Brevet FR2499569A1 — publié le 19820813

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1-benzyl-4- [4-(2-pyrimidinylamino) benzyll-2,3-dioxopipérazines et leurs sels,ainsi qu'un procédé de production de ces composés et un agent carcinostatique les contenant. Les composés selon l'invention possèdent eux-mêmes une excellente activité carcinostatique et ont une faible toxicité, de sorte que leur emploi est intéressant dans les médicaments; ils sont utiles également comme inter- médiaires de synthèse. Les principaux buts de l'invention sont de fournir: - de nouveaux dérivés de 1-benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino) benzyl -2,3-dioxopipérazines et leurs sels; - des dérivés et des sels de ce type possédant une activité carcinos- tatique et ayant une faible toxicité; - des dérivés et des sels de ce type qui sont bien absorbés par voie orale; - un procédé de préparation de ces dérivés et sels; - un agent carcinostatique contenant ces dérivés ou sels; et - d'autres objectifs qui ressortiront de la description qui va suivre. Les nouveaux dérivés selon l'invention, à savoir les dérivés de 1benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino)benzyl3-2,3-dioxopipérazine répondent à la formule: O O t N O CH2-N N-CH - (I) HC-X-R R dans laquelle R représente un radical substitué ou non substitué choisi parmi les radicaux alkyle, cycloalkyle, aralkyle, alcényle, alcadiényle, aryle et acyle; R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; et X est un atome d'oxygène ou de soufre. Dans la formule (1), R représenteunradical alkyle tel que méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle ou similaire; un radical cycloalkyle tel que cyclopentyle, cyclohexyle ou similaire; un radical aralkyle tel que benzyle, phénéthyle ou similaire; un radical alcényle tel que vinyle, allyle ou similaire; un radical alcadiényle tel que 1,3-butadiényle, 2,4-hexadiényle, géranyle ou similaire; un radical aryle tel que phényle, naphtyle ou similaire; ou un radical acyle tel que acétyle, propionyle, butyryle, pivaloyle, stéaroyle, benzoyle, furoyle, thénoyle, pyridylcarbonyle, cyclohexylcarbonyle ou similaire. Le radical précité R1 peut porter au moins un substituant choisi parmi les atomes d'halogène, tels que des atomes de fluor, chlore, brome ou iode; un radical hydroxyle; un radical carboxyle; un radical alcoxycarbonyle tel que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, etc; un radical aralcoxycarbonyle tel que benzyloxycarbonyle ou similaire; un radical aryloxycarbonyle tel que phénoxycarbonyle et similaire; un radical alkyle tel que méthyleséthyle, propyle, isopropyle, butyle, etc; un radical alcényle tel que vinyle, allyle et similaire; un radical aralkyle, tel que benzyle, phénéthyle et similaire; un radical cycloalkyle tel que cyclopentyle, cyclohexyle et similaire; un radical cyano; un radical mercapto; un radical alkylthio tel que méthylthio, éthylthio, etc; un radical nitro; un radical oxo; un radical acylamino tel qu'acétamido et similaire; un radical alcoxy tel que méthoxy, éthoxy et similaire; un radical aralcoxy tel que benzyloxy et similaire; un radical acyle tel que formyle, acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, etc; un radical amino; un radical alkylamino tel que méthylamino, éthylamino, hydroxyéthyl- amino, propylamino, etc; un radical dialkylamino tel que diméthylamino, dié- thylamino, bis (hydroxyéthyl)amino, dipropylamino, etc; un radical arylamino tel qu'anilino, etc; un radical aralkylamino tel que benzylamino,phénéthylamino et similaire; des radicaux hétérocycliques tels que pyridyle, pyrimidinyle, imidazolyle, thiazolyle, pyrazinyle, oxazolyle, furyle, thiényle, pyrrolyle, pyridazinyle et similaire; et des groupes amino hétérocycliques tels que pyridylamino, pyrimidinylamino, etc; et des substituants analogues. R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle tel que méthyle, éthyle, propyle, butyle, octyle, etc. La présente invention concerne