Brevet FR2501687A1 — publié le 19820917

L'invention concerne des dérivés basiques nouveaux de composés tricycliques, correspondant à la formule générale I, R X y R (I) R A-B o X et Y sont semblables ou différents et représentent un atome d'oxygène et/ou de soufre et les groupes SO ou S02, R est un hydrogène ou un groupe méthyle, R1 est un hydrogène, un halogène ou un groupe alcoyle, alcoxyl ou alcoylthio possédant 1 à 3 atomes de carbone, trifluorométhyl, ou trifluorométhylthio, R2 est un atome d'hydrogène ou de fluor, A est une chaîne hydrocarbure saturée à 1 à trois atomes de carbone, et B est alors un groupe diméthylamino N(CH3)2, méthylamino NHCH3, ou pipéridino (l=pipéridyl), ou dans lequel l'ensemble du fragment A-B est: CH2CH2 R4, 22 13 13R R R o R3 est un hydrogène ou un groupe méthyle, hydroxyalcoyle avec 2 à 5 atomes de carbone, ou acyloxyalcoyle avec un nombre maximum total de 15 atomes de carbone, et R4 est un hydrogène ou un groupe hydroxyle, et elle concerne en outre les N-oxydes et sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent, ainsi que des procédés pour leurs préparations. Les composés de l'invention sont dérivés des qua- tres squelettes tricycliques suivants, dont la chimie est peu connue ou même à peu près inconnue, et dont les dérivés basi- ques n'ont pas été décrits jusqu'à présent. Les quatre squelet- tes mentionnés n'ont pas encore été utilisés comme systèmes véhiculaires dans des molécules de substances possédant une activité psychotrope. Dans ce sens, l'invention ouvre un champ complètement nouveau. Les quatre squelettes dont il s'agit sont: a) lLH-Dibenzo(b,e)-l,4-dioxépine de formule II: 0 (I b) 11H-Dibenzo (b,f)-l,4-oxathiépine de formule III 0 (III) S c) 6H-Dibenzo(b,e)-l,4-oxathiépine de formule IV: (IV) O d) lLH-Dibenzo(b,e)-1,4-dithiépine de formule (V): (y) S Les composés selon l'invention peuvent être cons- titués par les produits répondant à la formule générale XIV: (CH2 nB o X et Y sont semblables ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou de soufre, R1 est tel qu'il est défini pour la formule I, B est un groupe diméthylamino ou méthylamino, et n est un nombre entier 1, 2 ou 3, ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques; ainsi que les produits répondant à la formule générale XV: R2 X 4X R (XV) N-R à o X et Y sont semblables ou différents et représentent un atome d'oxygène ou de soufre, R1 et R2 sont tels qu'ils sont définis pour la formule I, et R3 est un hydrogène ou un groupe méthyle, hydroxyalcoyle avec 2 à 5 atomes de carbone ou acylal- coyle avec un nombre total maximum de 15 atomes de carbone, ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques. Une synthèse du composé de formule II qui est désigné sous le nom de depsidane a été décrite par les auteurs japonais dans deux articles: (Inubushi Y., Pharm. Soc. Japan 72, 1223, 1952; tomita M. et al., Yakugaku Zasshi 80, 358, 1960; Chem.Abstr. 47, 12 408, 1953; 54, 18 432, 1960). Le composé 11-oxo correspondant, c'est-à-dire la depsidone lactone est la substance de base d'un important groupe de métabolites de lichen désignées en général par le terme depsidone. La depsidone de base a été synthétisée par différents groupes: (Tomita M. et AI., J.Pharm. SOc. Japan 64, 173, 1944, Chem. Abstr. 45, 6173, 1951; Noyce D.S., Weldon J.W., J. Amer. Chem. Soc. 74, 401, 1952; Neelakantan S. et Ai., Curr.Sci. 33, 365, 1964), et la synthèse des depsidones de lichen, plus compliquée, a été décrite dans une série de communications (Cresp T.M. et al. Austr. J. Chem. 28, 2417, 1975; Djura P. et al., J. Chem. Soc., Perkins Trans. I 1976, 147, et autres documents de la même série). La synthèse des composés de formules III et IV a été décrite sous une forme préliminaire sans documents expé- rimentaux plus détaillés (Sindelar K. Holubek J. Protiva M., 6ème Symp. Chem. Heterocycl. Compounds, Brno 1978; Abstract of papers, p. 95: Heterocycles 9, 1498, 1978). En outre, il a été décrit la synthèse d'un dérivé 6-oxo substitué du composé IV, savoir la 2-méthyl-8-nitro-6-oxo-dibenzo(b,e)-l,4-oxathié- pine (Galbraith F., Smiles S., J. Chem. Soc. 1935, 1234; Chem. Zentralblatt, 1935, II 3498). Enfin, le système du composé V est connu seulement sous la forme du dérivé 1,2,3,4,4a,lla- hexahydro, qui a été obtenu sous la forme d'un produit mineur de la photolyse du 2,3-benzo-l,5-dithiaspiro(5,5)undécane dans le cyclohexane (Kohrmann R.E., Berchtold G.A, J. org. Chem., 36, 3971, 1971). Aucun des composés que l'on vient de mentionner n'interfère avec ce qui fait l'objet de l'invention, et à l'exception du composé III, dont la synthèse a été décrite par les auteurs de l'invention sous une forme préliminaire, aucun des composés mentionnés n'est utilisé comme produit de départ dans la synthèse des composés de l'invention. Les composés de l'invention sont caractérisés par une activité psychotrope utilisable dans la thérapeutique, associée avec une toxicité acceptable ou m9me très faible. Sui- vant la construction de la molécule et plus spécialement sui- vant le caractère du substituant R, et aussi partiellement R, et de plus, suivant le caractère de l'élément hydrocarbure -A-, reliant le squelette avec le groupe amino, les composés de formule I sont des agents antidépresseurs, tranquillisants, ou neuroleptiques. Si R = R = H, A est une chaîne hydrocarbure possédant 1 à 3 atomes de carbone, et B est un groupe diméthy- lamino ou un méthylamino, les composés sont caractérisés par une activité antiréserpine et peuvent être considérés comme antidépresseurs. Dans certains cas, l'intensité de leur effica- cité antiréserpine surpasse celle des antidépresseurs standard, c'est-àdire l'imipramine et l'amitriptyline. Dans le cas o R1 est un des substituants mentionnés (c'est-à-dire est diffé- rent de H), et si le résidu A-B est l-méthyl-4-pipéridyle, ou lhydroxyalcoyl-4-pipéridyle, les substances correspondantes sont des neuroleptiques, avec un degré élevé d'activité centrale dépressante, cataleptique et antiapomorphine. Dans le cas o R2 = F, l'efficacité neuroleptique est même plus grande et fait preuve d'une prolongation après l'administration orale. Les types intermédiaires conservent une activité dépressante, centrale, douce ou nette, et les com- posés correspondants peuvent être désignés comme tranquillisants. Pour tous les composés des types que l'on vient de mentionner, on s'attachera principalement à l'administration par la voie orale. Pour les esters des amino-alcools ayant une activité neuroleptique compris dans l'invention et spécialement pour les esters d'acides gras supérieurs, on préférera l'administration intramusculaire de solutions de ces composés dans des huiles végétales, sous la forme d'injection. Dans de tels cas, on envi- sagera des neuroleptiques retard et l'effet d'une dose unique de 10 à 25 mg de substance pour une durée d'une ou plusieurs semaines. Il ressort que l'activité pharmacologique indique l'utilité des composés de l'invention dans le traitement des dépressions mentales, des psychoses du domaine schizophrénique et enfin des états neurotiques. Les propriétés pharmacologiques d'un certain nombre 2 50 1 687 de substances typiques sont décrites ici pour mettre en évidence les activités pharmacologiques des composés de l'invention. Sauf indication contraire, toutes les substances ont été admi- nistrées oralement, et les doses données ont été calculées en bases. Les essais ont utilisé principalement les méthodes phar- macologiques suivantes que l'on trouvera décrites dans la litté- rature: La toxicité aigle a été déterminée sur la souris, femelle, par groupes de 10. La mortalité a été suivie pendant 7 jours après l'administration orale. Les résultats sont expri- més en doses léthales moyennes LD50, en mg/kg. L'incoordination de l'activité comme critère de l'action en tant que dépresseur central a été déterminée chez la souris, par le test de la baguette tournante (rotarod) (Metysova J. et ai., Arzneim. Forsch. 13, 1039, 1963). Les doses moyennes efficaces pour provoquer l'ataxie (ED50) ont été estimées dans l'intervalle d'effet optimum du composé soumis au test. L'inhibition de l'activité locomotrice de la souris, considérée aussi comme critère de l'action comme dépres- seur central, a été déterminée par la méthode de la cellule photo-électrique (Dews P.B., Brit. J. Pharmacol. 8, 46, 1953). On a estimé la dose qui diminue le chiffre moyen de contr8le de l'activité locomotrice spontanée de 50 % (D50). L'effet inhibiteur de la motilité de la souris a été de plus suivi dans le test d'observation suivant Ther (Ther L., Deut. Apoth.-Ztg. 93, 292, 1953). Les doses adminis- trées (D50) provoquent un effet correspondant à 50 % de la valeur de contr8le moyenne. La potentialisation de l'effet hypnotique du thiopental chez la souris a été utilisée comme critère supplé- mentaire non-spécifique de l'action comme dépresseur central des composés (Metysova J., Metys J. Int. J. Neuropharmacol. 4, 111, 1965). On a administré des doses qui prolongent la durée de sommeil en la doublant après une dose standard de thiopental. L'effet hypothermique chez la souris est aussi typique pour des substances possédant une activité comme dé- presseur central et pour les neuroleptiques (Metysova J., Metys J., référ. ment.). L'antagonisme d'une ptosis chez la souris provoquée 6 2501687 par la réserpine est une indication de la possibilité d'une action comme antidépresseur (Metysova J. Metys J. référ. ment.). On a administré des doses qui donnernt un effet antagoniste sur la ptosis due à la réserpine avec un résultat statistiquement caractéristique. L'antagonisme d'un effet hypothermique de la réser- pine chez la souris est une indication supplémentaire d'un effet comme antidépresseur (Metysova J. Metys J. référ. men- tionné). On donne les doses administrées et le nombre de C dont la température du corps s'est élevée en comparaison avec le groupe de contr8le ayant reçu la réserpine. L'opposition à l'effet ulcérogène de la réserpine chez le rat a aussi été utilisée pour l'identification d'un effet antidépresseur possible (Metysova J., Metys J., référ. ment.). On a administré des doses qui ont un effet antagoniste net sur les effets ulcérogènes de la réserpine. L'effet cataleptique a été déterminé sur des rats, femelles, en utilisant la méthode de Boissier et Simon (Théra- pie 18, 1257, 1963). On a obtenu les doses (ED50) moyennes efficaces donnant une catalepsie sur environ 50 % des animaux soumis aux essais. L'effet antiapomorphine a été étudié, comme indi- cation supplémentaire de l'action neuroleptique, sur des rats, mâles, en utilisant le test de Janssen et al. (Arzneum.-Fors- chung. 10, 1003, 1960; 17, 841, 1967). On administre des doses D50 qui inhibent la "mastication" (stéréotypies) et 1' "agita- tion", provoquées par l'apomorphine, pour 50 % du groupe de contrôle soumis à l'apomorphine. L'activité antiapomorphine des neuroleptiques retard a été évaluée sur des chiens en utilisant la méthode de Janssen et Niemegeers (Arznreim.Forsch. 9, 765, 1959); on a vérifié pendant la durée d'une semaine si le blocage des vomis- sements, provoqués par l'administration sous-cutanée de chlorhydrate d'apomorphine, se maintient. Certaines autres activités mentionnées (par exem- ple hypotensives, adrénolytiques, spasmolytiques, antihistami- niques, anesthésiques locales) ont été évaluées par les métho- des généralement connues. Pour permettre une comparaison, on donne ci-dessous certains résultats obtenus avec plusieurs produits standards 7 2 5 02501687 dans les tests les plus importants: Toxicité aigue, valeur de LD50 en mg/kg: chlor- promazine, 198; clorothépine, 78: imipramine, 370: amitri- ptyline, 225, dosulépine, 320. Effet d'incoordination (ataxie), valeurs de ED50 en mg/kg: chlorpromazine, 8,2: clorothépine, 2,2. Inhibition de l'activité locomotrice suivant Dews, valeurs de D50 en mg/kg: chlorpromazine, 4,8: clorothépine, 1,1. Inhibition de la motilité suivant Ther: valeurs de D50 en mg/kg: chlorpromazine, 4,8. Potentialisation de l'effet hypnotique du thiopen- tal: on donne le seuil de dose en mg/kg apportant un effet statistiquement significatif: chlorpromazine, 2,5. Effet hypothermique, on donne le seuil de la dose, en mg/kg, abaissant la température du corps: chlorpromazine 5. Antagonisme de l'effet hypothermique de la réser- pine: une dose orale de 10 mg/kg d'imipramine élève la tempe- rature du corps de 2,97 C, en comparaison avec le groupe de contr8le soumis à la réserpine; une dose de 10 mg/kg d'amitri- ptyline élève la température du corps de 2,51 C. Antagonisme de l'effet ulcérogène de la réserpine doses ED en mg/kg ayant un effet significatif: imipramine, 25 dosulépine, 50. Effet cataleptique, doses ED50 en mg/kg; chlor- promazine, 16, clorothépine, 4,3. Effet antiapomorphine sur le rat, doses D50 en mg/kg (a) pour la mastication, et (b) pour l'agitation: chlorpromazine, (a) 69, (b) 38, clorothépine, (a) 10,8. I1 est nécessaire de mentionner que les agents neuroleptiques utilisés comme produits standards (chlorproma- zine, clorothépine), ont des effets qui ne font apparaître aucune prolongation c'est-à-dire qu'ils disparaissent pratique- ment dans les 24 heures, dans tous les tests décrits. On trouvera maintenant quelques données pharmaco- logiques pour les substances individuelles de l'invention. 11-(3-diméthylaminopropyl)-llH-dibenzo(b,e)-,4- dioxépine (testée sous la forme de maléate acide, composé 14062): Toxicité, LD50 = 500 mg/kg; effet d'incoordination, ED50 = 21 mg/kg. La substance est un tranquillisant doux. 6-(3-diméthylaminopropyl)-6H-dibenzo(b,e)-1,4- oxathiépine, (testée sous la forme de maléate acide, composé (14017): Toxicité LD50 entre 200 et 500 mg/kg (la dose de mg/kg est non-toxique, la dose de 500 mg/kg est léthale pour 80 % des animaux). Par administration intraveineuse, la LD/50 est de 40 mg/kg. Effet d'incoordination, ED50 = 46,8 mg/kg. Inhibition de la motilité, D50 = 4 mg/kg. Activité antiréserpine sur l'hypothermie:: une dose de 10 mg/kg élève la température, en comparaison avec le groupe de contrôle soumis à la réserpine, de 2,42 C, ce qui est un effet d'un taux similaire à celui de l'amitriptyline. Potentialisation du thiopental: une dose de 5 mg/kg i.v. (intra-veineuse) prolonge la durée du sommeil de 100 % en comparaison avec le groupe de contrôle. L'effet hypotensif dans des rats à tension normale: une dose de 0,5 mg/kg i.v. abaisse brièvement la pression sanguine de 10 %. Effet adrénolytique: une dose de 2 mg/kg i.v. inhibe l'effet de pression de l'adrénaline de 50 % chez le rat. Effet spasmo- lytique (parasympatholytique) in vitro; à la concentration de /u/ml, le composé inhibe les contractions provoquées par l'acétylcholine sur le duodénum isolé du rat à raison de 50 %. Effet spasmolytique (myotropique) in vitro: à la concentration de 5 /u/ml, le composé inhibe les contractions provoquées par le chlorure de baryum sur le diodénum isolé du rat à raison de %. Effet antihistaminique: une dose de 0,5 à 1 mg/kg s. c. (sous-cutanée) protège 50 % des cobayes de l'effet léthal d'une dose de 5 mg/kg d'histamine, administrée intrajugulairement. La substance est un anti-dépresseur avec une activité sédative douce et de nombreux effets neuro-végétatifs courants d'inten- sité modérée. 