Brevet FR2501197A1 — publié le 19820910

2501197' L'invention concerne de nouveaux complexes de platine-diamine, un procédé pour leur préparation, un procé- dé pour la préparation d'un médicament utilisant un tel com- plexe de platine-diamine pour le traitement du cancer, comme des grosseurs et des tumeurs malignes, ainsi qu'un médica- ment obtenu par application de ce procédé. Selon la littérature, il est connu que des com- plexes de platine-diamine sont utilisables pour le traite- ment du cancer. Voir par exemple l'article de B..iosenberg et L. van Camp, Cancer Research 30 (1970) 1799-1802 et l'arti- cle de A.P. Zipp et S.C. Zipp, 3. Chem. Ed., 54 (12) (1977), page 739 qui décrivent l'utilisation de chlorure de platine- diamine-cis pour le traitement du cancer. Il y est mentionné que ces composés du platine présentent un large spectre en tant qu'agents antitumoraux mais qu'ils présentent également des inconvénients importants, notamment une toxicité vis-à- vis des reins. Comme méthode pour combattre la toxicité ré- nale, il est proposé une combinaison du dichlorure de pla- tine-diamine-cis avec une autre substance ou avec l'utilisa- tion de grandes quantités de liquide ou d'autres techniques pour provoquer un écoulement convenable à travers les reins. D'autres complexes de platine-diamine sont dé- crits dans 3. Clinical Hematol., Oncol., 7 (1) (1977), pages 114-134, Wadley Medical Bulletin, vol. 7,nI 1, pages 114-134, Chem. and Eng. News, 6 Juin 1977, pages 29-30 et dans l'ar- ticle dans Cancer Chemotherapy Reports Partie 1, vol. 59, nO 3, mai/Juin 1975, pages 629-641. Il ressort de tous ces passages de la littérature que les complexes possèdent une to- xicité vis-à-vis des reins. D'autres références se rapportant aux complexes de platine-diamine sont M. L. Tobe et A.R. Kohkhar, 3. Clinical Hematol. Oncol. 7 (1) (1977), les demandes de brevets NL 78.10.431, 79.03.050 et 79.03.048 et 3. Clinical Hematol. Oncol., 7(1) (1977), pages 231-241. Dans la demande de brevet NL 79.04.740 sont dé- crits de nouveaux complexes de platine-diamine qui sont bien adaptés au traitement du cancer et présentent peu ou pas de toxicité rénale. Celle ci concerne des complexes à ligands dits "bidentés" de platine divalent, caractérisés par la formule 6 ci-après: R4 1R \ / C -----NH2 Pt / X R. C NH X R3 dans laquelle le ligand bidenté est une propane diamine sub- stituéeou non substituée. Lesdits eomposés manifestent peu ou pas de toxicité rénale à cause de la nature des substi- tuants Rl, RZ, R3 et R4. La demande de brevet NL 80.00.032 décrit également de tels complexes, qui se prêtent bien au traitement du cancer et ne présentent aucune toxicité rénale. D'après les demandes de brevet NL 73.04.880, 7.304.881, 7.304.882 et 7.703.752, on connait un grand nom- bre de complexes de platine-diamine parmi lesquels le com- posé répondant à la formule 7 ci-après: Pt 7 lNH c Dans tous les composés comportant un cycle, les atomes d'azote sont directement liés au cycle. Les composés des trois demandes de brevets NL mentionnées en premier ont été comparés à du dichlorure de platine-diamine-cis et sem- blent être plus actifs. Rien n'est mentionné dans aucune des demandes, à propos d'une toxicité rénale. La présente invention concerne de nouveaux com- plexes de platine-diamine qui sont caractérisés par les for- mules 1 et 2 ci-après: Z01197 ' o CH2-NH2 C C C-NH R-' \ / H 2 2 H C _ _ __ H R4 Y X \ 1/ Pt YI x y CH NH X 1 5 R1H'_ - 2 2 Pt" X l' C C N H C- Pt X R2 \ CC/ -._ H 2 H | \ 3 H R4 dans lesquelles R1 et R2 sont, indépendamment l'un de l'au- tre, un atome d'hydrogène ou un groupe aikyle substitué ou non substitué, un groupe cycloalkyle, aryle ou aralkyle subs- titué ou non, tandis que R1 et R2 ensemble peuvent être un groupe cycloalkyle substitué ou non substitué, R3 et R4, sont, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, aryle ou aralkyle, substitué ou non substitué, et X est un atome de chlore, de brome ou d'iode, un radical sulfate, un reste carboxylate substitué ou non