Brevet FR2509613A1 — publié le 19830121

La présente invention concerne la pharmacie, et plus précisément, un nouveau médicament pour le traitement du diabète sucré. On connaît une application dans la pratique médi- cale de préparations d'insuline pour le traitement des ma- lades souffrant du diabète sucré. On connalt largement à l'heure actuelle certaines variétés de préparations d'insulines telles qu'une solution aqueuse d'insuline cristalline (pour injections), l'insuline de baleine pour injections qui ne se distingue de l'insuline précédente que par sa provenance du pancréas des baleines et non du pancréas de gros bovidés et de porcs comme dans la première préparation; la préparation de suinsuline (actra- pide) qui renferme l'insuline extraite du pancréas des porcs; la préparation d'insuline, constituée par une insuline cris- talline dissoute dans l'eau et acidifiée par l'acide chlo- rhydrique, de 1,6-1,8 % de glycérine et de 0,25-0,3 % d'un conservateur (le phénol), le p H de la solution étant de 3,0- 3,5 Toutes les préparations indiquées sont utilisées sous la forme de solutés injectables par voie sous-cutanée, in- tramusculaire ou intraveineuse. On connatt des préparations d'insuline ayant une action prolongée, telle que la préparation constituée d'une solution d'insuline-protamine-zinc pour injections compre- nant un mélange d'une solution d'insuline cristalline, d'une solution de protamine, de chlorure de zinc et de phosphate de sodium, d'environ 1,6 % de glycérine et d'un conservateur, à savoir le phénol Cette préparation, comme les préparations précitées, n'est appliquée que sous la forme d'injections. Une préparation-suspension injectable d'insuline protamine, contient outre l'insuline, du sulfate de prota- mine et du phosphate de sodium disubstitué La préparation est une suspension, conservée par du métacrésol, du phénol et du parahydroxybenzoate d'éthyle(Nipagine )avec addi- tion de glycérine Cette préparation n'est indiquée que sous forme d'injections. On connatt également la préparation Insulindez renfermant une suspension d'insuline, de polyvinylpyrroli- done à bas poids moléculaire et de chlorure de zinc dans un tampon au phosphate ainsi qu'un conservateur sous forme de Nipagine avec de la glycérine Elle est employée comme préparation à action prolongée sous forme d'injections sous- cutanées. La préparation connue Insulincridez est une sus- pension d'insuline cristalline, de polyvinylpyrrolidone à bas poids moléculaire et de chlorure de zinc dans un tampon à l'acétete avec addition d'un conservateur, notamment la Nipagine C'est aussi une préparation à action prolongée utilisée seulement sous forme d'injections (M D Mashkovsky "Lekarstvennye stredstva", Moscou édt Meditsina, 1977, V 1, pp.557-563). Toutes les préparations précitées présentent quel- ques inconvénients, Ce sont des solutions ou des suspensions d'insuline, destinées à des injections quotidiennes faites par le malade lui-même avec observation de l'aseptie et d'antiseptie, en utilisant une instrumentation spéciale (se- ringue, aiguilles) Les injections de ces préparations sont douloureuses et provoquent des complications sous la forme d'hémorragies et de suppurations et même des états septiques. Les préparations d'insuline, après les injections sous-cutanées (parfois intramusculaires), agissent relative- ment vite sur le niveau de sucre dans le sang; par exemple, l'insuline simple agit chez la plupart des malades 40 à 60 minutes après l'injection et atteint son maximum en 2 à 5 heures Les états hypoglycémiques peuvent se développer quelque temps après le repas ou dans la nuit, et dans les cas graves surgit un coma hypoglycéemique Le malade at- teint de diabète sucré doitadapter l'ingestion de la nour- riture à l'injection des préparations Indépendamment des particularités du médicament administré, chez les malades atteints de diabète sucré le caractère de la courbe-du su- cre, lié aux ingestions de nourriture, se distingue sensi- blement de la normale. Outre les préparations d'insuline injectables, on connatt également des préparations d'insuline pour admi- nistration par voies orale et rectale On connatt des pré- parations d'insuline destinées à être introduites dans l'in- testin et qui contiennent de l'insuline, des substances tensio-actives en mélange avec des phosphates ou des acides choliques, tel que par exemple le médicament renfermant de l'insuline cristalline, 0,5 % de zinc, 3 % de substance ten- sio-active, de l'huile de mais et 0,1 % de