Brevet FR2499853A1 — publié le 19820820

- 1 - L'invention oonoerne généralement des agents oardio- toniques. Plus particulibrement, elle concerne une nouvelle composition oardiotonique contenant oume ingrédient actif un ddrivé spécifique de 5-phénylthiasole. On a fait un rapport précédemment sur des recherches de pharmaoologie analytique oonoernant dee oomposés du type 4-phénylthiasole (J. Pharu. Dyn., 85 à 93, 1980). A la suite d'un nouveau progrès de la recherche, on a trouvé que les 5-phénylthiasoles ont des propriétés pharma- cologiques nouvelles. Plus précisément, en a découvert que, contrairement aux 4-phénylthiazoles qui inhibent générale- ment la foroe de oontraotion systolique d'échantillons de musole atrial, selon les dosages administréo, les -phénylthiasoles augmentent notablement ladite force de contraotion systelique. L'invention est basée sur la déoouverte ci-dessus et résulte de la préparation de 5-phémylthiazoleu par syntkèse organique et d'études sur leur propriétés car- diaquea. L'agent oardiotonique selon l'iavention est oaraotéris par le fait qu'il oontient oomme ingrédient aotif un dérivé de 5-phénylthiasoles répondant b la formule ci-dessous ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-oi s (I) formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur (de préférence oontenant jusqu'à 4 atomes de carbone), un groupe hydroxyle, un groupe amine ou un groupe mercaptan. Selon un autre aspeot, l'invention propose une oompo- sition pharmaceutique utile au traitement de défaillances cardiaques et oomprenant une quantité inoffensive et efficace du dérivé de 5phénylthiazole oi-dessus ou d'un sel pharmaoeutiquement acceptable de celui-ci et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. - 2 - L'invention propose en outre un procédé de traitement de défaillances cardiaques consistant à administrer à u être humsin ou à un animal nécessitant un tel raient une quantité inoffensive et efficace du dérivé de 5-phénylthiasole ci-dessus ou d'un sel phamaoeutiquem acceptable de celui-ci et un vhlieule pharuaceutiquement acceptable. 1.- Dérivés de 5-"h4nylthiazole. Les composés à utiliser dans l'invention seont des dérivése de 5phénylthiazole répondant à la formule (I) ci-dessus et des sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci. Des exemples non limitatifs de ces els oent des sels d'addition d'acide commne ceux des acides chtzrby- drique, bromhydrique, sulfurique, euocinique, ualqe, t.. Parmi ceux-ei, les ohlorhydrates et brouhdrate snt partiulièrement préférentielse Parmi ces composés, les thiazoles portant -m -t phényle en position 5 du noyau tkhiazole et u ato" V'yd- gène, un groupe méthyle, un groupe amine ou v rml mercaptan en position 2 sont den composées cous et sont décrits dane diverses publications et brevets amî plus loi-. On peut synthétiser les composés de forle I m1ss les procédés décrits dans Heterocyclie Ocmpmt, volu 3*4. partie 1 (John Viley & Sons) et dans d'autrem Ui uti.e Par exemple, on peut former un noyau thiasole par -a réaction d'une 0 -halogénocétone sur une thbiamides thiourée ou un thiocarbamate. On conduit ggIt me telle réaction en bloquant si nécessaire, par dea roupeu protecteurs classiques, les groupes hydroxyle, ame ou acide sulfonique qui ne participent pas à la r&atima avant de causer la réaction de cyclisation. Des ezeuples typiques de procédés de synthbse sont décrits plus lolh. Dans la synthèse de dérivés de 5-phényltbiazole, un commence par synthétiser 1'intermédiaire o-bromo-.r:-Aéyl- acétaldéhyde en laissant réagir le phénylacétaldbydea sur le brome selon le procédé décrit dans Helv. Chim. Acta, -3- volume 30, page 2058 (1945). A l'étape suivante, selon le procédé décrit dans J. Amer. Ohem. Soc. volume 71, page 4007 (1949), on laisse réagir l'" -bromo- c -phénylacétal- déhyde respectivement sur le thioformaldéhyde, la thioaoé- tamide, la thiourée et le thiocarbamate d'éthyle, à la température amblante, dans le méthanol comme solvant de réaction, pour obtenir le 5phénylthiazole (point de fusion 45 à 46 0C), le 2-méthyl-5-phénylthiazole (point de fusion 74 à 7600), le 2-amino-5-phénylthiazole (point de fusion 206 à 2080C) et le 2-hydroxy-5-phénylthiazole (point de fusion 202 à 2040C). Par contre, selon le procédé décrit dans le brevet US 2 603 646, on laisse réagir le phénylacétaldéhyde sur le thiocyanogène pour obtenir 1'c -phényl-o(-thieocyanoacétaldèhyde qu'on laisse alors réagir sur le dithiocarbamate d'aumonium en présence d'un catalyseur aoide tel que l'acide sulfurique dilué pour obtenir le 2-mercapto-5-phénylthiazole (point de fusion 207 h 20900). Parmi ces compossée, le 2-hydroxy-5-phénylthiasole est une substance nouvelle. 