Brevet FR2509305A1 — publié le 19830114

La présente invention concerne de nouvelles benza mides ayant une activité bloquant les récepteurs '12 de l'hista mine, leurs sels, un procédé pour leur préparation et des com positions pharmaceutiques les renfermant en tant qu'ingrédients actifs. Après la subdivision des récepteurs de l'histamine en récepteurs H1 (Ash et Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother 1966, 27, 427) et récepteurs H2 (Black et el.3 Nature 1972, 236, 385 ) et la découverte que le bloc sélectif des récepteurs H2 provoque une inhibition de la sécrétion gastrique, de nom breux produits ont été proposés comme antagonistes des récen teurs H2 de l'histamine, ci-après indiqués "H2-bloqueurs". Ainsi, les composés ayant reçu les Denominations Communes Internatio nales burimamide, métiamide, cimétidine, ranitidine, tiotidine, etintidine, oxmétidine ont fait l'objet d'un grand nombre de publications scientifiques et l'un d'entre eux, la cimétidine, constitue déjà un outil entre les mains du médecin pour le traitement de la maladie ulcéreuse. Tous les produits ci-dessus sont caractérisés par la présence dans leur molécule de la structure suivante: ou Y represente un atome d'oxygène ou de soufre, ou bien un groupe N-CN ou CH-NO2, ladite structure étant lineaire ou incluse dans un cycle comme dans le cas de l'oxmétidine. Les produits ci-dessus sont donc tous caractérisés par la présence de deux atomes d'azote géminaux par rapport à un atcme de carbo ne. On a maintenant trouve que des benzamides ne présen tant pas la structure I ci-dessus possèdent une bonne action anta gonisant sélectivement les récepteurs H2 gastriques de l'histamine. Ainsi, la presente invention a pour objet, selon un de ses aspects, de nouvelles benzamides caractérisées par la formule suivante: dans laquelle R1 représente un groupe NH-A-B, ou A est un groupe CO, SO ou SO2 et B-représente un alkyle inférieur R2 et R3 , qui peuvent être identiques ou différents, représent ent chacun un atome d'hydrogene, un radical alkyle inférieur, cycloalkyle contenant de 3 a 7 atomes de carbone, 'cycloalkyl- alkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, alkényle infé rieur, alkynyle inférieur, benzyle, phényléthyle, un radical alkyle inférieur interrompu par un atome d'oxygène ou bien, ensemble, forment avec l'atome d'azote auquel il sont atta chés un noyau hétérocyclique pouvant comprendre un atome d' oxyganeou un groupe N-R7 R7 represente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxyalkyle inférieur, un groupe (alkoxy inférieur) alkyle inférieur ou un groupe di(alkyle inférieur)aminoalkyle inférieur X représente un atome de soufre ou un groupe méthylène m represente 2, 3 ou 4 n représente 0, 1 ou 2, la somme m + n étant inferieure a 5 Alk représente un groupe alkylene ayant de 1 à 6 atomes de carbone ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, Les termes "alkyle inferieur", alkoxy inférieur", "alkenyle inférieur" et "alkynyle inférieur", tels qu'utilises ici, désignent des groupes contenant le résidu d'un hydrocarbure aliphatique sature ou insature ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, allyle et propargyle. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels non toxiques dérivés d'acides minéraux ou organiques salifiant la fonction basique présente dans la molécule des composés de formu le. ils tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'oxalate, le succinate, le tartrate, le citrate, le fumarate, le maléate, le 4,4'-méthylenebis-(3-hydroxy-2-naphtoate),.ci- après désigne "pamoate", le 2 naphtalènesulfonate, ci-après désigné "napsylate", le méthanesulfonate, ci-après désigne "mésylate", le p-toluenesulfonate, ci-après désigné tosylate, et similaires. Selon un autre de ses aspects, la presente invention a pour objet un procédé pour la préparation de nouveaux composés de formule II ci-dessus, ledit procede étant caractérise en ce que l'on traite un composé de formule dans laquelle R2, R3, X, m, n et Alk ont la signification don née ci-dessus, avec un