Brevet FR2507084A1 — publié le 19821210

La présente invention concerne une nouvelle composi- tion pharmaceutique pour l'utilisation orale douée d'activité anti- biotique et,plus particulièrementune composition sous forme de com- primés contenant comme principe actif la phosphomycine. La phosphomycine,ou l(-)-cis-( 1,2-époxypropylphospho- nique,est un antibiotique connu à large spectre d'action, qui peut être administrée soit par voie parentérale sous forme du sel de sodium soit par voie orale uniquement sous forme du sel de calcium. Pour l'administration orale, la phosphomycine a été utilisée jusqu'à présent comme sel de calcium sous forme de capsules ou comprimés à avaler, ou sous forme de suspension pour l'usage en pédiatrie (aussià avaler) Les capsules et comprimés contiennent en général de 0,5 à 1,0 g de phosphomycine (exprimée en acide), tandis que la suspension pédiatrique contient 0,05 g/ml de principe actif, toujours considéré sous forme acide Les doses journalières chez l'adulte sont normalement de 2 à 4 g et chez l'enfant de 0,9 à 2,25 g, divisées en prises administrées à intervalles réguliers de 6-8 h. Quoique les formes pharmaceutiques pour l'administra- tion orale connues jusqu'à présent soient mieux acceptées par le patient en ce qui concerne les formes pour l'administration paren- térale, celles-ci ne peuvent être utilisées en remplacement de ces dernières surtout dans les cas plus graves de la maladie infectieuse, puisque l'on sait que la phosphomycine est absorbée par voie orale en quantité limitée (environ 60 % sont en effet élimi- nés sous forme inchangée dans les selles) et que les taux sanguins que l'on peut ainsi obtenir sont plut 6 t modestes et de durée assez brève Ceci comporte évidemment une limitation de l'utilisation orale de la phosphomycine aux formes infectieuses moins graves, outre l'exigence d'administrations journalières fréquentes pour mainte- nir dans le sang des teneurs minimales efficaces du médicament. En faisant l'hypothèse que la phosphomycine pourrait, grâce à ses dimensions moléculaires réduites, avoir aussi un bon indice de pénétration à travers les muqueuses orales et oesophagiennes, d'autant plus grand que les durées de contact médicament/tissu sont plus longues, la demanderesse a trouvé qu'en incorporant la phospho- mycine dans des comprimés à sucer aptes a se dissoudre lentement dans la bouche, on obtient une absorption plus rapide et meilleure et des teneurs sanguines en médicament plus élevées et plus durables que celles que l'on obtient avec les formes orales utilisées jusqu'à présent -Ceci comporte des avantages notables dans l'utili- sation orale de la phosphomycine du fait qu'il est possible, par exemple, d'en étendre l'usage aux infections plus graves, en évitant aux patients les désagréments de l'administration parenté- rale, d'obtenir une diffusion locale dans le cas d'infections den- taires et de la cavité buccale, étant donnée la permanence prolon- gée du médicament dans la bouche, ce qui permet d'additionner avan- tageusement les effets de l'action générale avec ceux de l'action locale D'autre part, il est possible, en obtenant les mêmes résul- tats, d'utiliser des doses plus faibles et/ou de réduire le nombre d'administrations journalières en maintenant inchangées les doses unitaires, tandis que la forme pharmaceutique en comprimés à sucer permet d'en étendre éventuellement aussi l'emploi aux enfants, étant donnée la facilité d'absorption - Les comprimés à sucer selon l'invention peuvent être préparés avec des formulations et des procédés classiques, qui per- mettent d'obtenir une dissolution lente du comprimé dans la cavité buccale. Selon l'invention, on utilise la phosphomycine de préférence sous forme de-se-I de calcium Chaque comprimé à sucer peut contenir de 0, 250 à 1,0 g de phosphomycine (exprimée en acide) en plus des excipients classiques tels que par exemple saccharose, fructose, lactose; des édulcorants comme le glycyrrhizinate d'ammo- nium, la saccharine et le sucre lui-même; des lubrifiants tels que le talc, le stéarate de magnésium et analogues; des dispersants tels que laurylsulfate, dioctylsulfosuccinate ou laurylsarcosinate de sodium et des aromatisants Une formulation particulièrement pré- férée comprend, outre la phosphomycine, du saccharose, du glycyrrhi- zinate d'ammonium, du laurylsulfate de sodium, du stéarate de magné- sium, de la réglisse et de la menthe en poudre. Comme indiqué ci-dessus, les comprimés selon l'inven- 3 S tion se dissolvent lentement dans la bouche, de sorte que l'inges- tion du médicament est lente et les durées de contact avec les diverses muqueuses et les tissus sont assez prolongées, d'o une absorption meilleure et plus continue. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 On granule à l'état humide 1428 g de sel de calcium de la phosphomycine (correspondant a 1000 g de phosphomycine sous la forme acide) avec 622 g de saccharose en solution aqueuse à 66 % et on fait sécher le granulé humide à 40 C pendant une nuit. On ajoute au granulé sec obtenu 14 g de glycyrrhizi- nate d'ammonium, 20 g de réglisse en poudre, 230 g de menthe en poudre, 3, 5 g de laurylsulfate de sodium et 11 g de stéarate de magnésium; on homogénéise le mélange ainsi obtenu et on le soumet à une précompression On pulvérise le produit précomprimé et on le fait passer au tamis de 1,68 mm, après quoi on ajoute encore 12 g de stéarate de magnésium et on presse alors dans une machine à pas- tiller au format désiré et on obtient environ 1000 comprimés d'un poids unitaire de 2,345 g, contenant chacun 1 g de phosphomycine, exprimée en forme acide. Exemple 2 On opère sensiblement comme décrit à l'exemple 1, avec cette différence que l'on utilise 714 g du sel de calcium de phospho- mycine au lieu de 1428 g. On obtient ainsi environ O 100 comprimés d'un poids unitaire de 1,630 g, contenant chacun 0,5 g de phosphomycine,exprimée en acide. Exemple 3 - On procède de la m 8 me manière que décrit à l'exemple 1, en réduisant à un quart les doses de chaque ingrédient et on obtient ainsi environ 1000 g d'un poids unitaire de 0,586 g, contenant chacun 0,25 g de phosphomycine,exprimée en acide. Les comprimés préparés selon l'invention,lorsqu'on les laisse se dissoudre lentement dans la bouche, présentent des durées de dissolution normalement comprises entre environ 30 min et 1 h 30 min, selon le poids du comprimé. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustra- tion et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'es- prit de l'invention. R E V E N D I CA T I O N S 1 Composition pharmaceutique pour l'administration orale de la phosphomycine, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimés à sucer contenant chacun une dose efficace de phosphomycine conjointement avec des excipients acceptables en phar- macie. 2 Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'on utilise la phosphomycine sous forme de sel de calcium. 3 Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle contient ledit sel de calcium de phospho- mycine en quantité correspondant à 0,25-1,0 g de phosphomycine,expri- mee en acide -