Brevet FR2504390A1 — publié le 19821029

La présente invention concerne une composi- tion comprenant du chlorure de potassium avec de l'acide salicylique ou un sel de cet acide, pour une thérapeutique de remplacement du potassium. Les organismes animaux, y compris l'homme, ont besoin de potassium pour conserver leur santé Le potas- sium est d'une importance fondamentale dans les échanges ioniques du métabolisme cellulaire, et c'est le cation pré- dominant des liquides intracellulaires et des érythrocytes. Les ions potassium participent à plusieurs processus physio- logiques essentiels, comprenant le maintien de la tonicité intracellulaire, la transmission de l'influx nerveux, les contractions musculaires et le maintien d'une fonction ré- nale normale. Un déficit en potassium ou une déplétion du potassium, qu'on appelle aussi hypokalémie (hypo-potassémie), peuvent être d S à diverses causes Il peut y avoir déficit en potassium si dans le régime alimentaire la quantité quo- tidienne de potassium absorbé est inférieure à celle néces- saire pour qu'il n'y ait pas déficit Une déplétion de potas- sium peut aussi être d Me à des pertes de cet élément du tube gastrointestinal, par exemple à la suite de vomissements ou de diarrhées, ou encore à des pertes par le système génito- urinaire, souvent, dans ce dernier cas, comme conséquence de l'absorption de médicaments diurétiques et de corticoides, ainsi que dans des maladies caractérisées par une sécrétion accrue de glucocorticoldes. Le traitement courant d'un manque de potas- sium consiste généralement à donner du chlorure de potassium par la voie orale, mais si cela peut procurer le traitement nécessaire, il a été signalé des ulcérations gastro-intesti- nales liées à l'emploi de ce composé particulier La pharma- cologie de la thérapeutique par le potassium est présentée dans les ouvrages The Pharmacological Basis of Therapeutics, 4 ème édition, par Goodman et Gilman, pages 794 à 801, 1970, éditions the Mac Millian Co, et Pharmacology In Medicine, par Drill, pages 702 à 704, 1965, éditions McCraw-Hill, Inc. Ainsi, au vu de la discussion précédente, cette invention a pour objet une amélioration apportée à la thérapie de remplacement du potassium pour le traitement et la prévention d'un défaut de potassium chez les animaux, mammifères, y compris l'homme, plus particulièrement une com- position comprenant du chlorure de potassium avec de l'acide salicylique ou un sel de cet acide, pour satisfaire les be- soins journaliers. Plus précisément, l'invention apporte une amélioration à la thérapeutie de remplacement du potassium, consistant essentiellement à donner par la voie orale une quantité appropriée de chlorure de potassium pour le traite- ment d'un déficit en cet élément, et à donner en même temps de l'acide salicylique ou un sel de cet acide pour diminuer les ulcérations qui sont associées à cette thérapeutique. Le chlorure de potassium peut 9 tre administré à un animal pour le traitement d'un manque de potassium dans une composition pharmaceutique comprenant avec ce chlorure de l'acide salicylique ou un sel de cet acide, sel qui doit être pharmaceutiquement acceptable,comme le salicylate de potassium ou de sodium et autres, et la composition peut être donnée sous des formes de dosage telles que comprimés, comprimés avec un enrobage entérique, comprimés recouverts d'une couche suf- fisamment perméable pour permettre une lente diffusion, cap- sules, médicament dispersé dans une matière polymère, noyé dans un véhicule poreux indigestible et ne s'érodant pas, le mé- dicament étant libéré par les pores, médicament dispersé dans une matrice de cire, par exemple pastilles à libération con- tinue, libéré d'un système tel qu'un système osmotique, etc La quantité de chlorure de potassium à donner est la quantité nécessaire pour satisfaire le besoin en potas- sium, pour traiter une déplétion du potassium et pour inverser un déficit en potassium, la quantité de chlorure étant généra- lement d'environ 15 à 1200 mg, de préférence de 15 à COO mg. La quantité d'acide