dérive fonctionnel d'un acide benzoïque de formule dans laquelle Rla la signification donnée ci-dessus, dans un solvant organique à une température comprise entre la température de OOC et la température d'ébullition du solvant employé et l'on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu dans ses sels pharmaceutiquement acceptables. Comme dérivé fonctionnel approprié, on peut utiliser l'anhydride, une anhydride mixte, le chlorure ou un ester activé. Un dérivé fonctionnel préféré de l'acide de formule IV ci-dessus est représenté par la formule suivante: dans laquelle R1 a la signification donnee ci-dessus et R represente un groupe nitrophényle, méthoxyphényle, trityle, benzhydryl e. La température de réaction peut varier entre 00C et le point d'ébullition du solvant employé, mais en général on opère a la température ambiante ou à 30-50 C. I1 peut être préférable de conduire la réaction au froid lorsqu'elle est exothermique, comme dans le cas ou on utilise le chlorure en tant que dérivé fonctionnel de l'acide benzoïque de formule IV. Comme solvant de réaction on utilise de préféren ce un alcool, tel que le méthanol ou l'éthanol, ou un solvant halogène, tel que le chlorure de méthylène, le dichloroéthane, le chloroforme et similaires, mals d'autres solvants organiques compatibles avec les réactifs employés, par exemple le dioxane; le tétrahydrofurane ou un hydrocarbure tel que l'hexane peuvent egalement être employés. La réaction peut etre conduite en présence d'un accepteur de protons, par exemple d'un carbonatealcalin ou d'une amine tertiaire,-dans le cas ou de l'acide chlorhydrique, ou un autre acide, se libère pendant la réaction, mais cet accepteur de protons n'est pas indispensable pour l'obtention du produit final. La reaction est assez rapide; en général, apres 2-4 heures a la température ambiante ou à 30-500G la réaction est achevee et la benzamide de formule II obtenue est isolee selon les techniques conventionnelles sous forme de base libre ou d'un de ses sels. La base libre peut etre transformée dans un de ses sels pharmaceutiquement acceptables par traitement avec une so lution de l'acide convenable dans un solvant organique et le sel ainsi obtenu est isolé selon les techniques habituelles, en géné ral par simple filtration du précipité. Les nouveaux composés de formule Il de la présente invention, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, agissent comme antagonistes sélectifs des récepteurs H2 de l'histamine en inhibant sélectivement la sécrétion gastrique au niveau des récepteurs H2 gastriques avec une faible activité sur les récepteurs H2 cardiaques et sont donc utiles pour le traitement de la maladie ulcéreuse. La sélectivité de l'activité des produits de la présente invention vers les récepteurs du type H2 est confirmée par l'absence d'activité du type H1 dans le test de la contraction provo use par l'histamine sur l'ileon isolé de cobaye. L'activité antagoniste des corposès de la pré sente invention vers les re-cepteurs H2 gastriques dt l'histamine a eté confirmée dans i test de l'activité an tisécrétoire basé sur l'antagonisme pour l'hypersécrétion provoquée par l'histamine chez le rat selon la méthode de Ghosh et Schild (Brit. J. Pharmacol. 1958; 13, 54). Selon ce test. on provoque une hypersécrétion acide gastrique par infusion intraveineuse d'une dose sub-maximale équivalente à 15 mcmol/kg/heure et l'on mesure la sécrétion gastrique par perfusion d'une solution physiologique à une vitesse constan- te dans l'estomac de l'animal.Un compose représentatif de la présente invention, le 3-méthanesulfonamido-N-[2-(5-diméthyl- aminométhylfuran-2-ylméthylthio)éthyl]benzamide a été adminis tré par voie veineuse en dose unique apure l'obtention d'un plateau de sécrétion due & l'histamine. Dans ces condi tions, le produit testé inhibe de 50% l'hypersécrétion à la dose de 0,4 mg/kg par voie intraveineuse, montrant ainsi une activité égale - et même supérieure sur base molaire - à celle de la cimétidine. La sélectivité de l'activité H2-bloquante gastrique des composés