Brevet FR2504008A1 — publié le 19821022

La présente invention concerne une préparation phar- maceutique contenant, à titre de premier constituant à activité thérapeutique, le vasodilatateur N"-cyano-N-4-pyridyl-N'-l,2,2- triméthylpropylguanidine (également appelé dans ce qui suit "P 1134 ") et, à titre de second composant à activité thérapeutique un diuré- tique du type thiazide ou d'un type analogue, ou un diurétique à effet rapide (agissant au niveau de l'anse de Henlé), des procédés pour préparer une telle préparation, leum unités poso- logiques ou doses unitaires, et le traitement de patients à l'aide d'une telle préparation, notamment sous forme de ses doses unitaires. Les présente préparations sont intéressantes pour le traitement des mammifères, notamment l'être humain, souffrant par exemple d'hypertension ou d'asystolie. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 057 636 décrit un certain nombre de composés antihypertension répondant à la formule: x 2 S N-CN R 2,,N_-CNl-R ou leurs formes tautomères lcomposés dans lesquels le radical cyanoguanidyle à substituant R est placé en position 2, 3 ou 4 du noyau pyridine, et dans lesquels R 1 représente un radical d'hydrocarbure linéaire ou ramifié,saturé ou insaturé ayant 1 à 8 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ou cycloalcényle ayant 3 à 7 atomes de carbone, un radical aryle ou aralkyle; et R repré- sente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxyle, alkyle inférieur ou alcoxyl, composés dont on a montré qu'ils exercent, par administration entérale ou parentérale, un effet anti- hypertension sur diverses espèces animales. Parmi les composés décrits et revendiqués dans le brevet précité des Etats-Unis d'Amérique n 4 057 636, P 1134 a manifesté de manière étonnante une activité nettement prolongée lorsqu'on l'utilise en clinique pour traiter l'hypertension, ce qui rend le P 1134 particulièrement utile dans ce but En particulier, le monohydrate de P 1134 s'est avéré utile pour des préparations 04008 pharmaceutiques et leurs doses unitaires en pratique clinique. Son profil d'activité montre les caractéristiques d'un vasodilatateur périphérique, c'est-à-dire que la diminution de la pression sanguine élevée est obtenue par un effet direct sur les muscles lisses des vaisseaux sanguins. Les patients traités par des vasodilatateurs vont, à titre d'effet secondaire assez courant, développer une rétention de fluide, et cet effet secondaire est également remarqué chez un certain nombre de patients traités par P 1134 Une telle rétention de fluide va dans de nombreux cas diminuer l'effet anti-hypertension du traitement par le vasodilatateur. Il s'est au contraire avéré que la combinaison selon la présente invention est très avantageuse pour le traitement de l'hypertension et de l'asystolie, car cette combinaison évite des effets secondaires éventuels, sous forme d'une rétention de fluide,et manifeste un effet supplémentaire intéressant ou même synergique en ce qui concerne la diminution de la pression sanguine. En fait, des essais cliniques ont montré de façon étonnante que, lorsque l'on administre une préparation selon l'inven- tion, on obtient la diminution voulue de la pression sanguine lors- qu'on utilise P 1134 en des quantités se situant typiquement entre et 200 mg/jour, ce qui correspond, pour des patients humains adultes, à une quantité se situant approximativement entre 0,15 et 3 mg/kg de poids corporel et par jour, sans signe de rétention de fluide. Une telle combinaison est en outre avantageuse du fait qu'elle présente un degré moins prononcé de tachycardie que les combinaisons antérieurement connues d'un vasodilatateur et d'un diurétique, par exemple des combinaisons des vasodilatateurs hydralazine, guancydine ou minoxidil avec des diurétiques (Anti- hypertensive Agents lagents antihypertensionl, publié par Franz Gross, chez Springer Verlag, 1977). Il ressort bien de la littérature que la diminution d'une pression élevée de sang artériel, que l'on obtient par trai- tement à l'aide d'un vasodilatateur, s'accompagne d'une augmenta- tion compensatoire réflexe du rythme cardiaque qu'il faut, dans la plupart des cas, combattre par une administration concomitante d'un ? 