glycérine En qualité de substances tensio-actives, on introduit dans la composition 1 % d'acides choliques Le médicament est utili- se sous forme de suppositoires pour introduction dans le rec- tum (Ishikawa K, Ohata I, Mitomi M et al J Pharm Phar- macol, 1980, N 32, N 5, pp 314-318). L'inconvénient de ces préparations tient à une ac- tion irritante sur la muqueuse du tractus gastro-intestinal, l'inconstance de la bio-assimilation qui dépend de plusieurs conditions variables de la biogradation et de l'absorption dans le tractus gastro-intestinal, ainsi que du degré du mé- tabolisme de l'insuline dans le foie. L'inconvénient tient également à une introduction rectale incommode et au traumatisme de la muqueuse du rectum lors de l'administration quotidienne fréquente des supposi- toires Les préparations pour administration rectale n'ont pas trouvé d'applications dans le traitement des malades souffrant du diabète sucré. On connaît aussi une préparation d'insuline pour administration par voie orale qui contient de l'insuline en association avec des polymères synthétiques En qualité de base polymère, elle contient des polymères synthétiques de type polyélectrolyte polythène et ses copolymères solubles dans l'eau, des polyélectrolytes faibles du type anionique ou cationique et de la polyvinylpyrrolidone de poids molécu- laire 20 000 à 30 000 Le rapport entre l'insuline cristal- line et les polymères synthétiques est alors de 1:1 ou 1:5. La préparation renferme des additifs conserva- teurs et, & titre d'additif réglant la solubilité de l'insu- line des substances tensioactives à bas poids moléculaire, telle que le laurylsulfate de sodium et le dodécylsulfate de sodium ( 5 % en pds de l'insuline) (V G Baranov, L L. Schukovskaya, V A Kropachev et al, "Problemy endocrinolo- giit, Moscou, édt, "Meditsina", 1979, V 25, N 6, pp 41-47). L'inconvénient de cette préparation est l'incons- tance de sa bio-assimilation qui dépend de plusieurs condi- tions variables de la biodégradation et de l'absorption dans le tractus gastro-intestinal ainsi que du degré de mé- tabolisme lors du premier passage à travers le foie De plus, la composition n'assure pas de défense suffisante de l'insuline contre l'action des enzymes contenues dans la salive La préparation en question n'a pas trouvé d'applica- tion thérapeutique dans le traitement des malades souffrant du diabète sucré - On s'est donc proposé, par modification de la composition du médicament, de créer un nouveau produit offi- cinal pour corriger l'insuffisance insulinique, compte tenu des particularités individuelles du trouble du métabolisme des hydrates de carbone, produit assurant la possibilité d'être administré sans injection à travers la muqueuse de la cavité buccale. Le médicament suivant l'invention pour le traite- ment du diabète sucré, contenant de-l'insu 11 ine, des additifs conservateurs, des additifs'réglart la solubilité de l'insu- line et une base de polymère soluble dans l'eau,_et carac- tériséen ce qu'il renferme également de l'acide 5-(para ( 3-méthoxypyridazinyl-6)-sulfamido -phénylazo)-salicy- lique de formule: O OH OH Il CI: k = i -SO 2 NH NN et/ou du gluconate de calcium, les proportions des compo- sants, en poids étant les suivantes: acide 5-(paras ( 3-méthoxypyridazinyl-6)-sulfamido -phényl- azo)-salicylique et/ou gluconate de calcium 0,02-10,0 insuline cristalline à une activité con ventionnelle 1 mg= 20 unités 1-25,0 additifs conservateurs 0,1-15,0 additifs réglant la solubilité de l'insuline 0,01-10, O base de polymère soluble dans l'eau le complément à 100 Le médicament suivant l'invention contient l'acide -(para-/N-( 3méthoxypyridazinyl-6)-sulfamido-phénylazo)- salicylique (salazopyridazine) et du gluconate de calcium, pris en mélange ou séparément Ces composants inhibent la désactivation de l'insuline dans le liquide salivaire En qualité d'additifs conservateurs, le médicament de l'inven- tion peut contenir du phénol ou ses dérivés, de l'albumine ou autres protéines solubles dans l'eau isolées dans le plas- ma sanguin Il contient de préférence du phénol à raison de 0,1 à 1 % ou de l'albumine à raison de 1 à 15 %, ou un mé- lange de phénol et d'albumine à raison de 0,1 à 15 % En qualité d'additifs réglant la solubilisation de l'insuline, ce médicament peut contenir des acides minéraux ou organi- ques, y compris des acides aminés Il contient de préférence de l'acide chlorhydrique ou acétique, en une quantité assu- rant un p H du mélange de 2,0 à 4,0 ou de la glycine à