Brevet FR2505847A1 — publié le 19821119

Au cours des quelques dernières années, des 17-céto-stéroides sont devenus beaucoup plus faciles à obtenir comme matières de départ pour la synthèse de corticoides à cause de la découverte d'un mélange de micro- organismes qui clivent la chaîne latérale en C-17 de divers substrats stéroidiques (voir brevets des Etats-Unis d'Amérique N 4 035 236, N 3 684 657 et N 3 759 791). Le brevet des Etats-Unis d'Amérique No 4 041 055 revendique un procédé de production de 17 a-hydroxy- progestérone et de corticoides à partir de 17-céto- stéroides La première étape est l'addition d'un groupe de deux atomes de carbone par formation d'éthistérone. Cette opération est suivie ( 1) d'une réaction avec le chlorure de phénylsulfényle pour former un sulfoxyde d'allène, ( 2) d'une addition de Michael pour former un sulfoxyde, ( 3) d'une réaction avec un thiophile et ( 4) d'une réaction avec un peracide pour former la chaîne latérale du 17 a,21-dihydroxy-20-céto-corticoide. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 216 159 revendique un procédé de transformation d'un 17-céto- stéroide en le 21-hydroxy-20-céto-stéroide insaturé en position 16 correspondant par réaction avec un éther chloro- vinylique lithié L'objectif de ce brevet est de produire des A 16-C 21stéroldes qui peuvent ensuite être utilisés pour former des corticoides rendus fonctionnels en position c 16. Le procédé de la présente invention n'implique pas l'utilisation d'éthers chlorovinyliques lithiés et ne produit pas de A 16-C stéroîdes. -21-seoas Le procédé de la présente invention est analogue au procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 041 055 précité, en ce qu'il transforme un 17-céto- stéroide en le corticoide correspondant, mais il y parvient par une voie différente de synthèse. L'isomérisation, catalysée par une base, de sulfoxydes à insaturation,y en sulfoxyde à insatura- tion a, B est un procédé bien connu (voir J Anm Chem. Soc 86, 3840 ( 1964)). On renvoie aux schémas A-C représentés ci-après. L'invention décrit un procédé de préparation d'un sulfoxyde de 21halogéno-allène de formule (V), qui consiste à faire entrer un 17 ahalogénéthynyl-stéroide de formule (III) en contact avec un agent de sulfénylation de formule R 22-S-X (IV). L'invention concerne également un procédé de préparation d'un sulfoxyde de formule (VI), procédé qui consiste ( 1) à faire entrer un sulfoxyde de 21-halogéno- aliène de formule( V) en contact avec une base choisie entre un composé OR 20 et un composé SR 20 et ( 2) à arrêter la réaction à l'aide d'un acide. La présente invention révèle également le sulfoxyde de 21-halogéno-allène (V). Les 17-céto-stéroldes utilisés comme matières de départ sont bien connus de l'homme de l'art ou peuvent être préparés à partir de composés connus par des procédés bien connus de l'homme de l'art Par exemple, les A 1 '417-céto-stéroides sont connus (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique N 2 902 410, notamment exemple 1). Les 64 '9 ( 11)-17-céto-stéroides sont connus (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 441 559, notamment exemple 1). Les 6 a -fluoro-17-céto-stéroides sont connus (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique N 2 838 492, notamment exemples 9 et 10) Les 6 "-méthyl-17céto-stéroldes sont connus (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 166 551, notamment l'exemple 8 Voir également les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 2 867 630 et N 3 065 146). Les 16 -méthyl-17-céto-stéroldes sont aisément prépares à partir du 17céto-stéroide correspondant par les procédés décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 3 391 169 (exemples 75, 76), N 3 704 253 (colonne 2 et exemples 1-3) et 3 275 666. Les schémas A et B illustrent le procédé de la présente invention: SCHEMA A R, R-i 6 R 3 ', (Id) (la) 01.1 1 1 R 311 Re Re Métal-C=-C-A (I I) OH C=-C-A r,,-,Rlts Ri 1. (III) R 6 R 22-S-X (IV) Ri, M Re il A S-R 22 "Il' / l c SCHEMA B A O S d CH-S-R 22 R Ri a Rs A 1 s z CH 1 5 R OH Rie (VII) as CH.2-A L O Ri, (VI II R 6 CH 20 COR 21 