Brevet FR2498603A1 — publié le 19820730

La présente invention concerne de nouveaux dérivés spiro-l isobenzofuranniques et spiro-l isobenzothiophéniques, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent plus précisément la formule générale dans laquelle - n prend la valeur 1 ou 2 ; - R représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un ou plusieurs groupes alkoxy dont le reste alkyle comporte de I à 3 atomes de carbone - A représente l'atome d'oxygène ou de soufre - X représente l'atome d'oxygène ou de soufre, X pouvant également etre tel que représente le groupe méthylène (-CH2-) ; et - Z représente soit un groupe amino de structure dans laquelle Rl représente . un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, l'ensemble (C=X, A, R, R1, n) ne pouvant toutefois représenter la valeur particulière (C=0, oxygène, H, CH3 un enchaînement aminoalkyle de structure dans laquelle le reste représente un gr oupe N,N-dialkyle ou les groupes alkyle ont de I à 5 atomes de carbone ou un groupe hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino, morpholino, (méthyl-4) pipérazinyl-l, et m prend la valeur 2 ou 3, soit un groupe méthylène (-CH2-) ; avec la restriction d'une part, que le couple (C=X, A) ne peut pas prendre la valeur (C=S, oxygène) excepté dans le cas où représente le groupe (-CH2-), et d'autre part que le couple (C=X, A) ne peut représenter que les valeurs (C=0, oxygène) et (C=S, oxygène) quand représente le groupe (-CH2-). Parmi les composés de formule (I) selon l'invention, on peut citer ceux pour lesquels le couple (C=X, A) prend la valeur (C=0, soufre), (CH2, oxygène) ou (CH2, soufre) et Z représente un enchaînement tel que défini précédemment ; parmi ces composés, R1 représente de préférence un groupe méthyle ou éthyle, R représente de préférence l'atome d'hydrogène ou un atome de chlore ou de fluor, ou un groupe néthoxy en position -5, ou bien deux groupes méthoxy en positions -5,6, et n prend de préférence la valeur 1 . ceux pour lesquels le couple (C=X, A) prend la valeur (C=0, oxygène) ou (C=S, oxygène) et Z représente le groupe méthylene (-CH2-) ; et . ceux pour lesquels le couple (C=X, A) prend la valeur (C=S, soufre) ou (C=0, oxygène) et > Z représente le groupe tel que défini pr6cédem ment. La présente invention concerne également les sels d'addition d'acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable des composés de formule (I) pour lesquels Z représente un groupe amino de structure Le procédé selon l'invention pour préparer les composés de formule (I) pour lesquels le couple (C=X, A) prend la valeur (C=0, soufre) et Z représente un enchaînement tel que défini précédemment, consiste à traiter par le pentasulfure de phosphore, en présence d'un agent basique tel que la triéthylamine, la pyridine ou le bicarbonate de sodium par exemple, en solution dans un solvant organique aprotique tel que le toluène ou l'acetonitrile par exemple, de préférence à température ambiante, les composés de formule (I) de structure particulière dans laquelle R, R1 et n ont les mêmes significations que dans la formule (I), l'ensemble (n, R, R1) ayant en outre la valeur (1, H, CH3). Les composés de formule (Ia) sont obtenus : soit par traitement par l'acide chlorhydrique de préférence 3 N, au reflux, des composés de formule dans laquelle R, R1 et n