Brevet FR2498602A1 — publié le 19820730

La présente invention concerne de nouveaux dérivés thérapeutiquement utiles de la xanthine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. On sait que certains dérivés de la xanthine, par exemple la théophylline (ou 1,3-diméthylxanthine) présentent des propriétés thérapeutiques intéressantes Les inventeurs ont découvert, après de nombreuses recherches et espériences, que des dérivés de la xanthine présentant des substituants alkyl sur les atomes d'azote et de carbone respectivement en positions 1 et 8, en même temps qu'un substituant cyclchexylméthyl, furylméthyl, tétrabydrofurylméthyl ou thiénylméthyl sur l'a tonte d'azote en position 3 présentent des propriNtes pharmacologiques exceptionnelles utiles pour le traitement des maladies respiratoires et cardiovasculaires. Les dérivés de xanthine selon l'invention présen- tent la formule générale suivante dans laquelle R1 et R3 sont, chacun, un groupe alkyl contenant de 1 à 6 (de préférence 4 au maximum) atomes de carbone et R2 est un groupe cyclohexényl, furyl, tétra- hydrofuryl ou thiényl, ainsi que leurs sels phar-acolo- giquement acceptables foras avec une base organique contenant de l'azote ou un métal alcalin. Certains dérivés préférés de formule I sont ceux dans lesquels R est un groupe cyclohex-3-ényl, 2-furyl, 2 - tétrahydrofuryl ou 2-thiényl et R1 et R3 ont les définitions données ci-avant et, plus particulièrement, ceux dans lesquels R est un groupe méthyl. On peut ainsi citer, comme composés particulièrement intéressants les 1,8-diméthyl-3-(cyclobex-3-énylméthyl)xanthine, 1,8-diméthyl-3-(2-furylméthyl)-xanthine, 1méthyl-3-(cyclohex-3-énylméthyl)-8-isopropylxanthine, 1-méthyl-3-(2-tétrahydrofurylméthyl)-8-sec-butylxanthine, 1,8~diméthyl-3(2-tétrahydrofurylméthyl)-santhine, 1 méthyl-3-(2-furylméthyl)-8-éthylxanthine et 1,8-diméthyl 3-(2-thiénylméthyl)-xanthine, et plus spécialement les deux premiers composés. Les dérivés de formule I selon l'invention sont préparés par cyclisation d'un composé uracyle de formule générale (dans laquelle R1, R2 et R3 ont les définitions données ci-avant) par des méthodes connues en soi, par exemple par chauffage avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium ou de potassium, de préférence a la température d'ébullition du mélange réactionnel. Après acidification du mélange réactionnel le dérivé de xanthine de formule I est isolé de façon connue en soi. Le terme "méthode connue en soilt utilisé dans la présente demande correspond aux méthodes utilisées ou décrites dans la littérature. Les composés 5-acylamido-uracile de départ de formule II sont obtenus par réaction d'un 5,6-diaminouracile correspondant de formule générale (dans laquelle R et R2 ont les définitions données ciavant) avec un acide carboxylique de formule générale R - COOH (IV) (dans laquelle R3 a la définition donnée ci-avant) à une température entre 1000 et 180 C. il faut utiliser un exc8s d'acide et de préférence au moins deux moles d'acide carboxylique par mole de 5,6-diamino-uracile. Les 5,6-diaminouraciles de formule III peuvent atre préparée A partir du 6-aminouracile correspondant de formule générale (dans laquelle R et R2 ont les définitions mentionnées ci-avant), par réaction avec un mélange de nitrite de sodium et d'acide acétique entre 10 C et 800C pour obtenir le dérivé 5-nitroso correspondant, puis par ré- duction du dérivé 5-nitroso en dérivé diamino par le dithionite de sodium en solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium entre 4o0c et 90 C Les 6-aminouraciles de formule générale V peuvent être préparés à partir d'urée substituée en NeN' par des méthodes connues en soi (V. Papesch et E.F.Schroeder, J. Org. chem. 16, 1879-90, 1951). Selon un autre mode de réalisation , les dérivés de xanthine de formule I sont également préparés à partir du 5,6-diaminouracile de formule III par chauffage en présence d'un excès de l'anhydride d'acide carboxylique de formule IV, de préférence â la température d'ébullition de cet anhydride. Dans ce cas, le dérivé 5-acyla- mido de formule Il n'est pas isolé, le dérivé de xanthine de formule I est directement obtenu. Les dérivés de xanthine de formule I obtenus par les procédés ci-avant peuvent être purifiés â l'aide de méthodes connues en soi, par exemple par recristallisation à partir d'un solvant organique tel que le méthanol, méthanol, l'isopropanol, le tétrahydrofuranne, le dio xanne ou l'acétate d'éthyl. Les composés de formule I présentent des propriété pharmacologiques utiles dans le traitement des affections respiratoires et cardiovasculaires telles que l'asthme bronchique, les affections respiratoires obstructives réversibles et les affections vasculaires obstructives périphériques et cardiaques. Ils agissent en relâchant le muscle lisse bronchique tant in-vitro qu'in-vivo et inhibent la bronchoconstriction induite par l'histamine, l'acétylcholine et autres stimulants du muscle lisse, Cette activité bronchodilatatrice directe est de plus accompagnée d'une activité inhibitrice vis-à-vig de la libération de l'histamine et autres autacoides en réponse aux attaques anaphylactiques appropriées. Ils relâchent également le muscle lisse des vaisseaux sanguins, coronaires et périphériques provoquant une vasodilatation, nn accroissement du flux sanguin et une chute de pression sanguine non accompagnés de ta chycardie. Les effets stimulants sur le système nerveux central sont minimes ainsi que les autres actions telles que l'induction de diurèse Des expériences ont été effectuées avec des dérivés de xanthine selon la présente invention afin de comparer leurs propriétés pharmacologiques avec celles de la théophylline et de la 1-méthyl-3-furfuryl-xanthine (appelé ci-après composé A) préparé par K.R.H. Voodridge et R. Slack - J. Chem. Soc. 1962 - 1863-1868) ces deux composés étant comparables aux dérivés de xanthine de formule I mais sans substituant sur l'atome de carbone en 8. Les composés de formule I examinés étaient La 1,8-diméthyl-3-(2-furylméthyl)-xanthine (R et R3 = CH3 et R2 = 2-furyl, composés 2 dans les ta bleaux ci-après); La 1-méthyl-3-(2-furylméthyl)-8-éthylxanthine (R = CH3, R3 = C2H5 et R2 = 2-furyl, composé 3) La 1,8-diméthyl-3-(cyclohex-3-énylméthyl)-xanthine (R1 et R3 = CH3 et R2 = cyclohex-3-ényl, composé 4) La 1-méthyl-3-(cyclohex-3-énylméthyl)-8-isopropyl xanthine (R = CH3, R = isoC3H7 et R = cyclohex-3 ényl, composé 5); ; La 1 ,8-diméthyl-3- (2-tétrahydrofurylméthyl) -xanthine (R1 et R3 = CH3 et R2 = 2- tétradrofuryl, composé 6) La 1-méthyl-3-(2-tétrahydrofurylméthyl)-8-sec-butyl xanthine (R = CH3, R3 = -CH(CH3)CH2CH3 et R2 = té trahydrofuryl, composé 7), et La 1,8-diméthyl-3-(2-thiénylméthyl)xanthine(R et R3 = CH3 et R2 = 2-thiényl, composé 8). Les résultats obtenus sont rassemblés dans le Tableau suivant TABLEAU I Antagonisme Activité Toxicité Composé contre la bron- vasgdila- (3) cho-constric- tatrice tion induite (2) par l'hista- aine (1) Théophylline 5 + # 500 1 4 ++ # 1000 2 10 +++ > 100 3 9 +++ > 100C500 4 6 +++ > 500 5 6 +++ > 500 6 6 +++ > 500 7 6 +++ > soo 8 6 +++ > 100 (t) Nombre de cobayes (groupes de 10) pour 100 mg-kg- par voie orale de composé protégés contre les effets broncho-constricteurs d'inhalation forcée dhista- mine nébulisée. (2) Pourcentage de réduction de la résistance périphérique chez le chat anesthésié à la chloralose ; + = 26-40, ++ = 41-55, +++ = 56-70 : induite par 3 mg kg 1 voie intra-veineuse. (3) Valeurs LD50 approximatives chez la souris (mg kg -1 voie orale). Le tableau 2 permet de comparer les propriétés broncho-dilatatrices et antianaphylactiques des composés précédemment mentionnés de formule I avec celles de la théophylline et du composé I. TABLEAU 2 Modèle Espècs Théophylline Compoaés expérimental 1 2 3 4 5 6 7 8 (1)Konzett Cobaye 6-5 5 2 4 0,7 2 5,5 2 1,7 et Rossier (2) Chaine Cobaye 10 7 2 4 1 6 7 2 3 trachéique isolée (iu-vitro) (3) Anophyla- Rat ++ ++ +++ +++ ++ ++ +++ +++ ++ xie cuta née pas sive (4) Réaction Cobaye 5x10-4 3x10-4 1x10-4 3x10-4 3x10-5 3x10-4 3x10-5 3x10-4 3x10-5 Schuitz-Dale dans l'iléum isolé (1) ED50 approximatif (mg kg- in-vitro) contre la bronchoconstriction induite par l'histamine intraveineuse (minimum 3 expériences) (2) ED50 approximatif ( g ml- d'un bain de fluide organique) pour relâchement du muscle lisse trachélque (minimum 3 expériences) (3) Actrvité à 100 mg kg0 par voie orale contre la réaction PCA induite par du sérum prélavé sur des rats sensibilisés à l'ovalbumine (groupe de 12) (4) Concentration molaire pour l'inhibition à la fois de la contraction induite et de l'his tamine relâchée de l'iléum isolée de cobayes sensibilisées (evalbumine) en réponse à une attaque d'antigène (minimum 3 expériences). Les modèles expérimentaux auxquels on se réfère dans le tableau 2 sont décrits dans les publications sui- vantes (1) Konzett, H. et Rossler, R. Arch. Exp. Path. Pharmakol. t95, 71-74 (1940) (2) Castillon, J.C. et De Beer, E.J. J. Pharmac. Exp. Ther. 90, 104-109 (1947) (3) Ovary, Z, Fed. Proc. 24, 94 (1965) (4 > Dale, M.M. et Zilletti, L. Br. J. Pharmac. 39, 542-555 (1970) Les résultats de ces expériences font apparaître que les dérivés de xanthine de formule générale I avec un substituant alkyl en 8 sont plus actifs vis-a-vis de l'appareil respiratoire que les composés de xanthine similaires avec un atome dthydrogne en position 8. C'est ainsi que, par exemple, les composés 2 a' 8 (selon ltin- vention) sont plus actifs contre la brouchoconstriction induite par l'histamine que le composé 1 et la théophylline. Les composés selon l'invention sont également efficaces dans d'autres essais de bronchodilatateurs ainsi que dans des modèles pharmacologiques pour l'activité antianaphylactique et, là aussi, ils sont nettement plus actifs que la théophylline comme il ressort du tableau 2. Les composés de formule générale 1 sont également plus actifs que la théophylline comme vasodilatateurs (cf tableau I). Cette activité vasculaire n'est pas accompagnée d'un effet chronotrop-que positif correspondant sur le coeur, ce qui rend les nouveaux composés particu lièrement utiles pour le traitement des affections cardiovasculaires obstructives.Un avantage supplémentaire est que les composés de formule générale I ont des durées de demi-vies très longues (par exemple les composés 2 et 4 ont des durées de demi-vies en moyenne de 52,8 à 13,2 heures respectivement alors que la durée de demi-vie de la thé on phylline n'est que de trois heures En général, les dérivés de xanthine de formule I seront utiles pour le traitement