Brevet FR2503161A1 — publié le 19821008

La présente invention concerne de nouvelles fluoro- prostacyclines, un procédé pour leur préparation, les intermédiaires utilisés dans ce but et les préparations pharmaceutiques qui les contiennent. Les nouvelles fluoro-prostacyclines de l'invention répondent à la formule générale , 4 (CH 2)2 COOR 6 F - CH=CH-C-- - ( CH2)3C3 HO R o l'une des doubles liaisons indiquées par des lignes pointillées est présente en position 4,5 ou 5,6; R est un hydrogène ou un alcoyle inférieur; R est un méthyle, un hydrogène ou un hydroxy; R est un hydrogène, un méthyle ou un fluoro; et R21 est un hydrogène, un fluoro, un trifluorométhyle ou un méthyle; avec la précision que 21 2 lorsque R est un trifluorométhyle, R est un hydrogène ou un méthyle. L'invention concerne également leurs sels, antipodes optiques ou racémates pharmaceutiquement acceptables. Un aspect préféré de l'invention concerne les composés de formule H-CH2-CH2-CH2-C-OR OS-IF -- - I 1-A CH=CH-CH-C-CH2 -CH 2-CH -CH 12 2 2 2 3 o R, R, R et R21 sont tels que ci-dessus. Dans un autre aspect, l'invention concerne les composés de formule O o Il H CH CH-CH2-CH2-C-OR F lI-B --.R21 LI CI ICH=CHCHCCH2.CH2CH2CH3 R1 OH g2 1 2 21 -ess o R, R, R et R sont tels que ci-dessus. Tel qu'il est utilisé dans la présente demande, le terme "aleoyle inférieur" comprend les groupes alcoyle à chaîne droite et ramifiée ayant de 1 à 7 atomes de carbone comme le méthyle et l'éthyle. Tel qu'il est également utilisé ici, le terme "acides alcanoîques inférieurs" comprend les acides alcanoiques ayant de 1 à 7 atomes de carbone comme l'acide formique et l'acide acétique. Tel qu'il est en outre utilise ici, le terme "'halogene" ou "halo", sauf indications contraires, comprend le fluor, le chlore, le brome et l'iode. "Métal alcalin" comprend tous les métaux alcalins comme le lithium, le sodium et le potassium. Dans le procédé de l'invention, tous les composés ayant un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques peuvent être produits sous forme de mélanges racémiques. Ces mélanges racémiques qui sont obtenus peuvent être dédoublés aux étapes appropriées dans le procédé de l'invention par des procédés bien connus des spécialistes après quoi on peut obtenir les produits ultérieurs sous la forme des énantiomères optique- ment purs correspondants. D'un autre côté, l'énantiomère op- tiquement actif revendiqué ou les racémates de formule I peuvent être produits selon la forme optique du composé de formule II utilisé comme produit de départ. Dans la représentation graphique des composés donnée dans toute la présente demande,une ligne qui s'épaissit CV) indique un substituant qui est dans l'orientation bêta (au-dessus du plan de la molécule), une ligne hachurée (été//) indique un substituant qui est dans l'orientation alpha (en-dessous du plan de la molécule) et une ligne ondulée (Kiev) indique un substituant qui est soit en orientation alpha, soit en orientation bêta, ou les mélanges de ces isomères. Il faut comprendre que les représentations graphiques des composés données dans toute la description sont présentées pour plus de commodité et doivent être comprises comme comprenant les autres formes, y compris les énantiomères etles racémates, et non comme limitées à la forme particulière présentée. Tel qu'il est également utilisé ici, le terme "aryle" dénote les groupes hydrocarbonés aromatiques mononucléaires comme le phényle, le tolyle, etc, qui peuvent être non substitués ou substitués dans une ou plusieurs positions avec un alcoylènedioxy inférieur, un nitro, un halo, un alcoyle inférieur ou un substituant alcoxy inférieur, et les groupes aryle polynucléaires comme le naphtyle, l'anthryle, le phénanthryle, l'azulyle, etc, qui peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs des groupes mentionnés ci-dessus. Les groupes aryle préférés sont les groupes aryle mononucléaires substitués et non substitués, en particulier le phényle. L'expression " groupe protecteur éther enlevable par clivage catalysé à l'acide" désigne n'importe quel éther qui, par clivage catalysé à l'acide, donne le groupe hydroxy. Un groupe protecteur éther approprié est, par exemple, le tétrahydropyranyl-éther ou le 4-méthyl-5,6-dihydro-2H- pyranyl-éther. D'autres sont des arylméthyléthers comme le benzyl-, le benzyhydryl- ou le trityléther ou des alpha- alcoxy inférieur-alcoyle inférieur-éthers, par exemple le méthoxyméthyléther ou les éthers allyliques, ou les tri(alcoyle inférieur)silyléthers comme le triméthylsilyl- éther ou le diméthyl-tert-butyl-silyléther,. Les éthers préférés que l'on retire par clivage catalysé à l'acide sont les t-butyl-, tétrahydropyranyl- et tri(alcoyle inférieur) silyl-éthers, en particulier le diméthyl-tert-butyl-éther. Le clivage catalysé à l'acide s'effectue par traitement avec un acide organique ou inorganique fort. Parmi les acides inorganiques préférés il faut citer les acides minéraux comme l'acide sulfurique, les acides halohydriques, etc. Parmi les acides organiques préférés il faut citer les acides alcanoiques inférieurs comme l'acide acétique; l'acide paratoluènesulfonique, etc. Le clivage catalysé à l'acide peut s'effectuer en milieu aqueux ou dans un milieu solvant organique. Lorsqu'on utilise un acide organique, l'acide organique peut être le milieu solvant. Dans le cas du t-butyle, on utilise généralement un acide organique avec l'acide formant le milieu solvant. Dans le cas des tétrahydropyranyléthers, le clivage s'effectue généralement en milieu aqueux. Lorsqu'on conduit cette réaction, la température et la pression ne sont pas critiques et cette réaction peut s'effectuer à la température ambiante et à la pression atmosphérique. Parmi les composés de formule I préférés il faut citer ceux o le substituant 7-fluoro est dansla configuration bêta. Parmi les composés 7bêta-f1uoro, on préfère les suivants: - CH-CH2-CH2-CH 2--OR 1-Ai CH OH OH CHC o CH-CH -CH -CHR I-OR F 1-Ali CH=CH-C__H-CH -CH -CH2-CH-CH 2 2 2 3 OH OH O Q/ _CH-CH2-CH2-CH2-C-OR F -- CH I-Aiii tY- Qi=CH-CH-C-CH2-CH CH -CH 2 2- 2 3 CH OH CH3 O CH_-CH2 H2- -OR I-I I1-Aiiii LCH=CH-CH -CH-CH -CH -CH -CH 2 2 2 3 -H OH F CH3 Lorsque R est un alcoyle inférieur dans le composé de formules I-Ai, I-Aii, I-Aiii et I-Aiiii, B est de préférence un méthyle ou un éthyle. On prépare les composés de formule I à partir d'un composé de formule o Il = 1 R R R2 2 1 o R, R et R sont tels que ci-dessus, ou de leurs antipodes optiques ou racémates, en passant par les inter- médiaires IV à XII; D 0 _ g-- IV R21 I c iCH=CH-CHi -C -CH1 -CH -CH -CH u. - 22 2 2 3 R21 V __J CH=CH-CH -C -CH -CH -CH -CH - 2 2 2 3 Iil OR4 R2 -l CH=CH-HC -CH2CH2 2-CH -CH3 z.j.J. 122 3 R ORR F _ VII R21 ! CH=CH-CH-C -CPj-CH2-CH2-CH3 OH R OH R OH e(1 _ F R2 1 I _ CH=CH-CH -C -CH2-CH2-CH2-CH3 OR4 42 H -CH=CH-CH -CH2-CH2-COOH R221 2 2 R21 CH=CH-CH -C-CH2-CH2-CH2-CH3 I 1 2 OR \ H -CH=CH-CH2-2 -CH2-COOR CH=CH-CH -C-CH -CH -CH 2-CH3 R OR 2R X O I H, CH-CH2-CH2-CH2-L-OR \/ 2 2 2 CH=CH-CH -C -CH -CH -CH -CH 1 o4 12 2 2 2 k' ORR VIII IX X XI I _ z HO I HO- HO- HO- IlO- D-HO- H3-=HDOb i IAX IAX I Z1 -H -HA - H o Fi HO- =H H0 HQ- HO- HQ- HO- -HQ- HD=HD _ AIX a HO-1- 110- HO- HQ-HQ o HO HO- HQ- HO- HO- Q-HO- Ho:H_ AIX _ 1 H_ E0-g H-ZHO--HO=H IIIXTa' _ - - 0 t- UHO T HO- HO- HO- HQ- 0-H5--HD=HO T Z 9I10- 'd QH 0- HT-H IIX I Z 1 HQ- HO- HO- HO- O- H5-HQ-HO lix T TI UO zHOzO zHHO H L9Lú0SZ 1 2 21 -dessusilesu11 o R, R, R et R sont tels que ci-dessus R est un hydrogène, un méthyle ou OR4; -OR forme un groupe protecteur éther enlevable par clivage catalysé à l'acide; R est un alcoyle inférieur; X est un halogène; et R5 est un tri(alcoy- le inférieur)silyle. On transforme le composé de formule II en composé de formule IV par une éthérification classique afin de protéger les groupes hydroxy éventuellement présents dans le composé de formule II. Lorsque R1 est un hydroxy dans le composé de formule II, cette éthérification transforme le groupe hydroxy en éther protégé dans le composé de formule IV. Les éthers préférés à utiliser dans cette réaction sont le tétrahydropyranyl- et le diméthyl-t-butyl-silyl-éther. Pour réaliser cette réaction, on peut utiliser n'importe quel procédé classique d'éthérification