Brevet FR2511374A1 — publié le 19830218

La présente invention se rapporte à un procédé de préparation d'intermédiaires de synthèse de céphalosporines. Le procédé selon l'invention a pour objet la préparation des acides 7(amino substitué ou non)-3-méthyl substitué L 3-cephème-4-carboxyliques répondant à la formule suivante,et leurs sels: B 6 S O CH 2 R 2 COOR 1 dans laquelle RI représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle, R 2 représente un groupe, substitué ou non, triazolyle ou tétrazolyle rattayhé au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème par une liaison carbone-azote, R 6 représente un groupe amino, un groupe de formule R 7 C=C-NH- R 8 / R 9 dans laquelle R 7, R 8 et R 9, qui peuvent être identiques ou différents, repré- sentent des atomes d'hydrogène ou des restes organiques ne participant pas à la réaction ou un groupe de formule: Rl O C=N- Rll dans laquelle R 10 et R 11, qui peuvent être identiques ou différents, re- présentent des atomes d'hydrogène ou des restes organiques ne participant pas à la réaction, B représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur, et il est caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide cépha- losporanique répondant à la formule: B B 6 z 12 l N CH 2 R COOH dans laquelle R 6 et B sont définis comme ci-dessus, R 12 représente un groupe, substitué ou non, acyloxy ou carbamoyloxy, Z représente > S ou S O, ou son dérivé au niveau du groupe carboxy ou l'un de ses sels, avec du triazole ou tétrazole, substitué ou non, dans un solvant organique en pré- sence d'un acide ou d'un composé complexe d'acide et ensuite éventuellement, on élimine le groupe protecteur, on protège le groupe carboxyle ou on transforme le produit en sel. Un autre objet de l'invention est de proposer un nouveau procédé de prépara- tion d'acides 7-(amino substitué ou non)-3-méthyl substitué- à 3-cephème4- carboxyliques répondant à la formule (I) et leurs sels, qui conviennent comme intermédiaires de synthèse de céphalosporines dou Cesde propriétés bac- téricides, présentant une excellente activité à l'égard de bactéries gram- positives et gram-négatives, stables à l'action de la a-lactamase, peu toxiques, administrables aussi bien par voie orale que par voie parentérale et donnant d'excellents résultats en thérapeutique humaine et animale. Les auteurs de l'invention ont découvert que les nouveaux composés répondant à la formule (III) suivante et leurs sels possèdent de telles propriétés et donnent de tels résultats thérapeutiques. (Demande de brevet francais n 81 18156) B N A-CONH_ S t LN i CHR 2 (III) O COOR dans laquelle R 1, R 2 et B ont la même signification que ci-dessus; R 3 repré- sente un atome d'hydrogène ou d'halogène; R 4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe amino éventuellement protégé ou substitué, A est un groupe de formule -CH 2 ou un groupe représenté par la formule -C- Il N OR 5 o R 5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et le trait rv signifie isomère syn ou anti ou leur mélange. Ainsi, les composés de formule (I) et leurs sels selon-lrinvention présentent une grande utilité comme intermédiaires pour la préparation des composés selon la formule (III) et de leurs sels. 11374 Selon la terminologie employée, le terme "alkyle" désigne des chai- nes droites ou ramifiées de 1 à 14 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tertiaire, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, dodécyle et analogues; le terme "alkoxy" désigne -0 alkyle dont le groupe alkyle a les significations ci-dessus; le terme "alkyle inférieur" signifie des chaines droites ou ramifiées de C 1 à C 5, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, butyle secon- daire ou tertiaire, pentyle et analogues; le terme "alkoxy inférieur" signifie -0 alkyle inférieur dont le groupe alkyle est comlnne défini ci- dessus; le terme acyle comprend des acyles de C 1 à C 12-, par exemple acétyle, propionyle, butyryle, ben- zoyle, naphtoyle, pentane-carbonyle, cyclohexane-carbonyle, furoyle, thénoyle et analogues; le terme "acyloxy" signifie -0 acyle dont le groupe acyle est défini comme ci-dessus; le terme "'alky Ithio" signifie -S alkyle dont le groupe alkyle est défini comme ci-dessus; l Ie terme alké- nyle comprend des a Ikén Yles de C 2 à C 10, par exemple vinyle, allyle, isopropényle, 2-p ntenyle, butènyle et analogues; le terme "alkynyle" comprend des alkynyles de C 2 à Ce O, par exemple éthynyle, 2-pro- pynyle et analogues; le terme "cycloalkyle" comprend des cycloalkyles de C 3 à C 7, par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclo- hexyle, cycloheptyle et analogues; le terme cycloalkènyle comprend des cycloalkunyle en Cs-C 7, par exemple, cyclopentènyle, cyclohexènyle et ana- logues;le terme "aryle" désigne, par exemple, phényle, naphtyle, indanyle et analogues; le terme "laralkyle" comprend des ar-alkyles inférieurs, par exemple benzyle, phénéthyle, 4-méthylbenzyle, naphtylméthyle et ana- logues; le terme "groupe hétérocyclique" comprend des groupes ayant au moins un hétéroatome choisi dans le groupe comprenant oxygène, azote et soufre, par exemple furyle, thiényle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolylehia- zole, isothiazo e, oxazoyle,isoxazoyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, thi tr iazol le oxac raoazo Le,triazolle,tétrazo Tle pyridyle, 3-( 2-méthyl-4pyrrolinyle), 3-( 4-pyrrolin Yle) ',N-(méthylpipéridinyle) quinoyle,phénazinee,1,3- benzodioxolanylebenzofuryle, benzothiényle, benzoxazolylebenzo- thiazolyle,coumarin I,et analogues; le terme "thalo- gène" comprend les atomes de fluor, chlore, brome et iode. Dans les formules représentées ci-dessus, R 1 est un atome d'hydro- gène ou un groupe protecteur de carboxyle Ces derniers groupes, qui sont utilisés habituellement dans les domaines de la pénicil- line et de la céphalosporine, sont disponibles et ils comprennent des groupes formant esters, qui peuvent être éliminés par réduction catalytique, par réduction chimique ou autres traitements sous con- ditions modérées, des groupes formant esters, qui peuvent être aisé-. ment éliminés par les organismes vivants et autres groupes formant esters qui peuvent être éliminés par-traitement à l'eau ou à ltai- cool,-tels que groupes organiques contenant le'silicium, le phos- phore, l'étain ou analogues. Les exemples typiques de groupes protecteuxasde carboxyle sont-les suivante: (a) groupes alkyle (b) groupes alkyle -inférieurs -substitués, au-moins l'un des-substi- tuants étant halogène, nitro, carboalkoxy, acyle, -alkoxy, oxo, cya- no, cycloallyle, aryle, alkylthio, alkylsulfinyle, aikylsul fonyle, alkoxycarbonyle, 5-alkyl-2-oxo- 11,3-dioxol-4-yle, 1-indanyle, 2-in- daanyle, furyle, pyridyle, 4-imidazo 2 l-e,phtalimido, succinimido, ace- tidino, aziridin o, pyrrolidin o, pipéridino, morpholino, thiomorpho- lino, pyrrojyle,pyrazolylethiazo 3 Yleisothiazoj Yle,oxazo Ilge, iaoxa- zo Jyle,thiadiazojyle,oxadiazoj Yle,thiatriazolyle, oxatriazolyle,triazo Jyle, tétraz oble,pyridyle, quino 3 yle,phénazinylebenzofuryle, benzothiényle, beazoxazolyle,benzothiazolyle,coumarirnyle N-alkyl inf érieur-pipéra- zino, 2,5-diméthylpyrrolidino>, 1,4,5, 6-tétrahydropyrimidinyle,± mzéthylpipéridino, 2, 6-diméthylpipéridino 3-( 2-méthyl-4-pyrrolinyle), 3-( 4-pyrrolinyle), N-(méthylpipéridinyle),l,3-benzodioxolanyle, alikyl- amino, dialkylamino, acyloxy, acylamino, acylthio, dialkylaminocar- bonyle, alkoxycarbonylamino, alkényloxy, aryloxy, aralkyloxy, alh- cycloxy, hétérocycloxy, alkoxycarbonyloxy, alkénylcarbonyloxy, aryl- oxycéarbonyloxy, aralkyloxycarbonyloxy, alicyclo-oxycarbonyloxy, hétéro- cyclo-oxyc arbonyloxy, aikényloxycarbon-yle, aryloxycarbonyle, aralkyloxy- carbonyle, alicyclo-oxycarbonyle, hétérocyclo-oxycarbonyle, alkylanilino et alkylanilin>o substitué par halogène, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur. (c) groupes cycloalkyle, groupes cycloalkyle alkyl (inf)-substitués, ou groupes l 2,2-di(alkyl inférieur)-1,3-dioxolan- 4-ylel méthyle _ (d) groupes aikényle (e) groupes alkynyle (f) groupes phényle ou phényl substitués, au moins l'un des substi- tuants étant choisi dans le groupe illustré sous (b)', ou u N groupe aryle répondant à la formule dans laquelle X représente -CH=CH-O-, -CH=CH- S-, -CH 2 CH 25-, -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, CO-C=CH-CO-, ou -CO-CO- CGH=CH-, ou leurs dérivés substitués, les substituants étant choisis parmi ceux énonces sous (b), ou répondant à la formule: Y dans