Brevet FR2503154A1 — publié le 19821008

PROCEDE DE PREPARATION DE L'ACIDE 1-(4-CHLOROBENZOYL)- -METHOXY-2-METHYL-3-INDOLYL-ACETOHYDROXAMIQUE La présente invention concerne un procédé nou- veau pour préparer l'acide 1-(4-chlorobenzoyl)-5-méthoxy- 2-mEthyl-3indolyl-acétohydroxamique de formule (I]: H3CO CH2CONHOH 3 2 CH3 R dans laquelle R représente le groupe 4-chlorobenzoyle. Cette substance est également connue sous le nom d'oxaméthacine (INN = International Non-Proprietary Name): c'est un médicament possédant des propriétés anti-inflammatoires reconnues. Un procédé de préparation du composé de for- mule (I) a déjà été décrit dans le brevet des Etats-Unis n0 3 624 103. Ce procédé est essentiellement basé sur la réaction entre le chlorure de l'acide 1-(4-chloro- benzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-3-indolyl-acétique et l'hy- droxylamine, selon le schéma de réaction 1 ci-après: SCHEMA 1 H325 CH2 COOH H3CO 2 SOC12 v N CH3 R (II) H C> O dans laquelle R représente le groupe 4-chlorobenzoyle. Le procédé selon l'invention pour préparer le composé de formule CI) cidessus se caractérise en ce que l'on fait réagir avec l'hydroxylamine un anhydride mixte de l'acide 1-(4-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl- 3indolyl-acétique et d'un halogéno-carbonate d'alkyle, comme illustré dans le schéma de réaction 2 ci-après: SCHEMA 2 H C CH COOH H CO CH2COQ 1'lC..base organique V N 'CH - o u R CH3 R (I II H C H2COOCOO-alkyl (III)+hal-C-0-alkyl V3 *IJI;1I C3 R (IV) OHvCO CH CONHOH N CH3 R (I) dans lequel R représente le groupe 4-chlorobenzoyle. Dans le schéma 2 ci-dessus, "hal" représente un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de brome. et "alkyl" représente un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou sec.-butyle, de préfé- rence éthyle. La base organique est essentiellement une base contenant un azote tertiaire du type couramment utilisé dans ce genre de réaction, et par exemple la triméthylamine, la triéthylamine, la pyridine, les pi- colines et composés analogues, de préférence la triéthy- lamine. Selon le schéma 2 ci-dessus, on met en contact une proportion molaire de l'acide 1-(4-chlorobenzoyl)-5- méthoxy-2-méthyl-3-indolyl-acétique de formule [II] avec une quantité pratiquement équimolaire d'un halogéno- carbonate d'alkyle particulier en-présence d'une base con- tenant un azote organique tertiaire, laquelle est égale- ment ajoutée au mélange de réaction en proportion équi- molaire. La base organique sert en premier lieu à sali- fier l'acide indol-yl-acétique de départ de formule (II). et, ensuite, à bloquer l'acidité qui apparaît dans le cours de la réaction par formation de l'halogénhydrate correspondant, qu'on peut éliminer ou non du milieu de réaction sans affecter les rendements opératoires globaux. Il n'est pas nécessaire non plus d'isoler l'anhy- dride mixte de formule (IV) pour l'opération subséquente de condensation. En fait, on ajoute une quantité molaire ou un léger excès molaire d'hydroxylamine, par rapport à l'acide indolyl-acétique de départ de formule (Il), au mélange-de réaction qui est ensuite agité énergique- ment pendant plusieurs heures, jusqu'à réaction complète. Les réactions sont effectuées dans des solvants organiques inertes, par exemple des hydrocarbures halogé- nés inférieurs, le benzène, le toluène, le xylène et les composés analogues, ou leurs mélanges, et de préfé- rence le chloroforme. L'intervalle de températures se situe avantageusement entre -10 et 500C. Comparativement au procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis no 3 624 103, le procédé selon l'invention possède des avantages remarquables. Ainsi par exemple, les rendements en produit final, en poids par rapport à l'acide indolyl-acétique de départ de formule (II), ne sont jamais inférieurs à 90 % alors que le rendement correspondant du procédé de la technique antérieure atteint à peine 