Brevet FR2499577A1 — publié le 19820813

Nouvelles 1-(2-chloroéthyl)-l-nitrosourées-3-substituées par un reste de sucre, utiles notamment comme agents antitumoraux et leur procéde de préparation. La présente invention concerne de nouvelles nitroso- urées et leur procedé de préparation. Plus particulièrement, l'invention concerne des 1-(2-chloroéthyl)-l-nitrosourées de formule générale: R1 R N I N-CO-N-CH2CH C1) R2/ NO dans laquelle R est un groupe alkyle en C1-C6, alcényle en C3-C 2 1 6' 3 5 ou alcynyle en C3-C5, R est un groupe D-glucopyrannosyle, D-galacto- pyrannosyle, D-mannopyrannosyle, D-xylopyrannosyle, L-arabinopyran- nosyle ou O-a-D-glucopyrannosyl-(1--4)-D-glucopyrannosyle. On sait que l'on prépare les dérivés (N'-chloroéthyl- N'-nitrosocarbamoyl)amino des monosaccharides par nitrosation des (N'chloroethylcarbamoyl)amino-monosaccharides avec un nitrite de métal alcalin tel que le nitrite de sodium (demandes de brevets japonais n 31131/1975, 20266/1974 et 124319/1974, qui ont été mises à l'inspection du public sous les n 108043/1976, 26876/1976 et 52128/1976, respectivement). Ces brevets indiquent également que la 1-(2-chloroethyl)l-nitroso-3-D-mannopyrannosylurée et la 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-Dglucopyrannosyluree (cette dernière désignée ci-après sous le nom de "GANU") augmenteht la durée de survie des souris auxquelles on a implanté, par voie intrapérito- néale, des cellules tumorales de leucémie lympholde L-1210. On sait en outre que les dérivés (N'-chloroéthyl-N'-nitrosocarbamoyl)- amino des dissacharides, tels que 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-D- lactosylurée et 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-D-maltosylurée, sont préparés à partir de (N'-chloroéthylcarbamoyl)amino-disaccharides de la même manière que ci-dessus et présentent une activité anti- tumorale contre les cellules leucémiques (demande de brevet japonais n 64073/1975, mise à l'inspection du public sous le n 141815/1976). La demanderesse a découvert selon l'invention que les nitrosourées de formule (I) ci-dessus présentent une activité antitumorale ou antileucémique puissante, avec une faible toxicité, et sont utiles pour inhiber la croissance des cellules de tumeurs malignes chez les animaux à sang chaud. Par exemple, lorsque l'on évalue l'effet antitumoral contre la leucémie par administration de chaque médicament par voie intrapéritonéale à des souris auxquelles on a inoculé des cellules tumorales (c'est-à-dire des souris auxquelles on a implanté des cellules tumorales de leucémie L-1210) pendant 5 jours consécutifs, la 1-(5-chloroéthyl)-l-nitroso- 3-isobutyl-3-D-galactopyrannosylnrée, à la dose journalière de 1,0 mg/kg, ou la 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-isobutyl-3-[O-a-D- glucopyrannosyl-(l->4)-D-glucopyrannosyl]-urée, à la dose journa- lière de 0,9 mg/kg, présente une augmentation d'environ 30%7 de la durée moyenne de survie desdites souris. Les effets préventifs de la 1-(2chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-butyl-3-D-glucopyrannosylurée, de la 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-isobutyl-3-D-galactopyrannosyl- urée et de la 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-isobutyl-3-[O-a-D-gluco- pyrannosyl-(l->4)-D-glucopyrannosyl]-urée sur la tumeur ascitique d'Ehrlich sont également environ 8 à 16 fois plus forts que celui de la 1(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-cyclohexylurée (CCNU: R = H, R = cyclohexyle) décrite par T.P. Johnson et coll. dans J. Med. Chem. 9, page 892 (1966). De plus, les nitrosourées de formule (I) selon l'invention ont une faible toxicité et présentent une grande sécurité pour l'utilisation comme agents antitumoraux. Par exemple, lorsque l'on évalue l'indice thérapeutique par le rapport de la dose optimale (dose journalière à laquelle on obtient l'augmenta- tion maximale de la durée de survie des souris inoculées avec des cellules tumorales) à l'ILS30 (dose journalière minimale qui donne une augmentation de 30% de la durée de survie desdites souris) dans le cas de la leucémie L-210, ledit indice thérapeutique de la 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-isobutyl-3-[0-a-D-glucopyran- nosyl-(l->4)-D-glucopyrannosyl]-urée peut être plus de dix fois supérieur à ceux de la CCNU et de la GANU. Les composés de formule (I) peuvent également être caractérisés par un indice thérapeutique élevé, exprimé par le rapport de la Dma (dose maximale donnant max une inhibition de 100% de la croissance de la tumeur ascitique d'Ehrlich chez les souris sans provoquer la mort desdites souris) à la Di. (dose minimale qui donne une inhibition de 100%I de la croissance de ladite tumeur ascitique). Par exemple, lesdits croissance de ladite tumeur ascitique). Par exemple, lesdits indices thérapeutiques (D max/D in) de la 1-(2-chloroéthyl)-l-nitro- 3-n-butyl-3-D-galactopyrannosylurée, de la 1-(2-chloroéthyl)-l- nitroso-3-isobutyl-3-[O-a-D-glucopyrannosyl-( 1-)4)-D-glucopyran- nosyl]-urée et de la 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-(2-propényl)-3- L-arabinopyrannosylurée sont plus de trois fois supérieurs à ceux de la GANU et de la CCNU. Les composés de formule (I) selon l'inven- tion peuvent en outre présenter une faible toxicité pour la moelle osseuse. Dans la formule (I) ci-dessus, des exemples caractéris- tiques du groupe R1 comprennent les groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle, isopentyle, néopen- tyle, l-méthylbutyle, l-éthy'propyle, tert-pentyle, n-hexyle, 2méthylpentyle, isohexyle et 3,3-diméthylbutyle; les groupes alcényle à chaîne droite ou ramifiée tels que 2-n-propényle, 2-méthyl-2-n-propényle, 2-n-butényle et 3-n-butényle; les groupes alcynyle tels que 2-propynyle, 2-butynyle, 3-n-butynyle et 2-méthyl- 3-butynyle. D'autre part, des exemples caractéristiques du groupe R2 comprennent les groupes L-arabinopyrannosyle, D-xylopyrannosyle, Dglucopyrannosyle, D-galactopyrannosyle, D-mannopyrannosyle et 0-a-D-glucopyrannosyl-(1->4)-D-glucopyrannosyle (= D-maltosyle). Parmi les composés de l'invention, un sous-groupe préféré comprend les composés de formule (I) dans laquelle R est un groupe alkyle en C1-C5, alcényle en C ou C4, alcynyle en C et R est un groupe 3 4' 3 D-glucopyrannosyle, D-galactopyrannosyle, D-mannopyrannosyle, D-xylopyrannosyle, L-arabinopyrannosyle ou 0-a-D-glucopyrannosyl- (1l->4)-D-glucopyrannosyle. Un autre sous-groupe préféré comprend les composés de formule (I) dans laquelle R est un groupe alkyle en C1-C5 ou alcényle en C ou C et R2 est un groupe D-glucopyran- 1 5 3 4 nosyle, D-galactopyrannosyle, D-mannopyrannosyle, D-xylopyrannosyle, L-arabinopyrannosyle, 0-a-D-glucopyrannosyl-(1 ->4)-D-glucopyran- nosyle. Un autre sous-groupe de composés selon l'invention comprend les composés de formule (I) dans laquelle R est un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-pentyle, iso- pentyle, néopentyle, 2-n-propényle, 2-méthyl-2-n-propényle, 2-n- butényle ou 3-n-butényle et R est un groupe D-glucopyrannosyle, D-galactopyrannosyle, L-arabinopyrannosyle, O-a-D-glucopyrannosyl- (1->4)-D-glucopyrannosyle. En outre, un sous-groupe tout particu- lièrement apprécié des composés de l'invention comprend les composés de formule (I) dans laquelle R est un groupe n-butyle, isobutyle ou 2-méthyl2-n-propényle et R2 est un groupe D-galactopyrannosyle, L-arabinopyrannosyle ou O-a-D-glucopyrannosyl-(1l->4)-D-glucopyran- nosyle. Selon l'invention, on prépare les nitrosourées de formule (I) par nitrosation d'un composé de formule générale: R1 N-CO-NH-CH CH C1 (II) R2 2 22 R2 dans laquelle R et R sont tels que définis ci-dessus. On obtient facilement le composé (II) de départ. Par exemple, on peut le préparer par condensation d'une amine primaire de formule R 1-NH2, dans laquelle R est tel que défini ci-dessus 2 2 avec un composé de formule R2X, dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus, et X est un groupe hydroxy ou un atome d'halogène, à environ 20 à 8OC, dans un solvant inerte, par exemple méthanol R1 ou éthanol, pour obtenir une amine secondaire de formule NH, R2/ol dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, et ensuite condensation de ladite amine secondaire avec l'isocyanate de 2- chloroéthyle à 0-30 C, dans un solvant convenable, par exemple tétrahydrofuranne, méthanol ou éthanol. La nitrosation selon l'invention s'effectue par mise en contact du composé (II) avec l'acide nitreux, l'anhydride nitreuxou le peroxyde d'azote, dans un solvant convenable. La réaction peut de préférence être effectuée à une température de -20 à 20 C, en particulier d'environ O à 5 C. Des solvants inertes convenables sont l'eau, les alcanols inférieurs, par exemple méthanol et éthanol, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène, l'acétate d'éthyle, l'acide acétique, l'acide formique, etc. Lorsque l'on prépare l'acide nitreux libre par réaction d'un nitrite de métal alcalin, par exemple nitrite de sodium ou nitrite.de potas- sium, ou d'un nitrite d'alkyle inférieur, par exemple nitrite de butyle ou nitrite d'amyle, avec un acide inorganique ou organique, par exemple acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide formique, acide acétique, etc., on préfère que l'acide nitreux libre soit utilisé pour la réaction