Brevet FR2508037A1 — publié le 19821224

L'invention concerne des dérivés d'amide 3-cyanopropionique, caractérisés en ce qu'ils répondent aux formules générales I ou II dans lesquelles R1 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R2 un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle a' channe droite ou ramifiée, avec 1 à 5 atomes de carbone, un groupe alkényle à channe droite ou ramifiée avec 2 à 5 atomes de carbone, un groupe phényle de formule générale ou un groupe benzyle de formule générale R3 a, exception faite de l'hydrogène, une des significations indiquées pour R2 avec cette condition que R2 et R3 sont identiques ou différents, R4, R5 et R6 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome, un groupe méthyle ou un groupe trifluorométhyle, n et m sont identiques ou différents et représentent un nombre entrer égal à l, 2 ou 3, et X représente un des groupes Les dérivés d'amide 3-cyano-propionique de formule générale (I) et (II) sont des produits intermédiaires intéressants pour la fabrication de produits pharmaceutiques, car il est facile de les transformer par hydrogénation catalytique en dérivés correspondants d'amide 4-amino-butyrique. En conséquence, l'invention a également pour objet 3cyano-proprionique répondant aux formules générales (I) ou (Il) et que l'on utilise pour la fabrication de dérivés de l'amide 4-amino-butyrique. Les composés selon l'invention peuvent s'obtenir par divers procédés Procédé A : Des acides 3-cyano-propioniques de formule générale dans laquelle R1 a la signification indiquée précédemment, ont été soumis à une réaction avec l'amine appropriée primaire, secondaire ou cyclique, en présence d'un agent de couplage tel que le dicyclohexylcarbodiimide. On peut utiliser ici comme solvant un hydrocarbure halogéné comme le dichlorométhane, le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone ; un éther comme le diéthyléther, le diisopropyléther, le méthyl-tertiobutyléther, le dioxane ou le tétrahydrofuranne : un nitrile, comme l'acétonitrile, ou un hydrocarbure aromatique comme le benzène ou le toluene.La réaction s'effectue de préférence à une température comprise entre -20 et +20 C, de préférence entre -10 et +lO0C. Procédé B Des acides 3-cyano-proprioniques de formule générale (V) sont d'abord transformés en leur anhydride ou en un anhydride mixte, par exemple avec l'acide acétique, ou en chlorure acide correspondant, ou ils sont activés au moyen du réactif de Woodward, la K,N-éthoxyearbonyl-2-éthoxy-1,2-dihydro- quinolérne, et ensuite on les fait réagir avec l'amine appropriée, primaire, secondaire ou cyclique. La présence d'une base, par exemple de la lessive de soude caustique ou d'une amine tertiaire comme la pyridine, la 4-(diméthylamino)-pyridine ou la triéthylamine, est recommandée. Les procédés d'acylation qui peuvent trouver une application à ce sujet, sont rassemblés dans Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, volume XV, 2ème partie, 1974, pages 1 et suivantes Selon un mode opératoire recommandé du procédé B, l'acide 3-cyano-propionique de formule (V) est transformé, par réaction avec le chlorure de thionyl ou le chlorure d'oxalyl, en chlorure acide et celui-ci réagit alors avec l'amine en présence de lessive de soude caustique, aqueuse. La réaction s'effectue de préférence à une température comprise entre -20 et +500CI ou mieux entre -20 et +300C. Procédé : Des esters 3-cyano-roprioniaues de formule générale où R1 a la même signification que plus haut et R7 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, avec 1 à 6 atomes de carbone, réagissent avec les amines appropriées, primaires, secondaires ou cycliques. La réaction s'effectue à chaud, de préférence sous reflux. Elle peut se dérouler en l'absence d'un solvant additionnel, ou en présence