70 %. En outre, les quantités des réac- tifs, c'est-à-dire de l'halogéno-carbonate d'alkyle et de l'hydroxylamine, sont considérablement inférieures aux quantités correspondantes de chlorure de thionyle et d'hydroxylamine utilisées dans le procédé connu. In- idemment, on rappellera que le chlorure de thionyle est un agent irritant et toxique qui doit être manipulé avec le plus grand soin. Finalement, et contrairement au chlo- rure d'acyle de formule (IIa), il n'est pas nécessaire d'isoler l'anhydride mixte de formule (IV) qui peut être utilisé tel quel pour l'opération subséquente de conden- sation avec l'hydroxylamine, de sorte que les durées de réaction globales sont considérablement écourtées. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1 Dans un ballon à quatre tubulures équipé d'un agitateur mécanique, d'une ampoule à brome, d'un réfri- gérant avec tube de CaCl2 et d'un thermomètre, on verse une solution de 230 g (0,637 mole) d'acide 1-(4-chloro- benzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-3-indolyl-acétique et 88,2 ml (0,637 mole) de triéthylamine dans 400 ml de chloroforme. On ajoute à cette solution, goutte à goutte, sous agita- tion, une solution de 60,7 ml (0,637 mole) de chlorocar- bonate d'éthyle en maintenant à basse température par refroidissement extérieur à la glace et à l'eau. On sé- pare le chlorhydrate de triéthylamine formé par filtration, puis on ajoute à la solution chloroformique, à températu- re ambiante, 21,12 g (0,64 mole) d'hydroxylamine. Après agitation, pendant quelques heures, on filtre le précipi- té qui s'est formé, on le lave au chloroforme, on le sè- che puis on le lave à plusieurs reprises à l'eau afin d'éliminer les résidus minéraux. Après séchage à l'étuve,_ on obtient 210 g (rendement 91 %) d'oxaméthacine pur. EXEMPLE 2 On opère pratiquement comme décrit dans l'exemple 1 mais on utilise comme solvant de réaction le toluène à la place du chloroforme; on obtient le produit recherché (oxaméthacine) avec un rendement de 88 % EXEMPLE 3 On répète l'opération de l'exemple 1 mais on n'isole pas le chlorhydrate de triéthylamine. Le rende- ment final est de 89,2 %. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de l'acide 1-(4-chloro- benzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-3-indolyl-acétohydroxarique de formule (I): H3C H2CONHOH I 3 CH3 R dans laquelle R représente le groupe 4-chlorobenzoyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 1-(4- chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl-3-indolyl-acétique de formules (II): H3Co CH2COOH N CH3 R dans laquelle R représente le groupe 4-chlorobenzoyle. avec un halogéno-carbonate d'alkyle de formule: hal - C - O - alkyl !t o0 dans laquelle "hal" représente un atome d'halogène et "alkyl" représente un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle. isobutyle, ou sec.-butyle, en pré- sence d'une base contenant un azote organique tertiaire, cette réaction donnant un anhydride mixte de formule: H 3Co CH2COOCO-O-alkyl N -CH3 (IV) R dans laquelle R et "alkyl" ont les significations indi- quées ci-dessus, qu'on fait réagir avec l'hydroxylamine dans un solvant organique inerte à une température comprise entre -10 et 5O'C. 2. Procédé selon la revendication 1, caracté- risé en ce que l'halogénocarbonate d'alkyle est le chlorocarbonate d'éthyle. 3. Procédé selon la revendication 1, caracté- risé en ce que la base contenant un azote organique ter- tiaire est la triéthylamine. 4. Procédé selon la revendication 1, caractéri- sé en ce que les réactifs sont utilisés en proportions pratiquement équimolaires. 5. Procédé selon la revendication 1, caracté- risé en ce que le solvant organique inerte est choisi parmi les hydrocarbures halogénés inférieurs, le benzène, le toluène, le xylène et les composés analogues ou leurs mélanges. 6. Procédé selon la revendication 5, caractéri- sé en ce que le solvant est le chloroforme.