Brevet FR2505826A1 — publié le 19821119

Dérivés d'isoprénylamine et compositions pharmaceutiques préparées avec ces dérivés. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés d'lsoprénylamine et leurs sels d'addition avec un acide, utllespour combattre les infections virales de l'homme et d'animaux vertébrés. On conna Ut diverses substances auxquelles on attribue des effets préventifs ou calmants pour des maladies provoquées par des virus sur un animal vertébré ou qu'on a reconnu 1 ecomme pouvant soulager les symptômes de maladies en augmentant de façon significative l'activité anticorps de l'animal Les produits anti-viraux connus englobent l'inter- féron, les substances capables d'induire l'interféron,telles que les inducteurs (inducteurs d'interféron) et les substances synthétiques telles que le chlorhydrate d'amantadine ou méthl- sazone qui exercet directement un effet d'inhibition sur la propagation du virus L'interféron est uneglycoprotéine ayant une activité antivirale et antitumorale, ladit glycoprotéine étant produite, in situ par des cellules d'un animal vertébré lorsque lesdites cellules sont infectées par un virus L'in- terféron est connu comme étant thérapeutiquement efficace contre les maladies infectieuses virales ainsi que contre le cancer Des inducteurs connus qui induisent l'interféron dans des animaux vertébrés, par un procédé autre qu'infections vira- les, englobent des substances naturelles à haut poids molécu- laire telles que l'acide ribonucléique à double hélice de bactériophage de certaines espèces ou des substances synthé- tiques à haut poids moléculaire telles que l'acide ribonuclél- que à double hélice Comme représentants caractéristiques de 0 ce dernier on peut citer l'acide polyinosinique l'acide polycytidylique ou des inducteurs de bas poids moléculaire tels que la tirolone. Cependant, la production de l'interféron comporte le problème de sa purification et on n'a pas encore trouvé un procédé économique pour la production d'lnterféron Par ailleurs, des inducteurs classiques d'interféron n'ont pas encore été mis en pratique, principalement à cause de leur toxicité Les agents antiviraux synthétiques qui exercent directement un effet d'lnhlbltlon sur la propagation des virus et qui sont commercialement disponibles à présent, ne peuvent 8 tre utilisés pour la guérison quedun nombre limité de maladies causées par des virus et un besoin existe de nouveaux agents synthétiques antlviraux Les inventeurs ont fait de nombreuses recherches pour trouver des composés capa- bles de produire l'lnterféron de haute efficaclté et ayant en outre une activité antivirale dans le domaine biologlque et ils ont découvert que les composés ayant la formule générale (I) ainsi queleursel d'addition avec un acide présentent une excellente aptitude d'induire l'interféron et présentent en même temps une activité antivlrale dans les essais biologiques. La présente invention concerne la fourniture d'une nouvelle classe de dérivés isoprénylamine représentés par la formule générale suivante / R 1 N R 2 (I) *R 3 dans laquelle au moins un ou deux des R, R 2 et R 3 représentent CH 3 R 2 R 3 H+CH -CH-CH 2 +n (dans laquelle N représente un nombre entier A B de 2 à 10,et A et B représentent chacun un atome d'hydrogène ou peuvent con Jointement former un groupe de liaison, et si n vaut 4, A et B peuvent être une combinaison des deux cas susmentlonnés) ou bien R 2 et R 3 peuvent,ensemble avec l'atome d'azote adjacent,former un noyau 1,7,10,16-tétra-oxa-4,13- diazacyclo-octadécaneet le restedes R 1, R 2 et R peut être 0 un groupe hydroxyéthyle, phényle, benzyle, benzyl substitué sur le noyau, phénéthyle, phénéthyl substitué sur le noyau, c-hydroxyphénfthyle ou phénylbutyle ou bien un groupe ayant la formule R a +Alkylène+ N (dans laquelle le terme "Alkylène" Rb désigne un chatne alkylène inférieure qui peut être substituée par un groupe hydroxyle, Ra et Rb qui peuvent être identiques ou différents représentent de l'hydrogène,des groupes hydroxy- éthyle, alkye inférieurs ou benzyle éventuellement substitué sur le noyau ou bien Ra et Rb peuvent être un résidu divalent qui ensemble avec l'atome d'azote adjacent forment une pipéra- zine substituée par le rédical hydroxyle sur l'atome N') et ses sels acides -d'addition Pour la préparation des dérivés lsoprénylamine représentés par la formule générale (I) men- tionnée el-dessus, et ses sels acides d'addition, on peut adopter le procédé connu dans lequel l'alcool isoprényle (par exemple décaprénol, solanésol, phytol ou géraniol) repré- senté par la formule générale CH 3 H +CH 2-C-CH-CH -OH {II) 2 A B dans laquelle A, B et N sont comme définis ci-dessus, est d'abord transformée en un halogénure correspondant(par exemple le bromure de géranyle, bromure de solanésyle, bromure de phytyle ou bromurede décaprényle) ou en un ester d'acide aryl- sulfonique (par exemple tosylate de décaprényle ou tosylate de solanésyle) et l'halogénure ou l'ester, résultahts,est ensuite mis à réagir en présence ou en l'absence d'une base avec un composé représenté par la formule générale R 2 NSH HN / (III) dans laquelle R 2 et RD sont comme définis ci-dessus. Cette réaction est habituellement mise en oeuvre dans un solvant organique Comme solvant organique utilisé de préfé- rence,on peut citer les solvants courants tels que le méthanol, le l'éthanol, le chloroforme, l'éther isopropylique,/benzène et l'acétate d'éthyle Dans la pratique de cette réaction, il est préférable d'utiliser une grande quantité du composé amino représenté par la formule générale (III), ou bien la réaction est mise en oeuvre à la température comprise entre la température ambiante et 100 C,en présence d'une base (par exemple hydroxyde de sodium,hydroxydedepotassm,oer'bonatedesolum, de carbcnate/potasium Aprèsla fin de la réaction, on peut obtenir un dérivé d'Isoprénylamine désiré en traitant le liquide réac- tionnel résultant, selon des techniques usuelles d'isolation et de purification telles