Brevet FR2506307A1 — publié le 19821126

a présente invention à la réalisation de laquelle ont participé Messieurs René HEYMES et Michel VIGNAU concerne de nouvelles oximes O-substituées dérivées de l'acide 7-amino thiazolyl ac6tamido céphalosporanique, leur procédé de préparation et leur atplication comme médicaments. l'invention a pour objet les- produits de formule I soit un radical dans lequel X représente un atone de e ou d'oxygène et R' représente ou bien un radical alkyle ou alkoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien un radical phényle, ou bien un radical -(CH2)n dans lequel n représente un entier de O à 4 et R2 et R3 identiques ou différents représentent . un atome d'hydrogène, . un radical alkyle ayant de f à 4 atomes de carbone, .R2 et R3 forment avec l'atome d'azote un groupement pipéridino morpholino ou phtalimido, soit u radical dans lequel A' représente un atome d'hydrogène, un équivalent de nétal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique amine ou A' représente un groupement ester pharmacologiquement acceptable, R4 représente un radical phényle, hydroxyethyle ou nitrile, R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit une 1 lactone de formule soit un radical -(CH2)n,-R5 dans lequel n' représente un entier de 1 à 4 et R5 représente ou bien un radical alkoxy ou Alk comportant de 1 à 4 atomes de carbone et ns représente un entier de O à 2. ou bien un radical dans lequel R6 et R7 repré- sentent . un atome d'hydrogène . un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou . R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote un groupement phtalimido ou 1-pyridinyle, ou bien lorsque n' est différent de 1, R5 représente un radical nitrile. ou bien un radical dans lequel X' représente un atome de soufre ou, lorsque n' est différent de 1. un atome d'oxygène, ou bien un radical 4-méthyl ou 4-amino 1,3-thiazol-2-yl, ou bien un radical t, 2, 3, 4-tétrazol 5-yl, ou bien un radical azidoJ ou bien un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbones R1 représente ou bien un radical chloro ou méthoxy ou bien un radical alkyle, cycloalkyle, alkylthio ayant au plus 5 atomes de carbone. ou bien un radical - CH2-S-R12 dans lequel R12 représente . un radical hétérocyclique contenant de l'azote, . un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone . un radical 2-oxo (3H) thiazolin 4-yl carbone ou T méthyl 1,2-oxazol-5-yl carbonyl, ou biens un radical acétoxyméthyle ou carbamoyle oxyméthyle. ou bien us radical dans lequel Alka comporte de 1 à 4 atomes de carbone, A représente : un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal -alcalino-terreux de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée e ou A représente un groupement ester facilement clivable ainsi que los sels des produits de formule I avec les acides minéraux ou organiques. Parmi les valeurs de R on peut citer les valeurs acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, tertvaléryle ainsi que les dérivés soufrés correspondants tels que thioacétyle. On peut également citer les valeurs méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propyloxycarbonyle, isopropylexycarbonyle, butoxycarbonyle, isobutyloxycarbonyle et tert-butoxycarbonyle ainsi que les dérivés soufrés correspondants tels que méthoxy- thiocarbonyle. On peut également citer entre-sutres les valeurs carbamoyle, N-méthyl carbamoyle, N,N-diméthyl carbamoyle, aminoacétyle, diméthylaminoacétyle, méthylamino propionyle, diméthyl- amino propionyle, amino valéryle. - , diméthylamino valéryle. T-pipéridino carbonyle, N-pipéridino acétyle, N-pipéridino propionyle, N-phtalimido carbonyle, N-phtalimido acétyle, N-phtalimido propionyle benzoyle, phénylacétyle, phénylpropionyle. Gn peut également citer les valeurs acétylméthyle, acétyl- éthyle, propionylméthyle, propionyle éthyle, méthoxyméthyle, méthoxyéthyle, éthoxyéthyle, méthoxypropyle, méthylthiomé thyle, méthylthioéthyle, éthylthiométhyle, éthylthioéthyle ainsi que les radicaux soufrés dont l'atome de soufre est oxydé tel que, par exemple méthylsulfinylméthyle, méthylsulfonvlméthyle. On peut également citer les valeurs aminométhyle, méthyle aminométhyle, diméthylaminométhyle, diméthylaminoéthyle, diméthylaminopropyle, phtalimidométhyl, phtalimidoéthyle, phtalimidopropyle, N-pyridinylme'thyle, N-pyridinyléthyle, N-pyridinylpropyle, carbamoylméthyle, thiocarbamoylméthyle, carbamoyléthyle, carbamoylpropyle, thiocarbamoyléthyle, 4-amino thiazol 2-yl-méthyl, 4-méthyl thiazol-2-yl-méthyl, 1, 2, 3, 4 tétrazol 5-yl-méthyle, 1, 2, 3, 4 tétrazol-5-yl éthyle. Parmi les valeurs de R1 on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert butyle, pentyle, pentylsecondaire, tert-pentyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle. On peut également citer parmi les valeurs de R1 les substituants CH2-S-R12 dans lesquels R12 représente les valeurs 3-méthyl 3-éthyle ou 3-propyle 1,2,4 thiadiazol-5 yle ainsi que les valeurs 3-méthoxy, 3-éthoxy ou 3-cropyloxy 1,2,4 thiadiazol-5-yle, On peut également citer les valeurs méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio ou tert-butylthio. On peut également citer les voleurs acétamido, propionylamido, butyrylamido, isobutyrXlamido, valérylamido. Parmi les valeurs de A on peut citer les radicaux qui donnent des sels pharmacologiquement acceptables tels qu'un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calciums de magnésium, d'ammonium. On peut également citer parmi les bases organiques la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl éthanolamine, la tris (hydroxyméthyl) aminométhane, l'êthanol- amine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la N,N' dibenzyléthylènediamine, la morpholine, la.benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthyl glucamine. On peut également entre autres citer les grouper.zents esters pharmaceutiquement acceptables, les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, isoproxyméthyle, &alpha;-méthoxyéthyle, &alpha;-éthoxyéthyle, méthylthio méthyle, éthylthiométhyle, isopropylthiométhyle, pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, propionyl- oxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, isovaléryloxyméthyle, propionyloxyéthyle, isovaléryloxyéthyle, 1-acétoxyéthyle, 1 acétoxypropyle, 1-acétoxybutyle, 1-acétoxyhexyle, 1-acétoxyheptyle. Les produits de formule I peuvent se présenter sous forme de sels d'acides organiques ou minéraux puisque ces produits contien ent au moins un radical amino salifiable. Parmi les acides avec lesquels on peut salifier les groupements amino des produits de formule I, o@ peut citer entre autres, les acides acétique trifluoroacétique > maleï- que, tartrique, méthanesulfonique, benoènesulfcrAique, ptoluènesulfonique, chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique. L'invention concerne notamment les produits de formule I dans laquelle R12 représente un radical 1,2,3 - 1,2,5 ou 1,3,4-thiadiazolyle ; 1-H tétrazolyle, 1,3-thiazolyle ; 1,2,3-, 1,2,4-ou 1,3,4-triazolyle; 1,2,5 - 1,2,4-ou 1,2,5 ou 1,3,4-oxadiazolyle, ces radicaux étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle. éthyle, propyle, isopropyle, méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, amino, hydroxyearbo- nlnéthyle, dimêthylaminoéthyle et diéthylaminoéthyle, ou R12 représente un groupement acyle choisi dans le groupe formé par acétyle, propionyle, butyryle par exemple les produits de formule I dans laquelle R12 est choisi dans le groupe formé par les radicaux acétyle, 1-méthyl-tétrazolyle, 2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyle ; 3-méthyl 1,2,4-thiadiazol-5-yle ; 3-méthoxy, 1,2,4-thiadiazolyle ; 1,3,4thiadiazolyle 5-yle ; 2-amino 1,3,4-thiadiazol-5-yle ; 3 hydroxy carbonylméthyl 1,2,4-thiadiazol-5-yle ; 5-méthoxy 1,2,4-thiadiazol-3-yle ; 4-méthyl 5-hydroxycarbonylméthyl 1,3-thiazol-2-yle ; 1-diméthylaminoéthyl 1,2,3,4-tétrazol-5-yle. L'invention a plus spécialement pour objet les produits de formule I telle que définie ci-dessus dans laquelle R e- présente dans lequel X représente un atome d'oxygène et R' représente un radical alkyle ayant de I à 4 atomes de carbone ou un radical phényle ou un radical dans lequel n est égal à O ou 1 et R2 et R3 ont la significa- tion indiquée ci-desus soit R représente dans lequel A' représente un atome d'hydrogène, R" représente également un atome d'hydrogène et R4 représente un radical phényle ou un radical hydroxy- éthyle. ct R représente un ) lactone de formule soit R représente le radical -(CH2)n'-R5 dans lequel n' est égal à t ou 2 et R5 représente ou bien un radical @ ns lequel R6 et R7 ont la signification indiquée, ci-dessus, c bien R6 représente un radical un radical 1,2, > ,4- t trazol-5-yl ou un radical acéty R1 représente soit un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, soit un radical CH2-s-R12 dans lequel R12 représente un radical 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyle ou un radical 1-méthyl-tétrazolyle soit R1 représente un radical acêtoxy méthyle, A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée. l'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule I définie ci-dessus dans laquelle R représente un radical acétyle, benzoyle, phtalimidoacétyle; ,- diméthylcarbamoyle; u-carboxyphénylméthyle; 2-oxo 3-tétra hydropyramnyle; 1,4-dihydroxy 1-oxo-2-butyle ; phtalimidométhyle; aminoéthyle; tétrazol-5-yl-méthyl; 2-amino 2-thioxoéthyle; 2-oxopropyle; R1 représente un radical méthyle, acétoxyméthyle; 2-méthyl 1,3,4-thiadiazol-5-yl-thiométhyl ; ou un radical 1-méthyl tétrazolyl thiométhyl; A représente un atome d'hydrogène ou de sodium. L'invention concerne particulièrement les produits de formule I définis ci-dessus dans laquelle R représente un radical acétyle, benzoyle; phtalimidoacétyle 5-tétrazolyl ou aminoéthyle, a-carboxyphénylméthyle; R1 représente un radical acétoxyméthyle, 2-méthyl 1 ,3,4-thiadiazol 5-yl-thiométhyle ou 1-méthyl-tétrazol-5-yl-thiométhyle invention est plus particulièrement dirigée vers les produits décrits en exemples et plus spécialement L'acide 3-acétoxyméthyl 7//2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-acétoxyimino/acétyl/amino ceph-3 éme 4-carboxylique isomère syn ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium, les bases organi..ues aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables. l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)2-phtali- mido acétoxyirnino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn ses sels avec les métaux alcalins, alcalino- terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organique aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables l'acide -acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl)2-((&alpha;;- carboxy) phénylméthoxyimino)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn ses sels avec les métaux alcalins, alcalin terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement cliva- bleus L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(tétrazol 5-yl) méthyloxyimino/ac étyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalin terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables. L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-( 2-amino thiazol-4-yl)2-(phényl- carbonyloxyimino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le r..agnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables. L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-(2aminoéthoxyimino) acétamido/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère svn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, 1' ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables. L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(2amino 2-thioxo éthoxyimino) acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, ses sels avec les métaux alcalIns, alcalino- terreux, le magnésium, l'anrnionium et les bases organiques ami-nées et ses esters avec les groupements facilement clivables. L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-//(2oxopropyl) oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables. il est entendu que les produits de formule I précédemment cités peuvent exister - soit sous la forme indiquée par la dite formule I, - soit sous la fore des produits de formule L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I telle que définie ci-dessus caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II dans laquelle R1 a la signification indiquee ci-dessus et R16 représente un groupement de protection du radical amino et A" représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable, eoit par un dérivé fonctionnel du radical dans lequel X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre et R'3 représente ou bien un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien un radical alkoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien un radical phényle ou bien un groupement dans lequel n représente un entier de O à 4 et R"2 et R R"3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que l'un au moins des radicaux R"2 et R"3 représente un alkyle lorsque n est égal à O, soit R"2 et R"3 forment avec l'atome d'aote un groupement phtalimido, pipéridino ou morpholino, pour obtenir un produit de formule III@ soit par un produit de formule X = C = NH dans lequel X représerte un atome d'oxygène ou de soufre, pour obtenir un produit de formule III'A soit par un radical A"' dans lequel P" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Y représente un atome d'halogène ou un groupe sulfate ou sulfonate, R'4 représente un radical phényle ou un radical nitrile et A"' représente un groupement protecteur facilement éliminable pour obtenir un produit de formule III3 soit par un radical dans lequel Y1 a les mêmes valeurs que Y cité précédemment pour obtenir un produit de formule IIIC produit de formule IIIC que l'on traite éventuellement par une base alcaline pour obtenir un produit de formule III'C dans laquelle A'1 représente un groupement ester facilement éliminable ou un équivalent de métal alcalin et A1 représente un équivalent de métal alcalin1 soit lton traite un produit de formule II par un radical Y2-(CH2)#-R'5 dans lequel n' représente un entier de 1 à 4, Y2 a les memes valeurs que Y et R'5 représente soit un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, soit un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, radical alkylthio dont l t atome de soufre est éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, pour obtenir un produit de formule IIID soit l'on traite un produit de formule Il par un produit de formule Y3 (CH2)n2 - CN dans lequel Y3 a les valeurs décrites précédemment pour Y et n2 représente un entier de 2 à 4 pour obtenir un produit de formule IIIE soit l'on traite un produit de formule IV dans laquelle R16, R1 et A" ont la signification précédente et n' représente un entier de ou bien par l'acide sulfhydriq n'est différent de 1. de manière à réaliser une hydrolyse basique pour obtenir les produits de formule IIIw dans laquelle X représente un atome de soufre ou d'oxygène et ne représente un entier de 1 à 4 lorsque X est un atome de soufre, et n" est différent de 1, lorsque X est ur atome d'oxygène, produit de formule IIIF dans lequel A est un atome de soufre que l'on traite éventuellement par un produit de formule dans laquelle R'7 représente un groupement méthyle ou amino et al représente un atome d'halogène pour obtenir un produit de formule IIIG ou bien l'on traite le produit de formule 17 par un azide pour obtenir un produit de formule IIIH soit l'on traite le produit de formule II par un produit de formule'.Hal . (CH2)n'-Hal pour obtenir un produit de formule V produit que l'on traite ou bien par la pyridine pour obtenir un produit de formule IIIJ ou bien par un azide pour obtenir un produit de formule IIIK ou bien l'on traite un produit de formule V par un dérivé d'amine de formule NH R18 R19 dans laquelle R18 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de de carbone et R19 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit R18 et R19 forment ensemble un groupement phtalimido pour obtenir un produit de formule IIIL produits de formule IIIA, III'A, IIIB, IIIC, III'C, IIID, IIIE, IIIF, G,IIH,I=J, IIIK, IIIL que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse, la thiourée pour obtenir respectivement: - les produits de formule générale I@ dans laquelle X, R1 et R@ ont la