Brevet FR2501206A1 — publié le 19820910

La présente invention se rapporte à des alkyl-phénylsulfonylguanidines substituées contenant un hétérocycle, à leur préparation et à leurs utilisations thérapeutiques. On a déjà décrit des composés répondant à la formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe aryle en z 1-C 4 et Het représente un reste hétérocyclique azoté à 5 ou 6 charnons, Z un atome de soufre ou d'oxygène, un groupe -NH- ou un groupe méthylène, m et n sont égaux à O ou représentent des nombres entiers de 1 à 4, la somme de m et n allant de 2 à 4, X représente ungroupe COR3, CSR3, SO2R4 ou N=CHR5 ou bien, lorsque Z représente un groupe méthylène, un groupe nitro, R3 représente un groupe alkyle ou alcoxy en C 1-C 4, un groupe aryle éventuellement substitué, un groupe trifluorométhyle ou amino, R4 et R5 représentent des groupes aryle éventuellement substitués, et leurs sels (cf. demande de brevet de la RFA publiée sous na DOS 2.344.833). Par ailleurs, dans la demande de brevet de la RFA publiée sous na DOS 2734070 on décrit des dérivés d'aminoalkylfurannes répondant à la formule générale leurs sels et N-oxydés, R1 et R2, identiques ou différents, représentant chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, cycloalkyle, alcényle inférieur, araikyle ou alkyle inférieur interrompu par un atome d'oxygène ou un groupe R4 représente tant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien encore R1 et R2 forment ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un noyau hétérocyclique qui peut contenir en tant qu'hétéroatomes O et/ou R3 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou alcoxyalkyle, X représente -CH2-, O ou S, Y représente = S, - O, =NR5 ou =CHR6, AIk représente une channe aikylène droite ou ramifiée en C 1-C 6, R5 représente H, un groupe nitro, cyano, alkyle inférieur, aryle, alkylsulfonyle ou arylsulfonyle, R6 représente un groupe nitro, arylsulfonyle ou alkylsulfonyle, m est un nombre entier allant de 2 à 4 et n est égal à 1 ou 2 ou bien, lorsque X représente le soufre ou -CE2-, n est égal à 0, 1 ou 2. On indique pour ces composés connus antérieurement une action anti-histaminique du type des R2-bloquants : ils empêchent la sécrétion du suc gastrique lorsque celle-ci. est stimulée par des H2-récepteurs de l'istamine. Toutefois, ces composés connus ont une activité relativement faible. L'invention a en premier lieu pour objet des composés répondant à la formule dans laquelle X représente un reste de furanne, de thiophène ou de pyrrole, chacun de ces restes pouvant également porter un substi- tuant di-(alkyle en C 1-C 4)- amino-(alkyle en C 1-C 9, ou bien encore X représente un reste imidazolyle-(4) ou un reste 5-méthyl imidazolyle-(4), R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, R2 représente un atome d'halogène, un groupe nitro, amino, sulfo(-SO3H), cyano, carboxy, (alcoxy en C 1-C 4)carbonyle, formyle, un groupe -CSNR2, -CO y R6 ou -S02-NR5R6, R3 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4, mercapto, amino, cyano, carboxy, (alcoxy en C 1-C 4)carbonyle, un atome d'halogène, le groupe -CSNH2, un groupe -CONR5R6 ou un groupe -SO R5R6, R5 et R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, l'un des symboles R5 ou R6 pouvant en outre représenter un groupe di-(alkyle en C 1-C 4)-amino-(alkyle en C 1-C 4), un groupe cycloalkyle en C 3-C 8, un groupe alcoxy en C 1-C 6 ou un groupe phényle, ce dernier pouvant lui-même être substitué par des atomes d'halogènes, des groupes nitro, alkyle en C 1-C 4 ou alcoxy en C 1-C 4, et R4 représente l'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe amino, et leurs sels. L'invention comprend également des procédés de préparation des composés de formule I et de leurs sels. Ainsi a) on peut faire réagir un composé répondant à la formule dans laquelle R2, R3 et R4 ont les significations indiquées en référence à la formule I et alkyle représente un groupe alkyle en C 1-C 6, avec un composé répondant à la formule H - V III les symboles T et V des formules II et III ayant des significations différentes et représentant soit le groupe X-CH2-S-(CH2)2-NH-, soit le groupe -NHR1, X et R1 ayant les significations indiquées en référence à la formule I. On peut également b) faire réagir un composé de formule avec un composé répondant à la formule I - CH2 - U V les symboles R1, R2, R3, R4 et X des formules IV et V ayant les significations indiquées en référence à la formule I et Z et U, ayant des significations différentes, représentent soit un groupe mercapto soit un groupe hydroxy, qui peut également autre estérifié par un acide organique ou minéral fort;; on peut encore c) dans un composé de formule I dans laquelle l'un des symboles R2 et R3 ou les deux représentent des groupes (alcoxy en C 1-C 4)-carbonyle, hydrolyser ce ou ces groupes en groupes carbone xy, ou faire réagir avec une amine HNR5R6, ou bien encore, dans un composé de formule I dans laquelle l'un des symboles R2 et R3 ou les deux représentent des groupes cyano, convertir ce ou ces groupes en groupes thiocarbamoyle par réaction avec lthydrogène sulfuré. Par ailleurs, on peut le cas échéant alkyler les composés obtenus par les procédés a) à c) ci-dessus ou les convertir en leurs sels. également, l'invention comprend également les utilisations thérapeutiques des composés de formule I et de leurs sels. tes composés selon l'invention ont une activité pharmacodynamique. Ils inhibent par exemple la sécrétion du suc gastrique, en particulier la sécrétion de l'acidité gastrique, et possèdent une forte activité anti-histaminique du type des "H2-bloquants". En outre, ils ont un effet curatif sur les ulcères. l'invention comprend donc également, à titre de médicaments nouveaux, les composés de formule I et leurs sels, des com positions thérapeutiques contenant ces composés et/ou leurs sels en tant que substances actives, et les formes d'administration de ces compositions thérapeutiques. L'activité des composés selon l'invention est surprenante si l'on tient compte de celle des composés décrits antérieurement dans les demandes de brevets de la RFA précitées; en effet, on sait que les substituants sur le noyau aryle, c'est-à-dire sur le noyau phényle du groupe guanidino de la partie droite de la molécule, et par exemple les atomes d'halogènes ou les groupes alkyle, conduisent à des composés moins actifs; en outre, tous les composés de la tech-nique antérieure ont une activité de courte durée. Comparativement aux composés de la technique antérieure, les composés selon l'invention, contre toute attente, ont une activité plus intense et plus persistante. Dans la formule I, les groupes alkyle, alcoxy, alcoxycar- bonyle et alkylène (par exemple le groupe aryle en C 1-C 4 sous la forme du groupe di-(ålkyle en C 1-C 4)-amino-(alkyle en Cî-C4)) peuvent être à channe droite ou ramifiée. Comme exemples de groupes aikylène, on peut citer : -CH2-, -CH2-CH2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, Lorsqu'un des symboles R5 ou R6 représente un groupe cycloalkyle en C 3-C 8, il s'agit par exemple d'un groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ou cyclooctyle. Lorsqu'un des symboles R2 ou R3 représente un groupe -S02NHR5, R5 représente plus spécialement un groupe éthyle, propyle, isopropyle, tert.