Brevet FR2500831A1 — publié le 19820903

La presente invention a pour objet de nouveaux dérivés de formule dans laquelle W représente un atome d'hydrogène auquel cas Z Z représente un atome d'oxygène et B représente un groupe de for- mule CH3OR@ où Ro est un groupement alkyle linéaire ou ramifié comportant de t à 3 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle ou un groupe méthoxyméthyle, ou . Z représente un groupe CH2 et B est un groupe hydroxymétyle ; ou - un groupe benzyle auquel cas : . Z est un atome d'oxygène et B est un groupe de formule CH20Ro où R a la meme signification que ci-dessus; ou . Z est un groupe CH2 et B est un groupement hydroxyméthyle, éthoxycarbonyle ou carboxyle. Ces dérives de formule (Io) sont utiles comme intermédiaires de synthèse pour la préparation de composés trouvant leur application dans le domaine thérapeutique et notamment dans le traitement des états dépressifs endogènes et exogènes, ces composés répondant à la formule : dans laquelle l'ensemble (X, A, R1) prend l'une quelconque des valeurs suivantes : a) (0,0, H), R2 représentant - un groupe éther de formule : -CH2 -OR5 dans laquelle R5 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un groupe cyclohexyle, auquel cas R est en position para, et prend l'une quelconque des significations suivantes cyanobutoxy; n-butyloxy ; (m6thyl-3 butyl)oxy ; cyclopentylméthoxy ; cyclohexylméthoxy ; (cyclohexène-1 yl) méthoxy ; cyanoethoxy ; (cyano-3) propyloxy ; benzyloxy de formule dans laquelle R6 représente un élément choisi dans le groupe comprenant : H, 3-Cl, 4-Cl, 3-F, 4-F, 3-CN, 3-CF3, 3-NO2 ; ou un groupe allyle, propargyle ouméthoxyméthyle, auquel cas R est en position para et désigne un groupe nieta-nitrobenzyloxy b) (0, CH2, H), R2 representant un groupe hydroxyméthyle et R est alors en position para et désigne un groupe métanitrobenzyloxy. Les composés de formules (lo) et (I) sont préparés conformément aux procédés décrits ci-apres. A/ Les composés de formule (I) dans laquelle X et A représentent un atome d'oxygène, R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un groupe -CH2-O-R5 où R5 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant i à 3 atomes de carbone ou un groupe cyclo hexyle et R est en position para et représente un élément choisi dans le groupe comprenant : n-butyloxy, (méthyl-3 butyl) oxy, cyclopentylméthoxy, cyclohexylméthoxy, (cyclohexene-1 yl) méthoxy, benzyloxy de formule dans laquelle R6 a la même signification que précédemment, ainsi que ceux de formule (I) dans laquelle X et A représentent un atome d'oxygène, R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un groupe -CH2-OR5 où R5 désigne un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 7 3 atomes de carbone ou un radical cyclohexyle, et R représente un groupement cyanoéthoxy, (cyano-3) propyloxy ou cyanobutoxy, sont obtenus par un procédé qui consiste à condenser sur les composés de formule dans laquelle R'5 représente un gourpe alkyle linéaire ou ramifié de 1 7 3 atomes de carbone ou un radical cyclohexyle, et qui constituent certaine des dérivés de formule (Io), l'acrylonitrile ou les halogénures de formule R 13 - Cl (VI) dans laquelle R13 prend l'une quelconque des significations suivantes : n-butyle, méthyl-3 butyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle, (cyclohexène-l yl) méthyle, cyanoéthyle, (cyano-3) propyle, cyanobutyle, benzyle de formule où R6 a la meme signification que dans la formule (I). Cette réaction est effectuée de préférence dans un solvant organi que tel que le diméthylformamide et en présence d'hydrure de sodium. B/ Les composés de formule (I) où X et A représentent un atome d'oxy gène, R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe de formule -CH2-OR5 dans laquelle R5 désigne un groupe