Brevet FR2511247A1 — publié le 19830218

La présente invention concerne l'utilisation de dihydropyridines nouvelles et connues dans des médica- ments à action positivement inotrope, des composés nouveaux appartenant à cette classe de substances, des médicaments qui les contiennent et leur préparation. Il est déjà connu que des 1,4-dihydropyridines possèdent des propriétés vasodilatatrices et peuvent être utilisées conmme agents coronariens et antihypertensifs (voir brevet britannique n 1 173 062; brevet britannique n 1 358 951; demande de brevet allemand DE-OS n 2 629 892 et demande de brevet allemand DE-OS no 2 752 820). Il est en outre connu que des 1,4-dilhydropyridines, en tant qu'antagonistes du calcium, produisent une inhibition de la force de contraction des muscies lisses et du muscle cardiaque et peuvent être utilisées pour le traitement de maladies coronariennes et vasculaires (voir A Fleckenstein, Ann Rev Pharmacol Toxicol 17, 149-166 ( 1977)) Etant donné ces propriétés des dihydropyridines, il n'était pas possible de prévoir que les composés de l'invention appar- tenant à cette classe de substances ne possèdent pas d'action inhibitrice de la contraction,mais possèdent une action positivement inotrope sur le muscle cardiaque, amplifiant la force de compression. L'invention concerne l'utilisation de 1,4-dihydro- pyridines de formule générale (I): R \ r 4 Cc) Il dans laque n R 1 R 2 1 lle est égal à 0, 1 ou 2, représente a) l'hydrogène, un reste d'hydro- carbures aliphatiques à chaîne droite, ramifié, cyclique, saturé ou non saturé, qui comprend éventuellement un à trois chaînons hétérocy- cliques égaux ou différents du groupe O, CO, SO (m = 0, 1 ou 2), =N-, NR ou Si R R I, ce reste hydrocarboné étant éventuellement substitué par un halogène, NO 2, CN, N 3, un groupe hydroxy, aryle ou hétéroaryle ou bien, b) un reste aryle ou hétéroaryle, ces restes portant éventuellement 1 à 5 substituants égaux ou différents du groupe comprenant des radicaux aryle, alkyle, alcényle, alcynyle, alcénoxy, alcynoxy, aralkyle, acyle, aikylène, dioxyalkylène, halogéno, CF 3, OCF 3, SCF 3, NO, IV V I i IE VI', NOCNN 3 COR,COOR, O Ri, NR ou NR R les restes alkyle, alkoxy et aryle des subs- tituants mentionnés ci-dessus pouvant être substitués quant à eux par un halogène, un groupe COR ou un groupe NRVIIRVIII ou bien c) le reste NR R et les restes R 1, R, III IV V I VI VIII RII, R, RV, RVI RVII et RT mentionnés dans a), b) et c) ont la définition indiquée ci-dessous, représente a), l'un des substituants indiqués pour R 1, mais qui ne doit pas être identique à celui-ci ou bien Rx b) les restes NHR ou N=C Il OR I IX À R, R et R ayant les définitions indiquées ci-dessous, ou bien les substituants R et R forment ensemble un noyau saturé ou non saturé de 5 à 8 chaînons, qui comprend éventuellement 1, 2 ou 3 chaînons égaux ou différents du groupe comprenant O, S, NR ou CO et qui contient le cas échéant 1 à 3 substituants égaux ou différents du groupe comprenant des radicaux halogéno, hydroxy, alkyle, alkoxy, aryle ou aralkyle, R 3 représente l'un des substituants indiqués pour R 2 et est égal à celui-ci ou en est différent, un seul des deux substituants R 2 ou R 3 représentant dans chaque cas un groupe alkoxy, alkylthïo ou NHRI, R 4 représente a) l'hydrogène, un groupe NO 2, NO, CN, S Om-RXI (m = O, 1 ou 2), un halogène, un groupe RVIII H R I N 'RV, N RV N I CONNRVII o v N CO-N Rvi I O Io ORXII i ORMI " o RXIII RI, RVII 7 III ' RXI et RXIII ayant les définitions indiquées ci-dessous, ou bien b) un reste d'hydrocarbure aliphatique ramifié ou non ramifié, cyclique, saturé ou non saturé, qui est éventuellement substitué par un halogène ou un groupe OH, CN, alkoxy, alkylthio, aryloxy, COORV ou N Rv III RVIII N RI RV, RVII et RVII ayant la définition indiquée ci-dessous, ou bien c) un reste d'hydrocarbure aromatique ou un hétérocycle saturé ou non saturé, pentagonal a heptagonal ayant 1 à 4 chaînons hétêrocycliques égaux ou différents choisis dans les groupes comprenant O, S, -N=, NRI, cet hétérocycle étant lié par l'intermédiaire d'un atome de carbone ou d'un atome d'azote au noyau de dihydropyridine et le reste d'hydrocarbure aromatique et les hétérocycles portant éventuel- lement 1 à 3 substituants égaux ou différents choisis entre un halogène et des groupes OH, CN, CF 3, OCF 3, SCF 3, NO 2, alkyle, alkoxy, aryle et et i NRVIII N R X d) le reste C-Y-R 8, X désignant l'oxygène, le soufre ou un groupe NR et -Y désignant une liaison simple, O, S ou NRI, et R a la défini- tion indiquée pour R et est égal au substituant R 1 ou en est différent, ou bien e) le reste de formule N t -R t 4 R 4 R (CC) nl dans laquelle n R 1 'R 2 ' R' R 5 ' R 6 'R 7 ' n, Rl R 2 R 3, R, R et R 7 ont les définitions indiquées pour n, R, R, R, R, 6 7 R 6 et R et sont égaux à ces variables ou en sont différents, et R 4 * et R 4 sont égaux ou différents et représentent chacun un reste des substituants indiqués en a) à d) pour R 4, dont un atome d'hydrogène a été enlevé, ou forment ensemble un noyau pentagonal à octogonal saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, qui comprend le cas échéant 1, 2 ou 3 chaînons égaux ou différents choisis dans le groupe comprenant O, CO, CS, C=NR 1, =N-, NR, S Om (m O 0, 1 ou 2) ou Si R R, et qui est éventuellement substitué par un halogène ou un groupe hydroxy, alkoxy, aryle, aralkyle, RVIII RVII Gou disubstitué par une chaîne alkylénique droite ou ramifiîe ayant 3 à 8 atomes de carbone, 2 4 ce noyau commun formé par R et R pouvant aussi être directement condensé avec le noyau commun de R 1 et R 2, I II III VII VTII les restes R, RII, II p II I ayant les défin-itions indiquées ci-dessous, possède la définition indiquée pour R 4 et est égal à R ou en est différent, ou R et R 3 forment ensemble un noyau qui est égal au noyau formé par R et R 4 ou en est différent, désigne l'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe halogénalkyle, et représente a) un reste d'hydrocarbure aliphatique saturé, non saturé, cyclique, à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, qui est éventuellement substitué par un halogène ou par un groupe aryle ou hétéroaryle, ou b) un reste aryle ou h téroaryle qui comprend éventuellement l à 5 substituants égau, ou R et R R 5 R 6 R 7 différents choisis dans le groupe comprenant NO 2, CN, N 3 NO, CF 3,, halogéno, COR IV, COOR, OR VIII R NZR, SORXI (m = O, 1 ou 2), N ORVI N RV II ' O Rmi alkyle, aryle, alcényle, alcynyle, alcénoxy, alcynoxy, aralkyle, acyle, alkylène ou dioxy- alkylène, les substituants alkyle et aryle mentionnés ci-dessus pouvant à leur tour être substitués par un groupe COOR ou VIII N z II et dans les définitions mentionnées i 8 I ci-dessus pour les substituants R à R, R désigne l'hydrogène ou un groupe alkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle ou acyle, R et RIII sont égaux ou différents et représentent chacun -un groupe alkyle, aryle, aralkyle ou hétéroaryle, R V, RV et RVI sont chacun égaux ou différents et représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle, aryle, aralkyle ou hétéroaryle, les restes alkyle et aryle étant de préférence facultativement substitués par un halogène ou un groupe nitro, trifluorcméthyle, alkylthio ou alkoxy, ou en outre, dans le cas de radicaux aryle, par V,\II VIII un groupe alkyle, P et R sont dans chaque cas égaux ou différents et représentent l'hydrogène ou un groupe aryle ou aralkyle ou un groupe alkyle qui est éventuellement interrompu par O, S ou I NR, ou forment en commun avec l'atome d'azote, un noyau pentagonal à heptagonal qui peut comporter un ou deux chaînons hétérocycliques égaux ou différents du groupe comprenant O, S ou NR ou bien l'un des restes RVII ou RVIII représente un groupe acyle aliphatique ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, RIX RX, RXI RXII et RXIII sont dans chaque cas égaux ou différents et représentent un groupe alkyle, aryle ou aralkyle, 2511247 I les restes alkyle, aryle, aralkyle, hétéro- aryle et acyle mentionnés à propos de R 1 R et de R à RXII, ainsi que l'hétérocycle formé avec RVII et RVIII étant quant à eux éventuellement substitués par OH, CF 3, OCF 3, CN, NO 2, un halogène, un groupe thioalkyle inférieur, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, aryle ou aralkyle et on considère comme hétéro- aryle les substituants suivants: thiényle, furyle, pyryle, pyridyle, quinolyle, isoquinolyle, pyrimidyle, pyridazinyle, quinazolyle, quinoxalyle benzothiényle, pyrazolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, triazolyle, oxydiazolyle, pyrazinyle, oxazinyle, thiazinyle, indolizinyle, indolyle, benzofuranyle, indazolyle, benzothiényle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, benzthiazolyle, benztriazolyle, benzoxadiazolyle, cinnolinyle, phtalazinyle, naphthyridinyle ou benzotriazinyle, sous la forme d'isomères, de mélanges d'isomères, de racémates et d'antipodes optiques, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans des médicaments à action positivement inotrope, qui conviennent notamment comme cardiotoniques Cet effet renforçant la force de contraction repose également sur le fait que les composés conformes à l'invention élèvent l'afflux de Ca++ à la cellule et sont donc également appropriés au traitement d'états circulatoires hypotoniques, à l'abaissement de la glycémie, à la décongestion de muqueuses et pour influencer l'équilibre des sels et des liquides. On doit insister sur les composés de formule générale I qui montrent déjà une action positivement inotrope à partir d'une concentration de 10 5 g/ml sur l'oreillette gauche du coeur isolé de cobaye dans la méthode d'essai suivante: Les oreillettes gauches de coeurs de cobayes sont isolées et suspendcles dans un bain thermostaté pour organes, qui contient une solution isotonique de sels 2511247 1 minéraux qui est adaptée au milieu ionique et à la valeur de p H de liquides corporels et des substances nutritives appropriées On fait arriver dans ce bain pour organes un mélange de gaz formé d'oxygène et d'anhydride carbonique, en mesurant la teneur en anhydride carbonique de manière que la valeur de p H du bain pour organes reste constante Les oreillettes gauche S sont tendues dans le bain pour organes, la tension est enre- gistrée au moyen d'un dynamomètre, et on règle alors un tonus de base déterminé Ensuite, les oreillettes gauches sont exposées en continu à une excitation électrique à des intervalles déterminés et les contractions qui s'effectuent alors sont enregistrées Après addition de la substance active, les contractions sont encore enregistrées. Une amplification de la concentration d'au moins 25 % est considérée comme une action positivement inotrope significative. Les composés conformes à l'invention, de formule générale (I), peuvent être préparés de diverses façons par des procédés classiques On effectue leur synthèse par exemple - A) par édification directe de la structure de dihydropy- ridine par des synthèses connues de dihydropyridines, ou B) par transformation des groupes fonctionnels sur le squelette de dihydropyridine selon des schémas réaction- nels connus. A) Edification de la structure de base de 1, 4-dihydropyridine L'édification de la structure de base de la 1,4-dihydropyridine peut être effectuée a) en faisant réagir des composés carbonyliques de formule générale (II) R 6-C-R (I) O dans laquelle R 6 et R 7 ont la définition indiquée ci-dessus, avec des cétones de fonrmules (III) et (IV) 4 ? R -CH 2-C-R (III) O R CH -C-R o 2 3 4 5 dans lesquelles R 2, R 3, R et R ont la définition indiquée ci-dessus, et des amines primaires de formule (V) H 2 N (CO) -R (V) dans laquelle N = O et R 1 a la définition indiquée ci-dessus, éventuellement en présence de solvants inertes, ou b) en faisant réagir des composés carbonyliques de fo Lmule (II) R -C-R on (II) dans laquelle R 6 et R 7 ont la définitionl indiquée ci-dessus, avec des énamines de formule (VI) R 4-CH=C-NIH (CO) -Rp 1 2 n (VI) I 2 4 dans laquelle R, R, R et N onit la définition i ndiquee ci-dessus et des cétones de formu Le (i V' R 3 ô ( (IV) dans laquelle R 3 et R 5 ont la définition indiquée ci-dessus, éventuellement en présence d'un solvant inerte, ou c) en faisant réagir des énamines de formule (VI) R 4-CH=C-NH-(Co)n-R (VI) R R 1 2 4 dans laquelle R 1, R 2, R et N ont la définition indiquée ci-dessus, avec des composés ylidéniques de formule (VII) R 5 R 6 _ C(R 7)=C / (VII) CO-R 3 5 6 7 dans laquelle R 3, R 5, R et R ont la définition indiquée ci-dessus, éventuellement en présence de solvants inertes. B) Transformation des groupes fonctionnels Par transformation d'un ou plusieurs groupes fonctionnels de dihydropyridines connues ou-aussi de dihydropyridines nouvelles qui ont été obtenues conformé- ment au procédé A) a) à c), on peut également préparer des composés de formule générale (I) conformément à l'invention, par des procédés classiques (voir Houben- Weyl, Methoden der Organischen Chemie, édition Georg Thieme, Stuttgart 1966; Organicum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1969; W Foerst, Neuere Methoden der prâparativen organischen Chemie, Tomes 1-5, Verlag Chemie, Weinheim 1961; C Ferri, Reacktionen der organischen Chemie, Edition Geora Thieme,Stuttgart 1978; Fieser + Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Vol 1-3, J Wiley & Sons, inc Londres 1967. Comme réactions de transformation appréciées, on mentionne: l'hydrolyse catalysée par un acide ou une il base, une estérification ou transestérification, une lactamisation, une condensation, une acylation, une réduction ou une cyclisation avec des partenaires réactionnels appropriés dans chaque cas,ou de manière intramoléculaire On mentionne la lactonisation comme exemple particulièrement avantageux A cet effet, des composés de formule générale (I) dans lesquels les substituants R et R 4 ou/et R 3 et R contiennent des fonctions hydroxyle ou acide carboxylique libres et/ou bloquées par des groupes protecteurs, sont cyclisés dans des conditions réactionnelles appropriées catalysées par une base ou un acide, éventuellement avec élimination préalable totale ou partielle des groupes protecteurs, en lactones conformes à l'invention de formule générale (I). Quelques-uns des procédés de préparation possibles sont décrits de façon assez détaillée dans la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne DOS n 26 29 892. On mentionne avantageusement des composés de formule générale (I) dans laquelle n est égal à 0, 1 ou 2, R 1 représente a) l'hydrogène, un reste hydrocarboné aliphatique saturé ou non saturé, à chalne droite, ramifié ou cyclique ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, qui comprend le cas échéant 1 ou 2 maillons hétérocycliques égaux ou diffé- rents du groupe O, CO, S, SO 2, =N ou NR, ce reste hydrocarboné étant éventuellement substitué par un halogène, NO 2, CN, N 3, un groupe hydroxyalk- xy ayant I à 4 atomes de carbone, phényle, naphtyle ou hétéroaryle, ou b) représente un reste phényle, naphtyle ou hétéroaryle, ces restes portant éventuellement 1 à 3 substituants égaux ou différents choisis entre des radicaux phényle, alkyle, aicényle, alcynyle, alcénoxy, alcynoxy ayant da Ds chaque cas jusqu'à ô atomes de carbone, ar&a lyle ayant 7 à 14 atomes de carbone, acyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, alkylène, dioxyalkylène ayant jusqu'à 4 atomes de carbone dans la chaîne alkylénique, un halogène, un groupe CF 3, OCF 3, SCF, NO, CN, N 3, CORIV, COO Rv, O Rv I, NR ou NRIIR Vi II, les restes alkyle, alkoxy et aryle des substituants mentionnés ci-dessus pouvant être substitués à leur tour par un halogène ou un groupe COORV ou NRVIIRVIII ou bien Vi I I c) désigne le reste NRVIIR, et les restes RI, RII RIII RIV 'RV RVI RVII et RVII mentionnés en a), b) et c) ont la définition indiquée ci-dessus, représente a) l'un des substituants indiqués à propos de R 1 mais ne doit pas être identique à celui-ci ou bien RX b) les restes NHRI ou N=CRIX, oû RI, R I, RX ont la définition indiquée ci-dessous, ou bien les substituants forment ensemble un noyau pentagonal à heptagonal saturé ou non saturé qui comprend éventuellement un ou deux chaînons cycliques égaux ou diffé- rents du groupe comprenant O, S NR ou CO et qui comporte éventuellement un à trois substituants égaux ou différents choisis dans le groupe comprenant un halogène et les radicaux hydroxy, alkyle, alkoxy ayant chacun l à 4 atomes de carbone, phényle, naphtyle ou aralkyle ayant 7 à 14 atomes de carbone, représente l'un des sbbstituants indiqués à propos de R et est égal à celui-ci ou en est différent, un seul des' deux substituants R ou R 3 représentant alors dans chaque cas un groupe alkoxy, alkylthio ou NHRI, R R 1 et R 2 R 3 R 4 représente a) l'hydrogène, un groupeNO 2, NO, Ix 2 CN, SO -R (m = O ou 2), un halogène, un groupe m T N N RVIII N / Ro RV, /C, N o RVI RVII ou / ORXII O I IXVI ORIXIIX RI, RVII, RVIII, RXI et RXIII ayant la définition indiquée ci-dessous, ou b) un reste d'hydrocarbure aliphatique saturé ou non saturé, cyclique, ramifié ou non ramifié ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, qui est éventuellement substitué par un halogène ou un groupe OH, CN, alkoxy, alkylthio ayant dans chaque cas 1 à 4 atomes de carbone, phényloxy, naphtoxy, COORV, ou RVIII N X VII R R, RVI et RVIII ayant la définition indiquée ci-dessous, ou c) un reste d'hydrocarbure aromatique ayant 6 à 10 atomes de carbone ou un hétérocycle saturé ou non saturé, pentagonal à heptagonal ayant 1 3 chaînons hétérocycliques égaux ou différents du T groupe O, S, -N=, NR, cet hétérocycle étant lié par l'intermédiaire d'un atome de carbone ou par l'intermédiaire d'un ato me d'azote avec le noyau de dihydropyridine et le reste hydro- carboné aromatique et les 'b ét-rocycles portant éventuellement 1 à 3 substituants égaux ou différents choisis dans le groupe comprenant un halogène ou un radical OH, CN, CF 3-, OCF 3, SCF 3, NO 2, alkyle, alkoxy ayant dans chaque cas 1 à 4 atomes de carbone, phényle, naphtyle et R Vii I N RVII- ou bien X Il 8 c) le reste de formule C-Y-R dans laquelle X désigne l'oxygène, le soufre ou un groupe NR et Y est une liaison simple, un atome O ou S ou un groupe NR, et R a la définition indiquée pour R et est égal au substituant R ou en est différent, ou e) le reste de formule: ( l n R (CO),/ i' 213,n 1 6 dans laquelle n' RR R 2 R, R R et R ont la définition indiquée pour n, R R R 3 R Re R R 6 et et sont égaux à la variable correspondante ou en sont différents, et R 4 * et R 4 sont égaux ou différents et 2511247. représentent chacun un reste,diminué d'un atome d'hydrogène,des