Brevet FR2500827A1 — publié le 19820903

Nouveau dérivé de glycine utile comme intermédiaire de synthèse La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à un dérivé de glycine en tant que produit industriel nouveau. Le nouveau dérivé de l'invention est la D(-)N-(allyloxycarbonyl)p-hydroxy- phényl-2 glycine de formule ce produit étant utile comme intermédiaire de synthèse notamment pour la préparation du chlorhydrate du chlorure de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycyle de formule Le dérivé de formule II est lui-même un agent d'acylation particulièrement utile, notamment dans diverses synthèses telles que celles de céphalosporines décrites dans le brevet français No. 2.267.307 et dans celle de l'amoxycilline décrite dans le brevet français No. 2.016.283. Le dérivé de glycine de formule I peut être obtenu en faisant réagir la D(-)p-hydroxyphényl-2 glycine de formule avec le chloroformiate d'allyle en présence d'hydroxyde de métal alcalin aqueux, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium puis en acidifiant le sel ainsi formé au moyen d'un acide fort, par exemple l'acide chlorhydrique ou sulfurique pour obtenir le dérivé souhaité. La réaction au moyen du chloroformiate d'allyle s'effectuera au départ de quantités équimoléculaires de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycine et de chloroformiate en question. Cette réaction aura lieu durant 1 à 4 heures dans un milieu de pH légèrement basique en ltoccurence 8,5 à 10. Après extraction des produits insalifiables par exemple par le toluène, l'acidification de la phase aqueuse contenant le dérivé de formule I sous forme de sel de métal alcalin s'effectuera au moyen d'un acide fort par exemple l'acide chlorhydrique ou sulfurique à une température comprise entre 65 et 750C pour favoriser la cristallisation du composé de formule I. Le dérivé de formule I ainsi obtenu peut entre purifié, si nécessaire, par recristallisation dans la méthylisobutylcétone, l'acétone ou le méthanol. Le rendement de purification peut être amélioré par ajout, au milieu de recristallisation, d'un anti-solvant, par exemple le toluène, l'heptane ou le dichlorométhane. La D(-)N-( allyloxycarbonyl) p-hydroxJrphényl-2 glycine de l'invention s' est révélée particulièrement intéressante comme intermédiaire de synthèse pour la préparation du chlorhydrate du chlorure de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycyle permettant d'obtenir ce produit avec une très grande pureté et un rendement élevé. Ainsi, le chlorhydrate de formule II peut être préparé en réalisant la chloruration du dérivé de formule I ci-dessus avec le chlorure de thionyle dans un milieu approprié éventueU-ement en présence de N,N-diméthylformamide comme catalyseur pour provoquer la formation transitoire de D(-) p-hydroxyphényl-4 oxazolidinedione-2,5 ou anhydride de Leuch de la D(-) p-hydroxyphényl-2 glycine, non isolée, de formule que l'on chlorhydrate ensuite par l'acide chlorhydrique gazeux en excès pour obtenir le chlorhydrate du chlorure de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycyle. La phase de chloruration sera entreprise dans un milieu approprié, à savoir le chlorure de méthylène ou le dioxanne, lesquels constituent des solvants de l'anhydride de Leuch formé transitoirement. Le milieu réactionnel sera constitué de telle manière qu'environ 2 moles de solvant, seront mises en oeuvre par mole de dérivé de formule I. Avantageusement, cette chloruration s'effectuera en mettant en oeuvre le dérivé de formule I et le chlorure de thionyle dans un rapport molaire 1:2, la réaction se déroulant durant 1 à 2 heures à température relativement basse, à savoir à une température comprise entre 20 et 400C. La réaction de chloruration en question & température relativement basse permet ainsi de limiter la formation de polymères par liaison peptidique entre le chlorure d'acide et l'anhydride de Leuch de formule IV