Brevet FR2508043A1 — publié le 19821224

De nombreux dérivés d'aporphine sont doués d'acti- vité thérapeutique Ainsi, l'aporphine (APO) et la N-n-propylnor- apormorphine (NPA) ont des effets puissants et sélectifs sur k système nerveux central et d'autres récepteurs de la dopamine Ces composés d'aporphine ont été utilisés cliniquement, en particulier dans les troubles neurologiques et psychiatriques, mais leur utilisa- tion clinique a été limitée par leur mauvaise disponibilité biolo- gique orale et leur courte durée d'action. Selon l'invention, un dérivé d'aporphine qui contient deux groupes hydroxy voisim-sur un noyau aromatique et qui a un effet thérapeutique locsqu'il est administré par voie sous-cutanée ou par voie intrapéritonéale peut être transformé en un composé thérapeutique efficace par voie orale par pontage des groupes hydroxy pour former un groupe dioxy tel que, par exemple, méthylènedioxy Le groupe dioxy est dissocié in vivo en donnant le composé qui porte les deux groupes hydrpxy voisins. Les dérivés thérapeutiques d'aporphine, qui possèdent la structure suivante, sont particulièrement intéressants selon l'invention et peuvent être transformés en une composition théra- peutique efficace par voie orale, qui est dissociée in vivo en libérant le composé ayant les deux groupes hydroxy voisins. R 4 / -R R 2 O / in vivo R,4- -R HO HO dans lequel R 1 est un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, cycloalkyle, cycloalkyle substitué, alcényle inférieur, alcényle inférieur substitué, alcynyle inférieur, alcynyle inférieur substitué, phénylalkyle inférieur, phénylalcényle inférieur et phényl- alcynyle inférieur, R est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, -O-R ou -O-C-R 5 o R est un groupe méthyle ou alkyle inférieur et tg 5 O R 2 et R 3 représentent l'hydrogène, un groupe méthyle ou R 1. La présente invention s'applique également de manière générale aux agonistes de la dopamine, qui ont deux groupes hydroxy en positions voisines sur un noyau aromatique et qui ont une activité agoniste de la dopamine, lorsqu'on les administre par voie sous-cutanée ou interpéritonéale Ces composés comprennent non seulement les dérivés d'aporphine,mais aussi les composés n'appartenant pas à la série de l'aporphine, par exemple les composés de structures suivantes: R 2 R 2 O X (A) OH dans laquelle R 1 et R 2 représentent l'hydrogène ou un gz upe méthyle ou alkyle inférieur / R 1 HO/, R 2 -I HO,, O (B) H dans laquelle R 1 et R 2 représentent l'hydrogène ou un groupe méthyle ou alkyle inférieur HO (C) HO dans laquelle R 1 et R 2 représentent l'hydrogène ou un groupe méthyle ou alkyle inférieur. Selon l'invention, on décrit également des dérivés d'aporphine qui sont efficaces par voie orale dans le traitement des troubles neurologiques et psychiatriques. On décrit en outre des dérivés d'aporphine qui sont efficaces dans la prévention et le traitement des ulcères duodénaux et peuvent être administrés par voie oralesous-cutanée ou péritonéale. Des exemples préférés de ces nouveaux composés et des groupes dioxy ont les structures suivantes de formules /-z N-R 1 R 2 -C 2 R 3 - Composé Groupe dioxy dans lesquelles R 1 représente un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, cycloalkyle, cycloalkyle substitué, alcényle inférieur, alcényle inférieur substitué, alcynyle inférieur, alcynyle inférieur substitué, phénylalkyle inférieur, phényl alcényle inférieur et phénylalcynyle inférieur et R et R repré- 2 3 sen te nt l'hydrogène ou un groupe méthyle, alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, cycloalkyle, cycloalkyle substitué, alcényle inférieur, alcényle inférieur substitué, alcynyle infé- rieur, alcynyle'inférieur substitué, phénylalkyle inférieur, phénylalcényle inférieur et phénylalcynyle inférieur, et leurs sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie. La demanderesse a découvert en particulier que la (-) 10,11méthylènedioxy-N-n-propylnoraporphine est spécialement ef Eicace lorsqu'on l'administre par voie orale dans la prévention et le traitement des ulcères duodénaux et dans le traitement des troubles psychiatriques et neurologiques La demanderesse a égale- ment trouvé que le groupe méthylènedioxy est un groupe dioxy particulièrement efficace On pense que les composés de l'inven- tion sont transformés in vivo en le composé dihydroxy et sont efficaces par voie orale et d'une longue durée d'action. On entend dans la présente description par "alkyle inférieur" les radicaux aliphatiques monovalents saturés, compre- nant les radicaux à chaîne droite et à chaîne ramifiée, en C 2-C 6, tels que, par exemple éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec- butyle, amyle ou hexyle. On entend par"alcényle inférieu P'les radicaux aliphatiques monovalents en C 3-C 7 qui contiennent au moins une double liaison et qui sont à chaîne droite ou ramifiée, tels que, par exemple 1-( 2-propényle), 1-( 3-méthyl-2-propényle), 1-( 1,3- diméthyl-2-propényle) ou 1-( 2-hexényle). On entend par"alcynyle inférieur" les radicaux aliphatiques monovalents en C 3-C 7 qui contiennent au moins une triple liaison et qui sont à chaîne droite ou ramifiée, tels que, par exemple 1-( 2-propynyle), 1-( 1méthyl-2-propynyle), ou 1-( 2-heptynyle). On entend par"cycloalkyle" les radicaux alipha- tiques saturés cycliques en C 3-C 8, tels