allyle, propargyle ou methoxymethyle, peuvent être obtenus en condensant, dans les mêmes conditions que celles déjà décrites ci-dessus au point A/, sur les composés de formule dans laquelle R"5 représente un groupe allyle, propargyle ou méthoxyméthyle, et dans ce dernier cas, il s'agit de l'un des dérives de formule (Io), le composé de formule Les composés de formule (V) et de formule (V'), également nouveaux, sont obtenus par hydrogénolyse des composés de formule dans laquelle Y a la même signification que R'5 et R"5 et qui 5' constituent certains des dérivés de formule (I). Les nouveaux composés de forumule (Ia) peuvent quant à eux être obtenus en traitant les composés de formule dans laquelle Y a la meme signification que dans la formule (Ia), par le phosgène, puis en condensant sur le composé ainsi obtenu, la para-benzyloxyaniline, et enfin à cycliser les composés obtenus de formule par une base et de préférence la potasse éthanolique. C/ La condensation du chlorure de métanitrobenzyle avec le composé de formule constituant l'un des dérivés de formule (Io), conduit au composé de formule (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène, A un groupement méthylène (-CH2-), R1 un atome d'hydrogène et R2 un groupe hydroxyméthyle. On opère de préférence en présence d'une base telle que le carbonate de potassium et en milieu acétonitrile. Le composé nouveau de formule (XIc) est obtenu par hydrogénolyse du con constituant l'un des dérivés de formule (Io). Cette hydrogénolyse se fait de prérférence en présence de palladium sur charbon et d'alcool chlorhydrique, et en milieu dioxannique. Le composé nouveau de formule (XIIc) résulte, quant à lui, de la réduction du composé de formule qui est l'un des dérivés de formule (Io). Cette réduction se fait de préférence par le mélange borohydrure de sodium-bromure de lithium, notamment dans le diglyme. Le composé (XIV) est obtenu par estérification, au moyen de l'alcool éthylique et en présence d'acide sulfurique concentre, du composé de formule qui est l'un des dérivés de formule (Io) qui est lui-même obtenu par condensation de la parabenzyloxyaniline avec l'acide itaconique. Le solvant peut etre constitue par de l'eau. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention. Exemple 1 : para-n-butyloxy phényl-3 isopropyloxyméthyl-5 oxazolidinone-2 [I] No de code : 780196 1er stade : chloro-1 isopropyloxy-3 parabenzyloxy-anilino carbonyl oxy-2- propane [VIII] N de code 780191 A une solution de 59 g de phosgène dans 560 ml de dichloréthane, on ajoute 83,4 g de ehloro-1 isopropyloxy-3 propanol-2 [VII] , puis en 30 minutes une solution de 81,9 g de N,N-diéthylaniline dans 160 ml de dichloréthane, chauffe à 500 C pendant2 heures, ajoute 250 mi d'eau, décante la phase organique que l'on ajoute en 30 mn sur 217,5 g de para benzyloxyaniline. On porte à reflux pendant 3 heures, puis on filtre, lave avec une solution d'acide chlorhydrique 1N, à l'eau, sèche, évapore le solvant, et recristallise le résidu dans l'éthanol.On isole ainsi 165,5 g du produit attendu. Rendement : 81 % Point de fusion : 107 C spectre de RMN : # ppm (DMSO) 9,80,s,-NH-C00- 1 proton 7,40,s, et 5,08,s 7 protons 7,18,m, protons aromatiques 4 protons I proton 3,85,d, (J=5Hz) -CH2-0- 2 protons 3 protons 6 protons . spectre IR : bande NH-COO à 1700 et 3305 cm-1 2ème stade : para benzyloxyphényl-3 isopropyl oxyméthyl-5 oxazolidinans-2 LIS N de code : 780192 On porte 3 heures à 500C une solution de 165,5 g du composé obtenu au stade précédent et de 29,3 g de potasse dans 2,4 litres d'éthanol. Puis, on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chlomoforme, lave è l'eau, sèche et évapore le solvant. On cristallise le résidu dans l'ésidu et le recristallise dans le dioxanne, ce qui conduit à l'éther 4l'obtention de 