Brevet FR2504140A1 — publié le 19821022

NOUVEAUX DERIVES'TETRACYCLIQUES DE LA DIBENZAZEPINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANT. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la dibenzazépine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. Elle a plus particulièrement pour objet des di- benzazépines dont l'atome d'azote est substitué par une chaîne amino-alcoylène. Elle a spécifiquement pour objet des dérivés têtracycliques de dibenzazépines répondant à la formule générale I 7 N,, R _ dans laquelle: A et B symbolisent 2 atomes d'hydrogène ou une double liaison carbonecarbone; X représente de l'oxygène, ou le groupe N-R 8 (R 8 étant un radical phényle ou phényle substitué par un, deux ou trois substituants, ou un radical alcoyle inférieur); R est soit une chaîne aminoalcoylène, ramifiée ou non, de structure / R 2 R 1 N R 3 dans laquelle R 1 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, et N un nombre entier variant de 1 à 5, soit de l'hydro- gène, sauf lorsque, simultanément, A, B, R 4 et R 5 re- présentent de l'hydrogène, R 7 est un groupe phényle et X représente le groupe N-phényle; R 2 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle infé- rieur, un radical aralcoyle inférieur ou alcényle in- férieur; R 3 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle infé- rieur, un radical aralcoyle inférieur ou-alcényle infé- 1 O rieur, ou bien R 2 et R 3, ensemble, forment une chaîne alcoylène ayant de 2 à 6 atomes de carbone, éventuelle- ment interrompue par 1 ou 2 hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par un oxygène, un soufre et le radical N-R 6 (R 6 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical hydroxyalcoyle inférieur, un radi- cal alcoxyalcoyle inférieur ou acyloxyalcoyle inférieur); R 4 et R 5, distinctement l'un de l'autre, sont de l'hy- drogène, un radical alcoyle inférieur, un halogène, un radical trifluorométhyle, un radical alcoxy inférieur, un groupement alcoylènedioxy, Un hydroxy, un radical thio, un radical alcoyl thio inférieur, un radical tri- chlorométhoxy, un radical trifluorométhoxy, un radical trifluorométhyl thio, un radical amino, un radical al- coylamino inférieur, un radical arylamino, un radical alcoylamino sulfonyle inférieur, un radical morpholino sulfonyle, un radical aminosulfonyle, un cyano, un nitro, un carboxy, un radical alcoyloxycarbonyl, un groupe carbonamido, un sulfinyle, un sulfonyle, un radical formyle ou un radical acyle inférieur; R 7 est un radical alcoyle inférieur, un radical phényle ou un radical phényle éventuellement substitué par un radical R 4, m et m', distinctement l'un de l'autre, varient de 1 à 3. Pour autant que l'invention est concernée, un radical alcoyle inférieur représente une chaîne hydrocar- bonée ayant de 1 à 6, de préférence 1 à 3 atomes de car- bone en chaîne droite ou ramifiée; un radical alcényle inférieur réprésente une chaîne éthylénique ayant de 2 à 6,de préférence 2 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitués par des radicaux méthyle; un radical aralcoyle inférieur repré- sente un noyau phényle ou phényle substitué par 1, 2 ou 3 substituants, porteur d'une chaîne alcoyle définie comme ci-dessus D'une façon générale, l'indication "infé- rieur" vise à préciser, lorsqu'elle est utilisée en com- binaison avec tout autre groupe contenant une partie al- coyle, que celle-ci ne comporte pas plus de 6 atomes de carbone. L'invention se rapporte également aux sels des composés de formule générale I avec un acide minéral ou organique, de-préférence thérapeutique compatible. Elle s'étend naturellement aussi aux antipodes actifs, lorsque ceux-ci existent. Une classe préférée des composés selon l'in- vention est définie par la formule générale I dans la- quelle A et B ont les significations sus-indiquées; R 4 et R 5 sont de l'hydrogène ou représentent 1, 2 ou 3 substituants choisis parmi les alcoyle inférieur, halo- génure, trifluorométhyle, alcoxy inférieur, amino et alcoyloxycarbonyle; X est de l'oxygène, un groupe N- alcoyle inférieur ou N-phényle ou N-phényle substitué par 1, 2 ou 3 substituants, tels que ceux définis en rapport avec R 4 et R 5; R 7 est un radical alcoyle infé- rieur, un radical phényle ou un radical phényle substi- tué par 1, 2 ou 3 substituants choisis parmi ceux qui ont été définis à propos de R 4 et R 5, et R est de l'hy- drogène ou un groupe H) N R 6 dans lequel N 1 vaut 1, 2 ou 3, R 1 étant de l'hydrogène ou un radical méthyle; Y est un atome d'azote ou d'oxygène et R 6 est de l'hydrogène, un radical alcoyleinférieur, un radical hydroxy-alcoyle inférieur, un radical alcoxy- alcoyle inférieur ou acyloxyalcoyle inférieur. Parmi les sous-classes préférées de composés selon l'invention, on mentionnera notamment: celle caractérisée par la formule générale I dans la- quelle A, B ont-les significations sus-indiquées; X est de l'oxygène, un groupe N-alcoyle inférieur ou N-C 6 H 5, R 4 et R 5 sont de l'hydrogène; R 7 est de l'hy- drogène ou un groupe phényle, le cas échéant substitué par un halogène, R est de l'hydrogène; celle caractérisée par la formule générale I dans la- quelle A, B ont les significations sus-indiquées; X est de l'oxygène, un groupe N-alcoyle inférieur ou N-C 6 H 5, R 4 et R sont de l'hydrogène; R 7 est de l'hydrogène ou un groupe phényle, le cas échéant substitué par un halogène, R est un-groupe de struc- ture RR 2 (:)n x R 3 dans laquelle N varie de 2 à 5, avec au plus un seul des radicaux R étant un méthyle, les autres étant de l'hydrogène; et R 2 et R 3 sont des groupes méthyle ou éthyle; celle caractérisée par la formule générale I dans laquelle A et B ont les significations susindiquées; X est de l'oxygène, un groupe N-alcoyle inférieur ou N-C 6 H 5; R 4 et R 5 sont de l'hydrogène; R 7 est de l'hydrogène ou un groupe phényle, le cas échéant subs- titué par un halogène; R est un groupe (CH 2) N N R 6 3 5 dans lequel N 1 vaut 1, 2 ou 3 et R 6 a la signification sus-indiquée, notamment hydroxyméthyle ou hydroxyéthyle. Parmi les composés de formule générale I, on pourra distinguer plus particulièrement les sous-groupes suivants: a) les pyrazolo l 3,4-dl dibenzazépines de formule générale Ia dans laquelle le groupe X représente de l'o- xygène Ils répondent à la formule générale I a R 7 b (Ia) A dans laquelle la définition des substituants R, R 4,R 5,R 7, m et m' demeure celle fournie précédemment et A et B représentent chacun un atome d'hydrogène. b) les isoxazolo l 4,5-di -dibenzazépines de formule générale Ib dans laquelle X représente le groupe N-R 8. Ils répondent à la formule générale Ib R'7 N-Rd AN / R dans laquelle la définition des substituants R, R 4,R 5,R 7, et m et m' demeure inchangée et R 8 représente un radical phényle, un radical phényle substitué par 1,2 ou 3 substi- tuants ou un radical alcoyle inférieur et A et B re- présentent chacun un atome d'hydrogène. c) les pyrazolo 3,4-dl -dibenzazépines de formule générale Ic dans laquelle X représente de l'oxygène et A et B forment ensemble une double liaison C = C Ils sont représentés par la formule générale Ic R 7 No R dans laquelle les substituants R, R 4, R 5, R 7, m et m' sont définis comme précédemment. d) les isoxazolo l 4,5-dldibenzazépines de formule générale Id dans laquelle X représente un