Brevet FR2503712A1 — publié le 19821015

Composés de la céphalosporine. La présente invention concerne de nouveaux composés de la céphalosporine et leurs sels acceptables pharmaceutiquement présentant un excellente activité antibactérienne pour les bactéries gram-positives et les bactéries gram-négatives. Le brevet britannique N 2.027.69i décrit des antibiotiques de la céphalosporine représentés par la formule générale suivante: NH2 H H \.L/C-CO-NH S I Ra / 0-c-cooH N b COO 2503 712 et ce brevet mentionne que ces antibiotiques sont très actifs pour les bactéries gram-négatives. De même, le brevet belge NI 878.433 décrit des dérivés de l'amino-thiazolyl céphalospo- rine représentés par la formule générale R14jI e C-CO-NH N CH 2-S-R4 OR2 3 et il mentionne qu'ils sont actifs pour les bactéries gram- positives et les bactéries gram-négatives. De plus, les brevets belges NI 853.545; 865.632; 866.038; 878.637, etc., décrivent des antibiotiques présentant un groupe a-thiazolyl-a-oximinoacétamido comme substituant de la position 7P des dérivés de la céphalosporine. Le but de la présente invention est de fournir des composés de la céphalosporine présentant une activité particulièrement avantageuse pour les micro-organismes pathogènes en combinant un nouveau substituant spécifique en position 3 des composés de la céphalosporine et un nouveau groupe ou le groupe spéci- fique connu par les brevets de l'art antérieur mentionnés ci-dessus à la position 73. La présente invention fournit de nouveaux composés de la céphalosporine représenté par la formule générale I suivante: s H2N hOS) -O L R'- COOH 2503 7 12 COOH Dans laquelle R représente un groupe représenté par -C-R R (dans laquelle R1- représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur de 1 à 3 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe phényle qui peut être substitué par un groupe amino ou un groupe hydroxy, un groupe cyano, un groupe carboxy ou un groupe carboxyméthyle; ou R1 et R peuvent former un groupe cycloalcoylidène de 4 à 6 atomes de carbone ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés ou un groupe représenté par -CH2-R3 (dans lequel R représente un atome d'hydrogène, un groupe halogénométhyle, un groupe carbamoyle, un groupe carboxyméthyle: un groupe carboxy-4-hydroxy-3-isothiazolyl-5-thiométhyle ou un groupe carboxyphényl-2-thiométhyle) et R' représente un R% I'Rb groupe représenté par -CH2S sN (dans lequel Ra représente un groupe carboxy, un groupe cyano ou un groupe carbamoyle qui peut être substitué par un groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone et Rb représente un groupe hydroxy ou un groupe amino) ou un groupe représenté par la formule >S /Ra -CH / C=C (dans laquelle Ra et Rbont la même S C-R l b NH signification que ci-dessus) et représente une liaison cis ou syn et leurs sels. Le terme "un groupe inférieur de 1 à 3 atomes de carbone" dans la définition des groupes dans les formules générales décrites dans la description signifie une chaîne de carbone droite ou ramifiée présentant de 1 à 3 atomes de carbone Ainsi, par exemple, le groupe alcoyle inférieur de 1 à 3 atomes de carbone comporte en pratique le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe propyle et le groupe isopropyle 2503 7 12 et le groupe cycloalcoylidène de 4 à 6 atomes de carbone comporte le groupe cyclobutylidène, le groupe cyclopentylidène et le groupe cyclohexylidène. La présente invention inclut aussi les sels acceptables pharmaceutiquement des composés représentés par la formule générale I et comme sels de ce type, il y a les sels avec des bases minérales, par exemple, un métal alcalin tel que le sodium, le potassium, etc., et un métal alcalino-terreux tel que le calcium, le magnésium, etc.; les sels d'ammonium; les sels avec des bases organiques ou des amino-acides basiques tels que la triméthylamine, la triéthylamine, la cyclohexyl- amine, la dicyclohexylamine, la diéthanolamine, l'alginine, la lysine, etc.; les sels avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphori- que, etc.; et les sels avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide tartarique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, etc. Les composés de la présente invention représentés par la formule I ont un groupe oxime du type imino-éther et un groupe amino-2-thiazole dans le substituant 7 f et il existe des isomères et des tautomères géométriques dans ces composés.La présente invention comporte tous ces isomères géométriques cis et syn et les tautomères mutuels. Les composés de formule générale I fournis par la présente invention et leurs sels sont des composés nouveaux présentant comme caractéristique dans leur structure chimique le fait qu'ils ont un groupe (isothiazolyl-5 substitué) thiométhyle ou un groupe iminoalcoylidènedithiéthanyl-2 substitué en position 3 du squelette de la céphalosporine. Ils possèdent une excellente activité antibactérienne pour les bactéries gram-positives et les bactéries gram-négatives, en particulier le pseudomonas aeruginosa et sont utiles comme agents anti- bactériens. 2503 712 Les activités antibactériennes des composés de la présente invention sont données dans le Tableau suivant. Numéro de l'exemple Compos Organismes 2 4 10 14 17 connu Kelb. pneumoniae ATCC 10031 -0,2 2 - 0,2 -0,2 -0,2 -0,2 Sal. cholerae- _ suis 1348r - 00,2 0,2 _0,2 - - 0,78 suis 134&8= Sh. sonnei II '0,2 0,78 -0,2 0,39 0,78 0,39 Ps. aeruginosa PIID 5142 ar1,56 0, 39 1,56 0,78 3,13 12,5 IID 5142 E. coli Ebara 0,2 0,39 50,2 0,2 00,2 0,78 Ent. aerogenes 0,78 3,13 0,39 3, 13 1,56 3,13 NY-2 Ps. aeruginosa 99 0,78 3,13 0,78 3,13 6,25 12,5 Ac. Calcoaceticus 12,5 50 12,5 6,25 12,5 100 IAM 12087 (*): l'acide (6R,7R)-((Z)-(amino-2-thiazolyl-4)-2-(carboxy- 2-propoximino-2)-2-acétamido)-7-(méthyl-1-tétrazolyl-5- thiométhyl)-3-cephem-3-carboxylique-4 (le composé représenté dans le brevet britannique N 2.027.691). Les composés de la présente invention peuvent être produits par divers procédés. Les procédés typiques sont représentés ci-dessous: Procédé 1: + Amino protege (III) (II) -03 712 (1) amidation C-CONH S R R t2) libération du 1 1 I _l si groupe protecteur NN CH2S N H2N OR COOH (Ia) OR Dans la formule réactionnelle ci- dessus, R représente un groupe R présentant un groupe carboxy protégé et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur pour le groupe carboxy. Parmi les composés de la présente invention, le composé repré- senté par la formule générale Ia peut être produit en faisant réagir le dérivé de l'acide alcoxyiminothiazole acétique représenté par la formule générale II ou un dérivé réactif de celui-ci sur le groupe carboxy avec le dérivé amino-7- isothiazole-3-thiométhylcéphalosporine représenté par la formule générale III et ensuite en libérant le groupe protec- teur du groupe amino et/ou du groupe carboxy. Les exemples pratiques de groupe protecteur pour le groupe carboxy sont le groupe triméthylsilyle, le groupe benzhydryle, le groupe Pméthylsulfonyléthyle, le groupe phénacyle, le groupe p-méthoxybenzyle, le groupe tert-butyle, le groupe p-nitrobenzyle, etc., qui peuvent être libérés facilement sous une condition douce. La réaction ci-dessus est habituellement effectuée dans un solvant sous refroidissement ou à température ambiante. Il n'y a aucune limitation particulière concernant le solvant si le solvant ne prend pas part à la réaction mais les solvants organiques tels que le dioxane, le tétrahydrofuranne, l'éther, l'acétone, la méthyléthylcétone, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le méthanol, 2503 712 l'éthanol, l'acétonitrile, l'acétate d'éthyle, le formate d'éthyle, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, etc., sont habituellement utilisés. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou comme un mélange de solvants. Le composé de formule II est soumis à la réaction dans l'état de l'acide carboxylique libre ou comme dérivé réactif de l'acide carboxylique. Des dérivés réactifs convenables sont les anhydrides d'acide mélangés, les halogénures d'acide, les esters actifs, les amides actives, les anhydrides d'acide, et les azides d'acide, etc. Lorsque le composé de formule II est utilisé comme l'acide carboxylique libre, un agent de condensation tel que le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, N,N'-diéthylcarbodiimide, etc., est utilisé. Aussi, selon le type du dérivé réactionnel de l'acide carboxy- lique utilisé, on préfère quelquefois pour effectuer doucement la réaction, effectuer la réaction en présence d'une base. Des exemples de bases utilisées dans ce cas sont les bases minérales telles que l'hydrogénocarbonate de sodium, l'hydro- génocarbonate de potassium, le carbonate de sodium, le carbo- nate de potassium, etc., et les bases organiques telles que la triméthylamine, la triéthylamine, la diméthylaniline, la pyridine, etc. L'élimination du groupe protecteur du groupe carboxy à partir du produit ainsi obtenu peut être effectuée facilement en amenant le produit en contact avec un acide dans le cas d'un groupe benzhydryle, d'un groupe pméthoxybenzyle, etc., ou avec de l'eau dans le cas d'un groupe triméthylsilyle. De même, le groupe protecteur pour le groupe amino utilisé au cours de la production du composé de la présente invention représenté par la formule Ia est un groupe protecteur utilisé habituellement dans la chimie des peptides et, en pratique, il y a, par exemple, des groupes acyles tels que le groupe 2503 712 formyle, le groupe acétyle, le groupe propionyle, le groupe tert-butoxycarbonyle, le groupe méthoxyacétyle, le groupe méthoxypropionyle, le groupe benzyloxycarbonyle, le groupe p-nitrobenzyloxycarbonyle, etc., et des groupes aracoyles tels que le groupe benzyle, le groupe benzhydryle, le groupe trityle, etc. De plus, l'élimination du groupe protecteur pour le groupe amino peut être effectuée facilement par hydrolyse avec un acide lorsque le groupe aralcoyle ci-dessus tel qu'un groupe trityle ou divers types. de groupes acyles sont utilisés comme groupe protecteur. Comme acide utilisé dans ce cas, on préfère l'acide formique, l'acide trifluoroacétique, l'acide chlorhy- drique, etc. De plus, l'élimination du groupe protecteur pour le groupe carboxy et l'élimination du groupe protecteur pour le groupe amino peuvent être effectuées en même temps. Procédé 2: N C - CONH S Ra _Rb Sjil iI -R6S NET-,OR IN CH2S S ) COOR (a) réarrangement N C C S U 11 i t' L[ S / Ra base R6-'-S IN-OR N CH C=C\ XR 3O C ( I)COOHNH b NH R6 dans la formule réactionnelle, R6 représente un groupe amino ou un groupe amino protégé. De même, le composé de la présente invention représenté par la formule générale Ib peut être produit en traitant le composé 2503 712 représenté par la formule générale Ia présentant un groupe isothiazolyl-5thiométhyle substitué en position 3 du squelette de la céphalosporine avec une base pour réarranger le composé. Comme base convenable utilisée dans cette réaction, il y a des matériaux basiques faibles tels que l'hydrogénocarbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium, le carbonate de sodium, la triéthylamine, etc. Cette réaction est habituellement effectuée dans un solvant à température ambiante ou sous refroidissement. Il n'y a aucune limitation particulière au sujet du solvant si le solvant ne prend pas part à la réaction mais l'eau ou des solvants miscibles à l'eau tels que le méthanol, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le diméthylsulfoxide, le diméthylforma- mide, etc., sont utilisés convenablement seuls ou comme mélange de solvant. Le sel du composé de la présente invention représenté par la formule générale I peut être produit en exécutant le procédé 1 ou le procédé 2 décrit ci-dessus en utilisant préalablement le sel du matériau de départ, ou peut être produit en ayant recours à une réaction de formation d'un sel utilisée habi- tuellement dans la technique du composé libre produit par les procédés 1 ou 2 ci-dessus. Par exemple, le sel d'un métal alcalin du composé peut être produit en ajoutant une solution dans du n-butanol d'un méthyl- 2-hexanoate alcalin au composé libre produit par les procédés 1 ou 2 et ensuite en ajoutant un solvant organique présentant une