Brevet FR2504803A1 — publié le 19821105

La présente invention se rapporte à la chirurgie et a notamment pour objet un procédé d'obtention de fils chirurgicaux résorbables. Elle concerne plus spécialement un procédé de preparation de fils chirurgicaux résorbables à base de fils cellulosiques et peut trouver application en médecine et dans la pratique vétérinaire. Les fils chirurgicaux résorbables sont, à ltheure actuelle, largement répandus dans la médecine, du fait qu'ils permettent d'éviter les manipulations pour l'enlèvement des ligatures, tout en assurant un bon aspect des coutures résultant des opérations chirurgicales. Cependant, pour être efficaces, les fils chirurgicaux résorbables doivent présenter une résistance mécanique suffisamment élevée, propriété dont les fils résorbables connus ne sont pas doués. Pour cette raison, les recherches destinées à mettre au point des procédés de préparation de fils résorbables à base de fils cellulosiques permettant ltobtention d'un produit final caractérisé par une bonne résistance mdcnnique, continuent jusqu'à nos jours. On connait un procédé d'obtention de produits hémostatiques sous forme de serviettes (Jackel E.C., Kenyon W.A., J.Am.Chem.Soc., vol 64, p. 121,1942), consistant à oxyder la cellulose à l'aide de N02, cette oxydation étant effectuée jusqu'à obtention d'une teneur en groupes carboxyliques de 16 à 24 %. La cellulose contenant 16 à 24 % de groupes carboxyliques présente cependant une faible résistance mécanique et ne peut pas entre utilisée pour la fabrication de fils chirurgicaux. On connait également des fils chirurgicaux (brevet Etats-Unis d'Amérique N0 2537979) > qui sont eux aussi obtenus par oxydation de la cellulose au moyen de NO2. Toutefois, à la différence du procédé mentionné plus haut, l'oxydation est opérée jusqu'à obtention d'une teneur en groupes carboxyliques de 4 à 12,5 %. La durée du processus d'obtention de tels fils chirurgicaux constitue 64 heures. On opère à la température de 250C. Une fois les fils traités par N02, on les soumet à un lavage à l'eau distillée et ensuite à un séchage. Le rapport entre la résistance à la rupture des fils résultant de ltoxydation par N02 et celle des fils initiaux est de 36,8 à 43,5 %, ce qui signifie une perte de résistance allant de 56,5 à 63,2 % La faible résistance mécanique des fils résorbables ainsi obtenus rend difficile leur utilisation à des fins chirurgicales. En outre, comme mentionné dans ledit brevet lui-mAme, les fils chirurgicaux résorbables obtenus perdent coiplète- ment leur résistance mécanique au bout de cinq jours. Les essais ont été effectués dans une solution-tampon phosphatée à pH = 7,5 et à la température de 370C, et dans ces conditions la résorption des fils s'est déroulée plus lentement que dans les tissus vivants. Lesdits fils n'ont pas été essayés dans les tissus vivants. Ainsi. le procédé qui vient d'hêtre décrit exige trop de temps et ne permet pas l'obtention de fils chirurgicaux résorbables doués d'une bonne résistance mécanique. L'invention vise donc un procédé de préparation de fils chirurgicaux résorbables qui, par ses particulatitds technologiques, permettrait d'accélérer le processus de leur obtention, ainsi que d'assurer une oxydation uniforme des couches extérieures et intérieures du fil, ce qui améliore la résistance mécanique des fils finalement obtenus. Ce problème est résolu grAce à un procédé d'obtention de fils chirurgicaux résorbables, du type consistant à traiter des fils cellulosiques par des oxydes nitriques, caractérisé, selon l'invention, en ce que le traitement des fils cellulosiques par les oxydes nitriques est opéré au sein d'un solvant organique à une température de -110C à +210C pendant 10 à 30 mn, après quoi les fils cellulosiques sont extraits du solvant organique et maintenus à une température de +30 à +700C sous surpression pendant 15 mn à 1,5 h. Les fils chirurgicaux torsadés sont obtenus d'ordinaire par torsion multiple d'un certain nombre de monofilaients. C'est pourquoi ils sont caractérisés par une densité importante et présentent une faible porosité. De ce fait, lors du traitement, les couches intérieures des fils sont moins accessibles aux ondes nitriques que les couches extérieures, ce