Brevet FR2500303A1 — publié le 19820827

Le chlorure de gallium, nouveau médicament anti-cancéreux. L'invention a pour objet l'utilisation du chlorure de gallium de formule Cl3Ga, comme médicament pour le traitement des tumeurs malignes. On sait que le magnésium est nécessaire à la crois- sance tumorale et que la concentration en magnésium est élevée dans les tumeurs malignes. Pour ralentir la croissance tumorale, il faudrait donc avoir recours à un inhibiteur compétitif du magnésium qui prendrait sa place dans la cellule maligne sans remplir sa fonction. On a déjà observé que le gallium était capable de déplacer le magnésium de la cellule (Anghileri L.J., Strahlentherapie 1973, 146, 359-366). Certains auteurs ont également rapporté que les sels de gallium pouvaient avoir une activité antitumorale chez l'animal, mais cette activité n'a pas été retrouvée par la suite et des essais d'utilisation du nitrate de gallium en thérapeutique humaine n'ont pas été poursuivis, en raison des résultats mineurs observés, et de la toxicité rénale trop importante du produit. On a trouvé, selon l'invention, que le chlorure de gallium peut être utilisé avec de bons résultats et sans inconvénients majeurs, dans le traitement des tumeurs malignes chez l'homme. L'effet anti-tumoral du chlorure de gallium a d'abord été étudié chez des chiennes présentant des tumeurs malignes spontanées mammaires. Une thérapeutique par le chlorure de gallium a été effectuée chez 12 chiennes présentant un cancer mammaire (adénocarcinome tubulo-papillaire ou tumeur mixte); le traitement commençait, soit lors d'une récidive après une exérèse chirurgicale, pour 10 chiennes, soit d'emblée pour les deux autres qui n'avaient pas subi d'exérèse. Le chlorure de gallium était administré sous forme d'ampoules buvables contenant I mg ou 10 mg par ml de produit actif, à la dose de I mg/kg chez les premières chiennes; cette dose fut rapidement augmentée à 5 mg/kg dès que la tolérance s'est avérée bonne, notamment du point de vue digestif et la durée du traitement fut de deux mois. Sur les 12 chiennes traitées, les résultats cliniques ne peuvent être évalués que sur 9 chiennes, car l'une est décédée en moins de huit jours, et deux sont encore en cours de traitement. Sur les 9 chiennes, on a ainsi obtenu - trois rémissions complàtes; trois rémissions partielles. Dans ces cas la tumeur commence par s'indurer, puis elle régresse partiellement, et enfin se stabilise. L'induration de la tumeur en est le caractère principal. Deux biopsies ont été effectuées à la fin du traitement. Il persiste des cellules tumorales, mais l'étude histologique suggère une augmentation de la substance fondamentale avec une raréfaction cellulaire. - trois échecs dont deux décès par détresse respiratoire. Le troisième échec se définit par la persistance d'une croissance tumorale mais modérée pendant les deux mois de traitement, et surtout par une croissance tumorale beaucoup plus rapide à l'arrêt du traitement pendant le mois qui a suivi. Le traitement par le gallium a été repris devant cette constatation. L'effet anti-tumoral du chlorure de gallium chez la chienne a donc été vérifié dans six cas sur neuf. Une augmentation des taux de magnésium globulaire a été constatée à la fin du traitement par le chlorure de gallium dans ces 6 cas. D'autre part, la tolérance clinique et rénale a la posologie de 5 mg/kg s'est révélée excellente. La toxicité aig e du chlorure de gallium a été étudiée sur souris: la DL50 per os est égale à 10,1 mmoles/kg (soit 1790 mg/kg) avec une limite fiducielle comprise entre 8,2 et 12,5 mmoles/kg (soit entre 1450 et 2209-mg/kg) pour p - 0,05. Les tumeurs mammaires de la chienne constituant un excellent modèle expérimental, et les résultats étant reproductibles chez l'homme, une expérimentation clinique a été entreprise chez des malades atteints de cancers dépassés. Le cas clinique suivant est rapporté à titre d'exemple Madame B..., âgée de 35 ans, subit en octobre 1978 une ovariectomie bilatérale et une hystérectomie subtotale pour un cystadénocarcinome bilatéral de l'ovaire. Une chimiothérapie post-opératoire (5-fluoro-uracile et endoxan) est ensuite réalisée jusqu'en avril 1979. A cette date, elle subit une deuxième intervention avec exérèse du col restant et omentectomie. Un envahissement épiploique et ganglionnaire est découvert. Une cobaltothérapie est alors pratiquée du 5 novembre 1979 au 5 février 1980 sur l'abdomen, le pelvis et les coupoles diaphragmatiques, puis une nouvelle chimio- thérapie (hexaméthylmélamine) de août à octobre 1980. En octobre 1980 apparaît un volumineux oedème de toute la jambe gauche et l'échotomographie du 27 octobre 1980 met en évidence une masse de 3,5 cm au niveau du cul de sac de Douglass. Cette masse est hétérogène, s'étend en latérovésical gauche, elle paraît à ce niveau infiltrer la paroi et mesure 4,4 sur 3 cm. Toute tentative de perfusion est vouée à l'échec de même qu'une dénudation veineuse. Un traitement par le chlorure de gallium est commencé le ler novembre 1980 à la posologie de 300 mg par jour per os en trois prises de 100 mg. Après 2 mois de traitement ininterrompu, la bonne tolérance clinique et biologique est constatée. L'échoto- mographie du 9 décembre 1980 montre que la masse du cul de sac de Douglass est hétérogène, et conserve le même diamètre, mais la masse superficielle ne peut plus être mesurée car ses contours sont mal délimités et surtout l'interface vésicotumoral paraît très dense et donne un cône d'atténuation en arrière indiquant que le tissu d'infiltration est devenu un tissu scléreux. Une troisième échotomographie est réalisée le 7 janvier 1981: le volume de la masse du cul de sac de Douglass a nettement diminué de volume et s'est ovalisée. Fin janvier 1981, l'état clinique est très satisfaisant et la masse superficielle que l'on pouvait nettement palper en octobre 1980 a disparu, de sorte que l'on peut envisager une intervention chirurgicale. Le chlorure de gallium peut donc constituer un médicament utile dans le traitement des tumeurs malignes, notamment des voies génitales. Il est administré par voie orale, à des doses pouvant aller de 200 mg à I g par jour selon les cas, le traitement devant durer au moins deux mois. La surveillance des taux de magnésium globulaire peut servir à juger de l'efficacité du traitement et à déterminer la date de la fin de celui-ci. Le principe actif peut être associé à tout véhicule classique et être conditionné sous toutes les formes administrables par voie orale, notanmment sous forme d'ampoules buvables qui contiennent 100 à 500 mg de chlorure de gallium. On donne ci-dessous, à titre d'exemple, la composition d'ampoules de 10 ml, dosées à 100 mg de produit actif. Chlorure de gallium: 0,10 g Concentré d'orange 1/5: 1,875 g Essence de mandarine: 0,125 g p-hydroxybenzoate de Me sodé: 0,00225 g phydroxybenzoate de propyle sodé: 0,00025 g Suere cristallisé: 2 g Eau distillée Q.S.P. 10 ml REVENDICATIONS 1. A titre de médicament, utile notamment pour le traitement des tumeurs malignes, le chlorure de gallium, de formule ci3Ga. 2. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent le médicament selon la revendication 1, à la dose unitaire de 100 à 500 mg. 3. Formes d'administration des compositions selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles contiennent le médicament associé à un véhicule pharmaceutique convenable pour la voie orale, et notamment les ampoules buvables.