Brevet FR2509297A1 — publié le 19830114

La présente invention concerne de nouveaux benzène-sulfonates, leur préparation et des compo- sitions antilipémiques contenant ces substances. Ces sulfonates sont des composés nou- veaux qui n'ont pas été signalés jusqu'ici dans la litté- rature, et qui sont représentés par la formule générale I ci-dessous (R 1)z R 2 \// SO 3 CH 2 C O O-*A -n (I) dans laquelle R 1 représente un alkyle inférieur, un alcoxy inférieur ou un halogène, 1 est un entier de O à 3, N le nombre O ou 1, A un alkylène à chaîne droite ou ramifiée en C 1-C 4 et R 2 l'hydrogène ou un alkyle inférieur, mais, que N soit égal à O ou à 1, si A est un alkylène à cha Ine droite en C 1 à C 3, R 2 n'est pas l'hydrogène. Des exemples d'alkyles inférieurs R 1 ou R 2 sont des alkyles à chaîne droite ou ramifiée en C 1 à C 6 tels que les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, hexyle etc, des exemples de groupes alcoxy R 1 sont ceux en C 1 à C 4 tels que les groupes méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butoxy, etc, et des exem- ples d'halogènes sont le fluor, le chlore, le brome et l'iode. R 1 peut occuper une position quelconque du cycle benzénique, et il peut y avoir, 1, 2 ou 3 substituants R 1. Des exemples d'alkylènes à chaîne droite ou ramifiée représentés par le symbole A, en C 1 à C 4, sont les groupes méthylène, éthylène, triméthylène, tétra- méthylène, éthylméthylène, -méthyléthylène, f -méthyléthylène, propylméthylène etc Le substituant R 2 peut occuper une position quelconque souhaitée du noyau cyclohexylique, et cette invention comprend à la fois les isomères cis et trans dont l'existence résulte de la présence du radical cyclohexy- lique et du groupe R 2. Ces nouveaux sulfonates comprennent par exemple ceux qui sont groupes dans le tableau 1 ci-après. T A BL EAU 1 1-benz&nesulfonyloxy-3 ( 4-isopropylcyclohexyl) -2- -propanone, 1-benze-nesulfoniyloxy-4-méthyl-4-cyclohexyl-2-perntanone, 1 ( 4-méthylbenzènesulfonyloxy) -4-mejthyl-4-cyclohexyl- 2-pentanone, 1 ( 2,4, 6-triméthylbenzènesulfonyloxy) -4-methyl -4- cyclohexyl -2-pentanone, 1-benzenesulfonyloxy-3,3-dimethyl 4-cyclohexyl-2butanone, 1-( 4-me'thylbe nzenesulfonyloxy)-3, 3-dimnéthyl -4-cyclohexyl- 2-but anone, 1 ( 2,4, 6-trimethylbenenesulfoyl Yoxy) -3, 3-dime-thyl-4- cyclohexyl-2-butanonle, 1-benzenesulfonyloxy-4 ( 4-methylcyclohexyl) -2butarnone, 1 ( 4-mnethylbenzenesulfoyl Yoxy) -4 ( 4-methylcyclohexyl) - 2-b ut anone, 1-benzenesulfonyloxy-3-methyli 3-( 4-méthvlcyclohexy)-. 2-butanone, 1 ( 4-methylbenzènesul-fonyloxy) -3-methyl-3 ( 4-methyl- cyclohexyl) -2-butanonel 1-benzenesulfonyloxy-3-mfe thyl-3-cyclohexyl-2butanonle, 1 ( 4-méthylbenzenesulfoyl Yoxy) -3-méthyl-3-cyclohexyl- 2-but anone, 1-benzenesulfonyloxy-2 ( 4-n-propylcyclohexyl) -2-butanone, 1-benzenesulfonyloxy-3-( 4-ethylcyclohexyl)-2-propanone, 1-benzenesulfonyloxy-4 1 ( 2,4, 6-tritiiethylbenzenesu Ol Yloyoxy) -2-( 4-sec-butyl- cyciohexyl) -2-éthanone, 1-benzènesu 1,fonyloxy-3-cyclohexy 1 Il,ethyl-2pefltanole, 3-cvclohexylmethyl -1-(ethoxybenzenesulfoflyloxy) -2- pentanone, 1-benz'ënesuifonyloxy-4-cyclohexyl-2-pefltaflofe, 1benznesuifnyloxy 3-( 2-mthylcylohexy),2-prpanone 3 2509297 1-benzenesulfonyloxy-3-( 4-isopropylcyclohexyl)-2- propanone, 2-benzènesulfonyioxy-l-( 4-ethyleyclohexyl)-l-ethanone, 2-benzenesulfonyloxy-l-( 4-isopropylcyclohexyl)-1- ethanone, 1-( 4-isobutylcyclohexyl)-2-( 2,4,6-trimethylbenzene- sulfonyloxy)-l-ethanone, 2-benzènesulfonyloxy-l-( 4-isobutylcyclohexyl)-1- ethanone, n 2-benzenesulfonyloxy-i-( 4-sec-butylcyclohexyl)-1- ethanone et 2-( 4-methylbenzenesulfonyloxy)-1-( 4-sec-butylcyclohexyl)- 1-ethanone. Les composés de formule I peuvent être préparés par exemple par le procédé A,le procédé B ou le procédé C, qui sont décrits ci-dessous. Procédé A On fait réagir un composé de formule R 2 R 2 (II) N 2 CHCO -A n n, A et R 3 ayant les mêmes significations que ci-dessus, avec un composé de formule -SO 3 HI m 120 Ri et 1 ayant les mêmes significations que ci-dessus et m étant le nombre 0, 1 ou 2. Cette réaction se fait ordinairement dans un sol- vant dont la nature n'est pas particulièrement limitée du moment qu'il ne participe pas à la réaction, des exemples de solvants appropriés étant des éthers tels que l'éther diméthylique ou diéthylique, le tétrahydrofuranne et le dioxanne, des solvants non protoniques comme l'acétonitrile, 25092 ? 