ont les memes significations que dans la formule (Ia). Les composés de formule (Il), nouveaux, sont quant à eux obtenus par condensation des composés de formule dans laquelle n et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (II), avec les magnésiens des composés de formule dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (II). Les composés de formule (III) sont quant à eux obtenus par condensation en milieu dioxannique et en présence de dicyclohexylcarbodiimide (D.C.C.I.), de la 2-mercaptopyridine et des composés de formule dans laquelle R1 et n ont les mêmes significations que dans la formule (III). Les composés de formule (IV) sont obtenus selon des méthodes connues et en particulier celles décrites dans J. Med. Chem. 19, 1315 (1976); J.O.C. 40, 1427 (1975) ; et J.A.C.S. 92, 6646 (1970). De même, les composés de formule (V) sont obtenus par mise en oeuvre du protocole décrit dans Chem. Ber. 95, 2424 (1962) soit par condensation des dérivés lithiés des composés de formule dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (Ia) avec les lactames de formule dans laquelle R1 et n ont les mêmes significations que dans la formule (Ia). La condensation s'effectue de préférence dans le tétra hydrofuranne, à une température de -1000 C et à l'aide d'une solu tion de butyl lithium dans l'hexane. Le procédé selon l'invention pour préparer les composés de formule (I) pour lesquels le couple (C=X, A) prend la valeur (C=S, soufre) et Z représente un enchaînement tel que défini précédemment, consiste à chauffer au reflux les composés de formule (la) dans un solvant organique tel que le toluène, en présence de pentasulfure de phosphore. Le procédé selon l'invention pour préparer les composés de formule (I) pour lesquels le couple (C=X, A) prend les valeurs (CH2, oxygène) et (CH2, soufre) et Z représente un enchatnement tel que défini précédemment, consiste à condenser les dérivés lithiés des composés de formule dans lesquelles R a les mêmes significations que dans la formule (I) avec les composés de formule (VII). La condensation s'effectue selon le protocole decrit pour la préparation des composés de formule (Ia) à partir des dérivés lithiés des composés de formule (VI). Les composés de formules (VIII) et (VIIIa) sont préparés selon des méthodes connues décrites notamment dans Chem. Ber. lui3, 1304 (1980) ; J.A.C.S. 10t, 2779 (1978) ; j.0.C. 37, 1545 (1972) ; et J.A.C.S. 78, 666 (1956). Le procédé selon l'invention pour lesquels le couple (C=X, A) prend la valeur (C=S, oxygène) et Z représente le groupe méthylène (-CH2-), consiste à traiter au reflux de préférence dans le toluène, en présence de pentasulfure de phosphore, les composés de formule (I) de structure particulière dans laquelle n et R ont les mêmes significations que dans la formule (I). Les composés de formule (Ib) sont quant à eux obtenus par condensation des dérivés lithiés des composés de formule (VI) avec les cyclanones de formule dans laquelle n = 1 ou 2, la condensation étant effectuée selon le protocole décrit plus haut pour la synthèse des composés de formule (Ia) à partir des dérivés lithiés des composés de formule (VI). Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention. Exemple 1 : spiro pisobenzothiophène-l (3H) 2'-pyrroîidine-one-3 éthyl-1' (I) Numéro de code : 3 On agite une suspension de 2 g de spiro[isobenzofuranne-l (3H) 2' pyrrolidine-one-3 éthyl-1' [(Ia), , numéro de code 12], et de 1,3 g de pentasulfure de phosphore dans 20 ml d'acétonitrile et 6,5 ml de triéthylamine pendant 12 heures à température ambiante. Puis on jette dans une solution saturée de bicarbonate de sodium et extrait au chloroforme, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Après élution par le mélange éther de pétrole (98 %) - éther éthylique (2 %) puis cristallisation dans l'heptane, on obtient 1,6 g du composé attendu. . Rendement : 77 % . Point de fusion : 800 C . Formule brute : C13H15NOS . Poids moléculaire : 233,32 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 66,92 6,48 6,00 Trouvé (x) 66,97 6,77 5,98 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I et portant les numéros de code 1, 2, 4 à 10, 16, 27, 29 et 31. Exemple 2 : spiro risobenzofuranne-l (3H) 2'-pyrrolidine0-one-3 éthyl-1', hydraté (la) Numéro de code : 12 lez stade : (N-éthyl, N-benzoyl) amino-4 (pyridinyl-2) thio-1 butanone-l [(III), n = 1 R1 = Et] On laisse agiter pendant 12 heures à température ambiante une suspension de 28,2 g d'acide (N-éthyl, N-benzoyl) -amino-butyrique L(v) n = 1, R1 = Et , de 13,3 g de 2-mercapto-pyridine et de 24,7 g de D.C.C.I. dans 300 ml de dioxanne. Puis on filtre et évapore le filtrat sous vide et à 200 C. On obtient 39,4 g du composé attendu (Rendement 100 %). Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (III) pour lesquels n et R1 ont les valeurs définies précédemment. 2ème stade : L(diméthyl-4,4 dihydro-4,5 oxazolyl-2)-2 phényl] -l (N-éthyl N-benzoylamino)-4 butanone-l L(II) , R = H, n = 1, R1 = Et]. A une suspension de 3,2 g de magnésium et d'un cristal d'iode dans le minimum de T.H.F., sous courant d'argon, on ajoute une solution de 29,3 g d'orthobromophényl-2 diméthyl-4,4 dihydro-4,5 oxazolidine t(IV), R = H] dans 250 ml de T.H.F. et on porte au reflux. Le magnesien obtenu est ajouté lentement à une solution refroidit à - 400 C de 39,4 g du composé de formule (III) obtenu au stade précédent (n = 1, R1 = Et) dans 250 ml de T.H.F. Puis on laisse revenir à température ambiante, évapore le solvant, reprend le résidu dans l'acide chlorhydrique 2 N, lave au chloroforme, neutralise par du carbonate de sodium, extrait au chloroforme, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur colonne de silice.Après élution par le mélange acétate d'éthyle (50 %) / cyclohexane (50 Z), on obtient 17,6 g du composé attendu huileux. . Rendement : 38 % . Spectre de RMN (CDCl3) #ppm : 7,8,m et 7,35, m : 9 H aromatiques; 4,0,s : -CH2-0- ; 3,40, q, J = 7 Hz : C-H2-N- ; 1,35,s : 2 CH3 ; 1,20, t, J = 7 Hz : 3,45,m,2,78,m, et 2,0,m: (-CH2-CH2-CH2-). Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (II) nécessaires à la synthèse des composés de formule (Ia) et notamment : - le [(dimethyl-4,4 dihydro-4,5 oxazolyl-2)-2 phényl-1 (N-méthyl N-benzoyl amino)-4 butanone-1 [(II), R = H, n = 1, R1 = CH3j , dont le spectre RHN (CDCl3) est comme suit 5 ppm = 7,8 et 7,25, m : 9 H aromatiques ; 4,05, s : -CH2-0- ; 3,02, s : -N-CH3 ; 3,50, m 2,70, m et 2,0 m : (-CH2-CH2-CH2-) , et - le [(diméthyl-4,4 dihydro-4,5 oxazolyl-2)-2 mêthoxy-4 phényl] -l (N-méthyl N-benzoylamino)-4 butanone-1 [(II), R = 4-MeO, n = 1, R1 = CH3 dont le spectre RMN (CDCl3) est comme suit #ppm = 7,35, m : 8 H aromatiques ; 4,0,s : -CH2-O- ; 3,82, s : CH ; 3,0,s : CH3-N ; 1,34, s : 2-CH3 ; 3,50,m, 2,8,m et 2,0,m : (-CH2-CH2-CH2-). 