raison de 1 à 10 % En qualité de base de polymère soluble dans l'eau, le médicament contient de préférence un copolymère de N-vinylpyrrolidone, d'acrylamide et d' acrylate d'éthyle avec des proportions suivantes des composants, en % en poids: N-vinylpyrrolidone avec acrylamide 70-99 acrylate d'éthyle 1-30 Pour régler la vitesse de solubilisation de la base de polymère, le médicament suivant l'invention peut contenir additionnellement du glucose ou un polyéther à base de polyéthylèneglycol et de diacide à masse moléculai- re de 2 000 à 5 000, ou de la polyvinylpyrrolidone à raison de 2 à 20 % du poids du copolymère. Le médicament de l'invention est administré par la muqueuse de la cavité buccale La forme galénique préfé- rentielle du médicament est constituée par des plaquettes d'une épaisseur de 0,1 à 1,5 mm avec une teneur en insuline de 20 à 150 unités L'épaisseur de la plaquette dans les li- mites indiquées est choisie pour une utilisation commode. La sélection de la plaquette à la posologie nécessaire du principe actif est réalisée individuellement pour chaque ma- lade. Le médicament suivant l'invention pour le traite- ment du diabète sucré a été étudié sur des médecins volon- taires. Les essais ont été effectués sur 8 volontaires. On a réalisé 58 essais, dont 9 de contrôle sans prise d'in- suline, 6 de contrôle avec -administration sous-cutanée d'insuline et 43 expériences avec utilisation des plaquettes du médicament de l'invention. Dans l'expérience de contrôle, la courbe de sucre a été déterminée chez chaque malade Le niveau du sucre sanguin a été alors déterminé à-jeun, puis le sujet examiné a reçu per os du glucose à raison de 0,7 g/kg de poids, dilué dans 200 ml d'eau chaude, puis le niveau du sucre sa 4 guin a été déterminé après 30, 60 et 120 minutes De ce fait, on a déterminé les variations du niveau du sucre -sanguin sous l'influence de la prise du glucose, y compris 2.509613 l'augmentation maximale en pourcent par rapport au niveau initial à jeun 1 à 2 semaines après, on a répété l'expé- rience avec une charge saccharique analogue et une adminis- tration simultanée d'insuline cristalline injectée à raison de 0,1 à 0,2 u/kg de poids immédiatement après la prise de la même dose de glucose 1 à 2 semaines après, on a réalisé encore une expérience avec le médicament suivant l'inven- tion. Le médicament suivant l'invention sous la forme de plaquettes de polymère a été placé sous la langue par application à la surface inférieure près de la racine ou dans autre endroit commode de la muqueuse de la cavité buc- cale. La teneur en insuline des plaquettes variait en- tre 8 et 150 unités Après résorption complète de la pla- quette en 60 minutes au maximum, le volontaire à reçu la dose normale de glucose per os Les analyses du sucre san- guin ont été faites à jeun et 30, 60 et 120 minutes après la charge de glucose L'effet hypoglycémique des médicaments étudiés a été évalué d'après la différence des niveaux du sucre sanguin (en %) par rapport à ceux de l'expérience de contrôle (sans insuline). Volontaire O femme saine (poids 60 kg) On a réalisé 10 essais, dont 2 de contrôle et 8 essais avec le médicament suivant l'invention Les doses d'insuline dans les plaquettes sont de 8 à 32 unités La durée de résorption des plaquettes est de 4 à 34 minutes Au cours des essais avec le médicament le sujet a reçu le glucose en 1 à 38 mi- nutes. L'effet hypoglycémique s'est manifesté en moyenne à un degré plus marqué après 30 minutes dans les 8 essais ( 32,5 %); 60 minutes après il était de 16,9 %, et après minutes de 24,9 % L'effet hypoglycémique a été atteint dans les 8 essais. Volontaire I femme saine (poids 73 kg) On a réalisé 11 essais, dont 2 essais de contrô 1 e et 9 essais avec le médicament de l'invention Les doses d'insuline dans les plaquettes étaient de 8 à 75 unités La durée de résorp- tion des plaquettes était de 5 à 35 minutes Dans les es- sais avec le médicament en question, le glucose a été pris -de 30 à 40 minutes après la résorption complète des plaquet- tes La dose de 8 unités s'est révélée insuffisante dans un essai pour provoquer l'effet hypoglycémique Un tel effet a été atteint dans les autres 8 essais après l'augmentation de la dose Il a été manifesté d'une façon plus marquée après 30 minutes soit 44,2 %; après 60 minutes il était égal à 10,1 % et après 120 minutes de 17,6 %. L'épreuve à l'insuline avec la charge de sucre consistant en une injection sous-cutanée de 16 unités d'in- suline cristalline simultanément