des affections respiratoires obstructives et de l'asthme ainsi que dans les cas d'insuffisances vasculaires cérébrale ou cardiaque. Les dérivés de xanthine de formule I peuvent aussi former des sels pharmacologiquement acceptables avec les bases de métaux alcalins ou les bases organiques contenant de l'azote, ces sels étant formés par réaction des composés de formule I avec un hydroxyde de métal alcalin ou une base organique contenant de l'azote en utilisant, par exemple comme solvant de l'eau, du méthanol ou de l'éthanol, à une température entre 40 et 1000C. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant1 comme ingrédient actif au moins un composé de formule I, ou l'un de ses sels pharmacologiquement acceptable, associés à un support ou un diluent pharmaceutiquement acceptable. Les compositions sont conditionnées de préférence pour administration par voie orale, rectale ou parentérale. Les supports ou diluants pharmaceutiquement acceptables qui sont mélangés aux composés actifs ou a leurs sels pour former les compositions selon l'invention sont bien connus en soi et les excipients utilisés dépendent, entre autres, de la méthode prévue pour l'administration des compositions. Ces compositions sont plus particulièrement adaptées pour l'administration par voie orale. Dans ce cas, elles peuvent prendre la forme de tablettes, capsules, pastilles, granulés effervescents ou de préparations liquides telles que des élixirs, des sirops ou des suspensions, contenant tous un ou plusieurs composés selon l'invention ; ces préparations peuvent être faites par les méthodes bien connues de la technique antérieure. Les diluants qui peuvent être utilisés dans la préparation des compositions selon l'invention comprennent les diluants solides ou liquides compatibles avec l'ingrédient actif, en même temps qu'avec les produits colorants ou aromatisants éventuels. Les tablettes ou capsules peuvent avantageusement contenir entre 5 et 150 mg et de préfé rence entre 10 et 50 mg d'ingrédient actif ou de la quantité équivalente de son sel pharmaceutiquement acceptable. Les composés selon l'invention peuvent également être incorporés dans des pastilles revêtues des polymères naturels ou synthétiques appropriés connus pour obtenir des caractéristiques de libération différée, ou bien incorporées à ces polymères sous forme de tablettes pour obtenir les mêmes caractéristiques Les compositions liquides adaptées à l'usage oral peuvent être sous forme de solutions ou de suspensions. Les solutions peuvent être des solutions aqueuses ou hydro-alcooliques d'un composé soluble ou de son sel, associées, par exemple, avec du sucrose ou du sorbitol pour former un sirop. Les suspens ions peuvent comprendre les formes insolubles ou micro-encapsulées d'un composant actif selon l'invention, associées à de l'eau ou à tont autre solvant acceptable en meme temps qu'un agent de suspens ion ou un aromatisant. Les compositions pour injections parentérales peuvent être préparées a partir de composés ou de sels solubles qui peuvent ou non être séchés par congélation, et qui peuvent etre dissous dans de l'eau ou tout fluide approprié à l'injection parentérale. En thérapie humaine, les doses des dérivés de xanthine selon l'invention dépendent de l'effet désiré et de la durée du traitement ; les doses pour adultes vont en général, de 15 mg à 150 mg/jour. Le médecin décidera de la posologie en tenant compte de l'age et du poids du patient à traiter. Les exemples suivants illustrent la préparation des