7 le chloroforme et le dichlorométhane, l'éther de pétrole, la ligroine etc, et le solvant étant généralement ajou- té dans une proportion d'au moins deux fois la quantité du composé II, et de préférence d'environ 20 fois Les proportions des composés II et III sont déterminées d'une manière appropriée, mais généralement on opère avec au moins 1 mole, de préférence 1 à 1,5 mole du composé III, par mole du composé II La réaction se fait avantageusement à une tem- pérature d'environ -10 à -60 C, de préférence de l'ordre de O C à la température ambiante. Le composé II peut être obtenu à partir d'un composé connu VI et de diazométhane par la réaction suivante: R 2 CH 2 N 2 A t COC 1 (VI) R 2 A A)COCHN 2 (II) La réaction du composé VI avec le diazométhane est en général effectuéedans un solvant, dont des exemples appro- priés sont des éthers tels que l'éther diméthylique ou diéthy- lique, le tétrahydrofuranne et le dioxanne, des solvants aprotiques comme l'acétonitrile, le chloroforme et le di- chlorométhane, l'éther de pétrole, la ligroine etc, et il est généralement favorable d'opérer avec au moins deux moles environ de diazométhane par mole du composé VI Cette réac- tion se fait avantageusement à une température comprise entre environ -10 C et la température ordinaire Si le composé II formé peut être isolé par une méthode courante de séparation, par exemple chromatographie ou recristallisation, le mélange réactionnel obtenu peut en général être utilisé sans isole- ment pour la réaction du procédé A. PROCEDE B On fait réagir un composé de formule / à/ (IV) XC H 12 CO-{A) / X représentant un halogène, avec un sel de métal d'un acide sulfonique de formule V (R 1)t -so (V) Cette réaction peut être effectuée avantageusement sans solvant ou dans un solvant approprié qui ne participe pas à la réaction, des exemples de solvants intéressants étant des alcools inférieurs tels que le méthanol et l'étha- nol et des solvants polaires comme l'acétone, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne,le dioxanne et le diméthylformamide. Les proportions des composés IV et V sont déterminées d'une manière appropriée, et ordinairement on opère avec au moins 1 mole, de préférence 1 à 1,5 mole du composé V, par mole du composé IV La température de réaction,qui peut être dé- terminée pour être favorable, est avantageusement comprise entre la température ordinaire et la température d'ébullition du solvant On peut choisir divers sels de métaux du compo- sé V,des exemples de métaux préférables étant l'argent, le cuivre et des métaux alcalins ou alcalinoterreux. Les composés IV, qui sont des produits nouveaux, font également partie de la présente invention, et ils peu- vent être préparés par un procédé connu, par exemple par la réaction suivante R 2. (l I)i ' A) f COH 2 R 2 COCHN 2 (VII)) ( 11) R 2 "%' A n-COCH 2 X (IV) Un composé de formule IV dans lequel X est l'iode, c'est-a-dire un composé de formule IV" ci-après peut être aussi obtenu par exemple par la réaction suivante: R 2 MI A)n COCH Cl (VIII) (IV') R 2 A -)-nCOCH 2 I (IV") M représentant le sodium, le potassium ou un autre métal alcalin. La réaction du composé II avec le composé VII peut être généralement conduite dans un solvant qui ne par- ticipe pas à la réaction, des exemples de solvants utili- sables étant l'éther diéthylique, le dioxanne, le tétra- hydrofuranne et autres éthers On opère ordinairement avec au moins 1 mole, de préférence 1 à 1,5 mole, du composé VII, par mole du composé II, et la température de réaction est ordinairement de -20 à 50 C, de préférence comprise entre 0 C et la température ordinaire. La réaction du composé IV' avec le composé VIII se fait en général sans solvant, ou bien dans un solvant qui ne participe pas à la réaction, des exemples de solvants uti- lisables étant le méthanol, l'éthanol et autres alcools, le tétrahydrofuranne, le dioxanne et