Brevet FR2499991A1 — publié le 19820820

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du 2,1,3- benzothiadiazole et 2,1,3-benzoxadiazole,leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne les dérivés du 2,1,3- benzothiadiazole et 2,1,3benzoxadiazole répondant à la formule I A I B (I) c dans laquelle A signifie un reste 2,1,3-benzothiadiazole ou 2,1,3-benzo- xadiazole éventuellement substitués, B signifie un groupe amino trisubstitué, et C signifie un reste 4,5-dihydro-lH-imidazole-2-yle éventuel- lement substitué en position 1 ou un reste 3,4,5,6- tétrahydropyrimidine-2-yle éventuellement substitué en position 3, désignés ci-après composés de l'invention. L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule Ia R1 R2 X4 N s X (Ia) / R3 N Y-R4 N. N-R (CH2) dans laquelle n signifie 2 ou 3, X signifie l'oxygène ou le soufre, Y signifie une liaison ou un atome d'oxygène, R1, R2 et R3 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un halogène ayant un nombre atcmique de 9 à 53, un groupe cyano, hydroxy, alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 ou alkylthio en C1-C4, R4 signifie i) un groupe alkyle en C-C6 éventuellement mono-.. substitué par un groupe hydroxy ou par un halogène ayant un nombre atomique de 9. à 53, le substituant hydroxy ou halogène étant séparé de Y par au moins 2 atomes de carbone; un groupe alcényle en C3C6éventuellement monosubstitué par un halogène ayant un nombre atomique de 9 à 53, la double liaison et le substituant halo- gène étant séparés de Y par au moins 2 atomes de carbone; un groupe alcynyle en C3-C6 dans-lequel la triple liaison est séparée de Y par au moins 2 atomes de carbone; un groupe cycloalkyle en C3-C7;un groupe cycloalkylalkyle dont le reste cycloalkyle est en C3-C7 et le reste alkyle en Cl-C4; ii) un groupe 2,2,5,5-tétraalkylpyrrolidine-l-ylalkyle ou 2,2,6,6-tétraalkylpipéridine-l-ylalkyle dont les restes alkyle situés sur le noyau pyrrolidine ou pipéridine sont, indépendamment les uns des autres, en C1-C4 et les restesalkyle liés à Y sont en C2-C5, l'atome d'azote- du noyau pyrrolidine ou pipéridine étant séparé de Y par au moins deux atomes de carbone; un groupe furannylalkyle, thié- nylalkyle ou pyridylalkyle dont les restesalkyle sont en C1-C4; un groupe morpholinoalkyle dont le reste alkyle est en C2-C5 et dans lequel l'atcme d'azote du noyau morpholine est séparé de Y par au moins 2 atomes de carbone; iii) un groupe phénylalkyle en C7-Cll, phénoxyalkyle en C8-C12 dans lequel l'atome d'oxygène est séparé de Y par au moins deux atomes de carbone, phényl- carbonylalkyle en C8-C12, phénylalcoxyalkyle dont le reste alcoxy est en Cl-C4 et le reste alkyle en C2-C5 et dans lequel l'atome d'oxygène est séparé de Y par au moins 2 atomes de carbone, phénylalcényle en C9-C13 dans lequel la double liaison est séparée de Y par au moins 2 atomes de carbone, phénylalcynyle en C9-C13 dans lequel la triple liaison est séparée de Y par au moins. 2 atomes de carbone, les noyaux phényliquesdes 6 groupes mentionnés cidessus étant éventuellement monosubstitués ou di-substitués de façon identique ou différente par des groupes alkyle ou alcoxy en C1-C4 ou par des atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 53 ou, lorsque Y représente une liaison, alternativement ou en supplément, également par un groupe hydroxy; ou iv) lorsque Y signifie l'oxygène, également l'hydrogène, et R5 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C4 Pour des raisons de simplicité uniquement, les composés de l'invention sont définis par référence à une forme tautomère spécifique,en l'espèce celle de formule Ia. Cependant, il va de soi que l'inven- tion n'est pas limitée uniquement aux composés correspon- dant.à la forme tautomère de formule Ia, mais comprend également toutes les formes tautomères possibles. Les chaînes carbonées contenant plus de deux atomes de carbone peuvent être ramifiées ou linéaires. Les groupes alkyle en C1-C4 ou en C1-C6 et/ou alcoxy et/ou alkylthio sont de préférence des groupes méthyle, éthyle,méthoxy, éthoxy, méthylthio ou éthylthio, en parti- culier des groupes méthyle, méthoxy et méthylthio. Halogène signifie de préférence le chlore ou le brome, en parti- culier le chlore. Lorsqu'un groupe alkyle en C1-C6 est substitué par un groupe hydroxy, ce dernier est situé en particulier en position W. Le groupe alcényle contient de préférence 3 ou 4 atomes de carbone, et signifie en particulier un groupe allyle. Lorsqu'il est substitué par un atome d'halogène, ce dernier est situé de préférence sur un atome de carbone de la double liaison; il s'agit en particulier d'un groupe 2chloro2-propenyle. Le groupe alcynyle contient de préférence 3 ou 4 atomes de carbone; il s'agit en particulier d'un groupe 2-propynyle. Le groupe cycloalkyle contient de préférence 3, 5 ou 6 atomes de carbone; il s'agit en particulier d'un groupe cyclo- pentyle. Le groupe cycloalkylalkyle contient de préférence 3, 5 ou 6 atomes de carbone, en particulier 3 atomes de carbone,dans le reste cycloalkyle et 1 u 2 en particulier 1 atome de carbone danrs le restez a!kle. Les es aikyle des groupes 2,2,5, 5-t t-aal kylpycridine-L-ylalkyle et 2,2. s6,6-ttraalky!cpipridi ne-l7y3gj! isont de Acnérenc des groupes mt!hyle ou étsy!enotnLnt s-foneils sont de r-férence iden- tiques; le reste al!]ylène signifie de préférence un reste éthylène. Le groupe furannylalky!e signifie da preférence un groupe furannylméthyle, en