que, par exemple, cyclo- propyle, cyclobutyle, 2-méthylcyclobutyle, cyclohexyle, 4-méthyl- cyclohexyle ou cyclooctyle. On entend par "phénylalkyle inférieur","phényl- alcényle inférieur" et "phénylalcynyle inférieur" les radicaux monovalents consistant en un noyau phényle lié au reste de la molécule, respectivement, par un radical divalent alkylène infé- rieur en C 1-C 4 tel que, par exemple, méthylène, l,l-éthylène, 1,2éthylène, 1,3-propylène, 1,2-propylène ou 1,4-butylène; ou par un radical divalent alcynylène inférieur en C 2-C 4, tel que, par exemple 1,2éthynylène, 1,3-propynylène, 1,3-( 1-butynylène), etc En outre, le noyau benzénique de ces radicaux phénylalkyle inférieur, phénylalcényle inférieur et phénylalcynyle inférieur peut être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi alkyle inférieur, alcoxy inférieur, halogéno(chloro, bromo, iodo ou fluoro), nitro, alkylmercapto inférieur, méthylènedioxy et trifluorom-thyle. Des sels d'addition d'acide appropriés sont ceux dérivés de divers acides, tels qu'acide formique, acide acétique, acide isobutyrique, acide a-mercaptopropionique, acide malique, acide fumarique, acide succinique, acide succinamique, acide tar- trique, acide citrique, acide lactique, acide benzoique,acide 4-méthoxy- benzoïque, acide phtalique, acide anthranilique, acide l-naphtalène- carboxylique, acide cinnamique, acide cyclohexanecarboxylique, acide mandélique, acide tropique, acide crotonique, acide acétylène- dicarboxylique, acide sorbique, acide 2-furannecarboxylique, acide cholique, acide pyrènecarboxylique, acide 2-pyridinecarboxylique, acide 3indoleacétique, acide quinique, acide sulfamique, acide méthanesulfonique, acide benzènesulfinique, acide butylarsonique, acide p-toluènesulfonique, acide benzènesulfinique, acide butyl- arsonique, acide diéthylphosphinique, acide p-aminophénylarsinique, acide phénylstibnique, acide phénylphosphineux, acide méthylphos- phinique, acide phénylphosphinique, acide fluorhydrique, acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide iodhydrique, acide perchlorique, acide nitrique, acide sulfurique, acide phosphorique, acide cyanhydrique, acide phosphotungstique, acide molybdique, acide phosphomolybdique, acide pyrophosphorique, acide arsénique, acide picrique, acide picrolonique, acide barbiturique, etc. Activité d'agoniste de la dopamine. En ce qui concerne l'activité d'agoniste de la dopamine, on essaye les composés de l'invention dans l'essai de comportement stéréotypé de rongement chez le rat selon les techniques décrites par Baldessarini, R J, (Walton, K G et Borgman, R J 1976), "Prolonged apomorphine-like behaviorai effects of apomorphine esters " Neuropharmacology 15, page 471 Chez cer- tains rats, on étudie la présence de N-n-propylnorapomorphine (NPA) dans le tissu cérébral frontal après administration de la (-) 10,11méthylènedioxy-N-n-propylnorapomorphine (MDO-NPA), par une méthode chromatographique en phase liquide à haute performance spécifique avec détection électrochimique (HPLC/ec) (Westerink, B.H C et Horn A S 1979 "Do neuroleptics prevent the penetration of dopamine agonists into the brain" Eur J Pharmacol 58 page 39) Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau I ci-après. Les composés selon l'invention sont très actifs dans l'induction in vivo du comportement stéréotypé lorsqu'on les administre par voie orale. La MDO-NPA à des doses de plus de 2 rmoles/kg i p. (environ 0,68 mg/kg) produit des augmentations de l'activité motrice générale dépendant de la dose, la NPA et l'APO exercent des effets très semblables sur l'activité motrice, avec des comptages accrus à des doses de plus de 2 ymoles/kg, mais pas d'effet sensible à des doses inférieures Au contraire, la MDONPA induit l'inhibition de l'activité locomotrice à des doses inférieures à 2 pmoles/kg, avec un effet maximal à 0,3 Pmole/kg (environ 0,1 mg/kg) En outre, seule la MDO-NPA induit une forte catalepsie à des doses semblables à celles qui inhibent l'activité générale à nouveau avec un effet maximal à 0,3 mole/kg i p (à la même dose molaire, la NPA et l'APO produisent respectivement 15 % et 7 % seulement de stéréotypie de la MDO- NPA; N= 12) Donc, la MDO-NPA possède un schéma d'activité nettement biphasé,dans lequel les faibles doses exercent des effets inhibiteurs de l'activité motrice et des effets cataleptiques notables ressemblant à ceux d'un neuroleptique classique, tandis que des doses plus élevées exercent des comportements excitatoires et stéréotypés comme on l'attend d'un agoniste de la dopamine (DA) classique tel qu'APO (apomorphine) ou NPA (N-n-propylnoraporphine). La durée des effets sur le comportement stéréotypé de la MD 0-NPA dépasse celle de la NPA à des doses de plus de l 1 mole/kg i p et la MDO-NPA présente une augmentation consistante de la durée d'action avec une dose accrue La durée de l'action de comportement de la NPA est à peu près également ou légèrement stp rieure à celle de l'APO, mais la NPA et l'APO présentent toutes deux une tendance à l'augmentation de la durée avec la dose moindre que celle de le MDO-NPA. Lorsque l'on étudie d'autres dérivés de NPA ou d'APO, avec des substituants tels que le carbone du méthylène ou 25080-43 un groupe attracteur d'électrons tel qu'une fonction nitro, en position 8, la MDO-APO présente des effets excitatoires non consis- tants a