Brevet FR2508909A1 — publié le 19830107

La présente invention concerne des dérivés phénéthylés de thia- zole, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) (H 2 C + N >-OH 4 1 Sv>(CH 2) CE() dans laquelle n est 1 ou 2, R est un radical naphtyle, phényle ou phényle portant un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les radicaux Cl_ 4 alkyle, C 14 alcoxy, méthylènedioxy, CF 3 et les atomes d'halogène. Les composés (I) comportent des centres d'asymétrie et peuvent exister sous la forme d'isomères optiques. Les sels que forment les composés (I) avec les acides phar- maceutiquement acceptables font partie de l'invention. Les significations de R sont plus particulièrement les radicaux naphtyle, phényle ou phényle portant un ou deux substituants choisis p Darmi les radicaux méthyle, méthoxy, méthylènedioxy, CF 3 et les atomes de chlore, de bromre et de fluor. Parmi les composés (I) sont préférés ceux pour lesquels R est le radical phényle portant en position 3 ou en positions 3 et 4 un ou deux atomes de chlore ou groupes méthoxy. Selon l'invention on peut préparer les composés de l'invention selon le schéma réactionnel suivant: CH (I Ibis) H N ou ES H (Ii) + o, M ) 2-) (II Dans les composés de départ (III) Y est un atome de brome ou de chlore ou tout groupe labile. La réaction entre les contposés (II)ou(I Ibis)et(III) est effectuée dans un solvant approprié, tel que l'acétone ou un alcool, par exemple l'isopropanol. Lescétones qui mènent aux composés de départ III sont obtenus soit par la réaction classique du nitrile avec le réactif de Grignard et ensuite l'hydrolyse, par exemple selon la méthode décrite par W J. Humphlett, M J Weiss et C R Hauser, J Am Chem Soc 70- 4020, 1948), soit par réaction du chlorure d'acide avec le réactif de Grignard dans du tétrahydrofuranne à -78 C, par exemple selon la méthode décrite par F Sato, M Inoue, K Oguro et M Sato, Tetrahedon Letters n 44, pp 4303-4306, ( 1979), soit par oxydation de l'alcool correspondant. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la struc- ture des composés. EXEMPLE 1 (Phénéthyl)-2 phényl-3 tétrahydro-2,3,5,6 imidazol 2,1-bl thiazolol-3 et son chlorhydrate. ln = 1, R= l On ajoute, en une seule fois, 25 g ( 0,082 mole) d' -bromo- ph 6 nyl-phénylpropylcétone en solution dans 200 ml d'acétone à 6,3 g ( 0, 0618 mole) d'imidazolidinethione-2 en solution dans 1 1 d'acétone. On agite pendant 20 heures On filtre et rince plusieurs fois à l'acétone puis une fois à l'éther On sèche sous vide On obtient le bromhydrate du composé qui fond à 140-1 C. On le reprend par de l'eau et CH 2 C 12 On agite et alcalinise avec Na 2 CO 3 On extrait avec CH 2 C 12 puis lave à l'eau, sèche sur Mg SO 4, filtre et concentre On reprend le composé dans de l'éther diisopropylique, filtre et rince avec ce solvant. La base obtenue fond à 148-150 C. On peut préparer le chlorhydrate en faisant passer un courant de HC 1 gazeux dans 5,6 g ( 0,017 mole) de base en solution dans un mélange CH 2 C 12/Me OH. F = 138-139 C. EXEMPLE 2 Phénéthyl-2 (chloro-3 phényl)-3 tétrahydro-2,3, ,6 imidazol 2, 11-bl thiazolol-3 et son chlorhy- drate. ln = 1, R= / l On ajoute 28 g ( 0,083 mole) d cétone en solution dans 200 ml d'acétone à 4,3 g ( 0,042 mole) d'imidazolidinethione-2 en solution dans 570 ml d'acétone On filtre le produit précipité et le rince à l'acétone puis à l'éther. On libère la base en reprenant le bromhydrate dans un mélange eau/chloroforme et en ajoutant du carbonate de sodium jusqu'à p H 9. Apres extraction avec du chloroforme et lavage à l'eau, on sèche le produit sur Mg SO 4, filtre et concentre On reprend le produit cristallisé dans de l'éther, filtre et rince avec de l'éther On fait passer un courant de gaz chlorhydrique dans la solution de 9,1 g de poudre dans un mélange 1/1 de Me OH/CH 2 C 12 On filtre le chlorhydrate formé, le rince à l'éther et le sèche sous vide. F = 134-135 C . EXEMPLE 3 Phénéthyl-2 (chloro-3 phényl)-3 tétrahydro-2,3, 6,7 5 Hthiazolol 3,2-alpyrimidinol-3 et son chlorhydrate. ln = 2, R= On ajoute 28 g ( 0,083 mole) d'o(-bromo-(chloro-3 phényl)-phényl- ?ropylcétone en solution dans 200 ml d'acétone à 4,9 g ( 0,042 mole) de tétrahydropyrimidinethiol-2 en solution dans 800 ml d'acétone On agite pendant une journée, filtre et rince à l'acétone puis à l'éther. On reprend le bromhydrate formé dans un mélange eau/CH C 13 et libère la base par addition de Na 2 CO 3 On extrait avec du chloroforme la base et la lave à l'eau, sèche, filtre et concentre On obtient une huile que l'on reprend dans de l'éther. Le