Brevet FR2501210A1 — publié le 19820910

La présente invention se rapporte à des dérivés de la 4H-1,4-benzothiazine possédant des propriétés thérapeutiques, notam- ment en tant qu'agents anorexiques, à leur préparation et à des pro- duits intermédiaires de leur préparation. Plus précisément, les composés selon l'invention répondent à la formule R I N a R' dans laquelle R et R' représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C1-C4; M et N représentent l'hydrogène, un halogène, des groupes nitro, amino ou alcoxy en C1-C4; lorsque M a une signification autre qu'un groupe alcoxy, N représente l'hydro- gène et lorsque M représente un groupe alcoxy, N représente l'hydro- gène ou le même groupe alcoxy; Z représente le soufre, un groupe sulfinyle ou sulfonyle; Ar représente un groupe phényle, phényle mono- ou di-substitué, les substituants pouvant consister en halogènes, groupes hydrcxy, trifluorométhyle, méthoxy, cyano ou alkyle inférieur en C1-C; l'invention comprend également les sels des composés de formule ci- dessus obtenus par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. Lorsque R de la formule I représente l'hydrogène, les dérivés de benzothiazine selon l'invention existent sous une forme tautomère. Toutefois, lorsque R a une signification autre que l'hydro- gène, la tautomérie n'est pas possible. L'une des formes du mélange tautomère possède la structure de pyridone représentée par la formule I et l'autre forme du mélange tautomère a la structure d'hydroxyde de pyridine répondant.A la formule III XZX 4 III M N N R' Ar Ce type de tautomérie est bien connu et décrit dans la littérature scientifique; on pourra consulter par exemple,iason et collaborateurs,Tetrahedron Letters 5, 5129 et suivantes (1969). En solution et A l'état solide, les dérivés de la benzothiazine selon l'invention, à l'état de base libre, existent réellement A l'état de mélange tautomère de ces deux formes avec prédominance de la forme tautomère de formule I. La formation d'un sel par addition avec un acide tel que l'acide chlorhydrique provoque un déplacement de l'équilibre de tautomérie vers le tautomère de formule III. Par conséquent, les sels solides formes par addition avec des acides contiennent une proportion prédominante de la forme hydroxypyridine de formule III. Il est clair que l'invention s'applique aux deux formes de ce mélange tautomère dans des proportions quelconques ainsi qu'à la forme pyridone et a la forme hydroxypyridine a l'état pratiquement pur lorsqu'on les a préparées par manipulation chimique de!'équilibre de tautomérie. Parmi les substituants représentés par R et R', on préfère l'hydrogène. Toutefois, R et/ou R' peuvent représenter des groupes alkyle inférieur, méthyle, éthyle, 1-méthyléthyle ou propyle (c'est-à-dire des groupes alkyle contenant moins de 4 atomes de car- bone). La position des substituants sur le noyau phényle.par rapport à la position de fixation de ce dernier ou bien la position mutuelle des deux substituants lorsqu'il y en a deux, ne constitue pas un facteur critique. Ainsi, on trouve dans le cadre de l'inven- tion des groupes phényle mono-substitués en ortho, en méta ou para du type décrit ci-dessus, par exemple o-fluorophényle, o-chlorophényle mtrifluorométhylphényle, p-bromophényle et p-hydroxyphényle,et des groupes phényle disubstitués en 2,4-, en 2,6- et en 3,4- du type décrit ci-dessus, par exemple 2,4-dichlorophényle, 2,6-dichlorophényle et 3,4dichlorophényle. Les substituants préférés pour les noyaux phényle représentés par Ar sont les halogènes. Les produits intermédiaires utilisés dans l'invention répondent à la formule II i IA N toi H dans laquelle W représente CN, CONH2 ou CON=CHNXY, X et Y représentant des groupes alkyle inférieur en C1-C4; R" représente l'hydrogène, un groupe méthoxy, trifluorométhyle ou alkyle inférieur en C1-C4 lorsque R"' représente l'hydrogène, et lorsque R" est un halogène, R"' est un halogène ou l'hydrogène. Les sels préférés dans l'invention parmi ceux qu'onforme par addition avec des acides sont les sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, c'est-à-dire les sels relativement non toxiques et efficaces dans les buts exposés ci-après. On notera que les produits de solvatation des composés décrits ci-dessus, contenant une proportion négligeable du point de vue pharmacologique de solvants, sont équivalents pour les buts de l'in- vention aux composés définis ci-dessus, y compris les sels. Les composés selon l'invention présentent des proprié- tés pharmacologiques intéressantes. Ainsi par exemple, ils ont une activité anorexique. L'utilité à cet égard des composés selon l'inven- tion ressort des résultats d'un essai mettant en évidence une dimi- nution de la consommation d'aliments suivie d'une perte de poids, en réponse à la dose, lors de l'administration des composés selon l'in- vention. Le mode opératoire d'essai est le suivant: On utilise des rats COBS malles dérivés de Sprague Dawley provenant des Charles River Breeding Laboratories (Portage, 250121 ' Michigan, Etats-Unis d'Amérique) pesant de 215 à 235 g au début de l'expérience. On loge tous les animaux dans des cages individuelles et on les soumet à un cycle lumière-obscurité de 12 h au cours duquel la lumière est offerte de 6 h du matin jusqu'à 18 h. Les animaux ont accès à un aliment en poudre pour rat (Ralston Purina Rat Chow n 5012) pendant 4 h seulement par jour, de 10 h à 14 h. L'eau est offerte à volonté. La consommation d'aliment se stabilise au bout d'une semaine environ. Le lie jour, on divise les rats