Brevet FR2498930A1 — publié le 19820806

L'invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques possédant des propriétés hémobiologique. Elle a plus particulièrement pour objet des compositions pharmaceutiques exerçant sur la normalisation du comportement plaquettaire, sur la viscosité sanguine et la déformabilité érythrocytaire un effet positif. L'invention consiste donc en des compositions pharmaceutiques à propriétés hémobiologiques renfermant comme principe actif le 8 - 13-(terbutyl- amino) 2-hydroxy propoxy] thiachromanne ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique en association ou en me lange avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique, pharmaceutiquement acceptable. Ces propriétés hémobiologiques complètement distinctes des propriétés béta-bloquantes décrites antérieurement dans la publication Laubie et al. C.R. Acad. Sci. 273 (D) 1234 (1971) se manifestent à des doses différentes. Alors que les propriétés béta-bloquantes sont mises en évidence sur l'animal à des doses s'échelonnant entre 10 et 100 g/kg et chez l'homme à des doses de l'ordre de 1 mg, les propriétés anti-hypertensives se manifestent chez l'homme comme chez l'animal à des doses un pleu plus élevées. Les propriétés hémobiologiques apparaissent chez l'animal à des concentrations sensiblement supérieures à celles entrainant des effets béta-bloquants de l'ordre de 1 à t0 mg/kg. Chez l'homme, elles se manifestent également à des doses beaucoup plus élevées que celles entrainant l'effet ta-bloquant. Les compositions pharmaceutiques possédant des propriétés hémobiologiques selon l'invention sont caractérisées en ce qu'elles renferment de 2,5 à 15 mg de 8 - [3-(terbutyl-amino) 2-hydroxy propoxyg thiachromanne ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique en mélange avec un excipient inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable. Le 8 - [3-(terbutyl-amino) 2-hydroxy propoxy] thiachromanne contient un atome de carbone asymétrique dans la chaine latérale. il peut être dédoublé donnant naissance à l'isomère droit et à l'isomère gauche. Les compositJons pharmaceutiques selon l'invention peuvent renfermer à titre de principe actif l'un ou l'autre des isomères optiques. Leur degré d'activité étant le mimez les quantités de principe actif mises en jeu seront identiques. n tant que sel d'addition avec un acide inéral on pourra citer le chlohydrate, le bromhydrate, le phosphate, l'iodhydrate, ou le perchlorate; en tant que sel d'addition avec un acide organique on pourra citer le formiate, l'acétate, le butyrate, le lactate, le tartrate, le pyruvate, le maléate ou le fumarate, ie benzoate, le nicotinate, le nipécotate, le thiazole carboxylate, le naphtoate, l'iséthionate, le méthane sulfonate, le P.toluène sulfonate, le naphtalène sulfonate, le glucose phosphate, le glucose 1,6 diphosphate ou l'éthyl phosphate. L'invention repose sur le fait qu'on a constaté que les nouvelles compositions selon l'invention manifestent des propriétés hémobiologiques, entrainant notamment une diminution de la formation de rouleaux causés par l'empilement des hématies, une augmentation de la déformabilité des érythrocytes, une diminution de l'agrécgabilité des plaquettes induite par l'acide adénosine diphosphorique (ADP), par l'adrénaline, par l'acide arachidonique, par l'agent ionophore A23187 et par le collaaène. Les tests pharmacologiques et les essais cliniques effectués avec les nouvelles compositions mettent en évidence une absence de propriétés stabilisantes des membranes cellulaires propres aux produits beta-bloquants et l'existence d'une action inhibitrice spécifique sur la thromboxane-synthétase sans diminution simultanée de la formation de prostacycline. I1 apparait donc que les ccmposittons selon l'invention agissent au niveau du métabolisme des prostaglandines en bloquant principalement la formation de thromboxanes sans perturber la formaticn d'endopéroxydes comme l'aspirine. Cette spécificité dans 1es effets pharmacologiques des compositions selon l'invention s'accompagne d'autres effets hémobiclogiques, à savoir une action sur la chéologie sanguine et une action fibrinolytique, par