d'un tel solvant, par exemple le benzène, le toluène ou le xylène. Procédé D On fait réagir des amides acryliques de formule générale dans laquelle R1, R2, R3, n, m et X ont la meme signification que plus haut, avec l'acide cyanhydrique de façon telle que H-CN vienne se fixer sur la double liaison du groupe acrylique. Cette addition se déroule de façon particulièrement régulière en présence de quantités catalytiques d'un cyanure de métal alcalin, par exemple de cyanure de sodium ou de potassium. Comme solvant, on peut utiliser pour cette réaction par exemple le diméthylaformamide, le diéthylformamide, le diméthylacétamide, la N-méthylpyprolidone, le tétrahydrofuranne, le diméthylsulfoxyde, la tétraméthylènesulfone (sulfolane) ou la tétraméthylurée et ses homologues jusqu'à 8 atomes de carbone. La réaction s'effectue de préférence à une température comprise entre 20 et 1500C, ou mieux entre 70 et 1200C. La pression n'a pas d'influence sensible sur la vitesse de la réaction et sur la composition du mélange réactionnel à la fin de la réaction. La réaction peut être conduite de préférence en préparant une suspension du catalyseur dans une partie du solvant, et en y introduisant lentement une solution de l'amide acrylique de formule générale (VII) ou (VIII), et Acide cyanhydrique, dans le reste du solvant. Mais on peut opérer également en préparant une solution d'amide acrylique dans laquelle le catalyseur est en suspension et en y introduisant l'acide cyanhydrique. Les amines mises en oeuvre dans les procédés cidessus A, B et C peuvent être obtenues, quant à elles, dans la mesure où elles ne sont pas disponibles dans le commerce, par les procédés habituels de fabrication des amines, par exemple en faisant réagir les composés halogénés appropriés avec de l'ammoniac, par & ination réductrice des composés carbonylés appropriés, réduction des composés appropriés nitrés, nitriles oximes ou amides, par réaction d'Hoffmann des amides correspondants ou par une synthèse de Gabriel. Quant aux amides acryliques mis en oeuvre dans le procédé D ci-dessus, on peut les obtenir, s'ils ne sont pas disponibles dans le commerce, à partir des amines correspondantes, par réaction avec du chlorure des acides acryliques ou méthacryliques, selon Schotten Baumann. Des exemples de composés selon l'invention, de formule générale (I), sont constitués par les : méthylamide 3-cyano-propionique, diméthylamide 3-cyano-propionique, diméthylamide 2-méthyl-3-cyano-proprionique, éthylamide 2-méthyl-3cyano-propionique, diéthylamide 2-méthyl-3-cyano-propionique, diallylamide 3-cyano-proprionique, diallylamide 2-méthyl-3cyano-propionique, anilide 3-cyano-propionique, anilide 2méthyl-3-cyano-propionique, 3-fluoro-anilide 3-cyano-propionique, 2-fluoro-anilide 2-méthyl-3 -cyano-propionique, 4-chloroanilide 2-méthyl-3 -cyano-propionique, 4-méthyl-phényl-amide 3-cyano-propionique, 3,5-dinéthylanilide 2-méthyl-3-cyano-propionique, benzylamide 3-cyano-propionique, benzylamide 2-méthyl3-cyano-propionique, 4-chlorobenzylamide 3-cyano-propionique, 4-trifluorométhyl-benzyl-amide-3-cyano-propionique ou 3,5-bis (trifluorométhyl)-benzyl-amide 2-méthyl-3-cyano-propionique. Des exemples de composés selon l'invention de formule générale (I) sont constitués par les : pipéridie 3cyano-propionique, pipéridide 2-méthyl-3 -cyano-propionique, morpholide 3 -cyano-propionique, morpholide-2-méthyl-3-cyanopropionique, thiomorpholide 3 -cyano-propionique, thiomorpholide 2-méthyl-3-cyano-propionique, pipérazide 3 -cyano-propionique, pipérazide 2-méthyl-3-cyano-propioniquet N-phényl-pipérazide 3-cyano-propionique, N-phényl-pipérazide 2-méthyl-3-cyano-propionique, N-(2-éthylphényl)-pipérazide 2-méthyl-3-cyano-propioni- que, N- (2-chlorophényl ) -pipérazide 2-méthyl-3-cyano-propionique, N-(3,4-diméthylphényl)-pipérazide 