qu'extraction, concentration, chro- matographie sur colonne, cristallisation et des techniques similaires. Pour la production des composés de formule généra- le (I),qui contiennent un groupe amino primaire ou secondaire on peut adopter un autre procédé selon lequel on fait réagir à O ' à 50 C, un composé représenté par la formule générale R' C O X (IV) oh R' est un groupe phényle, phényle subsituté ou benzyle,et X est de l'halogène, en présence d'une base (amine tertiaire telle que pyridlne et triéthylamine) pour obtenir un composé acylé,et ce composé N-acylé est ensuite réduit avec un agent réducteur (hydrure d'aluminium-lithium) Cette réaction est effectuée habituellement à une température de la température ordinaire à 60 C dans un solvant organique comme le tétra- hydrofuranne ou l'éther Une fois la réaction terminée, le dérivé d'isoprénylamine désiré peut être produit en trai- tant le liquide réactionnel selon des techniques usuelles d'isolation et de purification telles que extraction, concen- tration, chromatographie sur colone, cristallisation et techniques similaires. En outre parmi les composés représentés par le formule générale (I) ceux dans lesquelles un ou deux des R 1, R 2 et R 3 représentent un groupe /Ra 3 CH 2-CH-C Hi-N OH Rb dans lequel Ra et Rb sont comme défins ci-dessus peuvent être préparés également par le procédé suivant C'est-à-dlre que ces composés tels qw rappelés ci-dessus sont préparés en faisant réagir l'halogénure ou l'ester d'acide arylsulfo- nlque,susmentionnés en présence ou en l'absence d'une base avec un composé représenté par la formule générale H 2 N R' (V) dans laquelle R' représente un groupe benzyle substitué ou bien un groupe phénéthyle substitué ou non substitué, pour obtenir un composé représenté par la formule générale CH 3 H t CH 2-C-CH-CH 2 NH-R' (VI) (I) AB dans laquelle R', A, B et N sont comme définis ci-dessus, puis en faisant réagir le composé résultant en présence ou en l'absence d'une base avec un composé représenté par la formule générale CH 2 -H C 2 x (VII) o dans laquelle X représente un halogène, pour obtenir un composé représenté par la formule générale CH R' 13 - H 2 CH -C-CH-CH 2 J N -CH -CH-CH (VIII) 21 1 2 n\ A B O dans laquelle A, B, N et R' sont comme définis ci-dessus puis en faisant réagir le composé résultant avec un composé amino représenté par la formule générale R HN (XI) Rb dans laquelle Ra et Rb sont comme définis ci-dessus La réaction mentionnée ci-dessus dans laquelle le composé repré- senté par la formule générale (XI) est utilisé comme réactif est effectuée de préférence en utilisant un grand excès dudit composé dans un solvant alcoolique (par exemple méthanol ou éthanol) ou en l'absnece de tout solvant Cette réaction est effectuée convenablement à une température allant de la température ordinaire Jusqu'à 100 C Une fois la réaction terminée, un dérivé Isoprénylamine désiré peut 9 tre obtenu en traitant le liquide réactionnel résultant selon des procé- dés d'isolement et de purification classiquestelsque l'extrac- tlon, la concentration, la chromatographie sur colonne, la cristallisation et procédés analogues. Un sel d'addition avec un acide de dérivé de l'isoprénylamine ainsi produite, peut être obtenu, en mélan- geant ledit dérivé dans un solvant approprié (par exemple l'acétone ou l'acétate d'éthyle) avec un acide désiré pour former un sel et en utilisant des techniques telles que con- centration ou cristallisation du sel Les sels d'addition avec un acide appropriés pour être utilisés comme médicament englobent, par exemple, ceux obtenus avec les acides chlorhy- drique, acétique, citrique, fumarique, lactique et des acides similaires. Ci-dessous sont illustrés les exemples de prépara- tion de dérivés Isoprénylamine de la présente invention. Exemple de préparation 1 Chlorhydrate de N-décaprényl-N-( 2-hydroxy-2-phényléthyl)- éthanoloamlne A 100 ml d'une solution d'éthanol contenant 16,4 g de N-( 2hydroxy-2-phényléthyl)éthanolamine, 100 ml d'une solution d'éther lsopropylique ontenant 20 g de bromure de décaprényle sont a Joutés goutte à goutte à la température ordlnalre, pendant 1 heure,en agitant Le mélange est agité à la tempérautre ordinaire pendant 3 he Ures et chauffé au reflux pendant encore 1 heure en agitant Après refroldlsse- ment,on ajoute au liquide réactionnel 100 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5 % et on extrait avec l'éther ilsopropylique L'extrait est lavé avec de l'eau et une solu- tion saline saturée, sdché sur du sulfatede sodium anhydre puis concentré sous pression réduite Les 18,1 g du concentré ainsi obtenu sont chromatographiés avec un mélange chlorofor- me-acétate d'éthyle sur une colonne remplie avec 200 g de gel de silice pour obtenir 15,3 g d'un produit huileux. Ce produit huileux est dissous dans 50 ml d'acétone, faible- ment acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther puis laissé reposer toute une nuit dans un réfrigé- rateur La masse cristallisée est séparée par filtration et séchée pour obtenir 13,6 g de chlorhydrate de N-décapré- nyl-N-( 2-hydroxy-2-phényléthyl)éthanolamine représentée par la formule mentionnée ei-dessous CH 3 j OH H CH CH C 2 c, HC_ OH Ci-dessous sont données les valeurs des proprié- tés physiques mesurées du composé en titre. Point de fusion: 58,6-59,9 C RMN (valeurgdans CDC 13)(base libre): 7,30 ( 5 H, s) 4,93-5,32 ( 10 H, br) 4,170 ( 1 H, t, J= 6 Hz) 3,65 ( 2 H, t, J= 6 Hz) 3 23 ( 2 H, d, J= 7 Hz) 2,50-2,92 ( 4 H, m) 2 00 ( 36 H, br-s) t 1,59 ( 33 H, s) Analyse élémentaire pour C 60 H 95 N 02 H Cl l/2 H 20): Calculé Trouvé C (%) 79,37 79, 58 H (%) 10,76 10 79 N (%) 1 54 1, 53 Exemple de preéparation 2 N-( 3,4-diméthoxybenzyl)dlsolanésylamine A 100 ml d'une solution éthanollque contenant g de 3,4diméthoxybenzylamine,100 ml d'une solution d'éther isopropylique contenant 30 g de bromure de solanésyle sont a Joutés goutte à goutte à la température ordinaire en l'espace d'une heure avec agitation Le mélange est agité à la tempé- rature ordinaire