laquelle Y est un groupe alkylène inférieur, tel que -(CH 2)3- et -(CH 2)4-, ou leurs dérivés substitués, les substituants étant choisis parmi ceux énoncés sous (b). O 10 (g) groupes aralkyle, qui peuvent être substitués et dont un substituant au moins est choisi dans le groupe énoncé en (b) (h) groupes hétérocycliques, éventuellement substitués, un au moins des substituants étant choisi parmi ceux énoncés en (b) (i) gropes inuanyle ou pntalidyi aiicyciique,ou leurs dérivas subs- titués, le substituant étant halogène ou méthyle; groupes tétrahydronaphtyle alicycliques ou leurs dérivés substitués, le substi- tuant étant halogène ou méthyle; groupe trityle, cholestéryle ou bicy- clo l 4,4,0 l-décyle. (j) groupe phtalidylidène alicyclique-alkyle inférieur ou leurs dérivés substitués, le substituant étant halogène ou alkoxy inférieur. Les groupes protecteurs de carboxyle énumérés ci-dessus sont cités à titre d'exemples, mais on peut utiliser tout autre groupe parmi ceux cités dans les brevets américains 3 499 909, 3 573 296 et 3 641 018, dans les demandes allemandes DOS 2 301 014, 2 253 287 et 2 337 105. Parmi eux on choisira de préférence ceux qui s'éliminent aisément dans les organismes vivants, tels que 5-alkyl inférieur-2-oxo- 1,3-dioxol-4-yle, les groupes acyloxyalkyle, acylthioalkyle, phtalidyle, indanyle, phényle, des groupes substitués ou non de phtalidylidéne-alkyle inférieur ou des groupes répondant aux formules: 13 13 C(H)CO 1 -CH(CH 2) OR 13 -CHOCOOR e -CH(CH 2)m Coo Ri 3 R 14 114 R R dans lesquelles R représente une chaine droite ou' ramifiée, subs- tituée ou non, d'alkyle, d'alkényle, d'aryle, d'aralkyle, alicyc- 251 137 '4 lique ou hétérocyclique, R 14 repré 4 sente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle ou hétérocyclique, substitué 13 13, ou non, OU -(CH 2)n-coo R, R etant dé_fini comme ci-dessus et N étant 0, 1 ou 2 et m étant 0, 1 ou 2. Ces groupes protecteurs de carboxyle comprennent en particulier les groupes 5-alkyl inférieur-2-oxo-1,3-dioxol4-yle, tel que -mé-thyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yle, 5-é-thyl-2-oxo-1,3-dioxol24-yle, 5-propyl *-2-oxo-1,3-dioxol 4-yle et analogues; des groupes acyloxyalkyle tels que acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, propionyloxyméthyle, buty-. ryloxymet-hyle, isobutyryloxym Aéthyle-, valéryloxyméthyle, 1-acétoxy éthyle, 1-acétoxy-n-propyle, 1-pivaloyloxy-éthy:Ie, 1-pivaloyloxy- n-propyle et analogues; des groupes acylthioalkyle tels que acé- tylthiométhyle, pivaloylthiométhyle, benzoylthiométhyle, p-chloro- benzoylthiométhyle, 1-acétylthio-éthyle, 1-pivaloylthio-éthyle, 1.benzoyltthio-éthyle, 1-(p-chlorobenzoylthio)-éth Yle et analogues dcs groupe- y? lyméthy 1 etels queêhx-éhl, tontye propoxyméthyle, isopropoxyméthyle, butyloxyméthyle et analogues des groupes alkoxycarbonyloxyméthyle tels que méthoxycarbonyloxyméthyle, êthoxycarbonyloxyméthyle, -propoxycarbonyloxyméthyle, i SO Dropoxy- carbonyloxyméthyle, n-butyloxycarbonyloxyméthyle, tert -butyloxycarbo- nyloxymiéthyle, 1-méthoxycarbonyloxy-éthyle, l-éthoxycarbonyloxy- êthyle, 1-propoxycarbonyloxy éthyle, 1-isopropoxycarbonyloxyéthyle, 1-butyioxycarbonyloxy-éthyle et analogues; des groupes alkoxycarbo- ny 1 lakyle tels que méthoxycarbonlylméthyle, éthoxycarbonylméthyle et analogues; des groupes phtalidyle, indanyle, phényle et des grou- pes rhtalidylidène-alkyle tels que 2-(phtalidylidène) éthyle, 2-( 5- fluorophtalidylidène)-éthyle, 2-( 6- chlorophtalidylidène) éthyle, 2-( 6-métlhoxyphtali dylidène)-éthyle et analogues. R 2 représente un groupe, substitué ou non, triazolyle ou tétrazolyle, rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème par une liaison azote-carbone Le groupe triazo,rbou tétrazolyle comprend 1,2,3-tr-iazolylel,2,4-triazolyleet 1,2,3,14-tetrazolyle. Puisque ces groupes triazolyle et tétrazolyle possèdent des isomères, n'importe quel atome d'azote présent dans le cycle peut être rattaché au groupe lexométhy- lène en position 3 La présente invention les comprend tous Des exemples spé- cifiques sont 1-( 1,2,3-triazol Yle), 2-( 1,2,3-triazolyle), 1-( 1,2,4- triazolyle), 2-( 1,2,4-triazolyle), 4-( 1,2,4-triazolyle), 1-( 1,2,3,4- tétrazolyle) et 2-( 1,2,3,4 f-téturazolyle). 11374 En ou-tre, les groupes triazolyle et tétrazolyle représentés par R 2 peuvent être substitués par au moins un substituant tel que halogène, alkyle, aral- kyle, aryle, aikényle, hydroxy,e, oxo, alkoxy, alkylthio, nitro, cyano, amino, alkylamino, dialkylarnino, acylamino,-acyle, acyloxy, acylalkyle, carboxyle, aikoxycarbonyle, carbamoyle, aminoalkyle, N-alkylaminoalkyle, N,N-dialkylaminoalkyle, hydroxyalkyle,' hydroxy- iminoalkyle, alkoxyalkyle, carboxyalkyle, alkoxycarbonylalkyle, aral- koxycerbonyialk':-le, suifoalkyle, sulfo, su'lfa-noylalk'yle-r sulfa- moyle, carbamoylalkyle, carbamoylalkényle, N-hydroxycarbamoylalkyle, et analogues Parmi ces substituants, hydroxyle; amino et carboxyle peuvent être protégés par un groupe approprié utilisé à cette fin habituellement On peut utiliser pour protéger le groupe hydroxyle, tous les groupes connus a cette fin, can Prenant en particulie-r ceux qui canne le grouipe a s'éliminent facilement, p ex benzyloxycarbonyle, 4-n itroben- zyloxycarbonyle, 4-bromobenzyloxycarbonyle, 4-méthoxybenzyl- oxycarbonyle, 3,4-di-méthoxybenzyloxycarbonyle, 4-(phénylazo)- benzyloxycarbonyle, 4-( 4 méthoxyphénylazo)-benzyloxycarbonyle, tert -butoxycarbonyle, 1,l-diméthylpropoxycarbonyle, isopropoxy- carbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyl-e, 2,2, 2-tribromoéthoxycarbonyle, 2-furfuryloxycarbonyle,l- adamantyioc XY carbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, 3-quinolyloxycarbonyle, acétyle, trifluoroacétyle et analogues, ainsi que benzyle, trityle, méthoxyméthyle, 2-nitrophénylthio, 2,4-dinitrophénylthio et ana- logues. En tant que groupes protégeant le groupe amnin 0, on peut utiliser tous les groupes connus pour cet usage, en particulier les grou- pes acyle s'éliminant facilemient tels que trichloroétlhoxycarbonyle, tribtomoéthoxyca Lrbonyle, benzyloxycarbonyle, p-toluènesulfonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, o-brornobenzyloxycarboiyle, o-nitrophényl- sulfényle, (mono-,di ou tri-)chloroacétyle, trifluoroacétyle, forfflle, ter amnyloxycarbonyle, tert -butoxycarbonyle, p-méthoxybenzyloxycarbonyle, 3, 4-di méthoxybenzyloxycarbonyle, 4 ±(phénylazo)benzyloxycarbonyle, 4-( 4- méthoxyphénylazo)-benzyloxycarbonyle, pyridine-1-oxyde-2 yl méthoxy- carbonyle, 2-furyloxycarbonyle, diph Aênylm-éthoxycarbonyle, 1,1-di- méthylpropoxycarbonyle, isopropoxycarbor yle, 1-cyclopropyléthoxy- car onyle, phtaloyle, succin Yle, 1-adamantyloxycarbonyle, 8-quino- lyloxycarbonyle, et analogues, ainsi que des groupes qui s'éliminent facilement tels que trityle, 2-nitrophénylthio, 2,4-dinitrophényl- thio, 2-hydroxybenzylidène, 2-hydroxy-5-chlorobenzylidèfle, 2-hydro- xy -1-naphtylméthylène, 3-h Ydroxy-4 h-pyridylmléthylèfle, 1-méthoxy- carbonyl -2-propyl i;dèàe, 1-éthoxycarbonyl-2-propylidènle, 3-étho XY- carbonyl- 2-butylidène, 11, acétyl-2-propyli dène, 1-beimoyl-2-propy- lidène, l- j N ( 2-mé thoxyphériyl) carbamoyl_ 7-2-propylidène,1 ( 4 mnéthoxyphényl)carbamoyll-2-propylidèefl, 2-éthoxycarbonylcyclohexy- lidène, 2-éthoxycarbonylcyclopefltyidèfle, 2-acétylcyclohexylidèfle, 3,3diméthyl-5 oxocyclohexylidène et analogues, ainsi que d'autres groupes pour la protection du groupe ami 5 no tels que di ou tri alkylsilyles et analogues Comme groupe de protection du groupe carboxyle, on peut utiliser tous les groupes conventionnelsutilisésàoette fin, tels que méthyle-, éthyle, n-propyle, isopropyle, tert butyle, n-butyle, benzyie, diphénylméthyle, trityle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, benzoylméthyle, acétylméthyle, p-nitrobenzoylméthyle, p-bromoben- zoylméthyle, p-méthanesulfonylbenzoylmétbyle, phtalimidométhyle, trichioréthyle, 1,1-diméthyl-2-propényle, l,l-diméthylpropylie, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, 3-méthyl- -3 butinyle, succinimnidomèethyle, 1-cyclopropyléthyle, méthyleulfényl- méthyle, phénylthiométhyle, diméthylaminométhyle,-quinoléine-1- ox yde-2-yl-méthyle, pyridine-1-oxyde-2-yl-mêthyle, bis(p-méthoxy phényl) méthyle et analogues; des composés non métalliques comme tétrachlorure de titane; et des composés de silyle tels que di- méthylchlorosilane cité dans la demande japonaise publiée Kokai n O 7 073/71 et dans la demande néerlandaise Publife n' 71 05259 ' Parmi les sels du composé représenté par la f ormule ( 1 ou (II), on peut mentionner les sels basiques ou acides connus dans le domaine de la penicilline et de la céphalosporine, comprenant en particulier les sels des acides minéraux tels que acides chlorhydrique, nitrique, sulfurique et analogues; des sels d'acides carboxyliques organiques tels que d'acides oxalique, succinique, formique, trichloroacétique-, t. rifluoroacétique et analogues; des sels d'acides sulfoniques tels que- d'acides méthanesulfonique, éthanesulfonique, benzènesulfonique, toluène- 2-sulfonique, toluène-4-sulfoniq ue, mesitylènesulfonique, ( 2,4,6triméthylbenzènesulfonique), naphtalène-1-sulfonique, naphtalène-2-sulfonique, phénylméthanesulfonique, benzène-1, 3- doi-sulf Gn ique, toluène-3, 5-disuifonique, ptan- 15 dsfo nique, naphtalène-2,6-disulfonique, naphtalène-2,7-disulfonique, benzène-l,3,5-trisulfonique, benzène-l,2,4-trisulfonique, naphta- lène-l,3,5 trisulfonique et analogyesn tant que selsauniveau du groupe basique) et les sels de métaux alcalins tels que sodium, potassium et ana- logues; les sels de métaux alcalinoterreux tels que calcium, ma- gnésium et analogues; les sels d'ammonium; les sels de bases or- ganiques contenant de l'azote tels que procaine, dibenzylamine, N- benzyl-( phénéthylamine, l-éphenamine, N,N-dibenzyléthylènediamine, triéthylamine, triméthylamine, tributylamine, pyridine, diméthyl- aniline, N-méthylpipéridine, N-méthylmorpholine, diéthylamine, di- cyclohexylamine et analogues (en tant que sels au niveau du g oupeacide). R 6 représente un groupe amino,un groupe de formule R 7 C=C-NH- R 8 R 9 dans laauelle R 7, R 8 et R 9, qui peuvent être identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un reste organique qui ne participe pas à la réaction, ou un groupe de formule RO C=N- / R ll 11 dans laquelle R et R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des restes organiques qui ne participent & la réaction; RU représente un groupe acyloxy ou carbamoyloxy, substitué ou non. Pour les composés représentés par les formules (;) et (II) et pour leurs sels, R 6 comprend un groupe amino, un groupe représenté par la formule R 7 C=C-F-e- 5559 8 19 R R ou un groupe représenté par la formule p 10 C=N-, Rll / le group' r présenté par la úorui'c R 7 1goue cîrzir L arl 8 C=C-NH- 8 p 9 B R 9 englc-ant le groupe de formule: R CH-C=N- 8 -9 p ?R qui est une forme isomère du précédent. On peut utiliser,en tant ue restes organiques ne participant à la réaction, en R R,R 9,R et l des-restes, substitués ou non, aliphatiques, alicycliques, aromatiques, arylaliphatiques, hétéro- cycliques et acyles, illustrés par les exemples suivants: ( 1) restes aliphatiques: groupes alkyle et alkényle ( 2) restes alicycliques: groupes cycloalkyle et cycloalkényle ( 3) restes aromatiques: groupes aryle ( 4) restes arylaliphatiques: groupes aralkyle () restes hétérocycliques: groupes hétérocycliques ( 6) groupes acyles: ceux dérivés des acides organiques carboxy- liques, tels que les acides carboxyliques aliphatiques, alicycliques, alicycloaliphatiques, aliphatiques substitués par des groupes aromatiques, aromatiques-oxyaliphatiques, aromatiques-thioaliphatiques, aliphatiques substi- tués par un hétérocycle, héterocycliques-oxyaliphatiques, heterocycliquesthioaliphatiques, les acides carboxyliques organiques dans lesquels un noyau aroma- tique, un groupe aliphatique ou alicyclique est attaché au groupe carbonyle par un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre,les acides carboxyliques aromatiques, les acides carboxyliques hétérocy- cliques et analogues. Comme acides carbo:yliques aliphatiques, on peut mentionner l'acide 251 1 374 formique, acétique, propionique, butanoique, isobutanoique, penta- noique, méthoxyacétique, méthylthioacétique, acrylique, crotonique et analogues Comme acides carboxyliques aliphatiques on peut citer l'acide cyclohexanoique et autres A titre d'exemple, on peut citer pour les acides zarboxyiquaes aliycloaliphatiques, le: acides cyclopentane- acétique, cyclohexane acétique, cyclohexadiène acétique et autres. On peut utiliser comme restes aromatiques dans les acides mentio- nnés ci-devant, des groupes aryle déjà mentionnés précédemment et comme groupeshétérocycliques ceux mentionnés à titre d'exemple précédemment. Les groupes individuels constituant ces acides carboxyliques peuvent être substitués par des substituants tels que halogène, hydroxyle, hydroxyle protégé, alkyle, alkoxy, acyle, nitro, amino, amino pro- tégé, carboxyle, carboxyle protégé ou analogues. Comme groupe de protection pour les groupes amino, hydroxyle et carboxyle, on peut utiliser ceux mentionnés à propos du R 2. Les dérivés au niveau du groupe carboxyle du composé de formule (Il) comprennent, par exemple, les composés suivants: 2, (a) esters: on peut utiliser ceux appliqués dans les domaines de la pénicilline et de la céphalosporine, comprenant spécifiquement les esters mentionnés à propos du R. (b) anhydrides du groupe carboxyle avec N-hydroxysuccinimide, N-hy- * droxyphtalimide, diméthylhydrcxylamine, diéthylhydroxylamine, l-hy- droxypipéridine, oxime et analogues. (c) amides: amidesdacides, amidesdbcides N-substitués et N,N-di- substitués sont tous compris et on peut mentionner spécialement des Nalkyl amidesdacides tels que N-méthyl amided'acide, N-éthyl amidedacide et analogues, N-aryl amidedacids tels que N-phényl amide d'acide et analogues, N,N-dialkyl amidesdacides tels que N,N-diméthyl amidedàcide, N, N-diéthyl amidedàcid 2, N-éthyl-N-méthyl amided'acide et analogues, ainsi que des amidesdacides avec imidazole, imida- zole substitué en position 4,triazolopyridone et analogues. Comme groupes acyloxy et carbamoyloxy désignés pour R, on peut mentionner spécialement les groupesalkanoyloxy tels que acétoxy, pro- pionyloxy, butyryloxy et analogues, des groupes alkenoyloxy tels que acraoyloxy et analogues, des groupes aroyloxy tels que benzo- yloxy, naphtoyloxy et analogues et les groupes carbamoyloxy Ils 2511374. peuvent être substitués-par un ou plusieurs substituants tels que halogène, nitro, alkyle, alkoxy, alkylthio, acyloxy, acylamino, hydroxyle, carboxyle, sulfamoyle,carbamoyle, carboalkoxycarbamoyle, aroyl- carbamoyl, carboalkoxysulfamoyle, aryle, carbamoyloxy et analogues Les groupm hydroxyle, amino et carboxy e des substituants men- tionnés pour le R peuvent être protégés au moyen de groupes de protection usuels, tels que mentionnés à propos du R L'invention s'étend également à tous les isomères de composés inter- médiaires (p ex les isomères optiques etanalogues), aussi bien qu'à leurs mélanges, leurs formes cristallines et leurs hydrates. Ci-après suit une description du procédé pour la préparation des composés de formule (I), ainsi que de leurs sels. Selon la réaction de conversion en position 3, on peut préparer les acides 7-(amino substitué ou non)-3-méthyl substitué L 3-cephème-4-carboxyli- ques représentés par la formule (I) ou leurs sels en faisant réagir l'acide céphalosporanique représenté par la formule (II) ou son dérivé au niveau du groupe carboxyle ou l'un des ses sels avec le triazole ou tétrazole qui peuvent être substitués au niveau des atomes de carbone du cycle, dans un solvant organique en présence d'un acide ou d'un composé complexe acide et ensuite éventuellement en éliminant le groupe de protection, en proté- geant le groupe carboxyle ou en transformant le groupe carboxyle en un sel. On peut, si nécessaire, éliminer le substituant sur le groupe 7-amino par une méthode conventionnelle pour obtenir un composé amino non substitué en position 7. Selon ce procédé de préparation, le composé représenté par la formule (II) , son dérivé du groupe carboxyle ou l'un de ses sels peut réagir avec le triazole ou tétrazole, qui peut être substitué au niveau des atomes de carbones du cycle, pour obtenir un composé de formule (I) ou l'un de ses sels, o R 2 est le groupe triazole ou tétrazole correspondant, substitué ou non Dans tous ces cas, la réaction s'effectue facilement à l'échelle industrielle et on obtient un produit de grande pureté et avec un haut rendement. En tant que triazole ou tétrazole pouvant être substitués au niveaudes atomes carbone du cycle, on peut utiliser ceux qui correspondent au groupe 2. triazolyle on létrazolyle substitué ou non désigné par R 2, à savoir un triazole ou tétrazole représenté par R 2 Ho R désigne un-groupe triazolyle ou tétrazolyle substitue ou non, défini ci-dessus. Les triazoles et tétrazoles présentent des formes tautomériques, comme le montre le schéma ci-après; tous ces isomères et leur mé- lange peuvent être utilisés comme réactifs. 