Brevet FR2507891A1 — publié le 19821224

Médicament, notamment pour le traitement des maladies à virus du type herpès. La présente invention concerne un nouveau médicament, plus particulièrement utile pour le traitement des maladies à virus à enveloppe lipidique, responsable notamment de l'herpès, du zona, des verrues et autres maladies cutanées. Ces virus à enveloppe lipidique ont fait l'objet de nombreux-travaux dont les plus pertinents ont été présentés au cours d'un Symposium sur l'effet pharmacologique des lipides, publié en 1978 par l'American Oil Chemists'Society, aux Etats-Unis d'Amérique et repertorié sous le numéro 79-88794 à la Librairie du Congrès des Etats-Unis d'Amérique. I1 ressort plus particulièrement des travaux de Wallace SNIPES et Alec KEITH (Chapitre 7) que les dérivés N-alkyl du butylate d'hydroxytoluène inactivent in vivo les virus enveloppés dans une couche lipidique. De meme, les travaux de Jeffrey A. SANDS et al (Chapitre 8) décrivent l'inactivation ou l'inhibition de ce même virus par des acides gras insaturés de 16 à 18 atomes de carbone et les monoacylglycérides non saturés. Cependant, ces propriété antivirales n'ont pu etre utilisées jusqu'ici en application à l'hommme, car la mise en oeuvre des produits actifs présentent certaines difficultés non encore élucidées. I1 semble qu'en applications locales, il soit nécessaire de créer un milieu parfait pour obtenir une efficacité convenable. Les recnerches effectuées par la demanderesse, tant sur l'homme que sur l'animal, ont permis de découvrir un moyen de pallier les inconvénients précités. La présente invention a pour objet un médicament, notamment pour le traitement des maladies à virus à enveloppe lipidique du type herpès. I1 renferme une quantité pharmaceutiquement active de 2-6 ditertiaire butylparacrésol en association avec une quantité synergiquement active d'un dérivé d'acide gras initiateur d'émulsions. Le dérivé d'acide gras peut être constitué avantageusement au moins partiellement par un dérivé du groupe comprenant les oléates de glycérol, les sesquioléates de sorbitan, les oléates de décyle, les stéarates'de glycérol. Pour de nombreuses applications, il s'est révélé que le médicament suivant l'invention était plus actif sous forme d'émulsion du type eau dans huile. Un médicament suivant l'invention peut être sous forme galénique de pommade, crème ou collyre et avantageusement conditionné en tubules ou capsules de gélatine. Le 2-6 ditertiaire butylparacrésol (également dénommé butyl hydroxytoluène) qui constitue un élément essentiel du médicament suivant l'invention est un produit largement utilisé dans l'industrie agro-alimentaire et dans celle des matières plastiques. I1 est actuellement considéré comme un additif reconnu-sans danger "GRAS", par l'organisme américain Food and Drug Administration. Il a fait l'objet de nombreuses études toxicologiques du fait de son utilisation dans les emballages destinés à l'alimentation humaine (Arrêté publié au Journal Officiel Français du 20.9.57) ét de son autorisation d'introduction dans les corps gras destinés aux industries de l'alimentation et les aliments enpcuCB-.e, tels que farines. I1 a également été utilisé dans l'industrie cosmétique, La DL50 par ingestion est de 1700 à 1970 mgvkg chez le rat et 2100 à 3200 mg/kg chez le lapin. I1 ne provoque pas d'irritations au contact avec la peau Le 2-6 ditertiaire butylparacrésol se présente sous forme de cristaux blancs, d'odeur légèrement phénolique, insolubles dans l'eau, fondant entre 69 et 700C.' Sa densité est de 1,048 à 200C, son point d'ébulition de 2650C à la pression atmosphérique. On le trouve dans le commerce à un état de pureté supérieur à 99 %. Administré par voie orale, il est rapidement absorbé. Chez les