une dose élevée ( 10 mg/kg i p) et pas d'effets notables sur le comportement après administration orale ( 1 à 5 mg/kg), Mesure de l'activité biologique. On place des rats mâles Sprague-Dawley (fournis par les laboratoires Charles River) pesant initialement 175-200 g, à raison de quatre par cage, avec libre accès a la nourriture et a-& l'eau, sous exposition contrôlée (de 7 h à 19 h) à température cons- tante de 21-23 C et humidité contrôlée ( 40-50 %) On administre les aporphines comme décrit ci-dessous fraîchement dissoutes dans l'acide citrique 1 m M mélangé avec 0,9 % en poids/volume de sérum physiolo- gique ( 1:4 en volume); ce solvant est également utilisé comme véhicule ("placebo") par l'essai témoin On administre l'halo- péridol dans le même milieu; le chlorhydrate de 2,2-diphénylvalérate de 2diéthylaminoéthyle (SKF-525 A) est administré dans le sérum physiologique. L'activité locomotrice est évaluée en utilisant un appareil électronique de contrôle d'activité à imprimante (EAM de la Société Stoelting Co, Chicago, Il) à l'intérieur d'une chambre à isolation phonique, de manière caractéristique pendant min, comme décrit précédemment (Stewart, Campbell, Sperk et Baldessarini, 1979, Psychopharmacology 60, pages 281-289; Campbell et Baldessarini, 1981 a, Psychopharmacology 73, pages 219-222. Le comportement stéréotypé est évalué par un observa- teur entraîné, selon une méthode à échelle de notation précédemment décrite (Campbell et Baldessarini, 1981 a) En résumé, les notations sont les suivantes: O, pas de stéréotypie, locomotion normale; 1 reniflement discontinu, locomotion réduite; 2 reniflement continu, exploration périodique seulement; 3 reniflement continu, mouvements de bouche, activité exploratoire peu fréquente Les notations sont faites toutes les 10 min par observation pendant 30 s, de manière caractéristique, pendant une durée de 60 min (note maximale " 18,O/h). La catalepsie est déterminée comme décrit en détail par ailleurs (Campbell et Baldessarini, 1981 a, 1981 b, Life Sciences 29, pages 1341-1346) En résumé, on évalue les rats toutes les 10 min en chronométrant le maintien d'une position anormale avec les pattes de devant sur un barreau d'acier de 1 cm de diamètre placé parallèlement à la paillasse et à 8 cm au-dessus, de sorte que le rat ne repose que sur ses pattes de derrière On prend comme maximum une durée de 60 S et presque tous les rats non traités normaux restent sur le barreau pendant moins de 5 s Les notations sont faites suivant l'échelle suivante: O, appui sur le barreau pendant 0-10 s; 1, 10- 29 s; 2, 30-59 s; 3, duréee,e 60 * Donc, dans une séance caractéristique de 60 min, la notation maximale est de 18,0. Dans toutes les expériences, sauf celles qui évaluent l'évolution dans le temps des effets du médicament, on administre aux rats une injection du véhicule et on les laisse ensuite reposer pendant 15 min pour s'adapter aux effets de stimulation non spéci- fiques, avant une seconde injection de l'agent essayé (ou du placebo)et l'essai immédiat d'étude de comportement Les données de comportement sont évaluées par l'essai t de Student et toujours exprimées en moyenne + écart type. Les tableaux ci-après illustrent les données servant à l'évaluation des composés selon l'invention dans leur activité d'agonistes de la dopamine Dans le tableau I, on compare la voie d'administration et le comportement stéréotypé pour la MDO-NPA et d'autres aporphines Le tableau II montre les effets de l'inhibiteur d'oxydase micr Osomale sur les effets de comportement de doses faibles et élevées de MDO-NPA Le tableau LII évalue les effets de l'halopéridol sur le comportement stéréotypé induit la MDO-NPA. Dans le tableau IV, on compare les caractéristiques de la NPA et de la MDO-NPA Dans le tableau V, on compare la MDO-NPA et les analogues en ce qui concerne le comportement stéréotypé et l'acti- vité locomotrice. Activité antiulcérogène. On a montré que les ulcères duodénaux induits chez le rat par la cystéamine ou le propionitrile sont des modèles conve- nables pour étudier la pathogénèse de l'ulcère aigu et chronique du duodénum ainsi que pour l'essai de l'effet thérapeutique de médica- ments antiulcère Des études préalables structure-activité, les études pharmacologiques et biochimiques dans les laboratoires de la demanderesse ont suggéré que les catécholamines, en particulier la dopamine, interviennent dans la pathogénèse de l'ulcère expérimental du duodénum chez le rat Une variation nette de l'incidence et de l'intensité de l'ulcère du duodénum induit par la cystéamine a été démontrée par l'administration d'agonistes ou d'antagonistes de la dopamine Les agonistes de la dopamine (par exemplebromo- criptine ou lergotrile) administrés soit en prétraitement, soit en posttraitement, diminuent l'intensité des ulcères aigus et chroniques du duodénum et diminuent le débit d'acide gastrique chez le rat ayant reçu de la cystéamine ou du propionitrile L'ulcé- ration duodénale chimiquement induite est associée à des variations de la sensibilité et du nombre de récepteurs de la dopamine dans la muqueuse gastrique et la muqueuse duodénale et dans la muscularis propria Les limitations pharmacologiques des agonistes puissants de la dopamine disponibles, tels que l'apomorphine et la N-n- propylaporphine (NPA) sont notamment une courte durée d'action et une