251 1374 R N /N N N j *Nh p N I R R R P_ iv N JF N NE R R NN N NH N Dans ces schémas, R représente un atome d'hydrogène ou des substi- tuants mentionné ci-dessus à propos de R 2, les deux R peuvent être identiques ou différents. Les triazoles et tétrazoles substitués sur l'atome de carbone du cycle peuvent, si nécessaire, être utilisés sous forme de sel ba- sique ou acide En tant que sels basique et acide, on peut utiliser le même sel que celui du compose selon la formule (I) ou (II). Le sel du composé représenté par la formule (II) peut être isolé au préalable et utilisé en- suite ou il peut être préparé in situ. Comme composés acides ou complexes acides conviennent des acides protoniques, acides de Lewis et des composés complexes des acides de Lewis Comme acides protoniques, on peut utiliser les acides sul- furiqueset sulfoniques, ainsi que les super-acides (comprenant des acides plus fort que l'acide sulfurique à 100 %, parmi lesquels certains des acides sulfuriques et sulfoniques En particulier, on peut utiliser l'acide sulfurique, chlorosulfurique, fluorosulfurique desacides aaloges u tant qu'a Jioes:Ifuriques; akyl (mci; ou di-) sulfoniques p.es méthane sulfonique, trifluor-ométhane sulfonique et analogue, acides aryl(mono-, di ou tri-) sulfoniques, p ex p-toluène sulfonique et analogues en tant qu'acides slfoniques; acide erchlorique, acide magiqt (FSO 3 H-Sb F 3), F 503 H-As Fs, CF 3 SO 3 H-Sb F 5, HF-BF 3, H 2 SO 4-SO 3 et analogieser tant que sper-auides Le trifluorure de Jre peut être entionmé comme exemple d'acide de Lewis Ses complexes peuvent contenir des mélanges de 11 _. _ 1 trifluorure de bore avec des dialkyl éthers tels que diéthyl éther di-n-propyl éther, di-n-butyl éther et analogues; des mélanges avec des esters carboxyliques tels que éthyl formate, éthyl acé- tate et analogues; des mélanges avec un acide aliphatique tel que l'acide acétique, propionique et analogues; des mélanges avec des nitriles tels que acétonitrile, propionitrile et analogues. On peut utiliser comme solvant organique dans cette réaction tous ceux qui ne nuisent pas à la réaction, p ex des nitroalkanes tels que nitrométhane, nitroéthane, nitropopane et analogues' des acidescarbo- xyliques organiques tels que acide formique, acétique,-trifluoro- acétique, dichloroacétique, propionique et analogues; des cétones telles que acétone, m"thyl éthyl cétone, méthyl isobutyl cétone et analogues; des éthers tels que diéthyl éther, diisopropyl éther, d;-:ane, etrahydrofurane, thyl_ne giycole dim Athyl éther, arn- soie et analogues, des esters tels que éthyl formate, diéthyl car- bonate, méthyl acétate, éthyl acétate, éthyl chloroacétate, bu- tyl acétate et analogues; des nitriles tels que acétonitrile, buty- ronitrile et analogues, des sulfolanes tels que sulfolane et ana- logues Ces solvants peuvent être employés seuls ou en mélanges. En outre, on peut utiliser aussi des composés complexes formés par ces acides et les acides de Lewis La quantité d'acide ou de composé complexe utilisée est d'un mole par mole du composé représenté par la formule (II) ou son dérivé du groupe carboxyle ou son sel et peut varier selon les conditions Il est recommandé d'utiliser l'acide ou le composé complexe d'acide en proportion de 2-10 moles par mole du composé Lorsqu'on utilise le composé complexe d'acide, il doit servir en même temps comme solvant, sinon il faut utili- ser un mélange de deux ou plus composés complexes. La quantité de triazole ou tétrazole à utiliser comme reactif est de 1 mole ou plus par mole du composé représenté par la formule (II) ou son dérivé au niveau du groupe carboxyle ou son sel Il est recommandé d'utiliser 1,0-5,0 moles par mole du composé. On fait normalement effectuer la réaction à la température de o-o 80 C et la durée de la réaction est de plusieurs minuies à des di- zaines d'heures En présence d'eau dans le milieu de réaction, il est à craindre que des réactions secondaires indésirables, telles que la lactonisation du produit de départ et la cassure du cycle de A-lactame, se produisent A cause de cela, on maintient le milieu anhydre Pour réaliser cette condition, on peut ajouter au milieu de.réaction un agent déshydratant tel qu'un composé de phospho- re, p ex pentoxyde de phosphore, acide polyphosphorique, penta- chlorure de phosphore, trichlorure de phosphore, oxychlorure de phosphore ou analogues; un agent de silylation, p ex N,0-bis(tri- méthylsilyl)acétamide, triméthylsilylacétamide, triméthylchloro- silane, diméthyldichlorosilane ou analogue; un chlorure d'acideor- ganique, p ex chlorure d'acétyle, p-toluènesulfonyl chlorure ou analogue; un anhydride d'acide, p ex anhydride'acétique, anhy- dride trifluvroacétique ou analogue; un agent dessicatifinorganique, p ex. sulfate de magnésium anhydre, chlorure de calcium anhydre, tamis m;)llcuiairé carbure de calcium cu analogue, et autres. Si on utilise comme composé de départ un dérivé du composé selon la formule (II) substitué Sur le groupe carboxyle, on peut quelque- fois, selon le traitement appliqué après la réaction, obtenir un composé correspondant selon la formule (I) ayant un groupe carboxyle libre en position 4 du cycle cêphème Toutefois,le composé correspondant de fo mule (I) ayant un groupe carboxyle libre, peut aussi être obtenu en effectuant une réaction d'élimination de manière convenable Lorsqu'on obtient dans cette réaction un composé de formule (I) ou Ri = H, il peut être estérifié ou converti en sel de manière habituelle. Lorqu'on obtient un composé de formule ( I) o R 1 est un groupe ester, on peut lui faire subir une réaction d'élimination de manière classique pour obtenir un composé de la formule ( I), dans laquelle R 1 est un atome d'hydro- gène qui peut par la suite être transformé à volonté en un sel ou en un autre ester Lorsqu'on obtient un composé de la formule (I) dans laquelle R 1 est un groupe formant des sels, on peut lui faire subir une réaction dedesalinationdemaniere convenable pour obte- nir un composé de la formule ( I), o R est un atome d'hydrogène, puis, si l'on veut, pousser jusqu'à la transformation du R en un groupe ester. Lorsque le substituant attaché à l'atome de carbone du cycle du triazole ou tétrazole, réactants de la pré- sente réaction, est remplacé par un hydroxyle, amino ou carbo- xyle, le composé désiré peut être obtenu en protégeant d'abord ces groupes à l'aide du groupe protecteur mentionné ci-dessus avant la réaction et en le soumettant à la fin de la réaction à-la réac- tion d'élimination habituelle. Lorsqu'on obtient un composé de la formule (I), o B est un atome d'hydrogène, il peut être converti en un composé de formule (I) dans laquelle B est un alkoxy inférieur, par alkoxylation de la po- sition 7 b dans la formule (I) selon une technique côurantel(The Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japon, vol 35, 568-574 1977)1. Parmi les composés obtenus par l'application du procédé décrit, un acide 7-(amino substitué ou non)-3-méthyl substitué 3-cephème-4-carboxylique répondant à la formule (IV) ou l'un de ses sels B 6 S 0 \Cu R 2 b COOR dans laquelle R 1, R 6 et B ont la même définition que ci-dessus et R 2 b représente un groupe, substitué ou non, 1,2,4-triazyle ou 2-( 1,2,3,4- tétrazyle) rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle de cephème par une liaison azote-carbone, est un nouvel intermédiaire de synthèse de céphalosporines. L'invention sera décrite plus en détails dans les exemples non limitatif% qui suivent, donnés à titre d'illustration. Exemple 1 ( 1) On a mis en suspension dans 13 ml de sulfolane 2,72 g de 7-ACA et 14, 2 g de complexe de trifluorure de bore et de diétyl éther, ensuite on a ajouté à la suspension 1 o g de 5-méthyl-l,2,3,4- tétrazole Le mélange a été laissé pendant 17 heures à la tempé- rature ambiante A la fin de la réaction, le mélange réactionnel a été versé dans 15 ml d'aau glacée Le p H a été ajusté à la va- leur de 3,5 au moyen d'ammoniaque à 28 % en poids avec refroidisse- ment Les cristaux ont été filtrés, lavés successivement avec 5 ml d'eau et 5 ml d'acétone, puis séchés pour obtenir 1,76 g de mé- lange d'acide 7-amino-3 l 2-( 5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyll 3- ceph Ime-4-carboxylique et d'acide 7-a iro-3-l 1-( 5-methyl-1,2 i 3,4- tétrazolyl)mn Jthyll 3-cephème-4-carboxylique en forme de cristaux. ( 2) On a mis en suspension dans 18 ml de méthanol 1,76 g de cris- 251 1374 taux obtenus et on