Brevet FR2499571A1 — publié le 19820813

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'apovincaminol, un procédé pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Selon un aspect de l'invention, il est fourni de nouveaux dérivés d'apovincaminol de formule générale (I) à savoir l'apovincaminol-3',4',5'-triméthoxy-benzoate de formule (Ia) le 9-nitro-apovincaminol-3',4 '5 '-triméthoxy-benzoate de formule (Ib) et le ll-nitro-apovincaminol-3',4',5'-triméthoxy-benzoate de formule (Ic) et leurs sels d'addition acide. Dans la formule générale (I), ou bien R et R représentent tous deux un hydrogène, ou bien l'un des symboles R1 et R Représente un hydrogène et l'autre un nitro. Les sels d'addition acide des composés de formule générale (I) peuvent être formés avec des acides inorganiques ou organiques. Parmi les sels formés avec des acides inorganiques, les chlorhydrates, sulfates et phosphates sont particulièrement utiles, tandis que parmi les sels formés avec des acides organiques, les tartrates, succinates, citrates et ascorbates acides sont particulièrement utiles. On sait que l'apovincaminol et son acétate ont une action sur l'artère coronaire (Brevet français n" 2 035 784). On sait également que le benzoate d'apovincaminol possède des propriétés vasodilatatoires générales (brevet hongrois n" 166 476; CA 82, 129 279 v (1975)) et que les esters d'apovincaminol formés avec un acide alcane-carboxylique en C3 à C12 présentent un effet vasodilatatoire cérébral (brevet hongrois n 171 662, brevet américain correspondant n" 4 108 996 et brevet d'Allemagne fédérale n" 26 32 118). Ainsi tous les esters connus de l'apovincaminol présentent des effets vasotropiques. D'un autre côté, les nouveaux composés de l'invention inhibent l'activité enzymatique de la phosphodiestérase et peuvent être utilisés tout d'abord dans le traitement des maladies de la peau liées à une prolifération cellulaire pathologique et dans la prophylaxie de la récurrence de ces maladies. Les maladies liées à la prolifération pathologique de l'épiderme sont relativement fréquentes et touchent quelques centièmes de la population. Ces maladies peuvent être de caractère bénin ou malin comme la dermatite atopique à psoriasis, la dermatite de contact primaire, la dermatite de contact allergique, le carcinome baso- et spino-cellulaire, l'ichtyose, l'hyperkératose pré-maline, la kératose induite par la lumière, l'acné et la dermatite séborrhéique. Certaines maladies n'apparaissent que chez l'homme tandis que d'autres apparaissent aussi bien chez l'homme que chez l'animal. Etant donné que certaines des maladies de la peau liées à une prolifération cellulaire pathologique (comme le psoriasis) n'apparaissent pas chez l'animal, on ne peut démontrer, dans des expériences chez l'animal, l'activité des composés contre le psoriasis que de façon indirecte. Voorhees et coll. (Arch. Derm. 104, 359-365, (1971)) ont trouvé que la prolifération cellulaire pathologique s'accompagne d'une baisse du niveau de l'adénosine monophos phate cyclique (c-AMP). On sait que le c-AMP est formé sous l'effet de l'adényl-cyclase et décomposé par la phospho disstérase. Voorhees a réussi à agir sur le psoriasis avec des agents qui stimulent la fonction de l'adényl-cyclase (comme la nor-épinéphrine) ou inhibent la fonction de la phosphodiestérase (p. ex. la papavérine). En planifiant le présent test expérimental modèle, on est-parti de la présomption selon laquelle la conclusion de Voorhees vaut également pour le contraire. Ainsi, Si l'on peut prouver qu'un certain composé inhibe la fonction de la phosphodiestérase, cela rend probable, de manière indirecte, que ledit composé convienne pour le traitement des maladies de la peau liées à une prolifération cellulaire pathologique. Cette présomption s'est révélée vraie: les composés présentant une activité d'inhibition de la phosphodiestérase dans des expériences in vitro se sont révélés également actifs