Brevet FR2509181A1 — publié le 19830114

La présente invention concerne un inhalateur de dosage destiné à être utilisé pour l'inhalation de substan- ces pharmacologiquement actives L'invention se rapporte également à une nouvelle unité de dosage pour mesurer des doses de la substance active sous une forme solide micronisée ou en solution. Des impératifs spéciaux sont imposés à des Inhalateurs de dosage destinés à l'administration locale de médicaments dans les conduits respiratoires et dansiles poumons Comme on doit administrer dans la plupart des cas des médicaments très puissants, la précision de dosage doit être grande La dose de substance active à administrer peut être aussi petite que 0,1 mg Il est également nécessaire que les particules sortant de l'inhalateur de dosage présentent une répartition dimensionnelle appropriée car des particules trop grosses ont tendance à se déposer dans la bouche. Plusieurs systèmes sont disponibles pour l'administration locale de médicaments dansiles conduits respiratoires et dans les poumons Parmi ces systèmes, on peut mentionner des dispositifs de nébulisation, des inhalateurs de poudre qui sont actionnés par l'écoulement d'air produit à l'inhalation, des aérosols de dosage qui sont alimentés en "Fréon" (marque déposée), et des inhalateurs à pompe. Les systèmes disponibles fonctionnent mais ils ne sont pas aux inconvénients. Les dispositifs de nébulisation, qui sont entraînés par *un compresseur, par des gaz comprimés ou par ultrasons, sont relativement gros et encombrants et ils sont principalement destinés à une utilisation stationnaire Ils sont d'un usage compliqué L'administration de médicament doit se poursuivre pendant une période assez longue, de 5 à minutes. L'utilisation d'inhalateurs de poudre s'est amplifiée pendant les quelques dernières années Ils sont entraînés par l'écoulement d'air produit à l'inhalation Ils administrent à la substance active sous une forme solide et micronisée, le patient respirant au travers de l'inhalateur de manière que la substance active micronisée, habituellement conservée dans une capsule, se mélange à l'écoulement d'air engendré lors de l'inhalation du patient Ces inhalateurs nécessitent, pour des raisons techniques en relation avec la distribution de la substance active, une assez grande quantité de substance active, de 20 mg ou plus, pour établir une précision acceptable de dosage Ils ne sont par conséquent utilisables qu'avec des substances faiblement actives ou bien avec des substances fortement actives qui sont mélangées à des agents de dilution, habituellement du lactose Ils sont compliqués à charger et à nettoyer et, en règle générale, plusieurs inhalations sont nécessaires pour vider une capsule. En outre, ils sont difficiles à manipuler par certaines catégories de patients et l'agent de dilution, tel que le lactose, est irritant lors de l'inhalation. Les aérosols de dosage actionnés par "Freon"l sont les plus largement utilisés à l'heure actuelle dans des traitements ambulatoires Normalement, ils comportent une unité de pression qui contient l'agent de propulsion, dans la plupart des cas différents types-d'hydrocarbures halogénés, en même temps que la substance active qui est, soit dissoute dans l'agent de propulsion,, soit en suspension dans l'agent de propulsion sous une forme solide et micronisée Des aérosols de dosage o une dose unitaire de la substance active est conservée séparément dans l'agent de propulsion ont également été décrits Habituellement, on ajoute des substances tensio- actives et des agents de lubrification pour obtenir une suspension qui peut être stockée et pour l'enclenchement du mécanisme de dosage Les agents de propulsion les plus large- ment utilisés, c'est-à-dire des hydrocarbures halogénés ("Freons") peuvent en outre avoir des effets indésirables du point de vue de la toxicologie et de l'environnement. Enfin les inhalateurs à pompes utilisent de l'air comprimé comme agent de propulsion La substance active se trouve normalement sous la forme d'une solution La compression de l'air est obtenue à l'aide d'un système à piston mais il est difficile d'établir d'une manière simple 3 2509181 une pression suffisamment grande pour permettre une distribu- tion appropriée des dimensions de particules En outre, il est difficile d'obtenir une mesure exacte des doses de la substance active. Suivant un aspect de la présente invention, celle-ci concerne un nouvel inhalateur de dosage tel que défini dans les revendications ci-jointes et qui est destiné à l'inhalation d'une substance pharmacologiquement active sous une forme solide et micronisée ou bien en solution Cet inha- lateur de dosage présente les avantages suivants 1) Aucun agent de lubrification n'a besoin d'être utilisé. 