2-méthyl-3-cyano-propionique, N- (3, 5-diméthylphényl ) -pipérazide 3-cyano-propionique, N-2 (phényl ) -éthyl-pipérazide 2-méthyl-3-cyano-propionique, N-éthylate carbonique-pipérazide 2 -méthyl-3 -cyano-propionique, ou 4-phénylpipéridide 2-méthyl-3-cyano-propionique. A partir des dérivés des amides 3-cyano-propioniques de formule générale (I) ou (Il), on peut obtenir des dérivés des amides 4-amino-butyriques par hydrogénation en présence d'un solvant inerte dans les conditions réactionnelles d'un catalyseur de métal précieux et d'acide chlorhydrique, à une température comprise entre 0 et 1500C, Dans la mesure où dans la formule générale (I), les groupes R2 et/ou R3 signifient un groupe alkényle, lors de l'hydrogénation, la double liaison définie s'hydrogène aussi normalement, de sorte que l'on obtient les produits saturés correspondants. En général, on obtient lors de l'hydrogénation d'abord le chlorhydrate dé l'amide 4-amino-butyrique, que l'on peut transformer aisément, par exemple au moyen d'un échangeur d'ions basique, ou d'une base appropriée, en amide 4-aminobutyrique libre. L'hydrogénation s'effectue en présence d'un solvant inerte dans les conditions de la réaction d'hydrogénation. Des solvants appropriés sont l'eau, les alcools primaires ou secondaires pouvant contenir jusqu'a 6, et de préférence 1 à 3 atomes de carbone, ou leurs mélanges les uns avec les autres ou avec de l'eau. La quantité de solvant utilisée n'est pas critique, mais elle doit être de préférence déterminée de façon que l'amide 3-cyano-propionique mis en oeuvre soit complètement dissous à la température réactionnelle choisie.Les solvants particulièrement recommandés sont l'eau, le méthanol, l'éthanol, ou l'alcool isopropylique. L'hydrogénation nécessite en outre la présence d'un catalyseur de métal précieux, en particulier un catalyseur au platine. Les catalyseurs particulièrement recommandés sont le platine métallique ou l'oxyde de platine IV. On peut aussi bien utiliser des mélanges de plusieurs métaux précieux ou un mélange de métaux précieux avec de l'oxyde de platine IV. Les catalyseurs peuvent être employés à l'état libre ou comme catalyseurs sur support (par exemple précipités sur du charbon actif). Après la fin de l'hydrogénation, ils peuvent être récupérés et remis en oeuvre sans autre purification, étant donné que dans le cas de l'oxyde de platine IV, il est sans importance que celui-ci se trouve réduit, après la première utilisation, partiellement ou totalement en composés de Pt2+ ou en platine métallique. La quantité de catalyseur en métal précieux à mettre en oeuvre n'est pas critique.Pour l'obtention de durées réduites d'hydrogénation, il est cependant recommandé de mettre en oeuvre le catalyseur en métal précieux en-quantité telle, que le rapport pondéral entre l'amide 3cyano-propionique mis en oeuvre et le catalyseur soit de 300 : 1 à 1 : 1, de préférence de 100 -: 1 à 5 : 1. L'hydrogénation s'éffectue enfin en présence d'acide chlorhydrique, utilisé de préférence en proportion équimoléculaire par rapport à l'amide 3-cyano-propionique. Mais un faible excès en acide chlorhydrique est également possible. L'hydrogénation s'effectue à une température comprise entre O et 1500CI de préférence entre 10 et 500C. Elle peut se dérouler à la pression atmosphérique, et en ce cas l'on fait passer l'hydrogène dans le mélange réactionnel, ou bien dans un vase réactionnel fermé, sous une pression d'hydrogène allant jusqu'à 100 bars. L'hydrogénation s'effectue de préférence sous une pression allant jusqu'à 20 bars. Si la pression d'hydrogène exerce une certaine influence sur la durée nécessaire à l'hydrogénation complète, qui est quelque peu raccourcie par élévation de la pression, elle n'en exerce aucune sur la pureté de l'amide 4-amino-butyrique