Brevet FR2505333A1 — publié le 19821112

L'invention a pour objet de nouveaux acides carbothiohydroximiques et leurs procédés de préparation. Elle a plus particulièrement pour objet des acides carbothiohydroximiques dont la chaine hydrocarbonée est liée à un h etérocycle diazoté. Elle a spécifiquement pour objet les acides hexahydropyrimidinyl carbothiohydroximiques de formule générale I R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée. R1 est de l'oxygène ou du soufre R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone. R3 est de l'hydrogène ou un radical benzyloxycarbonyle. R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R5 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical aryle, ou un radical aralcoyle inférieur. L'invention a également pour objet les sels d'addition avec un acide minéral ou organique des composés de formule générale I, de préférence avec un acide thérapeutiquement compatible. L'invention a aussi pour objet les sels d'addition avec une base minérale ou organique des acides de formule générale I dans laquelle R2 est de l'hydrogène. L'invention comprend encore les diastéréoisomères et les isomères optiques de ceux-ci ainsi que les formes optiquement actives des composés pour lesquels R4 est un radical alcoyle inférieur. La molécule héxahydropyrimidinique comporte au moins un atome de carbone asymétrique, deux lorsque R est un alcoyle inférieur et un atome asymétrique de plus lorsque R4 est un radical alcoyle inférieur. Ces composés peuvent donc exister sous forme de diastéréoisomères threo ou erythro qui peuvent être dédoublés en leurs formes levogyre et dextrogyre optiquement actives. Les acides dihydro-orotiques de départ peuvent être racémiques ou préalablement dédoublés. Parmi les acides utilisés pour former des sels, on peut citer les acides chlorhydrique , bromhydrique , sulfurique nitrique , phosphorique ou perchlorique ; les acides acétique propionique , benzoïque , méthane-sulfonique , iséthionique nicotinique , naphtalène-sulfonique ou glucose l~phcEphorique. Parmi les bases aptes à former des sels on citera les hydroxydes de métaux alcalins ou alcalino-terreux, la diéthylaminé, l'amino-éthanol, la dicyclohexylamine, la N-méthylmorpholine ou la p-hydroxyéthylpipérazine. L'invention comprend aussi un procédé de préparation des composés de formule générale I, caractérisée en ce que l'on estérifie un acide dihydro-orotique de formule générale II. dans laquelle R et R1 sont définis comme ci-dessus, à l'aide d'un agent d'alcoylation pour obtenir un dihydroorotate d'alcoyle de formule générale III. dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur et R et R1 sont définis comme ci-dessus, que l'on traite par un halogenurede benzyloxy carbonyle en milieu basique pour former le dérivé N-benzyloxycarbonylé correspondant à la formule générale Iv. dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur, R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, et 3 est un radical benzyloxycarbonyle, et l'on condense ce dernier avec un acide cyanacétique de formule générale V. dans laquelle R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. en présence d'un agent d'activation du carboxyle pour obtenir le dérivé N-acylé de formule générale VI, dans laquelle R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, et les substituants R, R2 et R3 gardent les définitions antérieures, que l'on oxyde à l'aide d'un peroxyde pour former l'oxyde de nitrile de formule générale VII. dans laquelle les substituants R, R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, puis fait réagir celui-ci avec un mercaptan de formule générale R5SH dans laquelle R5 est défini comme précédemment, pour obtenir l'acide thiohydroximique de formule générale I. dans laquelle R3 est le radical benzyloxycarbonyle R2 est un radical alcoyle inférieur et R, R1 et R5 ont les significations fournies ci-dessus. Le procédé comprend aussi l'étape supplémentaire de debenzyloxycarbonylation des composés de formule générale I qui consiste à soumettre le composé N-benzyloxycarbonylé à l'action d'un agent d'hydrogénation en présence d'un catalyseur de la famille du platine comme par exemple, le platine, le paladium ou le rhodium , ou à l'action du trifluorure de bore. Le procédé comprend aussi l'étape supplémentaire de saponification des esters d'alcoyle de formule générale I par action de l'acide trifluoroacétique