Brevet FR2510566A1 — publié le 19830204

La présente invention concerne des dérivés de la vitamine D 3 et de nouveaux intermédiaires inter- venant dans la préparation de ces composés. La vitamine D 3 est un agent bien connu qui intervient dans l'homéostase du calcium et du phos- phore On sait que chez l'animal ou l'homme dans son état normal, cette vitamine stimule le transport du calcium intestinal et la mobilisation du calcium osseux et est efficace pour prévenir le rachitisme. Il est bien connu aussi que pour être effi- cace, la vitamine D 3 doit être convertie in vivo en une forme hydroxylée Par exemple, la vitamine est d'abord hydroxylée dans le foie en 25hydroxy-vitamine D 3 et est hydroxylée davantage dans le rein en l"-25-dihly- droxy-vitamine D 3 ou en 24,25-dihydroxy-vitamine D 3 La forme l"hydroxylée de la vitamine est généralement considérée comme étant la forme physiologiquement active ou hormonale et comme responsable des activités dites vitaminoides D, telles que l'augmentation de l'absorption intestinale du calcium et des phosphates, la mobilisation des minéraux osseux et la rétention du calcium au niveau rénal. Depuis la découverte des métabolites biologi- quement actifs de la vitamine D, on s'est beaucoup intéressé à préparer des anaiogues structurels de ces m'tabolites, parce que ces composés pourraient être d'utiles agents thérapeutiques pour le traitement d'affections résultant de troubles du métabolisme du calcium. Conformément à l'invention, la Demanderesse a préparé un nouveau dérivé de la vitamine D qui a sensiblement plus d'activité vitaminoide D que la forme hormonale de la vitamine ou 1,25-(OH)2 D 3, comme i'indi- que son aptitude à stimuler le transport du calcium dans l'intestin, à mobiliser le calcium osseux (augmen- XA 10566 tation du taux sérique de calcium) et son activité antirachitique explicitée par l'épreuve linéaire chez le rat. Ce dérivé est le 26,26,26,27,27,27-hexafluoro- k,25-dihydroxycholécalciférol ( 26,26,26,27,27,27-F 6- 1 c,25-(OH)2 D 3). L'activité *vitaminoîde D exceptionnellement élevée de ce composé l'indique pour une application favorable en remplacement de la vitamine D dans diffé- rentes applications connues et comme agent thérapeu- tique pour le traitement d'affections, telles que l'hypoparathyroidisme, le pseudohypoparathyroidisme, l'ostéodystrophie rénale, l'ostéoporose et d'autres affections osseuses symptomatiques d'un déséquilibre du calcium et du phosphore D'autres applications sont notamment le traitement de la fièvre de lait chez le bétail, la faiblesse osseuse chez la dinde, la poule et d'autres volailles, et la prophylaxie de la faiblesse osseuse des membres chez d'autres animaux d'élevage. L'invention a pour objet les composés de formule: CF OR R R 2 O o R, R 1 et R 2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical acyle de 1 a environ Z 50566 4 atomes de carbone. Les composés faisant l'objet de l'invention peuvent être synthétisés aisément en conformité avec le schéma et la description ci-après à partir de l'éther 3-tétrahydropyrannylique du 26,26,26,27,27,27-hexa- fluoro-25-hydroxycholestérol (voir brevet des Etats- Unis d'Amérique n 4 248 791). - TIIP 25103810- CFî 1 o A c- 4 O el F-Z Ac D ri À C D "\( Le composé ( 1) est hydrolysé, par exemple, par l'acide ptoluènesulfonique en le 3-ol ( 2) qui est oxyde, par exemple, au moyen de dichlorodicyanobenzoquinone Le traitement de la 1,4,6-triénone( 3)avec, par exemple, le peroxyde d'hydrogène alcalin conduit au 1,2-époxyde ( 4) qui peut être réduit par le lithium métallique et le chlorure d'ammonium dans un mélange ammoniac