a ajouté 1,13 g d'acide p-toluènesulfonique mo- nohydrate pour former une solution, ensuite on a ajouté lentement 4,6 g de diphényldiazométhane. On a laissé le mélange en réaction Pendant 15 minutes à tempéra- ture ambiante A la fin de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation à pression réduite Le résidu obtenu a été dissous dans un mélange de 30 ml d'acétate d'éthyle et de 30 ml d'eau et le p H a été ajusté à 8 au moyen de carbonate acide de sodium Ensuite on a séparé la couche organique et on l'a séchée au moyen de sul- fate anhydre de magnésium, le solvant étant éliminé par distilla- tion à pression réduite Le résidu a été purifié par la chromato- graphie sur colonne (W Nako gel de silice C-200; agent de développe- ment benzène acétate d'éthyle= 4:1 en volume) pour obtenir 0,79 g de diphénylmét -yl 7-arnino-3 l 2 '-( 5-mê-thyl-1,2,3,4-tl-étrazolyl)- méthyl Ii-,3-cephème-4-carboxyla-tle ayant un point de fusion de 1 _ 57- ig o 6; 8 m W O o 14 g de diphénylméthyl 7 -amino-3-l 1-( 5-méthyl-1,2,3, 4- tétrazol Yi)méthyl}* -cephème-4-carboxylate ayant un point de fusion de 920 C' (décomp) Diiphény'lméthyl 7-amino-3-l 2-( 5-méthyl-l,2,3,4tétrazolyl)mét;hyll -_ 3-cephème-4-carboxylate Ili(K Br) cm 1: (:0 1770, 1720 RMN(CD C 13) ppm 1,75 ( 2 H, ls, -NH 2), 2,48 ( 3 H, s, -CH 3, 3,20 ( 2 H, s, C -H), 4,70 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6 H>, 4 87 (l H, d, J= 5 Hz, C 7-),0 ,72 ( 2 H, A Bq, j= 16 Hz,S)c H6,92 ( 1 H, C 2- s, -Cy Diphénylméthyl 7-amino- 3-l 1-( 5 me-thy 1,2,3,I 4-tètrazolyl)méthyl I RMN(CDC 1) ppm 1,88 ( 2 H, S, -NH 2), 2,15 ( 3 H, s, -CH 3), 3,30 ( 2 H, S, C 2-H), 4,70 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 4,85 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 7-H), 5,00, 5,38 ( 2 H A Bq, 3 = 16 Hz,S'1), 6,90 (l H,rs, CZIY If, 7,30 ( 10 H, s, x 2). ( 3) On a dissout dans un mélange de 0,5 ml d'anisole et de 5,0 ml d'acide trifluoroacétique 0,462 g de diphényl méthyl 7-amino-3- l 2-( 5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyll LA-cephème-4-carboxylate, et on a fait réagir la solution pendant une heure à la température ambiante A la fin de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation à pression réduite et on a additionné le résidu de 1 Q mil d'eau et de l O ml d'acétate d'éthyle Le p H a été réglé à 8 par addition d'ammoniaque à 28 % en poids avec refroidissement. Ensuite, on a séparé la couche aqueuse et on a réglé le p H à 3,5 par addition d'acide chlorhydrique 2 N avec refroidissement Les cristaux déposés ont été filtrés, lavés successivement avec 5 ml d'eau et 5 ml d'acétone, puis séchés pour obtenir 0,26 g de 7- amino-3-l 2-( 5-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)méthyll 3-cephème-4- carboxylique acide de point de fusion de 178 C (décomp). IR(K Br) cm 1:C O 1790, 1610, 1530 RMN(CF 3 COOD) ppm 2,70 ( 3 H, s, -CH 3), 3,73 ( 2 H, s, -C 2-H), ,40 ( 2 H, s, C 6-H, C 7-H), 5,80,6,12 ( 2 H, A Bq, J= 16 Hz,S). On a obtenu de la même façon à partir de 0,462 g de diphényl- méthyl 7-amino-3-E 1-( 5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)meéthyll-, 3-cephème -4-carboxylate, 0,25 g d'acide 7-amino-3-l 1-( 5-méthyl-l,2,3,4- tétrazolyl)-méthyll 3-cephème-4-carboxylique, dont le point de fusion est de 195 C (décomp). IR(K Br) cm-1: CO 1795,1615, 1530 RMN(CF 3 COOD) ppm 2,95 ( 3 H, s, -CH 3) , 3,90 ( 2 H, ls, C 2-H), ,45 ( 2 H, S, C 6-H, C 7-H), 5,57, 5,92 ( 2 H A Bq, J= 16 Hz,S). CH- Exemple 2. On a dissout dans 19 ml d'acide trifluoroacétique 2,72 g de 7-ACA et 7,1 g de complexe trifluorure de bore-éther diéthyl et on a ajou- té 0,75 g de 1,2,4-triazole à la solution On a fait réagir le mé- lange pendant 7 heures à la température ambiante A la fin de la ) r Acitions le s alv:t a été limin pa'r distillation & pression réduite et on a ajouté 15 ml d'eau au résidu, puis on a réglé le p H à 3,5 par addition d'ammoniaque à 28 % en poids avec refroidissement. Les cristaux déposés ont été filtrés, lavés successivement avec ml d'eau et 5 ml d'acétone, puis séchés pour obtenir 2,5 g d'acide 7-amino-3-l 1-( 1,2,4-triazolyl)méthyll-A 3-cephème-4- carboxylique de point de fusion de 149 C (décomp). IR(K Br) cm-1: C= 1790, 1610, 1530 RMN(CF 3 COOD) ppm: 4,00 ( 2 H, is, C 2-H), 5,47 ( 4 H, is, C 6-H, c 7-H, S), 8,70 (lî, s, N _ H) OH 2 N N 9,80 ( 1 H, s, NH_). N Exemple 3. La réaction et les traitements ont été effectués en utilisant des tétrazoles de la même manière que selon les exemples 1 -( 1) et 2 pour obtenir des résultats figurant au tableau 1- Par la suite, les produits spécifiés au tableau I ont été estérifiés, puis déseste- rifiés de la même manière que décrit dans l'exemple 1 -( 2) et ( 3) pour obtenir les esters et acides carboxyliques figurant au tableau 2. Tableau 1 e la r 6 action Produit brut H 2 N Tf Te::: Durée Rende-22 de de ment -N CH R 2 n éacionréac 2 g (OC) tion O Ch) R 2 fl H Tempéra 7 0,8 - rature \N___c H 2 COOCH CH 3 ambiante 2 2 " 0,85 -N N N 1,14 *-N N N= Il H 1 ? 2,2 * -N "NN N B r r _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Lfl Tableau I (, suite) CF COOH Tempé, IN =N 2, 7 2 -SCH 1,3 7, 1 3 rature' 7 2, O* -N IN 2 725 CR 33 71 19 ambiante \N -N SCH 3 S Ci 13 N NH 2 -CH CH 1 o 1 > 4,2 Suifa50 1, 36 * -N=N NN 2 3 108 lane -N H Ci N 13 H 2 C 3C 12 CH 3 N N -N C O R 2 C 3 Il -COOCHCH 3 1,56 iln if 2,86 * /N N 2 3 -N j -N COOCH 2 CH 3 ria> -là Tableau I (suite) Note: * Ils sont obtenus sous forme de mélange de composés substtiueés en 1 et en 2. On fait réagir ces produits bruts et on les traite de la m'me façon que ceux de l'exemple 1-( 2) pour séparer les esters des produits 1substitués et 2-substitués respectivement Leurs propriétés figurent au Tableau 2. r; I. U; i 1 1 wdd wdd 0 = O ( 00) uo Tsnj uo Tsnj (CI 00 j JO) NWH a p TOGO) NWH wo op -4 u 7 od 1100 D 2 O 2 il HO N H r-_ 1 m &n Cu ça CN (E x GO s e Ho T) -Ho- ::: c HT) 06 & 9 c C c ZH 91:= C ebe V 'H?) 99 l LE'g e(H-LO 4 ZH=r P 'H-1) GL' e(H 40 "ZH = C 'P 'HI) 'ij (CH 7 H O fb c HE) 0 Tl C(- OODEHD es 4 HE) Sale g(H-20 es HE) T'E '(EHN fs T HF) 99 'l '(-Ho 2 Ho- 4 4 HE) O E'T EHO e 1 HO u U=j 2 1 -N \N- N=Nl ( - -HoYS q I 'HE) 96 ' (H-Lo c FI-90 ce úHE) O# l(EH O -HD eb l HE) P &(-0002110 le gris) 0214 l(H-20 es-l HE) Lglî l(HD 2 HD- e 14 e Hú) PT çT 1 Ol 9,l ELT 6 LI (dwoo -9 p) 011- Loi (,dwoo -GP) LLI ELT L L'C z naalqe L il -t r.- i M IF 7 t- LA 0 là C ( llo-S 4 ZH 91 =r búlv 'HE) 091 e LP 9 e(H-LO e ZH 5 =r e P 4 HT) o 9 ' e('H-90 CZH-f P HI) og'q 4 (g-k es H?) ?Vú (EHN Cs e He) 59 'l CHI) W 8 CCEHO YS Cs T 'HE) ú 049 '(H-LO 4 H-90 es CHE) W 5 (H-ED ' 9-1 e HE) O L E 1; r N \ N=N,N- (, dutoo -.9 p) 0 El E 0 úT 1 0-19 T eo OPT OUI COLLI (e x > ( g H tu CHE) O T'8-q&L îî C ( îi -1- O 'w 'HE) lf - 94 L-oIL IC HO YS C si 'HE) g O '9 ' (H-LD 411-9 D es 'HE) Rú' e(Hes 'HE) - LIE es EEIL g ( -""'HD "a 4 HT) OP 9 c( e Hc, - S ezilgl=r eba V 'HE) 0949 c 5 i P 5 -(H-LO ez H=ú e P CHI) 98 ' e(H-90 ez Hç=ú, ep 'HI) 914 e(H 7 D es IH 2) ut g(EHN es T CHE) 0941 ( # dwoo "Pp) ('.L- EL N\ N- N*Nl o ET Tg I 1 o 6 LI (, dwoo -.9 p) ILI ELT 4 OLLI (,,4 Tns) z nlea-lq-ei, 1 m F i Tableau 2 %suite) 6, 97 7, 30 8, 43 ( 1 H, S, -CH), ( 10 H, S, -00 x 2), ( 1 H, 8, N>-H) N 3,60 ( 2 ff, ls, C 2-H), ,40 ( 2 H, s, C 6-H, C 7-H), 5,94 ( 2 H, 1 S y S CH 2- 1,87 ( 21 i, S, -Nli 2), 3,24 ( 2 H, S, C 2-H), 4,68 ( 1 H, d, J= 5 HZ, C 6-H), 4,87 (l H, d, J= 5 Hz, C 7-H), 5,30, ,77 ( 2 H, A Bq, J= 16 Hz, S:L-CH 2-)' 6 e 92 (l H, S, 1 _ 1 7,27 ( 101-1, s, x 2) -78 (de- comp) (d é comp) 177 0, 17 20 1790, 161 o, KI N=N \N Br fli Ln r%) Ln LY 11-1 -t- ,r r 4- m r I qr- th Xu In cj ebiav e HE) EL'5 eçE,5 ç(H-L O ez H =r p e HT) O q I c(H-90 Z 115 =f e P 'HT) 09 ' C(H-?, O çs c HE) 9 T'e C(úHDS es 'HE) 9912 É(EHN es T 'HE) 6 1 - EHO ( S es 'HE) 09 ' '(Il LO H-90 es 4 HE) 92 ' C(H-20 es 'HE) E 9 'E "(e HOS "O 'H ),89 'E 0 î T * O Tg -1 C o 6 LT (, duloz -9 p) e 6 T (, dwoo -ap) g 9-q 9 OELI O LLT (E x Cs Clio T)O E, L O e HT) 96 '9 C C ZH 91 = C ebúlV CHE) Lg& e EO' e(H-LD 'ZH=r e P 4 HI) 88 ' '(H-90 gz H= C 'P e HT) L' 4 (H-20 49 'HE) OE'ú C(EHN es CHE) g'-l (, dwo-j 9 p) 96-96 OELI IOLLT 1 \N- N=Nl (aq Tns) Z ilea-Eq-ej, i Tableau 2 (suite) J= 16 Hz, S)CH -)y 6,90 (l H, SI -CHZ,-), 7,25 ( 10 H, SI x 2) i _> -162 1 d e- comp) 1175 ( 2 Hl -s, -NH 2), 2,58 M, SI -SCH 3), 3110 ( 2 H, S, 02-H), 4,6 o (l H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 4,80 (l H, d, J= 511 z, C 7-H), 4,97, ,47 ( 2 H, AI 3 q, J= 16 Hz, S)-',,CH 2- 6,93 UH, SI -CH), 7,25 ( 10 H, S, OD x -2) 2,87 ( 3 H, SI -SCH 3), 