Brevet FR2505846A1 — publié le 19821119

i Au cours des quelques dernières années, l es 17-cétostéroides sont devenus beaucoup plus faciles à obtenir qu'ils ne l'étaient comme matières de départ pour la synthèse de corticoides grâce à la découverte de plusieurs micro-organismes qui clivent la chaîne latérale en C 17 de divers substrats stéroldiques (voir brevets des Etats-Unis d'Amérique N 4 035 236, N 3 684 657 et N 3 759 791). Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 041 055 propose un procédé de production de 17 a-hydroxy- progestérone et de corticoldes à partir de 17-cétostérofdes. La première étape est l'addition d'un groupe à 2 atomes de carbone par formation d'éthistérone Cette opération est suivie ( 1) de la réaction avec le chlorure de phénylsulfé- nyle pour former un sulfoxyde d'allène, ( 2) d'une addition de Michael pour former un sulfoxyde, ( 3) d'une réaction avec un thiophile et ( 4) d'une réaction avec un peracide pour former la chaîne latérale 17 a,21-dihydroxy-20-céto du cor- ticolde. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 216 159 revendique un procédé de transformation d'un 17-cétostéroide en le 21-hydroxy-20cétostéroide insaturé en position 16 correspondant par réaction avec un éther chlorovinylique lithié L'objectif de ce brevet est de produire des A 16-C 21 stéroides qui puissent ensuite être utilisés pour préparer des corticoides rendus fonctionnels en C 16. Le procédé de la présente invention n'implique pas l'utilisation d'éthers chlorovinyliques lithiés et ne produit pas de A 16-C 21-stéroides. Le procédé de la présente invention est semblable au procédé du brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 041 055 précité en ce qu'il transforme un 17-cétostéroide en le corticolde correspondant, mais il y parvient par une voie de synthèse différente. L'isomérisation catalysée par une base de sul- foxydes e,y-insaturés en sulfoxydes a,-insàturés est un procédé bien connu (voir J Am Chem Soc 86, 3840 ( 1964)) et l'addition de nucléophiles à des sulfoxydes 3-halogéno- a,e-insaturés a déjà été observée dans des systèmes simples (voir J Org Chem 35, 2831 ( 1970)). On renvoie aux schémas A à E donnés ci-après. Ces schémas illustrent un procédé de préparation d'un corticoïde de formule (XI), qui consiste 41) à faire entrer un 17-cétostéroide protégé choisi dans le groupe comprenant des composés de formules (I Ia-I Ie) en contact avec un composé métallique d'éthène 1,2-dihalogéné (III) pour former le C 21-stéroïde protégé correspondant choisi dans le groupe comprenant, respectivement, des composés de formules (I Va-I Ve); ( 2) à hydrolyser le C 21-stéroide pro- tégé (I Va-I Ve) avec un acide pour éliminer le groupe pro- tecteur et pour former un C 21-stéroide (V); ( 3) à faire entrer le C 21stéroïde (V) en contact avec un agent de sulfénylation (VI) pour former un 20,21-dihalogénostérolde (VII); ( 4) à faire entrer le 20,21dihalogénostéroide (VII) en contact avec une base choisie entre un alcoolate et un mercaptide (OR 20 ou SR 20), respectivement, pour former un sulfoxyde (VIII); ( 5) à faire entrer le sulfoxyde (VIII) en contact avec un thiophile pour former un stéroïde (IX) insaturé en position 20; ( 6) à hydrolyser le stéroïde (IX) insaturéen position 20 avec un acide pour former un 21-halogénostérolde (X) et ( 7) à faire entrer le 21-halogéno- stéroïde (X) en contact avec un anion (R 21 CO 20. L'invention fait connaître également un procédé de préparation du 21halogénostéroide (X), qui consiste à partir du 17-cétostéroide protégé (I Ia-I Ie) et à suivre les étapes ( 1)-( 6) ci-dessus. L'invention fait connaître en outre un procédé de préparation du stérolde (IX) insaturé en position 20, qui consiste à partir du 17-cétostéroide protégé (I Ia-I Ie) et à suivre les étapes ( 1)-( 5) ci-dessus. L'invention décrit un procédé de préparation du C 21-stéroide (V), qui consiste à partir du 17-céto- stéroide protégé (I Ia-I Ie) et à suivre les étapes ( 1) et ( 2) ci-dessus - L'invention révèle également un procédé de préparation du 20,21dihalogénostéroide (VII), qui consiste à faire entrer le C 21-stéroïde (V) en contact avec un agent de sulfénylation (VI). L'invention fait connaître en outre un procédé de préparation du sulfoxyde (VIII), qui consiste à faire entrer le 20,21-dihalogénostéroide (VII) en contact avec un alcoolate ou mercaptide (OR 20 ou SR 20. L'invention décrit un procédé de préparation du stérolde (IX) insaturé en position 20, qui consiste à partir du 20,21-dihalogénostéroide (VII) et à suivre les étapes ( 4) et ( 5) ci-dessus. L'invention révèle également un procédé de préparation du 21halogénostéroide (X), qui consiste à partir du 20,21-dihalogénostéroide (VII) et à suivre les étapes ( 4)-( 