Brevet FR2500833A1 — publié le 19820903

Nouveaux dérivés de l'acide (pyrrolidinyl-I)-7 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et leur utilisation comme médicament. La présente invention concerne de nouveaux dérivés de naphtyridine ayant une activité anti-bacté- rienne très élevée, leurs produits intermédiaires et les compositions contenant ces dérivés comme ingrédient théra- peutique actif. Les composés selon la présente invention répondent à la formule suivante F COOR R2R dans laquelle R est un radical vinyle ou fluoro-2 éthyle et R1, R2 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone; les esters et les sels desdits composés sont également inclus dans la présente invention. Les esters des composés I sont des esters d'alkyle inférieur tels que l'ester méthylique, l'ester éthylique, ou d'autres esters qui peuvent être convertis facilement en composés I par hydrolyse chimique ou par hydrolyse enzymatique dans l'organisme vivant, tels que l'ester pivaloyloxyméthylique, l'ester éthoxycarbonyloxy- éthylique, l'ester 5-indanylique ou l'ester phtalidylique. Les composés I peuvent également exister sous la forme d'un hydrate. En conséquence, la présente invention inclut les hydrates des composés de formule I. Les sels des composés I sont des sels formés entre les composés I et les acides ou les bases. Les acides peuvent être divers acides organiques et minéraux. Les exemples d'acides appropriés comprennent l'acide chlorhydrique, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide succinique, l'acide lactobionique, l'acide glutamique, l'acide aspartique et l'acide méthane sulfonique. Les bases peuvent être des bases organiques ou minérales, capables de former des sels avec le groupe carboxylique des composés I. Les exemples de bases appropriéescomprennent les carbonates métalliques tels que le carbonate de sodium ou de potassium. La présente invention a pour objet des composés nouveaux de naphtyridine ayant des activités antibacté- riennes très élevées, notamment vis-à-vis des bactéries gram incluant les bactéries du genre Pseudomonas. Un autre objet de l'invention concerne une composition contenant un nouveau composé de naphtyridine défini ci-dessus. Les objets de la présente invention définis ci-dessus et d'autres objets ressortiront de la description qui suit Parmi les composés de la présente invention, ceux qui répondent à la formule I dans laquelle R est un radical vinyle sont préférés. En particulier le composé I répondant à la formule suivante et ses sels sont particu- lièrement préférés comme agents antibactériens. COMPOSE I F OOH H2NTC CH = CH2 Un composé de structure similaire au composé I de la présente invention est décrit dans la demande de brevet japonais mise à la disposition du public-sous le N0 31042/80 (publiée le 5.3.80) COMPOSE A O F COOH ré N2HN C2H5 Les recherches effectuées par les présents inventeurs ont montré, comme indiqué dans les tableaux II à V ci-après, que le composé I de la présente invention présente une activité antibactérienne in vivo vis-à-vis des bactéries gram de loin supérieure à celle du composé A. Les composés selon la présente invention peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule II F COp)0COOR3 ( I IO) I (II) R dans laquelle Y est un atome d'halogène ou un radical alkyle sulfonyle inférieur, R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant de I à 6 atomes de carbone, et R a la même signification que celle donnée précédemment, avec un composé de formule III R' IN 2 D H(III) dans laquelle R' et R'2 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ayant de I à 4 atomes de carbone ou un groupe amino protecteur, et dans le cas o le produit de réaction comporte un groupe amino protecteur correspondant à R'l et/ou R'2 on convertit ce groupe amino protecteur en hydrogène par hydrolyse. Les exemples de groupes amino protecteurs comprennent les groupes acyle tels que