Brevet FR2508042A1 — publié le 19821224

La présente invention concerne un nouveau procédé pour préparer le 4-hydroxy-2-méthyl-2 H-1,2-benzothiazine-3- lN-( 2-pyridinyl)carboxamidel-1,1-dioxyde, et son ester phos- phorique, ayant respectivement les formules développées suivantes: 0 O \ / / S fi -CH 3 OH o/0 O O N -H OH Le composé (I), connu sous le nom générique de "Piroxicam", est utilisé de façon intéressante en thérapeu- tique pour son activité anti-inflammatoire. Le composé (II) selon l'invention c'est-à-dire l'ester phosphorique du composé (I) est facilement soluble dans l'eau, et peut donc gtre injecté de façon intéressante. Selon la demande de brevet allemand (publiée sous le n I 943 265) on obtient le produit de formule (I) en faisant réagir le méthyl-3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxo-2 H- 1,2-benzothiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate (III) avec la 2-aminopyridine (IV) en faisant refluer la solution xylénique. Le produit de départ (III) s'obtient à son tour par des étapes bien connues dans la littérature. Le 3-oxo-1,2-benzothiazine-1,1-dioxyde-2-acétate (V) dans le diméthylsulfoxyde avec du méthylate de sodium, par isomérisation, donne le 3,4-dihydro-4-ox 6-2 H-1,2-benzothia- zine-1,1-dioxyde-3-méthylcarboxylate (VI), que l'on méthyle avec de l'iodure de méthyle et de l'hydrate de sodium dans le méthanol de manière à produire le composé (III). Selon la demande de brevet mentionnée ci-dessus, la synthèse est précisée par le schéma suivant: O \ î O O /0-' N CH 2 COOCH 3 Na OCH_ S NH I CH> 3 , COOCH 3 o (V) (VI) ou /0 - o o S N CH 3 COOCH 3 o (Ill) (IV) Selon le brevet américain n 4 074 048, on obtient le composé (I) en faisant réagir le 4-hydroxy-N-( 2-pyridyl)- 2 H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxyde (VII) dans le diméthylformamide, en présence d'hydrure de sodium, avec de l'iodure de méthyle On obtient le composé de départ (VII) par la synthèse suivante: On fait réagir de la 2-carboxyméthyl-saccharine (VIII) dans le tétrahydrofuranne en présence de dicyclohexyl- - carbodiimide ou de N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-1,2-dihydro- quinoléine avec de la 2-aminopyridine (IV) pour obtenir la 2-l(N-2pyridylcarbamoyl)-méthyllsaccharine (IX) que l'on isomérise à son tour pour donner le composé (VII) en présence de méthylate de sodium dans le diméthylformamide ou dans le diméthylsulfoxyde - Selon ledit brevet américain, la synthèse est préci- sée par le schéma suivant: N O OJ 0 O (VIII) O -CH 2 COOH + H 2 N \ N ( I V) (Iv) I -CH 2-C-NH (IX) OH 0 ONH O OH N a OCH 3 I CH 3 (I) Na H Selon les enseignements de la demande de brevet allemand n 1 943 265, la méthylation de l'intermédiaire (VI) donne un rendement d'environ 55 %, et l'étape ultérieure de l'obtention de (I) donne un rendement d'environ 78 %. Le rendement total de la formation du produit "Piroxicam", selon ce mode opératoire, est donc dans l'en- semble d'environ 43 % Selon le brevet américain n 4 074 048, la formation de l'intermédiaire (VIII) donne un rendement d'environ 68 %, et la méthylation du composé (VII) pour obte- nir le produit nommé "Piroxicam" donne un rendement d'environ %, le rendement total étant donc d'environ 31 %. Le principal inconvénient de ces procédés, selon la technique antérieure, tient aux très faibles rendements, qui deviennent encore plus faibles si l'on recherche un produit de qualité, étant donné qu'au moyen des procédés mentionnés ci-dessus, on obtient un produit assez impur. De nombreux avantages