Brevet FR2503153A1 — publié le 19821008

L'invention concerne des dérivés d'acides aminés,essentiel ment,ceux réalisés à partir de la proline,hydroxyproline et hydroxylysine, caractérisés en ce que leurs fonctions acylabl sont combinées à la chaine butyrique;cette chaine étant le premier représentant de la série grasse.Contrairement aux chaines comportant plus de 5 atomes de carbone,la chaine butyrique est hydrosoluble,son acylation à des acides aminés conduit à des structures lipoaminoacides solubles dans l'eau Comparativement aux autres lipoaminoacides comportant des chaines grasses à plus de 5 atomes de carbone,les lipoaminoacides à chaine butyrique réalisés par la présente invention conduisent aux avantages suivants: I-Du fait de la présence d'une chaine butyrique à caractè lipidique,les lipoaminoacides cités, sont non seulement hydr solubles,mais également solubles dans la plupart des solvant apolsires. 2-Une chaine lipidique courte,conduit à un pouvoir acidifiant élevé,lié uniquement au démasquage du carboxyle de 1E de aminé,conférant ainsi une acidité strictement biologique, nettement superieure à celle des lipoaminoacides comportant des chaines grasses classiques,telles que lauroyl,palmitoyl stéaroyl etc.. 3-D'ètre doués d'un pouvoir de pénétration cutanée sensiblement plus élevé,en raison de la nature de la structure li pidoprotidique et de son caractère d'hydrosolubilité. 4-De pouvoir conduire à des résultats d'efficacité nettes plus rapides pour des teneurs sensiblement moins élevées. Pour obtenir les dérivés butyryls de la proline, hydroxyp line et hydroxylysine,on utilisera préférentiellement l'non dride butyrique plutôt que le chlorure de butyryl qui, contr@ rement au précédent,ne permet pas d'obtenir une acylation complète de l'acide aminé, d'ou perte importante d'acide amii mis en oeuvre et mauvais rendement. L'acylation des acides aminés cités,s'effectue selon les réactions; a) Pour la Proline: b) Pour l'Hydroxyproline: L'acylation porte principalement sur la fonction NE et, en partie plus ou moins importante,selon l'alcalinité,sur la fonction OR, avec une seule molécule d'anhydride butyrique.Cn obtient donc un mélange de monobutyrylhydroxyproline (S) et de dibutyrylhydroxy proline (R),selon les structures suivantes: Structure Mono N Structure Di O,N c) Pour l'hydroxylysine: L'acylation par l'anhydride butyrique portera sur les deux fonctions amine et nécessitera, deux fois plus d'anhydride que pour les deux autres exemples cités. Exemples de préparation I) Butyrylproline Dans un réacteur placé dans un bain marie,on introduit 23 grs de Proline(2/IOe de mol) et 40 ml de soude caustique à 30%. On coule goutte à goutte 40 grs d'anhydride butyrique.La température du milieu réactionnel s'èlève entre 400 et 500.Lorsque l'opération d'acylation est terminée,on chauffe le bain marie,pour maintenir 30 minutes à 700 .Après refroidissement on ajoute environ 30 ml d'acide chlorhydrique de D=I,I9. Durant l'acylation,le milieu est fortement agité et, le PH est maintenu jusqu'à la fin du chauffage entre IO et 10,5. Après acidification, on obtient une couche surmageante qui se sépare facilement;celle ci est transférée dans un ballon muni d'un dispositif de distillation sous vide qui permet d'éliminer l'eau et l'acide chlorhydrique ayant été entrainé.Il reste dans le ballon une masse qui cristallise en partie comportant le dérivé butyryl et de l'acide butyrique. Par traitement de cette masse à l'aide de solvants comme l'éther de pétrole ou l'ether isopropylique par exemple,on élimine