solubilité différente tel que de l'éther, de l'acétate d'éthyle, etc.; le sel du composé avec une base organique ou un amino-acide basique peut être produit en ajoutant au composé libre une quantité équivalente ou légèrement en excès d'une base organique ou d'un amino-acide basique tel que la dicyclohexylamine, la triéthylamine, la cyclohexylamine, la diéthanolamine, l'arginine, la lysine, etc., pour provoquer 2503 712 la réaction et le sel d'ammonium du composé peut être produit en ajoutant de l'ammoniac aqueux au composé libre. L'isolation et la purification du composé de la présente invention représenté par la formule I et son sel peuvent être effectuées par un procédé habituel tel qu'une extraction avec un solvant organique, une cristallisation et une sépara- tion et une purification par chromatographie sur colonne. L'agent antibactérien contenant le composé de la présente invention représenté par la formule générale I ou son sel est préparé par un procédé habituel utilisant un support ou un excipient pharmaceutique habituel. L'agent antibactérien peut être administré par voie orale sous forme de tablettes, de pillules, de capsules, de granulés, etc., ou administré par voie parentérale par injections telles qu'une injection intraveineuse ou une injection intramusculaire, etc., ou sous forme de suppositoire, etc. Les doses sont déterminées convenablement selon la condition de la maladie, l'age, le sexe, etc., du patient; elles sont habituellement de 250- 3000 mg par jour pour un adulte, et l'agent antibactérien est administré en 2 ou 4 prises par jour. On expliquera ensuite l'invention plus en détail par les exemples suivants. De plus, certains des matériaux de départ représentés dans les formules générales II et III utilisés pour produire les composés de la présente invention sont des composés nouveaux et leurs procédés de production ainsi que leurs propriétés sont décrits comme exemples de référence. Exemple de référence 1 H2NS JHoN -( CHzOCOCH3 + NaI _CH.,CNif COOCF03QH COOHCO 2503 712 Dans un flacon à trois goulots de 20 millilitres ont été placés 2,5 g (0,0092 mole) d'acide acétoxyméthyl-3-amino- 7-L3-cephem-carboxylique-4, 1,52 g d'iodure de sodium, et 12,5 ml d'acétonitrile et ils ont été refroidis jusqu'à ce que la température interne devienne 18 C. Ensuite 5 ml d'acide trifluorométhanesulfonique ont été ajoutés goutte à goutte au mélange à la même température que cidessus en une période de 7 minutes. Après avoir effectué la réaction pendant 17 minutes à 12-18 C, le mélange réactionnel a été dispersé dans 5 ml d'eau glacée. La dispersion a été brassée pendant minutes sous refroidissement à la glace et ensuite les cristaux formés ont été récupérés par filtration. Les cristaux ainsi obtenus ont été lavés avec 32,5 ml d'eau glacée et ensuite 25 ml d'acétone et séchés sur du pentoxyde de phosphore dans un désiccateur pour fournir 2,09 g (rendement de 67%) d'acide amino-7-iodométhyl-3- L3-cephem-carboxylique-4 présentant un point de fusion de 177 C. Exemple de référence 2. Hz Nh +Na00CCONa I O CH2 I NaS S COOH HOOC H ___ __ _ ' H2 N-1-(8 frN - CHaS s COOH Dans 60 ml d'eau ont été mis en suspension 3,4 g (0,01 mole) d'acide amino-7-iodométhyl-3-ZÄ3-cephem-carboxylique-4 et ensuite 0, 84 g (0,01 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium ont été dissous dans la suspension. A la suspension ont été ajoutés 2,67 g (0,011 mole) d'un sel trisodique de carboxy- 4-hydroxy-3-mercapto-5-isothiazole. Ils ont réagit pendant 3 heures à la température ambiante. Après achèvement de la réaction, le pH du mélange réactionnel a été réglé à 1,6 avec 11,4 ml d'acide chlorhydrique 2N sous refroidissement 2503 712 à la glace. Après brassage du mélange réactionnel pendant minutes sous refroidissement à la glace, les précipitats ainsi formés ont été récupérés par filtration. Les précipitats ont été lavés avec 10 ml d'eau froide et séchés pour obtenir 2,9 g (rendement de 74,5%) d'acide amino-7[(carboxy-4-hydroxy- 3-isothiazolyl-5-)-thiométhyl -3-"3-cephem-carboxylique-4. Autour du point de fusion, le produit commençait à se décolorer à environ 170 C et devenait brun-noir à une température su- périeure à 200 C. Spectre de résonance magnétique nucléaire (en D20 + NaHCO3): b (ppm): 3, 58 (2H, q, CH2 en position 2) 3,98 (2H, q, -CH2-S-) ,04 (1H, d, CH en position 6) 5,41 (1H, d, CH en position 7) Spectre d'absorption infrarouge: KBr maxcm-: 1770 (lactame) Exemple de référence 3. HCHI + COOH > H2N N- NC-- CH'S J.sI COOH A 40 ml d'une solution aqueuse contenant 0,7 g (0,0039 mole) d'un sel sodique d'amino-3-cyano-4-mercapto-5-isothiazole ont été ajoutés 1,2g (0,0035 mole) d'acide amino-7-iodométhyl- 3- Z3-cephem-carboxylique-4 et 0,29g (0,0035 mole) d'hydrogéno- carbonate de sodium et le mélange a été brassé pendant 3 heures à température ambiante. Les matières insolubles ont été éliminées par filtration en utilisant de la perlite et 2503 712 le pH du filtrat a été réglé à 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N sous refroidissement à la glace. Après brassage du mélange pendant 10 minutes sous refroidissement à la glace, les précipi- tats ainsi formés ont été récupérés par filtration, lavés avec 10 ml d'eau et séchés sous pression réduite pour fournir 0,75 g d'acide amino-7- [amino-3-cyano-4-isothiazolyl-5)- thiométhyl -A3-céphem-carboxylique-4 brut. Les propriétés du produit purifié sont les suivantes: Spectre d'absorption infrarouge: KB max -1: 2280, 1765, 1610 max Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans D20-NaHCO3): ô (ppm): 3,60 (2H, q) 4, 18 (2H, q) ,08 (1H, d) ,42 (1H, d). EXEMPLE 1 2T C -CON S HOOC - OH N --.- C -C0N'-T-F 1 lT- 3 EN -S N-OCe3O1 CS COOH (: un groupe phényle) A 45 ml de dioxane ont été ajoutés 3,0 g (0,00677 mole) d'acide (Z)-aZ-méthoxyimino-a(tritylamino-2-thiazolyl-4-) acétique, 914 mg (0,00677 mole) d'hydroxy-lbenzotriazole et 1,42 g (0,00688 mole) de dicyclohexylcarbodiimide et ils ont été mis en réaction pendant une heure à température ambiante Après achèvement de la réaction, la dicyclohexylurée précipitée a été éliminée par filtration pour fournir une solution dans 2503 712 du dioxane d'un ester actif. D'autre part, 1,7g (0,00437 mole) d'acide amino-7- (carboxy-4-hydroxy-3-isothiazolyl- )thiométhyl] - a 3-céphem-carboxylique-4 obtenu dans l'exemple de référence 2 a été mis en suspension dans 22 ml d'eau et ensuite 1,0 g d'hydrogénocarbonate de sodium a été ajouté lentement et dissous. A la solution brune transparente ainsi obtenue a été ajoutée goutte à goutte la solution dans le dioxane de l'ester actif ci-dessus et la réaction a été effectuée pendant 4 heures à température ambiante. Après achèvement de la réaction, l'ester actif précipité a été récupéré à partir du mélange réactionnel par filtration (la quantité récupérée a été de 1,37 g) . D'autre part, le filtrat a été distillé sous pression réduite pour éliminer le dioxane et une solution aqueuse d'hygénocarbonate de sodium a été ajoutée à la solution aqueuse ainsi obtenue pour régler le pH à 7,5-8. La solution aqueuse a été lavée deux fois, chaque fois avec 10 ml d'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique 1N a été ajouté à la couche aqueuse ainsi obtenue pour régler le pH à 1,5-2 (13 ml). A la solution aqueuse acide ont été ajoutés 100 ml de méthyléthylcétone et ensuite 50 ml de méthyl- éthylcétone pour effectuer une extraction. Le matériau de départ qui n'a pas réagi et qui avait précipité pendant l'ex- traction a été éliminé par filtration. La solution de méthyl- éthylcétone a été lavée avec 30 ml et ensuite 20 ml d'une solution de chlorure de sodium aqueuse saturée, séchée par du sulfate de magnésium anhydre et distillée sous pression réduite pour fournir 4,4 g de caramel. Le caramel a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice, élue avec un mélange de chloroforme, d'alcool isopropylique, d'acide formique (rapport en volume 90: 10:2), les fractions contenant le produit désiré ont été rassemblées, le solvant a été éliminé par distillation et le résidu a été mis sous forme de poudre avec de l'éther pour fournir 1,5 g (rendement de 28,5%) d'acide (Z> (carboxy-4-hydroxy-3-isothiazolyl-5-)thiométhye -3-[-(mé- thoxyimino -a-(tritylamino-2-thiazolyl-4)acétamidoI -7-3- céphem-carboxylique-4. 2503 712 Spectre d'absorption infrarouge: KBr maxcm: 1780 (lactame). Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO) 6 (ppm): 3,62 (2H, q, CH2 en position 2) 3,78 (3H, s, OCH3) 4,14 (2H, q, -CH2S-) ,12 (1H, d, CH en position 6) 5,56-5,76 (1H, q-, CH en position 7) 6,67 (1H, thiazole, CH en position 5) 7,24-7,28 (15H, 3k-) 8,74 (1H, s, -NH-) 9,48 (1H, d, -CONH-). (ii) H2NS Ici Cm2 S H2 vNIS N Xe O'CH3 COO Après refroidissement de 4 ml d'acide trifluoroacétique avec de l'eau glacée à une température inférieure à 5 C, 407 mg du composé mentionné cidessus ont été ajoutés. La température augmentait jusqu'à 6,5 C durant l'addition. Ensuite 4 ml d'eau ont été ajoutés et la réaction a été effectuée pendant une heure à une température inférieure à 10 C. Ensuite l'acide trifluoroacétique et l'eau ont été éliminés par distillation sous pression réduite et le matériau solide ainsi formé a été dissous dans 10 ml d'éthanol. Ensuite, l'éthanol a été de plus partiellement éliminé par distillation et le produit huileux ainsi formé a été mis sous forme de poudre avec de l'éther pour fournir 300 mg d'acide (Z)-La-(amino-2-thiazolyl- 4)-C--(méthoxyimino)acétamido -7-((carboxy-4-hydroxy -3-iso- thiazolyl-5-)thiométhyl3- 23-céphem-carboxylique-4. 2503 712 Spectre d'absorption infrarouge: KBr -1 maxcm: 1770 (lactame) Spectre de résonance magnétique nucléaire (en d6-DMSO): (ppm): 3,64 (2H, q, CH2 en position 2) 3,84 (3H, s, OCH3) 4,18 (2H, q, -CH2S-) ,16 (1H, d, CH en position 6) -N ,72 (1H, s.) 9,58 (1H, d, -NHCO-) EXEMPLE 2 -- (i) v-rC- CONII S HOOC H Ql COOR Y--CO0-t-Bu $aI CH3 A 10 ml de dioxane ont été ajoutés 864 mg (0,0015 mole) d'acide (Z)x- (tert-butoxycarbonyl-l-méthyl-l-éthoxyimino) -- (trityla- mino-2-thiazolyl-4)acétique, 204 mg (0,0015 mole) d'hydroxy- l-benzotriazole et 317 mg (0,0015 mole) de dicyclohexylcarbo- diimide et ils ont réagi pendant une heure à température ambiante. Après achèvement de la réaction, la dicyclohexylurée ainsi précipitée a été éliminée par filtration pour fournir une solution dans du dioxane d'un ester actif. D'autre part, 389 mg (0,001 mole) d'acide amino-7- ((carboxy-4-hydroxy-3- isothiazolyl-5)thiométhyl) -3-d-céphem-carboxylique-4 ont été mis en suspension dans 4 ml de diméthylsulfoxyde et 390g1 de triéthylamine ont été ajoutés et dissous. A la solution ainsi formée a été ajout6e goutte à goutte la solution dans du dioxane de l'ester actif obtenu dans l'étape précédente à température ambiante. Après avoir effectué la réaction 2503 7 12 pendant 4 heures à température ambiante, le dioxane a été éliminé par distillation sous pression réduite, 20 ml d'eau et 2 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium aqueuse saturée ont été ajoutés au mélange réactionnel, le mélange a été lavé deux fois chaque fois avec 20 ml d'acétate d'éthyle et après avoir réglé le pH de la couche aqueuse à 1-1, 5 avec de l'acide chlorhydrique 2N, les produits précipités ont été extraits avec 20 ml de méthyléthylcétone. La solution de méthyléthylcétone a été lavée deux fois chaque fois avec 10 ml d'une solution de chlorure de sodium aqueuse saturée, séchée par du sulfate de magnésium anhydre et ensuite le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite pour fournir un résidu solide. Le résidu solide a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange de chloroforme, d'alcool d'isopropylique, et d'acide formique (rapport en volume 90: 10: 2) et les fractions contenant le produit désiré ont été rassemblées. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu a été mis sous forme de poudre par un mélae d'éther et d'éther de pétrole (rapport en volume 1: 1) pour fournir 148 mg d'acide (Z){(carboxy-4-hydroxy-3-isothiazolyl-5-)thio- méthyl) -3-(J-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-a-(tert-butoxycar- bonyl-l-méthyl-l-éthoxyimino)acétamid -7- L3-céphem-carbo- xylique-4. Spectre d'absorption infrarouge: KBr -1 cm_ maxcm: 1780, 1710-1720, 1670, 1500. Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO) 6(ppm): 1,88 (6H, s, -CH3) 3,64 (2H, q, CH2 en position 2) 4,16 (2H, q, -CH2S-) ,15 (1H, d, CH en position 6) 5,68 (lH, q, CH en position 7) 6,66 (1H, s, 2503 712 8,72 (1H, s, -NH-) 9,26 (1H, d, -NHCO-) (ii) -COMH s HOOC_ __OH HzN>4 N CE N HS os I COOH C -COOH CH3 Un mélange de 6 ml d'acide trifluoroacétique et 0,5 ml d'anisol a été refroidi par de l'eau glacée et 555 mg du composé ci- dessus ont été ajoutés au mélange. Après avoir effectué la réaction pendant une heure à 15-20 C, 4 ml d'eau ont été ajoutés et la réaction a été continuée ensuite pendant une heure à 15-20 C. Après achèvement de la réaction, l'acide trifluoroacétique, l'eau et l'anisol ont été éliminés par distillation sous pression réduite. De l'éthanol a été ajouté au résidu et l'eau a été éliminée par distillation azéotropique avec une partie d'éthanol. A la solution d'éthanol ainsi obtenue 10 ml d'éther ont été ajoutés pour fournir 360 mg sous forme de poudre d'acide (Z)-(a(amino-2-thiazolyl-4-) -Q-(carboxy-1-méthyl-l-éthoxyimino)acétamido -7- (carboxy- 4-hydroxy-3-isothiazolyl-5-)thiométhyl -3-Z3-céphem-carboxy- lique-4. Spectre d'absorption infrarouge: KBr J maxCm: 1775, 1665. ma Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO): b(ppm): 1,46 (6H, s, CH3) 3,69 (2H, q,CH2 en position 2) 4,19 (2H, q, -CH2S-) ,21 (1H, d, CH en position 6) ,86 (1H, q, CH en position 7) 2503 712 6,77 (1H, s, S) 9,43 (lH, d, -NHCO-) EXEMPLE 3 (i) C--F-CON - S N HC--N faCHNvil CH. S AC2S S '. 'o--CootBuCooH CH3 A 10 ml de dioxane ont été ajoutés 1,14 g (0,002 mole) d'acide (Z)-(tert-butoxycarbonyl-l-méthyl-l-éthoxyimino)-a-(tritylamino- 2-thiazolyl-4)acétique, 0,27 g (0,002 mole) d'hydroxy-l- benzotriazole et 0,41 g(0,002 mole) de dicyclohexylcarbodiimi- de, et le mélange a été brassé 'pendant une heure à température ambiante. Le mélange réactionnel a été filtré pour éliminer la dicyclohexylurée. Le filtrat a été ajouté goutte à goutte à un mélange de 0,75 g (0,002 mole) d'acide amino-7-((amino- 3-cyano-4-isothiazolyl-5)thiométhyl) -3-/s3-céphem-carboxylique 4 obtenu dans l'exemple de référence 3, 0,24 g (0,0028 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium et 10 ml d'eau. Après avoir ajouté de plus 10 ml de dioxane et 10 ml de méthyléthyl- cétone à la solution, le mélange a été brassé toute la nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite jusqu'à environ 20 ml et après avoir ajouté 50 ml d'eau, les matières insolubles ont été éliminées par filtration. Sur le filtrat a été placé en couche 100 ml d'acétate éthyle et ensuite après brassage du mélange sous refroidissement à la glace, son pH a été réglé à 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N. La couche d'acétate d'éthyle a été récupérée, lavée trois fois chaque fois avec 100 ml d'une solution de chlorure de sodium aqueuse saturée, séchée par du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite pour fournir 0,8 g d'une poudre d'acide cyano-4-isothiazolyl- 5)thiométhyl1-3 2503 712 1-méthyl-l-éthoxyimino) -a- (tritylamino-2-thiazolyl-4) acétamidoi -7- 3_-céphem-carboxylique-4. Spectre d'absorption infrarouge: RKBr -1 maxcm: 2205, 1775, 1720, 1680. (ii) 10. N TNH2 rIC -CONH &I +,CHN) 2N CH, H * \ t. COOCHO fournir 200 mg d'un ester benzhydrylique d'acide (Z) 3-cyano-4-isothiazolyl-5) thiométhyl)-3- 3- (tert-butoxycarbonyl- l-méthyl-l-éthoxyimino) -.- (tritylamino-2-thiazolyl-4) acéta- mido)-7- /3-céphem-carboxylique-4. Spectre d'absorption infrarouge: KBr -1 V maxcm 2205, 1785, 1720, 1685. V maxC Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDC13-CD3OD) (ppm) : 1,35 (9H, s), 1,60 (6H, s), 3,43 (2H, q), 4,95 (1H, d), 5,85 (1H, d), 6, 70 (1H, s), - 6,85 (1H, s). 2503 712 (iii) CCC ONH -é NC yH2 H2N AT N NCH, o O--C-COOH COOH I CH, A 200 mg du composé obtenu dans le procédé (ii) ont été ajoutés 1 ml d'anisol et 1 ml d'acide trifluoroacétique sous refroi- dissement à la glace et le mélange a été brassé pendant une heure à température ambiante. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite, le résidu a été traité avec de l'éther, et la poudre ainsi obtenue a été récupérée par filtration et séchée. La poudre ainsi obtenue a été dissoute dans 1,5 ml d'acide trifluoroacétique sous refroidissement à la glace et après lui avoir ajouté 0,5 ml d'eau, le mélange a été brassé pendant une heure. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et traité avec de l'éther pour former une poudre qui a été récupérée par filtration, lavée avec de l'éther et séchée sous pression réduite pour fournir 30 mg d'acide (Z)- (amino-3-cyano-4-isothiazolyl- )thiométhyi -3-(a -(amino-2-thiazolyl-4-u- -(carboxy-l-méthyl- l-éthoxyimino)acétamid+7-/\LS3 -cephem-carboxylique-4. Spectre d'absorption infrarouge: KBr P maxcm1: 2205, 1770, 1670, 1620. Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO): b(ppm): 1,44 (6H, s), 4,25 (2H, d), 5,18 (1H, d) ,82 (1H, q), 6,71 (1H,s), 9,33 (1H, d) 2503 712 EXEMPLE 4 (1) O C CONH S HOOC 4,cH' SN CH3 0 N S \ I c0 O-C-COO-t-Bu COO CH3 et C - CONH i S COOH 3 C) N CH3 '- CH \ I OO 0 -C- COO-t-Bu COH CH3 Dans 45 ml de dioxane ont été mis en suspension 3, 87 g (0,0067 mole) d'acide (Z)-ca- (tert-butoxycarbonyl-l-méthyl-l-éthoxyimino)- c-(tritylamino-2-thiazolyl-4)acétique et après lui avoir ajouté 914mg (0, 0067 mole) d'hydroxy-l-benzotriazole et 1,42 g de dicyclohexylcarbodiimide, ils ont réagi pendant une heure à température ambiante. Après achèvement de la réaction, la dicyclohexylurée ainsi précipitée a été éliminée par filtration pour fournir une solution dans du dioxane d'un ester actif. D'autre part, 1,7 g (0,00437 mole) d'acide amino- 7- (carboxy-4-hydroxy-3-isothiazolyl-5)thiométhy1)-3-/3_ céphemcarboxylique-4 obtenu dans l'exemple de Référence 2 ont été dissous dans 17 ml de diméthylsulfoxide et ensuite 1,5 ml de triéthylamine ont été ajoutés à la solution sous refroidissement à la glace. Après avoir ajouté la solution dans du dioxane de l'esther actif ci-dessus à la solution goutte à goutte, le mélange a réagi pendant trois jours à température ambiante. Après achèvement de la réaction, le dioxane a été éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu a été dissous dans un mélange de 5 ml d'eau 2503 712 et 5 ml d'hydrogénocarbonate de sodium aqueux. La solution a été lavée deux fois avec 20 ml et 10 ml d'acétate d'éthyle et après avoir placé 50 ml de méthyléthylcétone en couche sur la couche aqueuse, le mélange a été acidifié avec de l'acide chlorhydrique 2N. Les matières insolubles ont été éliminées par filtration et la couche aqueuse a été extraite à nouveau avec 30 ml et 15 ml de méthyléthylcétone. Les couches organiques ont été rassemblées, bien lavées avec une solution de chlorure de sodium aqueuse saturée, séchées par du sulfate de magnésium anhydre, et ensuite la méthyléthylctone a été éliminée par distillation sous pression réduite pour fournir 3,5 g de caramel. Le caramel a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice, élue par un mélange de chloro- forme,de méthanol et d'acide formique (rapport en volume 90 : 10: 2), les fractions contenant le produit désiré ont été rassemblées et les solvants ont été éliminés par distilla- tion pour fournir 640 mg d'acide (Z)-(carbamoyl-l-carboxy- 1-méthylidène)-4-dithiéthane-l,3-yl-2-3-'(a-(tert-butoxycar- bonyl-l-méthyl-l-éthoxyimino)-a-(tritylamino-2-thiazolyl- - 3 4)-acétamido) -7- L3-céphem-carboxylique-4. Spectre d'absorption infrarouge: ) KBr Bmaxcm 1: 3360, 2970, 1780, 1720, 1665-1670, 1625, 1490 maxCm 1365, 1140. Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO): b(ppm): 1,38 (9H, s, tBu) 3,90 (2H, s, CH2 en position 2) 5,12 (1H, d, CH en position 6) ,68 (1H, q, CH en position 7) ,70 (1H, s, -CHS≥\) 6,66 (1H, s, ISI- 6,66 (1H, s.- AS 7,24-7,28 (15H, C3) 2503 712 8,72 (1H, s, 43CHN-) 9,26 (1H, d, -CONH-) (ii) C -COIYH--r C -COOH CH3 Après refroidissement de 5 ml d'acide trifluoroacétique à 5 C, 640 mg du composé ci-dessus ont été ajoutés et ils ont réagi pendant 60 minutes à 15-17 C et ensuite ont de plus réagi après l'addition de 2,5 ml d'eau sous refroidissement à la glace, pendant 60 minutes à 10-15 C. Après achèvement de la réaction, l'acide trifluoroacétique et l'eau ont été éliminés par distillation sous pression réduite et le résidu a été dissous dans 3 ml d'éthanol. Ensuite, l'éthanol a été partiellement éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu a été mis sous forme de poudre par addition de 20 ml d'éther suivi d'une filtration. La poudre ainsi obtenue a été bien lavée avec de l'éther et séchée pour fournir 308 mg d'acide (Z}0 D-amino-2-thiazolyl-4)-a- (carboxy-l-méthyl- l-éthoxyimino)acétamido -7- ( carbamoyl-1-carboxy-l-méthylidène) - 4-dithiéthane-1,3-yl-2) -7-t 3-céphem-carboxylique-4. Spectre d'absorpation infrarouge: )KBr maxcm1: 3400, 1770, 1620-1680, 1480, 1355, 1260, 1180, 1185, 1140 2503 712 Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO): (ppm): 1,46 (6H, s, -CH3) 3,94 (2H, CH2en position 2) ,16 (1H, d, CH en position 6) S ,71 (1H, s, -CH"s/) ,88 (1H, q, CH en position 7) N 6,62 (1H, s, j)S A0) 9,42 (1H, d, -CONH-). EXEMPLE 5 (i) c-_ co'n a" COOH +3CHNt ^CH, avec 10 ml de méthyléthylcétone. Les couches de méthyléthylcé- 2503 712 tone sont combinées l'une avec l'autre et lavées avec 10 ml d'eau et ensuite 10 ml d'une solution de chlorure de sodium saturée. La couche organique résultante a été séchée par du sulfate de magnésium anhydre et ensuite la méthyléthylcétone a été éliminée par distillation. Le résidu ainsi obtenue a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice, élue avec un mélange de chloroforme d'alcool iso- propylique, et d'acide formique (rapport en volume 90: 10 : 2) et les fractions contenant le produit souhaité ont été rassemblées et concentrées pour fournir 36 mg d'acide (Z)- yl-2)-3- (a-méthoxyimino-a-(tritylamino-2-thiazolyl-4)acé- tamid9 -7-L\3-céphem-carboxylique-4. Spectre d'absorption infrarouge: KBr -1 maxcm: 3350, 2910, 1775, 1670, 1620, 1490, 1350-1380, 1260, 1020. Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO): b(ppm): 3,80 (3H, s, OCH3) 3,84 (2H, s, CH2 en position 2) ,12 (lH, d, CH en position 6) 5,71 (1H, s, -CH,S -) ,66-5,78 (1H, q, CH en position 7) N - 6,72 (1H, s.)IS 9) 7,28 (15H, s, C03) 8,76 (1H, s, +3CNH-) 9,58 (1H, d, -NHCO-) (ii) s C 73 CONH'7- S o HzN S N *o_F de l'eau glacée, 35 mg du composé ci-dessus ont été ajoutés. Après dissolution du composé, 1,5 ml d'eau a-été ajoutée à la solution et la-réaction a été effectuée pendant 60 minutes à 10-150C. Après achèvement de la réaction, l'eau et l'acide trifluoroacétique ont été éliminés par distillation à partir du mélange réactionnel, le résidu a été dissous dans 3 ml d'éthanol, l'éthanol a été partiellement éliminé par dis- tillation et le résidu a été mis sous forme de poudre par addition de 10 ml d'éther à la solution. Après filtration, la poudre a été lavée avec de l'éther pour fournir 23,3 mg d'acide (Z)-(- (amino-2-thiazolyl-4) -améthoxyiminoJ -acétamido -7- (carbamoyl-l-carboxy-l-méthylidène)-4-dithiethane-1,3- yl-23]-3- A 3-cephem-carboxylique-4. Spectre d'absorption infrarouge: KBr c-1 -m maxm:3300, 1870, 1770, 1660, 1620, 1480-1485, 1360- 1380. Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO): ô(ppm): 3, 84 (3H, s, OCH3) ,15 (1H, d, CH en position 6) 5,71 (1H, s, -CH_ -= EXEMPLE 6 (i) o N C-dCO N H H2 Oc-c OOt COOH NO CIHCOOtBu COOH - 1 2 Dans 15,8 ml de dioxane ont été dissous 1,23 g d'acide (Z)-a -(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)-a-(tritylamino-2-thiazolyl- 4)acétique et 305 mg d'hydroxy-l-benzotriazole ont été ajoutés à la solution puis 510 mg de dicyclohexylcarbodiimide ont été ajoutés au mélange. Après brassage du mélange réactionnel pendant une heure à température ambiante, la dicyclohexylurée ainsi précipitée a été éliminée par filtration pour fournir une solution dans du dioxane d'un ester actif. D'autre part, 580 mg d'acide amino-7- (carboxy-4-hydroxy-3-isothiazolyl- 5) thiométhyl -3- A3-céphem -carboxylique-4 ont été mis en suspension dans 7,5 ml d'eau et 252mg d'hydrogénocarbonate de sodium ont été ajoutés lentement et dissous dedans. A la solution a été ajoutée la solution dans du dioxane de l'ester actif mentionné ci-dessus et ils ont réagi à 10-15 C. Après avoir ajouté 9 ml de méthyléthylcétone au mélange réac- tionnel, le mélange a été brassé pendant 5 heures à température ambiante. Les précipitats ainsi formés ont été éliminés par filtration du mélange réactionnel et le filtrat a été concentré sous pression réduite. Au résidu ont été ajoutés 40 ml d'acé- tate d'éthyle, 20 ml d'eau et 3 ml d'une solution d'hydrogeno- carbonate de sodium aqueuse saturée suivie d'une séparation en une couche aqueuse et une couche organique. Le pH de la couche aqueuse ainsi obtenue a été réglé à 1-2 avec de l'acide chlorhydrique iN et le produit a été extrait avec 40 ml de méthyléthylcétone. La solution de méthyléthylcétone a été lavée avec 20 ml d'une solution de chlorure de sodium aqueuse saturée, séchée par du sulfate de magnésium anhydre et ensuite la solution de méthyléthylcétone a été concentrée sous pression réduite. Le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice, élué par un mélange de chloroforme, d'alcool isopropylique et d'acide formique (rapport en volume : 10: 0,2) et la fraction contenant le produit désiré a été rassemblée. Ensuite, les solvants ont été éliminés par distillation sous pression réduite pour fournir 170 mg d'acide (Z) -(tert-butoxycarbonylméthoxyimino)-o-(tritylamino- 2-thiazolyl-4)acétamidoj -7- (carboxy-4-hydroxy-3-isothiazolyl- )thiométhyl3-3- 5t3-céphem-carboxylique-4. 2 5 3712 Spectre d'absorption infrarouge: KBr K1 maxcm: 1780 Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO) b(ppm): 1,42 (9H, s, -t-Bu). 4,50 (2H, s,k) (OCH C- ,13 (lH, d, 0 o H ,69 (1H,) 0- N / (ii) 6,72 (1H, s S) (ii) N j C CO NH S) HOOC OR C-C s H2 N/VS/ a $0C> 2 $ XOCH2COOH COOH Après avoir ajouté 4 ml d'acide trifluoroacétique à 170 mg du composé obtenu dans le procédé (i) sous refroidissement à la glace, le bain externe a été maintenu à 18 C et le mélange a été brassé pendant 1 heure. Ensuite, après avoir ajouté ml d'eau au mélange réactionnel sous refroidissement à la glace, le mélange réactionnel a de plus été brassé pendant 1 heure en maintenant le bain externe à 18 C et concentré sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 10 ml d'éthanol et le mélange a été concentré de nouveau sous pression réduite. Au résidu a été ajouté 0,5 ml d'éthanol pour former un produit épais qui a été mis sous forme de poudre par addition de 30 ml d'éther pour fournir 100 mg d'acide (Z)-(X-(amino-2-thiazolyl-4)---(carboxyméthoxyimi- no)acétamido) -7-(5carboxy-4-hydroxy-3-isothiazolyl-5)thiométhylJ -3-3céphem-carboxylique-4. -3- Z -cephem-carboxyl ique-4. 25037 i 2 Spectre d'absorption infrarouge: vKBr - 1 maxCm 1760 Spectre de b(ppm): résonance magnétique nucléaire (dans s H 3,64 (2H, q, Ji) 4,16 (2H,q, I 4,57 (2H,s, N çO-CH -C-) 5,17 (1H, d N d 6-DMSO) /Sa 6 s e-CH 2) I,j 1) ) EXEMPLE 7 (i) A> C-C O NH S..HO OC 3 - îll-1 e'- - 0 _O O coo, O CH CONH2 COO01 OH Dans 15 ml de diméthylformamide ont été dissous 1,08 g d'acide (Z) -- -(carbamoylméthoxyimino) -a-(tritylamino-2-thiazolyl- 4) acétique et après avoir ajouté 319 mg d'hydroxy-l-benzo- triazole et ensuite 550 mg de dicyclohexylcarbodiimide, le mélange a été brassé pendant une heure à température ambiante. La dicyclohexylurée précipitée a été éliminée par filtration du mélange réactionnel pour fournir une solution dans du diméthylformamide d'un ester actif. D'autre part 580 mg d'acide amino-7-[(carboxy-4-hydroxy-3- isothiazolyl-5)thiométhyl -3-z/S -céphem-carboxylique-4 ont été mis en suspension dans 7,5 ml d'eau et 252 mg d'hydro- N- J s 1 génocarbonate de sodium ont été ajoutés lentement à celle- ci et dissous. A la solution a été ajoutée la solution dans du diméthylfor- mamide de l'ester actif produit dans l'étape ci-dessus à -15 C et le mélange a été brassé pendant 4 heures à tempé- rature ambiante. Au mélange-réactionnel ont été ajoutés 70 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle, après séparation en une couche aqueuse et une couche organique, la couche aqueuse a été réglée à un pH de 1-2 avec de l'acide chlorhydrique 1N et extraite par 10Oml de méthyléthylcétone. La solution de méthyléthylcétone a été lavée avec une solution de chlorure de sodium aqueuse saturée, séchée par du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice élué tout d'abord avec du chloroforme puis avec un mélange de chloroforme, d'alcool isopropylique, et d'acide formique (rapport en volume 90: 5: 0,2), les fractions contenant le produit désiré ont été rassemblées et les solvants ont été éliminés par distillation sous pression réduite pour fournir 70 mg d'acide (Z)-([-(carbamoylméthoxyimino)-a-(trityl- amino-2-thiazolyl-4)acétamido -7- (carboxy-4-hydroxy-3-iso- thiazolyl-5)thiométhylJ-3-_3L-céphem-carboxylique-4. Spectre d'absorption infrarouge: - KBr 1 maxcm: 1768 max Spectre de résonance magnétique nucléaire: I 6 (ppm): 4,38 (2H, s, N%0-CH2-) ,15 (1H, d,) tN_, o ,72 (1H, q,.----) n \ 250371:2 effectuée toute la nuit à température ambiante. Le-mélange réactionnel a été distillé sous pression réduite pour éliminer le dioxane et au résidu ont été ajoutés 10 ml d'eau et 5 externe de 18 C. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite, le résidu obtenu a été mélangé avec 5 mi d'éthanol et le mélange a été concentré à nouveau sous pression réduite. Au résidu a été ajouté 0,2 ml d'éthanol pour former un produit épais qui a été mis sous forme de poudre par addi- tion de 20 ml d'éther pour fournir 40 mg d'acide (z)- ra-(amino- 2-thiazolyl-4)- E(carbamoylmethoxyimino)acetamido)-7- carboxy- 4-hydroxy-3-isothiazolyl-5)thiométhyl)-3- A3 -céphem-carboxy- lique-4. Spectre d'absorption infrarouge: KBr - 1 maxCm: 1755 ,82 (1H, q, N) >__Ns 6,79 (1H, s, îlS '/) Exemple de référence 4 H2N Sa NaOOC IN-H2 HN & 000C____/ i2 - î<> C 00H COOH, -. N___S% H00 C__/YNz COOH A 20 ml d'ammoniac liquide ont été ajoutés 1,2 g (0,006 mole) d'amino-3-carboxy-4-éthyl-5-thioisothiazole puis 450mg de sodium métallique ont été ajoutés au mélange à une température inférieure à -60 C. Après avoir éliminé par distillation l'ammoniac liquide, le mélange résiduel a été séché sous pression réduite et le résidu a été dissous dans 40 ml d'eau. Ensuite 1,2 g (0,0035 mole) d'acide amino-7-iodométhyl-3- _%3-céphem-carboxylique-4 ont été ajoutés à la solution et le mélange a été brassé pendant 3 heures à température am- biante. Le mélange réactionnel a été filtré en utilisant de la Perlite pour éliminer les matières insolubles et le filtrai a été réglé à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N sous refroidissement à la glace. Les précipitats ainsi formés ont été récupérés par filtration, lavés avec de l'eau et séchés sous pression réduite pour fournir 1,4 g d'acide amino-7--(amino-3-carboxy-4-isothiazolyl- )thiométhy -3- -3 céphem-carboxylique-4 brut. Les propriétés du produit purifié sont les suivantes: C3712 Spectre d'absorption infrarouge: KBr cm: 1760, 1750, 1605. MaxC EXEMPLE 8 (i) C-CONRH S HOC I 0 3CHNNIJ N CH3,"-- \- -COOt-Bu COOH A 15 ml de dioxane ont été ajoutés 1,7 g (0,003 mole) d'acide (Z)-c-(tert-butoxycarbonyl-l-méthyl-l-éthoxyimino)-a-(trityla- mino-2-thiazolyl-4)acétique, 0,4 g (0,003 mole) d'hydroxy- 1-benzotriazole et 0,62 g (0,003 mole) de dicyclohexylcarbo- diimide puis le mélange a été brassé pendant.une heure à température ambiante. Le mélange réactionnel a été filtré pour éliminer la dicyclohexylurée et le filtrat a été ajouté goutte à goutte à un mélangede 1,16 g (0,003 mole) d'acide amino-7- (amino-3-carboxy-4-isothiazolyl-5)thiométhyl) -3- A3-céphem-carboxylique-4 obtenu dans l'exemple de Référence 4, 0,35 g (0, 0042 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium et ml d'eau. Après avoir de plus ajouté 15 ml de dioxane au mélange, le mélange résultant a été brassé toute la nuit à température ambiante. Au mélange réactionnel ont été ajoutés ml d'eau et les matières insolubles ont été éliminées par filtration. Sur le filtrat a été placé en couche 100 ml d'acétate d'éthyle et le pH du mélange a été réglé à 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N sous brassage sous refroidis- sement à la glace. La couche d'acétate d'éthyle a été récupérée, lavée trois fois chaque fois avec 100 ml d'eau, séchée par du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pres- sion réduite pour fournir 0,6 g d'une poudre d'acide ((amino- 3-carboxy-4-isothiazolyl-5)thiométhyl -3-y-(tert-butoxycar- bonyl-l-méthyl-l-éthoxyimino)--(tritylamino-2-thiazolyl- 2503 712 4) acétamido)-7- 83-céphem-carboxylique-4. Spectre d'absorption infrarouge: KBr > maxcm: 1775, 1720, 1675. (ii) NiCICO0NH il CE 3CHN SN FI, O-ê-COO.t>u COOCH Dans 10 ml de chlorure de méthylène ont été dissous 0,6 g du composé obtenu dans le procédé ci-dessus et après lui avoir ajouté 0, 2 g de diphényldiazométhane, le mélange a été brassé pendant 3 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel a été concentré et le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice, élué par un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (rapport en volume 9: 1) et les fractions contenant le produit souhaité ont été rassemblées et concentrées pour fournir 120 mg d'ester benzhydrylique d'acide (Z)- C(amino-3-diphénylméthoxycarbonyl- 4-isothiazolyl-5)thiométhyl -3-e/0a-(tert-butoxycarbonyl-1- méthyl-l-éthoxyimino)-cl--(tritylamino-2-thiazolyl-4)-acétamido) -7- L3-céphem-carboxylique-4. Spectre d'absorption infrarouge: KBr -1 D maxcm: 1775, 1715, 1680. Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDC13-CD30D): 8 (ppm): 1, 35 (9H, s) 1,60 (6H, s) 3,35 (2H, q) 4,95 (1H, d) 5,85 (1H, d) 6,25 (1H, s) 6,75 (2H, s). 2503 712 (iii) C-CON H ---S HO0C NH2 Hjzt N CH3 S O-0-CO- COOH COO Après avoir ajouté 0,5 ml d'anisol et 1 ml d'acide trifluoro- acétique à 120 mg du composé obtenu dans le procédé ci-dessus sous refroidissement à la glace, le mélange a été brassé pendant 2 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel a été refroidi à la glace et après avoir ajouté 0,4 ml d'eau au mélange réactionnel, le mélange a été brassé pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et traité avec de l'éther pour former une poudre. La poudre a été récupérée par filtration, lavée avec de l'éther et séchée sous pression réduite pour fournir 50 mg d'acide (Z)- amino-3-carboxy-4-isothiazolyl-5)-thiométhyl) -3- l- (amino- 2-thiazolyl-4)-a-(carboxy-l-méthyl-l-éthoxyimino)acétamidoj -7- L3-céphem-carboxylique-4. Spectre d'absorptior infrarouge: KBr Z B cm-1 1770, 1670 max Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO): (ppm): 1,44 (6H, s) 5,18 (1H, d) 5,84 (1H, q) 6,72 (1H, s) 9,34 (lH,d) 2503 712 Exemple de Référence 5 0,-TtLC I NC SNa 2 0,ONa COOHN NC SNa NaS"'i 112NJS NC o"N à 30% ont été ajoutés goutte à goutte à la solution à 0-8 C. Puis, le mélange a été de plus brassé pendant 3 heures à température ambiante et après lui avoir ajouté 6,46 g (0,019 mole) d'acide amino-7-iodométhyl-3- /3-céphem-carboxylique- 4 et 1,6 g d'hydrogénocarbonate de sodium, le mélange résul- tant a été brassé pendant 3 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel a été réglé à un pH de 2,5 avec de l'acide chlorhydrique 2N sous refroidissement à la glace et les solides ainsi précipités ont été récupérés par filtra- tion, lavés avec de l'eau et séchés sous pression réduite pour fournir 4,1 g d'acide amino-7- (hydroxy-3-cyano-4-isothia- zolyl-5)thiométhylj -3- A 3-céphem-carboxylique-4. Les propriétés du produit purifié sont les suivantes: Spectre d'absorption infrarouge: KBr Bcm: 2205, 1780, 1610 max Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans D2 + NaHCO3) 6(ppm): 3,58 (2H, q) 4, 14 (2H, q) ,05 (1H, d) 5,42 (1H, d) 2503 712 EXEMPLE 9 (i) N C XC, > OH N C-r CONH C0 CH3 C00H A 15 ml de dioxane ont été ajoutés 1,33 g (0,003 mole) d'acide (Z)-cméthoxyimino-o-(tritylamino-2-thiazolyl-4)acétique, 0,4 g (0,003 mole) d'hydroxy-l-benzotriazole et 0,62 g (0,003 mole) de dicyclohexylcarbodiimide, et le mélange a été brassé pendant une heure à température ambiante. Le mélange réaction- nel a été filtré pour éliminer la dicyclohexylurée. Le filtrat a été ajouté goutte à goutte à un mélange de 1,1 g (0,003 mole) d'acide