Brevet FR2507079A1 — publié le 19821210

La présente invention concerne un nouveau procédé pour la production de vaccin antitétanique, vaccin doté de carac- téristiques et de propriétés qui font qu'il se prête à l'adminis- tration par voie nouvelle, plus concrètement la voie sublinguale. L'invention porte en particulier sur une nouvelle technique pour l'obtention du vaccin antitétanique par le moyen d'un traitement spécial du toxoîde tétanique en vue d'obtenir qu'il agisse, c'est-à-dire, qu'il soit absorbable, par voie sub- linguale Ce traitement spécial, qui sera décrit ci-dessous de façon détaillée, consiste dans une méthode de copulation dudit toxoide tétanique. Différentes recherches dans le monde sont effectuées sous les auspices de nombreux organismes internationaux, parmi lesquels notamment l'Institut Pasteur, en vue d'obtenir de nou- velles voies d'administration du vaccin antitétanique, dans le but d'éliminer la voie parentérale, utilisée de façon exclusive jusqu'à présent, voie qui, comme on le sait, comporte des effets indésirables, tels que: réactions hyperergiques, nécroses, et syndromes neuroparalytiques. Pour ces raisons, des recherches ont été réalisées sur des animaux de laboratoire avec le toxoide tétanique, après traitement de purification, stabilisation, filtration et lyophi- lisation; il a pu être prouvé, de manière surprenante, sur dif- férents groupes d'animaux que ledit toxoide traité était absorbé par voie sublinguale et que des taux d'anticorps immunisants su- périeurs à 0,01 unités antitoxiques ont été obtenus. Par ailleurs, dans des conditions de garanties ab- solues d'atoxicité, des études de la nouvelle méthode de vacci- nation antitétanique, ont été effectuées postérieurement par voie sublinguale sur la personne humaine les résultats obtenus ont fait ressortir chez les individus vaccinés, un pourcentage d'im- munité de l'ordre de 77,5 % en même temps qu'a été mise en évi- dence une complète absence des réactions secondaires néfastes Le nombre de personnes soumises à l'examen a été de 1 074 personnes. A la lumière de ce qui précède, on peut affirmer que la présente découverte a fourni une nouvelle méthode d'administra- tion du toxoide tétanique classique, après traitement préalable de celuici, qui exclut les inconvénients et les dangers inhérents à toute injection, comme la réaction d'hyperergie, de nécroses et de syndromes neuroparalytiques, entre autres effets néfastes. Jusqu'à la présente invention, le vaccin antité- tanique seulement a été administré uniquement par la voie paren- térale, voie qui peut entraîner parallèlement les réaction indé- sérables décrites dans le paragraphe antérieur. Comme avantages apportés par cette invention, par rapport à la technique antérieure, on peut souligner fondamentale- ment les suivants: 1) Un nombre moindre d'effets secondaires néfastes, en même temps que sont évités les dangers propres à une injection, tels que: hépatites et symptômes neurologiques, entre autres. 2) Elimination de problèmes locaux comme conséquen- ce de la formulation elle-même; à cet égard, il convient d'indi- quer que l'Institut Pasteur a établi que "les sels d'aluminium fréquemment employés dans les compositions d'anatoxine tétanique, favorisent l'apparition du cancer chez les souris ". 3) Emploi d'une voie d'administration à savoir, la voie sublinguale, qui est mieux acceptée par le public dans les Campagnes Sanitaires. La présente invention a pour objet un nouveau pro- cédé pour la production d'un vaccin antitétanique, susceptible d'être administré par la voie sublinguale, procédé qui consiste essentiellement à soumettre le toxoide tétanique à un traitement spécial ou méthode de copulation, pour obtenir qu'il puisse agir, c'est-à-dire qu'il soit absorbable, par voie sublinguale. Le toxoide tétanique utilisé comme matériel de dé- part dans le processus de l'invention, est celui qui est homolo- gué pour les produits biologiques par l'Organisation Mondiale de la Santé; il doit être soumis à toutes les réactions décrites pour ce toxique dans le Rapport N O 30 de l'O M S. En particulier, dans le procédé de