Brevet FR2504135A1 — publié le 19821022

Esters de la 2-( 2-hydroxyéthyl)-2,3- dihydro-4 H-1,3-benzoxazin-4-one et procédé pour leur préparation. La présente invention concerne de nouveaux esters de la 2-( 2-hydroxyéthyl)-2,3-dihydro-4 H-1,3- benzoxazin-4-one. Elle concerne plus particulièrement des esters de la 2( 2-hydroxyéthyl)-2,3-dihydro-4 H-1,3-benzoxazin- 4-one ayant une activité analgésique et un procédé pour leur préparation. Il est connu que les dérivés de la 2,3-dihydro- 4 H-1,3-benzoxazin-4-one présentent une activité antirhu- matismale (voir par exemple Kadatz, Arzn Forsch, 7, 651 ( 1957), Wenner et coll Arzn Forsch, 9, 244 ( 1959) et Schluz et coll Arzn Forsch, 10, 829 ( 1969)). Il est connu en outre que ces dérivés présen- tent également des activités antiphlogistique, antipyré- tique et analgésique chez l'homme et les animaux, asso- ciées à une très faible toxicité conduisant à une très bonne tolérance (voir par exem Dle Kadatz, Arzn Forsch, 7, 651 ( 1957), Scheider et coll Arzn Forsch, 7, 659 ( 1957) et Hillebrecht, Arzn Forsch, 9, 625 ( 1959)). Les études effectuées par Beisenherz et coll. ont permis d'établir que cette activité est due aux mé- tabolites de la 1,3-benzoxazin-4-one qui sont du type salicylique (voir Arzn Forsch, 7, 633 ( 1957)). On a trouvé à présent que des esters de la 2- ( 2-hydroxyéthyl)-2,3-dihydro-4 H-1,3-benzoxazin-4-one répondant à la formule: l -NH (I) dans laquelle R est un groupe acétoxyphényle, p-isobutyl- a-méthyl-benzyle, p-isobutyl-benzyle ou 4-isobutyl-5- chlorobenzyle présentent une activité analgésique. Les esters de l'invention peuvent se préparer par des procédés connus en soi, Dar exemole en conden- sant la 2-( 2-chloroéthyl)-2,3-dihydro-4 H-1,3-benzoxazin- 4-one avec l'acide carboxylique correspondant en presen- ce d'une base en quantité suffisante pour neutraliser. l'acide chlorhydrique libéré au cours de la réaction et en solution dans un solvant organique. Pour la préparation des esters de l'invention, on peut utiliser aussi bien des bases minérales que des bases organiques A titre d'illustration uniquement, on mentionnera les hydroxydes, bicarbonates et carbonates de métaux alcalins et alcalino-terreux, ainsi que les amines organiques telles que la triméthylamine, la tri- éthylamine, la méthylamine, la diéthylamine, la pyridine, la pipéridine et la diméthylaniline. Les solvants utilisables à cet effet sont tous les solvants organiques n'interférant pas avec la réac- tion Parmi ceux-ci, on mentionnera les alcools tels que le méthanol, l'éthanol, les alcools n-propylique et iso- propylique, n-butylique et isobutylique ou d'autres sol- vants organiques tels que la dioxine, le diméthylforma- mide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO). La température de réaction dépend des réactifs et du type de solvant Elle est habituellement comprise entre 30 et 140 C, et elle correspond de préférence à la température d'ébullition du solvant Le temps de réac- tion peut varier lui aussi dans d'assez larges limites et il dépend de la température de réaction, mais aussi du solvant et de la base utilisés En général, il peut être de 30 minutes à 5 heures. Les esters de l'invention peuvent aussi se préparer en faisant réagir la 2-( 2-hydroxyéthyl)-2,3- dihydro-4 H-1,3-benzoxazin-4-one avec le chlorure de l'acide correspondant dans un solvant organique inerte vis-à-vis des réactifs, en présence d'une base minérale ou organique appropriée, en quantité suffisante pour neutraliser l'acide chlorhydrique libéré au cours de la réaction. Les solvants et bases utilisables dans l'inven- tion peuvent être choisis parmi les exemples donnés ci- dessus, à propos de la condensation de la 2-( 2-chloro- éthyl)-2,3-dihydro-4 H-1,3-benzoxazin-4-one (chlorthéno- xazine) avec l'acide correspondant Dans certains cas, la base elle-même peut faire office de solvant. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Exemole 1. 