Brevet FR2511373A1 — publié le 19830218

L'invention se rapporte aux nouveaux acides 7 - (amino substitué ou non) - 3 - méthyl substitué - S - cephème - 4 - carboxyliques et à leurs sels. Les composés selon l'invention sont représentés par la formule suivante où R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle, R2 représente un groupe 1,2, 4 - triazolyle ou 2 - (1, 2,3, 4 tétrazolyle) substitué ou non, rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème par une liaison carbone-azote, R 3 est un groupe amino, un groupe de formule où R , R5 et R6, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des restes organiques ou un groupe de formule où R7 et R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou des restes organiques et B représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur. de La présente invention a pour objet/nouveaux procédés de formule (I) et leurs sels, qui conviennent comme intermédiaires de synthèse de céphalosporines douées de propriétés bactéricides, présentant une excellente activité à l'égard de bactéries gram-positives et gram-négatives, stables à l'action de la lactamase, peu toxiques, administrables aussi bien par voie orale que par voie parentérale et donnant d'excellents résultats en thérapeutique humaine et animale. Les auteurs de l'invention ont découvert que les nouveaux composés répondant à la formule (II) suivante et leurs sels possèdent de telles propriétés et donnent de tels résultats thérapeutiques. ( Demande de brevet français n 81. 18156) dans laquelle R, R et B ont la même signification que ci-dessus, R9 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R10 représente un atome d'hydrogène ou un groupe amino éventuellement protégé ou substitué, A est un groupe - CH2 - ou un groupe représenté par la formule où R11 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et le trait signifie isomère syn ou anti ou leur mélange. Ainsi, les composés conformes à la formule (I) et leurs sels selon l'invention présentent une grande utilité comme intermédiaires pour la préparation des composés selon la formule (II) et de leurs sels. Selon la terminologie employée, le terme "alkyle" désigne des chaînes droites ou ramifiées de 1 à 14 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tertiaire, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, dodécyle et analogues; le terme "alkoxy" désigne -0- alkyle dont le groupe alkyle a les significations ci-dessus; le terme "alkyle inférieur" signifie des chaînes droites ou ramifiées de C1 à par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tertiaire, pentyle et analogues; le terme "alkoxy inférieur" signifie -0- alkyle inférieur dont le groupe alkyle est comme défini ci-dessus; le terme acyle comprend des acyles de C1 à C12, par exemple acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, naphtoyle, pentane-carbonyle, cyclohexane-carbonyle, furoyle, thénoyle et analogues; le terme "acyloxy" signifie -0- acyle dont le groupe acyle est défini comme ci-dessus; le terme "alkylthio" signifie -S- alkyle dont le groupe alkyle est défini comme ci-dessus; le terme alkényle comprend les alkényles de C2 à C10, par exemple vinyle, allyle, isopropényle, 2-pentényle, butényle et analogues; le terme "alkynyle" comprend des alkynyles de C2 à C10, par exemple éthynyle, 2-propynyle et analogues; le terme "cycloalkyle" comprend des cycloalkyles de C3 à C7 par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et analogues; le terme cycloalkényle comprend des cyclo-alkényle en C5-C7, par exemple, cyclopentényle, cyclohexényle et analogues; le terme "aryle" désigne par exemple, phényle, naphtyle, indanyle et analogues; le terme "aralkyle" comprend des aralkyles inférieurs, par exemple benzyle, phénéthyle, 4-méthylbenzyle, naphtylméthyle et analogues; le terme "groupe hétérocyclique" comprenddesgroupes ayant au moins un hétéroatome choisi dans le groupe comprenant oxygène, azote et soufre, par exemple furyle, thiényle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyleythiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiadiazolyle oxadiazolyle, thiatriazolyle, oxatriazolyle, triazolyle, tétra zolyleJpyridyle, 3-(2-méthyl-4-pyrrolinyle), 3-(4-pyrrolinyle), N-(méthylpipéridinyle) quinolyle, phénazinyle, 1, 3-benzod-ioxola- nyle, benzofuryle, benzothiényle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, coumarinyle et analogues; le terme "halogène" comprend les atomes de fluor, chlore, brome et iode. Dans les formules représentées ci-dessus, R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle. Ces derniers groupes, qui sont utilisés habituellement dans les domaines de la pénicilline et de la céphalosporine, sont disponibles et ils comprennent des groupes formant esters, qui peuvent être éliminés par réduction catalytique, par réduction chimique ou autres traitements sous conditions modérées, des groupes formant esters, qui peuvent être aisément éliminés par les organismes vivants et autres groupes formant esters qui peuvent être éliminés prtrstuBnt à l'eau ou à l'alcool, tels que groupes organiques contenant le silicium, le phosphore, l'étain ou analogues. Les exemples typiques.de groupes protecteurs de carboxyle sont les suivants (a) groupes alkyle (b) groupes alkyle inférieurs substitués, au moins l'un des substituants étant halogène, nitro, carboalkoxy, acyle, alkoxy, oxo, cyano, cycloalkyle, aryle, alkyltio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, alkoxycarbonyle, 5-alkyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-yle, 1-indanyle, 2-indanyle, furyle, pyridyle, 4-imidazolyle, phtalimidot succinimido, acétidino, aziridino, pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, pyrrolyle, pyrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, thiatriazolyle, oxatriazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridyle, quinolyle, phénazinyle, benzofuryle, benzothiényle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, coumarinyle, N-alkyl inférieur-pipérazino, 2,5-diméthylpyrrolidino, 1,4,5,6-tétrahydropyrimidinyle, 4méthylpipéridino, 2,6-diméthylpipéridino 3-(2-méthyl-4-pyrrolinyle). 3-(4-pyrrolinyle), N-(méthylpipéridinyle), 1,3-benzodioxolanyle, alkylamino, dialkylamino, acyloxy, acylamino, acylthio, dialkylaminocarbonyle,.alkoxycarbonylamino, alkényloxy, aryloxy, aralkyloxy, alicycloxy, hétérocycloxy, alkoxycarbonyloxy, alkénylcarbonyloxy, aryle oxycarbonyloxy, aralkyloxycarbonyloxy, alicyclo-oxycarbonyloxy, hétérocyclo-oxycarbonyloxy, alkényloxycarbonyle, aryloxycarbonyle, aralkyloxycarbonyle, alicyclo-oxycarbonyle, hétérocyclo-oxycarbonyle, alkylanilino et alkylanilino substitué par halogène, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur. (c) groupes cycloalkyle, groupes cycloalkyle alkyl (inf.)