6) ci-dessus. L'invention décrit les composés intermédiaires nouveaux, le C 21-stéroide (I Va-I Ve) protégé, le C 21- stéroide (V), le 20,21-dihalogénostéroide (VII), le sul- foxyde (VIII) et le stéroide (IX) insaturé en position 20. Les schémas AE ci-après illustrent le procédé de la présente invention: SCHEMA A RI,_, - ( 1) Ri, R,6 R-,, 1 R 16 (Ila) (I Id) 1 1 R,5 R 3 li M H R 6 -'C" OH L-J-A Ri (I Va) ( 1 Vd) 3 m R 6 M ', c", H HO 1 c A Ri (V) R, 5 (l 9 L %J -.O % 43,z s v 1; Lu LI 18 1 r Zu-5-H 3 il S 0 v (Il IA) (HA) si rru-5- Il (m) 9 sçosz X-5-tra 9 VW 21 HDS s Oú ( 11) 0 7-3 Z-ZU 030 en si (X) 9 L t L-H 0 = 3 V-e H 3 s D Vffl HDS 91,SSOSZ Qk 9 H úu ES (Pli) 9LU D'a OCH PII) oz (qj 1) 0 01 9 H 9 Lu Lu G lilwa HDS L Msosz SE Oú (:)A 1) il Eu m 11-1 1 su (q AI) si 9 LU y- 3, H w 1 t H (e AI) 3-, H w a vffl HDS e 9 asosz l Du si C U I 1 ll 1-1 1 %, Ed &. (PA 1) 1 -u 1 91. LIU e J FO i e 3-, ti SCHEMA E (Suite) OH l R 3 (ive) R 3 RR 3 Dans le 17-cétostéroide (I) utilisé comme matière de départ, R 6 est un atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupe méthyle Il est avantageux que R 6 soit un atome d'hydrogène R 9 est un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe hydroxyle ou un groupe -O Si(R)3, ou ne représente rien Il est avantageux que R ne représente rien, ce qui donne une double liaison A 9 ( 1) Rl représente /r H_ 7, PHH_ 7, F/H, -OH_ 7 ou 1, B-O Si(R)3 7 Il est avantageux que R 11 représente /H_ 7 R 16 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle Il est avantageux que R 16 soit un atome d'hydrogène. Les 17-cétostéroides (I) utilisés comme matières de départ sont des composés bien connus de l'homme de l'art ou peuvent être aisément préparés à partir de composés con- nus, par des procédés bien connus de l'homme de l'art Par exemple, les A 1 '4-17-cétostéroides (I) sont connus (voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 2 902 410, notamment l'exemple 1) Les A 4 '9 ( 11)-17cétostéroldes (I) sont connus (voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 441 559, notamment l'exemple 1) Les 6 a-fluoro-17-cétostéroldes (I) sont connus (voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 2 838 492, notamment les exemples 9 et 10) Les 6 c-méthyl- 17-cétostéroides (I) sont connus (voir le brevet des Etats- Unis d'Amérique N 3 166 551, notamment l'exemple 8; voir également les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 2 867 630 et N O 3 065 146). Les 163-méthyl-17-cétostéroides (I) peuvent être aisément préparés à partir du 17-cétostéroide (I) correspon- dant par les procédés décrits dans les brevets des Etats- Unis d'Amérique N 3 391 169 (exemples 75, 76), N 3 704 253 (colonne 2 et exemples 1 à 3) et N 3 275 666. Le schéma A illustre l'addition du dérivé métal- lique de 1,2-dihalogéno-éthène de formule A H C=C (III) Métal M à un 17-cétostérolde protégé (I Ia-I Ie) pour former, respec- tivement, le C 21-stéro'de protégé (I Va-I Ve) correspondant, et l'hydrolyse subséquente en le 3-céto-C 21-stérofde IV}. Le 17-cétostérofde (I) doit être protégé en position C-3 avant la réaction avec le dérivé métallique de 1,2-dihalogéno-éthène (III) comme cela est bien connu de l'homme de l'art Les androst-4-ène-3,17-diones (I) sont protégées sous la forme de l'éther 3-énolique (I Ia), de la 3- énamine (I Ib) ou du cétal (I Ic), comme indiqué sur le schéma D o R 3 est un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, à condition que, dans le cas du cétal, les groupes R 3 puissent être liés pour former l'éthylène-cétal; R 3 ' et R 3 " sont égaux ou différents et sont des groupes alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone Les éthers énoliques (I Ia) sont préparés par des procédés bien connus dans l'art anté- rieur (voir J Org Chem 26, 3925 ( 1961), Steroid Reactions, édité par Carl Djerassi, Holden-Day, San Francisco 1963, pages 42-45 et le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 516 991 (Préparation 1) Les 3-énamines (I Ib) sont également préparées par des procédés bien connus dans l'art antérieur (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 629 298 et Steroid Reactions, loc cit, pages 49-53) Les cétals (I Ic) sont également préparés par des procédés bien connus (voir Steroid Reactions, loc oit, pages 11-14) Les androsta-1,4-diène-3,17-diones (I) sont protêgées sous la forme de la 3-dialkylénamine (I Id) ou du cétal (I Ie) (voir schéma D) - Sur le schéma A, le composé de formule (I Ia) peut être remplacé par le composé de formule (I Ib ou I Ic), ce qui produit dans chaque cas par le procédé de la pré- sente invention le composé intermédiaire correspondant de formule respective (I Va, I Vb ou I Vc)et le même 3-céto-C 21- stéroide (V) De même avec les AL-stéroldes, le composé