en quatre groupes de 13 animaux chacun. Ces groupes sont formés d'après la consommation moyenne d'aliment et le poids corporel, sur la base des moyennes des quatre jours précédents. A trois des groupes, on administre le composé de l'exemple 39 ci-après à raison d'une dose particulière pour chaque groupe. Ces doses sont de 5,6, 17,8 et 56,2 mg/kg de poids corporel. Le composé est en suspension dans du sérum physiologique normal (dont moins de 1% contient un mélange de propylèneglycol et de Tween 80). On règle les concentrations du composé de manière que chaque rat - reçoit un volume de 2 ml/kg de poids corporel. Le 4e groupe est traité par 2 ml/kg de poids du véhicule uniquement. La préparation contenant le composé et le véhicule est administrée par voie intrapéritonéale 1 h avant que les aliments soient présentés aux rats. On trouvera les résultats de ces essais dans le tableau I ci-après. On a utilisé un test d'étudiant t pour faire les comparaisons statistiques, et les valeurs de b sont basées sur des comparaisons à deux suites. T A B L E A U I a P logique, b c Absorption moyenne Différence de poids d'aliments, g moyenne 24 h après Condition n (+ E.T.) administration du composé, g (+ E.T.) _ Sérum physiologique 13 21,2 (1,2) +2,9b (4,6) Composé de 5,6 mg/kg 13 17,4 (2,9) -2,6b (3,8) l'exemple 39ac l'exemple 39 17,8mg/kg 13 16,5a (4,7) -5,2c (5,1) 56,2mg/kg 13 12,1 (3,0) -9,5 (2,9) Le composé préparé comme décrit dans l'exemple 39 provoque une diminution de consommation d'aliments en réponse à la dose, signifiante du point de vue statistique, comparativement au groupe témoin traité par du sérum physiologique. Les groupes traités par le médicament présentent tous une perte de poids signifiante du point de vue statistique (comparativement à leurspoids quotidiens précédents) en réponse à la dose, au bout de 24 h, alors que le groupe témoin traité par le sérum physiologique prend en moyenne 2,9 g de poids. Le composé provoque une diminution de la consommation d'ali- ments et par suite une perte de poids. L'utilité anorexique des autres composés de l'inven- tion peut également être mise en évidence par le mode opératoire suivant On loge dans des cages individuelles six groupes de rats COBS mâles dérivés de Sprague Dawley des Charles River Breeding Laboratories (Portage, Michigan, Etats-Unis d'Amérique), on les main- tient dans un cycle lumière-obscurité de 12 h au cours duquel la lumière est donnée de 6 h à 18 h avec accès à volonté à l'eau et & un aliment pour rat (Ralston Purina Rat Chow no 5001). 24 h avant essai du médicament, on retire tous les aliments des cages. On forme des groupes de 12 rats sur la base du poids corporel. 45 min avant de donner à nouveau accès aux aliments, on administre aux rats par voie intrapéritonéale l'un des cinq composés soumis aux essais ou le véhicule (pour le groupe témoin). On administre une dose unique de 32 mg/kg de poids corporel. Tous les animaux reçoivent un volume d'injection de 2 ml/kg de poids corporel. On mesure la quantité d'aliment consommée dans les 2 h qui suivent l'accès à l'aliment. On a exprimé la consommation moyenne d'aliment pour chaque groupe correspondant à un composé soumis auxessais en pourcentage de la consommation du groupe témoin traité par le véhicule. Ces résultats sont rapportés dans le tableau Il ci-après. T A BL EAU 1Il Chacun des composés selon l'invention énuméré ci-dessus provoque une diminution de la consommation d'aliment, comparativement au groupe témoin. On trouve dans la dernière colonne du tableau les valeurs de p provenant de comparaisons statistiques. Seuls les résul- tats correspondant au composé de l'exemple 29 manquent de peu la valeur de p couramment acceptée, à savoir 0,05. Ce résultat peut suggérer que pour parvenir à une diminution signifiante du point de vue statistique de la consommation d'aliments, il faut une dose légèrement plus forte de ce composé. De leur côté, les composés de formule II sont des pro- duits intermédiaires utiles pour la préparation des dérivés de benzo- thiazine selon l'invention. Ils constituent également un objet de l'in- vention. Les spécialistes apprécieront que les réponses pharma- cologiques caractérisantes à des modes de réalisation de i'inventiin spécifiés ci-dessus sont exposées uniquement dans des buts illustra- tif et par conséquent, ne sauraient limiter l'invention. Pour les buts thérapeutiques, les composés selon l'in- vention sont habituellement combinés avec un ou plusieurs adjuvants appropriés à la voie d'administration indiquée. Pour l:administration per os, on peut les mélanger avec du lactose, du saccharose, de l'ami- don en poudre, des esters cellulosiques d'acides alcanolques, des éthers alkyliques de la cellulose, du talc, de l'acide stéarique, du stéarate de magnésium, de la magnésie, les sels de sodium et de calcium de l'acide phosphorique et de l'acide sulfurique, la gélatine, la gomme de caroube, l'alginate de sodium, la polyvinylpyrrolidone et/ou l'alcool polyvinylique, et les mettre ainsi sous la forme de comprimés Composé de Dose IN Absorption d'aliments, Signifiancel l'exemple no D: du témoin statistique 28 32 mg/kg 12 5 1% 29 32 mg/kg 12 76% p = 0,06 32 mg/kg 12 61 p 3 P.123 P 41 32 mag/kg 12 53% p comparable dépourvu de nocivité. On peut procéder a une administra- tion parentérale au moyen d'un liquide stérile obtenu par mélange avec de l'eau, du polydthylèneglycol, du propylèneglycol, de l'étha- nol, de l'huile de mats, de l'huile de coton, de l'huile d'arachides, de l'huile de sésame, de l'alcool benzylique, du