avec la prise de 56 g de glucose a montré que, 30 minutes après l'injection, le ni- Veau de sucre sanguin a augmenté de 31 % par rapport au ni- veau initial; après 60 minutes il est de 13 % et après minutes il est abaissé à 7 % On a noté que l'injection de 16 unités d'insuline provoquait une diminution du niveau de sucre sanguin après 30 minutes de 55 %, après 60 minutes de 18 % et après 120 minutes de 34 %, par comparaison avec la courbe de sucre de contrôle Un effet hypoglycémique suf- fisamment marqué et égal a été atteint dans tous les essais. Volontaire X - homme sain (poids 76 kg) On a réalisé 5 essais, dont 2 essais de contrôle et 3 essais avec les plaquettesdu médicament suivant l'invention La dose d'insuline dans les plaquettes est de 64 unités Les pla- quettes se sont résorbées en 7 à 20 minutes Le glucose a été pris 9 à 31 minutes après la résorption des plaquettes. L'effet hypoglycémique s'est traduit d'une façon plus mar- quée au bout de 60 minutes et était en moyenne de 26,3 %, minutes après il était de 21 % et 120 minutes après de 12,4 % Un effet hypoglycémique suffisamment efficace -a été obtenu dans tous les trois essais. Volontaire N homme sain (poids 70 Kg) On a réalisé 3 essais, dont 1 de contr$le, et 2 avec le médica- ment de l'invention La dose d'insuline dans les plaquettes de 8 et 64 unités Les plaquettes se sont résorbées en 15 et 27 minutes Le glucose a été pris 5 et 21 minutes après la résorption des plaquettes L'effet hypoglycémique, obte- nu dans l'essai avec une plaluettedu médicament contenant 8 unités d'insuline, a été évalué comme insuffisant La dose d'insuline était évidemment trop faible pour ce sujet Un effet hypoglycémique marqué a été obtenu dans le deuxième essai après une augmentation de la dose jusqu'à 64 unités. La courbe de sucre, obtenue dans le deuxième essai, a té- moigné que le niveau du sucre sanguin a augmenté de 43 % minutes après la charge de glucose par rapport au niveau initial, 60 minutes après il est revenu au niveau de départ et 120 minutes après il était de 7 % plus bas que le niveau de départ La comparaison avec la courbe de sucre de contr-' le a montré que le niveau de sucre sanguin 30 minutes après la charge de glucose était de 26 % plus bas que celui du contrôle, après 60 minutes il était de 32 % plus bas que le niveau de contrble et après 120 minutes il dépassait quelque peu le niveau d'essai de contrile (de 11 %)o Volontaire D homme sain (poids 74 kg) On a réa- lisé 8 essais, dont 2 essais de contrôle et 6 avec le médi- cament suivant l'invention Les doses d'insuline dans les plaquettes sont de 8 à 32 unités La durée de résorption des plaquettes est de 16 à 45 minutes Il a reçu le glucose de 1 à 31 minutes après la résorption des plaquettes Dans un essai avec le médicament de l'invention à teneur en in- suline de 8 unités, on n'a pas obtenu l'effet hypoglycémi- que désiré; l'augmentation de la dose jusqu'à 32 unités donne un effet hypoglycémique assez efficace Il était plus marqué 60 minutes après, à savoir en moyenne de 75,3 %; minutes plus tard il était égal à 34,7 %, et après 120 minutes le niveau de sucre était presque comme le niveau de départ. LI'épreuve à l'insuline en commun avec la charge de glucose, en injection sous-cutanée de 8 unités d'insuli- ne cristalline simultanément avec une prise pérorale de 56 g de glucose, a montré que le niveau de sucre sanguin s'était élevé 30 minutes après à 86 % par rapport au niveau de départ; 60 minutes après à 40 % et 120 minutes après à 33 % -La comparaison avec la courbe de sucre de contr 11 e a montré que l'injection de 8 unités d'insuline n'a'pas provoqué après 30 minutes d'abaissement du niveau de sucre; il était même de 6 % plus haut que dans l'essai de contrle à ce moment; 60 minutes après le niveau de sucre était de 60 % plus bas que dans le contrôle, et 120 minutes après il était supérieur de 20 % à celui-ci. La courbe de sucre du-volontaire D après la prise de la plaquette de médicament suivant l'invention a teneur en insuline de 32 unités a montré que le niveau de sucre sanguin 30 minutes après la prise s'était élevé seu- lement de 7 % par comparaison avec le niveau initial, et minutes et 120 minutes après de 37 % et de 5 % respecti- vement, par rapport au niveau de départ La comparaison de cette courbe avec la courbe de contrôle a montré que le ni- veau de sucre 30 minutes après était inférieur à 73 % de celui du contrôle et 60 et 120 minutes après à 63 et à 8 % respectivement. Ainsi, le médicament suivant