Brevet FR2502624A1 — publié le 19821001

La présente invention concerne une composition comprenant une préparation lyophilisée d'un dérivé de peni- cilline et son procédé de préparation. Plus particulièrement l'invention concerne une composition pharmaceutique, notamment une forme de dose uni- taire pour voie parentérale, du dérivé de pénicilline qu'est le sel de sodium de l'acide 6-[2-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipé- razinecarboxamido)-2-phénylacétamido7-3,3-diméthyl-7-oxo-4- thia-l-azabicyclof3.2.O]heptane-2-carboxylique (appelé ci- après Pipéracilline sodique) qui est décrit dans le brevet US 4 112 090 (Toyama Chemical Co.) o son utilité comme agent antibactérien est établie. L'invention concerne également un procédé pour préparer cette dose unitaire pour administration par voie parentérale. Le procédé classique de préparation d'une forme d'administration lyophilisée pour voie parentérale d'un dé- rivé de pénicilline comprend la préparation d'une solution aqueuse du dérivé à 200 mg/ml, l'introduction de la solution dans des flacons à raison de 5 ml par flacon puis la lyophi- lisation du contenu; le gâteau sec étant constitué d'un gramme dudérivé. Lorsque le praticien s'apprête à administrer le médicament, il reconstitue le contenu du flacon avec 3,3 ml d'eau ou un autre diluant parentéral approprié. Le dérivé de pénicilline remplace 0,7 ml de diluant par gramme de dé- rivé. Le produit final est donc constitué de 4,0 ml du déri- vé reconstitué à la concentration de 250 mg/ml. Le praticien prélève ensuite la quantité appropriée de solution dans le flacon avec une seringue et administre la dose appropriée au patient. Les difficultés que pose la composition parenté- rale ci-dessus est que le praticien doit administrer 4 ml de solution par dose de 1 gramme. La Pipéracilline, comme de nombreux dérivés de pénicilline, est hypertonique et provoque donc naturellement une douleur lors de l'injection intramus- culaire. De plus, la limite d'administration pour l'injec- tion dans le bras est d'environ 2 ml du simple fait que la musculature ne tolère pas des volumes interstitiels plus im- portants. La dose de 4 ml de la technique antérieure néces- site donc d'effectuer les injections de façon moins pratique dans la fesse. Même dans le cas d'une injection, dans la fesse, la dose importante de 4 ml accro t le temps de répar- tition. Un des buts de l'invention est de fournir une for- me de dose unitaire pour l'administration par voie parenté- rale de la Pipéracilline et de dérivés de pénicilline analo- gues qui réduit le volume de l'injection par rapport à la technique antérieure en fournissant un produit final plus concentré. La difficulté que pose la préparation d'une pré- paration concentrée reconstituée d'un dérivé lyophilisé de pénicilline est que, lorsque la concentration du produit fi- nal augmente, la durée de reconstitution augmente également. Pour une concentration finale en produit de 400 mg/ml, la reconstitution peut nécessiter plusieurs minutes avec agita- tion continue. Le temps nécessaire à la reconstitution de ces produits a dissuadé de les utiliser si bien que l'on uti- lise des préparations plus diluées qui présentent tous les inconvénients précédemment décrits. Uxi autre but de l'invention est de fournir une forme de dose unitaire lyophilisée pour administration par voie parentérale de la Pipéracilline et de dérivés de péni- cilline analogues qui fournit un produit final concentré mais facile à reconstituer. La dose unitaire pour administration parentérale de l'invention comprend un gâteau expansé lâche et léger d'un dérivé lyophilisé de pénicilline, en particulier du sel de sodium de l'acide 6-/2-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazinecarbo- xamido)-2-phénylacétamido7-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1-aza- bicyclo/3.2.0lheptane-2-carboxylique, défini ci-dessus comme la Pipéracilline sodique. Le terme "gâteau expansé" désigne un gâteau lyophilisé qui occupe un volume supérieur à celui du "gâteau standard" de la technique antérieure. Le dérivé de pénicilline est dissous dans l'eau à la concentration de 125 mg/ml. Huit millilitres de cette solution sont ensuite introduits dans un flacon, chaque fla- con contenant au total un gramme de dérivé de pénicilline. On choisit des flacons capables de résister à l'opération de lyophilisation et capables de recevoir un bouchon approprié permettant de prélever le contenu avec une seringue. Le dérivé de pénicilline est ensuite congelé et lyophilisé dans le flacon selon les techniques classiques bien connues du spécialiste. Pendant le stade de lyophilisa- tion, le gâteau lyophilisé conserve le volume du liquide in- troduit et forme une masse cristalline à texture