Brevet FR2503711A1 — publié le 19821015

i Dérivés de céphème et procédé Pour leur préparation. La présente invention se rapporte à une classe nouvelle de dérivés de céphème et à un procédé pour leur préparation. Les dérivés de céphème selon l'invention présentent un grand intérêt en tant que nouveaux produits intermédiaires de la synthèse de diverses céphalosporines antibiotiques portant un groupe méthoxy en position 7 alpha. Le procédé selon l'invention permet de parvenir à un dérivé de céphème portant un groupe méthoxy en position 7 alpha et d'introduire un groupe méthoxy dans une céphalosporine en la position 7 alpha. - Parmi les substances antibiotiques du type cépha- losporine portant un groupe méthoxy en position 7 alpha, on connatt les antibiotiques du type céphamycine qui existent dans la nature et possèdent une excellente activité anti- biotique en relation avec la caractéristique de structure chimique commune: la présence d'un groupe méthoxy dans la position 7 alpha. Depuis la découverte de ces antibiotiques, on a préparé par synthèse de nombreux dérivés de 7 alpha- méthoxycéphalosporine. D'autre part, on a procédé à des études variées visant à la mise au point d'un procédé permettant d'introduire chimiquement un groupe méthoxy dans un cycle céphème en position 7 alpha. Certains des nouveaux dérivés ainsi obtenus ont déjà acquis une excellente réputation de substances antibio- tiques et sont utilisés dans la pratique en tant qu'agents chimiothérapiques pour l'usage clinique. En conséquence, un procédé chimique permettant d'introduire un groupe méthoxy dans un squelette de céphalosporine en position 7 alpha possé- de donc une extrême importance industrielle et on a déjà proposé antérieurement plusieurs procédés de ce type. On peut citer par exemple les suivants: 1) Un procédé appelé procédé à l'acylimine dans lequel on fait réagir une 7 (ou 6)-acylaminocéphalosporine 2503 711 (ou pénicilline) avec un composé à halogène positif comme l'hypochlorite de tert-.-butyle en présence d'une base forte, formant ainsi le dérivé acyliminé correspondant sur lequel on fixe le méthanol par addition (J. Am. Chem. Soc., 95, 2401 (1973)). 2) Le procédé, appelé procédé au carbanion, dans lequel on convertit le groupe amino en position 7 (ou 6) en base de Schiff, on forme à partir de cette base de Schiff, sous l'action d'une base forte, le carbanion correspondant en position 7 (ou 6), on fait réagir ce carbanion avec un méthane-thiosulfonate ou un composé halogéné positif, formant ainsi un dérivé en 7 alpha (ou 6 alpha)-méthylthio ou -halogéno qu'on convertit en dérivé correspondant 7 alpha (ou 6 alpha)-méthoxylé avec du méthanol (J. Org. Chem., 38, 943 (1973)). 3) Le procédé pour introduction du groupe méthoxy dans lequel on oxyde la base de Schiff du groupe 7(ou 6)-amino avec le 3,5-di-tert-butyl-4hydroxybenzaldéhyde en forme quinonimine, et on ajoute au méthanol à cette forme mine (Tetràhedron Letters., 1975, 2705). 4) Le procédé dans lequel on convertit une alpha- halogéno- ou alpha, alpha-dihalogéno-acétamidocéphalosporine (ou pénicilline) ou son homologue vinylique en forme imino- halogénée correspondante à partir de laquelle on forme, par remplacement de l'halogène par le méthanol, l'iminoéther qu'on cnnvertit en vinylimine correspondante par une réaction de 1,4-déshydrohalogénation à l'aide d'une base forte; sur la vinylamine, on procède à une 1,4-addition de méthanol, introduisant ainsi un groupe méthoxy en position 7 alpha (ou 6 alpha) (Tetrahedron Letters., 1976, 1307). ) Le procédé dans lequel on oxyde une 7 (ou 6)- sulfénamidocéphalosporine (ou penicilline) en sulfénimine correspondante et on ajoute le méthanol à ce dérivé (J. Am. Chem. Soc. 99, 5505 (1977)). 6) Le procédé comprenant la diazotation du groupe -- N 2503 71 amino en position 7 (ou 6) et la fixation ensuite sur le diazo d'un dérivé d'azide, par exemple un halogéno azide (J. Am. Chem. Soc., 94, 1408 (1972)). Toutefois, ces procédés ne donnent pas toujours entière satisfaction et en fait, on recherche toujours des procédés nouveaux ou perfectionnés, permettant l'application industrielle, pour parvenir au but recherché. Ainsi par exemple, les procédés décrits ci-dessus possèdent les inconvénients ci-après, qui conduisent à rechercher un procédé plus avantageux. Le procédé décrit ci-dessus sous 1) possède les inconvénients suivants: l'agent oxydant utilisé est un oxydant puissant; e'il existe une chaîne latérale sensible à l'oxydation, en particulier une cha ne latérale contenant une liaison sulfure, on risque des formations de produits secondaires doxydation. Les procédés mentionnés ci-dessus sous 1), 2) et 4) possèdent les inconvénients suivants: il faut observer des conditions de réaction spécifiques et en particulier une température extrêmement basse (à savoir -78OC); il faut utiliser une base forte comme le méthylate de lithium ou une base analogue, qui peut provoquer facile- ment une ouverture du cycle béta-lactame. Les procédés mentionnés cidessus-sous 3) et 5) comportent des réactions hétérogènes avec un gros excès d'un oxyde métallique (c'est- à-dire une phase solide); or il est difficile de contrôler de telles réactions hétérogènes à l'échelle industrielle. Le procédé mentionné ci-dessus sous 6) possède les inconvé- nients suivants: l'addition de l'azide n'est pas stéréo- sélective, le rendement est bas et la séquence de réaction est longue et compliquée. la demanderesse a procédé à des études approfondies visant à la découverte d'une nouvelle réaction de méthoxyla- tion pouvant être pratiquée dans des conditions de réaction ménagées avec des modes opératoires simples, et avec une haute sélectivité et une haute efficacité; à la suite de ces 3 711 recherches, elle a trouvé un nouveau procédé faisant interve- nir une nouvelle réaction de 7 alpha-méthoxylation illustrée par l'équation de réaction ci-après: X2 X'I I i R4-C-C--CH-N Agent fixant les acides I Iméth axQ R3 Y - N CH2 R' - " ' H CO R2 1.0 (I) R3 0CH3 C=C-CH= -s R4 Y CH2 R