groupe N-R 8 et A et B forment ensemble une double liaison C = C. Ils sont représentés par la formule générale Id: R 7 NN' R XN R 8 N R _ dans laquelle les substituants R, R 4, R 5, R 7, R 8, m et m' sont définis comme précédemment. Lorsque R 2 et R 3 forment ensemble une chaîne al- coylène, ils forment avec l'atome d'azote adjacent un hétérocycle azoté comme par exemple l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, l'hexaméthylène imine, l'heptaméthylène imine. Lorsque la chaine alcoylène est interrompue par 1 ou 2 hétéroatomes, on pourra avoir un cycle oxazolidine, iso oxazolidine, thiazolidine, morpholine, thiomorpholine ou homomorpholine. Lorsque la chaine alcoylène est interrompue par un groupe azoté, on pourraavoir un radical pyrazolidine, pipérazine, homopipérazine, et les dérivés N-alcoylés de ceux-ci. 2504140 ' Parmi les-sels d'addition avec un acide minéral ou organique thérapeutiquement compatible, on citera, à titre d'exemples, le chlorhydrate, le bromhydrate, les sulfates, les phosphates, le méthane sulfonate, l'acéta- te,le fumarate, le succinate, le lactate, le pyruvate, le citrate, le tartrate, le maléate, le malonate, le cétogulonate, le benzoate, le salicylate, le dichloro- 2,6 benzoate, le triméthoxy benzoate, le diaminobenzène sulfonate, le chromoglycate, le benzène sulfonate, le dipropyl acétate, le glucose-1 phosphate ou le pamoate. Les sels peu solubles peuvent être intéressants pour la réalisation de préparations médicamenteuses à effet retard ou encore pour la réalisation de purifications par cristallisations - Les sels d'addition avec un acide minéral ou orga- nique thérapeutiquement non compatible font également' partie de l'invention comme moyen d'identification, de purification, de séparation ou de dédoublement On pourra citer en particulier le perchlorate, le periodate, le d-camphorate, le N,N-diéthyl d-tartramate, le dito- luyl d-tartrate ou l'itaconate. L'invention comprend aussi un procédé d'obtention des composés hydrogénés de formule Ia et I R 7 NN 4 AAB R R. dans laquelle les substituants R, R 4, R 5, R 7, m et m' sont définis comme précédemment, et X représente de l'oxygène ou le radical N-R 8 (dans lequel R 8 garde les significations fournies antérieurement), caractérisée en ce que l'on fait agir au sein d'un sol- vant inerte et non polaire, tel que le benzène ou le toluène, de préférence à reflux, un sel de métal alcalin 2504140 ' d'un imino stillène de formule générale (II) (Il) y /n, - dans laquelle R 4, R 5, m et m' ont les significations fournies antérieurement, avec un halogénure d'amino alcoylène de formule générale (III) dans laquelle Hal représente du chlore ou du brome / R Hal()-1 (III) R 3 pour obtenir la N-alcoylamino alcoyl dibenzazépine de formule générale (IV) (IV) (dans laquelle les substituants R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, m, m' et N sont définis comme précédemment), puis on effectue, au sein d'un solvant inerte, non po- laire, tel que le benzène ou le toluène, une réaction de condensation dipolaire 1-3 avec un oxyde de nitrile ou avec une nitrile imine de formule: + - R 7 C = N -N R 8 OU 2504140 ' + R 7 C = N O O dans laquelle les substituants R et R sont définis comme précédemment, en milieu basique à reflux du solvant, pour obtenir l'isoxazolo ou la pyrazolo dibenzazépine désirée de formule Ia ou Ib désirée de formule Ia ou Ib que l'on peut si désiré sali- fier par addition d'un acide minéral ou organique, ou dédoubler par salification par un acide organique optiquement actif ou déshydrogéner en composé Ic ou Id par chauffage avec un agent de déshydrogénation ou dans un solvant neutre et à point d'ébullition élevé. Selon un mode particulier d'obtention des isoxazolo- El,5-d -dibenzazépines de formule générale Ia, on effec- tue la réaction de condensation dipolaire en générant in situ et à température ordinaire le nitrile-oxyde par réaction de la triéthylamine avec une a-chloroaldoxime en solution dans un solvant inerte, comme le benzène, ou le toluène, puis en le condensant, au sein du même solvant, avec l'(amino alcoyl) dibenzazépine de formule générale IV. Les pyrazolo l 3,4-d dibenzazépines sont préparées selon la méthode décrite par HUISGEN et coll dans Tetra- hedron ( 1962), 17, 3, pour la diphényl-1,3 pyrazolo L,4-dl dibenzo f,fl azépine 6 seul composé déjà décrit, mais sur le seul plan de la chimie, en générant "in situ" une nitrile imine à partir d'un hydrazono chlorure dans un solvant inerte, tel que le benzène ou le toluène,puis chauffage à reflux pendant 16 heures dans le même solvant avec l'imino stilbène en présence de triéthylamine. Selon l'invention, les composés déshydrogénés de formule générale I et Id peuvent également être obtenus en condensant sur un imino stilbène de formule générale (II) H dans laquelle les substituants R 4, R 5, m et m' sont définis comme précédemment, Selon la réaction d'addition dipolaire 1-3, un N- oxyde de nitrile de formule R 7 N ou une nitrile-imine de formule R 7 N N -R 8 pour obtenir une isoxazolo 4,5-dl ou une pyrazolo l 3,4-d -dibenzazépine de formule générale V R 7 N X CV) dans laquelle X représente de l'oxygène ou le radical N-R 8 et dans laquelle les substituants R 4, R 5, R 7, m et m' sont définis comme précédemment, puis on soumet cecomposé à une déshydrogénation, au moyen d'un agent de déshydrogénation tel que le chloranile dans le tétrahydrofuranne, ou par chauffage dans un solvant neutre à point d'ébullition élevé tel que le nitrobenzène ou le phénétole,pour obtenir l'isoxazole ou le pyrazole correspondant de formule générale VI R 7 _N R 7"K (VI) (dans laquelle les substituants R 4, R 5, R 7 et X ont les significations fournies précédemment), que l'on fait réagir avec un agent de métallation, tel qu'un amidure alcalin, notamment l'amidure de sodium, dans un solvant inerte tel que le benzène ou le toluène, pour fournir le dérivé métallique correspondant, puison condense celui-ci avec un halogénure d'aminoalcoylène de formule générale III R 2 Hal (CH)-(CH) N (I R (R R 3 ( n-i dans laquelle les substituants R 1, R 2, R 3 et N sont définis comme précédemment, pour former le composé de formule générale Ic ou Id désiré que l'on peut si nécessaire salifier ou dédoubler lorsque la molécule comporte un atome de carbone chiral. Selon une autre variante du procédé au départ des composés de formule générale V, on soumet le composé à une métallation par un dérivé de métal alcalin, tel qu'un amidure, notamment de sodium, dans le susdit solvant inerte, puison fait réagir, au sein du même solvant, le dérivé métallique obtenu avec un halogénure d'aminoalcoylène de formule générale III, dans laquelle Hal-est du brome ou du chlore, pour obtenir un composé de formule générale VII R 7 XN CH CH -N R Ri /nl R que l'on déshydrogène par action d'un agent de déshydro- génation, tel le chloranile dans le tétrahydrofuranne, ou par chauffage dans un solvant neutre à point d'ébullition élevé,comme le nitrobenzène ou le phénétole. Dans tous les cas, les dérivés de formule générale I sont cristallisés Ils ont été identifiés par leur point de fusion, leur Rf en chromatographie sur couche mince de silice, ainsi que par leur microanalyse, et pour les bases correspondantes par les spectres de H et de 13 C RMN. La cycloaddition