Brevet FR2501682A1 — publié le 19820917

La présente invention concerne de nouveaux composés à activité anorexigène. Plus particulièrement, l'invention se réfère à de nouvelles 4-(3trifluorométhylphényl)-l1,2,3,6-tétrahydropyridi nes de formule Q0O -(CH2) n-R -CF3 dans laquelle R représente un groupe cyano, acetyle, hydroxy méthyle, vinyle, éthynyle ou cycloalkyle contenant 3 à 7 ato mes de carbone et n représente 1, 2 ou 3, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Il est connu que le chef de file des composes à ac tion anorexigène est l'amphétamine qui exerce son activité par un mécanisme d'action biochimique central au niveau des systhèmes dopaminergique et noradrénergique. L'amphétamine et ses dérivés, tous caractérisés par une structure chimique comportant la séquence suivante O CCN II présentent des inconvénients importants car leur effet stimulant le systhème nerveux central ainsi que la possibilité d'accotuman ce et de pharmacodépendance peuvent constituer un danger poten tiel pour le patient. 2 501682 Des études ont été donc consacrées à la recherche de dérivés de l'amphétamine présentant une dissociation entre l'effet stimulant et l'action anorexigène. L'introduction d'un groupe trifluorométhyle dans la position méta du groupe phény le de l'éthylamphétamine a donne lieu.à l'obtenion d'un produit, ci-après designé par sa Dénomination Commune Internationale "fenfluramine", -CH2-CH-NH-CH2-CH3 III CH3 CF3 fenfluramine dote d'une excellente activité anorexigène, qui, au lieu d'être stimulant, possède une certaine action sédative. Le brevet français 2 340 734 décrit une série de mé tatrifluorométhylphényl pipéridines à action anorexigène carac térisées par la formule générale suivante N/R IV CF3 et, en tant que produit intermédiaire, un-composé de formule U -CH2F3 CF3 i Le brevet français 2 416 886 décrit une série de métatrifluorométhylphényl-l1,2,5,6-tétrahydropyridines à acti vité anorexigéne ayant la formule générale suivante N-R X- VI CF3 dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou de chlore et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alkényle, alkynyle ou phénylalkyle et de laquelle le composé V ci-dessus est exclu. La fenfluramine et ses dérivés, par exemple les pro duits ayant les Dénominations Communes Internationales benfluo rex, flucétorex, fludorex, sont tous caractérisés par une struc ture chimique comportant la séquence suivante B -C-C-N- VII Ill II CF3 Les produits IV, V et VI ci-dessus peuvent également être considérés comme des dérivés de la fenfluramine ayant la sequence VII, dans laquelle l'atome d'azote est lié à l'atome de carbone en position bêta du radical métatrifluorométhylphê néthyle par un groupe propylène ou propanylidêne de façon à for mer le noyau de la pipéridine ou de la 1,2,5,6-tétrahydropyridine. L'avantage de la fenfluramine et de ses dérivés par rapport à l'amphétamine et à ses dérivés est dû au dif férent mécanisme d'action. En, fait, l'anorexie provoquée par l'amphétamine semble être médiée par le"release"de noradréna line c.érébrale, alors que l'action anorexigène de la fenflura mine dépend du'release"de la sérotonine endogéne des neurones centraux (Ann. C. Sullivan et al. Appetite Regulation and Its Modulation by Drugs. NUTRITION AND DRUG INTERRELATION, 1978, Academic Press, 21-82). Il est cependant connu que la fenfluramine, à des doses très proches à la dose anorexigène, provoque une réduc tion significative des taux cérébraux de sérotonine (Arch. Intern. Pharmacodyn. Ther. 1967, 170, 276) et qu'une déplétion durable de sérotonine peut être considérée comme un signe de neurotoxicité potentielle (C.D. Morgan et al. Life Sci. Part I, 11, 83; 1972). On a maintenant trouvé que les 4-(3-trifluorométhyl phényl)-1,2,3,6têtrahydropyridines de formule I ci-dessus, et leurs sels, montrent une activité anorexigène remarquable asso ciee à une très basse toxicité. Sur le plan biochimique, les composés de formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels, agissent en tant qu'agonistes de la sérotonine cérébrale sans provoquer aucune déplétion de sérotonine cérébrale ni stimulation du systhème nerveux central. L'activité anorexigène et les propriétés biochimiques des composés de formule I ci-dessus- sont inattendues et sur prenantes sur la base de leur structure chimique qui présente la séquence -C-C-C-N- VIII t I III CF3 tout à fait nouvelle pour un produit à action anorexigène avec un mécanisme d'action sérotoninergique. Ainsi, la présente invention a pour objet les nouvel les 4-(3trifluorométhylphényl)-l1,2,3,6-tétrahydropyridines de formule I cidessus, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement ac ceptables. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels non toxiques dérivés d'acides minéraux ou organiques tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le succinate, le tar trate, le citrate, le fumarate, le maléate, le 4,4'-méthylène bis (3-hydroxy-2-naphthoate), ci-après désigné 'pamoate", le 2-naphthalènesulfonate, ci-après désigné 'napsylate", le métha nesulfonate, ci-après désigné "mésylate", le p-toluènesulfonate, ci-après désigné "tosylate", et similaires. Selon un autre de- ses aspects, le présente invention se réfère à un procédé pour la préparation des 4-(3-trifluoromé thylphényl)-l,2,3,6tétrahydropyridines de formule I ci-dessus et de leurs sels. Ledit procédé est caractérisé en ce qu'on fait réagir la 4-(3trifluorométhylphényl)-l1,2,3,6-tétrahydropyridine de formule 9-C NH IX CF3 avec un composé de formule X-R, o R a la signification donnée ci-dessus et X représente un groupe chloro-ou bromométhyle, 2- chloro-ou 2-bromoéthyle, 3-chloro-ou 3-bromopropylcou bien, seulement dans le cas o R est cyano ou acétyle et n est 2, un groupe vinyle, dans un solvant organique. La 4-(3-trifluorométhylphényl)-l1,2,3,6-tétrahydropy ridine utilisée comme produit de départ est décrite dans les brevets français 1 421 208 et 1 459 013. Comme solvant organique préférentiel, on utilise un alcool aliphatique ayant 1 à 6 atomes de carbone, tel que métha nol, éthanol, n-butanol, npentanol, mais d'autres solvants tels que hexane, diméthylformamide, diméthylsulfoxyde, sulfolane, acétonitrile, pyridine et similaires peuvent également être utilisés. La réaction est avantageusement conduite en présence d'un agent de condensation basique, tel que la triéthylamine, surtout dans le cas o le réactif R-X est un dérivé halogéné. La température de réaction peut varier entre la tem pérature ambiante (environ 20 C) et 200 C et sa durée varie de consequence. En générale, après 4 à 5 heures de chauffage à -150'C, la réaction est complète et le produit final ainsi obtenu peut être isolé selon les techniques conventionelles et éventuellement transformé dans ses sels par traitement avec une solution de l'acide choisi dans un solvant organique. Les 4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropy ridines de la présente invention et leurs sels montrent une ac tivité anorexigène remarquable et sélective sans donner aucun effet du type amphétaminique. La sélectivité de leur action est démontrée par la manque d'activités pharmacologiques secondaires, telles que l'activité sédative ou excitante et l'action inhibi trice de l'activité locomotrice. L'activité anorexigène a été évaluée par la méthode de la prise de nourriture chez le rat. On a utilisé des rats fe melles de 200 g entraînés pendant 10 jours à manger durant une période de 4 heures et sélectionnés au huitième jour. Au bout du dixième jour, les animaux randomisés on été divisés en un 'groupe contrôle", traité par le seul véhicule, et en plusieurs "groupes traités". Le traitement a été effectué par voie intrapéritonéale minutes avant la présentation de la nourriture et, ensuite, on a mesuré la quantité de nourriture consommée au cours de la pre mière heure. Dans le tableau I sont reportés, pour six composés ré présentatifs de l'invention: - la toxicité aiguë, exprimée comme DL50 chez le rat par voie orale ou par voie intrapéritonéale (donnée A); 2So01682 - l'activité anorexigène, exprimée comme dose orale ou intra péritoneale inhibant de 50% la prise de nourriture (DE50, donnée B); - le rapport entre la toxicité aiguë et l'activité anorexigène, qui exprime l'index thérapeutique lié à la toxicité aiguë (donnée A/B). Comme produits représentatifs de la présente inven tion on a utilisé les composés suivants: - le chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l-(2cyano' éthyl)-l1,2,3,6-tétrahydropyridine (ci-après indiqué par son numéro de code CM 57493), - le chlorhydrate de 4-(3-trifluoromethylphényl)-l-(3-oxobutyl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine (CM 57562), - le chlorhydrate de 4-(3trifluorométhylphényl)-l-(2-hydroxy éthyl)-l1,2,3,6-tétrahydropyridine (CM 57496), - le chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l-allyl-l,2, 3, 6-têtrahydropyridine (CM 57544), - le chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l-acetonyl- 