acétyle, trifluoro- acétyle, ou des groupes alcoxycarbonyle inférieur tels que éthoxy carbonyle. La réaction du composé II avec le composé III est conduite de préférence dans un milieu inerte tel que éthanol, acétonitrile, dioxane, diméthylformamide, toluène ou xylène, à 20OC-1800C, de préférence à 50150C, pendant DO833 à 120 min, habituellement pendant 20 à 60 min sous agitation. Il est suffisant que la quantité de dérivés de pyrrolidine en poids soit stoechiométrique au composé II. Toutefois, habituellement, un léger excès des composés III (1,1 à 1,2 moles) est utilisé. De plus, le composé III peut itre utilisé en excès pour servir également d'accep- teur d'acide. Selon le type de substituant ou selon les conditions de réaction, le composé dans lequel R'1 et/ou R'2 est un groupe amino protecteur peut se convertir en composé o R'1 et/ou R'2 est un atome d'hydrogène. Lorsque le produit réactionnel obtenu à partir du composé Il et du composé III contient encore le groupe amino protecteur, on peut convertir ce groupe en hydrogène par hydrolyse (réaction de déprotection). L'hydrolyse est conduite par mise en contact du produit réactionnel ayant le groupe amine protecteur - avec de l'eau. Elle est généralement conduite en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique ou en présence d'une base telle que la soude, pour-accélérer et compléter la réaction. Lorsqu'un composé donné par ces réactions est sous la forme d'un ester, il peut être converti en composé I selon la présente invention, par hydrolyse selon les méthodes courantes. Si nécessaire, un ester du composé I peut être obtenu par estérification du composé I par une méthode conventionnelle. Les composés ainsi préparés sont isolés et puri- fiés de la manière courante. Selon les conditions d'iso- lement et/ou de purification, les composés sont obtenus sous la forme d'un sel, d'un acide carboxylique. libre, ou d'une amine libre. Ils peuvent être convertis pour donner les composés selon la présente invention sous la forme désirée. On peut préparer les composés de départ II selon la méthode décrite dans les exemples de référence donnés ci-après. Comme montré dans les essais A à F, donnés ci-après, les nouveaux composés selon la présente invention ont d'excellentes activités anti-bactériennes et une faible toxicité. En conséquence, les composés selon l'invention, en particulier les composés I et leurs sels non toxiques, peuvent être utilisés comme médicament pour le traitement curatif ou préventif des infections bactériennes chez les animaux à sang chaud et chez l'homme. Bien entendu, les esters des composés I sont utiles, non seulement comme intermédiaires de synthèse des composés 1, mais également comme agents anti-bactériens lorsque ces esters peuvent être transformés facilement en composés I dans un organisme vivant. Des doses de composés selon l'invention peuvent varier avec l'âge, le poids du corps et l'état du sujet, la voie d'administration, le nombre de prises, etc.... mais elles sont comprises dans l'intervalle de 0,3 à 80 mg/kg de poids du corps par jour et, de préférence, de 1,3 à 50 mg/ kg de poids du corps par jour. Cette dose peut être divisée et administrée en 2 ou plus de deux fois par jour. La voie d'administration est la voie orale ou parentérale, de préfé- rence la voie orale ou locale. Les composés selon la présente invention peuvent être administrés tels quels mais, habituellement, sous la forme d'une préparation pharmaceutique avec un support ou des adjuvants pharmaceutiquement acceptables; des exemples spécifiques de formes de préparations pharmaceutiques comprennent les comprimés, capsules, granulés fins, poudres, sirops, etc.... Ces préparations pharmaceutiques sont préparées de la manière habituelle. Les adjuvants et les supports sont ceux habituellement utilisés pour les préparations pharmaceutiques tels qu'amidon, mannitol, cellulose cristalline, carboxyméthylcellulose sodique, etc.... Ils peuvent également contenir d'autres substances thérapeutiques selon la médication désirée. Les préparations pharmaceutiques selon l'invention, par exemple sous forme de comprimés et capsules, peuvent contenir environ 10 à 700 mg de composé selon l'invention par comprimé ou capsule. Ces quantités ne sont pas critiques et peuvent varier selon que la quantité requise de composé actif doit être administrée en.une seule fois ou divisée en plusieurs prises. Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicament pour poissons, comme produits chimiques pour l'agriculture, ou comme conservateurs pour produits alimentaires. Les procédés de production de nouveaux composés selon l'invention et leur activité pharmacologiques sont illustrés ci-après. Les exemples de références I et 2 décrivent des procédés pour la préparation des composés de départ. Les exemples 1 à 6 illustrent les procédés pour la préparation des composés selon l'invention. Les expériences A à F montrent les activités pharmacologiques des composés selon l'invention. Les exemples 7 et 8 décrivent des préparations pharmaceutiques contenant les composés selon l'invention. EXEMPLE DE REFERENCE 1. Préparation d'un composé de départ. Un mélange d'acide (éthoxycarbonyl-4 pipérazinyl- 1)-7 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 vinyl-] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 (78 g) et de soude aqueuse à 20 Z (1100 cm3) est chauffé au reflux sous agitation pendant 24 h. Après refroidissement, les cristaux résultants sont recueillis par filtration et lavés par de la soude aqueuse à 10 Z (50 cm3). Les cristaux sont ajoutés à de l'eau (600 cm3) et le mélange est chauffé à 90 C et de l'acide acétique (50cm3) est ajouté. Après traitement au charbon de bois, la solution est acidifiée par de l'acide chlorhydrique concentré (100 cm3) et refroidie dans un bain de glace. Les cristaux résultants sont recueillis par filtration, lavés à l'eau et recristallisés dans un mélange éthanol- chloroforme pour donner 42,5 g d'acide fluoro-6 dihydro- 1,4 hydroxy-7 oxo-4 vinyl-! naphtyridine-l,8 carboxylique -3 ayant un point de fusion de 256-259 C. Un mélange du composé hydroxy-7 (6,5 g) ainsi obtenu et de chlorure de phosphoryle (60 cm3) est chauffé à 120 C sous agitation pendant 5 min. Lorsque la réaction est complète, le chlorure de phosphoryle est évaporé sous pression réduite et le résidu est mis en suspension dans un mélange d'éthanol (5 cm3) et de chloroforme (30 cm3). La suspension est diluée par de l'eau et secouée. La couche chloroformique est séparée, lavée à l'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. L'extrait chlorofor- mique est concentré jusqu'à siccité et le résidu est cris- tallisé dans l'acétate d'éthyle (10 cm3). Les cristaux résultants sont recueillis par filtration. Les cristaux sont chromatographiés sur du gel de silice puis recristal- lisés dans l'acétate d'éthyle pour donner 5,7 g de chloro-7 flỏro-6 dihydro-l1,4 oxo-4 vinyl-l naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle, de point de fusion 150-151 C. EXEMPLE I: préparation du composé I et de son sel. Un mélange de trifluoroacétylamino-3 pyrrolidine (5,46 g), d'éthanol (60 cm3) et de triéthylamine (3 g) est ajouté au chloro-7 fluoro-6 dihydro-1, 4 oxo-4 vinyl-I naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle (5,93 g) obtenu conformément à l'exemple de référence 1. Le mélange est chauffé au reflux pendant 1 h. Après refroidissement dans de la glace, les cristaux résultants sont recueillis par filtration et lavés à l'éthanol. La recristallisation des cristaux bruts dans un mélange éthanol-chloroforme donne 7,5 g de fluoro-6 (trifluoroacétylamino-3-pyrrolidinyl-1) -7 dihydro-1,4 oxo-4 vinyl-I naphtyridine-l,8 carboxylate -3 d'éthyle ayant un point de fusion de 280-282 C. Une solution de ce composé (4,4 g) ainsi obtenu dans la soude 1 N (80cm3) est agitée pendant 2 h à 60 C. Le