2) Une substance active *en quantité de 0,1 mg, sous une forme solide et micronisée ou bien en solution, peut être distribuée avec une précision suffisante et sans qu'il soit nécessaire de faire intervenir des agents de dilution de la substance active sous une forme solide et micronisée. 3) La qualité de l'aérosol engendrée est indé- pendante du fonctionnement respiratoire du patient. 4) On peut utiliser des agents de propulsion sous pression élevée, par exemple du gaz carbonique liquéfié. Il est ainsi possible d'obtenir, lors de l'administration d'une substance active en solution; une distribution de dimensions de particules qui est meilleure que celle pouvant être obtenue avec un inhalateur à pompe. ) On peut utiliser un agent de propulsion non toxique, par exemple du gaz carbonique sous forme liquide ou en solution. Suivant un autre aspect, l'invention se rapporte à une nouvelle unité de dosage, telle que définie dans les revendications, pour effectuer le dosage d'une substance pharmacologiquement active sous une forme solide micronisée ou bien en solution dans un inhalateur de dosage L'unité de dosage assure l'admission d'une substance active à distribuer sous une forme solide et micronisée ou bien en solution avec une précision de dosage suffisante et en quantité comprise entre 0,1 mg et 5 mg L'unité de dosage conforme à l'invention peut être utilisée dans des aérosols de dosage qui sont actionnés par un agent de propulsion sous pression ainsi que dans des inhalateurs qui sont entraînés par l'écoulement d'air engendré lors de l'inhalation. L'invention va maintenant être décrite en détail en référence aux dessins ci-joints. L'inhalateur de dosage, lorsqu'il est prêt à être utilisé,comprend trois composants principaux a) une unité de dosage de la-substance pharma- cologiquement active, b) un récipient d'agent de propulsion destiné à contenir un agent de propulsion liquide ou gazeux, c) une unité de distribution d'agent de propul- sion servant à distribuer une quantité d'agent de propulsion reproductible. L'unité de dosage de la substance active, qui correspond à un aspect de l'invention, comprend une chambre de dosage de la substance active qui est reliée à une unité de dosage comportant une membrane perforée, un support pour la membrane perforée et un moyen pour faire déplacer la membrane, l'unité de dosage et la membrane perforée étant disposées de façon à pouvoir se déplacer l'une par 'rapport à l'autre entre une première position o de la substance active est introduite dans les perforations de la membrane et une seconde position o la membrane chargée a été introduite dans le passage de décharge d'agent de propulsion placé dans l'inhalateur de dosage. La figure 1 est une coupe d'un inhalateur de dosage de substance active solide et micronisée. La figure 2 est une coupe d'une variante de l'inhalateur de dosage de la fig 1, pour l'administration de la substance active sous une forme solide et micronisée. La figure 3 est une coupe d'un inhalateur de dosage servant à l'administration d'une substance active en solution. La figure 4 est une coupe d'une variante de l'unité de dosage, destinée au dosage d'une substance active en solution. Les figures 5 et 6 représentent des modes de réalisation de la soupape qui fait partie des inhalateurs de dosage selon la fig 1, la fig 2 et la fig 3. A Inhalateur de dosage pour substance active solide et micronisée (figure 1 et figure 2). Comme indiqué ci-dessus, l'inhalateur de dosage comprend trois composants principaux: a) une unité de dosage 23 servant à doser la substance pharmacologiquement active, b) un récipient d'agent de propulsion 1 destiné à contenir un agent de propulsion liquide et gazeux, et c) une unité de distribution d'agent de propul- sion 2 destinée à la distribution de l'agent de propulsion. Le récipient d'agent de propulsion 1 est fabri- qué en un matériau, par exemple l'acier, qui permet d'utiliser ce récipient d'agent de propulsion pour des