pendant 3 heures et chauffé au reflux pendant encore 1 heure en agitant Après refroldlssement, on a Joute au liquide réactionnel 100 ml d'une solution aqueuse d'hydroxy- de de sodium à 5 % et on extrait avec de l'éther isopropylique. L'extrait est lavé avec de l'eau et une solution saline saturée, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pres- sion réduite Les 33,6 g du concentré obtenu sont chromato- graphlés avec une solution de chloroforme-acétate d'éthyle sur une colonne chargée avec 350 g de gel de silice pour obtenir 7,1 g de N-( 3,4diméthoxybenzyl)dlsolanésylamine représentée par la formule mentionnée cidessous CH 13 OCH H CH 2 C = CH -CH 2)9 3 CH N OCO C 3 H CH 2 C = CH CH 2)9 CI-dessous sont données les valeurs des propriétés physiques mesurées du composé en titre. n 21,5 = 1,5181 RMN (valeur; dans CD C 13): 0 6,71-6,92 ( 3 H, m) 4,9-5,3 ( 18 H, br) 3,83 ( 6 H, s) 3,46 ( 2 H, s) 3,00 ( 4 H, d, J= 7 Hz) 2,02 ( 64 H, br) ( 60 H, s) 1,,60 Analyse élémentaire (pour C 99 H 157 N 02): Calculé Trouvé C (%) 85,34 85,59 H (%) 11, 36 11,51 N (%) 1,01 0,97 Exemple de préparation 3 Trichlorhydrate de N,N-di( 3-aminopropyl) décaprénylamine A l O 0 ml d'une solution chloroformique contenant g de dipropylènetriamine, 100 ml d'une solution chlorofor- mique contenant 40 g de bromure de décaprényle sont ajoutés goutte à goutte à la température ordinaire, en l'espace d'une heure,en agitant Le mélange résultant est agité à la tempé- rature ordinaire pendant encore 3 heures Le liquide réaction- nel est concentré sous pression réduite pour en chasser le chloroforme et le concentré résultant est extrait avec de l'acétate d'éthyle L'extrait est lavé avec de l'eau et une solution saline saturée séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite pour obtenir 48,lg de concentré Le concentré est ensuite dissous dans 100 ml d'éther isopropylique et on y ajoute 20 g de carbonate de sodium Au mélange résultant tout en refroidissant avec de l'eau glacée, 30 ml d'anhydride trifluoroacétique sont ajoutés goutte à goutteen l'espace d'une heure, en agitant,et le mé- lange est agité pendant encore 3 heures tout en refroidissant. Une fois la réaction terminée,le liquide réactionnel est fil- tré pour séparer les matières insolubles et le filtrat est concentré sous pression réduite Au concentré on a Joute envi- ron 50 ml de benzène puis on concentre sous pression réduite. Les 49,3 g du concentré obtenu sont chromatographiés avec un mélange benzène-acétate d'éthyle sur une colonne remplie avec 500 g de gel de silice pour obtenir l O,1 g de N,N-di- ( 3-trifluoroacétylaminopropyl)décaprénylamine auxquels on ajoute 100 ml d'une solution éthanolique à 10 % d'hydroxyde de potassium et on chauffe au reflux pendant 1 heure Après refroidissement,on a Joute au liquide réactionnel 300 ml d'eau puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle L'extrait est lavé avec de l'eau et une solution saline saturée, séché sur du sulfate de sodium anhydre puis concentré sous pres- sion réduite Les 8,9 g de concentré sont dissous dans 50 ml d'acétone, additionnés d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther pour acidifier faiblement puis concentrés à siccité sous pression réduite pour obtenir 9,1 g de trl- chlorhydrate de N,N-dil( 3-aminopropyl)décaprénylamine repré- senté par la formule suivante CH 3 H+CH -C=C 20 N 3 HC 1 2 -C 24-10 N NH 2 lci-dessous sont données les valeurs des propriétés physiques mesurées du composé en titre. Point de fusion: Etat semblable au caramel RMN (valeurc dans CDC 13) ( base libre) 4 e 9-5,3 ( 10 H, br) 3,00 ( 2 H, d, J= 7 Hz) 2,32-2,86 ( 8 H, m) 2,02 ( 36 H, br) i 61 ( 37 H, s) Analyse élémentaire (pour C 56 H 97 N 3 3 H Cl H 20): Calculé Trouvé C (%) 71, 57 71, 66 H (%) 10,94 10,81 N (%) 4, 47 4 13 l 1 Exemple de préparation 4 Trichlorhydrate de N,N-dl( 3amlnopropyl)solanésylamlne Le même procédé que dans l'exemple de prépara- tlon 3 est effectué pour la réaction du bromure de solanésyle avec la dipropylènetriamine donnant ainsi le trlchlorhydrate de N,N-di( 3-aminopropyl)solanésylamine ayant la formule sui- vante CH 3 H+CH H+C-2 CH-C=CH-CH 2-N HNH C 2 9 NH 2 Ci-dessous sont indiquées les valeurs des propriétés physiques mesurées du composé en titre. Point de fusion: Etat semblable au caramel RMN (valeurjdans CDC 13) (base libre) 4, 9-5 '3 ( 9 H, br) 3,05 ( 2 H, d, J= 7 Hz) 2,33-2,90 ( 8 H, m) 2, 00 ( 32 H, br) 1 60 ( 34 H, s) Analyse élémentaire (pour C 51 H 89 N 3 3 H Cl-12 H 20): Calculé Trouvé C (%) 68,85 68,93 H (%) 10,88 10,91 N (%) 4 j 72 4,51 Exemple de préparation 5 Dichlorhydrate de N-solanésyl-N,N'-bis ( 3,4-diméthoxybenzyl)- éthylènediamine A 200 ml d'une solution éthanolique contenant g d'éthylènediamine,200 ml d'une solution d'éther isopro- pylique contenant 89 g de bromure de solanésyle sont ajoutés goutte à gouttejà la température ordlnaireen l'espace de 2,5 heuresen agitant Le composé résultant est agité à la température ordinaire pendant 3 heures puis chauffé au reflux pendant encore 1 heure en agitant Après refroidissement, ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 5 % sont a Joutés au liquide réactionnel puis on extrait avec de l'éther lso- propylique L'extrait est lavé avec de l'eau et une solution saline saturée, séché sur du sulfate de sodium anhydre puis concentré sous pression réduite Les 93, 2 g obtenus du concen- tré sont dissous dans 500 ml d'acétone, additionnés d'une solu- tion éthérée d'acide chlorhydrique pour acldifier faiblement puis laissés au repos à la température ordinaire toute la nuit. La masse cristallisée est séparée par filtration et séchée pour obtenir 47,1 g d U chlorhydrate de N-salonésyléthylène- diamine brut A 100 ml d'une solution chloroformique conte- nazt 23,5 g du chlorhydràte de N-solanésyléthylènediamine brut ainsi obtenu sont a Joutés 25 ml de pyrldine puis/après avoir ajouté goutte à goutte à la température ordinaire 100 ml d'une solution chloroformique contenant 15 g de chlorure de 3,4- diméthoxybenzoyle,en