Brevet FR2500830A1 — publié le 19820903

Diaryl as-triazines fonctionnalisées en 2 utiles en thérapeutique, La présente invention, réalisée au Centre de Recherches Pierre Fabre, avec la collaboration technique de Mme Irène MOURET, a pour objet des composés chimiques nouveaux, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments. Ils sont utiles notamment dans le traitement des algies. L'inventicn vise également les compositions pharmaceutiques contenant ces principes actif. Les composés chimiques selon l'invention sont de nouveaux dérivés triaziniques de formule dans laquelle R et R' identiques ou différents représentent un hydrogène, alcoyl, alcoxy, un dialcoyl amino, un halogène. Le groupe R1 est un groupement alcoyle fonctionnalisé ou un groupement de type hétérocyclique, R1 représente plus particulièrement un groupe morpholino alcoyl, diméthylamino éthyl, alcoxy alcoyl, alcenoxy alcoyl, hydroxy alcoyl, acétamido, halogéno alcoyl, diméthylamino alcoyl, N méthyl piperazino alcoyl, diéthyl malonyl-2, alcenyl-amino-alcoyl, nicotinoyl-oxy-éthyl-2, dihydroxy--alcoyl. Les composés objet de l'invention peuvent être obtenus selon le schéma général Les intermédiaires triaziniques non substitués en 2 ont été préparés antérieurement par la demanderesse. L'obtention du cycle triazinique à partir d'o(dicétones est rappelée Ar = groupe aryle substitué ou non. Les diaryl oSdicétones sont accessibles par différentes méthodes selon G. Pitet, H. Cousse, G. Mouzin. - Bol 1. Chim, Farm. 1980, 119, p. 469482. Mode opératoire Les dérivés de formule générale sont obtenus en traitant une mole d'oxy-3 di(aryl)-5-6 as triazine en solution dans le DMF, par une mole d'hydrure de sodium, puis par une quantité stoechiométrique de réactif halogéné. Les sels d'amine sont obtenus en traitant la base correspondante par une solution éthérée de l'acide correspondant. Les composés cités ne sont pas à notre connaissance décrits dans la littérature. (Les CCM sont effectuées sur plaques de silice merci GF 254, révélateur U.V. X: 254 nm). A titre d'exemple, l'obtention d'un composé selon la présente invention est décrite ci-après Obtention de l'hydroxyéthyl-2 di(paradiméthyl amino phényl)-5-6 as triazine (ST 817) A une suspension dans le diméthylformamide de 1,44 g soit 3/100 mole d'hydrure de sodium en dispersion à 50 % dans l'huile, on ajoute une suspension équimoléculaire d'hydroxy-3 di(paradiméthyl amino phényl)-5-6 as triazine dans le diméthylformamide. On observe un dégagement gazeux de 680 ml (théorie : 672 ml). Le milieu réactionnel est agité 12 heures à température ambiante puis concentré à sec sous vide et repris à l'eau. Un produit solide rouge est essoré sur fritté, séché et recristallisé dans 20 volumes de butanol normal. On recueille finalement 5,3 g de produit sec, soit un rendement de 47 %. P.F. : 222oC. Le produit est homogène en ccm : Rf : 0,07 (toluène - dioxanne NEt3 8/1, 8/1,5/0,5). I1 présente en infra-rouge des bandes i C=O à 1660 cm et OH à 3550 cm Microanalyse : C X : 66,48 H % : 6,57 N % : 18,04. En utilisant le mode opératoire précédemment décrit, il a été obtenu d'autres composés chimiques, dont quelques exemples non limitatifs sont cités ci-après