dans le traitement du psoriasis dans les expériences cliniques. Les présente tests modèles sont réalisés à l'aide de la phosphodiestérase isolée à partir de tissus animaux (cerveau de rat, cerveau de boeuf, coeur de boeuf). On isole l'enzyme selon le procédé de J. Schrôder et H.V. Richenberg (Biochem. Biophys. Acta 302, 50 (1973)), on purifie la phosphodiestérase isolée par le procédé de J.G. Hardman et E.W. Sutherland (J. Biol. Chem. 240, 3704 (1965)) et enfin on mesure l'activité de l'enzyme purifiée selon le procédé radioisotopique de G. Pdch en présence d'un excès de c-AMP tritié (10,1 millimoles de substrat c-AMP, à partir duquel le 3H-c-AMP est 2,59 K Bq) dans un système d'incubation tout d'abord sans inhibiteur puis en présence de dérivé d'apovincaminol-3',4',5'-triméthoxy-benzoate comme inhibiteur après une période d'incubation de 20 minutes (N.S. Arch. Pharmacol. 268, 272 (1979)). A partir du composé expérimental on prépare une solution de réserve 1 mîllimolaire et on ajoute à la préparation enzymatique incubée des quantités diverses à l'aide de ladite solution de réserve si bien que la concentration du composé expérimental dans l'échantillon incubé doit correspondre à 5 x 107, 1 x 10 6, 5 x 10 6, 1 x 5 x 10 5 et 10 4 mole/litre, respectivement. On ajoute la solution aqueuse du composé utilisée aux fins de comparaison (papavérine) à l'enzyme préparée de manière analogue. L'activité du témoin (solution enzymatique ne contenant pas d'inhibiteur) est prise comme 100%, tandis que l'activité des solutions contenant les composés de formule générale (I) comme la papavérine est exprimée sous forme de pourcentage du témoin. Les résultats mesurés sur l'enzyme isolée à partir du cerveau de rat sont résumés au tableau suivant. Composé expérimental Concentration du composé expé (inhibiteur enzymatique) rimental, mole/litre 5 x 10 6 1 x 10 5 5 x (Effet sur l'activité enzymati que, % du témoin) Apovincaminol-3',4',5'triméthoxy-benzoate.HCl 64,5 49,2 47,2 (-)-ll-nitro-apovincami nol-3',4',5l-triméthoxy- benzoate.HCl 53,6 44,4 37,3 (-)-9-nitro-apovincami nol-3' , 4' , 5 '-triméthoxy- benzoate.HCl 62,9 61,6 37,7 Papavérine 91,2 89,7 60,5 On mesure de manière analogue les résultats sur l'enzyme isolée à partir du cerveau et du coeur de boeuf. En utilisant les résultats obtenus, on construit la courbe de l'activité enzymatique en fonction du logarithme de la concentration de l'inhibiteur enzymatique (exprimée en micromoles). On lit sur la courbe la concentration de l'inhibiteur enzymatique qui fait décroître l'activité enzymatique de 50% (I50). Les résultats obtenus sont résumés au tableau suivant. Composé expérimental I50 en micromoles sur l'enzyme phosphodiestérase isolée à partir du coeur de boeuf/du cerveau de rat Apovincaminol-3',4',5'triméthoxy-benzoate.HCl 1,5 10 (-)-ll-nitro-apovincaminol-3',4',5'-triméthoxy-benzoate.HCl 1 8 (-)-9-nitro-apovincaminol-3',4',5'-triméthoxy-benzoate.HCl 1 15 Papavérine.HCl 50 70 Il apparalt d'après le tableau qui précède que sur l'enzyme isolée à partir du coeur de boeuf et du cerveau de rat les nouveaux composés de l'invention sont 33-50 et 4,5-9 fois, respectivement, plus actifs que la papavérine utilisée comme composé de référence. Les premiers essais cliniques ont été faits avec des compositions locales contenant l'ingrédient actif (onguent, crème, solution, teinture, pâte, aérosol). On utilise des crèmes contenant 2% , 1%, 0,5%, 0,25 et 0,1% de (-)-9-nitroou (-)-ll-nitro-apovincaminol-3',4a,5'-triméthoxy-benzoate, respectivement. On traite des malades souffrant de psoriasis. Un autre critère fondamental du choix est que les malades ne reçoivent pas simultanément un traitement général de leur maladie de base (p. ex. un traitement immuno-suppresseur, cytostatique ou glucocorticoïde . On examine des groupes composés de 5 malades chacun par ce qu'on appelle le procédé de la plaque. On traite un côté des lésions symétriques de la peau avec la crème