sont fournis par le procédé selon l'invention, permettant d'obtenir le 4-hydroxy-2-méthyl- 2 H-1,2-benzothiazine-lN-( 2-pyridyl)carboxamidel-1,1-dioxyde (I) en appliquant ce qu'on appelle la "catalyse de transfert de phase" pour réaliser la N-méthylation Ledit procédé suit les enseignements de E V Dehmlow, Angew Chem 86,187 ( 1974), Angew Chem Int Ed Engl 13 170 ( 1974), et consiste à faire réagir le 4-hydroxy-2 H-1,2-benzothiazine-3-lN-( 2- pyridyl)carboxamidel-1,1-dioxyde (VII) et son ester (XIII) avec de l'iodure de méthyle en présence de bromure de tétrabutyl- ammonium, comme catalyseur, et d'hydroxyde de potassium en poudre. Comme solvant, on peut également employer l'acétone, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le diméthyléthane, l'acétonitrile et le tétrahydrofuranne; ces deux derniers solvants sont ceux que l'on utilise de préférence. L'invention concerne également le procédé pour obtenir l'ester phosphorique du composé (I). En particulier, les synthèses selon l'invention sont conduites selon les schémas suivants: ci I Eq de I CH 3 ' CONH O-P; O OH (I) 1, 1 Eq de KO} en poudre 0,1 Mol lu 4 N _Br- solva nt 1 Eq de I CH 3 (II) 3,3 Eq de KOH en poudre 0,1 Mol C Bu 4 N+J Br solvant (XIII) La "catalyse de transfert de phase" est plus intéres- sante à employer que les procédés de N-alcoylation connus, en ce qu'elle donne des rendements supérieurs dans des délais très réduits et à la température ambiante. Dans ce cas particulier, étant donné la faible basi- cité de l'azote hétérocyclique, l'emploi de ce procédé est indispensable si l'on recherche des rendements élevés (envi- ron 90 %) et un produit de première qualité (titre minimum 99 %) En outre, on a éprouvé selon l'invention des procédés nouveaux et plus intéressants pour produire des intermédiaires (VI) et (XIII), à savoir: On fait réagir la 2-carboxyméthyl-saccharine (VIII) dans le dichlorométhane avec la 2-aminopyridine (IV) en présence d'iodure de 1-méthyl-2-chloropyridine (X) et de tri- n-butylamine (XI); on obtient la 2-l(N-2-pyridylcarbamoyl)- méthyllsaccharine (IX) que l'on isomérise par les techniques M classiques pour donner le > 4- hydroxy-2 H-1,2-benzothiazine-3- lN- On obtient l'ester phosphorique de ce dérivé en fai- sant réagir le composé (VII) avec de l'oxychlorure de phospho- re en présence de pyridine. Les synthèses selon l'invention sont conduites selon le schéma suivant:' O I 1 N_C H 2-COOH + VIII) / \, O O O Il C H 2 -C-0 s- 0 o C + 1 CH 3 + N Bu 3 N lm 1 (X)1 I + H N + J CH O O OH ( KINH/\ + c 1 p O(XII I) X) N:J Pyridine + H 20 A titre simplement d'exemple non limitatif, il est fait référence à certains modes de réalisation de l'invention: Exemple 1 4-hydroxy-2-méthyl-2 H-1,2-benzothiazine-3-lN-( 2-pyridyl)- carboxamidel-1,1-dioxyde (I). On mélange énergiquement à la température ambiante pendant 1 h un mélange de 3,17 g ( 0,01 mole) de 4-hydroxy-N- ( 2-pyridyl)-2 H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxyde (VII), 1,42 g ( 0,01 mole) d'iodure de méthyle, 0,325 g ( 0,001 mole) de bromure de tétrabutylammonium, 0,62 g ( 0,011 mole) d'hydrate de potassium en poudre et 80 ml de tétrahydrofuranne On retire le solvant sous vide et on dilue le résidu avec de l'eau On amène le p H à 7,0 au moyen d'H Cl. On filtre alors le produit insoluble et on le cristallise à partir du méthanol et on obtient 2,98 g de (I) (rendement 98 %, Pf 195-198 "C). Exemple 2 4-phosphonooxy-2-méthyl-2 H-1,2-benzothiazine-3-lN-( 2-pyri- dyl)-carboxamidel-1,1-dioxyde (II). On mélange énergiquement