particulier furanne-2-yl- 2 méthyle. Le groupe thiénylalkyle signifie de preférence un groupe thieénvImthyle, en particulier AstuiénylétiÈtte. Le groupe pyridylalkyle signifie de pr-ference un groupe pyridylméthyle, spécialement 2- ou 3-, en partisu 1!ier 2- pyridylméthyle. Le groupe morpholinoalkyle signifie de préférence un groupe morpholinoêthyle.Le groupe phényl- alkyle signifie de préférence un groupe benzyle ou phéné- thyle, éventuellement substitués0 Le groups phenoxyalkyle signifie de préference un groupe phénoxyéthyle, éventuel- lement substitué. Le groupe phénylalcoxyalkyle signifie de préférence un groupe benzyloxyethyle, éventuellement substi- tué. Le groupe phénylalcényle signifie de préférence un groupe cinnamyle, éventuellement substitue. Le groupe phényl- acynyle signifie de préférence un groupe 3-phényl-propyne- 2-yle, éventuellement substitua. Lorsqu'un noyau phênylique faisant partie d'un substituant R4 est substitué, il est substitué de préfé- rence en position para. Lorsqu'un tel noyau phénylique est disubstitué, il est substitué de préférence en posi- tions para et méta. Les substituants sont de préférence identiques. Les substituants préférés sont les halogènes et les groupes alkyle et alcoxy, en particulier alcoxy. n signifie de préférence 2. X signifie de préférence le soufre. Y représente de préférence une liaison. R1 et/ou R2 signifient de préférence l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle, alcoxy ou cyano, en par- ticulier l'hydrogène. R1 et R2 sont de préférence identiques lorsque tous les deux ne signifient pas l'hydrogène. R3 signifie de préférence l'hydrogène, un halogène, ou un groupe hydroxy, alkyle ou alcoxy, en particulier un halo- gène. L'atome d'azote portant le groupement Y-R4 est lié de préférence en position 4 du reste 2,1,3-benzothiadiazole ou 2,1,3-benzoxadiazole. R4 possède de préférence l'une des significations données ci-dessus sous i) ou iii), en particulier la signification i). R5 signifie de préférence l'hydrogène. La signification i) est de préférence un groupe alkyle éventuellement substitué par un groupe: hydroxy, en particulier un groupe alkyle, ou un groupe al- cényle ou cycloalkylalkyle, en particulier un groupe alcé- nyle. La signification ii) donnée ci-dessus est de préfé- rence un groupe morpholinoalkyle. La signification iii) donnée ci-dessus est de préférence un groupe phénylalkyle, phénoxyalkyle, phénylalcoxyalkyle ou phénylalcényle éven- tuellement substitués. Un groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule Ipa (formule Ipa voir page suivante) R 2 N P-- RP Y / (Ipa) l o p N R3 1N' RP dans laquelle R1 et R2 ont les significations déjà données, RP a la signification donnée ci-dessus pour R3, et RP signifie i) un groupe alkyle en C1-C6, un groupe alcényle en C3-C6 o la double liaison est séparée de l'atome d'azote par au moins deux atomes de -carbone; un groupe 2-chloro-2-propényle; alcynyle en C3-C6 o la triple liaison est séparée de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone; cyclo- alkyle en C3-C7; cycloalkylalkyle dont le reste cycloalkyle est en C3-C6 et le reste alkyle en C1-C4, le nombre total des atomes de carbone ne devant pas excéder 7; ii) un groupe thiénylméthyle,furanne-2-.ylméthyle ou pyridylméthyle; ou iii) un groupe benzyle ou cinnamyle. Un autre groupe de composés de l'invention est constitué par les composés de formule Ipb (formule Ipb voir page suivante) R (Ipb) dans laquelle R1, R2, RP et RP ont les significations déjà données. 2 3 4 Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de l'invention a) on substitue de façon appropriée un composé de formule II A B' (II) dans laquelle A et C ont les significations déjà données, et B' signifie un groupe amino secondaire, ou b) on fait réagir un composé correspondant de formule III A B (III) Q dans laquelle A et B ont les significations déjà données, et Q représente un groupe susceptible d'être cyclisé avec une diamine, avec une éthylènediamine ou propylènediamine correspon- dantes éventuellement substituées en position 1. En particulier, pour préparer un composé de formule Ia a) on substitue de façon appropriée l'atome d'azote formant pont, dans un composé correspondant de formule IIa R! x È (IIaa) 3 NH A I/N-R5 (CH2) dans laquelle n. X, R1, R2, R3 et R5 ont les significa- tions données ci-dessus, ou b) pour préparer un composé de formule iF-a, R R* N Rôdé ' (Iaa) - 4 N.\ (CI2)n dans laquelle n, X et R 1 R5 ont les significations déjà données, on fait réagir un composé correspondant de formule IIIa R R2 (IIIa) N-R Q dans laquelle Q, X et R Rd ont les significations déjà données, avec un composé correspondant de formulelv H2N- (CH2) n-NHR5 (IV) dans laquelle n et R5 ont les significations déjà données. Le procédé a) peut être effectué selon les méthodes connues pour la préparation d'amines trisubstituées analogues, par substitution d'une amine secondaire. Pour préparer un composé dans lequel le substituant à introduire doit être lié à l'atome d'azote par un atome de carbone,on peut employer les conditions de réaction utilisées pour la N-alkylation d'une amine secondaire. Comme agent de N-alkylation approprié, on peut citer par exemple un composé de formule Z-R4 o R4 a la signification déjà donnée et Z signifie un groupe susceptible d'être éliminé, par exemple un atome d'halo- gène ou un groupe Rz-SO2-O-, o Rz signifie n groupe phényle, tolyle ou alkyle inférieur. Z