de la présente invention a été confirmee, sur le plan général, par leur faible activite antagoniste au niveau des récepteurs H2 de l'histamine cardiaques. Dans le test classique de l'inhibition de la fréquence induite par lthistamine sur l'oreillette droite de cobaye, le compose representatif de la présente in vention indiqué ci-dessus possède une activité antagoniste environ dix fois inférieure à celle de la cimétidine. Par rapport a leur degré d'activite, les compo sés de la présente invention sont peu toxiques et présentent un bon index thérapeutique. La presente invention, selon un autre de ses aspects, se réfère ainsi a des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant qu'ingrédients actifs, les benzamides de formule II ci-dessus ainsi que leurs sels d'ad dition acceptables du point de vue pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques a action H2-bloquan te de la presente invention peuvent être formules pour l'admi nistration orale, sub57nguale, sous cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, en mélangeant les in grédients actifs avec des supports pharmaceutiques classiques. Elles peuvent etre administrees aux animaux et aux être humains dans le traitement de l'hypersécrétion gastrique et de l'ulcère peptique sous des formes unitaires d'administration. Afin d'obtenir l'effet H2-bloquant désiré, la dose de principe actif peut varier entre 7 et 100 mg par kg de poids et par jour, de préference 10 à 50 mg par Kg de poids et par ssour. Chaque dose unitaire peut contenir de 10 à 1000 mg d'ingrédient actif en combinaison avec un support pharmaceuti que. Cette dose unitaire peut étre administrée 1 a 4 fois par jour. Les formes unitaires d'administration comprennent les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales et les tablettes pour l'administration sublin guale, les suppositoires ainsi que les ampoules utiles pour une administration parentérale. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimes, on mélange l'ingrédient actif principal avec un vehicu le pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de sucrose ou d'autres matières ag propriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retarde et qu'ils libèrent con tinuellement une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obte nu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un edulcorant aca l.orique, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du gout et un colorant approprié. Les poudres ou les granulats dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, tels que la polyvinylpyrrolidone et similaires, de même qu'avec des edulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une application rectale, on recourt à des sue posîtoires qui sont préparés avec des liants fondant s la tem pérature rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthy lèneglycols. Pour un administration orale en gouttes ou pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses; des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et -injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le pro pyleneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs sue ports ou additifs. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 On chauffe a 400C sous agitation pendant 2,5 heures une solution de 4,3 g (0,02 mol) de 2-(5-dimethylaminomethylfuran- 2-ylméthylthio)éthylamine et de 6 g (0,02 mol) de 3-acetamidobenzoate de 4-nitrophenyle dans 150 ml de méthanol,-puis on évapore le solvant sous pression réduite et on reprend le residu dans 100 ml d'acide chlorhydrique N. On lave la solution acide deux fois avec 40 ml d'acetate d'éthyle et on-ajuste ensuite le pH à 7,8 avec de l'hydroxyde de sodium. On extrait à fond avec de l'acétate de éthyle, on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium anhy dre et on évapore le solvant sous pression réduite. On dissout le residu dans 20 mi d'isopropanol et on verse la solution ainsi obtenue dans une solution de 1,7 g d'acide oxalique anhydre dans 20 ml d'isopropanol. Le produit qui precipite est filtré et cris tallisé dans de l'éthanol. On obtient ainsi 6 g de 3-acêtamido- N-/2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthylthio)éthyl/benzamide oxalate, designé par son numéro de code CM 57820; p.f. 123-1260C. De la même façon, en faisant réagir 0,02 mol de 2-(5diméthylaminométhylfuran-2-ylméthylthio)éthylamine avec 0,02 mol de 3-formamidobenzoate de 4-nitrophényle, avec 0,02 ml de 3-propionamidobenzoate de 4-nitrophényle et, respectivement, avec 0,02 mol de 3-butyramidobenzoate de 4-nîtrophényle, on ob tient: le 3-formamido-N-[2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthylthio) .