Brevet FR2500837A1 — publié le 19820903

] L'invention concerne de nouveaux dérivés a,ú-(D)-N- glucosides ou a,B-(L)-N-glucosides d'aminoacridine, des sels de ceux-ci et un nouveau procédé chimiquement original pour la préparation de composés de ce genre. Les nouveaux composés répondent à la formule générale (I) R 2 x t x (1) dans la u el p X X inLA-P)n (Ré n P dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe diméthylamino, ou un groupe répondant à la formule générale (II) - R1 (II) R2 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R2 un atome d'hydrogène ou un radical de sucre, et les deux substituants X sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe de formule générale (II), un atome d'halogène, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe nitro-, cyano-, carbométhoxy-, carbamoyle, phényle, diméthylamino- ou (alkyl en C1 à C4)phényle, avec cette restriction qu'au moins un des substituants R,X et X représente le groupe de formule (II) dans lequel R2 représente un radical de sucre, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, n est un nombre entier égal à zéro ou 1, p est un nombre entier égal à 1,2,3, A est un anion, de préférence un anion halogénure. Les radicaux de sucre possibles dans le groupe (II) sont les suivants: Dglucosyle, D-galactosyle, D-mannosyle, D-xylosyle, D- et L-arabinosyle, D-ribosyle, 6-désoxy-D- glucosyle, 6-désoxy-D-galactosyle, L-rhamnosyle, 2-désoxy- D-arabinosyle, 2-acétamido-2-désoxy-D-glucosyle, daunosaminyle, maltosyle, cellobiosyle, lactosyle, genciobiosyle ou laminaribiozyle. I1 est connu par la littérature technique que les plus importants et les plus intéressants des dérivés d'acridine sont les aminoacridines. L'attention que l'on consacre aux aminoacridines n'est pas seulement due au fait qu'elles présentent un plus large spectre de propriétés physiques et chimiques qu'aucun autre groupe d'acridines, mais encore au fait que la plupart des médicaments et colorants dérivés de l'acridine font partie de ce groupe (A. Albert, The Acridines, 2ème Edition, Arnold, Londres; Acheson, R.M. (sous la direc- tion de) Z19737, Acridines, 2ème Edition, J.Wiley & Sons Inc., New York; A.Albert: Selective Toxicity, 5ème Edition, Chapman and Hall, Londres, 1973; A.Nasim et T.Brychy: Genetic Effects of acridine compounds, Mutation Research 65, 261 à 288 Z1979/; Quinacridine and Other Acridines, dans Antibiotics, volume III,203 à 233, Springer-Verlag, Berlin). On connaît, par exemple, les deux aminoacridines, la proflavine (3,6-diaminoacridine) et l'acriflavine (3,6- diamino-10-méthylacridine, 10-méthylproflavine) qui présentent une certaine action antimicrobienne. Par le Brevet britannique 1 093 847, on connait des 1-nitro-9-dialkylaminoalkylacridines. On les prepare en conden- sant la l-nitro-9-chloracridine avec la dialkylaminoalkylamine correspondante. Par 'le Brevet britannique 1 528 723 et le Brevet américain 4 150 231 aussi, on connaît des aminoacridines substituées en position 9 ayant une action pharmacologique. Les composés connus par cette littérature sont toxiques et instables; ils se décomposent en milieu aqueux en donnant la 1-nitroacridone, biologiquement inactive. Un autre inconvé- nient est que les solutions des composés présentent un pH d'environ 4, ce qui peut provoquer des inflammations à l'endroit de la piqire dans le cas d'administration par injection. Les composés ont aussi des effets néfastes sur le tube digestif, par exemple, ils causent des nausées et des vomissements. Le but de l'invention était de trouver des amino- acridines pharmacologiquement actives dont les propriétés soient plus avantageuses. De façon surprenante, on a trouvé maintenant que les nouveaux glucosides d'aminoacridine de formule générale (I) ont des propriétés pharmacologiques utiles et que par l'incorporation du groupe sucre à la molé- cule, ils diffèrent entièrement des compasés de départ quant à leurs propriétés. Pour la préparation de N-glucosides, on connalt par la littérature de nombreux procédés. Toutefois, il est apparu qu'aucun des procédés connus ne convenait à la préparation des composés de formule générale (I). Selon le procédé de fusion de Weygand: Chem. Ber.72, 1663 Z1939/; 73, 1239 Z1940/ et selon la réaction de Koenigs-Knorr (W.Koenigs, E.Knorr: Chem. Ber.34, 957 Z19017), les composés n'ont pas pu être obtenus du tout. Selon le procédé de Pigman (L.Rosen, J.W. Woods, W.Pigman: J.Org.Chem.,22,1727 19577, la réaction se déroulait extrêmement lentement et les autres procédés connus par la littérature (par exemple R.Kuhn, Chem.Ber.68,1765 1935/; 69,1745Z19407; R.Bognar, P. Nadasi: Nature, 171,475 Z19537; M.Frèrejacque, Compt.Rend.202,1190 119367) donnaient des mélanges contenant des sous-produits indésirables, de sorte que l'isolement du glucoside était difficile et que le rendement était très amoindri. Selon l'invention, pour préparer les dérivés a,e-(D)- N-glucosides ou a,e-(L)-N-glucosides répondant à la formule générale (I) dans laquelle R,R3 et X ont la signification déjà indiquée, on fait réagir sur des hexoses, des pentoses, des désoxy-, désoxyamino-, N-acétyl-hexoses, des