produit cristallise On fait passer un courant de HC 1 gazeux dans une solution de la base dans un mélange Me OH/CH 2 C 12; dans un bain d'eau glacée Le chlorhydrate précipite par addi- tion d'éther On filtre, rince à l'éther et sèche sous vide. F = 177-178 C. Dans le tableau suivant sont représentés les composés de l'in- vention préparés à titre d'exemples. composé N R Forme -F-(OC) i j TABLEAU (H C) N 011 2 n (CH 2) 2 (I) il C 6 H 5 c 6 H 5 4-CI-C 6 H 3-Cl-C 6 H 3,4-Cl 2-C 6 H 3 2-Me-C H 4 2-ci-C 6 H 4 2,3-Me 2-C 6 H 3 2-F-C 6 H 4 3-CF 3-C 6 H 4 1 O -naphtyle i 2,4-Cl 2-C 6 H 3 2-O Me-C 6 H 4 4-Br-C 6 H 4 base libre Hcl base libre H Cl H Br H Cl Hcl H Br Hcl H Br H Br H Br H Cl HCI 148-150 i 138-9 161-2 134-5 159-160 139-140 -6 142-3 131-2 144-5 148-148,5 138-140 153-1153,5 -6 TABLEAU (suite 1) Com PoséN j R Forme F( O OC) 3, 4 -(Oe) 2- 3,4-(OCH 20)-C 6 H 3 C H 5 4-Cl-C 6 H 3-O Me-C 6 H 14 2-me-c 6 H 2-Cl C 6 H 4 3-Cl-C 6 H 3, 4-C 2-C 6 H 3 3,4-(O Me) 2-C 6 H 3 3, 4 -(:)CH 0) -C H 3 4-O Me-C 6 H 4-me-c 6 H 4 H Cl HCl. base libre base libre H Br H Br H Br H Cl H Br H Br H Br H Br 132-3 139-140 154-5 -7 -6 146-7 199-200 177-8 198-9 208-9 196,5-7,5 192-3 187-8 i Les composés de l'invention (I) ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont montré leur activité antidépressive. La toxicité des composés a été déterminée chez la souris par voie i p La DL 50 va de 100 à> 1000 mg/kg. L'activité antidépressive a été déterminée selon le test de l'antagonisme vis à vis de la ptose réserpinique (Gouret C. et al, J Pharmacol (Paris) 8, 333-350 ( 1977). Les souris (mâles, CD 1 Charles River, France, 18-22 g) reçoi- vent simultanément les produits à étudier ou le solvant (voie i p), et la réserpine ( 4 mg/kg, voie s c). Soixante minutes plus tard, le degré de ptose palpébrale est estimé au moyen d'une échelle de cotation ( O à 4), pour cha- que souris. A chaque dose, la moyenne de cotation et le pourcentage de variation par rapport au lot contrôle, sont calculés. Pour chaque produit, la DA 50, ou dose qui diminue de 50 % le score moyen de ptose par rapport aux contrôles, est déter- minée graphiquement. La DA 50 varie de 1 à 5 mg/kg par voie i p. Les résultats pharmacologiques montrent que les composés de l'invention peuvent être utiles pour le traitement de la dépression. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée pour l'administration par voie orale ou pa- rentérale, par exemple sous la forme de comprimés, dragées, gélules, solutions buvables ou injectables, etc en asso- ciation avec tout excipient approprié. La posologie quotidienne peut aller de 5 à 200 mg. Revendications 1 Dérivés phénéthylés de thiazole,et leurs isomères optiques répondant à la formule (I) R (H C) N OH 2 n CH 2) 2 dans laquelle n est 1 ou 2, R est un radical naphtyle, phényle ou phényle portant un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par {es radicaux C 1-4 alkyle, C 1 _ 4 alcoxy, méthylènedioxy, CF 3 et les atomes d'halogène, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2 Dérivés selon la revendication 1, dans lesquels R est un radical naphtyle, phényle ou phényle portant un ou deux subs- tituants choisis parmi les radicaux méthyle, méthoxy, méthy- lènedioxy, CF 3 et les atomes de chlore, de brome et de fluor. 3 Dérivés selon la revendication 2, dans lesquels R est le radical phényle portant en position 3 ou en positions 3 et 4 un ou deux atomes de chlore ou groupes méthoxy 4 Le phénéthyl-2 (chloro-3 phényl)-3 tétrahydro-2,3,6,7 5 H- thiazolol 3,2-alpyrimidinol-3 et ses sels pharmaceutiauement acceptables. 5 Le phénéthyl-2 (méthoxy-3 phényl)-3 tétrahydro-2,3,6,7 5 H- thiazolol 3,2-alpyrimidinol-3 et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 6 Le phénéthyl-2 (chloro-3 phényl)-3 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo l 2,1-blthiazolol-3 et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 7 Le phénéthyl-2 (dichloro-3,4 phényl)-3 tétrahydro-2,3,5,6 imidazo l 2,1blthiazolol-3 et ses sels pharmaceutiquement accf::tables. 8 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir l'imidazolidine- thione-2 ou le tétrahydro-3,4,5,6 pyrimidine-thiol-2 de for- mule (II) ou (I Ibis) H ou SH (I Ibis) H (II) avec une cétone de formule (III) O R Y (CH 2 2 (III) Y étant un atome de brome ou de chlore ou tout groupe labile. 9 Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 7. 10 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif un composé tel que spéci- fié dans l'une quelconque des revendications 1 à 7 en asso- ciation avec tout excipient approprié.