ultérieure de nitrosation, immédiatement après sa séparation. D'autre part, lorsque l'on utilise selon l'invention l'anhydride nitreux ou le peroxyde d'azote, on préfère effectuer la réaction de nitrosation en dissolvant le composé de départ (II) dans le solvant inerte convenable et en introduisant ensuite de l'anhydride nitreux ou du peroxyde d'azote gazeux en présence ou en l'absence d'un accepteur d'acide. Des accepteurs d'acides convenables sont le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'acétate de sodium, l'acétate de potassium, etc. Lorsque la réaction de nitrosation est terminée, on recueille facilement le composé (I) selon l'invention du mélange de réaction et on peut, si nécessaire, le purifier par chromatogra- phie sur gel de silice. La nitrosourée (I) ainsi obtenue présente une activité antitumorale puissante contre diverses cellules tumorales telles que carcinome d'Ehrlich, Sarcome 180, Leucémie L-1210, carcinome pulmonaire de Lewis, sarcome de Yoshida, hépatome ascitique du rat, etc. Il peut être utile de prolonger la durée de survie des animaux à sang chaud atteints desdites tumeurs et/ou de réduire la croissance desdites tumeurs chez lesdits animaux. On peut également utiliser le composé pour la thérapie du lymphome malin de la leucémie, de la tumeur stomacale, de l'hépatome et d'autres tumeurs malignes. On peut utiliser la nitrosourée de formule (I) pour l'utilisation pharmaceutique, sous forme d'une préparation pharmaceutique conve- nable pour l'administration orale ou parentérale. La nitrosourée (I) peut également être utilisée en combinaison ou en mélange avec un excipient pharmaceutique. L'excipient choisi doit être un excipient qui ne réagit pas avec le composé (I). Des excipients appropriés comprennent, par exemple, la gélatine, le lactose, le chlorure de sodium, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, l'huile végé- tale, etc. D'autres excipients médicinaux connus peuvent être utilisés. La préparation pharmaceutique peut être une forme de dosage solide telle que tablettes, tablettes revêtues, pilules ou capsules; une forme de dosage liquide telle que solution, suspension ou émulsion. En outre, le composé (I) peut être utilisé en injection ou en suppositoires lorsqu'on l'administre par voie parentérale. La préparation pharmaceutique peut être stérilisée et/ou contenir des agents auxiliaires tels que conservateurs et stabilisants. La dose du composé (I) pour l'utilisation pharmaceutique dépend de la voie d'administration, de l'âge, du poids et de l'état des patients et de la maladie particulière à traiter. En général, on peut l'utiliser pour l'utilisation pharmaceutique à une dose journalière de 0,1 à 30 mg/kg, en particulier de 0,2 à 10 mg/kg. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans la présente description, les termes "alcanol inférieur" et "alkyle inférieur" désignent les alcanols et groupes alkyle en C1-C6. EXEMPLE 1 (1) On chauffe en tube scellé à 60 C pendant 20 min un mélange de 3,6 g de D-glucose et une solution à 10% de méthylamine- méthanol. On concentre le mélange de réaction à siccité sous pression réduite et on obtient comme produit brut 3,8 g de 1-méthyl- amino-l-désoxy-D-glucose. On dissout 3,8 g de ce produit brut dans ml de méthanol et on ajoute goutte à goutte une solution de 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne à 0-5 C. On agite la solution à la même température pendant 1 h 30 min. Ensuite, on concentre la solution réactionnelle sous pression réduite et on ajoute au résidu un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther. On obtient ainsi 4,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-méthyl-3- D-glucopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore. Spectre IR, 0 nujol (cm): 3300, 1630, 1530, 1070, 1030 max 03 Spectre de RMN (D20): 3,10 (s, CH) 2.1 -=-3 (2) On dissout 1,2 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-méthyl-3-D- glucopyrannosyluree dans 10 ml d'acide formique et on ajoute 0,56 g de nitrite de sodium à 0-5 C pendant 1 h en agitant. On agite ensuite le mélange à la même température pendant encore 1 h 30 min. Après la réaction, on lyophilise le mélange. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice (solvant: chloroforme- acetate d'éthyle-méthanol 2:1:1). On obtient ainsi 0,6 g de 1-(2- chloroéthyl)-l-nitroso-3-méthyl-3-D-glucopyrannosylurée sous forme d'une poudre jaune pale. []26 []D6 = _22,9 (c = 1,1 dans le méthanol) F. 69 C (décomposition) Spectre IR, 0 nujol (cm1): 3350, 1690, 1070 max Spectre de RMN (D20): 3,15 (s 3H, CH3), 4,20 (t, 2H, -N(NO)-CH2-). 2 3,1 (.H H3 -=2 EXEMPLE 2 On dissout 3,0 g de 1-(2-chloroethyl)-3-méthyl-3-D- glucopyrannosylurée préparée de la même manière que décrit à l'exemple 1 (1) dans un mélange de 80 ml de tétrahydrofuranne et ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min en refroidissant par la glace. On agite le mélange à la même température pendant encore 10 min. Après la réaction, on ajoute au mélange 10 ml d'éthanol et 3 ml d'eau et on agite le mélange pendant 10 min. On sèche le mélange, on filtre et on évapore pour séparer le solvant. Ensuite, on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur gel de silice (solvant: acetate d'éthyle- chloroforme-méthanol 5:2:1). On obtient ainsi 2,4 g de 1-(2-chloro- éthyl)-l-nitroso-3-méthyl-3-D-glucopyrannosylurée sous forme d'une poudre jaune pale. F. 69 C (décomposition) [c]5 = -22,9 (c = 1,0 dans le méthanol). EXEMPLE 3 (1) On traite 3,6 g de D-glucose, 1,1 g d'éthylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 1 (1). On obtient ainsi 5,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-3- éthyl-3-D-glucopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore. nujol -1 Spectre IR, J nujol (cm): 3350, 1640, 1535, 1080, 1040 1 max- Spectre de RiN (D20) O: 1,25 (t, CH2-CH3. 2 2CH3). (2) On dissout 6,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-éthyl-3-D- glucopyrannosylurée dans 15 ml d'acide formique et on ajoute progressivement 4,0 g de nitrite de sodium à 0-5 C en 1 h en agitant. On agite le mélange à la même température pendant encore 20 min. On ajoute au mélange de réaction 100 ml de mélange éther-hexane (1:1) et on recueille l'huile résultante. On lave cette huile par l'éther. On ajoute ensuite 100 ml de mélange chlorure de méthylène-méthanol (5:1) et on sépare l'insoluble par filtration. On évapore le filtrat pour séparer le solvant et on purifie le résidu obtenu par chromato- graphie sur gel de silice (solvant: chloroforme-acétate d'éthyle- méthanol 2:1:1). On obtient ainsi 2,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-l- nitroso-3-éthyl-3-D-glucopyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune pâle. Spectre IR, ' liq (cm): 3370, 1700, 1090 max Spectre de RMN (D20) t: 1,26 (t, 3H, -CH3), 4,20 (t, 2H, -N(NO)-CH2-) [a]2 = +16,0 (c = 0,4 dans le méthanol). D EXEMPLE 4 On dissout 3,1 g de i-(2-chloroéthyl)-3-éthyl-3-D-gluco- pyrannosylurée dans un mélange de 80 ml de tétrahydrofuranne et ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min en refroidissant par la glace. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2,6 g de l-(2-chloroéthyl)-1nitroso-3-éthyl-3-D-glucopyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune pâle. ]0 = +16,00 (c = 0,4 dans le méthanol). EXEMPLE 5 (1) On chauffe un mélange de 3,6 g de D-glucose, 1,3 g de n-propylamine et 15 ml de méthanol à 60 C pendant 30 min. On concentre le mélange de réaction à siccité sous pression réduite et on lave le résidu à l'éther pour obtenir 4,4 g de l-n-propylamino-l-désoxy-D- glucose comme produit brut. On dissout 4,4 g de ce produit brut dans 50 ml de méthanol et on ajoute goutte à goutte une solution de 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne à 0-5 C. On agite la solution à la température ambiante pendant 1 h et on concentre la solution réactionnelle sous pression réduite. On dissout le résidu ainsi obtenu dans 20 ml d'acide formique et on laisse reposer à la température ambiante pendant 20 min. On ajoute à la solution 200 ml de mélange éther-n-hexane (1:1) et on lave le produit huileux résultant plusieurs fois par l'éther. On obtient ainsi 5,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3n-propyl-3-D-glucopyrannosylurée sous forme d'un caramel brunâtre que l'on peut purifier, si on le désire, par chromatographie sur gel de silice (solvant: chloroforme- acetate d'éthyle-méthanol 1:2:1) et obtenir sous forme d'un caramel incolore. Spectre IR, nujol (cm-1): 3300, 1630, 1530, 1080, 1040 max Spectre de RMN (D20): 0,93 (t, 3H, CH 3), 1,35-2,0 (m, 2H, -CH_2-CH3. 2 =3' --2 3 (2) On dissout 4,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-propyl-3-D- glucopyrannosylurée dans 20 ml d'acide formique et on ajoute progres- sivement 2,8 g de nitrite de sodium à 0-5 C en 1 h en agitant. On agite le mélange à la même température pendant encore 1 h. Après la réaction, on ajoute 20 ml de méthanol au mélange de réaction. On neutralise le mélange par le carbonate de potassium en refroidissant par la glace. On ajoute ensuite au mélange 150 ml d'acétate d'éthyle et on sépare l'insoluble par filtration. On lave le filtrat par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on sèche et on évapore pour séparer le solvant. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice (solvant: méthanol-chloroforme 1:5). On obtient ainsi 1,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-propyl- 3-D-glucopyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune pale. Spectre IR, 0 CHC13 (cm -): 3300, 1700, 1070 max Spectre de RMN (D20): 0, 90 (t, 3H, -CH3), 1,6-2,0 (m, 2H, -CH_2-CH3), 4,20 (t, 2H1, -N(NO)-CH2-) 2a6 =+,-2 [a]D = +5,00 (c = 1,5 dans le méthanol). EXEMPLE 6 On dissout 3,3 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-propyl-3- D-glucopyrannosyluree dans un mélange de 60 ml de tétrahydrofuranne et 60 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit 5 g de peroxyde d'azote gazeux en min dans le mélange en refroidissant par la glace. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2,6 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-propyl-3-D-gluco- pyrannosyluree sous forme d'un caramel jaune. [a]26 = +5,Oo (c = 1,5 dans le méthanol). EXEMPLE 7 (1) On traite 3,6 g de D-glucose, 2,0 g d'isopropylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient 4,8 g de 1-(2-chloroêthyl)-3-isopropyl- 3-D-glucopyrannosyluree sous forme d'un caramel incolore. nujol (cm'1l) Spectre IR, naux (cm: 3350, 1640, 1535, 1070, 1030 Spectre de RN (D20) 1,38 (d, -CH(CH3)2). (2) On dissout 6,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-isopropyl-3- D-glucopyrannosyluree dans 50 ml d'acide chlorhydrique à 10% et on ajoute progressivement 6 g de nitrite de sodium à O-5 C en agitant. On agite le mélange à la même température pendant encore 10 min. On extrait le mélange de réaction par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on sèche et on évapore pour séparer le solvant. On purifie ensuite le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur gel de silice (solvant chloroforme-méthanol 5:1). On obtient ainsi 2,0 g de 1-(2-chloro- éthyl)-l-nitroso-3-isopropyl-3-D-glucopyrannosyluree sous forme d'un caramel jaune pâle. Spectre IR, 3 C13 (cm): 3400, 1690, 1070 max Spectre de RMN (D20) &: 1,35 (d, 6H, -CH(CH3)2), 4,10 (t, 2H, -N(NO)-CH2-) [a]25 = +21,0 (c = 1,2 dans le méthanol). D EXEMPLE 8 (1) On traite 3,6 g de D-glucose, 1,7 g de n-butylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroêthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient 5,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-butyl- 3-D-glucopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore. Spectre IR, 0 naujol (cm: 3300, 1630, 1530, 1070, 1030 max Spectre de RMN (D20) 0: 0,75-1,70 (m, -CH2CH2CH3). (2) On dissout 2,2 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-butyl-3-D- glucopyrannosylurée dans 10 ml d'acide formique et on ajoute progres- sivement 1 g de nitrite de sodium à 0-5 C en 40 min en agitant. On agite le mélange à la même température pendant encore 30 min. Après la réaction, on traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 5 (2). On obtient ainsi 1,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-l- nitroso-3-n-butyl-3-D-glucopyrannosyluree sous forme d'un caramel jaune pâle. Spectre IR,) nujol (cm): 3350, 1700, 1080 max Spectre de RMN (D20) &: 0, 70-1,80 (m, 7H), 4,15 (t, 2H), 5,10 (d, 1H) []6 = +8,0O (c = 0,8 dans le méthanol). EXEMPLE 9 On dissout 3,4 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-butyl-3- D-glucopyrannosylurée dans un mélange de 60 ml de têtrahydrofuranne et 60 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux, en 10 min, en refroidissant par la glace. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2,9 g de 1-(2-chloroéthyl)-1-nitroso-3-n-butyl-3-D-glucopyran- nosylurée sous forme d'un caramel jaune. [a]6 = +8,0 (c = 0,8 dans le méthanol). EXEMPLE 10 (1) On traite 3,6 g de D-glucose, 2,5 g d'isobutylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 5,0 g de 1-(2-chloro- éthyl)-3-isobutyl-3-D-glucopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore. Spectre IR, naujol (cm): 3350, 1635, 1535, 1070, 1030 max Spectre de RMN (D20): 090 (d, 6H, CH(CH3)2), 1,7-2,3 (m, 1H, -CH(CH3)2). (2) On dissout 3,4 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-isobutyl-3-D- glucopyrannosylurée dans un mélange de 70 ml de tétrahydrofuranne et de 70 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min en agitant et en refroidissant par la glace. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2,8 g de 1-(2-chloroéthyl)-1-nitroso-3-isobutyl-3-D- glucopyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune. Spectre IR, mCHx3 (cm-1): 3400, 1700, 1080 max Spectre de RMN (D20): 0,90 (d, 6H, -CH(CH3)2), 1,8-2,3 (m, 1H, 2 (d=3 2>à-1 -CH(CH3)2), 4,15 (t, 2H, -N(NO)-CH2-) [a]8 = -12,1 (c = 1,4 dans le méthanol). EXEMPLE 11 (1) On traite 3,6 g de D-glucose, 2,1 g de n-pentylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 6,5 g de 1-(2-chloroéthyl)- 3-n-pentyl-3-D-glucopyrannosylurée sous forme d'un caramel brunâtre. Spectre IR, CH C13 (cm): 3350, 1640, 1540, 1070 max Spectre de RMN (D20): 0,70 " 2,00 (m, -(CH2)3CH3). (2) On dissout 3,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-pentyl-3-D- glucopyrannosylurée dans un mélange de 60 ml de tétrahydrofuranne et de 60 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min en refroidissant par la glace. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 3,1 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-pentyl-3-D-glucopyran- nosylurée sous forme d'un caramel jaune. Spectre IR, 3 CHC 3 (cm -): 3400, 1690, 1080 max Spectre de RMN (D20): 0, 70-2,00 (m3 9H, -(GH2)3CH_3) 4,15 (t, 2H, -N(NO)-CH -) [D]25 =+3,3 (c = 1,0 dans le méthanol). EXEMPLE 12 (1) On traite 3,6 g de D>glucose, 2,5 g de n-hexylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 7,8 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n- hexyl-3-D-glucopyrannosylurée sous forme d'un caramel brunâtre. Spectre IR, 0 CHC1 3 (cm): 3350, 1640, 1520, 1080, 1040. max (2) On dissout 4,3 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-hexyl-3-D- glucopyrannosylurée dans 15 ml d'acide formique et on ajoute progres- sivement 2,4 g de nitrite de sodium à O-5 C en 1 h en agitant. On continue à agiter à la même température pendant encore 1 h 30 min. Apres la réaction, on traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 5 (2). On obtient ainsi 1,8 g de 1-(2-chloroéthyl)- l-nitroso-3-n-hexyl-3-D-glucopyrannosylurée sous forme d'une huile jaune. Spectre IR, 0 CHC3 (cm1): 3400, 1700, 1495, 1080 max Spectre de RMN (CDC13): 0,70-1,60 (m, -(CH2)4CH3) []6 = +4,4 (c = 1,2 dans le methanol). EXEMPLE 13 On dissout 3,7 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-hexyl-3-D- glucopyrannosylurée dans un mélange de 60 ml de têtrahydrofuranne et de 60 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min en refroidissant par la glace. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient * ainsi 3,1 g de 1-(2-chloroethyl)-l-nitroso-3-n-hexyl-3-D-glucopyran- nosylurée sous forme d'une huile jaune. [a]6 = +4,4 (c = 1,2 dans le méthanol). EXEMPLE 14 (1) On traite 3,6 g de D-galactose, 1,5 g de n-propylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 4,5 g de l-(2-chloroéthyl)- 3-n-propyl-3-D-galactopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore. Spectre IR, nujol (cm1): 3400, 1635, 1530, 1070, 1404 max Spectre de RM (D 0) 0,95 (t, 3H, CH), 1,70-2,10 (m, 2H, -CH mi{) 2 3 H). -2 3 (2) On dissout 6,0 g de l-(2-chloroêthyl)-3-n-propyl-3-D- galactopyrannosylurée dans 15 ml d'acide formique et on ajoute progressivement 4,2 g de nitrite de sodium à 0-5 C en 1 h an agitant. On agite le mélange à la même température pendant encore 1 h. Après la réaction, on traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 5 (2). On obtient ainsi 1,8 g de 1-(2-chloro- éthyl)-l-nitroso-3-n-propyl-3-D-galactopyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune pâle. Spectre IR, liq (cm-): 3380, 1690, 1080 max Spectre de RMN (D20): ,90 (t, 3H, CH3), 1,60-2,00 (m, 2H, -CH2-CH3) [a]3 = +18,00 (c = 1,0 dans le méthanol) D EXEMPLE 15 On dissout 3,3 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-propyl-3-D- galactopyrannosylurée dans un mélange de 60 ml de tétrahydrofuranne et 60 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min et en refroidissant par la glace. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2,8 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-propyl-3-D-galacto- pyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune pale. [2]3 = +18,0 (c = 1,0 dans le méthanol). [a] 1, =10dnlemtao) D EXEMPLE 16 (1) On traite 3,6 g de D-galactose, 2,4 g d'isopropyl- amine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 5,0 g de 1-(2-chloro- éthyl)-3-isopropyl-3-D-galactopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore. Spectre IR, nujola (cm-: 3350, 1640, 1535 1050 max Spectre de RMN (D20) d: 1,38 (d, -CH(CH3)2). (2) On dissout 6,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-isopropyl-3-D- galactopyrannosylurée dans 20 ml d'acide formique et on ajoute progressivement 4,2 g de nitrite de sodium à O-5 C, en 1 h en agitant. On agite encore le mélange à la même température pendant encore 1 h. Apres la réaction, on traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 5 (2). On obtient ainsi 1,8 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3isopropyl-3-D-galactopyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune. ) CHC1 -1 Spectre IR, CHCa 3 (cm): 3400, 1690, 1070 max Spectre de RMN (D20) S: 1, 40 (d, 6H, -CH(CH3)2), 4,16 (t, 2H, -N(NO)-CH2-) - []O = +21,10 (c = 0,9 dans le méthanol). EXEMPLE 17 (1) On traite 3,6 g de D-galactose, 1,8 g de n-butylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 5,2 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-butyl- 3-D-galactopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore. Spectre IR, nujola (cm-): 3350, 1640, 1540, 1070, 1030 max Spectre de} (D20): ,8-1,90 (m,(CH)CH3). (2) On dissout 4,8 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-butyl-3-D- galactopyrannosylurée dans 15 ml d'acide formique et on ajoute progres- sivement 2,4 g de nitrite de sodium à 0-5 C en 1 h en agitant. On agite le mélange à la même température pendant encore 1 h 30 min. Après la réaction, on traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 5 (2). On obtient ainsi 1,8 g de 1-(2-chloroéthyl)- 1-nitroso-3-n-butyl-3-D-galactopyrannosylurée sous forme d'une poudre jaune. F. 44-46,5 C (décomposition) Spectre IR, max CHC3 (cm): 3400, 1700, 1495, 1080 max Spectre de RMN (CDC13): 0,80-1,90 (m, 7H, -(CH2)2CH3), 4, 20 (t, 2H, -N(NO)-CH -) [a]6 = +16,4 (c = 1,0 dans le méthanol). EXEMPLE 18 On dissout 3,4 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-butyl-3-D- galactopyrannosylurée dans un mélange de 80 ml de tétrahydrofuranne et 80 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min en refroidissant par la glace. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2,8 g de 1-(2chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-butyl-3-D-galactopyrannosylurée sous forme d'une poudre jaune. F. 44-46,5 C (décomposition). EXEMPLE 19 (1) On traite un mélange de 3,6 g de D-galactose, 2,0 g d'isobutylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 5,5 g de l-(2-chloroêthyl)-3-isobutyl-3D-galactopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore. - Spectre IR, nujol (cm 1): 3350, 1640, 1540, 1070 max Spectre de RMN (D20):0,93 (d, 6H, -CH(CH3)2), 1,75-2,20 (m, 1H, -CH(CH3)2). (2) On dissout 7,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-isobutyl-3-D- galactopyrannosylurée dans 15 ml d'acide formique et on ajoute progressivement 5,0 g de nitrite de sodium à 0-5 C en 1 h en agitant. On agite encore le mélange à la même température pendant 1 h. Après la réaction, on traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 5 (2). On obtient ainsi 2,0 g de 1-(2-chlorcéthyl)-l- nitroso-3-isobutyl-3-D-galactopyrannosylurée sous forme d'une poudre jaune pale. F. 48-53 C Spectre IR, 0 liq (cm-1): 3380, 1695, 1090 max Spectre de RMN (CDC13): 0, 95 (d, 6H, -CH(CH_3)2), 1,80-2,25 (m, 1H, -CH(CH3)2) []D3 = _3,6 (c = 1,0 dans le méthanol). EXEMPLE 20 On dissout 3,4 g de 1-(2-chloroêthyl)-3-isobutyl-3-D- galactopyrannosylurée dans un mélange de 80 ml de têtrahvdrofuranne et 80 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min en refroidissant par la glace. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 3,0 g de 1-(2chloroéthyl)-l-nitroso-3-isobutyl-3-D-galactopyrannosylurée sous forme d'une poudre jaune. F. 48-53 C [a]25 = -3,4 (c = 1,0 dans le méthanol). D3 2.499577 EXEMPLE 21 (1) On traite 3,6 g de D-galactose, 5 g de sec-butylamine et 3,0 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 4,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-3- sec-butyl-3-D-galactopyrannosylurée sous forme d'un caramel brun pale. Spectre IR, liq (cm1): 3360, 1630, 1535, 1050 max Spectre de RIN (D20): 0, 90 (t, 3H, -CH2-CH3), 1,20 (d, 3H, CH-CH3), 2 2 3 1,0(,3,C-C3) 1,30-1,75 (m, 2H, -CH 2-CH3). J -2 3 (2) On dissout 7,0 g de 1-(2-chloroêthyl)-3-sec-butyl-3-D- galactopyrannosylurée dans 20 ml d'acide formique et on ajoute progressivement 5,0 g de nitrite de sodium à 0-5 C en 1 h en agitant. On agite encore le mélange à la même température pendant 1 h. Après la réaction, on traite le mélange de la même manière que décrit & l'exemple 5 (2). On obtient ainsi 1,7 g de 1-(2-chloroéthyl)-l- nitroso-3-sec-butyl-3-D-galactopyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune pale. Spectre IR, lmaiq (cm): 3400, 1690, 1070 max Spectre de RMN (D20): 0,90 (t, 3H, -CH2CH3), 1,35 (d, 3H, CH-CH3), 1,55-2,00 (m, 2H, -CH 2CH3) -2 3 [a]20 = +13,8 (c = 1,3 dans le méthanol). EXEMPLE 22 (1) On traite 3,6 g de D-galactose, 2,3 g de n-pentylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 5,5 g de 1-(2-chloroéthyl)- 3-n-pentyl-3-D-galactopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore. Spectre IR, 3 CHC13 (cm -): 3350, 1640, 1535, 1060 max Spectre de RMN (D20): 0,75-2,00 (m, (CH2)3CH3). deMN D 0 -=2 3 -3 (2) On dissout 3,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-pentyl-3-D- galactopyrannosylurée dans un mélange de 80 ml de tétrahydrofuranne et 80 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min en refroidissant par la glace. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2,7 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-pentyl-3-D-galacto- pyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune. Spectre IR, CHC13 (cm-1): 3400, 1690, 1090 max Spectre de RMN (D20): 0,702,00 (m, 9H, -(CH2)3CH3), 4,15 (t, 2H, -N(NO)-CH2-) [a]D5 = +11,4 ' (c = 1,0 dans le méthanol). EXEMPLE 23 (1) On traite 3,6 g de D-galactose, 2,3 g d'isopentyiamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 5,5 g de 1-(2-chloroéthyl)- 3-isopentyl-3-D-galactopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore. Spectre IR, CHmax 3 (cm1): 3350, 1640, 1535, 1060 max3 Spectre de RMN (D20): 0,87 (d> 6H, -CH(CH3)2)J 1,20-2,00 (m, 3H, -CH2-CH(CH3)2. (2) -On dissout 3,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-isopentyl-3-D- galactopyrannosylurée dans un mélange de 80 ml de tétrahydrofuranne et 80 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min et en refroidissant par la glace. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2,6 g de 1-(2-chloroethyl)-l-nitroso-3-isopentyl-3-D-galacto- pyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune. Spectre IR, 0 CHC13 (cm-1): 3380, 1690, 1090 max Spectre de RMN (D20): 0, 89 (d, 6H, -CH(CH3)2, 1,20-1,90 (m, 3H, -CH2-CH) - [] = _3,2o (c = 1,0 dans le méthanol). EXEMPLE 24 (1) On traite 3,6 g de D-galactose, 3,5 g de néopentylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit a l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 5,0 g de 1-(2-chloro- éthyl)-3-néopentyl-3-D-galactopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore. CHCI '-1 Spectre IR, max C (cm-): 3350, 1640, 1540, 1070 Spectre de RMN (D20): 0,90 (s, -C(CH3)3). 2 -3 3 (2) On dissout 3,6 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-néopentyl-3-D- galactopyrannosylurée dans un mélange de 60 ml de tétrahydrofuranne et 60 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min et en refroidissant par la glace. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2,9 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-néopentyl-3-D-galacto- pyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune. Spectre IR,) CHC 3 (cm-1): 3400, 1705, 1075, 1045 max Spectre de RMN (D20) : 0,90 (s, -C(CH3)3) 19 2 0,0(3cC [a]D9 = +48,7 (c = 0,94 dans le méthanol). EXEMPLE 25 (1) On traite 3,6 g de D-galactose, 1,5 g de 2-propénylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroêthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 4,3 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-(2- propényl)-3-D-galactopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore. Spectre IR, naujol (cm-1): 3400, 1640, 1535, 1070 max Spectre de RMN: impossible à interpréter. (2) On dissout 3,2 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-(2-propényl)-3- D-galactopyrannosylurée dans un mélange de 60 ml de tétrahydrofuranne et de 60 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min et en refroidissant par la glace et en agitant. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso- 3-(2-propényl)-3-D-galactopyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune. Spectre IR, CHC 3 (cm -1): 3400, 1700, 1090 max [a]D = -13,1 (c = 1,1 dans le méthanol). EXEMPLE 26 (1) On traite 3,6 g de D-galactose, 1,4 g de 2-propynylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient 4,3 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-(2-propynyl)- 3-D-galactopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore. Spectre IR, nujola (cm-1): 3350, 1640, 1535, 1050 max Spectre de RMN (D 20) 2,80 (m, -C=CH). (2) On dissout 3,2 g de]-(2-chloroéthyl)-3-(2-propynyl)-3- D-galactopyrannosylurée dans un mélange de 60 ml de tétrahydrofuranne et de 60 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min en refroidissant par la glace et en agitant. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient 2,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-(2-propynyl)-3-D- galactopyrannosylurée sous forme d'une poudre jaune pâle. Spectre IR, 0 nujol (cm 1) 3370, 3280, 1690, 1080 max Spectre de RMN (D20) : 2,75 (m, 1H, -C-CH), 5,10 (d, 1H, Ci-H) [a]D = -9,2 (c = 1,1 dans le méthanol). EXEMPLE 27 - (1) On traite 3,6 g de D-mannose, 1,8 g de n-butylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 5,3 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n- butyl-3-D-mannopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore. Spectre IR, 0 nujol (cm) : 3350, 1640, 1540, 1070, 1030 max Spectre de RMN (D20): 0,7-1,9 (m, 7H, -(CH 2)2CH3) 51-5,3 (m, 1H, 2 3 --2 2 =3>-, m H C1-H). (2) On dissout 3,4 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-butyl-3-D- mannopyrannosylurée dans un mélange de 60 ml de tétrahydrofuranne et ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min en refroidissant par la glace. 