dipolaire 1-3 est une réaction d'addi- tion cis de telle sorte que la stéréochimie à la jonction des cycles isoxazolo ou pyrazolo et dibenzazépine est fixée Ainsi, un seul composé racémique est obtenu pour les composés de formule générale Ia et Ib, pour autant que la chaîne aminoalcoylène (du groupe R) ne comporte pas de carbone chiral et que les deux cycles aromatiques ne sont pas substitués Ce racémique est dédoublable en ses deux antipodes optiques par salification à l'aide d'un acide organique optiquement actif. Dans les composés de formule Ia ou Ib, la jonction cis au niveau des deux dihétérocycles se vérifie bien par les constantes de couplage des protons portés par les carbones de jonction. Selon un mode d'exécution préféré du procédé selon l'invention, la réaction de déshydrogénation est effectuée au moyen du nitrobenzène entre 120 C et le point d'ébul- lition, ou avec le chloranile au reflux du tétrahydro- furanne. Parmi les solvants à haut point d'ébullition, on pourra utiliser le phénétole, la décaline, la tétraline. Les dérivés ainsi préparés sont obtenus à l'état d'halogénohydrates, notamment de chlorhydrates ou de bromhydrates. De façon en soi classique, on peut obtenir les bases en les faisant réagir en solution avec un hydroxyde de préférence alcalin, tel que la soude et la potasse. Par salification de la base obtenue avec l'acide choisi, dans des conditions également classiques, on peut passer aux sels correspondants des déiivés en question. L'invention se rapporte aussi aux compositions phar- maceutiques notamment utiles en tant qu'antidépresseurs pour le traitement des états dépressifs de toute nature, en tant qu'analgésiques et médicaments spasmolytiques, renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule I, dans laquelle les groupes A, B, X, R, R 4, R 5 et R 7 ont les significations sus-indiquées ainsi que le composé de formule I dans laquelle, simultanément, A, B, R 4 et R 5 représentent de l'hydrogène, R 7 est un groupe phényle et X représente le groupe N-phényle, ledit prin- cipe se trouvant, le -cas échéant, sous forme racémique ou dédoublée, ou sous la forme d'un de ses sels d'addi- tion avec un acide minéral ou organique, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique, pharmaceutiquement acceptable. Selon l'invention, le véhicule ou l'excipient inerte sont ceux qui conviennent pour l'administration par voie parentérale, buccale, rectale, perlinguale ou percutanée. On pourra citer parmi ces compositions pharmaceuti- ques les comprimés, les comprimés enrobés, les dragées, les tablettes, les gélules, les capsules, les solutions ou émulsions buvables, les gouttes, les sirops, les solutés ou suspensions injectables conditionnées en ampoules, en flacons multidoses ou en seringues auto- injectables; les suppositoires, les comprimés sublin- guaux, les solutions dans un solvant polaire pour application percu- tanée La posologie unitaire est variable selon la voie d'administration Elle s'échelonne entre 25 et 150 mg par prise unitaire, de préférence entre 50 et 100 mg par prise La posologie journalière chez l'adulte s'échelonne entre 50 et 600 mg. Les composés selon l'invention sont des antidépres- seurs utiles pour le traitement des états dépressifs de toute nature (dépressions réactionnelles, dépressions endogènes, dépressions psychotiques de type mélancolique ) Ils sont également doués de propriétés analgésiques importantes et de propriétés spasmolytiques. D'autres caractéristiques de l'invention apparai- tront encore au cours de la description qui suit d'exem- ples de composés préférés dont seront indiqués les modes de préparation, les caractéristiques physicochimiques et les propriétés biologiques. Les nombres solignés d'un double trait, qui suivent immédiatement le nom des composés identifiés dans les exemples, serviront à les désigner dans les essais biologiques qui suivront On a également fait fi- gurer immédiatement après ce nombre et dans certains des exemples la catégorie danslaquelle se range l'exemple considéré, par référence aux formules indiquées ci- dessus Ia, Ib, Ic ou Id. Exemple I phényl-3 trihydro-3 a, 8,12 b (dibenzo b,fjisoxazolo 4,5-d 1) azépine ( 1, Ia, R = R 4 = R 5 = H, R 7 = C 6 H 5). On dissout dans 500 ml de benzène et 200 ml d'éther anhydres 20 g d'a-chlorobenzaldoxime puis 24 g d'imino- stilbène On agite le mélange sous atmosphère inerte, puis on ajoute goutte à goutte 100 ml de triéthylamine dans 100 ml de benzène anhydre L'addition dure environ 6 h, puis le mélange réactionnel est chauffé pendant 1 h au reflux Le chlorhydrate de triéthylamine précipite progressivement On le sépare par filtration Le filtrat est évaporé à siccité sous pression réduite On obtient 2504140 ' 17 g d'un mélange de produit de départ et de dibenzo isoxazolo azépine. 7 g de ce mélange sont dissous dans 200 ml de chlo- roforme, puis la solution est passée sur une colonne de chromatographie, chargée par 180 g de gel de silice dans le chloroforme Après fixation, la colonne est éluée au chloroforme On sépare d'abord l'iminostilbène (zone orange, 8 fractions de 40 ml), puis le produit de conden- sation ( 8 fractions de 100 ml) Par évaporation, on re- cueille 2,5 g de produit, soit 35 %; F > 260 C. Analyse C 21 H 16 N 20 = 312 C H N% Calculé 30,84 5,17 8,98 Trouvé 30,51 5,05 9,22 En CCM sur plaque de silice, Rf = 0,3 (solvant d'élu- tion: benzène 70, chlorure de méthylène 20, méthanol 10); révélation U V: fluorescence jaune. Selon le même mode opératoire, les dérivés N-substitués suivants ont été obtenus à partir des imino- stilbènes N-aminoalkylés. 1 ) (e-diméthylaminoéthyl)-8 phényl-3 trihydro-3 a, 8, 12 b (dibenzo lb, fl isoxazolo l 4,5-d)azépine ( 2, Ia, R = (CH 2)2-N(CH 3)2, R 4 = R 5 = H, R 7 = C 6 H 5) isolée sous forme de chlorhydrate Rdt = 46 % F > 260 C Analyse C 25 H 26 N 30 Cl = 419,5 C H N% Calculé 71,15 6,21 9,96 Trouvé 71,25 6,36 9,98 En CCM, Rf = 0,5 (solvant d'élution CH C 13 + 15 % méthanol); révélation par la berbérine. Préparation du méthanesulfonate: à la base dis- soute dans un minimum d'éthanol, on ajoute une quantité stoechiométrique d'acide méthane sulfonique Le sel cristallise après une nuit au réfrigérateur Il est re- cristallisé dans le minimum d'éthanol; rendement pra- *2 _ 504140 i 6 tiquement quantitatif, F = 2350 C. Analyse C 26 H 29 N O S = 479,5 C H N S Calculé 65,12 6,1 o 8,77 6,69 Trouvé 65,16 6,07 8,66 6,65 ) (ydiméthylaminopropyl)-8 phényl-3 trihydro-3 a, 8, 12 b (dibenzo lb,fl isoxazolol 4,5-dl)azépine - ( 3, la, R = (CH 2 > 3-N(CH 3)2, R> 4 R 5 H, R 7 = 06145) isolée sous forme de chlorhydrate hydraté F = 1800 C, Rdt = 50 % Analyse C 26 H 28 N 30 Cl, 1 H 2 00452 C H N Calculé 69,08 6,69 9,30 Trouvé 68,68 6,67 9,22 En CCM, Rf= 0,38 (solvant chloroforme + 15 % méthanol) révélation par la berbérine. > (méthyl-2 diméthylamino-3 propyl)-8 phényl-3 trihydro-3 a, 8, 12 b (dibenzolb,fl -isoxazolo Ll,5-dl>) azépine ( 4 i, Ia, R = CH 2 CH(CH 3)CH 2-N(CH 3)2, R> 4 =R 5 = H, R 7 =C 6 H 5), isolée sous forme de chlorhydrate Rdt= 43 % F > à 3 QOç Analyse C 27 H 30 N 30 Cl, 0,5 H 20 = 457 C H -N% Calculé 70,96 6,84 9,19 Trouvé 71,27 6,82 9,11 En CCM, Rf = 0,49 (solvant 01401 13 + 15 % méthanol); révélation par la berbérine. > r 1 '-(-hydroxyéthyl-4 ')pipérazinylj-3 propyil -8 phényl-3 