-substitués, ou groupes [2,2-di(alkyl inférieur)-1,3-dioxolan-4-yle] méthyle. (d) groupes alkényle (e) groupes alkynyle (f). groupes phényle ou phényl substitués, au moins l!un des substituants étant choisi dans le groupe illustré sous (b), ou un groupe aryle répondant à la formule dans laquelle X représente -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CH2CH2S-, -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -C0-CH=CH-CO-, ou -C0-CO-CH=CH-, ou leurs dérivés substitués,.les substituants étant choisis parmi ceux énoncés sous (b) , ou répondant à la formule dans laquelle Y est un groupe alkylène inférieur, tel que -(CH2)3et -(CH2)4-, ou leurs dérivés substitués, les substituants étant choisis parmi ceux énoncés sous (b). (g) groupes aralkyle, qui peuvent entre substitués et dont un substituant au moins est choisi dans le groupe énoncé en (b) (h) groupes hétérocycliques, éventuellement substitués, un au moins dos substituants étant choisi parmi ceux énonués en (b) (i) groupes indanyle ou phtalidylew alicyclique, ou leurs dérivés subs titubés, le substituant étant halogène ou méthyle ; groupes tétrahydronaphtyle alicycliques ou leurs dérivés substitués, le substituant étant halogène ou méthyle ; groupe trityle, cholestéryle ou bicy clo [4,4,0]-décyle. (j) groupe phtalidylidène alicyclique-alkyle inférieur ou leurs dérivés substitués, le substituant étant halogène ou alkoxy inférieur. Les groupes protecteurs de carboxyle énumérés ci-dessus sont cités à titre d'exemples, mais on peut utiliser tout autre groupe parmi ceux cités dans les brevets américains 3 499 909, 3 573 296 et 3 641 018, dans les demandes allemandes DOS 2 301 014, 2 253 287 et 2 337 105. Parmi eux on choisira de préférence ceux qui s'éliminent aisément dans les organismes vivants, tels que 5-alkyl inférieur-2-oxo1,3-dioxol-4-yle, les groupes acyloxyalkyle, acylthioalkyle, phtalidyle, indanyle, phényle, des groupes substitués ou non de phtalidylidéne-alkyle inférieur ou des groupes répondant aux formules:: dans lesquels représente une chaine droite ou ramifiée, sub st e ss o- non d'alkyle, d'alkényle, d'aryle, d'aralkyle, alicyc- ou hétérocyclique, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle R14 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou ut groupe alkyle, cycloalkyle, aryle ou hétérocyclique, substitué u -(CH2)n-COOR, R étant défini comme ci-dessus et n étant 0, 1 1 2 et m étant 0, 1 ou 2. Ces groupes ptotecteurs de carboxyle comprennent en particulier les groupes 5-alkyl inférieur-2-oxo-1,3-dioxol-4-yle, tel que 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yle, 5-éthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yle, 5-propyl -2-oxo-1,3-dioxol-4-yle et analogues ; des groupes acyloxyalkyle tels que acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, valéryloxyméthyle, l-acétoxy éthyle, l-acétoxy-n-propyle, l-pivaloyloxy-éthyle, l-pivaloyloxyn-propyle et analogues, des groupes acylthioalkyle tels que acétylthiométhyle, pivaloylthiométhyle, benzoylthiométhyle, p-chlorobenzoylthiométhyle, 1-acétylthio-éthyle, 1-pivaloylthio-éthyle, 1-benzoylthio-éthyle, l-(p-chlorobenzoylthio)-éthYle et analogues des groupes alkoxyméthyle tels que méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, propoxyméthyle, isopropoxyméthyle, butyloxyméthyle et analogues des groupes alkoxycarbonyloxyméthyle tels que méthoxycarbonyloxyméthyle, éthoxycarbonyloxyméthyle, propoxycarbonyloxyméthyle, iso- propoxycarbonyloxyméthyle, n-butyloxycarbonyloxyméthyle, tert . - butyloxycarbonyloxyméthyle, 1-méthoxycarbonyloxy-éthyle, l-éthoxycarbonyloxy-éthyle, 1-propoxyearbonyloxy-éthyle, 1-isopropoxycarbonyloxyéthyle, 1-butyloxyearbonyloxy-éthyle et analogues; des groupes alkoxycarbo nylalkyle, tels que méthoxycarbonylméthyle, éthoxycarbonylméthyle et analogues; des groupes phtalidyle, indanyle, phényle et des groupes phtalidylidène-alkyle tels que 2-(phtalidylidène)-éthyle} 2-(5-fluorophtalidylidène)-éthyle, 2-(6-chlorophtalidylidène)éthyle, 2-(6-méthoxyphtalidylidène)-éthyle et analogues. Parmi les sels du composé représenté par la formule (I), on peut mentionner les sels basiques ou acides connus dans le domaine de la pénicilline et de la céphalosporine, comprenant en particulier les sels des acides minéraux tels que acides chlorhydrique , nitrique, sulfurique et analogues; des sels d'acides carboxyliques organiques tels que d'acides oxalique, succinique, formique, trichloroacétique, trifluoroacétique et analogues; des sels d'acides sulfoniques tels que d'acides méthanesulfonique, éthanesulfonique, benzènesulfonique, toluène-2-sulfonique, toluène-4-sulfonique, mésitylènesulfonique, (2,4, 6-triméthylbenzènesulfonique), naphtalène-1-sulfonique, naphtalène-2-sulfonique, phénylméthanesulfonique, benzène-1,3- disulfonique, toluène-3, 5-disulfonique, naphtalène-1-5-disulfonique, naphtalène-2-6-disulfonique, naphtalène-2, 7-disulfonique9 benzène-1, 3, 5-trisulfonique, benzène-1,2,4-trisulfonique, naphtalène 1,3i5- trisulfonique et analogues (en tant que sels au niveau du groupe basique) et les sels de métaux alcalins tels que sodium, potassium et analogues; les sels de métaux alcalinoterreux tels que calcium, magnésium et analogues; les sels d'ammonium; les sels de bases organiques contenant de l'azote tels que procaine, dibenzylamine, N-benzyl-4 - phénéthylamine, 1-éphénamine, N,N-dibenzyléthylénediamine, triéthylamine, triméthylamine, tributylamine, pyridine, diméthylaniline, N-méthylpipéridine, N-méthyl morpholine, diéthylamine, dicyclohexylamine et analogues (en tant que sels au niveau du groupe acide). R2 représente un groupe, substitué ou non 1,2,4-triazolyle ou 291,2,3,4- tétrazolyle)rattaché au groupe exométhylène enrposition 3 du cycle cephème par liaison carbone-azote. Les groupes 1,2,4-triazolyle et-2-(1,2,3,4)-tétrazolyle représentés par R2 peuvent être substitués par au moins un substituant tel que halogène, alkyle, aralkvle, aryle, alkényle, hydroxyle, oxo, alkoxy, alkylthio, nitro, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, acyle, acyloxy, acylakyle, carboxyle, alkoxycarbonyle, carbamoyle, aminoalkyle, N-alkylaminoalkyle, N, N-dialkylaminoalkyle, hydroxyalkyle, hydroxyiminoalkyle, alkoxyalkyle,carboxyalkyle, alkoxycarbonylalkyle, aralkoxycarbonylalkyle, sulfoalkyle, sulfo, sulfamoylalkyle, sulfamoyle, carbamoylalkyle, carbamoylalkényle, N-hydroxycarbamoylalkyle, et analogues. Parmi ces substituants, hydroxyle, amino et carboxyle peuvent entre protégés par un groupe approprié utilisé à cette fin habituellement.On peut utiliser pour protéger le groupe hydroxyle, tous les groupes connus à cette fin, compreanant en particulier ceux qui comme le groupe s'éliminent facilement, p.ex. benzyloxycarbonyle, 4-nitroben zyloxycarbonyle, 4-bromobenzyloxycarbonyle, 4-méthoxybenzyl oxyearbonyle, 3,4-diméthoxybenzyloxycarbonyle, 4-(phénylazo) benzyloxycarbonyle, 4-(4-méthoxyphénylazo)-benzyloxycarbonyle, tert . -butoxycarbonyle, 1,1-diméthylpropoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, 2,2,2-tribromoéthoxycarbonyle, 2-furfuryloxycarbonyle, 1-adamantyloxycarbonyle, l-cyclopropyléthoxycarbonyle, 3-quinolyloxyearbonyles acétyle, trifluoroaeétyle et analogues, ainsi que benzyle, trityle, méthoxyméthyle, 2-nitrophénylthio, 2,4-dinitrophénylthio et analogues. En tant que groupes protégeant le groupe amine, on peut utiliser tous les groupes connus pour cet usage, en particulier les groupes acyle s'éliminant facilement tels que trichloroe.thoxycarbonyle, tribtomoéthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p-toluènesulfonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, o-bromobenzyloxycarbonyle, o-nitrophényl sulfényle, (mono-,di- ou tri-)ehloroacétyle, trifluoroacétyle, formyle,t amyloxycarbonyle, tert.-butoxycarbonle, p-méthoxybenzyloxycarbonyle, 3, 4-dl- méthoxybenzylocycarbonyle, 4-(phénylazo)benzyloxycarbonyle, 4-(4méthoxyphénylazo)-benzyloxycarbonyle, pyridine-1-oxyde-2-yl-méthoxycarbonyle, 2-furyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, 1,1-di- méthylpropoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, phtaloyle, succinyle, 1-adamantyloxycarbonyle, 8-quino- lyloxycarbonyle, et analogues, ainsi que des groupes qui s'éliminent facilement tels que trityle, 2-nitrophénylthio, 2,4-dinitrophçnyl- thio, 2-hydroxybenzylidène, 2-hydroxy-5-chlorobenzylidène, 2-hydroxy -l-naphtylmethylène, 3-hydroxy-4-pyridylméthylene , l-méthoxy carbone -2-propylidène, 1-éthoxycarbonyl-2-propylidène, 3-éthoxy- carbonyl-2-butylidène, 1-acétyl-2-propylidène, 1-benzoyl-2-propylidène, 1-[N-(2-méthoxyphényl)carbamoyl]-2-propylidène, 1-[N-(4méthoxyphényl)carbamoyl]-2-propylidène, 2-éthoxycarbonylcyclohexylidène, 2-éthoxycarbonylcyclopentylidène, 2-acétylcyclohexylidène, 3,3-diméthyl-5-oxocyclohexylidène et analogues, ainsi que vautres groupes pour la protection du groupe amino tels que di- ou tri alkylsilyles et analogue. Comme groupe de protection du groupe carboxyle, on peut utiliser tous les groupes conventionnels utilisés à cette fin, tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, tert.