3,63 ( 2 H, SI C 2-H), ,35 ( 2 H, s, C 6-H; C 7-H), 5 60 ( 2 H, SI s)-__ CH 2-) 1760, ( d ê' - comp) 1795, 161 o, -N=N -N 1 "'≥N SCH 3 t'O LM bi à J_ Tableau 2 (suite) * 3,10 ( 211,, -NH 2), 3,43 ( 2 H, C 2-1 i), 4,85 (l He d, J= 511 z, C 6-H), 5,05 ( 111, d, J= 5 Hz, C 7-H), 5,30 S ( 211, s, D-CH 2-), 6, o 6 ( 211, ls, N N 112), 6,90 (l H, NI'f - S, -CH), 7 e 35 ( 10 H, S, _(D x 2) 3,75 ( 211, Is, C 2-H), ,35 ( 2 H, s, C 6-H, C 7-H), 5,80 ( 2 H, ls, S"CH 2-) (d 6- comp) l 770 (dé - comp) 1795, 1615, 1,48 ( 3 H, t, -CH 3,10 ( 2 H, q 3 -CH 3,75 ( 2 H,S,C 2-' ,4 o( 2 H,s, C 6-' C 7-H), 51-85, 6,1 A Bq S)___ CH 2-) 2 CI 13), 2 CH 3), 11), H, 0 ( 2 H, 1,32 ( 3 H, t, -CH 2 CH 3), 1,75 ( 2 H, ls, -NH 2 T, 21 85 ( 2 H, q, - CH 2 CHI), 3,17 ( 2 H, S, C 2-H), 4167 (MI, d, J= 5 Hz,' 06-H), 4 e 82 (l H, d, J= 5 Hz, C 7-11), 5,27, ,70 ( 2 H, A Bq, J= 16 Hz, S)_' C 112)e 14 3 (d 6- comp) 177 5, 17 25 -202 (dé- comp) 17 95, 1615, r 1 o Ln %A ', I 4 9 > ' -NI' N=N \N NH 2 -N,N=N \N CH Cil 2 3 1 l 1 m t t 4- m r- -r- Ln cm ( Z x (D c O H O EHO HI) 06 '9 e ( ( ezligl=p 4 bsv 04,ç e 2045 4 (H-Lo ez H=ú &P &HT) o 6 't, c(H- 90 4 z H=f e P IHT) O Ll '(H-20 ge' 'b "H 2) O 'E g(EHN f's T H?) 06 'l '(Ho 2 H 0- 414 e Hú) OZ il Zl Ho 4 ZH 91 =ú cbg V e H) e 6 ' g E (H-LO 4 H-90 es e He) Oq 6 c(H-20 es 4 He) E 9 'ú 4 (e HOF Ho eb e He) OE'E "(HD 2 HO- l'4 "HU Lli É 110 ZHO N 1 - N =NI (,dwoo -9 p) L 6-i- 61 (, dwo o -9 p) E 8- 9 OúT 4 6 LT 02 LI 9 OLLI ( 2 x (D es 9 HOT) OE'L es 4 HT) W 9 (a, Tns) z n L-a-cq-9,L _r N. r In qw- Ln (\à EIIO E 1 i U=j 1 / 1- N=N ( -2110 s C 1, ile)2 O 1 9 GH-90 CS 'HE) W 5 e(úHDFHD cb 112) 1 1 ( 11-E O C kq 112) OL'E cg 'HE) O 'l e G ' 'ZH= C P 4 HI) 9 '4 '(H-90 C 1 p 111) OL, il, ( lio FHD 'b 112), (H-Eo e s HE) 02,ú e I's HE) 09 'l c(H 2 HO- C 11 î)Etl'-i 0 úT 1019,1 1 O t, L'i ooo E ( 1 CIUI ) a 1)) f elli- 011,1 dwoo _YP) 2 T 0 Elli eçELI 1 uz-1 ( 2 x _ "O 1110- 1) OEIL 111) 06 9 (S ZH 91 =ú 'bqv elle) 06 ' '0 ' '(H-LD ZH= C 'P '111) e 9 ti (I I-90 "ziiç= c I efro OL'Il 'b IIIz) Ulq e(H- ED COT HE) E'E '(EHN CG HE) EL'T 4 'Hú) 9 'T F IID 2 1 u Q=U N II ril- N = N ', -21-10 Cs C ST HE) 019 'i I-90CS lie) o I,, e(úHcî-H;D- b 'lie) og'4 '(fl'e D ZI 181-r 'b SV 'HE) 06 E '(EHAID- g 'HE) O 'T 0 T 1 O 1 g T ELT ooo I (, dwoo -9 p) L 91- ç 9 T (, dwoo -p) 8 C 1 OTLI IELT 1 ç L L 1 z n-eglqu L 1 i i H i il Tableau 2 (suite) ,90 ( 2 H, A Bq, J= 16 Hz, s)CH), 6,90 (l H, 2- SI -CH), 7 e 3 O ( 10 H, l", s, > x 2) 1,95 ( 2 H, ls, -NI 12), 2120 ( 3 H, s, -COCH 3), 3,20 ( 2 H, ls, C 2-H), 4167 (l H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 4,82 (MI d, J= 5 Hz, C 7-H), 5,32, ,68 (Me A Bq, J= 16 Hz, SD'-CH 2-)' 6190 (MI s, -CH-)I 7 e 25 ( 10 H 3 s, _ I 1 1 2,42 M, s, -CH 3), 3,70 ( 2 H, SI C 2-H), ,4 o ( 2 H, s, C 6-1 l'' C 7-H), 5,94 ( 2 H> SI S)-CH 2) 1770, 1720 I lo 6 -108 (dé- comp) (dé- comp. 1790 I 169 o q 161 o, Ln. La: -4:1- -N lffl \ 1 N NH 1 C=O CH 3 I Tableau 2 (suite) * 3,30 ( 2 H, ls, -NH 2), 3,47 ( 2 He is, C 2-H), 147 1770 4187 (l H, d, J= 5 Hz, N=N -150 1720 C 6-H), 5,04 (l H, d, -N 1 (dé J= 5 Hz, C 7-11), 5,35 N COMP) ( 2 H, is, S CH 2- 6,91 (l H, s, - CH-), 7 y 34 ( 10 H, s, x 2 9122 (l H, N> N,, H Note: * Le solvant pour mesure: d _DMSO Ny Ln _à 1 M '. 1-4 Exemple 4. On a procédé de la même façon que dans les exemples 1-( 1) et 2, en utilisant les triazoles spécifiés au tableau 3, pour obtenir des composés énumérés dans ce tableau. Les acides carboxyliques ont été estérifiés de la même façon que dans l'exemple 1-( 2) pour obtenir des composes figurant au tableau 4 (On a utilisé comme produit de départ 2,72 g de 7-ACA). Note: La position de la liaison du groupe 1,2,4-triazolyle n'est pas spécifiée, car le 1,2,4-triazole était rattaché au groupe exométhylène en position 3 au cycle cephême par la liaison carbone-azote, mais on n'a pas pu vérifier lequel des atomes azote du groupe 1,2,4-triazolyle était rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème. En outre, la position du substituant sur le groupe 1,2,4-triazolyle est spécifiée par référence à la position du substituant dans le composé de départ. Ceci s'applique aux termes de la description, lorsqu'on n'a pas pu vérifier lequel des atomes d'azote du 1,2,4-triazole est rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème. Par exemple, en ce qui concerne la nomenclature,, les composés dans lesquels 3-méthyl-1,2,4-triazole, 3-méthylthio-1,2,4-triazole, 3acétamido-1,2,4-triazole, 3-chloro-1,2,4-triazole, 3-éthoxycarbonyl-1,2, 4-triazole ou analogue est rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème sont désignés respectivement par:" 3-l( 3-méthyl- 1,2,4-triazolyl) méthyll '-", " 3 l( 3-méthylthio-1,2,4-triazolyl) méthyll ', " 3 ( 3-acétamido-1,2,4-triazozyl)méthyl ", " 3 C( 3-chloro-1,2,4-triazolyl)méthyll "' ou 3 l( 3-éthoxy- carbonyl-1,2,4-triazolyl) méthyl 2 ' La terminologie employée pour les composés substitués par 1,2,3-triazolyle est la même que celle appliquée auxcomposés substitués par 1,2,4triazolyle. triazole composé (g) Point IR(K Br) de départ de fusion -1 RMN CF 3 COOD ppm cm (g) R 2 (OC) v CF 3 COOD+D 20 C=O 2160 ( 3 H, s, -CH)e 3,93 ( 2 H S 3 31 3-Méthyl N N 195 1790 C 1,2 Il (dé 1610, 2-11), 5,30 ( 211, s, C 6-H, C 7-H)3 trîa Zole COMP) 1530 5,10, 5,75 ( 2 H, A Bq, J= 1611 z, N 0,91 CH 9, LI 5 (l H, 53 >-H) 3 2139 S)_'CH 2 N 3575 ( 2 H, S, C 2-H), 5,40 ( 2 H, s, 3-'Chloro N-N 191 1790, C H, O H), 5,47, 5 80 ( 2 H, 1,2,4 (dé i 6 io, 6 7- S triazole N COMP) A Bq, J= 16 Hz. 1,14 ci CH 2- 1,25 8,50 ( 1 H, N>_ H). N Tableau 3 H 2 N l",S _ N CH 2 R 2 COOH r%) Ln. W j -2 HO (H- es g HT) '6 úHOS ZH 91 =r cb EV "He) q 1 eeelg O E T (Idwoo ap) C(H-LO 'H-9 e: 09 T 1 0 45-el-12) 04 ' c(ElO OLLI LT N -N es elle) 00 ' '(úHDS cg c Hú) L'e OE T O TOZUTUI Wç e(H-ZO el I-90 es "HZ) P 5:OT 91 (-dwoo N ceci & (e OLT -GP) -T uoqavo H 02 HDeb e H 299 & e(H-eo isq e 6 LT e -Xxoqqz-î ) 9 L-E N -N 4 li?) 2 L' e( HOEHD g 4 4 HU O 'T N 9 te -EHO - 90991 -PP) N-N s 'HE) 6 T'E c ( 40 es 4 K) i 96 LT 59 T-0 T le r-_ m ç- ui cm In M O 1 u (H O WT H-90 es 'He) 06 ' ç( -EHO ú 110000 110000 S e 0151 (,dwoo es e HE) 9 ú' "( 2 X HO es ee LT -9 p) N N- e 6 L-1 Tg T "liq)-O-114(H-?I OIl IH? _r t m Ir- Ic- Ln cq H H eul el IE) O-E'9-09 'Lc(' H _?H O S 4 W e HU OL'L-0 'L " cs-1 & 12) 9 ' e(H--L O el I-90 Cs 9 He) S' e(H-2 D'es 'He) L'E E 1 1 NO 1 ID 11-1 N "Il D M OE 91 : ( '19 T 06 Li ( No") eoeec 6 'T GIOZL-Til --o UUXD-jj (,dwoo _J 9 p) ? (clins) c neaiqel 2 Point de IR(K Bi) -R fusion cm RMN(CDCI 3) ppm (OC) v C=O 2,00 ( 2 H, S, -NH 2), 3,43 ( 2 H, s, C 2-H)e 4,70 (l H, -N IN-l 61-65 1775, d, J= 5 Hz, C 6-H), 4,88 (l H, d, J= 5 Hz, C 7-H), 5,00 "',N (décomp) 1720 ( 2 H), 6,95 (l H, s, -CH '), 7 e 3 O ( 10 H, U CH 2 N S, x 2), 7,85 (l H, S, -H 8 (l H, s, __ > O 7 N N >-H) N Tableau 4 H N S 2 1 2 )/ CH 2 R cooli H N S 2 2 CH 2 R COOCH-(->) 2 w j ru Ln Lu T 1 1 i Tabiertu 4 (utlitc) 1.182 ( 211, la, -NI 12), 3,10 ( 211 o s, C 2-H), 4, 55 (IH, d, 06-H), 4172 ( 1 H, d, J-5 Hz, C H)e 4#70, 7- N-N ci 7.9-82 1770 s (d 6 colilp) 1 VY 20 ,33 ( 211, A Bq 3 J= 16 Hz, S -111 CH 2- ), 6,93 ( 1 H, la, 7,30 ( 10 H, 8,-(Dx 2), 7170 ( 1 H, s, N>\-H) N 2,33 ( 2 Hls, -NH 2), 2,78 e 352 l ( 2 H, A Bq, J= 18 Hz, C 2-H), 4,71 UH, d, J= 5 Hz, C 6-H), 4,go ( 1 H, d, J= 511 z, C 7-11), 5,32, 5,92 ( 2 H, A Bq, J= 16 F Iz, s ), 6,86 ( 2 H, 53 -CH x 2), 7,20 ( 20 H, s, )' CH 2 11-1 N ' x 4), 811 H 3 s, > -(D 1 ( 1 N,, H) 11, N 1-1 N N COOCH-(D)2 96-101 (décomp) 1770, w rl%) LM ta À>. 