trihydro-3 a, 8, 12 b(dibenzorbfjisoxazolo l 4,5-dj)azépine ( 5, Ia, R 4 =R 5 = H, R 7 = C 6 H 5) R= (CH)3 K\ (CH) OH) isolée sous forme de chlo- rhydrate, F = 195 q C Rdt = 54 % Analyse C 30 H 36 N 402 C 121,5 H 20582, 5 C H N% Calculé 61,85 6,74 9,61 Trouvé 61,87 7,15 9,30 En CCM, Rf = 0,62 (solvant d'élution CH 2 C 12 + 5 % éthanol) révélation par U V: fluorescence bleue. Exemple II (y-diméthylaminopropyl)-8 phényl-3 trihydro-3 a, 8, 12 b(dibenzo Lb,flisoxazolo l 4,5-dl)azépine ( 3, Ia, R = CH 2 - CH(CH 3) CH 2 N(CH 3)2; R 4 =R 5 =H; R 7 = C 6 H 5). Dans 200 ml de benzene, on dissout 27,8 g de (y-diméthyl-aminopropyl)-5 dibenzo b,fl 5 H azépine et 15,5 g d'a-chlorobenzaldoxime Sous courant d'azote, on ajoute en- suite très progressivement 20 ml de triéthylamine dissous dans 50 ml de benzène On maintient l'agitation pendant heures, puis on chauffe une heure au reflux On essore le précipité de chlorhydrate de triéthylamine Le filtrat est alors évaporé à sec sous pression réduite Le résidu huileux obtenu est dissous dans 100 ml d'isopropanol et on ajoute de l'acide chlorhydrique 12 N jusqu'à ce que la solu- tion présente une réaction acide Le chlorhydrate de la diben zoisoxazolo azépine cristallise par grattage On re- cristallise dans l'isopropanol et on obtient 20 g de sel, soit 50 % de rendement; F = 180 C Pour le Rf et les constantes analytiques, voir ce composé dans l'exemple I. Exemple III (y-diméthylaminopropyl)-8 diphényl-1,3 tétrahydro-1, 3 a, 8, 12 b(dibenzo r,f pyrazolo j 3,4-dl)azépine (=, ib, R = (CH 2)3- N(CH 3)2; R 4 =R 5 =H; R 7-R 8 C 6 H 5 Stade A -(y-diméthylaminopropyl)-5 dibenzo Ib,fl 5 H azépine. On met en suspension 96,5 g d'iminostilbène dans 2 litres de toluène sec On ajoute 80 g d'une suspension d'amidure de sodium dans le toluène sous forme d'une pâte 2504140 ' à 50 % et on agite à reflux du toluène pendant 8 heures. On ajoute à cette solution 53,5 g de chlorure de dimé- thylamino-2 éthyle fraîchement libéré de son chlorhydrate (par l'ammoniaque, puis extraction au toluène), et on porte au reflux pendant 16 heures sous agitation. Après refroidissement à température ordinaire, on ajoute 2 litres de glace, puis on décante la phase to- luénique On évapore le solvant sous pression réduite. L'huile obtenue est distillée sous vide à 160 C sous O 10 2 mm Il passe par distillation 120 g d'un produit hui- leux épais qui cristallise progressivement Le rendement en produit pur est de 90 %. Stade B (y-diméthylaminopropyl)-8 diphényl-1,3 tétrahydro-1, 3 a, 8, 12 b (dibenzo lb,fl pyrazolo l 3,4-dl) azépine, 8. On dissout 27,8 g de la dibenzazépine du stade A et 23 g de N-achlorobenzylidène phénylhydrazine dans ml de benzène sec On porte le mélange au reflux sous courant d'azote et on ajoute goutte à goutte une solution de 20 ml de triéthylamine dans 50 ml de benzène sec tout en maintenant l'agitation On poursuit le chauffage au reflux pendant 24 heures Le chlorhydrate de triéthyla- mine précipite quantitativement On le sépare par filtra- tion, on l'essore et on le rince Les filtrats sont réunis et évaporés à sec sous pression réduite On obtient ainsi 47 g d'un produit huileux qui cristallise On le recris- tallise dans l'isopropanol pour obtenir 31 g de produit pur, soit un rendement de 65 %. Ce produit fond à 170 C Il est converti en chlo- rhydrate qui fond à 246 C. Analyse C 32 H 33 N 4 C 1, 1,5 H 20 = 536 C H N% Calculé 71,70 6,77 10,43 Trouvé 71,91 7,04 10,17 En CCM, Rf = 0,49 (solvant élution: chloroforme + 15 % méthanol); révélation par U V: fluorescence bleue Les dibenzo lb,fl pyrazolidino L,4-dl azépines 2-504140 suivantes ont éGé obtenues selon le même mode opératoire a) Le (e-diméthylaminoéthyl)-8 diphényl-1,3 tétra- hydro-1, 3 a, 8, 12 b (dibenzo, lbfj pyrazolo l 3,44 cl)azépine ( 7, Ib, R = (CH 2)2-N(CH 3 > 2; R 4 =R 5 =H; R 7 =R 8 =C 6 H 5) sous forme de chlorhydrate, F > 26000; Rdt= 34 % Analyse C 31 H 31 N 4 Cl i H 20 = 513 C H N Calculé 72,58 6,48 10,92 Trouvé 72,33 6,63 10,79 En CCM, Rf = 0,46 (solvant chloroforme + 15 % méthanol); révélation par U V fluorescence bleue. b) Le (méthyl-2 diméthylamino-3 propyl)-8 diphén-yl- 1,3 tétrahydro-1, 3 a, 8, 12 b (dibenzo lb,flpyrazolo L 3,4-dl"zépine ( 9, lb, R = CH 2-CH (CH 3)-ÈH 2-N(CH 3)2; R 4 =R 5 =H; R 7 =R 8 =C 6 H 5) sous forme de chlorhydrate F > 2601 C; Rdt 30,5 %. Analyse C 33 H 3 N 4 Cl, 1,5 H 20 = 550 C H N Calculé 72,06 6,96 10,19 Trouvé 72,29 6,76 10,15 En CCM 4, Rf = 0,63 (solvant chloroforme + 15 % méthanol);révélation par U V:fluorescence bleue. c) Le Il t-(-hydroxyéthyl-4 I)pipérazinyli-3 propyl)-8 diphényl-1,3 tétrahydro-1,3 a,8,12 b(dibenzo lb,ilpyrazolo l 3,4-dj)azépine (IQ, Ib-, R 4 =R 5 =H; R 7 =R 8 =C 6 H 5; R= (CH 2) 3 N='N -C 22 OH isolé sous forme de chlo- rhydrate, F 1750 C, Rdt = 31 % - Analyse C 36 H 41 N 502 ci 12, 1,5 H 20 = 658 C H N Calculé 65,76 6,75 lo, 65 Trouvé 65,49 6,82 10,82 En CCM, Rf= 0,59 (solvan't d'élution CH Ci + 5 % éthanol), révélation en U V fluorescence bleue. 2504140 ' d) la diphényl-1,3 tétrahydro-1,3 a,8,12 b(dibenzo b,flpyrazolo r,4dljzépine ( 6, Ib, R=R 4 =R 5 =H'; R 7 =R 8 =C 6 H 5), fondant au-dessus de 260 C, Rdt = 51 %. Analyse C 27 H 21 N 3 = 387 C H N% Calculé 83,79 5,47 10,86 Trouvé 83,57 5,45 10,94 En CCM, Rf = 0,2 (solvant: benzène 70 %, CH 2 C 12 20 %, méthanol 10 %), révélation par U V: fluorescence bleue. e) Le (y-diméthylaminopropyl)-8 phényl-1 (chloro-4 ' phényl)-3 tétrahydro1,3 a,8,12 b(dibenzo lb,fipyrazolo 3,4-dl)azépine ( 11, Ib, R 1 =(CH 2)3N(CH 3)2; R 4 R 5 H; R 7 = C 6 H 4-Cl(p), R 8 =C 6 H 5) sous forme de chlorhydrate, F = 215 C, Rdt = 76 %. Analyse C 31 H 32 N 4 c 12, 1 H 20561 C H N% Calculé 68,44 6,06 9,98 Trouvé 68,35 6,15 9,83 En CCM, Rf = 0,1 (CH C 13 + 15 % méthanol), révéla- tion par U V: fluorescence bleue. Exemple IV diphényl-1,3 dihydro-1,8 (dibenzo b, pyrazolo 3,4-d J) azépine ( 12, Id, R=R 4 =R 5 =H;-R 7 =R 8 =C 6 H 5). 5 g de diphényl-1,3 (dibenzorb,flpyrazolo 3,4-dl) H azépine 6 sont dissous dans 500 ml de nitrobenzène. On chauffe la solution à 150 -155 Cpendant 36 heures, puis on évapore le nitrobenzène sous pression réduite. Le résidu cristallise On le sépare par essorage, on le lave à l'éther et on le purifie par recristallisation de l'éthanol pour obtenir 3,4 g de pyrazole, soit un rendement de 68 % Le produit fond à 252 C. Analyse C 27 H 1913 = 385,5 ? 504140 C H N% Calculé 84,10 4,96 10,92 Trouvé 84,23 4,76 10,94 En CCM, Rf 0,7 (CH 2 C 12 + 5 % méthanol); révéla- tion par U V: fluorescence jaune. La réaction de déshydrogénation peut également être effectuée en solution dans le tétrahydrofuranne par addi- tion de chloranile ( 2 gÉde 6, 2 g de chloranile, 250 ml de THF) On porte à l'ébullition pendant 24 heures Après évaporation du solvant, on reprend le résidu sec par de la lessive de potasse La phase aqueuse est épuisée au chloroforme On évapore ensuite le chloroforme Le pyrazole cristallise quantitativement On le recristallise de l'éthanol. Les constantes physiques sont identiques à celles du produit obtenu par déshydrogénation par le nitrobenzène. Exemple V (y-diméthylaminopropyl)-8 phényl-3 (dibenzo lb,flisoxazolo f_,5-dj 8 H azépine (le, Ic, R = (CH 2)3-N(CH 3)2; R 4 =R 5 H; R 7 = C 6 H 5). 