Brevet FR2504925A1 — publié le 19821105

La présente invention a pour objet de nouveaux composés chimiques dérivés de N- r-2-amino-3-alcoxy (ou phéno propyl urées (ou thiourées) répondant à la formule générale suivante : dans laquelle R1 représente un radical alkyle, cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle ; X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ; R2 représente l'hydrogène ou le radical phényle éventuellement substitué ; A représente un radical aminé tertiaire tel qu'un radical dialkyiamino ou un radical aminé cyclique ou hétérocyclique ; R3 représente un radical alkyle inférieur ou le radical phényle. Dans la définition du substituant R1 "un radical alkyle ou cycloalkyle" désigne de préférence un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 9 atomes de carbone ; un radical "aryle" désigne de préférence un radical phényle ou naphtyle portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, un radical alkyle et le radical trifluorométhyle ; un radical hétéroaryle" désigne par exemple les radicaux pyridyle ou thiényle. Pour la définition de substituant A, l'expression "radical aminé cyclique ou hétérocyclique" désigne de préférence les radicaux pyrrolidino ou morpholino. L'invention concerne également l'application de ces composés et de leurs sels organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables, en thérapeutique cardiovasculaire en raison de leurs intéressantes propriétés antidysrythmiques. Un autre objet de l'invention consiste dans les procédés permettant de synthétiser lesdits composés à partir d'un 2-chloro 3-alcoxy (ou phénoxy) l-amino propane. Dans le cas où R2 représente un radical phényle éventuellement substitué, on a fait agir dans une première étape des quantités équimoléculaires de 2-chloro 3-alcoxy (ou phénoxy) l-amino propane et d'acétanilide correspondant à la définition de R2, d'abord en milieu basique, puis en milieu chlorhydrique jusqu'à désacétylation complète. Dans une deuxième étape, le composé précédent a été mis à réagir avec un isocyanate ou un isothiocyanate correspondant à la définition de R1. Ce procédé correspond au schéma réactionnel suivant Dans le cas où R2 représente l'hydrogène, on a fait agir un 2-chloro 3-alcoxy (ou phénoxy) amino propane et une quantité égale de phtalamide potassique en présence de diméthylformamide, puis on a transformé le phtalamide ainsi obtenu en amine de formule par traitement par l'hydrazine conformément au processus décrit par ING et MANSKE (J. Chem. Soc. London, 1926 ; 2348). Dans la deuxième étape, on a fait agir l'amine ainsi obtenue sur une urée ou une thiourée comme précédemment indiqué. Ces procédés sont illustrés plus en détails par référence aux exemples ci-après. Exemple 1 : N-phényl - N-E3-(2-méthyl) propoxy-2-(1-pyrroli dinyl)) l-propyl-N' (3-chloro) phényl urée Uans un reacteur de 4 litres muni a'un puissant agitateurs d'un réfrigérant et plongé dans un bain d'huile, on a introduit 270 g (2M) d'acétanilide et 820 g de lessive de soude à 50 %. On a porté le mélange à 600C pendant environ une heure, puis on a ajouté 439,5 g (2 M) de 2-chloro 3-isobutoxy l-pyrrolidino propane et porté le mélange progressivement à reflux sous bonne agitation pendant 3 à 4 heures jusqu'à réaction complète de l'acétanilide. La base ainsi obtenue a été extraite à l'éther, puis reprise par 800 ml d'acide chlorhydrique à 36 Ó en portant à reflux et laissant la réaction se poursuivre jusqu'à désacétylation complète. Après avoir alcalinisé avec de la lessive de soude et extrait au chloroforme, on a obtenu 440 g de l-anilino 3-isobutoxy 2-pyrrolidino propane ayant pour point d'ébullition E0,05 143 C. Dans