Brevet FR2507474A1 — publié le 19821217

NOUVEAUX MEDICAMENTS CONTENANT A TITRE DE SUBSTANCE ACTIVE DES COMPOSES DU TYPE ARYLBENZENESULFONAMIDE ET LEURS PROCEDES OE PREPARATION L'invention est relative à de nouveaux médicaments présentant des propriétés normolipémiantes et qui contiennent à-titre de substance active des composés pré sentant une structure de base du type arylsulfonamide ou un sel physiologiquement acceptable de ces composés. L'invention vise également le procédé de préparation des susdits médicaments ainsi que leurs sels. Les médicaments selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale Dans cette formule, Ar représente l'un des cycles suivants -R1, R2, R3 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le radical NO2, le radical NH2, le radical CF3, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe acide, un groupe ester ayant de 2 à 7 et de préférence de 2 à 5 atomes de carbone -n + m + 1 est compris de 1 à 11, de préférence de 1 à 6 -R5 et Ro représentent,indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes ,d carbone, un radical aral coyle ayant de 7 à 9 atomes de carbone R4 représente - le groupe hydroxy, @ le redical OR7 dans lequel @7 est @@ gr@@@e ayant ce 1 à 6 atomes @e cartone, et Ce préférencede -' - le radical dans lequel R6 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hyorogène, un grouse @l ayant de 1 à 6 et de préférence de 1 à 4 atomes de carLone, cj conjoi@te- ment forment avec l'azote un hétérocycle azoté à 5 ou 5 chaînons, notam- ment un groupe pipéridino, morpholino, pyrrolidino. pyrrole ou pyrroline. Un groupe préféré de médicaments conformes à l'invention est constitué par ceux répondant à la formule générale (I) dans lequel- Le R8 représente un atome d'hydrogène. Ces médicaments répondent è la formule générale suivante. dans laquelle -n @ + m + 1 est compris de 1 à 11, de préférence de 1 à E -R5 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, un ra dical aralcoyle ayant de 7 à 9 atomes de carbone -R4 représente - le groupe hydroxy - leradical OR7 dans lequel R7 est ungroupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes decarbone, depréférence de 1 à 4 atomes de carbone - le radical dans lequel R6 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'@ydrogène,un groupe alkyle ayant de 1 à 6 et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, ou conjointement forment avec l'azote un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chainons, notamment un groupe pipéridino, morpholino, pyrrolidino, pyrrole ou pyrroline. Dans une forme préférée, les médicaments selon l'inven- tion répondent à la formule [I) dans laquelle Ar représente un noyau benzénique substitué de formule R1, R2 et R3 ayant les significations ci-dessus indiquées. Dans la suite, on désignera par A1 le groupe formé par l'ensemble des médicaments de formule dans laquelle R1, R2, R3, R4, R et R 6 ont les significations ci-dessus indiquées n + m + 1 est compris de 1 à 11, de préférence de 1 à 6. A l'intérieur-de ce groupe A1, une classe de -composés préférés est constituée par ceux dans lesquels R6 représente un hydrogène et répondent à la formule (IV) suivante Dans une autre forme préférée, les médicaments selon l'invention répondent à la formule CIII) dans laquelle R1, R2 et R3 ont la signification ci-dessus indiquée et R5 représente l'hydrogène. Ces médicaments répondent à la formule (V) suivante R R1 -\V - v SOz - NH - (CH21n - CH - (CH2]m - C - R (v) R6 O R3 Dans la suite du texte, on désignera par A2 le groupe formé par l'ensemble des médicaments de formule (V). A l'intérieur des groupes A1 et A2, une classe de composés préférés est constituée par ceux de formule (VI) suivante Une famille préférée de médicaments selon l'invention est constituée par les médicaments de formule (V) dans laquelle R1. R2, R3 représentent simultanément un ato- me d'hydrogène, ou sont simultanément différents de l'hydrogène et sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'halogène, le radical NO2, le radical NH2, le radical CF 3, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe acide, un groupe ester ayant de 2 à 7 et de préférence de 2 à 5 atomes de carbone. Les médicaments qui répondent aux formules [V) et CVI) dans laquelle R1, R2, R 3 sont tous les trois différents de l'hydrogène forment un groupe qui sera par la suite désigné par Parmi ce groupe B1 ou une classe avantageuse de composés est constituée par ceux dans lesquels R6 représente l'hydrogène. Les médicaments qui répondent à la formule (V), dans laquelle tous les substituants du noyau aromatique sont des hydrogènes, c' est-à-dire la formule (VII) suivante forment un groupe qui par la suite sera désigné par B2. Parmi ce groupe 82 une classe avantageuse de composés est constituée par ceux dans lesquels R6 représente l'hydrogène. Ces composés répondent à la formule (VIII) suivante Dans le groupe Bî ci-dessus défini, une lasse préférée de médicaments est constituée par les médicaments de formule (V ou VI) dans laquelle le noyau benzénique est trisubstitué par les radicaux choisis dans le groupe comprenant NO2, NH2, OCH3, CH3, CF3, un atome d'halogène et notamment le chlore. Ce groupe de médicaments sera par la suite désigné par E1 Une famille préférée qui répond à la formule (V ) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tous les trois différents de l'hydrogène, est constituée par celle dans laquelle R1 1' R2 et R3 représentent simultanément un radical méthoxy. Ce groupe sera dans la suite désigné par E2. Parmi les médicaments du groupe A2, une classe de médicaments préférés est constituée par les médicaments répondant à la formule (V ) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 et R3 représentent un atome d'halogène, le radical NO2, le radical NH2, le radical CF3, un groupe alkyle ayant de.1 à 6 et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe acide, un groupe ester ayant de 2 à 7 et de préférence de 2 à 5 atomes de carbone. Ces médicaments dont le noyau aromatique est disubstitué et qui répondent à la formule (IX) suivante dans laquelle R2, R3, R4 et R6 ont la signification cidessus indiquée , forment un groupe qui sera par la suite désigné par G1. Parmi le groupe G1 ci-dessus désigné, une classe préférée de médicaments est constitué Har c ce formule : dans laquelle n + m + 1 est compris de 1 à 11, de préférence de 1 à 6 R2, R3 et R4 ayant la signification ci-dessus indiquée. Parmi le groupe G1 ci-dessus défini, une classe préférée de médicaments est constituée par les médicaments pour lesquels le noyau benzénique est di-substitué par les radicaux choisis dans le groupe constitué par NO2, NH2, OCH3, CF3, par un halogène notamment le chlore, Ce groupe de médicaments sera par la suite désigné par G2. Parmi les médicaments du groupe A2, une famille de médicaments préférés est constituée par les médicaments répondant à la formule (V ) dans laquelle R1 et R2 représentent simultanément un atome d'hydrogène, R3 représentant un atome d'halogène, le radical NO2, le radical NH2, le radical CF3, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe acide, un groupe ester ayant de 2 à 7 et de préférence de 2 à 5 atomes de carbone. Ces médicaments dont le noyau aromatique est monosubstitué et qui répondent à la formule (g)suivante : R 3 ayant la signification ci-dessus indiquée, forment un groupe qui sera par la suite désigné par H1. Parmi le groupe H1 ci-dessus défini, une cl2,.e préférée de composés conformes à l'invention est constituée par ceux dans lesquels R 6 représente un atome d'y- drogène. Ces composés répondent à la formule (XII) suivante Parmi le groupe H1 ci-dessus défini, une classe préférée de médicaments est constituée par les médicaments pour lesquels le noyau benzénique est monosubstitué par le radical choisi dans le groupe constitué par NO2, NH2, CH3, OCH3, CF3, un atome