de formule (I Id) peut être remplacé par le composé de formule (I Ie), ce qui donne, par le procédé de la présente inven- tion, le composé intermédiaire correspondant de formule (IV) Dans le cas de composés de formules (I Ic) et (I Ie), 4 5 upitd u il y a un mélange des isomères A 4 et A 5 Du point de vue thermodynamique, l'isomère A prédanomine et est donc représenté sur le sch&ra Toutefois, l'iscere A 4 est considéré caxne l'équivalent de l'iscmnèr E Aà, attendu que tous deux réagissent de la mme façon avec le dérivé métal- liaue de 1,2-dihalogénétèhne(III) our produire le C 21-stéroide(IV) protégé. Si le composé 17-cétonique (I) de départ porte un groupe 9 a-hydroxy ou 11-hydroxy, ces groupes doivent aussi être protégés de préférence sous la forme du dérivé silylique -O Si(R)3 Le groupe silyle protecteur peut ulté- rieurement être éliminé sans difficulté comme cela est bien connu de l'homme de l'art. Le dérivé métallique de 1,2-dihalogénéthène (III) est préparé à partir du 1,2-dihalogénéthène corres- pondant par réaction avec un composé R-métal dans lequel R est un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone ou le groupe phényle et le métal est le lithium, le potassium ou le sodium Il est avantageux que R soit le groupe butyle ou phényle et que le métal soit le lithium. Les halogènes comprennent le fluor, le chlore et le brome Il est avantageux que l'halogène soit le chlore ou le brome, notamment le chlore La lithiation de 1,2-dichloréthènes a déjà été décrite (voir Chem Ber 99, 1773 ( 1966) et Tetrahedron Letters 1137 ( 1964)) L'anion doit être engendré dans un solvant anhydre sous une atmos- phère d'azote En présence d'oxygène ou d'eau, l'anion est désactivé Les solvants convenables pour engendrer l'anion comprennent THF, le 1,2diméthoxyéthane, le méthylfuranne, la tétraméthylènediamine, l'hexaméthylphosphorotriamide et le dioxanne ou leurs mélanges entre eux ou avec d'autres solvants organiques non polaires On préconise d'utiliser environ trois équivalents du solvant destiné à engendrer l'anion par équivalent de composé R-métal pour maintenir la stabilité de l'anion Le solvant de choix est le THF. La réaction est conduite entre -120 et -20 , de préférence entre -80 et -40 , notamment à environ -60 Une fois que l'anion a été engendré, habituellement en moins de 1 heure, le mélange réactionnel est dilué avec des solvants organi- ques non polaires anhydres, comprenant des solvants hydro- carbonés tels que le pentane ou l'hexane ou des solvants aromatiques tels que le toluène ou le benzène ou leurs mélanges Des mélanges toluène-THF et toluène-hexane-THF constituent les mélanges les plus avantageux Toutefois, la quantité de trois équivalents de solvant engendrant l'anion est encore nécessaire pour stabiliser l'anion engendré Le toluène est ajouté parce que l'addition de l'anion au 17-cétostérolde (II) protégé est de préférence effectuée dans un solvant non polaire Après dilution du dérivé métallique de 1,2-dihalogéno-éthène (III) avec le solvant non polaire, le 17-cétostérolde protégé (II) est ajouté sous la forme solide ou en solution, sous agitation, et la réaction est suivie par chromatographie sur couche mince à une température d'environ -80 à -40 Le mélange réactionnel peut être chauffé à environ -30 pour faciliter l'accomplissement de la réaction. Si l'on désire isoler le C 21-stéroide protégé, on désactive le mélange réactionnel,comme cela est bien connu de l'homme de l'artpar addition d'eau La phase organique non polaire est lavée avec de l'eau pour éliminer le THF et le sel et elle est traitée comme cela est bien connu de l'homme de l'art Il est préférable de ne pas isoler le C 21-stérolde protégé (IV), mais plutôt de le convertir in situ en le 3-céto-C 21-stéroide (V) par addi- tion d'une quantité catalytique d'un acide teél que p-TSA, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phos- phorique, etc, comme cela est bien connu de l'homme de l'art. Le schéma B illustre la sulfénation du 3-céto- C 21-stéroide (V) pour produire le 20,21-dihalogénostéroide (VII) par l'utilisation de l'agent de sulfénylation de formule R 22-S-X (VI), dans laquelle R 22 est un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, trichlorométhyle, phényle ou phényle substitué avec 1 à 4 atomes de carbone ou substitué avec 1 à 3 groupes nitro ou trifluorométhyle, aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone ou -N-(R 122)2 o R 122 est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou phényle, ou phtalimide Il est avantageux que R 22 soit le groupe phényle Le groupe X est un atome de chlore ou de chrome ou un groupe phénylsulfone, phtalimide ou imidazole; il est avantageux que X soit un atome de chlore ou de brome, notamment un atome