une deuxième étape, on a introduit-440 g (1,60 M) du composé précédent dans un réacteur contenant 500 ml d'éther diisopropylique anhydre et porté la température à environ 300C, puis on a introduit progressivement 268,5 g (1,75 M) de métachlorophényl isocyanate en solution dans 200 ml d'éther diisopropylique anhydre, et on a laissé la réaction se poursuivre pendant environ 4 heures en maintenant la température à 600C. En fin de réaction, on a lavé la phase éthérée à l'eau, séché puis évaporé l'éther et repris par un solvant et l'acide méthane sulfonique pour obtenir 600 g de composé du titre sous forme de méthane sulfonate ayant pour point de fusion F = l470C et pour analyse élémentaire C% H% N% Calculé 57,07 6,89 7,99 Trouvé 57,02 6,87 7,97 Exemple 2 : N-3-(2-méthyl) propoxy-2-(l-pyrrolidinylZ1 -l-propyl-N'-(4-chloro) phényl urée Dans un réacteur contenant 5UU ml de dimetnyirormarruae on a introduit 82,5 g (0,5 M) de phtalimide potassique et 109,4q (0,5 M) de 2-chloro 3-isobutoxy l-pyrrolidino propane et porté le mélange à reflux pendant 12 heures. On a ensuite évaporé le diméthylformamide, repris par du chloroforme et lavé à l'eau.Après évaporation du solvant et purification par passage au fumarate, on a obtenu 94 g de base utilisée au stade suivant. Cette base a été introduite dans un ballon contenant de l'méthanol absolu et une quantité équimoléculaire (149) d'hydrate d'hydrazine. Le mélange a été porté à reflux pendant 3 heures, puis refroidi, traité par 170 ml d'acide chlorhydrique concentré et 500 ml d'eau en portant le mélange à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, on a ajouté de l'eau, filtré, et lavé la solution aqueuse à l'éther puis alcalinisé à la lessive de soude et extrait à l'éther. Après lavage à l'eau et séchage sur sulfate de sodium, l'éther a été évaporé et l'amine distillée. On a ainsi obtenu 45 g de 3-isobutoxy 2-pyrrolidino l-amino propane. Dans ure deuxième étape, on a introduit dans un réacteur contenant 90 ml de tétrahydrofuranne 15 g (0,075 M) de l'amine précédente et 11,5 g (0,075 M) de para-chloro-phényl isocyanate en solution dans 50 ml de tétrahydrofuranne, et on a laissé les produits réagir à température ambiante, sous agitation pendant 5 à 6 heures. Après évaporation du solvant et recristallisation dans l'éther de pétrole, on a obtenu 15 g de produit du titre ayant pour point de fusion F = 940C et pour analyse élémentaire : C% H% N% Calculé 61,09 7,98 11,87 Trouvé 61,17 7,89 11,92 En procédant de la manière habituelle, on a également préparé divers sels pharmaceutiquement acceptables, et notamment le chlorhydrate qui a pour point de fusion F - l53aC et le mésylate qui a pour point de fusion F = 120 C. Exemple 3 : N-3-éthoxy-2(l-morpholinyl) 1-propy1-N'-phényl thiourée En procédant comme indiqué dans la première étape de l'exemple 2, mais en partant de 135 g (0,65 M) de 2-chioro 3-éthoxy 1-morpholinopropane, on a obtenu 45 g de 2-morpholino 3-éthoxy 1-amino propane ayant pour point d'ébullition E1=1200C. Dans la deuxième étape, on a introduit 9,4 g (0,05 M) de l'amine précédente dans un ballon contenant 90 ml de tétrahydrofuranne, puis 6,75 g (0,05 M) de phényl isothiocyanate en solution dans 50 ml de tétrahydrofuranne, et laissé la réaction se dérouler à température ambiante, sous agi ta- tion pendant 5 heures. Après élimination du solvant et recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on a obtenu 12 g de produit du titre ayant pour point de fusion F = 1370C et pour analyse élémentaire : CX HI NS Calculé 59,41 7,79 12,99 Trouvé 59,67 7,68 12,87 En procédant comme indiqué dans les exemples précédents, on a également préparé les composés indiqués