Brevet FR2506765A1 — publié le 19821203

Aryl carboxamides de la pyrrolidino éthylamine, leur préparation et leur application en tant que médicaments antitussifs. La présente invention, réalisée au Centre de Recherches Pierre FABRE, concerne de nouveaux composés chimiques, les aryl carboxamides de pyrrolidino éthylamine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Ils sont utiles notamment comme médicaments possédant une action antitussive. L'invention vise également les compositions pharmaceutiques contenant ces nouveaux composés chimiques. Dans la technique antérieure la plus proche, illustrée en particulier par le brevet 75.07799 de Henri COUSSE, Jean-Pierre TARAYRE et Bernard BONNAUD, la demanderesse a déjà proposé à titre de médicaments doués de propriétés antitussives des amides de la pyrrolidino éthylamine. Il s'est avéré cependant que de tels composés présentent une très grande amertume et de ce fait sont difficilement exploitables en solution buvable. Dans un brevet d'addition au précédent NO 76.10754, la demanderesse a pallié à cet inconvénient en diminuant l'hydrosolubilité de ces produits en les salifiant avec des acides organiques très lipophiles par exemple l'acide pamoSque. La présente invention se rapporte à des dérivés se distinguant de ceux de la technique antérieure précitée, par le choix de l'acide servant à amiaifier la pyrrolidino éthylamine ; les nouveaux composés obtenus présentent toujours une bonne activité antitussive mais l'amertume de ces produits a été fortement diminuée. Les nouveaux composés, objet de l'invention, répondent à la formule générale suivante (I) dans laquelle Ar représente les groupes aryl acyl et aryl alcoylacyl suivants X représente : un hydrogène ou un halogène. L'invention s'applique également aux sels des composés de formule (I) obtenus avec des acides thérapeutiquement acceptables. A titre d'exemples non limitatifs de sels d'addition thérapeutiquement ou physiologiquement acceptables, on peut citer les sels d'acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, phosphorique et les sels d'acides organiques tels que les acides succinique, maléique, fumarique, citrique, etc... La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on condense un chlorure d'acide de formule Ar - Cl avec la pyrrolidino éthyl amine. La présente invention sera décrite ci-après plus en détails par les exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 Chlorhydrate de N(pyrrolidino-2 éthyl) p-biphényl carboxamide A une solution de 13,25 g (0,061 mole) de chlorure de l'acide p-biphényl carboxylique dans 300 cm d'acétate d'éthyle, ajouter goutte à goutte 3 une solution de 6,85 g (0,06 mole) de pyrrolidino éthylamine dans 15 cm d'acétate d'éthyle. Maintenir la température vers 50C pendant l'addition, puis laisser sous agitation 8 heures à température ambiante. Filtrer la suspension cristalline, les cristaux sont traités par une solution aqueuse de bicarbonate de soude, extraire au chlorure de méthylène. La phase organique est ensuite distillée, le résidu est repris par une solution éthanolique d'acide chlorhydrique. Par addition d'éther éthylique le produit cristallise, on récupère avec un rendement de 68 % le dérivé de formule Formule brute : C19 H23 Cl N2 O. Masse moléculaire : 330,85. Cristaux : beige-clair. Point de fusion : 2180 C. Chromatographie sur plaque - support : gel de silice - solvant : butanol - acide acétique - eau - révélation : UV et iode. - Rf : 0,4. Spectre IR (KBr) 2 C = O amide : 1655 cm Exemple 2 Citrate de N(pyrrolidino-2 éthyl) tétrahydro 1, 2, 3, 4 P naphtylamide D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le chlorurede l'acide 2-tétrahydro 1, 2, 3, 4 naphtoique et l'acide citrique comme agent salifiant. On obtient avec un rendement de 50 % le produit de formule Formule brute : C23 H32 N2 08 Malle moléculaire : 464,5. Cristaux blancs. Point de fusion : 1150C. Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : chloroforme - méthanol - ammoniaque 80/18/2 - révélation : UV et iode - Rf : 0,69. Spectre IR (KBr) : #c = O acide : 1725 cm ; C = 0 amide : 1660 cm Exemple 3 Chlorhydrate de N(pyrrolidino-2 éthyl) p-(0-chlorophényl) benzamide D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le chlorure de l'acide p(O-chlorophényl) benzoïque, on obtient avec un rendement de 90 X le produit de formule : Formule brute : C19 H22 Cl2 N2 O Masse moléculaire : 365,3 Cristaux blancs Point de fusion : 2290C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révélation :UV et iode - Rf : 0,32 Spectre IR (KBr) : # N-H 3290 cm-1 2 C = 0 1650 cm Exemple 4 : a Chlorhydrate de N(pyrrolidino-2 éthyl) p-biphényl acétamide D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le chlorure de l'acide p-biphényl acétique, on obtient avec un rendement de 60 % le produit de formule Formule brute : C20 H25 Cl N2 O Masse moléculaire : 344, 87. Cristaux : beige-clair Point de fusion : 1200C (instantané) Chromatographie sur plaque : - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révélation : W et iode - Rf : 0,3. Spectre IR (KBr) C = 0 1645 cm Exemple 5 : N(pyrrolidino-2 éthyl) p (O-chlorophényl) phénylacétamide D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'acide p(O-chlorophenyl) phénylacétique, on