Brevet FR2508904A2 — publié le 19830107

FR 2508904 A2 19830107 FR 8122143 A 19811126 La présente addition concerne des pyridines substituées en position 4 avec une chaîne latérale conte- iarnt u thioéther et un groupe carboxy, carbalkoxy en 2 C 5 ou formyle, et leurs sels pharmaceutiquement accepta- bles, qui sont utiles dans le traitement de l'arthrite ainsi que comme composés intermédiaires pour la prépara- tion des alcools correspondants ayant la même utilité, suivant le brevet principal. On connaît déjà un certain nombre de composés utiles comme agents antiinflammatoires, par exemple les corticostéroides, la phénylbutazone, 1 'lindomé thacine, le pircxicam et d'autres dioxydes de benzothiazine (brevet des Etats-Unis d'Amérique No 3 591 584), les 2-oxo-2,3dihydrobenzofuranne-3-carboxmides (brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 676 463), et des diarylimidazoles substitués (brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 707 475). Ces composés présentent donc un intérêt thérapeutique dans le traitement d'états arthritiques et d'autres états inflammatoireso Ces états ont aussi été traités par administration d'agents immunorégulateurs tels que le lévamisole, comme décrit par exemple dans "Arthritis and Pheumatism", 20, 1445 ( 1977) et "Lancet", 1, 393 ( 1976). En s'efforçant de trouver des agents thérapeutiques nou- veaux et perfectionnés pour le traitement de ces états, on vient de découvrir que les pyridines nouvelles de la présente invention étaient actives soit comme agents anti- inflammatoires, soit comme régulateurs de la réponse immu- nitaire chez des mammifères, et qu'ils possédaient dans de nombreux cas les deux types d'activité Du fait que ces activités sont complémentaires, ces composés offrent un intérêt particulier pour le traitement de l'arthrite rhumatoide et d'autres états qui nécessitent une atténua- tion et une régulation de la réponse immunitaire. Tous les composés de la présente invention ne sont pas nouveaux Ainsi, des acides et esters de formule (I), dans laquelle N est 4 gal à 1 et Z est le groupe hydroxy ou un groupe alkoxy en C 1 à C 4,ont été révélés comme composés utiles comme intermédiaires pour la préparatior des dérivés de la céphalc:porine, dans le miéioire descriptif du brevet britannique N 1 434 271 ( 1976 '; des composés qui ont été décrits en particulier sont l'acide 2-( 4- picolylthio)acétique et le 2-( 4-picolylthio)acétate de méthyle La 2-( 3carboxypropylth ométhy tpyridine présen- tant des isomères et les esters alkyliques correspondants ont aussi été décrits (m 4 moire descriptif du brevet bri- tannique N 1 213 049); ces derniers composés sont revendiqués comme des composés utiles au traitement d'une inflammation chez des animaux non humains, mais ils peuvent bien être dépourvus de l'activité imn:unorégula- trice désirable des composés de l'invention attenuu que les alcools qui en dérivent sont dépourvas de cette acti- vité à un niveau o des alcools dérivés des composés de la présente invention possèdent un haut degré d'activité. Conformément à la présente invention, on a décou- vert le fait surprenant que certains dérivés nouveaux de pyridine, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont efficaces lorsqu'on les utilise en thé- rapeutique comme agents anti-inflammatoires ou comme régulateurs de la réponse immunitaire Ils sont particulière- ment utiles pour des états tels que l'arthrite rhumatolde pour lesquels on a utilisé individuellement tant des agents anti-inflammatoires que des agents immunorégu- lateurs à des fins thérapeutiques. Les agents thérapeutiques de l'invention répon- dent à la formule O U; 3 (CE) -S-W-Ct (I) ou N 9 (CE la-5-w-c R 1 (II) dans laquelle n est un nombre entier égal à 1 ou 2; W est un groupe méthylène, non substitué ou substitué avec un groupe méthyle ou un groupe phényle; Z est un groupe hydroxy, un groupe alkoxy en C 1 à C 4 ou l'hydrogène; R et R 1, considérés séparément, sont les mêmes et représentent chacun un groupe alkyle en C 1 à C 4; et R et R 1, pris conjointement, représentent un groupe éthano (-CH 2 CH 2-) ou propano (CH 2 CH 2 CH 2-); ils se présentent également sous la forme de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables; et de leurs sels cationiques pharmaceutiquement acceptables lorsque Z est le groupe hydroxy. Parmi ces composés, on apprécie les pyridines de formules (I) et (II) o N est égal à 1; il est en outre très apprécié que W soit un groupe méthylène non substitué. L'activité anti-inflammatoire apparaît dans le test dit de l'oedème de la patte du rat, dans lequel on mesure l'aptitude d'une dose orale du composé à inhiber une réaction inflammatoire, tandis que l'activité immuno- régulatrice est déterminée par le test des rosettes érythrocytaires chez la souris, dans lequel on mesure l'aptitude du composé d'essai à rétablir la formation de rosettes érythrocytaires chez des souris thymectomisées. Ces tests seront décrits plus en détail dans ce qui suit. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques des dérivés de pyridine énumérés ci-dessus, ainsi de leur utilisation comme agents anti-inflammatoires et immunorégulateurs, notamment dans le traitement de l'arthrite. On dispose de procédés commodes pour la prépara- tion des acides esters et aldéhydes de pyridine de la présente invention Ces procédés sont énumérés comme suit: ( 1) Réaction du 4-picolyimercaptan ou du 2-( 4- pyridyl)éthylmercaptan avec un acide alpha-halogéné, un ester, un aldéhyde ou un acétal, suivie éventuellement d'une hydrolyse, d'une estérificat tion convenable Par exemple: CE -SH + Cl-CEC O > 2 1 "Il 1 OH ion ou d'une acétalisa- CE -S-E-C %:-0 N -\ 2 ", OR CE 3 j,, O CE 2 S-CH-cOc H I -\ &I 3 2 5 e-, O N CE 25 CEC A E ""-OH 6 5 O CE S Ne l%:> 2 % OCE c 6 E 5 3 " 3 + Br CE-C er,,O > & 11- OC 2 H 5 + C 1 C Hc-5:O > 8 I- OH c 6 H 5 ieo f Cl CHCII-IOCH > C 6 E 5 3 IL\ CE 25 E N \ CH 25 E If 1 CE 25 H 15 If 1 CH 2-SE + c N \ CH 2 CE 25 E A N CE 25 E + Bi N \ CE 25 E + C' N H 2 S il + C: 0 N :1 CE OC El CE -S-CE le O 2 2 5 N -\ 2 2 c-I oc 2 E 5 Cl CE 2 Oc 2 H 5 N \ CE 2 CE 2 SCE 2 e 11 > O -,oc E 2 5 - ( 2) Réaction d'un halogénure de 4-picolyle ou d'un halogénure de 2-( 4-pyridyl)éthyle avec un mercaptan substitué convenable (voir procédé 1 ci-dessus) suivie le cas échéant, d'une hydrolysed'une estérification ou d'une acétalisation convenable Par exemple: O 1 c E,2 ci+ N CE SCH C N D C 21 HSC 2 CO -,O OH 4 12 * N CH 2 C 1 + HSCH C > 2 2 11-1 OCH N 9 CH 2 CH 2 Br + HSCH 2 c H- b 9 CH> 1 CE 2 CH 2 Br + ESC/2 C O \=i 2 O 2 5 N/OCH 25 CE 2 c O I 3,* CH 2 C 2-SCO 25 \,_ 2 "",OC 2 E 5 ( 3) Addition de mercaptoesters à la 4-vinylpyridine, suivie le cas échéant d'une hydrolyse Par exemple t N \)-CH=CH 2 ES-CEC OCH C H 5 3 2 2 6 HOCH 3 é 6 E 5 3 Les procédés de déplacement ( 1) et ( 2) impliquent une réaction dans laquelle l'halogène d'un halogénure organique est remplacé par un résidu thio organique La réaction est facilitée par l'utilisation d'un équivalent d'une base forte pour convertir le mercaptan en un sel anionique, ce qui est beaucoup plus efficace dans la conversion de l'halogène organique en le thio-éther Lorsqu'o utilise un sel d'acide du groupement pyridine (par exemple le chlorhydrate de chlorure de 4- picolyle) ou un acide (par exemple l'acide alpha-mercaptopropionique) comme l'un des corps réactionnels, on ajoute une quantité de base de compensation Une grande variété de solvants convien- nent à cette réaction, comprenant des alcools, l'acéto- nitrile, le diméthylformamide, e Lc, la seule condition étant que le solvant soit inerte vis-à-vis des corps réactionnels et du produit et que les corps réactionnels aient un certain degré de solubilité De préférence, le solvant doit être moins acide que le mercaptan, de manière à faciliter la formation de l'anion thio La température utilisée pour cette réaction n'est pas déterminante (par exemple 0-120 o C) Elle doit être assez haute pour permettre une vitesse raisonnable, mais pas suffisamment pour en- traîner une décomposition indésirable Conme cela est bien connu dans l'art antérieur, la vitesse varie avec la nature de l'halogénure organique (vitesse: I >Br >C 1), avec la structure de l'halogénure et du mercaptan et avec le solvant La durée de réaction doit être choisie de manière que la réaction soit à peu près totale (par exem- ple une réaction à plus de 95 % lorsqu'on utilise des quantités équivalentes d'halogénure et de mercaptan) pour maximiser les rendements (par exemple une heure à plusieurs jours) Ces réactions sont aisément contrôlées par chroma- tographie sur couche mince, en utilisant l'une de diverses plaques de gel de silice disponibles dans le commerce, renfermant un indicateur ultraviolet Des diluants convenables sont des mélanges de chloroforme et de méthanol dans lesquels on fait varier la proportion de ces solvants avec la polarité du produit réactionnel, comme cela est bien connu dans la pratique Un éluant comprenant 9 parties de chloroforme et une partie de méthanol convient bien à la plupart des réactions de ce type Pour les composés plus polaires, la proportion de méthanol est élevée (par exemple chloroforme/méthanol 4/1) Il est parfois avanta- geux d'ajouter jusqu'à 5 % d'acide acétique à l'éluant, notamment lorsqu'il s'agit de sels d'addition d'acides. De l'acétate d'éthyle et d'autres alcools (par exemple le butanol) de même qu'une proportion d'eau peuvent aussi être utilisés dans l'éluant A mesure que la réaction progresse, un équivalent d'acide fort est produit, neu- tralisant la mole de base utilisée dans la réaction Pour cette raison, le p H peut aussi être utilisé comme moyen de contrôle de cette réaction. Le procédé ( 3), c'est-à-dire l'addition de mercaptans à la 4vinylpyridine, est mis en oeuvre dans des conditions de température et de solvant qui correspon- dent à celles du remplacement d'un halogène organique par un radical thio organique comme indiqué ci-dessus. Dans ce cas également, des durées de réaction convenables peuvent être déterminées par l'utilisation des mêmes systèmes de chromatographie sur couche mince. L'hydrolyse des esters et acétals des procédés ( 1) à ( 3) est conduite dans des conditions normalisées bien connues dans la pratique Par exemple, la présence d'eau, éventuellement diluée avec un solvant organique missible, et d'un catalyseur acide (pour l'hydrolyse d'un acétal ou d'un ester) ou d'un catalyseur basique (unique- ment dans le cas de l'hydrolyse d'un ester) à la tempéra- ture ambiante pendant une période allant de quelques heures à un jour ou davantage, représente des conditions pratiques utilisées pour ces réactions. L'acétalisation et l'estérification d'aldéhydes et respectivement d'acides sont aussi effectuées dans des conditions normalisées bien connues dans la pratique. Normalement, on utilise comme solvant un excès de l'alcool ou du bisalcool anhydre, conjointement avec un catalyseur acide tel que l'acide ptoluènesulfonique ou