dans le tableau I, sans que ces exemples illustratifs puissent être considérés comme limitant la portée de l'invention. Tableau I I R1 I 1" ! i F0C I .o R1 I R2 3 3 Xj t R2 t R3 ; X g A It I. j I CHJ I I 760 l -I H i-CHZ-CH j S i- C (Chlorhydrate) i CH4 '.! I I I CH3! | 940 2 i mI | CH2-CH | I 0 (base) t ! CH3! CH3! I j (furn1a6r1a0te) 3 I ! i -CH2-CH CH3! t & I I I I I I 1460 i 4 cl > | t } C2H5 i l- N~O i (fumarate) t t j , I -eC2H I 1140 1 5 jC 9 H j -CH2-CH2-CH3 | O wNs 5 (base) I ""'C2H51 TABLEAU I (Suite) I? t ! ! t F0C No 1 ! R2 i R3 i X i A i (Base/Selr i t t t t i t I ! I 1 I t 13?0C i b ! i c2% i S S 1 -ND i (Base) t t! t ! t t t t t 1 t t t t t 17!"5i o t t 1470C t t 2 t I t (thy1su1fate) t t !Cl 1 , t ! t I t t t (8ase) t 8 t t H t ! t 740C t t t > t H ss t,,"' I t t i t t t t t t t t t t t t t t t t 9 ttttïo tI t 1010C t t.! t 3 (Base) t t Ici t t t t t t iCl ! i t t t L"4: t H t S t îO6aC t t 10 !-C2iIS t H l-Cg2-CEIs tî -N t -NC aC ) t t t t C285f t, t t t t t 1330C t t t t t! t 1 I 1 1 I 1 I t t t t t t 2 5! t t t t t t t t t t. ;chez H t t o t - t (Base) t t . i -c2H5 t t t (Base) t t t t t t t t ! li t t t t '1 Mi t tr ;FiO -c -C2H5 I r 'n t (Base) t 13 t H ! O t -N t (Base) t t t. iF4n H i -C2H5 t 2 t t t t t t t t t, t t t t t t t t t t 'n t 14 1 0t O C?HS t 0 -N O r 1410C t t 14 ! > -i Ot -C2H5 t ss Nv , í t t t t t t t t t t ! t ! t t t I t I I I 'n I 'C2H5 t i ! i C2H5 O O -NQO t t t t ,-,t t tC1 t t t ! ! ! t, t t t t ! t t 16 (0 > -; O ;3I2-CH2'CH3; O î 900C t i 16 I )*i H i CEI2 i (Base) i t ici t t ! t 2H5j t t t t ,,,'a';I t t t i 17 i i ki CH; 3i i SC1 !w t CH3 t TABLEAU I (Suite) i IZ1 R! R? . I I ! F0C I NO I + R3 i X A ; | (Base/Sel) t t i i i ! I (Base/Sel > ! t I I là > i CH2-CH2-CH3i I i= 2 Si 1410C i rs I (0; I2Q12CE; 0 :7ZHgt (Ftznarate) !C1 t ! ! ! C2H5 ! ! t ! ! 1- !- 1 i t! ! t t 'n! 1170C t 19 IFO! Ot -C2R5 i O i -Nv , i (Base) t I t i I i t t t ! ! i t t t i t 20 g EI H -C2z5 r t | 1420C | t ! 20 H -C2IIg t (Base) t t ! i i t ! t t I I I t i i t B A i oCS3 1 t 7 1500C t t2ti I ; i O ICA 1. t I t ~ I 1. t ! 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Arythmies ventriculaires par ligature de l'artère coronaire chez le rat anesthésié Après anesthésie, thoracotomie et ligature de l'artère coronaire gauche, les paramètres électrocardiographiques selon les dérivations standards DII et DIII sont enregistrés sur un polygraphe Beckman type R ; un cathéter, mis en place dans la carotide gauche, permet de mesurer la pression arté riellevLesicomposés de l'invention sont administrés par voie I.V., 15 minutes avant de procéder à la ligature. Pendant trente minutes, une cotation du nombre de complexes ectopiques (C.E.) est réalisée à intervalles de 1 min de la façon suivante: 0 : nombre de C.E. 1 : 10 2 : nombre de C.E. > 50 en une minute On note également la présence de fibrillations ventricu- lairee spontanées. Les résultats sont rapportés dans le tableau II, dans lequel, on donne également les résultats obtenus avec un groupe d'animaux de contrôle. Arythmies par ligature de l'artère coronaire interventriculaire chez le chien Ce test est mis en oeuvre selon la technique de HARRIS (1950). Les produits de l'invention ont été administrés par voie orale entre 18 et 24 heures aprèsp'intervention, c'està-dire à une période où les troubles du rythme sont à leur maximum d'intensité. Les paramètres électrocardiographiques sont enregistrés comme précédemment. L'activité des composés est évaluée selon la cotation suivante 0 : aucune modification de l'E.C.