Brevet FR2509309A1 — publié le 19830114

L'invention concerne des dérivés de théophylline substitués en position '7. Plus particulièrement, l'invention concerne des dérivés de 7-(&> -amino-phydroxy)-propylthéophylline ayant une activité pharmacologique. Il est connu de l'homme de l'art que trois bases du type purine ont -une activité analeptique O Il est connu aussi que de ces tosb-a -esj "La théophr li Xns est supérieure aux dieux autere '-a zé qu-a l 1 'action duéie, di liatat ric, cf are ie;lar 4 osiuati Il est bien connu auissi nue 1,a thêéophyllîn e et plus particulièrement oms 'déri-4 S doslberpéen tent 1 l'agent actif de -xo Mbre 1 se O in or ciales pour le t-raitemet V de l'asthixe chroniqçuej et de l'asthme bronehique(bo hssmltc e) On a trouvé maintenant quel dec dérivés de théophylline répondant à la formule - ( 1) dans laquelle Q reprilsenite le radi eal d 'une amine primaire ou secondaire -pharmacologiquf- n t az pt LÈb:i L;-tell que, par exemple, le m hly 1 a,, noe 1-car âimethyiami- 1 'thl amine, la diéthy 1 airmre, 1 a, 1 i mn,dir pylaie, la butylamine, la 11 ibtya-3I'so-bu 1 ylainreq les butylamines secondiie 6 t l'rîira-iz -,thy 1- hexylamine, labe oe ac z 1 a Cu tanl amine, la diéthanolarrine,'ebao et d Vautres dérivés hydrophiles de ce t- pe din aiine cycliquw telle que l'étbylène iwmine, la tri-ỉthylène imine, la cyclopentylène-imine, la pipéridine, la morpholine,, la pyrolidine,, la pipérazine, 1 'homopipérazine, les amines cycliques, en particulier celles qui comportent un noyau de 5 atomes ou davantage, pouvant à leur tour porter divers substituants, de préférence des groupes alkyle en 01 C 4, alcoxyle en C 1 à C 4, carbonylalkyle en a Cà, et les dérivés symétriques bisthéophylline sur N pouvant aussi ttre obtenus dans le cas de la pipérazine et de l'homopipérazine, présentent une so- lubilité améliorée dans l'eau. Les dérivés de théophylline substitués en 7 selon l'invention s'obtiennent par des procédés bien connus de l'homme de l'art En particulier, on peut les obtenir en condensant une 7-( 3-halogéno-2-hydroxy)- propylthéophylline avec l'une quelconque des amines primaires, secondaires ou cycliques mentionnées plus haut Plus particulièrement, on condense la 7-( 3- chloro-2-hydroxy)-propylthéophylline avec l'une quelcon- que des amines ci-dessus, en milieu alcoolique ou hydroalcoolique, selon le brevet allemand 1 102 750 et selon Korbonits, Acta Pharm Hung, 38, 98 ( 1968). On peut facilement convertir les composés de l'invention en sels pharmaceutiquement acceptables en les traitant par un équivalent de l'acide pharmaceutique- ment acceptable, dans le même milieu o l'on conduit la condensation de la 7-( 3-chloro-2-hydroxy)-propyl- théophylline et de l'amine. Des exemples d'acides pharmaceutiquement accepta- bles sont les acides chlorhydrique, bromhydrique, sul- furique, citrique, fumarique, tartrique, malique, maléique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, nicoti- nique, succinique. Les sels pharmacologiquement acceptables des composés de l'invention sont particulièrement utiles à la préparation de solutions aqueuses des dérivés de théophylline substitués en 7 selon l'invention. Les applications sont les mêmes que celles des dérivés de théophylline connus. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. EXEMPLE I: Nicotinate de 7-l 3-(N-méthylpipérazinyl)-2-hydroxyl- propylthéophylline On dissout à chaud (environ 80 C) 27,3 g ( 0,1 mole) de 7-( 3-chloro-2-hydroxy)-propylthéophylline et 10 g de N-méthylpipérazine dans 200 cm 3 d'isopropanol. Puis, on ajoute à cette solution une suspension de 4 g ( 0,1 mole) de Na OH dans de l'isopropanol et on chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure On laisse refroidir à 50 C, on ajoute 12,3 g ( 0,1 mole) d'acide nicotinique et on chauffe encore au reflux pendant 30 minutes ( 800 C). On filtre à la trompe & chaud, on laisse cristalliser et on sépare la phase solide que l'on recristallise dans l'éthanol. On obtient 22 g de substance cristalline sèche qui est le nicotinate du composé de formule (I,D). EXEMPLE 2: - Succinate de 7-( 3-méthylcyclohexylamino-2-hydroxy)- propylthéophylline En agitant, on traite 18,02 g ( 0,1 mole) de théophylline anhydre dans 200 ml d'isopropanol bouillant par 16,9 g ( 0,1 mole) de 1-méthyl-cyclohexylamino-2,2- époxypropane On porte lentement le mélange à l'ébulli- tion et on l'y maintient pendant une heure Puis on ajoute 11,8 g ( 0,1 mole) d'acide succinique, on filtre le mélange à chaud sur du charbon décolorant et on laisse cristalliser pour obtenir le composé du titre, de formule (I, B) qui, une fois recristallisé dans de l'éthanol, présente un spectre infrarouge conforme. EXEMPLES 3 à 8: En procédant comme décrit aux exemples précédents, on obtient les autres composés mentionnés par le tableau. H O- Ln (, CH 2 CH-CH 2- 2 OH ( 1) CH 3 Formule Poïde Q Analyse centésimale empirique moléculaire C H N -N 1 H 2 Cae 162 6,14 25,08 502 trouvé51,5 6,2 25 e 3 C 12 H 753292 CH 3 cale 7,44 ? 7920,04 B -N -trouve,1 2, 017 H 2 ?N 503 549,45 -N Cale51, 24 6,13 25,07 0 trouvé 50,956,15 2-4,9 C 2 e H 3 e N 1 Q 6558,61 Cale 53,) 59 ' 7,19 24,98 D -N N-CH 552 eo 336,4-1 trouvé 5350 7,924 25,92 C 52 N E -N N-CH-CH O I{ Cale 50,25 6,85 21,98 2 trouvé 49,6 '6,8 22,90 a C 10 H 26605 582,44 4 t Formule, Poids Analyse centésimale empirique moléculaire T H N Cale 50 52 6 t 36 22 $ 09 -N \j N-00-OH 3 Tro', 016 H 24 N 605 380,42 Uve 51 to 6 3 21 t 6 cale 52 t 4,; 6,34 24 % 1 5 572,)56 D " 6 " 1006 G -N N Trouvé 530 6,e 4 23,85 25 3 cale 54,p 84 7 $ 48 23 t 99 H -N N-CH 016 H 26 N 603 35 Ot 44 3 Trouvé 55,3 ?e 6 23 t 6 0 % CD rn 0 % REVENDICATIONS 1) Composés répondant à la formule o CH 2-CH-CH 2-Q O À CH 3 dans laquelle Q représente le radical d'une amine primaire, secondaire ou cyclique pharmacologiquement acceptable, ainsi que leurs sels d'acides pharmacologiquement accep- tables. 2) Nicotinate de 7-l 5-(N-méthylpipérazinyl)-2- hydroxyll-propyltheophylline. 5) Buccinate de 7-( 3-méthylcyclohexylamino-2- hydroxy)-propylthéophylline. 4) Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir pendant environ I heure, à la température d'ébulli- tion, de la 7-( 3-halogéno-2-hydroxy)-propylthéophylline avec l'amine primaire, secondaire ou cyclique correspon- dante pharmacologiquement acceptable, en milieu alcoolique ou hydroalcoolique, puis pour obtenir un sel, on ajoute alors un équivalent d'un acide pharmacologiquement acceptable.