également les sels des dérivés de formule (I) définie ci-dessus. Pour former ces sels, on peut utiliser des acides ou des bases quelconques pour autant que les sels résultants soient pharmaceutiquement acceptables, bien qu'on préfère particulièrement certains sels d'acides miné- raux ou organiques, comme par exemple, les sels obtenus avec l'acide chlorhy- drique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide p-toluène-sulfonique, etc, ainsi que les sels de bases minérales ou organiques, comme par exemple, les sels de potassium, de sodium, de calcium, d'ammonium et ceux résultant de l'action de la pyridine, de la collidine, de la triéthy- lamine, de la triéthanolamine, de la procarne, etc. On englobe également dans le cadre de l'invention les hydrates des composés de formule (I) et les hydrates des sels des composés de formule (I). On va étudier ci-après l'activité carcinostatique et la toxicité aiguë de certains composés représentatifs selon l'invention. a. Concentration inhibitrice minimum (CIM) contre les cellules HeLa S3 et les cellules Ehrlich. En utilisant des microplaquettes présentant 8x12 alvéoles, on a introduit dans chaque chambre 0,1 ml d'un milieu de culture(MEM Eagles + 20 Z sérum de veau) contenant un médicament à tester et 0,1 ml d'un milieu de culture avec cellules en suspension (2x104 cellules/ml). La concentration du médicament à tester était de 100,4g/ml au maximum de 0,05 ug/ml au minimum, avec des dilutions en série du simple au double (12 stades). On a soumis le milieu de culture contenant les médicaments à tester à une filtration à l'état stérile. On a cultivé les cellules pendant quatre jours, après quoi on les a séparées du milieu de culture, lavées deux fois avec une solution de sel de Hank, puis fixées avec de l'éthanol à 95 % pendant 5 minutes, la plaquette obtenue étant finalement traitée pendant 15 minutes avec une solution de Giemsa. On a déterminé à l'oeil nu l'inhibition de la croissance des cellu- les. Les résultats obtenus apparaissent dans le tableau 1. Tableau 1 Tableau 1 (Suite Tableau i (Suite) b. Effet sur la Leucémie L-1210. On a inoculé par voie intraveineuse avec des cellules L-1210 (lxl05 cellules/tête) des souris de souche BDF! (mâles, 9gées de 7 semaines, chaque groupe comprenant cinq souris) et après 24 heures, on a administré par voie orale les médicaments à tester une fois par jour pendant 7 jours succes- sifs. On a jugé l'effet du médicament en observant le nombre moyen de jours de survie. On a utilisé les médicaments à tester sous forme d'une solution ou d'une suspension dans une solution saline ou dans une solution saline con- tenant 0,3 % de carboxyméthylcellulose. On a calculé le rapport entre les animaux ayant reçu le médicament à tester et les animaux témoins (rapport T/C) par l'équation suivante: Nombre moyen de jours de survie des animaux ayant reçu le médicament à tester T/CxO (= O O 6 CJO >-F-N CH2-N N-CH2 XO 39 01 78 CH20CH2COOH O 0 7 CCN >- -C CH2 NN-CH2- 3113 6125 CH20CH2CH (CH3) 2 0 CoCC 8 CO>-.N-'S2-CCH2-N N-CH2OH) 1 CH2OCH2CH2 N(CH2 CH2OH)21, 1, T/C = Nombre moyen de jours de survie des animaux du groupe témoin xlOO (%) Les résultats obtenus apparaissent dans le tableau 2. TABLEAU 2 c. Toxicité aiguë. On a administré chacun des médicaments à tester une seule fois par voie orale à chaque souris de souche ICR (mâles, âgées de 7 semaines, chaque groupe comprenant 5 souris) et on a observé les souris pendant 7 jours. On a utilisé les médicaments sous forme d'une solution ou d'une suspension dans une solution saline ou dans une solution saline contenant 0,3 % de carboxyméthylcellulose. Les résultats apparaissent dans le tableau 3. Compose Dose T/C No. (mg/kg/jour) (%) 1. à.5 135 162 120 220 237 177 220 289 140 177 118 240 177 TABLEAU 3 Il ressort des résultats ci-dessus que les composés selon l'in- vention possèdent des propriétés tellement bonnes qu'ils sont parfaitement absorbés dansun corps vivant lors d'une administration par voie orale, avec d'excellentes