Brevet FR2502951A1 — publié le 19821008

La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques topiques, en particulier des compositions contenant des substances pharmacologiquement actives qui pénètrent difficilement dans la couche cornée de la peau. L'efficacité thérapeutique d'une composition pharmaceutique topique dépend, entre autres, de la dispo- nibilité de la substance pharmacologiquement active pour l'absorption et de l'aptitude de la substance active à pénétrer dans la peau. Avant qu'une substance active quel- conque appliquée sur la peau puisse agir sur son lieu d'action, soit dans les couches dermiques prodondes pla- cées sous la couche cornée, soit à un endroit quelconque du corps, elle doit pénétrer la barrière de la couche cornée de la peau (stratum corneum) . La pénétration de la __ couche cornée constitue le facteur limitant du processus _ _ global d'absorption percutanée et s'accompagne de la création d'un réservoir de substance pharmacoo gi- quement active, c'est-à-dire du dépôt de substance pharma- cologiquement active sur cette couche et dans cette couche. Dans de rares cas, la substance active est normalement liquide et traverse efficacement la couche cutanée, comme par exemple le dinitrate d'isosorbide ou le trinitrate de glycérol. Dans les autres cas, il convient d'utiliser d'autres méthodes pour obtenir une pénétration suffisante de la substance active à travers la couche cornée, en particulier pour les substances actives généralement sous forme solide. La substance pharmacologiquement active est souvent capable de traverser la couche cornée de la peau lorsqu'elle est appliquée sur la peau au moyen d'un sys- tème classique, tel qu'un onguent au triglycéride ou à la paraffine, mais possède un flux de pénétration inférieur à environ 10 9 mole cm2 heure 1, par exemple de 10 10 mole -2 - cm heure 1. De telles substances pharmacologiquement actives sont mentionnées ci-après comme substances actives pénétrant difficilement dans la peau. Une méthode pour augmenter le taux de pénétra- tion d'une substance, consiste à dissoudre la substance pharmacologiquement active susceptible de pénétrer dans la peau, dans un solvant non toxique compatible avec la peau, par exemple un solvant qui ne provoque pas d'irritation de la peau après une période de temps prolongée, comme il ressort des essais standard effectués sur la peau humaine ou sur la peau plus sensible du cobaye. Les solutions peuvent être appliquées sous forme de macroémulsions, par exemple de systèmes opaques huile-dans-l'eau ou eau-dans- l'huile, formés à partir d'eau et de solvants organiques non miscibles à l'eau, en présence d'un émulsifiant. De tels systèmes présentent des désavantages, en particulier dans le cas de substances actives pénétrant difficilement dans la peau. La demanderesse a maintenant trouvé que les compositions pharmaceutiques destinées à pénétrer dans la peau, se trouvant sous forme d'une micro-émulsion, présen- tent des propriétés particulièrement avantageuses dans le cas de substances pharmacologiquement actives pénétrant difficilement dans la peau. Une récente mise au point sur les émulsions a été réalisée par M. Rosoff dans "Progress in Surface and Membrane Science" (1978), 12, p. 405, Academic Press. Une micro-émulsion est généralement reconnue comme étant une émulsion colorée ou incolore (huile-dans-l'eau ou eau- dans-l'huile) dont le diamètre des particules ou des gouttelettes est inférieur à environ 1.500 unités Angstrom (150 nm), ce qui représente moins de 1/4 de la longueur d'onde de la lumière. Elles ne dispersent donc pas la lumière visible, le diamètre des particules ou des goutte- lettes se formant par exemple à partir de chaque structure d'agrégats micellaires étant suffisamment petit. Ainsi, l'émulsion observée au moyen d'un microscope apparait comme étant transparente. Elle peut être isotrope ou ani- sotrope. On peut cependant observer une structure anisotrope en utilisant les techniques aux rayons-X. Les particules d'une micro-émulsion peuvent être sphériques, mais il est possible de rencontrer d'autres structures, par exemple des cristaux liquides avec des symétries lamellai- res, hexagonales ou isotropes. Les micro-émulsions sont préparées habituelle- ment à partir d'un émulsifiant (un agent tensio-actif) et d'un coémulsifiant (comme un co-tensio-actif, un additif polaire, un cosolubilisant), qui abaisse la tension interfaciale jusqu'à une ----------------------------- très faible valeur (moins de 1 dyne/cm). Les micro- émulsions se forment pratiquement de manière spontanée et représentent une simple phase thermodynamiquement stable. Au contraire, les macro-émulsions sont des systèmes à deux phases, thermodynamiquement instables et leur formation requiert un apport d'énergie sous forme de chaleur ou d'une agitation rapide. Les micro-émulsions sont bien connues dans d'autres domaines, comme par exemple les préparations cosmétiques, les cires pour sols, les peintures et les aliments. Cependant, la formulation de micro-émulsions est dans une certaine mesure largement empirique (voir à ce sujet "Microemulsions Theory and Practice' (1977), p. 34-56, Ed. L. Prince) et jusqu'à présent aucune composition phar- maceutique destinée à pénétrer dans la peau en vue de l'administration systémique d'une substance active péné- trant difficilement dans la peau, n'a été préparée à partir d'excipients compatibles avec la peau. J. Zeigenmeyer et C. Fuhrer dans Acta Pharmaceutica Technologica (1980) 26, (4) p. 273-275, ont décrit une composition pharmaceutique sous forme de micro-émulsion contenant 1% de chlorhydrate de tétracycline et du décanol. Cependant, cette composition n'est pas en mesure de produire un effet thérapeutique systémique, étant donné que la concentration en tétracycline dans la composition pharmaceutique est trop faible. De plus, et cela est plus important, le décanol n'est pas compatible avec la peau. Par exemple, dans les essais sensibles d'irritation de la peau animale, on a trouvé une irrita- tion modérée de la peau du cobaye et une sévère irritation de la peau du lapin (voir par exemple Industrial Hygiene and Toxicology Second Revised Edition, Editor F. Patty, Vol. II, (1962), p. 1467, Interscience Publishers, John Wiley, New-York