de chlore. Les agents de sulfénylation (VI) convenablement substitués sont préparés par des procédés connus de l'homme de l'art Par exemple, du chlorure de sulfuryle est ajouté à un thiol préalablement dissous dans un solvant organique tel que le tétrachlorure de carbone (voir Chem Reviews, 39, 269 ( 1946), page 279, et brevet des Etats-Unis d'Améri- que No 2 929 820). On conduit la réaction de sulfénation dans un solvant aprotique non polaire tel que le toluène, le chloro- forme, l'éther ou le chlorure de méthylène On conduit la réaction en présence d'au moins une quantité équimolaire d'une base aminée tertiaire telle que la triéthylamine ou la pyridine Dans le cas de la triéthylamine, on utilise de préférence un excès Toute base en excès sert de solvant additionnel pour la réaction La réaction est de préférence conduite entre environ -15 et 0 , mais elle se développe de façon satisfaisante dans une plage de températures d'en- viron -80 à environ 25 On conduit de préférence la réac- tion dans un gaz anhydre inerte tel que l'azote, l'argon ou l'anhydride carbonique L'halogénure de sulfényle (VI) substitué est ajouté goutte à goutte au mélange réactionnel. Après l'addition au mélange réactionnel de l'agent de sul- fénylation substitué, on retire le bain de refroidissement et on laisse la température s'élever à environ 20 ; toute- fois, la température peut être comprise dans la plage d'environ -30 à environ 25 L'agent de sulfénylation substitué en excès est ensuite désactivé à l'aide d'un agent désactivateur approprié tel que l'eau, le cyclo- hexène, divers alcools tels que le méthanol et l'éthanol, ou l'acétone Le mélange réactionnel est ensuite lavé avec un acide dilué tel que l'acide chlorhydrique 1 N, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, etc. La concentration de l'acide n'est pas déterminante L'acide en excès est éliminé avec des agents bien connus tels que le bicarbonate de sodium Le solvant est ensuite chassé et le produit peut être obtenu par un traitement normal. Le 20,21-dihalogénostérolde (VII) est trans- formé en le sulfoxyde (VIII) correspondant par réaction avec une base On utilise au moins un équivalent d'une base ou d'anion tel que OR 20 ou SR 20, o R 20 est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe phényle Les bases que l'on apprécie sont un méthylate ou un phénylate. On apprécie notamment un méthylate La réaction nécessite un solvant polaire tel que DMSO, DMF, THF pour se développer à une vitesse correcte La réaction jeut s'effectuer dans des solvants alcooliques, mais elle se développe plus lentement. Le sulfoxyde (VIII) peut être isolé du mélange réactionnel ci-dessus par désactivation et traitement nor- mal; toutefois, il est préférable de ne pas isoler le sulfoxyde (VIII), mais de conduire in situ la réaction suivante, c'est-à-dire la transformation du sulfoxyde (VIII) en le stéroide (IX) insaturé en position 20 correspondant. Si l'on désire isoler le sulfoxyde (VIII), on utilise un équivalent de base et les solvants appréciés sont DMF ou THF Lorsque l'addition est terminée, comme mesuré par CCM, la réaction est désactivée par addition d'un acide à action douce et le mélange réactionnel est traité comme cela est bien connu de l'homme de l'art. L'isomérisation,catalysée par une base,de sul- fcxydes à insaturation, en sulfoxydes à insaturation a,a est bien connue (voir J Am Chem Soc 86, 3840 ( 1964 >>, et l'addition de nucléophiles aux sulfoxydes $-halogéno-a,8- insaturés a déjà été observée dans des systèmes simples (voir J Org Chem 35, 2831 ( 1970)). Si l'on suit la voie préconisée sans isoler le sulfoxyde (VIII), on utilise 1,5-2,0 équivalents de base. En outre, le système apprécié de solvants est le système THF-acétone-méthanol L'acétone agit à la fois comme sol- vant et comme thiophile Le 20,21-dihalogénostéroide (VII) est refroidi à environ 0 , la base est ajoutée, et le sul- foxyde (VIII) se forme rapidement en 5 minutes environ. Le mélange est chauffé à 20-40 , notamment à 25-30 ,et il est agité pendant 6 à 20 heures, puis désactivé avec un acide. Le sulfoxyde (VIII) existe sous la forme de quatre isomères dont un seul donne exclusivement le stéroide (IX) désiré insaturé en position 20, le reste donnant des mélanges des 17 a et 17 e-hydroxystéroides non désirés Mani- festement, ces quatre isomères sont en équilibre les uns avec les autres et l'isomère le plus réactif donne le stéroide (IX) désiré insaturé en position 20 Par consé- quent, il est nécessaire d'utiliser un système de solvants polaires en présence d'une base pour équilibrer continuelle- ment les trois isomères non désirés de manière à produire l'isomère désiré, à mesure qu'il est converti en le stéroide (IX) à insaturation en position 20. Au