Brevet FR2505339A1 — publié le 19821112

La présente invention concerne de nouvelles oxacéphalosporines de formule générale et leur préparation. Le produit de formule générale (I) se présente sous forme bicycloocténe -2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane (selon la nomenclature des Chemical Abstracts), R1 est un radical protecteur facilement éliminable et a) le symbole R4 représente un radical de formule générale [dans laquelle R2 est un radical protecteur d'amino, R3 est un atome d'hydrogène, un radical protecteur, un radical alcoyle, vinyle, ou carboxyalcoyle représenté par la formule générale :: dans laquelle les radicaux R et R , qui sont identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle, ou forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone et dont la fonction acide peut être protégée], ou R4 représente un radical a-carboxyarylac étyle libre ou protégé dans lequel aryle représente phényle, p.hydroxy phényle libre ou protégé, ou thiényle-2 ou -3, et le symbole R" représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy en position 7 , ou bien b) le symbole R est un radical facilement éliminable et le 4 symbole R" est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy en 7a ou un atome d'hydrogène en 713. Il est entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus (ou qui seront cités ci-après) sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. Il est également entendu que les mélanges des isomères bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane entrent dans le cadre de la présente invention. Par ailleurs, le groupement ORO du radical de formule générale (II) peut se trouver dans l'une des positions syn ou anti, et ces isomères et leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention. La forme syn peut être représentée par la formule générale La forme anti peut être représentée par la formule générale A titre d'exemple - R1 peut être m radical protecteur d'acide choisi parmi méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, benzyle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle - R2 peut être un radical protecteur d'amino choisi parmi t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, chloracétyle, formyle ou trifluoracétyle; - lorsque R3 est un radical protecteur, il peut être choisi parmi : trityle, tétrahydropyrannyle, méthoxy-2 propyle-2, alcoyloxycarbonyle (tel que t.butoxycarbonyle) ou aryloxycarbonyle (tel que benzyloxycarbonyle) - lorsque R3 ou lorsque R4contient un radical carboxy, celui-ci peut être protégé par un radical tel que cité ci-dessus pour R1 - lorsque R4 contient un groupement hydroxy,ce dernier peut être protégé par un radical tel que défini ci-dessus lorsque R3 est un radical protecteur - lorsque R4 est un radical facilement éliminable, il peut être choisi parmi 1) benzhydryle ou trityle, 2) un radical acyle de formule générale : R5CO- (riva) dans laquelle R5 représente: a) un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 à 7 atomes de carbone, alcényle contenant 3 à 7 atomes de carbone, cyanomé-sllJle ou halogénométhyle, b) un radical phényle pouvant être jusqu'à 3 fois substitué (par des radicaux hydroxy, nitro, cyano, trifluorométhyle, alcoyle ou alcoyloxy) ou un radical thiényle-2 ou 3, c) un radical de formule générale R'5 Y CH2 (IVb) dans laquelle R'5 est un radical tel que défini en b), et Y est un atome de soufre ou d'oxygène, d) un radical arylalcoyle de formule générale R"5CH2- (IVc) dans laquelle R"5 est un radical phényle pouvant être jusqu'à 3 fois substitué (par des radicaux hydroxy, alcoyle ou alcoyloxy) ou un radical hétérocyclyle tel que thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3, 3) un radical de formule générale R6OCO- (IVd) dans laquelle R6 est un radical alcoyle ramifié non substitué, un radical alcoyle droit ou ramifié portant un ou plusieurs substituants tels que des atomes d'halogène ou les radicaux cyano, phényle ou phényle substitué (par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alcoyle, alcoyloxy, nitro ou phényle), un radical triméthylsilyl-2 éthyle, un radical vinyle ou allyle, ou un radical quinolyle, 4) un radical de formule générale dans lesquelles le reste Ar est un radical alcoyle ou phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux nitro ou alcoyle et n est égal à O ou 1, ou bien 5) le groupe R4NH-peut être remplacé par un radical diméthylaminométhylèneamino, ou par un radical de formule générale Ar'-CH=N- (IVg) dans laquelle Ar' est un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux tels que méthoxy, nitro, alcoyle ou hydroxy. Comme exemples de radicaux R4 pouvant être utilisés, on peut citer les radicaux suivants formyle, acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, phenylacétyle, phénoxyacetyle, benzoyle, t.butoxycarbonyle chloro-2 diméthyl-l, 1 éthoxycarbonyle trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle trichloro-2,2,2 dim6thyl-l,l éthoxycarbonyle cyano-2 diméthyl-l,l bthoxycarbonyle triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyle benzyloxycarbonyle p.mAthoxybenzyloxyvarbonyle dimethoxy-3,5 benzyloxycarbonyle p.nitrobenzyloxycarbonyle diphenylmé thoxycarbonyle (biphenylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle vinyloxycarbonyle allyloxycarbonyle quinolyl-8 oxycarbonyle o.nitrophinylthio p.nitrophenylthio Comme exemples de radicaux méthylèneamino définis précédemment en 5 ), on peut citer diméthylaminométhyleneamino diméthoxy-3,4 bnzylidèneamino nitro-4 benzylidèneamino Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par hydrolyse de lténamine (ou du mélange d'énamines isomères) de formule générale dans laquelle, R", R1 et R étant définis comme précédemment (étant 4 entendu que, le cas échéant, le radical carboxy contenu par R4 est protégé), le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie cis ou trans (désignée ci-après respectivement par Z ou E) et R7 et R8 qui sont identiques ou différents représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical alcoyloxy ou dialcoylamino) ou phényle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chainons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle. De préférence on hydrolyse une énamine de formule générale (V) dans laquelle R7 et R8 représentent chacun un radical méthyle. On opère généralement dans un acide organique (acide formique, acide acétique par tx-',It. > OU minerai (acide chlorhydrique, acide sulfurique par txtmple) en présence ou non d'un solvant, en milieu aqueux ou organique, à une température comprise entre -200C et la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque l'on opère en milieu organique, l'hydrolyse est réalisée par addition d'eau au mélange réactionnel, puis on Lraite éventuellement par une base minérale (par exemple bicarbonate alcalin) ou organique (par exemple amine tertiaire ou pyridine). Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, il n'est pas nécessaire que le solvant soit miscible à la phase aqueuse acide.. contact est alors réalisé par agitation vive. Parmi les solvants utilisables, peuvent astre cités les solvants chlorés, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'acAto- nitrile, le diméthylformamide, les alcools. Il n'est pas absolurent nécessaire d'avoir purifié l'intermédiaire de formule générale (V) pour mettre en oeuvre cette réaction. Lorsque l'on veut obtenir un aldéhyde de formule générale (I) dans laquelle R4 contient une fonction acide libre, il est nécessaire d'opérer b partir d'une énamine dans laquelle R1 et le groupement protecteur de la fonction acide de R4 sont différents et éliminables sélectivement. L'élimination du radical protecteur s'effectue dans les conditions décrites précédemment. Les produits de formule générale (V) peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale éventuellement préparé in aitu, [pour lequel R7 et R8 sont définis comme précédemment et Rg et R10 qui sont identiques ou différents, soit représentent des groupements de formule générale -X2 R11 (VIIa) dans laquelle X2 est un atome d'oxygène et R11 représente un radical alcoyle ou phényle, soit représentent l'un un radical de formule générale (VIIa) (dans lequel X2 représente un atome d'oxygène ou de soufre et R11 est alcoyle ou phényle), et l'autre un radical amino de formule générale dans laquelle R12 et R13 sont définis comme R7 et R8, soit encore Rg et R10 représentent chacun un radical de formule générale (VIIb)]sur un dérivé d'oxacéphalosporine de formule générale dans laquelle, R", R1 et R4 étant définis comme précédemment dans la formule générale (V), le produit se présente sous forme méthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou méthylène-3 bicyclooctane. Lorsque l'on choisit un produit de formule générale (VI) dans laquelle le radical (VIIb) est différent de -NR7R8, il est préférable de choisir un tel produit de manière que l'amine HNR12R13 soit plus volatile que HNR7R8. On opère généralement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide ou l'hexaméthylphosphorotriamide, ou dans un mélange de solvants (par exemple diméthylformamide-tétrahydrofuranne , diméthylformamide-diméthylacétamide, diméthylformamideéther ou diméthylformamide-dioxanne) à une température comprise entre 20"C et la température de reflux du mélange réactionnel. Il est entendu que lorsque R4 est un radical de formule générale (II) dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène, il est préférable que oxime soit protégée dans les conditions décrites précédemment. il est également entendu que lorsque R4 contient un substituant hydroxy, il est préférable de protéger ce dernier. La protection des radicaux s'effectue dans les conditions décrites précédemment. L'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites ci-après pour les produits de formule générale (XIV). Les produits de formule générale (VI) peuvent être préparés selon les méthodes décrites par H. 13REDERECK et coll., Chem. Ber. 101,41 (1968), Chem. Ber. 101, 3058 (1968) et Chem. Ber. 106, 3725 (1973). Les dérivés de l'oxacéphalosporine de formule générale (VIII) dans laquelle R4 représente un radical de formule générale (II) ou un radical o;-carboxyarylacétyle dont les fonctions acide sont protégées peuvent être préparés à partir des produits de formule générale dans laquelle R1 est défini comme procédemment et R" est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy en position 7aven opérant par action d'un acide de formule générale R40H (x) dans laquelle R4 est défini comme précédemment, ou d'un dérivé réactif de cet acide, dans les conditions décrites ci-après en II) pour la préparation des produits de formule générale (XII). Les oxacéphalosporines de formules générales (VIII) et (IXa) peuvent être préparées selon les méthodes décrites dans la littérature, par exemple dans les brevets belges 863 998 et 848 288, dans le brevet américain 4 108 992 ou par Y. HAMASHIMA et coll., Tet. Let. 4 943 (1979), et par C.L. BRANCH et coll., J.C.S. Perkin I, 2 268 (1979) ou à partir d'une oxacéphalosporine de formule générale dans laquelle K" est défini connue précédemment par analogie avrc les méthodes employées en chimie des céphalosporines, et décrites par exemple par S. SEKI et coll., Tet. Lett., 33, 2915 (1977), R.R. CHAUVETTE et coll., J. Org. Chem., 38 (17), 2994 (1973), J.C. SHEEHAN et coll., J. Amer. Chem. Soc. 80, 1156 (1958), E.H.FLYNN, Cephalosporins and Penicillins, Ac. Presa (1972), L. MORODER et coll., Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 357 1651 (1976), J. UGI et coll., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17 (5), 361 (1978), L. ZERVAS et coll., J. Amer. Chem. Soc., 85, 3660 (1963), J.F. FITU, J. Org. Chem., 42 (15), 2639 (1977), dans Helv. Chim. Acta, 51, 924 (1968), ou dans le brevet belge 788 885, ou - lorsque R4 est diphénylméthoxycarbonyle : par action de l1azido- formiate correspondant en milieu hydroorganique, en présence d'un bicarbonate alcalin, - lorsque R4 est quinolyl-8 oxycarbonyle ou allyloxycarbonyle par action du carbonate correspondant en milieu hydroorganique basique, - lorsque R4NE- est remplacé par nitro-4 benzylidèneamino ou diméthoxy-3,4 benzylidèneamino : selon la méthode décrite par R.A. SIRESTONE, Tetrahedron Lett., 375 (1972). Les oxacéphalosporines de formule générale (IX b) dans laquelle R" est un radical méthoxy en position 7 peuvent être obtenues par méthoxylation d'une oxacéphalosporine de formule obtenue selon la demande de brevet allemand 2 531 843. Les produits de formule générale (X) peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet belge 850 662, ou par application de la méthode décrite dans le brevet belge 877 884, lorsque R4 est un radical de formule générale (II) dans laquelle R3 est hydrogène ou alcoyle. Les produits de formule générale (X3 peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet belge 869 079 lorsque R4 est un radical de formule générale (If) dans laquelle R3 est vinyle. Les produits de formule générale (X) peuvent être préparés selon les méthodes décrites dans les brevets belges 864 810, 865 298, 876 541 et 876 542 lorsque R4 est un radical de formule générale (II) dans laquelle R3 est un substituant de formule générale (III). Les produits de formule générale (X), lorsque R4 est un radical -carboxyarylacétyle, peuvent être préparés selon les méthodes suivantes - lorsque le groupement aryle représente un groupement phényle ou p.hydroxy phényle : par application des méthodes décrites par D. IVANOV et G. VASSILEV, Compt. Rend. Acad. Bulgare Sci., 9, 3942 (1956) ou dans le brevet belge 852 912. - lorsque le gro pement aryle représente un groupement thiényle-2 : selon D. IVANOV et N. MAREKOV: Compt. Rend. Acad. Bulgare Sci., 8(11), 29 -(1955). - lorsque le groupement aryle représente un groupement thiényle-3 selon le brevet britannique 1 125 557. Les nouveaux produits de formule générale (I) sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de thiovinyl oxacéphalosporines de formule générale dans laquelle le symbole R est choisi parmi les significations 1) pyridyle-2,-3 ou -4 éventuellement N-oxydis 2) pyrimidinyle-2 3) méthyl-6 oxyde-l pyridazinyle-3 4) dioxo-5,6 tdtrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yle-3 substitué en position -4 par a) un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone ventuellement substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, formyle, b) un radical allyle, dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3 propyle-2 ou fornyl-2 hydroxy-2 éthyle, c) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone substitué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy ou acylamino (dont les portions acyles sont non substituées ou substituées par amino), alcoylsulfonylamino, uréide, alcoyluréido ou dialcoyluréido. 5) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4yle-3 substitué en position -1 ou dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 ye-3 substitué en position -2 par un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical formyle 6) alcoyl-2 dihydro-2,5 oxo-5 triazine-1,2,4 y)e-3 éventuellement substitué en position -6 par un radical alcoyle, alcoyloxy dont les portions et radicaux alcoyles contiennent 1 ou 2 atomes de carbone 7) amino-l dihydro-1,2 oxo-2 pyrimidinyle-4 8) thiadiazol-l,3,4yle-5substitué par alcoyle, dialoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle, ou 9) tAtrazolyle-5substitue en position -1 par a) un radical alcoyle olltellallL 1 ou 2 atomes de carbone éventuellement substitué par Liii radical formyle, b) ul radical ai ct > yjt contenant 2 ou 3 atonies de carbone substitué par hydroxy, acylamino, ou dialcoylamino, ou c) par un radical dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyle-2 lO)a) alcoyl-l triazol-1,2,4yle-5 éventuellement substitué en position -3 par un radical alcoyloxycarbonyle dont les radicaux alcoyle et alcoyloxy contiennent 1 ou 2 atomes de carbone, b) alcoyl-l triazol-1,3,4 yle-5, le symbole R' représente un radical de formule générale (ii) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène et R3 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, vinyle ou carboxyalcoyle de formule générale (III) dans laquelle Ra et Rb sont définis comme précédemment, ou R' représente un radical oc-carboxyarylacétyle dans lequel aryl représente phényle, p.hydroxyphényle, ou thiényle-2 ou -3 et le symbole R" est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy en 7a. I1 est entendu que le substituant en position -3 des produits de formule générale (XII) peut se présenter sous forme E ou Z. I/ Les thiovinyl-3 oxacéphalosporines de formule générale (XII) peuvent être préparées en opérant de la manière suivante A) - On fait agir un dérivé activé des acides R'14S03H ou R"14COOH, du type (R'14502)20 (a) R'14S02Hal (b) (XIII) (Rl'14C0)20 (c) R"14COHal (d) [dans lesquelles R'14 est un radical alcoyle, trifluorométhyle, trichlorométhyle ou un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro, et R"14 est défini comme R'14 ou représente un radical acylméthyle, acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alcoyloxycarbonylméthyle, alcoyloxycarbonyl-2 éthyle, ou alcoyloxyearbonyl-2 propyle et Hal représente un atome d'halogène], ou un agent d'halogénation, sur un produit de formule générale (I), ou sur un mélange de ses isomères, puis élimine éventuellement les radicaux protecteurs, pour obtenir un produit de formule générale qui se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, et dans laquelle a1) le symbole R'1 est un atome d'hydrogène ou un radical protecteur tel que défini précédemment pour R1, le symbole R4 est défini comme précédemment pour les produits de formule générale (I) en a), étant entendu que, lorsque R4 représente un radical de formule générale (II), le substituant R2 de ce radical peut être un atome d'hydrogène, et le symbole R" est défini comme précédemment en a), ou bien b1) le symbole R'1 est défini comme R précédemment, les symboles R4 et R" sont définis comme précédemment en b), et le symbole R14 est un radical de formule générale R'14S020 (Xva) R"14C0O- (XVb) dans lesquelles R'14 et R"14 sont définis comme ci-dessus, ou R14 est un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode, et dont le substituant en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z. Lorsque l'on désire mettre en oeuvre un produit de formule générale (I) dans laquelle R4 est un radical de formule générale (II) dont le reste R3 est un atome d'hydrogène, il est nécessaire de protéger préalablement l'oxime. Lorsque l'on désire mettre en oeuvre un aldéhyde de formule générale (I) dans laquelle R contient un groupement carboxy, ce radical peut être libre ou protégé si l'on fait agir un dérivé activé des acides R'1 SO H ou R"14COOH; par contre il est 14 3 14 nécessaire de le protéger préalablement si l'on fait agir un agent d'halogénation. Lorsque l'on désire mettre en oeuvre un aldéhyde dans lequel le radical fl4 est a-earboxy (p.hydroxyphényl)acétyle, il est nécessaire de protéger le radical hydroxy. La protection des radicaux s'effectue dans les conditions décrites précédemment. On opère généralement en présence d'une base tertiaire de formule générale : dans laquelle X1, Y1 et Z1 représentent des radicaux alcoyle ou phényle, ou éventuellement deux d'entre eux forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, par exemple la trléthylamine ou la NN-diméthylaniline dans un solvant organique chloré (par exemple dichiorométhane), dans un ester (acétate d'éthyle), dans un éther (par exemple dioxanne, tétrahydrofuranne), dans un amide (par exemple diméthylacétamide, diméthylformamide) dans l'acétonitrile ou la N-méthylpyrrolidone ou dans un mélange de ces solvants, ou directement dans un solvant basique comme la pyridine, ou bien lorsque 94 est autre qu'un atome d'halogène, on peut opérer en milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation (par exemple bicarbonate alcalin, soude ou potasse), à une température comprise entre -780C et la température de reflux du mélange réactionnel. Eventuellement on opère sous azote. I1 n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié le produit de formule générale (I) pour le mettre en oeuvre dans cette réaction. Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XIV) dans laquelle R14 est un atome d'halogène, l'agent d'halogénation peut être choisi parmi des dérivés halogénés du phosphore, notamment - les composés d'addition d'halogène et de triarylphosphite, ou bien - le trichlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le dichlorotriphénylphosphorane ou le catéchyltrichlorophosphorane lorsque R14 est un atome de chlore, ou - le tribromuse de phosphore, I'oxybromure de phosphore, le penta bromure de pliopli R14est un atome de brome. Le catéchyltrichloro (ou tribromo) phosphorane, qui peut être préparé in situ, peut- être obtenu selon la méthode décrite par H. GROSS et U. KARSH, J. Prakt. Chem, 29, 315 (1965). Les composés d'addition d'halogène et de triarylphosphite, qui peuvent être préparés in situ, sont décrits par H.N. RYDON et B.L. TONGE, J. Chem. Soc., 3043 (1956), par J. NICHALSKI et coll., J. Org. Chem., , 3122 (1980) ou dans le brevet belge 881 424 et peuvent être préparés selon les méthodes mentionnées dans ces documents. La préparation des dérivés halogénés de formule géné raie (xiv) s'effectue en milieu anhydre. Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale(XIV), dans laquelle R14 est un atome de chlore ou de brome, selon les conditions opératoires on peut isoler l'intermédiaire dihalogéné de formule générale [dans laquelle R", R4 et R1 sont définis comme pour le produit de formule générale (I) utilisé et R14 est défini comme ci-dessus, le produit présentant la même isomérie que le produit de formule générale (XIV)] qui est ensuite déhydrohalogéné. Lorsque l'on veut isoler l'intermédiaire dihalogéné, on opère par action d'un agent d'halogénation, dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (par exemple dichlorométhane, chloroforme, tétrachlorure de carbone, dichloro-1,2 éthane), un éther (par exemple éther éthylique, oxyde de propylène, tétrahydro furanne, dioxanne), un amide (par exemple diméthylacétamide, diméthylpropionamide, diméthylformamide, N-acétylmopholine, N-acétylpipéridine, N-méthylpyrrolidone)ou un mélange de ces solvants, à une température un peu moins élevée que pour fréparer le dérivé halogénovinylecorrespondant, c'est-à-dire comprise entre -78 et 30 C. I1 est également possible d'opérer en présence d'une base telle que la pyridine dans un solvant cité ci-dessus, à une température comprise entre -78 et OOC. La déhydrohalogénation s'effectue en présence d'une base tertiaire telle que définie prEcédemment, d'une amine aroma tique (par exemple pyridine, picoline, quinoléine) ou d'une base minérale (telle que la soude, la potasse, un carbonate ou un bicar bonate alcalin ou alcalino-terreux), en milieu organique ou hydro organique dans les solvants cités précédemment, à une température comprise entre -200C et la température de reflux du mélange réac tionnel. I1 n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'intermédiaire dihalogéné pour procéder à sa déhydrohalogénation. L'élimination des différents radicaux protecteurs peut s'effectuer simultanément ou successivement. A titre d'exemple, 1/ L'élimination des groupements protecteurs d'amines s'effectue - lorsqu'il s'agit d'un radical t.butoxycarbonyle, trityle, p.méthoxy- benzyloxycarbonyle ou formyle : par traitement en milieu acide. De préférence on utilise l'acide trifluoracétique en opérant à une température comprise entre 0 et 200C, ou bien on utilise l'acide formique anhydre ou aqueux, ou encore l'acide paratoluènesulfonique ou méthanesulfonique dans l'acétone ou l'acétonitrile, à une température comprise entre 2000 et la température de reflux du mélange réactionnel.Dans ces conditions lorsque R4 est un radical de formule générale (II) le produit de formule générale (XIV) peut être obtenu sous forme de trifluoroacétate, de solvate avec l'acide formique, de méthanesulfonate ou de paratoluènesulfonate, dont on peut libérer la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir une amine à partir de l'un de ses sels sans toucher au reste de la molécule.On opère notamment par mise en contact avec une résine échangeuses d'ions ou par action d'une base organique - lorsqu'il s'agit d'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou p.nitrobenzyloxycarbonyle : par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique) ; - lorsqu'il s'agit d'un radical chloracétyle ou trichloracétyle : par application de la méthode décrite dans le brevet français publié sous le n0 2 243 199 ; - lorsqu'il s'agit d'un radical benzyle, dibenzyle ou benzyloxycarbonyle: par llydrogénstion catalytique i - lorsqueil s'agit d'un radical trifluoracétyle : par traitement en milieu basique. 