Brevet FR2505833A1 — publié le 19821119

L'invention concerne de nouveaux 4-(arylaliphatique)-isoxazoles et leur utilisation comme agents antiviraux. Le brevet des E.U.A. NO 4.093.736 décrit des dérivés de dicétone a substitution arylique, utilisables comme agents pesticides et antiviraux. Le brevet des E.U.A. NO 4.031.246 décrit des dérivés de dicétone a substitution aryloxyalkylique, également utilisables comme agents pesticides et antiviraux. Les composés de ces brevets des E.U.A. sont des intermédiaires de la préparation des composés de la présente demande de brevet. Kochetkov et al., Zhur. Obshchei Chem. 30, 3675 (1960) décrivent le 4-benzyl-3,5-diméthylisoxazole. Aucune propriété biologique n'est décrite. La présente invention concerne des 4-(arylalkyl)isoxazoles et des 4-(aryloxyalkyl)isoxazoles, de formule dans laquelle Ar est un groupement phényle substitué par un ou deux substituants identiques ou différents choisis parmi les radicaux halogene, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro ou hydroxy ; Y est (CH2)n ou O(CH2)n Od n est un entier de 1 a 8 ; et R est un groupement alkyle inférieur. De préférence, R est un groupement éthyle et Y un groupement O(CH2)6.Ar est de préférence substitué par au moins un groupement méthoxy en position 4. Une composition permettant de lutter contre les virus comprend une quantité efficace sur le plan antiviral d'au moins un composé de formule I ci-dessus, en mélange avec un support ou diluant approprié. Pour lutter contre les virus, on met le lieu où vivent lesdits virus en contact avec une quantité efficace sur le plan antiviral d'au moins un composé de formule I. Pour préparer un composé de formule I, on fait réagir avec de l'hydroxylamine une dicétone de formule dans laquelle Ar, Y et R sont tels que définis précédemment. Dans les composés de formule I, quand le noyau phényle de Ar est substitué par un groupement alcoxy inférieur, le ou les groupements alcoxy inférieur ont de préférence de un à quatre atomes de carbone ; et quand des substituants halogène sont présents, ils peuvent etre l'un quelconque des quatre halogènes courants, le fluor, le chlore, le brome et l'iode. La chaîne carbonée de R ou des groupements alkyle quand ils existent comme substituants du noyau phényle de Ar peut être droite ou ramifiée et a de préférence de un à quatre atomes de carbone. On prépare les composés de formule I en faisant réagir une dicétone de formule II ci-dessus avec l'hydroxylamine ou un sel d'addition d'acide de l'hydroxylamine. La réaction a lieu dans un solvant inerte à une température comprise entre environ 500 et 1500C. La nature du solvant inerte n'est pas déterminante, bien que les solvants préférés soient les alcanols inférieurs, comme le méthanol ou l'éthanol ; l'acide acétique et la pyridine. On peut utiliser des quantités stoechiométriques de dicétone et d'hydroxylamine, mais on utilise généralement un faible excès d'hydroxylamine. Les dicétones intermédiaires de formule II constituent une catégorie connue de composés décrits dans les brevets des E.U.A. NO 4.031.246 et 4.093.736. Les structures des composés de,l'invention ont été établies par le mode de synthèse, par analyse élémentaire et par des déterminations sur le spectre infrarouge et sur le spectre de résonance magnétique nucléaire. L'essai biologique des composés de l'invention a montré