Brevet FR2503165A1 — publié le 19821008

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la N,N-diméthyl [aza-1 bicyclo L2,2,21octyl-3 -10 H phénothiazinesulfonamide-2 utilisables comme médicaments notamment pour le traitement des ulcères gastriques et duo- dénaux. Ces composés peuvent Otre représentés par la formule générale: CH3 502 - N// (I) N 2 CH3 y dans laquelle soit X représente un atome de soufre et Y représente le groupe N-oxyde soit X représente le groupe sulfinyle ou le groupe sulfonyle et Y représente un atome d'azote ou le groupe N-oxyde. Lorsque X représente le groupe sulfinyle, la molé- cule des composés de formule (I) comporte deux centres asy- métriques et donc, pour une signification donnée de Y, il y a deux diastéréoisomères correspondant à la formule (I). Chacun de ces isomères, racémiques ou énantiomères et leurs mélanges font partie de l'invention de même que les sels d'addition de ces composés avec les acides minéraux ou organiques. Les composés de formule (I) pour lesquels X repré- sente le groupe sulfinyle ou le groupe sulfonyle et Y un atome d'azote peuvent Etre préparés par oxydation du composé de formule N X SO 2 -N (II) CH3 - N sous forme de sels, de préférence de sels dérivés d'acides forts tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide méthanesulfonique. L'oxydation est effectuée selon des méthodes connues en soi, qui permettent d'oxyder un sulfure en sulfoxyde ou en sulfone, par exemple celles décrites par J. MARCH, Advanced Organic Chemistry p. 112, Mc GrawHill 1977. Des méthodes avantageuses consistent à utiliser comme agent oxydant le métapériodate de sodium en milieu aqueux ou l'eau oxygénée dans l'eau et/ou l'acide acétique à une température comprise entre 20 et 100aC. Pour obtenir préférentiellement les composés de formule (I) dans laquelle X représente le groupe sulfinyle, il est avantageux d'opérer à une température comprise entre et 30 C avec comme agent oxydant le métapériodate de sodium en milieu aqueux. Pour obtenir préférentiellement les composés de 2503 1 65 formule (I) dans laquelle X représente le groupe sulfonyle il est avantageux d'opérer à une température comprise entre et 1000C en présence d'un excès d'eau oxygénée en milieu aqueux, acétique ou hydroacétique. Les composés de formule (I) pour lesquels Y repré- sente le groupe N-oxyde peuvent 6tre préparés par oxydation des composés de formule x SJN CH3 CN S SO - (III) CH3 N dans laquelle X a la mime signification que dans la formule (). Pour réaliser cette oxydation on fait appel à des procédés connus en soi, par exemple ceux décrits par J. MARCH, Advanced Organic Chemistry p. 1111 Mc Graw-Hill 1977. La méthode la plus courante consiste à chauffer à l'ébullition le produit à oxyder dans une solution alcoolique d'eau oxy- génée. Les mélanges réactionnels obtenus par les procédés décrits précédemment sont traités selon des méthodes classi- ques, (évaporation, extraction à l'aide d'un solvant, distil- lation, cristallisation, chromatographie, etc...) afin d'isoler les composés de formule (I) à l'état pur. Les composés de formule (I) sous forme de base libre peuvent éventuellement être transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant approprié. Le composé de formule (II) peut gtre préparé par le procédé décrit dans la demande de brevet français 81 00442. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. EXEMPLE 1: N,N-diméthyl [aza-1 bicyclo [2,2oîjoctyl-3] -10 10H phénothiazinesulfonamide-2 S-oxyde (mélange des 2 diastéréoisomères) A 33 ml d'une solution aqueuse d'acide méthane- sulfonique 1,25 N on ajoute 300 ml d'eau, puis, sous agitation on introduit 17 g de N,N-diméthyl [aza-1 bicyclo[2,2,t2 octyl-3j-10 10H phénothiazinesulfonamide-2. On ajoute à la solution obtenue une solution de 9,2 g de métapériodate de sodium dans 90 ml d'eau. On agite 48 h à température ambiante. La solution est alcalinisée à l'aide d'ammoniaque concentré et extraite 3 fois avec 200 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu obtenu est fixé sur une colonne de silice et on élue sous pression avec un mélange chloroforme 50/diéthylamine 10/hexane 40. On isole ainsi 9,5 g d'un mélange des diastéréoisomères de N,N-diméthyl [aza-1 bicyclo 2,2,1 octyl-3-10 1OH phénothiazine- sulfonamide-2 S oxyde. L'analyse du