Brevet FR2511376A1 — publié le 19830218

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de céphalosporine de formule générale: x R-NH HX Hal O= t -CH-CHO (i) COOR' leurs formes isomères et leurs mélanges, et leur préparation. Dans la formule générale (I), le symbole R' représente un radical protecteur d'acide le symbole Hal représente un atome d'halogène tel que le chlore, le brome et l'iode, et A) le symbole X représente un atome de soufre ou d'oxygène et le symbole R représente un radical de formule générale: R 1-CH-CO (II a) R 2 ldans laquelle R 1 est un radical hétérocyclyle tel que thiényle, furyle ou dithiol-1,3 one-2 yle-4, ou un radical phényle,p hydroxy- phényle libre ou protégé ou phénoxy et R 2 est un atome d'hydrogène, ou R 1 est un radical phényle ou p hydroxyphényle libre ou protégé et R 2 est un radical amino protégél ou un radical protecteur d'amino, facilement éliminable, ou bien B) le symbole X représente un atome de soufre et le symbole R représente un radical de formule générale: R"CO (II b 1) ldans laquelle R" est choisi parmi les radicaux alcoyle contenant 1 à 7 atomes de carbone, cycloalcoyle, aryle, aralcoyle, hétéro- aryle ou hétéroaralcoyle, qui peuvent être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes ou radicaux alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, haloalcoyle, azido, cyano, amino protégé éventuellement substitué, carboxy protégé ou carboxyalcoyle protégél, ou 25113 ?A un radical de formule générale: R"-Y-(CH 2)m-C O (II b 2) ldans laquelle m est un nombre entier de O à 4, Y est un atome d'oxygène ou de soufre et R" est défini comme ci-dessusl, ou un radical de formule générale: R"-CH-C 0- I (II b) R"' 3 ldans laquelle R" est défini comme ci-dessus et R'" est un atome d'halogène ou un radical hydroxy, hydroxy protégé, azido, acyloxy, amino protégé ou carboxy protégél,ou R-NH représente un groupe sulfonamido. Il est entendu que les radicaux et portions alcoyle et acyle cités cidessus ou ci-après sont droits ou ramifiés et contiennent (sauf mention spéciale) 1 à 4 atomes de carbone. Les produits de formule générale (I), qui contiennent tous un radical -OH (Hal)-CH O en position -3, présentent des formes isomères; il est entendu que les épimères et leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention. Lorsque R 2 est un radical amino, ou lorsque R est un radical de formule générale (II b 3), le substituant en position -7 des produits de formule générale (I) existe sous les formes D et L; il est également entendu que les isomères qui en résultent ainsi que leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention. Le radical protecteur d'acide représenté par R' est un radical facilement éliminable sans altération du reste de la molé- cule A titre d'exemple, R' peut représenter un radical t butyle, méthoxyméthyle, trichloro-2,2,2 éthyle, benzhydryle, p nitrobenzyle ou p méthoxybenzyle. Lorsque R 1 contient un radical hydroxy protégé, ce dernier peut être protégé par tout groupement compatible avec la préparation et l'utilisation des produits de formule générale (I), par exemple trityle, tétrahydropyrannyle, alcoyloxycarbonyle (t.butoxycarbonyle), aryloxycarbonyle (benzyloxycarbonyle) ou p.méthoxybenzyle. Lorsque le symbole R 2 représente un radical amino protégé, il peut être protégé par exemple par un groupement t butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, trityle, benzyle, benzyloxycarbo- nyle, formyle, trifluoracétyle, p nitrobenzyloxycarbonyle, p métho- xybenzyloxycarbonyle ou encore diphénylphosphinoyle, ou un radical tel que défini ci-après par la formule générale (III a 8) qui peuvent être introduits par application de la méthode décrite par A MORIMOTO et coll, J Chem Soc Perkin I 1109 ( 1980). Lorsque le symbole R tel que défini en A) représente un radical protecteur facilement éliminable, il peut être par exemple choisi parmi: 1) benzhydryle ou trityle, 2) un radical acyle de formule générale: c 3 Co (III a 1) dans laquelle R 3 représente a) un atome d'hydrogène ou un radical aleoyle contenant 1 à 7 atomes de carbone ou méthyle substitué par 1 à 3 atomes d'halogène, b) un radical phéayle (pouvant être jusqu'à 3 fois substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux hydroxy, nitro, cyano, trifluorométhyle, alcoyle ou alcoyloxy) ou un radical thiényle-2 ou -3, c) un radical de formule générale: R -Y-CH 2 (II a 2) dans laquelle R' est un radical phényle(pouvant être substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle, alcoyloxy ou hydroxy) et Y est un atome d'oxygène ou de soufre, d) un radical arylalcoyle de formule générale: (i II a 3) R" 3 CH 2 dans laquel le R'" e iut, l l-lit,1 l -1 t-i cyt lyle tel que Llhi(énylu2 ou -3 ou furyle-2 ou -3, 3) un radical aitilio atip,,yl,,Ieit l S I(n loutions amira et acide Suont protégées par des rad i caux prl-ct et eurs t ls que définis précédenumnent, 4) un radical de tormlllule gét;nalt R 4 Co (III a 4) dans laquelle R 4 est un radical alcoyle ramifié non substitué, un radical alcoyle droit ou ramifié portant un ou plusieurs substituants ltels que des atomes d'halogène ou des radicaux cyano, trialcoylsilyle, phényle ou phényle substitué (par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alcoyle, alcoyloxy, nitro ou phénylej ou un radical quinolyle, ) un radical de formule générale: Ar-S (III a 5) ou Ar Se (III a 6) ( 0) n dans lesquelles le reste Ar est un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alcoyle ou nitro et N est égal à O ou 1, 6) ou bien R NH peut être remplacé par un radical dialcoylamino- méthylèneamino ou par un radical de formule générale: Ar'-CH=N (III a 7) dans laquelle Ar' est un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux tels que alcoyle, alcoyloxy, hydroxy ou nitro, 7) ou encore R est un radical diphénylphosphinoyle ou un radical de formule générale: (ZO)2 P (II a 8) dans laquelle Z est alcoyle, trichloro-2,2,2 éthyle, phényle ou benzyle, ces deux derniers étant éventuellement substitués par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle, alcoyloxy ou nitro, ou les symboles Z forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone 251 376 Comme exemples de radicaux protecteurs R pouvant être utilisée, on peut citer les radicaux suivants fornmyle, acétyle, Lrieliloratc,;tyl, jdhi'nylaçéty 1 e, phénoxyacétyle, benzoyle, t butoxycarbontyle- chloro-2 dimétthyl-1, I étl'oxycarbonlyie. tricliloro-2, 2,2 éthoxycarbonyl Ic trichloro-2,2,2 dii;iéthyl-l, I éthoxycarbonyle cyano-2 diméthyl-l,li éthoxycarbonyle trimétthylsilyl-2 éthoxycarbonyle benzy loxycarbonyle p méthoxybenzyloxycarbotnyle diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle p ni trobenzyloxycarbonyle diphénylméthoxycarbonyle (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle quinolyl8 oxycarbonyle o.nitrophénylthio p.nitrophénylthio diméthoxyphosphoryle dié thoxyphos phoryl e diphénoxyphosphoryle d ibenzyloxyphosphoryl e Comme exemples de radicaux méthylèneamino définis précédemment en 6), on peut citer dimé thylaminométhylèneamino diméthoxy-3,4 benzylidèneamino nitro-4 benzylidèneamino A titre d'exemple, le symbole R"' défini précédemment peut représenter notamment benzyle, p hydroxybenzyle, amino- 4 carboxy-4 butyle dont les fonctions amine et acide sont protégées, méthyle, éthyle, n amyle, heptyle, nitro-3 (ou -4) benzyle, phénéthyle, méthoxy-2 phényle, diméthoxy-2,6 phényle, p (ou o) a.minobenzyle protégés, p méthoxybenzyle, naphtyl-1 méthyle, isothiazolyl-3 méthyle, isothiazolyl-4 (ou -5) méthyle, pyridyl-4 méthyle, isoxazol Yl-5 méthyle, benzofuranylméthyle, indolyl-2 méthyle, (méthyl-3 imidazolyl)-1 méthyle, (méthyl-5 thiényl)-2 (ou -3) méthyle, (méthoxy-5 thiényl)-2 (ou -3) méthyle, (chloro-4 thiényl)-2 (ou -3) méthyle,(thiadiazol-1,2,5 yl-3) méthyle, (méthoxy-4 thiadiazol-1,2,5 yl-3) méthyle ou tétrazolylméthyle. Lorsque R" contient un radical amino ou carboxy protégés, ces derniers peuvent être protégés par tout groupement protecteur compatible avec les réactions mises en oeuvre pour la préparation et l'utilisation des produits et notamment:lorsque R" contient un radical amino, par un groupement protecteur défini pour R 2 et lorsque R" contient un radical carboxy,par un groupement tel que défini précédemment pour R'. Lorsque le symbole R représente un radical de formule générale (II b 2), à titre d'exemple il peut représenter phénoxy- méthyle, pyridyl-4 thiométhyle, thiazolyl-2 thiométhyle ou pyri- midinyl-2 thiométhyle. Lorsque le symbole R représente un radical de formule générale (II b 3), à titre d'exemple le groupement -CR"R"' peut représenter o-hydroxybenzyle, o-amino chloro-3 hydroxy-4 benzyle ou o-amino thiényl-3 méthyle. Lorsque R NE représente un groupe sulfonamido, il peut être à titre d'exemple éthylsulfonamido, benzylsulfonamido, chloro-4 phénylsulfonamido ou méthoxy-4 phénylsulfonamido. Selon l'invention, les dérivés de la céphalosporine de formule générale (I) peuvent être préparés par action d'un agent d'halogénation sur une énamine de formule générale: X R-NH- (IV) O= -CH=CH-NR 5 R 6 COOR' fdans laquelle R, R' et X sont définis comme précédemment pour la formule (I) et R 5 et R 6, identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical alcoyloxy ou dialcoylamino) ou phényle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un hétérocycle à 5 ou 6 chalnons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoylej, suivie de l'hydrolyse du produit formé. De préférence on met en oeuvre une énamine de formule générale (IV) dans laquelle R 5 et R 6 sont chacun un radical-méthyle. Parmi les agents d'halogénation peuvent être cités: les halogènes, les Nhaloamides lpar exemple N-bromo (ou N-chloro) succinimide, N-bromo (ou Nchloro) acétamide, dibromohydantoinel, les hypohalogénites d'alcoyle (par exemple hypochlorite d'éthyle ou de t butyle, hypobromite de t butyle). On opère généralement l'halogénation dans un solvant organique tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne, dioxanne), un solvant chloré (par exemple chlorure de méthylène, chloroforme) un ester (par exemple acétate d'éthyle), un alcool (par exemple méthanol, éthanol), un amide (par exemple diméthylformamide, diméthyl- acétamide), un nitrile (par exemple acétonitrile) ou une cétone (par exemple acétone), ou dans un mélange de tels solvants, à une température comprise entre -70 et O C. L'hydrolyse s'effectue à une température comprise entre -70 et 20 C. Les énamines de formule générale (IV) peuvent être préparées par application de la méthode décrite dans le brevet belge 883 416, à partir de dérivés de céphalosporines de formule générale: X R NH t 0 =' t-CH 2 COOR' dans laquelle X, R et R' ont une définition correspondante. Les dérivés de céphalosporine de formule générale (V) dans laquelle X est un atome de soufre peuvent être obtenus comme décrit dans le brevet belge 883 416 ou, lorsque R est un radical facilement éliminable tel que défini précédemment en 7), par application de la méthode décrite 251 1376 par A MORIMOTO et coll, J C S Perkin I, 1109 ( 1980), à partir de l'halogénure correspondant R-Hal ú-qui peut être lui-même obtenu selon l'une des méthodes décrites par K SASSE, Methoden den Organischen Chemie, Vol 12,part 2,page 274, Houben Weyl, Georg Thieme Verlag, Stuttgart ( 1964)l. Les oxacéphalosporines de formule générale (V) peuvent être obtenues selon les méthodes décrites dans la littérature, par exemple dans les brevets belges 863 998 e L 848 288, dans le brevet américain 4 108 992 ou par Y HAMASHIMA et coll, T t Let 4943 ( 1979), et par C L BRANCH et coil, J C S Perkin 1, 2268 ( 1979) ou à partir de l'oxacéphalosporiiio de formule O H 2 Nt (VI) H 2 (vi) 0 CH 3 par analogie avec les méthodes employées en chimie des céphalosporines, et décrites par exemple par S SEKI et coll, Tet Lett, 33, 2915 ( 1977), R. R CHAUVETTE et coll, J Org Chem, 38 ( 17), 2994 ( 1973), J.C SHEEHAN et coll, J Amer Chem Soc 80, 1156 ( 1958), E.H FLYNN, Cephalosporins and Penicillins, Ac Press ( 1972), L MORODER et coll, Hoppe Seyler's Z Physiol Chem 357 1651 ( 1976), J UGI et coll, Angew Chem Int Ed Engl 17 ( 5), 361 ( 1978), L ZERVAS et coll, J Amer Chem Soc 85, 3660 ( 1963), J.F FITT, J Org Clhlie, 42 ( 15), 2 Lett, 375 ( 1972). Les dérivés de la céphalosporine selon l'invention sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de thiazolyl-3 céphalosporines de formule générale: R 7-R O UNA QN-R 8 (VII) COOH dans laquelle A 1) le symbole X représente un atome d'oxygène ou de soufre, le symbole R 7 représente un radical de formule générale (II a) dans laquelle R 1 et R 2 sont définis comme précédemment à l'excep- tion de contenir un groupement hydroxy ou amino protégé et le symbole R 8 représente un atome d'hydrogène, un radical phényle (éventuellement substitué par un radical acylamino),alcoylthio, alcoylamino, dialcoylamino, anilino, acylamino, benzoylamino ou 3 derniers thénoylamim (ces/radicaux étant éventuellement substitués sur l'atome d'azote par un radical alcoyle ou phényle), alcoyloxy- carbonylamino, dialcoylaminométhylèneamino ou alcoylidènehydrazo, ou bien B 1) le symbole X représente un atome de soufre, le symbole R 7 prend l'une des significations données précédemment pour R en B), étant entendu que les groupements amino, carboxy ou hydroxy que contiennent certains radicaux sont à l'état libre, et le symbole R 8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, alcoyloxycarbonyle, acylamino ou dialcoylamino. Les produits de formule générale (VII) peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (I) en opérant comme suit: 1 On fait agir un produit de formule générale: R 8-CS-NH 2 (VIII) dans laquelle R 8 est défini comme précédemment sur un dérivé de la céphalosporine de formule générale (I) ldans laquelle R repré- sente soit un radical de formule générale (II), soit prend une '11376 des significations données précédemment en B), et X, Hal et R' sont définis comme précédemment dans la formule (I)l, puis éven- tuellement on fait agir un agent de deshydratation, et on élimine les groupements protecteurs. On opère généralement on milieu organique ou hydroorganique, par exemple dans des solvants (ou des