rongeurs, la plus grande partie de la molécule est excrétée dans l'urine et les fèces en 7 jours. Ce lent taux d'excrétion est un signe de recyclage entérohépatique à l'inverse des singes et des hommes,chez qui l'excrétion est plus rapide. Chez le singe, la plus grande partie de la dose orale est excrétée par les urines en 24 heures. Chez l'homme, une excrétion hépato-biliaire serait cependant possible L'étude de traitements par le 2-6 ditertiaire butylparacrésol ou d'administration simultanée de cette molécule montre une réduction du taux des tumeurs provoquées par les principaux agents cancérigènes. Cette inhibition s'observe plus particulièrement sur les tumeurs de la peau, de la glande mammaire, de l'estomac, du foie et du côlon. On observe également une diminution des effets de toxicité aiguë de nombreux produits chimiques mutagènes et cancérigènes lorsque leur application a été précédée d'un traitement par cette molécule. Le 2-6 ditertiaire butylparacrésol ne présente pas luimême d'action cancérigène. On n'observe aucune action mutagène de la molécule dans des tests de dominance létale chez la souris et le rat, dans des études de cytogénèse chez la souris, ainsi que dans les tests in vitro sur les bactéries, les moisissures et les cellules de mammifères. On ne peut attribuer aucun effet téfatogène à l'ingestion de la molécule. L'administration chronique de 0,05 % à 1 % dans la nourriture du singe n'a aucun effet sur leur capacité de reproduction, ni sur leur descendance. Des études toxicologiques ont été publiées en 1978 par -S.N. GREENBERG, L.M. MULLER et J.E. VILLAUME et concluent à une excellente tolérance de cette molécule. Le virus herpétique existe à l'état latent dans l'organisme et déclenche une infection lorsque l'organisme est mis à l'état de moindre résistance (efforts physiques, coups de soleil, chocsémotifs, maladies infectieuses). C'est ce qui explique la fréquence des récidives chez un même individu. L'herpès donne à la peau un aspect de placard rouge surélevé, accompagné, et souvent même précédé, de sensations de deman- geaisons ou de brûlures. Progressivement, apparaissent les vésicules (boutons de fièvre) qui, en se déssechant, laissent place à des croûtes évoluant ensuite en 15 jours vers la guérison. Le médicament qui fait l'objet de l'invention permet de stopper en 2 à 3 jours l'évolution de l'herpès. Des essais effectués à diverses concentrations,. (entre 1 et 20 % de produit actif) donnent des résultats positifs, sans qu'on puisse retenir une concentration plus particulièrement intéressante. Par-contre; la rapidité de l'action semble dépendre du facteur de solubilité lipidique, ce qui a permis de déterminer l'activité synergique de l'association du 2-6 ditertiaire butylparacrésol avec-un dérivé d'acide gras initiateur d'émulsions, et par suite, une importance plus marquée de excipient que de la concentration en produit actif. En aucun cas on ne constate d'effets secondaires, notamment la constitution de germes rdsistants,comme c'est le cas d'autres produits jusqu'ici préconisés pour le traitement de l'herpès, tel que le 5-iodo-2'-désoxyuridine ou le "Vira A". L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description des exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 On mélange à 70-750C, 54 g de vaseline blanche avec 3 g de sesquioléate de sorbitan, 3 g de monooléate de glycérol. Une fois le mélange obtenu, on cesse de chauffer, on ajoute 10 g de 2-6 ditertiaire butylparacrésol. On mélange à nouveau et ajoute sous agitation 30 g d'eau à une témpérature inférieure à 700C environ. On-poursuit l'agitation jusqu'à refroidissement , puis on homogénéise. On obtient ainsi une pommade constituée par une émulsion eau dans huile, utilisable comme collyre. Exemple 2 On