-butyle, n-butyle, benzyle, diphénylméthyle, trityle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, benzoylméthyle, acétylméthyle, p-nitrobenzoylméthyle, p-bromobenzoylméthyle, p-méthanesulfonylbenzoylméthyle, phtalimidométhyle, tri chloré thyle, 1, 1-diméthyl-2-propényle, 1, I-diméthylpropyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, 3-méthyl- 3-butinyle, succinimidométhyle, 1-cyclopropyléthyle, méthylsulfénylméthyle, phénylthiométhyle, diméthylaminométhyle, quinoléine-1-oxyde-2-yl-méthyle, pyridine-1-oxyde-2-yl-méthyle, bis(p-méthoxyphényl)-méthyle et analogues; des composés non métalliques comme tétrachlorure de titane et des composés de silyle tels que diméthylchlorosilane cité dans la demande japonaise publiée Kokai n 7 073/71 et dans la demande néerlandaise publiée n 71 05259. R3représente un groupe amino,un groupe de formule dans laquelle R4, R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome dthydrogène ou un reste organique ou un groupe de formule dans laquelle R7 et R@, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des restes organiques. Pour les composés représentés par la formule (I) et pour les sels, R3 comprend un groupe amino, un groupe représenté par la formule et un groupe représenté par la formule le groupe représenté par la formule englobant le groupe de formule qui est une forme isomère du groupe précédent. On peut utiliser, en tant que restes organiques pour R4, R5, R6, R7 et R8 des restes, substitués ou non, aliphatiques, alicycliques, aromatiques, arylaliphatiques, hétérocycliques et acyles, illustrés par les exemples suivants: (l) restes aliphatiques: groupes alkyle et alkényle (2) restes alicycliques: groupes cycloalkyle et cycloalkényle (3) restes aromatiques: groupes aryle (4) restes arylaliphatiques: groupes aralkyle ()) restes hétérocycliques: groupes hétérocycliques (6) groupes acyles: ceux dérivés des acides organiques carboxy 1-ques, tels que les acides carboxyliques aliphatiques, alicycliques, al-:ycloaliphatiques, aliphatiques substitués par des groupes aromatiques, aromatiques-oxyaliphatiques, aromatiques-thioaliphatiques, aliphatiques substi tués par un hétérocycle, hétérocycliques-oxyaliphatiques, hétérocycliques-thioaliphatiques, les acides carboxyliques organiques dans lesquels un noyau aroma tique, un groupe aliphatique ou alicyclique est attaché au groupe carbonyle par un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre,les acides carboxyliques aromatiques, les acides carboxyliques hétérocy- cliques et analogues. Comme acides carboarliques aliphati.ques, on peut mentionner l'acide formique, acétique, propionique, butanoique, isobutanoique, pentanoique, méthoxyacétique, méthylthioacétique, acrylique, crotonique et analogues. Comme acides carboxyliques aliphatiques on peut citer l'acide cyclohexanoique et autres. A titre d'exemple, on peut citer pour les acides carboxyliques alicycloaliphatiques les a.cides cyclopentane-acétique, cyclohexane acétique, cyclohexadiène acétique et autres. On peut utiliser comme restes aromatiques dans les acides mentionnés ci-devant, des groupes aryle déjà mentionnés précédemment et comme groupes hétérocycliques ceux mentionnés à titre d'exemple précédemment. Les groupes individuels constituant ces acides carboxyliques peuvent être substitués par des substituants tels que halogène, hydroxyle, hydroxyle protégé, alkyle, alkoxy, acyle, nitro, amino, amino protégé, carboxyle protégé ou analogues. Comme groupe de protection pour les groupes amino, hydroxyle et carboxyle, on peut utiliser ceux mentionnés à propos du R. L'invention s'étend également à tous les isomères de composés intermédiaires (par exemple les isomères optiques et analogues), aussi bien qu'à leurs mélanges, leurs formes cristallines et leurs hydrates. Ci-après suit une description du procédé pour la préparation des composés selon l'invention. La voie de synthèse de ces composés figure -sur le schéma de réaction suivant Schéma de réaction ou le dérivé au niveau du groupe carboxyle ou ou l'un de ses sels l'un de ses sels. Dans ces formules, R1, R2, R3 et B ont la même définition que ci-dessus: NZ représente S ou = S 0; R15 représente un groupe, substitué ou non, acyloxy ou carbamoyloxy. Les dérivés au niveau du groupe carboxyle du composé dans la formule (III) comprennent, par exemple, les composés suivants a) esters : on peut utiliser ceux appliqués dans le domaine de la pénicilline et de la céphalosporine, comprenant spécifiquement les esters mentionnés à propos de R1. b) anhydrides du groupe carboxyle avec N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphtallmide, diméthylhydroxylamine, diéthylhydroxylamine, l-hydroxypipéridine, oxime et analogue c) amides : amides d'acides, amides d'acides N-substitués et N,N-di-substitués sont tous compris et on peut mentionner spécialement des N-alkyl amides d'acides tels que N-méthyl amide d'acide , N-éthyl amide d'acide et analogues, N-aryl amides d'acides tels que N-phényl amide d'acide et analogues, N,Ndialkyl amides d'acides tels que N,N-diméthyl, amide d'acide,NN-diéthyl amide d'acide, N-éthyl-N-méthyl amide d'acide et analogues,ainsi que des amides d'acides avec imidazole, imidazole substitué en position 4, triazolopyridone et analogues. Comme.groupes acyloxy et carbamoyloxy désignés pour R15 on peut mentionner spécialement les groupes alkanoyloxy tels que acétoxy, propionyloxy, butyryloxy et analogues, des groupes alkénoyloxy tels que acryloyloxy et analogues, des groupes aroyloxy tels que benzoyloxy, naphtoyloxy et analogues et les groupes carbamoyloxy. Ils peuvent être substitués par un ou plusieurs susbstituants tels que halogène, nitro, alkyle, alkoxy, alkylthio, acyloxy, acylamino, hydroxyle, carboxyle, sulfamoyle, carbamoyle, carboalkoxycarbamoyle, aroylcarbamoyl, carboalkoxysulfamoyle, aryle, carbamoyloxy et analogues. Les groupes hydroxyle, amino et carboxyle des substituants mentionnés pour le R15 peuvent être protégés au moyen de groupes de protection usuels, tels que mentionnés à propos de R2. Les sels se rapportant au schéma de réaction figurant ci-dessus comprennent des sels au niveau du groupe acide et les sels au niveau du groupe basique et particulièrement les sels mentionnés à propos de composés représentés par la formule (I) peuvent être utilisés. Les acides 7 -(amino substitué ou non) - 3 - méthyl substitué-/K3 - céphème -4-carboxyliques répondant à la formule (I) où leurs sels peuvent être obtenus par la réaction de conversion en position 3 en faisant réagir l'acide céphalosporanique répondant à la formule (III) ou son dérivé au niveau du groupe carboxyle ou l'un de ses sels avec le 1,2,4-triazole ou tétrazole pouvant être substitués au niveau des atomes de carbone dans le cycle, dans un solvant organique en présence d'un acide ou d'un complexe d'acide et par la suite, si on le souhaite, on peut éliminer le groupe protecteur, protéger le groupe carboxyle ou convertir le groupe carboxyle en un sel. Ensuite, si nécessaire, on peut éliminer le substituant au niveau du groupe 7-amino par une méthode usuelle pour obtenir un composé 7-amino non substitué. Selon ce procédé, on peut faire réagir le composé répondant à la formule (.III), son dérivé au niveau du groupe carboxyle ou l'un de ses sels avec le 1,2, 4-triazole ou tétrazole, qui peut être substitué au niveau des atomes de carbone du cycle pour obtenir un