aumentation du potentiel fibrinolytique systémique(diminution du temps de lyse des euglobulines). Celle-ci se manifeste sur la vitesse de redissolution desthrombus. Ces effets peuvent être attribués à des modes d'action supplémentaires distincts de l'action sur a synthese des prostaglandines Les compositions pharmaceutiques selon l'invention trouvent un emploi dans la prévention et le treitent des maladies à risque vasculaire accru. Elles permettont de s'opposer aux complicatios artérielles et veineuses liées à l'altétration de la paroi des vaisseaux dans '- maladie hypertensive, artdrio- sclérose, les séquelles d'accident vasculairles, cardiaques, ou cérébraux, les troubles de la circulation liés à une hyperviscosité sanguine. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont de préférence celles destinées à l'administration par voie buccale, parentéralesrectale, ou percutanée. Elles comprennent notamment les comprimés nus ou enrobés, les dragées, les gélules, les gouttes, les suspensions buvables,les solutés injectables conditionnés en ampoules en flacons multidoses ou en seringues autoinjectables; les suppositoires, les solutés pour application percutanée dans un solvant polaire. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent en outre contenir un ou plusieurs excipients, des agents diluants, des agents liants, des agents d'adhésion ou des agents de délitement, des agents lubrifiants ou des agents épaississants. Parmi ceux-ci on citera les amidons, la fécule de pomme de terre, les celluloses naturelles ou chimiquement modifiées, la méthyl cellulose, l'éthylcellulose, le carbonate de calcium, le phosphate de magnésium. Pour les solutions ou suspensions on utilise de préférence l'eau ou les solutions salines comme véhicule ou comme solvant. Pour les suppositoires on utilise le beurre de cacao ou les stéarates de polyéthylène glycol. Pour les solutés pour usage percutané, on emploie comme solvant l'alcool, l'alcool benzylique ou le diméthyl sulfoxide. La posologie journalière s'échelonne entre 5 et 50 mg par jour à raison de 1 à 4 administrations journalières. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE I Comprimés à 10 mg de chlorhydrate de 8-[(3 - terbutylamino 2- hydroxy propoxythiachromanne Chlorhydrate de s-[( 3- terbutylamino 2- hydroxy propoxy)]thiachromanne 10 g amidon de blé 47 g amidon de maTs 42 g50 carboxy methyl cellulose 4 g50 silice colloïdale 10 g lactose 17 g polyvinyl pyrrolidone stéarate de magnésium 7 g talc 10 g pour 1000 comprimés terminés à un poids moyen de 0 g 150. EXEMPLE II Propriétés pharmacologiques hémobilolgiques. la suite d'un certain nombre de publications ayant fait état d'une activité naiagrégante plaquettaire observée chez l'nomme au cours de traitement par le Propranolol. dont plusieurs d'ailleurs ont été controversées, on a recherché in vitro d'abord, puis in vivo chez le rat et le lapin, es effets hémobiolo- qiques du S -[(3 terbutylamino 2 - hydroxy prcpoxy)]thiachromanne. es études ont porté sur trois points principaux, l'étude du comportement plaquettaire, l'étude de l'activité fibrinolytique et enfin l'activité sur la viscosité sanguine et la déformabilité érythrocytaire. A. Comportement plaquettaire. Activité antiagrégante lai L'activité antiagrégante du 8 -[(3- terbutylamino 2 - hydroxy propoxy thiachromanne a été étudiée sur du plasma humain ricane en plaquettes, de même que sur le plasma de rat et de lapin, vis à vis des principaux inducteurs de l'agrégation, à savoir l'ADP, l'Adrénaline, la Thrombine et le Collagène. Sur le plasma de lapin, l'activité antiagrégante du composé a été comparée à celle d'autres agents beta-bloqueurs connus, le Propranolol, l'Alprénolol, et le Practolol. Le 8 -[(3- terbutylamino 2- hydroxy propoxy )}thiachromanne manifeste, sur le plasma humain in vitro, une activité antwagrégante importante. La concentration qui inhibe de 50% la déviation optique maxima ressort à 10pg/ml de plasma en concentration finale pour le Collagène et l'Adrénaline et à 50pg/ml pour l'ADP et la Thrombine. De plus, sur le plasma de lapin, le 8 -[( 3-terbutylamino 2- hydroxy propoxy )3thiachromanne s' est avéré plus