mauvaise biodisponibilité par voie orale La demanderesse a découvert selon l'invention que la (-) 10,11-méthylènedioxy-N-n- propylnoraporphine (MDO-NPA) est un dérivé unique d'aporphine efficace par voie orale et à longue durée d'action qui semble agir comme précurseur de la NPA en exerçant son activité sur des récepteurs de dopamine dans le cerveau. Chez les rats traités à la cystéamine, la MDO-NPA provoque une inhibition significative des ulcères duodénaux expérimentaux Les ulcères duodénaux aigus induits par la cystéamine sont virtuellement supprimés par la MDONPA suivant une réponse fonction du temps et de la dose: une seule dose élevée,soit de MD 0-NPA, soit de NPA,est active, tandis qu'un traitement journa- lier par de faibles quantités supprime virtuellement les ulcères duodénaux induits par la cystéamine Le (+)-butaclamol, antago- niste de la dopamine, aggrave les ulcères duodénaux expérimentaux et inverse l'effet bénéfique de la NPA et de la MDO-NPA. La MDO-NPA,agoniste de la dopamine,semble exercer un effet antiulcérogène duodénal important Son action est environ fois plus puissante que celle de la cimétidine, antagoniste des récepteurs H 2 d'histamine 10 fois plus active que les autres agonistes de la dopamine (par exemple, bromocriptine, lergotrile), et son pouvoir est identique à celui des protaglandines naturelles qui inhibent également cet ulcère duodénal expérimental Ainsi donc, la MDO-NPA est un précurseur de médicament ayant une activité effi- cace par voie orale et prolongée sur les récepteurs de dopamine (par exemple, dans le duodénum et/ou le cerveau) Le médicament ou l'un de ses analogues peuvent aussi être intéressants cliniquement pour la prévention et/ou le traitement de l'ulcère du duodénum. Co me l'indiquent les tableau VI et VII ci-après, la MDO-NPA administrée par voie orale réduit l'incidence et l'inten- sité des ulcères du duodénum et le débit d'acide gastrique. En ce qui concerne l'activité antiulcérogène duodé- nale de la (-)-10,11-méthylènedioxy-N-n-propylnoraporphine, on administre la MDO-NPA une fois par jour pendant 7 jours à des rats avant l'administration de chlorhydrate de cystéamine qui induit des ulcères du duodénum Des doses de 50 ou 100 microgrammes par g de poids corporel sont efficaces pour prévenir les ulcères. Cette dose est très inférieure à celle de n'importe quel autre composé anti-ulcère connu qui nécessite ordinairement au moins 0,2 mg par 100 g de poids corporel. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Synthèse du chlorhydrate de (-)-10,11 l-méthylènedioxy-N-n-propyl- noraporphine (MDO-NPA) On traite une solution de 2,0 g de chlorhydrate de (-) N-n-propylnorapomor Phine (NPA) dans 16 ml de diméthylsulfoxyde (DMSO) et la soude aqueuse ( 0,8 g dans 8 ml d'eau) par 1,2 g de bromure de méthylène sous atmosphère d'azote On agite le mélange résultant pendant 4 h à 80 C, on refroidit et on verse sur l'eau glacée On filtre le précipité ainsi obtenu, on sèche et on extrait par l'acétate d'éthyle L'évaporation de l'extrait séché donne le produit brut que l'on purifie par chromatographie sur colonne en utilisant le gel de silice et un mélange acétate d'éthyle-chlorure de méthylène ( 1:10 en volume) comme éluant On transforme la base libre ainsi obtenue en chlorhydrate par HC 1 éthéré pour obtenir 0,75 g (rendement 36 %) du produit; F 245-250 C (décomposition); spectre de masse M+ 307; lal 546 = -49,55 (c = 0,44 g dans Me OH). L'analyse élémentaire donne: C 99,7 %; H 103,4 %; N 97,3 % des valeurs attendues calculées pour C 20 H 21 NO 2,H Cl Ce composé est celui utilisé dans l'évaluation de la MDO-NPA. EXEMPLE 2 Synthèse de la (-)-10, 11-méthylènedioxy-N-n-propylnorapomorphine (MDO-NPA) à partir de la codéine. Les étapes de synthèse sont illustrées par le schéma suivant OH OH O -CHN o CH 3 o A CH x,2 CH CHO XCH 3 CH 3 CCH 3 (A) (B) (C) N N CH C CH H 2 ' 2, '2 O1 N CH OH N H 2 *- H 2 CH-O H 3 OH CH 3 CH 3 2 O (D) (E) (F) La première étape, celle de la N-déméthylation de la codéine (A) en norcodéine (B),est bien connue dans la technique et peut être mise en oeuvre de diverses manières On peut utiliser avantageusement le mode opératoire décrit par G A Brine, K G Bolt, C King Hart et F I Carroll dans Organic Preparations and Procedures Int 8 ( 3), pages 103-106 ( 1976) Celui-ci utilise le chloroformiate de méthyle pour former le méthylcarbamate de (A) intermédiaire et ensuite l'hydrazine pour dissocier le carbamate dn norcodéine (B). L'alkylation de la norcodéine pour produire le composé (C) peut être effectuée avec le chlorure, le bromure, l'iodure, le p-toluènesulfonate, etc de n-propyle Elle peut être miseen oeuvre dans divers solvants appropriés,parmi lesquels des alcools, tels que méthanol, éthanol, propanol, méthoxyéthanol, etc. On peut ajouter des bases>telles que pyridine, carbonate de sodium ou de potassium ou oxyde de magnésium comme accepteur d'acide. A titre d'illustration, on utilise l'iodure de n-propyle avec l'éthanol comme solvant en présence de carbonate de potassium anhydre Le dérivé N-npropyl (C) est obtenu avec un rendement quantitatif. Le réarrangement de la N-n-propylnorapocodéine peut être effectué par traitement avec divers acides forts, tels que les acides inorganiques courants, par exemples les acides sulfurique et chlorhydrique, ou avec des acides sulfoniques, tels qu'acide