Brevet FR2503164A1 — publié le 19821008

La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'alcaloïdes de l'ergot de seigle, en particulier des dérivés de l'acide lysergique. L'inven- tion concerne également les alcaloïdes de l'ergot de seigle obtenus selon le procédé de l'invention, ainsi que les nouveaux produits intermédiaires utilisés dans le procédé. de l'invention. Les alcaloïdes de l'ergot de seigle sont des composés bien connus qui possèdent un système tétracy- clique de formule t A Dans le sous-groupe de l'ergolène, le cycle D peut comporter une double liaison, par exemple en position 8,9 ou en position 9,10. Les cycles A, B, C et D peuvent porter des substituants tels que ceux connus dans la chimie des alcaloïdes de l'ergot de seigle, par exemple comme décrit dans "Ergot Alkaloids and related compounds" Ed. B. Berde et H.0. Schild, Springer-Verlag, 1978. Les dérivés de l'ergolène possèdent deux atomes de carbone asymétriques, soit aux positions_ 5 et 10.. (8-ergolènes), soit aux positions 5 et 8 (9-ergolènes). Ces dérivés de l'ergolène peuvent exister par conséquent sous forme de racémiques ou d'isomères optiquement actifs. Un des ergolènes les plus importants est l'acide lysergique, qui est un produit intermédiaire précieux pour la préparation d'un grand nombre de médica- ments. L'acide lysergique sous forme optiquement active peut être obtenu par exemple par hydrolyse alkaline d'alcaloïdes peptidiques de l'ergot de seigle naturels ou a partir d'alcaloïdes peptidiques de' l'ergot de seigle prépares par fermentation. On a déjà décrit dans la littérature de nombreu- ses synthèses de l'acide lysergique et d'autres alcaloïdes de l'ergot de seigle. Ces synthèses présentent différents - inconvénients, comme par exemple celui de mettre en jeu des produits de départ coûteux, de donner les produits finals avec de mauvais rendements globaux ou de comporter de nombreuses étapes, par exemple du fait que les cycles C et D doivent être synthétisés séparément, de sorte qu'au- cune d'entre-elles n'est complètement satisfaisante pour une production commerciale. La présente invention concerne une nouvelle synthèse d'alcaloïdes de l'ergot de seigle qui est carac- térisée par la formation simultanée des cycles C et D, l'utilisation de quelques étapes élégantes pour préparer des alcaloïdes de l'ergot de seigle à partir de dérivés de l'indole connuset par des rendements globaux satisfai- sants. De plus, la synthèse peut être utilisée pour préparer une large variété d'alcaloïdes de l'ergot de seigle substitués comportant par exemple comme substituants des atomes d'halogène, des groupes alkyle, alcoxy ou hydroxy ou des groupes amino éventuellement substitués. Les substituants peuvent se trouver, par exemple, dans le cycle A et en position 2. Comme exemples de tels composés substitués, on peut citer par exemple l'acide 2-méthyl-lysergique, la diéthylamide de l'acide 12-hydroxylysergique, l'acide 13- bromo-dihydrolysergique, la glycinamide de l'acide 2,13- dibromo-dihydrolysergique, la 2-chloro-6-méthyl-83- cyanométhylergoline, le 1-méthyl-dihydrolysergol, le nitrile de l'acide 1-formyl-dihydro-homolysergique, la 12- hydroxy-dihydroergométrine, la 12-méthoxyméthergine et la 2-méthyl-aergocryptine. Tous ces composés sont des composés connus. Les étapes fondamentales suivantes donnent un aperçu sur le procédé de l'invention: a) On prépare un 3-iminoéthyl-4-trans-buta-l',3'- diénylindole dans lequel le reste buta-l',3'-diényle est sous forme protégée et le reste iminoéthyle est éventuelle- ment sous forme protégée, b) on élimine le- groupe protecteur du reste trans-buta-l',3'-diényle, c) on soumet à une cyclisation intramoléculaire le 3-iminoéthyl-4-trans-buta-l',3'-diénylindole obtenu, ce qui donne un 8ergolène éventuellement protégé en position 6, et - d) on transforme si nécessaire le 8-ergolène obtenu en alcaloïde de l'ergot de seigle désiré. Les différentes étapes du procédé de l'inven- tion sont décrites plus en détail ci-dessous et illustrées pour une certaine classe d'alcaloïdes de l'ergot de seigle, étant entendu que des conditions similaires peu- vent être utilisées pour préparer d'autres alcaloïdes de l'ergot de seigle. Les étapes peuvent être représentées comme suit: a) on prépare un composé de formule I ' ' !! dans laquelle le cadre en ligne pointillée signifie que le reste trans-buta-l',3'-diényle est sous forme protégée, X1 représente un groupe inerte, R représente un groupe protecteur du groupe imino et R' représente