Brevet FR2502619A1 — publié le 19821001

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de la l(2H)-isoquinolone et à leurs sels formés par addi- tion avec des acides, qui possèdent une activité anti-ulcéreuse, une activité d'accroissement de la circulation sanguine dans la membrane muqueuse de l'estomac, une activité anti-hypertensive, une activité analgésique, une activité anti-histaminique, une activité anticholinergique et des propriétés d'inhibition des sécrétions gastriques chez les mammifères. On connaît déjà de nombreux dérivés de la 1(2H)-iso- quinolone qui possèdent des activités pharmacologiques variées. Ainsi, par exemple, dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 600 394, on décrit des 2-aminoalkyl-3-(phényle substitué)-l(2H)- isoquinolones possédant des activités anti-inflammatoire et anti- microbienne; dans la demande de brevet japonais publiée sous n 122 075/76 et le brevet de la République Fédérale d'Allemagne n 2 702 600, on décrit des phényl-l(2H)-isoquinolones substituées en positions 7 et 3 et qui peuvent être utilisées par exemple comme agents anti-convulsifs et anti-hypertenseurs. Toutefois,ces composés connus diffèrent des composés de la présente invention par leurs activités et/ou leurs structures chimiques. La demanderesse a déjà trouvé antérieurement que certains types de dérivés de la l(2H)-isoquinolone possédaient d'excellentes activités analgésiques, d'inhibition des sécrétions gastriques, anti-dépressives, anti-histaminiques, anti-choliner- giques et anti-ulcéreuses décrites dans la demande de brevet des EtatsUnis d'Amérique n 182 188 en date du 28 août 1980. A la suite de nouvelles recherches, la demanderesse a également trouvé que les dérivés de la 1(2H)-isoquinolone selon l'invention et leurs sels formes par addition avec des acides constituaient des agents pharmaceutiques utiles. L'invention concerne donc de nouveaux dérivés de la l(2H)-isoquinolone répondant à la formule (I) ci-après et leurs sels formés par addition avec des acides, qui sont des médicaments utiles. Les dérivés de la l(2H)-isoquinolone selon l'inven- tion peuvent être représentés par la formule (I): N-C 2() N 2 (-) R dans laquelle n est égal à 0 ou à 1, R représente un groupe méthyle ou hydroxy, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alcényle en C3-C4 ou un groupe alcynyle en C3-C4 et R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, alcényle en C3-C4, alcynyle en C3-C4,benzyle, éthoxycarbonyle, mono- ou di-alkylcarbamoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone dans chaque groupe alkyle, un groupe acétyle, un groupe mono- ou3di- alkylaminoéthoxyacétyle ou un groupe de formule -COCH2N'4 dans laquelle R et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, hydroxyalkyle en C2-C ou allyle, ou bien R3 et R représentent ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un groupe hétérocyclique, étant spécifié que, lorsque R représente un groupe méthyle, R et R2 ne peuvent représenter tous deux des groupes alkyle et que, lorsque R représente un groupe hydroxy, n est égal à 1; l'inven- tion comprend également les sels des composés de formule (I) ci- dessus formés par addition avec des acides. Les dérivés de la 1(2H)-isoquinolone de formule (I) ci-dessus et leurs sels formés par addition avec des acides possèdent d'excellentes activités anti-ulcéreuses, d'accroissement de la circulation sanguine dans la membrane muqueuse stomacale, anti- hypertensive, analgésique, anti-histaminique, anti-cholinergique et d'inhibition des sécrétions gastriques et peuvent donc être uti- lisés en tant que médicaments. L'expression "groupe alkyle" telle qu'elle est uti- lisée dans la présente demande, s'applique à un groupe alkyle à chatae droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, et par exemple aux groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle et tert-butyle. L'expression "groupe alcényle",telle qu'elle est utilisée dans la présente demande, s'applique à un groupe alcényle en C3-C4, par exemple allyle, 2-butényle ou analogues. L'expression "groupe alcynyle",telle qu'elle est uti- lisée dans la présente demande, s'applique à un groupe alcynyle en C3-C4 et par exemple à un groupe 2-propynyle ou analogues. L'expression "groupe hétérocyclique", telle qu'elle est utilisée dans la présente demande pour le groupe -NR R s'applique à un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chainons qui con- tient un ou plusieurs atomes d'azote ou des atomes d'azote et d'oxy- gène en tant qu'hétéroatomes et qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1-C4. Comme exemples préférés de groupes hétéro- cycliques, on citera les groupes pyrrolidino, pipérazino, 4-méthyl- pipérazino, pipéridino et morpholino. L'expression "sels formés par addition avec des acides",telle qu'elle est utilisée dans la présente demande en égard aux composés de formule (I), désigne des sels d'acides miné- raux ou organiques acceptables pour l'usage pharmaceutique, par exemple les chlorhydrates, sulfates, bromhydrates, méthanesulfo- nates, maléates, tartrates, citrates, lactates et sels analogues. Les dérivés de la l(2H)-isoquinolone de formule (I) peuvent être préparés par des procédés variés selon la nature du 1 2 groupe amino -NR R. Les composés de formule (I), dans laquelle -NR R2 représente un groupe amino (-NB2) ou un groupe benzylamino, peuvent être préparés en fondant à chaud une 2-(chloralkyl)-l(2H)-iso- quinolone avec la benzylamine en atmosphère inerte, par exemple dans un courant d'azote, pendant une durée d'environ 1 à 5 h; on obtient alors la 2-(benzylaminoalkyl)-l(2H)-isoquinolone correspon- dante. Les composés répondant à la formule (I), dans laquelle -NR R représente un groupe amino,peuvent ensuite être préparés par réduction catalytique de cette 2-(benzylaminoalkyl)-l(2H)- isoquinolone dans un solvant tel qu'un mélange d'acide acétique glacial et d'éthanol en présence d'un catalyseur, tel que le palla- dium sur charbon, l'oxyde de platine, l'oxyde de palladium ou un catalyseur analogue, par introduction d'hydrogène gazeux dans le mélange de réaction à une température comprise entre la température ambiante (c'est-à-dire environ 15 à 30 C) et 80 C environ à pres- sion atmosphérique. La réaction entre la 2-(chloralkyl)-l(2H)-isoquinolone et la benzylamine est de préférence effectuée avec 1,8 à 2 moles environ de benzylamine par mole de la 2-(chloralkyl)-l(2H)-isoqui- nolone. Les composés répondant à la formule (I), dans laquelle -NR1R2 représente un groupe éthoxycarbonylamino,peuvent