Brevet FR2511003A1 — publié le 19830211

La présente invention se rapporte à des alcaloïdes ergopeptidiques cycliques, à leur préparation et à leur utilisation en thérapeutique comme médicaments. Les alcaloïdes ergopeptidiques cycliques contiennent un noyau ergoline éventuellement substitué relié par sa position 8 à un reste peptidique tricyclique appelé couramment amino-cyclol, par exemple: la 2-amino-octahydro-l Ob-hydroxy-3,6- dioxo-8 H-oxazolol 3,2-alpyrrolol 2,1-clpyrazine et composés ana- logues De tels alcaloïdes de l'ergot peuvent etre obtenus à partir de sources naturelles, par exemple par fermentation, et par des procédés de synthèse chimique, ou bien ils ne peuvent être obtenus que par des procédés de synthèse chimique. L'invention concerne les nouveaux alcaloïdes 9 'cthia- ergopeptidiques cycliques, sous forme de bases libres ou de sels. Dans les composés de l'invention,le groupe méthylène en position 9 de l'aminocyclol est donc remplacé par le soufre De tels alcaloïdes ergopeptidiques cycliques peuvent exister à l'état d'isomères Ainsi, par exemple, dans la position 8 du noyau d'ergoline, l'atome de carbone peut avoir la configuration R ou la configuration S. L'invention concerne plus particulièrement les composés qui répondent à la formule I OR _S CO-NRH N R 7 R R' RR o 3 I 1- II R 4-N R 4 8 dans laquelle R 1 représente un groupe alkyle en C 1-C 4, R 2 représente un groupe alkyle en C 1-C ou benzyle, 2 16 nye R 3 et R 4 représentent, indépendamment, l'hydrogène ou des groupes alkyle en C 1-C 4 R 5 représente l'hydrogène ou le brome, R 6 et R 7 représentent tous deux des atomes d'hydrogène, ou bien R 6 et R 7 forment ensemble une liaison simple, ou bien R 6 représente un groupe méthoxy et R 7 un atome d'hydrogène, et R 8 représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un halogène de numéro atomique allant de 9 à 35, R 7 devant représenter l'hydrogène lorsque R 5 représente le brome. Dans la formule I ci-dessus, R 1 représente, par exemple, un groupe méthyle ou isopropyle R 2 représente, par exemple, un groupe n ou isopropyle, n-, iso ou sec-butyle, ou benzyle. R 3 représente, par exemple, un groupe n ou isopropyle ou de pré- férence éthyle ou méthyle R 4 représente de préférence l'hydrogène ou un groupe méthyle R 5 représente de préférence l'hydrogène. R 6 et R 7 forment avantageusement une liaison simple ou représentent chacun un atome d'hydrogène R 8 représente avantageusement l'hydro- gène, le brome ou un groupe méthyle. Comme on l'a déjà signalé, les composés de formule I peuvent exister sous forme d'isomères, par exemple d'isomeres 8 R et 8 S On préfère les isomères 8 R. Les composés selon l'inventinn peuvent être préparés par l'un des procédés suivants: a) un procédé qui se caractérise en ce que l'on condense un sel d'addition d'acide d'un 9-thia-aminocyclol approprié, ou d'un précurseur d'un tel composé,avec un dérivé réactif d'un dérivé approprié de l'acide lysergique, ou un précurseur d'un tel dérivé, ou bien b) pour la préparation de composés analogues aux composés- 9 '-méthyléniques pouvant être obtenus par fermentation, par un procédé qui se caractérise en ce que l'on cultive une souche capable de produire l'alcaloïde ergopeptidique cyclique 9 '-méthylénique,en présence d'acide L-thiazolidine-4-carboxylique ou l'un de ses sels. 251 1003 peut être sous forme de sel formule I tel que en ce que a) on condense un L'alcaloide 9 '-thia-ergopeptidique cyclique recueilli par exemple à l'état de base libre ou d'addition d'acide. On peut en particulier préparer un défini ci-dessus, par un procédé qui composé de se caractérise sel d'addition d'acide d'un composé de formule II R OH 2 H-1 t 1 II i R dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations indiquées ci-dessus, ou un précurseur d'un tel composé, avec un dérivé réactif d'un composé de formule III R 5 III dans laquelle R 3, R 4 R R 6 R 7 et R 8 ont les significations indiquées ci-dessus, ou un précurseur d'un tel composé, ou bien b) pour préparer un composé de formule Ia I OH n-wu " 11003 dans laquelle R représente un groupe méthyle et R représente un groupe isobutyle ou benzyle, ou bien R 1 représente un groupe éthyle et R est un groupe R 1 - benzyle, ou bien R représente un groupe isopropyle et R 2 un groupe isopropyle, sec-butyle, isobutyle ou benzyle, on cultive une souche capable de produire l'alcaloïde correspondant de l'ergot portant un groupe 9 '-méthylène,en présence de l'acide L-thiazolidine-4-carboxy- lique ou de l'un de ses sels. Le composé de formule I ou Ia peut être recueilli, par exemple, à l'état de base libre ou sous forme de sel d'addition d'acide. Comme on l'a précisé ci-dessus, on peut utiliser un précurseur d'un produit-de départ particulier Un tel précurseur peut consister en un composé qui peut être converti en produit de départ par des réactions classiques Lorsqu'on a procédé aux opérations a) ou b) ci-dessus, le produit obtenu peut alors être converti en un composé selon l'invention, par exemple par des réactions classiques. Ainsi, par exemple, un groupe amine peut être provisoirement protégé. Le procédé a) peut être mis en oeuvre d'une manière classique pour la préparation des alcaloldes ergopeptidiques cycliques en condensant des amino-cyclols appropriés avec des dérivés appropriés de l'acide lysergique. L'amino-cyclol est avantageusement sous forme de chlorhydrate. Le dérivé de l'acide lysergique est avantageusement le chlorure d'acide, l'azide ou un anhydride mixte avec l'acide sulfurique ou l'acidetrifluoroacétique De préférence, le dérivé de l'acide lysergique est un produit d'addition avec le diméthylforma- mide ou l'acétamide, et le chlorure de thionyle, le phosgène ou le chlorure d'oxalyle De préférence, la réaction est effectuée en présence de triéthylamine ou de pyridine Les solvants qui conviennent sont par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène, le diméthyl- formamide ou leacétonitrile. Les températures de réaction qui conviennent vont de -30 à + 20 C environ. Les composés du type 9-thia-aminocyclol qu'on utilise comme produits de départ sont nouveaux et font partie également de l'invention - Les 9-thiaaminocyclols préférés sont ceux qui répondent à la formule II ci-dessus. Les composés de formule II peuvent être préparés de manière classique comme illustré par le schéma ci-après dans lequel Y est un groupe protecteur, par exemple un groupe éthoxy, et Z égale- ment un groupe protecteur, par exemple un groupe benzyloxycarbonyle. On peut préparer d'autres 9-thia-aminocyclols de manière analogue. l; XH 2 N COOH S OOC