Brevet FR2504924A1 — publié le 19821105

La présente invention concerne une nouvelle méthode de préparation du N-(diéthylamino éthyl) méthoxy-2 méthylsulfonyl-5 benzamide (I) de ses sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. La fabrication du N-(diéthylamino éthyl) méthoxy-2 méthylsulfonyl-5 benzamide a été décrite par réaction de la diéthylamino éthylamine sur un dérivé réactif de l'acide benzoïque correspondant, par exemple l'anhydride mixte B.Fr. 2.187.310, l'imidazolide B.Fr. 2.219.156, un ester réactif B.Fr. 2.219.940, un acide B.Fr. 2.305.176 ou bien par réaction d'un dérivé réactif de l'amine comme le phosphorazo B.Fr 2.188.601 sur l'acide. Toutes ces techniques utilisent comme matière première l'acide méthoxy-2 méthyl sulfonyl-5 benzoïque et renvoient pour sa synthèse au brevet américain 3.342.826 (Pat. Sept. 19.1967). Ce brevet dans son exemple 10 décrit seulement la synthèse de l'acide méthoxy-2 éthylsulfonyl-5 benzoïque. D'autre part, les brevets revendiquant des procédés utilisant le méthoxy-2 méthylsulfonyl-5 benzoate de méthyle CAS (63484.12.8)B.F.2.305.176, Jap. Kok 78.41.435 citent uniquement le produit sans description ni procédé de fabrication. La description de la synthèse de l'acide méthoxy-2 méthylsulfonyl-5 benzoïque apparaît plus tardivement dans le Brevet Français 2.163.301 (Publ. 20.7.1973). Ce procédé décrit la méthylation de l'orthocrésol en orthométhoxy toluène la bromuration de ce dernier en méthoxy-2 bromo-5 toluène, puis le méthoxy-2 méthylthio toluène par action du sulfure cuivreux et finalement l'oxydation du groupe méthyl thio par le permanganate alcalin avec un rendement global inférieur à 30 %. Un autre brevet B Fr. 2.188.602 décrit le procédé de fabrication de cet acide méthoxy-2 méthylsulfonyl-5 benzoïque en cinq étapes a savoir nitrosation de l'ortbocrésol, réduction du nitroso-5 ocrésol en amino-4 o-crésol, méthylation de ce dernier, diazotation de la fonction amine, action du méthylmercaptan puis oxydation de l'acide méthoxy-2 méthyl thio-5 benzoïque en acide méthoxy-2 méthylsulfonyl-@ benzoïque.Le rendement global de tette synthèse est jt 9 :' 3 partir de 1'rt1loeresol. Outre des rendements médiocres, ces deux procédés présentent l'inconvénient d'être longs et polluants (méthylmercaptan, autres sulfures organiques). D'autre part, selon le Brevet Français 2.305.176, la réaction du méthoxy-2 méthylsulfonyl-5 benzoate de methyle sur la diéthylamino éthylamine nécessite l'emploi d'un solvant alcool (par exemple butanol) hydrocarbure ou éther, ou d'un excès d'amine. Nous avons trouvé de façon surprenante qu'il est possible d'effectuer la réaction d'une manière très économique en faisant réagir les quantités stoechiométriques d'ester et d'amine sans solvant -ou en solution aqueuse-. La présente invention concerne donc le méthoxy-2 méthylsulfonyl-5 benzoate de méthyle, son procédé économique de fabrication et le procédé de transformation en l'acide correspondant ou en N-(diéthylaminoéthyl) méthoxy-2 méthylsulfonyl-5 benzamide par réaction sur la quantité stocchiométriquc de diéthyl aminoéthylamine sèche ou en solution aqueuse. Ce procédé consiste en la méthylation de l'acide sulfinyl-5 salicylique dans des conditions telles que l'on obtienne uniquement le dérivé méthoxy-2 méthylsulfonyl-5 benzoate de méthyle (11 ; R = OCH3) et non son homologue ester sulfinique en 5 (III ; R = OCH3). L'acide sulfinyl-5 salicylique est préparé facilement selon Stewart (J. Chem. Soc (1922) 2556,a) par réduction au sulfite de sodium en milieu aqueux de l'acide chlorosulfonyl-5 salicylique. Ce dernier peut être préparé avec de bons rendements par chlorosulfonation de l'acide salicylique. Si l'on traite de façon habituelle l'acide sulfinyl-5 salicylique par un agent de méthylation comme le diméthylsulfate en solution