Brevet FR2502956A1 — publié le 19821008

Composition thérapeutique utile comme topique digestif La présente invention concerne une nouvelle composition thérapeutique douée de propriétés couvrantes et thixo- tropiques et qui est utile comme topique digestif, notamment dans le domaine des pansements gastriques. Selon l'invention, on préconise une composition thérapeutique constituée par une association synergétique d'au moins deux substances minérales, utile comme topique digestif et offrant l'avantage de pouvoir être administrée dans les cas de diabète et de régime. La composition selon l'invention est en parti- culier applicable dans le traitement et la prévention des ulcères gastriques, oesophagites, hernies hiatales, reflux gastro-oesopha- gien, gastrites, ulcères duodénaux, duodénites, entérites, entéro- colites, colites, colopathies, rectites et diarrhées aiguës d'origine bactérienne ou virale, tant chez l'adulte que chez l'enfant. Elle favorise la régénération des muqueuses et, en raison de ses pro- priétés couvrantes, autorise la cicatrisation de l'épithélium qu'elle protège. Cette composition est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement accep- table, au moins deux substances minérales en tant qu'ingrédients actifs A - un moyen couvrant et thixotrope en suspen- sion, de préférence l'oxyde de titane, et B - un moyen antiacide, notamment choisi parmi l'ensemble constitué par CaCO3, MgO, MgC%3, Al203, Al(OH)3, le phosphate d'aluminium et BaCO3, le rapport pondéral des moyens A - B étant compris entre (1: 10) et (10: 1). Au niveau de l'estomac, le moyen A agit sur le plan mécanique en tant qu'agent couvrant et isolant de la muqueuse par rapport au contenu stomacal et sur le plan thérapeu- tique en tant qu'agent favorisant la régénération de la muqueuse et permettant la cicatrisation de l'épithélium, et le moyen B intervient par son pouvoir antiacide. Les moyens.A et B agissent de la même façon sur les autres muqueuses du système digestif. Le moyen A préféré est la variété anatase de TiO2 et le moyen B pré- féré est CaCO3. Selon une autre caractéristique de l'invention, la composition thérapeutique peut renfermer en outre une charge minérale C et/ou un agent gélifiant D. Le moyen C est un agent favorisant le transit intestinal et qui a un effet synergétique avec l'ensemble A et B sur le pouvoir couvrant et protecteur, d'une part, et les pro- priétés thixotropiques, d'autre part. Le rapport pondérai C - A est compris entre (1: 90) et (1: 10) et avantageusement entre (1: 50) et (1: 20). De façon avantageuse, le moyen C sera choisi parmi l'ensemble constitué par l'argile, la bentonite et la mont- morillonite. On a observé à ce sujet que le talc et le mica (subs- tances qui pourraient être intéressantes en raison de leur pro- priété lubrifiante) ne conviennent pas en tant que moyen C dès lors que leur utilisation dans la composition selon l'invention diminue les propriétés thixotropiques. Le moyen gélifiant D que l'on peut utiliser est avantageusement choisi parmi l'ensemble constitué par les pectines et les dérivés cellulosiques, notamment les éthers de cellulose et la carboxyméthylcellulose. Le rapport pondéral D - A préféré est compris entre (1 50) et (1: 20). La composition selon l'invention peut être administrée en thérapeutique humaine et vétérinaire, notamment sous forme de comprimés, de capsules, de suspensions aqueuses et de gels, par voie orale, et, le cas échéant, sous forme de suppo- sitoires, par voie rectale. D'autres avantages et caractéristiques de l'inven- tion seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de réalisation nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustra- tion. L'exemple 1 ci-après constitue le meilleur mode de mise en oeuvre. EXEMPLE 1 On prépare une composition utile comme topique digestif, à partir des moyens A à D et des excipients donnés dans la formulation suivante: FORMULATION I moyen A: TiO2 (anatase)....................... 