pour former un dérivé acide de for mule générale I que l'on peut, si désiré, salifier par addition d'une base minérale ou organique, ou dédoubler par salification à l'aide d'une base chirale ou à l'aide d'un agent physique. L'invention comprend encore un autre procédé d'obtention des composés de formule générale I, qui consiste à condenser le composé de formule générale IV. dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur et R3 est un radical benzyloxycarbonyle avec un acide malonaldéhyique bloqué de formule générale VIII. dans laquelle R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R6 est un radical alcoyle inférieuren présence d'un agent d'activation du carboxyle, pour former un dérivé N-acylé de formule générale IX. dans laquelle les substituants R, R1, R2 R3, R4 et R6 ont les définitions données ci-dessus, que l'on condense avec l'hydroxylamine en milieu acide pour former une carbaldoxime de formule. générale X. dans laquelle les substituants R, R1, R2, R3 et R4 sont définis comme ci-dessus, puis met celle-ci en contact avec le chlore ou un agent de chloration pour former une oL-chloro carbaldoxime de formule générale dans laquelle les substituants R, R1, R2, R3 et R4 sont définis comme ci-dessus, et fait réagir cette dernière avec un mercaptan sodique de formule générale R5 SNa dans laquelle R5 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical aryle ou un radical aralcoyle inférieur, pour obtenir le composé de formule générale I correspondant. Les composés de formule générale VI peuvent également etre obtenus par condensation d'un composé de formule générale IV avec un dérivé fonctionnel d'acide halogéno-acétique de formule générale XII, dans laquelle Z est un groupe réactif R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et Hal est un halogène autre que le fluor, pour former un dérivé N-(haloacëtylé) que l'on fait réagir avec un cyanure de métal alcalin ou alcalino-terreux et forme le nitrile correspondant de formule générale VI. Les composés de l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes et notamment une action inhibitrice sélective sur l'enzyme de conversion de l'angiotensine I en angiotensine II hypertensive. Ils sont donc particulièrement utiles pour le traitement de l'hypertension induite par un excès d'angiotensine II circulante. A cet erfet, ils seront utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I ou un de ses sels en association ou en mélange avec un excipient inerte,non-toxique ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable, Ils peuvent en outre etre additionnés d'un autre principe actif d'action similaire, synergistique ou complémentaire, comme par exemple, un diurétique thiazidique ou sulfamidé, un vaso dilatateur périphérique comme l'hydrallazine ou un hypotenseur ccnme le Minoxidil. Les compositions pharmaceutiques sont de préférence celles qui conviennent pour l'administration par voie buccale, parentérale, rectale, sublinguale ou permuqueuse. Elle renferment de 0,050 à 0,500 g de principe actif par prise unitaire et de préférence de 0,100 à 0,250 g. La posologie chez l'adulte varie selon l'âge et le poids du sujet. Elle est en général de 0,200 à 0,800 g par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE I Acide (2,4-diox-o 6-carboxy hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl propyl l-thiohydroximique. Stade A : Dihydro orotate de méthyle On dissout 15,8 g d'acide dihydro orotique dans 125 ml de chlorure de méthylène et on ajoute par petites portions 50 ml d'une solution de diazométhane à 10 X dans le chloroforme préparée au moment de l'emploi. Une fois l'addition terminée, on maintient la solution sous agitation tout en refroidissant dans un mélange d'eau et de glace. Au bout de 15 mn, on détruit l'excès de diazométhane par addition de quelques gouttes d'acide acétique. Une fois le dégagement gazeux terminé, on dilue le milieu avec 5 ml d'eau et on agite vigoureusement le mélange puis soutire la phase aqueuse. La phase organique est à nouveau épuisée avec 15 ml d'eau, puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée et amenée à sec. On recueille ainsi 14,12 g de dihydro orotate de méthyle sous forme d'un produit visqueux. Par trituration dans l'acétate d'éthyle, le dihydro orotate de méthyle cristallise. Après un repos d'une nuit en glacière, on sépare les cristaux par filtration, les rince avec un peu