composé de formule (I) ou l'un de ses sels dans lequel R est le groupe correspondant 1,2,4-triazolyle ou 2-(1, 2,3,4- tétrazolyle) substitué ou non Dans tous les cas, la réaction s'effectue facilement à l'échelle industrielle et on obtient un produit de grande pureté et avec un haut rendement. En tant que 1,2,4-triazole ou tétrazole pouvant entre substitués au niveau des atomes carbone du cycle, on peut utiliser ceux qui correspondent au groupe 1,2,4-triazolyle ou 2-(1,2,3,4 -tétrazolyle) 2 substitué ou non, désigné par R, à savoir un 1,2,4-triazole ou tétrazole représenté par R2H. Les 1,2,4-triazoles et tétrazoles présentent des formes tautomériques, comme le montre le schéma ci-après; tous ces isomères et leur mélange peuvent être utilisés comme réactifs. Dans ces schémas, R représente un atome d'hydrogène ou un substi tuant mentionné ci-dessus à propos de R2, les deux R peuvent être identiques ou différents. Les 1,2,4-triazoles et tétrazoles éventuellement substitués sur l'atome de carbone du cycle peuvent, si nécessaire, être'utilisés sous forme de sel basique ou acide. Comme sels basique et acide,on peut utiliser le sneme sel que le sel du compos représenté par la formule (I). Le sel du composé représenté par la formule (III) peut être isolé au préalable et utilisé ensuite où il peut être préparé in situ. Comme composés acides ou complexes acides conviennent des acides protoniques, acidesdeLewis et des composés complexes des acides de Lewis. Comme acides protoniques, on peut utiliser les acides sul furiqueset sulfoniques, ainsi que les super-acides (comprenant des acides plus fort que l'acide sulfurique à 100%, parmi lesquels certains des acides sulfuriques et sulfonique. En particulier, on peut utiliser l'acide sulfurique, chlorosulfurique, fluorosulfurique et des acides analogues en tant qu'acides sulfuriques ; aikyl (mcno- ou di-) sulfoniques p.e;;. méthane sulfonique, trifluorométhane sulfonique et analogues, acides a-sl(mono-,di- ou tri-) sulfoniques, p. ex. p-toluène sulfonique e analogues en tant qu'acides sulfoniques ; acide perchlorique, acide magique (FSO3H-SbF3), FO3H-AsF5, CF3SO3H-SbF5, HF-BF3, H2SO4-SO3 et analogues en tant que super-acines. Le trifluorure de bore prut être mantionné comme exemple d'acide de Dewis. Ses complexes peuvent contenir des mélanges de trifluorure de bore avec des dialkyl éthers tels que diéthyl éther di-n-propyl éther, di-n-butyl éther et analogues; des mélanges avec des esters carboxyliques tels que éthyl formate, éthyl acé tate et analogues, des mélanges avec un acide aliphatique tel que l'acide acétique, propionique et analogues; des mélanges avec des nitriles tels que acétonitrile, propionitrile et analogues. On peut utiliser comme solvant organique dans cette réaction tous ceux qui ne nuisent pas à la réaction, p.ex. des nitroalkanes tels que nitrométhane, nitroéthane, nitropopane et analogues des acidescarbo xyliques organiques tels que acide formique, acétique, trifluoro- acétique, dichloroacétique, propionique et analogues; des cétones telles que acétone, méthyl éthyl cétone, méthyl isobutyl cétone et analogues; des éthers tels que diéthyl éther, diisopropyl éther, dioxane, tétrahydrofurane, éthylène glycole diméthyl éther, ani sole et analogues, des esters tels que éthyl for. ate, diéthyl car bonate, aévhyl acétate, éthyl acétate, éthyl chloroacétate,butyl acétate et analogues; des nitriles tels que acétonitrile, butyronitrile et analogues, des sulfolanes tels que sulfolane et analogues.Ces solvants peuvent entre employés seuls ou en mélange. En outre, on peut utiliser aussi des composés complexes formés par ces acides et les acides de Lewis. La quantité d'acide ou de compose complexe utilisée est d'unrmole par mole du composé représenté par la formule (III) ou son dérivé du groupe carboxyle ou son sel et peut varier selon les conditions. il est recommandé d'utiliser l'acide ou le composé complexe d'acide en proportion de 2-10 moles par mole du composé. Lorsqu'on utilise le composé complexe d'acide, il doit servir en même temps comme solvant, sinon il faut utiliser un mélange de deux ou plus composés complexes. La quantité de 1,2,4-triazole ou tétrazole à utiliser comme réactif est de I mole ou plus par mole du composé représenté par la formule (III) ou son dérivé ou son sel. il est recommandé d'utiliser 1,0-5,0 moles par mole du composé. On fait normalement effectuer la réaction à la température de 0-800C et la durée de la réaction est de plusieurs minutes à des dizaines d'heures. En présence d'eau dans le milieu de réaction, il est à craindre que des réactions secondaires indésirables, telles que la lactonisation du produit de départ et la cassure du cycle de &num;~lactame, se produisent. A cause de cela, on maintient le milieu anhydre.Pour réaliser cette condition, on peut ajouter au milieu de réaction un agent déshydratant tel qu'un composé de phosphore, par exemple pentoxyde de phosphore, acide polyphosphorique, pentachlorure de phosphore, trichlorure de phosphore, oxychlorure de phosphore ou analogues; un agent de silylation, par exemple N,O-bis (triméthylsilyl) acétamide, triméthylsilylacétamide, triméthylchlorosilane, diméthyldichlorosilane ou analogues; un chlorure d'acide organique, par exemple chlorure d'acétyle, p-toluènesulfonyl chlorure ou analogue; un anhydride d'acide, par exemple anhydride acétique, anhydride trifluoroacétique ou analogue; un agent dessicatif inorganique, par exemple sulfate de magnésium anhydride, chlorure de calcium anhydride, tamis moléculaire, carbure de calcium ou analogue, et autres. Les composés répondant à la formule (I) et leur sels ainsi obtenus peuvent être séparés selon une méthode usuelle. Si on utilise comme composé de départ un dérivé au niveau du groupe carboxyle du composé selon la formule (III) on peut quelquefois, selon le traitement appliqué après la réaction, obtenir un composé correspondant de la formule (I) ayant un groupe carboxyle libre en position 4 du cycle céphème. Toutefois, le composé correspondant de formule (I) ayant un groupe carboxylique libre peut aussi être obtenu en effectuant une réaction d'élimination de manière convenable. Lorsqu'on obtient dans cette réaction un composé de formule (I) où R1 = H,il peut être estérifié ou converti en sel de manière habituelle. Lorsqu'on obtient un composé de formule (I) où R1 est un groupe ester, on peut lui faire subir une réaction d'élimination de manière classique pour obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène qui peut par la suite être transformé à volonté en un sel ou en un autre ester. Lorsqu'on obtient un composé de la formule (I) dans laquelle Rlest un groupe formant des sels, on peut lui faire subir une réaction de désalination de manière convenable pour obtenir un composé de la formule (I), où R1 est un atome d'hydrogène ,puis, si l'on veut pousser jusqu'à la transformation du R en un groupe ester. Lorsque le substituant attaché à l'atome de carbone du cycle du triazole ou tétrazole, réactants de la présente réaction, est remplacé par un hydroxyle, amino ou carboxyle, le composé désiré peut être obtenu en protégeant d'abord ces groupes à l'aide du groupe protecteur mentionné ci-dessus avant la réaction et en le soumettant à la fin de la réaction à la réaction d'élimination habituelle. Lorsqu'on obtient un composé de la formule (I), où B est un atome d'hydrogène, il peut être converti en un composé de formule (I) dans laquelle B est un groupe alkoxy inférieur, par alkoxylation de la position 7 &alpha; dans la formule (I) selon une technique courante [ (The Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japon vol. 35, 568-574,1977)]. Ci-après suit une description détaillée de l'invention illustrée par des