l'acide butyrique et sépare par filtration sous vide les cristaux de butyrylproline. Poids obtenu 34 grs Rendement par rapport à 12 théorie 92/ó Analyse: P.M. : I85 - Azote théorique:7,5 ; Azote trouvé: 7,3 Indice d'acide théorique: 302 ; Indice d'acide trouvé: 304 2) Dibutyrylhydroxyproline Dans un réacteur plongé dans un bain marie,on entre duit 52 grs d'hydroxyproline (4/10e de mol) et 60 ml de solutioi de soude caustique à 30%. On coule goutte à goutte 75 grs d'anhy- dride butyrique,sous forte agitation,en maintenant le pH entre et 10,5 lors de la fin d'acylation.On chauffe 30 minutes à 700. Après refroidissement,on acidifie à l'aide de l'acide chlorhydr que,comme indiqué dans l'exenple précédent.Le produit brut déca est transféré dans un ballon muni de dispositif pour distillati sous vide.On élimine l'eau et l'acide chlorhydrique ayant été entrainé.On porte la température du ballon à environ I500 avec un vide de 10 mm par exemple,ce qui permet d'éliminer l'acide butyrique du milieu.Finalementon obtient une masse visqueuse cristallisant en partie, très hygroscopique qui sera solubilisée dans de l'eau distillée,de manière à obtenir une solution à 50* de dérivé butyryl d'hydroxyproline.On traitera par un noir déco rant pour obtenir une solution peu ou pas colorée. Considérant un dérivé butyryl comportant environ 35% de structure mono et 65% de structure Di;par rapport aux 52 grs d'hydroxyproline mis en oeuvre,on devrait obtenir théorique ment 86 grs de dérivé dibutyryl. Poids obtenu 75 grs (en anhydre) Rendement par rapport à la théorie 87% Analyse: structure monobutyryl P.M. :20I- Azote théorique:6,9% Indice d'acide théorique: 279 structure Dibutyryl P.M. :27I- Azote théorique: 5,1% Indice d'acide théorique: 207 Azote trouvé: 5,8% - Indice d'acide trouvé :230 3) Dibutyrylhydroxylysine On introduit 32 grs d'hydroxylysine dans le réacteur (2/10e de mol) et 30 ml d'une solution de soude caustique à 32 A la température de 400,on coule goutte à goutte 40 grs d'anhy dride butyrique (25 en plus de la théorie),en maintenant le p] entre IO et 10,5 en fin de réaction.On chauffe 30 minutes à 70 on procède ensuite comme pour l'exemple I concernant la prolin On obtient des cristaux de dérivé dibutyryl correspondant à la structure suivante: Poids obtenu 53 grs Rendement par rapTJort à la théorie 58% Analyse :P.M. : 304 -Azote théorique:9,2%, Azote trouvé:8,95 -Indice d'acide théorique: 184, Indice d'acid trouvé: 187 titre de produits industriels nouveaux,l'invention s'étend à toutes compositions destinées a ètre utilisées chez l'homme, l' animal ou le ve'gétal,caractérisées en ce qu'elles comportent la chaine butyrique combinée aux fonctions acylables de la Proline,de l'Hydroxyproline et de l'Hydroxylysine. L'invention s'étend également à toutes compositions comportant les trois butyrylaminoacides cités,caractérisés en ce que les fonctions carboxyliques rendues actives,sont salifiées par des bases minérales,organiques ou biologiques ou encore par des métaux considérés comme oligo-éléments. Dans le cadre de la présente invention,on entend,G titre d'exemples: Par bases minérales:potasse, soude, ammonique, chaux, magnésie etc. Par bases organiques:triéthanolamine, morpholine, diéthylamine etc.... Par bases biologiques: arginine, lysine, ornithine, bétaine, cho- line,guanidine etc... Par métaux: cuivre,cobalt,Fer,manganèse,zinc etc.... I1 est bien connu que les trois acides aminés mentionés, jouent un role important dans la biosynthèse du tissu conjonctif,en particulier dans celle du collagène.Il