-butyle ou isobutyle. Le groupe hétérocyclique X est de préférence relié au reste de la molécule par sa position 2 (position alpha). Un substituant éventuel de X se trouve de préférence dans la position 5 de ce dernier. lorsqu'il s'agit du groupe halogénophényle ou lorsque les symboles R2 et/ou R3 représentent des halogènes, les halogènes sont plus spécialement le fluor, le chlore et le brome. Lorsqu'un des symboles R5 ou R6 représente un groupe phényle substitué, celui-ci porte de préférence un, deux ou trois des substituants mentionnés (fluor, chlore, brome, groupes méthyle, méthoxy, nitro). Comme exemples particuliers de groupes dialkylaminoalkyle en C1-C4, on citera les groupes bêta-diéthylamino-éthyle,bêta-diméthylamino éthyle,gamma-diéthylamino-propyle,gamma-diméthylamino-propyle. Comme exemples particuliers de groupes (alcoxy en C 1-C 4)-earbo- nyle, on citera les groupes carbométhoxy, carbéthoxy et carbopropoxy. les produits selon l'invention peuvent le cas échéant être alkylés. Il s'agit par exemple de l'introduction du reste R1, lorsque celui-ci est un groupe alkyle en C 1-C 4, dans-un composé de formule I dans laquelle R1 représente lthydrogène, et/ou de l'introduction des groupes R5 et R6, lorsque ces groupes sont des groupes alkyle en C 1-C 4 ou respectivement un groupe di-(alkyle en C 1-C 4)- amino-(alkyle en C 1-C 4) et un groupe cycloalkyle en C 3-C 8, dans des composés de formule I dans laquelle R2 et/ou R3 représentent les groupes -C0 m et/ou -SO2NH2, ces derniers groupes pouvant déjà porter sur l'atome d'azote un groupe alkyle en C 1-C 4, cycloalkyle en C 3-C 8 ou di-(alkyle en C 1-C 4-amino-(al- kyle en C 1-C 4). Ces alkylations sont effectuées de manière connue en soi Parmi les agents alkylants utilisables, on citera par exemple les esters de formules R'Hal, ArSO2OR' et SO2(OR')2, dans lesquelles Hal représente un atome d'halogène (plus spécialement le chlore, le brome ou l'iode) et Ar un reste aromatique, par exemple un reste phényle ou naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alkyle inférieurs et R' représente un groupe alkyle en Cl- C 4, cycloalkyle en C 3-C 8 ou di-(alkyle en C 1-C 4)-amino-(alkyle en C 1-C 4).On peut citer par exemple les p-toluène-sulfonates d'alkyle en C 1-C 4, les p-toluène-sulfonates de di-(alkyle en C 1-C 4)-amino-(alkyle en C 1-C 4), les sulfates de dialkyle inférieurs en C 1-C 4, les halogénures d'alkyle en C 1-C 4, les halogénures de cycloalkyle en C 3-C 8 ou les halogénures de di-(alkyle en C 1-C 4)-amino-(alkyle en C 1-C 4) et les esters analogues. La réaction d'alkylation est- éventuellement effectuée avec adjonction d'agents usuels fixant les acides tels que les hydroxydes alcalins, les carbonates alca lins ou les hydrures alcalins, à des températures de O à 1500C dans des solvants inertes tels que le dioxanne, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, les hydrocarbures aromatiques (comme le benzène, le toluène) ou l'acétone.Lorsque R5 et R6 représentent des substituants différents, par exemple R5 un groupe alkyle en C 1-C 4 et R6 un groupe cycloalkyle en C 3-C 8, l'alkylation est effectuée en deux étapes; ainsi par exemple, on introduit d'abord le groupe alkyle puis le groupe cycloalkyle ou inversement. La même observation s'applique lorsque R5 représente par exemple un groupe alkyle en C 1-C 4 et R6 un groupe di-(alkyle en C 1-C 4)-amino-(alkyle en C 1-C 4). L'alkylation peut également être effectuée en présence de sels de tétraalkyl-ammonium (en particulier les halogénures) en combinaison avec ds hydroxydes alcalins à des températures de O à 1000C, de préférence de 20 à 800C, dans un solvant aprotique. Les solvants aprotiques sont par exemple des amides tertiaires (diméthylformamide, N-méthylpyrrolidone, hexaméthylphosphorotriamide), le diméthylsulfoxyde, l'acétonitrile, le diméthoxyéthane, l'acétone, le tétrahydrofuranne. Le procédé mentionné en dernier convient plus particulièrement pour l'alkylation d'un groupe -CONH2. Le cas échéant, on peut également procéder pour l'alkylation de la manière suivante : on prépare d'abord un dérivé alcalin du composé à alkyler en le faisant réagir dans un solvant inerte tel que le dioxanne, le diméthylformamide, le benzène ou le toluène, avec un métal alcalin, un hydrure alcalin ou un amidure alcalin (plus spécialement le sodium ou des dérivés du sodium) à des températures de O à 1500C, et en introduisant ensuite l'agent alkylant (par exemple lorsqu'un part d'un composé dans lequel R1 et/ou R5 et/ou R6 représentent l'hydrogène). A la place des agents alkylants mentionnés ci-dessus, on peut utiliser d'autres agents chimiques équivalents usuels (cf. par exemple également L.F. et Mary Fieser "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc. New-York, 1967, volume 1, pages 1303-1304 et volume 2, page 471). En ce qui concerne la préparation des composés selon l'invention, et en premier lieu le procédé défini ci-dessus sous a) Ce procédé est par exemple mis en oeuvre dans un solvant polaire à des températures comprises entre -20 et +2000C, de préférence entre 50 et 1500C, avec ou sans adjonction de substances basiques (hydroxydes alcalins).Avec les amines volatiles, il faut opérer en système clos, le cas échéant sous pression (allant par exemple jusqu'à 100 bars). les solvants utilisables sont les solvants polaires tels que l'eau ou les alcools (méthanol, éthanol, n-propanol, isopropanol, butanol), les éthers à chaine droite comme l'oxyde de diméthyle, l'oxyde de diéthyle ou l'éther diméthylique du glycol, des éthers cycliques comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, ou encore des solvants aprotiques dipolaires comme le diméthylformamide, le diméthylacétamide; on citera encore le diméthylsulfoxyde, l'hexaméthylphosphorotriamide ou le sulfolanne, ainsi que I'acétonitrile ou des solvants aromatiques comme le benzene, le toluène ou le xylène ou même un excès de l'amine. les composés de départ de ce procédé qui n'ont pas été décrits antérieurement peuvent eux-mêmes être préparés par des procédés analogues à ceux décrits dans les demandes de brevets de la RFA publiées sous nQ DOS 2.211.454 et 2.344.779. Les composés de départ de formule II dans laquelle T représente le groupe X-CH2-S-(CH2)2-NH peuvent être obtenus par exemple de la manière suivante : on fait réagir un benzène-sulfonamide de formule dans un solvant (diméthylacétamide-eau, diméthylformamide-eau) en présence d'un alcali, par exemple l'hydroxyde de potassium, l'hy- droxyde de sodium, à une température de O à 1000C, d'abord avec le sulfure de carbone puis avec un agent alkylant (halogénure d'alkyle en C 1-C 4, en particulier iodure d'alkyle en C 1-C 4, sulfate de dialkyle en C 1-C 4). On obtient ainsi un phénylsulfonylimino-dithiocarbonate de dialkyle en C 1-C 4 portant les substituants R2, R3 et R4 sur le noyau phényle, qu'on fait ensuite réagir avec l'amine de formule X-CH2-S-(CH2)2-NH2 dans un solvant (alcool inférieur tel que méthanol, éthanol, n-propanol, isopropanol, solvant aromatique tel que toluène ou xylène ou encore acétonitrile) à des températures de O à 1000C. les benzène-sulfonamides de départ réPondant à la formule sont connus ou peuvënt être obtenus par exemple à partir des halogénures (chlorures) d'acides benzène-sulfoniques correspondants ou également à partir des dihalogénures d'acides benzène-sulfoniques (dichlorures) de manière connue en soi par agitation de plusieurs heures avec un excès d'ammoniaque (à 25%) éventuellement dans un solvant à des températures de 20 à 800C. Les sulfamoyl-benzoates d'alkyle ou disulfamoyl-benzoa- tes d'alkyle sont obtenus par exemple par réaction des chlorures d'acides chlorosulfonyl-benzolques correspondants avec 1' alcanol correspondant dans un hydrocarbure aromatique (toluène) ezi faisant suivre d'une réaction des groupes sulfochlorure non convertis avec l'ammoniaque. A partir d'un sulfamoylbenzamide ou d'un disulfamoylbenzamide respectivement, on peut obtenir par ébullition avec POCl3 le sulfamoyl- et respectivement le disulfamoyl-benzonitriles correspondants. La réaction d'un tel benzonitrile avec l'hydrogène sulfuré donne par exemple le thioamide correspondant.Les benzène-sulfonamides dans lesquels l'un des symboles R2 et R3 ou les deux représentent des groupes carboxy, peuvent être obtenus à partir des composés carbalcoxylés correspondants par saponification alcaline. Les benzène-disulfonamides alkylés à l'azote peuvent être obtenus par exemple par réaction des chlorures d'acides sulfamoyl-benzène-sulfoniques avec une amine correspondante dans un solvant inerte (dioxanne) à des températures de 20 à 500C. Parmi ces amines, cn peut citer les alkylamines en C 1-C 4, les cycloalkylamines en C 3-C 8, les di-(alkyle en C 1-C 4)-amino (aikyle en C 1-C 4)-amine; les phénylamines qui peuvent également être