6-(3-pipéridinopropyl)-6H-dibenzo(b,e)-1,4-oxathié- pine (testée sous la forme de maléate acide, composé 14061): Toxicité LTD/50 = 320 mg/kg. Après administration i.v., LD50 = 22,5 mg/kg. Effet d'incoordination, ED50 = 25 mg/kg. Inhibition de l'activité locomotrice (Dews), D50 = 10 à 30 mg/kg. Activité antiréserpine, ptosis, ED = 100 mg/kg. La substance est un tranquillisant doux avec indication d'un effet antidépresseur possible. 6 1,4-oxathiépine(testée sous la forme d'oxalate acide, composé 14060): Toxicité, LD50 supérieur à 500 mg/kg (cette dose est 9 2501687 la dose léthale pour 30 % des souris). Effet d'incoordination, ED50 = 32 mg/kg. A la dose de 100 mg/kg, le composé présente une indication pour l'inhibition de l'effet ulcérogène de la réserpine. La substance est un tranquillisant doux, avec indi- cation d'effet anti-dépresseur. 6-(1-méthyl-4-pipéridyl)-6H-dibenzo(b,e)-l,4-oxa- thiépine (téstée sous la forme de maléate acide, composé 14018) Toxicité, LD50 entre 200 (dose non-toxique) et 500 mg/kg (LD100oo). Effet d'incoordination ED50 = 4,2 mg/kg. Inhibition de la motilité (Ther) D50 = 3,5 mg/kg. Effet hypothermique, une dose de 5 mg/kg abaisse la température du corps de 2,31 C,; les mêmes doses de chlorpromazine ou de perphénazine l'abaissent respectivement de 1,92 et de 2,86 C. Une dose de 10 mg/kg abaisse la température du corps de 3,75 C; la même dose de chlorpromazine et de perphénazine l'abaissent respectivement de 3,86, ou 3,85 C. Catalepsie, ED50 entre 50 (catalepsie chez % des animaux) et 100 mg/kg (ED60); l'effet est fortement couvert par une dépression centrale profonde. A la dose de mg/kg, le composé potentialise l'action cataleptique de la perphénazine. La substance doit être considérée comme un tran- quillisant vraiment puissant avec une faible composante d'acti- vité cataleptique. 8-chloro-6-(1-méthyl-4-pipéridyl)-6H-dibenzo(b,e)- 1,4-oxathiépine (testée sous la forme de maléate hydrogèné, composé 14 017): Toxicité, LD50 = 108 mg/kg. Effet d'incoordi- nation ED50 = 2 mg/kg. Effet cataleptique, ED50 = 4,2 mg/kg. La substance est un neuroleptique qui est nettement plus puis- sant que la chlorpromazine: par l'intensité des effets et par la toxicité, il ressemble la clorothépine. 8-Chloro-6-méthyl-6-(3-diméthylaminopropyl)-6H- dibenzo(b,e)-l,4-oxathiépine (testée sous la forme d'oxalate acide, composé 14 059): Toxicité, LD50 = 556 mg/kg. Effet d'incoordination, ED50 = 39 mg/kg. Inhibition de l'activité locomotrice (Dews), D50 = 100 mg/kg. Ce composé est un tran- quillisant doux. 8-chloro-6-méthyl-6-(1-méthyl-4-pipéridyl)-6H- dibenzo(b,e)-l,4-oxathiépine (testée sous la forme d'oxalate acide, composé 14 085). Effet d'incoordination, ED50 = mg/kg. Catalepsie, une dose de 100 mg/kg provoque la cata- lepsie sur environ 20 % des animaux. La substance est un tran- 2501687 quillisant doux à peu près exempt d'action cataleptiqueo 8-méthoxy-6-(l-méthyl-4-pipéridy'L)-6H-dibenzo-(b,e)- 1,4-oxathiépine (testée sous la forme de maléate acide, composé 14 087): Toxicité, LD50 = 98 mg/kg. Effet d'incoordination, ED50 = 0,92 mg/kg. Effet cataleptique, ED50 = 3,6 mg/kg. La substance est un neuroleptique puissant, dont les effets ont une intensité plus grande que celle 'observée pour la chlorpro- mazine ou la clorothépine. 8-trifluorométhyi-6-(1-méthyl-4-pipéridyl)-6H- dibenzo(b,e)-l,4-oxathiépine (testée sous la forme d'oxalate acide, composé 14 088); Toxicité LD50 = 115 mg/kg. Effet d'incoordination, ED50 = 2,6 mg/kg. Effet cataleptique, ED50 = 1,8 mg/kg. La substance est un neurolept.que très puis- sant, dépassant l'activité de la chlorpromazine et de la cloro- thépine.. 2-fluoro-8-chloro-G-(l -méthyl-4-pipéridyl)-6H- dibenzo(b,e)-1,4-oxathiépine (testâe cous la forme de maleate acide, composé 14 135): Toxicité LD50 184 mg/kg. L'effet d'incoordination apparaIt avec une certaine latence et est for- tement retardé: dans les deux heures çui suivent l'administra- tion, ED50 = 0,9 mg/kgj dans les,rois heures ED50 = 0,3 mg/kg teffet maximum). Apres 24 heures ED50 = 1,4-mg/kg, après 48 h, 3,2 mg/kg, apres 72 h 5 mg/kgb Encore apres 96 heures; il apparatt une ataxie chez 20 % des souris. Effet cataleptique, ED50 = 1,7 mg/kg. Activité antiapomorphine chez le rat, D50 = 1,14 mg/kg (inhibition de la mastication), et 1,06 mg/kg (inhibition de l'agitation). La substance est un agent neuro- leptique extrêmement actif, surpassant la chlorpromazine dans le test de l'activité antiapomorphine de presque 100 fois. L'effet dépresseur fait preuve d'un degré élevé de retard. 2-fluoro-8-méthoxy-6-(1-méthyl-4-pipéridyl)-6H- dibenzo-(b,e)-l,4-oxathiépine (testée sous la forme de maléate acide, composé 14 105). Toxicité, LD50 = 164 mg/kg. Par injec- tion intraveineuse, LD50 = 60 mg/kg. L'effet d'incoordination apparatt avec latence et est nettement retardé. Dans les 2 heures après l'administration, ED50 = 0,77 mg/kg: l'effet optimum apparatt à la 4ème heure, ED50 = 0,46 mg/kg, dans les 24 heures, ED50 = 2,3 mg/kg, dans les 48 heures, 3,6 mg/kg. Effet cataleptique, ED50 = 3 mg/kg. L'activité antiapomorphine chez le rat est D50 = 2,9 mg/kg (inhibition de la mastication), 250168; 3,5 mg/kg (inhibition de l'agitation). Le composé fait preuve d'un effet analgésique dans le test de Haffner à des doses de 1 à 5 mg/kg i.v., il a, aux concentrations de 0,1 à 0,5 %, un effet anesthésique local dans le test de l'anesthésie de la cornée, a une efficacité d -adrénolytique nette (une dose de 0,1 mg/kg i.v. abaisse la réaction de poussée d'adrénaline chez le rat de 50 %), à la concentration de 1 U/ml, il inhibe les contractions, provoquées par l'acétylcholine, du duodénum de rat isolé à raison de 50 %, de même à des concentrations de 1 à 10 //kg, il inhibe les contractions dues au chlorure de baryum. Aux doses de 1 à 5 mg/kg i.v., il abaisse la tempéra- ture du corps des rats (mesurée rectalement) de 1 C (activité hypothermique). Aux doses de 0,1 à 1 mg/kg s.c. (sous cutanée) il protège 50 % des cobayes d'une dose léthale d'histamine (activité antihistaminique). A des doses de 0,1 mg/kg, il pro- longe la durée du sommeil provoqué par le thiopental chez la souris de 100 % en comparaison avec le groupe de contr8le soum. au thiopental. I1 a une nette action antiamphétamine: des doses de 0,01 à 0,1 mg/kg protègent 100 % des souris contre l'effet léthal d'une dose standard d'amphétamine. La substance est un neuroleptique très puissant dont les effets sont beaucoi plus intenses que ceux de la chlorpromazine ou de la clorothé- pine, avec une activité antiapomorphine extrêmement importante et avec un omportant retard des effets dépresseurs. 2-fluoro-8-(trifluorométhylthio)-6-(1-méthyl-4- pipéridyl)-6H-dibenzo{b,e,)-l,4-oxathiépine (testé sous la forme de maléate acide, composé 14 716): Toxicité, LD50 = 338 mg/kg. L'effet d'incoordination se produit comme dans le cas précédent avec un certain délai et est nettement retardé; dans les deux heures après l'administration, ED50 = 3 mg/kg, l'effet optimum apparait 5 heures après l'ad- ministration, ED50 = 1,8 mg/kg, au bout de 24 heures, ED50 =6 mg/kg, de 48 heures, une dose de 10 mg/kg produit une ataxie chez 30 % des souris, à 72 heures chez 10 % des souris. De même que le composé précédent, cette substance est aussi un neuroleptique de grande puissance avec des effets dépresseurs fortement retardés. 11-(2-diméthylaminoéthyl)-llH-dibenzo(b,e)-1,4- dithiépine (testé sous la forme d'oxalate acide, composé 14 01O Toxicité LD50 entre 200 (dose non-toxique) et 50 mg/kg (léthal4 *12 2501687 pcur 60 % des animaux). Effet d'incoordination, ED 50 143 mg/kg. Inhibition de la motilité (Ther), D50 = 17 mg/kg. Elle a un effet antagoniste énergique sur l'action hypothermi- que de la réserpine; une dose de 10 mg/kg élève la température de 4,22 C en comparaison avec le groupe de contrôle soumis à la réserpine. C'est là un effet nettement plus important que celui de l'imipramine ou de l'amitriptyline. La.substance peut être caractérisée comme antidépresseur avec une activité comme dépresseur central très douce. 11-(3-diméthylaminopropyl)-llH-dibenzo(b,e)-1,4- dithiépine (testé sous la forme d'oxalate acide, composé 14 020) Toxicité, LD50 entre 200 (dose non-toxique) et 500 mg/kg (dose léthale pour 60 % des animaux). Effet d'incoordination, ED50 = 134 mg/kg. Inhibition de la motilité (Ther), D50 = 20 mg/kg. Elle a un effet antagoniste énergique contre l'action hypothermique de la réserpine: une dose de 10 mg/kg élève la température de 3,80 C en comparaison avec le groupe de contr8le soumis à la réserpine, ce qui est un effet plus important que celui de l'imipramine ou de l'amitriptyline. Cette substance est un antidépresseur avec une faible activité cen- trale comme dépresseur. 11-(2-diméthylaminoéthyl)-llH-dibenzo(b,f)-l,4- oxathiépine (testé sous la forme d'oxalate acide, composé - 14 091): Toxicité, LD50 = 227 mg/kg. Effet d'incoordination, 2 5 ED50 = 57,5 mg/kg. La substance est un tranquillisant doux. 11-(3-diméthylaminopropyl)-llH-dibenzo(b,f)-l,4- oxathiépine (testé sous la forme d' oxalate acide, composé 14 090): Toxicité, LD50 = 373 mg/kg. Effet d'incoordination, ED50 = 61,9 mg/kg. L'inhibition de l'activité locomotrice (Dews) est apparente à partir d'une dose de 50 mg/kg. La substance est un tranquillisant doux. 2-chloro-ll-(3-diméthylaminopropyl)-llH-dibenzo (b,f)-l,4-oxathiépine (testé sous la forme d'oxalate acide, composé 14 016): Toxicité LD50 entre 200 (dose non-toxique) et 500 mg/kg (léthale pour 80 % des animaux). Effet d'incoordi- nation, ED50 = 84,9 mg/kg. Inhibition de la motilité (Ther), D50 = 10 mg/kg. Effet antiréserpine vis-a-vis de l'hypothermie: une dose de 10 mg/kg élève la température de 1,42 C en compa- raison avec le groupe de contr8ie soumis à la réserpine. La substance est un antidépresseur avec une activité douce comme 13 2 5 02501687 dépresseur central. ,10-dioxyde de 2-chloro-li-(2-diméthylamino- éthyl)-1lH-dibenzo(b,f)-1,4-oxathiépine (testé sous la forme de chlorhydrate, composé 14 111): Effet d'incoordination, une dose de 100 mg/kg produit une ataxie chez 60 % des souris dans les deux heures qui suivent l'administration. La substance est un tranquillisant très doux. ,10-dioxyde de 2-chloro-ll-(3-pipéridinopropyl)- 11H-dibenzo(b,f)-l,4-oxathiépine (testé sous la forme de chlorhy- drate, composé 14 120): Effet d'incoordination, ED50 = 75.jng/kg. A la dose de 100 mg/kg, elle fait preuve d'un faible antagonisme vis-à-vis de la ptosis provoquée par la réserpine chez la souris. La substance est un tranquillisant doux avec indication d'une activité comme antidépresseur. 2-chloro-ll-(1-méthyl-4-pipéridyl)-llH-dibenzo (b,f)-l,4-oxathiépine (testé sous la forme de maléate acide, composé 14 103): Toxicité, LD50 = 299 mg/kg. L'effet d'incoor- dination est nettement retardé: dans l'intervalle de deux heures après l'administration, ED50 = 14 mg/kg, après 24 h, une dose de 25 mg/kg produit une ataxie chez 30 % des souris. Effet cataleptique, ED50 =41 mg/kg. La substance est un neurolepti- que doux avec une composante cataleptique réduite de l'activité. 2-trifluorométhyl-ll-(1-méthyl-4-pipéridyl)-11H- dibenzo(b,f)-l,4-oxathiépine (testé sous la forme d'oxalate acide monohydraté, composé 14 086): Toxicité, LD50 = 384 mg/kg. Effet d'incoordination, ED50 = 12 mg/kg. Inhibition de l'acti- vité locomotrice (Dews), D50 = 5,7 mg/kg. Effet cataleptique, ED50 = 4,7 mg/kg. Activité antiapomorphine chez le rat, = 1,7 mg/kg (pour l'inhibition de la mastication provoquée par l'apomorphine), 1,4 mg/kg (pour l'inhibition de l'agitation due à l'apomorphine). La substance est un neuroleptique très actif, avec une activité relativement faible comme dépresseur central. 11-(2-méthylaminoéthyl)-llH-dibenzo(b,f)-l,4-oxa- thiépine (testé sous la forme d'oxalate acide, composé 14 092): Toxicité LD50 = 250 mg/kg. Effet d'incoordination, ED50 = 60,2 mg/kg. Inhibition de la motilité (Ther), D50 = 50 mg/kg. Effet antiréserpine vis-à-vis dé la ptosis ED = 10 mg/kg. Effet antiréserpine vis-à-vis de l'action ulcé- rogène ED = 50 mg/kg. La substance est un antidépresseur avec une nette intensité de l'effet et avec une faible composante dépressive centrale. 11-(3-méthylaminopropyl)-llH-dibenzo(b,f)-1,4-oxa- thiépine (testé sous la forme d'oxalate acide, composé 14 093): Toxicité, LD50 = 284 mg/kg. Par administration i.v., LD50 = 30 mg/kg. Effet d'incoordination ED50 = 7,9 mg/kg. Effet antiréserpine vis-à-vis de la ptosis, ED = 150 mg/kg: par administration intra-péritonéale (i.p.) ED = 6 mg/kg. La subs- tance est un antidépresseur avec une faible composante d'action dépressive centrale. 8-méthoxy-6-/1-(2-hydroxyéthyl)-4-pipéridyl/-6EH- dibenzo(b,e)-1,4-oxathiépine -testé sous la forme de fumarate acide, composé 14 106). Effet d'incoordination= ED50 = 2,8 mg/kg, après 24 heures, 10 mg/kg. Effet cataleptique, ED50 = 8 mg/kg. La substance est un agent neuroleptique qui se montre plus actif que la chlorpromazine. 8-méthoxy-6-/1l- (4-hydroxypentyl)-4-pipéridyl/-6H- dibenzo(b,e,)-l,4-oxathiépine (teste sous la forme de fumarate acide, composé 14 108): Effet d'incoordination, ED50 = 10 mg/kg (2 heures apres l'administration), après 24 heures, 19,5 mg/kg. Effet cataleptique ED50 = 5,6 mg/kg. Acti- vité antiapomorphine chez le rat D50 = 3,1 mg/kg (pour l'inhi- bition de la mastication), 2,5 mg/kg (pour l'inhibition de l'agitation). La substance est un neuroleptique très actif avec une composante d'action comme dépresseur central relativement faible. 2-fluoro-8-chloro-6-/1-(2-décanoyloxyéthyl)-4- pipéridyl/-6H-dibenzo(b,e)-1,4-oxathiépine (testé d'une part sous la forme de base, composé 14 717, et d'autre part sous la forme de maléate acide, composé 14 719): Toxicité, LD50 = 425 mg/kg (voie orale). Activité antiapomorphine chez le rat après administration intra-musculaire (i.m.) d'une solution de Miglyol: l'administration d'une dose unique de 25 mg/kg produit un effet antiapomorphine persistant pendant 3 jours, une dose de 50 mg/kg a un effet durant 8 jours. Dans le test de l'activité antiapomorphine chez le chien, une dose de mg/kg i.m. bloque l'émésis apomorphinique pendant 2 semaines après l'administration, dans la troisième semaines l'effet dis- paraît. La substance a des propriétés comme neuroleptique re- tard du type de celles du décanoate de fluphénazine. 