Brevet FR2504529A1 — publié le 19821029

La présente invention concerne des composés nouveaux Elle a trait en outre à des procédés nouveaux de préparation de ces composés Elle propose des composés nouveaux du type 9-déoxy-9-méthylène-6-céto-PGE Les composés 6-céto-PGE,desquels les composés de l'invention sont dérivés, sont connus dans l'art antérieur et sont des analogues structuraux et pharmacologiques des prostaglan- dines. Les prostaglandines constituent une famille d'acides gras à 20 atomes de carbone, qui sont des dérivés structuraux de l'acide prostanolque, qui déploient une activité utile dans une grande variété de systèmes biolo- giques En conséquence, ces prostaglandines représentent des agents pharmacologiques utiles dans le traitement curatif et préventif d'une grande variété de maladies. Le terme "composés de type PG" est utilisé pour désigner des analogues structuraux des prostaglandines Pour de plus amples détails sur les prostaglandines, on renvoie à Bergstrom et collaborateurs, Pharmacol Rev 20:1 ( 1968) et aux références bibliographiques citées dans cette publication. De même, les composés du type 6-céto-PGE des- quels dérivent les composés de la présente invention déploient une activité utile dans une grande variété de systèmes biologiques Ils représentent également des agents pharmacologiques utiles dans le traitement curatif et pré- ventif d'une grande variété de ces maladies. Les composés de la présente invention sont également utiles pour inhiber la sécrétion gastrique, pour guérir et prévenir des ulcères duodénaux, pour prévenir ou traiter une altération des cellules gastro-intestinales due à l'utilisation d'autres agents pharmacologiques, pour réduire l'adhésivité des plaquettes sanguines et pour inhiber leur agrégation et la formation de thrombose sous l'action de divers stimuli physiques et chimiques. Les composés connus du type 6-céto-PGE sont décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique No 4 215 142, NO 4 205 178 et N O 4 223 157. La présente invention propose un composé de formule I: H 2 CH Z 1-X 1 I Y 1-CC-R 7 R M Il i L Re Mi Li I dans laquelle X 1 représente: 1) un groupe -COOR 1, dans lequel R 1 est (a) l'hydrogène, (b) un groupe alkyle en C 1 à C 12, (c) un groupe cycloalkyle en C 3 à C 10, (d) un groupe aralkyle en C 7 à C 12, (e) un groupe phényle, éventuellement substitué avec 1, 2 ou 3 radicaux chloro ou alkyle en C 1 à C 3, (f) un groupe phényle substitué en position para par (i) un groupe -NH-CO-R 25, (ii) un groupe -CO-R 26, (iii) un groupe -O-CO-R 24, ou (iv) un groupe -CH=N-NH-CO-NH 2, o R 25 est un radical méthyle, phényle, acétamidophényle, benzamidophényle ou NH 2; R 26 est un radical méthyle, phényle, -NH 2 ou méthoxy; et R 24 est un radical phényle ou acéta- midophényle; ou (g) un cation pharmacologiquement acceptable; 2) le groupe -CH 2 OH, 3) un groupe -COL 4, dans lequel L 4 représente (a) un groupe amino de formule -NR 21 R 22, o R 21 et R 22 représentent (i) l'hydrogène, (ii) un radical alkyle en C 1 à C 12, (iii) un radical cycloalkyle en C 3 à C 10, (iv) un radical aralkyle en C 7 à C 12, (v) un radical phényle éventuellement substitué avec 1, 2 ou 3 radicaux chloro, alkyle en C 1 à C 3, hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyle en C 2 à C 5 ou nitro, (vi) un groupe carboxyalkyle en C 2 à C 5, (vii) un groupe carbamoylalkyle en C 2 à C 5, (viii) un groupe cyanalkyle en C 2 à C 5, (ix) un groupe acétylalkyle en C 3 à C 6, (x) un groupe benzoalkyle en C 7 à C 11, éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 radicaux chloro, alkyle en C 1 à C 3, hydroxy, alkoxy en C 1 à C 3, carboxy, alkoxycarbonyle en C 2 à C 5 ou nitro, (xi) un radical pyridyle éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 radicaux chloro, alkyle en C 1 à C 3 ou alkoxy en C 1 à C 3, (xii) un radical pyridylalkyle en C 6 à C 9 éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 radicaux chloro, alkyle en C 1 à C 3, hydroxy ou alkyle en C 1 à C 3, (xiii) un radical hydroxyalkyle en C 1 à C 41 (xiv) un radical dihydroxyalkyle en C 1 à C 4, (xv) un radical trihydroxyalkyle en C 1 à c 4, à condition en outre que pas plus d'un des radicaux R 21 et R 22 représente autre chose que de l'hydrogène ou un groupe alkyle, (b) un groupe cycloamino tel qu'un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazino, hexaméthylèneimino, pyrrolino ou 3,4-didéhydropipéridinyle éventuelle- ment substitué par 1 ou 2 radicaux alkyle en C 2 à C 12 et ayant 1 à 12 atomes de carbone; (c) un groupe carbonylamino de formule -NR 23 COR 21, dans laquelle R 23 est l'hydrogène ou un radical alkyle en C 1 à C 4 et R 21 est diffé- rent de l'hydrogène, mais a par ailleurs la définition donnée ci-dessus, (d) un groupe sulfonylamino de formule -NR 23 SO 2 R 21 dans laquelle R 21 et R 23 ont la définition donnée en (c), 4) un groupe de formule -CH 2 NL 2 L 3, dans laquelle L 2 et L 3 représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 à C 4, L 2 et L 3 étant égaux ou différents, ou ses sels d'addition d'acides pharmacologiquement acceptables lorsque X 1 est un groupe -CH 2 NL 2 L 3; Z 1 est: 1) un groupe -CH 2-(CH 2)f-C(R 2)2, dans lequel R 2 est l'hydrogène ou un radical fluoro et f est égal à 0, 1, 2 ou 3, 2) le groupe trans-CH 2-CH=CH-, 3) un groupe -(Ph)-(CH 2)g-, dans lequel (Ph) est le radical 1,2-, 1,3 ou 1,4-phénylène et est égal à 0, 1, 2 ou 3; R 8 représente: l'hydrogène, un groupe hydroxy, hydroxyméthyle, -OR 10 ou -CH 20 R 10, o R 10 est un groupe protec- teur hydrolysable par un acide; Y 1 désigne: un groupe trans-CH=CH-, cisCH=CH-, -CH 2 CH 2ou -CC; M 1 est un groupe a-OR 12:B-R 5 ou "-R 5:8-OR 12, dans lequel R 5 est l'hydrogène ou le groupe méthyle et R 12 est l'hydrogène ou le groupe méthyle, à condition que R 12 ne soit le groupe méthyle que lorsque R 5 est l'hydrogène; L 1 est un groupe a-R 3:-R 4, aR 4:e-R 3 ou un mélange de groupes a-R 3:e-R 4 et a-R 4:e-R 3, o R 3 et R 4 désignent l'hydrogène, un radical méthyle ou un radical fluoro, R 3 et R 4 étant égaux ou différents, à condition que l'un de R 3 et R 4 ne soit un radical fluoro que lorsque l'autre est l'hydrogène ou un radical fluoro; R 7 représente: 1) un groupe -(CH 2)m-CH 3, dans lequel m est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 5; 2) un groupe phénoxy éventuellement substitué par un, deux ou trois radicaux chloro, fluoro, trifluorométhyle, alkyle en C 1 à C 3 ou alkoxy en C 1 à C 3, à condition que pas plus de deux substituants désignent autre chose que des substituants alkyle; 3) un groupe phényle, benzyle, phényléthyle ou phénylpropyle éventuellement substitué sur le noyau aromatique par un, deux ou trois radicaux chloro, fluoro, trifluorométhyle, alkyle en C 1 à C 3 ou alkoxy en C 1 à C 3, à condition que pas plus de deux substituants désignent autre chose que des substituants alkyle; 4) le groupe cis-CH=CH- CH 2-CH 3; ) le groupe -(CH 2)2-CH(OH)-CH 3, ou 6) le groupe -(CH 2)3- CH=C(CH 3)2; 7) un groupe cyclopentyle éventuellement substi- tué en position 3 par un radical alkyle en C 1 à C 4; 8) un groupe cyclohexyle éventuellement substi- tué par un radical alkyle en C 1 à C 4, 9) un groupe -C(R 3 R 4)-(CH 2)nCH 2 R 14, dans lequel R 3 et R 4 ont les définitions données ci- dessus (dans L 1), N est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 4 et R 14 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 à C 4; l'ensemble -C(L 1)-R 7 représente 1) un groupe cyclopentyle éventuellement substi- tué en position 3 par un radical alkyle en C 1 à C 4, 2) un groupe cyclohexyle éventuellement substi- tué par un radical alkyle en C 1 à C 4, 3) le groupe 2-( 2-furyl)éthyle, 4) le groupe 2-( 3-thiényl) éthoxy, ou ) le groupe 3-thiényloxyméthyle. Des exemples d'esters phényliques substitués en position para (c'est-à-dire que X 1 est un groupe -COOR 1 et que R 1 est un groupe phényle substitué en position para) comprennent l'ester de p-acétamidophényle, l'ester de p- benzamidophényle, l'ester de p-(p-acétamidobenzamido)phényle, l'ester de p-(p-benzamidobenzamido)phényle, l'ester