Brevet FR2508798A1 — publié le 19830107

La Présente invention concerne des dérivés anthra- quinoniques pour le traitement des arthrites. Les ostéo-arthrites sont traitées au 'r. moyen de substances anti-inflammatoeres de type corticostéroïde, par exem- ple l'hydrocortisone et la bêtaméthasone, qui agissent en r;i- son de leur effet anti-inflammatoire. D'autres compcsés utilisés pour le traitenient êes ostéo-arthrites comprennent des substances a nti-infl arn.a tores de type non stérolde, comme l'Indométhacine, le Colehrufen et l'Aspirine. Ces substances ont un effet symptomatique et entravent la synthèse des prostaglandines, qui sont ]es agents oui déterminent la douleur et qui sont libérés dans les processus arthritiques. Suivant une approche plus récente, le traitement des ostéo-arthrites comprend l'administration de substances qui ont un effet direc sur les tissus spécifiqueent affectés par le processus arthritique, c'est-à-dire en particulier sur le réseau de collagène, sur l'acide désoxyribonucléique et sur la membrane synoviale. Parmi ces substances, certaines sont des avents cytotoxiques, comme le cyclophosphamide qui agit sur l'acide désoxyribonucléique et, plus récemment découverte, la pénicil'amine.La pénicîllamine a les propriétés suivantes. Ville forte des chélates avec des métaux, en particulier avec le cuivre, dont le taux sérique sanguin augmente pendant l'arthrite, probablement en conséquence de la présence d'un taux sérique accru de céruloplasmine ( cl -2-globuline) pendant la phase aiguë d'inflammation, et peut-être aussi d'un cofacteur de 1 'oxydase catalytique qui augmente le nombre del liaisons disulfure et favorise aussi la production de macroglobulines du type des facteurs rhumatoRdes. La pénicillamine dépolymérise le facteur rhumatoi- de en ouvrant les liaisons disulfure qui forment les liaisons transversales responsables de la structure protéique tertiaire de ce facteur. D'un étude de l'activité thérapeutique que Pani- festent les substances médicinales utilisées pour le traitement de l'arthrite, on peut déduire qu'un agent thérapeutique efficace doit avoir les propriétés suivantes: 1. il doit former des chélates avec le cuivre pour arrêter la formation de la céruloplasrnine presente peneant la phas aiguë de l'infIammation arthritique; 2. il doit inhiber les oxydases catalytiques qui pourraient augmenter le nombre des liaisons di sulfure et ainsi la formation des facteurs rhumato3des; 3. il doit être capable de former des chélates avec le calcium, en l'absence duquel les glycoprotéines peuvent être facilement extraites des fibres de collagène à dissoudre;; il doit être capable de favoriser la formation de liaisons transversales dans le collagène de la membrane synoviale qui est déficiente en ces liaisons transversales dans les cas d'arthrite; 5. il doit être relativement non toxique et propre à être administré par voie orale sous surveillance médicale tout au plus occasionnelle. I1 convient de noter que les substances semblables à la pénicillamine sont habituellement administrées par injection et peuvent avoir des effets secondaires très graves. Selon la présente invention, une telle substance est l'acide l,8-dihydroxy-anthraquinone-3-carboxylique de for mule: L'acide 1 ,8-dihydroxyanthraquinone-3-carboxylique forme avec le cuivre et le calcium des chélates de formule: Le complexe résultant est rendu solub]e dans 1' eau par les radicals carboxyliques qui, sous la forme de sels, par exemple sels de sodium, de potassium, de calcium, etc. forment des chélates solubles dans l'eau. Lorsque le radical solubilisant (-COOH ou un de ses sels) peut occuper ltune quelconque des positions 2 à 8, il est avantageux qu'il soit en position 2 ou 3, et de préférence 3. L'acide 1 ,8-dihydroxyanthraquinone-3-carboxylique est un inhibiteur de l'oxydation de la forme réduite du nicotinamideadénine dinucléotide suivant un mode particulier interférant avec la fonction redox du complexe formé par la déshydrogénase et la forme réduite du nicotinamideadénine dinuclé- tide et, par conséquence, avec l'oxydation au niveau des mitochondries. Du fait qu'il est connu que le quinones forment des liaisons transversales dans le tropocollagène, la structure quinoïde de l'acide, 1 ,8-dihydroxyanthraquinone-3-carboxyli- que doit favoriser la fonction des agents de réticulation transversale. Mais on l'a relevé que l'acide 1,8-dihydroxyan- thraquinone-3-carboxylique adhère à la muqueuse de l'intestin e qu'il est médiocrement assimilé. Au contraire, quand les radicaux hydroxyle phenoliques son protégés par estérification, l'absorption est beaucoup plus rapide. Ces esters son hydrolisés dans l'organisme à l'intervention d'enzymes catalytiques et forment in situ le dérivé hydroxyle pharmacolcpiquement