Brevet FR2499981A1 — publié le 19820820

La présente invention concerne des acides amino-2 halogénobenzoyl-3 méthylphénylacétiques et leurs esters et sels utiles comme médicaments anti-inflammatoires et analgésiques. Certains acides amino-2 benzoyl-3 (-5 et -6) phényl- acétiques dont les fragments benzoyle et phényle portent divers substituants, ainsi que des procédés de leur préparation et leur emploi, sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 045 576. Les composés de cette référence ne sont pas des acides méthylphénylacétiques ni des dérivés de tels acides. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 221 716 d&crit un procédé de préparation d'acyl-7 indolinones-2 qui sont des intermédiaires utiles dans la préparation des composés de l'invention. L'invention concerne plus particulièrement des acides amino-2 halogénobenzoyl-3 méthylphénylacétiques ainsi que leurs esters alkyliques et leurs sels métalliques répondant A la formule: CH2COOR XH 'NH2 C=0 I (Y) n dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un cation métallique acceptable en pharmacie, Y représente un atome d'halogène, et n est 1, 2 ou 3. Les nouveaux composés de l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes et sont utiles comme médicaments. Ces composés présentent une remarquable activité anti- inflammatoire et analgésique chez les animaux a sang chaud avec une toxicité gastro-intestinale minime. L'invention a donc pour objet: de nouveaux composés et de nouvelles compositions; et un nouveau procédé pour traiter des animaux, et en particulier des mammifères, afin de soulager l'inflammation et la douleur avec un minimum d'effets gastro-iitestinaux indésirables. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention ressortiront de la description qui suit. L'invention va maintenant être décrite de façon détaillée. L'invention englobe les composes de formule I précédem- ment indiqués avec les définitions correspondantes, des compositions pharmaceutiques contenant les composes de formule I et l'utilisation des composés de formule I chez des animaux en raison de leurs effets pharmacologiques comme indiqué précédemment et ci-après. Dans la définition des symboles des formules et partout ailleurs dans la présente description, certains termes ont les signi- fications suivantes. Le terme "alkyle inférieur" ddsigne des radicaux droits ou ramifiés comportant jusqu'à 6 atomes de carbone inclusivement, de préférence pas plus de 4 atomes de carbone, tels que par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle et hexyle. Le terme "halogéno" désigne les radicaux chloro, fluoro, bromo et iodo. On peut citer comme exemples de cations métalliques acceptables en pharmacie les cations sodium, potassium, calcium, magnésium, zinc, aluminium et cuivre et leurs hydrates. On prépare de façon pratique les composés de l'invention à partir d'une benzoyl-7 méthylindolinone-2 de formule: CH3 3 N ( )H (Y) n o Y et n ont la même définition que ci-dessus. On peut préparer ces composés de départ selon des procédés classiques tels que ceux décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 4 045 576 et n 4 221 716 précités. On prépare les composés de l'invention par hydrolyse des benzoyl-7 méthylindolinones-2 dans une solution basique aqueuse pour produire les sels correspondants que l'on peut ensuite acidifier pour obtenir l'acide. Pour obtenir les esters alkyliques inférieurs correspondants, on transforme l'acide en un sel métallique que l'on fait ensuite réagir dans un solvant approprié avec un halo- génure d'alkyle pour former l'ester désiré. La préparation des composés de l'invention est illustrée plus particulièrement par les exemples suivants. EXEMPLE 1 Préparation de l'amino-2 (fluoro-4 benzoyl)-3 méthyl-5 phénylacétate de sodium monohydraté. On chauffe à reflux pendant 16 h un mélange de 8,0 g (0,03 mole) de (fluoro-4 benzoyl)-7 méthyl-5 indolinone-2 dans 120 ml d'hydroxyde de sodium 3 N. Apres dilution à 300 ml avec de l'eau, on ajoute à la solution à 50'C de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à obtention d'un pH de 8,2. On filtre la solution orange obtenue et on refroidit le filtrat à 5 C puis on acidifie à pH 4,5 avec de l'acide acétique glacial. On recueille le solide jaune obtenu et on le lave à l'eau puis on le dissout dans le chlorure de méthylène. On ajoute de l'eau et on ajoute au mélange une solution diluée