une résine échangeuse d'ions d'acide fort La température ambiante est généralement utilisée, attendu que la température n'est pas déterminante, pendant une période allant de quelques heures à un jour ou plus, de façon à permettre à la réaction d'être sensiblement totale. Les matières de départ nécessaires pour les procédés ( 1) à ( 3) sont disponibles d'une manière tout à fait générale d'après des indications données dans la littérature ou dans le commerce On peut préparer des mercaptans à partir des halogénures correspondants par réaction de l'halogénure avec la thiourée pour former le sel d'isothiuronium, suivie d'une hydrolyse basique (voir préparations 1 et 2 ci-après), par réaction d'halo- génures organiques avec le sulfure d'hydrogène ou un hydrosulfure de métal alcalin /Voir par exemple Hromatka et collaborateurs, Monatsh 78, 32 ( 1948)7 ou par hydro- lyse d'esters de thiol /voir par exemple Chapman et collaborateurs, J Chem Soc, 579 ( 1950); Sjoberg, Ber 75, 13 ( 1942); von Wacek et collaborateurs, Ber 75, 1353 ( 1942)7 Des halogénures organiques nécessaires comme matières de départ sont aussi généralement disponi- bles dans le commerce ou dans la littérature Des exemples de procédés de préparation des halogénures désirés sont l'halogénation directe ou l'action d'halogénures d'hydro- gène ou de phosphore sur un alcool. Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables des nouvelles pyridines de l'invention sont préparés aisément par contact de la base libre avec l'acide minéral ou organique approprié en solution aqueuse ou en solution dans un solvant organique convenable Le sel peut ensuite être obtenu par précipitation ou par évaporation du solvant Les sels d'addition d'acides phar- maceutiquement acceptables de l'invention comprennent, à titre non limitatif, ceux qui sont formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, phosphorique, sulfurique, benzènesulfonique, citrique, laurylsulfonique, fumarique, oxalique, maléique, méthanesulfonique, tartri- que, p-toluènesulfonique et succinique Avec des poly- acides, le sel peut renfermer plus d'une mole de base par mole d'acide Toutefois, on donne la préférence aux sels d'addition d'acides qui sont équimolaires Le cas échéant, ces sels sont isolés directement des mélanges réactionnels par une modification convenable du mode de séparation, sans isolement de l'acide libre intermédiaire. Les sels cationiques pharmaceutiquement accepta- bles des composés de la présente invention sont préparés aisément par réaction des formes acides avec une base appropriée, habituellement en proportion d'un équivalent, dans un co-solvant L'expression "sels cationiques phar- maceutiquement acceptables" est utilisée pour désigner des sels tels que les sels de métaux alcalins, par exemple de sodium et de potassium; des sels de métaux alcalino- terreux tels que calcium et magnésium; des sels d'alumi- nilun; des sels d'ammonium; et des sels avec des bases organiques, par exemple des amines telles que la benzathine (NN'-dibenzyléthylènediamine), la choline, la diéthanol- amine, l'éthylènediamine, la méglumine (N-méthylglucamine), la bénéthamine (N-benzylphénéthylamine), la diéthylamine: la pipérazine et la trométhamine ( 2-amino-2-hydroxyméthyl- 1,3-propanediol) Des exemples de bases utilisées dans la préparation de ces sels cationiques sont l'hydroxyde de sodium, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, l'hydrure de sodium, le méthylate de potassium, l'hydroxyde de magnésium, l'hydroxyde de calcium, la benzathine, la choline, la diéthanolamine, l'éthylènediamine, la mégluraine, la bénéthamine, la diéthylamine, la pipérazine et la trométhamine Le sel est isolé par concentration à sec ou par addition d'un non-solvant Dans quelques cas, on peut préparer des sels par mélange d'une solution de l'acide avec une solution d'un sel différent du cation (par exemple éthylhexanoate de sodium, oléate de magnésium), en utilisant un solvant dans lequel le sel cationique désiré précipite, ou bien on peut les isoler autrement par concentration et/ou par addition d'un non-solvant. Le cas échéant, ces sels sont isolés directement des mélanges réactionnels par les opérations convenables de séparation, sans isolement de l'acide libre intermédiaire. L'utilité des composés de l'invention dans la synthèse de pyridine-alcools immunorégulateurs,anti- inflammatoires est décrite dans le brevet principal. L'activité immunorégulatrice des composés de l'invention est'déterminée par la méthode des rosettes érythrocytaires chez la souris La présence d'un thymus est nécessaire chez la souris pour une expression totale de la formation normale de rosettes avec des érythrocytes de mouton /voir par exemple Bach et Dardenne, Immunol 25, 353 ( 1973)7 Cette méthode examine l'aptitude d'un médicament à rétablir aux niveaux d'animaux normaux des cellules sensibles à l'azathioprine, formant des rosettes, chez des souris adultes thymectomisées Plus particulière- ment/la formation des rosettes est examinée chez des souris CD-1 thymectomisées à l'âge de 4 semaines et qu'on laisse en attente avant la manipulation pendant au moins 14 jours après l'intervention chirurgicale (souris ATX). On fait absorber aux souris ATX par voie orale le véhicule consistant en une solution de sel ou le médicament Seize heures plus tard, on prépare des suspensions de cellules indivi- duelles dans la solution équilibrée en sels de Hanks (HBSS) à partir des rates rassemblées de trois souris. On