H H R 2 2) CF 3 COOH I - iiooc H 2 IV V H 2 VI S __ 2 o R 1 OH l s 20R OH_ ot N 1 1 O CH C H 5 V Yil 1) YOC yod N, 2 CO Cl. O W o ^ 2) lH 2 lou H R 2. Alcali OH Ro H o O " VIII HO Od O, O " 2 (COC 1)2 + Na N 3 t (Co O C 2) 4 Na N 3 US 3-1 N l X par exemple Bz OH o I HC 1 Z-NH N I I N lH 2 l + H Cl Les composés VI, VII, VIII, IX et X sont nouveaux et font également partie de l'invention. Les dérivés de l'acide lysergiques sont en général connus. Le procédé a) est le procédé préféré pour la pré- paration des composés de l'invention. Le procédé b) peut être mis en oeuvre de manière classique pour la production des alcaloïdes ergopeptidiques cycliques par culture de micro-organismes. Les souches utilisées pour la culture peuvent consister en souches de Claviceps purpurea utilisées pour la produc- tion des alcaloïdes ergopeptidiques cycliques correspondants portant un groupe méthylène en position 9 ', de préférence celles utilisées pour la production de l'ergotamine et de l'ergocristine. Ces souches peuvent être isolées de sourcesnaturellesou sélectionnées à partir d'autres souches de Claviceps purpurea traitées ou non par des radiations ou des substances mutagènes. Pour la production de la 9 '-thia-ergotamine et de la 9 '-thiaergotaminine, on utilise de préférence la souche de Claviceps purpurea productrice d' ergotamine/ergotaminine déposée le septembre 1979 au Northern Regional Research Laboratory du Département de l'Agriculture des Etats-Unis d'Amérique, Peoria, Illinois, Etats-Unis d'Amérique, sous le numéro NRRL 12043 Pour la production de la 9 '-thia-ergocristine et de la 9 '-thia-ergo- cristinine, on utilise de préférence la souche de Claviceps purpurea productrice d'ergocristine/ergocristinine déposée le 20 septembre 1979 au même établissement des Etats-Unis d'Amérique sous le numéro NRRL 12044. Ces souches sont nouvelles et constituent éga- lement un objet de la présente invention. Les souches NRRL 12043 et 12044 peuvent être obtenues librement à partir de l'organisme officiel des Etats-Unis d'Amérique mentionné ci-dessus et également chez la demanderesse. Des souches appropriées utilisées pour la produc- tion d'autres alcaloïdes ergopeptidiques cycliques sont connues et peuvent être obtenues librement à partir de sources commerciales. Caractérisation et fermentation des souches NRRL 12043 et INRRL 12044 a) Caractérisation de la souche NRRL 12043 La souche utilisée comme matière première a été isolée d'un sclérote s'étant développé sur Bromus et contenant de l'ergotamine trouvé en Valais, Suisse, et elle a-été soumise à plu- sieurs opérations de mutation sous l'action des radiations ultravio- lettes et de produits chimiques mutagènes pour la conversion en souche NRRL 12043 On inocule un petit morceau de mycélium de la souche dans le centre d'une plaque d'un milieu gélosé stérilisé. Celui-ci a la composition suivante: 60 g de saccharose, 10 g d'asparagine, 0,5 g d'aminoacides de caséine (produit du commerce vendu sous la marque Difco), 0,25 g de KH 2 P 04, 0,25 g de Mg SO 4, 7120 0,125 g de KC 1, 16 mg de Fe SO 4,7 H 20, 10 mg de Zn SO 4,7 H 20, 15 g de gélose; eau distillée: complément à 1 litre Le p H est réglé à 6,0 par l'ammoniaque à 25 % Le milieu est stérilisé à 120 C pendant min. Après 7 jours à 24 C, on obtient une colonie d'environ 3 cm de diamètre Au bout de 14 jours, le diamètre est d'environ 5 cm et au bout de 20 jours d'environ 8 cm La colonie est élevee et légèrement plissée, le bord est diffus La couleur de la colonie est beige-violet dans le centre et gris-beige au bord Une colonie âgée de 20 jours contient environ 108 conidies par cm Les conidies sont ovales Leurs dimensions sont d'environ 6 à 12 x 4 à 7 microns. b) Caractérisation de la souche NRRL 12044 La souche utilisée comme matière première-a été isolée d'un sclérote s'étant développé sur seigle et contenant de l'ergotcristine trouvé en Amérique du Nord, et elle a été soumise à plusieurs opérations de mutation sous l'action des radiations ultra- violettes et de produits chimiques mutagènes pour produire la souche NRRL 12044 On inocule un petit morceau de mycélium de la souche dans le centre d'une plaque d'un milieu gélosé stérilisé. Celui-ci a la composition suivante: 70 g d'extrait de malt (de la firme Wander, Suisse), 30 g d'extrait de pomme de terre (de la marque Stdckli de la firme Knorr), 15 g de gélose; eau distillée: complément a 1 litre Le p H est d'environ 5,3 a 5,7. Le milieu est stérilisé à 120 C pendant 20 min. Au bout de 7 jours à 24 C, on obtient une colonie d'environ 2 cm de diamètre Au bout de 14 jours, le diamètre est d'environ-4 cm et au bout de 20 jours 5 cm. La -colonie_ est légèrement élevéeet recouverte d'hyphes blancs laineux, et plissée radialement Le centre présente un cratère d'environ 1 cm de diamètre Le Wmycélium - reposant sur la gélose est de couleur violette et consiste en zones alternatives concentriques dont certaines sont fortement colorées et d'autres moins fortement colorées, le bord étant diffus Une 8 2 colonie âgée de 20 jours contient 10 conidies par cm 2 Celles-ci varient fortement dans leurs dimensions, de 5 à 12 x 3 à 7 microns, mais le plus souvent de 5 à 6 x 3 microns. Le mycélium rie contient pas d'alcaloïdes. Culture et inoculation a) NRRL 12043 La culture et l'inoculation de la souche NRRL 12043 peuvent être effectuées en lavant les conidies provenant d'une des colonies décrites ci-dessus dans l'eau stérile puis en inoculant 1 1003 par exemple un milieu gélosé stérilisé incliné. Celui-ci contient 70 g d'extrait de malt (de la marque Wander, Suisse), g d'extrait de pomme de terre (de la marque Stbckli, Knorr, Suisse), g de gélose; eau distillée: complément à 1 litre Le p H peut être de 5,3 à 5,7 Le milieu est stérilisé pendant 20 min à C Au bout de 14 jours, une telle culture sur gélose inclinée contenant 12 ml de milieu dans un tube de verre de 18 mm de diamètre et 20 cm de longueur contient environ 109 conidies Les conidies d'une telle gélose inclinée sont lavées dans l'eau stérile, de manière à parvenir à une concentration d'environ 106 à 107 conidies par ml On utilise 0,5 ml de cette suspension pour inoculer des géloses inclinées contenant le même milieu gélosé Ces milieux sont cultivés à 24 C pendant 14 jours puis conservés à -40 C. b) NRRL 12044 La culture et l'inoculation de la souche NRRL 12044 peuvent être effectuées en lavant les conidies provenant d'une des colonies décrites ci-dessus dans l'eau stérile puis en inoculant par exemple le milieu gélosé défini ci-dessus pour la souche NRRL 12043. Aubout de 18 jours, une telle