actif, c'est à dire l'acide 118-dihydroxyanthraquinone-3-carbo- xylique. Par conséquent la présente invention concerne un procédé de traitement de l'arthrite suivant lequel on administre une quantité efficace d'un dérivé antraquinonique qui a formule: où R répresente un radical dérivé de acides aliphatiques qui ont 1 à 6 atomes de carbone. Avantageusement, R est un radical dérivé de l'acide acétique ou proprionique et les correspondents dérivés anthraquinoniques ont formules: L'invention concerne, en outre, une composition pharmaceutique solide comprenant un véhicule pharmaceutique ment acceptable et un. dérivé anthraquinonique. Une telle con;- position peut être présentée sous forme de doses pharmaceutiques qui peuvent comprendre avantageusement 10 à 300 mg et de préférence 25 ou 100 mg de composé anthraquinonioue. Cette dose pharmaceutique peut être avec avantage un con,pri- mé ou une pilule ou bien une capsule La composition pharmaceutique peut corrprendre des véhicules et excipients pharmaceutiques, comme du lactose, du mannitol, du saccharose, du sulfate de calcium, du phosphate de calcium ou de la cellulose microcristaliine,des liants, comme de la gomme adragante, de la gomme arabique, de l'a- midon et de la méthylellulose, des agents de désagrégation, comme de l'amidon de mais ou de l'acide alginique, des agents lubrifiants, comme de l'acide stéarique, des stéarates ou du' talc. Les capsules son fréquemment faites de gélatine dure. L-'invention est applicable au traitement de l'homme ou des mammifères. En règle générale, la dose quotidienne nécessaire pour l'homme est d'environ 25 à 500 mg au moins pour les adultes et dépend du poids du corps du patient. Pour les animaux, on compte une dose de 0,40 a 10 mg par kg et par jour. Fréquemment, il est inopportun d 'administrer les dérivés anthraquinoniques en solution aqueuse parce que beaucoup de dérivés anthraquinoniques ne sont pas suffisament stables dans l'eau. Dans chaque cas particulier, on peut apprécier par une épreuve simple si un composé est suffisament stable pour une application particulière. Au cours d'une expérience de toxicité aiguë, on administre à 26 souris jusqu a environ 200 mg par kg et par jour de 1,8-diacétoxy-3-carboxyanthraquinone (acide 1,8-diacétoxyanthraquinone-3-carboxylique diacétylé). Aucune des souris traitées ne meurt et on n'observe pas de modification du comportement ni de la consommation d'eau et d'aliments. On n'observe aucun effet toxique. On n'observe aucun effet défavorable chez l' hom- me lors d'une administration d'environ 100 mg de 1,8-diacé- toxy-3-carboxyanthraquinone par jour -pendant 15 mois Un patient souffrant d'ostéo-arthrite grave (confirmée par examen aux rayons X et détermination du facteur. rhumatoïde par chromatographie) dans la partie inférieure de la colonne vertébrale, subit un traitement à la l18-diacétcxy- 3-anthraquinone. Le patient souffre d'une forte entrave à la rotation du tronc et d'importantes douleurs dans le dos et les jambes lorsqu 'il doit rester assis pendant 30 à 60 minutes. Le patient est traité par administration de doses de 50 mg de 1, 8-diacétoxy-3-carboxyanthra quinone, Au quatrième et au cinquième jour, on observe un effet à savoir que le patient récupère la possibilité de tourner le tronc et perd la rigidité matinale. A. la poursuite du traitement; cette amélioration persiste chez le patient. On observe des résultats analogues sur d'autres patients souffrant d'ostéo-arthrite de la hanche ou de fémur, de même que de la nuque et de l'épaule. Dans trois cas, des patients atteints d'arthrite rhumatoïde aux mains avec gonflement des doigts et douleurs articulaires reçoivent, deux fois par jour, 50 mg de 1,P-diacé- toxy-3-carboxyanthraquinone pendant 5 à 10 jours. Dans chaque case, les douleurs disparaissent des articulation et ne se manifestent pas même lorsque celles-ci sont soumises à une pression. Pour la production pour exemple du dérivé diacétoxyanthraquinonique, on dissout de l'acide 1,8-dihydroxyan thraquinone-3-carboxylique dans un excès d'anhydride acétique. On ajoute au melange quelques ml d'acide sulfurique concentré et on laisse reposer pour une nuit à la température ambiante. On verse le mélange dans de l'eau froide pour faire précipiter le dérivé 1, 8-diacétoxy-3-carboxy anthra quinone. REVENDICATIONS 1) Dérivé anthraquinonique pour le traitement des arthrites de formule où R répresente un radical dérivé de acides aliphatiques qui ont 1 à 6 atomes de carbone 2) Dérivé anthraquinonique suivant la revendication 1, ayant formule 3) Dérivé anthraquinonique suivant la revendication 1, ayant formule Dérivé anthroquinonîque suivant i une quelconques des - revendications 1 à 3 caracterisé en ce que le radical-COOH est salifié par sodium, potassium, calcium, etc.