agents de propul- sion liquides, par exemple des hydrocarbures halogénés et du gaz carbonique liquéfié ainsi que pour des agents de propulsion gazeux L'appareil permet l'utilisation de bioxyde de carbone comme agent de propulsion, sous forme liquide et sous forme gazeuse, en dépit de la pression élevée, de 49,5 bars à 150 C, qui est nécessaire pour maintenir le bioxyde de carbone sous une forme liquide Le récipient d'agent de propulsion 1 est agencé pour être relié à l'unité de distri- bution d'agent de propulsion 2, par exemple, par un filetage. Le récipient d'agent de propulsion comprend une première valve 3 qui est placée dans le passage de décharge du réci- pient 1 La valve 3 est agencée de manière à fermer automati- quement le passage de décharge du récipient 1 quand celui-ci est enlevé de l'unité de distribution d'agent de propulsion 2. La valve 3, qui est sollicitée par un ressort 4, comprend un bras deliaison 5 mobile qui coopère avec un levier pivotant 6 Ce levier est mobile autour d'un axe 7 La partie-valve du bras de liaison 5 est pourvue d'une saillie 8 qui corres- pond à un creux 9 du récipient d'agent de propulsion 1 Le creux 9 coopère avec la saillie 8 Dans le creux 9 est placée une bague d'étanchéité 10 de section rectangulaire (cf fig 5). En variante, le récipient d'agent de propulsion peut être pourvu d'une saillie 11 qui coopère avec un creux opposé 12 placé dans la partie-valve du bras de liaison 5 Dans le creux 12 est disposée une bague d'étanchéité 13 de section rectan- gulaire (cf fig 6) Un passage 14 de transmission d'agent de propulsion part du passage dans lequel est disposé le bras de liaison 5 et s'étend Jusqu'à la chambre de dosage 15 de l'unité de dosage 2 Des bagues toriques 16, 17, 18 et 19 assurent l'étanchéité dans la zone o le bras de liaisons 5 est fixé sur le levier d'inclinaison 6 et o le passage de liaison 14 atteint l'unité de distribution d'agent de propul- sion. Le passage 14 débouche dans une chambre 'de dosage 15 Cette chambre de dosage 15 comprend une valve chargée par ressort 20 et agencée de la même manière que la valve 3 du récipient d'agent de propulsion 1 La valve 20 comprend un bras de liaison 21 mobile qui coopère avec le levier pivotant 6. A partir de la chambre de dosage 15, un second passage 22 aboutit à l'unité de dosage 23 Cette unité de dosage 23, qui a été représentée sur la fig 1 comme devant assurer la distribution d'une substance solide et micronisée, comprend une chambre de stockage 24 de la substance active, qui est reliée directement à une unité de dosage comprenant une membrane perforée 25, un support 26 de la membrane et un moyen de déplacement de la membrane, celle-ci étant disposée de manière à pouvoir se déplacer entre une première position o de la substance active sous forme solide microni- sée est introduite dans les perforations de la membrane, et une seconde position o une partie de la zone de membrane contenant une quantité définie de substance active est intro- duite dans le passage d'agent de propulsion La substance active est transférée de la chambre de stockage 24 dans les perforations de la membrane par exemple en utilisant des racleurs élastiques 27. La membrane perforée de l'unité de dosage 23 peut être agencée, comme indiqué sur la fig 1, sous la forme d'une membrane tournante profilée en tambour et o la substance active est comprimée dans les perforations en utilisant des racleurs chargés par ressorts quand le tambour est mis en rotation La membrane peut également être agencée, comme sur la fig 2, sous la forme d'un disque tournant 28 relié à la chambre de stockage 24 La substance active est poussée, dans ce mode de réalisation, dans les perforations de la membrane en utilisant une plaque chargée par ressort 29 On fait tourner la membrane perforée 28 en utilisant un moyen de rotation 30 de façon qu'une partie de la membrane dont les perforations sont chargées de substance active soit introduite dans le passage d'agent de propulsion 22. En service, l'inhalateur de dosage conforme aux figures 1 et 2 fonctionne de la façon suivante La valve 3 située dans le récipient d'agent de propulsion 1 est ouverte en abaissant la partie du levier pivotant 6 qui est située au-dessus de la valve 3, en utilisant une gâchette 31. Quand la valve 3 est ouverte, l'agent de propulsion, qui peut se trouver sous une forme liquide ou