de p- amidocarbonylamidophényle, l'ester de p-acétylphényle, l'ester de p-benzylphényle, l'ester de p-amidocarbonyl- phényle, l'ester de p-méthoxycarbonylphényle, l'ester de p-benzoyloxyphényle, l'ester de p-(p-acétamidobenzoyloxy)- phényle et l'ester de semicarbazone du p-hydroxybenzaldéhyde. Des exemples d'amides nouveaux de l'invention (c'est-à-dire lorsque X 1 est le groupe COL 4) comprennent les suivants: ( 1) Des amides dans le cadre de groupes alkyl- amido de formule -NR 21 R 22 sont le méthylamide, l'éthylamide, le n-propylamide, le n-butylamide, le n-pentylamide, le n- hexylamide, le n-heptylamide, le n-octylamide, le n-nonyl- amide, le n-décylamide, le n-undécylamide et le n-dodécyl- amide et leurs formes isomères D'autres exemples sont le diméthylamide, le diéthylamide, le di-n-propylamide, le di- n-butylamide, le méthyléthylamide, le méthylpropylamide, le méthylbutylamide, l'éthylpropylamide, l'éthylbutylamide et le propylbutylamide Des amides dans le cadre de groupes cycloalkylamido sont le cyclopropylamide, le cyclobutyl- amide, le cyclopentylamide, le 2,3-diméthylcyclopentylamide, le 2,2-diméthylcyclopentylamide, le 2-méthylcyclopentyl- amide, le 3-tertio-butylcyclopentylamide, le cyclohexyl- amide, le 4-tertio-butylcyclohexylamide, le 3-isopropyl- cyclohexylamide, le 2,2-diméthylcyclohexylamide, le cyclo- heptylamide, le cyclooctylamide, le cyclononylamide, le cyclodécylamide, le N-méthyl-N-cyclobutylamide, le N- méthyl-N-cyclopentylamide, le N-méthyl-N-cyclohexylamide, le N-éthyl-Ncyclopentylamide, le N-éthyl-N-cyclohexylamide, le dicyclopentylamide et le dicyclohexylamide Des amides dans le cadre des groupes aralkylamido sont le benzyl- amide, le 2-ohényléthylamide, le N-méthyl-N- benzylamide et le dibenzylamide Des amides dans le cadre de groupes phénylamido substitués sont le p-chloranilide, le m-chloranilide, le 2,4-dichloranilide, le 2,4,6-tri- chloranilide, le m-nitro-anilide, le p-nitro-anilide, le p-méthoxyanilide, le 3,4-diméthoxyanilide, le 3,4,5-tri- méthoxyanilide, le p-hydroxyméthylanilide, le p-méthyl- anilide, le m-méthylanilide, le p-éthylanilide, le tertio- butylanilide, le p-carboxyanilide, le p-méthoxycarbonyl- anilide, le o-carboxyanilide et le o-hydroxyanilide Des amides dans le cadre de groupes carboxyalkylamido sont le carboxyméthylamide, le carboxyéthylamide, le carboxypropyl- amide et le carboxybutylamide Des amides dans le cadre des groupes carbamoylalkylamido sont le carbamoylméthyl- amide, le carbamoyléthylamide, le carbamoylpropylamide et le carbamoylbutylamide Des amides dans le cadre de groupes cyanalkylamido sont le cyanométhylamide, le cyanéthylamide, le cyanopropylamide et le cyanobutylamide Des amides dans le cadre de groupes acétylalkylamido sont l'acétylméthyl- amide, l'acétyléthylamide, l'acétylpropylamide et l'acétyl- butylamide Des amides dans le cadre de groupes benzoyl- alkylamido sont le benzoylméthylamide, le benzoyléthyl- amide, le benzoylpropylamide et le benzoylbutylamide Des amides dans le cadre de groupes benzoylalkylamido substi- tués sont le p-chlorobenzoylméthylamide, le m-chlorobenzoyl- méthylamide, le 2,4-dichlorobenzoylméthylamide, le 2,4,6- trichlorobenzoylméthylamide, le m-nitrobenzoylméthylamide, le p-nitrobenzoylméthylamide, le p-méthoxybenzoylméthyl- amide, le 2,4-diméthylbenzoylméthylamide, le 3,4,5-tri- méthoxybenzoylméthylamide, le p-hydroxyméthylbenzoyl- méthylamide, le p-méthylbenzoylméthylamide, le m-méthylbenzoylméthylamide, le p-éthyl- benzoylm 4thylamide, le tertio-butylbenzoylméthylamide, le pcarboxybenzoylméthylamide, le m-méthoxycarbonylbenzoyl méthylamide, le o-carboxybenzoylméthylamide, le o-hydroxy- benzoylméthylamnide, le p-chlorobenzoyléthylamide, le mchlorobenzoyléthylamide, le 2, 4-dichlorobenzoyléthylamnide, le 2,4, 6-trichlorobenzoyléthylamide, le m-nitrobenzoyl- éthylamide, le p-nitrobenzoyléthylamide, le p- méthoxybernzoyléthylamide, le 2,4- diméthoxybenzoylêthylamide, le 3,4, 5-triméthoxybenzoyl- éthylamide, le p-hydroxyméthylbenzoyléthylamide, le p- méthylbenzoyléthylamide, le mn-méthylbenzoyléthylamnide, le péthylbenzoyléthylamide, le tertio-butylbenzoyléthylamnide, le p-carboxybenzoyléthylam Tide, le m-méthoxycarbonylbenzoyl- éthylamide, le o-carboxybenzoyléthylamide, le o-hydroxy- benzoyléthyiamide, le p-chlorobenzoylpropylamnide, le m- chlorobenzoylpropylamide, le 2, 4-dichlorobenzoylpropylamide, le 2,4, 6-trichlorobenzoylpropylamide, le m-nitrobenzoyl- propylamide, le p-nitrobenzoylpropylamide, le p-méthoxy- benzoylpropylamide, le 2,4-diméthoxybenzoylpropylamide, le 3,4, 5triméthoxybenzoylpropylamide, le p-hydroxyméthyl benzoylpropylamide, le p-méthylbenzoylpropylamide, le m- méthylbenzoylpropylamide, le p-éthylbenzoylpropylamide, le tertio-butylbenzoylpropylamide, le p-carboxybenzoylpropyl- amide, le m-méthoxycarbonylbenzoylpropylamide, le o-carboxy- benzoylpropylamide, le o-hydroxybenzoylpropylamide, le p- chlorobenzoylbutylamide, le m-chlorobenzoylbutylamide, le 2, 4-dichlorobenzoylbutylamide, le 2,4, 6-trichlorobenzoyl- butylamide, le m-nitrobenzoylm 6thylamide, le p-nitrobenzoyl- butylamide, le p-méthoxybenzoylbutylamide, le 2,4-diméthoxy- benzoylbutylamide, le 3,4, 5-triméthoxybenzoylbutylamide, le p-hydroxyméthylbenzoylbutylamide, le p-méthylbenzoyl- butylamide, le m-rnéthylbenzoylbutylamide, le p-éthylbenzoyl- butylamide, le tertio-butylbenzoylbutylamide, le p-carboxy- benzoylbutylamide, le m-méthoxycarbonylbenzoylbutylamide, le o-carboxybenzoylbutylamide, le o-hydroxybenzoylméthyl- amide Des amides dans le cadre de groupes pyridylamido sont l'a-pyridylamide, le e-pyridylamide et le y-pyridylamide. Des amides dans le cadre de groupes pyridylamido substitués sont le 4méthyl-a L-pyridylamide, le 4-méthyl--pyridy Iamide, le 4-chloro-a pyridylamide et le 4-chloro-e-pyridylamide. Des amides dans le cadre de groupes pyridylalkylamido, sont l'apyridylméthylamide, le -pyridy 1 méthy 1 amide, le y-pyridyl- méthylamide, 1 l'a-pyridyléthylamide, le f 3-pyridyléthylamide, le y-pyridyléthylamide, l'a-pyridylpropylamide, le e-pyridyl- propylamide, le y-pyridylpropylamide, l' a-pyridylbutylamide, le epyridylbutylamide et le y-pyridylbutylamide Des amides dans le cadre de groupes pyridylalkylamido substitués sont le 4-méthyl-a-pyridylméthylamide, le 4-métbyl-e-pyridyl- méthylamide, le 4-chloropyridylméthylamide, le 4-chloro-e- pyridylméthylamide, le 4-méthyl-a-pyridyléthylamide, le 4-méthyl-a-pyridy 1 éthylamide, le 4-chloropyridyléthylamide, le 4-chloro-e-pyridyléthylamide, le 4-méthyl-a-pyridyl- propylamide, le 4-méthyl-a-pyridy 1 propy 1 amide, le 4-chloro- pyridylpropylamide, le 4-chloro-e-pyridylpropylamide, le 4- méthyl-$-pyridylbutylamide, le 4-méthyl-ca-pyridylbutylamide, le 4-chloropyridylbutylamide, le 4-ch 1 oro--pyridylbuty 1- amide, le 4-méthyl-e-pyridylbutylamide Des amides dans le cadre de groupes hydroxyalkyle sont l'hydroxyméthylamide, 1 'a-hydroxyéthylamide, le e-hydroxyéthylamide, 1 l'a-hydroxy- propylamide, le -hydroxypropy 1 amide, le y-hydroxypropyl- amide, le 1- propylamide, le 2-(hydroxyméthyl)propylamide et l'a,a- diméthyl-B-hydroxyéthylamide Des amides dans le cadre des dihydroxyalkylamides sont le dihydroxyméthylamide, l'a,a- dihydroxyéthylamide, 1 I'a,14-dihydroxyéthy 1 amide, le,-i hydroxyéthylamide, il'a,c-dihydroxypropylamide, l'a,e-di- hydroxypropylamide, l'a,y-dihydroxypropylamide, le,3 dihydroxypropylamide, le 3, y-dihydroxypropylamide, le y,y- dihydroxypropylamide, le 1 (hydroxyméthyl) -2-hydroxyéthyl- amide, le 1 -(hydroxyméthyl) -1-hydroxyéthylamide, i'a,at- dihydroxybutylamide, l'a, -dihydroxybutylamide, 1 'a,y- dihydroxybutylamide, 1 l'a,S-dihydroxybutylamide, 1 'a, -di- hydroxybutylamide, le 8,,O-dihydroxybutylamide, le 3,-î-di- hydroxybutylamide, le e 3,6-dihydroxybutylamide, le y,y-di- hydroxybutylamide, le y,6-dihydroxybutylamide, le t 5,6-di- hydroxybutylamide et le 1,1-bis-(hydroxyméthyl)éthylamide. Des amides dans le cadre des groupes trihydroxyalkylamino sont le tris-(hydroxyméthyl)méthylamide et le 1,3-dihydroxy- 2-hydroxyméthylpropylamide. ( 2) Des amides