actif que le Propranolol et cue le Practolol qui, lui, est dépourvu d'activité antiagrégante de malade que 1 'Alprénolol ( tableau I ). lb/ Chez le rat hypertendu, soit-génétiquement ( souche OKANOTO ), soit par compression rénale ( GOLDBLATT ) traité pendant huit semaines, à la dose de 20 mg/kg/P.O/Jour le 8-[(3- terbutylamino 2 - hydroxy propoxy)]thiachromanne entraine en fin de traitement une diminution imnortante de l'agrégation à l'ADP. 2/ Le mécanisme d'action invoqué pour l'activité antiagrégante observée avec le Propranolol a été très controversé. Il semblerait s'agir d'une activité stabilisante de membrane, par Interférence avec le flux calcique, indépendante de l'activité bloquante beta adrénergique. Aux concentrations inhibitrices de l'agrégation, le 8 -[(3- terbutylamino 2- hydroxy propoxy)] thiachromanne est pratiquement dépourvu d'action stabilisante me pranaire. Le mécanisme d'action exoliquant l'action anti-agrégante se situetait par un éventuelle interférence avec les voies métaboliques des phoscholipides plaquettaires, étant donné que la plupart des agents antiaqréoants connu, sont des inhibiteurs de la cyclo-oxygénase transformant l'acide arachidonique en eodoperoxydes labiles. Action anti-thromboxane synthétase. a~ On a déterminé, après 4 minutes de contact avec le collagène, 1? taux du hromboxane R2, métabolite inactif du thrombo ane A2, dans du plasma humain contenant différentes concentrations de 8 - [(3-terbutylamino 2-hydroxy propoxy)] thiachronanne. Cn a également déterminé le taux de PGE2 dans les mêmes conditions.On a observé que le composé était capable d'inhiber la production de thrombaxane A2, cette inhibition étant proportionnelle à la concentration du produit dans le plasma riche en plaquettes. La dose inhibitrice 50 (concentra tion cui inhibe 50% de la production de thronboxane b ) peut être évaluée à environ 22 g/ml de plasma. (concentrations essayées de 2,5 à 1GO g/ml).La production de PGE2 dans les mêmes conditions opératoires, n'est pas affectée, ce qui permet de conclure vraisemblablement à un effet inhibiteur spécifique au niveau de la thromboxane synthétase (tableau II b/ Pour vérifier si l'effet inhibiteur de la thromboxane synthtasc est spécifique, on a déterminé, sur des anneaux aortiques de rat, la libration de substances prostacyclines de 8 - 83-terbutylamino 9-hydroxy propoxy)] thiachromanne aux doses de 1,5 et 10 mg/kg. La dose de 1mg/kg n'a aucune influence sur la génération de substances de type prostacycline ; par contre, les doses de et 10 mg/kg entrainent respectivement une augmentation de 10 et de 30 de la libération de substances de type prostacycline.Dans les memes conditions, la ticlopidine administrée à la dose de 100 mg/kg augmente d'environ 20% la libération de substjnces de type prostacycline, tandis que l'aspirine sous forme 'acétylsalicylate de lysine, connue pour inhibe la cyclo-oxygénase, entraine une diminution voisine de 9C,% de cette nême libération (tableau III). Activité anti-adhésive Mesurée par un est de rétention utilisant un lit de billes de verre, selon une modifiction de la technique de SAIZMAN, l'activité anti-adhésive plaquet taire du 8-[(3 terbutylamino 2 hydroxy propoxy)j thiachromanne a été déterminée après administration intraveineuse à la dose de Img/kg et après administration orale à la dose de omg/kg sur des groupes de huit lapins. cette activité anti- adhésive est faible--et non signaficative en administration veineuse ; ello est moyenne et significative après administration orale, 2 heures et 4 heures après l'ingestion du produit (tableau IV). Activité sur les facteurs coagulants olaquettaires. La mise en évidence des facteurs XIII, XI et X au niveau plaquettaire et de leur rôle dans l'inititation de la coagulation intrinsèque a amené à rechercher une éventuelle activité du 8 {(3 terbutylamino 9-hydroxy propoxy)]thia- chromanne au niveau de ces facteurs. Les essais ont concerné principalement l'activité facteur XI ou C.I.C.A., et ont été effectués sur le lapin après administration intraveineuse de 1 molkg pendant 15 minutes à raison de 1 ml/minute, les prélèvements sanguins étant effectués 1 heure après le