autres solvants polaires semblables, l'acétone etc Les proportions des compo- sés IV' et VIII, qui peuvent être déterminées d'une manière appropriée, sont en général les proportions équimolaires, qui donnent de bons résultats, et la température de réac- tion est en général comprise entre O C environ et le point d'ébullition du solvant, de préférence entre la température ordinaire et 60 C environ Le composé IV ou IV', obtenu par l'une des réactions indiquées, peut être isolé pour être employé dans le procédé B, ou bien on peut utiliser directe- ment le mélange réactionnel obtenu, sans isolement. PROCEDE C On fait réagir un dérivé d'hydroxyacétyl- cyclohexane de formule R 2 (IX) \C COCH 20 H avec un chlorure de benzêne-sulfonyle de formule (R 1) 52 c (X) Cette réaction est conduite dans un solvant approprié en présence d'une base comme agent de deshydrochlo- ration Des exemples de solvants sont ceux qui ne participent pas à la réaction, tels que le dichlorométhane, le dichloro- éthane, le chloroforme et autres hydrocarbures halogénés sem- blables, tandis que des exemples de bases utilisables sont celles généralement employées comme agents de déshydrochlora- tion, par exemple la pyridine, la triéthylamine, la N,N- diisopropyléthylamine, le 1,8-diazabicyclo( 5,4,0)-7-undécène (D.B U) etc, et la base est ordinairement ajoutée dans une proportion de 1 à 1,5 fois la quantité du composé X Les proportions du dérivé d'hydroxyacétylcyclohexane IX et du chlo- rure de benzènesulfonyle X ne sont pas soumises à des limita- tions particulières, mais ces composés sont en général employés dans le rapport molaire 1 du premier au second, c'est-à-dire dans un rapport équimolaire Cette réaction se fait bien en général à une température d'environ -10 à C, de préférence de l'ordre de -5 à 5 C. L'hydroxyacétylcyclohexane IX dont on part dans ce procédé C peut être préparé par chauffage du com- posé obtenu dans le procédé A, de formule R 2 COCH 2 N 2 (II') dans une solution aqueuse d'acide sulfurique Si les composés selon cette invention comprennent les isomères des formes cis et trans, seuls ceux de la forme trans peuvent être préparés par réaction du composé XI avec un alcoxyde de sodium dans un alcool pour passer de la forme cis à la forme trans (XII), bromation de celle-ci de la manière usuelle et hydrolyse du dérivé bromé formé (XIII) également de la-ma- nière usuelle, par exemple dans de l'acide formique, et l'on obtient ainsi un dérivé d'acétyl-cyclohexane (IX') Ce pro- cédé peut être schématiquement représenté comme suit: R 2, R 2 COCH 3 Alcoxyde de sodium " COCH alcool a (XI) (XIII) Trans Br 2 (i) R 2 '/ R 2 2-9 9 'COCH 2 Br Hydrolys> COCH 2 OH (XII)(I) Les composés selon l'invention qui ont été préparés par le procédé A, B ou C ci-dessus peuvent être isolés par une méthode de séparation ordinaire, par exemple chromatographie sur colonne, recristallisation ou distilla- tion sous vide Les présents composés exercent une action inhibitrice sur des estérases et sur la chymotripsine et ont une activité antilipémique, et ce sont des produits intéressants comme agents antilipémiques, antiinflamma- toires et immuno-régulateurs La présente invention com- prend aussi des ccpositions antilipémiques contenant ces nou- veaux dérivés sulfonés. On sait que l'hyperlipidémie est un facteur de risque pouvant entraîner diverses maladies de l'homme adulte, par exemple artériosclérose, troubles cardio- vasculaires et néphro-vasculaires, diabète etc, et les médicaments qui sont donnés pour prévenir ou réduire l'hy- perlipidémie doivent procurer une grande sécurité du fait qu'ils sont généralement administrés pendant des périodes prolongées, eu égard à la nature de la maladie Or, divers effets secondaires ont été signalés en ce qui concerne l'acide nicotinique et ses dérivés, le sulfate de dextranne ainsi que le clofibrate et ses dérivés, jusqu'à présent très employés comme agents antilipémiques Par exemple, l'acide nicotinique et ses dérivés ont des effets secondai- res tels que prurit et rougeurs cutanées dus à une vasodi- latation, troubles gastro-intestinaux, anormalités de la fonction du foie et intolérance