dans le cadre des groupes cyclo- amido décrits ci-dessus sont le pyrrolidylamide, le pipéridylamide, le morpholinylamide, l'hexaméthylène- iminylamide, le pipérazinylamide, le pyrrolinylamide et le 3,4-didéhydropipéridinylamide. ( 3) Des amides dans le cadre des groupes car- bonylamido de formule -NR 23 COR 21 sont le méthylcarbonyl- amide, l'éthylcarbonylamide, le phénylcarbonylamide et le benzylcarbonylamide Des amides dans le cadre de groupes sulfonylamido de formule -NR 21 SO 2 R 21 sont le méthylsulfonyl- amide, l'éthylsulfonylamide, le phénylsulfonylamide, le p- tolylsulfonylamide, le benzylsulfonylamide. ( 4) Des hydrazines dans le cadre des groupes hydrazino ci-dessus sont l'hydrazine, la N-aminopipéridine, la benzoylhydrazine, la N-aminomorpholine, la 2-hydroxy- éthylhydrazine, la méthylhydrazine, la 2,2,2-hydroxyéthyl- hydrazine et la p-carboxyphénylhydrazine. La teneur en carbone de divers groupements hydrocarbonés est indiquée par une notation désignant le nombre minimal et le nombre maximal d'atomes de carbone du groupement, par exemple la notation "en Ci à Cj" indi- que un groupement dont le nombre d'atomes de carbone va du nombre entier "i" au nombre entier "j" Ainsi, "alkyle en C 1 à C 3 " désigne un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, c'est-à-dire méthyle, éthyle, propyle et isopro- pyle. Des exemples de groupes alkyle ayant 1 à 12 atomes de carbone sont les groupes méthyle, éthyle, pro- pyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle et leurs formes isomériques. Des exemples de groupes cycloalkyle en C 3 à C 10, y compris les groupes cycloalkyle à substituant alkyle, sont les groupes cyclopropyle, 2-méthylcyclopropyle, 2,2- diméthylcyclopropyle, 2,3-diéthylcyclopropyle, 2-butylcyclo- 1 1 propyle, cyclobutyle, 2-méthylcyclobutyle, 3-propylcyclo- butyle, 2,3,4-triéthylcyclobutyle, cyclopentyle, 2,2- diméthylcyclopentyle, 2-pentylcyclopentyle, 3-tertio-butyl- cyclopentyle, cyclohexyle, 4-tertio-butylcyclohexyle, 3- isopropylcyclohexyle, 2,2-diméthylcyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclononyle et cyclodécyle. Des exemples de groupes aralkyle ayant 7 à 12 atomes de carbone sont les groupes benzyle, 2-phényl- éthyle, 1-phényléthyle, 2-phénylpropyle, 4-phénylbutyle, 3-phénylbutyle, 2-( 1-naphtyléthyle) et 1-( 2-naphtylméthyle). Des exemples de groupes phényle substitués par 1 à 3 radicaux chloro ou alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone sont les groupes p-chlorophényle, mchlorophényle, 2,4-dichlorophényle, 2,4,6-trichlorophényle, p-tolyle, m- tolyle, o-tolyle, p-éthylphényle, p-tertiobutylphényle, 2,5-diméthylphényle, 4-chloro-2-méthylphényle et 2,4- dichloro-3-méthylphényle. Des exemples de groupes benzyle, phényléthyle ou phénylpropyle substitués sont les groupes (o-, m ou p-)- tolyle, (o-, m ou p-)éthylphényle, 2-éthyltolyle, 4-éthyl- o-tolyle, 5-éthyl-m-tolyle, (o-, m ou p-)propylphényle, 2-propyl-(o-, m ou p-)tolyle, 4-isopropyl-2,6-xylyle, 3-propyl-4-éthylphényle, ( 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6 ou 2,4,5-)- triméthylphényle, (o-, m ou p-)fluorophényle, 2-fluoro- (o-, m ou p-)tolyle, 4-fluoro-2,5-xylyle, ( 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4 ou 3,5-) difluorophényle, (o-, m ou p-)chlorophényle, 2-chloro-prtolyle, ( 3-, 4-, 5 ou 6-)chloro-o-tolyle, 4- chloro-2-propylphényle, 2-isopropyl-4-chlorophényle, 4- chloro-3,5-xylyle, ( 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6 ou 3,5-)dichloro- phényle, 4-chloro-3-fluorophényle, ( 3 ou 4-)chloro-2- fluorophényle, (o-, m ou p-)trifluorométhylphényle, (o-, m- ou p-)éthoxyphényle, ( 4 ou 5-)chloro-2-méthoxyphényle et 2,4-dichloro-( 5 ou 6-)méthylphényle. En ce qui concerne les substituants divalents décrits ci-dessus (par exemple L 1 et M 1), ces radicaux divalents sont définis comme des radicaux de formule a-Ri:3-Rj, dans laquelle Ri désigne le substituant du grou- pement divalent en configuration alpha par rapport au noyau et Rj représente le substituant du groupement divalent en configuration bêta par rapport au plan du noyau En consé- quence, lorsque M 1 est défini par la formule a-OH:6-H, le radical hydroxy du groupement M 1 est en configuration alpha et le substituant hydrogène est en configuration bêta. Ces composés nouveaux sont utiles chaque fois qu'il s'agit d'inhiber l'agrégation des plaquettes, de réduire leur caractère adhésif et de supprimer ou de prévenir la formation de thrombi chez des mammifères, comprenant l'homme, les lapins et les rats Par exemple, ces composés sont utiles au traitement curatif et préven- tif de l'infarctus du myocarde, au traitement curatif et préventif de la thrombose post-opératoire, pour favoriser l'inobsttuction de greffes vasculaires à la suite d'une intervention chirurgicale et pour traiter des états tels que l'athérosclérose, l'artériosclérose, les anomalies de la coagulation du sang dues à la lipémie, et d'autres états cliniques dont l'étiologie de base est liée à un déséqui- libre des lipides ou à une hyperlipidémie A ces fins, ces composés sont administrés systémiquement, par exemple par voie intraveineuse, souscutanée, intramusculaire et sous la forme d'implants stériles en vue d'une action pro- longée Pour obtenir une réponse rapide, notamment dans des cas d'urgence, on préconise la voie intraveineuse d'administration Des doses comprises dans la plage d'en- viron 1 gg/kg à environ 100 mg/kg de poids corporel par jour sont utilisées, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration. Ces composés nouveaux sont en outre utiles comme additifs pour le sang, les produits hématologiques, les substituts du sang ou d'autres liquides qui sont utilisés dans la circulation extracorporelle artificielle ou la perfusion de portions isolées du corps, par exemple de membres et d'organes, qu'ils soient solidaires du corps originel, détachés et en cours de conservation ou de pré- paration en vue d'une transplantation, ou solidaires d'un corps nouveau Pendant ces circulations et ces perfusions, des plaquettes agrégées tendent à obstruer les vaisseaux sanguins et des portions de l'appareil circulatoire Cette obstruction est évitée par la présence de ces composés A cette fin, le composé est ajouté progressivement ou en portions uniques ou multiples au sang en circulation, au sang de l'animal donneur, à la portion du corps en perfu- sion, solidaire ou non du receveur, ou selon deux de ces possibilités ou leur totalité, à une dose totale en régime constant d'environ 0,001 à 10 mg/l de liquide en circula- tion Il est particulièrement avantageux d'utiliser ces composés chez des animaux de laboratoire, par exemple des chats, des chiens, des lapins, des singes et des rats, aux fins indiquées en vue de développer des méthodes et des techniques nouvelles pour les transplantations d'or- ganes et de membres. Les analogues de prostaglandine de la présente invention sont utiles chez les mammifères, comprenant les êtres humains et certains animaux utiles, par exemple les chiens et les porcs, pour réduire ou éviter la formation d'un ulcère gastro-intestinal et pour accélérer la guéri- son d'ulcères de ce type déjà présents dans le tractus gastro-intestinal A cette fin, ces composés sont injectés ou infusés par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intra- * musculaire à une dose totale d'infusion d'environ 0,1 ig à environ 500 gg/kg de poids corporel par minute, ou à une dose quotidienne totale, par injection ou infusion, comprise dans la plage d'environ 0,1 à environ 20 mg/kg de poids corporel par jour, la dose exacte dépendant de l'âge, du poids et de l'état du patient ou de l'animal, et de la fréquence et de la voie d'administration. Ces composés sont également utiles pour réduire les effets gastrointestinaux indésirables résultant d'une administration systémique d'inhibiteurs anti-inflammatoires de prostaglandine-synthétase et on les utilise à cette fin par administration concomitante de la prostaglandine et de l'inhibiteur anti-inflammatoire de prostaglandine-synthétase. On trouvera dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N O 3 781 429 des commentaires sur le fait que l'effet ulcérogène induit par certains agents anti-inflammatoires non stéroldiques chez les rats est inhibé par l'administra- tion orale concomitante de certaines prostaglandines des séries E et A, comprenant les prostaglandines PGE 1, PGE 2, PGE 3, 13,14-dihydro-PGE 1 et les composés correspondants de 11-déoxy-PGE et PGA Les composés de la présente inven- tion sont utiles, par exemple, pour réduire les effets gastro-intestinaux indésirables résultant de l'administra- tion systémique d'indométhacine, de phénylbutazone et d'aspirine Il s'agit de substances mentionnées spéciale- ment dans le brevet N O 3 781 429 précité, en tant qu'agents antiinflammatoires non stéroidiques On sait également qu'il s'agit d'inhibiteurs de prostaglandine-synthétase. L'analogue de prostaglandine est administré en même temps que l'inhibiteur anti-inflammatoire de nrosta- glandine-synthétase par la même voie d'administration ou par une voie différente Par exemple, si la substance anti-inflammatoire est administrée par voie orale, la prostaglandine est également administrée par voie orale ou bien, à titre de variante, elle est administrée par voie rectale sous la forme d'un suppositoire ou, dans le cas de femmes, par voie vaginale sous la forme d'un ovule ou sous une forme vaginale conçue pour une libération lente, comme décrit, par exemple, dans le brevet des Etats- Unis d'Amérique N O 3 545 439 A titre de variante, si la substance anti-inflammatoire est administrée par voie rec- tale, la prostaglandine est également administrée par voie rectale ou bien, à titre de variante, par voie orale ou, dans le cas de femmes, par voie vaginale Il est particu- lièrement pratique, lorsque la voie d'administration doit être la même pour la substance anti-inflammatoire et pour la prostaglandine, de combiner les deux sous une forme posologique unique. La posologie de la prostaglandine conformément à ce traitement dépend de divers facteurs comprenant l'espèce, l'âge, le poids, le sexe et l'étatmédical du mammifère, la nature et la posologie de l'inhibiteur antiinflammatoire de synthétase que l'on administre au mammifère, la sensi- bilité du mammifère individuel particulier à l'inhibiteur de synthétase particulier en ce qui concerne les effets gastro-intestinaux, et la prostaglandine particulière que l'on doit administrer Par exemple, tous les êtres humains nécessitant une substance anti-inflammatoire ne subissent pas les mêmes réactions gastro-intestinales lorsqu'ils absorbent la substance Les effets gastro-intestinaux varient souvent dans une mesure notable en nature et en degré Mais le médecin ou le vétérinaire traitant est à même de déterminer si l'administration de la substance anti-inflammatoire peut causer des effets gastro-intestinaux indésirables chez le sujet humain ou l'animal et de pres- crire une quantité efficace de prostaglandine pour réduire, puis éliminer dans une large mesure ces effets indésirables. Lorsque X 1 est un groupe -COOR 1, les nouveaux composés sont utilisés aux fins indiquées ci-dessus sous la forme de l'acide libre, sous la forme de l'ester et sous la forme d'un sel pharmacologiquement acceptable Lorsqu'on utilise la forme ester, l'ester est l'un quelconque de ceux qui entrent dans le cadre de la définition de R 1 donnée ci- dessus Toutefois, il est avantageux que l'ester soit un ester d'alkyle ayant 1 à 12 atomes de carbone Parmi les esters d'alkyle, on apprécie particulièrement les esters de méthyle et d'éthyle pour -une absorption optimale du composé par le corps humain ou par l'organisme de l'animal expérimental; on apprécie particulièrement les esters d'octyle, de nonyle, de décyle, d'undécyle et de dodécyle à chaîne droite pour une activité prolongée dans le corps humain ou dans l'organisme de l'animal expérimental. Des sels pharmacologiquement acceptables des nouveaux composés de la présente invention utiles aux fins décrites ci-dessus sont les sels formés avec des cations métalliques pharmacologiquement acceptables, le cation ammonium, des cations d'amines ou des cations d'ammonium quaternaire. Des cations métalliques particulièrement appré- ciés sont les cations dérivés des métaux alcalins tels que lithium, sodium et potassium et des métaux alcalino-terreux tels que magnésium et calcium, bien que des formes cationi - ques d'autres métaux, tels que l'aluminium, le zinc et le fer, soient incluses dans le cadre de l'invention. Des cations d'amines pharmacologiquement accep- tables comprennent les cations dérivés d'amines primaires, secondaires ou tertiaires Des exemples d'amines convenables sont la méthylamine, la diméthylamine, la triméthylamine, l'éthylamine, la dibutylamine, la triisopropylamine, la N-méthylhexylamine, la décylamine, la dodécylamine, l'allyl- amine, la crotylamine, la cyclopentylamine, la dicyclo- hexylamine, la benzylamine, la dibenzylamine, l'a-phényl- éthylamine, la e-phényléthylamine, l'éthylènediamine, la diéthylènetriamine et des amines aliphatiques, cyclo- aliphatiques et araliphatiques similaires contenant jusqu'à environ 18 atomes de carbone, de même que des amines hété- rocycliques telles que la pipéridine, la morpholine, la pyrrolidine, la pipérazine et leurs dérivés alkyliques inférieurs, par exemple la 1-méthylpipéridine, la 4-éthyl- morpholine, la 1-isopropylpyrrolidine, la 2-méthylpyrro- lidine, la 1,4-diméthylpipérazine, la 2-méthylpipéridine, etc, ainsi que des amines contenant des groupes hydro- solubilisants ou hydrophiles, par exemple mono-, di et tri- éthanolamine, éthyldiéthanolamine, N-butyléthanolamine, 2-amino-1-butanol, 2-amino-2-éthyl-1,3-propanediol, 2- amino-2-méthyl-1-propanol, tris-(hydroxyméthyl)aminométhane, Nphényléthanolamine, N-(p-tertio-amylphényl)diéthanolamine, galactamine, Nméthylglycamine, N-méthylglucosamine, éphédrine, phényléphrine, épinéphrine, procaine, etc. D'autres sels d'amines utiles sont les sels d'amino-acides basiques, par exemple les sels de lysine et d'arginine. Des exemples avantageux de cations d'ammonium quaternaire pharmacologiquement acceptables sont les cations tétraméthylammonium, tétra-éthylammonium, benzyltriméthyl- ammonium, phényltriéthylammonium, etc. Certains composés de la présente invention sont avantageux pour obtenir l'association optimale de réponse biologique,de spécificité, de puissance et de durée d'ac- tivité Ainsi, des composés de formule I dans laquelle X 1 est un groupe CO 2 H ou -CO 2 CH 3, Z 1 est un groupe -(CH 2)3-, R 3 et R 4 représentent l'hydrogène ou le groupe méthyle et R 7 est un groupe -(CH 2) 3 CH 3, -(CH 2)4 CH 3, cyclohexyle, cyclopentyle ou cyclopentyle substitué, sont préférés Des composés qui satisfont à une ou plusieurs de ces préférences sont très appréciés et on apprécie notamment des composés dans lesquels toutes les variables ci-dessus consistent en un substituant préconisé. On prépare les composés de la présente invention par addition sélective de sulfoximine au niveau de l'atome de carbone en position 9 des 6,9dicétones correspondantes de l'art antérieur, qui sont décrites dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N O 4 215 142, N O 4 205 178 et NI 4 223 157 précités. Un mode opératoire plus général est représenté sur le schéma A. 1 8 SCHEMA A CH 2-Z,-XZ x Ra Mi Li P Ria z v 2 1-A 2 xi OR, a M 2 L 2 CH'-z 1 X 2 XII Y,-C C-R 7 OR, a M 2 Li CH 2 H,-Z-xz XIII u o 1 s L, SCHEMA A (Suite) CH 2 CH 2-Z 1-X 2 XIV Y 1-C C-R 7 Sur le schéma A, les variables Y 1, Z 1, X 1 M 1, L 1, R 7 et R 8 ont les définitions données ci-dessus M 2 est un groupe c-OR 18:,-R 5, c L-R 5:f-OR 18, a-OCH 3:3-R 5 ou a-R 5:$-OCH 3. X 2 a la même portée que X 1, excepté que lorsque X 1 est un groupe COOR 1, R 1 n'est pas l'hydrogène R 18 est un groupe silyle protecteur de formule -Si(G 1)3 G 1 est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle ayant 3 à 10 atomes de carbone, aralkyle ayant 7 à 12 atomes de carbone, phényle ou phényle substitué avec un ou deux radicaux fluoro, chloro ou alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, à condition que dans un groupe -Si(G 1)3, les divers radicaux G 1 soient égaux ou différents et que l'un d'eux au moins présente un encombrement (comme le groupe tertiobutyle) Des groupes silyle dans le cadre de la formule -Si(G 1)3 comprennent les groupes diméthylphényl- silyle, triphénylsilyle, tertio-butyldiméthylsilyle ou méthylphénylbenzylsilyle En ce qui concerne G 1, des exemples de groupes alkyle sont les groupes méthyle, éthyle, propyle, isobutyle, butyle, sec butyle, tertio-butyle, pentyle, etc Des exemples de groupes aralkyle sont les groupes benzyle, phénéthyle, a-phényléthyle, 3-phénylpro- pyle, a-naphtylméthyle et 2-(a-naphtyl)éthyle Des exemples de groupes phényle substitués avec des radicaux halogéno ou alkyle sont les groupes p-chlorophényle, m-fluorophényle, o-tolyle, 2,4-dichlorophényle, p-tertio-butylphényle, 4- chloro-2-méthylphényle et 2,4-dichloro-3-méthylphényle Le groupe tertiobutyldiméthylsilyle est très apprécié en tant qu'agent de silylation. Ces groupes silyle sont connus dans l'art anté- rieur (Voir, par exemple, Pierce, "Silylating of Organic Compounds", Pierce Chemical Company, Rockford Ill ( 1968)). Lorsque des produits silylés représentés sur le schéma doivent être soumis à une purification chromatographique, l'utilisation de groupes silyle connus pour leur instabi- lité à l'égard de la chromatographie doit être évitée En outre, lorsque des groupes silyle doivent être introduits sélectivement, on utilise des agents de silylation que l'on peut se procurer aisément et dont l'utilité dans des silylations sélectives est connue Par exemple, on utilise les groupes triphénylsilyle et tertio-butyldiméthylsilyle lorsqu'on désire une introduction sélective Un groupe silyle particulièrement apprécié à cette fin est le groupe tertio-butyldiméthylsilyle, bien que d'autres groupes silyle soient utilisés de la même façon. Les groupes protecteurs dans le cadre de R 10 sont tout groupe qui remplace un atome d'hydrogène d'hydro- xyle et qui n'est pas attaqué par les réactifs utilisés dans les transformations selon l'invention ni aussi sensi- ble auxdits réactifs que ne l'est un groupe hydroxy et qui peut ensuite être remplacé, par hydrolyse acide, par de l'hydrogène dans la préparation des composés du type prostaglandine Plusieurs groupes protecteurs de ce genre sont connus dans l'art antérieur, par exemple le groupe tétrahydropyrannyle et les groupes tétrahydropyrannyle substitués (Voir à ce propos E J Corey, Proceedings of the Robert A Welch Foundation Conferences on Chemical Research, XII Organic Synthesis, pages 51-79 ( 1969)) Les groupes protecteurs qui se sont montrés utiles comprennent les groupes suivants: (a) tétrahydropyrannyle; (b) tétrahydrofurannyle; et (c) un groupe de formule -C(OR 11)(R 12)-CH(R 13)(R 14), dans laquelle R 11 est un radical alkyle ayant 1 à 18 atomes de carbone, cycloalkyle ayant 3 à 10 atomes de carbone, aralkyle ayant 7 à 12 atomes de carbone, phényle ou phényle substitué avec un à trois radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, R 12 et R 13 sont des radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, phényle, phényle substitué avec un, deux ou trois radicaux alkyle ayant 1 à 4 atomes de car- bone, ou bien R 12 et R 13 forment conjointement un groupe -(CH 2)a ou encore R 12 et R 13 forment ensemble un groupe -(CH 2)b-O-(CH 2)c, groupes dans lesquels a est égal à 3, 4 ou 5, b est égal à 1, 2 ou 3 et c est égal à 1, 2 ou 3, à condition que la somme b plus c soit égale à 2, 3 ou 4 et à condition en outre que R 12 et R 13 puissent être égaux ou différents, et R 14 est l'hydrogène ou un groupe phényle. Lorsque le groupe protecteur R 10 est un groupe tétrahydropyrannyle, l'éther de tétrahydropyrannyle dérivé de tous groupes hydroxy des composés intermédiaires du type CBA dont il est question dans le présent mémoire est obtenu par réaction du composé hydroxylique avec le 2,3- dihydropyranne dans un solvant inerte, par exemple le dichlorcméthane, en présence d'un agent de condensation acide tel que l'acide ptoluènesulfonique ou le chlorhydrate de pyridine Le dihydropyranne est utilisé en un grand excès stoechiométrique, de préférence 4 à 100 fois la quantité stoechiométrique La réaction est normalement terminée en moins de 1 heure à 20-50 C. Lorsque le groupe protecteur est un groupe tétrahydrofurannyle, on utilise le 2,3-dihydrofuranne comme décrit dans le paragraphe précédent, à la place du 2,3-dihydropyranne. Lorsque le groupe protecteur répond à la formule -C(OR 11)(R 12)-CH(R 13)(R 14) dans laquelle R 11, R 12, R 13 et R 14 ont les définitions données ci-dessus, on utilise un éther de vinyle ou un composé cyclique ou hétérocyclique non saturé, par exemple l'éther de 1-cyclohexène-1-yle et de méthyle ou le 5,6-dihydro-4-méthoxy- 2 H-pyranne (voir C.B Reese et collaborateurs, Journal of the Chemical Society 86, 3366 ( 1967)) Les conditions réactionnelles pour ces éthers de vinyle et ces composés insaturés sont semblables à celles que l'on a choisies pourle dihydro- pyranne ci-dessus. Les groupes protecteurs définis par R 10 et R 18 sont éliminés par hydrolyse acide dans des conditions douces Par exemple, par réaction avec ( 1) l'acide chlorhy- drique dans le méthanol; ( 2) un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne ou ( 3) de l'acide citrique aqueux ou de l'acide phosphorique aqueux dans le tétra- hydrofuranne, à des températures inférieures à 55 C, l'hydrolyse du groupe protecteur est obtenue. Un composé de type 6-céto-PGF protégé répondant à la formule XI est préparé à partir du composé de type -iodo-PGI correspondant de la manière décrite dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique précités, par exemple par traitement de l'éther iodé avec le chlorure de tétra- butyldiméthylsilyle et l'imidazole, puis avec le 1,5- diazobicyclo/-5 4 O 7 undéc-5-ène (DBU) (Les éthers 5- iodés de formule X sont connus et sont décrits, par exemple dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 158 667). Le composé de formule XI est ensuite oxydé en le composé dicétonique correspondant par l'un quelconque des procédés connus, par exemple en utilisant l'un quel- conque des réactifs suivants: Réactif de Jones (acide chromique acidifié, voir Journal of American Chemical Society, 39 ( 1946)), Réactif de Collins (trioxyde de chrome dans la pyridine, voir Collins et collaborateurs, Tetrahedron Lett, 3363 ( 1968)), mélanges de trioxyde de chrome dans la pyridine (voir Journal of the American Chemical Society 75, 422 ( 1953)), chromate de tertio-butyle dans la pyridine (voir Biological Chemistry Journal, 84 195 ( 1962)), mélanges de trioxyde de soufre dans la pyridine et le diméthylsulfoxyde (voir Journal of the American Chemical Society, 89, 5505 ( 1967)) et mélanges de dicyclohexylcarbodiimide et de diméthylsulfoxyde (voir Journal of the American Chemical Society, 87, 5661 ( 1965)). La dicétone de formule XII est ensuite conver- tie en l'analogue méthylénique de formule XIII par addi- tion de sulfoximine en position 9-céto Par exemple, on traite la méthylphényl-N-méthylsulfoximine avec du chlo- rure de méthylmagnésium pour former l'anion sulfoximine que l'on ajoute à une solution de la dicétone Cette e-hydroxysulfoximine obtenue comme produit intermédiaire est ensuite traitée avec un amalgame d'aluminium en don- nant l'analogue protégé de formule XIII Cette chimie d'addition de sulfoximine est connue et est décrite, par exemple, par C R Johnson et collaborateurs dans J Am. Chem Soc 95:6462 ( 1973). Les groupes protecteurs sont éliminés par l'un quelconque des procédés connus, par exemple par traitement à l'acide acétique, pour donner le produit de formule XIV. Pour des composés dans lesquels X 1 est le groupe -COOH, l'ester correspondant est converti en phase acide libre par l'un quelconque des procédés connus, par exemple par traitement avec de l'hydroxyde de potassium en solution aqueuse A titre de variante, l'acide correspondant peut être obtenu par hydrolyse enzymatique en utilisant l'estérase