2,32 ( 3 H, S, -CH 3 Y, 3,42 ( 2 H, S, C 2-H), 4,70 ( 1113 N-N 90 1770, d, J-5 Hz, C 6-H), 4,85 (l H, d, J= 51 IZ, C H), (décomp) 1720 S 7 4,90 ( 2 H, s,), 6,90 (l H, S, CH-), CH 3 _'CH 2 N 7,30 ( 1011,s, x 2), 7,85 (IH, s, H) _(D Ne I__ - 1,35 ( 3 H, t, -CH 2 CH 3), 2 t 97, 3,30 ( 2 H, A 13 q, N N 167-168 1770 P J= 18 Hz, C 2-H), 11,30 ( 2 H, q, -CH 2 CH 3), 4,6 o ( 1 H, t-O 1720 N COOCH CH d, J= 5 Hz, O 6-H), 11,80 ( 111, d SJ= 5 Hz, C 7-11), 2 3 5730, 5,80 ( 2 H, A Bq, J= 16 Hz, DCH), 6,93 2- (l H, S, 'CH-), 7,30 ( 10 H, s,x 2), 7,88 ( 111, S, N >_ H N Tableau 4 (suite) rla Ln, W i -4 4 >. Tableau 4 (suite) N-N SCH 3 8 o-8 > 4 (décomp) 1770, 1,90 ( 2 H, ls, -NH 2), 2,50 ( 3 H, s, -SCH 3), 3,40 O ( 2 H, s, C 2-H), 41,65 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 6-H), > 4,80 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 7 -H), 41,85 ( 2 H, -s, S),H),6, 95 ( 1 H, s, ZZZOH -), 7,27 ( 10 H, s,1 -D x 2), 7,90 ( 1 H, s, N _ H Not e: Ce composé a été obtenu en soumettant le 14-oarboxy-1,2,3-triazole (produit de départ) à réaction et traitement, de la même façon que cdans l'exemple 1-( 1) et ( 2 >. -X C>J f a i 11374 Exemple 5. On a effectué la même réaction que dans l'exemple 1 aux conditions spécifiées au tableau 5 pour obtenir des résultats figurant au même tableau 5 Tableau 5 Crmposé de départ Conditions de la réaction Produitfproduitnbru -MèhylAcide ou Temp Durée brut Etrd a* g 7-ACA 5 Mty-de de Etrd a* g (g) tetrazole complexe Solvant réarc ré ac () () (g) d'aci) tion tion Ester de (b)* 2 (g) 2,72 1,0 BF t O Sloae 50 14 1,9 * 3 0,3/0,7 7,1 13 BF 3 Et 2 00 Ethyl acétate Tempé- rature20 21 * 3 0,95/0, 15 114 2 27 ambiant E y, BF 3 E 2 O irrhn 20 1,5 * 3 0,63/0,1 114,2 27 BF 3 *Et 2 O Acide trifluoro- 0,92 32 acétique 7 j 1,5 * 3 0, 71/0, 05 7,1 19 H SÈ Conc Acide acétique 6 4 01 30100 1,0 2 14 6 e 3 O 10 2,5 27 4. j-' Tableau 5 (suite) Note: * 1 (a): acide 7-amino-3-l 2-( 5-méthyl-1,2,3; 4-tétrazolyl)méthyll 63-cephèm-4- carboxylique. * 2 (b): acide 7-amino-3-E 1-( 5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyll 3cephèm-4-. carboxylique. * 3 Le produit brut était un mélange de (a) et (b). * 4 Ln produit brut était composé seulement de (a). * 5 Le produit brut obtenu par la réaction a subi la même réaction et les mêmes traitements que dans l'exemple 1-( 2) pour obtenir un benzhydryl ester de (a) et de (b). 4 n L 4 BF Ethyl chloro Tempér. 2,72 1,26 acétate ambiante 16,444 _ 3,39 15 BF Ethyl chloro- 2,52 ac 6 tate 16 1,28 * 4 _ 6,78 30 Exemple 6. La même réaction que celle de l'exemple 2 a été effectuée aux conditions spécifiées dans le tableau 6 pour obtenir des résul- tats figurant également à ce tableau. Tableau 6 Composé de départ Conditions de la réaction Produit 7-ACA 1,2, 4 Acide ou Solvan t Temp, Dureée Rende Point de ()Tria complexe de de de Nmd ops et fso zole d'acide reaction réact ion réactionNmd ops et fso (g) (g (i) (C) (H) (g) (OC) BFE CH ON Tempé r Acide 7-axnino-3-l 1-( 1,2,4 2, 72 0,75 3 5 t 2 3 triazolyl)méthyll63 2, 02 149 op. 7,1 20 imbiante cephèm-4 -carboxylique dcop H 2 SO)j Cono. T?Il N N Il 0, 341 CH SO 3 il CF C 00 OH 9,6 3 " 1,31, *FSO H CH COOH 24 " 11 8 25 (') CF SOH CH COOH I,5 (' 3 3 3 ___________ 12 25 __ _ __ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ tu t A -.e Lx 1 j P. Tableau 6 (suite) Acide 7-anilno-3-l 1-( 1 i,2,4 $- cephèm-4 I-carboxylique i 7 l 14 9 (décomp) Note: * 7-ian 3 aéoyntyl Aehm 4 croyiu acide-i-oxyde a été utilisé comme prodtutt de départ. ru I -à w> 11374 4-7 Exemple 7. La même réaction et le même traitement que dans l'exemple 2 ont été répétés, à l'exception du fait que 7-ACA a été remplacé par les composé*de départ spécifiés au tableau 12 pour obtenir des produits figurant au même tableau. Tableau 7 s IR(K Br) t Point de IR(K Br) Poutf usion cm Composé de départ Produitfusion cmc ( oc) c=o p-Nitrobenzyl 7 p-Nitrobenzyl 7- amino-3 azétoxy amino-3-l 1 14-116 1770 methyl A 3-cephème ( 1,2,4triazolyl) (décomp) 1708 4-carboxylate méthyl 13A 3-cepheme 44carboxylate Ethyl 7-amino-3 Ethyl 7-amino-3 68-72 1770 acétoxyméthyl-43 l 1-( 1,2,4-triazo décomp) 1720 cephème-4 lyl)méthyll- carboxylate t 3-cephème-4- carboxylate Diphénylméthyl 7 acide 7-amino-3-l 1 149 1790 amino-3 acétoxy ( 1,2,4-tria 1610 métbyl-A 3-cepheme zoyl)méthyll (décomp) 1530 4carboxylate t -cepheme-4 I carboxylique une suspension de 2,96 g d'acide 7-amino-3- Exemple 8 ( 1) On a-additionné Z 2-( 5-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)méthyl J 3-cephème4-carboxylique dans 15 ml de N,N-diméthylformamide de 1,34 g de salicylaldéhyde et on a laissé réagir le mélange à la température ambiante pendant 1 heure Le mélange a été réfrigéré à la glace et additionné de 0,96 g de triéthylamine et de 2,42 g dei Xiure de pivaloyloxyméthyle. On a laissé réagir le mélange pendant 20 minutes A la fin de la réaction, le melange a été versé dans un solvant mixte de 15 a ml d'eau et 150 ml d'acétate déthyle Après réglage du p H à- 7,3 à l'aide de bicarbonate de sodium, la couche organique a été séparée, lée avec deux portions de 100 ml d'eau et séchée au sulfate anhydre de magnésium Ensuite, le solvant a été éliminé par distil- lation à pression réduite Le résidu a été additionné d'alcool isopropylique et les cristaux formns cnt été filtrés, puis recristallisés danm oet alcool pour obtenir 2,73 g (rendement de 53,1 %) de pivaloyloxymnéthyl 7-( 2-hydroxybenzylidèneamino) -3-l-2-( 5-méthyl-1 l,2, 3,4-tétrazolyl) méthy 1-7-A 3 _cephème-4-carboxyrlate de Point de fusion de 136-1370 C (décomp). IR(K Br) cm-1 1770, 1765 1750 R My N(CD 013) ppm. 1,23 ( 9 H, s, -C(CH 3)3)2,51 ( 3 H, s," c) 3,30 ( 21 H, s, C 2 >H), 5,08 (l B, d, J= 5 Hz, C il), ,32 (l H, d, J= 511 z, C 7-H), 5,38, 5,82 ( 2 H, ::::::Jli CH 2- -0 CH 20-), 6,70 -7,50 ( 411, 8,49 ( 1 H, s, -0 CH= N-) (zy On a agité dans un solvant mixte de 50 ml d'acide chlorhydri- que 4 N-et de 25 ml de diéthyl éther, 5,14 g de pivaloyloxymethyl 7-(Zhydroxy-benzylidèneamino)- 3-lr 2-( 5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl) métyl-ecephème-4-carboxylate obtenu précédemment obtenu un dép 8 t de Poudre blanche On l'a filtréapuis lavée soigneu- sement au diéthyl éther et on a procédé à la recristallisation à partir de chloroforme pour obtenir 3,67 g (rennement de 82,2 %) de zhlorhydrate de Pivaloyloxymé thyl 7-amino-3-f/2-( 5-mé&thyl-1,2,3,4- tétrazoly 1),m 4thyll-7 Aà 3- cephème-4-carboxylate de point de fusion de i 1409-151 OC (décomnp). 11374 IR(K Lr) cm 1: 1 73, 1741, 1730 C=O RMN(d 6-DISO) ppm: N 1,18 ( 9 H, s, C(CH 3)3), 2,44 ( 3 H, s, CH 3), 3,60 ( 2 H,s, C 2-H), 5,23 ( 2 H, s, C 6H, C 7-H), ,62 ( 2 H,s, S), 5,78 5,9 ? ( 2 H, m, "CH 2 -COOCH 20-) Exemple 9. ( 1) On a mis en suspension dans 20 ml de N,N-diméthylformamide 2,96 g d'acide 7-amino-3-f 2-( 5-méthyl-l,2,3,4-tétrazolyl)-méthy 17 3-cephem-4carboxylique Ensuite, on a transfonr lasuspensien e solution en ajoutant 1,1 g de triéthylamine en refroidissant La solution a été additionnée de 2,7 g d'iodure de pivaloyloxyméthyl et on a laissé réagir le mélange à 05 C pendant 1 heure A la fin de la réaction, le mélange a été versé dans un solvant mixte de 250 ml d'eau et de 200 mi d'acétate d'éthyle et le p H a été réglé à 7,0 au moyen de bicarbonate de sodium Après la séparation des inso- lubles, la couche organique a été séparée et séchée au sulfate anhydre de magnésium et le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite Le résidu a été lavé au diéthyl éther et dissous dans 30 ml d'acétate d'éthyle On a additionné la solu- tion de 1 g de HC 1 sec dans 30 mi de diéthyl éther en agitant et en refroidissant Les cristaux formés ontété filtrés, lavés audiéthyl éther et recristallisés à partir du chloroforme pour obtenir 2,72 g (rendement de 60,90,%) de chlorhydrate de pivaloyloxyméthyl 7-amino-3-l 2-( 5-methyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyll- A 3-cephèm-4-carboxylate dont le point de fusion était de 149-151 C (décomp) IR(K Br) cm 1 v C= O 1773, 1741, 1730 IRMN (d -DMSO) ppm 1,18 ( 9 H, s, -C(CH 3)3), 214)4 ( 311,-H 3), 3,60 ( 2 H, s, C 02-H), 5,23 ( 2 H, s, C 6-H, C HJ\,) 5,62 ( 211, 5,, 5,78 5,924 CH 2- ( 2 H 1, m, -CGOGCH 2 O-). En faisant réagir des composés variés selon la mEie réaction que cidessus, on obtient les composés correspondantç qui figurent aux tableaux S et 9 Tableau 8 H 2 N N CH 2 COOR 1 composé, Point de IR(K Br) d 6-DMSO* Nt _____________t U(oc) cm 1 M (CDC 13 **) PPM: (traitement) R 1 ( O ) CD 30 D**** 1,28 ( 3, t, J= 7 Hz, -CH CH 13) 1775, 1,58 ( 3 H, d, J= 6 Hz,)CCH) Colonne de chromato- 41 il 23 158 graphie (Wako gel de 203178 2,02 ( 2 H 1,l s, - NH 2), 2,52( 311,silice 0-200; agent CH 3 de développement, s, -CH), 3,33 ( 2 H,l î C 2 H), benzène: acétate 3 2 d'éthyle3:1) > 4,20 ( 2 H, q, J= 7 Hz, -CH 2 CH 3) > 4,90 ( 2 H 1, is, C -i C 7-H), 5,61 ( 2 H, Ise 6,69 7,,06 ( 1 H, m, CHH 3) 4 %) Tableau 3 8 (Suite) 1,80 ( 2 H, s, -NH 2)1 2,42 ( 1 5 H, S> -CH 3), 2,149 ( 1 5 H, s, -CH 3), 3,27 ( 1 H, s, C 2-H), 3,30 ( 1 H, s,) 02-11), 4,62 J 4195 ( 2 H, m, C 6-Hi, 07-H), 5,30, 5 65 ( 2 H, A Bq, J= 17 Hz, > 3) 7137 ( 0, -C 2- 7,54 - 7,87 ( 411, mi H, s, H), Colonne de chromato- graphie (Wako gef de' silice C-200; agent de développement; benzène:acétate d'éthyle = 3:1) 98-101 1788, lji -'J i i l 1 1 i i Tableau 8 (Suite) lp 14 ( 9 H, S, -C(CH 3)3), 1 47 ( 3 H, d, J= 6 Hz,;:r CH-CH 3), 21114 N ( 3 H> S, >_ CH 3), 3,49 ( 2 Hl s, N - C 2-H), 4,86 (l H, d, j= 6 Hz, 1800 1 -137 (dé'comp) De l'acide oxaliqut a été ajouté a la solution d'acétate d'éthyle pour former un oxalate. C 6-H), 5 t 06 (l H, d, J= 61 iz, s ( 21 f, 1 s, D" CH -2- C 7-H) 3 , 50 U W 6180 ( 1 H, q, J= 6 HZ, -CH-CH) 1-1 3 1 ED 7,03 ( 3 H, ls, H 3 N-) r%) tn -.W tg N 4- _ciioîc(CH) 1 3 3 1 O CH 3 Tableau 8 (suite) 1118 ( 3 H, t, J= 7 Hz, -CH CH 2 3 -CH OCH CH 125-130 1790 2147 ( 3 H, s, -Cil 3), 3 p 27 ( 2 fl, 2 2 3 17 8 O De l'acide o:,alique (decomp) 1 S, C _H) 3 e 55 ( 211, q, J-7 HZ, a été ajouté àt la solution dtacétate -ci 12 CH 3), 5 j 08 5168 ( 611, m, d'éthyle pour former un oxalate. 