à la température ambiante pen- dant 1 h un mélange de 3,98 g ( 0,01 mole) de 5-phosphono- oxy-N-( 2-pyridyl)-2 H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxyde (XIII), 1,42 g ( 0,01 mole) d'iodure de méthyle, 0,325 g ( 0,001 mole) de bromure de tétrabutylammonium, 1,86 g ( 0,033 mole) d'hydrate de potassium en poudre et ml d'acétonitrile On filtre le produit insoluble, on ajoute de l'éthanol et on neutralise l'ensemble On filtre le sel de sodium et on ajoute de l'acétone. Il se précipite 3,73 g de (II) (rendement 90 %; Pf 245 C avec décomposition). Exemple 3 2-l(N-2-pyridylcarbamoyl)méthyllsaccharine (IX). A 2,89 g ( 0,012 mole) d'iodure de 1-méthyl-2-chloro- pyridine (X) on ajoute un mélange de 0,94 g ( 0,01 mole) de 2aminopyridine (IV , 2,4 g ( 0,01 mole) de 2-carboxy- méthylsaccharine (VIII) et 4,45 g ( 0,024 mole) de tri-n- butylamine dans 100 ml de dichlorométhane On fait refluer le mélange pendant 1 h sous un courant d'azote, on ajoute ml d'éther et on lave 3 fois le mélange obtenu avec une solution aqueuse à 5 % d'acide chlorhydrique On fait évaporer sous vide la couche organique On cristallise le résidu à partir du méthanol. On obtient 2,68 g de (IX) (rendement 85 %; Pf 176-178 C). Exemple 4 4-hydroxy-N-( 2-pyridyl)-2 H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide- 1,1-dioxyde (VII). A une solution de 1,6 g ( 0,005 mole) de (IX) chaud dissous dans 5 ml de diméthylsulfoxyde on ajoute 0,80 g ( 0,015 mole) de méthylate de sodium. On chauffe l'ensemble tout en agitant pendant 15 minu- tes à 80-90 C. On verse le mélange dans de l'eau glacée et on l'acidifie avec de l'acide acétique, et on filtre le précipité Jaune (environ 0,7 g de (VII) de Pf 222-224 C). Exemple 5 4-phosphonooxy-N-( 2-pyridyl)-2 H-1,2-benzothiazine-3-carboxa- mide-1,1-dioxyde (XIII). On dissout 1,68 g ( 0,011 mole) d'oxychlorure de phosphore dans 10 ml de pyridine à 20 C. A la solution maintenue à 20 C on a Joute, tout en agitant pendant 5 minutes, 20 ml de pyridine dans laquelle 3,17 g ( 0,01 mole) de (VII) ont été préalablement dissous. On maintient la solution à-20 C pendant 10 minutes, puis on laisse lentement la températureatteindre en 10 minutes, 0 C On ajoute, tout en agitant, 10 ml d'eau glacée, puis une solution à 10 % d'hydrate de sodium jusqu'à ce que le p H soit de 8,0. On extrait la solution au moyen de chloroforme. On acidifie la solution aqueuse qui se sépare, on la traite avec du charbon végétal, on filtre et on sèche sous vide On dissout le résidu dans l'alcool absolu On filtre le composé (XIII) et on le précipite tout en ajoutant de l'acétone. On obtient 4,3 g de produit (Pf 260-2610 C). En ce qui concerne l'ester phosphorique, on a procédé à des essais cliniques et pharmacologiques, grâce auxquels on a obtenu les résultats suivants: -l'ingrédient actif du Piroxafos, à savoir le phosphate de Piroxicam, présente une faible toxicité aiguë lorsqu'il est administré par voie orale, sous-cutanée et parentérale à la souris et au rat; si on l'administre par voie sous-cuta- née au rat pendant une période beaucoup pluslongue que celle qui est habituellement prévue selon la pratique clinique ( 45 jours), on trouve que le Piroxafos est bien toléré à des doses correspondant à 8,3 DTD maximum ( 2,5 mg/kg); à des doses correspondant à 16,6 DTD max ( 5 mg/kg) le traitement prolongé provoque un taux de léthalité de 25 % ainsi qu'une symptomatologie toxique (comme une baisse de poids, une anémie, un accroissement de l'azotémie et de la SGPT et des lésions de la muqueuse