Brevet FR2509304A1 — publié le 19830114

i 2509304 La présente invention concerne une nouvelle allophanoylpipérazine et une composition analgésique contenant ce produit comme ingrédient actif. L'allophanoylpipérazine de l'invention est représentée par la formule générale: R 2 R 3 I i ' _ 4 R 1 N C N C N N ( 1) O o dans laquelle Rl représente un Qroupe aï k le inférieur ou un groupe phényle, P R 2 et 13 représentent chlacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R 4 représente un groupe phé nyie cu un groupe phényle subs- titué ayant comme substituant un atome d'halogène ou un groupe méthyle, trifluoromethyle, hydroxyle, méthoxy, méthylènedioxy, nitro ou carboxyle; un groupe pyridyle, pyrimidyle, thiazolyle, benzyle, cinnamyle, cyclohexyle, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur substitué portant un atome de chlore ou un groupe hydro- xyle comme substituant; ou un gp-oupe alc nyle inférieur. Le composé de l'invention est un composé nouveau non décrit dans la litrl:ature, et il présente non seulement une activité analgé sique, ce qui le rend utile comme analgésique, ma: S égalenment une activite antiinflammatoire. Jusqu'à présenc, rien i'a et_ publié sur les composés ayant le squelet-e reprerésenté par la formule: I I r -N C N C N T, 0 O o sans parler de l'allophanoylpipérazine représentée par la formule ( 1) La demanderesse a effectué des études poussées sur les types d'allophanoylpipérazines ci-dessus, 2 2509304 et a cherché à développer un composé présentant une activité analgésique Elle a trouvé à la suite de ces études que le composé représenté par la formule générale ( 1) répond à cette préoccupation Cette découverte a conduit à la réalisation de la présente invention. L'allophanoylpipérazine de l'invention se prépare par l'un des procédés ci-dessous Procédé A Ce procédé est caractérisé en ce qu'on fait réagir un chlorure d'allophanoyle répondant à la formule générale ( 2) avec une pipérazine répondant à la formule générale ( 3) conformément au schéma réactionnel suivant R 2 R 3 I 4 R C 1 + HN N R 4 ( 2) ( 3) R 2 R 3 _______ R N C -N -C -N N -R ( 1) La réaction du chlorure d'allophanoyle ( 2) et de la pipérazine ( 3) conformément àu schéma ci-dessus s'effectue en général dans un solvant Bien que l'on puisse utiliser n'importe quel solvant ne prenant pas part à la réaction, on préfère en général des éthers tels que l'éther éthylique, le dioxane, et le têtrahy- drofurane, des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme et le tétrachlorure de carbone, et des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et les xylènes Si cela est néces- saire pour la réaction, on peut utiliser des agents d'activation de la condensation, tels que des composés 3 2509304 basiques, comme des trialkylamines et la pyridine Un rapport molaire avantageux du chlorure d'allophanoyle ( 2) à la pipérazine ( 3) est en général compris entre 1 et 2, bien que l'on puisse choisir d'autres rapports pour répondre aux cas particuliers envisagés La température de réaction peut également être choisie de façon appro- priée, mais la réaction s'effectue en général avantageu- sement à une température de -20 à + 50 C. Procédé B Ce procédé est caractérisé en ce qu'on fait réagir un isocyanate répondant à la formule générale ( 4) avec une carbamoyl pipéra 2 ine répondant à la formule générale ( 5) conformément au schéma réactionnel ci-des- dessous Cependant, ce procédé ne s'applique qu'au cas o R 2 de la formule ( 1) est un atome d'hydrogène. R 3 I /\-A 4 R 1 NCO + H N C N N -R Il '/- o ( 4) ( 5) H R 3 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _JI _ _ 4 - R CN C N N -R o ( 1 ') La réaction de l'isocyanate ( 4) et de'la carbamoylpipérazine ( 5) s'effectue généralement dans un solvant en présence d'un catalyseur Comme catalyseurs appropriés, on citera des acides de Lewis tels que le chlorure d'aluminium anhydre, le chlorure stannique anhydre et le tétrachlorure de titane Bien que l'on puisse utiliser n'importe quel solvant ne participant pas à la réaction, on choisit en général des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloro- SR 1585 JA/GL forme et le tétrachlorure de carbone et des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et les xylènes Bien que les rapports entre l'isocyanate ( 4), la carbamoyl pipérazine ( 5) et le catalyseur puissent être choisis de façon appropriée, il est avantageux d'utiliser les réactifs dans des proportions approxima- tivement équimolaires La température de réaction peut également être choisie de façon appropriée, mais la réaction s'effectue en général avantageusement à une température de -20 C à la température ambiante. Procédé C Ce procédé est caractérisé en ce qu'on fait réagir une allophanoylpipérazine répondant à la formule générale ( 6) avec un composé halogéné répondant à la formule générale ( 7) ldans laquelle X représente un atome d'halogène et R 5 est un groupe pyridyle, pyrimidyle, thiazolyle, benzyle, cinnamyle, cyclohexyle, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur substitué portant un ou plusieurs atomes de chlore ou un ou plusieurs groupes hydroxy comme substituantl conformément au schéma réactionnel suivant Cependant, ce procédé ne s'applique pas au cas o R 4 de la formule générale est un groupe phényle ou un groupe phényle substitué. R 2 R 3 1 1 R -N-C-N-C-N NH + X R Il*Il 11 ' ' O O 0( 6) ( 7) ( 1 ") 2 3 R R 1 I > R -N-C-N-C N N-R o o La réaction entre l'allophanoylpipérazine ( 6) et le composé halogéné ( 7) conformément au schéma ci- dessus s'effectue en général dans un solvant en présence d'un composé basique tel que par exemple une trialkyla- mine, la pyridine ou un carbonate alcalin Comme solvant généralement utilisé, on citera des alcools inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol et le propanol, des hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme et le tétrachlorure de carbone et des hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène ou les xylènes, bien que l'on puisse utiliser in'importe quel autre solvant ne part Lcipant pas ' a réaction Bien que les rapports entre l 'c lop, a noylpipérc zine ( 6) le composé halogéné ( 7) et le c' Lo e basique puissent être choisis de manière appropriée, il est avantageux pour la réaction d'utiliser ces ré tc:i fs en quant-ités équimo- laires La température de réaction peut également être choisie de manière appropriée, mais la rnaction s'effec- tue en général avantageusement à une te ?rat ure de -20 C au point d'ébul Iiti-n du solvant. L'allophanoylpi prazine ( 6) uti is ie comme réactif dans la réaction qui se prépare aisément en lransformaut la 1-formylpipé- razine ( 8) de départ en un composé répondant la formule générale ( 9) par les procdé_, A ou B décrits ci-dessus, et en déformylant le composé ( 9) par le Dr édz connu lYakugaku Zasshi (Journal of the harmaceutical Society of Japan), 74, 1049 1052 (i 954)l. 2 R 3 HN N CHU P-' C-N C N N CEO ( 8) ( 9) R 2 R 3 1 1 1 E R N C N -C -N NH O O( 6) ( 6) L'allophanoylpipérazine ( 1) formée par les procédés A, B et C peut aisément être isolée par les procédés de séparation ordinaires. La dose quotidienne de l'analgésique de l'in- vention est de 0,5 à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg d'allophanoylpipérazine répondant à la formule générale ( 1) pour l'adulte, administrésen une à quatre doses séparées La posologie dans des cas particuliers peut être ajustée de manière appropriée en fonction des caractéristiques cliniques et de l'âge du malade On l'administre sous diverses formes telles que préparation orale, injection, suppositoire pour application rectale et préparation externe. L'analgésique de l'invention est prescrit en médecine sous forme de composition contenant des exci- pients généralement utilisés dans la technique tels que le carbonate de calcium, le phosphate de calcium, l'amidon, le sucrose, le lactose, le talc, le stéarate de magnésium, la gélatine, la polyvinylpyrrolidone, la gomme arabique, le sorbitol, la cellulose microcristal- line, le polyéthylène glycol, la carboxyméthylcellulose, la silice, le diéthylaminoacétate de l'acétate polyviny- lique, l'hydroxypropylmétlylcellulose et la gomme laque. Les comprimés peuvent être enrobés par les procédés bien connus de la technique. Les préparations liquides pour administration orale comprennent des suspensions, des solutions, des sirops, des élixirs dans l'eau ou dans l'huile, qui sont administrées de la manière connue. Les injections sont des suspensions ou solu- tions dans l'eau ou dans l'huile, ou des poudres chargées,ou des poudres lyophilisées qui doivent être dissoutes avant l'emploi Les injections se préparent de la manière habituelle. Pour l'application rectale, l'analgésique de l'invention est présenté sous forme de composition de suppositoire qui peut contenir les excipients pharmaceu- tiques bien connus dans la technique, tels que le polyé- thylène glycol, la lanoline, le beurre de cacao et des triglycérides d'acides gras. La préparation externe s'applique de préférence sous forme d'un onguent ou d'une crème préparés par incorporation de l'ingrédient actif de l'invention dans une base pour onguent ou un produit analogue de la manière habituelle. L'invention est illustrée ci-dessous en détail en se référant à des exemples de synthèsesd'allophanoyl- pipérazines répondant à la formule générale ( 1), à des résultats d'essais de l'activité analgésique des composés ainsi obtenus, et à des exemples de préparations pharma- ceutiques en contenant. Des exemples de synthèses d'allophanoylpipé- razines répondant à la formule générale ( 1) par les procédés A, B et C sont donnés ci-dessous Les caracté- ristiques des composés obtenus dans ces exemples et dans d'autres expériences effectuées d'une manière analogue à celle de ces exemples sont donnés dans le tableau I. Exemples de synthèses par le procédé A: Exemple 1 (synthèse du composé N O 6 du tableau I). Dans 40 ml de dichlorométhane, on dissout 6,5 g de 1-phénylpipérazine A la solution obtenue, agitée et refroidie dans de la glace, on ajoute goutte à goutte 3,0 g de chlorure de 2,4-diméthylallophanoyle. Au bout de 0,5 heure de réaction à la température ambiante, on lave le mélange réactionnel à l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre On élimine le solvant par distillation et on fait recristalliser le résidu dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole, ce qui fournit 4,0 g (rendement 72 %) de 1-( 2,4-diméthyl- allophanoyl)-4-phénylpipérazine fondant à 79-80 'C. Exemple 2 (synthèse du composé n 19 du tableau I) Dans 80 ml de dichlorométhane, on dissout 10,8 g de 1-(p-fluorophényl)pipérazine et 6,1 g de triéthylamine. A la solution agitée et refroidie dans de la glace, on ajoute goutte à goutte 10,0 g de chlorure de 2,4,4- triméthylallophanoyle Au bout d'une heure de réaction à la température ambiante, on lave le mélange réactionnel à l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation et on fait recrys- talliser le résidu dans un mélange d'éthanol et d'éther, ce qui fournit 13,7 g (rendement 74 %) de 1-(p-fluorophé- nyl)-4-( 