méthanesulfonique ou acide p-toluènesulfonique L'utilisa- tion de l'acide méthanesulfonique A la fois comme solvant et comme réactif constitue un mode opératoire convenable et peut donner des rendements très élevés en dérivé d'apocodéine L'intermédiaire selon l'invention, le composé D, peut être obtenu avec des rende- ments atteignant jusqu'à 98 %. La déméthylation du composé D peut être réalisée par l'utilisation de réactifs, tels que l'acide bromhydrique aqueux & 48 %, l'acide bromhydrique dans l'acide acétique, le trichlorure ou le tribromure de bore, etc Les meilleurs résultats sont obtenus avec le tribromure de bore, avec a la fois des rendements supérieurs ( 78 %) et une qualité supérieure du produit On peut utiliser le tribromure de bore dans divers solvants, mais on préfère le chloro- forme, le chlorobenzène ou le chlorure de méthylène La réaction nécessite seulement une courte durée de 15-60 min A 0-20 C. L'étape finale, celle de la formation d'un pont méthylène entre les deux hydroxyles phénoliquespeut être effectuée avec le chlorure, le bromure ou l'iodure de méthylène On peut utiliser des solvants dipolaires aprotiques, tels que diméthylforma- mide, N-méthylpyrrolidone ou diméthylsulfoxyde Dans l'exemple ci-dessous> on utilise une méthode de transfert de phase, avec le bromure de méthylène, en présence d'alcali et avec un sel d'ammo- nium quaternaire comme catalyseur La méthode a été appliquée pour la première fois aux catéchols par A P Bashall et J F Collins dans Tetrahedron Letters, n 40, pages 3489-3490 ( 1975) La réac- tion a lieu aux environs de 1000 C et elle est terminée en 2 h On obtient le composé F désiré avec un rendement de 80 % On peut utiliser comme sel d'ammonium quaternaire le bromure de tétra-n- butylammonium, le bromure de benzyltriméthylammonium ou un chlo- rure de méthyltrialkylammonium mixte du commerce vendu sous le nom de "Adogen 464 ". On décrit ci-après des exemples de préparation des composés C, D, E et F. Composé C On agite au reflux pendant 25 h un mélange de 19,3 g ( 0,0678 mole) de norcodéine, 13,3 g ( 0,078 mole) d'iodure de n-propyle, 11,74 g ( 0,085 mole) de carbonate de potassium anhydre et 150 ml d'éthanol à 95 % On ajoute 300 ml d'eau, on extrait la solution par quatre portions de chloroforme, 150 ml, puis 3 x 100 ml, et on sèche les extraits sur sulfate de magnésium anhydre L'évapo- ration à siccité donne 22,15 g (rendement 100 % 7) de N-n-propylnor- codéine sous forme d'une huile limpide qui donne une seule tache Rf V 0,7 dans la chromatographie sur couche mince (silice avec CHC 13/CH 3 OR 10:1). Composé D On dissout en chauffant 22,15 g ( 0,0678 mole) de N-npropylnorcodéine dans 120 ml d'acide méthanesulfonique et on agite le mélange sous atmosphère d'azote à 90-950 C (température interne) pendant 1 h On refroidit la solution et on dilue par 320 ml d'eau, puis on neutralise à p H 11 par l'hydroxyde d'ammo- nium concentré en agitant et en refroidissant Il précipite un solide que l'on filtre, on lave a l'eau et on sèche sous vide à 40 C jusqu'à poids constant Il suinte à 127 C puis fond & envi- ron 185 C La chromatographie sur couche mince (silice avec CHC 13/CH 30 H; 20:1) donne une tache verte, Rf 0,9 On obtient 20,44 g du produit (rendement 97,8 % de la théorie). Lorsqu'une addition trop rapide provoque la précipi- tation sous forme d'une huile, on extrait l'huile par le chloroforme et on agite plusieurs fois le chloroforme avec des portions succes- sives d'une solution de carbonate de sodium jusqu'à disparition de toute la substance à faible Rf observée sur la plaque de chromato- graphie sur couche mince. 2508,043 Le chlorhydrate est formé quantitativement par addition d'une solution éthérée de chlorure d'hydrogène à une solu- tion chloroformique de la base Il suinte à 203 C et fond à 215-222 C. Composé E On ajoute goutte à goutte, sous atmosphère d'azote, une solution de 2,0 g ( 0,O 0058 mole) de chlorhydrate de N-n-propyl- norapocodéine dans 15 ml de chlorure de méthylène à 17,4 ml d'une solution 1 M ( 0,00174 mole 3 équivalents) de tribromure de bore, agitée A 5 C, en 10 min On arrête le refroidissement et on continue à agiter à 20 C pendant 1 h On sépare la solution par décantation d'une faible quantité de goudron précipité et on ajoute lentement 3,0 ml de méthanol en agitant Après I 5 min, on ajoute un excès d'éther anhydre jusqu'à ce que la précipitation soit totale. On maintient le mélange à O C pendant 1 h on filtre le précipité et on sèche sous vide jusqu'à poids constant pour obtenir 1,70 g ( 78,0 % de la théorie) de bromhydrate de N-n-propylnorapomorphine sous forme d'un solide incolore, F 270 C après suintement à 260 C La chromatographie sur couche mince sur silice dans CHC 13/CH 30 H 7:1 donne une seule tache à Rf 0,7. Composé F A un mélange de 6,9 g ( 0,04 mole) de dibromométhane, ml d'eau et 0,12 g ( 0,00026 mole) d'Adogen 464, agitée vigoureuse- ment et chauffée au reflux sous azote, on ajoute lentement en 2 h une solution de 10,0 g ( 0,0265 mole) de bromhydrate de N-n-propyl- norapomorphine dans 12,5 ml d'eau et 7,4 g d'une solution d'hydroxyde de sodium à 50 % Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange de réaction et on chauffe au reflux pendant encore 1 h. Après refroidissement, on ajoute 10 ml de chlorure de méthylène, on sèche la solution sur sulfate de magnésium et