amino-7(hydroxy-3-cyano-4-isothiazolyl-4) thiométhyli-3- a3-céphem-carboxylique4, 0,35 g (0,0042 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium et 15 ml d'eau. A la solution ont de plus été ajouté 10 ml de dioxane et le mélange a été brassé pendant 4 heures à température ambiante. Au mélange réactionnel ont été ajoutés 40 ml d'eau et les matières insolubles ont été éliminées par filtration.Sur le filtrat ont été placé en couche 100 ml d'acétate d'éthyle et le pH du mélange a été réglé à 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N sous brassage sous refroidissement à la glace. La couche d'acétate d'éthyle formée a été récupérée, lavée avec 10Oml d'eau, séchée par du sulfate de magnésium anhydre et ensuite concentrée sous pression réduite pour fournir 1,3 g d'acide (cyano-4-hydroxy-3-isothiazolyl-5)thiométhylj-3-ta-méthoxy- imino-cX-(tritylamino-2-thiazolyl-4)acétamidoj -7- L3-céphem- carboxylique-4. Spectre d'aborption infrarouge: KBr D maxcm1 - 2205, 1775, 1720, 1670. max 2503 712 (ii) N CCONH 03C > >N, 0N CHzS3 i O CH3 COOCH0z Dans 30 ml de chlorure de méthylène ont été dissous 1,3 g du composé obtenu dans le procédé(i) ci-dessus et après lui avoir ajouté 400 mg de diphényldiazométhane sous brassage, ils ont réagi pendant une heure à température ambiante. Le mélange réactionnel aété concentré et le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice, élué avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (rapport en volume 9: 1) et les fractions contenant le produit désiré ont été rassemblées et concentrées pour fournir 490 mg d'ester benzhydrylique d'acide f (cyano-4-hydroxy-3-isothiazolyl-5)thio- % f méthylJ -3-LQ-méthoxyimino-aC-(tritylamino-2-thiazolyl-4)acéta- mido) -7- L\ 3-céphem-carboxylique-4. Spectre d'absorption infrarouge: KBr KBaxcm1: 2210, 1775, 1720, 1675 max Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDC13-CD30D) (ppm): 3,40 (2H,q) 4,00 (3H, s) 4,95 (1H, d) ,85 (1H, d) 6,65 (lH, s) 6,90 (1H, s). (iii) INc-cor$ N OH 0 CHS Y-2NS NI CH2S- 0. C3 COOH 2503 712 Après avoir ajouté 1 ml d'anisol et 2 ml d'acide trifluoro- acétique à 480 mg du composé obtenu dans le procédé (ii) ci-dessus sous refroidissement à la glace, le mélange a été brassé pendant une heure et après lui avoir de plus ajouté 0,7 ml d'eau, le mélange résultant a de plus été brassé pendant * 1,5 heure. Le mélange réactionnel a été concentré sous pres- sion réduite et traité avec de l'éther pour former une poudre. La poudre a été récupérée par filtration, lavée avec de l'éther et séchée sous pression réduite pour fournir 210 mg d'acide (z)-(- (amino-2-thiazolyl-4)---méthoxyimino)acétamido3-7- ((cyano-4-hydroxy-3-isothiazolyl-5)thiométhyl'-3- L3-céphem- carboxylique-4. Spectre d'absorption infrarouge: b KBr -1 maxcm: 2210, 1775. Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO): 6 (ppm): 3,66 (2H, q) 3,84 (3H, s) 4,30 (2H, q) 5,14 (1H, d) 5,74 (1H, q) 6,72 (1H, s) 9,56 (1H, d) EXEMPLE 10 0N -CONH S A OOC OH N3CHNS 0 oL d'acide (Z)-(tert-butoxycarbonyl-l1-cyclobutoxy-1l-imino)- 2-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-acétique, 405mg (0,003 mole) d'hydroxy-l-benzotriazole et 741 mg (0,0036 mole) de dicyclo- hexylcarbodiimide et ils ont réagi pendant une heure à tempéra- ture ambiante. Après achèvement de la réaction, la dicyclohexy- 2503 712 lurée ainsi précipitée a été éliminée par filtration pour fournir une solution dans du dioxane d'un ester actif. D'autre part, 1,2 g (0,00308 mole) d'acide amino-7- (carboxy-4-hydroxy- 3-isothiazolyl-5)thiométhyl -3-\ 3-céphem-carboxylique-4 ont été mis en suspension dans 10 ml d'eau et 518 mg d'hydro- génocarbonate de sodium ont été ajouté lentement et dissous dans ce mélange. A la solution brune transparente ainsi obtenue a été ajouté goutte à goutte la solution dans du dioxane de l'ester actif mentionné ci-dessus puis la réaction a été effectuée toute la nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel a été distillé sous pression réduite pour éliminer le dioxane et au résidu ont été ajoutés 10 ml d'eau et 5 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium aqueuse saturée. Le mélange a été lavé deux fois chaque fois avec 30 ml d'acétate d'éthyle. La couche aqueuse ainsi formée a été mélangée avec 7 ml d'acide chlorhydrique 2N et extraite avec 100 ml puis 50 ml de méthyléthylcétone. Les matériaux de départ n'ayant pas réagi qui ont précipité durant la procédure, ont été éliminés par filtration. La soiution de méthyléthylcétone a été lavée avec 30ml d'eau puis 30ml d'une solution de chlorure de sodium saturée, séchée par du sulfate de magnésium anhydre et le solvant a été éliminé par distilla- tion sous pression réduite pour fournir un caramel. Le caramel a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice, élue par un mélange de chloroforme, d'alcool isopro- pylique et d'acide formique (90: 10: 2), les fractions contenant le produit souhaité ont été rassemblés, les solvants ont été éliminés par distillation et le résidu a été mis sous forme de poudre par addition d'éther pour fournir 526 mg d'acide (Z)- ( -3-Lkc-(tert-butoxycarbonyl-l-cyclobutyl-l-oxyimino)-o-(tri- 3. tylamino-2-thiazolyl-4)acétamidoj-7- L_ -céphem-carboxylique- 4. Spectre d'absorption infrarouge: KBr ma cm1 1770 (lactame) max 2503 712 Spectre de 6 (ppm): résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO): 1,38 (9H, s, -t-Bu) 3,64 (2H, q, CH2 en positfon 2) 4,16 (2H, q, -CH2-S-) ,17 (1H, d, CH en position 6) ,72 (1H, q, CH en position 7) 6,66 (1H, s, thiazole en position 5) 7,24 (15H, 39-) 8,76 (1H, s, -NH-) 9,34 (1H, d, -CONH-). (ii) i - N H 2N s A 10 ml d'acide trifluoroacétique du composé mentionné ci-dessus et heure à 17-19 C. ont été ajoutés 520 mg ils ont réagi pendant une Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été refroidi jusqu'à environ 10 C et 5, 6 ml d'eau ont été ajoutés goutte à goutte au mélange réactionnel à une tempe- rature inférieure à 17"C. Ensuite la réaction a de plus été effectuée pendant une heure à 15-19 C. Puis, l'acide trifluoro- acétique et l'eau ont été éliminés par distillation sous pression réduite du mélange réactionnel et le résidu a été dissous dans 10 ml d'éthanol. De plus, l'éthanol a été partiel- lement éliminé par distillation pour fournir un produit huileux qui a été mis sous forme de poudre par addition d'éther pour fournir 354 mg d'acide (Z)-(c-(amino-2-thiazolyl-4)-c-(carboxy- l-cyclobutyl-l-oxyimino)acétamido)-7- ((carboxy-4-hydroxy- 3-isothiazolyl-5)O -7- \3-céphem-carboxylique-4. 2503 712 Spectre d'absorption infrarouge: KBr D mcm-1 1765 (lactame) max Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO): 8(ppm): 1,89, 2,40 (6H, m, noyau cyclobutane) 3,69 (2H, q, CH2 en position 2) 4,19 (2H, q, -CH2S-) ,23 (1H, d, CH en position 6) 5,87 (1H, q, CH en position 7) 6,77 (1H, s, thiazole en position 5) 9,52 (1H, d, -CONH-). EXEMPLE 11 (i) 3oHs--CoNI - s./ooH 03CHN-' o- WCCNH> C COOC= COO_t_BuCOOH A 12 ml de dioxane ont été ajoutés 1,14 g (0,002 mole) d'acide (Z)-(tert-butoxycarbonyl-l-cyclobutyl-l-oxyimino)-2-(trityla- mino-2-thiazolyl-4)-2-acétique, 264 mg (0,002 mole) d'hydroxy- 1-benzotriazole et 482 mg (0,0023 mole) de dicyclohexylcarbodi- imide et ils ont réagi pendant une heure à température ambian- te. Après achèvement de la réaction, la dicyclohexylurée ainsi précipitée a été éliminée par filtration pour fournir une solution dans du dioxane d'un ester actif. D'autre part, 778 mg (0,002 mole) d'acide amino-7- (carboxy-4-hydroxy-3- isothiazolyl-5)thiométhyl)-3-L\3-céphem-carboxylique-4 ont été mis en suspension dans 8 ml de diméthylsulfoxide et 836 W1 de triéthylamine ont été ajoutés et dissous à une température inférieure à 20 C. A la solution a été ajoutée goutte à goutte la solution dans du dioxane de l'ester actif mentionnée ci- j3 712 dessus et ensuite la réaction a été effectuée pendant 3 jours à température ambiante. Après achèvement de la réaction, du dioxane a été éliminé par distillation sous pression réduite du mélange réactionnel. Le résidu a été dissous dans un mélange de 30 ml d'eau et ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium aqueuse saturée et la solution a été lavée avec 50 ml d'acétate d'é- thyle. Ensuite 50 ml de méthyléthylcétone ont été placés en couches sur la couche aqueuse ainsi formée et le mélange a été acidifié par addition de 12 ml d'acide chlorhydrique 2N. Les matières insolubles ont été éliminées par filtration et la couche organique a été récupérée. La couche aqueuse a été extraite ensuite avec 30 ml et 15 ml de méthyléthylcé- tone. Les couches organiques ont été rassemblées, lavées avec 30 ml d'eau et ensuite 30 ml d'une solution de chlorure de sodium aqueuse saturée, séchées par du sulfate de magnésium anhydre et ensuite la méthyléthylcétone a été éliminée par distillation sous pression réduite pour fournir 1,54 g de caramel. Le caramel a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice, élué par un mélange de chloroforme, d'alcool isopropylique et d'acide formique (rapport en volume : 10: 2), les fractions contenant le produit désiré ont été rassemblées et les solvants ont été éliminés par distil- lation pour fournir 464 mg d'acide (Z)- (carbamoyl-l-carboxy- 1-méthylène)-4-dithiethane-l,3-yl-2 -3-La-(tert-butoxycarbonyl- l-cyclobutyl-l-oxyimino)-(tritylamino-2-thiazolyl-4)2- acéta- mido J-7- 3-cephem-carboxylique-4. Spectre d'absorption infrarouge: KBr Mmaxcm1: 3300-3350, 2950, 1770, 1720, 1670, 1620, 1485, 1360, 1135, 690. 2593 712 Spectre de 6 (ppm): résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO): 1,39 (9H, s, -t-Bu) 1,80-2,40 (6H, m, noyau cyclobutane) 3,92 (2H, s, CH2 en position 2) ,16 (1H, d, CH en position 6) ,70 (1UH, s, -CH() =( ) ,70-5,90 (1H, q, CH en position 7) 6,67 (1H, ) 7,10-7,40 (15H, C%3) 8,78 (1H, S, -NH-) 9,3-9,5 (1H, d, -CONH-) /-lCOOH =CcoNH2 XCONH Après refroidissement à la glace de 10 ml d'acide trifluoro- acétique à une température inférieure à 10 C, 460 mg du composé mentionné ci-dessus ont été ajoutés. Ensuite 6,4 ml d'eau ont été ajoutés au mélange à 17-19 C pendant 60 minutes et ensuite sous refroidissement à la glace et la réaction a été effectuée pendant 60 minutes à 17-19 C. Après achèvement de la réaction, l'acide trifluoroacétique et l'eau ont été éliminés par distillation sous pression réduite et au résidu ainsi obtenu ont été ajoutés 10 ml d'éthanol. L'éthanol a été partiellement éliminé par distillation pour fournir un produit huileux qui a été mis sous forme de poudre par addi- tion de 10 ml d'éther et ensuite 10 ml de n-hexane pour fournir (ii) H2NX\S I_ S, "T\,,i, S QD 2503 712 357 mg d'acide (Z)--(amino-2-thiazolyl-4)-a-(carboxy-1- cyclobutyl-1-oxyimino)acétamido) -7-1(carbamoycarboxyméthylène) - 4-dithiéthane-1,3-yl-23-3- 3- céphem-carboxylique-4. Spectre d'absorption infrarouge: KBr Br maxCm1: 3300, 2940; 1760, 15801680, 1480, 1370, 1250, Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO): b(ppm): 1,92, 2,38 (6H, noyau cyclobutane) 3,96 (2H, s, CH2 en position 2) ,18 (1H, d, CH en position 6) /S 5,73 (1H, s, -C EXEMPLE 12 (i) -N.C-_CONH S HOOC OH +5CHN 'S 0 N CH2s 0N CO-t-Bu COOH En traitant 1,8 g d'acide (Z) -a-(tert-butoxycarbonyl-l-cyclo- pentyl-l-oxyimino)-(tritylamino-2-thiazolyl-4-)-2-acétique, 18 ml de dioxane, 450 mg d'hydroxy-l-benzotriazole et 740 mg dicyclohexylcarbodiimide comme dans l'Exemple 10-(i), 2503 712 une solution dans du dioxane d'un ester actif a été obtenu. D'autre part, une solution aqueuse a été préparée en utilisant 1,2 g d'acide amino-7- ((carboxy-4-hydroxy-3-isothiazolyl- )thiométhylj -3- L3-céphem-carboxylique-4, 10 ml d'eau et 518 mg d'hydrogénocarbonate de sodium et après avoir ajouté goutte à goutte la solution dans du dioxane de l'ester actif mentionnée ci-dessus à la solution aqueuse, le mélange a été traité comme dans l'Exemple 10-(i) pour fournir 475 mg d'acide (Z)- ((carboxy-4-hydroxy-3-isothiazolyl-5)thiométhys -3- (a-(tert-butoxycarbonyl-l-cyclopentyl-l-oxyimino)-c-(tri- tylamino-2-thiazolyl-4-)acétamidoJ-7- A 3-céphem-carboxylique- 4. Spectre d'absorption infrarouge: KBr max'rcM_1:3350, 3200, 2940, 1775, 1710, 1670, 1480-1520, max1440, 1365, 1245, 1150, 990, 750, 695. 