au glucose Ces médica- ments ont en outre de nombreux effets secondaires du fait qu'ils doivent être donnés à de fortes doses,d'au moins 3 g par jour. Il a été récemment indiqué que le clofibrate, largement employé d'une manière typique comme agent anti- lipémique, avait une action carcinogène et un effet secondaire séreux Mais, bien que des essais sur animaux ou des recher- ches immunologiques soient actuellement effectués par des instituts de recherche, les conclusion finalbs restent encore à obtenir, de sorte que le clofibrate reste cliniquement d'un emploi limité dans divers pays En plus de son activité carcinogène, le clofibrate provoque une décharge accrue de stérols, qui est signalée comme augmentant la probabilité de tormation de calculs biliaires, ce qui donne vraisem- blablement à ce médicament un autre effet secondaire. Les compositions antilipémiques selon cette invention sont caractérisées en ce qu'elles se montrent supérieures par leur effet antilipémique à l'acide nico- tinique et aux dérivés de celui-ci, au sulfate de dextanne ainsi qu'au clofibrate et à ses dérivés, connus jusqu'à présent, en ce qu'elles sont très peu toxiques et utili- sables pour des emplois très étendus avec une bonne sécurité, garantissant une meilleure sécurité que les agents antilipé- miques connus. Les présents sulfonates peuvent être formulés en préparation pharmaceutiques pour diverses voies d'adminis- tration, par exemple comprimés, capsules, granules, poudres et liquides pour l'administration orale, et suppositoires. Des exemples d'excipients pouvant être choisis pour la préparation de comprimés, capsules, granules et pou dres sont le lactose, le saccharose, l'amidon, le talc, le stéarate de magnésium, la cellulose cristallisée, la méthyl- cellulose, la carboxyméthyl-cellulose, le glycérol, l'algi- nate de sodium et la gomme arabique, et l'on peut également employer pour de telles préparations des liants comme l'al- cool polyvinylique et l'éther polyvinylique, l'éthyl cellu- lose, la gomme arabique, la gomme laque et le saccharose, des produits vernissants, le stéarate de magnésium et le talc, ainsi que des colorants et des agents de désagrégation usels, les comprimés pouvant être enrobés de manière connue Des préparations liquides intéressantes sont des suspensions aqueuses ou huileuses, solutions,sirops, élixirs, etc Toutes les préparations sont fabriquées par les méthodes habituelles. Des exemples de bases utilisables pour la pré- paration de suppositoires sont le beurre de cacao, le poly- éthylène glycol, la lanoline, des triglycérides d'acides gras, le produit Witepsol (nom de marque d'une graisse de Dynamit Nobel A G Allemagne), etc La dose des présents médicaments ne peut être définie avec précision, variant avec les symptômes, le poids du sujet à traiter, son âge etc, mais en général le compo- l 1 sant actif de ces médicaments est donné à raison d'environ à 1500 mg par jour pour les adultes, en une seule fois ou en deux à quatre fois, et la dose unitaire, par exemple d'un comprimé ou d'une capsule, sera de préférence de l'ordre de 10 à 1500 mg du composant actif. Le tableau 2 ciaprès groupe des composés diazo-cétoniques de formule II représentatifs pour la prépa- ration des composés selon cette invention, le tableau 3 des composés chlorométhyl-cétoniques de formule IV' également re- présentatifs, le tableau 4 des dérivés d'hydroxy-acétyl- cyclohexane de formule IX, et les tableaux 5-( 1) et 5-( 2) des exemples caractéristiques des présents dérivés sulfonés de formule I Dans ces tableaux, l'abréviation "SM" désigne la spectrographie de masse (M), et l'abréviation "RMN-H" la spectroscopie d'absorption de résonance magnétique nu- cléaire (valeurs de e en ppm) dans CD C 13. (Voir tableaux pages suivantes) Propriété Sm RMN H (CDC 1 WPPM) composé 4 A+ R 2 physique 3 No N (M -CHCH 1 A 2 H 194 2 63-2 125 (m, 11 i); Huileux 1,185-0,65 (m, 16 H) ,20 (s, 1 H), -CIIC)12- 208 2 50-2 10 ( 1, M, B H' Huileux '00-0165 (m, 18 H) ('2115 ,18 (s, 1 H), -cil 2 CH Huileux 194 2,50-0,75 (m, 17 H) c 1 L;H 3 -CH 5, 20-5 r 08(t, 1 H), D 1 4-CH 3 Huileux 208 2135-2115 (M'1 H), C 2 H 5 