2-chloro-ll-(1-méthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-llH- dibenzo(b,f)-l,4-oxathiépine (testé sous la forme de maléate acide, composé 14 104): Effet d'incoordination, ED50= 56 mg/kg. La substance est un tranquillisant très doux qui est exempt d'effet cataleptique. ll-(diméthylaminométhyl)-llH-dibenzo(b,f)-l,4- oxathiépine, (testé sous la forme d'oxalate hydrogéné, composé 14 089): Effet d'incoordination ED50 = 23,8 mg/kg. Action antiréserpine vis-à-vis de la ptosis, ED = 10 mg/kg. La subs- tance est un antidépresseur avec une faible action comme dé- presseur central. Comme on l'a déjà dit, l'objet de l'invention com- prend les sels des composés de la formule I avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. Ceux qui sont spécialement utilisables sont les chlorhydrates et de plus les sels acides des acides dicarboxyliques aliphatiques (oxali- que, maléique, fumarique), qui sont modérément solubles dans l'eau et conviennent pour la préparation de drogues pour l'usage par la voie orale. Ils conviennent aussi mieux que les bases libres pour l'exécution des tests pharmacologiques. Les bases libres, s'il s'agit d'esters fortement lipophiles, conviennent pour l'administration intra-musculaire sous forme de solutions dans des huiles. Une partie intégrante de l'invention est en outre les procédés de préparation des composés de formule I et de leurs sels et produits d'oxydation (N-oxydes), respectivement. Dans la synthèse des composés de l'invention, ce sont la plupart du temps les procédés suivants que l'on utilise: (a) Une très importante partie des composés de l'invention de formule I, dans lesquels X est un atome d'oxygène ou de soufre, Y est un atome d'oxygène, l'élément de liaison A situé entre le squelette et le groupe amino B, qu'il s'agisse d'une chaîne droite ou d'une partie d'un cycle, comporte trois membres, et le groupe amino B est un groupe tertiaire, les autres symboles généraux R, R1 et R2 étant les mêmes que ceux que l'on a indiqués pour la formule I, est obtenue par une réaction de substitution intramoléculaire des aminoalcools fluorés répondant à la formule générale VI: 16 2501687 R2 I (VI) 52 FHOCR A - B o R, R1 et R2 sont les mêmes que dans la formule I, X est un atome d'oxygène ou de soufre et A-B est le même que dans la formule I, avec la limitation que l'on vient de mentionner, (A doit être un reste hydrocarbure à trois membres et le groupe amino B doit être un groupe tertiaire, et il ne lui est pas permis de contenir comme N-substituants, des groupes fonction- nels réactifs de Grignard). Cette réaction de substitution intramoléculaire est assurée par un traitement avec de l'hydrure de sodium dans un solvant inerte approprié, avantageusement dans la diméthylformamide, à des températures de 50 à 100 C, avantageusement à 70 C, en atmosphère inerte, par exemple sous azote. Les aminoalcools de départ de formule VI sont pré- parés par une réaction de composés carbonyl (aldéhydes ou cétones) de formule générale VII: R2 X R2 iIji NIRC III Rl (VII) F RCO R1 R1 R2 o R,, R2 et X sont les mêmes que dans la formule VI, avec des réactifs de Grignard de formule générale VIII: ZMg-A-B (VIII) o Z est-un atome de chlore ou de brome et A-B est le même que dans la formule VI. Ces réactions de Grignard sont effectuées avantageusement dans le tétrahydrofurane absolue à l'ébullition. Les composés carbonyl de départ de formule VII sont pour la plupart des composés nouveaux, et les procédés pour leur prépa- ration sont décrits dans les exemples. (b) Une autre partie des composés suivant I'inven- tion répondant à la formule I, o X est un atome d'oxygène ou de soufre, Y est un atome de soufre ou le groupe S02, R est un hydrogène, R1 et R2 sont les mêmes que dans la formule I, et A-B est aussi le même que dans la formule I, avec cette limita- tion que l'élément de liaison -A- doit être un fragment hydro- carburé à au moins deux éléments et B est un groupe amino ter- tiaire contenant comme substituant N, ou substituants N, seule- ment des restes hydrocarbures non-réactifs, est obtenue par alcoylation de composés de formule générale IX: R2 X 1 R(IX) y R1 o X est un atome d'oxygène ou de soufre, Y est un atome de soufre ou le groupe S02, et R1 et R2 sont les mêmes que dans la formule I, avec des halogénures aminoalcoylés de formule géné- rale X: Z-A-B (X) o Z est à nouveau un atome de chlore ou de brome et A-B est le même que dans la formule I avec cette limitation que l'élément de liaison -A- doit être un fragment hydrocarbure à au moins deux éléments, et B est un groupe amino tertiaire contenant, comme N-substituant, ou N-substituants, seulement des restes hydrocarbures non-réactifs. En cas d'alcoylation des composés IX, o Y = S, il est nécessaire d'utiliser le butyllithium pour engendrer le carbanion nécessaire, et la réaction doit être effectuée dans l'éther. Dans le cas d'alcoylation de composés de formule IX o Y = S02, on pourra utiliser des bases moins dures pour la formation du carbanion, et l'on pourra utiliser avantageusement l'hydrure de sodium, la diméthylformamide pou- vant servir de milieu. Les composés de départ de la formule IX sont pour la plupart nouveaux et sont obtenus par les procédés décrits dans les exemples. Les sulfones de la formule IX (Y = S02) sont préparés par oxydation des sulfures correspon- dants (dans ce cas, X = 0), le procédé le plus avantageux étant d'utiliser le peroxyde d'hydrogène dans l'acide acétique bouil- lant. Les halogénures aminoalcoylés de départ de formule X sont connus. (c) Les composés de formule générale I o X est un atome d'oxygène ou de soufre, Y est un atome de soufre, R est un hydrogène, R1 et R2 sont les mêmes que dans la formule I et 18 2501687 le reste -A-B a la même signification que dans la formule VI, peuvent être préparés par chloruration des composés de la for- mule générale XI: x (XI) R o X est un atome d'hydrogène ou de soufre, et R1 et R2 ont la même signification que dans la formule I, donnant les dérivés chloro de la formule XII: R2 (XII) R o les symboles généraux ont la mteme signification que dans la formule XI, et ces dérivés chlowo bruts, qui ne sont pas isolés à l'état pur, sont soumis a un traitement avec des réactifs de Grignard de formule générale VIII La chloruration est exécutée au mieux avec des réactifs tels que le cahlorure de sulfuryle ou la N-chlorosuccinimide, dans des solvants non-réactifs, et avantageusement dans le tétrachlorométhane, le benzène ou autres analogues. Les réactions avec les réactifs de Grignard se pro- duisent le mieux dans le tétrahydrofurane. Les composés de départ de formule XI sont inclus dans les composés de la formule IX déjà mentionnés et ils sont accessibles dans les mêmes con- ditions que les composés de formule générale IX. (d) Les composés de formule I o B est un groupe amino secondaire (par exemple B = NHCH3 ou R = H), peuvent être préparés à partir des dérivés Nméthyl correspondants, qui sont accessibles par certaines des méthodes mentionnées plus haut, par un procédé en deux étapes, consistant dans la première étape en un traitement avec le chloroformate d'éthyle dans le benzène bouillant, et dans la seconde étape, en une hydrolyse alcaline des dérivés N-desméthyl N-(éthoxycarbonyl) de formule I dans lesquels B = N(CH3)COOC2H5, ou dans lesquels R = COOC2H5. Ces carbamates n'ont pas besoin d'être isolés à l'état pur mais seulement sous la forme de produits neutres de la première étape de la succession des réactions. On utilise avantageusement l'hydroxyde de potassium sous la forme de solution dans l'éthanol très concentrée pour assurer l'hydrolyse alcaline; l'hydrolyse est effectuée au point d'ébullition de cette solu- tion. (e) Les composés de formule I ou R est un hydro- xyalcoyl sont préparés par exemple par alcoylation des amines secondaires correspondantes (I, R3 = H), avec des halogéno- alcanols, par exemple le 2-bromoéthanol. La réaction s'effectue avantageusement dans l'acétone bouillant, en présence de réactifs alcalins capables de lier l'halogénure hydrogéné de préférence le carbonate de potassium. (f) Les composés de formule I o R3 est un hydro- xyalcoyl peuvent aussi être préparés par alcoylation des amines secondaires correspondantes (I, R = H) avec les halogénoaldé- hydes ou halogénocétones correspondantes et par réduction subsé- quente des intermédiaires carbonyl obtenus. Pour l'alcoylation, on peut utiliser des conditions similaires à celles du procédé (e), et la réduction est opérée par certaines des méthodes générales de préparation des alcools à partir des aldéhydes ou cétones, avantageusement avec le borohydrure de sodium. (g) Pour préparer des composés de formule générale I o R3 est un acyloxyalcoyl, on peut pratiquer l'acylation des composés suivant les points (e) et (f), c'est-à-dire des com- posés de formule I ou R3 est un hydroxyalcoyl, au moyen des acides gras correspondants ou de leurs dérivés réactifs (halo- génures, anhydrides, re-estérification avec des esters). Il est particulièrement avantageux d'opérer l'acylation avec des acides libres, dans des conditions d'estérification "azéotropi- que" qui consiste à distiller un mélange de l'aminoalcool de départ, de l'acide gras et de xylène, pendant lequel le xylène en distillant entraîne l'eau formée par la réaction sous forme de mélange azéotropique. (h) Les composés de formule I ou R3 est un méthyl et R est un groupe hydroxyl sont préparés par réaction de com- posés de formule générale XI avec du butyllithium dans l'éther, suivie d'un traitement avec de la l-méthyl-4-pipéridone. (i) Les composés de formule générale I o X est un atome d'oxygène ou de soufre, Y est un atome de soufre, R = H, R1 et R2 ont la même signification que dans la formule I, A est un groupe méthylène -CH2- et B est un groupe diméthylamino, 2501687 sont préparés par réduction des diméthylamides de formule générale XII-A: R2 X S R1 CON(CH3)2 ou X est un atome d'oxygène ou de soufre, et R et R2 ont la même signification que dans la formule I. On utilise des hy- drures complexes comme agents réducteurs, avantageusement de l'hydrure de lithium-aluminium ou du diborane, formé par le borohydrure de sodium et l'éthérate de trifluorure de bore. Les amides de départ de la formule XIIA sont accessibles à partir des acides de formule XIII: R2 X -i R2 correspondants. (j) Les composés de formule générale I o X est le groupe sulfoxyde SO ou le groupe sulfone S02, et Y est en même temps un atome d'oxygène sont préparés par oxydation des composés de formule I o X est un atome de soufre. Pour l'oxyda- tion en sulfoxyde, on utilise un faible excès de peroxyde d'hydrogène dans l'acide acétique, ou dans une solution aqueuse d'acide méthanesulfonique, à la température ambiante. On peut aussi utiliser d'autres agents d'oxydation courants pour ce type de réaction (acide m-chloroperbenzoique, acide per-iodique). Pour l'oxydation en sulfone, il sera nécessaire d'utiliser un excès de peroxyde d'hydrogène et on aura un grand avantage à opérer la réaction dans de l'acide acétique bouillant. (k) Les N-oxydes, dérivés des composés de formule I, qui sont aussi inclus dans l'objet de l'invention sont pré- parés par oxydation de solutions des bases de formule I dans l'éthanol, avec un faible excès de peroxyde d'hydrogène, à la température ambiante. Le procédé de préparation des sels qui sont aussi compris dans les objets de l'invention consiste dans la neutra- lisation des bases de formule I par les acides minéraux ou or- ganiques correspondants dans des solutions appropriées spécia- lement dans l'éthanol ou dans un mélange d'éthanol et d'éther. Les sels obtenus sont cristallins et conviennent aussi pour la caractérisation des bases de formule I. L'identité de tous les composés nouveaux c'est-à-dire des produits finaux et aussi des intermédiaires nouveaux a été confirmée d'une part par des analyses, et d'autre part, par tous les procédés spectraux utilisés couramment (spectres UV, IR, 1H-RMN et MS). D'autres détails de la réalisation de l'invention pourront être trouvés dans les exemples suivants, qui, toute- fois, représentent seulement une illustration des possibilités de l'invention mais n'ont aucunement pour intention d'en décrire toutes les possibilités. Exemple 1: ll-(3-diméthylaminopropyl)-llH-dibenzo(b,e)-1,4- dioxépine. On traite, sous agitation, un mélange de 3,4 g d'hydrure de sodium et de 100 ml de diméthylformamide, pendant 6 h. à 70'C, sous atmosphère inerte d'azote, avec 15,1 g de 1-/2-(2-fluorophénoxy)phényl/-4diméthylaminobutanol, chauffe le mélange pendant 6 h à 700C et après avoir laissé reposer une nuit, verse dans 2,5 1 d'eau glacée. On extrait le produit avec de l'éther, sèche sur du carbonate de potassium et fait évaporer. On chromatographie l'huile restante (14,3 g) sur une colonne de 500 g d'oxyde d'aluminium neutre (activité II). Par élution avec du benzène, on a obtenu 3,28 g de produit huileux homogène donnant, par neutralisation par l'acide maléique, dans un mélange d'éthanol et d'éther, 3,22 g de maléate acide pur, qui cristallise à partir d'un mélange d'acétone et d'éther et fond à 82 à 840C. 22 2 02501687 1 Le produit de départ, 1-/2-(2-fluorophénoxy) phényl/-4diméthylaminobutanol est une substance nouvelle qui est préparée par le procédé suivant: On traite lentement, sous agitation, à 10 à 25 C, une solution de 44,2 g d'acide 2-(2-fluorophénoxy)-benzoique (F.L. Allen et al. Tetrahedron 6, 315, 1959), dans 65 ml de tétrahydrofurane avec 7,22 g de borohydrure de sodium et après min d'agitation, on ajoute goutte à goutte une solution de 36 g d'éthérate de trifluorure de bore dans 17 ml de tétrahy- drofurane. On agite le mélange pendant 3 h à 15 à 20 C, le décompose après un repos d'une nuit, à 8 C avec 20 mu] d'acide chlorhydrique à 5 %, ajouté goutte à goutte, dilue avec 200 ml d'eau, et extrait avec du benzène. On lave l'extrait avec une solution d'hydroxyde de sodium à 5 %, sèche avec du sulfate de magnésium et évapore. La distillation du résidu donne 31,7 g (76 %) d'alcool-2-(2-fluorophéno:xy)benzylique bouillant à 127 à 129 C/30 Pa. On traite pendant 30 min, goutte à goutte, sous agitation, une solution de 31,5 g de l'alcool précédent dans 30 ml d'acide acétique avec une solution de 160 g de nitrate d'ammonium cérique dans 600 ml d'acide acétiqule à 50 %, agite le mélange pendant une heure à 1a tempraE.ture Fibiante, puis chauffe pendant deux heures au bain-marie bouillant. Après refroidissement, on extrait avec du benzèner lave l'extrait avec une solution à 5 % de carbonate de sodium, sèche avec du carbonate de potassium et évapore. La distillation du résidu donne 27,6 g d'aldéhyde 2-(2-fluorophénoDxy)benzoique pur bouil- lant à 120 à 123 C/105 Pa. On prépare un réactif de Grignard en faisant bouillir pendant deux heures un mélange de 1,;7 g de magnésium, 8,5 g de chlorure de 3-diméthylaminopropyl et 30 ml de tétra- hydrofurane (initiation avec une goutte de 1,2-dibromoéthane et un cristal d'iode). On traite ensuite lentement avec une solution de 10,8 g de l'aldéhyde précédent dans 20 ml de tétra- hydrofurane, et traite le mélange sous reflux pendant 4 h. Après refroidissement, on décompose avec une solution à 20 % de chlorure d'ammonium et isole le produit par extraction à l'éther. L'évaporation de l'extrait donne 15,1 g de 1-2/-(2- fluorophénoxy)phényl/-4-diméthylaminobutanol que l'on utilise pour la poursuite des opérations à l'état brut. Pour la caracté- 23 2501687 risation, on neutralise un échantillon avec de l'acide 2,4,6- trinitribenzoique pour obtenir le 2,4,6-trinitrobenzoate qui cristallise à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther et qui fond à 96, à 98 C avec décomposition. Exemple 2: 6-(3-diméthylaminopropyl)-6H-dibenzo(b,e)-1,4- oxathiépine. On ajoute goutte à goutte, en l'espace de 6 heures, une solution de 15,75 g de 1-/2-(2-fluorophénylthio)phényl/-4- diméthylaminobutanol brut dans 80 ml de diméthylformamide, à une suspension sous agitation de 2 g d'hydrure de sodium dans ml de diméthylformamide, à 70 C, sous atmosphère d'azote. On continue à chauffer à 70 C pendant 8 h, verse ensuite le mélange dans 2,5 1 d'eau, dissout la substance semi-solide qui se sépare dans l'éther, sèche la solution avec du carbonate de potassium et fait évaporer. L'huile restante (15,1 g) est puri- fiée par chromatographie sur une colonne de 500 g d'oxyde d'alu- minium neutre (activité II). Le composé désiré (7,94 g) est élue avec du benzène et neutralisé avec de l'acide maléique dans l'acétone pour donner 9,5 g de maléate acide cristallisant à partir d'un mélange d'acétone et d'éther et fondant à 117 à 118 C. Le produit de départ 1-/2-(2-fluorophénylthio) phényl/-4diméthylaminobutanol est une substance nouvelle qui est préparée de la façon suivante: On traite, sous atmosphère d'azote, une solution de 43,8 g de 2-fluorothiophénol (I. Cervena et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 44, 2139, 1979) dans 85 ml d'hexaméthyl- phosphoramide, d'abord avec une solution de 13,6 g d'hydroxyde de sodium dans 26 ml d'eau, puis avec 45 g de 2-chlorobenzal- déhyde, et chauffe le mélange pendant 3,5 h à 1OO C. On le verse ensuite dans 500 ml d'eau et extrait le produit par le benzène. On sèche cet extrait avec du sulfate de magnésium et évapore. Le résidu cristallise après mélange avec 120 ml d'éther de pétrole. On obtient 57,1 g (77 %) d'aldéhyde 2-(2-fluorophénylthio)benzotque, cristallisant à partir du benzène et fondant à l'état pur à 56 à 57 C. On prépare un réactif de Grignard en faisant bouillir un mélange de 1,7 g de magnésium, 8,5 g de chlorure de 3-diméthylaminopropyl et 30 ml de tétrahydrofurane pendant 3 h. 24 2501687 Ce réactif est traité sous agitation, goutte à goutte, avec une solution de 11,6 g de l'aldéhyde de l'étape précédente dans ml de tétrahydrofurane pendant 30 min, traite le mélange au reflux pendant 3 h et décompose, après un repos d'une nuit, avec une solution à 20 % de chlorure d'ammonium. On isole le produit par extraction à l'éther, sèche l'extrait avec du carbonate de potassium et évapore. On obtient le l-/2-(2fluorophénylthio) phényl/-4-diméthylaminobutanol brut avec le rendement théorique (16 g) et l'utilise, dans cet état pour continuer les opérations. La neutralisation d'un échantillon avec l'acide 2,4,6-trinitro- benzolque donne le 2,4,6-trinitrobenzoate, qui cristallise à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther et fond à 103 à 103,5 C en se décomposant. Exemple 3: 6-(3-pipéridinopropyl)-6H-dibenzo(b,e)-l,4-oxa- thiépine. On ajoute goutte à goutte, à 70 C, en l'espace de 4,5 heures, sous atmosphère d'azote, une solution de 14 g de 1-/2-(2-fluorophénylthio) phényl/-4-pipéridinobutanol dans 80 ml de diméthylformamide, à une suspension sous agitation de 3 g d'hydrure de sodium dans 100 ml de diméthylformamide. On agite le mélange pendant 7 h à 70 C, le décompose en le versant dans de l'eau, et extrait le produit avec de l'éther. On sèche cet extrait avec du carbonate de potassium et évapore. Le produit huileux homogène est obtenu avec un rendement de 12,25 g (93 %). Le maléate acide est obtenu par neutralisation avec de l'acide maléique: il recristallise à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther et fond à 145 à 147 C. Le produit de départ l-/2-(2-fluorophénylthio) phényl/-4pipéridinobutanol est une nouvelle substance et est préparé de la façon suivante: On prépare une solution du réactif de Grignard en faisant bouillir un mélange de 1,46 g de magnésium, 9,7 g de chlorure de 3pipéridinopropyl (P. Ofner et E. Walton, J. Chem. Soc. 1950, 2 158) et 25 ml de tétrahydrofurane (initiation avec un cristal d'iode); on traite ce mélange au reflux pendant 3 h. * On ajoute ensuite goutte à goutte, une solution de 9,3 g d'al- déhyde 2-(2-fluorophénylthio)benzoique (voir exemple I) dans ml de tétrahydrofurane, et traite le mélange au reflux pen- dant 3 h. Après repos d'une nuit, on dilue avec 15 ml d'éther, 2501687 décompose lentement par addition de 50 ml d'une solution à % de chlorure d'ammonium, et extrait avec de l'éther. On sèche l'extrait avec du carbonate de potassium et évapore. Le 1-/2-(2-fluorophénylthio)phenyl-4pipéridinobutanol brut est obtenu avec le rendement théorique (14,3 g): il cristallise lentement au repos. La substance pure est obtenue par recris- tallisation à partir de cyclohexane; elle fond à 93 à 94 C. Exemple 4: 6-(1-méthyl-3-pipéridylméthyl)-6H-dibenzo(b,e,)- 1,4-oxathiépine. On ajoute goutte à goutte, en l'espace de 7 h, sous agitation, sous atmosphère d'azote, une solution de 13,8 g de l-/2-(2-fluorophénylthio) phényl/-2-(1-méthyl-3-pipéridyl) éthanol dans 80 ml de diméthylformamide, à une suspension de 3 g d'hydrure de sodium dans 100 ml de diméthylformamide à C. On agite le mélange pendant 8 heures à 70 C et le décom- pose en le versant dans de l'eau. On extrait le produit avec de l'éther, sèche l'extrait avec du carbonate de potassium et évapore. L'huile restante est chromatographiée sur une colonne de 500 g d'oxyde d'aluminium neutre (Activité II). Le benzène et ensuite le chloroforme éluent 10,84 g de bases stéréoisomè- res dont le composant dominant, (base A), cristallise à partir d'un mélange de cyclohexane et d'éther de pétrole et fond à 102 à 103,5 C. La majeure partie du mélange de bases est trans- formée par neutralisation avec de l'acide oxalique, en oxalate acide qui cristallise dans de l'éthanol, et fond à l'état pur à 192 à 193 C. C'est l'oxalate de la base dominante A. A partir des liqueurs mères, on obtient un oxalate acide différent, qui cristallise en aiguilles et qui est purifié par cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éthanol, et ensuite à partir d'éthanol seul: l'oxalate acide de la base mineure B fond, à l'état pur à 174, 175,5 C. Le produit de départ 1-/2-2-fluorophénylthio) phényl/-2-(1-méthyl-3pipéridyl)éthanol est un composé nouveau et peut être obtenu de la façon suivante: On prépare une solution de réactif de Grignard en faisant réagir 1,46 g de magnésium et 8,86 g de 1-méthyl-3- (chlorométhyl)pipéridine (L. Novak et al., Cesk. Farm. 6, 365, 1957) dans 25 ml de tétrahydrofurane (initiation avec un grain d'iode) en traitant au reflux pendant 3 h. On ajoute goutte à goutte une solution de 9,30 g de 2-(2-fluorophénylthio)benzal- déhyde (voir exemple 2) dans 15 ml de tétrahydrofurane et traite ce mélange au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, on dilue avec 50 ml d'éther, décompose avec 50 ml d'une solu- tion à 20 % de chlorure d'ammonium et extrait avec de l'éther. On sèche l'extrait avec du carbonate de potassium et évapore. Le produit huileux est obtenu avec le rendement théorique (13,8 g) et est utilisé pour la continuation des opérations sans caractérisation. Exemple 5: 6-(1-méthyl-4-pipéridyl)6H-dibenzo(b,e)-1,4-oxa- thiépine. On traite sous agitation, en l'espace de 9 h Q. C, sous atmosphère d'azote, une suspension de 2,5 g d'hy- drure de sodium dans 100 ml de diméthylformamide avec une solu- tion de 13,25 g d'alcool -(l-m4thyl-4-pipéridyl)-2-(2-fluoro- phénylthio)benzylique dans 80 ml de diméthylformamide que l'on ajoute goutte à goutte, et agite encore le mélange à la même température pendant 5 h. On le décompose ensuite en le versant dans 2,5 1 d'eau, extrait avec de l'éther, sèche l'extrait avec du carbonate de potassium et évapore. Le résidu (12,1 g) est chromatographié sur une colonne de 500 g d'oxyde d'alumi- nium neutre (Activité II). L'éluetion avec du benzène et avec un mélange de benzène et de chloroforme donne au total 7,33 g de la base désirée que l'on fait cristalliser à partir d'un mélange de cyclohexane et d'éther de pétrole et qui fond à l'état pur à 77 à 79 C. Le maléate acide cristallin est obtenu par neutra- lisation avec de l'acide maléique. Il fond à l'état pur à 152 à 153 C (acétone-éther). Le produit de départ, l'alcool -(l-méthyl-4- pipéridyl)-2-(2-fluorophénylthio)benzylique est un composé nouveau qui est préparé de la façon suivante: On prépare une solution de réactif de Grignard en faisant réagir 1,46 g de magnésium avec 8 g de 4-chloro-1- méthylpipéridine (S. M. McElvain et K. Rorig, J. Amer. Chem. Soc., 70, 1826, 1948) dans 25 ml de tétrahydrofurane. On traite ensuite en agitant, en l'espace de 30 min, avec une solution de 9,3 g de 2-(2fluorophénylthio)benzaldéhyde (voir exemple 2), dans 15 ml de tétrahydrofurane que l'on ajoute goutte à goutte, et traite le mélange au reflux pendant 3 h. Après repos d'une nuit, on le décompose par addition de 50 ml d'une solution à % de chlorure d'ammonium, et extrait le produit avec de l'éther. On sèche cet extrait avec du carbonate de potassium et évapore. Le résidu, 13, 25 g (100 %) est l'alcool huileux brut C -(1méthyl-4-pipéridyl)-2-(2-fluorophénylthio)benzylique que l'on fait cristalliser à partir de cyclohexane et qui fond à l'état pur à 111 à 114 C. Exemple 6: 8-chloro-6-(1-méthyl-4-pipéridyl)-6H-dibenzo(b,e,)- 1,4-oxathiépine. On ajoute lentement, sous agitation, sous atmos- phère d'azote, une solution de 26,8 g d'alcool k-(1-méthyl-4- pipéridyl)-2-(2-fluorophénylthio)-5-chlorobenzylique dans 130 ml de diméthylformamide, à une suspension de 5,7 g d'hydrure de sodium dans 180 ml de diméthylformamide, agite le mélange pen- dant 14 heures à 70 C, et décompose ensuite en versant dans de l'eau et extrait avec de l'éther. L'extrait est lavé avec de l'eau, séché avec du carbonate de potassium et évaporé. Le résidu (20 g d'huile) est chromatographié sur une colonne de 1 kg d'oxyde d'aluminium neutre (activité II). Le produit le moins polaire est obtenu en premier par élution avec du benzène, et l'on élue alors la base homogène désirée (6, 57 g). On obtient ensuite 3,52 g d'un mélange de cette base avec un pro- duit plus polaire. On chromatographie à nouveau ce mélange sur une colonne de 220 g de gel de silice. L'élution avec du chloro- forme donne encore 2,18 g du produit désiré, le rendement total étant ainsi amené à 8,75 g. La neutralisation de cette base huileuse avec de l'acide maléique donne le maléate acide cris- tallisé, point de fusion 188,5 à 190 C (acétone-éther-éthanol). Le produit de départ, alcool (-(l-méthyl-4-pipé- ridyl)-2-(2-fluorophénylthio)-5-chlorobenzylique est un produit nouveau qui peut être obtenu de la façon suivante: Une solution de 3,4 g d'hydroxyde de sodium dans 6 ml d'eau et ensuite 14 g d'aldéhyde 2,5dichlorobenzolque (H. Erdmann, Justus Liebigs Ann. Chem. 272, 155, 1893) sont ajoutés à une solution de 10,8 g de 2-fluorothiophénol (réfé- rence ci-dessus) dans 20 ml d'hexaméthylphosphortriamide et on chauffe le mélange pendant 5,5 h à 100 C. Après refroidissement, on dilue avec 150 ml d'eau et extrait avec du benzène. On lave l'extrait avec une solution à 5 % d'hydroxyde de sodium et avec de -'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. L'aldéhyde 2-(2-fluorophénylthio)-5-chlorobenzolque brut obtenu est recris- tallisé dans 20 ml d'éthanol: 16 g, point de fusion (p. f.) ,5 à 88 C. Une nouvelle cristallisation donne le produit ana- lytiquement pur, p. f. 87 à 88 C. On obtient une solution de réactif de Grignard en faisant réagir 2,7 g de magnésium avec 13,7 g de 4-chloro-1- méthyl pipéridine (référ. plus haut) dans 80 ml de tétrahydro- furane et on traite, en l'espace de 10 min avec une solution de 20 g de 2(2-fluorophénylthio)-5-chlorobenzaldéhyde dans 40 mi de tétrahydrofurane que l'on ajoute goutte à goutte. On traite le mélange au reflux pendant 4, 5 h, le décompose après un repos d'une nuit, par addition d'une solution à 20 % de chlorure d'amn- monium et extrait avec du benzène. On lave l'extrait avec de l'eau, sèche avec du carbonate de potassium et évapore. On obtient 27,4 g (100 %) d'alcool \-(1-méthyl-4-pipéridyl)-2- (2-fluorophénylthio)-5-chlorobenzylique huileux, brut, qui peut 9tre caractérisé par conversion en 2,4,6-trinitrobenzoate cris- -- tallisé, p.f; 100 à 1010 C avec décomposition (éthanol-éther). 2I Exemple 7: 8-chloro-6-méthyl-6-(3-diméthlylaminopropyl)-6H- dibenzo(b,e)-l,4-oxathiépine. On ajoute goutte à goutte, en l'espace de 7 h, à C, une solution de 13,4 g de 2-/2-(2-fluorophénylthio)-5- chlorophényl/-5-diméthylaminopentane-2-ol dans 80 ml de diméthyl- formamide à une suspension que l'on agite de 3 g d'hydrure de sodium dans 100 ml de diméthylformamide, et on continue à agiter le mélange pendant encore 7 h à la même température. Après refroidissement, on décompose le mélange en le versant dans de l'eau, extrait le produit avec de l'éther, sèche avec du carbo- nate de potassium et fait évaporer l'éther. On chromatographie le résidu sur une colonne de 450 g d'oxyde d'aluminium neutre (activité Il). L'élution avec du benzène prélève d'abord les impuretés moins polaires, et donne ensuite 2,03 g d'une base huileuse homogène que l'on neutralise avec de l'acide oxalique, ce qui donne l'oxalate acide en cristaux, p. f. 78 à 80 C (acétone-éther). Le produit de départ, 2-/2-(2-fluorophénylthio)-5- chlorophényl/-5-diméthylaminopentane-2-ol est un composé nouveau que l'on prépare de la manière suivante. On prépare une solution de réactif de Grignard en faisant réagir 1,46 g de magnésium avec 7,3 g de chlorure de 3-diméthylaminopropyl dans 25 ml de tétrahydrofurane et la traite avec une solution de 11,2 g de 2-(2-fluorophénylthio)-5- chloroacétophénone (I. Cervena et al., Collec. Czech. Chem. Commun. 44, 2139, 1979) dans 20 ml de tétrahydrofurane. On traite le mélange au reflux pendant 4 h, et, après refroidisse- ment, le décompose par addition de 50 ml d'une solution à 20 % de chlorure d'ammonium et extrait avec de l'éther. On sèche l'extrait avec du carbonate de potassium et évapore. On obtient 13,2 g (90 %) de 2-/2-(2-fluorophénylthio)-5-chlorophényl/-5- diméthylaminopentane-2-ol huileux. L'oxalate acide convient pour la caractérisation et est obtenu par neutralisation de la base avec de l'acide oxalique p.f. 127 à 131 C (acétone-éther). Exemple 8: 8-chloro-6-méthyl-6-(1-méthyl-4-pipéridyl)-6H- dibenzo(b,e)-1,4-oxathiépine. On ajoute goutte à goutte en l'espace de 6 h, à C, sous atmosphère d'azote et tout en agitant, une solution de 20 g de 1-/2-(2-fluorophénylthio)-5-chlorophényl/-1-(1- méthyl-4-pipéridyl)éthanol brut dans 120 ml de diméthylformamide, à une suspension de 4,5 g d'hydrure de sodium dans 150 ml de diméthylformamide. On agite ce mélange pendant 8 h à la même température, et après refroidissement le décompose en le versant dans l'eau, puis extrait le produit avec du benzène. On sèche l'extrait avec du carbonate de potassium et évapore. On chroma- tographie le résidu sur une colonne de 500 g d'oxyde d'alumi- nium neutre activité II). L'élution avec du benzène prélève d'abord 2,25 g de fractions moins polaires et donne ensuite 4,45 g de produit brut que l'on chromatographie à nouveau sur gel de silice (90 g), ce qui donne un produit homogène. La neu- tralisation avec de l'acide oxalique donne l'oxalate acide cristallisé, point de fusion 167 à 169 C (acétone-éther). Le produit de départ, 1-/2-(2-fluorophénylthio)-5- chlorophényl/-1-(1-méthyl-4-pipéridyl)éthanol est un composé nouveau et est préparé de la façon suivante: On prépare une solution de réactif de Grignard, de la manière habituelle, en faisant réagir 2,92 g de magnésium avec 16,03 g de 4-chloro-l-méthylpipéridine (référence plus haut) dans 50 ml de tétrahydrofurane (initiation avec un grain 2501687 d'iode). On traite avec une solution de 22,5 g de 2-(2-fluoro- phénylthio)-5-chloroacétophénone (référence plus haut) dans ml de tétrahydrofurane et traite le mélange au reflux pen- dant 3 h. Après un repos d'une nuit, on décompose le mélange par addition de 100 ml d'une solution à 20 % de chlorure d'ammo- nium et extrait avec de l'éther. On sèche l'extrait avec du carbonate de potassium et évapore. On obtient 24,8 g (82 %) de 1-/2-(2-fluorophénylthio)-5-chlorophénllyl/-l-(l-méthyl-4-pipéri- dyl)éthanol brut huileux, que l'on utilise dans la suite des opérations sans purification. Exemple 9: 8-méthoxy-6-(1-méthlyl-4-pipéridyl)-6I-dibenzo(b,e)- 1,4-oxathiépine. On ajoute goutte à goutt--e en l'espace de 4 h, à 70 C, sous atmosphère d'azote, une solution de 23,7 g d'alcool -( l-méthyl-4-pipéridyl)-2-(2-fluorophénylthioj)-5-méthoxyben- zylique dans 120 ml de dimAthylformnuide à une suspension, que l'on agite, de 5,4 g d'hydrure de sodiumi dans 170 ml de diméthyl- formamide, et