signifie en parti- culier le brome ou le chlore. On opère avantageusement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, ou dans un alcool. On utilise de préférence un agent de con- densation basique, tel que le carbonate de sodium, la pyridine ou la Néthyl-N,N-diisopropylamine. La température de la réaction peut être comprise entre la température ambiante et environ 1000C. Pour préparer un composé dans lequel le substituant à introduire doit être lié à l'atome d'azote par un atome d'oxygène, on procède de préférence en deux étapes, par exemple comme décrit ci-après: Dans une première étape, on effectue une substitution sur l'atome d'azote du groupe amino secon- daire d'un composé de formule II avec un groupe hydroxy. A cet effet, on oxyde un composé de formule II avec un agent d'oxydation tel que l'acide 3-chloroperbenzo!que. On opère avantageusement en présence d'un solvant inerte tel que le chlorure de méthylène. La réaction est effectuée de préférence à une température comprise entre environ 0 et environ 250C. On obtient un composé correspondant substitué sur l'atome d'azote par un groupe hydroxy. Dans une seconde étape on procède, si cela est nécessaire, à une O-alkylation du composé hydroxy obtenu. On peut employer avantageusement des conditions de réaction similaires à celles indiquées ci-dessus pour la N-alkyla- tion. On opère de préférence sous des conditions forte- ment alcalines, par exemple en présence d'éthylate de sodium. Dans le procédé selon l'invention, il convient de tenir compte de la réactivité des substituants présents. C'est ainsi que lorsque le noyau 2,1,3-benzothiadiazole ou 2,1,3benzoxadiazole est substitué par exemple par un groupe hydroxy, il peut être indiqué d'effectuer l'oxyda- tion et l'O-alkVlation mentionnées ci-dessus avec le ou les groupes hydroxy phénoliques sous forme protégée, et de procéder ensuite à une déprotection. Comme exemple de groupe protecteur d'un groupe hy&-droxy phénolique, on peut citer le groupe méthyle. Ce groupe peut être éliminé par exemple au moyen d'iodure de triméthylsilyle ou d'éthyl- thiolate de lithium. Lorsque R4 signifie un groupe phényl- carbonylalkyle, le groupe carbonyle peut également être protégé temporairement, par exemple sous forme de 1,3- dioxolanne. Le procédé b) peut être effectué selon les méthodes connues pour la préparation de 2-amino-4,5- dihydro-lH-imidazoles ou 2-amino-3,4,5,6-tétrahydropyri- midines analogues. Q signifie par exemple un groupe cyano, -C(NH2)=NH, -C(SAlk)=NH,-C(OAlk) =NH ou-COOAlk' o Alk signifie un groupe alkyle inférieur, de préférence un groupe méthyle, et Alk' signifie un groupe alkyle inférieur, de préférence un groupe éthyle. Q signifie en particulier un groupe cyano. La réaction est effectuée de préférence dans un solvant organique inerte, comme par exemple un alcool contenant de 3 à 8 atomes de carbone tel que le n-pentanol, 1l ou un hydrocarbure tel que le xylène. On opère de préfé- rence en présence d'un excès d'un sel monovalent de l'éthy- lènediamine ou de la propylènediamine. Lorsqu'on utilise un large excès de diamine sous forme de base libre, cette dernière peut également servir de solvant. La température de réaction est comprise entre environ 500 et environ C, de préférence entre environ 1100 et environ 1500C. Les composés de l'invention peuvent ensuite être isolés du mélange réactionnel et purifiés de manière analogue aux méthodes connues. Les composés de l'invention peuvent se pré- senter sous forme libre, normalement sous forme de base, ou sous forme de sel. On peut, si on le désire, transformer de manière connue les formes libres en sels et vice versa. Les acides appropriés pour la formation de sels comprennent l'acide chlorhydrique, l'acide malonique, l'acide p-toluène sulfonique et l'acide méthanesulfonique. A partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes connues. Les bases appropriées pour la formation de sels anioniques, par exemple lorsque Ri, R2 et/ou R3 signifient un groupe hydroxy, comprennent l'hydroxyde de sodium et de potassium. Les produits de départ peuvent être obtenus selon des procédés connus. On peut par exemple préparer un composé de formule IIIa dans laquelle Q signifie un groupe cyano, en substituant de manière approprié l'atome d'azote formant pont, d'une N-cyano-2,1,3-benzothiadiazole-4- amine ou N-cyano-2,1,3-benzoxadiazole-4-amine. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci peuvent être obtenus de manière connue ou de manière analogue aux méthodes décrites dans la présente demande. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius et sont données non corrigées. Exemple 1 N-allyl-5-chloro-N- (4,5-dih.ydro-IH-imidazole-2-yl)-2,1,3- benzothiadiazole-4-amine On ajoute 38 g de bromure d'allyle à une solution composée de 20 g de 5-chloro-N-(4,5-dihydro-lH- imidazole-2-yl)2,1,3-benzothiadiazole-4-amine dans 500 ml de méthanol, de 20 ml de diméthylformamide et de 9 ml de pyridine. On agite le mélange et on le chauffe pendant 19 heures au reflux, puis on évapore la solution jaune pâle sous pression réduite. On agite le résidu d'évapora- tion dans de l'eau, on filtre le bromhydrate cristallin obtenu, puis on le lave avec de l'eau froide. On alcalinise le sel avec de l'hydroxvie de scdium a 20% et on extrait la base libre avec du chlorure de méthy1ine. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore le solvant. On recristallise 3le résidu d'évapora- tion dans de l'acétate d'éthyle, ce qui donne le composé du titre (la base libre fond X 1414dl4 ; le chlorhydrate fond à 218-219 ). Exemple 2 -chloro-N-hydroxy-N- (4,5dihydro-lH-imidazole-2-yl)- 2,1,3benzothiadiazole-4- amine A une suspension de 7,5 g de 5-chloro N- (4,5-dihydro-lH-imidazole- 2-yl) 2, 1 3-benzothiadiazole- 4-amine dans 600 ml de chlorure de m-thy!5ne on ajoute, en l'espace de 20 minutes à une température de 5 et sous agitation, 7,5 g d'acide mr=chloroperbenzoique. On agite la solution pendant 100 minutes à la temperature ambiante, puis on l'extrait successivement avec 60 ml, puis à deux reprises avec 30 ml d'hydroxyde de sodium 2N. On acidifie les extraits réunis avec une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique. On filtre l'acide m-chloro- benzolque qui a précipité et on évapore le solvant à siccité. On dissout le résidu d'évaporation dans 500 ml d'éthanol, on filtre le chlorure de sodium qui a précipité, on traite le filtrat par du charbon et on évapore le solvant à siccité. On recristallise le résidu d'évaporation dans de l'isopropanol. On obtient ainsi le composé du titre (le chlorhydrate fond à 220-222 avec décomposition). Exemple 3 -chloro-N-(4,5-dihydro-lH-imidazole-2-yl)-N-(2-phénoxy- éthoxy)-22,1,3benzothiadiazole-4-amine A une solution de 0,68 g de sodium dans 70 ml d'éthanol,on ajoute 5 g de chlorhydrate de 5-chloro-N-hydroxy- N(4,5-dihydro-lH-imidazole-2-yl)-2,1,3-benzothiadiazole- 4-amine (obtenu selon l'exemple 2 ci-dessus). puis 3,77 g d'étherde phényle et de 2-bromoéthyle. On agite le mélange penant 2 heures à la température ambiante. On filtre le précipité qui s'est formé et on évapore le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu d'évaporation dans du chlorure de méthylène, on lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique IN, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore. On obtient ainsi le composé du titre (le chlorhydrate fond à 161-162 ). Exemple 4 N-allyl-5-chloro-N-(4,5-dihydro-lH-imidazole-2-yl)-2,1,3- benzothiadiazole-4-amine On dissout 9,5 g d'acide toluène sulfonique monohydraté et 3 g d'éthylènediamine dans 3 ml d'eau et on fait réagir cette solution avec 2,5 g de N-allyl-5- chloro-N-cyano-2,1,3-benzothiadiazole-4-amine dans lOml de xylène. On chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, on ajoute au mélange 100 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique et on extrait le mélange à deux reprises avec 60 ml de chlorure de méthylène. On traite la phase aqueuse par du charbon, on l'alcalinise avec une solution concentrée d'ammoniaque et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche la phase organique et on évapore le solvant. On recristallise le résidu d'é aporation dans de l'acétate d'éthyle, ce qui donne le composé du titre (la base libre fond à -142 ; le chlorhydrate fond à 218-219 ). Pour préparer le produit de départ, on pro- cède comme décrit ci-après: On ajoute 5 g de 5-chloro-N-cyano-2,1,3benzothiadiazole-4-amine à une solution de 0,55 g de sodium dans 60 ml d'éthanol et on fait réagir ce mélange avec 3 g de bromure d'allyle. On agite le mélange pendant 3 heures au reflux et on évapore le solvant sous pression réduite. On extrait le résidu d'évaporation avec du chlorure de méthylène. On obtient la N-allyl-5-chloro- N-cyano-2,1,3-benzothiadiazole-4-amine fondant à 62-63 . En procédant de manière analogue, on peut préparer les composés suivants de formule I par substi- tution appropriée d'un composé correspondant de formule II dans laquelle B' est \NH (procédé de préparation a), ou par réaction -d'un composé correspondant de formule III dans laquelle Q signifie un groupe cyano, avec une éthylène diamine ou propylène diamine correspondantes (procédé de préparation b): x Prparé A o i _x. selon A Point de l'exemple f u s i o n Pr a. I) liaison N-C 1 et 4 6 1 et4 7 1 et 4 8 1 et 4 9 1 et 4 1 et 4 il 1 l'et 4 12 1 et 4 13 1 et 4 14 1 et.4 1 et. 4 -chloro-2,1,3benzothiadiazole- 4-yle -chloro-2,1,3-benzothiadiazole- 4-yle -chloro-2,1, 3-benzothiadiazole- 4-yle -chloro-2,1,3-benzothiadiazole- 4-yle -chloro-2, 1,3-benzothiadiazole- 4-yle -chloro-2,1,3-benzothiadiazole- 4-yle -chloro2,, 3-benzothiadiazole- 4-yle -chloro-2,1,3-benzothiadiazole - 4-yle chloro-2,1,3-benzothiadiazole- 4-yle -chloro-2,1,3-benzothiadiazole 4-yle -chloro-2,1,3-benzothiadiazole- 4-y] N-Me IN-Me N-Et y \N-Bz \N-crotyl. N-CH C-CH *2 2 Me \N-CH 2C-CI2 N-CH2CtI-CMe 2 2 N-CH2CH-CH-Phe N-iPr %N-iBu 4,5-dihydro- 1H-imi- dazole -2-yle 4,5-dihydro-lH-1- méthylimnidazole-2-y. 4,5-dihydro-lH-imi- dazole-2-yle 4,5-dihydro-11-imi- dazol e-2-yle 4,5-dihydro-lH-imi- dazole-2-yle 4,5-dihlydro-1H-imi- dazole-2-yle 4,5-dihydro-lH-imi- dazole-2-yle 4,5-dihydro-lH-imi- dazol-2-yle 4,5-d ihydro- 111H-imi- dazole-2-yle 4,5-dihydro-lH-imi- dazole-2-yle 4,5-dihydro-lH-inimi- dazole-2-yle b 128-131 b 165-185 b 132-135 b 132-134 b 151-154 b 131134 b 139-14t1,5 b 112-114o b 136-140 b 138-141 b 154 n- PQ o o o %O Prèpare. . Ex. selon A B i C Po nt 1 'exempl. de fusion -chloro-7-méthyl-2,1,3benzothia- diazole-4-yle 4-methyl-2,!,3-benzothiadiazole- -yle -chiloro-2,1,3-benzothiadiazole- 4-yle -chîloro-2,1,3benzothiadiazole- 4-yle 4-bromo-21 93-benzethiadlazo! - $-yle 7-ch 1oro-5-e iéthyl-2.1 3-benzo= hi:adiazoie--4yie -me étyhyl-2,1, 3-benzothladiazole- 4-yle -cmthyl-2,1,3-benzoxadiazole- 4-y'ie ,7dimJthyl-2,i,3-benzoxadiazolCH 4-yle -chloro-2,1,3-benzothiadiazole- 4yle -chloro-2,1,3-benzothiadiazole 