de bicarbonate de sodium jusqu'à obtention d'un pH de 7,0. On sépare la couche aqueuse puis on la concentre par distillation azéotrope de l'eau avec de l'alcool éthylique absolu. On dissout la poudre jaune obtenue dans l'alcool isopropylique et on ajoute I ml d'eau. On laisse le mélange reposer pendant 3 jours puis on recueille le solide jaune et on le sèche à 25 C sous un vide poussé pendant 2 jours pour obtenir 1,6 g (rendement 16,5%) du composé désiré sous forme d'une poudre jaune ayant un point de fusion de 140-160 C. Analyse: Théorique pour C16H13FNO3Na,H20: C 58,72; H 4,62; N 4,28 Trouvée: C 58,71 ; H 4,68 ; N 4,26 EXEMPLE 2 Préparation de l'amino-2 (chloro-4 benzoyl)-3 méthyl-5 phénylacétate de sodium. Selon le mode opératoire de l'exemple 1, un mélange de 15,5 g (0,04 mole) de (chloro-4 benzoyl)-7 méthyl-5 indolinone-2 et ml d'hydroxyde de sodium 3 N fournit, après recristallisation dans l'eau, 2,5 g (18%) du composé désiré sous forme d'aiguilles oranges, F. 2620C. Analyse: Théorique pour C16H13ClNO3Na: C 59,00; H 4,02;N 4,30 Trouvée: C 58,82 ; H 4,09 ; N 4,32 EXEMPLE 3 Préparation de l'amino-2 (dichloro-2,4 benzoyl)-3 méthyl-5 phOnyl- acétate de sodium. Selon le mode opératoire de l'exemple 1, un mélange de (dichloro-2,4 benzoyl)-7 méthyl-5 indolinone-2 et d'hydroxyde de sodium 3 N fournit le composé désiré. EXEMPLE 4 Préparation de l'amino-2 (trichloro-2,3,5 benzoyl)-3 méthyl-6 phényl- acétate de sodium. Selon le mode opératoire de l'exemple 1, un mélange de (trichloro-2.3,5 benzoyl)-7 méthyl-4 indolinone-2 et d'hydroxyde de sodium 3 N fournit le composé désiré. EXEMPLE 5 Préparation de l'amino-2 (chloro-4 benzoyl)-3 méthyl-4 phénylacétate de sodium. Selon le mode opératoire de l'exemple 1, un mélange de chlorobenzoyl-4 méthyl-6 indolinone-2 et d'hydroxyde de sodium 3 N fournit le composé désiré. Généralement, dans le passé, les médicaments anti- inflammatoires puissants se sont révélés produire des effets secon- daires graves d'hémorragies et d'ulcérations gastriques par adminis- tration orale aux animaux dans une gamme efficace. Les composés de l'invention se sont révélés avoir pour avantage de réduire la fréquence de l'irritation gastrique que l'on observe lorsqu'on les administre dans la gamme efficace pour réduire l'inflammation, par rapport à l'indométhacine et aux acides amino-2 benzoyl-3 phényl- acétiques et leurs dérivés décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 045 576. Par exemple, le composé de l'exemple 2, l'amino2 (chloro-4 benzoyl)-3 méthyl-5 phénylacétate de sodium, s'est révélé être environ deux fois plus actif que l'indométhacine et l'amino-2 benzoyl-3 phénylacétate de sodium en ne provoquant qu'un quart de l'irritation de l'estomac que provoque l'indométhacine et environ la moitié de l'irritation de l'estomac que provoque l'amino-2 benzoyl-3 phénylacétate de sodium. Le composé de l'exemple 2 s'est révélé avoir environ la moitié de l'activité de l'amino-2 (chloro-4 benzoyl)-3 fluoro- 5 phénylacétate de sodium, mais ne provoquer qu'environ le quart de l'irritation de l'estomac que provoque ce composé. L'activité anti-inflammatoire a été mise en évidence sur l'animal de laboratoire selon une modification du test d'épanche- ment pleural au bleu Evans et au carragéénane de Sancilio, L.F., J. Pharmacol. Exp. Ther. 168: 199-204 (1969). La toxicité gastrique a été déterminée selon une modi- fication de la méthode de Tsukada et coil., Arzneim. Forsch. 28: 428-438 (1978). Les composés de l'invention se comportent également comme des analgésiques selon une modification de la méthode de Collier et coll., Brit. J. Pharmacol. Chemoter. 32: 295-310 (1968). Formulation et administration L'invention concerne également de nouvelles compositions contenant les composés de l'invention comme ingrédients actifs. On peut administrer à un animal vivant de diverses façons des quantités efficaces de l'un quelconque des composés à activité pharmacologique précédents; par exemple par voie orale sous forme de capsules ou de comprimés, par voie parentérale sous forme de solutions ou de sus- pensions stériles et dans certains cas par voie intraveineuse sous forme de solutions stériles. Pour former les nouvelles compositions de l'invention, on incorpore l'ingrédient actif à un véhicule approprié, par exemple un véhicule pharmaceutique. Des véhicules pharmaceutiques appropriés utiles pour préparer les compositions de