désoxy-, désoxy- amino-, N-acétylpentoses et/ou des aminosucres N-méthylés, des composés répondant à la formule générale (III): z. n | Y Y [AiP}II s p n dans laquelle z représente un groupe amine, méthylamine ou diméthylamine ou un atome d'hydrogène, R3,n et p ont la même signification que ci-dessus et les deux constituants Y sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un groupe amine, méthylamine ou diméthylamine, un atome d'halogène, un groupe alkyle ou alcoxyle conte- nant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe nitro-, cyano-, carbométhoxy, carbamoyle, phényle ou (alkyl en C1 à C4)- phényle, avec cette restriction qu'au moins un des substituants Z,Y et Y représente un groupe amine libre ou monosubstitué, ou des sels d'addition d'acide de ces composés, dans un solvant polaire aqueux, on isole le produit de réaction, on acétyle si on le désire le radical sucre, on sépare les uns des autres si on le désire les monoglucosides, diglucosides et tri- glucosides, on convertit si on le désire les monoglucosides en diglucosides ou triglucosides de la façon décrite et en partant des composés obtenus de la formule générale (I), on forme des sels si on le désire. Il est surprenant que les composés de la formule générale (I) puissent être préparés avec un rendement d'envi- ron 90% de la façon indiquée ci-desssus, étant donné que tous les procédés connus de préparation de glucosides n'ont abouti à aucun succès. Par suite, le procédé décrit, qui est simple et économique et n'a pas encore été appliqué à la préparation de glucosides, doit être considéré comme nouveau et chimique- ment original. Un autre fait surprenant est que par le procédé selon l'invention, on puisse aussi introduire différents radicaux de sucre dans la molécule d'acridine. Il est avantageux de conduire la réaction en présence d'un catalyseur acide. Comme catalyseur acide, l'acide chlorhydrique,par exemple, convient. On conduit généralement la réaction entre 20 et 95 C. Comme milieu de réaction, l'acétone aqueuse est apparue particulièrement appropriée. On sépare les produits de réaction de manière en elle-même connue et on les purifie. Pour la purification, on lave les produits, on les recristallise si on le désire ou encore, on les soumet à la chromatographie sur colonne. Pour la chromatographie, on utilise de préférence le gel de silice et on élue avec un mélange d'acétone et d'ammoniaque. L'incorporation du groupe sucre à la molécule d'amino- acridine modifie de façon imprévue les propriétés de celle-ci; Ainsi, par exemple, la 3,6-diaminoacridine et la 3,6-diamino- -méthylacridine, à des concentrations de 50 pg/ml, sont actives contre des microorganismes (Bacillus subtilis, Salmonella typhimurium, Proteus vulgaris, Escherichia coli, Shigella flexneri, etc..), tandis que le diclucoside de la 3,6-diaminoacridine est sans action contre les microorganismes mentionnés, même à des concentrations de 500 ig/ml. Inverse- ment, les aminoacridines sont sans action contre les champi- gnons,tandis que le diglucoside de la 3,6-diamino-10-méthyl- acridine est actif, par exemple contre i'Aspergillus funigatus et l'Aspergillus niger. Ainsi qu'il est connu par la littérature, la croissan - ce de la tumeur ascitique d'hrlich est inhibée par la 3,6-diamino-10méthylacridine (Schumelfelder et coll., Z. Krebsforsch,63,129L19597). Le diglucoside de ce composé n'inil- be pas seulement le développement de la tumeur d'Ehrlich, mais empêche même sa constitution (animaux sujets: souris et rats) et en outre, il diffère avantageusement du composé de "part en ce sens que le diglucoside, à une dose appropriée (6,25 mg/kg à 12,5 mg/kg, voie intrapéritonéale), améliore aussi la condition de l'animal, c'est-à-dire fait régresser le cancer. Par l'incorporation d'un ou plusieurs radicaux de sucre, la toxicité des composés est aussi influencée favora- blement. Les résultats de mesures de toxicité effectuées sur des souris CFLP (femelles) (Litchfield, J.T. et Wilcoxon F. J.Pharmacol.96, 99 Z9497 sont récapitulés au tableau suivant: DL50, mg/kg voie voie intraveineuse intrapéritonéale -- - --- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- - - - - - - - 3,6-diaminoacridine 84 65 diglucoside de 3,6-diaminoacridine 280 87 3,6diamino-10-methylacridine 60 14 diglucoside de 3,6-diamino-10- methylacridine 210 37 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - - - - - - - - - _ _ _ _ _ - - - - - - - Enfin, il est connu par la littérature que des dérivés d'acridine, l'acriflavine et la proflavine, ont été utilisés pendant la deuxième guerre mondiale pour la désinfection de plaies (Hawking, F.: Lancet a, 710 Z1943/; Ungar J. et Robinson, F.A.: J.Pharmacol.Exp.Ther.80, 217 11944/; Albert A.: The acridines, 2ème Edition, Arnold, Londres, Z1966/). Toutefois, à ce qu'il est apparu, les composés ralentissaient la cicatrisation et causaient aussi des nécroses tissulaires. Toutefois, les diglucosides des composés cités (essayes sur des rats CFY femelles) n'ont pas causé de modifications tismu- laires spécifiques des organites. Les composés ont été admrai- nistrés par voie intrapéritonéale. Dans les tissus des desmen- dants