Brevet FR2508445A1 — publié le 19821231

Nouveaux dérives de benzoyl-phényl-pipéridine, leur procédé de pré- paration et leur application notamment en thérapeutique. La présente invention concerne en tant que produits industriels nouveaux des dérivés appartenant à la famille des benzoyl-phényl-pipéridines, à savoir des dérivés de 2-pipéridino- benzophénone de formule I ci-après Elle concerne également leur procéde de préparation et leur-application en thérapeutique notam- ment en tant qu'agents immunostimulants et immunoadjuvants. On sait qu'un certain nombre de dérivés de benzoyl- phényl-piperidine (qui ne répondent pas à la formule I ci-après) ont déjà été décrits On connaît en particulier la l 2-( 1-pipéri- dinyl)-phényll-( 2-amino-5-chlorophényl)-méthanone des brevets français n 1 375 300 et 1 403 939 en tant que produit intermé- diaire de synthèse dans la préparation de benzodiazepines, les l 2-amino-5-( 1-piperidinyl)-phényll-(phényl)-méthanone et l 2-nitro-5- (l-pipéridinyl)-phényll-(phényl)-méthanone du brevet français n 1 350 325 en tant que produits intermédiaires de synthèse dans la préparation de benzodiazépines, les l 3-amino-4-( 1-pipéridinyl)- phényll-(phényl)-méthanone et l 3-nitro-4-( 1-pipéridinyl)-phényll- (phényl)-méthanone des brevets français n 74-25 070 (publication n 2 238 480) et n 74-25 735 (publication n 2 238 483) o ils ont été préconisés en tant qu'agents inhibiteurs de l'enzyme micro- somale hépatique et agents antipyrétiques, et la l 3,5-dinitro-2- (l-pipéridinyl)-phényll-(phényl)-méthanone de l'article de LOUDON et al, J Chem Soc, 1954, pages 1134-1137. On vient de trouver de façon surprenante que de nouveaux dérivés de benzoyl-phényl-pipéridine, qui sont structurellement dif- férents des produits antérieurement connus, sont particulièrement intéressants en thérapeutique en raison de leurs proprietés immuno- logiques. Selon l'invention, on préconise un nouveau dérivé de benzoylphényl-pipéridine qui est caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par (i) les 2-pipéridinobenzophénones répondant à la formule générale R 1 R R 2 /4 C R ( 1 -3 Q (I) R R 6 dans laquelle Rls, R 2 et R 3 f identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, CF 3, un halogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkoxy inférieur; R 4 représente l'atome d'hydrogène, un halogène, un groupe NO 2 J un groupe NR'R" lo R' et R", identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe C 02 R (o R représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe benzyle)l; R 5 et R 6 identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; et (ii) leurs sels d'addition d'acide. Par groupes alkyle inférieur et alkoxy inférieur, on entend ici un reste hydrocarboné, ramifié ou linéaire, contenant 1 & 4 atomes de carbone, comme par exemple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, nbutyle, isobutyle, tertiobutyle, et les groupes méthoxy, éthoxy, npropoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutyloxy et tertiobutyloxy. Par atome d'halogène, on entend ici un atome de chlore, un atome de brome ou un atome de fluor. Par sels d'addition d'acide, on entend ici les sels d'addition obtenus par réaction d'une base libre de formule I avec un acide minéral ou organique Parmi les acides qui conviennent à cet effet, on peut notamment mentionner les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, fumarique, maléique, oxalique, citrique, tartrique, lactique, malique, benzo Tque, succinique, phénylacétique, méthanesulfonique, éthane- sulfonique, paratoluènesulfonique. Parmi