organique en présence d'un agent basique comme le carbonate de potassium, on obtient en majeure partie l'ester méthyl sulfinique impropre à la poursuite de la synthèse. J.S. MEEK et J.S. FOWLER (J. Of Org. Chem, 33 (9) 3422 (1968)) ont souligné la prtpon dérance de la 0 alkylation des acides sulfiniques par les agents de méthylation "durs".Ces auteurs ont décrit des conditions de S métllylatíon sélective mais les rendements sont pratiquement nuls. La présente invention concerne un procédé qui permet de façon surprenante de convertir l'acide sulfinyl-5 salicylique en méthoxy-2 méthylsulfonyl-5 benzoate de méthyle avec un excellent rendement et sans traces de sous produit, puis à partir de cet ester d'acide de façon particulièrement économique aux méthoxy-2 méthylsulfonyl-5 benzamides en particulier le dérivé N-diéthylamino éthyl (II ; R = NH-CH2-CH2-N(C2H5)2) ou à l'acide méthoxy-2 méthylsulfonyl-5 benzolque (II ; R = OH) par saponification aisée de l'ester. La présente invention décrit donc le méthoxy-2 méthylsulfonyl-5 benzoate de méthyle, cité mais non décrit, son procédé de fabrication économique à partir d'une matière première peu couteuse l'acide salicylique, un procédé de synthèse simplifiée de l'acide méthoxy-2 méthylsulfonyl-5 benzoi- que par saponification de cet ester, et la transformation remarquable en N (diéthylaminoéthyl) méthoxy-2 méthylsulfonyl-5 benzamide par réaction avec l'amine correspondante anhydre ou en solution aqueuse. Ce benzamide possède d'intéressantes propriétés thérapeutiques. Les exemples suivants illustrent sans la limiter, la présente invention : EXEMPLE 1 : METHOXY-2 METHYLSULFONYL-5 BENZOATE DE METHYLE (II ; R = OCH3) Dans un ballon de 4 litres convenablement équipé on introduit : 2,1 litres de diméthylformamide, 202 g t1 mole) d'acide sulfinyl-5 salicylique et 414 g (3 moles) de carbonate de potassium anhydre.On agite quelques minutes puis coule en 3 heures 710 g d'ioduré de méthyle (5 moles) en maintenant la température vers 30 OC. Après 48 heures d'agitation, on évapore la majeure partie du diméthylformamide par évaporation sous pression réduite à température inférieure à 60 QC. Le résidu d'évaporation est coulé sur 1,5 litres d'eau contenant 1 ; de sulfite de sodium. Le précipité est filtre et lavé à l'eau glacée. Après séchage , on obtient 158 g (Rdt = 64 %) de cristaux blancs de pF = 115/6 C donnant un seul spot en C.C.M. de Rf = 0,5 dans le système acide acétique 5, méthanol 5, eau 1, chloroforme 20 et de Rf=0,95 dans le système éther isopropylique 25, acide formique 8. La spectrométrie infra rouge donne les bandes caracteristiques suivantes cm-1 1700cm-1 (-COOCH3) 1600cm-1 1/1500cm-1(arom) ; 1300cm-1/1150cm-1 La spectrométrie RMN (60 MHz dans CDCl3/TMS) donne les signaux caractéristiques suivants à 8,2 ppm (1 H ar) d, à 8,1 ppm (1 H ar) dd, (J = 9 Hz et J' = 3 Hz), à 7,2 ppm (1 H ar) d (J = 9 Hz), à 3,9 ppm (3 H, OCH3) s (3 H,COOCH3) s, à 3,05 ppm (3 H, S-CH3) s. On notera que l'ester sulfinique homologue donne trois singulets 3 x (3 H) entre 3,8 et 4,0 ppm. ACIDE SULFINYL-5 SALICYLIQUE (J. STEWART J. Chem. Soc. (1922) 2555) Dans un ballon de deux litres, on ajoute 207 g d'acide salicylique à 500 ml d'acide chlorosulfonique (environ 7,5 moles) en maintenant la température entre 2 et 40. On laisse revenir à température ambiante puis porte à 45 "C pendant deux heures trente, abandonne ensuite à température ordinaire pendant une nuit. On coule ensuite avec précaution sur un excès de glace, filtre le précipité et lave avec deux fois 300 ml d'eau glacée. Le sulfochlorure brut humide est ajouté en deux heures par petites fractions dans un litre d'eau agitée contenant 252 g(2 moles) de sulfite de sodium. Le pH du milieu réactionnel est maintenu à 8,50 par addition simultanée de soude concentrée.La