l'invention a garan- ti un effet hypoglycémique rythmique marqué pendant deux heures de l'essai, dépassant en tous points l'effet de l'in- jection de l'insuline - Volontaire P femme saine (poids 71 kg) On a ef- fectué 7 essais, dont 2 essais de contr 8 le et 5 essais avec le médicament de l'invention Les doses d'insuline dans les plaquettes étaient de 16 et 32 unités La durée de résorp- tion des plaquettes était de 12 à 45 minutes; la prise du glucose a été effectuée de 1 à 34 minutes après la prise du médicament Dans le premier essai à une teneur en insuline de la plaquette de 16 unités, l'effet hypoglycémique était insuffisant; dans les autres 4 essais, lors de l'accroisse- ment de la dose jusqu'à 32 unités, on a obtenu un effet hy- il poglycémique suffisant Le plus grand effet était atteint minutes après il était de 38,5 % en moyenne dans 4 es- sais, 60 minutes après il était de 37,3 % et 120 minutes après de 3,5 %. L'épreuve à l'insuline avec la charge de glucose, consistant en une injection sous-cutanée de 8 unités d'in- suline cristalline simultanément avec une prise de 56 g de glucose per os, a montré que le niveau de sucre sanguin s'était élevé 30 minutes après de 87 % par comparaison avec le niveau initial, puis il avait baissé à 53 % 60 minutes après et il a été retourné au niveau de départ 120 minutes après l'injection En comparant cette épreuve avec l'essai de contrôle on peut noter que le niveau de sucre sanguin dépassait de 16 % le niveau du contr 81 e après 30 minutes, il avait brusquement baissé après 60 minutes et était de 43 % plus bas que le niveau du contrôle, et après 120 minu- tes il était de 12 % inférieur au niveau du contrôle. La courbe de sucre du volontaire P après la pri- se de la plaquette du médicament suivant l'invention A te- neur en insuline de 32 unités, a montré que le niveau de su- cre 30 minutes après la charge de glucose dépassait de 30 % le niveau initial, après 60 minutes de 25 % et après 120 minutes il était de 17 % inférieur au niveau de départ et représentait 80 mg % La comparaison de cette courbe avec la courbe de contr 8 le a montré un effet hypoglycémique suc- cessif marqué: après 30 minutes de 40 %; après 60 minutes de 52 %; après 120 minutes de 28 % Le sucre sanguin a va- rié à partir du niveau absolu de 96 mg % (avant la charge de glucose et l'administration de la plaquette) jusqu'à 125 mg%. à la 30 ème minute (au maximum) et il a diminué en 2 heures jusqu'à 80 mg% De ce fait la plaquette à 32 unités d'insu- line a provoqué dans les délais précités l'effet hypoglycé- mique requis, qui était plus considérable que celui obtenu après l'injection de 8 unités d'insuline par voie sous-cu- tanée On n'a pas alors observé de développement d'hypogly- cémie excessive au bout de l'essai en 2 heures (le niveau de sucre sanguin s'est distingué d'une façon peu importante du niveau de départ). Volontaire Pv (poids 89 kg) Il est atteint de diabète sucré en forme légère depuis 10 ans Le niveau de sucre sanguin le matin, à jeun, varie de 125 à 190 mg %. Suivant la recommandation de l'endocrinien, le malade re- çoit un traitement au Maninil à une dose de 0,00125 à 0,0025 g ( 1/4-1/2comprimé) par jour On a r 6 alis 6 6 essais, dont 1) la courbe de sucre de contrôle avec la prise du dé- jeuner diététique, 2) la même courbe, mais avec la prise pendant le déjeuner de 0,00125 g de maninil, et 3) 4 essais avec le médicament suivant l'invention Les doses d'insuli- ne dans les plaquettes du m 6 dicament de l'invention sont de 16 à 64 unités La durée de r 6 sorption des plaquettes est de 9 à 36 minutes La prise du d 6 jeuner a lieu de 9 à 37 mi- nutes après la prise du m 6 dicament L'effet hypoglyc 6 mique vrai n'a pas été atteint dans un seul essai Dans les trois autres essais, il a été atteint. La courbe de' sucre sanguin, obtenue après l'essai de contrôles avec la prise du déjeuner diététique sans a- gents hypoglycémiques a présenté le caractère suivant: le niveau de sucre sanguin initial était de 125 mg %; 30 mi- nutes après le déjeuner, il était de 153 mg %; 60 minutes après de 155 mg %, et 2 heures après de 135 mg %, c'est-à- dire que 30 à 60 minutes après le niveau de sucre sanguin s' était respectivement -élevé de 22-24 % par rapport au ni- *veau initial. Après une semaine, l'essai a été répété, mais au cours du déjeuner diététique, le voiontaire a reçu 0,00125 g ( 1/4 de comprimé) de Maninil La courbe de sucre a eu un caractère analogue, mais le niveau de sucre sanguin initial était plus élevé de 