2.- Aotivité ihysioloique. 1) Effet cardiaque s Les oomposés de la formule présentent un excellent effet cardiaque comme expliqué en détail ci-après. A. Effet sur des échantillons isolés de muscle atrial de rat. (1) Méthode expérimentale (méthode de Magnus). On isole par thoracotomie le coeur d'un rat Vistar anesthésié h l'éther et on le place dans une solution de Krebs-Henseleit pour séparer le muscle atrial du ven- tricule. On suspend le muscle atrial dans un bain organi- que rempli de la solution de Krebs-Henseleit (35 + 10) saturée d'un mélange gazeux formé de 95 % 02 + 5 % 002 afin de mesurer la force de oontraction systolique du muscle atrial et le rythme atrien. On enregistre la force de contraction par l'intermédiaire d'un transducteur de tension et le rythme atrien par l'intermédiaire d'un tachymètre sur un appareil enregistreur à usages multiples _ 4 - (osoiloegraphe à traoeur). On aJoute au bain organiqve les médicaments à essayer. (2) Résultats On observe un accroissement ma1qué de la force de contraction du muscle atrial lorqu'un dérivé de 5-phr.yl- thiasole est présent à raison de 1e b 10j4 g/l tandis que l'on observe peu d'ilfluence frn le ryt%' atrúen, On peut' dire que oes propriétés eot tzs muprjs l'effet cardiaque de la th4ophline. les résultats indt.ude aux Tbloacx I et 2 inf.quet respectivement les taux de: o itúo1 des fo cc-:- de cntrr.- tion et du rythae atrien, qe l'o elbtient er: dtvivazf la différence maximale entre les v.!urs obtez:es apXres et avant l'addition des médicamente par les valese avwnt l'addition, ei qui sont reprsente avec le s:tne (+) ea cs d'augmentation et le s! (-) en oaa de dieirution, en pouroentage de variations. lea a-e!uruc du.t -bl;eb en la moyenne des taux de variation (%) + 4c =-pe (nombre de sujets s 5). ( L:: I s e'cq:'Lr-Dc' Es:t: s + t, ' I' úe+: L'1.91+,: s6 - s 's s : s úg1 +: I + :: s s -s s z Z+, úSú+,,, : t: s s '.n" _Ol:;s I,_OL x +_os L'Lc;+ s z: I S z t z S I O ú'61, +:::: 01. x:_01, x:00 x .01 x (I/")u-wq eI surf %uouruoTppm op uoT!.va; u9oouDvouoo * ewz Op 91oBT 'ITJ-:le e09-o unp uoTosz.uoo ep *0.0o; UT I q4e;FJ * nva'lrT Lfl 0% CI Iv I - 6 - Note: Préparation des m6dicamentessayer 2 on utilise les oomposds 1, 3 et 5 sous fozme de suspensions dans l'eau distillée et les composés 2 et 4 sous forme de suspensiowdans le "Nikkol HCO 60". oo91 i:: ll ( t z 9s +s s s OTR Vto Cets s s t ts 5 'tú x çot x t + ss ( z -- s s s a [ 8'0s [s s+ s I (s Z'Z+:z s s s: S s Z t s s, Ds s s 8 s 6s s s s sY I I s I s Z ' 9 - s5 9 '{ú -:s L'S ++s s s F L'6[sS s s: '6 -t lll: e01 x_zX _ s z0 z - z lI * S (3p) wFwq 9.0 4X {p l04IU t-* zp0sv p w "'sw sw les résultats ci-dessus moni^etn lee oa-1act rîti- quee puissantes des composéS de formule (I) comme agents cardiotoniques. B. Bffet sur le système cardiovasculaire de chiens. (1)léthode expérimentale. On anesthésie trois beagles pesant 11 à 12 kg en leur injectant par voie intraveineuse 20 mg/kg de pento- barbital-sodiume. Aprbs avoir inséré une canule dans la trachée de chaque chien, on opbre une thorecotomie médiale pour dégager le coeur tout on paqtiAqant la respireation artificielle à 20 ml/kg et 20 courses/an. CA mesure la force de contraction du ventricule droit au moyen d'un capteur de contractilité (Nippon Koden E.K.; H-602T) fixé par suture à la surface du ventricule droit, la pression sanguine carotidiene en insérant une oanule dans l'artère carotide primitive gauche, les qguntités de mmag passant par l'aorte ascendante et l'artère fémorale on montant des sondes pour mesurer la circulabien eanguire de vaisseaux sanguns respectifs à relier L un d4b1titre électromagnétique (Nippon Kcden KK; 'XP-23) et les rythmes