des rats traités, on ne pouvait déceler, ni macrosco- piquement, ni microscopiquement (microscope électronique JEUL JEM 100 B) une modification spécifique des organites. On peut en conclure que les composés n'ont pas d'action tératogène. Il est aussi connu par la littérature que la proflaçine et l'acriflavine peuvent provoquer des mutations chez certains sujets. Ainsi qu'on a pu le constater par l'épreuve de P.Mollet et I.Szabad (Mutation Research 51, 293 à 296/1978/)sur la Drosophila melanogaster, les glucosides selon l'invention n"mnt pas d'action mutagène. Comme on le voit par ce qui précède, les N-glucosides d'acridine selon l'invention sont exempts des propriétés désagréables qui caractérisent les composés de départ ne conte nant pas de radicaux de sucre. Par suite de leur action anti- tumorale, les composés selon l'invention conviennent au trai- tement des affections tumorales. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère aux dessins annexes dans lesquels: - la figure 1 représente le spectre du composé de départ, et - la figure 2 représente celui du produit final, et qui se réfère aux exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces dessins, les parties descriptives correspondantes et les exemples de mise en oeuvre,sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constitu en aucune manière une limitation. On a effectué une expérience sur le carcinome d'Ehr- lich avec 50 souris comme sujets et 50 comme témoins. A chacun des animaux, on a injecté par voie intrapéritonéale x106 cellules de la tumeur ascitique d'Ehrlich. Le premier, le deuxième et le troisième jours après l'infection, on a traité la moitié des souris par 12,5 mg/kgd.de diglucoside de -méthylproflavine. Les résultats sont récapitulés dans le tableau ci-après: Variation du poids des sujets, en g. Temps moyen de survie le 7ême le 12eme le 21eme iour (d) Temoin +8,1 + 19,0 - 13,2 Traité +1,2 + 2,0 +2,6 40,0 1) 1) Le 40ème jour, tous les animaux traités vivaient encore, on a arrêté l'observation. EXEMPLE 1 3,6-bis- (-D-glucopyranosyl-amino)-acridine Dans un ballon rond de 3 litres équipé d'un réfrigé- rant à reflux et d'un agitateur, on met en suspension, en agi- tant énergiquement, 66,0 g (0,33 mole) de D-glucose monohydraté et 36,9 g (0,15 mole) de chlorhydrate de 3,6-diaminoacridine dans un mélange de 1350 ml d'acétone et 150 ml d'eau. On chauffe la suspension à 45 C,puis on y ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. Au bout d'environ 5 minutes d'agi- tation, la solution devient limpide, au bout de 2 à 3 hinutes de plus, le produit commence à se séparer. On place le mélange pendant une heure dans un bain d'eau glacée, puis on sépare le précipité. On dissout le précipité dans 250 ml d'eau et on agite la solution avec 2 litres d'acétone. On sépare le préci- pité floconneux, on le lave d'abord avec 200 ml d'acétate d'éthyle, puis avec 100 ml d'éther et finalement, on le sèche sous vide. On répète encore à deux reprises cette reprécipita- tion. On obtient 70,0 g (87,5 %) de produit. Point de fusion: à 195 C;_a/D = -145,8 (c = 0,75, diméthylformamide). CCM: gel de silice 60 F254 (DE-Alurolle, art.5562, Merck); solvant: acétone et hydroxyde d'ammonium en un rapport de :35 - Rf = 0,41. Analyse pour C25H31010N3 (M = 533,27) calculée: C 56, 26 % H 5,86 % N 7, 88 % trouvée: C 55,42 % H 5,69 % N 8,01 % EXEMPLE 2 3-amino-6--D-glucoyranosyl-amino-acridine Outre de la matière première inaltérée et un peu dedi- glucoside, la phase liquide séparée du précipité selon l'Exem- ple 1, contient aussi le monoglucoside. On concentre la solu- tion sous vide. Du résidu, pesant 15 g, on applique 3 g sur une colonne de 7 cm de diamètre et 25 cm de hauteur remplie de 300 g de gel de silice G et on élue avec un mélange d'acétone et d'hydroxyde d'ammonium en un rapport de 65:35. On recueille des fractions de 10 ml chacune et on contrôle leur composition par chromatographie en couche mince. A cet effet, on utilise le même mélange de solvants que pour la chromatographie sur colonne. On réunit les fractions contenant le monoglucoside et on les concentre sous vide. On traite le résidu par 50 ml d'acétate d'éthyle, puis on le filtre. Rendement: 1,25 g; point de fusion: 190 C; D 95,3 (c = 0,55, diméthyl- formamide). CCM: gel de silice 60 F254 (DC-Alurolle, art. 5562, Merck); solvant: acétone et hydroxyde d'ammonium en un rapport de :35 - Rf = 0,79. Aayepu Analyse pour C19H2105N3 (M = 371,19) calculée: C 61,42 % H 5,70 % N 11,32 % trouvée: C 60,95 % H 5,60 % N 15,05 % EXEMPLE 3 3, 6_bis-(-D_-alactran2syl-amino) -acridine Dans un ballon rond de 3 litres équipé d'un réfri- gérant à reflux et d'un agitateur, on met en suspension, en agitant, 60,0 g (0,33 mole) de D-galactose et 36,9 g (0,15 mole) de chlorhydrate de 3,6diaminoacridine dans un mélange de 1350 ml d'éthanol et 150 ml d'eau. On chauffe la suspension à 70 C en agitant et on y ajoute 7,5 ml d'acide chlorhydrique concentré. La solution se trouble lentement à cause d'un pré- cipité floconneux; on l'agite encore 2 heures à la tempéra- ture indiquée puis on la met au réfrigérateur (+4 C) pendant 16 heures. On sépare la phase liquide et on dissout le résidu dans 150 ml d'eau. On fait arriver la solution en agitant constamment dans 3 litres d'éthanol contenant 5 % d'eau. On sépare par filtration le précipité floconneux obtenu et on le sèche. On répète à deux reprises la reprécipitation de la façon décrite. Rendement: 60,5 g (75,6 %), point de fusion: 200 C, Zq/D =25,4 (c = 0,31, diméthylformamide) CCM: gel de silice 60 F 254 (DCAlurolle, art.5562, Merck); solvant: acétone et hydroxyde d'ammonium en un rapport de 7:3 - Rf = 0,33 Analyse pour C25H31 0N3 (M = 533,27) calcul2e: C5 N 5,86 % N 7,88 % calculée: C 56,26 % H 5,86 % N 7,88 % trouvée:C 55,49 % H 5,69 % N 7,96 % EXEMPLE 4 3.6-_is-(2'. 