substituées sur le noyau phényle par des atomes d'halogènes, des groupes nitro, des groupes alcoxy en C 1-C 4 ou alkyle en C 1-C 4, ou des éthers alkyliques en C 1-C 6 de l'hydroxylamine; en outre, on peut utiliser les amines primaires citées ci-dessus et dans lesquelles le deuxième atome d'azote porte tard substituant alkyle en C 1-C 4.On décrit ci-après la préparation d'un tel benzène-disulfonamide monoalkyle à l'azote on convertit le chlorure de l'acide m-nitrobenzènesulfonique à température ambiante en m-nitrobenzène-sulfonamide par réaction avec l'ammoniaque (à 25%). On hydrogène le sulfonamide dans le méthanol sur nickel de Raney à 100 C et 50 à 60 bars, on essore le catalyseur et on évapore le filtrat. On met en suspension 23,8 g du résidu (3-aminobenzène-sulfonamide brut) dans 120 ml d'HCl concentré et 45 mi d'acide acétique glacial puis on ajoute goutte à goutte, entre -5 et OOC, une solution de 11,9 g de nitrite de sodium dans 21 ml d'eau.On coule ce mélange à 100C dans une solution d'anhydride sulfureux à 32% dans l'acide acétique glacial contenant 14 g de chlorure cuivrique et on agite pendant 2 heures. On ajoute ensuite 600 ml d'eau glacée, on agite pendant 1 heure, on essore et on lave avec soi.n. On obtient ainsi le chlorure de l'acide 3-sulfamoyl-benzène-sulfonique brut (fondant à 137-1380C) qu'on fait réagir avec l'amine voulue dans le dioxanne; ainsi par exemple, on dissout 24,7 g de ce monochlorure brut dans 200 ml de dioxanne sec et on ajoute goutte à goutte, à 20-300C, 6,8 g de méthylamine dans 25 ml de dioxanne. 1 heure plus tard, on évapore sous vide, on redissout le résidu dans 100 mi d'eau, on filtre, on règle à pH 1 par l'acide chlorhydrique et on ajoute 250 ml d'eau. On essore le 3-sulfamoyl-benzène-sulfo-N- méthylamide qui cristallise (il fond à 114-117 C). On décrira maintenant la préparation d'un composé de départ immédiat en référence à la N-(3-sulfamoylphénylsulfonyl)-N'- {2-#(5-diméthylaminométhyl-2-furannyl)-méthylthio#-éthyl} -S méthylisothiourée on agite pendant 1 heure 15 mura à 30-400C une solution de 9,5 g de 2- 5- (diméthylamino)-méthyl-2-furannyl #-méthylthio} éthanamine et 15 g de 3-sulfamoyl-phényl-sulfonylimino-dithiocarbonate de diméthyle dans 250 ml de méthanol. Le méthylmercaptan se dégage. On évapore ensuite sous vide. Le résidu, un sirop, est ensuite directement converti en un composé de formule I (rendement : 22 g). Le 3-sulfamoylphényl-sulfonylimino-dithiocarbonate de diméthyle a été obtenu de la manière suivante on agite pendant 30 mn à température ambiante une solution de 47,3 g (0,2 mole) de m-benzène-disulfodiamide dans 350 ml de diméthylformamide avec 43,8 g (0,35mole) de lessive de soude à 32%. On ajoute ensuite 14,5 ml (0,24 mole) de sulfure de carbone et on agite encore 3/4 d'heure à 200C. On ajoute goutte à goutte en refroidissant (à 25-300C) 33,2 ml (0,35 mole) de sulfate de diméthyle et on agite encore 30 mn à 20-250C après latin de l'addition. On suit la réaction par le chromatogramme sur couche mince. Avec le composé recherché, on obtient 30 à 40% de l'ester bisimidodithiocarbonique correspondant. Celui-ci peut être soumis à précipitation fractionnée par addition avec précaution de 300ml d'eau; pour parvenir à une précipitation complète, on agite pendant une nuit puis on essore. On obtient ainsi 9,2 g de l'ester bis-imidodithiocarbonique (produit d'accompagnement). Au filtrat, on ajoute encore 2 1 d'eau sous agitation; le composé recherché cristallise. Rendement : 37,5 g de produit fondant à 1680C. La N-(3-sulfamoyl-phényl-sulfonyl)-{2-#5-méthyl-imida- zolyl-(4)-méthylthio-éthylss -S-méthyl-isothiourée peut être obtenue par exemple de la manière suivante : à une solution de 3,9 g de 4- ( 2-amino-éthylmercaptométhyl) -5-méthyl-imidazole (dichlorhydrate) dans 15 ml de méthanol et 10 ml d'eau, on ajoute 4,4 g d'une lessive de soude à 32%. On obtient une solution claire à laquelle on ajoute 5,4 g de (3-sulfamoyl-phényl)-sulfonyliminodithiocarbonate de diméthyle dans 25 ml de diméthylacétamide et on agite 2 heures à 2O0C. Le méthylmercaptan se dégage au cours de la réaction. On concentre ensuite sous vide.On dissout le résidu dans 150 ml de butanol, on lave à 11 eau à plusieurs reprises et on evapore à nouveau la phase butanol sous vide. Le produit obtenu en résidu est un sirop. Rendement : 9 g. Le (3-sulfamoylphényl)-sulfonylimino-dithiocarbonate de diméthyle est obtenu de la manière suivante à un mélange de 24,5 g de m-benzène-disulfodiamide, 13,7 g d'hydroxyde de potassium, 200 ml de diméthylacétamide et 60 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte, à 35-400C, 6,3 ml de sulfure de carbone. On agite encore pendant 30 mn puis on ajoute goutte à goutte, à 35-400C, 19,8 ml de sulfate de diméthyle. 1 heure après la fin de l'addition, on coule dans 750 ml d'eau. On essore le précipité semi-solide, on dilue encore les liqueurs- mères par un litre d'eau et on essore le produit qui cristallise. On fait bouillir les deux précipités avec 100 ml d'éthanol et on filtre l'insoluble (la substance insoluble est le bensène-1,3- bis- ( sulfonylimino-dithiocarbonate de dimeXthyle)). Rendement:2,3g de produit fondant à 170-1720C. L'extrait éthanolique est purifié par chromatographie sur colonne sèche après évaporation. Rendement : 3,7 g de produit fondant à 197-199 C. les composants dedépart répondant à la formule II dans laquelle T représente le groupe -NER1 peuvent être-obtenus par exemple par réaction d'un phénylsulfonyl-imino-dithiocarbonate de dialkyle en C 1-C 4 portant les substituants R2, R3 et R sur le noyau phényle, avec une amine R1NH2 à des températures de O à 1000C. Pour eette réaction, on peut utiliser par exemple comme solvants des alcools inférieurs comme le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol, des solvants aromatiques comme le to luène et le xylène et également l'acétonitrile. les conditions sont les mêmes que pour la réaction avec l'amine X-CH2-S-(CH2)2 NH2. Les amines de départ répondant à la formule X-CH2-S-(CH2)2-NH2 peuvent être obtenues par exemple comme décrit dans la-demande de brevet de la RFA publiée sous le n 2. 734.070, pages 25 à 33. Dans le cas des dérivés de thiophène et de pyrrole correspondants, on opère comme pour la préparation des dérivés de furanne mais en utilisant naturellement à la place des composants de départ dérivés du furanne les dérivés correspondants du thiophène et du pyrrole respectivement. Ces amines de départ peuvent également être obtenues par réaction de composés de formule X-CH2-Q dans laquelle Q représente un groupe hydroxy ou méthoxy ou un atome d'halogène (X peut avoir les significations indiquées ci-dessus) avec un oméga-aminomercaptan de formule HS-(CH2)2-NH2 dans les conditions décrites dans la demande de brevet de la RFA publiée sous no 2.406.166 (pages 8-9) et le brevet britannique na 1.338.169. Lorsque Q représente un atome d'halogène, cette réaction peut être effectuée en milieu fortement alcalin, par exemple en présence de méthylate de sodium, d'hydroxyde de potassium, d'hydroxyde de sodium, d'amines tertiaires (triéthylamines) ou d'échangeurs d'ions fortement basiques.Le cas échéant, il peut être nécessaire de protéger le groupe amino de l'oméga-aminomercaptan de départ, par exemple par conversion en un groupe phtalimide, qu'on élimine ensuite par hydrolyse acide ou hydrazinolyse. Le cas échéant, la réaction peut également être effectuée en milieu acide, par exemple en présence d'un hydracide halogéné tel que l'acide bromhydrique aqueux à 48% ou d'un hydracide halogéné en présence d'acide acétique glacial lorsque Q représente un groupe hydroxy. Lorsque Q représente un groupe méthoxy, la réaction se produit également en présence d'acide bromhydrique à 48%. Pour ce qui concerne le procédé b) Ce procééé est mis en oeuvre par exemple dans un solvant ou milieu de dispersion à des températures de 20 à 180 et de préférence de 40 à 1200C. Parmi les solvants et milieux de dispersion utilisables, on citera par exemple les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le chlorobenzène, le mésitylène, le toluène, le xylène, les éthers cycliques saturés comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne, les solvants aprotiques dipolaires comme le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone, le diméthylsulfoxyde. Lorsque Z ou TJ représente un groupe hydroxy estérifié, il s'agit d'un ester réactif. A cet égard, un semer réactif est par exemple un ester d'acide minéral ou organique fort, surtout un ester d'hydracide halogéné, par exemple de l'acide chlorhydrique, de l'acide bromhydrique ou de l'acide iodhydrique, ou un ester d'un acide sulfonique tel qu'un acide aryl- ou alkyl-sulfonique, par exemple de l'acide p-toluène-sulfonique. En général, le procédé est mis en oeuvre en présence d'agents de condensation basiques tels que des hydroxydes alcalins, des échangeurs d'ions fortement basiques, des alcoolates alcalins tels que le tert.