propriétés carcinostatiques et une faible toxicité. Ces composés sont donc très efficaces comme agents carcinostatiques. On va maintenant décrire les procédés de production des composés selon l'invention. Pour produire les composés de formule (I) ou leurs sels selon l'invention, on peut utiliser le procédé (1) ou le procédé (2) qui sont décrits ci-après. Procédé (1) Il consiste à faire la 1-benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino) benzyl] -2,3-dioxopipérazine ou un dérivé réactif de cette dernière avec un composé de formule: Y-CH-X-R t2 R Composé DL5 No. (mg/kg) 1 > 2000 2 > 2000 4 > 2000 > 2000 7 > 2000 dans laquelle R représente un radical substitué ou non substitué choisi parmi les radicaux alkyle, cycloalkyle, aralkyle, alcényle, alcadiényle, aryle et acyle; R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; X repré- sente un atome d'oxygène ou de-soufre; et Y représente un groupe réactif. Procédé (2) Il consiste à faire réagir un dérivé de 1-benzyl-4-L4-(2-pyrimidinyl- amino)benzyl3-2,3-dioxopipérazine répondant à la formule: O O ( N " | eNCH2-N N CH2 2 (III HC-O-COR4 R2 dans laquelle R est tel que défini plus haut et R4 représente un radical substitué ou non substitué choisi parmi les radicaux alkyle, cycloalkyle, aralkyle, alcényle, alcadiényle et aryle, avec un composé de formule: H-X-R3 dans laquelle X est tel que défini plus haut et R3 représente un radical substi- tué ou non substitué choisi parmi les radicaux alkyle, cycloalkyle, aralkyle, alcényle, alcadiényle et aryle. 1 2 Dans chacun des ces procédés, R, R et X ont les mêmes significa- 3 4 tions que ci-dessus alors que R et R dans les formules (III) et (IV) peuvent représenter les mêmes radicaux alkyle, cycloalkyle, aralkylè, alcényle, alca- diényle et aryle qui ont été mentionnés à propos de R1; d'autre part, R3 et R peuvent porter les mêmes substituants que ceux énumérés à propos de R. En ce qui concerne le groupe réactif Y dans la formule (II), on peut citer des atomes d'halogène (chlore, brome, iode, etc), des radicaux arylsulfonyloxy-tels que phénylsulfonyloxy, p-toluènesulfonyloxy et similaire, ainsi que des radicaux alkylsulfonyloxy tels que méthanesulfonyloxy, éthanesulfonyloxy, etc. - Dans chacun des procédés indiqués, parmi les dérivés réactifs de la 3 1benzyl-4-4-(2-pyrimidinylamino)benzyl]-2,3-dioxopipérazine, on peut mentionner des composes qu'on obtient par liaison d'un atome de métal alcalin.(lithium, sodium, potassium, etc), d'un groupe silyle organique tel que (CH3)3Si-, (CH3)2Si =, (CH3)2 [(CH3)2CH] Si-, (CH30)3si-, CH3(CH30)2Si-, (CH3)2(CH30)Si-, ou similaire; ou d'un groupe organique de phosphore tel que (CH30)2P-, (C H 0) P _-, L0i- r P-C H'O P-, ou similaire, avec le groupe 2 5 2 L 0 CH3 O/ O, -NH. On peut facilement synthétiser ces dérivés réactifs par un procédé clas- sique et on peut les soumettre aux réactions ultérieures sans isolement inter- médiaire. On peut facilement obtenir la l-benzyl-4-[4-(2-pyrimidinylamino) benzyl1-2,3-dioxopipérazine et les composés représentés par la formule (III) utilisés dans les procédés de production ci-dessus, par mise en oeuvre de la voie de synthèse suivante: (III) Z HODO-DH j HO-O N HD-kN 3 o o H q jl vIODOHO- 2R oH- N-HHDN N-ZHH 4 N 0 O. T StSHHLNTS aCI S.HIOA 1DH (ú E HNN- HD D HOHNVD (Z 00/ axa/ HeN ( T o' f1 -4- C'J o ll Dans les formules ci-dessus, DMF désigne le N,N-diméthylformamide; AcNH- I 2 4 -ess désigne CH3CONH-; R g, R R et Y ont les mêmes significations que ci-dessus On va maintenant décrire des modes de réalisation de chacun des procédés de préparation. On effectue le procédé de préparation (1) en présence ou en l'absence d'un solvant inerte vis-à-vis de la réaction. Parmi les solvants utilisables, on peut citer, par exemple, des éthers tels que le tétrahydro- furanne, l'éther diéthylique, l'éther diméthoxyéthylique, le diméthoxyéthane, le dioxanne, etc; des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1,2-dichloréthane, etc; des amides tels que le