culture sur gélose inclinée cultivée comme pour la souche NMRL 12043 contient environ 1 à 2 x 109 conidies. Ces conidies sont propagées à nouveau et conservées comme pour la souche NRRL 12043. Préculture De préférence, on procède à une préculture de la souche avant la culture de production, à l'aide d'un milieu permet- tant une bonne germination des spores et une croissance rapide du mycélium Les milieux qui conviennent peuvent consister en sources concentrées de carbone sous la forme d'un monosaccharide ou d'un disaccharide, éventuellement en combinaison avec un polyalcool, une source d'azote sous la forme d'un aminoacide ou d'un sel d'ammonium, des sels minéraux, des oligo-éléments et des additifs végétaux. De préférence, le p H est de 5 à 7 En premier lieu, on peut inoculer avantageusement le milieu par des conidies et sou- mettre à incubation sur des machines rotatives ou dans des fer- menteurs à une température d'environ 22 h 26 C pendant 4 à 7 jours. On obtient une culture épaisse de grumeaux de mycélium l ches, laineux, non pigmentés, d'une dimension d'environ 2 à 3 mm, avec de longs hyphes d'environ 2 à 6 microns de diamètre. Culturedeproduction La culture de production peut être inoculée par une partie de la préculture ou par la dernière d'une série de pré- cultures,dans un milieu nutritif qui, de préférence, possède une composition donnant rapidement une forte masse de mycélium. Parmi les sources de carbone qui conviennent, on citera le saccharose; parmi les sources d'azote qui conviennent, on citera des sels d'âmmonium comme 1 'oxalate, le citrate, le succinate ou le formiate Il faut opérer en présence de sels minéraux et d'oligo- éléments, comme par exemple le fer et le zinc On peut cultiver dans des erlenmeyers ou dans des fermenteurs Il faut une alimentation adéquate en air La température optimale est de 24 C Au début de la formation de l'alcalo Ide, en général entre le troisième et le sixième jour de la fermentation, on ajoute l'acide L-thiazolidine-4-carboxylique à l'état libre ou sous forme de sel, comme par exemple le sel de potassium, de sodium ou d'ammonium La concentration de ce composé est d'environ 1 à g/l de culture. On cultive de préférence pendant encore 6 à 12 jours. Dans un délai de 9 à 18 joursil se forme une culture épaisse qui, à côté de flocons fins de mycélium, consiste principalement en grumeaux compacts et cylindriques de mycélium d'environ 0,5 à 3 mm de lon- gueur et d'environ 0,1 à 1 mm d'épaisseur. Les grumeaux de mycélium ont l'apparence de tissu plectenchymatique de cellules sphériques ou polyédriques, à paroi épaisse et fortement vacuolées de 6 à 12 x 16 à 14 microns, principalement 8 x 9 microns, qui sont mélangées à des hyphes d'une longueur allant jusqu'à 100 microns Il y a un pigment brun Le filtrat de culture est également coloré en brun Lorsque le poids du mycéliumetla teneur en alca- lo Mde du mycélium a atteint une valeur optimale, on peut extraire les alcaloïdes de la manière habituelle à l'aide de solvants organiques à 11003 Il partir de la totalité du bouillon de culture On peut également séparer le mycélium par filtration ou centrifugation et extraire séparément le mycélium et le filtrat Les alcaloïdes de l'ergot existent principalement dans le mycélium. Isolement des alcaloïdes 9 '-tjia-ergotidiqye Sc Vc 1 iji Ue s. Ces alcaloïdes peuvent être isolés du bouillon de culture, du filtrat de culture ou du mycêlium par des techniques d'extraction classiques La purification peut être réalisée par des techniques classiques, par exemple à l'aide de solvants différents ou par conversion des substances en sels peu solubles De préférence, on purifie par chromatographie par exemple sur alumine, gel de silice, Séphadex, etc, à l'aide de systèmes solvants appropriés De préfé- rence, l'isolement est effectué à l'obscurité, et on réduit au minimum la formation de la base libre et l'utilisation de solvants polaires afin de réduire au minimum la décomposition ou l'isoméri- sation. L'invention a également pour objet une culture biologiquement pure ou axénique de Claviceps purpurea possédant les caractéristiques d'identification de la souche déposée sous les numéros d'admission NRRL 12043 et 12044. L'invention a encore pour objet un milieu de culture contenant une souche ou une culture telle que définie ci- dessus. Si on le désire, les composés selon l'invention peuvent être convertis en d'autres composés selon l'invention, par exemple à l'aide de modes opératoires connus pour l'interconversion des alcaloïdes ergopeptidiques cycliques. Ainsi, par exemple, on peut alkyler et/ou hydro- géner l'alcaloïde thia-ergopeptidique cyclique et obtenir ainsi un alcaloïde thia-ergopeptidique cyclique alkylé et/ou hydrogéné. Ainsi, par exemple, les composés peuvent être alkylés en position 1 ou 2 du noyau dexl'ergoline par des techniques d'alkylation sélectives appropriées. Si on le désire, on peut saturer une double liaison éventuelle en 9,10 du noyaude l'ergoline, par exemple par hydrogéna- tion catalytique, ce qui donne ainsi les alcaloïdes 9,10-dihydro- 9 '-thia-ergopeptidiques cycliques. Les composés de l'invention peuvent être isolés et purifiés par des techniques classiques Les composés de l'inven- tion peuvent être obtenus sous forme de mélange des isomères 8 R et 8 S, spécialement lorsqu'il y a une double liaison dans la position 9,10 On peut séparer les isomères par chromatographie Si on le désire, on peut epimériser les isomères 8 R et 8 S de manière connue en soi, par exemple par traitement avec des acides. Les baseslibresdes composés de l'invention peuvent être converties en sels d'addition d'acides, selon des techniques classiques, et inversement Les acides qui convien- nent pour la formation des sels sont entre autres l'acide chlor- hydrique, l'acide sulfurique, l'acide maleique, l'acide fumarique, l'acide tartrique et l'acide méthanesulfonique. Lorsqu'on ne décrira pas spécialement la prépa- ration dlun produit de départ particulier, il s'agira d'un composé connu ou qui peut être préparé-e de manière classique. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indica- tions de parties et de pourcentages s'entendent en poids et toutes les températures sont données en degrés Celsius et non corrigées. EXEMPLE 1 (procédé a) d 9 aide 90-oi 9 'thiay-o-yergocrytine ou N-(l 2 R; 5 Sel Oa S l Ob Sl hexahydro- -hydr oxy-5 isobutyl:i SO Droyl 6-dioxdo-8 Hl O-ox-i azolol 3 12-al- -thiazolol 4 py-cl E-azino-2-l)-6-mathyl-5 R-l 4 (-8 p)erroline-8-carbo- xamide. On refroidit sous agitation 30 ml de diméthylformamide âhydre à -15 et on ajoute goutte à goutte une solution de 1 ml de chlo- rure d'oxalyle dans 5 ml-d'acétonitrile anhydre On ajoute 2,95 g d'acide 9,10-dihydrolysergique sec; il se forme un précipité blanc- gris On agite pendant 30 min, on traite à O ' par 6 ml de pyridine anhydre sous refroidissement énergique puis par 1,40 g de chlor- hydrate de ( 2 R,5 Sl Oa Sl Ob S)-2-amino-dihydro-l Ob-hydroxy-5-isobutyl- 2-isopropyl-8 H,l OH-oxazolol 3,2-althiazolol 4,3-clpyrazine-3 ( 2 H),6 ( 5 H)- dione, puis on agite énergiquement pendant 2 h On laisse la tempe- rature du mélange remonter lentement de -10 à O C. 251 1003 Pour l'isolement, on ajoute au mélange, en re- froidissant énergiquement, 6,5 ml de tampon au citrate (p H 4) On alcalinise le mélange par une solution 2 N de carbonate de sodium et on extrait à trois reprises par le chlorure de méthylène On sèche les extraits combinés sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre On chromatographie le résidu sur 100 g de gel de silice; par élution avec du chlorure de méthylène à 3 % de méthanol, on obtient le composé recherché qu'on fait cristalliser dans le mélange chlorure de méthylène/éther. Le composé fond à 182-184 C (décomposition); lll = + 9,60 (c = 0,5 dans le diméthylformamide). L'amino-cyclol est obtenu de la manière suivante. a) ( 6 S,8 a S)-dihvdro-6-isobutvl-3 H-thiaazolol 4-al pyrazine-5 ( 6 H) 8 ( 7 H)- dione On ajoute 61 g d'ester méthylique de l'acide L-thiazolidine-4carboxylique dans 450 mi d'éther anhydre à une solution de 95,8 g de Ntert-butyloxycarbonyl-L-leucine dans 450 ml d'éther anhydre On agite pendant 15 min à température ambiante On ajoute goutte à goutte une solution de 94,4 g de di- cyclohexylcarbodiimide dans 200 ml d'éther anhydre et, après agi- tation de 90 min, on filtre le mélange afin d'en séparer l'uréeo On extrait le filtrat successivement par l'acide chlorhydrique i N, l'eau glacée, une solution 2 N 1 de bicarbonate de sodium et l'eau glacée. On extrait en retour les phases aqueuses par l'éther On combine les phases organiques, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre Le résidu obtenu est utilisé tel quel pour la réaction suivante. On dissout le dipeptide protégé obtenu commne décrit ci-dessus dans 350 ml de chlorure de méthylène et on traite la solution par 140 ml d'acide trifluoroacêtique en refroidissant à la glace On maintient le mélange au repos à température ambiante pendant 16 h, puis on concentre à l'évaporateur rotatif On reprend le résidu dans du chlorure de méthylène et on alcalinise par une solution 2 N de carbonate de sodium On extrait le mélange en retour à deux reprises par du chlorure de méthylène On concentre les phases organiques combinées, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre On reprend le résidu dans de l'éther et on ajoute de l'hexane; le composé recherché cristallise. Il fond à 142-143 C; lQl 2 = _ 113 o (c = 0,8 dans D le chloroforme). b) Ester éthylique de l'acide ( 2 R, 5 S, l Oa S l Ob S)-hexahydro-l Ob- hydroxy-5-isobutyl-2-isopropyl-3, 6-dioxo-8 H,10 H-oxazolol 3,2-al thia zolol 4 3 -clpyrazine-2-carboxylique On traite 72,7 g de ( 6 S,8 a S)-dihydro-6-isobutyl- 3 H-thiazolol 3,4-alpyrazine-5 ( 6 H),8 ( 7 H)-dione dans 175 ml de dioxanne anhydre par 114,5 g du chlorure du mono-ester éthylique de l'acide S(+)-isopropy-benzyloxy malonique et 50,9 g de 2,6-luti- dine On agite le mélange pendant 4 h à 70 , on dilue par 1 litre d'éther et on traite à deux reprisespar de l'acide chlorhydrique 2 N et une solution saturée de bicarbonate de sodium successivement On extrait en retour les phases aqueuses à deux reprises par de l'éther. On sèche les phases éthérées combinées sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous vide On chromatographie le résidu de couleur brune sur 2,4 kg de gel de silice; l'élution par le chlo- rure de méthylène à 2 % de méthanol donne le dérivé acylé recherché qu'on utilise tel quel dans la réaction suivante après concentration sous forme d'une huile de couleur jaune. On dissout ce dérivé acylé dans 600 ml d'acide trifluoroacêtique On laisse reposer pendant 18 h à température ambiante On concentre la solution de couleur brun-rouge On re- prend le résidu dans 1 litre de chlorure de méthylène et on alca- linise par une solution 2 N de carbonate de sodium On sépare la phase aqueuse et on l'extrait en retour à deux reprises par 300 ml de chlorure de méthylène On sèche les phases organiques combinées sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre sous vide On chromatographie le produit brut brun-rouge sur 2,4 kg de gel de silice l'élution par le chlorure de méthylène à 2 % de méthanol donne le composé recherché qu'on fait cristalliser dans le mélange éther- éther de pétrole; cristaux blancs fondant à 106-108 ; ll 2 = 7,5 (c = 1,0 dans le chloroforme). 11003 c) Acide ( 2 R,5 Sl Oa S l Ob S)-hex:ahvdro-l Ob-hvdroxv-5-isobutvl-2-iso- propyl-3, 6-dioxo-8 H 10 H-oxazolol 3,4-althiazolol 4,3-clpyrazine-2- carboxylique On dissout 27,6 g d'ester éthylique de l'acide ( 2 R,5 S,l Oa Sl Ob S)-hexahydro-l Ob-hydroxy-5-isobutyl-2-isopropyl-3,6- dioxo-8 H, l OH,oxazolol 3,2-althiazolol 4,3-clpyrazine-2-carboxylique dans 600 ml d'une solutionl N d'hydroxyde de sodium et on agite pendant 5 h à température ambiante Pour l'isolement, on règle le mélange à p H 4,5 par l'acide chlorhydrique 2 N et on extrait à plusieurs reprises par l'acétate d'éthyle On sèche les extraits organiques et on concentre à une température inférieure à 30 pour éliminer le solvant On obtient le composé recherché à l'état de cristaux blancs par dilution à l'éther Il fond à 149-151 C (décom- position). d) ( 2 R,5 S l Oa S l Ob S)-hexahydro-l Ob-hydroxy-5-isobutyl2-isopropyl-3,6 dioxo-8 H l OH-oxazolol 3 2-althiazolol 4, 3-clpvrazine-2carbonyl-azide * On ajoute goutte à goutte en 10 min sous agita- tion une solution de 6 mi de chlorure d'oxalyle dans 50 ml de chlorure de méthylène anhydre à un mélange de 7 ml de diméthylfor- mamide anhydre et 100 ml de chlorure de méthylène anhydre refroidi à -15 C On agite encore pendant 10 min puis on dilue par 100 ml d'éther anhydre On ajoute rapidement 17,3 g d'acide (R,55,l Oa S, l Ob S)-hexahydro-lob-hydroxy-5-isobutyl-2-isopropyl-3,6-dioxo-8 H,l OH- oxazolol 3,4-althiazolol 4,3-clpyrazine-2-carboxylique On obtient une solution claire qu'on agite pendant 10 min à -10 On ajoute une solution de 30 g d'azoture, de sodium dans 120 ml d'eau On trait le mélange par 800ml de chlorure de méthylène et on secoue énergiquement le mélange à detux phases pendant 4 min On ajoute 1 litre d'une solution saturée de