mélange est ajusté à la même température à pH 7-8 par addition d'acide acétique. Apres refroidissement dans de la glace, les cristaux résultants sont recueillis par filtration, lavés à l'eau et dissous dans l'acide acétique à 10 Z chaud puis traités par du charbon de bois. La solution est de nouveau ajustée à pH 7,5 par addition de soude aqueuse à 10 %. Les cristaux résultants sont recueillis par filtration, lavés à l'eau et séchés pour donner 2,8 g d'acide (amino-3 pyrrolidinyl-l)-7 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 vinyl-l naphtyridine-1,8 carboxylique-3 (composé 1) fondant à 253-257 C avec décomposition. Le composé I (1,59 g) ainsi obtenu est mis en suspension dans un mélange d'acide chlorhydrique I N (5,4 cm3)et d'éthanol (10 cm3). La suspension est réchauffée à 60 C pendant 15 min sous agitation. L'éthanol (35 cm3) y est ajouté. Apres refroidissement, le précipité résul- tant est recueilli par filtration, lavé à l'éthanol et séché. On obtient 1,6 g de chlorhydrate du composé 1 ayant un point de fusion de 282-290 C avec décomposition. Un mélange équimolaire du composé 1 et d'acide L-aspartique est traité dans l'eau de manière similaire pour donner le L-aspartate (sous forme de monohydrate) du composé 1, ayant un point de fusion'de 235-240C avec décomposition. EXEMPLE 2: préparation de l'ester éthylique du composé 1. A une solution refroidie d'amino-3 pyrrolidine (3,6 g) et de triéthylamine (4,2 g) dans 100 cm3 de chloro- forme, on ajoute une solution de chloro-7 fluoro-6 dihydro- 1,4 oxo-4 vinyl-1 naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle (4,15 g) dans 50 cm3 de chloroforme sur une durée de 40 min sous agitation. Le mélange réactionnel est refroidi dans de la glace pendant I h et ensuite agité pendant 4 h à la température ambiante. A ce mélange, on ajoute un mélange d'eau (50 cm3) et de soude 2 N (20 cm3). La couche chloroformique est séparée du mélange réactionnel, lavée à l'eau et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le chloroforme est séparé par distillation et le résidu est trituré avec de l'acétate d'éthyle (20 cm3). Le solide résultant est recueilli et recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner 3,9 g de (amino-3 pyrrolidinyl-i)-7 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle (ester éthylique du composé 1) de point de fusion 139-141 C. EXEMPLE 3:préparation de l'acide fluoro-6 dihydro-1,4 (méthylamino-3 pyrrolidinyl-1)-7 oxo-4 vinyl-1 naphtyri- dine-1,8 carboxylique-3 (composé 2). Le fluoro-6 C(N-trifluoroacétyl N-méthyl)amino-3 pyrrolidinyl-17-7 dihydro-1,4 oxo-4 vinyl-1 naphtyridine- 1,8 carboxylate-3 d'éthyle ayant un point de fusion de -161'C, recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle- éther isopropylique, et qui était préparé par la méthode selon l'exemple 1, est hydrolysé dans la.soude aqueuse à % pour donner le composé 2 de point de fusion 265-267'C avec décomposition. EXEMPLE DE REFERENCE 2: préparation du composé de départ. On laisse réagir l'amino-6 chloro-2 nitro-3 pyridine avec l'éthane-thiol pour donner l'amino-6 éthyl thio-2 nitro-3 pyridine (point de fusion 131,5-132'C). Le produit est ensuite traité par l'anhydride acétique pour donner l'acétylamino-6 éthyl thio-2 nitro-3 pyridine (point de fusion 167,5168 C). Le groupe nitro de ce produit est réduit de manière habituelle en groupe amino. Le composé amino, sans autre purification, est dissous dans l'acide tétrafluoroborique à 42 % puis diazoté par addition de nitrite de sodium pour donner le fluoroborate acétyl- amino-6 éthyl-thio-2 pyridine-3 diazonium se décomposant à 132-133 C. Le sel de diazonium est soumis à la réaction de SCHIEMANN au reflux dans l'essence de pétrole. Le produit réactionnel est isolé et purifié de manière usuelle pour donner l'acétylamino-6 éthyl thio-2 fluoro-3 pyridine (point de fusion 110-113,5 C). Ensuite, on laisse le produit réagir avec l'éthoxyméthylène