les composes de formule I selon l'invention, les produits les plus intéressants sont ceux representés par les formules I' et I" ci-après, à savoir: a) les 2-pipéridinobenzophenones de formule R 2 SR 1 R'4 R 3 NI R 5 R 6 ldans laquelle R 1, R 2 et R 3, qui peuvent être identiques ou dif- férents, représentent chacun H, F, Cl, Br, OH, CF 3, alkyle en Cl-C 4 ou alkoxy en C 1-C 4; R'4 represente H, F, Cl, Br ou NR'R" o R' et R", identiques ou différents, représentent chacun H, alkyle en C 1-C 4 ou C 02 R (o R est alkyle en C 1-C 4 ou benzyle); R 5 et R 6, identiques ou différents, representent chacun H ou alkyle en C 1-C 4 l et leurs sels d'addition d'acide; et b) les 2-pipéridinobenzophenones de formule R R" R 4 CO 3 (I") 6 t dans laquelle R 1, R 2 et R 3, qui peuvent être identiques ou diffé- rents, représentent chacun H, F, Cl, Br, OH, CF 3, alkyle en C 1-C 4 ou alkoxy en Cl-C 4; R" 4 représente H, F, C 1, Br, NO 2 ou NR'R" (o R' et R" sont définis comme indiqué ci-dessus); R 5 et R 6, iden- tiques ou différents, représentent chacun H ou alkyle en C-C 4; et R 1, R 2, R 3, R 4 " R 5 et R 6 sont tels qu'au moins une des deux conditions A et B suivantes soit satisfaite: (A) un au moins des R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 et 6 est différent de H et (B) R" 4 est différent de NO 2 quand R 1 =R 2 =R 3 =R 5 =R 6 =Hl et leurs sels d'addition d'acide. Parmi les produits intéressants de formule I qui ont été énoncés cidessus, les composés préférés sont ceux o R 4 est différent de NO 2 et représente avantageusement un groupe NH 2 On a en effet observé que, si & faible dose les derivée nitro de formule I (o R 4 =NO 2) ont des effets immunostimulants, ils présentent à dose élevee des effets cytotoxiques indésirables. En revanche, on a constaté expérimentalement que les composés de formule I,o R 4 est différent de NO 2 et représente de façon avan- tageuse notamment le groupe NH 2, sont dépourvus desdits effets cytotoxiques. Les composés de formule I peuvent être prépares selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques Le procédé que l'on préconise selon l'invention est caractérisé en ce que (i) on fait réagir une 2-halogéno-5-nitro- benzophênone de formule R 2 2 b C X (II) R 3 ldans laquelle R 1, R 2 et % sont définis conmme ci-dessus et X repré- sente un atome d'halogène (de préférence Cl ou F pour obtenir des rendements élevés)l, avec une pipéridine éventuellement substituée de formule R H (III) 6 (dans laquelle R 5 et R 6 sont definis comme indiqué ci-dessus), pour obtenir un composé nitro de formule R 1 R 2 -% z___ 02 t C R 5 6 R 5 (ii) si nécessaire, on soumet le composé Io, ainsi obtenu, à une réaction de réduction du groupe nitro en groupe amino pour obtenir un composé amino de formule I o R 4 =NH 2, puis, le cas échéant, on soumet ledit derivé amino à une réaction de désamina- tion, à une alkylation, ou à une réaction de transformation du groupe amino en groupe halogène. La réaction de la 2-halogéno-5-nitro-benzophenone II avec la pipéridine III est de préférence effectuée dans un solvant inorganique tel que les hydrocarbures (notamment les hydrocarbures aromatiques), les éthers et les alcools, en présence d'une base minérale ou organique En pratique, on fera réagir une mole de II avec au moins 1,1 mole de III à une température comprise entre 15 C et la température de reflux du milieu réactionnel. La réduction du groupe nitro sera conduite dans un solvant organique, de préférence l'éthanol, en présence