cours de la réaction impliquant la transfor- mation du sulfoxyde (VIII) en le stéroïde (IX) insaturé en position 20 correspondant, il est nécessaire de capter le groupement R 22 -S Par conséquent, la réaction nécessite l'utilisation de thiophiles Le thiophile ne doit pas être nucléophile sinon le groupe Z est perdu Des thiophiles convenables comprennent des cétones (acétone, 3-pentanone, cyclohexanone, 1-(phénylthio)acétone, 2,4-pentanedione), des phosphites (triméthylphosphite), l'oxyde de mésityle, le malonate de diméthyle, le 2, 6-di-tertio-butylphénol, l'éther d'éthyle et de vinyle ou le dihydrop Vranne On apprécie des cétones, notamment l'acétone. Le stéroide (IX) insaturé en position 20 est -transformé en le 21halogénostéroide (X) correspondant par hydrolyse avec un acide aqueux (p-TSA, chlorhydrique, sul- furique ou phosphorique) On apprécie l'acide chlorhydrique aqueux dans le chlorure de méthylène. Le 21-halogénostéroide (X) est transformé en le corticoide (XI) correspondant par le procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 041 055 précité (voir colonne 15, lignes 39-56) Si le substituant en C 21 est le chlore au lieu du brome, on peut utiliser l'iodure de potassium comme catalyseur L'anion préféré est l'acé- tate. Les composés 21-acyloxy-17 a-hydroxy-20-céto- niques utilisés comme produits finals (XI) sont des stéroi- des pharmacologiquement actifs utiles et sont des composés intermédiaires utiles dans la production d'autres corticol- des doués d'activité pharmacologique Par exemple, le 21- acétate de 17 a-21-dihydroxyprégna-4,9 ( 11)-diène-3,20-dione (XI), c'està-dire le composé produit par l'exemple 6, est un composé intermédiaire important dans la synthèse des corticoldes, comme cela est mis en évidence par le fait que les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 3 444 559 (exemples 2, 8 et 9) et N 4 041 055 précité (exemple 66 et revendi- cations 91 et 92) décrivent et revendiquent sa production. On donne les définitions et les explications suivantes à propos des termes utilisés dans le présent mémoire. Toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius. CCM se réfère à la chromatographie sur couche mince. THF désigne le tétrahydrofuranne. DMSO désigne le diréthylsulfoxyde. DMF est le diméthylformamide. p-TSA est l'acide p-toluènesulfonique. RMN désigne la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (protons), les dérives'dhimiques étant rapportées en ppm ( TMS désigne le tétraméthylsilane. Lorsqu'on utilise des paires de solvants, le rapport des solvants utilisés est donné en volumes/volume (vol/vol). A est un atome de fluor, de chlore ou de brome. M est un atome de fluor, de chlore ou de brome. R est un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone ou le groupe phényle. R 3 est un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, à condition que, dans le cas du cétal (II Ic et II Ie), les groupes R 3 puissent former conjointement l'éthylène- cétal. Le métal est le lithium, le sodium ou le potas- sium. carbone. carbone. R 3 ' est un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de R 3 " est un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de R 6 est un atome d'hydrogène ou de fluor ou le groupe méthyle. R 9 est un atome d'hydrogène ou dé fluor, un groupe hydroxyle, un groupe -O Si(R)3 ou ne représente rien. R 11 l représente /-H_ 7, /-H,H_ 7, /-H, e-OH_ 7, /-H, e-O Si(R) 3 _ 7, ou F O _ 7. R 16 est un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle. R 20 est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe phényle. R 21 est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe phényle. R 22 est un groupe alkyle ayant 1 à-5 atomes de carbone, trichlorométhyle, phényle, phényle substitué avec 1 à 4 atomes de carbone, ou substitué avec 1 à 3 groupes nitro ou trifluorométhyle, aralkyle en C 7 à C 12 ou - N-(R 122)2 ou phtalimide. R 122 est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, phényle ou phtalimide " X est un atome de chlore ou de brome, un groupe phénylsulfone, phtalimide ou imidazole. Zest un groupe -OR 20 ou -SR 20 La liaison sinueuse indique le fait que le groupe lié peut être en configuration a ou Z. désigne une liaison simple ou double. Le terme "alkyle" désigné par un intervalle de nombre d'atomes de carbone comprend également ses isomères lorsqu'ils existent. L'invention est illustrée par les exemples sui- vants, donnés à titre non limitatif. Exemple 1 17 a-/ 1,2-(E)-dichloréthényl)-17 $-hydroxyandrostane-4,9 ( 11)- diène-3-one (V) 270 ml de toluène anhydre, 54 ml de THF anhydre et 27,9 ml de trans-1,2-dichloréthylène sont refroidis au- dessous de -60 sous atmosphère d'azote On ajoute goutte à goutte en 45 minutes au dichloréthylène 149 ml ( 1,6 