Brevet FR2507603A1 — publié le 19821217

i 2507603 La présente invention concerne des 1,2,3,4,4 a, 9 b- hexahydro -4 a-pipérazinylméthyl-4-dibenzofuranones ou 4-dibenzofuranols substitués, leurs procédés de synthbse et leurs applications en thérapeutique, sous forme de bases ou de sels pharmaceutiquement acceptables. Ces composés sont représentés par la formule générale suivante: R 1 R 2 R 3 4 C Hz I I R 4 5 dans laquelle R 1, R 2, R 3 et R 4 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy inférieur ou le radical trifluo- rométhyle; R 5 représente un radical aikyl alcoxy aryle; X représente un atome d'hydrogène et Y représente le radical hydroxy, ou bien X et Y représentent ensemble un atome d'oxygène. Un radical alkyle ou alcoxy inférieur désigne un radical linéaire ou ramifié ayant 1 à 5 atomes de carbone Pour la définition de R 5, un radical alkyl alcoxy aryle désigne de préférence le radical ( 2-alcoxy 2-phényl) éthyle. De nombreuses publications ont été effectuées sur des hexahydrodibenzofurannes, mais en aucun cas les substitu- tions envisagées dans les molécules décrites ne correspondent aux substitutions particulières des composés de l'invention. A titre d'exemple pouvant être considéré comme le plus proche de la présente invention, on peut citer le brevet US 3 496 181 décrivant un 1,2,3,4,4 a,9 b-hexahydro-4 a- ( 4-méthyl 1-pipérazinyl)-8-dibenzofuranol, non pour son application en tant que médicament, mais comme intermédiaire donnant par hydrogénation catalytique des composés inhibi- teurs de la pseudocholinesterase. 2 2507603 Les composés de l'invention et les sels pharmaceutique- ment acceptables desdits composés sont utiles en thérapeu- tique en raison notamment de leurs remarquables propriétés antibronchoconstrictrices. Les composés de l'invention peuvent être préparés à partir d'une l,2,3,4 4 a,9 b hexahydro-4-dibenzofuranone correspondant appropriée/aux définitions de R 1,, R R 3 et R 4, par exemple par une réaction de Mannich, et plus particulièrement en faisant agir, en milieu éthanol absolu et en présence d'acide chlorhydrique, une 4-( 2-alcoxy-2-phényl) éthyl pipérazine correspondant k la définition de R 5 et le paraformaldéhyde en excès On obtient ainsi les composés de formule I dans lesquels X et Y représentent ensemble un atome d'oxygène. Pour obtenir les composés de formule I dans lesquels X représente un atome d'hydrogène et Y le radical hydroxy, on effectue en outre une réduction, par exemple au moyen du borohydrure de sodium. Les 1,2,3,4,4 a,9 b hexahydro-4-dibenzofuranones utilisées comme matières premières peuvent elles-mêmes être préparées, par exemple, à partir d'un 2-(cyclohexényl-2) phénol traité par un peracide organique pour donner une 1,2,3,4,4 a,9 b hexahydro-4-dibenzofuranol dont la fonction hydroxy est ensuite réduite, par exemple au moyen du chlorochromate de pyridinium. La préparation des composés de l'invention est illustrée plus en détail par référence aux exemples suivants. Exemple 1: 1,2,3,4,4 a,9 b hexahydro-4 a-( 1-( 4-( 2 Z-éthoxy-2- phényl)éthyl) pipérazinyl) méthyl-4 dibenzo- furanone Dans un réacteur contenant 200 ml d'éthanol absolu, on a introduit 12 ml d'acide chlorhydrique concentré, 25 g ( 0,133 M) de 1,2,3, 4,4 a,9 b hexahydro 4-dibenzofuranone et 23,4 g ( 0,1 M) de ( 2-éthoxy 2-phényl) éthyl pipérazine. Après dissolution, on a ajouté 7,98 g ( 0,266 M) de polyoxyméthylène et porté le mélange à reflux