Brevet FR2503140A1 — publié le 19821008

Acides biphényl-4 oxo-4 méthylène-3 butyriques utiles comme médicaments. La présente invention, réalisée au Centre de Recherches Pierre FABRE, a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide biphényl-4 oxo-4 méthylene-3 butyrique, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments. Ils sont utiles notamment dans la prévention et le traitement de l'athérosclérose. L'invention vise également les compositions pharmaceutiques contenant ces principes actifs. Dans la technique antérieure la plus proche, par exemple illustrée par les brevets de la demanderesse : - brevet français N 74.10196 du 25 mars 1974 H. Cousse, G. Mouzin et J.P. Rieu - brevet français N075.04912 du 17 février 1975 H. Cousse, G. Mouzin, J.P. Rieu et A. Delhon on a déjà proposé à titre de médicaments doués de propriétés hypocholestérolémiantes les dérivés d'acides biphényl-4 oxo-4 méthylène-2 butyriques de formule I1 s'est avéré cependant que de tels composés présentent de plus une activité anti-inflammatoire. La présente invention se rapporte à des dérivés se distinguant de la technique antérieure précitée, par une variation de la position du groupe méthylène passant du carbone 2 au carbone 3 sur la chaîne butyrique. Il convient de noter que ces isomères présentent une activité pharmacologique tout à fait surprenant au niveau de l'activité anti-inflammatoire qui a totalement disparu tandis que l'activité hypocholestérolérniante s est largement maintenue. Les nouveaux dérivés de la présente invention répondent à a formule générale (I) dans laquelle X représente l'hydrogène, le chlore, le brome, le fluor ou l'iode. L'invention s'applique également aux sels des composés de formule I obtenus avec des bases minérales ou organiques thérapeutiquement acceptables. L'invention concerne également un procédé de- préparation des composés de formule (I) selon le schéma réactionnel L'invention concerne enfin l'application des composés de formule générale (I) en tant que médicaments doués d'une activité hypocholestérolémiante utiles dans le traitement de l'athérome. L'invention sera décrite ci-après plus en détails à propos des exemples non limitatifs suivants Exemple 1 Acide parabiphényl-4 oxo-4 méthylène-3 butyrique a) Préparation de l'acide p-biphényl-4 oxo-4 butyrique Dans un ballon de 500 ml, une solution de 30,8 g (0,2 mole) de biphényle et 20,02 g (0,2 mole) d'anhydride succinique dans 170 ml de nitrobenzène est refroidie sur bain de glace. A cette solution 56 g (0,42 mole) de chlorure d'aluminium fraîchement broyé sont ajoutés par fraction. Le bain de glace est retiré et le mélange réactionnel est laissé 48 heures à température ambiante. Après hydrolyse par un melange de 150 ml d'acide chlorhydrique concentré et de glace pilée, la phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau sous vive agitation, puis l'émulsion est cassée par addition d'un litre d'éthanol. Le céto-acide est récupéré par filtration et recristallisé dans 300 ml de xylène bouillant. On récupère 31,2 g (62 %) de produit de formule Formule brute : C16 H14 03 Masse moléculaire : 254,27 Cristaux : blanc-cassé Point de fusion : 186-187 C. Chromatographie sur plaque -support : gel de silice 60 F 254 Merck -solvant : méthanol - chloroforme 20/80 -révélation : UV et iode -Rf : 0,60 Solubilités : insoluble dans l'eau. Soluble à 25 % dans le diméthyl acétamide. b) Acide para-biphényl-4-oxo-4 méthylène-3 butyrique Dans un erlenmeyer de 50 ml, on ajoute 8,4 ml de formol à 37 % (0,115 mole) à une solution de 25,4 g (0,1 mole) diacide p-biphényl-4 oxo4 butyrique et 20,6 ml (14,6 g ou 0,2 mole) de diéthylamine. Le mélange est agité énergiquement et porté au reflux pendant 15 minutes, puis on laisse une nuit à température ambiante. On ajoute ensuite 25 ml d'acide chlorhydrique concentré et on porte à 1400C pendant 30 minutes, on enlève le réfrigérant et l'on chauffe une heure de plus au reflux. Laisser revenir à température ambiante, le résidu est versé dans un mélange d'eau contenant deux volumes d'acétate d'éthyle et un volume d'éther. La phase organique est décantée, lavée avec une solution d'acide chlorhydrique diluée, à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Après filtration et recristallisation dans 150 ml d'un mélange acétate d'éthyleisopropanol 70/30, on récupère 14 g de produit (52 %) de formule Formule brute : C17 4 % Masse moléculaire : 266,69 Cristaux : blancs Point de fusion : 145-1460C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : chloroforme - méthanol 90/10 - révélation : UV et iode - Rf : 0,61. Solubilité : insoluble dans l'eau. Soluble à 1 % dans le propylène glycol à 15 % dans le DMSO et le DMA. Exemple 2 Acide (ortho chlorophényl-4 phényl)-4 oxo-4 méthylène-3 butyrique D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'orthochlorobiphényle, on obtient avec un rendement de 45 % en deux étapes le produit de formule Formule brute : C17 H13 C1 03 Masse moléculaire : 300,74 Cristaux : blancs Point de fusion : 120-1210C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : chloroforme - méthanol 85/15 - révélation : UV et iode - Rf : 0,37 Spectre : IR (K8r) Jc=o (acide) 1705 cm Jc=o cétone 1650 cm Spectre RMN (CDC1 /TMS) : ppm : 3,65 (s, 2H) ; 5,8 (s, 1H) ;6 (s, 1H); 7,2-7,6 (m, 6H) ; 7,8 (d, 2H) et 11,05 (s, 1H). Exemple 3 : Acide (parachlorophényl-4 phényl)-4 oxo-4 méthylene-3 butyrique D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1 mais en utilisant le parachlorobiphényle on obtient le produit de formule Exemple 4 : Acide (métafluorophényl-4 phényl)-4 oxo-4 méthylène-3 butyrique D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le métafluorobiphényle on obtient le produit de formule Exemple 5 (orthobromophényl-4 phényl )-4 oxo-4 méthylene-3 butyrate de sodium D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant 1 ortho bromo biphényle et en salifiant l'acide obtenu par la soude, on obtient le produit de formule Exemple 6 (ortho fluoro phényl-4 phényl)-4 oxo-4 méthylène-3 butyrate de N-méthyl glucamine D'une façon analogue à celle décrite dans l'exemple 1, nais en utilisant l'orthofluoro biphényle et en salifiant l'acide obtenu par la N-méthyl glucamine on obtient le produit de formule EXPERIMENTATIONS : Les composés de la présente invention sont doués d'une remarquable activité hypolipémiante et sont susceptibles d'être administrés à l'homme ou à l'animal par voie orale ou par injection, sous la forme acide ou bien de l'un de ses sels thérapeutiquement acceptables. A titre de simple illustration on indiquera ci-après quelques résultats des divers essais toxicologiques et pharmacologiques effectués sur les composés de l'invention. a) Etude de toxicité Les composés de l'invention ont été soumis à des contrôles de toxicité. La toxicité des composés est déterminée par la dose létale 50. Elle a été recherchée sur des lots de 10 souris par voie orale, intra-péritonéale et intra-veineuse et calculée selon la méthode de MILLER et TAINTER (Proc. Soc. exper. Biol. Med. 1944, 57,261). Les DL50 v.o. sont comprises entre 1000 mg et 2500 mg/kg ; i.p. entre 750 et 300 mg/kg et i.v. entre 100 et 20 mg/kg. b) Propriétés pharmacologiques Sur le tableau ci-dessous sont rapportés les résultats obtenus avec les produits les plus intéressants (exemple nO 2,4,5 et 6). Test portant sur 4 jours de traitement voie orale chez le rat selon BUCHANAN,SPRANCANIS et PARTYKA, J. Med. Chem. 12, 1001 (1969). Produits dosage mg/kg cholestérol % de réduction par rapport au témoin 2 200 - 45 4 200 - 35 5 200 - 47 6 200 - 42 c) Applications thérapeutiques Après s'être assuré de la tolérance compatible avec une application thérapeutique, il a été procédé à des essais cliniques pour certains composés de l'invention. Ils ont été appliqués dans le domaine de la prévention et du traitement de l'athérosclérose. Les traitements thérapeutiques ont été mis en oeuvre par le moyen de formes pharmaceutiques appropriées utilisant soit le produit sous sa forme initiale soit sous la forme de sel thérapeutiquement acceptable, et plus particulièrement le sel de N-méthylgucamine. Suivant les résultats que l'on veut obtenir les composés ont été administrés sous forme orale (comprimés, dragées, gélules) parentérale ou rectale. Les composés revendiqués peuvent être utilisés seuls ou en association avec d'autres principes actifs utiles au traitement. REVENDICATIONS 1) Nouveaux dérivés de l'acide biphényl-4 oxo-4 méthylène-3 butyrique de formule (I) utiles dans le traitement des troubles provoqués par l'athérosclérose : dans laquelle X représente un hydrogène ou un atome d'halogène en position ortho, méta ou para. Ainsi que les sels avec les bases minérales ou organiques thérapeu tiquement acceptables. 2) Les composés selon la formule générale I et plus particulièrement les produits suivants - acide p-biphényl-4 oxo-4 méthylène-3 butyrique - acide (0-chlorophényl-4 phényl)-4 oxo-4 méthylène-3 butyrique - acide (pchlorophényl-4 phényl)-4 oxo-4 méthylène-3 butyrique - acide (métafluorophényl-4 phényl)-4 oxo-4 méthylène-3 butyrique -(orthobromophényl-4 phényl)-4 oxo-4 méthylène-3 butyrate de Na - (orthofluorophényl-4 phényl)-4 oxo-4 méthylène-3 butyrate de N-méthyl glucamine. 3) Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on traite les pro duits de formule Il par du formol en présence de diéthylamine et que l'on traite l'intermédiaire obtenu au reflux d'une solution d'acide chlorhydrique. X a la signification donnée à propos de la formule générale (I). 4) A titre de médicaments nouveaux utiles dans le traitement des troubles provoqués par l'athérosclérose les composés selon les revendications 1 et 2. 5) Les compositions pharmaceutiques qui facilitent la biodisponibilité contenant comme principe actif au moins un produit selon les revendi cations 1 à 3. 6) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 5 dans les quelles aux produits selon les revendications 1 et 2 peuvent être associés d'autres principes actifs.