contenant l'ingrédient actif tandis que l'autre côté est traité avec un placebo. On traite les autres surfaces à affecter de la peau du malade par d'autres procédés locaux - entre autres avec un onguent généralement utilisé pour le traitement du psoriasis, contenant du pivalate de fluméthasone et de l'aci- de salicylique, ledit onguent étant utilisé comme substance de référence. On commence l'expérience avec des crèmes ayant une teneur élevée en ingrédient actif et on traite d'autres malades avec une crème ayant une teneur plus faible en ingrédient actif, quoique toujours active. On poursuit le traitement pendant 2 semaines, deux fois par jour, en pansement ouvert. On évalue l'effet en observant 3 symptômes différents inflammation, infultration et desquamation (pèlement). On exprime l'intensité des symptômes par l'échelle suivante allant de 0 à 3. O = pas de symptôme 2 = fort symptôme 1 = symptôme modéré 3 = très fort symptôme. On évalue les symptômes avant traitement (I), après un traitement de 7 jours (II) et après un traitement de 14 jours (III). Le tableau suivant donne le nombre moyen de points (nombre total de points divisé par le nombre de malades. On utilise une crème contenant 2% d'ingrédient actif. Composé expé- Nombre moyen de points rimental Infiltration- Inflammation Désquamation I II III I II III I II III Composé de formule (Ia) 1,8 0,6 0,5 1,8 1,3 0,75 -1,2 0,4 0 Composé de formule (Ib) 2,2 1 0,7 2,5 2,5 1,3 1,5 0,5 O Composé de formule (Ic) 2,4 1,8 1,3 2,2 1,3 1,3 1,6 1,2 0,8 Selon un autre aspect de l'invention, il est fourni un procédé de préparation de nouveaux composés de formule générale (I) (où ou bien R et R représentent tous deux un hydrogène , ou bien l'un des symboles R1 et R2 est un hydrogène et l'autre est unnitro) et de leurs sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables dans lequel on fait réagir l'apovincaminol ou un de ses sels d'addition- acide avec la acide 3,4,5-triméthoxy-benzolque ou un de ses dérivés réactifs capable d'acylation et on isole le composé de formule (la) ou on le transforme en un de ses sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptable, ou si on le désire, on nitrate le composé de formule (la) en séparant le-mélange de composés de formules (Ib) et (Ic) ainsi obtenu en les deux composés et, si on le désire, on transforme un composé de formule générale (Ib) ou (Ic) ainsi obtenu en un sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable. Le procédé de l'invention s'effectue de préférence en présence d'un solvant organique, én particulier un hydrocarbure chloré ou une cétone aliphatique ou la pyridine, en particulier dans le chlorure de méthylène, le chloroforme ou l'acétone. Si l'on utilise un halogénure de 3,4,5-triméthoxy- benzoyle comme agent acylant on procède à la réaction en présence d'une quantité équimolaire ou d'un faible excès d'un agent liant acide. Dans ce but on peut utiliser p. ex. un carbonate alcalin, un carbonate acide alcalin ou une amine organique. Si l'on utilise l'acide 3,4,5-triméthoxy-benzoïque comme agent acylant, on conduit la réaction en présence d'une quantité catalytique d'un acide (de préférence l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique) ou d'un activateur du groupe carboxylique et/ou d'un agent déshydratant. Le groupe carboxylique peut être activé par un phénol hélogéné, de préférence le pentachlorophénol. Comme agent déshydratant on peut utiliser p. ex. le N,N'-dicyclohexyl-carbodiimide. L'acylation peut s'effectuer à une température comprise entre -20 C et le point d'ébullition du mélange réactionnel, de préférence à 20-60"C. Le composé de formule (Ia) peut être isolé du mélange réactionnel par extraction et/ou évaporation. Le produit ainsi obtenu peut être transformé en un sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable. On peut conduire la salification en utilisant un acide inorganique ou organique (p. ex l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ou