Brevet FR2502623A1 — publié le 19821001

La présente invention est relative à un nouveau pro- cédé perfectionné de préparation d'acides pénicillaniques substitués en position 6. Plus particulièrement, l'inven- tion est relative à un procédé perfectionné de préparation d'acides 6-/D()-alpha-(4-alcoyl-2,3-dioxo-1-pipérazino- carboxylamino) phénylacétamido7pénicillaniques de formule 0 R-N N-C-N-C-C-N H () OH3 O o'N0 02H \H dans laquelle R représente un groupe alcoyle en C1 à C4. Ces composés sont utilisables notamment comme antibiotiques pour le traitement de la pneumonie, de la péritonite et des infections du système circulatoire. Dans le brevet des E.U.A. 4.112.090, Saikawa et al. décrivent un procédé de préparation d'acides pénicillani- ques substitués en position 6 répondant à la formule (I) consistant à faire réagir un chlorure de 4-alcoyl(en Cl à C4)-2,3-dioxo-1pipérazinocarbonyle de formule (II): o0 R-N N-C-Cl - (II) dans laquelle R représente un groupe alcoyle en Cl à C4, sur l'acide 6-/D(-)-alpha-amino-phénylacétamido7pénicilla- nique trihydraté, répondant à la formule (III): H O.H H H. Il I SHCH H2N---C-N C NH3 3H20 t O.J. /CH3 3H20 Io" N02H N H O:-(III) La forme anhydre de (III) est appelée ci-après "ampi- cilline". A l'exemple 23 du brevet précité, une suspension de (III) dans un mélange de 10 parties d'eau et 4,5 par- ties en poids d'acétate d'éthyle par partie en poids de composé (III) est refroidie à 2 C, mélangée avec 2 équiva- lents molaires de carbonate de potassium à une température de 2 à 3 C pendant plusieurs minutes, mélangée avec 1 pro- portion molaire d'un composé de formule (II) dans lequel R = méthyle, à une température de 2 à 3 C pendant un laps de temps de 10 minutes, après quoi on la laisse réagir à cette température pendant 15 minutes. Le mélange réaction- nel est clarifié afin d'éliminer un peu de substances insolubles et la liqueur-mère est mélangée avec un supplé- ment de 18 parties en poids d'acétate d'éthyle par partie en poids de composé (III) initialement chargée. Le mélange résultant est ensuite acidifié à l'aide d'un équivalent molaire de HCl 2N à une température de 20 à 22 C, pendant un laps de temps de 5 minutes, et est ensuite agité à une température de 20 à 22 C pendant 5 heures. Les cristaux qui précipitent sont recueillis, lavés successivement à l'eau et à l'isopropanol, et séchés, fournissant ainsi un dihydrate d'acide 6-/D-(-)-alpha-(4-méthyl-2,3-dioxo-1- pipérazinocarbonylimino)phénylacétamido/pénicillanique avec un rendement de 75,4%. Dans un exemple similaire, on obtient un monohydrate d'acide 6-/D-(-)-alpha-(4-éthyl- 2,3-dioxo-1-pipérazinocarbonylamino)phénylacétamido_/péni- cillanique avec un rendement de 84,8%, en utilisant le composé de formule (II) dans lequel R = éthyle. Il est nécessaire de disposer d'un procédé perfecti- onné qui augmente significativement le rendement obtenu. La présente invention fournit un tel procédé, avec un rendement final de 95% environ. La présente invention a pour objet un procédé perfec- tionné de. préparation d'un acide 6-/D(-)-alpha-(4-alcoyl (en C1 à C4)-2,3-dioxo-1-pipérazinocarbonylamino)phényl- acétamido7pénicillanique de-formule (I), suivant lequel un halogénure de 4-alcoyl(en C1 à C4)-2,3-dioxo-1-pipéra- zinocarbonyle est ajouté à une solution ou suspension d'ampicilline dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau en présence d'une base afin d'obtenir un mélange réaction- nel, le mélange résultant est agité jusqu'à bonne fin de la réaction, le mélange réactionnel est acidifié et on recueille un produit cristallin à partir de celui-ci, ledit procédé étant caractérisé en ce que: (1) on ajoute d'environ 1 à 1,5 proportion molaire d'un halogénure de 4-alcoyl(en C1 à C4)-2,3-dioxo-1-pipé- razinocarbonyle à une suspension agitée d'environ une pro- portion molaire d'ampicilline et d'une quantité appropriée d'une base appropriée dans un mélange de solvants consti- tué par d'environ 