l'hydrogène ou un groupe protecteur, b) on élimine le groupe protecteur du reste trans-buta-l',3'-diényle dans un composé de formule I, ce qui donne un composé de formule II s5. A CII2(II) c) on soumet le composé obtenu de formule II à une cyclisation intramoléculaire, ce qui donne un composé de formule III N-R (III) R' d) on transforme si nécessaire le 8-ergolène obtenu en alcaloïde de l'ergot de seigle désiré. Comme groupe X1, on peut utiliser un groupe inerte dans les étapes b) et c). Dans l'étape d), il peut être converti, si on le désire, en un groupe pharmacologi- quement acceptable ou en un groupe convertible en un groupe pharmacologiqueientacceptable, comme par exemple un groupe COOH. Comme groupe protecteur R ou R', on peut utiliser un groupe inerte dans l'une quelconque des étapes b) et c). Un tel groupe peut ensuite -dans l'étape d) être transformé en un groupe pharmacologiquement acceptable ou en un groupe convertible en un groupe pharmacologiquement acceptable. Comme groupe protecteur, on peut également utiliser un groupe pharmacologiquement acceptable qui, dans ce cas, reste inchangé au cours de la synthèse. Les groupes pharmacologiquement acceptables appropriés sont connus de l'homme de métier. Le groupe X1 peut être n'importe quel groupe connu comme substituant e position 8 d'un alcaloïde de l'ergot de seigle, comme par exemple le groupe cyano, carbamoyle, carbamoyle monosubstitué par exemple par un groupe alkyle en C,-C4, carbamnoyle disubstitué par exemple par des groupesalkyle en Ci-C ou par une chaîne alkylène en C-C , ou un groupe hydroxyméthyle, éventuellement sous forme protégée. De préférence, le groupe X1 signifie un groupe alcoxycarbonyle enC2-C5, comme par exemple le groupe méthoxycarbonyle. R est choisi de telle sorte que R-NH2 soit capable de former avec le 3indolylacétaldéhyde un dérivé imino, stable à haute température, mais qui puisse être scindé, lorsqu'on le désire, sous des condi- tions appropriées. R peut être par exemple un groupe alcoxy en C1-C4, acyloxy ou benzyloxy éventuellement subs- titué. Le dérivé imino peut également être un dérivé Éhydrazone, et R signifie par exemple un groupe amino, un groupe amino substitué par de l'alkyle en C1-C4 un groupe acyle ou un groupe sulfonyle tel qu'un groupe alkylsulfonyle en C1-C4. Lorsque R contient un reste acyle, celui-ci est, par exemple, un reste acyle aliphatique contenant de 1 à atomes de carbone, par exemple de 1 à 5 atomes de carbone. Le reste acyle peut éventuellement être substi- -tué, par exemple par 1, 2 ou 3 substituants. Le reste acyle peut également être un reste acyle aromatique, contenant par exemple un radical phényle ou phénylalkyle o le reste alkyle est en C1-C4 et dans lesquelsles noyaux phé- nyliques peuvent éventuellement être substitués. Lorsque R contient des restes alkyle ou phényle substitués, ceux- ci comportent, comme substituants appropriés, par exemple des atomes d'halogène, comme le chlore ou le fluor, et des groupes alcoxy enCl-C4- R signifie de préférence un groupe alcoxy. R' peut être un groupe alkyle en C1-C%. 'R peut également signifier par exemple un groupe carbonyle, comme par exemple un groupe alkylcarbonyle o le reste alkyle est en C1-C4,ou un groupe ester comme par exemple un groupe alcoxycarbonyle dans lequel le reste alcoxy contient de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe sulfo- nyle, comme par exemple le groupe tosyle. Il va de soi que le choix exact du groupe protecteur dépendra des conditions de la réaction au cours de laquellele groupe doit demeurer inaltéré et des con- ditions de réaction utilisées pour éliminer le groupe. Pour la préparation de l'acide lysergique, les significa- tions suivantes sont préférées: X1= -COOAlkyl o le reste alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, R =-OCH3 et R' = H. Dans la dernière étape d) du procédé, le produit de départ est un 8-ergolène. L'ergolène peut contenir, enpo- sition 6, un groupe protecteur du groupe imino coroe par exemple le groupe R tel que défini ci-dessus. En outre, l'ergolène peut être protégé en position 1, par exemple par un groupe R' tel que défini ci-dessus. De plus, le produit de départ peut être un mélange de formesprotégéeset non protégées,lorsque l'étape c) conduit à un mélange. En outre, le 8ergolène peut être mélangé avec le 9-ergolène correspondant lorsqu'il se produit une isomérisation spontanée au cours de l'étapec). N'importe quel groupe protecteur peut être éliminé et transformé, selon les méthodes connues, en groupe. pharmacologiquement acceptable. On peut hydro- géner la double liaison ou l'isomériser, par exemple sous des conditions basiques, pour obtenir un 9-ergolène,et effectuer d'autres transformations, comme par exemple l'hydrolyse basique d'un groupe X1 approprié en groupe carboxy, pour préparer des alcaloïdes de l'ergot de seigle utiles comme produits intermédiaires ou comme subs- tances pharmacologiquement actives. Il va de soi que ces transformations peuvent être effectuées dans n'importe quel ordre. Les composés résultantspeuvent être des alcalo!