l'espace de 1 heure, en agitant, le mélange résultant est agité à la température ordinaire pendant encore 2 heures Le liqule réactionnel est extrait avec de l'éther isopropylique et l'extrait est lavé avec de l'eaude l'acide chlorhydrique à 5 % une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5 % et une solution saline saturée, séché sur du sulfate de sodium anhydre puis concentré sous pression réduite. Les 31,3 g de concentré obtenu sont chromatographiés avec un mélange chloroforme-acétate d'éthyle sur une colonne remplie avec 350 g de gel de silice pour obtenir 28,3 g de N-solané- syl-N,N'-bis( 3,4-dlméthoxybenzoyl)éthylènedismine A 200 ml d'une solution d'éther diéthyllque anhydre contenant de la N-solanésyl-N,N'- bis( 3,4-diméthoxybenzoyl)éthylènedjimine, sont ajoutés par petites portions,à la température ordinaire,3,8 g d'hydrure de lithium-aluminium en agitant Le mélange résul- tant est agité à la température ordinaire pendant 1 heure puis chauffé au reflux pendant 3 heures en agitant Après décompo- sition avec de l'eau de l'hydrure de llthium-aluminlum n'ayant pas réagi, le liquide réactionnel est extrait avec de l'éther isopropylique L'extrait est lavé avec de l'eau et une solu- tion saline saturée, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite Les 28,6 g du concentré obtenus sont chromatographiés avec un mélange chloroforme- acétate d'éthyle sur une colonne remplie avec 300 g de gel de silice pour obtenir 17,5 g d'un produit huileux Ce produit huileux est dissous dans 500 ml d'acétone, additionné d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique pour acidifier faible- ment puis laissé au repos toute la nuit dans un réfrigérateur. La masse cristallisée est séparée par filtration puis séchée pour obtenir 10,7 g de dichlorhydrate de N-solanésyl-N,N'- bis( 3,4-diméthoxybenzyl)éthylènediamine représenté par la formule suivante OCHS O OCH 3 CH 3 OCH 3 1 3 N ( 32 H Cl H CH c 2 = CH CH 2 -), N ' OOO 2 +C 29 NHOC H 3 Ci-dessous sont indiquées les valeurs des propriétés physiques mesurées du composé en titre n D 175 = 1 15238 ii RMN (valeur j dans CDC 13) ( base libre): 6, 67-6) 97 ( 6 H, br) 4, 82-5751 ( 9 H, br) 3,83 ( 12 H, s) 3, 63 ( 2 H, s) 3 J 48 ( 2 H, s) 3,05 ( 2 H, d, J= 7 Hz) 2 > 55 ( 4 H, br) 1,98 ( 32 H, br) 1 58 ( 30 H, s) Analyse élémentaire (pour C 65 H 100 N 204 '2 HC 1 l H 20) Caleulé Trouvé C (%) 73,34 73,67 H (%) 9,85 9,91 N (%) 63 2, 56 Example de préparation 6 de Dlcehlrydrate/N-solane'syl-N,N''-dibenzyléthy 1 lènediamirne On effectue le même procédé que dans l'exemple de préparation 5 pour la réaction du bromure de S lanésyle avec l'éthylènedlamine pour obtenir la N-solanésyléthylènediamine puis pour la réaction de la N-solanésyléthylènediamine avec le chlorure de benzoyle pour obtenir la N-solanésyl-N,Nl Ldl- benzoyléthylènediamine qui est ensuite réduite avec l'hydrure de llthlum-aluminlum pour obtenir le dichlorhydrate de N- solanésyl-N,N'-dibenzyléthylènedlamine représenté par la formule suivante 1 C 3 I H+CH 2-C=CH-CH 29 N NH ' 2 HC 1 2 Cl-dessous sont Indiquées les valeurs des propriétés physi- ques mesurées du composé en titre n D le 15311 MN (valeur 43 dans CDCI) (base libre): 7, 23 ( 10 H, s> 4,9-5,3 ( 9 H, br) 3,65 ( 2 H, s) 3,50 ( 2 H, s) 3,00 ( 2 H, d, J= 7 Hz) 2 > 62 ( 4 H, br-s) 2,00 ( 32 H, br) 1, 160 ( 30 H, s) Analyse élémentaire (pour C 6 H 2 N 2 '2 HC 1 H O): Calculé Trouvé C () 77,58 77 > 72 H () 10 > 25 10,05 N (> 2,97 2) 86 de-Exam Ple de préparation 7 Dichlorhydrate/ N-solanejsyl-N,N '-bis ( 3,4, 5-triméthoxybenzyl)- N'-C 3,4 -diméthoxybenzyl)ethylenediamiine On effectue le m 8 eme procédé que dans l'exemple de préparation 5 pour la réaction du bromure de solanésyle avec l'éthylènediamine pour obtenir la N-solarés Yléthylène- diamine Ensuite après la réaction de la N-solénanésyl- éthylènediamine avec le chlorure' de 3,4,5-triméthoxybenzoyle, le produit de réaction est réduit avec de l'hydrure d'alumi- nlum- llthium pour obtenir la N-solanésyl-N,N'-bls( 3,4,55-trl- méthoxybenzylé thylènedla mine Ensuite> après la réaction de la N-solanésyl-N,N' -bis ( 3,4, 5-triméthoxybenzyl)éthylèned la- mine avec le chlorure de 3,4-diméth Oxybenzoylele produit de réaction est réduit avec de l'hydrure d'aluminium -lithlum pour obtenlrledichlorhydrate de N-solanésyl-N,N' -bis ( 3,4,5- triméthoxybenzy-N' -( 3, 4-diméthoxybenzyl)-éthylènediamine représenté par la formule suivante OCH 3 o OCH 3 CH OC 3 OCH 3 H*H U-CH-CH O O CH 3 2 H Cl 2 3 OCH 3 0 C 3 CI-dessous sont In d Iquées les valeurs des propriétés physi- ques mesurées du comnposé en titre n 17, 5 D 1,5263 * RM 14 (valeur e dans o CDC 3 > (base libre) 6, 456,95 ( 7 H, m) 4, 83-5, 43 ( 9 H, br) 3.480,3,73 ( 24 H 1, s) 3,50 ( 6 H, s) 3,02 ( 2 H 1, d, J= 7 Hz) 1, 99 ( 32 H 1, br) 1,, 60 ( 30 H 1, s) Analyse élémentai Lre (pour C H N O 2 HC H 76 114 2 8 CH 20): Calculé Trouvé -C H (> 9,33 9,21 N %) 2,20 2,13 Exemple de préparation 8 Pr Ichlorhydrate de 4,3 (N-solanésylphénéthylamino)-2- hydroxypropyl,_ 7-1-pi prz 1 ne-éthanol. A 150 ml d'une solution éthanolique contenant g de phénéthylamine, 150 ml d'une solution d'éther iso- propylique contenant 50 g de bromure de solanésyle sont ajoutés goutte à goutte à la température ordinaire, en l'es- pace de 1 heure,en agitant Le mélange résultant est agité à la température ordinaire pendant 3 heures puis chauffé au reflux pendant encore 1 heure en agitant Après refroidis- sement, au liquide réactionnel sont a Joutés 150 ml d'une so- lution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5 % puis on extrait avec l'éther isopropylique L'extrait est lavé avec de l'eau et une solution saline saturée, séché sur du sulfate de sodium anhydre puis concentré sous pression réduite Les 51,8 g au concentré obtenu sont chromatographiés avec un mélange chloroforme-acétate d'éthyle sur une colonne remplie avec B 50 g de gel de silice pour obtenir 131,3 g de N-phénéthyl solanésylamine huileuse Les 31,3 g de/N-phénéthyl-solanésyl- amine ainsi obtenue et 