9 g moyen B: CaCO3......... .................... 3 g 3.3 g moyenC: argile.............................DTD: .. 0,25 g moyenD: carboxyméthylcellulose................ 0,30 g excipients: glycérine......................... 20 g saccharinate de sodium............ 0,025 g p-hydroxybenzoate de méthyle...... 0,13 g p- hydroxybenzoate de propyle...... 0,02 g arôme citron...................... 0,08 g arome framboise................... 0,168 g colorant (Rouge 2G a 1 % poids/volume)............ 0,2 g eau distillée, q.s.p............. 100 g..DTD: Dans de l'eau distillée, on introduit successi- vement (i) le saccharinate de sodium, (ii) le parahydroxybenzoate de méthyle puis le parahydroxybenzoate de propyle, (iii) la glycérine, (iv) le moyen D, la CMC, (v) le moyen C, argile commercialisée sous le nom de "VEEGUM NV", (vi) le moyen B, le carbonate de calcium, (vii) le moyen A, l'oxyde de titane, (viii) l'arôme citron, commer- cialisé sous la nomenclature de "CIVAUDAN 60863-76", l'arôme fram- boise, commercialisé sous la nomenclature de "IFF 6K 103" et le colo- rant, puis (ix) de l'eau distillée en quantité suffisante pour obte- nir une composition d'un poids total de 100 g qui est notamment présentée sous forme de gel. EXEMPLE 2 On prépare une composition utile comme topique digestif selon l'invention dans laquelle TiO2 (moyen A), CaCO3 (moyen B), bentonite (moyen C) et pectine (moyen D) sont dans le rapport pondéral (30: 30:1: 1) EXEMPLE 3 Comme indiqué à l'exemple 2, on prépare une composition utile comme topique digestif selon l'invention dans laquelle le rapport pondéral TiO2 - CaCO - argile - CMC est de (90: 20: 2: 3). EXEMPLES 4 à 9 En procédant comme indiqué à l'exemple 1, mais en remplaçant les 3 g de CaCO3 par 4 g de MgO, 10 g de phosphate d'aluminium, 5 g de Al2 0O 4 g de MgC03, 4 g de BaCO3 et respecti- vement 5 g de AI(OH)3, on obtient des compositions (exemples 4 à 9) selon l'invention utiles comme topiques digestifs. On a résumé ci-après une partie des essais qui ont été entrepris avec la composition selon l'invention, en ce qui concerne son pouvoir couvrant. iO Le principe de la recherche d'un pouvoir couvrant repose sur la connaissance que, chez le rat soumis à un jeûne pro- longé, l'administration d'un topique digestif, en tant que pansement gastrique, entraîne un dépôt médicamenteux que l'on peut apprécier après sacrifice des animaux et étalement des estomacs. Selon deux temps de mesure, le sacrifice des animaux intervenant 0,5 h et 4 h après administration: rats males Wistar pesant chacun 300 g sont mis à jeun pendant 48 h, l'eau de boisson étant laissée ad libitum, puis répartis en lots comme suit: - 2 lots témoins (de 5 animaux chacun) - 2 lots de 10 animaux chacun pour la composition de l'exemple 1 ci-dessus, et - 2 lots de 10 animaux chacun pour un topique digestif connu de référence (composition renfermant 55 % en poids de phosphate d'aluminium colloïdal). Tous les animaux reçoivent 5 ml d'eau par tubage gastrique, 30 min avant l'administratiDn des compositions à étudier, afin d'éliminer tout résidu stomacal. La composition de l'exemple 1 et la composition de référence sont administrées par tubage gastrique sous un volume de 1 ml pour 100 g de poids corporel, les lots témoins étant traités dans les mêmes conditions avec de l'eau ordi- naire. Le sacrifice des animaux intervient 0,5 h et 4 h après l'administration. Après sacrifice (rupture de la nuque), les estomacs sont prélevés et fendus suivant la grande courbure. Ils sont nettoyés de l'excédent