exemples non limitatifs. Exemple 1 (1) On a mis en suspension dans 13 ml de sulfolane 2,72 g de 7-ACA et 14,2 g de complexe de trifluorure de bore et de diéthyl éther, ensuite on a ajouté à la suspension 1,0 g de 5-méthyl-1,2,3,4-tétrazole. Le mélange a été laissé pendant 17 heures à la température ambiante. A la fin de la réaction, le mélange réactionnel a été versé dans 15 ml d'eau glacée. Le pH a été ajusté à la valeur de 3,5 au moyen d'ammoniaque à 28% en poids avec refroidissement. Les cristaux ont été filtrés, lavés successivement avec 5 ml d'eau et 5 ml d'acétone, puis séchés pour obtenir 1,76 g de mélange d'acide 7-amino-3 [2-(5-méthyl-1,2,3, 4-tétrazolyl)méthyl]-# -céphème-4-carboxylique et d'acide 7-amino-3-[1-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl]-# -céphème-4-carboxylique en forme de cristaux. (2) On a mis en suspension dans 18 ml de méthanol 1,76 g de cristaux obtenus.et on a ajouté 1,13 g.d'acide p-toluenesulfonique monohydrate pour former une solution, ensuite on a ajouté lentement 4,6 g de diphényldiazométhane. On a laissé le mélange en réaction pendant 15 minutes à température ambiante. A la fin de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation à pression réduite. Le résidu obtenu a été dissous dans un mélange de 30 ml d'acétate d'éthyle et de 30 ml d'eau et le p11 a été ajusté à 8 au moyen de carbonate acide de sodium. Ensuite on a séparé la couche organique et on l'a séchée au moyen de sulfate anhydre de magnésium, le solvant étant éliminé par distillation à pression réduite.Le résidu a été purifié par la chromatographie sur colonne (Wako gel de silice C-200; agent de développement benzène : acétate d'éthyle = 4 :1 en volume) pour obtenir 0,79 g de diphénylméthyl 7-amino-3-[2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl) méthyl]-# -cephème-4-carboxylate ayant un point de fusion de 157 (dégomp.) 160 C et 0,14 g de diphénylméthyl 7-amino-3-[1-(5-méthyl-1,2,3,4- tétrazolyl)méthyl]-# -cephème-4-carboxylate ayant un point de fusion de 920C.(décomp.) Diphénylméthyl 7-amino-3-[2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl] -# -cephème-4-carboxylate : -@ @ IR(KBr) cm-1::#@@@ 1770, 1720 @@@ RMN(CDCl3) ppm 1.75(2H, 1s, -NH2), 2,48 (3H, s, -CH3), 3,20 (2H, s, C2-H), 4,70 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 4,87 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5,30, 5,72 (2H, ABq, J=16Hz, 6,92 ( s, -CH x2). Diphénylméthyl 7-amino-3-[1-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl] -# -cephème-4-carboxylate : IR(KBr) cm-1:#C=O 1770,1725 RMN (CDCl3) ppm 1,80 (2H, s, -NH2), 2,15 (3H, s, -CH3), 3,30 (2H, s, C2-H), 4,70 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 4,85 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5,00, 5,38 (2H ABq, J=l6Hz, 6,90 (1H, s, 7,30 (10H, s, x 2). (3) On a dissout dans un mélange de 0,5 ml d'anisole et de 5,0 ml d'acide trifluoroacétique 0,462 g de diphényl méthyl 7-amino-3 [2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl]-# -cephème-4-carboxylate, et on a fait réagir la solution pendant une heure à la température ambiante. A la fin de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation à pression réduite et on a additionné le résidu de 10 ml d'eau et de 10 ml d'acétate d'éthyle. Le pH a été réglé à 8 par addition d'ammoniaque à 28% en poids avec refroidissement. Ensuite, on a séparé la couche aqueuse et on a réglé le pH à 3,5 par addition d'acide chlorhydrique 2N avec refroidissement. Les cristaux déposés ont été filtrés, lavés successivement avec 5 ml d'eau et 5 ml d'acétone,.puis séchés pour obtenir 0,26 g de 7 amino-3-[2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl]-# -cephème-4- carboxylique acide de point de fusion de 1780C (décomp.). IR(KBr) cm 1:#C=O 1790, 1610, 1530 RMN (CF3COOD) ppm 2,70 (3H, s, -CH3), 3,73 (2H, s, C2-H), 5,40 (2H, s, C6-H, C7-H), 5,80,6,12 (2H, ABq, J=16Hz, On a obtenu de la meme façon a partir de 0,b2 g de dipnenyi- méthyl 7-amino-3-[1-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl]-# -cephème -4-carboxylate, 0,25 g d'acide 7-amino-3-[1-(5-méthyl-1,2,3,4 tétrazolyi)-méthyl]- h 3-cephème-4-carboxylique, dont le point de fusion est de 195 C (décomp.). IR(KBr) cm-1:#C=O 1795,1615, 1530 RMN(CF3COOD) pPs 3 2,95 (3H, s, -CH3), 3,90 (2H, is, C2-H), 5,45 (2H, s , C6-H, C7-H), 5,57, 5,92 (2H ABq, J=16Hz, Exemple 2. On a dissout dans 19 ml d'acide trifluoroacétique 2,72 g de 7-ACA et 7,1 g de complexe trifluorure de bore-éther diéthyl et on a ajouté 0,75 g de 1,2,4-triazole à la solution. On a fait réagir le mé lange pendant 7 heures à la température ambiante. A la fin de la réaction, le solvant a été éliminé par distillation à pression réduite et on a ajouté 15 ml d'eau au résidu, puis on a réglé le pH a3,5 par addition d'ammoniaque à 28% en poids avec refroidissement. Les cristaux déposés ont été.filtrés, lavés successivement avec 5 ml d'eau et 5 ml d'acétone, puis séchés pour obtenir 2,5 g d'acide 7-amino-3-[1-(1,2,4-triazolyl)méthyl]-# -cephème-4- carboxylique de point de fusion de l490C (décomp.). IR(KBr) cm-1:#C=O 1790, 1610, 1530 RMN(CF3COOD) ppm : 4,00 (2H, 1s, C2-H), 5,47 (4H, 1s, C6-H. Exemple 3. La réaction et les traitements ont été effectués en utilisant des tétrazoles de la même manière que selon les exemples 1 -(1) et 2 pour obtenir des résultats figurant au tableau 1. Par la suite, les produits spécifiés au tableau 1 ont été estérifiés. Pui;s désesterifiés de la même manière que décrit dans l'exemple 1 -(2) et (3) pour obtenir 1 esters et acides carboxyliques figurant au tableau 2 Tableau 1 Composé de départ Conditions de la réaction Produit brut 7-ACA # BF3- Solvant Temps Surée Rende- # E@2O de de de ment (g) (g) (g) réaction réaction réac- (g) (ml) ( C) tion (h) R R 2,72 -CH2COOCH2CH3 1,72 7,1 CF3COOH Tempéra- 7 0,8 # 19 rature ambiante " # 1,6 " " " " 0,85 # " -H 0,77 " Sulfo- " " 1,4* #, # lane 13 " -Br 1,65 " CF3COOH " " 2,2* #, # Tableau 1 (suite) 2,72 -SCH3 1,3 7,1 CF3COOH Tempé- 7 2,0* #, # 19 rature ambianta " -NH2 0,94 " " " " 1,3 # " -CH2CH3 1,08 14,2 Sulfo- 50 " lane 13 #, " -COOCH2CH3 1,56 " " " " 2,86* # Tableau 1 (suite) 2,72 -NHCOCH3 1,4 7,1 CF3COOH Tempé- 7 1,0 # 19 rature amblante Note: * Ils sont obtenus sous forme de mélange de composés substitués en 1 et en 2. On fait réagir ces produits bruts et on les traite de la même façon que ceux de l'exemple 1-(2) pour séparer les esters des produits 1-substitués et 2-substitués respectivement. Leurs propriétés figurent au Tableau 2. Tableau 2 -R # # Point IR(KBr) Point IR(KBr) de cm-1: RMN (CDCl3) de cm-1: RMN(CF3COOD) fusion fusion ( C) #C=O ppm ( C) #C=O ppm 1,20 (3H, t, 1,35 (3H, t, -CH2CH3), 1,88 (2H, -CH2CH3), 3,67 (2H, 1s, -NH2), 3,14 (2H, 1s, C2-H), 4,20 (2H, # 107 1770, S, C2-H), 3,85 (2H, 177 1795, s, -CH2COO-), 4,35 -110 1725 s, -CH2COO-), 4,10 (dé- 1735, (2H, q, -CH2CH3), (dé- (2H, q, -CH2CH3), comp.) 1610, 5,40 (2H, s, C6-H, comp.) 4,55 (1H, d, J=5Hz, 1535 C7-H), 5,96 (2H, 1s, C6-H), 4,75 (1H, d, #) J=5Hz, C7-H), 5,27, 5,68 (2H, ABq, J=16Hz, #), 6,90 (1H, s, -CH#), 7,23 (10H, s, # x 2) Tableau 2 (suite) 1,80 (2H, 1s, -NH2), 3,75 (2H, s, C2-H), 3,22 (2H, s, C2-H), 5,38 (2H, s, C6-H, # 73 1770, 4,65 (1H, d, J=5Hz), 171 1790, C7-H), 6,02 (2H, 1s, -75 1725 C6-H), 4,85 (1H, d, (dé- 1610, #), 7,40-7,65 (dé- J=5Hz, C7-H), 5,35, comp.) 1530 (3H, m, #), comp.) 5,80 (2H, ABq, J=16Hz, 7,85-8,10 (2H, m, #), 6,90 #) (1H, s, -CH#), 7,23 (15Hz, s, # x 3) 1,85 (2H, s, -NH2), 3,70 (2H, 1s, C2-H), # 79 1770, 3,12 (2H, s, C2-H), 220 1800 5,40 (2H, s, C6-H, -83 1720 4,60 (1H, d, J=5Hz, (dé- 1610, C7-H), 6,03 (2H, 1s, (dé- C6-H). 