liquide- tétrahydrofuranne pour donner le composé 1-hydroxylé ( 5) Après acétylation, par exemple, le triacétate ( 6) résultant peut être mis à réagir avec le N-bromo- succinimide, puis avec la collidine pour donner le 5,7- diène ( 7) Le 5,7-diène dans un mélange benzène-éthanol peut être irradié, par exemple, au moyen d'une lampe à mercure a moyenne pression et isomérisé par voie thermique, dans le benzène-éthanol au reflux, pour donner l'hexafluoro-l,25-diacétoxy-vitamine D 3 ( 8), qui peut a son tour être hydrolysée en l'hexafluoro-l,25- dihydroxy-vitamine D 3 ( 9) correspondante. Il est évident que d'autres agents d'acylation peuvent remplacer les agents d'acétylation pour appor- ter des radicaux acyle de 1 a 4 atomes de carbone. Synthèse du 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-1 ",25-dihly- droxycholécalciférol 26,26,26,27,27,27-Hexafluoro-25-hydroxycholestérol ( 2) On synthétise l'éther tétrahydropyrannylique ( 1) comme décrit par Y Kobayashi, T Taguchi, N Kanuma, N Ikekawa et J Oshida, J C S Chem Comm. 459 ( 1980) Après traitement du composé ( 1) ( 354 mg) au moyen d'acide ptoluènesulfonique ( 10 mg) dans un mélange de dichlorure de méthylène ( 15 ml) et de méthanol ( 8 ml) à la température ambiante pendant 2 heures, on ajoute une solution de bicarbonate de sodium au mélange de réaction qu'on extrait ensuite au dichlorure de méthylène On recristallise les extraits Z 510566 dans le benzéne-cyclohexane pour obtenir 212 mg du composé ( 2), P F 180181 C Spectre de masse m/e (M+), 495, 492, 477, 255, 213. RMN (acétone-D 6-D 20) 60,71 (s, 18-H 3), 0,95 (d, J-6 Hz, 21-H 3), 1,02 (s, 19-H 3), 3,40 ( 1 H, m, 3-H), 5,32 ( 1 H, m, 6-H). Analyse pour C 27 H 40 F 602 Calculé: C, 63,51; H, 7,90; F, 22,33 % Trouvé: C, 63,72; H, 7,84; F-, 22,54 % 26,26,26,27,27,27-Hexafluoro-25-hydroxycholest- 1,4,6-triène-3-one ( 3) On agite un mélange du composé ( 2) ( 893 mg) et de dichlorodicyanobenzoquinone ( 2,2 g) dans du dioxanne ( 50 ml) pendant 15 heures à 80-90 C, puis au reflux pendant 4 heures Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, on sépare le précipité par filtration et on dilue le filtrat à l'éther, après quoi on le lave successivement avec du KOH i N et de la saumure On purifie l'extrait sur une colonne de gel de silice (acétate d'éthyle-n-hexane, 1:20) pour obtenir 490 mg ( 55 %) de la triénone ( 3); P F 166-168 C (sys- tème acétate d'éthyle-cyclohexane). Spectre de masse m/e 504 (M+), 489. Spectre IR (K Br), 3180, 1650, 1595 cm-1. RMN (CD C 13) $ 0,72 (s, 18-H 3), 0,95 (d, J= 6 Hz, 21- H 3), 1,18 (s, 19-H 3), 5,88-6,33 ( 4 H, m, 2-, 4-, 6 et 7-H), 7,04 (l H, d, J= 10 Hz, 1-H). Analyse pour C 27 H 34 F 602 Calculé: C, 64,27; H, 6,79; F, 22,59. Trouvé: C, 64,17; H, 6,81; F, 22,34. 26,26,26,27,27,27-Hexafluoro-25-hydroxy-l(,2 c-épo- xycholest-4,6-diène-3-one ( 4) On ajoute une solution de 497 mg de la tri- énone ( 3) dans du tétrahydrofuranne ( 10 ml) à une solution de 27 mg de Na OH et de 1 ml de H 202 à 30 % dans Z 51 056 du méthanol dégazé ( 20 ml), puis on agite le mélange de réaction pendant 20 heures à la température ambiante. On dilue le mélange de réaction à la saumure et on l'extrait à l'éther On soumet l'extrait éthéré à la chromatographie sur une colonne de gel de silice (acétate d'éthyle-n-hexane, 1:4) pour obtenir 499 mg ( 97 %) de l'époxyde ( 4), P F 181-184 "C (acétate d'é- thyle-cyclohexane). Spectre de masse m/e 520 (M+), 505, 503. RMN (CDC 13) 6 0,70 (s, 18-H 3), 0,95 (d, J= 6 Hz, 21- H 3), 1,00 (s, 19-H 3), 3,45 ( 1 H, m, 2-H), 3,62 ( 1 H, d, J= 6 Hz, l-H), 4 N 10 ( 1 H, s, OH), 5,62 ( 1 H, sl, 4-H), 6,04 ( 2 H, s, 6 et 7-H). 