du composé de formule II pour former le composé de formule IV. Lorsqu'on désire un tri(alcoyle inférieur)silyléther, on utilise un tri(alcoyle inférieur)chlorosilane comme agent éthérifiant en présence d'une base organique comme l'imidazole ou la pyridine. On peut utiliser n'importe quelle base aminée organique classi- que pour conduire cette réaction. Le composé de formule IV est transformé en composé de formule V tout d'abord par une énolisation du composé de formule IV puis en traitant le composé de formule IV avec un trialcoyl-halosilane. On peut utiliser n'importe quel procédé classique d'énolisation pour réaliser cette réac- tion. Parmi les procédés préférés, on peut traiter le composé de formule IV avec une base métallique alcaline non-aqueuse. La base préférée aux fins d'utilisation dans cette réaction est le diisopropylamide de lithium ou l'hexaméthyl- disilazane de sodium. Pour conduire la réaction utilisant la base métallique alcaline non aqueuse, on préfère généralement des températures allant de -70 à -30 . Généralement, cette réaction est conduite dans un solvant organique inerte. On peut utiliser n'importe quel solvant organique inerte classique qui est un liquide aux températures mentionnées ci-dessus. Parmi les solvants préférés on peut citer le tétrahydrofuranne. L'énolate du composé de formule IV sous la forme de son sel métallique alcalin est transformé en composé de formule V en traitant le composé de formule IV avec un trialcoyl-halosilane, de préférence le triméthyl- chlorosilane. Généralement, cette réaction se déroule aux mêmes températures et dans le même solvant utilisé pour former l'énolate. Le composé de formule V est transformé en composé de formule VI en traitant le composé de formule V avec un agent fluorant. On peut utiliser n'importe quel agent fluorant classique pour effectuer cette réaction. Parmi les agents fluorants préférés, on peut citer le difluorure de xénon, le fluor gazeux, etc. Généralement, cette réaction est conduite en présence-d'un solvant organique inerte. On peut utiliser n'importe quel solvant organique inerte classique pour con- duire cette réaction. Parmi les solvants préférés, il faut citer les hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthyl- ène, le tétrachlorure de carbone, etc. Dans la conduite de cette réaction, la température et la pression ne sont pas critiques et cette réaction peut se dérouler à la tempéra- ture ambiante et à la pression atmosphérique. Bien qu'on puisse utiliser la température ambiante, on préfère conduire cette réaction à basse température, c'est-à-dire entre -10 et +10%C. Lorsqu'on transforme le composé de formule V en composé de formule VI, le composé de formule VI est produit sous la forme d'un mélange des composés suivants: c _ - R21 VI-B H=CH-CH -C i-CH2 -CH2-CH3 Ill OR4 2 R 11 2 21 o R11, R et R sont tels que ci-dessus. Les composés de formules VI-A et VI-B peuvent être séparés par des procédés classiques comme par chromatographie. D'un autre côté on peut utiliser le ccmposé de formule VI sous forme de mélange des composés de formules VI-A et VI-B dans tout le reste de la réaction ou, si on le désire, les séparer à un stade ultérieur du schema réactionnel pour produire le composé de formule I ayant l'orientation fluoro désirée en position 7. Si l'on sépare le composé de formule VI en les composés de formules VI-A et VI-B, cette même configuration de l'atome de fluor est transportée dans tout le reste dela réaction. Ainsi, si l'on désire les composés de formule I o l'atome de fluor est en position beta, on utilise le composé de formule VI-A dans le reste du schéma réactionnel produisant les composés de formules VII à XVI, l'atome de fluor présenté dans ces formules étant en position bêta. Si l'on désire des composés de formule I o le fluor est en position 7-alpha, on utilise le composé de formule VI-B dans le schéma réactionnel pour produire les composés de formules VII à XVI, o l'atome de fluor présenté est en position alpha. D'un autre c8té, on peut utiliser le composé de formule VI sans ie séparer en les composés de formules VI-A et VI-B. De cette manière, on produit les composés de formule I o le fluor est à la fois dans les positions alpha et bêta en passant par les intermédiaires de formules VII à XVI ayant le groupe fluoro dans la même position que présenté. Lorsqu'on transforme le composé de formule Il en composé de formule VI, on préfère généralement utiliser les tri(aleoyle inférieur)silyléthers comme groupes protecteurs d'hydroxy. Dans la transformation des composés de formule VI en composés de formule I on préfère généralement protéger un ou plusieurs des groupes hydroxy avec un tétrahydropyranyléther. D'un autre esté, on peut utiliser les silyléthers ou n'importe quel autre éther classique dans le reste de ce procédé. Cependant, selon le mode de réalisation préféré, on hydrolyse les silyl- éthers de formule VI pour produire le composé de formule VII qui est alors rééthérifié pour produire le composé de formule VI o le groupe éther est le tétrahydropyranyle. On peut utiliser n'importe quel procédé classique d'hydrolyse des éthers pour réaliser la transformation des composés de formule VI en composés de formule VII et n'importe quel procédé classique d'éthérification peut être utilisé pour réaliser le reconversion de composés de formule VII en composés de formule VI. Avec le tétrahydropyranyle comme groupe protecteur dans le composé de formule VI, il n'est pas besoin d'hydrolyser le composé de formule VI en composé de formule VI! car le composé de formule VIII peut être produit directement partir du composé de formule VI. On transforme le composé de formule VII en composé de formule VIII en traitant le composé de formule VII avec un agent réducteur. En effectuant cette réaction, on peut utili- ser n'importe quel agent réducteur classique qui réduit sélec- tivement un groupe céto en un groupe hydroxy. Les agents réduc- teurs préférés sont-les hydrures, en particulier les hydrures d'aluminium comme l'hydrure de métal alcalin-alumi- nium, et les borohydrures comme les borohydrures de métaux alcalins, l'hydrure de diisobutyl-aluminium étant parti- culièrement préféré. On peut également conduire cette réac- tion en utilisant des di(alcoyle inférieur à chaîne ramifiée)- boranes comme le bis(3-méthyl-2-butyl)borane. Lorsqu'on con- duit cette réaction, la température et la pression ne sont pas critiques et on peut conduire la réaction à la tempéra- ture ambiante et à la pression atmosphérique ou à des températures et des pressions augmentées ou réduites. Géné- ralement, on préfère conduire cette réaction à une tempé- rature comprise entre -80 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Cette réaction de réduction peut être conduite en présence d'un solvant organique inerte. On peut utiliser n'importe quel solvant organique inerte en condui- sant cette réaction. Parmi les solvants préférés, on peut citer le diméthoxyéthylèneglycol, et les éthers comme le tétrahydrofuranne, le diéthyléther et le dioxanne. On obtient le composé de formule IX à partir du composé de formule VIII en faisant réagir le composé de formule VIII avec des sels de phosphonium de formule b o R P -CH2-CH--CH - CH - - 2 2 2 OH P XX-A o R, R, R représentent un aryle ou un di(alcoyle inférieeur)amino; et Y est un halogène, par une réaction classique du type Wittig. On peut utiliser n'importe laquelle des conditions classiques dans les réac- tions de Wittig pour effectuer cette réaction. On peut transformer le composé de formule IX en un composé de formule X par estérification avec du diazométhane ou un dérivé réactif d'un alcanol inférieur comme un halogé- nure d'alcoyle inférieur. On peut utiliser n'importe la- quelle des conditions classiques utilisées dans ces réactions d'estérification pour former le composé de formule X à partir du composé de formule IX. On transforme le composé de formule IX en composé dé formule XI en traitant le composé de formule X avec un agent halogénant. Parmi les agents halogénants préférés il faut comprendre les N-halosuccinimides, en particulier le N-iodosuccinimide. Généralement, cette réaction est conduite en présence d'un solvant polaire comme