mélanges de solvants) tels que des alcools (méthanol, éthanol), des éthers (tétrahydrofuranne, dioxanne), des cétones (acétone), des nitriles (acétonitrile), des amides secondaires (diméthylformamide, diméthylacétamide), des esters (acétate d'éthyle> ou des acides (acide acétique, acide formique), en présence ou non d'une base (soude, potasse, carbonates, carbonates acides de métaux alcalins, sels d'acides carboxyliques et de métaux alcalins, amines tertiaires), à une température comprise entre -50 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Il est parfois préférable d'introduire un agent de déshydra- tation C'est le cas notamment lorsque % représente un radical phényle ou phényle substitué. Parmi les agents de déshydratation utilisables, on peut citer les halogénures d'acides sulfoniques lpar exemple chlorure de tosyle, chlorure de mdthanesulfonyle ou un halogénure du type R 502 Cl dans lequel R est alcoyle, trifluoro (ou trichloro) méthyle ou phényle éventuellement substitué par halogène ou nitrol, les halogénures de phosphoryle (par exemple oxychlorure de phosphore) ou le chlorure de sulfonyle,soit dans un solvant basique lpyridine, amide (par exemple diméthylformamide, diméthylacétaml Lbe, hexamêthylphosphorotriamide)7 soit dans un solvant chloré (par exemple chloroforme, chlorure de méthylène), un éther (par exemple tétrahydrofuranne), un ester, une cétone, un nitrile, on un solvant aromatique, en présence d'une amine tertiaire (par exemple pyridine, quinoléin, triéthylamine). L'élimination des groupements protecteurs d'acide peut s'effectuer par exemple: lorsqu'il s'agit d'un groupement t butyle, p méthoxybenzyle ou benzhydryle: par traitement en milieu acide, dans les conditions décrites ci-après pour l'élimination du radical trityle protecteur d'amino Dans le cas du radical benzhydryle, on peut opérer en présence d'anisole; l'élimination s'efff-ctu avantageusement par traitement par le chlorure d'aluminium dan-i les conditions décrites par T Tsuji et coli, Tet Lett, 3 ( 0, 2791 ( 1)79); -11376 1 1 lorsqu'il s'agit d'un groupemenut mlithoxyméthyle: par traitement en miliiu acide dilu; lorsqu'il s'agit d'un groupement trichloro-2,2,2 éthyle ou p nitro- benzyle: par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique, ou lorsqu'il s'agit du groupement p nitrobenzyle par hydrogénolyse). L'élimination des groupements protecteurs d'amine peut s'effectuer par exemple: lorsqu'il s'agit d'un radical t butoxycarbonyle, trityle, p méthoxyhenzyloxycarbonyle ou formyle: par traitement en milieu acide De préférence on utilise l'acide trifluoracétique en opérant à une température comprise entre O et 20 C, ou bien on utilise l'acide formique, phosphorique ou polyphosphorique anhydres ou aqueux à une température comprise entre 20 et 60 C, ou encore l'acide para- toluènesulfonique ou méthanesulfonique dans l'acétone ou l'acétonitrile, à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du mélange réactionnel Dans ces conditions le produit de formule générale ( 1 I) peut être obtenu sous forme de trifluoracétate, de solvate avec l'acide formique, de phosphate, de méthanesulfonate ou de para- toluènesulfonate, dont on peut libérer la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir une amine à partir de l'un de ses sels sans toucher au reste de la molécule On opère notamment par mise en contact avec une résine échangeuse d'ions ou par action d'une base organique; lorsqu'il s'agit d'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou p.nitrobenzyloxycarbonyle ou d'un radical de formule générale (III a 8) dans laquelle Z est trichloro-2,2,2 éthyle ou nitrobenzyle: par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique) lorsqu'il s'agit d'un radical chloracétyle ou trichloracétyle: par application de la méthode décrite dans 11 e brevet français publié sous le n 2 243 199; lorsqu'il s'agit d'un radical benzyle ou benzyloxycarbonyle par hydrogénation catalytiqu; lorsqu'il s'agit d'un radical trifluoracétyle: par traitement en milieu basique; 251 1376 lorsqu'il s'agit d'un radical de formule générale (III a 8): selon la méthode décrite dans le brevet belge 833 619; lorsqu'il s'agit d'un radical diphénylphosphinoyle: selon la méthode décrite par P HAAKE et coll, J Am Chem Soc, 95, 8073 ( 1973). L'élimination des groupements protecteurs du radical hydroxy s'effectue le cas échéant: - lorsqu'il s'agit de groupement trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxybenzyle: par acidolyse, par exemple par l'acide trifluor- acétique, l'acide formique aqueux ou non, ou l'acide paratoluène- sulfonique; lorsqu'il s'agit des groupements alcoyloxycarbonyle ou aryloxy- carbonyle: selon les méthodes décrites dans le brevet beige 871 213. 2 On peut aussi faire agir un produit de formule générale (VIII) sur un dérivé de la céphalosporine de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical protecteur et X, Hal et R' sont définis comme précédemment, puis éventuellement un agent de deshy- dratation, pour préparer un produit de formule générale: X Rg-NH S S (IX) O= -R COOR' dans laquelle X, R 8 et R' sont définis comme précédemment et R 9 représente un radical protecteur d'amino, facilement éliminable. La réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment. On élimine alors le radical protecteur d'amino R 9 ou le cas échéant on élimine simultanément les radicaux protecteurs R 9 et R' du produit de formule générale (IX), pour préparer une amino-7 céphalosporine (ou oxacéphalosporine) de formule géné- rale: x H 2 N 0 = 8 (X) COOR 10 dans laquelle R 8 et X sont définis comme précédemment et R 10 est défini comme R' ou représente un atome d'hydrogène. L'élimination du radical protecteur R 9 s'effectue par toute méthode connue pour libérer une fonction amine sans toucher au reste de la molécule. On opère notamment dans les conditions décrites dans le brevet belge 883 415 ou décrites ci-avant en 1 . Puis on acyle le dérivé d'amino-7 céphalosporine de formule générale (X) au moyen d'un acide représenté par la formule générale: R 7-OH (XI) ldans laquelle R 7 est défini comme précédemment et dont, le cas échéant, la fonction amine et/ou la fonction acide sont préalable- ment protégéesl, ou d'un dérivé réactif de cet acide, et on élimine les radicaux protecteurs. Lorsque R 7 contient un radical hydroxy, ce dernier peut être libre ou protégé par un radical protecteur tel que défini précédemment. Lorsque R 7 contient un radical amino, celui-ci est protégé par un radical tel que défini précédemment pour R 2. Lorsque R 7 contient une fonction acide, cette dernière est protégée par un radical tel que défini précédemment. Lorsque l'on utilise le produit de formule générale (XI) sous sa forme acide, on effectue la condensation sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (X) dans laquelle R 10 est un radical protecteur, en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple dicyclohexylcarbodiimide), le NN'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-1 dihydro-1,2 quirmléine, à une température comprise entre -20 et 40 C, puis on élimine les groupements protecteurs. 25113 ? 6 Lorsque l'on peut utiliser un dérivé réactif de l'acide de formule générale (XI), il est possible de mettre en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte, ou un ester réactif de formule générale: R 7-oz (XII) dans laquelle, R 7 étant défini comme précédemment, Z 1 représente un radical succinimido, benzotriazolyl-1, nitro-4 phényle, dini- tro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido, étant entendu que lorsque R 7 contient un radical amino, la fonction amine de tous ces dérivés réactifs est préalablement protégée. Il est également avantageux d'utiliser un halogénure d'acide Dans ce dernier cas, lorsque R 7 contient un groupement amino, on peut faire réagir le chlorhydrate du chlorure d'acide ce qui évite dans ce cas particulier la protection préalable du radical amino. Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situ), on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne ou dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme ou chlorure de méthylène), un amide (par exemple diméthylformamide ou diméthylacétamide) ou une cétone (par exemple acétone) ou dans des mélanges des solvants ci-dessus,en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (par exemple l'oxyde de propylène) ou tel qu'une base organique azotée comme la pyridine, la diméthylaminopyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoylamine (par exemple triéthylamine) ou en présence d'un agent de silylation milieu tel que le bistriméthylsilylacétamide,ou bien dans un/hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une température comprise entre -40 et 40 C, puis on remplace les groupements protecteurs par des atomes d'hydro- gene. Lorsque l'on met en oeuvre un ester réactif de formule générale (XII), on opère généralement en présence d'une amine ter- tiaire (par exemple triéthylamine) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide à une température comprise entre O et 40 O C, puis on remplace le ou les groupements protecteurs par des atomes d'hydro- gène. 251 1376 L'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment. Les produits de formule générale (VIII) peuvent 8 tre préparés lorsque R 8 est un atome d'hydrogène: selon la méthode décrite par A W HOFMANN, Chem Ber 11, 340 ( 1878), lorsque R 8 est un radical atylamiiinoplihnylt: par application de la méthode de L Stephltensun et coll, J Cheli Soc (C), 861 ( 1969), lorsque R 8 reprtës,'Ltt un radical alcoyltlhio: par action du dithio- carbaminate d'ammoniu Lm sur l'halogtniiurt d'alcoyle convenable, lorsque R 8 représentt dialcoylalnino: par application de la méthode de MAMELI, An, Ciimiica, 46, 545 ( 195 { 5), lorsque R 8 représente acylamino: selon la méthode décrite par M.L MOORE et F S CROSSLEY, J Am Chem Soc, 62,3274 ( 1940), lorsque R 8 représente benzoyllamino ou thénoylamino: selon la méthode de W H PIKE, Chem Ber, 6, 755 ( 1873), lorsque R 8 représente acylamino, benzoylamino ou thénoylamino substitués sur l'atome d'azote par un radical alcoyle: par analogie avec la méthode décrite par KURZER, J Chem Soc, 1957, 4461 à partir de N-cyanoacétamides, de N-cyanobenzamides ou de N-cyano- thénoylamides obtenus respectivement par application de la méthode de R HUFFMANN et F C SCHAEFER, J Org Chem, 28, 1816 ( 1963) ou de K HARTKE et E PALOU, Chem Ber, 99 ( 10) 3155 ( 1966), lorsque R 8 est un radical acylamino, benzoylamino ou thénoylamino substitués sur l'atome d'azote par un radical phényle: selon la méthode décrite par P K SRIVASTAVA, Ind J Chem, 7 ( 4), 323 ( 1969), lorsque R 8 est un radical alcoyloxycarbonylamino: par application de la méthode décrite par R E DORAN, J Chem Soc, 69, 331 ( 1896), lorsque R 8 est un radical dialcoylaminométhylèneamino: par appli- cation de la méthode décrite par H BREDERECK et coll, Ber, 97, 61 ( 1964), lorsque R 8 est alcoylidènehydrazo: par action de la thiosemicarbazide sur la cétone ou l'aldéhyde convenable. lorsque R 8 est un radical alcoyloxycarbonyle: selon la méthode décrite par W R BOON, J Chem Soc, 602 ( 1945). 3 Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (VII) dans laquelle R 8 est acylamino, benzoylamino ou thénoylamino éventuellement substitués sur l'atome d'azote, alcoyloxycarbonyl- amino ou dialcoylaminométhylèneamino, il est également possible de préparer un produit de formule générale: R NH- I= I |NH (XIII) __N 0 OR' dans laquelle R, R' et X sont définis comme précédemment et R 11 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou phényle, en faisant agirun produit de formule générale: R -H-CS-2 (XIV) dans laquelle R 11 est défini comme ci-dessus, sur un produit de formule générale (I), par analogie avec les procédés 1 et 2 , puis de préparer le produit de formule générale (VII) ou le produit de formule générale (IX) correspondant par toute méthode connue pour former une fonction amide, carbamate ou amidine sans toucher au reste de la molécule puis, lorsque l'on a préparé un produit de formule générale (VII), on élimine les groupements protecteurs. Lorsque l'on a préparé un produit de formule générale (IX), le dérivé de céphalosporine de formule générale (VII) est obtenu selon le procédé décrit en 2 . Les nouveaux produits selon la présente invention et les produits de formule générale (VII) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation, la chromatographie, ou l'ultrafiltration. Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (VII) dans laquelle les radicaux sont définis en A 1) et leurs sels pharma- ceutiquement acceptables sont des agents antibactériens à spectre étroit particulièrement intéressants, qui manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes gram-positifs, parti- culièrement sur staphylocoques et surtout sur streptocoques. 251 1376 In vitro, les produits de formule générale (VII) se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,03 et 8 Pg/cm 3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G (Staphylococcus aureus Smith), à une concentration comprise entre 0,00006 et 0,03 pg/cm 3 sur Streptococcus pyogenes Dig 7 et Streptococcus pneumoniae TIL et surtout à des concentrations comprises entre 8 et 60 pg/cm 3 sur Streptococcus faecalis ATCC 9790. In vivo les produits de formule générale(VII) se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à Staphylococcus aureus Smith à une dose comprise entre 0,2 et 5 mg/kg par jour, par voie sous-cutanée. Par ailleurs, la DL 50 deb produits de formule générale (VII) est comprise entre 0,5 g/kg et des doses supérieures à 2,5 g/kg par voie sous-cutanée chez la souris. Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (VII) dans laquelle les radicaux sont définis en B 1) ont été décrits dans la demande de brevet français 2 206 085 comme agents anti- bactériens à spectre large, actifs sur les germes à gram-positifs et surtout gram-négatifs Cette demande française décrit la prépa- ration des dérivés de céphalosporine par synthèse totale La synthèse de ces produits par l'intermédiaire des produits selon l'invention est considérablement plus facile. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention. EXEMPLE I - A une solution refroidie à -55 C de 2 g de benzhydryloxy- carbonyl-2 t butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclof 4 2 QJ octène-2 (isomère E) dans 11 cm 3 de tétrahydrofuranne sec on ajoute goutte à goutte,en 5 minutes,une solution de 0,2 cm 3 de brome dans 2 cm 3 de chlorure de méthylène sec. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à -60 C puis versé dans un mélange de 200 cm 3 d'acétate d'éthyle et 200 cm 3 d'eau glacée. La couche organique est lavée par 100 cm 3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium puis par 100 cm 3 d'eau et 100 cm 3 de solution demi-saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de sodium en -11376 présence de noir décolorant Après filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 3 O'C Le résidu est repris par 50 cm 3 d'oxyde d'isopropyle que l'on évapore sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 3 O'C On obtient 1,8 g de benzhydryloxycarbonyl Y 2 (bromo-1 oxo-2 éthyl)-3 t butoxycarbonyl- amino7 oxo-8 t 1 hia-9 aza-l bicyclot 4 2 07 octène-2 sous la forme d'un solide beige clair (mélange des deux épinières du bromoaldéhyde). Spectre infra-rouge (CllBr 3) bandes caractéristiques (cm) 3420, 1790, 1725, 1505, 1455, 1390, 1370, 1245, 1225, 760, 745 Spectre de RMN du proton (CDCI 133 350 M Oz,S en ppm, J en Hz) épinière A 1,42 (s, 9 H, (Ci 13)C-); 3,71 et 3,55 (AB, J = 17,5, 2 H, -SCH 2-) ,06 (d, J = 4, 1 H, H en 6); 5,22 (d, J = 9, 1 H, -NH 1-); 5,65 (dd, J = 4 et 9, 111, H en 7); 6,01 (s, l U, -CH Br-); 6,99 (s, 1 H, -CH Ar 2) 7,3 à 7,5 (ni, l O Il, aramatiques); 9,31 (s, IH, -CHO). épimière B 1,42 (s, 9 H, (CH 3) 3 C-); 3,35 et 3,65 (AB, J = 17,5, 2 H, SCH 2-) ,01 (d, J = 4, 111, Il en 6); 5,29 (d, J = 9, 1 II, -NH-); 5,72 (dd, 3 = 4 et 9, 1 H, H en 7); 6,00 (s, 1 H, -CH Br-); 6,92 (s, 1 H, -CH Ar 2) 7,3 à 7,5 (ni, 10 H, aromatiques); 9,30 (s, IR 1, -CHO). Le benzhydryloxycarbonyl Y 2 t butoxycarbonlylamnifo-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo CY 4 2 07 octène-2 (isomère E) peut être préparé comme décrit dans le brevet belge 883 415. EXOEMPLE '2- En opérant de façon similaire à l'exemple 1 mais en traitant une solution de 21,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloú 4 2 Oj octène-2 (forme E) dans 100 cni 3 de tétrahydrofuranne sec à -6 O'C par 40 em 3 d'une solution chlorométhylénique de chlore à 10 Z (poids/volume), on obtient 21,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t butoxycarbonylamino-7 (chloro1 oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo( 4 2 0 l octène-2 (mélange des deux épinières du chloroaldéhyde). a 2 S 1 1376 Spectre infra-rouge (CH Br 3), bandes caractéristiques (cm) 3420, 1785, 1720, 1505, 1450, 1390, 1365, 755, 740 Spectre de RMN du proton ( 350 M Hz, CDC 13, 6 en ppm, J en Hz) épimère A 1,44 (s, 9 H, (CH 3)3 C-); 3,46 et 3,60 (AB, J = 18, 2 H, -SCH 2-); 5,06 (d, J 5, 1 H, H en 6); 5,24 (d, J = 9, 1 H, -NH-); 5,67 (dd, J = 5 et 9, 1 H, H en 7); 5,90 (s, 1 H, -CHC 1-); 6,96 (s, 1 H, CH Ar 2); 7,20 à 7,60 (m, 1 OH, aromatiques); 9,38 (s, 1 H, -CHO). épimère B 1,44 (s, 9 H, (CH 3)3 C-); 3,23 et 3,63 (AB, J = 18, 2 H, SCH 2); ,0 (d, J = 5, IH, H en 6); 5,28 (d, J = 9, 1 H, -N Hi-); 5,71 (dd, J 5 et 9, 1 H, H en 7); 5,94 (s, 1 H 1, -CHC 1-); 6,91 (s, IH, -CH Ar 2); 7,20 à 7,60 (m, 1 OH, aromatiques); 9,45 (s, 1 H, -CHO). EXEMPLE 3 - On ajoute 0,08 cm 3 d'une solution 0,5 M de brome dans du dichlorométhane à une solution refroidie à -70 C de 0,02 g de (diméthylamino-2 vinyl)-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 phénylacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo l 4 2 0 l octène-2 et agite pendant 5 minutes à -70 C Le mélange réactionnel est dilué par 20 cm 3 d'acétate d'éthyle et lavé par 20 cm 3 d'eau distillée et par cm 3 de solution saturée de chlorure de sodium La solution orga- nique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 30 C On obtient 0,02 g d'une laque brun clair constituée essentiellement du mélange des deux épimères (bromoaldéhyde) du (bromo-1 oxo-2 éthyl)-3 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 oxo-8 phénylacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo l 4 2 0 l octène-2 en proportions égales. Spectre de RMN du proton ( 350 M Hz, CDC 13, Z en ppm, J en Hz) 3,33 et 3, 51 ( 2 D, 1 H du -S-CH 2 pour les deux isomères); 3 o 3,57 à 3,77 (Mt, l'autre -H du -S-OH 2 et Ar-CH 2-C 0-NQ pour les deux isomères); 4,98 et 5,04 ( 2 D, J 4,5, -H en 6); 5,29 et ,38 + 5,30 et 5,39 ( 4 D, J 12, -C 00-CH 2-Ar des deux isomères); ,88 et 5,93 ( 2 DD, J 4,5 et 9, -H en 7 des deux isomères); 6,09 et 6,21 ( 2 S, \CH Br des deux isomères); 7,2 à 7,4 (aromatiques + -CONH en 7 des deux isomères); 7,56 (D, J _ 7,5, H aromatiques en méta du N 02 des deux isomères); 8,23 (D, J _ 7,5,-H aromatiques en ortho du N 02 des deux isomères); 9,4 et 9,44 ( 2 S, -C_ O des deux isomres) isomères). *EXEMPLE 4 - On traite 1,4 g de (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 (nitro-4 benzyloxycarbonyl)-2 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo l 4 2 0 l octène-2 (isomère E) purifié, par 0,132 cm 3 de brome en opérant selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 et on obtient 1,4 g de (bromo-1 oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 (nitro-4 benzyl- oxycarbonyl)2 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo l 4 2 O l octène-2 (mélange des épimères du bromoaldéhyde dans les propor- tions 50/50) sous la forme de meringue beige. Spectre RMN du proton ( 350 M Ez, CD Cl, & en ppm, J en Hz) 3,39 et 3,68 + 3,57 et 3,78 ( 2 séries de 2 D, J, 18, 2 H, -S-CH 2-); 4,57 (S, 2 H, -OCH 2-CO des deux isomères); 5,05 et 5, 11 ( 2 D, J -v 5, 1 H, -H en 6); 5, 32 et 5,41 + 5,33 et 5,42 ( 2 séries de 2 D, Jr"o 13, 2 H, -COOCH 2-); 5, 96 et 6,02 ( 2 DD, J u 5 et 9, 1 H, -H en 7); 6,11 et 6,22 ( 2 S, 1 H, > CH Br); 6,93 (D, J 7,5, 2 H, aromatiques en ortho du phénoxy); 7,05 (T, J 7,5, 1 H, aromatiques en para du phénoxy); 7,33 (T, J ' 7,5 + D, J 9, ( 3 H), aromatiques en méta du phénoxy + -CO-NH-); 7,59 et 7,60 ( 2 D, J 7,5, 2 H, aromatiques en méta du nitro); 8,23 (D, J_ 7,5, 2 H, aromatiques en ortho du nitro); 9,43 et 9,46 ( 2 S, 1 H, -C-O). H EXEMPLE 5- A une solution refroidie à -780 C de 7,14 g de benzhydryl- oxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 oxa-5 aza-1 bicyclo( 4 2 O l octène-2, isomère E, dans 50 cm 3 de tétrahydro- furanne sec, on ajoute en 10 minutes 1,72 g de brome en solution dans 7 cm 3 de chlorure de méthylène sec; on agite pendant 10 minutes à -78 C puis on laisse remonter la température jusqu'à -40 C et ajoute 0,39 cm 3 d'eau distillée Après l O minutes, on prélève une fraction aiquote de 5 cm 3 du mélange réactionnel, que l'on dilue dans 10 cm 3 d'acétate d'éthyle Cette phase organique est lavée par 5 cm 3 d'eau distillée, puis par 5 cm 3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium Elle est alors séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée à sec sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 20 C Le résidu ( 0,61 g) est chromatographié sur une colonne (hauteur: 21 cm; diamètre: 1,8 cm) de gel de silice ( 0,04-0,06 mm) en éluant sous 40 k Pa par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 75-25 (en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cm 3 Les fractions 3 et 4 contenant le mélange de épimères de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-l oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 oxa-5 aza-l bicyclof 4 2 0 _ octène-2 sont assemb ée 5 Ut concentrées à sec sous pression réduite ( 30 mm de 4 k Pa mercure/)à 20 C On obtient 0,03 g de mélange des deux bromoaldéhydes, sous la forme d'une meringue marron. Position des pics caracteristiques du spectre de RMN du proton ( 350 Mllz, Cl)C 13, 6 en ppm, J en Hz) 6,22 et 6,41 (s, 211, \CII Blr); 9,27 (s, 2 H, -CHO). Le benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 oxa-5 aza-l bicyclol Z 4 2 0 J octène-2, forme E peut être obtenu de la manière suivante: On chauffe à 80 C,sous azote, une solution de 4,25 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 tritylamino-7 oxa-5 aza-l bicyclol 4 2 Q O octène-2 dans 20 cm 3 de diméthylformamide On ajoute, goutte à goutte pendant 7 minutes, dans la solution maintenue sous agitation à 80 C, 1,55 cm 3 de t butoxy bis-diméthylaminométhane. L'addition terminée, le mélange est conservé sous agitation à 80 C pendant 17 minutes La solution est diluée par 150 cm 3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée par 3 fois 60 cm 3 d'eau distillée et cm 3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec à 30 C sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) Le résidu est trituré dans 150 cm 3 d'éther éthylique, la suspension obtenue est filtrée et le filtrat est concentré à sec à 30 C sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa). On obtient 3,14 g d'un produit brut constitué principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 tritylamino-7 oxa5 aza-l bicyclo L 4 2 O octène-2,forme E utilisable sans purification supplémentaire. 2511376 - Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm) 1780, 1660, 1615, 1490, 1450, 745, 700 Spectre de RMN du proton ( 350 M Hz, CDC 13, 6 en ppm, J en Hz) 2,77 ( 8, 6 H, -N(CH 3)2); 3,71 (d, J = 3,5, 1 H, H en 6); 4,12 et 4,53 ( 2 d, J 17, 2 H, -CH 2-O-); 4,26 (mf, 1 H, H en 7); 6,24 et 6,40 ( 2 d, J 13, 2 H, -CHCCH-); 6,81 (s, 1 H, -COO-CH(C 6 H 5)2). 7,74 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 trityl- amino-7 oxa-5 aza-1 bicycloú 4 2 Q 7 octène-2 sont préparés selon un schéma de synthèse décrit dans le brevet américain 4 108 992 dans lequel on remplace le glyoxylate de t butyle par le glyoxylate de benzhydryle préparé selon le brevet français 1 495 047. L'oxacéphalosporine attendue est obtenue sous la forme d'un solide blanc à partir de 13,2 g de tritylamino-3 (propyne-2 yloxy)-4 oxo-2 azétidine. Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm-1) 3340, 1780, 1715, 1620, 1595, 1585, 1490, 1450, 1220, 745, 700 Spectre de RMN du proton ( 350 M Hz, CDC 13, 6 en ppm, J en Hz) 1,90 (s, 3 H, -CH 3); 3,75 (d, J = 3,5, 1 H, H en 6); 3,87 et 4,08 ( 2 d, J = 18, 2 H, -CH 2-0-); 4,30 (d, J = 3,5, 1 H, H en 7); 6,85 (s, 1 H, -COO-CH(C 6 H 5)2); 7,15 à 7,4 (mt, 26 H, aromatiques et -HN-C(C 6 H 5)3). MEMPLE 6 - Selon le mode opératoire de l'exemple 1, on traite 2,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 diéthoxy- phosphorylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo l 4 2 0 l octène-2 (isomère E) dans 12 cm 3 de tétrahydrofuranne sec par une solution de 0,2 cm 3 de brome dans 0,8 cm 3 de dichlorométhane puis on verse le mélange réactionnel dans un mélange de 40 cm 3 d'acétate d'éthyle et 100 cm 3 d'eau glacée La couche organique est lavée par 3 fois cm 3 d'eau glacée puis séchée sur sulfate de magnésium Après évaporation du solvant sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 30 O C on obtient 2,49 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-1 oxo-2 éthyl)-3 diéthoxyphosphorylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo l 4 2 0 l octène-2 (mélange des bromoaldéhydes diastéréoiso- mères) sous la forme d'une meringue beige. 251 1376 Spectre infra-rouge (CH Br 3), bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 2730, 1785, 1720, 1490, 1245, 1020, 975, 760, 740 Spectre RMN du proton ( 350 M Hz, CDC 13, & en ppm, J en Hz) mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions 55/45 (A/B) 1,30 à 1,40 (Mt, 6 H, -CH 3 de A et B); 3,36 et 3,68 + 3,53 et 3,74 ( 2 séries de 2 D, J _ 18, -CH 2 S de A et B); 3,50 et 3,56 ( 2 T, J 11,,P-NH de A et B); 4 à 4, 2 (Mt,, 4 H, -0-C Hi-de A et B); 5,01 et 5,06 ( 2 D, J 5, -H en 6 de A et B); ,16 et 5,24 ( 2 DT, J a 5 et 11, 2 H, -H en 7 de A et B); 5,97 (s, 1 H,,CH-Br de A et B); 6,90 (s, -CO 0-CH( C 6 H 5)2 de B); 6,97 (s, -COO-CH (C 6 H 5) de A); 7,25 à 7,45 (Mt, aromatiques de A et B); 9,30 (s, -CZ de B); 9,32 (s, -C O de A). H 'H Le benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 diéthoxyphosphorylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo l 4 2 0 l octène-2 (isomère E) peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 diéthoxyphosphorylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo l 4.2 0 l octène-2 dans 100 cm 3 de N,Ndiméthylformamide sec à C on ajoute 6 cm 3 de t butoxy bisdiméthylaminométhane Après 12 minutes à 80 C le mélange réactionnel est versé dans 400 cm 3 d'acétate d'éthyle et lavé 5 fois par 250 cm 3 d'eau distillée. Après séchage sur sulfate de magnésium et évaporation du solvant sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 30 C on obtient 10,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 diéthoxyphosphorylamino7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo l 4.2 0 l octène-2 (isomère E) sous la forme d'un solide cristal- lisé orange Ce produit est purifié par cristallisation dans cm 3 d'acétate d'éthyle et on obtient 5,3 g de benzhydryloxy- carbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 diéthoxyphosphorylamino-7 oxo-8 thia5 aza-1 bicyclo l 4 2 O l octène-2 (isomère E) sous la forme d'une poudre cristalline jaune (F = 193-194 C). Spectre infra-rouge (CH Br 3), bandes caractéristiques (cm 1) 3370, 3320, 2800, 1760, 1680, 1610, 1530, 1230, 1010, 970, 750 251 1376 Spectre RMN du proton ( 350 M Hz, CDC 13, gen ppm, J en Hz) 1,35 et 1,40 ( 2 T, J _ 7, 6 H, -CH 3); 2,90 (s, 6 H, -N(CH 3)2); 3,08 et 3,18 ( 2 D, J, 15, 2 H, -S-CH 2-); 3,84 (T, J -'10, 1 H, P-NH-); 4,15 et 4,22 ( 2 Q, J 7, 4 H, -OCH 2-); 4,81 (DT, J, 4,5 et 10, 1 H, -H en 7); 5,08 (D, J _ 4, 5, 1 H, -H en 6); 6,53 et 6,78 ( 2 D, J 14, 2 H, -CH=CH-N\); 6,88 (s, 1 H, -CO 0-CH(C 6 H 5)2); 7,20 à 7,50 (Mt, 10 H, aromatiques) Le benzhydryloxycarbonyl-2 diéthoxyphosphorylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo l 4 2 0 l octène-2 peut être préparé selon la méthode de AKIRA et MORIMOTO: J Chem Soc, ( 1980), 1109. EXEMPLE 7 - En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 2, on traite par 18,4 cm 3 d'une solution à 5 % de chlore dans le dichlorométhane, une solution refroidie à 70 O C de 7,3 g de benzhy- dryloxycarbonyl-2 diéthoxyphosphorylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo8 thia-5 aza-1 bicyclo l 4 2 0 l octène-2 (isomère E) dans 36 cm 3 de tétrahydrofuranne sec On obtient 7 g de benzhy- dryloxycarbonyl-2 (chloro-1 oxo-2 éthyl)-3 diéthoxyphosphorylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo l 4 2 0 l octène-2 (mélange des diastéréo- isomères du chloroaldéhyde) sous la forme d'une meringue orangée. Spectre infra-rouge (CH Br 3),bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 2730, 1785, 1720, 1490, 1245, 1020, 975, 760, 740 Spectre RMN du proton ( 350 M Hz, CDC 13, 8 en ppm, J en Hz) mélange de deux diastéréoisomères dans les proportions 55:45 (A et B) 1,30 à 1,40 (Mt, -,6 H, -CH 3 de A et B); 3,23 et 3,64 + 3,51 ( 2 D, J v 18 + AB limite, J 18, 2 H, -CH 2-S de A et B); 3,54 (T, J 10, 1 H, e P-NH de A et B); 4,03 à 4,17 (Mt, -4 H, -0-CH 2 de A et B); O 4,98 et 5,05 ( 2 D, J 5, 1 H, -H en 6 de Aet B); 5,17 et 5,25 ( 2 DT, J 10 et 5, H en 7 de A et B); ,87 (s, \CH-Cl de B); 5,91 (s,)CH-Cl de A); 6,90 (s, -CO 0-CH(C 6 H 5)2 de B); 6,95 (s, -COOCH (C 6 H 5)2 de A); 7,25 à 7,50 (Mt, aromatiques de A et B); 9,38 (s, -CO de A); 9,42 (s, -C O de B H de B). 