d'halogène, notamment le chlore. Ce groupe de médicaments sera par la suite désigné par H2. Une autre famille de médicaments préférés selon l'invention est constituée par les médicaments du groupe A2 dans lequel le noyau benzénique comprend un substituant en para choisi dans le groupe constitué par NO2, NH2, CH3 ou OCH3. Ce groupe sera désigné par la suite par K. Selon un autre mode de réalisation préféré de l'invention, une autre famille de médicaments préférés est constituée par les médicaments du groupe A2 ci-dessus défini dans lequel le noyau benzénique comprend un substituant en méta choisi dans le groupe constitué par NO2, NH2, CF3, un atome d'halogène notamment le chlore. Ce groupe de médicaments sera désigné par la suite par L. Parmi le groupe A2 ci-dessus défini, une autre classe préférée de médicaments est constituée par ceux pour lesquels le noyau benzénique est substitué en ortho par le radical OCH3. Ce groupe de médicaments sera par la suite désigné par M. Dans les groupes 81 et E1 ci-dessus définis, une classe préférée de médicaments selon l'invention est constituée par les médicaments pour lesquels le noyau aromatique est trisubstitué - en para par l'un des radicaux choisis dans le groupe constitué par NO2 ou NH2 - en méta scelle des positions méta non comprise entre les positions ortho et para substituées) par un halogène, notamment le chlore - en ortho par le radical OCH3. Ce groupe de médicaments sera par la suite désigné par N. Une autre classe de médicaments préférés selon l'invention est constituée par les médicaments des groupes G1 et G2 pour lesquels le noyau benzénique est disubstitué - en para par le radical NH2, NO2, un atome d'halogène, notamment le chlore ss et - soit en méta par le radical NH2, NO2, un atome d'halogène, notamment le chlore - soit en ortho par le radical OCH3. Ce groupe sera par la suite désigné par S. La classe de médicaments appartenant au groupe S, disubstitués en para et en méta sera par la suite désignée par le groupe La classe de médicaments appartenant au groupe S, disubstitués en para et en ortho sera par la suite désignée par Une autre classe de médicaments préférés selon l'invention est constituée par les médicaments des groupes H1 et H2.pour lesquels le noyau benzénique est monosubstitué soit en para par le radical NO2, NH2, CH3, OCH3. un atome d'halogène, notamment le chlore ; soit en méta par le radical NO2 ou par le radical CF 3. Ce groupe de médicaments sera par la suite désigné par T. Une autre classe de médicaments préférés conformes à l'invention est constituée par les médicaments de formule (III) : dans laquelle l'un au moins des substituants R1, R2, R3 représente un radical CF3, R4 représente - le groupe hydroxy - le radical OR7 dans lequel R7 est un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone - le radical dans lequel R6 et R identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, ou conjointement forment avec l'azote un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons, notamment un groupe pipéridino, morpholino, pyrrolidino, pyrrole ou pyrroline n + m + 1 est compris de 1 à 11, de préférence de 1 à 6. Cette classe de médicaments sera par la suite désignée par D1. ^o Parmi cette classe 01, une famille préférée de médicaments conformes à l'invention est constituée par ceux dans lesquels R6 représente l'hydrogène. Une autre classe de médicaments préférés conformes à l'invention est constituée par les médicaments de formule (V) dans laquelle l'un au moins des substituants R1. R2, R3 représente CF 3, R4 représente - le groupe hydroxy - Le radical OR7 dans lequel R7 est un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone - le radical dans lequel R8 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogene, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone ; ou coniointement forment avec l'azote un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chai- nons, notamment un groupe pipéridino, morpholino, pyrrolidino, pyrrole ou pyrroline et n + m + 1 est compris de 1 à 11, de préférence de 1 à S. Ce groupe de médicaments sera par la suite désigné par Parmi cette classe D2, une famille préférée de médicaments conformes à l'invention est constituée par ceux dans lesquels R5 représente un atome d'hydrogène. Une autre classe de médicaments préférés conformes à l'invention est constituée par les médicaments de formule (IX) : dans laquelle l'un au moins des substituants R2 ou R3 représente le radical CF3 t - R4 représente - le groupe hydroxy, - le radical OR7 dans lequel R7 est un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone - le radical dans lequel R8 et Rg sont identiques ou différents et représentent 'J n C t n m ' y - drogène, un groupe alkyle ayant de 1 a 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone ; ou ou conjointement forment avec l'azote un hétérocycle azoté à 5 ou 6 charnons, notamment un groupe pipéridino. morpholino. pyrrolidino, pyrrole ou pyrroline et n @ + m + 1 est compris de 1 à 11, de préférence de 1 è 6. Cette classe de médicament sera par la suite désignée par 03. Parmi cette classe D3, une famille préférée de médicaments conformes à l'invention, est constituée par ceux dans lesquels R6 représente un atome d'hydrogène. Une autre classe de médicaments préférés conformes à l'invention est constituée par les médicaments de formule (XIII) dans laquelle R4 représente: - le groupe hydroxy, - le radical OR7 dans lequel R7 est un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone - le radical dans lequel R8 et Rg sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant dé 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, ou conjointement forment avec l'azote un hétérocycle azoté à 5 ou 6 charnons. notamment un groupe pipéridino, morpholino, pyrrolidino, pyrrole ou pyrroline et n + m + 1 est compris de 1 à 11 et de préférence de 1 à 6. Cette classe de médicaments sera par la suite désignée par 04. Parmi cette classe 04 une famille préférée de médicaments conformes à l'invention est constituée par ceux dans lesquels R6 représente un atome d'hydrogène. Une autre classe de médicaments préférés confor- mes a l'invention est constituée par les médicaments de formule (XIII) : dans laquelle R4 représente OH ou C2H5 et n + m + 1 est compris de 1 à il, de préférence de 1 à 6. Ce groupe demédicaments sera par la suite désigné par Parmi cette classe D g une famille préférée de médicaments conformes à l'invention est constituée par ceux dans lesquels R re B présente un atome d'hydrogène. Ces médicaments répondent à la formule (XIV) suivante Une autre classe de médicaments préférés conformes à l'invention est constituée par les médicaments de formule (XIII) dans laquelle R4 représente: - le groupe hydroxy, - le radical OR7 dans lequel R7 est un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone i - le radical dans lequel P e t - tiques ou différents représentent un atome d'hydrogène. un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone et n + m + 1 vaut 3, 5 ou 10. Cette classe de médicaments sera par la suite désignée par OE. Parmi cette classe DB une famille préférée de médicaments conformes à l'invention est constituée par ceux dans lesquels R6 représente un atome d'hydrogène. Une autre classe de médicaments préférés conformes à l'invention est constituée par les médicaments de formule (X V) suivante dans laquelle R4 représente - le groupe hydroxy. - le radical OR7 dans lequel R7 est un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et de préférence le groupe C2H5, - le radical dans lequel Ra et Rg identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène. un groupe alkyle ayant de 1 à 6, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, ou conjointement forment avec l'azote un hétérocycle azoté à 5 ou 6 charnons, notamment un groupe pipéridino. morpholino, pyrrolidino, pyrrole