3ème stade : spiro [isobenzofuranne-1 (3H) 2'-pyrrolidineg one-3 éthyl-l', hydraté (Ia) Numéro de code : 12 On porte 48 heures à reflux une solution de 15,8 g du composé obtenu au stade précédent [(Il) > R = H, n = 1, R1 = Et], dans 20 ml d'acide chlorhydrique concentré, 20 ml d'eau et 8 ml de dimethoxyethane. Puis on évapore le diméthoxyéthane, lave à l'éther, basifie à l'aide de bicarbonate de sodium et extrait au chloroforme. On sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur colonne de silice. Après élution par le chloroforme puis par le melange chloroforme (98 7) - méthanol (2 %), on obtient 2,5 g du produit attendu. . Rendement : 28 % . Point de fusion : 640 C . Formule brute : C13Hl5NO2 + 1,1 H20 . Poids moléculaire : 237,06 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 65,75 7,32 5,90 Trouvé (Z) 65,47 7,11 5,94 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de structure particulière (Ia) figurant dans le tableau I et de numéros de code : 11, 13 à 15, 17 à 19, 25, 26, 28 et 30. Exemple 3 : spiro [isobenzofuranne-1 (3H) 2'-pyrrolidine] one-3 éthyl-l', hydraté (Ia) Numéro de code : 12 A une solution refroidie à - 100 C d'acide 2-bromobenzoique (VI) dans 600 ml de T.H.F., on ajoute lentement en maintenant la température à - 100 C, 375 ml d'une solution 1,6 N de n-butyl-lithium dans l'hexane. Puis on laisse agiter' une heure à -100 C, laisse remonter la température à - 800 C et ajoute en 30 mn 34 ml de N-éthylpyrrolidinone [(VII), R1 = Et, n = lg. On laisse deux heures à - 80 C et jette la solution dans 500 ml d'acide chlorhydrique 1,5 N et extrait à l'éther l'acide benzoïque formé.Puis on neutralise la phase aqueuse à l'aide de soude concentrée et extrait en continu pendant 48 heures à l'aide de chlorure de méthylène , Puis on evapore la phase organique et cristallise le résidu dans le n-heptane. On obtient t0 g (rendement 16 Z) d'un composé identique à celui obtenu au 3ème stade de l'exemple 2 pré redent. Par le même procédé, nas à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de structure particulière (la) figurant dans le tableau I et de numéros de code ç 11, 13 à 15, 17 à 19, 25, 26, 28 et 30 ainsi que les composés de formule (I) de numéros de code 21 et 22, ces derniers étant obtenus à partir des composés de formule (VIII), (VIIIa) et (VII), et le composé de formule (Ib) de ruméro de code 23 obtenu à partir des composés de formule (VI) et (IX), ces composés 21 à 23 figurant dans le tableau I ci-après. Exemple 4 : spiro [isobenzothiophène-1 (3H) 2'-pyrrolidine]-thione-3 méthyl-1' (I) Numéro de code : 20 On porte à 800 C pendant 12 heures une suspension de 2 g de spiro [isobenzofuranne-1 (3H) 2'-pyrrolidine] -one-3 méthyl-1' et de 5 g de pentasulfure de phosphore dans 25 ml de toluène. Puis on évapore le solvant et chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Après élution par le mélange éther de pétrole (98 %) - éther (2 Z), on obtient 1,3 g du produit attendu. . Rendement : 56 % . Point de fusion : 1080 C . Formule brute : C12H13NS2 . Poids moléculaire : 235,36 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 61,23 5,57 5,95 Trouvé (%) 61,41 5,74 5,64 Par le même procédé, mais au reflux du toluène, et à partir du