Brevet FR2509298A1 — publié le 19830114

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de cystine et leurs sels utiles comme médicaments et un procédé de leur préparation. Plus particulièrement, l'invention concerne des dérivés de cystine répondant à la formule générale I Br NHR NH OCCHCH 2 S Br CH 2 N CH 3 2 dans laquelle R représente un radical benzyloxycarbonyle ou tosyle et leurs sels d'addition d'acide acceptables en pharmacie. L'invention concerne de plus un procédé pour la préparation des dérivés de cystine selon l'invention, ce procédé comprenant la réaction d'un dichlorure de cystyle de formule générale II Cl OC CH CH 2 S S CH CH CO C 1 (Il) NHR NHR avec la dibromo-2,4 (N-méthyl N-cyclohexyl aminométhyl)-6 aniline (appelée ci-après "bromhexine"). On peut obtenir les dichlorures de cystyle de formule générale II à partir des acides correspondants selon l'un quelconque des procédés classiques de conversion d'un acide en son chlorure, par exemple par traitement avec du pentachlorure de phosphore dans un solvant approprié tel que le chloroforme ou l'éther éthylique. Il n'est pas nécessaire d'isoler ou de purifier le dichlorure avant de mettre en pratique le procédé de l'invention Un mode opératoire approprié consiste à précipiter le dichlorure dans le mélange réac- tionnel, par exemple par addition de ligroine (aux solutions dans l'éther éthylique) ou d'éther éthylique (aux solutions dans le chloro- forme), de le séparer par filtration et de l'ajouter à une solution de bromhexine dans un solvant approprié tel que le chloroforme ou l'acétate d'éthyle La réaction avec la bromhexine s'effectue à la température ambiante et, si on le désire, on peut l'achever à reflux. Les dérivés de cystine selon l'invention ainsi obtenus peuvent être isolés et purifiés et éventuellement transformés en un sel d'addition d'acide acceptable en pharmacie selon l'un quelconque des procédés classiques tels que le traitement direct avec l'acide choisi dans un solvant On préfère les sels des acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, perchlorique, fumarique, maléique, phosphorique, glycolique, lactique, salicylique, succinique, p-toluènesulfonique, tartrique, acétique, citrique, méthanesulfonique, formique, benzolque, malonique, benzènesulfonique et naphtalènesulfonique-2. Les dérivés de cystine selon l'invention et leurs sels possèdent une bonne activité expectorante, antitussive et fluidifiante des liquides des voies respiratoires, et présentent une faible toxicité La DL 50, déterminée chez la souris et le rat par voie intrapéritonéale et per os, est supérieure à 3000 mg/kg pour tous les composés étudiés. L'activité expectorante (DE 50) déterminée sur le lapin, selon la méthode de Boyd (Boyd et Sheppard, Arch Int Pharm 1966, 163, 284),est de 100 mg/kg (I, R = benzyloxycarbonyle). La mfme DE 50, déterminée sur la souris selon la méthode de Mavatari améliorée (Graziani, Cazzulani, Il Farmaco, Ed Prat. 1981, XXXVI, 3, 167), est respectivement de 1,2 mg/kg (I, R = benzyloxy- carbonyle) et 3,7 mg/kg (I, R = tosyle). Le composé I (R = benzyloxycarbonyle) s'est révélé Etre actif par voie intrapéritonéale comme agent antitussif à la dose de mg/kg (méthode de Charlier, Prost et coll, Arch Int Pharm, 1961, 134, 306), dans le test d'inhalation d'un aérosol d'acide citrique par le cobaye L'activité a été déterminée par l'essai d'inhibition de la toux. Pour évaluer l'activité antitussive, un autre mode opératoire a été utilisé Le nerf vague a été stimulé et l'inhibition de la toux a été observée après injection du produit (Pickering et Jones, Arzn Forsch, 1979, 29, 287) La DE 50 des composés I (R = benzyloxycarbonyle ou tosyle) a été respectivement de 94 et 74 mg/kg. Par conséquent, l'invention concerne également une compo- sition pharmaceutique contenant un dérivé de cystine selon l'invention ou un de ses sels en mélange avec un diluant ou véhicule acceptables en pharmacie. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 NNL Ditosyl cystyl bisldibromo-2,4 (N-méthyl N-cyclohexyl aminométhyl)-6 anilidel A 17,20 g de N,N'-ditosyl L-cystine dissous dans 185 ml d'éther éthylique, on ajoute lentement,à 20-25 C, 18,5 g de penta- chlorure de phosphore On agite le mélange pendant 30 min puis on ajoute 650 ml de ligro Ine On sépare par filtration le précipité ainsi formé et on lui ajoute à 20-25 C une solution de 27,52 g de bromhexine dans 74 ml de chloroforme On laisse le mélange reposer à la température ci-dessus pendant 36 h On extrait l'ensemble par le chloroforme et on lave avec du carbonate de sodium puis de l'eau. On sèche la couche organique avec du chlorure de calcium On chasse le solvant par évaporation et on purifie le résidu sur une colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange 3/2 en volumes de chloroforme et d'acétate d'éthyle On sépare la bromhexine n'ayant pas réagi On sèche le produit sous forme de la base libre, on le dissout dans l'isopropanol et on le transforme directement en son chlorhydrate par addition d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol puis d'éther éthylique. On cristallise le précipité dans de l'éthanol à 95 % et de l'éther éthylique; F 191-192 C. Analyse élémentaire pour C 48 H 60 Br 4 N 60654 2 HC 1)2 H 20 C H N Ci S Br H 20 Théorique (%): 41,96; 4,66; 6,11; 5,16; 9,33; 23,26; 2,76 Calculée (%): 41,91; 4,83; 5,96; 5,30; 9,54; 23,25; 2,62 EXEMPLE 2 N.N'-Dibenzyloxycarbonyl cystyl bis ldibromo-2, 4 (N-méthyl N-cyclo- hexyl aminométhyl)-6 anilidel A 10,16 g de N,N'-dibenzyloxycarbonyl Lcystine dissous dans 56 ml de chloroforme anhydre, on ajoute lentement entre -10 et -5 C, 10 g de pentachlorure de phosphore On agite le mélange réac- tionnel pendant 10 min puis on ajoute 60 ml d'éther éthylique On refroidit l'ensemble pendant 1 h On sépare par filtration le préci- pité ainsi formé et on lui ajoute à 22 C une solution de 14,88 g de bromhexine dans 40 ml d'acétate d'éthyle On agite le mélange à la température ci-dessus pendant un jour puis on le porte à reflux pendant 4 h. Lorsque la réaction est achevée, on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on lave avec une solution de carbonate de sodium puis avec de l'eau et on sèche sur du sulfate de sodium -anhydre On chasse le solvant par évaporation et on-traite le résidu avec de l'hexane On filtre le produit, on le recueille et on le cristallise dans l'éthanol F 168 C. Par addition d'acide chlorhydrique dans l'éthanol, on obtient le sel correspondant fondant à 195-197 C (avec décomposition). Analyse élémentaire pour C 50 H 60 Br 4 N 60652 2 HC 1 C H N Br C 1 S Théorique (% 7): 46,28; 4,81; 6,47; 24,63; 5,46; 4,94 Trouvée ( 7): 45,94; 4,79; 6,27; 24,97; 5,13; 4,82 Selon des modes opératoires semblables, mais en changeant l'acide utilisé pour former le sel, on prépare les sels suivants: Bromhydrate F 190-195 C Formiate F 167-169 C Mandélate F 1481490 C Acétate F 169-171 C Tartrate F 131-134 C Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'ttre décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. R E V E N D I CA TI O N S 1 Dérivé de cystine, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale: Br NHR NH OCCHCH 2 S Br CH 2 N -CH 3 dans laquelle R représente un radical benzyloxycarbonyle ou tosyle, ou un sel d'addition d'acide acceptable en pharmacie d'un tel dérivé de cystine. 2 Nouveau composé, caractérisé en ce qu'il consiste en le N,N'-ditosyl cystyl bisldibromo-2,4 (N-méthyl N-cyclohexyl amino- méthyl)-6 anilidel. 3 Nouveau composé, caractérisé en ce qu'il consiste en le N,N'-dibenzyloxycarbonyl cystyl bisldibromo-2,4 (N-méthyl N-cyclo- hexyl aminométhyl)-6 anilidel. 4 Procédé pour préparer un dérivé de cystine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un dichlorure de cystyle de formule générale II Cl OC CH CH 2 S S CH 2 CH CO C 1 (II) NHR NHR avec la dibromo-2,4 (N-méthyl N-cyclohexyl aminométhyl)-6 aniline. Nouveaux médicaments, utiles notamment comme expectorants antitussifs et fluidifiants des liquides des voies respiratoires, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produit actif au moins un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3; avec un diluant ou véhicule acceptable en pharmacie.