ajoute dans chaque tube 0,1 ml de lymphocytes ( 6 x 107/ml) dans la solution HBSS et ou bien 0,1 ml de HBSS ou bien 0,1 ml d'azathioprine à 40 g/ml dans la solution HBSS Après incubation pendant 90 minutes à 37 C, on lave les cellules deux fois avec 5 ml de HBSS, on réajuste le volume à 0,2 ml et on ajoute 0,2 ml de globules rouges de mouton (érythrocytes) en proportion de 1,2 x 108 cellules/ml On dépose à la pipette 10 L 1 sur des lames d'hémagglutination et on compte les rosettes. On détermine l'aptitude du composé d'essai à rétablir à la normale ou audessus de la normale le nombre de cellules sensibles à l'azathioprine formant des rosettes. Chez des souris normales, on trouve une sensibilité à l'azathioprine de 42 % + 12 % Chez des souris adultes thymectomisées, on trouve une sensibilité à l'azathioprine de 3 + 3 % L'activité immunorégulatrice de l'acide 2-( 4- picolylthio)-acétique représentative de l'aptitude des composés de la présente invention à ramener à la normale ou au-dessus de la normale les cellules formant des rosettes par sensibilité à l'azathioprine à diverses doses orales (mg/kg, c'est-à-dire mg du médicament/kg de poids corporel de la souris) est indiquée sur le tableau I Le composé a une activité immunorégulatrice d'autant plus grande que le pourcentage est plus fort et gue la dose efficace est plus faible. TABLEAU I Activité immunorégulatrice Activité de l'acide 2-( 4-picolylthio)acétique dans la méthode des rosettes érythrocitaires chez la souris % de cellules formant Dose orale des rosettes 0,1 15 0,3 15 1,0 35, 40 3,0 40 L'activité anti-inflammatoire des composés de la présente invention est déterminée dans le test classi- que de l'oedème de la patte du rat induit par la carraghé- nine /_écrit par C A Winter et collaborateurs dans Proc Soc Exp Biol 111, page 544 ( 1962)7 Dans ce test, l'activité anti-inflammatoire est déterminée comme l'inhibition de la formation d'un oedème de patte posté- rieure de mâles de rats albinos (pesant 150-190 g) en réponse à une injection subplantaire de carraghénine La carraghénine est injectée sous la forme d'une suspension aqueuse à 1 % ( 0,05 ml) 1 heure après l'administration orale du médicament La formation d'un oedème est ensuite évaluée 3 heures après l'injection de carraghénine par mesure du volume de la patte recevant l'injection ini- tialement ainsi qu'à la troisième heure L'augmentation de volume 3 heures après l'injection de carraghénine constitue la réponse individuelle Des composés sont consi- dérés comme actifs si la réponse entre les animaux traités avec le médicament (six rats par groupe) et le groupe témoin (c'est-à-dire les animaux recevant le véhicule seul) est considérée comme étant significative comparative- ment aux résultats obtenus pour des composés classiques tels que l'acide acétylsalicylique à la dose de 100 mg/kg ou la phénylbutazone à la dose de 33 mg/kg, dans les deux cas par administration orale L'activité du composé utilisé dans le test est exprimée par le pourcentage d'inhi- bition de l'oedème à la dose orale administrée. Les nouvelles pyridines de l'invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles thérapeu- tiquement comme agents anti-inflammatoires ou comme régu- lateurs de la réponse immunitaire chez des animaux à sang chaud L'existence conjointe d'une activité anti- inflammatoire et d'une activité-immunorégulatrice est particulièrement intéressante dans le traitement d'états tels que l'arthrite rhumatoide, et d'autres maladies liées à une insuffisance immunitaire et s'accompagnant d'inflammation Ainsi, les composés de la présente inven- tion agissent en atténuant la douleur et l'oedème associés à de tels états tout en exerçant un effet régulateur de la réponse immunitaire du sujet et en atténuant ainsi la perturbation immunitaire à la base, par le maintien de l'immunocompétence Par conséquent, la présente invention couvre une méthode d'inhibition des réactions inflamma- toires ou de régulation de la réponse immunitaire chez un animal à sang chaud par l'administration au sujet d'une pyridine de la présente invention ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de cette pyridine, en une quantité suffisante pour inhiber les réactions inflammatoires ou pour la régulation de la réponse immu- nitaire Conformément à cette méthode, les composés de la présente invention sont administrés au sujet qui néces- site un traitement par les voies classiques, par exemple par voie orale ou parentérale, à des doses comprises dans une plage d'environ 0,25 à environ 100 mg/kg de poids corporel du sujet par jour, de préférence d'environ 0,25 à environ 50 mg/kg de poids corporel par jour, que l'on administre en une seule fois ou en plusieurs doses divisées Toutefois, la posologie optimale pour l'individu en traitement est déterminée par la personne responsable du traitement, des doses plus faibles étant en général administrées initialement et étant ensuite élevées gra- duellement de manière à déterminer la posologie qui convient le mieux Cette posologie varie avec le composé particulier utilisé et avec le sujet en traitement. Chaque composé peut être utilisé dans des préparations pharmaceutiques qui le contiennent ou qui crxti:unnent l'un de ses sels d'addition d'acides pharma- ceitsaement acceptables, en association avec un support ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique Des exemples convenables de supports pharmaceutiquement acceptables comprennent des charges ou des