C=O R R 16 R, Le schéma A illustre l'addition de l'acétylène halogéné combiné à un métal, de formule: Métal C_ C A (II) à un 17-céto-stéroide protégé (Ila-Ie) pour former respecti- vement le 17 a -halogénéthynyl-stérolde (III) correspon- dant et sa transformation subséquente en le sulfoxyde de 21-halogéno allène (V). Le 17-céto stéroide est ordinairement protégé en position C-3 avant la réaction avec le dérivé métallique d'acétylène halogéné (II) Toutefois, il est connu de l'homme de l'art que dans quelques cas, la réaction peut être conduite sans protection (voir Organic Reactions in Steroid Chemistry, Fried, Vol II, page 136) L'utilisa- tion de dérivés protégés est applicable d'une façon plus générale à une large gamme de 17-céto-stéroides Les androst-4-ène-3,17-diones sont protégées sous la forme de l'éther de 3-énol (Ia), de la 3-énamine (Ib) ou du cétal (Ic) (voir schéma C), o R 3 est un radical alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, à condition que dans le cas du cétal, les groupes R 3 puissent être liés pour former l'éthylène-cétal; R 3 ' et R 3 " sont égaux ou différents et sont des groupes alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone. Les énol-éthers (Ia) sont préparés par des procédés bien connus de l'homme de l'art (voir J Org Chem 26, 3925 ( 1961), Steroid Reacteions, Edité par Carl Djerassi, Holden-Day, San Francisco 1963, pages 42-45 et brevet des Etats-Unis d'Amérique N O 3 516 991 (préparation 1). Les 3-énamines (Ib) sont également préparées par des pro- cédés bien connus dans l'art antérieur (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique N" 3 629 298 et Steroid Reactions, loc cit,pages 49-53) Les cétals (Ic) sont également préparés par des procédés bien connus, (voir Steroid Reactions, loc cit,pages 11-14) Les androsta-1,4- iéne-3,17-diones sont protégées sous la forme de la 3-dialkylèneamine (Id) ou du cétal (Ie) (voir schéma C). ocu (; 1) ocu 9 LU (PI) PI) oz fi 'eu r-N-,, ru si (qi) 91.1 (LII) D 'm 2 HDS 191 ú zRSOSZ Sur le schéma A, le composé de formule (Ia) peut être remplacé par le composé de formule (Ib ou Ic), ce qui produit par le procédé de la présente invention le composé intermédiaire correspondant de formule (III), respectivement, et le même sulfoxyde de 21-halogéno- allène (V) Tout comme les L 1-stérofdes, le composé de formule (Id) peut être remplacé par le composé de formule (Ie), ce qui produit par le procédé de la présente invention le composé intermédiaire correspondant de formule (III). Des acétylènes halogénés liés à un métal, de formule Métal CE C A (II) dans lesquels "métal" désigne le sodium, le potassium ou le lithium et A est un atome de fluor, de chlore ou de brome, sont des composés connus (Voir Organic Reactions in Steroid Chemistry, Fried, Vol II, page 136) Il est avantageux que le métal soit le lithium et que A soit un atome de brome ou de chlore Il est très apprécié que A soit un atome de chlore; le dérivé de lithium du chloracétylène est connu (voir Fried, page 138). L'éthynylation de 17-céto-stéroides protégés (Ia-Ie) au moyen d'acétylènes halogénés (II) combinés à un métal pour produire des 17 a -halogénéthynyl sté- roides (III), est un procédé connu (voir Fried, loc cit). Le schéma A illustre la sulfénylation du 17 a - halogénéthynyl-stérolde (III) pour produire le sulfoxyde (V) en utilisant l'agent de sulfénylation de formule R 22-S-X (IV) dans laquelle R 22 est un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, trichlorométhyle, phényle ou phényle substitué avec 1 à 4 atomes de carbone ou substi- tué avec 1 à 3 groupes nitro ou trifluorométhyle, un groupe aralkyle ayant 7 à 12 atomes de carbone, ou bien un groupe de formule -N-(R 122)2 dans laquelle R 122 e-in -roup e alkyle ar 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle, ou phtalimide On apprécie le cas o R 22 est le groupe phényle Le groupe X est un atome de chlore ou de brome ou un groupe phénylsulfone, phtalimide ou imidazole; il est avantageux que X soit un atome de chlore ou de brome et notamment que X soit un atome de chlore. Les agents de sulfénylation (IV) convenablement substitués sont préparés par des procédés connus de l'homme de l'art Par exemple, du chlorure de sulfuryle est ajouté à un thiol préalablement dissous dans un solvant organique tel que le tétrachlorure de carbone (voir Chem Reviews, 39, 269 ( 1946), page 279, et brevet des Etats-Unis d'Amérique N O 2 929 820). On conduit la réaction de sulfénylation dans un solvant aprotique non polaire tel que le toluène, le chloroforme, l'éther ou le chlorure de méthylène On conduit la réaction en présence d'une quantité au moins équimolaire d'une base aminée tertiaire telle que la triéthylamine ou la pyridine Dans le cas de la triéthylamine, on utilise de préférence un excès Toute base en excès sert de solvant additionnel pour la réaction La réaction est de préférence conduite entre environ -15 et 0 ',mais elle se développe de façon satisfaisante dans une plage de température d'environ 80 à environ 250 On conduit la réaction de préférence dans une atmosphère de gaz inerte anhydre, par exemple azote, argon ou anhydride carbonique L'halogénure de sulfényle substitué (IV) est ajouté goutte à goutte au mélange réactionnel Après l'addition au mélange réactionnel de l'agent de sulfénylation substitué, on retire le bain de refroidissement et on laisse la température s'élever à environ 200; toutefois, la température peut se situer dans la plage d'environ -30 à environ 250 L'agent de sulfénylation substitué en excès est ensuite désactivé avec un agent désactivateur convenable tel que l'eau, le cyclohexène, divers alcools tels que le méthanol et l'éthanol, ou l'acétone Le mélange réactionnel est ensuite lavé avec un acide dilué tel que l'acide chlorhydrique, sui urique, phosphorique, acéxtiqe, i>, etc La ccncentratio de l'acide n'est pas déterminante L'acide en excès est éliminé au moyen d'agents qui sont bien connus dans l'art antérieur, tels que le bicarbonate de sodium Le solvant est ensuite chassé et le produit peut être obtenu par un traitement classique. Le sulfoxyde de 21-halogéno-allène (V) est trans- formé en le sulfoxyde (VI) correspondant par réaction avec une base On utilise au moins un équivalent d'une base ou d'un anion tel que OR 20 ou SR 20 o R 20 est un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou le radical phényle. Les bases préconisées sont un méthylate, un éthylate ou un phénylate Un méthylate est très apprécié La réaction nécessite l'utilisation d'un solvant polaire tel que DMSO, DMF, THF pour se développer à une bonne vitesse La réaction s'effectue dans des solvants alcooliques, mais elle évolue plus lentement. Le sulfoxyde (VI) peut être isolé du mélange réactionnel ci-dessus par une désactivation et un traitement normal; toutefois, il est préférable de ne pas isoler le sulfoxyde (VI) mais plutôt de conduire la réaction sui- vante, c'est-à-dire la transformation du sulfoxyde (VI) en le stéroide (VII) insaturé en position 20 correspondant, en procédant inr situ Si l'on désire isoler le sulfoxyde (VI), on utilise un équivalent de base et les solvants préconisés sont DMF ou THF Lorsque l'addition est terminée, comme mesuré par chromatographie sur couche mince, on désactive le mélange réactionnel par addition d'un acide à action douce et on le traite comme cela est bien connu de l'homme de l'art. Si l'on suit la voie préconisée sans isoler le sulfoxyde (VI), on utilise 1,5-2,0 équivalents de base. En outre, le système préféré de solvants est le système THF-acétoneméthanol L'acétone joue le râle à la fois d'un solvant et d'un thiophile Le sulfoxyde de 21-halogéno- allène (V) est refroidi à environ 0 , la base est ajoutée et le sulfoxyde (VI) se forme rapidement en 5 minutes environ Le mélange est chauffé à 20-40 , notamment à 25-30 , et il est agité pendant 6 à 20 heures puis désactivé avec un acide. Le sulfoxyde (VI) existe sous la forme de quatre isomères dont un seul donne exclusivement le stéroide (VII) désiré insaturé en position 20, le reste donne un mélange du stéroide (VII) insaturé en position 20 désirée et des 17 -hydroxy-stéroides non désirés. Manifestement, ces quatre isomères sont en équilibre entre eux et