11376 EXEMPLE 8 - A une solution de 2,67 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo l 4 2 0 l octène-2 (isomère E) dans 30 cm 3 de tétra- hydrofuranne refroidie à -20 C on ajoute en 25 minutes une solution de 0,89 g de N-bromosuccinimide dans 20 cm 3 de tétra- hydrofuranne Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à -20 C puis concentré à sec sbus pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 30 C. Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne (hauteur: 22 cm, diamètre: 4,4 cm) de gel de silice ( 0,04-0,06 mam) en éluant sous une pression de 0,4 bar par un mélange de cyclo- hexane et d'acétate d'éthyle ( 60/40 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm 3 Les fractions 3 à 6 contenant le produit pur sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 30 mm de mercure, 4 k Pa) à 30 C On obtient 1,3 g de benzhydryloxy- carbonyl-2 (bromo-1 oxo-2 éthyl)-3 t butoxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo l 4 2 0 l octène-2 (mélange d'épimères du bromoaldéhyde) sous la forme d'une meringue orangée dont les spectres infra-rouge et de RMN du proton sont identiques à ceux du produit décrit dans l'exemple 1. Les exemples suivants illustrent la préparation et l'utilisation des produits selon l'invention, sans qu'il soit nécessaire d'isoler le produit de formule générale (I) pour le mettre en oeuvre dans une nouvelle phase réactionnelle. EXEMPLE 9 - A une solution refroidie à -55 C de 5,35 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo l 4 2 0 l octène-2 forme E dans 20 cm 3 de tétrahydrofuranne sec on ajoute en 5 minutes une suspension de 2,54 g d'iode dans 20 cm 3 de chlorure de méthylène sec Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures en laissant progressivement remonter la température à O C puis traite par 0,36 cm 3 d'eau distillée et agite pendant 2 heures à + 5 O C. A 25 cm 3 de ce mélange réactionnel contenant en solution le mélange des épimères du benzhydryloxycarbonyl-2 t butoxycarbonylamino-7 25.11376 (iodo-1 oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo l 4 2 0 l octène-2, on ajoute une solution de 0,57 g de thiourée dans un mélange de 5 cm 3 de tétrahydrofuranne et de 2 cm 3 d'eau nuis on laisse agiter pendant 16 heures à 25 C On ajoute 0,57 g de thiourée et agite encore pendant 3 heures à 25 C puis on dilue par 150 cm 3 d'acétate d'éthyle La phase organique est lavée successivement par 100 cm 3 d'eau distillée, 100 cm 3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, 100 cm 3 d'eau distillée et 100 cm 3 de solution demi-saturée de chlorure de sodium Apres séchage sur sulfate de magnésium le solvant est évaporé sous pression réduite ( 30 am de mercure; 4 k Pa) à 30 C Le résidu est chromatographié sur une colonne (hauteur: 30 cm; diamètre: 2 cm) de silice ( 0,04-0,06 mm) en éluant sous 0,4 bar ( 40 k Pa) par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 4555 (en volumes) Après évaporation des solvants on recueille 0,08 g d'(amino-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t butoxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloú 4 2 0 J octène-2 sous la forme d'une meringue orangée dont les oaraotéristiques sont les suivantes: * Spectre infrarouge (CH Br 3), bandes caractéristiques (cm 1) 3480, 3420, 3380, 1780, 1720, 1600, 1495, 1455, 1390, 1370, 1240, 1220, 755, 740 Spectre de RMN du proton ( 350 M Hz, CDC 13, 6 en ppm, J en Hz) 1,47 (s, 9 H, -C(CH 3)3); 3,46 et 3,61 ( 2 d, J = 18, 2 H, -S-CH 2-); ,01 (d, J = 4,5, 1 H, -H en 6); 5,27 (mf, 2 H, -NH 2); 5,57 (d, J 9, 1 H, -CO-NH-); 5, 64 (dd, J = 9 et 4,5, 1 H, -H en 7); 6,85 (s, 1 H, -COO-CH(C 6 H 5)2); 6, 94 (s, 1 H, -H thiazole); 7,10 à 7,50 (mt, 1 OH, aromatiques). EXEMPLE 10 - A une solution refroidie à -60 C de 11,3 g de benzhydryloxy- carbonyl-2 E(D) a-t butoxycarbonylaminophénylacétamid Ql-7 (diméthyl- amino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloj 4 2 0) octène-2, isomère E, dans 80 cm 3 de tétrahydrofuranne sec on ajoute en 10 minutes 2,69 g de brome en solution dans 5 cm 3 de chlorure de méthylène sec On agite pendant 45 minutes en laissant remonter la température jusqu'à 15 C puis ajoute un mélange de 0,6 cm 3 d'eau distillée et de 3 cm 3 de tétrahydrofuranne Après 30 minutes à -15 C on ajoute au mélange réactionnel, constitué d'une solution du mélange des bromoaldéhydes épimères du benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-1 oxo-2 éthyl)-3 l(D) x-t butoxycarbonylaminophénylacétamidol-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo l 4 2 0 l octène-2 une solution de 1,93 g de thiourée dans un mélange de 18 cm 3 de tétrahydrofuranne et 4 cm 3 d'eau Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures entre 5 et C puis dilué par 500 cm 3 d'acétate d'éthyle et lavé par 300 cm 3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium, 300 cm 3 d'eau et 300 cm 3 de solution demi saturée de chlorure de sodium Le résidu obtenu après séchage de la solution sur sulfate de sodium et évapo- ration sous pression réduite ( 30 mm de mercure) à 40 C est chroma- tographié sur une colonne (hauteur: 30 cm; diamètre: 5 cm) de silice ( 0, 04-0,06 mm) en éluant sous 0,4 bar ( 40 k Pa) par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 35-65 (en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm 3 Les fractions 18 à 31 contenant le produit pur sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 40 'C On obtient 2,08 g d'(amino-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ú(D) a-t butoxycarbonylamino- phénylacétamidq 7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclot 4 2 O J octène-2 sous la forme d'une meringue orangée. Spectre infra-rouge (CH Br 3), bandes caractéristiques (cm) 3480, 3390, 3200, 1785, 1715, 1695, 1600, 1495, 1455, 1390, 1370, 1220, 760, 740 Spectre de RMN du proton ( 350 M Hz, CDC 13, 8 en ppm, J en Hz) 1,43 (s, 9 H, -C(CH 3)3); 3,36 et 3,55 ( 2 d, J = 18, 2 H, -S-CH 2-); 4,94 (s large, 2 H, -NH 2); 4,98 (d, J = 5, 1 H, -H en 6); 5,24 (mf, 1 H,'>N-CH- CO-N); 5,67 (d, J = 6, 1 H, -NH-Â-O-); 5,83 (dda, l O J 5 et 9, 1 H, -H en 7); 6,73 (mf, 1 H, -CO-NH-); 6,83 (s, 1 H, -C 00-CH(C 6 H 5)2); 6,94 (s, 1 H, -H thiazole); 7,10 à 7,50 (mt, 15 H, aromatiques). i 1376 EXEMPLE 11 - Une solution de 14 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo l 4 2 0 l octène-2 (isomère E) dans 70 cm 3 de tétrahydro- furanne sec à -55 C est traitée par une solution de 1,32 cm 3 de brome dans 8 cm 3 de chlorure de méthylène sec (addition en minutes) Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à -55 O puis réchauffé à -30 OC et additionné de 0,9 cm 3 d'eau distillée On maintient pendant 2 heures à -30 C et on obtient une solution du mélange des bromoaldéhydes épimères du benzhydryl- oxycarbonyl-2 (bromo-1 oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza1 bicyclo l 4 2 0 l octène-2 que l'on traite par une solution de 2,25 g de thiourée dans un mélange de 20 cm 3 de tétrahydrofuranne et 6 cm 3 d'eau distillée Après addition du réactif on laisse réchauffer le mélange réactionnel et on agite pendant 16 heures à 20 O C, puis dilue par 350 cm 3 d'acétate d'éthyle. On lave par 300 cm 3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis par 3 fois 200 cm 3 d'eau distillée et par 200 cm 3 de solution demi- saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 30 C Le résidu est chromatographié sur une colonne (hauteur: 50 cm; diamètre: 4 cm) de gel de silice ( 0,2 0,06 mm) en éluant par des mélanges de cyclohexane et d'acétate d'éthyle: -40 ( 2 litres); 40-60 ( 2 litres); 30- 70 ( 1 litre); 20-80 ( 1 litre) (proportions en volumes) et en recueillant des fractions de 300 cm 3 Les fractions 7 à 10 contenant le produit pur sont réunies et évaporées à sec sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 30 C On obtient 5,67 g d'(amino-2 thiazolyl-5)-3 benzhy- dryloxycarbonyl-2 oxo-8 phénoxyacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo l 4 2 O l octène-2 sous la forme d'une meringue jaune clair. Spectre infra-rouge (CHE Br 3), bandes caractéristiques (cm-1) 3480, 3390, 1780, 1725, 1690, 1600, 1455, 1225, 750 11376 Spectre de RMN du proton ( 350 M Hz, CDC 13, 6 en ppm, J en Hz) 3,43 et 3, 53 ( 2 d, J 18, 211, -S-Ci 12-); 4,56 (s, 21 H, -O-CH 2-CO-N) ,05 (d, J 5, 111, -Il en 6); 5,22 (mf, 211 tl, -NH 2); 5,87 (dd, J 9 et 5, 1 H, -H en 7); 6,84 (s, IH, -COO-C Il(C 615)2); 6,92 (s, 1 H, -H thiazole); 6,91 (d, J 7,5, 211, -11 aromatiques en ortho du phénoxy); 7,02 (t, J 7,5, 111, -H aromatique en para du phénoxy); 7,15 à 7,45 (ut, 12 H, aromatiques); 7,51 (d, J = 9, 1 H, -CO-NH-). EXEMPLE DE REFERENCE 1 - Le produit de l'exemple 1 peut être utilisé de la manière suivante: A une solution refroidie à 3 C de 5,87 g du mélange des épimères du benzhydryloxycarbonyl-2 t butoxycarbonylamino-7 (bromo-l oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo E 4 2 O O octène-2 dans 58,7 cm 3 detétrahydrofuranne sec on ajoute en 5 minutes une solution de 1,8 g d'acétylthiourée dans 20 cm 3 de tétrahydrofuranne sec Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant 4 heures 30 minutes à C puis dilué par 150 cm 3 d'acétate d'éthyle et 150 cm 3 de solution saturée de bicarbonate de sodium La couche organique est lavée par 2 fois 100 cm 3 d'eau distillée puis par 100 cm 3 de solution saturée de chlorure de sodium et séchée Après évaporation du solvant sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 30 C le résidu est chromatographié sur une colonne (hauteur: 30 cm; diamètre: 6 cm) -de silice ( 0,04-0,06 mm) en éluant sous une pression de 0,4 bar ( 40 k Pa) par 1600 cm 3 de mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 70-30 (en volumes) puis par 2000 cm 3 de mélange de cyclohexane et d'acétate d'étbyle 30-70 (en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm 3. Les fractions 27 à 33 contenant le produit pur sont rassemblées et évaporées à sec On obtient 0,54 g d'(acétamido-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t butoxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclol 4 2 O 7 octène-2 sous la forme d'une meringue jaune. Rf = 0,45; chromatoplaque de gel de silice, éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 25-75 (en volumes) Spectre infra-rouge (CH Br 3), bandes caractéristiques (cm) 3400, 3270, 3220, 3180, 1790, 1730, 1700, 1545, 1510, 1495, 1455, 137 Q, 1230, 1165, 760, 745, 700 11376 3 o Spectr d RMN du prot Lon ( 0) Mllz, DMSO d 6, 6 fen ppm, J en Hz) 1, 42 (s, 91, (CH 3) i C-); 2,14 (s, i Il, i(:11, C O; 3,76 et 3,88 (AB, J 18, 2 H, -SCH 2-); 5,17 (d, 1 4, IH, il en 6); 5,59 (dd, J = 4 et 9, 1 H, H en 7); 6,81 (s, Il,-:li Ar 2); 7 à 7,4 (m, 1111, 114 thiazole et aromatiques); 8,04 (d, J = 9, 111 l,-CONH-C 7); 12,05 (s, 1 H,-NH-COCH 3). 4,6 g d'(acétamido-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t. butoxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo L 4 2 Q 7 octène-2 sont dissous dans 190 cm 3 d'acétonitrile à 35 C et traités par 2,9 g d'acide p toluènesulfonique (monohydrate) en solution dans 20 cm 3 d'acétonitrile pendant 3 heures à 35 C, 16 heures à 25 C puis encore 6 heures à 35 C après addition de 0,95 g d'acide p toluènesulfonique Smonohydrate) Le mélange réactionnel est concentré partiellement sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 30 C puis dilué par 200 cm 3 de chlorure de méthylène et 200 cm 3 de solution saturée de 1 icarbonate de sodium La couche aqueuse est extraite par 100 cm 3 de chlorure de méthylène et les solutions organiques rassemblées sont lavées par 200 cm 3 d'eau puis séchées et concentrées sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 30 C Le résidu est séché sous pression réduite ( 10 mm de mercure; 1,3 k Pa) à 25 C On obtient 3,3 g d'(acétamido-2 thiazolyl-5)-3 amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 this-5 aza-l bicyclo E 4 2 O l octène-2 brut sous la forme d'une poudre beige. Spectre infra-rouge (CH Br 3), bandes caractéristiques (cm) 3440, 3400, 3340, 3260, 3160, 1780, 1720, 1695, 1670, 1560, 1515, 1495, 1450, 1370, 1220, 760 Spectre de RMN du proton ( 350 M Hz, CDC 13, 6 en ppm, J en Hz) 2,15 (s, 3 H, -CO-CH 3); 3,57 et 3,74 ( 2 d, J = 18, 2 H, -S-CH 2); 4,84 (d, J = 4, 5, 1 H, -H en 7); 5,05 (d, J = 4,5, 1 H, -H en 6); 6,92 (s, 1 H, -COOCH(C 6 H 5)2); 7,03 (s, 1 H, -H thiazole); 7,05 à 7,50 (mt, aromatiques); 11,45 (mf, 1 H, -NH-CO-). A. A une bolution de 2,27 g d'(acétaminido-2 thiazolyl-5)-3 amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo E 4 2 0-7 octène-2 dans 27,5 cm 3 de tétralhydrofuranne sec à 2 'C on ajoute en minutes une solution de 0,55 cm 3 de chlorure de (thiényl-2) acétyle dans 5 cm 3 de tétrahydrofuran Le st-c puis, après 30 minutes, une solution de 0,63 cm 3 de triéthylamine dans 5 cm 3 de tétrahydro- furanne sec Après I heure de réaction à 2 C le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est dilué dans un mélange de 200 cm 3 d'acétate d'éthyle et 200 cm 