COR2 (j') __.dl._. -,.a......................................... Dans les formules ci-dessus, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe -A-B dans lequel A est un atome d'oxygène ou de soufre et B un groupe acyle; un groupe hétérocyclique substitué ou non contenant en tant qu'atome cyclique au moins un hétéroatome choisi dans le groupe formé par les atomes d'oxygène, les atomes d'azote et les atomes de soufre; ou un groupe carbamoyle substitué ou non; R2 est un groupe hydroxy ou un groupe protecteur d'un groupe carbo- xyle; R3 et R4 pouvant avoir des significations identiques ou différentes, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle substitué ou non; Y représente un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle substitué-ou non; et X1 et X2, identi- ques ou différents, représentent chacun un atome d'halogène. Parmi les groupes acyles représentés par B dans l'une des significations de R1, on peut mentionner par exemple les groupes acétyle, acétoétyle et analogues. Lorsque le symbole B représente un groupe hétérocyclique, celui-ci 2503 71 peut 9tre substitué par exemple par un groupe alkyle infé- rieur, un groupe aminoalkyle, un groupe carboxyalkyle, un groupe sulfoalkyle ou un groupe analogue. Comme exemples de ces groupes hétérocycliques on citera par exemple le groupe 1H-tétrazole-5-yle, 1méthyl-lH-tétrazole-5-yle, 1-carboxy- méthyl-1H-tétrazole-5-yle, 2carboxyméthyl-1H-triazole-5-yle, 1-sulfoéthyl-1H-tétrazole-5-yle, 2-carboxyméthyl-1-méthyl- 1H-triazole-5-yle, 4-méthyl-5-oxo-6-hydroxy-4,5-dihydro- 1,2,4-triazine-3-yle, pyridiniumméthyle, triazolyle, thiadia- zolyle et analogues. Parmi les groupes carbamoyles substitués on peut citer par exemple les groupes carbomoyles mono- substitués ou disubstitués et analogues, les substituants consistant par exemple en groupes alkyles. R2 peut représenter un groupe hydroxy ou un groupe protecteur d'un groupe carboxyle; dans ce dernier cas, il peut s'agir si on le désire de l'un quelconque des groupes protecteurs utilisés habituellement dans la chimie des pénicillines et des céphalosporines; on citera par exemple un groupe benzhydryloxy, un groupe tert-butoxy, un groupe p-nitrobenzyloxy, un groupe 2,2,2-trichloréthoxy, un groupe méthoxyméthoxy ou un groupe analogue. les atomes d'halogènes représentés par X1 et X2 peuvent consister en chlore, brome, iode. Plus précisément, le composé final de formule II selon l'invention, qui est un nouveau dérivé de 7 alpha- méthoxycéphème, peut être préparé en soumettant la base de Schiff de formule I à l'action d'un agent fixant les acides en présence de méthanol, la base de Schiff étant elle-meme formée à partir d'un composé de 7aminocéphème de formule III s H2 1" - (III) iî CH2 RI COR2 2503 711 (dans laquelle R et R2 ont les significations indiquées ci- dessus) et d'un 2,2,3-trihalogénoaldéhyde, d'un 2-(alkyle inférieur)-2,3dihalogénoaldéhyde ou d'un 2-(phényle substitué ou non)-2,3-dihalogénoaldéhyde de formule IV: X2 XI I I R4- C - C - CHO (IV) I I R3 Y (dans laquelle R3, R4, Y, X1 et X2 ont les significations indiquées précédemment). La réaction conduisant du composé t au composé II peut être effectuée dans le méthanol ou un solvant organique contenant du méthanol, habituellement à température ambiante ou plus basse. Cependant, on peut choisir et appliquer une température de réaction le cas échéant selon la nature de l'agent fixant les acides qu'on a mis en oeuvre. Parmi les agents fixant les acides qu'on peut utiliser dans le procédé selon l'invention, on citera par exemple un sel minéral basique comme le borax, le carbonate de potassium et le carbonate de sodium; un agent solide fixant les acides comme le gel de silice, l'alumine, un tamis moléculaire ou une résine basique; un aleoolate métallique comme le méthylate de lithium et le tert-butylate de potassium; un hydroxyde de métal alcalin (ou alcalino- terreux); un oxyde de métal alcalin (ou alcalino-terreux); un amidure métallique comme le diisopropylamidure de lithium; un hydrure de métal alcalin comme l'hydrure de sodium; un métal-alkyle, par exemple un lithium-alkyle; une amine tertiaire comme la triéthylène-diamine, le diazabicyclononène (DBN), le diazabicycloundécène, la diisopropyléthylamine et la pyridine; etc. On préfère par exemple le borax, le carbo- nate de potassium, le méthylate de lithium, l'alumine et les agents analogues. Il faut utiliser au moins deux équivalents de la 2503 71 base qui sert d'agent fixant les acides par mole du composé I et habituellement, on peut utiliser trois équivalents de la base ou un plus fort excès. Si on utilise une base forte, il faut de préférence opérer à une température de réaction aussi basse que possible sinon on risque des réactions secondaires comme la coupure du cycle b9ta-lactame. Selon la nature de la base mise en oeuvre, la réaction peut être effectuée dans un intervalle de température approprié; ainsi par exemple on peut opérer de la température ambiante à la température de refroidissement à la glace avec le borax ou le carbonate de potassium, entre -20 0 et la température de refroidissement à la glace avec l'alumine, au-dessous de -50 0 et de préférence au-dessous de -78oC lorsqu'on utilise du méthylate de lithium. la base de Schiff I qu'on peut utiliser comme produit de départ dans le procédé selon l'invention peut elle-m9me être préparée à partir du dérivé de 7-aminocéphème III et de l'aldéhyde IV par un mode opératoire classique. Lorsque Y représente un atome d'halogène, la base de Schiff I peut également être préparée au départ d'un composé d'addition de formule V X2 Xl I Iv R4-C-C-CH-NT s 1 I H (V) RY1 OH -CH2R' COR2 (dans laquelle 1 représente un atome d'halogène et R1, R2, R3, R4, X1 et X ont les significations indiquées précédemment), formé à partir d'un composé de 7-aminocéphème III et du 2,2,3- trihalogénoaldéhyde de formule IV dans laquelle Y représente un atome d'halogène, on fait réagir ce composé V avec un agent halogénant tel qu'un halogénure de soufre, un halogénure