2,100,65 (m, 18 H) 4-CH Huileux 180 5,20 (s, 1 H), 2 25 (t, 21 î) E -CH 2 3 i 2 Y 1 OO 75 (m, 1 H) T A B L E A U R 2 N 2 C Hc O-An bi N A C> 1 %O. M Q 1 N T A BL EAU 2 (suite) Propriété Sm MNH(f C &ppm) Composé -*A' * 2 physique RMH C 13 ,20 (s, 1 H) , F'-C, 2-CH 13 Huileux 180 2,32-2 00 Cm, 2 H 1), 2 00-0 70 Cmi, 13 H-) 3 52 (s, 1 H), G -01 %) 4-CH Huileux 208 2,40-2 00 (nm, 2 H), "CH 3 2 00-0 ' 70 (ni, i 7 H) 5.28-5 21 (cl, 1 H), H -4-CH 1201 H 3 Huileux 180 2,43-2, 20 Cl, m, 1 H> 1), 2.20-0 70 (ni, 14 H 1) 4-CH 3 ulu 9 5,31 (s, 1 H), 4- CH 3Huileux 194 2 60-2,30 (b, 1 H), "CH 3 2 15-0,95 (Cm, 10 H) (forme cis) O 5 C, 611) 4 CH "'CH 3 (f orine trans) 3-4-34 f 5 194 ,24 (s, 1 H), 2,36-0,96 Cm, 0,i 85 (dl, 6 H) -r j-. w 11 H), w Ln C> %ô r%) %O "*à T A BL EAU 2 (suite) composé A+ Propriété Sm RNH(D 13 pm R 2 physique ) LM c>'o o O T A BL EAU 2 (suite et fin) Composé 4 A-1 R 2 roité S RMN-H (CDC 1) (& ppm) % n 2 physique 3 M ,36 (,s, 1 H), O 4-C(Cli 3) 3 32,5-33 208 2,64-2,40 (b, 1 H), 2128-0,65 (mi, 9 H), (forme cis) 0,82 (s, 9 H) 4-C (CE 13) 3 (forme trans) 571,5-58,5 208 ,25 (s, 1 H) 2 > 32-0,60 (ni, 10 H), 0),84 (s, 9 H) p Ln I %O - (Hgl W) 91 '0-OZIZ 1/611 ú 110 (Hz 'ui) ç,Z-zs z zoz pli il 1, II (Hz '70 HO RD - (HRT W) 09; 0-06,1 ç z (HI 'ul) Z-96 'Z 91 Z 1/801 (HZ S) O 1 't 7 -ZH:)Ho- S. 0 % t\j 1 O % O v 1 clu (H 91 'ul) OL'O-OZz' T 1 i (HI ) 9 Z-È 6 jz (Hz "S) c 1 17 HD, ú HD-17 Ho/ Ai 1/çol (K 1 Mz itu) o Lo-oú'7 b) guz-çg 4 z (Hz, S) go, z/ç'soi Roi ú H' D17 -zli D- III 1.0 1.4 (b H ului/D) S ci (+W) ws -U N m+v 9 sodwo D (Uidd ?)(ZTDGD) H-N Wd /0-14 v>-ODZHDID ú N v a 1 2 v 1 T A BL EAU 4 H O çH 200R 2 Coriposé R 2 P F ( O C) OU Rende Analyse élémentaire ou RMN N O P E C 72,68 72,54 d 4-C(CHI)3 64-65,5 72,6 i 11 i 14 (forme trains) 1 ' 1-' -J LM C> c M.) %O T A BL EAU 5-,( 1) (Ri)91 R 2 f.SO 3 CH CO-4 A Cops P E (OC) ou Sm Rendemient No.ps (R" 1 z 2 propriété (M) (% phys ique i Hl -CC 2 H 5152 324 74 8 H 3 2 4 CH 3 1 H 50-51 338 71 O CH 3 3 4-OCH 3 -CCH-H Huileux 354 78,5 CH 3 -CHCH - 4 4-OC H 5 f H 32-33 368 67,8 2 5 CH 3 H 1 -C 2 H Huileux 338 73 > 5 C 2 H 5 M t A c> 1 %O - *fj - %O Ij T A BL EAU 5 ( 1) (suite) P.E ( O c Cou Sm Rendemen t composé p) ropriété e *O 4 physique -CHCH 2 H huileux 368 73 ? O 6 4-O O 1113 011 7 4-0 C 2 H 5 -c 1-c 1 2 H 42-43 382 69,5 74-OC 2 H 5 102 H 8 H -ci 12 CH Hhuileux 324 71,3 C 3 -CH 2 cil H hlex 338 79 5 4-CH 3 -CHCH- 4-OCH 3 02 1 H 52-53 354 76,7 3 *CH 3 ru' tn CD A Ott ti , c 6 L 91 -ZHO- z i 7 L i 7 ZC ç ú 17-ZI 7 Ho-i 7 HD17 çi 9 Hzo C /9 Zpe xnal Tn H CHD -'7 Do-47 17 1 ú H 8 89 z CI' ú xna T Tn H HD-i 7 Ili D CI -HO- ç PL 99 ú xne T Tn H H ú 11 D-9 '17 'z zi, HOZHO- g"o L 99 ú çz H' 1 z -HO HD'- anb Ts,( qà quaui-apua no P% 0 % 1 N 0 % c> v cj CD c'a ( 9-4 Tns) ( 1) 9 Il V a 1 a v 1 T A B L E A (j 5-W 21 H-CH,7 4-CH "C 145, 5-46 338 79 5 22 H 4-C il, Huileux 310 74 7/ 23 4-OC 2 H 5 4-C 21 H 5 53-53 5 354 71 3 CH 24 H 4-CH e 42-43 324 83 8 Ci 13 (forme cis) j Ni Mi to %ôo T ABL EAU 5- H 4-CHCH 3 48-49 324 77 8 CH 3 (forme trans> 26 4-OC)I Il 4-CH C 71 72 368 73 O (forme cis) 27 4-0 C 21-15 4-CHCH 3 80-81 368 69 5 CHi 3 4-C, CH 3 4454 36 75 28 2,4,6-0113 4,5455 C 36 H 5. (forme cis) 4 "CH 29 2,4,6-CH 3 4-CH 3 66-67 366 7, 31 H 4-CH CH "C 3 49-49 5 338 77 5 2 CH 3 (forme trans) 4-CHCH 2 C:I-3 32H 29 5-30338 68 5 (forme cis) 4-CHCH 2 CH 3 Oiy 3820 33 H I 3 7. C Hn 3 (forme trans) 34 H -4-C(CH 3)3 7815-79,5 338 75 O (forme cis) M w LM Lfl "N 0 úL zgú úi 77 Zi 7 i 7 -7 (SU-ea-4 aui;Eo;) 0 8 1 zç 06 -9968 ú (úHO) D-17 ú (S-ro atu-To;) /9 zgú 911- il HO) D-17 - 7 (suezr-4 U 8 U 17 L-U (úHO) 0-'7 ú a N b T s,M 6 lu, T quaulepuau ws tio (DI) es Ci WOD (UT; -40 94 Tns) M- s N y S -i e v J, N. 0 % 1 N - 1 C> v tu Il 1 (Hl 'ul) Z-"'Z-ZS / Z (HST dm) çgo-çg j: '(HZ S) W 17 (K 's) 98 i (HZ 'P) 96 9 '(HZ 'P) i 78 'l 9 (R 91 'Ul) 09 0-06 1 (Hi M) 017,Z-08 Z (HZ S) 8 ç'-'(Hg ' UI) 0 l'O '(HI 'ul) 09 "Z-Z 64 Z (H 61 'Lu) -08-1 6 99 '/ '(HZ b) O 1 '17 ú 6 '19 ( HZ'P) 6 '9 ( 11,ZP)18-4 '7 ( 1191 'u-,) wo-çe 1 ( 111 j (HF S) (il ZlS) 9 ç17 (HZ 'P) L 6 '9'( 11 Z'P)18 'L ú (Hgl W) U 0-0841 '(Hú '7 t 7 'Z 1 -,'s) (HI 'UI)O9 Z- 6-Z 6 '17 f 74 H Z 176 'ú 9 98,ú 9 '(HZ 'P) O ú'l g Anoij, g Tn O Tr D ON ú esodwo D a 2 Tequaw 9 T 9 as KTVUV (Wdd 1 ",) ( ID(ID) H-NWH 1 11, r-. 