26,26,26,27,27,27-Hexafluoro- 11,25-dihydroxy o cholestérol ( 5) On ajoute 443 mg de l'époxyde ( 4) dans du tétrahydrofuranne ( 70 ml) goutte a goutte en 1 heure, sous refroidissement au bain de neige carbonique et d'acétone, à une solution de 1,2 g de lithium dans 80 ml d'ammoniac liquide (distillé sur Na), puis on agite le mélange de réaction pendant 1 heure à la température de reflux On refroidit le mélange de réaction au moyen d'un bain de neige carbonique et d'acétone, puis on y ajoute du chlorure d'ammonium solide ( 12 g) peu à peu en 1 heure, après quoi on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heure Après barbotage d'argon pour chasser l'ammoniac, on ajoute de l'eau au mélange de réaction et on extrait celui-ci aà l'acétate d'éthyle On soumet l'extrait a la chromato- graphie sur une colonne de gel de silice La fraction éluée avec du nhexane et de l'acétate d'éthyle ( 1:2) donne 274 mg ( 65 %) du triol ( 5), P F 201-202 C (chlo- roforme). Spectre de masse: calculé pour C 27 H 40 F 603: 526,2879 trouvé: 526,2878 RMN (CD C 13 et acétone-D 6) 6 0,69 (s, 18-H 3); 0,93 (d, J= 6 Hz, 21-H 3), 1,03 (s, 19-H 3) 3,83 ( 1 H, m, 1-H), 4,00 ( 1 H, m, 3-H), 5,53 ( 1 H, m, 6-H). Triacétate de 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-1 l,25- dihydroxycholestérol ( 6) On agite pendant 20 heures à la température ambiante une solution de 216 mg du triol ( 5) et d'une quantité catalytique (environ 20 mg) de 4-diméthyl- aminopyridine dans l'anhydride acétique ( 1,5 ml) et la pyridine ( 3 ml) Après avoir concentré le mélange de r 6 action sous vide, on chromatographie le résidu sur du gel de silice (n-hexane-acétate d'éthyle, 10:1) pour obtenir 263 mg ( 98 %) du triacétate ( 6) qu'on sèche à C ( 5 mm Hg, soit 0,67 k Pa) pendant 20 heures pour obtenir le composé ( 6) a l'état vitreux. Spectre de masse m/e 592 (M±Ac OH), 532 (M±2 Ac OH), 517, 413, 253. RMN (CDC 13) G 0,66 (s, 18-H 3), 0,94 (d, J= 6 Hz, 21-H), 1,10 (s, 19-H 3) 2,03, 2,06 et 2,16 ( 9 H, S chacun s, acétyle), 4,98 ( 1 H, m, 3-H), 5, 06 ( 1 H, m, 1-H), 5,53 ( 1 H, m, 6-H). 26,26,26,27,27,27-Hexafluoro- 11,3,,25-triacétoxy- cholest-5,7-diène ( 7) On ajoute du N-bromosuccinimide ( 14 mg) a une solution bouillant au reflux de 35 mg du triacétate ( 6) dans 2 ml de tétrachlorure de carbone et on poursuit le chauffage au reflux en atmosphère d'argon Après refroidissement au bain d'eau et de glace, on sépare par filtration le précipité résultant On évapore le filtrat à siccité au-dessous de 40 C On ajoute le résidu dans du xylène ( 1 ml) goutte à goutte à une solution bouillant au reflux et formée de xylène ( 1,5 ml) et de s-collidine ( 0,5 ml), après quoi on poursuit le chauffage au reflux en atmosphère d'argon pendant 20 minutes On extrait le mélange de réaction à l'acétate d'éthyle, on le lave a l'acide chlorhydrique 2 N, au bicarbonate de sodium saturé et a la saumure, après quoi on sèche la solution sur du sulfate de magnésium Après élimination du solvant, on ajoute au résidu une quantité catalytique d'acide p-toluène- sulfonique dans de l'acétone ( 10 ml) et on conserve le mélange pendant 16 heures à la température ambiante en atmosphère d'argon a l'obscurité On extrait le mélange à l'acétate d'éthyle et on lave l'extrait avec du bicarbonate de sodium saturé et de la saumure, puis on le sèche sur du sulfate de magnésium Par élimination du solvant, on obtient le 5,7-diène brut qu'on purifie par chromatographie préparative en couche mince avec deux développements à l'aide du système n-hexane- acétate d'éthyle ( 10:1) On recueille à la racle la- bande