substituants indiqués pour R 4 en a)à d), ou bien forment ensemble un noyau pentagonal à hepta- gonal ramifié, non ramifié, saturé ou non saturé, qui comprend éventuellement 1, 2 ou 3 chaînons cycliques égaux ou différents choisis dans le groupe formé de O, CO, CS, C=NRI, =N-, NRI ou S Om (m = O ou 2) et qui est éventuelle- ment substitué par un halogène ou un groupe hydroxy, alkoxy ayant i à 4 atomes de carbone, phényle, naphtyle, aralkyle ayant 7 à 14 atomes de carbone, RVIII N S R VII- ou qui est disubstitué par une chaîne alkyléni- que droite ou ramifiée ayant 3 à 8 atomes de carbone, ce noyau commun formé de R et R 4 pouvant aussi être condensé directement avec le noyau commun formé de R et R, les restes I II Ili VII VIII yn RI, R III R RVIII ayant la définition indiquée ci dessous, possède la définition indiquée pour R 4 et est égal à R ou en est différent, représente l'hydrogène, un groupe alkyle ou halogénalkyle ayant chacun 1 à 4 atomes de carbone, et représente a) un reste hydrocarboné aliphatique saturé, non saturé, cyclique, à chaîne droite ou ramifié, ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, qui est éventuellement substitué par un halogène ou un groupe phényle, naphtyle ou hétéroaryle, ou bien b) un reste phényle, naphtyle ou hétéroaryle qui comprend éventuellement 1 à 3 substituants R et R R 5 R 6 R 7 251124 ? égaux ou différents choisis entre NO 2, un PIV o V halogène, CN, N 3, NO, CF 3, CORV, COORV, ORVI, RVIII RI N RVII,SO RX (m = 0, 1 ou 2), N VI RVIOR ' un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, phényle, naphtyle, alcényle, alcynyle, alcénoxy, alcynoxy ayant dans chaque cas jusqu'à 4 atomes de carbone, aralkyle ayant 7 à 14 atomes de carbone, acyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkylène ou dioxyalkylène ayant dans chaque cas jusqu'à 4 atomes de carbone, les substituants alkyle et aryle mentionnés ci-dessus pouvant à leur tour être substitués par un halogène, un groupe COORV ou un groupe VIII R RVII et dans les définitions, données ci-dessus, 1 7 des substituants R à R 7, RI désigne l'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, phényle, naphtyle, aralkyle ayant 7 à 12 atomes de carbone, hétéroaryle ou acyle ayant jusqu'à 7 atomes de carbone, RII et RIII sont égaux ou différents et repré- sentent chacun un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, phényle, naphtyle, aralkyle ayant 7 à 12 atomes de carbone ou hétéroaryle, RV II, R et RVI etant dans chaque cas égaux ou différents et représentant l'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, phényle, naphtyle, aralkyle ayant 7 à 12 atomes de carbone ou hétéroaryle, RVI et RII étant dans chaque cas égaux ou différents et représentant l'hydrogène, un groupe phényle, naphtyle ou aralkyle ayant 7 à 12 atomes de carbone ou un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, qui est éventuel- lement interrompu par O, S ou NR, ou forment conjointement avec l'atome d'azote un noyau pentagonal à heptagonal qui peut comporter un ou deux chaînons hétérocycliques égaux ou différents choisis entre 0, S et NRI, ou bien VII -VIII l'un des restes RII et RIII représente un groupe acyle aliphatique ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, IX X XII XIII RIX, R, RII et RXII sont dans chaque cas égaux ou différents et représentent un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, phényle, naphtyle ou aralkyle ayant 7 à 12 atomes de carbone, les restes alkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle et acyle en 8 I viii mentionnés en R 1 à R et en R à RVIII ainsi que l'hétéro- cycle formé avec R et R étant éventuellement substitués quant à eux par OH, CF 3, OCF 3, CN, N 02, un halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, phényle ou benzyle, et on mentionne comme hétéroaryles les substi- tuants suivants: thiényle, furyle, pyryle, pyridyle, quinolyle, isoquinolyle, pyrimidyle, pyridazinyle, quinazolyle, quinoxalyle, benzo- thiényle, pyrazclyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, triazolyle, oxydiazolyler pyrazinyle, oxazinyle, indolyle, thiazinyle, indolizinyle, benzofuranyle, indazo- lyle, benzothiényle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzthiazolyle, benztriazolyle, benzoxa- diazolyle, cinnolinyle, phtalazinyle, naphtyridinyle ou benzotriazinyle, sous la fori,1 ( d'isomrères, de mélanges d'isomeres, de racémates et d'antipodes op Liques ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. de formule n R 1 R 2 On attache un intérêt particulier aux composés générale (I) dans laquelle est égal à O ou à 1, représente a) l'hydrogène, un reste d'hydro- carbure aliphatique saturé ou non saturé, à chaîne droite, ramifié ou cyclique ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, qui est éventuel- lement substitué par un ou deux chaînons hété- rocycliques égaux ou différents, dans le groupe formé de O, CO, S, =N ou NRI et ce reste - hydrocarboné étant éventuellement substitué par F, Cl, Br, NO 2, CN, OH, phényle ou pyridyle ou b) un-reste phényle, naphtyle ou pyridyle, ces restes portant éventuellement un ou deux substi- tuants égaux ou différents choisis dans le groupe comprenant les radicaux phényle, alkyle, alcényle, alkoxy, alcénoxy ayant dans chaque cas jusqu'à 4 atomes de carbone, benzyle, acétyle, alkylène, dioxyalkylène ayant 2 à 4 atomes de carbone, du fluor, du chlore, du brome, des radicaux CF, OCF, SCF 3, NO CN, COORV, ORVI SCF 3, NO 2 ' NR ou NR R, les restes alkyle, alkoxy et aryle des substituants mentionnés ci-dessus pouvant être substitués quant à eux par un halogène, ou bien VII VIII c) le reste NRVIIRVIII I VII et les restes R à Rv II mentionnés dans a), b) et c) ont la définition indiquée ci-dessous, représente a) l'un des substituants indiqués à propos de R, mais ils ne doivent pas être identiques à celui-ci, ou RX b) les restes NHR ou N = C RIX o RI RIX et RX ont la définition indiquée cidessous, ou bien les substituants l 2 R et R forment ensemble un noyau pentagonal à heptagonal saturé ou non saturé qui comprend le cas échéant 1 ou 2 chaînons cycliques égaux ou différents choisis entre O, S, NRI ou CO et qui comportent éventuellement 1 ou 2 substituants égaux ou différents choisis dans le groupe comprenant un halogène et des radicaux hydroxy, alkyle, alkoxy ayant chacun 1 à 4 atomes de carbone, phényle ou benzyle, R 3 représente l'un des substituants indiqués à propos de R et est égal à celui-ci ou en est différent, un seul des deux substituants R 2 ou R 3 représentant dans chaque cas un groupe alkoxy, alkylthio ou NHR, R 4 représente a) l'hydrogène ou un groupe xi RXI NO 2, CN, S Rx I SO 2 RXI RVIII R "R I RVIII R NRVI VI ou N o RVI -R Vi RI, RVI, RVII RVIII et RIX ayant la défini- tion indiquée ci-dessous, b) un reste alkyle ou cycloalkyle ramifié ou non ramifié ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, qui est éventuellement substitué par un halogène ou un groupe hydroxy, cyano, alkoxy, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, phényloxy, COOR ou VIII ",RVî 2 RVRVII RV, RVII et RVIII ayant la définition indiquée ci-dessous, ou bien c) un reste d'hydrocarbure aromatique ayant 6 à 10 atomes de carbone, ou un hétérocycle saturé ou non saturé, pentagonal a heptagonal ayant 1 à 3 chaúnons hétérocycliqcues égaux ou 2511 '247 différents choisis dans le groupe formé de O, S, =N-, NR, cet hétérocycle étant lié par l'intermédiaire d'un atome de carbone ou d'un atome d'azote avec le noyau de dihydropyridine et le reste d'hydrocarbure aromatique et les hétérocycles portant éventuellement un ou deux substituants égaux ou différents choisis dans le groupe formé d'un halogène et de radicaux hydroxy, cyano, CF 3, NO 2, phényle, alkyle et alkoxy ayant chacun 1 à 4 atomes de carbone, ou bien X d) le reste C-Y-R 8, dans lequel X repré- sente l'oxygène ou NRI et Y est une liaison simple, l'oxygène ou un groupe NR et R 8 a la définition indiquée pour R 1 et est égal au substituant ou en est différent, ou bien e) le reste de formule R r t JR 2 tc o) N /. dans laquelle 1 ' 21 31 5 ' 61 71 n', R 1, R 2 'R 3, R R et R ont la i 2 3 5 définition indiquée pour n, R 1, R, R 3, R 5, R et R 7 et sont égaux à cette variable ou en sont différents, et 4 * * R 4 et R 4 sont égaux ou différents et représentent chacun un reste, diminué d'un atome d'hydrogène, des substituants mentionnés pour R en a) àd), ou bien forment ensemble un noyau pentagonal à heptagonal saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, qui comprend le cas échéant un ou deux chaînons cycliques égaux ou différents choisis dans le groupe comprenant O, CO, CS, C=NR, =N ou NRI et qui est éventuellement substitué par un halogène ou un groupe hydroxy, R 1 ayant la définition indiquée ci- dessous, possède la définition indiquée pour R et est égal à R 4 ou en est différent, ou bien forment ensemble un noyau tel que défini pour 2 4 R et R et égal à celui-ci ou différent, désigne l'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, qui est éventuellement substitué par du fluor, du chlore ou du brome, et désigne a) un reste d'hydrocarbure aliphatique saturé, cyclique non saturé, à chaîne droite ou ramifié, ayant jusqu'a 8 atomes de carbone, qui est éventuellement substitué par un halogène, ou bien b) un reste phényle ou hétéroaryle qui comprend éventuellement i à 3 substituants égaux ou différents choisis dans le groupe formé de NO 2, CN, N 3, CF 3, un halogène, COR IV, COR, ORVI, SXI' S NR VIII R N Rv I phényle, alkyle ayant I à 4 atomes de carbone, benzyle ou acy L ayant I à 4 atomes de carbone, R et R R> R et R R 6 R 7 ou dans les définitions mentionnées ci-dessus pour les substituants R à R 8, RI désigne l'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, phényle, naphtyle, benzyle, phénéthyle, hétéroaryle ou acyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, R et RIII sont égaux ou différents et représentent chacun un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, phényle, naphtyle, benzyle ou hétéro- aryle, R V, RV et RVI sont dans chaque cas égaux ou différents et représentent l'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, phényle, naphtyle, benzyle ou hétéroaryle, VII VIII R et R sont dans chaque cas égaux ou différents et représentent l'hydrogène, un groupe phényle ou benzyle ou un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, qui est éventuellement interrompu par O ou NRI, ou bien forment conjointement avec l'atome d'azote un noyau pentagonal à heptagonal qui peut comporter un ou deux chaînons hétérocycliques égaux ou différents dans le groupe formé de O, S ou NRI, ou bien l'un des restes RV Ii ou RVIII représente un groupe acyle aliphatique ayant jusqu'à 6 atomes de carbone et RIX,R Rx, RI RXII et RXIII sont dans chaque cas égaux ou différents et représentent un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, phényle ou benzyle, et on mentionne alors comme substituants hétéro- aryle les substituants suivants: thiényle, furyle, pyryle, pyridyle, quinolyle, isoquinolyle, pyrimidyle, pyridazinyle, quina- zolyle, quinoxalyle, benzothiényle, pyrazolyle, 23. imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, triazolyle, oxydiazolyle, pyrazinyle, oxazinyle, thiazinyle, indolyle, benzofuranyle, indazolyle, benzothiényle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzthiazolyle, benztriazolyle, ou benzoxadiazolyle. On mentionne en particulier les composés de formule générale (I), dans laquelle n est égal à O, R 1 représente a) l'hydrogène, un reste d'hydro- carbure aliphatique ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, qui comprend éventuellement un chainon hétérogène du groupe O, CO, =N ou NRI et qui est éventuellement substitué par un halogène ou un groupe nitro, hydroxy ou phényle, ou b) un reste phényle ou pyridyle qui est éventuellement substitué par un halogène ou un groupe NO 2, CF 3, OCF 3, CN, COOR ou NRVIIRVIII, R 2 représente l'un des substituants indiqués en R, mais ne doit pas être identique à celui-ci ou I X xi représente l'un des restes NHRI ou N=CRX Rx I R 3 représente l'un des substituants indiqués pour R 2 et est égal à celui-ci ou en est différent, R 4 représente a) l'hydrogène ou un groupe NO 2, NRVII VIII VII VIII ouu V NRVIIRVIII, NH-CO-NRVIIRVIII ou un halogène, ou b) un reste alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, qui est éventuellement substitué par un halogène ou un groupe OH, CN, alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, COORV ou NRV IR,I ou c) un groupe phényle, un groupe pyridyle ou un groupe thiényle qui sont éventuellement substitués par un halogène ou un radical OH, CN, alkyle ou alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone chacun ou VII VTIII un groupe NRVIIRVIII ou bien d) le reste X -C-Y-R 2 11247 dans lequel X désigne l'oxygène et Y est une liaison simple, l'oxygène ou un groupe NRI et R 8 a la définition indiquée pour R 1 et est égal au substituant R 1 ou en est différent, ou bien e) le reste de formule: 1 N\ l: BS (CO)n/ if'/ dans laquelle n' Ri' R 2 ' R' R 5 ', R 6 et R 7 ont la i 2 3 5 6 définition indiquée pour n, Ri,-R 2, R, R 5, R et R 7 et sont égaux à cette variable ou en sont différents et R et R 4 sont égaux ou différents et représentent chacun un reste, diminué d'un atome d'hydrogène, des substituants indiqués pour R 4 en a) à d), ou bien R 2 et R forment ensemble un noyau pentagonal à heptagonal qui contient éventuellement 1 ou 2 chaînons cycliques différents du groupe comprenant O, CO, CS ou C=NRI et qui est éventuellement substitué par un halogène, R 5 possède la définition indiquée pour R 4 et est égal à R 4 ou en est différent, R 6 désigne l'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et R 7 a la définition indiquée ci-dessus, les substituants RI à RVIII caractérisés par des chiffres romains dans les définitions données cidessus ayant la signification indiquée précédeiment. On doit mentionner en particulier des composés 4 r dans lesquels au moins l'un des substituants R et R représente un groupe NO 2, et/ou 2 4 3 5 dans lesquels R et R ou R et R forment ensemble un noyau de lactone. La préparation des dérivés de 1,4-dihydro- pyridines conformes à l'invention doués d'activité positive- ment inotrope s'effectue par des procédés classiques qui sont connus pour la production de 1,4-dihydropyridines (voir par exemple le brevet britannique no 1 305 793; le brevet britannique n 1 358 951; la demande de brevet DE-OS n 2 752 820; la demande de brevet DE-OS no 2 847 237; la demande de brevet DE-OS n 2 629 892; la demande de brevet DE-OS n 2 658 804). Quelques-uns des composés utilisables conformé- ment à l'invention sont déjà connus dans l'art antérieur. Les composés des exemples de préparation 1 à 10, 19 à 23, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 35 à 3, 41, 42, 43, 45 et 46 à 254 sont nouveaux Ces composés nouveaux sont en partie englobes par les définitions générales des substituants de lart antérieur sans toutefois avoir été mentionnés nornmêment jusqu'à présent. D'autres composés nouveaux sont les composés de formule générale I dans lesquels au moins l'un des substi- tuants R et R représente le groupe: /EH VIII R CO-Nk Ad^^Ii VIIIVii i 2 3 RVIII et R et les substituants Rl R R f R et RP et n ayant la définition indiques ci-dessus, e Ces comuosés de formule générale I, dans lesquels au moins l'un des subs- 4 5 i 2 3 6 7 tituants R et R est le groupe méthyle, R 1, R, R 3, R et R et N ayant la définition indiquée ci-dessus, et les composés de formule générale I, dans lesquels un des restes R 4 ou R 5 désigne l'hydrogène, R 1 est l'hydrogène et N est 2 3 6 7 égal à 0, et R, R et R 7 de même que l'autre des 4 5-dsue restes R et R 5, ont la définition indiquée ci-dessus, et les composés de la formule générale I dans lesquels l'un 4 5 i 2 3 6 des restes R ou R désigne un halogène et R 1, R 2 R, R, 7 4 5 R et n, de même que l'autre des restes R ou R 5, ont la définition indiquée ci-dessus. La présente invention concerne également des composés nouveaux, répondant à la formule générale (I), leur préparation et leur utilisation dans des médicaments doués d'action positivement inotrope. Des composés de formule générale (I) dans 2 3 4 5 lesquels R est différent de R ou R est différent de R, peuvent, par suite de la présence d'un atome asymétrique de carbone en position 4 du noyau de dihydropyridine, être obtenus sous la forme de mélanges racémiques ou sous la forme d'isomères optiques Certains des composés conformes à l'invention qui comprennent au moins deux atomes asymétriques de carbone peuvent être obtenus sous la forme de diastéréo- isomères individuels ou sous la forme de leurs mélanges. Le mélange de diastéréoisomères peut être divisé par des procédés classiques Par exemple, on peut opérer par recristallisation fractionnée ou par des procédés chroma- tographiques Des mélanges racémiques peuvent être divisés en des isomères optiques correspondants, par des procédés classiques, par exemple par décomposition, par recristallisation fractionnée d'un sel avec des acides optiquement actifs. La définition des substituants de formule générale (I) couvre également quelques composés qui n'ont pas d'action positivement inotrope Toutefois, la recon- naissance des composes conformes à l'invention doués d'action positivement inotrope et leur différenciation *251 1247 d'avec les composés éventuellement englobés à action négativement inotrope sont toutefois sans problème pour l'homme de l'art, d'après la méthode indiquée ci-dessus portant sur l'oreillette isolée du cobaye La présente demande est également axée sur des composés qui provoquent, à partir d'une concentration de 10-5 g/ml dans le test indiqué ci-dessus, portant sur l'oreillette gauche isolée du coeur de cobaye, une amplification de la contraction d'au moins 25 % Le tableau suivant fait apparaître à titre d'exemple l'action positivement inotrope ou amplifiant la force de contraction d'au moins 25 % de quelques-uns des composés conformes à l'invention. 