2,4,4-triméthylallophanoyl)pipérazine fondant à 83 84 C. Exemples de synthèses par le procédé B: Exemple 3 (synthèse du composé n 1 du tableau I) Dans 70 ml de dichlorométhane, on dissout 4,1 g de 4phénylpipérazine-1-carboxamide et 1,2 g d'isocyanate de méthyle A la solution obtenue, agitée et refroidie dans de la glace, on ajoute goutte à goutte 5,2 g de chlorure stannique Au bout de quinze heures de réaction à la température ambiante, on ajoute de l'eau pour séparer une couche organique On sèche la couche-organique sur sulfate de sodium anhydre et on l'a débarasse du solvant par distillation On fait recristalliser le résidu dans de l'éthanol, et l'on obtient 2,7 g (rendement 51 %) de 1-( 4méthylallophanoyl)-4-phénylpipérazine fondant à 198 -200 C. Exemple 4 (synthèse du composé n 12 du tableau I) Dans 70 ml de dichlorométhane, on dissout 4,3 g de 1-(méthylcarbamoyl)-4-(m-trifluorométhylphényl)pipé- razine et 0,9 g d'isocyanate de méthyle A la solution obtenue, agitée et refroidie à la glace, on ajoute goutte à goutte 3,9 g de chlorure stannique anhydre. Aubout de 15 heures de réaction à la température ambiante, on recueille par filtration la matière qui a précipité et on l'agite dans un mélange de dichlorométhane et d'eau. On sépare la couche organique et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre Apres élimination du solvant par dis- tillation, on fait recristalliser le résidu dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole, et l'on obtient 3,2 g (rendement 62 %) de 1-( 2,4diméthylallophanoyl)-4- (m-trifluorométhylphényl)-pipérazine. Exemple de synthèse par le procédé C. Exemple 5 (synthèse du composé N O 44 du tableau I) A 20 ml d'éthanol, on ajoute 5,0 g de chlorhy- drate de 1-( 2,4,4-triméthylallophanoyl)pipërazine et 3,7 g de carbonate de sodium Au mélange obtenu, on ajoute goutte à goutte en agitant 2,5 g de bro-mre d'isopropyle On fait réagir le mé ange sous reflux pendant huit heures e L on élimine le précipité par filtration On concentre le filtrat et on purifie le résidu sur une colonne de gel de silice pour obtenir une huile On transforme cette huile en chlorhydrate de la manière habituelle et on la fait recristalliser dans de l'éthanol, ce qui fournit 3,8 g (rendement 65 %) de chlorhydrate de 1-(isopropy 11-4-( phanoyl)pipérazine fondant à 2 S 215 C. Le chlorhydrate de 1 2,4,4-triméthylallopha- noyl)pipérazine utilisé dans l'exemple ci-dessus est préparé par synthèse eon Lme il est décrit ci-après. Dans 600 ml de tétrahvydrofurane, on dlissout 41 g de 1-formvlpipérazlne et 54,5 g de tritylaminre A la solution agitée et refroidie aà la glace, on ajoute goutte à goutte 56 g de chlorure de 2,4,4-triméthylallo- phanoyle On laisse réagir le mélange i la température ambiante pendant six heures et on élimine le Précipité par filtration On concentre le filtrat et or fait recristalliser le résidu dans du tétrahydrofurane, ce qui fournit 41 g de 1-formyl-4-( 2,4,4-triméthylallopha- noyl)pipérazine On mélange ce composé avec 800 ml d'acide chlorhydrique 6 N et on chauffe le mélange en agitant à 60 C pendant une heure On concentre le mélange réactionnel et on fait recristalliser le résidu dans l'éthanol, ce qui fournit 35,2 g de chlorhydrate de 1-( 2,4,4-triméthylallophanoyl)pipérazine pendant à 215 C. Composition élémentaire: (C 9 H 18 N 402 H Cl) C% H% N% Calculé 43,11 7,64 22,35 Trouvé 42,92 7,90 22,11 TA.BLEAU I R 2 R 3 com 1 I I / \ 4 Procédé P'oint de Foue R -NCNCNN-R Foml pos il il,_ de fusion (OC) brute No 1 synthèse i -CH -H -H 4 B 198 -200 C 13 H 18 N O 2 " " i H 3 B 177 '178 C 42 N O 3 C 3 B 156 157 C 14 H 20 N 402 4 _CH 3 B 208 209 C 1 J 1 H 2 QN 402 tg tg cF 3 B 160 161 C 1 H 1 e,0 6 " -CH 3 A 79 -80 C 12 N 40 -Sỉte - j-, w- r'> vi- ( 9-1 " O ?,) ( 64 L) (e 9 "O 9) 9910 e Oú "L qro 9 ( 69 fo 5) 96 " 9-1 6 T'r 16 'O ('61 " O ?,) (q? "L) ( 5 L" 09) OUL qllo 9 ( " O ?,) (OECL) ( 961 og) g?,1102 OUL çg"og ( 5 l'oz) Oe Ir L (L'o 9) 9 i 10 E OPL çqlloq (LE'IT?) (g Tr L) (W 69). 9 e 96 rg E 69 ( 9.&nozc-4) gino Te D M a-ZT e-4 uemg Ig UOT-4 T Sodulo D %r CD M a LA cm (aq Tns) 1 nua Tqui EAUH 9 TO 69 Lo, c 017 ME è 16T Hg T O 96 L 6 F omu H To F ?,'T? 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Conformément à la méthode de Koster et al. lFed Pro, 18, 412 ( 1959)l, on utilise pour l'essai des souris mâles de souche ddy (pesant chacune 20 à 25 g). Une heure après l'administration orale de 100 mg/kg du médicament d'essai, on administre par voie intrapérito- néale à chaque souris 0,35 fil d'une solution d'acide acétique à 0,6 %, et l'on observe le symptôme d'étirage, puis on calcule le rapport inhibiteur (en %) Dans le tableau II, les chiffres marqués d'une astérisque (*) sont des doses efficaces moyennes, DE 50 (mg/kg), et NT signifient "non testés". 2 Méthode de Haffner L'essai est effectué par la méthode de Fujimura et coll modifiée lBulletin of the Institute for Chemical Research, Kyoto University, 25, 36 ( 1951)l en utilisant des souris mâles de souche ddy (pesant chacune 20 à 25 g). Trente minutes après l'administration orale de 100 mg/kg du médicament essayé, on administration par voie sous- cutanée une dose seuil ( 2,5 mg/kg) de chlorhydrate de morphine La réaction douloureuse de la souris provoquée par passage est observée pendant une heure pour déterminer le rapport inhibiteur (en %) Dans le tableau II, les chiffres marqués d'une astérisque (*) sont des doses efficaces moyennes, DE 50 (mg/kg), et NT signifient "non testés". Toxicité aiguë L'essai de toxicité aiguë est effectué en utilisant des souris mâles de souche ddy (pesant chacune 20 à 25 g) On observe sur chacune des souris les symptômes généraux pendant une semaine après administra- tion orale du médicament essayé La dose (mg/kg) et le rapport correspondant (nombre d'animaux morts)/(nombre d'animaux essayés dans un groupe) sont ceux donnés dans le tableau II, ot les chiffres marqués d'une astérisque *) sont des doses léthales moyennes, DL 50 (mg/kg). Dans les essais ci-dessus, les médicaments étaient utilisés sous forme de solution ou de suspension dans une solution à 0,1/0,25 % de carboxyméthylcellulose. Tableau 2 Actiỉt 6 analg siqlue) I Comnosé Toxicité:1 éthode d'éti Méthode No aiauë rage induit parde l'acide acétique Haffner 1 20000/4 75 25 2 2000 -0/4 37,5 25 3 2000 -0/4 775 37 > 5 4 20000/4 37,5 62,5 20000/4 50 25 10000/4 255 6 20004/4 62 ______ 71000 0/475 25 8 1000 -0/4 8 20001/4 I 75 37 >,5 9 1000 -2/4 7 k 55 *2000 -3/48755 2000 -1/4 I 75 50 il l 20001/> 4 NT 37,5 _____I 500 0/4 *I075 -04/4 13 2000 o0/4 50 100014/4 I 500 1/410 500-14105 500-2/4 16 _ _ __ _ __ _ 62 _ 5 1000-4/4 -sui-te- 000 ? /T 0001 09 s?* t A ooo-1 ge VO ooç LIN V# 000 ? ge t/O ooo-1 P T* q/E ooç g/o 09 E IN t/O 000 ? Ee IN VO Oooz ze g/z OOOT LIN 9/0 005 TE 91 * 9-1 * 9/9 ooo-1 OF g/F Oos 04 09 * 9/1 OOOZ 6 E 9/0 OOOT Oú* OF* 9/9 0001 99 9/1 005 LIN VO OOOE LE Ji N 9 L Vo 000 ? 9 ? V O OOT E t/O ooç E 09 O "q* ?TOT* #? og '11 * Te?* FE 9 51 L* E? Oç "Lg Ve 000-1 TE 9 * O O? 9 ?* OCú* 099 * 61 OF* çez* ooçie 9 l -1 5 T 9 * LT (aq Tns) Z nealqel oc O ú 605 Z Tableau 2 (suite) 38 5000/4 25 21 38 100014/142525 39 1000 0/4 6, O 2000 14/46250 500 0/14 1000 24/14 50 37,5 141 1000 14/14 25 25 142 1000 3/14 * 91 * 614 143 2000 0/ 4 * 714 * 60 144 2000 0/14 75 50 2000 0/14 37,5 37,5 46 1000 0/14 50 37 > 5 146 20003/14 147 2000 0/4 * 82 * 103 148 500 14/14 NT * 62 500 0/14 49 1000 2/14 50 NT 1000 0/4 25 37,5 Amino * 792 * 145 6 pyrine Phényl * 8 103 > butazone 1* 8 * 2 7, 32 2509304 En conclusion, on donnera quelques exemples de préparations pharmaceutiques contenant les allophanyl- pipérazines de l'invention. Exemple de préparation I On prépare des granulés de la manière habituelle conformément à la formule ci-dessous: mg 1-( 3-Trifluorométhylphényl)-4-( 2,4,4- triméthylallophanoyl)pipérazine (composé n 22) 5 Lactose 695 Amidon de mais 280 Hydroxypropylcellulose 20 1.000 Exemple de préparation II On prépare des comprimés de la manière habi- tuelle suivant la formule ci-dessous: mg 1-( 4-chlorophényl)-4-( 2,4,4,-triméthyl- allophanoyl)pipérazine (composé n 17) 10 Lactose 85 Cellulose microcristalline 50 Amidon hydroxypropylé 30 Talc 4 Stéarate de magnésium 1 (Par comprimé) 180 Exemple de préparation III On prépare des capsules de la manière habituelle suivant la formule ci-dessous: mg 1-( 3-Nitrophényl)-4-( 2,4,4-triméthyl- allophanoyl)pipérazine (composé n 28) 100 Lactose 50 Fécule de pomme de terre 50 Cellulose microcristalline 109 Stéarate de magnésium 1 Exemple de préparation IV On prépare des suppositoires de la manière habituelle conformément à la formule ci-dessous: mg 1-( 3-Trifluorométhylphényl)-4- ( 2,4,4-triméthylallophanoyl)- pipérazine (composé n 22) 10 Witepzol W-35 (marque conmterciale de la Dynamit Nobel Co) 990 (Par unité) 1 000 Exemple de préparation V On prépare une injection de la manière habi- tuelle conformément à la formule ci-dessous mg 1-( 2,4,4-Triméthylallophanoyl)-4- phénylpipérazine (composé n 14) 5 Chlorure de sodium 18 Eau distillée pour injection pour faire 2 ml/ampoule Exemple de préparation VI On prépare un onguent de la manière habituelle conformément à la formule cidessous: mg 1-( 3,4-Dichlorophényl)-4-( 2,4,4- triméthylallophanoyl)pipérazine (composé n 30) 2,0 Vaseline blanche 23,0 Alcohol stéarylique 22,0 Propylène glycol 12,0 Lauryl sulfate de sodium 1, 5 p-hydroxybenzoate d'éthyle 0,025 p-hydroxybenzoate de propyle 0,015 Eau purifiée pour faire 100 PREVENDICATIONS 1 Allophanoylpipérazine répondant à la formule générale: R 2 R 3 t I R 4 Ri N-CN C-N N R Il Il 0 -0 dans laquelle R 1 représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle; R 2 et R 3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; et R 4 représente un groupe phényle ou un groupe phényle substitué portant comme substituants un atome d'halogène ou un groupe méthyle, trifluorométhyle, hydroxyle, méthoxy, mêthylènedioxy, nitro ou carboxyle; un groupe pyridyle, pyrimidyle, thiazolyle, benzyle, cinnamyle, cyclohexyle, un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur substitué portant un atome de chlore ou un groupe hydroxyle eomme substituant; ou un groupe alcényle inférieur. 2 1-( 2,4,-diméthylallophanoyl)-4-phénylpi- pérazine. 3 1-( 2,4,4-triméthylallophanoyl)-4-( 3- fluorophényl)-pipérazine. 4 1-( 4-méthylallophanoyl)-4-phénylpipérazine. 1-( 2,4-diméthylallophanoyl)-4-( 3-trifluoro- méthylphényl) pipérazine. 6 Chlorhydrate de 1-( 2,4,4-triméthylallopha- noyl)-4-isopropyl pipérazine. 7 1-( 2,4,4-triméthylallophanoyl)-4-( 3- trifluorométhylphényl) pipérazine. 8 1-( 2,4,4-triméthylallophanoyl)-4-( 4-chlo- rophényl) pipérazine. 9 1-( 2,4,4-triméthylallophanoyl)-4-( 3-nitro- phényl) ipérazine. 1-( 2,4,4-triméthylallophanoyl)-4 phény I pipérazine. il 1-( 2,,4,4triméthylallophanoyl) 4-( 3,4 dichlorophényl) pipérazine. 12 1-( 2,4,4-triméthylallophanoyl)-4-( 4-fluo- rophényl) pipérazine. 13 1 ( 2,4,4-triméthylallophanoyl) -4-( 4-bromo- phéyl)pipérazine. 14 1 ( 2,4,4-triméthylallophanoyl) -4-( 3-mê- thoxyphényl) pipérazine. 1-( 2,4,4-triméthylallophanoyl)-4-( 4- carboxyphényl) pipérazine. 16 1-( 2,4,4-triméthylallophanoyl)-4-( 4- chloro-3-trifluoromnéthylphényl) pipérazine. 17 1-( 2,4,4-triméthylallophanoyl)-4-( 3,4- diméthoxyphényl) pipérazine. 18 1- méthylènedioxyphényl) pipérazine. 19 1 ( 2,4, 4-triméthylallophanoyl>)-4-cyclo- hexyl pipérazine. 1 ( 2,4, 4-triméthylallophanoyl) -4-méthyl- pipérazine. 21 1 ( 2,4, 4-triméthylallophanoyl) -4 (e-hydro- xyéthyl) pipérazine. 22 Procédé de préparation d'une allophanoyl- pipérazine répondant à la formule générale ( 1) R 2 R 3 R 1 4 ( 1 R 1-N-C-N-C-N N R il i o o dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, ou un 2 3 groupe phényle; R et R sont tous deux un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur; R 4 est un groupe phényle, un groupe phényle substitué portant un ou plusieurs atome-(s) d'halogène, groupe (s) méthyle, groupe (s) trifluorométhyle, groupe (s) hydroxy, groupe (s) méthoxy, groupe (s) méthylènedioxy, groupe (s) nitro ou groupe (s) carboxy comme substituants; un groupe pyridyle, un groupe pyrimidinyle, un groupe thiazolyle, un groupe benzyle, un groupe cinnamyle, un groupe cyclohexyle, un groupe alkyle inférieur; un groupe alkyle substitué portant un atome de chlore ou un groupe hydroxy; ou un groupe alcényle inférieur, en faisant réagir un chlorure d'allophanoyl J répondant à la formule générale ( 2) R 2 R 3 R ( 2 R N C N C Cl ( 2) Il Il 0 O dans laule R2 R 3 dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont tels que définis ci- dessus, avec une pipérazine répondant à la formule générale ( 3) HN N R ( 3) dans laquelle R 4 est tel que défini ci-dessus. 23 Procédé de préparation d'une allophanoyl- pipérazine répondant à la formule générale ( 1 ') H R 3 t I / _R R 1 N C N C N RN ( 1 t) il il \-_ o o dans laquelle R, R 3 et R sont tels que définis ci- dessus, en faisant réagir un isocyanate répondant a : ' -. la formule générale ( 4) R 1 NCO ( 4) dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, avec une carbamoylpipérazine répondant à la formule générale ( 5) R 3 H-N-C-N MT-R 1 O é 3 I H H -'N É o dans laquelle R 3 et R 4 sont tels que définis ci-dessus. 24 Procédé de préparation d'un allophanoyl- pipérazine répondant à 'a formule générale ( 1 ') R 2 R 3 R N C N C; N ( 17) 0 O dans laquelle R 1, R 2 et Ra sont tels que définis ci- dessus, R est un groupe pyridyle, un groupe pyrimidyle, un groupe thiazolyle, un groupe benzyle, un groupe cinnamyle, un groupe eyclobexyle, un groupe alkyle inférieur, ur groupe alkyle inférieur substitué ayant un atome de chlere ou un gloupe hydr:oxyle comme substi- tuant, ou un groupe aicényle inférieur, en faisant réagir une allophanoylpipé-razine répondant à la formule générale ( 6) R 2 R 3 1 1 1 r\ Il I R N C N -C-N NH ( 6) O I I O O dans laquelle R 1, R 2 et R 3 sont tels que définis ci- dessus, avec un composé halogéné répondant à la formule générale ( 7) X R 5 ( 7) dans laquelle R 5 est tel que défini ci-dessus, et X est un atome d'halogène. Composition analgésique contenant comme ingrédient actif une allophanoylpipérazine répondant à la formule générale ( 1) R 2 R 3 RI -N C N C N N R 4 ( 1) 0 O dans laquelle R 1 représente un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle; R et R 3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; et R 4 représente un groupe phényle ou un groupe phényle substitué ayant comme substituants un atome d'halogène ou un groupe méthyle, trifluorométhyle, hydroxyle, méthoxy, méthylènedioxy, nitro ou carboxyle; un groupe pyridyle, un groupe pyrimidyle, un groupe thiazolyle, un groupe benzyle, un groupe cinnamyle, un groupe cyclohexyle, un groupe alkyle inférieur, un -groupe alkyle inférieur substitué ayant un atome de chlore ou un groupe hydroxyle comme substituant; ou un groupe alcényle inférieur.