qu'ils possèdent une activité antivirale. Ils sont utilisables pour lutter contre les virus présents sur des surfaces inanimées ainsi que pour lutter contre les infections virales chez des organismes animaux. L'essai in vitro des composés de l'invention vis-à-vis du virus herpes simplex type 2 a montré qu'ils inhibent la croissance du virus à des concentrations minimales (CIM) comprises entre environ 1,5 et environ 50 microgrammes par millilitre. Les valeurs des CIM ont été déterminées par des modes opératoires classiques de dilution en série. On prépare les compositions antivirales en préparant une solution ou une suspension diluée, dans un milieu organique ou aqueux-organique, par exemple l'alcool éthylique, l'acétone, le diméthylsulfoxyde, etc ; et on les applique au lieu à désinfecter par des moyens classiques comme la pulvérisation, le tamponnageoul'immersion. On peut également préparer les composés sous forme d'onguents ou de crèmes en les incorporant dans des bases classiques pour onguents ou pour crèmes, comme les alkylpolyéther-alcools, l'alcool cétylique, l'alcool stéarylique, etc. ; sous forme de gelées en les incorporant dans des bases classiques pour gelée comme la glycérine et la gomme adragante ; ou sous forme de pulvérisations ou de mousses aérosol.Le composé efficace sur le plan antiviral de la composition est présent à une concentration comprise entre environ 0,7 ppm et environ 5 % en poids, selon le composé chimique utilisé, l'objet à traiter et le type de composition utilisé. Pour la désinfection de surfaces inanimées avec des solutions aqueuses ou aqueusesorganiques, les concentrations situées dans la partie inférieure de l'intervalle sont efficaces. Pour une application locale en utilisation médicale ou vétérinaire sous la forme d'onguent, de crème, de gelée ou d'aérosol, on préfère les concentrations situées dans la partie supérieure de l'intervalle. Les exemples suivants illustreront mieux l'invention. EXEMPLE 1 4-(6- (2-Chloro-4-méthoxyphénoxy)hexylJ-3,5-diéthylisoxazole tI ; Ar est 2-C1-4-CH3OC6EI3, Y est O(CH2)6, R est C2H5]. On agite au bain de vapeur pendant une heure un mélange de 18,5 g (0,050 mole) de 4-[6-(2-chloro-4-méthoxy phénoxy)hexyl]-3,5-heptanedione, de 3,82 g (0,055 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 150 ml de pyridine, et on le laisse reposer à la température ambiante pendant deux jours. On concentre sous vide le mélange réactionnel, et on répartit le résidu semi-solide entre du chlorure de méthylène et de l'eau. On lave avec de l'eau l'extrait de chlorure de méthylène et on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On chasse le chlorure de méthylène sous vide et on chromatographie le produit résiduel sur 360 g de silice. On élue le chromatogramme avec un mélange 3:1 de n-hexane et d'acétate d'éthyle, en recueillant cinq fractions de un litre. On isole le matériau de la première fraction, dont une chromatographie sur couche mince a montré qu'il s'agissait d'un produit homogène, en chassant le solvant et l'on obtient 10,1 g (55 %) de 4-[6-(2-chloro-4-méthoxy phénoxy)hexyll-3,5-diéthylisoxazole sous forme d'une huile jaune. Anal. calculée pour C20H28ClNO : C, 65,65 ; H, 7,71 N, 3,83. Trouvée : C, 65,63 ; H, 7,78 N, 3,80. Le 4-[6-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)hexyl]-3,5- diéthylisoxazole, quand on l'essaie in vitro