ou pyrroline n + rn 1 est compris de 1 à 11, et prend de @référe@@@ les valeurs de 3, 5 ou 13. Cette classe de médicaments sera par la suite désignée par D7. Parmicette classe D7 une famille préférée de médicaments conformes à l'invention est constituée par ceux dans lesquels R6 représente un atome d'hydrogène, Ces médicaments répondent à la formule (@@@) suivante : Selon encore un autre mode de réalisation préférié de l'invention, une classe préférée de méd i canent répond à la formule (I) dans laquelle Ar représente le cycle de formule ce cycle -pouvant éventuellement etre substitué notamment en a du soufre par un halogène, notamment le chlore, ou par un radical méthyle. Le radical Ar est de préférence rattaché à la chaîne : par l'intermédiaire de l'atome de carbone situé en a du soufre. Ce groupe de médicaments sera par la suite désigné par W. Selon un autre mode de réalisation, une classe préférée de médicaments répond à la formule (I] dens laquelle : Ar représente le cycle de formule ce cycle pouvant éventuellement être substitué par CF 3, un halogène, notamment par le chlore, nu un alkyle yn de 1 à 6 atomes de carbone, notamment le méthyle. Dans cette classe de médicaments, le radical Ar est de préférence attaché à la chaine par l'intermédiaire de l'atome de carbone situé en méta de l'azote. Ce groupe de médicaments sera par la suite désigné par X. Parmi ce groupe X, une classe préférée de médicaments est constituée par ceux dans lesquels R6 représente un atome d'hydrogène. Ces médicaments répondent à la formule Une autre famille de médicaments est constituée par ceux de formule [III) : dans laquelle R1, R2 représentent l'hydrogène et R3 un halogène, notanment le chlore, NO et R représente un 2 radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment le radical méthyle. Ce groupe de médicaments sera par la suite désigné par 0. Parmi ce groupe 0. une classe préférée de médicaments est constituée par ceux dans lesquels R5 représente un atome d'hydrogène. Dans un groupe préféré de médicaments selon l'invention, appartenant à l'un quelconque des groupes A1, A2, W, X ou Q. n prend avantageusement les valeurs 3, 5 ou 10. Ce groupe de médicaments sera par la suite désigné par Y. Dans un autre groupe préféré de médicaments, selon l'invention, appartenant à l'un quelconque des groupes A, W, X, Y ou 9. R4 représente avantageusement le radical hydroxy ou le radical OC2H5. Ce groupe de médicaments sera par la suite désigné par Z. L'invention concerne également les médicaments contenant à titre de substances actives les isomères optiques des composés de formule (I), ainsi que les sels physiologiquement acceptables de ces isomères optiques. Les médicaments particulièrement préférés se lon l'invention sont ceux de formule isomère L SYNTHESE OES MEDICAMENTS SELON L'INVENTION Un premier mode de préparation (PROCEDE IAl des médicaments de formule dans laquelle - R4 représente le radical OR7, R7 étant un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - R5 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus, consiste à faire réagir un halogénure, notamment un chlorure d'acide approprié de formule Ar - S02 - Cl avec un amino-ester de formule selon le schéma suivant Dans ces formules, Ar, n, m et R5, R6. R7 ont les significations indiquées précédemment. O'un point de vue pratique, on procède avantageusement comme suit. L'amino-ester ou son chlorhydrate (2 x 1û 2 mo- le] dans du benzène anhydre (50 cm3) esttagité vigoureusement à une température de Do à 5 C : la triéthylamine est alors ajoutée (15 à 20 cm3), puis, cinq à dix minutes plus tard, le chlorure d'acide (2 x 10-2 mole) par petites portions ou goutte à goutte, selon qu'il se présente sous forme solide ou liquide. Le milieu réactionnel revient progressivement à température ambiante et, après douze heures, les cristaux de chlorhydrate de triéthylamine formés sont filtrés et rincés au benzène. La phase organique est concentrée, puis repris par de l'acétate suivant L'exemple suivant illustre le mode de préparation de médicaments selon l'invention, préparation pour laquelle on a recours au procédé ci-dessus indiqué dans sa généralité. EXEMPLE I - Préparation du PM = 1e2,5 PM = 265.83 PM = 375.56 A une suspension de chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide amino-11 undecanoique (4,5 x 10 mole = 11,96 g) dans du benzène anhydre (100 cmZZ,refroi- die dans un bain d'eau et de glace et sous agitation mamagnétique. est ajoutée, après cinq minutes, de la triéthylamine (15 cm3). Après dix minutes, est additionné le chlorure de tiophènesulfonyl (4,5 x 10 2 mole - 8,6 g] dans du benzène anhydre (10 cm3). Après une nuit sous agitation, à température ambiante, le milieu réactionnel est filtré (les cristaux de chlorhydrate de triéthylamine sont@éliminés après avoir été rincés par du benzène) et le filtrat concentré sous pression réduite. Le résidu est extra-it par de l'acétate d'éthyle (200 cm3) en présence d'une solution d'acide chlorhydrique à 5 % (200 cm3); la phase organique est ensuite lavée successivement par de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium à 5 % et de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le produit est chromatographié sur silice H et le produit désiré. élué, par le mélange benzène/acétate d'éthyle (9:1), est obtenu pur avec un rendement de 91 %. Ont été préparés. selon ce procédé, les médicaments figurant dans le tableau I ci-après. TABLEAU I PREMIER MODE DE SYNTHESE DES MEDICAMENTS DE FORMULE : 73 1 u, de n0 : Ar :n+m+1 : R7 : F 0C : Formule brute/PM : la réaction (%) H3 : . 2 C2H5 88 : C12H15C1N207S = 36B.7g : NO2 : 48S : U : 3 : " : 110 : C13H17ClN2D7S = 380.80 65 (95) : " : 4 : " 116 : C14H19C1N20 S = 394.85 : 84 7' 380 : " : 5 : " : 68 ' C H .. CîN O S = .. .. .. 4D8,86 : B4 .. .. .. ,. 15 21 2 7 ocDcoocco : 7D C17H25ClN2OS = 436,91 : 63 4: . : 502 : " : 10 : " : 83 """"""""""""""""""" : 83 (97] 7 8D7 : " : Il : ' : 88 C H CîN O S = 493,03 : 69 21 33 2 7 1 D27 . 3 ' " : H NO S = 361.42 : i)::. . : 15 23 7 3 OCH3 . . DCH3 . . o) c n O v v c t E ^&commat; , s r 1s zD r:n D rD n C 10 CIO I f n0 Ar - :n+m+1 : R7 : F 0C : - Formule brute/PM la réaction (D c Ln 93 0 : : 1727 7 9,48 z * ' 2 S 120 C H sr - 38 40 (U I U) h o Ll(r)Q OCH3 n ≈ &verbar; D 028 N N O 77 O C I , C o V V C o E q > Cv z C 10 CU, n Ar I n+m+1 : : F 0C Formule brute/PN o R7 : " ;' " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " " 610 : O2 C2H5 71 : | 414.52 se 3'q 0 01 OJU) L ,, s II N N O QI I y. (r, v, (B II W LL (À S N n Ir C12H16N2fl6S = OD I v r IN Ci I01 r : G tt G Gt : 14 20 .. .. 2 6 93 ts u n o I r L" (D L tL P\ LD U) [J I ~ 737 :3:. t liquîde """"""""""""""" n LI: I Ur*i - -t---rl 14 21 4' 766 " : ;' : " " " 43 """"""""":' 369,53 99 v &verbar; o n zn o In o C 0N L ~9N ~ ' o a) ID a) N o lo c I ta tD O N N rs Iz C , o V V C t, &commat; eo .\ E rn C C, o C. c: ~ } L B C;M Q C, C. n W s B 1 Clo e cu- n0 : Ar n+m+I : R : F 0C Formule brutePM : la - réaction II: I C3 N X r 49 - OC7 C tu n n . C2H5 . : c3 19 4 I L" 00 r L. I 'O r C 9 I N Iin r nnU;U1 D (t] C C G C 752 | : o : C H NO Z n : : r N 15 23 Z : I, O Ir, NO I I I 20 n 33 N : U U U U 84 C H ClO C u U I n " : 12 16 4 Cl . . &verbar; ~ 756 : : " 49 " Cî4H2uClNO4S = 333.R5 : 99 728 s n : " : 60 : C H CîNO = 4O3,0 : 19 30 4' 741 i) ::3: " liquide C13H1N05S = 301.37 OrH . '3 : . E &verbar; t'l UW O ( ul o 1O I > L &verbar; &commat; 01 N C) O s tD n N st I a) c o v v c u E cn or n rs c Q r m hn I sc 111 QI rq z , n I I I 754 8 C2H5 liquide. C15H23NO55 . 329,42 89 1 I (J) O F\ DCH3 N I O N O N N 3 " (r, N hl rn cr: v: rn " 10 " 47 C20H33ND5S C 399,56 89 Z Z Z Z Z Z S o I o o vi IJ, Ln cn o: LI I N r r N r r N I I I I 745 3 r IJ > O N h : u'- U t u'-t t tG Cl . . U I " 3 Q 5 o I H 1s cn N C:l 10 N C t : " 67 ç rn 772 : . : 68 : C " CîN O S = 448,99 97 19 29 2 6 N | I : : : ID 15 4 2 .......... : C H NO = 905.42 : 12 19 .. .. .. !. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. 8DB : . : : C H NO S - 375.SB : 91 E'L"OTC)rnocivo c I N I Cz o &verbar; D N sr N (0 o &verbar; sn tN sr rn N s o o C N 1s N 1s 1s N rD rD l IC o V V C u E Gl &verbar; N rD rn tt) tD n N Rendement hhh n0 : Ar : n+m+1 : R7 F 0C : Formule brute/PM : la réaction {U Cl .. .. .. .. .. .. S 852 . D C butyl liquide: C14H22C1N04S2 - 36793 72 3 1 v n n xn ' n 866 : " : 5 : ll N " rn r n &verbar; N N N n (n U1 ll X : " : 3 : G : cn El,,, O circN L. 'U UU Z UUZ 853 N db N N : r r N (r > :I Ir I III I O N O r r D il 17 4 2 U U U U U U U 787 : """;' : 3 : " C11 """""""""""""""'"" . 76 UI'D rÇP1 " 2 ' = Q > Ln L o " , HCl : : g3 r C H CîN O S - 336.83 : 73 13 21 2 4 791 : : 10 : : 53 : """"""""""""""""""" as I v UN v E ' m In n n n m O &verbar; ~ ~ t U U &verbar; . L &verbar; Z U ≈ N so N an N O o &commat; rn s m 0} 01 C s rs rs Un deuxième mode de préparation (PROCESE lIA) des médicaments de formule consiste à partir d'un halogénure d'acide, notamment le chlorure d'acide Ar S02C1 approprié et à le faire réagir sur-un amino-acide de formule selon le schéma suivant puis à estérifier l'acide ainsi obtenu, en le faisant réagir sur un alcool approprié de formule R70H selon le schéma suivant Dans ces formules. Ar, n, R6 et R7 ont les memes significations que celles indiquées précédemment. O'un point de vue pratique. on procède comme suit : l'obtention de l'acide a lieu de la façon suivante: l'amino acide (40 mM) est mis en suspension ou solubilisé dans de la pyridine anhydre (15cm3). Le chlorure d'acide (10 mM) est alors ajouté par petites fractions (ou goutte à goutte); le mélange réactionnel est agité vigoureusement pendant cette addition et maintenu à une température inférieure ou égale à 200C. Puis on chauffe une heure à 400C et on laisse 12 heures sous agitation à température ambiante. La pyridine est chassée par concentration sous pression réduite; une solution refroidie d'acide chlorhydrique diluée est ajoutée. Si le produit précipite, il est filtré, lavé è l'eau, dissous dans un alcool inférieur (éthanol ou méthanol), éventuellement décoloré sur charbon actif etenfin chromatographié. Si le produit ne précipite pas. il est extrait du milieu par de l'acétate d'éthyle (ou tout autre solvant organique de même polarité) : cette phase est séchée sur sulfate de sodium, éventuellement décolorée sur un charbon actif. concentrée sous pression réduite et chromatographiée. Une variante a également été suivie; elle consiste à verser une solution éthérée de chlorure d'acide sur 1' amino-acide en solution dans de la soude aqueuse N (réf. : MAC CHESMY, SWAM. J.A.C.S., 59, 1 116). L'estérification, quant à elle, a lieu de façon suivante l'acide (2 x 1û 2 mole) est solubilisé dans 30 cm3 d'alcool anhydre; est ensuite ajouté de l'acide perchlorique (1.5 cm3); puis le mélange est chauffé à 50 C jusqu'à disparition du produit de départ au profit de l'ester. L'exemple suivant illustre le mode de préparation des médicaments, préparation pour laquelle on a recours au procédé ci-dessus indiqué dans sa généralité. EXEMPLE II - Préparation de l'acétate d'éthyle de l'acide etchloro 5-nitro 4-méthoxy 2-banzènesulfonamido)caproIque PM = 380.5 PM = 408,9 L'acide (3g) est agité magnétiquement dans de l'éthanol anhydre (100 cm3) en présence d'acide perchlorique (2 cm3) à 500C durant 48 heures (fin de réaction contrôlée par ccm). Le milieu est refroidi. neutralisé par du carbonate disodique. extrait par de l'éther. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, puis concentrée sous pression réduite. Par chromatographie sur silice H du résidu ainsi obtenu et élution par le mélange benzène/acétate d'éthyle (4 : 1), on isole l'ester éthylique de l'acide e(chloro 5-nitro 4-méthoxy 2benzènesulfonamido) caproîque avec un rendement de 55 Ont été préparés, selon ce procédé, les médicaments suivants : 380, 486, 502 dont le s formules chimiques développées se trouvent dans le tableau I. Un troisième mode de préparation (PROCEDE III/A) des médicaments de formule consiste à partir d'un acide approprié de formule Ar - S02 - H st à le faire réagir sur un amino-ester approprié de formule selon le schéma réactionnel suivant Dans ces formules,Ar, n, m, R6 et R7 ont les significations précédemment indiquées. D'un point de vue pratique, on procède comme suit une solution d'acide (10-2 mole) solubilisée dans le minimum de diméthylformamide est refroidie à - 150C sous agitation magnétique. Sont ajoutés successivement à cette solution, de la N-méthyl morpholine (1,1 cm3 = 10 mole) et du chloroformiate d'isobutyle (1,3 cm3). Au bout de cinq minutes est versé dans le milieu l'amino-ester (10-2 mole) dans le minimum de DMF (s'il s'agit du chlorhydrate de l'amino-ester,il convient de neutraliser par de la N-mÉthyl morpholine : L t cm3 = 10-2 mole). Quatre heures plus tard, le mélange. réactionnel est versé dans une solution diluée de bicarbonate de sodium à OOC. Si le produit précipite, on lave les cristaux à l'eau, puis on les dissout dans de l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique par de l'acide chlorhydrique dilué. Après avoir séché la solution sur sulfate de sodium, le solvant est évaporé et le résidu ainsi obtenu est chromatographié. Un premier mode de préparation (PROCEOE IB) des médicaments de formule dans laquelle R4 représente le radical hydroxy, consiste à faire réagir un chlorure d'acide approprié de formule Ar - S02 - Cl sur un amino-acide approprié de formule selon le schéma réactionnel suivant comme il a été indiqué précédemment dans le deuxième mode de préparation (PROCEDE IIA) des produits de formule L'exemple suivant illustre le mode de préparation de médicaments, préparation pour laquelle on a recours au procédé ci-dessus indiqué dans sa généralité. EXEMPLE III - Préparation de l'acide cinitro 4-méthoxy 2benzènesulfonamido)caproSque PM = 254.5 PM = 131 PM = 318,3 A de l'acide e-amino caprolque (5 x 10-2 mole = 6.55 g) dans de la pyridine (150 cm3), sous agitation magnétique et maintenu à une température d'environ 200C par un bain d'eau, est ajouté par petites fractions du chlorure de méthoxy-2 nitro-4 benzène sulfonyl [2 x 10-2 mole = 5,08 g). Après addition, le mélange réactionnel est chauffé une heure à 400 C. Le solvant est évaporé et le résidu ainsi obtenu est lavé par de l'acide chlorhydrique (200 cm3) à 3 % puis extrait par de l'acétate d'éthyle (400 cm3, puis deux fois 100 cm3). Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le produit est solubilisé dans du méthanol, décoloré sur du charbon actif, concentré et chromatographié sur silice H par l'éluant toluène/ acétate d'éthyle/acide acétique [80 : 20 : 2). Les fractions contenant l'acide #(nitro 4méthoxy 2-benzènesulfonamido) caproique sont concentrées et le composé est recristallisé dans un mélange eau/ éthanol (rendement de 50 %). Ont été préparés selon le procédé, les médicaments suivants rassemblés dans le tableau II ci-après. TABLEAU II I n C I 0 I CU I mO~ I m t I z : de DL I n0 : Ar :n+m1 : R7 : F 0C : Formule brute/PM : la réaction I 1 o L3 Q Y U O tD &commat; N O G C) 387 P\ 3 G 130 m C11H13C1N207S - 352,75 : lB t c: I , o 3 0 r? t (U I n LO O rn D I a n D 1f to eq C NO2 I h hhh (U I O C O 0 U: u c I (V N F\ h ~ I N N N N N ~ ~ 362 Z ZI Z 145 C13H17ClN207. C 390.00 17 L U U U U Z Z Z 0 I m hrP\ Uo t v N 126 r N 1 I I I I I = I r I C) U U U : C18H7ClN20S r 72 I OCH3 : U I ( : 4 : ' 135 | O, O 316,30 : LL I r r I NO2 - . N 661 " ' : " : 121 C18t$28N207 - r r > 2 E en o F &verbar; c &commat; Bo g e n L &commat; O t DJ &commat; &verbar; s N t v O eD o I {0 0 0 X c , e n U1 UZ 1D tO U) &commat; IQX C ... . v v c tl zI e 'c .' e E (U l a' Ln N C\' e i n ui 'o ~ 'r' C e ar a: 8 .......... ; c n sD N rs n N CL i n e n N I e i o 'o 'o o 'r' o o cD z z Q r 'r' D N n tn N n n N L n , a Il n n n tn tn en u, tr v:- N -a I ID rD (O 'o 10 C Gr, z B O O G o C O E I i N N N N N N C LIZ ZZZ Z O I N eD zD N zoutD Uz 1. 