0 % eu a C> VI Cj Ln r-4 917 i t 176 1 Z 9 H (H 91 'W) OL 40-09 'l (Fjj -W) WZ-06 1 Z 0 ' (HZ 's) 19 7' (M W)017 " Z -00 p g 'l ' ú 9 M -9 N v a 1 a v l T A BL EAU 5 ( 2) (suite) Com;osêé RMN-H (CDC 1) (e ppm) Analyse élémentaire (%) N 04 Calculé Trouvé, 7 7 84 Cd, 2 H), 4,55 (s, 2 H), 2.80-2 45 (in, 6.98 (cl, 2 H), 4.08 (q, 2 H), 11-1), 1 90-0 70 (in, 2 1 H) C 62 '80 H 7 91 8 8,00-7,32 (in, 5 H 1), 4 '48 (s, 2 H), 2.65-2 20 (in, 2 H), 2 10-0 70 Cmn, 15 H) 9 7 81 (d, 2 H>, 7 34 (d, 2 H), 4.44 (s, 2 H-), 2 43 (s, 311), 2.65-2 20 (in, 2 H 1), 2 10-0 80 Cmn, 12 H 1), 0.71 (d, 31 i) 7 81 (d, 2 H 1), 6 98 (d, 2 H), C 60 99 61 36 4,45 (s, 2 H 1), 3,90 (s, 3 H 1), H 7 39 7,40 2 68-2 (,22 Cmn, 2 H), 2, 10-0,90 (in, 12 H), 0,81 d,3 H) il 7,82 (d, 2 H), 6,98 (d, 2 Hi), 4,43 (s, 2 H), 4,104 (q, 2 H), 2,65-2 20 (mi, 2 H), 2,10-0,65 Cmi, 18 H) tu N 62 93 7 98 (HO 1 'ul) O 6 e O (Hú, P) 08 O -Zz Z (HZ:ul) i 7 Z'Z O '7,Z (HZ 's) I i 7 (Hg ul) C' 86 1 Li (Hgl ui) 08,0-çi c Z '(HZ 'b) IZ i Z-0 ç 1 Z 6 ú L H '(HZ 'b) go 1 i 7 1 (HZ i i i '(HZ 'b) 98 e 9-80 'L S) zi 7 j,7 19 66 09 O (HZ b) Z L(L 6 L 91 ul) L'O- I'Z '(HZ ui) oz / Z-017 Z 97 'l '(K 's) i 7 i 7 ' ZHZ S)'77 '17 76 'Z 9 (Hz P) úú"/ (Hz P) 08 4 çi (HIZ 'tu) 99 0-06 1 (HT m) O-(Z- 19 Z c (HZ tb) go Li 7 (KZ fz) O i - ' i 7 ç ç i 7 (HZ 'W) 08 '9-0 l'11 (HZ 'tu) 9 1- 6 ' t 7 IL (Hel ui) çg,0-06 i LU) szz-oiz S) Z 17 Z (HZ 'Z) O+i 417-1 9 (HZ 'W) 6 li Z-Z'7 '1 (HZ ' W) O 9 ' L O 6 1 e Anoai, pin D Te D N 0 % N CP% CD &A N r- ( 1-1 ú P) TUO (Hz W) TZ- ,Z 6 ZIZ '( 119 S) ú 9,Z 6 ú'17 '(HZ 's) 16 '9 (IIZI W) 06,0-01 Z I(Hú S) (Hz, S) (%) a JT Vn Ua Wplg a S TVUV t gsodwo D (wdd 'ë) (ú TD(ID) H-Nk Z-d u (aq Tns) M - a v S i g i J, (H' 1 dm) 09 '0-00 "Z m T) ozz-o/,z (HZ 's) 9 î 7 '(H 'ul) EJL-00 i 8 zz (HIT 'ul) 09 '0-00 'Z '(HZ 'b) 9 zçç'-z 17 H (Hi zç 09 i 7 lç "úg ps ú 9 O '(Hg 'W) 8 '7 L-01 2 Tz (M 'P) ZS'O '(HOT 'M) 96 'o-oz-,z CHZ 'tu) Oú 'Z -0 " Z ' (HZ 's) R 9; (HZ 'P) O L '( 111 'P) 00 8 oz P) 0940 (m 1 'tu) O o'l-zz Z ' (iZ ZZ Z ''7 'Z (HZ b) ?o (liz çt 7 '7 i HZ 'ul) gpg- O (HZ 'tu) gg,/-98 61 (m P) Or'o (HOT 00 '1-OZ'U ' (HZ "m) Z'Z-Oi 7 'Z (m 'S) P 7 k Z(u 6 S) it 7 i 17 (HZ 'P) 6 Z' /( 11 Z'P)i 7 L J/ 21 *Anoa L 9 in D Te D (%);DSATIPUV ON 1 (wdd j) (, lDc ID) H-ME G 50 dwo D (aq Tns) M-S N v S 'l q -v i r- 0 % t\j 0 % 1 an C%à T A BL EAU 5 ( 2 > (suite) Ccmposé RMLN-H (CD C 13) (P ppm) Analyse élémentaire (%) N O Calculé Trouvé 23 7,82 (ci, 2 H), 6 98 Cd, 2 H), 4.59 (s, 2 H 1), 4,10 (ci, 2 H), 2 L.75-2 30 C 1, 1 H), '2 00-0 70 (ni, 17 H) C 60 99 Hi 7, 39 1 '. 24 8 10-7 50 (mn, 511), 4 65 (s, 2 H), C 62 94 62 76 2.82-2 58 (b, 1 H 1), 2,10-0 94 Cmn, 10 H>),H 7 46 7,51 0.82 (d, 6 Hi) 8,10-7,50 Cm, 51-1), 4 63 (s, 2 H), C 62 94 62,78 2.64-2 20 (b, 11-1), 2 00-0 94 (in, 101), H 71 46 7 39 0 85 (d, 61 H) 26 7 86 (d, 2 H), 6 99 (d, 2 i), C 61 93 61,92 4.59 (s, 1 H), 4 ' 11 (qi, 21), H 7 66 7 77 2.86-2 58 (b, 11 H), 2 10-0 94 (ni, 10 H 1), 1,45 (t, 3 H), 0,82 (à, 611) 27 7 85 Cd, 2 H), 6,99 (ci, 2 H 1), C 61,93 61,84 4,58 (s, 1 H), 4,Y 11 (q, 2 H), H 7,66 7, 65 2:61-2,28 (b, 1 IH), 2,00-0 95 (ni, 10 H) 1.71 Ln CD %O 61 01 7 32 T A BL EAU 5 ( 2) (suite) Co Nos RM (C 3) \ 1 P Analyse élémentaire (%) Calculé Trouvé 28 6, 98 (s, 2 H), 2,88-2, 60 (b, 2.31 (s, 3 H), 0 82 (ci, 6 H-) 4.56 (s, 2 H), 1 H 1), 2 64 (s, 6 H), 2 10 O t 95 (ni J H), C 65 54 Hl 8 25 29 6 99 (s, 21-1), 4 54 (s, 2 H), C 65 54 65 48 264 (s, 6 H 1), 2 64-2,30 (b, 1 H),H 8 25 8 34 2.32 (s, 3 Hi), 2 04-0,95 (mn, IO O H), 0 85 (ci, 6 H-) 8,10-7 45 (mi, 5 H), 4 66 (s, 21 H), C 63 88 63 '89 2.80-2 50 (b, 1 H), 2 00-0 95 (m, 2 H), H 7 74 7 98 0.83 (di, 6 Hi) 31 8,10-7 42 (mu, 5 H), 4,64 (s, 2 H 1), C 63 88 64 20 2166-2,28 (t, 1 H), 2, 00-0,64 (mu, 12 H),H 7 74 7 ' 97 0 f 84 (d, 6 H) 32 8,10-7,44 (mu, 5 Hi), 4,65 (s, 2 H), C 63 88 63 68 2184-2,58 (b, 1 H), 2, 10-0, 60 (mu, 18 H) H 7,74 8, 05 N. o -NI 65.20 8 20 composé RMN-H (CDC 13) ( e ppm) Analyse élémentaire(%) No Calculé Trouvé 34 8/08-7148 (m, 511),4)66 (s, 2 H), c 63)88 6 3, 6 6 2 86-2/ 64 (b, 11 i), 2 j 30-01 78 (in, 9 H), H 7) 7 4 8 f C 3 0)79 (s, 9 H) 8,08-7,50 (in, 5 H),4,63 (sr 2 H) c 63,P 88 63 f 64 2164-2128 (b, 111), 2)04-0,160 (in, 9 H), li 7 f 74 8185 OJ 84 (sr 9 H) 36 7 82 (ci,2 H),7 35 (ci,2 H), c 64 74 64,96 4 62 (s, 2 H) 2 84-2160 (b, 1 H), 1-7 8101 8 f 09 2)45 (s, 3 H): 2,24-0,60 (in, 9 H), 0179 (sr 9 H) 37 7)82 (ci, 2 H), 7 36 (ci, 2 H), c 64 J 74 65110 4 ? 