9 à 12 parties en poids d'eau et d'envi- ron 0,5 à 8 parties en poids d'acétate d'éthyle par partie en poids d'ampicilline, en un laps de temps d'au moins 30 minutes, à une température d'environ 10 à 25 C, tout en maintenant un pH d'environ 6 à 8, 3; (2) on agite ensuite le mélange réactionnel à une température d'environ 10 à 25 C pendant au moins 15 minutes après l'addition de l'halogénure de 4-alcoyl(en C1 à C4)- 2,3-dioxo-1-pipérazinocarbonyle au stade (1); (3) on additionne le mélange réactionnel d'environ 0,05 à 0,2 partie en poids chacun d'un carbone activé et d'un agent de filtration par partie en poids d'ampicilline chargée au stade (1), et on agite le mélange résultant à une température d'environ 10 à 25 C pendant un laps de temps d'au moins 10 minutes; (4) on clarifie le mélange résultant, et on lave les substances insolubles à l'aide d'environ 0,6 à 2,5 parties en poids d'eau par partie en poids d'ampicilline chargée au stade (1); (5) on réunit la liqueur-mère et la liqueur de lavage obtenues au stade (4) avec d'environ 2 à 12,5 parties en poids d'acétate d'éthyle par partie en poids d'ampicilline chargée au stade (1), sous réserve que la quantité totale d'acétate d'éthyle utilisée aux stades (1) et (5) représen- te d'environ 10 à 13 parties en poids par partie en poids. de ladite ampicilline, et on porte le mélange résultant à une temperature d'environ 15 à 25 C; (6) on acidifie le mélange obtenu au stade (5), à une température d'environ 15 à 25 C, jusqu'à obtention d'un pH d'environ 2,0 à 2,5; (7) on agite le mélange acidifié pendant au moins une heure à une température d'environ 15 à 25 C, avant de re- cueillir le produit cristallin résultant; et (8) on convertit éventuellement le produit en un sel pharmaceutiquement acceptable. Le procédé suivant la présente invention a pour résul- tat un rendement d'environ 95% en le produit de formule (I). Lors de la mise en oeuvre du procédé suivant l'inven- tion, on prépare une suspension agitée d'ampicilline dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle en des proportions permettant d'obtenir d'environ 9 à 12, de préférence d'en- viron 10 à 11 parties en poids d'eau et d'environ 0,5 à 8, de préférence d'environ 4 à 6 parties en poids d'acétate d'éthyle par partie en poids d'ampicilline. L'ampicilline- est définie comme étant la forme anhydre du composé (III). On additionne ce mélange d'une quantité appropriée d'une base appropriée. Afin d'assurer l'obtention des ren- dements élevés réalisables grace à la présente invention, la quantité de base doit être suffisante pour amener le pH du mélange initial à une valeur d'environ 6 à 8,3, de pré-- férence d'environ 6,5 à8, etpour maintenir le pH dans ces limites au cours de l'addition ultérieure de l'halogénure de 4-alcoyl(en C1 à C4)-2,3-dioxo-1-pipérazinocarbonyle. Le mode d'addition préférable de la base consiste à charger le mélange initial avec d'environ 2,4 à 3,0, de préférence d'environ 2,5 à 2,7 équivalents moléculaires d'une base comme le bicarbonate de sodium ou de potassium par mole d'ampicilline chargée. Lorsqu'on fait appel à ce mode opé- ratoire, l'addition ultérieure de l'halogénure de carbonyle ne provoque pas de variation du pH. On peut également utili- ser une base comme, par exemple, l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou le carbonate de potassium ou de sodium pour amener le pH du mélange initial à une valeur d'environ 6 à 8,3, de préférence d'environ 6,5 à 8, mais il faut ensui- te prendre soin de surveiller le pH et de le maintenir dans ces limites au cours de l'addition ultérieure de l'halogénure de carbonyle. On peut surveiller le pH par inspection directe et addition d'un acide ou d'une base approprié(e), ou on peut maintenir le pH dans les limites appropriées en additionnant le système réactionnel initial d'un système tampon n'intervenant pas dans la réaction, système tampon aisément déterminé par les spécialistes de la