composé de formule (I) de structure particulière (Ib), on obtient le composé de formule (I) et de numéro de code 24 figurant dans le tableau I. TABLEAU I Point ANALYSE ELEMENTAIRE ou Poids de fu- Rende- Spectre de RMN C=X A Z R n Forma Formule brute molécu- sion ment laire ou d'é bulli- (Z) % C H N tion[ C] 1 C=O, S N-CH3 H 1 HCl C12H14ClNOS 255,76 146 22 Cal. 56,35 5,52 5,48 Tr. 56,34 5,61 5,31 Cal. 66,92 6,48 6,00 2 " " " " 2 Base C13H15NOS 233,32 97 20 Cal. 66,92 6,48 6,00 3 " " N-Et " 1 " C13H15NOS " 80 77 Tr. 66,97 6,77 5,98 Cal. 67,98 6,93 5,66 4 " " N-C3H7n " " " C14H17NOS 247,35 Huile 80 Tr. 67,82 6,99 5,97 TABLEAU I (suite) Point ANALYSE ELEMENTAIRE ou Poids de fu- Rende- Spectre de RMN C=X A Z R n Forma Formule brute molécu- sion ment laire ou d'é bulli- (Z) % C H N tion[ C] Cal. 56,80 4,77 5,52 5 C=O S N-CH3 6-Cl 1 Base C12H12ClNOS 253,75 74 73 Tr. 57,04 4,78 5,54 Cal. 56,80 4,77 5,52 6 " " " 5-Cl " " " " 95 69 Tr. 56,67 4,97 5,50 Cal. 58,31 5,27 5,23 7 " " N-Et " " " C13H14ClNOS 267,77 127 71 Tr. 58,17 5,21 4,96 Cal. 62,262 6,06 5,62 8 " " N-CH3 6-MeO " " C13H15NO2S 249,32 103 68 Tr. 62,22 5,90 5,61 TABLEAU I (suite) Point ANALYSE ELEMENTAIRE ou Poids de fu- Rende- Spectre de RMN C=X A Z R n Forma Formule brute molécu- sion ment laire ou d'é bulli- (Z) % C H N tion[ C] Cal. 62,62 6,06 5,62 9 C=O' S N-CH3 5-NeO 1 Bese C13H15NO2S 249,32 113 50 Tr. 62,58 6,01 5,36 Cal. 60,19 6,13 5,01 10 " " " 5,6- " " C14H17NO3S 279,35 107 62 Tr. 60,32 6,19 5,00 di MeO Cal. 71,86 6,96 6,45 11 " O " H Z " C13H15NO2 217,26 93 38 Tr. 71,62 7,10 6,35 Cal. 65,75 7,32 5,90 12 " " N-Et H 1 Hydraté C13H15NO2 + 237,06 64 28 Tr. 65,47 7,11 5,94 TABLEAU I (suite) Point ANALYSE ELEMENTAIRE ou Poids de fu- Rende- Spectre de RMN 1,1 H2O C=X A Z R n Forma Formule brute molécu- sion ment laire ou d'é bulli- (Z) % C H N tion[ C] Cal. 51,05 5,81 4,25 13 C=O O N-C3H7n H 1 Sulfate C14H19NO6S 329,37 126 11,5 Tr. 50,76 5,83 4,24 Cal. 42,92 4,20 4,17 14 " " N-CH3 6-Cl " " C12H14ClNO6S 335,76 180 19 Tr. 42,85 4,16 4,30 Cal. 42,92 4,20 4,17 15 " " " 5-Cl " " " " 179 19 Tr. 42,85 4,11 4,15 Cal. 50,74 3,10 5,90 16 " S N-CH3 5-F " Base C12H12FNOS 237,29 109 75 Tr. 60,91 5,16 6,18 TABLEAU I (suite) Point ANALYSE ELEMENTATIRE ou Poids de fu- Zends- Spectre de RMN C=X A Z R n Forne Formule brute molécu- sion ment iaire ou d'é bulli- (X) Z C H N tion C Cal. 65,25 6,60 5,85 17 C=O O N-CH3 6-MeO 1 Hydraté C13H15NO3 + 239,26 90 12 1/3 H2O Tr. 65,06 6,42 5,82 Cal. 66,93 6,48 6,01 18 " " " 6-MeO " Base C13H15NO3 233,26 120 36 Tr. 67,14 6,48 5,94 19 " " " 5,6- Cal. 63,86 6,51 5,32 di " " C14H17NO4 263,28 139 26 MeO Tr. 63,66 6,68 5,30 Cal. 61,23 5,57 5,95 20 C=S S " H " " C12H13NS2 235,36 108 56 Tr. 61,41 5,74 5,64 TABLEAU I (suite) Point ANALYSE ELEMENTAIRE ou Poids de fu- Rende- Spenctre de RMN C=X A Z R n Forme Formule brute molécu aion ment laire ou d'é bulli- (Z) Z C H N cion C Cal. 76,15 7,99 7,40 21 CH2 O N-CH3 H 1 Sese C12H15NO 189,25 2b1,5- 13 70 C Tr. 76,05 8,10 7,50 Cal. 70,19 7,36 6,82 22 " S " " " " C12H15NS 205,31 Huile 33 Tr. 70,40 7,47 6,77 Cal. 76,57 6,43 23 C=O O CH2 " " - C12H12O2 188,22 75 27 Tr. 76,87 6,65 Cal. 70,55 5,92 24 C=S " " " " - C12H12OS 204,28 R60,2- 68 80 C Tr. 70,74 5,90 TABLEAU I (suite) Point ANALYSE ELEMENTAIRE ou Poids de fu- Rende- Spectre de RMN C=X A Z R n Forme Fotmule bruta molécu- sion mant laire ou d'é bulli- (Z) Z C H N tion C Spactre de RMN (CDCl3)# ppm =7,42,m,3H sromatiques;3,20. 