diméthyl- formamide, le diméthylacétamide, etc; des nitriles tels que l'acétonitrile, le propionitrileetc; des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène, etc; des nitroalcanes tels que le nitrométhane, le nitro- éthane, etc; des amines tertiaires telles que la pyridine, la quinoléine, etc; des sulfoxydes tels que le diméthylsulfoxyde, etc; et des amides phos- phoriques tels que l'amide hexaméthylphosphorique, etc. On peut utiliser les solvants mentionnés isolément ou en mélanges de deux ou de plusieurs d'entre eux. La température de réaction et la durée ne sont pas critiques bien qu'on préfère une température de O à 150 C et dans ce cas, la réaction est normalement terminée en 5 minutes à 12 heures. On utilise le composé de formule (II) en une proportion au moins équimolaire et de préférence à raison de 1,0 à 1,2 mole par mole de 1benzyl- 4-t4-(2-pyrimidinylamino-benzyl3-2,3-dioxopipérazine. On effectue le procédé de préparation (2) en présence ou en l'absence d'un solvant inerte vis-à-vis de la réaction. Le solvant utilisé peut être choisi, par exemple, parmi les éthers tels que le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique, le dioxanne, le diméthoxyéthane, etc; les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène, etc; les nitroalcanes tels que le nitrométhane, le nitroéthane, etc; les nitriles tels que l'acétoni- trile, le propionitrile, etc; les amides tels que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, etc; les hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc; et les acides gras tels que l'acide acétique, l'acide propionique, etc. On peut utiliser ces solvants isolément ou en mélange de deux ou plusieurs d'entre eux. La température et la durée de la réaction ne sont pas critiques mais on préfère une température de O à 150 C et, dans ce cas, la durée de la réaction se situe de 30 minutes à 24 heures. On peut en général utiliser le composé de formule (IV) en une proportion au moins équimolaire par rapport au composé de formule (III), jusqu'à un maximum qui est tel que le composé de formule (IV) puisse également servir de solvant. En outre, à titre de catalyseur, on peut utiliser des acides protoniques tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, etc ainsi que des acides de Lewis tels que le chlorure de zinc, d'aluminium ou d'étain, le tétrachlorure de titane, le trifluorure de bore, etc. Après le procédé de préparation (1) ou (2) exécuté de la façon décrite plus haut, on peut isoler le composé de formule (I) à partir du mélange de réaction selon un procédé classique et on peut purifier par une technique telle que la chromatographie en colonne, la recristallisation, etc. On peut obtenir un sel du composé de formule (I)- en effectuant la réaction par un procédé usuel au moyen d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique ou analogue; un acide organique tel que l'acide p- toluènesulfonique, l'acide acétique ou similaire; une base minérale telle que l'hydroxyde de potassium ou de sodium, le carbonate de potassium ou de sodium, l'hydrogénocarbonate de sodium ou de potassium, l'ammoniaque aqueux, etc; ou une base organique telle que le pyridine, la collidine, la triéthylamine, là triéthanolamine, la procaîne ou similaire. Dans les procédés de préparation qui ont été mentionnés, lorsque les composés répondant aux formules (II), (III) et (IV) contiennent un groupe actif tel qu'un groupe amino, hydroxyle, carbonyle ou analogue sur un site ne devant pas réagir, on peut obtenir des composés ayant un groupe de protection en proté- geant le groupe actif à l'aide d'un groupe protecteur bien connu puis en exécutant le procédé selon l'invention; on peut obtenir le composé ayant un groupe actif libre en traitant le composé contenant le groupe protecteur par un procédé bien connu pour libérer ledit groupe. Les composés selon l'invention-obtenus de la façon décrite sont très efficacescomme agents carcinostatiques. On ajoute de façon appropriée des additifs