2/ L'élimination des groupements protecteurs du radical carboxy s'effectue - lorsqu'il s'agit d'un groupement t.butyle, p.méthoxybenzyle ou benzhydryle : par traitement en milieu acide, dans les conditions décrites ci-dessus pour l'élimination du radical trityle protecteur d'amino. Dans le cas du radical benzhydryle, on peut opérer en présence d'anisole - lorsqu'il s'agit d'un groupement méthoxyméthyle : par traitement en milieu acide dilue - lorsqu'il s' agit dsun groupement p.nitrobenzyle : par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique ou par hydrogénolyse). 3/ L'élimination des groupements protecteurs de l'oxime et/ou des radicaux hydroxy s'effectue - lorsqu'il s'agit de groupement trityle ou tétrahydropyrannyle par acidolyse, par exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide formique aqueux ou non, ou l'acide paratoluènesulfonique. - lorsqu'il s'agit du groupement méthoxy-2 propyle-2 : selon la méthode décrite dans le brevet belge 875 379. - lorsqu'il s'agit des groupements alcoyloxycarbonyle ou aryloxycarbonyle : selon les méthodes décrites dans le brevet belge 671 213. B) - Eventuellement on élimine le radical protecteur R4 (ou,simul- "anémient ou successivement, les groupements protecteurs R4 et R'1) d'un produit de formule générale (fiv) tel que défini en b1) et dont le radical R" est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy en position 7a, pour obtenir un produit de formule générale dans laquelle R14 est défini comme pour la formule générale (XIV), R" est défini comme ci-dessus et R'1 est un atome d'hydrogène ou un radical protecteur tel que défini précédemment pour R1. L'élimination du radical protecteur R4 s'effectue par toute méthode connue pour libérer une fonction amine sans toucher au reste de la molécule. A titre d'exemple, on peut citer les méthodes suivantes : - lorsque K4 représente trityle, benzhydryle, trichloracétyle, chlor acétyle, t. butoxycarbonyle, tricliloréthoxycarbonyle, benzyloxycarbo nyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle et p.nitrobenzyloxycarbonyle selon les méthodes citées ci-dessus pour la libération du radical amino du produit de formule générale (XIV) - lorsque R4 représente formyle, chloro-2 diméthyl-l,l ethoxycarbonyle, cyano-2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, diphénylmé thoxycarbonyle, (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, quinolyl-8 oxycarbonyle, o.nltronluylLhio, p.nitropbénylLhio, et lorsque R4NH- est remplacé par diméthylaminométhylèneamino, diméthoxy-3,4 benzylidèneamino ou ni(:ro-4 benzylidèneamino: par hydrolyse en milieu acide ; - lorsque R4 représente trichloro-2,2,2 éthyle ou trichloro-2,2,2 dinéthyi-l,l éthoxycarbonyle par traitement par le zinc dans l'acide acétique, - lorsque R4 représente acétyle, benzoyle, phenylacétyle ou phénoxy- acétyle: selon la méthode décrite dans le brevet belge BE 758 800 ou selon la méthode décrite par YOSHIOKA, Tet.Letters 351 (1980), - lorsque R4 représente triméthylsilyléthoxyearbonyle: selon la méthode décrite par Il. GERLACH, Helv. Chim. Acta 60 (8), 3039 (1977), - lorsque R4 représente p.nitrobenzyloxycarbonyle et benzyle:par hydrogénolyse en présence de palladium. Lorsque R" est un groupe methoxy on pourra, de préférence aux méthodes précédentes, utiliser les méthodes suivantes : 1) Dans le cas où R4 représente benzhydryle ou trityle : hydrogénolyse en présence de palladium. 2) Dans le cas où R4 représente des radicaux de formules générales (IVe) ou (IVf) : par les méthodes décrites par E.M. GORDON, J. Am. Chem. Soc. 102(5), 1690 (1980) ; T. KOBAYASHI, Bull. Chem. Soc. Japan 52(11), 3366 (1979) et T. KOBAYASHI, Chem. Pharm. Bull. 27, 2718 (1979). 3) Dans le cas où R4 représente un radical de formule générale (IVg) : par traitement par le réactif T de Girard par analogie avec la méthode décrite dans le brevet belge 863 998. Puis on acyle le dérivé d'oxacéphalosporine de formule générale (XVII), par action d'un acide de formule générale (X) dont la fonction amine est préalablement protégée lorsque R4 est un radical de formule générale (II), ou par action d'un de ses dérivés réactifs, et on élimine éventuellement les radicaux protecteurs pour obtenir une oxacéphalosporine de formule générale (XIV) dans laquelle R'1, R14, R4 et R" sont définis comme précédemment en a1). La réaction s'effectue dans les conditions décrites ci-après pour l'action d'un acide de formule générale (XXIII) ou d'un de ses dérivés réactifs sur une amino-7 oxacéphalosporine de formule générale (XXIIa). Le cas échéant l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment. C) - On prépare alors les produits de formule générale (XII) en faisant agir un thiol de formule générale R - SH (xvIII > (ou un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux) [dans laquelle R, qui est défini comme pour les produits de formule générale (XII), est protégé à l'état d'acétal (tel que défini ci-dessous) lorsque l'on veut obtenir une oxacéphalosporine de formule générale (XII) dans laquelle R contient un radical formyle], sur un produit de formule générale (XIV) dans laquelle R'1, R14, R4 et R sont définis comme précédemment en a1) (ou sur un mélange des isomères de ce produit), puis élimine éventuellement les radicaux protecteurs. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XII) dans laquelle R contient un radical formylalcoyle, le radical R du thiol de formule générale (XVIII) est protégé à l'état d'acétal, sous forme d'un radical de formules générales dans lesquelles alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone, a et a sont identiques et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre et R a représente un radical alcoyle, ou bien Xa et Y a sont identiques ou différents et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre, et les radicaux R a forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone. Lorsque le radical R du produit de formule générale (XVIII) est susceptible d'interférer avec la réaction, il est préférable de protéger ce groupement par exemple par un radical protecteur défini précédemment (notamment lorsque R contient un radical amino, alcoylamino, hydroxy ou carboxy). Les radicaux dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyle-2 peuvent être (ou sont) protégés sous forme d'un radical diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyle ou diméthyl-2,2 dioxannyle-5. Lorsque le radical R4 représente un groupe de formule générale (II), le radical amino est libre ou protégé, lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, l'oxime est de préférence protégée et lorsque R3 contient un groupement carboxy celui-ci est libre ou protégé. Lorsque le radical R4 représente un groupe a-carboxyaryl- acétyle, il est préférable de protéger le radical hydroxy lorsque le substituant aryle représente p.hydroxyphényle ; le groupement carboxy peut être libre ou protégé. L'élimination de tous ces radicaux s'effectue dans les conditions décrites