d'acétate d'éthyle froid, puis les sèche sous vide. On obtient finalement 10,74 g de dihydro orotate de méthyle. Stade B : N-carbobenzvloxv dihvdro orotate de méthyle. On dissout 8,7 g de dihydro orotate de méthyle dans 100 ml de chloroforme. On refroidit la solution à 0 puis on ajoute 20 ml de triéthylamine, puis 15 g de chlorure de carbobenzoxyle. On maintient le mélange sous agitation à température ordinaire pendant 2 heures. On lave la solution chloroformique à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, puis sèche et évapore à sec sous pression réduite. Le résidu est recristallisé dans un mélange éther-méthanol. On obtient ainsi le N-carbobenzyloxy dihydro orotate de méthyle avec un rendement de 87 X. Stade C (N-carbobenzyloxy 2, 4-dioxo 6-méthoxycarbomyl hexahydropyrimidinyl-l) 3-oxo 2-méthylpropionitrile. On met en suspension 10 g d'acide ou -méthylcyanacétique dans 45 ml de dioxane. On ajoute 5 ml de triéthylamine puis 1,1 g de dicyclohexylcarbodiimide. On maintient sous agitation le mélange à une température de 50 environ pendant 2 heures. On ajoute à cette suspension une solution de 11,5 g de N-carbobenzyloxy dihydro orotate de méthyle dans 55 ml de chlorure de méthylène. On laisse sous agitation pendant 2 heures à température ordinaire, puis détruit l'excès de carbodiimide par addition d'acide acétique. On filtre pour séparer la dicyclohexylurée insoluble, puis lave à l'eau et sèche la phase organique. Après évaporation du solvant, on recueille 18,4 g de (N-carbobenzyloxy 2, 4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthylpropionitrile, que l'on purifie par recristallisation de l'acétonitrile. Le produit pur fond à 127-1289. Stade D N-oxyde de (N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthylpropionitrile. 7,2 g de propionitrile obtenu au stade C sont dissout dans 50 ml de diméthylformamide, puis on refroidit la solution à 0 . On ajoute alors progressivement 10 ml d'eau oxygénée à 30 %. On maintient l'agitation pendant une heure puis dilue le milieu par 25 ml d'eau glacée. Le précipité de N-oxyde du propionitrile est séparé rapidement par filtration, lavé à l'eau glacée et séché à température ordinaire sous vide. Le produit est utilisé tel quel pour l'étape suivante de la synthèse. Stade E Acide (N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl propyl 1-thiohydroximique. On prépare à froid une solution de sulfure de sodium à partir de 59,5 g d'hydroxyde de sodium, 51 g d'acide sulfhydrique et 600 ml d'eau en évitant tout échauffement. On la dilue avec 400 ml de méthanol, puis la inaintientà une température voisine de + 5 à + 100 pendant que l'on coule en une heure une solution de 36 g de N-oxyde de (N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) l-oxo 2-méthyl propionitrile dans 200 ml de méthanol. A la fin de l'addition, le mélange réactionnel est maintenu à 100 pendant 30 minutes, puis on évapore le méthanol sous pression réduite. La phase aqueuse est épuisée à l'éther, puis acidifiée à pH 4,5 par addition d'une solution d'acide chlorhydrique 10 N. L'acide thiohydroximique qui précipite est essoré, lavé à l'eau, puis séché.Le produit est purifié par redissolution dans une solution de carbonate de sodium à 10 X, puis reprécipitation à pH 4,5 par addition d'acide. On obtient ainsi 17,3 g d'acide N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthylpropylg thiohydroximique. Stade F Acide (2,4-dioxo 6-méthoxyearbonylhexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl propyl 1-thiohydroximique. On prépare un mélange de 9 g d'acide (N-carbobenzyîaxy 2,4 dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2méthylpropyl-1 thiohydroximique dans 40 ml de benzène et de 0,4 ml de trifluorure de bore. On agite la suspension à température ordinaire pendant une heure, puis on ajoute 5 ml de méthanol, maintient sous agitation à OO pendant 30 mn. On élimine le méthanol et les fractions volatiles par distillation sous vide poussé à température ordinaire. Le résidu sec est repris par 25 ml de méthanol à chaud et maintenu sous ébullition à reflux pendant 10 mn. Par refroidissement l'acide (2,4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl propyl-1 thiohydroximique précipite. On le sépare par filtration, le rince avec un peu de méthanol et le seiche sous vide. L'acide (2,4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl propyl-1 thiohydroximique est utilisé tel