pharmaceutiquement acceptables à ce composé et on peut former avec le mélange résultant des médicaments sous des formes variées, par exemple pour absorption par voie orale (comprimés, sirops, gélules, poudresgranulés, etc) ou pour injection (par exemple des injections intramusculaires, des injections intraveineuses, des perfusions, etc-) et on utilise le produit ainsi obtenu comme un médicament carcinostatique.La voie d'administration, la dose et le nombre d'administrations sont choisis de façon convenable selon l'état du malade, bien que l'on préfère l'administration par voie orale. Généralement, on administre le composé à un adulte à raison de 1 à 4000 mg/kg, en 1 à 3 prises par jour. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLE I (1) Dans 23 ml de N,N-diméthylformamide (qu'on abrège ci-après DMF), on met en suspension 0,88 g d'hydrure de sodium (pureté 60 %) et on ajoute 4, 5 g de 1-benzyl-2,3-dioxopipérazine à la suspension résultante, après quoi on agite le mélange à 80 C pendant 10 minutes et on refroidit à 65 C. Puis on ajoute goutte à goutte, 15 ml d'une solution dans le DMF contenant 4,0 g de chlorure de 4-acétylaminobenzyle et on fait réagir le mélange résultant pendant 30 minutes à une température de 60-65 C. Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute 20 ml d'éthanol au résidu, après quoi on recueille par filtration les cristaux précipités. On verse les cristaux ainsi obtenus dans 60 ml d'acide chlorhydrique 2N et on chauffe la solution sous reflux pendant I heure. Une fois la réaction terminée, on refroidit à la température ambiante le mélange de réaction et on ajoute 4, 0 g d'hydrogénocarbonate de sodium, puis on recueille par filtration les cristaux précipités, on sèche et on recristallise dans l'acétate d'éthyle, ce qui donne 4,9 g (rendement 90 %) de 1-(4amino- benzyl)-4-benzyl-2,3-dioxopipérazine ayant un point de fusion de 193194 C. IR (KBr) cm-: N 3450, 3350 1NH QC=0 1660 Analyse élémentaire(pour C18H19N302) Calculé (%) C: 69,88, H: 6,19, N: 13, 58 Trouvé (%) C: 69,82, H: 6,26, N: 13,52 RMN (d6-DMSO) valeurs en ppm: 3, 34 (4H, s, noyau de pipérazine CH2 x 2), 4,38 (2H, s, CH2 x 1), 4,53 (2H, s, CH2 x 1), 4,99 (2H, s, NH2 x 1), 6,50 (2H, d, J=9, OHz, noyau benzènique H x 2), 6,93 (2H, d, J=9, OHz, noyau benzènique H x 2), 7,22 (5H, s, noyau benzènique H x 5) (2) Dans 3,9 ml d'éthylène-glycol, on met en suspension 1,3 g de 1-(4-aminobenzyl)-4-benzyl-2,3-dioxopipérazine et on ajoute à la suspension 0,57 g de 2-chloropyrimidine avec agitation à 140 C. On fait réagir ce mélange à 140-150 C pendant 30 minutes. Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange à 100 C et on ajoute 2,42 ml d'eau. Après avoir laissé au repos le mélange résultant, on ajoute à nouveau 17 ml d'eau et on agite, puis on recueille par filtration les cristaux précipités, on sèche et on recristal- lise dans l'éthanol pour obtenir 0,9 g (rendement 75 %) de 1-benzyl-4-L4- (2-pyrimidinylamino)benzylj-2,3-dioxopipérazine ayant un point de fusion de -176 C. IR (KBr) cm-: NH 3320 NH C=0 1670 Analyse élémentaire (pour C22H21N502) Calculé (%) C: 68,20, H: 5,46, N: 18,08 Trouvé (%) C: 68,24, H: 5,38, N: 17,89 RNN (d6-DMSO) valeurs en ppm: 3,42 (4H, ls, noyau de pipérazine CH2 x 2), 4,51 (2H, s, CH2 x 1), 4, 54 (2H, s, CH2 x 1), 6,75 (1H, t, J=4, 5Hz, noyau de pyrimidine H x 1), 7, 15 (2H, d, J=8, 5Hz, noyau benzànique H x 2), 7,25 (5H, s, noyau benzànique H x 5), 7,70 (2H, d, J=8, 5Hz, noyau benzànique H x 2), 8,40 (2H, d, J=4, 5Hz, noyau de pyrimidine H x 2), 9,68 (1H, s, NH x 1) (3) A un mélange de 372 mg d'hydrure de sodium (pureté 50 %) et ml de DMF, on ajoute goutte à goutte une solution de 3 g de 1-benzyl-4-ú4- (2-pyrimidinylamino)benzyll-2,3-dioxopipérazine dans 20 ml de DMF avec agitation en 30 minutes, puis on fait réagir le mélange résultant pendant 1 heure à -70 C. Une fois la réaction terminée, on ajoute 1,3 g de chlorure de pivaloyl- oxyméthyle goutte à goutte en 10 minutes en maintenant le température à 60-70 