Brevet FR2510997A1 — publié le 19830211

Nouveaux dérivés de la méthyl-4 phényl-6 pyridazine procédé pour leur préparation et médicaments actifs sur le système nerveux central en contenant. La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la méthyl-4 phényl6 pyridazine; elle concerne également un procédé de préparation de ces nouveaux dérivés; elle concerne enfin les médi- caments contenant lesdits dérivés. Les composés selon l'invention répondent à la formule générale R I R CH 2 R 1 dans laquelle R est OH ou H, étant entendu qu'un seul R peut être OH /CH 2-CH 20 X R 1 est H ou CH 2-CH 2 -N-Y (O)a dans laquelle X est H et Y est H ou un groupe alkyle inférieur ou bien X et Y pris ensemble forme un groupe CH -CH 2 ou -C-CI 2- 2 2 O (a) pouvant être égal à O ou à 1; avec les limitations suivantes: lorsque R est différent de H et que X et Y ensemble forment un radi- cal -CH 2-CH 2 alors l'un des radicaux R est nécessairement OH, lorsque (a) est 1, X et Y forment un groupe -CH 2-CH 2. La présente invention concerne également les sels d'addition d'acides des composés de formule (I). Elle comprend également un procédé de préparation des divers composés de formule (I) ainsi que leur application en thérapeu- tique. Les composés (I) sont obtenus de façon générale a partir d'une chloro-3 pyridazine convenablement substituée. /CH 2-CH 20 X Lorsque R 1 est CH 2-CH 2-N-Y on fait agir sur CH 2-CH 20 X' la chloro-3 pyridazine un composé NH 2-CH 2 CH 2-N-Y dans lequel Y a la signification indiquée précédemment et X' représente l'hydro- gène ou bien X' et Y représentent ensemble un groupe éthylène. La réaction entre le dérivé-chloré et l'amine s'effectue en général par chauffage au sein d'un solvant convenable tel qu'un alcool le plus souvent à température d'ébullition du solvant La durée de la réaction varie de quelques heures à plusieurs jours suivant la nature des réactifs mis en jeu Lorsque la réaction s'avère trop lente, elle peut être catalysée par addition d'une petite quantité de poudre de cuivre. On effectue la réaction en présence d'un accepteur I 5 d'hydracide destiné à fixer l'acide chlorhydrique formé dans la réac- tion Le plus souvent on utilise comme tel un excès de l'amine. L'isolement du composé (I) s'effectue par reprise dans l'eau et extraction par un solvant convenable tel que l'acétate d'éthyle. Quand X et Y pris ensemble représentent un groupe oxo éthylène on a accès aux composés (I) correspondants à partir du composé (I) dans lequel X et Y sont égal à H. CH CH O /22 \ Pyridazine -NH-CH 2 CH 2-N OH Hal C CH 2 H Ai z H) l 5 H/2 CH 2 2 C N OH 4 Pyridazine NH-CH-CH 2 H 2-NN C-CH 2-Hal O O 0 O 2 (I) X et Y = C-CH 2 Par action d'un halogénure d'haloacétyle au sein d'un solvant inerte tel que le dichlorométhane et en présence d'un agent alcalin tel que la soude aqueuse à une température comprise entre -10 et O C, on obtient l'amine tertiaire 2 Celle-ci par action d'un alcoolate alcalin tel que le méthylate de sodium au sein du méthanol à la température d'ébullition du solvant conduit au composé (I) dans lequel X et Y représentent un groupe oxo éthylène Celui-ci est isolé sous forme d'un sel tel que le chlorhydrate. De même en remplaçant l'halogénure d'haloacétyle par le bromacétate d'éthyle et en opérant au reflux d'un solvant tel que le diméthylformamide en présence d'une base organique telle que la triéthylamine on détient l'amine tertiaire 3. Après saponification de la fonction ester en milieu acide, par exemple par l'acide chlorhydrique, on obtient directement le composé attendu (I) lX et Y représentant -CH 2-C-l isolé sous forme de sel de l'acide utilisé O CH 2-CH 2-OH Br CH 2 COOC 2 H 5 Pyridazine NI-CH 2-CH 2-N m-H 2 / CH 2CH 2-OH H + Pyridazine -NH-CH 2-CH 2-N