est également connu que les structures lipoaminoacides interviennent dans la biosynthèse des protéines. Dans le cadre de l'invention, on utilisera avantageusement,les dérivés butyryls des acides aminés cités,en raison des propriétés évoquées en I,2,3 et 4 de la page I,présentcant ainsi,une amélioration sensible,comparativement aux autres lipoaminoacides comportant des chaines grasses à plus de 5 atomes de carbone. Pour ce qui concerne le domaine végétal,il est connu également que l'hydroxyproline et la proline interviennent dans le processus de développement et de résistance de la plante;en rarticulier rour la Proline, dont la teneur à l'état libre est considérée comme un indicateur de processus de croissance et de résistance contre les phénomènes de déshydra-tation.Que d'autre part,il a été montré cue les structures acylaminoacides irftervenaient comme régulateurs ce développement des végétaux.Il ser:: donc svntsgeux,d'utiliser les dérivés butyryls de la Proline ou de l'hydroyproline,oui sous 1' influence des systèmes enzymatiques, libereront les acides aminés. A titre d'exemples non limitatifs,de compositions comportant les dérivés butyryls,faisant l'objet de la présente invention, citons: I) Dans le domaine cosmétique, pour les soins esthétiques de la peau a) Butyrylhydroxyproline à 50% 3 stéarine 5 alcool gras polyoxyéthyléné 5 Palmitate d'isopropyle IO Glycérol 10 Conservateur qs Eau qs 100 b) Butyrylproline I Excipient comme a) c) Butyrylhydroxyproline à 50% 2 Stéarate de polyoxyéthylène glycol 5 Conservateur qs Eau qs 100 2) Dans le domaine thérapeutique:: a) compositions dermatologiques I) Butyrylhydroxyproline à 50% 6 Stéarate de glycérol IO Perhydrosqualène IO Glycérol IO Conservateur qs Eau qs 100 2) Butyrylhydroxyprolinate de Zine 5 excipient comme en I) 3) Butyrylhydroxylysine 1 Butyrylhydroxyproline à 50% 4 excipient comme en I) b) composition antalgique 4) Butyrylhydroxyproline à 50% 5 Glycérol 10 Eau qs IOO 5) Butyrylhydroxyproline à 50% 5 Stéarate de glycérol 5 Alcool cétylique polyoxyéthyléné 5 Palmitate d'isopropyle IO Glycérol 10 Conservateur qs 100 Eau qs 100 3) Dans le domaine agricole: : a) traitement des semences ou des raçines I) Butyrylproline 2 Bentonite 2) Butyrylprolinate de cuivre 2 Bentonite 98 3) Butyrylprolinate de zinc 2 Kaolin 98 b) Traitement des feuilles: 4) Butyrylhydroxyproline à 50% 2 Eau 98 5) Butyrylproline 2 Eau 98 6) Butyrylprolinate de cuivre I Eau 99 7) Butyrylproline 0,5 Butyrylprolinate de cuivre 0,5 Butyrylprolinate de calcium 0,5 Eau qs I000 8) Butyrylproline I Eau qs 1000 - REVENDICATIONS I-Nouveaux dérivés d'acides aminés obtenus par la combinaison de la chaine butyrique avec les fonctions acylables de la Proline de l'Hydroxyproline et de l'Hydroxylysine,conformément aux struct ci-après: Butyrylproline Dibutyrylhydroxyproline Dibutyrylhydroxylysine 2-Nouveaux dérivés d'acides aminés selon la revendication I, caractérisés en ce que les fonctions carboxyliques rendues active par l'acylation,sont salifiées par des bases minérales,organiques ou biologiques,ou encore par des métrai comme oligo-éléments. 3-Compositions destinées au traitement du tissu conjonctif humain ou animal, caractérisées en ce qu'elles contiennent les butyrylaminoacides des revendications I et 2. 4-Compositions destinées à l'agriculture, comme agents de dével pement et de protection des végétaux à l'égard de l'humidité et d la sécheresse, caractérisées parcequ'elles comportent comme princi pes actifs,les dérivés d'aminoacides décrits aux revendications I et 2.