signification précédente les produits de formule générale I'A dans laquelle X, et R1 ont la signification précédente - les produits de formulè générale I dans laquelle R1 , R" et R'4 ont la signification précédente, - les produits de formule générale IC dans laquelle R1 a la signification précédente, - les produits de formule générale I' dans laquelle R1 a la signification précédente et si désiré l'on traite les produits de- formule IC par une base puis par un acide pour obtenir les produits de formule - les produits de formule générale ID dans laquelle n', R1 et.R'5 ont la signification précédente - les produits de formule générale IE dans laquelle R1 et n2 ont la signification précédente - les produits de formule générale Iw dans laquelle X, n" et R1 ont la signification précédente - les produits de formule générale IG dans laquelle n', R1 et R; ont la signification précédente - les produits de formule générale IH dans laquelle n' et R1 ont la signification précédente, - les produits de formule générale T dans laquelle n' et R1 ont la signification précédente7 - les produits de formule générale IK dans laquelle n' et R1 ont la signification précédente - les produits de formule dans laquelle nt, R1 et R19 ont la signification précédente et R'18 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone, Produits de formule IA, I'A, IB, I'B, IC, I'C, ID, IE, IF, IG, IE, IJ, 1K ouI1-que l'on salifie si désiré ou que l'on estérifie Si désiré selon les méthodes usuelles. Le groupement protecteur du radical amino que peut re présenter R16 peut être par exemple un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone tel que préférentiellement tert-butyleou tert-amyle, P.16 peut également représenter un groupement acyle aliphatique, un groupe acyle aromatique ou hétérocycli que ou un groupe carbamoyle. On peut citer les groupes alcanoyles inférieurstel que par exemple. formyle, acétyle, propionyle, butynyle, isobuty nyle, valeryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, pivaloyle les groupes alcoxy ou cycloalcoxy carbonyle inférieur tel que par exemple méthoxy carbonyle, éthoxyearbonyle, propoxycarbo- nyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, tertbutoxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, tert-pentoxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, les groupes benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mesyle, phénylacétyle, phénylpropionyle, les groupes arylalcoxycarbonyle tel que benzyloxycarbonyle. Les groupements acylespeuvent étre substitués par exemple par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor tel que car exemple chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle ou bromoacétyle Le substituant R16 peut également représenter un groupe ment araîkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxy benzyle ou phényléthyle, trityle 3,4 diméthoxy benzyle, benzhydryle. le substituant R1 peut également représenter un groupe ment haloalkyle tel que trichloroéthyle. te substituant R16 peut également représenter un groupe ment chlorobenzoyle, paranitroùenzoyle, paratert-butyl benzo yle, phénoxyacétyle, caprylyle, n-decanoyle, acryloyle, tri chloroéthoxy carbonyle. le substituant R16 peut également représenter un groupement méthyl carbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle ainsi que les thiocarbamoyleScorrespondants. La liste ci-dessus ne constitue pas une liste exhaustive. il est évident que d'autres groupements porteurs des amines, groupen1ents connus en chimie des peptides peuvent également être utilisés. Parmi les valeurs de CO2A on peut citer les groupements esters formés avec les radicaux facilement élimir.ables suivants: - les esters formés avec les radicaux alkyles tels que les esters butylique , isobutylique , tert-butylique, pentylique, hexylique. On peut également citer les esters acétoxyméthylique, propionyloxyméthylique,butyryeoxyméthylic,ue, valéryloxyméthylique, pivaloyloxyméthylique, 2-acétoxyéthylique, 2propionyloxyéthylique, 2-butyryloxyéthylique. On peut citer également un ester 2-mesyléthyliques, 2iodoéthylique, ss ss ss - trichloroéthylique, vinylique, allylique, éthynylique, propynylique, benzylique, 4-méthoxy benzylique 4-nitrobenzylique, phényléthylique, tritylique, diphénylméthylique, ),4-diméthoxy benzylique. On peut citer également les esters phénylique, 4-chlorophénylique, tolylique ou tertbutylphénylique. te dérivé fonctionnel du radical peut être par exemple un halogènure d'acide tel que le chlorure ou le bronure un anhydride symétrique ou mixte, un cétène, un acylazide. L'acylation peut également s'effectuer à l'aide d'un haloformiate lorsque R'3 représente un radical alkoxyle, par exemple un chioroformiate. On peut égalent utiliser un isocyanate lorsque R'3 représente un groupement dans lequel l'un des deux groupements R"2 ou R"3 représente un atome d'hydrogène. De mème qu'avec les isocyanates de formule X = C = NH l'acylation de la fonction hydroxyle est réalisée dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le chlorure de méthylène, un éther cystique tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, un nitrile tel que l'acétonitrile, un nitro hydrocarbure tel que le nitrométhane, un ester tel que l'acétate d'éthyle. On opère de préférence, lorsqu'un halogènure acide est utilisé, en présence d'une base telle que la triéthylamine, la pyridine, l'oxyde de propylène, l'oxyde de magnésium, le carbonate de sodium ou le carbonate de calcium. La préparation des produits de formule IIIB s'effectue par action des produits de formule sur les produits de forrule II. Y représente par exemple un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un groupe sulfate ou sulfonate tel que mésylate ou tosylate. La réaction d'éthérification s'effectue éventuellement en présence d'une base par exemple le tert-butylate de potassium ou l'hydrure de sodium. On peut également opérer en présence de triéthylamine, de pyridine par exemple. La réaction s'effectue de préférence dans un solvant tel qu'un hydrocarbure halogéné connu le chlorure de méthylène, das un éther cycliaue tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, un amide N,-disubstitué tel que le diméthylformami- de ou dans le sulfoxyde de diméthyle. La séparation éventuelle des isomères optiques crées par le carbone asymétrique peut s'effectuer soit avant, soit après l'éthérification. La préparation des produits de formule III s'effectue dans les mêmes conditions que la préparation des produits I-^IB. Le substituant Y'1 peut, de même que Y représenter un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un groupe sulfate, ou sulfonate tel que mésylate ou tosylate. La transformation des produits de formule IIIC en produits de formule III'C est effectuée par une base alcaline telle cue la soude ou la potasse diluée, le carbonate de sodium ou le carbonate acide de sodium. La préparation des produits de formules IIID et 111E s'effectue dans des conditions semblables à celles décrites précédemment pour les produits IIIB ou IIIC. La transformation des produits de formule IV en produits dans lesquels X représente un atome de soufre et n" est un entier de i à 4 est réalisée par action d'acide sulfhydrique sur le produits de formule IV. On opère de préférence en présence d'une base telle que la triéthylamine. Le solvant dans lequel la réaction est conduite est de préférence le diméthylformamide. La transformation des produits de formule IV en pro dits de formule IIIF dans lesquels X représente un atome d'oxygène et n" est un entier de 2 à 4 est réalisée par hydrolyse ménagée en milieu basique. On utilise de préférence la soude diluée. L'action sur les produits de formule IIIF dans lesquels X représente un atome de soufre des produits de formule produits dans lesquels Ha représente de préfé- rence un atome de chlore ou un atome de brome peut être réalisée sans catalyse. On obtient alors un halohydrate de thiazole, produit que l'on peut transformer en la base libre par action d'une base telle que le carbonate acide de sodium La raction peut également être catalysée par une base telle que le carbonate acide de sodium. L'azide que l'on fait réagir sur le produit de formule IV pour obtenir un produit de formule IIIH est de préférence l'azide de sodium.On peut également utilier un autre azide de métal alcalin tel que l'azide de notas- sium. On peut également utiliser un azide de base organique aminéetel que l'azide de tétraméthyl guanidine ou l'azide de triéthylamine. On peut également utiliser l'azide d'ammonium préparé in-situ par action du chlorure d'ammonium sur l'azide de sodium. La réaction est conduite de préférence dans le diréthyl formamide mais on peut également utiliser l'éthanol. L'action, sur le produit de formule V, de la pyridine ou d'un produit de formule MI R18 Rlg est réalisée de préfé rece dans le diméthyl formamide. On utilise de préférence les produits de formule V dans lesquels Hal représente un atome de brome ou d'iode mais les produits dans lesquels Hal représente un atome de chlore peuvent être utilisés. Le groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogênolyse que peut représenter R18 est de préférence le radical trityle. On peut cependant utiliser un grou peuvent protecteur approprié désigné ci-dessus. L'action d'un azide sur le produit de formule V pour obtenir un produit de formule IIIK est réalisée dans les mêmes conditions que l'addition de l'azide sur le produit de formule IV. a transformation des produits de formules IIIA à IIIC en produits de formules IA à IC correspondants a pour but de supprimer les groupements protecteurs tels que R16 dans tous les cas, éventuellement A" lorsque celui-ci est différent d'un atome d'hydrogène ainsi que les radicaux A"' (IIIB), A1 (III'C) et R18 (IIIL). L'élimination du groupement R16 est réalisée par exemple par hydrolyse. L'hydrolyse peut etre acide ou basique ou utiliser de l'hydiazine On utilise préférentiellement lthydrolyse acide pour élimines les groupements alcoxycarbonyle ou cycloalkoxycarbon- yle éventuellement substitués tels que t-pentyloxycarbonyle ou t-butyloxycarbonyle, les groupements aryalcoxycarbonyle éventuellement substitués tels que benzyloxycarbonyle, les groupements trityle, tert-butyle ou 4-méthoxy benzyle. L'acide ,ue l'on utilise de préférence peut être choisi dns le groupe constitué par les acides chlorhydrique, benzène sulfonique ou paratoluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique. On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou organiques. L'hydrolyse basique est utilisée preférentiellement pour éliminer les groupements acylestels que trifluoroacetyle. La base que l'on utilise de préférence est une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin comme la soude ou la cotasse. On peut également utiliser la magnésie ou la baryte ou un carbonate ou un carbonate acide de métal alcalin tel que les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium. On peut également utiliser l'acétate de sodium ou de potassium. D'autres bases peuvent cependant être utilisées. L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de prêfé- rence pour éliminer des groupes tels que phtaloyle. Le groupement R16 peut également être éliminé par le système zinc-acide acétique (par exemple le groupement trichloroéthyle). Les groupements benzhydrile, benzyloxycarbonyle sont éliminés de préférence par l'hydrogAne en présence d'un catalyseur. Le groupement chloroacétyle est éliminé par action de la thiourée en milieu neutre ou acide selon le type de réaction décrit par MASAKI (JACS, 90, 4508. 1958). Gn eut également utiliser d'autres moyens de déprotection de l'a:-îne connus de la littérature. Parmi les groupements préférés on peut citer les groupe ments formyle*acétyle, éthoxycarbonyle, mésyle, trifluoroacétyle, chloroacétyle, trityle et trichloroéthoxycarbonyle. L'acide que l'on utilise est de préférence l'acide formique ou trifluoroacétique. Bien entendu, en raison des substituants présents sur le radical oxyimino (substituant R) certains groupements protecteurs doivent être évités dans certain cas. C'est ainsi que lorsque R représente un radical acétyle ou acyle, R16 ne devra pas lui-mEme représenter un radical acyle car l'éli- mination de R16 risauerait d'entrainer l'élimination de R. L'élimination du radical A" lorsque caelui-ci est diffé rent d'un atome d'hydrogène, ainsi que l'élimination des radicaux A"', A1, R"'1 est réalisée dans des conditions semblables à celles décrites précédemment pour l'élimination de R16. On peut utiliser entre autres l1hydrolyse acide ou basique. On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les radicaux tels que alkyle éventuellement substitués, ou araîkyle éventuellement substitués. On utilise préférentiellement un acide choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, formique, trifluoroacétique ou p-toluène sulfonique. Les autres valeurs de radicaux A", A1", A1 et R"'1 sont éliminées selon les procédés connus de l'homme du métier. On opère de préférence dans des conditions modérées c'est à-dire, à température ambiante ou en chauffant légérement. Naturellement on peut, lorsque par exemple R16 et A" sont de groupements éliminables appartenant à des types différents, faire agir sur les produits III plusieurs agents envisagés dans les énumérations précédentes. La transformation éventuelle de produits de formule IC en produits de formule I'C est réalisée dans des conditions classiques; on utilise une base choisie, comme pour la transformation de IIIC en III'C, parmi le groupe constitué par exer--le par la soude ou la potasse diluée, le carbonate de sodium ou le carbonate de calcium. tors des réactions décrites précédemment, une fraction des produits obtenus peut être constituée par des produits ceph-2-ème. On procéde dans ce cas à la transformation de la frac tion de produits #2 en produits 3. On opère alors selon un schéma connu dans la littérature pour des produits à noyau cephème. Le schén.- est le suivant : le produit contenait une partie de #2 est oxydé de manière à obtenir le sulfoxyde correspondant. On utilise de préférence un peracide tel que l'acide métachloroperbenzoïque. Le passage du sulfoxyde de #2 au sulfoxyde de #3 se fait en présence d'un solvant hydroxylé ou d'eau. La réduction du sulfoxyde #3 est effectuée en présence d'un halogénure d'acide ou du trichîcrure de phosphore. Ce type de passage des produits #2 aux produits bf a été décrit par exemple par KAISER et Coll J.Org. 55, 2430 (1970) SRY et Coll-J.Org 40, 2411 (1975) ou dans les brevets américain 3 705 897 ou allemand 1 957 016. Un exemple d'une telle réaction figure plus loin dans la partie expérimentale. La salification des produits de formule I peut être effectuée selon les méthodes usuelles. La salification peut par exemple être obtenue par action sur ces acides ou sur un solvant, (Par exemple le solvant éthanolique ) ou un hydrate de cet acide, d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate acide de sodium ou de potassium, le carbonate de sodium ou de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides minéraux tel que le phosphate tri-sodique. On peut également faire appel à des sels d'acides organiques. Comme sels d'acides organiques on peut mentionner par exemple les sels de sodium d'acides carboxyliques aliphatiques linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés de 1 à 18 et de préférence de 2 à 10 atomes de carbone. Ces radicaux aliphatiques peuvent être interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tel que l'oxygène ou le soufre, ou substitués par des radicaux aryle9comme par exemple phényle, thiényle, furyle, par un ou plusieurs radicaux hydroxyle ou par un ou plusieurs atomes d'halogène tel; que fluor, chlore ou brome, préférentielle ent chlore, par un ou plusieurs radicaux carboxyliques ou alkoxycarbonylesinfrieurs, de préférence méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou propyloxycarbonyle, par un ou plusieurs radicaux aryloxy, de préférence ph-noxy. De plus on peut utiliser comme acides organiques des acides aromatiques suffisamment solubles comme par exemple des acides benzoïques substitués, de préférence par des radicaux alkyles inférieurs. Comme exemples de tels acides organiques on peut menti on ner - Les acides formique, acétique, acrylique, butyrique, adipique, isobutyrique, n-caproïque, isocaprotque, chloropropionique, crotonique, phénylacétique, 2-thiénylacetique, 3-thiénylacétique, 4-éthylphénylacétique, glutarique, l'ester monoéthylique de l'acide adipique, les acides hexanoique, heptanoïque, décanoïque, oléique, stéarique, palmitique, 3-hydroxy propionique, 3-méthoxypropionique, 3-méthylthiobutyrique, 4chlorobutyrique, 4-phényl butyrique, 3-phénoxy butyrique, 4éthyl benzolque, 1-propyl benzoïque. On utilise cependant de préférence comme sels de sodium l'ucétate de sodium, le 2-éthyl héxanoate de sodium ou le diéthyl acétate de sodium. La salification neut également être obtenue par action d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthylamine, la triméthylamine, la propylamine, la N-N-dinéthyl éthanol amine ou le tris (hydroxy méthyl) amino méthane. Elle peut être aussi obtenue par action de l'arginine, la lysine, la méthylamine, l'éthanol amine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la procaïne, l'histidine, le N-méthyl glucamine, la morpholine et la benzylamine. Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants, tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone. Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée selon le conditions réactionnelles employées. Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préférence, avec l'acétate de sodium. 'estérification éventuelle des produits de formule I est effectuée dans les conditions classiques. On opère en général en faisant réagir l'acide de formule I avec un dérivé de formule Z - R20 ians laquelle Z représente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène tel que fluor, chlore, brome, iode et R20 désigne le groupement ester à introduire, groupement dont une liste non limitative figure ci-dessus. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule -I telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule VI dans lequel R16 représente un groupement facilenent éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse soit par un dérivé fonctionnel du radical dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre et R'3 représente ou bien un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien un radical alkoxyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou bien un radical phényle ou bien un grounement dans lequel n représente un entier de O à 4 et K"2 et R") représentent un atome d'hydrogene ou un radical alKyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que soit l'un au moins des radicaux R"2et R"3 représente un alkyle lorsque n est égal à 0, soit Rn2 et R"3 forment avec l'atome d'azote un groupement pipéridino morpholine ou phtalimido pour obtenir un produit de formule VIA soit par un produit de formule X = C = MI dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre pour obtenir un produit de formule VI'A VI'A soit par un rad dans lequel R" représente un atome dthydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Y représente un atome d'halogène, ou un groupe sulfate ou sulfonate, R'4 représente un radical phényle ou un radical nitrile et A"' représente un groupement protecteur facilerlent éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse tour obtenir un produit de formule VIR soit par un radical dans lequel Y1 à les mêmes valeurs que Y pour obtenir un produit de formule VIF soit par un radical Y2-(CH2)n'-R'5 dans lequel Y2 a les mêmes valeurs que Y et n' représente un entier de 1 à 4 et R'5 re présente soit un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone soit un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, radical alkylthio dont l'atome de soufre est éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, pour obtenir un produit de formule VID soit l'on traite un produit de formule VI par un produit de formule Y3-(CH2)n2-CN dans laquelle Y) a les valeurs décrites précédemment pour Y et n2 représente un entier de 2 à 4 pour obtenir un produit de formule VI R soit l'on traite un produit de formule VII ou bien par l'acide sulfhydrique soit, lorsque nt est différent de 1, de manière à réaliser une hydrolyse basique pour obterir un produit de formule VIF dans laquelle X représente un atome de soufre ou d'oxygène et n" représente un entier de 1 à 4 lorsque X est un atome de soufre et n" est différent de 1 lorsque X est un atome d'oxygène produit de formule VIp dans lequel X est un atome de soufre que l'on traite éventuellement par un produit de formule dans laquelle R'7 représente un groupement méthyle ou amino et al représente un atome d'halogène, pour obtenir un oro- duit de formule VIG ou bien l'on traite le produit de formule VII par un azide pour obtenir un produit de formule VIH soit l'on traite un produit de formule VIII ou bien par la pyridine pour obtenir un produit de formule VIj ou bien par un azide pour obtenir un produit de formule VIK ou bien par un dérivé d'amine de formule NH R18 R19 dans laquelle R18 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et R19 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou R18 et R19 représentent ensemble un groupement phtalimido polir obtenir un produit de formule VIL produits de formules VIA, VI'A, V B, VIC, VID, VIE, VIF, VIG VIH, VIJ' VIK et VIL ou leurs dérivés que l'on fait agir sur un produit de formule dans laquelle A" représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydro génolyse et R1 a la signification indiquée ci-dessus pour obtenir respectivement les produits de formules IIIA, III'A' IIIB' IIIC, IIID, IIIE, IIIF, IIIG, IIIH, IIIJ, IIIK, IIIL tel qu'indiqués ci-dessus produits de formule IIIC que Si désiré l'on transforme en produits de formule III'C par action d'une base alcaline et produits de formule IIIA, III'A, IIIB, IIIC, III'C, IIID, IIIE, IIIF, IIIG, IIH, IIIJ, IIIK, IIIL que, selon le procédé décrit ci-dessus l'on transforme en produits de formule I correspondants. La préparation des produits de formule VIA à partir des produits de formule VI est réalisée dans les mêmes conditions que la préparation des produits de formule IIIA à partir des produits de formule II. De même la préparation des produits de formule VI'A à partir des produits de formule VI est réalisée de la même façon que la préparation des produits de formule T11'A à partir des produits Il. On peut également opérer pour la préparation des produits de formule VIB, VIC, VID, VIE, VIF, VIG, VIH, VIJ, VIK, VIL à partir des produits de formule VI de la même manière que pour la préparation des produits IIIB, IIIC, TIID, IIIE, IIIF, IIIG, IIIH, IIIJ, IIIK, IIIL à partir des produits de formule II. Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé on traite le produit de formule IX par un dérivé fonctionnel d'un des produits de formule VIA à VIL cités ci-dessus. Le dérivé peut être un dérivé fonctionnel tel qu'un halogénure, tui anhydride symétrique ou mixte un amide ou un ester activé. Comme exemple d'anhydride mixte on peut citer par exemple celui formé avec le chloroformiate d'isobutyle. Comme exemple d'ester activé on peut mentionner l'ester formé avec le 2,4-dinitrophénol. Comme exemple d'halogénure on peut citer le chlorure ou le bromure. On peut également citer l'azide d'acide ou l'amide d'acide. L'anhydride peut être formé in situ par action de carbodimides NN'-disubstitués par exemple la N,N-dicyolohexyl carbodinide. La réaction d'acylation est conduite de préférence dans un solvant organique tel quele chlorure de méthylène. On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le tétrahydrofuranne de chloroforme ou le diméthylformamide. Lorsque l'on utilise un halogénure d'acide ou un anhydride mixte formé par action du chloroformiate d'ibobutyle, on réalise la réaction de préférence en présence d'une base telle la soude, la potasse, les carbonates et carbonates acides de sodium et de potassium, l'acétate de sodium la triéthylamine, la pyridine, la morpholine ou la N-méthyl norpholine. La température de réaction est en général inférieure ou égale à la température ambiante. La transformation des produits de formule IIIA h ICI, en produits de formule I correspondants est effectuée dans les conditions décrites ci-dessus. L'invention a plus spécialement pour objet le procédé décrit ci-dessus caractérisé en ce que l'on met en oeuvre des produits dans lesquels le substituant R16 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux trityle chloroacétyle, tert pentyloxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle. Les produits de formule générale I, possédent une très bonne activité antibiotique, sur les bactéries gram (+) telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicillino-résistants. Leur efficacité sur les bactéries gram (-) notamment sur les bactéries coliformes, les Klebsiella , les Salmonella et les Proteus est particulièrement remarquable. Ces propriétés rendent aptes lesdits produits à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aigUes primitives ou post grippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires. Ces produits peuvent également être utilisés comme médi cents dans le traitemexlt des collibacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus, à Klebsiella et à Salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-). La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule I, tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sel; avec les acides minéraux ou organiques pharma ceutiquecient acceptables. L'inve;:tion a particulièrement pour objet à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques les produits de formule I et leurs sels, formule I dans laquelle R12 représente un radical 1,2,3 - 1,2,5 - 1,2,4 - 1,3,4- thiadiazolyle; 1-H tétrazolyle; 1b3 thiazolyle; 1,2,3 - 1,2,4 ou 1,3,4- triazolyle; 1,2,3 - 1,2,4 - 1,2,5 ou 1,3,4-oxadiazolyle ces radicaux étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, amipohydroxycarbonylméthyle, diméthylaminoéthyle et diéthylaminoéthyle ou R12 représente un groupement acyle choisi dans le groupe formé par acétyle, propionyle, butyryle ; les produits de formule I dans laquelle R12 est choisi dans le groupe formé par les radicaux acétyle, 1méthyl-tétrazolyle, 2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyle ; 3-méthyl 1 ,2,4-thiadiazol-5-yle; 3-méthoxy, 1 ,2,4-thiadiazolyle; 1,3,4-thiadiazol-5-yle, 2-amino 1,3,4-thiadiazol-5-yle; 3 hydroxycarbonylméthyl 1 ,2,4-thiadiazol-5-yle; 5-méthoxy 1,2,4-thiadiazol-3-yle ; 4-méthyl 5-hydroxycarbonylméthyl 1,3-thiazol-3-yle ; 1-diméthylaminoéthyl 1,2,3,4-tétrazol5-yle; les produits de formule I dans laquelle soit R représente dans lequel X représente un atome d'oxygène et R' représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle ou un radical dans le.quel , n est égal à O ou 1 et R2 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus, soit R représente dans lequel A' représente un atome d'hydrogène, R" représente également un atome d'hydrogène et R4 représente un radical phényle ou un radical hydroxyéthyle, soit R représente une lactone de formule soit R représente le radical -(CH2)n,R5 dans lequel n'est égal à 1 ou 2 et R5 représente ou bien un radical dans lequel R6 et R7 ont la signification indiquée ci-dessus ou bien R5 représente un radical un radical 1,2,3,4-tétrazol-5-yl ou un radical acétyle et R1 représente soit un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, soit un radical CH2-S-R12 dans lequel R12 représente un radical 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyle ou un radical 1-méthyltétrazolyle, soit R1 représente un radical acétoxyméthyle, A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée. L'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques les produits de formule I dans laquelle R représente un radical acétyle; benzoyle; phtalimidoacétyle; NN-diméthyl carbamoyle; -carboxy phényl méthyle; 2-oxo 3-tétrahydropyrannyle, 1,4dihydroxy 1 -oxo-2-butyle; phtalimidométhyle; aminoéthyle; tétrazol-5-yl-méthyle; 2-amino k-thiozoéthyle; 2-oxopropyle; R1 représente un radical méthyle, acétoxyméthyle; 2-méthyl 1,3,4-thiadiazol-5-yl-thiométhyl; ou un radical 1-méthyltétrazolyl thiométhyl, A représente un atome d'hydrogène ou de sodiun, et les produits de formule I dans laquelle R représente un radical acétyle, benzoyle; phtalimidoacétyl 5 tétrazolyi; ou aminoéthyle, a-carboxyphénylméthyle; R1 représente un radical acétoxyméthyl, 2-méthyl 1,3,4-thiadiazol-5yl-thiométhyle ou 1-méthyl-tétrazol-5-yl-thiométhyle. L'invention a plus spécialement pour objet, à titre de medicaments et notamment de médicaments antibiotiques L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-acétoxyimino/acétyl/amino ceph-f-ème 4-carboxylique isomère swrnv ses sels avec les étaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium, les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)2-phtalimido acétoxyimino/acétyl/aminoceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables. L'acide 3-acétoxyméthyl 7//2-(2-amino-thiazol-4-yl)2-/( - carboxy) phényl méthoxy imino) acétyl/amino/ceph/3-me 4-carboxylique isomère syn ses sels avec les métaux alcalins, alca lino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement cli viables, L'acide 3-acétoxyméthyl 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2 (tétrazol-5-yl)méthyloxyimino/acétyl/amino ceph-3-ème 4carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(phényl carbonyloxyimino)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses ests avec les groupements facilement clivables l'acide )-acétoxyméthyl 7-//2-(aminothiazol 4-yl) 2-(2-aminoéthoxyimino)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables, L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(2amino 2-thioxoéthoxyimino)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn~, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec le groupement facilement clivables 1' acide-3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl)2-//(2oxopropyl)oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium et les bases organiques aminées et ses esters avec les groupement facilement clivables, phar maceutiquement acceptables. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sèus les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine hu..aine, comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.Le ou les principes actifs peuvent y Btre incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques , les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple; comprise entre 0,250 g et 4 g pat Jour, par voie orale chez l'homme avec le produit décrit à l'exemple 15 ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g, trois fois par Jour, par voie intramusculaire. Les produits de formule I et leurs sels peuvent également être utilisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux. L'invention a enfin pour obJet, à titre de produits industriels nouveaux, et notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule I telle que définie ci-dessus, d'une part les produits de formule A dans laquelle R16 et R1, et A" ont la signification indiquée, ci-dessus et Ri représente soit un radical soit un radical soit un radical soit un radical soit un radical (CH2)n'-R'5, soit R représente un radical R'i, R'i étant un radical soit Ri représente un radical -(CH2)n2CN, soit un radical soit un radical soit un radical soit un radical soit un radical (CH2)n'-N3 soit un radical (CH2)n'-NR18 R19, radicaux dans lesquels R'3, X, R", R'4, A"', n', R'5, Rg, R10, R"11, n2, n", R'7, R18 et R19 ont la signification indiquée ci-dessus,-étant entendu que Ri ne peut pus représenter R'i lorsque Ri représente un radical acétoxyméthyle et que R16 ne peut pas représenter un radical chloroacétyle lorsque Ri représente étant le radical méthyle et R1 représente le radical part les produits de formule B:: B dans laquelle R16 a la signification indiquée ci-dessus et Rl'i représente soit un radical dans lequel R1. a les valeurs de R'3 sauf la valeur méthyle, soit un radical soit un radical soit un radical soit un radical soit un radical -(CH2)n2-CN soit un radical soit un radical soit un radical soit un radical soit un radical -(CH2)n'-N3, soit un radical (CH2)n^NR18 R19 radicaux dans lesquels R'3, X, R", R'4, A"', n', R'5 ,n2, R'7, R18 et R19 ont la signification indiquée ci-dessus. Les produits de formule II utilisés au départ de l'invention peuvent être préparés en particulier par action d'un produit de formule C ou un dérivé de cet acide tel que l'anhydride symétrique sur un produit de formule pour obtenir un produit de formule que l'on traite par un acide minéral aqueux tel que l'acide chlorhydrique dilué pour obtenir un produit de formule II. Les produits de formule C peuvent être obtenus à partir des produits de formule VI - produits de formule VI décrits dans le brevet belge 850 662 par action sur ces produits du 2-méthoxy propène. En plus des produits décrits dans les exemples, les produits suivants constitucnt des substances supplémentaires pouvant être obtenues par l'invention. - L'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-/(2azido éthoxy) imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn ses sels avec les métaux alcalins, alcalinoterreux, le magnésium, l'ammonium, les bases organiques aminées et ses esters avec les groupements facilement clivables. - L'acide 3-//(1-méthyl tétrazol-5-yl)thio/méthyl/7-//2-(2 amino 4-thiazolyl)2-/(2-amino éthoxy)imino/acétyl/amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère svn ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammonium, les bases organiques aminées, ses esters avec les groupements facilement clivables et ses sels avec les acides minéraux organiques. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter Exemple 1 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-///2-(2-amino thiazol 4-yl)2-acétoxy imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomèro syn. On agite 30 minutes à temperature ambiante, une solution de 0,756 g de 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-hydroxyimino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylate de diéthylamine isomère syn, préparé ci-dessous dans 1 ml de pyridine et 0,5 ml d'anhydride acétique. On ajoute 3 ml d'eau puis de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH 1. On essore, lave à l'eau, sèche et obtient 0,750 g de produit acylé brut. On agite 5 minutes au bain marie à 450C la suspension de 0,520 g de produit obtenu ci-dessus, dans 1 ml d'acide formi- que aqueux (HCO2H/H2O 2-1). Ensuite, on ajoute 0,5 ml d'eau et poursuit 10 minutes l'agitation au bain marie a 45 C. Après l'addition de 5 ml d'éthanol, on concentre sous pression réduite. On reprend à l'éther puis essore, lave, sèche et obtient 0,304 g de produit impur (présence de dérivé désacétylé). On le dissout dans 1 mi d'anhydride acétique et 2 bouttes de pyridine. On précipite par 10 ml d'éther et obtient 0,300 C de produit attendu. Microanalyse : C17H17O8N5S2 : 523,0 Calculé : C % 44,80 H % 3,75 N % 14,70 S % 12,26 Trouvé : 44,6 3,8 14,5 11,7. Spectre R.M.N. 2,05 p.p.m : OAc 6,75 p.p.m : H5 du thiazole Préparation du sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-hydroxy imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Stade A : Acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-(1-méthyl 1méthoxy éthoxy imino)acétique isomère syn. On agite 20 minutes à température ambiante 12,9 g d'acide 2- /(hydroxy)imino/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)acétique isomère sen dans 120 cm3 de chlorure de méthylène et 12 cm3 de 2-méthoxy propène. On concentre à sec et agite de nouveau 30 minutes dans 60 cm3 de chlorure de méthylène et 12 cm3 de méthoxy propène. On concentre à sec sous pression réduite. On obtient le produit attendu que l'on utilise dans cet état. Stade B : Sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-// 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-/1-méthyl 1-méthoxy éthoxy/ imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On dissout l'acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-(1méthyl 1-méthoxy éthoxy imino)acétique isomère syn obtenu selon le procédé décrit au Stade A à partir de 47,25 G d'acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-hydroxyimino acétique dans 230 cm3 do chlorure de méthylène. On ajoute 12,5 g de dicyclo- hexyl carbodiimide et agite uno heur à température ambiante, On essore la dicyclohexylurée formée que l'on rince avec un peu de chlorure de méthylène (on en obtient 9,82 g). On ajoute nu filtrat la solution de 13,6 g d'acide 7-amino céphalosporanique dans 70 cm3 do chlorure de méthylène et 14 cm3 de triéthyl- amine.On agite deux heures à température ambiante; On lave cn ampoule avec 350 cm3 d'acide chlorhydrique N, décante lave à l'eau, seche et concentre à sec1 On dissout le résidu dans 100 cm3 acétate d'éthyle et amorce la cristallisation. On laisse cristalliser 30 minutes, essore et récupère 5,5 G de produit de départ. Le filtrat est concentré n sec et le résidu est agite 30 minutes avec 200 cm3 d'éther isopropylique. après essorage et séchage, on obtient 37,35 g de condensat brut.Peur le purifier, on procède ainsi le produit est dissout dans 148 cm3 d'acétate méthyle. On ajoute 5,5 cm3 do diéthylamine et précipite sous vive agite tion par 65o cm3 d'éther. On essore, lave à l'éther, sèche et obtient 26,35 g de produit attendu. On concentre ensuite à sec le filtrat, reprend par 50 cm3 d'éther et obtient un deuxième jet de 2,8 g identique au premier jet en C.C.M. Le sel de diéthylamine est utilisé ainsi, ensuite : Spectre RMN (CDCl@) 60 MHz (a) = 1,54 p.p.m (b) = 3,27 p.p.m proton du cycle thiazole : 6,78 p.p.m. Stade C : Sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-hydroxy imino/acétyl/ amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On dissout 7,6 g de sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-//2-(2-tritylamine thiazol 4-yl)2-/1-méthyl 1méthoxy éthoxy/imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn préparé au stade B ci-dessus, dans 30 cm3 d'acétone et 10 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite 40 minutes à température ambiante, ajoute 20 cm3 d'eau, chasse l'acétone à 300C, sous pression réduite, On ajoute 25 cm3 d'acétate d'éthyle, décante, réextrait, lave à l'eau, sèche et essore, on ajoute au filtrat. 1 cm3 de diéthylamine, triture, glace et essore le sel de diéthylamine formé, le lave à l'éther et obtient 6 g de produit pur. Analyse : C38H40O7N6S2 Calculé : C % 60,30 H % 5,33 N % 11,10 S % 8,47 Trouvé : 60,5 5,7 10,9 8,2. Spectre RMN (CDCl3) 60 MHz 6,63 p.p.m : proton du thiazole, 7,33 p.p.m : proton du trityle. Exemple 2 : Acide 3-acétoxy méthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-phtalimido acétoxy imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Dans 4 ml de chlorure de méthylène, on met en suspension sous agitation 0,756 g de 3-acétoxy méthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-hydroxy imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4carboxylate de diéthylamine, isomère syn préparé à l'exemple 1. On ajoute 0,335 g de chlorure de phtalimido acétyle. Après 5 minutes à température ambiante, on précipite par 10 ml d'éther isopropylique, essore, empâte à l'eau et sèche. Le produit brut obtenu est agité 20 minutes à 35-400C dans 2 ml d'acide fornique aqueux (acide formique/eau 2-1). On ajoute ensuite 10 ml d'eau, essore, reprend à l'éther, essore, sèche. On dissout dans 4 ml d'acétone, essore l'insoluble et précipite par 10 ml d'éther. On obtient 0,280 g de produit attendu. ANALYSE : C15H20O10N6S2 : 628,6 Calculé : N 5 13,77 S % 10,20 Trouvé : 12,5 10,4. Spectre U.V. (éthanol) Max. 217 - 218 nm E# = 782 Inf. 230 nm E# = 844 Inf. 238 nm E1 = 453 Inf. 260 nm E# = 242 Inf. 300 nm E1 = 107. HCl N/10 (éthanol) Max. 27-218 nm E# = 773 Inf. 231 nm E# = 429 Max. 239 nm E# = 352 Max. 258 nm E1 = 286 Inf. 280 nm E1 = 230. Spectre RMN DNSO 7,18 p.p.m thiazole. Exemple 3 : Acide 3-acétoxy méthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-diméthyl carbamoyloxy imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn Dans 4 ml de chlorure de méthylène, on met en suspension sous agitation 0,756 g de 3-acétoxy méthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-hydroxy imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylate de diéthylamine isomère syn préparé à l'exemple 1. On ajoute 0,2 ml de pyridine et 0,2 ml de chlorure de dimé- thylcarbamoyle. près dissolution, on lave à l'eau puis à l'eau acidulée à pH 2. La phase organique est séchée, concentrée à sec puis triturée à l'éther. On essore et obtient 0,600 g de produit brut. Ce produit est ensuite agité 15 minu- tes à 400C avec 2 mi d'acide formique aqueux (acide formiqueeau 2-1). On ajoute 5 ml d'éthanol, concentre à sec et reprend à l'acétate d'éthyle. On obtient 0,384 g de produit brut que l'on purifie par dissolution dans un mélange acétoneméthanol (1/1)., puis addition d'éther jusqu floculation légère, on essore l'insoluble et précipite le filtrat à l'éther. On obtient 0,213 g de produit attendu. ANALYSE : C18H20O8N6S2 : 511,52 Calculé : N % 16,4 Trouvé : N % 15,2. Spectre I.R. Nujol. ss lactame 1770 cm- C=0 1724 cm- Amide 1667 cm- Amide II 1532 cm-. Spectre U.V. EtOH. Max. 230 nm E# = 357 # 18 300 Inf, 251 nm E# = 261 Max. 300 nm E# = 87. EtOH HCl N/10 Max. 256 nm E# = 270 # 13 800 Inf. 280 nm E# = 218. Spectre RMN DMSO 10,3 p.p.m = thiazole. Exemple 4 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-aminothiazol 4-yl) 2-phtalimido méthyl oxy imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4carboxylique isomère syn sous forme de trifluoroacétate. Stade A : 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-phtalimido méthyl oxy imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4carboxylate de diphényl méthyle. On agite vivement 15 minutes à température ambiante, 0,085 g de 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-hydroxy imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylate de diphényl méthyle préparé ci-dessous, 0,12 g de bromométhyl phtalimide, 0,069 G de carbonate de potassium et 0,4 ml de diméthylsulfoxyde. On ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique 0,1N. On essore le précipité formé, lave à l'eau, sèche et obtient 0,121 g de produit brut. On le dissout dans 1 .1 d'actate d'éthyle et traite au charbon actif. Le solvant éliminé, on délite le résidu à l'éther, essore et obtient 0,075 g de produit acylé. Analyse : C56H44O9N6S2 = 1009 Spectre I.R. CHCl3 NH 3408 cm- ss lactame phtalimide I ) 1782 cm- phtalimide II ) 1730 cm- ester amide ) 1665 cm- C=C, C=N ) 1614 cm- aromatique ) 1599 cm- acide II ) 1511 cm NH ) 1493 cm- C=N-OR 1033 cm- Spectre RMN CDCl3 7,@@ p.p.m. aromatiques tritylo -dibenzylo, 7,8 p.p.m. phtalimide, 6,2 p.p.m 3,4 p.p.m CH2S Stade B : Acide 3-acétoxy méthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-phtalimide méthyl oxy imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4- carboxylique isomère syn sous forme de trifluoroacétate. A 0,32 g du produit obtenu au stade A, on ajoute 3 ml d'acide trifluoroacétique et agite vivement 10 minutes à tempéra- ture ambiante. On concontre à 30 C sous pression réduite et ajoute 30 ml éther isopropylique, délite, essore et rince 'i l'éther isopropylique. On obtient 0,21 g de produit attendu. Analyse : C24H20O2N6S2 : 600,59. Préparation : 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol yl)2-hydroxy imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylate de diphénylméthyle, isomère syn. A) : 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-/ 1-méthyl 1-méthoxy éthoxy/imino/acétyl/amino ceph-3-ème. 4-carboxylate de diphényl méthyle isomère syn. On introduit 4,15 G de sel de diéthylamine obtenu au tade B de la préparation de l'exemple 1 dans 40 cn.3 de chlorure de méthylène et 55 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N. On agite 10 minutes N température ambiante, décante, lac la phase organique par deux fois 25 cm3 d'eau. Cette phase est ensuite seches, essorée et rincée QU chlorure de méthylène. On introduit on dix minutes sous agitation 15 cm3 de diazo diphényl méthane n 8 p dans le benzène. On agite 15 minutes à température ambiante puis évapore les solvants sous pression réduite à 30 . On reprend à l'éther isopropylique, délite et C'vapcrc le solvant sous pression réduite. Après une nouvelle reprise à l'éther isopropylique, on essore et rince. Après séchage, on obtient 4,41 g de produit attendu. Spectre R MN (CDC 13) 60 MIz a = 1,53 p.p.m, b = 2,01 p.p.m, c = 3,26 p.p.m, d = 6,78 p.p.m, (e) = 7,33 p.p.n. B : 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl (hydroxy)imino/acétyl amino ceph-3-ème 4-carboxylate de diphényl méthyl isomère syn. On place 2,775 g de produit obtenu précédemment dans 14 cm3 d'acétone et 4,5 cm3 d'acide chlorhydrique N. On agite deux heures à température ambiante et chasse acétone sous pression réduite. On ajoute 20 cm3 d'acétate d'éthyle, agite puis décante. On lave la phase organique par 4 fois 10 cm3 d'eau légèrement salée. Les eau de lavage sont extraites par 5 cm3 d'acétate d'éthyle. Les fractions organiques sont réunies et séchées. On essore, rince à l'acétate d'éthyle puis evapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris à l'éther et cris- tallisé. On délite, essore et rince ì l'éther. Après séchage, on obtient 1,88 g de produit attendu, Spectre RMN (CDCl3) 60 MHz 6,88 p.p.m : proton du cycle thiazolique, 7,33 p.p.m : proton des noyaux phényles. Rf = 0,5 (éluant = éther à 20 % d'acétone). Exemple 5 : Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2 (2-amino thiazol 4-yl)2-phtalimido méthyl oxy imino/acétyl/ amino ceph-3-ème ';-carboxylique isomère syn. On dissout 0,21 g de trifluoroacétate obtenu à l'exemple 4 dans 0,4 ml de méthanol puis on ajoute lentement, en agitant, 0,6 ml d'une solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol. On ajoute lentement 2 ml d'éthanol. On essore le sel de sodium précipité, rince à l'éthanol puis à l'éther. On obtient 0,127 g de produit attendu. Spectre U.V. HCl N/10 (éthanol) Max. 217 nm 46 500 Inf. 237 nm E 20 000 Max. 252 nm 16 300 Inf. 301 nm 7 400 Inf. 320 nm # 5 850. Spectre R.M.N. DMSO 8,05 p.p.m aromatiques, 2 p.p.m OAc Spectre I.R. en nujol C=O 1776 - 1764 - 1724 cm- Amide 1689 cm C=C, C=N ) 1659 cm- Aromatique ) 1611 cm Amide II ) 1545 cm- CO2- ) 1525 cm- 1511 cm Exemple 6 : Trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2 (2-amino thiazol 4-yl)2-((&alpha; carboxy)phényl méthoxy imino)acétyl/ amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn. Stade A : Sel de diéthylamine de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-// 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-((&alpha;-terbutoxycarbonyl) benzyl oxy imino) acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On agite à température ambiante 1,37 g d'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-hydroxyimino/acétyl/ amino ceph-3-ème 4-carboxylique obtenu intermédiairement au stade C de la préparation de l'exemple 1 dans 20 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 20 ml d'eau puis, lentoment 2,8 ml de triéthylamine. A l'émulsion obtenue, on ajoute une solution de 4,8g d'&alpha;-bromophénylacétate de terbutyle dans 5 ml de chlorure de méthylène et agite durant 23 heures à tempé- rature ambiant. On acidifie à pli 1 par addition de 10 ml d'acide chlorhydrique 2N.On extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche et distille à sec sous pression réduite à 30 maximum. On obtient 6,1 g d'huile brune que l'on dissout dans 5 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute 0,25 ml de diéthylamine puis 50 ml d'éther isopropylique. On essore et obtient 1,11 g de sel de diéthylamine. Les liqueurs mères donnent un deuxième jet de 0,1 g d'un produit identique au premier. Les deux fractions réunies sont dissoutes dans 5 mi d'acétate d'éthyle. On filtre la solution, évapore à sec le solvant. Le résidu est repris par l'éther, essoré, rincé à l'éther, puis séché à température ambiante sous pression réduite. On obtient 0,96 g du produit attendu utilisé tel quel au stade suivant. Analyse :C50H5409N6S2 : 947,1 Spectre I.R. CHCl3 NE + associé 3372 cm /# lactame 1781 cm- AcO 1738 épaulement. ester 1729 cm amide 1681 cm- COO amide II C=N-OR 1602 cm- 1526 cm- 1493 cm- 1063 cm- Spectre U.V. EtOH Inf. 230 nm E1 = 304 Inf. 260 nm E# = 189 Inf. 303 nm E# = 60 # 9 700 Max. 447 nm E# = 8 Inf. 515 nm E# = 3 EtOH HCl N/10 Max. 267 nm E1 = 160 # 15 000 Spectre RMN 6,8 p.p.m thiazole. Stade B : Trifluoroacétate de l'acide 3-acétyloxy méthyl 7-//-2(2-amino thiazol 4-yl)2-((&alpha; carboxy phényl méthoxy imino) acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn. On agite à température ambiante, durant 10 minutes 0,S82 g du sel de diéthylamine obtenu au stade A dans 8,9 ml d'acide trifluoroacétique. Après dissolution, on concentre sous pression réduite, à 30 C