chlorure de sodium et/ou des tampons variés. D'autres adjuvants et modes d'administra- tion sont bien connus dans l'industrie pharmaceutique; on pourra consulter par exemple F.1. Martin et collaborateurs, Remington's Pharmaceutical Sciences, 14e édition, Merck Publishing Co. Eaton Pennsylvania, 1965. Les doses appropriées dépendent naturellement dans chaque cas particulier de la nature et de la sévérité de l'état à traiter, de la voie d'administration et de l'espèce de mammifère, de la taille du patient et de toute idiosyncrasie individuelle. Les composés selon l'invention pour lesquels M ne représente pas un groupe amino peuvent être préparés de la manière suivante: On chauffe une 2H-l,4-benzothiazine-3-(4H)-one de formule N lo -25 N H dans laquelle M représente l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro et/ou alcoxy en C -C et, lorsque M ne représente pas un groupe alcoxy, 1 4 N représente l'hydrogène, et lorsque M représente un groupe alcoxy, N représente l'hydrogène ou le même groupe alcoxy, dans le 1,4-dioxanoe avec du pentasulfure de diphosphore; on obtient la.thione correspon- dante répondant à la formule R H qu'on met en contact avec l'hydrure de sodium dans le tétrahydro- furanne en atmosphère d'azote; on forme ainsi le dérivé sodé qu'on met en contact in situ avec l'iodométhane; la réaction donne une 3-méthylthio-2H-1,4-benzothiazine correspondante répondant à la formule 10. S N qu'on chauffe dans le N,N-diméthylformamide en atmosphère d'azote avec le dérivé sodé d'un 2-phénylacétonitrile éventuellement substitué, préparé in situ par contact du nitrile avec l'hydrure de sodium, la réaction donnant un 2-phényl-2-[2,3-dihydro-4H-1,4-benzothiazine-3- ylidène]acétonitrile correspondant, éventuellement substitué, qui répond & la formule M C(CN)Ar N H qu'on hydrolyse dans l'acide sulfurique aqueux, l'hydrolyse donnant l'amide correspondant M' M C(CONH2)Ar N H 5. qu'on met en contact dans le N,N-diméthylformamide en atmosphère d'azote avec un diméthyl- ou diéthyl-acétal de formule O (CH3/C2H5) "--, (CH3)z O(CH2/C2H5) ce qui donne l'adduct correspondant M (A) M XC(Ar) CON=CIN(CH3/C2H5)2 N H Ce type d'adduct est converti en le système tricy- clique correspondant par l'un de deux modes op4ratoires: le mode opératoire A dans lequel le composé intermédiaire A est traité par le bis(diméthylamino)méthoxyméthane dans le DHF à une température de à 60 C pendant 3 à 18 h; le mode opératoire B dans lequel l'adduct ci-dessus, c'est-à-dire le composé intermédiaire A, est converti en pyrimidone tricyclique S N par chauffage à une température de 80 & 140 C dans le diméthylforma- mide pendant 1 à 6 h. La pyrimidone tricyclique est ensuite traitée par le bis(diméthylamino)méthoxyméthane pendant une durée de 2 à 24 h à une température de 50 à 80 C, ce qui donne le produit de formule M J Ar N qu'on chauffe ensuite dans le diméthylformamide aqueux pendant 2 à 18 h; cette opération donne la pyridone tricyclique recherchée M' N-H M N N Ar On peut encore mettre en contact une 4-phényl-SH- pyrido[3,4-b][1,4]benzothiazine-3(2H)-one de formule s N t H Ar dans laquelle M=N=H dans le N,N-diméthylformamide avec un iodoalcane en présence de car- bonate de potassium, la réaction donnant une 2-alkyl-4-phényl-5h- pyridot[3,4-bl[1,4]benzothiazine-3(2H)-one correspondante qui répond à la formule il s -ALKYL M N iN H Ar laquelle est à son tour chauffée dans le N,N-diméthylformamide avec un iodoalcane en présence de carbonate de potassium; la réaction donne une 2,5-dialkyl-4-phényl-5H-pyrido[3,4-b][1,4]benzothiazine- 3(2H)-one correspondante répondant à la formule S"ALKL M N ALKYL r qu'on met en contact avec l'acide éthane-peroxorque dans l'acide acétique, ce qui donne un 10-oxyde répondant à la formule ! on chauffe ce 10-oxyde ou son précurseur immédiat avec l'acide éthane- peroxolque dans.l'acide acétique, ce qui donne le 10,10-dioxyde corres- pondant répondant à la formule M N N t R' On peut encore partir d'une 4-phényl-5H-pyrido[3,4-b]- [l,4]benzothiazine-3(2H)-one de formule N v - R R' Ar et (1) chauffer avec le brome dans un mélange de tàtrachlorure de carbone et d'acide acétique, ce qui donne le composé 8-bromé corres- pondant répondant à la formule ou bien (2)-mettre en contact et d'acide sulfurique, ce qui rdpondant à la formule avec un mélange froid d'acide nitrique donne le 8-nitro-lO-oxyde correspondant lequel, à son tour est (1) chauffé avec la triphénylphosphine dans un mélange de tétrachlorométhane et d'acétonitrile, ce qui donne le com- posé correspondant désoxygéné en position 10, répondant à la formule s 02N ' -R 2Q Ar et (2) chauffer avec le chlorure stanneux dihydraté dans un mélange d'acide chlorhydrique et d'acide acétique; après neutralisation, on obtient un composé 8-amino-10-désoxygéné correspondant répondant à la formule H2N Cv --R N. R ' Ar Finalement, on obtient un sel d'acide selon l'inven- tion en mettant en contact - habituellement dans un milieu solvant - un composé amine répondant à la formule précédente avec un acide minéral ou organique fort comme l'acide chlorhydrique, l'acide brom- hydrique, l'acide iodhydrique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique ou leurs esters méthyliques ou éthyliques, l'acide sulfamique, l'acide benzènesulfonique, l'acide méthylbenzènesulfonique, l'acide acétique, l'acide 2-hydroxypropanoique, l'acide 3-phényl-2- propanotque, l'acide butanediolque, l'acide 2,3-dihydroxybutanedioique, l'acide 2-butènediolque, l'acide 2-hydroxy-1,2,3-propane-tricarboxy- lique, l'acide gluconique, l'acide