quel pour le stade suivant de la synthèse. Stade G Acide (2,4-dioxo 6-carboxyhexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthylpropyl l-thiohydroximique. On dissout l'acide (2,4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl propyl thiohydroximique dans 50 ml de méthanol à chaud. On ajoute alors 25 ml de potasse méthanolique et on laisse en contact pendant une heure à température ordinaire. On acidifie ensuite le milieu par addition d'acide acétique. L'acide thiohydroximique précipite, on le sépare, le lave à l'eau puis le sèche sous vide. On le recristallise de l'éthanol par chaud et froid. L'acide (2,4-dioxo 6-carboxyhexahydropyrimidinyl-l) 3-oxo 2-méthyl propyl l-thiohydroximique fond à 1700-1720 (avec décomposition). EXEMPLE Il Acide (2-thio 4-oxo 6-carboxy hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxopropyl l-thiohydroximique. En opérant selon le même mode opératoire qu'à l'Exemple I, au départ de l'acide dihydrothio-orotique, on obtient successivement - le dihydrothio orotate de méthyle - le N-carbobenzyloxy dihydro thio orotate de méthyle - le (N-carbobenzyloxy 2-thio 4-oxo 6-méthoxycarbonyl hexa hydropyrimidinyl-l) 3-oxo propionitrile - le N-oxyde de (N-carbobenzyloxy 2-thio 4-oxo 6-méthoxyear- bonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo propionitrile - l'acide (N-carbobenzyloxy 2-thio 4-oxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-l) 3-oxo propyl-l thiohydroximique - l'acide 2-thio 4-oxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidi ny-l) 3-oxo propyl l-thio hydroximique - l'acide (2-thio 4-oxo 6-carboxyhexahydropyrimidinyl-1) 3-oxopropyl 1- thiohydroximique qui fond à 148 - 1500. EXEMPLE III Acide (2,4-dioxo 5-méthyl 6-carboxyhexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl propyl l-thiohydroximique. En opérant selon le mode opératoire de l'exemple I au départ de l'acide 5-méthyl dihydro orotique, on obtient successivement - le 5-méthyldihydro orotate de méthyle - le N-carbobenzyloxy 5-méthyldihydro orotate de méthyle - le (N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 5-méthyl 6-méthoxycarbo nyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl propionitrile - le N-oxyde de (N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 5-méthyl 6-métho xycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl propio nitrile - l'acide (N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 5-méthyl 6-méthoxy carbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl propyl l-thiohydroximique - l'acide (2,4-dioxo 5-méthyl 6-méthoxycarbonyl hexahydro pyrimidinyl-l) 3-oxo 2-méthyl propyl l-thiohydroximique - l'acide 2,4-dioxo 5-méthyl 6-carboxy hexahydropyrimidi nyl-l) 3-oxo 2-méthyl propyl 1-thiohydroximique qui fond à 167 - 168 . EXEMPLE IV (N-carbobenzyloxy 2, 4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-l) 3-oxo 2-méthyl propyl l-thiohydroximate de méthyle. Stade A (N-carbobenzyloxy 2, 4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl 1,1 diethoxypropane. En opérant comme au Stade C de l'Exemple I au départ de N-carbobenzyloxy dihydro orotate de méthyle et d'acide 2-méthyl 3,3-diéthoxypropionique, on obtient le (N-carbobenzyloxy 2,4dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl 1, 1-diéthoxypropane. Stade B (N-carbobenzyloxy 2 4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl 1-oximidopropane. On met 6 g de N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl 1,1-diéthoxypropane en solution dans 125 ml d'éthanol. On ajoute 0,84 g de carbaldoxime, puis une solution de 0,2 g de chlorhydrate d'hydroxylarni- ne dans 20 ml d'éthanol. On acidifie le milieu par quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. On laisse ensuite refroidir et on ajoute 1,25 ml de soude à 50 %. On refroidit le mélange par addition de glace pour maintenir la température à + 100 sous agitation. On épuise ensuite le mélange par 50 ml d'éther pour éliminer les impuretés neutres, on acidifie ensuite à pH 6 puis on extrait à deux reprises au dichlorométhane. Les extraits chloro méthaniques sont réunis, lavés à l'eau, séchés, filtrés, puis évaporés à sec.L'oxime ainsi obtenue est assez pure pour pouvoir être directement convertie en chlorure d'iminoyle. Stade C Chlorure de (N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthylpropio iminoyle. On dissout 3,8 g d'oxime obtenue au Stade B dans 250 ml de diméthylformamide