pendant 2 heures Après avoir laissé le mélange revenir à environ 50 C, on a encore ajouté 4 g ( 0,133 M) de polyoxyméthylène et 3 2507603 porté à nouveau le mélange à reflux pendant 2 heures. En fin de réaction, on a évaporé l'éthanol sous pression réduite, dissous le résidu dans l'eau et ajouté de la soude pour revenir en milieu basique On a extrait le produit du titre par le chlorure de méthylène, séché sur sulfate de sodium, évaporé le solvant et repris le résidu par de l'acétone anhydre En faisant passer un courant de gaz chlorhydrique sec; on a précipité le produit du titre sous forme de dichlorhydrate monohydraté. Après recristallisation dans l'éthanol, on a obtenu 32,5 g de produit ayant pour point de fusion F = 182,7 C et pour analyse élémentaire: C% H MO N %o calculé 61,71 7,29 5,33 trouvé 62,45 7,23 5,41 Exemple 2: 1,2,3,4, 4 a,9 b hexahydro-4 a-( 1-( 4-( 2-éthoxy -2-phényl) éthyl) pipérazinyl) méthyl-4- dibenzofuranol On a dissous 21,73 g ( 0,05 M) de 1,2,3,4,4 a, 9 b hexa- hydro-4 a-( 1-( 4-( 2-éthoxy-2-phényl) éthyl) pipérazinyl) méthyl-4dibenzofuranone dans 100 ml de méthanol, puis ajouté 1,97 g ( 0,05 M) de borohydrure de sodium et maintenu le mélange sous agitation à température ambiante pendant 2 heures Après avoir évaporé le méthanol et ajouté de l'eau, on a extrait le produit formé à l'éther, séché sur sulfate de sodium, puis évaporé l'éther et repris le résidu par l'acétone et précipité le produit du titre sous forme de chlorhydrate en faisant passer dans la solution un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec. On a obtenu 15 g de produit du titre sous forme de dichlorhydrate monohydraté ayant pour point de fusion F = 238,6 C et pour analyse élémentaire: C,% Ho N 5 o calculé 61,48 7,64 5,31 trouvé 61,40 7,49 5,18 4 2507603 Exemple 3: 1,2,3,4,4 a,9 b hexahydro-4 a-( 1-( 4-( 2-éthoxy -2-phényl) éthyl) pipérazinyl) méthyl-8- fluoro-4-dibenzofuranol, 2 HC 1 Dans une première étape, on a fait agir 20,6 g ( 0,1 M) de 1,2,3,4,4 a,9 b hexahydro-8-fluoro-4-dibenzofuranone sur 23,4 g de ( 2-éthoxy 2-phényl) éthyl pipérazine en suivant la méthode décrite en détail dans l'exemple 1, et on a obtenu 41,3 g de 1,2,3,4,4 a, 9 b hexahydro-8-fluoro 4-dibenzofuranone dichlorh Ydraté *Dans la deuxième étape, on a réduit 20 g ( 0,044 M) de cétone précédemment obtenue par 2 g ( 0,053 M) de borohydrure de sodium en appliquant le même processus que celui décrit dans l'exemple 2. On a ainsi obtenu 21 g de composé du titre sous forme de dichlorhydrate ayant pour point de fusion F = 244,4 C et pour analyse élémentaire: C% H% N % calculé 61,48 7,07 5,31 trouvé 60,89 7,22 5,35 On a également préparé selon les mêmes procédés divers autres composés de l'invention Le tableaul ci-après donne les caractéristiques des composés pour lesquels R 1 et R 3 représentent l'hydrogène et R 5 représente le radical ( 2- éthoxy 2-phényl) éthyle. TABLEAU I COMPOSE R R 4 C X POINT DE FUSION na 2 4 _ y (SEL) i 1 CHOH 238,6 C Eexemple I H H ( 2 HCI,H 20) )exempi 2 \ '1 CHOH 244,40 C exemple 3 i F H ( 2 HC 1) 3 H -OCH ' C-O O 207,6 C 3/ ( 2 H Cl) 4 H -OCH CHOH 235,8 C 3 ( 2 H Cl) H H /C = O 182,7 C ( 2 HC 1, IH 2 mu rexemple l 2507603 TABLEAU I (suite) COMPOSE R 2 R " C -RX POINT DE FUSION n O 2 4,, y (SEL) 6 -OCH 3 H =CHOH 227,4 C ( 2 HC 1) L'activité antibronchoconstrictrice des composés de l'invention a été évaluée chez le cobaye selon la technique de KONZETT et ROSSLER. Après