l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide citrique ou l'acide ascorbique). La salification est conduite par des procédés classiques. On peut procéder de préférence en ajoutant une solution de l'acide dans l'éther éthylique ou l'acétone à la solution de la base. La salification s'effectue à un pH de 3-6. Le composé de formule (Ia) ainsi obtenu peut être nitré si on le désire. On peut conduire de préférence la nitration à l'aide d'acide nitrique concentré. La réaction se déroule de préférence dans l'acide acétique glacial comme milieu. La nitration s'effectue de préférence en refroidissant à une température d'environ 0 C. La réaction terminée, on neutralise l'excès d'acide et on isole du mélange réactionnel le mélange de composés de formules (Ib) et (Ic) ainsi obtenu par extraction et/ou évaporation. Le mélange d'isomères ainsi obtenu peut être séparé en ses deux composants. La séparation des isomères peut s'effectuer de préférence par des procédés chromatographiques. On peut transformer les composés de formules (Ib) et (Ic) en leurs sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables, si on le désire, par les procédés décrits en liaison avec la préparation des sels d'addition acides du composé de formule (Ia). Selon un autre caractère de l'invention il est fourni des compositions pharmaceutiques ayant un effet d'inhibition de la phosphodiestérase et qui sont surtout utiles dans le traitement des maladies de la peau liées à une prolifération cellulaire pathologique, et dans la prophylaxie de la récurrence de telles maladies, lesdites compositions comprenant comme ingrédient actif un-composé de formule générale (i) ou un de ses sels pharmaceutiquement actifs et éventuellement d'autres composés thérapeutiquement actifs mélangés avec des supports et/ou diluants pharmaceutiques habituels. La teneur en ingrédient actif des compositions pharmaceutiques de l'invention est de préférence de 0,1-8,0% , en particulier 0,2-2,0%. Les compositions peuvent éventuellement contenir d'autres composés pharmaceutiquement thérapeutiquement actifs1 comme des antibiotiques, des agents cytostatiques, des prostaglandines, du ditranol, de l'acide salicylique, du goudron, des agents anti-inflammatoires, des immuno-suppresseurs, des glucocorticoides et - dans le cas de compositions appropriées à l'administration parentérale - des agents anesthésiques locaux. Comme glucocorticoide on peut utiliser de préférence l'acétonide de triamcinolone. us-lone. L'ingrédient actif peut être formulé de préférence sous forme de compositions à usage local, comme des crèmes, onguents, solutions, gelées, aérosols, moussses aérosols, plâtres adhésifs, etc. L'ingrédient actif peut être utilisé de préférence sous la forme de la base mais on peut également employer des sels d'addition acide On préfère incorporer l'ingrédient actif dans une crème, que l'on peut enlever par lavage. On prépare les crèmes en dissolvant l'ingrédient actif dans un solvant du type alcoolique, de préférence dans le propylèneglycol ou l'éthylèneglycol ou un de leurs mélanges formés avec une faible quantité d'eau, et en mélangeant la solution ainsi obtenue avec une phase grasse facile à étaler et compatible avec la peau. Ladite phase grasse peut comprendre de l'alcool cétylique, de l'alcool stéarylique, de l'alcool cétostéarylique, de l'huile de paraffine, du monostéarate de glycérine, etc. La crème peut également contenir un agent émulsifiant de préférence le monooléate ou monostéarate de polyoxyéthylènesorbitan - et un agent de conservation comme un dérivé d'acide benzolque , de préférence le méthyl-p-hydroxybenzoate. Les crèmes peuvent contenir de préférence de 0,25 à 2,0% de l'ingrédient actif, de 45 à 50% de glycol, de 23 à 27% d'huile de paraffine, de 11 à 15% d'alcool stéarylique et éventuellement jusqu'à 100% d'autres agents auxiliaires. L'ingrédient actif peut également être formulé sous la forme d'un