de phosphore ou un oxyde de phosphore, par exemple le chlorure de thionyle, le pentachlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, en présence d'une amine tertiaire comme la 2503 711 diméthylaniline ou la pyridine. La réaction du procédé selon l'invention est une réaction nouvelle différente des réactions de la technique antérieure et de la réaction dans laquelle, à partir du composé I, on élimine 2 moles d'un halogénure d'hydrogène puis on forme le composé II éventuellement en produit final stable par addition d'1 mole de méthanol. La réaction selon l'invention n'exige pas toujours l'utilisation d'une base forte risquant de provoquer une ouverture du cycle b9ta- lactame telle qu'on l'a rencontrée dans la méthoxylation de la technique antérieure, et n'exige pas non plus l'utili- sation d'un agent oxydant puissant conduisant facilement à la formation de sous-produits, ni de conditions de réaction et de réactifs conduisant facilement à une isomérisation; au contraire, la réaction selon l'invention peut avantageu- sement Otre réalisée dans des conditions ménagées, conduisant à la 7alpha-méthoxylation recherchée et permettant un isolement simple du produit, avec une haute efficacité, D'autre part, le composé II selon l'invention présente un intérgt particulier en tant que produit intermé- diaire de la synthèse de divers dérivés de 7 alpha-méthoxy- céphalosporine, parce que, comme on le verra ci-après, la fonction aldéhyde peut être éliminéetrès facilement du composé II. Ainsi, le composé II peut être traité facilement à l'aide d'une hydrazine substituée comme le réactif de Girard ("Reagents for Organic Synthesis", page 410, Fieser & Fieser, 1967) qui provoque l'élimination très facile du motif vinylaldéhyde de la base de Schiff II, avec formation du dérivé de 7 béta-amino-7 alpha-méthoxycéphème de formule VI OCH3 s 1s H2 N T q se i(X) O COR2 2 53 71 (dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées précédemment). Le composé VI est lui-même soumis à réaction par exemple avec un halogénure d'ahalogénoacétyle de formule VII X3CH2COX (VII) (dans laquelle X3 et X4, identiques ou différents, représen- tent chacun un atome d'halogène) selon un mode opératoire classique conduisant à un dérivé de 7 bgta-halogénoacétylami- no-7 alpha-méthoxycéphème de formule VIII OCH3 X3ICH2 CON VIII é CH2PR' COR2 (dans laquelle R, R2, X3 ont les significations indiquées précédemment). En général, les deux composés VI et VIII sont connus et, par exemple, le composé VI peut être converti de manière bien connue (The Journal of Antibiotics, XXIX, 554 (1976)) en la substance antibiotique utile 7 alpha-méthoxycé- phalosporine, c'est-à-dire l'acide 7 bgta-(cyanométhylthio- acétamide)-7 alpha-méthoxy-3-f1 -méthyl-IH-tétrazole-5-yle) T thiométhyl73-céphème-4-carboxylique. De même, le composé VIII dans lequel par exemple X3 représente Br, R1 représente N- S- I et R2 représente -0-CH(C6H5)2 peut être N 6H converti de manière bien connue (demande de brevet japonais publiée sous le nO 83 791/1980) en la 7 alpha-méthoxycépha- losporine utile, à savoir l'acide 7 bgta-52(R)-2-amino-2- carboxyéthyl)-thioacétamido7-7 alpha-méthoxy-3-l -méthyl- 1H-tétrazole-5-yle) -thiométhyl7-3-céphème-4-carboxylique. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples les indications de parties et'Lde pourcentages s'entendent en 2503 711 poids sauf mention contraire. Exemple de synthèse 1 7 beta-( 2', 3' -dibromo-2' -chlorobutylidène-amino)- 3-( 1 -méthyl-1H-tétrazole-5-yl)-thiométhyl-3-céphème-4-carbo.- xylate de benzhydryle N-N H 2N- Sl.S tNJ + CH3CHBrCBrCeCHO C02CHP h2 CH3 H S. N-N CH CHBrCBrCe CH= NII IlT ?. N oeCHP h2 CH 3 A une solution de 4,95 g (10,0 mmoles) de 7 bêta- amino-3-( 1 -méthyl-1 H-tétrazole-5-yl)-thiométhyl-3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle dans 70 ml de chlorure de méthylène on ajoute en refroidissant à la glace une solution de 2,64 g (10 mmoles) de 2,3dibromo-2-chlorobutanal (cf. F. D. Chattaway, H. Irring and G. H. Outhwaite, J. Chem. Soc., 993, (1933)) dans 5 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange pendant 1 heure. On refroidit le mélange de réaction à -200C, on ajoute 7 ml de N,N-diméthylaniline puis, goutte à goutte, 0,8 ml (11 mmoles) de chlorure de thionyle. Après agitation pendant 1 heure sous refroidissement à la glace, on coule le mélange de réaction dans l'eau glacée et après agitation on sépare la couche de chlorure de méthylène. On extrait la couche aqueuse par 30 ml de chlorure de méthy- lène, on combine l'extrait avec la couche de chlorure de méthylène séparée auparavant et on lave les couches organi- ques combinées successivement par un mélange de 30 ml de solution saturée de bisulfate de potassium et 30 g de glace à trois reprises, 30 ml d'eau glacée puis un mélange de 30 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 30 g de 2503 71 glace. Après séchage sur sulfate de magnésium anhydre, on concentre immédiatement le mélange sous vide; on obtient en résidu une mousse. On fait cristalliser cette mousse par addition de 20 ml d'acétate d'éthyle refroidi à la glace, on filtre la substance cristallisée et on la sèche sous vide; rendement: 5,19 g (70 %) du composé recherché. Ce composé se décompose peu à peu (coloration) à 7500 et au-dessus. Spectre infrarouge (méthode au comprimé de KBr) -1 cm: 1782, 1716. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CODCl3), 6 ppm: 2705 (3H, d, J=7Hz), 3i65 (2H,s large), 3177 (3H, s), 4X13 (1H, d, J=14Hz), 4441 (1H, d, J=14Hz), 416 419 (1H', m), ;05 (1H, d, J=5Hz), - 5,36 (1H, dd, J=5Hz, 2Hz), 6t82 (1H, s), 7,1 7,5 (0lH,s large), 8,03 + 8,09 (1H, d + d, J=2Hz). Exemple de synthèse 2 7 bêta-(2'-, 3 '-dibromo-2' -chlorobutylidène-amino)-3- acétoxyméthyvl-3-céDhème-4-carboxvlate de tert-butyvle. s HmN N/ OCOCH3 + CH: CHBrCCeBrCHO C02 t-Bu s - CH3CHBrCCeBrCH=N]. x1OCOC J^-,,,OCCH, C02 t -Bu 2503 711 A une solution de 1,642 g (5,000 mmoles) de bgta-amino-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylate de tert- butyle dans 35 ml de chlorure de méthylène on ajoute en refroidissant à la glace une solution de 1,642 g (5,000 mmoles) de 2,3-dibromo-2chlorobutanal dans 3 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange de réaction pendant 1 heure. On le refroidit à -20 C, on ajoute 3,5 ml de N,N-diméthylaniline puis goutte à goutte 0,4 ml (5,5 mmoles) de chlorure de thionyle. Après agitation pendant 1 heure sous refroidissement à la glace, on coule le mélange de réaction dans 30 ml d'eau glacée et après agitation, on sépare la couche de chlorure de méthylène. On extrait la couche aqueuse par 20 ml de chlorure de méthylène et on combine l'extrait avec la couche de chlorure de méthylène séparée auparavant. On lave les couches organiques combinées successivement par 20 ml d'une solution aqueuse saturée de bisulfate de potassium (3 fois) en refroidissant à la glace, 20 mli d'eau glacée et 20 ml d'une solution aqueu- se saturée de bicarbonate de sodium en refroidissant à la glace. Après séchage sur sulfate de magnésium anhydre, on concentre le mélange sous vide. On ajoute au résidu 30 ml d'éther, on agite soigneusement et on filtre les insolubles. On concentre le filtrat sous vide à nouveau, on lave le résidu à trois reprises par 30 ml de n-hexane et on sèche sous vide; on obtient 2,73 g (95%) du composé recherché à l'état de mousse brun-pAle. IR (méthode au comprimé de KBr) cm-1: 1780, 1738, 1720. '3 71 RMN- (CDCZ3) 6 ppm: 1,56 (9H, s), 2,01 (3H, d, J=6Hz), 2,03 (3H, s), 3,31 (1H, d, J=18Hz), 3153 (1H, d, J=18Hz), 4Y76 (1H, d, J=14Hz), 4t65 5,00 (1H, m), 15 (1H, d, J=14Hz), 5718 (1H, d, J=5Hz), ,50 (1H, dd, J=5Hz, 2Hz), 8,15 + 8,20 (1H, d + d, J=2Hz). Exemple de synthèse 3 7-bgta-( 2',2' 3' -tribromopropylidène-amino)-3-1-méthyl-1H- tétrazole-5-yl)-thiométhyl-3-cépheme-4-carboxylate de benztydryle. N N H2N T si N + BrCH2CBr2 CHO N N-N --)BrCUeCBr2CH=N C02CHPh2 bH3 A une solution de 2,473 g (5,000 mmoles) de 7 bgta-amino-3-(1 -méthyl-1 H-tétrazole-5-yl)-thiométhyl-3- céphème-4-carboxylate de benzhydryle dans 35 ml de chlorure de méthylène on ajoute en refroidissant à la glace une solution de 1,474 g (5,000 mmoles) de 2,2,3-tribromopropanal dans 5 ml de chlorure de méthylène et on agite le rmélange pendant 20 mn. On le refroidit à -20 0, on ajoute 3, 5 ml de N,N-diméthylaniline puis goutte à goutte 0,5 ml (6,9 mmole) de chlorure de thionyle. Après agitation pendant 2 heures sous refroidissement à la glace, on coule le mélange de réaction dans un mélange de 100 ml d'une solution aqueuse 2503 711 saturée de bisulfate de potassium et 100 g de glace puis on extrait à deux reprises par 400 ml de chlorure de méthylène. On lave la couche de méthylène successivement par 200 ml d'une solution aqueuse saturée de bisulfate de potassium refroidie à la glace puis 200 ml d'eau glacée. On sèche ensuite la couche organique sur sulfate de magnésium anhydre. On distille le solvant sous vide et on fait cristalliser le résidu par addition de 20 ml d'acétate d'éthyle. On filtre la substance cristallisée. on lave avec une petite quantité de chlorure de méthylène refroidi à la glace et on sèche sous vide; on obtient 2,720 g (71%) du composé recherché à l'état de cristaux jaunes pales. Ce produit se décompose peu à peu (coloration) à 900C et au-dessus. IR (méthode au comprimé de EBr) cm-1: 1780, 1718 RMN 32 (2H, s), 4,43 (1H, d, J=14Hz), 511l (1H, d, J=5Hz), 5,42 (1H, dd, J=5Hz, 2Hz), 6,92 (1H, s), 7;33 (10H, s large), 8124 (1H, d, J=2Hz). Exemple de synthèse 4 7 b-ta-(2',2',3-tribromo-3'-phénylpropylidène-amino)-3- (1-méthyl-1 H-tétrazole-5-yl)-thiométhyl-3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle. N-N H2N N + PhCHBrCBr2CHO AN N N O CO2CHPh2 CH3 > PhCHBrCBCH=S N- N I - PhCHBrCBr2CH NF NI 2503 71 A une solution de 4,001 g (8,09 mmoles) de 7 b8ta- amino-3-(1 -méthyl-1H-tétrazole-5-yl)-thiométhyl-3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle dans 70 ml de chlorure de méthylène on ajoute une solution dans le chlorure de méthylène de 3,00 g (8,09 mmoles) de 2,2, 3-tribromo-3-phénylpropanal brut qui a été préparée par réaction de l'aldéhyde alpha-bromocinnanique avec une quantité équimoléculaire de brome dans le tétra- chlorure de carbone à une température de O à 5c00 en 3 jours sous refroidissement à la glace. On refroidit le mélange de réaction à -200C, on ajoute 6,5 ml de N,N-diméthylaniline puis goutte à goutte 0,7 ml de chlorure de thionyle. Après agitation pendant 30 mn à 0 0, on lave le mélange de réaction successivement par 40 ml d'eau glacée, 40 ml, à deux reprises, d'une solution aqueuse saturée de bisulfate de potassium refroidie à la glace, et 40 ml d'eau glacée. On sèche la solution de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre à sec sous vide; on obtient 7,02 g d'une mousse brune. On sépare 2 g de cette substance par chromatographie sur une colonne de gel de silice (200 g de gel de silice; solvant de développement benzène/acétate d'éthyle, 10: 1). On concentre les fractions combinées présentant une valeur de Rf de 0,65 (benzène/ acétate d'éthyle, 4: 1) à sec et on fait cristalliser par addition de 10 ml d'éther. On filtre la substance cristal- lisée et on la sèche sous vide; on obtient 0,643 g (33%) du composé recherché à l'état de cristaux blancs. Ce produit se décompose (coloration) au-dessus de 9500. IR (méthode au comprimé de KBr) cm-1: 1790, 1721. RMN (CDCL3) 6 ppm: 3,57 (2H,s large), 3,64 (3H, s), 4,10 (1H, d, J=14Hz), 4, 31 (1H, d, J=14Hz), 4,98 (1H, d, J=5Hz), ,29 (1H, dd, J=5Hz, 2Hz), ,55 + 5,58 (1H, s + s), 6,80 (1H, s), 7,0 - 7;6 (15H, m), 8,03 + 8;11 (IH, d + d, J = 2Hz). J3 711 Exemple de synthèse 5 7-bêta-( 2 ', 2 ',3' -trichlorobutylidène-amino) -3-( 1 -méthyl-1H- tétrazole-5-yl)-thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de benzhydr.yle. S N -N H2N Il0 + CO2CHPh2 CH3 CHsCHCeCCú2CHO S N-N o0 rÂ TGHCgCC92CHN = 7 bgta-ami n o-3-( 1-méthyl-1H-tétrazole-5-yl)-thiométhyl-3- * céphème-4-carboxylate de benzhydryle dans 70 ml de chlorure de méthylène on ajoute en refroidissant à la glace une solution de 1,755 g (10,000 mmoles) de butylchloral (2,2,3- trichlorobutanal) dans 5 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 15 g de tamis moléculaire 53A. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendans 2 heures. On laisse ensuite revenir à température ambiante et on filtre. On concentre le filtrat sous vide; on obtient 5,41 g (83%) du composé recherché à l'état de mousse brun pale. RMN (CDCZ3) 6 ppm: 1,77 3,69 4 -20 t 4,45 ,13 ,42 6,92 (3H, d, J=6Hzl (2H, s large), 3!80 (3H, s), (1H, d, J=14Hz), (1H, d, J=14Hz), - 5t,00 (1H, m) , (1H, d, J=5Hz), (1H, dd, J=5Hz, 2Hz), (1H, s), 7,31 (10H, s larae), + 8/22 (1H, d + d, J=2Hz). e3 71 Exemple de synthèse 6 7-bgta-(2' 2, 3 '-trichlorobutylidène-amino)-3-méthyl-3- céphème-4-carboxvlate de tert-butyle. H2N - oH3 + CH3CHCeCCe2CHO CO2t -Bu A CH3CHCeCC2cH=N CH C02t -Bu A une solution de 1,35 g (5,00 mmoles) de 7 bêta- amino-3-méthyl-3-céphème-4-carboxylate de tert-butyle dans 30 ml de chlorure de méthylène on ajoute goutte à goutte en refroidissant à la glace 0,63 ml (5,0 mmoles) de butyl- chloral (2,2,3-trichlorobutanal). On agite le mélange de réaction à température ambiante pendant 10 mn, on refroidit à -20oC, on ajoute 3 ml de N,N-diméthylaniline puis goutte à goutte 0,5 ml de chlorure de thionyle. Après agitation pendant 1,5 heures sous refroidissement à la glace, on coule le mélange de réaction dans 40 ml d'eau glacée, on extrait à deux reprises par 30 ml de chlorure de méthylène. On lave la couche organique successivement avec 30 ml (deux fois) d'une solution aqueuse saturée de bisulfate de potassium refroidi à la glace, 30 ml d'eau glacée, 30 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium refroidi à la glace et 30 ml d'eau glacée puis on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On distille le solvant sous vide; on obtient 2,13 g (100%) du composé recherché à l'état de mousse jaune pAle. IR (méthode au comprimé de KBr) cm-1: 1771, 1710. 2503 711 RMN (CDCZ3) 6 ppm: 1,52 (9H, s), 1J81 (3H, d, J=6Hz), 2, 108 (3H, s), 3, 19 (1H, d, J=18Hz) r 350 (1H, d, J=18Hz), 4,4 4,9 (1H, m), ,15 (1H, d, J=5Hz), ,42 (1H, dd, J=5Hz, 2Hz), 8,15 + 8,17 (1Ht, d + d, J=2Hz). Exemple 1 7 bgta-(2' -chloro-2' -buténylidène-amino)-7 alpha-méthoxy-3- (1 -méthyl-I H-tétrazole-5-yl)-thiométhyl-3-céphème-4-carboxy- late de benzhydrivyle. CH3CHBr CBrCCH- N- C-H COzCHPh2 CH3 9CH3 i N-N ----> CH3CH=CCúCH=N _ JLN3N COC2 CPh2CH3 A 0,370 g (0,500 mmoles) de 7 bgta-(2',3'-dibromo- 2'-chlorobutylidène-amino)-3-(1-méthyl-lH-tétrazole-5-yl)- thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle et 0,572 g (1,500 mmoles) de borax (Na2B407, 10H20) on ajoute un emélange de 10 ml d'acétonitrile et 5 ml de méthanol en refroidissant à la glace et on agite le mélange sous refroidissement à la glace pendant 4 heures. On ajoute ensuite le mélange de réaction à 30 ml d'une saumure saturée en refroidissant à la glace et on extrait le mélange par 20 ml d'acétate d'éthyle à deux reprises. On lave la couche organique par 30 ml de saumure saturée et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Après concentration sous vide, on sépare le résidu 2593 7' et on le purifie par chromatographie sur couche mince de gel de silice; rendement: 0,230 g (75%) du composé recherché à l'état de cristaux jaune pAle. Valeur de Rf = 0,65 (benzène/acétate d'éthyle, 5.:1). Le produit fond à 103,5 - 104,500. IR (méthode au comprimé de EBr) cm1: 1775, 1721, 1630. RrIN (CDCL3) 6 ppm: 1,95 (1H, d, J=6Hz)., 3,46 (3H, s), 3,55 (2H, s large) , 3.67 (3H, s), ' 4 09 (1H, d, J=14Hz), 4,36 (1H, d, J=14Hz), 4,97 (1H, s) , 6,41 (1H, q, J=6Hz), 6,79 (1H, s), 7705 7150 (10H, m), 8,03 (1H, s). Spectre de masse (FD) m/e: 610 (M+). Exemple 2 7 buta-(2' -chloro-2'-buténylidène-amino)-7 alpha-méthoxy-3- acétoxvméthvl-3-céphème-4-carboxyvlate de tert-butyle. CH3CHBrCBrCOCH =ACOCH OCOCH3 02t -Bu > CH3C=CCCH=NC ONC COCH3 __-,CO2 t-Bu A 200 mg (0,348 mmole) de 7 bgta-(2',3'-dibromo- 2-chlorobutylidène-amino)-3-acétoxyméthyl-3-céphème-4- carboxylate de tert-butyle et 0,398 g (1,044 mmole) de borax (Na2B407, 10H20) on ajoute un mélange de 3 ml de chlorure de méthylène et 3 ml de méthanol et on agite à température ambiante pendant 1,5 heures. On concentre le mélange de réaction à volume final d'1 ml, on ajoute 20 ml de chlorure C3 711 de méthylène et on filtre les insolubles. On concentre le filtrat et on sépare le résidu par chromatographie sur couche mince de gel de silice; rendement: 106 mg (68%) du composé recherché à l'état de mousse jaune pAle. Valeur de Rf = 0,6 (benzène/acétate d'éthyle, 17: 3). IR (méthode au comprimé de KBr) cm1: 1780, 1738, 1720, 1632. RMIS (CDC.3) 6 ppm: 1,53 (9H, s), 2,01 (3H, d, J=6Hz), 2,03 (3H, s), 3,25 (1H, d, J=18Hz), 3,55 (1H, d, J=18Hz), 3154 (3H, s), 4w76 (1H, d, J=14Hz), - 5102 (1H, d, J=14Hz), 5,04 (1H, s), 6159 (1H, q, J=6Hz), 8,17 (1H, s). SM (FD) m/e: 444 (M) 1-xemple 3 __ _ _ _ 7 bfta-(2' -bromoallylidène-amino)-7 alpha-méthoxy-3-( 1 - méthyl-1H-tétrazole-5-yl) -thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de 1,enzhydryle. C02CHPh2 CH3 OCH3 -S N-N 3 > HC= C Br-CH= ' i ---r - s-I A une solution de 0,386 g (0,500 mmole) de 7 bêta- (2',2',3'-tribromopropylidène-amino)-3-(1-méthyl-1H-tétra- zole-5-yl)-thiométhyl-5-cphème-4-carboxylate de benzhydryle dans 10 ml de tétrahydrofuranne on ajoute goutte à goutte à -78o0 une solution méthanolique de 1,5 mmole de méthylate de lithium préparée à partir de 0, 010 g de lithium et 3 ml de méthanol. Après agitation à -78 C pendant 15 mn, on ajoute C32 71 au mélange de réaction 0,3 ml d'acide acétique et on le coule dans un mélange de 20 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 20 g de glace puis on extrait à deux reprises par 30 ml de chlorure de méthylène. On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium anhydre, on concentre sous vide et on sépare le résidu qu'on purifie par chromatographie sur une couche mince de gel de silice; on obtient 0,164 g (51%) du composé recherché