3 '_,4 '_6'-tétra-O-ac_étyl-a-D-galacto--yranosyl- aminoL-acridine (acétylation arEès coup) On met en suspension 60,0 g de la 3,6-bis-(e-D- galactopyranosyl-amino)-acridine obtenue selon l'Exemple 3 dans un mélange de 600 ml de pyridine et 600 ml d'anhydride acétique. On agite le mélange 18 heures à la température am- biante puis on le concentre sous vide (4 mbar) à un volume de 150 ml. On verse ce volume résiduel dans 600 g d'eau glacée. On sépare par décantation la phase liquide du précipité pul- vérulent qui se dépose bien mais est difficile à filtrer. On dissout le précipité dans 1 litre de dichlorométhane. On extrait la solution à trois reprises en la secouant avec chaque fois 150 ml d'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium, puis on la concentre sous vide. On dissout le résidu dans 200 ml d'éthanol en chauffant au reflux. Au refroidissement à la température ambiante, il se sépare 8,0 g (8,2 %) de substance sous forme de cristaux aciculaires longs. On les recristallise à nouveau deux fois dans l'éthanol. Point de fusion: 225 C Z-/D = +73,6 (c = 1,25, chloroforme); CCM = gel de silice 60 F 254 (DC-Alurolle, art.5562,Merck); solvant: dichlorométhane et acétone en un rapport de 7:3 - Rf = 0,62. Analyse pour C41B47018N3(M = 869,51) calculée: C 56,66 % H 5,45 % N 4,83 % trouvée: C 55,92 % H 5,36 % N 4,96 % EXEMPLE 5 3LL6-is-(2' 3',4' L6' -tétra-O-acétyl-e-D-galacto-yranosyl-amino) - acridine On concentre à un volume de 75 ml la liqueur-mère de laquelle le produit a cristallisé une première fois selon l'exemple 4. On met la solution au réfrigérateur. Au bout de 8 heures de repos, de petits cristaux aciculaires se sont sé- parés. On les filtre et on les sèche. On obtient 35,0 g (35,8 %) de produit. Point de fusion: 195 C,ta/D = -20,3 (c = 1,48, chloroforme); CCM: gel de silice 60 F254 (DC-Alurolle, art.5562,Merck); solvant: dichlorométhane et acétone en un rapport de 7:3 - Rf= 0,056. Analyse pour C41H47018N3 (M = 869,51) calculée: C 56,66 % H 5,45 % N 4,83 % trouvée: C 56,08 % H 5,29 % N 4,68 % EXEMPLE 6 3&L6-bis-(a-L-rhamnovyranosyl-amino)-acridine On met en suspension 2,46 g (10-2 mole) de chlorhydrati de 3,6-diaminoacridine et 4,0 g (2,2 x 102mole) de L-rhamnose monohydraté dans un mélange de 10 ml d'eau et 90 ml d'éthanol. On agite intensément le mélange et on le chauffe à 70 C. Après avoir ajouté 0,5 ml d'acide chlorhydrique concentré, on agite encore le mélange 90 minutes à la température indiquée et il se sépare des cristaux floconneux brillants. On laisse reposer le mélange 12 heures à la température ambiante,et ensuite on filtre. On obtient 3,6 g (71,8 %) de produit. On le dissout dans une solution de 0,5 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 120 ml d'eau et on ajoute la solution goutte à goutte à 240 ml d'éthanol. On sépare le précipité par filtration et on le sèche. Point de fusion: 185 C, 1/D= +145 (c = 1,25, diméthylformamide); CCM = gel de silice 60 F254 (DC-Alurolle, art.5562,Merck); solvant: acétone et hydroxyde d'ammonium en un rapport de 85:15 - Rf = 0,21 Analyse pour C25H 31O8N3 (M = 501,27) calculée: C 59,93 % H 6,23 % N 8,39 % trouvée: C 60, 19 % H 6,35 % N 8,26 % EXEMPLE 7 3L6-bis - (a-D-riboEyranosyl-amino) -acridine On met en suspension en agitant 2,46 g (10-2mole) de chlorhydrate de 3,6-diaminoacridine et 3,3 g (2,2 x 10-2mole) de D-ribose dans un mélange de 90 ml d'acétone et 10 ml d'eau. A la suspension chauffée à 45 C, on ajoute 0,5 ml d'acide chlorhydrique concentré. Au bout de 2 à 3 minutes, il s'est for- mé une solution limpide et au bout de 4 à 5 minutes, le précipité commence à se former. Vinq-cinq minutes après l'addition d'acide, on sépare la phase liquide, on dissout le précipité dans 20 ml d'eau et on verse la solution dans 200 ml d'acétone. On répète encore à deux reprises cette reprécipita- tion. On filtre le produit et on le sèche. Rendement: 2,5 g (52,8 %), point de fusion: 180 à 190 C, Za/D = +141 (c = 1,20 diméthylformamide). CCM: gel de silice 60 F254 (DC-Alurolle, art.5562, Merck); solvant: acétone et hydroxyde d'ammonium en un rapport de 75:25 - Rf = 0,43 Analyse pour C23H2708N3 (M = 473,24) calculée: C 58,32 % H 5,75 % N 8,88 % trouvée: C 57,90 % H 5,89 % N 8,56 % EXEMPLE 8 3 6-bis_!i -lact_9yranosyl-amino) -acridine On met en suspension, en agitant constamment, 2,46 g (10-2mole) de 3,6-diaminoacridine et 7,92 g (2,2 x 10- 2mole) de lactose monohydraté dans un mélange de 80 ml d'éthanol et ml d'eau. Au mélange