Exemple 1 : Oxo-3 morpholino éthyl-2 di(paraméthoxyphényl)-5-6 as triazine (ST 728) - Cristaux jaunes - Soluble dans les acides, les alcools, le benzène, le chlorure de méthylène et le chloroforme - Insoluble dans l'eau, les bases diluées et l'éther - Point de fusion : 128 + 20C - C.C.M. : benzène - dioxanne - NEt3 (8/1,5/0,5) - Rf : 0,31. -l - I.R. : SC = 0 1650 - 1660 cm . Exemple 2 : Oxo-3 tméthyl-N-N-diméthylamino-2 éthyl di(paraméthoxyphényl) -5-6 as triazine (ST 766) - Cristaux jaunes - Soluble dans les acides dilués, les alcools, le chlorure de méthylène et le chloroforme - Insoluble dans l'eau, les bases diluées, le benzène et l'éther. - Point de fusion : 156 C. - C.C.M. : toluène - dioxanne - NEt3 (8/1,5/0,5) Rf : 0,24 - I.R. : )C = 0 1655cm 1. Exemple 3 : Oxo-3 vinyloxyéthyl-2 di(paraméthoxyphényl)-5-6 as triazine (ST 777) - Cristaux jaunes - Soluble dans les alcools, le benzène, le chlorure de méthylène et le chloroforme - Insoluble dans l'eau, les bases et les acides dilués et l'éther - Point de fusion : 83 + 20C. - C.C.M. : benzène - AcOEt (6/4) Rf : 0,37 -l - I.R. : C = 0 1650-1660 cm 1 Exemple 4 : Oxo-3 hydroxyéthyl-2 di(paraméthoxyphényl)-5-6 as triazine (ST 791) - Cristaux jaunes - Soluble dans les alcools, le benzène, le chlorure de méthylène et le chloroforme. - Insoluble dans l'eau, les bases et les acides dilués et l'éther. - Point de fusion : 137 + 10C. - C.C.M. : MeOH - CHC13 (10/50) Rf : 0,7 - I.R. : pC = 0 : 1650-1660 cm -1 OH : 3380 cm Exemple 5 : Oxo-3 acétamido-2 di(paradiméthyl amino phényl)-5-6 as triazine (ST 812) - Cristaux oranges - Soluble dans les acides dilués et le chlorure de méthylène - Insoluble dans l'eau, les bases diluées, les alcools, le benzène et l'éther, - Point de fusion : 190 + 10C. - C.C.M. : ne migre pas dans le benzène - dioxanne - NEt3 (8/1,5/0,5 CHC13-acétone (7/3) Rf : 0,09 - I.R. : pC = O : 1640 chez P NH2 : 3180 - 3280 cm Exemple 6 : Oxo-3 hydroxyéthyl-2 di(paradiméthyl amino phényl)-5-6 as triazine (ST 817) - Cristaux orangés - Soluble dans les acides dilués, les alcools, le chlorure de méthylène et le chloroforme - Insoluble dans les bases diluées aqueuses, l'eau, le benzène et l'éther - Point de fusion : 222 + 20C. - CCM : toluène - dioxanne - NEt3 (8/1,5/0,5) Rf : 0,07 - I.R. : Vc = O : 1640 chez OH V ; : 3350 chez (bande large). Exemple 7 : Oxo-3 diéthylmalonyl-2 di(paraméthoxy phényl)-5-6 as triazine (ST 824) - Cristaux jaunes - Soluble dans les alcools, le benzène, le chlorure de méthylène et le chloroforme - Insoluble dans l'eau, les bases et les acides dilués et l'éther - Point de fusion : 990C. - C.C.M. : toluène - AcOEt (7/3) Rf : 0,37 - I.R. : ÛC = O : 1670 chez 9 COR : 1700 cl 1. Exemple 8 : Oxalate de loxo-3 allylamino propyl-2 di(paraméthoxy phényl)-5-6 as triazine (ST 876) - Cristaux jaunes - Soluble dans l'eau, les alcools, et le chlorure de méthylène - Insoluble dans le benzène, l'éther et le chloroforme - Point de fusion : 160 C - C.C.M. : toluène - dioxanne - NEt3 (8/1,5/0,5) Rf : 0,13 - I.R. : p C = O : 1650 chez - 3 OH : 3400 cl 1. Exemple 9 : Dichlorhydrate de l'oxo-3 N méthyl piperazinyl-3' propyl -2 di(paraméthoxyphényl)-5-6 as triazine (ST 881) - Cristaux jaunes - Soluble dans l'eau, les acides dilués et les alcools - Insoluble dans le benzène, le chlorure de méthylène et le chloroforme - Point de fusion : 2000C - C.C.M. : benzène - dioxanne - NEt3 (8/1,5/0,5) Rf : 0,04 - I.R. : 0 C = O : 1670 chez -l absorption "chlorhydrate" entre 2200 et 2700 cm Exemple 10 : Oxo-3 g-chloropropyl-2 di(paradiméthylaminophényl) 5-6 as triazine (ST 882) - Cristaux jaunes - Soluble dans les acides dilués aqueux, les alcools, le benzène, le chlorure de méthylène et le chloroforme. - Insoluble dans l'eau et les bases diluées, et l'éther - Point de fusion : 1820C - C.C.M. : toluène - dioxanne - NEt3 (8/1,5/0,5) Rf : 0,32 - I.R. : Vc = 0 : 1660 chez Exemple 11 : Oxo-3 nicotinoyloxyéthyl-2 di(paradiméthylaminophényl) 5-6 as triazine (ST 883) (Ce composé est obtenu par action de l'anhydride nicotinique sur ST 817). - Cristaux orangés - Soluble dans les acides dilués, les alcools, le benzène, le chloro forme et le chlorure de méthylène - Insoluble dans l'eau et les bases diluées, l'éther - Point de fusion : 1600C. - C.C.M. : CHC13 - acétone (7/3) Rf : 0,34 -l - I.R. ?C = O : 1660 cm - -l 1720 cm Exemple 12 : Oxo-3 (dihydroxy 2'-3' propyl-2 di (paradiméthyl amino phényl)-5-6 as triazine (ST 886) - Cristaux orangés - Soluble dans les acides dilués aqueux, les alcools, le benzène, le chlorure de méthylène et le chloroforme - Insoluble dans l'eau et les bases diluées, l'éther - Point de fusion : 1520C puis 1780C - C.C.M. ne migre pas dans le benzène - dioxanne - NEt3 (8/1,5/0,5) - I.R. : wC = O : 1640 chez - ûOH (bande large 3300-3500 cm Exemple 13 :Oxo-3 chloropropyl-2 di(paraméthoxyphényl)-5-6 as triazine (ST 938) - Cristaux jaunes - Soluble dans les alcools, le benzène, le chlorure de méthylène et le chloroforme, - Insoluble dans l'eau, les bases et les acides dilués et l'éther - Point de fusion : 1120C -C.C.M. : toluène - ACOEt (7/3) Rf : 0,27 - I.R. : PC = 0 : 1650 cm1. EXPERIMENTATIONS PHARMACOLOGIQUES Les expérimentations pharmacologiques ont été effectuées dans le laboratoire de Pharmacologie du Centre de Recherches Pierre FABRE dirigé par le Docteur Henri LAURESSERGUES avec la participation de Marie CHARVERON et Antoine STENGER. a) Toxicologie L'étude de la toxicité a été effectuée chez la souris conventionnelle pesant environ 20 grammes. Les substances ont été administrées par voie orale. Les doses létales 50 sont exprimées en mg/kg et ont été calculées selon la méthode de MILLER et TAINTER, Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 1944, 57, 261. Résultats Produits DL50 voie orale ST 728 > 1000 ST 766 750 ST 777 > 1000 ST 791 )1000 ST 812 21000 ST 817 71000 ST 824 > 1000 ST 876 750 ST 881 21000 ST 882 ,1000 ST 883 > 1000 ST 886 > 1000 ST 938 )1000 b) Propriétés antalgiques L'activité sur le test des contorsions à la phényl benzoquinone (PBQ) selon SIEGMUND et Coll., J. Pharm. Exptl. Ther. 1957, 119, 453, a été déterminée après administration du produit per os ; la dose est exprimée en mg/kg chez la souris 30 minutes avant l'injection intra-péritonéale de l'agent algogène. Les résultats sont exprimés en pourcentage de variation du nombre de contorsions. Pour les molécules les plus actives nous avons déterminé la