à l'état de mousse jaune pale. Valeur de Rf = 0,65 (benzène/acétate d'éthyle, 4:1). RMN (CDCL3) 6 ppm: 3t48 (3H, s), 3,53 (2H, s large) 4,13 (1H, d, J=14Hz), 4,41 (1H, d, J=14Hz), 5,00 (1H, s), 6,32 (1H, d, J=2Hz), 6,38 (1H, d, J=2Hz), 6,80 (1H, s), 7,05 - 7,50 (10H, m), 7;94 (1H, s). Exemple 4 7 b8ta-(2' -bromocinnamylidène-amino)-7 alpha-méthoxy-3-( 1 - méthyl-1 H-tétrazole-5-yl)-thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle. s N-N PhCHBrCBr2CH = NX S CO2CPh2 OCH3 s N-N - > PhCH=CBrCH=N N-N C02CHPh2 CH3 A un mélange de 0,400 g (0,472 mmole) de 7 bêta- C3 7 11 (2' 2, 3 '-tribromo-3'-phénylpropylidène-amnino-3-( 1 -méthyl-1H- tétrazole-5-yl)-thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de benz- hydryle et 0,540 g (1,416 mmoles) de borax (Na2B407,10H20) on ajoute un mélange de 5 ml de méthanol et 5 ml de chlorure de méthylène et on agite à température ambiante pendant 30 mn. On agite le mélange de réaction avec 10 ml de chlorure de méthylène et on filtre les insolubles. On concentre la solu- tion chlorométhylénique et on sépare le résidu qu'on purifie par chromatographie sur une couche mince de gel de silice; rendement: 0,241 g (71% du composé recherché à l'état de mousse jaune pale. Valeur de Rf = 0,65 (benzène/acétate d'éthyle, 4: 1). IR (méthode au comprimé de KBr) cm 1: 1780, 1721, 1620, 1602. RMN (CDCZ3) 6 ppm: 3,51 (3H, s), 3159 (2H, s large), 3,68 (3H, s), 4,16 (1H, d, J=14Hz), 4,36 (1H, d, J=14Hz), 5,02 (1H, s), 6,81 (1H, s), 6,95 7,80 (16H, m), 8,11 (1H, s). Exemple 5 7 btta-(2' -chloro-2' -buténylidène-amino)-7 alpha-méthoxy-3- (1-méthyl-1 H-tétrazole-5-yl)-thiométhyl-3-céphème-4- carbox.vlate de benzhydryle. CH3CHC CCCC2 CH= H=N N G3 C02CHPh2 OCH3 > CH3CH=CCHCH=.N C02CHPh2 CH3 A une solution de 0,326 g (0,500 mmole) de 7 bCta- (2', 2',3' -trichlorobutylidène-amino)-3-( 1 -méthyl-1H-tétra- C3 7' zole-5-yl)-thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle dans 10 ml de tétrahydrofuranne on ajoute à -78 C une solution méthanolique de 0,5 mmnole de méthylate de lithium préparée à partir de 0,003 g de lithium et 3 ml de méthanol et on agite le mélange pendant 10 mn puis on ajoute 0,08 ml d'acide acé- tique. On ajoute le mélange de réaction à 20 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium en refroidissant à la glace et on extrait le mélange à deux reprises par 20 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique par 20 ml d'une saumure saturée puis on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Après concentration sous vide, on sépare le résidu et on purifie par chromatographie sur colonne comme décrit dans l'exemple 2; on obtient le composé recherché dont le point de fusion et les spectres sont en accord avec ceux obtenus dans l'exemple 2. Exemple 6 7 bgta-(2' -chloro-2 ' -buténylidène-amino)-7 alpha-méthoxy-3- méthyl-3-céphème-4-carboxylate de tert-butvle. CH3CHCeCCe2CH=N N -- tCH3 C02 t-Bu _OCH3 =CC CH=N -S) "CH3 CH3 CO2t -Bu A une solution de 200 mg (0,470 mmole) de 7 b8ta- (2',2',3 '-tri-chlorobutylidène-amino)-3-méthyl-3-céphème-4- carboxylate de tert-butyle dans 5 ml de tétrahydrofuranne on ajoute à 78oC une solution méthanolique de 1,4 mmoles de méthylate de lithium préparée à partir de 0,01 g de lithium et 3 ml de méthanol et on agite le mélange à -500C pendant 30 mn. On ajoute au mélange de réaction 0,2 ml d'acide 2503 711 acétique et on laisse la température revenir à 0OC. On ajoute le mélange de réaction à 20 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium refroidie à la glace et on extrait le mélange à deux reprises par 20 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec 20 ml de saumure saturée puis on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Après concentration sous vide, on sépare le résidu par chromatographie sur couche mince de gel de silice; rendement: 129 mg (71%) du composé recherché à l'état de mousse jaune pile. Valeur de Rf = 0,70 (benzène/acétate d'éthyle, 10: 1). IR (méthode au comprimé de EBr) cm 1: 1770, 1710, 1630. RUN (CDCL3) 6 ppm: 1/53 (9H, s), 2,06 (3H, d, J=6Hz), 2,09 (3H, s), 3,17 (1H, d, J=18Hz), 3,47 (1H, d, J=18Hz), 3,60 (3H, s), ,06 (1H, s), 6,60 (1H, q, J=6Hz), 8; 20 (1H, s). Exemple de synthèse 7 7 bfa-(bromoacétylamino)-7 alpha-méthoxy-3-(1-méthyl-lH- tétrazole-5-yl)-thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle. OCH, -Q N CHACH=CCeCH= iNlN CO2CHPh2 CH3 OCH3 H - _C0CPS N-N > H2C N CO2CflPh2 CH, -5C3 71 OCH3 -s N-N B r CHI2CO I- S N C02 CEPh2 (1) A une solution de 0,200 g (0, 327 mmole) de 7 bêta-(2 'chloro-2' -buténylidène-amino)-7 alpha-méthoxy-3- (1-méthyl-1 H-tétrazole-5-yle)-thiométhyl-3-céphème-4-carboxy- late de benzhydryle dans 7 ml d'acétate d'éthyle on ajoute une solution d'hydrazide du chlorure de (carboxyméthyl)- triméthyl-ammonium (en abrégé ci-après "réactif T de Girard") et 0,19 ml d'acide acétique dans 10 ml de méthanol et on agite le mélange en refroidissant à la glace pendant 4,5 heu- res. On ajoute au mélange de réaction un mélange de 20 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et 20 g de glace et on extrait le mélange à deux reprises par 20 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique à deux reprises avec ml d'eau glacée et on sèche sur sulfate de magnésium anhydfe; on obtient une solution du 7 bgta-amino-7 alpha- méthoxy-3-( 1 -méthyl-1H-tétrazole-5-yl)-thiométhyl-3-céphème- 4-carboxylate de benzhydryle dans l'acétate d'éthyle. (2) On concentre la solution dans l'acétate d'éthyle obtenue en (1) cidessus sous vide jusqu'à volume final de 10 ml, on ajoute 30 ml d'acétate d'éthyle et on concentre à nouveau sous vide jusqu'à volume final de 5 ml. A la solution concentrée on ajoute à -20 C 0,070 ml (0,55 mmole) de N,Ndiméthylaniline puis 0,050 ml (0,55 mmole) de bromure de bromacétyle. On agite le mélange de réaction en refroidissant à la glace pendant 10 mn puis après addition de 30 ml d'eau glacée, on extrait par 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle successivement par 20 ml (trois fois) d'une solution