et Londres). Dans d'autres essais moins sensibles, on a observé une irritation importante de la peau humaine lorsque celle-ci est exposée au décanol pendant une période de 24 heures [voir par exemple W. Kâstner, J. Soc. Cosmet. Chemists (1974), 28, 741-754). De plus, les solvants spécifiques à base d'hydrocarbure qui ont été proposés, ne sont pas applicables pour l'homme. La demanderesse a maintenant trouvé que l'on pouvait préparer des micro-émulsions contenant des subs- tances pharmacologiquement actives et des excipients compatibles avec la peau, qui présentent la propriété par- ticulièrement avantageuse de pénétrer dans la peau avec un flux de pénétration suffisant pour produire un effet thérapeutique dans les couches dermiques profondes ou à travers la circulation systémique, comme cela a été mis en évidence dans les essais décrits ci-après. Selon un aspect, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique destinée à l'absorption percutanée et contenant unesubstance pharmacologiquement active péné- trant dans la peau, caractérisée en ce que la composition se trouve sous forme d'une micro-émulsion formée d'exci- pients compatibles avec la peau. Selon un autre aspect, l'invention a pour objet un procédé pour renforcer l'absorption percutanée d'une substance pharmacologiquement active devant pénétrer dans la peau, caractérisé en ce qu'on applique la substance active sur la peau sous forme d'une micro-émulsion formée d'excipients compatibles avec la peau. Selon un autre aspect, l'invention concerne l'utilisation d'une microémulsion contenant des excipients compatibles avec la peau, pour administrer par voie per- cutanée une substance pharmacologiquement active pénétrant dans la peau. Selon un autre aspect encore, l'invention con- cerne un procédé de préparation d'une composition pharma- ceutique pénétrant dans la peau, caractérisé en ce qu'on forme une micro-émulsion à partir d'eau, d'une substance pharmacologiquement active et d'excipients compatibles avec la peau susceptibles de jouer le rôle d'un solvant organi- que non miscible à l'eau, d'un émulsifiant et d'un co- émulsifiant. On peut préparer les micro-émulsions selon les méthodes classiques. La substance pharmacologiquement active compatible avec la peau, le solvant organique non miscible à l'eau, l'eau, l'émulsifiant et le co-émulsifiant, peuvent être mélangés avantageusement à une température maximale de 1000, par exemple entre environ 60 et environ 950, puis le mélange est refroidi. Il n'est pas important qu'il y ait formation d'une micro-émulsion au-dessus de 32 . Si une micro-émulsion est formée au-dessus de 32 , les inversions de phase doivent être de préférence réversibles. En fait, il arrive fréquemment qu'une macro- émulsion laiteuse se forme à haute température et que par refroidissement elle passe par une ou plusieurs phases transitoires o l'émulsion est trouble, alternative- ment avec des phases de micro-émulsion. Il est souhaitable que la micro-émulsion soit préparée à une température comprise entre environ 200 et environ 32 , de préférence entre environ 15 et environ 35 . Le solvant organique non miscible à l'eau peut être par exemple un hydrocarbure ou un ester lipophile. Un émulsifiant est présent pour former l'émulsion huile-dans-l'eau ou eaudans-l'huile, o l'huilc constitue le solvant organique non miscible à l'eau. Le co-émulsifiant contribue à la formation et à la stabilité de la micro- émulsion. La structure chimique ou la longueur de chaîne du coémulsifiant constitue un facteur dominant pour le contrôle de la dimension des gouttelettes ou des particules des émulsions et doit correspondre à la structure ou à la longueur de chaîne de la partie hydrocarbonée de l'émulsifiant. Le co-émulsifiant doit être compatible avec le solvant organique non miscible à l'eau formant la phase lipophile. Le solvant organique, l'émulsifiant et le co- émulsifiant doivent également être compatibles avec la substance pharmacologiquement active. Bien entendu, il est possible que le même exci- pient joue le rôle de solvant organique non miscible à l'eau et simultanément celui de co-émulsifiant. Cependant, comme solvant organique et comme co-émulsifiant, on utilise avantageusement des excipients différents. Les micro-émulsions peuvent être incolores ou colorées, par exemple elles peuvent être jaunes. Comme association appropriée d'un émulsifiant et d'un co-émulsifiant, on peut citer par exemple un émulsi- fiant non-ionique soluble dans l'eau et un alcool gras à longueur de chatne appropriée. Comme autre association appropriée, on peut citer un mélange de tensio-actifs non ioniques solubles dans l'eau et insolubles dans l'eau. Avantageusement, au moins deux des produits parmi le solvant organique non miscible à l'eau, le co-émulsifiant et l'émulsifiant, ont une longueur de chaîne de 12 à 20 atomes de carbone. Pour tout système particulier contenant une subs- tance pharmacologiquement active compatible avec la peau, un solvant organique non miscible à l'eau, de l'eau, un émulsifiant et un coémulsifiant, la quantité relative des excipients peut être variable et on peut tracer des dia- grammes d'équilibre des phases entières. Il est souvent plus avantageux de préparer simplement une micro-émulsion à une température quelconque, même supérieure à la température ambiante, pour une catégorie d'excipients afin de montrer qu'ils sont compatibles, puis de varier légèrement les quantités pour préparer une micro-émulsion appropriée à la température ambiante. La micro-émulsion peut contenir: a) de 0,01 à 15% d'une substance pharmacologiquement active, compatible avec la peau et pénétrant dans la peau, b) de 5 à 30%, par exemple de 10 à 30%, d'un solvant organique non miscible à l'eau, compatible avec la peau, c) de 10 à 30% d'un émulsifiant compatible avec la peau, d) de 4 à 30% d'un coémulsifiant compatible avec la peau, et e) de 15 à 55% d'eau. Dans les cas o un composé peut exercer plusieurs fonctions, par exemple celle de solvant organique non miscible à l'eau et de co-émulsifiant, et en particulier lorsqu'on n'utilise pas d'autre co-émulsifiant ou de solvant organique, une partie de la concentration du composé (avec tout autre solvant non miscible à l'eau présent) peut être calculée comme solvant