(;. décelable 0,5 : apparition de complexes sinusaux sur fond d'arythmie dominante 1 : prédominance de complexes sinusaux 2 : rythme sinusal pur pendant une durée supérieure à 15 minutes. L'activité globale est obtenue par la somme des résultats individuels par rapport au score maximum théorique. Les résultats sont rapportés dans le tableau II. TABLEAU II compo- Ligature Dose C.E. Fibrillations mg.kg-1 total Do se C.E. Dosé Score mg.kg-1 C.E. Fibrillations mg.kg total 1 / / / 50 2/2 2 1 6,8 + 1,6 1/6 50 6/8 3 / / / 50 3/4 5 2,5 9,7 + 3,1 2/6 50 3/6 6 5 4,8 + 2,6 1/6 50 0,5/2 7 0,2 10,0 + 3,8 2/6 25 7/8 8 2,5 7,7 + 2,3 1/6 50 5/6 12 5 4,0 + 2,7 0/6 50 1,5/6 13 5 8,7 + 2,0 4/6 / 14 / / / 50 3,5/6 16 5 10,1 + 5,5 1/7 50 3,5/6 18 / / / 25 3/6 19 / / / 50 4/6 20 2,5 7,8 + 2,5 1/6 50 1/6 23 5 9,2 + 2,2 1/6 / 24 5 4,2 + 2,7 1/6 50 3/6 26 / / / 25 5/6 27 / / / 25 2/2 28 5 9,2 + 2,2 1/6 / Contrôle / Z0,4 + 2,9 7/12 / Ces résultats montrent l'intérêt des composés de l'invention dans l'amélioration des troubles du rythme cardiaque. Les composés nos 2, 5, 6, 7, 8, 16 et 24 sont ceux qui présentent l'activité la plus intéressante. La toxicité aiguë des composés de l'invention par voie orale chez la souris a été évaluée entre 250 et 1000 mg.kg Associés aux excipients pharmaceutiques habituels, ils peuvent être préconisés en thérapeutique humaine pour le traitement des arythmies ventriculaires et supraventriculaires à des doses journalières comprises entre 100 et 800 mg. REVENDICATIONS 1. Composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: dans laquelle R représente un radical alkyle, cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle ; X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ; R2 représente l'hydrogène ou le radical phényle éventuellement substitué ; A représente un radical aminé tertiaire tel qu'un radical dialkyl-amino ou un radical aminé cyclique ou hétérocyclique ; R3 représente un radical alkyle inférieur ou le radical phényle,et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est choisi parmi les radicaux alkyle linéaire ou ramifié ayant 1 à 9 atomes de carbone ; phényle ou naphtyle portant éventuellement au moins un substituant radical choisi parmi les atomes d'halogène, un radical alkyle et le/ trifluorométhyle ; pyridyle et thiényle. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X représente l'oxygène et A est le radical pyrrolidino. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente le radical 4-chlorophényle et R3 représente le radical isobutyle. 5. Procédé d'obtention des composés selon la revendication 1 dans lesquels R2 représente un radial phényle éventuellement substitué, caractérisé en ce qu'on fait agir des quantités équimoléculaires de 2-chloro 3-alcoxy (ou phénoxy) l-amino propane et d'acétanilide correspondant à la définition de R2, en milieu basique, puis en milieu chlorhydrique, et ensuite un isocyanate ou isothiocyanate correspondant à la définition de R1. 6. Procédé d'obtention des composés selon la revendication 1, dans lesquels R2 représente l'hydrogène, caractérisé en ce qu'on fait agir des quantités équimoléculaires de 2-chloro 3-alcoxy (ou phénoxy) l-amino propane et de phtalamide potassique en présence de diméthylformamide, puis on traite par l'hydrazine, et ensuite on fait agir un isocyanate ou isothiocyanate correspondant à la définition de R1 7.Composition pharmaceutique notamment utile pour le traitement des arythmies ventriculaires ou supra-ventriculaires, caractérisée en ce qu'elle comprend, associé aux excipients pharmaceutiques habituels, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle est présentée pour permettre la prescription desdits composés, associés aux excipients pharmaceutiques habituels, à des doses journalières comprises entre 100 et 800 mg.