vis-à-vis du virus herpes simplex type 2, présente une activité antivirale à une concentration inhibitrice minimale (CIM) de 6 microgrammes par millilitre. EXEMPLE 2 a) 4-[(4-Méthylphényl)méthyl]-3,5-heptanedione A une suspension de 2,78 g (0,35 mole) d'hydrure de lithium dans 250 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de 44,6 g (0,35 mole) de 3,5-heptanedione dans 50 ml de diméthylformamide. Puis on ajoute en une fois 42,5 g (0,3 mole) d's-chloro-p-xylene et on agite le mélange réactionnel à 70-750C pendant 22 heures. Puis on verse le mélange sur une solution de 100 ml d'acide chlorhydrique concentré dans un litre d'eau. On extrait le produit avec du dichlorure d'éthylène, on lave les extraits à l'eau et on les sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On concentre la solution sous vide et on distille le résidu deux fois, à 90-1060C (0,03 mm, 0,04 millibar) et à 103-1050C (0,03 mm, 0,04 millibar), ce qui donne 41,8 g de 4-t (4- méthylphényl)méthylj-3,5-heptanedione. b) 3,5-Diéthyl-4-t(4-inéthylphényl)méthyljisoxazole tI ; Ar est 4-CH3C6H4, Y est CH2, R est C2H5. On agite à la température de reflux pendant trois heures un mélange de 41,8 g de 4-[(4-méthylphényl)méthylj- 3,5-heptanedione de la partie (a) ci-dessus, de 12,5 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et de 100 ml de pyridine, puis on le laisse reposer à la température ambiante pendant deux jours. On concentre le mélange réactionnel sous vide et on répartit le résidu entre de l'acide chlorhydrique aqueux dilué et du dichlorure de méthylène. On lave cette dernière solution avec de liteau, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on la concentre sous vide. On distille le produit à 101-1030C (0,2 mm, 0,017 millibar) et l'on obtient 8,1 g de 3,5-diéthyl-4-[(4-méthylphényl)-méthyl]isoxazole ; CIM = 1,5 pg/ml (herpes 2). Anal. calculée pour C15HlgNO : C, 78,56 ; H, 8,35 N, 6,11. Trouvée : C, 78,67 ; H, 8,44 N, 5,98. EXEMPLE 3 a) 4- (4-Néthoxyphénylméthyl) -3, 5-heptanedione On prépare ce composé à partir de 62,5 g de chlorure de p-méthoxybenzyle et le sel de lithium obtenu à partir de 57,5 g de la 3,5-heptanedione, selon le mode opératoire de l'Exemple 2, partie (a), et on l'obtient sous forme d'un solide jaune pâle, p.e. 138-1390C (0,04 millibar) ; rendement 80,0 g. b) 3,5-Diéthyl-4-[(4-méthoxyphényl)méthyl]isoxazole [I ; Ar est 4-CH3OC6H4, Y est CH2, R est C2H5J ; on prépare ce composé à partir de 41,1 g de 4-(4-méthoxyphénylméthyl)3,5-heptanedione et de 12,0 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 100 ml de pyridine, selon le mode opératoire de l'Exemple 2, partie (b), et on l'obtient sous forme d'une huile incolore, p.e. 145-1460C (0,13 millibar) ; CIM = 25 pg/ml (herpes 2). Anal. Calculée pour C15HlgNO2 : C, 73,44 ; H, 7,81 N, 5,71. Trouvée : C, 73,43 ; H, 7,67 N, 5,55. EXEMPLE 4 a) 4-t (2-Chloro-4-méthoxyphényl)méthyl3-3,5-heptanedione On la prépare à partir de 48,9 g de bromure de 2chloro-4-méthoxybenzyle et du sel de lithium obtenu à partir de 32 g de 3,5-heptanedione, selon le mode opératoire de l'Exemple 2, partie (a), et on l'obtient sous forme d'une huile jaune, p.e. 143-1440C (0,04 millibar) ; 51,1 g. b) 4-[(2-Chloro-4-méthoxyphényl)méthyl]-3,5-diéthyl- isoxazole [I ; Ar est 2-C1-4-CH3OC6H3, Y est CH2, R est C2H5] : on le prépare à partir de 30,9 g de 4-t(2-chloro-4-méthoxyphényl) méthyll-3,5-heptanedione