Brevet FR2508035A1 — publié le 19821224

La présente invention, réalisée au Centre de Recherches Pierre FABRE, concerne de nouveaux dérivés d'aryl-1 aminométhyl-2 cyclopropanes carboxamides (Z), leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique et en particulier dans le traitement des troubles du système nerveux central. La technique antérieure la plus proche connue peut par exemple être illustrée par le brevet français n 75 07120 de la demanderesse concernant un procédé de préparation d'acides aryl-1 hydroxyméthyl-2 cyclo- propanes carboxyliques. Ces dérivés acide-alcools ont par ailleurs fait l'objet d'une publication de G Mouzin, H Cousse, B Bonnaud dans Synthesis 1978, 304, reprise dans Synthetic Methods or Organic Chemistry(Ed W Theilheimer) 34,1980,317. L'étude pharmacologique des dérivés de l'acide phényl-1 hydroxyméthyl-2 cyclopropane carboxylique, décrits par S Casadio, B Bonnaud, G Mouzin et H Cousse dans Boll Chim Farm 117, 1978, 331, a montré la faible activité pharmacologique de ces dérivés. La présente invention se rapporte à des composés qui se distinguent de ceux de la technique antérieure précitée; il s'agit d'amino amides cyclopropaniques répondant è la formule générale: (R) n' Il a en effet été démontré que certaines modulations effectuées au niveau des groupes fonctionnels portes par le groupe cyclopropanique conféraient à ces nouveaux amino amides cyclopropaniques de forts intéressantes propriétés pharmacologiques et plus particulièrement une action antidépressive très nette, qui permet d'utiliser ces composés en thérapeutique dans le traitement des troubles du système nerveux central. La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'aryl-1 aminométhyl-2 cyclopropanes carboxamides (Z) de formule générale I: R 4 _ 4 (I) dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, nitro et amino; n représente les valeurs 1 ou 2; R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, ou un groupe aryle ou alcoylaryle inférieur, éventuellement substitués, de préférence en position para, par un atome d'halogène, de préférence par un atome de chlore; R 1 et R 2 pouvant également former avec l'atome d'azote voisin un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons; R 3 et R 4 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; R 3 et R 4 pouvant également former avec l'atome d'azote voisin un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, contenant éventuellement un hétéroatome supplé- mentaire choisi parmi l'azote et l'oxygène. La présente invention concerne également les sels des composés de formule générale I avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables. A titre d'exemples non limitatifs de ces sels on mentionnera les halogénohydrates, tels que chlorhydrate, fumarate, maléate, oxalate, citrate et le glutamate. Dans la présente description, les radicaux alcoyle inférieur et les fragments alcoyle inférieur des radicaux alcoylaryle et alcoxy désignent des chaînes hydrocarbonés linéaires ou ramifiées, contenant de 1 à 4 atomes de carbone. La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule générale I, consis- tant à hydrolyser un amino ester de formule générale (II), pour obtenir un amino-acide de formule générale (III). Ledit amino acide de formule générale (III) est à son tour transformé en halogénure correspondant de formule générale (IV) au moyen d'un halogénure de thionyle. L'halogénure de formule générale (IV) est ensuite condensé sur une amine. Le procédé de préparation conforme à la présente invention peut être illustré par le schéma réactionnel ci-après: SCHEMA REACTIONNEL JR 4 J Ia QJS (II) R 2 H-N R 1 sox 2 o=c \x (IV) (III) O = C RR R 1 MI; X représente un atome d'halogène, et R, R 1, R 2, R 3, R 4 et N ont les significations données précédemment à propos de la formule générale I. Les exemples mentionnés ci-après illustrent l'inven- tion sans bien entendu en limiter la