25 C=O O N-CH3 S-F 1 Bsse C12H12FNO2 221,22 95 26 m er 2,22,m,(-CH2-cH2-cH2 cycliques);2,18,s,CH3-y. Cal. 70,80 8,39 9,72 26 " " N-CH2-CH2-N H 1 " C17H24N2O2 288,38 Eb0,1= 22 90 C Tr. 70,67 8,32 9,84 Cal. 57,85 6,64 7,10 27 " S " " " Okalate C19H26N2O5S 394,48 141 58 Tr. 57,74 6,93 7,43 Cal. 65,15 5,47 6,33 28 " O N-CH3 6-F " Base C12H12NFO2 221,22 95 18 Tr. 65,00 5,78 6,18 TABLEAU I (suite) Point ANALYSE ELEMENTAIRE ou Poids de fu- Rende- Spectre de RMN C=X A Z R n Forme Formule brute molécu- sion ment laire ou d'é bulli- (Z) Z C H N tion C Cal. 60,74 5,10 5,90 29 C=O S N-CH3 6-F 1 Base C12H12NFOS 237,29 105 62 Tr. 60,01 5,16 6,18 Cal. 66,50 7,72 9,54 30 " O N- H " Hydraté C14H17NO2 + 252,84 65 21 1,2 H2O Tr. 66,60 7,69 0,80 Spectre de RMN (CDCl3)# ppm =7,45,m,4H aromatiques;entre 31 " S " " " Base C14H17NOS 247,35 Huile 13 3,4 et 1,95,m,7H(-CH2-CH2 CH2-cycliques et H CH3); Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont notamment montré des activités dans le domaine du système nerveux central, en particulier comme anticonvulsivants, et des activités antibactériennes. L'activité anticonvulsivante a été mise en évidence chez la souris par le test de protection à la léthalité induite par une injection intraveineuse de 0,7 mg/kg de bicuculline selon le protocole décrit par PEREZ de la MORA dans Biochem. Pharmacol. 22, 2635, (1973). Pour illustrer l'invention, quelques résultats obtenus dans ce test avec les composés de formule (I) sont rassemblés dans le tableau II ci-après. La toxicité aiguë est évaluée par voie intrapéritonéale chez la souris selon la méthode de MILLER et TAINTER dans Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 261, (1944). L'activité antibactérienne a été mise en évidence en mesurant le diamètre de la zone d'inhibition de la croissance bactérienne en milieu gélosé selon la méthode de diffusion en milieu solide décrite par R. BUTTIAUX, H. BEERENS et A. TACQUET dans Technique bactériologique Flammarion Médecine, 4ème Edition (1974) page 268. Les souches bactériennes utilisées sont l'Escherichia coli ATCC 9637 (Gram-) et le Staphylococcus aureus P 209 (Gram +). Pour illustrer l'invention, quelques résultats obtenus dans ce test avec les composés de formule (I) sont rassemblés dans le tableau III. TABLEAU II Ntméro de code Toxicité aiguë Doses efficaces 50 (DE 50) des composés (souris - DL 50) protégeant contre la léthalité testés (mg/kg/i.p.) induite par la Bicucculline (mg/kg/i.p.) 1 400 7 2 > 400 100 3 > 400 26 4 > 400 47 5 > 400 80 6 > 400 8 7 ) 400 10 8 > 400 100 9 400 40 10 400 30 21 275 15 22 290 34 23 > 400 76 24 > 400 63 TABLEAU III Numéro de code Quantité déposée Diamètre de la zone des composés $en g (exprimée) d'inhibition en mm testés en base) E. COLI S. AUREUS 1 257,25 6 10 514,50 6 12 3 600 9 9 4 600 9 9 5 300 6 11,5 9 600 9 9 Diamètre des coupules découpées dans le 6 6 milieu gelosé. L'écart entre les doses toxiques et les doses actives permet l'emploi en thérapeutique des composés de formule (I) dans le traitement des troubles du système nerveux central (notamment comme anticonvulsivants), et comme antibactériens. Ils seront administrés de préférence sous forme de compositions pharmaceutiques comportant au moins un composé de formule (I), éventuellement en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Par exemple, ils seront administrés par voie orale, sous forme de comprimés, dragées ou gélules, à une dose pouvant aller jusqu'a 1 g/jour, en une ou plusieurs prises, ou par voie intraveineuse ou intramusculaire, sous forme d'ampoules injectables à des doses pouvant aller jusqu'à 100 mg/jour, en une ou plusieurs injections. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés spiro-l is3bnzofuram1iques et spiro-I isobenzo- thiophéniques, caractérisés en ce qu'ils répondent a la formule génerale dans laquelle - n prend la valeur 1 ou 2 ; - R représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un ou plusieurs groupes alkoxy dont le reste alkyle comporte de 1 à 3 atomes de carbone ; - A représente l'atome d'oxygène ou de soufre ; - X représente l'atome d'oxygène ou de soufre, X pouvant également être tel que représente le groupe méthylène (-CH2-3 ; et - Z représente soit un groupe amino de structure dans laquelle R1 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, l'ensemble (C=X, A, R, R1, n) ne pouvant toutefois représenter la valeur particulière (C=O, oxygène, H, CH3 un enchaînement aminoalkyle de structure dans laquelle le reste représente un groupe N,N-dialkyle où les groupes alkyle ont de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino, morpholino, (méthyl-4) pipérazinyl-l, et m prend la valeur 2 ou 3, soit un groupe méthylène (-CH2-) avec la restriction d'une part, que le couple tc=x, A) ne peut pas prendre la valeur (C=S, oxygène) excepté dans le cas où représente le groupe (-CH2-), et d'autre part que le couple (C=X, A) ne peut représenter que les valeurs (C=O, oxygène) et (C=S, oxygène) quand représente le groupe (-CH2-) ; ainsi que les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable quand représente le groupe 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le couple (C=X, A) prend la valeur (C=O, soufre) représente un groupe-N-R1 dans lequel R1 a les mêmes significations que dans la revendication 1. 3. Dérivés selon la revendication 2, caractérisés en ce que l'ensem- ble (n, R, Z) prend l'une quelconque des significations suivantes : (1, H, NCH3), (2, H, NCH3), (1, H, NET), (1, H, NC3H7(n)), (1, 6-Cl, NCH3), (1,5-Cl, NCH3), (1,5-Cl, NEt), (1,6-MeO, NCH2),(1,5-MeO, NCH2), (1,5,6-diMeO, NCH3) > (1,5-F, NCH3), (1, 6-F, NCH3), (1, H, 4. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le couple (C=X, A) prend la valeur (C=O, oxygène) représente un groupe dans lequel R1 a les mêmes significations que dans la revendication 1. 5. Dérivés selon la revendication 4, caractérisés en ce que l'ensem- ble (n, R, Z) prend l'une quelconque des significations suivantes:(2, H, NCH3), (1, H, NEt), (1, H, NC3H7n), (1, 6-Cl, NCH3), (1, 5-Cl, NCH3), (1,6-MeO, NCH3), (1,5-MeO, NCH3), (1, 5,6-diMeO, NCH3), (1, 5-F, NCH3), (1, H, N-Ch2-CH2-NEt2), (1, 6-F, NCH3), (1, H, 6. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le couple (C=X, A) prend la valeur (C=S, soufre) représente un groupe dans lequel R1 a les mêmes significations que dans la revendication 1. 7. Dérivé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'ensemble (n, R, Z) a la valeur (l, H, NCH3). 