on l'adsorbe sur une colonne de gel de silice L'élution par le chlorure de méthylène donne le produit désiré On ajoute du chlorure d'hydrogène éthéré à la fraction principale de l'éluat jusqu'à ce que la précipitation soit totale Par séchage sous vide, on obtient 8,23 g ( 80,0 % de la théorie) de chlorhydrate de méthylènedioxy-N-n-propylnorapomor- phine sous forme d'un solide incolore; F 251-253 O C. EXEMPLE 3 - Synthèse du chlorhydrate de (-) 8-nitro-10,11-méthylènedioxy-N-n- propylnoraporphine ( 8-nitro-IDO-NPA). On ajoute 80 mg de NDO-NPA par petites portions à 10 ml d'acide nitrique à 60 % en volume en agitant Après 15 min, il se forme une solution limpide et on agite pendant une nuit. On neutralise le mélange de réaction par Na OH aqueux à 4 % poids/volume et on extrait par l'éther On lave l'extrait éthéré par l'eau, on sèche sur Ca SO 4, on filtre et on évapore à siccité On transforme 4, o 10 la base libre en chlorhydrate par addition de HC 1 éthéré pour donner mg ( 55 %) du produit; F 225-229 C; spectre de masse M 352, 351 (M+ -1); 323 (M±C 2 H 5); 277 ( 323-NO 2) L'analyse élémentaire donne: C 100,3 %; H 102,8 %; N 100,1 % des valeurs attendues pour H 20 N 204 ' C EXEMPLE 4 Chlorhydrate de (-) 10,11-heptylidène-2-dioxy-N-n-propylnorapor- phine (méthyl-pentyl-MDO-NPA). On traite un mélange de 1,0 g de NPA et 1,0 g d'heptanone-2 par 1,0 g de P 205 à 25 C et on chauffe ensuite à 110 C pendant 2 h On refroidit et on laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante On ajoute la matière solide à une solution de Na 2 CO 3 à 10 % poids/volume, on agite et on extrait par l'éther On sèche l'extrait éthéré sur Ca SO 4, on filtre et onr évapore à siccité On chromatographie le produit brut en utilisant un gel de silice et un mélange éther/hexane ( 1:2 en volume) comme éluant pour obtenir 300 mg (rendement 26 %) de la base On transforme la base libre en chlorhydrate par addition de HC 1 éthéré k une solution éthérée de la base F 120-125 C L'analyse élémen- taire donne: C 100,1 %; H 103,9 %; N 98,5 % des valeurs attendues pour C 26 H 32 NO 2 C. EXEMPLE 5 Chlorhydrate de (-) 10 11-butylidène-2-dioxy-N-n-propylnoraporphine (méthyl-éthyl -MDO-NPA). On prépare ce composé de manière semblable, à partir de 1,0 g de NPA et 0, 8 g de méthyléthylcétone pour obtenir 200 mg (rendement 17 %) du produit; F 150-156 C L'analyse élémentaire donne: C 100,4 %; H 101,2 %; N 95,0 % des valeurs attendues calculées pour H 20 N 203 ' HC. TABLEAU I Voie d'administration et réponse st r otypée à la i DO-NPA et d'autres aporphrnes. Note de stéréotypie Durée de l'effet (min) Fa Les données sont des valeurs moyennes écart type(t)pour N = 6 rats par groupe recevant des doses de chaque aporphine ( 1 mg/kg ou environ 3 pmoles/kg) par intubation orogastrique (p o) ou par injection sous-cutanée (s c) ou intrapéritonéale (i p) La stéréotypie est notée pendaht 1 h comme décrit dans le chapitre des méthodes et la durée est définie comme terminée lorsque les notes tombent à i 3 (sur un maximum possible de 18). * Ln o Co O 11 LY Agent ( 1 mg/kg) p o s C i p p o s C i p. MD 0-NPA 17,0 + 1,2 17,5 + 0,4 16,5 + 0,8 112 + 20 106 + 10 116 + 12 NPA O 17,5 + 0,8 17,5 + 1,0 O 72 + 6 70 + 10 APO O 17,5 + 0,4 16,5 + 2,4 O 70 + 5 72 + 12 T A B L E A U II Effets de l'inhibiteur d'oxydase microsomale (SKF-525 A) sur les effets de doses faibles et élevées MD 0-NPA sur le comportement. F 4 Les données sont des valeurs moyennes + écart type (N = 4 à 8 rats par état) Les animaux sont prétraités avec 40 mg/kg de SKF-525 A, i p, ou son véhicule 30 min avant la MDO-NPA (dans les doses notées, de O à 3 mg/kg, i p) L'activité est ensuite enregistrée électroniquement pendant 1 h après les faibles doses de MDO-NPA (données en comptags/heure), ou bien on note la stéréotypie toutes les 10 min pendant 1 h après les doses plus élevées N D signifie "non déterminée" L'astérisque indique une différence significative dans l'essai t entre les rats témoins et les rats prétraités avec l'inhibiteur d'oxydase (p 4 0,01) Dans un essai témoin, les rats sont prétraités avec 40 mg/kg de SKF-525 A i p ou son véhicule (N = 6) comme décrit et on leur administre ensuite 3 mg/kg, i p, de NPA; les notes résultantes de stéréotypie sont de 17,4 + 0,2 pour les rats témoins contre 17,0 + 0,3 pour les rats traités par l'inhibiteur d'oxydase, respec- tivement, ce qui indique qu'il n'y a pas d'effet significatif du médicament sur les actions de la NPA elle-même. Dose de MDO-NPA Témoin SKF-525 A (mg/kg) Activité Stéréotypie Activité Stéréotypie 0 409 + 36 O 422 + 28 O 0,05 190 + 20 ND 425 + 40 * ND 0,10 130 + 30 ND 415 + 29 * ND 0,20 260 + 33 ND 410 + 32 * ND 0,30 435 + 29 12,8 + 0,6 440 + 38 1,7 + 0,6 * 1,0 ND 16,5 + 0,1 ND 0,8 + 0,2 * 3,0 ND 16,2 + 0,9 ND 0,8 + 0,5 * i Ul Ln Co c't oo O O TABLEAU III Effets de l'halopéridol sur le comportement stéréotypé induit par la MDONPA -o On administre l'halopéridol ou son véhicule 30 min avant la MDONPA (tous deux dissous dans le même véhicule acide citrique-sérum physiologique) La stéréotypie est notée pendant 60 min comme décrit au chapitre des méthodes Les données sont en moyennes + écart-type (notes de stdréo- typie, lorsque 18 = maximum en 1 h) pour N 6 rats par groupe; l'astérix indique p dans l'essai t. M en u C> o oo OL Halopéridol (mg/kg) MDO-NPA (mg/kg) 0,3 1,0 0 11,6 + 0,8 16,6 + 0,4 