504008 agent de blocage des récepteurs P-adrénergiques. De façon étonnante, il a été trouvé que, chez des patients recevant des doses de P 1134 provoquant une chute impor- tante de la pression sanguine, il ne se produit qu'une augmenta- tion minimale du rythme cardiaque, de sorte qu'il n'est habituelle- ment pas nécessaire d'administrer en même temps des agents de blocage des récepteurs P-adrénergiques. L'utilisation de la combinaison de l'invention per- met dcnc d'éviter d'avoir à administrer un troisième ingrédient actif, à savoir un agent de blocage ou d'inhibition des récepteurs P-adrénergiques, dans la plupart des cas d'hypertension faible à modérée Si, en cas d'hypertension grave, il faut utiliser un agent de blocage des récepteurs P-adrénergiques, la dose de cet agent peut être inférieure à celle utilisée habituellement en combinaison avec d'autres vasodilatateurs et elle provoquera donc moins d'effets secondaires. P 1134 est une base capable de former des sels avec des acides, parmi lesquels on peut mentionner les acides pharmaceu- tiquement acceptables et non toxiques que sont les acides chlor- hydrique et bromhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide méthane- sulfonique, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propio- nique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide maléique et l'acide pamodque, cette liste ne devant pas être considérée comme limitant le cadre de la présente invention. Dans les combinaisons de l'invention, P 1134 peut être utilisé tel quel ou sous forme d'un sel, comme mentionné ci- dessus. Parmi les diurétiques du type thiazide que l'on peut utiliser dans les présentes combinaisons, on peut mentionner les composés hydrofluméthiazide, bendrofluméthiazide, chlorothiazide, cyclothiazide, hydrochlorothiazide, trichlorométhiazide, cyclo- penthiazide et polythiazide, et, parmi les composés de type ana- logue au thiazide (ou à effet de thiazide), on peut mentionner les composés clopamide, quinéthazone, méfruside et chlorthalidone. Parmi les diurétiques à effet rapide, on peut mentionner les composés furosémide, bumétanide, pirétamide, acide éthacrynique et indacrinone L'énumération ci-dessus doit être considérée comme seulement illustrative et nullement limitative du cadre de la pré- sente invention. Une caractéristique avantageuse d'un traitement combi- nant P 1134 et un diurétique réside dans le fait que, même dans les cas graves, on peut obtenir un effet antihypertension avec de faibles doses de P 1134. Ainsi, un but de la présente invention consiste à proposer une préparation pharmaceutique utile pour le traitement général de patients souffrant par exemple d'hypertension ou d'asys- tolie. Pour atteindre ce but, la préparation de l'inven- tion contient, à titre de premier constituant actif, un membre choisi parmi le groupe constitué par P 1134 et ses sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables -et non toxiques et, à titre de second composé actif, un diurétique, avec des excipients ou véhicules pharmaceutiques solides, semi-solides ou liquides et/ou des agents auxiliaires. Une telle préparation doit contenir au moins 0,1 % et, de préférence, plus de 1 % au total des composés thérapeutiquement actifs et elle peut être traitée, de façon connue en soi, pour donner diverses formes pharmaceutiques de présentation, comme des comprimés ou tablettes, des pilules, des dragées, des capsules, des comprimés à libération prolongée, des suspensions, des supposi- toires, un médicament à injecter, contenant le vasodilatateur et le diurétique servant selon l'invention, en mélange avec des exci- pients, des véhicules et/ou des agents auxiliaires. On peut utiliser pour compléter les compositions contenant les composés selon la présente invention des excipients et/ou agents auxiliaires liquides, semi-solides, solides, organiques ou minéraux, pharmaceutiquement acceptables et non toxiques, qui conviennent pour une administration orale ou entérale La gélatine, des sucres et des sucre-alcools, des amidons, des dérivés de l'ami- don, de la cellulose et des dérivés de la cellulose, du stéarate de calcium ou de magnésium, du talc, des matières grasses et huiles animales et végétales naturelles ou modifiées, des huiles minérales, ? 