technique. On amène le mélange initial à une température d'envi- ron 10 à 250C, de préférence d'environ 12 à 180C, et on l'additionne d'environ 1 à 1,5, de préférence d'environ 1,05 à 1,15 proportion moléculaire d'un halogénure de 4-alcoyl(en C1 à C4)-2,3-dioxo-1-pipérazinocarbonyle ré- pondant à la formule: o R-N N-C -X (IV) dans laquelle R représente un groupe alcoyle en Cl à C4, et X représente un radical fluoro, chloro, bromo ou iodo. On ajoute le composé de formule (IV) au mélange en un laps de temps d'au moins 30 minutes, de préférence d'environ 40 à minutes, tout en maintenant le mélange réactionnel à la température précitée et à un pH d'environ 6 à 8,3, de pré- férence d'environ 6,5 à 8. Suivant le mode de réalisation préféré, le composé de formule (IV) est un chlorure de 4-alcoyl(en C1 à C4)-2,3-dioxo1-pipérazinocarbonyle; le chlorure de 4-éthyl-2,3-dioxo-1pipérazinocarbonyle étant particulièrement préférable. On agite le mélange résultant dans les conditions de température et de pH précitées pendant au moins 15 minutes, et de préférence pendant d'environ 20 à 30 minutes une fois terminée l'addition du composé de formule (IV). Puis on traite le mélange réactionnel à l'aide d'environ 0,05 à 0,2 et, de préférence, d'environ 0,08 à 0,1 partie enpoids d'un carbone activé comme, par exemple, du charbon activé ou du "Type RB Activated Carbon" (Pittsburgh Coke and Chemical Co.), et d'environ 0,05 à 0,2 et, de préférence, d'environ 0,1 à 0,15 partie en poids d'un adjuvant de fil- tration c6mme, par exemple, Hyflo Super-Cel (Johns-Manville Sales Corp.), par partie en poids d'ampicilline initiale- ment chargée. On agite ensuite le mélange résultant à ladite température pendant au moins 10 minutes, et de pré- férence pendant d'environ 15 à 20 minutes. On sépare ensuite les substances insolubles du mélange réactionnel, suivant des modes opératoires classiques bien connus des spécialistes de la technique. Le mode de sépa- ration préférable est la filtration. On lave le gâteau de filtre à l'aide d'environ 0,6 à 2,5, de préférence d'envi- ron 1,0 à 1,2 partie en poids d'eau par partie en poids d'ampicilline initialement chargée. On réunit ensuite la liqueur de lavage à la liqueur-mère résultant de la filtra- tion et on ajoute d'environ 2 à 12,5, de préférence d'en- viron 6 à 7 parties en poids d'acétate d'éthyle par partie en poids d'ampicilline initialement chargée, sous réserve que la quantité totale d'acétate d'éthyle utilisée, y com- pris l'acétate d'éthyle dans le mélange réactionnel ini- tial représente d'environ 10 à 13 et, de préférence, d'en- viron 11 à 12 parties en poids par partie en poids d'ampi- cilline initialement chargée. On porte le mélange résultant à une température d'en- viron 15 à 25 C, de préférence d'environ 18 à 22 C, et on l'acidifie à cette température jusqu'à obtention d'un pH d'environ 2,0 à 2,5, de préférence d'environ 2,2 à 2,3, à l'aide d'un acide minéral dilué, par exemple de l'acide chlorhydrique ou sulfurique de 2 à 5N. On agite ensuite le mélange réactionnel acidifié, à cette température, pendant au moins une heure, de préféren- ce pendant un laps de temps d'environ 2 à 3 heures, et on recueille les cristaux résultants par des moyens bien connus des spécialistes de la technique, par exemple par filtration ou centrifugation. Après quoi on lave les cris- taux à l'eau et on les sèche, obtenant ainsi le produit cherché, sous la forme d'acide libre, avec un rendement d'environ 94 à 96%. Cet acide libre peut être hydraté à des degrés variables. Le choix de l'acétate d'éthyle comme solvant est d'im- portance critique, tout comme la concentration relative en acétate d'éthyle au cours du stade de cristallisation. La surveillance du pH au cours des stades réactionnels et de cristallisation est également d'importance critique. La variation des limites indiquées pour ces facteurs a pour effet soit de réduire le rendement final, soit d'aboutir à une structure de cristallisation de qualité inférieure pouvant même avoir pour résultat l'obtention d'une masse sans aucune structure cristalline,ce qui fait que l'iso- lement et la purification du produit final prennent du temps et sont onéreuses. L'acide libre obtenu ci-dessus peut être converti en un sel pharmaceutiquement acceptable, par des modes opéra- toires bien connus des spécialistes de la technique. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on citera les sels de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux, d'ammonium, de N-méthylglucamine, etc.. Le sel de sodium est préférable et est de préférence obtenu par traitement du composé de formule (I) obtenu par le procédé ci-dessus avec une quantité équivalente de bicarbonate de sodium dans de l'eau. Sauf autre indication, toutes les températures et gammes de température sont exprimées en degrés Centigrade. Par pourcentage (%) on veut désigner le pourcentage pondé- ral et par mole(s) on veut désigner des molécules-gramme. Par "équivalent" on veut désigner une quantité de réactif égale, en moles, aux moles du réactif précédent ou suivant indiqué dans la préparation ou l'exemple concernés en ter- mes de moles ayant un poids ou un volume bien définis. Suivant le mode de réalisation préféré de la présente invention: (1) on ajoute d'environ 1,05 à 1,15 proportion molai- re de l'halogénure de 4-alcoyl(en C1 à C4)-2,3-dioxo-1- pipérazinocarbonyle de formule (IV) à une suspension con- tenant de 2,5 à 2,7 équivalents molaires d'une base appro- priée dans un mélange de solvants constitué par d'environ à 11 parties en poids d'eau et d'environ 4 à 6 parties en poids d'acétate d'éthyle par partie en poids d'ampicil- line, en un laps de temps d'environ 40 à 60 minutes, à une température d'environ 12 à 18 C, tout en maintenant le pH à une valeur d'environ 6,5 à 8; (2) puis on agite le mélange réactionnel à une tempé- rature d'environ 12 à 18 C pendant un laps de temps d'envi- ron.20 à 30 minutes; (3) on traite le mélange réactionnel à l'aide d'envi- ron 0,08 à 0,1. partie en poids d'un carbone activé et d'en- viron 0,1 à 0,15 partie en poids d'un adjuvant de filtra- tion par partie en poids d'ampicilline initialement chargée et on agite le-mélange résultant à une température d'envi- ron 12 à 18 C, pendant un laps de temps d'environ 15 à 20 minutes; (4) après clarification, on lave les substances inso- lubles à l'aide d'environ 1,0 à 1,2 partie en poids d'eau par partie en poids d'ampicilline; - (5) on réunit la liqueur-mère et la liqueur de lavage avec d'environ 6 à 7 parties en poids d'acétate d'éthyle par partie en poids d'ampicilline initialement chargée, et on porte le mélange résultant à une température d'environ 18 à 22 C, sous réserve que la quantité totale d'acétate d'éthyle utilisée aux stades (1) et (5) représente d'envi- ron 11 à 12 parties en poids par partie en poids d'ampicil- line initialement chargée; (6) on acidifie le mélange réactionnel, à une tempéra- ture d'environ 18 à 22 C, jusqu'à obtention-d'un pH d'envi- ron 2,2 à 2,3; (7) on agite le mélange réactionnel acidifié à une température d'envi-ron 18 à 22 C, pendant un laps de temps d'environ 2 à 3 heures, avant de recueillir l'acide libre cristallin; et (8) on dissout éventuellement l'acide libre dans de l'eau, en une concentration d'environ 13,125% (poids d'acide libre anhydre/volume d'eau), et on additionne progressivement d'environ un équivalent molaire de bicarbonate de métal alcalin; on agite le mélange réactionnel pendant un laps de temps de 3 à 4 heures à une température de 6 +4 jusqu'à ce que le pH tombe à au moins 6,5, avant de recueillir le sel de métal alcalin du produit de formule (I). Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Sauf autre indication, toutes les parties sont exprimées en poids. Exemple 1 Préparation de l'acide 6-/D(-)-alpha-(4-éthyl-2,3-dioxo-1- pipérazinocarbonylamino)phénylacétamido7pénicillanique monohydraté A une suspension agitée de 27,00 g d'ampicilline tri- hydratée (équivalant à 22,86 g (0,0654 mole) d'ampicilline anhydre vraie), 14,50 g (0,1726 mole) de bicarbonate de- sodium, 238 g d'eau, et 119 g d'acétate d'éthyle, le tout à 15+2 C, on ajoute 14,73 g (0,0720 mole) de chlorure de 4-êthyl-2,3-dioxo-1pipérazinocarbonyle, à une vitesse permettant de maintenir un pH supérieur à 6 et une tempé- rature de 15 + 2 C. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange réactionnel à une température de 15 + 2 C pendant minutes, et on ajoute 2, 1 g de carbone activé (Type RB Activated Carbon; Pittsburgh Coke and Chemical Company), et 30. 3,0 g d'un adjuvant de filtration (Hyfloe Super-Cel; Johns- Manville Sales Corp.). On agite le mélange pendant encore minutes, on sépare les matières solides par filtration et on les lave à l'aide de 26 g d'eau. On réunit le filtrat et la liqueur de lavage et on mélange le tout avec 142,5 g d'acétate d'éthyle. On amène la température du mélange ré- sultant à une valeur de 20 à 22 C et on amène le pH à 2,3 par addition d'acide chlorhydrique 2N. On agite le mélange acidifié, à 20-22 C, pendant 2,5 heures et on isole le précipité cristallin par filtration, on le lave à l'aide de 120 g d'eau et on le sèche, obtenant ainsi 33,49 g (95,58% de la théorie) du produit cherché. Exemple 2 Préparation du sel de sodium de l'acide 6-/D(-)-alpha-(4- éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazinocarbonylamino)phénylacétamido/- pénicillanique On dissout 13,5 g du produit de l'exemple 1 (0,025 mole, équivalant à 13,125 g de l'acide libre anhydre) dans ml d'eau et, tout en agitant la solution, on ajoute, à 6 + 4 C, 2,06 g de bicarbonate de sodium (0,025 mole, équi- valant à 15,685 pds/pds de l'acide libre anhydre) en 10 incréments de 0, 206 g chacun. On laisse la réaction se poursuivre jusqu'à ce que le pH tombe à au moins 6,5, soit un laps de temps de 3 à 4 heures. On stérilise le mélange réactionnel par filtration à froid, on l'introduit dans des fioles aseptiques et on le lyophilise, obtenant ainsi des cristaux blancs ou jaune pâle du sel de sodium de l'acide 6-/D(-)-alpha-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipérazinocar- bonylamino)phénylacétamido/pénicillanique. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un acide 6-/D(-)-alpha- -(4-alcoyl (en Cl à C4)-2,3-dioxo-1-pipérazinocarbonyl- amino)phénylacétamido7pénicillanique suivant lequel on ajoute un halogénure de 4-alcoyl(en Cl à C4)-2,3-dioxo- 1-pipérazinocarbonyle à une solution ou suspension d'ampi- cilline dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'eau en présence d'une base afin d'obtenir un mélange réactionnel, on agite le mélange résultant jusqu'à bonne fin de la réac- tion, on acidifie le mélange réactionnel, et on recueille un produit cristallin à partir de celui-ci; caractérisé en ce que: (a) on ajoute d'environ 1 à 1,5 proportion molaire de l'halogénure de 4-alcoyl(en C1 à C4)-2,3-dioxo-1-pipérazi-. nocarbonyle à une suspension agitée d'environ une propor- tion molaire d'ampicilline et d'une quantité appropriée d'une base appropriée dans un mélange de solvants constitué par d'environ 9 à 12 parties en poids d'eau et d'environ 0,5 à 8 parties en poids d'acétate d'éthyle par partie en poids d'ampicilline, en un laps de temps d'au moins 30 minutes, à une température d'environ 10 à 25 C, tout en maintenant le pH à une valeur d'environ 6 à 8,3; (b) on agite ensuite le mélange réactionnel à une température d'environ 10 à 25 C pendant au. moins 15 minutes après la fin de l'addition de l'halogénure de 4- alcoyl(en Cl à C4)-2,3-dioxo-1-pipérazinocarbonyle.au stade (a); (c) on ajoute au mélange réactionnel d'environ 0,05 à 0,2 partie en poids chacun d'un carbone activé et dn adjuvant de. filtration par partie en poids d'ampicilline chargée au stade (a), et on agite le mélange résultant à une tempéra- ture d'environ 10 à. 25 C pendant au moins 10 minutes; (d) on clarifie