2 g de la dibenzolb,flisoxazolol 4,5-d Jtétrahydro- azépine 16 sont dissous dans 100 ml de toluène sec On ajoute 1 g d'amidure de sodium et on maintient la sus- pension sous agitation tout en chauffant 10 heures au reflux du solvant On ajoute alors une solution de 7 mmoles de chlorure de N,N'diméthylaminopropyle (libéré de son chlorhydrate par l'ammoniaque et extrait au benzène) dans le benzène et on porte le mélange au reflux pendant 20 heures Après refroidissement, on ajoute 100 ml d'eau et on épuise la phase benzénique à deux reprises par 25 ml d'acide chlorhydrique à 18 % Les extraits acides sont neutralisés par du carbonate solide et la base est extrai- te au chlorure de méthylène La base cristallise On la dissout dans un minimum d'isopropanol et on ajoute une so- lution de gaz chlorhydrique dans l'éther Le chlorhydrate précipite On recristallise dans l'isopropanol; Rdt = 40 %; F = 210 . Analys e Calculé Trouvé C H 26 NOC 13 1,5 H 0 = 459 C 68,03 67, 62 H 6,38 6,75 9,16 8,83 En CCM, Rf'= 0,27 (CH 2 ci 2 + 15 % éthanol); révéla- tion par U V:fluorescence jaune. Selon le àâme procédé, on a obtenu ) la (-diméthylamxinoéthyl)-8 diphényl-1,3 dihydro- 1,8 (dibenzolb,flpyrazolo l 3,4-djjazépine 13, Id, R=(CH 2)2-N(CH 3)2; R 4 =R 5 =H; R 7 =R 8 =C 6 H 5) sous forme de chlorhydrate; Rdt= 30 % (sublimation à 2500 C). Analyse C 3 H 2 N 4 l3 H O = 546,5 C H N Calculé 68,19 6,40) 10,26 Trouvé 68,58 6,56 9,95 En CCM, Rf= 0,42 (CH Ci 2 + 15 % éthanol); révéla- tion par U V:fluorescence bleue. ) La (méthyl-2 diméthylamino-3 propyl)-8 diph 6 nyl- 1,3 dihydro-1,8 (dibenzo lb,flpyrazolo j 3,4-dl)azépine ( 15, Id, R 4 R 5 =H,R =CH 2 CH(CH 3)-CH 2-N(CH 3)2; R 7 =R 8 =C 6 H 5) sous forme de chlorhydrate, F = 2101 C, Rdt 43 %. Analyse C 3 H 334 l= 521 C H N% Calculé 76,07 6,38 10,75 Trouvé 75,80 6,63 10,43 En CCM, Rf= 0,45 (CH 2 ci 2 + 15 % éthanol); révéla- tion par U V fluorescence bleue. De la même manière, au départ des dibenzo isoxazolo azépines Ia de l'exemple I, on obtient respectivement 30) La phényl-3 (dibenzoib_, flisoxazolo 14,5-dl) 811 azépine ( 16, Ic, R=R 4 =R 5 =H; R 7 =C 6 H 5), qui fond à 2080 C, Rdt = 60 %. C 21 H 14 N 20 = 310 C Calculé 81,36 5,55 Trouvé 81,52 5,25 En CCM, Rf = 0,85 (CH 2 C 12 + 5 % éthanol) tion par U V: fluorescence brune. 4 ) La (e-diméthylaminoéthyl)8 phényl-3 rb,flisoxazolo,5-l) 8 H azépine ( 17, Ic, R = N(CH 3)2; R 4 =R 5 =H; R 7 C 6 H 5). Analyse C H N o C 1 = 418 2 > 4 3 N% 9,04 8,80 révéla- (dibenzo (CH 2)2- C H N% Calculé 71,83 5,79 10,05 Trouvé 71,34 6,20 9,75 En-CCM, Rf = 0,35 (CH 2 C 12 + 15 % éthanol); révéla- tion par U V: fluorescence jaune. 5 ) La (méthyl-2 diméthylamino-3 propyl)-8 phényl-3 (dibenzo b, flisoxazolo l 3,4-dl) 8 H azépine (i 9, Ic, R 4 =R 5 =H; R 7 =C 6 H 5; R=CH 2-CH(CH 3)-CH 2-N(CH 3)2), sous forme de chlorhydrate, F = 225 C, Rdt = 32 % - Analyse C 27 H 28 N 30 C 1, 1 H 20 = 464 C H N% Calculé 69,89 6,52 9,06 Trouvé 69,44 6,93 8,87 En CCM, Rf = 0,32 (solvant: CH 2 C 12 + 15 % éthanol); révélation par U V: fluorescence jaune. Exemple VI (y-diméthylaminopropyl)-8-diphényl-1,3 dihydro-1,8 (di- benzo,f 1 pyrazolo L,4-dj)azépine ( 14, Id, R = (CH 2)3- N(CH 3)2; R 4 =R 5 =H; R 7 =R 8 =C 6 H 5). On dissout 0,5 g de la dibenzopyrazolc 5 H azépine 7 dans 250 ml de nitrobenzène et on chauffe la solution au bain d'huile sous agitation pendant 36 heures à 150- C On distille ensuite le nitrobenzène sous pression réduite Le produit déshydrogéné cristallise On le re- Analyse 2504140 ' H 2504140 ' dissout dans le minimum d'isopropanol, on ajoute de l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction acide; le chlorhy- drate cristallise On le sépare par essorage, puis on le recristallise de l'isopropanol Le produit pur fond à 245 C, Rdt = 60 %. Analyse C 32 H 31 N 4 C 1, 0,5 H 20 = 516 C H N% Calculé 74,48 6,25 10,86 Trouvé 74,40 6,55 10,64 En CCM, Rf-= 0,3 (CH 2 C 12 + 15 % éthanol); révéla- tion par U V: fluorescence bleue. Selon le même procédé, on peut obtenir les dibenzo b,flpyrazolo l,4dldihydroazépines (Id) et les dibenzo b,flisoxazolo l 4,5-d 18 H azépines (Ic). Préparation des matières premières déjà connues dans la littérature 1-(ydiméthylaminopropyl)-5 dibenzo lb,f JSH azépine, 21 19,3 g d'iminostilbène sont dissous dans 600 ml de toluène sec On ajoute 3,9 g d'amidure de sodium et on maintient la suspension sous agitation tout en chauffant h au reflux du solvant On ajoute alors une solution de 0,1 mole de chlorure de N,N-diméthyl-aminopropyle (libéré du chlorhydrate par l'ammoniaque et extrait au benzène) dans le benzène et on porte le mélange au reflux pendant 20 heures Après refroidissement, on ajoute 250 ml d'eau et on épuise la phase benzénique à trois reprises avec 100 ml d'acide chlorhydrique à 18 % Les extraits acides sont neutralisés au carbonate de potassium solide et la base est extraite au chlorure de méthylène Le solvant est séché sur sulfate de sodium, puis évaporé sous pression réduite. La base cristallise Elle est dissoute dans le minimum d'isopropanol On ajoute une solution saturée de gaz chlo- rhydrique dans l'éther anhydre Le chlorhydrate précipite. On recristallise dans l'isopropanol: 20 g; Rdt = 71 %; F = 175 C. Analyse C 19 H 23 N 2 C 1 = 315 C H N% Calculé 72,44 7,36 8,89 Trouvé 72,60 7,42 9,07 En CCM, Rf = 0,37 (CH C 13 + 15 % méthanol); ré- vélation par U V: fluorescence jaune. De la même façon, on obtient: la (méthyl-2 diméthylamino-3 -propyl)-5 dibenzolb,fl 5 H azépine; = F = 204 C sous forme de chlorhydrate; Rdt = 55 % Analyse C 20 H 25 N 2 C 1 = 329 C H N% Calculé 73,01 7,66 8,52 Trouvé 72,99 7,69 8,47 En CCM, Rf = 0,40 (CHC 13 + 15 % méthanol); révélation par U V: fluorescence jaune; la (ediméthylaminoéthyl)-5 dibenzo lb,fl 5 H azépine; 2 Q sous forme de chlorhydrate F = 186 C; Rdt = 86 % Analyse C 18 H 21 N 2 C 1 = 301 C H N% Calculé 71,82 7,03 9,31 Trouvé 71,69 7,04 9,32 En CCM, Rf = 0,45 (CHC 13 + 15 % méthanol); révé- lation par U V: fluorescence jaune la( 1 ' l-hydroxyéthyl-4 ')pipérazinyll-3 propyl)-5 di- benzo b,fl 5 H azépine, par condensation de l'iminostilbène sodé avec le bromo-1 chloro-3 propane, suivie de celle de la N-5acétoxyéthylpipérazine, puis saponification du chlorhydrate obtenu; F = 100 C; dichlorhydrate, F = 230 C Analyse (base) C 23 H 29 N 30 = 363,5 C H N% Calculé 75,99 7,98 11,55 Trouvé 76,11 7,89 11,69 2504140 ' ETUDE DES PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES ET TOXICOLOGIQUES DES COMPOSES SELON L'INVENTION A ETUDE TOXICOLOGIQUE TOXICITE AIGUE CHEZ LA SOURIS a) Matériel et méthode Les produits ont été administrés par voie intra- péritonéale à des souris femelles dont le poids variait de 18 à 30 g. Les animaux injectés ont été maintenus dans une salle thermostat 6 e, nourris et abreuvés à volonté. La mortalité a été relevée à 1 heure, 4 heures, 24 heures et 48 heures. b) Résultats Les résultats des essais de toxicité aiguë chez la Souris, qui sont rapportés dans les tableaux qui suivent, témoignent donc de la très grande tolérance des animaux éprouvés vis-à-vis-d'un nombre très représentatif des substances selon l'invention. Les résultats obtenus dans les essais de toxicité à moyen terme chez le Rat et de toxicité cardiovasculaire chez le Chien font également apparaître une très grande innocuité des substances selon l'invention, comme en té- moignent plus particulièrement les résultats obtenus avec l'un des représentants des classes de produits revendiqués, celui de l'exemple I. TOXICITE AIGUE composés Dose nombre Mortalité Mo r te-lit è Mortalité DL 50 mg/kg Souris en 1 heure en 48 h % nig/kg, 5 O O O 5 O O O 5 2 2 4 o 200 250 5 5 5 100 5 O O O 5 O O O 8 100 5 O O O 250 3 1 1 20 250 5 O O O 5 O O O 10 O O O 2 75 5 O O O 95 5 3 3 6 o *5 4 5 100 250 10 O O O 500 5 O O O 500 900 2 1 1 4 100 5 O O O 175 300 4 4 4 loo 2 150 5 O O O 300 5 O O O 6 500 5 O O O 750 750 5 O O O 12 ' 125 5 O O O 250 250 5 O O O 2 r 04140 ' J > 100 295 O 41 140 ' TOXICITE AIGUE composés Dose -Norabre Mortalité' lMrtalité Mortalité DL/50 NO mg/kg Souris en I en mgk i heure' 48 heures, % j 4 O O O 5 O O J 5 5 5 100 250 5 5 5 100 9 0 O O 100 5 3 3 60 75 5 5 5 100 5 O O O 2 ? 