mélange par chromatogra- phie en phase liquide montre que le pourcentage de chaque diastéréoisomère est d'environ 50 %. Ce mélange est mis en solution dans l'éthanol et transformé par addition d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique en son monochlorhydrate qui est recristallisé dans un mélange éthanol 95/ eau 5. Le composé obtenu fond à 2500. L'analyse du mélange par chromatographie en phase liquide montre que le pourcenta- ge de chaque diastéréoisomère est alors de 82 % (forme A) et 18 % (forme B). EXEMPLE 2: N,N-diméthyl [aza-1 bicyclo[2,2,23octyl-3i-10 10H phénothiazinesulfonamide-2 5-oxyde. (Forme A pure) Du mélange des deux diastéréoisomères 50/50 préparé selon l'exemple 1, on isole, après une seconde chromatographie sous pression avec un mélange chloroforme 50/diéthanolamine /hexane 40, un des diastéréoisomères (forme A). Ce composé est transformé au sein de l'éthanol en son monochlorhydrate. Après recristallisation dans un mélange éthanol 95/ eau 5, le produit fond à 260 C. EXEMPLE 3: NN-diméthyl [aza-1 bicyclor2,2,2]octyl-3]-10 10H phénothiazinesulfonamide-2 5-dioxyde A une solution agitée de 4,1 g de N, N-diméthyl [aza-1 bicyclo [2,2,2 octyl-3.-10 10H phénothiazinesulfonami- de-2 dans 15 ml d'acide acétique, on ajoute lentement une solution de 0, 65 ml d'acide méthanesulfonique dans 15 ml d'acide acétique et enfin une solution de 2,5 ml d'eau oxygé- née à 30 % dans 5 ml d'acide acétique. Ce mélange est chauffé à 60 sous agitation pendant 4 heures,puis versé dans 300 ml d'eau. On alcalinise à l'aide d'ammoniaque concentré, puis extrait deux fais avec 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est fixé sur une colonne de silice, et on élue sous pression avec un mélange chloroforme 95/diéthylamine 5. On isole ainsi 3,72 g de N,N-diméthyl aza-1 bicyclo [2,2,I octyl-3-10O 10H phénothiazinesulfonamide-2 5-dioxyde, que l'on transforme au sein de l'éthanol en son chlorhydrate fondant à 250 C après recristallisation dans un mélange hydro- alcoolique 5/95. EXEMPLE 4: N,N-diméthyl [aza-1 bicyclo [2.2,2joctyl-31-10 10H phénothiazinesulfonamide-2 N-oxyde A une solution agitée de 8,3 g de N,Ndiméthyl taza-1 bicyclo[2,2,2 octyl-3 -10 10H phénothiazinesulfonami- de-2 dans 100 ml d'éthanol on ajoute 2,4 ml d'eau oxygénée à 31,5 %. On agite 4 heures au reflux. Après refroidissement, on ajoute lentement 30 ml d'une solution aqueuse saturée de sulfite de sodium pour détruire l'excès de peroxydes. On évapore les solvants sous pression réduite, reprend le résidu à l'eau et amène à pH 12 par addition d'une solution concen- trée d'hydroxyde de sodium. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec 20 ml de chloroforme; les extraits organiques sont alors séchés sur sulfate de magnésium et évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est fixé sur une colonne de silice et on élue sous pression avec un mélange acétate d'éthyle 14/ méthanol 4/diéthylamine 3. On obtient ainsi 8 g de N,N-diméthyl [aza-1 bicyclo,2,2octyl-3-O 10H phénothiazine- N.Ndméhlaza-1 bicyclof-ocy-2! sulfonamide-2 N-oxyde, que l'on transforme au sein de l'acé- tone par addition d'éther chlorhydrique en son chlorhydrate fondant à 2450C. EXEMPLE 5: N,N-diméthyl laza-1 bicycloL2,2,2ioctyl-3 -1o 10H phénothiazinesulfonamide-2 S-oxyde N-oxyde A une solution de 4,8 g de N,Ndiméthyl[aza-1 bicyclo [2,2,2joctyl-3]-10 1OH phénothiazinesulfonamide-2 S-oxyde préparé selon l'exemple 1, dans 60 ml d'éthanol on ajoute 1,3 ml d'une solution à 31 % d'eau oxygénée. On agite au reflux pendant 48 h. Après refroidissement, on ajoute len- tement 30 ml d'une solution aqueuse saturée de sulfite de sodium pour détruire l'excès de peroxydes. On évapore les solvants sous pression réduite, reprend le résidu à l'eau et amène à pH 12 par addition d'une solution concentrée d'hydro- xyde de sodium. La phase aqueuse est extraite 2 fois avec 20 ml de chloroforme; les extraits organiques sont alors séchés sur sulfate de magnésium et évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est fixé sur une colonne de silice et on élue avec un mélange acétate d'éthyle 14/ méthanol 4/diéthylami- ne 3. On obtient ainsi 1 g d'un mélange des deux diasté- réoisomères de N,N-diméthyl [aza-1 bicyclo [2,2,2] octyl-3-10 1OH phénothiazinesulfonamide-2 S-oxyde N-oxyde fondant vers 130OC. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES L'activité antisécrétoire des composés selon ltin- vention de formule (I) a été étudiée sur l'hypersécrétion gastrique stimulée par la pentagastrine chez le chien porteur d'une poche de Heidenhain. PROTOCOLE EXPERIMENTAL Trois chiens "mongrels" porteurs d'une poche de Heidenhain, à jeun depuis 18 heures, reçoivent une perfusion veineuse de 4 mg/kg/heure de pentagastrine sous un volume de 30 ml/heure pendant 4 heures. La sécrétion de la poche est recueillie dans un flacon qui est changé toutes les 15 minutes. Une heure et demieaprès le début de la perfusion, le produit à étudier est administré par voie orale dans une gélule ng 000. La dose efficace 50 % (DE 50) est la dose qui diminue de 50 % le débit acide horaire de la 3ème ou 4ème heure de l'expérimentation par rapport au débit acide de la deuxième heure de la perfusion. Les doses sont exprimées en produit sous forme de base. RESULTATS Les produits de l'invention sont donc de puissants inhibiteurs de sécrétion gastrique. En particulier les pro- duits des exemples 1 et 2 sont aussi actifs que la Cimétidine. PROPRIETES TOXICOLOGIQUES Les toxicités aiguës des composés selon l'invention ont été déterminées chez la souris mâle CD1 (Charles RIVER) PRODUITS DE 50 en mg/kg po Cimétidine 2,3 Exemple 1 2,3 Exemple 2 2,5 Exemple 3 10 par voie orale. Les DL50 ont été calculées après 3 jours d'observation, par la méthode cumulative de J.J. REED et H. MUENCH. (Amer. J. Hyg. 1938, 27, 493). Les composés se comportent comme des substances relativement peu toxiques chez la souris, puisque les DL50 des composés se situent entre 500 et 1000 mg/kg. UTILISATION THERAPEUTIQUE Les composés selon l'invention et leurs sels phar- maceutiquement acceptables peuvent être utilisés en thérapeu- tique humaine, sous forme de comprimés, capsules, gélules, suppositoires, solutions ingérables ou injectables, etc... comme inhibiteurs de sécrétion gastrique pour le traitement des ulcères duodénaux et gastriques. La posologie dépend des effets recherchés et de la voie d'administration utilisée. Par exemple, par voie orale, elle peut être comprise entre 50 et 500 mg de substance active par jour, avec des doses unitaires allant de 10 à mg. REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale CH3 00N N X 5so2 - N () CH3 \- y dans laquelle soit X représente un atome de soufre et Y re- présente le groupe N-oxyde soit X représente le groupe sul- finyle ou le groupe sulfonyle et Y représente un atome d'azote ou le groupe N-oxyde et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 2. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle X représente le groupe sulfinyle ou le groupe sul- fonyle et Y un atome d'azote caractérisé en ce que l'on oxyde des sels du composé de formule S CH3 X so2 - N (II) N CH3 J. 3. Procédé selon la revendication 2 caractériséen ce que l'on utilise des sels dérivés d'acide chlorhydrique, d'acide sulfurique ou d'acide méthanesulfonique. 4. Procédé selon les revendications 2 ou 3 caractérisé en ce que l'on oxyde à l'aide du métapériodate de sodium en milieu aqueux à une température comprise entre 20 et 1000C et de préférence entre 20 et 300C. 5. Procédé selon les revendications 2 ou 3 caractérisé en ce que l'on oxyde à l'aide d'eau oxygénée dans l'eau, dans l'acide acétique ou un mélange de ces solvants à une tempé- rature comprise entre 20 et 100 C et de préférence entre et 1000C. 6. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle Y représente le groupe N-oxyde et X représente un atome de soufre, le groupe sulfinyle ou le groupe sulfonyle caractérisé en ce que l'on oxyde le composé de formule X CH3 O 2 - N (III) N ' CH3 dans laquelle X a la m9me signification que dans la formule (I). 7. Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que l'on oxyde à l'aide d'une solution alcoolique d'eau oxygénée à la température d'ébullition. 8. Médicaments particulièrement utiles pour le traitement des ulcères gastriques et duodénaux caractérisés en ce qu'ils contiennent, en tant que principe actif, un composé répondant à la formule (I) ou un sel d'un tel composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 9. Médicaments selon la revendication 8 sous forme de doses unitaires contenant 10 à 100 mg de principe actif.