ainsi formés à côté d'acide libre non réagi. La mise en oeuvre du dérivé de formule I pour la préparation du chlorhydrate du chlorure de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycyle conduit à une formation lente de l'anhydride de Leuch de formule Iv prouvée par des variations de rendement en chlorhydrate de formule II en fonction de la durée de la réaction : après 30 heures de réaction 83,58 de chlorhydrate en question ont pu être obtenus alors que 60 heures de réaction ont permis d'augmenter le rendement jusqu'à 88,4%. Cet anhydride instable subit, dès sa formation, une ouverture quasi immédiate en milieu fortement chlorhydrique lequel limite en outre, la formation de produits secondaires telle que la formation d'amide. La phase de chlorhydratation sera entreprise, quant à elle, au sein du milieu de chloruration par addition d'acide chlorhydrique gazeux en fort excès à une température comprise entre 0 et 50C de façon à favoriser sa solubilisation dans le milieu réactionnel, la quantité d'acide chlorhydrique nécessaire pour l'ouverture de l'anhydride de Leuch de formule IV n'étant pas liée à un rapport molaire mais à une concentration d'acide chlorhydrique gazeux dans le milieu. La phase de chlorhydratation proprement dite sera donc maintenue durant une période relativement longue, par exemple de 15 à 60 heures à la température de 20 à 300C. Comme indiqué ci-dessus, la chlorhydratation en question s'effectuera dans le milieu de chloruration1 à savoir dans le dioxanne ou le chlorure de méthylène. Lorsque ce dernier solvant est utilisé, l'ajout de dioxanne est nécessaire, non seulement comme anti-solvant étant donné la solubilisation partielle du chlorhydrate du chlorure de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycyle dans le chlorure de méthylène, mais aussi comme agent de stabilisation de ce même chlorhydrate que l'on récupère ainsi sous forme d'hémisolvate avec le dioxanne. Le procédé ainsi décrit permet l'obtention du chlorhydrate du chlorure de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycyle de formule II au départ du composé de formule I avec des rendements constants d'au moins 80% calculés au départ du dérivé de l'invention. Lorsque le dioxanne est utilisé comme milieu de chlorhydratation, l'addition de chlorure de méthylène n'est toutefois pas absolument obligatoire, le chlorhydrate final précipitant seul dans le dioxanne par refroidissement. L'obtention avantageuse du chlorhydrate du chlorure de D(-)p-hydroxy- phényl-2 glycyle au départ du dérivé de formule I est d'autant plus surprenante que des essais pratiqués en utilisant d'autres dérivés N-bloqués de structure chimique analogue à celle du dérivé de formule I n'ont pu reproduire de résultats semblables à ceux obtenus avec le composé de l'invention. Ainsi, en respectant les conditions opératoires décrites ci-après, on a tenté de préparer le chlorhydrate du chlorure de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycyle au départ de dérivés de glycine de formule générale dans laquelle R représente méthyle, éthyle, phényle, benzyle ou allyle Dans un ballon de 6 1 parfaitement sec équipé en reflux avec gardes contre l'humidité, on introduit 2260 g (1700 ml) de chlorure de méthylène sec et 1 mole de dérivé de formule V purifié. Sous agitation, on porte le milieu à la température de reflux (39 + 10C) et on ajoute 1 g de N,N-diméthylformamide. On ajoute ensuite régulièrement en 30 minutes (en réglant l'addition sur le taux de reflux), 238 g (2 moles) de chlorure de thionyle. Après l'introduction on maintient au reflux jusqu'à obtention d'un milieu homogène (1 h 15 min + 15 min). On refroidit ensuite à 0 à 150C puis on ajoute, en une fois 1700 g (1700 ml) de dioxanne sec. Tout en refroidissant pour maintenir la température + à - 50C, on insufle 365 g (10 moles) d'acide chlorhydrique gazeux, ce qui représente la quantité suffisante pour obtenir saturation de la