Brevet FR2509727A1 — publié le 19830121

La présente invention concerne les dérivés de la 1,4-dihydropyridine, et a notamment pour objet un composé chimique nouveau, la 2,6-diméthyl-3,5-dicarbométhoxy-4- (o-difluorométhylthiophényl)-1,4-dihydropyridine. La 2,6-diméthyl-3,5dicarbométhoxy-4-(o-difluoro- méthylthiophényl)-1,4-dihydropyridine est dotée d'une activité hypotensive prolongée et d'un pouvoir de dilatation des vaisseaux coronaires, d'o la possibilité de son utilisation en médecine. On connaît un grand nombre de dérivés de la 1,4- dihydropyridine qui manifestent une activité hypotensive ou de dilatation des vaisseaux coronaires. On connaît en particulier un dérivé de la 1,4- dihydropyridine: la 2,6-diméthyl-3,5-dicarbométhoxy-4- (o-trifluorométhylphényl)-1,4-dihydropyridine dont le nom usuel est SKF-24260 (voir le brevet USA N 3511847). __CF 3 H H 5 C 200 C _ COOC 2 H 5 H 3 C2 NJ CH 3 H Ce composé se caractérise par une activité hypotensive considérable (ED 30 = 0,022 mg/kg) Cependant, ce composé n'exerce qu'une action hypotensive de courte durée. D'autre part, ce composé présente une haute toxicité (LD 50 = 38,5 mg/kg), ce qui ne permet pratiquement pas de 1 'employer largement dans la pratique thérapeutique. On connalt également un autre dérivé de la 1,4- dihydropyridine: la 2,6-diméthyl-3,5-dicarbométhoxy-4- (o-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine (voir le brevet USA No 3644627). -.NO 2 H 00 C CH HH H 3 COOC >-COOCH 3 -H 3 C N CH 3 Dans le commerce, on connaît ce composé sous les noms d'adalate, de corinfar et de nifédipine Il possède une haute capacité de dilatation des vaisseaux coronaires et une faible toxicité, et de ce fait, il est couramment employé dean la pratique thérapeutique. Cependant, cette substance manifeste une forte sensibilité et se décompose rapidement à la lumière. On connaît encore un dérivé de la 1,4-dihydropyridine: la 2,6-diméthyl-3,5-dicarbométhoxy-4-(o-difluorométho- xyphényl)-1,4-dihydropyridine (voir le brevet Grande- Bretagne N 2013186). XL CHF H 3 C C COOCH 3 H 5 C N CH 3 Dans le commerce, ce composé est connu sous le nom de ryosidine. I 1 est doté d'une activité hypotensive efficace (ED 30 = 0,024 mg/kg) et d'une basse toxicité. Cependant, l'action hypotensive de ce composé ne se manifeste que pendant un temps assez court. L'objectif de la présente invention était donc de mettre au point un déri Vé-dé la 1,4-dihydropyridine qui serait doté d'une activité hypotensive prolongée combinée avec un pouvoir de dilatation des vaisseaux coronaires. Selon l'invention, cet objectif est atteint par la création d'un nouveau composé: la 2,6-diméthyl-3,5- dicarbométhoxy-4-(o-difluorométhyltiophényl)-11,4- dihydropyridine répondant à la formule: ? SCHF 2 H 3 C 00 C t C 00 CH 3 HTC f NO CH 3 H H COCCOOCH 3 H 3 C N CH 3 H Ledit composé est pharmacologiquement actif Il manifeste une activité hypotensive prolongée allant de pair avec un pouvoir de dilatation des vaisseaux coronaires. La dose efficace de cette substance, c'est -à-dire celle qui abaisse à 30 % (ED 30) la pression artérielle chez les chats narcotisés, est égale à 0,019 mg/kg, ce qui coincide pratiquement avec 2 es valeurs correspondantes établies pour SKF-24260 (ED 30 = 0,022 mg/kg) et pour la ryosidine (ED 30 = 0,024 mg/kg) Dans les expériences sur des rats spontanément hypertensifs, il a été constaté que l'activité hypotensive de la substance proposée dépasse de trois fois celle du composé SKF-24260 Il est aussi important de noter que la durée de l'action hypotensive de la substance proposée est d'environ trois fois plus longue que la durée d'action du composé SKF-24260. Un autre avantage de cette substance est le fait que sa toxicité (LD 50 = 93 mg/kg) est sensiblement plus basse que celle du composé SKF-24260 (LD 50 = 38,5 mg/kg). Il est également établi que le composé selon l'invention manifeste un pouvoir de dilatation des vaisseaux coronaires qui est comparable à celui du composé connu sous le nom d'adalate. Etant donné que le composé conforme à l'invention est doté d'une activité hypotensive et prolongée, tant en cas d'administration par voie intraveineuse qu'après introduction pérorale, et compte tenu du pouvoir marqué de ce composé de dilater les vaisseaux coronaires combiné avec sa toxicité relativement faible, on peut conclure que le produit proposé présente un grand intérêt pratique et peut être utilisé dans la médecine pratique pour le traitement des maladies du système cardiovasculaire. Le composé conforme à l'invention, de formule indiquée plus haut, peut être préparé par condensation d'ester méthylique d'acide acétylacétique, d'ortho- difluorométhylthiobenzaldéhyde et d'ammoniac sous ébullition au sein d'un solvant organique inerte Le produit se présente sous la forme d'une substance cristalline incolore, résistant à l'action de la lumière, soluble