formé. L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples ci-après Exemple 1 12,7 g (0,1 mole) d'éthylate 3-cyano-propionique ont été portés à l'ébullition sous reflux avec 30 ml de pipéridine durant 5 heures. Par distillation sous une pression de 1R7 mbars, on a obtenu, avec un point d'ébullition de l43-1450C? 9,6 g (58 % du rendement théorique) de pipéridide 3-cyano-propionique. SPeCtre IR (film) Exemple 2: 17 g (0,2 mole) de pipéridine ont été dissous dans 100 ml de toluène. Sous agitation et refroidissement avec de la glace, 11,7 g (0,1 mole) de chlorure d'acide 3-cyano-propionique ont été ajoutés goutte-à-goutte en l'espace de 10 minutes. On a laissé la réaction se poursuivre durant encore 30 minutes à 200C, on a filtré sous pression réduite le chlorhydrate de pipéridine cristallisé, et l'on a soumis le filtrat à une distillation fractionnée sous pression réduite ; rendement 10,3 g (62 % de la théorie) de pipéridide 3-cyano-propionique. Point d'ébullition sous 0,5 mbar ; 132 - 1350C. temple 3: 16,6 g (0,1 mole) de pipéridide 3-cyano-propionique ont été dissous dans 150 ml d'ethanol contenant 0,1 mole d'acide chlorhydrique, et ils on-t été hydrogénés en présence de 0,8 g d'oxyde de platine IV à la pression atmosphérique, entre 30 et 350C. 1 heure et demie après, la quantité théorique d'hydrogène a été consommée. Le catalyseur a été alors filtré. Le filtrat a été concentré jusqu'à l'état sec par évaporation, et ensuite recristallisé a partir d'acétone. On a obtenu ainsi 10,7 g (51,8 % de la théorie) de chlorhydrate de pipéridide 4-amino-butyrique, sous forme de cristaux incolores. Point de fusion : 140 - 1410C. Chromatographie en couche mince : (Si02 ; éluant = n-butanol : acide acétique anhydre : eau = 4 : 1 : 1) = = = 0,35. La substance réagit ninhydrinpositive. ExemPle 4 On a opéré selon l'exemple 3 avec cette différence que l'hydrogénation a été effectuée en autoclave à secousses sous une pression d'hydrogène de 15 bars. Rendement : 12,1 g (58,6 % de la théorie) : Point de fusion : 139 - 1410C. La substance réagit ninhydrinpositive. ExemPle 5 30 g (0,2 mole) de diallylamide acrylique et 8 ml d'acide cyanhydrique ont été dissous dans 25 ml de diméthylformamide et introduits, sous agitation en l'espace de 30 minutes dans un mélange chaud à 90C de 15 ml de diméthylformamide et 0,4 g de cyanure de potassium. On a laissé la réaction se poursuivre 2 heures e à une température de 100 à 1100CI et l'on a obtenu, par distillation consécutive sous 0,5 mbar, 25,2 g (72 % de la théorie) de diallylamide 3-cyano-propionique, sous forme de liquide incolore. Point d'ébullition : 126-1270C. SPectre IR (film) : t ( - C = N) 2260 cml Analyse élémentaire : C10 H11 N2 0 C H N Trouvé : 67,42 % 7,99 % 14,70 % Calculé : 67,38 % 7,92 % 14,72 % ExemPle 6 On a opéré comme dans l'exemple 5 avec cette différence, qu a la place de diméthylformamide, on a utilisé un volume identique de diméthylsulfoxyde. Rendement : 26 g (74 % de la théorie) de diallylamide 3-cyanopropionique : Point d'ébullition : 125 - 1270C (0,5 mbar). ExemPle 7 On a opéré comme dans l'exemple 5 avec cette seule différence, qu'à la place de cyanure de potassium, on a utilisé 1 g de cyanure de sodium comme catalyseur. Rendement : 26,1 g (74 % de la théorie) de diallylamide 3-cyanopropionique. Point D'ébullition : 126 - 1280C (0,5 mbar). ExemPle 8 17,8 g (0,1 mole) de diallylamide 3-cyano-propionique ont été hydrogénés en présence de 3,8 g d'acide chlorhydrique et 0,8 g d'oxyde de platine dans 150 ml d'éthanol à la pression atmosphérique. Température de la réaction : 30 à 350C. L'absorption d'hydrogène s'est terminée au bout de 2 heures et 45 minutes. Après filtration du catalyseur, le solvant a été évacué par distillation. Le résidu a été obtenu sous forme cristalline. Rendement