l'invention comprennent l'amidon, la gélatine, le glucose, le carbonate de magnésium, le lactose, le malt et similaires. Les compo- sitions liquides entrent également dans le cadre de l'invention et des véhicules pharmaceutiques liquides appropriés comprennent l'alcool éthylique, le propylèneglycol, la glycérine, le sirop de glucose et similaires. On peut de façon avantageuse utiliser les composés à activité pharmacologique sous forme de doses unitaires contenant 0,1 à 150 mg de composé actif. On peut administrer les doses unitaires une fois par jour ou en prises journalières multiples ou divisées. La posologie journalière peut varier entre 0,3 et 450 mg. Une dose unitaire de 25 mg semble optimale.. Il suffit que l'ingrédient actif constitue une quantité efficace, c'est-àdire que l'on obtienne une posologie approprlée convenant à la forme d'administration. Les posologies individuelles exactes ainsi que les doses journalières doivent bien sûr ttre ddtur- minées selon les principes médicaux classiques sous la direction d'un médecin ou d'un vétérinaire. Les agents actifs de l'invention peuvent être combinés à d'autres agents à activité pharmacologique ou des tampons, anti- acides et similaires, pour leur administration, et la proportion de l'agent actif dans la composition peut varier beaucoup. Des exemples de compositions formées selon l'invention figurent ci-après. 1. Capsules On prépare des capsules contenant 5 mg, 25 mg ou 50 mg d'ingrédient actif par capsule. Pour les quantités supérieures à 5 mg d'ingrédient actif, on peut ajuster la quantité de lactose. Mélange typique pour l'encapsulation Par capsule (mg) Ingrédient actif 5, 0 Lactose 296,7 Amidon 129,0 Stéarate de magnésium 4,3 Total: 435,0 I. Une autre composition pour capsules contenant une quantité plus élevée d'ingrédient actif est la suivante Ingrédients: Par capsule (mg) Ingrédient actif 25,0 Lactose 306,5 Amidon 99,2 Stéarate de magnésium 4.3 Total 435,0 Dans chaque cas, on mélange uniformément l'ingrédient actif choisi avec le lactose, l'amidon et le stéarate de magnésium et on encapsule le mélange. 2. Comprimés Une composition typique pour obtenir un comprimé contenant , 0 mg d'ingrédient actif par comprimé est la suivante. On peut utiliser cette composition avec d'autres quantités d'ingrédient actif en ajustant le poids du phosphate dicalcique. Par comprimé. mg (1) Ingrédient actif 5,0 (2) Amidon de mais 13,6 (3) Amidon de mais (empois) 3,4 (4) Lactose 79,2 (5) Phosphate dicalcique 68, 0 (6) Stéarate de calcium -, ,1 Mélanger uniformément 1, 2, 4 et 5. Préparer 3 sous forme d'un empois à 107. dans l'eau. Granuler le mélange avec l'empois d'amidon et faire passer la masse humide à travers un tamis de 2,38 mm d'ouverture de maille. On sèche les granulés humides et on les fait passer à travers un tamis de 1,41 mm d'ouverture de maille. On mélange les granulés séchés avec le stéarate de calcium et on presse. 3. Solutions injectables stériles à 2% Par cm3 Ingrédient actif 20 mg Conservateur, par exemple chlorobutanol 0,57. p/v Eau injectable q.s. Préparer la solution, clarifier par filtration, condi- tionner en flacons, boucher et autoclaver. Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. R E V E N D I C A T I 0 N S 1. Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: COOR CH3 n (Y)n dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un cation acceptable en pharmacie, Y représente un radical halogéno, et n est 1, 2 ou 3. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide amino-2 (fluoro-4 benzoyl)-3 méthyl-5 phénylacétique. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en l'amino-2 (fluoro-4 benzoyl)-3 méthyl-5 phényl- acétate de sodium monohydraté. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en l'acide amino-2 (chloro-4 benzoyl)-3 méthyl-5 phénylacétique. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en l'amino-2 (chloro-4 benzoyl)-3 méthyl-5 phényl- acétate de sodium. 6. Nouveaux médicaments, utiles notamment comme anti- inflammatoires et analgésiques, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif au moins un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou leurs sels acceptables en pharmacie. 7. Médicaments selon la revendication 6, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés en vue de l'administration de quantités correspondant à environ 0,1 à 150 mg du produit actif par voie orale ou parentérale.