Brevet FR2508444A1 — publié le 19821231

Nouveaux derivés sulfonyle du tryptophane utiles en tant que médicaments et leur procédé de préparation. La présente invention concerne en tant que nouveaux médicaments des dérivés sulfonyle du tryptophane. Elle concerne également le procédé de préparation desdits dérivés. On sait-que l'on a déjà décrit dans le passé un certain nombre de dérivés sulfonyle du tryptophane. On connaît en particulier le N-p-naphtalènesulfonyl-DL-tryptophane en tant qu'agent antiviral et antitumoral, notamment de la demande de brevet allemand publiee (offenlegungsschrift) n 2 236 876, de l'article de K. FUKUSHIMA et al., Keio J.Med. 23 (4), pages 191-204 (1974) - résumé in C.A. 82, 149373z -, de l'article de K. FUEUSHIMA et al., Gann 66 (1), pages 29-36 (1975) - résumé in C.A. 83, 71735t -, et de la demande de brevet japonais publiée après examen n 51-105048 - résuméein C.A.- 86, 30073u -, et le N-2-fluorènesulfonyl-DL-tryp- tophane, en tant qu'agent antiviral et antitumoral, notamment de la demande de brevet japonais précitée. On connaît également en tant que curiosités de laboratoire le N-benzènesulfonyl-L-tryptophane du Beilstein, 1ère édition, vol 22, page 550, et le N-p-tolylsulfonyl-DL-tryptophane de TAKESABURO OSEKI J. Tokyo Chem. Soc., 41, pages 8-19 (1920), ces deux produits n'ayant jamais été testésen thérapeutique jusqu'à ce jour. On vient de trouver de façon surprenante que le N-p-tolylsulfonyl-tryptophane et les nouveaux dérivés selon la formule -I c"-après sont utiles en thérapeutique en tant qu'agents anti-inflammatoires etantalgiques dénués d'effets secondaires néfastes ulcérogènes. Selon l'invention on préconise un nouveau médicament appartenant à la famille des dérivés sulfonyle du tryptophane, carac risé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par a) les N-(aryl- et hétéroarylsulfonyl)-tryptophanes répondant à la formule générale dans laquelle Ar représente un groupe phényle substitue de formule (ou R1, R2, R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, CF3, OH, méthylènedioxy ou NHCOCH3, un au moins des R1, R2 et R3 étant différent de H), ou un groupe quinolyle et, b) leurs sels et leurs esters. Par sels on entend ici (i) les sels d'addition d'acide obtenus par salification des groupes basiques des produits de formule I par des acides minéraux ou organiques et (ii) les sels obtenus par salification de la fonction oeou par des bases minérales ou organiques. Par esters on entend ici les esters obtenus par réaction de ladite fonction COOH avec des alcools et notamment des aminoalcools. Par halogène on entend ici les atomes de fluor, chlore et brome. Parmi les groupes Ar qui conviennent, on peut notamment mentionner les groupes 2-, 3- et 4-chlorophényle, 2-, 3- et 4-fluorophényle, 2-, 3- et 4-bromophényle, 2,5-dichlorophényle, 2,4-dichlorophényle, 3,4-dichlorophényle, 2,6-dichlorophényle, 2,4,6-trichlorophényle, 2,3,4-trichlorophényle, 2,4,5-trichlorophényle, o-, m- et p-tolyle, 2-, 3- et 4-méthoxyphényle, 3,4-diméthoxyphényle, 4-hydroxy3-méthoxyphényle, 3,4,5-triméthoxyphényle, 3,4-méthylènedioxyphényle, 2-, 3- et 4-trifluorométhylphényle, 4-acé tylaminophényle et 8-quinolyle Les produits de formule I préférés en tant que médicaments selon l'invention sont les produits où Ar représente un groupe 4-chlorophényle, 4-fluorophényle, 4-bromophényle, 2,5-dichlorophényle, 4-méthoxyphényle, 3-trifluoromethylphényle, 4-acetylaminophényle ou 8-quinolyle (qui sont tous des produits nouveaux) et le composé de formule I où Ar est p-tolyle (qui est un produit déjà connu et qui n'avait pas été préconisé en tant que médicament jusqu'à présent). Les composés de formule I peuvent etre préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. Le procédé de préparation que l'on préconise selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir 1 mole de tryptophane avec 1 mole d'un halogénure de sulfonyle de formule Ar-S 