maximum, jusqu un volume de 3 ml environ. On refroidit et reprend le résidu par 30 ml d'éther isopropylique et agite à température ambiante pendant encore 10 minutes. On essore, rince A l'éther isopropylique, sèche sous pression réduite à 20-25 , et obtient 0,512 g de produit. On reprend ce produit par 2 mi d'acétone à 1 % d'eau, agite 5 minutes à température ambiante puis on dilue lentement par 20 ml d'éther sous agitation.Après 10 minutes. on essore rince à l'éther, sèche sous pression réduite, à température ambiante. On obtient 0,443 g de produit purifié. Analyse : C2522O11N5S2F3 : 689,6 Exemple 7 : Sel de sodium de l'acide 3-acétoxy méthyl 7-//2 (2-amino thiazol 4-yl)2-((&alpha; carboxy) phényl méthoxy imino) acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn. On dissout à température ambiante, 0,421 g du trifluoroacétate obtenu à l'exemple 6 dans 2,1 ml d'une solution méthanolique d'acétate de sodium 1 M et 2,1 ml de méthanol. On traite avec 40 mg de charbon actif puis essore sur silice et concentre le filtrat sous pression réduite à 300C maximum jusqu'à un volume de 1 mi. On ajoute 10 ml d'méthanol à 100 % pour précipiter le sel de sodium. On essore, rince d'abord à l'éthanol puis à l'éther, sèche sous pression réduite à température ambiante. On obtient 0,275 g de produit attendu. Analyse : C23H19O9N5S2Na2 619,5 Calculé : C % 44,59 H % 3,09 N % 11,3 S % 10,35 Trouvé : 44;8 3,5 11,3 10,2. Spectre U.V. EtOH/HCl N/10 Max. 260 nm E# = 266 # 16 500 Inf. 276 nm E1 = 222 t 13 700 Inf. 395 nm E# = 8 Spectre I.R. Nujol /@lactame 1761 cm- -1 Amide II 1532 cm -1 C=N-OR 1027 cm Exemple 8 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-///2-oxo 3-tetrahydro furanyl/oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3- ème 4-carbosylique, isomère syn. Stade A : mélange d'isomères #2 et #3 de 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-///2-oxo 3-tétrahydrofuranyl/oxy/imino/acétyl/amino/ceph-ème 4-carboxylate de diphénylméthyle, isomère syn. On dissout, à température ambiante, 1,7 g de 3-acétoxy méthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-/hydroxyimino/ acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylate de diphénylmé thyle obtenu à la préparation de exemple 4 dans 8,5 ml de diméthyl formamide. Sous agitation, on ajoute 0,69 g de carbonate de potassium anhydre puis 3,2 ml # bromo # butyrolactone. On poursuit l'agitation de la suspension durant 45 minutes à température ambiante et sous atmosphère inerte. On y verse 20 ml d'eau, 12 ml d'acide chlorhydrique N, 30 ml d'acétate d'éthyle. On décante, lave la phase organique jusqutà neutralité avec de l'eau contenant du chlorure de sodium.On sèche, évapore à sec le solvant sous pression réduite à une température inférieure à 350. On obtient 6,6 g d'une huile brun clair. On reprend cette huile par 20 ml d'éther isopropylique, agite 5 minutes à 40 , décante l'éther isopropylique et recommence l'opération pour obtenir uri extrait sec de 2,5 g environ que l'on traite de la même manière avec de l'éther éthylique. Le résidu est repris par 20 ml d'éther à température ambiante sous agitation pendant 15 minutes. On essore l'insoluble, le rince à l'éther, sèche sous pression réduite et obtient 1,513 g de produit jaune amorphe utilisé tel quel pour le stade suivant. Analyse : C51H4307N5S2 934 Spectre I.R. NH 3395 cm- @lactame) 1785 cm- lactone ) 1785 cm OAc + ester 1744 cm -1 Amide 1691 cm C=C C=N Amide II Aromatique 1655 cm 1599 cm 1588 cm 1515 cm 1493 cm- Spectre RMN CDCl3 6,80 p.p.m thiazole. Stade B : 1-oxo 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-///2-oxo 3-tétrahydrofuranyl/oxy/imino/acétyl/amino/ ceph-3-ème 4-carboxylate de diphényl méthyl isomère syn. Sous atmosphère inerte et sous agitation, an dissout 1,525 g de mélange d'isomères#2 et d obtenu au stade précédent, dans 8 ml de chlorure de méthylène. On refroidit à 0 + 5 C par un bain d'eau glacée et ajoute en 20 minutes o,420g d'acide métachloroperbenzorque dans 8 ml de chlorure de méthylène à 0 + 5 C. On agite une heure à cette température, concentre sous pression réduite sans chauffer puis reprend par 20 ml d'acétate d'éthyle On lave avec une solution de bicarbonate de sodium puis une solution de chlorure de sodium jusqu'à neutralité. On sèche la phase organique et distille à sec sous pression réduite à une température inférieure à 30 C. On reprend le résidu par 10 ml d'éther. On essore l'insoluble à température ambiante, rince à l'éther et obtient 1,390 g de produit jaune. Analyse : C51H43O10N5S2 : 950. Spectre IR. (CHCl3 ) NR 3386 cm C=O &gamma;lactone + sslactame : 1797 cm- OAc ) 1737 cm- ester conjugué amide ) 1691 cm- C=C C=CN aromatique 1634 - 1599 - 1587 - 1523 - 1595 cm Amide II ) S=O possible ) ) 1044 - 1035 - 1023 cm- + éther d'oxime ) Spectre U.V. (EtOH) Inf. 257 nm E# = # 196 Inf. 305 nm E# = # 53 # # 5 000 (EtOR - HCl N/10) Max. 265 nm E1 =#200 ç #19 000 Inf. 300 nm E# = # 85 # # 8 100. Spectre RMN (CDCl3) 2 p.p.m OAc 6,73 et 6,77 p.p.m thiazole Stade C : 3-acétoxyméthyl 7-//2-/2-tritylamine thiazol 4-yl) 2-///2-oxo 3-tétrahydrofuranyl/oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3ème 4-carboxylate de diphényl méthyle, isomère syn. On dissout 1,328 g du produit obtenu au stade précédent dans 6,6 ml de diméthyl formamide. On refroidit à -20 C et sous atmosphère inerte, ajoute en 30 secondes 0,6 ml de trichlorure de phosphore. On agite 5 minutes à -20 C et verse 30 ml d'acétate d'éthyle, 30 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 15 g de glace. On extrait, décante, réextrait par 20 ml d'acétate d'éthyle et lave, jusqu'à neutralité, par une solution de chlorure de sodium. On sèche distille à sec, sous pression réduite, à une température inférieure à 400C.On reprend par 10 ml éther, essore, rince, sèche sous pression réduite à température ambiante et obtient 1,039 g de produit que l'on purifie sur silice en éluant avec du chlorure de méthylène à 10 % d'éther. On distille à sec et reprend à l'éther, essore à température ambiante et sèche. On obtient 0,751 g de produit. Analyse : Cs1H4309N5S2 9 934 Spectre RMN CDCl3 2 p.p.m OAc 6,8 p.p.m thiazole Stade D : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-/2-amino triazol 4-yl) 2-///2-oxo 3-tétrahydrofuranyl/oxy/imino/acétyl/amino ceph-3ème 4-carboxylique. On agite à 20 -25 C pendant 10 minutes 7,2 ml d'acide trifluoroacétique et 0,720 g de 3-acétoxy méthyl 7-//2-(2tritylamino 4-yl)2-///2-oxo 3-tétrahydrofuranyl/oxy/imino acotyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylate de diphényl méthyle, isomère syn obtenu au stade précédent. On concentre sous pression réduite à une température inférieure à 30 C jusqu'à un volume de 2 ml environ. En refroidissant par un bain d'eau et de glace,on reprend par 30 ml d'éther isopropylique. On agite 10 minutes à température ambiante, essore et obtient 0,483 g de produit. On reprend 0,480 g du produit avec 0,5 ml d'anisole et 4,8 ml d'acide trifluoroacétique et agite 5 minutes à tempé- rature ambiante. On concentre jusqu environ 1 ml et reprend par 20 ml d'éther isopropylique. On essora et obtient 0,472 g de produit. A 0,458 g de ce dernier , on ajoute 1,8 ml d'acide formique à 50 % d'eau. On chauffe à 50 C, 10 minutes sous atmosphère inerte. On filtre à chaud un léger insoluble et concentre à sec le filtrat sous pression réduite et sans dépasser 30 C extérieurement. On reprend par 3 ml d'eau. On essore, rince avec très peu d'eau puis à l'éther. On obtient 0,283 g de produit que lton utilise tel quel pour l'exemple suivant. Exemple 9 : Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2 (2-amino thiazol 4-yl)2-///2-oxo 3-tétrahydrofuranyl /oxy/ imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On dissout 0,283 g d'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl)2-///-2-oxo 3-tétrahydrofuranyl/oxy/imino/acétyl/ amino/ceph-3-ème 4-carboxylique obtenu à l'exemple 8 dans 1 ml de solution méthanolique d'acétate de sodium 1 M et 1 ml de méthanol. On traite la solution par 30 mg de charbon actif, filtre sur silice, rince 3 fois au méthanol. On concentre le filtrat sous pression réduite jusqu'à 1 ml à une température inférieure à 30 C. On dilue avec 10 ml d'éthanol à 1000, essore rince à l'éthanol à 1000 puis à l'éther. On obtient 0,165 g de produit. Analyse : C19H18O9N5S2Na : 547,5 Calculé : C % 41,68 H % 3,31 N % 12,79 S % 11,72 Na% 4,1 Trouvé : 43,8 3,5 11,8 10,7. 4,2 Spectre U.V. EtOH/HCl N/10 Inc.220 nm E# = 255 Max. 260 nm E# = 302 # 16 500 Spectre I.R Nujol ss lactame 1765 cm-1 X lactone -1 Amide 1673 cm C=C C=N COO- # 1611 cm-1 -1 Amide II 1535 cm Spectre Ri'1N DMSO 1,98 p.p.m : OAc 6,78 p.p.m : thiazole 4,33 p.p.m : COOCH2 Exemple 10 : Sel disodique de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2 (2-amino thiazol 4-yl)2-///1,4-dihydroxy 1-OXO 2-butyl/oxy/ imino/acétyl/amino/ce ph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On agite 0,257 g de sel de sodium obtenu à l'exemple 9 avec 2,7 ml de solution aqueuse de carbonate de soude à o,o865 M pendant 4 heures à température ambiante. Après 16 heures, on distille à sec sous pression réduite à 30 C maximum. On reprend le résidu par 2 ml de méthanol, élimine l'insoluble brun et distille à sec le filtrat. On reprend le résidu par 2,5 ml d'éthanol. On essore l'insoluble, rince avec de I'tnanol puis à l'éther. On obtient 0,226 g de produit attendu. Analyse : C19H19O10Na2S2N5 : 587,5 Calculé : C % 38s84 H 50 3,26 N % 11,92. S C,o 10,91 Na% 7,82 Trouvé : 39,8 3,7 10,7 10,1 7,6 Spectre U.V. EtOH/HCl N/10 Inf. 224 nm E# = 198 Max. 262 nm E# = 225 # 15 000 Spectre RMN D2O 7,03 p.p.m thiazole. Spectre I.R. ss lactame 1763 cm amide 1667 cm COO- 1573 cm-1 Exemple 11 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl)2-///2-oxo 3-tétrahydrofuranyl)oxy/imino/acétyl/amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Stade A : Sel de diéthvlamine de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-///2-oxo 3-tétrahydrofuranyl/oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique. Sous agitation et sous atmosphère inerte, on dissout 1,367 g d'acide 3- acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-/hydroxyimino/acétyl/amino/ceph-3-ème carboxylique obtenu intermédiairement au stade C de la préparation de l'exemple 1 dans 20 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 20 ml d'eau, 2,8 ml de triéthylamine puis 1 ml d'&alpha;bromo/butyrolac- tone et agite 17 heures à température ambiante : on rajoute 1 ml d'at bromo-iLbutyrolactone et trois heures après 1,4 ml de triéthylamine, agite 5 heures, rajoute 1,5 ml d' &alpha; bromo &alpha; butyrolactone et 1,4 ml de triéthylamine. On poursuit l'agitation durant 16 heures. On acidifie par 20 ml d'acide chlorhydrique 2N, décante et lave à l'eau jusqu'à neutralité. On sèche la phase organique et distille à sec, sous pression réduite. On reprend le résidu par 10 ml d'acétate d'éthyle, essore l'insoluble, rince, sèche le filtrat, distille à sec, reprend le résidu dans 10 ml d'acétate d'éthyle et ajoute lentement 0,2 ml de diéthylamine. On essore à température ambiante le sel de diéthylamine du produit de départ, rince à l'acétate d'éthyle puis à l'éther. On distille à sec les liqueurs mères, reprend le résidu par 2 ml d'acétate d'éthyle et ajoute 20 ml d'éther isopropylique. On essore le précipité et obtient 0,500 g de produit. Analyse : C42H44O9N6 S2 : 840,98 Spectre U.V. EtOH - HC1 N/10 Max. 265 nm E1 = 179 15 000 Spectre RMN (CDCl3) 6,76 p.p.m thiazole Stade B : Trifluoroacétate de l'acide 3-ac étoxyméthl7-//2- (2-amino thiazol 4-yl) 2-///2-oxo 3-tétrahydrofurannyl) oxy/ iminotacéthyl/amino/ceph-3-eme 4-carboxyligueL isomère syn. On introduit 0,5 g de sel de diéthylamine obtenu précédemment dans 5 cm3 d'acide trifluoroacétique. On agite 15 minutes à température ambiante. On distille sous pression réduite jusqu'à environ 2cm3 et ajoute en une fois 20 èm3 d'éther isopropylique On agite 15 minutes à température ambiante, essore le produit et rince par 5 fois 2cm3 d'éther isopropylique. On sèche sous pression réduite et obtient le produit attendu. Stade C : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-///2-oxo tétrahydrofuranyl/oxy/imino/acéthyl/amino/ceph)3-ème4-carboxylique isomère syn. On place le trifluoroacétate obtenu précédemkment dans un mélange constitué d'une part par 2cm3 d'une solution méthanol chlorure de méthylène 1- 1 et 0,5 cm3 d'une solution éthanolique molaire de pyridine. On empote 15 minutes à température ambiante. On dilue en deux minutes par 8 cm3 éther sulfurique à 2 % d'éthanol. On agite, essore, rince par de l'éther sulfurique, sèche sous pression réduite jusqu obtention du produit attendu. Exemple 12 : Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/2 (2-amino thiazol 4-yl)2-(tétrazol 5-yl)méthyl oxy imino/acétyl amino ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn. Stade A : Acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl)2-(tétrazol 5-yl) méthyl oxy imino acétique isomère syn. On agite 2,43 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2cyanométhyl oxy imino acétique dont la préparation est donnée ci-dessous dans 12 ml de diméthylformamide. On ajoute 1,5 g d'azoture de sodium et 1,5 g de chlorure d'ammonium. On chauffe 5 heures à 75 ~,laisse refroidir à température ambiante et ajoute 120 ml d'eau distillée, 40 ml d'acétate d'éthyle et 30ml d'acide formique. On essore le précipité formé, rince à l'eau, à l'acétate d'éthyle puis à l'éther, sèche et obtient 1,275 g de produit attendu. On récupère dans le filtrat 0,127 g de produit. Analyse : C26H21O3N7S = 511,55 Calculé : C ie 61,0 H % 4,1 N r 19,2 S % 6,3 Trouvé : 61,1 4,6 17,8 5,8. Spectre U.V. (EtOH)(+ DMSO) Inf. 259 nm Inf. 265 nm # 11 000 Inf. 271 nm Inf. 294 nm t 6 600. EtOH / HCl N/1o Inf. 270 nm Max. 275 nm # 13 700 Spectre R.M.N. DMSO 7,28 p.p.m trityle 6,88 p.p.m thiazole. Spectre I.R. Aromatique 1608 cm-1 NR 1624 cm 1 C=N N=N 1580 cm-1 CO2- 1557 149l Stade B : 3-acetoxyméthyl 7-/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(tetrazol 5-yl) méthyl oxy imino/ acétyl amino ceph-3-ème 4carboxylate de terbutyle isomère syn. A 1,024 g d'acide 2- (2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(tetrazol 5-yl) mXthyl oxy imino acétique préparé au stade précédent, on ajoute 0,656 mg de 7-amino-3-acetoxy méthyl cèph 3èrne 4-carboxylate de terbutyle et 2 ml. de pyridine. Après l'addition de 0,5 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 5 ml de chlorure de méthylène, on agite une heure à température ambiante élimine le précipité de dicyclohexylurée formé par essorage. On ajoute 25 ml d'acide chlorhydrique N au filtrat, agite 5 minutes, décante et lave par 25 mi d'eau, on sèche la phase organique, distille le solvant sous pression réduite et reprend le résidu à l'éther isopropylique. On délite,essore et rince à l'éther isopropylique. Après sèchage on obtient 1,778 g de produit brut.Ce produit est dissout dans 4 ml d'acétate d'éthyle, traité par du charbon actif, filtré sur silice. En 5 minutes, on ajoute au filtrat, sous agitation, 20 ml d'éther isopropylique, on agite encore 5 minutes, essore, rince à l'éther isopropylique. Après séchage, on obtient 1,412 g de produit blanc. F = 158 C. ANALYSE : C40H39O7N9S2 Calculé : C% 58,5 H% 4,8 N% 15,3 S% 7,8 Trouvé : 58,5 5,0 14,7 7,6 SPECTRE U.V. (EtOH - HC1 N/10) Max. 267-268 nm C = 19,400 Inf 290 nm SPECTRE I.R. (CHC13) ss lactame 1787 cm-1 Esters 1738 cm-l Amide 1686 cm-1 1673 cm-l SPECTRE R.M.N. (CDCl3) 7,2 ppm trityle 6,75 ppm thiazole 1,5 ppm terbutyle 2,05 ppm acyle Stade C : Acide 3-acétoxy méthyl 7-/2-(2-amino thiazol 4yl) 2-(tetrazol-5-yl) méthyl oxy imino/ acétyl amino cèph 3ème 4-carboxylique isomère syn sous forme de trifluoroacétate. On agite 30 minutes à température ambiante 1,226 g de 3-acétoxyméthyl 7-/2- (2-trityl amino thiazol 4-yl) 2- (tétrazol 5-yl) méthyl oxy imino/ acétyl amino cèph 3-ème 4-carboxylate de terbutyle et 12 ml d'acide trifluoroacétique. On évapore partiellement l'acide sous pression réduite et précipite par 120 ml d'éther isopropylique. On essore et rince à l'éther isopropylique. Après sèchage on obtient 1,061 g de produit contenant une impureté, le produit de départ, qui a partiellement réagi. On devra recommencer deux fois l'opération avec l'acide trifluo- roacétique pour obtenir 0,879 g de produit attendu. Stade D Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2 amino thiazol-4-yl) 2-(tétrazol 