onguent qu'on ne peut enlever par lavage à l'eau en incorporant l'ingrédient actif directement dans la phase grasse. L'ingrédient actif peut également être formulé sous la forme d'une solution ou teinture qui peut contenir p. ex. de 20 à 40% de prolymèneglycol ou de dipropylèneglycol, de 40 à 55% d'éthanol'à 96% et jusqu'à 100% d'eau distillée. Les formulations aérosols peuvent être préparées en ajoutant à la solution de l'ingrédient actif dans le propylèneglycol une substance grasse - p. ex. le myristate d'isopropyle et un agent propulseur (p. ex. le fréon). On peut préparer des solutions injectables appropriées à l'administration parentérale, de préférence applicables par voie sous-cutanée ou intra-cutanée en dissolvant un sel de l'ingrédient actif dans une solution aqueuse à 0,72% de chlorure de sodium et en ajustant le pH de la solution à 5. On peut préparer les compositions pharmaceutiques de l'invention par des procédés connus dans l'industrie pharmaceutique. On peut procéder en mélangeant l'ingrédient actif et éventuellement d'autres composés thérapeutiquement actifs avec des supports pharmaceutiques connus, non toxiques, inertes et appropriés et/ou des additifs ayant les mêmes propriétés et en formulant un mélange ainsi obtenu sous une forme appropriée à l'application médicale. On peut trouver d'autres détails de l'invention dans les exemples suivants, la portée de la protection ne se limitant pas aux dits exemples. Exemple 1 Préparation de (-)-apovincaminol-3',4' ,5'-triméthoxy-benzoate On dissout 3,10 g (10,1 mMoles) de (-)-apovincaminol dans 60 ml de dichlorométhane anhydre, puis onajoute 3,10 g de carbonate de sodium anhydre et 2,50 g (10,9 mMoles) de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzpyle et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 24 heures. On dilue le mélange réactionnel avec 100 ml d'eau, on sépare la phase organique et on extrait deux fois la couche aqueuse avec à chaque fois 20 ml de dichlorométhane. On sèche les phases dichlorométhane réunies sur sulfate de magnésium, on filtre et on fait évaporer le filtrat sous vide. On obtient ainsi 4,50 g du composé du titre, rendement 89,1%. Formule brute C30H34N205. Poids moléculaire 502,61. -1 Spectre IR (pellicule): v max 1725 cm (-C=O); 1620 cm (=C=C=) Spectre RMN (deutérochloroforme): 6 : 1,01 (t, 3H, CH3CH2-); 6 : 3,72 (s, 6H, 2 x -OCH3); 6 : 3,85 (s, 3H, -OCH3); 6 : 4,25 (s, 1H, anellation);-6 : 5,29 (s, 1H, -CH=); 6 : 5,4 (m, 2H, -OCH2); 6 : 7,0-7,8 (m, 6H, aromatique). SM (m/e): 502(53), 432(100), 290(17), 261(41), 220(19), 216(23), 212(18), 195(35). E .25 = -22,0 (c = 0,7; dichlorométhane). D Exemple 2 Préparation de tartrate acide de (-)-apovincaminol-3',4',5'- triméthoxybenzoate On dissout le composé préparé selon l'exemple 1 dans le diéthyléther. A la solution on ajoute une solution saturée d'acide D-tartrique dans le diéthyléther jusqu'à ce que la précipitation du sel de tartrate acide devienne complète. On filtre le sel et on sèche. Pf : 120-121 C. Spectre IR (KBr): v max 1730 cm 1 (-C=O); 1640-1655 cm 1 (=C=C=). max 25 La 1D = -8,5 (c = 1, pyridine). Poids moléculaire 652,7. Exemple 3 Préparation de (-)-9-nitro-apovincaminol-3',4',5 '-triméthoxy- benzoate et de ( (-)-11-nitro-apovincaminol-3',4',5'-triméthoxy- benzoate On dissout 5 g de (-)-apovincaminol-3',4',5'-triméthoxy benzoate dans 50 ml d'acide acétique glacial. On ajoute à la solution obtenue un mélange de 20 ml d'acide acétique glacial et de 10 ml d'acide nitrique concentré (d = 1,52) à 0 C tout en agitant. On verse le mélange réactionnel dans 350 mg d'eau glacée et on ajuste le pH à 9 en ajoutant une solution aqueuse à 25% d'hydroxyde d'ammonium. On extrait la solution alcaline tout d'abord avec 250 ml puis deux fois avec à chaque fois 200 ml de dichlorométhane. On sèche la solution organique rassemblée sur sulfate de sodium anhydre, on filtre et on fait évaporer le filtrat jusqu'à siccité sous vide. On sépare le mélange d'isomère ainsi obtenu en ses deux composants par des procédés chromatographiques en utilisant du gel de silice 60 comme adsorbant et un mélange 10:2 de benzène et d'acétone comme agent développant. Dans ces conditions le R f du composé 9-nitro est supérieur à celui du dérivé ll-nitro. Ainsi on obtient 1,7 g du composé 9-nitro et 1,8 g du dérivé 1l-nitro. Les constantes physiques du (-)-9-nitro-apovincaminol3',4',5'-triméthoxybenzoate sont les suivantes: Pf: 77-78 C. [&alpha;]= -78,5 (c = 1; chloroforme). 