Brevet FR2510114A1 — publié le 19830128

La présente invention concerne un nouveau dérivé de la vincami- ne, et plus précisément le 13 a-éthyl-2,3,5,6,13 a,13 b-hexahydro-l Hindolo ( 3, 2,1-de) pyrido ( 3,2,1-ij) ( 1,5) naphtyridin-12-carboxylate de phtalidyle, de formule (I): i C-H (I) Le composé (I) (que l'on peut également désign&rcomme apovinca- minate de phtalidyle et que l'on nommera par la suite AP 698 pour des raisons de briéveté) est lui-même doté de propriétés en métaboliques cérébrales intéressantel et il est favorisé par sa faible toxicité et une pharmacocinétique favorable. En conséquence, l'invention concerne également des compositions pharmaceuti- ques convenables pour le traitement des affections cérébrovasculaires et des syndromes fonctionnels et organiques provoqués par une détérioration de la circulation cérébrale, et qui contiennent en qualité de principe actif le composé de formule (I). En outre, constitue un objet de l'invention, un procédé de pré- paration de AP 698, qui est caractérisé par le fait que l'on fait réagir le bromophtalide (II) avec un sel métallique de l'acide apovincaminique (III), de la manière suivante: 4 C I Br;e- ' ' + 8 II o (II) s& 3 L o Me représente un métal alcalin, ou l'équivalent d'un métal alcalinoterreux. Selon un mode de réalisation préféré pour le procédé de l'inven- tion, Me représente le potassium La réaction se déroule convenablement dans des solvants polaires aprotiques tels que le diméthylsulfoxyde, l'acétonitri- le, le diméthylformamide ou l'hexaméthylphosphorotriamide, à des températures comprises entre O C et 60 C, de préférence à température ambiante. L'exemple suivant illustre le procédé sans limiter la portée de l'invention telle que définie dans les revendications. EXEMPLE On dissout 5 grammes ( 0,0138 mole) de sel de potassium de 1 ' acide apovincaminique dans du N,N-diméthylformamide ( 40 ml); on ajoute 3,09 g ( 0,0138 mole) de bromophtalide et une pointe de spatule d'iodure de potas- sium, comme catalyseur On les laisse réagir à température ambiante On con- trÈle la réaction au moyen d'une chromatographie sur couche mince (éluant: acétate / benzene 70:30) Enfin de réaction, (environ 1 heure), le solvantest évaporé, le résidu est lavé avec H 20 et extrait avec de l'acétate d'éthyle On sèche la phase organique, on évapore le solvant et on cristallise le résidu dans l'éthanol en filtrant avec du charbon à chaud sur la célite On obtient 3,35 g ( 55 %) d'un produit cristallin avec un point de fusion de 190 C, dont les données analytiques correspondent à celles calculées pour le composé de for- mule (I). Analyse: pour C,H No O, ( poids moléculaire 454,3) Calculé: Trouv: Trouvé Lu c S C= 74,00 %;H= 5,72 %; N= 6,16 % C= 73,83 %;H= 5,84 %; N= 6,02 % Les données spectrales confirment également la structure du com- posé obtenu. Spectre infrarouge dans de la pate de nujol: les valeurs d'ab- sorption des bandes d'iort nsont données en nombre d'ondes( cm 1) 3 O Elongation C = O de la lactone 1775 fort C = O de l'ester 1748 fort C = C des alcènes 1630 moyen C = C des aromatiques 1600 moyen C O deux bandes 970 fort 960 fort Spectre de résonance magnétique nucléaire dans CDC 13 avec le standard interne TMS. Les valeurs de déplacement-chimique sont données en $ 0,9 (t, 3 H, -CH 2CH 3); 1,8 (q, 2 H, -CH 2-CH 3); 4,1 (s, l H,en C 13 b); 6,25 (s, 1 H = CH-); 7-8 (m, 8 H aromatiques,l H O-H-O) 00) Les caractéristiques pharmaco-toxicologiques de AP 698 peuvent être décritesde la manière suivante: 1 TOXICITE