gastro-entérique); si on l'administre par voie sous-cutanée au chien à des doses de 2 DTD max pendant 45 jours consécutifs, le médica- ment est bien toléré et ne provoque pas d'effet toxique; si on l'administre par voie rectale au lapin sous forme de suppositoires pendant 30 jours consécutifs à des doses correspondant à 10 DTD max, le Piroxafos est bien toléré et sans aucun effet toxique général ou local; si on l'administre au rat pendant 180 Jours consécutifs, à des doses orales 5 et 10 fois supérieures à la DTD max. ( 4 et 8 mg/kg), le Piroxafos n'affecte pas gravement les paramètres biologiques et hématochimiques, bien qu'il puisse avoir des effets irritants sur la muqueuse gastro- entérique, et ceci seulement si on l'administre aux doses les plus élevées; les doses orales correspondant à 5 DTD max administrées au chien pendant 180 Jours consécutifs sont bien tolérés et ne provoquent pas d'effet toxique; si on l'administre au rat 8 jours avant la fécondation et jusqu'au 18 Jour de la gestation à des doses correspon- dant à 5 et 10 DTD max, le Piroxafos n'a pas d'effet néga- tif sur la fonction de reproduction, la poursuite de la grossesse et le développement embryo -foetal et néonatal; si on l'administre au chien du 5 e au 17 e Jour de la gesta- tion, à des doses de 5 et 10 DTD max par voie orale, et de DTD max par voie rectale, le Piroxafos n'a pas d'effet tératogène; le Piroxafos ne provoque pas de modification de la tension artérielle, de la respiration et des valeurs fondamentales de 1 ' ECG après traitement oral, sous-cutanée et intra- péritonéal à des doses 10 et 30 fois supérieures à la DTS moyenne adoptée dans le domaine clinique. l'activité ulcérogène du Piroxafos, lorsqu'on l'administre à des doses de 20 mg/kg correspondant à 50 DTS moyen, est nettement plus faible que celle exercée par l'indométhacine ( 10 mg/kg); après avoir été testé sur la rat et la souris selon diffé- rents procédés expérimentaux, le Piroxafos se révèle exercer, à des doses de 4 et 8 mg/kg, une activité anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique. REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation de 4-hydroxy-2-méthyl-2 H-1,2- benzo-thiazine-3-lN-( 2-pyridyl)carboxamidel-1,1-dioxyde, son ester phosphorique de formules (I) et (II), et l'ester obtenu 0 O l /SNI CH 3 N CO Nll ' N -% OH (I) (II) 0 O S / CONH OH È O-P O OH caractérisé en ce que la N-méthylation est conduite selon le procédé appelé "catalyse de transfert de phase". 2 Procédé selon la revehdication 1, caractérisé en ce que la N-méthylation se produit dans un solvant aprotique. 3 Procédé selon les revendications précédentes, caracté- risé en ce que les solvants atropiques utilisés de préfé- rence sont le tétrahydrofuranne et l'acétonitrile. 4.Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce qu'on utilise comme catalyseur du bromure de tétra- butylammonium. 5.Procédé selon l'une des revendications précédentes caracté- risé en ce qu'il prévoit l'emploi d'hydrates de potassium en poudre dans un rapport molaire ( 1/1,1) ( 1/3,3). 6 Procédé de préparation de la 2-lN-2-pyridylcarbamoyl)- méthyllsaccharine (IX) caractérisé en ce qu'il prévoit l'em- ploi de l'iodure de 1-méthyl-2-chloropyridine comme agent condensant. 7 Procédé de préparation du 4-phosphonooxy-N-( 2-pyridyl)- 2 H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxyde (XIII) carac- térisé en ce qu'on fait réagir l'oxychlorure de phosphore avec le 4-hydroxy-N-( 2-pyridyl)-2 H-1,2-benzothiazine-3- carboxamide-1,1-dioxyde (VII) dans la pyridine.