Brevet FR2503708A1 — publié le 19821015

Le procédé de l'invention a trait à l'isolement de l'acide (+)-usnique de Usnea barbata L. L'acide usnique est une substance connue qui, par suite de son action bio- cide, est utilisée en pharmacie et dans l'industrie des cosmétiques. Lors de l'isolement de l'acide (1)-usnique de la mousse et du lichen, des problèmes de choix des matières premières, du solvant optimal et du mode optimal de sépara- tion doivent être affrontés. Il est bien connu que pour la préparation de l'acide (+)-usnique, on peut utiliser différentes espèces de mousses et de lichens, par exemple Evernia prunastri, Usnea barbata L., Ramalina reticulata, etc. Le choix des matières premières dépend principalement des critères sui- vants, à savoir: - que lesdites matières soient disponibles en quantités suffisantes pour un usage industriel, - que la teneur en acide usnique dans ces ma- tières justifie une production économique (plus de 1 %), - que la teneur en impuretés susceptibles d'extraction soit sans importance par rapport à la teneur en acide (+)-usnique, - que la solubilité des impuretés susceptibles d'extraction dans le solvant d'extraction utilisé soit considérablement plus faible que celle de l'acide (+)-usnique. Usnea barbata L. satisfait presque entièrement à ces exigences et il est utilisé pour l'isolement de l'acide (+)-usnique conformément au procédé qui fait l'objet de la présente invention. D'autres espèces de lichens renferment considérablement moins d'acide (+)-usnique ou sont utilisées de préférence comme matières premières pour l'obtention de résines parfumées (résinoides). Un solvant pour l'isolement de l'acide (+)-usni- que doit satisfaire aux exigences suivantes, à savoir: - que l'acide (+)usnique soit extrait par ce solvant aussi sélectivement que possible visà-vis des 2503 708 substances susceptibles d'extraction qui l'accompagnent, - que le rendement maximal puisse être atteint, - que la qualité de la substance isolée satis- fasse à tous les critères de son utilisation comme antibiotique et comme fongicide, notam- ment du point de vue physiologique, - qu'il n'altère pas les propriétés antibioti- ques et fongicides de l'acide (+)-usnique, - qu'il rende possible une production plus simple et plus économique, - qu'il ne soit pas coûteux et qu'il soit dis- ponible en quantités suffisantes, - qu'il ne soit pas toxique ou inflammable au point de nécessiter un appareillage coûteux. Le procédé d'isolement doit satisfaire aux con- ditions suivantes: - il doit être simple, - il doit offrir le maximum de rendement et de qualité, - il ne doit pas nécessiter d'appareillage coû- teux et compliqué, - il doit nécessiter aussi peu de main-d'oeuvre, d'énergie et de temps que possible. L'art antérieur ne décrit qu'un petit nombre de procédés d'isolement de l'acide (+)-usnique de différentes espèces de mousse et de lichen. Dans les procédés les plus connus, l'acide (+)-usnique est tiré du résidu cireux après séparation des composants parfumés. Des matières premières végétales utilisées contiennent l'acide (+)-usnique en des quantités considérablement plus faibles que Usnea barbata L. En conséquence, et du fait que des résines parfumées peuvent être isolées en un rendement bien meilleur, l'iso- lement de l'acide (+)-usnique de ces matières a une impor- tance secondaire. Les principales particularités de ces procédés de l'art antérieur sont les suivantes: - utilisation de deux ou plus de deux solvants organiques, 2503 70 - utilisation de solvants qui sont toxiques du point de vue physiologique, tels que l'acétone, le benzène, le chloroforme, le 1,1,2-trichlor- éthylène, l'hexane, etc., et qui doivent donc être totalement éliminés des cristaux d'acide attendu que plusieurs opérations de purifica- tion sont nécessaires pour obtenir une qualité satisfaisante, - difficultés de régénération de solvants parti- culiers, - production compliquée (nombreuses purifications, régénération de plusieurs solvants, utilisa- tion d'un appareillage sophistiqué), - l'éthanol, qui est l'un des solvants d'extrac- tion les plus faciles à obtenir et les plus convenables du point de vue technique et phy- siologique, n'est pas