Brevet FR2511378A1 — publié le 19830218

La présente invention se rapporte à certains nouveaux isomères qui trouvent leur application dans le traitement d'affections du système nerveux central et à des procédés pour leur préparation. Les composés faisant l'objet de l'invention peuvent être administrés par injection intracérébrale. Cette voie d'administration constituerait un dernier recours en thérapeutique, mais elle est d'une impor- tance particulière pour l'étude des affections du système nerveux central La compréhension de la façon dont certains composés formés dans l'organisme agissent sur le système nerveux central des mammifères vertébrés suscite beaucoup d'intérêt Certains récepteurs du système nerveux central sont excités par différents aminoacides ou leurs dérivés Ces agents d'excitation induisent une dégénérescence de neurones et sont, croit-on, à l'origine, par exemple de la chorée de Huntington La recherche actuelle vise à identifier des antagonistes qui bloquent les récepteurs à l'égard de ces agents d'excitation Il reste cependant difficile de déterminer quels récepteurs sont bloqués par quels antagonistes La Demanderesse a découvert à présent avec surprise que l'acide (-)-D-aminophosphoro- heptanoique est un agent de blocage des récepteurs excités par l'acide iboténique, mais n'est pas un agent de blocage des récepteurs excités par l'acide kainique. Ce composé offre donc beaucoup d'intérêt pour la recherche sur le système nerveux central comme moyen de bloquer les récepteurs excités par l'acide iboténique en laissant les récepteurs excités par l'acide kainique sensibles à l'action d'agents antagonistes à examiner. La présente invention a pour objet, à titre de composés nouveaux, les (-)D-isomères de composés de formule générale X-R-CH-COOB I (I) NHA o R représente un radical aliphatique de 5 atomes de carbone qui peut éventuellement être substitué, X représente un radical acide, spécialement un radical d'acide phosphonique, d'acide sulfonique, d'acide boronique ou de tétrazole, et A et B représentent indépendant l'un de l'autre un radical lipophile, spécialement un radical ester, ou bien l'un d'entre A et B peut représenter un atome d'hydrogène, et leurs sels, ou bioprécurseurs pharmaceutiquement acceptables. Des exemples de radicaux lipophiles A sont des radicaux d'imine ou d'imine substituée, par exemple 4-f -N C ()2, -N(CH 3)2, -NHCH 3 ou -N (CH 3)3 R Des exemples de radicaux lipophiles B sont les radicaux pivaloyloxy, pivaloyloxyméthyle, amide, benzyloxycar- bonyle ou ester (par exemple, ester méthylique ou éthylique). Aux fins de l'invention, par "bioprécurseur pharmaceutiquement acceptable" d'un composé actif de l'invention, il convient d'entendre un composé ayant une formule de structure différente de celle du composé actif, mais qui, lors de son administration à l'homme ou l'animal est converti, dans l'organisme de celui-ci, en le composé actif. Dans les composés préférés, R représente C 5 H 10. L'invention concerne en outre des procédés pour préparer les composés de l'invention, suivant lesquels: (a) pour obtenir un composé de formule (I) o X représente un radical d'acide phosphonique, un composé dibromé de formule générale: Br-R-Br (II) o R a la signification ci-dessus est mis à réagir avec un composé de formule générale: o O R'I M RIO PG Me (III) o R' représente un radical alcoyle, de préférence un radical éthyle, M+ repr 6 sente un cation de métal alcalin, de préfé- rence -un cation sodium, et le composé résultant de formule générale: Oil Il (R'0)2 P-R-Br (Iv) est chauffé, de préférence dans l'éthanol, avec l'acé- tamidomalonate de diéthyle, puis le produit de conden- sation résultant de formule générale: (COOC 2 H 5)2 (R'O)2 P-R-C (V) NHC-CH 3 Il est soumis à la décarboxylation, de préférence dans l'acide chlorhydrique bouillant ou, spécialement