Brevet FR2504141A1 — publié le 19821022

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés dioxa2åbicy- cliques, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Ces nouveaux composés répondent plus précisément à la formule générale : dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, cyclohexyle ou benzyle - R représente un groupe alkyle comportant au moins quatre atomes de carbone un groupe cyclohexyle ; un noyau phényle substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano, nitro ou trifluorométhyle ; ou un noyau thiényle ; et - n prend la valeur 1, 2 ou 3. La présente invention concerne également les sels d'addition d'acides minéraux ou organiques des composés de formule -(I), compatibles avec leur emploi en thérapeutique. A titre d'acide minéral, on citera par exemple l'acide chlorhydrique et a titre d'acide organique, on citera par exemple l'acide maléique. Parmi les composés de formule (I), on peut citer ceux pour lesquels R1 = il et n = 1 ou 3 et parmi ceux-ci, plus particulièrement les composés pour lesquels R représente un noyau thiényle ou un noyau phényle substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano, nitro ou trifluorométhyle. La présente invention a en outre pour objet les procédés de préparation des composés de formule (I). AI Le procédé pour préparer les composés de formule (I) pour lesquels n prend la valeur 1 ou 2, consiste - soit a traiter les composés de formule dans laquelle R et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et m prend la valeur 1 ou 2, de préférence au reflux dans le benzene et en présence d'eau, par l'acide paratoluenesulfonique hydraté, - soit a traiter les composés de formule (IIa) ou (IIb), ces composés étant en équilibre selon le schéma : dans lesquelles R1 et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) et m prend la valeur 1 ou 2, de préférence au reflux dans le benzène ou le toluène, par l'acide paratoluenesulfonique, en éliminant au fur et à mesure l'eau formée. Les composés de formule (IIa) ou (IIb) sont obtenus pour leur part, par action de l'acide chlorhydrique dilué (de préférence 2 N), en présence d'acétone, sur les composés de formule (II). Ces derniers sont obtenus par condensation, en autoclave, de préférence a 8O1oQO. C, ou en solution éthanolique à température ambiante et en présence de méthylamine, ou encore au reflux dans un solvant aprotique comme le benzène, le toluène, l'acétone, le DMF ou l'acetonitrile, en présence de carbonate de potassium, des composés de formule où R1 a les mêmes significations que dans la formule (I), et préparés selon les méthodes classiques décrites dans la littérature, avec les composés de formule (IV) R - CO (CH2)m - dans laquelle R et m ont les mêmes significations que dans la formule (II), X représentant un atome d'halogène ou un groupe tosyloxy ou mésyloxy. B/ Le procédé selon l'invention pour préparer les composés de formule (I) pour lesquels n prend la valeur 3 et R1 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, cyclohexyle ou benzyie, consiste à chauffer, de préférence vers 1600 C et en présence de tri-n-butylamine les composés de formule dans laquelle R a les memes significations que dans la formule (I) et R'1 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, cyclohexyle ou benzyle. Les composés de formule (V) sont, quant a eux, obtenus par condensation des composés de formule dans laquelle R a les memes significations que dans la formule (I) avec les amines de formule R' 1NH2 (VII) où R' 1 a les memes significations que dans la formule (V), les composés de formule (VI) étant obtenus par condensation des composés de formule R - CO -(CH2)3 - C1 (VIII) dans laquelle R a les memes significations que dans la formule (I) avec le chloro-3 propanediol-1,2, de préférence en milieu chlorure de méthylène, en présence de N-formylmorpholine diméthylsulfate C/ Les composés de formule (I) pour lesquels n = 3 et R1 représente l'atome d'hydrogène peuvent etre obtenus par débenzylation des composes