2 5 1124 7 Tableau No d' exemple No d' Concentra- exemple tion en subs- tance active, g/.Ml Concentration en substance active, g/kl io 7 1 O _ 6 3 xl O-7 -5 _ 7 _ 7 _ 6 _ 7 -7 -5 -6 -6 _ 6 lo_ -6 _ 7 3 xl O-6 -5 3 xl O-7 io 7 _ 6 3 xl O 7 -5 io 6 1 O _ 7 io 7 _ 7 io 6 io 7 lo 7 i O _ 6 io 6 -6 -6 io 6 io 6 io 5 -6 io 6 io 6 io 6 io 7 io 6 io 6 3 xl 0-6 io 6 io 6 3 xl 0-7 3 xl 0-7 1 1 1 2 1 3 1 5 1 7 1 8 1 9 2 1 24 3 1 2 5 112 4 7 - No dl exemple Concentra- tion en subs- tance active g/ml No dl exemple Concentration en substance active, g/ml i O -7 1 O -7 1 O -7 1 o 6 3 xl O 6 1 o 7 io 7 lo 6 i o 6 1 o 6 1 o 6 1-0 6 1 o 7 1 O -5 1 o 6 1 o 6 3 xl O- 1 o 7 1 o 5 3 xlo 6 1 o 7 io 6 1 o 6 io 7 O -7 1 O 6 1 O 7 1 O 7 1 o 7 1 o 6 1 O 7 1 o 7 1 o 7 1 O 7 3 xl O 7 1 o 6 1 O 7 1 o-6 1 o 6 1 o 5 1 o 6 1 O 7 1 O 6 1 o 5 1 o 6 3 xlo 7 1 O 6 1 O 1 1 o 7 3 x-1 O 7 7 2 7 3 7 9- 1 01 1 O 4 5 1 1 1 11 2 11 4 11 7 il 8 1 24 1 26 1 3 2 1 44 1 45 1 4 6 1 4 7 1 48 1 49 1 5 2 1 56 1 57 1 58 1 59 1 6 4 1 67 1 70 1 73 l 74 1 7 5 1 77 1 7 9 1 81 1 8 6 1 87 1 8 9 jl Z 1, N' d N Concentration exemple en substance acivg/ml îo G 7 3 x 11-6 31 o 65 3 x 1107 3 x 1107 l-7 îo G 7 3 x 11-6 îo-6 3 x 11-7 3 xl - 3 xl - îo-5 -5 îo-6 îo-6 310-6 îo G 6 N' d' Concentration exemple en substance active, g/ml 1 îo 6 lo 6 1 O 3 x 1103 3 x 1107 3 x 11-6 3 xl 3 x 10-7 3 x 1 - 3 x 11 310 -7 Les composés conformes à l'invention ont un spectre d'action pharmacologique imprévisible et de grand intérêt Ils peuvent être utilisés comme cardiotoniques pour améliorer la contractilité du coeur En outre, du fait qu'ils ont élevé l'afflux de Ca++ dans la cellule, on peut les utiliser,comme antihypotoniques,pour abaisser la glycémie, pour décongestionner les muqueuses et pour influencer l'équilibre en sels et en liquides. Les composés conformes à l'invention peuvent être incorporés d'une manière connue aux formulations classiques. Les nouvelles substances actives peuvent être incorporées d'une manière connue aux formulations classiques telles que comprimés, capsules, dragées, pilules, granulés, aérosols, sirops, émulsions, suspensions et solutions, en utilisant des supports ou solvants inertes non toxiques pharmaceutiquement appropriés Le composé doué d'activité thérapeutique doit alors être présent dans chaque cas à une concentration d'environ 0,5 à 90 % en poids du mélange total, c'est-à-dire en quantités suffisantes pour couvrir l'intervalle posologique indiqué. Les formulations sont préparées par exemple par dilution des substances actives avec des solvants et/ ou des supports, en utilisant éventuellement des émulsionnants et/ou des dispersants et, par exemple dans le cas de l'utilisation d'eau comme diluant, on peut éventuellement utiliser des solvants organiques comme solvants auxiliaires. Comme substances auxiliaires, on indique à titre d'exemples: l'eau, des solvants organiques non toxiques tels que des paraffines (par exemple des fractions de pétrole), des huiles végétales (par exemple l'huile d'arachide/l'huile de sésame), des alcools (par exemple l'alcool éthylique, le glycérol), des glycols (par exemple le propylèneglycol, le polyéthylneglycol), des supports solides tels que, par exemple,des poudres minérales naturelles (par exemple des kaolins, des aljiunines, le talc, la craie), des poudres minérales synthétiques (par exemple la silice et les silicates fortement dispersés), des sucres (par exemple saccharose, lactose et sucre de raisin), des émulsionnants (par exemple esters polyoxyéthyléniques d'acides gras, éthers polyoxyéthyléniques d'alcools gras, alkylsulfonates et arylsulfonates), des dispersants (par exemple la lignine,les liqueurs résiduaires sulfitiques, la méthylcellulose, l'amidon et la polyvinylpyrrolidone) et des lubrifiants (par exemple stéarate de magnésium, talc, acide stéarique et laurylsulfate de sodium). L'administration est effectuée d'une manière classique, de préférence par voie orale ou par voie parentérale, notamment par voie perlinguale ou intraveineuse. Dans le cas de l'administration orale, des comprimés peuvent naturellement contenir en plus des supports mention- nés ci-dessus, des additifs tels que le citrate de sodium, le carbonate de calcium et le phosphate dicalcique, conjoin- tement avec divers excipients tels que l'amidon, de préférence la fécule de pomme de terre, des gélatines, etc. En outre, on peut utiliser des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc pour la confection de comprimés Dans le cas de suspensions aqueuses et/ou d'élixirs, qui sont destinés à des administrations orales, lès substances actives peuvent être additionnées de divers agents améliorant le goût ou de divers colorants, en plus de substances auxiliaires mentionnées ci-dessus. Dans le cas de l'administration parentérale, on peut utiliser des solutions des substances actives en utilisant des supports liquides appropriés. En général, il est apparu avantageux, dans le cas d'une utilisation intraveineuse, d'administrer des quantités d'environ 0,01 à 1 mg/kg, de préférence d'environ 0,01 à 0,5 mg/kg de poids corporel pour obtenir des résultats efficaces et dans le cas d'une administration orale, la dose est d'environ 0,01 à 20 mg/kg, de préfé- rence 0,1 à 10 mg/kg de poids corporel. Toutefois, il peut éventuellement être nécessaire de s'écarter des quantités mentionnées; à savoir en fonction du poids corporel de l'animal d'essai et du mode d'application, mais aussi sur la base de l'espèce animale et de son comportement individuel vis-à-vis du médicament ou de son mode de formulation et de l'instant ou de l'intervalle de temps o l'administration est effectuée Ainsi, dans quelques cas, on peut obtenir un résultat satisfaisant avec moins que la quantité minimale mentionnée ci-dessus, tandis que dans d'autres cas, la limite supérieure mentionnée doit être dépassée Dans le cas de l'administration d'assez grandes quantités, il peut être recommandable de répartir ces quantités en plusieurs doses individuelles au cours de la journée Pour l'administration en médecine humaine, le même intervalle posologique est prévu Les indications mentionnées ci-dessus sont alors valables par analogie. Exemples de préparation Exemple 1 Ester éthylique d'acide 2-méthyl-4-( 2-trifluoromethylphényl)- -oxo-1,4-dihydro-5,7-dihydrofuro /3,4-b 7 pyridine-3- carboxylique X CF 3 O E Hs C 2 OOC N CH 3 On a fait bouillir de l'ester éthylique d'acide 4acétoxy-3-oxo-butyrique, de l'ester éthylique d'acide 3-aminocrotonique et du 2-trifluorcméthylbenzaldéhyde en quantités de 50 mmoles chacun dans 100 ml d'éthanol pendant 24 heures au reflux, puis on a ajouté 2 g d'hydroxyde de potassium et on a fait obil iir nendant -encore 1 heure. Après refroidissement, on a effectué une précipitation avec un mélange d'eau et de chlorure de sodium et une recristallisation dans le méthanol- Rendement: 45 % de la théorie; P F: 195 C. Exemple 2 Ester éthylique d'acide 2-méthyl-4-( 3-méthoxyphényl)-5-oxo- 1,4-dihydro-5,7-dihydrofuro/3,4-b 7 pyridine-3-carboxylique OCH 3 Hs C 200 C CH 3 H La préparation est effectuée comme dans l'exemple 1, avec le 3méthoxybenzaldéhyde à la place du 2-trifluorométhylbenzaldéhyde. Rendement: 30 % de la théorie; P F: 180 C. Exemple 3 Ester éthylique d'acide 2-méthyl-4-( 3-chlorophényl)-5-oxo- 1,4-dihydro-5,7-dihydrofuro/3,4-b 7 pyridine-3-carboxylique C 1 H 5 C 2 OOC CH 3 H La préparation est effectuée comme dans l'exemple 1, avec le 3chlorobenzaldéhyde au lieu du 2-trifluorométhylbenzaldéhyde. Rendement: 50 % de la théorie; P F 196 C. Exemple 4 Ester propylique d'acide 2-méthyl-4-( 3-chlorophényl)-5- oxo-1,4-dihydro-5,7-dihydrofuro/3 _,4-b_/pyridine-3-carbo- xylique Ci Cl CH 3 -CH 2 -CH 2-000 a C CH 3 H La préparation est effectuée comme dans l'exemple 1 avec le 3-chlorobenzaldéhyde au lieu du 2- trifluorométhylbenzaldéhyde et l'ester propylique d'acide 3aminocrotonique à la place de l'ester éthylique d'acide 3-aminocrotonique. Rendement: 42 % de la théorie; P F: 166 C. Exemple 5 Ester propylique d'acide 2-méthyl-4-( 3-nitrophényl)-5-oxo- 1,4-dihydropyridine-5,7-dihydrofuro/3,4-b/pyridine-3- carboxylique -à NO 2 CH 3-CH 2-CH 2-OOC O CH 3 N H La préparation est effectuée comme dans l'exemple 1 avec du 3-nitrobenzaldéhyde au lieu du 2- trifluorométhylbenzaldéhyde et l'ester propylique d'acide 3-aminocrotonique à la place de l'ester éthylique. Rendement: 50 % de la théorie; P F: 196 C. Exemple 6 Ester isopropylique d'acide 2-méthyl-4 ( 2-trifluorométhyl phényl) -5-oxo-1,4-dihydro 5, 7-dihydrofuro/3, 4-b 7 pyridine- 3-carboxylique_______ ______ & CF, CH-OOC CH 3 H La préparation est effectuée coimme dans l'exemple i avec l'este T isopropylique d'acide 3-aminocrotonique à la place de l'ester éthylique Rendement 18 % de la théorie; P F 219-2230 C. 1 Exemple 7 Ester butylique d'acide 2-méthyl-4 ( 2-trifluorométhylphényl) - -oxo-1, 4 '-dihydro-5, 7-dihydrofuro L 3, 4-b 7 pyridine-3- carboxylique CH 3, H La préparation est effectuée comme dans -l'exemple 1, avec l'ester butylique d'acide 3-aminocroto nique au lieu de l'ester éthylique. Rendement: 10 % de la théorie; P F 194-1950 C. Exemple 8 Ester ( 2-méthoxy)-éthylique d'acide 2-méthyl-4 ( 2-trifluo- rométhylphényl) -5-oxo-1, 4-dihydro-5, 7-dihydrofuro/3, 4-b 7- pyridine-3-carboxylique CH 3 H- La préparation est effectuée coiiuie dans l'exemple 1, avec l'ester ( 2méthoxy) ét I Lhyligue d'acide 3-aminocrotonique au lieu de l'ester éthylique d'acide 3-aminocrotonique. Rendement 16 % de la théorie; P F 196-1970 C. Exemple 9 Ester éthylique d'acide 2-méthyl-4 ( 2-benzylthiophényl)- -oxo-1,4-dihydro-5, 7-dihydrofuro/3-,4-bl-pyridine-3- carboxy lique. S-CH 2 Etcoc Et CCC O Et OE C-3 N La préparation est effectuée comme dans l'exemple 1, avec lé 42-benzylt Ghiobenzaldéhyde à la place du 2-trifluorométhylbenzaldëhyde. Rendement 31 % de la théorie; P F 189-1900 C (à partir de Et QH). Ex O Ester éthylique d'acide 2-méthyl-4 ( 2-rméLhylphé-nyl) -5-oxo- 1, 4-dihydro-5, 7-dihydrofuro,/3,4-b/pyridine-3-'-carboxylique CE, J Z 511247 La préparation est effectuée comne dans l'exemple 1, avec le 2-méthylbenzaldéhyde au lieu du 2- trifluorométhylbenzaldéhyde. Rendement 45 % de la théorie; P F 196-198 C. EXEMPLE 11 HSC 202 C O El 2 1-I H 3 C N (Ci 3) 2 HC' H 33,8 g ( 90 mmoles) d'ester diéthylique d'acide 2-amino-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 2-nitrophényl)- pyridine-3,5-dicarboxylique ont été agités à 80 C pendant 2 heures avec 14,6 g ( 90 mmoles) de chlorure de dichloro- méthylènediméthylammonium dans 200 mi de chlorobenzène. Ensuite, on a refroidi à la glace, on a filtré à la trompe le produit précipité et on l'a repris dans une solution froide à 10 % de bicarbonate de sodium La phase aqueuse a été extraite plusieurs fois au chlorure de méthylène Apres déshydratation des extraits sur Na 2 SO 4 et élimination du solvant par distillation, on a obtenu 16,6 g ( 46 % de la théorie) du produit de réaction de point de fusion P F. égal à 216-218 C. EXEMPLE 12 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2-méthyl-5-oxo-7,7-penta- méthylène-4-( 2 '-nitrophényl)-7 H-pyrano/4,3-b/pyridine-3- carboxylique _ A COOCH 3 CH 3 On fait bouillir au reflux pendant 10 heures dans 100 ml d'éthanol/acide acétique cristallisable ( 5:1) 4,6 g de 6,6pentaméthylènetétrahydropyrannedione-2,4, 3,8 g de 2-nitrobenzaldéhyde et 2,9 g d'ester méthylique d'acide 3-aminocrotonique On laisse refroidir à la température ambiante et on filtre le précipité à la trompe Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 6 g ( 58 % de la théorie) de composé fondant à 228 C. EXEMPLE 13 Ester éthylique d'acide 1,4-dihydro-2,7-diméthyl-4-( 2 '- meéthylphényl)-5-oxo-7 H-pyrano/,3-b 7 pyridine-3-carboxylique o X É H C O O CC 2 H, H 3 C/v C H 3 On fait bouillir au reflux pendant 10 heures une solution de 4,3 g de 6-méthyltétrahydropyrannedione- 2,4, 4,0 g de 2-méthylbenzaldéhyde et 4,3 g d'ester éthylique d'acide 3aminocrotonique dans 80 ml d'éthanol et d'acide acétique cristallisable ( 5:1) On concentre sous vide et on fait recristalliser le résidu dans l'éthanol: 5,3 g ( 50 % de la théorie); P F: 213 C. On a obtenu de façon analogue les composés 2 Q suivants: EXEMPLE 14 Ester éthylique d'acide 1,4-dihydro-2,7-diméthyl-4-( 3 '- trifluorométhylphényl)-5-oxo-7 H-pyrano/4,3-b 7 pyridine- 3-carboxyliaue, P F: 210 C. b o CF 3 C O -COOC 2 H 5 /-N H 3 H 3 C H EXEMPLE 15 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,7-diméthyl-4-( 2 '- chlorophényl) -5-oxo-7 H-pyrano/4,3-b 7 pyridine-4-carboxylique, P.F 252-254 C Cl COOCH 3 CH 3 H 3 C EXEMPLE 16 Ester cyclopentylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3- nitro-4-( 3nitrophényl)-pyridine-5-carboxylique 02 N H 3 C H Co 2 CH 3 CH 3 On chauffe au reflux pendant 6 heures dans ml d'éthanol, 15,1 g ( 0,1 mole) de 3-nitrobenzaldéhyde conjointement avec 16,9 g ( 0,1 mole) d'ester cyclopentylique d'acide P-aminocrotonique et 10,3 g ( 0,1 mole) de nitro- acetone Après refroidissement du mélange réactionnel, on chasse le solvant par distillation sous vide, on reprend le résidu huileux dans un peu de chloroforme et on le chromatographie sur une colonne de gel de silice avec du chloroforme additionné du méthanol Les fractions contenant le produit réactionnel sont concentrées, le résidu est repris dans un peu d'isopropanol, la nitrodihydropyridine cristallise en cristaux jaunes fondant a 174 C. Rendement: 37 % de la théorie. Exe mle 17 Ester p-n-propoxyéthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-3-nitro-4-( 3-nitrophényl)-pyridine-5-carboxylique LNO 2 n 02 02 N CO 2 CH 2 CH 2-O-CH 2-CH 2CH 3 il I 1 H 3 C 'JN'CH 3 H ,1 g ( 0,1 mole) de 3-nritrobenzaldéhyde sont chauffés au reflux pendant 6 heures dans 150 ml d'éthanol conjointement avec 18,8 g ( 0,1 mole) d'ester P-n-propoxyéthyiique d'acide acétylacétique et 10,2 g ( 0,1 mole) de 2-amino-1-nitro-l-propène Après refroidis- sement, le solvant est chassé car distillation sous vide, le résidu huileux est repris dans un peu de chloroforme e L il est chromatographié sur une colonne de gel de silice avec du chloroforme additionné de méthanol Les fractions contenant le produit sont concenirées, le résidu est repris dans un peu d'isopropanol, la nitrodihydropyridine cris- tallise en cristaux jaunes fondant à 161 C Rendement 41 % de la théorie. Exemple 18 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3,5-dinitro-4-( 3-nitrophényl)- pyridine __ _ t NO 2 " O 2 N '-2 NO il H l H 3 C N CH 3 v H 23,6 g ( 0,1 mole) de 2-nitro-l-( 3-nitrophényl)- butène-l-one-3 et 10,2 g ( 0,1 mole) de 2-amino-1-nitro-1- propène sont chauffés au reflux pendant 12 heures dans ml d'éthanol Après refroidissement, le solvant est chassé par distillation sous vide, le résidu huileux est repris dans du chloroforme et la solution est chromatographiée sur une colonne de gel de silice avec du chloroforme addition- né de méthanol Le produit fonrme dans i'isopropanol des cristaux jaunes fondant à 237-240 C (décomposition). Rendement: 38 % de la théorie. EXEMPLE 19 02 N CO 2 CH 3 H 3 C N/ CH 3 H En procédant comme dans l'exemple 16, on a obtenu par réaction de 50 mmoles de pyridine-4-aldéhyde avec mmoles d'ester méthylique d'acide acétylacétique et 50 mmoles de 2-amino-1-nitro-l-propène dans l'éthanol, l'ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 4- pyridyl)-3-nitro-pyridine-5-carboxylique fondant à 2100 C (décomposition) (isopropanol). Rendement: 19 % de la théorie. EXEMPLE 20 TJ I H 2 H 3 C a CH 3 H En procédant comme dans l'exemple 16, on a obtenu par réaction de 50 mmoles de 3-trifluorométhyl- benzaldéhyde avec 50 mmoles de nitroacétone et 50 mmoles d'ester méthylique d'acide l-aminocrotonique, l'ester méthylique d'acide 1,4dihydro-2,6-diméthyl-3-nitro-4- ( 3-trifluorométhylphényl)-pyridine-5carboxylique fondant à 175 C (isopropanol). Rendement: 42 % de la théorie. Exemple 21 > 2 H 3 C 02 C NO 2 * H 3 C HCH 3 H On a obtenu comme dans l'exemple 16, par réaction de 50 mmoles de 2nitrobenzaldéhyde avec 50 mmoles de nitroacétone et 50 mmoles d'ester méthylique d'acide P-aminocrotonique, l'ester méthylique d'acide 1,4-dihydro- 2,6-diméthyl-3-nitro-4-( 2-nitrophényl)-pyridine-5-carboxyli- que fondant à 190 C (isopropanol), qui est un composé très sensible à la lumière. Rendement: 12 % de la théorie. Exemple 22 Ester P-cyanéthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3- nitro-4-( 4-nitrophényl)-pyridine-5-carboxyligue NO 2 02 N CO CH 2 CH 2-CN H 3 C H En procédant comme dans l'exemple 18, on a obtenu par réaction de 50 mmoles de 2-nitro-1-( 3-nitro- phényl)-butène-l-one-3 avec 50 mmoies d'ester P-cyanéthy- lique d'acide P-aminocrotonique dans 100 ml d'éthanol, l'ester pcyanéthylique de l'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-3-nitro-4-( 3nitrophényl)-pyridine-5-carboxylique fondant à 210 C (isopropanol). Rendement: 33 % de la théorie. Exemple 23 OCH 3 02 N Co 2 CH 3 H 3 C CH 3 H En procédant comme dans l'exemple 18, on a obtenu par réaction de 50 mmoles d'ester méthylique d'acide 2- méthoxybenzylidèneacétylacétique et de 50 mmoles de 2-amino- 1-nitro-propéne dans l'éthanol, l'ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 2-méthoxyphényl)-3-nitro- pyridine-5-carboxylique fondant à 206 C (éthanol) - Rendement: 44 % de la théorie. Exemple 24 NO 2 02 N C O 2 CH 2 -CF, HC N Ci CH) H En procédant comme dans l'exemple 18, on a obtenu par réaction de l'ester P-trifluoréthylique d'acide 3-nitrobenzylidène-acétylacétique avec le 2-amino-1-nitro- 1-propène dans ltaiil'ester ll-trifluoreéthyligue d'acide 1,4-dihvdro 2,6-diméthyl-3 riitro-4 ( 3-ni-tro- phényl) -pyridine-5-carboxyllque fondant à 1960 C (e-thanol). Rendement 28 % de la théorie. Exemple 25 02 N O C 2 H En proc 6 dant comme dans Ileyertple 16, on a obtenu par réaction de pyrid 2 i-ne-3-aldéhy de avec Ilester éthylique d'acide -xi Qrtnaeet la nitroacé-tonie dans l'Céthanol, l'ester é iu 2 d'acide 1,4-dihydro-2,6 diméthyl-3-nitro-4 (pyri-dyl-3 J-prcne 5 aboyqu fondant à 2640 C (isopropanol). Rendement 34 %de la théorie. Exemple 26 HH En suivant le mode opératoire de l'en,,eraple 17, on a obtenu par réaction du 2-benz- 7 ylthiobenizaldé-hyde avec le 2-amnino-1-nitro-1propène et: l'ester méthylicque d'acide acétylacétique dans l'éthanoi I 'eslter maéthylique d'aoide 4 ( 2-benzylthiophénvl) -1 hdo 26 dmty to pyridi ne-5-carboxyliqi 3 e fondant à 173 'C (isopiropanio 1). Rendement: 21 % de la théorie,-. EXEMPLE 27 2 C 3 02 N { CC 2 CH 3 H 3 C /N C 3 H En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on a obtenu par réaction du 2-trifluorométhylbenzaldéhyde avec l'ester méthylique d'acide fpaminocrotonique et la nitroacétone dans l'éthanol, l'ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3-nitro-4-( 2-trifluorométhylphényl)- pyridine-5-carboxylique fondant à 176 C (éthanol). Rendement: 36 % de la théorie. Exemple 28 02 N CO 2 CH 3 H 3 C IN CH 3 En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on a obtenu par réaction du 2-chlorobenzaldéhyde avec l'ester méthylique d'acide P-aminocrotonique et lanitro- acetone dans l'éthanol, l'ester méthylique d'acide 4-( 2- chlorophényl)-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3-nitro-pyridine- 5-carboxylique fondant à 167 C (isopropanol). Rendement: 42 % de la théorie. Exemple 29 0 CF' 0 N 2{ COC 3 H 3 C /N C H 3 H En suivant le mode opératoire de l'exemple 18, on a obtenu, par réaction de 50 mmoles d'ester méthylique d'acide 2-trifluorométhoxybenzylidèneacétyl- acétique avec 50 mmoles de 2-amino-l-nitro-l-propène dans l'éthanol, l'ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-3-nitro-4-( 2-trifluorométhoxyphényl)-pyridine-5- carboxylique fondant à 175 C (isopropanol). Rendement: 39 % de la théorie. Exemple 30 CF 3 02 N CO 2 H H 3 C N CH 3 Le traitement de l'ester de -cyanéthyle de l'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3-nitro-4-( 2-trifluoro- méthylphényl)-pyridine-5-carboxylique dans 1,2 équivalent d'hydroxyde de potassium dans de l'éther diméthylique d'éthylène-glycol aqueux à la température ambiante donne, après acidification à l'acide chlorhydrique dilué, l'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3-nitro-4-( 2-trifluorométhylphényl)- pyridine-5-carboxylique fondant à 183 C (décomposition) (méthanol). Rendement: 89 % de la théorie. Exemple 31 $CF 3 H Par chauffage dans l'éthanol avec addition d'une trace d'acide sulfurique, on décarboxyle l'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3-nitro-4-(trifluorométhylphényl)- pyridine-5-carboxylique (Exemple 30) en la 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3- nitro-4-(trifluorométhylphényl)-pyridine en un rendement quantitatif Point de fusion 201 C. Exemple 32 ÈN Co 2 C 2 H 51 H C CH 3 3 C 3 H En suivant le mode opératoire de l'exemple 18, on a obtenu par réaction de l'ester éthylique de l'acide 2-méthylbenzylidène-acétylacétique avec le 2-amino-1-nitro- 1-propène dans l'éthanol, l'ester éthylique d'acide 1,4- dihydro-2,6-diméthyl-4-( 2-tolyl)-3-nitro-pyridine-5- carboxylique fondant à 155 C (isopropanol). Rendement: 42 % de la théorie. Exemple 33 Ester diéthylique d'acide 2-acétylamino-4,6-diméthyl-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylique CH 3 H 5 C 2 OOC} COOC 2 H 5 H 3 C H NHCOCH 3 8 g ( 0,03 mole) d'ester diéthyl que d'acide 2-amino-4,6-diméthyl-1,4dihydropyridine-3,5-dicarboxylique sont maintenus à l'ébullition au reflux pendant 4 heures dans 100 ml d'acétanhydride On concentre à sec sous vide et on fait recristalliser le résidu dans l'éthanol. Rendement: 5,4 g ( 58 % de la théorie) de composé fondant à 105 C. Exemple 34 Ester éthylique d'acide 2-amino-6-méthyl-1,4-dihydro-4- ( 2 '-chlorophényl)-pyridine-3-carboxylique Cl COOC 2 Hs H 3 C H NH 2 Après ébullition pendant 2 heures d'une solution de 18,1 g de 2 'chlorobenzylidèneacétone et de 13,0 g d'ester éthylique d'acide amidinoacétique dans 150 ml d'éthanol, on chasse le solvant sous vide On fait recristalliser le résidu dans de l'éthanol, rendement 62 ô de la théorie, P F: 171 C. Exemple 35 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-4-phényl-2,3,6- triméthylpyridine-5-carboxylique HC 2 C= ti, C CH, On verse 24,1 g ( 80 mmoles) d'ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-di éthyl-4-phényl-pyridine-3,5- dicarboxylique à 600 C sous agitation par portions dans une solution de 12,2 g ( 320 nmoles) de Li Al H 4 dans 400 ml de tétrahydrofuranne absolu (atmosphère d'azote) et on continue d'agiter pendant 6 à 7 heures à 60 C Après 251 ii 247 refroidissement, on ajoute goutte à goutte successivenment 19,7 ml d'acétate d'éthyle, 15,9 ml d'eau, 19,6 ml de Na OH 10 N et 15,9 ml d'eau Ensuite, on filtre à la trompe, on lave correctement à l'éther et on concentre le filtrat par évaporation sous vide On dissout le résidu sirupeux dans 50 ml d'éther et on le fait cristalliser à froid; on obtient 7,4 g de composé, c'est-à-dire 36 % de la théorie. Apres recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient des prismes incolores, P F 120 C. Exemple 36 v Cl H 3 C C 02 CH 3 A 1 HCC N-CH 3 3 H 3 En suivant le mode opératoire de l'exemple 35, on a obtenu à partir de l'ester méthylique de l'acide 4-( 2-chlorophényl)-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-pyridine-3,5- dicarboxylique par réduction avec Li Al H 4 dans THF, l'ester méthylique d'acide 4-( 2-chlorophényl)-1,4-dihydro-2,3,6- triméthyl-pyridine-5-carboxylique fondant à 164 C (acétonitrile) Rendement 30 % de la théorie. Exemnple 37 Ester isopropyl-( 2,2,2-trichloréthylique) de l'acide 1,4- dihydro-2,6-diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-pyridine-3,5-dicar- boxylique NO 2 jl O:C Co 2-CH 2 -C-Cl H 3 CH -H Cl H 2 Cl Une solution de 30,2 g ( 0,2 mole) de 3-nitro- benzaldéhyde, 46,6 g ( 0,2 mole) d'ester 2,2,2-trichloréthy- lique d'acide acétylacétique et 28,6 g ( 0,2 mole) d'ester isopropylique d'acide 3-aminocrotonique dans 200 ml d'éthanol a été chauffée à l'ébullition sous atmosphère d'azote pendant 12 heures Le solvant a été concentré sous vide; le résidu solide a été recristallisé dans l'éthanol. Point de fusion 192 C; rendement: 46 g ( 47 % de la théorie). Exemple 38 Ester (n)-hexylisopropylique de l'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-pyridine-3,5-dicarboxylique NO 2 >-02 C C 02c 6 H 13 (n) H 3 C'N N CH 3 H Ce composé a été préparé comme dans l'exemple 32 à partir de 0,2 mole de 3-nitrobenzaldéhyde, 0,2 mole d'ester n-hexylique d'acide acétylacétique et 0,2 mole d'ester isopropylique d'acide 3- aminocrotonique Point de fusion: 87 C; rendement: 75 %. Exemple 39 Ester monoéthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4- (pyridyl-3)-pyridine-3,5-dicarboxylique N H 5 C 202 Cj ACOOH H 3 C CH 3 H Z 511 Z 47 Ce composé a été préparé conformément à la demande de brevet DE-OS n 2 847 237 (exemple n 14). Point de fusion: 205 C (décomposition); rendement: 32 % de la théorie. Exemple 40 Ester méthylique d'acide 3-cyano-1,4-dihydro-2,6-diméthyl- 4-( 2-trifluorométhylphényl)-pyridine-5-carboxylique N CF 3 H 3 CO 2 C CN a It H 3 C N CH 3 Préparé conformément à la demande de brevet DE-OS n 2 658 804 (exemple n 17) Point de fusion: 171 C; rendement: 42 % de la théorie. Exemple 41 Ester diéthylique d'acide 2,6-di-( 4-nitrophényl)-4-( 4- éthoxycarbonylméthoxy)-l-méthyl-1,4-dihydropyridine-3,5- dicarbbxylique OCH 2-COO Et Et OOC COO Et CH 3 NO, 0, NNO On a chauffé pendant 5 heures à 100 C 100 mmoles de 4(éthoxycarbonylméthoxy)-benzaldéhyde avec 200 mmoles d'ester d'acide 4nitrobenzoylacétique et 100 mmoles de chlorhydrate de méthylamine dans 60 ml de pyridine On a versé le mélange sur de l'eau glacée et on l'a filtré à la trompe Rendement Il% de la théorie; point de fusion:136 a C. Exemple 42 Ester diallylique d'acide 2,6-diinéthyl-4- CF 2 HH 2-C CCO-CE 2 -CH=CH 2 CH 3 I CH 3, mmoles de 2-trifluorométhylbenzaldéhyde, mmoles d'ester allyligue d'acide acétylacétique et mmoles de chlorhydrate de méthylamine ont été chauffés à 1100 C pendant 5 heures dans 50 ml de pyridine, versés sur de l'eau et filtrés à la trompe Rendement 5 % de la théorie; P F 90 à 9 l'C. Exe Mple 43 2,6-diphényl-3,5-di (phénylcarbonyl)- 11-méthyl- 4 ( 3-pyridyl)- 1,4-dihydropyridine___________ 1,3 ml de pyridine-3 aldéhyde, 6 g de dibenzoyl- méthane et 1 g de chlorhydrate de méthylamine sont chauffés à 1000 C pendant la nulit dans 10 mi de pyridine puis versés sur de l'eau glacé 5 e, filtrés à la trom)ine et recristallisés dans du méthanol Rnenn 15 cle ir thiârae -; P 2318 'C' Exemple 44 Ester de 1,6-hexanediyle de bis-/acide 2,6-dinéthyl-5-éthoxy- carbonyl-4-( 3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylique 7 N 2 NO 2 H 5 C 2 o 00 Cc OO-(C 12 -O Oc CO O -AC 2 5 CH 3 H CH 3 CH 3 H CH 3 On fait bouillir au reflux pendant 14 heures 25 mmoles d'ester de 1,6hexanediyle de bis-(acide 3-amino- crotonique) avec 50 mmoles d'ester éthylique d'acide 3-nitrobenzylidèneacétylacétique dans 100 ml d'éthanol. Apres refroidissement, on chasse le solvant par distillation sous vide et on reprend avec de l'éthanol aqueux à 50 % Le résidu semi-solide a été recristallisé dans du méthanol. Rendement: 37 % de la théorie; P F 177 à 179 C. Exemple 45 Ester de 1,12-dodécanediyle du bis-/acide-2,6-diméthyl-5-éthoxy- carbonyl-4-( 3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3- carboxylique 7 _ NO 2 NO 2 H 5 C 200 C CCOC 2 H COO 2 ' COOC:H Hs C 2 OOCA ICOO-(C:-2)12-OCC v CH 3 H CH 3 CH H CH 3 Préparation analogue à l'exemple 44, avec l'ester de 1,12-dodécanediyle de bis-(acide 3-amino- crotonique) à la place de l'ester de 1,6-hexanediyle du bis-(acide 3-aminocrotonique). Rendement: 10 % de la théorie; P F: 103 à 120 C. Exemple 46 SCH 2 / CH 3 02 N O CO 2 CH 3 H 3 H 3 C H CH 3 En suivant le mode opératoire de l'exemple 17, on a obtenu par réaction du 2-( 4-méthylbenzylthio)- benzaldéhyde avec le 2-amino-l-nitro-l-propène et l'ester méthylique d'acide acétylacétique dans l'éthanol, l'ester méthylique d'acide 1,4dihydro-2,6-diméthyl-4-/2-( 4 méthylbenzylthio)-phényl/-3-nitropyridine-5carboxylique fondant à 160 C (isopropanol). Rendement: 28 % de la théorie. Exemple 47 CF 3 02 N CO 2 CH 3 H 3 C-H 2 CN CH 3 H En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on a obtenu par réaction du 2-trifluorométhylbenzaldéhyde avec l'ester méthylique d'acide Paminocrotonique et la 1-nitrobutanone-2 dans l'éthanol, l'ester méthylique de l'acide 1,4-dihydro-2-éthyl-6-m Sthyl-3-nitro-4 ( 2-trifluoro- méthylphényl)-pyridine-5-carboxylique fondant à 199 C (isopropanol) Rendement: 31 % de la théorie. Exe Tnp 9 le 48 r I/ s O t 2- H 3 CO 2 C,, A O * C CHT 2 -CH En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on a obtenu par réaction du 2-benzylthiobenzaldéhyde avec l'ester méthylique d'acide %-aminocrotonique et la 1-nitro- butanone-2 dans l'éthanol, l'ester méthylique d'acide 4-( 2benzylthiophényl)-1,4-dihydro-2-éthyl-6-méthyl-3-nitro- pyridine-5-carboxylique fondant à 122 C (isopropanol). Rendement: 21 % de la théorie. Exemple 49 a S -CH, s H 3 Co 2 C NO 2 N H 3 C H CH 3 En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on a obtenu par réaction du 3-benzylthiobenzaldéhyde avec l'ester méthylique d'acide P-aminocrotonique et la nitro- acetone dans l'éthanol, l'ester méthylique d'acide 4-( 3- benzylthiophényl)-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3-nitropyridine- -carboxylique fondant à 155 C (éthanol). Rendement: 35 % de la théorie. Exemple 50 *CF 3 02 N C 2 CC 2 Hs H 3 C N CH 2 H En suivant le mode opératoire de l'exemple 17, on a obtenu par réaction du 2-trifluorométhylbenzaldéhyde avec l'ester éthylique d'acide V'-phénylacétique et le 2-amino- 1-nitro-l-propène dans l'éthanol, l'ester éthylique d'acide 2-benzyl-1,4-dihydro-6-méthyl-3-nitro-4-( 2-trifluoromêthyl- phényl)-pyridine-5-carboxylique fondant à 168 C. Rendement: 12 % de la théorie. Exemple 51 CF 3 02 N v CO 2 CH 3 H 3 C H CH 2 CH 2 -CH 3 En suivant le mode opératoire de l'exemple 17, on a obtenu par réaction du 2-trifluorométhylbenzaldéhyde avec le 2-amino-1-nitro-1-propène et l'ester méthylique d'acide 3-oxo-hexanoique dans l'éthanol, l'ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2-méthyl-3-nitro-6-propyl-4-( 2- trifluorométhyl-phényl)-pyridine-5-carboxylique fondant à 168 C (isopropanol). Rendement: 19 % de la théorie. Exemple 52 OC 2 Hs 02 N CO 2 CH 3 À N H 3 C H CH 3 En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on a obtenu par réaction du 3-éthoxybenzaldéhyde avec la nitroacétone et l'ester méthylique d'acide P-aminocrotonique dans l'éthanol, l'ester méthylique d'acide 1,4-dihydro- 2,6-diméthyl-4-( 3-éthoxyphényl)-3-nitropyridine 5- carboxylique fondant à 127 C. Rendement: 42 % de la théorie. Exemple 53 02 N C 02 -CH 2 CH 2 -CN H 3 C H CH 3 En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on a obtenu par réaction du 2-benzylthiobenzaldéhyde avec la nitroacétone et l'ester de p-cyanéthyle de l'acide P-amino- crotonique dans l'éthanol, l'ester P-cyanéthylique de l'acide 4-( 2-benzylthiophényl)-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3- nitropyridine-5-carboxylique fondant à 173 C (isopropanol). Rendement: 28 % de la théorie. Exemple 54 CN 02 N CO 2 CH 3 H, N CH H 3 C H C 3 En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on a obtenu par réaction du 2-cyanobenzaldéhyde avec la nitroacétone et l'ester méthylique d'acide P-aminocrotonique dans l'éthanol, l'ester méthylique d'acide 4-( 2-cyanophényl)- 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3-nitropyridine-5-carboxylique fondant à 182 C (isopropanol). Rendement: 28 % de la théorie. Exemple 55 X x ci Illl 02 N CO C 2 CH 3 H 3 C HCH H En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on a obtenu par réaction du 2,3-dichlorobenzaldéhyde avec la nitroacétone et l'ester méthylique d'acidep -aminocroto- nique dans l'éthanol, l'ester méthylique d'acide 4-( 2,3- -5 dichlorophényl)-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3-nitropyridine- -carboxylique fondant à 184 C. Rendement: 39 % de la théorie. Exemple 56 CF 3 02 N C 02 * (CH 2 > 6-OH H 3 C H CH 3 En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on a obtenu par réaction du 2-trifluorométhylbenzaldêhyde avec la nitroacétone et l'ester 6hydroxyhexylique d'acide P-aminocrotonique dans l'éthanol, l'ester 6hydroxyhexylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3-nitro-4-( 2-trifluoro- méthylphényl)-pyridine-5-carboxylique fondant à 174 C. Rendement: 32 % de la théorie. Exemple 57 CF 3 NO 2 02 N C 02-(CH 2)6-02 C CO 2 CH 3 H 3 C N CH 3 H 3 C 'H CH 3 H On obtient par réaction d'un équivalent d'ester 6-hydroxyhexylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3- nitro-4-( 2-trifluorométhylphényl)-pyridine-5-carboxylique avec I équivalent d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4- ( 3-nitrophényl)-3-carboxyméthylpyridine-5-carboxylique eh 1,1 équivalent de dicyclohexylcarbodiimide dans le chlorure de méthylène, l'ester méthylique d'acide 5 6-/-2,6- diméthyl-5-nitro-4 ( 2-trifluorométhylphényl) -1,4-dihydro pyrid-3-ylcarboxi/7-hexyloxycarbonyl -2,6-diméthyl-4 ( 3- nitrophényl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylique sous la formne d'une substance jaune amorphe. Rendement 68 % m/e 756 M( Analyse élémentaire C % H % N % F % Calculé 58,7 5,2 7,4 7,5 Trouvé 58,5 5,2 7,2 7,0 Exemple 58 NO, NO 2 02 N C 02 -(CH 2) s-02 C CO 2 CH 3 N N H Par analogie avec l'exemple précédent, on. obtient par réaction de l'ester 6-hydroxyhexylique d'acide 1, 4-dihydro-2, 6-diméthyl-3-nitro-4 ( 3-nitrophényl) -pyridine- 5-carboxylique avec l'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4- ( 3-nitrophényl) -3-carboxyméthylpyridine-5-carboxylique et le dicyclohexylcarbodiimide dans le chlorure de méthylène, l'ester méthylique d'acide 5-i 6-/2,3-diméthyl- -nitro-4 ( 3-nitrophényl) -1,4-dihydro- pyrid-3-ylcarboxi 7 hexyloxycarbonyl 3-2,6-diméthyl-4- ( 3-nitrophênyl) -1,4- dihydropyridine-3-carboxyligue sous la forme d'une substance jaune amorphe. Rendement 73 %. m/e:733 M Analyse élémentaire C% H % N % Calculé 58,9 5,3 9,5 Trouvé 58,7 5,2 9,6 Exemple 59 Cl NO 2 02 N CO CH 3 H 3 C NH CH 3 En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on a obtenu par réaction du 5-chloro-2-nitrobenzaldéhyde avec la nitroacétone et l'ester méthylique d'acide -amino- crotonique dans l'éthanol, l'ester méthylique d'acide 4- ( 5-chloro-2-nitrophényl)-2,4-dihydro-2,6-diméthyl-3-nitro- pyridine-5-carboxylique fondant à 221 C (isopropanol). Rendement: 43 % de la théorie. Exemple 60 0 N ci 02 N CO 2 CH 3 H 3 CH CH 3 En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on a obtenu par réaction du 2-chloro-5-nitrobenzaldéhyde avec la nitroacétone et l'ester méthylique d'acide P-amnino- crotonique dans l'éthanol, l'ester méthylique d'acide 4-( 2-chloro-5-nitrophényl)-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3- nitro-pyridine-5-carboxylique fondant à 219 C. Rendement: 39 % de la théorie. Exemple 61 Cl Il L S CH 2 _ 02 N C 02 C 6 H 15 n N CH 3 H 3 T En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on a obtenu par réaction du 2-( 3-chlorobenzylthio)- benzaldéhyde avec la nitroacétone et l'ester n-hexylique d'acide P -aminocrotonique dans l'éthanol, l'ester n- hexylique d'acide 4-( 3-chlorobenzylthiophényl)-1,4-dihydro- 2,6-diméthyl3-nitropyridine-5-carboxylique, d'après la chromatographie. Rendement: 21 % de la théorie. Analyse élémentaire: C % H % C 1 % N % S % Calculé 62,9 6,2 6,9 5,4 6,2 Trouvé 62,7 6,1 6,4 5,3 6,1 Exemple 62 CF 3 02 N C 02 C 2 H 5 H 3 CN NH 2 H En faisant réagir du 2-trifluorométhylbenzal- déhyde, de la nitroacétone, du chlorhydrate d'amidinoacétate d'éthyle et du méthylate de sodium en quantité de 10 mmoles chacun dans 60 ml d'éthanol bouillant, on a obtenu l'ester méthylique d'acide 6-amino-1,4-dihydro-2-méthyl-3-nitro- 4-( 2-trifluorométhylphényl)-pyridine-5-carboxylique fondant à 210 C (isopropanol). Rendement: 36 % de la théorie. Exemple 63 t CF 3 2 N 4 CO 2 CH 3 t i H 3 C N CH 3 CH 3 Par réaction de 2-trifluorométhylbenzaldéhyde, d'ester méthylique d'acide acétylacétique, de nitroacétone et de chlorhydrate de méthylamine en quantité de 10 mmoles chacun dans 50 ml d'acide acétique cristallisable à 60 C pendant 12 heures, on a obtenu l'ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-3-nitro-4-( 2-trifluorométhylphényl)-1,2,6- triméthylpyridine-5-carboxylique fondant à 156 C (isopropanol). Rendement: 15 % de la théorie. Exemple 64 02 N C 02 CH 3 H 3 C H 3 C I CH 3 H En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on a obtenu par réaction du p-naphtylaldéhyde, de l'ester méthylique d'acide P-aminocrotonique et de la nitroacétone dans l'éthanol, l'ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4-p-naphtyl-3-nitropyridine-5-carboxylique fondant à 163 C (isopropanol). Rendement: 42 % de la théorie. Exemple 65 F F F F F 02 N CO 2 CH 3 H 3 C H CH, H En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on a obtenu par réaction du pentafluorobenzaldéhyde avec la nitroacétone et l'ester méthylique d'acide P-aminocroto- nique dans l'éthanol, l'ester méthylique d'acide 1,4-dihydro- 2,6-diméthyl-3-nitro-4-pentafluorophsnylpyridine-5-carboxylique fondant à 231 C. Rendement: 38 % de la théorie. Exemple 66 ci 02 C 02 CH 3 Il I H 3 C N CH 3 E En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on a obtenu par réaction du 2-chloro-6-fluorobenzaldéhyde avec la nitroacétone et l'ester méthylique d'acide P-amino- crotonique, l'ester méthylique d'acide 4-( 2-chloro-6- fluorophényl)-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3-nitropyridine-5- carboxylique fondant à 190 C. Rendement: 28 % de la théorie. Exemple 67 CF 3/ CH 3 02 N C 02 CH 2 CH 2N CH 3 I N H 3 C H CH 3 Par réaction de l'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-3-nitro-4 ( 2-trifluorométhylphényl)-pyridine-5- carboxylique avec le diméthylaminoéthanol et le DCC en proportions d'un équivalent chacun dans le chlorure de méthylène, on obtient