bicarbonate de sodium glacée On sépare la phase organique et on la sèche sur sulfate de sodium On élimine le solvant par concentration du mélange; on obtient un résidu; le traitement par l'éther anhydre donne le composé recherché à l'état de cristaux blancs fondant à 100 (fulmination). e) ( 2 R,5 S l Oa Sl Ob S)-2-amino-dihydro-l Ob-hydroxy-5-isobutyl-2-iso- propvl-8 H l OH-oxazolol 3,2-althiazolol 4,3-clpyrazine-3 ( 2 H),6 ( 5 H)- dione On traite une solution de 12,7 g de ( 2 R,55,l Oa S, 11003 l Ob S)-hexahydro-10 b-hydroxy-5-isobutyl-2-isopropyl-3,6-dioxo-8 H, 10 H- oxazolol 3,2-althiazolol 4,3-clpyrazine-2-carbonyl-azide dans 180 ml de méthyléthylcétone anhydre par 3,18 ml d'une solution 10 N d'acide chlorhydrique et on porte au reflux pendant 15 min On concentre le mélange et on dilue par l'éther anhydre; on obtient le composé recherché à l'état de chlorhydrate; cristaux jaunes fondant à 123-126 C (décomposition). EXEMPLE 2 (procédé a) 9 '-thia-a-ergocrvptinine et 9 '-thia-aergocryptine, pouvant également être dénommées: N-l( 2 R,5 S,l Oa S,l Ob Sl-hexahydro-l Ob-hydroxy-5-isobutyl-2-isopropyl- 3,6-dioxo-8 H,l OH-oxazolol 3,2-althiazolol 4,3-clpyrazine-2-yl)-9,10- didéhydro -6-méthyl-5 R-( 8 a) ergoline-8-carboxamide et N-(l 2 R,5 S,l Oa S,l Ob S)-hexahydro-l Ob-hydroxy-5-isobutyl-2-isopropyl- 3,6-dioxo-8 H,l OH-oxazolol 3,2-althiazolol 4,3-clpyrazine-2-yl)-9,10- didé hydro -6-méthyl-5 R-( 8 p) ergoline-8-carboxamide. On dissout 2,5 g d'acide lysergique anhydre dans ml de diméthylformamide anhydre par addition de 2,11 g d'acide trifluoroacétique On agite le mélange et on le refroidit à -10 ; à cette température, on ajoute goutte à goutte en 5 min un mélange de 2,52 g d'anhydride trifluoroacétique dans 15 ml d'acétonitrile absolu On agite la solution claire pendant 10 min On ajoute ensuite sous refroidissement énergique 15 ml de pyridine et 2,71 g de chlor- hydrate de la ( 2 R,5 S,l Oa S,l Ob S)-2-amino-dihydro-10 b-hydroxy-5-iso- butyl-2-isopropyl-8 H,10 H-oxazolol 3,2-al-thiazolol 4,3-clpyrazine-3- ( 2 H 11),6 ( 5 H)-dione On agite le mélange de réaction pendant encore 1 h entre -10 et 00. Pour l'isolement, on ajoute 200 ml de chlorure de méthylène et on agite soigneusement avec 100 ml d'une solution 2 N de carbonate de sodium On sépare la phase aqueuse et on extrait en retour à deux reprises par 100 ml de chlorure de méthylène à chaque fois On sèche les phases aqueuses combinées sur sulfate de sodium et on concentre sous vide On chromatographie le résidu sur 250 g de gel de silice; l'élution par le chlorure de méthylène à 2 % de méthanol donne la 9 '-thia-aergocryptinine qu'on recristallise dans le méthanol Le produit fond alors à 228-230 C (décomposition); lIlD = + 281 (c = 0,8 dans le diméthylformamide); la poursuite Dy de l'élution par le chlorure de méthylène à 3 7 % de méthanol donne des premières fractions qui contiennent des mélanges d'alcaloïdes de l'ergot puis la 91-thia-aergocryptine qu'on fait cristalliser dans l'éther Elle fond alors à 203205 C (décomposition); llD = + 46 o (c = 0,7 dans le diméthylformamide). D EXEMPLE 3 (procédé b) 9 '-thia-ergotamine et 9 '-thia-ergotaminine 1 Culture de la souche NRRL 12043 a) Préculture Dans 10 ml d'eau stérile, on met en suspension environ 10 conidies d'une culture inclinée de la souche de Claviceps purpurea NRR 1 12043 productrice d'ergotamine/ergotaminine. Dans un erlenmeyer de 500 ml, on prépare 200 ml d'un milieu de préculture -ayant la composition suivante: Composants g/litre Saccharose 100 Proflo* 10 Oxalate d'ammonium 3 Ca(NO 3)2 4 H 20 1 KH 2 PO 4 0,25 0,25 Mg 504,7 H 1120 0,25 KC 1 0,125 Fe SO 4,7 H 20 0,0166 Zn SO 4,7 H 2 O 0,0068 Eau distillée complément à 1 litre Le Proflo est un extrait obtenu à partir de graines de coton séchées et broyées provenant de la firme Traders Protein,US Aet contenant à l'analyse 60 % de protéines,4 % de matières grasse, 22 X de sucre, 6 % de cendres, 2 % d'humidité et 6 % de fibres. On règle le p H à 6,5 avec NH 40 H On stérilise le milieu en 20 min à 120 C On l'inocule avec des conidies On secoue la pré- culture à 24 C sur un appareil rotatif pendant 5 jours ( 180 tr/min, exentricité de 5 cm) A la fin de la croissance, la culture présente un p H de 5,3 et la masse de mycélium sec de la préculture est d'environ 22 g/l. 1 1003 b) Culture de production. ml d'un milieu d Composa On utilise 10 ml de la préculture pour inoculer de culture principale ayant la composition suivante: Ints g/litre Saccharose 240 Oxalate d'ammonium 9,6 Ca(NO 3)2, 4 H 20 2,5 Mg 504, 7 H 20 0,625 KH 2 P 04 0,625 K Cl 0,312 Fe 504, 7 H 20 O, 0252 Zn SO 7 H O 0102 4 ' 2 000 Eau distillée complément à 1 litre dans un erlenmeyer de 500 mi Le p H est réglé à 6,2 par l'ammoniaque à 25 % Le milieu est stérilisé à 110 C pendant 20 min. On soumet la culture à incubation à 24 O C sur un appareil rotatif ( 180 tr/min, exentricité de 5 cm). Apres 4 jours de culture, on ajoute 90 mg d'acide L-thiazolidine-4carboxylique On soumet les cultures à incubation pendant encore 10 jours sur l'appareil rotatif Lorsque la fermentation est terminée, on filtre les cultures On sèche le mycélium avec précaution La masse de mycélium sec de la culture principale représente environ 85 g/l La teneur en alcaloïdes totaux est d'environ 12 mg/g et la teneur en 9 '-thia-ergotamine et 9 '-thia- ergotaminine représente environ 10 % 7 des alcaloides totaux. 2 Isolement de la 9 '-thia ergotamine et de la 9 '-thia-er 2 otaminine On homogénéise à deux reprises 500 g de mycélium sec avec, à chaque fois, 1600 ml de méthanol et 2 % d'ammoniaque concentrée puis à nouveau deux fois avec, à chaque fois, 1200 ml de méthanol, chaque homogénéisation étant réalisée pendant 5 min dans un homogénéiseur ultrasonique comme l'appareil du commerce Ultra Turrax On concentre les filtrats combinés sous vide à une température maximale du bain de 40 C; on obtient environ 50 g d'un résidu rouge vineux On le redissout dans 500 ml de méthanol et on filtre sur une colonne à chromatographie de 10 cm de diamètre contenant 500 g d'alumine d'activité II (Woehlm) qu'on lave par 2000 ml de méthanol Les filtrats combinés sont évaporés à sec et sous vide; on obtient 25 g d'une mousse jaune On chromatographie le résidu sur 200 fois son poids de gel de silice (qualité 60 Merck) avec le chlorure de méthylène à 2 % de méthanol, on examine les fractions par chromatographie en couche mince et on ne soumet à purification complémentaire (cf tableau I ci-après) que les frac- tions donnant uniquement les taches correspondant aux alcaloïdes 9 '-thia-ergopeptidiques. On trouvera