-butylate de potassium ou des amines tertiaires (trialkylamines, par exemple triéthylamine). On peut aussi par exemple préparer d'abord un sel alcalin du mercaptan à mettre en oeuvre dans l'ammoniac liquéfié à l'aide d'un hydrure alcalin et faire ensuite réagir le sel alcalin avec l'autre co- posant de la réaction.Lorsque Z ou U représente un groupe hydroxy libre, il est recommandé effectuer la réaction en milieu fortement acide, par exemple en présence d'acides minéraux (EEr a 48%, HCl 6N) ou d'acide acétique glacial, et on peut utiliser également comme solvants ou milieux de dispersion les liquides qu'on vient de citer ci-dessus. Les composés de départ de formule IV peuvent être obtenus par exemple par réaction de composés de formule dans laquelle T représente le reste -NHR1, avec un composé de formule H2N-CH2- CH2-Z dans laquelle Z représente soit un groupe mercapto soit un groupe hydroxy éventuellement estérifié par un acide minéral ou organique fort. Cette réaction est effectuée par exemple dans des solvants tels que des alcools aliphatiques inférieurs en C 1-C 5, des amides (diméthylacétamide, diméthylformamide) ou des hydrocarbures aromatiques (toluène,xylène), le cas échéant en mélange avec l'eau à des températures de O à 1500C et de préférence de 20 à 1200C. Lorsque Z représente un groupe mercapto, il est recommandé de le protéger par un groupe protecteur usuel, éliminable par les acides ou par les bases, des groupes sulfhydryle.Les groupes protecteurs qui conviennent pour le groupe sulfhydryle sont par exemple ceux qu'on utilise pour protéger les groupes amino, par exemple le groupe carbobenzoxy, le groupe carbobenzothio, le groupe trifluoracétyle, le groupe tert. butyloxycarbonyle et les groupes analogues. Mais on peut en outre utiliser par exemple les groupes protecteurs des groupes sulfhydryle, spécifiques du soufre, énumérés ci-après : 2-nitro-1phényléthyle, benzamidométhyle, acétamidométhyle, S-éthylmercapto, tert.-butyloxycarbonylsulfényle ou benzyloxycarbonylsulfényle. lorsque la réaction est terminée, on élimine ces groupes protecteurs. Cette élimination est effectuée de manière connue en soi, par exemple dans des milieux aqueux, hydroalcoolique ou encore dans des mélanges d'acétone et d'eau et/ou d'alcools ou encore dans des alcools purs en présence d'un alcali tel que l'hydroxyde de potassium, le méthylate de sodium, le carbonate de potassium ou encore des amines tertiaires ou même des aminés secondaires et primaires, ces substances étant de préférence présentes en quantités équivalentes. L'élimination peut également être effectuée dans des alcools inférieurs avec adjonction de petites quantités d'acides forts (acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide toluène-sulfonique, acide bromhydrique/acide acétique glacial).Les températures auxquelles on élimine les groupes acyle se situent en général entre 0 et 1500C. Dans le cas du groupe benzamidométhyle ou du groupe acétamidométhyle, l'élimination peut également être effectuée par exemple à température ambiante à l'aide d'une solution aqueuse de sel de mercure-II. La réaction subséquente des composants de départ de formule IV conduisant aux produits selon l'invention peut également être effectuée sans isolement préalable de ces composés, par réaction directe du mélange obtenu dans la réaction décrite ci-dessus avec un composé de formule V. Pour ce qui concerne le procédé c) le procédé est mis en oeuvre dans un solvant ou milieu de dispersion tel qu'un alcool aliphatique saturé inférieur (méthanol, éthanol), un éther cyclique saturé (tétrahydrofuranne, dioxanne), un amide tertiaire (diméthylformamide, diméthylacétamide) ou même un hydrocarbure aromatique (toluène, xylène) éventuellement en mélange avec de l'eau, à des températures de O à 100 C, de préférence de 20 à 600C. Lorsquzon doit hydrolyser un groupe alcoxycarbonyle (en tant que groupe R2 et/ou R3) en groupe carboxy, on opère de préférence en présence dun alcali ou d1un alcoolate en C 1-C 5 de métal alcalIn.Pour convertir le groupe cyano en groupe thiocarbamoyle, on opère en présence amines tertiaires (trialkylamines inférieures, pyridine), de préférence en solution alcoolique (par exemple dans le méthanol). Selon les conditions opératoires et les produits de départ mis en oeuvre, on obtient les produits finals de formule I à 11 état libre ou à l'état de sels. Les sels des produits finals peuvent être convertis en les bases de manière connue en soi, par exemple à l'aide d'un alcali ou d'un échangeur d'ions.A partir des bases libres, on peut obtenir les sels par réaction avec des acides organiques ou minéraux, en particulier les acides convenant pour la formation de sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, Parmi ces acides, on citera par exemple les hydracides halogénés, l'acide sulfurique, les acides phosphoriques, l'acide nitrique, l'acide perchlorique, les acides organiques mono-, di- ou tri-carboxyliques des séries aliphatique, alicyclique, aromatique ou hétérocyclique, et les acides sulfoniques.Comme exemples particuliers, on peut citer les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, fumarique, hydroxymaléique ou pyruvique; les acides phénylacétique, benzoïque, p-aminosalicylique, embonique, méthane-sulfonique, éthane-sulfonique, hydroxyéthanesulfonique, éthylène-sulfonique; les acides halogénobenzènesulfoniques, toluène-sulfonique, naphtalène-sulfonique ou sulfanilique, ou encore la 8-chloro-théophylline. Dans les procédés décrits ci-dessus pour la préparation des composés selon l'invention, les groupes amino présents dans les composants de départ et qui ne participent pas à la réaction peuvent porter des groupes protecteurs connus et usuels. Il s'agit là en particulier de groupes faciles à éliminer par hydrolyse ou hydrogénolyse et qui, le cas échéant, sont déjà éliminés en cours de réaction. Lorsque ces groupes protecteurs ne sont pas éliminés dans la réaction selon l'invention, on les élimine après la réaction. Dans la plupart des cas, les composés de départ contiennent déjà de tels groupes protecteurs en raison du procédé utilisé pour leur préparation. Ces groupes protecteurs sont par exemple des groupes acyle faciles à éliminer par solvolyse ou des groupes à éliminer par hydrogénation. Les groupes protecteurs à éliminer par solvolyse sont par exemple éliminés par saponification à l'aide d'acides dilués ou de substances basiques (carbonate de potassium, carbonate de sodium, solutions aqueuses d'alcalis, solutions alcooliques d'alcalis, ammoniaque) à des températures de 10 à 1500C, plus spécialement de 20 à 1000C.Les groupes éliminables par hydrogénation tels que les groupes alpha-arylalkyle (groupe benzyle) ou aralcoxycarbonyle (groupe carbobenzoxy) sont avantageusement éliminés par hydrogénation catalytique en présence de catalysaurs d'hydrogénation usuels, en particulier de catalyseurs au palladium, d'oxyde de platine ou même de nickel de Raney, dans un solvant ou milieu de suspension, le cas échéant sous pression, à des températures de 20 à 1000C et plus spécialement de 40 à 800C. Les solvants et milieux de suspension sont par exemple l'eau, des alcools aliphatiques inférieurs, des éthers cycliques comme le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, des éthers aliphatiques, le diméthylformamide, etc., et des mélanges de ces liquides. Parmi les groupes protecteurs éliminables par hydrogénolyse, on citera par exemple le groupe benzyle, le groupe alphaphényléthyle, les groupes benzyle substitués sur le noyau benzénique (p-bromo- ou p-nitro-benzyle), le groupe carbobenzoxy et le groupe carbobenzothio. Comme exemples particuliers de groupes éliminables par hydrolyse, on citera le groupe trifluoracétyle, le groupe phtalyle, le groupe trîtyle, le groupe p-toluène-sulfonyle et les groupes analogues ainsi que les groupes alcanoyle inférieurs tels qu'acétyle, formyle, tert.