dans des solvants organiques et insoluble dans l'eau. L'étude de l'action pharmacologique de la 2,6- diméthyl-3,5-dicarbométhoxy-4-(o-difluorométhylthiophényl)- 1,4-dihydropyridine sur les paramètre qui caractérisent le fonctionnement du système cardiovasculaire a été réalisée sur des chats narcotisés et sur des rats. Dans les essais effectués sur les femelles du rat de la lignée OkamotoAoki, éveillées et spontanément hypertensives, l'introduction de la substance proposée dans l'estomac en doses de 1-mg/kg et de 10 mg/kg est suivie d'une baisse sensible de la pression artérielle systolique (voir le Tableau 1). Dans ces conditions, tant l'activité hypotensive que la durée d'action du composé conforme à l'invention dépassent celles du composé SKF-24260 d'environ trois fois (voir le Tableau 1). Vingt-quatre heures après l'administration de la substance proposée à la dose de 10 mg/kg, la pression artérielle systolique reste toujoursabaissée de 21,4 + 2,7 %. En même temps, chez les rats ayant reçu la même dose du produit SKF-24260, la pression artérielle systolique revient à sa valeur de départ ou monte au-dessus du niveau initial. Dans des expériences à caractère aigu effectuées sur des chats narcotisés, après l'introduction par voie intraveineuse de la substance proposée sous forme d'une solution aqueuse à 50 % de diméthylacétamide, on observe le même effet hypotensif qu'après une introduction analogue du SKF-24260. Au cours d'essais réalisés sur des chats narcotisés, avec enregistrement de la vitesse volumétrique du flux sanguin coronarien, le composé conforme à l'invention, administré par voie intraveineuse en doses de 0, 05 à 0,1 mg/kg augmente le reflux du sang du sinus veineux coronaire de 103-150 % pendant 30 à 65 minutes, ce qui est comparable au pouvoir de dilatation des vaisseaux coronaires du composé connu largement utilisé à cet effet, l'adalate (voir le Tableau 2). Lors d'essais effectués sur des souris blanches b Atardes, on a étudié la toxicité aiguë du composé conforme à l'invention administré par voie intrapérito- nale On a trouvé que le composé suivant l'invention est beaucoup moins toxique que le composé SKF-24260 (voir le Tableau 1). L'invention sera mieux comprise et d'autres buts, détails et avantages de celle-ci apparaîtront mieux à la lumière de la description explicative qui va suivre d'un exemple non limitatif de préparation de la 2,6-diméthyl-3,5-dicarbométhoxy-4-(o-difluorométhylthio- phényl)-1,4-dihydropyridine conforme à l'invention. On fait bouillir pendant 3 heures 6,8 g ( 4,0 mmole) de odifluorométhylthiobenzaldéhyde, 9,26 g ( 8,0 mmole) d'ester méthylique d'acide acétylacétique, 6,2 ml d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniac et 20 ml de méthanol Après refroidissement, il se forme 11 g ( 71 %) de précipité de 2,6-diméthyl-3,5-dicarbométhoxy-4-(o- difluorométhylthiophényl)-1,4-dihydropyridine On fait cristalliser le précipité dans l'éthanol et on obtient 8,2 g ( 53,2 %) de substance incolore à point de fusion de 173 à 175 C. Spectre ultraviolet, Lamx nm (lg 206 ( 4,4) 243 ( 4,3) 371 ( 3,8). Spectre in Lfrarouge, ce': 1623, 1646, 1694, 3352. Spectre RMP, 8 O (dans CDC 3) 2,21 ( 6 H,, singulet, 2,6 CH 3); 3,53 ( 6 H, singulet, OCH 3) 5,47 ( 1 H, singulet, 4-H); 6,78 ( 1 H, triplet, OCHE 2); 7,18 ( 4 H, multiplet, arom) TLC, Silufol-254, cyclohexane-éthylacétate ( 1:1), RI = 0,51. Calculé, 96: C 56,4; H 5,0;N 3,6. Trouvé, 96: C 561,2; H 4,9;N 3,3. C 18 H 19 F 2 N 045 TABLEAU 1 - Activité hypotensive et toxicité aiguë de la 2,6-diméthyl-3,5-dicarbo- méthoxy-4-(o-dclifluorométhylthiophényl)-1,4-dihydropyridine e. Composé: ED 30 mg/kg pour les chats :: ___________ * * :1.: Composé: :: selon :: l'inven: :: tion: 0,019 :2.: SKF-24260: 0,022 * * *e : Effet hypotensif, %, : après administration : aux rats spontané- : ment hypertensifs : : Après 6 heures m g:mg-0 mg/kg- : 1 mg/kg: 10 mg/kg 19,5 3,4:54,8 + 1,2 6,0 + 3,9:15,8 5,9 : Après 24 : mg/kg : 1 mg/kg Pression initiale Pression initiale heures : 10 mg/kg : 21,4 ±2,7 : Pression : initiale : LD 50 mg/kg: : par voie: : intrapérito- : néale pour : les souris: blanches: 93: 38,5: KX f-J on CD ré -.4 1 O TABLEAU 2 - Influence de la 2,6-diméthyl-3,5-dicarbométhoxy-4-(o-difluorométhylthio- phényl)-1,4-dihydropyridine sur le flux sanguin coronaire dans les essais sur les chats. : Dose intravei- : neuse (mg/kg) * O : Croissance du flux: Durée de le:et,: : sanguin coronaire,%: mn * À l * * * * * * e : 1: Composé selon: 0,05: 103: 30 :: l'invention: 0,1: 150: 65: ::: :: : ::: :: : : 2:'Adalate: 0,05 90 35 * * * : ::: :: : v J, cn -4 -. Composé R-E-VE-N-DI-C-ATION Composé chimique nouveau, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 2,6-diméthyl-3, 5-dicarbométhoxy- 4-(o-difluorométhylthiophényl) -1,4-dihydropyridine, répondant à la formule: SCHF 2 H 3 COOC "L H COH X 1 N- H 3 C