de fer et d'acide chlorhydrique concentré (Hi Cl 5 N-12 N) et à une température comprise entre 15 C et le point d'ébullition du solvant. La désamination sera réalisée par diazotation du groupe amino puis substitution du groupe diazonium par l'atome d'hydrogène en présence de cuivre, à une température comprise entre -20 C et + 20 C, de préference à O C. Le groupe diazonium peut également tre remplacé par un atome de chlore ou un atome de brome dans les conditions de la réaction de Sandmeyer. Une amidification du groupe amino sera réalisée par réaction d'un composé de formule (I) o R 4 =NH 2 avec un chloroformate d'alkyle ou de benzyle dans un solvant organique, de preférence un hydrocarbure aromatique, comme par exemple le toluène, en présence d'une base minêxale, comme par exemple K 2 CO 3 et à une température comprise entre O C et le point d'ébullition du solvant, de préfé- rence à température ambiante ( 15-200 C). L'alkylation du groupe amino peut Étre réalisée par réaction avec un halogénure d'alkyle ou selon la réaction de Eschweiler-Clark dans le cas d'une méthylation. On a consigné de façon non limitative dans le tableau I ci-après un certain nombre de composés de formule I qui ont été préparés selon les modalités opératoires susvisées. Selon l'invention, on préconise enfin une composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de fortmule I ou l'un de ses sels d'addition d'acide non toxiques, en tant que principe actif immunostimulant et immunoadjuvant. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de prépa- ration nullement limitatifs, mais donnés à titre d'tillustration. PREPARATION I (Exemple 1; N O de code: 399) Un mélange de 0,07 mole ( 20,7 g) de 2,4 '-dichloro-5-nitro- benzophénone, de 0,1 mole ( 11,4 ml) de 4-méthyl-pipéridine et de 10 g de K 2 CO 3 dans 100 ml d'éthanol anhydre est chauffé à reflux pendant 3 h Après refroidissement du milieu réactionnel, le précipité obtenu est filtré, lave à l'eau, séché puis recristallisé dans l'éthanol. On obtient ainsi 18 g (rendement = 71,7 %) du produit attendu F = 136 C. PREPARATION II l 2-( 4-méthy 1-l-pi Eéridiny 1)-5-aminophényll -( 4-chlo Qroph nyl)méthanone (Exemple 2; n de code: 442) Un mélange de 0,02 mole ( 7,2 g) du produit obtenu selon la préparation I ci-dessus, 0,2 mole ( 11,2 g) de fer en poudre dans 80 ml du mélange êthanol-eau ( 90:10) v/v et 4 ml d'acide H 1 l ION est porté à reflux pendant 2 h Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré, le filtrat est traité par l'acide HC 1 i ON, le -35 solvant est évaporé et le produit solide ainsi obtenu est lavé à l'acétate d'éthyle, puis mis en suspension dans l'acétate d'éthyle. Cette suspension est traitée au bicarbonate de sodium et la phase organique est lavee à l'eau puis séchée et évaporée On obtient 3,9 de produit solide qui donne, après recristallisation dans l'hexane, 2,9 g (rendement = 44 %) du produit attendu F = 89 C. PREPARATION III 2-( 4-mchrothyl-l-eieridinyl-5-(N-thoxycaronyl-amino)-phenylne (Exemple 3; n de code: 610) Autre nomenclature: l 3-( 4-chlorobenzoyl)-4-( 4-méthyll-pipéridinyl) phényll-carbamate d'éthyle Sous atmosphère d'azote, un mélange de 0,01 mole ( 3,3 g) du produit obtenu selon la préparation I, de 1,4 g de K 2 C 03 -2 3 et de 0,1 mole ( 10,8 g) de chloroformate d'éthyle dans le toluène est agite à température ambiante pendant 15 h Le milieu réaction- nel est ensuite étendu à l'eau La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle puis les phases organiques rassemblées sont lavée à l'eau