mélange 4 g de stéarate de polyéthylène glycol 1500 avec 13 g de monostéarate de glycérol, 3 g de monooléate de glycérol, 10 g d'oléate de décyle, 5 g de triglycéride caprique/caprylique et 5 g d'isostéarate de glycérol. On chauffe progressivement jusqu'à 70-750C et on ne cesse de chaufferque lorsque le mélange est visiblement complet. On ajoute ensuite 10 g de 2-6 ditertiaire butylparacrésol et -on agite lentement. On verse alors dans le mélange 3 g de propylène glycol, 0,3 g de citral et 47 g d'eau. On agite jusqu'à refroidissement à température ambiante et on passe à l'homogénéiseur pour obtenir une émulsion du type eau dans huile à consistance de crème. Exemple 3 On mélange 54 g de vaseline blanche avec 6 g de sesquioléate de sorbitan en chauffant progressivement jusqu'à 70-750C. Une fois le mélange apparemment homogène, on introduit, tout en agitant, 10 g de 2-6 ditertiaire butylparacrésol puis 30 g d'eau. On poursuit le mélange jusqu'a refroidissement à la température ambiante et on obtient ainsi une pommade constituée par une émulsion huile dans eau. Une étude clinique a été menée sur un groupe de 20 malades atteints d'herpès cutané. Ce groupe comportait 9 sujets de sexe féminin 11 sujets de sexe masculin et les lésions traitées se décomposaient en herpès des lèvres 12 cas herpès génital 6 cas herpès périanal 1 cas herpès des fesses 1 cas Le traitement a été effectué avec la crème de l'exemple 2. Chez tous les malades, la crème a été appliquée dès que possible après le début de l'éruption, en massages plusieurs fois par jour. Le soir au coucher, la crème était appliqué en couche plus épaisse. Les résultats sont schématisés dans le tableau ci-joint. En ce qui concerne le stade évolutif des lésions, au moment du début du traitement, il faut entendre - par stade 1 : le début de l'affection ou l'herpès se manifeste par une rougeur oédemateuse avec début de vésiculation, - par stade 2 : le moment où la poussée d'herpès ayant atteint son maximum, les vésicules sont nettement formées, gonflées, translucides sur une base oedemateuse, - par stade 3 : le moment où les vésicules se déssèchent et se transforment en lésions crouteuses de type impétigineux. En ce qui concerne l'action du traitement un résultat +++ correspond à une amélioration de plus de 80 %, les lésions se résorbant et devenant cliniquement inapparentes. un résultat ++ correspond à une stabilisation des lésions qui se résorbent incomplètement mais évoluent cependant plus vite vers la guérison qu'une poussée d'herpès non traitée, un résultat + correspond à une diminution légère de l'aspect inflammatoire des lésions et une évolution écourtée des lésions. L'analyse des résultats montre 13 résultats excellents +++ 5 résultats bons ++ 2 résultats moyens + Chez aucun des malades le résultat n'a été nul, et on peut considérer que tous les malades ont bénéficié, quoique à des degrés différents, de l'action du produit. Le tableau montre également que les résultats sont d'autant plus complets que le traitement a été plus précoce. La tolérance a été, dans tous les cas, excellente. Les résultats de cette expérimentation clinique sont rassemblés dans le tableau.ci-après. Des études cliniques mznsapprofondies effectuées avec les produits des exemples 1 et 3 donnent des résultats analogues. Exemple 4 A titre comparatif, on prépare une solution de 2-6 ditertiaire butylparacrésol à 10 % dans l'alcool éthylique. Des applications effectuées dans les mêmes conditions cliniques que ci-dessus sur des lésions herpétiques donnent des résultais deux fois moins rapides qu'avec la crème accompagnés d'une sensibilité désagréable due apparemment à l'alcool. Exemple 5 A titre comparatif, on prépare une solution à 10 % de 2-6 ditertiaire butylparacrésol dans de l'huile de