qui entraine une sorption non uniforme des oxydes nitriques par les couches intérieures et extérieures de fils, d'où les valeurs de résistance mécanique différentes présentées par lesdites couches après leur traitement. Du fait que les fils cellulosiques sont traités aux oxydes nitriques au sein d'un solvant organique, on assiste à leur gonflement et à une sorption uniforme des oxydes nitriques dans tout le volume du fil. L'augmentation de la température au cours du deuxième stade du processus entraine l'évaporation du solvant organique, la désorption d 'une partie des oxydes et un déplacbement de l'équilibre N204 - Il est rationnel, quand on emploieen tant que solvant organique du tétrachlorure de carbone, du trichloro-fluorométhane, du trifluoro-1,2,2-trichloro-1,1,2-6thane ou du dichloro-1, 2-tétrafluoro-1,1,2,2-6thane, de maintenir le fil à une température de +55 à +7O0C et sous une surpression de 506 à 1519 hPa. Cette variante du procédé est technologiquement la plus avantageuse et assure en méme temps une vitesse maximale du processus. Les fils cellulosiques sont placés dans un réacteur en acier inoxydable d'une capacité de 1 ou de 30 1. En tant que fils cellulosiques peuvent être utilisés des fils cation, de lin, de viscose ou autres, dans une large gante d'épaisseurs des filaments et de leurs nombres au sein du fil. L'invention sera mieux comprise et d'autres buts, détails et avantages de celle-ci apparaitront mieux à la lumière de la description explicative qui va suivre de différents modes de réalisation donnés uniquement à titre d'exemples non limitatifs. On introduit dans le réacteur précité une solution de tétroxyde nitrique dans un solvant organique. Le réacteur rempli de solution de tétroxyde nitrique dans le solvant organique est fermé hermétiquelent et les fils cellulosiques y sont maintenus à une température constante dans une place de -11 C à +210C pendant 10 à 30mn. Au bout d'un temps prédéterminé les fils sont extraits du réacteur et sont placés dans un autre réacteur vide d'une capacité de 0,2 1 qui est fermé lui aussi d'une lanière étanche. Les fils sont maintenus dans ce réacteur pendant 15 mn à 1,5 h à ane température de +30 à 7-C et sous surpression .Lorsque le solvant organique utilisé est le tétrachlorure de carbone, le trichloro-fluorométhane, le tri- fluoro-1,2,2-trichloro-1,1,2-éthane,le dichloro-1,2-tétrafluoro-1,1,2,2- éthane,il est rationnel que les fils soient maitenus à une température de +550C à 70 C et sous une surpression allant de 506 à 1519 boa. Ensuite le réacteur est ouvert et, sans en extraire les fils, on les soumet à un soufflage à l'air sec pendant 15-30 mn en vue d'éliminer l'excès d'oxydes nitriques et de solvant organique. Après cela, les fils sont soumis à un lavage et un séchage d'une manière connue en soi. Le lavage peut s'opérer, par exemple, à l'alcool propylique à 50 % jusqu'à ce que le pE-mètre indique pour le milieu de lavage un pH d'au moins 3,2, et ensuite à l'alcool prepy- lique à 100 %. Pour exécuter le séchage on peut utiliser un courant d'air à une température de 19-20-C. Les fils obtenus de cette manière ont été soumis aux essais en vue de déterminer leur résistance à la rupture et leur teneur en groupes carboxyliques. Les essais ont été effectués selon des techniques connues. Pour mieux fixer les idées, plusieurs exemples concrets mais non limitatifs de réalisation de l'invention sont décrits ci-après. Exemple 1. Le procédé de l'invention est mis en oeuvre en opérant comme suit. 10 g de fils de coton (numéro textile 700/18) de diamètre conventionnel de 0,56 mm, obtenus à partir de monofilaments de densité linéaire nominale de 10 tex ont été enroulés sur une bobine en acier inoxydable que lton a placée ensuite dans un réacteur d'une capacité de 1 1. Puis le réacteur a été rempli de 250 ml de solution à 9 % de tétroxyde nitrique dans le tétrachlorure de carbone. Le réacteur a été fermé hermétiquement et les fils y ont été maintenus à la température de +200C pendant 10 mn. Ensuite, la bobine portant les fils enroulés a été extraite dela solution et placée dans un autre réacteur vide dont la capacité était de 0,2 1 et que l'on a fermé, lui aussi, d'une manière étanche. La température dans le