6n traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2,9 g de 1-(2-chloroéthyl)-lnitroso-3-n-butyl-3-D-mannopyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune. Spectre IR, 0 CHC13 (cm1): 3350, 1690, 1080 max Spectre de RI (D20): 0,82,0 (m, 7H, -(CH2)2CH3), 4,20 (t, 2H, -N(NO)-CH2-) - [a]5 = +33,1 (c = 1,0 dans le méthanol). EXEMPLE 28 On dissout 5,4 g de 1-(2-chloroêthyl)-3-n-butyl-3-D- mannopyrannosylurée dans 20 ml d'acide formique et on ajoute progres- sivement 3,5 g de nitrite de sodium en 2 h en refroidissant par la glace et en agitant. On ajoute au mélange 40 ml de méthanol et 30 g de carbonate de potassium anhydre. On agite ensuite le mélange pendant encore 10 min en refroidissant par la glace. Après la réaction, on traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 5 (2). On obtient ainsi 1,6 g de 1-(2-chloroéthyl)-l- nitroso-3-n-butyl-3-D- mannopyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune. [a]6 = +33,1 (c = 1,2 dans le méthanol). EXEMPLE 29 (1) On traite 3,0 g de D-xylose, 1,5 g de n-propylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroethyle de la même manière que décrit A l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 4,0 g de 1-(2-chloro- éthyl)-3-n-propyl-3-D-xylopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore. - Spectre IR, nujol (cm): 3370, 1640, 1520, 1040 max Spectre de RMN (D20): 0,85 (t, 3H, CH_3), 1,45-1,95 (m, 2H, -CH2-CH). 2 CH) --23 (2) On dissout 9,0 g de 1-(2-chloroethyl)-3-n-propyl-3-D- xylopyrannosylurée dans 25 ml d'acide formique et on ajoute progres- sivement 6,0 g de nitrite de sodium à O-5 C en 1 h en agitant. On agite le mélange pendant encore 30 min à la même température. Après la réaction, on traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 5 (2). On obtient ainsi 3,7 g de 1-(2-chloro- éthyl)-l-nitroso-3-n-propyl-3-D-xylopyrannosyluree sous forme d'un caramel jaune pale. Spectre IR, 0 CHC13 (cm '): 3400, 1695, 1070 max Spectre de RMN (D20) &: 0,85 (t, 3H, CH3), 1,40-1,90 (m, 2H, -CH2-CH3), 4,15 (t, 2H, -N(NO)-CH2-). [a] 20 +5,8 (c = 1,6 dans le méthanol). D EXEMPLE 30 On dissout 3,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-propyl-3-D- xylopyrannosylurée dans un mélange de 80 ml de tôtrahydrofuranne et 80 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min en refroidissant par la glace. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2,6 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-propyl-3-D-xylopyran- nosylurée sous forme d'un caramel jaune. []0 = +5,80 (c = 1,6 dans le méthanol). D EXEMPLE 31 (1) On traite 3,0 g de D-xylose, 2,5 g d'isopropylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 4,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3- isopropyl-3-D-xylopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore. Spectre IR, 0 lIC13 (cm-): 3325, 1665, 1540, 1090 max Spectre de RMN (D20) 1,35 (d, CH(CH3)2). (2) On dissout 3,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-isopropyl-3-D- xylopyrannosylurée dans un mélange de 80 ml de tétrahydrofuranne et ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min en refroidissant par la glace. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2,5 g de 1-(2-chlorométhyl)-1nitroso-3-D-xylopyrannosylurée sous forme d'une poudre jaune. F. 50-55 C (décomposition) Spectre IR, CHC1m 3 (cm-): 3400, 1700, 1075 max Spectre de RMN (D20): 1,35 (d, 6H, CH(CH3)2), 4,15 (t, 2H, -N(NO)-CH2-) - [a]5 = +22 2 (c = 1,0 dans le méthanol). D EXEMPLE 32 (1) On traite 3,0 g de L-arabinose, 1,5 g de n-propylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 4,1 g de 1-(2-chloroéthyl)- 3-n-propyl-3-L-arabinopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore. Spectre IR, 0 nujol (cm1): 3400, 1645, 1540, 1070 max Spectre de RMN (D20): 0,90 (t, 3H, CH3), 1,40-1,90 (m, 2H, -CH2-CH3). (2) On dissout 9,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-propyl-3-L- arabinopyrannosylurée dans 25 ml d'acide formique et on ajoute progressivement 6,0 g d'acide nitrique à 0-5 C en 1 h en agitant. On agite le mélange pendant encore 30 min à la même température. Après la réaction, on traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 5 (2). On obtient ainsi 3,5 g de 1-(2-chloro- éthyl)-l-nitroso-3-n-propyl-3-L-arabinopyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune pale. Spectre IR, 0 CHC 3 (cm): 3400, 1695, 1080 max Spectre de RMN (D20) d: 0,90 (t, 3H, -CH 3), 1,40-1,90 (m, 2H, -CH2-CH3 2 - [u] = +44,50 (c = 1,2 dans le méthanol). EXEMPLE 33 On dissout 3,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-propyl-3-L- arabinopyrannosylurée dans un melange de 80 ml de tétrahydrofuranne et 80 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min en refroidissant par la glace. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-lnitroso-3-n-propyl-3-L-arabinopyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune. [a] = +44,5 (c = 1,2 dans le méthanol). D EXEMPLE 34 (1) On traite 3,0 g de L-arabinose, 2,5 g d'isopropylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 4,2 g de 1-(2-chloro- ethyl)-3-isopropyl-3-L-arabinopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore. Spectre IR, 0 CHC 3 (cm -): 3350, 1660, 1540, 1090 max Spectre de RMN (D20): 1,35 (d, CH(CH3)2). (2) On dissout 3,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-isopropyl-3-L- * arabinopyrannosylurée dans un mélange de 80 ml de tetrahydrofuranne et 80 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min en refroidissant par la glace. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2,4 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-isopropyl-3-L-arabino- pyrannosyluree sous forme d'un caramel jaune. Spectre IR, CHC13 (cm1): 3400, 1695, 1080 max Spectre de RMN (D20): 1,35 (d, 6H, CH(CH3)2), 4,15 (t, 2H, -N(NO-CH2-) [a]29 = +64,4 (c = 1,0 dans le méthanol). D EXEMPLE 35 (1) On traite 3,0 g de L-arabinose, 1,8 g d'isobutylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 4,3 g de 1-(2-chloroéthyl)- 3-isobutyl-3-L-arabinopyrannosylurée sous forme d'un caramel incolore. %CHC 1 -1 Spectre IR, x) ma 3 (cm): 3360, 1630, 1540, 1090 max Spectre de RMN (D20) : 0,90 (d, 6H, CH(CH-3)2), 1,90-2,30 (m, 1H, -CH(CH)) - C3)2) (2) On dissout 3,1 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-isobutyl-3-L- arabinopyrannosylurée dans un mélange de 60 ml de tétrahydrofuranne et 60 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min en refroidissant par la glace. On traite le mélange de la mtme manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2,3 g de 1-(2chloroéthyl)-l-nitroso-3-isobutyl-3-L-arabinopyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune pale. - Spectre IR, 0 liq (cm): 3400, 1690, 1080 max Spectre de RMN (D20): 0,95 (d, 6H, -CH(CH3)2), 1,90-2,40 (m, 1H, -CH(CH3)2), 4,10 (t, 2H, -N(NO)-CH2) [a]l) = +28,0 (c = 1,4 dans le méthanol). EXEMPLE 36 (1) On traite 4,5 g de L-arabinose, 2,5 g de 2-propénylamine et 3,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle de la même manière que décrit à l'exemple 5 (1). On obtient ainsi 5,5 g de 1-(2-chloroéthyl)- 3-(2-propényl)-3-L-arabinopyrannosylurde sous forme d'une poudre incolore. Spectre IR, naujol (cm1): 3340, 1630, 1530, 1080 max Spectre de RMN (D 0) &: 5,0-6,3 (m, 4H, -CH=C. C1-H). 2 - =2> c1u (2) On dissout 3,2 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-(2-propényl)-3- L-arabinopyrannosylurée dans un mélange de 60 ml de tétrahydrofuranne et 60 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de carbonate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange 5 g de peroxyde d'azote gazeux en 10 min en refroidissant par la glace et en agitant. On traite le mélange de la même manière que décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi 2,3 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-(2-propényl)-3- L-arabinopyrannosylurée sous forme d'un caramel jaune. Spectre IR, 1max 3 (cm): 3400, 1700, 1080 Spectre de REN (D20): 4,9-6,3 (m, 4H, -CH=CH2, C1-H) = 1,0(2, m2HCHC C- [a]D = +12,8 (c = 1,3 dans le méthanol). EXEMPLE 37 (1) On chauffe pendant 1 h à 60 C en tube scellé un mélange de 7,2 g de Dmaltose monohydraté, 0,9 g de méthylamine et 20 ml de méthanol. On amène le mélange de réaction à sec sous vide, on lave le résidu à l'éther; on obtient 7,1 g de [O-a-D-glucopyrannosyl-(1-->4)- D-glucopyrannosyl]méthylamine (c'est-à-dire le l-méthylamino-l-désoxy- D-maltose) brute; on dissout ces 7,1 g de produit brut dans 50 ml de méthanol et on ajoute, à une température de O à 5 C, une solution de 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On agite la solution à température ambiante pendant 1 h 30 min. On concentre la solution sous vide et on ajoute au résidu un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther. On obtient 7,4 g de 1-(2-chloroéthyl)- 3-méthyl-3-[O-a-D-glucopyrannosyl-(1->4)-D-glucopyrannosyl]urée (c'est-àdire la 1-(2-chloroéthyl)-3-méthyl-3-D-maltosylurée) à