l'acéto- nitrile et d'hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, etc. En fait, on peut utiliser n'importe quel solvant organique polaire classi- que. Lorsqu'on conduit cette réaction, on peut utiliser des températures allant de O à 350C. Généralement, on pé- fère conduire cette réaction à la température ambiante. On transforme le composé de formule XI en composé de formule XII par une hydrolyse d'éther. On peut utiliser n'importe quel procédé classique d'hydrolyse d'éther pour conduire cette réaction. Généralement, on préfère utiliser une hydrolyse acide douce comme avec llacide acétique aqueux. Dans l'étape suivante, on traite le composé de formule XII avec un agent déshydrohalogénant pour produire les composés de formules XIII et XIV mélangés. Lorsqu'on conduit cette réaction, on peut utiliser n'importe quel agent déshydro- halogénant classique. Parmi les agents déshydrohalogénants préférés, il faut citer les diazabicycloalcanes ou les alcènes comme le 1,8diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène et le 1,4-diazabicyclo[2.2.2joctane. En outre, on peut emplo- yer n'importe quel autre base organique classique utilisée pour la déshydrohalogénation pour conduire cette réaction. Cette réaction produit les composés de formule XIII et les composés de formule XIV mélangés. On peut séparer les compo- sés de formule XIII des composés de formule XIV par n'importe quel procédé classique comme la chromatographie. On transforme le composé de formule XIII en composé de formule XV et le composé de formule XIV en composé de formule XVI par hydrolyse. On peut utiliser n'importe quel procédé classique d'hydrolyse d'ester pour conduire ces réactions. Parmi les procédés préférés d'hydrolyse d'esther on peut traiter soit le composé de formule XIII, soit le composé de formule XIV avec un hydroxyde de métal alcalin. Parmi les hydroxydes de métaux alcalins préférés utilisés dans cette réaction il faut citer les hydroxydes de sodium et de potassium. Dans la pratique de l'invention, on peut utiliser n'im- porte quel sel basique pharmaceutiquement acceptable du composé de formule I o R est un hydrogène. Parmi les sels basiques pharmaceutiquement acceptables préférés sont compris les sels de métaux alcalins tels que le lithium, le sodium et le potassium, le sodium étant particulièrement préféré. D'autres sels qui sont également préférés sont les sels de métaux alcalins tels que le calcium et le magnésium, les sels d'amines telles que les alcoyle inférieur-amines, p. ex. l'éthylamine et les sels d'alcoyle inférieur-amines hydroxy- substitués et le tris(hydroxyméthyl)aminométhane. On préfère également les sels d'ammonium. Parmi les autres sels il faut citer la dibenzylamine, les monoalcoylamines ou dialcoyl- amines et les sels avec des acides aminés (p. ex. les sels avec l'arginine et la glycine). Parmi les composés préférés de l'invention il faut citer les composés de formules XIII et XV ou R et R sont tous deux des hydrogènes. Les composés de formule I, leurs sels pharmaceutique- ment acceptables ainsi que leurs antipodes optiques et racé- matés sont utiles comme agents anti-sécrétoires, anti-hyper- tenseurs, anti-ulcérogènes et pour combattre l'hyper-acidité gastrique, ainsi que comme agents s'opposant aà l'agglutina- tion des plaquettes sanguines. On montre que les prostacyclines de formule I de l'inven- tion sont actives comme agents s'opposant à l'agglutination des plaquettes sanguines par l'administration d'ester méthy- lique de l'acide (5Z,7 B, 9 a, 11 a, 13E, 15R)-7-fluoro- * 6,9-époxy-11,15-dihydroxy-16,16-diméthyl-prosta-5,13-dién-1- oique selon l'expérience suivante. On prélève 30 ml de sang dans la veine jugulaire d'un beagle conscient en utilisant 2 tubes Vacutainer de 15 ml, sans additif, relié à une aiguille pour prélèvements multi- ples de 25,4 mm pesant 20 g. On transfère immédiatement le sang dans un tube de centrifugation en plastique conique de 50 ml contenant 3 ml de citrate de sodium à 3,8% (3,8 g de cristal de citrate de sodium, Na3C6H507.2H20, dans 100 ml d'eau distillée), on ferme et on mélange doucement. On centri- fuge le sang citré à 160 g pendant 15 minutes à 20 C. On reti- re avec soin le plasma riche en plaquettes (PRP) avec une pipette, sans déranger la couche leucocytaire etla couche érythrocytaire. On dispose le PRP dans des tubes en plastique de 16 x 125 mm, on ferme et on garde à la température am- biante, 19-21 C. On jette les préparations de PRP présentant une nuance de rougeur, indiquant une hémolyse. On recentri- fuge le sang restant, après avoir enlevé le PRP, à une vites- se superieure, 900 g pendant 10 minutes, pour donner du plasma pauvre en plaquettes (PPP). On utilise le PRP immédiatement et on complète l'étude de laggl'utination dans _es trois heures qui suivent l préparation. On mesure l'agglutination des plaquettes avec un module d'agglutination à double canal de Payton relié à un enre- gistreur à deux pointes pour enregistrer continuellement l'accroissement de transmission de la lumière dû à l'agglutination des plaquettes. On règle l'échelle de transmission de 0 à 100% avec du PRP (0%) et du PPP (100%). On règle la température à 37 et la vitesse d'agitation à 900 tpm. On ajoute 0,45 ml de PRP à une cuvette contenant une barre d'agitation revêtue de téflon et on pré-chauffe à 37 dans un bain d'eau. On ajoute 5 p 1 de diverses con- centrations d'ester méthylique de l'acide (5Z, 7 À, 9 a,1 a- 13E, 15R)-7-fluoro-6,9-époxy-11,15-dihydroxy-1-,16- diméthyl-prosta-5,13-dién-1-olque, dilué à partir d'une solu- tion de réserve de 5 x 10-4 M dans le DMSO (diméthylsulfoxyde) avec un sel physiologique tamponné au.phosphate contenant 1 mg/ml de sérumalbumine de boeuf, fraction V, et on agite pendant 1 minute. On ajoute alors dans 50 p 1 de solution l'inducteur de l'agglutination, l'acide arachidonique, à une concentration pouvant provoquer une agglutination à 50- % au bout de 5 minutes. On calcule le pourcentage d'inhi- bition, présenté dans le tableau suivant, à partir du rapport du pourcentage d'agglutination avec l'ester méthylique de l'acide (5Z,5 8,9 a,11 m,13E,15R)-7-fluoro-6,9-époxy-11,15- dihydroxy-16,16-diméthyl-prosta-5,13-dién-1-olque à celui que l'on a avec le véhicule x 100. Concentration d'ester méthylique de l'acide (5Z,75,9ct,11a,13E,15R)-7-fluoro-6,9-epoxy- 11,15-dihydroxy-16,16-diméthyl-prosta-5,13- dién-1-oique % d'inhibition 1 x 10-13 M 14,2 -13, 3 x 10-13 M 20,8 1 x 1012 M 714 lxlOM 71,4 1 x 10- 1 M 57,8 1 x 10- 10 M 20,8 La préparation du sel physiologique tamponné au phospha- te et de la solution d'acide arachidonique utilisée ci-dessus s'effectue comme suit: on prépare le sel physiologique tam- ponné au phosphate (STP) en ajoutant une solution 1 mM de tampon aqueux au phosphate de sodium, pH 7,4 à 0,85% en poids/volume d'une solution aqueuse de chlorure de sodium. On prépare la solution d'acide arachidonique comme suit: On prépare une solution de réserve de 10 mg/ml dans EtOH absolu et on la conserve dans un congélateur. Pour préparer une solu- tion 10 mM, on fait évaporer 0,3 ml de la solution de réserve à presque siccité sous azote et on redissout dans 0,75 ml de NH4OH 0,02 M (fraîchement préparée) et 0,2 ml de STP. On effectue des dilutions supplémentaires d'acide arachidonique avec un mélange de NH 4OH et de STP. On peut utiliser les composés de formule I ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables dans diverses prépara- tions pharmaceutiques. Dans ces préparations, les nouveaux composés sont administrables sous la forme de comprimés, de pillules, de poudres, de capsules, de solutions injectables, de suppositoires, d'émulsions, de dispersions, et sous d'au- tres formes appropriées. Les préparations pharmaceutiques qui contiennent les composés de formule I se forment commodément en mélangeant avec un support organique pharmaceu- tique non toxique ou un support inorganique pharmaceutique non toxique. Comme supports pharmaceutiquement acceptables typiques il faut citer, par exemple, l'eau, la gélatine, le lactose, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, et d'autres supports pharmaceutiquement acceptables classi- quement employés. Les préparations pharmaceutiques peuvent également