de formule (I) pour lesquels R1 représente le groupe benzyle et n = 3. Cette débenzylation peut notamment être obtenue par hydrogénolyse catalytique, le catalyseur pouvant etre du palladium sur charbon ou par action du mélange sodium-ammoniac liquide. D/ Les composés de formule (I) pour lesquels n = 1 ou 2 et R1 = H peuvent également etre obtenus conformément au procédé C/ ci-dessus, mais à partir des composés de formule (I) pour lesquels n = 1 ou 2 et Rl = benzyle. E/ Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupe alkyle comportant de 1 a 4 atomes de carbone ou le groupe cyclohexyle peuvent etre également obtenus par réaction dite de "TRANSFERT DE PHASE" en présence d'un catalyseur dit de "transfert de phase" (comme l'hydrogenosulfate de tétra n-butylammonium ou le bromure de benzyl tri-n-butylammonium) entre d'une part, les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente l'atome d'hydrogène et d'autre part,le sulfate de méthyle ou d'éthyle ou les dérivés de formule - X (IX) dans laquelle R"1 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe cyclohexyle, et X représente un atome d'halogène ou un groupe tosyloxy ou mésyloxy. Les composés de formule (I) peuvent être salifiés selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur ces composés de formule (I) dissous dans un solvant organique tel que l'acétone ou l'éthanol, d'un acide, comme par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide maléique, en solution dans un solvant organique tel que l'acétone ou l'éthanol. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention. Exemple 1 : maléate du t-butyl-5 benzyl-3 dioxa-6,8 aza-3 bicyclo[3,2.1] octane (I) Numéro de code : 29 On porte a reflux pendant 6 heures une solution de 52 g de diméthyl2,2 N-benzyl N- [(diméthyl-3,3 butanone-2) yl]-1 aminométhyl-4 dioxolanne-1,3 [(II), $R1 = benzyle, R = +, m = 1] et de 34,3 g d'acide paratoluène sulfonique hydraté dans 500 ml de benzène et 3 ml d'eau. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans une solution aqueuse de carbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave a l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice (éluant chlorure de méthylène 99 z - acétone 1 %). Puis on dissout le produit obtenu dans l'acétone, ajoute une solution acétonique d'acide maléique, filtre le produit obtenu et le recristallise dans l'alcool. On obtient ainsi 34,9 g du produit attendu. Rendement : 54 % Point de fusion : 2060 C Formule brute : C20H27N06 . Poids moléculaire : 377,33 Analyse élémentaire C H N Calculé (z) 63,66 7,21 3,71 Trouvé (%) 63,63 7,32 3,70 Par le meme procédé, mais a partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I ci-après et de numéros de code : I a 28, 30, 31 et 34. Exemple 2 : phényl-5 benzyi-3 dioxa-6,8 aza-3 bicyclo [3,2,1] octane (I) Numéro de code : 34 ler stade : N-benzyl, N-phénacyl amino-3 propanediol-1,2((IIa ou (IIb), R1 = benzyle, On agite Q 50- C pendant deux heures une solution de 85 g de diméthyl2,2 N-benzyl N-phénacyl aminométhyl-4 dioxolanne-1,3 (II), R, = benzyle, dans 650 ml d'acide chlorhydrique 2 N. Puis on basifie è l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave a l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat.On obtient 71,6 g (Rendement:82 ,0) du composé attendu qui se présente sous la forme d'une huile et qui est investi dans le stade suivant. Par le même procédé, mais a partir des réactifs correspondants, on obtient tous les autres composés de formule (lia) ou (IIb) selon l'invention. 