4-yle j N-a!ly1 N-allyl o N-.nyl Nally2. \N-allyl i c'ally1 )N-allyl \N-(CI2ó) cO-Ph F IlNCIî Cil-0-Phe 4,5-dihydro-ltl- imidazole-2-yle 4,5-dihydro-lH- imidazole-2-yle 4,5-dihydro-l1H-1- m.ethy imidazole- 2-yle 4,5-dihydro-lH- imidazole-2-yle 4,5-dihydro-lH- i ridazole-2-yle 4,5-dihydro-l1I- imidazole-2-yle 4,5-dihydro-1H- imidaczole-2-yle *4, 5-dîhydro-1l- 4,5-dihydro-11H- imidazole-2-yle 4,5-dihydro-lH- inmidazole-2-yle 4,5-dihydro-11H- imidazole-2-yle 4,5-dihydro-lH-|I i.midazole-2-y!e b 153-157 b 122-124 b 108-110 b b b b b h b t'a Lfu -167 143-147o 162-1650 127-130 -127o 161-164 201-203" -178 ar (Y o o NO %O %0 1 et 4 1 et 4 1 et 4 1 et 4 1 et 4 1 et 4 1 et 4 l.et 4 1 et 4 1* et 4* 1 et. 4 I Fx-- r' ar Ex. | seg.A C A Point de I I l'exemple _ fus ion 1 et 4 1. et 4 1 et 4 1 et 4 1. et 4 1 et 4 1.-et 4 1 et 4 liaison N-0- 2+3 2 + 3 2+3 2+3 -chloro-2,1,3-benzothiadiazole- 4-yle -chloro-2,1,3benzothiadiazole- 4-yle -chloro-2,1,3-benzothiadiazole- 4-yle -chloro-2,1, 3-benzothiadiazole- 4-yle -chloro-2,1,3-benzothiadiazole- 4-yle -chloro-2, 1,3-benzothiadiazole- 4-yle -chloro-2,1,3-benzothiadiazole- 4-yle -chloro2,1,3-benzothiadiazole' 4-yle -chloro-2,1,3-benzothiadiazole- 4-yle chloro-2,1,3-benzothiadiazole- 4-yle -chloro-2,1,3-benzothiadiazole- /-CH2CH2-O-O-OH N-CH2CH2-OCH2-O0 %N-CH2CH -Ph e N-CH2CH2- 0Me )N-CH CH2C2-OH N-CH2CH2-N %N-CH CECH 2 Me Me eN-CH2CH -N.) e Me ?N-O-allyl \N-0-Me N-O-CH2 4,5-dihydro-l1H- imidazole-2-yle Me 4,5-dihydro-lH- imidazole-2-yle 4,5-d ihydro- 1H- imidazol e-2-yle 4,5-dihydro- 1H- imidazole-2-yle 4,5-dihydro- 1H- imidazol e-2-yle 4,5-dihydro-lH- imidazole-2-yle 4,5-dihydro- 1H- imidazole-2-yle 4,5-dihydro-lH- imidazole-2-yle 4,5-dihydro- 1H- imidazole-2-yle 4,5-dihydro- 1H- imidazol e.-2-yle 4,5-dihydro-11H- imidazol e-2-yle fu 276-278 hfu 161-163 hfu 217-218 br 262-264 hfu 221-223 fu 185-187 hfu 210-211 fu 255-257 b 136-138 b 127-129c b 118120e III F- N NO %o %o I W À i I A B l I I, t -chloro-2,1,3benzothiadiazole- 4-yle -chloro-2,1,3-benzothiadiazole- 4-yle -chloro-2,1, 3-benzothiadiazole- 4-yle -chloro-2,1,3-benzothiadiazole- 4-yle -chloro-2, 1,3-benzothiadiazole- 4-yle %N-O-CH2CCi N-0-CI2 C-CH 2j 2 Me N-O-CH2CII-CHCH 2 3 )N-O-CH2CII-CH-Phe N-O-Cli2CH 2OH 2 2 C If 4,5-dihydro-lI- imidazole-2-yle 4,5-dihydro-ll- imidazole-2-yle i !4,5-dihydro-lH- imidazole-2-yle 4,5-dihydro-lH- imidazole-2-yle 4,5-dihydro-lH- imidazole-2-yle Point de fusion ch 183 (dec.) hfu 146-147 hfu 155-156 hfu 178-179 hfu 144-146 * La réaction de substitution de la 5-chloro-N-(4,5-dihydro-lH-imidazole2-yl)-2,1,3-benzothia- diazole-4-amine peut également être effectuée avec la 4-chloro-pflú1uorobutyrophanone sous forme protégée, par exemple dans laquelle le groupe cóto est protégé sous forme de reste 1,3-dioxolanne- 2-yl, et le composé résultant peut ensuite 8tre déprotégé au moyen d'une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique. ** La réaction de cyclisation peut aussi être effectuée avec le produit de départ dans lequel le groupe céto du reste p-fluorobutyrophénone est protégé sous forme de reste 1,3-dioxolanne-2-yl et le produit résultant peut ensuite être déprotégé au moyen d'une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique. base libre sel avec l'acide bromhydrique sel avec l'acide chlorhydrique fumarate hydrogénofumarate tartrate iBu Bz Et Me Phe iPr isobutyle - benzyle - éthyle - méthyle - phényle isopropvle Ex.. [1 Pr-paré selon 1 'exemple 2 + 3 2+3 3 2+3 2+3 2 + 3 ce b = br - ch = fu = hfu = ta - tu %0 %0 %0 NO -o Les composés de l'invention et leurs sels d'addi- tion d'acides n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes pro- priétés pharmacodynamiques et peuvent être utilisés par conséquent comme médicaments. Les composés de l'invention induisent en parti- culier une bradycardie, comme il ressort des essais stan- dard. C'est ainsi par exemple que dans l'essai effectué selon la méthodedécrite par A.K. Dixon et coll. dans Arzneim. F. (1977) 27, 1968-1979, on observe une baisse du rythme cardiaque du ventricule droit du cobaye battant spontanément lorsqu'on ajoute les composés de l'invention à une concentration du bain d'environ ljiuM à environ 100,^. Chez le rat décérébré, selon la méthode de H. Kleinlogel et coll. décrite dans Europ. J. Pharmacol. (1975) 33, 159-163, les composés de l'invention exercent une activité bradycardiaque lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse à une dose d'environ 0,3 à environ mg/kg. Les composés sont dénués d'activité a-mimétique périphérique comme il ressort de l'observation de l'acti- vité bradycardiaque qui ne s'accompagne d'aucune vaso- constriction ou augmentation de la pression sanguine significatives. Grâce à-cette propriété, les composés del'inven- tion peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents bradycardisants,par exemple pour la prophylaxie et le trai- tement de troubles cardiaques tels que l'angine de poi- trine ou les troubles du rythme cardiaque tels que la tachycardie sinusale. Les composés préférés pour cette indication sont les composés des exemples 1, 3, 10, 15, 19, 23, 28, 30 et 41, en particulier des exemples 1, 3 et 10, tout parti- culièrement de l'exemple 1. En outre, certains des composés, en particulier les composés de formule la dans laquelle Y signifie l'oxy- gène, exercent un deqré prononcé d'activité stabilisatrice de la membrane grâce à laquelle ces composes sont parti- culièrement utiles pour