et de 7,96 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 65 ml de pyridine selon le mode opératoire de l'Exemple 2, partie (b), et on l'obtient solos forme d'un solide jaune pale, p.e. 144-147 C (O,10 millisr); 21,6 g ; CIM : 12 pg/ml (herpes 2). Anal. calculée pour C15H18ClNO2 C, 64,39 ; H, 6,48 ; N, 5,01 Cl, 12,67. Trouvée : C, 64,67 ; H, 6,51 ; N, 4,99 Cl, 12,40. EXEMPLE 5 3,5-Diéthyl-4-t6- (4-méthoxy-2-nitrophénoxy)hexylisoxazole (I ; Ar est 2-O2N-4-CH3OC6H3, Y est O(CH2)6, R est C2H5J On le prépare à partir de 10,0 g de 4-[6-(4-methoxy-2-nitro- phénoxy)hexyl]-3,5-heptanedione et de 2,0 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 40 ml de pyridine selon le mode opératoire de l'Exemple 2, partie (b), et on l'obtient sous forme d'une huile jaune, p.e. 200-2050C (0,02 mm) ; 7,5 g ; CIM = 3 Dg/ml (herpes 2). Anal. calculée pour CXoH28N205 : C, 63,81 ; H, 7,50 N, 7,44. Trouvée : C, 63,81 ; H, 7,50 N, 7,24. EXEMPLE 6 4-[6-(4-Bromophénoxy)hexyl]-3,5-diéthylisoxazole LI ; Ar est 4-BrC6H4, Y est O(CH2)6, R est C2H51 ; on le prépare à partir de 10,0 g de 4-16-(4-bromophénoxy)hexyl]- 3,5-heptanedione et de 2,0 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 40 ml de pyridine selon le mode opératoire de l'Exemple 2, partie (b) et on l'obtient sous la forme d'une huile jaune pâle, p.e. 190-1950C (0,001 mm, 0,0013 millibar) 7,3 g ; CIM = 12 Pg/ml (herpes 2). Anal. Calculée pour C19H26BrNO2 : C, 60,00 ; H, 6,89 N, 3,68 ; Br, 21,01. Trouvée : C, 60,19 ; H, 6,77 ; N, 3,65 ; Br, 21,21. EXEMPLE 7 4-L4- (2-Chloro-4-méthoxyphénoxy)butylj-3,5-diéthylisoxazole LI ; Ar est 2-Cl-4-CH3OC6H3, Y est O(CH2)4, R est C2H5J On le prépare à partir de 16,2 g de 4-[4-(2-chloro-4-méthoxy- phénoxy)butylj-3,5-heptanedione et de 3,3 a de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 65 ml de pyridine selon le mode opératoire de l'Exemple 2, partie (b), et on l'obtient sous forme d'une huile jaune, p.e. 180-1900C (0,13 millibar) 9,3 g ; CIM = 6 pg/ml (herpes 2). Anal. Calculée pour C18H24ClNO3 : C, 63,99 ; H, 7,16 Cl, 10,49. Trouvée : C, 63,85 ; H, 7,18 Cl, 10,36. EXEMPLE 8 4-[7-(2-Chloro-4-méthoxyphénoxy)heptyl]-3,5-diéthylisoxazole (I ; Ar est 2-Cl-4-CH3OC6H3, Y est O(CH2)7, R est C2H5j ; On le prépare à partir de 19,2 g de 4-17-(2-chloro-4- méthoxyphénoxy)heptyl]-3,5-heptanedione, de 5 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et de 5,0 g de triéthylamine dans 100 ml d'éthanol absolu. On agite le mélange réactionnel à reflux pendant 24 heures, puis on le concentre sous vide et on le répartit entre de l'eau et du aichlorure de méthylène. On chromatographie sur silice le matériau obtenu à partir des extraits de dichlorure de méthylène et on élue avec un mélange 4:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle.On distille le produit résultant deux fois sous vide et l'on obtient 5,2 g de 4-[7-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)heptyl]-3,5- diéthylisoxazole, huile jaune pâle, p.e. 180-1900C (0,013 millibar) ; CIM = > 25 pg/ml (herpes 2). Anal. Calculée pour C21H30ClNO3 : C, 66,39 ; H, 7,96 N, 3,69. Trouvée : C, 66,83 ; H, 8,02 N, 3,27. EXEMPLE 9 a) 4- L (4-Hydroxyphényl)méthyl)-3,5-heptanedione On la prépare par hydrogénolyse, en solution dans l'éthanol en présence d'un catalyseur qui est du palladium sur charbon à 10 %, de 17,0 g de 