Brevet FR2502952A1 — publié le 19821008

- 1 - 2502952 La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharma- ceutiques destinées à traiter les manifestations pathologiques liées au diabète ainsi qu'un procédé spécial pour les préparer. La présente invention a plus particulièrement pour objet des composi- tions pharmaceutiques à effet prolongé contenant à titre de principe actif du chlorhydrate de benfluorex en mélange avec des excipients adaptés pour réaliser une libération progressive et prolongée à l'intérieur du tube diges- tif. L'invention a spécifiquement pour objet des compositions pharmaceuti- ques à effet prolongé, caractérisées en ce qu'elles renferment du chlorhy- drate de benfluorex inclus dans une matrice hydrophobe digestible et dispersé dans des excipients de compression formant un réseau hydrophile. La quantité de principe actif inclus dans ces formes pharmaceutiques s'échelonne entre 200 et 500 mg par prise unitaire. Cette posologie est sen- siblement plus élevée que celle mentionnée antérieurement dans le brevet français n' 6564 M. Les nouvelles compositions pharmaceutiques objet du brevet, non seulement assurent une biodisponibilité considérablement supérieu- re à celle des doses équivalentes administrées en formes buccales ordinaires, mais surtout apportent des propriétés thérapeutiques qui n'avaient pu être jusqu'ici mises en évidence. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont présentées sous l'une des formes adaptées à l'administration par voie buccale comme les comprimés, les comprimés enrobés, les dragées ou les gélules. La teneur en principe actif s'échelonne entre 200 et 500 mg et de préférence se situe à 300 mg. La posologie habituelle est de deux comprimés par jour mais elle peut être ramenée à un comprimé par jour en fonction des résultats biologiques. Les études pharmacocinétiques ont montré que l'administration d'un comprimé selon l'invention à 300 mg permet d'obtenir un pic sanguin maximum en cinq heures au lieu de une heure avec les formes pharmaceutiques antérieurement connues et une demi-vie plasmatique de plus de vingt heures contre cinq heures pour les formes normales. Il en résulte une biodisponibilité voisine de 100 %. Un autre avantage des compositions pharmaceutiques selon l'invention réside dans le fait que le pic maximum plasmatique obtenu est sensiblement moins élevé que celui obtenu avec une quantité équivalente de principe actif administré sous la forme de compositions pharmaceutiques classiques. En d'autres termes, l'effet produit est moins brutal, aussi rapide dans son dû -2502952 apparition et beaucoup plus prolongé. La courbe de pharmacocinétique montre encore la présence de principe actif au bout de cinquante heures avec les compositions selon l'invention alors que l'administration de la même dose sous une forme usuelle buvable ne permet plus de détecter que des taux sanguins à peine appréciables au bout de vingt heures. Les compositions selon l'invention manifestent des propriétés hypo- glycémiantes, hypolipidémiantes et hypo-uricémiantes. Elles permettent donc de traiter efficacement avec une posologie simple les manifestations du diabète. Elles sont activessur les hyperglycé- mies. Elles entraînent une baisse significative et une normalisation des taux plasmatiques pendant tout le nycthémère sans variation importante. En outre, elles entraînent une baisse significative des taux plasma- tiques des triglycérides et du cholestérol avec une action favorable signi- ficative sur le taux des lipoprotéines à haute densité (HDL). Elles ont encore l'avantage d'être un médicament sûr et de bonne accep- tabilité, ne pouvant entrainer d'hypoglycémies, d'acidose lactique ni d'interférences médicamenteuses. Elles ne causent pas davantage de troubles gastro-intestinaux ni d'effets sur le système nerveux central. Elles conviennent donc pour le traitement du diabète de la maturité avec ou sans surcharge pondérale, isolé ou associé à des anomalies lipidi- ques. Elles sont utiles également dans le traitement des hyperlipidémies (hypertriglycéridémies et/ou hypercholestérolémies) et dans le traitement des surcharges métaboliques. L'invention a également pour objet un procédé d'obtention des nouvelles compositions pharmaceutiques caractérisé en ce que l'on incorpore le princi- pe actif dans la structure cristalline d'une matrice hydrophobe digestible, puis divise cette masse par extrusion et mélange le vermicelle résultant à des excipients de compression formant un réseau hydrophile, comprime le mé- lange obtenu sur une presse équipée de poinçons, enrobe les comprimés formés avec une suspension d'enrobage puis avec une solution de cirage. Dans un mode d'exécution actuellement préféré, la matrice hydrophobe digestible est un glycéride semi-synthétique d'acides gras comme le trimy- ristate de glycéride vendu sous la marque Dynasan 114 par la Société Dynamit Nobel. On peut également utiliser du palmito stéarate de glycéryle vendu sous la marque Softisan vendu par la firme Dynamit Nobel qui est cons- titué par un mélange à 50 Z de palmitate de glycéryle etde stéarate de gly- céryle. La nature de cette matrice est choisie de façon à posséder un point 3 2502952 de fusion supérieur à 50 permettant l'extrusion sans se liquéfier et une aptitude à être hydrolisé sous l'influence des enzymes lipasiques du tube digestif. Les excipients de compression comprennent des agents de délitement, des agents liants et des agents diluants. Comme agent diluant, on utilise la silice collotdale ou la cellulose. Comme