le traitement des troubles du rythme cardiaque qui ne sont pas nécessairement liés à une tachycardie sinusale. Les composés seront prescrits à une dose quoti- dienne d'environ 5 mg à environ 100 rag,avantageusement administrée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre en- viron 1,25mg et environ 50 mg de substance active, ou sous forme retard. Les composés de l'invention xercen également une activité anti-trmTtorX comrae! ressort des essais standard. C'est ainsi qu'i.ls inhibent cez la souris les effets des substances provoquant des lrtbesegorsqu'ils sont administrés par voie orale a une dose d'environ 10 à environ 100 mg/kg dans l'essai suivant: La veille de l'essai- les souris (50% de souris mâles, 50% de souris femelles>sont przvées de nourriture. On utilise des groupes de 10 aniimaux pour l'essai, l'un des groupes servant de groupe témoin. On administre la substance à essayer aux animaux de chaque groupe, à des doses croissantes de groupe en groupe, et une solution saline physiologique aux animaux témoins. 30 minutes après Administration de la substance à essayer, on administre par voie orale à toutes les souris 100 mg/kg d'un composé provoquant des tremblements (2,t -dichlorophényl-acétimidoyl uréide). 5, 10 15 et 20 minutes après administration du composé provoquant les trembilements, on évalue l'inten- sité des tremblements chez les souris selon l'échelle suivante: 2 = fort tremblement; 1 = faible tremblement; O = pas de tremblement. On procède ensuite à l'évaluation: on déter- mine le comportement de chaque souris pour les 3 premières mesures (5, 10 et 15 minutes après administration) et on ordonne les valeurs moyennes par groupe de la manière suivante: groupe présentant un fort tremblement = moyenne 1,5.-2,0 groupe présentant un faible tremblement = moyenne 0,5 1,5 groupe présentant un tremblement = moyenne O -0,5 Grâce à cette propriété, les composés de l'inven- tion peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents anti-trémor. Les composés de l'invention exerçent également une action anti-rigidité, comme il ressort des essais standard. Cette propriété a été mise en évidence par la supression de la rigidité provoquée chez le rat, après administration des composés à une dose d'environ 0,001 à environ 10 mg/kg dans l'essai suivant: L'administration par voie intrapéritonéale de 7,5 mg/kg de thalamonal à des rats, provoque chez les animaux une rigidité que l'on peut enregistrer à l'aide d'un êlectromyographe. On détermine ensuite la dose de substance active nécessaire pour inhiber la rigidité chez l'animal. Grâce à cette propriété, les composés de l'in- vention peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents anti-rigidité. Les composés de l'invention exercent également une activité myotonolytique, comme il ressort des essais standard. C'est ainsi que dans l'essai effectué selon la méthode décrite par Teschendof et coll. dans Arch. Exp. Pharmacol. (1970) 266, 467-468, on observe une nette action de relaxation musculaire chez des lapins auxquels on a administré, par voie intraveineuse, de 0,001 à 0,1 mg/kg de composé de l'invention. Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent être _utilisés en thérapeutique comme myo-tonolytiques, par exemple pour le traitement de condi- tions spastiques de diverses étiologies (neurologique,in- flammatoire, ou provenant de rhumatismes) et comme rela- xants musculaires. Les composés de l'invention exercent également une action tranquillisante et sédative, mise en évidence dans des essais standard. C'est ainsi que les composés inhibent la motilité chez la souris. Dans l'un des essais, on administre à deux groupes de souris, chacun comprenant 4 souris (un groupe servant de groupe témoin), de 0,01 mg/kg à 1,0 mg/kg de composé à essayer par voie orale. On place les animaux dans une cage éclairée par une lumière rouge (Electronic Motility Testing disponible chez Motron-Pro- ducter, Stockholm, Suede). Pendant une période de 60 minutes, on enregistre électroniquement toutes les 15 minutes le nombre de fois au cours desquelles les souris interrompent le faisceau lumineux. En outre, les nouveaux composés réduisent le comportement défensif ambivalent (une forme de comportement conflictuel) et augmentent le contact social dans les essais standard d'introduction des animaux. Dans l'un des essais, on administre par voie orale à une souris mâle de 0,1 mg à lmg/kg du composé à essayer et on la place pendant 6 minutes dans la cage d'une souris mâle aggressive, isolée. On analyse statis- tiquement le comportement de la souris introduite, selon la méthode de A.K. Dixon et coll. décrite dans Anim. Behav. (1971)19, 138-140, en se basant sur les catégories compor- tementales décrites par A.K. Dixon dans "Rodent Social Behaviour in Relation to Biomiedical Research" in "Das Tier im Experiment", Ed. W. Weihe, Hans Huber Verlag, Berne 1978, par exemple activité non-sociale, investigation sociale et acceptation, aggression, ambivalence défensive, fuite ou retraite et recherche de nourriture. De plus, apres administration des composés par voie orale chez des rats, on observe une augmentation de la somnolence dans le cycle éveil/sommeil dans l'essai effectué selon la méthode décrite par H. Kleinlogel et coll. dans European J. Pharmacol. (1975)33, 159-163. Grâce à cette propriété, les composés de l'inven- tion peuvent être utilisés en thérapeutique comme tran- quillisants et comme