2ème stade : phényle, benzyl-3 dioxa-6,8 aza-3 bicyclo 03,2,1g octane (I) Numéro de code : 34 On porte à reflux pendant 10 minutes une solution de 13 g du composé de formule (IIa) ou (IIb) obtenu au stade précédent et de 8,1 g d'acide paratoluènesulfonique dans 250 ml de toluène. Puis on basifie à l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de sodium, extrait a l'acétate d'éthyle, lave a l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'hexane. On isole ainsi 7 g du composé attendu. . Rendement : 58 Z . Point de fusion : . Formule brute : C18H19NO2 Poids moléculaire : 281,34 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 76,84 6,81 4,98 Trouvé (%) 76,66 6,99 5,02 Par le même procédé, mais a partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I ci-après et de numéros de code 1 a 31. Exemple 3 : diméthyl-2,2 N-benzyl N-phénacyl aminomethyl-4 dioxolanne-1,3 [(II), = benzyle, On porte à reflux pendant 6 heures, une suspension de 63 g de bromure de phénacyl (IV) et de 66 g de benzylaminométhyl-4 diméthyl-2,2 dioxolanne-1,3 [(III), R1 = benzyle], et de 123 g de carbonate de potassium dans 1500 ml de benzène. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 85 g (Rendement : 86 Z) du composé attendu qui se présente sous la forme d'une huile. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient tous les autres composés de formule (II) selon l'invention. Exemple 4 : benzyl-3 para-fluorophényl-7 dioxa-8,10 aza-3 bicyclo[5,2,1]décane (I) Numéro de code : 33 1er stade : para-fluorophényl-2 [(chloro-3 propyl)-1]-2 chloro méthyl-4(5) dioxolanne-1,3 (VI) On laisse agiter pendant 4 jours à 20 C une solution de 55 g de chloro-3 propanediol-1,2, de 30 g de para-fluoro(-chlorobutyrophénone (VIII), de 60 g de N-formyl morpholine diméthylsulfate - OMe SO4CH#3) dans 400 ml de chlorure de méthylène. Puis on lave par une solution aqueuse de carbonate de sodium 10 :, puis a l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et distille le résidu. On obtient ainsi 41 g (rendement : 93 %) du composé attendu. . Ed0,02 = 110 C Par le même procéd6, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les autres composés de formule (VI) selon l'invention. 2ème stade : (benzylamino-3 propyl-1)-2 para-fluorophényl-2 (5) dioxolanne-1,3 [(V), R1 = benzyle, On porte à 75 C pendant 20 heures un mélange de 42,8 g de benzylamine et de 57 g du composé de formule (VI) obtenu au stade précédent. Puis on dilue avec de l'éther, filtre, évapore le filtrat, distille l'excès de benzylamine et chromatographie le résidu sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène 95 Z - méthanol 5 %). On obtient ainsi 32,5 g (Rendement : 47 Z) du produit attendu qui se presente sous la forme d'une huile. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les autres composés de formule (V) selon l'invention. 3eme stade : benzyl-3 para-fluorophényl-7 dioxa-8,10 aza-3 bicyclo [5,2,1] décane (I) Numéro de code : 33 On chauffe a 1600 C pendant 23 heures 20 g du composé de formule (V) décrit au stade précédent dans 100 ml de tri-n-butylamine, puis on reprend dans le chlorure de méthylène, lave a l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, distille l'excès d'amine et chromatographie le résidu sur une colonne de silice (éluant : heptane 90 % - acétate d'éthyle 10 t). On obtient ainsi 5,4 g du produit attendu. . Rendement : 30 t0 . Point de fusion : 760 C . Formule brute : C20H22FN02 . Poids moléculaire : 327,38 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 73,37 6,77 4,28 Trouvé (Z) 73,31 6,99 4,15 Exemple 5 : maléate du para-fluorophenyl-5 dioxa-6,8 aza-3 bicyclo[3,2,1] octane (I) Numéro de code : 7 On agite en autoclave, pendant 3heures à température ambiante, sous une pression de 150 millibars d'hydrogène, une suspension de 10,2 g du composé de formule (I) et de numéro de code 37 LR1 = benzyle, R = préparé selon l'exemple 7 et de 1 g -de palladium sur charbon a 10 Z dans 250 ml d'éthanol. Puis on filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu composé de numéro de code 7 sous forme de base, Point de fusion = 890 c3 dans l'acétone et ajoute une solution acétonique d'acide maléique. On filtre et recristallise le précipité formé dans l'éthanol. On obtient ainsi 6,7 g du composé attendu. . Rendement : 77 % . Point de fusion : 2030 C . Formule brute : C15Hl6FNO6 . Poids moléculaire : 325,29 Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 55,38 4,96 4,31 Trouvé (%) 55,64 4,74 4,22 Par le même procédé, mais a partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I ci-après et de numéros de code : 1 a 6, 8 a 23 et 32. Exemple 6 : maléate du méthyl-3 para-fluorophenyl-5 dioxa-6,8 aza-3 bicyclo 3,2,q octane (I) Numéro de code : 24 A une solution de 3 g du composé de formule (I) et de numéro de code 7 (préparé a l'exemple 5) et de 1 g de bromure de benzyl tri-n-butylammonium dans 60 ml de toluène, on ajoute 3,5 g de sulfate de méthyle puis 60 ml de soude a 50 % et on porte le mélange une heure a 600 C. Puis on décante, extrait la phase aqueuse au toluène, lave les phases organiques rassemblées a l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans 20 ml d'éthanol et ajoute une solution éthanolique d'acide maléique.On filtre le précipité obtenu et le recristallisé dans l'éthanol. On isole ainsi 2,7 g du composé attendu. . Rendement : 57 Z . Point de fusion : 1980 C . Formule brute : C16H18FN06 . Poids moléculaire : 339,31 . Analyse élémentaire C C H N Calculé (%) 56,63 5,35 4,13 Trouve (Z) @@@@ 3,39 3,83 Par le même procédé, mais a partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I ci-après et de numéros de codes 25 a 28. Exemple 7 : maleate du parafluorophényl-1 benzyl-3 dioxa-6,8 aza-3 bicyclo 2, , 1] I octane (I) Numero de code : 37 A une solution de 21,8 g de (N-benzyl, N-parafluorobenzoylméthyl) amino-3 propane diol-1,2 [(IIa) ou (IIb)} dans 300 mi de toluene, on ajoute 14,6 g d'acide paratoluène sulfonique et on porte la solution 10 minutes au reflux. Puis on évapore le toluène, reprend le résidu dans un mélange chloroforme - solution aqueuse de carbonate de sodium, décante, lave à l'eau la phase chloroformique, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu (18,8 g ; point de fusion : 850 C) dans 200 ml d'acétone et ajoute une solution de 7,5 g d'acide maléique dans 150 ml d'acétone.On filtre le précipité obtenu et le recristallise dans l'éthanol. On obtient ainsi le composé attendu avec un rendement de 90 Z. . Point de fusion : 1900 C Formule brute : C22H22FNO6 . Poids moléculaire : 415,40 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 63,61 5,34 3,37 Trouvé (%) 63,77 5,18 3,50 TABLEAU I Numéro Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE de R R1 n Forme Formule brute molé- de ment Code culaire fusion (%) C % C H N 1 # H 1 Chlorhydrate C9H18ClNO2 207,70 220 72 Cal. 52,04 8,74 6,74 Tr. 52,22 8,83 6,89 2 # " " " C11H20ClNO2 233,73 206 54 Cal. 56,52 8,63 5,99 Tr. 56,77 8,97 5,93 3 # " " Maléate C15H17NO6 307,29 193 54 Cal. 58,62 5,58 4,56 Tr. 58,59 5,45 4,27 4 # " " " C13H15NO6S 313,32 202 32 Cal. 49,83 4,83 4,47 Tr. 49,54 4,80 4,25 TABLEAU I (suite) Numéro Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE de R R1 n Forme Formule brute molé- de ment Code culaire fusion (%) C % C H N 5 # H 1 Chlorhydrate C11H13ClFNO2 245,68 160 73 Cal. 53,77 5,33 5,70 Tr. 54,03 5,10 5,55 6 # " " " C11H13ClFNO2 " 180 70 Cal. 53,77 5,33 5,70 Tr. 53,82 5,32 5,74 7 # " " Maléate C15H16FNO6 325,29 203 77 Cal. 55,38 4,96 4,31 Tr. 55,64 4,74 4,22 8 # " " Chlorhydrate C11H13Cl2NO2 262,14 180 38 Cal. 50,40 5,00 5,34 Tr. 50,55 4,98 5,29 TABLEAU I (suite) Numéro Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE de R R1 n Forme Formule brute molé- de ment Code culaire fusion (%) C % C H N 9 # H 1 Maléate C15H16ClNO6 341,74 170 76 Cal. 52,72 4,72 4,10 Tr. 53,00 4,63 4,27 10 # " " Chlorhydrate C11H13Cl2NO2 262,14 190 35 Cal. 50,40 5,00 5,34 Tr. 50,25 5,05 5,44 11 # " " " C12H16ClNO2 241,71 180 67 Cal. 59,62 6,67 5,80 Tr. 59,68 6,75 5,87 12 # " " Maléate C16H19NO6 321,32 182 73 Cal. 59,80 5,96 4,36 Tr. 59,81 6,21 4,39 TABLEAU I (suite) Numéro Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE de R R1 n Forme Formule brute molé- de ment Code culaire fusion (%) C % C H N 13 # H 1 Chlorhydrate C12H16ClNO2 241,71 160 70 Cal. 59,62 6,67 5,80 Tr. 59,44 6,79 5,66 14 # " " Maléate C16H19NO7 337,32 182 57 Cal. 56,97 5,68 4,15 Tr. 57,11 5,62 4,11 15 # " " " C16H19NO7 337,32 175 84 Cal. 56,97 5,68 4,15 Tr. 56,84 5,60 4,38 16 # " " " C16H19NO7 337,32 