non miscible à l'eau et une partie comme co-émulsifiant (de pair avec tout autre co-émulsifiant présent). Lorsque le même excipient joue simultanément le rôle de solvant organique non miscible à l'eau et de co- émulsifiant, et qu'il n'y a pas d'autre co-émulsifiant ou de solvant organique dans la composition, cet excipient peut alors représenter de 9 à 60% de la composition. Les micro-émulsions de l'invention peuvent se trouver sous forme de liquidesou, de préférence, sous forme de gels qui sont semi-visqueux et contiennent moins d'eau. Certains micro-gels peuvent posséder des propriétés de visco-élasticité appropriées afin de former des gels vibrants (swinging gels). Pour ce qui concerne l'un quelconque des exci- pients mentionnés ci-après, tout acide carboxylique alipha- tique peut être à chaîne droite ou ramifiée et saturé ou insaturé, de préférence avec une ou deux doublesliaisons. Tout alcool aliphatique est un alcool monovalent, sauf mention contraire, et de préférence secondaire ou, en particulier, primaire. Ils sont ramifiés ou, de préférence, à chaîne droite et non saturés avec de préférence une ou deux doubles liaisons, ou en particulier saturés. Dans les éthers ou esters glycéryliques, le glycérol est essentiel- lement éthérifié ou estérifié sur l'un ou sur les deux des groupes hydroxy terminaux. Les excipients compatibles avec la peau appropriés peuvent être les suivants: 1) un ester d'un alcool aliphatique en C3-C18 avec un acide carboxylique aliphatique en C10-C22, ou 2) un hydrocarbure ayant une chalne hydrocarbonée linéaire en C12-C32 substituée par 6 à 16 groupes méthyle et ayant jusqu'à 6 doubles liaisons, ces composes pouvant constituer des solvants organiques non miscibles à l'eau appropriés. Comme exemples de composés de la classe 1), on peut citer le laurate d'lsopropyle, le laurate d'hexyle et le laurate de décyle, le myristate d'isopropyle et le myristate de lauryle. Des exemples particulièrement appropries com- prennent le laurate d'isopropyle, le laurate d'hexyle et le myristate d'isopropyle, en particulier le laurate d'hexyle. Comme exemples de composés de la classe 2), on peut citer les terpènes tels que les polyméthylbutanes et les polyméthylbutènes, comme par exemple le 2,6,10,15,19,23- hexaméthyl-2,6,10,14,18,22-tétracosahexaène, également connu sous le nom de squalene (C30H50) et l'analogue perhydro, le squalane. Comme exemple particulièrement approprié, on peut citer le squalane. Les excipients compatibles avec la peau sont choi- sis parmi: 3) un mono-ester de l'éthylèneglycol ou du propyleneglycol avec un acide carboxylique aliphatique en C6-C22, 4) un ester d'un alcool aliphatique en C12-C22 avec l'acide lactique, ou ) un mono- ou di-ester du glycérol avec un acide carbo- xylique aliphatique en C6-C22, ces composés pouvant être appropriés pour l'utilisation comme solvants organiques non miscibles à l'eau et/ou comme co-émul sifiants. Lorsqu'un excipient des classes 3), 4) ou 5) est présent comme solvant organique, le même excipient, ou un excipient différent, peut être présent comme co-émulsifiant. Comme exemples de composés de la classe 3), on peut citer le mono-laurate du propylèneglycol et le mono- myristate du propylèneglycol, de préférence le premier. Comme exemples de composés de la classe 4) on peut citer le lactate de myristyle ou, de préférence,le lactate de lauryle. Comme composé de la classe 5), on peut citer le caprylate de glycéryle. Tout excipient compatible avec la peau du type suivant: 6) un ester d'un acide carboxylique aliphatique en C6-C22 avec un éther poly(2-7) éthylêneglycolique-du glycr;ol J. ayant au moins un groupe hydroxy libre, peut être approprié comme solvant non miscible à l'eau ou comme co-émulsifiant. Certains composés de cette classe peuvent être miscibles à l'eau lorsque par exemple le reste polyethylene- glycolique a un poids moléculaire plus élevé; dans ce cas, un tel composé ne sera pas approprié comme -s-olvant- organique..... mais pourra être utilisé comme co-émulsifiant. Comme exemple_d'un tel _composé, on peut citer le cocoate de l'éther poly(7)éthyleneglycolique du glycérol. Si l'excipient est un produit de transestérifica- tion d'un triglycéride d'huile végétale et d'un polyethylène- glycol d'un poids moléculaire compris entre 200 et 400, par exemple tel que décrit dans le brevet américain ne 3 288 824, le produit peut être non miscible à l'eau et approprié comme solvant organique non miscible à l'eau. Des excipients compatibles avec la peau et choisis parmi: 7) les alcools aliphatiques en C12-C22 et 8) les esters d'un acide carboxylique aliphatique en _ _ CC22 avec un poly(2-lO)glycérol, ayant au moins un groupe hydroxy, peuvent é'galement être appr'Fprié s comme co-émui s i fiants. Comme exemples de composés de la classe 7), on peut citer le dodécanol, le tétradécanol, l'alcool oléyli- que, le 2-hexyldécanol et le 2-octyl-décanol. Comme exemple particulièrement approprié, on peut citer le tétradécanol et en particulier le dodécanol. L'alcool est de préférence liquide à 32 . Les excipients compatibles avec la peau choisis parmi: 9) les mono-éthers d'un polyethylèneglycol avec un alcool aliphatique en C12-C18, ayant une valeur HLB comprise entre 10 et 18, et lO) les esters d'un acide carboxylique aliphatique en C6-C22 avec a) un polyethylèneglycol b) le saccharose c) un sorbitane ou d) un éther polyéthylèneglycolique du sorbitane l'ester ayant une valeur HLB de 10-18, peuvent être appro- priés comme émulsifiants. De préférence, les émulsifiants ont une valeur HLB de 12 à 15 (les valeurs HLB indiquent la balance hydro- phile-lipophile dans un émulsifiant, voir par exemple Pharm. Act. Helv. (1969) 44, 9 et H.P. Fiedler Lexikon der Hilfs- stoffe fur Pharmazie, Kosmetic und angrenzende Gebiete, 2ème edition, 181 Editio Cantor AG, RFA). Comme exemple préféré de composé de la classe 9), on peut citer le monoéther oléylique du poly(lO)éthyleneglycol, disponible dans le commerce... .. -....