chauffé à 70"C, on ajoute l'ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite à 70"C pendant 3 heures. Ensuite, on ajoute à nouveau 3,96 g (1,1 x 10-2 mole) de lactose et on agite le mélange 4 heures de plus à la température indiquée. Puis on laisse reposer le mélange 10 heures à la température ambiante,on décante la phase liquide et on dissout le préci- pité dans 115 ml d'eau. On ajoute goutte à goutte la solution à 1150 ml d'éthanol. On répète encore trois fois cette repréci- pitation. On sépare le produit par filtration et on le sèche. Rendement: 6,1 g (70,8 %), point de fusion: 210 C, L_/D = -112,7 (c = 0,52, diméthylformamide). CCM: gel de silice 60 F254 (DC-Alurolle, art.5562, Merck); solvant: acétone et hydroxyde d'ammonium en un rapport de 1:1 Rf= 0,35. Analyse pour C37H51020N3(M = 857,82) calculée: C 51,81 % H 5,99 % N 4,90 % trouvée: C 50,61 % H 6,32 % N 4,61 % EXEMPLE 9 3-6--luoyranosyl-amino) -6- (c-L-rhaxnno Syyanosyl -ainino) acridine On met en suspension en agitant 14,76 g (0,O6 mole) de chlorhydrate de 3,6diaminoacridine, 12,00 g (0,06 mole) de D-glucose monohydraté et 10,92 g (0,06 mole) de L-rhamnose monohydraté dans un mélange de 552 ml d'acétone et 48 ml d'eau. On chauffe le mélange à 450C et on y ajoute 4,0 ml d'acide chlorhydrique concentré. Au bout de 5 à 6 minutes, la solution est limpide et au bout de 4 à 5 minutes de plus, un produit huileux commence à se déposer. Quarante-cinq minutes après l'addition d'acide, on refroidit le mélange à la temp&- rature ambiante,puis on le sépare en phases. On lave à deux reprises la phase huileuse contenant aussi du solide, avec chaque fois 50 ml d'acétone, puis on la dissout dans 170 ml d'eau et on ajoute goutte à goutte la solution à un mélange d'acétone et d'éthanol (1700 ml) en un rapport de 1:1. On sépare par filtration le précipité orange, on le lave tout d'abord à l'acétate d'éthyle puis à l'éther et enfin, on le sèche sous vide. Poids: 18 g. Pour purifier davantage la substance, on la dissout dans 120 ml d'eau distillée et on verse la solution dans 1200 ml d'un mélange d'acétone et d'éthanol en un rapport de 2:1. On obtient 14,5 g de précipité, on le lave de la façon décrite et on le sèche. On répète encore trois fois la reprécipita- tion. On met en suspension 300 g de gel de silice Merck 40 (0,063 à 0,2 mm) dans 600 ml d'un mélange d'acétone, d'ammo- niaque et d'eau en un rapport de 70:15:15. On introduit la suspension dans une colonne et pendant que le solvant s'écoule, le gel de silice se dépose dans la colonne. On ajoute 1,5 g du produit brut à 60 ml du mélange de solvants ci-dessus, on a4ite énergiquement le mélange pendant une nuit et environ 1 g de substance passe en solution. On filtre la solution puis on l'applique sur la colonne. On élue la colonne avec le mélange de solvants mentionné. On concentre par évaporation les fractions pures et on obtient une suspension contenant du précipité. On précipite le produit par l'acétone, on le sépare par filtration, on le lave et finalement on le sèche. On étudie la pureté du pro- duit par chromatographie en phase liquide à haute pression. Température de décomposition: 210 à 214 C, LZ_/D = -7,15 (c = 0,42, eau): CCM: gel de silice 60 F254 (DC-ALurolle, art.5562, Merck); solvant: acétone et ammoniaque en un rapport de 75:25 - Rf = 0,5; Rt = 9,81 mn (butanol(n):acide acétique:eau = 4:1:1). Analyse pour C25H3109N3 (M =517,54) calculée: C 58,02 % t 6,04 % N 8,12 % trouvée: C 58,30 % H 6,09 % N 8,03 % EXEMPLE 10 Chlorure de 3,6-bis-(_-D-lucopyranosyl-amino) -1 0-N-méthy1- acridinium On met en suspension 20,8 g (0,08 mole) de chlorure de 3,6diamino-10-méthylacridinium pulvérisé et 35,2 g (0,16 mole + 10 %) de glucose monohydraté dans un mélange de 695 ml d'acétone et 105 ml d'eau distillée. On chauffe la suspension à 500C en agitant,puis on y ajoute 5, 6 ml d'acide chlorhydrique concentré. On agite encore le mélange une demiheure puis on le refroidit à la température ambiante. On sépare les phases par décantation et on lave le solide à deux reprises avec 650 ml d'acétone. Puis on dissout le produit dans 250 ml d'eau distillée et on ajoute la solution goutte à goutte à 2500 ml d'éthanol absolu en agitant constamment. A la solution opalescente, on ajoute 12,5 ml de solution de chlorure de sodium à 10 %. Au bout de quelques minutes, un précipité commence à se séparer. Au bout de 2 heures, on filtre le précipité à la trompe, on le met en suspension à deux reprises chaque fois dans 50 ml d'éthanol anhydre, on filtre et on lave avec 150 ml d'éther. On dissout le précipité dans 270 ml d'eau distillée, on verse la solution goutte à goutte dans 2700 ml d'éthanol sec et pour accélérer la formation du précipité, on ajoute un peu de solution de chlorure de sodium. On répète à deux reprises la reprécipitation décrite. On obtient 24,2 g (51,35 %) de produit. Point de décomposition: 2500C; Z_/D = +504 (c = 0,80, eau); CCM gel de silice 60 F254 (DC-Alurolle, art.5562, Merck); solvant: butanol(n),acide acétique et eau en un rapport de 2:1:1 - R = 0,20 f Analyse pour C26H34 010N3Cl (M = 583,76) calculée: C 53,49 % H 5,87 % N 7,20 % trouvée: C 53,12 % H 6,01 % N 7,32 % La figure 1 montre le spectre de carbone ( 13C-RMN) du composé de départ, le chlorure de 3,6-diamino-10-méthyl- acridinium, la figure 2 celui du produit final substitué par le glucose sur le groupe amine en position 3 et 6. Le dépla- cement chimique des atomes de carbone du fragment sucre est une preuve de la structure pyranosique des glucosides,tandis que les constantes decouplaqe 1j confirment la Cl-H1 confirment la configuration d'anomère indiquée (les spectres ont été rele- vés dans le diméthylsulfoxyde D6). EXEMPLE 11il Chlorure de 3,6-bis-(_-D-galactoPyran9syl-amino)-10-N-méthyl- acridiniumr On chauffe jusqu'à ëbullition en agitant 5,2 g de 3,6-diamino10-méthylacridine et 10,8 g de D-galactose dans 200 ml d'un mélange d'éthanol et d'eau en un rapport de 88:12. On ajoute au mélange 1 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis on fait bouillir une heure au reflux et ensuite, on agit pendant un jour à la température ambiante. Ensuite, on ajoute à nouveau 3,6 g de D-galactose et on fait bouillir le mélange une heure au reflux. Ensuite, on sépare le précipité et on le lave avec un peu d'éthanol. Ensuite, le précipité ne contient plus de D-galactose mais 5 à 10 % de matière première inal- térée. Par ailleurs, le précipité est formé de monogalactosidE et de digalactoside en un rapport de 1:4. On dissout le pré- cipité dans 60 ml d'eau en chauffant doucement,et on introduit la solution goutte à goutte, en agitant, dans 700 ml d'éthano] 250083? On ajoute au mélange 2 ml de solution de chlorure de sodium à 10 %, puis on le laisse reposer. On sépare le solide par filtration, on le lave d'abord avec un peu d'alcool, puis avec de l'acétate d'éthyle et enfin avec de l'éther, puis on le sèche à l'exsiccateur sous vide. On obtient 7, 4 g d'un produit qui ne contient pratiquement plus de matière première inaltérée et qui contient environ 10 à 15 % de monoglucoside. Les 4,9 g de substance obtenus après trois reprécipitations contiennent encore, ainsi que le montre le spectre RMN de 13C 5 à 10 g de monogalactoside. Au bout de cinq reprécipitations (rendement 4,1 g = %), on ne peut plus déceler de monoglycoside dans le produit. Point de décomposition: 200 à 210 C; -7D = +522,7 (c = 0,90, eau); CCM: gel de silice 60 F254 (DCAlurolle, art.5562, Merck); solvant: butanol, acide acétique et eau en un rapport de 2:1:1 - Rf = 0,14 Analyse pour C26E34 0î,3C1 (M = 583,76) calculée: C 53,49 % H 5,87 % N 7,20 % trouvée: C 53,05 % H 5,69 % N 7,29 % EXEMPLE 12 Chlorure de 3L6-bis- (a-L-rhamnopyranosyl-amino) -10-N-méthyl- acridinium On met en suspension, en agitant, 3,64 g (1,4 x 10 -2 mole) de 3,6-diamnino-10-N-méthylacridine dans un mélange de 126 ml d'acétone et 14 ml d'eau. On ajoute à la suspension 0,7 ml d'acide chlorhydrique concentre, puis on fait bouillir pendant 2 heures. Ensuite, on ajoute 5,6 g (3,07 x 10 -2 mole) de L-rhamnose monohydraté. On fait bouillir le mélange au reflux pendant 6 heures, puis on l'agite une nuit à la température ambiante. On sépare le précipité par filtration, on le lave sur le filtre, tout d'abord avec 10 ml d'acétate d'éthyle, puis avec 10 ml d'éther et on le dissout alors dans 20 ml d'eau. On ajoute à la solution 140 ml d'acétone. On sépare le préci- pité et on le reprécipite encore à deux reprises de la façon décrite. On dissout alors le précipité dans 40 ml d'eau chaude puis, jusqu'au début de la séparation du précipité, on ajoute goutte à goutte de l'acétone (environ 60 ml). On répète aussi à trois reprises cette reprécipitation. Ensuite, le produit est formé de dirhamnoside pur. On dissout la substance solide amorphe dans 100 ml d'eau et on lyophilise la solution. Tem- pérature de décomposition: 250 à 254 C; Z/D = +486,5 ; _a/578 = -52,2 ; ZL546 - 281,9 (eau); CCM: gel de silice 60 F254 (DC-Alurolle, art.5562, Merck); solvant: butanol(n), acide acétique et eau en un rapport de 3:1:1 - Rf = 0,16. Analyse pour C26H3408N3C1 (M = 551,76); calculée: C 56,70 % H 6,21 % N 7, 65 % trouvée: C 56,65 % H 6,18 % N 7,49 % EXEMPLE 13 Chlorure de 3-amino-6-(a-L-rhamnopyrano syl-aminol -10-méthyl- acridinium On réunit les précipités des reprécipitations décrites à l'exemple 12 et on les verse en agitant dans 200 ml d'acétone; le monorhamnoside se sépare. On filtre la substance, on la dissout dans l'eau et on la lyophilise. Température de décompo- sition: 216 à 222 C; Z%-D = -350,6 ; -7578 = 363,6 ; Z_7546 = -701,0 (eau); CCM: gel de silice 60 F254 (DC-Alurolle,art.5562,Merck); solvant: butanol (n), acide acétique et eau en un rapport de 3:1:1 - Rf = 0,42. f Analyse pour C20H2404N3C1 (M = 405,86) calculée: C 59,19 % H 5,95 % N 10,35 % trouvée: C 59,85 % H 6,03 % N 10,41 % EXEMPLE 14 * Chlorure de 3-amino-6-( -lactosyl-amino) -10-N-méthylacridinium A une suspension de 2,60 g (10-2 mole) de 3,6-diamino- -N-méthylacridine dans 100 mnl d'un mélange d'éthanol et d'eau en un rapport de 7:3, on ajoute 0,2 ml d'acide chlor- hydrique concentré, puis on fait bouillir jusqu'à ce que la solution soit limpide. Après avoir ajouté 5,40 g (1,5x102 mole> de lactose monohydraté, on agite le mélange pendant une heure à la température