ascorbique, l'acide benzoIque ou un acide analogue, la proportion relative du composé aminé mis en contact étant déterminée par la basicité de l'acide et la stoechio- métrie choisie lorsqu'on dispose de choix. Parmi les phénylacétoni- triles qui conviennent pour le mode opératoire A, on citera sans que cette énumération puisse être considérée comme limitative, les suivants: p-chlorophénylacétonitrile, o-chlorophénylacétonitrile, ofluorophénylacétonitrile, m-trifluorométhylphénylacétonitrile, phénylacétonitrile. Parmi les phénylacétonitriles substitués conve- nant pour le mode opératoire B, on citera,sans que cette énumération soit limitative, les suivants: p-bromophénylacétonitrile, p-fluoro- phénylacétonitrile, p-méthoxyphénylacétonitrile. L'utilisation des 2H-1,4benzothiazine-3-(4H)-ones portant les substituants appropriés, par exemple halogénéesen posi- tion5, 6 ou 7, ou nitrées en position 5 ou diméthoxyléesdans les positions 6 et 7 dans la séquence décrite ci-dessus, et de phényl- acétonitrilesportant des substituants variés comme décrit ci-dessus conduit aux pyridones recherchées portant les substituants correspon- dant à la fois sur le noyau aromatique condensé et sur le substituant phényle du noyau de pyridone. En outre, le remplacement des phénylacétonitriles mono-substitués par des phénylacétonitriles di-substitués variés comme le 3,4-dichloro- ou le 2,6-dichloro-on le 2,4-dichlorophényl- acétonitrile dans le mode opératoire A ou le mode opératoire B conduit à des groupes phényles di-substitués sur le noyau de pyridone. Le noyau aromatique condensé de ces pyridones tricycliques peut être non substitué, mono- ou di-substitué. Dans toute la description de préparation ci-dessus, R, R', R", R"', M, N. X, Y et Z ont les significations indiquées en introduction. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exempies, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention con- traire. Exemple 1 Dans un ballon de 1 litre, on place 10,8 parties d'hydrure de sodium lavé au préalable dans 150 parties de N,N-dimthyl!- formamide (DMF) à température ambiante. Apres agitation de 5 min en atmosphère d'azote, on ajoute par portionsen 30 min 30 parties de 2H-1,4benzothiazine-3(4H)-thione [J. Med. Chem., 12, 290 (1969)] et on agite en permanence à température ambiante pendant 20 min. A ce mélange de réaction, on ajoute 15 parties d'iodure de méthyle et on agite à température ambiante et en atmosphère d'azote pendant 20 min. L'élimination du solvant par distillation sous vide en atmosphère d'azote donne en résidu la 3-méthylthio-2H-1,4-benzothiazine. Comme le produit est sujet à décomposition spontanée par hydrolyse, habi- tuellement on ne l'isole pas pour les buts de l'invention mais on utilise sa solution dans le DMF prépardecomme décrit ci-dessus. Exemple 2 On part d'un mélange de 12 parties d'une dispersion d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile minérale, préalablement lavée à l'hexane afin d'éliminer l'huile,qu'on met en suspension dans 300mldeDT" enatmosphère d'azote et qu'on traite par 32 parties de p-chlorophénylacétonitrile. Après agitation à température ambiante pendant une durée de 15 min à 2 h, on ajoute 30 parties de la 3-méthyl- thio-2H-1,4-benzothiazine obtenue dans l'exemple 1 et on agite le mélange de réaction à température ambiante pendant 1 h. On neutralise le mélange par l'acide acétique et on dilue par 1 à 2 volumes d'eau. On agite à température ambiante pen- dant 30 min durant lesquelles on filtre le produit qui précipite du mélange de réaction et on le sèche; on obtient le (2H-1,4-benzo- thiazine-3(4H)-ylidène)(4-chlorophényl)acétonitrile fondant à 137-139 C environ. Exemple 3 Le remplacement des 32 parties de p-chlorophénylacéto- nitrile utilisé dans l'exemple 2 par 32 parties d'o-fluorophénylacéto- nitrile donne par le même mode opératoire le (2H-1,4-benzothiazine-3- (4H)-ylidène)(2-fluorophényl)acétonitrile. Exemple 4 Le remplacement des 32 parties de p-chlorophénylacéto- nitrile utilisé dans l'exemple 2 par 32 parties d'o-chlorophénylacéto- nitrile donne, par le même mode opératoire, le (2H-1,4-benzothiazine- 3(4H)-ylidène)(2-chlorophényl)acétonitrile fondant à 155-158 C environ. Exemple 5 Le remplacement des 32 parties de p-chlorophénylacéto- nitrile utilisé dans l'exemple 2 par 32 parties de m-trifluorométhyl- phénylacétonitrile donne, par le même mode opératoire, le (2H-1,4-ben- zothiazine-3(4H)-ylidène[3-(trifluorométhyl)phénYl]acétonitrile fon- dant dans l'intervalle de 142 à 145 C. Exemple 6 Le remplacement des 32 parties de p-chlorophénylacéto- nitrile utilisé dans l'exemple 2 par 32 parties de phénylacéconitrile donne, par le même mode opératoire, le (2H-1,4-benzothiazine-3(4H)- ylidène)phénylacétonitrile. Exemple 7 Le remplacement des 32 parties de p-chlorophénylacéto- nitrile utilisé dans l'exemple 2 par 32 parties d'o-méthylphénylacéto- nitrile, de m-méthylphénylacétonitrile ou de p-méthylphénylacétanitrile donne, par le même mode opératoire, le (2H-1,4-benzothiazine-3(4H)- ylidène)(2-méthylphényl)acétonitrile, le (2H-1,4-benzothiazine-3(4H)- ylidène)(3-méthylphényl)acétonitrile et le (2H-1,4-benzothiazine-3- (4H)-ylidène)j(4-méthyiphényl)acétonitrile. Exemple 8 On agite à température ambiante pendant 1,5 h un mélange de 30 parties de (2H-1,4-benzothiazine-3(4HR)-ylidène)(4-chlorophényl)- acétonitrile, 180 parties d'acide sulfurique concentré et 18 parties d'eau. On refroidit à 0-5 C et on dilue par 1 à 2 volumes d'eau; il y a précipitation d'une substance solide cristallisée qu'on filtre, qu'on