172 49 Cal. 56,97 5,68 4,15 Tr. 57,27 5,90 4,20 TABLEAU I (suite) Numéro Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE de R R1 n Forme Formule brute molé- de ment Code culaire fusion (%) C % C H N 17 # H 1 Maléate C16H16F3NO6 375,30 176 76 Cal. 51,20 4,30 3,73 Tr. 51,31 4,08 3,76 18 # " " Base C12H12F3NO2 259,22 72 90 Cal. 55,60 4,67 5,40 Tr. 55,39 4,35 5,21 19 # " " Maléate C16H16N2O6 332,30 215 10 Cal. 57,83 4,85 8,43 Tr. 57,93 4,55 8,71 20 # " " Chlorhydrate C11H14ClNO3 243,69 190 80 Cal. 54,21 5,79 5,75 Tr. 54,37 5,75 5,47 TABLEAU I (suite) Numéro Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE de R R1 n Forme Formule brute molé- de ment Code culaire fusion (%) C % C H N 21 # H 1 Chlorhydrate C11H13ClN2O4 272,69 240 13 Cal. 48,45 4,81 10,27 Tr. 48,53 4,85 10,15 22 # " " " C11H12Cl3NO2 296,58 175 21 Cal. 44,54 4,08 4,72 Tr. 44,83 4,00 4,83 23 # " " " C11H12Cl3NO2 " 220 27 Cal. 44,54 4,08 4,72 Tr. 44,51 4,01 4,63 24 # -CH3 " Maléate C16H18FNO6 339,31 198 57 Cal. 56,63 5,35 4,13 Tr. 56,62 5,39 3,83 TABLEAU I (suite) Numéro Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE de R R1 n Forme Formule brute molé- de ment Code culaire fusion (%) C % C H N 25 # -Et 1 Maléate C17H20FNO6 353,34 180 68 Cal. 57,78 5,71 3,96 Tr. 57,78 5,69 3,90 26 " # " " C18H22FNO6 367,36 189 79 Cal. 58,85 6,04 3,81 Tr. 58,84 6,13 3,68 27 " # " " C19H24FNO6 381,39 182 50 Cal. 59,83 6,34 3,67 Tr. 59,75 6,48 3,70 28 " # " " C21H26FNO6 407,43 170 42 Cal. 61,90 6,43 3,44 Tr. 61,83 6,61 3,41 TABLEAU I (suite) Numéro Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE de R R1 n Forme Formule brute molé- de ment Code culaire fusion (%) C % C H N 29 # -CH2-# 1 Maléate C20H27NO6 377,33 206 54 Cal. 63,66 7,21 3,71 Tr. 63,63 7,32 3,70 30 # " " " C22H29NO6 402,46 189 56 Cal. 65,49 7,25 3,47 Tr. 65,36 7,48 3,39 31 # " 2 Chlorhydrate C19H21ClFNO2 349,82 200 35 Cal. 65,23 6,05 4,00 Tr. 65,98 6,05 3,97 32 " -H 3 " C13H17ClFNO2 273,73 180 71 Cal. 57,04 6,26 5,12 Tr. 56,86 5,98 4,86 TABLEAU I (suite) Numéro Poids Point Rende- ANALYSE ELEMENTAIRE de R R1 n Forme Formule brute molé- de ment Code culaire fusion (%) C % C H N 33 # -CH2-# 3 Base C20H22FNO2 327,38 76 30 Cal. 77,37 6,77 4,28 Tr. 73,31 6,99 4,15 34 # " 1 " Ca8H19NO2 281,34 58 Cal. 76,84 6,81 4,98 Tr. 76,66 6,99 5,02 Cal. Tr. Cal. Tr. Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montre une activité analgésique. Ces activités ont été mises en évidence chez la souris, par le test d'analgésie utilisant la phénylbenzoqui none, selon le protocole décrit par E. SIEGMUND ; R. CADMUS ettG. LU dans Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729, (1957). Les composés de formule (I) sont administrés par voie intrapéritonéale. La toxicité aiguë est quant à elle estimé par voie intrapéritonéale chez la souris, selon le protocole décrit par MILLET et TAINTER dans Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 261, (1944). Pour illustrer l'invention, les résultats obtenus dans ces tests avec quelques composés de formule (I) sont rassemblës dans le tableau II suivant. TABLEAU II No de code des Toxicité aiguë (souris) Test analgésie (sourie) composés testés DL 50 (mg/kg/i.p.) DE 50 (mg/kg/i.p.) 1 400 18 4 > 400 24 7 300 10 9 240 10 14 300 8 19 280 19 21 290 10 23 300 10 25 280 14 30 > 400 26 32 140 9 Comme le montre le tableau (II), l'écart entre les doses toxiques et les doses actives permet l'emploi des composés de formule (I) en thérapeutique, notamment pour le traitement des douleurs d'origines diverses. La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments, et notamment titre de médicaments analgésiques, les composés de formule (I) telle que définie précédemment. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, au moins un des médicaments tels qu'ils viennent d'être définis, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions pourront être administrées par voie orale sous forme de dragées, pillules, comprîmes, gélules, à une dose pouvant aller jusqu'à 0,5 g de principe actif/jour, par voie intramusculaire sous forme d'ampoules injectables contenant jusqu'à 2,5 g de principe actif (1 à 2 par jour), par voie rectale sous forme de suppositoires contenant jusqu'à 1 g de principe actif (1 à 3 par jour). REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés dioxazabicycliques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comportant de 1 a 4 atomes de carbone, cyclohexyle ou benzyle ; - R représente un groupe alkyle comportant au moins 4 atomes de carbone ; un groupe cyclohexyle ; un noyau phényle substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano, nitro ou trifluorométhyle ; ou un noyau thiényle ; et - n prend la valeur 1, 2 ou 3, ainsi que leurs sels d'addition d'acide pharnaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 = H et n = 1 ou 3. 3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que le couple (n, R) prend l'une quelconque des significations suivantes : (i, cyclo 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente le groupe para-fluorophényle et le couple (n, R1) prend l'une quelconque des significations suivantes : (1, CH3), (1, Et), (1, isopropyle), (l, ter-butyle), (1,cyclohexyle), (2, benzyle), (3, benzyle). 5. Composés selon la revendication l, caractérisés en ce que n prend la valeur 1, R1 représente un groupe benzyle et R prend l'une quelconque des significations suivantes : t-butyle, cyclohexyle, phényle. 6. Médicament, notamment analgésique, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'un des composés objet de l'une quelconque des revendications là5. 7. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de principe actif, au moins un des médicaments selon la revendication 6, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. 8. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels n prend la valeur l ou 2, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter les composés de formule dans laquelle m prend la valeur l ou 2 et R et R1 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, par l'acide paratoluènesulfonique hydraté en présence d'eau. 9. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels n prend lavaleur 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter les composes de formule dans lesquelles m, R et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (II) définie à la revendication par l'acide paratoluènesulfonique, avec E mination de l'eau formée. 10. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels n prend la valeur 3 et R1 représente un groupe alkyle comportant de l a 4 atomes de carbone, cyclohexyle ou benzyle, caractérisé en ce qu'il consiste a chauffer, dans la tri-n-butylamine, les composés de formule dans laquelle R a les mêmes significations que dans la revendication l et R'1 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, cyclohexyle ou benzyle. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la température de chauffage est de tordre de 1600 C. 12. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste à débenzyler les composés de formule (I) pour lesquels R1= benzyle. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que la débenzylation est obtenue par hydrogénolyse catalytique. 14. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que la débenzylation est obtenue par l'action du mélange sodium-ammoniac liquide. 15. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe cyclohexyle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire subir aux composés de formule (I) pour lesquels R1 représente l'atome d'hydrogène une réaction dite de transfert de phase avec le sulfate d'éthyle ou de méthyle ou les dérivés de formule R"1- X (six) dans laquelle R"1 représente un groupe alkyle comportant de 1 a 4 atomes de carbone ou cyclohexyle et X représente un atome d'halogène ou un groupe tosyloxy ou mésyloxy. 16. A titre d'intermédiaires de synthèse nouveaux, nécessaires à la préparation des composés de formule (I), les composés de formule (II), (IIa), (IIb) et (V) tels que définis aux revendications 8 a 10.