4,80 (1H, d, comp.) 1530 #), 8,80 (1H, comp.) J=5Hz, C7-H), 5,37, s, #) 5,80 (2H, ABq, J=16Hz, #), Tableau 2 (suite) 6,97 (1H, s, -CH#), 7,30 (10H, s, #x2), 8,43 (1H, s, #) 1,87 (2H, s, -NH2), 3,60 (2H, 1s, C2-H), 75-78 1770, 3,24 (2H, s, C2-H), 165 1790, 5,40 (2H, s, C6-H, # (dé- 1720 4,68 (1H, d, J=5Hz, (dé- 1610, C7-H), 5,94 (2H, comp.) C6-H), 4,87 (1H, d, comp.) 1530 1s, #) J=5Hz, C7-H), 5,30, 5,77 (2H, ABq, J=16Hz, #), 6,92 (1H, s, -CH#), 7,27 (10H, s, # x 2) TABLEAU 2 (suite) 1,95 (2H, 1s, -NH2), 2,68 (3H, s, -SCH3), 64-68 1770, 2,58 (3H, s, -SCH3), 195 1790, 3,62 (2H, s, C2-H), # (dé- 1720 3,18 (2H, s, C2-H), (dé- 1610, 5,28 (2H, s, C6-H, comp.) 4,60 (1H, d, J=5Hz, comp.) 1530 C7-H), 5,80 (2H, s, C6-H), 4,80 (1H, d, #) J=5Hz, C7-H), 5,25, 5,72 (2H, ABq, J=16Hz, #), 6,90 (1H, s, -CH#), 7,25 (10H, s, # x 2) Tableau 2 (suite) &num;;3,10 (2H, 1s, -NH2), 3,75 (2H, 1s, C2-H), 115 1770, 3,43 (2H, s, C2-H), 195 1795, 5,35 (2H, s, C6-H, # (dé- 1720 4,85 (1H, d, J=5Hz, (dé- 1615, C7-H), 5,80 (2H, 1s, comp.) C6-H), 5,05 (1H, d, comp.) 1530 #) J=5Hz, C7-H), 5,30 (2H, s, #), 6,06 (2H, 1s, #), 6,90 (1H, s, -CH#), 7,35 (10H, s, # x 2) 1,32 (3H, t, -CH2CH3), 1,48 (3H, t, -CH2CH3), 1,75 (2H, 1s, -NH2), 3,10 (2H, q, -CH2CH3), 142 1775, 2,85 (2H, q, -CH2CH3), 198 1795, 3,75 (2H, s, C2-H), # -143 1725 3,17 (2H, s, C2-H), -202 1615, 5,40 (2H, s, C6-H), (dé- 4,67 (1H, d, J=5Hz, (dé- 1530 C7-H), 5,85, 6,10 (2H, comp.) C6-H), 4,82 (1H, d, comp.) ABq, #) J=5Hz, C7-H), 5,27, 5,70 (2H, ABq, J=16Hz, #), Tableau 2 (suite) 6,93 (1H, s, -CH#), 7,30 (10H, s, # x 2) 1,38 (3H, t, 1,50 (3H, t, 165 1775, -CH2CH3), 1,72 (2H, 158 1800, -CH2CH3), 3,55, 3,90 # -167 1735, s, -NH2), 3,25 (2H, (dé- 1735, (2H, ABq, J=18Hz, (dé- 1710 1s, C2-H), 4,32 (2H, comp.) 1610, C2-H), 4,60 (2H, q, comp.) q, -CH2CH3), 4,70 1530 -CH2CH3), 5,40 (2H, (1H, d, J=5Hz, C6-H), s, C6-H, C7-H), 6,05 4,82 (1H, d, J=5Hz, 2H, 1s, #) C7-H), 5,40, 5,90 (2H, ABq, J=16Hz, #), 6,90 (1H, s, -CH#), 7,30 (10H, s, # x 2) TABLEAU 2 (suite) 1,95 (2H, 1s, -NH2), 2,42 (3H, s, -CH3), 106 1770, 2,20 (3H, s, -COCH3), 179 1790, 3,70 (2H, s, C2-H), # -108 1720, 3,20 (2H, 1s, C2-H), (dé- 1690, 5,40 (2H, s, C6-H, (dé- 1700 4,67 (1H, d, J=5Hz, comp.) 1610, C7-H), 5,94 (2H, 1s, comp.) C6-H), 4,82 (1H, d, 1530 #) J=5Hz, C7-H), 5,32, 5,68 (2H, ABq, J=16Hz, #), 6,90 (1H, s, -CH#), 7,25 (10H, s, # x 2), 9,75 (1H, 1s, #NH) Note : le solvant pour mesure : d6-DMSO Exemple 4. On a procédé de la même façon que dans les exemples 1-(1) et 2, en utilisant les triazoles spécifiés au tableau 3, pour obtenir des composés énumérés dans ce tableau. Les acides carboxyliques ont été estérifiés de la meme façon que dans l'exemple 1-(2) pour obtenir des composés figurant au tableau 4 (On a utilisé comme produit de départ 2,72 g de 7-ACA). Note La position de la liaison du groupe 1,2,4 -triazolyle n'est pas spécifiée car le 1,2,4-triazole était rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle céphème par la liaison carbone-azote, mais on n'a pas pu vérifier lequel des atomes azote du groupe 1,2,4-triazolyle était rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle céphème. En outre, la position du substituant sur le groupe 1,2,4-triazolyle est spécifiée par référence à la position du substituant dans le composé de départ. Ceci s'applique aux termes de la description, lorsqu'on n'a pas pu vérifier lequel des atomes d'azote 1,2,4-triazole est rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle céphème. Par exemple, du point de vue de ia nomcnclature, les composésdans lesquels 3-méthyl-1,2,4-triazole, 3-méthylthio- 1,2, 4-triazole, 3-acétamido - 1,2,4triazole, 3-chloro- 1,2,4-triazole, 3-éthoxycarbonyl- 1,2,4-triazole ou ana logue est rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle céphème sont désignésrespectivement par :"--- -3 - (3-méthyl-1,2,4 - triazolyl)méthyl]- ---", "--- -3-[(méthylthio-1,2,4-triazolyl)méthyl]- ---", "--- -3-[(3-acétamido-1,2,4 triazolyl)méthyl]- ---", "--- -3-[(3-chloro-1,2,4-triazolyl)méthyl]- ---" ou "--- -3-[(3-éthoxycarbonyl-1,2,4-triazolyl)méthyl]- ---". Tableau 3 triazole Composé (g) Point IR(KBr) * CF3COOD de départ de fusion cm-1: RMN( ) ppm (g) R ( C) #C=O ** CF3COOD+D2O ** 2,60 (3H, s, -CH3), 3,93 (2H, s, 3-Méthyl- # 195 1790, C2-H), 5,30 (2H, s, C6-H, C7-H), 1,2,4- (dé- 1610, triazole comp.) 1530 5,10, 5,75 (2H, ABq, J=16Hz, 0,91 #), 9,45 (1H, s, #) 2,39 * 3,75 (2H, 2, C2-H), 5,40 (2H, s, 3-Chloro- # 191 1790, C6-H, C7-H), 5,47, 5,80 (2H, 1,2,4 (dé- 1610, ABq, J=16Hz, #), triazole comp.) 1530 1,14 1,25 8,50 (1H, s, #) Tableau 3 (suite) * 2,43 (3H, s, -CH3), 3,19 (2H, s, 3-Acétamido- 150-155 1795, 1,2,4- # (dé- 1680, C2-H), 5,35 (2H, s, C6-H, C7-H), traizole comp.) 1610, 1540 5,30-5,95 (2H, m, #), 2,52 9,45 (1H, s, #) 2,6 ** 1,50 (3H, t, -CH2CH3), 3,72 (2H, 3-Ethoxy- # 176 1795, bs, C2-H), 4,65 (2H, q, -CH2CH3), carbonyl- (dé- 1720, 1,2,4- comp.) 1610, 5,35 (2H, s, C6-H, C7-H), 5,95 triazole 1530 (2H, 1s, #), 8,65 (1H, s, ' 1,55 #) 2,3 * 2,75 (3H, s, -SCH3), 4,00 (2H, s, 3-Méthyl- # 147 1770, C2-H), 5,40 (2H, s, C6-H, C7-H), thio-1,2,4- (dé- 1605, triazole comp.) 1530 5,23, 5,85 (2H, ABq, J=16Hz, 1,3 #), 9,55 (1H, s, #) 3,4 Tableau 4 -R Point de IR(KBr) fusion cm-1: RMN(CDCl3) ppm ( C) #C=O 2,00 (2H, s, -NH2), 3,43 (2H, s, C2-H), 4,70 (1H, # 61-65 1775, d, J=5Hz, C6-H), 4,88 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5,00 (décomp.) 1720 (2H, s, #), 6,95 (1H, s, -CH#), 7,30 (10H, s, # x 2), 7,85 (1H, s, #, 8,07 (1H, s, #) Tableau 4 (suite) 1,82 (2H, 1s, -NH2), 3,10 (2H, s, C2-H), 4,55 (1H. # 79-82 1770, d, J=5Hz, C6-H), 4,72 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 4,70, (décomp.) 1720 6,@@ (2H, ABq, J=16Hz, #), 6,93 (1H, 1s, -CH#), 7,30 (10H, s, # x 2), 7,70 (1H, s, #) 2,33 (2H, 1s, -NH2), 2,78, 3,21 (2H, ABq, J=18Hz, # * 96-101 1770, C2-H), 4,71 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 4,90 (1H, d, (décomp.) 1720 J-5Hz, C7-H), 5,32, 5,92 (2H, ABq, J=17Hz, #), 6,86 (2H, s, -CH# x 2), 7,20 (20H, s, # x 4), 8,11 (1H, s, #) Tableau 4 (suite) 2,32 (3H, s, -CH3), 3,42 (2H, s, C2-H), 4,70 (1H, # 90 1770, d, J=5Hz, C6-H), 4,85 (1H, d, J=5Hz, C7-H), (décomp.) 1720 4,90 (2H, s, #), 6,90 (1H, s, #CH-), 7,30 (10H, s, # x 2), 7,85 (1H, s, #) 1,35 (3H, t, -CH2CH3), 2,97, 3,30 (2H, ABq, # 167-168 1770, J=18Hz, C2-H), 4,30 (2H, q, -CH2CH3), 4,60 (1H, 1720 d, J=5Hz, C6-H), 4,80 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5,30, 5,80 (2H, ABq, J=16Hz, #), 6,93 (1H, s, #CH-), 7,30 (10H, s, # x 2), 7,88 (1H, s, #) Tableau 4 (suite) 1,90 (2H, le, -NH2), 2,50 (3H, s, -SCH3), # 80-84 1770, 3,40 (2H, s, C2-H), 4,65 (1H, d, J=5Hz, C6-H), (décomp.) 1720 4,80 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 4,85 (2H, s, # ), 6,95 (1H, s, #), 7,27 (10H, s, # x 2), 7,90 (1H, s, #) Note: * Ce composé a été obtenu en soumettant le 4-carboxy-1,2,3-triazole (produit de départ) à réaction et traitement, de la même façon que dans l'exemple 1-(1) et (2). Exemple 5. On a effectué la même réaction que dans l'exemple 1 aux conditions spécifiées au tableau 5 pour obtenir des résultats figurant au même tableau 5. Tableau 5 Estérification du Composé de départ Conditions de la réaction Produit produit brut *5 7-ACA 5-Méthyl- Acide ou Temp. Durée (g) tétrazole complexe Solvant de de brut Ester de (a)*1 (g) (g) d'acide réac- réac- (g) Ester de (b)*2 (g) (g) (ml) tion tion ( C) (H) BF3.Et2O Sulfolane 2,72 1,0 7,1 13 50 4 1,9 *3 0.3/0,7 " " BF3.Et2O Ethyl acétate Tempé 14,2 27 rature 20 2,1 *3 0,95/0,15 ambiante " " BF3.Et2O Nitrométhane 14,2 27 " 20 1,5 *3 0,63/0,1 " 0,92 BF3.Et2O Acide trifluoro 7,1 acétique " 7 1,5 *3 0,71/0,05 19 " 1,0 H2SO4 Cone. Acide acétique 60 4 0,4 *3 0,1/0,03 2,5 27 Tableau 5 (suite) 2,72 1,26 BF3 Ethyl chloro- Tempér. 