M) de n-butyl-lithium On agite le mélange résultant à une température inférieure à -60 pendant 1 heure Ensuite, on ajoute en une seule fois, sous la forme solide, 54,0 g d'éther 3-méthylique de 3-hydroxyandrosta-3,5,9 ( 11)triène- 3-one (I Ia, brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 516 991, Préparation 1) On agite le mélange pendant 1,5 heure à une température inférieure à -60 ',puis on le maintient à une température de -45 à -50 pendant 1 heure On ajoute de l'eau ( 46 ml) et on laisse le mélange se réchauffer à 20- 25 On extrait la phase organique deux fois avec de l'eau ( 150 ml à chaque fois), puis on la traite avec de l'acide chlorhydrique aqueux ( 5 ml, 3 N) Le mélange résultant est agité énergiquement pendant environ 20 heures à 20-25 après quoi il est refroidi à O Le produit est recueilli par filtration et il est lavé au toluène froid ( 90 ml), puis à l'eau ( 100 ml) et finalement séché sous pression réduite en donnant le composé indiqué dans le titre, fon- dant à 226-233 (décomposition); RMN (CD C 13) 0,95, 1,35, 2,96, 5,55, 5,75 et 6,45 6. Exemple 2 ,21-dichloro-21-(phénylsulfinyl)prégna-4,9 ( 11),17 ( 20)- triène-3-one (VII) On mélange sous atmosphère d'azote 4,0 g de * 17 a-/-1,2-(E)-dichloréthényl)-17 Z-hydroxyandrosta-4,9 ( 11)- diène-3-one (V, exemple 1), 45 ml de chlorure de méthylène anhydre et 5,8 ml de triéthylamine et on refroidit le mé- lange entre -10 et -15 On ajoute goutte à goutte en 45 minutes environ 12 ml de chlorure de phénylsulfényle ( 1,44 M) dans le chlorure de méthylène On agite le mélange résul- tant pendant 1 heure à une température inférieure à -10 , puis on le laisse se réchauffer à 20-25 On ajoute ensuite de l'eau et on lave la phase organique avec de l'eau ( 15 ml). La solution chlorométhylénique résultante est chauffée au reflux avec addition goutte à goutte de 40 ml d'heptane et le chlorure de méthylène est chassé par distillation. La distillation est poursuivie jusqu'à ce qu'on obtienne un mélange de solvants formé de chlorure de méthylène et d'heptane ( 10/90) La suspension résultante est refroidie à 20-25 et le produit est isolé par filtration en donnant le composé indiqué dans le titre, fondant à 133-133, 5 ; RMN (CDC 13) 0,92, 1,33, 5,42, 5,57, 5,78, 7,6 et 7,87 d. Exemple 3 21-chloro-20-méthoxy-21-(phénylsulfinyl)prégna-4,9 ( 11),17 ( 20) - triène-3-one (VIII) On agite sous atmosphère d'azote 1,0 g de 20,21- dichloro-21-(phénylsulfinyl)prégna-4,9 ( 11),17 ( 20)-triène-3- one (VII, exemple 2), 20 ml de DMF anhydre et 4 ml de métha- nol et on refroidit le mélange à -25 On ajoute goutte à goutte du méthylate de sodium dans le méthanol ( 25 %, 1 ml). Au bout de 30 minutes, on désactive le mélange avec de l'eau ( 0,33 ml) et on le laisse se réchauffer à 20-25 On isole le produit par dilution du mélange avec de l'eau et extrac- tion à l'acétate d'éthyle On sépare la phase organique et on la déshydrate sur du sulfate de sodium, puis on la con- centre sous pression réduite pour obtenir le composé indiqué dans le titre: RMN (CD C 13) 0,85, 0,87, 0,98, 1,36, 1,34, 3,89, 3,84, 5,03, 5,10, 5,23, 5,43, 5,53, 5,72, 5,75 et 7,4-8,0 S. Exemple 4 21-chloro-17 a-hydroxy-20-méthoxyprégna-4,9 ( 11),20-triène- 3-one (IX) On refroidit à O O sous atmosphère d'azote 3,0 g de 20,21dichloro-21-(phénylsulfinyl)prégna-4,9 ( 11),17 ( 20)- triène-3-one (VII, exemple 2), 36 ml de THF anhydre, 7,5 ml de méthanol et 6 ml d'acétone et on ajoute en agitant du méthylate de sodium dans du méthanol ( 25 %, 2,8 ml) Apres agitation pendant 1 heure, l'analyse par chromatographie sur couche mince montre la transformation totale de la matière dichlorée (VI) de départ en 21-chloro-20-méthoxy- 21-(phénylsulfinyl)prégna-4,9 ( 11),17 ( 20)-triène-3-one (VIII, exemple 3) On porte le mélange à 20-25 et on l'agite pen- dant 22 heures, puis on le chauffe à 30-35 pendant 5 heures. On dilue le mélange avec de l'eau ( 100 ml) et on l'extrait avec un mélange d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthy- lène ( 2 x 75 ml) On rassemble les extraits organiques, on les lave à l'eau, on les déshydrate sur du sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite On triture le concentré avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle ( 85/15, 25 ml) pour former le composé indiqué dans le titre, fondant à 197-199 ; RMN (CDC 13) 0,68, 1,35, 3,97, 5,55 et ,73 6. Exemple 5 21-chloro-17 a-hydroxyprégna-4,9 ( 11)-diène-3,20-dione (X) On mélange 1,0 g de 21-chloro-17 a-hydroxy-20- méthoxyprégna-4,9 ( 11),20-triène-3-one (IX, exemple 4), 4 ml de THF, 4,9 ml d'acétone et 1,4 ml de méthanol On ajoute 0,44 ml d'acide chlorhydrique aqueux ( 6 N) et on chauffe la suspension résultante à 40 pendant 1,5 heure. On refroidit le mélange à 20-25 et