- des de l'ergot de seigle peptidiques ou non peptidiques, comme par exemple ceux décrits dans "Ergot Alkaloids and Related Compounds" Ed. B. Berde et H.0. Schild, Springer- Verlag, 1978. Si on le désire, les alcaloïdes de l'ergot de seigle obtenus peuvent être dédoublés en leurs isomères optiques selon les méthodes connues, par exemple par cristallisation fractionnée des sels diastéréoisomères. Dans le cas de l'acide lysergique, il est connu d'utiliser l'hydrazide et d'effectuer la cristallisation fractionnée du sel de noréphédrine. Les alcaloïdes de l'ergot de seigle ayant un groupe protecteur, par exemple en position 6, sont des produits intermédiaires particulièrement utiles pour la préparation d'alcaloïdes de l'ergot de seigle pharmacolo- giquement actifs. La préparation de es alcaloïdes de l'ergot de seigle constitue une caractéristique de l'inven- tion particulièrement importante. Selon un autre aspect, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un alcaloïde de l'ergot de seigle, procédé selon lequel on élimine legroupe _ protecteur du groupe iino dans un alcaloïde de l'ergot de seigle comportant en position 6 un groupe protecteur du groupe imino et, si nécessaire, on transforme l'alcaloïde de l'ergot de seigle obtenu en alcaloïde de l'ergot de seigle désiré. L'alcalo!de de l'ergot de seigle compor- tant un groupe protecteur en position 6, peut correspondre à la formule IV (formule IV voir page suivante) A (IV) c V B dans laquelle Xl, R et R' sont tels que définis ci-dessus, et les lignes en pointillés indiquent la présence d'une double liaison en position 8,9 ou en position 9,10. Avantageusement, le groupe protecteur en position 6 est un groupe alcoxy. Selon un autre aspect, la présente invention concerne un procédé de préparation d'un alcaloïde de l'ergot de seigle, procédé selon lequel on substitue un groupe protecteur du groupe imino situé en position 6 d'un alcaloïde de l'ergot de seigle, par un groupe phar- macologiquement acceptable. Les étapes mentionnées ci-dessus d'élimination et/ou de substitution d'un groupe protecteur, peuvent être effectuées selon les méthodes connues. Les conditions de réaction varient naturellement selon la nature du groupe protecteur. C'est ainsi par exemple que l'on peut utiliser les agents d'alkylation habituels lorsque l'on désire pré- parer des dérivés alkylés, l'alkylation pouvant être effectuée, si on le désire, après élimination du groupe protecteur. Selon une variante particulièrement élégante de l'étape d), on transforme un 8-ergolène en un dérivé quaternaire d'un alcaloïde de l'ergot de seigle comportant sur l'atome d'azote situé en position 6 un groupe pharma- cologiquement acceptable ainsi qu'un groupe protecteur du groupe imino que l'on élimine ultérieurement. La présente invention concerne également un pro- cédé caractérisé en ce qu'on élimine le groupe protecteur dans un dérivé quaternaire d'un alcaloïde de l'ergot de seigle comportant sur l'atome d'azote situé en position 6 un groupe pharmacologiquement-acceptable et un groupe protecteur. Le dérivé quaternaire de l'alcaloïde de l'ergot de seigle peut correspondre à la formule V X- X S\ R''' (V) R'A2j4 C CIR,, dans laquelle X1et R' sont tels que définis ci-dessus, R" signifie un groupe pharmacologiquement acceptable et R"' signifie un groupe protecteur. Lorsque le groupe pharmacologiquement acceptable R" signifie un groupe alkyle et le groupe protecteur R"' signifie un groupe méthoxy, la réaction est effectuée avantageusement sous les conditions d'une réduction douce, par exemple au moyen de l'amalgame d'aluminium. Les tempé- ratures de réaction appropriées sont comprises entre environ -5 et environ 50 . On utilise de préférence une solution aqueuse, par exemple avec un solvant aprotique. L'alkylation peut être effectuée par exemple en utilisant un fluorosulfate d'alkyle ou un tétrafluoroborate de triméthyloxonium. La réaction est effectuée avantageu- sement à