1 z v N r v N X X f r T T f r i O N N O N N a UUU .. .. .. .. U u u C' U (J C1 o 'r' o t o tn o o n O N N e LL I 8 .. o , I : : = = : : + a n 'r' o n 'r' " E i + zr 'c c l '.wt N N i o - - 'n H I u i O N " tfl N """"""""""""""""""" " a, | W W s N m a, O I s .D 'r' rs rs m N o H V V C o~ a 'on E 'Y I 0 (1) L I cf c fo ox ^ tr .......... ;. I al C a N iL X N ta n L s n N D G, e a z O U) z E a n o L z g N O I N Z tel ' N r I U U (J .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .... .. .- .. .. .. -. a u I .o 2 to o &verbar; v In tL ≈ r r a .. . .. J. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. 'r' N oe ≈ I g a a", n v s" n E C 'c a , R I9n ÉD' L Z a 1D 'o O , rl C o N Une variante du procédé décrit à l'exemple III consiste à verser une solution éthérée de chlorure d'a- d 'a cide sur l'amino-acide en solution dans de la soude aqueuse (ref. MAC CHESMY, SWAM, J.A.C.S., 59, 1 116). L'exemple suivant illustre ce mode de réalisation. EXEMPLE IV - préparation du composé n 1 038 A 8 C PM = 244.5 PM = 103 PM = 311 A 1,545 g (0,015 mole) d'acide amino-4 butyrique dans 30 cm3 de soude N, est ajouté goutte à goutte sous agitation vigoureuse une solution de 3,7 g (0,015 mole) de trifluoro méthyl 3 benzène sulfochiorure dans 30 cm3 d'éther éthylique. Après 4 heures d'agitation, la phase organique est éliminée. La phase aqueuse est alors amenée à ph3 par de l'acide chlorhydrique 2N. Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau jusqu'à absence d'ion Cl puis séché. Ont été préparés selon le procédé. les médicaments rassemblés dans le tableau III ci-après. TABLEAU III I 1 I I I C L' I h C c u I I Rendement de CX CIO 1 ,r , ! I I[J) !C: v B . . Il 12 3 4 I 131 : ' " N r: 3 1 m Cf (s II r? L I Cl N V II V) I y) II n O V) n\ I 132 : i) . : N 168 u C H t)c? 5 " . : 88 4 L, U v a) Q ol r v v Q 126 U 2 : U : 166 : C H CîNO S = 263, 7 : 7F OCH .. .. : .. .. U I ü o 1 r u7 : : 3 (D 186 N P\ '-r Cl I In : 12 r r G 1 OCH3 . . I l Éj.OCH3 3 : " 177 C12H19NO7S 321.36 ,tJ I h I t C) I 0 )À0C\\H3 " ; I I C &verbar; , OCH3 oO h Ou zr , L O U : b Q o L) O O aM r N tD O t. j ) o1 N UZ cn C o r v r v U1 Q eD v r v v r v B Un deuxième mode de préparation (PROCEOE IIB) des médicaments selon l'invention, de formule consiste à fabriquer - dans une première étape, un ester de l'acide que l'on veut obtenir. par l'un des deux procédés IA ou IIA qui ont été ci-dessus envisagés, pour la synthèse des médicaments de formule - puis dans une deuxième étape, à hydrolyser l'ester obtenu en son acide correspondant selon le schéme D'un point de vue pratique, on opère de la façon suivante 10 2 mole d'ester dans 50 cm3 de soude éthanolique 2N est agitée magnétiquement pendant douze heures à tempér3ture ambiante. Le milieu réactionnel est neutralisé à froid par de l'acide chlorhydrique concentré et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. L'exemple suivant illustre le mode de préparation de médicaments selon l'invention, préparation pour laquelle on a eu recours au procédé indiqué ci-dessus dans sa généralité. EXEMPLE V - préparation du composé n 744 A 743 8 PM = 305,5 PM = 277,5 L'ester A (120 g) est mis en suspension dans un mélange de soude 2 N (400 cm3) et d'éthanol (300 cm31. Après une nuit sous agitation magnétique à température ambiante. le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide, le résidu est repris dans 200 cm3 eau, puis amené à ph 3 par addition d'acide chlorhydrique 2 N. Le précipité est essoré, lavé avec de l'eau jusqu'à absence d'ion c 10 puis séché sous vide. Le rendement est de 86 %. Ont été préparés, selon ce procédé, les médicaments suivants, réunis dans le tableau VI ci-après. TABLEAU IV CO I sln I cr, n c!(TtT) 3 1, a, mo v v C u &commat; m X E l m Lt C! LN L &verbar; O m m m o] m m &commat; de z rs I N o o o N , X n rs ^ o N 855 n m es V n n Il 2 7S33874 C o I V1 D e N O ô O m Z y CNNII * Z Z U: (r. ~I ZN J 367 : n U N e Z Z Z Z Z Z 789 : " . : " : s : Olh : t G L G t u t G IC V p C U ^ m e Rendement de C lo n0 : Ar I tr .......... ; oc: rn E . N H 135 C11 cD i a I N h O I (r) U1 r\ m n n m 1 h ô v &verbar; N (') tt L I N N cr) a r! n D I s D II 'II, 753 c c: o c 13 | 19 85.37 z 87 E C o o ~ ~ ~ n L z z Z s~1 U o to 769 10 " 90 C18H2sNO un m 355.50 Lis 0 I IL ( f iIN f fI r' (D c NhO U U U u Ll C' C' 744 :': : 134 C10H12C1N04S - 277,74 97 U &verbar; UR v O &commat; s &commat; tn v tO n N O L r v r r v s " " 130 " C12H16C1NO4s = 305.79 9 > N : I = = s 126 (:17H26C1N04r; = 375,9 = cl s " : .. .. : .. .. .. .. .. - .... .. .. .. .. .. .. .. .. ., .. .. .. 33D,35 CF9 : : . E X S o n S o e v r st é U b Q &verbar; o n on O &verbar; S e n rs N C ts s N N N Q; C n O W a; C C a; e a; L &verbar; G; ( ; G; ; ~; a C de cp-c I n0 : Ar : n+m+1 : R F 0C Formule brute/PM : la réaction 7 . : " " (J I Si I 742 ; o H O 110 o C H15NO5S = L'. 99 : o Ln N U7 N v , * * * r; m; ^; , r r : rT II 7 r; us; C13H19NO5S N Ln L~ Ln ui v, Z z z e c ] o C Q r ci O C 0 I Z Z Z U U U Z = 770 g r : 10 = " : = L; : I, O N 'I, 0 =U1 746 : 1N02 ,, . 3 : " : 135 : C10H11 ClN205S 322.74 : 91 u I " o o, s, rn O Ln N C r a3o, m r-r 759 : " ;' : 5 : " : 119 C12H15Cl2O6S = 35D.7 h 5 112 I : NO : - r 800 : Il : " : : ID 15 4 2 : DD 823 " : " : 91 " H25NO ? 947S1 : JO E ' r; u; o rii L'; O U'1; 0 C 15 Ln0(3 LnO 4 N I O ~ L a tF ~M~ L1; I N U; O Ir; a; N O r) o w cr;; O N N N N N N N s; CC; I rJ C V V C U Rendement N I Ar : n+m+I X R : F 0C : Formule trute/PM : la réaction u" 786 : r; N 140 : C9H12N204S - 244.28 : 85 I a 'o cf v | 124 : C11HIBN2D4S 272,33 82 I II n II D l ll m I cn ; ; H D &verbar; o o E &verbar; o N N s~ I N Z Z o I z C; er; tM N v N ' I tr; B G; r r U U L'; U o I o O C N r v E ' r; u > ; o c ' ww C I CZ : : 8 o &verbar; G O N C I rs er; s; l l l Un mode de préparation des médicaments. selon l'invention, de formule dans laquelle R représente - le groupe hydroxy, - le groupe OR7,R7 étant un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, consiste à utiliser, comme produit de départ, le médicament de formule et à le soumettre à une hydrogénation catalytique. D'un point de vue pratique. on met l'ester ou l'acide en solution dans l'acétate d'éthyle que l'on agite de façon magnétique, sous atmosphère d'hydrogène, en présence de charbon palladié. la quantité du catalyseur étant de 5 % dans le cas où le médicament de départ est un acide et de 10 '. lorsqu'il s'soit d'un ester. Au bout de quatre heures, l'absorption d'hydrogène est terminée. le catalyseur est filtré et le filtrat est concentré sous pression réduite. L'exemple suivant illustre le mode de préparation de médicaments, selon l'invention, préparation pour laquelle on a recours au procédé ci-dessus indiqué dans sa généralité. EXEMPLE VI - Préparation de l'acide #(amino 4-méthoxy 2benzènesulfonamido) caprolque PM = 346,36 PM = 316,38 Une solution de l'acide c(nitro 4-méthoxy 2benzènesulfonamidolcaproique (1.4 g) en solution dans de l'acétate d'éthyle (150 cm3) est agitée magnétiquement sous atmosphère d'hydrogène en présence de charbon palladié à 5 % (120 mg). Au bout de quatre heures. l'absorption d'hydrogène étant terminée, le catalyseur est filtré et le filtrat concentré sous pression réduite. On obtient l'acide #(amino 4-méthoxy 2-benzènesulfonamido)caproique pur. avec un rendement de 98 Ont été préparés, en ayant recours au mode de préparation. les médicaments suivants réunis dans le tableau V ci-après. TABLEAU V PIC TTO I C I V V : oj h &commat; E t I v ìs N rr o O Rendement de O)c I al ~ cr " . 7 . . ;' : " " " " " """""""""""""""""' " I C) N R : ( h P\ Ln a, a I s N m r o S; N c e rq n - o ~ N O X : C13H20C12N205S N i kn 84 P) I (rl I )I II II II II 3 1 n n L I (I; N V) N N NH2 . U) C HCl : tr, (r, en : N N "r Z N 1 Q &verbar; N C O N C C C O I - N rJ Z N N N N D I N u ~ N Z Z Z Z 748 I H . 