Brevet FR2509610A1 — publié le 19830121

N-méthyl-succinimide, procède de preparation et utilisation en thérapeutique notamment en tant que medicament anti-lithiase. La présente invention concerne le N-méthylsuccinimide et plus particulièrement, son utilisation en thérapeutique, notamment en tant qu'agent anti-lithiase. Elle concerne également le procédé de preparation de ce produit. On sait que, d'une manière générale, les composes appartenant à la famille des dérivés de succinimide sont des substances qui (i) agissent sur le système nerveux central (SNC) et (ii) ont souvent, en tant qu'effet secondaire une action antilithiase. On sait en particulier que le succinimide ou 2,5-pyrrolidinedione est utile vis-à-vis de la lithiase oxalique rénale (voir demande de brevet français publiee n 2 019 268 et demande de certificat d'addition français publiée n0 2 118 862) et que les dérivés de succinimide, tels que. le Phensuximide (N-methyl- &alpha;-phényl-succinimide ou 1-méthyl-3-phényl-2,5-pyrrolidinedione, voir brevet americain n0 2 643 258), l'Ethosuximide (&alpha;-éthyl-&alpha;;- methyl-succinimide ou 3-éthyl-3-méthyl-2,5-pyrrolidinedione) et le Methauximide (N,a-diméthyl-a-phényl-succinimide ou 1,3-di methyl-3-phenyl-2,5-pyrrolidinedione, voir brevet américain n 2 643 257), agissent sur le SNC en tant que moyens anticonvulsivants et ont un effet secondaire anti-lithiase. Un des buts de l'invention est de proposer un nouveau moyen anti-lithiase agissant notamment sur la lithiase oxalique renale qui soit depourvu d'effet secondaire sur le SNC. Un autre but de l'invention est de proposer un procédé de preparation de ce nouveau moyen. On vient de trouver de façon surprenante qu'un dérive de succinimide, à savoir le N-methyl-succinimide ou l-methyl-2,5-pyrrolidinedione, est (i) plus actif que le succinimide en tant qu'agent anti-lithiase et (ii) dépourvu d'effet sur le SNC à la difference de l'ensemble des dérives de succinimide. Selon l'invention, on préconise donc le N methyl-succinimide, notamment en tant qu'ingrédient anti-lithiase', utile en particulier dans le traitement de la lithiase oxalique rénale, ainsi qu'une composition therapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, une quantité pharmaceutiquement active dudit N-methyl-succinimide. Le N-méthyl-succinimide peut être prepare selon une méthode connue en soi par application d'un mécanisme reactionnel classique. Le procede que l'on préconise selon l'invention consiste à faire réagir 1 mode d'acide succinique avec 2,4 moles de méthylamine dans de l'eau, en chauffant à la température d'ebullition de l'eau, pour eliminer par distillation la totalité de l'eau contenue dans le milieu reactionnel, puis pendant 1 h à la température de reflux du milieu reactionnel resultant. Quand on opère dans un réacteur (muni d'un dispositif de distillation permettant le moment venu d'éliminer le distillat), à partir d'acide succinique et d'une solution aqueuse à 40 7. p/p de méthylamine, l'eau commence à distiller à 1400C, et le milieu réactionnel résultant obtenu après élimination de l'eau est porté au reflux à 220-230 C. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre (i) d'exemples de préparation nullement limitatifs mais donnés à titre d'illustration et (ii) d'essais mettant en evidence l'interet thérapeutique du N-methyl-succinimide. Pour comprendre ce qui suit, on rappelle que 1 atmosphère correspond approximativement à 105 pascals. PREPARATION I Obtention du N-méthyl-succinimide Autre nomenclature : 1-méthyl-2,5-pyrrolidinedione (Exemple 1 ; n de code B.519) Dans un réacteur de 250 ml (muni d'un dispositif permettant d'éliminer, quand cela est nécessaire, un produit qui distille), on place 35,4 g (0,3 mole) d'acide succinique, puis on introduit lentement sous agitation 60,6 cm de méthylamine en solution aqueuse à 40 % p/p (soit 0,72 mole de méthylamine). La réaction etant exothermique, la température du milieu réactionnel s'élève. Après l'addition de la méthylamine, on chauffe en poursuivant l'agitation. La température monte jusqu'au point d'ébullition de l'eau (il s'agit d'un melange azéotropique eau-méthylamine qui commence a distiller l'eau à 140 c sous i atm ). On élimine la totalité de l'eau contenue dans le réacteur par distillation, puis porte le milieu réactionnel résultant au reflux pendant 1 h (dans le cas d'espèce 220-2300C sousl atm). On laisse ensuite revenir à la température ambiante (15-25 C) et un produit brut, de nature cristalline, renfermant le N-méthyl- succinimide précipite. Par recristallisations dans l'éthanol en presence de noir animal, filtration à chaud puis refroidissement du filtrat à -50C, on récupère le précipite formé qu'on lave à l'éther de petrole (fraction distillant à 30-60 C sous 1 atmosphère) et qu'on seche sous vide. On obtient 22,5 g (rendement : 66 %) de N-méthyl-succinimide se présentant sous forme de poudre. La pureté, contrôlée par chromatographie en phase vapeur, est de 99 % F. 69-70 C. PREPATATION II Obtention du N-méthyl-succinimide On proctde selon les modalites opératoires données dans la préparation I ci-dessus en remplaçant la recristallisation du précipité cristallin brut par une distillation sous pression atmospherique à 234-2480C. En ecartant les téte et queue de distillation, on obtient un produit identique (en ce qui concerne le point de fusion et la pureté) à celui de la préparation I, avec un rendement supérieur, le produit distillé se différenciant par le fait qu'il est pris en masse et qu'il ne se presente pas sous forme de poudre. On a résumé ci-après les essais qui ont été entrepris pour mettre en évidence l'intérêt thérapeutique du N-methyl-succinimide, d'une part, et pour le comparer avec ses analogues structuraux, d'autre part. A - Essais du N-methyl-succinimide 1 ) Action sur la lithiase rénale On induit une lithiase (expérimentation aiguë) chez le rat mâle (Wistar) puis mesure la variation de la teneur en acide oxalique dans le tissu renal, selon le protocole suivant à l'instant T - 1h, on administre le produit a tester (lot de 10 animaux par dose) par voie orale en solution dans un solvant, le lot témoin intoxique (20 animaux) ne recevant que le solvant puis l'acide glyoxylique ; à l'instant T=O, on administre par injection I.P. une dose de 130 mg/kg d'acide glyoxylique (pre- curseur de l'acide oxalique) pour induire la lithiase ; et à l'instant T+24 h, on prélève les reins pour doser l'acide oxalique par chromatographie en phase gazeuse. Dans ces conditions opératoires, la teneur moyenne en acide oxalique du tissu rénal est de 5,13 mg/rat pour le lot témoin intoxiqué et celle du lot recevant 180 mg/kg de N-méthyl-succinimide est de 3,27 mg/rat, ce qui correspond à une diminution de l'ordre de 36,2 % par rapport au lot témoin intoxiqué. Cette action est statistiquement significative (p 40,001). A la dose de 350 mg/kg, le N-méthyl-succinimide diminue l'importance