On a étudié la toxicité par administrations uniques de AP 698 chez le rat, en traitant les animaux par voies orale et intrapéritonéale avec divers niveaux de dosage de AP 698. Les valeurs de DL 50, déterminées par la méthode de Litchfield et Wilcoxon (J Pharmacol Exp Therap, 1949, 96, 99) sont données dans le tableau I. TABLEAU I Toxicité aigue de AP 698 chez le rat. 2 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 2 1 Effet sur la détérioration de l'électrogénèse par ischémie cérébrale chez le lapin On a étudié l'activité du produit AP 698 sur des animaux chez lesquels on a induit l'ischémie par occlusion, pendant 3 minutes et 30 secon- des, du tronc brachio-céphalique droit et de l'artère sous-clavière gauche. Les effets de l'ischémie sur le cerveau sont donc mis en éviden- ce par EEG, avec dérivation fronto-occipitale, au moyen d'électrodes perma- nentes préalablement implantées dans les zones corticales appropriées des lapins et en utilisant le "système FAT" décrit par Borzeix et coll ( 10 me conférence de Salzbourg, 1980). De l'ensemble des paramètres examinés, il ressort que le produit AP 698, administré par voie intraveineuse à la fin de la maneuvre ischémique, possède un effet thérapeutique dose-dépendant, déjà évident avec une dose aussi faible que 0,5 mg/kg ( tableau II) Chez les animaux traités, en fait, on a observé une récupération de 1 'EEG et de la réactivité corticale à la stimulation plus rapide que dans les controles et un retour en un temps plus bref à un tracé comparable à celui enregistré chez le même animal avant la maneuvre ischémique. L'analyse quantitative des tracés permet également de constater Produit Voie d'administration DL 50 (mg / kg) (limite de conf 95 %) AP 698 p o > 3000 i.p 684 ( 638-720) 2 510114 que AP 698 est capable de supprimer ou d'atténuer un certain nombre de mo- difications de l'EEG consécutives à l'ischémie expérimentale et observées au cours de la phase post ischémique. En particulier, contrairement à ce qu'il se produit chez les témoins, chez les animaux traités avec AP 698 on constate que: la fréquence du rythme thêta n'est pas accélérée, l'amplitude n'est pas ré- duite entre les 10 mes et 20 mes minutes et les temps relatifs de représenta- tion ne sont pas dispersés. Le rythme bêta est moins réduit par rapport à celui des témoins. Les valeurs des rapports thêta + bêta, entre les 14 es et 25 èmes minutes, delta + alpha diminuent moins que chez les témoins. 2.2 Modifications de la mortalité provoquée par hypoxie hypobar. Les expériences ont été conduites sur des souris confinées dans des cages dans lesquelles la pression est progressivement réduite jusqu'à un niveau ( 190 mmlg) qui provoque la mort des animaux. Après avoir déterminé le temps de survie des témoins, on a étudié les effets de divers niveaux de dosage de AP 698. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau III; ceux- ci font clairement ressortir comment le produit à l'étude est capable de prolonger de manière significative le temps de survie avec un effet protec- teur substantiel sur l'hypoxie hypobar induite chez la souris. 