0,3 0,3 + 0,2 * 0,5 + 0,2 * 1,0 0,3 + 0,2 * 0,2 + 0,4 * T A BL EAU IV Caractéristiques de la NPA et de la MDO-NPA Les données sont pour la stimulation du c"i IP dans les homogénéisats de striatum chez le rat; inhibition de la fixation de l 3 HlAPO sur les membranes synapto- soaneles du noyau caudé de boeuf; notes de stéréotypie (maximum pos- sible = 18,0); et teneurs cérébrales en NPA par HPLC/ec; (*) p Z 0,01. Car actéris tique X (N) Stimulation d' adénylate-cyclase (c AMP, pmoles/détermination) Témoin (pas d'addition) NPA ( 50,PM) IIDO-NPA ( 100 y 1 M) ( 1000 PM) CI 5 contre la fixation de l 3 JAPO (nil) NPA IIDO-NPA Note de stéréotypie pendant 30 min après la MDO-NPA ( 1 mg/kg) i.p. P.O. NPA cérébrale (n g/g) 30 min après la 'MDO-NPA ( 1 mg/kg) i.p. p.O. 2,-38 , 67 2, 92 2,06 tÉ 0, 14 t 0, 28 t 0,32 f 0, 3 C 2,5 t 850 + /85 * ( 8) ( 4) i ( 4) ( 3) ( 3) 16,5 + 1,2 ( 5) ,5 t 1, 6 ( 5) 6,0 + 0,8 ( 3) 3, 3 + 1, 8 ( 3)_ T A B L E A U V Effets d'analoguesde la MDO-NPA sur le comportement stéréotypé et l'activité locomotrice. |Composé Substituants R R Stéréotypie Locomotion _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 2 R 3 8-nitro-MDO-NPA CH 3 (CI 2)2 H H 4,4 + 2,5 74,4 + 9,8 Méthyléthyl-MDO-NPA CH(H 2) CH 3 o 2 31, 5, 1 t ND H 3 (C 122 CH 3 32 Méthylpentyl-MDO-NPA CH 3 (CH 2)2 CH 3 CH 3 (CH 2)4 11,1 + 5,7 86,1 22,3 Les données sont des valeurs moyennes +or (N 3 à 6 rats par condition) pour les effets de sept dérivés d'aporphine (R = substituants, rattachés à la structure ci-dessus) Les noms chimiques complets pour tous les composés sont donnés dans le chapitre des méthodes Les notations sont exprimées en pour cent de la note maximale possible ( 100 % = 18,0) de stéréotypie (les témoins recevant l'injection de placebo donnent des o notes de 4,4 t 2,5 %); et en pour cent de l'activité locomotrice des témoins ( 100 % = 430 86 comptages/h). Les données sont pour une dose de 10 mg/kg (i p) bien que l'on essaye également les doses de 1 et 5 mg/kg. (*) La MDO-APO donne un effet significatif (p 4 0,01 dans l'essai t) pour inhiber l'activité locomotrice à 10 mg/kg i p, mais elle induit une stéréotypie faible et non consistante (non statistiquement signifi- cative); l'analogue méthyl-éthyl-substitué de la MDO-NPA possède une activité stéréotypique faible, dont l'apparition est retardée d'environ 30 min et dure environ 60 min. ND = non déterminé. u L Co (N oo o A T'ABLEAU VI Effet de la MDO-NPA ou de la NP' sur l'ulcère du duodénum du rat NPA induit par la cystéamine. Ulcère duodénal Groupe Prétraitement Doaslèe doéa Groupe Prétraitement l Doae Incidence Intensité __________ (p(pg/100 g) (Positifs/total) (Echelle: 0-3) 1 Témoin 10/12 1,8 2 MDO-NPA 50 4/6 0,8 3 " 100 3/6 0,5 4 NPA 50 2/9 1,1 " 100 6/9 0,9 ' Les groupes consistent en 3-4 rates Sprague-Dawley ( 160-180 g) On répète chaque expérience au moins deux fois et on réunit les résultats de ces groupes Les agonistes de la dopamine sont injectés par voie sous- cutanée, une fois par jour pendant 7 jours avant l'administration du chlorhydrate de cystéamine (fabriqué par la Société Aldrich) à 28 mg/100 g p o trois fois à intervalles de 3 h Les animaux sont sacrifiés 48 h après l'ulcérogène duodénal, On évalue l'intensité de l'ulcère du duodénum sur une échelle graduée de O à 3, dans laquelle O = pas d'ulcère, 1 = érosion superficielle de la muqueuse, 2 = nécrose transmurale, ulcère profond, 3 = ulcère du duodénum perforé ou pénétré Dans le tableau VI, la MDO-NPA est transformée in vivo en NPA, par exemple la N-n-propylnorapomorphine. r J Ln Co u,I C> w. F Effet de la 1 Groupe Prétraitement (A) I Témoin II MDO-NPA ( 0-1 mg g x 1 j) III IDO-NPA (o, 1 mg g x 1 j> semaine) IDO-NPA sur le Débit initial (B) 187 -k 20 I 47 + 13 *** I 120 - 36 T AB L débit d'acide 1 h 2 h 68 -k 17 195 - 28 + 18 66 + 29 +lo 66 + E AU VII gastrique induit par la úystéamine. 3 h 4 h 5 h 6 h 7 h Débit total (Eq> 48 141 32110 25 104 18 91 + 12 99 l 0 1043 102 29 81 + 40 17 8 * 10 + 3 ft 20 +l Il** 18 + 6 *** 288 + 67 *** 21 * 36 -k 9 * 14 6 ** 17 -k 7 ** 18 k 14 ** 9 4 *** 306 62 *** (A) En outre, les rats de tous les groupes reçoivent du chlorhydrate de cystéamine, 15 mg/100 g p o x 1,30 min après la dernière dose de MD 0-NPA. (B) A l'ouverture de la fistude gastrique. * = p R E V E N D I C A T I O N S 1 Dérivés d'aporphine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale -R R 3 dans laquelle Rlest un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, cycloalkyle, cycloalkyle substitué, alcéuyle inférieur, alcényle inférieur substitué, alcynyle inférieur, alcynyle infé- rieur substitué, phénylalkyle inférieur, phénylalcényle inférieur ou phénylalcynyle inférieur et R 2 et R 3 représentent l'hydrogène ou un groupe méthyle, alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, cycloalkyle, cycloalkyle substitué, alcényle inférieur, alcényle inférieur substitué, alcynyle inférieur, alcynyle inférieur substitué, phénylalkyle inférieur, phénylalcényle inférieur et phénylalcynyle inférieur et leurs sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie. 2 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils consistent en (-) 10,11-méthylènedioxy-N-n-propyl- noraporphine et ses sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie. 3 Nouveaux médicaments, utiles notamment-comme agonistes de la