une température comprise entre environ 0 et environ 50 . La réaction est effectuée de préférence dans un solvant organique tel que le nitro-éthane ou le dichlorométhane. Dans le cas de la préparation de l'acide lyser- gique, on procède de préférence de la manière suivante: Par méthylation, on transforme le 6-méthoxy-8-ergolène-8- carboxylate de méthyle en sel quaternaire 6-méthylé, on réduit le sel quaternaire au moyen d'aluminium pour obtenir l'acide 6-méthyl-8-ergolène-8-carboxylique, et on trans- forme ce composé en acide lysergique par traitement avec un alcali. On notera que dans certaines circonstances il n'est pas nécessaire d'effectuer -l'étape d), lorsque le produit obtenu à l'étape c) constitue le produit désiré, par exemple lorsque X1, R et R' représentent des groupes pharmacologiquement acceptables. L'étape c) concerne la formation simultanée des cycles C et D. Cette étape est une caractéristique im- portante de la présente invention. Par conséquence, selon un autre aspect, l'invention concerne un procédé de pré- paration d'un alcaloïde de l'ergot de seigle, procédé selon lequel on soumet un 3-iminoéthyl-4-trans-buta-l',3'- diénylindole à une cyclisation intramoléculaire pour produire un 8ergolène, et, si nécessaire, on transforme le 8-ergolène obtenu en alcaloïde de l'ergot de seigle désiré. Le 3-iminoéthyl-4-trans-buta-l',3'diénylindole peut comporter au moins un groupe protecteur et, si néces- saire, d'autres substituants. Il peut correspondre à la formule II X Cl2 R'( B Le produit obtenu correspond à la formule IV définie plus haut et dans laquelle la double liaison se trouve en position 8,9, à moins qu'ils se produise une isomérisation conduisant au 9,10-ergolène. il La cyclisation intramoléculaire peut être effectuée de manière connue pour une réaction de Diels-Alder, en utilisant des produits de départ analogues. Il va de soi que les conditions de réaction doivent être choisies de telle sorte qu'il se forme le moins possible de dimères.De préférence, la concentration du composé de formule II est maintenue aussi basse que possible. La réaction est effectuée de préférence à température élevée, par exemple à une température comprise entre 150 et 800 . On opère de préférence sous atmosphère de gaz inerte, par exemple sous atmosphère d'argon. La réaction peut être effectuée dans un solvant à une tempé- rature d'environ 180 à 250 , de préférence à 200 . Les solvants appropriés comprennent les esters de l'acide phtalique, comme par exemple le phtalate de diéthyleou de diméthyle, et les benzène substitués comme par exemple le 1,2,4-triisopropylbenzêne, le 1,2,4-triméthoxybenzène et, en particulier, le 1,2,4-trichlorobenzène. La réaction peut également être effectuée en phase gazeuse, par exemple à une température comprise entre 600 et 800 . Comme cela a déjà été mentionné plus haut, une certaine isomérisation du 8,9-ergolène en 9,10-ergolène peut avoir lieu sous ces conditions. Le 3-iminoéthyl-4-trans-buta-l',3'-diénylindole peut ne pas être facilement isolable, de sorte que ce composé est de préférence préparé in situ a partir d'un 3-iminoéthyl-4-trans-buta-1',3'-diénylindole dans lequel le reste trans-buta-l,3-diényle est sous forme protégée. Ceci est effectué à l'étape b). Selon une variante élé- gante, le reste butadiényle est protégé par un groupe qui peut être éliminé sous les mêmes conditions de réaction que celles utilisées pour l'étape c). Dans l'étape b), l'élimination du groupe protecteur est effectuée de préférence sous les mêmes conditions que celles utilisées pour l'étape c). Le reste trans-buta-l,3-diényle peut par exemple être protégé sous la forme d'un reste de formule (a) 5. ' ou de formule (b) (a) JZL X1 (b) Dans le reste trans-buta-l,3-diényle, de préférence seul le reste vinyle est protégé et le composé de formule II est obtenu en éliminant le groupe protecteur présent dans les composés de formule VI (VI) dans laquelle X1, R et R' sont tels que définis plus haut et A représente un groupe protecteur susceptible d'être éliminé sous les conditions de la cyclisation intramolé- culaire.. Le groupe protecteur A peut signifier un groupe -S- ou un groupe de formule (c) Y. (c) oi X2 représente l'oxygène, le soufre ou un groupe méthy- lène éventuellement substitué par un radical alkylidène contenant de 1 à 4 atomes de carbone, le cycle pouvant éventuellement être substitué par un ou deux groupes alkyle contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone. Les composés de formule VI peuvent exister