être pré- parés en faisant réagir la 2-(aminoalkyl)-l(2H)-isoquinolone préparée comme décrit ci-dessus avec le chlorocarbonate d'éthyle dans un solvant tel que l'éthanol, l'isopropanol ou un solvant analogue, en présence d'un catalyseur basique comme le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou un catalyseur analogue, à température ambiante. La réaction est de préférence effectuée avec 1,5 à 2 moles environ de chlorocarbonate d'éthyle par mole de la 2-(aminoalkyl)- l(2H)-isoquinolone, en une durée d'environ 1 à 5 h. Les composés répondant à la formule (I), dans laquelle -NR1R2 représente un groupe N'alkyluréido ou N',N'-dialkyluréido, c'est-à-dire les composés dans lesquels R représente un atome d'hydrogène et R2 un groupe mono- ou dialkylcarbamoyle, peuvent être préparés en faisant réagir la 2-(aminoalkyl) -l(2H)-isoquinolone préparée commne décrit ci-dessus avec un isocyanate, tel que le méthylisocyanate, l'éthylisocyanate ou un isocyanate analogue, ou un chlorure de carbamyle, comme le chlorure de diméthylcarbamyle, le chlorure de diéthylcarbamyle ou un composé analogue, dans un solvant tel que le benzène, le toluène ou un solvant analogue, à température ambiante. La réaction est de préférence effectuée avec 1 à 1,4 mole environ d'un isocyanate ou chlorure de carbamyle par mole de la 2-(aminoalkyl)-l(2H)isoquinolone, en une durée d'environ 1 à 5 h. Les composés répondant à la formule (I), dans laquelle -NR1R2 représente un groupe acétamidopeuvent être préparés en fai- sant réagir la 2-(aminoalkyl)-l(2H)-isoquinolone préparée comme décrit cidessus avec l'anhydride acétique dans l'acide acétique glacial, à température ambiante, ou à chaud (par exemple jusqu'à C environ) dans des proportions molaires d'environ 1,5 à 5 moles d'anhydride acétique par mole de la 2 -NR R représente un groupe aminoéthoxyacétamido, peuvent être pré- parés en faisant réagir la 2-(aminoalkyl)-l(2H)-isoquinolone avec le chlorure de chloracétyle dans un solvant tel que le dichloro- méthane, le chloroforme ou un solvant analogue, en présence d'un catalyseur basique, tel que l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium ou un composé analogue, à une température allant d'environ 0 a 10 C et en une durée d'environ 1 à 5 h, avec environ 1 à 1,5 mole de chlorure de chloracétyle par mole de la 2-(aminoalkyl)-l(2H)-iso- quinolone; cette réaction donne la 2-(chloracétamidoalkyl)-l(2H)- isoquinolone correspondante qu'on fait ensuite réagir avec un mono- ou di-alkylaminoéthylate de sodium comme le diméthylaminoéthylate de sodium, le diéthylaminoéthylate de sodium, l'isopropylamino- éthylate de sodium ou un composé analogue, dans un solvant, tel que le dichlorométhane, le chloroforme ou un solvant analogue, à température ambiante, en une durée d'environ 24 à 48 h, avec 1,5 à 2 moles environ de mono- ou di-alkylaminoéthylate de sodium par mole de la 2-(chloracétamidoalkyl)-l(2H)-isoquinolone. Les composés répondant à la formule (I) dans laquelle -NR3R représente un groupe amino (-NH2) peuvent être préparés en soumettant la 2(chloracétamidoalkyl)-l(2H)-isoquinolone préparée comme décrit ci-dessus à une réaction de Gabriel. Plus précisément, on peut obtenir le composé recherché en chauffant un mélange d'une 2-(chloracétamidoalkyl)-l(2H)isoquinolone, de phtalimide et de carbonate de potassium dans un solvant tel que le diméthylformamide, à une température d'environ 80 C et pendant une durée d'environ 5 à 10 h; la réaction donne une 2-(phtalimidoacétamidoalkyl)-l(2H)- isoquinolone qu'on fait réagLr avec l'hydrazine dans un solvant tel que l'éthanol, l'isopropanol ou un solvant analogue, en chauffant au reflux pendant une durée d'environ 5 à 10 h, en laissant ensuite refroidir le mélange de réaction, en ajoutant de l'acide chlorhydrique concentré puis en agitant à température ambiante. Dans cette réac- tion, le phtalimide est utilisé en proportion d'environ 1,2 à 1,5 mole par mole de la 2-(2-chloracétamidoalkyl)-l(2H)-isoquinolone et l'hydrazine est utilisée en proportion d'environ 2 à 4 moles par mole de la 2-(phtalimidoacétamidoalkyl)-l(2H)-isoquinolone. Les composés répondant à la formule (I), dans laquelle -NR3R représente un groupe alkylamino, hydroxyalkylamino, allyl- amino, un groupe hétérocyclique ou d'autres groupes, peuvent être préparés en faisant réagir la 2-(chloracétamidoalkyl)-l(2H)-iso- quinolone avec l'une des amines qu'on désire introduire, par exemple la diméthylamine, la diéthylamine, la diéthanolamine, la diallylamine, la morpholine, la 4-méthylpipérazine, la pyrrolidine, la pipéridine ou une amine analogue, en présente d'un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, le benzène ou un solvant analogue. Les conditions observées dans cette réaction varient en général dans de larges limites selon la nature de l'amine utilisée, mais elle est habituellement effectuée avec environ 3 à 5 moles d'une amine par mole de la 2-(chloracétamidoalkyl)-l(2H)-isoquinolone, en une durée d'environ 2 à 10 h et en chauffant à la température de reflux du mélange de réaction. Les composés répondant à la formule (I), dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle ou alcynyle et R2 représente un groupe alkyle, alcényle, alcynyle ou benzyle peuvent être préparés en faisant réagir une 2-(halogéno- alkyl)- l(2H)-isoquinolone avec une amine correspondant au groupe -NR1 R2 en présence ou en l'absence d'un catalyseur tel que la poudre de cuivre, le carbonate de potassium, l'iodure de potassium, l'iodure de sodium, etc., en chauffant à une température d'envi- ron 120 à 160'C, pendant une durée d'environ 1 à 30 h. La réaction peut être effectuée avec un solvant comme la méthyléthylcétone, le diméthylformamide, le xylène, la tétraline ou un solvant analogue, ou bien encore en utilisant un excès de l'amine qui constitue un réactif, de manière que cette amine serve à la fois de réactif et de solvant de réaction. Si l'amine est à bas point d'ébullition, la réaction est de préférence effectuée dans un récipient clos. Les composés répondant à la formule (I), dans laquelle R représente un groupe hydroxy, peuvent être préparés en faisant réagir la 4-phényl-l(2H)isoquinolone avec l'épichlorhydrine ou l'épibromhydrine dans un solvant tel que le diméthylformamide, le toluène, le xylène ou un solvant analogue, en présence d'un catalyseur, tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydrure de sodium ou un composé analogue, à température ambiante ou à chaud, par exemple à une température d'environ 80 à 150 C, pendant une durée d'environ 4 à 16 