précédemment. L'élimination du radical protecteur de R est effectuée avant, simultanément ou après l'élimination des autres radicaux protecteurs. Le déblocage des groupements de formule générale (XIX a ou b) (lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XII) dans laquelle R contient un radical formylalcoyle), s'effec tue - en présence d'un acide sulionique (par exemple acide méthanesulfonique ou acide p.toluènesulioniqu dans un solvant organique (par exemple acétonitrile ou acéLone), éventuellement en présence d'eau et éventuellement en présence d'un réactit acétalisable tel que 1'acétone, l'acide glyoxylique, le benzaldéhyde ou l'acide pyruvique, à une température comprise entre 2o0c et la température de reflux du mélange réactionnel; - ou bien, lorsque le radical R est un radical dioxo-5,6 tétra}tydro-1 4t5*6 triazine-1,2,4yle-3,par action d'acide formique aqueux (contenant de préférence moins de 10 ^/. d'eau), soit en présence ou non de silice, soit par transacetalisatíon en presence d'un réactif acétalisable tel que défini ci-dessus. La libération des radicaux dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyle-2 protégés sous forme de radicaux diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyle ou diméthyl-2,2 dioxannyle-5, s'effectue par acidolyse, par exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide formique aqueux ou non ou l'acide paratoluènesulfonique. Lorsqu'on utilise l'acide formique, aqueux ou non, la libération des radicaux hydroxy protégés à l'état d'acétal cyclique peut conduire au moins partiellement aux mono ou diesters corres pondants, qui peuvent ètre séparés le cas échéant par chromato graphie La réaction du thiol de formule générale (XVIII) sur le dérivé d'oxacéphalosporine de formule générale (XIV) s'effectue généralement en présence d'une base organique, telle qu'une pyri dine ou une base organique tertiaire de formule générale (XVI). On utilise par exemple la diisopropyléthylamine ou la di éthylphénylamine. Lorsque l'on fait agir un sel alcalin ou alcalinoterreux du thiol de formule générale (XVIII), il n'est pas nécessaire d'opérer en présence d'une base organique telle que définie ci dessus. La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou 1'acétal nitrile ou un mélange des solvants cités ci-dessus. il est également possible d'opérer en présence de bicarbonate alcalin dans un solvant tel que cité ci-dessus, éventuellement en présence d'eau. On opère à une température comprise entre -200C et la température de reflux du mélange réactionnel, la température choisie étant variable selon le thiol employé. De même, selon le thiol employé, la durée de réaction peut varier de 5 minutes à 48 heures. Eventuellement on opère sous azote. De préférence, lorsque l'on veut utiliser un bicyclooctène-3 de formule générale (XIY), on met en oeuvre un tel produit pour lequel Ri est autre que l'hydrogène. .Les thiols de formule générale (XVIII), qui peuvent être mis en oeuvre sous leur forme tautomère, peuvent etre préparés par application de l'une des méthodes suivantes selon la signification du radical R : - lorsque R est un radical pyridyle-3: selon la méthode décrite par H.M. WUEST et E.li. SAKAL, J. Am. Chem. Soc., 73, 1210 (1951), - lorsque R est un radical oxyde-l pyridyle-3: selon la méthode décrite par B. BLANK et coll., J. Ned. Chem. 17, 1065 (1974), - lorsque R est un radical oxyde-l pyridyle-4: selon la méthode décrite par R.A.Y. JONES et coll., J. Chem. Soc. 2937 (1960), - lorsque R est un radical méthyle oxyde-l pyridazinyle-3: selon la méthode décrite dans le brevet belge 787 635. - lorsque R est 1 ) un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yle-3 substitué en position -4 par un radical R# choisi parmi : a) un radical allyle, alcoyle (1 ou 2 atomes de carbone), lui-même éventuellement substitué par un radical alcoyloxy ou alcoylthio, b) un radical dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyle-2 (éventuellement protégé sous forme d'acétal cyclique) c) un radical alcoyle (2 ou 3 atomes de carbone)lui-même substitué par hydroxy, carbamoyioxy, dialcoylamino, alcoylsulfonylamino, acylamino (éventuellement substitué), urtido, alcoyluréido ou dialcoyluréido) d) un radical de formule générale (XIXa) ou (XIXb) 20) un radical dioxo-5,6 Létrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yle-3 substitué en pOsiLioil -1, ou dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yle-3 substitué en position -2 par un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone ou par un radical de fonnule générale (XIXa):en faisant agir un oxalate d'alcoyle sur une thiosemicarbazide de formules générales R&gamma;Nll CS NH-NH2 (XXa) H2N CS NH NH-R&gamma;' (XXb) dans lesqtlelles Kr a la définition donnée ci-dessus en 10) et Rt' est un substiua,,t difillici-dessus en 20), en présence d'un alcoolate alcalin, par exemple l'éthyle ou le niéthylate de sodium, ou le t.butylate de potassium, par application de la méthode décrite par M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1JYO (1970). Il n'est pas absolument nécessaire de purifier le produit obtenu (ni de libérer les radicaux protégés) pour le mettre en oeuvre pour la préparation des produits de formule générale (XII). La thiosemicarbazide de formule générale (XXa), (XXb) ou (XXc)peut être préparée selon l'une des méthodes décrites par K.A. JENSEN et coll., Acta Chem. Scand., 22, 1 (1968), ou par application de la méthode décrite par Y. KAZAKDV et J.Y. POTOVSRII, Doklady Acad. Nauk. SSSR, 134, 824 (1960), étant entendu que, lorsque Rtcontient un radical amino, ce dernier est protégé. La protection du radical amino et l'élimination du radical protecteur s'effectuent selon lssméthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. On utilise notamment le groupement t.butoxycarbonyle, qui peut être éliminé par hydrolyse acide. - Lorsque R est un radical alcoyl-l triazol-1,3,4 yle-5:par application de l'une des méthodes décrites par M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970) : - Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yle-3 substitué en position -4 par acyloxyalcoyle (éventuellement substitué) : par acylation de la dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 mercapto-3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 dont le radical mercapto a été préalablement protégé [par exemple selon C.G. KRUSE et coll., Tet. Lett. 1725 (1976)], par toute méthode connue pour acyler un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis libération du groupement mercapto en milieu acide. - Lorsque R est un radical alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yle-3, alcoyl-1 triazol-1,2,4 yle-5 ou alcoyl-1 alcoyloxyearbonyl-3 triazol-1,2,4 yle-5 : selon la méthode décrite par M. PESSON et M. ANTOINE, C.R. Acad. Sci., Série C, 267 (25), 1726 (1968). - Lorsque R est un radical alcoyl-2 dihydro-2,5 oxo-5 triazine-1,2,4 yle-3 substitué en position -6 par un radical alcoyle ou alcoyloxy selon la méthode décrite dans J. Antibiotics, 33, 783 (1980). - Lorsque R est un radical amino-1 dihydro-1,2 oxo-2 pyrimidinyle-4: selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 00005. - Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yle-5 éventuellement substitué par alcoyle : selon les méthodes décrites dans le brevet belge 830 821. - Lorsqué R est un radical thiadiazol-1,3,4 yle-5 substitué par dialcoylaminoalcoyle : selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 446 254. - Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yle-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle : selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 76 80857. - Lorsque R est un radical tétrazolyle-5 éventuellement substitué en position -1 par alcoyle ou hydroxyalcoyle : selon les méthodes décrites dans le brevet belge 830 821. - Lorsque R est un radical tétrazolyle-5 substitué en position -1 par un radical dialcoylaminoalcoyle : par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 