on le dilue avec de l'hexane ( 3 ml) On isole les matières solides par filtra- tion et on les lave avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle ( 85/15, 13 ml) pour obtenir le composé indiqué dans le titre Exemple 6 21-acétate de 17 c,21-dihydroxyprégna-4,9 ( 11) -diène-3,20- dione (XI) On met en suspension 1,0 g de 21-chloro-17 a- hydroxyprégna-4,9 ( 11)-diène-3,20-dione (X, exemple 5), 340 mg d'acétate de potassium anhydre, 114 mg d'iodure de potassium, 7,5 ml d'acétone anhydre et 2,5 ml de chlorure de méthylène et on chauffe la suspension à 700 (fermée à l'atmosphère, c'est-à-dire sous légère pression) pendant 5 à 7 heures On refroidit le mélange réactionnel à 20-25 et on chasse le chlorure de méthylène sous pression réduite. On ajoute 3,5 ml d'acétone, puis de l'eau ( 1,5 ml) On chauffe le mélange à environ 70 pendant 30 minutes, puis on le refroidit à O pendant environ 2 heures On isole le produit par filtration, puis on le lave à l'eau ( 5 ml) et avec de l'acétone aqueuse ( 80 %, 5 ml) Après déshydra- tation, on obtient le composé indiqué dans le titre; RMN (CD Cl 3) 0,64, 1,33, 2,18, 4,97, 5,56 et 5,75 5. Exemple 7 21-chloro-17 a-hydroxyprégna-4,9 ( 11)-diène-3,20-dione (X) On refroidit à O sous atmosphère d'azote 3,0 g de 20,21-dichloro-21-(phénylsulfinyl)prégna-4,9 ( 11),17 ( 20)- triène-3-one (VII, exemple 2), 60 ml de THF, 12 ml de méthanol et 9 ml d'acétone et on ajoute du méthylate de sodium dans du méthanol ( 25 %, 2, 8 ml) Au bout de 1 heure, d'après l'analyse par chromatographie sur couche mince, la transformation totale en le dérivé 20-méthoxy (VIII) a eu lieu Le mélange résultant est porté à 28 et agité pendant 22 heures, puis chauffé à 30-35 pendant 5 heures Le mélange est dilué avec de l'eau ( 150 ml), puis extrait avec un mélange d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène ( 2 x 75 ml). Les extraits organiques sont rassemblés, lavés à l'eau, déshydratés sur du sulfate de sodium et concentrés sous pression réduite Le concentré est mis en suspension dans du chlorure de méthylène ( 15 ml) et traité avec de l'acide chlorhydrique aqueux ( 1 ml, 6 N) à 30-35 pendant 1 heure. Le mélange est dilué au chlorure de méthylène ( 25 ml) et extrait à l'eau ( 2 x 10 ml) La phase organique est séparée, déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite en donnant le produit brut Cette matière est purifiée par trituration avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle ( 7/3, 25 ml) en donnant le composé indi- qué dans le titre, fondant à 210,5-212 ; RMN (CDC 13) 0,63, 1,33, 4,47, 5,53 et 5,72 6. REVENDICATIONS 1 Un C 21-stéroide protégé choisi dans le groupe des composés de formules mi-,H R,6 (I Va) M H OH R 3 ' R 3 et' y." W U R 1 v (Ivc) R 30 (I Vb) C-A R 16 I Ri' I (I vd) M H CH Rs R 3 R 30 (I Ve) R 6 dans lesquelles A est un atome de fluor, de chlore ou de brome; M est un atome de fluor, de chlore ou de brome; R 3 est un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, à condition que,dans le cas du cétal (II Ic et II Ie), les groupes R 3 puissent être liés pour former l'éthylène-cétal R 3 ' est un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone; R 3 " est un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone; R 6 est un atome d'hydrogène ou de fluor ou le groupe méthyle; R 9 est un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe hydroxyle, un groupe -O Si(R)3 ou ne représente rien; Ril représente / 7, /_-H,H_ 7, /-H, e-OH_ 7, /-H, 3-O Si(R)3 _ 7 ou /0 _ 7; R 16 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; la liaison sinueuse indique que le groupe attaché peut être en configuration a ou 8; et désigne une liaison simple ou une liaison double. 2 Un 3-céto-C 21-stéroide de formule M -C H R. HO (V) dans laquelle A, M, R 6, R 9, R 1, R 16, et ont les définitions données dans la revendication 1. 3 Un 20,21-dihalogénostéroide de formule A O M CH-S-R 22 (VII) R.6 dans laquelle A, M, R 6, R 9, R 11, R 16, et ont les définitions données dans la revendication 1 et R 22 est un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, trichlorométhyle, phényle, phényle substitué avec 1 à 4 atomes de carbone ou substitué avec 1 à 3 groupes nitro ou trifluorométhyle, aralkyle ayant 7 à 12 atomes de carbone ou -N- (R 122)2 ou phtalimide; R 122 est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, phényle ou phtalimide. 4 Un sulfoxyde de formule A O S I Z CH-S-R 22 -,,,c/ Ri. (VIII) R 6 dans laquelle A, R 6, R 9, R 11, R 16, Z, et ont les définitions données dans la revendication 1; R 22 a la définition donnée dans la revendication 3; et Z est un groupe -OR 20 ou -SR 20. Un stéro Xde insaturé en position 20 de formule A S -, ce CH R 1 (IX) dans laquelle A, R 6, R 9, R 11, R 16, et ont les défini- tions données dans la revendication 1 et Z a la définition donnée dans la revendication 4. 