des depôts d'oxalate dans les reins de façon significative, l'effet n'étant guère accentué par rapport à la dose de 180 mg/kg. 2 ) Action sur le S.N.C. a) Actimetrie On observe que la motilité spontanée des souris n'est pas modifiée par l'administration du N-méthyl-succinimide aux doses de 100 mg/kg, 250 mg/kg, 625 mg/kg et 1560 mg/kg per os. b) Recherche d'une eventuelle activite anticonvulsivante Le N-méthyl-succinimide n'a aucune activité anticonvulsivante : il n'antagonise pas l'effet du Pentétrazol aux doses de 100 à 1500 mg/kg per os. De plus, il ne protège pas des effets létaux de la strychnine, mais, à la dose de 1 g/kg per os, il augmente le temps de survie des animaux traités. c) Sommeil au Nembutal On observe que le N-methyl-succinimide à la dose de 625 mg/kg per os ne potentialise pas la narcose induite par le Nembutal. d) Toxicité En ce qui concerne la toxicité aigud, on observe que la DL-50 per os du N-methyl-succinimide est supérieure à 2,5 g/kg chez la souris et supérieure à 6 g/kg chez le rat. En ce qui concerne la toxicité chronique, on a administre à des rats mâles et femelles le N-méthyl-succinimide par voie orale pendant 5 jours. Aux doses quotidiennes de 0,2 mg/kg à 1 g/kg, on ne constate aucune mortalité; en revanche, à la dose quotidienne de 5 g/kg, la mortalité, après 5 jours de traitement, est de 100 % pour les deux sexes. B - Essais comparatifs Des essais comparatifs ont ete realises pour montrer comment le N-methyl-succinimide (produit de l'exemple 1 selon l'invention) se distingue sur le plan pharmacologique de ses analogues CP1 à CP13 consignés dans le tableau I ci-après, où les solvants utilises comme véhicule d'administration des produits testes ont ete mentionnés. L'action anti-lithiase a été étudiée selon le protocole opératoire donné ci-dessus (teneur du tissu rénal en acide oxalique du lot temoin intoxique : 5,13 mg /rat) en administrant des doses sensiblement équimolaires. Les effets secondaires, que l'on se propose d'eviter selon l'invention, à savoir les effets sur le SNC et la perte de poids, ont été étudiés chez le rat male par administration orale des produits à tester (150 à 500 mgtkg) en solution dans un solvant, le lot témoin ne recevant que le solvant. Les résultats consignes dans le tableau II ci-après mettent en evidence que le N-méthyl-succinimide est (i) nettement plus actif vis-à-vis de la lithiase oxalique rénale que le succinimide (CP1), l'agent anti-lithiase connu, et (ii) le seul des derives du succinimide à être actif vis- à-vis de la lithiase oxalique rénale tout en étant dépourvu des effets secondaires précites. On observe en effet que le N-méthyl-succinimide est, à dose équimolaire, approximativement 10 fois plus actif que le succinimide, la variation de la teneur en acide oxalique dans le tissu rénal par rapport aux témoins intoxiques à l'acide glyoxy- lique étant de -36,2 % pour le produit de l'exemple 1 (180 mg/kg per os) et de -3,7 % pour CP1 (160 mg/kg per os) - pour avoir avec CP1 une variation de ladite teneur de -36 %, il faudrait administrer une dose de ce produit supérieure ou egale à 2500 mg/kg per os -. On observe egalement que le N-methyl-succinimide se distingue de CP6, CP7 et CP12 par le fait qu'il n'agit pas sur le SNC, et de CP2 par le fait qu'il ne provoque pas une diminution du poids des animaux, par rapport aux animaux temoins recevant per os le solvant. TABLEAU I Produit Structure Solvant (a) Exemple 1 