155 mg %, et la montée de la courbe a- près 30 et 60 minutes a été analogue (+ 29 % du niveau ini- tial) Le niveau absolu de sucre sanguin a alors atteint 200 mg % Le niveau élevé de sucre sanguin après 120 minutes reste de 170 mg %, ce qui est de 10 % plus élevé que le ni- veau initial le même jour de l'essai. Après une semaine l'essai a été répété Le niveau initial de sucre sanguin était de 190 mg % Le volontaire a reçu une plaquette du médicament suivant l'invention à 16 unités d'insuline (dose d'épreuve) par voie sublinguale. minutes après le volontaire a pris un déjeuner (déjeuner diététique) 30 minutes après le déjeuner, le niveau-du su- cre sanguin a augmenté jusqu'à 200 mg % (de 5 % au total), ce qui était de 17 % inférieur à la montée dans l'essai de contrôle; après 60 minutes il était de 26 % ( 240 mg %), ce qui était presque en accord avec la montée du niveau dans l'essai de contr 8 le (+ 2 %); et après 120 minutes, il avait baissé à 8 % au-dessous du niveau initial ( 175 mg %), ce qui était de 16 % inférieur au niveau dans l'essai de contrôle. Ainsi, la prise de la dose de Maninil, recommandée par le médecin, n'a pas provoqué d'effet hypoglycémique chez le volontaire souffrant de diabète sucré, pour lequel un ac- croissement du sucre sanguin de 21-24 % par rapport au ni- veau initial était caractéristique après le déjeuner diété- tique La dose d'épreuve de la plaquette du médicament sui- vant l'invention avec 16 unités d'insuline, par voie sublin- guale a donné un effet hypoglycémique modéré. Volontaire M homme sain (poids 100 kg) On a réa- lisé 8 essais, dont 2 de contr 8 le et 6 avec le médicament suivant l'invention Les doses d'insuline dans les plaquet- tes du médicament étaient de 8 à 150 unités La durée de ré- sorption des plaquettes était de 9 à 30 minutes La prise du glucose avait lieu de 2 à 60 minutes après la résorption des plaquettes L'effet hypoglycémique a été obtenu dans trois essais après la prise des plaquettes du médicament en question à une teneur en insuline de 64 unités Il était le plus grand après 30 minutes (en moyenne de 27,3 %), dans les trois essais, après 60 minutes il était de 8,8 %, et après 120 minutes de 1,3 %. Ainsi, un effet hypoglycémique suffisant a été obtenu dans 35 des 43 essais effectués avec le médicament suivant l'invention Dans 5 essais sur les volontaires, la dose d'insuline dans les plaquettes s'est avérée insuffi- sante pour provoquer l'effet hypoglycémique, un effet hypo- glycémique marqué a été noté dans les essais ultérieurs avec les plaquettes à forte dose d'insuline. Dans 3 essais avec le volontaire M, l'orsuline n'a pas provoqué d'effet hypoglycémique vrai, ce qui re- flète évidemment une sensibilité individuelle du volontaire au médicament et représente une des variantes de la norme. Dans aucun cas les plaquettes du médicament sui- vant l'invention n'ont entraîné d'état hypoglycémique grave. Elles ont provoqué un effet hypoglycémique égal. La prise des plaquettes par voie sublinguale a - provoqué leur adhérence immédiate à la muqueuse, grace à leuispropriétés adhésives La durée de résorption des pla- quettes de médicament a été de 4 à 45 minutes Les plaquet- tes n'ont pas entra né de réactions locales indésirables et elles étaient neutres quant à leurs propriétés organolepti- ques L'effet hypoglycémique du médicament a été comparé avec l'effet de l'insuline manifesté après administration sous-cutanée, et dans certains cas il a dépassé l'effet pro- duit par les injections d'insuline D'autre part, l'emploi du médicament de l'invention n'a pas révélé d'état hypogly- cémique grave, éventualité existant pendant l'emploi de l'insuline en injections. Le médicament suivant l'invention présente certains avantages par comparaison avec les médicaments connus Il provoque un effet hypoglycémique uniforme sans états hypo- glycémiques graves et permet de traiter les malades par la méthode sans injections, de rechercher la correction phy- siologique du métabolisme des hydrates de carbone après cha- que absorption de nourriture si le dosage du médicament et son temps de prise sont déterminés individuellement, en par- tant de la nécessité de la coincidence des pics de la cour- be de sucre et de l'effet pharmacodynamique de l'insuline ad- mise dans la circulation générale Le médicament suivant l'invention est particulièrement nécessaire pour les mala- des atteints de diabète sucré à l'âge d'enfant et juvénile; il permet d'utiliser pour la première fois l'insuline sous des formes