dérivée de Plexaura homomalla (Voir, par exemple, W P. Schneider et collaborateurs, J Am Chem Soc 99:1222 ( 1977)). D'autres détails de la présente invention ressor- tent des exemples donnés ci-après. Exemple 1 Ester méthylique de 9-déoxo-9-méthylène-6-céto-PGE 1 (formule I, X 1 est un groupe COOR 1, R 1 est le groupe méthyle, R 8 est le groupe OH, Z 1 est le groupe -(CH 2)3-, Y 1 est le groupe trans-CH=CH-, M 1 est le groupe a-OH:E-H, R 3 et R 4 sont des atomes d'hydrogène et R 7 est le groupe -(CH 2)2-CH 3) On ajoute 14,74 g ( 97,81 mmoles) de chlorure de tertio-butyldiméthylsilyle, puis 13,31 g ( 195,7 mmoles) d'imidazole à une solution sous agitation de 22 g ( 44,5 m moles) a 4529 d'éther iodé de formule X correspondant au produit indiqué dans le titre, dans 220 ml de diméthylformamide de Burdick et Jackson La solution claire résultante est agitée à 250 pendant 16 heures dans une atmosphère d'azote, versée dans de l'eau, de la glace et de la saumure et extraite correctement avec de l'acétate d'éthyle à 10 % dans l'hexane Les phases organiques sont lavées deux fois à l'eau, une fois à la saumure, déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrées sur un tampon de silice de 2,54 cm sur un entonnoir à verre fritté de porosité moyenne, et évaporées Le produit brut ( 28,5 g, 89 % de la théorie) a une pureté supérieure à 95 % d'après la chromatographie sur couche mince et il est utilisé ensuite sans purification. L'analyse par chromatographie sur couche mince donne les résultats suivants: Rf 0,64 ( 25 % d'acétate d'éthyle/hexane; le diol de départ a un Rf de 0,00 sur la même plaque). Le dérivé de silyle brut est dissous dans 600 ml de toluène, la solution est traitée avec 35 ml de 1,5- diazabicyclo C 5 4 0 _ 7 undéc-5-ène (DBU) et elle est agitée à 45 pendant 16 heures, puis à 30 pendant encore 48 heures La solution est refroidie à 0 et traitée avec 350 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1 M froid, et le mélange de deux phases résultant est agité énergiquement pendant 15 minutes à 00 Le mélange est ensuite versé dans de la glace et de la saumure et extrait au toluène Les extraits sont lavés avec de l'eau, du bicarbonate de sodium aqueux et de la saumure et déshydratés sur du sul- fate anhydre de magnésium La solution dans le toluène est versée sur une colonne contenant 3 kg de gel de silice. La colonne est éluée (fractions d'environ 1000 ml) avec un mélange de 25 % d'acétate d'éthyle et d'hexane, en opérant sous vide pour accélérer l'élution. Les fractions 15-33, homogènes d'après la chromatographie sur couche mince, sont rassemblées et donnent 23 g ( 95 % de la théorie, 84 % par rapport à 1) de 11,15-bis-(éther de tertio-butyldiméthylsilyle) d'ester méthylique de 6-céto-PG Fla pur de formule XI sous la forme d'une huile incolore visqueuse. L'analyse spectrale donne les valeurs suivantes: Spectre infrarouge: vmax (sans diluant) 3430, 1740, 1360, 1250, 1120, 1090, 1060, 1000, 970, 840 et 780 cm-1. RMN (CD C 13; TMS): 6 5,60-5,30 (m, 2 H), 4,80- 3,60 (s à 3,64 superposé à m, total 6 H), 0,88 (s, 18 H) et 0,05 ppm (s, 12 H); Spectre de masse (tel quel, ou dérivé de TMS): pic maximal à m/e 594,4101; calculé pour C 33 H 625 i 205, 594,4136 Ce pic correspond à M H 20; Chromatographie sur couche mince (gel de silice GF): Rf 0,25 ( 25 % d'acétate d'éthyle/hexane; l'éther iodé donne une valeur Rf de 0,67 sur la même plaque). On prépare le réactif de Collins de la manière usuelle par addition de 24 g de trioxyde de chrome anhydre à une solution sous agitation de 41,3 ml de pyridine dans 650 ml de chlorure de méthylène, dans un bain d'eau froide à 10 Le mélange de couleur rouge foncé est ensuite agité pendant encore 30 minutes à 25 On ajoute à cette solution sous agitation une solution de 23 g ( 37,58 mmoles) du com- posé intermédiaire 9 t-hydroxylique préparé au paragraphe précédent dans 100 ml de chlorure de méthylène, et immé- diatement après deux cuillerées à soupe de "Celite" (mar- que déposée) sèche Le mélange est agité à 25 pendant minutes, puis versé directement sur une colonne con- tenant 3 kg de gel de silice La colonne est éluée rapide- ment (avec l'aide du vide) en utilisant un mélange de 25 % d'acétate d'éthyle et d'hexane (fractions d'environ 1000 ml). Les fractions qui contiennent le produit principal le moins polaire sont rassemblées et évaporées en donnant 19 g de dicétone brute de formule XII, ne renfermant pas de boue de chrome, mais contenant encore plusieurs impuretés secon- daires moins polaires. Le produit partiellement purifié ( 19 g) est chromatographié sur une colonne de 3 kg de gel de silice garnie et éluée avec un mélange de 2 % d'acétone et de chlorure de méthylène (Les 8 premiers litres sont recueil- lis dans un seul récipient, puis on recueille des fractions de 300 ml). On rassemble les fractions 2-6 qui donnent 2,07 g de l'impureté principale la moins polaire. Les fractions 31-60 du chromatogramme ci-dessus donnent 14,2 g de 6,9dicétone pure ( 62 % de la théorie) qui présente les caractéristiques spectrales suivantes: Spectre infrarouge: vmax (sans diluant) 1740, 1720, 1250, 1160, 1110, 1090, 1000, 970, 940, 840 et 780 cm-1. RMN (CD C 13; TMS): 65,65-5,40 (m, 2 H), 4,65- 3,80 (m, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 0,88 (s, 18 H) et 0,05 ppm (s, 12 H); Chromatographie sur couche mince (gel de silice GF): Rf 0,50 ( 30 % d'acétate d'éthyle/hexane); Spectre de masse: M+ (trouvé): 610,4110; calculé pour C 32 H 62 Si 206, 610,4084; autres ions à m/e 595, 579, 553, 535, 521, 478, 453, 447, 407, 215, 143 et 111. Une solution de 4,82 g ( 28,49 mmoles) de méthyl- phényl-N-méthylsulfoximine dans 50 ml de tétrahydrofuranne est refroidie à O sous atmosphère d'azote et traitée par addition goutte à goutte de 10 ml de chlorure de méthyl- magnésium 2,8 M ( 28,0 mmoles) dans du tétrahydrofuranne (dégagement de méthane) Après avoir maintenu la solution de l'anion sulfoximine pendant encore 10 minutes à O , on la refroidit à -78 C et on la transfère à l'aide d'une aiguille ouverte aux deux extrémités dans une solution à -78 C, sous agitation, de 14,2 g ( 23,28 mmoles) de la dicétone de formule XII (préparée au paragraphe précédent) dans 300 ml de tétrahydrofuranne (Le transfert dure 2 minutes) Au bout de 2 heures à -78 , l'analyse d'une portion aliquote par chromatograuhie sur couche mince (traitement en fioles contenant un mélange de chlorure d'ammonium aqueux et d'acétate d'éthyle; 35 % d'acétate d'éthyle/hexane comme solvant) indique qu'il reste 60-70 % de la matière de départ Par conséquent, on prépare une autre portion de l'anion sulfoximine exactement comme décrit ci-dessus (mêmes quantités) et on transfère cette solution à -78 dans le mélange réactionnel sous agitation. Après une période additionnelle de 2 heures à -78 , la chromatographie sur couche mince indique qu'il reste moins de 20 % de la matière de départ On ajoute du chlorure d'ammonium aqueux saturé ( 100 ml) au mélange réactionnel à -780, qu'on laisse ensuite se réchauffer à la température ambiante On ajoute de la saumure et on isole le produit par extraction avec un mélange de 50 % d'acétate d'éthyle et d'hexane Les extraits sont lavés deux fois à la sau- mure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium et concentrés sous vide. Le produit brut ( 23 g) est chromatographié sur une colonne de 3 kg de gel de silice La colonne est garnie avec un mélange de 30 % d'acétate d'éthyle et d'hexane et éluée avec 2 litres du même solvant, puis 25 litres de mélange formé de 35 % d'acétate d'éthyle et d'hexane (fractions de 400 ml). Les fractions 7-12 donnent 1,50 g de la dicétone pure de départ identifiée par ses spectres IR et RMN. Les fractions 29-50 donnent 8,90 g du composé intermédiaire à groupe 3hydroxysulfoximine en C-9 désiré, sous la forme d'un mélange des épimères en C-9 (rendement de 55 % compte tenu de la matière de départ récupérée). L'analyse par chromatographie sur couche mince (gel de silice GF) donne les résultats suivants: Rf 0,18 (principal) et 0,16 (secondaire) ( 30 % d'acétate