sèche et qu'on recristallise dans le méthanol; on obtient le 2-(2H-1,4benzothiazine-3(4H)-ylidène)-2-(4-chlorphényl)acétamide cristallisé qui fond A 188-191 C environ. Exemple 9 Le remplacement des 30 parties de (2H-1,4-benzothiazine- 3(4H)-ylidène)(4-chlorophényl)acétonitrile-utilisé dans l'exemple 8 par 30 parties de (2H-1,4-benzothiazine-3(4Hd)-ylidène)phénylacéto- nitrile donne, par le même mode opératoire, le 2-(2H-l,4-benzothiazine- 3(4H)-ylidène)-2-phénylacétamide fondant à 149-151 C environ. Exemple 10 Le remplacement des 30 parties de (2H-1,4-benzothiazine- 3(4H)-ylidène)(4-chlorophényl)acétonitrile utilisé dans l'exemple 8 par 30 parties de (2H-1,4-benzothiazine-3(41)-ylidène)(2-chlorophényl- acétonitrile donne, par le même mode opératoire, le 2-(2H-1,4-benzo- thiazine-3(4H)-ylidène-2(2-chlorophényl)acétamide fondant dans l'inter- valle de 167 à 1690C. -2501210 Exemple 11 Le remplacement des 30 parties de (2H-l,4-benzothia- zine-3(4H)-ylidène)(4-chlorophényl)acétonitrile utilisé dans l'exemple 8 par 30 parties de (2H-l,4-benzothiazine-3(4H)-ylidène)(3-trifluoro- méthylphényl)acétonitrile donne, par le même mode opératoire, le 2-(2H-1,4-benzothiazine-3(4H)-ylidène)-2-[3-(trifluorométhyl)phényl]- acétamide fondant à 167-168 C. Exemple 12 Le remplacement des 30 parties de (2H-1,4-benzothia- zine-3(4H)-ylidène)(4-chlorophényl)acétonitrile utilisé dans l'exemple 8 par 30 parties de (2H-1,4-benzothiazine-3(4H)-ylidène)(3-fluoro- phényl)acétonitrile donne, par le même mode opératoire, le 2-(2H-1,4- benzothiazine-3(4H)-ylidène-2-(2-fluorophényl)acétamide fondant dans l'intervalle de 156 à 158 C. *Exemple 13 L'utilisation dans le mode opératoire de l'exemple 8 de 30 parties de 2H-1,4-benzothiazine-3(4H)-ylidène-(2-méthylphényl)- acétonitrile, de 2H-1,4-benzothiazine-3(4H)-ylidène-(3-méchylphényl)- acétonitrile ou de 2H-1,4-benzothiazine-3(4H)-ylidène-(4-méthylphényl)- acétonitrile donne, par le même mode opératoire, respectivement, le 2-(2H1,4-benzothiazine-3(4H)-ylidène-2-(2-méthylphényl)acétamide, le 2-(2H-1,4benzothiazine-3(4H)-ylidène-2-(3-méthylphényl)acétamide, et le 2-(2H-1,4-benzothiazine-3(4H)-ylidène-2-(4-méthylphényl)acétamide. Exemple 14 (mode opératoire A) Dans un ballon de 1 litre équipé d'un agitateur magné- tique, on place 35 parties de 2-(2H-1,4-benzothiazine-3(4H)-ylidène- 2-(4-chlorophényl)acétamide, 300 parties de DMF et 20 parties de diéthylacétal du diméthylformamide, qualité réactif. On agite le mélange à température ambiante pendant une nuit puis on ajoute 42 par- ties de méthoxy(diméthylamino)méthane. On chauffe à 50 C pendant 6 h, on refroidit à température ambiante et on coule dans 400 parties d'eau environ puis on agite à température ambiante. On recueille le semi- solide gras qui se forme, on le triture avec du méthanol, on filtre et on sèche. La substance de couleur jaune est encore triturée avec environ 500 parties de méthanol, chauffée puis refroidie, et la substance solide recueillie, lavée à l'acétate d'éthyle puis à l'éther estfinalement séchée. La substance solide cristalline jaune est recristallisée dans le DITS aqueux; on obtient la 4-(4-chloro- phényl)-5H-pyrido[3,4-b][1,4]benzothiazine-3(2H)-one fondant à plus de 330 C. Exemple 15 L'utilisation dans l'exemple 14 de 35 parties de 2-(2H-1,4-benzothiazine3(4H)-ylid-ne-2-(phényl)acétamide a la place de l'acétamide utilisé dans l'exemple 14 donne, par le même mode opératoire, la 4-phényl-5H-pyrido[3,4-b][1,4]benzothiazine-3(2H)-one fondant à 266-271 C environ. Exemple 16 L'utilisation dans l'exemple 14 de 35 parties de 2-(2H-1,4-benzothiazine2(4H)-ylidène-2-(2-chlorophényl)acétamide à la place de l'acétamide utilisé dans cet exemple donne, par le même mode opératoire, la 4-(2-chlorophényl)-5H-pyrido[3,4-b][l,4]benzo- thiazine-3(2H)-one fondant à 320-323 C environ. Exemple 17 L'utilisation dans l'exemple 14 de 35 parties de 2-(2H-1,4-benzothiazine-3(4H)-ylidène)-2[3-(trifluorométhyl)phényl]- acétamide à la place de l'acétamide utilisé dans cet exemple donne, par le même mode opératoire, la 4-[(3-trifluorométhyl)phényl]-5H- pyrido[3,4-b][1,4]benzothiazine-3(2H)-one fondant à 268-270'C environ. Exemple 18 L'utilisation dans l'exemple 14 de 35 parties de 2-(2H-1,4-benzothiazine3(4H)-ylidène)-2-(2-fluorophényl)acétar..ide à la place de l'acêtamide utilisé dans cet exemple donne, par le même mode opératoire, la 4-(2-fluorophényl)-5H-pyrido[3,4-b][l,Al- benzothiazine-3(2H)-one fondant à plus de 300'C. Exemple 19 L'utilisation dans l'exemple 15 de 35 parties de 2-(2H-1,4-benzothiazine3(4H)-ylidène)-2-(2-méthylphényl)acétamnide, de 2-(2H-1,4-benzothiazine3(4H)-ylidène)-2-(3-méthylphényl)acétamide ou de 2-(2H-1,4-benzothiazine-3(4H)-ylidène)-2-(4-méthylphényl)acéta- mide à la place de l'acétamide utilisé dans l'exemple 15 donne respec- tivement, par le même mode opératoire, la 4-(2-méthylphényl)-5H-pyrido- 2501210' [3,4-b][1,4]benzothiazine-3(2H)-one, la 4-(3-méthylphényl)-5H-pyrido- [3,4-b][1,4]benzothiazine-3(2H)-one et la 4-(4-méthylphényl)-pyrido- [3,4-b][l,4]benzothiazine-3(2H)-one. Exemple 20 Le remplacement des 32 parties de p-chlorophénylacéto- nitrile utilisé dans l'exemple 2 par 32 parties de p-fluorophényl- acétonitrile donne, par le mêime mode opératoire, le (2H-1,4-benzo- thiazine-3(4H)-ylidène)(4-fluorophényl)acétonitrile fondant à 120-122C environ. Exemple 21 Le remplacement des 32 parties de p-chlorophénylacéto- nitrile utilisé dans l'exemple 2 par 32 parties de p-méthoxyphényl- acétonitrile donne, par le même mode opératoire, le (2H-l,4-benzo- thiazine-3(4H)-ylidène)(4-méthoxyphényl)acétonitrile fondant a 151-153 C environ. Exemple 22 Le remplacement des 32 parties de p-chlorophénylacéto- nitrile utilisé dans l'exemple 2 par 32 parties de p-bromophényl- acétonitrile donne, par le même mode opératoire, le (2H-1,4-benzo- thiazine-3(4H)-ylidène)(4-bromophényl)acétonitrile fondant à 155-157 C environ. Exemple 23 L'utilisation dans l'exemple 2 de 32 parties de 3,4- dichlorophénylacétonitrile, de 2,4-dichlorophdnylacétonitrile ou de 2,6dichlorophénylacétonitrile donne, par le même mode opératoire, respectivement, le (2H-1,4-benzothiazine-3(4H)-ylidène)(3,4-dichloro- phényl)acdtonitrile, le (2H-1,4-benzothiazine-3(4H)-ylidène)(2,4- dichlorophényl)acétonitrile et le (2H-1,4-benzothiazine-3(4H)-ylidène)- (2,6-dichlorophényl)acétonitrile. Exemple 24 L'utilisation dans l'exemple 8 de 30 parties de (2H- 1,4-benzothiazine-3(4H)-ylidène)(4-fluorophényl)acétonitrile à la place du produit de départ de cet exemple donne, par le mêime mode opératoire, le 2-(2H-1,4-benzothiazine-3(4H)-ylidène)-2-(4-fluoro- phényl)acétamide fondant à 190-192 C environ. Exemple 25 L'utilisation dans l'exemple 8 de 30 parties de (2H- 1,4-benzothiazine-3(4H)-ylidène)(4-méthoxyphényl)acêtonitriie à la place des 30 parties de produit de départ de cet exemple aonne, par le même mode opératoire, le 2-(2H-i,4-benzothiazine-3(411)-ylidène)- 2-(4-méthoxyphényl)acétamide fondant a 183-184cC environ. Exemple 26 L'utilisation dans l'exemple 8 de 30 parties de (2H- 1,4-benzothiazine-3(4H)-ylidène)(4-bromiophnyli)acetoitrile à la place du produit de départ de cet exemple donne, par le même mode opératoire, le 2-(2H-l,4-benzothiazine-3(4H)-yiidene)2-(4-bromo- phényl)acétamide fondant à 209-210 C environ. Exemple 27 L'utilisation dans l'exempie 8 de 30 parties de (2H-- 1,4-benzothiazine-3(4H)-ylidène)(3,4-dichlorcphénvl)acétonitrile, de (2H1,4-benzothiazine-3(41)-ylidène)(2,4-dichlorophényl)acétonitrile ou de (2H-1,4-benzothiazine-3(4H)-ylidène)(2,6-dichlorophényl)acéto- nitrile à la place du produit de départ de l'exemple 8 donne respec- tivement, par le même mode opératoire, le 2-{2H-i1,4-benzothiazine- 3(4H)-ylidène)-2-(3,4-dichlorophényl)acétamide, le 2-(2H-1,4benao- thiazine-3(4H)-ylidène)-2-(2,4-dichlorophényl)acétamide et le 2-(2H- 1,4-benzothiazine-3(4H)-ylidène)-2-(2,6-dichlorophényl)acótamide. Exemple 28 (mode opératoire B) A 4 parties de 2-(2H-1,4-benzothiazine-3(4H)-ylidene)- 2-(4-fluorophényl)acétamide dans 80 parties de DI, on ajoute 6 parties de diéthylacétal du diméthylformamide et on agite le mélange de réac- tion à température ambiante pendant 2 à 6 h puis on chauffe à une température de 80 à 1400C pendant 1 à 6 h. Apres refroidissement, on ajoute 6 parties de méthoxy-bis-(diméthylamino)méthane et on chauffe le mélange de réaction à une température de 50 à 80 0C pendant 2 à 24 h. On dilue ensuite le mélange de réaction refroidi par 40 parties d'eau et on porte au reflux pendant 2 a 18 h. Au refroidissement, on recueille le précipité et on le recristallise dans le DMF aqueux; on obtient la 4-(4-fluorophényl)-5H-pyrido[3,4-b][1,4]benzothiazine- 3(2H)-one fondant à plus de 3000C. Exemple 29 L'utilisation dans l'exemple 28 de 4 parties de 2-(2H-1,4-benzothiazine3(4H)-ylidène)-2-(4-méthoxyphényl)acétamide à la place du produit de départ de cet exemple donne, par le même mode opératoire, la 4-(4méthoxyphényl)-SH-pyrido[3,4-b][1,4]benzo- thiazine-3(2H)-.one fondant à plus de 300 C. Exemple 30 L'utilisation dans l'exemple 28 de 4 parties de 2-(2H-1,4-benzothiazine3(4H)-ylidène)-2-(4-bromophényl)acétamide à la place du produit de départ de cet exemple donne, par le même mode opératoire, la 4-(4-bromophényl)-5H-pyrido[3,4-b][1,4]benzo- thiazine-3(2H)-one fondant à plus de 300 C. Exemple 31 L'utilisation dans l'exemple 28 de 4 parties de 2-(2H-l,4-benzothiazine3(4H)-ylidène)-2-(3,4-dichlorophényl)acétamide, de 2-(2H-1,4-benzothiazine-3(4H)-ylidène)-2-(2,4-dichlorophényl)acéta. mide ou de 2-(2H-l,4-benzothiazine-3(4H)-ylidène)-2-(2,6-dichloro- phdnyl)acdtamide à la place du produit de départ de cet exemple donne respectivement, par le même mode opératoire, la 4-(3,4-dichloro- phényl)-5H-pyrido[3,4-b][1,4]benzothiazine-3(2H)-one, la 4-(2,4-dichlo- rophényl)-5H-[3,4-b][1,4]benzothiazine-3(2H)-one et la 4-(2,6-dichloro- phényl)-5H-pyrido[3,4-b][1,4]benzothiazine-3(2H)-one. Exemple 32 _- A 10 parties de 4-(4-bromophényl)-5H-pyrido[3,4-b][l,4]- benzothiazine-3(2H)-one en suspension dans 300 parties de DIF, on ajoute 4 parties de cyanure cuivreux et on porte le mélange de réac- tion au reflux pendant 2 à 12 h. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et on extrait la solution par l'acétate d'dthyle. On lave les extraits combinés par une saumure saturée et on sèche. L'élimination du solvant donne un résidu qui, par recristallisation dans le D!F aqueux, donne la 4-(4-cyanophényl)-5H-pyrido[3,4-b][1,4]benzothiazine- 3(2H)-one fondant à plus de 290 C. Exemple 33 A 10 parties de chlorhydrate de pyridine porté à 170 C dans un courant d'azote on ajoute 0,5 partie de 4-(4-méthoxyphényl)- H-pyrido[3,4-b][1,4]benzothiazine-3(2H)-one en une seule fois. On porte le mélange de réaction au reflux pendant 45 min, on refroidit, on ajoute de l'eau, on recueille la substance solide formée et on la sèche; on obtient la 4-(4-hydroxyphényl)-511H-pyrido[3,4-b][l1,4- benzothiazine-3(2H)-one fondant a plus de 300 C. Exemple 34 A 3 parties du produit obtenu dans l'exemple 14, la 4-(4-chlorophényl)-5Hpyrido[3,4-b][1,4]benzothiazine-3(2H)-one en suspension dans 