contenir des substances auxiliaires non toxiques comme des agents émulsifiants, des agents de conservation et des agents mouillants, etc, tels, par exemple, que le monolaurate de sorbitan, l'oléate de triéthanolamine, le polyoxyéthylènesorbitan, le sulfosuccinate de dioctylsodium, etc. La dose quotidienne administrée pour les composés varie naturellement avec le nouveau composé particulier employé à cause de la puissance même des composés, avec les mode d'administration choisi et la taille de l'organisme récep- teur. La dose administrée n'est pas sujette à des limites définies mais se situe généralement dans les quantités efficaces de la fonction pharmacologique de la prostacycline. L'administration orale est représentative d'un procédé typique d'administration des composés de prostacycline de formule I. Par cette voie, on peut administrer les prostacyclines de formule I à une dose de 0, 1 microgramme à 0,30 microgramme par jour par kilogramme de poids corporel. Les exemples suivants précisent l'invention sans la limiter. Dans les exemples, l'éther utilisé est le diéthyl- éther. Toutes les températures sont en degrés Celsi L'éther de pétrole utilisé dans les exemples a un point d'ébullition compris entre 35 et60 C. Dans les exemples, "h" indique les heures. Exemple 1 [3aR-[3aû,4û(1E,3R*),5$,6a]]-hexahydro-5-[[(1,-diméthyl- éthyl)diméthylsilyl]oxy]-4-[[[3-(1,î-diméthyléthyl)-diméthyl- silyl]oxy]-4,4-diméthyl-1-octényll-2H-cyclopenta[bfuran- 2-one. On dissout 502,2 mg (1,69 mMole) de [3aR-[3aa,4a(1E,3R*), e,6aa]]hexahydro-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4,4-diméthyl- 1-octényl)-2H-cyclopentaLb]furan-2-one dans 15 ml de diméthyl- formamide (qualité réactif, séché sur tamis moléculaires 3A) sous une pression positive d'argon. On ajoute 1,045 g (6,93 mMoles = 4,09 éq.) de t-butyldiméthylchlorosilane (dis- tillé avant l'emploi) et 587,6 mg (8,63 mMoles = 5,09 éq.) d'imidazole (qualité réactif). On agite le mélange obtenu à la température ambiante pendant 18 h, on verse dans 60 ml d'HCl aqueux 0,5 N glacé et on extrait 3 fois avec 60 ml de diéthyléther. On lave les extraits avec 60 mi d'un mélange de NaHCO3 aqueux saturé/H20/saumure = 1:1:2 puis on lave avec 60 ml de saumure. On combine les extraits, on sèche sur MgSO4 et on concentre sous une pression réduite. Il reste 1,25 g d'un semi-solide blanc. On chromatographie le produit brut sur une colonne de 75 g de gel de silice avec 10% en volume d'éther/90% en volume d'éther de pétrole (premier litre) suivi par 20% en volume d'éther/80% en volume d'éther de pétrole. On obtient 857,1 mg (1,63 mMole, 96,4 ó) de E[3aR-[3aa,4a(1E,3R*),5B,6a]]-hexahydro-5-[[(l1,1-diméthyl- éthyl)diméthylsilyl]oxy]-4-[[[3-(1,1-diméthyléthyl)- diméthylsilyl]oxy]-4,4-diméthyl-l-octenyl]-2H-cyclopenta- [b]furan-2-one sous la forme d'un solide amorphe blanc; Pf 67-68 . Exemple 2 [3aR-[3aa,4a(lE,3R*),5,6aa]]-4,5,6,6a-Tétrahydro-5-[l, 1- diméthylethyl)diméthylsilyl]oxy]-4-[[[3-(1,1-diméthyl- éthyl)diméthylsilyl]oxy]-4,4-diméthyl-l-octényl]-2-(tri- methylsilyl)oxy-3aH-cyclopenta[b]furanne On dissout 570 Pl (4,07 mMoles) de diisopropylamine (distillée à partir de CaH2).dans 15 ml de tétrahydrofuranne (fraîchement distillé à partir de LAH). On refroidit le mélange à +3 C sous une pression d'argon positive. On ajoute goutte à goutte à +3 C 2,5 ml (3,75 mMoles) de N-butyl- lithium 1,5 N dans l'hexane. Après avoir agité à +3 C pendant 5 minutes, on refroidit le mélange à -40 C avec un bain de glace carbonique/acétone. On ajoute goutte à goutte 1,757 g (3,35 mMoles) de [3aR-[3aa,4=(1E,3*R),5B,6aa]]-hexahydro-5-[[(1,1- diméthyléthyl)diméthylsilyl]of]-4-[[[3-(1,1-diméthyléthyl)- diméthylsilyl]oxy]-4,4-diméthyl-1-octenyl]-2H-cyclopenta- [b]furan-2-one dissoute dans 6 ml de THF à la solution de diisopropylamide de lithium à -40 C. Après avoir agité à -40oC pendant encore minutes, on ajoute rapidement 570 pl (4,49 mMoles) de triméthylchlorosilane (dist.). 2 minutes après l'addition, on retire le bain de refroidissement et on laisse le mélange se réchauffer à +15 C pendant une période de 20 minutes. On retire le solvant sous vide (env. 0,2 mm Hg) à la tempé- rature ambiante ou en-dessous et on sèche le résidu sous un vide poussé pendant 15 minutes. On ajoute 10 ml d'éther (fraîchement distillé à travers de l'oxyde d'aluminium, activité I) sous argon et on filtre le mélange à travers un entonnoir en verre fritté. On lave le résidu blanc 3 fois avec 3 ml d'éther. On concentre sous vide le filtrat légère- ment jaune et on sèche le résidu huileux sous un vide poussé (température ambiante) pendant 1 h ce qui produit le [3aR- [3aa,4o(1E,3*R),5J,6aa]]-4,5,6,6a-tétrahydro-5-[[(1,1- diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-4-[[ú3-(1,1-diméthyl- éthyl)diméthylsilyl]oxy]-4,4-diméthyl-1-octenyl]-2-(tri- méthylsilyl)oxy-3aH-cyclopenta[bJfuranne Exemple 3 [3S-[3a,3a,4e(1E,3*R),5B,6aa]]-Hexahydro-3-fluoro-5-[[(1,1- diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-4-[[[3-(1,1-diméthyl- ethyl)dimethylsilyl]oxy]-4,4-diméthyl-1-octényl]-2H-cyclo- penta[b]furan-2-one On dissout le composé [3aR-[3aa,4a(1E,3*R),5B,6act]]-4,5,6,6a- tétrahydro-52[[1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-4- [[[3-(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-4,4-diméthyl-1- octényl]-2-(triméthylsilyl)oxy-3aH-cyclopenta[b]furarne dans 15 ml de chlorure de méthylène (fraîchement filtré à travers de l'oxyde d'aluminium, activité I) sous argon. On refroidit le mélange à +2 C avec un bain de glace et d'eau. On ajoute 680 mg (6,8 mMoles) de bicarbonate de potas- sium (séché sous un vide poussé à 100 sur P205 pendant3 h) 2 5 suivi par 632,9 mg (3,73 mMoles) de difluorure de xénon tout en agitant. Une réaction immédiate se produit alors comme on en juge d'après le vigoureux dégagement de gaz dans le premières secondes suivant l'addition de XeF2. On agite le mélange à +2 C pendant 20 minutes, on verse dans 150 ml d'eau glacée et on extrait 3 fois avec 150 ml de chlorure de méthylène. On lave les extraits 2 fois avec 150 ml de saumure, on combine, on sèche sur MgSO4 et on concentre sous une pression réduite. On sèche le résidu sous un vide pousse pendant 18 h ce qui laisse 1,92 g d'une huile jaunâtre. On chromatographie le produit brut sur 200 g de gel de silice (0,062-0, 031 mm d'ouverture de maille) en utilisant la technique de chromatographie à vaporisation. On utilise comme solvants d'élution de l'acétate d'éthyle à 5% en volume/éther de pétrole à 95% en volume (1 litre) suivi par de l'acétate d'éthyle à 10%/éther de pétrole. On obtient les produits suivants dans l'ordre d'élution: 1,06 g (1,95 mMole) 58% de [3S-[3a,3aa,4e(1E,3*R),5,6ae]]-hexa- hydro-3-fluoro-5-t[(1,1-dim thyléthyl)dimé'thylsilyl]oxy]- 4-[[[3-(1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]-oxy]-4,4-dimjthyl- l-octényl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-one; des aiguilles blanches se forment au repos, Pf 49-51 ; ,2 mg (0,315 mMole) 9,4% de [3aR-[3at,4a(lE,3*R),5i, 6ac]]-hexahydro-5-[[(1,1_ diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-4-[[[3-(1,1diméthyléthyl) dimethylsilyl]oxy]-4,4-dimethyl-l-octényl]-2H-cyclopenta- [b]furan-2-one, produit de départ; et 98,9 mg (0,182 mMole) 5,4% de 3R-[3B,3aa,4a(1E,3*R),5.,6aa]-hexahydro-3-fluoro- 5-[[(1,1-diméthylethyl)diméthylsilyl]oxy]-4-[[[3-(1,1- diméthylethyl)dimnthylsilyl]-oxy]-4,4-diméthyl-l-octenyl]- 2H-cyclopenta[b]furan-2-one; solide blanc amorphe; Pf83-85 . Exemple 4 [3S-[3a,3aa,4a(1E,3*R),5a,6aa]]-Hexahydro-3-fluoro-5- hydroxy-4-(3-hydroxy-4,4-diméthyl-l-octényl)-2H-cyclopenta- [b]furan-2-one On dissout 1,597 g (2,94 mMoles) de la fluorolactone [3S-[*a, - 3a:,4A(1E,3*R),51,6a=]-hexahydro-3-fluoro-5-_ [ (1,1-diméthyl- ethyl)diméthylsilyl]oxy]-4-[[[3-(1,1-diméthyléthyl)di- muthylsilyl]oxy]-4,4-dim2thyl-1-octényl]-2H-cyclopenta[b]- furan-2-one dans 60 ml d'acide acétique (qualité réactif) et on chauffe le mélange à 55 C sous une pression d'argon positive. On ajoute 6 ml d'eau tout en agitant à 55 C. Au bout de 7 h, on ajoute encore 4 ml d'eau et on continue d'agiter à 55 C pendant 64 h (71 h au total). Après avoir refroidi à la température ambiante, on retire le solvant sous vide (env. 0,2 Torr) à 