N-methyl-succinimide eau CP 1 (b) succinimide eau CP 2 N-méthyl-succinimide eau CP 3 N-(n-butyl)-succinimide huile CP 4 N-benzyl-succinimide huile CP 5 &alpha;-phényl-succinimide huile CP 6 (c) N-méthyl-a-phényl-succinimide huile CP 7 N-é thyl- -phényl -s uccinimide huile CP 8 N-(n-butyl)-&alpha;;-ophényl-succinimide huile CP 9 (d) a-ethyl-a-methyl-succinimide eau CP 10 N,a-dimethyl-u-éthyl-succinimide huile CP 11 &alpha;,ss-diphényl-succinimide huile CP 12 &alpha;,ss-diphényl-N-méthyl-succinimide huile CP 13 a-ethyl-succinimide eau Notes (a) Solvant utilisé pour les essais pharmacologiques : eau ou huile d'arachide. (b) Agent anti-lithiase décrit dans demande française publiée n 2019 268 et demande française de certificat d'addition publiée n 2 118 862. (c) Agent anticonvulsivant décrit dans brevet américain n0 2 643 258 ; Phensuximide. (d) Agent anticonvulsivant ; Ethosuximide. TABLEAU II ACTION SUR LA LITHIASE EFFETS SECONDAIRES Acide oxalique dans le tissu rénal Variation du poids PRODUIT Dose Teneur Variation par rapport aux Dose SNC après 24 h (mg/kg) (mg/rat) témoins intoxiqués (a) (mg/kg) (g/rat) Exemple 1 180 3,27 (b) - 36,2 % 150 (c) 0 CP 1 160 4,94 - 3,7 % 150 (c) 0 CP 2 200 3,41 (b) - 33,5 % 150 (c) - 6 CP 3 250 4,24 - 17,3 % 150 (d) - 4 CP 4 300 6,61 (e) + 28,8 % 150 (d), (f), (g) -13 CP 5 325 4,41 - 14,0 % 150 (h) - 4 CP 6 300 3,48 (b) - 32,1 % 300 (f) 0 500 (f), (h) 0 CP 7 325 4,48 - 12,6 % 150 (h) - 5 CP 8 370 4,05 - 21,0 % 150 (h) - 6 CP 9 225 4,88 - 4,8 % 150 (f) 0 CP 10 250 4,39 - 14,4 % 150 (d) -11 TABLEAU II (suite) ACTION SUR LA LITHIASE EFFETS SECONDAIRES PRODUIT Acide oxalique dans le tissu rénal Variation du poids Dose Teneur Variation par rapport aux Dose SNC après 24 h (mg/kg) (mg/rat) témoins intoxiqués (a) (mg/kg) (g/rat) CP 11 400 5,69 + 10,9 % 150 (c) - 1 CP 12 425 3,31 (e) - 35,4 % 150 (e), (i), (j) - 2 CP 13 200 4,04 - 21,2 % 200 (h) + 1 Notes : (a) Variation déterminée en pourcentage par rapport à la teneur en acide oxalique dans le tissu rénal du lot témoin intoxiqué (5,13 mg/rat). (b) Statistiquemént significatif (p (c) Aucun effet. (d) Troubles de l'équilibre. (e) Mortalité de 30 % (3 animaux sur 10). (f) Sommeil. (g) Mouvements stéréotypés de la tête. (h) Rats atoniques. (i) Convulsions. (j) Diarrhée. REVENDICATIONS 1. Nouveau médicament, utile notamment en tant qu'agent antilithiase, appartenant à la famille des derives du succinimide, caractérisé en ce qu'il s'agit du N-methyl-succinimide. 2. Composition thérapeutique, utile notamment pour le traitement de la lithiase oxalique, caracterisee en ce qu'elle renferme, en association avec un véhicule physiologiquement acceptable, une quantite pharmaceutiquement efficace de N-méthyl-succinimide. 3. Procédé de préparation du N-méthyl-succinimide a partir de l'acide succinique et de la méthylamine, ledit procédé etant caractérisé en ce que lton fait réagir dans de l'eau 1 mole d'acide succinique avec 2,4 moles de methylamine, en chauffant a la température d'ébullition de l'eau pour éliminer la totalité de l'eau contenue dans le milieu reactionnel, puis pendant 1 h à la température de reflux du milieu reactionnel résultant. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction de l'acide succinique avec la methylamine en présence d'eau est effectuée sous pression atmosphérique. 5. Produit industriel nouveau appartenant à la famille des derives du succinimide, caractérisé en ce qu'il s'agit du N-méthylsuccinimide.