éventuel de composition (cas de la mesure à 0,5 h) par cinq immersions successives dans un soluté aqueux isotonique de NaCl. Ils sont alors étalés et le pouvoir couvrant est apprécié par l'intensité du dépôt médicamenteux au niveau du rumen (R) et au niveau de la partie glandulaire (G) de l'estomac, selon la cotation suivante: O: absence de dépôt, 1: dépôts ponctuels, 2: dépôts nets, 3: dépôts importants, 4: dép8ts généralisés. Les résultats consignés dans le tableau I ci- après (qui donne les sommes des scores individuels, selon la cotation susdécrite), montrent que: (i) après 0,5 h, la composition de l'exemple 1 et la composition de référence ont pratiquement le même pouvoir couvrant (les deux compositions étant encore en partie présentes dans l'estomac) et (ii) après 4 h, la composition selon l'exemple 1 a un pouvoir couvrant supérieur à celui de la compo- sition de référence. TABLEAU I POUVOIR COUVRANT Notes R: rumen G: partie glandulaire R + G: somme de R et G A: composition de référence ayant la formulation sui- vante pour 100 g: 0,5 h après administration 4 h après administraton Composition R G R + G R G R + G eau (témoins) O O O O O O A (référence) 35 18 53 9 8 17 exemple l 31 21 52 13 15 28 - phosphate d'aluminium colloidal...................... 55 g - parahydroxybenzoate de méthyle..... .................. 0,11 g - parahydroxybenzoate de propyle................DTD: ...... 0,04 g - acide sorbique.................. 0,15 g - saccharose......DTD: ................ 15 g - autres excipients: pectine, agar-agar, essence d'orange et eau qsp 100 g..DTD: R E V E N D I C A T I O N S 1. Composition thérapeutique utile comme topique digestif, comprenant comme ingrédients actifs des substances minérales, et douée de propriétés couvrantes et thixotropiques, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologique- ment acceptable, au moins deux substances minérales: A - un moyen couvrant et thixotrope en suspension, de préférence l'oxyde de titane, et B - un moyen anti-acide, notamment choisi parmi l'ensemble cons- titué par CaC03, MgO, le phosphate d'aluminium, A1203, AI(OH)3, MgCO3 et BaC03, le rapport pondéral A - B étant compris entre (1:10) et (10:1), et de préférence entre (1:1) et (10:1). 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que, outre les moyens A et B, elle renferme un moyen C favorisant le transit intestinal et choisi notamment parmi l'ensemble constitué par l'argile, la bentonite et la montmorillonite, la rapport pondé- ral C - A étant compris entre (1:90) et (1:10) et avantageusement entre (1:50) et (1:20). 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que, outre les moyens A et B, elle renferme un moyen gélifiant D, notamment choisi parmi la pectine et les dérivés de cellulose, le rapport pondéral D - A étant compris entre (1:50) et (1:20). 4. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle renferme A - de l'oxyde de titane, B - un moyen anti-acide, notamment choisi parmi l'ensemble cons- titué par CaCO3, MgO, le phosphate d'aluminium, A1203, Al(OH)3, MgCO3 et BaC03, le rapport pondéral A - B étant compris entre (1:10) et (10:1), et de préférence entre (1:1) et (10:1), C - un moyen favorisant le transit intestinal choisi parmi l'ensemble constitué par l'argile, la bentonite et la montmorillonite, le rapport pondéral C - A étant compris entre (1:50) et (1:20), et D - un moyen gélifiant notamment choisi parmi l'ensemble cons- titué par la pectine et la carboxyméthylcellulose, le rapport pondd- ral D - A étant compris entre (1:50) et (1:20). 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle renferme en pourcentage en poids par rapport au poids de ladite composition 9% de TiO2, 3% de CaC03, 0,25% d'argile et 0,30% de carboxyméthylcellulose.