3 : H : 127 : C11H15ClN2fl5S NZZZZ: 77 C U G C U Z Z 0 I o u > cnmLnrcn 788 r N r TsDH N N C2H5 r n rJ I c) rrLnmfh3 I r rNrrNhlr I U U U U U U U U 469 : " . 1. HCl : 5 : .. .. 133 : C15H24Cl2N2fl5S = .. .. : 83 U o I ils 5 : H N 92 N C13H19ClN2fl5S O 3SD.93 : I c1 N JD n 07 N n O tL I r r 730 : " . TsOH : 7 : C2H5 : 124 : C24H35ClN208S2 = 579.11 : 61 503 " " ID : : 132 : """"""""""""""""""" N | I I I N a I U Q U v I n ul an N o o c I , ~ o H o , n U en U tn I I I ~ I ~ I u I O L &verbar; ~Q~ z t I U l I sr ZD eJ) to O o I (O ZD n O O c 8 G N s ~ ri S C Rendement de n0 : Ar : n+m+I : R7 F 0C : Formule la réaction z 656 : 0CH3 : 3 : C2H5 : 187 : C20H28N2O8S2 487.78 : 98 NH2 , 150H : 612 : " : 5 : 188 : C22H32N20 - 516.63 : 57 I 694 : . : H : : C H 13 20N205S 316.36 : t 100 627 : : C H : 80 : C H 20 34N205S - . .. .. .. .. .. 414.57 : .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. 100 25 668 : .' : H : 105 : C H N fiS - 386.51 94 624 : 3 : 18 30 2 5 C H 158 : C H N O S - 458,55 : 25 : : 19 26 2 7 2 NH , TsOH . 609 n : : 86 : H N O S - 314.40 : 96 14 22 2 4 665 : . 5 : H : 131 : C H N 0 - In, 97 12 18 2 4' 628 : " . 10 C H : 85 : C H32N2045 - 384.54 : 5 ' 19 Io C o o V V C u &commat; c X v n0 : Ar : n+m+I : R : F C : Formule brutePM la réaction -- ; : (',] r I m (r, F: N O - 35 667 | e n o X e eD n U I I 2 N r4 D a n n ss NH2. Is0H N . : c" C o" c" 0 o" o" : ,N t" e ZI zn Z(V Z 0 I P1 O LL I N -Nr(V o &verbar; e e C X o N eD 680 NH 3 N " N 99 : C10H14N2045 - If) n N h o N o aC N v al rs v U U U UN Ur v 603 : " . IsOH 3 C2H5 144 C19H262O7S2 458,55 97 u I c cn an : C12H18N204S m 286,35 : Inn I .. .. .. .. .. .. .. : C2H5 : 109 C H N O 4 21 30 2 7'2 8B.61 93 683 : " : 10 : " 56 C19H32N204S - 384.54 96 805 l N t zut H 105 C17H28N204S - 11: v E n ç S o o c &commat; I r &verbar; o o o &commat; In In Ul e ~ N F 1 L &commat; N s o r7 v N n un O ID G Cl q > G cs) c ~ &verbar; ~ a.- de n0 : Ar n+m+1 : R 7 F 0C : Formule brute/PM : la réaction 747 : " : C H : 174 : zC19H25C1N O S - 493,01 : S7 2 S o > 2 72 NH2 Cl , 1sOH : ' 705 : " : : H : 71 : C H CîN 0 - 292.75 : 89 10 13 2 4' 7r10 " . TsDH : C H 147 CHClN0S - 52107 : 25 : 2129272 701 ' s H 83 C12H17G1N204S - bd : BD 773 " . TsflH 10 : C H : 138 C H CîN o s - 591.20 : : : 25 : : 26 39 2 7' 2 À;:~ . .. .. .. !. .. .. --- .. .. .... Un mode de préparation des médicaments de formule à partir de formules dans lesquelles R4 représente OH ou un radical alcoxy de 1 a 6 atomes de carbone. consiste à faire réagir un halogénure d'alcoyle tel qu'un iodure d'alcoyle RI selon le schéma suivant : 5 O'un point de vue pratique, on procède comme suit Le sulfonylaminô acide (1 mM) est mis en solution par addition d'une base forte aqueuse en excès (soude, potasse). L'agent d'alcoylotion put être un halogénure d'alkyle ou d'aralkyle (l'halogénure étant un chlore, un brome ou iode) ou un sulfate d'alkyle (diméthylsulfate. diéthylsulfate). Cet agent d'alcoylation est ajouté à froid, goutte à goutte. le pH de la réaction étant. si nécessaire, maintenu à une valeur supérieure ou égale a 10. Après chauffage du milieu réactionnel de 3 h à 24 h, suivant l'agent et à une température comprise entre 600 et 1000C.la phase aqueuse est extraite après refroidissement par un solvant non miscible (éther, TMF, benzone, acétate d'éthyle), de préférence l'éther. La hase aqueuse est ensuite amen@e à pH d 3 par addition d'un acide minéral (acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique), de préférence l'acide chlorhydrique. Le précipité est essoré et recristallisé dans le solvant organique ou aqueux approprié. L'exemple suivant illustre le mode de préparation de médicaments, préparation pour laquelle on a recours au procédé indiqué ci-dessus dans sa généralité. EXEMPLE VII - préparation du composé n 1 045 A PM = 277,5 PM =291.5 A 6,2 g (2.23.10-2 molel du produit A dans 55 cm3 d'une solution de soude N, 8 g d'iodure de méthyle sont ajoutés goutte à goutte sous agitation. Le mélange réactionnel est porté pendant cinq heures à 800C. La phase aqueuse après refroidissement est extraite à l'éther. La phase organique est éliminée, la phase aqueuse est alors amenée à pH 3 par de l'acide chlorhydrique 2N. Le précipité fermé est essoré. lavé à l'eau puis séché. Après recristallisation dans un mélange benzène : 1, cyclohexane : 1, 5,85 g de cristaux fondant à 1210 sont recueillis (Rdt 90 %). Cette méthode d'alkylation a été appliquée à d'autres sulfonamido acides et a permis en particulier la préparation du composé n 1044: acide N-méthyl-nitro-3' benzènesulfonamido-4 butyrique. Un mode de préparation des composé de formule dans laquelle R5, R6, R8 et R9 ont les significations cidessus indiquées ; à partir de consiste à : - faire réagir in. chlorure de thionyle sur l'acide suivant le schéma réactionnel - puis à faire réagir sur le chlorure d'acide, l'amine appropriée suivant le schéma réactionnel O'un point de vue pratique, on opère de la façon suivante. On met l'acide en solution dans du benzène anhydre et on ajoute un excès de chlorure de thionyle. Après reflux, le mélange réactionnel est évaporé à sec et le résidu est repris dans l'amine appropriée. Après chauffage entre 40 et 600C, le mélange réactionnel est repris dans l'acétate d'éthyle. La phase organique lavée à l'acide chlorhydrique 2N puis à l'eau. puis par une solution de carbonate de sodium, est évaporée pour donner un résidu cristallin correspondant à l'amide. L'exemple suivant illustre le mode de préparation de médicaments, selon l'invention, préparation pour laquelle on a recours au procédé ci-dessus indiqué dans sa généralité. EXEMPLE VIII - préparation du composé n 1 @31 A B PM = 316 PM = 383 A 3.16 g [0.01 mole) de l'acide A dans 20 cm3 de benzène anhydre est ajouté 0.85 ml (1,43 g soit 0,012 mole) de chlorure de thionyle distillé. Le milieu réactionnel est porté à 60 Cpendant cinq heures. Après évaporation à sec sous vide. le résidu est repris dans 10 cm3 de benzène, puis 10 cm3 de pipéridine fraichement distillée sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est alors porté à 700C pendant deux heures, puis évaporé à sec sous vide. Le résidu est dissous dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue lavée à l'eau. puis à l'acide chlorhydrique N, puis à l'eau, est séchée sur sulfate de sodium. Les cristaux obtenus par évaporation sont recristallisés dans le benzène (3 g Rdt : 76 %). Ont été préparés selon l'exemple VIII les composés suivants (tableau VI) TABLEAU VI oo C EL' S: Clo C U as E s C N n &commat; L t t Tn s ur 1s I mrc de I u I " . . : co('il r CL &verbar; In t (D \ &verbar; O Q 029 N H 43 tn N O S = 315,36 : : : N H 12 17 3 S D I n tn n (n " L NO (I ,, . I rn a, : cn v, v: o' C C o" c" Z z &verbar; c c o c z E 030 " n n n n N H I = 16 25 z 5 O I N tn S n S U. I N hr P N ,I I I L I Y o f IU U U U U I 031 . : : 80 : .. 17H25N305S = 383.48 78 I .U :o c o t, N t Ln . t.L " " " " " ;' " " " " " " """" : 16 tn I N N 1 () [L I F3 .. .. .. .. 1. .. .. .. . .. .. . ........ ...... . : E &verbar; c L l t) Si ll 0X 0 N O o N u c I O O O O r ~ &commat; TABLEAU VI (suite) CID de n0 Ar n+rrt+1 : R : F 0C : Formule rute/Pt1 : la réaction 4 ('1 . . m\ I 120 : C H F N O S - 408.45 : 70 I 16ê : : 17 23 3 2 4 CF3 . . i : 2H5 17 25 3 2 3 - : 72 170 : 5 CH : H. 1 171 " . : N : 104 C H F N O S - 338,36 66 H . : 13 17 3 2 3 M: Les médicaments nouveaux, selon l'invention, ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables, peuvent entrer. à titre de substances actives, dans la préparation de médicaments présentant un ensemble de propriétés pharmacologiques et thérapeutiques de grande valeur. Parmi les sels physiologiquement acceptables des médicaments, selon l'invention, on peut notamment citer - en ce qui concerne les sels formés à partir d'un acide les sels alcalins ou alcalino-terreux ou des sels de base organique tels que le méglumate, acéglumate - en ce qui concerne les anions les chlorhydrates. bromhydrates, sulfates. phosphates, méthanesulfonates, tosylates, tartrates, acétates, fumarates, le succinate, le pyruvate. phénoxyacétate et chlofibrate. Les sels des médicaments selon l'invention sont 10 soit les sels formés à partir de la salification du groupement carboxylique -COOH dans les médicaments de formule : 20 soit les sels formés à partir de la salification par une base du groupement -NH dans les médicaments de formule : 30 soit les sels formés à partir de la salification du radical ans les rn i c ic3ets e forure : 40 soit les sels formés à partir des médicaments de la salification du groupement amino substituant du noyau aromatique dans les médicaments de formule Dans le premier cas. on passe du médicament au sel en faisant réagir en quantité équimoléculaire et de façon connue en soi la base et le produit choisis. Dans le deuxième cas, on passe du médicament au sel en faisant réagir en quantité équimoléculaire et de façon connue en soi la base et le produit choisis. Dans le troisième et le quatrième cas, on passe du médicament au sel en faisant réagir en quantité équimolaire et de façon connue en soi l'acide et le produit choisis. Les médicaments selon l'invention présentent des propriétés remarquables dans le domaine@ des troubles de la lipidémie. ACTIVITE NORMOLIPEMIANTE 10 Test au triton Dans une première série d'expériences, des produits ont sté testés sur une hyperlipidémie provoquée par l'administration de TRITON selon le protocole suivant. Les essais ont été réalisés sur des groupes de cinq rats WISTAR males dont le poids varie de 150 à 175 g. Les produits testés sont administrés. par voie orale, sous forme de solution aqueuse à 3 de gomme adragante à raison de 1 ml pour 100 g de poids du corps. en quantité correspondant à 250 mg/kg qui est la dose minimale active pour le clofibrate. Pour effectuer ces essais. on provoque une hyperlipidémie chez les animaux, au moyen du produit commercialisé par la société ROHM et HAAS sous le nom de TRITON W.R. Chez les rats à jeun, l'injection intraveineuse du TRITON entraine une hyperlipidémie particulièrement nette pour ce qui est dss triglycérides et de façon moins importante pour ce qui est des lipides totaux. On observe, sur cette hyperlipidémie, les effets obtenus par administration des substances actives selon l'invention. Les essais sont réalisés comme suit - les rats sont mis à j - aux lipides totaux, - aux triglycérides. provoqué par le produit à tester selon l'invention et celui provoqué par un agent normolipémiant classique pris comme référence, à savoir le clofibrate. Parmi les produits testés, les produits présentant des propriétés pharmacologiques remarquables vis-àvis de la normolipémie sont ceux appartenant aux groupes définis ci-dessus, suivants - 8î E1, E2, G1, G2, H1, H2, K, L, M, N, S2, T, y, Z. Les médicaments particulièrement préférés sont rassemblés dans le tableau VIII. TABLEAU VII : ACTIVITF NORMOLIP@MIANTE % baisse par rapport au témoin Triton Cholestérol Lipides Triglycérides total totaux 362 - 10 - 39 - 88 380 - 19 - 31 - 86 387 : (x) : - 39 : - 90 469 . - 3 - 30 - 28 472 : : - 9 484 - 41 486 : : - 66 : - 21 501 - 24 - 17 - 18 502 - 16 : - 45 - 32 503 - 26 - 18 504 - 45 505 - 48 - 17 508 - 8 - 17 562 - 6 563 : - 8 : - 27 564 - 37 - 15 608 : - 19 : - 15 609 - 40 - 2 610 : - 20 : - 2 611 . - 29 - 15 612 : - 1 : - 48 - 13 624 - 18 625 - 5 626 - 18 656 - 14 . - 3 . - 29 660 - 42 - 36 - 90 x L'absence de valeur indique que l'effet est nul ou que le lot témoin n'a pas répondu normalement à l'administration de Triton. SUITE TABLEAU VII % baisse par rapport au témoin Triton Cholestérol Lipides Triglycérides total totaux 661 - 37 - 86 665 : - 15 : - 30 : - 20 666 - 20 667 : - 7 : - 45 668 - 27 - 20 - 29 675 : - 19 - 45 : - 27 676 : - 10 - 43 - 24 679 : - 30 - 61 : - 34 680 - 46 - 16 681 : - 32 : - 51 : - 33 682 : - 22 - 34 683 : - 19 - 52 693 - 31 - 18 - 45 694 : - 32 - 31 - 65 695 - 24 - 20 - 27 6 6 : - 56 - 46 - 59 697 - 46 - 35 - 50 728 - 32 - 53 729 - 17 730 : - 10 786 - 36 - 24 - 17 799 - 38 - 23 800 - 13. - 33 . - 5 823 - 41 . - 25 TABLEAU VIII MEDICAMENTS PREFERES Composé Normolip. Composé Normolip. n n 362 + 679 380 + 680 + 387 + 681 +++ 503 682 + 563 + 683 + 612 693 + 660 +++ 694 ++ 661 + 696 667 + 697 ++ 668 ++++ 728 ++ 675 +++ 786 + 676 20 Régime athéromateux ranis une deuxième série expérirentale, on a testé l'activité de certains produits de l'invention sur des animaux ayant recu pendant une durée prolongée un régime athérateteux. L'essai s'effectue sur des rats Wistar femelles, d'un poids d'environ 160-180 g. Les animaux reçoivent une alimentation provenant de l'usine d'alimentation nationale de Villemoisson-sur-Orge, France, et désignée sous la rdférence UAR A03, enrichie en cholestérol (0,5 %) et en acide cholique (0,5 %). Après 15 jours de régime athéromateux et tout en maintenant les animaux sous régime athéromateux, on leur administre par voie orale pendant 4 jours 250.000 ui/kg de vitamine D2 commercialisée sous le nom de Stérogyl 25H, en solution dans de l'huile d'olive. On administre ensuite les produits à étudier pendant 4 semaines, dès la fin de l'administration de l'agent lé- sionnel. En fin d'étude, on effectue sur tous les animaux des examens biochimiques Echolestérol total, cholesterol high density lipoprotein (HDL) et cholesterol low density lipoprotein (LDL), et triglycérideJs. AutoPsie et étude histologique En fin d'étude, tous les animaux encore vivants sont sacrifiés, et l'on prélève divers organes dont particulièrement l'aorte, pour l'étude histologique de cette dernière. Deux critères sont étudiés : le nombre de zones athéromateuses et l'intensité des lésions. Le calcul des cotations s'effectue de la façon suivante - en ce qui concerne l'intensité des lésions, on effectue une cotation allant de 0 pour l'absence de lésion à 5+ pour les lésions les plus fortes, et ceci pour chaque type d'altération considéré (augmentation des espaces interlamellaires, interruption des lames élastiques, épaississement des lames élastiques, dép8t de calcium, dépit de mucopolysaccharides) ; puis on fait l'addition de la totalité des résultats par lot d'animaux - en ce qui concerne le nombre de zones athéromateuses, par comptage de ces dernières et addition de la totalité des chiffres obtenus par lot d'animaux. On calcule ensuite le pourcentage de diminution par rapport aux témoins régime et le score, c'est-à-dire le rapport de l'intensité de l'activité du produit testé visà-vis de celle de l'activité du clofibrate, compté pour l. * Le tableau Ix donne les résultats détaillés des examens biochimiques a) en % de diminution par rapport au témoin régime b) en score, par rapport au produit de référence, le clo fibrate, ce dernier étant compté pour 1. Le tableau x donne le résultat des examens macroscopiques a) en % de diminution des animaux atteints de lésions b) en score par rapport au clofibrate de référence, dont le score est compté pour 1. Le tableau XI donne les résultats microscopiques avec cotation histologique concernant l'intensité des lésions, et le nombre de zones athéromateuses. TABLEAU IX EXAMENS BIOCHIMIQUES CHOLESTEROL T CHOLESTEROL HDL CHOLESTEROL LDL TRIGLYCERIDES LOT % Score % Score % Score % Score TEM REGIME CLOFIBRATE - 48,75 1,00 + 104,17 1,00 - 55,37 1,00 - 24,14 1,00 679 - 53,13 1,09 + 58,33 0,56 - 60,14 1,09 0 0 786 - 54,22 1,11 - 20,83 - - 57,07 1,03 - 17,24 0,71 1038 - 51,88 1,06 + 83,33 0,80 - 58,26 1,05 - 20,69 0,86 TABLEAU X EXAMENS MACROSCOPIQUES ANIMAUX ATTEINTS LOT % % DE DIMINUTION SCORE TEM-REGIME CLOFIBRATE TEM-TEM 0 TEM-REGIME 100 CLOFIBRATE 81,82 18,18 1,00 679 92,86 7,14 0,39 786 93,33 6,67 0,37 1038 66,67 33,33 1,83 TABLEAU XI OBSERVATIONS MICROSCOPIQUES COTATION HISTOLOGIQUE