5 _ 04008 des gommes, des polyalkylèneglycols, des dérivés polyvinyliques, des tampons, des acides organiques, des carbonates ou d'autres excipients et/ou agents auxiliaires connus pour des médicaments conviennent tous. Un autre but de l'invention réside dans le choix de doses convenables des constituants, doses que l'on puisse admi- nistrer pour obtenir l'activité voulue sans provoquer d'effets secondaires simultanés. Selon l'invention, on utilise le diurétique en les quantités habituellement appliquées lorsqu'on traite une hyper- tension, par exemple en des quantités comprises entre 0,5 et 2 000 mg/jour, selon le diurétique utilisé dans chaque cas, alors que l'on utilise de préférence P 1134 selon des quantités quoti- diennes comprises entre 10 mg et 200 mg. En thérapeutique humaine, les constituants peuvent commodément être administrés (à des adultes) en des unités poso- logiques ne contenant pas moins de 5 mg et pouvant contenir jusqu'à mg, de préférence contenant de 10 mg à 25 mg, de P 1134, tel quel ou sous forme d'un sel, et qui est calculé sous sa forme libre, et contenant de 0, 1 à 1000 mg du diurétique, la quantité dépendant du diurétique utilisé dans chaque cas. Par l'expression" unité posologique", on entend une dose unitaire, c'està-dire une dose simple ou unique capable d'être administrée à un patient et qui peut être facilement manipu- lée et emballée, qui reste sous forme de dose unitaire physiquement stable comprenant la matière active telle quelle ou un mélange de cette matière active avec des excipients et/ou agents auxiliaires pharmaceutiques solides, semi-solides ou liquides. Sous forme d'unités posologiques, la préparation peut être administrée une ou plusieurs fois par jour à des intervalles appropriés, qui cependant dépendent toujours de l'état du patient et selon la prescription du médecin traitant. Une dose quotidienne de la préparation selon l'inven- tion va typiquement contenir de 0,15 à 3 mg de P 1134 par kilogramme de poids corporel, et de 0,01 à 30 mg du diurétique par kilogramme de poids corporel, selon le composé utilisé dans chaque cas; ainsi, un patient humain adulte va typiquement recevoir par jour de 10 à ? 504008 mg de P 1134 et de 0,5 à 2 000 mg du diurétique. Dans un traitement continu, des comprimés ou capsules peuvent constituer la forme appropriée de la préparation pharmaceu- tique L'effet de longue durée de P 1134 peut encore être entretenu par l'utilisation de formulations à libération prolongée. L'invention concerne également le traitement des mammi- fères, ce qui comprend l'être humain, souffrant d'une hypertension et des états apparentés,à l'aide de la préparation de l'invention administrée en des doses thérapeutiquement efficaces On doit cepen- dant comprendre que, dans un tel traitement selon l'invention, le diurétique et le vasodilatateur choisis dans le groupe formé par P 1134 et ses sels peuvent à volonté être administrés ensemble ou séparément, simultanément ou avec des intervalles et sous n'importe quelle forme pharmaceutique adéquate de présentation, de préférence selon les doses précitées. L'invention sera maintenant décrite par les exemples suivants, présentés à titre illustratif seulement et nullement limi- tatif de cette invention. EXEMPLE 1 Coprimé qui se désarège: ___ _______-_ Monohydrate de P 1134 100 g Bendrofluméthiazide 25 g Lactose 1 000 g Amidon de mats ou de blé 639 g Méthylcellulose (solution aqueuse à 4 %) 400 ml Stéarate de magnésium 20 g On mélange le monohydrate de P 1134, bendrofluméthiazide, le lactose et l'amidon de blé ou de mats dans un mélangeur à grande vitesse On humecte la poudre avec la solution de méthylcellulose jusqu'à obtention d'un produit granulaire On le sèche ensuite dans un sécheur à lit fluidisé à 500 C On fait passer le granulat séché à travers un tamis de 0,7 mm d'ouverture de maille et, finalement, on mélange le granulat avec du stéarate de magnésium dans un mélangeur à tambour. On prépare à l'aide de poinçons circulaires de 8 mm de diamètre 10 000 comprimés présentant un poids nominal de 180 mg. Chaque comprimé capable de se désagréger contient mg de monohydrate de P 1134 et 2,5 mg de bendrofluméthiazide. EXEMPLE 2 Comrin 2 mé à désagrégation lente Monohydrate de P 1134 200 g Bendrofluméthiazide 25 g Lactose 1 435 g Stéarol atomisé 170 g Stéarate de magnésium 20 g On mélange dans un mélangeur rapide le monohydrate de P 1134, le bendrofluméthiazide, le lactose et le stéarol atomisé. On met le mélange pulvérulent sous forme de magdaléons dans un compacteur à rouleau et l'on broie les magdaléons en des granules pouvant traverser un tamis de 0,7 mm d'ouverture de maille On mélange le granulat avec du stéarate de magnésium et, à l'aide de poinçons circulaires plats de 8 mm de diamètre, on prépare 000 comprimés d'un poids nominal de 185 mg chacun. Chaque comprimé à désagrégation lente contient 20 mg de monohydrate de P 1134 et 2,5 mg de bendrofluméthiazide. EXEMPLE 3 Comprimé à deux couches, une couche à désagrégation rapide et une couche à désagrégation lente. Couche à désagrégation -raide Bendrofluméthiazide 25 g Lactose anhydre 320 g "Sta-Rx 1500 " 150 g Dioxyde de silicone collo Idal 2,5 g Stéarate de magnésium 2,5 g Couche à désagrégation lente Monohydrate de P 1134 