- . . ,..._......... Les micro-émulsions sont de préférence préparées à partir des excipients suivants: ceux des classes 1) et 2) comme solvants organiques non miscibles à l'eau, en particulier ceux de la classe 1), ceux de la classe 7) comme co-émulsifiants et ceux de la classe 9) comme émul- sifiants. Le choix précis d'un solvant organique, d'un émulsifiant et d'un coémulsifiant, dépend, entre autres, de la substance pharmacologiquement active utilisée. La substance pharmacologiquement active peut être un composé quelconque, susceptible de pénétrer la couche cornée de la peau, par exemple un composé ayant un poids moléculaire allant jusqu'à environ 3.000, bien que l'on puisse également utiliser des composés ayant un poids moléculaire plus élevé. En général, le poids moléculaire de la substance pharmacologiquement active est avantageusement inférieur à 1.000. Avantageusement, la substance active a une bonne balance hydrophile lipophile. La molécule de la substance active peut par exemple avoir avantageusement une structure compacte, contenir des groupes aromatiques et avantageu- sement ne contenir que très peu de groupes réactifs tels que des groupes hydroxy. Les micro-émulsions selon l'invention sont sus- ceptibles de posséder une proportion très élevée en subs- tances actives, par exemple de 5% à 15%, voire jusqu'à 20% du poids total. Lorsqu'on désire exercer une action systé- mique, la substance pharmacologiquement active doit être suffisamment active pour produire un effet thérapeutique systémique à un taux de pénétration dans la peau de l'ordre de 10 8 mole cm-2 heure- 1. Lorsqu'une action locale dans la couche profonde de l'épiderme est requise, un flux de pénétration dans la peau de 10 9 mole cm 2 heure- 1 peut être suffisant. Les agents appropriés peuvent être par exemple des composés administrés, par exemple par voie orale, à une dose quotidienne comprise entre environ 0,1 et environ 20 mg, de préférence jus- qu'à 1 mg. Les micro-émulsions de l'invention peuvent être indiquées pour l'administration systémique d'une substance active quelconque. Elles peuvent être utilisées avantageu- sement comme agents prophylactiques et comme myotonolyti- ques. Les micro-émulsions de l'invention peuvent être indiquées pour l'administration de substances pharmacologi- quement actives qui agissent sous la couche cornée de l'épiderme, par exemple des agents anti-acné et des agents anti-fongiques. Comme exemples de substances actives, on peut citer: la (E)-N-méthyl-6,6-diméthyl-N-(naphtylméthyl)hept-2-ène- 4-ynyl-1-amine, la proquazone, la (E)-N-méthyl-N-(l-naphtyl- méthyl)-3-phényl-propene-2-yl-amine (désignée ci-après naftifine), la 4(1-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5] cyclohepta-[1,2-b]thiophène10(9H)-one (désignée ci-après ketotifene), le 4-(1-méthyl-4-pipéridylidène)-9,10- dihydro-4H-benzo-[4,5]-cyclohepta(1,2-b)-thiophène (désigné ci-après pizotifène), la griseofulvine, l'acetonide de fluocinolone, l'acetonide de triamcinolone et la 14-0-[5-(2-amino-l,3,4-triazolyl)thioacétyl]-dihydro- mutiline, et de préférence la (+)-l-méthyl-2-[2-(a-méthyl- p-chlorodiphényl-méthoxy)-éthyl]-pyrrolidine (désignée ci-après clémastine) et en particulier le 5-chloro-4- (2.imidazoline-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazole (désigne ci-après tizanidine). En ce qui concerne la clémastine, une micro- émulsion contient de préférence les composes suivants: de 5 à 15% de clémastine, de 5 à 30% d'un solvant organique non miscible à l'eau, de 15 à 25% d'un émulsifiant, de 5 à 25% d'un co-émulsifiant, de 10 à 45% d'eau. Une micro-émulsion contient en particulier les _ _..,,....... _... composés suivants aux concentrations indiquées; de 7,5 à 12,5% de clémastine, de 7,5 à 28,5% d'un solvant organique non miscible à l'eau, de 19,5 à 22% d'un émulsifiant, de 7,5 à 22,5% d'un co-émulsifiant et de 13 à 42% d'eau. Plus spécialement, une micro-émulsion de clémas- tine contient les composés suivants aux concentrations indiquées: de 8 à 12% de clémastine, de 8 à 27% d'un solvant organique non miscible à l'eau, de 20 à 21% d'un émulsifiant, de 8 à 21% d'un co-émulsifiant, et de 15 à 40% d'eau. Les excipients sont de préférence choisis dans la classe 1) telle que définie ci-dessus, en tant que solvantsorganiques.Les excipients de la classe 3) telle que définie ci-dessus peuvent être présents comme solvants organiques ou comme co-émulsifiants, en particulierle _ __ mono-laurate du propylèneglycol. Le co-émulsifiant peut alternati- vement être un excipient de la classe 6),telleque définie ci-dessus, en particulier le cocoate de l'éther poly(7) éthylèneglycolique du glycérol,ou le myristate de propylène- glycol. L'émulsifiant préféré est choisi parmi les composés de la classe 9), telle que définie ci-dessus; il s'agit en particulier de l'éther poly(lO)éthyleneglycolique de l'alcool oleyliqueayant par exemple une valeur HLB d'environ 12 à 13. Avec la clémastine, il est possible de préparer des microgels ayant une concentration élevée en clémastine, alors qu'il est très difficile de préparer des macro- émulsions stables contenant la clémastine à de telles con- centrations. Une micro-émulsion à base de tizanidine contient de préférence les composés suivants aux concentrations in- diquees ci-dessous: de 6 à 10% de tizanidine, de 15 à 25% d'un solvant organique non miscible à l'eau, de 15 à 25% d'un émulsifiant, de 5 à 10% d'un co-émulsifiant, de 30 à 35% d'eau. De préférence, la micro-émulsion contient les composés suivants aux concentrations indiquées: de 7,5 à 8, 5% de tizanidine, de 19,5 à 21,5% d'un solvant organique non miscible à l'eau, de 19 à 22% d'un émulsifiant, de 5,5 à 21,5% d'un co-émulsifiant, de 32 à 42% d'eau. Plus particulièrement, la micro-émulsion contient les composés suivants aux concentrations indiquées: de 8 A 8,4% de tizanidine, de 20 à 21% d'un solvant organique non miscible à l'eau, de 20 à 21% d'un émulsifiant, de 6,2 à 8,4% d'un co-émulsifiant, de 33 à 42% d'eau. Bien entendu, le choix du solvant organique non miscible à l'eau, de l'émulsifiant et du co-émulsifiant pour un système de micro-émulsion, peut varier d'une subs- tance pharmacologiquement active à l'autre et, dans certains cas, un excipient particulier peut être approprié dans un système par exemple comme solvant organique non miscible à l'eau, et dans un autre système le même composé peut être approprié par exemple comme co-émulsifiant. Le pH de la composition pharmaceutique peut être ajusté à un pH compatible avec la peau au moyen d'acides ou de bases