06-H, C 7 H, -COOCH 20-, S, Cil 2- 2108 ( 3 H, S, -OCCH 3)e 2145 ( 311, N -Cil OCCH 107-110 1785 1 >_ CH 3), 3150 ( 2 H, ls, 2 3 1735 N - il (decomp) C 0 2-li), 4 ,96 ( 1 H, d, J= 6 Hz, C 6-H), 5 ill ( 1 H, d, J= 6 Hz, S C 7-H), 5 58 ( 2 H, ls, CH 2- ,82 ( 2 He s, - COOCH O-" 7 66 9 2 ( 311, 1 se H N-) U 1-1 M., cn a- Ij Or* 1 i i i i, i i Table au 8 (Sui te) 0 ? 87 M, t, J= 711 z, -(CH 2)3 CH 3), 1,00 irgo ( 4 H, m, -CH 2 cl 12 CH 2 CH 3 " 2130 2,54 ( 2 H, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3)y N 2147 ( 3 H, s, >- CH 3), 3152 N - ( 2 H, ls, 02-11), 4196 (IH, d, J= 6 Hz, C 6-H), 5114 UH, d, J= 6 Hz, C 7H), 5 e 42 ( 2 H, Is, 1780, -CH 2 OC(Cif 2)3 CH 3 il 117-120 (de''comp) De l'acide oxalique a été ajouté 'a la solution d'acétate d'éthyle pour former un oxalate. ul %.a S'ICH), 5174 ( 2 H, s, 2- -OCH 20-), 7166 M, is, G H 3 N-) Ni VI. __I (A -11 f i i 1 1 __1 i __1 i i Tableau 8 (Suite) Of 92 Me t im 6 liz, -(CF 12)3 CH 3), 11,12 it 7 O ( 4 H, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3), 1160 ( 3 H, d, J= 6 Hz, 'CH-CH)1 1189 ( 2 H, s, N -NH 2), 2152 M, 53 >-CH 3)j N - 3,32 ( 2 H, Is, C 2-H), 4114 ( 2 H, t J= 6 Hz,' -CH CH CH CH), 4,78 2 2 2 3 ( 111, d, J= 5 l Iz, C 6-H)à 4191 (Me d, J= 5 Hz, 07-H), 5,,44, ,77 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, S 6 96 (JH, q, J= 6 HZ, CH 2- 1 _CH-CH I-11 3 Colonne ae chrom 4 c, a - graphie (Wako p,el de silice C-201); agent de développemmit, benzène: acétate -d'éthyle = 5:1) 178 0, -CHOCO(CH 2)3 CH 3 1 Il CH 3 Ln a% r%) tn m j Tableau 8 (Suite) -CH 20 (CH 2)3 Ci 13 118-120 (décornp) 1800, i i 0,87 ( 3 H, t, J= 7 Hz, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3), 1,10 1,75 ( 4 IH, mi, -CH 2 ci 12 CH 2 CH 3), 2,148 ( 3 Hî, s, N 35 >-C 3,5 ( 2 H, ls, C 2-1 U> 3,,64 ( 2 H, t, J= 71 Hz, -CH 20 12 CH 2 CH 3), ,00 ( 1 H, d, J= 5 Hz, C 06-1), ,17 ( 1 Hî, d, J= 5 Hz, C 7-H), ,,44 ( 2 H 1, -00 H 20-), ,64 i ( 2 H, S CH 2- 7,83 ( 3 H, ls, -NH 3) *. De l'acide oxalic" e a été ajout u à la solution di'acétate d'éthyle pour former un oxalate. -J Lnt Tableau' 8 (,Suite) 1#55 ( 9 H, S, -C(CH 3)3), li 66 ( 3 H, d, j= 6 Hz, '>CH-CH 3), 2120 ( 2 H, s, -NH 2), 2 e 6 o ( 3 H, m S, > CH 3), 3 t 114 ( 2 Hl s, N - C 2-H), 4198 (l H, d, J= 5 Hz, C 6-H), 5111 (l H, d, J= 5 Hz, C 7 li), 5180 ( 2 H, 1 s, S CH 2- 7110 (l H, q, J= 6 Hz, CH-CH 1770, 17 50 Note: **** Oxalate t%.,> tn. Ly -CHOCOC(CH 3)3 1 Il CH 3 Composé Point de IR(K Br) fusion -1 d 6DMSO*l Note 1 cm: RMN (CDC 1 * 2 -) ppm (traitement) R (OC) v C=O 3 * 3 1113 ( 9 H, S, C(CH 3139 3 3 ( 211, ls, C 2 H), 4 e 9 O (l H, d, -CH OCC(CH 152-155 1803, J= 5 Hz, C _H), 5,10 ( 2 H, ls, De l'acide oxalique 2 3 3 1750 6 a été ajoute à la (decomp)), 5 j 72 (l H, d, solution d'acétate Sk CH d'éthyle pour 2 former un oxalate. J= 51 iz, C 7-H), 6128 ( 3 H, is, G N H N-), 7/89 ( 1 H, S "'I-H) 3 N Tableau 9 1 S N-N H 2 N 1 N CH ' 2 ci .n .c 1 r%) ui -.à ui -li N, Tableau 9 (Suite) 1,27 ( 3 H, t, J= 7 Hz, -CH 2 CH 3) 1,57 ( 3 H, d, J= 6 Hz, > CHCH 3) 3,22 ( 2 Hï, i s, C H 1) , J 4,17 ( 2 H, q, J= 7 iz,, -0 H 20 Ci 13), 41,70 ( 1 H, d, J= 511 z, 0611), 41,86 ( 1 H, d, J= 5 Hz, 07-H>, 11,91, 5 f 51 ( 2 H, A Bq, J= 15 Hz, S:), 6,85 cil 2- ( 1 HI, q, J= 6 Hz, >-CH-CH 3), 7,73 ( 1,s, >-H Colonne cde chromnato- jraphie (Wako -el de silice C-200; absent de déLveloppement, benzène: acétate d'éthyle = 3:1) CH O 1416-1418 1778, a\ o 1, U 4 NP i i i 1 1 i j Tableau 9 (suite) il 32 ( 311, 1159 ( 31 i, t, J= 7 Hz, -ci 12 CH 3), d, J= 6 Hz,-,CH-CH 3 " -CIIOCOCH 2 CH 3 Il 1 U ci 13 1 ? 86 ( 21 i, S, -NH 2), 3,20 ( 21 î, S, C 2-H), 4120 ( 2 H, q, J= 7 Hz. -CH 2 c H 3), 11/72 ( 111, d, J= 5 HZ, C 6-H), 4187 ( 111, d, J= 511 z, C 7 ' H), 4,99, 5152 ( 2 H, A Bq, S J= 15 Hz, 1,1,,CH 6195 ( 111, -2 q, J= 6 Hz, CH-CH 7 75 ( 111 N>-H) N * 2 Colonne de chromato- jiraphie (Wakç) sel de silice C-200; aent de développement, benzène: acétate d'éthyle = 3:1) 67-70 1780) 2 NI ui &I tu "à 4 % s Table au 9 (Suite) * 3 -CH 2 O( CH 2)3 CH 3 1.28 -135 Note; * 3 * 5 1773, 0,90 ( 3 H, t, J= 7 Hz, -(CH 2)3 CH 3)y 1,15 1771 (> 4 H-, m, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3) 30-3,65 (,Ili, ni, C 2 H, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3) 41195 5,140 ( 6 H, n, -oc Hi 2 O-, C 6 H, C-H, D" N 8,01 (lii, s, >-H), 8,,8 > 4 ( 3 H, G ls, -Nli 3 De Ilacidte oxalique a été ajouté a la solution d'iao 6 tate d',tllyle pour former un oxalate. Isomère optique Oxalate Composant supérieur Composant inférieur t' MI 4 %. 1374 REVENDICATIONS procédé de préparation de l'acide 7-(amino substitué ou non)- 3-méthyl substitué-A 3-cephème-4-carboxylique répondant à la formule suivante, et ses sels: B 6 S i t 4 2 N CH 2 R 2 COOR 1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle, R repr 4 sente un groupe, substitué ou non, triazolyle ou tétrazolyle rattaché au groupe exo- méthylène en position 3 du cycle cephème par une liaison car- bone-azote, R représente un groupe amine, un groupe de for- mule 7 C=C -NH- R 8 1 R 9 dans laquelle R 7, R et R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des restes organiques ne participant pas à la réactionou un groupe de for- mule: R C=N- R il dans laquelle R et R, qui peuvent être identiques ou dif- férents, représentent des atomes d'hydrogène ou des restes organiques ne participant pas à la réaction, B représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur, caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide céphalosporanique répondant à la formule: R COOH dans laquelle R 6 et B sont définis comme ci-dessus, R 12 représente un groupe, substitué ou non, acyloxy ou carbamoyl- oxy,,Z représente>S ou 'S-+O, ou son dérivé au niveau du groupe carboxyle ou l'un de ses sels, avec du triazole ou tétrazole, substitué ou non, dans un solvant organique en présence d'un acide ou d'un composé complexe d'acide et ensuite éventuellement, on éli- mine le groupe protecteur, on protège le groupe carboxyle ou on transforme le produit en sel. 2 Procédé de préparation de l'acide 7-(amino substitué ou non)- 3-méthyl substitué-A 3-cephème-4-carboxylique et de ses sels selon la revendication 1,'caractérisé en ce que B est un atome d'hydrogène. 3 Procédé de préparation de l'acide 7-(amino substitué ou non)- 3-méthyl substitué-A 3-cephème-4-carboxylique ou de ses sels, selon la revendication 2, caractérisé en ce que ledit acide ou composé complexe d'acide est un acide protonique, un acide de Lewis ou un composé complexe d'acide de Lewis. 4 Procédé de préparation de l'acide 7-(amino substitué ou non)- 3-méthyl substitué-63-cephème-4-carboxylique ou de ses sels selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'acide pro- tonique est l'acide sulfurique, sulfonique ou un super-acide. Procédé de préparation de l'acide 7-(amino substitué ou non)- 3-méthyl substitué-43-cephème-4-carboxylique et de ses sels selon la revendication 3, caractérisé en ce que ledit acide de Lewis ou le composé complexe de l'acide de Lewis est le trifluo- rure de bore ou un complexe de ce composé. 6 Procédé de préparation de l'acide 7-(amino substitué ou non)- 3-méthyl substitué-43-cephème-4-carboxylique ou de ses sels selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que ledit solvant organique est un acide carboxylique orga- nique, une cétone, un éther, un ester, un nitrile, un nitro- alkane ou un sulfolane. 7 Procédé de préparation de l'acide 7-(amino substitué ou non)- 3-méthyl substitu-43-cephème-4-carboxylique ou de ses sels selon l'une des revendications I à 6, caractérisé en ce que R est un groupe acétoxy. 8 Procédé de préparation de l'acide 7-(amino substitué ou non)- 3-méthyl substitué-63-cephème-4-carboxylique ou de ses sels 1 1374 selon l'une des revendications i à, caractérisé en ce que R est un groupe, substitué ou non, 1,2,4-triazolyle ou 2-( 1,2,3,4-tétrazolyle). 9 'Procédé de préparation de l'acide 7-(amîno substitué ou non)- 3-méthyl substituê-j 3-cephème-4-carboxylique ou de ses sels selon l'une des revendications I à 8, caractérisé en ce que la température de la réaction est de 0-80 C.