50 5 O i 20 75 5 14 5 100 250 5 O O O il 450 5 O O O > 1000 1000 5 O O O 5 1 i 20 5 2 2 140 2 _ 200 5 5 5 10012 250 5 5 5 100 5 O O O 300 5 O O O 75 22 750 5 o o o 75 1500 i O ko t 1-4:10 D cn M cri 17 %) I-L -4 4 = W F" N) -à ul rli l" Pl) W k-% F-1 N) N) f- l" YI PO F-1 .YI O Ul O u O \ N oui O 'ln O ul O \YI ui O N O \n ui O \-n O % Xl O oui oui M 00 O O O O O O O 00 O O a O O O O O O O OO O O O O O O O O O (D l I \ N YI 'ln ui ui Ul O \ N ui _n ui ui ui ul O \r I Ul 'ln ui ui \-n \ N \ N \FI \ Y _n tn lx I \r I \x I l A 0 ro O OIm\-4000 %Arooo -FII"oo - =_nooo 00000 (D CD gc OD CD _Pr_rroo_r Iuooo -r I-c=oouiuoo O O O z ct m CD\ CD OD O m O OD om 00 00 0000 00000 0000 0000 00000 00000 00000 F (D\ v F-1 (R 0 ui ul O O ui ui O I-3 F-1 F-i ru k-3 ,o m H CD (MI m W Ui C) -Pl 1 4- ( C) 3 00 TOXICITE A MOYEN TERME CHEZ LE RAT Cette étude a eu pour but de rechercher les effets éventuels du composé 2 sur les différents para- mètres biologiques hématologiques et histologiques du rat après traitement per os à raison de 2,10 et 50 mg/kg pendant 5 semaines. Les résultats obtenus n'ont révélé aucune modifi- cation de ces paramètres. Aucune mortalité n'a été relevée au cours de ces essais. TOXICITE CARDIOVASCULAIRE CHEZ LE CHIEN L'étude du composé 2 a été effectuée sur 7 chiens anesthésiés à des doses allant de 4 à 20 mg/kg en perfu- sion lente. Aux doses les plus faibles 4, 5, 10 mg/kg, les paramètres cardiovasculaires étudiés (pression artérielle périphérique, pression ventriculaire gauche, électrocar- diogramme, etc) ne sont pas modifiés 30 minutes après l'injection. Les essais menés comparativement à l'imipramine (DCI) confirment une plus faible toxicité du composé 2. Plus particulièrement, il faut noter lé retour vers les valeurs de départ des paramètres enregistrés, dès l'arrêt de l'injection, ce qui laisse préjuger d'une faible fixation cardiaque alors que cette propriété n'a pas été constatée avec l'imipramine. Ces composés seraient donc doués d'une toxicité sur le système cardiovasculaire beaucoup plus faible que l'imipramine considérée comme l'antidépresseur de réfé- rence. B ETUDE DE L'ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE I Etude de l'activité antidépressive 1 Hypothermie réserpinigue a) Méthode Les souris reçoivent 17 heures avant l'adminis- tration des produits à étudier, la réserpine par voie intrapéritonéale, à raison de 5 mg/kg, qui donne des ré- 2504140 ' sultats reproductibles et homogènes. On note ensuite les températures témoins (réser- pine), puis les températures 1, 2, 3 et 4 heures après l'administration des produits étudiés. L'hypothermie à la réserpine par cette technique est importante, de l'ordre de 150 C. Les animaux sont répartis en lots de 4 animaux et reçoivent par voie intrapéritonéale la réserpine à une dose de 5 mg/kg 17 heures après cette injection, on mesure la température corporelle de l'animal à l'aide d'une sonde thermocouple introduite dans le rectum; chaque lot reçoit ensuite la substance par voie intra- péritonéale Le lot témoin reçoit la même quantité de solvant et par la même voie La température corporelle est ensuite mesurée toutes les heures pendant 4 heures. b) Expression des résultats Les résultats sont rassemblés dans un tableau récapitulatif o sont indiqués: la température moyenne pour chaque lot relevée 17 heures après l'injection de la réserpine, la moyenne des variations de température pour chaque lot relevées 1, 2, 3 et 4 heures après l'injection de la substance étudiée, la somme des variations de températures pendant 4 heures, le pourcentage d'augmentation de la température pour chaque produit par rapport aux témoins. c) Interprétation des résultats La réserpine administrée par voie intrapéritonéale à raison de 5 mg/kg produit chez la Souris une hypothermie importante d'environ 150 C ( 370 C à 220 C). Les produits retenus entraînent une augmentation de température après 4 heures, supérieure ou égale à 70 % de la température moyenne des témoins (le lot des témoins comprenait 23 souris). Les produits les plus actifs présentent une acti- vité antiréserpine importante à la dose de 50 mg/kg. Toutes les substances présentent une activité supé- rieure à celle de l'amineptine, prise comme substance de comparaison. ACTIVITE'ANTIRESERPINE:HYPOTHERMIE Com Pol Dose Temp& Augmentation % d'augmenta- éS mg/kg rature T=lh T= 2 hT= 3 hT=Llhde tempéra tion par rappt NO T = 0 ture en 4 h aux témo Dins 2103 + 2,6 + 0,9 + 0,9 + 0,1 + 4,5 125 2 5 2202 + 1,> 4+ 1,6+ 0,7+ 1,41 + 5,1 155 7 100 2208 + 2,8 + 1,1 + 0,7+ 0,1 + 4,5 125 9 50 2205 + 1,7 + 0,8 +o,6 + 0,1 + 5,2 60 2203 + 1,9 + 0,7 + 0,6+ 0,4 + 3,6 80 i? 50 2203 + 1,1 -+ 0,4+ 0,3 + 0,4 + 2,2 10 1 15 2204 + 1,3 + 0,5+ 0,14+ 0,7 + 2,9 45 Témoin 230 + 1, 2+ 0,5 + 0,2+ 0,1 + 2 ACTIVITE ANTIRESERPINE HYPOTHERMIE Compo t>seTempé Augnentation % d'augnen- sés mg/kg rature T Zlh T= 2 hT= 3 h Tz 4 hde t MPér tto a NO T = 0 ture en 4 h rapport aux _______ _____ ______ _____ ______ ______ tém o in s ?l 50 22114 + 2 -0,1 + 0,2+ 0,5 + 2,6 30 2 Q50 2206 + 5,1 + 2,7 + 2 + 1 + 10,8 4)40 22 25 2206 + 1,8 + 0,5 + 1 + 0,4 + 3,7 85 11 150 230 + 2,1 + 0,4 + 0,5 + 0,7 + 3,7 85 l Q 150 2204 + 1,7 + 2,4 +:1,4+ 0,6 + 6,1 205 Témoin 230 + 1,2 + 0,5 + 0, 2+ 0,1 l + 2 ACTIVITE ANTIRESERPINE: HYPOTHERMIE 2 Méthode à-la t 6 trabénazine On a également étudié les propriétés protectrices des substances envers les effets (hypothermie et ptosis) de la tétrabénazine injectée par voie intraveineuse à la dose de 32 mg/kg Ce test permet de révéler également une activité antidépressive avec l'avantage d'une lecture plus rapide qu'avec la réserpine. Les produits sont injectés 30 minutes avant l'ad- ministration de tétrabénazine. Les températures sont relevées aux temps: 0, minutes, 60 minutes, 90 minutes et 120 minutes. Compo Dose Tempé Augmentation % d'augmen- sés mg/kg rature T=lh T= 2 hT= 3 hT= 4 h de températation par N T = O ture en 4 hrapport aux ___ ___ ________ _ témoins 18 50 22 5 + 2,8 O -0,3 O + 2,5 25 22 3 + 1,6 + 1,9 + 2,1 -0,1 + 5,5 175 22 8 + 1,4 + 0,8 -0,6 -0,1 + 1,5 O 22 6 + 2,5 + 5,2 + 0,7 -0,4 + 8 300 19 150 2208 + 3,4 + 0,7 + 0,7 -o,6 + 4,2 110 i 1 150 22 6 + 1,5 + 0,6 + 0,6 +O,i + 2,8 40 13 200 21 5 + 1,9 + 1 + 0,5 O + 3,4 70 Témoin 23 + 1,2 + 0,5 + 0,2 + 0,1 + 2 O Aminep 80 22 + 1,5 + 1,6 + 1 + 0,1 + 4,2 tine 2504140 ' a Hypothermie à la tétrabénazine -1 Mode opératoire Les souris sont réparties par lots de 5. On administre les produits à étudier en intra- péritonéale 30 minutes avant l'injection intraveineuse de tétrabénazine à raison de 32 mg/kg. Les températures sont relevées avant l'injection de tétrabénazine, 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes et minutes après. Le lot témoin comprend 20 souris. 