réacteur a été élevée jusqu'à 400C.La pression à l'intérieur du réacteur a alors augmenté jusqu'à 810 hPa. Après avoir maintenu les fils dans les conditions décrites ci-dessus pendant 25 mn, le réacteur a été ouvert et la pression à l'intérieur de ce dernier est tombée jusqu'à la valeur atmosphérique. Ensuite, sans extraire les fils du réacteur, on les a soumis à un soufflage à l'air sec pendant 30 mn, et ensuite à un lavage et un séchage. Let deux dernières opérations ont été exécutées selon les techniques décrites plus haut. Les fils résorbables ainsi obtenus ont été soumis aux essais en vue de déterminer leur teneur en groupes carboxyliques et leur résistance à la rupture.On a déterminé également la résistance à la rupture des fils servant de produit de départ. Les résultats des essais figurent dans le tableau 1 donné plus loin. Exemple 2. 10 g de fils de coton analogues à ceux qui viennent d'entre décrits dans 1'exemple 1 ont été soumis au traitement dans une solution à 9 % de tétroxyde nitrique dans le tritluoro-1,2,2-trichloro-1,1,2-éthane (fréon-113). Les paramètres du traitement étaient lesaxivants quantité de solution à 9 % de tétroxyde nitrique dans le trifluoro-1 ,2,2 trichloro-1,1,2-éthane, ml * 250 température, C .................................... 15 durée du traitement, mn ............................. 15. Ensuite le traitement s1 est déroulé de la manière décrite dans 1' exemple 1, les paramètres étant les suivants durée, mn .................................................. 25 température, C ............................................ 50 surpression, hPa ........................................... 1013 Les opérations de lavage et de séchage ont été exécutées selon les techniques décrites plus haut. Les résultats des essais sont réunis dansle tableau 1. Exemple 3. 20 g de fils de coton analogues à ceux de ltexemple 1 ont été soumis au traitement dans une solution à 7,5 % de tétroxyde nitrique dans le trichloro-fluorométhane Les paramètres du traitement étaient les suivants quantité de solution de tétroxyde nitrique à 7,5 % dans le trichloro-fluorométhane, ml ........................ 600 température, OC .................................... 0 durée, mn ......................................... 25 Ensuite le traitement s'est déroulé selon la technique décrite dans lte emple 1, ses paramètres étant comme suit durée, mn ......................................... 25 température, C ..................................... 60 surpression, hPa 1317. Les opérations de lavage et de séchage ont été exécutées de la manière décrite plus haut. Les résultats des essais sont réunis dans le tableau 1. Exemple 4. 30 g de fils de coton analogues à ceux de 1 'exemple 1 ont été soumis au traitement dans une solution à 15 % de tétroxyde nitrique dans le trichloro-fluorométhane. Les paramètres du traitement étaient les suivants quantité de solution de tétroxyde nitrique à 15 % dans le trichloro-fluorométhane, ml ........................ 600 température, OC .................................... - -11 durée, un ........................................ 30 Ensuite le traitement des fils ceilulosiques s'est déroulé selon la technique décrite dans l'exemple 1, ses paramètres étant comme suit durée, mn .......................................... 25 température, ........................................ Oc . 70 surpression, hPa ........................................... 1519. Les opérations de lavage et de séchage ont été exécutées selon les techniques décrites plus haut. Les résultats des essais sont réunis dans le tableau 1 ci-dessous. TA3LEAU 1. Caractéristiques Ex. 1 Ex. 2 Ex. 3 Ex. 4 1. Teneur en groupes carboxyliques, % 4,0 6,3 7,9 9,8 2. Résistance à la rupture du fil de départ, N 30,4 30,4 30,4 30,4 3. Résistance à la rupture du fil traité, N 23,83 23,24 22,75 22,16 4. Rapport des résis tances : fil traité/ fil de départ, % 79,0 76,5 74,8 73,0 - ~~~~~~~~~ Exemple 5. Le procédé conforme à l'invention a été mis en oeuvre en opérant comme suit. 40 g de fils de lin (numéro textile 22,5/3) de diamètre conventionnel de 0,57 mm formés de monofilaments à densité linéaire nominale de 44,4 X x ont été soumis au traitement dans une solution de tétroxyde nitrique à 12 % dans le trifluoro-1, 2, 2-trichloro-1, 1,2-éthane. Les paramètres de traitement étaient comme suit quantité de solution de tétroxyde nitrique à i2 X dans le trifluoro-1 ,2,2- trichloro-1,1,2-éthane, ml ......................... 