cardiaques au moyen d'un tachymètre, chque irs- trument de mesure étant relid un enregistreur I usages multiples (Nippen Keoden LE.; R-85) pour effectuer un enregistrement simultané. On enregistre des électro- cardiogrammes (inductions I, II et III) an utilisant un dispositif terminal pour recueillir des éleotrocardiogrameo pour 3 canaux (Nippon Koden KE..; DE-3323). Min de maintenir aussi constante que possible la protondeur d'anesthésie, on injecte ocntinuellement du pentobarbital- sodium dans l'artbre fémorale gauche à un dosage de mg/kg par heure. On injecte le médicaments8 à essayer sous forme de solutions isotoniques dans le chlorure de sodium, dans la veine fémorale droite, quand leo animaux sont dans un état stable. On observe les résultats pour chacun des paramètres indiqués au Tableau 3. Les valeurs de mesure du tableau montrent la différence entre la valeur de pointe de la réponse après administration et la valeur moyenne avant administration. -9- _ 9 _ (2) Résultats. Tableau 3 Effets du 2-amino-5-phénylthiazole sur le système oardiovasoulaire du chien. Notes S (2) (1) les flbèohes ont la signification suivante s :'s élévation ou aooroissement $ s abaissement ou diminution pas de changement * 2 les trois valeurs indiquées par * signi- fient les différences aux pointes de réponse apparaissant avec le temps (voir la subdivi- sion (2)-2-théophylline expliquée ci-après en détail). ParamtresB Médicaments essayer Paramètresi observis. s t t 2-amino-5phényl- s Théophylline :thiazole. dose:1 mg/kg dose s 5 mg/kg t S Pression sanguine, t -" t 36 4 àbar t t pression sanguine t: zS diastolique I s s s * Bcoulement sanguin s s par l'artère fémo- t) t 1 2 ra.le, al/S t 4s1 20 $4 20 t S t t Rbythme cardiaque:, 220 3 (battenents/un) S I s t s s t ooulement sanguin S s par l'aorte ascen- t s dante, 1/n: 0,2 s 0,15 s s t t t I Force de contrac-t 107 j 53t tion systolique,%S t t t s - 10 - (2)-1: 2-amine-5-phénylthiazole: Corme l'indique le Tableau 3, on n'observe pratique- ment pas de variation de la pression sanguine ni du débit de sang passant par l'artère fémorale, mais le débit par l'aorte ascendante est accru de 0,2 1/mn et la force de contraction systolique est accrie de 107 %. A la diffé- rence des quantité3du Tableau 3, l'onde T de l'éleetro- cardiogramme montre une tendance à l'accroissement. Chacune de ces variations disparait au bout de 5 minutes. (2)-2 s Théophylline s La pression sanguine eet abaissée de 36 mbar, l'abaie- sement de la pression sanguine diastolique étant spécia- lement Bmarqué, de sorte que l'amplitude de la pression sanguine est accrue. Ces modifications disparaissent et les valeurs antérieures se rétablissent au bout de 5 minutes. L'oécoulement sanguin par l'artère fémorale est accru de ml/un pendant l'administration, il diminue de 20 ml/mn lorsqu'on arrête l'administration et ensuite il augmente à nouveau de 20 ml/mn au bout de 3 minutes pour atteindre la pointe qui eut suivie par un rétablissement, pratique- ment à la valeur primitive, au bout de 10 minutes. L'écou- lement sanguin par l'aorte ascendante est diminué de 0,15 1/an msis est pratiquement rétabli au bout de 3 minu- tes. la force de contraction systolique est accrue de 53 %. A l'électrocardiogramme, l'onde T présente une ten- dance à l'acoroissement àis se rétablit au bout de 5 mi- nutes. Comme indiqué plus haut, on peut dire que le composé de l'invention est supérieur à la théophylline dans son effet sur la force de contraction systolique, aussi dans l'essai utilisant des ohiens. 2) Toxicité s On évalue la toxicité du composé selon l'invention relativement au chlorhydrate de 2-amino-5-phénylthiazcle. Plus précisément, quaand on administre par voie intra- veineuse le composé à l'essai à un groupe de six sourie de souche ICR (mâles, agées de six semaines, poids 25 g), toutes les souris sont vivantes à la dose de 20 mg/kg - 11 - de chlrohydrate de 2-amino-5-phénylthiasole, ce qui indique que le composé selon l'invention a une faible toxicité. Ces résultats expérimentaux relatifs à l'activité pharmia- cologique uuggbrent que les dérivés de 5-phénylthiasole sont cliniquement utiles omme agents oardiotoniques. 3.