-butyloxy-carbonyle et analogues. On peut exploiter en particulier les groupes protecteurs usuels dans les synthèses de peptides et les modes opératoires d'élimination usuels également dans ces synthèses On pourra se reporter entre autres à l'ouvrage de Jesse P. Greenstein et Milton Winitz "Chemistry of Amino Acids", New-York 1961, John Wiley and Sons., Inc. volume 2, par exemple pages 883 et suivantes. On peut également utiliser le groupe alcoxycarbonyle (par exemple alcoxy- carbonyle inférieur. Lorsque les composants de départ contiennent en outre des groupes hydroxy alcooliques et/ou des groupes amino primaires, ceux-ci peuvent également être protégés au moyen des groupes protecteurs mentionnés ci-dessus et l'élimination s'effectue ae la même manière. Les composés de formule I qui contiennent des atomes de carbone asymétriques et sont en général obtenus à l'état de racé- mates peuvent être résolus de manière connue en soi, par exemple à l'aide d'un acide énantiomère, en les isomeres optiques actifs. Toutefois, on peut également partir d'un composant de départ énan- tiomère, et on obtient alors en produit: final un composé énantiomère correspondant ou un diastéréoisomère. l'invention comprend donc également la forme D, la forme L et le mélange DL dans les cas où le composé de formule I contient un atome de carbone asymétrique et en outre les formes diastéréoisomères correspondantes lorsqu'il y a deux atomes de carbone asymétriques ou plus. Dans la formule I, le substituant R2 se trouve plus spécialement dans la position 3 du noyau phényle et consiste de préférence en le groupe -SO2NHR5, R5 représentant l'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, ou tert.-butyle. Les composés répondant à la formule I dans laquelle R3 représente l'hydrogène, R4 l'hydrogène, le chlore ou un groupe amino et R2 se trouve en position 3 du noyau phényle et consiste en un groupe -S02NHR5 dans lequel R5 a les significations indiquées ci-dessus ont des propriétés particulièrement favorables. Les composés selon l'invention conviennent à l'utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques ou médicaments contiennent en tant que substance active un ou plusieurs des composés selon l'invention, éventuellement en mélange avec d'autres substances présentant une activité pharmacologique ou pharmaceutique. Les médicaments sont préparés de manière connue en soi, avec utilisation éventuelle de produits auxiliaires pharmaceutiques connus et usuels et d'autres véhicules et diluants usuels. Parmi ces véhicules et produits auxiliaires, on citera par exemple les substances mentionnées ou recommandées dans les publications ci-après en tant que produits auxiliaires pour la pharmacie, la cosmétique et les domaines apparentés : Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, volume 4 (1953), pages 1 à 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, volume 52 (1963), pages 918 et suivantes; H.v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., nQ 2, 1961, pages 72 et suivantes; Dr.H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG. Aulendorf in Wiirttemberg 1971. On citera par exemple la gélatine, les sucres naturels tels que le sucre de canne ou le lactose, la lécithine, la pectine, l'amidon (par exemple l'amidon de mas), l'acide alginique, la Tylose, le talc, le lycopode, la silice (par exemple la silice colloidale), la cellulose, les dérivés de la cellulose (par exemple des éthers cellulosiques dans lesquels les groupes hydroxy de la cellulose sont éthérifiés en partie par des alcools aliphatiques saturés inférieurs et/ou des oxyalcools aliphatiques saturés infélieurs, comme dans le cas par exemple de la méthyloxypropylcellulose), des stéarates, des sels de magnésium et de calcium d'acides gras en C 12-C 22, en particulier saturés (par exemple les stéarates), des agents émulsionnants, des huiles et matières grasses, en particulier végétales (par exemple l'huile d'arachide, l'huile de ricin, l'huile d'olive, l'huile de sésame, l'huile de coton, l'huile de mais, l'huile de germe de blé, l'huile de tournesol, l'huile de foie de morue, les mono, di- et tri-glycérides des acides gras saturés C12H2402 à C185 6 2 et leurs mélanges), des alcools mono- ou polyvalents acceptables pour l'usage pharmaceutique et des polyglycols tels que les polyé-,,hylène-glycols et leurs dérivés, des esters d'acides gras aliphatiques saturés ou insaturés (en C 2-C 22, plus spécialement en C 10-C 18) et de monoalcools aliphatiques (en C 1-C 20) ou de polyalcools tels que les glycols, le glycérol, le diéthylène-glycol, le pentaérythritol, le sorbitol, le mannitol, etc., lesquels peuvent également, le cas échéant, être éthérifiés, le benzoate de benzyle, le dioxolanne, les formals du glycérol, l'alcool tétrahydrofurfurylique, les éthers de polyglycols et d'alcools en C 1-C 12, le diméthylacétamide, les lactamides, les lactates, les carbonates d'éthyle, les silicones (en particulier les diméthylpolysiloxannes à viscosité moyenne), le carbonate de magnésium et les produits analogues. Pour préparer des solutions, on utilise par exemple l'eau ou des solvants organiques acceptables pour l'usage pharmaceutique, comme l'éthanol, le 1,2-propylène- glycol, les polyglycols et leurs dérivés, le diméthylsulfo-syde, les alcools gras, les triglycérides, les esters partiels du glycérol, les huiles de paraffines et analogues. Pour la préparation des compositions thérapeutiques, on peut faire appel à des agents solubilisants ou émulsionnants connus et usuels. Parmi ces agents solubilisants et émulsionnants, on citera par exemple la polyvinylpyrrolidone, les esters de sorbitanne et d'acides gras comme le trioléate de sorbitanne, la lécithine, la gomme de caroube, la gomme adragante, le monooléate de sorbitanne polyoxyéthylé, des matières grasses polyoxyéthylées, des oléotriglycérides polyoxyéthyl6s, des oléotriglycérides linolisés, des produits de condensation d'oxydes de polyéthylène sur des alcools gras, des alkylphénols ou des acides gras.L'expres sion "polyoxyéthylés" indique que les substances mentionnées contiennent des chapes polyoxyéthylène dont le degré de polymérisation se situe en général entre 2 et 40 et plus spécialement entre 10 et 20. Ces substances polyoxyéthylées peuvent être obtenues par exemple par réaction de composés portant des groupes hydroxy (entre autres des mono- ou di-glycérides) ou de composés insaturés (contenant par exemple des radicaux d'acide oléique) avec l'oxy- de d'éthylène (à raison par exemple de 4 moles d'oxyde d'éthylène pour 1 mole de glycéride). Comme exemples d'oléotriglycérides, on citera l'huile d'olive, l'huile d'arachide, l'huile de ricin, l'huile de sésame, l'huile de coton, l'huile de mais (cf. également Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzendeGebiete 1971, pages 191 à 195). On peut en outre ajouter des préservateurs, des stabilisants, des substances tampons, par exemple un phosphate acide de calcium, de l'hydroxyde d'aluminium colloldal, des correcteurs de goût, des anti-oxydants et complexants (par exemple l'acide éthylène-diaminotétracétique) et autres substances analogues. Le cas échéant, pour stabiliser la molécule de substance active, on règle à un pH d'environ 3 à 7 au moyen d'acides ou de tampons acceptables pour l'usage pharmaceutique. En général, il est