dérivés de xanthine selon l'invention. Exemple 1 On ajoute lentement à une suspension de 1-méthyl-3 (2-furylméthyl)-6-aminouracile (260 g, 1,175 mole ) et de nitrite de sodium (90 g, 1,3 mole ) dans de l'eau (1870 ml) de l'acide acétique (141,5 ml) â une température de 200C. Le mélange est agité pendant 24 heures à cette température, puis on rassemble le 1-méthyl-3-(2-furylméthyl)-5-ni- troso-6-aminouracile insoluble obtenu par filtration, on lave à l'eau puis à l'éther éthylique et l'on sèche (292,5 g ; rendement 99,3 %) Le point de fusion de ce composé est de 223-2250C. Un mélange de ce i-méthyl-3-(2-furylméthyl)-5-nitroso-6-aminonracile (292,5 g, 1,169 moles) et d'une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium concentré (4680 ml) est chauffé à 600c puis on ajoute peu à peu du dithionite de sodium (780 g, 3,71 moles). La couleur du mélange passe du violet an jaune pâle. Après refroidissement, on rassemble par filtration le produit solide qui précipite, on lave à l'eau (4 litres), on recristallise à partir du méthanol et l'on sèche pour obtenir le 1-méthyl-3-(2- furylméthyl) 5,6-diaminouracile (208 g, rendement 75,3 %) pt. f. 168-170C. On fait bouillir sons reflux pendant 2 henres un mé- lange de ce 1-méthyl-3-(2-furylméthyl)-5,6-diaminouracile (11,8 g, 0,05 mole) et d'acide propionique (18,5 ml, 0,25 mole). On ajoute, après refroidissement, un mélange d'éther éthylique et d'isopropanol et le 1-méthyl-3-(2-furyl- méthyl)-5-propionamido-6-aminouracile cristallise (13 g, rendement 89 %). Scu point de fusion, après recristallisation à partir du méthanol est de 238-2400C. On traite ce composé (10 g, 0,0342 mole) avec une solution aqueuse 2 N d'hydroxyde de sodium (50 ml) et on fait bouillir le mélange sous reflux pendant une demiheure. Après refroidissement de la solution obtenue, on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à obteition d'un pH acide puis on extrait le mélange au chloroforme. La solution organique est lavée à l'eau, décolorée, sé- chée (Na2S04) puis le solvant évaporé sous vide à siccité. Le résidu solide est traité à l'éther éthylique puis rassemblé par filtration. On obtient la 1-méthyl-3-(2-furyl- méthyl)-8-éthylxanthine (7,2 g ; rendement 76,7 %) pt. de fusion 233-2350C (après recristallisation à partir d'éthanol. On prépare de manière similaire, en utilisant les produits de départ convenables, les produits suivants - la 1,8-diméthyl-3-(2-furylméthyl)-xanthine, pt. f. 280-282 C ; - la 1-méthyl-3-(2-furylméthyl)-8-sec-butylxanthine, pt. f. 128-129 C, et - la 1-méthtyl-3-(2-furylméthyl)-8-propylxanthine, pt. f. 216-2180C. Exemple 2 On fait bouillir sous reflux pendant 5 heures une solution de 1-méthyl-3-(2-furylméthyl)-5,6-diaminouracile (17,7 g, 0,075 mole) dans d l'anhydride acétique (i50 ml). Après refroidiesement, un produit solide cristallisé est rassemblé par filtration et recristallisé a' partir d'étha- nol pour donner la 1,8-diméthyl-3-(2-furyl-méthyl)xanthine (14,2 g, rendement 72, %). Pt. f 280-2820C. Exemple 3 On fait bouillir sous reflux pendant 2 heures un mélange de 1-(cyclohex-3-énylméthyl)-3-méthyl-5,6-diaminouracile (10 g, 0,04 mole) et d'acide acétique glacial (30 mI). On élimine le solvant par distillation sous vide et l'on rassemble le résidu solide avec de l'éther éthy lique. On filtre pour obtenir le 1(cyclohex-3-énylméthyl)- 3-méthyl-5-acétamido-6-aminouracile (11 g, rendement 94 %). Pt. f. 233-2350C. On traite ce composé (11 g, 0,038 mole) avec une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium (35 ml) et l'on fait bouillir le mélange sous reflux pendant une demi-heure. Après refroidissement de la solution obtenue, on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'a obtention d'un pH de 5 et l'on extrait le mélange au chloroforme. La solution organique est lavée à l'eau, décolorée, séchée (Na2SO4) et le solvant évaporé sous vide à siccité. Le résidu solide est traité à l'éther éthylique et rassemblé par filtration. On obtient la 1,8-diméthyl-3-(cyclohex 3-énylméthyl)-xanthine (8,5 g, rendement 82 %)) Pt. f. 253-2550C (après recristallisation à partir d'isopropanol). On prépare de la même manière, en partant des 5,6 diaminouraciles et acides carboxyliques convenable les composés suivants La 1,8-diméthyl-3-(2-thiénylméthyl)xanthine, pt. f. 297-299 C La i-méthyl-3-( 2-tétrahydrofurylméthyl )-8-sec-butyl- xanthine, pt. f. 112-114 C La 1-méthyl-3-(2-tétrahydrofurylméthyl)-8-éthylxan thine, pt. f. 191-193 C La 1-méthyl-3-(2-tétrahydrofurylméthyl)-8-propyl xanthine, pt. f. 184-186eC La 1-méthyl-3-(2-tétrahydrofurylméthyl)-8-isopropyl xanthine, pt. f. 177-1790C La i-méthyl-3- (cyclohex-3-énylméthyl) -8-sec-butylxan thine, pt. r. 153-155 C La 1-méthyl-3-(2-tétrahydrofurylméthyl)-8-t-butyl xanthine, pt. f. 193-1950C La 1-méthyl-3-(cyclohex-3-énylméthyl)-8-isopropylxan thine, pt. f. 201-2030C La 1-méthyl-3-(cyclohex-3-énylméthyl)-8-propylxantbine, pt. f. 2O2-2040C La 1-méthyl-3-(2-thiénylméthyl)-8-sec-butylxanthine, pt f. 148-150 C La 1-méthyl-3-(2-tétrahydrofurylméthyl)-8-butylxan thine, pt. f. 156-1580C La 1-méthyl-3-(cyclohex-3-énylméthyl)-8-t-butylxan thine, pt. f. 203-2050C La i-propyl-3- (2-tétrahydrofurylméthyl) 8-méthylxan thine, pt. f. 223-2250C, et La 1-propyl-3-(cyclohex-3-énylméthyl)-8-méthylxan thine, pt. f. 207-2090C. Exemple 4 On fait bouillir sous reflux, pendant 5 heures, une solution de 1-(2-tétrahydrofurylméthyl)-3-méthyl-5,6-dia minouracile (12 g, 0,05 mole) dans de l'anhydride acétique (100 ml). Après refroidissement, un solide gris cristal lise ; on le rassemble par filtration et on le recristallise à partir d'méthanol pour obtenir la 1,8-diméthyl-3- tétrahydrofurylméthyl)-xanthine (9,3 g, rendement 70,4 ,') Pt. f. 238-2400C. Exemple 5 On fait bouillir sous reflux jusqu'à dissolution totale une suspension de 1,8-diméthyl-3-(2-furylméthyl)- xanthine (229 g, 0,88 mole) (préparée comme décrit dans l'exemple 2) dans une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium (1100 ml). Aurèsrefroidissement, on obtient le sel de sodium de la 1,0-diméthyl-3-(2-furylméthyl)-xan- thine. (201 g, rendement 81 %). Pt. > 3000C. Les exemples suivants illustrent des compositions pharmaceutiques selon l'invention. Exemple 6 100 000 capsules contenant chacune 100 mg de 1-mé- thyl-3-(2-furylméthyl)-8-éthylxanthine sont préparées à partir de la formulation suivante 1-méthyl-3-(2-furylméthyl)-8 éthylxanthine 10 kg lactose monohydrate 8 kg amidon de blé 2 kg silicone dioxide colloïdal 1 kg magnésium stearate 2 kg Procédé On passe les ingrédients ci-avant au travers d'un tamis de 250 mm d'ouverture de maille, puis on les mélange dans un mélangeur adapté et on les place dans 100 000 capsules de gélatine (230 mg). Exemple 7 On prépare 1000 flacons (capacité 150 ml) contenant chacun 1.500 mg de 1,8-diméthyl-3-(2(furyl-méthyl)- xanthine, de la façon suivante 1,8-diméthyl-1-3-(2-furylméthyl)xanthine 1.500 g cellulose microcristalline 1.500 g sodium carboxyméthylcellulose 900 g sorbitol en solution aqueuse à 70 % 33.000 g glycérine 4.500 g polysorbate 