Brevet FR2508459A1 — publié le 19821231

La présente invention est relative à un nouveau proce 4 d e préparation de cérivés de la tétrahydro-5,6,7,7 a 4 H-thiérc 3,2-c} pyr- dinone-2 répondant à la formule I S (CHRJ) R n /j; / lI) dans laquelle R représente l'hydrogène ou un radical phényle éventuel- lement substitué par au moins un atome d'halogène ou un groupement al- coyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro, carboxy, alooxycarbonyle, R représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et N est O ou un nombre entier de I à 4. Ces composés qui présentent des propriétés anti-agrégantes plaquettaires et anti-thrombotiques ont fait l'objet pour leur appli- cation thérapeutique, de trois demandes de brevet français ( 80 25 274, 25 275 et 80 25 276) de la part de la présente demanderesse. Cependant les procédés décrits dans les brevets référencés ne permettent pas d'obtenir, sur le plan industriel, des rendements très élevés,. La présente invention a pour but de fournir un procédé sim- ple, facilement mis en oeuvre et d'un rendement global supérieur au regard des techniques antérieures d'obtention des composés de formu- le I Il est rappelé que, dans le brevet français n 75 23 786, il est décrit un procédé d'obtention de dérivés de la thiénopyridine de formule II ___//N-R 1 S 1 R 2 R 3 dans laquelle R 1 représente un radical aloyle, aryle ou aralocyle, éventuellement substitué et R 2 et R 3 représentent l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, aryle ou hétérocyclique, par cyclisation en deux stades de composés de formule III NHR S R_ R 3 2. et que, par ailleurs, cans le brevet Trançais N O 50 25 275, or, décrit la transformation de dérivés de Formule i V CH 3-C-0-C _ 3 IV) CH 3 dans laquelle R', R et N sont tels que définis pour la formule I, en composés de formule I "par chauffage à des températures comprises entre et 180 C en présence d'un acide minéral ou organique". La présente demanderesse a découvert, et tel est l'objet de la présente invention, qu'en appliquant les conditions d'obtention des dérivés de formule II à partir des composés de formule III aux dé- rivés de formule V H-N-(CHR') n-R CH -C Ol gj, ( V) CH 3 v CH 3 dans laquelle R, R' et N sont tels que définis ci-dessus, on accédait de manière inattendue, directement, dans des conditions moins contrai- gnantes, notamment sur le plan de la température et avec des rendements satisfaisants, aux composés de formule I. Conformément au procédé de l'invention, pour accéder aux composés de formule I: a) on met à réagir sous Forte agitation, à la température ambiante, un dérivé de formule V avec du formol en milieu aqueux pour obtenir un composé de réaction dont on peut présumer que la structure est celle de la formule VI C CH 3 - CH 3 C O S N CH 2 O (VIl C 3 (CHR')n R b) composé qui est traité dans un second temps avec une solution d'acide chlorhydrique sec dans un solvant aprotique polaire. De manière plus précise, il est essentiel que le produit d'addition du formaldéhyde (dont on met en oeuvre un à cinq équivalents sur le plan stoechiométrique) sur le composé de formule V soit isolé et obtenu exempt d'eau Il peut cependant être utilisé dans l'étape suivan- te en solution dans un solvant inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique comme le benzène ou le toluène ou un solvant halogéné comme le chlorure de méthylène ou tout autre solvant semblable compatible avec la nature du produit, le point essentiel étant qu'une telle solution soit anhydre. Le produit obtenu à l'étape a) est ajouté à une solution d'acide chlorhydrique sec dans un solvant polaire, aprotique, de préfé- rence la diméthylformamide On peut également utiliser d'autres sol- vants de nature semblable comme le diméthylsulfoxide, la N-méthyl pyrro- lidone, la N,N-diméthylacétamide, etc En général, l'acide chlorhydrique est utilisé en équivalence stoechiométrique mais peut être en excès jusqu'à 100 % par rapport à cette équivalence On opère généralement entre -20 et 50 C et plus parti- culièrement entre O et 30 C. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles Pour réaliser ces opérations, il peut être avantageux de transformer les composés libres de formule I en leurs sels, par exemple en leurs sels d'addition d'aci- des par réaction avec des acides minéraux ou organiques A partir des sels, on peut libérer les composés de formule I selon les méthodes con- nues. L ' exemple suivant illustre l'invention sans la limi- ter. EXEMPLE: Préeparation du chlorhydrate de Cchloro-2 benzyl)-5 tétrahydro-5, 6, 7, 7 a 4 H-thiéno ( 3,2-c 0) 2 ridinone-2 al on additionne, sous forte agitation, et en maintenant la tempéra- ture à 20 C, 12,94 g ( 0,04 mole) de N orthochlorobenzyl, /terbutoxy-5 (thiényl-2)/-2 éthylamine à 14 g ( 0,16 mole) d'une solution aqueuse à 35 % (p/p) de formaldéhyde L'addition terminée, on maintient le milieu réactionnel sous agitation durant 15 minutes puis on y ajoute 15 ml de chlorure de méthylène La phase organique est isolée, lavée avec une 4- 2508459 solution aqueuse de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium. b) la solution ainsi obtenue est additionnée sous agitation et en maintenant la température comprise entre 20 et 25 C à 8,25 ml d'une so- lution 4,86 N d'acide chlorhydrique gazeux dans la diméthylformamide. Après 20 minutes d'agitation supplémentaires, le milieu réactionnel est additionné de 48 ml d'une solution aqueuse N de bicarbonate de sodium. La phase organique est isolée puis évaporée sous vide à température in- férieure à 60 C L'huile résiduelle est concrétisée par trituration dans 20 ml d'éthanol. On obtient ainsi après filtration et séchage 5,8 g de (chloro-2 benzyl)-5 tétrahydro-5, 6, 7, 7 a 4 H-thiéno ( 3,2-c) pyridinone -2 (rendement = 52 %) sous forme de cristaux. -F = 73 C R M N (CDC 13): 7,1-7,6 (m, 4 H); 6,2 (s, I H); 4,2-4,7 (m, I H); 3,9 (s, 2 H); 1,5-4,2 (m, 6 H) Chlorhydrate hémihydrate: F = 180 C (dec) 5. REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation de dérivés de la têtrahydro-5, 6, 7, 7 a 4 Hthiéno ( 3 2-c) pyridinone-2 de formule t N (CHR')n R O o c I dans laquelle R représente l'hydrogène ou un radical phényle éventuel- lement substitué par au moins un atome d'halogène ou un groupement alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro, carboxy, alcoxy carbonyle, R' représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur et N est O ou un nombre entier de I à 4 caractérisé en oe qu'on met à réagir un com- posé de formule CH 3 H -N (CHR') -R CH 3 3 (V) avec du formol H-CHO pour obtenir un composé de formule CH ?CO 3 CH 3 C O CH 3 S N CH 2 O O (CHR')n 2 n 2 R (VI) que l'on traite par de l'acide chlorhydrique sec pour obtenir les déri- vés de formule I. 2 Procédé suivant la revendication 1 caractérisé en ce que la réaction entre le dérivé V et le formol s'effectue à la température ambiante. 3 Procédé suivant la revendication 1 caractérisé en ce que le traitement du composé VI par l'acide chlorhydrique s'effectue en mi- lieu anhydre. 4 Procédé suivant la revendication 3 caractérisé en ce que la réaction s'effectue dans un solvant polaire, aprotique notamment la diméthylformamide, le diméthyl sulfoxyde, la N-méthyl pyrrolidone ou la N, N-diméthylacétamide.