8. Dérivés selonlarevendication 1, caractérisés en ce que le couple C=X, A) prend les valeurs (CH2, oxygène) et (CH2, soufre) représente un groupe dans lequel R1 a les mêmes significations que dans la revendication 1. 9. Dérivés selon la revendication 8, caractérisés en ce que 1'en- semble (n, R, Z) a la valeur (1, H, NCH3). 10. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'ensemble (C=X, A, Z) prend la valeur (C=S, oxygène, CH2 ou (C=O, oxygène, CH2). 11. Dérivés selon la revendication 10, caractérisés en ce que le couple (n, R) a la valeur (1, H). 12. A titre de médicaments notamment à action antibactérienne et à action au niveau du système nerveux central, les dérivés objet des revendications 1 à 11. 13. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon l'une quelconque des revendications l à @@, éventuellement en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. 14. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels le couple (C=X, A) prend la valeur (C=O, soufre) représente l'enchaînement \ N-R1 > ainsi que leurs sels, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter les composés de formule (I) de structure particulière dans laquelle R, n et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (I)J l'ensemble (n, R, R1) prenant en outre la valeur (1, H, CH3), par le pentasulfure de phosphore, en présence d'un agent basique organique ou minéral, en solution dans un solvant organique aprotique ; puis éventuellement à salifier les composés obtenus. 15. Procédé de préparation des composés de formule (Ia) et leurs sels, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter par l'acide chlorhydrique les composés de formule dans laquelle R, n et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (la) ; puis éventuellement à salifier les composés obtenus. 16. Procédé de préparation des composés de formule (Ia),de leurs sels et des composés de formule (I) pour lesquels l'ensemble (C=X, A, Z) prend les valeurs suivantes : (C=O, oxygène, CH2), (CH2, oxygène, (CH2 > soufre, ayant les mêmes significations que dans la formule (I), ainsi que des sels des composés de formule (I) où Z représente N-R1, caracté- risé en ce qu'il consiste à condenser - les dérivés lithiés des acides de formule dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (Ia), ou les dérivés lithiés des alcools ou des thiols de formules dans lesquelles R a les mêmes significations que dans a formule (I), avec les lactames de formule dans laquelle n et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (Ia) ; et - les dérivés lithiés des composés de formule (VI) avec les cycla nones de formule dans laquelle n = 1 ou 2 ; puis éventuellement à salifier les composés obtenus pour lesquels Z = N-R1. 17. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels l'ensemble (C=X, A, Z) prend les valeurs (C=S, soufre, N-R1) et (C=S, oxygène, CH2) et de leurs sels éventuels, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter respectivement par le pentasulfure de phosphore les composés de formule (Ia) telle que définie à la revendication 14, et les composés de formule dans laquelle R et n ont les mêmes significations que dans la formule (I) puis éventuellement à salifier les composés obtenus. 18. A titre d'intermédiaires de synthèse nouveaux, nécessaires à la préparation des composés de formule (I), les composés de formule dans laquelle R, n et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (Ia).