5-yl) méthyl oxy imino acétyl amino cèph-3ème 4-carboxylique isomère syn. Le trifluoroacétate obtenu au stade précédent est dissout dans 1,8 cm3 de méthanol. On ajoute lentement sous agitation, à température ambiante, 2,8 cm3 d'une solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol, puis, en S minutes, 18 cm3 d'éthanol. On maintient I' agitation 15 minutes en refroidissant par un bain d'eau glacée. On essore, rince à l'éthanol puis à l'éther éthylique, et sèche 0,447 g de sel de sodium cristallisé. ANALYSE : C17H17O7N9S2 PM= 523,5 Calculé : Ci 37,4 H% 3,0 N% 23,1 S% 11,8 Trouvé : 37,8 3,2 21,1 11,1 SPECTRE R. M.N. (deuterochloroforme) 6,73 ppm. : thiazole 7,25 ppm. : trityle L'acide 2-///cyanométhyl/oxy/imino/2- (2-tritylamino thiazol 4-yl) acétique isomère syn utilisé comme produit de départ de l'exemple 12 a été préparé comme suit 1) 2-///cyano méthyl/oxy/imino/2-(2-tritylamino thiazol 4 yl) acétate de cyano méthyle isomère syn. On mélange sous atmosphère inerte 12,9 g d'acide 2-/(hydroxy) imino/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) acétique isomère syn, 9,12 g de carbonate de potassium neutre, 60 cm3 de diméthyl formamide sec et 7,6 cm3 de chloracétonitrile. On agite Après prise en masse, on abandonne 65 heures en atmosphère close. On verse sur un mélange de 750 cm3 d'eau, 130 cm3 d'acide chlorhydrique normal, 150 cm3 d'acétate d'éthyle, agite, essore l'insoluble, rince à l'acétate d'éthyle et à l'eau et décante. On lave avec 100 cm3 d'eau, reextrait avec trois fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche la phase organique, essore, rince, concentre à sec et obtient un résidu que l'on chromatographie sur colonne de silice en éluant à éther. On chasse éther et obtient 8,69 g de produit attendu sous forme d'huile. SPECTRE R. MN. : CDC13 60 MHz Proton du thiazole : 6,8 p.p.m. Proton du trityle : 7,37p.p.m. 2) Acide 2-///cyanométhyl/oxy/imino/2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) acétique isomère syn. On place 8,69 g de produit obtenu au 1) dans 52 cm3 de dioxane, on refroidit dans un bain de glace et ajoute en vingtminutes,goutte à goutte, 17,1 cm3 de soude normale. On abandonne au réchauffement spontané et ajoute 10,5 cm3 d'acide chlorhydri- que 2 N, chasse le dioxane et la presque totalité de l'eau On ajoute 20 cm3 d'eau et 30 cm3 d'éther, agite pendant 15 minutes, essore les cristaux, rince à l'eau et à l'éther, sèche et obtient 4,32 g de produit attendu. Fusion avec décomposition environ 180 C. SPECTRE R. UN. : CDCl3 60 MHz 4,7 ppm. : OCH2CN 6,7 ppm. : proton du thiazole 7,34 ppm. : proton du trityle. EXEMPLE 13 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(phényl carbonyl oxy Imino) acétyl/amino/cèph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Stade A : Sel de diéthylamine de l'acide 3 acétoxyméthyl 7 //2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(phényl carbonyl oxy imino) acétyl/amino/cèph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On ajoute à une solution de 0,683 g d'acide 3-acétoxyméthyl 7 //2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-(hydroxy imino) acétyl/amino/ cèph-3-ème 4-carboxylique isomère syn dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, 0,2 cm3 de pyridine et 0,2 cm3 de chlorure de benzoyle. Après 10 minutes d'agitation à température ambiante on lave en ampoule par de l'eau acidifiée à pH1, sèche, essore et concentre à sec. On obtient 0,737 g de produit brut que l'on dissout dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 0, I cm3 de di éthylamine et essore après 10 minutes, 0,27 g de sel de diéthylamine attendu. Stade B : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-(phényl carbonyl oxy imino) acétyl/amino/cèph-3ème 4-carboxylique isomère syn. Les 0,27 g de sel de diéthylamine sont agités 10 minutes à 45 C avec 2 cm3 d'acide formique aqueux à 50%. On distille à sec et triture à l'éther, sépare 0,155 g de produit brut que l'on dissout dans 0,5 em3 de méthanol et précipite par 5 cm3 d'éther. On obtient 0, 14 g de produit attendu. ANALYSE : C22H19 6N5S2 PM = 513,5 Calculé : N% 13,64 Trouvé : 13,4 EXEMPLE 14 : Acide 3-acétoxy-méthyl 7-/2-(2-amino thiazol 4-yl) 2- (2-amino éthoxy iraino) acétamido/cèph-3-ème 4-carb oxylique isomère syn, sous forme de bis trifluoroacétate. Stade A : 2-(2-trityl amino éthoxy imino) 2-(2-trityl amino thiazol 4-yl) acétate d'éthyle isomère syn. On introduit sous atmosphère inerte, 12,2 g de 2-(2 iodo éthoxyimino) 2- (2-tritylamino thiazol 4-yl) acétate d'éthyle isomère syn dans 80 cm3 de diméthyl formamide anhydre et 12,4g de triéthylamine. On porte à 100 C pendant 5 heures et ajoute 6,2 g de tritylamine. On laisse 7 heures à 100 C. On ramène à température ambiante, verse dans 1600 cm3 d'eau distillée, extrait avec six fois 250 cm3 de benzène, lave à liteau, puis avec une solution saturée de carbonate acide de sodium puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche et obtient 23,5 g d'une résine que l'on chromatographie sur silice en éluant avec un mélange benzène-éther (95-5). On passe ensuite la fraction principale sur silice en éluant avec du chlorure de méthylène pur. On obtient 3,6 g de produit pur. SPECTRE R. b.N. (CDC13) Proton du thiazole = 6,46 ppm. CH2-NH triplet centré sur 2,45 ppm. J = 5 Hz Stade B : Acide 2-(2-tritylamino éthoxy imino) 2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) acétique isomère syn. On introduit sous azote 2 g d'ester éthylique préparé au stade A, dans 10 cm3 de dioxane et 66 cm3 d'éthanol absolu. On rajoute 3 cm3 de soude normale. Au bout de 65 heures, on essore le précipité formé et le lave par trois fois 3,5 cm3 du mélange dioxane-éthanol(1-6,6). On obtient un premier jet de 1,445 g de sel de sodium. Les liqueurs mères sont saponifiées nouveau dans des conditions identiques et elles conduisent à 0,440 g de sel de sodium. On verse les 1,445 g du premier jet dans 30 cm3 d'eau et 30cm3 de chloroforme et sous agitation vigoureuse, ajoute de l'acide chlorhydrique normal jusqu'à obtention d'un pH2 (environ 1,9cm3) On décante la phase organique, lave jusqu'à neutralité avec 4 fois 10 cm3 d'eau. Chaque fraction des eaux de lavage est rOex- traite par 3 cm3 de chloroforme. Lq total de la phase chloroformique est sèche et évaporé à sec. On empatte la poudre blanche obtenue par deux fois 2 cm3 de dichloroéthane puis par deux fois 2 cm3 d'éther isopropylique. On sèche sous atmosphère réduite à poids constant et obtient 1,202 g de produit. F = 17600 avec décomposition. La deuxième fraction de 0,440 g est traitée de la même façon et donne 0,325 g de produit attendu. F = 17600 avec décomposition. On obtient en tout 1,527 g du produit. F= 17600. SPECTRE R y N. (CDC13) 6,65 ppm. proton en 5 du thiazole 2,95 ppm. CH2-N Stade C : 3-acétoxyméthyl, 7-//2-(2-tritylamino éthoxyimino) 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) acétyl/amino/cèph-3-ème 4-carboxylate de diphényl méthyl isomère syn. On introduit sous azote 0,286 g d'acide préparé au stade B dans 2 cm3 de chlorure de méthylène. On agite la suspension et ajoute, goutte à goutte, 0,4 cm3 d'une solution préparée extemporanément en mélangeant 1,4 cm3 de triéthylamine et la quantité suffisante de chlorure de méthylène pour obtenir 10 cm3 de solution. On refroidit par un bain acétone-carboglace à -200C., laisse 5 minutes pour équilibrer la solution et ajoute, goutte à gouttesssous agitation,0,4 cm3 d'une solution préparée extemporanément en mélangeant 1,25 cm3 de chlorure de pivaloyle à une quantité suffisante de chlorure de méthylène pour obtenir 10 cm3 de solution. Le bain est ensuite ramené à 1000. et laissé à cette température pendant 30 minutes. La solution est portée à 10 C. en 10 minutes puis on ajoute en une seule fois 0, 176 g d'ester de diphényl méthyl de 1' acide 7-amîno céphalosporanique et laisse remonter à température ambiante. Après une heure et 20 minutes, on rajoute 17,6mg de ce même ester. On agite 30 minutes à température ambiante, laisse 15 heures en glacière et laisse revenir à température ambiante, évapore à sec sous pression réduite, filtre sur silice en éluant avec un mélange benzne-acétate d'éthyle (8-2). On recueille 0,208 g de produit attendu. SPECTRE R.M.N. (CDCl3) 4,38 ppm. = N-OC H2 6,71 ppm. = proton en 5 du thiazole 6,88 ppm. = CO2CH #2 Stade D : Bis trifluoroacétate de l'acide 3-acétoxy-méthyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(2-amino éthoxy imino) acétamido/ cèph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On introduit 186 mg de 3-acétoxyméthyl, 7-//2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(2-tritylamino éthoxy imino) acétamido/cèph- 3-eme 4-carboxylate de diphényl méthyl préparé au stade C, dans 1,8 cm3 d'acide trifluoroacétique pur. On agite la solution jaune obtenue 3 minutes à température ambiante puis sous atmosphere inerte dans un bain d'eau glacée et ajoute rapidement 18 cm3 d'éther isopropylique. On agite 10 minutes, essore, rince à l'éther isopropylique puis à l'éther éthylique, sèche et obtient 100 mg d'une poudre blanche. F=2100C. environ (dEcompo- sition). SPECTRE R. M.N. DMSO 3, 17 ppm. = =N-O-CH2 6,85 ppm. = proton en 5 du thiazole. Le 2-(2-iodo éthoxyimino) 2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl) acétate d'éthyle isomère syn utilisé au départ de l'exemple 14 a été préparé comme suit a) Ester éthylique de l'acide 2-(2-bromoéthoxyimino) 2-(2tritylamino thiazol 4-yl)acétique isomère syn. On introduit sous atmosphère inerte un mélange de 4,94 g de chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 2-hydroxyimino 2 (2-tritylamino thiazol-4-yl) acétique isomère syn dans 10 cm3 de diméthyl formamide et introduit à température ambiante en 3 minutes, 4,14 g de carbonate de potassium. On agite 20 minutes à 200C. et ajoute 8,65 cm3 de 1,2.dibromo éthane. On agite 30 heures et verse dans un milieu comprenant 100 cm3 d' eau distillée et 20 cm3 de chlorure de méthylène, on décante, réextrait au chlorure de méthylène, lave a l'eau distillée, réextrait, sèche les solutions organiques,essore, rince et distille à sec. On obtient le produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant avec du benzène à 5% d'éther.On recueille une première fraction que l'on recristallise dans le méthanol après dissolution à 50-60 C. et essorage à 0,+5 C et obtient 1,16 g de produit blanc crème F = 1170C. On obtient ensuite une fraction homogène de 1,258 g. SPECTRE R.M.N. = ppm. (CDCl3) triplet = 3,55 J = 7 Hz CH2 Br triplet = 4,51 J = 6 Hz N-H5-CH2 singulet 6,55, proton cycle thiazolique. b) 2- (2-iodoéthoxyimino) 2-(2-tritylamino-thiazol 4-yl) acétate d'éthyle isomère syn. On introduit 6 g de 2-(2-bromoéthoxyimino) 2-(2-tritylami- no thiazol-4-yl) acétate d'éthyle isomère syn préparé en a) dans 60 cm3 de méthyléthylcétone et 2,141g d'iodure de sodium. On porte au reflux une heure et 10 minutes. On évapore sous pression réduite. Reprend le résidu par 120 cm3 de chlorure de méthylène et le lave par cinq fois dans 40 cm3 d'eau. Chaque lavage est réextrait par 2 cm3 de chlorure de méthylène, la phase organique est séchée et évaporée à sec. La résine obtenue est additionnée d'éther. On sèche sous pression réduite et obtient 6,22 g de produit. F= 1100C. SPECTRE R.M.N = (CDCl3) CH2 I = triplet centré à 3,31 ppm. J = 7 Hz Proton en 5 du thiazole : 6,53 ppm. EXEMPLE 15 - Acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol4-yl) 2-(2-amino éthoxyimino) acétamido/ ceph-3-eme 4-carboxylique isomère syn. On introduit 220 mg de bis trifluoroacétate préparé à l'exemple 14, dans un tube et ajoute 1,6 cm3 d'une solution mo- laire d'acétate de sodium dans le méthanol. On agite jusqu à dissolution complète et rince les parois avec 0,66 cm3 de méthanol. On ajoute 18,6 cm3 d'éthanol absolu. il y a précipitation et on ajoute le mème mélange obtenu de la même façon à partir de 100 mg de bis trifluoroacétate, Apres 1 heure 50, on essore, lave l'insoluble à l'éthanol puis a l'éther et sèche à poids constant sous pression réduite. On obtient 181 mg d'une poudre blanche fondant à 270 C avec décomposition. Rf = 0,12 (acétate d'éthyle-éthanol-eau:60-25-15) Le produit est purifié comme suit On introduit 120 mg du produit précédent dans l cm3 d'eau distillée. On agite 5 minutes puis ajoute lentement de la pyridine jusqu'à obtention d'un pH = 7,0 a 7,2. Après 15 minutes d'agitation, on essore, rince avec 0,5 cm3 d'eau , ajoute 40 cm3 d'acétone au filtrat, agite 5 minutes, laisse au repos 20 minutes, essore, lave à l'acétone trois fois et sèche. On obtient 99,5 mg d'une poudre blanche. SPECTRE U.v.max = 261 nm E1 = 348 EXEMPLE 16 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2- (2-amino 2- thioxo éthoxyimino) acé tyl/amino/cèph- 3-ème 4-carboxylique isomère syn. On place 0,502 g de sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(cyanométhoxyimino)acétyl/amino/cèph-3-ème 4-carboxylique isomère syn dans 2 cm3 de diméthylformamide et 0,14 cm3 de triéthylamine. Après dissolution totale on introduit du sulfure d'hydrogène gazeux,bulle à bulle,pendant 15 minutes puis abandonne sous agitation à température ordinaire pendant 30 minutes.On ajoute 20 cm3 d'éther isopropylique, agite, sépare la phase d'éther isopropylique, ajoute à l'huile restée au fond du récipient 7 cm3 d'éthanol agite et obtient un insoluble que l'on essore, rince à l'étha- nol, sèche et isole 0,388 g de produit brut que l'on purifie comme suit: On dissout 0,309 g de produit brut dans 1,5 cm3 d'eau, ajoute 30 mg de noir, agite, essore, rince à l'eau et ajoute au filtrat 5 gouttes d'acide formique pur. Le produit précipité est rincé à l'eau, sèche et on obtient 0,195 g de produit purifié. SPECTRE R.M.N/ : (CH3)2SO (c) " 4,75 ppm. (f) doublet centré sur 9,73 ppm. J = 8 HZ SPECTRE ULTRA-VIOLET (dans éthanol,acide chlorhydrique N/10) max. = 265 rira E1 = 468 e = 24 100 Le sel de sodium de l'acide 3-acetoxyméthyl 7//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(cyanométhoxyimino) acétyl/amino/ceph-3-ème 4carboxylique isomère syn, utilisé à l'exemple 16 a été prépa ré comme suit : A) 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-// (cyanométhyl)oxy/imino/acétyl/amino/ceph 3-ème 4-carboxylate de tert-butyle isomère syn. On mélange sous atmosphère inerte 1,875 g d'acide 2-///cyanométhyl/oxy/imino/2-(2-tritylamino thiazole 4-yl)acétique isomère syn obtenu comme à la préparation de l'exemple 12 et 1,312 g d'ester tert-butylique de l'acide 7-amino céphalosporanique dans 12 cm3 de chlorure de méthylène sec. On agite et ajoute une solution de 960 mg de dicyclohexyl carbodiimide dans 12 cm3 de chlorure de méthylène sec. On agite, abandonne à température ambiante pendant une heure 45, essore la dicyclohexylurée formée et en isole 457 mg. On concentre le filtrat à sec et obtient un résidu que l'on chromatographie sur silice en éluant au chlorure de méthylène puis à l'éther. On recueille les fractions riches, chasse l'éther puis reprend à l'éther. On amorce la cristallisation, le produit cristallise lentement en glacière. On essore, rince à l'éther à OOC. par empatage et sèche. On isole 776 mg de produit attendu. F = 1800C. avec décomposition. SPECTRE R.M.N. : 60 FGz CDCl3 4,9 ppm.: O-CH2- CN 6,8 ppm.: proton du cycle thiazole 7,31 ppm.: proton du trityle. B)Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2-// (cyanométhyl)oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn sous forme de trifluoroacétate. On introduit 779 mg de produit obtenu en A) dans 4 cm3 d' acide trifluoroacétique. On agite jusqu'à dissolution, laisse 17 minutes en contact puis verse dans 40 cm3 d'éther isopropy- lique. On ajite, essore, sèche et isole 523 mg de produit attendu. C) Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-aminothiazol 4-yl) 2-//(cyanométhyl)oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3ème 4-carboxylique isomère syn. On dissout les 523 mg de trifluoroacétate obtenus en B dans 2 cm3 de solution méthanolique normale d'acétate de soude. On dilue avec 6,6 cm3 d'éthanol, agite 10 minutes, essore l'insoluble, rince à l'éthanol, sèche et obtient 226 mg de sel de sodium attendu. F = 2000C.environ avec décomposition. SPECTRE R.M.N. : CDCl3 MHz 4,98 ppm. : O-CH2-CN 6,86 ppm. : proton du cycle thiazole. ALYSE C17H15O7N6S2Na Calculé : C% 40,64 H% 3,01 Na% 4,57 Trouvé : 40,2 3,3 4,5 EXEMPLE 17 : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(2-amino 2-thioxoéthoxyimino)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. Stade A : Acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl)2-(2-amino 2thioxoéthoxyimino) acétique. On introduit 2,814 g d'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(cyanométhoxyimino) acétique obtenu à la préparation de 1' exemple 12, dans 12 cm3 d'une solution comprenant 1,6 cm3 de triéthylamine dilué par 20 cm3 de diméthylformamide. On introduit à température ambiante du sulfure d'hydrogene gazeux pendant 30 minutes. On bouche et abandonne 2 heures 10 minutes sous agitation. On verse dans 100 cm d'eau et 14.4 cm3 d'acide chlorhydrique normal. On agite vigoureuse ment, essore l'insoluble, rince à l'eau, ajoute du chlorure de méthylène, observe une cristallisation, essore, rince, sèche et isole 2,47 g d'acide attendu. F.