2.3 Effet sur la musculature lisse En utilisant l'iléum isolé du lapin comme modèle expérimental, AP 698 a prouvé qu'il possède une considérable activité myorelaxante, net- tement supérieure à celle mise en évidence par la vincamine dans les mêmes conditions expérimentales. Cet effet supérieur sur le tonus et sur l'amplitude des contrac- tions se manifeste soit sur la musculature dans des conditions de base soit sur la musculature rendue hypertonique avec du sérum ou de la sérotonine. TABLEAU II Effet de AP 698 sur l'évolution post ischémique de l'activité électrique cérébrale chez le lapin éveillé ô-. Temps nécessaire pour la réapparition de: Dose Produit mg/kg il.v EEG Amplitude Réponse Départ de Réactivité Tracé Cortex Cortex normale produite la réactivitinormale normal l { antérieur postérieur t L Témoiis 1 '25 " 1 '14 " 25 '51 " 25 '19 " 8 '48 " > 60 ' > 60 ' AP 698 0,25 140 ' 19 '20 21 '20 " 18 '27 " 19 > 60 ' i 0,50 39 " 29 " 18 '53 " 13 ' 4 25 ' 23 '30 " 1,00 1 '8 " 46 " 10 '13 " 16 '30 " 6 '34 " 12 '53 " 13 '25 " t __ __ __ Ln CD (W)UOT:4 uz>Tg Tu 2 TS % Soa;-Zas ue sauuaúom sana Tv A) xnvm Tu-ep 2 j/2 m) ap e 12 aa uol:lu Tlt A a Ttans ap sdmal e;Lqm ON asoa -i -r v- qr, CD Tl, Ln m ( 2 uva 1) úaul Tlqm-uuvw ap isai al uoles (* 4) To'o lo 6 o S'N 96 LIT+ 176 oq+ 6,9- o T 96 çz 9 T z'Icc z çiúl 'lz - "ú; 6 " L T ú, 9 T-1 i Lq çiz/ s-ranos VI zatloit-qodtq e Txod iq a Vd OIT Ivla O m VI -Ins 269 c W a P an'a:iaa:4 oid:4 ajgs III liv 9 ligvi 3 PHARMACOCINETIQUE On a étudié la pharmacocinétique de l'hydrolyse enzymatique tant in vitro qu'in vivo chez le rat après administration par voie orale de AP 698 marqué avec le tritium. Les comparaisons effectuées ont mis en évidence les aspects ci- nétiques particuliers suivants, par rapport à ceux déjà connus de la vinca- mine: a) l'hydrolyse enzymatique in vitro déterminée en incubant AP 698 avec du plasma de rat et en mesurant l'acide apovincaminique formé par chromato- graphie en phase gazeuse a donnée une demi vie de 7,3 minutes. b) Les tests in vivo chez le rat ont permis de retrouver dans le plasma soit AP 698 inchangé soit l'acide apovincaminique; la demi-vie de AP 698 in- changé est de 72 minutes, tandis que la demi-vie de l'acide apovincaminique qui se forme in vivo à partir de AP 698 est de 7,5 heures. Ainsi la présence de niveaux persistants d'acide apovincaminique après l'administration de AP 698 peut être interprétée comme un facteur d'une meilleure activité et latence, et d'une moindre toxicité de AP 698 par rap- port à la vincamine. Le composé selon la présente invention peut être administré par voie orale ou parentérale. Des exemples de formulations pharmaceutiques sont les suivants: capsules de 5 mg à 50 mg -comprimés de 5 mg à 50 mg ampoules i m / i v de 5 mg à 15 mg gouttes de 1 % à 5 %. ? 510114 REVENDICATIONS 1 A titre de produit nouveau, le 13 a-éthyl-2,3,5,6,13 a,13 b-hexahydro-l H- indolo ( 3,2,1-de) pyrido ( 3,2,1-i J% 1,5) naphtyridin-12 carboxylate de phta- lidyle, répondant à la formule: -H O -o O C 2 H 5 (i) 2 Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le bromophtalide de formule (II) avec un sel métalli- que de l'acide apovincaminique répondant à la formule (III) selon le schéma de réaction: i CH Br + l/ il o(I) (II)- A> I O ie C C 2 H 5 \ G C 2 H 5 ) (I) (III) o Me représente un métal alcalin ou l'équivalent d'un métal alcalinoterreux. 3 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on utilise le sel de potassium de l'acide apovincaminique. 4 Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que l'on utilise des solvants polaires aprotiques. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on utilise le diméthylformamide. 6 A titre de médicament, le composé selon la revendication 1. 7 Compositions pharmaceutiques possédant une activité en métabolique cérébrale caractérisées en ce qu'elles contiennent le médicament selon la revendication 6.