portée. Exemple 1 Préparation du phényl-1 aminocarbonyl-1 diméthylamino méthyl-2 cyclopropane (Z) a) chlorhydrate de phényl-1 carboxy-1 diméthylamino méthyl-2 cyclopropane (Z) A une solution de 21,15 g de chlorhydrate de phényl-1 éthoxy carbonyl-1 diméthylaminométhyl-2 cyclopropane (Z) dans 200 cm 3 d'éthanol, on ajoute 180 cm 3 de soude (N). La solution est chauffée au reflux pendant 4 heures puis est neutralisée par addition de 105 cm 3 d'acide chlorhydri- que (N) On évapore jusqu'à siccité et l'on reprend par de l'éthanol, on chlorhydrate et on précipite par addition d'éther éthylique. On récupère avec un rendement de 85 % le produit de formule: CH 3 CHH 3 O=C H H OH Cl Formule brute: C 13 H 8 Cl N O Masse moléculaire: 255,7 Cristaux: blancs Point de fusion: 200 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,33. b) chlorhydrate de phényl-1 chloro carbonyl-1 diméthylamino méthyl-2 cyclopropane (Z) On maintient sous agitation à température ambiante pendant 12 h, un mélange de 17,5 g de chlorhydrate de phényl-1 carboxy-1 diméthylaminométhyl cyclopropane (Z) dans 26 cm 3 de chlorure de thionyle Puis on ajoute cm 3 d'éther éthylique, le produit cristallise et on récupère avec un rendement de 95 % le produit de formule: O=C Cl Formule brute: C 13 H 17 C 12 N O Masse moléculaire: 274,2 Cristaux: blancs Point de fusion: 1350 C. c) phényl-1 amino carbonyl-1 diméthylaminométhyl-2 cyclopropane (Z) Dans 15 cm 3 d'ammoniaque à 20 % on introduit sous agitation et à température ambiante 5,48 g de chlorhydrate de phényl-1 diméthyl aminomèthyl-2 cyclopropane (Z) puis on maintient 4 heures à température ambiante Après les traitements habituels, on récupère par recristallisation dans l'éther de pétrole avec un rendement de 75 % le produit de formule: NH 2 Formule brute: C 13 H 18 N 2 O Masse moléculaire: 218,29 Cristaux: blancs Point de fusion: 84 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme-méthanol-ammoniaque 80/18/2 révélation: UV et iode Rf: 0,44 Spectre IR (K Br): L C=O 1670 cm-1. Exemple 2 Préparation du phényl-1 diméthylamino carbonyl-1 diméthylamino méthyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la diméthylamine et en salifiant par l'acide chlorhydrique on obtient le produit de formule: CH 3 O=C CH 3 \ /CH 3 Clé N \CH 3 C 3 Formule brute: C 15 H 23 Cl N 2 O Masse moléculaire: 282,8 Cristaux: blancs Point de fusion: 210 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme-méthanol-ammoniaque 80/18/2 révélation: UV et iode Rf: 0,52 Spectre IR (K Br):J C= O 1630 cm-1. Exemple 3 Maléate de phényl-1 éthylamino carbonyl-l diméthyl- amino méthyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'éthylamine et l'acide maléique comme agent salifiant on obtient le produit de formule: &)> H 02 C Formule brute: C 19 H 26 N 205 Masse moléculaire: 362,4 Cristaux: blancs Point de fusion: 105 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme-méthanol-ammoniaque 80/18/2 révélation: UV et iode Rf: 0,58 Spectre IR (K Br): 2 C=O (amide) 1645 cm-1 Exemple 4 Chlorhydrate de phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 amino méthyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire a celle décrite dans l'exemple 1, mais en hydrolysant le chlorhydrate de phényl-1 êthoxy carbonyl-1 aminométhyl-2 cyclopropane (Z) puis en traitant le chlorure d'acide intermédiaire par la diéthylamine et en salifiant par l'acide chlorhydrique, on obtient le produit de formule: H 2 O=C \ "/CH 2 CH 3 N Cli "CH 2 CH 3 Formule brute: C 15 H 23 C 1 N 2 O Masse moléculaire: 282,8 Cristaux: blancs Point de fusion: 180 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,44 Spectre IR (K Br): 7 C=O 1620 cm-1 Exemple 5 Préparation du phényl-1 diméthylaminométhyl-2 N( 4 ' chlorophényl) cyclopropane carboxamide (Z) chlorhydrate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la parachloroaniline et en salifiant par l'acide chlorhydrique on obtient le produit de formule: c. CH O-C CH 3 N-H C 19 ci Formule brute: C 19 H 22 C 12 N 20 10192 22 Masse moléculaire: 365,3 Cristaux: blancs Point de fusion: 226 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,46 Spectre IR (K Br): 2 C=O 1665 cm 1. Exemple 6 Préparation du phényl-1 diméthylaminométhyl-2 N( 4 ' chloro benzyl) cyclopropane carboxamide (Z) maleate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la parachlorobenzylamine et en salifiant avec l'acide maléique,on obtient le produit de formule: H el,CH 3 N O=C CH 3 N-H c 1 CH 2 GO 2 A HCn 2 Cci ci I O Formule brute: C 24 H 27 C 1 N 2 05 Masse moléculaire: 458,9 Cristaux: blancs Point de fusion: 110 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant:chloroformeméthanol-ammoniaque 80/18/2 révélation: UV et iode Rf: 0,76 Spectre IR (K Br): úC= O 1640 cm 1 (amide). Exemple 7 Préparation du chlorhydrate de phényl-1 diméthyl- amino méthyl-2 N(phényl-2 éthyl) cyclopropane carboxamide (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la phényl-2 éthylamine et en salifiant avec l'acide chlorhydrique, on obtient le produit de formule: \11 J-H Cie N-H clo 9 1 O = (CH 2) 2 Formule brute: C 21 H 27 C 1 N 2 O Masse moléculaire: 358,9 Cristaux: blancs Point de fusion: 160 C Chromatographie sur plaque support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,45 Spectre IR (K Br): 2 C=O 1650 cm-1. Exemple 8 Préparation du chlorhydrate de (dichloro-3-4 phényl-1) diméthylaminométhyl-2, N-N-diméthyl cyclopropane carboxamide (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le chlorhydrate de (dichloro-3-4 phényl)-i éthoxy carbonyl-1 diméthylamino méthyl-2 cyclopropane (Z) puis en traitant le chlorure d'acide intermédiaire par la diméthylamine, on obtient le produit de formule: 3 cle 3 \ CH 3 \ C 1 9 CH 3 Formule brute: C 15 H 21 C 3 N 2 O Masse moléculaire: 351,7 Cristaux: blancs Point de fusion: 239-240 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,27 Spectre IR (K Br): 2 C=O 1630 cm-1. Exemple 9 Préparation du chlorhydrate de phényl-1 pyrrolidino carbonyl-1 morpholino méthyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en hydrolysant le chlorhydrate de phényl-1 éthoxy carbonyl-1 morpholino méthyl-2 cyclopropane (Z) puis en traitant le chlorure d'acide intermédiaire par la pyrroli- dine, on obtient le produit de formule: o=c N C 1 E Formule brute: C 19 H 27 Cl N 202 Masse moléculaire: 350,9 Cristaux: jaune pâle Point de fusion: 260 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,25 Spectre IR (K Br): C=O 1630 cm-1. Exemple 10 Préparation du chlorhydrate de p-chlorophényl-1 aminocarbonyl-1 aminométhyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en hydrolysant le chlorhydrate de p-chlorophényl-1 éthoxy carbonyl-1 aminométhyl-2 cyclopropane (Z), puis en traitant le chlorure d'acide intermédiaire par l'ammoniaque et en salifiant par l'acide chlorhydrique, on obtient le produit de formule: C 1 O=C NH 2 C 1 G Formule brute: Cll H 14 Ci 2 N 20 Masse moléculaire: 261,15. Exemple 11 Préparation du chlorhydrate d'orthochlorophényl-1 amino carbonyl-l diméthylamino méthyl-2 cyclopropane (z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en hydrolysant le chlorhydrate d'orthochlorophényl- 1 éthoxy carbonyl-1 diméthylaminométhyl-2 cyclopropane (Z), puis en traitant le chlorure d'acide intermédiaire par l'ammoniaque et en salifiant par l'acide chlorhydrique, on obtient le produit de formule: CH 3 c C= O ",-CH 3 \- NH 2 Cie Formule brute: C 13 H 18 C 12 N 20 Masse moléculaire: 289,21. Exemple 12 Préparation du chlorhydrate de p-hydroxy phényl-1 amino carbonyl-1 diméthylaminométhyl-2 cyclopropane(Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en hydrolysant le p-hydroxyphényl-1 éthoxy carbonyl-1 diméthylaminométhyl-2 cyclopropane (Z), puis en traitant le chlorure d'acide intermédiaire par l'ammoniaque et en salifiant par l'acide chlorhydrique, on obtient le produit de formule: HO H O=C NH\ NH 