d'éthyle/ hexane; la dicétone de départ montre un Rf de 0,50 sur la même plaque). Une solution de 8,9 g ( 11,42 mmoles) de la S- hydroxysulfoximine intermédiaire au paragraphe précédent dans 250 ml de tétrahydrofuranne est refroidie à 10 et traitée avec 35 ml d'eau, 35 ml d'acide acétique et un amalgame d'aluminium préparé à partir de 10 g d'aluminium en particules de 0,84 mm Le mélange réactionnel est agité énergiquement à 10-15 pendant 1 heure, refroidi à O , dilué avec 300 ml d'acétate d'éthyle, traité avec deux cuillerées à soupe de "Celite" (marque déposée) et filtré sur un entonnoir en verre fritté de porosité moyenne Le filtrat est dilué avec 200 ml d'hexane, lavé avec du carbonate de sodium aqueux et de la saumure, déshydraté sur du sulfate anhydre de magnésium et concentré sous vide. Le produit brut est chromatographié sur une colonne de 1,3 kg de gel de silice, garnie et éluée avec un mélange de 10 % d'acétate d'éthyle et d'hexane ( 2300 ml dans un seul récipient, puis fractions de 100 ml). Les fractions 8-18, homogènes d'après la chroma- tographie sur couche mince, sont rassemblées et donnent ,25 g du dérivé 9oxo-9-méthylénique pur de formule XIII sous la forme d'une huile incolore semi-visqueuse ( 75 % de la théorie). L'analyse spectrale infrarouge donne les résultats suivants: vmax (sans diluant, 1740, 1720, 1655, 1360, 1255, 1245, 1110, 1090, 1000, 970, 840, 780 cm 1. RMN (CD C 13; TMS): c 5,65-5,42 (m, 2 H), 5,00- 4,60 (m, 2 H), 4,30-3,80 (m, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 0,90 (s, 18 H) et 0,06 ppm (s, 12 H). Spectre de masse: M+ (trouvé), 608,4285; calculé pour C 34 H 64 Si 205, 608,4292; autres ions pour m/e 593, 577, 541, 476, 459, 445, 419, 405, 345, 215, 143, 111. L'analyse par chromatographie sur couche mince (gel de silice GF) donne les résultats suivants: 1 % d'acétone/chlorure de méthylène 0,30 3 % de 2-propanol/hexane 0,22 7 % d'acétone/hexane 0,35 % d'acétate d'éthyle/hexane 0,35 % d'acétate d'éthyle/hexane, plaque au nitrate d'argent 0,39 Une solution de 5,05 g du dérivé 9-méthylénique de formule XIII dans 100 ml d'acide acétique, 40 ml d'eau et 20 ml de tétrahydrofuranne est agitée sous atmosphère d'azote pendant 6 heures à 42 C Le mélange réactionnel est ensuite concentré en une huile au moyen d'une pompe à vide poussé, sur un évaporateur rotatif. Le produit brut (pureté d'environ 90 % d'après la chromatographie sur couche mince) est chromatographié sur une colonne de 150 g de gel de silice, garnie avec un mélange de 25 % d'acétate d'éthyle et d'hexane, et éluée (fractions de 23 ml) avec 500 ml de mélange à 50 % d'acétate d'éthyle et d'hexane, 2 litres de mélange à 80 % d'acétate d'éthyle et d'hexane et 1 litre d'acétate d'éthyle. Les fractions 51-90 sont rassemblées d'après leur homogénéité dans la chromatographie sur couche mince ( 80 % d'acétate d'éthyle/hexane) et donnent 2,74 g de l'ester méthylique de 9-déoxo-9-méthyl-6-oxo-PGE 1 pur de formule XIV qui cristallise spontanément ( 87 % de la théorie). Par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane ( 8 ml/10 ml), on obtient 1,975 g d'une substance solide cristalline incolore (Les liqueurs-mères 725 mg - cristallisent aisément et sont gardées séparément). Le produit a un point de fusion de 55,1-56,3 C. L'analyse spectrale donne les résultats sui- vants: Spectre infrarouge: vmax (en suspension) 3360, 3280, 1735, 1705, 1670, 1660, 1250, 1195, 1175, 1085, 955 et 890 cm 1. RMN (CD C 13; TMS): 6 5,65-5,40 (m, 2 H), 5,0- 4,80 (m, 1 H), 4,80-4,60 (m, 1 H), 4,30-3,50 ppm (s à 3,67, superposé à m, 5 H au total). Spectre de masse (dérivé de TMS): M (trouvé), 524,3318; calculé pour C 28 H 52 Si 205: 524,3353; autres ions pour m/e 509, 493, 453, 434, 409, 403, 363,295, 291, 277, 276, 243, 143 et 111. Le rapport carbone:hydrogène est de 68,76:9,34. L'analyse par chromatographie sur couche mince (gel de silice GF) donne le résultat suivant: Rf 0,26 (acétate d'éthyle/hexane/acide acétique à 80/20/1) Rf 0,30 (acétone/chlorure de méthylène/acide acétique à 30/70/1). Exemple 2 9-déoxo-9-méthylène-6-céto-PGE 1 (formule I: X 1 est un groupe COOR 1, R 1 est l'hydrogène, R 8 est le groupe OH, Z 1 est le groupe -(CH 2)3-, Y 1 est le groupe trans-CH=CH-, M 1 est un groupe a-OH:E-H, R 3 et R 4 sont des atomes d'hydro- gène et R 7 est le groupe -(CH 2)2-CH 3)) Une solution de 2,17 g de l'ester méthylique préparé dans l'exemple 1, dans 15 ml de méthanol, est refroidie à O et traitée avec 10 ml d'hydroxyde de potas- sium aqueux 1 M Le mélange réactionnel est ensuite agité sous atmosphère d'azote pendant 16 heures à 25 , refroidi à nouveau à O , dilué avec 20 ml d'eau et 5,1 ml de bisul- fate de sodium 2 M, versé dans un mélange de glace et de saumure et extrait à l'acétate d'éthyle Les extraits sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium et concentrés sous vide. Le produit brut cristallise aisément au repos et est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane ( 15 ml/4 ml) en donnant ainsi 1,93 g de 9-déoxo- * 9-méthylène-6-céto-PGE 1 pur sous la forme d'une substance solide cristalline incolore. Le produit a un point de fusion de 81,9-83,3 C. L'analyse spectrale donne les résultats suivants: vmax (suspension) 3260, 3000, 1710, 1655, 1320, 1260, 1070, 970, 890 et 870 cm-1. RMN (CD C 13; TMS): 66,05 (s, 3 H, dérive vers la partie basse du champ lors du refroidissement), 5,65- ,40 (m, 2 H), 5,00-4,80 (m, 1 H), 4,80-4,60 (m, 1 H), 4,30- 3,60 ppm (m, 2 H). Spectre de masse (dérivé de TMS): M+ (trouvé), 582,3628; calculé pour C 30 H 58 Si 305, 582,3662; autres ions pour m/e 567, 563, 549, 511, 492, 477, 421, 295, 291, 277, 276, 201, 173, 111. Le rapport carbone:hydrogène est égal à 68,69: 9,29. L'analyse par chromatographie sur couche mince (gel de silice GF) donne les valeurs suivantes: Rf 0,19 (acétate d'éthyle/hexane/acide acétique /20/1) Rf 0,20 (acétone/chlorure de méthylène/acide acétique 30/70/1). Exemple 3 9-déoxo-9-méthylène-16,16-diméthyl-6-céto-PGE 1 (formule I, X est un groupe COOR 1, R 1 est l'hydrogène, Z 1 est le groupe -(CH 2)3-, Y 1 est le groupe trans-CH=CH-, M 1 est le groupe a-OH:B-H, R 3 et R 4 sont les groupes méthyle et R 7 est le groupe -(CH 2)2-CH 3) En suivant le mode opératoire des exemples pré- cédents, on prépare le composé indiqué dans le titre à partir de l'iodéther 16,16-diméthylique correspondant. Exemple 4 En suivant le mode opératoire des exemples pré- cédents, on prépare les composés de type 9-déoxy-9-méthylène- 6-céto-PGE présentant en chaîne latérale les variations suivantes: méthyl; 16-méthyl; 16-fluoro; 16,16-difluoro; -méthyl-16,16-difluoro; 17phényl-18,19,20-trinor; 17-(m-trifluorométhylphényl)-18,19,20-trinor; 17(m-chlorophényl)-18,19,20-trinor; 17-(p-fluorophényl)-18,19,20-trinor; méthyl-17-phényl-18,19,20-trinor; 16-méthyl-17-phényl-18,19,20-trinor; 16, 16-diméthyl-17-phényl-18,19,20-trinor; 16-fluoro-17-phényl-18,19,20trinor; 16,16-difluoro-17-phényl-18,19,20-trinor; 16-phénoxy-17,18,19,20trinor; 16-(m-trifluorométhylphénoxy)-17,18,19,20- tétranor; 16-(m-chlorophénoxy)-17,18,19,20-tétranor; 16-(p-fluorophénoxy)17,18,19,20-tétranor; -méthyl-16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor; 16-phénoxy18,19,20-trinor; -méthyl-16-phénoxy-18,19,20-trinor- 13,14-didéhydro; -méthyl-13,14-didéhydro; 16-méthyl-13,14-didéhydro; 16, 16-diméthyl-13,14-didéhydro; 16-fluoro-13,14-didéhydro; 16,16-difluoro-13, 14-diddhydro; 17-phényl-18,19,20-trinor-13,14-didéhydro- 17-(m-trifluorométhylphényl)-18,19,20-trinor- 13,14-didéhydro; 17 -(m-chlorophényl)-18,19,20-trinor-13,14- didéhydro-;; 17-(p-fluorophényl)-18,19,20-trinor-13,14- didéhydro; 15-méthyl-17-phényl-18,19,20-trinor-13,14- didéhydro;. 