appropriés, de préférence des acides ou des bases faibles, comme par exemple l'acide lactique ou l'acide acétique. La substance pharmacologiquement active est de préférence présente, du moins partiellement, sous forme libre, par exemple sous forme de base libre, ce qui permet d'augmenter la pénétration dans la peau. Le pH des micro-émulsions est avantageusement faiblement acide. D'autres agents compatibles avec la peau peuvent être présents, comme par exemple des solvants miscibles à l'eau, tels que le polyéthylèneglycol, l'éthanol et l'isopropanol, ou des agents solubles dans l'eau suscepti- bles de former de fines pellicules et utilisés dans les préparations cosmétiques, comme par exemple des polypep- * tidesde poids moléculaire moyen obtenus par hydrolyse par- tielle du collagène, afin de diminuer l'évaporation du sol- vant après l'application sur la peau. Naturellement, la micro-émulsion doit être cons- tituée de composés compatibles avec la peau. Les composés doivent être non toxiques, ne pas provoquer d'allergies et être bien tolérées par le tissu dermique. De tels com- posés peuvent être choisis au moyen d'essais standard aigus et chronique. Les essais peuvent être effectués sur la peau humaine ou sur la peau d'animaux ayant une peau plus sensible, par exemple la peau du cobaye. Les micro-émulsions de l'invention sont indiquées pour l'administration percutanée de substancespharmacolo- giquement actives, en raison de leur faculté de renforcer la pénétration dans la peau et de leur capacité de conte- nir des quantités importantes de substances pharmacologi- quement actives. L'effet de renforcement de pénétration dans la peau peut être mis en évidence in vitro et in vivo, par exemple dans des essais effectués sur la peau humaine. Comme essai in vitro, on peut citer l'essai bien connu de diffusion, pouvant être effectué par exemple selon la méthode décrite par H. Schaeffer et coll. dans Adv. Pharmacol. Ther. [Proc. 7th Int. Congr. Pharmacol.] (1978) 9, 223-235 et par Y. Cohen, Pergamon, Oxford (1979); H. Schaeffer et coll. p. 80-94 dans "Current Problems in Dermatology"l7è Ed. G.A. Simon et coll., Karger, Base (1978); et J.M. Franz et coll., Arch. Dermatol. Res. (1981),271 p. 275-282, en utilisant la peau humaine isolée. On applique sur des morceaux isolés de peau humaine non brisée, provenant de l'abdomen, d'une surface d'en- viron 2 cm2,des micro-émulsions contenant la substance pharma- cologiquement active radio-activement marquée, en une quantité d'environ 5 à environ 10 mg de micro-émulsion/cm La peau est maintenue à une température de 32 et forme une barrière entre une chambre supérieure et une solution saline physiologique placée dans une chambre inférieure. Après 100, 300 et 1000 minutes à 32 , on fixe la peau sur un bouchon. On retire le résidu de la surface de la peau au moyen d'un morceau de coton et on mesure la radio- activité. On découpe des bandes dans la couche cornée et on détermine la radio-activité de chaque bande. On congèle la peau restante et on la découpe en sections d'environ 20-40 pu au moyen d'un microtome. On détermine la radio- activité de ces différentes sections. On mesure également la radioactivité dans la solution aqueuse saline placée au contact de la partie Inférieure de la peau. Etant donné que la pénétration de la substance pharmacologiquement active dans la couche cornée représente généralement l'étape critique du taux de pénétration, on considère que la quantité de substance pharmacologiquement active qui a traversé la couche cornée détermine l'activité systémique. Cette fraction de substance pharmacologiquement active contenue dans les différentes couches dermiques, par exemple l'épiderme, le corium supérieur (d'une épaisseur d'environ 800 microns), le corlum inférieur (d'une épaisseur d'environ 1000 microns) et la couche sub-cutanée (d'une épaisseur d'environ 1.500 microns),serait entrainée in vivo par le système capillaire dans le courant sanguin et ainsi, dans la circulation générale. Pour des raisons de commodité, on mesure la fraction de substance pharmacologiquement active qui a pénétré la couche cornée au bout de 16 heures et qui est présente dans les couches dermiques profondes, ce qui donne un flux de pénétration percutané moyen (F) sur la base d'un nombre donné d'essais (n) ainsi qu'un taux de résorption percutanée en % de la dose appliquée (RQ). Les résultats obtenus sont les suivants: Exemple * F(O-16 heures)X 108 Mol cm-2 heure ' n RQ 1 2,6 + 0,5 8 24% 3 1,4 + 0,3 20 14% 4 env. 1,6 4 13% env. 2,6 4 21% 13 1,3 + 0,01 12 12% 14 1,7 + 0,7 8 12% 17 env. 1,2 4 15% 18 env. 1,7 4 25% env. 1,3 4 12% 25 1,6 + 0,6 8 13% * Les exemples figurent ci-après. On peut effectuer des essais in vivo, par exemple comprenant une administration comparative par voie orale et par voie percutanée de la substance pharmacologiquement active dans une étude croisée sur un sujet en bonne santé. Dans l'un des essais, on applique derrière l'oreille 480 mg d'une microémulsion sous forme de gel, comme décrit à l'exemple 1, contenant 40 mg de tizanidine comme susbtance active, ou bien on administre par voie orale un comprimé contenant 4 mg de tizanidine. On recueille les urines pendant 72 heures et on mesure séparément la quantité de substance active inchangée et les deux métabolites correspondants. Les résultats obtenus sont les suivants: Période après médicament inchangé médicament inchangé après l'administration après administration administration percutanée par voie orale (pug/heure) (pg/heure) 0-2 3,08 0,03 2-4 1,61 1,01 4-6 0,53 1,81 6-8 0,24 1,33 8-12 0,04 3,36 12-24 - 4,16 24-36 - 2,54 36-48 - 1,57 48-60 - 1,10 60-72 - 1,07 Absorption cumulée en % voie orale voie percutanée de la tizanidine 0,28% 0,37% du métabolite A 2,5 % 0,4 % du métabolite B 1,1 % 0,16% Les résultats obtenus ci-dessus confirment l'absorption percutanée importante obtenue lors des essais in vitro et mettent en évidence un effet retard. En outre, la quantité relativement plus faible de métabolite trouvée indique un effet de transformation métabolite de la subs- tance active au niveau du foie lors du premier passage (first pass effect), significativement plus faible. On applique derrire o reillede 2 & 3sujets (ages de 18 & 38 ans), 100 mg d'une composition de