59 (sr 2 H) 2 46 (sr 3 H), H 8 1 01 8; 22 2 68-2 28 (b: l), 2 10-0,60 (m, 9 H), 0 84 (, 9 H) 38 7185 (ci,2 H),7)38 (ci,2 H), c 64 J 74 64 J 86 4160 (sr 2 H), 2/47 (sr 3 H), 2)69-2)28 (b, 1 H), 2 08-0 78 (m, 18 H) T A B L E A U 5 ( 2) (suite et fin) H) 4)63 (sr 2 H), 111): 2,10-0,70 (in, 33 8,10-7,45 (in, 2,68-2, 20 (in, 1811) w r-J t A CD %a r INI No q On donne ci-après des exemples de référence, de préparation des composés qui sont groupés dans les ta- bleaux 2 a 4 précédents. EXEMPLE DE REFERENCE 1: On prépare 100 ml d'une solution de diazomé- thane dans de l'éther (contenant 2,8 g de diazométhane) à partir de 10 g de N-méthyl-nitrosourée, solution à laquelle on ajoute goutte à goutte 3 g de chlorure d'A -méthyl-- cyclohexyl-propionyle tout en refroidissant avec de la glace, puis on agite le mélange pendant 30 minutes et on en élimine l'excès de diazométhane en faisant passer un courant d'azote dans le mélange En distillant ensuite celui-ci sous vide, on obtient quantitativement la 1-diazo-3-méthyl-4-cy- clohexyl-2-butanone (composé A) sous la forme d'une matière huileuse jaune pale. EXEMPLE DE REFERENCE 2: Les composés B à H ont été préparés de la même manière que dans l'exemple de référence 1. EXEMPLE DE REFERENCE 3: En hydrogénant 25 g d'acide 4-isopropyl- benzoique dans de l'acide acétique avec 1 g d'oxyde de pla- tine du type Adams, à la température ordinaire et sous une pression de 100 atmosphère, on obtient 23 g d'acide 4-iso- propyl-cyclohexanone-l-carboxylique passant de 131 à 134 C sous 1 mm Hg, avec un rendement de 88,8 %, dans lequel l'analyse RMN-H montre que la forme cis et la forme trans se trouvent dans le rapport d'environ 3. En traitant 23 g de cet acide 4-isopropyl- cyclohexanone-l-carboxylique avec du chlorure de thionyle, on obtient 23 g de chlorure de 4-isopropyl-cyclohexanone-1- carbonyle distillant de 140 à 142 C/59,85 mbar, avec un ren- demande de 90,1 %. On fait réagir 6 g de ce chlorure de carbonyle avec un excès de diazométhane, ce qui donne quantitativement la 1-diazo-2-( 4-isopropyl-cyclohexyl)-2-éthanone. En séparant cette diazo-éthanone (mélange de la forme cis et de la forme trans dans le rapport 3) et en la purifiant par chromatographie sur une colonne de gel de silice (en développant avec du chloroforme), on obtient 3,5 g de cis-1-diazo-2-( 4-isopropylcyclohexyl)-2- éthanone (composé I) sous la forme d'une matière huileuse jaune pale comme première fraction, puis 1,2 g de la trans- 1-diazo-2-( 4-isopropylcyclohexyl)-2-éthanone (composé J). EXEMPLE DE REFERENCE 4: Les composés K à P du tableau 2 ont été préparés de la même manière que dans l'exemple de référence 3 précédent. EXEMPLE DE REFERENCE 5: On dissout dans 200 ml d'éther 15 g de 1-diazo- 3-éthyl-4-cyclohexyl-2-butanone (composé B), on fait absor- ber par cette solution un excès de gaz chlorhydrique sec tout en refroidissant avec de la glace puis on agite jusqu'à ce que le dégagement d'azote cesse On lave alors le mélange réactionnel à l'eau, on sèche la couche d'éther sur du sul- fate de sodium anhydre puis on distille sous vide pour en éliminer le solvant En distillant ensuite sous vide la ma- tière restante on obtient 15,5 g de 1-chloro-3-éthyl-4- cyclohexyl-2-butanone (composé I) bouillant à 108 C/1,33 mbar, avec un rendement de 92,8 %. EXEMPLE DE REFERENCE 6: Les composés II à IV du tableau 3 ont été pré- parés de la même manière que dans l'exemple de référence 5. EXEMPLE DE REFERENCE 7: On chauffe pendant 6 heures dans 150 ml de mé- thanol, tout en agitant, 12 g d'un mélange cis-trans de 1- acétyl-4-isopropylcyclohexane et de méthylate de sodium en proportions équimolaires, puis on distille le mélange réac- tionnel sous vide pour en éliminer le solvant, on ajoute ml d'eau à