malonate d'éthyle pour donner le N-(éthyl thio-2 fluoro-3 pyridinyl-6) aminométhylène malonate de diéthyle (point de fusion 77,5-78,5 C) qui est soumis à la réaction de cyclisation pour donner l'éthyl thio-7 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle (point de fusion 280-284 C). Le dérivé de naphtyridine ainsi obtenu est traité par le p-toluene sulfonate de fluoro- 2 éthyle pour donner l'éthyl thio-7 fluoro-6 (fluoro-2 éthyl)-) dihydro- 1,4 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle (point de fusion: 271273 C), qui est ensuite oxydé par l'acide m-chloro perbenzoique pour donner l'éthylsulfonyl-7-fluoro -6 (fluoro-2 éthyl)-1 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle (point de fusion 176-178 C). EXEMPLE 4: Préparation de l'acide (amino-3 pyrrolidinyl -1)-7 fluoro-6 (fluoro-2 éthyl)-! dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylique-3 (composé 3). On chauffe au reflux pendant 2 h un mélange d'éthylsulfonyl-7 fluoro-6 (fluoro-2 éthyl)-1 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle (19,8 g) obtenu conformément à l'exemple de référence 2, d'acétyl- amino-3 pyrrolidine (10,2 g), de triéthylamine (7,4 cm3) et d'éthanol (400 cm3). Après refroidissement, on recueille par filtration les cristaux résultants et on les recristal- lise dans un mélange chloroforme-éthanol pour donner 16,8 g de (acétylamino-3 pyrrolidinyl-1)-7 fluoro-6 (fluoro-2 éthyl)-1 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle fondant à 269-270 C. On chauffe au reflux pendant 4 h une solution de l'ester précédent (15,0 g) dans l'acide chlorhydrique à 20 % (100 cm3). Après refroidis- sement,on ajoute de l'éthanol (100 cm3) au mélange et on recueille par filtration les cristaux résultants. On dissout les cristaux dans l'eau chaude (100 cm3) et les traite par du charbon de bois. On ajuste le filtrat à pH 8,5- 9,0 par addition d'ammoniaque aqueuse à 27 % et on recueil- le par filtration les cristaux résultants, on les lave à l'eau et on les sèche pour obtenir 9,3 g de composé 3, point de fusion 251-255 C. EXEMPLE 5: préparation de l'acide fluoro-6 (fluoro-2 éthyl)-I dihydro-1,4 (méthylamino-3 pyrrolidinyl-1)-7 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylique-3 (composé 4). On chauffe au reflux pendant I h un mélange d'éthylsulfonyl-7 fluoro-6 (fluoro-2 éthyl)-! dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle (26,7 g) obtenu selon l'exemple de référence- 2, de (N-acétyl N- méthylamino)-3 pyrrolidine (15,5 g), de triéthylamine (10 cm3) et d'éthanol (300 cm3).On concentre le mélange réactionnel à la moitié de son volume sous pression réduite. On ajoute au mélange de l'eau (200 cm3) et on recueille par filtration les cristaux résultants que l'on recristallise dans un mélange chloroformç-éthanol pour donner 24,8 g de DN-acétyl N-méthylamino)-3 pyrrolidinyl-!J -7 fluoro-6 (fluoro-2 éthyl)-l dihydro-1,4 oxo-4 naphtyri- dine-l,8 carboxylate-3 d'éthyle, fondant à 227-229 C. On chauffe au reflux pendant 3 h une solution de l'ester précédent (20 g) dans l'acide chlorhydrique à 20 % (120cm3). Après réaction complète, on ajoute au mélange réactionnel de l'eau (60 cm3) et de l'éthanol (120 cm3) et on recueille par filtration les cristaux résultants. On dissout les cristaux dans l'eau chaude (800 cm3) et on traite la solution par du charbon de bois.On ajuste le filtrat à pH 8,5 - 9 par addition d'ammoniaque aqueuse à 27Z. On recueille par filtration les cristaux que l'on lave à l'eau et que l'on sèche pour donner Il g de composé 4, point de fusion 243-2450C. EXEMPLE 6: préparation de l'acide (diméthylamino-3 pyrro- lidinyl-])-7 fluoro-6 (fluoro-2-éthyl)-1 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylique-3 (composé 5). On conduit la même réaction qu'à l'exemple 4 - en utilisant comme matière de départ l'éthylsulfonyl-7 fluoro-6 (fluoro-2 éthyl)-l dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine -1,8 carboxylate-3 