vaseline. On n'observe pas l'effet désagréable attribué à l'alcool, mais là encore, l'activité du produit est deux fois moins rapide qu'avec la crème de l'essai clinique précité. Exemple 6 A titre comparatif, on prépare une solution à 3 % de mono-dioléate de glycérol à forte teneur en monoester dans l'huile de paraffine. En application dans les mêmes conditions que l'étude clinique précitée, on constate une action sur les lésions herpétiques, mais 3 fois moins rapide qu'avec la crème utilisée dans cette étude clinique. I1 apparaît donc bien que l'oléate de glycérol a une action potentialisatrice sur l'activité du 2-6 ditertiaire butylparacrésol dans le traitement de l'herpès. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux exemples décrits, elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art suivant les applications envisagées et sans sortir pour autant du cadre de l'invention. TABLEAU STADE EVOLUTIF LOCALISATION DES LESONS AU TOLERANCE DES MOMENT DU DE HUT ACTION DU TRAITEMENT Irrita- Eczémati NOM SEXE AGE LESIONS DU TRAITEMENT +++ ++ + 0 Bonne tion sation 1 NI..Jean M 57 Lèvres 2 x x 2 GER..Suzanne F 37 " 2 x x 3 HI..Marc M 59 " 1 x x 4 EN..Robert M 56 Génital 2 x x 5 GER.. Victor M 42 Lèvres 1 x x 6 MOR...André M 27 Fesse 1 x x 7 COP..Cather. F 24 Génital 2 x x 8 DU...André M 56 " 1 x x 9 REG...Yvette F 33 Lèvres 2 x x 10 JEA..Micheli F 28 " 1 x x 11 LEB Armelle F 34 " 2 x x 12 PIZ. Sylvia F 46 " 2 x x 13 SIG. A.Marie F 42 " 1 x x 14 PIR.François M 31 Génital 1 x x 15 MUL.Nadine F 19 Lèvres 2 x x 16 PIN.Marcel M 22 Génital 1 x x 17 BAR.Lanuanda M 62 Périanal 3 x x 18 AN. René M 37 Génital 1 x x 19 BOZ.Gilbert M 36 Lèvres 1 x x 20 BOU Nathalie F 17 " 2 x x REVENDICATIONS. 1. Médicament, notamment pour le traitement des maladies à virus à enveloppe lipidique du type Herpès, caractérisé en ce qu'il renferme une quantité pharmaceutiquement active de 2-6 ditertiaire butylparacrésol en association avec une quan tite synergiquement active d'un dérivé d'acide gras initiateur d'émulsions. 2. Médicament suivant la revendication 1 caractérisé en ce que le dérivé d'acides gras est constitué, au moins en par tie1 par un dérivé du groupe comprenant les oléates de glycérol, les sesquioléates de sorbitan, les oléates de décyle, les stéarates de glycérol. 3. Médicament suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est sous forme d'une émulsion du type eau dans huile. 4. Médicament suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est cnnditionné sous forme galénique de pommade,crème ou collyre. 5. Médicament suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est sous forme d'une pommade renfermant principalement en poids, environ 10 parties de 2-6 ditertiaire butylparacrésol, 6 parties de sesquioléate de sorbitan, 54 parties de vaseline et 30 parties d'eau. 6. Médicament suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est sous forme d'une crème aqueuse renfermant principalement, en poids, environ, 4 parties de stéarate de polyéthylène glycol, 13 parties de monostéarate de glycérol, 3 parties de monooléate de glycérol, 10 parties d'oléate de décyle, 5 parties de triglycéride caprique/caprylique, 5 parties d'isostéarate de- glycérol, 10 parties de 2-6 ditertiaire butylparacrésol, 3 parties de propylèneglycol et, éventuellement, un parfum. 7. Médicament suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'il est sous forme d'un cdlyre aqueux à consistance de pommade renfermant principalement en poids, environ 54 parties de vaseline, 3 parties de sesquioléate de sorbitan, 3 parties de monooléate de glycérol, 10 parties de 2-6 ditertiaire butylparacrésol. 8. Médicament suivant l'une des revendications 1 à 7 caractérisé en ce qu'il est conditionné en tubule ou capsule de gélatine.