solution à + 50C. On laisse ensuite la température revenir à 200C en deux heures environ puis on maintient 18 heures à 25/280C. On essore rapidement le précipité et on rince par 2 fractions chacune de 1330 g (2 x 1000 ml) de chlorure de méthylène sec. On sèche alors jusqu'à poids constant en étuve à vide pour obtenir le chlorhydrate du chlorure de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycyle (hémisolvate avec le dioxanne) sous forme d'une poudre blanc grisâtre. On a obtenu les résultats suivants Rendement en chlor- RCOCl.HCl HC02R.HCl HGl libre R hydrate final C%) (%) (%) Méthyle . 44 . 79,0 . 2,3 . 0,7 Ethyle 4 73,8 . 4,8 . 0,88 : Phényle O - - - Benzyle 81 . 80,3 . o 0,75 Allyle . 81 . 83,9 . o 0,1 Ces résultats montrent que seul le dérivé allyle de l'invention permet d'obtenir le produit final à la fois avec le meilleur rendement et la plus grande pureté. Les Exemples non limitatifs suivants illustrent la préparation du composé selon l'invention : EXEMPI I Préparation de la D(-)N-(allyloxycarbonyl)p-hydroxyphényl-2 glycine A. D(-)N-(llyloxycarbonyl)p-hydrvxyphényl-2 glycine brute Dans un ballon de 1 1, on introduit à la température ambiante une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium préparée à partir de 600 g d'eau épurée et 41 g (1,025 mole) d'hydroxyde de sodium. Sous agitation et sans dépasser 30 C, on ajoute ensuite 167 g (1 mole) de D(-)p-hydroxgphényl-2 glycine. Après 15 minutes de contact à 25 C,-on ajoute simultanément, au moyen de deux ampoules, 120,5 g (1 mole) de chloroformiate d'allyle et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium obtenue à partir de 200 g d'eau épurée et 41 g (1,025 mole) d'hydroxyde de sodium. Le temps d'introduction est d'une heure et la température du milieu réactionnel ne doit pas dépasser 20 à 250C. On maintient la réaction pendant une heure à cette température puis on extrait la solution limpide jaune clair obtenue par deux fractions de 110 g (2 x 125 ml) de toluène. On élimine le toluène par azéotrupie sous pression réduite de façon que la température du milieu réactionnel ne dépasse pas 300C. On acidifie ensuite la solution aqueuse sous agitation et en maintenant une température voisine de 65-700C par introduction dans une solution préparée à partir de 200 g d'eau et 236 g (2,36 moles) d'acide chlorhydrique à 36%. Le temps d'introduction de cette solution aqueuse est de 45 minutes environ. Après 30 minutes de contact à la température ambiante1 on essore le précipité puis on rince par 500 g d'eau épurée. On sèche alors jusqu'à poids constant dans une étuve ventilée maintenue à la température de 600C. On obtient ainsi 212 g de D(-)N-(allyloxycarbonyl)p-hydroxgphényl-2 glycine brute, ce qui représente un rendement de 84,5%. B. DC-)N-( allyloxycarbonyl)p-hydroxyphényl-2 glycine purifiée Dans un ballon de 1 1, équipé en reflux, on charge 400 g (500 ml) de méthylisobutylcétone, 251 g (1 mole) de D(-)N-(allyloxyearbonyl)p-hydroxy- phényl-2 glycine brute et 2,5 g de charbon actif. Après introduction,on porte le milieu réactionnel à la température de reflux (115-1180C) et on maintient cette température pendant 30 minutes. On filtre ensuite à chaud pour éliminer le charbon actif et les sels minéraux insolubles puis on lave avec la quantité minimum de méthylisobutylacétone chaude. On refroidit le filtrat sous agitation jusqu'à début de cristallisation puis on ajoute 650 g (750 ml) de toluène. On glace à -5/-10 C puis on essore après une heure de maintien à cette température. On rince le produit obtenu par 215 g (250 ml) de toluène glacé puis on sèche jusqu'à poids constant dans une étuve ventilée dont la température est maintenue à 55/60OC. De cette manière, on obtient 188,3 g de D(-)N-(allyloxycarbonyl)p-hydroxy- phényl-2 glycine purifiée sous forme d'une poudre blanche. P.F. : 1400C. Chromatographie sur couche mince : RF = 0,71 en utilisant le système 70/20/30 n-propanol/ammoniaque/eau