diluants solides inertes et des solutions aqueuses ou organiques stériles. Le coxosè actif est présent dans de telles compositions pharmaceutiques en quantités suffisantes pour apporter la quantité posologique désirée, dans la plage définie ci-dessus Ainsi, pour une administration orale, les composés peuvent être associés avec un support ou diluant solide ou liquide convenable pour former des capsules, des comprimés, des poudres, des sirops, des solutions, des suspensions, etc Les compositions pharmaceutiques contiennent le cas échéant d'autres composants tels que des parfums, des édulcorants, des excipients: etc Pour une administration parentérale, les composés peuvent être associés à des milieux aqueux ou organiques stériles en vue de former des solutions ou suspensions injectables. Par exemple, on utilise des solutions dans l'huile de sésame ou dans l'huile d'arachide, dans du propylèneglycol aqueux, etc, de même que des solutions aqueuses de sels hydrosolubles d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables des composés Les solutions injectables pré- parées de cette manière sont administrées par voie intra- veineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée ou intramusculaire, l'administration intraveineuse et l'administration intras musculaire étant préconisées Pour un traitement localisé d'une inflammation, les composés sont également adminis- trés topiquement sous la forme de pommades, de crèmes, de pâtes, etc, conformément à la pratique pharmaceutique classique. La présente invention est illustrée par les exemples suivants Toutefois, il y a lieu de remarquer qu'elle n'est pas limitée aux détails particuliers donnés dans ces exemples. EXEMPLE 1 2-( 4-Picolylthio)acétate de méthyle On dissout du méthylate de sodium ( 2,16 g, mmoles) dans 24 ml de méthanrol, en agitant sous atmos- phère d'azote, et on refroidit la solution au bain de glace On ajoute goutte à goutge en 15 minute e'nviron du chlorhydrate de chlorure de 4 picoyle ( 3,38 g, mmoles) finement divisé et en suspension dans environ ml de méthanol On ajoute ensuite en 5 minutes environ une solution de 2-mercaptoaétate de m 4thylc ( 2,12 g. mmoles) dans 4 ml de méthanol On réchauffe lentement le mélange réactionnel et on le maintient agité sous atmosphère d'azote pendant 14 heures à la température ambiante On filtre le mélange réactionnel avec de la terre de diatomées Les matières solides sont remises en suspension avec encore 75 ml de méthanol Les filtrats méthanoliques sont rassemblés et concentres en donnant le produit indiqué dans le titre. En variante, on prépare le produit indiqué dans le titre et on l'isole sous la forme du chlorhydrate conformé- ment au procédé décrit dans le brevet britannique no 1 434 271. On transforme en outre le chlorhydrate de chlorure de 4-picolyle ou le bromhydrate de bromure de 4-picolyle en la base libre en rendant le sel nasique dans de l'éthanol puis en le faisant réagiz avec du cya- nure de sodium ou de potassium ( 1,05 équivalent) pour former le nitrile correspondant Le nitrile est solvolysé dans l'éthanol avec de l'acide chlorhydrique aqueux pour former le 4-picolylacétate d'éthyle /voir Rising et colla- borateurs, J Am Chem Soc 50, 1211 ( 1928)7 Ce dernier composé est réduit au Red-al dans un mélange de benzène et de tétúahydrofuranne et isolé par le procédé des exem- ples 9 et 10, en donnant le 2-( 4-pyridyl)éthanol L'alcool est converti en le chlorure correspondant par réaction avec le chlorure de thionyle dans du chlorure de méthylène au reflux /voir Gilman et collaborateurs, Rec trav chim. 51, 93 ( 1932)7 Le chlorhydrate du chlorure de 2-( 4-pyridyl)- éthyle qui se forme est isolé par évaporation. En suivant le mode opératoire ci-dessus, on fait réagir le chlorure de 2( 4-pyridyl)éthyle avec du 2-mercaptoacétate de méthyle pour former le 2-/2-{ 4- pyridyl)éthylthio 7 acétate de méthyle. EXEMPLE 2 2-( 4-Picolylthio)acétate d'éthyle De l'éthanol absolu ( 120 ml) est chauffé à C sous atmosphère d'azote Du sodium métallique ( 5,18 g, 0,225 mole) est ajouté par portions à une vitesse permet- tant de maintenir un reflux modéré Au bout d'une heure, la solution claire d'éthylate de sodium résultante est refroidie dans un bain de glace et d'eau Le chlorhydrate du chlorure de 4-picolyle ( 16,4 g, 0,10 mole) est mis en suspension dans 60 ml d'éthanol et du mercaptoacétate d'éthyle (13,2 g, 0,11 mole) dans 30 ml d'éthanol est placé dans des ampoules à brome séparées Après l'addition de 10 % du chlorure organique, le chlorure restant et * le mercaptan sont ajoutés simultanément et goutte à goutte. Le mélange réactionnel est réchauffé à la température ambiante, agité pendant 16 heures et filtré sur de la terre de diatomées avec lavage à l'éthanol Le filtrat et la liqueur de lavage rassemblés sont évaporés en donnant une huile ( 26 g) L'huile est chromatographiée sur 500 g de gel de silice, avec élution au chlorcforme et contrôle par chromatographie sur couche mince Les fractions in- téressantes sont rassemblées et évaporées en donnant le produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile /16,4 g; Rf (chloroforme:méthanol 9:1) 0,75; spectre infrarouge (film) 3390, 2976, 1730, 1600, 1410, 1280, 1160, 1120, 1030, 813, 750 cm-17. EXEMPLE 3 2-( 4-Picolylthio)acétate de sodium L'ester indiqué dans le titre de l'exemple pré- cédent ( 8,0 g, 0,038 mole) est dissous dans 77 ml d'éthanol. On ajoute de l'hydroxyde de sodium 1 N { 38 ml) et on agite le mélange pendant 48 