préalablement tiédis à 25 - 300. On ajoute avec précaution 2 g de N-chlorosuccinimide et on laisse en contact pendant 10 minutes. La réaction se déclenche alors et la température du solvant est portée à 250. On ajoute ensuite par petites fractions 8 g de N-chlorosuccinimide et on maintient la température du milieu réactionnel à cette température en refroidissant au bain de glace chaque fois que cela est nécessaire. Une fois que la réaction est terminée, on verse le mélange dans quatre volume s d'eau glacée. La suspension est épuisée à deux reprises à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de calcium, filtrés, puis évaporés à sec sous vide. On obtient ainsi le chlorure de propio-iminoyle avec un rendement de 65 S. Stade D (N-carbobenzyloxy 2, 4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-l) 3-oxo 2-méthylpropyl l-thiohydroximate de méthyle. On prépare une solution méthanolique de méthyl mercaptide sodé en faisant réagir 5,8 g de sodium et 12 g de sulfure acide de sodium dans 100 ml de méthanol. A cette solution, on ajoute à une température inférieure à 200, 8,2gode chlorure de (Ncarbobenzyloxy 2, 4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl -1) 3-oxo 2-méthylpropio-iminoyle. Lorsque l'addition est terminée, le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant une heure et demie. Après refroidissement, on filtre le précipité de chlorure de sodium qui s'est formé et évapore le solvant du filtrat. On reprend le résidu sec par l'eau et amène le pH de la solution à 6 par addition d'acide chlorhydrique à 20 %. L'ester qui précipite est filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient ainsi 5 g de produit brut qui, après recristallisation du méthanol par chaud et froid, fournit 4,1 g de produit pur fondant à 215 - 2160. On élimine ensuite le groupe carbobenzyloxy par hydrogenolyse puis saponifie la fonction ester du groupe carbobenzyloxy en milieu alcalin. On obtient ainsi le (2,4-dioxo 6-carboxy hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthylpropyl 1-thiohydroximate de méthyle. EXEMPLE V Etude pharmacologique des composés selon l'invention. Les composés selon l'invention inhibent les effets vasopresseurs induits par une injection intraveineuse de 1000 pg/kg d'angiotensine I à des rats anesthésiés à des doses s'échelonnant selon les composés entre 0,5 mg et 1,5 mg (inhibition à 75 %). De même les composés selon l'invention inhibent l'activité protéolytique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I en angiotensine II en utilisant comme substrat l'hippuryl Lhistidyl-L-Leucine. La dose moyenne inhibitrice varie de 1 à 2,5 mg selon les composés. La toxicité aigue des composés selon l'invention a été déterminée sur des lots de souris de souche Rockland, pesant environ 20 g auxquelles le produit est administré par voie orale en suspension dans l'eau gommée. Après huit jours d'observation, les décès sont dénombrés et la dose léthale moyenne est calculée par une méthode graphique. La dose léthale moyenne s'échelonne selon les composés entre 850 mg et 1400 mg/kg. EXEMPLE VI Préparation de comprimés à 100 mg d'acide (2,4 dioxo 6 carboxyhexahydropyrimidinyl- 1) 3-oxo 2-méthylpropyl 1-thiohydroximique. Acide (2,4-dioxo 6-carboxyhexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthylpropyl 1-thiohydroximique ............. : 100 g Amidon de maïs.............. mais 150 g Gélatine 7,5 g Cellulose microcristalline vendue sous la marque AVICEL 25 g Stéarate de magnésium 2,5 g Talc 15 g Ethylcellulose 5 g pour 1000 comprimés finis au poids moyen de 0,300 g. REVENDICATIONS 1) Les acides hexahydropyrimidinyl carbothiohydroximiques de formule générale I dans laquelle R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone en châine droite ou ramifiée, R1 est de l'oxygène ou du soufre, R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R3 est de l'hydrogène ou un radical benzyloxy-carbonyle, R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R5 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical aryle ou un radical aralcoyle inférieur. 2) Les sels d'addition des composés de formule générale I selon la revendication 10 avec un acide minéral ou organique. 3) Les sels d'addition des composés de formule générale I selon la revendication 1 avec une base minérale ou organique lorsque R2 est de l'hydrogène. 