25-30 C. On sèche le résidu huileux sous un vide poussé pendant 2 h à la température ambiante, puis on chromatographie sur 200 g de gel de silice (0,062-0,031 mm d'ouverture de maille) en utilisant des mélanges de solvants allant de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole 1:1 parties en volume à l'acétate d'éthyle pur pour l'élution. On obtient 351,2 mg de matière partiellement hydrolysée contenant de grandes quantités d'impuretés et 571,5 mg (1,82 mMole, 62%) de - [3S-[3a,3aa,4ca(1E,3*R),5,6aa]]-hexahydro-3-fluoro- -hydroxy-4-(3-hydroxy-4,4-diméthyl-l-octényl)-2H-cyclo- penta[b]furan-2one (huile). Si l'on resoumet les 351,2 mg de matière partielle- ment hydrolysée à des conditions réactionnelles analogues (HOAC, H20) pendant 42 h on aboutit à la formation de 39,6 mg (0,126 mMole) 4,3% de [3S-[3a,3aa,4a( 1E, 3*R),63,6al]]-hexahvdro-3-fluoro-5- hydroxy-4-(3-hydroxy-4,4-diméthyl-l-octényl)-2H-cyclopenta- [b]furan-2-one. supplémentaire. Le rendement total en [3S-[3ac,3aa,4c(1E,3*R),53,- 6aa]]-hexahydro-3-fluoro-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4,4- diméthyl-l-octenyl)-2H-cyclCopenta[b3furan-2-one est de 611,1 mg (1,94 mmol) 66%o, huile, claire. Exemple 5 [3S-[3a,3ac, 4a( E,3*R),513,6aa]]-Hexahydro-3-fluoro-5- [ (tétrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] -4-[ 3- ( t trahydro-2H-pyran- 2-yl)oxy]-4,4-diméthyl-1-octnyl]-2H-cyclopenta[b]furan- 2-one On dissout 571,5 mg (1,83 mMol) de [3S-[3a, 3aa,4t(1E,3*R),53,- 6act]]-hexahydro-3-fluoro-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4-4-diméthyl- 1-octénl)l-2H-cyclopenta[b]furan-2-one - dans 20 ml de chlorure de méthylène (fraîchement filtré à travers de l'oxyde d'aluminium, activité I) sous une pression d'argon positive. On ajoute 2,0 ml (21,9 mMol) de dihydropyranne (fraîchement distillé à partir de sodium) tout en agitant, puis un cristal d'acide p-toluènesulfonique monohydraté (9,7 mg; 0,05 mMole). On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, on le verse dans 50 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé et on extrait 3 fois avec 30 ml de chlorure de méthylène. On lave les extraits 2 fois avec 50 ml de saumure, on combine, on sèche sur MgSO4 et on concentre sous une pression réduite. On chromatographie le produit brut (1,14 g, huile) sur une colonne de 100 g de gel de silice avec de l'éther/éther de pétrole (1:1) ce qui donne 797 mg (1,65 mMole) 91% de [3S-[3a,- 3ac,,4c((lE,3*R),5,6au]]-hexahydro-3-fluoro-5-[ (tétrahydro- 2H-pyran-2-yl)oxy]-4-[3-( tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyj- 4,4-diméthyl-1-octényl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-one sous la forme d'une huile claire (mélange de diastéréoisomères THP). [x]25 -32,460 dans CHCl3, c = 0,8780. D3 Exemple 6 [3S-[3a,3aa,4a( lE,3*R)53,,6aa]]-Hexahydro-3-fluoro-5- E(t4trahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4-[3-(tétrahydro-2H-pyran- 2-yl)oxy]-4,4-diméthyl-1-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol Après avoir dissous 729,2 mg (1,51 mMole) de [E 3S-E 3ct, 3aca,- 4a(lE,3*R),5e,6a"]]-hexahydro-3-fluoro-5-[(tétrahydro-2H- pyran-2-yl)oxy]-4-[3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4,4- diméthyl-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-one dans 10 ml de toluene (distillé à partir de CaH2) sous argon, on refroidit le mélange à environ -70 C avec un bain de glace carbonique et d'acétone. On ajoute goutte à goutte à -70 C 1,25 ml (1,75 mMole) d'une solution 1,4 M d'hydrure de diiso- butylaluminium dans l'hexane. On agite le mélange à -70 C pendant 20 minutes. On ajoute goutte à goutte à -70 C 3 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on transfère le mélange obtenu avec 20 ml d'eau et 50 ml d'acé- tate d'éthyle dans un entonnoir de séparation. Lorsqu'on agite il se forme une suspension très épaisse que l'on filtre à travers de la célite. On lave le résidu à fond avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On transfère à nouveau le filtrat dans un entonnoir de séparation et on le lave une fois avec 60 ml de saumure/eau (1:1 parties en volume) et une fois avec ml de saumure. On réextrait une fois les eaux de lavage aqueuses avec 80 ml d'acétate d'éthyle: On combine les extraits organiques, on sèche sur MgSO4 et on concentre sous une pression réduite. La chromatographie instantanée sur 200 g de gel de silice (0,062-0,031 mm d'ouverture de maille) du produit brut (806 mg; huile) avec de l'acétate d'éthyle/ éther de pétrole (4:6) donne 661,5 mg (1,36 mMole) 90% de [3S-[3a,3ac,4a(1E,3*R), 5,6aa]]-hexahydro-3- fluoro-5-[-(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4-[3-[(tétrahydro- 2H-pyran-2-yl)oxy]-4,4-diméthyl-l-octényl]-2H-cyclopenta- [b]furan-2-ol sous la forme d'un solide amorphe, Pf 58-66oC; [a]25 = D -12,83 C dans CHC13, c = 1,0290. Exemple 7 Ester méthylique de l'acide (SZ,7R,9a,lla,13E,15R)-7-Fluoro-ll,15-di[(tétrahydro-2H- pyran-2-yl)oxy]-l6,16-diméthyl-9-hydroxy-prosta-5,13-dién- 1-oique On dispose dans un ballon à trois goulots sous argon 1,54 g (3,47 mMoles) de bromure de (4-carboxybutyl)triphényl- phosphonium (séché sous un vide poussé à 100 sur P205 pendant 2 h) et 1, 275 g (6,95 mMoles) d'hexaméthyldisilazane sodique (dist.). On ajoute 20 ml de tétrahydrofuranne (fraichement dis- tillé à partir de LAH) et 1,25 ml (7,18 mMoles) d'hexaméthyl- phosphoramide (dist.). On agite ce mélange à la température ambiante pendant 1 h 2. On ajoute goutte à goutte à la suspen- sion rouge orange une solution de 560,5 mg (1,16 mMole) de [3S-[3, 3acc,- 4a(lE,3*R),51,6aa]-hexahydro-3-fluoro-5-[(tétrahydro-2H- pyran-2-yl)oxy]-4-[3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4,4- diméthyl-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol dans 4 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange jaune orange obtenu à la température ambiante pendant 4 h. On éteint la réaction en ajoutant goutte à goutte de l'acide acétique glacial (couleur jaune pale). On fait évaporer la plus grande 3o partie du solvant sous un vide poussé à la température ambiante ou en-dessous. On transfère le résidu avec 100 ml d'éther et 100 ml d'eau dans un entonnoir de séparation. On acidifie la phase aqueuse à pH 3 avec 13 ml d'HCl 1 N. Après agitation et séparation des deux phases, on réextrait 2 fois la phase aqueuse avec 70 ml d'éther. On lave 2 fois les extraits organiques avec 70 ml de saumure, on combine et on sèche sur MgSO4. Après avoir retiré le solvant, on sèche le résidu hui- leux sous un vide poussé pendant 1 h , ce qui laisse 1,45 g d'une huile. On dissout cet acide brut dans 10 ml de chlorure de méthylène (fraîchement filtréà travers de l'oxyde d'alumi- nium, activité I) et on estérifie à la température ambiante par addition de 15 ml (3,75 mMoles) d'une solution 0,25 N de diazométhane dansl'éther. Après avoir retiré le solvant avec un aspirateur, on dissout l'huile restante (1,27 g) dans ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 2,8 ml (2,8 mMoles) d'une solution 1,0 M de fluorure de tétra-n-butylammonium dans le tétrahydrofuranne. On agite le mélange à la tempéra- ture ambiante pendant 15 minutes, on verse dans 100 ml d'une solution aqueuse semi-concentrée de chlorure d'ammonium et on extrait 3 fois avec 100 ml d'éther. On lave 2 fois les extraits avec 70 ml de saumure, on combine, on sèche sur MgSO4 et on concentre sous une pression réduite. On obtient 1,24 g d'une huile jaune. La chromatographie sur 100 g de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (3:7) (700 ml) suivie par l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:1 parties en volume) donne 20, 8 mg (3,7%) de [3S-[3c, 3aa,- 4a(lE,3*R),5,6aa]]-hexahydro-3-fluoro-5-[(tétrahydro-2H- pyran-2-yl)oxy]-4-[3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]4,4- dimethyl-l-octényl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol (produit de départ) et 496, 3 mg (0,85 mMole) 73% d'ester méthylique de l'acide (SZ,7R,9a,lla,- 13E,15R)-7-fluoro-l,15-di[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]- 16,16-diméthyl-9-hydroxy-prosta-5,13-dien-l-olque (huile) sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères; [25 4 Hl [a]2D =+ 2,740 dans CHC13, c = 0,9116. Exemple 8 