continue à agiter ce mél1ange pendant 1il h à la temperature ci-dessus. On le décompo.ze ensuite en le versant dans l'eau et extrait avec de ltheri On sèche l'extrait avec du carbonate de potassium et avpore On proc.de sur le résidu à une combinaison de cristalli.sation à partir d'un mélange de cyclohexane et d'éther de pétrole et de chromatographie des liqueurs-mères sur une colonne de 50C g d'oxyde d'aluminium neutre (activité II); le composé désiré est élue avec un mé- lange de benzène et de chloroforme. On obtient au total 17,1 g de la base désirée que l'on fait cristalliser à partir d'un mélange de cyclohexane et d'éther de pétrole et qui fond à l'état pur à 103 à 105 C. Elle donne, par neutralisation avec de l'acide maléique, le maléate hydrogéné cristallisé p. f. 182,5 à 183,5 (acétone-éthanol). Le produit de départ, l'alcool E -(1-méthyl-4-pi- péridyl)-2-(2-fluorophénylthio)-5-méthoxybenzylique est un com- posé nouveau que l'on peut préparer de la façon suivante On agite et chauffe pendant 6 h dans un bain à la température de 150 C, un mélange de 27,1 g de 2-bromo-5-méthoxy- benzaldéhyde (T. Kametani et al. Chem. Pharm. Bull. 23, 2634, 1975), 17 g de 2-fluorothiophénol (référence ci-dessus), 19,3. g de carbonate de potassium anhydre, 100 ml de diméthylformamide 31 '2501687 et 3 g de cuivre. Après refroidissement partiel, on dilue le mélange avec de l'eau et du benzène, le filtre, sépare la cou- che organique du filtrat et extrait la couche aqueuse avec du benzène. On lave les solutions benzèniques combinées avec de l'eau, sèche avec du sulfate de magnésium et évapore. On chroma- tographie le produit huileux obtenu sur une colonne de 500 g d'oxyde d'aluminium neutre (activité II). Avec le benzène, il est élué 18,9 g (57 %) d'aldéhyde 2-(2-fluorophénylthio)-5- méthoxybenzoique homogène, bouillant à 153 C sous 40 Pa et cris- tallisant à partir d'un mélange de cyclohexane et d'éther de pétrole, p. f. 58 à 59 C. On prépare une solution de réactif de Grignard en faisant réagir 2,5 g de magnésium avec 13,35 g de 1-méthyl-4- chloropipéridine (référence plus haut), dans 80 ml de tétrahy- drofurane de la façon habituelle. En l'espace de 15 min et tout en agitant, on ajoute goutte à goutte une solution de 18,2 g d'aldéhyde 2-(2fluorophénylthio)-5-méthoxybenzolque dans 40 ml de tétrahydrofurane et traite le mélange au reflux pendant 4 h. Après refroidissement, on décompose avec une solution à 20 % de chlorure d'ammonium et extrait avec du benzène. On sèche l'extrait avec du carbonate de potassium et évapore. On obtient 23,7 g (100 %) d'alcool d- ( 1-méthyl-4-pipéridyl)-2-(2-fluoro- phénylthio)-5-méthoxybenzylique brut huileux que l'on utilise pour la suite des opérations sans purification. Exemple 10: 8-trifluorométhyl-6-(1-méthyl-4-pipéridyl)-6H- dibenzo(b,e,)-l,4-oxathiépine. On ajoute goutte à goutte, en l'espace de 6 h, à C, sous atmosphère d'azote, une solution de 23,2 g d'alcool C -(1-méthyl-4-pipéridyl)-2-(2-fluorophénylthio)-5-trifluoro- méthylbenzylique brut dans 100 ml de diméthylformamide, sous agitation, à une suspension de 4,5 g d'hydrure de sodium dans ml de diméthylformamide, et agite le mélange pendant encore 16 h à la température indiquée. On le décompose en le versant dans de l'eau et extrait avec un mélange de benzène et d'éther. On lave l'extrait avec de l'eau, sèche avec du carbonate de potassium et évapore. On chromatographie le résidu sur une colonne de 500 g d'oxyde d'aluminium neutre (activité II). L'élution avec du benzène prélève d'abord les composants les moins polaires, et l'élution avec un mélange de benzène et de chloroforme donne ensuite 1,48 g du composé homogène désiré. On obtient l'oxalate acide cristallisé par neutralisation avec de l'acide oxalique: p. f. 215,5 à 216,5 C avec décomposition (acétone-éthanol). Le produit de départ, alcool i-(l-méthyl-4-pipé- ridyl)-2-(2fluorophénylthio)-5-trifluorométhylbenzylique est un composé nouveau qui peut être obtenu de la façon suivante: On ajoute lentement 222 g de 3-amino-4-chloroben- zotrifluorure (A.E. Porai-Kosic èt al., Zh. Prikl. Khim. 28, 969, 1955; Chem. Abstr. 50, 4880, 1956), sous agitation, à une solution de 260 ml d'acide chlorhydrique dans 230 ml d'eau, refroidit la suspension d'hydrochlorure obtenue, traite avec 450 g de glace et diazote à O à 5 C avec une solution de 80 g de nitrure de sodium dans 110 ml d'eau que l'on ajoute goutte à goutte. On agite le mélange pendant 1 h à O à 5 C et traite avec une solution refroidie de 100 g d'acétate de sodium tri- hydraté dans 150 ml d'eau. On sépare la substance non dissoute (la distillation permet de récupérer 70,8 g de 3-amino-4-chloro- benzotrifluorure de départ) et ajoute la solution de sel de diazonium, sous agitation à 10 à 20 C, à une solution de formal- doxime (préparée en faisant bouillir un mélange de 57,5 g de paraformaldéhyde, 131,5 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, 255 g d'acétate de sodium trihydraté et 850 ml d'eau pendant min) et une solution de 32,5 g de sulfate cuprique pentahy- draté, 5 g de sulfite de sodium et 800 g d'acétate de sodium dans 300 ml d'eau, avec addition de 300 ml de toluène. On agite le mélange pendant 2 h, ajoute 1100 ml d'acide chlorhydrique et traite le mélange au reflux pendant 2 h. On distille ensuite avec de la vapeur et extrait le distillat avec du benzène. L'extrait est lavé avec une solution à 5 % de carbonate acide de sodium et évapore. On dissout le résidu dans 200 ml d'éther et agite la solution pendant 2 h avec 450 ml d'une solution à % d'hydrosulfite de sodium: après repos d'une nuit, le pro- duit d'addition précipité est filtré par aspiration, lavé avec de l'éther, mis en suspension dans 1 1 d'eau, puis on ajoute ml d'acide chlorhydrique et traite le mélange au reflux pendant 2 h. Après refroidissement, on extrait avec du benzène, sèche l'extrait avec du sulfate de magnésium, èvapore et soumet le résidu à une distillation. On obtient 49,1 g (31 % par con- version) d'aldéhyde 2-chloro-5-trifluorométhylbenzo!que, point d'ébullition 93 à 96 C/2,1 kPa. On traite une solution de 12,2 g de 2-fluorothio- phénol (cf. exemple 2, référence ci-dessus), dans 25 ml d'hexa- méthylphosphortriamide avec une solution de 4 g d'hydroxyde de sodium dans 7 ml d'eau et en outre avec 16,8 g d'aldéhyde 2-chloro-5-trifluorométhylbenzolque. On ajoute le mélange pen- dant 6 h à 100 C, verse dans de l'eau, et extrait le produit avec du benzène. L'évaporation de l'extrait donne 25,5 g (97 %) d'aldéhyde 2-(2fluorophénylthio)-5-trifluorométhylbenzoîque brut dont le p. f. est de 130 à 132 C. Par cristallisation à partir d'un mélange de benzène et d'éther de pétrole, on obtient le produit analytiquement pur qui fond à la même température. On prépare une solution de réactif de Grignard en faisant réagir 12 g de 4-chloro-l-méthylpipéridine avec 2,3 g de magnésium dans 70 ml de tétrahydrofurane, et traite pendant min avec une solution de 17,4 g d'aldéhyde 2-(2-fluorophényl- thio)-5-trifluorométhylbenzoique dans 40 ml de tétrahydrofurane que l'on ajoute goutte à goutte. On traite le mélange au reflux pendant 4 h, décompose après refroidissement avec une solution à 20 % de chlorure d'ammonium et extrait avec du benzène. On sèche l'extrait avec du carbonate de potassium et évapore. On obtient 23,2 g (100 %) d'alcool k-(1-méthyl-4-pipéridyl)-2- -2-fluorophénylthio)-5-trifluorométhylbenzylique, que l'on utilise en l'état par la réaction finale. Exemple 11: 2-fluoro-8-chloro-6-(1-méthyl-4-pipéridyl)-6H- dibenzo(b,e)-l,4-oxathiépine. On ajoute une solution de 21,2 g d'alcool d-(1- méthyl-4-pipéridyl)-2-(2,5-difluorophénylthio)-5-chlorobenzyli- que brut dans 100 ml de diméthylformamide, tout en agitant, à C sous atmosphère d'azote, à une suspension de 3,9 g d'hy- drure de sodium dans 140 ml de diméthylformamide, et agite le mélange, dans les conditions indiquées, pendant 14 heures. On le décompose ensuite en le versant dans de l'eau et extrait avec de l'éther. On lave l'extrait avec de l'eau, sèche avec du carbonate de potassium et évapore. On chromatographie l'huile obtenue sur une colonne de 500 g d' oxyde d'aluminium neutre (activité II). L'élution avec du benzène prélève d'abord 2,13 g d'un composant moins polaire et donne ensuite 7,1 g de la base désirée que l'on fait cristalliser à partir de cyclohexane et qui fond à l'état pur à 127 à 129 Co La neutralisation avec de l'acide maléique donne le maléate acide que l'on fait cristal- liser à partir d'un mélange d'acétone et d'éther, ou à partir d'éthanol, et qui fond à l'état pur à 190 à 192 Co Le produit de départ, alcool \(lméthyl4-pipé- ridyl)-2-(2,5-difluorophénylthio)-5-chlorobenzylique est un composé nouveau et est préparé de la façon suivante: On traite une solution de 13,1 g de 2,5-difluoro- thiophénol (I. Cervena et ai., Collect. Czech. Chem. Commun. 45, 2688, 1980) dans 20 ml d'hexaméthylphosphortriamide avec une solution de 3,6 g d'hydroxyde de sodium dans 6 ml d'eau et ensuite avec 13,65 g d'aldéhyde 2,5-dichlorobenzoique (cff exemple 6, référence ci-dessus) et chauffe le mélange sous agita- tion pendant 5,5 h à 10Q C. On dilue ensuite avec 150 ml d'eau et extrait avec du benzène. On lave l'extrait avec une solution à 5 % d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau, sèche avec du sulfate de magnésium et évapore. On fait cristalliser le résidu à partir d'un mélange de benzène et d'éther de pétrole. On obtient 16,4 g (74 %) d'aldéhyde 2-(2,5-dif!uorophénylthio)-5- chlorobenzoique qui fond à l'état pur à 88 à 90 C. On prépare une solution de réactif de Grignard en faisant réagir 11,35 g de 4-chloro-l-méthylpipéridine avec 2,3 g de magnésium dans 70 ml de tétrahydrofurane, et traite ensuite pendant 10 min avec une solution de 16,1 g d'aldéhyde 2-(2,5-difluorophénylthio)-5-chlorobenzoique dans 40 ml de tétrahydrofurane que l'on ajoute goutte à goutte. On traite le mélange au reflux pendant 4 h, le décompose, après refroidisse- ment, avec une solution à 20 % de chlorure d'ammonium et extrait avec du benzène. On lave l'extrait avec de l'eau, sèche avec du carbonate de potassium et évapore. On obtient 21,7 g (100 %) d'alcool O -(l-méthyl-4-pipéridyl-2-(2,5-difluorophénylthio)-5- chlorobenzylique que l'on utilise en l'état pour l'étape finale. Exemple 12: 2-fluoro-8-méthoxy-6-(1-méthyl-4-pipéridyl)-6H- dibenzo(b,e)-1,4-oxathiépine. On ajoute d'un seul coup une solution de 12,5 g d'alcool i -(l-méthyl-4-pipéridyl)-2-(2,5-difluorophénylthio)-5- méthoxybenzylique dans 60 ml de diméthylformamide à une suspen- sion de 2,5 g d'hydrure de sodium dans 80 ml de diméthylforma- mide, tout en agitant sous atmosphère d'azote, On agite le 2501687 mélange pendant 11 h à 70 C, verse dans de l'eau et extrait avec de l'éther. On lave l'extrait à l'eau, sèche avec du car- bonate de potassium et évapore. On chromatographie le résidu sur une colonne de 500 g d'oxyde d'aluminium neutre factivité II). L'élution avec du benzène prélève les composants moins polaires, et la base désirée (7, 17 g) est ensuite éluée avec un mélange de benzène et de chloroforme. La base est huileuse, et donne, par neutralisation avec l'acide maléique 8 g de ma- léate acide cristallisant à partir d'un mélange d'acétone et d'éther, le point de fusion du composé pur étant de 180 à 181,5 C. Le produit de départ, alcool C>-(l-méthyl-4-pipé- ridyl)-2-(2,5-difluorophénylthio)-5-méthoxybenzylique est un composé nouveau et est préparé par le procédé suivant: on agite un mélange de 19,7 g d'aldéhyde 2-bromo-5-méthoxybenzol- que (cf, exemple 9, référence ci-dessus), 14,1 g de 2,5-difluo- rothiophénol (cf. exemple 11, réf. ci-dessus, 14 g de carbonate de potassium, 75 ml de diméthylformamide et 2,1 g de cuivre comme catalyseur, et chauffe à 150 C pendant 6 h. On dilue en- suite avec 150 ml d'eau et extrait avec du benzène. On lave l'extrait avec de l'eau, sèche avec du sulfate de magnésium et évapore. On soumet le résidu à une distillation. On obtient 13,3 g (52 %) d'aldéhyde 2-(2,5-difluorophénylthio)-5-méthoxy- benzoique, bouillant à 163 à 165 C/ 40 Pa. On fait cristalliser le produit à partir de cyclohexane: le point de fusion du pro- duit pur est de 67 à 68 C. On prépare une solution de réactif de Grignard en faisant réagir 6,7 g de 4-chloro-l-méthylpipéridine avec 1,25 g de magnésium dans 40 ml de tétrahydrofurane, et traite, tout en agitant, pendant 10 min, avec une solution de 9,35 g d'aldéhyde 2-(2,5-difluorophénylthio)-5méthoxybenzoique dans 20 ml de tétrahydrofurane que l'on ajoute goutte à goutte. On traite le mélange au reflux pendant 3 h, et le décompose, après refroidis- sement avec une solution à 20 % de chlorure d'ammonium, puis extrait avec du benzène. On lave l'extrait avec de l'eau, sèche avec du carbonate de potassium et évapore. On obtient 12,6 g (100 %) d'alcool \-(1-méthyl-4-pipéridyl)-2-(2,5-difluorophé- nylthio)-5-méthoxybenzylique brut, huileux, que l'on utilise en l'état pour la réaction suivante. Pour la caractérisation, on peut préparer l'oxalate acide cristallisé par neutralisation 36 2501687 d'un échantillon avec de l'acide oxalique; on le purifie par cristallisation à partir de l'acétone. Le point de fusion est de 160 à 163 C. Exemple 13: 2-fluoro-8-(trifluorométhylthio)-6-(l-méthyl-4- pipéridyl)-6H-dibenzo(b,e) -1,4-oxathiépine. On ajoute une solution de 26,9 g d'alcool 4 -(1- méthyl-4-pipéridyl)-2-(2,5-difluorophénylthio)-5-(trifluoromé- thylthio)benzylique dans 100 ml de diméthylformamide à une sus- * pension de 4,3 g d'hydrure de sodium dans 160 ml de diméthyl- formamide, tout en agitant, sous atmosphère d'azote. On agite le mélange pendant 15 h à 70 C, puis le décompose en le versant dans de l'eau et extrait avec de l'éther. On lave l'extrait avec de l'eau, sèche avec du carbonate de potassium et évapore. On chromatographie le résidu sur une colonne de 1 kg d'oxyde d'aluminium neutre (activité II), Après élution des composants moins polaires avec du benzène, on élue la base désirée, 5,3 g, avec du chloroforme. On la fait cristalliser à partir de l'éther -X- de pétrole et elle fond à 77 à 81 C. La neutralisation avec de l'acide maléique donne le maléate acide que l'on purifie par cristallisation à partir d'un mélange d'acétone et d'éther et qui fond à 151 à 153 C. Le produit de départ, alcool -(1-méthyl-4-pipé- ridyl)-2-(2,5-difluorophénylthio)-5-(trifluorométhylthio)benzy- lique est un composé nouveau qui est préparé par le procédé suivant. On agite un mélange de 106,3 g de 4-(trifluoro- méthylthio)chlorobenzène (L. M. Jegupolskij et M. S. Marenec, Zh. Obshth. Khim. 29, 278, 1959) et 20 g d'aldéhyde paraformi- que, et traite & -5 C avec 61 g d'acide chlorosulfonique que l'on ajoute goutte à goutte. On agite le mélange pendant 3 h à une température maximum de 0 C, ensuite pendant 12 h à + 5 C, et le décompose en le versant sur de la glace. Le produit est isolé par extraction avec un mélange de benzène et de chloro- forme, on sèche l'extrait avec du sulfate de magnésium, évapore, et distille le résidu. Comme première fraction avec un point d'ébullition (p. é.) d'environ 70 C/1,6 kPa, on récupère 58 g du composé de départ inchangé. On obtient ensuite 26,8 g d'une fraction dont le point d'ébullition est de 115 à 140 C/2 kPa, représentant un Mélange de dériAVs monochlorométhyl: suivant l'évaluation faite par chromatographie gazeuse et avec la spec- troscopie par résonance magnétique nucléaire 1H, ce mélange contient 80 % du 2-(chlorométhyl-4--trifluorométhylthio)-chloro- benzène