80 400 g sodium méthyl -hydroxybenzoate 240 g sodium propyl p-hydroxybenzoate 60 g silicone anti-mousse 150 g sodium saccharine 300 g aromatisant q.s. eau déminéralisée q.s. pour 150 litres Procédé On ajoute à une solution de sodium méthyl-p-hydroxybenzoate, de sodium propyl p-hydroxybenzoate et de sodium saccharine dans 30 l d'eau déminéralisee une suspension broyée en milieu humide de sodium carboxy méthyl cellulose dans de la glycérine. Après une heure d'agitation on ajoute une suspension de cellulose microcristalline dans 60 1 d'eau déminéralisée puis on ajoute successivement, sous agitation, la solution de sorbitol, le polysorbate 80, la 1,8diméthyl-3-2-furyl-méthyl -xanthine, l'anti-mousse silicone et l'aromatisant. On porte le volume du mélange à 150 1 avec de l'eau déminéralisée et la suspension homogène est placée dans des flacons de 150 ml, au moyen d'une machine de remplissage adaptée. Exemple 8 On prépare comme suit 20 000 flacons t150 ml) contenant chacun 300 mg de 1,8-diméthyl-3-(cyclohex-3-énylmé- thyl)-xanthine 1 ,8-diméthyl -3-(cyclohex-3-énylméthyl) xanthine 6 kg lthanOl 45 kg Solution aqueuse à 70 % de sorbitol 1.050 kg Sodium saccharine 3 kg Sodium carboxyméthylceilulose 60 kg Aromatisant q.s. Eau déminéralisée q.s. pour 3000 litres Procédé On ajoute une solution de sodium carboxyméthylcellulose dans 1000 litres d'eau et 5 kg d'éthanol à une autre solution de 1,8-diméthyl-3-(cyclohex-3-énylméthyl)-xanthine dans 40 kg d'éthanol et 500 litres d'eau à une température de 50 C. On ajoute alors la solution de sorbitol, la sodium saccharine et l'aromatisant et l'on porte le volume du mélange a 3 000 litres avec de l'eau déminéralisée. Après filtration, on met la solution dans des flacons de 150 ml au moyen d'une machine de remplissage adaptée. Exemple 9 On prépare de la façon suivante 10 000 suppositoires contenant chacun 150 mg de 1-méthyl-3-(2-tétrahydrofuryl- méthyl)-8-sec-butyl-xanthine 1-méthyl-3-(2-tétrahydrofurylméthyl)-8-sec butylxanthine 1.500 g huile de théobroma 18.500 g On fait fondre lthuile de théobroma et l'on y met le composé actif en suspension. Le mélange est alors vers dans des moules pour suppositoires adaptés pour réaliser des suppositoires de 2,0 g. A la place des dérivés de xanthine spécifiquement mentionnés aux exemples 5 a 8, on peut utiliser, dans les formulations pharmaceutiques décrites, tout autre dérivé de xanthine rentrant dans la définition de la formule générale 1, par exemple les composés de cette formule auxquels se réfèrent les exemples 1 à 3. - REVENDICATIONS 1 - Dérivés de xanthine, caractérisés en ce qu'ils présentent la formule générale suivante dans laquelle R1 et R3 sont, chacun, un groupe alkyl contenant de 1 A 6 atomes de carbone et R2 est un groupe cyclohexényl, furyl, tétrahydrofuryl ou thiényl, ainsi que leurs sela pharmacologiquement acceptables formés avec une base organique contenant de l'azote ou un métal alcalin. 2 - Dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 est un groupe cyclohex-3-ényl, 2-furyl, 2-tétrahydrofuryl ou 2-thimnyl et R1 et R3 ont les définitions donnés ci-avant ainsi que leurs sels pharmacologiquement acceptables formés avec une base organique contenant de l'azote ou un métal alcalin. 3 - Dérivés de xanthine selon les revendications 1 et 2, caractérisés en ce que le groupe alkyl correspondant à Ri et à R3 est un groupe contenant de i à 4 atomes de carbone. 4 - Dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R est un groupe méthyl 5 - Dérivé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est la 1,8-diméthyl-3-(cyclohex-3-énylméthyl)- xanthine. 