Ester méthylique de l'acide (7e,9,lla,13E,15R)-16,16-Dimethyl-ll,15-di[(tétrahydro- 2H-pyran-2-yl)oxy]-6,9-époxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-_n- 1-oï que. On dissout 246,9 mg (0,424 mMole) d'ester méthylique de l'acide (5Z,7R,9a,llac,13E,15R)-7- fluoro-l,15-di[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-16,16- diméthyl-9-hydroxy-prosta-5,13-dién-1-oique dans 10 ml d'acétonitrile (séché sur des tamis moléculaires 3A) sous une pression d'argon positive. On ajoute 476,9 mg (2,12 mMoles, 5 éq.) de N-iodo-succinimide tout en agitant, on balaie le ballon avec de l'argon, on ferme avec un bouchon et on l'enveloppe dans une feuille d'aluminium pour protéger le mélange réactionnel de la lumière. On agite le mélange à la température ambiante pendant 27 h, on le verse dans 100 ml d'unesolution à 10% p/v de thiosulfate de sodium dans l'eau et on extrait 3 foiss avec 100 ml de chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques 2 fois avec 100 ml de saumure, on combine, on sèche sur MgSO4 et on concentre à une pression donnée par un aspirateur. On obtient 285,9 mg d'un résidu huileux. La chromatographie sur 75 g de gel de silice avec de l'éther/éther de pétrole (1:1 parties en volume) donne 186,8 mg (0,263 mMole) 62% d'ester méthylique de l'acide (73,9allR,13E,15R)-16,16-diméthyl-11,15- di[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-6,9-époxy-7-fluoro-5-iodo- prosta-l3-én-l-oi que (huile) sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. Exemple 9 Ester méthylique de l'acide (7B,9,ll,13E,15R)-16,16-Diméthyl-11,15-dihydroxy-6,9- epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-n-1l-oque On dissout 10,6 mg (15 Pmoles) d'ester méthylique de l'a- cide (7B,9, lla, 13E,15R)-16,16-diméthyl- ll15-di[(ttrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy-69- fluoro-5-iodo-prosta-1 3-én-1-oique dans un mélange de 3 ml de tétrahydrofuranne (fraîchement distillé à partir de LAH), 6 ml d'acide acétique glacial et 3mml d'eau sous une pression d'argon positive. On chauffe le mélange dans un bain d'huile à 40eC et on agite pendant 19 h. Après refroidissement à la température ambiante, on retire le solvant sous un vide poussé à 250. On ajoute 2 ml de toluène et on retire encore le solvant sous un vide poussé à 25e. On chromatographie le résidu huileux (11,2 mg) sur une plaque de gel de silice encouche mince avec de l'éther, ce qui donne 6,3 mg (11,65 Moles, 78%) d'ester méthylique de l'acide (7B,9a,lla,13E,15R)-16,16-diméthyl-ll,15-dihydroxy- 6,9-epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-én-_lo que (huile) sous la forme d'un mélange d'isomères. Exemple 10 Ester méthylique de l'acide (5Z,71,9a,lla,13E,15R)-7-fluoro-6,9-ëpoxy-11,15-dihydroxy- 16,16-diméthyl-prosta-5,13-di6n-l-oue On dissout 6,3 mg (11,66 Moles) d'ester méthylique de l'acide (713,9a,lla,13E,15R)-16,16- * dimethyl-ll,15-dihydroxy-6,9-époxy-7-fluoro-5-iodo-prosta_ 13-én-l-olque (mélange d'isomères) dans 2,0 ml de toluène (distillé à partir de CaH2) sous une pression d'argon positive. On ajoute 20 pl (134 PMoles) de 1,8diazabicyclo]5.4.0]undec-7-ène (distillé à partir de CaH2). Tout en agitant, on chauffe lentement le mélange à 90 C (pendant 90 minutes) et on le maintient à 90 C pendant 22 h. Après refroidissement à la température ambiante, on verse le mélange dans 75 ml de saumure semi-saturée et on extrait 3 fois avec 20 ml d'éther. On lave une fois les extraits avec 20 ml de saumure, on combine, on sèche sur MgSO4 et on concentre à une pression donnée par un aspirateur. On sèche l'huile restante sous un vide poussé pendant 3 h et on chromatographie les 6,2 mg d'huile résiduelle sur une plaque de gel de silice en couche mince avec de l'acétate d'éthyle. On isole deux produits: 3,0 mg (7,27 p Moles) 62% d'ester méthylique de l'acide (5Z,7,- 9a,lla,13E,15R)-7-fluoro-6,9-époxy-11,15-dihydroxy-16,16- diméthyl-prosta-5,13-dien-1-oique (huile) et 1,1 mg (2,66 l Moles) 23% d'ester méthylique de l'acide (4E,6a,7B13,9c, lla, 13E,15R)-7- fluoro-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-16,1l6-diméthyl-prosta- 4,13-dién-1l-oi que (huile). Exemple 11 Sel de sodium de l'acide (5Z, 7,9a,, lla,13E,15R)-7-Fluoro-6, 9-poxy-ll, 15-dihydroxy- 16,16-diméthyl-prosta-5,13-dién-l-oique On dissout 3,0 mg (7,27 v Moles) d'ester méthylique de l'acide (5Z,7B,9=, ll,13E,15R)-7- fluoro-6,9-époxy-ll,15-dihydroxy-16,16-dim6thyl-prosta- ,13-din-1l-oï que dans 0,5 ml de méthanol et 0,5 mi d'eau sous argon. On aJoute 73 pl (7,3 l Moles = 1 éq.) d'hydroxyde de sodium 0,1 N et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h. On retire le méthanol à pression réduite et on lyophilise la solution aqueuse restante pour donner le sel de sodium de l'acide (5Z, 7B,9a, 11, 13E,1SR)- 7-fluoro-6,9-époxy-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta- ,13-dién-l-oï que sous la forme d'une poudre blanche; Pf 48-51 C. Exemple 12 [3aR-[3aa, 4( 1E,3R*,4R*)6aa]]-Hexahydro-4-[[[3-(1,1-dim thyl- ëthyl)diméthylsilyl]oxy]-4-fluoro-1-octényl]-2H-cyclopenta- [b]furan-2-one Par le procédé de l'exemple 1 on transforme la [3aR-[3aa,4a(lE,3R*,- 4R*)6ac]]-hexahydro-4-[4-fluoro-3-hydroxy-1-octényl)-2H- cyclopenta[b]furan-2-one en [3aR-[3aa, 4a- (lE,3R*,4R*)6aa]]-hexahydro-4-[[[3-(1,1-diméthylethyl)- dim6thylsilyl]oxy]-4-fluoro-l-octényl)-2H-cyclopenta[b]- -35 - furan-2-one. Exemple 13 [3aR-[3aa,4a(1E,3R*,4R*)6ae]]-Hexahydro-3-fluoro-4-[[[3- (1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl]oxy]-4-fluoro-l-octényl]- 2H-cyclopenta[bjfuran-2-one Par le procédé des exemples 2 et 3, on transforme la [3aR-[3aa,4a- (lE,3R*,4R*)6a"]]-hexahydro-4-[[[3-(1,1-diméthyléthyl)- diméthylsilyl]oxy]-4-fiuoro-1-octényl]-2H-cyclopenta[b]- furan-2-one en [3aR-[3aa,4a(1E,3R*,4R*)6aal]]- hexahydro-3-fluoro-4-[[[3-(1,1-diméthyléthyl)dimethyl- silyl]oxy]-4-fluoro-1-octenyl]-2H-furan-2-one. Exemple 14 [3aR-[3a=,4a(1E,3R*,4R*)6aa]]-Hexahydro-3-fluoro-4-(3- hydroxy-4-fluoro-l-octéiyl]-2H-cyclopentafb]furan-2-one Par le procédé de l'exemple 4, on transforme la [3aR-[3aa,4cL(IE,3R*,- 4R*)6aa]]-hexahydro-3-fluoro-4-[[[3-(1,1l-diméthyléthyl)- diméthylsilyl]oxy]-4-fluoro-1-octényl]-2H-cyclopenta[b]- furan-2-one en [3aR-[3aL,4a(1E,3R*,4R*)6aa]]- hexahydro-3-fluoro-4-(3-hydroxy-4-fluoro-1-octenyl]-2H- cyclopenta[b]furan-2-one. Exemple 15 [3aR-[3a,4=(lE,3R*,4R*)6a"]]-Hexahydro-3-fluoro-4-[3- [(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4-fluoro-1-octényl]-2H- cyclopenta[b] furan-2-one Par le procédé de l'exemple 5, on transforme la [3aR-[3aa,4a(1E,3R*,- 4R*)6a=]]-hexahydro-3-fluoro-4-(3-hydroxy-4-fluoro-l- octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-one en [3aR-[3aa,4a(1E,3R*,4R*)6aa]]-hexahydro-3-fluoro-4-[3- [(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4-fluoro-1-octenyl]-2H- - 36 - cyclopenta[b]furan-2-one. Exemple 16 8 [3aR-[3aa,4a(1E,3R*,4R*)6a=]]-Hexahydro-3-fluoro-4-[3- [(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4-fluoro-l-octényl]-2H- cyclopenta[b]furan-2-ol Par le procédé de l'exemple 6, on transforme la [3aR-[3ac,4a(1E,3R*,- 4R*)6aa]]-hexahydro-3-fluoro-4-[3-[(tétrahydro-2H-pyran- 2-yl)oxy]-4-fluoro-1-octényl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-one en [3aR-[E3aa,4c(1E,3R*,4R*)6acl]]-hexahydro- 3-fluoro-4-[3-[(tétrahydro-pyran-2-yl)oxy]-4-fluoro-1- octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol. Exemple 17 Ester méthylique de l'acide (5Z,9a,13E,15R,16R)-7,16-Difluoro-15-[(tetrahydro-2H-pyran- 2-yl)oxy]-9-hydroxy-5,13-dién-1-oi que Par le procédé de l'exemple 7, on transforme le [3aR-[3aa,4a(1E,3R*,- 4R*)6ac]]-hexahydro-3-fluoro-4-[3-[(tétrahydro-2H-pyran- 2-yl)oxy]-4-fluoro-1-octènyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol en méthylester de l'acide(5z,9a,13E,15R,16R)_7,16-difluoro-15- [(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-9-hydroxy-prosta-5,13- dien-l-oique. Exemple 18 Ester méthylique de l'acide (9a,13E,15R,16R)-7,16-Difluoro-15-[(tétrahydro-2H-pyran-2- yl)oxy]-6,9-epoxy-5-iodo-prosta-13-én_1-oique Par le procédé de l'exemple 8, on transforme le méthylester de l'acide (5Z,9a,13E,15R,16R)- 7,16-difluoro-l5-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-9-hydroxy- prosta-5,13-dién-1l-oique en