C. Une fois l'addition terminée, on fait réagir le mélange résultant à 7080 C pendant 30 minutes. Après la fin de la réaction, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on extrait le résidu avec 100 ml de chloroforme. On lave la couche chloroformique avec 30 ml d'eau et 40 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, puis on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne ("Wakogel C-200", élution avec le chloroforme) et on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diisopropylique pour ainsi obtenir 2,5 g (rendement 64,3 %) de 1benzyl-4-t4-tN-pivaloyloxyméthyl-N-(2-pyrimidinyl) aminolbenzylS -2,3-dioxopipérazine ayant un point de fusion de 144-146 C. IR (KBr) cm-: C=0 1725, 1670 0=0 Analyse élémentaire (pour C28H31N504) Calculé (Z) C: 67,05, H: 6,23, N: 13,96 Trouvé (%) C: 66,99, H: 6,23, N: 13,85 RMN (CDCL3) valeurs en ppm: 1,17 (9H, s, CH3 x 3), 3,38 (4H, s, noyau de pipérazine CH2 x 2), 4,65 (4H, s, CH2 x 2), 5,95 (2H, s, CH2 x 1) , 6,68 (1H, t, J=5, OHz, noyau de pyrimidine H x 1), 7,23 (4H, s, noyau benzènique H x 4), 7,25 (5H, s, noyau benzènique H x 5), 8,33 (2H, d, J=5, OHz, noyau de pyrimidine H x 2) EXEMPLE 2 Dans 30 ml d'acétate d'éthyle, on dissout 1 g de 1-benzyl-4- {4- úN-pivaloyloxyméthyl-N-(2-pyrimidinyl)amino]benzylJ - 2,3-dioxopipérazine et on ajoute 1 g d'acide glycolique et 0,02 ml d'une solution éthanolique normale en acide chlorhydrique, puis on fait réagir le mélange résultant à température ambiante pendant 3 heureset avec agitation. Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on extrait le résidu ainsi obtenu avec 100 ml de chlorure de méthylène. On lave la couche de chlorure de méthylène avec 30 ml d'eau et ensuite 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne ("Wakogel C-200", élution avec un mélange de chloroforme et d'éthanol). On recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diisopropylique et on obtient ainsi 0,5 g (rendement 52,8 %) de 1-benzyl-4- 4-VN-carboxyméthoxyméthyl-N-(2pyrimi- dinyl)amino]benzyl} -2,3-dioxopipérazine ayant un point de fusion de 8590 C. IR (KBr) cm:C=0 1735, 1665 Analyse élémentaire (pour C25H25N505) 25 505) Calculé (%) C: 63,15, H: 5,30, N: 14,73 Trouvé (%) C: 63,22, H: 5,38, N: 14,62 RMN (CDCl3) valeurs en ppm: 3,40 (4H, s, noyau de pipérazine CH2 x 2), 4,17 (2H, s, CH2 x 1), 4,63 (4H, s, CH2 x 2), 5,25 (2H, s, CH2 x 1), 6,75 (1H, t, J=5, OHz, noyau de pyrimidine H x 1), 7,22 (5H, s, noyau benzènique H x 5), 7,28 (4H, s, noyau benzenique H x 4), 8,34 (2H, d, J=5, OHz, noyau de pyrimidine H x 2), 9,82 (1H, ls, acide carboxylique H x 1) EXEMPLE 3 Dans 10 ml de mercaptan éthylique, on dissout 1,0 g de 1-benzyl- 4- {4-EN-pivaloyloxyméthyl-N-(2-pyrimidinyl)a'ninoJbenzylJ -2,3dioxopipérazine et on ajoute 0,01 ml d'une solution dioxannique 5,7N en acide chlorhydrique, puis on fait réagir le mélange à température ambiante pendant 3 heures. Une fois la réaction terminée, on élimine le solvant sous pression réduite et on ajoute aux cristaux ainsi obtenus 50 ml d'éther diisopropylique, puis on filtre les cristaux résultants. On recristallise ces cristaux dans l'alcool isopropy- lique et on obtient 0,8 g (rendement 86,8 %) d'un produit cristallin blanc qui est la 1-benzyl-4- { 4-EN-éthylthiométhyl-N-(2-pyrimidinyl)amino]benzyl} 2,3- dioxopipérazine ayant un point de fusion de 144 C. IR (KBr) cm: _C=O1670 Analyse élémentaire (pour C25H27N502S1) 27 502S1) Calculé (%) C: 65,05, H: 5,89, N: 15,17 Trouvé (%) C: 65,02, H: 5,84, N: 15,12 RMN (CDC13) valeurs en ppm: - 1,14 (3H, t, CH3 x 1), 2,53 (2H, q, CH2 x 1), 3,39 (4H, s, noyau de pipérazine CH2 x 2), 4,62 (4H, s, CH2 x 2), 5,15 (2H, s, CH2 x 1), 6,57 (1H, t, - noyau de pyrimidine H x 1), 7,23 - 7,27 (9H, m, noyau benzenique H x 9), 8,25 (2H, d;noyau de pyrimidine H x 2) Par le même procédé que ci-dessus, on obtient le composé suivant: 1- benzyl-4- {4-[N-phénylthiométhyl-N-(2-pyrimidinyl)aminoi-benzyl}- 2,3-dioxopipérazine. Point de fusion: 64 - 65 C (après recristallisation