dans le tableau I ci-après les va- leurs Rf représentatives pour l'ergotamine (Et) et l'ergo- taminine (Et-in) et les dérivés 9 '-thia correspondants dans des systèmes différents de chromatographie en couche mince. TABLEAU I Valeurs Rf 1)Plaques d'alumine Merck F 254 (type E) 2)plaques de gel de silice Merck F 254. Sur les plaques de chromatographie en couche mince, les taches de substance apparaissent avec une coloration violet-bleu à la lumière ultraviolette ( 254 nm) et une coloration bleu brillant à 366 nm Elles peuvent également être décelées sous forme de taches brunespar la vapeur d'iode. Couche et solvant Thia Et Thia Et- Et Et Et-in Alumine 1 acétate d'éthyle/sec butanol 9:1 0,44 0,34 0,68 0, 59 Toluène/isopropanol 9:1 O 58 0,50 0,69 0,63 Toluène/isopropanol 19:1 0, 30 0,24 0,58 0,46 silicae 12) Toluène/isopropanol 85:15 0,15 0,11 0,43 0, 31 CH 2 C 12/Me OH 93:7 0,25 0,22 0,65 0352 22 _ _ _ _ _ _ 0,6 On peut également utiliser le réactif de van Urk pour déceler la substance qui apparaît en violet-bleu, la coloration étant plus intense à la lumière du jour ou lorsqu'on traite par le peroxyde d'azote. 91-thia-ergotamine On -concentre les fractions chromatographiques appropriées contenant uniquement la 9-thia-ergotamine, on redissout dans l'acétate d'éthyle, on filtre sur du talc, on concentre sous vide et on traite par une petite quantité d'hexane L'alcaloïde cristallise On recristallise dans le même système solvant On obtient des cristaux jaunâtres fondant à partir de 199 C (lente décomposition) lîl = _ 165 o (c = 0,5 dans le chloroforme). D 2 Méthane-sulfonate: il fond à 211 C (décomposition); lal = + 76 D (c = 0,51 dans le méthanol). 9 '-thia-ergotaminine Par un mode opératoire analogue à celui décrit pour l'isolement de la 9 '-thia-ergotamine, on purifie les fractions appropriées contenant la 9 '-thia-ergotaminineo on obtient des cris- taux blancs fondant à partir de 199 C (décomposition); lal 2 =+ 343 o (c = 0,55 dans le chloroforme). EXEMPLE 4 (procédé b) 9 '-thia-ergocristine et 9 '-thia-ergocristinine 1 Culture de la souche NRRL 12044 On cultive la souche de Claviceps purpurea NRRL 12044 productrice d'ergocristine/ergocristinine par un mode opératoire ana- logue à celui décrit dans l'exemple 3 La masse de mycélium sec de la culture principale présente environ 80 g/1 et la teneur en alca- loïdes est d'environ 10 mg/g Les composés recherchés représentent environ 8 % des alcaloïdes totaux. 2 Isolement de la 9 '-thia-er-ocristine et de la 9 '-thia-erocristinine On homogénéise à deux reprises 500 g de mycélium sec à chaque fois avec 1500 ml de méthanol et 2 % d'ammoniaque concen- trée, puis à nouveau deux fois avec 1200 ml d'éthanol, chacune des homogénéisations durant 5 min dans un homogénéiseur ultrasonique comme l'appareil Ultra Turrax On concentre sous vide les filtrats combinés à une température maximale du bain de 40 C; on obtient 251 1003 environ 190 g d'un résidu rouge vineux On redissout ce résidu dans 900 ml de méthanol et on filtre sur une couche de 10 cm d'épaisseur de 600 g d'alumine (basique, activité II) qu'on lave par 2000 ml de méthanol Les filtrats combinés sont évaporés à sec et sous vide; on obtient un résidu d'environ 108 g On chromatographie le résidu dans le méthanol sur 3000 g du dérivé cellulosique Sephadex, LH-20 et on recueille des fractions de 200 ml qu'on concentre On purifie les fractions contenant les alcaloïdes thia-ergopeptidiques recherchés (environ 526 mg de poids sec); les valeurs Rf sont données dans le tableau II ci-après, comparativement à celles correspondant à l'ergocristine (Ec) et à l'ergocristinine (Ec-inl. TABLEAU II Valeurs Rf Couche et solvant Thia-Ec Ec Thia-Ec-in Ec-in Alumine 1 l Acétate d'éthyle/sec butanol, 0,68 0,63 0,78 0,70 9:1 Toluène/isopropanol, 0,68 0,62 0,69 0,66 9:1 Toluène/isopropanol, 0,50 0,42 0,58 0,47 19:1 Gel de silice 2) Toluène/is opropanol, 0,37 0,28 0,56 0,48 :15 CH Cl ci 2/Mle O, 0,47 0,41 0,70 0,60 93:7 1) et 2) cf tableau I Pour la détection c E exemple 3. On chromatographie les fractions contenant les composés recherchés sur 120 g de Sephadex LH-20 dans le méthanol; on obtient 156 mg d'un mélange des composés recherchés purs qu'on sépare par chromatographie sur gel de silice (Mferck 60) en utilisant comme éluant le chlorure de méthylène à 2 % de méthanol. La 9 '-thia-ergocristine (recristallisée dans le benzène) fond a 146 C (frittage avec lente décomposition); 20 = 76; (c 0,5 dans le chloroforme. lal 2 D = 176 ; (c = 0,5 dans le chloroforme'. 251 1003 La 9 '-thia-ergocristinine (recristallisee dans le mélange éthanol/acetate d'éthyle fond à 209-210 C (décomposition); lal O = + 3440 (c = 0,51 dans le chloroforme). D EXEMPLE 5 On peut préparer les composés de l'exemple 2 par un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'exemple 3 ou 4 à l'aide d'une souche productrice d'ergocryptine/ergoeryptinine. On peut préparer les composés des exemples 3 et 4 par un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'exemple 1 à partir de l'aminocyclol correspondant de formule II dans laquelle ou bien R 1 représente un groupe méthyle et R un groupe benzyle, ou bien R 1 représente un groupe isopropyle et R 2 un groupe benzyle. On peut préparer par un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'exemple 1 les composés suivants: a) 2-méthyl-9,10-dihydro-9 '-thia-aergocryptine, fondant à 176-180 C (décomposition); lal 2 = _ 1,25 (c = 0,6 dans le diméthylforma- D mide b) 6-nor-6-éthyl-9,10-dihydro-9 '-thia-a-ergocryptine, fondant à 212-214 C (décomposition); lalD= + 7,9 (c = 0,5 dans le diméthyl- formamide) c) 9,10-dihydro-9 '-thia-ergotamine fondant à 235-237 C; lal 2 = 23,6 (c = O; 5 dans le diméthylformamide On a prépare par un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'exemple 2 les composés suivants: d) 2-bromo-9 '-thia-a-ergocryptinê, F = 170-173 (décomp), lalD = +t 16,4 (c = 0,7 dans le diméthylformamide). e) 2-bromo-9 '-thia-a-ergocryptine, F = 193-200 (décomp); lal 20 = + 355 (c = 0,5 dans le diméthylformamide). Les composés selon l'invention n'ont jamais été décrits dans la littérature scientifique antérieure Les composés selon l'invention sont utiles comme médicaments en raison de leur activité pharmacologique sur les humains et les ani- maux En particulier, les composés selon l'invention présentent une activité stimulante dopaminergique, qui est mise en évidence par des essais classiques sur animaux d'expérience. Dans un essai réalisé selon les principes de 1 1003 U Ungerstedt, Acta Physiol Scand Suppl n 367, 1971, pages 69-93, on injecte de la 