gazeuse, s'écoule depuis le récipient 1, le long des côtés du bras de liaison 5 et par l'intermédiaire du passage 14, Jusque dans la chambre de dosage 15 La chambre de dosage 15 est remplie d'agent de propulsion Lorsque la pression s'exerçant sur le levier pivotant au-dessus de la valve 3 cesse, la valve 3 est fermée par action de la pression exercée par le récipient d'agent de propulsion 1 et le ressort 4 placé dans la valve 3 La valve est alors ouverte par abaissement, à l'aide de la gâchette 32, de la partie du levier d'inclinaison 6 qui est située au-dessus de la valve 20, l'agent de propulsion se trouvant dans la chambre de dosage 15 et l'agent de propulsion se trouvant dans le passage 14 s'écoule le long des côtés du bras de liaison jusqu'à la valve 20 et, par l'intermédiaire du passage 22, Jusqu'à l'unité de dosage 23 L'agent de propulsion passe ainsi sur la partie de la membrane perforée de la fig 1 et de la fig 2 qui a été introduite dans le passage d'agent de propulsion et il entraîne la substance active qui a été chargée dans les perforations de la membrane. La substance active est entraînée à l'extérieur par l'inter- médiaire de la buse. Par coopération entre le levier d'inclinaison 6 et les valves 3 et 20, la communication entre le récipient d'agent de propulsion 1 et la chambre de dosage 15 est inter- rompue avant que la valve 20 de la chambre de dosage 15 puisse être actionnée et avant que la quantité dosée d'agent de propulsion puisse être déchargée En conséquence, la structure du levier d'inclinaison autorise une seule des valves 3 et 20 placées respectivement dans le récipient d'agent de propulsion et dans la chambre de dosage à être ouverte à un instant donné Les deux valves ne peuvent pas être ouvertes-simulta- nément La structure de la valve 3 placée dans le récipient d'agent de propulsion est telle qu'elle soit toujours fermée quand le récipient d'agent de propulsion est désaccouplé de l'unité de distribution - B Inhalateur de dosage pour substance active en solution (figure 3 et figure 4) L'inhalateur de dosage selon la fig 3 diffère de l'inhalateur de dosage selon la fig 1 seulement en ce qui concerne l'unité de dosage des substances actives, qui est conçue sur la fig 3 pour la distribution d'une substance active en solution L'unité de dosage est pourvue d'une membrane perforée 33 qui est -agencée de faç on à pouvoir être déplacée depuis une première position, o la membrane est immergée dans la chambre de stockage 34 de la substance active en solution, jusque dans une seconde position o la membrane est placée dans le passage d'agent de propulsion 22. La membrane est actionnée par une gâchette chargée par ressort Des bagues toriques 36 et 37 assurent l'étanchéité des liaisons entre la membrane 33 et le passage d'agent de pro- pulsion 22. La fig 4 représente un autre mode de réalisa-. tion de l'unité de dosage d'une substance active en solution. La chambre de stockage 34 de substance active en solution est reliée dans ce cas à une seconde chambre de stockage 38, permettant d'emmagasiner un plus grand volume de la solution de substance active La membrane 33 peut être déplacée de la même manière que sur la fig 3, en utilisant la gâchette 35 dans la chambre de stockage 34 et elle peut être ensuite amenée dans le passage d'agent de propulsion 22. -Les dimensions de la chambre de dosage 15 peuvent varier Ces dimensions sont fonction de ce qu'on a à distribuer un agent de propulsion liquide ou gazeux Une quantité appropriée pour un agent de propulsion liquide, par exemple du bioxyde de carbone liquéfié, peut être comprise entre 25 et 300 /11 Pour des agents de propulsion gazeux, par exemple du gaz carbonique, une dimension appropriée peut être comprise entre 50 et 1000 MI. La membrane perforée peut être fabriquée en tout matériau approprié, par exemple un métal ou une matière plastique La grandeur de la dose de substance active à administrer, est déterminée par la dimension des perforations ménagées dans la membrane, par l'épaisseur de la membrane, par le nombre de perforations à placer dans le passage d'agent de propulsion et par la section du passage d'agent de propul- sion La précision de dosage dépend principalement de la précision de fabrication de la membrane Des exemples de mem- branes perforées pouvant être utilisés sont constitués par les filets métalliques qui