Brevet FR2506614A1 — publié le 19821203

La présente invention concerne l'association de deux principes actifs : la S-carboxyméthylcystéine de formule I et le sobrérol ou 1-méthyl-4-(2-hydroxyisopropyl)cyclo- hexyl-1,2-ène-6-ol de formule Il. La S-carboxyméthylcystéine a une activité mucolytique plus prononcée, puisqu'elle agit sur la composition chimique du mucus fibrillaire. Elle active la syalyl- transférase, responsable de la synthèse de la syalomucine qui joue un rôle fondamental sur le comportement rhéologique du mucus. Des études de pharmacologie clinique (R. Havez, P. Degand, supplément à Biochimica et Biologia Sperimentale" 10 : 4, 1972-1973 ; G. Magri, M.Saccardi, "Ciornale Italiano delle malattie del torace 30 : 16, 1976) ont confirmé l'action modificatrice exercée sur le mucus par la S-carboxyméthylcystéine au niveau qualitatif- en l'enrichissant en syalornucine qui, en inhibant la bradykinine, favorise la résolution de l'inflammation de la muqueuse. En outre1 la S-carbowyméthylcystéine agit directement sur la muqueuse bronchique en provoquant la réduction de l'hyperplasie des cellules caliciformes mucipares et la reprise de l'activité ciliaire. D'autre part, le sobrérol possède une action fluidifiante sécrétodynamique et expectorante. il réduit en effet la viscosité des sécrétions bronchiques, faci lite l'expectoration et réduit la quantité expectorée, il possède une activité stimulante sur le centre de la respiration. En effet, il a été démontré qu'à la suite du traitement au sobrérol, il y a une réduction de l'hypercapnie et une plus grande saturation d'oxyhémoglobine avec une remarquable amélioration de la fonction respiratoire (G. Monzali, C. Marchions, in "Rivista di Patologia e Clinica della Tubercolosi, 43 ; 1, 1970 C.F. Marchioni, G. Monzali in "Rixista di Patologia e Clinica della Tubercolosi" 43 : Fascicule V, 1970). L'association nouvelle faisant l'objet de la présente invention a été réalisée en vue d'obtenir une spécialité médicinale unique dans laquelle les différentes propriétés pharmacothérapeutiques des deux molécules de formule I et de formule II se complètent. Elle possède donc en même temps une activité fluidifiante et mucolytique antiphlogistique et favorisant la régénération de la muqueuse bronchique, en permettant soit d'améliorer la respiration,soit de réduire la viscosité des sécrétions bronchiques. De telles propriétés ont été mises en évidence par des études de pharmacologie expérimentale portant sur des animaux de laboratoire et au cours d'épreuves cliniques portant sur des patients atteints d'affections respiratoires aigus ou chroniques. Etude de la production de mucus chez le lapin : on a utilisé 20 lapins du sexe mâle pesant 2,5-3 kg, subdivisés en quatre lots. Mode opératoire : On a suivi la technique décrite par R. Scuri et collaborateurs (Boll. Chim. Farm. 119 ; 181, 1980). Les animaux ont été anesthésiés à la xylocalne (0,9 mg/kg en solution à 1 %) et à la tylidine (9 mg/kg) par voie intramusculaire. L'intervention chirurgicale a débuté au bout de 15-20 minutes-: la trachée a été mise à nu et on a pratiqué sur la partie ventrale une brèche d'environ 6 mm de diamètre. La trachée a été introduite dans la branche inférieure, convenablement coupée dans le sens longitudinal, d'une canule en polypropylène à trois voies de manière à faire coïncider l'ouverture prati quée dans la trachée avec la iumière de la troisième branche de la canule, en communication avec l'extérieur. Lorsqu'on procède ainsi, la canule enveloppe extérieurement la trachée et est fixée "en place" au moyen d'un fil de soie chirurgical. Sur la troisième branche de la canule, vient s'appliquer un récipient en polypropylène d'une capacité de 2 ml pour la récolte du mucus. La blessure a été suturée et les animaux ont été traités avec 90 mg/kg d'ampicilline sodique par voie intramusculaire et 7 ml/kg de lévulose par voie intraveineuse, pendant trois jours consécutifs. Le quatrième jour a été considéré comme le jour de l'expérience. Paramètres étudiés : production de mucus (mg/h) Durée d'observation : 0-4 h ; 4-8 h ; 8-24 h. Traitement Lot I : animaux traités avec l'association S-carboxyméthylcystéine et sobrérol à une dose égale à 0,375 g/kg de S-carboxyméthylcystéine + 0,060 g/kg de