1H-RMN (CDCl3): # : 3, 8 (s, 6H, 2 x CH30-); ; : 3,91 (s, 3H, 1 x CH3O-); #:7,3(d, 1H, H12); #:7,96(d, 1H, H11) #:8,1(d, 1H, h10). Les constantes physiques du (-)-ll-nitro-apovincaminol3',4',5'-triméthoxybenzoate sont les suivantes: P f : 72-73 C. [ &alpha;]D La = D = 134,30 (c = 1; chloroforme). H-RMN (CHC13): 6: 3,8 (s, 6H, 2 x CH3O- ); 6 : 3,9 (s, 3H, 1 x CH3O-); 6: 7,56 (d, 1H, Hg); 6:8,1 (d, 1H, H10); 6 : 8,9 (d, 1H, H12). Exemple 4 Préparation du chlorhydrate de 9-nitro-apovincaminol-3',4',5'- triméthoxy-benzoate et du chlorhydrate de ll-nitro-apovincaminol-3',4',5'-triméthoxybenzoate On dissou-t le 9-nitro- ou 11-nitro-apovincaminol-3',4',5'- triméthoxy-benzoate préparé selon l'exemple 3 dans le méthanol et on ajuste le pH de la solution en ajoutant une solution d'acide chlorhydrique et de méthanol. On précipite le sel chlorhydrique formé en ajoutant du diéthyléther. On filtre le sel, on lave et on sèche. Le chlorhydrate du dérivé 9-nitro fond à 144-150"C, tandis que le point de fusion du chlorhydrate du dérivé ll-nitro est à 141-144"C. Exemple 5 On prépare une crème ayant la composition suivante: Composant Quantité (g) Apovincaminol-3',4',5'-trimétnoxy- benzoate 2 Propylèneglycol 50 Huile de paraffine 26 Polyéthylèneglycol 5 Alcool stéarylique 15 Monostéarate de glycérol 2 On dissout l'ingrédient actif dans le propylèneglycol sur un bain d'eau (la température du bain ne dépassant pas 50"C). On chauffe les autres composants jusqu'à ce qu'ils fondent puis on refroidit à 40-45"C en agitant constamment. A la masse fondue on ajoute la solution de l'ingrédient actif tout en agitant et on refroidit la crème ainsi obtenue tout en agitant. De manière analogue on prépare des crèmes contenant 0,25%, 0,5%, 1,0% et 1,5% de l'ingrédient. actif, respectivement. On peut également utiliser l'ingrédient actif 9-nitroou ll-nitro-apovincaminol-3',4',5l-triméthoxy-benzoate. Exemple 6 On prépare une crème ayant la composition suivante: Composant Quantité (g) 9-nitro-apovincaminol-3',4',5'-trimé*hoxy- benzoate 2 Acétonide de triamcinolone 0,1 Monostéarate de glycérol 3,0 Polyéthylèneglycol 400 5,0 Alcool stéarylique 13,0 Huile de paraffine 24,9 Propylèneglycol 53,0 On procède de manière analogue à l'exemple 5 sauf qu'on dissout deux ingrédients actifs dans lepropylèneglycol. Comme ingrédient actif on peut utiliser également le dérivé ll-nitro ou l'apovincaminol-3',4',5'-triméthoxy- benzoate. Exemple 7 On prépare une solution de teinture ayant la composition suivante: Composant Quantité (g) 9-nitro-apovincaminol-3',4',5'-triméthoxy- benzoate 1 Propylèneglycol 30 Méthanol à 96% 69 On peut également réaliser le procédé ci-dessus en utilisantles dérivés 11-nitro comme ingrédient actif. Exemple 8 On prépare une solution de teinture ayant la composition suivante: Composant Quantité (%) Tartrate acide d'apovincaminol-3',4',5'triméthoxy-benzoate 1 Propylèneglycol 30 Ethanol à 96% 47 Eau distillée 22 Exemple 9 On prépare un aérosol ayant la composition suivante: Composant Quantité (%) Tartrate acide d'apovincaminol-3',4',5'triméthoxy-benzoate 0,5 Propylèneglycol 30 Myristate d'isopropyle 4,5 Fréon 65 Comme ingrédient actif on peut également utiliser le dérivé 9-nitro ou ll-nitro. Exemple 10 On prépare une mousse aérosol ayant la composition suivante: Composant Quantité (%) Tartrate acide d'apovincaminol-3',4',5'triméthoxy-benzoate 2 Alcool cétostéarylique 1 Alcool benzylique 2 Monostéarate de polyoxyéthylène-sorbitan 15 Ethanol à 96% 30 Eau distillée 30 Fréon 20 REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (I) (où ou bien R1 et R2 sont tous deux des hydrogènes, ou bien l'un des symboles R1 et R2 représente un hydrogène et l'autre un nitro) et leurs sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables. 