4) Les diastéréoisomères des composés de formule générale I ainsi que leurs formes optiquement actives selon l'une des revendications 10 à 30. 5) Un procédé d'obtention des composés selon l'une des revendications 10 à 40 caractérisé en ce qu'on estérifie un acide dihydro-orotique de formule générale IIX dans laquelle R et R1 sont définis comme ci-dessus, à l'aide d'un agent d'alcoylation pour obtenir un dihydro-orotate d'alcoyle de formule générale III. dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur et R et R1 sont définis comme ci-dessus. que l'on traite par un halogénure de benzyloxy carbonyle en milieu basique pour former le dérivé N-benzyloxycarbonylé de formule générale IV. dans laquelle R, R1 et R2 sont définis comme ci-dessus, et R3 est un radical benzyloxycarbonyle, condense ce dernier avec un acide cyanacétique de formule générale V. dans laquelle R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, en présence d'un agent d'activation du carboxyle, pour obtenir le dérivé N-acylé de formule générale VI. dans laquelle R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, et les substituants R, R1, R2 et R3 gardent les significations antérieures, que l'on oxyde à l'aide d'un peroxyde pour former l'oxyde de nitrile de formule générale VII dans Laquelle les substituants R, R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, puis fait réagir celui-ci avec un mercaptan de formule générale R5SH (dans laquelle R5 est défini comme précédemment) pour obtenir l'acide thiohydroximique de formule générale I. dans laquelle R3 est le radical benzyloxy carbonyle R2 est un radical alcoyle inférieur et R, R1 et R5 ont les significations fournies ci-dessus, que l'on peut, si désiré, salifier par addition d'un acide minéral ou organique. 6) Un procédé selon la revendication 50 qui comprend l'étape supplémentaire de debenzyloxy carbonylation des composés de formulé générale I qui consiste à soumettre un composé N-benzyloxycarbonylé à l'action du trifluorure de bore ou d'un agent d'hydrogénation en présence d'un catalyseur de la famille du platine pour obtenir un composé de formule qénérale I dans laquelle R3 est de l'hydrogène. 70) Un procédé selon la revendication 50 ou la revendica tion 60 qui comprend l'étape supplémentaire de la saponification des esters de formule générale I pour former un acide de formule générale I dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur ou de l'hydrogène, R1, R4 et R5 sont définis comme précédemment, que l'on peut, si désiré, salifier par addition d'une base minérale ou organique ou dédoubler par addition d'une base chirale ou à l'aide d'un agent physique. 80) Un procédé d'obtention des composés selon la revendication 10 qui consiste à condenser un composé de formule générale IV. dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur, R3 est un radical benzyloxycarbonyle, et R et R1 sont définis comme précédemment, avec un acide malonaldéhyd-ique bloqué de formule générale VIII dans laquelle R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, et R6 est un radical alcoyle inférieur, en présence d'un agent d'activation du carbonyle pour former un dérivé N-acylé de formule générale IX. dans laquelle les substituants R, R1, R2, R3, R4 et R6 ont les définitions données ci-dessus, que l'on condense avec l'hydroxylamine en milieu acide pour former une carbaldoxime de formule générale X. dans laquelle les substituants R, R1, R2, R3 et R4 sont définis comme ci-dessus, met celui-ci en contact avec le chlore ou avec un agent de chloration pour former une oL-chlorocarbaldoxime de formule générale XI. dans laquelle la définition des substituants R, R1, R2, R3 et R4 demeure inchangée, et fait réagir cette dernière avec un mercaptan sodique de formule générale R5SNa, dans laquelle R5 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical aryle ou un radical aralcoyle inférieur, pour obtenir le composé de formule générale I correspondant. 9) Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 10 à 40 en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique pharmaceutiquement acceptable. 10) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 90 caractérisées en ce qu'elles renferment en outre un autre principe actif d'action similaire, synergique ou complémentaire. 11) Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 90 ou 100, dans laquelle la teneur en principe actif selon l'une des revendications 10 à 40 s'échelonne de 0,050 g à 0,500 g.