sobrérol. Lot II : animaux traités à la S-carboxyméthylcystéine à la dose de 0,375 g/kg. Lot III : animaux traités au sobrérol à la dose de 0,060 g/kg. Lot IV : animaux témoins. Mode d'administration : voie orale, avec sondage gastrique. r Résultats : l'association faisant l'objet de la présente invention s'est montrée active sur l'augmentation de la production de mucus. Son activité est apparue supérieure à celle de la S-carboxyméthylcysteine, notablement active quant à elle, et au sobrérol, dont l'action s'est montrée moins manifeste. Etude de l'action mucolitique : test de l'inhalation d' anhydride sulfureux. On a utilisé 75 rats albinos de souche Wistar des deux sexes,pesant environ 250 g, subdivisés en 5 lotsq Mode opératoire : on a adopté la technique décrite par A. QUEVAWILLER et collaborateurs dans "Thérapie" 22 485,1967. Les rats sélectionnés pour l'expérience ont été soumis pendant 50 heures à l'inhalation de SO2 à la concentration de 0,03 %. Cinq rats ont ensuite été sacrifiés afin de vérifier si la rétention du mucus dans les bronches s'était établie. Les animaux restants ont ensuite été subdivisés en lots de 15 individus chacun et traités pendant 15 jours comme on vient de l'indiquer et soumis en même temps à l'inhalation de SO2 pendant 2 heures par jour. Le lendemain du dernier traitement, les animaux anesthésiés au nembutal ont été sacrifiés, les poumons ont été prélevés et fixés dans la formaline à 10 % et exposés à une coloration endotrachéale au bleu Alcian en vue de l'examen macroscopique. Après cet examen, on a effectué des colorations spécifiques du mucus (réactif de Schiff et bleu Alcian) pour vérifier histologiquement les observations anatomo-pathologiques. Paramètres étudiés A) Obstruction de l'arbre bronchique B) Examen macroscopique de l'arbre principal C) Examen histologique de la muqueuse bronchique. Traitement Lot I : animaux normaux Lot II : animaux soumis à l'inhalation de SO2 r témoins Lot III : animaux traités avec 500 mg/kg/jour de S-carboxyméthylcystéine et 80 mg/kg/jour de sobrérol Lot IV : animaux traits à la S-carboxyméthylcystéine à la dose de 500 mg/kg Lot V : animaux traités au sobrérol à la dose de 80 mg/kg/jour Voie d'administration : orale par sondage gastrique. Résultats : la nouvelle association objet de la présente invention, administrée par voie orale pendant 15 jours consécutifs, a déclenché une régression nette et importante des dommages provoqués sur l'arbre bronchique par l'inha lotion de SO2. Une telle action s'est montrée supérieure à celle qui a été obtenue par l'administration orale de S-carboxyméthylcystéine ou après l'administration orale de sobrérol. .es recherches cliniques sur la nouvelle association entre S-carboxyméthylcystéine et sobrérol (C. Milvio, Hopital San Sisto - Poschiavo, Suisse ; H. Milder, Medizinische Abteilung, Kreis Hospitals, Samedan, Oberengadin, Suisse) ont été effectuées sur 100 patients atteints d'affections respiratoires aiguës ou chroniques des voies respiratoires. 50 % des patients ont été traités par voie orale avec la nouvelle association administrée sous la forme de capsules contenant chacune 0,375 g de S-carboxyméthyl- cystéine et 0,060 g de sobrérol, à la dose de 4 capsules par jour. Les patients restants ont été traités avec des doses équivalentes de sirop contenant, pour 100 ml, 5,0 g de S-carboxyméthylcystéine et 0,8 g de sobrérol. La durée du traitement a été de 14-21 jours. Paramètres d'évaluation à a intervalles réguliers, on a évalué la fréquence et l'intensité de la toux, la dyspnée, le volume d'expectoration et la viscosité de la matière expectorée. On a en outre effectué des examens spirométriques avec enregistrement de la capacité vitale, du volume expiratoire maximal par seconde, du volume courant et du volume résiduel. On a en outre effectué toutes les analyses et toutes les observations qui pouvaient mettre en lumière des effets secondaires éventuels ou des phénomènes d'intolérance au traitement. Toutes les données recueillies ont été analysées statistiquement. Les résultats cliniques ont démontré que l'association entre S-carboxyméthylcystéine et sobrérol, même en comparaison d'un placebo, est très efficace dans le traitement de processus inflammatoires de la muqueuse respiratoire s'accompagnant