éthyl/benzamide oxalate; le 3-propionamido-N-/2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthyl thio)éthyl/benzamide oxalate et, respectivement, le 3-butyramido-N/2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthylthylthio) éthyl/benzamide oxalate. EXEMPLE 2 On chauffe a 45 C. sous agitation pendant 2 heures une solution de 0,02 mol de 2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthyl thio)éthyl ami ne et de 0,02 mol de 3-méthanesulfonamidobenzoate de 4-nitrophényle dans 150 ml de méthanol, puis on évapore le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu dans 100 ml d'acide chlorhydrique N. On lave la solution acide a l'acétate d'éthyle et on ajuste le pH a 7,5 avec de l'hydroxyde de sodium. On extrait à fond avec de l'acétate d'éthyle, on séche la phase organique sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu dans 20 ml d'isopropanol chaud. On obtient ainsi le 3-méthanesulfonamido-N-/2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthylthio)éthyl/benzamide, designé par son numéro de code CM 57822, qui, après recristallisation de l'isopropanol, fond à 109-111 C De la même façIn, en faisant réagir 0,02 mol de 2 (5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthylthio)éthylamine avec 0,02 mol de 3-éthanesulfonamidobenzoate de 4-nitrophényle et, respecti vement, avec 0,02 mol de 3-propanesulfonarndobenzoate de 4-nitrophényle, on obtient: le 3-èthanesulfonam'tdo-N-/2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthyl- thio)éthyl/benzamide; et, respectivement, le 3-propanesulfonamido-N-/2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylmé thylthio)éthyl/benzamide. EXEMPLE 3 En opérant comme décrit à l'Exemple 2, par réaction de 0,02 mol de 2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthylthio)é- thylacine avec 0,02 mol de 3-methanesulfinamidobenzoate de 4-ni trophenyle, on obtient le 3-méthanesulfinamido-N-/2(5-diméthyl- aminométhylfuran-2-ylméthylthio)éthyl/benzamide. De la même façon, en faisant réagir 0,02 mol de 2 (5-dimethylaminomethylfuran-2-ylmethylthio)ethylamine avec 0,02 mol de 3-éthanesulfinamidobenzoate de 4-nitrophényle et, respec tivement,avec 0,02 mol de 3-propanesulfinamidobenzoate de 4-ni trophenyle, on obtient; le 3-éthanesulfnamido-N-/2-(5diméthylaminométhylfuran-2-ylmé thylthio)éthyl/benzamide et. respectivement, le 3-propanesulfinamido-N-/2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-yl méthylthio)éthyl/benzamide. EXEMPLE 4 Comprimés ayant la composition suivante: CM 57822 100 mg lactose 70 mg fécule de pommes de terre 40 mg polyvinylpyrrolidone 8 mg stearate de magnésium 2 mg On humette le mélange de la substance active avec le lactose et la fécule de pommes de terre d'une solution alcoolique de polyvinylpyrrolidone à 15%, on fait passer le granulé forme a travers un tamis de 1 mms on le mélange avec le stéarate de magnesium et on forme des comprimés par compression. Poids d'un comprime: 220 mg. EXEMPLE 5 On recouvre de façon connue les comprimés fabriques comme decrit à l'Exemple 4 d'un enrobage pour dragees consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées finies par de la cire d'abeilles. Poids d'une dragée: 300 mg. EXEMPLE 6 Gélules ayant la composition suivante: CM 57822 200 mg amidon de mais 90 mg talc 10 mg On melange intimement le principe actif et les excipients et l'on introduit le mélange ainsi obtenu dans des gelules de gélatine de dimension 1. Contenu d'unegelule: 300 mg. EXEMPLE 