Brevet FR2504139A1 — publié le 19821022

ESTER DU DIPYRIDAMOLE AYANT UNE ACTIVITE ANTI-AGREGATION DES PLAQUETTES, PROCEDE POUR SA PREPARATION ET COMPOSI- TIONS PHARMACEUTIQUES CONTENANT CET ESTER La présente invention concerne un composé ayant une activité pharmacologique Elle concerne plus parti- culièrement le tétraester du dipyridamole et de l'acide hydrotropique qui présente une activité anti-agrégation des plaquettes sanguines. L'invention concerne plus particulièrement en- core le composé p-iso Dutyl-hydratropate de 2,2 ',,2 ",2 "'- /-4,8-dipipéridino-pyrimido-( 5,4-d)-pyrimidine-2,6-yl dinitrilo 7tétraéthyle qui a une activité anti-agrégante vis-a-vis des plaquettes sanguines. Des études sur le taux de risque d'infarctus pour la population ont conduit a revoir le concept de danger du cholestérol, considéré il y a peu de temps encore comme responsable d'un pourcentage élevé de ris- que cardio-vasculaire. La présente recherche a permis de découvrir le mécanisme du processus d'apparition de l'infarctus: l'agrégation plaquettaire, c'est-à-dire le phénomène pré- cédant la thrombose ou l'occlusion des artères coronai- res. L'agent responsable de l'agrégation plaquettai- re est considéré aujourd'hui comme étant le thrmboxane, qui aide à l'agrégation des plaquettes et à leur dépôt sur les parois des vaisseaux sanguins. Comme le savent les spécialistes, parmi les nom- breux médicaments capables d'empêcher l'agrégation pla- quettaire, trois ont été jusqu'à l'expérimentation cli- nique en ce qui concerne la prévention des thromboses: 1 l'aspirine (en tant que représentant le plus typique des médicaments analgésiques non stérol- diens, anti-inflammatoires et non-narcotiques); 2 le dipyramole (vasodilatateur coronaire); 3 la sulfinpyrazone (médicament uricosurique classique, congénère de la phénylbutazone). On a trouvé récemment que l'acide p-isobutyl- hydratropique (i Duprofen) présentait une activité anti- agrégation plaquettaire L'aspirine et l'ibuprofen in- hibent tous deux l'agrégation plaquettaire provoquée par divers agents parmi lesquels on mentionnera l'adré- naline, le collagène, les complexes antigène-anticorps et de faibles concentrations de thrombine. Le mécanisme par lequel ces médicaments semble- raient inhiber l'activité plaquettaire a été récemment découvert; ils paraissent bloquer, en partant de l'a- cide arachidonique de la membrane plaquettaire, les en- doperoxydes cycliques et le thromboxane A 2, qui parait être un stimulant puissant de la réaction de libération et d'agrégation des plaquettes. Le dipyramole, cependant, bloque l'agrégation induite par les plaquettes, tant primaire que secondaire, de 1 'ADP (adénosine triphospnate) et aux concentrations élevées, il bloque la réaction de libération provoquée par le collagène, l'adrénaline et la thrombine; cette activité parait être due au blocage par le dipyridamole de la pnosphodiestérase et à une augmentation du 3 ',5 '- AMP ( 3 ',5 '-adénosinemonophosphate) dans les plaquettes. La résolution de cette tâche technique consiste 2 b a fournir le composé répondant à la formule: CH) CH 3 CH -CHO-CO-CH "-a-CH CH 3 2 2 22 \tt CH-CH '-CH-C-O-CH -CH / CH 3 3 x z -k 22 _ 22 CH 3 CH 3 3 3 H 3 / N CH 2-CH 2-0 CH-CH 2 O-CH-COF CH 2-CH 2 C HCH correspondant à la formule brute: 76 104 8 8 (MM = 1 257,7) Chimiquement, le composé de l'invention peut être appelé (p-iso Dutyl)hydratropate de 2,2 ',2 ",2 "'- /-4,8-dlpipéridinopyrimido-( 5,4-d)-pyrimidine-2,6-yl- dinitrilo 7-tétraethyle. Le composé de l'invention peut avantageusement se préparer en faisant réagir, par des procédés connus en soi, le dipyridamol avec un dérivé réactif approprié de l'acide p-isobutyl-hydratropique, de préférence un halogénure et mieux encore le chlorure, dans un solvant organique inerte vis-a-vis des réactifs et en présence d'une base, dans une quantité telle qu'elle neutralise l'acide chlorhydrique qui se forme au cours de la réac- tion, à une température de 20 a 10 U C, de préférence de 50 à 90 C. Comme le savent les techniciens, le temps de réaction dépend de la nature des réactifs, du solvant et de la base utilisés ainsi que de la température de 2 u réaction A titre d'indication, la réaction peut durer de 30 minutes à 4 heures. Comme exemples de solvants organiques utilisa- bles pour préparer le composé de l'invention, on citera la pyridine, le diméthylformamide (DMF), le sulfoxyde de diméthyle (DMSO), les solvants chlorés en général, de préférence le chloroforme et le chlorure de méthy- lène, le benzène et le toluène. La base utilisée pour préparer le composé de l'invention peut être choisie parmi les bases minérales et organiques Comme exemples de bases minérales, on citera les bicarbonates et carbonates et hydroxydes de métaux alcalins et alcalino-terreux Parmi les bases organiques, on prétère la triméthylamine, la triéthyla- mine, la diméthylamine et mieux encore la pyridine. 