au moyen d'iodotriméthylsilane, pour la formation d'un composé conforme à l'invention de formule générale: O COOH I 1 I (HO)2-P-R-CH (Ia) E NH 2 ou bien (b> pour la préparation d'un composé de formule (I) o X représente un radical d'acide sulfonique un composé de formule générale: NH 2 Br-R-CH (VI) COOH o R a la signification ci-dessus, est mis à réagir avec le sulfure de sodium pour la formation d'un composé de formule générale: NH 2 HS-R-CH COOH qui est alors chauffé pour la formation d'un composé de formule générale: S R S R NH 2 COOH \COOH (VIII) NH 2 CH COOH qui est à son tour mis à réagir avec du brome pour la formation d'un composé conforme à l'invention de formule générale: COOH HO 35-R-CH NH 2 ou bien (c) pour la préparation d'un composé de formule (I) o X représente un radical tétrazolyle, (Ib) (VII) 11378 un composé de formule générale: NHCOCH 3 CN-R-C (IX) (COOC 2 H 5)2 est mis à réagir avec l'azide de sodium pour la forma- tion d'un composé conforme à l'invention de formule générale: N N X NH 2 C R CH N N COOH (Ic) ou bien (d) pour la préparation d'un composé de formule (I) o X représente un radical d'acide boronique, un composé de formule générale Mg Br R Br (x) o R a la signification ci-dessus, est mis à réagir avec un borate de trialcoyle, spécia- lement le borate de triéthyle, de formule générale: (R'O)3 B (XI) o R' représente un radical alcoyle, pour la formation d'un composé de formule générale: (R'O)2 B R Br (XII) qui est à tour mis à réagir avec un acétamidomalonate de diéthyle, après quoi le produit de formule générale: (R'O)2 B R C (COOC 2 H 5)2 | (XIII) NHR est hydrolysé en un compose conforme à l'invention de formule générale: (HO)2 B R CH COOH | (Id) NH 2 et le produit de la variante de réaction a), b), c) ou d) de formule (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), respectivement, est, avant ou après séparation du (-)-D-isomère, converti en un composé correspondant dont le radical amino et/ou le radical acide carboxylique portent un radical lipophile et est aussi, si la chose désirée, converti en un de ses sels. Parmi les nouveaux sels des isomères conformes à l'invention, les sels pharmaceutiquement acceptables sont particulièrement importants et préférés. Les nouveaux isomères libres de formule générale (I) et leurs sels peuvent être convertis les uns en les autres de toute manière appropriée et des modes opératoires convenant à cet effet sont classi- ques. La séparation du (-)-D-isomère peut être exécutée suivant des techniques généralement connues, par exemple par réaction du mélange racémique avec une base optiquement active et séparation des sels résul- tants Un procédé approprié de séparation s'est révélé être la réaction du mélange racémique que donne le procédé de l'invention avec la L-lysine conduisant à des diastéréoisomères, la séparation du sel contenant le (-)-D-isomère par cristallisation, puis la décompo- sition de ce sel pour l'isolement du (-)-D-isomère. Les composés de départ utilisés dans les variantes du procédé de l'invention sont des composés connus ou qui peuvent être obtenus par des procédés analogues à ceux appliqués à la synthèse de ces compo- sés connus. Toutes les variantes du procédés sont de préférence exécutées en présence d'un solvant organique inerte de dilution Il est préférable que les réactions soient exécutées au point d'ébullition du solvant utilisé, c'est-à-dire à la température de reflux. Les schémas de réaction ci-après illustrent les procédés conformes à l'invention o il (a) Br R Br)(C 2 H 5 O)2 PR Br O O Il il (C 2 Hs O)2 P-R-C-NHCOCH 3 (HO)2-P-R-CHCOOH (COOC 2 H 5)2 NH 2 H 25 (b) Br-R-CH-COOH) HS-RCHCOOH I I NH 2 NH 2 NH 2 | COOH S R CHCOOH | | Br 2) HO 35-R-CH S R CHCOOH | NH 2 NH 2 Na N 3 (c) CN-R-C-NHCOCH 3 N N H 2 l làjj C R CH (COOC 2 H 5)2 N N/ COOH (d) (C 2 H 50)2 B + Mg Br R