dans l'alcool isopropylique). IR (KBr) cm-: C=0 1670 0=0 Analyse élémentaire (pour C29H27N502S1) Calculé (%) C: 68,34, H:5,34, N: 13,74 Trouvé (%) C: 68,36, H:5,32, N: 13,71 RMN (CDCl3) valeurs en ppm: 3, 33 (4H, s, noyau de pipérazine CH2 x 2), 4,61 (2H, s, CH2 x 1), 4,65 (2H, s, CH2 x 1), 5,50 (2H, s, CH2 x 1), 6,60 (IH, t, noyau de pyrimidine H x 1), 6,98 - 7,28 (14H, m, noyau benzénique H x 14), 8,30 (2H, d, noyau de pyrimidine H x 2) EXEMPLE 4 Dans 40 ml de DMF, on dissout 3,0 g de 1-benzyl-4-[4-(2-pyrimidinyl- amino)benzylj-2,3-dioxopipérazine et on ajoute 0,372 g d'hydrure de sodium (pureté 52 Z), puis on soumet ce mélange à une réaction à 80 C pendant 30 minutes avec agitation. On refroidit le mélange de réaction et on ajoute 0,72 ml de sulfure de chlorométhyle, puis on fait réagir le mélange pendant 2 heures à -60 C. Une fois la réaction terminée, on distille le mélange de réaction sous pression réduite et on extrait le résidu avec du chloroforme, puis on le lave avec de l'eau. On sèche la solution sur du sulfate de magnésium anhydre et élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On recristallise les cristaux dans l'alcool isopropylique et on obtient 3,0 g (rendement 86,45 Z) d'un produit cristallin blanc qui est la 1-benzyl-4- 4-[Nméthylthiométhyl-N- (2-pyrimidinyl)amino]benzyl} -2,3-dioxopipérazine zyant un point de fusion de 156 C. IR (KBr) cm -:yC=0 1670 Analyse élémentaire (pour C24H25N502Sl) Calculé (%) C: 64,41, H: 5,63, N: 15,65 Trouvé (%) C: 64,38, H: 5,61, N: 15,60 RMN (CDCl3) valeurs en ppm: 2,10 (3H, s, CH3 x 1), 3,40 (4H, s, noyau de pipérazine CH2 x 2), 4,63 (4H, s, CH2 x 2), 5,15 (2H, s, CH2 x 1), 6,58 (1H, t, noyau de pyrimidine H x 1), 7,10 - 7,35 (9H, m, noyau benzènique H x 9), 8,26 (2H, d, noyau de pyrimidine H x 2) De la même façon on obtient le composé suivant: 1- benzyl-4- '4-[N-isopropylthiométhyl-N-(2pyrimidinyl)-amino2 benzyl} -2,3-dioxopipérazine; Point de fusion: 135 C (après recristallisation dans l'alcool isopropylique). IR (KBr) cm-: C=O 1670 Analyse élémentaire (pour C26H29N502S1) Calculé (%) C: 65,66, H: 6, 14, N: 14,72 Trouvé (%) C: 65,64, H: 6,12, N: 14,68 RMN (CDC13) valeurs en ppm: 1,25 (6H, d, CH3 x 2), 2,97 (1H, q, CH x 1), 3,37 (4H, s, noyau depipérazine CH2 x 2), 4,63 (4H, s, CH2 x 2), 5,16 (2H, s, CH2 x 1), 6, 56 (1H, t, noyau de pyrimidine H x 1), 7,22 - 7,27 (9H, m, noyau benzènique H x 9), 8,26 (2H, d, noyau de pyrimidi H x 2) ne EXEMPLE 5 En se basant sur les exemples 1 et 2, on choisit les matières de départ pour obtenir les composés énumérés dans le tableau 3. Note: (1) Dans le tableau 3, IPA = alcool isopropylique, IPE = éther diisopropylique, AcOEt = acétate d'éthyle et Et20 = éther diéthylique. (2) Dans la colonne "Procédé", Pro. (1) et Pro. (2) désignent respective- ment les procédés (1) et (2) dont il a été question plus haut; le com- posé mentionné sur la ligne en face du numéro du procédé a été synthétisé par la même tenchnique que dans l'exemple correspondant à ce mâme procédé, ou par la technique développée dans la description à propos de cet exemple. (3) Dans la colonne "Solvant de recristallisation", le terme "Colonne" veut dire que le produit a été purifié par chromato- graphie sur colonne. Tableau 3 O O CH2-N N-CH2-Q CH-X-R1 R2 R R R2 x p.f. (CSolvant de R1 R2 X p. f. ( C) recristallisatio Procédé -CH3 H O 138 - 140 AcOEt Pro. (1), Pro. (2) C2H H O 135 - 138 AcOEt-Et2O Pro (1), 2 5 2 Pro. (2) -CEH2CH(CH3)2 H O 145 AcOEt Pro. (1) - C (CH2) CH H O 116 AcOEt Pro. (1) O.