NOMBRE DE ZONES ATHEROMATEUSES LOT % % DE DIMINUTION SCORE % % DE DIMINUTION SCORE TEM-REGIME CLOFIBRATE TEM-REGIME CLOFIBRATE TEM-TEM - - 0 - TEM-REGIME 132 - - 160 - CLOFIBRATE 49 62,83 1,00 72 54,93 1,00 679 79 39,97 0,64 82 48,57 0,88 786 (@) 1038 44 66,31 1,06 35 78,18 1,42 (@) Non examiné du point de vue histologique TOXICITE La toxicité aigu est exprimée par la dose léthale 50. c'est-à-dire la dose entrainant la mort de 50 des animaux. Cette étude a été effectuée sur des souris. auxquelles on a administré les produits à tester par voie intrapéritonéale. Les essais effectués ont montré que la dose létale 50 des substances actives était très élevée. Elle s'établit comme suit, pour les substances suivantes - 362 : la dose létale 50 (mg/kg) est = 1 760 - 387 : " " " " " " = 3 070 - 502 : " " " " " " = 3 070 - 665 : " " " " " " > 6 400 - 675 : " " " " " " = 930 - 676 : " " " '. - > 6 400 - 729 : " " " " " " > 6 400 Les médicaments selon l'invention sont avantageusement utilisés à titre de principe actif dans le traitement de certaines maladies du métabolisme des lipides. Les médicaments selon l'invention sont dépourvus de toxicité. Le rapport dose active/dose toxique peut être comparé favorablement à celui des substances connues présentant des propriétés de même nature. En plus des substances actives constituées par les composés de formule (I), les médicaments selon l'in- vention peuvent contenir d'autres substances actives compatibles avec les premières. Dans ces médicaments selon l'invention, les substances actives sont associées, dans la mesure où cela est nécessaire, avec des excipients et adjuvants traditionnels destinés à faciliter et à améliorer leur utilisation, leur conservation, etc. En particulier, les substances actives sont associées aux excipients solides ou liquides facilitant leur administration en fonction de la voie d'introduction. Compte tenu de leurs activités et des traitements pour lesquels ils sont utilisés. les médicaments selon l'invention peuvent être administrés par voie parentérale. A cet effet. ils sont présentés sous forme de solutions stériles ou stérilisables, injectables ou propres à être utilisées. pour la préparation extemporanée de solutions injectables. Ces solutions peuvent être présentées sous forme de solutions aqueuses physiologiques, notamment isotoniques d'un de ces composés. telles que les solutions isotoniques salines ou glucosées. les exemp.les ne présentant bien entendu aucun caractère limitatifquant à la définition des produits physiologiquement acceptableo pouvant être utilisés pour former des solutions isotoniques injectables. Les médicaments selon l'invention peuvent également être administrables par d'autres voies, notamment de suppositoires) ou par voie orale. Administrés par voie orale, ils sont présentés sous des formes très variées comprimés, dragées, capsules, gélules, poudres, solutions. suspensions, sirops, ou par voie topique telle que crème , pommade. lotion, gel, etc. Dans des présentations pharmaceutiques pour administration par voie parentérale. la dose de produit à administrer, par kilogramme de poids du malade, est comprise d'environ 0.5 à environ 25 mg. Par voie orale, la dose unitaire est comprise d'environ 10 mg à environ 500 mg. de préférence de 50 mg à 250 mg. Par voie topique, les présentations comportent de 1 à 20 I en poids de la préparation. REVENDICATIONS 1. Médicament présentant des propriétés normolipémiantes. caractérisé en ce qu'il contient à titre de substance active au moins un composé (ou son isomère optique correspondant @ de type arylsulfonamide répondant à la formule dans laquelle - Ar représente l'un des cycles suivants les substituants R1. R2, R3 sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le radical N02, le radical NH2, CF3, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe acide, un groupe ester ayant de 2 à 7 atomes de carbone et de préférence de 2 à 5 atomes de carbone - n + m + 1 est compris de 1 à Il, de préférence de 1 à 6 j - R5 et R B représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, un radical aralcoyle ayant de 7 à 9 atomes de carbone R4 représente: - le groupe hydroxy, - le radical OR7 dans lequel R7 est un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, - le radical dans lequel R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène. un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, ou conjointement fortent avec l'azote un hétérocycle azoté à 5 ou 6 cha@- rions, notamment un groupe pipéridino, morpholino, pyrrolidino, pyrrole ou pyrroline. 2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'un au moins des radicaux R ou R6 représente l'hydrogène. 3. Médicament selon l'une quelconque des revendication 1 ou 2 . caractérisé en ce que le noyau benzénique substitué a pour formule : dans lequel R1, R2, R3 représentent simultanément un atome d'hydrogéne, ou sont simultanément différents de l'hydrogène et sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'halogène, le radical NO2, le radical NH2. CF3, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe acide, un groupe ester ayant de 2 à 7 atomes de carbone, et de préférence de 2 à 5 atomes de carbone. 4. Médicament selon la revendication 3, caractérisé en ce que R1, R2 et R3 représentent simultanément un atome d'hydrogène. 5. Médicament selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (III) suivante dans laquelle R R2 et R3 sont simultanément différents de l'hydrogène. 6. Médicament selon la revendication 5, caractérisé en ce que le noyau benzénique est trisubstitué par les radicaux choisis dans le groupe comprenant NO2, NH2. OCH3, CH3. un atome d'halogène, et notamment le chlore. 7. Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 a 3 , caractérisé en ce qu'il répond à la formule (III) dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène. - R2 et R3 représentent un atome d'halogène, le radical NO2, le radical NH2. un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe acide, un groupe ester ayant de 2 à 7 atomes de carbone, et de préférence de 2 à 5 atomes de carbone. 8. Médicament selon la revendication 7, caractérisé en ce que le noyau henzénique est substitué par les radicaux choisis dans le groupe constitué par N02, NH2, OCH3 ou par un halogène, notamment le chlore. 9. Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 z 3, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (IIIl dans laquelle - P1 et R2 représentent simultanément un atome d'hydrogène - R3 représente un atome d'halogène, le radical NO2. le radical NH2, un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone. et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe acide, un groupe ester ayant de 2 à 7 atomes de carbone, et de préférence de 2 à 5 atomes de carbone. lr. Médicament selon la revendication 1, carac terisé en cE que Ar représente le cycle de formule dans lequel le carbone en position alpha du S02 peut etre éventuellement substitué par un atome d'halogène, notamment le chlore ou par un radical méthyle. 11. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar représente le cycle de formule ce cycle pouvant éventuellement être substitué par CF3. 12. Médicament selon la revendication 1. caractérisé en ce qu'il comprend à titre de substance active un des composés de formule isomère L 13. Sels pharmaceutiquement acceptables, notamment tosylate et chlorhydrate, des médicaments selon l'une quelconque des revendications 1 à 12. 14. Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, pour administration par voie orale, caractérisé en ce qu'il contient d'environ 10 mg à environ 500 mg, de préférence d'environ 50 à 250 mg de substance active. 15. Médicament selon l'une quelconque des revendications î à 13, pour administration par voie topique, caractérisé en ce que la préparation contient de 1 à 20 en poids de substance active.