l'ester Pdiméthylaminoéthylique de l'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3-nitro-4-( 2-trifluoro- méthylphényl)-pyridine-5-carboxylique fondant à 132 C. Rendement 84 % de la théorie. Exemple 68 O CH 2 02 N > C 02 CH 3 H 3 C H CH 3 1 1247 En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on obtient par réaction du 3-benzyloxybenzaldéhyde avec la nitroacétone et l'ester méthylique d'acide r-aminocrotonicque, l'ester méthylique d'acide 4-( 3-benzyloxyphényl)-1,4- dihydro-2,6-diméthyl-3-nitropyridine-5-carboxylique fondant à 181 C (isopropanol). Rendement: 34 % de la théorie. Exemple 69 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-/2- ( 4-méthylbenzyloxy)-phényl/-pyridine-3-carboxylique a O-CH 2 CH 3 CH 3 OOCC CH 3 CH 3 H A) Préparation de l'ester méthylique d'acide _ -acétyl-2- ( 4-méthylbenzyloxy)-cinnamique g ( 110,6 mmoles) de 2-( 4-méthylbenzyloxy)- benzaldéhyde sont mélangés avec 11,9 ml ( 110,6 Immoles) d'ester méthylique d'acide acétylacétique dans 66 ml d'isopropanol et additionnés d'une solution franchement préparée de 0,64 ml de pipéridine et de 0,38 ml d'acide acétique cristallisable dans 5,5 ml d'isopropanol On agite pendant une heure à 60 C et pendant 4 heures à 40 C, on refroidit et on concentre Le résidu de concentration par évaporation est dissous dans l'éther et lavé successi- vement avec environ 100 ml d'acide chlorhydrique IN, deux fois avec de l'eau, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et à nouveau deux fois avec de l'eau La phase d'éther est déshydratée, filtrée et concentrée On obtient ,3 g ( 98,51 % de la théorie) d'une huile jaune foncé que l'on fait ensuite réagir à i'état brut. B) Ester méthyl-( 2-cyanéthylique) d'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4-/2-( 4-méthylbenzyloxy)-phényl/-pyridine-3,5- dicarboxylique _ -O-CH 2 /CH 3 CH 3 OOC COO-CH 2-CH 2 -CN CH 3 a / N CH 3 H On fait bouillir au reflux 35,3 g ( 108,35 mmoles) d'ester méthylique d'acide " -acétyl-2-( 4-méthylbenzyloxy)- cinnamique avec 16,8 g ( 108,95 mmoles) d'ester 2-cyanéthy- lique d'acide -aminocrotonique dans 160 ml d'éthanol pendant 18 heures On concentre, on reprend le résidu d'évaporation dans de l'acétate d'éthyle et on l'extrait deux fois par secousses avec de l'eau La phase d'acétate d'éthyle est déshydratée, filtrée et concentrée Le résidu d'évaporation obtenu cristallise lorsqu'il est délayé avec du méthanol. On le filtre à la trompe et on le lave au méthanol On obtient 20,2 g ( 40, 53 % de la théorie) d'un produit de couleur légèrement jaune, fondant à 165 C en se décomposant. C) Ester monométhylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl- 4-/2-( 4-méthylbenzyloxy)-phényl/-pyridine-3,5- dicarboxylique -O-CH 2 "\CH 3 CH 3 OOC,COOH CH 3 / NCH, H 3 H 17,5 g ( 38 mmoles) d'ester méthyl-( 2-cyanéthy- lique) d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-/2 ( 4-méthyl- benzyloxy)-phényl/-pyridine-3,5-dicarboxylique sont mis en suspension dans une solution de 4,6 g ( 115 immoles) d'hydro- xyde de sodium dans 115 ml d'eau et la suspension est additionnée de 57,5 ml de diméthoxyéthane On obtient peu à peu une solution claire On l'agite pendant 20 heures, on l'additionne de 100 ml d'eau et on l'extrait trois fois au chlorure de méthylène La phase aqueuse est acidifiée sous agitation par addition goutte à goutte d'acide chlorhydrique concentre, ce qui fait précipiter l'acide. On le filtre à la trompe, on le lave à l'eau et on le sèche On obtient 12, 2 g ( 78,9 % de la théorie) d'un produit solide de couleur beige fondant à partir de 169 C en se décomposant. D) On met en suspension 3 g d'ester monométhy- lique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-/2-( 4-méthylbenzyl- oxy)-phényl/-pyridine-3,5-dicarboxylique dans 30 ml de diéthylèneglycol et on chauffe à 170-180 C en agitant; il se forme alors une solution claire avec dégagement d'un gaz On agite à 180 C pendant environ 5 minutes et on refroidit La solution visqueuse est dissoute sous agitation énergique par secousses dans un mélange d'éther et d'eau, on la sépare, on extrait la phase aqueuse avec de l'éther et on lave les phases d'éther réunies avec de la lessive de soude 1 N et deux fois avec de l'eau On déshydrate, on filtre et on concentre Le résidu sirupeux obtenu est cristallisé avec de l'isopropanol ou de l'acétonitrile au bain de glace et filtré à la trompe On obtient 1,6 g d'ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-/2-( 4-méthyl- benzyloxy)-phény 17-pyridine-3-carboxylique fondant à 107- 1090 C. On a préparé de façon analogue les composés suivants: Exemple 70 Ester éthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4-( 2-trifluorométhylphényl)-pyridine-3-carboxylique fondant à 125-128 C. Exemple 71 * Ester isopropylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-pyridine-3-carboxylique, isolé sous la forme d'une huile Valeur de Rf: 0,525; d'aluminium pour chromatographie sur couche mince, épaisseur de couche: 0,2 mm, gel de silice: 60 F Merck; éluant: éther de pétrole/acétate d'éthyle rapport en volume de 2:1. rouleau 254, dans le Exemple 72 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-1,2,6- triméthyl-4-( 2-chlorophényl)-pyridine-3-carboxylique, fondant à 142-144 C. Exemple 73 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4-( 3-chlorophényl)-pyridine-3-carboxylique, point de fusion 129-133 C. Exemple 74 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4-( 2-méthylphényl)-pyridine-3-carboxylique, fondant à 127-130 C. Exemple 75 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl- 4-( 2-chlorophényl)-pyridine-3-carboxylique, point de fusion 143-146 C. Exemple 76 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4-( 3-nitrophényl)-pyridine-3-carboxylique, point de fusion 110-112 C. Exemple 77 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4 ( 2-phénylthiométhyloxy-phényl)-pyridine-3- carboxylique, sous la forme d'une huile. Spectre de résonance magnétique nucléaire à 250 M Hz dana CD C 13 Singulet pour ô = 1,6 ppm ( 3 H, 6-CH 3) Singulet pour 6 = 2,38 ppm ( 3 H, 2-CH 3) Singulet pour 3 = 3,42 ppm ( 3 H, COOCH 3) 2 doublets pour& = 4, 65 et 4,96 ppm ( 1 H chacun pour 5 H et 4 H) Singulet pour&= 5,16 ppm ( 1 H pour N H Système AB pour 5,5 à 5,64 ppm Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- dimé-thyl-4 ( 2-benzyloxyphényl) *-pyrid-ine-3-carboxylique fondant à 81830 C. Exemple 79 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4-/2 ( 4 -chlorobenzyloxy) -phényl/ pyridine-3- carboxylique fondant à 90 940 C. Exemple 80 Ester méthylique d'acide i 1,4-dihydro-2,6- dimétlhyl-4-/2 ( 2-chl orobenzyloxy) -plhényl 7/-3-carboxylique fondant à 75-770 C. Exemple 81 Ester méthylique d'acide i 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4-/2 ( 2,6-dichlorobenzyloxy) -phényl 7/-pyridine- 3-carboxylique fondant à 1245-1280 C. Exemple 82 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4-/'2-( 3,4-dichlorophényloxy)-phény 17/pyridine-3- carboxylique isolé sous la farme d'une mousse Valeur de Rf 0,65, plaques prêtes à l'emploi pour chromatographie sur couche mince, gq I de silice 60 F 254, éluant chloro- forme/acétate d'éthyle dans le rapport en volume de 5:1. Exeple 83 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl 4-/r ( 4xnéthylbenzyloxy')-niaphityl 7 pyridine-3-carboxylicque, isolé sous la forme d'une mousse. Spectre de mnasse On trouve les pics les plus importants p-:ur m/e = 413 (pic molaire); m/e 308 m/e 2148; m/e = 166. Eei 84 Ester isopropyliqiie d'ae -7 ile I,4-d-ihyd'ro-2,6- diméthyl-4 /2 (-éhle;y Lx p priie 3 carbox-ylixque, fondlaik: à oc d Exemple 85 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4-/2-( 3-trifluorométhylbenzylthio)-phény 17-pyridine- 3-carboxylique, isolé sous la forme d'une huile Valeur de Rf: 0,84, rouleau d'alurinium pour chromatographie sur couche mince, épaisseur de couche: 0,2 mm, gel de silice 60 F 254, éluant: chloroforme/acétate d'éthyle dans le rapport en volume de 5:1. Exemple 86 Ester isobutylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4-/2-( 4-méthylbenzyloxy)-phényl/-pyridine-3- carboxylique, fondant à partir de 57 C. Exemple 87 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4-naphtyl-pyridine-3-carboxylique, isolé sous la forme d'une mousse. Spectre de masse: Les pics de masse les plus importants sont m/e = 293 (pic molaire); m/e = 166 (M naphtyle). Exemple 88 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4-Z 2-( 3-trifluorométhylbenzyloxy)-phényl_-pyridine- 3-carboxylique fondant à 134 C. Exemple 89 Estedr sec -butylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4-/2-( 4-méthylbenzyloxy)-phényl_ 7-pyridine-3- carboxylique fondant à partir de 78 C Exemple 90 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4-( 3-benzyloxyphényl)-pyridine-3-carboxylique, isolé sous la forme d'une huile Valeur de Rf: 0,69, -rouleau d'aluminiumr pour chromatographie sur couche mince, épaisseur de couche 0,2 mmn, gel de silice 60 G 254, Merck; éluant: chloroforme/acétate d'éthyle dans le rapport en volume de 7:1. Exemple 91 Ester isobutylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- dirnéthyl-4-/-2 ( 3-trifluorométhylbenzyloxy) -phény 17/-pyridine- 3-carboxylique, isolé sous la forme d'une huile. Spectre de nmsse Les pics de masse les plus importants sont les suivants:C m/e = 459 (pic molaire); m/e = 402 Exemple_ 92 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4-, )-phény 117-pyridine-3- carboxylique fondant à 117-1180 C. Exemple 93 Ester éthylique d'acide 1, 4-dihydro-2, 6-diméthyl- 4-L 2 ( 3-nitrobenzyloxy) -phény 17 /-pyridine-3-carboxylique fondant à partir de 107 et jusqu'à 109 'C. Exemple 94 Ester méthylique d'acide 1, 4-dihydro-2,6- diméthyl-4-L 2 ( 4-fluorobenzyloxy) -phényl 7/-pyridine 3- carboxylique fondant de 68 à 7 Q O C Exemple 95 Ester sec -butylique d'acide 1,4-dihydro-2, 6- diméthyl-4-Z 2 ( 3-trifluoromnéthylbenzyloxy) -phény 17/-pyridine-' 3-carboxylique, isolé sous 'La forme d'une huile. Spectre de masse Les pics de masse les plus importants sont les suivants m/e 459 (pic molaire); m/e = 402 (M 57). Exemple 96 Ester éthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl 4-/2 ( 4-fluorobenzyloxy) -phény 17/-pyridine-3-carb oxylique fondant à 122-1250 C. Ex mule 97 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- dimnéthvl-4-/-2 ( 3,5-dima-thylbenzyloxy)-phényl/ pyridine-3 carboxylique fondant à 127-129 'C (cr-istallisé a Vz-c 1 mole d'acétonitrile). Exemple 98 Ester éthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4 ( 3-nitrophényl)-pyridine-3-carboxylique fondant à 107-108 C. Exemple 99 Ester n-butylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4-/,2 ( 3,5-diméthylbenzyloxy)-phényl/-pyridine-3- carboxylique, isolé sous la forme d'une huile. Spectre de masse Les pics les plus importants sont les suivants: m/e = 417 (M 2); m/e = 300 (M 119) et m/e = 208. Exemple 100 Ester n-butylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4-/2 ( 3-méthylbenzyloxy)-phényl/-pyridine-3- carboxylique, fondant à 104-110 C. Exemple 101 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4-/2 ( 3-méthylbenzyloxy)-phény 17-pyridine-3- carboxylique, fondant à 58-62 C, cristallisé avec 1 mole d'acétonitrile. Exemple 102 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4-/2 ( 3-fluorobenzyloxy)-phényl/-pyridine-3- carboxylique, fondant à 109-110 C. Exemple 103 Ester n-butylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4-/2 ( 3-flỏrobenzyloxy)-phényl_ 7-pyridine-3 t carboxylique, fondant à 105-106 C. Exemple 104 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4 ( 2-phénylpropylmercaptophényl)-pyridine-3- carboxylique, isolé sous la forme d'une huile. Valeur de Rf: 0,46, rouleau d'aluminium pour chromatographie sur couche mince, épaisseur de couche: 0,2 mm, gel de silice 60 F 254 Merck, éluant: chloroforme. 2 511247 Exemple 105 Ester méthylique d' acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl- 4-/2 4 ( 2-benzylthiophényl) -pyri dine-3-carboxyl ique. Spectrede masse On trouve les pics les plus importants à m/e = 365 (pic molaire), m/e = 350 m/e = 274, m/e = 166. Exemple 107 Ester n-butylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4-/-2 ( 3-m&thoxybenzyloxy) -phênyl 7/-pyridine-3- carboxylique, fondant de 144 à 1460 C. Exemple 108 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4 ( 2-chlorophényl) -5-phényl-uréidopyridine-3- carboxyl ique CH'OOC NH-C O QL-n on chauffe au reflux pendant 1 heure 9, 65 g ( 30 nmmoles) d'ester monoéth Ylique d'acide 1,4-dihydro-2,6 - dimé-thyl-4 ( 2-chloroplhéni-yl) -3,5-dicarboxylique avec 30 mmoles de diphénylphosphorylazide et 4,2 ml ( 30 mnmoles) de triéthylamine on refroidit, on ajoute 2,8 ml ( 30 nmmoles) d'aniline et on fait bouillir pendant une heure On concentre, on dissout le reésidu solide d'évaporation dans de l'acé-tate d'tfechaud, on le lave avec de l'acide chlorhydrique l Ni, J "eau, de la lsiede soude 2 N et deux fois avec de l'eau, on le déshydrate et on le concentre Le résidu solide d'évaporation est additionné de 100 ml d'acétate d'éthyle chaud, il est refroidi sous agitation, filtré à la trompe et lavé à l'acétate d'éthyle On obtient 4,6 g d'ester méthylique d'acide 1,4- dihydro-2,6-diméthyl-4-( 2 chlorophényl)-5-phényl-uréido- pyridine-3-carboxylique fondant à 203-205 C. On a préparé de façon analogue les composés suivants: Exemple 109 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4-/2-( 4-méthylbenzyloxy)-phényl/-5-n-butyluréido- pyridine-3-carboxylique fondant à 194-196 C. H COC-H-CH CH 3 HCOOC X 2 O ( H 3 NHCO-NHC 4 H 9 (n) H 3 C CH 3 H Exemple 110 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-dimé- thyl-4-( 2-chlorophényl)-5-(N-morpholinyl)-carbonylamino-pyridine- 3-carboxylique fondant à 245-249 C. c- a Cl _ CH 3 OOC NH-CO-N O CH 3 H CH 3 Exemple 111 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydrc-2,6- diméthyl-4-( 2-chlorophényl)-5-( 4-N-méthylpipérazinyl- carbonylamino)-pyridine-3-carboxylique fondant à 231 C. CH 3 OOC il H-CO-N U -CH 3 CH 3 H CH 3 Exemple 112 Ester monométhylique d'acide 1,4-dihydro- 2,6-diméthyl-4-( 2-benzyloxyphényl)-pyridine-3,5-dicarboxy- lique -O-CH 2 - CH 3 QOC COOH CH 3 N CH 3 10,6 g ( 24 mmoles) d'ester méthyl-(P-cyanéthy- lique) d'acide 1,:4-dihydro-2,6-diméthyl-4-( 2-benzyloxy- phényl)-pyridine-3,5-dicarboxylique sont mis en suspension dans une solution de 2,88 g ( 72 mmoles) d'hydroxyde de sodium dans 72 ml d'eau et la solution est additionnée de 45 ml de diméthoxyéthane On agite pendant la nuit, on ajoute 100 ml d'eau et on extrait trois fois à l'éther. La phase aqueuse est soumise à une courte distillation à l'évaporateur rotatif,puis acidifiée sous agitation par addition goutte à goutte d'acide chlorhydrique concentré. Le produit précipité est filtré à la trompe, lavé a l'eau et déshydraté On obtient 6,2 g d'un produit de couleur beige fondant à 160 C en se décomposant. Par analogie avec l'exemple 112, on a préparé les composés suivants: Exem__le 113 Ester monométhylique d'acide 1,4-dihydro 2,6 o diméthyl-4-/2 ( 4-mé thy lbenzyloxy) -?h 6 nyl/pyridne 3,5 dicarboxylique fondanit: 169 YC: er se décomposant- -2511247 Exemple 114 Ester mnonométhylique d'acide 1,4-dihydro- 2, 6-diméthyl-4-/2 ( 4-chlorobenzyl) -phényl 7-pyridine-3,5- dicarboxylique fondant à 1560 C en 'se décomposant. Exemple 115 Ester monométhylique d'acide 1,4-dihydro- 2, 6-diméthyl-4-/2 ( 2-chlorobenzyloxy) -phényl 7-pyridine- 3,5-dicarboxylique fondant à 1530 C en se décomposant. Exemple 116 Ester monométhylique d'acide 1,4-dihydro-2,6-di- méthyl-4 dicarboxylique fondant à 950 C en se décomposant. Exemple 117 Ester monométhylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- dixnéthyl-4 ( 2-phénéthyloxyphényl) -pyridine-3,5-dicarboxy- lique fondant à 100-103 o C en se décomposant. Exemple 118 Ester monométhylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4 Z 2 ( 2,6-dichlorobenzyloxy) -phényl 7/-pyridine-3,5- dicarboxylique fondant à 198-2010 C en se décomposant. Exemple 119 Ester monomnéthylique d'acide 1, 4-dihydro-2,6- diméthyl-4-L 2 ( 3,4-dichlorobenzyloxy) -phényi 7/-pyridine- 3,5-dicarboxylique fondant à 138-1400 C en se décomposant. Exemple 120 Ester monométhylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4 ( 3-propoxyphényl) -pyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 175-1770 C en se décomposant. Exemple Ester monométhylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- dimé-thyl-4 ( 3-benzyloxyphényl) -pyridine-3, 5-dicarboxylique fondant à 1480 C en se décomposant. -Exemple 122 Ester monométhylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4-/2 dicarboxylique fondant à 171-179 o C en se décomposant. Exemple 123 Ester monométhylique d'acide 1,4-dihydro- 2, 6-diméthyl-4-naphtyl-pyridine- 3,5-dicarboxyligue fondant à 175-1790 C en se décomposant. Exemp-le 124 Ester monoisopropylique d'acide 1,4-dihydro- 2, 6-diméthyl-4-/2 ( 4-méthylbenzyloxy) -phényi 7-pyridine- 3,5-dicarboxyligue fondant à 1010 C en se décomposant. Exemple_ 125 Ester monométhylique d'acide 1,,4-dihydro-2,6- diméthyl-4-L 2 ( 3-trifluorométhylbenzylthîo) -phényl/ * pyridine-3,5-dicarboxylique fondant à ú,00 C en se décomposant. Exemple 126 Ester monoisobutyligue d'acide 1,4-dihydro- 2, 6-diméthyl-4-/1 ( 4-méthylbenzvloxy) -phényi 7/-pyridine- 3,5-dicarboxylique fondant à 850 C en se décomposant. Exemple 127 Ester mono-sec -butylique d'acide 1,4-dihydro 2, 6-diméthyl-4-L 2 ( 4-méthylbenzyloxy) -phényl 7/ pyridine-3, 5- dicarboxylique fondant à 133-1400 C en se décomposant. Exemple-128 Ester monométhylique d'acide 1,4-dihydro 2,6-dimé- thyl-4-P ( 3-trifluorométhylbe-nzyloxy) -phény 17/-pyridine- 3,5-dicarboxylique fondant à 1820 C en se décomposant. Exempl e 129 Ester mo noisobutyligue d'acide 1,A 4-dihydro- 2, 6-diméthyl-4-/2 ( 3-trifluorométhylbenzyloxy) -phény i 7/- pyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 150-1530 C en se dé- composeant. Exemple 130 Ester mono-sec -butylique d'acide 1,4-dihydro- 2,6-diméthyl 4-/2 ( 3-tri'fluorométhylben-zyloxey) phény,7-/ pyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 1440 C en se décompo- sant. Ex 3 p 11 Estermooéhiedai 4 dydo 2 - dimé Lthyl-4/2 3 nrocy hév/y tie,5 dîcarboxÄ, lique fona N Se copsat 25112 ? 