113 g du produit attendu. Rendement : 75 % Point de fusion : 1100 C Formule brute : C20H23NO4 Poids moléculaire : 341,4 Analyse élémentaire : C H N Calculé (%) 70,36 6,79 4,10 Trouvé (%) 70,14 6,49 4,22 3ème stade : parahydroxyphényl-3 isopropyloxyméthyl-5 oxazolidione-2 [ V N de code 780193 On hydrogénolyse en autoclave, sous une pression de 6 kg pendant 6 heures une solution de 85 g du composé obtenu au stade précédent dans 1700 ml de dioxanne, et 15 mi d'alcool chlorhydrique 6,5M en présence de 8,5 g de palladium sur charbon à 10 %. Puis, on filtre, évapore le solvant, cristallise le résidu dans l'éther, et recristallise dans le toluène.On isole ainsi 143,7 g du composé attendu. Rendement : 70% Point de fusion : 930 C Formule brute : C13H17NO4 Poids noléculaire : 251,3 Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 62,14 6,82 5,57 Trouvé (%) 62,14 6,80 5,56 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (V) figurant dans le tableau (II) et portant les numéros de code : 780232 - 780173 et 780638. 4ème stade : para n-butyloxyphényl-3 isopropyloxy méthyl-5 oxazolidinc ne-2. A une solution de 8,7 g du composé obtenu au stade précédent dans 150 it de diméthyl formanide, on ajoute 1,68 g d'hydrure de sodium ( 8 50 %), puis 9,7 g de chlorure de n-butyle. On porte pendant 2 heures et 30 minutes a 100 C, puis évapore le solvant, reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau, sèche évapore le solvant, cristallise le résidu dans l'éther isopropylique et recristallise dans l'isopropanol. On obtient ainsi 7,8 g du compose attendu. Rendement : 73 % Point de fusion : 77 C Formule brute : C17H25NO4 Poids moléculaire : 307,4 Analyse élémentaire : C H N Calculé (%) 66,42 8,20 4,56 Trouvé (%) 66,19 8,27 4,36 Par le mêne procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau (I) et portant les numéros de codes suivants : 780205 - 780197 - 780264 780194 - 780195 - 780639 - 780655. Exemple 2 : para cyanoéthoxyphényl-3 méthoxyméthyl-5 oxzolidione [I] N de code : 780234 On ajoute en 30 minutes, 2 ml de triton B à un mélange de 10'g de parahydroxy phényl-3 méthoxyméthyl-5 oxazolidinone-2 de numéro de code 780232 et obtenu au 3ème stade de l'exemple 1 dans 48 ml d'acrylonitrile. Puis,on porte le mélange à reflux pendant 6 heures, évapore le solvant, reprend le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau, sèche, évapore le solvant, cristallise le résidu dans l'éther et le recristallise dans l'isopropanol. On obtient ainsi 7 g du produit désiré. Rendement : 57 % Point de fusion : 104 C Formule brute : C14H16N2O4 Poids moléculaire : 276,3 Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 60,86 5,84 10,14 Trouvé (%) 60,59 5,50 10,11 Par le même procédés mais à partir'des réactifs correspondants. on obtient les composés de formule (I), figurant dans le tableau I et portant les numéron dt code 780198 et 780284. Exemple 3 : para hydroxyphényl-3 hydroxyméthyl-5 pyrrolidinone-2[XI] N de code : 770775 Ce composé est préparé selon le procgde mis en oeuvre dans le 3ème stade de l'exemple 1, à partir du composé obtenu à l'exemple 5. Rendement : 75 % Point de fusion : 1960 C Formule brute : C11H12NO3 Poids moléculaire : 206,21 Spectre IR : bande NH-CO à 1655 cm Exemple 4: (cyano-2 étoxy)-4 phéyl-3 méthyl-5 oxazolidinone-2 (I) N de code : 771330 Ce composé est préparé selon un procédé identique à celui mis en oeuvre dans l'exemple 2. Rendement : 30 % . Point de fusion : 1000 C . Formule brute : C13H14N203 Poids moléculaire : 2h6 246,26. Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 63,40 5,73 11,38 Trouvé (%) 63,36 5,94 11,54 Exemple 5 : N-parabenzyloxyphényl-1 hydroxyméthyl-4 pyurolidinone2 [XIIc N de code : 770571 ler stade : acide [(N-parabenzyloxyphényl pyrrolidinone-2)yl-4] carboxylique [XV] N de Code : 77 368 On porte à reflux un mélange de 46 g d'acide i taconique et de 70 g de parabenzyloxyaniline dans 400 ml d'eau. Puis, on filtre, lave sur le filtre avec du chloroforme, sèche et recristallise dans l'acétone. On obtient ainsi 77 g du produit attendu. Rendement : 71 % Point de fusion : 1940 C Formule brute : C18H17NO4 Poids moléculaire : 311,32 Analyse élémentaire : C H N Calculé (%) 69,44 5,50 Trouvé (%) 69,69 5,48 4,80 2ème stade : [(M-parabenzyloxyphényl pyrrolidinone-2)yl-4] carboxylate d'éthyle [XIV] N de code : 770369 On porte 2 heures a reflux une solution de 84 g d'acide obtenu au stade précédent dans 400 mi d'éthanol et 6 ml d'acide sulfurique concentré. Puis, on refroidit, filtre le précipité, le lave a l'eau, le sèche et le recristallise dans l'isopropanol. On obtient ainsi 47 g du produit attendu Rendement : 51 % Point de fusion : 106 C Formule brue : C20H21NO4 Poids moléculaire : 339,38 Analyse élémentaire : C H N Calculé (%) 70,78 6,24 4,13 Trouvé (%) 70,96 6,39 4,44 3ème stade : para benzyloxyphényl-1 hydroxyméthyl-4 pyrrolidinone-2 [XIIc] No de code 770571 A un mslange de 7,9 g deborohydrure de sodium et de 18 g de bromure de lithiun dans 400 ml de diglyme, on ajoute 70 g du composé obtenu au stade précédent.Puis, on porte le mélange à 1000C pendant 50 mn, dilue dans 500 g de glace et 50 ml d'acide chlorhydrique concentré, extrait au chloroforme, évapore le solvant, cristallise le résidu dans l'éther isopropylique et le recristallise dans le toluène. On obtient 45 g du produit attendu. Rendement : 72 % Point de fusion : 1100 C Formule brute : C18H19NO3 Poids moléculaire : 297,34 Analyse élémentaire C H N Calculé (d) 72,70 6,44 4,71 Trouvé (,) 72,44 6,36 4,68 TABLEAU I Numéro Formule Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTATRE de X A R1 R2 R Brute Molé- de ment Code culaire Fusion % % C H N 66,42 8,20 4,56 Cal. 780196 0 0 H CH2O # 4-OC4H9n C17H25NO4 307,38 77 62 66,19 8,27 4,36 Tr. Cal. 69,13 8,41 4,03 780205 " " " # " C20H29NO4 347,44 53 71 Tr. 69,30 8,62 3,83 TABLEAU I (SUITE) Numéro Formule Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTATRE de X A R1 R2 R Brute Molé- de ment Code culaire Fusion ( C) % % C H N Cal. 68,44 8,16 4,20 780197 0 0 H CH2O 3 4-0 # C19H27NO4 333,41 66 35 Tr. 68,54 8,39 4,22 Cal. 70,75 8,37 3,75 780264 " " " # " C22H31NO4 373,47 67 59 Tr. 70,63 8,53 3,85 Cal. 60,86 5,84 10,14 780234 " " " CH2OCH3 40 # CN C14H16N2O4 276,28 104 57 Tr. 60,59 5,50 10,11 Cal. 63,11 6,62 9,21 780198 " " " CH2 # " C16H20N2O4 304,34 89 39 Tr. 63,29 6,73 9,36 Cal. 66,26 7,02 8,13 780284 " " " # " C19H24N2O4 344,39 80 42 Tr. 66,19 6,88 7,98 FTABLEAU I (Suite) Numéro Formule Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTATRE de X A R1 R2 R Brute Molé- de ment Code culaire Fusion ( C) % % C H N Cal. 63,91 5,90 3,73 780194 O O H CH2O# 4-O# C20H22ClNO4 375,84 99 70 Tr. 63,92 5,90 3,68 Cal. 70,36 6,79 4,10 780192 " " " CH2O# 4-O# Tr. 70,14 6,40 4,22 Cal. 62,16 5,74 7,25 780195 " " " CH2O# 4-O# Tr. 62,16 5,94 7,49 Cal. 64,77 6,15 6,57 780185 " " " CH2O# " Tr. 64,51 6,18 6,50 TABLEAU I (Suite) Numéro Formule Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTATRE de X A R1 R2 R Brute Molé- de ment Code culaire Fusion ( C) % % C H N Cal. 62,16 5,74 7,25 780639 O O H CH2OC3H7n 4-O# C20H22N2O6 386,39 52 75 Tr. 62,09 5,63 7,06 Cal. 63,14 6,62 9,21 780869 O O H CH2OCH3 4 - O - (CH204-CN C16H20N2O4 304,34 78 50 Tr. 63,00 6,45 9,09 Cal. 63,40 5,73 11,38 771330 " " " -CH3 4 O # ON C13H14N2O3 246,26 100 30 Tr. 63,36 5,94 11,54 Tableau II Numéro de code H'5 Formule brute Poids mol6culaire Point de Rende Analyse élémentaire fusion ment ( C) (%) C H N Cal. 62,14 6,82 5,57 780193 # C13H17NO4 251,27 93 70 Tr. 62,14 6,80 5,56 Cal. 59,18 5,87 6,28 780232 CH3 C11H13NFO4 223,22 106 81 Tr. 59,15 6,01 6,38 Cal. 