738 711. - Lorsque R est un radical tétrazolyle-5 substitué par un radical aoylaminoalcoyle : selon la méthode décrite dans le brevet US 4 117 123. - Lorsque R est un radical tétrazolyle-5 substitué en position -1 par un radical dihydroxy-2,3 propyle : selon la méthode décrite dans le brevet US 4 064 242. - Lorsque R est un radical tétrazolyle-5 substitué en position -1 par un radical dihydroxy-1,3 propyle-2 : par addition d'azoture de sodium sur un isothiocyanate de diméthyl-2,2 dioxolanne-1,3 yle-5 (suivie éventuellement de la libération des groupements hydroxy). Lorsque R est un radical tétrazolyle-5 substitué en position -1 par un radical de formule générale (XIXa) : par action d'azoture de sodium sur l'isothiocyanate correspondant, par analogie avec la méthode cécrite par R.E. ORTH, J. Pharm. Sci. 2 (9), 909 (1963). II/ - Les thiovinyl-3 oxacéphalosporines de formule générale (XII) peuvent être également préparées en opérant de la manière suivante A) - On fait agir un thiol de formule générale (XVIII) dont le radical R est éventuellement protégé, ou un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux, sur un dérivé d'oxacéphalosporine, ou le cas échéant sur un mélange d'isomères bicyclooctène-2 ou -3 d'un dérivé de formule générale (XIV) dans laquelle R'1, R14, R4 et R" sont définis comme en b1), pour obtenir un dérivé d'oxacéphalospotine de formule générale dans laquelle R, R'1, R4 et R" sont définis comme ci-dessus. La réaction s'effectue généralement dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention d'une thiovinyl-3 oxacéphalosporine de formule générale (XII) à partir d'un thiol de formule générale (XVIII) et d'un produit de formule générale (XIV). B) - On élimine le radical R4 (ou éventuellement les radicaux protecteurs R4 et R'1, successivement ou simultanément) d'un produit de formule générale (XXI), pour préparer une amino-7 oxacéphalosporine de formule générale dans laquelle R'1 est un atome d'hydrogène ou un radical protecteur tel que défini précédemment, R est défini comme précédemment et R" est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy en 7ars, pour la formule générale (XXIIa) ou R" est un atome d'hydrogène en position 7ss, pour la formule générale (XXIIb). On opère généralement dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention d'un produit de formule générale (XVII) à partir d'un produit de formule générale (XIV). C) - Eventuellement, on effectue la méthoxylation d'un produit de formule générale (XXIIa) dans laquelle R" est un atome d'hydrogène, ou d'un produit de formule générale (XXIIb) bu d'un mélange des isomères de ces produits), pour obtenir un produit de formule générale (XXIIa) dans laquelle R" est un radical méthoxy. La méthoxylation s'effectue dans les conditions décrites dans les brevets belges 871 213 et 863 998. D) - On fait agir un acide de formule générale R'-OH (xxIII) dans laquelle R' est défini comme précédemment (étant entendu que, lorsque R' est un radical de formule générale (fui), la fonction amine de ce radical est protégée) ou un dérivé réactif de cet acide, sur une amino-7 oxacéphalosporine de formule générale (XXIIa), puis on élimine les groupements protecteurs. - Lorsque R' représente un radical de formule générale (II), l'acide de formule générale (XXIII), sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, conduit respectivement aux produits de formule générale (I) de forme syn ou anti ou leurs mélanges. il est entendu que l'oxime est protégée lorsque R3 représente un atome d'hydrogène. Lorsque R3 contient un radical carboxy, celui-ci est également protégé. - Lorsque R' représente un radical a-carboxyarylacétyle la protection du groupement carboxy n'est pas obligatoire ; il peut donc être libre ou protégé. il en est de même pour le radical hydroxy lorsque le groupement aryle représente p.hydroxyphényle. - Lorsque R contient un substituant amino ou alcoylamino, ce groupement est protégé, et lorsqu'il contient un ou plusieurs substituants hydroxy, ceux-ci sont libres ou de préférence protégés. il cst entendu que les groupements amino, alcoylamino, carbone et hydroxy qui existent dans certains radicaux sont (ou peuvent être) protégés par tous groupements protecteurs habituellement utilisés pour la protection des amines, des acides carboxyliques, des alcools ou des oximes et dont la mise en oeuvre n'altère pas le reste de la molécule. On utilise par exemple des groupements protecteurs tels que cités précédemment. - Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XII) dans laquelle R contient un radical formylalcoyle, ce radical peut être éventuellement protégé à l' état d'acétal, sous forme d'un radical de formule générale (XIXa) ou (XIXb). Ce radical peut être éliminé dans les conditions décrites précédemment. a) Lorsque l'on utilise le produit de formule générale (XXIII) sous forme acide, on effectue généralement la condensation de ce produit (dont le cas échéant les fonctions amine et/ou oxime ont été préalablement protégées) sur l'amino-7 oxacéphalosporine de formule générale (XXIIa) dans laquelle, R étant défini comme précédemment, R'1 représente un radical protecteur facilement éliminable, en opérant dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le dichlorométhane ou le chloroforme, en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide), le NN'carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxyearbonyl-1 dihydro-1,2 quinoléine, à une température comprise entre -20 et 400C puis on élimine les groupements protecteurs présents dans la molécule. Eventuellement, on opère en présence d'une quantité catalytique de N,N-diméthylamino-4 pyridine, b) Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule générale (XXIII), il est possible de mettre en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester réactif de formule générale R'-OZ (xxiv) dans laquelle R' est défini comme ci-dessus et Z représente un radical succinimido, benzotriazolyle-1, nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido. Lorsque R' est un radical de formule générale (II), la fonction amine de tels dérivés est préalablement protégée (par exemple comme décrit précédemment). Les conditions de protection des différents substituants sont telles que décrites précédemment. il est également possible de mettre en oeuvre un dérivé réactif tel qu'un halogénure d'acide. Dans ce dernier cas, lorsque R' est un radical de formule générale (II) on peut, par exemple, faire réagir le chlorhydrate du chlorure d'acide sur l'amino-7 oxacéphalosporine de formule générale (XXIIa), et lorsque R' est un radical a-carboxy (p.hydroxyphényl) acétyle, il est nécessaire de protéger le groupement hydroxy. Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent ètre préparés in situ), on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (par exemple tetrahydrofuranne ou dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme ou chlorure de méthylène), un amide (par exemple diméthylformamide ou diméthylacétamide) ou une cétone (par exemple acétone), s'u dans des mélanges des solvants ci-dessus en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (par exemple l'oxyde de propylène) ou tel qu'une base organique azotée comme la pyridine, la diméthylaminopyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoylamine (par exemple triéthylamine), ou dans un milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une température comprise entre -40 et +400CI puis on remplace bventuellement les groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène. Lorsque l'on met en oeuvre un ester réactif de formule générale (XXIV), on opère géneralement en présence d'une trialcoylamine (par exemple tribthylamine) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 0 et 400C, puis on remplace les groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène. Les isomères des produits de formules générales (I), (V), (vIII), (IXa), (xII), (fiv), (xIva), (XVII), (XXI), (XXIIa) et (XXIIb) peuvent être séparés par chromatographie ou cristallisation. Les nouveaux dérivés de l'oxacéphalosporine de formule générale (XII) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés anti-bactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gram-positifs et Gram-négatifs. 