1440, 1365, 1245, 1150, 990, 750, 695. Spectre de 8(ppm): résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO) 1,34 (9H, s, -t-Bu) 2,64 (4H, m, noyau cyclopentane) 2,95 (4H, m, noyau cyclopentane) 3,62 (2H, q, CH2- en position 2) 4,16 (2H, q, -CH2S-) ,14 (1H, d, CH en position 6) ,68 (1H, q, CH en position 7) N-. 6,64 (1H, s, ks ) 7,1-7,4 (15H, 3") 8,74 (1H, s, -NH-) 9,23 (1H, d, -CONH-) 2503 712 (ii) N IC- CON 1 S NaCOC OH H2NX S 0o C//H2 s ui \ OONa COONa En traitant 475 mg du composé ci-dessus comme dans l'Exemple 10-(ii), 310 mg d'acide (Z)-(cy-(amino-2-thiazolyl-4)-c-(carboxy- l-cyclopentyl-l-oxyimino)acétamido3)-7- (carboxy-4-hydroxy- 3-isothiazolyl-5)thiométhylJ-3- L3-céphem-carboxylique-4 ont été obtenus. Le produit a été dissous dans un mélange de 5 ml d'eau et 78 mg d'hydrogénocarbonate de sodium et après élimination par filtration des matières insolubles, la solution a été appliquée sur une colonne contenant une résine échangeuse d'ion, Diaion HP-20. Le produit a été élué en utilisant tout d'abord de l'eau et ensuite du méthanol à 20%. Les fractions contenant le produit désiré ont été rassemblées, concentrées et le résidu a été liophilisé pour fournir 300 mg de (Z)- l-cyclopentyl-l-oxyimino)acétamido)-7- (( 3-isothiazolyl-5-)thiométhyl -3- Ls3-céphem-carboxylate-4 de tri-sodium. Spectre d'absorption infrarouge: KBr -. maxcm: 3380-3400, 1755, 1590, 1520, 1380 Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans D20) 6 (ppm): 1,70 (4H, m, noyau cyclopentane) 2,06 (4H, m, noyau cyclopentane) 3,62 (2H, q, CH2 en position 2) ,18 (1H, d, CH en position 6) 5,76 (1H, d, CH en position 7) 6,95 (1H, s -lS >)Y 2503 712 EXEMPLE 13 (i) 3 N S = CCONH2 _ s N-H uU En suivant la même procédure que dans l'Exemple ll-.(i) en utilisant l'acide (Z)-a-(t-butoxycarbonyl-l-cyclopentyl-1- oxyimino)-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-acétique et l'acide amino-7(carboxy-4-hydroxy-3-isothiazolyl-5-)thiométhy -3- A3-céphem-carboxylique-4, l'acide (Z)-((carbamoyl-1-carboxy- 1-méthylène)-4-dithiéthane-l,3-yl-2 -3- -(tert-butoxycarbonyl- l-cyclopentyl-l-oxyimino)-(tritylamino-2-thiazolyl-4-)-2- acétamido[ -7- A3-céphem-carboxylique-4 a été obtenu. Spectre d'absorption infrarouge KBr B maxcm-1: 3350, 2950, 1770, 1670, 1490, 1360, 1250, 1150, max Spectre de 6(ppm): 990, 690 résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO): 1,36 (9H, s, -t-Bu) 1,66, 1,96 (chaque 4H, m, noyau cyclopentane) 3,92 (2H, s, CH2 en position 2) , 15 (lH, d, CH en position 6) ,72 (1H, s,-CH 7,1-7,4 (15H, C43) 8,74 (1H, s, 93CHN-) 9,2-9,36 (1H, d, -CONH-) n 2503 712 (ii) QN-SC- CONH s X H2N A S N \ O > X CH.\ s,,,COONa ONa COONa En suivant la même procédure que dans l'Exemple ll-(ii)-en utilisant l'acide (Z) - (carbamoyl-l-carboxy-l-méthylidène)- 4-dithiéthane-1, 3-yl-2) -3-( 1-oxyimino)-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-acétamido)-7- A3-céphem-carboxylique 4, 206 mg d'acide (Z)-(c-(amino-2- thiazolyl-4)-c"-(carboxy-l-cyclopentyl-l-oxyimino)acétamido) -7- (carbamoyl-l-carboxy-1-méthylène)-4-dithiethane-l,3-yl- 2)-3- a 3-céphem-carboxylique- 4 ont été obtenus. Le produit a été passé à travers une résine échangeuse d'ion, Diaion HP-20 et ensuite lyophilisé pour fournir du (Z)-(G-(amino- 2-thiazolyl-4)--(carboxylate-l-cyclopentyl-l-oxyimino)acé- tamido) -7-"(carbamoyl-l-carboxylate-l-méthylène)-4-dithiéthane- 1,3-yl-2) -3- L3-céphem-carboxylate-4 de tri-sodium. Spectre d'absorption infrarouge: KBr maxCm1: 3350-3400, 1750, 1620, 1520, 1380, 1350 Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans D20): 6(ppm): 1,73, 2,06 (chaque 4H, m, noyau cyclopentane) 4,06 (2H, d, CH2 en position 2) ,28 (1H, d, CH en position 6) 5,69 1H, s -CH = ,84 (1H, d, CH en position 7) 2503 712 7,00 (1H, s il Exemple de référence 6 (i) 4CH-COO-t-Bu Br Dans un tub-e fermé ont été placés environ 40 ml d'isobutène, g d'acide abromophénylacétique, 1 ml d'acide sulfurique concentré et 10 ml d'éthyléther sec et la réaction a été effectuée toute la nuit dans le tube fermé à température ambiante. Après achèvement de la réaction, le mélange réaction- nel a été versé dans un mélange de 150 ml d'eau glacée et 10 g d'hydrogénocarbonate de sodium et ensuite extrait avec ml puis 100 ml d'éther. Les couches organiques ont été rassemblées et lavées deux fois chaque fois avec 50 ml d'eau et une fois avec 50 ml d'une solution de chlorure de sodium aqueuse saturée et séchées par du sulfate de magnésium anhydre. En éliminant par distillation l'éther du mélange réactionnel, 31,6 g du produit souhaité ont été obtenus. Spectre d'absorption infrarouge: KBr maxCm-1: 2960, 1730, 1360, 1220, 1150, 1130, 740, 690. Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDC13): 6(ppm): 1,40 (9H, s, -t-Bu) ,25 (1H, s, -CH-) 7,1-7,7 (5H, 4) (ii) N -C-COOCHó2 N-OH 3CHN 2503 712 Dans 100 ml de dichlorure de méthylène ont été mis en sus- pension 4,29 g d'acide hydroxyimino-2-(tritylamino-2-thiazolyl- 4)-2-acétique et après avoir ajouté lentement 3 g de diphényl- diazométhane, la réaction a été effectuée pendant 4 heures à température ambiante. Après achèvement de la réaction, le dichlorure de méthylène a été éliminé par distillation pour fournir un caramel. Le caramel a été soumis à une chroma- tographie sur colonne de gel de silice, élué par un mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle(3: 1), et les fractions contenant les produits désirés ont été rassemblées et concen- trées pour fournir 5,3 g de cristaux blancs présentant un point de fusion de 170-171 C. Spectre d'absorption infrarouge: KBr -1 1cm - 3330, 3030, 2750, 1725, 1530, 1490, 1280, 1155, max 990, 690 Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDC13): 6(ppm): 6,25 (1H, s,) 7,11 (1H, s, -CR2) 7,2-7,5 (25H, 5%) (iii) AIC-COOCHf2 t3 CHN 0 - CH-COO-t-Bu Dans 20 ml de diméthylsulfoxyde ont été dissous 2,97 g (0,005 mole) (Z)-hydroxyimino-2-(tritylamino-2thiazolyl-4) -2-acétate de benzhydryl et après avoir ajouté 0,68 g (0,005 mole) de carbonate de potassium sous forme de poudre et 1,56 g (0,0057 mole) d'acétate de tert-butyl-a-bromophényle, la réaction a été effectuée toute la nuit à température ambiante. Après achèvement de la réaction le mélange réactionnel a été dispersé dans 200 ml d'un mélange d'eau glacée et extraite avec 100 ml puis 50 ml d'acétate d'éthyle. Les couches orga- niques ont été rassemblées, lavées deux fois chaque fois avec 30 ml d'eau puis avec 30 ml d'une solution de chlorure de sodium aqueuse saturée, séchées par du sulfate de magnésium anhydre et le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite pour fournir un caramel. Le caramel a été dissous dans 1 ml d'acétate d'éthyle et mis sous forme de poudre par addition de 100 ml de n-hexane. La poudre a été récupérée par filtration et séchée pour fournir 3,04 g (rende- ment de 77,4%) de (Z)-(c-tert-butoxycarbonyl-benzyloxyimino)- 2-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-acétate de benzhydryl. Spectre d'absorption infrarouge: KBr cm1: 1740, 1730, 1530, 1155, 1140, 1020, 735, 690. max Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans DC13): b(ppm): 1,39 (9H, s,-t-Bu) ,71 (1H, s -CH-) 6,27 (lH, s, 6,83 (1H, s, -HN-) 7,08 (1H, s, -CH2) 7,1-7,5 (25H, 57) (iv) N- C-COOH i3CHN NXN NCOO-t-Bu A un mélange de 4 ml de dichorure de méthylène et 1 ml d'anisol ont été ajoutés 2,61 g (0,0033 mole) de (Z)-(C-tert-butoxycar- bonybenzyloxyamino)-2-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-acétate de benzhydryl et après refroidissement du mélange jusqu'à -30 C, 3 ml d'acide trifluoroacétique ont été ajoutés goutte à goutte au mélange à une température inférieure à -20 C pendant une période de 5 minutes. Ensuite, la réaction a été effectuée pendant une heure entre'-20 C et -15 C puis le dichlorure de méthylène et l'acide trifluoroacétique ont été éliminés par distillation à une température basse sous pression réduite pour fournir un produit huileux. Le produit huileux a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice élué avec un mélange de chloroforme, d'alcool isopropylique et d'acide formique (90: 10: 2), les fractions contenant le produit désiré ont été rassemblées et les solvants ont été éliminés par distillation pour fournir 1,15 g d'acide (Z)-( zolyl-4)-2-acétique. Spectre d'absorption infrarouge: KBr maxcm 1: 2970, 2920, 1740, 1590, 1570, 1440, 1360, 1190, Maxm:290 1150, 690. Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO): b(ppm): 1,35 (9H, s, -t-Bu) ,48 (1H, s, -SH-) 6,86 (1H, s,) SJl) 7,28 (15H, 3") 7,38 (5H, 1) EXEMPLE 14 (i) N C -CONH HOO O S c3CHN - S N O/ CH2s \ CHOO-t-Bu COOH KG % En suivant la même procédure que dans l'Exemple 10-(i) en utilisant de l'acide (Z)-(X-tert-butoxy-carbonylbenzyloxyimino)- (tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-acétique et de l'acide amino- 7-i(carboxy-4-hydroxy-3-isothiazolyl-5)thiométhyl)-3-13- céphem-carboxylique-4, le produit désiré a été obtenu. Spectre d'absorption infrarouge: ) KBr _, : 2960, 1780, 1720,1680, 1520, 1490, 1150, 750, - 695. - résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO): 1,35 (9H, s, -t-Bu) ,44 (1H, s, -&H-) N 6,73, 6,76 (lH, s(chaque), J S) 7,25 (15H, 34) 7,38 (5H, 4) (ii) N G-C CONH S HOOC OH H2N \00H COOH2 s \0COOH COOH En suivant la même procédure que dans l'Exemple 10-(ii) en utilisant l'acide (Z)-((carboxy-4-hydroxy-3-isothiazolyl- )thiométhyl -3-(a-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-cz-(tert-butoxy- 3. carbonyl-l-benzyloxyimino)acétamidoj -7- /2 -céphem-carboxylique 4, le produit désiré a été obtenu. Spectre d'absorption infrarouge: KBr t maxcm1: 3000-3400, 1770, 1670, 1620, 1350, 1240, 1250 Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans d6DMSO): b(ppm): 3,54 (2H, q, CH2 en position 2) 4,18 (2H, q, -CH2-) ,14, 5, 18 (1H, d (chaque), CH en position 6) 5,57 (1H, s, -H-) 6,78, 6,83 (1H, s (chaque),) Sk) 7,2-7,6 (5H, 4) -9,50, 9,60 (1H, d (chaque), -NHCO-) EXEMPLE 15 (i) N C-CONH N CHN>'S N N_ CH'-s =C 0 + 3C HN - / -\S/ 3CONH2 COOH kcH COO-t-Bu En suivant la même procédure que dans l'Exemple 5-(i) en utilisant l'acide (Z)-((carboxy-4-hydroxy-3-isothiazolyl- 5)thiométhyl -3-La-(tritylamino-2-thiazolyl-4)- - (tert-butoxy- carbonyl-l-benzyloxyimino) acet amido J-7- LS3-céphem-carboxylique- 4, le produit désiré a été obtenu. Spectre d'absorption infrarouge: - KBr -1 maxcm: 3350, 2960, 1780, 1670, 1490, 1365, 1250, 1150, 750, 690 Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO): 5(ppm): 1,34 (9H, s, -t-Bu) 3,86 (2H, CH2 en position 2) ,10 (1H, d, CH en position 6) ,24 (1H, s,-CH (S =() ,73 (1H, CH en position 7) 6,74 (1H, 7,1-7,5 (20H, 44) 8,82 (1H, s, -NH-) 9,44 (1H, d,d, -CONH-) (ii) s NC- CONH H > N>| > CHIN C = C N = *H2N S CH CONNH o 2 \C COOH COOH cCH Dans 4 ml d'acide formique ont été dissous 100 mg du produit souhaité dans l'Exemple 15-(i) et la réaction a été effectuée toute la nuit à température ambiante. Ensuite, après avoir ajouté 4 ml d'eau, la réaction a été effectuée pendant 90 minutes à 50-55 C. Après achèvement de la réaction, l'acide formique et l'eau ont été éliminés par distillation sous pression réduite et le résidu a été dissous dans 10 ml d'alcool éthylique. Ensuite de l'éthanol a été partiellement éliminé par distillation pour fournir un produit huileux qui a été mis sous forme de poudre par addition de 50 ml d'un mélange d'éther et de n-hexane (1: 1) pour fournir 65 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge: KBr cm 1: 2900-3400, 1775, 1670, 1625, 1190, 1135, 715. max Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO): b (ppm): 3, 92 (2H, s, CH2 en position 2) ,14, 5,18 (1H, d (chaque), CH en position 6) ,58 (1H, s, -H-) ,75, 5,78 ( 7,3-7,6 (5H, O) Exemple de référence 7 (i) CH Br 3>CH-bH-COO-t-Bu CH3 En suivant la même procédure que dans l'Exemple de Référence 6-(i) en utilisant de l'acide UL-bromoisovalérique, le produit désiré a été obtenu. Spectre d'absorption infrarouge-: KBr x cm: 2970, 1730, 1365, 1135. Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO): 6 (ppm): 1,00 (3H, d, CH3-) 1,05 (3H, d, CH3-) 1,45 (9H, s, -t-Bu) 1,6-2,5 (1H, m, -CH-) 3,88 (1H, d, -iH-) (ii) Ak. X,-C-COOC2H5 43CHN N0 \ CH-COO-t-Bu CH j-H-CH-CH3 En suivant la même procédure que dans l'Exemple de Référence 6-(iii) en utilisant un chlorhydrate de (Z)-hydroxyimino-2- (tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-acétate d'éthyle et un a-bromo- isovalérate de tert-butyle, le produit désiré a été obtenu. Point de fusion: 109-110 C Spectre d'absorption infrarouge jKBr - 0 maxcm: 3250, 2960, 1730, 1330, 1290, 1180, 1020, 695. max Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDC13) b(ppm): 0,99 (3H, t, CH3-) 1,32 (3H, d, CH3-) 1,45 (12H, s, -t-Bu, CH3-) 2,0-2,4 (1H, m, -EH-) 4,38 (2H, q, -CH2-) 4,56 (1H, d, -H-) 6,54 (1H, s,) 6,91 (1H, d, -NH-) 7,1-7,5 (15H, 39) (iii) C-COOH S N 43 CHN O CH-COO-t-Bu CH3-H-CH3 3O Dans 343 ml de méthanol ont été dissous 6,13 g (0,01 mole) du produit désiré dans l'Exemple de Référence 7-(ii) et ensuite après lui avoir ajouté une solution de 3,17 g (0,0225 mole) de carbonate de potassium dissous dans 38 ml d'eau, la réaction a été effectuée pendant 4 heures sous chauffage au reflux. Après achèvement de la réaction, du méthanol a été éliminé par distillation et la solution aqueuse ainsi formée a été mélangée avec 100 ml d'eau et 50 ml d'acide chlorhydrique 2N puis extraite avec 200 ml et ensuite 10Oml d'acétate d'éthyle. Les couches organiques ont été rassemblées, lavées deux fois chaque fois avec 50 ml d'eau puis avec 50 ml d'une solution de chlorure de sodium aqueuse saturée, séchées par du sulfate de magnésium anhydre et l'acétate d'éthyle a été éliminé par distillation sous pression réduite pour fournir 4,37 g du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge: KBr _, maxCm Spectre de b5(ppm): : 3380, 3230, 2960, 1735, 1695, 1530, 1155, 1135, 1030, 690. résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO): 0,92 (6H, d, CH3-) 1,40 (9H, s, -t-Bu) 1,8-2,2 (1H, m, -H-) 4,17 (1H, d, -6-) N-. 6,82 (1H, s, X Si) 7,1-7,3 (15H, 3+) 8,78 (1H, s, -NH--) EXEMPLE 16 (i) fr5CEN S I - En suivant la même procédure que dans l'Exemple 10-(i) en utilisant l'acide (Z) - (tert-butoxycarbonyl-l-méthyl-2-propoxy- imino)-2-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-acétique et l'acide amino-7- ((carboxy-4-hydroxy-3-isothiazolyl-5) thiométhyi - 3-/-3-céphem-carboxylique-4, le produit désiré a été obtenu. Spectre d'absorption infrarouge: KBr D maxcm 1 3440-3480, 2950, 1775, 1710, 1670, 1480-1520, 1360, 1150, 690. Spectre de 6 (ppm): résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO): 0,94 (3H, d, CH3-) 1,40 (9H, s, -t-Bu) 3,64 (2H, q, -CH2-) 4,14 (2H, q, -CH2-) ,15 (1H, d, CH en position 6) ,6-5,8 (1H, m, CH en position 7) N- 6,67, 6, 70 (1H, s (chaque), k5S'A 7,1-7,5 (15H, 3 8,76 (1H, s, -NH-) 9,40 (1H, m, -CONH-) (ii) N C- CONH- H2 S0 NO 2 s OH \CH-CO0H CH3-H-CH3 COOH En suivant la même procédure que dans l'Exemple 10-(ii) en utilisant l'acide (Z)-k(carboxy-4-hydroxy-3-isothiazolyl- )thio méthy) -3-(O-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-a-(tert- butoxycarbonyl-lméthyl-2-propoxyimino)acétamido)-7- L3-céphem carboxylique-4, le produit désiré a été obtenu. Spectre d'absorption infrarouge: KBr J maxCm 1: 3300-3370, 2960, 1770, 1690-1720, 1670, 1625, 1020. Spectre de 8(ppm): résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO): 0,95 (6H, d, CH3-) 3,66 (2H, q, CH2 en position 2) 4,19 (2H, q, -CH2-) ,19 (1H, d, CH en position 6) ,68-5,9 (1H, m, CH en position 7) 6,72, 6,76 (lH, s (chaque), N--/ 9,41, 9,50 (1H, d (chaque) , -CONH-) EXEMPLE 17 (i) = /COOH --CONH2 cp3CHI S" En suivant la même procédure que dans l'Exemple 5 - (i) en utilisant le même-composé de départ que l'Exemple 16 (ii), le produit souhaité a été obtenu. Spectre d'absorption infrarouge: * KBr -1 maxcm: 3350, 2960, 1780, 1670, 1490, 1360, 1250, 1150, 1020, 690 Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO): 6(ppm): 0,94 (6H, d, CH3-) 1,40 (9H, s, -t-Bu) 1,9-2,2 (1H, m, -H-) 3,90 (2H, q, CH2 en position 2) 4,18 (1H, d, -CH-) 5,14 (1H, d, CH en position 6) ,73 (lH, s,-CH s>C=C 7,1-7,5 (15H, 34) 8,76 (1H, s, -NH-) 9,3-9,54 (1H, m, -CONH-) (ii) N C- CONH N sC H N kU N CHMI 0=0 2 0 \CHCONH2 \ coOH CH-COOH t CH3-CH-CH3 En suivant la même procédure que dans l'Exemple 15-(ii), à savoir en éliminant le groupe protecteur de l'acide (Z) bamoyl carboxyméthylène)-4-ditiéthane-1,3-yl-2)-3-(L-(trityla- mino-2-thiazolyl-4)-c-(tert-butoxycarbonyl-l-méthyl-2-propoxy- imino)acétamidoj-7-/A -céphem-carboxylique-4 avec de l'acide formique, le produit désiré a été obtenu. Spectre d'absorption infrarouge: KBr Dmaxcm'1 3100-3400, 2960, 1770, 1620, 1520, 1380, 1230-1270, 1020. 1230-1270, 1020. Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO): b(ppm): 0,97 (6H, d, CH3-) 1,97-2,3 (1H, m, -CH-) 3,93 (2H,q, CH2 en position 2) 4,22, 4,28 (lH, d (chaque), -CH-) ,18 (lH, d, CH en position 6) ,66 (lH, s,CH C=C) ,8-5,98 (lH, m, CH en position 7) N 6,73, 6,78 (lH, s (chaque), A St) 7,23 (lH, s, -NH-) 9,38-9,64 (1H, m, -CONH-) Exemple de Référence 8 (i) BrCH-COO-t-Bu 6H3 En suivant la même procédure que dans l'Exemple de référence 6-(i) en utilisant l'acide X-bromopropionique, le produit désiré a été obtenu. pectre d'absorption infrarouge: KBr - maxem': 2960, 1730, 1365, 1230, 1145, 840. - Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDC13): b(ppm): 1,48 (9H, s, -t-Bu > 1,77 (3H, d, CH3-) 4,28 (1H, q, -AH-) (ii) N- C-COOEt 3CHN +3CHN È _CH-COO-t-Bu CH3 2503712 2 En suivant la même procédure que dans l'Exemple de Référence 6-(iii) en utilisant un chlorhydrate de (Z)-hydroxyimino-2- (tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-acétate d'éthyle et un a-bromo- propionate de tert-butyle, le produit souhaité a été obtenu. Point de fusion: 58-59 C Spectre d'absorption infrarouge: KBr - B maxcm: 3330-3380, 2970, 1730, 1525, 1270, 1180, 1155, 1030, 970, 690. Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDC13): b(ppm): 1,36 (3H, t, CH3-) 1,25 (9H, s, -t-Bu) 1,57 (3H, d, CH3-) 4,38 (2H, q, -CH2-) 4,80 (1H, q, -èH-) 6,52 (lH, s,) - D 6,88 (1H, s, -NH-) 7,1-7,5 (15H, s, 39) (iii) N C-COOH 3CHN S N O-CH-COO-t-Bu CH3 En suivant la même procédure que dans l'Exemple de Référence 7-(iii) en utilisant du (Z)-(tert-butoxycarbonyl-l-éthoxyimino)- 2-(tritylamino-2-thiazolyl-4>-2-acétate d'éthyle, le produit souhaité a été obtenu. Point de fusion: 166-167 C (décomposition) Spectre d'absorption infrarouge: KBr -1 maxCm: 3250, 2960, 1710, 1530, 1245, 1155, 1035, 835, 690. - Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO): (ppm): 1,33 (3H, d, CH3-) 1,38 (9H, s, -t-Bu) 4,52 (1H, q, -H-) 6,80 (1H, s,.) 7,1-7,5 (15H, 3") 8,76 (1H, s, -NH-) Exemple 18 (i) OH p OI CH-COO-t-Bu CH3 En suivant la même procédure que dans l'Exemple 10-(i) en utilisant de l'acide (Z)-(tert-butoxycarbonyl-l-éthoxyimino)- 2-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-2-acétique et de l'acide amino- 7-((carboxy-4-hydroxy-3-isothiazolyl-5)thiométhyl)-3- 3- céphem-carboxylique-4, le produit souhaité a été obtenu. Spectre d'absorption infrarouge: KBr -1 " KBrcm: 2920, 1780, 1720, 1670, 1520, 1440, 1360, 1150, max750 690. 750, 690. Spectre de 6 (ppm): résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO): 1,27 (3H, d, CH3-) 1,39 (9H, s, -t-Bu) 3,63 (2H, q, CH2 en position 2) 4,18 (2H, q, -CH2-) 4,49 (lH, q, -QH-) ,15 (1H, d, CH en position 6) ,64-5,80 (1H, m, CH en position 7) - NI 6,72 (l1H, s,) 7,1-7,5 (15H, 3") 8,80 (1H, s, -NH-) 9,38, 9,41 (1H, d (chaque), -CONH-) (ii) N C-- CONH- \CH-COOH I CHi3 En suivant la même procédure que dans l'Exemple 10-(ii) en utilisant de l'acide (Z)-((carboxy-4-hydroxy-3-isothiazolyl- )thiométhyl)-3-fc-(tritylamino-2-thiazolyl-4)-0-(tert-butoxy- carbonyl-l-ethoxyimino)acétamid -7- L3-céphem carboxylique- 4, le produit souhaité a été obtenu. Spectre d'absorption infrarouge: - KBr maxcm 1 2900-3300, 1760, 1690-1720, 1670, 1620, 1185, max35 1130, 1030. 1130, 1030. Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO): b(ppm): 1,40 (3H, d, CH3-) 3,69 (2H, q, CH2 en position 2) 4,20 (2H, q, -CH2-) 4,66 (1H, q, -SH-) ,22 (1H, d, CH en position 6) ,83, 5,89 (1H, d (chaque), CH en position 7) 6,72, 6,80 (1H, s (chaque), N A) 9,44, 9,48 (1H, d (chaque) , -CONH-) Exemple 19 (i) N C -CONH, S. NC OH N N -CH U 93 L \ ca2s 0% CH30H \ I 3 COOH C-COO-t-Bu H3 CH3 A 15 ml de dioxane ont été ajoutés 1,7 g (0,003 mole) d'acide (Z) -0- (tert-butoxycarbonyl-l-méthyl-]--éthoxyimino) -o- (tritylamino- 2-thiazolyl-4) acétique, 0,4 g (0,003 mole) d'hydroxy-l-benzo- triazole et 0,62 g (0,003 mole) de dicyclohéxylcarbodiimide et le mélange a été brassé pendant une heure à température ambiante. Le mélange réactionnel a été filtré pour éliminer la dicyclohéxylurée précipitée. Le filtrat a été ajouté goutte à goutte à un mélange de 1,1 g (0,003 mole) d'acide amino- 7- (hydroxy-3-cyano-4-isothiazolyl-5)thiométhyl)-3-A 3-céphem carboxylique-4, 1,01 g (0,012 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium et 15 ml d'eau. Ensuite, après lui avoir ajouté 15 ml de dioxane, le mélange résultant a été brassé toute la nuit à température ambiante. Au mélange réactionnel ont été ajoutés 50 ml d'eau et les matières insolubles formées ont été éliminées par filtration. Sur le filtrat a été placé en couches 100 ml d'acétate d'éthyle et le pH a été réglé à 2 par de l'acide chlorhydrique 2N sous brassage sous refroi- dissement à la glace. La couche d'acétate d'éthyle formée a été récupérée, lavée trois fois chaque fois avec 100 ml d'eau, séchée par du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite pour fournir 1,2 g d'une poudre d'acide (hydroxy-3-cyano-4-isothiazolyl-5)thiométhylj-3-la-(tert- butoxycarbonyl-l-méthyl-l-éthoxyimino)-c-(tritylamino- 2-thiazolyl-4)acétamid -7-/53-céphem carboxylique-4. (ii) -gNCCHH +3CNCCON N. S CH2_OH O CH 3OH C-COO-t-Bu CH3 Dans 20 ml de dichlorure de méthylène ont été dissous 1,2 g du composé obtenu dans le procédé ci-dessus et après lui avoir ajouté 0,2 g de diphényldiazométhane, le mélange a été brassé pendant une heure à température ambiante. Le mélange réactionnel a été concentré. Le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice, élué avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (8: 2) et les frac- tions contenant le produit désiré ont été rassemblées et concentrées pour fournir 310 mg d'ester benzhydrylique d'acide (Z)-(( hydroxy-3-cyano-4-isothiazolyl-5)thiométhyl -3- c-(tert- butoxycarbonyl-l-méthyl-l-éthoxyimino) JX-(tritylamino-2-thia- zolyl-4)acétamidoj-7- L3-céphem-carboxylique-4. Spectre d'absorption infrarouge: KBr 1 maxcm: 2210, 1775, 1710, 1675. Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDC13-CD3OD): b(ppm): 1, 38 (6H, s) 1,58 (9H, s) 3,47 (2H, q) 4,07 (2H, q) 5,55 (1H, d) 5,90 (1H, d) 6,70 (1H, s) 6,85 (1H, s). (iii) NC N I CCONH C 1 N il/H H2N1S vt o>N CH S S N \0H3 COOH C-COOH I CH5 A 310 mg du composé obtenu dans le procédé ci-dessus ont été ajoutés 0,5 ml d'anisol et 1 ml d'acide trifluoroacétique sous refroidissement à la glace et le mélange a été brassé pendant 30 minutes à température ambiante. Le mélange réac- tionnel a été refroidi à la glace et apres lui avoir ajouté 0,3 ml d'eau, le mélange a de plus été brassé pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et traité avec de l'éther pour former une poudre. La poudre a été récupérée par filtration, lavée avec de l'éther, et séchée sous pression réduite pour fournir 130 mg d'acide (Z) - (hydroxy-3-cyano-4-isothiazolyl-5)thiométhyll-3-ji- (amino-2-thiazolyl-4)-co-(carboxy-l-méthyl-1-éthoxyimino)acé- tamido'-7-L3-céphem-carboxylique-4. Spectre d'absorption infrarouge: KBr1 KB maxc-m: 2210, 1770, 1670. maxc Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO): 6(ppm): 2, 40 (6H, s) 3,66 (2H, q) 4,30 (2H, q) ,18 (1H, d) 5,82 (1H, q) 6,70 (1H, s) 9,35 (1H, d) Exemple 20 N---.