préférable de régler à un pH aussi neutre que possible ou légèrement acide (jusqu'à pH 5). Parmi les anti-oxydants utilisables, on citera par exemple le métabisulfite de sodium, l'acide ascorbique, l'acide gallique, les gallates d'alkyle, le butyl-hydroxyanisole, l'acide nordihydroguaiarétique, des tocophérols et des mélanges tocophérols + synergistes (substances qui fixent les métaux lourds par complexation, par exemple lécithine, acide ascorbique, acide phosphorique). L'adjonction de synergistes accroît l'activité antioxygène des tocophérols dans une mesure considérable. Parmi les préservateurs utilisables, on citera l'acide sorbique, les esters p-hydroxybenzoSques (par exemple les esters d'alkyle inférieurs), l'acide benzolque, le benzoate de sodium, le trichlorisobutanol, le phénol, le crésol, le chlorure de benzéthonium et des dérivés du formaldéhyde. Les manipulations pharmaceutiques et galéniques des composés selon l'invention se font selon les techniques courantes. Ainsi par exemple, on mélange avec soin la ou les substances actives et les produits auxiliaires ou véhicules par agitation ou homogénéisation (par exemple à l'aide de dispositifs de mélange usuels), en général à des température de 20 à 80 C, de préférence de 20 à 50 C et plus spécialement à température ambiante. Pour le reste, on pourra se reporter à l'ouvrage classique ci-après Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Thieme Verlag Sttutgart, 1978). Les substances actives et médicaments peuvent être appliqués sur la peau ou les muqueuses ou introduits dans l'organisme, par exemple par administration orale, entérale, pulmonaire, rectale, nasale, vaginale, linguale, intraveineuse, intra-artérielle, intracardiaque, intramusculaire, intrapéritonéale, intracutanée, sous-cutanée. L'adjonction d'autres substances actives médicamenteuses en particulier est possible ou favorable. Les composés selon l'invention présentent par exemple une bonne activité inhibitrice sur la sécrétion d'acidité gastrique et anti-ulcéreuse. L'activité anti-ulcéreuse peut etre mise en évidence par exemple sur des ulcères provoqués artificiellement chez des rats. Chez ces animaux, l'ulcère est provoqué par exemple au moyen d'une combinaison d'une contrainte de froid avec la substance antiphlogistique Indometacin. Le mode opératoire utilisé est celui de Levine, R.J., Peptic Ulcer, éditeur C.J. Pfeiffer Munksgaard, Copenhague, pages 92-97 (1971) et Jahn, Adrian, Arzneimittel Forschung (Drug Research) volume 19 (i 969), page 36 mais avec les modifications suivantes : après administra- tion de l'Indometacin, les animaux ont été maintenus pendant 3 heures dans des cages à immobilisation au réfrigérateur à 4-5 C. En outre, les substances soumises aux essais ont été administrées par voie perorale 1 heure avant l'Indometacin. L'activité inhibitrice sur la sécrétion d'acidité gastrique peut être constatée par exemple au moyen des modèles d'essais ci-après a) Modèle des rats à lumen gastrique perfusé avec stimulation par la pentagastrine selon M.N. Ghosh et H.0. Schild, Brit. J. Pharmacol. u (1958) pages 54-61 et Rosenoer et Schild, The Assay of urogastrone J. Physiol. 162 (1962) page 155. Le mode opératoire a été modifié en ce que, avant le début de la stimulation, pour l'élimination des restes d'aliments, on n'a pas incisé l'estomac des rats : on l'a lavé avec une solution de chlorure de sodium (à environ 0,9%) chaude. b) Modèle du chat à fistule chronique en état de veille avec stimulation à l'histamine "selon Makowitz, Experimental Surgery, 3ème édition 1954, pages 200 et suivantes, éditeur Williams and Wilkins Company, Encyclopédie Internationale de pharmacologie et de thérapeutique, section 39 A : Pharmacologie de la motilité et de la sécrétion gastro-intestinale, volume I, pages 125, 126, 165 (1973)". c) Modèle du rat fistulé en état de veille avec stimulation à la pentagastrine (selon A. Lane, A.C. Ivy, E.E. Ivy,Am.J. Physiol. 192 (1957) pages 221-228) mais en stimulant à la pentagastrine et non à l'histamine (60 microgrammes de pentagastrine par kg de poids des animaux et par heure, en perfusion intrapéritonéale). Ainsi par exemple, dans le modèle des rats perfusés par le lumen gastrique avec stimulation à la pentagastrine, on a constaté une inhibition de 50% de la sécrétion d'acidité gastrique à une dose de 0,09 mg/kg de poids corporel en administration intraveineuse. L'activité inhibitrice sur la sécrétion d'acidité gastrique, activitéanti-ulcéreuse, est comparable à celle du médicament connu "Ranitidine". La dose active la plus basse dans les essais sur animaux décrits ci-dessus est par exemple de 5 mg/kg par voie orale (dans le modèle de l'ulcère du rat provoqué artificiellement par la contrainte de froid et l'Indimetacin); de 0,05 mg1kg de poids par voie intraveineuse (dans le modèle des rats à perfusion par le lumen gastrique avec stimulation à la pentagastrine). Comme posologie générale pour l'activité inhibitrice sur la sécrétion d'acidité gastrique, activité anti-ulcéreuse, on peut indiquer par exemple 5 à 100 mg/kg par voie orale, plus spécialement 10 à 50 mg/kg (dans le modèle de l'ulcère du rat provoqué artificiellement par la contrainte de froid et l'Indometacin); 0,05 à 20 mg/kg par voie intraveineuse, plus spécialement i à 5 mg/kg (dans le modèle des rats à perfusion du lumen gastrique avec stimulation par la pentagastrine. Parmi les indications des composés selon l'invention, on peut citer : les gastrites aigues ou chroniques, l'ulcère du ventricule et du duodénum (ulcus ventriculi et duodeni), les irritations nerveuses de l'estomac, l'hyperacidité du suc gastrique. les compositions pharmaceutiques contiennent en général de 1-à 2.000 mg, de préférence de 2 à 20C mg du ou des composants actifs selon l'invention. Les compositions thérapeutiques peuvent être administreB par exemple sous la forme de comprimés, capsules, pilules, dra- gées, suppositoires, pommades, gelées, crèmes, poudres, poudres pour l'usage local, aérosols ou sous forme liauide. Parmi les formes d'administration liquides, on peut citer par exemple les solutions, suspensions et émulsions huileuses, alcooliques ou aqueuses. les formes d'administration préférées sont les comprimés contenant de 5 à 100 mg de substance active ou les solutions contenant de 0,1 à 20 de substance active. La dose individuelle des composants actifs selon l'invention peut se situer par exemple a) pour les formes médicamenteuses orales entre 2 et 2.000 mg, de'préférence entre 10 et 200 mg, b) pour les formes médicamenteuses parentérales (par exemple intraveineuses, intramusculaires) entre 2 et 200 mg, de préférence entre 5 et 50 mg, c) pour les formes médicamenteuses destinées à l'administration rectale, entre 2 et 2.000 mg, de préférence entre 10 et 200 mg. Toutes les doses indiquées s'entendent en base libre). Ainsi par exemple, on peut recommander l'administration trois fois par jour de 1 à 3 comprimés contenant de 2 à 400 mg de substance active ou encore l'administration par injection intraveineuse, une à trois fois par jour, d'une ampoule de 1 à 2 ml contenant 1 à 200 mg de substance active. Pour l'administration orale, la posologie quotidienne minimale est par exemple de 10 mg; la posologie quotidienne maximale en administration orale ne dépassera pas 2.000 mg. La toxicité aigue des composés selon l'invention pour la souris (exprimée par la DL50 en mg/kg, méthode de Miller et Tainter, Proc. Soc. Exper. Biol.a. Med. 57 (1944) 261) est par exemple supérieure à 100 mg/kg en administration orale. Pour quelques composés, la DL ) est supérieure à 500 mg ou même supé 50 rieure à 1500 mg/kg. Les médicaments peuvent être utilisés en médecine humaine seuls ou en mélange avec d'autres substances présentant une activité pharmacologique. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1. N-(3-sulfamoyl-phénylsulfonyl)-N'-méthyl-N"-{2-#(5-diméthylamino-méthyl-2-furannyl)-méthylthio#-éthyl}-guanidine On agite pendant 30 minutes à température ambiante 7,4g de N-(3-sulfamoyl-phénylsulfonyl)-N'-2-#(5-diméthylaminométhyl- 2-furannyl)-méthylthio-éthyl3 -S-méthyl-isothiourée avec 25 mi de méthylamine et 50 ml de méthanol. Le méthylmercaptan se dégage dans la réaction. Dn évapore la solution sous vide t on purifie le résidu par- chromatographie sur colonne. La substance est amorphe. La valeur de RF (facteur de rétention) dans l'éluant chloroforme/méthanol/ammoniaque à 25%, 80 : 25 : 5 en volume, est de 0,54 (température extérieure 25 C). Rendement : 4 g. EXEMPLE 2. N-#3-N-(N,N-diéthylaminoéthyl)-sulfamoyl-phénylsulfonyl#-N'-méthyl-N"-{2-#(5-diméthylaminométhyl-2-furannyl)méthylthio#-éthyl}-guanidine. On fait réagir par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1 4,29g de N-#3-N-(N,N-diéthylaminoéthyl)-sulfamoyl phénylsulfonyl#-N'-{2#(5-diméthylaminométhyl-2-furannyl)- méthylthio#-éthyl}-S-méthyl-isothiourée avec la méthylamine. On obtient un composé sirupeux. RF (facteur de rétention) : 0,27 Eluant : chloroforme/méthanol/ammoniaque à 25%, 80:9:1 en volume (température extérieure 25 C). Rendement ; 2,84 g. EXEMPLE 3. N-(3-N-méthylsulfamoyl-phénylsulfonyl)-N'-méthyl-N" {2#(5-diméthylaminométhyl-2-furannyl)-méthylthio#-éthyl}-guani- dine. On fait réagir par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1 8,75 g de N-(3-N-méthylsulfamoyl-phénylsulfonyl) N'-{2-#(5-diméthyl-aminométhyl-2-furannyl)-méthylthio#-éthyl}-S- méthylisothiourée avec la méthylamine. On obtient un composé cristallisé forint à 114-1160C avec un rendement de 5,79 g. EXEMPLE 4. N-(2-chloro-4-amino-5-sulfamoyl-phénylsulfonyl)-N' méthyl-N"-{2-#(5-diméthylaminométhyl-2-furannyl)-méthylthio#- éthyles -guanidine. On fait réagir par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1 9 g de N-(2-chloro-4-amino-5-sulfamoyl-phénylsulfo nyl)-N'-{2-#(5-diméthylaminométhyl-2-furannyl)-méthylthio#- éthyle -S-méthylisothiourée avec la méthylamine. On obtient un composé amorphe. R (facteur de rétention) : 0,59 F Eluant : chloroforme/méthanol/ammoniaque à 25%, 80:25:1 en volume (température extérieure 25 C). Rendement : 6 g. EXELE 5.- N-(3-carbéthoxy-phénylsulfonyl)-N'-méthyl-N"-{2-#(5- diméthylaminométhyl-2-furannyl)-méthylthio7-éthyl -guanidine. On dissout 12 g de N-(3-carbéthoxy-phénylsulfonyl)-N'- {2-#(5-diméthylaminométhyl-2-furannyl)-méthylthio#-éthyl} -S méthylisothiourée dans 100 ml d'éthanol et on ajoute 20 ml de méthylamine sous agitation à température ambiante. On agite 2 h à -température ambiante, on concentre sous vide et on purifie par chromatographie sur colonne. le composé amorphe est séché à 50 C sous haut vide. RF (facteur de rétention) : 0,27 Eluant : chloroforme/méthanol/ammoniaque à 25%, 95:4:1 en volume, (température extérieure 25 C). Rendement : 5 g. EXEMPLE 6. N-(3-cyano-phénylsulfonyl-N'-méthyl-N"-{2-#(5-diméthyl amino-méthyl-2-furannyl)-méthylthio#-éthyl}-guanidine. On dissout 17 g de N-(3-cyano-phénylsùlfonyl)-N'- {2- Z7(5-diméthylaminométhyl-2-furannyl)-méthylthiov-éthyld -5-méthyl- isothiourée dans 25D ml de méthanol et on ajoute 100 ml de méthylamine sous agitation à 3000. On agite 3 h à 350 C, on concentre sous vide et on purifie par chromatographie sur colonne. Le composé, cristallisé, est recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/essence minérale. Il fond alors à 110-112 C. Rendement : 11 g EXEMPLE 7. N-(3-carbamoyl-phénylsulfonyl)-N'-méthyl-N"-{2-#(5-diméthylaminométhyl-2-furannyl)-méthylthio#-éthyl}-guanidine. On dissout 7 g de N-(3-carbamoyl-phénylsulfonyl)-N' {2-#(5-diméthylaminométhyl-2-furannyl)-méthylthio#-éthyl}-S- méthylisothiourée dans 50 ml de méthanol et on ajoute 20 ml de méthylamine sous agitation à température ambiante. On agite 3 h à température ambiante, on concentre sous vide et on purifie le composé recherché par chromatographie sur colonne. Le composé est amorphe. RF (facteur de rétention) : 0,59 Eluant : chloroforme/méthanol/ammoniaque à 25%, 80:25:5 en volume (température extérieure 250C) Rendement 5 g. EXEMPLE 8. N-(2-mercapto-4-amino-5-sulfamoyl-phénylsulfonyl)-N'-mé thyl-N"-{2-#(5-diméthylaminométhyl-furannyl)-méthylthio#-éthyl} -guanidine. On agite pendant 5 h à température ambiante 6,15 g de N-(2-mercapto-4-amino-5-sulfamoyl-phénylsulfonyl)-N 2- (5-di- méthylaminométhyl-2-furannyl-2-méthylthio#-éthyl}-S-méthyliso- thiourée dans 50 ml de méthanol et 20 mi de méthyamine. On concentre la solution sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne. On obtient une substance cristallisée qu' on fait bouillir à deux reprises avec 100 mi de méthanol à caque fois. Elle fond alors à 176 - 181 C (décomposition). Rendement : 3,68 g. EXEMPLE 9. N-(3-carbamoyl-5-sulfamoyl-phénylsulfonyl)-N'-méthyl-N" {2-#(5-diméthylaminométhyl-2-furannyl)-méthylthio#-éthyl}-guani- dine. On refroidit à température ambiante une solution de N-(3-carbamoyl-5-sulfamoyl-phénylsulfonyl)-N'-{2-#(5-diméthylaminométhyl-2-furannyl)-méthylthio#-éthy}-S-méthyl-isothiourée, obtenue par agitation pendant 3 h de 3,47 g de 2-{#5-(diméthyla- mino)-méthyl-2-furannyl#-méthylthio}-éthylamine et 6,21g de 3- carbamoyl-5-sulfamcyl-phényl-sulfonyliminodithio-carbonate de diméthyle dans 75 ml de méthanol et 5 ml de diméthylformamide à 50 - 600C, et on ajoute 35 ml de méthylamine. On agite une nult à température ambiante, on concentre sous vide et on purifie sur une colonne de gel de silice.La concentration et l'évaporation à plusieurs reprises avec de méthanol sous vide donnent un rési- du amorphe homogène à la chromatographie su couche mince. RF (facteur de rétention) : 0,29 Eluant ; chloroforme/éthanol/ammoniaque à 25% (85:14:1 en volume) (température extérieure 25 C). Rendement : 5,2 g. EXEMPLE 10. N-(3-N-éthylsulfamoyl-phénylsulfonyl)-N'-méthyl-N"-{2 #(5-diméthylaminométhyl-2-furannyl)-méthylthio#-guanidine. On part d'une solution de N-(3-N-éthylsulfamoyl-phényl sulfonyl)-N'-{2-#(5-diméthylaminométhyl-2-furannyl)-méthylthio# éthyle -S-méthyl-isothiourée obtenue en 4 h d'agitation à température ambiante à partir de 2,14 g de 2- (diméthylamino)-méthyl- 2-furannyl#-méthylthio} -éthylamine et 3,69 g de 3-N-éthylsulfamoyl-phényl-sulfonylimino-dithiocarbonate de diméthyle dans 40 ml de méthanol; on ajoute 15 ml de méthylamine. On agite pendant encore 1 h à 250C, on évapore la solution sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur couche mince.On recristallise dans l'éthanol. Le composé fond alors à 1260C ; rendement : 3,76 g. EXEMPLE 11. N-(3-carboxy-phénylsulfonyl)-N' -méthyl-N11- f2-t (5-di- méthylamino-méthyl-2-furannyl)-méthylthio#-éthyl}-guanidine. A une solution de 2 g de N-(3-carbéthoxy-phénylsulfonyl- N'-méthyl-N"-{2-#(5-diméthylaminométhyl-2-furannyl)-méthylthio# éthyle -guanidine dans 30 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 0,2 g d'hydroxyde de sodium dans 1 ml d'eau et on agite 5 h à température ambiante. On neutralise ensuite la solution par l'acide de acétique 2N, on concentre sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne. Le composé est amorphe RF (facteur de rétention) : 0,21 Eluant : chloroforme/méthanol/ammoniaque à 25%, 80;25:5 en volume (température extérieure 250C) Rendement : 1,7 g. EXEMPLE 12. N-(3-thiocarbamoyl-phénylsulfonyl)-N'-méthyl-N"-{2-#(5 diméthylaminométhyl-2-furannyl)-méthylthio#-éthyl}-guanidine. Dans une suspension de 5,5 g de N-(3-cyano-phénylsulfo nyl)-N'-méthyl-N"-{2-#(5-diméthylaminométhyl-2-furannyl)-méthyl- thio#-éthyl} -guanidine dans 70 ml de méthanol on ajoute à température ambiante 20 mi de triéthylamine et on injecte de l'hydro- gène sulfuré à 20 - 280C. 5 h plus tard, on concentre la solution sous vide et on purifie le résidu huileux par chromatographie sur colonne. On obtient une huile incolore. RF (facteur de rétention) : 0,32 Eluant : chloroforme/méthanol/ammoniaque à 25%, 85:14:1 en volume (température extérieure 25 C) Rendement 5 g. EXEMPLE 13. N-(3-N,N-diméthylsulfamoyl-phénylsulfonyl)-N'-méthyl N"-{2-#(5-diméthylaminométhyl-2-furannyl)-méthylthio#-éthyl}- guanidine. On part d'une solution de N-(3-N,N-diméthylsulfamoyl phénylsulfonyl)-N'-{2-#(5-diméthylaminométhyl-2-furannyl)- méthylthio/l-éthylS-méthyl-isothiourée obtenue par agitation