et 0,32 en utilisant le système 50/25/4 benzène/dioxanne/acide acétique. EXEMPLE 2 Préparation de la D(-)N-( allyloxycarbonyl) p-hydroxyphéngl-2 glycine Dans un réacteur, on introduit 3,590 1 d'eau épurée puis, sous agitation, 0,245 kg d'hydroxyde de sodium. On agite jusqu'à dissolution et on refroidit la solution d'hydroxyde de sodium à 250C. Sous agitation et sans dépasser 30 C, on ajoute alors 1 kg de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycine. Après 15 minutes de contact à 25-300Ç, le milieu apparaît trouble (pH = 9,7-9,8). On ajoute alors en même temps par deux ballons en charge, 0,720 kg de chloroformiate d'allyle et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium préparée à partir de 1,197 1 d'eau et 0,245 kg d'hydroxyde de sodium. On effectue l'introduction durant environ 1 heure, tout en maintenant la température entre 25 et 30 C. Après ce temps de maintien, on effectue deux extractions de la solution par 0,643 kg de toluène et on élimine les flegmes grisâtres présentes à l'inter-phase avec la phase toluénique. On agite pendant 15 min. à 25-30 C. Après ce traitement, le pH du milieu est de 8,8-8,9. On élimine alors sous vide environ 0,600 1 d'un mélange toluène/eau (45-500C sous 15 mm. Hg). On casse le vide (pH du milieu : 8,8-8,9). On chauffe à 70-75 C et on maintient durant 30 min. à cette température (pH du milieu durant ce temps de maintien : 8-8,2). On ajoute alors la solution aqueuse à une solution formée de 1,197 1 d'eau épurée et 1,413 kg d'acide chlorhydrique à 36%, préalablement chauffée à 70-750C et on maintient cette température pendant la coulée de la solution aqueuse. Cette opération nécessite environ 30 minutes. On laisse refroidir le milieu sur lui-même jusqu'à 35-400C. On refroidit alors à 200C et on essore. On rince par 5 l d'eau épurée et on sèche à poids constant en étuve ventilée à 600 c. De cette manière, on obtient 1,269 kg de D(-)N-(allyloxgsarbonyl)p-hydroxy- phényl-2 glycine sèche. Rendement : 84,5%. EXEMPLE 3 Préparation de la DC-) D(-)N-(allyloxycarbonyl)p-hydroxywhényl-2 glycine Dans un réacteur, on charge 3,590 kg d'eau épurée puis sous agitation 0,245 kg d'hydroxyde de sodium. On agite jusqu'à dissolution et on refroidit la solution d'hydroxyde de sodium à 250C. Sous agitation et sans dépasser 300C on ajoute, 1 kg de D(-)p-hydroxy- phényl-2 glycine. Après 15 minutes de contact à 25-300C, on constate l'ob- tention d'un milieu trouble présentant un pH de 9,7-9,8. On ajoute en même temps par deux ballons en charge 0,720 kg de chloroformiate d'allyle et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium préparée à partir de 1,197 kg d'eau et 0,245 kg d'hydroxyde de sodium. Pendant l'introduction, aui nécessite 1 heure environ, on maintient la température entre 25 et 30 C. Après l'introduction, on vérifie l'obtention d'un milieu limpide jaune vert présentant un pH de 8,9-9. On maintient l'agitation pendant 4 heures à la température de 25-300C. Après ce temps de maintient, on effectue une extraction de la solution par 0,643 kg de toluène. On élimine les flegmes grisâtres présentes à l'inter-phase avec la phase toluénique. On agite pendant 15 min. à 25-300C durant l'extraction et on vérifie, après ce traitement, l'obtention d'un pH de 8,8-8,9. On porte la température de la masse à 70-750C, On maintient cette température pendant 30 min. et on constate l'obtention d'un pH de 8-8,2 après ce temps de maintien. On coule alors la solution aqueuse dans une solution formée de 1,197 kg d'eau épurée et de 0,377 kg d'acide sulfurique à 96% préalablement chauffé à 70-750 c. On maintient cette température pendant la coulée de la solution aqueuse nécessitant 30 min. environ. On laisse refroidir le milieu sur lui-même jusqu'à 35-400C et on refroidit alors à 200C. On essore et on rince par 3 kg d'eau épurée. On sèche à poids constant en étuve ventilée à 600C. De cette manière, on obtient 1,269 kg de D(-)N 9 