sous forme d'isomères endo et exo et être utilisés, si on le désire, sous la forme d'un mélange de tels isomères. Lorsque le groupe protecteur A signifie un reste de formule (c), il correspond avantageusement, ensemble avec les deux atomes de carbone auxquels il est lié, à un groupe de formule (d) R4 3 (d) R2 dans laquelle R1 et R2 représentent tous les deux l'hydrogène ou tous les deux un groupe méthyle et R3 et R4 représentent tous les deux l'hydrogène ou forment ensemble un groupe =C(CH3)2. R1, R2, R3 et R4 signifient de préférence l'hydrogène. Le groupe protecteur A peut également signifier un groupe de formule (e) R (e) dans laquelle R5 représente un groupe inerte, comme par exemple l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone (voir H. Wohlweber, Diels Alder Reaktion, Thieme Verlag, 1962, p. 160). Si on le désire, la réaction en deux étapes [étapes b) et c)] peut être effectuée en ajoutant très lentement une solution diluée du composé de formule VI dans un solvant inerte au même solvant préchauffé à environ 180-250 , de préférence préchauffé à 200 , sous atmosphère de gaz inerte, par exemple sous atmosphère d'argon. La réaction en deux étapespeut également être effectuée en phase gazeuse. Par. exemple, une solution d'un composé de formule VI dans un solvant inerte peut être ajoutée lentement goutte à goutte dans un tube en quartz disposé verticalement, rempli par exemple avec des fragments de quartz. et préchauffé par exemple entre 600 et 800 . On peut utiliser un courant gazeux pour balayer les vapeurs dans une zone refroidie o le produit est recueilli. Avantageusement, la concentration du composé de formule VI dans le mélange réactionnel n'excède pas 5%. De préférence, la solution est à 1%. Les solvants appropriés comprennent par exemple les esters de l'acide phtalique et les benzènes substitués mentionnés plus haut. L'étape a) concerne la préparation de 3-imino- éthyl-4-trans-buta-l',3'-diénylindolesou le reste buta-l', 3'-diényle est sous forme protégée. Il existe de nombreuses méthodes pour préparer ces composés. Le produit de départ de formule VI peut être préparé par exemple à partir d'un 4-hydroxyméthylindole selon le schéma réactionnel suivant, par exemple comme décrit dans l'exemple sous a) à g). Dans ce schéma, Ts signifie un reste tosyle. (schéma voir page suivante) Hal vTsX ( VII) P(nBu)3 NI Ts-Nq I (VIII) A Ts-N (Ix) XII (X) VI R = OAlk(C 14); R' = H (XI) Selon ce schéma, les composés de formule IX peuvent être obtenus par réaction du composé de formule VIII avec un composé de formule XII AA(XII) OHC X dans laquelle A et X1 sont tels que définis ci-dessus. Les composés de formule XII dans laquelle A signifie un reste de formule (c) o X2 représente CH2 et X1 le groupe COOCH3, peuvent être obtenus sous forme d'un mélange d'isomères endo et exo, par formylation du bicyclo[2.2.1]hept-5-ényl-2-carboxylate de méthyle corres- pondant. La formylation peut être effectuée par traite- ment avec le LDA (diisopropylamine-lithium) puis avec le formiate de méthyle et ensuite chroma- tographie (SiO2). Dans ce cas, on admet que l'on obtient, comme produit de réaction, l'ester exo de formule XII accompagné d'un produit secondaire provenant d'un rétro-réar- rangement de Claisen provoqué par SiO2 d'une petite quantité de l'isomère endo,lequel n'interfère pas avec la réaction subséquente de Wittig. La réaction de Wittig de ce mélange avec le phosphorane dérivé du composé de formule VIII, peut donner stéréosélectivement les (E)-vinylindoles de formule IX, par exemple dans un solvant polaire aprotique tel que le DMSO à une température légèrement élevée, par exemple à une température comprise entre 50 et 100 . Les nitroéthylindoles de formule XI peuvent être obtenus à partir des composés de formule X par addition de Michael au nitroéthylène. Ils sont de préférence pré- parés en deux étapes à partir des composés de formule X, par réaction de Mannich suivie du traitement du produit brut de la réaction de Mannich par le nitrométhane et l'acétylènedicarboxylate de diméthyle, selon la méthode décrite par H. Plieninger et coll.. dans Liebigs Ann. Chem. (1971) 743, p. 95. La transformation des composés nitro de formule XI en imino-éthers de formule VI peut être effectuée en une opération par réduction des nitronates sodiques dérivés des composés de formule XI, au moyen d'un excès de TiC13/NH40Ac aqueux dans MeOH/H20 (3:1) en présence de N-R-hydroxylamine (R signifiant un groupe alkyle). L'imino- éther stable de formule VI