obtient avec un rendement de 65 % le produit de formule : Formule brute : C20 H23 Cl N2 O Masse moléculaire : 342,87 Cristaux : blancs Point de fusion : 770C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révélation : UV et iode - Rf : 0,34. Spectre IR (KBr) 9 N - H : 3310 cm ;C # c - O : 1650 cm Exemple 6 : Chlorhydrate de N(pyrrolidino-2 éthyl) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1,mais en utilisant le chlorure de l'acide naphtolque, on obtient avec un rendement de 80 % le produit de Formule brute : C17 H21 Cl N2 O Masse moléculaire : 304, 8 Cristaux blancs Point de fusion : 1600C Chromatographie sur plaque : - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol - acide acétique - eau 6/2/2 - révélation : UV et iode - Rf : 0,42. Spectre IR (KBr)# N-H : 3270 cm-1 ; #c = 0 : 1650 cm-1. EXPERIMENTATIONS PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 1) Etude de la toxicité Les composés les plus actifs de la présente invention ont été soumis à des contrôles de toxicité. La dose létale 50 et les activités pharmacologiques sont rapportées dans lé tableau (I). Les doses létales 50 ont été recherchées par voie orale et intrapéritonéale et calculées selon la méthode de MILLER et TAINTER (Proc. Soc. Exper. Biol. Chem., 1944, 57, 261). 2) Activité antitussive chez le cobaye Des cobayes tricolores -placés dans un cristallisoir sont exposés à un aérosol d'acide citrique (solution aqueuse à 40 %). Les produits sont administrés par voie intra-péritonéale 20 minutes avant l'exposition à l'aérosol. On mesure l'augmentation du temps d'apparition de la première toux selon la technique de BOURA A., GREEN A.F. et SAUDERS I.A., Brit. J. Pharmacol. Chemotherapy 1970, 39, 225. Les résultats sont rapportés dans le tableau I. { DL 50 Aérosol à l'acide citrique Produits DL 50 Dose mg/kg chez le cobaye Augpentation du temps v.o. i.p. .p d'apparition de la 1ère to Exemple 1 560 150 40 + 44 X Exemple 2 1000 300 75 + 78 % Exemple 3 1000 150 40 + 95 % Exemple 4 1000 -300 75 + 65 % Exemple 5 750 300 25 + 30 % Exemple 6 1000 170 40 + 30 X APPLICATIONS THERAPEUTIQUES Après s'être assuré de la tolérance compatible avec une application thérapeutique, il a été procédé à des essais cliniques, pour certains composés chimiques objet de l'invention. Ils ont été appliqués dans le domaine du traitement de la toux qui se manifeste par exemple dans le cas de laryngo-trachéites, trachéites rebelles, bronchites, toux nerveuse et toux d'irritation des fumeurs. Les traitements thérapeutiques ont été mis en oeuvre par le moyen de formes pharmaceutiques appropriées utilisant soit le produit sous sa forme initiale soit sous sa forme de sel thérapeutiquement acceptable. Les doses d'administration varient pour la voie orale sous forme de gélules, comprimés à délitement normal ou retardé, sirop et gouttes et par voie rectale sous forme de suppositoires. Aux composés revendiqués peuvent être associés d'autres principes actifs complémentaires du traitement tels que antihistaminiques, expectorants et fluidifiants bronchiques. Quelques exemples de préparation pharmaceutique contenant des composés objet de l'invention sont donnés ci-après à titre indicatif mais non limitatif. 1) Comprimés Citrate de N(pyrrolidino-2éthyl) Tétrahydro 1, 2, 3, 4 P naphtylamide 30 mg Excipient Q.S.P. 1 comprimé 2) Sirop Chlorhydrate de N(pyrrolidono-2 éthyl) p-biphényl carboxamide 150 mg Benzoate de sodium 1000 mg Gaiecolate de glycéryle 600 mg Vitamine C 1250 mg Excipient Q.S.P. 100 g 3) Suppositoire Citrate de N(pyrrolidino-2 éthyl Tétrahydro 1, 2, 3, 4 t naphtylamide 10 mg Prométhazine 25 mg Excipient Q.S.P. 1 suppositoire adulte. REVENDICATIONS 1) Nouveaux dérivés d'aryl carboxamides de la pyrrolidino éthyl amine répondant à la formule générale (I) : dans laquelle : Ar représente les groupes arylacyl et arylalcoylacyl suivants : X représente un hydrogène ou un halogène. Ainsi que leurs sels obtenus avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables. 2) Composés de formule générale I, selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi : - chlorhydrate de N(pyrrolidino-2 éthyl) p-biphényl carboxamide - citrate de N(pyrrolidino-2 éthyl) tétrahydro 1, 2, 3, 4Bnaphtylamide - chlorhydrate de N(pyrrolidino-2 éthyl) p-(O-chlorophényl) benzamide - chlorhydrate de N(pyrrolidino-2 éthyl) p-biphényl acétamide - N(pyrrolidino-2 éthyl) p(O-chlorophényl) phényl acétamide - chlorhydrate de N(pyrrolidino-2 éthyl) D(naphtylamide. 3) Procédé de préparation des composés de formule générale I selon les revendications 1 et 2, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un chlorure d'acide de formule ArCl avec la pyrrolidino éthylamine où Ar a la signification donnée dans la revendication 1. 4) A titre de médicaments nouveaux utiles notamment en thérapeutique respi ratoire dans le traitement de la toux, les composés selon l'une des re vendications 1 et 2. 5) Les compositions pharmaceutiques contenant comme principes actifs au moins un composé selon l'une des revendications 1 et 2. 6) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 5 dans les quelles aux produits selon l'une des revendiations 1 et 2 peuvent être associés d'autres principes actifs venant compléter ou renforcer leurs actions thérapeutiques.