4-L(4-enzyloxyphényl)méthylJ-3,5- heptanedione, p.f. 44-540C que l'on a préparé à partir du chlorure de 4-benzyloxybenzyle et du sel de lithium de la 3,5heptanedione. On recristallise dans le méthanol le produit ainsi obtenu et l'on obtient 4,6 g de 4-[(4-hydroxyphényl) méthylj-3,5-heptanedione, p.f. 95-960C. b) 3,5-Diéthyl-4-[(4-hydroxyphényl)méthyljisoxazole LI ; Ar est 4-HOC6H4, Y est CH2, R est C2H5] ; on peut le préparer en faisant réagir la 4-L(4-hydroxyphényl)méthylj- 3,5-heptanedione avec le chlorhydrate d'hydroxylamine dans la pyridine selon le mode opératoire des Exemples 1 et 2. I1 est en outre évident que l'on peut faire réagir les composés suivants la 4-[6- (4-hydroxyphényl)hexyl]-3 ,5-heptanedione la 4-[6-(3,4-dihydroxyphényl)hexyl]-3,5-heptanedione la 4-[6-(4-hydroxyphénoxy)hexyl]-3,5-heptanedione la 4-[6-(2-fluorophénoxy)hexyl]-3,5-heptanedione la 4-[6-(3-iodophénoxy)hexyl]-3,5-heptanedione la 3-[8-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)octyl]-2,4- pentanedione, et la 4-[6-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)hexyl]-2,2,6,6- tétraméthyl-3 , 5-heptanedione avec l'hydroxylamine selon les modes opératoires décrits cidessus pour obtenir respectivement le 3,5-diéthyl-4-[6-(4-hydroxyphényl)hexyl]- isoxazole tI ;Ar est 4-HOC6H4, Y est (CH2)6, R est C2H51 le 3,5-diéthyl-4-[6-(3,4-dihydroxyphényl)hexyl]- isoxazole LI ; Ar est 3,4- (HO) 2C6H3, Y est (CH2)6, R est C2H5 J le 3,5-diéthyl-4-[6-(4-hydroxyphénoxy)hexyl]- isoxazole LI ; Ar est 4-HOC6H4, Y est O(CH2)6, R est C2H5J le 3,5-diéthyl-4-[6-(2-fluorophénoxy)hexyl]isoxazole LI ; Ar est 2-FC6H4, Y est O(CH2)6, R est C2H5J le 3,5-diéthyl-4-[6-(3-iodophénoxy)hexyl]isoxazole LI ; Ar est 3-IC6H4, Y est O(CH2)6, R est C2H51 le 4-[8-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)octyl]-3,5- diméthylisoxazole LI ; Ar est 2-Cl-4-CH3OC6H3, Y est O(CH2)8, R est CH3) et le 4-[6-(2-chloro-4-méthoxyphénoxy)hexyl]-3,5-di-t-butylisoxazole LI ; Ar est 2-Cl-4-CH3OC6H3, Y est O(CH2)6, R est C(CH3) 3) REVENDICATIONS 1. Dérivé d'isoxazole caractérisé en ce qu'il a la formule I dans laquelle Ar est un groupement phényle substitué par un ou deux substituants identiques ou différents qui sont des radicaux halogène, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro ou hydroxy, Y est (CH2)n ou O(CH2)n où n est un entier de 1 à 8 ; et R est un groupement alkyle inférieur. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupement éthyle et Y est O(CH2)6. 3. Composé selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que Ar est substitué par au moins un groupement méthoxy en position 4. 4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que Ar est un groupement 2-chloro-4-méthoxyphényle. 5. 3,5-Diéthyl-4-L (4-méthoxyphényl)méthylJisoxazole. 6. 3,5-Diéthyl-4-L6- (4-méthoxy-2-nitrophénoxy) - hexyl]isoxazole. 7. 4-L6-(2-Chloro-4-méthoxyphénoxy)hexylJ-3,5- diéthylisoxazole. 8. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule Il avec de l'hydroxylamine ou un de ses sels d'addition d'acides. 9. Composition permettant de lutter contre les virus, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace sur le plan antiviral d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, en mélange avec un support ou diluant approprié. 10. Composé utilisé pour lutter contre les virus, qui est au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à' 7.