méthylester de l'acide (9al,13E,15R,16R)-7,16-difluoro-15-[(tétrahydro-2H-pyran- 2-yl)oxy]-6,9-epoxy-5-iodo-prosta-13-én-l-oique. - 37 - Exemple 19 Ester méthylique de l'acide (9a,13E,15R,16R)-7,16-Difluoro-15-hydroxy-6,9époxy-5-iodo- prosta-13-én-1-o'i que Par le procédé de l'exemple 9, on trnasforme le méthylester de l'acide - (9a,13E,15R,16R)-7,16- difluoro-15-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy]-6,9-d'poxy-5- iodo-prosta-13-en-1-oï que en méthylester de l'acide (9a,13E,15R,16R)-7,16-difluoro-15-hydroxy-6,9-époxy-5- iodo-prosta-13-én-1-oique. Exemple 20 Ester méthylique de l'acide (5Z,9a, 13E,15R,16R)-7,16-Difluoro-6,9-epoxy-15-hydroxy- prosta-5,13-dien-l-oi que Par le procédé de l'exemple 10, on transforme le méthylester de l'acide (9a, 13E,15R,16R)-7,16- difluoro-15-hydroxy-6,9-époxy-5-iodo-prosta-13-én-1-oïque en méthylester de l'acide (5Z,9a, 13E, 15R, 16R)- 7,16-difluoro-15-hydroxy-6,9-epoxy-prosta-5,13-dién-1-o que. Exemple 21 Sel de sodium de l'acide (5Z,9c, 13E,15R,16R) -7,16-Difluoro-6,9-epoxy-15-hydroxy- prosta-5,13-dien-1-oi que Par le procédé de l'exemple 11 on transforme l'ester méthylique de l'acide 15Z,9c,13E,15R,16R)- 7,16-difluoro-6,9-ëpoxy-15-hydroxy-prosta-5,13-dién-1-oiqUe en sel de sodium de l'acide (5Z,9a,13E,15R,16R)- 7,16-difluoro-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-5,13-dien-l-o'ique. Exemple 22 Ester méthylique de l'acide (4E, 9a, 13E, 15SR, 16R) -7, 16-Difluoro-6, 9-époxy-15-hydroxy- prosta-4, 13-dién-1-oique Par le procédé de l'exemple 10, l'ester méthylique de l'acide (9o,13E,15R,16R)- 7,16-difluoro-15-hydroxy-6,9-epoxy-5-iodo-prosta-13-en-1- oï que est changé en ester méthylique de l'acide 4E,9a,13E,15R,16R)- 7,16-difluoro-6,9-époxy-15-hydroxy-prosta-4,13-dién-1-oique- Exemple 23 Par le procédé de l'exemple 11, l'ester méthylique de l'acide (4E,9a,13E,15R,16R)- 7,16-difluoro-6, 9-epoxy-15-hydroxy-prosta-4,13-dién-1-oique est transformé en le sel de sodium de l'acide (4E,9a,13E,15R,16R)-7,16-difluoro-6,9-époxy-15-hydroxy- prosta-4,13-dién-l-oi que. Exemple 24 On prépare un comprimé contenant: Par comprimé Sel de sodium de l'acide (5Z,9 a,13E, R,16R)-7,16-difluoro-6,9-époxy-15- hydroxy-prosta-5,13-dién-1-oIque 25 mg Phosphate dicalcique dihydraté, non moulu 175 mg Amidon de mais 24 mg Stéarate de magnésium 1 mg Poids total: 225 mg On mélange l'ingrédient actif et l'amidon de mais et on fait passer à travers un tamis /W 00 dans le moulin Fitzmill modèle "J" avec les marteaux en avant. On mélange alors ce pré-mélange avec du phosphate dicalcique et la moitié du stéarate de magnésium, on fait passer à travers un tamis i/ 1Z dans un moulin Fitsmill modèle "J" avec les couteaux en avant, et on frappe. On fait passer les produits obtenus à travers une plaque /4 2A dansun moulin Fitzmill modèle "D" à basse vitesse avec les couteaux en avant et on aJoute le reste du stéarate de magnésium. On mélange le mélange et on comprime. Ekemple 25 On formule un comprimé de la même manière que dans l'exem- ple 24 sauf que l'ester méthylique de l'acide (4E,9ct,13E,15R,16R)-7,16-difluoro- 6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-4,1l3-dién-l-oique est l'ingrédient actif. Exemple 26 On prépare une capsule contenant les ingrédients suivants: Par comprimé Sel de sodium de l'acide (5Z,9a,13E,15R,16R)-7,16-difluoro-6,9- epoxy-15-hydroxy-prosta-5,13-dien-l-o5que mg Phosphate dicalcique dihydraté, non moulu 235 mg Amidon de mals 70 mg FD & C Yellow ï5 -Aluminum Lake 25% 2mg Durkee Duratex* 25 mg Stéarate de calcium 3 mq 535 mg *Huile de coton hydrogénée (pleinement saturée). On mélange tous les ingrédients ci-dessus jusqu'à ce que le mélange soit réalisé de manière approfondie dans un récipient de taille appropriée. On verse la poudre dans des capsules de gélatine dure, en deux pièces, A/ 2, Jusqu'à obtenir un poids de 350 mg une fois les capsules remplies en utilisant une encapsuleuse. Exemple 27 On prépare une capsule par le procédé de l'exemple 24 sauf que l'ester méthylique de l'acide (4E,9a,13E,15R,16R)-7,16-difluoro-6,9-époxy- -hydroxy-prosta-4,13-dién-1-oL que est l'ingrédient actif. Exemple 28 3,3aS,4,5,6,6aS-Hexahydro-3-fluoro-4R-[4,4-dimethyl-3R- (2-tétrahydropyranyloxy)-l-trans-octényl]-5R-méthyl-2H- cyclopenta[b]furan-2-one A une solution de diisopropylamine dans 9 ml de THF (tétrahydrofuranne) refroidie à 0-5 C on ajoute goutte à goutte 1,32 ml d'une solution 2,2 M de n-butyllithium dans l'hexane. On agite le mélange pendant 5 minutes et on le refroidit à -40 C aveec un bain de glace carbonique et d'acétone. On ajoute goutte à goutte pendant 1 minute une solution de 1 g de 3,3aR,4,5,6,- 6aS-hexahydro-4R-[4,4-dimethyl-3R-(2-t'trahydropyranyloxy)- 1-trans-octényl]-5R-méthyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-one dans 6 ml de THF (tétrahydrofuranne) et on agite à -45 C pendant 5 minutes. On ajoute alors du triméthylchlorosilane (4,26 ml) et on agite le mélange à -401C pendant 5 minutes. On laisse alors le mélange se réchauffer à 0C et on retire le solvant sous un vide poussé. On ajoute du diéthyléther (5 ml) au résidu et on filtre le mélange froid à travers un entonnoir en verre fritté. On retire alors le solvant sous un vide poussé (bain glacé) et on dissout le résidu dans ml de CH2Cl. A la solution à 00C on ajoute alors 530 mg de bicarbonate de potassium suivis par 429 mg de difluorure de xénon. Lorsque le dégagement de gaz cesse, on agite le mélange pendant encore 15 minutes et ondilue avec 50 ml de CH2Cl2. On lave alors la solution avec 50 ml d'H20 + 2 x 50 ml de saumure. On sépare la phase aqueuse et on la lave à nouveau avec 50 ml de CH2 Cl2 On combine les souches aqueuses, on sèche (MgSO4) et on retire les solvants sous une pression réduite pour donner 0,95 g de produit brut. La chromatogra- phie sur 50 g de gel de silice donne - 42 -2503161 -42 - 300 mg de 3,3aS,4,5,6,6aS-hexahydro-3-fluoro-4R-[4,4- dimethyl-3R-(2-tétrahydropyranyloxy)-l-trans-octényl]-5R- methyl-2H-cyclopenta[b]furanne Exemple 29 3,3aS,4,5,6,6aS-Hexahydro-3-fluoro-4R-[4,4-diméthyl-3R- (2-tétrahydropyranyloxy)-l-trans-octenyl]-5R-méthyl-2H- cyclopenta[b]furan-2-ol Par le procédé de l'exemple 6, on transforme la 3,3aS,4,5,6,6aS-hexa- hydro-3-fluoro-4R-[4,4-diméthyl-3R-(2-tétrahydropyranyloxy)- 1-trans-octényl]-5R-méthyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-one en 3,3aS,4,5,6,6aS-hexahydro-3-fluoro-4R- [4,4-diméthyl-3R-(2-t4trahydropyranyloxy)-1-trans-oct R-méthyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol. Exemple 30 Ester méthylique de l'acide 11R,16,16-Trim4thyl-7-fluoro-15R-(2-tétrahydropyranyloxy)- 9S-hydroxyprosta-cis-5-trans-13-diénoique Par le procédé de l'exemple 7, on transforme le 3,3aS,4,5,6,6aS-hexa- hydro-3-fluoro-4R-[4,4-dimithyl-3R-(2-tétrahydropyranyloxy)- 1-trans-octényl]-5R-méthyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol en méthyl- ester de l'acidellR,16,16-triméthyl-7-fluoro-15R-(2-tétra- hydropyranyloxy)-9S-hydroxyprosta-cis-5-trans-13-dienolque. Exemple 31 Méthylester de l'acide (9S,11R,13E,15R)-11,16,16-Trimethyl-15-(2-tetrahydro- pyranyloxy)-6,9-époxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-én-l-oique Par le procédé de l'exemple 8, on transforme - l'ester méthylique de l'acide 1 R,16,16-trimethyl-7- fluoro-15R-(2-tetrahydropyranyloxy)-9S-hydroxyprosta-cis- -trans-13-diénolque en ester méthylique de l'acide (9,511R,13E,15R)-ll,16,16-triméthyl-15-(2-tétrahydro- pyranyloxy)-6,9-époxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-én-l-oique Exemple 32 Ester méthylique de l'acide (9S,11R,13E,15R)-11,6,.16-Triméthyl-15-hydroxy-6,9-époxy-7- fluoro-5-iodo-prosta-13-én-l-olque Par le procédé de l'exemple 9, l'ester méthylique de l'acide (9S,11R,13E,15R)- 11,16,16-triméthyl-15-(2-tétrahydropyranyloxy)-6,9-époxy- 7-fluoro-5-iodo-prosta-13-én-l-oique est transformé en ester méthylique de l'acide (9S,11R,13E,15R)-11,16,16-trim6thyl-15- hydroxy-6,9-époxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-én-l-oique Exemple 33 Ester méthylique de l'acide (5Z,9S,llR,13E,15R)-11,16,16-Triméthyl-15-hydroxy-6,9- epoxy-7-fluoro-prosta-5,13-dién-1-o que et ester méthylique de l'acide (4E,9S,llR,15R)-11,16,16-triméthyl-15-hydroxy-6,9- époxy-7-fluoro-4,13-dién-l-oïque