aqueuse saturée de bisulfate de potas- sium refroidie à la glace, 20 ml d'eau glacée et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium refroidie à 2503 7 1 la glace, et finalement une saumure saturée, puis on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Après élimination du solvant sous vide, on sépare le résidu et on le purifie par chromatographie sur une couche mince de gel de silice; rendement: 0,135 g (64%) du composé recherché à l'état de cristaux blancs. Ie point de fusion, le spectre IR et le spectre de RMN concordent bien avec ceux indiqués dans la littérature technique (demande de brevet japonais publiée sous le no 30 196/1979). Exemple de synthèse 8 7 bgta-(bromoacétylamino)-7 alpha-méthoxy-3-acétoxyméthyl-3- céphème-4-carboxylate de tert-but.yle. OQCH3 CH3 CH CCeCH= N - S CO2t-Bu OCH3 OCH3 H2N BrCH2CONr -OH 0COCH3 COCH3 - C02 t -BuO CO2t -Bu (1) A une solution de 100 mg (0,225 mmole) de 7 bgta-(2'-chloro-2 ' -buténylidène-amino)-7 alpha-méthoxy-3- acétoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylate de tert-butyle dans 4 ml d'acétate d'éthyle on ajoute une solution de 113 mg (0,675 mmole) de réactif T de Girard et 0,13 ml d'acide acétique dans 4 ml de méthanol et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures. On ajoute le mélange de réaction à 20 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium refroidie à la glace et on extrait le mélange à deux reprises par 20 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique à deux reprises par 20 ml d'eau glacée et on sèche sur sulfate de magnésium; on obtient une solution du 7 b9ta-amino-7 alpha-méthoxy-3-acétoxyméthyl-3- 2503 7' céphème-4-carboxylate de tert-butyle dans l'acétate d'éthyle. (2) On soumet la solution de l'aminoester dans l'acétate d'éthyle obtenue en (1) ci-dessus à bromacétylation comme décrit dans l'exemple de synthèse 7-(2); on obtient 54 mg (50%) du composé recherché à l'état de mousse blanche. Ir (méthode au comprimé de XBr) cm 1: 3300, 1780, 1722. RMN (CDCZ3) 6 ppm: 1154 (9H, s), 2,03 (3H, s), 3,22 (1H, d, J=18Hz), 3,43 (1H, d, J=18Hz), 3,,52 (3H, s), 3 86- (2H, s), 4,71 (1H, d, J=14Hz), 4,90 (1H, d, J=14Hz), 4,98 (1H, s), 7,15 (1H, s large). Exemple de synthèse 9 7 bêta-(2', 3' -dibromo-2' -éthylbutylidène-amino)-3-( 1 -méthyl- 1H-tétrazole-5-yl)-thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle. 0N N H?.N S il O> N i S -N'N + CHICHBrCBrCHO OII C2H C02CHPh2 CH3 CH3CHBBrCBrCH=N S N-N C2H5 NN S{N O I CO2CHPhz CH3 A une solution de 2,47 g (5,00 mmoles) de 7 b9ta- amino-3-(1 -méthyl-1 H-tétrazole-5-yl)-thiométhyl-3-céphème- 4-carbozylate de benzhydryle dans 35 ml de chlorure de méthylène on ajoute en refroidissant à la glace une solution de 1,42 g (5,50 mmoles) de 2,3-dibromo-2-éthylbutanal dans ml de chlorure de méthylène puis on ajoute du sulfate de magnésium anhydre. On agite le mélange à température ambiante pendant 4 heures. On filtre le mélange de réaction, on concentre le filtrat sous vide et, après addition de 20 ml C3 711 de benzène et agitation soignée, on filtre les insolubles. On concentre le filtrat à sec sous vide et on transforme le résidu en un produit poudreux par addition de 10 ml d'éther. On filtre la poudre et on la sèche sous vide; rendement: 3,12 g (85%) du composé recherché à ltétat de poudre brun pale. IR (méthode au comprimé de KBr) cm-1: 1780, 1718. RMN (CDCZ3) 6 ppm: 1,03 (3H, t, J=7Hz), 2,83 + 2,89 (3H, d + d, J=6Hz), 2O 2/5 (2H, m), 4,65 (2H, s large;, 3,79 (3H, s), 4,14 (1H, d, J=i4Hz), 4, 43 (1H, d, J=14Hz), 4/3 4,7 (1H, m), 4,96 (1H, d, J=5Hz), 5,1 - 5,3 (1H, m), 6,80 (1H, s), 7,30 (10H, s large), 8105 - 8)25 (1H, m). Exemple 7 7 bgta-(2' -éthyl-2' -buténylidène-amino)-7 alpha-méthoxy-3- (1-méthyl-1lH-tétrazole-5-yl)-thiométhyl-3-céphème-4- carboxylate de benzh.ydryle. CH3CHBrCBrCH=N N-N C25OCH OCH3 N-N - N N - CH3CH=C-CH = N S I C2Hs ov N N CO2CHPh2 CH3 A un mélange de 0,367 g (0,500 mmole) de 7 bêta- (2',3'-dibromo-2'-éthylbutylidène-amino)-3-(1-méthyl-1X- tétrazole-5-yl)-thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de benz- - 3 71 hydryle et 0,572 g (1,500 mmoles) de borax (Na2B407,10H20) on ajoute en refroidissant à la glace un mélange de 5 ml de méthanol et 10 ml d'acétonitrile et on agite le mélange en refroidissant à la glace pendant 2 heures puis à température ambiante pendant encore 1 heure. On ajoute le mélange de réaction à 30 ml d'une saumure saturée en refroidissant à la glace puis on extrait le mélange à deux reprises par 20 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique par 20 ml de saumure refroidie à la glace et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Après concentration sous vide, on sépare le résidu par chromatographie sur couche mince de gel de silice; rendement: 0,071 g (23%) du composé recherché à l'état de mousse jaune pâle. Valeur de Rf = 0,60 (benzène/acétate d'éthyle, 5: 1). IR (méthode au comprimé de KBr) cm-1: 1775, 1720, 1615. RuIN (CDCZ3) 6 ppm: 1,00 (3H, t, J=7Hz), I 81 (3H, d, J=7Hz), 2,31 (2H, q, J=7Hz), 3, 43 (3H, s), 3,52 (2H, 's largq, 3,69 (3H, s), 4110 (1H, d, J=14Hz), 4,30 (1H, d, J=14Hz), 4,91 (1H, s), 6101 (1H, q, J=7Hz), 6,78 (1H, s), 710 - 7,5 (10H, m), 7,90 (1H, s). Exemple de synthèse 10 7 bêta-(2',2',3'-trichloro-3'-phénylpropylidène-amino)-3- (1-méthyl-1lH-tétrazole-5-yl)-thiométhyl-3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle. s N-N HeN[ i Il ON S t, N + PhCHCtCCt2CHO o0Hh N C02CHPh2 CI-H3 C3 71 NsN PhCHCZCC/2CH=N11]]. 