puis séchees sur sulfate de magnésium Après évaporation du solvant puis racristallisation dans l'hexane, on obtient 2,9 g (rendement = 72 %) du produit attendu F = 132 C. PREPARATION IV l 2 '( 4-mEXlili Eegidginy 199 Xnli Ehbayl m_hanon (Exemple 4; n de code: 611) On dissout 0,01 mole ( 3 g) de l 2-( 4-méthyl-1-pipori- dinyl)-5-aminophényll-phényl-méthanone (produit de l'exemple 27; n de code 592) dans de l'éthanol On refroidit à O C puis on ajoute successivement 10 ml d'acide sulfurique et 0,02 mole ( 1,4 g) de nitrite de sodium On agite 1 h à O C puis on laisse revenir à température ambiante ( 15-20 C)' On ajoute ensuite 0,65 g de cuivre active et on chauffe le milieu réactionnel à 50 C pendant 1 h. Après hydrolyse et neutralisation, on extrait au chlorure de méthy- lène puis on lave à l'eau On sèche puis évapore le solvant Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient 1 g (rendement = 37 %) du produit attendu F = 82 C. PREPARATION V mnthanone (Exemple 6; n de code: 613) On porte à reflux pendant 5 h un mélange de 0,01 mole i ( 4,8 g) du produit obtenu selon le procédé de la préparation VIII (exemple 26) dans de l'éthanol chlorhydrique (avec HC 1 5 N) On évapore l'éthanol, on rince le produit obtenu à l'acé- tate d'éthyle puis on hydrolyse Après traitement par la soude, on extrait à l'acetate d'éthyle On sèche puis évapore le solvant Le produit obtenu est purifié sur colonne de silice (éluant: hexane-acé- tone) On obtient 2,5 g (rendement = 70 %) du produit attendu. F = 177 C. PREPARATION VI (Exemple 22; n' de code; 633) Dn obtient le tétrafluoroborate du diazonium du pro- duit de l'exemple 2 (préparé selon le procédé de la préparation II ci- dessus par réaction à O C avec du nitrite de sodium dans de l'acide tétrafluoroborique Puis 0,02 mole ( 8,6 g) de ce diazonium est ajoutée goutte à goutte à une solution de 2,75 g de chlorure cui- vrique dans le DMSO O N agite 30 min, filtre puis extrait à l'acé- tate d'ethyle On sèche et on évapore le solvant lConcurremment au produit attendu, il se forme le produit de l'exemple 21 (n de code 634; F 69 C) l Après purification sur colonne de silice (éluant: benzène) du résidu d'évaporation, on obtient 3 g (rende- ment = 40 %) du produit attendu F = 109 C. PREPARATION VII ( 4-chloroehbnyl:Mthanone (exemple 25) Autre nomenclature: l 3-( 4-chlorobènzoyl)-4-( 4-méthyl-l-pipéridinyl)- phényll-carbamate de benzyle En procédant comme indiqué ci-dessus à la préparation III à partir de 0,02 mole ( 6,6 g) du produit de l'exemple 2 (obtenu selon la préparation II) et de 17 g de chloroformate de benzyle, on obtient 6,6 g (rendement = 71 %) du produit attendu. PREPARATION VIII L 2 ( 4 mtye ieiiy 25 (-,nyoyab l-N-mé thyl-amino) - ehlnyll:( 4:chlorohlnyl)-méthanone (exemple 26) Autre nomenclature: l 3-( 4-chlorobenzoyl)-4-( 4-méthyl-l-pipéridinyl)- phényll-N-méthyl-carbamate de benzyle Sous atmosphère d'azote et à O C, on agite pendant min dans le THF 0,012 mole ( 0,3 g) d'hydrure de sodium et 0,012 mole ( 5,5 g) du produit de l'exemple 25 (obtenu selon le procéde de la préparation VII) On additionne ensuite goutte à goutte 0,18 mole ( 2,6 g) d'iodure de méthyle dissous dans le THF On laisse revenir à température ambiante ( 15-20 C) et continue à agiter pendant 15 h. Après hydrolyse du milieu réactionnel, on extrait à l'acétate d'éthyle puis lave les phases organiques à l'eau Après séchage et évaporation du sol Vant, on obtient 5 g (rendement = 85 %) du produit attendu. Les produits de formule I selon l'invention sont utiles en