sédatifs. Les composés de l'invention exercent également une action antidépressive mise en évidence dans les essais standard. C'est ainsi qu'on observe une inhibition de la catalepsie et de la ptôse provoquées par la tétrabénazine chez les rats après administraion des composés par voie intrapéritonéale à une dose de 5 à 20 mg/kg, dans l'essai effectué selon la méthode décrite par Stille dans Arzneimittel-Forsch. (1964)14, 534. Après administra- tion des composés de l'invention à une dose de 1 à 30 mg/kg à des souris par voie intrapéritonéale, on observe une réduction de l'immobilité induite par imrersion dans l'eau, selon la méthode décrite par R.D. Porsolt et coll. dans Arch. Int. Pharmacodyn. (1977)229, 327-336. Grâce à cette propriété, les composés de l'inven- tion peuvent être utilisés comme antidépresseurs, par exemple pour le traitement de dépressions somatogènes, endogènes et psychogènes. Comme agents anti-trémor, agents anti-rigidité, myo- tonolytiques, relaxants musculaires, tranquillisants, sédatifs et antidépresseurs, les composés de l'invention peuvent être administrés à une dose quotidienne comprise entre environ 0,2 mg et environ 200 mg, avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant environ 0,05 mg à environ 100 mg de substance active, ou sous forme retard. Les composés de l'invention sous forme libre ou sous forme de sels acceptables du point de vue pharmaceu- tique peuvent être administrés seuls ou sous une forme pharmaceutique appropriée. L'invention comprend également une composition pharmaceutique contenant un composé de l'invention sous forme libre ou sous forme de sel, de préférence sous forme d'un sel d'addition d'acides, en association avec un excipient ou un diluant pharmaceutique. De telles composi- tions, par exemple des solutions ou des comprimés, peu- vent être préparées selon les méthodes connues. 2 499991 REVEND I CAT IONS 1.- Nouveaux dérivés du 2,1,3-benzothiadiazole et du 21,.3-benzoxadiazole, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I A B (I) I C dans laquelle A signifie un reste 2,1,3-benzothiadiazole ou 2,1,3-benzo- xadiazole éventuellement substitués, B signifie un groupe amino trisubstitué, et C signifie un reste 4,5-dihydro-lH-imidâzole-2-yle éventuel- lement substitué en position 1 ou un reste 3,4,5,6- tétrahydropyrimidine-2-yleéventuellement substitué en position 3. 2.- Nouveaux dérivés du 2,1,3-benzothiadiazole et du 2,1,3-benzoxadiazole, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ia R R2 jN2 (Ia) X R2 N \ 3 N\ N-R (CH2) dans laquelle n signifie 2 ou 3, X signifie l'oxygène ou le soufre, Y signifie une liaison ou un atome d'oxygène, R1, R2 et R signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un halogène ayant un nombre atomique e de 9 à 53, un groupe cyano, hydroxy, alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 ou alkylthio en Cl-C4, R4 signifie i) un groupe alkyle en C1-C6 éventuellement mono- substitué par un groupe hydroxy ou par un halogène ayant un nombre atomique de 9. à 53, le substituant hydroxy ou halogène étant séparé de Y par au moins 2 atomes de carbone; un groupe alcényle en C3-C6 éventuellement monosubstitué par un halogène ayant un nombre atomique de 9 à 53, la double liaison et le substituant halo- gène étant séparés de Y par au moins 2 atomes de carbone; un groupe alcynyle en C3-C6 dans lequel la triple liaison est séparée de Y par au moins 2 atomes de carbone; un groupe cycloalkyle en C3-C7;un groupe cycloalkylalkyle dont le reste cycloalkyle est en C3-C7 et le reste alkyle en Cl-C4; ii) un groupe 2,2,5,5-tétraalkylpyrrolidine-l1-ylalkyle ou 2,2,6,6-tétraalkylpipéridine-l-ylalkyle dont les restes alkyle situés sur le noyau pyrrolidine ou pipéridine sont, indépendamment les uns des autres, en C1-C4 et les restesalkyle liés à Y sont en C2-C5, l'atome d'azote du noyau pyrrolidine ou pipéridine étant séparé de Y par au moins deux atomes de carbone; un groupe furannylalkyle, thié- nylalkyle ou pyridylalkyle dont les restesalkyle sont en C1-C4; un groupe morpholinoalkyle dont le reste alkyle est en C2-C5 et dans lequel l'atome d'azote du noyau morpholine est séparé de Y par au moins 2 atomes de carbone; iii) un groupe phénylalkyle en C7-Cll, phénoxyalkyle en C8-C12 dans lequel l'atome d'oxygène est séparé de Y par au moins deux atomes de carbone, phényl- carbonylalkyle en C8-C12, phénylalcoxyalkyle dont le reste alcoxy est en C1-C et le reste alkyle lereteacoy s e C-4 e erseakl * en C2-C5 et dans lequel l'atome d'oxygène est séparé de Y par au moins 2 atomes de carbone, phénylalcényle en C9-C13 dans lequel la double liaison est séparée de Y par au moins 2 atomes de carbone, phénylalcynyle en C 9-C13 dans lequel la triple liaison est séparée de Y par au moins 2 atomes de carbone, les noyaux phényliquesdes 6 groupes mentionnés ci-dessus étant éventuellement monosubstitués ou di-substitués de façon identique ou différente par des groupes alkyle ou alcoxy en C1-C4 ou par des atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 53 ou, lorsque Y représente une liaison, alternativement ou en supplément, également par un groupe hydroxy; ou iv) lorsque Y signifie l'oxygène, également l'hydrogène, et R5 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C4. 3.- Un composé selon la revendication 2, caracté- risé en ce que X signifie le soufre. 4.- Un composé selon la revendication 2, caracté- risé en ce que Y signifie une liaison. 5.