salicylique ou d'tu salicylate est en géné- ral la quantité efficace pour réduire et/ou éviter les effets secondaires liés au chlorure de potassium, tels que nausées vomissements, diarrhées, ulcérations gastriques et intestinale Ordinairement, dans la forme de dosageou donnée en même temps que le chlorure de potassium, la quantité d'acide salicy lique ou d'un salicylate sera d'environ 0,5 à 5 mg pour 5 à mg de chlorure de potassium, et de préférence d'environ 1 mg pour 15 mg de chlorure de potassium Pour satisfaire les besoins de l'organisme en cation potassium, on peut donner la dose par la voie orale 1 à 10 fois par jours Nombre de sujets ayant besoin de potassium peuvent avoir en clinique un régime thérapeutique comprenant un régime alimentaire avec des aliments riches en potassium tels qu'abricots, avocats, bananes, cerises, fruits secs, tomates etc, pour apporter avec le médicament une quantité supplémentaire de potassium. Les formules de dosage sont fabriquées par les mé- thodes habituelles qui sont indiquées dans les exemples sui- vants On prépare un comprimé comprenant 300 mg de chlorure de potassium et 20 mg d'acide salicylique ou d'un salicylate en mélangeant les deux sels puis en leur ajoutant 20 mg de polyvinylpyrrolidone comme liant et 2 mg de Carbowax Imarque déposée) comme lubrifiant pour former une composition homogèn que l'on comprime sur une machine a comprimés sous une pression de 1,5 tonne Un comprimé avec enrobage entérique peut comprendre 300 mg de chlorure de potassium, 20 mg d'acide salicylique ou d'un sel de cet acide, 8 mg d'amidon de mais comme liant, 1 mg de stéarate de magnésium comme lubrifiant, avec un enrogage entérique de kératine. On prépare une forme de dosage comprenant une matric de cire en fondant de la cire de carnauba aux environs de 900 C à laquelle on ajoute en petites portions, et en agitant constamment, un mélange de 600 mg de chlorure de potassium et 40 mg d'acide salicylique ou d'un salicylate, passant au tamis de 40 mailles ( 0,4 mm d'ouverture de maille), puis on refroidit la matrice dans un moule, et le médicament, après avoir été incorporé dans la matrice de cire et moulé, peut être comprimé pour donner un système de libération contini prolongée On peut préparer de la même manière des formes comprenant les médicaments avec une matrice de cire de ricin, ou de la cire de carnauba et de l'alcool stéarylique, de la cire d'abeille etc On fabrique une formule avec revêtement de polymère en commençant par mélanger 450 mg de chlorure de potassium avec 30 mg d'acide salicylique ou d'un salicylate, mélange que l'on comprime sous 3000 kg et que l'on place dans une cavité plus grande et entourée d'environ 250 mg d'une compo- sition de revêtement polymère comprenant un copolymère de chlorure et d'acétate de vinyle en particules de dimension moyenne de 60 à 80 microns, et contenant une petite protion de lauryl-sulfate de magnésium comme lubrifiant, puis on applique une pression d'environ 3000 kg pour enrober les médicaments de cette composition D'autres polymères pouvant être choisis pour former un tel enrobage polymère poreux sont par exemple les copolymères chlorure de vinylidène- acrylonitrile, chlorure de vinylidène-acétate de vinyle etc On fabrique un dispositif osmotique comprenant une paroi semi-préméable en acétate de cellulose à 32 % de groupes acétyle, qui entoure un compartiment contenant 750 mg de chlorure de potassium, 50 mg d'acide salicylique ou d'un f'licylate et 0,5 mg de stéarate de magnésium L'épaisseur de la paroi est de 125 microns et le dispositif osmotique comporte un passage à travers la paroi de 250 microns, il a une forme concave de il mm et il libère i l'heure 60 mg de chlorure de potassium et 4 mg d'acide salicylique ou d'un sel de cet acide. On a procédé à une série d'essais pour établir les avantages de la présente invention, de la manière suivante on anesthésie un groupe de lapins communs de laboratoire et on sépare une partie du gros intestin du reste de l'intestin par cautérisation et ligature, en laissant intactbla vascularisation