100 ml d'une solution éthanollque con- tenant 30 ml d'épichlorhydrine et 30 ml de triéthylamine sont chauffés au reflux pendant 2 heures en agitant Le liquide réactionnel est extrait avec l'éther isopropylique lavé avec de l'eau et une solution saline saturée séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite pour obtenir 31,9 g de concentré 9 g de celui-ci et 50 ml d'une solution éthanolique contenant 10 g de 1-pipérazine-éthanol sont chauffés au reflux pendant 5 heures en agitant Après refroidissement, au liquide réactionnel sont ajoutés 200 ml d'eau puis on extrait avec l'éther isopropylique L'extrait est lavé avec de l'eau et une solution saline saturée séché sur du sulfate de sodium anhydre puis concentré sous pression réduite Les 10,9 g du concentré obtenu sont chroma- tographiés avec un mélange chloroforme méthanol sur une colonne remplie avec 150 g de gel de silice pour obtenir 6,lg d'un produit huileux Ce produit huileux est dissous dans ml d'acétone, et on y a Joute une solution éthérée d'acide chlorhydrique pour acidifier faiblement puis on laisse au repos à la température ordinaire toute la nuit La masse cristallisée est séparée par filtration puis séchée pour obtenir 4,3 g de trichlorhydrate de 4-/3-(N-solanésylphéné- thylamino)-2-hydroxypropyl- 11-plpéra z Ine-éthanol le présenté par la formule suivante CH 3 O H + CH 2 C = CH -CH 2 + 9 N N/VOH 3 HC 1 OH Cl-dessous sont lndlquées les valeurs des propriétés physiques mesurées du composé en titre. Point de fusion: Etat semblable au caramel; 21,2 C (décomposition) RMN (valeur cdans CDC 13) (base libre) 7,14 ( 5 H, s) 4, 82-5, 41 ( 9 H, br) 3/43-3,92 ( 3 H, m) 2,98-3,40 ( 5 H,m) 2,40-2, 9 ( 16 H, m) 1,98 ( 32 H, br) 3,58 ( 30 H, s) Analyse élémentaire(pour C 62 H 101 N 302 3 H Cl 2 H 20): Calculé Trouvé C (%) 69,86 69,50 H (%) 10, 21 10,23 N (%) 3,94 3,82 Exemple de préparation 9 Le m 8 me procédé que dans l'exemple de prépara- tion 2 est effectué pour la réactlon d'un composé choisi parmi le bromure de décaprényle, le bromure de solanésyle et le bromure de géranyle avec un composé choisl parmil le 1,7,10,16-tétra-oxa-4,13-diazacyclo-octadécane, la dibenzyl- amine, la N-benzyléthanolamine, la 3,4-diméthoxybenzylamine, la 4-phénylbutylamine, la p-méthoxybenzylamine, la N-( 3-aminopro- pyl)diéthanolamine, la l-benzylpipérazine, la p-aminophénéthyl- amine et la 4-hydroxy-3-méthoxybenzylamine, et pour produire ainsi les composés indiqués ci-après, dont les valeurs des propriétés physiques mesurées sont indiquées dans le tableau 1. Dans les formules développées montrées sur le tableau 1, "D" représente le groupe décaprényle, "S" représente le groupe solanésyle, "Phy" représente le groupe phytyle et "Ger" représente le groupe géranyle. Analyse élémentaire Calculé (%) Trouvé M ' c E N C H N 78,92 11,32 2,97 16,64 -U,41 2, 69 82,80 10,48 4 64 82,98 14 61 1,54 Tableau 1 Fi M N (va leur c dans CDC 13) base libre MD Ou Po Int de tuslorr', Formule développée - F'\O D- Formule mo- léculaire 34 t 2-35,30 C 4 T 53-5 r 3 O 1 O Hbr)e 3 r 43 '3 ? 76 16 Hbr-s) , 2153-3,27 10 H M), s, if O ( 33 Hos) C 62 H 106 N 204 7110-7,52 ( 10 H M), 4,9-5,3 ( 9 Hbr, 3,52 ( 4 Hs), 3 t GO 2 Hd J='/,Hz), 2-,00 32 Hb'r)p 1160 ( 30 Hs) ;C 59 H 87 N' HC 1 74,9-78 n O"C 1/2 H 20 S-N """Ie OC 7126 ( 5 H's) 4 84- ; 46 9 Hbr, 1,39- 3; 69 ( 4 Hm), 3 o O 7 2 H d J= 7 Hz), 2, 61 Ujj:t, 2,00 ( 32 Hbr), 1 i 60 ( 30 Hs) Mr 3-61 f 1 SN__I 812 B 10,67 1,72 80,8 B 10,91 1,71 81,26 12,39 1,93 81,04 12,21 1,87 C 55 H 85 NO-H Cl H Cl 2015 = 1 4908 16 73-6 e 96 ( 3 HM), D 1 r 1 5,30 ( 2 Ht J= 7 Hz), 3 ? 86 ( 6 HS)p 3 48 ( 2 H)p 3 t O 2 ( 4 Hd J- 7 Hz,5, O, 7-2,2 ( 72 Hm) (Phy) O Meec 49 H 89 NO 2 2-N _-_OM r%) Ln C> ui Co ria CY% N H O N H ô (%) g Anoil M gino Tvo oaqil oseq (ç_TDGD suep S-aq 6 H 17 )091 Jq Hi 7 Z)9 Z'Z_ 06 t (M'H 9)ZL'Z_Z IZ ç ZHL= 2 'P'H'7) O, ZH 9 =D'q-t 7) 09 (m'He)? 9-99 Lç % O cm Co Ln CD Ln cm z 0 z HZA z O z Nze HL 170 6 lç q 94 ze ez çgl ozlez aw O-(D-N Z(i -66 '= cru L 9 U çlçz ONH O 9 lç 091 O çole L 9 ' 179 JU (aq'H 9 ) 9 l ( xq Hg) O'a Z '(ZHL- V-'P 412)OO,ç 4 (s éloe) 9 i 7 'd 4 (s 4 H 9),(ie lç IlHe 17 dg-6,'i 7 Z eo zz'6 L'( m H)9 9 _Zj 9 (s 6 HI 79 6 ' l(jqij 4 i 79 e 6 '(M'Ht 7)1,-4 -çlz ZHL=úP'W 7) oo" zol agité çç"Le -6 ii 7 r-i (V LO' 617 1 O U'6 Z 6/O LI Zl Lq 6 Z ïal N 'Z (aao) ZON I 7 H O 1 g O-(o DJ-,, i ego z 69 OU s N H O 6 zç" = ciu çlçz eal Tno 9 T -ow e Tnwaod agddo,la Agp e Tntuaoa uo Tsni ap guloci no 00 1 G.I Te 4 uewgle ess-peuv ( 9 qins) 1 neelqui, To Hze 91 agddo lO,&gp 01 q O Tnw JO Lq (S'H )69 'L 4 ( xq :H 9 ç)ooiz 4 (ZHL-rép Ht 7)00,lç,(s- Iqlkjl_) (aq 'HO?) ig-6 à ti ç '(Lu' )96 " -OZ 9 ç 9 çl= C e z U e O gglo q l T #,a" g o 6 "o q _ 'il 09 " -9 H 9 g Izz u O H? ON H O %O cm Co Ln C> Ln CM 0 N-Z HO_D ci awo i z ?L 9 O 1 N H O i z ON 6 H 690 1. N-eci 0 X-ci 11 " HO 4 kiki-l' v ric, j:lm L 7 (ZH 9 =ú'P'HZ) 6 9 zuçl= Cru g Izz (S'HO) Zg/ 1 (aq'Hg )o Z 'HZ) 9 "Z '(ZHL=ú',P Hz) z lç 4 (M'Hi 7) OL ç -i 7 - '(Jq'HO 09-g -ge'i 7 -qgl (-Iq'H 9 ) 964 k (S'H 9)9 tliz '(ZHL= c 9 îç 'JCL:H Oo M dmocGp) 6 "i 7 (s ffl" l 99411 K,198 L 9,171)_GTT 99,99 cv cv 69 gi e TT GY% 99 1 9 > 191 ll - 11 "ú; 8 T O HZ-ZN 96 H 90 eaielno -ow 0-Enwa iwa WOT L 9,18 L Toll _ a 9 llol úi L"SL N H O N H O Uo Tsnj op 14 UTOCI Mc, agi Baqll aceq ( _ TOGO suep -9 an ove A), N, W "d (%) g Anoàl ( Y 9 Tno I-V 2 Ga-rt,-zuewglg as A-ciguv (&reins) T n Welq V 1 %O C l Ln ui (M 4 H(S'H )09 j 1 (jq ç-) ? 