47- Exemple 132 Ester monoéthylique d'acide 1,4-dihydro 2,6-diméthyl-4-/2 3,5-dicarboxylique fondant à 1720 C en se décomposant. Exe Lnple 133 Ester monoéthylique d'acide 1,4-dihydro 2,6- diméthyl-4-L 2 ( 4-fluorobenzyloxy) -phény 17/-pyridine-3, 5- dicarboxylique fondant à 154-1560 C en se décomposant. Exemple 134 Ester monométhylique d'acide 1,4-dihydro- 2, 6-diméthyl-4-L 2 3,5-dicarboxylique fondant à 181-1860 C en se décomposant. Exemple 135 Ester monométhylique d'acide 1, 4-dihydro-2, 6- diméthyl-4 dicarboxylique, fondant à partir de 940 C en se décomposant. Exemple 136 Ester mnonométhylique d'acide 1,4-dihydro-2, 6- diméthyl-4-/2 ( 3,5-diméthylbenzyloxy) -phényl 7/-pyridine 3,5-dicarboxylique fondant à partir de 980 C en se décompo- sant. Exemple 137 Ester mono-n-butylique d'acide 1,4-dihydro- 2, 6-diméthyl-4 /2 ( 3, 5-dîiméthylbenzyloxy) -phényll/-pyridine- 3,5-dicarboxylique fondant à partir de 850 C en se décomposant. E_xe Lf Ple 1-38 Ester monométhylique d'acide i 1,4-dihydro-2, 6- diméthyl-4-/3-n 1 éthylbenzyloxy) -phény 17-/-pyridine-3, 5- dicarboxylique fondant à 140-145 'C en se décomposant. Exemple-139 Ester mono-n-butylique d'acide 1,4-dihydro 2, 6-diméthyl-4-/2 ( 3-méthylbenzyloxy)-ph 6 ny 17 pyridine-3,5- dicarboxylique fondant à 132-139 C en se décomposant. Exemple 140 Ester monométhylique-d'acide 1,4-dihydro-2,6- dimé-thyl-4-/2 ( 3-fluorobenzyloxy) -phényl/ pyridine-3,5- dicarboxylique fondant à 146-149 o C en se décomposant. Exemple 141 Ester mono-n-butylicjue d'acide 1,4-dihydro- 2, 6-diméthyl-4-/2 ('3-fluorobenzyloxyl -phényi 7-pyridine-3,5- dicarboxylique fondant à 141-1440 C en se décomposant. Exemple 142 Ester monométhylique d'acide 1,4-diliydro-2,6- diméthyl-4-L 2 ( 3-méthoxybenzyloxy) -phényi 17-pyridine '3,5- dicarboxylique fondant à 155-160 'C en se décomposant. Exemple 143 Ester mono-n-butylique d'acide 1,4-dihydro-2,6- diméthyl-4-L 2 ( 3-méthoxybenzyloxy) -phény 17/-pyridine-3,'5- dicarboxylique fondant à 145-149 o C en se décomposan't Exemple 144 Ester éthylique d'acide 1-éthyl-2-mé-thyl-4- L 2 ( 3-trifluorométhylbenzylthio) -phény 17/-5 '-oxo-i,4,5,7- tétrahydrofuro/3, 4-b 7/-pyridine-3-carboxylique. Point de fusion 117 à 119 'C. Exemple 145 Ester 2-méthoxyéthylique d' acide 2-rtiéthyl,4-/2- ( 3-trifluoromé,thylbenzylthio)phényl/ 5-oxo-1,4,5,7-tétra- hydrofuro/3, 4-b 7-pyridine-3-carbo xy 3 lque. Point de fusion 124 à 1250 C. Exemple 146 Ester butylique d'acide 2-nié-thyl-4-/2 ( 3-trif-luc- romêthylbenzylthio)phény 1/-5-o:zo-114,5,7-tét rahydrofuro- /3, 4-b 27 pyridine-3-carbo x Ylique. Point de fusion 112 à 120 'C. Ex',emple 147 Ester ét:hyliçlue d'acide 2-iuëthyl-4 "/2-( 3- -trifluorométhylbenzyloxy) phény'L 7-5-oxo- 11,4,5, 7-têltra-hydro-Euro /3, 4-b/pyridin-e-3-carboxyllique. Point de fusion 180 à 183300. Ester éthyliclue d'aci Ce -èhî 4/( 3 pyridine-3-carboxylique. Point de fusion: 'g 4 t à 16 W Cz 2 511247 Il Exemple -149 Ester n-butylique d'acide 2-méthyl-4-Z 2-( 3- nitrobenzylthio) phényl 7/-5-oxo-1, 4,5, 7-tétrahydrofuro/3, 4-b 7 pyridine-3 carboxylique. Point de fusion 137 à 1390 C. Exemple 150 Ester éthylique d'acide 2-méthyl 4-/2-( 3- méthylbenzylsulfinyl) phény 17-/-5-oxo-1, 4,5,7-tétrahydrofuro/3-,4- h 7 pyridîne-3-carboxylique - Point de fusion: 243-2450 C. Exemple 151 Ester éthylique dl-acide 4-F 2-(benzylthio)phény 17/ 2-méthyl-5-oxo 4,5,6, 7-tétrahydro-l H-pyrrolo/3, 4-b 7 pyridine- 3-carboxylique. Point de fusion 243 à 2460 C. Exemple 1,52 Ester éthylique deacide 4-/2 (benzylsulfonyl)- phényl 7- 2 méthyl-5 '-oxo-1,14, S,7-tétrahydrofuroú 3-,4-b 7 /pyridine- 3-carboxylique. Point de fusion 150 à 1520 C. Exemple 153 Ester méthylique d'-acide 2-méthyl-4-2-( 3- trifluorométhylbenzylthio) phényl/ 5-oxo-1, 4,5, 7-tétrahydrofuro- J 3, 4-7 b 7-3-carboxylique. Point de fusion:178 à 1810 C. Exemple 154 Ester butylique d'acide 4 -/2-( 4-tertio-butyl - benzylthio) phénry 17/-2-méthyl-5-oxo 1,4,5, 7-tétrahydrofuro/3-,4- b 7 jpyrid,îne-3-carboxy 1 ique. Point de fusion:103 'C. Exemple 1-55 Ester éthylique d'acide 2-miéthyl-4-/2-( 3- trifl-uoro méthyibenzyl) phényl 7/-5-oxo-1, 4,5, 7-tétrahydrofuro L 3, 4-b 7 pvridine-3-carboxylique. Point de fusion 1890 C. 2 511247 Exemple 156 Ester éthylique d'acide 2-méthyl-4-/2 ( 3- mnéthylbenzylthio)phény 17/-5-oxo-1,4,5 S,7-tétrahydrofur Q/F 3,4-b 7- pyridiine-3-carboxylique. Point de fusion 150 à 1550 C. Exemple 157 Ester butylique d'acide 4-/2 ( 3-chlorobenzylthio)- phényi 7-/-2-méthyl-5-oxo 1,4,5,7-tétrahydrofuro/3 4-b 7/pyridine- 3-c arboxylique. Point de fusion 167 à 170 'C. Exemple 158 Ester éthylique d'acide 4-/2- benzylthîo) phény 17/-2-méthyl-5-oxo- 11,4,5, 7-tétrahydrofuro- /jî, 4 '-b 7 pyridine-3-carboxylique. Point de fusion 157 à 1600 C. Exemple 159 Ester éthylique d'acide 4-/i (benzylthio) phényl/ 2-propyl-5-oxo 1,4,5, 7-tétrahydrofuro/3-,4-b P/-yridine-3- carboxylique. Point de fusion 167 à 16900. Exe mple 160 Ester éthylique d' acide 4-/2 phény 17 2-mnéthyl-5-oxo 1,4,5, 7-tétrahydrof-uro/3, 4-b 7/pyridine- 3-carboxylique. Point de fusion 87 à 8900. Exemple 161. Ester mé'thylique d' acide 41 2 (benzy 1thio) phényl 1-7 2-ethyl-5-oxo-1,4,5,7-tétrahydrofuro/3,4-b 7/pyridine-3- carboxylique. Point de fusion:174-1760 C. Exemple 162 Ester éthylique d'acide 4-/f-( 4-tertio butyl- benzylthio) phényi 7 2-mnéthyl-5-oxo-1,4,5, 7-tétrahydrofuro L 3, 4-b 7 pyridine-3-carboxylique. Point de fusion:127 à -130 'C. Exemple 163 Ester éthylique d'acide 2-méthyl-4-/2 ( 3- méthylbenizylthio) phényl/-5-oxo-1,4,5,7-tétrahydrofuro- l 1247 /3, 4-b/pyridine-3 carboxylique. Point de fusion 114 à 116 'C. Exemple 164 Ester méthylique d'acide 4-/2 ( 4-tertio-butyl benzylthio) phény 17/-2méthyl 5-oxo-i 1,4,5, 7-tétrahydrofuro- /3,4-b/7 pyridine-3 -carbo-xylique. Point de fusion 112 à 1130 C. Exemple 165 Ester méthylique d'acide 2-méthyl-4-/-2-( 3- méthylbenzylthio)phény 17/-5-oxo-1,4,5,7-tétrahydrofuro/3,4-b 7- pyridine-3 -carboxyl ique. Point de fusion:166 à 1680 C. Exemple 166 Ester méthylique d'acide 4-/2 ( 3-chlorobenzyl- thio)phényll/ -2-méthyl-5-oxo-1,14,5, 7-tétrahydrofuro/3, 4-b/ pyridine-3carboxylique. Point de fusion 209 à 211 'C. Exemple 167 Ester octylique d'acide 2-méthyl-4-/2 ( 4- mnéthy-lbenzylthio) phényl/-5-oxo-1,4,5,7-tétrahydrofuro- L 3, 4-b 7 /pyridine-3-carboxylique. 1 Résonance magnétique -des protons (CDC 13) 0 = 0, (t, J= 7 Hz, 3 H), 1, 0-1,5 (m, 12 H), 2,3 et 2,35 ( 2 s, chacun 3 H), 3,75-4,1 (m, 2 H), 4,1 et 4,15 ( 2 d, J= 14 Hz, chacun 1 H)> 4,45 :.8,1 (s, NU) ppm. Exemple 168 Ester butylique d'acide 2-méthyl 4-/2-( 4- méthylbenzylthio) phényi 7/ 5-oxo-1,4,r 5, 7-tétrahydrofuro/3, 4-b/- pyridine-3-carboxylique. Poi-nt de fusion 87 à 890 C. Exemple 169 Ester éthylique d'acide 4-/2-(benzylthio)phényl-1-7- 2-méthyl-5-oxo-1-propyl-11,4,57-tétrahydrofuro/3, 4-blpyridine- 3-carboxylique. Point de fusion 1320 C. 2 511247 Exemple 170 Ester éthylique d'acide 1-allyl 4-/2-(benzyl- thio) phény 17-2-mnéthyl-5-oxo-î 1,4,5, 7-tétrahydrofuro/ , 4-bf- pyridine-3-carboxylique. Point de fusion 175 à 1770 C. Exemple 171 Ester 4-/y 2 ( 4-méthylbenzylthio) phényl/7-5-oxo-1,4,5, 7-tétrahydrofuro /3, 4-b 7/pyridine-3-carboxylique. Point de fusion 137 à 1390 C. Exemple 172 Ester éthylique d'acide 2-méthyl-4-L 2- benz-yloxy) phény 17/-5-oxo-i 1,4,5, 7-tétrahydrofuro/-, 4 b 7 pyridine- 3-carboxylique. Point de fusion 208 à 209 'C. Exemple 173 Ester éthylique d'acide 4-/2 (benzylthio)ph Cény 27 1-éthyl-2-méthyl-5-oxo-1 4,5, 7-té'trahydrofuro/3, 4-bb 7 pyridine- 3-carboxylique. Point de fusion 80 à 820 C. Exemple 174 Ester éthylique d'acide 4-/-2 (benzylthio)phény 17- 1, 2-dimêthyl-5-oxo-1,4,5, 7-tétrahydrofuro/3, 4-b 7/pyridine-3- carboxylique. Point de fusion:-188-190 C. Exemple 175 Ester éthylique d'acide 4-/3 (benzylthio) phényl 7- 2-méthyl-5-oxo-1, 4,5, 7-tétrahydrofuro/3,4-bl/pyridine-3- carboxyl ique. Point de fusion 183 à 1850 C. Exemple 176 Ester éthylique d'acide 4-/-2-( 4-méthoxycarbonyl- benzylthio) phényl 7/-2-méthyl-5-oxo-1,14,5, 7-tétrahydrofuro- /3, 4-b 7 pyridine-3-carboxylique. Point de fusion 102 à 1100 C. Exemple 177 Ester éthylique d'acide 2-méthyl 4 /f- phénylêthylthio)phényl 7-5 oxo-1,4,5,7-tétrahydrofuro/3-,4-b 7-/ pyridine3-carboxylique. Point de fusion 93 à 1100 C (mélange à 2:3 des diastéréoisomères). Exemple 178 Ester éthylique d'acide 2-inéthyl-4-/2 pyridine-3 -carboxylique. Point de fusion 217 à 2190-C. Exemple 179 Ester éthylique d'acide 2-méthyl-5-oxo-4- /3-phénylpropylsulfinyl) phényl 7/-1, 4,5, 7-tétrahydrofuro- /3, 4-b 7 pyridine-3-carboxylique. Point de -fusion: 185 à 18 60 C. Exemple 180 -Ester éthylique d'acide 2-méthyl-4-/2-( 4- nitirobenzyithio) phény 17/-5-oxo-1, 4,5, 7-tétrahydrofuro Z-, 4-b 7/- pyridine-3-carboxylique. Point de fusion: 168 à'1700 C. Exemple 181 * Ester éthylique d'acide 4-/-2-(méthoxycarbonyl)- phény 17/-2-méthyl-5-oxo-1,4,5, 7-tétrahyidrofuro 3-, 4-b 7 pyridine- 3-carboxylique _ Point de fusion: 240 à 2490 C. Exemple 182 Ester éthyliqẻ d'acide 4 -/-2- 2-méthyl-5-oxo-l,4,5, 7-t,étrahydrofuro/-, 4-b 7/pyridine-3- carboxylique. Point de fusion: 163 à 1670 C. Exemple 183 Ester éthylique d'acide 4-/- thio) phéni y 17 2-mnéthyl-5-oxo-1,4,5, 7-tétrahydrofuro/3, 4-b 7- pyridine-3 carboxylique- Point de fusion 244 à 2500 C. Exemple 184 Ester éthylique d'acide 4-/-2-( 4-méthoxybenzyl- thio) phényl 7-2-éhl x -, 4,5, 7-tétrahydrofuro/3, 4-b 7-/ pyridine-3-carboxylique - Point de fusion *'83 à 850 C. Exemple 185 Ester éthylique d'acide 4-/-2-( 4-chlorobenzyl- thio) phényi 7 /-2-méthyl-5-oxo-1,4,5, 7-tétrahydrofuro/3-,4-bf-/ pyridine-3-carboxylique. Point de fusion:97 à 990 . Exemple 186 Ester éthylique d'acide 2-méthyl-4-/2-( 1-méthyl- éthylthio) phényl 7/-5 oxo-114,5,7-tétrahydrofuro/3,4 b 7-pyridine- 3-carboxylique. Point de fusion:193 à 1940 C. Exemple _ 187 Ester éthylique d'acide 2-mêthyl-5-oxo-4-/2-( 3- phénylpropylthio) phény 117-1,4,5, 7-têtrahydro/3, 4-b 7/pyridine- 3-carboxylique- -15 Point de fusion:179 à 18000. Exemple 188 Ester éthylique d'acide 2-méthyl 5-oxo-4-/2 (tétraline-2-yl-mnéthylthio) phény 17 /-1,4,5, 7-tétrahydrofuro- /3, 4-b 7 pyridine-3-carboxylique. Point de fusion:102 à 104 'C. Exemple 189 Ester éthylique d'acide 4 ( 2,3-diinéthylphényl) - 2-méthyl-,5-oxo-1,4,5, 7-tétrahydrofuro/3-,4-bl/pyridine-3- carboxylique. Point de fusion 225 à 22700. Exemple 190 Ester éthylique d'acide 2-mnéthyl-5-oxo-/-2-( 2- /phénylcarbonyloxy/éthylthio) -phény l/-1,4,5, 7-tétrahydrofuro- * 3,4-b 7/pyridine 3-carboxylique. Point de fusion:190 à 1960 C. Exemple__ 191 Ester éthylique d'acide 2-mnéthyl-4-/2 (l- naphtylméthylthio) phény 17/-5 oxo-114,5,7-tétrahydrofuro- /W,4-b 7 pyridine-3-carboxylique. Point de fusion:93 à 100 'C. Exemple 192 Ester éthylique d'acide 4-/2 (benzylsuifinyl- thio) phényll/-2-méthyl-5-oxo-1,4,5, 7-tétrahydrofuro/3-,4-b/ pyridine-3 -carboxylique. Point de fusion 2500 C. Exemple 193 Ester éthylique d'acide 4-/-2-( 3,4-dichlôoro- benzylthio) phény 17/-2-mnéthyl-5-oxo 1,4,5, 7-tétrahydrofuro - /3, 4-b 7 pyridine-3 -carboxylique. Point de fusion:90 à 950 C. Exemple 194 Ester éthylique d'acide 4-/3-benzyloxyphényll- 2-méthyl-5-oxo-1,4,5, 7-tétrahydrofuro/3-,4-b 7 pyridine-3- carboxylique. Point de fusion 103 à 104 'C. Exemple 195 Ester éthylique d'acide 4-/2 ( 2-hydroxyéthyl- thio) phényll/-2 néthyl-5-oxo-1, 4,5, 7-tétrahydrofuro( 3-, 4-b/ pyridine-3-carboxylique. Point de fusion 130 à 1340 C. Exemple 196- Ester éthylique d'acide 4 ( 2-benzylphé-nyl) -2-mét Iyl- -oxo-1, 4,5, 7-tétrahydrofuro/3 -bprdn-caoyiue Point de fusion 239 à 2400 C. Exemple 197 Ester éthylique d'acide 4 ( 2-éthylthio) -phényl-2 mnéthyl-5-oxo-1,4,5, 7-tétrahydrofuro/3,4-b 17 pyridine-3- carboxylique. Point de fusion:235 à 2360 C. Exemple 198 Ester éthylique d'acide 2-méthyl-4-/2-(méthyl- thio) phényll/-5-oxo-1,4,5, 7-tétrahydrofuro/3, 4-b 7/pyridine- 3 -carboxylique. Point de fusion: 233 à 2340 C. Exemple 199 Ester éthylique d'acide 2-méthyl-4-/-2 ( 2- phényléthylthio) phényl/ 5-oxo-1, 4,5, 7-tétrahydrofuro/3, 4-b/- 2 511247- pyrid ine-3-carboxylique. Point de fusion 184 à 18500. Exemple 200 Ester éthylique d'acide 2-méthyl-4-/2-( 4- mêthylbenzylthio) phényi 7 /-5-oxo-1,4,5, 7-tétrahydrofuro/-3,4-b 7-/ pyridine-3-carboxylique. Point de fusion 132 à 1340 C. Exemple__ 201 Ester méthylique d'acide 4 ( 2-benzyloxyphényl) - 2-méthyl-5-oxo-1, 4,5,7 tétrahydrofuro/î 3,4-b 7/pyridine-3- carboxylique Point de fusion 245 à 246 e C. Exemple 202 Ester éthylique d'acide 4 2-méthyl-5-oxo-1,4,5,7-tétrahydrofuro Z 3,4-b 7/pyridine-3- carboxylique. Point de fusion:197 à 200 'C. Exemple 203 Ester octylique d'acide 4 - 2-méthyl-5 oxo-1,4,5, 7-tétrahydrofuro/ 3,4-b 7/pyridine-3- carboxylique. Point de fusion:2120 C. Exemple_ 204 Ester butylique d'acide 4 2 -Méthyl-5-oxo-1,14,5, 7-tétrahydrofuro/3-,4-b 7/pyridine-3- carboxylique (substance amorphe). Exemple 205 Ester éthylique d'acide 4 ( 2-benzyloxyphényl)- 2-mthy-5-xo-1,4,5, 7-tétrahydrouro 3, 4-b 7/pyrïdine-3- carboxylique. Point de fusion:17700. Exemple 206 Ester méthylique d'acide 4-( 2-benzylthiophényl)- 2-miéthyl-5-oxo-1,4,5, 7-tétrahydrofuro/, 4-b/pyridine-3- carboxylique. Point de fusion:2150 C. Exemple 207 Ester éthylique d'ac ide 2-méthyl'-5-oxo-4-( 2- trifluorométhylphényl) -1,4,5, 7-tétrahydrofuro/3, 4-b/ pyridine-3carboxyliquée. Point de fusion e 228 à 230 'C. Exemple 208 Ester propylique d'acide 4 2-méthyl-5-oxo-1,4,5, 7-tétrahydrofuro/3, 4- 7-pyridine-3- carboxylique. Point de fusion 158 à 16 i'C. Exemple 209 Ester éthylique d'acide 2-méthyl-5 oxo-4 phényl) -1,4,5, 7-tétrahydrofuro/3, 4-b 7/pyridine-3-carboxylique. Point de fusion:217-à 22000. Exemple 210 Ester isopropylique d'acide 2-méthyl-4 méthyl phényl) -5-oxo-1, 4,5, 7-tétrahydrofuro/:3,4-p 7/pyridine- 3-carboxylique. Point de fusion: 208 'C. Exemple 211 Ester butyliqẻ d'acide 2- méthyl-4- phényl) -5-oxo-1,4,5, 7-tétrahydrofuro/3,4-b 27/pyridine-3- carboxylique. Point de fusion:167 à 17600. Exemple_ 212 Ester allylique d'acide 2-méthyl-4-( 2-méthyl- phényl) -5-oxo-L, 4,5, 7-tétrahydrofuro/3-,4-b? 7/pyridine-3- carboxylique. Point de fusion:170 à 17500. Exemple 213 3-acétyl-4 oxo-1, 4,5, 7-tétrahydrofuro/3,14-bl/pyridine. Point de fusion 21200. Exemple 214 Ester méthylique d'acide 2-méthyl-5-oxo-4-( 2- trifluorométhylphényl) -1,4,5, 7-tétrahydrofuro/3-,4-b 7 pyridine-3carboxylique. Point de fusion:229 à 2330 C. Exemple 215 Ester méthylique d'acide 2-inéthyl-5 oxo-4-( 2- méthylphényl) -1,4,5, 7-tétrahydrofuro/i, 4-27/pyridine-3- carboxylique. Point de fusion 196 à 201 'C. Exemple 216 Ester 2-méthoxyéthylique d'acide 4- phényl)-1,2-diméthyl-5-oxo-1,4,5,7-tétrahydrofuro/ ,4-b/ pyridine-3carboxylique. Point de fusion 128 à 1330 C. Exemple 217 3 -acétyl-2-méthyl 5 oxo-4 /2-trifluorométhyl- phény 17/-tétrahydrofuro/3, 4-bl/pyridine. Point de fusion 212 à 213 'C. Exemple 218 Ester éthylique d'acide 2-méthoxyméthyl-5-oxo- 4 pyridine-3 carboxylique. Point de fusion 218 à 2190 C. Exemple 219 Ester éthylique d'acide 4 ( 3-chlorophényl)- 11,2- diméthyl-5-oxo-1,4,5,7-tétrahydrofuro/3, 4-b 7/pyridine-3- carboxylique. Point de fusion 188 à 19000, Exemple 220 Ester butylique d'acide 4-( 3-chlorophényl)- 2-méthyl-5-oxo-1,4,5, 7-té-trahydrofuro/3, 4 b 17 pyridine-3- carboxylique. Point de fusion 142 à 1440 C. Exemple 221 Ester allylique d'acide 4 ( 3-chlorophényl) -2- méthyl-5-oxo-1,14,5, 7-tétrah-,drofuro/3, 4-b 7/pyridine-3- carboxylique. Point de fusion 164-167 o C. Exemple 222 Ester 2-pyridyl-méthylique d'acide 2-méthyl'- -oxo-4 ( 2-tri fiuorométhylphényl) 1,4,5, 7-tétrahydrofuro- 3,4 -b 7/pyridine-3-carboxylique. Point de fusion 209 à 2100 C. Exemple 223 Ester éthylique d'acide 2-méthyl-5-oxo-I -propyl- 4 ( 2-trifluoroméCthylphényl) -1,4,5, 7-têtrahydro'furo/3, 4-b/ pyridine-3 carboxylique. Point de fusion: 106 à 107 'C. Exemple 224 Ester benzylique d'acide 2-mnéthyl 5-oxo-4 trifluorométhylphényl) -1,4,5, 7-tétrahydrofuro/3, 4-b 7/pyridine- 3-carboxylique. Point de fusion 218 à 219 'C. Exemple 225 Ester hexylique d'acide 4-( 3-chlorophényl)-2- méthyl-5-oxo-1,4 5, 7-tétrahydrofuro/3,4-b/pyridine-3- carboxylique. Point de fusion:130 à 1330 C. Exemple 226 - Ester éthylique d'acide 1-éthyl-2-méthyl-5- oxo-4 ( 2-trifluorométhylphényl) -1,4,5,7-tétrahydrofuro- J 3, 4-b 7 pyridine-3-carboxylique. Point de fusion:157 à 16000. Exemple 227 Ester octylique d'acide 2-méthyl-5-oxo -4- ( 2-trifluoroiméthylphényl) -1,4,5, 7-tétrahydro furo/3, 4-b/- pyridine-3 -carboxylique. Point de fusion:119 à 120 'C Exemple 228 Ester éthylique d'acide 4-( 2,3-dichlorophényl)- 2-mé thyl-5-oxo'-i,4,5,7-tétrahydrofuro/3-,4-b/pyridine-3- carboxylique. Point de fusion 249 à 25100. Exemple 229 Ester éthylique d'acide 2-méthyl-5-oxo-4- pyridyl) -1,4,5, 7-tétrahydrofuro /3, 4-b 7/pyridine-3- carboxylique. -35 Point de fusion 192 à 1940 C. Exemple 230 Ester éthylique d'acide 2-méthyl-5-oxo-4- ( 2-trifluorométhoxyphényl) -1,4,5,7-tétrahydrofuro/3, 4-b-,/ pyridine-3 -carboxylique. Point de fusion 174 à 17600. Exemp Le 231 Ester éthylique d'acide 2-méthyl-4-( 2-naphtyl) -oxo-1,4,5, 7-tétrahydrofuro/3, 4-b 7/pyridine-3-carboxylique- Point de fusion: 2700 C. Exe ple__ 232 Ester éthylique d'acide 5-oxo-4-( 2-trifluoro- mélthylphénayl) -1,2, 7-trimêthyl-1,4,5,7-tétrahydrofuro/ 3, 4 -b 7- pyridine 3-carboxylîque Point de fusion 171 à 1720 C. Exemple 233 Ester éthylique d'acide 2-méthyl-5-oxo-4- ( 3-trifluorométhylphényl) -1,4,5, 7-tétrahydrofuro/3-,4-b 7-/ pyridine-3carboxylique. Point de fusion 180 à 1820 C. Exemple 234 Ester éthylique d'acide 2-éthyl -5-oxo-4- ( 2-trifluorométhylphênyl) -1,4,5, 7-tétrahydrofuro L 3-,4-17 pyridine-3carboxylique. Point de fusion 237 à-23900. Exemple 235 Ester allylique d'acide 2-méthyl-5-oxo-4- ( 2-trifluoromé thylphényl) -1,4,5,7-tétrahydrofuro/3,4-b 7 pyridine-3carboxylique. Point de fusion 190 à 192 'C. Exemple -236 Ester éthylique d'acide 1,2-dimnéthyl 5 -oxo' 4 ( 2-trifluorométhylphényl) -1 4,5,7-tétrahydrofuro/ ,4-b/ pyridine-3 -carboxylique. Point de fusion 196 à 1970 C. Exemple 237 Ester méthylique d'acide 4-/2 '-fluoro-3-chloro)- phény 17/-2-méthyl-5-oxo-1,4,5, 7-tétralhydrofuro/-, 4-b 7-/ pyridine-3carboxylique. Point de fusion 220 à 22300. Exempnle 238 Ester butylique d'acide 4-/r (cyclohexylmnéthyl- thio) phényll 2 méthyl-5-oxo-1 î,4,5,7-tétrahydrofuro/ 3, 4 -b 7- pyridine-3-carboxylique. Point de fusion 123 à 1280 C. Exemple 239 Ester éthylique d'acide 4-/2-(cyclohexylméthyl- thio) phény 17/-2-méthyl-5-oxo-1,4,5-,7-tétrahydrofuro/3-,4-b 7 pyridine3-carboxylique. Point de fusion 77 à 8200 c. Exemple 240 Ester hezxylique d'acide 2-méthyl 5-oxo-4-(Z- trifluorométhylphé-nyl) -1,4,5, 7-tétrahydrofuro L 3, 4-b 7 pyri Ldine-3-c'arboxylique - *Point de fusion: 164 à 1650 C. Exemple 241 Ester éthylique d'acide 2-méthyl-5-oxo-4-( 2- phénylthiophényl) -1,4,5,7-tétrahydrofuro/3,47-b 7 pyridine- 3-carboxylique. Point de fusion: 191 à 1920 C. Exemple 242 Ester allylique d'acide 4-( 2-chlorophényl)-2- m.