Br; (C 2 HO 50)2 B R Br NH 2 (C 2 H 50)2 BR C NHR (HO)2 B R CH I I (COOC 2 H 5)2 COOH des radicaux lipophiles sont ensuite fixés aux radicaux NH 2 et COOH. Les isomères faisant l'objet de l'invention trouvent leur application dans le traitement de cer- taines affections du système nerveux central, en particulier la maladie d'Alzheimer et la chorée de Huntington, outre certaines formes d'épilepsie Ces isomères peuvent être administrés suivant les voies pharmaceutiques habituelles, comme l'administration parentérale, par exemple intraveineuse. L'invention a en outre pour objet des composi- tions pharmaceutiques comprenant les isomères de l'invention en mélange avec un excipient ou véhicule pharmaceutique. L'exemple ci-après illustre un procéd 6 de préparation d'un isomère conforme à l'invention. EXEMPLE (a) Synthèse de l'acide (-)2-amino-7-phosphonohepta- noique 1,5-dibromopentane i 5-bromopentanephosphonate de di 6thyle Br CH 2 (CH 2)3 CH 2 Br + Na O PG(C 2 H 50)2 Br CH 2 (CH 2)3 CH 2 P(C 2 H 50)2 On dissout du phosphite de diéthyle dans de l'éther diéthylique anhydre et on y ajoute en une demi- heure une quantité équimolaire de sodium par petits morceaux, la réaction s'accompagnant d'un d 6 gagement d'hydrogène On dissout 4 équivalents molaires de 1,5- dibromopentane dans de l'éther diéthylique anhydre et on y ajoute sous agitation le sel de sodium du phos- phite de diéthyle sous forme de suspension On agite le mélange pendant 36 heures, puis on le chauffe au reflux pendant 2 heures, opération au cours de laquelle il y a floculation du fin précipité de Na Br qu'on sépare par filtration On chasse l'éther par évaporation pour laisser subsister un liquide incolore On chasse l'excès de dibromopentane par distillation sous 1 mm Hg ( 0,13 k Pa) pour laisser subsister une huile incolore qu'on reprend dans l'éther de pétrole/éther 50/50 et qu'on fait passer sur une colonne de Kieselgel 60 dans l'éther de pétrole/éther 50/50 La première fraction il contient du phosphite de di 6thyle qui n'a pas réagi et le produit passe avec l'éther diéthylique pur. (b) 5-Bromopentanephosphonate de diéthyle acétamide d'addition (C 2 H 50) 2 P-CH 2 (CH 2)3 CH 2 Br + Na C(CO 2 Et)2 HN I O -(C 2 H 50)2 P-CH 2 (CH 2)3 CH 2 C(CO 2 Et)2 NH C-CH 3 O On prépare le sel de sodium de l'acétamido- malonate de diéthyle en dissolvant du sodium dans un petit excès d'éthanol et en y ajoutant une quantité équimolaire d'acétamidomalonate de diéthyle On chauffe le mélange au reflux jusqu'à ce qu'une coloration brune indique la formation du sel de sodium On chasse II (C 2 H 50) 2 P- CH 2 (CH 2) 3 CH 2 C (CO 2 Et) 2 NH l'éthanol par évaporation à 80 C sous vide pour obtenir un sirop jaunâtre, puis on chasse l'alcool résiduel par des distillations successives avec du toluène sec, de manière à laisser subsister un solide jaunâtre On met C-CH 3 Il O On prpare le sel de sodium en suspension dans du toluène sec et'actamido- malon y ajoute du carbonatithyle deen dissolvant du sodium dans unis le 5bromo- petit excès d'thanol et en y ajoutant une quantité qumolare daetamphosdomalphonate de diétthhyle, après quoi on chauffe le mélange au reflux pendant 3 jours 'une oloration brune indique la formation résdu sel de sodium On solvchasse l'6thanol par évaporation A 80 C sous vide pour obtenir un sirop jaunâtre, puis on chasse l'alcool résiduel par des distillations successives avec du toluene sec, de pomanire laisserir un sirop poisseux bru ntre On mreprend le sel de sodium en suspension dans du toluene sec et on y ajoute du carbonate de dithyle, puis le 5-bromo- pentanephosphonate de di 4thyle, apres quoi on chauffe le m 4 lange au reflux pendant 3 jours On sépare par filtration le Na Br résultant et on évapore les solvants pour obtenir un sirop poisseux brun fonc 6 On reprend celui-ci dans l'éther diéthylique et on le fait