d'hypersécrétion et de stagnation de sécrétions à haute viscosité même en présence d'une fonction respiratoire réduite, non seulement dans la forme aiguë mais aussi dans la forme respiratoire chronique de longue date. Aucun phénomène de tolérance réduite à l'association nouvelle n'a été observé chez aucun des patients traités. Les exemples suivants illustrent à titre non limitatif la composition et la préparation de formes pharmaceutiques contenant l'association de la présente invention. EXEMPLE 1 1 Sirop Composition pour 100 ml : S-carboxyméthylcystdine 5 g ; sobrérol 0,8 g ; excipient : saccharose 42 g p-hydroxybenzoate de méthyle 0,15 g ; dihydrogénophosphate de sodium 0,5 g ; hydroxyde de sodium 1,11 g ; arôme tous fruits 6,65 mg ; eau désionisée, quantité suffisante pour 100 ml. Préparation : dissoudre dans environ 700 ml d'eau désionisée 11,1 g d'hydroxyde de sodium, 50 g de S-carboxyméthylcystéine (formule I) et 5 g de dihydrogénophosphate de sodium. Ajouter 8 g de sobrérol (formule II), chauffer et maintenir sous agitation jusqu'à dissolution. Ajouter et faire dissoudre 420 g de saccharose. Ajouter à la température ambiante, sous agitation, 66,5 ml de substance aromatisante contenant 1,5 g de p-hydroxybenzoate de méthyle : ajuster finalement le volume à 1000 ml avec de l'eau désionisée. EXEMPLE 2 Capsules Composition par capsule : 5-carboxyméthylcystéine 375 mg ; sobrérol 60 mg ; excipient : hydroxypropylcellulose 5 mg stéarate de magnésium 5 mg. Préparation : mélanger 375 g de S-carboxyméthylcystéine avec 60 g de sobrérol. Mouiller le mélange homogène avec 200 mg d'une solution aqueuse d'hydroxypropylcellulose à 2,5 %, granuler et sécher. Mélanger les granulés ainsi obtenus avec 5 g de stéarate de magnésium et charger des capsules de gélatine dure à raison de 445 mg/capsule. EXEMPLE 3 Cachets Composition par cachet : S-carboxyméthylcystéine, 375 mg sobrérol 60 mg ; excipient : arôme orange 500 mg ; essence de citron 10 mg ; saccharine sodique 8 mg ; N-méthyl- glucamine 375 mg ; saccharose 1,6 g. Préparation : mélanger 375 g de S-carboxyméthycystéine avec 60 g de sobrérol et avec 836 g de saccharose. Humidifier le mélange avec de l'eau désionisée, granuler à travers un tamis convenable et sécher à l'étuve. Mélanger à part 8 g de saccharine sodique avec 375 g de N-méthylglucamine et avec 836 g de saccharose. Humidifier le mélange avec de l'eau désionisée, granuler avec un tamis convenable et sécher à l'étuve. Réunir les deux granulés, ajouter 510 g d'arôme d'agrume en poudre et mélanger dans un mélangeur convenable jusqu'à consistance homogène. Distribuer enfin le produit granulé ainsi préparé à raison de 3 g par cachet. EXEMPLE 4 Suppositoires Composition par suppositoire pédiatrique : formule 1 S-carboxyméthylcystéine 187,5 mg ; sobrérol 30,0 mg "Novata A" 280 mg ; "Novata AB" 530 mg. Formule 2 S-carboxyméthylcystéine 187,5 mg ; sobrérol 30,0 mg glycérides semi-synthétiques 785 mg (FU VIII > . Formule 3 S-carboxyméthylcystéine 187,5 mg ; sobrérol 30 mg; "Witepsol w 45" 500 mg ; "Witepsol E 75" 300 mg. Composition par suppositoire pour adultes : Formule 1 S-carboxyméthylcystéine 375 mg ; sobrérol 60 mg "Novata A" 450 mg ; "Novata Abll 980 mg. Formule 2 S-carboxyméthylcystéine 375 mg ; sobrérol 60 mg ; glycérides semi-synthétiques "FU VIII" 1,370 g. Formule 3 S-carboxyméthylcysté ine 375 mg'; sobrérol 60 mg "Witepsol w 45" 1,2 g ; "Witepsol E 75" 370 mg. REVENDICATIONS 1. L'association à usage thérapeutique entre la Scarboxyméthylcystéine(f0rmule I) et le sobrérol (formule II). 2 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un excipient pharmaceutique et une association de substances actives suivant la revendication 1. 3. Composition pharmaceutique à usage oral, rectal, parentéral ou topique destinée au traitement d'affections respiratoires se manifestant par des sdcrétions visqueuses mucorales ou muco-purulentes, caractérisée en ce qu'elle contient l'association de substances actives suivant la revendication 1. 4. Procédé de préparation des compositions pharmaceutiques suivant les revendications 2 et 3, caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger l'association de substances actives suivant la revendication 1 avec des excipients à usage pharmaceutique appropriés.