clémas- tine selon l'exemple 3 (contenant 10 mg de clémastine), ce qui correspond à une quantité de substance active de mg de clémastine. On détermine la quantité de-substance active con- tenue dans l'urine selon la méthode décrite par R. Tham dans Arzneim. Forsch. (1978) 28 (1), 1017. Période après Substance active dans Sujets l'administration l'urine Iug/heure) en heures 0-6 - 3 6-8 0,486 + 0,164 3 8-12 0,890 + 0,384 3 12-24 1,042 + 0,621 3 24-36 1,101 + 0,422 3 36-48 1,469 + 0,455 3 48-60 0,504 + 0,211 2 -72 0,231 + 0,05 2 1 d'élimination cumulée du médicament inchangé:0,664 t 0,183. En comparaison, pour 2 mg de clémastine administrée par voie orale en l'espace de 72 heures, l'urine contenait 7,10% - 0,46O de médicament inchangé. Les résultats mettenten évidence un excellent effet, avec la concentration maximale dans l'urine surve- nant 36 heures après l'administration et un taux de résorp- tion d'environ 10% de. clémastine administrée topique- ment. Comme les résultats ci-dessus l'indiquent, les micro-émulsions de la présente invention peuvent produire une action systémique de la substance pharmacologiquement active. En particulier, la demanderesse a trouve, de ma- nière surprenante, qu'il était possible d'administrer topiquement la tizanidine. La présente invention comprend donc une composi- tion pharmaceutique topique contenant la tizanidine à titre de substance active. Le taux de pénétration observé est donc, au moins, de l'ordre de 1 à 3 x 10- mole cm 2 heure-1 pour produire une action systémique, et de l'ordre d'environ 1 x 10 9mole cm'2 heure-1 pour produire une action locale dans les couches dermiques profondes,et la concentration de subs- tance pharmacologiquement active dans la micro-émulsion peut être choisie en conséquence. La quantité de substance pharmacologiquement active à administrer au moyen des micro-émulsions de la présente invention dépend, entre autres, du taux de péné- tration de la substance pharmacologiquement active observé jo dans les essais in vitro ou in vivo, de la puissance de la substance active, de la dimension de la surface de peau traitée avec la micro-émulsion, de la partie du corps traitée et de la duree de l'action requise. La dose quoti- dienne appropriée à administrer est en général de 5 à 20 fois la dose efficace pour l'administration par voie orale, et peut être augmentée si une durée d'action supé- rieure à un jour est requise. En général, la surface d'application appropriée est d'environ 1 à 40 cm. Les micro-émulsions de l'inven- tion peuvent être appliquées de manière connue. Dans le cas de préparations liquides, la micro- émulsion peut être appliquée par exemple à partir d'un récipient en plexiglass en contact avec par exemple la partie supérieure du bras, ou au moyen d'un emplâtre imbibé de micro-émulsion placé par exemple derrière l'oreille. Dans le cas de microgels semi-solides, ceux-ci peuvent être appliqués sur la peau par friction. Dans le cas par exemple de la tizanidine et de la clémastine, une dose unique appropriée est comprise entre 10 et 50 mg, et peut durer jusqu'à trois jours. Les micro-émulsions de l'invention peuvent être employées pour les mêmes indications que celles recomman- dées pour les autres formulations de la substance pharma- cologiquement active, par exemple comme agent anti-hista- minique pour la clémastine et comme myotonolytique, anti- dépresseur ou tranquillisant mineur pour la tizanidine. Les micro-émulsions de l'invention peuvent ac- cro1tre la pénétration de la substance pharmacologiquement active accumulée dans la couche cornée de l'épiderme. Il peut en résulter un effet "de dépôt" permettant à la substance pharmacologiquement active de passer lentement dans la circulation systémique sans être inactivée par le foie, ce qui entraîne une concentration de longue durée de la substance active dans le sang (effet retard). Con- trairement à l'administration par voie orale, la concen- tration sanguine obtenue par apport percutané peut être caractérisée par l'absence d'un pic initial de substance active dans le sang. Les effets secondaires peuvent être minimisés. En outre, la substance pharmacologiquement active accumulée dans la partie cornée de la peau peut exercer un effet local si la substance pharmacologiquement active présente une telle activité. Les micro-émulsions de l'invention peuvent, d'une manière générale, présenter d'autres avantages importants par rapport aux macro-émulsions. Par exemple elles sont en général thermodynamiquement stables et présentent peu de coalescence ou aucune coalescence. En général, les micro-émulsions de l'invention ont de bonnes propriétés d'étalement sur la surface de la peau. Elles ne collent généralement pas à la peau, mais peuvent être facilement appliquées par friction. Malgré l'impres- sion qu'elles peuvent donner d'être un peu grasses, elles peuvent neanmoins être éliminées par lavage à l'eau, si on le désire. La peau ne se trouve pas déshydratée de manière significative, étant donné que la phase aqueuse peut être facilement disponible pour la peau. Les exemples suivants illustrent l'invention sans aucunement en limiter la portée. Le mono-éther oléylique du poly(lO)éthylèneglycol est par exemple le BRIJ 97 ayant une valeur HLB de 12,4, disponible auprès de Atlas, Essen, RFA, ou le VOLPO 10 ayant une valeur HLB de 12,4, disponible auprès de Croda, Humberside, G-B. Comme-ester d'acide gras de l'éther polyéthylèneglycolique du glycérol, on peut citer le Labrafil M 1944 S, disponible auprès de Gattefosse, Boulogne, France. Comme laurate d'hexyle, on peut citer le produit commer- cialisé sous la marque Cetiol A, par Henkel, DUsseldorf. Comme cocoate de l'éther poly(7)éthylèneglycolique du glycérol, on peut citer le produit commercialisé sous la marque CetiolHE, par Henkel. L'acide lactique est une solution aqueuse pure à 90%. Le Colladerm 350 est un sel de zinc d'un polypeptide de poids moléculaire moyen utilisé-en cosmétique et dérivé du collagène hautement purifié, disponible auprès de Stepan Chemical Company, Northfield, III., U.S.A. Comme lactate de lauryle, on peut citer par exemple le produit commercialisé sous la marque Ceraphyl 31 et comme lactate de myristyle, le produit commercialisé sous la marque Ceraphyl 50, disponibles auprès