- Un composé selon la revendication 2, caracté- risé en ce que R1 et R2 signifient l'hydrogène. 6.- Un composé selon la revendication 2, caracté- risé en ce que R3 signifie un halogène. 7.- Un composé selon la revendication 2,caractérisé en ce qu'il répond à la formule Ipa -.N R3 R3 (Ipa) dans laquelle R1 et R2 ont les significations données à la revendication 2, RP a la signification donnée pour R3 à la revendication 2,et RP signifie i) un groupe alkyle en C 1-C6, un groupe alcényle en C3-C6 o la double liaison est séparée de l'atome d'azote par au moins deux atomes de carbone; un groupe 2-chloro-propène-2yle; alcynyle en C3-C6 o la triple liaison est séparée de l'atome d'azote par au moins 2 atomes de carbone; cyclo- alkyle en C3-C7; cycloalkylalkyle dont le reste cycloalkyle es. en C3-C6 et le reste aikyle en C1-C4, le nombre total des atomes de carbone ne devant pas excéder 7; ii) un groupe thienylmothyleufuranne-22-yméthyle ou pyridylméthyle; ou iii) un groupe benzyle ou cinnamyle. 8.- Un composé selon la revendication 2, caracté- risé en ce qu'il répond à la formule Ipb -2 données à la revendication 7. 9.- Un composé selon la revendication 1, caracté- risé en ce que A signifie un groupe 5-chloro-2,193-benzo- thiadiazole-4-yle,C signifie un groupe 4,5 -dihydro-lH- imidazole-2-yle et B signifie >N-Me >1N-Et >N-Bz )-N-crotyl ,N-CH 2C=CH Me \N-CH2C=CH N121 2 Cl \N-CH2CH=CMe2 N-CH 2CH=CH-Phe N-iPr >N-iBu N-CH2K >N- (CH2 3co F >N-CH2CH2-0-Phe >NCH2CH2_O_OH - N-CH2CH2-OCH2 - N-CH2CH2-Phe -N-CH2CH2- 2 2 (Oe- -N-CH2CH2- r- AN-CH2CH2-N O N-CH C-CH 2 Me Me N-CH 2CH 2-N Mee N-O-allyl1 >N-O-Me N-O-CH2 N-O-CH2CgCH N-O-CH C=CH 2j 2 Me >N-O-CH2CH=CHCH3 >N-O-CH2CH=CH-Phe ou N-O-CH2CH20H. ou >N-0CH 2CH2OH. 10.- Un composé selon la revendication 1, caracté- risé en ce que B signifie un reste >N-allyle, C un groupe 4,5-dihydro-lH-imidazole-2-yleet A un groupe 5-chloro-7- méthyl-2,1,3-benzothiadiazole-4-yle,4-méthyl-2,1,3-benzo- thiadiazole-5-yle,4-bromo-2,1,3-benzothiadiazole-5-yle, 7-chloro-5-méthyl-2,1,3-benzothiadiazole-4-yle,5-méthyl- 2,1,3-benzothiadiazole-4-yle,5-méthyl-2,1,3-benzoxadiazole- 4-yle ou 5,7-diméthyl-2,1,3-benzoxadiazole-4-yle. 11.- Un composé selon la revendication 1, caracté- risé en ce que A signifie un groupe 5-chloro-2,1,3-benzo- thiadiazole-4-yle, B un reste)N-CH3 et C un groupe 4,5- dihydro- 1H- 1-méthylimidazole-2-yle. 12.- Un composé selon la revendication 1, caracté- risé en ce que A signifie un groupe 5-chloro-2,1,3-benzo- thiadiazole-4-yle,B un resteN-allyl et C un groupe 4,5- dihydro- 1H- 1-méthylimidazole-2-yle. 13.- La 5-chloro-N-(4,5-dihydro-lH-imidazole-2-yl)- N-(2-phénoxyéthoxy)-2,1,3-benzothiadiazole-4-amine. 14.- La N-allyl -5-chloro-N-(4,5-dihydro-1H- imidazole-2-yl) -2,1,3-benzothiadiazole-4-amine. 15.- La 5-chloro-N-hydroxy-N-(4,5-dihydro-1H- imidazole-2-yl)-2,1,3-benzothiadiazole-4-amine. 16.- Un composé selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 15, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme libre ou sous forme d'un sel, 17.- Un procédé de préparation des composés de formule I spécifiésà la revendication 1, caractérisé en ce que a) on substitue de façon appropriée un composé de formule IIl A B' (II) dans laquelle C A et C ont les significations données à la revendication 1 et B' signifie un groupe amino secondaire, ou b) on fait réagir un composé correspondant de formule III A I B I th1 (III) dans laquelle A et B ont les significations données à la revendication 1 et Q représente un groupe susceptible d'être cyclisé avec une diamine, avec une éthylènediamine ou propylènediamine correspon- dantes éventuellement substituées en position 1. 18.- Un procédé de préparation des composés de formule Ia spécifiés à la revendication 2, caractérisé en que a) on substitue de façon appropriée l'atome d'azote forman pont, dans un composé correspondant de formule IIa N X N / t (IIa) R3 - 3 NH N1 I N-R 1 -2)n 5 (Cil 2) dans laquelle n, tions - données b) pour préparer un X, R1, R2, R3 et R5 ont les significa- à la revendication 2, ou composé de formule Iaa, RI R, N x (Iaa) N. - " N-R5 (CH2)n dans laquelle n, X et R1 à R5 ont les significations données à la revendications 2, on fait réagir un composé correspondant de formule IIIa R1 R 2 X -(IIIa) R3/- -R4 dans laquelle X et R1 à R4 ont les significations données à la revendication 2, et Q a la signifi- cation donnée à la revendication 17, avec un composé - correspondant de formule IV H N- (V H2N- (CH2)n INHR (IV) dans laquelle n et P5 ont les significations données à la revendication 2. 19.- L'application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments, des dérivés du 2,1,3- benzothiadiazole et du 2,13-benzoxadiazole spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 15, sous forme libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 20.- Un mndicaiment, caractérisé en ce qu'il con-. tient, à titre de principe actif, un dérivé du 2,1,3-benzo- thiadiazole ou 2,1,3-benzoxadiazole spécifié à l'une quelconque des revendications i à 15, sous forme libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de pharmaceutique. 21.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un dérivé du 2,!3-3benzothiadiazole ou 2,1,3-benzoxadiazole spécifié ô l!éune quelconque des revendications 1 à 15, sous forme libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique, en associa- tion avec des diluants ou excipients acceptables du point de vue pharmaceutique.