Brevet FR2500834A2 — publié le 19820903

FR 2500834 A2 19820903 FR 8121995 A 19811124 La présente invention concerne des médicaments à base de composés indoliques. La demande de brevet principal n 77 29574 du 30 sep- tembre 1977 concerne les composés indoliques nouveaux de formule générale Z B > N - R (I) N-R dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle -linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé comportant de 1 à 5 atomes de carbone, ou encore un groupement benzyle CH2-C6l5 et Z représente, soit un atome d'hydrogène, soit un radical alkyle, un radical hydroxy, un radical acyloxy, un radical carbamate, un radical méthoxy ou un atome d'halogène. Les composés I peuvent se présenter sous forme de base ou de sel d'addition d'acide organique ou minéral. Ces composés peuvent également se présenter sous forme-d'isomères optiques ou de mélange racémique de la base ou des sels correspondants. Toutes ces formes relèvent de la présente invention. Ces composés sont des analogues structuraux de l'apo- vincamine dont ils comportent l'enchaînement moléculaire de quatre cycles (A, B, C, E) parmi les cinq. L'apovincamine répond à la formule |AI| B I| C l N N 3 E D (II) / A3coUUU H3CO Ils seront appelés chanodéséthylapovincamines. Ils possèdent le même squelette que les composés décrits dans les brevets français No. 7625802 et 7716546 de la demande- resse et qui répondent à la formule X N - R (III) Les composés I possèdent comme les composés II et III des propriétés thérapeutiques intéressantes qui sont exposées dans la suite du présent mémoire. Comme décrit dans le brevet principal, les composés I sont préparés notamment en condensant avec une tryptamine mono- substituée de formule IV dans laquelle Z et R ont les mêmes si- gnifications que ci-dessus, un synthon ou aldéhyde-ester de formule V R1 R2 I z Ix y N N -R + C-(CH2)2 C (V) H H (V) COOCH3 Dans la formule V, X et Y représentent chacun un atome d'oxygène ou de soufre; R et R2 représentent chacun un substi- tuant alkyle de un à cinq atomes de carbone ou, ensemble, une chaIne alkylidène de deux ou trois atomes de carbone, ou encore un groupe phényle. Le brevet principal décrit la préparation d'un composé de formule I o R désigne méthyle et Z désigne un atome d'hydro- gène. De la même manière on prépare le composé I ou R = C2H5 (N-éthyl chanodéséthylapovincamine). Fusion: base 120-1210C Chlorhydrate 194-195 C Spectre de masse: 296 M (m/e) calculé pour CH2 N202 Spectre I.R.: 2960, 2900, 2840, 1720, 1640, 1620, 1440, 1300 Spectre R.M.N. {CDC13,): 7,6-7,00 (m, 4H) 6,45 (dd, J=7 et 3 Hz, 1H) 4,0 (s, 3H), 1,66 (t, 3H). Les composés'de formule (I) ont été soumis à des es- sais pharmacologiques quii ont relevé des propriétés intéressan notamment des propriétés antianoxiques, psychotropes et oxygéni trices cérébrales. Toxicité aiguë Les composés de l'invention ont été administrés par voie intragastrique ou par voie intraveineuse à des souris de souche Charles River. Les doses lethales 50 % (DL50) ont été déterminées graphiquement selon la méthode de Lichtfield et Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Therap. 1946, 96, 99). Epreuve d'anoxie hypobare chez la souris Des souris de môme sexe, de souche Charles River, pesant environ 20 + 2 g sont réparties en trois lots de 10 ani- maux. Les lots 1 et 2 comportent les animaux traités, c'est- à-dire ayant reçu la substance à tester de l'invention. Un troisième lot comporte des animaux témoins. Les composés étudiés sont administrés p.o. 30 minuteE avant l'essai. Les animaux sont placés dans une atmosphère appauvrie en oxygène par réalisation d'un vide partiel (190 mm correspondant à 5,25 % d'oxygène), ces conditions étant obte- nues en 30 secondes. On mesure le temps de survie des souris au moyen d'un chronomètre. Les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire et en particulier cérébrale, entral- nent un accroissement du temps de survie et l'on peut exprimer par la dose efficace 50 % (DE50), la dose qui augmente de 50 % le temps de survie moyen des animaux placés dans les conditions décrites ci-dessus. Les effets obtenus avec le composé (I) sous forme de chlorhydrate pour lequel R = CH2CH3, Z = H, composé décrit ci-dessus, sont rassemblés dans le tableau I. TABLEAU I DL50 (mg/kg) DE50 (mg/kg) DL50/DE50 p.o. 1125 225 5 i.v. 55 On a également observé une importante augmentation du débit vertébral du chien préalablement anesthésié au pentobar- bital sodique (30 mg/kg, i.v.). Plus particulièrement une dose de 5,5 mg/kg i.v. de N-éthyl chanodéséthylapovincamine provoque une augmentation de 50 â 100 % du débit vertébral. Cet effet d&bit-métrique-est sélectif, l'augmentation correspondante du débit fémoral étant négligeable. En vue de leur application en thérapeutique, les com- posés de l'invention se présenteront sous forme de base ou de sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. Les composés de l'invention, possédant à la fois une activité antianoxique et une activité psychotrope, peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des troubles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérosé cérébrale en gériatrie, comme sédatif, ainsi que pour le traitement des absences dues à des traumatismes crAniens, et le traitement des états dépressifs. On peut éga- lement les utiliser de manière générale pour le traitement des affections cérébro-vasculaires ou cardiocirculetoires. Pour leur application en thérapeutique, les composés de l'invention peuvent être administrés soit par voie digestive sous forme de capsules, gélules, comprimés, dragées, cachets, solution ou suspension, soit par voie parentérale sous forme de soluté stérile tamponné, préparé à l'avance ou extemporané- ment, dans lesquels la substance active, à l'état de base ou salifiée, se trouve présente à raison de 0,5 mg à 700 mg de substance active par dose unitaire. La posologie quotidienne peut varier entre 1 mg et 500 mg de substance active selon l'affection. En vue de leur application thérapeutique, les com- posés de l'invention sont présentés sous forme de compositions pharmaceutiques contenant comme substance active au moins un composé selon l'invention, éventuellement en mélange avec d'autres substances actives et les adjuvants, diluants, véhi- 2500834 cules ou excipients habituels en pharmacie ainsi que colorants, édulcorants, agents de conservation, anti-oxydants,etc. La préparation pharmacologique ou galénique s'effecti par les méthodes classiques, essentiellement par incorporation ou mélange des substances actives dans les adjuvants utilisés. Dans le cas o les composés sont administrés sous forme de leurs sels d'addition d'acide, il convient d'utiliser des acides pharmaceutiquement'admissibles qui sont bien connus en pharmacie. Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du. cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Composé répondant & la formule générale de la revendication 1 de la demande de brevet principalNO77 29547 caractérisé par le fait que c'est la N-éthyl chanodéséthyl- apovîncamine de formule N CH302C sous forme de base ou de sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorhydrate de chanodéséthylapovincamine. 3. Médicament pour le traitement des affections cérébrovasculaires contenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé selon une des revendications 1 et 2. 4. Médicaments suivant la revendication 1 sous la forme de comprimés, de gélules ou de solutés injectables, dosés unitairement de 0,5 à 700 mg de produit actif, éventuellement en combi- naison avec les adjuvants, diluants, véhicules ou excipients habituels en pharmacie.