du segment On ouvre cette partie le long du bord antimésentérique et on la met en un réseau séparé en segments, qui servent pour l'essai et qui sont perfusés avec une solution de Ringer à la température de 380 C Après 1 heure de contrôle on administre les médicaments à essayey, individuellement ou ensemble, sur les segments, o on les laisse pendant une période de 4 à 6 heures On prend des images avant et après le traitement, et on note la patho- logie macroscopique pour déterminer l'effet du médicament sur le tissu muqueux On administre dans ces essais du salicylate de sodium, du salicylate de potassium, de l'acide salicylique et du chlorure de potassium seuls, du salicylate de sodium avec du salicylate de potassium, du salicylate de sodium avec du chlorure de potassium, du salicylate de potassium avec du chlorure de potassium, du chlorure de sodium avec du chlorure de potassium, de l'eau distillée avec du chlorure de potassium, et enfin de l'acide salicylique avec du chlorure de potassium. Les résultats de ces essais ont montré qu'aussi bien le salicylate de sodium que le salicylate de potassium entraînentune ulcération muqueuse s'ils sont apportés d'une manière continue pendant 5 heures dans une gamme de doses de 36 à 360 mg à l'heure Le chlorure de potassium, apporté à la dose de 60 mg à l'heure, donne une ulcération muqueuse s'il reste en contact pendant 5 heures avec le tissu intestine du lapin L'apport conjoint de 4 mg à l'heure de salicylate de sodium et 60 mg à l'heure de zhlorure de potassium ne provoque aucune altération tissulaire ou ulcération muqueuse visible, et un péristaltisme normal se poursuit pendant les heures que dure l'expérience L'apport conjoint de 4 mg à l'heure de salicylate de potassium avec 60 mg à l'heure de chlorure de potassium réduit fortement l'ulcération qui apparaît normalement avec le chlorure de potassium donné seul L'apport conjoint de 0,4 à 4 mg à l'heure d'acide salicylique avec 60 mg à l'heure de chlorure de potassium ne produit aucune altération tissulaire ou ulcération muqueuse visible, et un péristaltisme normal se poursuit pendant les 5 heures de l'expérience Le co apport de 4 mg à l'heure de chlorure de sodium et 60 mg à l'heure de chlorure de potassium ne prévient ni ne diminue l'altération muqueuse provoquée par le chlorure de potassium, et celui de 4 mg à l'heure de salicylate de sodium avec 41 mg à l'heure de salicylate de potassium fait apparaître une ulcération muqueuse visible. Enfin, l'apport de 4 mg à l'heure de salicylate de sodium seul ou de salicylate de potassium seul n'entraîne aucune altération tissulaire. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique comprenant du chlorure de potassium avec de l'acide salicylique ou un sel de cet acide. 2. Composition selon la revendication 1, comprenant 15 à 1200 mg de chlorure de potassium. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, comprenant environ 0,5 à 5 mg d'acide salicylique ou d'un sel de cet acide pharmaceutiqrement acceptable rour une quantité de 5 à 20 mg de chlorure de potassium. 4 Composition selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 3, comprenant 1 à 80 mg d'acide salicylique ou d'un sel de cet acide pharmaceutiquement acceptable. 5. Composition selon l'une quelconque des revendi- cations précédentes, comprenant 0,5 à 5 mg de salicylate de potassium pour une quantité de 15 mg de chlorure de potasr- sium. 6. Composition selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 4, comprenant 0,5 à 5 mg de salicylate de sodium pour une quantité de 15 mg de chlorure de potassium. 7 Composition selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 4, comprenant 0,5 à 5 mg d'acide salicylique pour une quantité de 15 mg de chlorure de potassium. 8. Composition selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 7, sous la forme d'un comprimé. 9 Composition selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 7, dispersée dans une matière polymère. 10. Composition selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 7, dispersée dans une cire.