désiré, et 20 % d'isomères indésirés. L'échantillon redistillé a un point d'ébullition de 118 à 120 C/1,6 kPa. La substance convient pour être utilisée dans les opérations sui- vantes à l'état brut. On agite pendant 5 h à 60 C un mélange de 55,7 g de 2-chlorométhyl-4(trifluorométhylthio)chlorobenzène, 23 g d'acétate de potassium, 150 ml de diméthylsulfoxyde et 10 g de chlorure de triéthylbenzylammonium. On le décompose en le ver- sant dans l'eau, extrait avec du benzène et évapore le benzène. On dissout le résidu huileux dans 200 ml d'éthanol, ajoute ml d'eau et 20 ml d'acide chlorhydrique, agite le mélange et le traite au reflux pendant 7 h. On élimine l'éthanol par distillation, mélange le résidu avec de l'eau et extrait avec du benzène. L'huile obtenue par évaporation de l'extrait sec est distillée sous vide. On obtient 40,2 g d'alcool 2-chloro-5- (trifluorométhylthio)benzylique brut, bouillant à 140 à 150 C/2 kPa. Suivant le spectre de résonance magnétique nuclé- aire 1H, (IH-RMN), le produit contient approximativement 80 % du composé cité, le reste étant un isomère de position. La substance convient pour la suite des opérations en l'état. On ajoute 3,6 g de chlorure de triéthylbenzylammo- nium à une solution de 39,9 g d'alcool 2-chloro-5-(trifluoro- méthylthio)benzylique brut dans 400 ml de dichlorométhane, et traite le mélange, goutte à goutte, à 15 à 20 C avec une solu- tion de 20,6 g de bichromate de potassium dans 270 ml d'eau contenant 135 ml d'acide sulfurique. On agite le mélange pendant 4 h à la température ambiante, le laisse reposer la nuit, sépare la couche aqueuse, lave la couche organique avec de l'eau et une solution à 5 % d'hydroxyde de sodium, sèche avec du sulfate de magnésium et évapore. On distille le résidu sous vide. On obtient 34,1 g d'aldéhyde 2-chloro-5-(trifluorométhyl- thio)benzolque brut, bouillant à 120 à 130 C/2 kPa. Suivant le spectre IHRMN, le produit est constitué d'environ 80 % du composé cité, le reste étant un isomère de position. Dans cet état, la substance convient pour les opérations suivantes. On ajoute 13,4 g de 2,5-difluorothiophénol (cf. exemple 11 référence cidessus) et une solution de 4 g d'hydroxyde 38 2501687; de sodium dans 7 ml d'eau à une solution de 27,6 g d'aldéhyde 2-chloro-5(trifluorométhylthio)-benzolque brut dans 30 ml d'hexaméthylphosphortriamide. Quand la réaction spontanée est terminée, on agite le mélange pendant 5,5 heures A 100 C, le décompose en le versant dans l'eau, filtre la substance cristal- lisée, qui s'est séparée, par aspiration, après plusieurs heures de repos, sèche sous vide et fait recristalliser à partir du cyclohexane. On obtient 24 g d'aldéhyde 2-(2,5-difluorophényl- thio)-5-(trifluorométhylthio)-benzoique brut qui fond peu -net- tement a 92 A 102 C. Le composé pur est obtenu par une nouvelle cristallisation à partir de cyclohexane, p. f, 103 a 104,5 C. On prépare une solution de réactif de Gri-nard en faisant réagir 12 g de 4-chloro-l-méthylpipéridine avec 2,4 g de magnésium dans 70 ml de tétrahydrofurane, et on traite goutte à goutte, en l'espace de 10 min, avec une solution de 21,2 g d'aldéhyde 2-(2,5-difluorophénylthio)-5(trifluorométhylthio) benzoique dans 40 ml de tétrahydrofuraneo On traite le mélange au reflux pendant 5 h, décompose; après refroidissement, avec une solution de 20 % de chlorure danumonium et extrait avec du benzène. On lave l'extrait à l'eau, sèche avec du carbonate de potassium et évapore. On obtient 26,9 g d'alcool i-(l-méthyl- 4-pipéridyl)-2-(2,5-difluorophéir71thio)-5-(trifluorométhylthio) benzylique, brut, huileux, que l'on utilise en l'état pour une nouvelle réaction. Exemple 14: 11-(2-diméthylaminoêthyl)-llH-dibenzo(b,e)-1,4- dithiépine. On traite goutte à goutte, en l'eqpace de 20 min, sous atmosphère d'azote, une solution de 3,40 g de 11H-dibenzo (b,e,)-l,4dithiépine (K. Sindelar, M. Protiva et M. Hrubantova, Czech. 202, 239) dans 50 ml d'éther, avec 10 ml d'une solution à 15 % de n-butyllithium dans l'hexane. On agite le mélange pendant 30 min à la température ambiante, le traite ensuite, sous un refroidissement extérieur avec de la glace et de l'eau, avec 10 ml de chlorure de 2-diméthylaminoéthyle que l'on ajoute goutte à goutte, et agite le mélange pendant encore deux heures à la température ambiante. On le lave ensuite avec de l'eau et le produit basique est extrait dans un faible excès d'acide chlorhydrique dilué 1: 1. On sépare la couche acide aqueuse, la rend alcaline avec de l'ammoniaque et extrait la base avec 39 2501687 de l'éther. On sèche l'extrait avec du carbonate de potassium et évapore. On dissout la base huileuse restante dans 7 ml d'acétone et traite avec une solution de 1,81 g d'acide oxalique dans 5 ml d'acétone. L'oxalate hydrogéné cristallisé se sépare (5,31 g), on le filtre sous aspiration et le purifie par recris- tallisation à partir d'éthanol aqueux, p. f. 195 à 197 C. Exemple 15: 11-(3-diméthylaminopropyl)-11H-dibenzo(b,e,)-1,4- dithiépine. On agite et traite une solution de 3,10 g de 11H- dibenzo(b,e,)-1,4-dithiépine (cf. exemple 14 référ. ci-dessus) dans 50 ml d'éther, avec 10 ml d'une solution à 15 % de n-butyl- lithium dans l'hexane que l'on ajoute goutte à goutte en l'es- pace de 15 min sous atmosphère d'azote. On agite le mélange pendant encore 30 min à la température ambiante. On le traite ensuite, goutte à goutte, avec 10 ml de chlorure de 3-diméthyl- aminopropyle, agite le mélange pendant 4 heures et lave avec de l'eau. Le produit basique est ensuite extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué, la couche acide est rendue alcaline avec de l'ammoniaque et la base est extraite avec de l'éther. Le traitement de l'extrait donne 3,7 g de base huileuse que l'on chromatographie sur une colonne de 200 g d'oxyde d'aluminium neutre (activité II). Il est élué d'abord avec du benzène une petite quantité d'impuretés moins polaires, le benzène éluant ensuite 2, 89 g de la base homogène huileuse, que l'on convertit par neutralisation avec de l'acide oxalique en oxalate acide, p. f. 181 à 182 C (éthanol). Exemple 16: 11-(2-diméthylaminoéthyl)-llH-dibenzo(b,f)-1,4-oxa- thiépine. On agite et traite goutte à goutte pendant 30 min, sous atmosphère d'azote, une solution de 10,1 g de 11H-dibenzo (b,f)-l,4-oxathiépine, (K. Sindelar, M. Protiva et M. Hrubantova, Czech. 202 238) dans 120 ml d'éther, avec 30 ml de solution à 15 % de n-butyllithium dans l'hexane. On agite le mélange pendant encore 30 min à la température ambiante, ajoute 30 ml de chlorure de 2-diméthylaminoéthyle, et agite le mélange pendant encore Heures. Après 24 h de repos, on lave avec de l'eau et extrait le produit basique avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare la solution acide aqueuse, la rend alcaline avec de 2501687 l'ammoniaque, et isole la base par extraction avec du benzène. L'extrait est séché avec du carbonate de potassium et évaporé. On obtient 11,5 g (86 %) de produit (base) huileux brut, que l'on neutralise avec 5,4 gd'acide oxalique dans l'acétone. On obtient ainsi 15, 2 g d'oxalate acide brut, fondant à 186 à 186,5 C, que l'on fait recristalliser à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther, p. f. 187,5 à 189,50C. Exemple 17: 11-(3-diméthylaminopropyl)-l1lH-dibenzo(b,f)-1,4- oxathiépine. On agite, sous atmosphère d'azote, une solution de 10,1 g de 11Hdibenzo(b,f)-l,4-oxathiépine (cf. exemple 16 référ. donnée), dans 120 ml d'éther, et traite goutte à goutte en l'espace de 15 min à 5 C avec 30 ml d'une solution à 15 % de n-butyllithium dans l'hexane. On agite le mélange pendant encore min, traite ensuite avec 30 ml de chlorure de 3-diméthylamino- propyle, et agite pendant 5 h à la température ambiante. Après repos d'une nuit, on lave avec de l'eau et le produit basique est extrait avec de l'acide chlorhydrique dilué. L'extrait acide aqueux est rendu alcalin avec de l'ammoniaque et l'on extrait la base avec du benzène. On sèche l'extrait avec du carbonate le potassium et évapore. On obtient 12,6 g (89 %) d'une base brute huileuse que l'on neutralise avec 5,3 g d'acide oxalique dans l'acétone. L'addition d'éther provoque la précipitation de 16,1 g d'oxalate acide brut, p. f. 118 à 122 C. La cristalli- sation à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther donne l'oxa- late acide semihydraté pur dont le p.f. est de 118 à 121 C. Exemple 18: 2-chloro-ll-(3-diméthylaminopropyl)-llH-dibenzo (b,f)-l,4-oxathiépine. On agite, sous atmosphère d'azote une solution de 6 g de 2-chloro-llHdibenzo(b,f)-l,4-oxathiépine dans 100 ml d'éther et traite goutte à goutte en l'espace de 15 min avec 18 ml d'une solution à 15 % de n-butyllithium dans l'hexane. On agite le mélange pendant 45 min à la température ambiante, traite avec 20 ml de chlorure de 3-diméthylaminopropyle et agite pendant 7 heures. Apres repos d'une nuit, on lave avec de l'eau et extrait la base avec de l'acide chlorhydrique dilué. On sépare l'extrait aqueux, le rend alcalin avec une solution à 20 % d'hydroxyde de sodium et extrait la base avec de l'éther. 41 2501687 On sèche l'extrait avec du carbonate de potassium et évapore. On obtient 6,43 g d'une huile, qui n'est pas homogène, que l'on chromatographie sur une colonne de 450 g d'oxyde d'aluminium neutre (activité II). L'élution avec du benzène, puis avec du chloroforme donne 4,8 g d'une base homogène huileuse qu'on neutralise avec de l'acide oxalique dans l'acétone, ce qui donne l'oxalate acide cristallisant à partir d'un mélange d'acé- tone et d'éthanol et dont le p. f. est de 167 à 168 C. Le produit de départ, 2-chloro-llH-dibenzo(b,f,)- 1,4-oxathiépine est un composé nouveau que l'on prépare par le procédé suivant: On agite et traite à 10 à 20 C pendant 45 min, une solution de 120 g d'acide 5-chloro-2-iodobenzolque (K. Pelz et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 33, 1852, 1968) dans 145 ml de tétrahydrofurane avec 16,1 g de borohydrure de sodium. On agite le mélange pendant 30 min à cette température et traite ensuite avec une solution de 80,3 g (71,4 mlX d'éthérate de trifluorure de bore dans 40 ml de tétrahydrofurane. On agite pendant encore 3 h, et décompose, en refroidissant avec de l'eau glacée à une température maximum de 8 C, avec 50 ml d'acide chlorhydrique à 5 % que l'on ajoutte goutte à goutte. On dilue avec de l'eau et extrait avec du benzène. On lave l'extrait avec une solution à 5 % d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau, sèche avec du sulfate de magnésium et évapore. On obtient 110 g (96 %) d'alcool 5-chloro-2-iodobenzylique brut, avec un p. f. de 115 à 117 C. La substance analytiquement pure est obtenue par cristallisation à partir de l'éthanol, p. f. 116 à 117 C. On prépare un mélange de 41,6 g de tribromure de phosphore, 25 ml de benzène et 8,2 ml de pyridine et le traite en refroidissant et en agitant, goutte à goutte en l'espace d'l,5 h à une température maximum de 10 C, avec 108,3 g d'alcool -chloro-2-iodobenzylique, agite pendant 4 h à la température ambiante, puis 1 h à 50 C. Après refroidissement, on dilue avec 120 ml de chloroforme, lave le mélange avec 25ml d'acide chlorhydrique à 5 %, une solution d'hydroxyde de sodium à 5 % et de l'eau, sèche avec du sulfate de magnésium et évapore. On obtient 126 g (95 %) de bromure de 5-chloro-2-iodobenzyle qui fond à 75 à 79 C. Le produit pur est obtenu par cristallisation à partir d'un mélange de benzène et d'éther de pétrole, p. f. 77 à 79 C. On ajoute une solution de 125,6 g de bromure de -chloro-2-iodobenzyle, dans 500 ml de diméthylformamide, à un mélange de 640 ml de diméthylformamide, 52,4 g de carbonate de potassium et 47,8 f de 2hydroxythiophénol (R. Leuckart, J. Prakt. Chem. (2) 41, 192, 1890): on agite le mélange pen- dant 1 h à la température ambiante, traite avec 57 g de carbo- nate de potassium et 4,5 g de cuivre e traite au reflux pen- dant 6 h. On élimine le diméthylformamide par distillation sous pression réduite, dilue le résidu avec de l'eau et agite avec du benzène. Après filtration, on sépare la couche benzène, lave avec de l'eau, sèche avec du carbonate de potassium et évapore. Par distillation du résidu, on obtient 42,5 g (45 %) de 2-chloro-llH-dibenzo(b,f,)-l,4-oxathiépine dozit le p. é. est de 148 a 168 C/65 Pa et le n. -. de 66 à 76 C. Le produit pur est obtenu par cristallisation a partir du méthanol. Il fond à 78 à 79 C. Exemple 19: ,10-dioxyde de 2=chlore!!1-(2-diméthylamincéthyl)- 11H-dibenzo(b,f)-1,4-oxathiépineo Onr. traite une solution de 4 g de O10, 10-dioxyde de 2-chloro-llH-dibenzo(b,f,)-1,4-o-[athiépine dans 40 ml de diméthyl- formamide avec 063 g d'hydrure de sodium et agite le mélange pendant 30 min a 70 C. Ensuite, on ajoute 11 ml de chlorure de 2-diméthylaminoéthyl et agite le mélange pendant encore 3,5 h A 70 C. On ajoute goutte à goutte 4 ml d'éthanol puis 500 ml d'eau et extrait le mélange avec du benzène. A partir de la solution dans le benzène, on extrait la base avec 100 ml d'HC1- 3M, sépare la solution acide et rend alcalin avec de l'ammo- niaque. La base libérée est extraite avec du chloroforme, on sèche l'extrait avec du carbonate de potassium et évapore, On obtient 2,65 g de base huileuse. Le chlorhydrate est obtenu par neutralisation avec du chlorure d'hydrogène dans l'éther. On le purifie par cristallisation à partir de l'éthanol, son p. f. est de 235 à 237 C. Le produit de départ, 10,10-dioxyde de 2-chloro- llH-dibenzo(b,f,-1,4-oxathiépine est un composé nouveau que l'on prépare de la façon suivante: On traite goutte à goutte, sous agitation, une solution de 10 g de 2-chloro-llH-dibenzo(b,f,)-l,4-oxathiépine (cf. exemple 18) dans 100 ml d'acide acétique, avec 12 ml d'eau 43 2501687 oxygénée à 30 % et traite le mélange au reflux pendant 30 min. Après refroidissement, on verse dans 500 ml d'eau et extrait avec du chloroforme. On sèche l'extrait avec du sulfate de magnésium et évapore. On obtient 11,1 g (98 %) de 10,10-dioxyde de 2-chloro-llH-dibenzo(b,f)-l, 4-oxathiépine, fondant à 159 à 166 C. La substance pure dont le p. f. est de 166, 5 à 167,5 est obtenue par cristallisation à partir d'éthanol. Exemple 20: ,10-dioxyde de 2-chloro-ll-(3-pipéridinopropyl)- 11H-dibenzo(b,f,)-l,4-oxathiépine. On traite une solution de 4,18 g de 10,10-dioxyde de 2-chloro-llHdibenzo(b,f,)-l,4-oxathiépine dans 40 ml de diméthylformamide avec 0,65 g d'hydrure de sodium et agite le mélange pendant 4,5 h à 70 C. On ajoute ensuite 10 ml de chlorure de 3-pipéridinopropyle et agite le mélange pendant 3,5 h à 70 C. On le décompose ensuite par addition goutte à goutte de 4 ml d'éthanol, dilue avec 700 ml d'eau et extrait avec du benzène. On extrait la base à partir de la solution dans le benzène avec 100 ml d'HCl-3M. La solution acide aqueuse séparée est rendue alcaline avec de l'ammoniaque et l'on extrait la base avec du chloroforme. On sèche l'extrait avec du carbo- nate de potassium et évapore. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 400 g d'oxyde d'aluminium neutre (activité II). Les impuretés moins polaires sont éluées avec du benzène et la base huileuse homogène (4,37 g) est éluée avec du chloroforme. La neutralisation avec du chlorure d'hydrogène dans un mélange d'éther et d'éthanol donne le chlorhydrate. Le produit pur, dont le p. f. est de 177 à 179 C est obtenu par cristallisation à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther. Exemple 21: 2-chloro-ll-(1-méthyl-4-pipéridyl)-llH-dibenzo (b,f,)-l,4-oxathiépine. On traite, sous agitation, une solution de 6,45 g de 2-chloro-llH-dibenzo(b, f,)-l,4-oxathiépine (cf. exemple 18) dans 100 ml de tétrachlorméthane, en l'espace de 4,5 h à 60 C, avec une solution de 3,54 g de chlorure de sulfuryle dans ml de tétrachlorométhane que l'on ajoute goutte à goutte. On agite le mélange pendant encore 1 h à 60 C, évapore le tétra- chlorométhane, dissout le résidu dans 20 ml de benzène et ajoute la solution, en l'espace de 5 min, à une solution d'un réactif de Grignard, sous agitation, ce réactif ayant été préparé en faisant réagir 7 g de 4chloro-l-méthylpipéridine avec 1,3 g de magnésium dans 45 ml de tétrahydrofurane. Le mélange est traité au reflux pendant 3,5 h, on le décompose après refroidissement avec une solution à 20 % de chlorure d'ammonium et extrait avec du benzène. On lave l'extrait avec de l'eau et re-extrait le produit basique en l'agitant avec un excès d'acide chlorhydrique dilué. La solution acide est rendue alcaline avec de l'ammoniaque et on isole la base par extrac- tion avec de l'éther. Après avoir séché l'extrait avec du car- bonate de potassium, on fait évaporer le benzène. On chromato- graphie le résidu (3,7 g) sur une colonne de 400 g d'oxyde d'aluminium neutre (activité II). L'élution avec du benzène sépare une substance moins polaire, et il est élué 1,47 g de la base désirée avec un mélange de benzène et de chloroforme. Cette base est huileuse et est neutralisée avec de l'acide maléique dans un mélange d'acétone et d'éther pour donner 1,73 g de maléate acide. Le composé pur dont le p. f. est de 184 à 186, 5 C est obtenu par cristallisation à partir du mélange de solvants mentionné. Exemple 22: 2-chloro-il-(1-méthyl-4-pipéridyl)-l1lH-dibenzo (b,f,)-l,4-oxathiépine. On traite une solution de 7,05 g de 2-chloro-llH- dibenzo(b,f,)-l,4-oxathiépine (cf. exemple 18), dans 30 ml de benzène, avec 3,85 g de N-chlorosiccinimide. On agite le mélange pendant 5 heures tout en maintenant d'abord la tempéra- ture au maximum de 25 C par un refroidissement extérieur. Après repos d'une nuit, on ajoute ce mélange, goutte à goutte à une solution du réactif de Grignard préparé en faisant réagir 7 g de 4-chloro-lméthylpipéridine avec 1,3 g de magnésium dans ml de tétrahydrofurane à 20 à 25 C. On agite le mélange pendant encore 5 h à la température ambiante, laisse reposer pendant 48 h et décompose ensuite avec une solution à 20 % de chlorure d'ammonium. On extrait avec du benzène, lave l'extrait avec de l'eau et re-extrait le produit basique en le'secouant avec un excès d'acide chlorhydrique dilué. La solution acide aqueuse est rendue alcaline avec de l'ammoniaque et on isole la base par extraction avec du benzène. Après séchage avec du carbonate de potassiums on évapore le benzène et chromatographie 2501687 l'huile restante (6,4 g) sur une colonne de 400 g d'oxyde d'alu- minium neutre (activité II). L'élution avec du benzène sépare une petite quantité d'une impureté moins polaire et un mélange de benzène et de chloroforme élue ensuite 4,16 g de la base homogène désirée. La neutralisation avec de l'acide maléique donne le maléate acide, p. f. 183, 5 à 186,5 C, identique au produit décrit dans l'exemple précédent. Exemple 23: 2-(trifluorométhyl)-11-(1-méthyl-4-pipéridyl)-11H- dibenzo(b,f,)-l,4-oxathiépine. On agite et traite en l'espace de 4 h, & 60 C, une solution de 7,4 g de 2-trifluorométhyl-11H-dibenzo(b,f,)- 1,4-oxathiépine dans 100 ml de tétrachlorométhane, avec une solution de 3,54 g de chlorure de sulfuryle dans 100 ml de tétra- chlorométhane que l'on ajoute goutte à goutte. Le mélange est agité pendant encore 1,5 h à 60 C, laissé au repos pendant une nuit, puis on fait évaporer le tétrachlorométhane sous pression réduite. On dissout le résidu dans 20 ml de tétrahydrofurane, et ajoute cette solution, goutte à goutte, en l'espace de 15 min, à une solution du réactif de Grignard préparé en faisant réagir 7 g de 4-chloro-l-méthylpipéridine avec 1,3 g de magnésium dans ml de tétrahydrofurane. On traite le mélange au reflux pen- dant 8 h et après un repos d'une nuit on le décompose avec une solution à 20 % de chlorure d'ammonium. On extrait avec de l'éther, lave l'extrait avec de l'eau, et re-extrait le produit basique en l'agitant avec un excès d'acide chlorhydrique dilué. On rend la solution acide alcaline avec de l'ammoniaque et isole la base par extraction avec du benzène. On sèche l'extrait avec du carbonate de potassium et évapore. On chromatographie le résidu (5 g) sur une colonne de 200 g d'oxyde d'aluminium neutre (activité II). Le benzène élue une petite quantité d'un composant moins polaire, et l'on élue ensuite 1,8 g de la base homogène désirée avec un mélange de benzène et de chloroforme. La neutralisation avec de l'acide oxalique dans l'acétone donne l'oxalate acide, cristallisant en semi-hydrate, p. f. 193 à 197 C avec décomposition (acétone aqueux). Le produit de départ, 2-trifluorométhyl-llH-diben- zo(b,f,)-l,4-oxathiépine est un composé nouveau que l'on peut obtenir par le procédé suivant: On traite une solution de 45 g de chlorure de 2chloro-5-trifluorométhylbenzyle (B. Pecherer, U.S, Patent 3 465 061; Chem. Avstr. 71, 123 885, 1969), et 27,6 g de 2-hydroxythiophénol (cf. exemple 18, référ. donnée) dans 800 ml de diméthylformamide avec 27,2 g de carbonate de potassium et agite le mélange pendant 3 heures, sous atmosphère d'azote, à la température ambiante. On ajoute en outre encore 30 g de carbonate de potassium et 3 g de cuivre, et traite le mélange au reflux pendant 12 h. On élimine la diméthylformamide sous vide par distillation et sépare le résidu entre l'eau et le benzène. On filtre, sépare la couche de benzène du filtrat, sèche avec du carbonate de potassium et soumet. distillation. On obtient 40,2 g (73 %) de 2-trifluorométhyl-lLf-dibenzo(b,f)- 1,4-oxathiépine, bouillant à 135 à 137OC/0, kPa. Le distillat cristallise à partir d'éther de pétrole et la substance pure fond à 70:à 71 C. Exemple 24: 11-(2-méthylaminoétlyl)-!11-dibenzo(bf,)-1,4- oxathiépine. On ajoute, goutte à goutte en l'espace d'une heure, une solution de 7,65 g de 1l-(2-di!m6thylaminoéth.yl)-IH- dibenzo(b,f,)-1,4-oxathiépine (cf. ez:irp!e 16) dans 30 ml de benzène a une solution au reflux de 3,9 g de 0?_oroforme d'éthyle dans 15 ml de benzène. On ca-ite ce mélange au reflux pendant 1,5 h. lave à l'eau après refroidissement, puis avec de l'acide sulfurique à 10 % et de nouveau avec de l'eau, eCnhe sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu (carbamate brut) est dissous dans 10 ml d'éthanol, la solution est traitée avec 9 g d'hydroxyde de potassium, et le mélange est traité au reflux pendant 2 h sur un bain dont la température est de 130 C. On dilue avec de l'eau et extrait avec du benzène. On re-extrait le produit basique à partir de la solution dans le benzène, en l'agitant avec un excès d'acide chlorhydrique à 10 %. On sépare la couche aqueuse en commun avec le chlorhydrate huileux, rend cette couche alcaline avec de l'ammoniaque et extrait la base libérée avec du benzène. On sèche l'extrait avec du carbonate de potassium et évapore. On obtient 4 g de base huileuse que l'on neutralise avec 1,9 g d'acide oxalique dans l'acétone. L'oxalate hydrogéné cristallise avec un rendement de 5,15 g. recristallisé à partir d'éthanol aqueux son p. f est de 210 à 211 C. 47 2501687 Exemple 25: 11-(3-méthylaminopropyl)-llH-dibenzo(b,f,)-l,4- oxathiépine. On ajoute goutte à goutte, en l'espace d'une heure, une solution de 8,2 g de 11-(3-diméthylaminopropyl)-llH- dibenzo(b,f,)-l,4oxathiépine (cf. exemple 17) dans 30 ml de benzène, & une solution chauffée au reflux de 3,86 g de chloro- formate d'éthyle dans 15 ml de benzène. On traite le mélange au reflux pendant 1,5 h, après refroidissement lave avec de l'eau, de l'acide sulfurique à 10 % et encore de l'eau, sèche avec du sulfate de magnésium et évapore. Le résidu (le carbamate) est dissous dans 10 ml d'éthanol, la solution est traitée avec 9 g d'hydroxyde de potassium, et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 h, sur un bain dont la température est de 140 C. On dilue ensuite avec de l'eau et extrait avec du benzène. On re- extrait la base à partir de la solution dans le benzène en l'agitant avec un excès d'acide chlorhydrique à 10 %. La couche acide aqueuse avec le chlorhydrate huileux est séparée, rendue alcaline avec de l'ammoniaque et l'on extrait la base libérée avec du benzine. On sèche l'extrait avec du carbonate de potas- sium et évapore. On obtient 6,1 g (79 %) de base huileuse. On la dissout dans l'acétone et neutralise la solution avec 2,8 g d'acide oxalique dans l'acétone. Quand on laisse en repos, il cristallise 7,7 g d'oxalate acide: on fait recristalliser à partir d'éthanol: le p. f. est de 161 à 162 C. Exemple 26: 8-méthoxy-6-(4-pipéridyl)-6H-dibenzo(b,e,)-l,4- oxathiépine. On traite goutte à goutte, en l'espace d'l,5 h, sous agitation une solution de 13,1 g de 8-méthoxy-6-(1-méthyl- 4-pipéridyl)-6H-dibenzo(b,e)-l,4-oxathiépine (cf. exemple 9) dans 50 ml de benzène, avec une solution de 6,5 g de chlorofor- mate d'éthyle dans 30 ml de benzène et traite le mélange au reflux pendant 1,5 h. Après refroidissement, on lave avec de l'eau, avec de l'acide sulfurique à 10 %, avec une solution de carbonate acide de sodium à 5 %, sèche avec du sulfate de magné- sium et évapore. Le résidu (le carbamate) est dissous dans 17 ml d'éthanol, la solution est traitée avec 15 g d'hydroxyde de potassium, et on traite le mélange au reflux durant 2 h sur un bain dont la température est de 140 C. On dilue ensuite avec de l'eau et extrait avec du benzène. La base est extraite à patiir de la solution dans le benzène, dans un excès d'acide chlorhydrique à 10 %, l'extrait acide est rendu alcalin avec de l'ammoniaque, et la base libérée est extraite avec du benzène. On sèche l'extrait avec du carbonate de potassium et évapore. On obtient 11,1 g (88 %) de base huileuse qu'on neutralise avec de l'acide oxalique dans l'acétone, donnant ainsi l'hémioxalate, c'est-à-dire, l'oxalate neutre, cristallisant en semi-hydrate, point de fusion 234 à 235,5 C (95 % d'éthanol). Exemple 27: 2-fluoro-8-chloro-6-(4-pipéridyl)-6H-dibenzo(b,e,)- 1,4-oxathiépine. On traite goutte à goutte, en l'espace de 30 min, une solution bouillante de 11 g de 2-fluoro-8-chloro-6-(1- méthyl-4-pipéridyl)-6H-dibenzo(b,e)-l,4-oxathiépine (cf. exem- ple 11) dans 50 ml de benzène, avec une solution de 5,7 ml de chloroformate d'éthyle dans 30 ml de benzène, et traite le mélange au reflux pendant 1,5 h. Après refroidissement, on prélève par filtration une petite quantité d'hydrochlorure (monohydrate) du composé de départ, lave ce filtrat avec de l'eau, de l'acide sulfurique à 10 % et une solution de carbo- nate acide de sodium à 5 %, sèche avec du sulfate de magnésium et évapore. Le résidu, (le carbamate), est dissous dans 15 ml d'éthanol, la solution est traitée avec 13 g d'hydroxyde de 25. potassium, et le mélange est traité au reflux pendant 2 h (bain à 125 C). Après refroidissement, on dilue avec de l'eau et extrait avec du benzène. A partir de la solution dans le benzène, on extrait la base avec un excès d'acide chlorhydrique à 10 %, filtre par aspiration le chlorhydrate précipité, met en suspension dans la couche acide aqueuse du filtrat, et rend cette suspension alcaline avec de l'ammoniaque. La base libre est extraite avec du benzène, l'extrait est séché avec du car- bonate de potassium et on fait évaporer. On obtient 9 g de base cristallisée, que l'on fait recristalliser à partir de cyclohexane et dont le p. f. est de 120 à 122 C. La neutralisa- tion avec de l'acide chlorhydrique donne le chlorhydrate, cris- tallisant à partir de l'éthanol, et fondant à l'état pur à 313à 317 C avec décomposition. Exemple 28: 84 mthoxy-6-/1--hydroxyéthyl)>-4-pipéridyl/-6H- dibenzo(b,e)-1,4-oxathiépine. On traite au reflux pendant 8 h un mélange de ,05 g de 8-méthoxy-6-(4-pipéridyl)-6H-dibenzo(b,e)-1,4-oxa- thiépine (cf. exemple 27), 5,8 g de 2-bromo-éthanol, 5 g de carbonate de potassium et 100 ml d'acétone. Après refroidisse- ment, on élimine par filtration les composants non-dissous et évapore le filtrat. On chromatrographie le résidu sur une colonne de 400 g d'oxyde d'aluminium neutre (activité II). L'élution avec un mélange de benzène et de chloroforme prélève les composants moins polaires, et on élue ensuite 2,16 g de base homogène huileuse avec du chloroforme. On neutralise avec de l'acide fumarique dans l'éther, ce qui donne le fumarate acide dont le p. f. est de 101 à 104 C. Exemple 29: 2-fluoro-8-chloro-6-/1(2-hydroxyéthyl)-4-pipéridyl/ -6H-dibenzo(b,e,)-l,4oxathiépine. On agite et traite au reflux pendant 6 heures un mélange de 7 g de 2-fluoro-8-chloro-6-(4-pipéridyl)-6H-dibenzo (b,e)-l,4-oxathiépine (cf. exemple 27), 3,75 g de 2-bromo- éthanol, 5 g de carbonate de potassium et 100 ml d'acétone. Après refroidissement, on filtre le précipité solide, lave avec de l'acétone et évapore le filtrat. On dissout le résidu dans l'éther, élimine par filtration une petite quantité d'une substance insoluble et neutralise le filtrat avec 2 g d'acide oxalique dans l'acétone. Il cristallise 5,55 g d'oxalate acide que l'on purifie par cristallisation à partir de l'acétone, et dont le p. f. est de 141 à 143 C. Exemple 30: 8-méthoxy-6-/1-(4-hydroxypentyl)-4-pipéridyl/-6H- dibenzo(b,e)-l,4-oxathiépine. On traite une solution de 5,90 g de 8-méthoxy-6-/ 1-(4-oxopentyl)-4pipéridyl/-6H-dibenzo(b,e)-1,4-oxathiépine dans 100 ml d'éthanol avec 1 g de borohydrure de sodium dans ml d'eau contenant 1 goutte d'une solution à 20 % d'hydroxyde * de sodium, et traite le mélange au reflux pendant 3 h, sous agi- tation. On dilue ensuite avec 10 ml d'acétone, agite pendant min, évapore sous pression réduite, puis le résidu se sépare entre une solution d'hydroxyde de sodium diluée et le benzène. La couche benzènique est évaporée et neutralisée avec 2 g d'acide maléique dans un mélange d'acétone et d'éther. La 2501687 o maléate huileuse séparée est isolée par décantation et lavée avec de l'éther, on la décompose avec de l'ammoniaque, extrait avec de l'éther, ce qui donne 5,6 g de base huileuse. La neutra- lisation avec de l'acide fumarique dans l'éther donne le fuma- rate acide cristallisé dont le p. f. est de 95 à 99 C. Le produit de départ utilisé, 8-méthoxy-6-/1-(4- oxopentyl)-4-pipéridyl/-6H-dibenzo(b -)-1,4-oxathiépine est un composé nouveau qui est obtenu de la façon suivante: On ajoute 5 g de carbonate de potassium à une solution de 5,65 g de 8-méthoxy-6-(-4-pipéridyl)-6Hdibenzo (b,e)-l,4-oxathiépine (cf. exemple 26) et 3,9 g de 5-bromopen- tane-2-one (A. Lipp, Ber.Deut. Chem. Ges. 22, 1196, 1889) dans ml d'acétone et traite le mélange au reflux pendant 7 h sous agitation, Après refroidissement, on filtre et évapore le filtrat. On dissout le résidu dans l'acétone, neutralise avec de l'acide maléique et sépare le maléate huileux par addition d'éther. On l'isole par décantation et lave avec de l'éther. On libère de nouveau la base par décomposition avec une solution d'hydroxyde de sodium diluée et on l'isole par extraction avec de l'éther. Le traitement de l'extrait donne 7 g d'une base huileuse de 8-méthoxy-6/1-(4-octpentyl'?-4-pipéridyl/-6H-dibenzo (b,e)-l,4-oxathiépine, que l'on neutralise par l'acide oxalique dans un mélange d'acétone et d'éther, ce qui donne l'oxalate cristallisé dont le p. f. est de $7 i 890C (acétone-éthanol). Exemple 31: 2-fluoro-8-chloro-6-/1-(2-décanoyloxyéthyl)-4- pipéridyl/-6H-dibenzo(b,e)-1,4-oxathiépine. A partir d'un mélange de 4,35 g de 2-fluoro-8- chloro-6-/1-(2-hydroxyéthyl)-4-pipéridyl/-6H-dibenzo(b,e)-1,4- oxathiépine (cf. exemple 29), 6 g d'acide décanotque et 50 ml de xylène, on retire lentement par distillation le xylène humide et le remplace par du xylène sec. En l'espace de 6 h, il distille environ 350 ml de xylène humide, et le mélange est traité avec la même quantité de xylène anhydre. On dilue le résidu avec du benzène, lave la solution avec une solution d'hydroxyde de sodium à 5 % et avec de l'eau, sèche avec du carbonate de potassium et évapore. On chromatographie le résidu sur une colonne d'oxyde d'aluminium neutre (activité II) de g. L'élution avec du benzène enlève d'abord une petite quantité d'impureté moins polaire et le même solvant élue 51 2501687 ensuite 3,35 g d'ester base homogène. Pour la caractérisation, il est possible de préparer par neutralisation d'un échantillon avec l'acide maléique, dans un mélange d'acétone et d'éther, le maléate acide cristallisé dont le point de fusion est de ' 135 à 136,5 C (acétone-éther) . Exemple 32: 2-chloro-ll-(1-méthyl-4-hydroxy-4-pipéridyl)-llH- dibenzo(b,f)-l,4-oxathiépine. On agite, sous atmosphre d'azote, une solution de 9,9 g de 2-chloro-llH-dibenzo(b,f)-1,4-oxathiépine (cf. exemple 18) dans 130 ml d'éther, et on traite goutte à goutte en l'espace de 10 min, à 10 C, avec 30 ml d'une solution à % de n-butyllithium dans l'hexane. On agite le mélange pen- dant 1 h et traite ensuite goutte à goutte en l'espace de 10 min avec une solution de 7,2 g de 1-méthyl-4-pipéridone dans ml d'éther. On agite le mélange pendant 5 heures à la tempé- rature ambiante, laisse reposer une nuit, lave avec de l'eau, sèche avec du carbonate de potassium et évapore. On dissout la base huileuse brute restante dans l'éther et neutralise la solution avec 4,5 g d'acide maléique dans l'éthanol, On obtient ,8 g de maléate acide cristallisé qui fond à l'état pur à ,5 à 197 C (éthanol). Exemple 33 11-(diméthylaminométhyl)-llH-dibenzo(b,f)-1,4- oxathiépine. On traite une solution de 2,60 g de diméthylamide de l'acide 11Hdibenzo(b,f)-1,4-oxathiépine-11-carboxylique dans ml de tétrahydrofurane avec 1,9 g de borohydrure de sodium, et ensuite, on traite, sous agitation, sous atmosphère d'azote, et sous refroidissement extérieur avec de la glace, goutte à goutte, en l'espace de 45 min avec 6 ml d'éthérate de trifluorurE de bore. On traite le mélange au reflux pendant 3 h et évapore. On dissout le résidu dans 50 ml d'éthanol, ajoute 25 ml d'une solution à 20 % d'hydroxyde de sodium et traite le mélange au reflux pendant 6 h. On évapore ensuite l'éthanol, dilue le résidu avec de l'eau et extrait avec du benzène. La base hui- leuse obtenue est dissoute dans l'éthanol, et on neutralise la solution avec 1,3 g d'acide oxalique. Quand on laisse au repos, il cristallise 2, 45 g d'oxalate acide, qui cristallise à partir d'un mélange d'acétone, d'éthanol et d'éther et dont le p. f. 52 -2501687 est de 179,5 à 180,5 C. Le produit de départ diméthylamide de l'acide 11H-dibenzo(b,f)-1,4-oxathiépine-ll-carboxylique est un com- posé nouveau qui est obtenu par le procédé suivant: On traite au reflux, pendant 2,5 h, un mélange de 2,5 g d'acide 11H-dibenzo(b,f)-l,4oxathiépine-11-carboxylique (K. Sindelar et P. Protiva, Czech. 202.241), 10 ml de benzène et 5 ml de chlorure de thionyle. On évapore ensuite les compo- sants volatils, dissout le chlorure d'acide brut restant dans 20 ml de benzène et ajoute, goutte à goutte, la solution obte- nue, en l'espace de 5 min, à une solution sous agitation de g de diméthylamine dans 50 ml de benzène, que l'on refroidit extérieurement avec de la glace. On agite le mélange pendant 4 h, le laisse reposer pendant la nuit à la température ambiante, lave avec de l'eau, sèche avec du sulfate de magnésium et éva- pore. On obtient 2,65 g (96 %) de diméthylamide cristallisée de l'acide lIH-dibenzo(b,f)-l,4-oxathiépine-ll-carboxylique que l'on purifie par cristallisation à partir d'un mélange de ben- zène et d'éther de pétrole et dont le p. f. est de 144,5 à 146 C. Exemple 34: 11-oxyde de 8-chloro-6-(1-méthyl-4-pipéridyl-6H- dibenzo(b,e)-1,4-oxathiépine. On dissout 2,18 g de 8-chloro-6-(1-méthyl-4-pipé- ridyl)-6H-dibenzo(b,e)-1,4-oxathiépine (cf. exemple 6) dans une solutionde 0,8 g d'acide méthanesulfonique dans 25 ml d'eau, on ajoute 36 ml d'eau oxygénée à 30 %, et laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant 36 h. On rend ensuite ce mélange alcalin avec de l'ammoniaque et extrait avec du benzène. On sèche l'extrait avec du carbonate de potassium et évapore. Par neutralisation de la base brute (2, 23 g), avec de l'acide oxalique dans un mélange d'acétone et d'éther, on obtient l'hémioxalate (oxalate neutre), qui cristallise à partir d'un mélange d'éthanol aqueux et d'éther, sous forme sol- vatée avec une molécule d'éthanol,. p. f. 150 à 154 C (un résidu à 160 C). Exemple 35: N-oxyde de 8-chloro-6-(1-méthyl-4-pipéridyl)-6H- dibenzo(b,e)-1,4-oxathiépine. On traite une solution de 2,24 g de 8-chloro-6-(1- méthyl-4-pipéridyl)-6H-dibenzo(b,e)-1,4-oxathiépine (cf. exemple 53 2501687 6) dans 15 ml d'éthanol avec 1,5 ml d'eau oxygénée à 28 %, agite le mélange pendant 4 h à 0 C, et laisse reposer pendant 3 jours à la température ambiante. Après encore 12 h de repos à 0 C, on filtre le produit précipité par aspiration: la quantité obtenue est de 1,5 g, le p. f. de 126 à 1290C (résidu à 140 C) (éthanol). 54 2501687 R E V E N D I C A T I O N S 1 ) Composés à usage pharmaceutique caractérisés en ce qu'ils sont constitués par des dérivés basiques nouveaux de composés tricycliques, correspondant à la formule générale 1 R2 X y R1 R A-B o X et Y sont semblables ou différents et représentent un atome d'oxygène et/ou de soufre et les groupes SO ou S02, R est un hydrogène ou un groupe méthyle, Ri est un hydrogène, un halogène ou un groupe alcoyle, alcoxyl ou alcoylthio possédant 1 à 3 atomes de carbone, trifluorométhyl, ou trifluorométhylthio, R2 est un atome d'hydrogène ou de fluor, A est une chaîne hydrocarbure saturée à 1 à trois atomes de carbone, et B est alors un groupe diméthylamino N(CH3)2, méthylamino NHCH3, ou pipéridino (=l-pipéridyl), ou dans lequel l'ensemble du fragment A-B est: CH 3 3 CH'CH -H ou -7 N-R3 R R3 R4 o R3 est un hydrogène ou un groupe méthyle, hydroxyalcoyle avec 2 à 5 atomes de carbone, ou acyloxyalcoyle avec un nombre maximum total de 15 atomes de carbone, et R4 est un hydrogène ou un groupe hydroxyle, et elle concerne en outre les N-oxydes et sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 2 ) Composés représentant des types choisis des composés de la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par des produits répondant à la formule générale XIV: 2501687 X SCX > (XIV) Y- R1 (CH1) nB o X et Y sont semblables ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou de soufre, Ri est tel qu'il est défini pour la formule I, B est un groupe diméthylamino ou méthylamino, et n est un nombre entier 1, 2 ou 3, ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques. 3 ) Composés représentant des types choisis de composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par des produits répondant à la formule géné- raleXV: R2 X y R1 (XV) H 3 N-R o X et Y sont semblables ou différents et représentent un atome d'oxygène ou de soufre, Ri et R2 sont tels qu'ils sont définis pour la formule I, et R3 est un hydrogène ou un groupe méthyle, hydroxyalcoyle avec 2 à 5 atomes de carbone ou acylal- coyle avec un nombre total maximum de 15 atomes de carbone. 4 ) Composés suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par un des produits du groupe 11-(diméthylaminométhyl)-llH-dibenzo(b,f)- 1,4-oxathiépine et ses sels, 11-(2-méthylaminoéthyl)-llH-dibenzo (b,f)-l, 4-oxathiépine et ses sels, 2-chloro-ll-(3-diméthylamino propyl)-llH-dibenzo(b,f)-l,4-oxathiépine et ses sels, 6-(3-di- méthylaminopropyl)-6H-dibenzo(b,e)-l,4-oxathiépine et ses sels, 11-(2dyméthylaminoéthyl)-llH-dibenzo(b,e)-l,4-dithiépine et ses sels, 11-(3-diméthylaminopropyl)- 11H-dibenzo(b,e)-l,4-di- thiépine et ses sels. ) Composés suivant l'une des revendications 1 et 3, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par un des produits 56 2501687 du groupe 2-chloro-ll-(l-méthyl-4-pipéridyl)-llH-dibenzo(b,f)- 1,4-oxathiépine et ses sels, 2-trifluorométhyl-ll-(1-méthyl-4- pipéridyl)-llH-dibenzo(b,f)-1,4-oxathiépine et ses sels, 6- (i-méthyl-4-pipéridyl)6H-dibenzo(b,e)-1,4-oxathiépine et ses sels, 8chloro-6(-1-méthyl-4-pipéridyl-6H-dibenzo(b,e)-l,4- oxathiépine et ses sels, 8-méthoxy-6-(1-méthyl-4-pipéridyl)-6H- dibenzo(b,e)-l,4-oxathiépine et ses sels, 8-trifluorométhyl-6- (l-méthyl-4-pipéridyl)-6H-dibenzo(b,e)-l,4-oxathiépine et ses sels, 8méthoxy-6-/1-(2-hydroxyéthyl)-4-pipéridyl/-6H-dibenzo (b,e)-l,4-oxathiépine et ses sels, 2-fluoro-8-chloro-6-(1-méthyl- 4-pipéridyl)-6H-dibenzo(b,e)-1,4-oxathiépine et ses sels, 2-fluoro-8-méthyl-6(1-méthyl-4-pipéridyl)-6H-dibenzo(b,e)-1,4- oxathiépine et ses sels, 2-fluoro-8-(trifluorométhylthio)-6- (l-méthyl-4-pipéridyl)-6H-dibenzo(b,e)-1,4-oxathiépine et ses sels, 2-fluoro-8-chloro-6-(1-/2-décanoyloxyéthyl/-4-pipéridyl)- 6H-dibenzo(b,e)-1,4-oxathiépine. 6 ) Procédé pour la préparation de composés répon- dant à la formule I telle qu'elle est définie dans la revendi- cation 1, o X est un atome d'oxygène ou de soufre, Y, un atome d'oxygène et la liaison de connexion -A-, située entre le sque- lette et le groupe amino B, qu'elle soit formée par une chatne droite ou par une partie d'un cycle, comporte trois éléments et le groupe amino B est un groupe tertiaire, les autres sym- boles généraux R, R1 et R2 ayant la même signification que dans la formule I, caractérisé en ce qu'il comprend la cyclisation des amino- alcools fluorés de formule générale VI: R2 R F HO-C-R A-B O X est un atome d'oxygène ou de soufre, R, R1 et R2 ont la même signification que dans la formule I et A-B représente aussi la même fraction que dans la formule I, avec cette limi- tation que le groupe A, qu'il soit une cha ne droite ou une partie d'un cycle., comporte trois éléments, et le groupe amino B est un groupe tertiaire, et ne doit pas contenir de groupes 57 2501687i fonctionnels à réaction de Grignard comme substituants N, avec une réaction de substitution intramoléculaire par traitement avec de l'hydrure de sodium dans la diméthylformamide à des températures de 50 à 100 C sous atmosphère inerte. 7 ) Procédé pour la préparation de composés choisis suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend l'alcoylation de composés répondant à la formule générale IX: R2 X l10 Ry (IX) Y R o X est un atome d'oxygène ou de soufre, Y est un atome de soufre ou le groupe S02 et R1 et R2 sont les mêmes que dans la formule I avec des halogénuères amino-alcoylés de formule géné- rale X: Z - A - B (X) o Z est un atome de chlore ou de brome et A-B est le même que dans la formule I, avec cette limitation que la liaison -A- doit être un fragment hydrocarbure à au moins deux éléments, et B est un groupe amino tertiaire, contenant comme N-substituant, ou N-substituants seulement des restes hydrocarbures non-réac- tifs, pendant que l'on forme le carbanion nécessaire en utili- sant du butyllithium si Y = S, et en utilisant de l'hydrure de sodium quand Y = SO02 respectivement, la réaction étant effec- tuée dans la diméthylformamide. 8 ) Procédé pour la préparation de composés choisis répondant à la formule I suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la chloruration de composés de formule générale XI: R2 X (XI) SR1 o X est un atome d'oxygène ou de soufre, et R1 et R2 sont les mêmes que dans la formule I, avec du chlorure de sulfuryle ou du Nchlorosuccinimide, et en soumettant les dérivés obtenus répondant à la formule XII: 58 a Iv, R2 X (XII) S R1 c C1 o les symboles généraux ont la mâme signification que dans la formule XI, à l'action de réactifs de Grignard de formule VIII: ZMg - A B (VIII) o Z est un atome de chlore ou de brome et A - B est le même que dans la formule VI. 9 ) Procédé pour la préparation de composés choi- sis, répondant à la formule I suivant la revendication 1, dans laquelle B est un groupe amino secondaire (par exemple B = NHCH ou R = H), caractérisé en ce que l'on soumet les bases tertiaires N,N-diméthyl ou Nméthyl de formule I,/B N(CH3)2 ou R = CH3/ a un traitement avec du chloroformate d'éthyle dans le benzène bouillant, et hydrolyse le carbamate brut obtenu avec un agent alcalin. 10 ) Procédé pour la préparation de composés choi- sis de formule I suivant la revendication 1, o R3 est un hydro- xyalcoyl, caractérisé en ce qu'on alcoyle les amines secondai- res correspondantes de la formule I (R3 = H) avec des halogéno- alcanols, en présence de réactifs alcalins, avantageusement de carbonate de potassium, dans l'acétone bouillant. 11 ) Procédé pour la préparation de composés choi- sis répondant à la formule I suivant la revendication 1, dans laquelle R3 est un hydroxyalcoyl, caractérisé en ce qu'il com- prend l'alcoylation des amines secondaires correspondantes de formule I (R = H) avec les hélogénoaldéhydes ou halogénocéto- nes correspondantes et la réduction de l'intermédiaire carbonyl formé, de préférence avec le borohydrure de sodium. 12 ) Procédé pour la préparation de composés choi- sis de formule I suivant la revendication 1, o R3 est un acyloxyalcoyl, caractérisé en ce qu'il comprend l'acylation d'aminoalcools de formule I (R = hydroxyalcoyl) avec les acides gras correspondants ou leurs dérivés réactifs, par exem- ple halogénures; anhydrides ou esters, avantageusement avec les acides libres dans le xylène bouillant, dans des conditions d"'estérification azéotropique". 9n 1 AR 7 *59 ) Procédé pour la préparation de composés choisis de formule I suivant la revendication 1 o R = méthyl, et R4 est un groupe hydroxyle, caractérisé en ce qu'on traite des composés de formule XI avec du butyllithium dans l'éther, et o l'on procède sur le composé organométallique formé à une réaction avec l-méthyl-4-pipéridone. ) Procédé pour la préparation de composés choisis de formule I, suivant la revendication 1, o X est un atome d'oxygène ou de soufre, Y est un atome de soufre, R est un hydrogène, R et R2 ont la même signification que dans la formule I, A est un groupe méthylène, CH2 ou B est un groupe diméthylamino, caractérisé en ce qu'il comprend la réduction de diméthylamides de formule générale XIIA R2 X $ R1 (XIIA) S ' R CON(CH)2 CO 3 2 avec des hydrures complexes ou avec du diborane. ) Procédé pour la préparation de composés choisis de formule I suivant la revendication 1, o X est un groupe sulfoxyde SO ou un groupe sulfone SQ2 et Y est un atome d'oxygène, caractérisé en ce que l'on oxyde sélectivement les composés correspondants de formule I, o X est un atome de soufre, avec de l'eau oxygénée en milieu acide. ) Procédé pour la préparation de N-oxydes dérivés des composés de formule I, suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend l'oxydation de solutions des bases de formule I dans l'éthanol avec un faible excès d'eau oxygénée à la température ambiante. ) Procédé pour la préparation des sels de composés de formule I, suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la neutralisation des bases répondant à la formule I avec des acides minéraux ou organiques pharmaceu- tiquement inoffensifs, dans des solvants appropriés de préfé- rence dans l'éthanol, l'acétone, l'éther et leurs mélanges.