Brevet FR2510560A1 — publié le 19830204

i 2510560 La présente invention a pour objet un procédé pour la prépa- ration d amino -4 butyramide, de formule I, H 2 NCH 2 CH 2 CH 2 CONH 2 (I) et de ses sels Ce dérivé de l'acide amino-4 butyrique pré- sente un grand intérêt du fait de ses propriétés psychotropes (cf V M Kopelevich, Usp Khim 48, 1273 ( 1979). La synthèse connue du composé (I), d'après laquelle on part du dinitrile de l'acide succinique, n'est pas adaptée aux exigences de la fabrication, en raison des mauvais rende- ments (C Berther, Chem Ber 92, 2616 ( 1959)) La méthode récemment publiée pour la préparation de (I) implique l'uti- lisation d'acide cyanhydrique libre, hautement toxique, et une hydrogénation sous pression, c'est-à-dire un ensemble de réactions exigeant des mesures de sécurité et des appareils particuliers((A Kleeman et coll, Angew Chem 92, 640 ( 1980)j. Conformément à l'invention, et de manière avantageuse, on prépare i'amino4 butyramide (I) par réduction de -'azido-4 butyramide de formule II N 3 CH 2 CH 2 CH 2 CONH 2 (II) Si la réduction est effectuée par hydrogénation, on peut tra- vailler sans appliquer de pression Mais, on peut également utiliser d'autres agents réducteurs Ainsi par exemple on peut d'abord faire réagir (II) avec une phosphine, telle que la triphénylphosphine, puis hydrolyser l'iminophosphine- intermédiaire qui s'est formée et qui répond à la formule III R 3 P = N-CH 2 CH 2 CH 2 CONH (III) 3 222 2 (R = alkyle, phényle) L'azido-4 butyramide, qui n'est pas décrit dans la littéra- ture, peut être préparé de manière simple à partir de l'azi- do-4 butyronitrile connu, par hydrolyse partielle en milieu acide ou basique Une méthode particulièrement avantageuse consiste à travailler en milieu basique, avec addition de peroxyde d'hydrogène. Les exemples suivants illustrent l'invention. Exemple 1. On hydrogène à pression et température ambiante, pendant 4 heures, une solution de 1,53 g ( 12 m M) d'azido-4 butyramide (II) dans 20 ml d'éthanol absolu et 3,32 ml d'acétate d'éthyle, contenant 12 m M 4 de chlorure d'hydrogène, en présence de 1,53 g de palladium sur support de sulfate de baryum ( 5 %). Après filtration et évaporation du filtrat sous vide on recueil- le 1,13 g d'un résidu cristallin; par une extraction du ca- talyseur avec du méthanol chaud et évaporation sous vide on obtient une deuxième fraction de 0,45 g du chlorhydrate brut, cristallise, de l'amino-4 butyramide (I). Rendement brut: 95 %. Moyennant une perte de produit, on peut recristalliser le produit brut dans l'alcool absolu Le produit pur fond à 136 1370 C. Exemple 2. On dissout à chaud, dans 17 ml d'alcool à 95 %, 3,62 g( 10 m M) de triphênylphosphinimino-4 butyramide (de formule III, R re- présentant un radical phényle) Après refroidissement à tem- pérature ambiante, on ajoute 17 ml d'ammoniaque concentré (à 25 %) et on agite la solution limpide pendant 24 heures. On évapore la majeure partie de-l'alcool sous vide, ce qui fait précipiter l'oxyde de triphénylphosphine On dissocie le résidu-par un mélange d'eau et de chlorure de méthylène, on concentre avec précaution la phase aqueuse dans un évapo- rateur rotatif, ce qui fournit 1,20 g d'une huile incolore limpide; celleci cristallise à froid On triture le produit brut avec de l'éther, on l'essore, on le lave à l'éther et on le sèche Il en résulte 1,00 g d'amino-4-butyramide (I), qui fond à 56 58 C Rendement: 98 %. 3 2510560 Exemple 3 A une solution de 11,1 g ( 87 m M) d'azido-4 butyramide (II) dans 100 ml de toluène, à 60 C, on ajoute 22,8 g de triphé- nylphosphine, par petites doses pour ne pas faire monter la température au-dessus de 70 C Le refroidissement du mélange provoque la cristallisation du triphénylphosphinimino-4 butyramide (III, R représentant un radical phényle) Par fil- tration, lavage avec du toluène froid et séchage sous vide on recueille 27,0 g de cristaux incolores, ce qui correspond à 86 % de la théorie Leur point de fusion se situe à 124 128 C Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle le produit fond à 128 132 C. C 22 H 23 N 20 P( 362,4) % C calculé: 72,91 trouvé: 72,66 % H 6,40 6,41 % N 7,73 7,83 Exemple 4 On agite à température ambiante 9,0 g ( 82 m M) d'azido-4 buty- ronitrile et 20 ml d'acide chlorhydrique concentré; après un certain temps il se forme une phase unique Au bout de sept heures on concentre sous vide et on dilué les 19 g d'hui- le résiduelle avec 30 ml d'eau En ajoutant avec précaution du carbonate de sodium solide, on ajuste le p H à 8, on extrait la solution quatre fois avec du chlorure de méthylène, et on sèche les extraits sur sulfate de sodium Par une évaporation sous vide on obtient 7,0 g de produit brut(II). Rendement: 66 % Après recristallisation dans l'éther, l'a- zido-4 butyramide fond à 73-73,,5 C. C 4 H 8 N 40. % C calculé: 37,49 trouvé: 37,66 % H 6,29 6-,33 % N 43,73 43,62 Exemple 5 A une solution de 23,3 g d'azido-4 butyronitrile dans 70 ml d'alcool on ajoute 46 mi d'une solution à 30 % de peroxyde d'hydrogène Tout en agitant on y introduit 17 ml de soude normale en veillant à ne pas dépasser une température de 37 OC Après cette addition on agite encore pendant deux heures, on chasse l'alcool par distillation dans un évapora- teur à vide, on dilue le résidu avec un peu d'eau et on l'ex- trait deux fois avec du pentane On jette l'extrait, on sature la phase aqueuse avec du chlorure de sodium et on l'agite six fois avec de l'acétate d'éthyle On réunit les extraits et on les lave avec une solution de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre dans un éva- porateur rotatif On met le résidu cristallin en suspension dans de l'éther, on le porte brièvement à ébullition et, après refroidissement, on l'essore Après séchage sous vide on re- cueille 17,7 g de cristaux (II) qui fondent à 73-73,50 C Par concentration de la liqueur mère on obtient une seconde frac- tion de 5,3 g de cristaux (Il) fondant à 70,5-71,5 o C. Rendement: 85 %. 2510560 REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation d'amino-4 butyramide et de ses sels, caractérisé en ce qu'on réduit l'azido-4 butyramide. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction par de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation. 3 Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à température ambiante et sous pression normale. 4 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait d'abord réagir l'azido-4 butyramide avec une trialk Yl- phosphine ou une triphénylphosphine, puis on hydrolyse l'iminophos- phiae ainsi obtenue. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare l'azido4 butyramide par hydrolyse partielle de l'azido-4 butyronitrile. 6 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrolyse par un acide aqueux. 7 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrolyse en milieu aqueux en ajoutant du pe- roxyde d'hydrogène. 8 L'azido-4 butyramide, à titre de composé nécessaire comme intermédiaire dans un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.