dopamine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale R 4 R N-R 1 R O dans laquelle R 1 est un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitue, cycloalkyle, cycloalkyle substitué, alcényle inférieur, alcenyle inférieur substitué, alcynyle inférieur, alcynyle infé- rieur substitué, phénylalkyle inférieur, phénylalcynyle inférieur ou phénylalcynyle inférieur et R 2 et R 3 représentent l'hydrogène ou un groupe méthyle, alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, cycloalkyle, cycloalkyle substitué, alcényle inférieur, alcényle inférieur substitué, alcynyle inférieur, alcynyle inférieur substitué, phénylalkyle inférieur, phénylalcényle inférieur et phényl- alcynyle inférieur, et R 4 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy, -0-R 5 ou -0- -R 5 dans lequel R 5 est un groupe méthyle ou a Ikyle inférieur. O 4 Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent au moins un médicament selon la revendica- tion 3, en association avec un support acceptable en pharmacie. Procédé pour la préparation d'u composé de formule générale N-R 1 N'R 1 dans laquelle R 1 est un groupe alkyle en C 1-C 6, caractérisé en ce qu'il comprend la N-déméthylation de la codéine en norcodéine, l'alkylation de la norcodéiand pour former le dérivé N-alkylé, le réarrangement par un acide fort pour donner la 10-méthoxy-ll- hydroxy-N-alkyl-norapomorphine, la déméthylation pour donner la ,11dihydroxy-N-alkyl-norapomorphine, et la formation du pont ,11-méthylènedioxy par réaction avec un halogénure de méthylène. 6 Procédé selon la revendication 5, pour la préparation de la 10,11méthylènedioxy-N-propylnorapomorphine, caractérisé en ce qu'il comprend la N-déméthylation de la codéine en norcodéine, l'alkylation de la norcodéine pour donner le dérivé N-n-propylé, le réarrangement par un acide fort pour former la -méthoxy-11-hydroxy-N-n-propyl-norapomrorphine, la déméthylation pour former la 10,11-dihydroxy-N-n-propylnorapomorphine et la for-' mation du pont 10,11-méthylènedioxy par réaction avec un halogénure de méthylène. 7 Procédé pour transformer un dérivé d'aporphine ayant 2 groupes hydroxy en positionsvoisines sur un noyau aromatique et thérapeutiquement actif lorsqu'on l'administre par voie sous- cutanée ou intrapéritonéale en une forme efficace par voie orale, caractérisé en ce que l'on introduit dans ledit composé un groupe de pontage dioxy qui est dissociable in vivo pour donner le dérivé d'aporphine ayant les 2 groupes hydroxy voisins. 8 Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que ledit dérivé d'aporphine répond à la formule générale R HO dans laquelle R 1 représente un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, cycloalkyle, cycloalkyle substitué, alcényle inférieur, alcényle inférieur substitué, alcynyle inférieur, aley- nyle inférieur substitué, phénylalkyle inférieur, phénylalcényle inférieur ou phénylalcynyle inférieur et R 4 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy, -O-R ou -0-C-R dans lequel R est un groupe 'r 5 5 O méthyle ou alkyle inférieur. 9 Procédé pour transformer un agoniste de la dopamine ayant 2 groupes hydroxy en positions voisines sur un noyau aromatique et ayant une activité d'agoniste de la dopamine lorsqu'on l'administre par voie souscutanée ou intrapéritonéale en une fonme efficace par voie orale, caractérisé en ce que l'on introduit dans ledit composé un groupe de pontage dioxy qui est dissociable in vivo pour donner l'agoniste de la dopamine ayant les 2 groupes hydroxy voisins. 10 Procédé selon la revendication 7, 8 ou 9, caracté- risé en ce que le groupe dioxy a la structure suivante: R 2 c R 0- dans laquelle R 2 et R 3 représentent l'hydrogène ou un groupe méthyle, alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, cycloalkyle, cyclo- alkyle substitué, alcényle inférieur, alcényle inférieur substitué, alcynyle inférieur, alcynyle inférieur substitué, phénylalkyle inférieur, phénylalcényle inférieur ou phénylalcynyle inférieur. 11 Procédé selon la revendication 7, 8 ou 9, caracté- risé en ce que le groupe dioxy a la structure suivante: O- CH 2 O- 12 Dérivés d'aporphine, caractérisés en ce qu'ils sont fabriqués par le procédé selon la revendication 7, 8, 9, 10 ou 11. 13 Composé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le groupe dioxy a la structure suivante: R 2 C,-0- R 2 R 3 ' O- dans laquelle R 2 et R 3 représentent l'hydrogène ou un groupe méthyle, alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, cycloalkyle, cyclo- alkyle substitué, alcényle inférieur, alcényle inférieur substitué, alcynyle inférieur, alcynyle inférieur substitué, phénylalkyle infdrieur, phénylalcényle inférieur ou phénylalcynyle inférieur. 14 Composés selon la revendication 12, caractérisés en ce que le groupe dioxy a la structure suivante: O- CH 2 O' 20. Nouveaux médicaments, utiles notamment pour la prévention et le traitement de l'ulcère du duodénum, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale HO HO dans laquelle R 1 est un groupe alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué, cycloalkyle, cycloalkyle substitue, alcényle inférieur, alcényle inférieur substitué, alcynyle inférieur, alcynyle inférieur substitué, phénylalkyle inférieur, phénylalcényle inférieur ou phényl- alcynyle inférieur. 16 Médicament selon la revendication 15, caractérisé en ce que R 1 est un groupe n-propyle.