utilisé, - impossibilité de cristallisation directe d'acide (+)-usnique de qualité satisfaisante dans la solution de résidu cireux, à cause de la solubilité considérable d'impuretés qui l'accompagnent dans les solvants utilisés, - d'un point de vue économique, les procédés de l'art antérieur sont très coûteux pour la préparation de l'acide (+)-usnique à l'échelle industrielle. Jusqu'à présent, quelques procédés seulement ont été décrits pour l'obtention de l'acide (+)usnique à partir de Usnea barbata L. Leurs caractéristiques sont presque les mêmes que celles des procédés d'obtention de l'acide (+)-usnique à partir de résidus cireux de résinoi- des. Il est bien connu que l'acide (+)-usnique pur est soluble dans l'éthanol. Toutefois, sa solubilité dans l'éthanol est bien plus faible que sa solubilité dans les solvants recommandés pour l'extraction dans des procédés 2503 708 antérieurs (acétone, chloroforme, acétate d'éthyle, benzène). Par conséquent, l'éthanol n'a pas été considéré jusqu'à présent comme un agent d'extraction possible de l'acide -(+)-usnique. Il est surprenant de constater que les résul- tats des recherches effectuées conformément à la présente invention ont démontré que l'éthanol constituait un solvant optimal pour l'obtention de l'acide (+)-usnique, bien qu'il fût connu que l'acide (+)-usnique pur n'y était que faible- ment soluble. Dans l'art antérieur, on n'a pas attaché une importance suffisante à ce fait et, en conséquence, l'étha- nol n'a jamais été utilisé comme solvant d'extraction de l'acide (+)usnique. En fait, la solubilité d'une substance choisie dans un solvant choisi peut être élevée ou réduite à cause de la présence, dans un extrait, -d'une autre substance susceptible d'extraction d'une matière première végétale. L'éthanol est avantageux par rapport à d'autres solvants de l'art antérieur pour les raisons suivantes - la solubilité de l'acide (+)-usnique dans l'extrait éthanolique de Usnea barbata L. est élevée en présence de substances susceptibles d'extraction contenues également dans la matière première végétale, - la quantité de substances d'accompagnement sus- ceptibles d'extraction extraites dans l'éthanol est faible, si bien que l'acide (+)-usnique peut cristalliser directe- ment dans l'extrait éthanolique sous la forme d'une substance pure et en un bon rendement (environ 85 à 90 % par rapport à la teneur dans la matière première végétale), - la solubilité de l'acide (+>-usnique au point d'ébullition de l'éthanol est considérablement plus grande que celle des substances susceptibles d'extraction égale- ment présentes, - la solubilité de l'acide (+)-usnique est très faible à sa température de cristallisation (au-dessous de + 150C), tandis que celle des substances qui l'accom- pagnent est encore très bonne et, en conséquence, l'acide (+)-usnique cristallise avec de très faibles quantités 2503 703 d'impuretés, - la solubilité de l'acide (+)-usnique dans les solvants d'extraction de l'art antérieur est considé- rablement plus grande, mais celle des substances qui l'accompagnent est beaucoup plus grande également et une cristallisation directe dans l'extraction est ainsi rendue impossible, ce qui n'est pas le cas lorsqu'on utilise l'éthanol. Les procédés de l'art antérieur sont, par exemple, les suivants: a) Vestnik Akad. Nauk URSS 26, N' 7, 35-7 (1956). L'acide (+)-usnique est isolé par extraction de lichen au benzène chaud, le benzène est évaporé, le résidu est traité avec très peu de chloroforme chaud, la solution chloroformique est évaporée et le résidu est traité avec trois fois son poids d'éthanol froid. L'acide (+)-usnique ainsi obtenu est purifié par des dissolutions successives dans du chloroforme chaud, de l'éthanol froid et de l'éther. b) La demande de brevet français N0 76 11964 a trait à un procédé d'extraction de l'acide (+)-usnique du résidu cireux d'extraction absolue de lichens. Le résidu cireux est extrait avec des solvants tels que le benzène, l'hexane, l'acétone, le chloroforme ou le 1,1,2-trichlor- éthylène. La solution obtenue est chauffée à l'ébullition, filtrée et refroidie, après quoi l'acide (+)-usnique cris- tallise. Le rendement en acide (+)-usnique est de 20-25 % avec