passer sur une colonne de Kieselgel 60 L'acétamidomalonate de diéthyle sodique et le 5bromopentanephosphonate de diéthyle qui n'ont pas réagi passent avec l'éther diéthylique et on les sépare par cristallisation de l'acétamidomalonate de diéthyle sodique à partir de la solution éthérée On élue le produit de la colonne au moyen de chloroforme, sous la forme d'un sirop visqueux jaune clair. (c) Acétamide d'addition acide (t)2-amino-7-phos- phonoheptanoique (c 2 H 5 o)2 P-c H 2 (CH 2)3 c H 2 C(CO 2 Et)2 it I O NH + H Cl C-CH 3 I H 203 P-CH 2 (CH 3)3 CH 2 CH CO 2 H NH 2 On chauffe l'acétamide d'addition au reflux jusqu'au lendemain avec de l'acide chlorhydrique 6 M, puis on évapore la solution à siccité et on reprend le solide dans de l'éthanol aqueux à 5 % On précipite l'acide libre par addition prudente d'oxyde de propy- lène et on le recueille par filtration On dissout l'acide dans de l'eau et on le fait passer sur une colonne de "Dowex" 50 x 8 (H+) On lave l'acide avec volumes de lit d'eau, puis on l'élue avec de la pyridine aqueuse 2 N On évapore à siccité les fractions contenant l'aminoacide et on recristallise le produit final dans l'eau/éthanol. (d) Résolution de l'acide 2-amino-7-phosphonophepta- noique On dissout -des quantités équimolaires de l'acide phosphonique et de L-lysine dans de l'eau et on chauffe la solution pendant une demiheure à 60 C On ajoute ensuite 2 volumes de méthanol chaud et on ramène le mélange à la température ambiante On ajoute prudem- ment de l'éther diéthylique jusqu'à léger trouble dans la solution qu'on laisse alors reposer On sépare par filtration le sel d'acide phosphonique et de lysine et on le dissout dans de l'eau On prépare une colonne de "Dowex" 50 x 8 en faisant passer de la pyridine 2 M dans la colonne et en la lavant a l'eau, après quoi on fait descendre la solution du sel de lysine dans la colonne qu'on lave à l'eau, l'acide phosphonique étant élue immédiatement On recueille les fractions contenant l'aminoacide et on les évapore à siccité, puis on en prépare une solution de concentration connue et on enregistre la rotation du plan de la lumière polarisée à l'aide d'un polarimètre automatique "TBL" équipé d'une lampe a mercure 143 D Le premier isomère à précipiter se révèle être le (-) isomère et les études du dichroîsme circulaire indiquent qu'il a la configu- ration D. (e) On peut fixer des radicaux lipophiles sur le produit suivant des techniques classiques, par exemple l'estérification. Il est surprenent que les (-)-D-isomères faisant l'objet de l'invention manifestent une activité anticonvulsivante Les doses requises subissent favora- blement la comparaison avec les médicaments d'usage courant contre l'épilepsie Le spectre d'activité des composés de l'invention et les voies d'administration possibles sont spécialement remarquables En parti- culier, il est surprenant que les composés actifs franchissent la barrière sang-cerveau et se prêtent à une administration intrapéritonéale ou intraveineuse en plus de l'administration intracérébroventriculaire. (Par conséquent, même la possibilité d'une adminis- tration par voie orale est digne d'intérêt) Les composés conformes à l'invention apportent donc un progrès inattendu dans ce domaine. R E V E N D I C A T I ON S 1. (-)-D-isomères de composés de formule générale: X-R-CH-COOB I (I) NHA o R représente un radical aliphatique de 5 atomes de carbone, qui peut éventuellement être substitué, X représente un radical acide, et A et B représentent indépendant l'un de l'autre un radical lipophile, ou l'un d'entre A et B peut repré- senter un atome d'hydrogène, et leurs sels, ou leurs bioprécurseurs pharmaceuti- quement acceptables. 2. Composés suivant la revendication 1, dans la formule desquels X représente un radical d'acide phosphonique, d'acide sulfonique, d'acide boronique ou de têtrazole et/ou R représente C 5 H 10. 