dont le Rf est de 0,26 et on l'élue à l'acétate d'éthyle Après élimination du solvant, on obtient 8,8 mg ( 25 %) du produit ( 7). Spectre UV (Et OH) A max, 294, 282, 272 nm. Triacétate de 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-1 ",25- dihydroxy-vitamine D 3 ( 8) On expose une solution du 5,7-diène ( 7) ( 8, 8 mg) dans du benzène ( 90 ml) et de l'éthanol ( 40 ml) à la lumière d'une lampe à vapeur de mercure sous moyenne pression sous un filtre Vycor pendant secondes, sous refroidissement dans la glace et en atmosphère d'argon On-chauffe le mélange ensuite au reflux pendant 1 heure en atmosphère d'argon Par évaporation du solvant, on obtient le dérivé brut de vitamine D qu'on soumet à la chromatographie prépara- tive en couche mince (deux développements avec le système hexane-acétate d'éthyle 10:1) On recueille à la racle la bande dont le Rf est de 0,36 et on l'élue à l'acétate d'éthyle Après élimination du solvant, on obtient le produit pur ( 8) ( 1,6 mg) ( 25 %). Spectre UV (Et OH) \ max, 264,5, A min 228 nm. 26,26,26,27,27,27-Hexafluoro-1,25-dihydroxy- vitamine D 3 ( 9) On agite à la température ambiante en atmo- sphère d'argon, pendant 14 heures, à l'obscurité une solution du triacétate ( 8) ( 1,6 mg) dans du KOH métha- nolique à 5 % ( 2 ml) et du tétrahydrofuranne ( 2 ml) On acidifie le mélange de réaction à l'acide chlorhydrique 2 N, puis on l'extrait à deux reprises à l'acétate d'éthyle On lave l'extrait avec du bicarbonate de sodium saturé et avec de la saumure, puis on le sèche sur du sulfate de magnésium Par élimination du sol- vant, on obtient le produit ( 9) ( 1,13 mg, 90 %) qu'on purifie par chromatographie liquide sous haute pres- sion On obtient ainsi le composé ( 9). Spectre UV (Et OH) max 264,5 nm, min 228 nm; Spectre de masse m/e 524 (M+) , 506, 488, 473, 462, 383, 287, 269, 251, 152, 134. Si la chose est désirée, la 26,26,26,27,27,27- F 6-1,25-(OH)2 D 3 peut être obtenue sous forme cristal- line par dissolution dans un solvant ou système solvant approprié, par exemple l'éther, l'éther-hexane, le méthanol-éther, l'acétate d'éthylealcane, puis par élimination du ou des solvants par évaporation ou de toute autre manière connue. Par ailleurs, si la chose est désirée, le 5,7- diène ( 7) peut être hydrolysé comme ci-dessus ou suivant une autre technique d'hydrolyse modérée connue avant l'irradiation pour la conversion des radicaux acétoxy en radicaux hydroxyle. L'efficacité biologique de la 26,26,26,27,27,- 27-F 6-1,25 (OH)2 D 3 a été établie par des expériences convenables in vivo chez le rat, par comparaison avec l'activité biologique de la 1,25-(OH)2 D 3. On a donné à volonté à des rats mâles sevrés Z 510546 acquis chez la Société Holtzman Co (Madison, WI) de l'eau et soit un aliment pauvre en phosphore, riche en calcium et déficient en vitamine D 3 (aliment rachito- gène) tel que décrit par Tanaka et De Luca (Proc Natl. Acad Sci USA ( 1974) 71, 1050) soit un aliment pauvre en calcium, équilibré en phosphore et déficient en vitamine D tel que décrit par Suda et al (J Nutrition ( 1970) 100, 1049) pendant 3 semaines. On a réparti en cinq groupes de 5 ou 6 animaux les rats qui ont reçu l'aliment rachitogène pendant 3 semaines et on leur a administré 3,25 picomoles ou 13 picomoles de 26,26,26,27,27,27-F 6-1,25-(OH)2 D 3 ou de 1, 25-(OH)2 D 3 en solution dans 0,1 ml d'un mélange 95: 5 de propylèneglycol et d'éthanol, par voie sous-cutanée tous les jours pendant 7 jours Les rats du groupe témoin ont reçu 0,1 ml du véhicule propylèneglycol- éthanol par la même voie d'administration On a sacri- fié les animaux par décapitation 