16 1,44 *4 3,39 acétate ambiante 15 " 2,52 BF3 Ethyl chloro- " 16 1,28 *4 6,78 acétate 30 Note: *1 (a): acide 7-amino-3-[2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl]-# -cephèm-4 carboxylique. *2 (b): acide 7-amino-3-[1-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl]-# -cephèm-4 carboxylique. *3 Le produit brut était un mélange de (a) et (b). *4 Le produit brut était composé seulement de (a). *5 Le produit brut obtenu par la réaction a subi la même réaction et les mêmes traitements que dans l'exemple 1-(2) pour obtenir un benzhydryl ester de (a) et de (b). Exemple 6. La même réaction que celle de l'exemple 2 a été effectuée aux conditions spécifiées dans le tableau 6 pour obtenir des résultats figurant également à ce tableau. Tableau 6 Composé de dé part Conditions de la réaction Produit 7-ACA 1,2,4- Acide ou Solvant Temp. Durée Rende- Point de (g) Tria- complexe de de de Nom du composé ment fusion zole d'acide réaetion réaetion réaction (g) ( C) (g) (g) (ml) ( C) (H) 2,72 0,75 BF3.Et2O CH3CN Tempér. Acide 7-amino-3-[1-(1,2,4 7,1 20 ambiante 7 triazolyl)méthyl]-# - 2,02 149 cephèm-4-carboxylique (décomp.) " " " CHCl2COOH " " " 2,0 " 8 ( " ) " " H2SO4 Cono. " " " " 0,34 " 5 ( " ) " " CH3SO3H CF3COOH " " " 1,31 " 9,6 19 ( " ) " " FSO3H CH3COOH " 24 " 1,12 " 8 25 ( " ) " " CF3SO3H CH3COOH " " " 1,05 " 12 25 ( " ) Tableau 6 (suite) *2,88 0,76 BF3.Et2O CF3COOH Tempér. Acide 7-amino-3-[1-(1,2,4 7,1 23 mbiauie 7 triazolyl)méthyl]-# - 1,77 149 cephèm-4-carboxylique. (décomp.) Note: * 7-Amino-3-acétoxyméthyl-# -cephèm-4-carboxlique acide-1-oxyde a été utilisé comme produit de départ. Exemple 7. La même réaction et le même traitement que dans l'exemple 2 ont été répétés, à l'exception du fait que 7-ACA a été remplacé par les composés de départ spécifiés au tableau 7 pour obtenir des produits figurant au même tableau. Tableau 7 Point de IR(KBr) Composé de départ Produit fusion cm-1 : ( C) # C=O p-Nitrobenzyl 7- p-Nitrobenzyl 7- 114-116 1770 amino-3-acétoxy- amino-3-[1- (décomp.) 1708 méthyl-# -cephème- (1,2,4-triazolyl) 4-carboxylate méthyl]-# -cephème- 4-carboxylate Ethyl 7-amino-3- Ethyl 7-amino-3- 68-72 1770 acétoxyméthyl-# - [1-(1,2,4-triazo- (décomp.) 1720 cephème-4- lyl)méthyl] carboxylate # -cephème-4- carboxylate Diphénylaméthyl 7- acide 7-amino-3-[1- 149 1790 amino-3-acétoxy- (1,2,4-tria- (décomp.) 1610 méthyl-# -cepheme- zolyl)méthyl]- 1530 4-carboxylate # -cephème-4- carboxylique Exemple 8 (1) On a additionné de une suspension de 2,96 g d'acide 7-amino-3 #2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl#-# -cephème-4-carboxylique dans 15 ml de N,N-diméthylformamide de 1,34 g de salicylaldéhyde et on a laissé réagir le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange a été réfrigéré à la glace et additionné de 0,96 g de triéthylamine et de 2,42 g de iodure de pivaloyloxyméthyle. On a laissé réagir le mélange pendant 20 minutes. A la fin de la réaction, le mélange a été versé dans un solvant mixte de 150 mi d'eau et 150 ml d'acétate déthyle. Après réglage du pH à 7,3 à l'aide de bicarbonate de sodium, la couche organique a été séparée, larée avec deux portions de 100 ml d'eau et séchée au sulfate anhydre de magnésium. Ensuite, le solvant a été éliminé par . distillation. à pression réduite.Le résidu a été additionné d'alcool isopropylique et les cristaux formés ont eté filtrés, puis recristallisés dans'cet alc pour obtenir 2,73 g (rendement de 53,1 %) de pivaloyloxyméthyl 7-(2-hydroxybenzylidèneamino)-3-#2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl) méthyl#-# -cephème-4-carboxylate de point de fusion de 136-137 C (décomp.). IR(KBr) cm-1:# 1770, 1765 - 1750 C=0 PMN(CDCl3) ppm 1,23 (9H, s, -C(CH3)3), 2,51 (3H, s, 3,30 (2H, s, C2-H), 5,08 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5,32 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5,38, 5,82 (2H, ABq, J=16Hz, 5,91 (PH, 1s, -OCH20-), 6,70 -7,50 (4H, m, 8,49 (1H, s, -CH= N-) (2) On a agité dans un solvant mixte de 50 ml d'acide chlorhydrique 4 N et de 25 ml de diéthyl éther, 5,14 g de pivaloyloxyméthyl 7-(2-hydroxy-benzylidèneamino)-3-#2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl) méthyl#-# -céphème-4-carboxylate obtenu précédemment (1) pendantl heure à 10-150C. Ensuite, la couche aqueuse a été séparée et lavée avec deux portions de 30 ml de .diéthyl éther, 100 ml de diéthyl éther a été ajouté à la couche aqueuse et le pH a été réglé à 7,0 par addition d'ammoniaque à 28% en poids avec refroidissement. La couche organique a été séparée et séchée au sulfate anhydre de magnésium. Ensuite, on a ajouté en agitant et en réfrigérant une solution de 1 g de HC1 sec dans 20 ml de diéthyl éther et on a obtenu un dépôt de poudre blanche.On l'a filtrée puis lavée soigneusement au diéthyl éther et on a procédé à la recristallisation à partir de chloroforme pour obtenir 3,67 g (rendement de 82,2%) de chlorhydrate de pivaloyloxyméthyl 7-amino-3-62-(5-méthyl-1,2,3,4- tétrazolyl )méthyl]-# -cephème-4-carboxylate de point de fusion de 149-151 C (décomp.). IR(KBr) cm-1: # 1773, 1741, 1730 C=O RMN(d6-DMSO) ppm 1,18 (9H, s, -C(CH3)3), 2,44 (3H, s, 3,60 (2H,s, C2-H), 5,23 (2H, s, C6-H. C7-H), 5,62 (2H,s, 5,78 - 5,92 (2H, m, -COOCH2O-) EXEMPLE 9 (1) On a mis en suspension dans 20 ml de N,N-diméthylformamide 2,96 g d'acide 7-amino-3-S2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)-méthylS -# -cephem-4-carboxylique. Ensuite, on a transformé la suspension en solution en ajoutant 1,1 g de triéthylamine en refroidissant. La solution a été additionnée de 2,7 g d'iodure de pivaloyloxyméthyl et or a laissé réagir le mélange à 0-50C pendant 1 heure.A la fin de la réaction, le mélange a été versé dans un solvant mixte de 250 ml d'eau et de 200 ml d'acétate d'éthyle et le pH a été réglé à 7,0 au moyen de bicarbonate de sodium. Après la séparation des inso lubles, la couche organique a été séparée et séchée au sulfate anhydre de mozésium et le solvant a été évaporé par distillation à pression rèduite. Le résidu a été lavé au diéthyl éther et dissous dans 30 ml d'acétate d'éthyle. On a additionné la solu tion de 1 g de HCl sec dans 30 ml de diéthyl éther en agitant et e ref -r. Les cristaux formés ontété filtrés, lavés audiáthyl e- e, recris stallisés à partir du chloroforme pour obtenir 2,72g (rendement de 60,9%) de chlorhydrate de pivaloyloxyméthyl 7-amino-3 [2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl]-# -céphème-4-carboxylate dont le point de fusion était de 149-151 C (décomp.) IR(KBr) cm-1: #C=0 1773, 1741, 1730 RMN (d6-DMSO) ppm : 1,18 (5H, s, -C(CH3)3), 2,44 (3H, s, -CH3), 3,60 (2H, s" C2-H), 5,23 (2H, s, C6-H,, C7-H), 5,62 (2H, s, 5,78 - 5,92 (2H, m, -COOCH2O-). En faisant réagir des composés variés selon la même réaction que ci-dessus, on obtient les composés correspondants qui figurent aux tableaux 8 et 9. Tableau 8 Composé Point de IR(KBr) d6-DMSO* Note fusion cm-1 RMN (CDCl3**) ppm: (traitement) R ( C) #C=0 CD3OD*** 1,28 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), -CHOCOOH2CH3 - 1775, 1,58 (3H, d, J=6Hz, #CHCH3), Colonne de chromato # # 1758 2,02 (2H, 1 s, -NH2), 2,51 (3H, graphie (Wako gel de O s, -CH3), 3,33 (2H, 1 s, C2-H), silice C-200 ; agent CH3 4,20 (2H, q, J=7Hz, -CH2CH3), de développement, 4,90 (2H, 1 s, C6-H, C7-H), 5,61 benzène: acétate (2H, 1 s, # ), 6,69 - 7,06 d'éthyle = 3:1) (1H, m@ #CHCH3) ** Tableau 8 (Suite) 1,80 (2H, s, -NH2), 2,42 (1.5H, s, -CH3), 2,49 (1.5H, s, -CH3), 3,27 (1H, s, C2-H), 3,30 (1H, s, Colonne de chromato # 98-101 1788, C2-H), 4,62 - 4,95 (2H, m, C6-H, graphie (Wako gel de 1740 C7-H), 5,30, 5,65 (2H, ABq, silice C-200 ; agent J=17Hz, #). 7,37 (0,5H, s, de développement; # CH), 7,42 (0,5H, s, # CH), benzène : acétate 7,54 - 7,87 (4H, m, #) d'éthyle = 3:1) ** Tableau 8 (Suite) **** 1,14 (9H, s, -C(CH3)3), 1.47 (3H, d, J=6Hz, #CH-CH3), 2,44 -CHOCC(CH3)3 135-137 1800, (3H, s, #-CH3), 3,49 (2H, 1 s, De l'acide oxalique # # (décomp.) 