6 Procédé de production d'un corticoïde de formule R., CH 2 OCOR 21 c= o i r (XI) caractérisé en ce qu'il consiste ( 1 > à faire entrer un 17cétostéroide protégé choisi dans le groupe des composés de formules o Ri a (l I Ia) R 6 R-16 R,' I (I Ib) Ri R 2-0, (u C) R 6 i R 39 R,6 P.R 30 en contact avec un dérivé de formule métallique de 1,2-dihalogénéthène A H Métal M ou (I Id) (Ilie) (III) pour former le C 21-stéroide protégé correspondant choisi dans le groupe des composés de formule respective OH _ 1 R (I Va) M>OH H Rs 'JE (I Yb 1 R 3 ' (I Vb) R 3 " R 3 N R 6 mi C A- R, R 3 O, R 6 & F, C,-4 OHL- R, C 1- R 3 'l 1 1 Rzu Ri Ri R 3 P Ri R. R 30 * (I Vc) (I Vd) (I Ve) ( 2) à hydrolyser le C 21-stéroúde protégé (I Va-I Ve) avec un acide pour éliminer le groupe protecteur et pour former un C 21-stéroide de formule M * C, H Y 16 I,, (V) ( 3) à faire entrer le C 21-stérofde (V) avec un agent de sulfénylation de formule R 22-S-X pour former un 20,21-dihalogénostéroide de formule en contact (VI) R 1, (VII) Re ( 4) à faire entrer le 20,21-dihalogénostéroide (VII) en contact avec une base choisie entre un alcoolate et un mercaptide de formule respective OR 20 ou SR 20 pour former un sulfoxyde de formule z NlC'. A O S O CH-S-R 22 R. (VIII) R 6 ( 5) à faire entrer contact avec un thiophile pour en position 20 de formule le sulfoxyde (VIII) en former un stéroide insaturé A S z K C R RI (IX) ( 6) à hydrolyser le stérolde insaturé en posi- tion 20 (IX) avec un acide pour former un 21-halogéno- stéroïde de formule CH 2-A R 1, c= O L O H à 16 (X) R. 1 o et ( 7) à faire entrer le 21-halogénostéroide (X) en contact avec un anion de formule R 21 CO 2 dans laquelle A, M, R 3, R 3 ', R 3 ", R 6, R 9, R 11, R 16, et ont les définitions données dans la revendication 1; R 20 est un groupe aikyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe phényle; R 21 est un groupe alkyle ayant 1 à 4 ato- mes de carbone ou le groupe phényle; R 22 a la définition donnée dans la revendication 3; Z a la définition donnée dans la revendication 4; et X est un atome de chlore ou de brome, un groupe phénylsulfone, phtalimide ou imidazole; le métal est le lithium, le sodium ou le potassium. 7 Procédé de préparation d'un C 21-stéroïde de formule MWH HO C-A R 1 A (V) Re caractérisé en ce qu'il consiste: ( 1) à faire entrer un 17cétostérolde protégé choisi dans le groupe des composés de formule o O R 3t R 6 R Rli (I Ia) R 6 Ri R-it, a 8 R 31 1 ú R -:, et (Ilb) R le RA R 30 Re ( 1 IC) Rri, 1 R 1 le R R 3 ' 1-N 1 ( 1 Id) R 3 % R 6 ou Ril RI r. R 39 RIO Rq (I Ie) P 30 R 6 en contact avec un dérivé métallique d'un 1,2-dihalogén- éthène de formule A Métal' pour former le C 21 -stéroide dans le groupe des composés X H C=C M (III) protégé correspondant choisi de formule respective H.-,,. M c-H CH 2- R 1, N > R 3 i R 30 _ 0 Y - R 1 (I Va) (IV) R 6 (l Vc) R 30 RS J R' N R 3, R 30 R (I Ve) ( 2) à hydrolyser le C 21-stéroide protégé (I Va- I Ve) pour éliminer le groupe protecteur, A, M, R 3, R 31, R 3 " R 6, R 9, R 11, R 16, et ayant les définitions données dans la revendication 1 et le métal ayant la définition donnée dans la revendication 6. 8 Procédé de préparation d'un 20,21-dihalogéno- stéroide de formule A O M M CH-S-R 22 R 6 l lvi RP caractérisé en ce qu'il consiste C 21-stérolde de formule Ri R 6 ( 1) à faire entrer un C-A le (V) en contact avec un agent de sulfénylation de formule R 22-S-X (VI), formules dans lesquelles A, M, R 6, R 9, R 11, R 16, - et ont les définitions données dans la revendication 1; R 22 a la définition donnée dans la revendication 3; et X a la définition donnée dans la revendication 6. 9 Procédé de préparation d'un stérolde insaturé en position 20 de formule A Z 5 CH Z ' \K CH R 16 (IX) R 6 caractérisé en ce qu'il consiste: ( 1) à faire entrer un 20, 21-dihalogénostéroide de formule R 1. A O M CH-S-R M;,CH-S-Rz 2 (VII) R. en contact avec un alcoolate ou un mercaptide de formule OR 2 ? ou, respectivement, SR 20 pour former un sulfoxyde R 20 repciemn, O de formule A C S u 2 __Cz CH-S-R 2- -,C/ R 1 (VIII) R. ( 2) à faire entrer le sulfoxyde (VIII) en con- tact avec un thiophile, formules dans lesquelles A, M, R 6, R 9, R 11, R 16, et ont les définitions données dans la revendication 1; R 20 a la définition donnée dans la revendication 6; R 22 a la définition donnée dans la reven- dication 3; et Z a la définition donnée dans la revendi- cation 4. Procédé de préparation d'un 21-halogéno- stérolde de formule CH.2-A i C:: O R 1 (X) R 6 caractérisé en ce qu'il consiste à hydrolyser un stéroide insaturé en position 20 de formule A s Z CH - C _ J f Z a la définition donnée dans la revendication 4.