h, la réaction donnant une 2-(2,3-époxypropyl)-l(2H)-isoquinolone qu'on fait ensuite réagir avec une amine dans un solvant tel que l'éthanol, le diméthylformamide ou un solvant analogue, à une température d'environ 70 à 100 C et en une durée d'environ 3 à 10 h. Les produits de départ utilisés dans l'invention, les 2-(halogénoalkyl)-l(2H)-isoquinolones, peuvent être préparés en faisant réagir la 4-phényl-l(2H)-isoquinolone avec un halogé- nure d'hydroxyalkyle, de préférence un chlorure ou un bromure, dans des proportions molaires d'environ 1 à 1,5 mole de l'halogénure d'hydroxyalkyle par mole de la 4-phényl-l(2H)-isoquinolone. La réaction peut être effectuée dans un solvant organique commne le diméthylformamide, le toluène, le xylène ou un solvant analogue, en présence d'un catalyseur basique tel que le carbonate de potas- sium, le carbonate de sodium, l'hydrure de sodium, l'hydrure de calcium ou un composé analogue, en quantité d'au moins 2 moles par mole de la 4-phényl-l(2H)-isoquinolone, en chauffant à une tempéra- ture d'environ 80 à 140 C pendant une durée d'environ 1 à 5 h; on obtient alors la 2-(hydroxyalkyl)-l(2H)-isoquinolone correspon- dante de formule: (Il) -CH2CH(CH2) n-OH CH3 dans laquelle n a la signification indiquée ci-dessus, qu'on fait réagir avec un agent halogérant, par exemple le chlorure de thionyle, le chlorure d'oxalyle, l'oxychlorure de phosphore, l'oxy- bromure de phosphore ou un agent analogue, en chauffant à la tempé- rature de reflux du mélange de réaction pendant une durée d'environ min à 2 h, en présence ou en l'absence d'un solvant tel que le benzène, le tétrachlorure de carbone ou un solvant analogue. Pour l'utilisation thérapeutique, la dose des médicaments selon l'invention dépend de la sévérité de l'état à traiter, de l'âge des patients, du type de maladie ou d'autres facteurs, mais se situe en général dans l'intervalle d'environ 0,5 mg à 50 mg/kg de poids corporel et par jour, pour un humain adulte, en une seule dose ou en doses multiples (divisée en 2 ou 3 doses). Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou intrarectale, sous des formes de dosage variées telles que les comprimés, les capsules, les granulés, les poudres, les injections, les suppositoires et les formes ana- logues. Les médicaments selon l'invention peuvent être mis sous la forme de compositions pharmaceutiques contenant des véhicules ou excipients appropriés par les techniques utilisées en général pour la préparation des compositions pharmaceutiques. Les comprimés, capsules, granulés, poudres, etc. pour. l'administration orale peuvent être préparés au moyen d'excipients bien connus dans-l'industrie, par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium, l'amidon, le saccharose, le lactose, le talc, le stéarate de magnésium, la gélatine, la polyvinylpyrrolidone, la gomme arabique, le sorbitol, la cellulose cristalline, le poly- éthylèneglycol, la carboxyméthylcellulose, la silice et les produits analogues. On peut également revêtir les comprimés et granulés selon des techniques bien connues. Les produits pour injection peuvent consister en suspensions ou solutions aqueuses ou huileuses, ou en poudre ren- fermée dans des ampoules ou en produits lyophilisés qu'on dissout instantanément dans un milieu liquide, juste avant utilisation; tous ces produits peuvent être préparés selon des techniques bien connues. Les suppositoires peuvent contenir des véhicules bien connus, par exemple du polyéthylèneglycol, de la lanoline, du beurre de cacao, des triglycérides d'acides gras et des produits analogues. Les composés de formule (I) sont en général obtenus à l'état de la base libre et, si on le désire, on peut convertir facilement la base libre en sels formés par addition avec des acides selon un mode opératoire classique et bien connu, par exemple en faisant réagir la base libre avec un acide minéral ou organique acceptable pour l'usage pharmaceutique, dans un solvant tel que l'éthanol, l'acétate d'éthyle, l'acétone ou un solvant analogue, ou en faisant réagir la base libre avec une solution aqueuse d'un acide organique ou minéral acceptable pour l'usage pharmaceutique à température ambiante ou à chaud. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indi- cations de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1 A. On mélange 44,2 g de 4-phényl-l(2H)-isoquinolone et 55,2 g de carbonate de potassium avec 250 ml de diméthylformamide et on chauffe le mélange à une température de 110 à 120 C pendant 2 h. On ajoute ensuite goutte à goutte 35 g de 1-chloro-2-propanol à 70% puis on agite à chaud pendant 5 h. Après refroidissement, on coule le mélange de réaction dans l'eau glacée, on filtre les cristaux qui ont précipité, on les lave à l'eau et on les sèche. On recristallise dans un mélange de méthanol et d'éther éthylique; rendement: 45,2 g (81%) de 2-(2-hydroxypropyl)-4-phényl-l(2H)-iso- quinolone, aiguilles incolores fondant à 162 C. Analyse élémentaire: C18H7NO calculé = poids moléculaire 279,342 C18H17NO2caul=podmocuae2734: C 77,40; H 6,13; N 5,01% trouvé: C 77,52; H 6,12; N 4,94%. B. On ajoute goutte à goutte 18 g de chlorure de thio- nyle à un mélange de 27,9 g de 2-(2-hydroxypropyl)-4-phényl-l(2H)- isoquinolone préparée comme décrit ci-dessus, 11,1 g de triéthyl- amine et 200 ml de benzène et on agite le mélange à une température de 50 à 60 C pendant 1 h. Après refroidissement, on ajoute de l'eau au mélange et on agite énergiquement. On sépare la couche de benzène et on la sèche sur sulfate de sodium. On distille le solvant et on recristallise les cristaux obtenus dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole; rendement 25,3 g (85%) de 2-(2-chloropropyl)-4-phényl-l(2H)-isocuinolone, aiguilles incolores fondant a 141 C. Analyse élémentaire: C18H16ClNO calculé = 297,787: C 72,60; H 5,42; N 4, 70% trouvé: C 72,46; H 5,50; N 4,66%. C. On mélange 14,9 g de la 2-(2-chloropropyl)-4-phényl- l(2H)-isoquinolone préparée comme décrit ci-dessus et 0,4 g de poudre de cuivre avec 40 ml de diallylamine et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 h dans un courant d'azote. Après refroi- dissement, on ajoute de l'acétate d'éthyle et on filtre le mélange. On concentre le filtrat sous vide et on redissout le résidu dans le dichlorométhane. On lave la solution successivement par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10% puis par l'eau et on sèche sur sulfate de sodium. On distille le solvant et on redis- sout la substance huileuse résiduelle dans 80 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute à la solution 4 g d'acide maléique et on chauffe le mélange sous agitation. - Les cristaux qui précipitent après refroidissement sont filtrés et recristallisés dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique; rendement: 15,9 g (67%) de maléate de 2-(2-N,N-diallyl- aminopropyl)-4-phényl-l(2H)-isoquinolone, prismes incolores fondant à 153VC. Analyse élémentaire: C24H26N2C.C4H404 calculé 474,562: C 70,87; H 6,37; N 5,90% trouvé: C 70,78; H 6,41; N 5,96%. EXEMPLE 2 A. On ajoute 22 g de 4-phényl-l(2H)-isoquinolone, 4,1 g d'épichlorhydrine et 4,3 g d'hydrure de sodium à 500 ml de diméthyl- formamide et on agite pendant une nuit à température ambiante. On distille ensuite le solvant et on ajoute au résidu du chloroforme et de l'eau. On agite énergiquement le mélange, on sépare la couche de chloroforme et on la sèche sur sulfate de magnésium. On distille le solvant et on recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle; rendement: 22 g (80%) de 2-(2,3-époxypropyl)-4-phényl-l(2H)-iso- quinolone, aiguilles incolores fondant a 148 C. Analyse élémentaire: C18H15 NO2 calculé = 277,326: C 77,96; H 5,45; N 5, 05% trouvé: C 77,81; H 5,47; N 4,96%. B. On chauffe au reflux pendant 6 h un mélange de 5,5 g de 2-(2,3époxypropyl)-4-phényl-l(2H)-isoquinolone, 10 ml de diallylamine et 20 ml d'éthanol. On distille ensuite le solvant et on recristallise le résidu dans un mélange d'éther éthylique et d'éther de pétrole; rendement: 5,8 g (77%) de 2-(3-N,N-diallyl- amino-2-hydroxypropyl)-4-phényl-l(2H)-isoquinolone, poudre cristal- line incolore fondant à 82,5 C. Analyse élémentaire: C24H26N202 calculé = 374,487: C 76,98; H 7,00; N 7, 48% trouvé: C 76,93; H 6,82; N 7,47%. EXEMPLE 3 On ajoute 3,1 g de 2-(3-chloro-2-méthylpropyl)-4- phényl-l(2H)-isoquinolone, 2 ml de dipropargylamine et 1,5 g d'iodure de sodium à 20 ml de méthyléthylcétone et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 h. On filtre ensuite et on concentre le filtrat sous vide. On recristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique; rendement 1,8 g (50%) de 2-(3-N,N-dipropargyl- amino-2-méthylpropyl)-4-phényl-l(2H)-isoquinolone, prismes incolores fondant à 139 C. Analyse élémentaire: C25H24N20 calculé = 368,481: C 81,49; H 6,57; N 7, 60% trouvé: C 81,29; H 6,34; N 7,69%. EXEMPLE 4 On agite à 60-70 C pendant 3 h un mélange de 6,6 g de 4-phényl-l(2H)isoquinolone, 2,9 g d'hydrure de sodium à 50% et ml de diméthylformamide. A la solution de réaction, on ajoute ensuite goutte à goutte, en refroidissant et sous agitation, 5,5 g d'épichlorhydrine et on poursuit l'agitation du mélange à tempéra- ture ambiante pendant 12 h. On coule la solution de réaction dans l'eau glacée, on filtre les cristaux qui précipitent et on les lave à l'eau. On redissout les cristaux dans 40 ml de diméthylformamide, on ajoute 12 ml de diéthylamine et on chauffe le mélange à 100 C pendant 5 h en tube scellé. Le résidu obtenu après distillation du solvant est redissous dans l'éther éthylique et la solution lavée à l'eau et extraite par l'acide chlorhydrique à 5%. On neutralise l'excès par une lessive de soude à 10%; il précipite des cristaux qu'on filtre et qu'on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole; rendement: 6,5 g (61%) de 2-(3- diéthylamino-2-hydroxypropyl)-4-phényl-1(2H)-isoquinolone, prismes incolores fondant à 106 C. Analyse élémentaire: C22H26N202 calculé = 350,465: C 75,40; H 7,48; N 7, 99% trouvé: C 75,49; H 7,60; N 7,82%. EXEMPLE 5 On introduit 6,2 g de 2-(3-chloro-2-méthylpropyl)-4- phényl-l(2H)-isoquinolone et 7,4 ml de diallylamine dans 60 ml de xylène et on chauffe le mélange au reflux pendant 16 h. On élimine le solvant et on ajoute au résidu de l'éther éthylique et de l'acide chlorhydrique à 5%. On agite soigneusement le mélange et on sépare la couche aqueuse. On l'alcalinise par une lessive de soude à 5%i. on extrait & l'éther éthylique et on sèche la couche éthérée sur carbonate de potassium. On distille le solvant et on chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice; rende- ment: 4,5 g (607%) de 2-(3-N,N-diallylamino-2-méthylpropyl)-4- phényl-l(2H)-isoquinolone à l'état de substance huileuse. Formule empirique: C25H28N20 Poids moléculaire: 372,507 Spectre de masse m/e: 372(M) Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13): 0,94 (3H, d, J=6Hz CH3), 2,35 (2H, large, C-CCH2N-), 2,10-2,60 (1H, m C-CH-C), 2,903,30 (4H, m, CH2 allylique), 3,72, 4,27 (2H, q, J=13, 5Hz, CH2-C-C-N-), 5, 03 (2H, s, CH2 vinylique), 5,17 (2H, d, J=8Hz, CH2 vinylique), 5,60-6,10 (2H, m, CH vinylique), 7,02 (1H, s, C3-H aromatique), 7,20-7,70 (81H, m, aromatique), 8,56 (1H, m, C8-H aromatique). EXEMPLES 6 à 14 Les composés ci-après ont été préparés comme décrit dans les exemples 1 à 5. ExenE!e 6: 2-(2-N-méthyl-N-benzylaminopropyl)-4-phényl-1(2H)- isoquinolone. Recristallisation dans l'éthanol, aiguilles incolores fondant à 149 C. Analyse élémentaire: C26H26N20 calculé = 382,510: C 81,64; H 6,85; N 7, 32% trouvé: C 81,77; H 6,80; N 7,38%. E.x em!e_7: Chlorhydrate de la 2-(3-N,N-diisopropylamino-2-hydroxy- propyl)-4-phényl-l(2H)-isoquinolone. Recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique; prismes incolores fondant à 218 C. Analyse élémentaire: C21H24N202.HCl calculé = 372,899: C 67,64; H 6,75; N 7,51% trouvé: C 67,36; H 6,64; N 7,43%. Exemle_ 8: Chlorhydrate de la 2-(3-N,N-dibutylamino-2-hydroxy- propyl)-4-phényl-l(2H)-isoquinolone. Recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole; aiguilles incolores fon- dant à 171 C. Analyse élémentaire: C26H34N202.HC1 calculé = 443,034: C 70,49; H 7,96; N 6,32% trouvé: C 70,50; H 7,93; N 6,25%. Maléate de la 2-(3-N,N-diisobutylamino-2-hydroxy- propyl)-4-phényl-1(2H)-isoquinolone. Recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique; prismes incolores fondant à 144,5 C. Analyse élémentaire: C26H34N202 C4H404 calculé = 522,647: C 68,94; H 7,33; N 5,36% trouvé: C 69,15; H 7,34; N 5,19%. UExemele 10: E 2-(2-N-benzylaminopropyl)-4-phényl-1(2H)-isoquinolone. Recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole; aiguilles incolores fondant à 118 C. Analyse élémentaire: C25H24N20 calculé = 368,483: C 81,49; H 6,57; N 7, 60% trouvé: C 81,44; H 6,56; N 7,52%. ExemElel11l Maléate de la 2-(2-N-benzylaminopropyl)-4-phényl- l(2H)-isoquinolone. Recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique; prismes incolores fondant à 161 C. Analyse élémentaire: C25H24N20.C4H404 calculé = 484,557: C 71,88; H 5,82; N 5,78% trouvé: C 72,02; H 5,76; N 5,88%. Exrnplel2 