65,96 7,27 4,81 780173 # C16H21NO4 291,34 108 92 Tr. 66,17 7,58 5,01 Cal. 62,14 6,82 5,57 780638 -C2H7n C13H17NO4 251,27 88 78 Tr. 62,16 6,53 5,30 Comme indiqué précédemment, les composés de formule (I) sont utiles dans le domaine thérapeutique. Ils montrent en effet des activités dans le domaine psychotrope comme antidépresseurs potentiels. Ces activités sont mises en évidence dans les tests suivants Test A : potentialisation chez la souris des tremblements généralisés provoqués par une injection intrapéritonéale (200 mg/kg) de dl-5-hydroxytryptophane, selon le protocole décrit par C. GOURET et RAYNAUD G. dans J. Pharmacol. (Paris) (1974), 5, 231. Test B : Antagonisme vis-à-vis du ptosis observé une heure après une injection intraveineuse (2 mg/kg) de réserpine chez la souris selon le protocole décrit par GCURET C. et THOMAS J. dans J. Pharmacol. (Paris), (1973), k, 401. Les résultats de ces deux tests ainsi que ceux d'une substance de référence, la TOLOXATONE, sont rassemblés dans le tableau III ci-après. TABLEAU III Composé Test A Test B Toxicité DL 50 testé DL 50 mg/kg/po DL 50 mg/kg/po (souris 8 j) mg/kg/po 780196 18 36 780205 50 50 780197 17,5 15 780264 27 50 780234 1 1,2 - > 2000 780198 5 5,8 780284 14 12,5 780192 50 8,8 780194 30 780195 3,6 2,4 780185 9,4 16 > 5 780639 0,8 0,6 771330 16 37,5 780635 0,28 780537 6,2 780655 0,2 TOLOXATONE 60 50 On constatera d'après les résultats répertorisé dans ce tableau ili, que les composés de formule (I) sont de loin plus actifs que la TOLOXATONE, composé de référence notoirement connu. Ces composés de formule (I) sont indiqués pour le traitement 5 des états dépressifs endogènes et exogènes et seront administrés : - soit par voie orale sous forme de comprimés, de dragées ou de gélules, à une posologie de 50 à 500 mg/jour en moyenne de principe actif, - soit sous forme de soluté injectable, à une posologie de 5 à 50 mgI jour de principe actif ; le solvant utilisé est constitué par des mélanges binaires ou ternaires contenant par exemple de l'eau, du polypropyline glycol, du polyéthylèneglycol 300 ou b00, ou tout autre solvant physiologique, les proportions relatives des diffé rents constituants étant ajustées en fonction de la dose administrée. REVENDICATIONS 1. Nouvelles N-aryl-oxazolidinones et -pyrrolidinones, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule dans laquelle W représente - un atome d'hydrogène auquel cas z Z représente un atome d'oxygène et B représente un groupe de for mule CH20Ro où R est un groupement alkyle linéaire ou ramifié o comportant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle ou un groupe méthoxyméthyle, ou - Z représente un groupe CH2 et B est un groupe hydroxyméthyle ; ou - un groupe benzyle auquel cas Z Z est un atome d'oxygène et B est un groupe de formule CH20Ro où R a la même signification que ci-dessus, ou o . Z est un groupe CH2 et B est un groupement hydroxyméthyle, éthoxycarbonyle ou carboxyle. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel W est un atome d'hydrogène, Z est un atome d'oxygène et B est un groupe de formule CH20Ro ou R représente un groupement allyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 o atomes de carbone, un groupe cyclohexyle ou un groupe méthoxyméthyle. 3. Composé selon la revendication 1, dans lequel W est un atome d'hydrogène, Z est un groupe CH2 et B est un groupe hydroxyméthyle. 4. Composé selon la revendication 1, dans lequel W est un groupe benzyle, Z est un atome d'oxygène et B est un groupe de formule CL OR où R o représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle ou un groupe méthoxyméthyle. 5. Composé selon la revendication 1, dans lequel W est un groupe benzyle, Z est un groupe CH2 et B est choisi parmi les groupes suivants hydroxyméthyle ; éthoxycarbonyle ; carboxyle.