2 N CH 3 Clo) Formule brute: C 13 H 19 C N 202 Masse moléculaire: 270,76. Exemple 13 Préparation du chlorhydrate de p-nitro phényl-1 diméthyl aminocarbonyl-1 diméthylaminométhyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en hydrolysant le p-nitrophényl-1 éthoxy carbonyl-1 diméthylamino méthyl-2 cyclopropane (Z) puis en traitant le chlorure d'acide intermédiaire par la diméthylamine et en salifiant par l'acide chlorhydrique, on obtient le produit de formule: N 02, H CH 3 C 3 c O Formule brute: C 15 H 22 Cl N 303 Masse moléculaire: 327,8. Exemple 14 Préparation du chlorhydrate de p-aminophényl-1 diméthyl aminocarbonyl-l diméthylaminométhyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en hydrolysant le p-aminophényl-l éthoxycarbonyl-1 diméthyl aminométhyl-2 cyclopropane (Z) puis en traitant le chlorure d'acide intermédiaire par la diméthylamine et en salifiant par l'acide chlorhydrique, on obtient le produit de formule: H 2 N / H J -, CH 3 CH 3 -, Cie O=C \ ',CH 3 N \ CH 3 O=C \ '1 H 3 N 1 CH Formule brute: C 15 H 24 Cl N 30 Masse moléculaire: 297,8. Exemple 15 Préparation du chlorhydrate de p-tolyl-1 méthylamino carbonyl-1 diméthylamino méthyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en hydrolysant le p-toluyl-1 éthoxy carbonyl-1 diméthylaminométhyl-2 cyclopropane (Z) puis en traitant le chlorure d'acide intermédiaire par la diméthylamine et en salifiant par l'acide chlorhydrique, on obtient le produit de formule: 3 CH i\_ CH 3 O=C CH \ "Il H 3 N \CH 3 Cie Formule brute: C 15 H 23 Cl N 2 O Masse moléculaire: 282,8. Exemple 16 Préparation du chlorhydrate de p-méthoxy phényl-1 amino méthylcarbonyl-1 aminométhyl-2 cyclopropane(Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en hydrolysant le p-méthoxy phényl-1 éthoxy carbonyl-1 amino méthyl-2 cyclopropane (Z) puis en traitant le chlorure d'acide intermédiaire par l'ammoniaque et en salifiant par l'acide chlorhydrique, on obtient le produit de formule: H el H O=C NH 2 CI 9 Formule brute: C 12 H 17 Cl N 2 02 Masse moléculaire: 256,7. Expérimentations a) Toxicologie Les composés chimiques précédemment décrits ont été soumis à des contrôles de toxicité. Cette étude a été effectuée chez la souris conven- tionnelle pesant de 20 à 22 grammes. Les substances ont été administrées par voie orale. La DL 50 est calculée selon la méthode de KARBER, Arch Exptl Pathol Pharmacol 1931,162,480. Toutes les DL 50 observées sont comprises entre 300 et 1000 mg/kg. b) Etude pharmacologique Les expérimentations pharmacologiques auxquelles ont été soumises les molécules chimiques, objet de la présente invention, ont permis de mettre en évidence une activité antidépressive. A titre d'exemple particulier on citera le composé de l'exemple 4, le chlorhydrate de phényl-1 diéthylamino- carbonyl-1 aminométhyl-2 cyclopropane (Z), qui a une DE 50 de 0,1 mg/kg sur le test de potentialisation de la toxicité de la yohimbine, alors que la désimipramine prise comme référence a une DE 50 de 1,6 mg/kg. - c) Application thérapeutiyue Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques et de leur faible toxicité, ces composés peuvent être utilisés en thérapeutique dans le traitement des troubles du système nerveux central; le composé de l'exemple 4, le chlorhydrate de phényl-1 diéthylaminocarbonyl-1 amino- méthyl-2 cyclopropane (Z), ayant conduit à des résultats tout particulièrement intéressants. Les composés de formule générale I selon la présente invention et leurs sels d'addition avec des acides théra- peutiquement compatibles peuvent ainsi être utilisés comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques adaptées facilitant la biodisponibilité. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide par exemple de comprimés, dragées, capsules, gélules ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions Les préparations pharmaceutiques sous une forme appropriée à l'injection sont soumises à des opé- rations pharmaceutiques classiques, telles que stérili- sation et/ou peuvent contenir des adjuvants par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification, des comprimés tampons, etc. Les dosages auxquels les composés actifs et leurs sels d'addition peuvent être administrés, peuvent varier dans des proportions importantes selon l'état du patient. Un dosage quotidien d'environ 0,1 mg à 1 mg/kg de poids corporel est toutefois préféré. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être utilisées en médecine humaine et vétérinaire et plui particulièrement dans le traitement d'états déprcssifs névrotiques et réactionnels de diverses natures. Bien entendu, la présente invention ne se trouve pas limitée aux exemples particuliers mentionnés à simple titre illustratif, mais il est parfaitement possible sans pour autant sortir du cadre de l'invention d'en imaginer un certain nombre de variantes et de modifications. REVENDICATIONS 1) Nouveaux dérivés d'aryl-1 aminométhyl-2 cyclopropanes carboxamides (Z) répondant à la formule générale I: (R)n V /R 4 (I) /-'-R R 3 O=C \ -R 2 R 1 dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, nitro et amino; n représente les valeurs 1 ou 2; R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, un groupe aryle ou alcoylaryle inférieur, éventuellement substitués, de préfé- rence en position para, par un atome d'halogène, de préférence par un atome de chlore; R 1 et R 2 pouvant également former avec l'atome d'azote voisin un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons; R 3 et R 4 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; R 3 et R 4 pouvant également former avec l'atome d'azote voisin un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, contenant éventuellement un hétéroatome supplémentaire choisi parmi l'azote et l'oxygène, ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables. 2) Composés réoondant à la formule générale I selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmni le phényl-1 aminocarbonyl-1 diméthylaminométhyl-2 cyclopropane le phényl-1 dimiéthylamino carbonyl-1 diméthylaminométhyl- 2 cyclopropane (Z) le malêate de phényl-1 éthylamino carbonyl-l diméthyl- aminométhyl-2 cyclopropane (Z> le chlorhydrate de phényl-l diéthylaminocarbonyl-1 aminométhyl-2 cyclopropane (Z) le phényl-1 dimiéthylamninomnéthyl-2 N le chlorhydrate de (dichloro-3-4 phényl-1) diméthyl- aminomêthyl-2 N-N-diméthylcyclopropane carboxamnide le chlorhydrate de p-chlorophényl-1 aminocarbonyl-1 aminomêthyl-2 cyclopropane (Z) le chlorhydrate d'orthochlorophényl-1 amninocarbonyl-1 diméthylamino méthyl-2 cyclopropane (Z) le chlorhydrate de phydroxyphênyl-1 amninocarbonyl-1 dimnéthylaminométhyl-2 cyclopropane (Z) le chlorhydrate de p-nitrophényl-1 diméthylaminocar- bonyl-1 diméthylaminomnéthyl-2 cyclopropane (Z) - le chlorhydrate de p-amninophényl-1 diméthylaminocarbonyl- i diméthylaminométhyl-2 cyclopropane (Z) le chlorhydrate de p-tolyl-1 méthylaminocarbonyl-1 diméthylamino méthyl-2 cyclopropane (Z), et le chlorhydrate de p-méthoxy phényl-1 aminométhyl carbo- nyl-1 amninométhyl-2 cyclopropane (Z). 3) Procédé de préparation des composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on hydrolyse l'amino ester de formule générale II: (R)n O=C \-Et XR 4 N.4 R 3 (II) pour obtenir les aminoacides de formule générale III: (R)n O=C 3 OH (III) ces dérivés de formule générale III étant transformés en halogénure de formule générale IV par un halogénure de thionyle SO X 2: (IV) (R) N R 4 N R 3 O=C les dérivés de formule générale IV étant ensuite traités par une amine de formule -R 2 H N R 1 pour donner les composés de formule générale I; X représentant un atome d'halogène et R, Ri, R 2, R 3, R 4 et N ayant les significations données à la revendication 1. 4) A titre de médicaments nouveaux les composés selon l'une des revendications 1 et 2. ) Les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 et 2.