1,2,3,6-têtrahydropyridine (CM 57616), - le chlorhydrate de 4-(3trifluorométhylphényl)-l-cyèlopropylmé thyl-l1,2,3,6-tétrahydropyridine (CM 57614). Comme produit de référence on a utilisé la fenflura mine. 0168 2! TABLEAU I Voie d'admini A B Produits stration DL50 DE50 A/B mg/kg mg/kg CM 57493 i. p. 205,8 12,0 17,1 os 254,2 9,5 26,7 CM 57562 i.p. 134,2 6,5 20,6 os 298, 6 11,8 25,3 CM 57496 i.p. 169,2 15,3 11,0 CM 57544 i.p. 146,2 10,5 13,9 CM 57616 i.p. 165,0 10,8 15,3 CM 57614 i.p. 135,4 5,5 24,6 fenfluramina i. p. 85,6 5,4 15,8 os 100,4 4,0 25,1 De ce tableau il ressort que les produits représenta tifs de la présente invention montrent une bonne activité ano rexigéne avec une faible toxicité. Leur efficacité est compara ble, sur le plan de l'index thérapeutique, à celle du composé de référence. Sur le plan biochimique, les 4-(3-trifluorométhylphé nyl)-l,2,3,6tétrahydropyridines de la présente invention et leurs sels diffèrent de la fenfluramine et de ses dérivés dans leur mécanisme d'action. En fait, les composés de la présente invention sont des agonistes post-synaptiques- de la sérotonine avec des effets très faibles sur les mécanismes présynaptiques, tels que l'"uptake" et le "release" de la sérotonine, sur les quels, au contraire, la fenfluramine agit. Le mécanisme d'action des composés de la présente invention comporte une activité ano rexigène remarquable et des effets secondaires réduits. En particulier, les composés de la présente invention, in vivo, ne provoquent pas de déplétion de sérotonine au niveau central. Il y a donc une moindre possibilité que l'usage prolon gé des composés de la présente invention provoque des effets se condaires au niveau central. Le tableau II ci-dessous résume les taux cerébraux de sérotonine, en pourcentage par rapport aux contrôles, après admi nistration intrapéritonéale d'un composé représentatif, le chlo rhydrate de 4-(3trifluorométhylphényl)-l-(2-cyanoéthyl)-1,2,3, 6-tétrahydropyridine (CM 57493). La détermination des taux céré braux, selon Curzon et Green (Brit, J. Pharmacol. 39, 653, 1970), a été effectuée une heure et deux heures après l'administration. La fenfluramine a été utilisée comme produit de référence. TABLEAU IlI dose taux cérébraux de sérotonine Composé (mg/kg i.p.) % par rapport aux contrôles lh. 2h. CM 57493 15,0 131,0 106 fenfluramine 5,0 82,9à - 7,5 81,6* 53,1X ,0 79,0o* - significatif P provoque une réduction significative de sérotonine cérébrale. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente inven tion se réfère à des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant qu'ingrédient actifs, des 4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2, 3,6-tétrahydropyridines de formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, les in grédients actifs de formule I ci-dessus peuvent être administrés gradients actifs de formule I ci-dessus peuvent 6tre administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement de l'obésité. Parmi les formes uni taires d'administration appropriées, il y a les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales et les formes d'administration sublinguale et buccale, de même que les formes d'administration parentérale utiles pour une administration sous cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. Afin d'obtenir l'effet anorexigène désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1 et 100 mg par kg de poids du corps et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 1 à 500 mg de ingrédient actif en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée l à 4-fois par jour. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lac tose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de sucrose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter d'une autre manière de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent continuellement une quantité prédé terminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulco rant acalorique, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goOt et un colorant approprié. Les poudres ou les granulats dispersibles dans l'eau peuvent contenir-l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, tels que le polyvinylpyrrolidone et similai res, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une application rectale, on recourt a des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des po lyéthylèneglycols. Pour une application parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions particulières, stériles et injectables, qui contien nent des agents de dispersion et/ou mouillants pharmacologique ment compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylène glycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs sup ports ou additifs. Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à coté des 4(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétra hydropyridines de la présente invention ou d'un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, d'autres principes actifs tels que, par exemple, des tranquilisant, des antidépresseurs, des hypolipémiants, des antidiabétiques ou d'autres médicaments qui peuvent être utilisés dans le traitement de l'obésité. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. -EXEMPLE 1 On chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange de 0,025 mole de 4-(3trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétrahydro pyr.idine, de 3,5 ml de triéthylamine et 0,025 mole de bromure d'allyle dans 40 ml d'étanol. On refroidit le mélange réaction nel, on concentre et on reprend le résidu avec de l'éther dié thylique. On filtre la solutionéthérée ainsi obtenue, on la la ve &.l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre. A la solution ainsi obtenue, on ajoute une solution saturée d'aci de chlorhydrique gazeux en isopropanol. On obtient ainsi le chlo rhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l-allyl-l1,2,3,6-têtrahy dropyridine, désigné par son numéro de code CM 57544, qui, après cristallisation dans de.l'acétate d'éthyle, fond à 180-182 C. Rendement 30,9 % de la théorie. De la même façon, en faisant réagir la 4-(3-trifluo rométhylphényl)-1,2,3, 6-tétrahydropyridine avec chloroacétonitri le, avec 3-chloropropionitrile, avec 4-chlorobutyronitrile, avec chloroacetone, avec l-chloro-3-butanone, avec épichlo rhydrine, et, respectivement, avec chlorure de cyclopropyl méthyle, on obtient: le chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-lcyanométhyl- 1,2,3,6-tétrahydropyridine, CM 57602, qui, après cristalli sation dans l'isopropanol, fond à 169-172 C; rendement:75% de la théorie; le chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l-(2-cyanoéthyl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine, CM 57493, qui, après cristallisa tion dans de l'éthanol 95 , fond à 226-229 C; rendement:50% de la théorie; le chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l-(3-cyanopropyl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine, CM 57615, qui, après cristallisa tion dans de l'alcohol isopropylique, fond à 168-170 C; ren dement: 46,7 % de la théorie; le chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l-acétonyl-l,2,3, 6-tétrahydropyridine, CM 57616, qui, après cristallisation dans de l'alcohol isopropylique, fond a 188-190 C; rendement: 56% de la théorie; le chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphênyl)-l-(3-oxobutyl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine, CM 57562, qui, après cristallisa tion dans de l'isopropanol, fond à 173-176 C; rendement: 45% de la théorie; le chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l-(2-hydroxyêthyl)- 2501682' 1,2,3,6-tétrahydropyridine, CM 57496, qui, après cris tallisation dans de l'isopropanol, fond à 202-204 C; rendement: 20% de la théorie; et, respectivement, le chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-lcyclopropyl méthyl-l,2,3,6-tétrahydropyridine, CM 57614, qui, après cristallisation dans de l'acétone, fond à 178-180 C; rendement: 35% de la théorie. De la même façon, on prépare: le chlorhydrate de 4-(3trifluorométhylphyényl)-l-cyclohexyl méthyl-l,2,3,6-tétrahydropyridine, CM 57701, qui, après cristallisation dans un mélange isopropanol-acétate de éthyle 1:4, fond à 217-220 C; et le chiorhydrate de 4-(3trifluorométhylphényl)-1-(2-cyclohe xyiméthyl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine, CM 57703, qui, après cristallisation dans de l'isopropanol, fond à 252-257 C. EXEMPLE 2 On chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange de 8 g de 4-(3trifluorométhylphényl)-l1,2,3,6-tétrahydropyridi ne, 10,5 g de carbonate de potassium anhydre, 4,35 g de bro mure de propargyle dans 60 ml de benzène, puis on refroidit, on filtre et on évapore à sec le filtrat. On dissout le rési du dans de l'éthèr diéthylique, on lave à l'eau la phase éthé rée, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on la traite avec une solution d'acide chlorhydrique en