lcarbonyl)p-hydroxy- phényl-2 glycine seche, ce qui représente un rendement de 84,5% par rapport à la D(-)p-hydroxyphényl-2 glycine. EXEMPLE 4 Préparation de la D(-)N-(allyloxyearbonyl)p-hydroxyphényl-Z glycine Dans un ballon de 1 1, on introduit 300 g d'eau épurée puis on dissout sous agitation, 41 g (1,025 mole) d'hydroxyde de sodium en pastilles. Après avoir ramené la température de la masse à+ 250C, on ajoute, par fractions 167 g (1 mole) de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycine tout en maintenant une température comprise entre 25 et 300C. La solubilisation devient pratiquement totale et le milieu se trouble (pH = 9,7-9,8). On ajoute alors simultanément, en une heure environ, une solution de 41 g (1,025 mole) dans 100 g d'eau épurée et 120,6 g (1 mole) de chloroformiate d'allyle tout en maintenant la température de masse à 25-300C par refroidissement intermittent. On maintient pendant 150 min. à 25-300C CpH = 8,8-8,9) puis on extrait le milieu à température ambiante par 108g (125 ml) de toluène. Cette opération nécessite 15 min. d'agitation et 15 min. de décantation.On porte alors la masse à 70-750(: et on maintient cette température pendant 30 min. tout en vérifiant l'obtention d'un pH de 8,1-8,2. On dilue le milieu réactionnel par ajout de 620,4 g (600 ml) de dioxanne puis on refroidit à 20-25 C. On acidifie, en maintenant cette gamme de température, par ajout de 63 g (0,6î5 mole) d'acide sulfurique à 96%. On maintient pendant 15 min. sous agitation et on laisse décanter pendant 1 heure. On élimine la phase aqueuse inférieure saturée en sels minéraux et on récupère la phase dioxannique jaune clair. La phase aqueuse étant diluée à l'eau pour obtenir juste la dissolution des sels minéraux (volume environ 400 ml), on extrait par 753 g (600 ml) de d chloréthane. On joint l'extrait dichloréthanique à la phase dioxannique précédente et on agite pendant 15 min. à température ambiante. On décante et on élimine la phase aqueuse supérieure (décantation environ 15 min) (volume : environ 140 mi). On extrait cette phase aqueuse à nouveau par 2 fractions chacune de 100 g (2 x 80 ml) de dichloréthane. On sèche les extraits dichloréthaniques par azéotropie puis on distille le dichloréthane jusqu'à obtention d'une température de masse de 96-99oC. On recueille ainsi 21 g d'eau et 690 à 750 g de dichlovét:aane. Après avoir cassé le reflux, on ajoute 4 g de charbon actif et 0,4 g d'acide éthylènediaminetétraacétique (EDGA). On poursuit le reflux pendant 15 min. puis on refroidit à 55-600C. On filtre le charbon et on rince le ballon et le filtre avec 103 g de dioxanne. On recueille ainsi une solution limpide jaune clair, contenant le produit désiré, et la refroidit à 250C. Revendications 1. D(-)N-(allyloxycarbonyl)p-hydroxyphényl-2 glycine de formule 2. Procédé de préparation de la D(-)N-(allyloxycarbonyl)p-hydroxyphényl- 2 glycine caractérisé en ce que l'on fait réagir la D(-)p-hydroxy phényl-2 glycine de formule avec le chloroformiate d'allyle en présence d'un hydroxyde de métal alcalin aqueux et on acidifie le sel ainsi formé au moyen d'un acide fort pour obtenir le dérivé désiré. 3. Procédé selon la Revendication 2 caractérisé en ce que la réaction a lieu à une température comprise entre 20 et 50 C. 4. Procédé selon la Revendication 2 caractérisé en ce que la D(-)p hydroxyphényl-2 glycine et le chloroformiate d'allyle sont en quantités équimoléculaires. 5. Procédé selon la Revendication 2 caractérisé en ce que l'hydroxyde de métal alcalin est l'hydroxyde de sodium et l'acide fort est l'acide chlorhydrique ou sulfurique. 6. Procédé selon la Revendication 2 caractérisé en ce que l'acidification a lieu à une température comprise entre 65 et 750C. 7. D(-)N-(allyloxycarbonyl)p-hydroxyphényl-2 glycine en tant que composé intermédiaire utile pour la préparation du chlorhydrate du chlorure de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycyle de formule