CH 2-COOC H 5 2 25 Pyridazine -NH CH 2-CH 2 (I) X et Y = -CH 2 -C - O Dans le cas o (a) = 1, on obtient les composés (I) à partir du composé correspondant o (a) est O par oxydation notamment par action d'un peracide tel que l'acide para chloro perbenzoïque au sein d'un solvant inerte tel que le chloroforme et à une température ne dépassant pas 20 C. Lorsque R 1 est H il n'est pas possible d'obtenir directement l'amino-3 pyridazine à partir du dérivé chloré corres- pondant. Dans ce cas on passe par l'intermédiaire du dérivé hydrazino-3 obtenu par action au reflux d'un large excès d'hydrazine sur le dérivé chloré correspondant Celui-ci hydrogéné en présence de Nickel de Raney au sein d'un solvant convenable conduit au dérivé, correspondant I (R 1 est 11). Enfin dans tous les cas lorsque le phényl en 6 du cycle de la pyridazine est substitué par un groupe OH (c'est-à-dire R=OH), il est préférable de préparer selon les méthodes indiquées précédemment le composé correspondant (I) o le groupe phényle porte un substituant alcoxy en même position puis à désalkyler ce composé par une méthode connue par exemple par action de l'acide bromhydrique au sein de l'acide acétique au reflux. Les composés (I) ainsi obtenus peuvent être salifiés de façon classique par action de l'acide sur une solution chaude de la base, le solvant étant choisi de façon que le sel cristallise par refroidissement. Les chloro-3 pyridazine utilisées comme produit de départ sont obtenues à partir des 2 H pyridazone-3 correspondantes par action d'un excès d'oxychlorure de phosphore. Les 2 H pyridazone-3 sont connues ou peuvent être obtenues par des procédés connus tels que l'action de l'hydrazine sur des acides y cétoniques ou des dérivés de ceux-ci. Les exemples suivants non limitatifs sont donnés à titre d'illustration de la présente invention. Exemple 1 l(hydroxv-2 éthylamino)-2 éthylaminol-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine, dichlorhydrate (CM 30311) (tous R = H R 1 = CH 2-CH 2-N-CH 2-CH 20 H) H On porte a reflux,pendant 48 heures, un mélange de 7,7 g de chloro-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine et 15 g de N-(hydroxy-2 éthyl)- éthylènediamine dans 50 ml de n-butanol en présence de 2 g de poudre de cuivre On verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau et extrait avec de l'éther. On extrait la phase éthérée avec une solution d'acide sulfurique 5 N, la phase aqueuse est alcalinisée par addition de soude en pastilles. On essore les cristaux et recristallise dans le mélange éther isopropylique-isopropanol F: 91 'C. Dichlorhydrate: On dissout 3,9 g de la base dans l'iso- propanol chaud puis on ajoute 2,44 ml de solution concentrée d'acide 1 ô 997 chlorhydrique par refroidissementle chlorhydrate cristallise On essore et recristallise dans l'isopropanol F: 144 C. Exemple 2 l(oxo-3 morpholinyl-4)-2 éthylaminol-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine, chlorhydrate (CM 30488) CH 2-CH (tous R = H, Ri = CH 2 t-CH 2 H 2 On dissout 5,4 g de CM 30311 (exemple 1) dans 100 ml de dichlorométhane puis on ajoute une solution de 8 g de soude dans 100 ml d'eau On refroidit le mélange à -10, -50 C et ajoute goutte à goutte sous bonne agitation 2,2 g de chlorure de chloracéthyle. On poursuit l'agitation pendant 12 heures puis on évapore à siccité On dissout le résidu dans 50 ml de méthanol anhydre et ajoute une solution de méthylate de sodium obtenue par action de 0,46 g de sodium sur 50 ml de méthanol On chauffe au reflux durant 6 heures puis on évapore à siccité On reprend le résidu dans l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la solution et évapore à siccité,on obtient une huile. Chlorhydrate: On dissout la base dans le minimum d'iso- propanol