2. Apovincaminol-3',4',5'-triméthoxy-benzoate de formule (Ia) et ses sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables. 3. 9-nitro-apovincaminol-3l,4l,5l-triméthoxy-benzoate de formule (Ib) et ses sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables. 4. 11-nitro-apovincaminol-3' 1' ,5'-triméthoxy-benzoate de formule (Ic) et ses sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables. 5. Procédé de préparation de nouveaux composés de formule générale (I) (où ou bien R et R représentent tous deux un hydrogène, ou bien l'un des symboles R et R est un hydrogène et l'autre est un nitro) et de leurs sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables, dans lequel on fait réagir l'apovincaminol ou un de ses sels d'addition acide avec de l'acide 3,4,5-triméthoxy-benzoïque ou un de ses dérivés réactifs capable d'acylation et on isole les composés de formule (Ia) ou on les transforme en un de leurs sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables ou, si on le désire, on nitre le composé de formule (Ia) et on sépare le mélange de composés de formules (Ib) et (Ic) ainsi obtenu en les deux composants et, si on le désire, on transforme les composés de formule générale (Ib) ou (Ic) ainsi obtenus en un sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable. 6. Procédé selonla revendication 5 dans lequel on utilise le chlorure de 3,4,5(triméthoxy-benzoyle comme agent acylant. 7. Procédé selon la revendication 5 ou la revendication 6 dans lequel on conduit l'acylation en présence d'un solvant organique. 8. Procédé selon la revendication 5 dans lequel on conduit la nitration en présence d'acide acétique glacial. 9. Procédé selon la revendication 5 ou la revendication 8 dans lequel on conduit la nitration à une température d'environ 0 C. 10. Compositions pharmaceutiques pour le traitement des maladies liées à une prolifération cellulaire pathologique de préférence le psoriasis - et la prophylaxie de la -récurren- ce de telles maladies. qui comprend comme ingrédient actif un composé de formule générale (I) (où R1 et.R2 sont tels que définis dans la revendication 1) ouun de ses sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptable et éventuellement d'autres composés thérapeutiquement actifs mélangés à des supports et/ou agents auxiliaires pharmaceutiques non toxiques inertes appropriés. 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10 qui comprend de 0,1 à 8,0%, de préférence de 0,2 à 2,0% de composé de formule générale (I). 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 10 ou la revendication 11 sous forme de crème, d'onguent , de solution, d'aérosol, de mousse aérosol ou d'injection appropriée à l'administration sous-cutanée ou intra-cutanée. 13. Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques selon les revendications 10-12 dans lequel on mélange un composé de formule générale (I) ou un de ses sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables et éventuellement un ou plusieurs autres composés thérapeutiquement actifs avec des supports et/ou agents auxiliaires non toxiques inertes appropriés et on formule le mélange sous une forme prête à l'application médicale. 14. Procédé de traitement et de prophylaxie de malades souffrant de maladies de la peau liées à une prolifération cellulaire pathologique,en particulier le psoriasis, dans lequel on traite la surface de la peau affectée avec une quantité thérapeutiquement active d'une composition pharmaceutique comprenant comme ingrédient actif un composé de formule générale (I) ou un de ses sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptable.