Brevet FR2502006A1 — publié le 19820924

1. La présente invention concerne l'utilisation d'une classe de composés connus de dérivés polypré- nyliques comme promoteurs de guérison des plaies et blessures et une composition pour l'application to- pique contenant un ou plusieurs de ces dérivés poly- prényliques à titre de principe actif. Le brevet britannique 1 533 377 décrit une classe de dérivés polyprényliques qui peuvent être représentés par la formule générale CH2Ra CH 2R C3 C3 -c C CH-QC-C HCH-OE2-o dans laquelle Ra et Rb sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, alkoxy ou acyloxy, RC représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou un groupe acyle et m est un nombre entier de 1 à 4. Ces compo- sés ont été trouvés présentant un intérêt pour le traitement des ulcères peptiques et de ce fait ont été admistrés par voie orale et parentérale (par exemple par injection sous-cutanée ou intramusculaire). La Demanderesse a maintenant découvert que certains composés appartenant à cette classe connue de dérivés polyprényliques possèdent une activité inté- ressante et totalement inattendue: ils contribuent au phénomène de granulation (qui est une partie du processus normal de guérison d'une plaie) et ainsi agissent comme promoteurs de la guérison des plaies. Ils sont ainsi intéressants pour une application to- pique sur des plaies, ainsi que pour les applications précédemment décrites. La présente invention a ainsi pour objet une composition pour le traitement externe des plaies chez 2. l'homme et chez les animaux, qui comprend à titre de principe actif un composé de formule I CE CH R 1 C 3 I 2 1 3 12R I 32 H*CH2-C CH-CH2n2 -C C H-CH2-CH2-C =CH-CH2-OR2 (I) dans laquelle R représente un groupe hydroxy, un groupe al- koxy ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe acyl- oxy aliphatique, un groupe benzoyloxy ou un groupe cinnamoyloxy; R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un groupe acyle aliphatique, un groupe benzoyle ou un groupe cinnamoyle; et n représente un nombre entier de 1 à 3, incorporé dans une base pharmaceutique topique. - Dans les composés de formule I, lorsque R1 re- présente un groupe alkoxy, ce groupe peut être un groupe alkoxy à chaîne droite ou ramifiée et de préfé- rence un groupe ayant de 1 à 3 atomes de carbone par exemple un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopro- poxy. Lorsque R1 représente un groupe acyloxy alipha- tique, ce groupe est de préférence un groupe contenant de 2 à 18 atomes de carbone et peut être un groupe à chaîne droite ou ramifiée. Des exemples de tels groupes acyloxy aliphatiques comprennent les groupes alkanoyl- oxy, par exemple les groupes acétoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valéryloxy, pivaloyloxy, caproyloxy, 2-méthylvaléryloxy, heptanoyloxy, octanoyl- oxy, 2-éthylhexanoyloxy, nonanoyloxy, décanoyloxy, un- décanoyloxy, lauroyloxy, myristyloxy, pentadécanoyloxy, palmytoyloxy et stéaroyloxy, et des groupes alcénoyloxy, tels que des groupes acryloyloxy, crotonyloxy,- 3-buté- noyloxy, méthacryloyloxy, tigloyloxy, sorboyloxy, 10- undécénoyloxy et oléyloxy. 3. Lorsque R2 dans lescomposés de formule I repré- sente un groupe alkyle, ce groupe peut être un groupe à chaine droite ou ramifiée et de préférence contient 1 à 3 atomes de carbone. Des exemples de tels groupes comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle et isopropyle. Lorsque R2 représente un groupe acyle ali- phatique, ce groupe contient de préférence de 2 à 18 atomes de carbone et des exemples de tels groupe comprennent les groupes alcanoyle (tels que acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovalé- ryle, pivaloyle, caproyle, 2-méthylvaléryle, hepta- noyle, octanoyle, 2-éthylhexanoyle, nonanoyle, déca- noyle, undécanoyle, lauroyle, myristoyle, pentadéca- noyle, palmitoyle et stéaroyle),des grouPes alc noyle tels que des groupes acryloyle, méthacryloyle, tigloyle, sorboyle, 10-undécénoyle et oléoyle. On préfère en général que R1 représente un groupe de formule -OR2 et que les deux groupes ou atomes représentés par R2 dans la formule I soient identiques, c'est-à-dire que lorsque R1 représente un groupe hydroxy, R2 représente un atome d'hydrogène, lorsque R1 représente un groupe alkoxy, R2 représente un groupe alkyle qui est identique. la fraction alkyle du groupe alkoxy; et lorsque R représente un groupe acyloxy, R représente un groupe acyle qui est identique à la fraction acyle du groupe acyloxy, étant donné que de tels composés sont plus faciles à préparer. Cepen- dant, ceci n'est pas une caractéristique essentielle de l'invention. Des composés particulièrement préférés sont ceux dans lesquels: R1 représente un groupe hydroxy, un groupe alkanoyloxy en C2-C12, un groupe alcénoyloxy en C3 ou C4, un groupe cinnamoyloxy, un groupe benzoyl- oxy ou un groupe alkoxy en C1-C3; 4. R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkanoyle en C2-C12, un groupe alcénoyle en C3 ou C4, un groupe cinnamoyle, un groupe benzoyle ou un groupe alkyle en C 1-C3; et n est 1, 2 ou 3, de préférence 2. Etant donné que les diverses doubles liaisons présentes dans les composés de formule I peuvent prendre diverses configurations, ces composés peuvent exister sous forme d'un certain nombre d'isomères géométriques et la présente invention envisage l'utili- sation à la fois des isomères individuels et des mé- langes de deux ou plus de ces isomères. Ces configu- rations sont désignées suivant les symboles E, Z, recommandés par l'Union Internationale de Chimie Pure et Appliquée et décrits dans "Journal of Organic Che- mistry, 35, 2849 (1970). Les exemples représentatifs des composés de formule I qui peuvent être utilisés dans la présente invention comprennent les suivants, qui sont tous décrits dans la description du brevet britannique 1 533 377 et ces composés peuvent être préparés comme décrit dans cette description: 1. 7-Hydroxyméthyl-3,11,15-triméthyl-2,6,10,14- hexadécatétraène-1-ol, 2. 1-Acétoxy-7-acétoxyméthyl-3,11,15-triméthyl- 2,6,10,14-hexadécatétraène, 3. 1-Crotonoyloxy-7-crotonoyloxyméthyl-3,11,15- triméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraène, 4. 1-Caproyloxy-7-caproyloxyméthyl- 3,11,15- triméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraène, 5. 1-Cinnamoyloxy-7-cinnamoyloxymnéthyl-3,11,15- triméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraène, 6. 1-Benzoyloxy-7-benzoyloxyméthyl-3,11,15- triméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraène, 5. 7. 1-Lauroyloxy-7-lauroyloxyméthyl-3,11,15- triméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraène, 8. 1-Méthoxy-7-méthoxyméthyl-3,11,15-triméthyl- 2,6,10,14-hexadécatétraène, 9. 7-Hydroxyméthyl-3,11-diméthyl-2,6,10dodécatriène 1-01o, 10. 7-Hydroxyméthyl-3,11,15,19-tétraméthyl-2,6,10, 14, 18-icosapentaène-1-ol, 11. 1-Acétoxy-7-acétoxyméthyl-3,11,15,19-tétraméthyl- 2,6,10,14,18-icosapentaène, 12. 1-Benzoyloxy-7-benzoyloxyméthyl-3,11,15,19-tétra- méthyl-2,6,10,14,18-isocapentaène. Les composés énumérés ci-dessus peuvent exister sous forme de leurs isomères suivants: Composés 1 à 8: isomères (E,Z,E), (E,EE), (Z.E,E), (Z,Z,E), (Z,Z,Z), (Z,E,Z), (E,Z,Z) et (E,E,Z); Composé 9: isomères (E,Z) et (E,E); Composés 10 à 12: isomères (E,Z,E,E), (Z,E,E,E), (Z,Z,E,E) (E,Z,Z,E), (E,E,Z,E), (Z,Z,Z,E), (Z,E,Z,E) et (E,E,E,E). Ces isomères individuels peuvent être préparés séparément comme décrit dans la description du brevet britannique 1 533 377 ou des mélanges des isomères peu- vent être préparés et les isomères indivueuls isolés ensuite par des procédé connus. En variante, si on le désire, des mélanges d'isomères peuvent être utilisés dans la présente invention. Parmi les composés énumérés ci-dessus, le compo- sé particulièrement préféré est le composé n 1, en particulier son isomère (E,Z,E). Les composés de formule I favorisent très effi- cacement la guérison des plaies, ainsi que cela est démontré par les expérimentations suivantes. En général, les facteurs essentiels impliqués 6. dans le mécanisme de guérison des blessures sont la granulation exubérante et la prolifération subsé- quente des tissus aonnectif. La détermination de l'effet des composés de formule I sur le progrès de guérison des plaies a été démontré tout d'abord dans l'expérimentation 1 en mesurant l'effet des composés sur la granulation. EXPERIMENTATION 1 Cet essai a été conduit en utilisant une mé- thode à l'implant de coton décrite par Penn et al. (3. Pharm. Pharmacol., 15, 798 (1963)7 Les animaux d'essai étaient des rats mâiles de la souche Wistar- Imamichi pesant chacun environ 250 g. Les rats ont été réunis par groupes de 5 pour chaque essai. L'im- plant de coton utilisé était formé à partir d'un filet de coton d'une longueur de 8 mm, d'un diamètre de 3 mm et d'un poids de 15-1 mg, dégraissé et stéri- lisé à sec. L'implant de coton a été imprégné d'une solution du composé d'essai dans 0,025 ml d'éthanol et ensuite séché, puis il a été implanté sous la peau dans le dos de l'animal au moyen d'un trocart, un implant étant inséré de chaque côté de l'animal. Après ou 7 jours, la granulation formée est excisée et pesée tout d'abord à l'état humide et ensuite après séchage à 70'C jusqu'à poids constant. L'expérimentation a été mise en oeuvre en deux essais, dans chacun desquels on a utilisé un groupe témoin dans lequel l'implant de coton était imprégné, mais aucune substance physiologiquement active n'était utilisée. Les composés d'essai utilisés étaient le composé 1, à savoir le (E,Z,E)-7-hydroxyméthyl-3,11,15- triméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraène-1-ol, à diverses doses (Essai 1) ou la cortisone seule ou en mélange avec le composé 1 (Essai 2). Les résultats sont résumés aux tableaux I et II et les poids donnés comprennent 7. ceux du filet de coton (15 mg), les résultats étant donnés sous forme de la moyenne de ceux déterminés pour les cinq animaux de chaque groupe, plus ou moins l'erreur statistique. Deux résultats sont donnés pour chaque expérimentation, le premier étant le poids mouillé et le second étant le poids sec. TABLEAU 1 (Essai 1) Composé Dose Apres Poids de Signification (mg) (jours) l'implant statistique (mg) (cf témoin) Témoin - 5 81,6-6,6 - (27,7+ 1,1) Témoin - 7 60,5-2,7 - . (22,7+ 0,9) - Composé 1 1 5 90,0-7,1 NS (29,4+ 2,1) NS Composé 1 1 7 86,2-3,8 P (26,8+ 0,8) P Composé 1 3 5 155,2+13,4 P (37,3-2,3) P Composé 1 3 7 114,2-13,3 P (34,6 2,4) P Composé 1 10 5 186,0-16,4 P (44,7 3,1) P 0,01 Composé 1 10 7 217,0-21,5 P (47,7+3,3) P NS = non significatif (P> 0,05) TABLEAU 2 (ESSAI 2) NS = non significatif (P>0,05) Comme on peut le voir des résultats ci- dessus, le composé 1 augmente significativement les poids à l'état humide et à l'état sec de la granulation, démon- trant ainsi sa capacité à promouvoir une granulation exubé- rante. De plus, le même composé antagonise de manière si- gnificative l'inhibition de la granulation exubérante qui serait autrement provoquée par la cortisone qui est connue pour avoir une activité glucocorticoidique retardant la guérison des plaies. Composé Après Poids (mg) Signification (Dose,mg) (jours) de l'implant. statistique /témoincortisone seule Témoin 5 102,2-8,8 - - (-) (29,8-1,5) Témoin 7 67,1-3,5 (-) (27,8-1,3) Cortisone 5 50,8+1,8 PKO,O1 NS (1) (21,3-0,4) P0O,O1 NS Cortisone 7 52,7 10,4 NS NS (1) (22,8-1,6) P Cortisone (1) 5 77,9+4,0 P EXPERIMENTATION 2 Les animaux d'essais utilisés dans cette ex- périmentation sont des rats mâles de souche Wistar, pesant chacun environ 300 g. Les rats sont utilisés par groupe de six pour chaque test. Sous anesthésie au pentobarbital, les poils du dos sont retirés et la peau est incisée le long de la ligne médiane sur une longueur d'environ 6 cm. Un morceau d'éponge de 1.x 6 x 0,3 cm est alors placé sous l'incision et la blessure est suturée avec des clips à des intervalles de 1 cm. Les clips sont retirés le quatrième jour après l'opération. Le médicament est administré en faisant goû- ter une solution contenant 2 mg/ml de composé 1 dans de l'huile d'arachide sur l'éponge en une quantité de 0,5 ml immédiatement avant la suture et en quantités de 0,67 ml immédiatement après et le premier et le second jours après la suture. La peau est enlevée le quatorzième jour après la suture et des échantillons de la peau sont pré- parés avec une largeur de coupe de 1 cm dans une direction perpendiculaire à la ligne de l'incision. La traction (g/cm) requise pour déchirer la peau est déterminée en tirant les deux extrémités à une vitesse constante. Un groupe d'animaux d'essais est traité comme décrit ci-dessus avec le composé 1; un autre groupe témoin d'animaux est traité de la même manière sauf que l'huile d'arachide ne contient pas de médicament. Les résultats sont donnés dans le tableau 3. il TABLEAU 3 Groupe témoin Goupe traité 765 859 Résistance à la 666 1112 traction 841 785 (g/cm) 836 804 729 867 692 936 Comme on peut le voir à la lecture du ta- bleau ci-dessus, le composé 1 augmente la traction néces- saire pour provoquer une déchirure au lieu de la blessure, ce qui indique sa capacité à promouvoir la guérison des blessures ou des plaies. Les résultats des expérimentations ci-dessus montrent que les composés de l'invention sont efficaces pour la guérison des plaies y compris la thérapeutique des ulcères provoqués par des rayonnements, des. ulcères de décubitus, des ulcères des jambes, des traumatismes, des engelures, des brûlures, des plaies post-opératoires généra- les et des plaies du rectum. Pour de telles utilisations les composés peuvent êtreadministrés sous forme dissoute ou dispersée dans une base topique pharmaceutique. La base topique pharmaceutique peut être de type classique, telle qu'utilisée dans des compositions pharmaceutiques connues pour administration topique, choisie de manière à convenir pour le type de composition à formuler. La composition Moyenne - erreur _ statistique 755-30 894-49 Signification statistique P __ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ I _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ peut de même contenir également un ou plusieurs adjuvants pharmaceutiques appropriés pour le type particulier de composition, tels que des émollients, des agents humec- tants, des agents de dispersion, des émulsifiants, des stabilisateurs d'émulsion, des gélifiants, des agents de mise en suspension, des conservateurs, des promoteurs d'absorption percutanés et des propulseurs d'aérosols. La composition peut en particulier contenir des ingrédients tels que des huiles naturelles ou synthétiques, des cires, des graisses, des paraffines, du pétrolatum, des alcools gras supérieurs, des alcools de laine, des acides gras supérieurs, des glycérides, des savons, des esters de sor- bitanne des polysorbates, des esters de macrogol et des éthers cellulosiques. Ainsi par exemple des compositions suivant l'invention peuvent être formulées sous forme de _Saccades de crèmes topiques, delotions, d'émulsions, de pates, de plâtre, de liquides et d'aérosols aqueux et non aqueux, et plus particulièrement sous forme de pommades de crèmes topiques, de lotions et de pates. La composition peut aussi être formulée en suppositoires. Dans chaque cas, le formulation quelle soit sous forme de ponmades oud'analogues ou sous forme de suppositoires, contient de préférence de 1 à 5% en poids de l'ingrédient actif et peut être adminis- trée une ou plusieurs fois par jour. Des exemples d'ingré- dients pour les diverses formulations sont les suivants: Ingrédients pour des onguents huileux Huiles et cires: huile d'olive, huile d'amande,huile de ricin,hui- le sésame,huile de graines de coton,huile de palmiste,huile d'arachide, lanoline,cérésine,cire d'abeilles,cire de carnauba, spermacéti,cire mi- crocristalline,paraffine (solide et liquide), squalane,squalène,pétro- latum. Acides gras: acide stéarique,acide palmitique,acide myristique. Alcools: alcool stéarylique,alcool cétylique,alcool oléylique. Autres:"Plastibase" (polyethylene dispersé dans de la paraffine liquide) Ingrédients pour émulsions a) Emulsion-eau-dans -huile 1. Pétrolatum 90% Sesquioléate de sorbitanne 10% 2. Cire d'abeille 5% Pétrolatum 60% Huile minérale 25% Sesquioléate de sorbitanne 10% 3. Petrolatum 54% Sesquioléate de sorbitanne 6% Eau 40% Agents de préservation q.s. 4. Pétrolatum 40% IO Huile minérale 15% Cire d'abeille 4% Sesquioléate de sorbitanne 6% Eau 35% Agents de préservation q.s. I5 5. Huile minérale 50% Cire d'abeille 10% Lanoline 3,1% Sesquioléate de sorbitanne 1,0% Borax 0,7% Eau 35,2% Agentsde préservation cq.s. B) Emulsions huile dans eau 1. Huile minérale 20% Alcool cétylique 2% Pétrolatum 5% Monostéarate de glycéryle 3% Polysorbate 60 7% Eau 63% Agents de préservation q.s. 2. Alcool stéarylique 25% Pétrolatum 25% Propylène glycol 12% Stéarate de polyoxyéthylène 5% Méthyl paraben 0,2% Propyl paraben 0,2% Eau 33% 3. Acide stéarique 20% Myristate d'isopropyl 1% Monostéarate de glycéryle 2% Polysorbate 60 8% Solui-on de sorbitQl 20% Eau 49% Agents de préservation 9.s. 4. Acide stéarique 1,5% Monostéarate de glycéryle 8% IO Alcool cétylique 5% Alcool stéarylique 5% Myristate d'isopropylique 4% Triéthanolamine 0, 5% Méthyl paraben 0,1% I5 Propyl paraben 0,2% Eau q.s. 100% 5. Alcool cétostéarylique 3,5% Myristate d'isopropye 6% Lauryl sulfate de sodium 1% Méthyl paraben 0,1% Propyl paraben 0,2% Glycérol 8% Eau q.s. 100% c) Lotion huile dans eau Huile minérale 20% Alcool cétylique 2% Pétrolatum 5% Monostéarate de glycéryle 3% Polysorbate 60 7% Eau 63% Agents de préservation q.s. Ingédients pour préparations hydrosolubles. a) Base macrogol Macrogol 4000 55% Macrogol 400 35% Glycérol 10% b) Bases pour gels - 1. "Carbopol 940" -Polymre carboxyvy- nylique) 1,0% Hydroxyéthylcellulose 1,0% Macrogol 300 10% Ethanol 30% Adipate de diisopropyle 20% Diisopropanolamine 1,1% Eau q.s. 100% 2. "Carbopol 940" (polymère carboxyvinylique) 0,4% Ether oxyéthylène d'alcool IO oleylique 2,5% Résine WSR N-3000"PolyQx" (copolymère de méthylcel- lulose et d'oxyde d'éthy- lène) 0,2% Fluide "Ucon 50H 86860" 10% PVP 1,5% lvcérol 5% DisYoproplyau'ne (10%) 3% au q.s. 100% Les compositions cidessus peuvent aussi contenir des promoteurs d'absorption percutanée, tels que le disk thyl de sulfoxyde le gallate de propyle, l'adipate de diisopropyle, le sébacate de diéthyle et le caproate d'éthy- le. Des exemples de formulation sont donnés ci-dessous dans lesquels le principe actif est le (E,Z,E)-7-hydroxy- méthyl-3,11,15-triméthyl)2,6,10,14 hexadécatetraène-l.ol. Exemple 1 onguent Il a été préparé par les procédés Classiques en utilisant la formulation suivante: Principe actif 1,0 g Huile d'olive 20 g Vaseline blanche pour faire 100 g au total. Exemple 2 Crème topique On a préparé le mélange suivant: Principe actif 1,0 g Huile d'olive 5,0 g Cétanol 2,0 g Acide stéarique 5,0 g Ester d'acide alipha- tique de glycérine 12,0 g Tween 60 5,0 g D'autre part, on a également préparé le mélange suivant: Propylène glycol 5,0 g Méthyl paraben 0,1 g Propyl paraben 0,02 g Eau purifiée pour faire 100 g au total. Ces deux compositions ont alors été mélangées par des moyens classiques pour donner un total de 100 g d'une crème topique à 100% en poids. Exemple 3 Suppositoire 3 g de principe actif ont été mélangés avec 97 g de Witepsol W-35 (marque déposée) pour préparer un suppositoire à 3%. I5 - REVENDICATIONS - 1 - Un composé destiné au traitement externe des plaies, et des blessures chez l'homme et les animaux, répon- dant à la formule (I): CH3 tHZR fH3 H4CHzCCHa+w CH H....,CHICHCHCH2aCHCH2 CH2_CCH-.CHZ.r-R2 dans lequel: R1 représente un groupe hydroxy, un groupe alkoxyen Cl-C8, un groupe acyloxy aliphatique, un groupe benzoyloxy ou un groupe cinnamoyloxy; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C8, un groupe acyle aliphatique, un groupe benzoyle ou un groupe cinnamoyle; et n représente un groupe entier de 1 à 3. 2 - Composé suivant la revendication 1, caracté- risé en ce que: R1 représente un groupe hydroxy, un groupe alkoxy en C1C3, un groupe alkanoyloxy ou alcénoyloxy en C2-C18, un groupe benzoyloxy ou un groupe cinnamoyloxy; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C3, un groupe alkanoyle ou alcénoyle en C2- C18, un groupe benzoyle ou un groupe cinnamoyle; et n représente un nombre entier de 1 à 3. 3 - Composé suivant la revendication 1, caractéri- sé en ce que R1 représente un groupe de formule -OR2 et les deux atomes ou groupes représentés par R2 dans le composé de formule (I) sont les mêmes. 4 - Composé suivant la revendication 1, qui est le 7-hydroxyméthyl-3,11,15-triméthyl-2,6,10,14-hexadéca- tétraène-l-ol. - Composé suivant la revendication 4, qui est l'isomère (E, Z, E). 6 - Composition pharmaceutique pour usage externe, comprenant à titre d'ingrédient actif un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, dissoute ou dispersée dans une base pharmaceutique topique. 7 - Composition suivant la revendication 6, sous forme d'une pommade, d'une crème topique, d'une lotion ou d'une pâte. 8 - Composition suivant la revendication 6, sous forme de suppositoire.