800 température, C ...................................... 15 durée, mn . .................... . . . . ................... 15. Ensuite le traitement des fils cellulosiques s'est déroulé conte dans l'exemple i, ses paramètres étant les suivants durée, mn . . . .................... . . . . 20 température, OC ..................................... 50 surpression, hPa .................................... 1215. Les opérations de lavage et de séchage ont été exécutées selon les techniques décrites plus haut. Les résultats des essais sont réunis dans le tableau 2. Exemple 6. 30 g de fils de viscose (numéro textile 60/9) de diamètre conventionnel de 0,54 mm formés de monofilaments à densité linéaire nominale de 16,6 tex ont été soumis au traitement dans une solution de tétroxyde nitrique à 10 % dans le dichloro-1,2-tétrafluoro-1,1,2,2-éthane. Les paramètres de traitement étaient comme suit quantité de solution de tétroxyde nitrique à 10 % dans le dichloro-1,2- tétrafluoro-1 ,1,2,2-éthane, ml ..................... 750 température, C -10 durée, mn > 20. Ensuite on a opéré selon la technique décrite dans l'exemple 1, les paramètres de traitement étant con. suit durée, mn ........................................ 30 température, OC ........................................ .. 40 surpression, hPa 810. Les opérations de lavage et de séchage ont été exécutées selon les techniques décrites plus haut. Les résultats des essais auxquels ont été soumis les fils résorbables obtenus sont réunis dans le tableau 2. Exemple 7. 25 g de fils de viscose renforcée (numéro textile 20/3) de diamètre conventionnel de 0,53 mm, formés de monofilaments à densité linéaire nominale de 50 tex ont été soumis au traitement dans une solution de tétroxyde nitrique à 15 % dans le tétrachlorure de carbone selon la technique décrite dans l'exemple 1. Les paramètres du traitement étaient comme suit : quantité de solution de tétroxyde nitrique à 15 % dans le tétrachlorure de carbone, ml ......................... 500 température, : s , 21 durée, mn ......................................... 15. Ensuite on a opéré de la manière décrite dans 1 'exemple 1, les paramètres de traitement étant comme suit durée, mn ......................................... 15 température, OC ............................................. 50 surpression, hPa ....................................... 912 Les opérations de lavage et de séchage ont été exécutées selon les techniques décrites plus haut. Les résultats des essais auxquels ont été soumis les fils résorbables ainsi obtenus sont réunis dans le tableau 2. Exemple 8. 30 g de fils de viscose renforcée analogues à ceux de l'exemple 7 ont été soumis au traitement dans une solution de tétroxyde nitrique à 12 * dans le tétrachlorure de carbone à 12 % de tétroxyde nitrique selon la technique décrite dans l'exemple 1, les paramètres de traitement étant comme suit quantité de solution de tétroxyde nitrique à 12 % dans le tétrachlorure de carbone, ml ........................ 750 température, C ..................................... 21 durée, C ........................................... 15 Ensuite on a opéré de la manière décrite dans l'exemple 1, les paramètres du traitement étant comme suit durée, mn ................................ 30 température, C ..................................... 50 surpression, hPa ................................... 1013. Les opérations de lavage et de séchage ont été exécutées selon les techniques décrites plus haut. Les résultats des essais auxquels ont été soumis les fils résorbables ainsi obtenus sont réunis dans le tableau 2. Exemple 9. 40 g de fils de viscose renforcée (numéro textile 20/6) de diamètre conventionnel de 0,86 me formés de monofilaments à densité linéaire nominale de 50 tex ont été soumis au traitement dans une solution de tétroxyde nitrique à 15 % dans le trichloro-fluorométhane selon la technique décrite dans 1 exemple t, les paramètres du traitement étant comme suit quantité de solution de tétroxyde nitrique à 15 % dans le trichloro-fluorométhane, ml ......................... 800 température, OC e e e. . . e . e C C C C e e C C C C C C C C O e C C 17 durée, mn ............................................15; Ensuite on a opéré de la manière décrite dans l'exemple 1, les paramètres du traitement étant comme suit durée, mn ......................................... 15 température, 0C . . . ..................................... . . . e e e e. e O C O C C C C CC C C C O 50 surpression, hPa .................................... 1418 Les opérations de lavage et de séchage ont été exécutées selon les techniques décrites plus haut. Les résultats des essais auxquels les fils résorbables ainsi obtenus ont été soumis finalement sont réunis dans le tableau 2 ci-dessous TABLEAU 2 Caractéristiques Ex 5 Ex 6 Ex 7 Ex 8 Ex 9 Teneur en groupoecarbo- xyliques % 3,6 4,0 3,0 6,8 3,5 Résistance à la rupture du fil de départ, N 18,44 26,48 44,13 44,13 58,84 Résistance à la rupture du fil traité, N 13,83 21,18 34,72 31,38 47,07 Rapport des résistances fil traité/fil de départ, % 75,0 80,1 77,7 71,1 80,0 Exemple 10 Pour mettre en oeuvre le procédé conforme à l'invention, on a opéré de la manière suivante. 30 g de fils de viscose renforcée (numéro textile 60/2) de diamètre conventionnel de 0,15 n formés de monofilaments à densité linéaire nominale de 16,6 tex ont été soumis au traitement dans une solution de tétroxyde nitrique à 9 % dans le tetrachlorure de carbone selon la technique décrite dans 1 1exemple 1.Les paramètres du traitement étaient comme suit quantité de solution de tétroxyde nitrique à 9 % dans le tétrachlorure de carbone, ml ............ 750 température, C ....................................... 20 durée, mn ......................................... 10 Ensuite on a opéré comme décrit dans l'exemple 1, les paramètres du traitement étant comme suit durée, mn .............................................. 15 température, C ........................................ 30 siiIpression, C ....................................... 506 Les opérations de lavage et de séchage ont été exécutées selon les techniques décrites plus haut. Les résultats des essais sont réunis dans le tableau 3. Exemple 11. 40 g de fils de polynose (numéro textile 60/6) de diamètre conventionnel de 0,42 mm formés de monofilaments à densité linéaire nominale de 16,6 tex ont été soumis au traitement dans une solution de tétroxyde nitrique à 15 % dans le trichloro-fluorométhane selon la technique décrite dans 1 exemple 1.Les paramètres du traitement étaient comme suit quantité de solution de tétroxyde nitrique à 15 % dans le trichloro-fluorométhane, ml .......................... 800 température, C ...................................... 10 durée, Inri e e c ce ........................................ 20 Ensuite on a opéré comme dans 11 exemple 1, les paramètres du traitement étant comme suit durée, mn .......................................... 60 température, C ...................................... 40 surpression, HPa ..................................... 1519 Les opérations de lavage et de séchage ont été exécutées selon les techniques décrites plus haut. Les résultats des essais sont réunis d ss le tableau 3. Exemple 12. 30 g de fils de polynose (numéro textile 64/18) de diamètre conventionnel de 0,86 mm formés de monofilaments à densité linéaire nominale de 15,6 tex ont été soumis au traitement dans une solution de tétroxyde nitrique à 12 % dans le trichloro-fluorométhane selon la technique décrite dans 1 'exemple 1. Les paramètres du traitement étaient comme suit quantité de solution de tétroxyde nitrique à 12 % dans le trichloro-fluorométhane, ml eeee.ee...e.........e 750 température, c c c e e C ....................................... 10 durée, mn ......................................... 20 Ensuite on a opéré comme dans l'exemple 1, les paramètres du traitement étant comme suit durée, mn ................................ 90 température, C ..................................... 40 surpression, hPa ..................................... 