____ __ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ -CH2CHCH2OH H O 75 - 83 CH2C -IPE, Pro. (2) OH _ __ _ _ -CH2CH2N (CH2CH2OH) 2 H huile -1 IR(pur) cm: MC=O 1.650 Col o*nne Pro. (2) Pro. (1) o rlO CD "O "O 0% %a -CH (CH3) 2 H __O 147 J _A._ EXEMPLE DE PREPARATION 1 Pour chaque gélule on utilise 100 mg de 1-benzyl-4-I 4-[N-méthoxy- méthyl-N-(2-pyrimidinyl)aminolbenzyl} -2,3-dioxopipérazine, 50 mg de lactose, 48 mg d'amidon de mais et 2 mg de stéarate de magnésium, on mélange et on remplit les gélules avec le mélange résultant pour obtenir un médicament en gélules. EXEMPLE DE PREPARATION 2 Pour chaque comprimé, on utilise 250 mg de 1-benzyl-4-{ 4-[N-éthoxy- méthyl-N-(2-pyrimidinyl)amino]benzyl} -2,3-dioxopipérazine, 50 mg de lactose 38 mg d'amidon de mais, 10 mg de polyvinylpyrrolidone et 2 mg de stéarate de magnésium, on mélange et on prépare des comprimés avec ce mélange par une technique traditionnelle pour obtenir un médicament en comprimés. REVENDICATIONS 1. Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule: o o N N CH2-NNCH 2 -H-C-X-R1 R dans laquelle R1 représente un radical alcadiényle, aryle ou acyle, substitué atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou un atome de soufre; alkyle, cycloalkyle, aralkyle, alcényle, ou non substitué; R représente un et X représente un atome d'oxygène ainsi que des sels d'un tel composé. 2. Composé selon le revendication 1, caractérisé en ce que R e un atome d'hydrogène. 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que X es un atome d'oxygène. 4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R E un radical acyle substitué ou non substitué. 5. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R e un radical alkyle substitué ou non substitué. 6. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il es une 1-benzyl-4- 4-UN-méthoxyméthyl-N-(2-pyrimidinyl)amino3-benzyl -2,3- dioxopipérazine de formule: est et _st est co O N &CH 2-N NCH2- C Né | \C22 tO CH2OCH 3 ou un sel de cette dernière. 7. Composé selon la revendication 5, caratérisé en ce qu'il est une 1-benzyl-4- 4-1N-éthoxyméthyl-N-(2-pyrimidinyl)amino3-benzyl} -2,3dioxopi- pérazine de formule: t 0 0 N CNé I - CH 9 -H2-N N-CH2 -o 52CH2CH2CH3 ou un sel de cette dernière. 8. Procédé de production d'un composé tel que défini dans la revendication 1 ou d'un sel de ce composé, caractérisé en ce qu'il consiste [A] à faire réagir la 1-benzyl-4-ú4-pyrimidinylamino)benzyl]-2,3- dioxopipérazine ou un dérivé réactif de cette dernière avec un composé de formule: Y-CH-X-R! R i 2 dans laquelle Y représente un groupe réactif, et R, R et X sont tels que définis dans la revendication 1, ou LB] à faire réagir un composé de formule: O O N -o 7-N | CCH2 C 2 HC-OCR 12 Il R O dans laquelle R représente un radical alkyle, cycloalkyle, aralkyle, alcényle, alcadiényle ou aryle, substitué ou non substitué; et R est tel que défini dans la revendication 1, avec un composé de formule: H-X-R3 dans laquelle R représente un radical alkyle, cycloalkyle, aralkyle, alcényle, alcadiényle ou aryle, substitué ou non substitué, et X est tel que défini dans la revendication I. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir la 1-benzyl-4-L4-(2-pyrimidinylamino)-benzyl]-2,3dioxopipéra- zine ou un dérive réactif de celle-ci, avec un composé de formule: Y-CH-X-R1 R dans laquelle R, R, X et Y ont les mêmes significations que dans la reven- dication 8. 10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on pré- pare un composé de formule: 0 0 t-- N- - CH2-N N-CH2-- HC-X-R3 R2 2 3 dans laquelle R2, R et X sont tels que définis dans la revendication 8, en faisant réagir un composé de formule; O 0 ( N " t N CH2-N N-CH2-0 HC-OCR4 12 11 R O 2 4 dans laquelle R et R sont tels que définis dans la revendication 8, avec un composé de formule: H-X-R3 dans laquelle R3 et X sont tels que définis dans la revendication 8. Il. Médicament notamment à action carcinostatique, caractérisé en ce qu'il est constitué par un composé de formule: O O t 9 N-- CH C2-N N-CH-2X- HC-X-R R2 2?499569 dans laquelle R! représente un radical alkyle, cycloalkyle, aralkyle, alcényle, alcadignyle, aryle ou acyle, substitué ou non substitué; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; et X est un atome d'oxygène ou de soufre, ou par un sel d'un tel composé. 12. Composition médicamenteuse, caractériséeen ce qu'elle comprend un médicament selon la revendication 11 en association avec un véhicule pharma- ceutiquement acceptable.