lâche, scel- lée sous pression négative. Comme le volume du contenu li- quide est de 8 ml, le giteau lyophilisé est bien plus volu- mineux et plus lâche ("gâteau expansé") que le gâteau de 5 ml de la technique antérieure. Après la lyophilisation, on fer- me les flacons avec des bouchons appropriés permettant le prélèvement à la seringue. Lorsque le praticien est prêt à administrer une dose, il reconstitue le gâteau lyophilisé avec 2,5 ml d'un diluant approprié. Des exemples de diluants appropriés sont par exemple l'eau ou le chlorhydrate de lidocaine qui est un anesthésique local que l'on peut ajouter pour lutter contre la douleur provoquée lors de l'injection par la nature hyper- tonique des dérivés de pénicilline, tels que la Pipéracilli- ne. Le temps nécessaire pour reconstituer le gramme de déri- vé lyophilisé est d'environ 35 secondes avec agitation. Le produit final fournit 2,5 ml d'une solution à 400 mg/ml du dérivé de pénicilline désiré et une dose d'injection de 2,5 ml/gramme qui contraste avec la dose de 4 ml/gramme de la technique antérieure. Le procédé précédemment décrit peut être modifié pour fournir une quantité plus importante ou plus faible du produit final par augmentation ou diminution proportionnelle de la quantité de liquide de 125 mg/ml que l'on introduit dans les flacons avant lyophilisation et par augmentation ou diminution proportionnelle de la quantité de diluant né- cessaire pour reconstituer le produit final en obtenant une concentration finale de 400 mg/ml. Le procédé précédemment décrit peut également être modifié pour utiliser une concentration du liquide de remplissage supérieure ou inférieure à 125 mg/ml bien que de telles concentrations presentent moins d'intérêt. Pour des concentrations accrues du contenu liquide, la densité du gâteau lyophilisé s'accroit et le temps de reconstitution nécessaire pour solubiliser le dérivé de pénicilline à la concentration de 400 mg/ml augmente également mais de façon très disproportionnée. Par exemple une augmentation de 15 % de la concentration du contenu liquide accroit le temps de reconstitution de plus de 100 %; voir l'exemple 3. Sinon on peut utiliser des concentrations plus faibles du contenu liquide mais plus la concentration du contenu liquide est faible plus le volume de contenu liquide nécessaire pour ob- tenir une quantité donnée du dérivé lyophilisé augmente et plus le flacon de lyophilisation doit être volumineux. Si l'on utilise un contenu liquide plus dilué et qu'un flacon très volumineux est nécessaire pour contenir le volume de contenu liquide proportionnellement plus important nécessai- re, le produit final après reconstitution à 400 mg/ml n'oc- cupe qu'une fraction relativement faible du volume total du flacon. En pratique, la concentration du liquide de remplis- sage doit être comprise dans la gamme de 100 à 135 mg/ml et on préfère une concentration d'environ 125 mg/ml. L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 Détermination de la concentration optimale du produit final: 2 g/flacon. On dissout dans l'eau le sel de sodium de l'acide 6-f2-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazinecarboxamido)-2-phényl- acétamidc7-3, 3-diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.0/hep- tane-2-carboxylique pour obtenir une concentration finale de 200 mg/ml. On introduit 10 ml de cette solution dans cha- cun de cinq flacons et on lyophilise selon des techniques classiques. On reconstitue ensuite chacun des gâteaux lyo- philisés avec une quantité différente d'eau pour obtenir une série de concentrations finales en Pipéracilline sodique, en tenant compte du fait que chaque gramme de Pipéracilline so- dique remplace 0,7 ml d'eau. On détermine ensuite, selon des techniques classiques, le pHl la densité et la viscosité de ces produits. Pour mesurer le temps de solubilisation, on agite à la main les flacons contenant le gàteau lyophilisé et l'eau de reconstitution et on mesure le temps nécessaire pour que la Pipéracilline sodique se dissolve. On évalue éga- lement la facilité de prélèvement à la seringue par mesure du temps nécessaire pour prélever 1 ml de produit final dans un flacon. On obtient les résultats suivants. Echan- Nombre de Volume Concentration Temps Viscosité Test de prélève- tillon ml d'eau final* finale moyen de 10-3 ment a la No pour la (ml) (mg/ml) solubili- (10P seringue ** reconsti- sation tution (min) pH Densité 0 0,45mm 0 0,8mm 1 8,6 10 200 0,5 5,87 1,072 2,6 Bon Bon 2 6,6 8 200 0,5 5,95 1,090 3,8 Bon Bon 3 3,6 5 400 2,0 6,09 1,141 16,2 Assez Bon bon 4 2,6 4 500 5,75 6,16 1,173 65 Mauvais Assez bon 1,93 3,33 600 25-30 6,27 1,206 314 Mauvais Mauvais s * Chaque gramme de Pipéracilline sodique remplace 0,7 ml d'eau ** Test de prélèvement à la seringue: Bon = 5-15 secondes pour prélever 1 ml; Assez bon = 20-30 secondes pour prélever 1 ml; Mauvais = '7 1 min pour prélever 1 ml. ri> Un o' 4'> EXEMPLE 2 Détermination de la concentration optimale du produit final: 1 g/flacon Selon le mode opératoire de l'exemple 1, on rem- plit chacun de cinq flacons de 5 ml d'une solution à 200mg/ml de Pipéracilline sodique et on lyophilise pour obtenir lg/ flacon. On dilue ensuite le contenu des flacons comme ci-des- sus et on effectue les mêmes essais. Les résultats sont les suivants: Echan- Nombre de Volume Concentration Temps Viscosi- Test de prélèvement til- ml d'eau final* finale moyen de té & la seringue** lon pour la (ml) (mg/ml) solubili- (10-3P1) reconsti- sation tution (min): pH Densité 0 0, 45mm 0 O,8mm 1 4,3 5 200 0,75 5,83 1,073 2,6 Bon Bon 2 3,3 4 250 0,75 5, 92 1,090 3,8 Bon Bon 3 1,8 2,5 400 2,75 6,07 1,141 16,2 Assez Bon bon 4 1, 3 2,0 500 8,5 6,16 1,175 65 Mauvais Assez bon 0,97 1,67 600 25-30 6,26 1208 317 Mauvais Mauvais * Chaque gramme de Pipéracilline sodique remplace 0,7 ml d'eau ** Test de prélèvement à la seringue: Bon m 5-15 secondes pour prélever 1 ml; Assez bon = 20-30 secondes pour prélever 1 ml; Mauvais = > 1 min pour prélever 1 ml. Nv na 01% En raison de l'accroissement considérable du temps de solubilisation et de la densité, et de la diminu- tion considérable de la facilité de prélèvement à la serin- gue entre les concentrations de 400 et 500 mg/ml des exemples 1 et 2, on conclut que la concentration maximale pratique après reconstitution que l'on peut utiliser est de 400 mg/ml. EXEMPLE 3 Relation entre la concentration du liquide de remplissage et le temps de reconstitution. On prépare par dilution dans l'eau quatre concen- trations séparées de Pipéracilline sodique: 200, 166,7, 142,9 et 125 mg/ml. On introduit dans une série de quatre flacons une quantité appropriée de chacun des liquides de remplissage ayant des concentrations différentes pour obte- nir 1 gramme de Pipéracilline sodique et on lyophilise. Après lyophilisation, on reconstitue chaque gâteau de 1 gramme avec 1,8 ml d'eau pour obtenir un volume final de 2,5 ml à une concentration de 400 mg/ml. On mesure le temps de recons- titution; les résultats sont les suivants. o * Chaque gramme de Pipéracilline sodique remplace 0,7 ml d'eau. Q V.I 0% 4r w Echantillon Concentration Volume de liquide Reconstitution Temps moyen de du liquide de remplissage par Concen- reconstitution N de remplissage flacon tration (mg/mli (m) ml d'eau* finale (mg/ml) 1 200 5 1,8 400 1 min 42 s. 2 166,7 6 1,8 400 1 min 16 s. 3 142,9 7 1,8 400 36 s. 4 125 8 1,8 400 15 s. EXEMPLE 4 La tableau suivant montre la quantité de liquide de remplissage constitué d'une solution à 125 mg/ml néces- saire pour que l'on obtienne un produit lyophilisé qui, après reconstitution, fournit une concentration finale de 400 mgiml, en tenant compte de l'excédent prévu par The United States Pharmacopeia. * Chaque gramme de Pipéracilline sodique remplace 0,7 g d'eau' ** La concentration finale tient compte de l'excédent prévu par The United States Pharmacopeia pour compenser le jeu de la seringue et la quantité de produit restant dans le flacon. Poids ml de solution Poids réel M1 pour Concen- indiqué par reconstituer tration** sur l'é- flacon à tiquette (mg) (g) 125 mg.ml 400mg/ml* (mg/ml) 1 8,64 1,080 2,0 400 2 17,28 2,160 4,0 400 3 25,92 3,240 6,0 400 4 34,24 4,280 798 404 6 50,56 6,320 11,6 400 REV E N D I C A T I 0 N S 1 - Procédé de préparation d'une dose pharmaceu- tique unitaire pour administration par voie parentérale com- prenant un dérivé lyophilisé de pénicilline, caractérisé en ce que: a) on prépare une solution dans l'eau dudit déri- vé de pénicilline à la concentration de 125 mg/ml; b) on remplit un récipient avec la quantité dési- rée de ladite solution; et c) on congèle et on lyophilise le dérivé de péni- cilline dans le récipient; obtenant ainsi un produit lyophilisé léger et lâche qui, après reconstitution à une concentration de 400 mg/ml avec un diluant pharmaceutiquement acceptable, se dissout rapide- ment et complètement. 2 -_Procédé selon la revendication 1, caractéri- sé en ce que le dérivé de pénicilline est le sel de sodium de 1 t acide --6-2-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinecarboxamido) - 2-phénylacétamido7-3,3-diméthyl-7-oxo-4-thia-l-azabicyclo /n.2.Q7heptane-2-carboxylique. 3 - Produit obtenu par le procédé selon la reven- dication 1. 4 - Produit selon la revendication 2 qui est une dose unitaire lyophilisée pour administration par voie paren- térale comprenant le sel de sodium de l'acide 6-12-(4-éthyl- 2.3-dioxo-l-pip érazine-carboxamido)-2-phénylacétamidQ7-3,3- diméthyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3.2.0Jheptane-2-carboxy- lique.