3 b Dans le cas de la pyridine, si on le désire, on n'a pas besoin d'utiliser un autre solvant, car elle constitue elle-meme un solvant approprié, conformément a la présente invention. L'exemple non limitatif suivant est donné à titre d'illustration de l'invention On ne décrira qu'un des modes de réalisation du procédé qui peut être utilisé pour préparer le composé de l'invention. Ceci ne doit pas être considéré comme limitant le domai- ne de l'invention, attendu que, comme le constateront les spécialistes, les façons d'effectuer le procédé de préparation du composé de l'invention peuvent varier beaucoup en ce qui concerne les conditions réactionnel- les, pour répondre à des besoins déterminés. EXEMPLE (p-isobutyl)hydratropate de 2,2 ',2 ",2 "'-/-4,8-dipipé- ridinopyrimido-( 5,4-d)-pyrimidine-2,6-yl-dinitrilo 7 tétraéthyle On dissout 50, 46 g ( 0,1 mole) de dipyramole, en agitant, dans 25 u ml de pyridine anhydre pure, puis on y ajoute lentement 20,63 g ( 0,1 mole) de chlorure de p-isobutylhydratropyle, en réglant l'addition de façon que la température de la réaction (qui est exo- tnermique) ne dépasse pas 35 C On laisse le mélange réactionnel 30 minutes sous agitation,puis on le clauffe lentement à 70 C pendant 3 heures On refroidit la so- lution jaune limpide ainsi obtenue et on la verse en un mince filet, sous agitation énergique, dans 3 li- tres d'eau et de glace pilée. L'ester se sépare sous la forme d'un produit amorphe jaune que l'on sèche sous pression réduite sur anhydride phosphorique. On obtient 98 g de produit ( 78 % de la quantité calculee) que l'on purifie sur une colonne (gel de si- lice Florisel, 0,25-U,15 mm, éluant chlorure de méthy- lène-métnanol dans le rapport 95: 5). On dissout le produit ainsi obtenu dans de l'acétone et on le fait tomber goutte à goutte dans un excès d'eau glacée sous agitation énergique; on obtient ,b g d'un produit jaune amorphe que l'on seche sous pression réduite sur anhydride phosphorique, et qui pré- sente la composition en pourcentage suivante C H N O calculé 72,58 8,33 8,91 10,18 trouvé 73,2 8,5 9,1 Toxicité aiau Le produit est soumis a un essai d'administra- tion-orale a des souris, au moyen d'une sonde gastrique, de doses croissantes du composé de l'invention, après avoir préparé au préalable des solutions de concentra- tions connues On trouve que la DL 5 u est supérieure à 3 000 mg/kg. Le composé répondant à la formule ( 1) est phar- macologiquement actif En particulier, il présente une activité d'antiagrégation plaquettaire, ce qui rend souhaitable son utilisation en thérapie humaine dans la prévention de la thrombose résultant aussi bien de l'arté- riosclérose que de complications thrombo-emboliques. Par conséquent, la présente invention concerne en outre des compositions pharmaceutiques qui contiennent comme substance active, associé à des excipients pharma- ceutiques appropriés, le composé répondant à la formule (I) de l'invention. Dans le contexte de l'invention, l'expression "excipient pharmaceutique" désigne les substances de charge ou-de support, de dilution ou d'encapsulation, solides ou liquides, pharmaceutiquement inertes et non- toxiques, qui sont habituellement utilisées dans l'indus- trie pharmaceutique pour la préparation de compositions 3 u pharmaceutiques Outre ces substances, on peut utiliser aussi des agents mouillants, lubrifiants, colorants, aromatisants, ainsi que des conservateurs. Le composé répondant à la formule (I) est de préférence administré par voie orale Les doses du com- posé dépendent évidemment de l'âge, du poids corporel et de l'état du malade, ainsi que du résultat désiré. Exemples de compositions pnarmaceuticaues A Composition par comprimé de 250 m: composé répondant à la formule (I) 0,250 g aérosil 100 g lactose 10 U g stéarate de magnésium 25 g Composition par comprimé de 500 ma: composé répondant à la formule (I) 0,500 g aérosil 150 g lactose 250 g stéarate de magnésium 35 g C Composition pour des capsules à libération retardée composé répondant à la lb formule (I) 0,50 u g sous forme de microgranules, revêtues d'acetophtalate de cellulose, se désagrégeant progressivement dans le suc gastrique ainsi que dans le suc intestinal. 2504139 ' REVENDICATIONS 1 Composé répondant à la formule: CH, I 22 CH 3 / 73 CH N J CH -CH -O-CO-CH \C 2 H / N -CH 2 N-CH-CG-O-CH -CH CH CH ,/ 2 2 3 CH 3 2 Procédé de préparation du composé répondant à la formule (I) suivant la revendication 1, caractéri- sé en ce-qu'on fait réagir, pendant 30 minutes à 5 heu- res, du dipyridamole avec un halogénure de l'acide p-iso- butylhydratropique dans un solvant organique anhydre et en présence d'une base à une température de 20 à o C. 3 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmacologiquement efficace du composé répondant à la formule (I) suivant la revendication 1, associé à au moins un excipient phar- maceutique. CH 3 CH 3