en chlorhydrate de di-n-propylamide 4-amino-butyrique 6,9 g (31,4 % de la théorie). Point de fusion : 63 - 650C. La substance est hygroscopique et réagit ninhydrinpositive. Exemple 9 On a opéré comme dans l'exemple 8 avec cette différence que l'hydrogénation s'est effectuée à 25-35 C, sous une pression d'hydrogène de 16 bars. Rendement : 12,9 g (56 % de la théorie) : Point de fusion : 64 - 660C. La substance réagit ninhydrinpositive. Exemple 10 On a opéré comme dans l'exemple 5, avec cette différence qu'a la place du diallylamide acrylique, on a mis en oeuvre 26,3 g (0,15 mole) de 3,5-diméthyl-anilide acrylique. Le solvant a été évacué du mélange réactionnel par distillation et le résidu a été recristallisé dans le toluène. On a obtenu 18,6 g (61 X de la théorie)., de 3,5-diméthyl-anilide 3-cyanopropionique. Point de fusion : 164 - 1650C. Spectre IR (film) : t (- C = N) 2250 cm Analyse élémentaire: C12 H14 N2 O C H N Trouvé : 71,10 % 6,89 % 13,99 % Calculé : 71,26 % 6,98 % 13,85 % ExemPle 11 On a opéré comme dans l'exemple 10 avec cette différence, qu'à la place de cyanure de potassium, on a utilisé 1 g de cyanure de sodium et qu'à la place de diméthylformamide, on a utilisé une quantité égale de diméthylsulfoxyde. Rendement : 27 g (89 % de la théorie). de 3,5-diméthyl-anilide3-cyano-propionique. ExemPle 12 On a opéré comme dans l'exemple 3. A la place de pipéridide 3-cyano-propionique, on a utilisé 20,4 g (0,1 mole) de 3,5-diméthyl-anilide 3-cyano-propionique. Pendant l'hydrogénation, il a cristallisé du chlorhydrate de 3,5-diméthylanilide 4-amino-butyrique. Le précipité a été dissous dans de l'alcool éthylique chaud et le catalyseur a été séparé. Après refroidissement, on a obtenu 16,6 g (68,5 % de la théorie) de chlorhydrate de 3, 5-dinléthyl-anilide 4-amino-butyrique. Point de fusion : 190 - 1920C. La substance réagit ninhydrinpositive. Exemple 13 22,6 g (0,2 mole) d'acide 2-méthyl-3-cyano-propionique et 17,1 g (0,2 mole) de morpholine ont été dissous dans 200 ml de dichlorométhane et l'on y a ajouté à une température de O à 50C, une solution de 41,2 g (0,2 mole) de N,N'dicyclohexyl-carbodiimide dans 100 ml de dichlorométhane. La dicyclohexylurée commence aussitôt à cristaller. On agite 2 heures à 20 - 250C, filtre le produit solide et lave le filtrat successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N1 une solution de NaHC03 et de l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, on filtre et l'on élimine le solvant par distillation sous pression réduite. Comme résidu, on obtient 29, 3 g (81 % de la théorie) de morpholide 2-méthyl-3-cyano-propionique. Analyse élémentaire: C9 H14 N2 02 C H N Trouvé : 59,17 % 7,85 % 15,01 % Calculé : 59,32 % 7,74 % 15,37 % REVENDICATIONS 10) Dérivés d'amide 3-cyano-propionique, caractérisés en ce qu'ils répondent aux formules générales (I) ou (II) dans lesquelles R1 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R2 un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle à channe droite ou ramifiée, avec 1 à 5 atomes de carbone, un groupe alkényle à channe droite ou ramifiée avec 2 à 5 atomes de carbone, un groupe phényle de formule générale ou un groupe benzyle de formule générale R a, exception faite de l'hydrogène, une des significations 3 indiquées pour R2 avec cette condition que R2 et R3 sont identiques ou différents, R4, R5 et R6 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome, un groupe méthyle ou un groupe trifluorométhyle, n et m sont identiques ou différents et représentent un nombre entier égal à 1, 2 ou 3, et X représente un des groupes 2) Dérivés d'amide 3-cyano-propionique suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent aux formules générales (I) ou (II), et qu'on les utilise pour la fabrication de dérivés de l'amide 4-amino-butyrique.