2-Hal tII) (où Ar est défini comme ci-dessuset Hal représente un atome d'halo- gène, de préférence le chlore pour des questions de rendement), en présence d'une mole d'un alcali (de préférence NaOH ou KOB). Le meilleur mode de mise en oeuvre de ce procédé consiste à faire réagir en continu le tryptophane sous forme de sel alcalin en solution dans l'eau, l'halogénure de sulfonyle Il en solu- tion dans un solvant organique (de préférence le dioxanne) et l'alcali, chacun de ces trois ingrédients étant à une concentration comprise entre 0,5 M et 4 M, de façon à neutraliser l'acide Hal,H au fur et à mesure de sa formation dans le milieu réactionnel. Le tryptophane utilisé peut entre le L-, D- ou DL-tryptophane. Selon l'invention, on préconise une composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I, ou l'un de ses sels ou esters non toxiques, en tant qu'ingrédient actif dans le traitement des algies et des inflammations. Un certain nombre de composés de formule I selon l'invention ont été consignés de façon nullement limitative dans le tableau I ci-après. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'un exemple de préparation donné à titre d'illustration, et d'un résumé des résultats d'essais pharmacologiques qui ont été entrepris. Préparation I Obtention du N-(4-chlorophénylsulfonyl)-L-tryptophane (exemple 1 ; n de code B 510) On ajoute simultanément dans un réacteur contenant 10 ml d'eau - 25 ml d'une solution aqueuse 2 M du sel de sodium de L-tryptophane, - 25 ml d'une solution 2 M de chlorure de 4-chlorobenzènesulfonyle dans le dioxanne, et - 25 ml de soude 2 N. L'addition simultanée des trois solutions se fait 9 vitesse égale et constante, en une heure, par l'intermédiaire d'un système de pompes doseuses. On maintient ensuite le mélange réactionnel sous agitation pendant une heure, puis on acidifie par addition d'acide chlorhydrique concentré. Le produit brut décante sous forme d'une huile qui cristallise peu à peu ; il est recristallisé dans un mélange eauéthanol (75:25) v/v. [On peut utiliser sans inconvénient un mélange eau-éthanol de (85:15) v/v à (40:60) v/v]. On obtient ainsi 14,5 g de produit attendu (rendement : 76,5Z). F = 159-l600C. calculé : C 53,86 ; H 3,96 ; N 7,39 ; S 8,45 Analyse ltrouvé : C 53,25 ; 114,06; N 7,12 ; S 8,4. On a résumé ci-après les essais pharmacologiques réalisés avec les produits selon l'invention. L'activité pharmacologique des dérivés selon l'invention a été mise en évidence par une série de tests in vivo ; elle est illustrée par les exemples qui suivent. L'activité anti-inflammatoire est évaluée par l'inhibition de l'oedème plantaire provoqué par l'injection de carragénine chez le rat femelle de race WISIAR ayant un poids moyen de 120 à 160 g, selon la technique de WINTER et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. III, 54, (1962). Les produits en suspension dans la carboxyméthylcellulose à 17, p/v sont administrés à la dose de 200 mg/kg P.O, 1 h avant l'injection de carragénine. Les mesures sont effectuées 3 h après l'injection de l'agent phlogogène. Les résultats sont exprimés par le pourcentage moyen de réduction de l'oedème calculé sur des lots de 10 rats, par rapport au lot témoin ne recevant pas les produits à tester. L'absence d'action ulcérogène des produits est évaluée sur les memes animaux, 24 h après l'administration d'une dose unique de 200 mg/kg P.O des produits en suspension dans la carboxyméthyl- cellulose à 1% p/v. L'indice d'ulcère est calculé en fonction du nombre de lésions gastriques et de leur intensité selon la technique de ROBERT et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 99, 443 (1959). L'activité antalgique est mesurée par l'inhibition des crampes abdominales produites par administration I.P. d'une solution d'acide acdtique à l,8Z p/v chez la souris mâle (pesant20à 25 g), selon la technique de KOSTER et al., Fed. Proc., 18, 412 (1959). Les produits en suspension