isopropanol. On obtient ainsi 6 g de chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhyl phényl)-lpropargyl-l1,2,3,6-tétrahydropyridine, CM 57681, qui, après cristallisation dans de l'éthanol, fond à 218-220 C. EXEMPLE 3 En opérant comme décrit à l'Exemple 1, par traite- ment de la solution éthérée contenant la 4-(3-trifluorométhyl phényl)-l(2-cyanoêthyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine sous forme de base avec de l'acide p-toluènesulfonique, de l'acide maléi que et, respectivement,de l'acide 2-naphtalenesulfonique, on obtient: le tosylate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l-(2-cyanoéthyl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine, CM 54714, qui, pprès cris tallisation dans de l'acétone, fond à 154-158 C; le maléate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-1-(2-cyanoéthyl)- 1,2,3,6-téttahydropyridine, CM 57715, qui, après cris tallisation dans de l'acétone, fond à 85-95 C; et, respectivement, le napsylate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l-(2-cyanoéthyl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine, CM 57716, qui, après cris tallisation dans de l'acétone, fond à 178-180 C. D'une façon analogue on obtient: le maléate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l-cyclopropylméthyl- 1,2,3,6-tétrahydropyridine, CM 57717, qui, après tritu ration dans de l'éther diéthylique, fond à 78-80 C; le napsylate de 4-(3trifluorométhylphényl)-l-cyclopropylmé thyl-l1,2,3,6-tétrahydropyridine, CM 57718, qui, après cristallisation dans un mélange eau-acetone, fond à 139-142 C; et, respectivement, le tosylate de 4-(3-trifluorométhylphényl)l1-cyclopropylmé thyl-l,2,3,6-tétrahydropyridine, CM 57719, qui apres cristallisation dans de l'acétone, fond à 86-88 C. EXEMPLE 4 On ajoute 0,0263 mole d'acrylonitrile a une solution de 0,025 mole de 4(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyri dine dans 19 ml d'éthanol anhydre. On agite le mélange réaction nel à la température ambiante pendant 2 heures, puis on y ajoute ml d'éthanol et, ensuite, une solution d'acide chlorhydrique en éthanol. On obtient ainsi par précipitation le chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l-(2cyanoethyl)-1,2,3,6-tétrahy dropyridine, CM 57493, identique au produit décrit à l'Exemple 1. Rendement: 69,9% de la théorie. De la même façon, en faisant réagir la 4-(3-trifluoro méthylphényl)-1,2,3, 6-tétrahydropyridine avec la vinyl-méthylcé tone, on obtient le chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)- 1-(3-oxobutyl)-l1,2,3,6-tétrahydropyridine, CM 57562), identique au produit décrit à l'Exemple 1. Rendement: 60,2% de la théorie. EXEMPLE 5 On prépare des gélules a base de chlorhydrate de 4-(3- trifluorométhylphényl)-1-(2-cyanoethyl)-1,2,3,6-tétrahydroDyridine 01682 (CM 57493), ayant la composition suivante: CM 57493 15 mg Lactose 120 mg Stéarate de magnésium 5 mg en mélangeant intimement des charges des ingrédients ci-dessus et en versant le mélange dans des gélules de gélatine dure. EXEMPLE 6 On prépare des comprimés ayant la composition suivante: CM 57493 20 mg Lactose 100 mg Cellulose microcristalline 30 mg Amidon de mais séché 40 mg Stéarate de magnésium 5 mg en-broyant l'ingrédient actif jusqu'à une dimension particulai re de 0,4 mm, en le faisant passer à travers un tamis de 0,4 mm d'ouverture de maille, en mélangeant la matière broyée avec les autres constituants et en comprimant pour former les comprimés. De la même façon, on prépare des comprimés contenant mg de CM 57493. EXEMPLE 7 En opérant comme décrit dans l'Exemple 4 ci-dessus, on prépare des comprimés ayant la composition suivante: CM 57493 50 mg Lactose 95 mg Amidon de mais 100 mg Talc 4,5 mg Stearate de magnésium 0,5 mg EXEMPLE 8 10.000 gélules avec une teneur en substance active de 50 mg sont préparées a partir des constituants suivants: 500 g de chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l-(3-oxobutyl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine, CM 57562), 495 g de cellulose micro cristalline, 5 g de gel de silice amorphe. Les constituants ci- dessus sont bien mélangés et introduits dans des gélules de gé latine dure de dimension 4. EXEMPLE 9 On prépare une solution aqueuse stérile appropriée pour une utilisation parentérale en ampoules ayant la composition sui vante: Chlorhydrate de 4(3-trifluoro méthylphényl)-l-(2-cyanoéthyl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine 30 mg Chlorure de sodium 5 mg Eau