anesthésie au carbamate d'éthyle et trachéotomie, les animaux sont ventilés artificiellement à volume constant et la pression intertrachéale est enregistrée à chaque instant, ce qui permet la mesure indirecte de la résistance totale pulmonaire L'histamine ( 5 pg kg I V) est administrée avant et à différents intervalles de temps après administra- tion des composés de l'invention par voie I V. On évalue l'activité du produit étudié en comparant les amplitudes des bronchospasmes avant et après traitement et en calculant le pourcentage de variation On a également noté la durée d'action des composés étudiés Les résultats enregistrés sont rapportés dans le tableau II ci-après. Dans ce tableau, on a également reporté une estimation de toxicité aiguë DL 50 effectuée par voie orale chez la souris. TABLEAU II COMPOSE DOSE POURCENTAGE DUREE ESTIMATION Nu (en mg kg 1) D'INHIBI (en min) DL 50 TION (mg kg) i 5 100 + O > 60 9 1 87,7 + 6,6 > 60 2 5 95 + 3,1 > 60 900 3 5 97,5 + 2,5 > 45 320 5 80,2 + 9,9 > 45 900 6 5 48,2 + 9,2 45 900 6 2507603 On a en outre répété l'expérience sur le bronchospas- me, mais en remplaçant l'histamine par la sérotonine ( 20 pg kg 1 I V): pour le composé N O 1 administré à mg kg-1 I V, on a alors observé une inhibition de 87,6 % pendant 60 minutes. Ces résultats montrent que les composés de l'invention inhibent de façon intense et durable le bronchospasme histaminique et sérotoninergique On peut donc envisager l'application de ces composés en thérapeutique humaine comme antibronchloconstricteur. Associés aux excipients pharmaceutiques habituels, ces composés peuvent être administrés à des doses journalières comprises entre 1 et 25 mg par kg de poids corporel, la dose préférée chez l'homme étant comprise entre 200 et 1000 mg par voie orale. 7 2507603 REVENDICATIONS 1 Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils sont représentés par la formule: R 1 R 2 R 3 C H 2 \-/ 5 N-_R 5 dans laquelle R 1, R 2 R 3, R 4, et R 5 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy inférieur ou le radical trifluorométhyle; R 5 représente un radical alkyl alcoxy aryle; X représente un atome d'hydrogène et Y représente le radical hydroxy, ou bien X et Y représentent ensemble un atome d'oxygène, et leurs sels pharmaceutique- ment acceptables. 2 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R 1 et R 3 représentent l'hydrogène et R 5 représente le radical ( 2-éthoxy 2-phényl) éthyle. 3 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R 1 et R 3 représentent l'hydrogène et X et Y représen- tent ensemble l'oxygène. 4 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Ri, R 3 et X représentent l'hydrogène et Y représente le radical hydroxy. Procédé pour l'obtention des composés selon l'une 8 2507603 quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il comprend l'action d'une 1,2,3,4,4 a,9 b hexahydro 4-dibenzofuranone comportant des substituants R 1, R 2, R 3 et R 4 tels que précédemment définis sur une pipérazine substituée par R 5 en présence de paraformaldéhyde en excès. 6 Procédé selon la revendication 5,caractérisé en ce queen vue de l'obtention d'un composé selon la revendication 4, on effectue une réduction des composés susdits. 7 Composition pharmaceutique notamment utile pour le traitement des dyspnées, caractérisée en ce qu'elle comprend, associé aux excipients pharmaceutiques habituels, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.