5 parties d'acide acétique,on ajoute I partie d'acide peracétique à 40%. Après 10 min de réaction, on ajoute de l'eau au mélange devenu homogène, on recueille le précipité qui se forme et cn le recristallise dans le DEC aqueux; on obtient des aiguilles blanches de 10-oxyde de la 4-(4-chlorophényl)-5H-pyrido[3,4-b][l.4]benzothia- zine-3(2H)-one fondant à plus de 310 C. Exemple 35 L'utilisation dans l'exemple 34, à la place de la 4-(4-chlorophényl)-5Hpyrido[3,4-b][1,4]benzothiazine-3(2H)-one des produits obtenus dans les exemples 15, 16, 17, 18, 19, 28, 29, 30, 31, 32 et 33 donne les 10-oxyde de 4-(aryl)-5H-pyrido[3,4-b[1l,4]- benzothiazine-3(2H)-ones correspondants. Exemple 36 On chauffe sous agitation a une température de 25 à C pendant 1 à 20 h un mélange d'une partie de 4-(4-chlorophdnyi)- H-pyridot3,4-b][l,4]benzothiazine-3(2H)-one, 10 parties d'acide éthaneperoxoïque et 10 parties d'acide acétique glacial; on filtre les insolubles, on lave à l'acétate d'éthyle et on sèche sous vide à 110 C; on obtient le 10,10-dioxyde de la 4-(4-chlorophényl)-5H- pyrido[3,4-bl[l,4]benzothiazine-3(2H)-one fondant a plus de 300 C. Exemple 37 Le remplacement du produit de départ de L'exemple 36 par le produit de l'exemple 35 donne le 10,10-dioxyde de 4-(aryl)-SH- pyrido[3,4-b][lt,4]benzothiazine-3(2H)-one cozrrespondant. Exemple 38 L'utilisation dans l'exemple 1 de la 2H-1,4-benzothia- zine-4(4H)-thtone substituée correspondante, dérivant des 2H-1,4- benzothiazine-3(4H)-onesappropriées comme le dérivé 5-chloré [J. Chem. Soc., 893 (1945)] ou le dérivé 6-chloré [Can. J. Chem., 44 1733 (1965)] ou le dérivé 7-chloré [Can. J. Chem., 48, 1859 (1970)] ou le dérivé 6- fluoré [J. Chem. Soc., 787 (1952)] ou le dérivé 6-bromé [J. Chem. Soc., 2624 (1957)] ou le dérivé 5-nitré [Ann. Chem. (Rome) 588, 1226 (1968)] ou le dérivé 6,7-diméthoxyléd [J. Proc. Roy. Soc., N. S. Wales, 71, 112 (1938)] selon le mode opératoire décrit dans J. Med. Chem., 12, 290 (1969) donne les dérivés correspondants en 3-méthylthio. Ceux-ci à leur tour, utilisés dans les exemples 2, 3, 4, 5, 6, 7, 20, 21, 22 ou 23, donnent les acétonitriles correspondants. Ceux-ci à leur tour, traités par l'acide sulfurique auqueux, comme décrit dans les exemples 8, 9, 10, 11, 12, 13, 24, 25, 26 ou 27, donnent les acétamides correspondants. Ceux-ci, traités par le diacé- tal du DIT puis le méthoxy-bis-(diméthylamino)méthane comme décrit dans les exemples 14 à 19, donnent les dérivés correspondants: 4-(4chlorophényl)-5H-pyrido[3,4-b][l,4]benzothiazine-3(2H)-one ou 4-phényl-5H-pyrido[3,4-b][1,4]benzothiazine-3(2H)-one ou 4-(2-chloro- phényl)-5H-pyrido[3,4-b][1,4]benzothiazine-3(2H)-one ou 4-(3-trifluoro- méthylphényl)-5H-pyrido[3,4-b][1,4]benzothiazine-3(2H)-one ou 4-(2- fluorophényl)-5H-pyrido[3,4-b][l,4]benzothiazine-3(21H)-one avec la substitution respective sur le noyau benzénique. Alternativement, lorsqu'on traite ces acétamides par le diéthylacétal du D}M, le méthoxybis-(diméthylamino)méthane et l'eau comme décrit dans les exemples 28 à 31, on obtient les composés correspondants: 4-(4- fluorophényl)-5H-pyrido[3,4-b][1,4]benzothiazine-3(2H)-one ou 4-(4méthoxyphényl)-5H-pyrido[3,4-b][1,4]benzothiazine-3(2H)-one ou 4-(4bromophényl)-5H-pyrido[3,4-b][1,4]benzothiazine-3(2H)-one avec les substituants respectifs sur le noyau benzénique. Exemple 39 A une solution de 1 partie de 4-(4-chlorophényl)-5H- pyrido[3,4-b]l[1,4]benzothiazine-3(2H)-one dans 25 parties d'acide chlorhydrique concentré on ajoute 25 parties de méthanol. On chauffe la solution au point d'ébullition moyen de l'alcool. On ajoute encore parties de méthanol et on poursuit le chauffage jusqu'à ce que presque toute la substance solide se soit dissoute. On élimine les insolubles par filtration à chaud et on concentre le filtrat sous vide; on obtient des aiguilles jaunes de chlorhydrate du 4-(4-chlorophényl)- H-pyrido[3,4-bl[1,4]benzothiazine-3-ol fondant à plus de 300 C. Exemple 40 Le remplacement dans l'exemple 39 de la 4-(4-chloro- phényl)-5H-pyrido[3,4-b][1,4]benzothiazine-3(2H)-one par les produits des exemples 15, 16, 17, 18, 19, 28, 29, 30, 31, 32 et 33 donne les chlorhydrates de 4-(aryl)-5H-pyrido[3,4-b][l,4]benzothiazine-3-ols correspondants. Exemple 41 A une solution d'une partie de 4-[(3-trifluorométhyl)- phényl]-5H-pyrido[3,4-b][1,4]benzothiazine-3(2H)-one dans 20 parties d'acide chlorhydrique, on ajoute 60 parties de méthanol en portions de 10 parties en agitant et en chauffant au bain-marie. Au voisinage du point d'ébullition de l'alcool, on filtre la solution chaude sur un entonnoir en verre fritté. On concentre ensuite le filtrat sous vide en maintenant le liquide chaud. Après 3 portions d'acide chlo- rhydrique, le liquide a essentiellement terminé de cristalliser sous forme d'aiguilles floconneuses courtes. On les recueille, on les lave, on les sèche à l'air et on les broie au mortier et au pilon à la consistance de farine; on obtient le chlorhydrate du 4-[(3-trifluoro- méthyl)phényl]-5H-pyrido[3,4-b][1,4]benzothiiazine-3-ol à l'état de poudre de couleur jaune. Exemple 42 A 0,5 partie de 4-(2-chlorophényl)-SH-pyrido[3,4-b][l,4- benzothiazine-3(2H)-one en suspension dans 10 parties d'acide chlorhy- drique concentré, on ajoute 10 parties de méthanol en chauffant avec précausion la solution au bain-marie. Il se forme une gomme de couleur brune et on ajoute la seconde portion de 10 parties de méthanol pour dissoudre pratiquement la gomme. Au voisinage du point d'ébullition de l'alcool, on filtre la solution. On concentre le filtrat au bain-marie