dans la carboxyméthylcellulose à 17. p/v sont administrés a la dose de 200 mg/kg P.O, 30 min avant l'acide acétique. Les résultats sont exprimés par le pourcentage moyen de reduction du nombre de crampes abdominales, calculé sur des lots de 10 souris par rapport au lot témoin. Les résultats qui ont été obtenus ont été consignés dans le tableau II ci-après. Lesdits résultats mettent en évidence le fait que les produits selon l'invention présentent des propriétés anti-inflammatoires et antalgiques intéressantes, d'une part, et sont, à la différence de l'aspirine (indice d'ulcère de l'ordre de 11,8 å la dose de 100 mg/kg P.O et supérieur a 12 a la dose de 200 mg/kg P.O), dénués d'effets ulcérogènes (indice d'ulcère inférieur à 4 å la dose de 200 mg/kg P.O), d'autre part. En clinique, les produits de formule I (qui peuvent être administrés par voie orale, rectale ou parentérale) ont donné de bons résultats dans le traitemeat des algies et des inflammations chez l'homme. T A B L E A U I -r -- Point de Produit Forme n de codez Ar fusion (OC) Exemple 1 L B-510 cl . ~ Exemple 2 L B-539 Exemple 3 L B-493 108 Exemple 4 L B-541 219 I c Exemple 5 L B-504 M,C- 170 L Exemple 6 L B-505 H3C ~ ~ Exemple 7 L B-585 Exemple 7 L B-585 ( i 135 F3C > 9 212 Exemple 8 L B-515 CH3CONLt Exemple 9 L B-506 183 Exemple 9 L B-506 4 N tp 183 gxemple 10 DL B-647 Exemple 10 DL 3-647 F- 179 Note (a) : avec décomposition. T A B L E A U II Dose d'essai Diminution du Inhibition de Indice DL-50 P.O Produit P.O nombre de crampes l'oedème plan- d'ulcère souris (mg/kg) abdominales taire (mg/kg) (%) (%) Aspirine 200 48 74 > 12 1750 100 0 46 11,8 Exemple 1 200 15 31 1,4 Exemple 2 200 22 54 3,2 > 2000 Exemple 4 200 38 53 3,2 > 2000 Exemple 5 200 28 16 - Exemple 6 200 15 17 - Exemple 9 200 21 21 - REVENDICATIONS 1. Nouveau médicament utile notamment dans le traitement des algies et des inflammations, appartenant la famille des dérives sulfonyle du tryptophane, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par a) les composés repondant a la formule générale dans laquelle Ar représente un groupe phényle substitué de formule (où R1, R2, R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, CF3 > OH, méthylènedioxy ou NHOOCH3, un au moins des R1 > R2 et R3 étant différent de H), ou un groupe quinolyle et, b) leurs sels et leurs esters. 2. Nouveau médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar represente un groupe 2-, 3- et 4-chlorophényle, 2-, 3- et 4-fluorophényle, 2-, 3- et 4-bromophényle, 2,5-dichlorophényle, 2,4-dichlorophényle, 3,4-dichlorophényle, 2,6-dichlorophényle, 2,4,6trichlorophényle, 2,3,4-trichlorophényle, 2,4,5,-trichlorophényle, o-, m- et p-tolyle, 2-, 3- et 4-méthoxyphényle, 3,4-diméthoxyphényle, 4-hydroxy-3-méthoxyphényle, 3,4,5-triméthoxyphényle, 3,4-méthylène dioxyphényle, 2-, 3- et 4-trifluorométhylphényle, 4-acétylaminophényle ou 8-quinolyle. 3. Nouveau médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar représente un groupe p-tolyle, 4-chlorophényle, 4-fluorophényle, 4-bromophényle, 2,5-dichlorophényle, 4-méthoxyphényle, 3-trifluorométhylphényle, 4-acétylaminophényle ou 8-quinolyle 4. Nouveau-médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du N-(4-chlorophénylsulfonyl)-L-tryptophane. 5. Nouveau médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du N-(4-fîuorophénylsulfonyl)-L-tryptophane. 6. Nouveau médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du N-(4-bromophénylsulfonyl)-L-tryptophane. 7. Nouveau médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du N-(p-tolylsulfonyl)-L-tryptophane. 8. Nouveau médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du N- (2, 5-dichlorophénylsulfonyl)-L-trypto- phane. 9. Nouveau médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu il s'agit du N-(8-quinolylsulfonyl)-L-tryptophane. 10. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un médicament selon l'une quelconque des revendications I à 9;