chaud et ajoute un équivalent de solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique On ajoute de l'éther et laisse cristalliser F: 190-191 C. Exemple 3 l(oxo-2 morpholinyl-4)-2 éthylaminol-3 méthyl-4 phén 1 l-6 pyridazine, dichlorhydrate (CM 30489) CH-CH- (tous R=H, Ri 2 2 CH C) 1 2 On dissout 2,7 g de CM 30311, (exemple 1), dans 50 ml de diméthylformamide et on ajoute 1 g de triéthylamine et 1,7 g de bro- macétate d'éthyle On porte au reflux pendant 1 heure On ajoute de l'eau, alcalinise et extrait avec de l'acétate d'éthyle On évapore le solvant à siccité et chromatographie sur colonne de silice En éluant avec de l'acétate d'éthyle, on obtient une huile jaun Atre. 10997 On dissout 1 g de cette huile dans 20 ml de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3 N et porte à reflux pendant 14 heures. On lave la solution avec de l'éther, puis on évapore à siccité la phase aqueuse Le résidu cristallise dans l'éther,F: 170-2 C. Exemple 4 (morpholino-2 éthylamino)-3 méthyl-4 (hydroxy-4 phényl-6 pyridazine dibromhydrate (CM 30366) CH -CH ( 1 R = OH 4 du noyau phényle R=CH 2-CH 2N J 2 2- O 2 CH 2-CH 2 ' C 2 C 2 a) (morpholino-2 éthylamino)-3 méthyl-4 (méthoxy-4 phényl)-6 pyrida- zine On opère,comme dans l'exemple 1, en remplaçant la N-(hy- droxy-2 éthyl) éthylènediamine par une quantité équivalente de morpholino2 éthylamine et la chloro-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine par une quantité correspondante de chloro-3 méthyl-4 (méthoxy-4 phényl)-6 pyridazine. De la même façon on isole le produit sous forme de dichlorhydrate, F: 225 C. b) CM 30366 On porte au reflux pendant 6 heures 19 g de la base libérée du chlorhydrate obtenu ci-dessus dans 150 ml d'un mélange 2-1 (volume/volume) d'acide bromhydrique 48 % et d'acide acétique. On évapore à siccité I 1 reste une huile brune qui cristallise dans un mélange éthanol-éther On essore les cristaux et recristallise dans l'éthanol à 95,F: 162 C. Exemple 5 N-oxyde de (morpho Iino-2 éthylamino)-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine (CM 30490) -CH-CH N/1 CH 2 _CH 2 "O (tous R = H, R 1 I 2 CH 27 C C CH 2 2 On dissout 1,5 g de morpholino-2 éthylamino-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine dans 100 ml de chloroforme anhydre On ajoute 0,90 g d'acide para chloro perbenzoïque et laisse pendant 48 heures à température ambiante On lave la solution organique avec une solu- tion aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 % On sèche la solution et évapore à siccité le résidu cristallisé par addition d'éther On recristallise dans le mélange acétate d'éthyle-hexane. 2 5 i 0 9 9 7 On obtient 1 g de cristaux F avec décomposition à par- tir de 150 C. Exemple 6 Amino-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine (chlorhydrate) (CM 30465) (tous R = H, R 1 = H) a) hydrazino-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine On porte à reflux le mélange de 5 g de chloro-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine et 12 ml d'hydrate d'hydrazine Après 1 heure 30 on laisse refroidir le milieu réactionnel Il se sépare un solide qu'on essore et lave avec un peu d'eau On recristallise dans le mélange isopropanol-éther isopropylique Poids 4,5 g F: 162 C. b) CM 30465 On dissout 6,5 g du dérivé précédent dans le minimum de méthanol et ajoute 2,5 g de Nickel de Raney On hydrogène sous une pression de 5 atmosphères pendant 48 heures On filtre le cata- lyseur et évapore à siccité Le résidu est recristallisé dans un mélange isopropanol-éther isopropylique Poids: 5,25 g F: 130-2 C. Chlorhydrate: A 2 g de base dissoute dans le minimum d'isopropanol, on ajoute 1,2 équivalents d'acide chlorhydrique gazeux puis on pré- cipite par addition d'éther On obtient une poudre