2-(2-N-allylaminopropyl)-4-phényl-1(2H)-isoquinolone. Substance huileuse incolore bouillant à 215 C/4 mm Hg (température de bain). Analyse élémentaire: C21H22N20 calculé = 318,422: C 79,21; H 6,96; N 8, 80% trouvé: C 79,39; H 7,07; N 8,71%. ExemEle 13: Maléate de la 2-(2-N-allylaminopropyl)-4-phényl-l(2H)- isoquinolone. Recristallisation dans un mélange d'éthanol et * d'éther éthylique; tablettes incolores fondant à 177 C. Analyse élémentaire: C21H22N20.C4H404 calculé = 434,496: C 69,11; H 6,03; N 6,45% trouvé: C 69,15; H 5,96; N 6,40%. Ex?.Lle 14: 2-(2-N-éthyl-N-benzylaminopropyl)-4-phény.1-1(2H)- isoquinolone. Recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole; prismes incolores fondant à 106 C. Analyse élémentaire: C27H28N20 calculé = 396,537: C 81,78; H 7,12; N 7, 06% trouvé: C 81,72; H 7,14; N 6,97%. EXEMPLE 15 A. On mélange 29,8 g de 2-(2-chloropropyl)-4-phényl- l(2H)-isoquinolone avec 20 ml de benzylamine et on fond le mélange à chaud dans un courant d'azote. Lorsque la réaction est terminée, on dissout le mélange encore chaud dans le méthanol et on coule la solution sur de la glace pilée. On filtre le précipité formé, on le lave, on le sèche et on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole; rendement: 30,2 g (82%) de 2-(2- beazylaminopropyl)-4-phényl-1(2H)-isoquinolone fondant à 118 C. Analyse élémentaire: C25H24N20 calculé = 368,483: C 81,49; H 6,57; N 7, 60% trouvé: C 81,61; H 6,66; N 7,59%. B. On mélange 36,8 g de la 2-(2-benzylaminopropyl)-4- phényl-l(2H)-isoquinolone préparée comue décrit ci-dessus, 12 g de palladium à 5% sur charbon, 50 ml d'acide acétique glacial et 200 ml d'éthanol et on soumet le mélange à réduction catalytique en intro- duisant de l'hydrogène gazeux à une température de 60 à 70 C. Lorsque la réduction est terminée, on filtre le mélange et on distille le solvant du filtrat. On redissout le résidu dans l'acide chlor- hydrique à 5% et on lave la solution à l'acétate d'éthyle. On sépare la couche aqueuse et on la neutralise par une lessive de soude à 10%. On filtre le précipité et on le recristallise dans un mélange d'acé- tate d'éthyle et d'éther de pétrole; rendement: 20,9 g (75%) de 2-(2aminopropyl)-4-phényl-l(2H)-isoquinolone, prismes incolores fondant à 104 C. Analyse élémentaire: C18H18N202 calculé = 278,357: C 77,67; H 6,52; N 10, 06% trouvé: C 77,79; H 6,57; N 10,01%. C. On ajoute 6 g d'acide maléique à 14 g de la 2-(2-amino- propyl)-4-phényl-l(2H)-isoquinolone préparée comme décrit ci-dessus dans 80 ml d'acétate d'éthyle et on agite le mélange en chauffant. On recueille les cristaux qui précipitent au refroidissement par filtration et on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'acé- tate d'éthyle; rendement: 16,5 g de maléate de la 2-(2-aminopropyl)- 4-phényl-l(2H)-isoquinolone, prismes incolores fondant à 187 C. Analyse élémentaire: C18H18N20.C4H404 calculé = 394,431: C 66,99; H 5,62; N 7,10% trouvé: C 67,07; H 5,58; N 7,01%. EXEMPLE 16 On mélange 4,2 g de 2-(2-aminopropyl)-4-phényl-l(2H)- isoquinolone,, 2,7 g de chlorocarbonate d'éthyle, 4,1 g de carbonate de potassium et 60 ml d'éthanol et on agite à température ambiante pendant 3 h. On distille ensuite le solvant et on extrait le résidu par le dichlorométhane. Les cristaux obtenus par distillation du solvant sont recristallisés dans l'éthanol; rendement: 3 g (57%) de 2-(2éthoxycarbonylaminopropyl)-4-phényl-l(2H)-isoquinolone, prismes incolores fondant à 182 C. Analyse élémentaire: C21H22N203 calculé = 350,421: C 71,98; H 6,33; N 7, 99% trouvé: C 71,92; H 6,36; H 7,91%. EXEMPLE 17 On mélange 5 g de 2-(2-aminopropyl)-4-phényl-l(2H)- isoquinolone, 1,2 g de méthylisocyanate et 60 ml de toluène et on agite à température ambiante pendant 3 h. On ajoute ensuite au mélange de réaction 60 ml d'éther de pétrole, on mélange avec soin et on laisse reposer. On recueille les cristaux qui ont précipité par filtration et on les recristallise dans l'éthanol; rendement: ,1 g (80%) de 2-(2-N'méthyluréidopropyl)-4-phényl-l(2H)-iso- quinolone, monohydrate, aiguilles incolores fondant à 180 C. Analyse élémentaire: C20H21N302.H20 calculé = 353,425: C 67,97; H 6,56; N 11,89% trouvé: C 68,02; H 6,54; N 11,70%. EXEMPLE 18.- On chauffe au bain-marie pendant 3 h un mélange de 5 g de 2-(2aminopropyl)-4-phényl-l(2H)-isoquinolone, 10 ml d'anhydride acétique et 10 ml d'acide acétique glacial et on coule le mélange de réaction dans l'eau glacée. On extrait les cristaux qui ont précipité par le dichlorométhane et on lave l'extrait successivement par une lessive de soude à 5% puis à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. Les cristaux obtenus par dis- tillation du solvant sont recristallisés dans l'éthanol; rendement: 4,8 g (83%) de 2-(2-acétamidopropyl)-4-phényl-l(2H)-isoquinolone, aiguilles incolores fondant à 177 C.- Analyse élémentaire: C2 H N202 calculé = 320,395: C 74,98; H 6,29; N 8, 74% 20 2 2 trouvé: C 75,10; H 6,31; N 8,71%. EXEMPLE 19 A. On ajoute goutte à goutte une solution de 13,6 g de chlorure de chloracétyle dans 50 ml de dichlorométhane à un mélange de 27,8 g de 2-(2aminopropyl)-4-phényl-l(2H)-isoquinolone, ml de dichlorométhane et 100 ml de lessive de soude à 10% en refroidissant à 5 C sous agitation. Au bout de 30 min, on sépare la couche de dichlorométhane, on la lave à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. On élimine le solvant et on recristallise les cristaux dans l'acétate d'éthyle; rendement: 30,5 g (86%) de 2-(2-chloracétamidopropyl)-4-phényl-l(2H)-isoquinolone, prismes incolores fondant à 140 C. Analyse élémentaire: C20H19 ClN202 calculé = 354,840: C 67,70; H 5,40; N 7,89% trouvé: C 67,66; H 5,47; N 7,82%. B. On chauffe au reflux pendant 5 h un mélange de 6 g de la 2-(2chloracétamidopropyl)-4-phényl-l(2H)-isoquinolone préparée comme décrit ci-dessus, 5 g de diéthylamine et 50 ml d'éthanol et on distille le solvant. On redissout le résidu dans le dichloro- méthane, on lave la solution à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. On distille le solvant et on recristallise les cristaux dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole; rendement: ,7 g (86%) de 2-(2-N,N-diéthylaminoacétamidopropyl)-4-phényl-l(2H)- isoquinolone, aiguilles incolores fondant à 138 C. Analyse élémentaire: C24H29N302 calculé = 391,518: C 73,63; H 7,47; N 10, 73% trouvé: C 73,69; H 7,52; N 10,75%. EXEMPLE 20 On dissout 5,2 g de 2-(2-chloracétamidopropyl)-4- phényl-l(2H)-isoquinolone dans 100 ml de dichlorométhane et on ajoute une solution de 0,46 g de sodium métallique dans 10 ml de N-N- diéthylaminoéthanol