16-méthyl-17-phényl-18,19,20-trinor-13,14- didéhydro; 16,16-diméthyl-17-phényl-18,19,20 "trinor-13,14- didéhydro- 16-fluoro-17-phényl-18,19,20-trinor-13,14- didéhydro- 16,16-difluoro-177 phényl-18,19,20-trinor-13,14- didéhydro- 16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor-13,14-didéhydro- 16-(m-trifluorométhylphénoxy)-17,18,19,20- tétranor-13,14-didéhydro; 16-(m-chlorophénoxy)-17,18,19,20-tétranor-13,14- didéhydro; 15-mêthyl-16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor-13,14- didéhydro; 16-phénoxy-18,19,20-trinor-13,14-diddhydro- -méthyl-16-phénoxy-18,19,20-trinor-13,14- didéhydro; 16-méthyl-16-phénoxy-18,19,20-trinor-13,14- didéhydro; 13,14-dihydro- -méthyl-13,14-dihydro- 16-méthyl-13,14-dihydro- 16,16-diméthyl-13,14-dihydro; 16-fluoro-13,14-dihydro; 16,16-difluoro-13, 14-dihydro; 15-méthyl-16,16-difluoro-13,14-dihydro- 17-phényl-18,19,20-trinor-13,14-dihydro- 17-(m-trifluorométhylphényl)-18,19,20-trinor- 13,14-dihydro; 17-(m-chlorophényl)-18,19,20-trinor-13,14- dihydro; 17-(p-fluorophényl)-18,19,20-trinor-13,14- dihydro; -méthyl-17-phényl-18,19,20-trinor-13,14- dihydro; 1 5 16-méthyl-17-phényl-18,19,20-trinor-13,14- dihydro; 16,16-diméthyl-17-phényl-18,19,20-trinor-13,14- dihydro; 16-fluoro-17-phényl-18,19,20-trinor-13,14- dihydro; 16,16-difluoro-17-phényl-18,19,20-trinor-13,14- dihydro; -méthyl-16,16-difluoro-17-phényl-18,19,20- trinor-13,14-dihydro; 16-phénoxy-17,18,19,20-tétranor-13,14-dihydro- -méthyl-16-phénoxy-17,18,19,20 tétranor-13,14- dihydro; 16-(m-trifluorométhylphénoxy)-17,18,19,20- tétranor-13,14-dihydro; 16-(m-chlorophénoxy)-17,18,19,20-tétranor-13,14- dihydro; 16-(p-fluorophénoxy)-17,18,19,20-tétranor-13,14- dihydro; 16-phénoxy-18,19,20-trinor-13,14-dihydro- 15-méthyl-16-phénoxy-18,19,20-trinor-13,14- dihydro; 16-mé-thyl-16-phénoxy-18,19,20-trinor-13,14- dihydro; -déhydro-16 (m-trifluoromédthylphénoxy) - 17,18,19,20-tétranor-13,14-dihydro -déhydro-16 (m-chlorophénoxy) -17,18,19,20- tétranor-13,14-dihydro 15-déhydro-16-(p-fluorophénoxy)-17,18,19,20tétranor-13,14-dihydro -déhydro-16-phénoxy-18, 19,20-trinor-13,14- dihydro; -déhydro-16-méthyl-16-phénoxy-18,19,20- trinor-13,14-dihydro -déhydro-16-méthyl-16-phénoxy-18,19,20- trinor; et -déhydro-16,16-diméthyl-16-phénoxy-17,18,19,20- tétranor 13,14 -dihydro. Tous les composés entrant dans le cadre de la présente invention sont préparés de cette façon. REVENDICATIONS 1 Composé de formule I: dans laquelle X 1 représente: 1) un groupe -COOR 1, dans lequel R 1 est (a) l'hydrogène, (b) un groupe alkyle en C 1 à C 12, (c) un groupe cycloalkyle en C 3 à C 10, (d) un groupe aralkyle en C 7 à C 12, (e) un groupe phényle, éventuellement substitué avec 1, 2 ou 3 radicaux chloro ou alkyle en C 1 à C 3, (f) un groupe phényle substitué en position para par (i) un groupe -NH-CO-R 25, (ii) un groupe -CO-R 26, (iii) un groupe -O-CO-R 24, ou (iv) un groupe -CH=N-NH-CO-NH 2, o R 25 est un radical méthyle, phényle, acétamidophényle, benzamidophényle ou NH 2; R 26 est un radical méthyle, phényle, -NH 2 ou méthoxy; et R 24 est un radical phényle ou acéta- midophényvle; ou (g) un cation pharmacologiquement acceptable; 2) le groupe -CH 2 OH, 3) un groupe -COL 4, dans lequel L 4 représente (a) un groupe amino de formule -NR 21 R 22, o R 21 et R 22 représentent - (i) l'hydrogène, (ii) un radical alkyle en C 1 à C 12, (iii) un radical cycloalkyle en C 3 à C 10, (iv) un radical aralkyle en C 7 à C 12, (v) un radical phényle éventuellement substitué avec 1, 2 ou 3 radicaux chloro, alkyle en C 1 à C 3, hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyle en C 2 à C 5 ou nitro, (vi) un groupe carboxyalkyle en C 2 à C 5, (vii) un groupe carbamoylalkyle en C 2 à C 5, (viii) un groupe cyanalkyle en C 2 à C 5, (ix) un groupe acétylalkyle en C 3 à C 6, (x) un groupe benzoalkyle en C 7 à C 11, éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 radicaux chloro, alkyle en C 1 à C 31 hydroxy, alkoxy en C 1 à C 3, carboxy, alkoxycarbonyle en C 2 à C 5 ou nitro, (xi) un radical pyridyle éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 radicaux chloro, alkyle en C 1 à C 3 ou alkoxy en C 1 à C 3, (xii) un radical pyridylalkyle en C 6 à C 9 éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 radicaux chloro, alkyle en C 1 à C 3, hydroxy ou alkyle en C 1 à C 3, (xiii) un radical hydroxyalkyle en C 1 à C 4, (xiv) un radical dihydroxyalkyle en C 1 à C 4, (xv) un radical trihydroxyalkyle en C 1 à C 4, à condition en outre que pas plus d'un des radicaux R 21 et R 22 représente autre chose que de l'hydrogène ou un groupe alkyle, (b) un groupe cycloamino tel qu'un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazino, hexaméthylèneimino, pyrrolino ou 3,4-didéhydropipéridinyle éventuelle- ment substitué par 1 ou 2 radicaux alkyle en C 2 à C 12 et ayant 1 à 12 atomes de carbone; (c) un groupe carbonylamino de formule -NR 23 COR 21, dans laquelle R 23 est l'hydrogène ou un radical alkyle en C 1 à C 4 et R 21 est diffé- rent de l'hydrogène, mais a par ailleurs la définition donnée ci-dessus, (d) un groupe sulfonylamino de formule -NR 23 SO 2 R 21 dans laquelle R 21 et R 23 ont la définition donnée en (c), 4) un groupe de formule -CH 2 NL 2 L 3, dans laquelle L 2 et L 3 représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 à C 4, L 2 et L 3 étant égaux ou différents, ou ses sels d'addition d'acides pharmacologiquement acceptables lorsque X est un groupe -CH 2 NL 2 L 3; Z 1 est: 1) un groupe -CH 2-(CH 2)f-C(R 2)2, dans lequel R 2 est l'hydrogène ou un radical fluoro et f est égal à 0, 1, 2 ou 3, 2) le groupe trans-CH 2-CH=CH-, 3) un groupe -(Ph)-(CH 2)g-, dans lequel (Ph) est le radical 1,2-, 1,3 ou 1,4-phénylène et q est égal à 0, 1, 2 ou 3; R 8 représente: l'hydrogène, un groupe hydroxy, hydroxyméthyle, -OR 10 ou -CH 20 R 10, o R 10 est un groupe protec- teur hydrolysable par un acide; Y 1 désigne: un groupe trans-CE=Cn-, cisCH=CH-, -CH 2 CH 2ou -C 5 C; M 1 est un groupe a-OR 12:S-R 5 ou a-R 5:3-OR 12, dans lequel R 5 est l'hydrogène ou le groupe méthyle et R 12 est l'hydrogène ou le groupe méthyle, à condition que R 12 ne soit le groupe méthyle que lorsque R 5 est l'hydrogène; L 1 est un groupe a-R 3:3-R 4, a-R 4:$-R 3 ou un mélange de groupes a-R 3:3-R 4 et a-R 4:3-R 3, o R 3 et R 4 désignent l'hydrogène, un radical méthyle ou un radical fluoro, R 3 et R 4 étant égaux ou différents, à condition que l'un de R 3 et R 4 ne soit un radical fluoro que lorsque l'autre est l'hydrogène ou un radical fluoro; R 7 représente: 1) un groupe -(CH)_-CH 3, dans lequel m est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 5; 2) un groupe phénoxy éventuellement substitué par un, deux ou trois radicaux chloro, fluoro, trifluorométhvle, alkyle en C 1 à C 3 ou alkoxy en C 1 à C 3, à condition que pas plus de deux substituants désignent autre chose que des substituants alkyle; 3) un groupe phényle, benzyle, phényléthyle ou phénylpropyle éventuellement substitué sur le noyau aromatique par un, deux ou trois radicaux chloro, fluoro, trifluorométhyle, alkyle en C 1 à C 3 ou alkoxy en C 1 à C 3, à condition que pas plus de deux substituants désignent autre chose que des substituants alkyle; 4) le groupe cis-CH=CH-CH 2-CH 3; ) le groupe -(CH 2) 2-CH(OH)-CH 3, ou 6) le groupe -(CH 2)3-CH=C(CH 3)2; 7) un groupe cyclopentyle éventuellement substi- tué en position 3 par un radical alkyle en C 1 à C 4; 8) un groupe cyclohexyle éventuellement substi- tué par un radical alkyle en C 1 à C 4, 9) un groupe -C(R 3 R 4)-(CH 2)nCH 2 R 14, dans lequel R 3 et R 4 ont les d 3 finitions données ci- dessus (dans L 1), N est un nombre entier ayant une valeur de 1 à 4 et R 14 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 à C 4; : l'ensemble -C(L 1)R 7 représente 1) un groupe cyclopentyle éventuellement substi- tué en position 3 par un radical alkyle en C 1 à C 4, 2) un groupe cyclohexyle éventuellement substi- tué par un radical alkyle en C 1 à C 4, 3) le groupe 2-( 2-furyl)éthyle, 4) le groupe 2-( 3-thiényl)éthoxy, ou ) le groupe 3-thiényloxyméthyle. 2 Composé suivant la revendication 1, carac- térisé en ce que X 1 est le groupe -CO 2 H ou -CO 2 CH 3, Z 1 est le groupe -(CH 2)3 et R 7 est le groupe -(CH 2)4-CH 3, -(CH 2)3 CH 3, cyclohexyle, cyclopentyle ou cyclopentyle substitué. 3 L'ester de méthyle du 9-déoxo-9-méthylène-6- céto-PGE 1, le 9-déoxo-9-méthylène-6-céto-PGE 1 ou le 9- déoxo-9-méthylène-16,16-diméthyl-6-céto-PGE 1 suivant la revendication 2. -