1735 C2-H), 4,86 (1H, d, J=7Hz, a été ajouté a la O C6-H), 5,06 (1H, d, J=6Hz, solution d'acétate CH3 C7-H), 5,50 (2H, 1 s, #), d'éthyle pour 6,80 (1H, q, J=6Hz, #CH-CH3), former un oxalate. # 7,03 (3H, 1s, H3N * Tableau 8 (Suite) **** 1,18 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 125-130 1790, 2,47 (3H, s, -CH3), 3,27 (2H, De l'acide oxalique -CH2OCH2CH3 (Décomp.) 1780 1 s, C2-H), 3,55 (2H, q, J-7Hz, a été ajouté à la -CH2CH3), 5,08 - 5,68 (6H, m, solution d'acétate C6-H, C7-H, -COOCH2-, #) d'éthyle pour *** former un oxalate. **** 2,08 (3H, s, -OCCH3), 2,45 (3H, # O 107-110 1785, s, #CH3), 3,50 (2H, 1 s, " -CH2OCCH3 (décomp.) 1735 C2-H), 4,96 (1H, d, J=6Hz, # C6-H). 5,11 (1H, d, J=6Hz, O C7-H), 5,58 (2H, 1s, #), 5,82 (2H, s, -COOCH2O-), 7,66 # (3H, 1 s, H3N-) * Tableau 8 (Suite) **** 0,87 (3H, t, J=7Hz, -(CH2)3CH3), 1,00 - 1,90 (4h, m, -CH2OC(CH2)3CH3 117-120 1780, -CH2CH2CH2CH3), 2,30 - 2,54 De l'acide oxalique # (décomp.) 1750 (2H, m, -CH2CH2CH2CH3), a été ajouté à la O 2,47 (3H, s, #-CH3), 3,52 solution d'acétate (2H, 1s, C2-H), 4,96 (1H, d, d'éthyle pour J=6Hz, C6-H), 5,14 (1H, d, former un oxalate. J=6Hz, C7-H), 5,42 (2H, 1s, #), 5,74 (2H, s, # -OCH2O-), 7,66 (3H, 1s, H3N-) * Tableau 8 (Suite) 0,92 (3H, t, J=6Hz, -(CH2)3CH3), 1,12 - 1,70 (4H, m, -CH2CH2CH2CH3), 1,60 (3H, d, Colonne de chromato -CHOCO(CH2)3CH3 - 1780, J=6Hz, #CH-CH3), 1,89 (2H, s, graphie (Wako gel de # # 1758 -NH2), 2,52 (3H, s, #-CH3), silice C-200 ; agent O 3,32 (2H, 1 s, C2-H), 4,14 (2H, t, de développement, CH3 J=6Hz, -CH2CH2CH2CH3), 4,78 benzène : acétate (1H, d, J=5Hz, C6-H), 4,91 d'éthyle = 5::1) (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5,44, 5,77 (2H, ABq, J=15Hz, #), 6,96 (1H, q, J=6Hz, #CH-CH3) ** Tableau 8 (Suite) **** 0,87 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH2CH2CH3), 1,10 - 1,75 -CH2O(CH2)3CH3 118-120 1800, (4H, m, -CH2CH2CH2CH3), De l'acide oxalique (décomp.) 1700 2,48 (3H, s, #-CH3), 3,52 a été ajouté à la (2H, 1 s, C2-H), 3,64 (2H, t, solution d'acétate J=7Hz, -CH2CH2CH2CH3), d'éthyle pour 5,00 (1H, d, J=5Hz, C6-H), former un oxalate. 5,17 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5,44 (2H, s, -OCH2O-), 5,64 (2H, s, #), # 7,83 (3H, 1s, -NH3) * Tableau 8 (Suite) 1,55 (9H, s, -C(CH3)3), 1,66 (3H, d, J=6Hz, #CH-CH3), -CHOCOC(CH3)3 - 1770, 2,20 (2H, s, -NH2), 2,60 (3H, # # 1750 s, #-CH3), 3,44 (2H, 1 s, O C2-H), 4,98 (1H, d, J=5Hz, CH3 C6-H), 5,11 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5,80 (2H, 1 s, #), 7,10 (1H, q, J=6Hz, #CH-CH3) ** Note: **** Oxalate Tableau 9 Composé Point de IR(KBr) d6-DMSO* Note fusion cm-1 RMN ( ) ppm : (traitement) R ( C) #C=0 CDCl3* *3 1,13 (9H, s, -C(CH3)3), 3,39 (2H, 1 s, C2-H), 4,90 (1H, d, -CH2OCC(CH3)3 152-155 1803, J=5Hz, C6-H), 5,10 (2H, 1 s, De l'acide oxalique # (décomp.) 1750 #), 5,72 (1H, d, a été ajoute à la O # solution d'acétate H3N-), 7,89 (1H, s, #) former un oxalate. *1 Tableau 9 (Suite) 1,27 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), * 1,57 (3H, d, J=6Hz, #CHCH3), Colonne de chromato -CHOCOCH2CH3 146-148 1778, 3,22 (2H, 1 s, C2-H), 4,17 (2H, graphie (Wako gel de # # 1720 q, J=7Hz, -CH2CH3), 4,70 (1H, silice C-200 ; agent O d, J=5Hz, C6-H), 4,86 (1H, d, de développement, CH3 J=5Hz, C7-H), 4,91, 5,51 (2H, benzène : acétate ABq, J=15Hz, #), 6,85 d'éthyle = 3:1) (1H, q, J=6Hz, #CH-CH3), 7,73 (1H, s, #-H) *4 *2 Tableau 9 (Suite) 1,32 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), * 1,59 (3H, d, J=6Hz, #CH-CH3), -CHOCOCH2CH3 67-70 1780, 1,86 (2H, s, -NH2), 3,20 (2H, Colonne de chromato # # 1760 s, C2-H), 4,20 (2H, q, J=7Hz, graphie (Wako gel de O -CH2CH3), 4,72 (1H, d, J=5Hz, silice C-200 ; agnet CH3 C6-H), 4,87 (1H, d, J=5Hz, de développement, C7-H), 4,99, 5,52 (2H, ABq, benzène ; acétate J=15Hz, #), 6,95 (1H, d'éthyle = 3:1) q, J=6Hz, #CH-CH3), 7,75 (1H, s, #-H) *5 *2 Tableau 9 (Suite) *3 0,90 (3H, t, J=7Hz, -(CH2)3CH3), 1,15 - 1,71 (4H, m, -CH2O(CH2)3CH3 128-135 1773, -CH2CH2CH2CH3), 3,30 - 3,65 De l'acide oxalique 1720 (4H, m, C2-H, -CH2CH2CH2CH3), a été ajouté à la 4,95 - 5,40 (6H, m, -OCH2O-, solution d'acétate C6-H, C7-H, #), d'éthyle pour 8,01 (1H, s, #), 8,84 (3H, former un oxalate. # 1s, -NH3) * Note : * Isomère optique *3 Oxalate *4 Composant supérieur *5 Composant inférieur REVENDICATIONS 1. Acide @-(amino substitué ou non)-3-méthyl substitue-t3-cephème- 4-carboxylique répondant à la formule suivante, et ses sels dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle1 R2- représente un groupe, subs titué ou uon, 1,2,4-triazolyle ou 2-(1,2,3,4-tétrazolyle) rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème par une liaison carbone-azote, R représente un groupe amino, un groupe de formule dans laquelle Ri , R5 et R6 , qui sont identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des restes organiques ou un groupe de formule, dans laquelle R7 et R8 , qui peuvent être identiques ou dif- férents, représentent des atomes d'hydrogène- ou des restes organiques ne participant pas à la réaction, et B-représente un atome d'hydrogène ou, un groupe alkoxy inférieur. 2 . Acide 7-(amino substitué ou non)-3-méthyl substitué-# - cephème-4-carboxylique et ses sels selon la revendication 1 caractérisés en ee que B est un atome d'hydrogène. 3, . Acide 7-(amino substitué ou non)-3-méthyl substitué-# - cephème-4-carboxylique et ses sels selon la revendication 2; caractérisés en ce que R est an groupe 1,2,4-triazolyle ou 2-(1,2,3,4-tétrazolyle) qui peut être substitué par au moins un substituant choisi dans le groupe comprenant halogène, alky le, araîkyle, aryle, alkényle, hydroxyle, hydroxyle protégé, oxo, alkaxy, alkylthio, nitro, cyano, amino,, amino protégé, alkylamino, dialkylamino, acylamino, acyle, acyloxy, acylalkyle, car boxyle, carboxyle protégé, alkoxycarbonyle, carbamoyle, amino alkyle, N-alkylaminoalkyle, N,N-dialkylaminoalkyle, hydroxy alkyle, hydroxyiminoalkyle, alkoxyalkylkyle, carboxyalkyle, alko xycarbonylalkyle, aralkoxycarronylalkyle, sulfoalkyle, sulfo, sulfamoylalkyle, sulfamoyle, carbamoylalkényle et N- hydro xycarbamoylalkyle. 4. Acide 7-(amino substitué ou non)-3-méthyl substitué-# - cephème-4-carboxylique et ses sels selon la revendication 3 caractérisés en ce que R2 est un groupe 1,2,4-triazolyle ou 2-(1,2,3,4-tétrazolyle) qui peut être substitue par au moins un substituant choisi dans le groupe comprenant halogène, alkyle, hydroxyle, hydroxyle protégé, aralkyle, alkoxy, alkythio, cyano1 amine, amino protégé, carboxyle, carboxyle protégé, alto- xyalkyle, aminoalkyle, N-alkylaminoalkyle, acyle, acylamino, aryle, alkoxycarbonylalkyle et alkoxycarbonyle. 5. Acide 7-(amino substitué ou non)-3-méthyl substitué-# -cephème-4 carboxylique et ses sels selon la revendication 3 , carac térisés encre que R3 est un groupe amino. 6. Acide 7-(amino substitué ou non)-3-méthyl substitué -# -cephème-4 carboxylique et ses sels selon la revendication 4, caractérisés en ce que P est un groupe choisi dans le groupe comprenant 2-5- méthyi-1, 2, 3, 4-tétrazolyle), 2-(5-acétanido-1, 2, 3, 4-tétrazolyle), 2-(5-éthoxycarbonylméthyl-1,2,3,4-tétrazolyle), 2-(5-phényl-1,2, 3,4-tétrazolyle), 2-('1, 2, 3, 4-tétrazolyle), 2-( 5-bromo-1, 2, 3, 4-tétrazolyle), 2-(5-méthylthio-1, 2, 3, 4-tétrazolyle), 2-(5-amino-1, 2,3, 4-tétrazolyle), 2-(5-éthyl-1, 2, 3, 4-tétrazolyle) et 2-(5-éthoxycarbonyl-1, 2,3,4- tétrazolyle). 7. Acide 7-(amino substitué ou non)-3-méthyl substitué -# -cephème-4- carboxylique et ses sels selon la revendication 5, caractérisés en ce que R2 est un groupe 1,2,4-triazolyl -1-yle ou un groupe 1,2,4-triazolyle substitué par un substituant choisi dans le groupe comprenant méthyle, méthylthio, chloro et éthoxy carbonyle.