6-hydroxydopamine à des rats afin de provoquer la dégénérescence unilatérale des voies nigro-striées. après l'injection p o d'environ 0,05 à 100 mg/kg (par exemple de 30 à 100 mg/kg) des composés, les rats tournent contra-latéralement. En outre, les composés induisent la stéréotypie chez le rat à une dose d'environ 30 mg/kg i p. Les composés sont donc utilisables dans le traitement de la maladie de Parkinson. Dans cette application, le dosage dépendra natu- rellement de la nature du composé utilisé, du mode d'administration et de la thérapeutique voulue En général, toutefois, on obtient des résultats satisfaisants en administrant les composés à une dose quo- tidienne de 0,1 à 20 mg, avantageusement sous forme de doses frac- tionnées 2 à 4 fois par jour contenant environ 0,02 mg à 10 mg de composé en melange avec un véhicule ou diluant phar- maceutique solide ou liquide, ou sous forme retard. En outre, les composés de lnvention possèdent une activité d'inhibition de la sécrétion de prolactine, comme on peut le montrer dans des essais classiques Ainsi, par exemple, dans un essai effectué selon les principes décrits dans Experientia 34, 1978, page 133 0, les composés inhibent l'implantation chez les rats à une dose d'environ O 001 à 1 mg/kg s c et ils inhibent la lactation chez les rats à une dose d'environ 1 à 10 mg/kg p o. Les composés peuvent donc être utilisés en tant qu'inhibiteurs de la sécrétion de prolactine, par exemple pour empêcher ou supprimer la lactation physiologique et pour traiter les états pathologiques induits par la prolactine, et par exemple pour traiter l'acromégalie. Pour cette application, la dose dépendra natu- rellement de la nature du composé utilisé, du mode d'administration et de la thérapeutie voulue Toutefois, en général, on obtiendra des résultats satisfaisants en administrant les composés à une dose quotidienne de 5 à 100 mg, avantageusement sous forme de doses fractionnées 2 à 4 1 1 0 0 3 fois par jour contenant environ 1 à 50 mg de composé en mélange avec un véhicule ou diluant pharmaceutique solide ou liquide, ou sous forme retard. En outre, les composés ont une activité anti- dépressive, comme le montre leur activité dans le test Ungerstedt mentionné ci-dessus et également un effet sérotonergique dans le test de sommeil/éveil sur le rat implanté chroniquement à des doses d'environ 3 à 10 mg/kg p o: on observe nne diminution de la phase de sommeil paradoxal et une augmentation de la phase d'éveil lpour ce qui concerne le mode opératoire cf J M Vigouret et col, Pharmacology, 1978, 16, ( 1), 156-173 l. Les composés sont donc utilisables en tant qu'agents anti-dépressifs, en particulier sur les sujets âgés. Pour cette application, le dosage dépendra naturellement de la nature du composé utilisé, du mode d'adminis- tration et de la thérapeutique voulue Toutefois, en général, on obtiendra des résultats satisfaisants en administrant les composés à une dose quotidienne de 5 à 100 mg, avantageusement sous forme de doses fractionnées 2 à 4 fois par jour contenant environ 1 à 50 mg de composé en mélange avec un véhicule ou diluant pharmaceutique solide ou liquide, ou sous forme retard. En outre, les composés selon l'invention possèdent une activité vasoconstrictrice qu'on met en évidence dans des essais classiques, par exemple par l'activité sur l'artère carotide externe du chien à une concentration-d'environ 10 à 100 n M/l selon les principes de E fidller-Schweinitzer, Naunyn-Schmiedeberg Arch. Pharmacol 1976, 292, 113-118. Les composés sont donc utilisables en tant qu'agents vasoconstricteurs, par exemple pour le traitement de la migraine. En outre, les composés de l'invention ont une activité vénotonifiante qui peut être mise en évidence dans des essais classiques Ainsi, par exemple, dans l'essai sur rat auquel on a supprimé la moelle épinière, selon les principes de R E Shipley et col, Proc Soc exp Bio 'Med i 947, 64, 453 ou comme décrit dans Brit J Pharmac Chemother 1967, 30, 78-87, les composés provoquent un effet presseur et une augmentation de la pression sanguineaprèsadministration d'environ 5 à 20 ïg/kg i v En outre, les composés provoquent la constriction des vaisseaux de capacitance à des doses d'environ 0,5 à 50 g/kg dans le test sur chat de Mellander lpour le mode opératoire cf Angiologica, 1966, 3, 77-99 l. Les composés sont donc utilisables en tant qu'agents vénotonifiants, par exemple pour le traitement de l'hypotension orthostatique et dans la prophylaxie des thromboses. Pour l'utilisation en tant que vasconstricteur et vénotonifiant, la dose varie naturellement selon la nature du composé utilisé, le mode d'administration et la thérapeutique voulue. Toutefois, en général, on obtiendra des résultats satisfaisants en administrant les composés à une dose quotidienne d'environ 5 a mg administrée en une seule fois ou sous forme de doses frac- tionnées 2 fois par jour contenant environ 2 à 100 mg de composé en mélange avec un véhicule ou diluant pharmaceutique solide ou liquide, ou sous forme retard. En outre, les composés possèdent une activité d'accroissement de la vigilance, comme le montrent des essais clas- siques, par exemple l'essai de sommeil/éveil sur le rat décrit ci- dessus En outre, les composés accroissent l'utilisation du glucose cérébral local dans le cortex sensomoteur, par exemple Hippocampus, Nucleus habenula, Nucleus corpus gentcul, comme le montre la technique autoradiographique au 2-désoxyglucose au carbone-14 sur le cerveau du rat après administration i p d'environ 0,3 à 30 mg/kg des composés lpour le mode opératoire cf, par exemple, L Solokoff, Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 1981, ( 1), 7-36, H E Savaki et col Brain Research 1982, 233, 347 et J Mc Culloch et col. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 133-136. Les composés sont donc utilisables dans le traitement de l'insuffisance cérébrale et de la démence sénile, en particulier dans les stades précoces. Pour cette utilisation, le dosage dépendra natu- rellement de la nature du composé utilisé, du mode d'administration et du traitement recherché Toutefois, en général, on obtiendra des résultats satisfaisants en administrant les composés à une dose quotidienne d'environ 1 à 100 mg, avantageusement sous forme de doses fractionnées 2 à 4 fois par jour contenant environ 0,2 à 50 mg de composé en mélange avec un véhicule ou diluant pharmaceutique solide ou liquide, ou sous forme retard. L'invention comprend donc également l'utilisation thérapeutique des composés de l'invention en tant que stimulant dopaminergiques, inhibiteursde la sécrétion de prolactine, anti- dépressifs, agents vasoconstricteurs et vénotonifiants et agents accroissant la vigilance, par exemple pour les indications données cidessus. La 9,10-dihydro-9 '-thia-x-ergocryptine et la 2- méthyl-9,10-dihydro-9 '-thia-a-ergocryptine sont les composés préférés. Les composés selon l'invention peuvent être admi- nistrés sous la forme d'un sel d'addition d'acide acceptable pour l'usage pharmaceutique Ces sels ont une activité du même ordre que celle des bases libres. L'invention comprend également les médicaments contenant, à titre de principe actif, un composé sel-on l'invention à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. L'invention comprend également des composi- tions pharmaceutiquescontenanten tant que substance activeun composé selon l'invention à l'état de base libre ou de sel d'addition d'acide acceptable pour l'usage pharmaceutique en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutique Ces compositions peuvent être sous les formes habituelles, par exemple sous forme de solutions ou de comprimés. Les composés de l'inventicn peuvent être utilisés de manière analogue aux composés connus utilisés pour les indications mentionnées ci-dessus. 251 1003 Ainsi, par exemple, le composé préféré 9 '-thia-9,10-dihydro-"ergocryptine présente dans l'essai radiographique au 2-désoxyglucose au carbone-l 1 dont il a ci-dessus à 3 mg/kg i p, les augmentations suivantes: Hippocampus + 2 Nucleus lateralis huberula + 22 Nucleus dors corpus genicul lat + 25 et dans le test de stéréotypie à l'apomorphine, il donne de 15,7 à 30 mg/kg i p. 2-méthyl- auto- été question i% l% i% un résultat 1 1003 R E V E N D I C A T I O N S Alcaloïdes 9 '-thia-ergopeptidiques cy- cliques. 2 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la-formule I R 5 R 4 I R 8 dans laquelle R 1 R 2 R 3 un groupe alkyle R 5 R 6 ou bien représente un groupe alkyle en C 1-C 4 V représente un groupe alkyle en C 1-C 6 ou benzyle, et R 4 représentent indépendamment l'hydrogène ou en C -C 1 4 ' représente l'hydrogène ou le brome, et R 7 représentent tous deux des atomes d'hydrogène, R 6 et R 7 forment ensemble une liaison simple, ou bien R 6 représente un groupe méthoxy et R l'hydrogène, et 6 7 R 8 représente l'hydrogène, un groupe méthyle ou un halogène de numéro atomique allant de 9 à 35, R 7 devant représenter l'hydrogène lorsque R 5 représente le brome. 3 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ta 1. CO-NH H O I 2 R X 4 A N CH 3 l ou bien I I R 1 represente un groupe isopropyle et R 2 un groupe I isopropyle, sec-butyle, isobutyle ou benzyle. 4 Composé selon la revendication 1, pris dans le groupe formé par les composés suivants: 9,10-dihydro-9 '-thia-a-ergocrsptine, 9 '-thia-çergocryptine, 9 '-thia-u-ergocryptinine, 9-thia-ergotamine, 9 '-thiaergotaminine, 9 '-thia-ergocristine, 9 '-thia-ergocristinine, 2-méthyl-9, 10-dihydro-9 '-thia-a-ergocryptine, 6-nor-6-ethyl-9,10-dihydro-9 '-thia-Qergocryptine, 9,10-dihydro-9 '-thia-ergotamine, 2-bromo-9 '-thia-ergocryptine, 2-bromo-9 '-thia-u-ergocryptinine. Les composés selon l'une quelconque des reven- dication ls 1 4, sous forme de sels d'addition d'acides. 6 Procpdé de préparation des alcalodes 9 't-thia- ergopeptidiques cycliques, caractérisé en ce que l'on condense un sel d' addition d' acide d'un 9-thia-amino- cyclol appropriééou un prcurseur d'un tel composé,avec un dérivé réactif d'un dérivée approprié de l'acide lysergique,ou un précurseur d'un tel dérivé. 7 Procédé selon la revendication 6, pour préparer un composeé de formule I selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on condense un sel d' addition d' acide d'un composé de formule II 251 1003 S OHII R H 2 O O H IR 2 dans laquelle R et R 2 ont les significations indiquées dans la revendication 2, ou un précurseur d'un tel composeé avec un dérivé réactif d'un composé de formule III COOH R-7 R -R 3 III 4 8 dans laquelle R,R R R 63 7 et R 8 ont les significations indiquées dans la revendication 2, ou un précurseur d'un tel composé. 8 Procédé de préparation d'un alcalolde 9 '-thia- ergopeptidique cyclique, analogue à un alcaloïde ergopeptidique cy- clique portant un groupe 9 '-méthylène et pouvant être obtenu par fermentation, caractérisé en ce que l'on cultive une souche capable de produire l'alcalo Mde-ergopeptidique cyclique 9 '-méthylénique,en présence de l'acide L-thiazolidine-4-carboxylique ou l'un de ses sels. 9 Procéde selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on prépare un composé de formule Ia 3 _ 1 N S 3 o 1 4 o N Ri Ia I I dans laquelle R et R 2 ont les significations indiquées dans la 1 2 revendication 3, en cultivant une souche capable de produire l'alcaloïde correspondant de l'ergot qui porte un groupe 9 '-méthylène,en présence de l'acide L-thiazolidine-4-carboxylique ou l'un de ses sels. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisé en ce que l'on alkyle et/ou on hydrogène l'alcaloïde thia-ergopeptidique cyclique, de manière à obtenir l'alcaloïde correspondant alkylé et/ou hydrogéné. 11 Les 9-thia-aminocyclols. 12 Composés selon la revendication 11, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule - A 0 O HT R 2 dans laquelle A représente COY o Y signifie un groupe protecteur ou NHZ dans lequel Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, et R 1 et R 2 ont les significations indiquées dans la revendication 2. 13 Souche de Claviceps purpurea ayant les caractéristiques d'identification de la souche déposée sous le numéro d'admission NRRL 12 043 ou 12 044. 14 Culture biologiquement pure du micro- organisme Claviceps purpurea ayant les caractéristiques d'iden- tification de la souche déposée sous le numéro d'admission NRRL 12 043 ou 12 044. Milieu de culture contenant un micro- organisme Clavicep purpurea ayant les caractéristiques d'iden- tification de la souche NRPRL 12 043 ou 12 044 et les substances nutritives nécessaires pour sa croissance. 16 Les composés répondant aux formules VI, VIII et IX S HN>/ko H'0 'FU VI OH R 1 HOO O VIII HOOC y-t XYII 0 St A O o y IX dans lesquelles R 1 et R 2 ont les significations indiquées dans la revendication 2. 17 L'utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, sous forme de bases libres ou de sels, comme médicaments. 18 Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, sous forme de base libre ou d'un sel d'addi- tion d'acide. o O i 13-C 11003 19 Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, sous forme de base libre ou de sel d'addi- tion d'acide, en association avec un véhicule ou diluent pharma- ceutique.