2-( 2-acétylsalicyloylox -éthyl)-2,3-dihydro-4 H-1,3-ben- zoxazin-4-one. - A une solution de 18 g ( 0,1 M) d'acide acétyl- salicylique dans 250 ml d'éthanol, on ajoute une solu- tion de 4 g ( 0,1 M) d'hydratée de sodium dans l'éthanol. On agite le mélange à la température ambiante jusqu'à dissolution, puis on ajoute une solution éthano- lique de 21,16 g ( 0,1 M) de 2-( 2-chloréthyl)-2,3-dihydro- 4 H-1,3-benzoxazin-4-one. On chauffe la solution sous reflux pendant 3 heures, on la laisse refroidir et on élimine par filtra- tion le chlorure de sodium qui se sépare On filtre une partie de la solution sur charbon de bois, on la fait évaporer sous vide jusqu'à début de cristallisation, on la laisse refroidir une nuit et on sépare le produit ob- tenu par filtration On le sèche à l'étuve sous pression réduite sur anhydride phosphorique et l'on obtient 25,2 g (soit 71 % de la quantité calculée) du produit du titre. Les propriétés analytiques sont données dans le tableau. Exemple 2. 2-/2-(D-isobutyl-hydratropoyl)oxy-éthyll-2,3-dihydro-4 H- 1,3-benzoxazin-4-one. A 20,6 g ( 0,1 M) d'acide p-isobutyl-hydratro- pique dans 250 ml d'alcool isobutylique, on ajoute 20,7 g ( 0,15 M) de carbonate de potassium anhydre finement broyé. On ajoute ensuite une solution saturée de 21,16 g ( 0,1 M) de 2-( 2-chloroéthyl)-2,3-dihydro-4 H-1,3- benzoxazin-4-one dans du butanol et on chauffe sous re- flux le mélange obtenu pendant 4 heures. On filtre à chaud la masse réactionnelle et on fait évaporer le solvant jusqu'à début de cristalli- sation On laisse refroidir, on filtre, on sèche et on fait recristalliser dans l'éthanol-eau On sèche la substance obtenue sous pression réduite sur anhydride phosphorique, ce qui fournit 24 g ( 63 %) du produit dé- siré. Exemples 3 et 4. 2-12-(P-isobutyl-phénylacétyloxy)-éthyl-2,3-dihydro-4 H- 1,3-benzoxazin-4-one. On dissout 22,75 g ( 0,1 M) de 2-( 2-hydroxyéthyl) -2,3-dihydro-4 H-1,3-benzoxazin-4-one dans 250 ml de pyri- dine anhydre pure en agitant. On ajoute ensuite goutte à goutte 21 g ( 0,1 M) de chlorure de p-isobutyl-phénylacétyle (préparé à par- tir de l'acide p-isobutylphénylacétique par des procédés connus en soi en chimie organique). On laisse le mélange sous agitation pendant minutes, puis on le chauffe à 80 C et on l'y main- tient pendant 1 heure A la fin de la réaction, on laisse refroidir, on verse en un mince filet dans un excès d'eau et de glace broyée, en agitant énergique- ment, on laisse la phase organique se séparer et on ex- trait trois fois la phase aqueuse avec de l'éther éthy- lique par portions de 30 ml chacune. On sèche les phases organiques rassemblées sur sulfate de sodium anhydre et on les évapore. On fait recristalliser le résidu dans l'étha- nol-eau, ce qui fournit le produit désiré. En opérant de la même manière que ci-dessus, mais en utilisant, à la place du chlorure de p-isobutyl- phénylacétyle, une quantité équimolaire de chlorure de 4-isobutyl-5-chlorophénylacétyle, on obtient la 2-Z 2- ( 4-isobutyl-5-chloro-phényl-acétyloxy)-éthy L 7-2,3-dihy- dro-4 H-1,3-benzoxazin-4-one. R P M C H ci N O coo calc 64, 22 4, 82 3, 94 27, 01 0-CO-CH 3 Trouvé 63,4 4,57 4,1 CH 3 Calc 72,41 7,13 3,67 16,78 2 CH-CH CH-COQ 381,47 x-l 2 CH 3 CH 3 Trouvé 73,3 6,8 3,9 CH 3,\calc 71,91 6,86 3,81 17,41 3 "CH-CH 2-/ CH 2-COO-367,45 CH Trouvé71,3 6,9 3,7 C 3 ci Calc 62,76 5,02 8,82 3,48 19,91 4 CH 2 =C'H-CH 2-O/ CH\ 401,85 Trouvé 62,0 4,8 8,6 3,2 a' l'a -n CD> REVENDICATIONS 1 Composés répondant à la formule générale: (z) dans laquelle R est un groupe acétoxyphényle, a-méthyl- (p-isobutyl)-benzyle, p-isobutyl-benzyle ou 4-isobutyl- -chlorobenzyle. 2 Procédé de préparation des composés répon- dant à la formule (I) suivant la revendication 1, carac- térisé en ce qu'on fait réagir de la 2-( 2-chloréthyl)- 2,3-dihydro-4 H-1,3-benzoxazin-4-one dissoute dans un solvant organique inerte, en présence d'une base, cette base étant en quantité suffisante pour neutraliser l'a- cide chlorhydrique qui se forme au cours de la réaction. 3 Procédé selon la revendication 2, caracté- risé en-ce que la réaction est effectuée à une tempéra- ture de 30 à 140 C. 4 Procédé selon la revendication 2 ou 3, ca- ractérisé en ce que la réaction est effectuée en l'es- pace de 30 minutes à 5 heures.