d'éthyle et la diméthylamino-3 pyrro- lidine. On obtient le composé 5, point de fusion: 247 - 249 C. ESSAI A: On mesure les concentrations minimales inhibitri- ces (C.M.I. en pg/cm3) des composés suivants, par la méthode de double dilution sur gélose, conformément au procédé décrit dans CHEMOTHERAPY, Vol.29, N 1, page 76 (1981). Les résultats sont groupés dans le tableau I. COMPOSE 1: - Acide (amino-3 pyrrolidinyl-1)-7 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 vinyl-1 naphtyridine-1,8 carboxylique-3 COOH H2N. CH=CH2 (ce composé est obtenu par le-procédé décrit à l'exemple 1). COMPOSE A: Acide (amino-3 pyrrolid-inyl-l)-7 éthyl-1 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylique-3. COOH H2N C2H5 (Ce composé est décrit dans la demande japonaise publiée sous le N 31042/80). TABLEAU I: Activité anti-bactérienne in vitro vis-àvis de 12 souches de bactéries gram BACTERIE COMPOSE 1 A Escherichia coli NIHJ JC-2 0,025 0,1 Escherichia coli P-5101 0,025 0,05 Salmonella typhimurium S-9 0,05 0,1 Salmonella enteritidis N 1891 0,025 0,05 Shigella flexneri 2a 0,025 0,1 Klebsiella pneumoniae N 13 0,1 0,2 Enterobacter cloacae 963 0,05 0,2 Pseudomonas aeruginosa Tsuchiijima 0,2 0,39 Pseudomonas aeruginosa N 12 0,2 0,39 Serratia marcescens IFO 3736 0, 2 0,2 Proteus morganii Kono 0,05 0,2 Proteus mirabilis IFO 3849-4 0,2 0,39 ESSAI B: Efficacité thérapeutique in vivo vis-à-vis des infections systémiques chez la souris. On met en suspension les compo:és 1 et A, chacun dans une solution aqueuse à 0,2 % de carboxyméthylcellulose sodique. On administre par voie orale chacune des solutions à des souris infectées par chacun des organismes testés dans les conditions décrites ci-après et les doses efficaces moyennes (DE50) exprimées en mg/kg sont mentionnées dans le tableau II. CONDITIONS EXPERIMENTALES SOURIS: souris mâles (ddY) pesant environ 20g. INFECTION: (1) Escherichia coli p-5101 infection intrapéritonéale par environ 9 X 106 cellules par souris, en suspension dans du bouillon de trypto-soja avec 4 Z de mucine. (2) Pseudomonas aeruginosa N 12: infection intrapéritonéale par environ 4 x 103 cellules par souris, en suspension dans du bouillon de trypto-soja avec 4 Z de mucine. Traitement thérapeutique: en deux fois, environ 5 min et 6 h après l'infection. Observations: pendant 7 jours. TABLEAU II: Efficacité in vivo vis-à-vis des infections systémiques chez la souris Bactéries Escherichia Pseudomonas coli P-5101 aeruginosa N 12 Composé I 0,8 1,8 A 1,6 6,7 NOTA: les chiffres du tableau représentent les DE50 (en mg/kg). Ces DE50 ont été calculés selon la méthode de DEHRENS-KAERBER (Arch.Path.Pharm.,162,480 (]931). p.o.= administration par voie orale. ESSAI C: Efficacité thérapeutique in vivo vis-à-vis de l'infection pulmonaire chez la souris. On infecte par voie intra-nasale des souris femelles (ddY -S) pesant 18 à 26 g avec 4 gouttes d'une suspension bactérienne en solution physiologique, de2,0 x 10 cellules par souris de pseudomonas aeruginosa N 12. Les médicaments en suspension dans 0,2 Z de carboxyméthyl cellulose sodique sont administrés par voie orale 0,1 et 3 h après l'infection. Les taux de survivants sont déter- minés le 7ème jour après l'infection. La DE50 est calculée par analyse des essais. Les résultats sont indiqués dans le tableau III. TABLEAU III Efficacité in vivo vis-à-vis de l'infection pulmonaire chez la souris par le Pseudomonas aeruginosa Ne12 ESSAI D: Efficacité thérapeutique in vivo vis-à-vis de l'infection ascendante des reins par le Pseudomonas aeruginosa N012. On teste les composés 1. et A par le procédé qui suit pour déterminer l'efficacité thérapeutique vis-à-vis de l'infection ascendante des reins par le Pseudomonas aeruginosa N 12 chez la souris. Des souris femelles (Std: ddY-S) pesant 22 à g sont anesthésiées par injection I.V. de pentobarbital sodique à la dose de 50 mg/kg. Par une petite incision suspudienne, on a mis à nu