24 heures après la dernière administration, puis on a recueilli le sang pour déterminer les concentrations en phosphore minéral du sérum et on a disséqué le duodénum pour la mesure de l'activité de transport du calcium intestinal, de même que le radius et le cubitus pour la mesure de l'acti- vité antirachitique, comme décrit ci-après. L'activité de transport du calcium intestinal sous l'effet de chacun des deux composés à été mesurée suivant le procédé décrit par Martin et De Luca (Am J. Physiol ( 1969) 216, 1351) Les résultats sont rassem- blés au tableau I, première colonne. Pour la collecte du sérum, on a centrifugé le sang immédiatement On y a ajouté de l'acide trichloro- acétique à 10 % et on a recueilli le liquide surnageant après centrifugation afin d'établir par analyse, comme décrit par P S Chen et al (Anal Chem ( 1956) 28, 1756), la teneur en phosphore minéral du sérum Les résultats sont rassemblés au tableau I, seconde colonne. On a prélevé le radius et le cubitus qu'on a coupés en long et colorés avec une solution de nitrate d'argent à 1,5 % L'évaluation de l'activité antirachi- tique a été effectuée suivant l'épreuve linéaire décrite dans la Pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique ( 15 ème édition, Mack Publishing Co, Easton PA) Les résultats sont rassemblés au tableau I, troisième colonne. w O U 1 ' "i Ao L A TA BL EA U OL O o- Ln I Transport du calcium intestinal, augmentation de la teneur en phosphoare inorganique du sérum et activité antirachitique de la 26,26, 26,27,27,27-F 6-1,25-(OH)2 D 3 ou de la 1,25-(OH)2 D 3 Composé Quantité Transport du Phosphore Activité (picomoles/ calcium inorganique du antirachitique jour) intestinal sérum (unités) (Ca du sérum/Ca (mg/100 ml) de la muqueuse) véhicule 3,5 0,3 a 1,7,a O 26,26,26,27,27,27- F 6-1,25- (OH)2 D 3 3,25 8,8 1,ib 2,4 0,2 b 0-1 13 7,6 1,c 4,0 + 0,1 C 5 1,25-(OH)2 D 3 3,25 7,1 + 0,9 d 2,5 0,5 d O 13 9,6 -2,1 e 3,1 + 0,1 e 1,3 1,1 Signification a contre b,c,d, & 'e a contre b & d de la p on a déterminé la concentration en calcium au spectro- photomètre d'absorption atomique (Perkin-Elmer Modèle 214) Du fait que la consommation de calcium alimen- taire est à considérer comme négligeable, l'augmen- tation de la concentration sérique en calcium sous l'effet de la 26,26,26, 27,27,27-F 6-1,25-(OH)2 D 3 ou de la 1,25-(Or)2 D 3 traduit la capacité de mobilisation du calcium osseux par ce composé Les résultats sont rassemblés au tableau II. 2510566 - T A B L EA U II Augmentation de la concentration sérique en calcium sous l'effet d'une dose unique de 65 picomoles de 26,26,26,27,27,27-F 6-1,25-(OH)2 D 3 ou de 1,25-(OH)2 D 3 administrée 24 ou 72 heures avant la mise à mort des rats recevant un aliment pauvre en calcium. Composé Concentration sérique en calcium (mg/100 ml) 24 heures 72 heures éthanol 3,7 + 0,1 *a 3,7 + O,la 26,26,26,27,27,27- F 6-1,25-(OH)2 D 3 5,3 + 0,3 b 4,4 + 0,2 b 1,25-(OH)2 D 3 4,4 + 0,2 C 3,9 + 0,2 C Signification de la a contre b f c a contre e différence p 26,26,26,27,27,27-F 6-1,25-(OH)2 D 3 manifeste une acti- vité au moins dix fois supérieure à celle de la 1,25- (OH)2 D 3, considérée jusqu'à présent comme étant le dérivé biologiquement le plus puissant de la vitaminé D, dans les systèmes organiques sensibles à la vitamine D chez les animaux ayant reçu une alimentation défi- ciente en vitamine D. La 26,26,26,27,27,27-F 6-1 encore peut être administrée sous forme de supposi- toire Des doses s'échelonnant, par exemple, de 0,1 à 2,5 /ug par jour sont généralement efficaces pour établir l'équilibre physiologique du càlcium décrit qui est caractéristique