150 g Lactose 1 050 g Monostéarate de glycéryle atomisé 200 g Stéarate de magnésium 150 g On tamise le bendrofluméthiazide, le lactose anhydre, "Sta-Rx 1500 ", le dioxyde de silicone colloïdal et le stéarate de magnésium à travers un tamis de 0,7 mm d'ouverture de maille et l'on mélange durant 15 min dans un mélangeur à tambour. On mélange durant 15 min dans un mélangeur à tambour le monohydrate de P 1134, le lactose et le monostéarate de glycéryle, puis l'on forme des magdaléons dans un compacteur à rouleau et on broie pour obtenir des granules traversant un tamis de 0,7 mm d'ou- verture de maille On mélange les granules avec le stéarate de magné- sium dans un mélangeur à tambour. A l'aide d'un poinçon circulaire de 8 mm de diamètre, on prépare 10 000 comprimés Le poids nominal de chacun est de mg de la couche à désagrégation lente et de 50 mg de la couche à désagrégation rapide. Chaque comprimé à deux couches contient 2,5 mg de bendrofluméthiazide dans la couche à désagrégation rapide et 15 mg du monohydrate de P 1134 dans la couche à désagrégation lente. EXEMPLE 4 Comerimé capable dease-désagréger Monohydrate de P 1134 100 g Bumétanide 2,5 g Lactose 1 000 g Amidon de mays ou de blé 639 g Méthylcellulose (solution aqueuse à 4 % 7) 400 ml Stéarate de magnésium 20 g On mélange dans un mélangeur à grande vitesse le monohydrate de P 1134, bumétanide, le lactose et l'amidon On humecte la poudre avec la solution de méthylcellulose jusqu'à obtention d'un produit granulaire On sèche ensuite ce produit dans un sécheur à lit fluidisé à 50 C On tamise le granulat séché à l'aide d'un tamis de 0,7 mm d'ouverture de maille et, finalement, on mélange de granulat avec du stéarate de magnésium dans un mélan- geur à tambour. En utilisant des poinçons circulaires de 8 mm de diamètre, on prépare 10 000 comprimés présentant chacun un poids nominal de 177 mg. Chaque comprimé capable de se désagréger contient mg de monohydrate de P 1134 et 0,25 mg de bumétanide. ; c 40 os EXEMPLE 5 Comp 2 rimé à dés agrégat ion lente: Monohydrate de P 1134 200 g Furosémide 400 g Lactose 1 435 g Stéarol atomisé 170 g Stéarate de magnésium 20 g On mélange dans un mélangeur à grande vitesse le mono- hydrate de P 1134, le furosémide, le lactose et le stéarol atomisé. On met le mélange pulvérulent sous forme de magdaléons dans un compac- teur à rouleau et l'on broie les magdaléons pour obtenir des granules traversant un tamis de 0,7 mm d'ouverture de maille On mélange le granulat avec du stéarate de magnésium et, en utilisant des poinçons circulaires plats de 8 mm de diamètre, on prépare 10 000 comprimés d'un poids nominal de 222 mg chacun. Chaque comprimé à désagrégation lente contient 20 mg de monohydrate de P 1134 et 40 mg de furosémide. D 0400 p' R E V E N D I C A T I O N S 1 Préparation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle consiste essentiellement en un mélange de N"-cyano-N-4- pyridyl-N'-l,2,2-triméthylpropylguanidine ou d'un de ses sels non toxiques et d'un diurétique, ou toxiques. en ce que thiazide. en ce que en ce que en ce que en ce que en ce que tions 1 à unitaires. un de ses sels non 2 Préparation selon la revendication 1, caractérisée le diurétique est un thiazide ou un diurétique à effet de 3 Préparation selon la revendication 1, caractérisée le diurétique est un diurétique à effet rapide. 4 Préparation selon la revendication 1, caractérisée le diurétique est le bendrofluméthiazide. Préparation selon la revendication 1, caractérisée le diurétique est l'hydrofluméthiazide. 6 Préparation selon la revendication 1, caractérisée le diurétique est le bumétanide. 7 Préparation selon la revendication 1, caractérisée le diurétique est le furosémide. 8 Préparation selon l'une quelconque des revendica- 7, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de doses 9 Préparation pharmaceutique selon la revendication 8, destinée à traiter des patients souffrant d'une hypertension ou d'asystolie, caractérisée en ce qu'elle comprend comme ingrédient actif de 5 mg à 50 mg de N"-cyano-N-4-pyridyl-N'-l,2,2-triméthyl- propylguanidine, telle quelle ou sous forme d'un sel non toxique, et, à titre d'ingrédient actif supplémentaire, de 0,1 à 1 000 mg d'un diurétique, selon le type du diurétique utilisé conjointement avec des excipients ou des agents auxiliaires pharmaceutiquement acceptables et non toxiques ou leurs mélanges. Préparation pharmaceutique pour le traitement oral de patients souffrant d'hypertension ou d'asystolie, selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de comprimés, de pilules, de capsules ou de poudres.