sont fabriqués par la Société "Veco Beheer B V, Eerbeek" Pays-Bas Ces filets peuvent être obtenus avec différentes dimensions de perforations Ils peuvent être réalisés de toute manière désirée, par exemple sous la forme d'un tambour ou bien ils peuvent être utilisés sous la forme de membranes planes horizontales On peut aussi utiliser des filets tissés de métal, de fibres ou d'autres matières, notamment pour l'administration d'une substance active en solution Le facteur important est la précision de dosage pouvant être obtenue. Lors de la distribution d'une substance active sous une forme solide et micronisée, il peut être approprié que les perforations ménagées dans la membrane perforée se présentent sous la forme de troncs de cône dont la grande base est dirigée vers la buse Une telle structure facilite d'une part le chargement de la membrane en substance active et d'autre part le vidage des perforations quand la substance active est administrée. La membrane perforée, lorsqu'elle se présente sous la forme d'un tambour, peut être agencée pour être chargée de l'extérieur et également de l'intérieur du tambour. Les perforations ménagées dans la membrane peuvent avoir une forme quelconque Elles peuvent être circu- laires, carrées, elliptiques, rectangulaires ou avoir une autre forme géométrique La section des-perforations ménagées dans la membrane peut être une fraction importante ou faible de la surface de membrane, par exemple comprise i et 95 %, de sorte que le terme "zone de membrane" se réfère à la zone de la membrane qui est Insérée dans le passage d'agent de propul- sion Le nombre de perforations prévues dans la zone de membrane peut varier en fonction de facteurs tels que la quantité de substance active à administrer par dose, les propriétés physiques de la substance active, etc Dans un mode préféré de réalisation, les perforations ont une forme conique, comme ci-dessus, pour le dosage d'une substance solide et micronisée. Lors de l'administration d'une substance ative en solution, la structure de la membrane perforée, notamment la forme des perforations,-est moins critique. On peut aussi utiliser les membranes se présentant sous la forme de filets, par exemple de filets tissés en métal ou en fibre, comme mentionné ci-dessus. La valeur des doses de substances bronchospas- molytiquement actives, ou bien de steroides pour inhalation, qui sont normalement administrés à chaque opération, est la suivante Terbutaline: dose standard 0,5 mg Salbutamol: dose standard 0,2 mg Budesonide: dose standard 0,1 mg L'unité de dosage prévue dans l'inhalateur de dosage conforme à la présente invention assure la distribution il de quantités de substance active essentiellement comprises entre 0,1 et l mg mais il est possible dé distribuer également des doses comprises entre 1 et 5 mg en faisant intervenir un modèle approprié de perforations et une taille appropriée de la partie de la membrane perforée qui est destinée à être Introduite dans le passage d'agent de propulsion. La chambre de stockage 24 de substance active sous une forme solide et micronisée, à savoir la chambre de stockage 34 de la substance active en solution, peut être conçue pour contenir environ 100 à 200 doses de substance active, ce qui est suffisant pour une utilisation normale d'un mois lors d'une administration locale de substance active dans les conduits respiratoires. La chambre de stockage 24 de substance solide micronisée peut être placée aussi bien au-dessus qu'en dessous de la membrane perforée Dans un mode préféré de réalisation, la chambre de stockage est placée au-dessus de la membrane. La chambre de stockage 24 peut être agencée de manière à être rechargée en substance par l'intermédiaire d'un orifice scellable 39. La chambre de stockage 34 de substance active en solution est reliée, dans un mode de réalisation, avec une plus grande chambre de stockage 38 scellable. Dans un mode préféré de réalisation de l'inha- lateur de dosage selon l'invention, la membrane perforée est agencée de façon à pouvoir se déplacer par rapport à la chambre de stockage. L'unité de dosage, qui fait partie de l'inhalateur de dosage selon l'invention, correspond, comme ci-dessus, en soi, à un aspect important de l'invention Elle peut être utilisée dans des aérosols de dosage entratnés par des agents de propulsion ainsi que dans des inhalateurs qui