3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium La couche organique est lavée par 100 cm 3 d'eau puis 100 cm 3 de solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 40 C Le résidu est chromatographié sur une colonne (hauteur: 30 cm; diamètre: 5 cm) de silice ( 0,04-0,06 mm) en éluant sous 0,4 bar ( 40 k Pa) par un mélange de cyclohexane et d'acétate n d'éthyle 30-70 (en volumes) etrecueillant des fractions de 50 cm 3. Les fractions 15 à 22 contenant le produit pur sont rassemblées et concentrées sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 40 C. On obtient 0,92 g d'(acétamido-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxy- carbonyl-2 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclo E 4 2 O O octène-2 sous la forme d'une poudre jaune. Spectre infra-rouge (K Br),bandes caractéristiques (cm) 3280, 3200, 2500, 1785, 1770, 1725, 1695, 1670, 1650, 1550, 1530, 1495, 1450, 1220, 690 Spectre de RMN du proton ( 350 M Hz, CDC 13, en ppm, J en Hlz) P 5 3 2,09 (s, 3 H, Ci 13 CO-); 3,47 (AB limite, 2 H, -SCH 2-); 3,84 (s, 2 H, Ar CU 2 CO-); 5,04 (d, J = 4,5, 1 H, Il en 6); 5,88 (dd, J = 4,5 et 9, 1 H, H en 7); 6,83 (s, 1 H 11, -OCH Ar 2); 6,9 q à 7,0 (m, 2 H, H en 3 et 4 du thiophène); 7,13 (s, 1 H, H en 4 du thiazole); 7,10 à 7,45 (m, 16 H, aromatiques, Il en 5 du thiophène et-CONH-C). Une solution de 0,85 g d'(acétainido-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclol 4 2 Q 7 octène-2 dans 20 cm 3 d'acide formique est agitée pendant 30 minutes à 50 C puis concentrée à sec sous pression réduite ( 10 mm de mercure; 1,3 k Pa) Le résidu est repris dans 50 cm 3 d'éthanol, agité pendant 5 ininul Les à 5 O(C puis le solvant est évaporé à sec sous pression réduite ( 30 iam dt mercure; 4 k Pa) à 40 C Le résidu est repris dans 100 cm 3 d'éthanol; on agite pendant 10 minutes à 50 C puis essore le solide, qui est lavé par 3 fois 15 cm 3 d'éthanol et 3 fois 10 cm 3 d'éther éthylique Après séchage, on obtient 0,53 g d'(acétamido-2 thiazolyl-5)-3 carboxy-2 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-l bicyclof 4 2 Q 7 octène-2 sous la forme d'une poudre jaune clair. Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm) 3260, 3200, 3100 à 2200, 1780, 1685, 1650, 1545, 1370, 700 Spectre de RMN du proton ( 350 M Hz, DMSO d 6, 6 en ppm, J en Hz) 2,15 (s, 3 H, -CO-CH 3); 3,74 et 3,80 ( 2 d, J = 14, 2 H, -CO-CH 2-); 3,76 et 3, 88 ( 2 d, J = 18, 2 H, -CH 2-S-); 5,16 (d, J = 5, 1 H, -H en 6); ,72 (dd, J = 5 et 9, 1 H, -H en 7); 6,90 à 7 (mt, 2 H, =CH-CH= thiophène); 7,35 (dd, J = 4 et 1, 1 H, =CH-S thiophêne); 7,50 (s, 1 H, -H thiazole); 9,16 (d, J = 9, 1 H, -CO-NH-); 13,13 (s large, 1 H, -NH-CO-CH 3). XEMPLE DE REFERENCE 2 - On acyle 3,4 g d'(acétamido-2 thiazolyl-5)-3 amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycle l 4 2 0 l octène-2 (obtenu comme décrit dans l'exemple de référence 1) par 1,95 g de ehlorure de (dithiol-1,3 one-2 yl-4) acétyle dans 75 cm 3 de tétrahydrofuranne sec en présence de 1,4 cm 3 de triéthylamine en opérant selon le mode opératoire décrit dans l'exemple de réfé- rence 1 Le produit brut est chromatographié sur une colonne (hauteur: 50 cm; diamètre: 6 cm) de gel de silice ( 0,04-0,06 mn) en éluant sous une pri b Sion de (),4 bar ( 40 k Pa) par un mélange de cyclohexanle et d'acétate d',thlyle 20-80 (en volumes) en recueillant des lractions dle 100 o ci 3 Les fractions 1 l à 20 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 30 nn de mercure; 4 k Pa) à 30 C On obtient 1,87 g du produit attendu que l'on cristallise dans 90 cm 3 d'acétonitrile On obtient 0,8 g d'(acéta- mido-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 (dithiol-l,3 one-2 yl-4 acétamido)-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloú 4 2 07 octène-2 sous la forme de cristaux blancs. Spectre inifra-rougo (Vb 1 r), bandes caractéristiques (cmi) 3280, 1780, 1730, 1695, 1640), 1545, 1225, 700 Spectre de RMN 1 du proton ( 350 M Hz, DMSO d 6 à 6 un ppm, J en Hz) 2,14 suai à partir de 0,8 g d' carbonyl-2 (dithiol-1,3 one-2 yl-4 acétamnido)-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo C 4 2 QZ octène-2, on obtient 0,2 g d'(acétamido-2 thiazolyl-5)-3 carboxy-2 (ditiiiol-1,3 one-2 yl-4 acétamido)-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot C 4 2 QJ octène-2 bous; la forcie d'un solide beige. Spectre infra-rouge (K Br), banides caractéristiques (cm) 3270, 3100 à 2100, 1785, 1685, 1640, 1545 Spectre de RMN du proton ( 350 M Hz, DMSO d 6, ô en ppm, J en Hz) 2,14 (à, 3 H, -CO-Cil); 3,65 (s, 211, -Cit 2-CO-NM); 3,77 et 3,91 ( 2 d, J 18, 2 H 1, -CH 2 S-); 5,18 (d, J = 5, 1 H, -H en 6); 5,68 ( 4 d, J 5 et 9, 1 Ht, -H 1 en 7); 7,01 (a 1 H 1, -S-CH-) 7,52 (B, 1 H, H, thiazole); 9,27 (d, J = 9, 1 H, -CO-NH;-) 12,15 (B large, 1 H, -NH-CO-CH 5)3 EXEMPLE lDE REPERENCE 3 - Le produit de l'exemple i peut être utilisé de la manière suivante On agite à 20 'C pendant i heure 20 une solution de 5,87 g de bonzhydryloxycarbonyl-2 (broma-l oxo-2 éthyl)-3 t butoxycarbonyl- amino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclol 4 2 07 octène-2 (mélange des épimères du bromoaldéhyde) et de 1,5 g de thiobenzamide dans 60 cm 3 de tétrahydrofuranne sec puis on ajoute au mélange réactionnel refroidi à 20 C 0,85 cm 3 de chlorure de méthanesulfonyle puis en 5 minutes 1,6 cm 3 de triéthylamine Après 2 heures d'agitation à 20 C le mélange réactionrnel est versé dans un mélange de 100 cm 3 d'acétate d'éthyle et de 50 cm 3 d'acide chlorhydrique 111 La phase organique est lavée par 100 cm 3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis par cm 3 de solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 30 C Le résidu est chromatographié sur une colonne (hauteur: 25 cm; diamètre: 5 cm) de gel de silice ( 0,04-0,06 mm) en éluant sous une pression de 0,4 bar ( 40 k Pa) par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 80-20 (en volumes) et en recueillant des fractions de 125 cm 3 Les fractions 17 à 22 contenant le produit pur sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 30 C On obtient 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo- 8 (phênyl-2 thiazolyl-5)-3 thia-5 aza-l bicyclo( 4 2 O O octène-2 sous la forme d'une meringue jaune. Spectre infra-rouge (CH Br 3), bandes caractéristiques (cm) 3420, 1790, 1720, 1595, 1495, 1450, 1500, 1420, 1340, 1370, 1235, 760, 740 Spectre de RMN du proton ( 350 M Hz, CDC 13, 5 en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9 H, -C(CH 3)3); 3,62 et 3,78 ( 2 d, J = 18, 2 H, -CH 2-S-); ,10 (d, J = 5, 1 H, -H en 6); 5,29 (d, J = 9, 1 H, -CO-NH-); ,73 (dd, J = 5 et 9, 1 H, -H en 7); 6,96 (s, 1 H, -COOCH(C 6 H 5)2); 7 à 7,5 (mt, aromatiques); 7, 54 (s, 1 H, -H thiazole); 7,77 (mt, 2 H, -H aromatiquesdu phényle en ortho du thiazole). On traite 5,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t butoxycarbonyl- amino-7 oxo-8 (phényl-2 thiazolyl-5)-3 thia-5 aza-l bicyclo/4 2 07 octène2 par 57 cm 3 d'acide trifluoroacétique pendant 20 minutes à 20 C puis concentre le mélange réactionnel à sec sous pression réduite ( 0,2 mm de mercure; 0,03 k Pa) à 30 C Le résidu est repris par 100 cm 3 d'acétate d'éthyle que l'on évapore sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 30 C Le résidu est trituré avec 100 cm 3 d'oxyde d'isopropyle Le solide est essoré, lavé par 3 fois 50 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite ( 0,2 mm de mercure; 0,03 k Pa) à 20 C On obtient 3,3 g d'amino-7 carboxy-2 oxo-8 (phényl-2 thiazolyl-5)-3 thia-5 aza-l bicyclof 4 2 O O octène-2 sous la orme d'un solide ocre. 251 1376 Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm) 3300 à 2000, 1785, 1615, 1400, 760, 690 Spectre de RMN du proton ( 350 M Hz, DMSO d 6, 6 en ppm, J en Hz) 3,82 et 3,92 (d, J = 18, 2 H, -S-CI 2-); 4,92 (d, J = 4,5, 1 H, -H en 7); 5,13 (d, J 4,5, 1 H, -H en 6); 7,40 à 7,60 (mt, -H aromatiques du benzène en méta et en para du thiazole); 7,85 à 8 (mt, -H aromatiques du benzène en ortho du thiazole et -H thiazole). Une solution de 3,3 g d'amino-7 carboxy-2 oxo-8 (phényl-2 thiazolyl-5)-3 thia-5 aza-1 bicycllo Z 4 2 o J octène-2 dans un mélange de 35 cm 3 d'eau distillée et 24 cm 3 d'acétone contenant 2 g de bicarbonate de sodium est refroidie à -lo C puis traitée par une solution de 0,86 cm 3 de chlorure de (thiényl-2) acétyle dans 10 cm 3 d'acétone que l'on ajoute goutte à goutte en 8 minutes Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à -I O O'C puis 3 heures à 20 C L'acétone est évaporée sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 30 C et l'on ajoute 150 cm 3 d'acétate d'éthyle et 100 cm 3 de solution saturée de bicarbonate de sodium La couche aqueuse est extraite par 100 cm 3 d'acétate d'éthyle puis traitée par 1 g de noir décolorant et 5 g d'adjuvant de filtration (poudre de diatomées et filtrée sur adjuvant de filtration en rinçant par 2 fois 50 cm 3 d'eau distillée Les filtrats réunis sont acidifiés à p H = 2 par de l'acide chlorhydrique 4 N Le précipité est essoré, lavé par 50 cm 3 d'acétate d'éthyle puis trituré avec 100 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séché On obtient 0,8 g de carboxy-2 oxo-8 (phényl-2 thiazolyl-5)-3 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclof 4 2 O J octène-2 sous la forme d'un solide de couleur crème. Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm) 3290, 2700-2200, 1780, 1730, 1690, 1530, 1450, 690 Spectre de RMN du proton ( 350 M Hz, DMSO d 6, S en ppm, J en Hz) 3,74 et 3,82 ( 2 d, J = 14, 2 H, -CH 2-CO-Nfl); 3,86 et 3,96 ( 2 d, J = 18, 2 H, S-CH 2-); 5,23 (d, J = 4,5, 1 H, -H en 6); 5,77 (dd, J = 4,5 et 9, 1 H, H en 7); 6,90 à 7 (mt, 2 H, =CH-CH= du thiophène); 7,35 (dd, J 4,5 et 1, 1 H, =CH-S du thiophène); 7,45 à 7,55 (mt, 3 H, -H aromatiques du benzène en méta et en para du thiazole); 7,92 (d, J 8, 2 H, -H aromatiques du benzène en ortho du thiazole); 7,93 (s, 1 H, -H du thiazole); 9,21 (d, J = 9, IH, -CO-NH). 11376 On dissout 0,336 g de carboxy-2 oxo-8 (phényl-2 thiazolyl-5)-3 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-l bicyclo-4 2 07 octène-2 dans une solution de 0, 05 g de bicarbonate de sodium dans 10 cm 3 d'eau Après lavage par 25 cmi 3 d'acetaÉe d'éthyle la phase aqueuse est filtrée puis lyophilisé-e On obtient 0,32 g de sel de sodium du carboxy-2 oxo-8 (phényl-2 thiazolyl-5)3 (thiényl-2 acétamiido)-7 thia-5 aza-l bicycloú 4 2 O _l octène-2 sous la forme d'un lyophilisat beige. Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm) 3280, 1760, 1665, 1605, 1345, 1495, 1450, 1395, 690 Spectre de RMN du proton (DMSO, 6 en ppm, J en Hlz) 3,68 et 3,81 ( 2 d, J = 16, 2 H, -SCH 2-); 3,77 (s, 2 H 1, CH 2 CO); 5,08 (d, J = 5, 1 H, H en 6); 5,54 (dd, J = 5 et 8, IH, H en 7); 6,9 à 7 (mt, 2 H, H 3 et H 4 du thiényle); 7,36 (dd, J = 1 et 5, 1 H, H 5 du tbhiényle); 7,4 à 7,5 (mt, 3 H, H 3, 114 et H 5 du phényle); 7,85 (d, 75,2,He H J 7,5, 2 H, H 2 et H 6 du phényle); 7,90 (s, 1 H, H en 4 du thiazole); 9,15 (d, J = 9, 1 H, CONH). EXEMPLE DE REFERENCE 4 - Le produit de l'exemple 1 peut être utilisé de la manière suivante: Une solution de 2,34 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-l oxo-2 éthyl)-3 t butoxycarbonrylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo f 4.2 07 octène-2 (mélange des bromoaldéhydes épimères) et de 0,3 g de thioformamide dans 23 cm 3 de tétrahydrofuranne sec est agitée pendant 3 heures à 20 C puis chauffée à 50 C pendant 90 minutes Le mélange réactionnel est dilué par 160 cm 3 d'acétate d'éthyle et lavé ar 100 cm 3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis par cm 3 de solution demi-saturée de chlorure de sodium Après séchage de la couche organique sur sulfate de magnésium et évaporation du solvant sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 30 C, on soumet le résidu obtenu à une chromatographie sur une colonne (hauteur: cm; diamètre: 2,5 cm) de gel de silice ( 0,04-0,06 nmmu) en éluant sous une pression de 0),8 bar ( 80 k Pa) par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 70-30 (ten volumes) et en recueillant des fractions -de 50 cm 3 Les fractions 16 à 25 contenant le produit pur sont réunies et concentrées à sec sous pr asion réduite ( 30 mmn de mercure; 4 k Pa) à 30 C et le résidu est trituré dans 50 cm 3 d'oxyde d'isopropyle. Après filtration et séchage, on obtient 0,85 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (thiazolyl-5)-3 thia-5 aza-l bicyclo 17 2 Q 07 octène-2 sous la forme d'un solide de couleur crème. Spectre infrarouge (Cli Br 3), bandes caractéristiques (cm) 3, 3420, 1790, 1725, 1505, 1500, 1455, 1390, 1370, 870, 760, 740 Spectre de RMN du proton ( 350 M Hz, CDC 13, 6 en ppm, J en Hz) 1,49 (s, 9 H, -C(CH 3)3); 3,56 et 3,74 ( 2 d, J = 18, 2 H, -S-CH 2-); 5,09 (d, J = 4,5, 1 H 11, -H en 6); 5,32 (d, J = 9, 1 H, -CO-NH-); ,72 (dd, J = 9 et 4, 5, 1 H, -H en 7); 6,91 (s, 1 H, -COOCH(C 6 H 5)2); 7 à 7,4 (mt, 1 OH, aromatiques); 7,58 (s, 1 H, H du thiazole); 8,58 (s, 1 H, H 2 du thiazole) ' de référence 1/ En opérant belon lu mode opératoire décrit dans l'exemple/ mais à partir de 3,85 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t butoxycarbonyl- amino-7 oxo-8 (thiazolyl-5)-3 thia-5 aza-I bicyclo L 4 2 Q 7 octène-2, on prépare le dérivé amino-7 par action de 3,8 c 13 d'acide méthane- sulfonique dans 38 cm 3 d'acétonitrile puis on acyle l'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thiazolyl-5)-3 thia-5 aza-1 bicyclo 4 2 02 octène-2 brut obtenu par 0,86 cm 3 de chlorure de (thiényl-2) acétyle dans 65 cm 3 de tétrahydrofuranne sec en présence de 0,98 cm 3 de triéthylamine Après chromatographie sur une colonne (hauteur: 30 cm; diamètre = 4 cm) de gel de silice ( 0,04-0,06 mm) en éluant sous une pression de 0,4 bar ( 40 k Pa) par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 30-70 (en volumes),et concentration à sec sous pression réduite des fractions 11 à 20 (de 40 cm 3 chacune) contenant le produit pur, on obtient 2,67 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thiazolyl-5)-3 (thiényl- 2 acétamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclof 4 2 Q 7 octène-2 sous la forme d'une meringue de couleur crème. Spectre infra-rouge (CHC 13), bandes caractéristiques (cm) 3400, 1790, 1730, 1690, 1505, 695 Spectre de RMN du proton ( 350 M Hz, CDC 13, ô en ppm, J en Hz) 3,51 et 3, 71 ( 2 d, J = 18, 2 H, -S-CH 2-); 3,88 (s, 2 H, -CH 2 CO-N); ,09 (d, J = 5, 1 H, -H en 6); 5,94 (dd, J = 5 et 9, 1 H, -H en 7); 251 1376 6,43 (d, J = 9, 1 H, -CO-NE-); 6,90 (, 1 H, -C 00-CH(C 6 H 5)2); 6,98 à 7, 05 (mt, H 3 et H 4 du thiophène); 7,05 à 7,45 (mt, 11 H, aromatiques et H 5 du thiophène); 7,55 (s, 1 H, H 4 du thiazole); 8,59 (s, 1 H, H 2 du thiazole). En opérant selon le mode opératoire décrit dans l'exemple de référence 1 mais à partir de 2,55 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thiazolyl-5)-3 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclo l 4.2 0 l octène-2, on obtient 1,03 g de carboxy-2 oxo-8 (thiazolyl-5)-3 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclo l 4 2 O l octène-2 sous la forme d'un solide beige. Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm 1) 3260, 3150-2200, 1780, 1655, 1540, 1220, 700 Spectre de RMN du proton ( 350 M Hz, DMSO d 6, & en ppm, J en Hz) 3,80 et 3,87 ( 2 AB limite, 4 H, -CH 2-CO-N' et -CH 2-S-); 5,20 (d, J = 4,5, 1 H, -H en 6); 5,76 (dd, J = 9 et 4,5, 1 H, -H en 7); 6,90 à 7 (mt, 2 H, H 3 et H 4 du thiophène); 7,35 (dd, J = 5 et 1, 1 H, H en 5 du thiophène); 7, 91 (s, 1 H, H 4 du thiazole); 9,09 (s, 1 H, H en 2 du thiazole); 9,19 (d, J = 9, 1 H, -CO-NH-); 13,65 (mf, 1 H, -COOH). EXEMPLE DE REFERENCE S - Selon le mode opératoire décrit dans l'exemple de réfé- * rence 3 on traite 5,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t butoxycarbonyl- amino-7 oxo-8 (thiazolyl-5)-3 thia-5 aza-1 bicyclo l 4 2 O l octène-2 (obtenu comme décrit dans l'exemple de référence 4) par 80 cm 3 d'acide trifluoroacétique On obtient 4 g de trifluoroacétate d'ami- no-7 carboxy-2 oxo-8 (thiazolyl-5)-3 thia-5 aza-1 bicyclo l 4 2 0 l octène-2 sous la forme d'un solide de couleur crème. Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm-1) 3300-2200, 1785, 1680, 1620, 1205, 1180, 1140, 800, 725 Dans une suspension refroidie à -10 O C de 2,53 g de (D)N-t butoxy- carbonyl (hydroxy-4 phényl) glycine et de 1,33 cm 3 de triéthylamine dans 40 cm 3 de tétrahydrofuranne on ajoute 1,3 cm 3 de chloroformiate d'isobutyle puis on agite le mélange réactionnel à une température comprise entre -10 et -15 C pendant 1 heure avant d'ajouter en 10 minutes une solution de 3,8 g de trifluoroacétate d'amino-7 carboxy-2 oxo- 8 (thiazolyl-5)-3 thia-5 aza-1 bicyclol 4 2 0 l octène-2 et de 4 cm 3 de triéthylamine dans un mélange de 20 cm 3 de tétrahydrofuranne et 20 cm 3 d'eau distillée Le mélange réactionnel est agité 251 1376 pendant 1 heure à tilempéra Ltrt clnp-ii eurlrt O t-L 5 C puis 2 heures à 20 OC Après évaporation du t Ltrahydrofurani nc sous pression réduite ( 30 mmn de mercure; 4 k I Pa) h 30 "C on ajoute 50 ciim 3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et lavte la phase aqueuse par 100 cm 3 d'acétate d'éthyle avant de l'acidifier à pli 2 par de l'acide chlorhydrique 4 N, puis de l'extraire par 2 fois 100 cm 3 d'acétate d'éthyle La phase organique est lavée par 100 cm 3 d'eau distillée et par 100 cm 3 de solution saturée de chlorure de sodium puis séchée et concentrée à sec sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 30 C On obtient 1,2 g de C(D)"-t butoxycarbonylamino (hydroxy-4 phényl) acétamidol-7 carboxy-2 oxo-8 (thiazolyl-5)-3 thia-5 aza-1 bicyclo( 4 2 07 octène-2 brut sous la forme d'une meringue jaune (Rf = 0,35; chromatoplaque de gel de silice, éluant mélange acétate d'éthyle, acétone, eau, acide formique ( 50-10-5-5 en volumes)J que l'on purifie par conversion en son ester de benzhydryle de la manière suivante: On redissout le produit brut dans 25 cm 3 d'acétonitrile pour l'estérifier par 0,4 g de diphényldiazométhane pendant 1 heure à 20 C; après concentration à 10 cm 3 sous pression réduite ( 30 mm de mercure 4 k Pa) à 30 C on reprend dans 100 cm 3 d'acétate d'éthyle et lave par cm 3 d'acide chlorhydrique 4 N puis par 50 cm 3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois par 50 cm 3 de solution saturée de chlorure de sodium Après séchage sur sulfate de magnésium on concentre à sec sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 30 C puis on chromatographie sur une colonne (hauteur: 20 cm, diamètre: 2 cm) de gel de silice ( 0,04-0,06 mm) en éluant sous une pression de 0,4 bar ( 40 k Pa) par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 50-50 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm 3 Les fractions 11 à 24 contenant le produit pur sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 30 C On obtient 0,16 g de benzhydryloxycarbonyl-2 l(D)a-t butoxycarbonylamino (hydroxy-4 phényl) acétamido 7-7 oxo-8 (thiazolyl-5)-3 thia-5 aza-l bicyclo L 4 2 07 octène-2 sous la forme d'un sol id Ie jaune amorphe. Spectre infra-rouge (Ciffir), l>andes caractéristiques (em-1) 3560, 3400, 3330, 1785, 1720, 1690), 1610, 1595, 1490, 1450, 1390, 1365, 1220, 755 Spectre de RMN du proton ( 350 Mliz, CDCL 35 en pprn, J en Hz) 1,45 (s, 911, -C(Cl H 3)3); 3,43 et 3,63 ( 2 d, J = 18, 2 H, -S-CH 2-) 5,03 Cd, J 5, 1 H, -H en 6); 5,13 (mf, IH, Ar-CH-CON) 5,60 (mf, 1 H, -NH-COOL-Y; 5, 87 (dd, J 5 et 9 et mf, 2 H, -H en 7 et -OH); 6,62 (d, j 9 lat, -ca NH) 6, 77 (d, J 8, 2 H, -H aromatiques en ortho du -OH); 6,90 (s, 111, -COO-CH(C 6 H 5)2); 7 à 7,4 (mt, aromatiques);- 7,52 (s, 1 H, =CH-N = du thiazole); 8,56 (s, IH, -N=CH-S du thiazole) Selon le mode opératoire décrit ci-après à l'exemple de référence 10, on traite 0,16 g de benzhydryloxycarbonyl-2 E (D)oe-t butoxycarbony 1 amino (hyd-roxy-,4 phényl) acétamnidol-7 oxo-8 (thiazol Yl-5)-3 thia-5 aza-1 bicyclo l 4 2 0 l octène-2 par 5 em 3 d'acide trifluoroac 6 tique; on obtient 0,082 g de trifluoroacétate de f(D)ci-amino (hydroxy-4 phényl) acétamid Qj 1-7 carboxy-2 oxo-8 (thiazolyl-5)-3 thia-5 aza-1 bicyc Io L 24 2 O 7 octène-2 sous la forme d'un solide de couleur crème. Spectre infra-rouge (Kr), bandes caractéristiques (cm-) 3300-2200, 1775-, 1675, 1610, 1515, 1200, 1135, 840, 800, 720 Spectre de RMN du proton ( 350 M Hz, DMSO, 5 en ppm, J en Hz) 3,73 et 3, 82 ( 2 d, 1 = 18, 2 H, -CH -S-); 4,90 (s, l U, Ar- H-CON-) ,15 (s, J= 5, 1 H, -H en 6); 5,84 (dd, J = 5 et 9, 111, -H en 7) 6,80 (s, J 8, 2 H, -H aromatiques en ortho du -OH); 7,30 (d, J = 8, 2 H, -H aromatiques en méta du -OH); 7,88 (s, IR 1, =CH-N= du thiazole) 8,60 (mf, 3 H, -NHR; 9,06 (s, 111, -N=CH-S-); 9,53 (d, J = 9, 1 H, -CO-NU-); 9,80 (mf, 1 H, -OH); 13,25 (mf très étalé, -COOH) pri En opérant selon le mode opératoire de l'exemple de réf 4 rence 10/ de 3,9 g de trifluoro acétate de E(D)a-amino (hydroxy-4 phényl) acétami- do-7-7 carboxy-2 oxo-8 (thiazolyl-5)-3 thia-5 aza-1 bicyclo V+ 2 0 l 7 octène-2 et par traitement par 25 cm 3 de résine Amberlite IR 45 (sous forme OU-) dans 100 cm 3 d'eau distillée puis f iltration et lyophilisation 11376 on obtient 1,6 g de /(D)a-anii J(liydltoxy 4 pliényl) acétamidoj-7 carboxy-2 oxo-8 (thiiazolyl-5)-3 tliia-5 aza-I bicyclon 2 Qj octène-2 (sel interne) sous forme d'un lyophilisat blanc. Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm) 3300-2200, 1765, 1690, 1610, 1520, 1390, 1250, 840 Le spectre de RMN du proton (CF 3 CO 2 D) est identique à celui du trifluoroacétate pris dans les mêmes conditions. EXEMPLE DE REFERENCE 6 - Le produit de l'exemple 2 peut être utilisé de la manière suivante: A une solution de 10,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t butoxy- carbonylamino-7 (chloro-l oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo ( 4.2 O O octène-2 (mélange des épimères du chloroaldéhyde) dans un mélange de 100 cm 3 de tétrahydrofuranne et de 40 cm 3 d'éthanol on ajoute 3,34 g de N-phénylthiourée puis on chauffe à la température de reflux du mélange réactionnel pendant 135 minutes On dilue par 250 cm 3 d'acétate d'éthyle et 500 cm 3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium La couche organique est lavée par 250 cm 3 de solution demi- saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée h soc sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 30 C. Le résidu obtenu est chromatographié sur une colonne (hauteur: 30 cm; diamètre: 7 cm) de gel de silice ( 0,04-0,06 mm) en éluant sous une pression de 0,7 bar ( 70 k Pa) par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 70-30 (en volumes) Après avoir recueilli 1,5 litre d'éluat on concentre recueille des fractions de 100 cm 3, réunit les fractions 20 et 21 etl à sec sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 30 C Le résidu est trituré avec 30 cm 3 d'oxyde d'isopropyle On obtient 2,7 g d'(anilino-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t butoxycarbonyl- amino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo L? 4 2 Q 7 octène-2 sous la forme d'un solide jaune. Spectre infra-rouge (CH Br 3), bandes caractéristiques (cm) 3420, 1785, 1720, 1600, 1540, 1500, 1495, 1455, 1390, 1370, 750 Spectre de RMN du proton ( 350 M Hz, CDC 13, 3 en ppm, J en Hz) 1,47 (s, 9 H, -C(CH 3)3); 3,52 et 3,67 ( 2 d, J 18, 2 H, -S-CH 2-); 5,03 (d, J = 4, 5, 1 H, -H en 6); 5,41 (d, J = 9, 1 H, -CO-NH-); ,66 (dd, J 4,5 et 9, 1 H, -H en 7); 6,95 (s, 1 H, -COO-CH(C 6 H 5)2); 7,05 (s, 1 H, -H thiazole); 7,05 à 7,4 (mt, 15 H, aromatiques); 8,91 (s large, 1 H, -NH-). On traite 2,3 g d'(anilino-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxy- carbonyl-2 t butoxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo E 4 2 O J octène-2 par 2,3 cm 3 d'acide méthanesulf 9 niqg fdans 23 cm 3 d'acétonitrile ce eference 1 selon le mode opératoire décrit dans l'exemple/ On obtient 1,85 g d'amino-7 (anilino-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclof 4 2 O j octène-2 brut que l'on acyle par 0,445 cm 3 de chlorure de (thiényl-2) acétyle dans 25 cm 3 de tétrahydrofuranne en présence de 0,505 cm 3 de triéthylamine en opérant selon le mode opératoire décrit dans 11 exemple de référence 1 Le produit brut obtenu est chroma- tographié sur une colonne (hauteur: 30 cm; diamètre: 2,5 cm) de gel de silice ( 0,04-0,06 mm) en éluant sous une pression de 1,2 bar ( 120 k Pa) par 3 litres de mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle -30 (en volumes) en recueillant des fractions de 50 cm 3 Les fractions à 50 sont réunies et concentrées à sec Après trituration avec de l'éther isopropylique on obtient 0,9 g d'(anilino-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclof 4 2 07 octène-2 sous la forme d'un solide jaune. Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm) 3380, 1785, 1720, 1675, 1600, 1530, 1500, 1455, 750, 700, 620, 605 Spectre de RMN du proton ( 350 M Hz, CDC 13, & en ppm, J en Hz) 3,51 (AB limite, 211, -S-CH 2-); 3,84 (s, 2 H, -CH 2-CO-N-); 5,04 (d, J = 4,5, 1 H, -H en 6); 5,84 (dd, J = 4,5 et 9, 1 H, -H en 7); 6,92 (s, 1 H, -COO-CH(C 6 H 5)2); 6,95 à 7,03 (mt, 2 H, =CH-CH= du thiophène); 7,05 à 7,40 (mt, 18 H, aromatiques, -H thiazole, -CH-S- du thiophène et -CO-NH-);'8,65 (mf, 1 H, -NH-). On traite 0,9 g d'(anilino-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxy- carbonyl-2 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-l bicyclon 4 2 07 octène-2 par 9 cm 3-d'acide formique selon le mode opératoire décrit dans l'exemple de référence 1 et obtient 0,4 g d'(anilino-2 thiazolyl-5)-3 3 o carboxy-2 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-l bicyclo L 7 2 07 octène-2 sous la forme d'un solide jaune. Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm) 3400, 3280, 3150-2000 O, 1770, 1665, 1625, 1605, 1530, 1500, 1455, 1400, 750, 700 Spectre de RMN du proton ( 350 M Hz, DMSO d 6, 6 en ppm, J en Hz) 3,79 (AB limite, 2 H, -CH 2-CO-N(); 3,76 et 3,87 ( 2 d, J = 18, 2 H, -S-CH 2-); 5,16 (d, J = 5, IH, -11 en 6); 5,68 (dd, J = 5 et 9, 1 H, -H en 7); 6,85 à 7 (mt, 2 H, =CH-CII= du thiophène); 7,20 à 7,4 (mt, 5 H, -H aromatiques en méta et para de l'anilino, =CH-S du thiophène et -H du thiazole); 7,58 (d, J = 7,5, 2 H, -H aromatiques en ortho de l'anilino); 9,15 (d, J = 9, 1 H, -CO-NH-); 10,27 (s large, 1 H, -NH-). EXEMPLE DE REFERENCE 7 - Le produit de l'exemple 5 peut être mis en oeuvre de la manière suivante: Au mélange réactionnel de l'exemple 5, maintenu à -20 * 0,on ajoute en 10 minutes une solution de 1,23 g de thiourée dans un mélange de 8 cm 3 de tétrahydrofuranne et 1,6 cm 3 d'eau, puis on laisse remonter la température à 20 C en agitant pendant 30 minutes Le mélange est alors transféré dans une ampoule à décanter contenant 300 cm 3 d'acétate d'éthyle, lavé par 250 cm 3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium, 250 cm 3 d'eau et 250 cm 3 de solution saturée de chlorure de sodium La phase organique est alors séchée sur sulfate de sodium anhydre; on filtre et le filtrat est concentré h sec sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 40 OC L Te réqidu ( 6,48 g) est chromatographié sur gel de silice ( 0,04-0,06 iam) en éluant sous 40 k Pa par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (en volumes) et en recueillant des fractions de 60 cm 3 tes fractions 12 à 21 contenant le produit sont réunies et l'éluant est évaporé sous pression réduite ( 30 nu de mercure; 4 k Pa) à 40 C On obtient 0,65 g d'(amino-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 tritylamino-7 oxa-5 aza-1 bicycloÉ 4 2 O 7 octène-2 sous la forme d'une meringue marron clair. Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm) 1790, 1725, 1490, 1220, 745, 700 Spectre de RMN du proton ( 350 M Hiz, CDC 13, en ppm, J en Hz) 3,12 (d, J = 10, 1 H, -NH-C(C 6 H i 5)3); 3,85 (d, J = 3,5, 1 H, -H en 6); 4,05 et 4, 50 ( 2 d, J = 18, 2 H, -CI 12-0-); 4,39 (dd, J = 3,5 et 10, 1 H, -H en 7); 4,88 (mf, 2 H, -NH 2); 6,91 (s, COOCH(C 6 H 5)2, -H du thiazole); 7,10 à 7,65 (mt, aromatiques). A une solution froidie à O C de 0,80 d'(tamno 2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 tritylamino-7 oxa-5 aza-l bicyclo C 4 2 07 octène-2 dans 10 cm 3 de tétrahydrofuranne sec, on ajoute en 3 minutes une solution de O,11 g de chlorure d'acétyle dans 2 cm 3 de tétrahydrofuranne sec, puis une solution de 0,18 cm 3 de triéthylamine dans 2 cm 3 de tétrahydrofuranne sec Le mélange est agité pendant 30 minutes à O C, puis filtré sur poudre de diatomées. Le filtrat est dilué par 50 cm 3 d'acétate d'éthyle et lavé par 50 cm 3 d'eau distillée, 50 cm 3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm 3 de solution saturée de chlorure de sodium La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre; on filtre, lave l'insoluble par 10 cm 3 d'acétate d'éthyle, et la solution organique est concentrée sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) Le de sili'e résidu ( 0,89 g) est chromatographié sur une colonne/( 0,04-0,06 mn) (hauteur: 24 cm; diamètre: 2,2 cm) en éluant par un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle 40-60 (en volumes) sous 0,4 k Pa et en recueillant des fractions de 60 cm 3 Les fractions 5 à 11 sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 40 C On obtient 0,55 g d'(acétylamino-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 tritylamino-7 oxa-5 aza-l bicycloú 4 2 O l octène-2 sous la forme d'une meringue marron clair. Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm) 3340, 1790, 1725, 1700, 1540, 1210 Spectre de RMN du proton ( 350 M Hz, CDC 13, 6 en ppm, J en Hz) 2,16 (s, 3 H, N-CO-CH 3); 3,14 (d, J = 10, 1 H, -NH-C(C 6 H 5)3); 3,89 I (d, J = 3,5, 1 H, -H en 6); 4,05 et 4,48 (d, J = 18, 2 H, -CH 2-O-); 4,43 (dd, J = 10 et 3,5, 1 H, -H en 7); 6,86 (s, 1 H, -COOCH(C 6 H 5)2; 7,10 (s, 1 H, -H du thiazole); 7,10 à 7,65 (mt, aromatiques); ,93 (mf, 1 H, -NH-CO-CH 3). On porte au reflux pendant 3 heures une solution de 0,54 g d'(acétylamino 2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 tritylamino-7 oxa-5 aza-l bicyclo C 4 2 07 octène-2 et de 0,14 g d'acide paratoluènesulfonique monohydraté dans 5 cm 3 d'acétone. élaznge réactionnel est dilué par 10 cm 3 d'acétate d'éthyle. Le mélange réactionnel est dilué par 10 cm 3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium, puis 10 cm 3 de solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de sodium anhydre On filtre, lave fois l'insoluble par 2/5 cm 3 d'acétate d'éthyle et la solution organique est concentrée à sec sous pression réduite ( 3 mm de mercure; 0,4 k Pa) 4 40 C Le résidu ( 0,58 g) est une meringue marron contenant principa- lement l'amino-7 (acétylamino-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxa-5 aza-l bicyclo P 4 2 Q 7 octène-2 úRf = 0,11 (chromatoplaque de gel de silice; éluant cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80)J A une solution refroidie à O C de 0,58 g du produit précédent, dissous dans 5 cm 3 de tétrahydrofuranne sec, on ajoute goutte à goutte pendant 2 minutes 0,117 g de chlorure de thiényl-2 acétyle en solution dans 1 cm 3 de tétrahydrofuranne La solution marron obtenue est laissée sous agitation à O C pendant 5 minutes, puis on ajoute goutte à goutte 0,073 g de triéthylamine en solution dans 1 cm 3 de tétrahydrofuranne sec On laisse sous agitation pendant 1 heure 15 minutes à O C Le mélange est alors filtré et le filtrat est lavé par 25 cm 3 d'une solution demi- saturée de bicarbonate de sodium, 25 cm 3 d'eau distillée et 25 cm 3 de solution saturée de chlorure de sodium La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre; on filtre, puis lave l'insoluble par 2 fois 5 cm 3 d'acétate d'éthyle La solution organique est concentrée à sec sous pression réduite ( 30 amm de mercure; 4 k Pa) à 40 C et le résidu est chromatographié sur gel de silice ( 0,2 -0,06 mm) (diamètre de la colonne: 1,4 cm: hauteur de silice: 15 cm) en éluant par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle -50 ( 500 cm 3), 40-60 ( 200 cm 3), 30-70 ( 200 cm 3) et en recueillant des fractions de 15 cm 3 Les fractions 40 à 49 sont réunies et le solvant est évaporé sous pression réduite On obtient 0,1 g d'(acétylamino-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo- 8 (thiényl-2) acétamido -7 oxa-5 aza-1 bicyclot 4 2 02 octène-2 sous la forme d'une poudre marron. Spectre de RMN du proton ( 350 M Hz, CDC 13, 3 en ppm, J en Hz) 2,10 (s, 3 H,)N-CO-CH 3); 3,90 (AB limite, -CH 2-CO-N-); 3,80 et 4,20 (mt, -CH 2-0); 5,04 (d, J = 3,5, 1 H, -H en 6); 5,94 (dd, J J = 3,5 et 10); 6,73 (s, 11, -( O o-CII(C 6 i 15)2); 6,8 à 6,95 (mt, =CH-CH= du thiophène); 6,9 à 7,6 (mt, aromatiques, -H du thiazole et -S-CH du thiophène); 7,77 (mf, IIH, -CO-NH-); 13,15 (mf, 1 H, -NH-CO-CR 3). Une solution de 0,1 g d'(acétylamino-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thiényl-2) acétamido-7 oxa-5 aza-1 bicyclo( 4 2:0 J octène-2 dans 5 cm 3 d'acide formique est chauffée à C avec agitation pendant 30 minutes Le mélange est concentré à sec sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 50 C et le résidu est dissous dans 5 cm 3 d'éthanol La suspension obtenue est agitée à C pendant 5 minutes et le solvant évaporé sous pression réduite ( 30 nmma de mercure; 4 k Pa) à 50 C; cette opération est répétée 1 fois et le résidu ainsi obtenu est repris dans 2 cm 3 d'éthanol Le solide en suspension donne, après filtration, 12 mg d'(acétylamino-2 thiazolyl-5)-3 carboxy-2 oxo-8 (thiényl-2) acétamido-7 oxa-5 aza-l bicycloú 4 2 07 octène-2 sous la forme d'une poudre beige. Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm) 3280, 3100, 2220, 1790, 1690, 1655, 1540, 1515, 700 Spectre de RMN du proton ( 350 M Hz, DMSO d 6, 6 en ppm, J en Hz) 2,14 (s, 3 H, N-CO-CH 3); 3,76 (s, 2 H, -CH 2-CO-N;); 4,53 et 4,93 ( 2 d, J = 18, 2 H, -CH 2-0-); 5,23 (d, J = 3,5, 1 H, -H en 6); 5,58 (dd, J = 3,5 et 9,5, 1 H, -H en 7); 6,85 à 7 (mt, 2 H, CH-CH= du thiophène); 7,35 (dd, =CH-S- du thiophène); 7,61 (s, 1 H, -H du thiazole); 8,97 (d, J = 9,5, 1 H, -CO-NH-). EXEMPLE DE REEENCE 8 - Le produit obtenu à l'exemple 9 peut être utilisé de la manière suivante: A une solution refroidie à O C de 10 g d'(amino-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t butoxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclof 4 2 07 octène-2 dans 150 cm 3 de tétrahydrofuranne sec on ajoute goutte h goutte,en 5 minutes,une solution de 1,51 cm 3 de chlorure d'acétyle dans 10 cm 3 de tétrahydrofuranne sec puis une solution de 2,8 cm 3 de triéthylamine dans 5 cm 3 de tétrahydrofuranne sec Le m 4 dlani réactionnel est agité pendant 1 heure 30 minutes vers 0-5 C puis traité de nouveau par 1,51 cm 3 de chlorure d'acétyle dans 10 cm 3 de tétrahydrofuranne Après 1 licure 50 à 5 C le mélange réactionnel est filtré, le filtrat concentré à 50 cm 3 et dilué par 250 cm 3 d'acétate d'éthyle La phase organique est lavée par 100 cm 3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, 100 cm 3 d'eau distillée et 100 cm 3 de solution demi-saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec On obtient 10 g d'(acetylamino-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t butoxycarbonylamino-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclof 4 2 O l octène-2 brut sous la forme d'une meringue brune. Par cristallisation dans 25 cm 3 d'acétonitrile on obtient 5,9 g d'(acétylamino-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t butoxy- carbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclol 4 2 O J octène-2 pur, sous la forme d'une poudre cristalline blanchâtre dont les caractéristiques bont identiques à celles du produit obtenu dans l'exemple de référence 1. Une solution de 6,06 g d'(acétamido-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t butoxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclol 4 2 O O octène-2 dans 100 cm 3 d'acétonitrile est agitée avec 6 cm 3 d'acide méthanesulfonique pendant 30 minutes à 20 C puis diluée par 200 cm 3 d'acétate d'éthyle et agitée avec 300 cm 3 de solution saturée de bicarbonate de sodium La couche aqueuse est extraite par cm 3 d'acétate d'éthyle et les solutions organiques jointes sont lavées par 2 fois 250 cm 3 de solution demi-saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 40 C On obtient amino-7 4,9 g d'(acétamido-2 thiazolyl-5)-3/benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclol 4 2 0 i octène-2 sous la forme d'une meringue jaune Ce produit est redissous dans 75 cm 3 de tétrahydrofuranne sec La solution refroidie vers O C est traitée successivement par 1,54 g de chlorure de phénylacétyle et par 1,4 cm 3 de triéthylamine puis agitée pendant 1 heure entre O et 4 C Le mélange réactionnel est dilué par 100 cm 3 d'acétate d'éthyle et 200 cm 3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium La couche organique est décantée, lavée par 100 cm 3 d'eau puis par 100 cm 3 de solution demi-sa Lurée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 40 C Le résidu est repris par 25 cm 3 de chlorure de méthylène Le précipité est essoré puis repris par 80 cm 3 d'acétonitrile bouillant Après refroidissement le précipité est essoré, lavé par 10 cm 3 d'acétonitrile et séché sous pression réduite ( 2 mm de mercure; 0,27 k Pa) à 25 C On obtient ainsi 2,65 g d'(acétamido-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl- 2 oxo-8 phénylacétamido-7 thia-5 aza-1 bicyclo L 4 2 O J octène-2 sous la forme d'un solide blanc. Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm 1) 3410, 3370, 3170, 1780, 1730, 1720, 1700, 1680, 1655, 1540, 1525, 1515, 1495, 1455, 1230, 760, 740, 700 Spectre de RMN du proton ( 350 M Hz, CDCI -DMSO d 6,6 en ppm, J en Hz) 2, 25 (s, 3 H,>N-CO-CIH 3); 3,57 tt 3,68 ( 2 d, J = 14, 2 H, -CH 2 CO N); 3, 63 et 3,75 ( 2 d, J = 18, 2 H, -CH 2-S-); 5,14 (d, J = 4,5, IH, -H en 6); 5,84 (dd, J = 4,5 et 9, 1 ll, -H en 7); 6,88 (s, 1 H, -COO-CH(C 6 H 5)2); 7,12 (s, 1 H, -H du tiriazole); 7 à 7,5 (mt, 15 H, aromatiques); 9,08 (d, J = 9, 1 H, -CO-NH-); 11,95 (s large, 1 H, -NH-CO-CH 3). De façon similaire à l'exemplede référence 1 on traite 2,65 g d'(acétamido-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 phénylacétamido-7 thia-5 aza-l bicyclo L 4 2 07 octène-2 et obtient 1,7 g de l'acide correspondant, qui est purifié de la façon suivante: on dissout le produit dans une solution à 5 % de bicarbonate de sodium. La solution aqueuse est lavée par de l'acétate d'éthyle puis acidifiée à p H = 4 par de l'acide chlorhydrique i N Le précipité est essoré, lavé par 10 cm 3 d'eau, 10 cm 3 d'éthanol et 10 cm 3 d'éther éthylique et séché. On obtient ainsi 1,55 g d'(acétamido-2 thiazolyl-5)-3 carboxy-2 oxo-8 phénylacétamido-7 thia-5 aza-l bicyclo C 4 2 O l octène-2 sous la forme d'un solide blanc. Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm) 3280, 3200, 3100-2300, 1785, 1710, 1695, 1650, 1540, 1520, 1495, 1450 Spectre de RMN du proton ( 350 M Hz, DMSO d 6, ô en ppm, J en Hz) 2,18 (s, 31 H, N-CO-C It 3); 3,53 et 3,63 ( 2 d, J = l 4, 2 H 11, -CH 2-CO-N); 3, 78 et 3,93 ( 2 d, J = 18, 2 H, -CH 2-S-); 5,17 (d, J = 4,5, 1 H, -H en 6); ,74 (dd, J = 4,5 et 8, 1 H, -11 en 7); 7,15 à 7,45 (mt, 5 H, aromatiques) ; 7,52 (s, 1 H, -H du thiazole); 9,17 (d, J = 9, 1 H, -CO-NH-); 12,19 (s large, 1 H, -NH-CO-CH 3); 13,54 (mf, 1 H, -COOH). EXEMPLE DE REFERENCE 9 - Le produit obtenu à l'exemple 9 peut être utilisé de la manière suivante: En traitant 4,5 g d'(amino-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxy- carbonyl-2 t butoxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo L 4 2 O O octène-2 par 1,11 cm 3 de chlorure de benzoyle dans 55 cm 3 de tétrahydro- furanne sec en présence de 1,23 cm 3 de triéthylamine selon le modeopéra- toire de l'exemple de référence 8,on obtient 1,8 g de (benzamido-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t butoxycarbonylamino-7 oxo-8 thia5 aza-1 bicycloú 4 2 O O octène-2 sous la forme de cristaux de couleur crème. Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm) 3420, 3240, 1790, 1730, 1705, 1675, 1600, 1580, 1545, 1510, 1500, 1455, 1370, 1160, 760, 700 Spectre de RMN du proton ( 350 M Hz, DMSO d 6, 6 en ppm, J en Hz) 1,45 (s, 9 H, -C(CH 3)3); 3,83 et 3,97 ( 2 d, J = 18, 2 H, -CH 2-S-); ,24 (d, J = 5, 1 H, -H en 6); 5,67 (dd, J = 5 et 9, 1 H, -H en 7); 6,91 (s, 1 H, -COOCH(C 6 H 5)2; 7,05 à 7,45 (mt, 1 OH, aromatiques); 7,49 (s, 1 H, -H thiazole); 7,63 (t, J 7,5, 2 H, aromatiques en méta du benzamido); 7,72 (t, J = 7,5, 1 H, aromatiques en para du benzamido); 8,13 (d, J 9, 1 H, CO-NH-); 8,16 (d, J 7,5, 2 H, aromatiques en ortho du benzamido); 12,72 (s, 1 H, -NH-CO-C 6 H 5). Une solution de 2,9 g de (benzamido-2 thiazolyl-5)-3 3 o benzhydryloxycarbonyl-2 t butoxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo( 4 2 O O octène-2 dans 29 cm 3 d'acétonitrile est traitée par 2,9 cm 3 d'acide méthanesulfonique selon le mode opératoire del'exemple de référence 8 On obtient 2 g d'amino-7 (benzamido-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo L 4 2 O O octène-2 brut sous la forme d'une meringue jaune. o Rf = 0,22 (chromatoplaque de gel de silice, éluant: mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle -70 en volumes) Ce produit est repris dans 50 cm 3 de tétrahydrofuranne sec et acylé par 0,53 cm 3 de chlorure de(thiényl-2)acétyle en présence de 0,6 cm 3 de triéthylamine en opérant selon le mode opératoire décrit dans l'exemple de référence 8 Le produit brut est chromatographié sur une colonne (hauteur: 22 cm; diamètre: 4,4 cm) de gel de silice ( 0,04-0,06 mm) en éluant sous une pression de 0,4 bar ( 40 k Pa) par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 5050 en volumes) et en recueillant des fractions de 125 cm 3 Les fractions 7 à 16 contenant le produit pur sont concentrées à sec sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 30 O On obtient 1,5 g de (benzamido-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclo l 4 2 0 l octène-2 sous la forme d'une meringue jaune. Spectre infra-rouge (CH Br 3), bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 3300-2500, 1785, 1725, 1675, 1600, 1580, 1535, 1505, 1490, 1450, 755, 740 Spectre de RMN du proton ( 350 M Hz, DMSO d 6, 6 en ppm, J en Hz) 3,74 et 3,81 ( 2 d, J = 14, 2 H, -CH -CO-N); 3,81 et 3,95 ( 2 d, J = 18, 2 H, -CH 2-S-); 5,24 (d, J = 5, 113, -H en 6); 5,82 (dd, J = 5 et 8, -H en 7); 6, 84 (s, 1 H, -COO-CH(C 6 H 5)2); 6,90 à 7 (mt, 2 H, =CH-CH= du thiophène); 7 à 7,4 (mt, 1 OH, aromatiques); 7,35 (dd, J = 4 et 1, 1 H, =CH-S du thiophène); 7,42 (s, 1 H, -H thiazole); 7,55 (t, J = 7,5, 2 H, aromatiques en méta du benzamido); 7,66 (t, J = 7,5, 1 H, aromatique en para du benzamido); 8,08 (d, J = 7,5, 2 H, aromatiques en ortho du benzamido); 9,23 (d, J = 8, 1 H, -CO-NH-); 12,60 (s, 1 H, -NHCO-C 6 H 5). Une solution de 1,5 g de (benzamido-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-1 bicyclo 14 2 07 octène-2 dans un mélange de 43 cm 3 d'acide formique et 8 cm 3 d'eau distillée est chauffée pendant 30 minutes à 60 C puis diluée par 35 cm 3 d'eau distillée Le précipité est essoré, lavé par 2 fois 10 cm 3 d'acide formique à 50 % (en volumes) puis par 3 fois 75 cm 3 d'oxyde d'isopropyle et séché; on obtient 1 g de (benzamido-2 thiazolyl-5)-3 carboxy-2 oxo-8 (thienyl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-l bicyclof 4 2 02 octène-2 sous la forme d'un solide blanc. Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm) 3400, 3260, 3100-2100, 1785, 1665, 1605, 1585, 1550, 1495, 1450, 705 Spectre de RMN du proton ( 350 M Htz, DMSO 6, 6 en ppim, J en Hz) 3,73 et 3,82 ( 2 d, J = 14, 211, -CH -CO-N-); 3,80 et 3,95 ( 2 d, J = 18, 2 % 2 H, -CH 2-S-); 5,20 (d, J = 5, Il, -H en 6); 5,75 (dd, J = 5 et 9, -H en 7); 6,9 à 7 (mt, 211, =Cl I-C If= du thiophène); 7,35 (dd, J = 4 et 1, 1 H, =CH-S du thioplhène); 7,53 (t, J = 7,5, 2 H, aromatiques en méta du benzamido); 7,63 (s, 1 H, -H thiazole); 7,64 (t, J = 7,5, 1 H, aromatique en para du benzamido); 8,10 (d, J = 7,5, 211, aromatiques en ortho du benzamido); 9,18 (d, J = 9, 11 H, -CO-NII-); 11,60 (mf, 1 H, -COOH); 12,45 (mf, 1 H, -NH-C 0-C 6 Hs). EXEMPLE DE REFERENCE 10 - Le produit de l'exemple 10 peut être utilisé de la manière suivante: A une solution refroidie à 4 C de 10 g d'(amino-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 l(D) oc-t butoxycarbonylamino phénylacétamidol-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo l 4 2 0 l octène-2 dans 140 cm 3 de tétrahydrofuranne sec on ajoute en 5 minutes une solution de 1,22 cm 3 de chlorure d'acétyle dans 10 cm 3 de tétra- hydrofuranne sec puis après 5 minutes une solution de 2,15 cm 3 de triéthylamine dans 5 cm 3 de tétrahydrofuranne Le mélange réactionnel est agité 4 heures vers 5 C puis filtré, concentré partiellement, puis versé dans un mélange de 200 cm 3 d'acétate d'éthyle et 200 cm 3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium; la phase orga- nique est lavée 2 fois par 100 cm 3 d'eau et par 100 cm 3 de solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium Après évaporation du solvant sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa)à 40 C, on cristallise le résidu dans cm 3 d'acétonitrile pour obtenir 2,6 g d'(acétylamino-2 thiazo- lyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 l(D) OE-t butoxycarbonylamino-2 phénylacétamidol-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo l 4 2 0 l octène-2 sous la forme d'une poudre cristalline beige clair. Spectre inil a-rlg (Cilli r), balidts caractris Liqu ts (cm) 3400, 3260, 3160, 178 (), 171 i 5, I 190, I 560, 1 '500, 1490, 14 '450, I 1 '390, 1370, 760, 740 Spectre de RMN du proton ( 350 1 H, -CO-NH-); 12,04 (s, 1 H, -NH-CO-CIH 3). 2,25 g d'(acétylamino-2 thiazolyl-5)-3 benzhydryloxycarbonyl-2 i(D) a-t butoxycarbonylaminopl Iénylacétamidoj-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo l 4.2 Q 7 octène-2 sont dissous dans 20 cm 3 d'acide trifluoroacétique. La solution est agitée à 25 C pendant 20 minutes puis concentrée à sec sous pression réduite ( 5 mm de mercure; 0,7 k Pa) à 40 C Le résidu est repris par 30 cm 3 d'oxyde d'isopropyle On évapore à sec de nouveau sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 40 C. Cette opération est répétée 4 fois puis le résidu est trituré avec cm 3 d'éther éthylique puis essoré, lavé par 3 fois 30 cm 3 d'éther éthylique puis séché On obtient 1,45 g de trifluoroacétate d'(acétylamino-2 thiazolyl-5)-3 i(D) a-aminophénylacétamidoj-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 azal bicyclo L 4 2 Q 7 octène-2 sous la forme d'une poudre beige. Spectre infra-rouge (K Br), bandes caractéristiques (cm) 3180, 3100, 2150, 1775, 1680, 1455, 1200, 800, 720, 700 Spectre de RMN du proton ( 350 M Hz, DMSO d 6, 6 en ppm, J en Hz) 2,13 (s, 3 H, -CO-CH 3); 3,66 et 3,78 ( 2 d, J = 18, 2 H, -S-CH 2-); ,01 (s, 1 H, x N-CH-CO-N); 5,11 (d, J 4,5, 1 H, -lien 6); 5,81 (mf, 1 H, -H en 7); 7, 35 à 7,65 (mr, 6 H, aromatiques et -H thiazole); 8 à 10 (mf étalé, 111, COOII); 9,58 (d, J = 8, 1 It, -CO-Nil-); 12,14 (mf, 1 H, -NH-CO-CH 3). On redissout 1,2 g de ct t ifluoroacétate dans 100 cm 3 d'eau et la solution est lavée par 3 fois 20 cm 3 d'acétate d'étbyle puis décantée, traitée par 0,5 g de noir décolorant, filtrée et agitée avec cm 3 de résine Amberlite IR 45 (OH) (préalablement lavée à l'eau à 1 1376 jusqu'à neutralité) jusqu'a ce que le pll de la solution aqueuse atteigne ,5 Après élimination de la résine par filtration, la solution aqueuse est lyophilisée On obtient 0,58 g d'(acétylamino-2 thiazolyl-5)-3 f(D) xaminoplinylacétamid Q 7-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo L 4 2 Ql octène-2 soutl la forme d'un lyophilisat blanc. Spectre infra-rouge (K Br) , bandes caractéristiques (cm 1) 3240, 3100-2300, 1765, 1685, 16 Oo, 1545, 1510, 1455, 1370, 720, 700 Spectre de RMN (CF 3 CO 2 H) conforme à celui du trifluoroacétate. EXEMPLE DE REFERENCE 11 - Le produit de l'exemple 6 peut être utilisé de la manière suivante: Selon le mode opératoire de l'exemple de référence 5 on traite 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-1 oxo-2 éthyl)-3 diéthoxy- phosphorylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo l 4 2 0 l octène-2 (mélange desbromoaldéhydes isomères) par 0,31 g de thioformamide dans 20 cm 3 de tétrahydrofuranne sec et l'on chromatographie le produit obtenu sur une colonne (hauteur: 25 cm; diamètre: 2,5 cm) de gel de silice ( 0,04-0,06 mm) en éluant sous une pression de 0,5 bar par de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 20 cm 3 Les fractions 6 à 22 contenant le produit pur sont réunies et évaporées à sec sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 30 C On obtient 1,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 diéthoxyphosphorylamino-7 oxo-8 (thiazolyl-5)-3 thia-5 aza-1 bicyclo l 4 2 0 l octène-2 sous la forme d'une meringue jaune. Spectre infra-rouge (CH Br 3) bandes caractéristiques (cm 1) 3390, 1790, 1730, 1240, 1020, 975, 760, 740 Spectre de RMN du proton ( 350 M Hz, Cd C 13, &en ppm, J en Hz) 1,36 et 1, 38 ( 2 T, J = 7, 6 H, -CH 3); 3,56 et 3,75 ( 2 D, J= 18, 2 H, -CH 2-S-); 3,59 (T, J = 11, 1 H " -NH-); 4,10 à 4,25 (Mt, 4 H, -CH 2-0-); 5,06 (D, J = 5, 1 H, -H en 6); 5,22 (DT, J = 5 et 11, 1 H, -H en 7); 6,89 (s, 1 Hi, COOCH( 02 H 5)2); 7 à 7,4 (Mt, 10 H, aromatiques); 7,56 (s, 1 H, =CH-N= du thiazole); 8,57 (s, 1 H, -S-CH=N du thiazole). Un mélange de 1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 diéthoxy- phosphorylamino-7 oxo-8 (thiazolyl-5)-3 thia-5 aza-1 bicyclo l 4.2 0 l octène-2 et de 5 cm 3 d'acide phosphorique à 85 % (poids) est agité pendant 16 heures à 20 C puis dilué avec 30 cm 3 d'eau distillée à O C et filtré Le solide est lavé par 3 fois 3 cm 3 d'eau distillée Au filtrat (auquel on a joint les lavages) refroidi à O C, on ajoute 20,9 g de bicarbonate de sodium puis 40 cm 3 d'acétone Après refroidissement à O O C on ajoute une solution de 1,2 cm 3 de chlorure de thiényl-2 acétyle dans 10 cm 3 d'acétone puis agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à O C, puis 16 heures à 20 O C On dilue par 200 cm 3 d'eau distillée et 150 cm 3 d'acétate d'éthyle et décante la phase aqueuse, qui est lavée par 3 fois 40 cm 3 d'acétate d'éthyle puis refroidie à O C et acidifiée à p H = 2 en présence de 100 cm 3 d'acétate d'éthyle par addition d'acide chlorhydrique 10 N La phase aqueuse est extraite par 2 fois cm 3 d'acétate d'éthyle Les solutions organiques rassemblées sont lavées par 3 fois 50 cm 3 d'eau, séchées sur sulfate de magné- sium et concentrées à sec sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 30 C Le résidu est trituré avec 50 cm 3 d'oxyde d'iso- propyle On obtient 0,2 g de carboxy-2 oxo-8 (thiazolyl-5)-3 (thiényl-2 acétamido)-7 thia-5 aza-1 bicycle l 4 2 0 l octène-2 sous la forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu dans l'exemple de référence 4. EXEMPLE DE REFERENCE 12 - Le produit de l'exemple 7 peut être utilisé de la manière suivante: Selon le mode opératoire de l'exemple de référence 5 on traite 1,16 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (chloro-1 oxo-2 éthyl)-3 diéthoxyphosphorylamino7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo l 4 2 0 l octène-2 (mélange des chloroaldéhydes diastéréoisomères) par 0,15 g de thioformamide dans 10 cm 3 de tétrahydrofuranne et l'on chromatographie le produit brut obtenu sur une colonne (hauteur: cm; diamètre: 2,5 cm) de gel de silice ( 0,04-0,06 mm) en éluant sous une pression de 0,5 bar( 50 k Pa) par de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 20 cm 3 Les fractions 10 à 18 contenant le produit pur sont réunies et évaporées à sec sous pression réduite ( 30 mm de mercure; 4 k Pa) à 50 C On obtient 0,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 diéthoxyphosphorylamino-7 oxo-8 (thiazo- lyl-5)-3 thia-5 aza-1 bicyclo l 4 2 0 l octène-2 sous la forme d'une meringue jaune dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu dans l'exemple de référence 11. R E V E N D I C AT I O N S 1 Un nouveau dérivé de la céphalosporine de formule générale: X R-NH Hal 0-1 _ N O= 1 t -CH-CHO COOR' dans laquelle, le symbole R' représente un radical protecteur d'acide, le symbole Hal représente un atome d'halogène et A) le symbole X représente un atome de soufre ou d'oxygène et le symbole R est un radical de formule générale: R 1-CH-CO- R 2 ldans laquelle R 1 est un radical hétérocyclyle tel que thiényle, furyle ou dithiol-1,3 one-2 yle-4, ou un radical phényle,p hydroxy- phényle libre ou protégé ou phénoxy et R 2 est un atome d'hydrogène, ou R 1 est un radical phényle ou p hydroxyphényle libre ou protégé et R 2 est un radical amino protégél ou un radical protecteur d'amino, facilement éliminable, ou bien B) le symbole X représente un atome de soufre et le symbole R représente un radical de formule générale: R"CO- ldans laquelle R" est choisi parmi les radicaux alcoyle contenant 1 à 7 atomes de carbone, cycloalcoyle, aryle, aralcoyle, hétéro- aryle ou hétéroaralcoyle, qui peuvent être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes ou radicaux alcoyle, aleoyloxy, alcoylthio, haloalcoyle, azido, cyano, amino protégé éventuellement substitué, carboxy protégé ou carboxyalcoyle protégél, ou un radical de formule générale: R"-Y-(CH 2)m-C 0- ldans laquelle m est un nombre entier de O à 4, Y est un atome d'oxygène ou de soufre et R" est défini comme ci-dessusl, ou un radical de formule générale: R" -CH-C 0- R If R"' ldans laquelle R" est défini comme ci-dessus et R"' est un atome d'halogène ou un radical hydroxy, hydroxy protégé, azido, acyloxy, amino protégé ou carboxy protégél,ou R-NE représente un groupe sulfonamido. étant entendu que les portions et radicaux alcoyle et acyle cités cidessus sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone, leurs formes isomères et leurs mélanges. 2 Un nouveau dérivé de la céphalosporine selon la revendication 1, caractérisé en ce que R' est un radical protecteur choisi parmi t.butyle, méthoxyméthyle, trichloro-2,2,2 éthyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p méthoxybenzyle. 3 Un nouveau dérivé de la céphalosporine selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un radical protecteur d'amino, choisi parmi 1) benzhydryle ou trityle, 2) un radical acyle de formule générale: R COdans laquelle R 3 représente a) un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 7 atomes de carbone ou méthyle substitué par 1 à 3 atomes d'halogène, b) un radical phenyle (pouvant être jusqu'à 3 fois substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux hydroxy, nitro, cyano, grifluorométhyle, alcoyle ou alcoyloxy) ou un radical thiényle-2 ou -3, c) un radical de formule générale: R' 3-Y-CH 2- dans laquelle R'3 est un radical phényle (pouvant être substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle, alcoyloxy ou hydroxy) et Y est un atome d'oxygène ou de soufre, R" 3 CH 2- dans laquelle R" 3 est un radical hétérocyclyle tel que thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3, 3) un radical amino-5 adipoyle dont les fonctions amine et acide sont protégées par des radicaux protecteurs tels que définis précédemment, 4) un radical de formule générale: R 4 OC 0- dans laquelle R 4 est un radical alcoyle ramifié non substitué, un radical alcoyle droit ou ramifié portant un ou plusieurs substituants lchoisis parmi des atomes d'halogène ou des radicaux cyano, trialcoyl- silyle, phényle ou phényle substitué (par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alcoyle, alcoyloxy, nitro ou phényle)l ou un radical quinolyle, ) un radical de formule générale: Ar-S ou Ar Se- O (On dans lesquelles le reste Ar est un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alcoyle ou nitro et N est égal à 0 ou 1, 6) ou bien R NH est remplacé par un radical dialcoylamino- méthylèneamino ou par un radical de formule générale: Ar'-CH=N- dans laquelle Ar' est un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle, alcoyloxy, hydroxy ou nitro. 7) ou encore R est L un radical dil, h:Iylphosplinoyle ou un radical de formule générale: (Zo), 1 l - dans laquelle Z est alcoyle, trichiloro-2,2,2 éthyle, phényle ou benzyle, ces deux derniers étant éventuellement substitués par par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle,alcoyloxy ou nitro, ou les symboles Z forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone. 4 Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un agent d'halogénation sur une énamine de formule générale: x R-NH x 02 LN / -CH=CH-NR 5 R 6 COOR' ldans laquelle R, R' et X sont définis comme dana la revendication 1, et R 5 et R 6 identiques ou différents représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical alcoyloxy ou dialcoylamino) ou phényle ou forment ensemble,avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoylel, puis on hydrolyse le produit formé.