de l'activité vitaminoide D, les doses d'entretien étant, par exemple, de 0,1 à 1,0 /ug en règle générale. Les formes dosées du composé peuvent être préparées par combinaison de celui-ci avec un excipient pharmaceutiquement acceptable non toxique Ces exci- pients peuvent être des solides ou des liquides, comme l'amidon de mais, le lactose, le saccharose, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'eau Les excipients solides permettent de façonner des comprimés, capsules, poudres, tablettes et pastil- les à sucer Les excipients liquides conviennent pour la préparation des sirops et suspensions, émulsions ou solutions liquides qui peuvent être présentés dans les capsules de gélatine molle Les formes dosées peuvent aussi contenir des adjuvants, comme des agents de conservation-, des stabilisants, des agents mouillants, des agents émulsionnants et des promoteurs de disso- lution Les formes dosées peuvent également contenir d'autres substances thérapeutiquement utiles. Il convient de noter que bien -que des -inter- valles posologiques aient été indiqués, la dose parti- culière à administrer dépend de l'affection a traiter et du résultat recherché, ainsi que de divers autres facteurs connus du spécialiste. REVENDICATIONS R E V E N D I C A T I O N S 1. Composé de formule: CF 3 OR RO O 11 2 P o R, R 1 et R 2 représentent chacun ind 6 pendamment un atome d'hydrogène ou un radical acyle de 1 a environ 4 atomes de carbone. 2. Compos 6 suivant la revendication 1, dans la formule duquel R, R 1 et R 2 représentent des atomes d'hydrogène. 3. Composé suivant la revendication 10 dans la formule duquel R, R 1 et R 2 représentent des radicaux acetyle. 4. Compos 6 suivant la revendication 2, sous forme cristalline. 5. Procédé de préparation d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on hydrolyse l'éther 3-tétrahydro- pyrannylique du 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-25-hydro- xycholest 6 rol, on oxyde le 26,26,26,27,27,27-hexaflu- oro-25-hydroxycholestérol resultant, on fait réagir la 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-25-hydroxycholest-1,4,6- triène-3-one résultante avec le peroxyde d'hydrogène pour obtenir la 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-25-hydro- xy-l C 1,2-époxyde en 26,26,26, 27, 27,27-hexafluoro-lo(,25-dihy- droxycholest 6 rol, on acyle ce 1 t 4 rol en triacylate de 26,26,26,27, 27, 27-hexafluoro- 1 k,25-dih-ydroxycholesterol, on convertit ce triacylate en 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-l(, 31 ?,25-triacylo-xy- cholest-5,7-diéne, on expose le diene successivement à un rayonnement ultraviolet et à l'isomérisation ther- inique pour obtenir le triacylate de 26,26,26,27,27,27- hexafluoro- 11 lyse éventuellement ce triacylate. 6. Procédé suivant la revendication 5, en substance comme décrit ci-dessus. 7. Composé suivant la revendication 1, obtenu par un procédé suivant la revendication 5 ou 6. 8. Composition pharmaceutique, caractèrisée en ce qu'elle contient un compose suivant l'une quel- conque des revendications i à 4 et 7, outre un exci- pient ou diluant pharmaceutiquemnent acceptable. 9. Le 26,26,26,27,27,127-hexafluoro-25-hy- droxycholest 4 roi. 10. Le 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-l,25-di- hydroxycholestérol. 11. La 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-25-hy- droxycholest-1, 4, 6-triène-3-one. 12. La 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-25-hy- droxy-lo(, 2 O-poxycholest-4, 6-diène-3-one. 13. Le 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-19 3 A, 25- trihydroxycholest-5, 7-diene.