début de la perfusion. Des essais similaires ont été conduits après administration orale d'une dose de 5 mg/kg répétée pendant 4 jours; les prélèvements sanguins étant effectués 2heures30 après la dernière ingestion. Le tableau V montre que le produit aux trois concentrations plaquettaires utilisées est capable d'inhiber l'activité coagulante du facteur XI plaquettaire aussi bien en administration veineuse qu'en ingestion. B. Activité fibrinclytique. Le potentiel fibrinolutique systémique a ce évalue chez le rat a- oyen dil temps de lyse des euglobulines plasmetiques, après administration du preduit à la dose de 100pg/kg par voie intraveinence. Il @ été comparé à celui obtenu après administration d'alprénolol à la dose de 500pg/kg/IV, de practolol à la dose de 2 OCOpg/kg/IV, de bunitrolol aux doses de 15G et 500 g/kg/IV, de pindolol à la dose de 100 g/kg/IV et enfin de propranolol à la dose de 1 mg/kg/IV. Le tableau VI montre que le ss-[(3 teroutylamine 2-hydroxy propoxy)]thiachromance et le pindolol sont capables d'engendrer une activité fibrinolytique systémique importante, puisque le temps de lyse des euglobulines est dimiqué de plus de quarante pour cents Le tunitrolol est modérément actif, alors qu- l'alprénolol, le practolol et le prepranolol sont pratiquement dépourvus d'effet. C. Activité sur 13 viscosité du sang et la déformabilité érythrocytaire. L'apparition sur le marché de nouveaux types de viscomètres permettant l'ob tenon de vitesses de cis-illement de l'ordre de 0,1 seconde -1 et un système spécial d'évaluation a permis d'étudier l'influence du 8-[( 3- terbutylamino 2- hydroxy propoxy)]thiachromanne sur la formation des rouleaux et la déformabilité érythrocytaire. A la dose de lmg/kg par voie orale, les modifications rhéologiques engendrées chez le lapin par le produit sont faibles et non significatives. Par contre, à la dose de 5mg/kg P.O., pour un hématocrite standardisé à 40, l'agrégation des hématies est diminuée,2 heures après l'ingestion, de près de 25% alors que la déformabilité Zérythrocytaire est augmentée de 4o' ce qui constitue un effet très remarquable. Le 8 -[( 3 terbutylamino 2-hydroxy propoxy)]thiachromanne possède en pharmacologie des propriétés hémobiologiques très intéressantes, et inattendues puisque ce composé intervient non seulement au niveau du comportement plaquettaire (comme le propranolol d'ailleurs) mais également au niveau du potentiel fibrinolytique (ce que ne fait pas le propanolol) et du comportement rhéologique du sang. La recherche de ces propriétés au niveau des expérimentations cliniques humaines a dté effectuée dans un certain nombre de services hospitaliers. La confirmation de ces propriétés permet d'envisager des études hémobiologiques cliniques d'autant plus intéressantes que le malade hypertendu est un malade à hautsqu, vasculaire.L'ensemble des propriétés hémobiologiques du 8 -[( 3 terbutylamino 2-hydroxy propoxy)]thiachromanne devrait donc lui permettre de s'-opposer dans une certaine mesure aux phénomènes artério-veineux thrombotiques qui représentent à l'heure actuelle le plus grand pourcentage de mortalité dans les pays à haut développement. EXEMPLE III Etude expérimentale de la rhéologie du sang. A. Le matériel. les mesures de viscosité sont éffectuées à l'aide d'un viscomètre Couette à cylindres coaxiaux(L.S.30Contraves : cylindre intérieur -= llmm, cylindre extérieur # = 12mn, hauteur h = 20mm), dont la vitesse de cisaillem ent peut varier de 0,0175 s à 128 s La quantité de liquide est de 100 environ. L'appareil est régulé en température; les résultats présentés ont été obtenus à 37 - 0,1 C. Une enceinte en plexiglass isole le godet de mesure des perturbations extérieures ( courants d'air vibrations sonores, ...). B. La méthode de traitement des données. L'entrefer du système de mesure étant de 500 on négligera l'effet Farhaeus- Linquist. Nous supposons qu'en première approximation, le taux de cisaillement est constant dans l'entrefer. Nous n'employons donc pas de correction de type Briefer et Elrod. La quantité de données à aérer est très importante cas normaux, cas pathologiques, adjonction de dMogu'e. Seule ltutilisation de