de Van Dyk, Belle- ville, N.J., U.S.A. D'autres détails concernant ces produits peuvent être obtenus dans l'ouvrage "Friedler H.O. Lexikon der Hilfsttoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Chemie", 2ème édition, Editor Cantor. u Exemple 1 Tizanidine sous forme de microgel On prépare 500 g d'un mélange ayant la composition suivante: Tizanidine 8,2% Laurate d'isopropyle 20,5% Monoéther oleylique du poly(lO)éthylène- glycol 20,5% (Brij 97) Dodécanol 6,5% Eau 41,0% Acide lactique 3,3% et on chauffe dans un bain d'eau à environ 90 . On laisse refroidir le mélange à la température ambiante en refroidis- sant de 1 par minute,avec l'eau. Par refroidissement du mélange, on observe les dif- férentes phases suivantes: Phase!temerature (en C) Macro-émulsion laiteuse 92-72 Phase transitoire légèrement trouble 72-70 Phase transparente de microemulsion 70-66 Phase transitoire légèrement trouble 66-63 Phase transparente de micro- émulsion 63-51 Phase transitoire légèrement trouble 51-46 Phase transparente de micro- émuision 46 à température ambiante Avec le gel refroidi,on remplit des tubes métalliques. Substance EuEcpet Exemple acti ce Solvant organique Coémulsifiant Emulsifiant distila a iinnels active distillée additionnels No. % a % b % c % % % a.,___mmmm.m m ___,___à- - - - ____ _-----____ __. __ _ __ _ _à_ _____ 2 1 1. laurate 23 cocoate de 26 Monoéther 20. 29,7 acide acétiqu 0,3 d'hexyle 1 'éther poly(7 oléylique anhydre éthylèneglyco- du poly(10) lique du gly- éthylène- cérol glycol **C ** A 3 2 10 id 10 idem 20 idem 20 38,5 idem 1,5 _**C _ **A 4 3 8,2 2,6,10,15,19, 20,5 dodécanol 6,5 idem 20,5 40,6 acide lactique 3, 7 23-hexaméthyl- **A à 90% tétracosane 3 8,Z myristate 20,5 idem 6,5 idem 20,5 40,6 idem 3,7 d' isopropyle *A 6 3 8,2 idem 20,5 têtradécanol 6,5 idem 20,5 34,6 acide lactique 3,7 à 90%, Colla- _ _ ___**A - _ _ derm 350** 6 7 4 8,3 laurate d'iso- 20,5 dodécanol 6,5 idem 20,5 41,3, acide lactique propyle **B à 90% 2,9 _11 i i i i i i i i i i i, i.i m n o N Ln Exemple Substance Solvant oroanique Co-émulsifiant Emulsifiant Eau Excipients active __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __. _ _ _ _ _ _distillée additionnels No. % a % b X c % % X 8 5 8,3 laurate d'iso- 20, 6 dodécanol 6,6 Monoéther olé 20,6 41,2 acide 2,7 propyle lique du poly lactique (l0)éthylène- a 90% glycol **B 9 1 1,0 idem 20,0 idem 7,0 idem 18,0 53,7 idem 0,3 **A 6 0,5 2,6,10,15,19, 21,0 idem 6,5 idem 21,0 26,0 polyéthy- 25,0 23-hexaméthyl- **B lèneglycol r tétracosane 400 il 7 0,2 idem 20,5 idem 8,8 idem 20,5 50,0 ,,,.,**B 12 8 0,1 laurate d'iso- 22,5 idem 8,0 idem 22,5 46,9 propyle **A 13 3 8,2 2,6,10,15,19, 20,5 idem 6,5 idem 20,5 41,0 acide 3,3 23-hexaméthyl- **B lactique tétracosane à 90% 14 3 8,2 laurate d'iso- 20,5 idem 6,5 idem 20, 5 41,0 idem 3,3 propyle **B N U1 Ln o PO N %0 Q1t -à, Exemple Substanc Solvant organique Co-émulsifiant Emulsifant u E xc additionents active distillée additionels No. % a % b % c % % % à___-- - - - - - -----------------.à--- - - - - -- __àm- - - - - - - - - - _ _ _ _ _ _ _ _ _ ___ _ _ _ _ _ _ _ 3 8,2 lactate de 20,5 tétradécanol 6,5 Monoether 20,5 41,0 acide lac- 3,3 lauryle oléylique du tique à 90% poly(1O)éthy- l 'neglycol ......._ ______ **B ou A 16 3 8,2 lactate de 205 idem 8,0 ide 20,5 39,5 idemi 3,3 _ myristyle **A -.. 17 4 8,3 laurate d'iso- 20,5 dodécanol 6,5 idem 20,5 41,3 idem 2,9 propyle **B 18 5 8,3 idem 20,6 idem 6,6 idem 20,6 41,2 idem 2,7 c 19 2 10 myristate 20,5 monolaurate 10 idem 20,5 35,6 idem 3,4 d'isopropyle du propylêne- **B glycol * J 3 8,2 ester d'acide 20,5 dodécanol 6,5 idem 20, 5 41,0 idem 3,3 gras d'un éther polyéthylèneglyc **B lique du glycérol **O 21 9 4,0 laurate d'hexyle 13,0 cocoate de 26,0 idem 10,0 16,0 propylènegly 6,0 l'éther poly(7) col éthylèneglycol ique isopropanol 5,0 _____ ____________ __ du glycêrol **C **A. UM 1%> r-r' t0 tJ a Solvant organique Co-émulsifiant Emulsifant Eau Excipients Exemple EauExcipients active distillé additionels No. % a % b % c % % % à_mm __.à.à-m-- - - - - - - m - - - - - - - - - - - - - - -- -. à_ _ _.mmm_-_-m-_ _-___m.-_-m_-.-._-_ 22 2 10 mono-laurate 13 cocoate de 26 Monoether 20 31 du propylène- l'éther poly oléylique glycol (7) éthylène- du poly(10) glycolique éthylène- du glycérol glycol **C **A _,,... ,, 23 2 10 idem 13 idem 26 idem 20 16 Alcool 15 **A (96%) ,,.-_- 24 3 8,2 myristate 20,5 dodécanol 8 idem 20,5 39,1 acide lac- 3,7 d'isopropyle **Atique à 90% 3 8,2 2,6,10,15,19, 20,5 idem 6,5 idem 20,5 41 idem 3,3 23-hexaméthyl- tétracosane **A _.... , fla un U1 0) "O * Tableau des substances pharmacologiquement actives 1. (E)-N-méthyl-N-(l-naphtylméthyl)-3-phényl-propène-2- ylamine. 2. (+)-l-méthyl-2-ú2-(a-méthyl-p-chlorodiphényl-méthoxy)- éthyl]-pyrrolidine. 3. 5-cnloro-4-(2-imidazoline-2-ylamine)-2,1,3-benzothia- diazole. 4; 4-(1-méthyl-4-pipéridylidène)-4H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]thiophène-10(9H)-one. 6. 4-(1-méthyl-4-pipéridylidène)-9,10-dihydro-4H-benzo- [4,5 -cyclohepta-[1,2-b]-thiophène. 6. Griséofulvine 7. Acétonide de fluocinolone 8. Acétonide de triamcinolone. 9. 14-O-[5-(2-amino-l,3,4-triazolyl)thioacêtyl]-dihydro- mutiline,dénommée également 14-E5-amino-4H-1,2,4-tria- zol-3-yl)-thio-acétoxy]-14-déoxy-19,20-dihydromutiline. ** Tableau des produits du commerce. A BRIJ 97 valeur HLB = 12,4 (ATLAS) B VOLPO 10 valeur HLB = 12,4 (CRODA) C CETIOL HE (HENKEL) O LAFABRIL 19445 (GATTEFOSSE) Colladerm 350: Solution d'un sel de zinc d'un polypeptide du collagène hautement purifié (STEPHAN CHEMICAL COMPANY) REVENDICATIONS 1.- Une composition pharmaceutique destinée à l'absorption per-cutanée et contenant une substance pharmacolo- giquement active pénétrant dans la peau, caractérisée en ce que la composition se trouve sous forme d'une micro- émulsion formée d'excipients compatibles avec la peau. 2.- Une composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la substance pharmacologiquement active est une substance pénétrant difficilement dans la peau. 3.- Une composition selon la revendication 3, ca- ractérisée en ce qu'elle contient de 5 à 30% en poids de solvant organique non miscible à l'eau, compatible avec la peau. 4.- Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle contient de 10 à 30% d'un émulsifiant compatible avec la peau. 5.- Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle contient de 4 à 30% d'un co-émulsifiant compatible avec la peau. 6.- Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle contient de 15 à 55% en poids d'eau. 7.- Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,01 à 15% en poids de substance pharmacologiquement active pénétrant dans la peau. 8.- Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle contient, comme solvant organique non miscible à l'eau, un ester d'un acide carboxylique aliphatique en C10-C22 avec un alcool aliphatique en C.-C18, compatible avec la peau. 9.- Une composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'ester est choisi parmi le laurate d'isopropyle, le laurate d'hexyle, le laurate de décyle, le myristate d'isopropyle et le myris- tate de lauryle. 10.- Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle con- tient, comme solvant organique non miscible à l'eau, un hydrocarbure compatible avec la peau, ayant une chaine hydro- carbonée linéaire en C12-C32 substituée par 6 à 16 groupes méthyle et ayant jusqu'à 6 doubles liaisons. 11.- Une composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que l'hydrocarbure est le squalane. 12.- Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle contient, comme solvant organique non miscible à l'eau et/ou comme co-émul- sifiant, un mono ester de l'éthylèneglycol ou du propylène glycol avec un acide carboxylique aliphatique en C6-C22, compatible avec la peau. 13.- Une composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que l'ester est le mono-laurate du pro- pylêneglycol ou le mono-myristate du propylèneglycol. 14.- Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce qu'elle contient, comme solvant organique non miscible à l'eau et/ou comme co-inul- sifiant,un ester d'un alcool aliphatique en C12-C22 avec l'acide lactique, compatible avec la peau. 15.- Une composition selon la revendication 14, caractérisée en ce que l'acide est le lactate de myristyle ou le lactate de lauryle. 16.- Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce qu'elle contient, comme solvant organique non miscible à l'eau et/ou comme co- émulsifiant,un ester d'un acide carboxylique aliphatique en C6-Cz2 avec un éther poly(2-7)éthylèneglycolique du glycérol, ayant au moins un groupe hydroxy libre et compatible avec la peau. 17.- Une composition selon la revendication 16, caractérisée en ce que l'ester est le cocoate de l'éther poly(7)éthylèneglycolique du glycérol. 18.- Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisée en ce qu'elle contient, comme solvant organique non miscible à l'eau et/ou comme co-émulsifiant, un mono ou di-ester du glycérol avec un acide carboxylique aliphatique en C6-C22, compatible avec la peau. 19.- Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce qu'elle contient, comme co-émulsifiant, un alcool aliphatique en C12-C22, compatible avec la peau. 20.- Une composition selon la revendication 19, caractérisee en ce que l'alcool est le dodécanol, le têtra- décanol, l'alcool oléylique, le 2-hexyl-décanol ou le 2-octyl-décanol. 21. - Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 20, caractérisée en ce qu'elle contient, comme co-émulsifiant,un ester d'un acide carboxylique alipha- tique en C6-C22 avec un poly(2-10)glycêrol, ayant au moins un groupe hydroxy et compatible avec la peau. 22.- Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 21, caractérisée en ce qu'elle con- tient, comme émulsifiant,un mono-éther d'unpoly-éthylène- glycol avec un alcool aliphatique en C12-C18, ayant une va- leur HLB de 10 à 18 et compatible avec la peau. 23.- Une composition selon la revendication 22, caractérisée en ce que le mono-éther est le mono-éther oléylique du poly(lO)éthylèneglycol. 24.- Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 23, caractérisee en ce qu'elle contient, comme substance pharmacologiquement active, la (E)-N-méthyl- 6,6-diméthyl-N-(naphtylméthyl)hept-2-ène-4-ynyl-l-amine, la naftifine, le ketofène, le pizotifène, la griseofulvine, l'acétonide de fluocinolone, l'acetonide de triamcinolone, la 14-O-[5-(2-amino-l,3,4-triazolyl)thioacétyl]dihydro- mutiline ou la proquazone. 25.- Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 23, caractérisée en ce qu'elle contient, comme substance pharmacologiquement active, la clémastine. 26.- Une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 23, caractérisée en ce qu'elle con- tient, comme substance pharmacologiquement active, la tizanidine. 27.- Une composition selon la revendication 25, caractérisée en ce qu'elle contient du laurate d'hexyle, du cocoate de 1'éther poly(7)éthylèneglycolique du glycé- ro1 et du monoéther oléylique du poly(10)éthylène- glycol. 28.- Une composition selon la revendication 26, caractérisée en ce qu'elle contient du laurate d'isopropyle, du monoéther oléylique du poly(10)éthyl1neglycol et du dodécanol. 29.- Un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique pénétrant dans la peau, caractérisé en ce qu'on forme une micro-émulsion à partir d'eau, d'une substance pharmacologiquement active pénétrant dans la peau, et d'excipients compatibles avec la peau susceptibles de jouer le rôle d'un solvant organique non miscible à l'eau, d'un émulsifiant et d'un co-émulsifiant. 30.- Un procédé selon la revendication 29, carac- térisé en ce que la substance pharmacologiquement active, le solvant organique non miscible à l'eau et l'émulsifiant sont chauffés à une température maximale de 100* pour former une émulsion et ensuite refroidis pour former une micro- émulsion. 31.- Un procédé pour renforcer l'absorption per- cutanée d'une substance pharmacologiquement active devant pénétrer dans la peau, caractérisé en. ce qu'on applique la substance active sur la peau sous forme d'une micro- émulsion constituée d'excipients compatibles avec la peau. 32.- Un procédé selon la revendication 31, caractérisé en ce que la substance active est appliquée sous forme d'une micro-émulsion telle'que spécifiée à l'une quelconque des revendications 1 à 28. 33.- L'application d'une micro-émulsion contenant des excipients compatibles avec la peau, pour administrer par voie per-cutanée une substance pharmacologiquement active pénétrant dans la peau.