pen dant 5 h de 1,93 g de 2- { {#5(diméthylaminométhyl)-2-furannyl#- méthylthioj -éthylamine et 3,66 g de 3-N,N-diméthylsulfamoylphénylsulfonylimino-dithiocarbonate de diméthyle dans 50 ml de méthanol à température ambiante; on ajoute 30 ml de méthylamine. On agite encore 1 h à 250C, on concentre la solution sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne. On recristallise dans un mélange éthanol/essence minérale. Le produit fond alors à 1770C. Rendement 4,1 g. EXEMPTE 14. N-(2-méthyl-5-sulfamoyl-phénylsulfonyl)-N'-méthyl-N" (2-E ( 5-diméthylaminométhyl-2-furannyl) méthyîthioéthy -guanidine. A une solution de N-(2-méthyl-5-sulfamoyl-phénylsulfo nyl)-N'-{2-#(5-diméthylaminométhyl-2-furannyl)-méthylthio#- éthyle -S-méthyl-isothiourée, obtenue par agitation pendant 4 h de 2,46 g de 2-{#5-diméthylaminométhyl-2-furannyl#-méthylio}- éthylamine et 4,28 g de 2-méthyl-5-sulfamoyl-phénylsulfonyliminodithiocarbonate de diméthyle dans 50 ml de méthanol à température ambiante, on ajoute 25 ml de méthylamine. Après 1 h d'agitation à température ambiante, on concentre la solution sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne. Le composé est amorphe. RF : 0,31 ; éluant : chloroforme/méthanol/ammoniaque à 25%, 85:15:1; température extérieure 240C. Rendement 3,9 g. EXEMPLE 15. N-(3-sulfamoyl-phénylsulfonyl)-N'-méthyl-N"-{2-#5méthyl-4-imidazolyl)-méthylthio#-éthyl}-guanidine. On agite pendant 45 minutes àtempérature ambiante ambiante une solution de 9 g de N-(3-sulfamoyl-phénylsulfonyl)-N'-{2-#(5-mé- thyl-4-imidazolyl)-méthylthio#-éthyl}-S-méthyl-isothiourée et 25 ml de méthylamine dans 50 ml de méthanol, oe concentre sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne. le composé est amorphe. RF (facteur de rétention) : 0,-6. Fluant : chloroforme/ méthanol/ammoniaque à 25%, 70:50:0,5 en volume (température extérieure 24 C). Rendement 5,5 g. EXEMPLE 16. N-(3-N-méthylsulfamoyl-phénylsulfonyl)-N'-méthyl-N" {2-#(5-méthyl-4-imidazolyl)-méthylthio#-éthyl}-guanidine. A une solution de N-(3-N-méthylsulfamoyl-phénylsulfo nyl)-N'-{2-#(5-méthyl-4-imidazolyl)-méthylthio#-éthyl}-S-méthyl isothiourée, obtenu par agitation pendant 4 h de 4,17 g de 2-#(5-méthyl-4-imidazolyl)-méthylthio#-éthlamine et 7,1 g de 5-NT-méthylsulfamoyl-phénylsulfonyl-iminodithiocarbonate de ié- thyle dans 60 ml de méthanol à 50 C, on ajoute 20 El ae méthylamine après refroidissement à température ambiante. On agite 18 h à température ambiante, on concentre la solution sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne. Le composé est amorphe. RF (facteur de rétention) : 0,51. Eluant : chloroforme/ méthanol/ammoniaqueà 25%, 80:25:5 en volume (température extérieure : 250C). Rendement : 8,8 g. EXEMPLE 17. N-(3-N,N-diméthylsulfamoyl-phénylsulfonyl)-N'-méthyl N"{2-#(5-méthyl-4-imidazolyl)-méthylthio#-éthyl}-guanidine. A une solution de N-(3-N,N-diméthylsulfamoyl-phénylsul fonyl)-N'-{2-#(5-méthyl-4-imidazolyl)-méthylthio#-éthyl}-S- méthyl-isothiourée, obtenue par agitation pendant 15 h de 1,7 g de 2-#(5-méthyl-4-imidazolyl)-méthylthio#-éthylamine et 3,67 g de 3-N,N-diméthylsulfamoyl-phénylsulfonyl-imino-dithiocarbonate de diméthyle dans 60 ml de méthanol à température ambiante, on ajoute 30 ml de méthylamine. On agite 1 h à température ambiante, on concentre la solution sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne. Le composé est amorphe. RF (facteur de rétention) : 0,32. Eluant chloroforme/ méthanol/ammoniaque à 25, 90:10:1 en volume (température extérieure 250C). Rendement 3,6 g. Exemples de compositions thérapeutiques comPrimés On mélange 5 kg du composé de l'exemple 13 avec 3,6 kg de lactose et on met le mélange à l'état de granulés, de manière connue en soi, à l'aide d'une solution de 0,2 kg de gélatine dans 1,8 kg d'eau. Auprès mélange de 0,9 kg d'amidon de mais et 0,3 kg de stéarate de magnésium, on forme à la presse des comprimés pesant 200 mg au diamètre de 8 mm, rayon de courbure il mm. la resistan- ce à la rupture des comprimés est de 65 à 80 N.(appareil à épreuves de dureté Heberlein). Chacun des comprimés contient 100 mg de substance active. Ampoules On dissout 325 g du composé de l'exemple 13 avec 55,8 g de chlorure de sodium dans 9 litres d'eau pour injections; on complète la solution à volume final de 10 litres par l'eau pour injections et on filtre. Après introduction de 2 ml de la solution dans chaque ampoule, on stérilise de la manière habituelle en 20 minutes à 120 C. Une ampoule contient 65 mg de substance active dans 2 ml de liquide. - REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule dans laquelle X représente un reste de furanne, de thiophène, ou de pyrrole, qui peut également porter un substituant di-(alkyle en Cl-C4)-amino-(alkyle en Cl-C4), ou bien encore X représente un reste imidazolyle-(4) ou un reste 5-méthylimidazolyle-(4), R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4, R2 représente un atome d'halogène, un groupe nitro, amines, sulfo (-S03H), cyano, carboxy, (alcoxy en C1-C4)carbonyle, formyle, le groupe -CSNH2, un groupe -CONR5R6 ou -S02-NR5R6, R3 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C4, alcoxy en C1-C4, mercapto, amino, cyano, carboxy, (alcoxy en C1-C4)-carbonyle, un atome d'halogbne, le groupe -CSNH2, un groupe -CONR5R6 ou -S02NR5R6, R5 et R6, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogbne ou des groupes alkyle en C1-C4, l'un des symboles R5 ou R6 pouvant en outre représenter un groupe di-(alkyle en Cl-C4)-amino- (aikyle en C1-C$), un groupe cycloalkyle en C3-C8, un groupe alcoxy en Cl-C6 ou un radical phényle, ce dernier pouvant encore porter des substituants halogéno, nitro, alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4, et R4 représente l'hydrogène, un atome d'halogène ou ungroupeamino, et leurs sels. 2. Procéde de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé répondant a la formule dans laquelle R2, R3 et Rq ont les significations indiquées dans la revendication 1, et alkyle représente un groupe alkyle en Cl-C6, avec un composé de formule H - V III les symboles T et V des formules II et III étant différents et représentant soit le groupe X-CH2-S-(CH2)2 -NH-, soit le groupe -NHR1, X et R1 ayant les significations indiquées dans la revendication 1, et le cas échéant on alkyle les composés obtenus. 3. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule avec un composé de formule X - CH2 -U V les symboles R1, R2, R3, R4 et X ayant les significations indiquées dans la revendication 1 et les symboles Z et U, ayant des significations différentes représentent soit un groupe mercapto, soit un groupe hydroxy éventuellement esté- rifié par un acide minéral ou organique fort, et le cas échéant on alkyle les composés obtenus. 4. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans un composé de formule I dans laquelle l'un des symboles R2 et R3 ou les deux représentent des groupes (alcoxy en C1-C4)-carbo- nyle, on hydrolyse ces groupes en groupes carboxy ou on les fait réagir avec une amine HNR5R6, ou bien dans un composé de formule I dans laquelle l'un des symboles R2 et R3 ou les deux représentent des groupes cyano, on convertit ces groupes en groupes thiocarbamoyle par l'hydrogène sulfuré, et le cas échéant on alkyle les composés obtenus. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 a 4, caractérisé en ce que l'on convertit les composés obtenus en sels. 6. Procédé selon l'une queiconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que les composés de départ contiennent des groupes protecteurs qu'on élimine éventuellement après la réaction. 7. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment en tant qu'inhibiteurs des sécrétions d'acidité gastrique et agents anti-ulcéreux, les composés de formule I selon la revendication 1 et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique. 8. Compositions thérapeutiques contenant en tant que substance active un composé au moins de formule I selon la revendication 1, ou un sel d'un tel composé. 9. Formes d'administration -des compositions selon la revendication 8.