la vessie urinaire et on l'a voie Composé d'admini DE50 (mg/kg) - _________ tration I p.o. 6,3 A p.o. 19,7 ensuite infectée par injection de 0,1 cm3 d'une dilution à 1: 10.000 de Pseudomonas aeruginosa N 12 cultivé durant h dans un bouillon de trypto-soja, en utilisant une seringue de 0,25 cm3 avec une aiguille de 0,25 mm. On a empêché les souris de boire de l'eau durant une période allant de I jour avant à I jour après l'infection. Le composé I ou A est administré oralement deux fois par jour pendant 3 jours en commençant le jour de l'infection. Le 5ème jour de l'infection, on a recueilli les reins pour la détection des bactéries, on les a découpés transversalement en deux et fixes sur de la gélose "King A" que l'on fait incuber à 37 C durant une nuit; L'absence de bactéries dans les reins est considérée comme une protec- tion contre l'infection ascendante des reins. Les valeurs DE50 sont calculées par analyse des essais. Les résultats sont montrés dans le tableau IV. TABLEAU IV Efficacité thérapeutique in vivo vis-à-vis de l'infection ascendante des reins par le Pseudomonas aeruginosa N 12. Voie Composé ladmi- DE50 (mg/kg) iistratim I p.o. 0,5 A p.o. 3,0 ESSAI E: Efficacité thérapeutique in vivo vis-à-vis des infections dermiques par le Pseudomonas aeruginosa N 12. Des souris femelles (ddY-S) pesant 21 à 26 g sont infectées par voie souscutanée au niveau de la peau dorsale par environ 9 x 106 cellules viables de Pseudomonas aeruginosa N 12 dans 0,2 cm3 de solution physiologique. L'administration de médicament est effectuée à 6 reprises 0, 3, 6, 24, 27 et 30 h après l'infection. L'aspect de l'abcès sur la peau aux endroits inoculés est examiné le 4ème jour après l'infection et les souris ne présentant pas d'abcès sont considérées comme protégées de l'infection. La DE50 est calculée par analyse des essais. Les résultats sont indiqués dans le tableau V. TABLEAU V Efficacité thérapeutique in vivo vis-à-vis de l'infection dermique par le Pseudomonas aeruginosa N 12 chez la souris. ESSAI F: Toxicité orale aigae chez la souris. Une solution contenant le composé 1 à diverses concentrations est administrée par voie orale à des souris * mâles (ddY/S) à un volume de 0,1 cm3/10 g de poids du corps. Le nombre de souris mortes est compté au bout de 7 jours et la valeur de la dose léthale moyenne (DL50 en mg/kg) est calculée conformément à la méthode de BEHRENS KAERBER. La valeur DL50 du composé I est supérieure à 4000. EXEMPLE 7: Composé 1 250 g Amidon 50 g Lactose 35 g Talc 15 g Les constituants précités sont mélangés et granulés puis répartis dans 1000 capsules conformément à la méthode conventionnelle. voie d' Composé adminis- DE50 (mg/kg) __ _ tration I p.o. 2,4 A p.o. 11,7 18 2500833 EXEMPLE 8: Composé 1 250 g Amidon 54 gCarboxyméthylcellu- lose calcique 40 g cellulose microcristalline 50 g stéarate de magnésium 6 g Les constituants précités sont mélangés, granulé et mis en comprimés d'une manière connue en soi, pour donner 1000 comprimés pesant chacun 400 mg. 2500833 REVENDICATIONS 1. Composés de naphtyridine-1,8 caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule COOH F R!N,' R dans laquelle R est le radical vinyle ou fluoro-2 éthyle R1, R2 peuvent être identiques ou différents et repisentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant de I à 4 atomes de carbone, ainsi que les esters et les sels desdits composés. 2. Acide (amino-3 pyrrolidinyl-l)-7 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 vinyl-1 naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et ses sels non toxiques. 3. Médicament, utile notamment comme agent anti-bactérien, caractérisé en ce qu'il contient un composé de naphtyridine -1,8 selon la revendication 1 ou 2. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif un médicament selon la revendi cation 3, dosé au poids médicinal et mélangé avec un véhicule ou un adjuvant non toxique pharmaceutiquement acceptable.