l'invention on peut employer le toxoide tétanique de 25 l f (Seuil de flocula- tion) approximativement par goutte, équivalent à quelque 500 l f. par cm Le processus de la découverte est caractérisé par les étapes ou phases suivantes qui doivent être réalisées: a) purifier le toxolde de caractéristiques citées antérieurement, aux fins d'obtenir un toxoide tétanique purifié et actif pour les vaccins; et b) reconstruire le toxoide tétanique purifié avec de l'eau bidistillée apyrogène, traitée avec des agents conserva- teurs adéquats qui n'altèrent ni le toxoide ni le récipient conte- nant pour que le toxoide conserve et contienne toute son activité immunisante active par voie sublinguale. Comme méthode de purification à employer dans la première étape du procédé de l'invention, on peut employer diffé- rentes méthodes physiques, telles que la filtration, la lyophili- sation et d'autres similaires. Le toxoïde tétanique par le processus de la décou- verte a été soumis aux épreuves de caractérisation suivantes 1) test d'identification 2) test de stérilité 3) test d'activité; 4) test de la teneur en substances adjuvantes ) test d'inocuité; 6) test de teneur en agent; et 7) détermination du p H. Tous ces tests sont décrits dans le Rapport Ne 30 de l'organisation Mondiale de Santé. La procédure utilisée pour vérifier l'activité du vaccin antitétanique obtenu conformément à l'invention se fait sur des animaux, entre autres les lapins et des cobayes en administrant à un groupe de 20 lapins ou cobayes, par voie sublinguale, une goutte du vaccin de 25 1 f par goutte (toxoïde tétanique) traité selon le procédé de l'invention Après 18 à 21 jours, on dépose à nouveau une goutte par voie sublinguale et dans la semaine on vérifie, par hémoagglutination, si la vaccination a été effective chez 80 % des animaux on a obtenu des niveaux d'antitoxine circu- lant dans le sang supérieurs à 0,01 Unité Antitoxine Internationa- le ce qui permet d'obtenir l'immunité chez 80 % des animaux traités pour l'infection produite par Clostridium Tetani. En revaccinant ces mêmes animaux 6 mois plus tard, il se produit un taux d'anticorps immunisants supérieur à 0,01 Uni- té Antitoxique chez 90 % des animaux immunisés. Ces pourcentages sont similaires à ceux obtenus par l'inoculation de toxoides absorbés ou non par voie parentérale, unique voie utilisée jusqu'à présent pour la prévention du tétanos, et en même temps on élimine par voie sublinguale les effets indé- sirables de la voie parentérale mentionnés antérieurement. De même, comme il a été mentionné plus haut, un groupe de 1 074 personnes a été soumis à examen ou test pratique du vaccin obtenu selon l'invention, administré par voie sublingua- le; un pourcentage d'immunité de l'ordre de 77,5 % a été obtenu chez les personnes vaccinées. La nature de l'invention et la manière de la mettre en oeuvre dans la pratique ayant été décrites suffisamment, on doit faire remarquer que les dispositions précédemment mentionnées sont susceptibles de modifications de détail dans la mesure o celles-ci ne modifient pas son principe fondamental REVENDICATIONS 1 Procédé pour la production de vaccin antitétanique administré par voie sublinguale, caractérisé par les étapes sui- vantes: a) purifier le toxoide tétanique pour qu'il agisse en tant que vaccin; et b) reconstruire le toxoide tétanique purifié, avec de l'eau bidistillée apyrogène,pour que le toxoide conserve et contienne toute son activité immunisante active par voie sublin- guale. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que, comme toxoide de départ, on utilise le toxoîde téta- nique de 25 l f (limites floculantes) approximativement par gout- te, équivalent à quelques 500 l f par cm 3. 3 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que comme technique de purifica- tion à l'étape (a), on emploie une méthode physique, en particu- lier la filtration et la lyophilisation. 4 Procédé selon l'une quelconque des revendications I à 3, caractérisé par le fait que l'eau bidistillée utilisée à l'étape (b) contient des agents conservateurs qui n'altèrent ni le toxolde ni le récipient contenant.