blanche ( 1,7 g) F: 172-4 C. Les produits selon l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques en vue de déterminer leur activité sur le système nerveux central. On indiquera ci-après les diverses épreuves auxquelles ont été soumis les produits. Réaction de désespoir Ce test a été réalisé chez la souris femelle, CDI (Charles River), pesant 18 à 23 g, selon la méthode décrite par Porsolt (Archives internationales de Pharmacodynamie, 1977, 229, 327-336). Le principe de ce test est le suivant: lorsqu'une souris est placée dans un récipient étroit, rempli d'eau, elle se débat puis,au bout de 2 à 4 minutes, elle s'immobilise et flotte sur le ventre, le dos arrondi, les pattes postérieures ramenées sous le corps et elle ne fait que quelques mouvements nécessaires pour se -10997 maintenir la tête hors de l'eau C'est la réaction dite de désespoir. Certains psychotropes, notamment les antidépresseurs, allongent le temps pendant lequel la souris se débat. Le protocole suivant a été choisi: Les produits à étudier ont été administrés i p, soit Oh 30, soit lh soit 3 h soit 6 h avant le test Pour le test, les animaux sont placés dans un récipient étroit ( 10 x 10 x 10 cm), rempli d'eau, sur une hauteur de 6 cm, la température de l'eau étant de 240 C + 20 C Les animaux sont laissés 6 minutes dans l'eau et on mesure le temps o l'animal reste immobile entre la 2 e et la 6 e mi- nute Plus ce temps est court, plus la substance est active. Chaque substance a été étudiée sur un lot de 10 souris. Les résultats sont la moyenne d'au moins deux expériences. Antagonisme de la pt 8 se induite par la réserpine Ce test, décrit par Gouret (Journal de Pharmacologie (Paris), 1973, 4 ( 1), 105-128), a été réalisé chez la souris femelle, CDI (Charles River), pesant 20 + lg La réserpine entraîne un ptâsis 1 h après son administration intraveineuse; certains antidépresseurs s'opposent à ce ptôsis. Le protocole suivant a été choisi Les substances à étudier ont été administrées i p La réserpine est administrée simultanément par voie intraveineuse à la dose de 2 mg/kg 1 h après l'administration de réserpine, on note le nombre d'animaux ne présentant pas de ptâsis. Ce test a été réalisé sur des lots de 10 souris, les résultats sont exprimés en pourcentage d'animaux ne présentant pas de pt 8 sis et sont la moyenne de, au moins, deux expériences. Antagonisme de la catalepsie induite par le Témentil Ce test a été réalisé sur des rats mâles, Wistar (Iffa- Credo), pesant 200 à 250 g. Le Témentil est un neuroleptique et, comme tous les neuroleptiques, cette substance bloque les récepteurs dopaminergiques. Il en résulte chez l'animal une catalepsie Les substances qui - augmentent la transmission dopaminergique s'opposent à cette cata- lepsie. Le protocole suivant a été choisi: les produits à étu- dier sont administrés i p et 1 heure plus tard le Témentil est administré par voie sous-cutanée à la dose de 10 mg/kg 5 heures plus tard, les animaux sont testés pour la catalepsie. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'animaux non cataleptiques. Les résultats obtenus avec les produits de l'invention sont réunis dans le tableau suivant. N de Code Antagonisme de la Comportement Antagonisme de la CM Pt Cse au désespoir Catalepsie au Témentil CM 30311 30 % à 50 mg/kg -19 % 40 % à % à 100 mg/kg 10 mg/kg CM 30366 60 % à 10 mg/kg - CM 30465 85 % à 10 mg/kg -23 % Les produits selon l'invention sont peu toxiques et présentent de ce fait un bon coefficient thérapeutique. Les activités pharmacologiques et cliniques indiquent que les produits selon l'invention ont un profil psychotrope ori- ginal puisqu'il comporte des propriétés inhibitrices sur le comportement psychomoteur. Ils peuvent être prescrits entre