14 Les opérations de lavage et de séchage ont été exécutées selon les techniques décrites plus haut. Les résultats des essais sont réunis dans le tableau 3 ci-dessous. TABLEAU 3 Paramètres Ex 10 Ex Il Ex 12 Teneur en groupes carboxyliques, % 3,5 6,5 8,7 Résistance à la rupture du fil de départ, N 9,41 29,42 47,27 Résistance à la rupture du fil traité, N 7,55 21,58 35,11 Rapport des résistances : fil traité/fil de départ, % 79,8 73,3 74,2 Exemple 13. Le procédé de 1'invention a été mis en oeuvre en opérant de la manière suivante. 1,0 kg de fils (10 000 m) de polynose (numéro textile 60/6) de diamètre conventionnel de 0,42 mm, formés de monofilaments à densité linéaire nominale de 16,6 tex a été enroulé sur 10 bobines que lton a introduites dans un appareil en acier inoxydable dont la capacité était de 30 le Ensuite on a admis dans l'appareil 20 1 de solution de ttz nitrique à 15 % dans le trichloro-fluorométhane et on y a maintenu les fils à 100C pendant 20 mn. Puis la solution a été évacuée de l'appareil, celui-ci a été fermé d'une manière èanche, après quoi la température à l'intérieur de l'appareil a été élevée jusqu'à 400C. Dans ces conditions, la pression à l'intérieur de l'appareil a augmenté jusqu 1519 hPa. Après avoir maintenu les fils dans ces conditions pendant 60 mn,on a ouvert l'appareil.Alors la pression dans ce dernier a baissé jusqu'à la valeur atmosphérique. Puis on a soufflé les fils à l'air et on les a soumis au lavage et au séchage que l'on a opérés selon les techniques décrites plus haut. Les fils obtenus de cette manière ont été soumis aux essais afin de déterminer leur teneur en groupes carboxBr- liques et leur résistance à la rupture On a déterminé également la résistance à la rupture des fils de départ. En partant des données obtenues on a déterminé la perte de résistance des fils traités (rapport entre la résistance à la rupture présentée par les fils traités et celle des fils de départ). Les résultats obtenus sont réunis ci-après teneur en groupes carboxyliques, 96 6,5 résistance à la rupture du fil traité, ,2 résistance à la rupture du fil de départ,N .....-...29,4 rapport des résistances fil traité/fil de départ, 5' e .......,..........,.....,,......,.,..,.6 Après avoir exécuté une laparotomie médiane (ouverture de la paroi abdominale suivant la ligne médiane du ventre) chez quelques animaux préalablement endormis (lapins, moutons et autres), on a effectué dans le tissu du foie des coupes de part en part,longues de 1,5 cm. Ensuite on a enfilé dans une aiguille chirurgicale le fil obtenu de la façon décrite ci-dessus, et on a recousu le tissu par noeuds séparés.En mettant la ligature sur les muscles de la paroi abdominale on a alterné le fil résorbable avec celui qui ne tétait pas. Le fil résorbable permettait une manipulation aisée. Au bout d'un certain temps, différent pour chacun des animaux, ceux-ci ont été abattus. On a constaté la perte de toute la résistance mécanique du fil obtenu en conformité avec l'invention au bout de 5 t 1 jours. Il n'a été signalé aucune modification d'origine inflammatoire dans les tissus voisins. Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits qui n'ont été donnés qu'a titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents techniques des moyens décrits, ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit etc ives en oeuvre dans le cadre de la protection comme revendiquée. REVENDICATIONS 1. Procédé d'obtention de fils chirurgicaux résorbables, du type consistant à opérer un traitement des fils cellulosiques par des oxydes nitriques, caractérisé en ce que le traitement des fils cellulosiques par les oxydes nitriques est opéré au sein d'un solvant organique à une température de -11 à+210C pendant 10 à 30 mn, après quoi les fils sont extraits du solvant organique et maintenus à une température de +30 à + 700C et sous surpression pendant 15 mn à 1,5 h. 2. Procédé d'obtention de fils chirurgicaux suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, en cas d'utilisation, en tant que solvant organique, de tétrachlorure de carbonessou de tricbloro-fluorométhane, ou de trifluoro -1,2,2-trichloro-1,1,2-éthane, ou de dichloro-1 , 2-tétrafluo- ro-1,1,2,2-éthane, les fils sont maintenus à une température de + 55-à 410 oC sous une surpression de 506 hPa à 1519 hPa. 3. Fils chirurgicaux caractérisés en ce qu'ils sont obtenus conformément au procédé suivant l'une des revendications 1 et 2.