6 - Dérivé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est la 1,8-diméthyl-3-2-furylméthyl)xanthine. 7 - Dérivé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est la 1-méthyl-3-(cyclohex-3-énylméthyl)-8- isopropylxanthine. 8 - Dérivé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est la 1-méthyl-3-(2-tétrahydrofurylméthyl sec-butylxanthine. 9 - Dérivés selon la revendication i, caractérisé ea ce qu'il est la 1,8-diméthyl-3-(2-tétrahydrofurylséthyl) xanthine. 10 - Dérivé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu 'il est la 1-méthyl-3-(2-furylméthyl)-8-éthylxan- thine. 11 - Dérivé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il $est la 1.8-diméthyl-3-(2-thiénylméthyl)xanthine. 12 - Sels pharmacologiquement acceptables des dérives de xanthine selon l'une quelconque des revendications ~ à 11. 13 - Dérivé selon l'une quelconque des revendications i a 4, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi la 1-méthyl- 3- (2-furylméthyl ) -8-sec butyl-xanthine, la 1-mêthyl-3-(2- furylméthyl)-8-propylxanthine, la 1-méthyl-3-(2-tétrahydro furylméthyl)-8-éthylxanthine, la 1-méthyl-3-(2-tétrahydrofurylméthyl)-8-propylxanthine, la 1-méthyl-3-(2-tétrahydrofurylméthyl)-8-isopropylxanthine, la 1-méthyl-3-(cyclohex3-énylméthyl)-8-sec-butylxanthine, la 1-méthyl-3-(2-tétrahydrofurylméthyl-8-t-butylxanthine, la 1-méthyl-3-(cyclohex-3-énylméthyl)-8-propylxanthine, la 1-méthyl-3-(2-thiénylméthyl)-8-sec-butylxanthine, la 1-méthyl-3-(2-tétrahyldrofurylméthyl)-8-butylxanthine, la 1-méthyl-3-(cyclohex3-énylméthyl)-8-t-butylxanthine, la 1-propyl-3-(2-tétrahydrofurylméthyl)-8-méthylxanthine at la 1-propyl-3-(cyclohex-3-énylméthyl)-8-méthylxanthine, ainsi que les sels pharmacologiquement acceptables de ces composés. 14 - Procédé de préparation des dérivés de xanthine selon l'une quelconque des revendications i à 13, carac térisé en ce qu'il consiste à cycliser un composé ura cyle de formule dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou le radical COR3 et R, R et R ont les définitions données dans la revendication 1. 15 - Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que la cyclisation d'un composé uracyle de formule est effectuée par chauffage avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium ou de potassium. 16 - Procédé de préparation d'un dérivé de xanthine selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il consiste à chauffer un 5,6-diaminouracile de formule dans laquelle R et R ont les définitions ci-avant avec un excès d'anhydride d'un acide carboxylique de formule R3 - COOH dans laquelle R3 a la définition ci-avant 17 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 à 16, caractérisé en ce qu'il est suivi par une étape de transformation, par une méthode connue, du dérivé de xanthine en son sel pharmacologiquement acceptable. 18 - Compositions pharmaceutiques contenant, comme ingrédient actif, un dérivé de xanthine selon l'une quelconque des revendications précédentes ou l'un de ses sels pharmacologiquement acceptables, associé à un support ou à un diluantpharmacologiquement acceptable. 19 - Compositions pharmaceutiques selon la revendication 18, caractérisées en ce que l'ingrédient actif est choisi parmi la 1-méthyl-3-(2-furylméthyl)-8-éthyl- xanthine, la 1,8-diméthyl-3-(2-furylméthy)xanthine, la 1 ,8-diméthyl-3-(cyclohex-3-énylméthyl)-xanthine et la i-méthyl-3-(2-tétrahydrofurylméthyl)-8-sec-butylxantine