heures à la température ambiante. On évapore le mélange à sec sous vide et on reprend le résidu avec de l'éthanol frais et on le soumet à l'action d'une pompe à vide poussé pour obtenir le produit indiqué dans le titre /6,8 g; point de fusion 158-1600 C; Rf (chloroforme:méthanol:acide acétique 90:5:5) 0,257. On obtient le même produit en remplaçant l'ester éthylique par un équivalent de l'ester méthylique Le forme acide, à savoir l'acide 2-( 4picolyl)acétique, est obtenue par hydrolyse de l'ester de méthyle ou d'éthyle conformément au brevet britannique N 1 434 271. EXEMPLE 4 2-( 4-Picolylthio)propionate de sodium On dissout 5,1 g ( 94 mmoles) de méthylate de sodium dans 50 ml d'éthanol absolu et on refroidit la solution au bain de glace On ajoute une suspension de chlorhydrate de chlorure de 4-picolyle ( 5,0 g, 30,4 mmoles) dans 45 ml d'éthanol et on agite le mélange réactionnel refroidi pendant environ 10 minutes Enfin, on ajoute en une période de 10 minutes de l'acide 2-mercaptopropionique ( 3,23 g, 30,4 mmoles) dissous dans 5 ml d'éthanol On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant la nuit (environ 16 heures) On filtre le mélange réactionnel au moyen d'un auxiliaire de filtration pour éliminer les sels, on le traite au car- bone et on le concentre pour obtenir le 2-( 4-picolylthio)- propionate de sodium brut (environ 7 g d'huile utilisée directement dans l'étape suivante). EXEMPLE 5 Phényl( 4-picolylthio)acétate de sodium On dissout du méthylate de sodium ( 6,8 g, 0,124 mole) dans 150 ml d'éthanol et on refroidit la solu- tion à O C On ajoute en une période de 5 minutes une solution d'acide alpha-mercaptophénylacétique ( 7,0 g, 0,042 mole) dans 50 ml d'éthanol à la solu- tion de méthylate froide Au bout de 5 minutes, on ajoute en une période de 5 minutes une suspension de chlorhydrate de chlorure de 4-picolyle ( 6, 83 g, 0,042 mole) dans 50 ml d'éthanol On retire le mélange réactionnel du bain de glace et on le maintient sous agitation pendant environ heures On filtre le mélange réactionnel et on l'évapore pour obtenir le phényl( 4-picolylthio)acétate de sodium ( 11 g; substance solide cireuse; spectre infrarouge 3,0, 6,1, 6,25, 7,3, 13,6 Fm) que l'on utilise directement dans l'étape suivante. En suivant le mode opératoire des exemples 4 et 5, on fait réagir le chlorhydrate de chlorure de 4- picolyle avec l'acide mercaptoacétique pour obtenir le 2-( 4-picolylthio)acétate de sodium. EXEMPLE 6 2 ( 4-Picolylthio) propionate d' éthyle Du 2-( 4-picolylthio)propionate de sodium brut (environ 7 g) est repris dans 100 ml d'éthanol absolu i 5 et la solution est additionnée d'environ 5 cm 3 d'un tamis moléculaire de 0,3 nm On fait barboter du gaz chlorhy- drique anhydre dans le mélange réactionnel que l'on fait refluer pendant 75 minutes tout en continuant de le saturer de gaz chlorhydrique pendant les 15 premières minutes On laisse refroidir le mélange à la température ambiante et on le maintient sous agitation pendant la nuit (environ 16 heures) On filtre le mélange au moyen de terre de diatomées et on le concentre en un mélange semi-solide On répète l'opération d'estérification de ce mélange, à la différence qu'on poursuit la saturation avec le gaz chlorhydrique pendant une heure au reflux et que l'on poursuit le reflux pendant la nuit On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante on le filtre au moyen de terre de diatomées et on l'évapore pour obtenir une huile L'huile est extraite au chloroforxeu en laissant les sels aptes à être filtrés, et le chloro- forme est chassé en laissant le 2-( 4-picolylthio)propionate d'éthyle (substance solide cireuse; spectre infrarouge (K Br) 3,0, 3,5, 5,75, 6,15, 6,30, 6,70, 8,6, 12,25 j Nm; spectre de masse: m/e calculé: 225; trouvé: 225, 152, 124, 102, 92, 45). En utilisant le même mode opératoire impliquant le chlorure d'hydrogène en solution éthanolique, on convertit le 2-( 4-picolylthio)acétate de sodium en 2-( 4-picolylthio)acétate d'éthyle. EXEMPLE 7 2-Phényl-2-( 4-picolylthio)acétate de méthyle On dissout du 2-phényl-2-( 4-picolylthio)acétate de sodium dans du méthanol et on ajoute lentement du chlorure d'hydrogène anhydre de manière à maintenir un reflux moddré pendant une heure, Après refroidissement et agitation pendant environ 16 heures, on filtre le mélange réactionnel et on le concentre pour obtenir le produit indiqué dans le titre ( 11,6 g; huile; spectre de masse, calculé: m/e 273; trouvé: 273, 214, 150, 136, 124, 121, 105, 77, 65). Les esters d'-thyle et de propyle correspondants sont préparés par le même mode opératoire, en remplaçant respectivement le méthanol par l'éthanol et le propanol. Par le même mode opératoire, le 2-( 4-picolyl- thio)acétate de sodium est conv erti en 2-( 4-picolylthio)- acétate de méthyle. EXEMPLE 8 4-( 2,2-Diéthoxyéthylthiométhyl)pyridine En opérant sous atmosphère d'azote, on dissout du méthylate de sodium ( 060 g, l moles) dans environ ml d'éthanol sous agitation et on refroidit la solution au bain de glace On ajoute en 5 minutes du 4-picolyl- mercaptan ( 1,4 g, 11 inmoles) dans environ 3 mnl d'éthanol absolu et on agite le mélange pendant 15 minutes On ajoute ensuite en 5 minutes du diéthylacétal de brom- acétaldéhyde ( 2,4 g, 11 mmoles) dans environ 15 ml d'étha- nol absolu On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant t 6 heures. On filtre le mélange réactionnel et on évapore le filtrat pour obtenir le produit indiqué dans le titre, que l'on peut encore purifier