distillée q. s.p. 2 ml EXEMPLE 10 On prépare des suppositoires ayant la composition sui vante: Chlorhydrate de 4-(3-trifluoro méthylphényl)-l-(2-cyanoéthyl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine 50 mg 2 5 0168 2 Lactose 250 mg Witespol W 45 q.s.p. 1,7 g On mélange la substance active avec le lactose et on met le mélange uniformément en suspension dans la masse pour suppositoires fondue. On verse la suspension dans des moules refroidis pour former des suppositoires d'un poids de 1,7 g. De la même façon,on prépare des suppositoires contenant mg de chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-1-cyanomné thyl-l1,2,3,6tétrahydropyridine, 50 mg de chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)l-(2-hy droxyéthyl)-l1,2,3,6-tétrahydropyridine, ou mg de chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-1-allyl- 1,2,3,6-tétrahydropyridine. EXEMPLE ll On prépare des comprimés ayant la composition suivante: Chlorhydrate de 4(3-trifluoro méthylphényl)-l-cyclopropylmé thyl-l,2,3,6têtrahydropyridine 25 mg Lactose 95 mg Amidon de mais 45 mg Silice colloidale 2 mg Amidon:soluble 5 mg Stearate de magnésium 3 mg On mélange la substance active avec une partie des ad juvants et on granule le mélange avec une solution de l'amidon soluble dans l'eau. Apres séchage du granulat, on ajoute le reste des adjuvants et on forme des tablettes par compression. De la même façon, on prépare des comprimés contenant mg de chlorhydrate de 4-(3-triflurométhylphényl)-l-cyanomé thyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine, 25 mg de chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l-(2-cyano éthyl)-1, 2,3,6-têtrahydropyridine, mg de chlorhydrate de 4-(3trifluorométhylphényl)-1-(3-cyano propyl)-l1,2,3,6-tétrahydropyridine, mg de chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l-acétonyl- 1,2,3,6-tétrahydropyridine, mg de chlorhydrate de 4-(3trifluorométhylphényl)-l-(3-oxobu tyl)-l1,2,3,6-têtrahydropyridine, ou, respectivement, mg de chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-1-(2hydro xyethyl)-l1,2,3,6-tétrahydropyridine. REVENDICATIONS 1. 4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridines de formule QO/N-(CH2)n-R CF3 dans laquelle R représente un groupe cyano, un groupe acétyle, un groupe hydroxyméthyle, un groupe vinyle, un groupe éthynyle ou un groupe cycloalkyle ayant 3 à 7 atomes de carbone et n re présente 1, 2 ou 3; et leurs sels pharmaceutiquement accepta bles. 2. Chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l-(2-cyanoéthyl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine. 3. Chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l-(3-oxobutyl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine. 4. Chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l-(2-hydroxyéthyl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine. 5. Chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l-allyl-l,2,3,6- têtrahydropyridine. 6. Chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-lacêtonyl-1,2,3, 6-tétrahydropyridine. 7. Chlorhydrate de 4-(3trifluorométhylphényl)-l-cyclopropylmê thyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine. 8. Chlorhydrate de 4-(3-trifluotométhylphényl)-l-(3-cyanopropyl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine. 9. Procédé pour la préparation de 4-3trifluorométhylphényl)-l, 2,3,6-tétrahydropyridines de formule O / N-(CH2) n-R I CF3 dans laquelle R représente un groupe cyano, acétyle, hydroxy méthyle, vinyle, éthynyle ou cycloalkyle ayant 3 à 7 atomes de carbone et n représente 1, 2 ou 3 et de leurs sels pharmaceuti quement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 4-(3-trifluorqméthylphényl)-l1,2,3, 6-têtrahydropyridine de for _0 mule 9CNH CF3 avec un composé de formule XR, o R a la signification don née ci-dessus et X représente un groupe chloro- ou bromomé 15.thyle, 2-chloro- ou 2-bromoéthyle, 3-chloro- ou 3bromopro pyle ou bien, lorsque R est cyano ou acétyle et n est 2, un groupe vinyle, dans un solvant organique. 10. Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que le solvant organique est un alcool aliphatique contenant 1 à 6 atomes de carbone. 11. Composition pharmaceutique renfermant en tant que principe actif, un composé suivant les revendications 1 à 8. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication ll, sous forme d'unité de dosage, renfermant 1 à 500 mg d'ingrédient actif par unité de dosage en mélange avec un excipient phar maceutique.