l'isomère le plus réactif donne le stéroide (VII) à insaturation en position 20 désiré L'isomérisation, catalysée par une base, de sulfoxyde à insaturation 8,y en sulfoxydes à insaturation a,3 est un procédé bien connu (voir J km Chem Soc 86, 3840 ( 1964)) Par conséquent, il est avantageux d'utiliser un système de solvants polaires en présence d'une base pour équilibrer continuellement les trois isomères non désirés de manière à produire l'isomère désiré, attendu qu'il est converti en le stéroide (VII) à insaturation en position 20. Pendant la réaction impliquant la transformation du sulfoxyde (VI) en le stéroide (VII) insaturé en position correspondant, il est nécessaire de capter le groupement R 22-S Par conséquent, la réaction nécessite une utilisa- tion de thiophiles Le thiophile ne doit pas être nucléo- phile, sinon le groupe Z est perdu Des thiophiles conve- nables comprennent des cétones (acétone, 3-pentanone, cyclohexanone, 1(phénylthio)acétone, 2,4-pentanedione), des phosphites (phosphite triméthylique), l'oxyde de mésityle, le malonate de diméthyle, le 2,6-di-tertio- butylphénol, l'éther d'éthyle et de vinyle et le dihydro- pyranne Des cétones sont appréciées et l'acétone constitue la cétone de choix. Le stéroide (VII) insaturé en position 20 est transformé en le 21halogéno-stéroide (VIII) correspondant par hydrolyse avec un acide aqueux (acide p-toluènesulfonique, chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique) On apprécie l'acide chlorhydrique aqueux dans le chlorure de méthylène. Le 21-halogéno-stéroide (VIII) est transformé en 'e corticoide (IX) correspondant par le procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 041 055 précité (voir colonne 15, lignes 39-56) Si le substituant en C 21 est le chlore au lieu du brome, on peut utiliser l'iodure de potassium comme catalyseur L'anion préféré est l'ion acétate. Les composés 21-acyloxy-17 a-hydroxy-20-cétoniques utilisés comme produits finals (IX) sont des stéroides utiles pharmacologiquement actifs et sont des composés intermédiaires utiles à la production d'autres corticoldes doués d'activité pharmacologique Par exemple, le 21- acétate de 17 a-21-dihydroxyprégna-4,9 ( 11)-diène-3,20-dione (IX), c'està-dire le composé produit par l'exemple 6, est un composé intermédiaire important dans la synthèse des corticoides, comme mis en évidence par le fait que le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 444 559 (exemples 2, 8 et 9) et le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 041 055 précité (exemple 66 et revendications 91 et 92) révèlent et revendiquent sa production. Les définitions et les explications données ci- dessous sont valables pour les termes utilisés dans le présent mémoire. Toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius. CCM désigne la chromatographie sur couche mince THF est le tétrahydrofuranne DMSO désigne le diméthylsufloxyde DMF est le diméthylformamide p-TSA est l'acide p-toluènesulfonique RMN désigne la spectroscopie de résonance magnéti- que nucléaire (protons), les dérives chimiques étant repro- duites en ppm ( 6) par rapport au i S utilisé comme substance de référence TMS désigne le tétraméthylsilane Lorsqu'on utilise des paires de solvants, le rapport des solvants utilisés est donné en volumes/volume (vol/vol). A est un atome de fluor, de chlore ou de brome. R est un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone ou le groupe phényle. R 3 est un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, à condition que dans le cas du cétal (II Ic et II Ie), les groupes R 3 puissent former conjointement l'éthylènecétal. Le terme "métal" désigne le lithium, le sodium ou le potassium. R 3 ' est un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone. R 3 " 1 est un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone. R 6 est un atome d'hydrogène ou de fluor ou le groupe méthyle. R 9 est un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe hydroxyle, un groupe -O Si(R)3 ou ne désigne rien. R 11 représente /H 7, /-H,H 7, -H, / -OH 7, / H, SO-Si(R)3 _ 7 ou /-_/7. R 6 