éthyl-5-oxo-1, 4,5, 7-tétrahydrofuro 3,I 4-b 7/pyridine-3- carboxylique - Point de fusion: 2060 C. Exemple 243 Par analogie avec le procédé suivant 'l'exemple no 35,1 on obtient les composés suivants par hydrogénation avec l'hydrure de lithium aluminium à partir des- diesters correspondants. Ester éthylique d'acide 1, 4-dihydro-2,3,6- triméthyl-4 ( 2-chlorophényl) -pyridine-5-c-arboxylique fondant à 1120 C. Exemple 244 Ester méthylique d'acide 1, 4-dihydro-2, 3,6- triméthyl-4 ( 4-chlorophényl) -pyridine-5-carboxylique fondant à 94 e C. Exemple 245 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,3,6- triméthyl-4 ( 2-méthylphényl) -pyridine-5-carboxylique fondant à 147-1530 C. Exemple 246 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,3,6- triméthyl-4-/2-( 4-méthylbenzylthio)-phény 17-pyridine-5- carboxylique fondant à 109-111 C. Exemple 247 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,3,6-trimé- thyl-4-( 2-trifluorométhylphényl)-pyridine-5-carboxylique fondant à 145 149 C. Exemple 248 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,3,6- triméthyl-4-( 4-méthylphényl)-pyridine-5-carboxylique fondant à 146-150 C. Exemple 249 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,3,6- triméthyl-4-( 3-thiényl)-pyridine-5-carboxylique fondant à -158 C. Exemple 250 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,3,6- triméthyl-4-(C 2-benzyloxyphényl)-pyridine-5-carboxylique, isolé sous la forme d'une résine incolore. Spectre de masse: On trouve les pics les plus importants pour: m/e = 363, 348, 304, 272, 180. Exemple 251 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,3,6- triméthyl-4-/2-( 4-chlorobenzyloxy)-phényl/-pyridine-5- carboxylique, isolé sous la forme d'une résine incolore. Spectre de masse: m/e = 396 ( 180). Exemple 252 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,3,6- triméthyl-4-Z 2-( 2,6-dichlorobenzyloxy)-phény 17 pyridine- -carboxylicque, isolé sous la forme d'une huile. Exemple 253 Ester méthylique d'acide 1,4-dilydro-2,3,6- triméthyl-4-/2-( 4-méthylbenzyloxy)-phény I 17-pyridine-5- carboxylique, isolé sous la forme d'une huile. Exemple 254 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,3,6- triméthyl-4-( 2-phénéthyloxyphényl)-pyridine-5-carboxylique, isolé sous la forme d'une huile jaune. Exemple 255 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,3,6- triméthyl-4-( 2-phénylmercaptométhoxyphényl)-pyridine-5- carboxylique, isolé sous la forme d'une huile jaune. Spectre de masse: m/e = 395 ( 180). Exemple 256 Ester méthylique d'acide 1,4-dihydro-2,3,6- triméthyl-4-/3-( 4-méthylbenzyloxy)-phény 17-pyridine-5- carboxylique, isolé sous la forme d'une huile jaune. Exemple 257 o 0 ON Ci I I 1 H C CH 3 H En suivant le mode opératoire de l'exemple 18, on obtient-à partir de 0,1 mole de 2-amino-l-nitro-1- propane et de 0,1 mole de 2-chloro-l-phényl-butêne-1-one-3 par chauffage dans l'éthanol bouillant, la 3-chloro-l,4- dihydro-2, 6-diméthyl-5-nitro-4-phényl-pyridine, fondant à 192 C (isopropanol). Rendement: 28 % de la théorie. Exemple 258- NO 2 HO 2 N CH 3 En suivant le mode opératoire de l'exemple 18, on chauffe 0,1 mole de 2amino-l-nitro-l-propène et 0,1 mole de 2-chloro-l-( 3-nitrophényl)-butènel-one-3 dans de l'éthanol bouillant On obtient la 3-chloro-l,4-dihydro-2,6- diméthyl-5-nitro-4-( 3-nitrophényl)-pyridine fondant à 198 C (décomposition). Exemple 259 H 3 COOC Ci H 3 C CH 3 H- En suivant le mode opératoire de l'exemple 18, on chauffe 0,1 mole d'ester méthylique d'acide amino- crotonique et de 2-chloro-l-phényl-butêne-l-one-3 dans de l'éthanol bouillant On obtient l'ester méthylique d'acide 3-chloro-l,4-dihydro-2,6diméthyl-4-phényl-pyridine -carboxylique fondant à 147 C. Rendement: 23 % de la théorie. Exemple 260 XCF 3 02 N _ C 02 C 2 H 5 H C 3 C N NH 2 H 3 H En suivant le mode opératoire de l'exemple 18, on obtient par réaction de la 2-nitro-l-( 2-trifluorométhyl- phényl)-butêne-1-one-3 et d'ester éthylique d'acide amidino- acétique dans l'éthanol, l'ester éthylique d'acide 2-amino- 1,4-dihydro-6-réthyl-5-nitro-4-( 2-trifluorométhylphényl)- pyridine-5-carboxylique, fondant à 210 C (isopropanol) Rendement: 32 % de la théorie. Exemple 261 Ester méthylique d'acide 4-( 2-benzylthiophényl)- 3-cyano-1,4-dihydro-2,6-diméthylpyridine-5-carboxylique - I H 3 CO 2 C CCN H 3 CN CH 3 Une solution de 22,7 g ( 69 mmoles) d'ester méthylique d'acide 2 ( 2benzylthiobenzylidène)-acétylacétique et de 5,7 g ( 69 mmoles)de Paminocrotononitrile dans 80 ml de méthanol a été chauffée à l'ébullition pendant 12 heures sous atmosphère d'azote Ensuite, le solvant a été concentré sous vide et le résidu huileux a été cristallisé par trituration avec un peu d'éther Le produit brut a été filtré à la trompe et recristallisé dans du méthanol. Point de fusion: 183-185 C. Rendement: 15,7 g ( 58 %). Exemple 262 H 3 CO C C I Ci H 3 C H CH 3 En suivant le mode opératoire de l'exemple 261, on a obtenu par réaction de l'ester méthylique d'acide 2-( 2-( 3-chlorobenzylthio)-benzylidène)acétylacétique et du P-aminocrotononitrile dans le méthanol, l'ester méthylique d'acide 4-( 2-( 3-chlorobenzylthio)-phényl)-3-cyano 1,4- dihydro-2,6-diméthylpyridine-5-carboxylique fondant à 155 C (méthanol). (méthanol) Rendement: 51 % de la théorie. Exemple 263 H 5 C 202 C N H 3 CXN CH 3 H En suivant le mode opératoire de l'exemple 261, on a obtenu par réaction de l'ester éthylique de l'acide 2-( 2-benzylthiobenzylidène)acétylacétique et du P-aminocrotononitrile dans l'éthanol, l'ester éthylique d'acide 4-( 2-benzylthiophényl)-3-cyano-1,4-dihydro- 2,6-diméthyl-pyridine-5-carboxylique, fondant à 127 C. Rendement: 49 % de la théorie. Exemple 264 I I (n)H 7 C 302 C1 CN H 3 CN CH 3 H En suivant le mode opératoire de l'exemple 261, on a obtenu par réaction de l'ester n-propylique de l'acide 2-( 2-benzylthiobenzylidène)-acétylacétique et du P-amino- crotononitrile dans l'éthanol, l'ester n-propylique de l'acide 4-( 2-benzylthiophényl)-3-cyano-1,4-dihydro-2,6- diméthyl-pyridine-5-carboxylique fondant à 101 C. Rendement: 45 % de la théorie. Exemple 265 N.X S ANN FNC I C H 3 C N CH En suivant le mode opératoire de l'exemple 261, on a obtenu par réaction de l'ester isopropylique de l'acide 2-( 2-benzylthiobenzylidène)acétylacétique et du P-aminocrotononitrile dans l'éthanol, l'ester isopropy- lique de l'acide 4-( 2-benzylthiophényl)-3-cyano-1,4- dihydro-2,6diméthylpyridine-5-carboxylique, fondant à 152 C. Rendement: 61 % de la théorie. REVENDICATIONS 1 Utilisation de 1,4-dihydropyridines de formule générale (I) S ( 1) dans laquelle N est égal à 0, l ou 2, R 1 représente a) l'hydrogène, un reste d'hydrocarbu- re aliphatique à chaîne droite, ramifié, saturé ou non saturé, qui comprend éventuellement 1 à 3 chaînons hétérocycliques égaux ou différents du groupe O, CO, SO (m = 0, 1 ou 2), =N-, NRI ou il III T m Si RIR, ce reste hydrocarboné étant éventuel- lement substitué par un halogène, NO 2, CN, N 3, un groupe hydroxy, aryle ou hétéroaryle, ou bien b) un reste aryle ou hétéroaryle, ces restes portant éventuellement 1 à 5 substituants égaux ou différents du groupe comprenant des radicaux aryle, alkyle, alcényle, alcynyle, alcénoxy, alcynoxy, aralkyle, acyle, alkylène, dioxyalky- lène, halogéno, CF 3, OCF 3, SCF, NO, NO, CN, N 3, CO Rh V V I V v COR, COORV, o RVI, NR ou NRVI RV I, les restes alkyle, alkoxy et aryle des substituants mentionnés ci-dessus pouvant être substitués quant à eux par un halogène, un groupe COORV ou un groupe NRVIIRVII, ou bien c) le reste NRVIIRI et les restes RI, R II, RIII, RIV, RV, RVI, RVII et RVII mentionnés dans a), b) et c) ont la définition indiquée ci-dessous, le R représente a) l'un des substituants indiqués pour R 1, mais qui ne doit pas être identique à celui-ci, ou bien R b) les restes NHRI ou N=C RIX R I IX X RI, RIX et RX ayant les définitions indiquées ci-dessous, ou bien les substituants R 1 et R 2 forment ensemble un noyau saturé ou non saturé de 5 à 8 chaînons, qui comprend éventuellement 1, 2 ou 3 chainons égaux ou différents du groupe comprenant O, _ S, NR ou CO et qui contient le cas échéant-l à 3.substituants égaux ou différents du groupe comprenant des radicaux halogéno, hydroxy, alkyle, alkoxy, aryle ou aralkyle, R 3 représente l'un des substituants indiqués pour R et est égal à celui-ci ou en est différent, un seul des deux substituants R ou R repré- sentant-dans chaque cas un groupe alkoxy, alkyl- thio ou NHRI, 2 R 4 R 4 représente a) l'hydrogène, un groupe NO 2, NO, CN, S Om RXI (m = 0, 1 ou 2), un halogène, m un groupe VIII I XII R C VIIO-N RN OV I XRXIII R II R VIII Rx I et RXIII ayant les définitions indiquées ci-dessous, ou bien b) un reste d'hydrocarbure aliphatique ramifié ou non ramifié, cyclique, saturé ou non saturé, qui est éventuellement substitué par un halogène ou un groupe OH, CN, alkoxy, alkylthio, aryloxy, COORV ou RVIII N/R RVII RV, RI et RVIII ayant la définition indiquée ci-dessous, ou bien c) un reste d'hydrocarbure aromatique ou un hétérocycle saturé ou non saturé, pentagonal à hexagonal ayant 1 à 4 chaînons hétérocycliques. égaux ou différents choisis dans le groupe comprenant O, S, -N=, NRI, cet hétérocycle étant lié par l'intermédiaire d'un atome de carbone ou un atome d'azote au noyau de dihydropyridine, et le reste d'hydrocarbure aromatique et les hétérocycles portant éventuellement 1 à 3 substituants égaux ou différents choisis entre un halogène et des groupes OH, CN, CF 3, OCF 3, SCF 3, NO 2, alkyle, alkoxy, / RVIII aryle et N VII _RVII X. d) le reste C-Y-R 8, X désignant l'oxygène, le soufre ou un groupe NR et Y désignant une liaison simple, O, Sou NRI et R 8 a la défini- i tion indiquée pour R et est égal au substituant R ou en est différent, ou bien e) le reste de formule: t t 6 % 7 R R 2 R 4 R , (CO)' n R is 29 3 ' 5 ' 6 ' -7 v dans laquelle n', R, R, R, R, R et R 7 i 2 3 ont les définitions indiquées pour n, R, R, R 6 et R 7 et sont gaux ces variables ou R, R et R et sont égaux à ces variables ou en sont différents, et R et R 4 ** sont égaux ou différents et représentent chacun un reste des substituants indiqués en a) à d) pour R 4 dont un atome d'hydrogène a été enlevé, ou forment ensemble un noyau pentagonal à octogonal saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, qui comprend le cas échéant 1, 2 ou 3 chaînons égaux ou différents choisis dans le groupe comprenant O, CO, CS, C=NR, =N-, NR, SO (m = 0, 1 ou 2) ou Si RII RIII et qui est m éventuellement substitué par un halogène ou un groupe hydroxy, alkoxy, aryle, aralkyle, RVI"I Rv - rv'i. ou disubstitué par une chaîne alkylénique droite ou ramifiée ayant 3 à 8 atomes de carbone, ce noyau commun formé par R et R pouvant aussi être directement condensé avec le noyau commun de R et R, - I II III, VII, VIII les restes RI, RII, RIII p VII R ayant les définitions indiquées cidessous, possède la définition indiquée pour R et est égal à R ou en est différent, ou R 5 et R 3 forment ensemble un noyau qui est égal au noyau formé par R et R ou en est différent, désigne l'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe halogénalkyle, et représente a) un reste d'hydrocarbure aliphatique saturé, non saturé, cyclique, à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, qui est éventuellement R et R R 5 R 6 R 7 î - c 11247 substitué par un halogène ou par un groupe aryle ou hétéroaryle, ou b) un reste aryle ou hétéroaryle qui comprend éventuellement 1 à 5 substituants égaux ou différents, choisis dans le groupe comprenant IV V NO, CN, N 3, NO, CF 3, halogéno, COR, CORV, OR I, RVIII RI N/VI N RVII S Om RXI(m = O, 1 ou 2) NZ VI alkyle, aryle, alcényle, alcynyle, alcénoxy, alcynoxy, aralkyle, acyle, alkylène ou dioxy- alkylène, les substituants alkyle et aryle mentionnés ci-dessus pouvant à leur tour être substitués par un groupe COORV ou RVIII VII R et dans les définitions mentionnées ci-dessus, pour les substituants R 1 à R 8, I R désigne l'hydrogène ou un groupe alkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle ou acyle, RII et RIII sont égaux ou différents et repré- sentent chacun un groupe alkyle, aryle,-aral- kyle ou hétéroaryle, R V, RV et RVI soit chacun égaux ou différents et représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle, aryle, aralkyle ou hétéroaryle, les restes alkyle et aryle étant éventuellement substitués par un halogène ou un groupe alkylthio, alkoxy, trifluorométhyle, nitro ou alkyle, RV et RVIII sont dans chaque cas égaux ou différents et représentent l'hydrogène ou un 251247 - 104: groupe aryle ou ara Ikyle ou un groupe alkyle qui est éventuellement interrompu par O, S ou NR, ou forment,en commun avec l'atome d'azote, un noyau pentagonal à heptagonal qui peut comporter 1 ou 2 chaînons hétérocycliques égaux ou différents du groupe comprenant O, S ou NRI ou bien l'un des restes RVII ou RVIII représente un groupe acyle aliphatique ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, RIX, RX, Rx I, RXII et RXII sont dans chaque cas égaux ou différents et représentent un groupe alkyle, aryle ou aralkyle, les restes alkyle, aryle, aralkyle, hétéro- i 8 aryle et acyle mentionnés à propos de R à R et de R à RXIII ainsi que l'hétérocycle formé avec RT et RVII étant quant à eux éventuel- lement substitués par OH, CF 3, OCF 3, CN, NO 2, un halogène, un groupe thioalkyle inférieur, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, aryle ou aralkyle et on considère comme hétéroaryle, les substituants suivants: thiényle, furyle, pyryle, pyridyle, quinolyle, isoquinolyle, pyrimidyle, pyridazinyle,quinazolyle, quinoxalyle, benzo- thiényle, pyrazolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, triazolyle, oxydiazolyle, pyrazinyle, oxazinyle, thiazinyle, indolizinyle, indolyle, benzofuranyle, indazolylet benzo- thiényle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzthiazolyle, benztriazolyle, benzoxadiazolyle, cinnolinyle,iphtalazinyle, naphtyridinyle ou benzotriazinyle, sous la forme d'isomères, de mélanges dtisomères, de racémates et d'antipodes optiques, ainsi que de leurs sels, pharmaceutiquement acceptables, dans des médicaments à action positivement inotrope. 2511247 ' 2 Utilisation de composés de formule générale (I) suivant la revendication 1, dans des médicaments à action cardiotonique. 3 Utilisation de composés de formule générale (I) suivant la revendication 1, dans laquelle n est égal à 0, 1 ou 2, R 1 représente a) l'hydrogène, un reste hydrocarboné aliphatique saturé ou non saturé, à chatne droite, ramifié ou cyclique ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, qui comprend le cas échéant 1 ou 2 maillons hétérocycliques égaux ou différents du groupe O, CO, S, SO 2, 2 =N ou NRI, ce reste hydrocarboné étant éventuellement substitué par-un halogène, NO 2, CN, N 3, un groupe hydroxy, avec 1 à 4 atomes de carbone, phényle, naphtyle ou hétéroaryle, ou b) représente un reste phényle, naphtyle ou hétéroaryle, ces restes portant éventuellement 1 à 3 substituants égaux ou différents choisis entre des radicaux phényle, alkyle, alcényle, alcynyle, alcénoxy, alcynoxy ayant dans chaque cas jusqu'à 4 atomes de carbone, aralkyle ayant 7 à 14 atomes de carbone, acyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, alkylène, dioxyalkylène ayant jusqu'à 4 atomes de carbone dans la chaîne alkylénique, un halogène, un groupe CF 3, IV V VI I OCF 3, SCF, NO 2, CN, N 3, COR, COOR, OR, NR ou NRVII R, les restes alkyle, alkoxy et aryle des substituants mentionnés ci-dessus pouvant être substitués à leur tour par un halogène ou un groupe COOR ou NRVII R -VI ou bien VII I c) désigne le reste NRV R, I II III IV V VI et les restes RI, RII RIII RIV, RV, VII VIII RV et RI mentionnés en a), b) et c) ont la définition indiquée ci-dessous, R 2 R 1 et R R 3 R 4 2511 247 représente a) l'un des substituants indiqués à propos de R 1 mais ne doit pas être identique à celui-ci, ou bien R b) les restes NHRI ou N=C ou I I RX X RI, RTX et RX ont la définition indiquée ci- dessous, ou bien les substituants forment ensemble un noyau pentagonal à heptagonal saturé ou non saturé, qui comprend éventuellement 1 ou 2 chaînons cycliques égaux ou différents du groupe comprenant O, S, NRI ou CO et qui comporte éventuellement 1 à 3 substituants égaux ou différents choisis dans le groupe comprenant un halogène et les radicaux hydroxy, alkyle, alkoxy ayant chacun 1 à 4 atomes de carbone, phényle, naphtyle ou aralkyle ayant 7 à 14 atomes de carbone, représente l'un des substituants indiqués à propos de R et est égal à celui-ci ou en est 2- différent, un seul des deux substituants R ou R représentant alors dans chaque cas un groupe alkoxy, alkylthio ou NHRI, représente a) l'hydrogène, un groupe NO 2, NO, CN, S Om-RT (m = 0 ou 2), un halogène, un groupe N RVIII NRVII TII XR ORI 11 il 1-OR "OR CO-NN 'I RV I ou OXIII R O I, VII, VIII XI XI RI RVII R VIII, RXII et RXIII ayant la défini- tion indiquée ci-dessous, ou b) un reste d'hydrocarbure aliphatique saturé ou non saturé, cyclique, ramifié ou non ramifié ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, qui est éventuellement substitué par un halogène ou un groupe OH, CN, alkoxy,-alkylthio ayant dans- chaque cas 1 à 4 atomes de carbone, phényloxy, naphtoxy, COORV ou VIII R N/ NRVII RV, RVII et RVIII ayant la définition indiquée ci-dessous, ou c) un reste d'hydrocarbure aromatique ayant 6 à 10 atomes de carbone ou un hétérocycle saturé- ou non saturé, pentagonal à heptagonal ayant 1 à 3 chaînons hétérocycliques égaux ou différents I du groupe O, S, -N=, NR, cet hétérocycle étant lié par l'intermédiaire d'un atome de carbone ou par l'intermédiaire d'un atome d'azote avec le noyau de dihydropyridine et le reste hydro- carboné aromatique et les hétérocycles portant éventuellement 1 à 3 substituants égaux ou différents choisis dans le groupe comprenant un halogène ou un radical OH, CN, CF 3, OCF 3, SCF 3, NO 2, alkyle, alkoxy ayant dans chaque cas 1 à 4 -atomes de carbone, phényle, naphtyle et VIII N X NVII. ou bien X d) le reste de formule C-Y-R dans laquelle X désigne l'oxygène, le soufre ou un groupe NR et Y est une liaison simple, un atome O ou S ou un groupe NR, et R a la définition indiquée pour R 1 et est égal au substituant R 1 ou en est différent, ou e) le reste de formule 2511247 ' It N J, v 6 1 '7 "R R I t -a 1 i O (CO) n X 1, 1 ' 2 ' 3 '1 5 a 6 ' dans-laquelle n', R 1, R,R R R 6 et R 7 ont la définition indiquée pour n, R 1, 2 3 5 6 _e 7 et R, R, R, R et R et sont égaux à la variable correspondante ou en sont différents, et R 4 et R 4 té sont égaux ou différents et représentent chacun un reste diminué d'un atome d'hydrogène des substituants indiqués pour R 4 en a) à d), ou bien R 2 et R 4 forment ensemble un noyau pentagonal à hepta- gonal ramifié, non ramifié, saturé ou non saturé, qui comprend éventuellement 1, 2 