qui sont aux frontières de la tolérance altérée aux hydrates de carbone; il permet de doser avec précision l'insuline, en assurant une bonne bio-assimilation, un ef- fet doux et prolongé sans abaissements brusques du niveau de sucre. On prépare le médicament suivant l'invention par introduction successive de tous les composants dans une quantité d'eau calculée, et par agitation du mélange jus- qutà la formation d'une solution homogène Dans le cas de préparation du médicament sous forme de plaquettes, la so- lution est déposée en une ou plusieurs couches sur un sup- port de matériau inerte et séchée à l'air à une température de 18 à 40 C jusqu'à une humidité résiduelle ne dépassant pas 15 % On coupe les plaquettes de formes et de dimensions désirables sur le film desséché par estampage. D'autres caractéristiques et avantages de l'inven- tion apparattront à la lecture de la description qui va sui- vre d'exemples de réalisation concrets. EXEMPLE 1 Médicament ayant la composition suivante, 5 en poids ' insuline cristalline (activité 1 mg = 24,5 unités) 0,85 acide 5-(paralN-( 3-méthoxypyridazinyl-6)- sulfamidoi-phénylazo)-salicylique 0,02 albumine 1,O glycine 1,0 O phénol 0,1 acide chlorhydrique ( 0,1 N) 0,01 copolymère de N-vinylpyrrolidone, d'acrylamide et d'acrylate d'éthyle, ayant un rapport pondérai des deux premiers ingrédients au troisième ingré- dient de 99:1 97,02 Une solution aqueuse à 15-20 % de la composition indiquée (p H= 4,0 O), obtenue par introduction successive de tous les composants dans une quantité d'eau calculée et par agitation du mélange jusqu'à la formation d'une solution homogène, est déposée en une ou plusieurs couches sur un support de matériau inerte, et est desséchée à l'air, à une température de 18-40 C jusqu'à une humidité restante non supérieure à 15 % On coupe des plaquettes de forme ovale, de 4, 5 x 9 mm de dimension dans le film desséché d'une épais- seur de 1,5 mm à l'aide d'un poinçon Chaque plaquette pèse mg et contient 12,5 unités d'insuline. EXEMPLE 2 Médicament ayant la composition suivante, % en poids: insuline cristalline (activité 1 mg= 24,2 unités) 20 gluconate de calcium 10 phénol 2 acide chlorhydrique ( 0,5 N) 0,5 albumine 10 glycine 9,5 copolymère de N-vinylpyrrolidone, d'acrylamide et d'acrylate d'éthyle, ayant un rapport des deux premiers ingrédients au troisième ingrédient de 70:30 48 On prépare des-plaquettés ovales avec la préparation ayant la composition indiquée, -(p H de la solution = 3,1) comme dans l'exemple 1, les plaquettes ayant une épaisseur de 0,1 mm Le poids de chaque plaquette est de 4,3 mg et la teneur en insuline est de 20 unités. EXEMPLE 3 Médicament ayant la composition suivante, % en poids: insuline cristalline-(activité 1 mg = 25,2 unités) 10 acide 5-(para CN-( 3-méthoxypyridazinyl-6)-sulfamido 7- phénylazo)-salicylique 0,05 gluconate de calcium 5,0 gluconate de calcium phénol 0,2 acide acétique ( 0,5 N) 0,05 albumine 5,0 O glycine 5,0 O copolymère de N-vinylpyrrolidone, d'acrylamide et d'acrylate d'éthyle, ayant un rapport pondé- ral des deux ingrédients au troisième ingré- dient de 80:20 59,3 glucose 15,4. En opérant comme dans l'exemple 1, on prépare des plaquettes ayant une épaisseur de 0,6 mm et un poids de mg avec la préparation de la composition indiquée, (p H de la solution = 3,5) la teneur en insuline de chaque plaquette étant de 63 unités. EXEMPLE 4 Médicament ayant la composition suivante, % en poids t insuline cristalline (activité 1 mg = 25,2 unités) 5,0 acide-(para-r N-( 3-méthoxypyridazinyl-6)-sulfamidol- -phénylazo)-salicylique 0,05 gluconate de calcium 5,0 phénol 0,2 acide acétique ( 0,5 N) 0,05 albumine 5,0 glycine 5,0 copolymère, analogue à celui écrit dans l'exemple 3 63,3 polyéther à base de polyéthylèneglycol et d'acide succinique de masse moléculaire 2000 16,4 En opérant comme dans l'exemple 1, on prépare les plaquettes ayant une épaisseur de 0,6 mm et un poids de mg, avec la préparation de la composition indiquée, (p H de la solution = 3,2) Chaque plaquette contient 31,5 unités d'insuline. EXEMPLE 5 Médicament ayant la composition suivante, en % en poids: - insuline cristalline (activité 1 mg= 25,2 unités) 5,0 acide 5-(para/N-( 3-méthoxypyridazinyl-6)-sulfamidol- -phénylazo)-salicylique 0,05 gluconate de calcium 5,0 phénol 0,2 albumine 14,8 acide acétique ( 0,5 N) 0,05 copolymère analogue à celui décrit dans l'exemple 3 59,5 polyvinylpyrrolidone 15,4 En opérant comme dans l'exemple 1, on prépare des plaquettes ayant une épaisseur de 0,6 