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. R 20 est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe phényle. R 21 est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe phényle. R 22 est un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, trichlorométhyle, phényle, phényle substitué avec 1 à 4 atomes de carbone ou substitué avec 1 à 3 groupes nitro ou trifluorométhyle, aralkyle ayant 7 à 12 atomes de carbone ou -N-(R 122)2 ou phtalimide. R 122 est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, phényle ou phtalimide. X est un atome de chlore ou de brome ou un groupe phénylsulfone, phtalimide ou imidazole. Z est un groupe -OR 20 ou -SR 20. signifie que le groupe attaché peut être en configuration a ou en configuration 3. désigne une liaison simple ou double. Lorsque le terme "alkyle" est défini par une plage d'atomes de carbone, cette définition couvre égale- ment les isomères lorsqu'ils existent. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. EXEMPLE 1 17 a-(chloréthynyl) -17 j-hydroxyandrosta-4,9 ( 11)- diène-3-one (III) On refroidit à -30 sous atmosphère d'azote 18 ml de 1, 2-dichloroéthylène et 100 ml de THF anhydre On ajoute goutte à goutte en 50 minutes 76 ml ( 1,6 M) de n-butyllithium. On porte le mélange (II) à -20 et on agite pendant 4 heures. On ajoute en une seule fois 10 g d'éther 3-méthylique de 3 ehydroxyandrosta-3,5,9 ( 11 l)-triène-3-one (Ia, brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 516 991 précité) On agite le mélange entre -20 et -30 pendant 1,5 heure puis on le désactive en y ajoutant goutte à goutte de l'acide chlorhydrique aqueux ( 6 N, 10,5 ml) On porte le mélange à 20-25 et on agite pendant 15 heures On ajoute 200 ml d'eau et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle ( 2 x 100 ml) On rassemble les extraits organiques et on les rince avec de l'eau ( 50 ml), on les déshydrate sur du sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite pour obtenir le composé indiqué dans le titre; RMN (CDC 13) 0,87, 1,37, 5,60 et 5,77 d. EXEMPLE 2 21-Chloro-21-(phénylsulfinyl)prégna-4,9 ( 11),17- ( 20),20-tétraène-3-one (V) 500 mg de 17 a-(chloréthynyl)-173-hydroxyandrosta- 4,9 ( 11)-diène-3-one (III, Exemple 1) et 0,81 ml de triéthyl- amine sont refroidis entre -15 et -20 C sous atmosphère d'azote et une solution de chlorure de phénylsulfényle (IV, 250 mg) dans du chlorure de méthylène ( 0,7 ml) est ajoutée goutte à goutte Après agitation pendant une heure, le mélange est réchauffé à environ O et de l'acétone ( 0,5 ml) est ajoutée Le mélange résultant est dilué avec de l'eau ( 20 ml) et extrait au chlorure de méthylène ( 2 x 15 ml) Les extraits organiques sont rassemblés et rincés à l'eau ( 20 ml), déshydratés sur du sulfate de sodium et concentrés sous pression réduite en donnant le composé indiqué dans le titre, fondant à 210-213 ; RMN (CD C 13) 1,02, 1,04, 1,38, 5,55, 5,77 et 7,3-7,8 d. EXEMPLE 3 21-Chloro-20-méthoxy-21-(phénylsulfinyl)prégna- 4,9 ( 11),17 ( 20)-triène-3-one (VI) On met en suspension 100 mg de 21-chloro-21- (phénylsulfinyl)prégna-4,9 ( 11),17 ( 20),20-tétraène-3-one (V, exemple 2) dans 1 ml de THF et on refroidit la suspen- sion à 0-5 sous atmosphère d'azote On ajoute, en agitant, 0,05 ml de méthylate de sodium à 25 % dans le méthanol. On agite le mélange pendant une heure puis on le désactive avec 10 ml d'eau On extrait le mélange à l'acétate d'éthyle ( 2 x 15 ml) On rassemble les extraits organiques, on les rince à l'eau ( 10 ml), on les déshydrate sur du sulfate de sodium et on les concentre sous pression réduite pour obtenir le composé indiqué dans le titre. EXEMPLE 4 21-Chloro-17 a-hydroxy-20-méthoxyprégna-4,9 ( 11),20- triène-3-one (VII) On ajoute une solution de 0,04 ml d'hydroxyde de sodium ( 5 N) à une solution de 100 mg de 21-chloro-20- méthoxy-21-(phénylsulfinyl)prégna-4,9 ( 11),17 ( 20)-triène- 3-one (VI, exemple 3) dans 2 ml de THF, 0,45 ml de méthanol et 0,3 ml d'acétone à O sous atmosphère d'azote On porte le mélange à 20-25 et on le maintient sous agitation pendant 24 heures On verse le mélange dans un mélange d'eau ( 25 ml) et de chlorure de méthylène ( 10 ml) On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène ( 2 x 5 ml) On rassemble les extraits organiques et on les lave avec de l'eau ( 10 ml), on les déhydrate sur du sulfate de sodium et on les concen- tre sous pression réduite pour obtenir le composé indiqué dans le titre. EXEMPLE 5 21-Chloro-17 a-hydroxyprégna-4,9 ( 11)-diène-3,20- dione (VIII) On mélange 1,0 g de 21-chloro-17 a-hydroxy-20- méthoxyprégna-4,9 ( 11),20-triène-3-one (VII, exemple 4), 4 ml de THF, 4, 9 ml d'acétone et 1,4 ml de méthanol On ajoute 0,44 ml d'acide chlorhvdriaue aqueux 6 N et on cnauffe la suspension résultante à 40 pendant 1,5 heure. On refroidit le mélange à 20-25 et on le dilue à l'hexane ( 3 ml) On isole les matières solides par filtration et on les lave avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle ( 85/15, 13 ml) pour obtenir le composé indiqué dans le titre. EXEMPLE 6 21-Acétate de 17 a,21-dihydroxyprécna-4, 9 ( 11)- diène-3,20-dione (IX) On met en suspension 1,0 g de 21-chloro-17 a- hydroxyprégna-4,9 ( 11)-diène-3,20-dione (VIII, exemple 5), 340 mg d'acétate de potassium anhydre, 114 mg d'iodure de potassium, 7,5 ml d'acétone anhydre et 2,5 ml de chlorure de méthylène et on chauffe la suspension à 70 (à l'abri de l'atmosphère, c'est-à-dire sous légère pression) pendant 5 à 7 heures On refroidit le mélange réactionnel à 2025 et on chasse le chlorure de méthylène sous pression réduite On ajoute 3,5 ml d'acétone, puis de l'eau ( 1,5 ml) On chauffe le mélange à environ 70 pendant 30 minutes puis on le refroidit à O pendant envi- ron 2 heures On isole le produit par filtration puis on le lave avec 5 ml d'eau et 5 ml d'acétone aqueuse à 80 %. Après séchage, on obtient le composé indiqué dans le titre, RMN (CD C 13) 0,64, 1,33, 2,18, 4,97, 5,56, et 5,75 d. REVENDICATIONS 1 Sulfoxyde de 21-halogéno-allène, caractérisé en ce qu'il répond à la formule C R. dans laquelle A est un atome de fluor, de chlore ou de brome; R 6 est un atome d'hydrogène ou de fluor ou le groupe méthyle; R 9 est un atome d'hydrogène ou de fluor, un groupe hydroxyle, un groupe -0 Si(R) 3, ou ne représente rien; R 11 représente I H 7, /H, H/, /-H, 6-OH 7, _H, O-Si- (R)3 7 ou / O 7; R 16 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R 22 est un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, trichlorométhyle, phényle, phényle substitué avec 1 à 4 atomes de carbone ou substitué avec 1 à 3 groupes nitro ou trifluorométhyle, aralkyle ayant 7 à 12 atomes de carbone, ou -N-(R 122)2 ou phtalimide; R 122 est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, phényle ou phtalimide; la liaison sinueuse signifie que le groupe lié peut être en configuration a ou en configuration B; et désigne une liaison simple ou double. 2 Sulfoxyde de 21-halogéno-allène suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est la 21-chloro- 21-(phénylsulfinyl)prégna-4,9 ( 11),17 ( 20),20-tétraène-3-one. 3 Procédé de préparation d'un sulfoxyde de 21- halogéno-allène de formule il A S-R= 2 c R Rie (v) R 6 caractérisé en ce qu'il consiste à faire entrer un 17 a- halogénéthynyl-stéroide de formule CH R 16 (III) R 6 en contact avec un agent de sulfénylation de formule R 22-S-X (IV) formules dans lesquelles A, R 6, R 9, R 11, R 16, R 22,, et ont les définitions données dans la revendication 1 et X est un atome de chlore ou de brome ou un groupe phénylsulfone, phtalimide ou imidazole. 4 Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le sulfoxyde de 21-halogéno-allène (V) est la 21-chloro-21-(phénylsulfinyl)prégna-4,9 (ll),17 ( 20),20- tétraène-3-one. Pl' Procédé de préparation d'un sulfoxyde A O _ a z CP-SR 22 de formule (VI) caractérisé en ce qu'il consiste ( 1) à faireentrer un sulfoxyde de 21-halogéno- allène de formule O l 1 A S-R 22 11, _/ i c R-1 (V) R 6 en contact avec une base choisie entre OR 20 et SR 20 et ( 2) à effectuer la désactivation avec un acide, formules dans lesquelles A, R 6, R 9, R 11, R 16, R 22, et ont les définitions données dans la revendication 1; R 20 est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle; et Z est un groupe -OR O ou -SR 20.