le cas échéant par chromatographie sur gel de silice. On prépare également l'acétal indiqué dans le titre à partir d'éthanol et de 2-( 4-picolylthio)acétal- déhyde de l'exemple suivant, en utilisant le mode opératoire de l'exemple 6. En procédant de la même façon, on fait réagir l'éthylèneglycolacétal du bromacétaldéhyde avec le 4- picolylmercaptan pour former l'éthylèneglycolacétal de 2-( 4-picolylthio) acétaldéhyde correspondant. EXEMPLE 9 2-( 4-Picolylthio)acétaldéhyde En suivant le mode opératoire de l'exemple pré- cédent, on fait réagir le chloracétaldéhyde avec le 4-picolylmercaptan pour obtenir le produit indiqué dans le titre. A titre de variante, le produit indiqué dans le - titre est obtenu par hydrolyse de l'un des acétals de l'exemple précédent, par le mode opératoire de l'exemple 3. EXEMPLE 10 2-/1-( 4-pyridyl)éthylthio 7 acétate de méthyle En opérant sous atmosphere d'azote, on dissout du méthylate de sodium ( 1,62 g, 0,03 mole) dans 36 ml de méthanol sous agitation et on refroidit la solution au bain de glace On ajoute en 5 minutes environ du 2- mercaptoacétate de méthyle ( 3,18 g, 0,03 mole) 'dans 6 ml de méthanol Enfin, on ajoute en 15 minutes de la 4- vinylpyridine ( 3,22 g, 0,03 mole) dans environ 20 ml d'éthanol absolu On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 23 heures On concentre le mélange réactionnel à sec sous vide On ajoute le résidu lentement à un mélange sous agitation d'eau et de chloroforme La phase chloroformique est séparée et la phase aqueuse est encore extraite au chloroforme Les phases chloroformiques rassemblées sont extraites avec du chlorure de sodium saturé, déshydratées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées en donnant le produit indiqué dans le titre. EXEMPLE 11 Capsules On prépare une composition pharmaceutique solide en poudre en mélangeant les ingrédients suivants dans les proportions en poids indiquées ci-dessous: Chlorhydrate du 2-( 4-picolyl- thio)acétate de méthyle 12 Carbonate de calcium 20 Polyéthylèneglycol, de poids molécu- laire moyen, 4000 72 Le mélange solide séché ainsi préparé est ensuite agité correctement de manière à former une poudre uniforme. Des capsules en gélatine élastique molle contenant cette composition pharmaceutique sont ensuite préparées à des doses (équivalant au poids de base libre) de 12,5 mg, mg et 50 mg par l'introduction d'une quantité appropriée de la poudre uniforme. Pour des capsules à doses plus fortes, par exemple des capsules à 100 mg, on utilise une plus faible proportion des ingrédients inertes dans la préparation de la poudre uniforme destinée à l'encapsulage. Pour préparer des capsules chargées en gélatine dure, on ajuste la quantité des ingrédients inertes de manière à charger correctement les capsules de gélatine de dimensions normales avec la dose désirée de médicament. D'autres mélanges destinés à l'encapsulage sont préparés à partir de lactose et d'amidon de mals dans un rapport de 33:1 à 10:1, avec le cas échéant une petite portion de talc, en association avec une quantité suffisante d'ingrédient actif pour atteindre les doses indiquées ci-dessus lorsqu'on les introduit dans des capsules. EXEMPLE 12 Comprimés Une composition pharmaceutique solide en poudre est préparée en mélangeant les ingrédients ci-après dans les proportions en poids précisées ci-dessous Chlorhydrate du 2-( 4-picolylthio)- acétate de méthyle 30 Citrate de sodium 37,5 Acide alginique 15 Polyvinylpyrrolidone 15 Stéarate de magnésium 7,5 Après mélange correct, des comprimés sont formés à la presse à partir du mélange résultant, lesdits comprimés contenant 25 mg ou 50 mg (poids équivalant à la base libre) de l'ingrédient actif On prépare égale- ment d'une manière similaire, en faisant varier éventuelle- ment la proportion des ingrédients inertes, des comprimés la dose de 5, 10, 75 et 100 mg. Une autre base poulr comprimés est préparée par mélange des ingrédients suivants: Chlorhydrate du 2-( 4-picolylthio)- acétate de méthyle 30 Saccharose, U S P 55 Fécule de manioc 15 Stéarate de magnesium 6,5 Des comprimés à la dose désirée sont ensuite formés à la presse à partir de ce mélange. PREPARATION I Chlorhydrate du chlorure de 4-picolylisothiouronium On miet en suspension de la thiourée ( 11,42 g, 0,15 mole) sous agitation dans 45 ml d'éthanol absolu. On chauffe la suspension au reflux sous atmosphère d'azote et on ajoute en 15 minutes une suspension de chlorhydrate de chlorure de 4-picolyle finement divisé ( 25,37 g, 0,15 mole) dans environ 100 ml d'éthanol absolu, en retirant la source de chauffage externe le cas échéant pour éviter un reflux trop énergique Après avoir poursuivi le reflux pendant 6 heurest on laisse refroidir le mélange réaction- nel à la température ambiante et on le filtre en le lavant à l'éthanol froid pour obtenir le chlorhydrate du chlorure -30 de 4-picolylisothiouronium ( 35,8 g; point de fusion 226- 227 C (décomposition); spectre infrarouge (K Br): 3,40, 6,05, 6,14, 6,27, 6,71 et 12,34 gm) Analyse: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C 7 H 9 N 3 S 2 H Cl 35,01 4,62 17,50 Trouvé 35,04 4,61 17,55. On utilise le même mode opératoire pour convertir le chlorure de 2-( 4-pyridyl)éthyle en chlorure de 2-( 4- pyridyl)éthylisothiouronium. PREPARATION 2 4-Picolylmercaptan On dissout du chlorhydrate de chlorure de 4- picolylisothiouronium ( 32,4 g, 0,135 mole) dans 45 ml d'eau en agitant, et on ajoute goutte à goutte une solution chaude d'hydroxyde de sodium ( 