5.. CO2CHPh 2 CH3 A une solution de 0,989 g (2,000 mmoles) de 7 beta- amino-3-( 1 -méthyl-1 H-tétrazole-5-yl)-thiométhyl-3-céphème-4- carboxylate de benzhydryle dans 25 ml de chlorure de méthylène, on ajoute une solution de 0,570 g (2,400 mmoles) de 2,2,3-trichloro-3-phénylpropanal (préparé avec un rende- ment quantitatif par réaction de l'aldéhyde alpha-chlorocin- namique avec un excès de brome dans le chlorure de méthylène) dans 5 ml de chlorure de méthylène et on distille 15 ml du solvant en 2 heures avec chauffage sous agitation. Au mélange de réaction, on ajoute 15 ml de chlorure de méthylène et on distille à nouveau 10 ml du solvant en 2 heures à chaud sous agitation. On ajoute encore 10 ml de chlorure de méthylène au mélange de réaction et on distille 10 ml du solvant en 1 heure à chaud sous agitation. On concentre le mélange de réaction sous vide et on sépare le résidu par chromatographie sur colonne flash de Wakogel C300 (100 g) (solvant de développe- ment: benzène/acétate d'éthyle, 10:1). On concentre les fractions combinées à valeur de Rf 0,65 (benzène/acétate d'éthyle, 4: 1) à sec sous vide; rendement: 1,200 g (84%) du composé recherché à l'état de mousse incolore. IR (méthode au comprimé de XBr) cm-1: 1780, 1720. RIS (CDCL3) 8 ppm: 3t59 (2H, s large, 3t68 (3H, s), 350 4,09 (1H, d, J=14Hz), 4135 (1H, d, J=14Hz), 4196 (1H, d, J=5Hz), 5,2 - 5>5 (2H, m), 6, 77 (1H, s), 7;0 - 7f5 (10H, m), 7 99 + 8,07 (1H, d, J=2Hz, + d, J=2Hz). 2503 7 Exemple 8 7 bgta-(2' -chlorocinnamylidène-amifno)-7 alpha-mèthoxy-3- (1 -méthoxy-1H-tétrazole-5-yl) -thiométhyl-3-céphème-4-carb oxy - late de benzhydryle. PhCHCLCCt2CH-N S N-N 3ZkN N1 C02CHPh2 C-I3 0CH3 N-N S -PhCH CCZ-CH N0 S-l N = N! N 0 I ' C02CHPh2 C0I3 A un mélange de 0,357 g (0,500 mmole) de 7 b9ta- (2', 2',3 ' -trichloro-3 ' -phénylpropylidène-amino) -3-( I -méthyl- 1H-tétrazole-5-yl)-thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle et 0, 572 g (1,500 mmoles) de borax (Na2B407,10H20) on ajoute un mélange de 5 ml de méthanol et 5 ml d'acétoni- trile en refroidissant à la glace et on agite pendant 3 heures toujours sous refroidissement à la glace. On ajoute le mélange de réaction à 20 mlde saumure saturée refroidie à la glace et on extrait le mélange à deux reprises par ml d'acétate d'éthyle. On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide. On sépare le résidu par chromatographie sur une colonne flash avec du Wakogel 0300 (30 g) (solvant de développement: benzène/acétate d'éthyle = 10: 1). On concentre les fractions combinées à valeur de Rf = 0,6 (benzène/acétate d'éthyle, 4: 1) à seo sous vide; rendement: 0,293 g (87%) du composé * recherché à l'état de mousse jaune p9le. IR (méthode au comprimé de KBr) cm-1: 1778, 1720, 1605. (épaulement à 1610) ^5C3 711 RMN (CDCL3) ô ppm: 3. 49 (3H, s), 3 52 (2H, s large), 3,66 (3H, s), 4t10 (1H, d, J=14Hz), 4,34 (1H, d, J=14Hz), 4,96 (1H, s), 6 80 (1H, s), 7,0 7/8 (16H, m), 8 28 (1H, s). Exemple de synthèse 11 7 bêta- ( bromacétylamino)-7 alpha-méthoxy-5-(1 -méthyl-1H- tétrazole-5 yl)-thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle. -OCH3 S N. N PhCH=CCtCH=N S _SN{ S-lN$ I CO2CHPh2 CH3 OCH3 N-N H2N jm S) S N O2CHPh2 CH3 OCH3 N-N BrCH2CON Jy s NN s-k N" O I I COzCHPh2 CH3 (1) A une solution de 0,290 g (0,431 mmole) de 7 b8ta-(2'-chloro-cinnamylidène-amino)-7 alpha-méthoxy-3- (1-méthyl-1H-tétrazole-5-yl)-thiométhyl-3-céphème-4-carboxy- late de benzhydryle dans 7 ml d'acétate d'éthyle on ajoute en refroidissant à la glace une solution de 0,361 g (2,15 mmoles) de réactif T de Girard et 0,25 ml d'acide acétique dans 14 ml de méthanol et on agite en refroidissant à la glace pendant 4. heures. On ajoute le mélange de réaction 2502 71 à 30 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium refroidie à la glace et on extrait le mélange à deux reprises par 20 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique à deux reprises par 20 ml d'eau glacée et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre; on obtient une solution du 7 béta-amino-7 alpha-méthoxy-3-l1-méthyl-lH-tétrazole-5-yl)- thiométhyl-3-céphème-4-carboxylate de benzhydryle dans l'acétate d'éthyle. (2) On soumet la solution de l'aminoester dans l'acétate d'éthyle obtenue en (1) ci-dessus à bromacétylation comme décrit dans l'exemple de synthèse 7-(2); on obtient 0,210 g (72%i) du composé recherché à l'état de cristaux blancs. Le point de fusion, le spectre infrarouge et le spectre REIN concordent bien avec ceux observés dans l'exemple de synthèse 7 comme avec ceux indiqués dans la littérature technique (demande de brevet japonais publiée sous le ne 30 196/1979). 2503 711 REVENDICATIONS 1. Dérivés de céphème répondant à la formule OCH3 R5 C =zC-CH N: S 1 y CH2R COR2 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe A-B dans lequel A représente un atome d'oxygène ou de soufre et B un groupe acyle; un groupe hétérocyclique substitué ou non contenant en tant qu'atome cyclique au moins un hétéroatome choisi dans le groupe formé par les atomes d'oxygène, les atomes d'azote et les atomes de soufre; ou un groupe carbamoyle substitué ou non; R2 représente un groupe hydroxy ou un groupe protecteur d'un groupe carboxyle; R3 et R4 identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle substitué ou non; Y repré- sente un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle substitué ou non. 2. Dérivés de céphème selonla revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un groupe acétoxy ou un groupe (1-méthyl-lH-tétrazole-5-yl)-thio. 3. Dérivés de céphème selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que Y représente un atome d'halogène. 4. Dérivés de céphème selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R2 représente un groupe tert-butyle ou benzhydryle. 5. Dérivés de céphème selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un groupe acétoxy ou (1-méthyl-1H-tétrazole-5-yl)-thio, Y représente un atome de chlore et R2 un groupe benzhydryle. 6. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un 2503 7 dérivé de céphème de formule X2 XI I4 N R-C-C-CH N R y CH2 R I R3 Y COR2 dans laquelle R1, R2, R3, R4 et Y ont les significations indiquées dans la revendication 1, et X1 et X2 identiques ou différents, représentent chacun un atome d'halogène, à l'action d'un agent fixant les acides en présence de méthanol. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'agent fixant les acides est choisi dans le groupe formé par le borax, le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, le méthylate de lithium et l'alumine.