thérapeutique en tant qu'agents immunostimulants et immuno- adjuvants Ils sont notamment indiqués (i) en immunothérapie cancé- reuse, (ii) en tant que stimulants à la résistance antivirale et anti-infectieuse et (iii) dans le traitement des maladies auto- immunes (polyarthrites rhumatoldes, en particulier). On a résumé ci-après les essais qui ont été entrepris avec les produits selon l'invention, notamment en ce qui concerne (A) la stimulation des lymphocytes de souris et (B) la toxicité. A Stimulation des lymphocytes de souris Des lymphocytes ( 5 x 105 cellules par mesure) extraits de la rate de souris consanguines (DBA/2) sont mis en incubation 36 h à 37 C sous atmosphère d'oxygène à 5 % de CO 2 dans un milieu de culture (RPMI 1640) contenant: % (en poids) de sérum de veau foetal ( 100 Pl par mesure) p 1 l d'une solution de lectines à raison de g/ml de phytohémaglutinine (PHA) et 40,Pg/ml de Pokeweed Mitogen (PWM), et la substance à tester. L'activité est évaluée par mesure de la radio-activité obtenue par incorporation en 24 h de 2 P Ci (c'est-à-dire 7,4 x 104 becquerels) de thymidine tritiée, par rapport à une culture témoin. Les résultats obtenus sont regroupés dans le tableau II ci-après o on donne la concentration optimale des produits en f g/ml, et o les symboles +, -++ et + 4 + signifient: +: stimulation de O à 50 % ++: stimulation de 50 % à 100 7. H: stimulation supérieure à 100 %. B Toxicité La toxicité (DL-50 et DL-O) a été déterminée par voie i.p chez la souris selon la technique de S T Litchfield décrite dans J Pharm Exp Ther 96, 99 ( 1949) Les résultats obtenus ont été consignés dans le tableau III ci-après. 9 1 ç 1 (D.) a 19 "a 1 % 1 zu 1 '-a 1 apoz) ap u 1 aldwexa 1 i 1 z H HO E: HM H H ID-il C> H %D-il Hg H H HO-il LA Cu 9 6 H H ZHN H H 19-17 ú 9 zi H c HD-17 ZHU úHDO- EHDO 17 làmo E: 1 H:Ha-t, Hg H HO-, HDO E 01 H ú Ha 17 HM H HDO i 7 HOO E 6 H ú HD-17 HM H H 10-Z 9 H %O-17 ZHI 4 H H ID-IE L LIT H IE HO17 HDHU H H ID-î 7 ú 19 9 '66 U:HO HO) M H H ID-i 7 Z 19 ç zs H ú HO H H H H 119 i 7 ZET H ú HO ISZ ODHN H H ID-i 7 019 ú 68 H' ú HO i 7 'ZHU H H 19-17 M z 911 H i: HD- 17 z ON H H I>i 7 669 1 i fi y a II a y 1 T A B L E A U I (suite) Exemple n' de code R R R R R R F ( 1,C) 1 2 3 4 5 6 ' 4-CH 3 H H NU 4-c H H 2 3 16 2-CH 3 4-CH 3 H NH 2 4-Cli 3 H 17 4-F H H % 4-c R 3 H 18 4-CF H H IIH 4-CH H 3 2 3 19 637 4-Cl H H NH 2 3-CH 3 5-CH 3 103 4-Cl li NH 2-CH 92 2 3 21 634 4-CI H il H 4-CH 3 H 69 22 633 4-Cl H R ci 4-CH 3 H 109 23 4-OCH 3 H H NH 2 4-CH 3 H 24 4-OCH 3 H H li 4-CH 3 H 4-Cl R H NHCO 2 CH 2 C 05 4-CH 3 H 26 4-Cl R H N(CE 4-CH H - 3)Co 2 CH 2 CO, 3 27 592 l H H H NH 2 4-CH 3 H 108 f- ru Ln C> Co > 1 Ln T A B L E A U II Stimulation in vitro des lymphocytes de souris. T A B L E AU III - Toxicité Exemple n de code Toxicité i p. souris (mg/kg) 1 399 DL-O > 800 2 442 DL-50 = 1300 4 611 DL-O > 800 612 DL-O 800 12 635 DL-O 800 19 637 DL-O 800 21 634 DL-50 = 1800 22 633 DL-50 = 1800 27 592 DL-O > 800 REVENDICATIONS R E V E N D I C A T I O N S 1 Nouveau dérivé de benzoyl-phényl-pipéridine, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par: (i) les 2- pipéridinobenzophénones répondant à la formule générale: R 1 R 4 R-3 tCO X (I) 6 dans laquelle: R 1, 2 et R 3, identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, CF 3, un halogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alkoxy inférieur; R 4 représente l'atome d'hydrogène, un halogène, un groupe N 02, un groupe NR'R" lo R' et R", identiques ou différents, représentent l'atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe CO 2 R (o R représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe benzyle)l; R 5 et R 6, identiques ou différents, représentent chacun l'atome 6 ' d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; et (ii) leurs sels d'addition d'acide. 