l'ordinateur ( HP 9821 A ) a permis de le mattriser. Un premier programme, tenant compte des différentes sensibilités de l'appareil, permet de tracer au choix les courbes et d'imprimer les valeurs de pour chaque mesure. Un deuxième programme utilisant une méthode de moindres carrés donne a partir de ces résultats les valeurs des paramètres Nous avons comparé la courbe expérimentale ( chéogramme ) à partir de laquelle les trois coefficients sont calcules à la coube "theorique" obtenue en portant leurs valeurs dans la relation ( 2 ). Gn observe une bonne concordance. C. Les suspensions utilisées. Les mesures ont été effectuées sur des échantillons de sang de lapin ayant subi des injections de differentes drogues. On a procédé au dépouillement des données avec la méthode décrite plus haut; les résultats obtenus dans le cas du sang de boeuf et du sang humain, en on montré l'intérêt. D. Les résultats. Groupe 1 Sang prélevé sur citrate ou citrate + ENTA. Plasma: La mesure de la viscosité du plasma a été faite dans différents cas: plasma enrichi en plaquettes plasma appauvri en plaquettes Aucune différence significative ne peut etre montrée. Le plasma est un milieu newtonien comme de nombreuses études l'ont montré; les variations observées sur les rhéogrammes sont dues au manque de renseignements du viscomètre L.O., aux faibles viscosités et aux faibles cisaillements Sang total: (lapins témoins) Pas de différence significative, pour les cinq cas aux hématocrites 0,6C et 0,80. .Pour 0,40, on a observé pour le lapin 2 une valeur plus forte pour ko, pour les lapins 3 et 5 une valeur anormalenent faible de k . Pour G,20, les résultats sont plus dispersés, particulièrement pour k,o. L'étude des suspensions de globules rouges humains a montré que, pour cette hématocrite le milieu devenait pratiquement newtonien. La méthode numérique n'est plus opérante, les résultats perdent leur signification. Groupe 2 Torental long/kg / I.V. / 60 minutes. Pas de différences notables, sauf pour le lapin, une valeur de keetrès diminuée à H = 0,60 et H = 0,40. Torental 25 mg/kg / P.O. / 2 heures. Pas de différences notables. 8-t( 3-terbutylamino 2- hydroxy propoxy)ithiachromanne 1 mg/kg/I.V./45mn Pas de différences notables. L'absence de modifications significatives, dans ce cas, a conduit à augmenter la dose de produit administrée. Groupe 3 8 -( 3 terbutylamino 2- hydroxy propoxy)8 thiachromanne 5 mg/kg/P.0./ 2 heures. Les résultats sont particulièrement remarquables pour H = 0,40. - ko témoin = 4,65 ; pour les lapins traités = 3,55; ce qui peut s'interpréter comme une diminution de l'agrégation des hématies. -kootémoin = 2,34 ; pour les lapins traités = 1,40 ce qui peut s'interpréter comme une augmentation de la déformabilitd des hématies. CONCLUS ION Le traitement des données a permis de montrer que l'utilisation des paramètres caractéristiques ko et @@ permettait de séparer les lapins traités des lapins témoins de façon très marquée dans le cas du groupe trois. Il semble que l'agrégation du sang de lapin soit plus faible que celle du sang humain ( rhéogramme pratiquement plat à H = 0,40 dans certaind cas). Le rhéogramme humain montre une très nette augmentation de la déformabilité des hématies aux doses thérapeutiques considérées par voie buccale. REVENDICATIONS 1. Nouvelles compositions pharmaceutiques à propriétés hémobio- logiques caractérisées en ce qu'elles renferment du 8 -[( 3-terbutylamino 2-hydroxy propoxy)0thiachromanne ou un de ses sels d'addition à la dose de 2,5 à 15 mg en mélange ou en addition avec un excipient inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable. 2. De nouvelles compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 dans lesquelles le principe actif est le 4(3-terbutylamino 9-hydroxy propoxyS thiachromanne. 3. De nouvelles compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 dans lesquelles le principe actif est le Chlorhydrate de 8-[(3-terbutylamino- 2 hydroxy propoxy)0thiachromanne. 4. De nouvelles compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 3 dans lesquelles l'excipient ou le véhicule est un de ceux adaptés à l'usage par voie buccale, parentale ou rectale.