sont entraînés par l'écoulement d'air produit à l'inhalation. REVENDICATIONS 1 Inhalateur de dosage destiné à l'inhalation d'une substance pharmacologiquement active sous une forme solide micronisée ou bien en solution, comprenant: a)-un récipient ( 1) d'agent de propulsion et une unité de distribution d'agent de propulsion; et b) une unité de dosage ( 23) pour doser la substance pharmacologiquement active, caractérisé en ce que l'unité de dosage ( 23) servant au dosage de la substance pharmacologiquement active comprend une chambre de stockage ( 24) de la substance active qui est directement reliée à une unité de dosage, ladite unité de dosage comprenant une membrane perforée ( 25), un support ( 26) pour ladite membrane perforée, et un moyen pour déplacer la membrane, de façon que la membrane puisse être déplacée entre une première position o la substance active est introduite dans les perforations de la membrane et une seconde position ou la membrane est introduite dans le passage d'agent de propulsion. 2 Inhalateur de dosage selon la revendication 1, caractérisé en ce que la membrane perforée est disposée de manière à pouvoir se déplacer par rapport à la chambre de stockage. ou 2 3 Inhalateur de dosage selon la revendication l/ caractérisé en ce que l'unité de dosage comprend une membrane tournante perforée ayant la forme d'un taigbour et destinée à être chargée de l'extérieur avec de la substance active sous une forme solide et micronisée. 4 Inhalateur de dosage selon la revendication 3, caractérisé en ce que les perforations ménagées dans la membrane en forme de tambour sont chargées, lorsqu'elle est entraînée en rotation, de substance active provenant de l'extérieur du tambour en utilisant des racleurs chargés par ressort et se trouvant dans la chambre de stockage. 5 Inhalateur de dosage selon la revendication 3, caractérisé en ce que les perforations de la membrane en forme de tambour sont chargées de substance active provenant de l'intérieur du tambour par rotation de ce dernier. 6 Inhalateur de dosage selon la revendication 4, caractérisé en ce que les perforations de la membrane en forme de tambour se présentent sous la forme de cônes dont la grande face est dirigée vers l'extérieur de la membrane. 7 Inhalateur de dosage selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'unité de dosage comprend une membrane perforée destinée à être chargée de substance active en solution. 8 Inhalateur de dosage selon la revendication 7, caractérisé en ce que la membrane perforée disposée de façon à pouvoir se déplacer entre une première position o la membrane est immergée dans une chambre de stockage et la substance active en solution et une seconde position o la membrane est placée dans le passage de décharge d'agent de propulsion à partir de l'unité de distribution d'agent de propulsion. 9 Inhalateur de dosage selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'il est agencé de manière à être relié à une unité de distribution d'agent de propulsion classique pour le dosage d'aérosols. Inhalateur de dosage selon l'une des revendications 1 à 9, destiné à l'inhalation de substances pharmacologiquement actives sous une forme solide et micronisée ou bien en solution, comprenant: l a) une unité de dosage ( 23) servant au dosage de la substance pharmacologiquement active, b) un récipient ( 1) d'agent de propulsion destiné à contenir un agent de propulsion liquide ou gazeux et comprenant une première valve ( 3) et c) une unité de distribution d'agent de propul- sion comprenant une seconde valve ( 20), un passage d'agent de propulsion placé entre les valves et une unité de dosage d'agent de propulsion, caractérisé en ce que l'unité de dosage servant au dosage de la substance pharmacologiquement active comprend une chambre de stockage ( 24) de la substance active qui est en liaison directe avec une unité de dosage comprenant une membrane perforée ( 25), un support ( 26) pour ladite membrane perforée et un moyen pour déplacer la membrane, cette membrane étant disposée de manière à se déplacer entre une première position o la substance active sous-forme solide et micronisée ou bien en solution est introduite dans les perforations de la membrane ou une seconde position o la membrane contenant une quantité définie de substance active est introduite dans le passage d'agent de propulsion après ladite