sous un courant d'azote. Il se forme un précipité jaune d'or qu'on sèche à l'air et qu'on broie; on obtient a l'état de poudre de cou- leur jaune brillant le chlorhydrate de 4-(2-chlorophenyl)-5H-pyrido- [3,4-b][1,4]benzothiazine-3-ol. Exemple 43 Le remplacement de la 4-(2-chlorophényl)-5H-pyrido- [3,4-b][1,4]benzothiazine-3(2H)-one utilisée dans l'exemple 42 par 0,25 partie de 4-(2-fluorophényl)-5H-pyrido[3,4-b]l[,4]benzothiazine- 3(2H)-one, avec utilisation de 10 parties d'acide chlorhydrique concentré et 25 parties de méthanol donne, par le mode opératoire décrit dans cet exemple, le chlorhydrate du 4-(2-fluorophényl)-5H- pyrido[3,4-b)[1,4]benzothiazine-3-ol. RE V E N D I C A T I 0 N S ________________ __ _______ 1formul. formule Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la M RX'. r dans laquelle R et R' représentent chacun l!hydrcg ae ou un groupe alkyle inférieur en C1-C4; M et N représentent l'hydrogène, des halogènes, des groupes nitro, amino ou alcoxy en Ci.C4; Z représente le soufre, un groupe sulfinyle ou suifonyle; Ar représente un groupe phényle, phényle mono- ou di-substitué, les substituants pouvant consis- ter en halogènes, groupes hydroxyle, trif!orométhyle, méChoxy, cyano ou alkyle inférieur en Cl-C4; et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que M représente l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro ou amino et N l'hydrogène. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que M représente un groupe alcoxy et N l'hydrogène ou le même groupe alcoxy. 4. Composés selon la revendication que Z représente le groupe sulfinyle. 5. Composés selon la revendication que Z représente le groupe sulfonyleo 6. Composés selon la revendication que Z représente le soufre. 7. Composés selon la revendication que M et N représentent l'hydrogène. 8. Composés selon la revendication que R représente l'hydrogène. 9. Composés selon la revendication que R' représente l'hydrogène. 10. Composés selon la revendication que R et R' représentent l'hydrogène. 1,. caractérisés en ce 1, caractérisés en ce 1, caractérisés en ce 6, caractérisés en ce 7, caractérisés en ce 7, caractérisés en ce 7, caractérisés en ce l 11. Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce que Ar représente un groupe phényle. 12. Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce que Ar représenteungroupe phénylemono-substicué, le substituant étant un halogène. 13. Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce que Ar représenteun groupe phényle monc-substitué, le substituant étant un groupe hydroxy. 14. Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce que Ar représenteungroupe phényle mono-substitué, le substituant étant le groupe trifluorométhyle. 15. Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce que Ar représente un groupe phénylemono-substitué, le substituant étant un groupe méthoxy. 16. Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce que Ar représenteun groupe phényle mono-substitué, le substituant étant un groupe cyano. 17. Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce que Ar représenteungroupe phénylemono-substitué, le substituant étant un groupe alkyle inférieur en C1-C4. 18. Composés selon la revendication 10, caractérisésen ce que Ar représente un groupe phényle di-substitué. 19. Composés selon la revendication 18, caractérisés en ce que Ar représente un groupe phényledi-subs-citué, les substituants étant des halogènes. 20. Composé selon la revendication 12, pris dans le groupe formé par les suivants: 4-(4-chlorophényl)-5H-pyrido[3,4-b][1,4]benzothiazine-3(2H)-one, 4-(2-chlorophényl)-SH-pyrido[3,4-b][1,4]benzothiazine-3(2H)-one, 4-(2fluorophényl)-5H-pyrido[3,4-b][1,4]benzothiazine-3(2H)-one, 4-(4fluorophényl)-5H-pyrido[3,4-b][1,4]benzothiazine-3(2H)-one, 4-(4bromophényl)-5H-pyrido[3,4-b][1,4]benzothiazine-3(2H)-one. 21. A titre de composés intermédiaires de la préparation des composés selon la revendication 1, les composés répondant à la formule 2501210- ' N C. H dans laquelle W représente CN, CONH2 ou CON=CHNXY, X représentant un groupe alkyle inférieur en C1-C4 et Y un groupe alkyle inférieur en C1-C4; R" représente l'hydrogène, un groupe méthoxy, trifluorométhyle ou alkyle inférieur en C1-C4 lorsque R"' représente l'hydrogène, et lorsque R" représente un halogène, R"' représente l'hydrogène ou un halogène. 22. Composés selon la que W représente CN. 23. Composés selon la que R"' représente l'hydrogène. 24. Composés selon la que R"' représente un halogène. 25. Composés selon la que W représente CONH2. 26. Composés selon la que R"' représente l'hydrogène. 27. Composés selon la que R"' représente un halogène. 28. Composés selon la que W représente CON=CHNXY. 29. Composés selon la revendication 21,caractérisés en ce revendication 22, caractérisés en ce revendication 22, caractérisés en ce revendication 21, caractérisés en ce revendication 25, caractérisés en ce revendication 25, caractértsés en ce revendication 21, caractérisés en ce revendication 28, caractérisés en ce que X représente CH3 et Y représente CH3. 30. Composés selon la revendication 28, - que R"' représente l'hydrogène. 31. Composés selon la revendication 28, que R"' représente un halogène. * caractérisés en ce caractérisés en ce 32. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment comme agents anorexiques, les composés selon la revendication 1, 33. Compositions thérapeutiques contenant en tant que substance active un composé au moins selon la revendication 1. 34. Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 33.