le mélange résultant, et on lave les substances insolubles à l'aide d'environ 0,6 à 2,5 parties en poids d'eau par partie en poids d'ampicilline chargée au stade (a); (e) on réunit la liqueur-mère et la liqueur de lavage obtenues au stade (d) avec d'environ 2 à 12,5 parties en poids d'acétate d'éthyle par partie en poids d'ampicilline chargée au stade (a), sous réserve que la quantité totale d'acétate d'éthyle utilisée aux stades (a) et (e) soit d'environ 10 à 13 parties en poids par partie en poids de l'ampicilline, et on porte le mélange résultant à une tem- pérature d'environ 15 à 25 C; (f) oh acidifie le mélange obtenu au stade (e), à une température d'environ 15 à 25 C, jusqu'à obtention d'un pH d'environ 2,0 à 2,5; et (g) on agite le mélange acidifié pendant au moins une heure à une température d'environ 15 à 25 C avant de recueillir l'acide libre cristallin résultant; et (h) on convertit éventuellement l'acide libre en un sel pharmaceutiquement acceptable. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que: (a) on ajoute d'environ 1,05 à 1,15 proportion molaire d'un halogénure de 4-alcoyl(en C1 à C4)-2,3-dioxo-1-pipéra- zinocarbonyle à la suspension contenant de 2,5 à 2,7 équi- valents molaires de base dans un mélange de solvants cons- titué par d'environ 10 à 11 parties en poids d'eau et d'en- viron 4 à 6 parties en poids d'acétate d'éthyle par partie en poids d'ampicilline, en un laps de temps d'environ 40 à 60 minutes à une température d'environ 12 à 18 C, tout en maintenant le pH à une valeur d'environ 6,5 à 8; (b) on agite ensuite le mélange réactionnel à une tem- pérature de 12 à 18 C environ pendant d'environ 20 à 30 minutes; (c) on traite le mélange réactionnel à l'aide d'envi- ron 0,08 à 0,1 partie en poids d'un carbone activé et d'en- vironri 0,1 à 0,15 partie en poids d'un adjuvant de filtra- tion par partie en poids d'ampicilline chargée au stade (a), et on agite le mélange résultant à une température d'envi- ron 12 à 18 C pendant d'environ 15 à 20 minutes; (d) on lave les substances insolubles à l'aide d'envi- ron 1,0 à 1,2 partie en poids d'eau par partie en poids d'ampicilline chargée au stade (a); (e) on réunit la liqueur-mère et la liqueur de lavage avec d'environ 6 à 7 parties en poids d'acétate d'éthyle par partie en poids d'ampicilline chargée au stade (a), et on porte le mélange résultant à une température d'environ 18 à 22 C, sous réserve que la quantité totale d'acétate d'éthyle utilisée aux stades (a) et (e) soit d'environ 11 à 12 parties en poids par partie en poids de l'ampicilline; (f) on acidifie le mélange réactionnel à une tempéra- ture d'environ 18 à 22 C, jusqu'à obtention d'un pH d'envi- ron 2,2 à 2,3; (g) on agite le mélange réactionnel acidifié à une température d'environ 18 à 22 C pendant d'environ 2 à 3 heures avant de recueillir l'acide libre cristallin, le laver à l'eau et le sécher; et (h) on dissout éventuellement l'acide libre dans de l'eau, à une concentration d'environ 131,25 g d'acide libre anhydre par litre d'eau qu'on additionne progressivement d'environ un équivalent molaire de bicarbonate de métal alcalin; on agite le mélange réactionnel pendant d'environ 3 à 4 heures à une température d'environ 6 +4 C jusqu'à ce que le pH tombe au moins à 6,5, avant de recueillir le sel de métal alcalin du produit de formule (I). 3. Procédé suivant la revendication 1 ou 2,caractérisé en ce que l'halogénure de 4-alcoyl(en C1 à C4)-2,3-dioxo-1- pipérazinocarbonyle est un chlorure de 4-alcoyl(en C1 à C4)- -2,3-dioxo-1-pipérazinocarbonyle. 4. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'halogénure de 4-alcoyl(en Cl à C4)-2,3-dioxo- 1-pipérazinocarbonyle est le chlorure de 4-éthyl-2,3-dioxo- 1-pipérazinocarbonyle. 5. Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractéri- sé en ce que le produit est converti en le sel de sodium. 6. Produit obtenu par un procédé suivant l'une quelcon- que des revendications précédentes.