le benzène et de 35-40 % avec l'hexane. c) Brevet roumain No 58 246. L'acide (+)-usnique est extrait trois fois de Usnea barbata L. au moyen de benzène au reflux, les extraits rassemblés sont évaporés à un faible volume et l'acide (+)- usnique est précipité à l'acétone dans la solution concen- trée. Conformément à la présente invention, après l'élimination de la poussière, la substance active est extraite à l'éthanol au reflux. L'extrait obtenu est filtré et transféré dans le récipient de cristallisation. La cristallisation est conduite avec refroidissement externe du récipient et agitation de la solution. De fins cristaux jaunes d'acide (+)-usnique sont séparés par filtration sous pression (2.105 à 3.105 Pa) ou sous vide (2,7.103 à 13,3.103 Pa), lavés à l'éthanol froid et séchés. L'éthanol est récupéré du filtrat par distillation à l'aide d'une colonne. Le procédé conforme à l'invention diffère sen- siblement des procédés de l'art antérieur et offre les avantages essentiels suivants par rapport à ces procédés - processus d'extraction rapide et simple, - utilisation d'un seul solvant, - l'éthanol est utilisé pour la première fois comme solvant optimal d'extraction de l'acide (+)-usnique de Usnea barbata L., bien qu'il soit connu que l'acide usnique pur soit très peu soluble dans l'éthanol, - l'utilisation d'éthanol est avantageuse par rapport aux solvants de l'art antérieur du point de vue technique et physiologique (il est facile à obtenir, des résidus pouvant être contenus dans des cristaux ne néces- sitent pas d'être éliminés, il est moins dangereux pour l'usage industriel et il est moins toxique), - cristallisation directe de l'acide (+)-usnique dans l'extrait éthanolique sans concentration préalable, - rendement élevé en acide (+)-usnique (plus de % par rapport à la teneur dans la matière première), - par la haute qualité de l'acide (+)-usnique obtenu par cristallisation directe dans l'extrait éthanoli- que, on évite toute purification additionnelle qui est nécessaire dans des procédés de l'art antérieur, - possibilité de régénération du solvant à plus de 90 %, - simplicité de l'installation de production, - le procédé de la présente invention est beau- coup plus économique comparativement aux procédés connus. Le procédé de la présente invention est illustré par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. ExemDle 1 kg de Usnea barbata L., apres enlèvement de la poussière, sont extraits au reflux pendant 30 minutes avec 800 kg d'éthanol (de qualité pharmaceutique, à 96 %). Après filtration sur une toile métallique d'acier, l'extrait est introduit dans un récipient de cristallisation contenant de l'eau de refroidissement, o l'acide (+)-usnique cris- tallise pendant 8 heures sous agitation. Les cristaux d'acide (+)-usnique sont séparés par filtration sous pres- sion (2.105 Pa à 3.105 Pa) ou sous vide (2,7.103 Pa à 13,3.103 Pa), lavés à l'éthanol et séchés. Cn récupère du filtrat, par évaporation, 90-95 % d'éthanol. Le rendement en acide (+)-usnique dans les cristaux est de 90 % par rapport à sa tenur dans la matière première végétale. La teneur en acide (+)-usnique /-P.F.204 C; _2/-5 +498 (dans le chloro- forme)_7 des cristaux est de 98 % sur base sèche. Exemple 2 On traite 100 kg de Usnea barbata L. comme dans l'exemple 1, à la différence que la durée d'extraction est de 60 minutes, que la quantité d'éthanol pour l'extraction est de 1200 kg et que la durée de cristallisation est de 12 heures. Le rendement en acide (+)-usnique dans les cristaux est de 90 % par rapport à la quantité contenue dans la matière végétale brute. La teneur en acide (+)- r-725 usniaue /-P.F. 204 C; /-a-,725 + 498 (dans le chloroforme) 7 des cristaux est de 96 % sur base sèche. REVENDICATION Procédé pour isoler l'acide (+)-usnique de Usnea barbata L., caractérisé en ce qu'on soumet Usnea barbata L., après élimination de la poussière, à une extrac- tion au reflux avec de l'éthanol dans un rapport de 1:8 à 1:12, on sépare l'extrait par filtration sous pression de 2.105 à 3.105 Pa ou sous un vide de 2,7.103 à 13,3.103 Pa, on le fait cristalliser sous agitation, on sépare les cristaux par filtration, on les lave à l'éthanol et on les sèche.