d'ébullition, puis pendant'une nuit à la température ambiante. On sépare le précipité par filtra- tion,puis on le dissout dans 30 ml d'eau en chauffant légè- rement. On ajoute la solution goutte à goutte, en agitant, à 300 ml d'éthanol. On répète la reprécipitation. Puis on lave le précipité avec 20 ml d'acétate d'éthyle et ensuite avec ml d'éther et on le sèche à l'air. On obtient 2,03 g (34,8 %) d'une matière pulvérulente jaune. L/7D = + 226,1 (c = 1,20,eau); CCM: gel de silice 60 F254 (DC-Alurolle, art. 5562, Merck); - solvant: butanol(n), acide acétique et eau en un rapport de 2:1:1 - Rf = 0,32 Analyse pour C26H34010N3C1 (M = 584,02) calculée: C 53,47 % H 5,87 % N 7,19 % trouvée: C 54,10 % H 5,91 % N 7,03 % EXEMPLE 15 Chlorure de 3L6-bis-_(_lactosyl-amino)-10-N-méth;lacridiniumn -2 On dissout 2,60 g (10 mole) de 3,6-diamino-10- méthylacridine dans 50 ml d'eau. On ajoute à la solution 10,8 g (3 x 10-2 mole) de lactose monohydraté et 0,2 ml d'acide chlor- hydrique concentré. On agite le mélange pendant 94 heures à 50 C. Au cours de la 12ème heure, on ajoute à nouveau 4 g (1,11 x 10-2 mole) de lactose monohydraté et 0,2 ml d'acide chlorhydrique concentré. Apres le refroidissement, on ajoute au mélange 200 ml d'éthanol. Il se sépare un produit huileux, on l'isole et on le dissout dans 100 ml d'eau. On ajoute la siution goutte à goutte à 600 ml d'éthanol. En ajoutant 200 ml d'acétone, on accélère la précipitation. On lave le précipité avec 20 ml d'acétate d'éthyle, puis avec 20 ml d'éther et on le sèche à l'air. On obtient 3,38 g d'une poudre jaune qui est un mélange à parties égales de monolactoside et de dilactoside. On introduit goutte à goutte la solution à 10 % de ce mélange, contenant le dilactoside, dans 10 fois la même quantité d'éthanol. En ajoutant 2 à 3 gouttes de solution concentrée de chlorure de sodium, on améliore la filtrabilité L9 du précipité. On répète cinq fois la reprécipitation. Le dilactoside obtenu est homogène à la chromatographie. Z/D = +253,9 (c = 0,92, eau); CCM: gel de silice 60 F254 (DC-Alurolle, art.5562, Merck); solvant: isobutanol, acide acétique et eau en un rapport de 2:1:1 - Rf = 0,12 Analyse pour C38H54020N3C1 (M = 907,92) calculée: C 50,27 % H 6,00 % N 4,62 % trouvée: C 50,46 % H 6,08 % N 4,56 % EXEMPLE 16 Chlorure de 3,6-bis-( _L,-_D-ribopxrasonYl-amino l-10-méthyl acridinium On agite pendant une heure à 40 C, 2,60 g de 3,6- diamino-10-méthylacridine et 4,50 g de D-ribose dans un mélange de 90 ml d'acétone et 10 ml d'eau après avoir ajouté 0,2 ml d'acide chlorhydrique concentré. Lors de la réaction, les corps ne passent pas complètement en solution mais le caractère du précipité se modifie au bout de quelque temps. Le précipité s'agglomère au fond du ballon. On jette la solution, on lave le précipité avec un peu d'acétone et on décante à nouveau. Puis on dissout le précipité dans 50 ml d'eau et on ajoute la solution goutte à goutte, en agitant, à 200 ml d'éthanol. Après avoir ajouté 600 ml d'acétone, on laisse reposer un peu, puis on filtre le précipité et on le lave sur le filtre avec un peu d'acétate d'éthyle puis avec un peu d'éther et on le sèche sous vide. On obtient 3, 9 g de produit qui - comme le montre son chromatogramme en couche mince comprend environ % de matière première inaltérée et un mélange de monoriboside et de diriboside en un rapport compris entre 2:1 et 3:1. En reprécipitant à sept reprises, on obtient 1,4 g (13 %) de diriboside pur. Température de décomposition: 186 à200 C; L^/D = + 188,9 (c = 0,24, eau); CCM: gel de silice 60 F254 (DC-Alurolle, art.5562, Merck); solvant: méthyl-éthylcétone, pyridine, eau et acide acétique en un rapport de 70:15:15:5 - Rf = 0,14 Analyse pour C24H3008N3C1 (M = 523,73) calculée: C 55,04 % H 5,77 % N 8,02 % trouvée: C 55,21 % H 5,81 % N 7,91 % En faisant réagir les sucres correspondants, de la façon décrite aux exemples 1 à 16, on obtient les monoglycosides ou diglycosides des composés suivants: 9-aminoacridine, 3-aminoacridine, 3,9-diaminoacridine, 4,9- diaminoacridine, 3,7-diaminoacridine, 9-amino-4-méthyl- acridine, 9-amino-l-méthylacridine, 9-amino-3-méthylacridine, 9-amino-3-chloracridine, 9-amino-2-chloracridine, 9-amino-1- chloracridine, 9-amino-4-chloracridine, 3-amino-6-chlor- acridine, 3-amino-7-chloracridine, 1,6-diaminoacridine, 2,6diaminoacridine, 1,9-diaminoacridine, 2,9-diaminoacridine, 9-amino-2,4 diméthylacridine, 9-amino-4,5-diméthylacridine, 9-amino-4-éthylacridine, 9-amino-l1-méthoxyacridine, 9-amino- 4-méthoxyacridine, 9-amino-l-chloracridine, 9-amino-2-chlor- acridine, 9-amino-3-chloracridine, 9-amino-4-chloracridine, 9-amino-l-nitroacridine, 9-amino-2-phénylacridine, 9-amino- 2-carbométhoxyacridine, 9-amino-2-carbamoylacridine, 3- diméthylaminoacridine. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d' application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1) Dérivés d, -(D)-N-cqlucosides et, -(L)-N- qlucosides d'aminoacridine, répondant à la formule générale (i) X X A- (I) ( n P dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène, un groupe diméthylamino- ou un groupe répondant à la formule générale (II) - N-R (II) R2 dans laquelle ': R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R2 un atome d'hydrogène ou un radical de sucre, et les deux substituants X sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe de formule générale (II), un carbamoyle, phényle, diméthylamino- ou (alkyle en C1 à C4- phényle, avec cette restriction qu'au moins un des substituants R, X et X représente le groupe de formule (II) dans Lequel R2 représente un radical de sucre, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, c o n est un nombre entier égal à zéro ou 1,r pest un nombre entier égal à 1, 2 ou 3, A est un anion, de préférence un anion halogénure, ainsi que les sels de ces composés. 2) Dérivés selon la Revendication 1, caractérisés en ce que le groupe sucre contenu est le groupe D-glucosyle, Dgalactosyle, D-mannosyle, D-xylosyle, D- ou L-arabinosyle, D-ribosyle, 6désoxy-D-glucosyle, 6-désoxy-D-galactosyle, L-rhamnosyle, 2-désoxy-Darabinosyle, 2-acétamido-2-désoxy- D-glucosyle, daunosaminyle, maltosyle, cellobiosyle, lacto- syle, genciobiosyle ou laminaribiozyle. 3) Dérivé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 3,6-bis-(-D-Glucoyranosyl-amino)- acridine. 4) Dérivé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 3-amino-6- P -D-glucopyranosyl-amino)- acridine. ) Dérivé selon la Rewendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 3,6-bis-(P-D-galactopyranosyl-amino)- acridine. 6) Dérivé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 3,6-bis-(2',3',4',6'-tétra-O-acétyl-v(- D-galactopyranosyl-amino)-acridine. 7) Dérivé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 3,6-bis-(2',3',4',6'-tétra-O-acétyl- - D-galactopyranosyl-amino)-acridine. 8) Dérivé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 3,6-bis-(c(-L-rhamnopyranosyl-amino)- acridine. 9) Dérivé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 3,6-bis-(c -D-ribopyranosyl-amino)- acridine. ) Dérivé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 3,6-bis-( P-lactopyranosyl-amino)- acridine. 11) Dérivé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 3-(3-D-qlucopyranosyl-amino)-6- (O(-L-rhamnopyranosvl-amino)-acridine. 12) Dérivé selon la Revendication 1, caractérisé en 2? ce qu'il s'agit du chlorure de 3,6-bis-(F -D-glucopyranosyl- amino)-10-méthyl-acridinium. 13) Dérivé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorure de 3,6-bis-( -D-galacto- pyranosyl-amino)-10-N-méthyl-acridinium. 14) Dérivé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorure de 3,6-bis-(o pyranosyl-amino)-10-N-méthyl-acridinium. ) Dérivé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorure de 3-amino-6-(o-L-rhaano- pyranosyl-amino)-10-méthyl-acridinium. 16) Dérivé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorure de 3-amino-6-( F-lactosyl- amino)-10-N-méthyl-acridinium. 17) Dérivé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorure de 3,6-bis-( -lactosyl- amino)-10-N-méthyl-acridinium. 18) Dérivé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorure de 3,6-bis-(d,p -D-ribo- pyranosyl-amino)-10-méthyl-acridinium. 19) Procédé de préparation des dérivés selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir, sur des hexoses, des pentoses, des désoxy-, désoxyamino-, N-acétyl-hexoses, des désoxy-, désoxyamino-, Nacétylpentoses et/ou des aminosucres N-méthylés, des composés répondant à la formule générale (III): CIII n n p dans laquelle: Z représente un groupe amine, méthylamine ou diméthylamine ou un atome d'hvdroqène, R,n et pont la même signification que ci-dessus et les deux constituants Y sont semblables ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un groupe amine, méthylamine ou diméthyl- amine, un atome d'halogène, un groupe alkyleou alcoxyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe nitro-, cyano-, carbométhoxy-, carbamoyle, phényle ou (alkyl en C1 à C4) -phényle, avec cette restriction qu'au moins un des substituants Z, Y et Y représente un groupe amine libre ou monosubstitué, ou des sels d'addition d'acide de ces composés, dans un solvant polaire aqueux, que l'on isole le produit de réaction, que l'on sépare les uns des autres si on le désire les monoglucosides, digluco- sides et triglucosides, que l'on convertit si on le désire les monoglucosides en diglucosides ou triglucosides de la façon décrite et qu'en partant des composés obtenus de la formule générale (I), on forme des sels si on le désire. ) Procédé selon la Revendication 19, caractérisé en ce que l'on utilise comme solvants polaires des alcools ou cétones, de préférence le méthanol, l'éthanol ou l'acétone. 21) Procédé selon la Revendication 19, caractérisé en ce que l'on catalyse la réaction par des-traces d'un acide, de préférence l'acide chlorhydrique. 22) Procédé selon la Revendication 19, caractérisé en ce que le milieu de réaction contient 7 à 20 % et de préférence 10 à 15 % d'eau. 23) Procédé selon la Revendication 19, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction entre 20 et 95 C, de préférence entre 45 et 70 C. 24) Préparationsmédicamenteuses à action antitumo- rale, caractérisées en ce qu'elles contiennent des dérivés selon la Revendication 1.