température du milieu réactionnel se maintient sponta nément à 40 OC. Après refroidissement, on lave à l'éther la couche aqueuse puis précipite l'acide sulfinique par acidification avec de l'acide chlorhydrique. Après essorage, lavage à l'eau et séchage, on obtient l'acide sulfinyl-5 salicylique de pF 160 OC. Rendement quantitatif. EXEMPLE 2 : ACIDE METHOXY-2 METHYLSULFONYL-5 BENZOIQUE (II ; R " OH) On agite à température ordinaire 49 g (0,2 mole) de méthoxy-2 méthylsulfonyl-5 benzoate de méthyle en suspension dans 500 ml de soude normale. Après deux heures d'agitation, le produit est passé intégralement en solution. On précipite l'acide méthoxy-2 métbylsulfonyl-5 benzolque par addition d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 2,0, filtre, lave à l'eau et sèche. On obtient 41,4 g (Rdt " 90 %) du dérivé du titre pF 198/90C donnant en CCM sur Kieselgel F 254 dans le système isopropanol 2, acétate d'éthyle 2, ammoniaque commercial 1, un seul spot de Rf 0,5.Le spectre infra rouge (KBr) présente les bandes caractéristiques suivantes 1710cm-1 1670Cm-1 (-COOH) - 1595Cm-1, 1425cl 1 (arom) 1300cm-l, 1150- Le spectre RMN (60MHz, CDCl3/TMS) présente les signaux caracteris tiques suivants : à 8,2 ppm (1 H, ar) d, J t 2 Hz à 8,0 ppm (1 H, ar) dd, J - 2 Hz J' - 9 Hz à 7,3 ppm (1 H, ar) J r 9 Hz, à 3,9 ppm (3 H, OCH3) s, à 3,05 ppm (3 H, SCH3)S. EXEMPLE 3 : N-(DIETHYLANINO ETHYL) METHOXY-2 METHYLSULFONYL-5 BENZAMIDE a - On ajoute 122 g (0,5 mole) de méthoxy-2 méthylsulfonyl-5 benzoate de méthyle selon l'exemple 2 et 58 g (0,5 mole) de diéthylaminoéthylamine à 200 ml d'eau. On porte à 90 en atmosphère inerte et sous agitation. Quand la réaction est complète (la disparition de l'ester est vérifiée par CCM), on refroidit, on dilue à l'eau et acidifie pour traiter au noir décolorant. Le filtrat est alors alcalinisé ; on précipite ainsi le N-(diéthyl aminoéthyl) méthoxy-2 méthylsulfonyl-5 benzamide pur. Après filtration, lavage à l'eau glacée et séchage, on obtient 116 g (Rdt = 71 %) de cristaux blancs de pF 120 OC donnant un seul spot de Rf 0,7 sur Kieselgel dans le système isopropanol 2, acétate d'éthyle 2, ammoniaque (révélation W et Draggendorf). b - On mélange intimement 122 g (0,5 mole) de méthoxy-2 méthylsulfonyl-5 benzoate de méthyle (selon l'exemple 2) et 58 g (0,5 mole) de diéthylaminoéthylamine. On porte le mélange réactionnel à 50 OC en atmosphère d'azote et à l'abri de la lumière. Après quatre jours, on refroidit, et le résidu pâteux est redissout dans un léger excès d'acide chlorhydrique 2 N traité au noir décolorant puis alcalinisé à pH 9/10 par de la soude concentrée. Le précipité est filtré, lavé à l'eau glacée et séché. On obtient 106 g (Rdt = 65 %) de dérivé du titre de pF 120 OC identique au produit obtenu selon a. REVENDICATIONS 1.Le méthoxy-2 méthylsulfonyl-5 benzoate de méthyle comme intermédiaire de synthèse des dérivés de l'acide méthoxy-2 méthylsulfonyl-5 benzo;que 2.Procédé de fabrication du composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir l'iodure de méthyle sur l'acide sulfinyl-5 salicylique dans le diméthyl formamide en présence d'un agent alcalin. 3. Procédé de préparation de l'acide méthoxy-2 méthyl sulfonyl-5 benzoïque caractérisé en ce que l'on saponifie l'ester méthylique décrit dans la revendication 1. 4. Procédé de synthèse du N-(diéthylamino éthyl) méthoxy-2 méthylsulfonyl-5 benzamide caractérisé en ce que l'on fait réagir la N-(diéthylamino) éthylamine sur la quantité théorique de méthoxy-2 méthyl sulfonyl-5 benzoate de méthyle dans l'eau entre 800et 100 OC en atmosphère d'azote. 5. Procédé de synthèse du N-(diéthylaminoéthyl) méthoxy-2 méthyl sulfonyl-5 benzamide caractérisé en ce que l'on fait réagir la N-(diéthylamino) éthylamine sur la quantité théorique à sec entre 400et 70 en atmosphère d'azote.