ou 3 chaînons cycliques égaux ou différents choisis dans le groupe formé de O, CO, CS, C=NRI, =N-, NR ou S Om (m = O ou 2) et qui est éventuel- lement substitué par un halogène ou -un groupe hydroxy, alkoxy ayant I à 4 atomes de carbone, phényle, naphtyle, aralkyle ayant 7 à 14 atomes de carbone, -t VIII "Rv X RVII ou qui est disubstitué par une chaîne alkylé- nique droite ou ramifiée ayant 3 à 8 atomes 2 > 4 -de carbone, ce noyau commun formé de R-et R pouvant aussi être condensé directement avec l 1 2 le noyau commun formé de R et R 2 les restes I II I I VIII RI, RII RIII, RVII, RVIII ayant la définition indiquée ci-dessous, R 5 possède la définition indiquée pour R et est égal à R ou en est différent, R représente l'hydrogène, un groupe alkyle ou halogénalkyle ayant chacun 1 à 4 atomes de carbone, et R 7 représente a) un reste hydrocarboné aliphatique saturé, non saturé, cyclique, à chaîne droite ou ramifié, ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, qui est éventuellement substitué par un halogène ou un groupe phényle, naphtyle ou hétéroaryle ou bien b) un reste phényle, naphtyle ou hétéroaryle qui comprend éventuellement 1 à 3 substituants égaux ou différents choisis entre NO 2, un halogène, -CN,, NO, N 3, COR V, COORV, OR VI RVIII RI R N It S Om RXI (m 0,=1 ou 2),N Rvii m ORVI un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, phényle, naphtyle, alcényle, alcynyle, alcénoxy, alcynoxy ayant dans chaque cas jusqu'à 4 atomes de carbone, aralkyle ayant 7 à 14 atomes de carbone, acyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, alkylène ou dioxyalkylène ayant dans chaque cas jusqu'à 4 atomes de carbone; les substituants alkyle et aryle mentionnés ci-dessus pouvant à leur tour être substitués par un halogène, un groupe COORV ou un groupe RVIII N RVI p 11 247 - et dans les définitions, données ci-dessus, des 1 7 substituants R à R 7, RI désigne l'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, phényle, naphtyle, aralkyle ayant 7 à 12 atomes de carbone, hétéroaryle ou acyle ayant jusqu'à 7 atomes de carbone, RII et RIII sont égaux ou différents et représentent chacun un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, phényle, naphtyle, aralkyle ayant 7 à 12 atomes de car- bone ou hétéroaryle, RVII, RV et RVI étant dans chaque cas égaux ou différents et représentant l'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, phényle, naphtyle, aralkyle ayant 7 à 12 atomes de carbone ou hétéroaryle, les restes alkyle et aryle étant éventuel- lement substitués par un halogène, un groupe nitro, tri- fluorométhyle, alkoxy, alkylthio et alkyle ayant dans chaque cas 1 à 4 atome 35 de carbone, R Vil et RVITI étant dans chaque cas égaux ou différents et représentant l'hydrogène, un groupe phényle, naphtyle ,ou aralkyle ayant 7 à 12 atomes de carbone ou un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, qui est éventuelle- ment interrompu par 0, S ou NRI, ou forment conjointement avec l'atome d'azote, un noyau pentagonal à heptagonal qui peut comporter un ou deux chaînons hétérocycliques égaux ou différents choisis entre O, S et NRI, ou bien VII VIII - l'un des restes RT et RVIII représente un groupe acyle-aliphatique ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, RIX, RX, RXII et RXIII sont dans chaque cas égaux ou différénts et-représentent un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, phényle, naphtyle ou aralkyle ayant 7 à 12 atomes de carbone, les restes alkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle et acyle mentionnés en R 1 à R 8 et en RI à RVIII, ainsi que l'hétérocycle formé avec R 6 et R 7 étant éventuellement substitués quant à eux par OH, CF 3, OCF 3, CN, N 02, un halogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, a Lkoxy, alkylthio avant dans claque cas 1 à 4 atomes de carboneiphényle ou benzyle, et on mentionne comre hétéroaryles, les substituants suivants: thiényle, furyle, pyryle, pyridyle, quinolyle, isoquinolyle, pyrimidyle, pyridazinyle, quinazolyle, quinoxalyle, benzo- thiényle, pyrazolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, triazolyle, oxydiazolyle, pyrazinyle, oxazinyle, thiazinyle, indolizinyle, indolyle, benzofuranyle, indazo- lyle, benzothiényle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzthiazolyle, benztriazolyle, benzoxa- diazolyle, cinnolinyle, phtalazinyle, naphtyridinyle ou benzotriazinyle, sous la forme d'isomères, de mélanges d'isomères, de racémates et d'antipodes optiques ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans des médicaments à action positivement inotrope. 4 Utilisation de composés de formule générale (I) suivant la revendication 1, dans laquelle: n est égal à O ou 1, R 1 représente a) l'hydrogène, un reste d'hydro- carbure aliphatique saturé ou non saturé, à chaîne droite, ramifié ou cyclique ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, qui est éventuel- lement substitué par un ou deux chaînons hété- rocycliques égaux ou différents, dans le groupe formé de O, CO, S, =N ou NR et ce reste hydrocarboné étant éventuellement substitué par F, C 1, Br, NO 2, CN, OH, phényle ou pyridyle ou b) un reste phényle, naphtyle ou pyridyle, ces restes portant éventuellement un ou deux substi- tuants égaux ou différents choisis dans le groupe comprenant les radicaux phényle, alkyle, alcényle, alkoxy, alcénoxy ayant dans chaque cas jusqu'à 4 atomes de carbone, benzyle, acétyle, alkylène, dioxyalkylène ayant 2 à 4 atomes de carbone, du fluor, du chlore, du brome, des radicaux CF 3, OCF 3, SCF 3, NO 2, CN, COORV ORVI, NRI ou NRVIJRVIII les restes alkyle, alkoxy et aryle des substituants mentionnés ci-dessus pouvant être substitués quant à eux par un halogène, ou bien c) le reste NR IIRVIII, et les restes RI à RVIII mentionnés dans a), b) et c) ont la définition indiquée ci-dessous, R 2 représente a) l'un des substituants indiqués à propos de R 1, mais ils ne doivent pas être identiques à celui-ci, ou RX b) les restes NHR ou N = C / x I IX X o RI, RIX et R ont la définition indiquée ci-dessous, ou bien les substituants R 1 et R forment ensemble un noyau pentagonal à heptagonal saturé ou non saturé qui comprend le cas éch-2 nt 1 ou 2 chainons cycliques égaux ou choisis ffrentre O, S, D; ou CO et qui co: portent éventuellement 1 ou 2 substituants écaux ou différents choisis dans le groupe comprenant un halogène et des radicaux hydroxv, alkyle, alkoxy ayant chacun 1 à 4 atomes de carbone, phényle ou benzyle, R 3 représente l'un des substituants indiqués à propos de R' et est égal à celui-ci ou en est différent, un seul des deux substituants R 2 ou R représentant dans chaque cas un groupe alkoxy, alkylthio ou NHR, R 4 représente a) l'hydrogène ou un groupe wr NO 2, CN, SR, SOR RVIII H / RI N V I N R ou N o R R' CO N VI -RVIO RI, RVI RVII RVIII et R Ix ayant la défini- tion indiquée ci-dessous, b) un reste alkyle ou-cycloalkyle ramifié ou non ramifié ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, qui est éventuellement substitué par un halogène ou un groupe hydroxy, cyano, alko y, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, phényloxy, COOR ou RVIII -.RV I RV, RVII et RVIII ayl nt la définition indiquée ci-dessous, ou bien c) un reste d'hydrocarbure aromatique ayant 6 à 10 atomes de carbone, ou un hétérocycle saturé ou non saturn, per:- l t hepta onal. ayant 1 3 cha înos hatrocyc liques égaux ou différents choisis dans le groupe formé de O, S, =N-, NR, cet hétérocycle étant lié par l'intermédiaire d'un atome de carbone ou d'un atome d'azote avec le noyau de dihydropyridine et le reste d'hydrocarbure aromatique et les hétérocycles portant éventuellement un ou deux substituants égaux ou différents choisis dans le groupe formé d'un halogène et de radicaux hydroxy, cyano, CF 3, NO 2, phényle, alkyle et alkoxy ayant chacun 1 à 4 atomes de carbone, ou bien X d) le reste C-Y-R 8, dans lequel X repré- sente l'oxygène ou NR et Y est une liaison simple, l'oxygène ou un groupe NR et R a la définition indiquée pour R 1 et est égal au substituant ou en est différent, ou bien e) le reste de formule r i 2 ' 3 R' 5 R 6 R 7 ' ,, n' R, R R 5, R 6 R et R ont la i 2 3 5 définition indiquée pour n, R R R, R, R et R et sont égaux à cette variable ou en sont différents, et R 4 et R 4 sont égaux ou différents-et - représentent chacun un reste, diminué d'un atome d'hydrogène, des substituants mentionnés pour R 4 en a) à d), ou bien forment ensemble un noyau pentagonal à heptagonal saturé ou non saturé, ramifié ou non ramifié, qui comprend le cas échéant un ou deux chaînons cycliques égaux ou différents choisis dans le groupe comprenant O, CO, CS, C=NR, =N ou NR et qui est éventuellement substitué par un halogène ou un groupe hydroxy, R 1 ayant la définition indiquée ci- dessous, possède la définition indiquée pour R 4,et est égal à R ou en est différent, ou bien forment ensemble un noyau tel que défini pour R et R 4 et égal à celui-ci ou différent, désigne l'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, qui est éventuellement substitué par du fluor, du chlore ou du brome, et désigne a) un reste d'hydrocarbure aliphatique saturé, cyclique non saturé, à chaîne droite ou ramifié, ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, qui est éventuellement substitué par un halogène, ou bien b) un reste phényle ou hétéroaryle qui comprend éventuellement 1 à 3 substituants égaux ou différents choisis dans le groupe formé de N 02, CN, N 3, CF 3, un halogène, COR IV, COR, ORVI SRXI, S Rn t RVIII RVII phényle, alkyle ayant 1 i à 4 atomes de carbone, benzyle ou acyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, R 2 et R R 5 R et R R 6 R 7 ? 511247 ou dans les définitions mentionnées ci-dessus pour les substituants R à R 8 R désigne l'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, phényle, naphtyle, benzyle, phénéthyle, hétéroaryle ou acyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, R et RII sont égaux ou différents et représentent chacun un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, phényle, naphtyle, benzyle ou hétéroaryle, RIV, R et RVI sont dans chaque cas égaux ou différents et représentent l'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, phényle, naphtyle, benzyle ou hétéroaryle, o lesrestes alkyle, phényle et benzyle sont éventuellement substitués par du fluor, du chlore, un groupe nitro, CF 3, méthyle, méthoxy et méthylthio VII VIII R et R sont dans chaque cas égaux ou différents et représentent l'hydrogène, un groupe phényle ou benzyle ou un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, qui est éventuelle- ment interrompu par O ou NRI, ou bien forment conjointement avec l'atome d'azote un noyau pentagonal à heptagonal quipeut comporter un ou deux chaînons hétérocycliques égaux ou différents dans le groupe formé de 0, S ou NR, ou bien l'un des restes RVII ou RVII Ireprésente un groupe acyle aliphatique ayant jusqu'à 6 atomes de carbone et R Ix RX, Rx I RXII et RXIII sont dans chaque cas égaux ou différents et représentent un groupe alkyle ayant 1 à 6 atomes de carbone, phényle ou benzyle, et on mentionne alors comme substituants hétéro- aryle les substituants suivants: thiényle, furyle, pyryle, pyridyle, quinolyle, isoquinolyle, pyrimidyle, pyridazinyle, quina- zolyle, quinoxalyle, benzothiényle, pyrazolyle, 2 5 1 1 2 4 7 il 7 imidazolyle, oxazolvie, iswaz Ojvj O, thiazolyle, triazolyle, o::ldiazo-l yie, pyrazinyle, oxazinyle, thiazinvle, indolyle, ben cfuranyle, indazolyle, benzothiényle, benzimiclazolylle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benztiiazolyle, benztriazolyle, ou benzoxadi-azol-,71 e. Utilisation de composés de formule générale (I) suivant la revendication 1, dans laquelle: n est égalà 0, R 1 représente a) l'hydrogène, un reste d'hydro- carbure aliphatique ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, qui comprend éventuellement un chaînon hétérogène du groupe O, CO, =N ou NR et qui est éventuellement substitué par un halogène ou un groupe nitro, hydroxy ou phényle, ou b) un reste phényle ou pyridyle qui est éventuellement substitué par un halogène ou un groupe NO 2, CF 3, OCF 3, CN, COORV ou NRVIIRVT, R 2 représente l'un des substituants indiqués en R, mais ne doit pas être identique à celui-ci ou représente l'un des restes NHR ou N=CR RX R 3 représente l'un des substituants indiqués pour R et est égal à celui-ci ou en est différent, R 4 représente a) l'hydrogène ou un groupe NO 2, VII VIII NR RH N H VIII CO-N RVII ou un halogène, ou b) un reste alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, qui est éventuellement substitué par un halogène ou un groupe OH, CN, alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, COORV ou NRVIIRVIII, ou c) un groupe phényle, un groupe pyridyle ou un groupe thiényle qui sont éventuellement substitués par un halogène ou un radical 011 I, CN, alkyie ou alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone chacun ou un groupe NRVIIRVIII ou bien d) le reste X -C-Y-R dans lequel X désigne l'oxygène et Y est une liaison simple, l'oxygène ou un groupe NRI et R a la définition indiquée pour R 1 et est égal au substituant R 1 ou en est différent, ou bien e) le reste de formule: R R J' R' t -''I dans laquelle n' R' R 2 'R 3 'R 5 'R 6 ' t RR,R ,R,R et R 7 ont la définition indiquée pour n, R, R 2, R 3, R 5, R 6 et R 7 et sont égaux à cette variable ou en sont différents et R 4 * et R 4 sont égaux ou différents et représentent chacun un reste, diminué d'un atome d'hydrogène, des substituants indiqués pour R 4 en a) à d), ou bien forment ensemble un noyau pentagonal à heptagonal qui contient éventuellement 1 ou 2 chaînons cycliques différents du groupe comprenant Or CO, CS ou C=NRI et qui est éventuellement substitué par un halogène, possède la définition indiquée pour R et est égal à R ou en est différent, désigne l'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et R 7 a la définition indiquée ci-dessus, les substituants RI à RVIII caractérisés par R 2 et R R 5 R 6 des chiffres romains dans les définitions données ci-dessus ayant la signification indiquée dans la revendication 4. 6 Utilisation de composés de formule géné- rale (I) suivant la revendication 1, dans laquelle l'un 4 5 au moins des substituants R et R représente NO 2 et/ou dans laquelle R et R ou R et R forment ensemble un noyau de lactone. 7 Composés selon les exemples 1 à 10, 19 à 23, 26, 28 à 32, 35 à 38, 41 et 46 à 254 8 Composés de formule générale (I) suivant la revendication 1, dans laquelle l'un au moins des substituants R et R représente le groupe H N RVIII CO-N RV Ii dans lequel RVII et RVI et les substituants R 1 R 2, R 3 R 6 7 R et R et N ont la définition indiquée ci-dessus. 9 Composés de formule générale ( 1) suivant la revendication 1, dans laquelle l'un au moins dessubstituants R 4 et R est un groupe méthyle, R 1, R, R, 6 7 - R, R et N ayant la définition indiquée ci-dessus. 10 Composés de formule générale (I) suivant la revendication 1, dans laquelle l'un des restes R 4 et R est l'hydrogène, R 1 est l'hydrogène et N est égal à 0 et 2 R 3 R 6 7 R,R, R et R ont la définition indiquée ci-dessus. 11 Composés de formule générale(I) suivant la revendication 1, dans laquelle l'un des restes R et R 5 est un halogène et R 1, R, R 3, R 6 et R 7 et N ainsi que 4 5 l'autre des restes R et R ont la définition indiquée ci-dessus. 12 Composés suivant la revendication l, dans lesquels l'un des restes R et R représente le fluor ou le chlore. 13 Procédé de production de nouveaux composés de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que: a) on fait réagir des composés carbonyliques de formule générale (II): R -6 _C-R (II) tg o dans laquelle R 6 et R 7 ont la définition indiquée ci-dessus, avec des cétones de formule (II) et (IV) 4 5 3 R 4-CH -C-R 2 R -CH -C-R 0, 2 o (ú 11) (IV) 2 3 4 5 dans lesquelles R 2, R 3, R et R ont la définition indiquée ci-dessus, et des amines primaires de formule (V): H 2 N(CO) n-R (V) dans laquelle N est égal à O et R a la définition indiquée ci-dessus, éventuellement en présence de solvants inertes, ou b) on fait réagir des composés carbonyliques de formule (II): R 6 _C R 6-C 'R (II) O dans laquelle R et R 7 ont la définition indiquée ci-dessus, avec des énamines de formule (VI): R -CH=C-NH-(CO)n (VI) R 2 R 1 1 2 4 dans laquelle R 1 R, R et N ont la définition indiquée ci-dessus, et des cétones de formule (IV): R Co-CO-CH 2-R (IV) dans laquelle R 3 et R 5 ont la définition indiquée ci-dessus, éventuellement en présence de solvants inertes, ou c) on fait réagir des énamines de formule (VI): R -CH=C-NH(CO)n-R (VI) A 2 n-R(T R 2 R 1 2 4 dans laquelle R, R 2, R 4 et N ont la définition indiquée ci-dessus, avec des composés ylidéniques de formule (VIII): R 5 R 6-C(R 7)=C 3 (VIII)R CO-R dans laquelle R 3, R 5, R 6 et R 7 ont la définition indiquée cidessus, éventuellement en présence de solvants inertes, ou d) on transforme un ou plusieurs groupes fonctionnels de dihydropyridines selon des procédés clas- siques d'hydrolyse, estérification, transestérification, lactonisation, condensation, acylaetion, réduction ou cyclisation avec des partenaires réactionnels appropriés, ou bien on produit par une réaction de nature intramoléculai- re des composés nouveaux de formule générale (I), de préfé- rence par lactonisation, en saponifiant des esters d'acides 2-(hydroxyalkyl)-l,4-dihydropyridine-3-carboxylique-O- alkylés ou O-acylés par traitement avec des acides ou des bases, les esters d'acides 2-(hydroxyalkyl)-l,4-dihydro- pyridine-3-carboxyliques ou 2-(hydroxyalkyl)-1,4-dihydro- pyridine-3-carboxylates produits se cyclisant spontanément en lactones de formule générale (I) dans des conditions réactionnelles classiques. 14 Procédé suivant la revendication 13, pour la production de composés suivant les revendications 7 à 12. 15 Utilisation de composés de formule générale (I) suivant la revendication 1, dans des médicaments à action positivement inotrope. 16 Utilisation de composés de formule générale (I) suivant la revendication 1, dans des médi- caments à action améliorant l'afflux de Ca++ dans la cellule. 17 Médicament à action positivement inotrope, contenant au moins un composé de formule générale (I) suivant la revendication 1. 18 Médicament à action améliorant l'afflux de Ca dans la cellule, contenant au moins un composé de formule générale (I) suivant la revendication 1. 19 Procédé de production de médicaments, caractérisé en ce qu'on transforme au moins un coposé de formule générale (I) suivant la revendication 1, éventuellement en utilisant des adjuvants et supports inertes, en une forme d'administration appropriée.