puis on agite le mélange pendant une nuit à température ambiante. On ajoute de l'eau au mélange de réaction, on sépare la couche de dichlorométhane, on la lave à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. On distille le solvant et on redissout le résidu dans l'éther éthylique. On extrait la solu- tion par l'acide chlorhydrique à 5% et on neutralise la couche aqueuse par une lessive de soude à 10%. On recueille les cristaux qui ont précipité par filtration et on les recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole; rendement: 3 g (46%) de 2-(2-N,N-diéthylaminoéthoxyacétamidopropyl)-4-phényl-l(2H)- isoquinolone, aiguilles incolores fondant à 99 C. Analyse élémentaire: C H N 0 calculé = 435,571: C 71,70; H 7,64; N 9,65% trouvé: C 71,83; H 7,63; N 9,57%. EXEMPLE 21 On ajoute 7,1 g de 2-(2-chloracétamidopropyl)-4- phényl-1(2H)-isoquinolone, 3,7 g de phtalimide et 3,7 g de carbo- nate de potassium à 50 ml de diméthylformamide et on agite le mélange A 80 C pendant 5 h. On coule le mélange de réaction dans l'eau et on filtre les cristaux qui ont précipité, on les lave à l'eau et on les laisse sécher à l'air. On ajoute ces cristaux avec 2 g d'hydrate d'hydrazine à 100 ml d'éthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 h. Après refroidissement, on ajoute ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite le mélange pen- dant 5 h. On distille le solvant, on ajoute de l'eau au résidu et I5 on agite avec soin. On filtre et on neutralise le filtrat par une lessive de soude à 10%. On extrait le précipité par le dichloro- méthane et on lave l'extrait à l'eau puis on le sèche. On distille le solvant et on recristallise les cristaux obtenus dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole; rendement: 2,3 g (34%) de 2-(2aminoacétamidopropyl)-4-phényl-l(2H)-isoquinolone, aiguilles incolores fondant à 141 C. Analyse élémentaire: C20H21N302 calculé = 335,409: C 71,62; H 6,31; N 12, 53% trouvé: C 71,68; H 6,21; N 12,44%. EXEMPLE 22 On chauffe à 90 C pendant 1 h un mélange de 2,8 g de 2-(2-aminopropyl)-4phényl-l(2H)-isoquinolone, 1,9 g de chlorure de diéthylcarbamoyle et 1,1 g de pyridine. Après refroidissement, on ajoute de l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau et on sèche. On dis- tille le solvant et on recristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole; rendement: 1,6 g (42%) de 2-(2-N't, N'diéthyluréidopropyl)-4-phényl-1(2H)-isoquinolone, primaes jaune pâle fondant à 132 C. Amlysae lémentaire: C23H27N302 calculé = 377,491: C 73,18; H 7,21; N 11, 13% trouva: C 73,31; H 7,27; N 11,14%. EXEMPLES 23 à 35 Les composés de ces exemples ont été préparés comme décrit dans les exemples 15 à 22. Exeme!e_23_: Maléate de la 2-(2-aminoacétamidopropyl)-4-phényl- l(2H)-isoquinolone. Recristallisation dans l'éthanol, prismes inco- lores fondant à 174 C. Analyse élémentaire: C20 H21N302.C4H404 calculé = 451,483: C 63,85; H 5, 58; N 9,31% trouve: C 63,96; H 5,51; N 9,20%. Exeme!e.24: 2-{2-(4-morpholino)acétamidopropyl} -4-phényl-1(2H)- isoquinolone. Recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acé- tate d'éthyle; prismes incolores fondant à 189 C. Analyse élémentaire: C24 HZ7N303 calculé = 405,501: C 71,09; H 6,71; N 10, 36% trouvé: C 71,24; H 6,79; N 10,41%. E xem.!e_25: Maléate de 2-t2-(4-morpholino)acétamidopropyl}-4- phényl-l(2H)-isoquinolone. Recristallisation dans un mélange d'étha- nol et d'éther éthylique; aiguilles incolores fondant à 122 C. Analyse élémentaire: C24 H27N303.C4H404 calculé = 521,575: C 64,48; H 5, 99; N 8,06% trouvé: C 64,41; H 5,92; N 7,93%. Exeele_26: 2-(2-N,N-diméthylaminoacétamidopropyl)-4-phényl-1(2H)- isoquinolone. Recristallisationri dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole; prismes incolores fondant à 164 C. Analyse élémentaire: C22H25N302 calculé = 363,463: C 72,70; H 6,93; N 11, 56% trouvé: C 72,62; H 6,98; N 11,64%. Maléate de la 2-(2-N,N-diméthylaminoacétamidopropyl)- 4-phényl-l(2H)-isoquinolone. Recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique; prismes incolores fondant à 148 C. Analyse élémentaire: C22H25N302.C4H404 calculé = 479,538: C 65,12; H 6,10; N 8,76%, trouvé: C 65,26; H 6,03; N 8,82%. ExeUele328: Maléate de la 2-(2-N,N-diéthylaminoacétamidopropyl)- 4-phényll(2H)-isoquinolone. Recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique; aiguilles incolores fondant à 140 C. Analyse élémentaire: C24H29N303.C4H404 calculé = 507,592: C 66,26; H 6,55; N 8,28% trouvé: C 66,35; H 6,55; N 8,15%. ExemEle29: 2-(2-N,N-diéthanolaminoacétamidopropyl)-4-phényl-1(2H)- isoquinolone. Recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle; prismes incolores fondant à 129 C. Analyse élémentaire: C24H29N304 calculé = 423,516: C 68,07; H 6,90; N 9, 92% trouté. -: C 68,12; H 6,93; N 9,82%. Exem2le_30o.: Chlorhydrate de la 2-(2-N,N-diéthanolaminoacétamido- propyl)-4-phényl-l(2H)-isoquinolone. Recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique; poudre cristalline inco- lore fondant à 158 C. Analyse élémentaire: C24H29N304. HCl calculé = 459,977: C 62,67; H 6,57; N 9,14% trouvé: C 62,70; H 6,55; N 9,07%. ExemEle 31: 2-(2-N,N-diallylaminoacétamidopropyl)-4-phényl-1(2H)- isoquinolone. Recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole; écailles incolores fondant a 132 C. Analyse élémentaire: C26H29N302 calculé = 415,540: C 75,15; H 7,03; N 10, 11% trouvé: C 75,21; H 7,00; N 10,16%. Exemle_32: Maléate de la 2-(2-N,N-diallylaminoacétamidopropyl)- 4-phényl-l(2H)-isoquinolone. Recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther éthylique; aiguilles incolores fondant à 105 C. Analyse élémentaire: C26H29N302.C4H404 calculé = 531,614: C 67,78; H 6,26; N 7,90% trouvé: C 67,91; H 6,20; N 7,95%. ExemEle 33: 2-[2-(4-méthyl-1-pipérazino)acétamidopropyl]-4- phényl-l(2H)isoquinolone. Recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle; aiguilles incolores fondant à 186 C. Analyse élémentaire: C25H30N402 calculé = 418,543: C 71,74; H 7,22; N 13, 39% trouvé: C 71,89; H 7,15; N 13,41%. Exemnle_34: Dimaléate de la 2-[2-(4-méthylpipérazine-l-yl)acéta- midopropyl]-4-phényl-l(2H)-isoquinolone. Recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther éthylique; aiguilles incolores fondant à 1830C. Analyse élémentaire: C25H30N402.2C4H404 calculé = 650,692: C 60,90; H 5, 89; N 8,61% trouvé: C 61,04; H 5,96; N 8,46%. ExemREle35: Chlorhydrate de la 2-(2-N,N-diéthylaminoéthoxy- acétamidopropyl)-4-phényl-1(2H)-isoquinolone. Recristallisation dans l'éthanol; aiguilles incolores fondant à 212 C. Analyse élémentaire: C26H33N303.HC1 calculé = 472,032: C 66,16; H 7,26; N 8,90% trouvé: C 66,25; H 7,20; N 8,85%. On décrit ci-après en référence à certains exemples typiques des composés de formule (I) selon l'invention et de leurs sels formés par addition avec des acides, et comparativement à des composés typiques connus, les activités pharmacologiques, les toxicités aigués des composés, et des compositions pharmaceutiques contenant ces composés. Composés de l'invention Composé A: maléate de la 2-(2-N,N-diallylaminopropyl)-4-phényl- l(2H)-isoquinolone (préparé dans l'exemple 1). Composé B: chlorhydrate de la 2-(3-N,N-diallylamino-2-méthylpropyl)- 4-phényl-l(2H)-isoquinolone (préparé dans l'exemple 5). Composé C: maléate de la 2-(2-aminopropyl)-4-phényl-1(2H)-iso- quinolone (préparé dans l'exemple 15). Activité anti-ulcéreuse (1) Ulcère de stress Le composé soumis aux essais est administré par voie orale à des rats mâles Wistar (pesant de 200 à 230 g); 30 min plus tard, les rats sont attachés avec un fil d'acier et plongés dans un récipient d'eau à 230C jusqu'au niveau de leur xiphisternum. Après avoir laissé les rats dans l'eau pendant 16 h, on les sacrifie et on extrait leur estomac. On injecte dans la cavité stomacale 10 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 1% et on plonge l'estomac dans une solution de formaldéhyde à 1% pendant min pour provoquer un semidurcissement. On excise l'estomac le long de sa grande courbure et on observe l'ulcère produit dans la portion du corpus ventriculi, pour déterminer l'indice ulcéreux en terme de longueur totale de l'érosion produite, en millimètres. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau 1 ci-après. Ces résultats montrent clairement que les composés A et B inhibent la formation d'ulcère résultant du stress de plongée dans l'eau à la dose de 50 mg/kg. (2) Ulcère de stress Le composé soumis aux essais est administré par voie orale à des rats mâles Wistar (pesant de 180 à 200 g) qu'on a fait jeûner pendant 18 h avant l'essai. 30 min plus tard, les rats sont soumis au stress dans une cage spéciale qu'on plonge dans l'eau à 230C jusqu'au niveau du xiphisternum des animaux. Après avoir laissé les rats dans l'eau pendant 7 h. on les sacrifie et on extrait l'estomac. Celui-ci est ensuite traité comme décrit ci-dessus pour détermination de l'indice ulcéreux. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau 2 ci-après. Ces résultats montrent que le composé C a une activité d'inhibition de l'ulcère de stress qui est pratiquement équivalente à celle du bromure de propanthéline. (3) Ulcère à l'aspirine On ligature le pylore de rats males Wister (pesant de 230 à 250 g) qu'on a fait jeûner pendant 24 h et immédiatement après on administre le composé soumis aux essais dans le duodénum. h plus tard, on administre l'acide acétylsalicylique (Aspirine) par voie orale à la dose de 100 mg/kg. 7 h après administration de l'acide acétylsalicylique, on sacrifie les rats et on recueille le suc gastrique. On traite ensuite l'estomac comme décrit ci-dessus pour détermination de l'indice ulcéreux. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau 3 ci-après. Ces résultats montrent que le composé A inhibe l'ulcère induit par l'Aspirine aux doses de 10, 25, 50 mg/kg, avec variation en fonction de la dose. Activité d'accroissement de la circulation sanguine sur la membrane muqueuse stomacale (méthode à l'élimination de l'aminopyrine). On ligature sous anesthésie par l'uréthanne le cardia et le pylore de rats mêle Wistar(pesant de 250 à 300 g) qui ont été soumis au jeûne pendant 16 h avant la section abdominale, et on insère une canule dans le préventricule. Pour maintenir l'estomac en état normal, on fixe la canule à l'extérieur et on referme l'abdomen incisé. Séparément, on insère une canule garnie d'héparine dans l'artère carotide. Après l'opération, on lave avec soin l'intérieur de l'estomac par du sérum physiologique chaud et on injecte dans l'estomac 2 ml d'un suc gastrique (préparé en réglant à pH 3,5 par l'acide chlorhydrique 0,15N une solution aqueuse à 57% de manni- tol, ce suc étant réutilisé de la même manière ci-après). On admi- nistre ensuite l'aminopyrine par la veine fémorale à une dose de mg/kg et, 30 min après, on administre l'aminopyrine en continu à un débit de 6,6 mg/kg/h. 45 min après le début de l'administra- tion continue de l'aminopyrine, on coule dans l'estomac 2 ml de suc gastrique réchauffé à 370C et on le recueille au bout de 15 min. Les récoltes de suc gastrique sont effectuées à intervalles de 15 min et, entre les récoltes, on coule 2 ml de suc gastrique dans l'estomac. Le volume total de suc gastrique recueilli est de 5 ml; 2 ml de suc gastrique sont d'abord aspirés par une pompe à seringue, 2 ml de suc gastrique sont coulés dans l'estomac puis aspirés, puis, finalement, 1 ml de suc gastrique est coulé dans l'estomac puis aspiré. Pour l'analyse quantitative, on prend 2 ml sur les 5 ml de suc gastrique aspirés. min après le début de l'administration continue de l'aminopyrine, on prélève 0,5 ml de sang dans l'artère carotide. On prélève ensuite 0,5 ml de sang à deux reprises (en un point inter- médiaire et à la fin de l'administration continue de l'aminopyrine). Le composé soumis aux essais est administré par voie intraveineuse immédiatement après la troisième récolte de suc gastrique. Après récolte des échantillons de suc gastrique et de sang, on extrait l'estomac et on le pèse, déterminant ainsi le poids total du tissu stomacal. On dose ensuite la quantité d'aminopyrine dans l'échantillon de sang et le suc gastrique et on calcule le volume de sang circulant dans la membrane muqueuse stomacale par gramme de tissu stomacal et par minute. On trouve alors que le composé A augmente dans une mesure signifiante la circulation du sang dans la membrane muqueuse stomacale 15, 30 et 45 min après administration intraveineuse à une dose de 3 mg/kg. L'augmentation de la circulation sanguine, en pour cent, est au maximum, à environ 50%, au bout de 30 min. On a soumis aux mémes essais le chlorhydrate de cétraxate connu pour son activité d'augmentation de la circulation sanguine dans la membrane muqueuse stomacale; on a trouvé une acti- vité signifiante d'augmentation de la circulation sanguine 15 et min après administration intraveineuse, à une dose de 20 mg/kg. Toutefois, l'augmentation pour cent du débit sanguin est d'environ % au bout de 15 et de 30 min. Activité de récupération sur la diminution de circulation sanguine dans la membrane muqueuse stomacale par prélèvement de sang. On a fait jeûner pendant 24 h des rats mâles Wistar (pesant de 250 à 280 g) et on a déterminé la circulation sanguine dans la membrane muqueuse stomacale par la méthode d'élimination de 1 aminopyrine comme décrit ci-dessus sous anesthésie par l'uré- thanne. Après détermination de la circulation sanguine, on prélève un échantillon de sang en quantité équivalant à 3% du poids cor- porel et,5 min plus tard, on réintègre l'échantillon de sang. On détermine ensuite la circulation sanguine à un intervalle de 15 min. Le composé soumis aux essais est administré par voie intraveineuse min après le prélèvement de sang. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau 4 ci-après. Ces résultats montrent que le composé C présente une activité signifiante de récupération sur la diminution de circula- tion sanguine dans la membrane muqueuse stomacale par prélèvement de sang. Activité anti-hypertensive. On a anesthésié des chats pesant 3 à 5 kg par adminis- tration intrapéritonéale d'uréthanne à la dose de 1,5 g/kg. Le composé soumis aux essais a été administré par un cathéter dans une veine fémorale et on a déterminé la pression sanguine au moyen d'un transducteur de pression par l'intermédiaire d'un cathéter inséré dans l'artère fémorale. On trouve que chacun des composés A et B diminue la pression sanguine d'un ordre de 50 à 70 mm Hg à une dose de à 10 mg/kg. Cette activité d'abaissement de la pression sanguine dure pendant plus de 2 h. Activité d'inhibition des sécrétions gastriques. On a ligaturé le pylore de rats males Wistar(pesant de 180 à 200 g) qu'on a fait jeûner auparavant pendant 24 h, sous anesthésie à l'éther et, immédiatement après, on administré le composé soumis aux essais dans le duodénum. 5 h après l'administra- tion, on a sacrifié les animaux et recueilli le suc gastrique. On a déterminé le volume et le pH du suc gastrique et la quantité de sécrétion acide. Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau 5 ci-après. Ces résultats montrent que le composé C pré- sente sur les sécrétions gastriques une activité inhibitrice pra- tiquement équivalente à celle du bromure de propanthéline, mais supérieure à celle de la Cimétidine. Exemples de compositions pharmaceutiques. 1. Granulés Composé A 200 mg Lactose 500 mg Amidon de mais 280 mg Hydroxypropylcellulose 20 mg -1 000 mg par sachet La composition en granulés est préparée opératoire classique à la formule ci-dessus. 2. Comprimés Composé A 100 mg Lactose 85 mg Cellulose cristalline 50 mg Hydroxypropylcellulose 30 mg Talc 4 mg Stéarate de magnésium 1mg 270 mg par un mode par comprimé La composition en comprimés est préparée par un mode opératoire classique à la formule ci-dessus. 3. Capsules Composé B 200 mg Lactose 100 mg Cellulose cristalline 18 mg Stéarate de magnésium 2 mg 400 mg par capsule La composition en capsules est préparée par un mode opératoire classique à la formule ci-dessus. TABLEAU 1 Moyenne + écart type. Nombre Indice ulcéreux, de rats mm *6 26,3 + 11,54 6 10,5 + 6,22* 6 6,8 + 3,19* Inhibi- tion % 62,2 ,5 * p TABLEAU 2 Composé Témoin Composé C Bromure de pro- panthéline Dose, mg/kg Moyenne t écart type Nombre Indice ulcéreux, de rats mm 7 30,9 + 11,04 7 14,6 + 8,70* 7 14,9 + 10,67** * p TABLEAU 3 Nombre Indice ulcéreux, de rats m + ET 13 59,90 + 4,13 6 42,28 + 2,56* 6 34,15 + 4,37i** 6 25,44 + 3,41** * P i** p Inhibi- tion, % 52,8 51,9 Composé Dose, mg/kg (i.d.) Témoin Composé A Composé A Composé A Inhibi- tion, % 29,41 42,98 57,52 TABLEAU 4 Activité de récupération sur la diminution de circulation sanguine dans la membranedmuqueuse stomacale à la suite d'un prélèvement de sang. Composé Dose, mg/kg Témoin Composé C 10 Nombre de rats Moyenne + écart type Circulation sanguine dans la membrane muqueuse, % 0 15 min 30 min 45 min 60 min 59,0 t 15,3 50,5 t 28,3 50,7 + 32,8 58,0 + 40,5 88,4 + 36,9 92, 7 t 23,5 98,2 t 10,2* 101,4 + 8,8 * p TABLEAU 5 Activité inhibitrice sur les sécrétions gastriques. Composé Dose, mg/kg Nombre de Quantité de suc rats gastrique ml Inhibition, Quantité des sécrétions, % E équivalent Inhibition, % Témoin Composé C Bromure de propanthéline Cimétidine 3,36 + 1,14 1,54 + 0,58** 1,46 + 0,63** 2,26 + 0,85 54,2 56,5 32, 7 288,1 + 128,69 126,0 +' 40,42** 118,8 + 63,51** 136,6 + 74,19* Moyenne + écart type ** p RE V E N D I C A T I 0 N S 1 - Dérivés de la 1(2H)-isoquinolone, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I) (1) R1 -CH2 CH(CH2) -N 2 > 2, 2 2n --- R2 Il RR dans laquelle n est égal à 0 ou 1, R représente un groupe méthyle ou un groupe hydroxy, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, alcényle en C3-C4 ou alcynyle en C3-C4, et R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, alcényle en C3 -C4, alcynyle en C3-C4, benzyle, éthoxycarbonyle, mono- ou di- alkylcarbamoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone dans chacun des groupes alkyle, un groupe acétyle, un groupe mono- ou di-alkylamino- _.R3 éthoxyacétyle ou un groupe de formule -COCH2N-R4 dans laquelle R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, hydroxyalkyle en C2-C4 ou allyle, ou bien R3 et R forment ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un groupe hétérocyclique, étant spécifié I 2 que, lorsque R représente un groupe méthyle, R et R ne peuvent représenter tous deux des groupes alkyle, et, lorsque R représente un groupe hydroxy, n est égal à 1; et leurs sels formés par addition avec des acides. 2 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le groupe hétérocyclique est un groupe pyrrolidino, pipérazino, 4-méthylpipérazino, pipéridino ou morpholino. 3 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en la 2-(2-N,N-diallylaminopropyl)-4- phényl-l(2H)-isoquinolone et ses sels formés par addition avec des acides. 4 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en la 2-(3-N,N-diallylamino-2-méthylpropyl- 4-phényl-l(2H)-isoquinolone et ses sels formés par addition avec des acides. 5 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en la 2-(2-aminopropyl)-4-phényl-l(2H)-iso- quinolone et ses sels formés par addition avec des acides. 6 - A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment en tant qu'agents anti-ulcéreux, accroissant la circulation sanguine dans la muqueuse stomacale, anti-hypertenseurset inhibiteursdes sécrétions gastriques, les composés selon la revendication 1. 7 - Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent en tant que substance active au moins un composé selon la revendication 1. 8 - Formes d'administration des compositions selon la revendication 7.