Par le procédé de l'exemple 10, l'ester méthylique de l'acide (9S,11R,13E,15R)- 11,16,16-triméthyl-15-hydroxy-6,9-époxy-7-fluoro-5-iodo- prosta-13-én-1-oique est transformé en un mélange que l'on sépare par ie procédé de l'exemple 10 en ester méthylique de l'acide (5Z,9S,11R,13E,15R)-11,16,16-triméthyl-15-hydroxy-6,9- époxy-7-fluoro-prosta-5,13-dién-l -oque Calc. pour CHFO C 7021; H 957; F 463 Trouvé 24 39 4 7 H957; F 4,63 C 70,00; H 9,44; F 4,49 -1 ir 3615, 1733, 1694 cm; ultraviolet X max 213 nm (c = 12000) et ester méthylique de l'acide (4E,9SllR,15R)-11,16,16-triméthyl-15-hydroxy-6,9- epoxy-7-fluoro-4,13-dién-1-oïque Calc. C 70,21; H 9757; F 4,63 Trouvé C 70,19; H 9;52; F 4,85 -1 ir 3615, 1735, 1670 cm Exemple 34 Sel de sodium de l'acide (5Z,9S,llR,13E,15R)-11,16,16-Triméthyl-15-hydrOxy-6,9- époxy-7-fluoro-prosta-5,13-dién-1-oique Par le procédé de l'exemple 11, l'ester méthylique de l'acide (5Z,9S,11R,13E,15R)- 1l, 16, l6-triméthyl-15-hydroxy-6,9-époxy-7-fluoro-prosta- ,13-dijén-1-oi que est transformé en sel de sodium de l'acide (5Z,9S,- 11R,13E,l5R)-11,6,16,-triméthyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7- fluoro-prosta-5,13-dién-1-o'ique Exemple 35 3,3aS,4,5,6,6aS-Hexahydro-3-fluoro-4R-[3S- ( 2-tétrahydro- pyranyloxy)-l-trans-octényl]-5R-(2-tétrahydropyranyloxy)- 2H-cyclopenta[b]furan-2-one Par le procédé de l'exemple 28, la 3,3aR,4,5,6,6aS-hexa- hdro4R[3(2 thydro-4R-3S-(2-tetrahyd r opyranyl oxy)t1ény-R- (2-tétrahydropyranyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan-2-one est transformée en 3,3aS,4,5,6,6aS-hexahydro-3-fluoro-4R-[ 3S- (2-tétrahydropyranyloxy)-1-trans-octnyl]-5R-(2-tetra- hydropyranyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan-2-one. Exemple 36 3,3aS,4,5,6,6aS-Hexahydro-3-fluoro-4R-[3S- 2-tétrahydro- pyranyloxy)-l-trans-octenyl]-5R-(2-tetrahydropyranyloxy)- 2H-cyclopenta[bjfuran-2-one Par le procédé de l'exemple 6, la 3,3aS,4,5,6,6aS-hexa- hydro-3-fluoro-4R-[3S-(2-tétrahydropyranyloxy)-1-trans- oct6nyl]-5R-(2-tétrahydropyranyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan- 2-one est transformée en 3,3aS,4,5,6,6aS-hexahydro-3-fluoro-4R- * [3S-[2-tétrahydropyranyloxy)-l-trans-octényl]-5R-(2- tétrahydropyranyloxy)-2H-cyclopenta[b]-furan-2-ol. Exemple 37 Ester méthylique de l'acide 11R,15S-Di-(2-tetrahydropyranyloxy)-7-fluoro9S-hydroxy prosta-cis-5-trans-1 3-diénoque Par le procédé de l'exemple 7, le 3,3aS,4,5,6,6aS-hexa- hydro-3-fluoro-4R-[3S-(2-tétrahydropyranyloxy)-_-trans- octényl]-5R-(2-tetrahydropyranyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan- 2-ol est transformé en ester méthylique de l'acide 11R,15S-di-(2-tétrahydropyranyloxy)- 7-fluoro-9S-hydroxy-prosta-cis-5-trans-13-diénoIque Exemple 38 Ester méthylique de l'acide (9S,11R,13E,15S)-ll,15-Di-(2-tétrahydropyranyloxy)-6,9- époxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-l13-en- -oique Par le procédé de l'exemple 8, l'ester méthylique de l'acide 11R,15R-di-(2-tétra- hydropyranyloxy)-7-fluoro-9S-hydroxy-prosta-cis-5-trans- 13-diénoïque est transformé en ester méthylique de l'acide (9S,11R,- 13E,15S)-11,15-di-(2-tetrahydropyranyloxy)-6,9-époxy-7- fluoro-5-iodo-prosta-13-én-1-o'xque Exemple 39 Ester méthylique de l'acide (9S,11R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-6,9-époxy-7-fluoro-5- iodo-prosta-13-én-l-oique Par le procédé de l'exemple 9, l'ester méthylique de l'acide (9S,11R,13E,15S)- 11,15-di-(2-tétrahydropyranyloxy)-6,9-epoxy-7-fluOro-5- iodo-prosta-13-en-l1-oique est transformé en ester méthylique de l'acide (9S,11R,13E,15S)-11,15-dihydroxy-6,9-époxy-7-fluoro-5- iodo-prosta-13-én-1-oique Exemple 40 Ester méthylique de l'acide (5Z,9S,11R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-6,9-époxy-7-fluoro- prosta-5,13-dién-l-oique et ester méthylique de l'acide 4E,9S,1R,- R)-ll, 15-dihydroxy-6,9-époxy-7-fluoro-4,13-dién-l-oique Par le procédé de l'exemple 10, l'ester méthylique de l'acide l'acide (9S,11R,13E,lS)- 11,15-dihydroxy-6,9-époxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-1l3-én-1- olque est transformé en un mélange que l'on sépare selonle procédé de l'exemple 10 pour produire l'ester méthylique de l'acide (5Z,9S,11R,13E,15S)-11,15-dihydroxy-6,9- epoxy-7-fluoro-prosta-5,13-dién-1-o'que et l'ester méthylique de l'acide (4E,9S,llR,15S)-1,15-dihydroxy-6,9-époxy-7-fluoro_ 4,13-dién-1-oique Exemple 41 Sel de sodium de l'acide (5Z,9S, 11R,13E,15S)-11, 15-Dihydroxy-6,9-époxy-7-fluoro- prosta-5,13-dien-l-oïque Par le procédé de l'exemple 11, l'ester méthylique de l'acide (5Z,9S,11R,13E,15S)- dihydroxy-6,9-époxy-7-fluoro-prosta-5,13-dién--loique est transformé en sel de sodium de l'acide methyl ester was converted to (5Z,9S,11R,13E,15S)-ll,15- dihydroxy-6,9-époxy-7-fluoro-prosta-5,13-dién-l-oique REVENDICATIONS 1. Composé de formule À -- 6 _ PF - R2I =I CH=CH-C- C - (CH2) 3CH3 R1 121 R HO R21 o l'une des doubles liaisons indiquées par les lignes pointillées est présente en position 4,5 ou 5,6, R est un hydrogène ou un alcoyle inférieur, R est un méthyle, un hydrogène ou un hydroxy; R2 est un hydrogène, un méthyle ou un fluoro; et R21 est un hydrogène, un fluoro, un trifluoro- méthyle ou un méthyle; avec la rpécision que lorsque R21 est un trifluorométhyle, R2 est un hydrogène ou un méthyle; leurs sels, antipodes optiques et racémates pharmaceutique- ment acceptables. 2. Composé selon la revendication 1 de formule (CH2)3COOR IA R2 - CH=CH-C- C-- (CH2) 3CH3 HO 121 HO R 1 2 2 1 o R, R, R et R21 sont tels que dans la revendication 1. 3. Composé selon la revendication 1 ou la revendication 2 o le substituant 7-fluoro est en configuration bêta. 4. Composé selon la revendication 3 o R1 est un hydroxy ou un méthyle et R2 et R21 représentent un méthyle ou R2 est un hydrogène et R21 est un fluoro. 5. Sel de sodium de l'acide (SZ,75,9a,lla,13E,15R)-7-Fluoro-6,9-époxy-11,15- dihydroxy-16,16-diméthyl-prosta-5,13-dién-1-o3que 6. Ester méthylique de l'acide (5Z,71,9a,l1a,13E,15R)-7-Fluoro-6,9-4poxy-11,15- dihydroxy-16,1l6-diméthyl-prosta-5,13-din-l-oïque- 7. Ester méthylique de l'acide (5Z,9S,llR,13E,15R)-11,16,16-Triméthyl-15-hydroxy- 6,9-époxy-7-fluoro-prosta-5,13-dién-l-oi que 8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1-7 aux fins d'application comme agent pharmaceutiquement actif. 9. Procédé de préparation de composés de formule I selon la revendication 1 dans lequel on déshydrohalogène un composé de formule x H (CCH2) 3COOR6 _ F ! R2 XII >JI4 CH=CH-C - C - (CH2) 3CH3 1 { 21 HO R o X est un halogène; R est un alcoyle inférieur; et R R2 et R21 sont tels que dans la revendication 1, et, si on le désire, on hydrolyse le groupe ester R et, si on le désire en outre, on transforme l'acide carboxylique ainsi obtenu en un sel pharmaceutiquement acceptable. 10. Préparations pharmaceutiques contenant un composé de formu- le I donné dans la revendication 1 ou un de ses sels pharmaceu- tiquement acceptables, et un support pharmaceutiquement acceptable. 11. Composé de formule I donné dans la revendication 1, qu'il soit préparé selon le procédé de la revendication 1 ou par un équivalent chimique évident. 12. Composé de formule H ' H-CH22-CH2-CH2OR _.}. R21 iIIIISCHCH-CH -C -CH 2-CH2-CH2-CH3 R OR 41 R2 o R6 est un alcoyle inférieur; Ri est un hydrogène, un 2 méthyle ou -OR, R est un méthyle, un hydrogène ou un fluoro; R21 est un fluoro, un hydrogène, un trifluorométhyle ou un méthyle; et X est un halogène; -OR41 est un hydroxy ou forme un groupe protecteur éther hydrolysable avec la pré- cision que lorsque R21 est un trifluorométhyle, R est un hydrogène ou un méthyle; leurs antipodes optiques et racémates. 13. Composé de formule HQ - R1 R21 CH=CH-CHi -C -CH2-CH2-CH2-CH3 R 12 OR R *il 2 2 1 o RT, R R21 dications 12. OR41 et R sont tels que dans la reven- 14. Composé de formule AH F R21 AIJ-C.CH=CH2CH -CH -CH -22CH 2 = 22 CHC -C3 Rl 17R41 'R2 il 2 21 41i 6 ou R11, R2, R21, OR41 et R sont tels que dans la reven- dication 12. 15. Composé de formule A 1 R621 R. 714CH=CH-CH -C -H2-CH2-CH2-CH3 t11O o41 R2 - il 2 21 41 6 ou R 1, R, R2, OR et R sont tels que dans la revendication 12. 16. Les nouveaux composés, intermédiaires, formulations, procédés et modes opératoires pratiquement tels qu'ici décrits.