11,02 g, 0,27 mole) dans 18 ml d'eau en 10 minutes environ pendant lesquelles des gouttelettes d'huile commencent à se former Le mélange réactionnel modérément exothermique est maintenu sous agitation pendant environ 30 minutes, au bout desquelles le p H est élevé de 7 à 8 par l'addition de sodium Le p H est ensuite réduit à 6 par lente addition d'acide chlorhydrique 6 N Le produit huileux est extrait à l'éther ( 3 portions de 125 ml) Les phases d'extraction à l'éther rassemblées sont déshydratées sur du sulfate anhydre de sodium et évaporées en donnant une huile contenant des matières solides, à forte odeur de mercaptan ( 11,18 g). Une distillation fractionnée donne le 4-picolylmercaptan purifié ( 4,47 g; point d'ébullition 109-104 C/15 mm; chromatographie sur couche mince de gel de silice; Rf 0,65-0,7, élution avec un mélange CH C 13/CH 3 OH à 4:1). Ce mercaptan forme aisément un disulfure solide au contact de l'air. On utilise le même mode opératoire pour convertir le chlorure de 2-( 4pyridyl)éthylisothiouronium en 2-( 4-pyridyl)éthylmercaptan. PREPARATION 3 Acétate de 4-picolyle On dissout du N-oxyde de 4-picoline ( 250 g) dans un mélange de 2,5 1 d'acide acétique et de 425 ml d'anhydride acétique On chauffe lentement la solution jusqu'au reflux et on la fait refluer pendant environ 22 heures Le mélange réactionnel est ensuite débarrassé de l'acide acétique et de l'anhydride acétique et l'huile résiduelle est distillée sous vide, au moyen d'une colonne de fractionnement de 15,2 cm La matière bouillant à une température du ballon de 100 C et à une température de colonne de 82 C sous un vide de 1,2 mm est recueillie en donnant 305,9 g d'un mélange à 87:13 d'acétate de 4-picolyle et de 3-acétoxy-4-picoline. PREPARATION 4 Bromhydrate du bromure de 4-picolyle On mélange 300 g d'acétate de 4picolyle (pureté 87 %) avec 3,0 1 d'acide bromhydrique à 48 % Une réaction exothermique a lieu spontanément, la température s'élevant de 26 à 42 C Le mélange est chauffé jusqu'au reflux et maintenu au reflux pendant environ 1 heure (température du ballon 1240 C) Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous vide en donnant une substance solide gommeuse que l'on dissout dans 1500 ml d'alcool absolu Le bromhy- drate brut ( 379 g) cristallise lors du refroidissement et il est recueilli par filtration Le bromhydrate du bromure de 4-picolyle purifié ( 33,1 g, point de fusion 187,5-189 C) est obtenu par recristallisation de 50 g du produit brut dans l'alcool absolu. REVENDICATIONS 1 Composition pharmaceutique destinée à être utilisée dans le traitement de l'arthrite rhumatolde chez un mammifère selon le brevet principal, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace contre l'arthrite rhumatolde d'un composé de formule: (C H 2) n-S-W-C ou OR Nc IX(CH 2) n-S-W-C-OR \ / x H dans laquelle n est égal à 1 ou 2; W est le groupe méthylène non substitué ou substitué avec un groupe méthyle ou un groupe phényle; Z est le groupe hydroxy, un groupe alkoxy en C 1 à C 4 ou l'hydrogène; R et R 1 considérés séparément sont les mêmes et représentent chacun un groupe alkyle en C 1 à C 4; et R et R 1 pris ensemble sont le groupe éthano ou propano; ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé; ou d'un sel cationique pharmaceutiquement acceptable de ce composé lorsque Z est le groupe hydroxy. 2 Composition pharmaceutique suivant la reven- dication 1, caractérisée en ce que Z est l'hydrogène. 3 Composition pharmaceutique suivant la reven- dication 1, caractérisée en ce que N est égal à 1. 4 Composition pharmaceutique suivant la reven- dication 3, caractérisée en ce que W est le groupe méthylène non substitué. Composition pharmaceutique suivant la reven- dication 4, caractérisée en ce que le composé répond à la formule: N' \CH -S-CH O Z dication ' hydroxy. dication méthoxy. dication l dication formule: 6 Composition , caractérisée 7 Composition , caractérisée 8 Composition , caractérisée 9 Composition 4, caractérisée pharmaceutique suivant la reven- en ce que Z est le groupe pharmaceutique suivant la reven- en ce que Z est le groupe pharmaceutique suivant la reven- en ce que Z est le groupe éthoxy. pharmaceutique suivant la reven- en ce que le composé répond à la C/OR CH, -S-CH 2 -C-OR 1 H Composition pharmaceutique suivant la reven- dication 9, caractérisée en ce que le composé ripond à la formule: o C 2 H 5 NY CH 2-S CH 2-C-OC 2 H 5 H 11 Composition pharmaceutique suivant la reven- dication 9, caractérisée en ce que le composé répond à la formule: CH 2 D CH N CH 2 S-CH 2 -C O H 12 Un composé suivant le brevet principal, de formule: N (CH 2) n-S-W-C-OR - H o nest égal à 1 ou 2; W est le groupe méthylène, non -substitué ou substitué avec un groupe méthyle ou phényle; R et R 1 considérés séparément sont les mêmes et représentent chacun un groupe alkyle en C 1 à C 4; et R et R 1 considérés ensemble représentent un groupe éthano ou propano; ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 13 Composé suivant la revendication 12, caracté- risé en ce que N est égal à 1. 14 Composé suivant la revendication 13, caracté- risé en ce que W est le groupe méthylène non substitué. Composé suivant la revendication 14, caracté- risé en ce qu'il répond à la formule: N CH 2-S-CH 2-C H' 16 Composé suivant la revendication 14, caracté- risé en ce qu'il répond à la formule: CH 2 C 2 f OC 2 H 5 /H 17 Composé suivant la revendication 14, caracté- risé en ce qu'il répond à la formule: CH O,CH 2 N CH 2-S-CH 2-' _ O H