6 à) OO.Z 4 (M Hi, 99 Z-09 i z, z I 4 L- C P'Hi 7)Z S' H 9) e" '(- Xq'HOZ) dg çl 1 qu 0610 L 17 '99 L 6 'O i 7 ' 6 e 6# '(S"È )OZ '9 Z 9 ', 19 ZZ z ç çL U GNO - N ci ON H O Gwoe -1, rf% cv (S'HOL)69 ' '(aq'HZZ) 96 ? Lz-çz éz 'U"' C-r P)I 4 i 7)00,ç aq 4 HOZ) 49-6 'ii cru z U O Z 610 99 lL zç-lge P Hg)Oç L-O IL Oi 7 ç 1 çl/,z O H-K H D z (i agddo Te App 0-lnw xoq #0-j Lçe 09 q oaqll eseq N H O N H r O 2. ( TOGO suep (%) g Anoaj, (%) 9-lno-l,eo f &ln O 18 A)'N'NU 0.1-requewp-cg esúTeuv uolanj op 14 uloci e.0 1 " ailulnogl -Ow e Tnwaog ( 941 ns) 1 nuelqul Exemple de préparation 10 Le m 8 me procédé que dans l'exemple de préparation 8 est effectué pour la réaction de la Nphénéthylsolanésylamine ou de la N-benzylsolanésylamine avec l'épichlorhydrinesulvie de la réaction avec la butylamine tertiaire ou la diéthanola- mine, pour obtenir ainsi les composés indiqués ci-dessous dont les valeurs des propriétés physiques mesurées sont indiquées dans le tableau 2. __ Analyse élémentaire Calculé (%) Trouvé ( 7 - d H M C H N_ Tableau 2 li.M N (valeuri dans CDC 13) ti, base libre Formule développée Formule mo- léculaire r-ID 27 p 5 _'yN,,,OH)2 ' 2 HC 1 C rib 5,46 1 O Hbrt),13 p 5- D-N ' 60104 N 203 '2 HC'*H 20 -1,5 oog 7,24 i 5 H, s) 4 8473 ' 8 B 10,46 OH:e 9 ( 7 Hbr),, 3,15 ( 2 Hd J-7 Hz) 2 30- 2187 ( 8 Hm), 4 , - J 72 ( 2 H br) 98 ( 36 Hbr, l' li .58 33 H Ps) 2,6973,85 10 e ffl r_ D-N y NH_t Bu -2 H Cl OH - 27 r 5 = 115306 nb 7 25 i 5 Hs) 6,38 io, c 22,78 76,4 6 10,3 B 2, -99 48 10 H br 3 5- 3,'9 ( 31 im, 3,-15 '( 2 H, d(,J:7 Hz), 2,30-2,87 m), li 98 ( 36 H br), 1658 ( 33 H 9 s), I-05 ( Hps) P C 64 Hl O 2 N 20-2 H Cl-H 20 2 HC 1 -N"'NH-t Bu OH 221 to 1 4802 7 t 20 5 Hp s) 4 t 85 'roa 10,77 P-194 75139 10,83 2182 nb P 5 r 46 ibr,9 H, 3 e 52- 3 è 83 (mpl H), 3 16 ( 2 H, d,,J='t'flz), 2 4-2,90 (m 89 H()t 2 o OO(br,32 H), 1 S 3 OH)p 1108 ( 19 H,,s C 60 H 98 N 20-2 H Cl-H 20 r%) Ln C> Ln Co r,) 0 % Les effets physiologiques des composés de la présente invention sont illustrés en détail cl-après. ( 1) Effet sur les souris contaminées par un virus vaccinal. On in Jecte à des groupes de souris comprenant l O souris femelles ICR, pesant environ 15 g, par vole intraveineu- se, une solution diluée ( 0,1 ml) de virus vaccinal à une par- tie se trouvant à 2 cm de la base de la queue Le 8 e Jour après l'inoculation,on compte le nombre de lésions, sous pet I ej forme deépustues, à la surface de la queue,après avoir teint l O la queue avec une solution éthanolique contenant 1 % de fluorescéine et 0,5 % de bleu de méthylène Chaque composé à essayerest mis en suspension dans une solution de tensilo-actif et est administré aux souris par vole intrapéritonéale, à la dose de 50 mg/kg, 24 heures avant l'inoculation du virus, et on évalue l'activité antlvirale du composé essayé,en comparant l'inhibition de lésions sur la queue,calculée pour chaque groupe d'essais par rapport à un groupe témoin auquel on a administré seulement la solution d'agent de surface. Le taux d'inhibition de lésions de la queue,pour chaque com- posé d'essai figure sur le tableau 3. i 7 HOO HOO 9 ç- ça TOH N-9 O - TOH M-S - HO TDH HO 9 a HO o> 6 ze HO z 09 &J HO TOHZ m 07 l L 109 /,a ci (% sep uo 14 Tqlqulp xnul) eluulovn A Uo Tqoajull ap Uo Tque Aead -j'essap asodwoo neelqel 9285 OSZ m z ç HOO : HOO TOH 1 N-Ci HO 11 IDHZ Q,-"NL_ 4 Ci ç H 30 N -'-G N e s ç lig il leç 0 " 79 eleç L '17 OT ( %, 8 G Inq -Snd ap uoigiqlqulp xnel 0 TUUTODUA U 01-400 ju-gi-l ap U 014 ug Agici - ussap q Sodwoo (a-4 ins) nea,lqeil 92 8 9 O S 2 ( 2) Effet sur les souris contaminées par le virus de la grippe. Des groupes 1 chacun constitué par 10 souris remelles ICR,pesant environ 25 g, sont contaminés par le virus de la grippe(PR-8),par inhalation nasale Chaque composé d'essai en suspension dans une solution de tensioactif est in Jecté par voie intrapéritonéale à un taux de 50 mg/kglaux souris, 24 heures avant la contamination virale,et 5 rois chaque autre Jour à partir du second Jour après la contamination. Les souris qui survivent 21 Jours,ou davantage,après la contamination sont considérées comme survivantes, et le taux de survie est obtenue selon l'équation ci-dessous comme le montre le tableau 4. Nombre de survivants Nombre de survivants du groupe d'essai du groupe d'essai auxquels on a in Jecté auxquels on a ln Jecté le composé d'essai seulement la solution Taux de de tensio-actif x O l =survie en 10 (%) Tableau 4 Prévention de la contamina- composé d'essal tlon par la gr Ippe ______ _____ ______ _____(taux de survie %) OH H Cl 30 OH 4 D-N N-(N-OH)2 2 H 01 4 HD 20 D-N VN NH-t-Co 4 H 9 2 H 01 OH SN NH 70 _N Ht_-C 4 H 9 -2 H 01 OH S 4 î-H H 160 OH S-AKHC 1 4 ( 3) Activité anti-tumorale On a injecté par voie intrapéritonéale à des groupes de souris, comprenant chacun 6 souris mâles Balb/c, pesant chacun 20 g, 5 x 105 de cellules tumorales KN 7-8 On a in Jecté par vole intrapéritonéale un composé d'essai en suspension dans une solution d'agent de surface, à un taux de 30 mg/kg, à chaque souris, 24 heures avant l'inocula- tion des cellules de la tumeur, ensuite le deuxième jour et le cinquième jour après l'inoculation, c'est-à-dire au total trois in Jectionset on a déterminé l'activité antl- tumorale le 30 e Jour après l'inoculatlon en exprimant cette activité sous forme de nombre de survivants Le nombre des survivants figure au tableau 5. Act Iv Ité antl-tumorale (survivant au 30 e jour) Tableau 5 Composé d'essal -O,-'Ir% D-N -,o O j r O D-N Y-N OH) 2 2 H Cl OH 3/6 1/6 2/6 4/6 6/6 ro D-N "r NH-t-Coq 2 HC'l OH ', O L\I S-N,-,, r \_ 2 -%,OH 3 HOE OH ,, NH 2 D-N - NH 3 HC 1 3 HOE NH 2 S-N NH 4/6 ( 4) Toxicité On a déterminé la dose léthale 50 % de chaque composé essayé, injecté par vole intraveineuse, en utilisant des souris mâles dd Y pesant 20-25 g, les résultats figurent sur le tableau 6. Tabl Eau 6 LD O LU 50 Composé d'essai Injection intraveineuse mg/kg / OH D-NN H Ol H 1258 OH D-N Ny N\-OH) 22 HC 1 162 OH S -Ny/N Ht C 4 H 9 2 HC 1 28 OH -7 338 S-N Z\ NN'\N\,,OH 3 HC 1 338 OH \ /,-OH S-N4 *HC 1 791 ( 5) Activlté Induisant l'interféron humain (In vitro) On induit de l'interféron, selon le procédé de Edward A Hlavell et al,en traitant des cellules diplo Tdesnormales (fibroblaste) provenant d'êtres humiains, avec chaque composé d'essai sous la forme d'une solution éthanolique diluée avec PBS (-) (solution physiologlque saline tamponnée au phosphate) (suspension 25 N molaire'}. En utilisant la méthode de microdosageradio 4 sotopique de H lshitsuka et al on mesure l'interféron sous forme taux de taux d'inhibltion d'absorption de 3 H-uridlne