sub- stitué, tel qu'un radical acétate ou acétate substitué, un groupe oxalate, malonate, hydroxymalonate ou un groupe ma- lonate autrement substitué ou un groupe carboxyphtalate, le groupe Y est, indépendamment de X, un atome de chlore, de brome ou d'iode, un groupe hydroxyle, un groupe nitrate ou un groupe carboxylate. Les composés préférés selon l'invention sont ceux répondant aux formules 3, 4 et 5 ci-après: H CH2-NH2 Cl Ci C. Pt., H3C- ' H 1 H-C -C-CH I I H H CI OH H1 CH2-NH2 C 1 3 C/... NH2/ Ci H3C Z """ HC_Y C NH2 OH 1 H C I l\ c. H H 3 H CCH -NH C CN H 2 3 H-C-CH H H H 3 Ci Pt Ci Les composés manifestent une activité antitumorale éle- vée vis-à-vis d'un grand nombre de types de cancers diffé- rents, comme la leucémie lymphoide L 1210. Pour les renseignements concernant ce protocole d'essai, on pourra se référer aux instructions 14, Screening Data Summary Interpretation and Outline of Current Screen, Drug Evaluation Branch National Cancer Institute, Bethesda, Maryland 20014, 1977, T/C est le temps de survie pour des LJO,1?7 souris traitées (T) par rapport à des souris non traitées (C); à un T/C > 125, on parle d'une activité antitumorale significative. C'est ainsi par exemple que l'activité des com- posés de formule 5 vis-à-vis de la leucémie lymphoide L 1210 (T/C = 214 à une dose de 120 mg/kg ip) est supérieure à cel- le du dichlorure de platine-diamine-cis (cis-PDD) qui est utilisé dans la pratique pour le traitement du cancer (T/Ct 157-186 à une dose de 4-10 mg/kg ip). Entre autres égale- ment, une activité a été observée vis-à-vis du mélano-car- cinome B16 (T/C = 155 à une dose de 4 mg/kg ip) et vis-à-vis du carcinome pulmonaire de Lewis. Contraitement au cis-PDD susmentionné, les com- posés de l'invention ne présentent pas d'effet nuisible sur l'activité des reins (toxicité rénale). Ceci peut être dé- terminé par le dosage de l'azote uréique dans le sang, le nom- bre BUN ainsi dénommé (= pourcentage d'azote uréique dans le sang). C'est ainsi par exemple que pour l'administration ip du composé de formule 5 à des souris, on n'a observé au- cune augmentation du nombre BUN pour des doses de 102, 136 et 181 mg/kg. Activité antitumorale La préparation des composés selon l'invention est illustrée dans les exemples suivants. Les composés ont été préparés selon les procédés de G.L. Johnson, Inorg.Synth. VIII, 242-244 et de Basolo et al., 3.Am. Chem. Soc.72 (1950) 2433. Le procédé selon l'invention pourl'obtention de médicaments pour le traitement des cancers contenant à titre de complexe de platine-diamine un composé selon l'invention consiste à mettre un tel composé sous une forme appropriée pour l'administration. EXEMPLE I Cis-dichloro-l-amino-2-aminométhyl-3,3,5-triméthyl-cyclo- pentane-platine (II) répondant à la formule 5: 2501197l CH.2-NH 2 C 1 H H3C /\H C CI - NH2 2C1 H-C-C- ooCH 3 H/C H, C------H H H 3 Du 1-amino-2-aminométhyl-3,3,5-triméthylcyclo- pentane, 2HCI (2,2g) et du K2PtC14 (4,15g) ont été dissous dans 40 ml d'eau. Le mélange a été chauffé à 95-100C et une solution de 1 g de NaOH dans 20 mi d'eau a été ajoutée goutte à goutte à une vitesse telle que le pH était mîain- tenu à une valeur et consécutivement séché. Rendement: 3,4 g (85%) Point de fusion: 2600C Analyse (% en poids) Calculé: C 25,60 H 4,77 N 6s63 C1 16,79 Trouvé: 25,6 4,8 6,7 16,8 Spectre RMN-H1 dans DMSO-d6 (Varian T-60) par rapport à TMS: CH3 0,93 ppm CH2 1,22,4 ppm NH2 4,90 ppm (large)(3,97-6,13) Spectre IR dans CsI -1 -1 cml cml 3420 (w) 1460 (s) 3250 (m) 1370 (s) 3200 (m) 1200 (s) 3130 (m) 1100 (m) 2960 (m) 990 (w) 250l197 -1 -1 cm cm 2779 (m) 750 (w) 1570 (s) 320 (s) (Pt-Cl). EXEMPLE II Cis-tétrachloro-l-amino-2-aminométhyl-3,3,5-triméthyleyclo- pentaneplatine (IV) répondant à la formule 3: C1 Ci CH2-NH2 I- H C CH NH Pt Pt H3C C-NH2 c H3C __ C C CH3'- H 1C H H 2 g de cis-dichloro-l-amino-2-aminométhyl-3,3, -triméthylcyclopentaneplatine (II) ont été mis en suspen- sion dans 20 ml d'eau distillée. On a ensuite chauffé jusqu'à 70 C, après quoi on a introduit sous agitation