DE50, les résultats sont répertoriés dans le tableau suivant Composés DE50 mg/kg per os ST 766 11 ST 777 10 ST 791 9 ST 812 ST 817 1,5 ST 881 6,7 ST 882 4,6 ST 883 3,1 ST 886 5,6 c) Propriétés antiagrégantes (in vitro) Les produits sont dissous dans le PEG 400, puis additionnés au P.R.P. de LAPIN puis incubés une minute avant l'addition d'agent agrégant (acide arachidonique 2 x 10 M). Le produit le plus actif est le ST 938. APPLICATIONS THERAPEUTIQUES Compte-tenu de la parfaite tolérance chez l'animal et des propriétés pharmacologiques ces dérivés et plus particulièrement les produits suivants ST 817, ST 882, ST 883, ST 886 et ST 881, sont utiles dans le traitement des algies de toutes origines (dentaire, musculaire, rhumatismale). REVENDICATIONS 1) A titre de composés chimiques nouveaux, les dérivés de formule géné rale R et R' identiques ou différents représentent un hydrogène, alcoyl, alcoxy, un dialcoylamino, un halogène. Le groupe Rlest un groupement alcoyle fonctionnalisé ou un groupement de type hétérocyclique, plus particulièrement un groupe morpholino alcoyl, diméthylamino éthyl, alcoxy alcoyl, alcenoxy alcoyl, N-méthyl pipérazinyl alcoyl, nicotinoyloxy éthyl-2, dihydroxyalcoyl, à l'exclu- sion des composes dans lesquels R1 représente un groupe aîcoyl, alcenyl ou céto-alcoyle. 2) Les composés chimiques selon la revendication 1 et plus particulière ment - oxo-3 morpholinoethyl-2 di(paraméthoxyphényl)-5-6 as triazine (ST 728) - oxo-3 Bméthyl-N-N-diméthylamîno-2 éthyl di(paraméthoxyphényl-5-6 as triazine (ST 766) - oxo-3 vinyloxy- éthyl-2 di(paraméthoxyphényl)-5-6 as triazine (ST 777) - oxo-3 hydroxyéthyl-2 di(paraméthoxyphényl)-5-6 as triazine (ST 791) - Oxo-3 acétamido-2 di(paradiméthylaminophényl)-5-6 as triazine (ST 812) - Oxo-3 hydroxyéthyl-2 di (paradiméthylaminophényl ) -5-6 as triazine (ST817) - Oxo-3 diéthylmalonyl-2 di(paraméthoxy phényl)-5-6 as triazine (ST 824) - Oxalate de l'oxo-3 g allylaminopropyl-2 di (paraméthoxy phényl )-5-6 as triazine (ST 876) - Dichlorhydrate de l'oxo-3 N-méthyl pipérazinyl-3' propyl-2 di (para méthoxyphényl)-5-6 as triazine (ST 881) - Oxo-3 -chloropropyl-2 di(paradiméthylaminophényl)-5-6 as tria zine (ST 882) - Oxo-3 nicotinoyloxy éthyl-2 di(paradiméthylaminophényl)-5-6 as triazine (ST 883) - Oxo-3 (dihydroxy-2'-3' propyl)-2 di (paradiméthylamino phényl)-5-6 as triazine (ST 886) - Oxo-3 ' 3) Le procédé d'obtention des composés selon les revendications 1 et 2 qui consiste à traiter les triazines de formule en présense d'agent sodant par un groupe R1X R1 défini dans la revendication 1. X = halogène. 4) A titre de médicaments utilisables en thérapeutique humaine ou vété rinaire, les composés selon les revendications 1 et 2 doués de pro priétés antalgiques. 5) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif antalgique, un composé selon les revendications 1, 2 et 4 utilisées en thérapeutique. 6) Les compositions selon la revendication 5 contenant d'autres principes actifs venant compléter l'action thérapeutique. 7) Les médicaments selon les revendications 4, 5 et 6 contenant les exci pients appropriés et les véhicules galéniques permettant l'adminis tration par voie orale, locale, injectable ou rectale.