agent de délitement, on utilise le carboxyméthyl amidon, la polyvinyl pyrrolidone et le Primojel. Comme agent liant, on utilise une cellulose modifiée, comme par exemple, celle vendue sous la marqueAvicel PH 102. Les agents d'enrobage sont une hydroxypropyl cellulose associée ou non à un agent tensio-actif, à un agent plastifiant et/ou à un agent de lu- brification. Les agents de cirage sont des polymères de l'éthylèneglycol à haut poids moléculaire. L'effet retard est obtenu essentiellement par la dispersion de la matrice grasse hydrophobe digestible après extrusion dans l'excipient de compression. La même masse hydrophobe non extrudée ne manifeste pas le même retard à la libération du principe actif. Les comprimés ainsi obtenus peuvent en outre renfermer un agent opaci- fiant ou colorant. La couche extérieure peut encore étre revêtue d'une pellicule, d'un film plastique, par dispersion d'un ester de cellulose ou d'une protéine peu digestible comme la Kératine. Les vitesses de dissolution d'une fabrication à l'autre sont très constantes. La libération du principe actif mesuré par la méthode de Poste (Biopharmaceutics and relevant pharmacocinetics lère édition, p. 112) est supérieure à huit heures. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 Préparation de comprimés retard à 300 mg de principe actif Chlorhydrate de Benfluorex 3.450 g Sel de sodium du Carboxyméthylamidon 230 g Cellulose microcristalline 2.300 g Trimyristate de glycéryle 3.450 g - 4 - 2502952 Glycérol 9,7 g Hydroxypropyl cellulose 250 g Lauryl sulfate de sodium 1,2 g Colorants minéraux 9,6 g Opacifiant minéral 48 g Polyéthylène glycol 6000 8,2 g Polyvinylpyrrolidone 371,45 g Silice colloïdale 8,05 g Stéarate de magnésium 15 g Talc 195,5 g Eau (pour la suspension d'enrobage) 17.702 g Eau (pour la solution de cirage) 100 g Masse pour 10.000 comprimés. On pèse le trimyristate de glycéryle et on l'introduit dans un mélan- geur planétaire I cuve chauffante. On chauffe jusqu'à 60' environ pour faire fondre totalement cette masse. On introduit alors le chlorhydrate de benfluo- rex dans le glycéride fondu par petites portions et on mélange tout en main- tenant la température à 45 environ. La suspension obtenue est extrudée sur un extrudeur muni d'une grille dont les orifices ont 1,1 mm de diamètre. L'ensemble d'extrusion est maintenu à une température de l'ordre de 40 à 45'. L'extrudeur fonctionne en extrusion radiale ou frontale. Le granulé obtenu refroidi a 20' environ, est calibré sur un granulateur oscillant, équipé d'une grille dont les mailles ont 2,5.m d'ouverture. On mélange alors le grain obtenu avec la silice colloïdale puis avec les excipients de compression (cellulose, carboxymétbylamidon, polyvinyl- pyrrolidone et talc). Le mélange ainsi obtenu est comprimé sur une presse équipée de poinçons en forme de bitonnets (19 X 8 mm) pour former des compri- més finis au poids moyen unitaire de 0,87 g. On enrobe ensuite les comprimés avec 3 kgs de la suspension d'enrobage pour obtenir un poids moyen unitaire de 0,89 g. On cire enfin les comprimés enrobés avec 0,150 litre de la solu- tion de cirage. Les comprimés pellicules ainsi formés après séchage pèsent en moyenne 0,895g. Le temps de désagrégation est de deux minutes environ. Le temps de dissolution du principe actif est de: minutes 28 - 30 % minutes 34 - 37 % - 2502952 minutes 42,6 - 46,5 Z 240 minutes 52,8 - 58 X 480 minutes 66 - 71 Z EXEMPLE II Les compositions selon l'invention ont fait l'objet d'une expérimenta- tion clinique multicentrique en double insu vis-à-vis d'un placébo sur des diabétiques obèses. On a constaté que pour un même régime alimentaire, la perte de poids était à peu près la même pour les sujets traités que pour les sujets recevant le placébo, mais que la normalisation de la glycémie n'intervenait que chez les sujets recevant la composition selon l'invention. Chez les sujets recevant le placébo, aucune variation significative de la glycémie n'a été observée. EXEMPLE III Etude cinétique sanguine comparative par administration d'un comprimé à 300 mg de Chlorhydrate de Benfluorex, obtenu selon le procédé de l'inven- tion et par administration de 300 mg d'une solution de Chlorhydrate de Benfluorex. - 6 - 2502952 R E V E N D I C A T I 0 N S 1) De nouvelles compositions pharmaceutiques destinées à traiter les manifestations pathologiques liées au diabète caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif du Chlorhydrate de Benfluorex inclus dans une matrice hydrophobe digestible, puis dispersé dans des excipients de compression formant un réseau hydrophile et recouvert d'une pellicule protectrice. 2) De nouvelles compositions selon la revendication 1 dans lesquelles la quantité de principe actif s'échelonne entre 200 et 500 mg. 3) De nouvelles compositions selon la revendication 1 dans lesquelles la matrice hydrophobe digestible est formée d'un glycéride semi-synthétique d'acides gras. 4) De nouvelles compositions selon la revendication 1 dans lesquelles la matrice hydrophobe digestible est formée de trimyristate de glycéryle. ) Un procédé d'obtention des compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on incorpore le Chlorhy- drate de Benfluorex dans une matrice de trimyristate de glycéryle, puis divise cette masse par extrusion à chaud, mélange le vermicelle en résul- tant à des excipients de compression formant un réseau hydrophile, comprime le mélange obtenu sur une presse équipée de poinçons, enrobe les comprimés formés avec une suspension d'enrobage, puis avec une solution de cirage.