seconde valve; le récipient d'agent de propulsion -contenant la première valve est relié à l'unité de distribution d'agent de propulsion qui est pourvue d'un passage (i 4) reliant ladite première valve à une unité de dosage d'agent de propulsion contenant ladite seconde valve, qui est identique à la première valve, la première valve et la seconde valve étant agencées pour être ouvertes et fermées en utilisant des bras de liaison qui sont fixés sur un levier pivotant ( 6),ce levier étant agencé pour fermer l'une des valves lors de l'ouverture de l'autre valve; et en ce que, la première valve et la seconde valve comprennent une saillie ( 8) qui coopère avec un creux ( 9) opposé ménagé dans le récipient d'agent de propulsion ou dans l'unité de distribution d'agent de propulsion. 11 Inhalateur de dosage selon la revendication , caractérisé-en ce que ladite première valve et ladite seconde valve comprennent une saillie ( 8, 11) placée sur le bras de liaison, ou dans le récipient d'agent de propulsion, ladite saillie coopérant avec un creux opposé ( 9,12) situé dans le récipient d'agent de propulsion ou dans l'unité de distribution d'agent de propulsion, lesdites saillies étant pourvues de bagues d'étanchéité ( 10,13) de section rectangu- laire. 12 Unité de dosage servant,dans un inhala- teur de dosage, à doser une substance pharmacologiquement active sous une forme solide micronisée ou bien en solution, caractérisé en ce qu'elle comprend une chambre de stockage ( 24) de la substance active qui est reliée à une unité de dosage comprenant une membrane perforée ( 25), un support ( 26) pour ladite membrane perforée et un moyen pour déplacer ladite membrane, l'unité de dosage et la membrane perforée étant disposées de façon à pouvoir se déplacer l'une par rapport à l'autre entre une première position ou une substance active est introduite dans les perforations de la membrane et une seconde position o la membrane est introduite dans le passage d'agent de propulsion de l'inhalateur de dosage. 13 Unité de dosage selon la revendication 12, caractérisée en ce que la membrane perforée est disposée de façon à pouvoir se déplacer par rapport à la chambre de stockage. 14 Unité de dosage selon la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle comprend une membrane perforée en forme de tambour qui peut être entraînée en rotation et qui est destinée à être chargée de l'extérieur avec de la substance active sous forme solide et micronisée. Unité de dosage selon la revendication 14, caractérisée en ce que les perforations ménagées dans la membrane en forme de tambour sont chargées, quand la membrane est entrainée en rotation, de substance active provenant de l'extérieur du tambour en utilisant des racleurs chargés par ressort dans la chambre de stockage. 16 Unité de dosage selon la revendication 14, caractérisée en ce que les perforations de la membrane en forme de tambour sont chargées de substance active provenant de l'intérieur du tambour quand celui-ci est entraîné en rotation. 17 Unité de dosage selon la revendication 15, caractérisée en ce que les perforations de la membrane en forme de tambour se présentent sous la forme de cônes dont la grande face est dirigée vers l'extérieur de la membrane. 18 Unité de dosage selon la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle comprend une membrane perforée destinée à être chargée de substance active en solution. 19 Unité de dosage selon la revendication 18, caractérisée en ce que la membrane perforée est disposée de façon à pouvoir être déplacée entre une première position o la membrane est immergée dans une chambre de stockage de substance active en solution et une seconde position ou la membrane est introduite dans le passage d'agent de propul- sion provenant de l'unité de distribution d'agent de propul- sion. Unité de dosage selon l'une des revendi- cations 12 à 19, caractérisée en ce qu'elle est agencée pour être reliée à une unité de distribution d'agent de propulsion classique pour-le dosage d'aérosols. 21 Unité de dosage selon l'une des revendi-s cations 12 à 19, caractérisée en ce qu'elle est agencée pour être reliée à un inhalateur de dosage qui est actionné par l'écoulement d'air engendré lors d'une inhalation. 22 Utilisation d'une membrane perforée comme unité de dosage de substance active dans des inhalateurs de dosage. Le Mandatir"e,,,