l'état de poudre amorphe incolore. Spectre IR, 0 nuol (cm-): 3350, 1640, 1535, 1070, 1030 max Spectre de RMN (D20): 3,15 (s, CH3). (2) On dissout 3,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-méthyl-3-[0-a-D- glucopyrannosyl-(1->4)-D-glucopyrannosyl]urée dans 10 ml d'acide formique et on ajoute peu à peu, en 40 min, sous agitation, à une température de O à 5 C, 1,0 g de nitrite de sodium. On poursuit l'agitation à la même température pendant 1 h 30 min. Après la réaction, on traite le mélange comme décrit dans l'exemple 1 (2) (solvant utilisé pour la chromatographie: chloroforme/acétate d'éthyle/méthanol, 1:1:1). On obtient 1,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-l- nitroso-3-méthyl-3-[0-a-D-glucopyrannosyl-(1->4)-D-glucopyrannosyl- urée (c'est-à-dire la 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-méthyl-D-maltosyl- urée) à l'état de poudre de couleur jaune pale fondant à 66-70 C (décomposition). Spectre IR, nujol (cm-1): 3300, 1700, 1070, 1030 max Spectre de RMN (D 0) 6: 3,12 (s, 3H, -CH3), 4,15 (t, 2H, -N(NO-CH2-) 26 2 =s3,-H12 [la]D = +42,9 (c = 1,2 dans le méthanol). EXEMPLE 38 On dissout 4,6 g de 1-(2-chloroêthyl)-3-méthyl-3-[0-a-D- glucopyrannosyl-(l--4)-D-glucopyrannosyl]urée dans un mélange de ml de têtrahydrofuranne et 30 ml d'acide acétique et on ajoute g d'acétate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange en min, en agitant et en refroidissant à la glace, 8 g de peroxyde d'azote gazeux. On poursuit l'agitation à la même température pendant 20 min. On ajoute 200 ml de nhexane et on filtre. On élimine le solvant dans le filtrat par évaporation. On ajoute au résidu 200 ml d'un mélange méthanol/éther 1:20 et on purifie ce produit huileux obtenu par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme solvant un mélange acétate d'éthyle/chloroforme/méthanol, 2:1:1. On obtient 3,35 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-méthyl-3-[0-a-D- glucopyrannosyl-(l->4)-D-glucopyrannosyl]urée (c'est-a-dire la 1-(2chloroéthyl)-l-nitroso-3-méthyl-3-D-maltosylurée) à l'état de poudre de couleur jaune pile fondant à 66-70 C (décomposition). [a]26 = +42,90 (c = 1,2 dans le méthanol). EXEMPLE 39 (1) On traite 7,2 g de D-maltose monohydraté, 1,5 g de n-propylamine et 2, 5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle comme décrit dans l'exemple 37 (1). On obtient 8,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n- propyl-3-[O-ac-D-glucopyrannosyl-(1->4)-D-glucopyrannosyl]urée (c'est-àdire la 1-(2-chloroéthyl)-3-n-propyl-3-D-maltosylurée) à l'état de poudre incolore amorphe. Spectre IR, 0 nujol (cm1): 3350, 1640, 1535, 1070 max Spectre de RMN (D20): 0,90 (t, 3H, CH3), 1,40-1,90 (m, 2H, -CH2-CH3). (2) On dissout 5,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-propyl-3- [O-a-D-glucopyrannosyl-(l-->4)-D-glucopyrannosyl]urée dans 20 ml d'acide formique et on ajoute peu à peu, en 1 h, sous agitation, entre O et 5 C, 1,5 g de nitrite de sodium. On poursuit l'agitation à la même température pendant 1 h 30 min. On traite ensuite le mélange comme décrit dans l'exemple 1 (2) en utilisant comme solvant pour la chromatographie un mélange chloroforme/acétate d'éthyle/méthanol, 1:2:1. On obtient 0,8 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-propyl- 3-[O-a-D-glucopyrannosyl-(l->4)-D-glucopyrannosyl]urée (c'est-à-dire la 1(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-propyl-3-D-maltosylurée) à l'état de poudre de couleur jaune pale fondant à 59-62 C (décomposition). Spectre IR, KBr (cm-1: 3380, 1690, 1050 max Spectre de RMN (D20): 0,91 (t, 3H, CH3), 1,4-1,9 (m, 2H, -CH2-CH3), - 4,20 (t, 2H, -N(NO)-CH2-) 26 -2 [a]D6 = +62,9 (c = 1,0 dans le méthanol). EXEMPLE 40 On dissout 4,8 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-propyl-3- [O-a-D-glucopyrannosyl-(l ->4)-D-glucopyrannosyl]urée dans un mélange de 170 ml de tétrahydrofuranne et 30 ml d'acide acétique et on ajoute 20 g d'acétate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange en min, sous agitation, en refroidissant à la glace, 8 g de peroxyde d'azote gazeux. On traite le mélange comme décrit dans l'exemple 38. On obtient 3,6 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-propyl-3-[0-a-D- glucopyrannosyl-(l1-->4)-D-glucopyrannosyl]urée (c'est-a-dire la 1-(2chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-propyl-3-D-maltosylurée) à l'état de poudre de couleur jaune pale fondant à 59-62 C (décomposition). []6 = +62,9 (c = 1,0 dans le méthanol).EXEMPLE 41 (1) On traite 7,2 g de D-maltose monohydraté, 2,0 g d'iso- propylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle comme décrit dans l'exemple 37 (1). On obtient 7,2 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-iso- propyl-3-[0-a-D-glucopyrannosyl-(1--4)-D-glucopyrannosyl]urée (c'est-adire la 1-(2-chloroethyl)-3-isopropyl-3-D-maltosylurée) à l'état de poudre amorphe incolore. Spectre IR, nujolmax (cm) 3350, 1620, 1540, 1070, 1040 max 2>14>17>14 Spectre de RMN (D20) o: 1,20 (d, -CH(CH3)2). (2) On dissout 4,8 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-isopropyl-3- [O-n-D-glucopyrannosyl-(l->4)-D-glucopyrannosyl]urée dans un mélange de 170 ml de têtrahydrofuranne et 30 ml d'acide acétique et on ajoute g d'acétate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange, en min, en refroidissant à la glace et sous agitation, 8 g de peroxyde d'azote gazeux. On traite le mélange comme décrit dans l'exemple 38. On obtient 3,6 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3- isopropyl-3-[0-a-D-glucopyrannosyl-(1 ->4)-D-glucopyrannosyl]urée (c'est-à-dire la 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-isopropyl-3-D-maltosyl- urée) à l'état de poudre de couleur jaune pale fondant à 66-71 C (décomposition). Spectre IR, nujol (cm: 3400, 1700, 1080, 1040 max - - Spectre de RMN (D20): 1,36'(d, 6H, -CH(CH3)2), 4,15 (t, 2H, -N(NO)-CH -) [a]25 = +70,5 (c = 1,0 dans le méthanol). EXEMPLE 42 (1) On traite 7,2 g de D-maltose monohydraté, 2,2 g de n-butylamine et 2, 5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle comme décrit dans l'exemple 37 (1). On obtient 8O,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n- butyl-3-[0-a-D-glucopyrannosyl-(1-.4)-D-glucopyrannosyl]urée (c'est-àdire la 1-(2-chloroéthyl)-3-n-butyl-3-D-maltosylurée) à l'état de poudre incolore fondant à 91-950C (décomposition). Spectre IR,; nujol (cm): 3350, 1640, 1540, 1070, 1030 max Spectre de RMN (D20): 0,7-2,0 (m, -(C_2)2CH3). (2) On dissout 4,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-butyl-3- [O-a-D-glucopyrannosyl-(l->4)-D-glucopyrannosyl]urée dans 10 ml d'acide formique et on ajoute, peu à peu, à 0-5 C, en 50 min sous agitation, 1,5 g de nitrite de sodium. On poursuit l'agitation à la même température pendant 1 h 30 min. On traite ensuite comme décrit dans l'exemple 1 (2). On obtient 1,4 g de 1-(2-chloroéthyl)- l-nitroso-3-n-butyl-3-[O-e-D-glucopyrannosyl-(1 ->4)-D-glucopyran- nosyl]urée (c'est-à-dire la 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-butyl- 3-D-maltosylurée) à l'état de poudre de couleur jaune pâle, fondant à 76-80 C (décomposition). Spectre IR, nujoa (cm-): 3350, 1700, 1070, 1030 max Spectre de RMN (D20): 0,70-1,90 (m, 7H, (CH2)2'H3), 4,25 (t, 2H, -N(NO-CH 2-) 26- a]6 = +61,5' (c = 1,7 dans le méthanol). LaD EXEMPLE 43 On dissout 4,9 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-butyl-3-[0-a-D- glucopyrannosyl-(1--->4)-D-glucopyrannosyl]urée dans un mélange de ml de tétrahydrofuranne et 30 ml d'acide acétique et on ajoute g d'acétate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange en 10 min, sous agitation, en refroidissant à la glace, 8 g de peroxyde d'azote gazeux. On traite le mélange comme décrit à l'exemple 38. On obtient 3,8 g de 1-(2-chloroethyl)-l-nitroso-3-n-butyl-3-[0-u-D- glucopyrannosyl-(l1->4)-D-glucopyrannosyl]urée (c'est-à-dire la 1-(2chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-butyl-3-D-maltosylurée) à l'état de poudre de couleur jaune pale fondant à 76-80 C (décomposition). [a]26 =+61,5 (c = 1,7 dans le méthanol). EXEMPLE 44 (1) On traite 7,2 g de D-maltose monohydraté, 2,9 g d'iso- butylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle comme décrit dans l'exemple 37 (1). On obtient 8,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-isobutyl-3- [0-a-D-glucopyrannosyl-(l->4)-D-glucopyrannosyl]urée (c'est-à-dire la 1(2-chloroethyl)-3-isobutyl-3-D-maltosylurée) a l'état de poudre incolore fondant à 86-90 C (décomposition). Spectre IR, 0 nujol (cm1): 3350, 1635, 1540, 1080, 1030 Max Spectre de RMN (D20): 0,91 (d, 6H, -CH(CH3)2), 1,80-2,25 (m, 1H, 2 =3 2 -CH(CH 3)2) 3 [a]D = +72,3 (c = 0,8 dans le méthanol). (2) On dissout 4,9 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-isobutyl-3- [O-c-D-glucopyrannosyl-(l--4)-D-glucopyrannosyl]urée dans un mélange de 150 ml de tétrahydrofuranne et 20 ml d'acide acétique et on ajoute 20 g d'acétate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange, en 10 min, sous agitation, en refroidissant à la glace, 8 g de peroxyde d'azote gazeux. On traite le mélange comme décrit dans l'exemple 38. On obtient 2,5 g de 1-(2-chloroéthyl)-1-nitroso-3- isobutyl-3-[O-a-D-glucopyrannosyl-(1-->4)-D-glucopyrannosyl]urée c'est-à-dire la 1-(2-chloroéthyl)-l1-nitroso-3-isobutyl-3-D-maltosyl- urée) à