peut être obtenu sous forme de mélange d'isomères syn et anti et être utilisé comme tel. Lorsque la préparation d'un produit de départ déterminé n'est pas décrite, celui-ci est connu ou peut être obtenu selon des méthodes connues ou de manière analogue auxprocédés connus. Dans les exemples suivants, toutes les tempéra- tures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées. Le composé de l'étape c) ci-après peut exister naturellement sous deux formes isomères, à savoir les formes endo et exo. Le produit obtenu est un isomère pur, d'après-parexemple les spectres RMN. Etant donné que la formation du produit secondaire dans l'étape c) peut être rationalisée facilement sur la base d'un réarrangement de Claisen de l'isomère endo, on suppose que le composé mentionné dans le titre de l'exemple c) a la configuration exo. Cette configuration est naturellement maintenue dans les étapes d) à g) ci-après. Exemple Acide (-) -lysergique a) 4-bromométhyl12-tos lindole (composé de formule VII) A une solution maintenue sous agitation et cons- tituée de 1,0 g (3,33 mM) de 4-hydroxyméthyl-l-tosylindole et de 2,2 g (6, 6 mM) de CBr4 dans 15 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute, sous atmosphère d'azote, 1,74 g (6,6 mM) de triphénylphosphine. On agite le mélange pendant 30 36 minutes à la température ambiante, on évapore le solvant sous 0,05 torr., on dissout le résidu d'évaporation dans CH2Cl2 et on filtre la solution sur 50 g de SiO2. Apres évaporation du filtrat, on triture le résidu dans du n-hexane, ce qui donne le bromure à l'état cristallisé; F = 133-134,5 b) Bromure de 4-(tributy1hoshonio)méthyl-1-tosylindole (composé de formule VIII) On chauffe au reflux pendant 2 heures sous azote une solution de 10,0 g (27,5 mM) du bromure obtenu sous a) et 7,8 g (38,5 mM) de tri-n-butylphosphine dans 150 ml de benzène anhydre. On filtre le précipité qui s'est formé, on le lave à l'éther et on le sèche sous pression réduite, ce qui donne le sel de phosphonium; F = 99-105 . c) 2-f2 [yl:bicyclo[2.2.1 hept-5-énl-2-carboxylate de mnéthyle (composé de formule XII) A une solution maintenue sous agitation et constituée de 17 ml (0,12 M) de diisopropylamine dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute en l'espace de minutes, sous atmosphère d'argon à -75 , 55 ml (0,11 M) d'une solution 2N de n-butyllithium dans de l'hexane. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à -75 , on ajoute à -75 15,2 g (0,1 M) de bicyclo[2.2.1]hept-5- ényl-2-carboxylate de méthyle dans 15 ml de tétrahydro- furanne et on agite le mélange réactionnel pendant une heure à -75 . On ajoute lentement à -75 15 ml (0,24 M) de formiate de méthyle dans 15 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant 2 heures à -75 et on le traite à -75 par 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. On réchauffe lentement le mélange réactionnel à la température ambiante, on l'acidifie à pH 5 avec de l'acide chlorhydrique 1N, on l'extrait à l'éther, on lave la phase éthérée avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, on la sèche sur sulfate de sodium, on l'évapore et on chromatographie aussi rapidement que possible dans un mélange hexane/ acétate d'éthyle 30:1-> 19:1. On obtient ainsi le formyl- ester sous forme d'une huile contenant environ 18% de cis-4,4a,5,7a-tétrahydrocyclopenta[b]pyrannyl-3- carboxylate de méthyle. Le composé du titre à l'état brut est soumis à la réaction de Wittig, décrite ci-après, sans autre purification. d) 4-(2-méthoxycarbonyl-bicyclo[2.2.llhept-5-ényl-2-(E) vinylène)-ltosylindole (composé de formule IX) * On chauffe à 75 pendant 45 minutes, sous agi- tation et sous atmosphère d'argon, un mélange de 135 mg (5,6 mM) de NaH et de 2 ml de DMSO anhydre. On ajoute rapidement à 10 2,8 g (5 mM) de bromure de phosphonium obtenu sous b) dans 5 ml de DMSO, on agite la solution rouge résultante pendant 3 minutes, et on ajoute lentement 1,2 g (5,2 mM) de l'aldéhyde brut obtenu sous c). On agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à la température ambiante et on l'évapore sous pression réduite. On secoue le résidu dans un mélange d'eau et d'éther, on sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium, on l'évapore et on triture le résidu. On obtient le trans-vinylindole sous forme d'un résidu solide qui peut être utilisé comme décrit ci-dessous, sans autre purification. F = 148-150 apres recristallisation dans l'éther diisopropylique. e) 4-(2-méthoxycarbonyl-bicyclo[2.2.1]heRt-5-ényl-2-(E)- vyinylène)indole (composé de formule X) On chauffe au reflux pendant une heure et demie sous atmosphère d'argon, une solution de 1,6 g (3,58 mM) du N-tosylindole obtenu sous d) dans 32 ml d'une solution méthanolique 2N de NaOH. On concentre le mélange réaction- nel sous pression réduite, on secoue le résidu dans un mélange d'eau et d'éther, on sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium, on l'évapore et on chromatographie aussi rapidement que possible dans un mélange d'hexane, de CH2Cl2 et d'acétate d'éthyle dans le rapport 20:2:1. On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile. f) 3-(2-nitroéthyl)-4-(2-mLthoxycarbony1-bicxclo[2.2.1] he2t51-nyl-2-(E)vinylgne)indole (composé de formule XI) Procédé a.- A une solution de 415 mg (1,42 mM) du vinyl- indole obtenu sous e) dans 0,4 ml d'éther, on ajoute un mélange de 3 ml d'acide acétique, de 2,5 ml d'une solu- tion aqueuse à 40% de diméthylamine et 1,2 ml d'une solu- tion aqueuse à 36% de formaldéhyde. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante, on ajuste à pHi9 avec une solution aqueuse de NaOH à 20% et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après évapora- tion des extraits séchés sur sulfate de sodium et cristal- lisation du résidu, on obtient le 3-(2-N,N-diméthylamino- éthyl)-4-(2-méthoxycarbonyl-bicyclo[2.2.1]hept-5-ényl-2- (E)-vinylène)-indole à l'état cristallisé; F = 119-122 . A une solution de 135 mg (0,386 mM) de 3-(2-N,N- diméthyl)-4-(exo-2-méthoxycarbonyl-bicyclo[2.2.1]hept-5- ényl-2-(E)-vinylène)-indole dans 3 ml de tétrahydro- furanne anhydre, on ajoute successivement, sous atmosphère d'argon, 245 mg (4 mM) de nitrométhane et 60 mg (0,42 mM) d'acétylène-dicarboxylate de diméthyle et on agite le mélange pendant 5 heures à la température ambiante. Après évaporation et chromatographie (dans un mélange 94:6 de toluène et d'acétate d'éthyle), on obtient le nitroéthyl- indole du titre sous forme d'une huile. Procédé b.- A une solution de 270 mg (0,92 mM) de l'indole obtenu sous e) dans 5 ml de toluène, on ajoute 1,6 ml (1,84 mM) d'une solution 1,15M de nitroéthylène dans le toluène et on agite le mélange pendant 66 heures à la température ambiante. Après évaporation et chromatographie (dans un mélange 95:5 de toluène et d!acétate d'éthyle), on obtient le nitroéthylindole du titre. g) 3-N-méthoxyimino-éthyl-4-(2-méthoxycarbonyl-bicyclo [2.2.1]heEt-5-ényl2-(El)-vinylène)-indole (composé de formule VI)[achèvement de l'étape a) selon la descrip- tion] A une solution de 230 mg (0,63 mM) du nitro- éthylindole obtenu sous f) dans 3,7 ml (0,76 mM) d'une solution méthanolique 0,205N de NaOMe, on ajoute 158 mg (1,89 mM) de chlorhydrate de O-méthylhydroxylamine dans 9,2 ml (1,89 mM) d'une solution méthanolique 0,205N de NaOMe. On ajoute rapidement, sous atmosphère d'argon et à 10 , une solution de 7,7 g d'acétate d'ammonium et de 13,9 ml d'une solution aqueuse à 15% de TiCl3 dans 24 ml d'eau dégazée et on agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à 20 . On extrait le mélange à trois reprises avec de l'éther, on lave la phase éthérée globale avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On chroma- tographie le résidu huileux dans du chlorure de méthylène, ce qui donne un mélange 1:1 des isomères syn et anti du composé du titre. h) 6m:néthoxy:8:er glène-8-carboxylate de méthy le (composé de formule IV [étapes b) et c) selon la des- cription] A 146 ml de 1,2,4,trichlorobenzène agité à 200 sous atmosphère d'argon, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 5 heures et à travers un réfrigérant, une solution de 73 mg (0,2 mM) du composé obtenu sous g) dans 7,3 ml de 1,2,4-trichlorobenzène. Apres évaporation sous 0,1 torr. et chromatographie du résidu (dans un mélange 39:1 de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthy- le), on obtient le composé du titre sous forme d'un mélange 2:3 huileux des diastéréoisomèresde l'ergolène I et II respectivement. i) Acide (-)-lyserigue [étape d) selon la description] On ajoute 8,1 pl (0,672 mM) de fluorosulfonate de méthyle à une solution de 10 mg (0,0336 mM) du composé obtenu sous h) dans 0,5 ml de dichlorométhane (distillé sur CaH2). On agite le mélange réactionnel pendant 18 heures à la température ambiante et on l'évapore, ce qui donne un résidu solide. On agite ce résidu avec 30 ml de feuilles d'amalgame d'aluminium [dans un mélange tétrahydrofuranne/ eau (2:1) entre 0 et +5 pendant 18 heures]. On filtre le mélange réactionnel, on l'évapore et on effectue ensuite