1ll vitro, les produits de formule générale (xii) se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 1 et 15 pg/cm3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G (Staphylococcus aureus Smith), à une concentration comprise entre 0,01 et 1 pg/cm3 sur Escherichia coli souche NIHJ. In vivo les produits de formule générale (xii) se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à Staphylococcus aureus Smith (sensible à la pénicilline G) à une dose comprise entre 0,5 et 15 mg/kg par jour par voie sous-cutanée, et à Escherichia coli (souche NIHJ) à des doses comprises entre 0,01 et 10 mg/kg par jour par voie sous- cutanée. Par ailleurs, la DL50 des produits de formule générale(XII) est comprise entre 1,5 g/kg et des doses supérieures à 2,5 g/kg par voie sous-cutanée chez la souris. L'exemple suivant donné à titre non limitatif, montre comment l'invention peut être mise en pratique. Dans cet exemple, les produits sont cités selon la nomencla ture des Chemical Abstracts. I1 est entendu qu'en l'absence de mention particulière les dérivés d'oxacéphalosporine qui sont cites présentent la stéréochimie donnée par la formule générale partielle: dans laquelle R" est en position 7 . EXEMPLE Une solution de 3,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino- 2 vinyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 oxa-5 aza-l bicyclo[4.2.03 octène-2, forme E, dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle est agitée vigoureusement pendant 1 heure 30 à 200C en présence de 45 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 1N. Le mélange est décanté et la phase organique est lavée par 50 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium puis par 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium. La phase acétate d'éthyle est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec à 30 C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On obtient 2,52 g d'un produit brut constitué principalement de benzhydryloxyearbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 oxa-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, sous la forme d'une meringue marron clair. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1) : 1790, 1720, 1600, 1495, 1450, 1220, 750, 700. Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDClw, Cen ppm, J en Hz) 3,37 et 3,50 (2d, J = 16, 2H, ; 3,81 (d, J = 3,5, 1H, H en 6) ; 3,92 et 4,12 (2d, J = 18, 2H, -CH,-O-) ; 4,35 (dd, J = 3,5 et 9, 1H. H en 7) ; 6,80 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2); ; 9,49 (s, 1H, Le benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl) -3 oxo-8 tritylamino-7 oxa-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E peut être obtenu de la manière suivante On chauffe à 800C sous azote, une solution de 4,25 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 oxa-5 aza-l bicyclo[4.2.03 octène-2 dans 20 cm3 de diméthylformamide. On ajoute, goutte à goutte pendant 7 minutes, dans la solution maintenue sous agitation à 800C, 1,55 cm3 de t.butoxy bis-diméthylaminométhane. L'addition terminée, le mélange est conserve sous agitation à 800C pendant 17 minutes. La solution est diluée par 150 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée par trois fois 60 cm3 d'eau distillée et 60 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec à 30 C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa).Le résidu est trituré dans 150 cm3 d'éther éthylique, la suspension obtenue est filtrée et le filtrat est concentré à sec à 30 C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). () obtient 3,14 g d'un produit brut constitué principalement de benzbydryloxycarbonyl-2 (di rnéthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 tritylauiio-7 oxa-5 aza-1 bicyelo[4 2.0] octène-2, forme E utilisable sans purification, supplémentaire. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-): 178U, 1660, 1615, 1490, 1450, 745, 700. Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 5 en ppm, J en Hz) 2,77 (s, 6H, -N(C113)2) ; 3,71 (d, J = 3,5, 1H, H en 6) ; 4,12 et 4,53 (2d, J = 17, 2H, -CH2 -0-) ; 4,26 (mt, 1H, H en 7) ; 6,24 et 6,40 (2d, J = 13, 2H, -CH=CH-); 6,81 (s, 111, -COO-CH(C H ) ). 652 7,74g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 oxa-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 sont préparés selon un schéma de synthèse décrit dans le brevet américain 4 108 992 dans lequel on remplace le glyoxylate de t-butyle par le glyoxylate de benzhydryle préparé selon le brevet français 1 495 047. L'oxacéphalosporine attendue est obtenue sous la forme d'un solide blanc a partir de 13,2 g de tritylamino-3 (propyne-2 yloxy)-4 oxo-2 azétidine. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-): 3340, 1780, 1715, 1620, 1595, 1585, 1490, 1450, 1220, 745, 700. Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, #en ppm, J en Hz): 1,90 (s, 3H, -CH3) ; 3,75 (d, J = 3,5, 1H, H en 6) ; 3,87 et 4,08 (2d, J = 18, 2H, -CH2 -0-) ; 4,30 (d, J = 3,5, 1H, Il en 7) ; 6,85 (s, 1N, -COO-CH(C6H5)2); 7,15 à 7,4 (Mt, 26H, aromatiques et -HN-C(C6H5)3). EXEMPLE DE REFERENCE On dissout 2,51 1 de benzbydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 thyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 oxa-5 a.a-l bicyclo [4.2.0] octène-2 dans 20 cm3 de pyridine. A la solution obtenue, on ajoute 1,13 g de chlorure de tosyle et on maintient le mélange sous agitation à 200C pendant 1 heure 25 minutes. La solution est versée dans 150 cm3 d'eau glacée, une gomme se dépose sur les parois du récipient, la phase aqueuse est décantée et on dissout la substance gommeuse dans 45 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution organique est lavée par 2 fois 50 cm3 d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique, 50 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 30 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec à 30 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On recueille 2,4 g d'un produit brut marron constitué essentiellement de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 tritylamino-7 oxa-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, mélange des formes E et Z. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-) 1790, 1725, 1595, 1490, 1450, 1380, 1190, 1180, 745, 700. A une solution de 2,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (toayloxy-2 vinyl)-3 tritylamino-7 oxa-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 mélange des formes E et Z, dans 15 cm3 de diméthylformamide, on ajouteC,28g de sel de sodium de mercapto-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4. Le mélange est agité à 200C pendant 2 heures, puis ést dilué par 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution est lavée par 5 fois 50 cm3 d'eau distillée et 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de sodium. On filtre et concentre à sec à 200C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu (2,1 g) est chromatographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 4,1 cm, hauteur : 20 cm). On élue par 1 litre d'un mélange de cyclohexane-acétate d'éthyle 70-30 (en volumes) sous une pression de 50 kPa en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions Ut at 10 sont concentrée à sec sous 4k9Pa%t pression réduite (30 mm de mercure/ à 300C.On obtient 0,13 g de benzhydryloxycarbonyl-2 i(méthy1-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 tritylamino-7 oxa-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E sous la forme d'une meringue jaune pâle. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-) : 1790, 1720, 1490, 1450, 1210, 745, 700. Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3,# en ppm, J en Hz) 2,74 (s, 311, -CH3) ; 3,76 (d, J = 3,5, 1H, H en 6) ; 4,16 et 4,62 (2d, J = 18, 2H, -CH2-0-) ; 4,37 (d, J = 3,5, 1H, H en 7) ; 6,84 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2) ; 6,96 (d, J = 17, 1H, -CH=CH-S-). On dissout 0,112 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 tritylamino-7 oxa-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2, forme E dans 1,4 cm3 d'acétone et on ajoute à la solution 0,029 g d'acide p.toluènesulfonique monohydraté. La solution est portée au reflux pendant 45 minutes pendant lesquelles des cristaux se développent sur les parois du récipient. La suspension est filtrée et le filtrat est versé dans 10 cm3 d'une solution à 1 Z de bicarbonate de sodium. Le mélange est extrait par 2 fois 5 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec à 30eC sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa).On recueille ainsi 0,1 g d'un solide brut marron constitué essentiellement d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl)-3 oxo-8 oxa-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2, forme E. Rf = 0,20 [chromatoplaque de silicagel, éluant : cyclo hexane-acétate d'éthyle 80-20 (en volumes)]. A une solution de 0,1 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-l,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxa-5 aza-l bicyc10[4.2.0] octè,ie-2, forme E dans 20 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 0,089 g d'acide méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique, isomère syn, 0,041 g de N,N '-dicyclohexylcarbodiimide et 0,001 g de N,Ndiméthylamino-4 pyridine. Le mélange est agité à 20 C pendant 1 heure 30. On ajoute alors 0,1 cm3 d'acide acétique ; on élimine un léger insoluble par filtration, concentre à sec le filtrat à 30 C sous pression réduite (100 mm de mercure/ et dissout le résidu dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution est lavée par 2 fois 2,5 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, puis par 5 cm3 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium, et par 5 cm3 d'eau distillée. On sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 300C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu (0,12 g) est fix sur 0,25 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et la poudre obtenue est déposée sur une colonne de 10 g de gel de silice (diamètre de la colonne : 1 cm). On élue successivement par 70 cm3 d'un mélange cyclohexane- acétate d'éthyle 50-50 (en volumes), 30 cm3 d'un mélange 40-60 et 30 cm3 d'un mélange 20-80 en recueillant des fractions de 2,5 cm3. On concentre à sec à 200C sous pression réduite (20 - de mercure; 2,7 kPa) les fractions 22 à 40 et recueille 0,023 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxa-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue orangée. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-) : 1795, 1720, 1685, 1520, 1495, 1450, 1210, 1045, 750, 700. Spectie de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, # en ppm, J en Hz) : 2,74 (s, 3H, -CH3) ; 4,07 (s, 3H, =N-O-CH3) ; 4,59 et 4,86 (2d, J = 18, 3 2H, -CH2-O-) ; 5,13 (d, J = 3,5, 1H, -H en 6) ; 5,81 (dd, J = 3,5 et 9, 1H, -H en 7) ; 6,78 (s, 111, -H du thiazole) ; 6,79 (d, J = 9, 1H, -CO-NH-); 6,88 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2) ; 7,03 (mf, 1H, -NH-C(C6H5)3) ; 7,14 et 7,69 (2d, J = 17, 2H, -CH=CH-S-). A une solution de 0,023 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol oxo-8 1.3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxa-5/aza-l bicyclo[4.2.0] octene-2, isomere syri, forme E, dans 1 cm3 d'acide formique, on ajoute 0,5 cm3 d'eau distillée ct chauffe le mélange à 500C sous agitation pendant 20 minutes. Apres refroidissement, on filtre l'insoluble et on concentre à sec à 30 C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On reprend le résidu par 2 fois 15 cm3 d'méthanol en concentrant à sec à chaque fois à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et triture le résidu dans 20 cm3 d'éther éthylique. On obtient après filtration 0,010 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxa-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octene-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1) 1785, 1670, 1620, 1530, 1040. Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 15 en ppm, J en Hz) : 2,70 (s, -CH3 > ; 3,83 (s, =N-OCH3) ; 4,50 et 4,78 (2d, J = 18, -CH2-0-) ; 5,14 (d, J = 3,5, - H en 6) ; 5,45 (mf, - H en 7) ; 6,75 (s, -H du thiazole) ; 7,10 à 7,70 (mt, -NH2 et -CH=CH-S-) ; 9,34 (d, J = 9, -CO-NH-). REVENDICATIONS 1 - Une nouvelle céphalosporine caractérisée en ce qu'elle répond à la formule générale qui se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane, dans laquelle le symbole R1 représente un radical protecteur, et a) le symbole R4 représente un radical de formule générale dans' laquelle R2 est un radical protecteur d'amino, R3 est un atome d'hydrogène, un radical protecteur, un radical alcoyle, vinyle, ou carboxyalcoyle représenté par la formule générale Ra et Rb dans laquelle les radicaux , qui sont identiques ou dif- férents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle, ou forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone et dont la fonction acide peut être protégée], ou R4 représente un radical o-carboxyarylacétyle libre ou protégé dans lequel aryle représente phényle, p.hydroxy phényle libre ou protégé, ou thiényle-2 ou -3, et le symbole R" représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy en position 7a, ou bien b) le symbole R4 est un radical facilement éliminable et le symbole R" est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy en 7a, ou un atome d'hydrogène en 7ss, étant entendu que les radicaux et portions alcoyles ou acyles cités ci-dessus sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone, le cas échéant sous ses formes syn ou anti. 2 - Un nouveau produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que R4 représente un radical de formule générale dans laquelle R3 est défini selon la revendication 1, et R2 est un groupement t butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, trichloracétyle, chloracétyle, trityle, dibenzyle, benzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxy- carbonyle, formyle ou trifluoracétyle. 3 - Un nouveau produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 représente un radical de formule générale dans laquelle R2 est défini comme dans la revendication 1 et R3 est un groupement trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyle-2 protecteur de la fonction oxime. 4 - Un nouveau produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que R4 est un radical de formule générale dans laquelle R2 est défini comme dans la revendication 1 et R3 est un groupement carboxyalcoyle (représenté par la formule générale dans laquelle R a et Rb sont définis comme dans la revendication 1 préalablement protégé par un radical choisi parmi méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, benzyle, p.nitrobenzyle et p.méthoxybenzyle. 5 - Un nouveau produit selon la revendication 1 caractérisé en oe que R1 est un radical facilement éliminable choisi parmi les radicaux méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, benzyle, p.nitrobenzyle et p.méthoxybenzyle. 6 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on hydrolyse une ènamine (ou un mélange d'ènsmines isomères) de formule générale dans laquelle R1, R4 et R" sont définis comme dans la revendication 1 et R7 et R8, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical alcoyloxy ou dialcoylamino) ou phényle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 charnons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle, et qui se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, et dont le substituant sur l'atome de carbone en position -3 présente la stéréoisomérie E ou Z, puis on élimine éventuellement les groupements protecteurs et on sépare éventuellement les isomères du produit obtenu.