Brevet FR2506764A1 — publié le 19821203

La présente invention concerne des dérivés d'amidoximes, leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables leur préparation et leur application en therapeutique. Des amidoximes ont déjà été décrits dans la littérature, par exemple, dans le brevet français 74 01 286 et par la Demanderesse dans son brevet français 78 11 024. Les composés de l'invention répondent à la formule dans laquelle R' est un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R est un radical indolyle, carbazolyle, indanyle, quinolyle, isoquinolyle ou tétrahydronaphtyle. Les composés de l'invention sont plus particulièrement ceux dans lesquels R est le radical indolyle-4,5 ou 7, carbazolyle-4, indanyle-5, quinolyle-2,4 ou 5, isoquinolyle-5 ou tétrahydronaphtyle-l. Les composés de l'invention dans lesquels R1 est CH3,peuvent exister sous forme de racémates ou d'énantiomères qui font partie de l'invention. Selon l'invention on peut préparer les composés (I) à partir des phénols correspondants ROH. On fait réagir un phénol ROH avec un nitrile en présence d'hydrure de sodium dans un solvant tel que le diméthylformamide, puis on fait réagir le nitrile obtenu avec du chlorhydrate d'hydroxylamine dans un solvant tel qu'un alcool, en présence d'un équilavent de base pour obtenir les composés (I). Les phanols de départ sont décrits dans la littérature. L'exemple suivant illustre l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN ont confirme la structure des composés. Dans l'exemple DMF = dimethylformamide. EXEMPLE (Indolyl-4)-oxy-2 propionamidoxime et son chlor hydrate 1. (Indolyl-4)-oxy-2 propionitrile Dans un ballon on introduit 3,7 g (0,0768 mole) d'hydrure de sodium (50%) (préalablement lavé avec de l'éther de pétrole) et 100 ml de DMF. On ajoute goutte à goutte 10 g (0,0751 mole) dthydroxy-4 indole dans du DMF. On agite une heure à la température ambiante jusqu'à cessation du dégagement gazeux. Puis on ajoute 6,72 g (0,0751 mole) de chloro-2 propionitrile dans du DMF. On chauffe à 900C durant huit heures. On évapore à sec, reprend le résidu par un mélange eau + éther, traite au noir animal et recueille la phase éthérée. On lave cette dernière avec de la soude 3N, la sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On recueille une huile qui cristallise dans du cyclohexane. On fait passer le produit sur une colonne de silice, le chloroforme servant de solvant. On recueille la fraction de tête qui contient le produit attendu. F = 95,5-960C 2. (Indolyl-4)-oxy-2 propionamidoxime et son chlorhydrate Dans un erlenmeyer on introduit 6,35 g ( 0,034 mole) du nitrile précédent et 50 ml d'alcool absolu puis 4,74 g (0,068 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine. On chauffe à la température de reflux et introduit goutte à goutte une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 1,568 g (0,068 atg) de Na dans 40 ml d'alcool absolu. On maintient le chauffage durant 10 heures. On évapore à sec, reprend par l'éther et l'eau, recueille la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On recueille un résidu huileux. On le dissout à chaud dans un mélange benzène-cyclohexane et par refroidissement on recueille un solide légèrement jaune. On le fait recristalliser dans du benzène et recueille un solide blanc qui est la base. F = 93,5-940C. Dans un erlenmeyer, on introduit 3,6 g (0,0164 mole) de base et 100 ml d'éther anhydre. On ajoute de l'éther chlorhydrique jusqu'à pH acide. On filtre le solide blanc et l'agite à reflux dans de l'avec tone. Au bout de quelques minutes la solution rosit. On refroidit puis filtre le chlorhydrate solide et le sèche. F = 182-1830C. (déc.) TABLEAU i Composé R R' F(OC) 1 base 93,5-94 1 CH3 HC1 182-183 CH3 base 179-180 3 base 202-3 (déc) 2HCl 225-7 2HC1 225-7 base 150-151 4 CH3 2HC1 196-7 i 2HC1 196-7 base 238-240 5 CH3 2HCl N 2HC1 234-5 (déc) base X CH3 base N CII 'N H TABLEAU (suite) Composé R R' p("C) Gy Cg b 7 ase 115-6 base 123-4 8 CH3 I . . N L D C j base 128-9 10 H HCl 162-4 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques. La toxicité aigüe a été déterminée chez la souris après insection intrapéritonéale. La DL 50 est de l'ordre de 50 à 200 mg/kg. L'activité antidépressive a été déterminée par le test de l'antagonisme vis-à-vis de la ptose réserpinique (Gourat C. et al.,J.Pharmacol.(Paris) 8,333-350 (1977). Les souris (mâles, CDî Charles River,France,18-22 g)reçoivent simultanément les produits à étudier ou le solvant (voie i.p.), et la réserpine (4mg/kg,voie s.c.) Soixante minutes plus tard, le degré de ptose palpébrale est estimé au moyen d'une échelle de cotation (0 à 4), pour chaque souris. A chaque dose, la moyenne de cotation et le pourcentage de variation par rapport au lot contrdle, sont calculés. Pour chaque produit, la DA 50, ou dose qui diminue de 50% le score moyen de ptose par rapport aux contrôles, est détermi- née graphiquement. La DA 50 varie de 0,5 à 10 mg/kg par voie i.p. Ces données montrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement de diverses affections, en particulier pour le traitement de diverses affections du système nerveux central et pour le traitement de la dépression. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée pour ltadministration par voie orale, parentérale, endorectale, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de gélules, de solutions buvables ou injectables, etc.. avec tout excipient approprié. La posologie quotidienne peut aller de 5 à 500 mg. Revendications 1. Dérivés d'amidoximes, répondant à la formule (I) dans laquelle R' est un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R est un radical indolyle, carbazolyle, indanyle, quinolyle, isoquinolyle ou tétrahydronaphtyle, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutique ment acceptables;et les racémates et énantiomères des composés dans lesquels R' est CH3. 2. Dérivés selon la revendication 1,dans lesquels R est le radical indolyle-4 5 ou 7, carbazolyle-4,. indanyle-5, quinolyle2, 4 ou 5, isoquinolyle-5 ou tétrahydronaphtyle-l. 3. Dérivés selon la revendication 2 dans lesquels R' est CH3 4. (Indolyl)-4-oxy-2 propionamidoxime et son chlorhydrate. 5. Procédé de préparation des composés selon la revendica tion 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un phénol ROH avec le nitrile puis on fait réagir le nitrile obtenu avec de 1 'hydroxylamine. 6. Médicament caractérisé en ce qu'il nontiert un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 7. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendica tions 1 à 4. 8. Composition pharmaceutique à activité antidépressive, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.