- 1800C. SPECTRE R.M.N. - (CH3)2SO 6,96 ppm trityle, 7,33 ppm. proton en 5 du thiazole Stade B : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-trityl amino thiazol-4-yl) 2-(2-amino 2-thioxoéthoxyimino)acétyl/amino/ceph-3ème 4-carboxylique isomère syn. On introduit 1,01 g d'acide obtenu au stade A et 0,656 mg d'acide 7-aminocéphalosporanique dans 2 cm3 de pyridine. Après dissolution on ajoute 0,5 g de dicyclohexyl carbodiimide dans 5 cm3 de chlorure de méthylène. On agite une heure à température ambiante. Après précipitation, on essore, rince au chlorure de méthylène. On sèche, isole 0,5 g environ de di cyclohexylurée. On verse le filtrat dans 25 cm3 d'acide chlorhydrique normal. On agite 5 minutes, décante et lave par 25 cm3 d'eau. On sèche, essore, chasse le solvant et reprend à l'éther isopropylique. On délite, essore et rince. On obtient le produit attendu sous forme impure. Le produit est dissout dans 4 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 0, 18g de charbon actif, essore et rince à l'acétate d'éthyle. On place le filtrat sous agitation et introduit en 5 minutes 20 cm3 d'éther isopropylique. On agite encore 5 minutes puis essore et rince à l'éther isopropylique. On obtient le produit purifié après sèchage. Stade C : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(2-amino 2-thioxoéthoxyimino) acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On introduit le produit obtenu au stade B dans 12'cm3 d'acide trifluoroacétique. On agite 30 minutes à température ambiante, évapore partiellement l'acide sous pression réduite et précipite par 120 cm3 d'éther isopropylique. On délite,essore et rince à l'éther isopropylique. Après sèchage, on obtient un produit identique à celui de l'exemple 16. EXEMPLE 18 : Acide 3 acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-//(2-oxo propyl-oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxyligue isomère syn, sous forme de trifluoroacétate. Stade A : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-trityl amino thia- zol-4-yl)2-//(2-oxo propyl)oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxyligue isomère syn. On introduit 7,6 g de sel de diéthylamine de l'acide 3-acé toxymé thyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2- (hydroxyimino) acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn préparé à l'exemple l dans 114 cm3 de chlorure de méthylène et 114 cm3 d'eau distillée. On ajoute ensuite à 200C. sous agitation 14 cm3 de triéthylamine. On agite 5 minutes et ajoute toujours à 20-250C. 8,45 cm3 de bromoacétone. On agite à 250C. pendant 5 heures, acidifie à pH 1-2 à 150C. par 6 cm3 d'acide chlorhydrique. On décante et réextrait par deux fois 50 cm3 de chlorure de méthylène. On lave à l'eau, réextrait les lavages, sèche, distille à sec et obtient 8,48 g d'une résine.On dissout l'extrait dans 8,5 cm3 de chlorure de méthylène et précipite par addition de S5 cm3 d'éther sulfurique. On agite 2 heures à température ambiante, essore, rince, par trois fois ln cm3 d'éther, sèche et obtient 6,27 g de produit attendu. Purification par passage au sel de diéthylamine: Le produit obtenu ci-dessus est repris dans S2 cm3 d'acétate d'éthyle, on empâte à température ambiante pendant 5 minutes. On essore l'insoluble et rince par l'acétate d'éthyle. On concentre le filtrat à 50 cm3 et introduit en une seule fois 0,6 cm3 de diéthylamine. Après agitation, on rince par trois fois 5 cm3 d'acetate d'éthyle les gommes formées. On dilue le filtrat par 130 cm3 d'éther isopropylique. On agite 15 minutes le précipité, essore et rince par de l'éther isopropylique. On sèche et obtient 3,27 g de sel attendu. 3,25 g de ce sel sont dissouts dans 25 cm3 d'eau distillée et 98 cm3 d'acétate d'éthyle. On ajoute 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Une gomme se décante, on la recueille avec la phase aqueuse. On acidifie à pH 1-2 en présence de 50 cm3 de chlorure de méthylène par 2,5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On réextrait au chlorure de méthylène (2 fois 50 cm3). On lave à l'eau , on sèche, essore rince et distille le filtrat. On obtient 1,79 g de produit. On dissout la resine dans 4 cm3 de chlorure de méthylène, dilue par 40 cm3 d'éther suh furique. On essore, rince à l'éther. On sèche et obtient 1,22 g de produit attendu. SPECTRE R. M. N. - CDCl3 6,8 ppm.proton en 5 du thiazole. Stade B : Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino thiazol4-yl)2-//(2-oxopropyl)oxy/imino/acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, sous forme de trifluoroacétate. On introduit 1,22 g de produit obtenu au stade A dans 12 cm3 d'acide trifluoroacétique. On agite 15 minutes à 20-220C. On distille sous vide jusqu'à 6 cm3 et dilue par 60 cm3 d'éther isopropylique. On agite le précipité à température ambiante pendant 15 minutes. On essore et rince par cinq fois 5 cm3 d' éther isopropylique. On sèche sous pression réduite et obtient 0,97 g de produit brut. Ce produit est purifié comme suit : Le produit est dissout dans 4 cm3 d'acétone à li d'eau. On ajoute 0,2 g de charbon actif et agite 5 minutes à 20-22 C. On filtre et rince par cinq fois l cm3 d'acétone à 1% d'eau. On ajoute, à 20-22 C, 90 cm3 d'éther sulfurique. On agite de nouveau à 20-220C pendant une heure, essore, rince à l'éther sulfurique, sèche et obtient 0,57 g de produit attendu. E MPLE 19 :Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2- (2- amino thiazol-4-yl) 2-// (2 oxopropyl) oxy/imino/acétyl/amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn. On dissout 0,57 g de trifluoroacetate obtenu à l'exemple 18 dans un mélange de 0,25 cm3 d'eau distillée, 2,3 cm3 de méthanol et 2,3 cm3 d'une solution méthanolique normale d'acétate de sodium. On essore le léger insoluble et rince par 2,3 cm3 de méthanol. On concentre jusqu'à environ 3 cm3 et obtient une solution colorée que l'on dilue par 20 cm3 d'éthanol. On agite à 20-220C pendant 10 minutes, essore et rince par trois fois 3 cm3 d'éthanol. On sèche le sel de sodium obtenu et obtient 0,38 g. En concentrant les liqueurs mères on essore un deuxième jet de 0, 12 g de produit qui est empâté à 20 C. pendant 5 minutes dans 0,6 cm3 de méthanol. On dilue par 6 cm3 d'éthanol puis rince. On obtient finalement 0,07g de produit. Le produit est purifié comme suit On dissout à température ambiante les deux jets, soit 0,45 g dans 2 cm3 d'eau distillée. On ajoute, lentement, sous agitation à 200C, 12 cm3 d'acétone. On essore les gommes pré cipitées et amène le filtrat à sec. On répète le traitement avec 1,5 cm3 d'eau distillée et 10 cm3 d'acétone. On reprend par 5 cm3 d'éthanol pur, essore à 20oC. rince par trois fois I cm3 d'éthanol. On sèche sous pression réduite et obtient 0,26 g de produit attendu. SPECTRE R.M.N (CH3)2 SO 6,78 ppm. proton en 5 du thiazole. EXEMPLE 20 : Acide 3-méthyl 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2 (2-amino éthoxy imino) acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxyligue isomère syn, sous forme de bis trifluoroacétate. Stade A : 3-méthyl-7//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(2trityl amino éthoxy imino) acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylate de diphénylméthyle isomère syn. On introduit 0,923 g d'acide 2-(2-trityl amino thiazol-4-yl) 2-(2-tritylaminoéthoxy imino)acétique isomère syn préparé selon la méthode décrite au stade B de l'exemple 14, dans 6,5cm3 de chlorure de méthylène et 1,3 cm3 dtune solution de triéthylamine. La solution de triéthylamine est préparée en mélan- geant 1,4 cm3 de triéthylamine et une quantité suffisante de chlorure de méthylène pour obtenir 10 cm3 de solution. Après solubilisation on refroidit à -200C. et ajoute 1,3cm3 d'une solution de chlorure de pivaloyle (préparée en mélangeant 1.25 cm3 de chlorure de pivaloyle et une quantité suffisante de chlorure de méthylène pour obtenir 10 cm3 de solution). On laisse remonter à -100C. et maintient à cette température pendant 35 minutes. On laisse remonter à + 10 C. et ajoute 0,494 g d'ester dibenzylique de l'acide 7-amino desacétoxy cêphalosporanique. On laisse remonter à température ambiante et agite 1 heure 20 minutes. On rajoute alors 77 mg d'ester dibenzylique de l'acide 7-amino desacétoxy-céphalosporanique. On agite une heure, évapore à sec sous pression réduite, chro chromatographie sur silice en éluant par un mélange benzèneacétate d'éthyle 8-2. On recueille 504 g de produit attendu. SPECTRE R. t N. (CDCl3) 2,îppm. méthyl en 3 6,93 ppm. proton du dibenzyle CH#2 Stade B : Acide 3-méthyl 7//2-(2-amino éthoxy imino)2-(2amino thiazol-4-yl)acétyl/amino/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, sous forme de bis trifluoroacétate. On introduit 357 mg de produit obtenu au stade A, dans 3 cm3 diacide trifluoroacétique. On agite la solution 2 heures 30 minutes puis place dans un bain d'eau glacée et ajoute raridement sous agitation, 40 cm3 d'un mélange 50-50 éther isopropylique-éther de pétrole (fraction 64-750C).On agite 10 minutes, essore, rince à l'éther isopropylique puis à l'éther ordinaire, sèche à poids constant et obtient 200 mg de poudre blanche. F = 2500C.environ avec décomposition. SPECTRE R.M.N. (CH3)2SO 2,03 ppm. méthyl en 3 6,88 ppm. proton en 5 du thiazole. EXEMPLE 21 : On a réalisé des préparations pour injection, de formules A - Acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol 4-yl)2-(2- amino éthoxy imino)acétamido/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn .. 500 mg - Excipient aqueux stérile q.s.p 5 cm3 B - Acide 3-acétoxyméthyl 7-//2- (2-amino thiazol-4-yl) 2acétoxy imino/acétyl/amino ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn ............................ 500 mg - Excipient aqueux stérile q.s.p 5 cm3 EXEMPLE 22 : On a réalisé des gélules répondant à la formule: - Acide 3-acétoxyméthyl 7-/2-(2-amino thiazol-4-yl)2 (2-amino éthoxy imino- acé tamido/ceph- 3- ème 4- carboxylique isomère syn............................. 250 mg - Excipient q.s.p.une gélule terminée à . 400 mg. ETUDE PHARMACOLO CIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION. Activité in vitro FEthode des dilutions en milieu liquide. On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à 1' étuve à 370C., l'inhibition de la croissance est apprecise par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C. MI.) exprimées en vg/cm3. Les résultats suivants ont été obtenus PRODUIT DE L'EXEMPLE 1 SOUCHES C.M.I. en g/ml 24H 48H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible 0,5 1 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant 1 1 Staphylococcus sureus exp. n 54 146........ 1 1 Streptococcus pyogènes A 561............... 0,1 0,1 Streptococcus faecalis 5 432............... 5 10 Streptococcus faecalis 99 F 74 ............ 10 20 Bacillus subtillis ATCC 6 633 ............. 1 2 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 .............................. 0,1 0,1 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303................................ 0,1 0,1 Escherichia Coli Exp. TO26B6............... 0,1 0,1 Escherichia Coli Résistant Centamycine, Tobramycine R 55 123 D..................... 0,5 0,5 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145.......... 0,05 0,1 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Centa myoine..................................... 0,5 2 Proteus mirabilis (indol-) A 235........... 0,1 0,1 Salmonella typhimurium 420................. 0,2 0,2 Enterobacter cloacae 681 .................. 20 20 Providencia Du 48.......................... 5 10 Serratia Résistant Gentamycine 2 532....... 10 20 fital PRODUIT DE L'EXEMPLE 2 SOUCHES C.M.I. en g/ml 24H 48H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible 0,5 0,5 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant 1 1 Staphylococcus aureus exp. n 54 146....... 0,5 1 Streptococcus pyogènes A 561 .............. 0,05 0,05 Streptococcus faecalis 5 432 .............. 5 5 Streptococcus faecalis 99 F 74 ............ 10 20 Bacillus subtillis ATCC 6 633 ............. 1 1 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637................................. 0,2 0,2 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303................................ 0,1 0,1 Escherichia Coli Exp. TO26B6............... 0,05 0,05 Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D..................... 0,5 0,5 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145.......... 0,05 0,05 Klebsiella pneumoniac 2 536 Résistant Genta mycine..................................... 0,5 0,5 Protous mirabilis (indol-) A 235........... 0,1 0,1 Salmonella typhimurium 420................. 0,1 0,2 Enterobacter cloacae 681................... 20 20 Providencia Du 48.......................... 2 5 PRODUIT DE L'EXEMPLE 3 SOUCHES C.M.I. en g/ml 24H 48H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible 1 2 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant 2 2 Staphylococcus aureus exp. N 54 146.......... 2 2 Streptococcus pyogenes A 561 ................ 0,2 0,2 Bacillus subtilis ATCC 6 633 ................ 2 3 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 .................................. 0,5 0,5 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 ................................. 0,2 0,2 Escherichia Coli Exp. TO26B ................. 0,1 0,1 Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D ...................... 0,5 1 Klebsiolla pneumoniae Exp. 52 145 ........... 0,1 0,2 Klebsiella pneumoniae 2 516 Résistant Genta mycine ...................................... 1 1 Proteus mirabills (indol-) A 235 ............ 0,2 0,2 Salmonella typhimurium 420 ................. 0,5 0,5 Enterobacter cloacae 681.................... 20 40 Providencia Du 48 .......................... 3 5 Serratia Résistant Centamycine 2 532 ....... 3 5 PRODUIT DE L'EXEMPLE 5 SOUCHES C.M.I. en g/ml 24H 48H Stphylococcus aurens ATCC 6 538 Pen-Sensible 2 3 Staphylococcus ureus UC 1 128 Pen-Résistant 5 5 Staphylococcus aureus exp. N 54 146......... 2 3 Streptococcus pyogènes A 561 ............... 0,5 0,5 Bacillus subtilis ATCC 6 635 ............... 10 10 Escherichia Coli Sens. Tétracycline ATCC 9 637 0,5 0,5 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 .................................... 0,1 0,1 Escherichia Coli Exp. TO26B6.................... 0,5 0,5 Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D .......................... 2 2 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145................ 0,2 0,2 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamy cine............................................. 2 2 Proteus mirabilis (indol-) A 235 ................ 0,2 0,2 Salmonella typhimurium 420 ...................... 0,5 0,5 PRODUIT DE L'EXEMPLE 7 SOUCHES C.M.I. en /ml 24H 48H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible 5 20 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant 10 10 Staphylococcus aureus exp. n 54 146 ......... 10 10 Streptococcus pyogènes A 561 ................ 0,5 1 Bacillus subtillis ATCC 6 633 ............... 5 20 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 .................................. 1 1 Escherichia Coli R6sistant Tétracycline ATCC 11 303.................................. 0,5 1 Escherichia Coli Exp. TO26B6................. 1 1 Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D....................... 1 1 Elebsiella pneumoniae Exp. 52 145............ 0,5 1 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistnat Genta mycine....................................... 2 2 Proteus mirabilis (indol-) A 235 ............ 0,1 0,1 Proteus vulgaris (indol+) A 232.............. 1 2 Salmonella typhimurium 420................... 