7 Suppositoires ayant la composition suivante: CM 57822 300 mg masse pour suppositoires (Witespol W45) 1.450 mg On met en suspension la substance active finement pulvérisée dans la masse pour suppositoires à 370C et on verse le mélange dans des moules légèrement refroidis au prealable. Poids d'un suppositoire: 1.750-mg. EXEMPLES 8 a 11 En opérant comme décrit aux Exemples 4 a 7, on pré pare des compositions pharmaceutiques action H2-bloquante con tenant 100 mg, 100 mg, 200 mg et, respectivement, 300 mg de CM 57820 par unité de dosage. REVENDICATIONS 1. Un composé de formule dans laquelle R1 représente un groupe NH-A-B, ou A est un groupe CO, SO ou 502 et B represente un alkyle inférieur R2 et R3, qui peuvent être identiques ou differents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inferieur, cyclo alkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, cycloalkylalkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, alkényle inférieur, al kynyle inferieur, benzyle, phényléthyle, un radical alkyle in- férieur interrompu par un atome d'oxygène ou bien, ensemble, forment avec l'atome d'azote auquel il sont attachés un noyau heterocyclique pouvant comprendre un atome d'oxygene ou un groupe N-R7 R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxyalkyle inférieur, un groupe (alkoxy inférieur) alkyle inférieur ou un groupe di(alkyle inferieur)aminoalkyle inférieur. X represente un atome de soufre ou un groupe méthylène m represente 2, 3 ou 4 n represente 0, 1 ou 2, la somme m + n étant inférieure à 5 Alk représente un groupe alkylène ayant de 1 à 6 atomes de carbone ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. 3-acétamido-N/2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthylthio)é thyl/benzamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 3. 3-acétamido-N/2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthylthio)é thyl/benzamide oxalate. 4. 3-méthanesulfonamido-N/2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylmé thylthio)éthyl/benzamide et ses sels pharmaceutiquement accep tables. 5. Procédé pour la préparation de composés de formule dans laquelle R1 représente un groupe NH-A-B, o A est un groupe CO, SO ou S02 et B représente un alkyle inférieur R et R , qui peuvent être identiques ou différents, représent ent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, cycloalkyle contenant de 3 7 à atomes de carbone, cycloalkyl alkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, alkényle infé rieur, alkynyle inférieur, benzyle. phényléthyle. un radical alkyle inférieur interrompu par un atome d'oxygéne ou bien, ensemble, forment avec 1 atome d'azote auquel il sont attachés un noyau hétérocyclique pouvant comprendre un atome d'oxygène ou un groupe N-R7 R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle n- férieur, un groupe hydroxyalkyle inférieur, un groupe (alkoxy inférieur)alkyle inférieur ou un groupe di(al kyle inférieur)aminoalkyle inférieur X représente un atome de soufre ou un groupe méthylène m représerte 2, 3 ou 4 n représente 0, 1 ou 2, la somme + m ètart inférieure a s Alk représente un groupe alkylène ayant de 7 a 6 atomes de carbone ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérise en ce que l'on traite un composé de formule dans laquelle R2, R3, X, m, n et Alk ont la signification-donnée ci-dessus, avec un dérivé fonctionnel d'un acide benzolque de formule dans laquelle R a la significtion donnée ci-dessus, dans un solvant organique a une température comprise entre la tempera ture de 00C et la température d'ébullition du solvant employé et on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu dans ses sels pharmaceutiquement acceptables 6. Procédé selon la revendication 5 caracterise en ce que comme dé- rive fonctionnel de l'acide benzoïque on utilise un composé de formule dans laquelle R1 a la signification donne dans la revendication 5 et R représente un groupe nitrophënyle, méthoxyphenyle, trity le, benzhydryle. 7. Composition pharmaceutique renfermant au moins un composé selon les revendication 7 a 4.