2 Résultats Les résultats apparaissent dans le tableau ci- joint. HYPOTHERMIE A LA TETRABENAZINE Température Température après tétrabénazine Compo Dose 30 minutes __________ ______ de sés mg/kg après admi 30 6 O 10 protec- No nistration m 3 nutemgut oint minute Total tion du produit miuemiuemiuemnts (Oc)__ _ __ _ _ $ 0 34,4 -0,9 -1,2 -2,6 -0,4 -5,1 > 40 2 5 37,6 -3,2 -2,6 -1,3 -1,3 -8,3 3 Y 100 35,3 -3,2 -1,3 -1 -0,8 -6,3 26 ?Q 50 35,6 -3,1 -0,2 -0,3 - 1 -> 4,6 46 22 25 32,5-, -0,1 -0,6 -0,1 I-> 4,3 5 i Q:150 3 > 4 -1,7 -1,9 + 0,6 -1 -4 53 580 35,2 -3,1 -1,8 -1,9 -1,1 -7,9 8 13 200 35,6 -3,4 -1,9 -1,1 -0,9 -7,3 15 Témoin 37 -3,4 -2,6 -1,9 -0,7 -8,6 Aminep 80 36,1 1-1 8 -1,8 -1,1 -0,2 -4, 2 51 tine S Ptosis à la tétrabénazine 1 Mode opératoire Les souris sont réparties par lots de 5. On administre les produits à étudier en intra- péritonéale 30 minutes avant l'injection intraveineuse de tétrabénazine à raison de 32 mg/kg. Le ptosis est noté avant l'injection de tétra- bénazine, 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes et 120 mi- nutes après. On a adopté la notation suivante: O: pour un oeil ouvert, 1: pour un oeil fermé au quart, 2: pour un oeil fermé à moitié, 3: pour un oeil fermé aux trois-quarts, 4: pour un oeil fermé complètement. Le lot témoin comprend 20 souris. 2 Résultats Les résultats apparaissent dans le tableau ci- joint. 2504140 ' PTOSIS A LA TETRABENAZINE Composé Dose Ptosis Ptosis Ptosis Ptosis Ptosis % de N mg/kg T = O 30 60 90 120 Total protection minute E minute minutes minutes 3 50 O 1,6 5,2 6,8 6,8 20,4 32 a 5 O 4,8 7,8 8 8 28,6 5 Z 100 O 3,8 7 7 8 25,8 14 Q 50 O O 2,2 3,4 3,2 3,6 12,2 60 22 = 25 O 5,6 6,8 6,8 7,6 26,8 11 =Q 150 O 1 6 5,8 8 20,8 31 as 50 O 3,6 5,8 6,4 7,2 23 24 9 1100 O 5 6,3 6,7 7,3 25,3 16 13 200 O 4 6,8 7,6 7,5 25,9 14 Témoin O 6,6 7,6 8 8 30,2 2504140 ' II Etude de l'activité analgésique (technique à la phényl- benzoquinone). Ce test consiste à rechercher une éventuelle pro- tection vis-à-vis des crampes ou contorsions abdominales provoquées chez la Souris par injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone. Les souris sont réparties au hasard par lots de 4 dans des cristallisoirs. Le composé 2 a été injecté par voie intrapérito- néale, 30 minutes avant l'injection de la phénylbenzoqui- none. Les crampes abdominales sont comptées pour chaque souris pendant 30 minutes à partir de -a quinzième minute qui suit l'injection de l'agent algogène. Résultats Le composé 2 possède une action protectrice im- portante envers le syndrome douloureux à la phénylbenzo- quinone - III Etude de l'action sur le système nerveux autonome. Etude de l'action spasmolytique. a) Méthode Les essais ont été effectués sur l'Iléon de cobaye maintenu en survie dans une solution de Tyrode oxy- génée et thermostabilisée à 37 C suivant la méthode de MAGNUS. Composé 2 phényl Nombre de % de mg/kg/IP benzoquinone crampes en protection en mg/kg/IP 30 minutes 0 10 140 O 10 35 70 10 O 100 L'actioh spasmolytique du composé 2 a été étudiée en opposition avec les propriétés spasmogènes de l'acétyl- choline, du chlorure de baryum, de l'histamine et de la sérotonine. b) Résultats 1 ) Effet anticholinergique Ces essais ont été effectués sur six préparations. L'effet inhibiteur du composé 2 a été recherché à l'en- contre des propriétés contractuantes de l'acétylcholine utilisée à la concentration de 3 à 6 x 10-5 mg/ml pour une cuve de 30 ml. La DE 50 déterminée sur ces six préparations est de 5 x 10-4 mg/ml. 2 ) Effet antichlorure de baryum Ces essais ont été effectués sur douze prépara- tions Six ont été utilisées pour la recherche d'inhibi- tion de la contraction barytique dite curative, les six autres pour les essais dits "préventif baryum". La concentration de Ba C 12 utilisée comme agent contracturant est de 6 x 10 2 mg/ml. Le composé 2 entraine une inhibition de 50 % de l'effet spasmogène pour une concentration de 5 x 10 mg/ml lors des essais préventifs et de 1 x 10 3 mg/ml lors des essais curatifs. 3 ) Effet antihistaminique Ces essais ont été pratiqués sur cinq prépara- tions L'histamine a été utilisée à la concentration de 0,5 à 3 x 10-5 mg/ml. La DE 50 du composé 2 envers le spasme provoqué par l'histamine se situe aux environs de 5 x 10 -5 mg/ml. 4 ) Effet antisérotonine Quatre essais ont été pratiqués envers l'effet contracturant de la sérotonine utilisée à la concentra- -> 4 tion de 3 x 104 mg/ml. La DE 50 du composé 2 se situe entre 9 x 105 mg/ -4 ml et 2 x 10 mg/ml. REVENDICATIONS i Des composés tétracycliques de dibenzazépine répondant à la formule générale I R 7 N , R dans laquelle: A et B symbolisent 2 atomes d'hydrogène ou une double liaison carbone-carbone; X représente de l'oxygène ou le groupe N- R 8 (R 8 étant un radical phényle ou phényle substitué par un, deux ou trois substituants, ou un radical alcoyle inférieur); R est soit une chaîne aminoalcoylène, ramifiée ou non, de structure: -i C H 2 v N'RR R 1 n dans laquelle R 1 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, et N un nombre entier variant de 1 à , soit de l'hydrogène, sauf lorsque, simultanément, A, B, R 4 et R 5 représentent de l'hydrogène, R 7 est un groupe phényle et X représente le groupe N-phényle; R 2 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle infé- rieur, un radical aralcoyle inférieur ou alcényle infé- rieur; R 3 représente ae l'hydrogène, un radical alcoyle infé- rieur, un radical aralcoyle inférieur ou alcényle infé- rieur, ou bien R 2 et R 3, ensemble, forment une chaîne alcoylène ayant de 2 à 6 atomes de carbone, éventuelle- ment interrompue par 1 ou 2 hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par un oxygène, un soufre et le radical N-R 6 (R 6 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical hydroxyalcoyle inférieur, un ra- dical alcoxyalcoyle inférieur ou acyloxyalcoyle infé- rieur); R 4 et R 5, distinctement l'un de l'autre, sont de l'hydro- gène, un radical alcoyle inférieur, un halogène, un ra- dical trifluorométhyle, un radical alcoxy inférieur, un groupement alcoylènedioxy, un hydroxy, un radical thio, un radical alcoyl thio inférieur, un radical trichloro- méthoxy, un radical trifluorométhoxy, un radical tri- fluorométhyl thio, un radical amino, un radical alcoy- lamino inférieur, un radical arylamino, un radical alcoylamino sulfonyle inférieur, un radical morpholino sulfonyle, un radical aminosulfonyle, un cyano, un nitro, un carboxy, un radical alcoyloxycarbonyl, un groupe car- bonamido, un sulfinyle, un sulfonyle, un radical formyle ou un radical acyle inférieur; R 7 est un radical alcoyle inférieur, un radical phényle ou un radical phényle éventuellement substitué par un radical R 4; m et m', distinctement l'un de l'autre, varient de 1 à 3. 