-Axents oardietomiefue. L'agent cardiotonique melon l'invention peut être utilisé par des modes d'administration appropriés. ln vue de l'injeotion, on peut incorporer au médi- cament principal ci-dessus des régulateurs de pH, des tampons, des stabilisants ou des agents isotoniques et on peut dissoudre le mélange dama de l'eau distillée pour l'inJection, ce qui donne des compositions pour l'inJec- tion intraveineuse selon les méthodes classiques. Dans le eas oh l'on prépare des compositions solides, oM peut incorporer au médioament principal des excipients classiques, des stabilisants et on outre, si on le désire, des liants, véhicules, lubrifiants, colorants, modifica- teurs de goat. Alors, selon des procédés olassiques, on peut former des comprimés, des comprimés dragéifiés, des granulés, des poudres, des gdlules. L:agent eardiotonique selon l'invention peut aussi contenir d'autres agents eardiotoniques ou d'autres médioaments du moment qu'ils sont compatibles avec le composé de formule (I). On peut administrer l'agent oardiotenique de l'inven- tion k une dose que le médecin traitant devra déterminer oonvenablement selon le cas d'espboe. Pour indiquer un exemple typique de dosage dans le cas du chlorhydrate de 2-amino-5-phénylthiasole, la dose journalibre par adulte humain, qui peut différer selon le poids du sujet, l'Ége, la gravité de la maladie, etc.. peut *tre nérale- ment de 5 mg k 0,5 g et peut être administrée par voie intraveineuse ou orale. 4.- Rxemples. Les exemples suivants sont donnés seulement pour illus- trer les procédés de préparation de diverses compositions et il est entendu que l'invention n'y est nullement limitée. - 12 - Exemple 1 On dissout dans de l'eau distillée 5 g de chlorhydrate de 2-amino-5phénylthiazole et 5 g de mannitol pour forner 1000 ml de solution. On stérilise la solution selon le procédé olassique et on la distribue dans des ampoules par lots de 2 ml chacun. On opère ensuite une lyophili- sation. On dilue la composition avec de l'eau distillée pour en former une solution injectable avant usage. Exemple 2 On mélange intimement une parie de 2-hydroxY-5-phnyl- thiazole et quatre parties de lactose et on passe le mélange au tamis à ouverture de mailles de 297 ja pour former une poudre. Exemple 3 On mélange une partie de 2-méthyl-5-phéylSthiazole, 2,7 parties de lactose, 0,8 partie d'aaidomdb mal et 0,05 partie de polyviaylpyrrolidone et on granule avec de lMéthanol selon un proédé classique, on s.che et on classifie en grosseurs uiformes. On mélange les granules obtenus à 0,5 % de stdarate de magnésium et on n forme de façon olassique des comprimés de 100 mg chaecun. - 13 - RVEDICATIONS 1.- Agent cardiotonique caraotérisé par le fait qu'il comprend comme ingrédient actif un dérivé de -phénylthiasole répondant k la formule: R dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxyle, un groupe amine ou un groupe meroaptan, ou un sel pharmaoeutiquement acceptable de ce dérivé. 2.- Agent selon la revendioation 1, caraotérieé par le fait qu'il comprend du 2-amino-5-phénylthiasole ou un sel pharmaeeutiquement acceptable de celui-oi. 3.- Agent selon la revendioation 1, caractérisé en ce qu'il comprend du 2-hydroxy-5-phénylthiasole. 4.- Agent selon l'une des revendioations 1 et 2, caraotérisé par le fait que le sel pharmaoeutiquement acceptable est un sel d'addition formé par le dérivé de 5-phénylthiazole avec l'un des acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, sucoinique et malique. 5.- Composition pharmaceutique utile dans le trai- tement des défaillances cardiaques et caractérisée par le fait qu'elle comprend une quantité inoffensive et efficaoe d'un agent selon la revendication 1 et un véhicule pharmaeeutiquement acceptable. 6.- Composition selon la revendication 5, caractérisée par le fait qu'elle est destinée k l'administration orale. 7.- Composition selon la revendication 5, oaractéri- sée par-le fait qu'elle est destinée k l'administration intraveineuse. 8.- Composition selon l'une des revendications 5 et 6, caractérisée par le fait qu'elle est sous forme de coomprimése. 9.- Composition selon l'une des revendications 5 k 7, caractérisée par le fait qu'elle est sous forme liquide.