l'état de poudre de couleur jaune fondant à 69-74 C (décom- position). Spectre IR,-) nujol (cm): 3350, 1695, 1080, 1040 max Spectre de RMN (D20) t: 0,90 (d, 6H, -CH(CH3)2), 1,80-2,25 (m, 1H, 2. -3 2 (ni,à CH(CH3)2), 4,20 (t, 2H, -N(NO)-CH2-) [a]0 = +51,7 (c = 2,5 dans le méthanol). EXEMPLE 45 (1) On traite 7,2 g de D-maltose monohydraté, 2,5 g de n-pentylaminé et 2, 5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle comme décrit dans l'exemple 37 (1). On obtient 8,1 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n- pentyl-3-[0-a-D-glucopyrannosyl-(1->4)-D-glucopyrannosyl]urée (c'est-adire la 1-(2-chloroéthyl)-3-n-pentyl-3-D-maltosylurée) à l'état de poudre incolore. Spectre IR, nujol (cm-1): 3350, 1640, 1540, 1070 max Spectre de RMN (D20) 6: 0,7-1,0 (m, 3H, CH3), 1,0-2,0 (m, 6H, )3 -CH CH CH -CH). -2-C2-=2 3 (2) On dissout 5,2 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-pentyl-3- [O-a-D-glucopyrannosyl-(l->4)-D-glucopyrannosyl]urée dans 20 ml d'acide formique et on ajoute 2 g de nitrite de sodium peu à peu, en 1 h, sous agitation, à une température de O à 5 C. On poursuit l'agitation du mélange à la même température pendant 1 h 30 min. On traite ensuite comme décrit dans l'exemple 1 (2). On obtient 1,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-pentyl-3-[0-a-D-glucopyran- nosyl-(l->4)-D-glucopyrannosyl]urée (c'est-à-dire la 1-(2-chloro- éthyl)-l-nitroso-3-n-pentyl-3-D-maltosylurée) à l'état de poudre de couleur jaune pale fondant à-71-75 C (décomposition). Spectre IR,) KBr (cm): 3370, 1685, 1050 max Seted N D0 - Spectre de RMN (D20): 0, 7-1,0 (m, 3H, CH3), 1,0-2,0 (m, 6H, 26 CH2CH2CH2-CH3), 4,15 (t, 2H, -N(NO)-CH2-) [a]6 =+58,4 (c = 0,8 dans le méthanol). D EXEMPLE 46 On dissout 5,1 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-pentyl-3- [O-Q-D-glucopyrannosyl-(l->4)-D-glucopyrannosyl]urée dans un mélange de 150 ml de tétrahydrofuranne et 20 ml d'acide acétique et on ajoute 20 g d'acétate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange en min, sous agitation, en refroidissant à la glace, 8 g de peroxyde d'azote gazeux. On traite le mélange comme décrit dans l'exemple 38. On obtient 3,8 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-pentyl-3-[O-a-D- glucopyrannosyl-(l ->4)-D-glucopyrannosyl]urée (c'est-à-dire la 1-(2chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-pentyl-3-D-maltosylurée) à l'état de poudre de couleur jaune pâle fondant à 71-75 C (décomposition). [a]26 = +58,4 (c = 0,8 dans le méthanol). D EXEMPLE 47 (1) On traite 7,2 g de D-maltose monohydraté, 3,0 g de n-hexylamine et 2, 5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle comme décrit dans l'exemple 37 (1). On obtient 8,3 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n- hexyl-3-[O-a-D-glucopyrannosyl-(l ->4)-D-glucopyrannosyl]urée (c'est-àdire la 1-(2-chloroéthyl)-3-n-hexyl-3-D-maltosylurée) à l'état de poudre incolore. Spectre IR, 0 nujol (cm-1): 3350, 1640, 1540, 1070, 1030 max Spectre de RMN (D20) 0: 0,70-2,10 (m, -(C_2)4CH3). (2) On dissout 5,2 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-n-hexyl-3-[O-a-D- glucopyrannosyl-(1-->4)-D-glucopyrannosyl]urée dans un mélange de ml de tétrahydrofuranne et 30 ml d'acide acétique et on ajoute 20 g d'acétate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange, en min, sous agitation, en refroidissant à la glace, 8 g de peroxyde d'azote gazeux. On traite ensuite comme décrit dans l'exemple 38. On obtient 4,2 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-hexyl-3-[O-a-D- glucopyrannosyl-(l-?4)-D-glucopyrannosyl]urée (c'est-à-dire la 1-(2chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-hexyl-3-D-maltosylurée) à l'état de poudre jaune pâle fondant à 70-72 C (décomposition). Spectre IR, J nujol (cm): 3300, 1690, 1080, 1040 max Spectre de RMN (D 0) 6: 0,70-2,10 (m, -(CH 2)4CH3) [2]5 = +60,30 (c = 1,0 dans le méthanol). [ EXEMPLE 48 (1) On traite 7,2 g de D-maltose monohydraté, 1,5 g de 2-propénylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle comme décrit dans l'exemple 37 (1). On obtient 8,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-(2- propényl)-3-[0-a-D-glucopyrannosyl-(1->4)-D-glucopyrannosyl]urée (c'est-àdire la 1-(2-chloroéthyl)-3-(2-propényl)-3-D-maltosylurée) à l'état de poudre incolore. Spectre IR, nujol ma (cm): 3350, 1645, 1540, 1070, 1030. max (2) On dissout 4,8 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-(2-propényl)-3- [O-a-D-glucopyrannosyl-(l--4)-D-glucopyrannosyl]urée dans un mélange de 150 ml de tétrahydrofuranne et 20 ml d'acide acétique et on ajoute g d'acétate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange, en min, en agitant et en refroidissant à la glace, 8 g de peroxyde d'azote gazeux. On traite ensuite-comme décrit dans l'exemple 38. On obtient 3,2 g de 1-(2-chloroéthyl)-1-nitroso-3-(2-propényl)-3- [O-a-D-glucopyrannosyl-(1--4)-D-glucopyrannosyl]urée (c'est-à-dire la 1(2-chloroéthyl)-1-nitroso-3-(2-propényl)-3-D-maltosylurée) à l'état de poudre de couleur jaune pale fondant à 67 C (décomposition). 3nujol -1 Spectre IR, 0 max (cm: 3300, 1695, 1050 []7 = +41,3 (c = 1,4 dans le méthanol). EXEMPLE 49 (1) On traite 7,2 g de D-maltose monohydraté, 2,8 g de 2-méthyl-2propénylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle comme décrit dans l'exemple 37 (1). On obtient 7,8 g de 1-(2-chloro- éthyl)-3-(2-méthyl-2-propényl)-3-[0-a-D-glucopyrannosyl-(1->4)-D- glucopyrannosyl]urée (c'est-à-dire la 1-(2-chloroéthyl)-3-(2-méthyl- 2-propényl)-3-D-maltosylurée) à l'état de poudre incolore. 3nujol -1 Spectre IR, ma nxuol (cm 1): 3350, 1640, 1535, 1070, 1030 Spectre de RMN (D20) 6: 1,78 (s, CH3). (2) On dissout 4,9 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-(2-méthylJ2- propényl -3- O-a-D-glucopyrannosyl-(1-> -4)-D-glucopyrannosll] urée dans un mélange de 150 ml de tét-rahydrofuranne et 20 ml d'acide acétique et on ajoute 20 g d'acétate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange, en 10 min, sous agitation, en refroidissant a la glace, 8 g de peroxyde d'azote gazeux. On traite ensuite comme dans l'exemple 38. On obtient 3,6 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso- 3-(2-méthyl-2-propényl)-3-[O-c-D-glucopyrannosyl-(i---,4)-D-gluco- pyrannosyl]uree (c'est-à-dire la 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-(2- méthyl-2-propényl)-3-D-maltosylurée) à l'état de poudre de couleur jaune pale fondant à 76-80 C (décomposition). Spectre IR, 0 nujmaxol (cm): 3350, 1690, 1060, 1030 Max Spectre de RMN (D20): 1,80 (s, CH3) 24 2 '- [a]D = +58,10 (c = 0,8 dans le méthanol). EXEMPLE 50 (1) On traite 7,2 g de D-maltose monohydraté, 2,1 g de 2-buténylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroéthyle comme décrit dans l'exemple 37 (1). On obtient 8,2 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-(2- butényl)-3-[O-a-D-glucopyrannosyl-(1--)4)-D-glucopyrannosyl]urée (c'est-àdire la 1-(2-chloroéthyl)-3-(2-butényl)-3-D-maltosyluree) à l'état de poudre incolore fondant à 71-75 C (décomposition). Spectre IR, Q nujol (cm): 3350, 1640, 1530, 1070, 1030 max Spectre de RMN (D20): 1,75 (d, CH3). (2) On dissout 4,9 g del1-(2-chloroéthyl)-3-(2-butenyl)-3- [O-a-D-glucopyrannosyl-(l ->4)-D-glucopyrannosyl]uree dans un mélange de 150 ml tétrahydrofuranne et 20 ml d'acide acetique et on ajoute g d'acétate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange, en min, sous agitation, en refroidissant à la glace, 8 g de peroxyde d'azote gazeux. On traite ensuite comme décrit dans l'exemple 38. On obtient 3,8 g de 1-(2-chloroethyl)-l-nitroso-3-(2-butényl)-3- [O-a-D-glucopyrannosyl-(l1->4)-D-glucopyrannosyl]urée (C'est-à-dire la 1(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-(2-butenyl)-3-D-maltosylurée) à l'état de poudre de couleur jaune pale fondant a 73-76 C (décompo- sition). Spectre IR, ' nujol (cm-1): 3350, 1690, 1080 max Spectre de RMN (D20) 6: 1,65 (d, CH3) 24 2 [C]D = +43,0 (c = 0,9 dans le méthanol). EXEMPLE 51 (1) On traite 7,2 g de D-maltose monohydraté, 2,0 g de 3-buténylamine et 2,5 g d'isocyanate de 2-chloroethyle comme décrit dans l'exemple 37 (1). On obtient 8,0 g de 1-(2-chloroéthyl)-3- (3-butényl)-3-[O-"-D-glucopyrannosyl-(1->4)-D-glucopyrannosyl]urée (c'està-dire la 1-(2-chloroéthyl)-3-(3-butényl)-3-D-maltosylurée) à l'état de poudre incolore. Spectre IR, 0 nujol (cm1): 3350, 1635, 1530, 1070, 1030 max Spectre de RIN (D 20): 2,40-2,60 (m, -CH2CH=CH2). (2) On dissout 4,9 g de 1-(2-chloroéthyl)-3-(3-butényl)-3- [O-a-D-glucopyrannosyl-(1-->4)-glucopyrannosyl]urée dans un mélange de 150 ml de tétrahydrofuranne et 20 ml d'acide acétique et on ajoute 20 g d'acétate de sodium anhydre. On introduit dans le mélange, en 10 min, sous agitation, en refroidissant à la glace, 8 g de peroxyde d'azote gazeux. On traite ensuite comme décrit dans l'exemple 38. On obtient 3,9 g de 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-(3-butényl)-3- * [O-a-D-glucopyrannosyl-(l1--z>4)-D-glucopyrannosyl]urée (c'est-à-dire la 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-(3-butényl)-3-D-maltosylurée) à l'état de poudre de couleur jaune pale fondant à 74 C (décomposition). Spectre IR, nujol (cm): 3380, 1690, 1640, 1070, 1035 max. Spectre de RMN (D20) &: 2,38-2,60 (m, 2H, -CH 2CH=CH2, 4,18 (t, 2H, 2 =2 2,41(,H -N(NO)-cH2) [a]D +59,2 (c 1,0 dans le méthanol. 