3. Composés suivant la revendication 1 ou 2, dans la formule desquels A et B représentent indépen- damment l'un de l'autre un radical ester. 4 Procédé de préparation d'un compose suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que (a) pour la préparation d'un composé de formule (I) o X représente un radical d'acide phosphonique, un composé dibromé de formule générale: Br-R-Br (II) o R a la signification ci-dessus est mis à réagir avec un composé de formule générale: 251137 & o O R'O Pe ME) o R' représente un radical alkyle, M représente un cation de métal alcalin, et le composé résultant de formule générale: Il (R'0)2 P-R-Br (Iv) est chauffé avec l'acétamidomalonate de diéthyle, puis le produit de condensation résultant de formule géné- rale: (COOC 2 H 5)2 Il R'O) 2 P-R-C (V) (III) NHC CH 3 Il o est soumis à la décarboxylation pour la formation d'un composé conforme à l'invention de formule générale: O COG Il I (HO)2-P-R-CH (Ia) NI 2 NH 2 OH ou bien (b) pour la préparation d'un composé de formule (I) o X représente un radical d'acide sulfonique - un composé de formule générale: NH 2 Br-R-CH (VI) COOH o R a la signification ci-dessus, est mis à réagir avec le sulfure de sodium pour la formation d'un composé de formule générale: HS-R-CH HS-R-CH (VII) COOH qui est ensuite chauffé pour la formation d'un composé de formule générale: NH 2 S R CH/ S R CH COOH (VIII) NH 2 COOH NH 2 qui est à son tour mis à réagir avec du brome pour la formation d'un composé conforme à l'invention de formule générale: COOH H 03 S-R-CH X (Ib) NH 2 ou bien (c) pour la préparation d'un composé de formule (I) o X représente un radical tétrazolyle, un composé de formule générale: NHCOCH 3 CN-R-C (IX) (COOC 2 H 5)2 est mis à réagir avec l'azide de sodium pour la formation d'un composé conforme à l'invention de formule générale: N -N N NH / 2 C -C-R-CH (Ic) N N COOH ou bien (d) pour la préparation d'un composé de formule (I) o X représente un radical d'acide boronique, un composé de formule générale Mg Br R Br (X) o R a la signification ci-dessus, est mis à réagir avec un borate de trialcoyle de formule générale: (R'O)3 B (XI) o R' représente un radical alcoyle, pour la formation d'un composé de formule générale: (R'o 0)2 BR Br (XII) qui est ensuite mis à reagir avec l'acétamidomalonate de diéthyle et le produit de formule générale: (R'0)2 B R C (COOC 2 H 5)2 (XIII) NHR est ensuite hydrolysé en un composé conforme à l'inven- tion de formule générale: (HO)2 B R CH COOH | (Id) NH 2 et le produit de la variante de réaction a), b), c) ou d) de formule (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), respectivement, est converti, avant ou après séparation du (-)-D- isomère, en un composé correspondant dont le radical amino et/ou le radical acide carboxylique portent un radical lipophile et/ou aussi, si la chose désirée, est converti en un de ses sels. 5. Procédé suivant la revendication 4 a), caractérisé en ce que R' représente un radical éthyle. 6. Procédé suivant la revendication 4 a) ou 5, caractérisé en ce que M) représente un cation sodium. 7. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 4 a), 5 et 6, caractérisé en ce que le composé de formule (IV) est chauffé avec l'acétamido- malonate de diéthyle dans l'éthanol. 8 Procédé suivant l'une quelconque des revendications 4 a) et 5 à 7, caractérisé en ce que la décarboxylation est exécutée au moyen d'acide chlorhy- drique bouillant ou au moyen d'iodotriméthylsilane. 9. Procédé suivant la revendication 4 d), caractérisé en ce que le borate de trialcoyle est le borate de triéthyle. 10. Composé suivant la revendication 1 obtenu par un procédé suivant l'une quelconque des revendica- tions 4 à 9. 11 Composé suivant la revendication 1 ou 10 à utiliser pour le traitement d'affections du système nerveux central.