mm et un poids de mg, avec la préparation de la composition indiquée, (p H de la solution = 2,8) Chaque plaquette contient 31,5 uni- tés d'insuline. EXEMPLE 6 Médicament ayant la composition suivante, en % en poids: insuline cristalline (activité 1 mg = 25,2 unités) 5,0 acide 5-(para RN-( 3méthoxypyridazinyl-6)-sulfamido -phénylazo) -salicylique 0,05 gluconate de calcium 5,0 phénol O,2 acide acétique ( 0,5 N) 0,05 albumine 5,0 glycine 5,0 copolymère analogue à-celui décrit dans l'exemple 3 74,9 glucose 1,6 polyéther à base de polyéthylèneglycol et d'acide adipique de masse moléculaire 5 000 1,6 polyvinylpyrrolidone 1,6 En opérant comme dans l'exemple 1, on prépare des plaquettes ayant une épaisseur de 0,6 mm et un poids de mg, avec la préparation de composition indiquée, (p H de la solution = 3,6) Chaque plaquette contient 31,5 unités d'insuline. EXEMPLE 7 Médicament ayant la composition suivante, en % en poids: insuline cristalline (activité 1 mg = 25,2 unités) 6,0 acide 5-(para/ ( 3-méthoxypyridazinyl-6)-sulfamido 7- -phénylazo)-salicylique 0,05 gluconate de calcium 6,0 phénol 0,1 albumine 12,0 acide chlorhydrique ( 0,5 N) 0,05 glycine 2,4 copolymère analogue à celui décrit dans l'exemple 3 50,0 polyvinylpyrrolidone 9,0 glucose 2,4 polyéther à base de polyéthylèneglycol et d'acide succinique de masse moléculaire 2 80 D 12,0 En opérant comme dans l'exemple 1, on prépare des plaquettes ayant une épaisseur de 0,5 mm et un poids de mg, avec la composition indiquée (p H de la solution = 3,5) Chaque plaquette contient 30 unités d'insuline. REVENDICATI ONS 1 Médicament pour le traitement du diabète su- cré, contenant de l'insuline, des additifs conservateurs, des additifs réglant la solubilisation de l'insuline, et une base de polymère, caractérisé en ce qu'il contient éga- lement de l'acide 5-(para N ( 3-méthoxypyridazinyl-6) -sulfa- mido 7-phénylazo)-salicylique de formule CH OR, N N "_ _ /\ SO -NH 2 3/\ __C -" \Oj et/ou du gluconate de calcium avec des proportions suivan- tes des composants, en % en poids: acide 5-(para N ( 3-méthoxypyridazinyl-6)-sulfamid 7- phénylazo)-salicylique et/ou gluconate de calcium 0,02-10,0 insuline cristalline à activité conventionnelle - de 1 mg = 20 unités '1 25,0 additifs conservateurs 0,1-15,0 additifs réglant la solubilisation de l'insuline 0,01-10,0 base de polymère soluble dans l'eau le omplgemnt a 100. 2 Médicament suivant la revendication 1, carac- térisé en ce qu'à titre d'additif conservateur il contient- du phénol à raison de 0, à 1 À 3 Médicament suivant la revendication 1, carac- térisé en ce qu'à titre d'additif conservateur il contient de l'albumine à raison de 1 à 15 %. 4 Médicament suivant la revendication 1, carac- térisé en ce qu'à titre d'additif conservateur il contient un mélange de phénol et d'albumine à raison de 0,1 à 15 %. _ Médicament suivant l'une quelconque des reven- dications 1 à 4, caractérisé en ce qu'à titre d'additif ré- glant la solubilisation de l'insuline, il contient de l'a- cide chlorhydrique ou de l'acide acétique à 0,5 N, en une quantité assurant un p H du mélange de 2,0 à 4,0. 6 Médicament suivant 'l'une quelconque des re- vendications 1 & 4, caract 6 risé en ce qu'à titre d'additif réglant la solubilisation de l'insuline, il contient de la glycine à raison de 1 à 10 %. 7 Médicament suivant l'une quelconque des re- vendications 1 à 6,caractérisé en te qu'à titre de base de polymère soluble dans l'eau, il contient un copolymère de N-vinylpyrrolidone, d'acrylamide et d'acrylate d'é 6thyle avec des proportions des composants, en % en poids de N-vinylpyrrolidone avec acrylamide 70-99 acrylate d'éthyle 1-30. 8 Médicament suivant la revendication 7, carac- térisé en ce que la base de polymère soluble dans l'eau con- tient en plus du glucose à raison de 2 à 20 % du poids du copolymère. 9 Médicament suivant la revendication 7, carac- térisé en ce que la base de polymère soluble dans l'eau con- tient en plus un polyéther à base de polyéthylèneglycol et de di-acide à masse moléculaire de 2 000 à 5 000, a raison de 2 à 20 % du poids du copolymère. Médicament suivant la revendication 7, carac- térisé en ce que la base de polymère soluble dans l'eau con- tient en plus de la polyvinylpyrrolidone à raison de 2 à 20 % du poids du copolymère. 11 Médicament suivant l'tune quelconque des re- vendications 1 à 10, sous forme de plaquettes, caractérisé en ce qu'il est constitué d'une plaquette ayant une 6 pais- seur de 0,1 A 1,5 mm, à une teneur en insuline de 20 à 150 unités.