-C-CONH------- H2COO H2 il I -CNI D_ CH2S S'' H2N'KS N S H \CH3 COOH C-COOH CH3 En suivant la même procédure que dans l'Exemple 19 en utili- sant de l'acide (Z)--- (tert-butoxycarbonyl-l-méthyl-l-éthoxy- imino)-c-(tritylamino-2-thiazolyl-4)acétique et de l'acide amino-7((hydroxy-3-carbamoyl-4-isothiazolyl-5)thiométhyl) -3- 3-céphem-carboxylique-4, le produit désiré a été obtenu. Spectre d'absorption infrarouge: KBr -1 maxC:1770 Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO): 6 (ppm): 1,43 (6H, s) 3,65 (2H, q) 4, 07 (2H, q) 5,18 (1H, d) 5,83 (1H, q) 7,72 (1H, s) 9,36 (1H, d). EXEMPLE 21 CH3 N)C-CONH S > C OH H Ns N Nx CH2SCH3>CO O 0 CH COOH C-COOH CH3 En suivant la même procédure que dans l'Exemple 19 en utilisant de l'acide (Z)-a-(tert-butoxycarbonyl-l-méthyl- 1-éthoxyimino)-a- (tritylamino-2-thiazolyl-4)-acétique et / de l'acide amino-7- (hydroxy-3-N,N-diméthylcarbamoyl-4-iso- thiazolyl-5) thiométhylj -3- L3-céphem-carboxylique-4, le produit désiré a été obtenu. Spectre d'absorption infrarouge: KBr -1 xcm -1 1770 max Spectre de résonance magnétique (ppm): 1,43 (6H, s) 2,87 4,12 (2H, q) 5,17 6,68 (1H, s) 9,32 nucléaire (d6-DMSO): (6H, s) 3,60 (2H, q) (1H, d) 5,77 (1H, q) (1H, d). EXEMPLE 22 (i) HOOC OH N- C-CONH 2C 2 i C N oH 2 3 CHN COO OCH2CHBr En suivant la même procédure que dans l'Exemple 19-(i) en utilisant de l'acide (Z)-c-(bromo-2-éthoxyimino)-x-(tritylamino- (' 2-thiazolyl-4)acétique et de l'acide amino-7-k(hydroxy-3- carboxy-4-isothiazolyl-5)thiométhyl) -3- \3-céphem-carboxylique- 4, le produit désiré a été obtenu. Spectre d'absorption infrarouge: KBr 1 maxcm:1775 max Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO): (ppm): 3,5-3,7 (4H, m), 4,1-4,4 (4H, m), 5,15 (1H, d), ,72 (1H, q), 6,77 (1H, s), 8,27 (15H, m). (ii) IC-CONH - -S HOOC - OH H2N S NC H2 S S'N: 2OCH2CH2Br COOH En traitant le composé ci-dessus selon le procédé de l'Exemple 19-(iii), le produit désiré a été obtenu. Spectre d'absorption infrarouge: DKBr - maxcm: 1770, 1650 max Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans d6DMSO) 6(ppm): 3,5-3,8 (4H, m) 4,0-4,5 (4H, m) 5,17 (1H, d) ,77 (1H, q) 6, 76 (1H, s). EXEMPLE 23 (i) HOOC\,, OH N 3CHN9 S N OQl C 2(H01S O H00U CO OH \CH2H2si7SS Dans un mélange de 2 ml d'eau et 3 ml de diméthylformamide ont été mis en suspension 200 mg d'acide (Z)- éthoxyimino)-C-(tritylamino-2-thiazolyl-4)acétamido)-7- (carboxy-4-hydroxy-3-isothiazolyl-5)thiométhylf-3-- /3-céphem carboxylique-4 et ensuite 50 ml d'hydrogénocarbonate de sodium ont été ajoutés et dissous dans le mélange. A la solution ont été ajoutés 20 mg d'un sel tri-potassique de carboxy- * 4-hy4roîL-3--Xpi5-es bAafi - et >-'dûO o" réacs p&ni> 4 heures a temperature ambiante. Apres achevement de la réaction, 50 ml d'eau et 50 ml de méthyléthylcétone ont été ajoutés au mélange réactionnel et le pH du mélange a été réglé à 2 par de l'acide chlorhydrique 2N sous brassage sous refroidissement à la glace. La couche organique formée a été récupérée, lavée avec une solution de chlorure de sodium aqueuse saturée séchée par du sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu ainsi formé a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice, éluéavecun mélangede chloroforme, méthanol et acide formique (rapport en volume 80: 20: 2), les fractions contenant le produit désiré ont été rassemblées et les solvants ont été éliminés par distillation pour fournir 130 mg du produit désiré. (ii) HOOC N C-CONH - S H HN>'S2 N CH S YN H2N S N O 2 S., 2 O HOOC i- OH i{ l CH2CH2 -S-s/N A 130 mg du composé trity]eobtenu dans le procédé ci-dessus ont été ajoutés 2 ml d'acide trifluoroacétique et 1,5 ml d'eau et la réaction a été effectuée pendant 2 heures à 15- C. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et le résidu a été mis sous forme de poudre par ad- dition d'éther. La poudre a été récupérée par filtration, lavée avec de l'éthanol et de l'éther et séchée sous pression réduite pour fournir 60 mg d'acide (Z)- -L (carboxy-4-hydroxy-3-isothiazolyl-5)-2-thio-) éthoxyimino- acétamido -7- (carboxy-4-hydroxy-3-isothiazolyl-5)thiométhyl) -3- a3-céphem-carboxylique-4. Spectre d'absorption infrarouge: KBr Kmaxcm 1 1765, 1650. Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO): 8(ppm): 3,37 (2H, t) 3,63 (2H, q) 4-4,5 (4H, m) ,20 (1H, d) 5,82 (1H, q) 6,83 (lH, s) 9,64 (1H, d). EXEMPLE 24 Na OOc OH N -CONHS. NVOH i H3 N S N 0 CH-S 3o COONa 2 CH2CH2-SN NaOOC En suivant la même procédure que dans l'Exemple 23 en utili- sant l'acide (Z)-ga-(bromo-2-éthoxyimino)-x-(tritylamino- 2-thiazolyl-4)acétamidoj-7-/(carboxy-4-hydroxy-3-isothiazolyl- )thiométhyl -3- _-céphem-carboxylique-4 et l'acide mercapto- 2-benzoique, le produit désiré a été obtenu. Spectre d'absorption infrarouge: KBr -1 rm: 1755, 1600. max Spectre de résonance magnétique nucléaire: b(ppm): 3,35 (2H, t) 4,98 (1H, d) 5,76 (1H, d) 7,00(1H, s) 7,1-8,0 (4H, m). EXEMPLE 25 (i) M N- C -CONH S CH1CHN X TC, \ = COOH 03 N0 CoQE / \CN 2 CHCOO-t-Bu CHO O Cn3 En suivant la même procédure que dans l'Exemple 11-(i) en utilisant 510 mg du composé obtenu dans l'Exemple de Référence 8-(iii), 5 ml de dioxane, 124 mg d'hydroxy-l- benzotriazole et 190 mg de dicyclohexylcarbodiimide, une solution dans du dioxane d'ester actif a été obtenue. D'autre part, la solution dans du dioxane de l'ester actif mentionnée ci-dessus a été ajoutée goutte à goutte au mélange (solution) de 500 mg d'acide amino-7- (carboxy-4hydroxy-3-isothiazolyl-5) thiométhyl)-3- 3-céphem-carboxylique 4, 3 ml de diméthylsul- foxide et 450p1 de triéthylamine pour fournir 335 mg d'acide (Z)- (carbonyl-l-carboxy-l-méthylène)-4-dithiéthane-1,3-yl- 2)-3-(O-(tert-butoxycar bonylbenzyloxyimino)-aC-(tritylamino- 2-thiazolyl-4)acétamido)-7- 3-céphem carboxylique-4. Spectre d'absorption infrarouge: } KBrcm-: 3300-3350, 2960, 1780, 1720, 1675, 1625, 1490, max1365, 1250, 65. 1365, 1250, 695. Spectre de 6(ppm): résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO): 1,28 (3H, d, CH3-) 1,37 (9H, S, -t-Bu) 3,90 (2H, s, CH2 en position 2) 4,50 (1H, q -CH-) ,12 (1H, q, CH en position 6) ,55 (1H, d,d, CH en position 7) ,72 (1H, s,-CH S N-" 6,72 (lH, S S, 7,10-7,40 (15H, C,3) 8,78 (lH, s, -NH-) 9,3-9,5 (1H, -CONH-) ) (ii) N C -CONH {S L S Ji l S COOH H N N 2 1'sx 1-lCONH O\ COOH 2 \CHCOOH I CH3 i En suivant la même procédure que dans l'Exemple 15-(ii), en utilisant 330 mg du composé obtenu dans (i) ci-dessus, le groupe protecteur du composé a été éliminé avec de l'acide formique pour fournir 230 mg du produit désiré. Spectre d'absorption infrarouge: KBr -1 maxcm: 3260-3320, 1765, 1670, 1620, 1485, 1360-1390, max1250, 1190, 1030, 795. 1250, 1190, 1030, 795. Spectre de (ppm): résonance magnétique nucléaire (dans d6-DMSO): 1,43 (3H, d, CH3-) 3,94 (2H, s, CH2 en position 2) 4,62 (1H, q -CH-) ,17 (1H, d, CH en position 6) ,73 (1H, s,-CH( S≥= ,8-6,0 (1H, m, CH en position 7) 6, 78 (1H, s, S-) 9,46, 9,51 (1H, d (chaque), -CONH-) Revendications 1. Un composé de la céphalosporine représenté par la formule générale N C-COHN S H N N'-OR N R 2 COOH dans laquelle R représente un groupe représenté par la formule COOH 1 1 1 -C-R (dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur de 1 à 3 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe phényle qui peut être substitué par un groupe amino ou hydroxy, un groupe cyano, un groupe carboxy ou un groupe carboxyméthyle; lesdits R1 et R2 peuvent former un groupe cycloalcoylidène de 4 à 6 atomes de carbone ensemble avec l'atome de carbone sur lequel ils sont liés) ou un groupe représenté par la formule -CH -R3 (dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe halogénométhyle, un groupe carbamoyle, un groupe carboxyméthyle, un groupe carboxy-4-hydroxy-3-isothiazolyl- -thiométhyle ou un groupe carboxyphényl-2-thiométhyle); R' représente le groupe représenté par la formule Ra Rb CH2S W S R /S \ / a -CH C=C (dans laquelle Ra et Rb ont la même signi- S C-Rb NH fication que ci-dessus); et l'onde ' représente une liaison cis ou syn et leurs sels. 2. Un composé de la céphalosporine selon la revendication 1 représenté par la formule générale S R DR N C- COHN --rS N'I-O CH2S s H N A TN-SOR O 4 2 Xs'm 2 COOH dans laquelle R représente un groupe représenté par la formule COOH -1-R1 (dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle de 1 à 3 atomes de carbone et R2 repré- sente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe phényle qui peut être substitué par un groupe amino ou un groupe hydroxy, un groupe cyano, un groupe carboxy, ou un groupe carboxyméthyle; lesdits R1 et R2 peuvent former un groupe cycloalcoylidène de 4 à 6 atomes de carbone ensemble avec l'atome de carbone sur lequel ils sont liés) ou un groupe représenté par la formule - CH2-R3 (dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe halogénométhyle, un groupe carbamoyle, un groupe carboxyméthyle, un groupe carboxy-4-hydroxy-3-isothiazolyl- 5-thiométhyle, ou un groupe carboxyphényl-2-thiométhyle; Ra représente un groupe carboxy, un groupe cyano, ou un groupe carbamoyle qui peut être substitué par un groupe alcoyle inférieur de 1 à 3 atomes de carbone; Rb représente un groupe hydroxy ou un groupe aminoj et l'onde _ représente une liaison cis ou syn et leurs sels. 3. Un composé de la céphalosporine selon la revendication 1 représenté par la formule générale N C -COHN i T /S\ /Ra H2N "IS N-'OR CH S/ CC\CR COOH ilRb NH dans laquelle R représente un groupe représenté par la formule COOH -_-_R1 (dans laquelle R représente un atome d'hydrogène R ou un groupe alcoyle inférieur de 1 à 3 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe phényle qui peut être substitué par un groupe amino ou hydroxy, un groupe cyano, un groupe carboxy ou un groupe carboxyméthyle; lesdits R1 et R2 peuvent former un groupe cycloalcoylidène de 4 à 6 atomes de carbone ensemble avec l'atome de carbone sur lequel ils sont liés) ou un groupe représenté par la formule -CH2-R3 (dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe halogénométhyle, un groupe carbamoyle, un groupe carboxyméthyle, un groupe carboxy-4-hydroxy-3-isothiazolyl- 5-thiométhyle ou un groupe carboxyphényl-2-thiométhyle); Ra représente un groupe carboxy, un groupe cyano, ou un groupe carbamoyle qui peut être substitué par un groupe alcoyle inférieur de 1 à 3 atomes de carbone; Rb représente un groupe hydroxy ou un groupe amino; et l'onde-représente une liaison cis ou syn et leurs sels. 4. L'acide (c-(amino-2-thiazolyl-4)-O-(carboxy-l-méthyl-- 1-éthoxyimino)acétamido)-7- (carboxy-4-hydroxy-3-isothiazolyl- )thiométhy)-3-L3_ -céphem-carboxyliîqde-4 selon l'une quelcon- que des revendications 1 ou 2. 5. L'acide (X-(amino-2-thiazolyl-4)-@ (carboxy-l-cyclobutyl- 1-oxyimino)acétamido -7--(carboxy-4-hydroxy-3-isothiazolyl- )thiométhyl1-3- /3-céphem-carboxylique-4 selon l'une quelcon- que des revendications 1 ou 2. 6. L'acide( a-(amino-2-thiazolyl-4)-c-(carboxy-l-cyclopentyl- l-oxyimino)acétamidoj -7-L(carboxy-4-hydroxy-3-isothiazolyl- )thiométhylj -3- A 3-céphem-carboxylique-4 selon l'une quelcon- que des revendications 1 ou 2. 7. L'acide (-(amino-2-thiazolyl-4)-c- L-carboxybenzyloxyimino)- acétamido -7-((carboxy-4-hydroxy-3-isothiazolyl-5)thiométhyl -3-L\ 3céphem-carboxylique-4 selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2. 8. Une composition pharmaceutique contenant un composé ou son sel selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 et un excipient ou diluant acceptable pharmaceutiquement. 9. Un procédé de production d'un composé de la céphalosporine selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il comporte la réaction du composé re- présenté par la formule N- C- COOH Nr-OR 4 protégé-HN dans laquelle R4 représente R défini ci-dessus dans lequel le groupe carboxy est protégé, ou un dérivé réactif de celui- ci avec un composé représenté par la formule S Ra Rb H2 I X N CH2 S-i5s/N O COOR5 dans laquelle Ra et Rb ont la même signification que dans la revendication.2, R5 représente un groupe protecteur du groupe carboxy et la libération des groupes protecteurs. du produit réactionnel et, si désiré, une réaction supplémentaire du produit obtenu avec une base ou un acide acceptable pharmaceutiquement. 10. Un procédé de production d'un composé de la céphalosporine elon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il comporte le réarrangement du composé représenté par la formule 2N C-CONH S R a Rb R6 3 1 N---OR N R O2 COOH dans laquelle R, Ra, Rbet r-u_- ont la même signification que dans la revendication 3, R6 représente un groupe amino ou un groupe amino protégé en présence d'une base et lorsque R6 est un groupe amino protégé, la libération du groupe pro- tecteur du produit ainsi obtenu, et, si désiré, une réaction supplémentaire du produit obtenu avec une base ou un acide acceptable pharmaceutiquement.