Le/mesuré pour chaque composé d'essai figure sur le tableau 7. TOH M-9 HO çiç_ i 7 " 17 IDH' N-S oç- HO HO,-\,,,l M-S TDH 4 i 7 úJe HO 9 l'zç HO oc HO TDHZ -'z (HO,',,), N-a " 9 HO (i 7 01 HO- HU N-Ci -,O\ O ulewn Ti uoiajaa 14 u-r -E ap au -lessep qsodwoo -Tp Tin-H mi éP Uolqàjosqe T ap W uolq Tq Tqulp xnul neg-lqej, 928 sosz Tableau 7 (suite) Taux d'inhibition ( 59) de il absorption de la 3 H-ur Id Ine de l'interféron humain (%) Composé d'essai OCH 52-N""' OCH 52-NI OCH 3 (Ger) 2-N OCH 3 D-N / \ N"O \-J 2 HOE 163 O il, 8 68 j 4 3) 6 4 2,5 /,,,OH D-N '11- -HM D 2-N NI'2 D 2-N OCH D 2-N OCH 3 24,0 19 j 2 ( 6) Activlté anti-virus vaccinal (in vitro) Le taux d'inhibition de la formation de plaques de virus pour chaque composé d'essai état obtenu en traitant des cellules virales provenant de reins de singe vert d'Afrique avec le composé d'essai en suspension (le composé sous la forme de solution éthanolique étaitmis en suspension dans le liquide de Hanks, à la concentration de 50 N molaire) et la solution diluée du virus Le taux d'inhibition mesuré pour chaque composé d'essai figure au tableau 8. Tableau 8 Activité anti-virus vaccinal (inhibition de la formation Composé d'essai de plaques virales>taq X M) , 6 N N OH)2 ' 2 HC 1 OH D-N HC 1 14 1 on 11 résulte des essais ci-dessus indiqués que les composés actifs selon l'invention présentent une actlvl- té induisant de l'interféron, in vlvo, et en même temps ont une faflble toxicité et présentent une excellente activité antlvlrale En prenant en considération le fait qu'on n'obser- ve pas toujours pour les composés selon l'lnvention, une corrélation stricte entre l'activitédel'interféron et les activités antivirales individuelles, on a également consldéré la possibilité que les activités antivirales desdits composés au niveau biologique concernent non seulement l'interféron mals également d'autres mécanismes défensives de l'hôte Comme maladleshumalnescauséespar des virus, on connalt de nombreux symptômes, par exemple des maladies provenant d'une infection d'herpès, telle que l'herpès simplex, la grippe, la rougeole etc Par conséquent lorsqu'on utilise les composés actifs, selon l'lnvention, pour la prévention de l'infection par virus et pour le traitement de maladl I provenant d'une contamination par un virus, ces composés actifs peuvent 8 tre pris par les patients par des techniques comprenant l'adminis- tration orale, l'inhalation, in Jectbn sous-cutanée, lntramus- culaire et lntravelneuse Selon la condition du patient telle que l'âge,le symptôme et la vole d'adminlstratlon du composé actif, ledit composé actif selon l'invention est utilisé à une dose de 0,5-20 mg/kg, de préférence de 3-5 mg/kg plusieurs fois ( 2-4 fois) par Jour. Les composés actifs selon l'invention peuvent être formulés dans des compositions pharmaceutiques, par exemple sous forme de comprimés, capsules, granules, poudre, préparations liquides pour utilisation orale, lotions pour les yeux, suppositoires, onguents injections et similaires. Lorsque l'on administre les composés actifs selon l'invention par voie oraleo Peut les présenter sous forme de comprimés, capsules, granules ou poudre Ces préparations solides pour usage oral peuvent contenir des excipients habituellement utilisés, par exemple l'anhydride silicique, l'acide métasilicique, l'alglnate de magnésium, le silicate d'aluminium synthétique, le lactose, le sucre de canne, l'amidon de mals, la cellulose microcristalline, l'amidon la hydroxypropylé ou/glycine et des excipients similaires; O 10 des liants par exemple la gomme arabique, la gélatine, la gomme adragante, l'hydroxypropyl-cellulose, la polyvinyl- pyrrolidone; des lubrifiants, par exemple stéarate de magnésium, talc ou silice; des agents désintégrants, par et exemple amidon de pomme de terre/ carboxyméthyl-cellulose 1 de calcium; des agents mouillants, par exemple polyéthylène- glycol, monooléate de sorbitapal, huile de ricin hydrogénée et polyoxyéthylne'Q, laurylsulfate de sodium et composés similaires Lorsqu'on prépare des capsules souples en par- ticulier, des composés actifs selon l'invention peuvent être formulés en les dissolvant ou en les mettant en sus- pension dans du polyéthylèneglycol ou dans un support hui- leux habituellement utilisé tel que l'huile de sésame, l'huile d'arachide, l'huile de germe, l'h Uile de coprah fractionnée vendue sous la marque "Miglyol" et des pro- duits similaires Les préparations sous forme de comprimés ou de granules peuvent être revêtues selon un procédé connu. Les préparations liquides pour usage par voie orale peuvent être sous la forme d'émulsions aqueuses ou huileuses ou de sirop ou bien de façon alternative sous forme de produits secs à faire dissoudre avant utilisation dans un véhicule approprié On peut a Jouter à ces prépara- tions liquides des additifs habituellement utilisés, par exemple des a/ demulsifants par exemple sirop de sorbitol, méthyl-cellulose, gélatine, hydroxyéthyl-cellulose et pro- duits similaires; ou des émulsifiants, par exemple, lécithlne, monooléate de sorbitanne>huile de ricin hydrogénéel polyoxyéthy- * lénée; des véhicules non aqueux, par exemple huile de coprah fractionnée, huile d'amande, huile d'arachide et produits siml- laires; des antiseptiques, par exemple p-hydroxybenzoate de méthyle, phydroxybenzoate de propyle, ou acide sorblque En outre, ces préparations à administrer par voie orale peuvent renfermer, si nécessaire, des produits de conservation, des stabilisants et des adjuvants simllaires. Lorsque les produits actifs selon l'invention sont administrés sous la forme non orale de suppositoires, on peut les formuler, selon les procédés habituels, en utilisant des supports oléophiles tels que l'hulle de cacao ou le produit vendu sous la marque "Wltepsol" ou bien on peut les utiliser sous forme de capsules rectales obtenues en enveloppant dans une feullle de gélatine, un mélange de polyéthylène-glycol, d'hulle de sésame, d'huile d'arachide, d'huile de germe, d'huile de coprah fractionnée