une chromatographie en couche mince (SiO2, acétate d'éthyle/méthanol 39:1), ce qui donne un mélange de 6-rMthyl- ergolènes.On chauffe ce mélange au reflux pendant 1 heure sous atmosphère d'aztcLe dans KOH O,5N dans un mélange éthanol/H20 1:1 (0,7 ml). On concentre la solution, on l'acidifie à pH 5,5 avec de l'acide chlorhydrique 1N, ce qui fait précipiter l'acide (-)-lysergique à l'état cristallisé. Le produit obtenu présente les mêmes spectres iH-RMN et le même spectre de masse qu'un échan- tillon authentique d'acide lysergique racémique. L'acide lysergique obtenu peut être transformé en acide lysergique optiquement actif selon la méthode décrite dans A. Stoll et coll. HoppeSeylers, Z. Physiol. Chem. (1937) 250, p. 7. De la même manière, on peut préparer les composés suivants: 12méthoxyméthergine, diéthylamide de l'acide 12-hydroxylysergique, acide 13bromo-dihydrolysergique, en utilisant, si nécessaire, les réactions d'hydrogéna- tion appropriées pour produire le reste dihydro. REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation d'un alcaloïde de l'ergot de seigle, caractérisé en ce qu'on soumet à une cyclisation intramoléculaire un 3-iminoéthyl-4-trans- buta-l',3'-diénylindole ce qui donne un 8-ergolène, et on trans- forme si nécessaire le 8-ergolène obtenu en alcaloïde de l'ergot de seigle désiré. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe imino est protégé par un groupe alcoxy, acyloxy ou acyle. 3.- Procédé selon la revendication 2, caracté- risé en ce que le groupe imino est protégé par un groupe méthoxy. 4.- Procédé selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 3, caractérisé en ce que le groupe 4-trans- buta-l',3'-diényle est formé in situ à partir d'une forme protégée. 5.- Procédé selon la revendication 4, caractéri- sé en ce que la forme protégée du groupe 4-trans-buta-l', 3'-diényle correspond à l'une des formules suivantes x _s A Le X1 o X1 représente un groupe inerte et A représente -S- ou un groupe de formule (c) ou -'t- 5' (e) o X2 représente l'oxygène, le soufre ou un groupe méthylène éventuellement susbtitué par un radical alkyli- dène contenant de 1 à 4 atomes de carbone, le cycle de formule (c) étant éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et R5 représente un groupe inerte. 6.- Procédé selon la revendication 5, caracté- risé en ce que X1 représente un groupe alcoxycarbonyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone. 7.- Procédé selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 6, caractérisé en ce que la cyclisation est effectuée à une température comprise entre 180 et 250 . 8.- Procédé selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 7, caractérisé en ce que le 8-ergolène obtenu est transformé en un alcaloïde de l'ergot de seigle substitué dans le cycle A ou en position 2. 9.- Procédé de préparation d'un alcaloïde de l'ergot de seigle, caractérisé en ce qu'on élimine le groupe protecteur du groupe imino dans un alcalolde de l'ergot de seigle comportant en position 6 un groupe protecteur du groupe imino, et, si nécessaire, on transforme l'alcaloïde de l'ergot de seigle obtenu en alcaloïde de l'ergot de seigle désiré. 10.- Procédé selon la revendication 9, caracté- risé en ce que le groupe protecteur du groupe imino est éliminé dans un alcaloïde de l'ergot de seigle qui est sous forme de dérivé quaternaire comportant un groupe pharmacologiquement acceptable en position 6. 11.- Procédé selon la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que l'alcaloïde de l'ergot de seigle comportant un groupe protecteur du groupe imino est obtenu selon le procédé revendiqué à l'une quelconque des revendications 1 à 8. 12.- Un alcaloïde de l'ergot de seigle, carac- térisé en ce qu'il a été préparé selon le procédé de l'une quelconque des revendications 1 à 11. 13.-Un 3-iminoéthyl-4-trans-buta-l',3'-diényl- indole, dans lequel le groupe buta-l',3'-diényle est éventuellementprotégé... 14.- Un composé répondant aux formules I, II, III, IV, VII, VIII, IX, X., XI o-u XII suivantes: N Y,5 CA| 2 A I i(l R'11 x! N-R AIc (III) R'NBJ R > (VII) x t1 ,t X1 (IV) A Hal (VII) Ts-N s P(nBu)3 (VIII) 2 5 Ts -NI (IX) Y-, Ts-N OHCX (X) (XI) (XII) dans lesquelles les lignes pointillées indiquent que le reste trans-buta-l',3'-diényle est sous forme protégée, X1 signifie un groupe inerte, R signifie un groupe pro- tecteur du groupe imino, R' signifie l'hydrogène ou un groupe protecteur, Ts signifie un groupe tosyle et A a la signification donnée à la revendication 5.