2 [a] =+59 2o (c = 1,O dans le méthanol). RE V E N D I C A T IONS 1. Nouvelles 1-(2-chloroethyl)-l-nitrosourées, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale: R1 N-CO-N-CH CH C1 R, 2 2 R2 NO (1) dans laquelle R représente un groupe alkyle en C1-C6, alcényle en C3-C5 ou alcynyle en C3-C5, R représente un groupe D-glucopyrannosyle, D-galactopyrannosyle, D-mannopyrannosyle, D-xylopyrannosyle, L-arabino- pyrannosyle ou O-a-D-glucopyrannosyl-(1->4)-D-glucopyrannosyle. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est un groupe en C1-C5, alcényle ou alcynyle en C ou C4. 3 4 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est un groupe alkyle en C1-C5, alcényle en C ou C ou 3 4 propargyle. 4. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que R est un groupe alkyle en C1-C ou alcényle en C ou C4. 1 5 3 4 5. Composés selon la revendication 4, caractérises en ce que R est un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-pentyle, isopentyle, neopentyle, 2-n-propényle, 2-méthyl- 2-n-propényle, 2-n-butenyle ou 3-n-butényle. 6. Composés selon la revendication 4, caractérisée en ce que R est un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-pentyle, isopentyle, néopentyle, 2-n-propényle, 2-méthyl-2- n-propényle ou 2-n-butényle. 7. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que R est un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-pentyle, néopentyle, 2-n-propényle, 2-méthyl-2-n-propé- nyle ou 2-n-butényle. 8. Composes selon la revendication 4, caractérisés en ce que R est un groupe éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-pentyle, neopentyle, 2-n-propényle, 2-méthyl-2-n-propényle ou 2-n-butényle. 9. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que R est un groupe alkyle en C2-C5, ou alcényle en C ou C et 2 25 3 4 R est un groupe D-glucopyrannosyle, D-galactopyrannosyle, D-manno- pyrannosyle, D-xylopyrannosyle, L-arabinopyrannosyle ou 0-a-D- glucopyrannosyl-(1 --->4)-D-glucopyrannosyle. 10. Composés selon l'une quelconque des revendications 2, 3, 4, 5 et 9, caractérisés en ce que R est un groupe D-glucopyrannosyle, D-galactopyrannosyle, L-arabinopyrannosyle ou 0-"-D-glucopyrannosyl- (1--94)-D-glucopyrannosyle. 11. Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce que R est un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-pentyle, isopentyle, néopentyle, 2-n-propényle, 2-n- propynyle, 2-méthyl-2-n-propényle ou 2-n-butényle. 12. Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce que R est un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, npentyle, neopentyle, 2-propényle, 2-méthyl-2-n-propényle ou 2-n-butényle. 13. Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce que R est un groupe éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso- butyle, n-pentyle, néopentyle, 2-n-propényle, 2-méthyl-2-n-propényle ou 2-n-butényle. 14. Composés selon la revendication 8, caractérisés en ce que R est un groupe n-butyle, isobutyle ou 2-méthyl-2-n-propényle et R2 est un groupe D-galactopyrannosyle, L-arabinopyrannosyle ou O-a-D-glucopyrannosyl-(1---4)-D-glucopyrannosyle. 15. Composés selon la revendication 13, caractérisés en ce que R est un groupe éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle ou isobutyle et R2 est un groupe D-glucopyrannosyle. 16. Composés selon la revendication 13, caractérisés en ce que R est un groupe isopropyle, n-butyle, isobutyle, néopentyle ou 2-n-propényle et R est un groupe D-galactopyrannosyle. 17. Composés selon la revendication 13, caractérises en ce que R est un groupe propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-pentyle, 2-n-propényle, 2-méthyl-2-n-propényle ou 2-n-butényle et R2 est un groupe 0-a-D-glucopyrannosyl-(1-->-4)-D-glucopyrannosyle. 18. Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce que R est un groupe n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-pentyle, 2-npropényle, 2-méthyl-2-n-propényle, 2-n-butényle ou 3-n-butenyle et R est un groupe 0-a-D-glucopyrannosyl-(1---4)-D- glucopyrannosyle. 19. Composés selon la revendication 13, caractérisés en ce i que R est un groupe n-propyle, isopropyle, isobutyle ou 2-n-propényle et R2 est un groupe L-arabinopyrannosyle. 20. Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il consiste en 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-butyl-3-[0-a-D- glucopyrannosyl-(1--t4)-D-glucopyrannosyl]urée. 21. Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il consiste en 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-isobutyl-3-[0-a-D- glucopyrannosyl-(1---4)-D-glucopyrannosyl]urée. 22. Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il consiste en 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-(2-méthyl-2-n- propényl)-3-[O-a-D-glucopyrannosyl-(1---4)-D-glucopyrannosyl]urée. 23. Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il consiste en 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-butyl-3-D-galacto- pyrannosylurée. 24. Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il consiste en 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-isobutyl-3-D-galacto- pyrannosylurée. 25. Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il consiste en 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-isobutyl-3-L-arabino- pyrannosylurée. 26. Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'il consiste en l-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-éthyl-3-D-gluco pyrannosylurée. 27. Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'il consiste en 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-isopropyl-3-D- glucopyrannosylurée. 28. Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'il consiste en 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-butyl-3-D-gluco- pyrannosylurée. 29. Composé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'il consiste en 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-isobutyl-3-D-gluco- pyrannosylurée. 30. - Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'il consiste en 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-isopropyl-3-D-galactopyrannosylurée. 31. Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'il consiste en 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-néopentyl-3-D-galacto- pyrannosyluree. 32. Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'il consiste en 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-(2-n-propényl)-3-D- galactopyrannosylurée. 33. Composé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'il consiste en 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-propyl-3-[0-a-D- glucopyrannosyl-(1--4)-D-glucopyrannosyl]urée. 34. Composé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'il consiste en 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-pentyl-3-[0-u-D- glucopyrannosyl-(1--,4)-D-glucopyrannosyl]urée. 35. Composé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'il consiste en 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-(2-propényl)-3-[0-a-D- glucopyrannosyl-(1 ---)4)-D-glucopyrannosyl]urée. 36. Composé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'il consiste en 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-(2-n-butényl)-3- [0-a-D-glucopyrannosyl-(1---)4)-D-glucopyrannosyl]urée. 37. Composé selon la revendication 19, caractérisé en ce qu'il consiste en l-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-n-propyl-3-L-arabino- pyrannosylurée. 38. Composé selon la revendication 19, caractérisé en ce qu'il consiste en 1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-isopropyl-3-L-arabino- glucopyrannosylurée. 39. Composé selon la revendication 19, caractérisé en ce qu'il consiste en l-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-(2-n-propényl)-3-L- arabinopyrannosylurée. 40. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la nitrosation d'un composé de formule générale: R N-CO-NH-CH2CH2C1 (II) R2 dans laquelle R est un groupe alkyle en C1-C6, alcényle en C3-C5 2 1 6> 3cnlee C ou alcynyle en C3-C5 et R est un groupe D-glucopyrannosyle, Dgalactopyrannosyle, D-mannopyrannosyle, D-xylopyrannosyle, L-arabinopyrannosyle ou 0-a-D-glucopyrannosyl-( 1--4)-D-glucopyran- nosyle. 41. Procédé selon la revendication 40, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de nitrosation par mise en contact du composé (II) avec l'acide nitreux, l'anhydride nitreux ou le peroxyde d'azote à une température de -20 à 20 C, dans un solvant inerte. 42. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents antitumoraux, caractérisés en ce qu'ils consistent en 1-(2-chloro- éthyl)-l-nitrosourée selon l'une quelconque des revendications 1 à 39. 43. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent comme ingrédient actif au moins un médicament selon la revendication 42, en association avec un support ou excipient convenable. 44. Formes pharmaceutiques d'administration des compositions selon la revendication 43. 45. Formes pharmaceutiques selon la revendication 44 pour l'administration orale, caractérisées en ce qu'elles se présentent notamment en tablettes, tablettes revêtues, pilules, capsules, solutions, suspensions ou émulsions. 46. Formes pharmaceutiques selon la revendication 44 pour l'administration parentérale, caractérisées en ce qu'elles se présentent notamment en injections ou suppositoires.