1 1 Providencia Du 48............................ 20 20 Serratia Résistant Gentamycine 2 532......... 10 10 PRODUIT DE L'EXEMPLE 9 SOUCHES C.M.I. en g/ml 24H 48H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible 2 2 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant 3 3 Staphylococcus aureus exp. N 54 146......... 3 3 Streptococcus pyogènes A 561 ................. 0,2 0,2 Bacillus subtilis ATCC 6 633 ................. 1 2 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 ................................... 0,5 0,5 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 .................................. 0,1 0,1 Escherichia Coli Exp. TO26B6.................. 1 1 Escherichia Coli Résistnt Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D ...................... 0,5 0,5 Klebstiella pneumoniae Exp. 52 146 .......... 0,1 0,1 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Genta mycine ....................................... 1 1 Proteus mirabilis (indol-) A 235 ............. 0,1 0,1 Proteus vulgaris (indol+) A 232............... 1 1 Salmonella typhimurium 420 .................. 0,5 1 Enterobacter cloacae 68 1 ; ................. 20 > 40 Providencia Du 48............................ 3 3 Serratia Résistant Gentamycine 2 532......... 3 5 PRODUIT DE L'EXEMPLE 10 SOUCHES C.M.I. en g/ml 24H 48H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible 10 20 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-césistant 20 20 Staphylococcus aureus exp. n 54 146 ......... 10 20 Streptococcus progène A 561.................. 1 3 Bacillus subtillis ATCC 6 633................ 10 20 Escherichi Coli Sensible Tétrcycline ATCC 9 637................................... 0,5 0,5 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 ................................. 0,5 0,5 Escherichia Coli Exp. TO26B6................. 0,5 0,5 Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D ...................... 1 1 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 ........... 0,5 0,5 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Genta mycine....................................... 1 1 Proteus mirabilis (indol-) A 235 ............ 0,1 0,1 proteus vulgaris (indol+) A 232.............. 0,2 0,2 Salmonella typhimurium 420 .................. 0,5 1 Enterobacter cloacae 681 .................... 20 40 Providencia Du 48............................ 2 3 Serratia Résistant Gentamycine 2 532......... 10 10 PRODUIT DE L'EXEMPLE 12 SOUCHES C.M.I. en g/ml 24H 48H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible 10 20 Stephylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant 10 10 Staphylococcus aureus exp. n 54 146 ........ 10 10 streptococcus pyogènes A 561 ............... 0,1 0,1 Streptococcus faecalis 5 432 ............... 20 > 40 Bacillus subtilis ATCC 6 633 ............... 10 10 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 ................................. 0,2 0,2 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 ................................ 0,05 0,05 Escherichia Coli Exp. TO26B6................ 0,2 0,2 Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 58 123 D....................... 0,5 0,5 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 ........... 0,1 0,1 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Genta mycine....................................... 0,2 0,2 Proteus mirabilis (indol-) A 245............. 0,02 0,02 Proteus vulgaris (indol+) A 232 ............. 1 1 Salmonclla typhimurium 420 .................. 0,5 0,5 Enterobacter cloacae 681...................... 40 40 Providencia Du 48............................ 10 Serratia Résistant Gentamycine 2 532 ......... 2 PRODUIT DE L'EXEMPLE 13 SOUCHES C.M.I. en g/ml 24H 48H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible 1 1 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant 1 1 Staphylococcus aureus exp. n 54 146.......... 1 2 Streptococcus pyogènes A 561 ................ 0,05 0,05 Streptococcus faecalis 5 432 ................ 5 5 Streptococcus faecalis 99 F 74 .............. 10 > 40 Bacillus subtilis ATCC 6 633 ................ 1 1 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 .................................. 0,5 0,5 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 ................................. 0,15 0,2 Escherichia Coli Exp. TO26B6 ............... 0,5 0,5 Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D ..................... 0,5 0,5 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 .......... 0,2 0,2 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Genta mycine...................................... 1 1 Proteus mirabilis (indol-) A 235 ........... 0,5 0,5 Salmonella typhimurium 420.................. 0,5 0,5 Enterobacter cloacae 681 ................... 20 20 Providencia Du 48 .......................... 2 2 Serratis Résistant Gentamycine 2 532 ....... 5 5 PRODUIT DE L'EXEMPLE 14 SOUCHES C.M.I. g/ml 24H 48H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible 10 10 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant 10 10 Staphylococcus aureus exp. n 54 146 ........ 10 10 Streptococcus pyogènes A 561 ............... # 0,02 # 0,02 Streptococcus faecalis 5 432 ............... 10 > 40 Streptococcus faccalis 99 F 74 ............. 1 2 Bacillus subtilis ATCC 5 633 ............... 0,2 0,2 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637.................................. 0,2 0,2 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303.................................. 0,05 0,05 Escherichia Coli Exp. TO26B6................. 0,1 0,1 Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D....................... 0,1 0,1 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145............ 0,1 0,1 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Genta mycine....................................... 0,5 0,5 Proteus mirabilis (indol-) A 235 ............ 0,1 0,2 Proteus vulgaris (indol+) A 232 ............. 1 3 salmonella typhimurium 420................... 0,1 0,1 Enterobacter oloacae 681..................... 3 3 Providoncia Du 48............................ 1 1 Serratis Résistant Gentamycine 2 532.......... 1 1 PRODUIT DE L'EXEMPLE 15 SOUCHES C.M.I. g/ml 24H 48H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible 5 5 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant 10 10 Staphylococcus aureus exp. n 54 146......... 5 10 Streptococcus pyogènes A 561................ # 0,02 # 0,02 Streptococcus frocalis 5 432................ 10 > 40 Bacillus subtilis ATCC 6 633................ 1 1 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 ................................. 0,1 0,3 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303.................................. 0,05 0,05 Escherichia Coli Exp. TO26B6................. 0,1 0,1 Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D....................... 0,1 0,1 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145............ 0,05 0,05 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Genta mycine....................................... 0,2 0,2 Proteus mirabilis (indol-) A 235 ............ 0,1 0,2 Proteus vulgaris (indol+) A 232.............. 1 2 Salmonella typhimurium 420................... 0,1 0,1 Enterobacter cloacae 681..................... 2 2 Providencia Du 48............................ 1 1 Serratia Résistant Gentamycine 2 532 ........ 0,5 1 PRODUIT DE L'EXEMPLE 16 SOUCHES C.M.I. en g/ml 24H 48H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible 1 1 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Bésistant 1 2 Staphylococcus aureus exp. n 54 146......... 2 2 Streptococcus phogènes A 561................ 0,05 0,05 Streptococcus faecalis 5 432................ 5 40 Streptococcus faecalis 99 F 74 ............. 20 > 40 Bacillus subtilis ATCC 6 633................ 2 3 Eschrichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637.................................. 0,5 1 Escberichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303................................. 0,05 0,05 Escherichia Coli Exp. TO26B6................ 0,5 0,5 Escherichia Coli Résistant Gentamycine, Tobramycine R 55 123 D...................... 0,2 0,2 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145........... 0,2 0,2 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Genta mycine...................................... 1 1 Proteus mirabilis (indol-) A 235 ........... 0,1 0,1 Salmonella typhimurium 420 ................. 0,5 0,5 Providencia Da 48 .......................... 10 10 Serratia Résistant Gentamycine 2 532 ....... 2 2 PRODUIT DE L'EXEMPLE 19 SOUCHES C.M.I. en g/ml 24H 48H Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible 1 1 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant 2 2 Staphylococcus aureus exp. n 54 146......... 2 2 Streptococcus pyogènes A 561 ............... 0,1 0,1 Streptococcus faecalis 5 432 ............... 10 40 Bacillus subtilis ATCC 6 633 ............... 3 10 Escherichia Coli sensible Tétracylcine ATCC 9 637 ................................. 0,5 0,5 Escherichia Coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 ................................ 0,05 0,05 Escherichia Coli Exp. TO26B6 ............... 0,2 0,2 Escherichia Coli Résistant Gentamuycine, Tobramycine R 55 123 D ..................... 0,5 0,5 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 .......... 0,05 0,05 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Genta mycine ..................................... 0,5 1 Proteus mirabilis (indol-) A 235 ........... 0,1 0,1 Salmonella typhimurium 420 ................. 0,1 0,1 Enterobacter cloacae 681 ................... 10 20 Providencia Du 48 .......................... 3 5 Serratia Résistant Gentamycine 2 532 ....... 5 10 REVENDICATIONS 1. - Les produits de formule B' dans laquelle R16 représente un grouptement de protection du radical amino et Rd représente R"i, R"i étant - soit un radical dans lequel X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre et R'3 représente ou bien un radical 'alkyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone ou bien un radical alkoxyle ayant de 1 à 4 atomes de arbone ou bien un radical phényle ou bien un groupement (CH2) dans lequel n représente un entier de O à 4 et R"2 et R"3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que lun au mdins des radicaux R"2 et R"3 représente un alkyle lorsque n est égal à Q, soit R"2 et R" forment avec l'atome d'azote un groupement phtalimido, pipéridino ou morpholino - soit un radical s lequel X a la signification précédente - soit un radical dans lequel Rlr représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R'4 représente un radical phényle ou un radical nitrile et A"' représente un groupement protecteur facilement éliminable - soit un radical - soit un radical -(CH2)n-R5 dans lequel n' représente un entier de 1 à 4 et R'5 représente soit un acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone soit un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, radical alkylthio dont l'atome de soufre est éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone - soit un radical -(CH2)n2 CN dans lequel n2 est un entier de 2 à 4 - soit un radical -(CH2) dans lequel n" représente un entier de 1 à 4, lors un atome de soufre et n" est différent de 1 lorsque X est un atome d'oxygène - soit un radical dans lequel n' a la signification précédente et R17 représente un groupe méthyle ou amino - soit un radical dans lequel n' a la signification précédente - soit un radical n' ayant la signification précédente - soit un radical -(CH2)n,"N3, n' ayant la singification précédente - soit un radical -(CH2)1-NR18R19 dans lequel R18 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R19 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit R18 et R19 forment ensemble un groupement phtalimido, n' ayant la signification précédente ou bien Rd représente. -(CH2)n'-Hal, n' ayant la signification précédente et Hal représente un atome d'halogène. 2. - Les produits de formule B' telle que définie à la revendication 1 dans laquelle Ru représente (CH2)n, -Hal, n' et Hal ayant la signification indiquée à la revendication 1. 3. - Les produits de formule B' telle que définie à la revendication 1 dans laquelle Rd représente R"i, 4. - Les produits de formule B' telle que définie à la revendication 1 dans laquelle R"i représente un radical acétyle, benzoyle, phtalimidoacétyle, N,N-diméthyl carbamoyle, 2-oxo-3-tétrahydropyrannyle, phtalimido méthyle, tétrazol-5yl méthyle 2-oxo-propyle. 5. - Les produits de formule B' telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 4,caractérisés en ce que le substituant R16 est choisi dans le groupe constitué par les radicaux trityle, chloroacétyle, tert-pentyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle. 6. - Les produits de formule B' telle que définie à la revendication 1,dans laquelle R16 représente un radical trityle et Rd représente un radical choisi dans le groupe formé par les radicaux 2-tritylaminoéthyle, 2-tétrazol-5-yl-méthyle, et 2-amino 2-thioxoéthyle. 7. - Procédé de préparation des produits de formule B' telle que définie à la revendication 1, dans laquelle Rd représente R". caractérisé en ce que lton traite un produit de formule VI dans lequel R16 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse soit par un dérivé fonctionnel du radical dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre et R'3 représente ou bien un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical alkoxyle ayant de I à 4 atomes de carbone ou bien un radical phényle ou bien un groupement dans lequel n représente un entier de O à 4 et R"2 et R"3 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que l'un au moins des radicaux R"2 et R113 représente un alkyle lorsque n est égal à 0, soit R"2 et R"3 forment avec l'atome d'azote un groupement pipéridino, morpholino ou phtalimido pour obtenir un produit de formule VIA soit par un produit de formule X = C = NH dans lequel X représente un atome d'oxygène ou de soufre pour obtenir un produit de formule VI'A soit par un radical dans lequel R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, Y représente un atome dthalogène, ou un groupe sulfate ou sulfonate, R'4 représente un radical phényle ou un radical nitrile et A"' représente un groupement protecteur facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse pour obtenir un produit de formule VIB soit par un radical -dans lequel Y1 a les mêmes valeurs que Y pour obtenir un produit de formule VIC : soit par un radical Y2-(CH2)n'-R'5 dans lequel Y2 a les mêmes valeurs que Y et n' représente un entier de I à 4 et R'5 représente soit un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, soit un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, soit un radical alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, radical alkylthio dont l'atome de soufre est éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone, pour obtenir un produit de formule VIn :: soit l'on traite un produit de formule VI par un produit de formule Y3-(CH2)n2-CN dans laquelle Y3 a les valeurs décrites précédemment pour Y et n2 représente un entier de 2 à 4 pour obtenir un produit de formule VIE soit l'on traite un produit de formule VII ou bien par l'acide sulfhydrique soit, lorsque n' est différent de 1, de manière à réaliser une hydrolyse basique pour obtenir un produit de formule VIF dans laquelle X représente un atome de soufre ou d'oxygène et n" représente un entier de 1 à 4 lorsque X est un atome de soufre et n" est différent de 1 lorsque X est un atome d'oxygène, produit de formule VIF dans lequel X est un atome de soufre qué l'on traite éventuellement par un produit de formule dans laquelle R'7 représente un groupement méthyle ou amino et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir un pro- duit de formule VIG ou bien l'on traite le produit de formule VII par un azide pour obtenir un produit de formule VIH : : soit l'on traite un produit de formule VIII ou bien par la pyridine pour obtenir un produit de formule VIj ou bien par un azide pour obtenir un produit de formule VIK ou bien un dérivé d'amine de formule NHR18 R19 dans laquelle R18 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et R19 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou R18 et R19 représentent ensemble un groupement phtalimido pour obtenir un produit de formule VIL