2 Composés selon la revendication 1, caractéri- sés par la formule I dans laquelle A et B ont les signifi- cations sus-indiquées; R 4 et R sont de l'hydrogène ou 4 5 représentent 1, 2 ou 3 substituants choisis parmi les alcoyle inférieur, halogénure, trifluorométhyle, alcoxy inférieur, amino et alcoyloxycarbonyle; X est de l'oxy- gène, un groupe N-alcoyle inférieur ou N-phényle ou N- phényle substitué par 1, 2 ou 3 substituants, tels que ceux définis en rapport avec R 4 et R 5; R 7 est un radical alcoyle inférieur, un radical phényle ou un radical phé- -43 nyle substitué -par 1, 2 ou 3 substituants choisis parmi ceux qui ont été définis à propos de R 4 et R 5, et R est de l'hydrogène ou un groupe / (H)nl Y 6 R 1 dans lequel N 1 vaut 1, 2 ou 3, R 1 étant de l'hydrogène ou un radical méthyle; Y est un atome d'azote ou d'oxygène et R 6 est de l'hydrogène, un radical alcoyl inférieur, un radical hydroxy-alcoyle inférieur, un radical alcoxy- alcoyle inférieur ou acyloxyalcoyle inférieur. 3 Des composés selon la revendication 1 et ca- ractérisés par la formule générale I dans laquelle A, B ont les significations sus-indiquées; X est de l'oxygène, un groupe N-alcoyle inférieur ou N-C 6 H 5, R 4 et R 5 sont de l'hydrogène; R 7 est de l'hydrogène ou un groupe phényle, le cas échéant substitué par un halogène, R est de l'hy- drogène. 4 Des composés selon la revendication 1 et ca- ractérisés par la formule générale I dans laquelle A, B ont les significations sus-indiquées; X est de l'oxygène, un groupe NH ou N-C 6 H 5, R 4 et'R 5 sont de l'hydrogène; R 7 est de l'hydrogène ou un groupe phényle, le cas échéant substitué par un halogène, R est un groupe de structure /2 /H 1-N ( 19 N R 3 dans laquelle N varie de 2 à 5, avec au plus un seul des R 1 étant un méthyle, les autres étant de l'hydrogène; et R 2 et R 3 sont des groupes méthyle ou éthyle. Des composés selon la revendication 1 et caractérisés par la formule générale I dans laquelle A, B ont les significations sus-indiquées; X est de l'oxy- gène, un groupe N-alcoyle inférieur ou N-C 6 H 5, R 4 et R 5 sont de l'hydrogène; R 7 est de l'hydrogène ou un groupe phényle, le cas échéant substitué par un halogène, R est un groupe -5 H 2 N IN( R 6 dans lequel ni vaut l, 2 ou 3 et R 6 a la signification sus-indiquée, notamment hydroxyméthyle ou hydroxyéthyle. 6 Des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés par la formule géné- rale Ia R 7 "N' (Ia) _ R dans laquelle X représente de l'oxygène, A et B sont de l'hydrogène et les substituants R, R 4, R 5, R 7, d'une part, et les indices m et m', d'autre part, présentent les significations sus-indiquées. 7 Des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés par la formule géné- rale Ib R 7 N, NR 8 (Ib) dans laquelle A et B sont chacun un atome d'hydrogène et les substituants R 4, R 5, R, R 8, d'une part, et les indices m et m', d'autre part, ont les significations sus- indiquées. 8 Des composés selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 5, caractérisés par la formule générale Ic R 7 N P dans laquelle les substituants R 4, R 5, R, R 7 et les in- dices m et m' sont définis comme précédemment, A et B formant ensemble une double liaison carbone-carbone. 9 Des composés selon la revendication 1, carac- térisés par la formule générale Id R 7 y NN_R 8 (Id) R dans laquelle les substituants R, R 4, R 5, R 7, R 8 et les indices m et m' sont définis comme précédemment et A et B représentent ensemble une double liaison carbone- carbone. O 10 Des compositions pharmaceutiques notamment utiles en tant qu'antidépresseurs pour le traitement des états dépressifs de toute nature, en tant qu'analgésiques et médicaments spasmolytiques, renfermant à titre de principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 ou le composé de formule I dans laquelle, simultanément, A, B, R et R représentent de l'hydrogène, R 7 est un groupe phényle et X représente le groupe N-phényl, ledit composé se trouvant, le cas éché- ant, sous forme racémique ou dédoublée, ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique, en asso- ciation ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique, pharmaceutiquement acceptable. il Des compositions pharmaceutiques selon la revendication 10 dans lesquelles l'excipient ou le véhi- cule est un de ceux adaptés à l'administration par voie buccale, parentérale, rectale, sublinguale ou percutanée. 12 Des compositions pharmaceutiques selon la revendication 10 dans lesquelles la teneur en principe actif s'échelonne de 25 à 150 mg par prise unitaire. 13 Un procédé d'obtention des composés hydro- génés de formule générale Ia et Ib R 7 N 4 X\ A B/\ (Ia) et (Ib) R dans laquelle les substituants R, R, R 5, R 7, m et m' sont définis comme précédemment, X représente de l'oxygène ou le groupe N-R 8 (dans lequel R 8 garde les significations fournies antérieure- ment) et A et B représentent chacun de l'hydrogène caractérisé en ce que l'on fait réagir un iminostilbène de formule générale II t S N N t dans laquelle R 4, R 5, m et m' sont définis comme précédem- ment, avec un halogénure d'aminoalcoylène de formule générale III 2504140 ' Hal-(C H)C Hi N'R 2 r 1/\ c= Rl R -1 R- dans laquelle Hal représente du chlore ou du brome, en milieu basique, pour obtenir la N-(alcoylaminoalcoyl) di- benzazépine de formule générale IV N Àn 2 (IV) çCH 7 (CH) in dans laquelle la définition des substituants R 1, R 2, R, R 4, R 5, m, m' et N demeure celle fournie précédemment, puis on effectue sur celle-ci une réaction de condensation dipo- laire 1-3, avec un oxyde de nitrile ou avec une nitrile- imine de formule R C N N R 8 et R: N O 7- dans laquelle les substituants R et R 8 sont définis comme précédemment, en milieu basique, à reflux d'un solvant inerte pour obtenir l'isoxazolo l 4,5-dl-ou la pyrazolol 3,4-dl-diben- zazépine recherchée, de formule Ia ou Ib que l'on peut, si désiré: salifier par addition d'un acide minéral ou organique, dédoubler par salification à l'aide d'un acide organique, optiquement actif, ou déshydrogéner par chauffage avec un agent de déshydro- génation en un composé aromatique de formule générale R 7 Wu IN R R dans laquelle les subst -àituants, R R 4,R 5 R, X, met m' sont -définis comme précédemment. 14 Un procédé d'obtention des composés de for- mule générale e Ic et Id caractérisé en ce que l'on con- dense sur un iminostilbène de formule générale II N (H dans laquelle les substituants R 4, R 5, m et m' sont dé- finis comme précédemment, selon une réaction d'addition dipolaire 1-3 avec un N-oxyde de nitrile de formule R N ou une nitrile-imine de formule R - = N N R 8 pour obtenir une isoxazolo 4,5-dl ou une pyrazolol 3,4-dldiben- zazépine de formule générale V R 7 N (y> dans laquelle X représente de l'oxygène ou le groupe N-R 8 et dans laquelle le substituant R 4,R 5, R 7, m et m' sont définis comme précédemment, puis on soumet ce composé à une déshydrogénation au moyen d'un agent de déshydrogé- nation pour obtenir l'ïsoxazole ou le pyrazole corres- pondant de formule générale-VI (VI) / m dans laquelle les substituants R 4, R 5, R 7, X, m et m' sont définis comme précédemment, que l'on fait réagir avec un agent de métallation et on condense le dérivé métallique formé avec un halogénure d'aminoalcoylène de formule générale III R'l-C HC R I -1 R dans laquelle Hal est du brome ou du chlore et R 1, R 2, R 3 et N sont définis comme précédemment pour former le composé de formule générale Ic ou Id cherché, que l'on peut, si désiré, salifier par addition d'un acide minéral ou organique ou dédoubler en ses isomères optiques lorsque la molécule comporte un atome de car- bone chiral.