et d'huiles similaires La capsule rec- tale peut Otre enrobée, si nécessaire, avec des matières clreu- ses. Lorsqu'on utilise les composés actifs selon l'inven- tion sous forme d'in Jectlons, on peut les formuler sous forme de solutions huileuses, de solutlorsémulsiflées ou de solutions aqueuses et ces solutions peuvent renfermer des émulsifiants habituellement utilisés ainsi que des stabilisants et des ad Ju- vants similaires. Selon le procédé d'admlnistratlon, les compositions susmentlonnées peuvent renfermées le composé actif selon l'inven- tion en une quantité d'au moins 1 % et de préférence de 5 à 50 %. Le procédé de formulation des composés actifs selon l'invention sous forme de préparations diverses est illustré ci-après en se référant aux exemples pharmaceutiques. Exemple pharmaceutique 1 Préparation de capsules dures pour usage par voie orale. On mélange 25 g de N-( 3,4 dîméthoxybenzyl) disolane-ylamlne et 7,5 g d' huile de ricin polyoxyéthylénée dans l'acétone avec 25 g d'anhydride sili- cique Après évaporation de l'acétone on continue de mélanger avec 5 g de carboxyméthylcellulose de calcium, 5 g d'amidon de mats, 7,5 g d'hydroxypropylcellulose et 20 g de cellulose mierocristalllne et on ajoute 30 ml d'eau et on pétrit pour obtenir une masse granulaire On transforme la masse engwures au moyendin granulateur (ECK de Fuji Paudal Co, Japon) équi- pé avec un tamis comportant des ouvertures de 633 microns. Les granules sont séchées à une teneuren humidité inférieure à b% et tamisées sur un tamis comportant des ouvertures de 1003 microns Les granules tamisées sont eneapsulées au moyen d'une machine à remplir des capsules de façon qu'une capsule en contienne 190 mg. Exenple pharmaceutique 2 Préparation de capsules molles pour usage par voie orale. On prépare une solution homogène en mélangeant g de N-( 3,4diméthoxyphénéthyl)didécaprénylamine avec 130 g de polyéthylèneglycol 'Macrogol 400). On prépare séparément une solution de gélatine contenant 93 g de gélatine, 19 g de glycérine, 10 g de D- sorbitol, 0,4 g de p-hydroxybenzoate d'éthyle, 0,2 g de p- hydroxybenzoate de propyle et 0,4 g d'oxyde de titane et on utilise ce mélange comme agent formateur de pellicule pour e semble, capsules La solutionpréalablement obtenue/avec l'agent forma- teur de pellicule pourcapsules est transforméeau moyen d'une machine fonctionnant à la main, en capsules contenant chacun mg de produit Exemple pharmaceutique 3 Injections Un mélange contenant 5 g de dichlorhydrate de N- solanésyl-N,N'-bis( 3,4-diméthoxybenzyl)4thylènediamine, une quantité appropriée d'huile d'arachide et lg d'alcool benzylique est complété à 100 mlpar addition d'huile d'ara- chide On verse cette solution 1 ml, dans des conditions aseptiques, dans des ampoules que l'on scelle. Exemple pharmaceutique 4 Injections On mélange 1,0 g de dichlorhydrate de N-solanésyl-N,N- dibenzyléthylènediamine, 5,0 g de mélange d'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée avec 60 moles d'oxyde d'éthylène- éther vendue sous la marque "Nikkol HC 0-60 ", 20 g de propylène- glycol, 10 g de glycérol et 5,0 g d'alcool éthylique avec 100 ml d'eau distillée et on agite On verse de cette solution 1,4 ml, dans des conditions aseptiques, dans des ampoules que l'on scelle. REVENDICATIONS 1 Composé de formule générale R / R 2 dans laquelle au moins un ou deux des R 1, R 2 et R 3 représen- CH 3 tent le groupe HCH CH-CH (dans lequel N repré- H*CH 27 CCH-CE 2 n I I A B sente un nombre entier de 2 à l O,et A et B sont individuel- lement des atomes d'hydrogène ou peuvent conjointement former une simple liaison, et si N vaut 4, A et B peuvent être une combinaison des deux cas susmentionnés) ou bien R 2 et R 3 peuvent ensemble avec l'atome d'azote adjacent former un noyau 1, 7, 10, 16-tétra-oxa-4,13-diazacyclooctadécane,et le reste de R 1, R 2 et R 3 peut être un groupe hydroxyéthyle, phényle, benzyle, benzyle substitué sur le noyau, phénéthyle, phénéthyle substltuté sur le noyau, a-hydroxyphéndthyle ou phénylbutyle ou bien un groupe ayant la formule R -'Alkylenei t Alylèn Rb (dans lequel le terme alkylène" désigne une chatne alkylène inférieur qui peut être substi- tuée par le radical hydroxyle, Ra et Rb qui peuvent être iden- tiques ou différents représentent de l'hydrogènetdes groupes hydroxyéthyle, alkyle inférieurs ou benzyle mon yub Gtttge 04 éventuellement substitué sur le noyau, ou bien Ra et Rb peu- vent être un résidu divalent qui, ensemble avec l'atome d'azote adjacent forment une pipéra:lne substituée p&V le radical hydroxyle sur N', et ses sels d'addition avec un acide 2 Composé selon -la revendication l, caractérisé par le fait qu'il est le chlorhydrate de N-décaprényl-N- ( 2-hydroxy-2-phényléthyl)éthanolamine. 3 Composé selon la revendication l,caractérisé par le fait qu'il est la N-( 3,4-diméthoxybenzyl)disolanésyla- mine. 4 Composé selon la revendication l,caractérisé par le fait qu'il est le trlchlorhydrate de N,N-di( 3-amino- propyl)décaprénylamine. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le faitqu'll est le trichlorhydrate de N,N-di( 3-amino- propyl)solanésylamlne. 6 Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le dichlorhydrate de N-solanésyl-N,N'-bis- ( 3,4-diméthoxybenzyl)éthylènediamine. 7 Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le dichlorhydrate de N-solanésyl-N,N'- dlbenzyléthylènedlamine. 8 Composé selon la revendication 1, caractérlsé par le fait qu'il est le dichlorhydrate de N-solanésyl-N,N'- bis( 3,4,5-trlméthoxybenzyl)-N'-( 3,4-diméthoxybenzyl)éthylène- diamlne. 9 Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le trichlorhydrate de 4-Z 3 {N-solanésyl- phénéthylamine)-2-hydroxypropy 17-l-plpérazlne-éthanol. 10 Composition pharmaceutlque, cearactérlsée par le fait qu'elle est constituée par au moins un composé tel que déf ini dans la revendication 1 ou un sel d'addition avec ce un acidedb/composé,en meme temps que des excipients et/ou des matières auxiliaires pharmaceutlquement acceptables.