autres dans l'hyper- kinésie chez l'enfant, dans la dépression masquée de l'adulte, dans les états dépressifs sérieux, dans la dépression du vieillard ainsi que dans les troubles de la mémoire et de la sénescence. Ces produits peuvent être administrés par voie orale ou par voie injectable Les compositions pharmaceutiques peuvent être solides ou liquides et se présenter par exemple sous forme de comprimés, gélules, granulés, suppositoires ou préparations injec- tables. La posologie peut varier dans de larges proportions en particulier suivant le type et la gravité de l'affection à traiter et suivant le mode d'administration Chez l'adulte, par voie orale, elle est le plus souvent comprise entre 0,010 g et 0,500 g éventuel- lement répartie en plusieurs prises. 10997 A titre d'exemple, on peut indiquer la préparation galénique suivante Comprimés CM 30465 200 mg Cellulose microcristalline 100 mg Lactose 197 mg Stéarate de magnésium 3 mg 500 mg 10997 REVENDICATIONS 1 Nouveaux dérivés de la méthyl-4 phényl-6 pyridazine caractérisés en ce qu'ils répondent a la formule R R 2 NH-R 1 ( N=N i dans laquelle R est OH ou H étant entendu qu'un seul R peut être OH CH 2-CH 2 OX R 1 est H ou CH -CH -N Y 2 2, (o)a dans laquelle X est H et Y est H ou un groupe alkyle inférieur ou bien X et Y pris ensemble formentun groupe CH 2-Ci 2 ou C-CH 2- C 2 2,, 2 O O (a) pouvant être égal à O ou à 1. avec les limitations suivantes lorsque R 1 est différent de H et que X et Y pris ensemble forment un radical -CH 2-CH 2 alors l'un des radicaux R est nécessairement OH lorsque (a) est 1, X et Y forment un groupe CH 2-CH 2-. 2 Nouveaux dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que ce sont des produits de formule (I) dans laquelle R 1 est H. 3 Nouveaux dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que ce sont les produits de formule (I) dans laquelle R 1 est / Cl H 2-CH 2- CH -CH -N "O 2 2 CH -CH 2 - 2 2 4 Nouveaux dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle R 1 est choisi parmi 10997 .CH 2 CH CH / CH 2-CH 2 o C 2 2 CH -C '" et CH CR N 2 O 2 2 '-C -CH^ ' O - Procédé de préparation des produits de formule I dans laquelle R 1 est H caractérisé en ce que l'on fait réagir la chloro-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine éventuellement substituée par un radical alcoxy avec un large excès d'hydrate d'hydrazine et que l'on réalise sur le produit obtenu d'une part une hydrogénation pour permettre l'obtention du radical amine et d'autre part, éventuellement, une désalkylation pour transformer le radical alcoxy en radical OH. 6 Procédé de préparation des produits de formule I dans CH 2-CH 2-OX laquelle R 1 est CH 2-CH 2-N X et Y étant H un groupe y alkyle ou un groupe -CH 2-CH 2-, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction d'une chloro-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine éventuellement substituée par un radical alcoxy, avec un composé de formule CH -CH 2-X NH 2-CH 2-CH 2-N *x, puis on effectue éventuellement une y réaction de désalkylation pour transformer le radical alcoxy en radical OH. 7 Procédé de préparation de produits de formule (I) dans -CH 2-C C H N-CH 2 CH 2 o laquelle R est -CH -CH 2-N 22 O ou CH 2 N X 2 CH 1 2 2 -,C -CH 22 ' 2-CH 2 2 12,2 O O caractérisé en ce qu'on utilise conmme produit de départ un composé j CH 2-CH 2-OH de formule (I) dans laquelle R 1 est CH 2-CH 2-N que l'on O H fait réagir avec un halogénure d'haloacétyle de formule Hal-C-CH 2-Hal et l'on cyclise le produit obtenu par action d'un alcoolate alcalin. 10997 8 Médicaments présentant notamment des propriétés inhibitrices sur le comportement psychomoteur, caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un produit selon l'une des reven- dications 1 à 4.