du chlore gazeux pendant une heure. L'excès de chlore gazeux a été éliminé par pas- sage d'air à travers le mélange réactionnel (température C). Le mélange réactionnel a été refroidi et la substance solide a été filtrée, lavée à l'eau et séchée sous vide. Poids de la substance solide jaune: 1,8 g (77%) Analyse: (% en poids) Calculé: C 21,92 H 4,09 N 5,68 Trouvé: 22,5 4,0 5, 7 Spectre RMN-H1 dans DMSO-d6 (Varian T-60) par rapport à TMS: CH3 1,0 ppm CH2 1,23-2,33 ppm NH, 5,82-8,05 ppm (max. 6,98 ppm) -1 Spectre IR (pastille de CsI): Pt-Cl 340 cm. EXEMPLE III Cis-dichloro-trans-dihydroxy- 1- amino-2-aminomét5yl-3,35- triméthyl-cyclopentane-platine (IV) répondant à la for- mule 4: OH c ci H.-CH -NH I 2 H H2 NH2 Pt H3C H3 C C/ NH OH Cl N 2 H3C C- Z NH H-C-C _ I I - CH H H 2 g de cis-dichloro-l-amino-2-aminométhyl- 3,3,5-triméthyl-cyclopentane-platine (II) ont été mis en suspension dans 5 ml d'eau distillée.On y a ajouté 20 ml de peroxyde d'hydrogène à 30% (excès de + 9 fois). Le mé- lange a été agité pendant 0,5 heure à la température am- biante, puis pendant 1 heure à 70-90 C. La suspension a été refroidie et la substance solide a été filtrée, lavée à l'eau et séchée sous pression réduite. Poids de la substance solide jaune pale: 0,85 g (39%) Analyse (% en poids) Calculé: C 23,69 H 4,86 N 6,14 Trouvé: 23,8 4,7 5,9 Spectre IR (pastille de CsI): Pt-Cl 320 cm 1 -Pt-O 560 cm1 Pt-O 560 cm Z501197 REVENDICATIONS 1. Complexes de platine-diamine, répondant aux formules 1 et 2 HC / CH2-NH 2 X N Pt C NH Y R2 / - C 'H 2 H R4 X CH2-NH2 2 H - C\ P t 2 C -NH X R H /N 2 C-C-R 3 H H R4 dans lesquelles R1 et R2 sont, indépendamment l'un de l'au- tre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle substitué ou non substitué, un groupe cycloalkyle, aryle ou aralkyle subs- titué ou non, tandis que R1 et R2 ensemble peuvent être un groupe cycloalkyle substitué ou non substitué, R3 et R4, sont, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle,aryle ou aralkyle substitué ou non subs- titué, et X est un atome de chlore, de brome ou d'iode, un radical sulfate, un reste carboxylite substitué ou non substitué tel qu'un radical acétate ou acétate substitué, un groupe oxalate, malonate, hydroxymalonate ou un groupe malonate autrement substitué ou un groupe carboxyphtalate, le groupe Y est,indépendamment de X, un atome de chlore, de brome ou d'iode, un groupe hydroxyle, un groupe nitra- te ou un groupe carboxylate. 2501197' 2. Complexe de platine-diamine caractérisé en ce qu'il répond à la formule 3: Cl H CH -NH 2 Cl H CC Pt3 H3C c C NH i\ ci H. C / I '4 ' H c2 3 H. C -CH [ i H H 3. Complexe de platine-diamine,caractérisé en ce qu'il répond à la formule 4 OH CH2 -NH C / H s c by- Pt4 H3C / \/ | Ci C C NHIC C-H. C / 'H-- - NH2 OH 3C H-C-C.. H,. CH H H CH3 4.Complexe de platine-diamine, caractérisé en ce qu'il répond à la formule 5 C CH 2 -NH -,t / Cl P t- H3C /\ C- NHCl H3C /\ CH 2 H H 5. Procédé pour l'obtention d'un médicament pour le traitement du cancer utilisant un complexe de pla- tine-diamine comme composé actif, caractérisé en ce que ú501197 à titre de composé actif à base de complexe de platine- diamine on met sous une forme convenant à l'administra- tion un composé tel que défini dans la revendication 1. 6. Procédé selon la revendication 5, carac- térisé en ce que à titre de complexe de platine-diamine on utilise le composé selon la revendication 2 répondant à la formule 3: C1 Pt Ci H3C / C- H C / \ / %i H H Cl Ci 7. Procédé selon la revendication 5, carac- térisé en ce que à titre de complexe de platine-diamine on utilise le composé de la revendication 3 répondant à la formule 4 HC \C H3C H3C- -\ H C H CH2-NH2 OH C Pt / \C. / \ / -1H H 2 OH- CH " H 3 C Cl C1 8. Procédé selon la revendication 5, carac- térisé en ce que à titre de complexe de platine-diamine on utilise le composé de la revendication 4 répondant à la formule 5: -5503197 H CH2- NH2 Pt C1 HCH c,c 3 H--- C--C / / CH H H 9. Médicament façonné obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 8.