2 Nouveau dérivé de benzoyl-phényl-pipéridine, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par: (i) les 2- pipéridinobenzophénones répondant à la formule générale: R R' R 4 T\ _-CO X/ A ( 1 ') R 3 / / dans laquelle: R, R 2 et R 3, identiques ou différents, représentent chacun H, F, Cl, Br, OH, CF 3, un groupe alkyle en C 1-C 4 ou alkoxy en CC 4; R'4 représente H, Ci, Br, F ou NR'R" lo R' et R", identiques ou différents, représentent chacun H, un groupe alkyle en C 1-C 4 ou un groupe C 02 R (o R est un groupe alkyle en C 1-C 4 ou un groupe benzyle) l; R 5 et R 6, identiques ou différents, représentent chacun H ou un groupe alkyle en C 1-C 4; et (ii) leurs sels d'addition d'acide. 3 Nouveau dérivé de benzoyl-phényl-pipéridine, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par: (i) les 2- pipéridinobenzophénones répondant à la formule générale: R 1 R 3 (I") R R 6 R 5 R 6 dans laquelle: R 1, R 2 et R 3, identiques ou différents, représentent chacun H, F, Cl, Br, OH, CF 3, un groupe alkyle en C 1-C 4 ou alkoxy en C 1-C 4 R" 4 représente H, Cl, Br, F, NO 2 ou NR'R" lo R' et R", identiques ou différents, représentent chacun H, un groupe alkyle en C 1- C 4 ou un groupe C 02 R (o R est un groupe alkyle en C 1-C 4 ou benzyle) l; R 5 et R 6, identiques ou différents, représentent chacun H ou un groupe alkyle en C 1-C 4, les groupes RI, R 2, R 3, R 4, R 5 et R 6 étant tels qu'au moins une des deux conditions (A) et (B) suivantes soit satisfaite: (A) au moins un des RI, R 2, R 3, R" 4, R 5 et R 6 est différent de H, et (B) R" 4 est différent de NO 2 quand R 1 = R 2 = R 3 = R = R = Ho et (ii) leurs sels d'addition d'acide. 4 l 2-( 4-Méthyl-l-pipéridinyl)-5-nitrophényll-( 4-chloro- phényl)-méthanone et ses sels d'addition d'acide. l 2-( 4-Méthyl-l-pipéridinyl)-5-aminophényl 3-( 4-chloro- phényl)-méthanone et ses sels d'addition d'acide. 6 l 2-( 4-Méthyl-l-pipéridinyl)-5-(N-éthoxycarbonyl-amino)- phényll-( 4-chlorophényl)-méthanone et ses sels d'addition d'acide. 7 l 2-( 4-Méthyl-l-pipéridinyl)-5-aminophényll-phényl- méthanone et ses sels d'addition d'acide. 8 Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un dérivé de formule (I) selon la revendication 1 ou l'un de ses sels d'addition d'acide non toxique. 9 Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un dérivé de formule (I') selon la revendication 2 ou l'un de ses sels d'addition d'acide non toxique. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que: (i) on fait réagir une 2-halogéno-5-nitrobenzophénone de formule: R 1 NO 2 R 1 R 2 (II) R 3. X ldans laquelle R, R 2 et R 3 sont définis comme ci-dessus et X représente un atome d'halogène (de préférence C 1 ou F)l avec une pipéridine éventuellement substituée de formule: R 5 H-N (III) R 6 (dans laquelie R et R 6 sont définis comme ci-dessus), pour obtenir un compos N 5 tro de formule: un composé nitro de formule NO 2 R 2 R 3 (Io) (ii) si nécessaire, on soumet le composé Io, ainsi obtenu, à une réaction de réduction du groupe nitro en groupe amino pour obtenir un composé amino de formule (I) ou R 4 = NH 2, puis, le cas échéant, on soumet ledit dérivé amino à une réaction de désamina- tion, à une alkylation ou à une réaction de transformation du groupe amino en groupe halogène.