la matière restante et on soumet la solution obtenue à trois extractions successives chaque fois avec ml d'éther On lave l'extrait à l'eau, on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre puis on distille sous vide pour éliminer le solvant, et en distillant ensuite sous vide la matière restante on obtient 9 g de trans-l-acétyl-4-isopropyl- cyclohexane passant de 109 à 113 C sous 23,94-25,27 mbar. 2 09297 On dissout 8 g de ce produit dans 130 ml de méthanol, on ajoute 8 g de brome à la solution, en une seule fois, et on agite le mélange pendant 4 heures On neutralise ensuite le mélange avec de l'hydrogéno-carbonate de sodium et on distille sous vide pour éliminer le solvant Après lui avoir ajouté 30 ml d'eau, on soumet la matière restante à trois extractionssuccessives avec 100 ml d'éther, on lave l'extrait à l'eau, on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on distille sous vide pour éliminer le solvant. En distillant ensuite la matière restante sous vide on obtient 8,5 g de trans-1 -(bromo-acétyl)-4-isopropylcycloheane dis- tillant à 213 115 C sous 2,66 mbar. On dissout 4,5 g d'hydroxyde de potassium dans ml de méhtanol, on ajoute à la solution 6,6 g de formiate d'éthyle en refroidissant à la glace, on chauffe le mélange pendant 2 heures tout en agitant puis on le refroidit On lui ajoute alors 10 g du trans-1-(bromo-acétyl)-4-isopropylcyclo- hexane obtenu ci-dessus, on chauffe le mélange pendant 10 heu- res en agitant puis on élimine le solvant par distillation sous vide, on ajoute de l'eau au résidu et on soumet la solu- tion à deux extractions à l'éther avec 100 ml d'éther On sèche l'extrait sur du sulfate de sodium anhydre et on dis- tille sous vide pour en enlever le solvant, puis en recristal- lisant la matière restante dans de l'éther de pétrole on ob- tient 6 g de trans-1-(hydroxyacétyl)-4-isopropylcyclohexane (composé a) fondant à 43 44 C. EXEMPLE DE REFERENCE 8: Les composés b, c et d du tableau 4 ont été préparés comme dans l'exemple de référence 7. EXEMPLE 1: On dissout 2 g de 1-diazo-3-méthyl-4-cyclo- hexyl-2-butanone dans 50 ml d'éther, on ajoute lentement à la solution, à la température ordinaire, 2,1 g d'acide benzène- sulfonique monohydraté et on agite le mélange jusqu'à ce que le dégagement d'azote cesse Après la réaction on lave la couche éthérée à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on distille sous vide pour éliminer le solvant, puis on sépare le produit huileux restant et on le purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice, en développant avec du chloroforme, ce qui donne 2,5 g de 1-benzènesulfonyloxy-4-cyclohexyl-3-méthyl-2-butanone (composé 1) fondant à 51 52 C, avec un rendement de 74,8 %. EXEMPLE 2: Les composés 2 à 4 et 6 ont été préparés de la même manière que dans l'exemple 1. EXEMPLE 3: On dissout 2 g de 1-diazo-4-cyclohexyl-2- pentanone (composé C) dans 50 ml de dioxanne, on ajoute len- tement à la solution, à la température ordinaire, 2,3 g d'aci- de p-méthoxybenzène-sulfonique et on agite le mélange jusqu'à ce que le dégagement d'azote cesse On le distille ensuite pour en éliminer le solvant et on soumet la matière restante à une extraction avec 50 ml d'éther, on lave l'extrait éthé- ré à l'eau, on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on distille sous vide pour en enlever le solvant En sou- mettant ensuite le produit huileux restant à une chromatogra- phie sur colonne de gel de silice, en développant avec du chlo- roforme, pour le séparer et le purifier, on obtient 2,8 g de 4cychlohexyl-1-( 4-méthoxybenzène-sulfonyloxy)-2-pentanone (composé 10) fondant à 52 -53 C, avec un rendement 76,7 %. EXEMPLE 4: Les composés 11 à 14 ont été préparés de la même manière que dans l'exemple 3. EXEMPLE 5 On dissout 1,8 g de 1-diazo-3-( 2-méthylcyclo- hexyl-2-propanone (composé F) dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute lentement à la solution, à la température ordinaire, 2,1 g d'acide benzène-sulfonique monohydraté et on agite le * mélange jusqu'à ce que le dégagement d'azote cesse En opé- rant ensuite comme dans l'exemple 3 on obtient 2,4 g de 1- benzène-sulfonyloxy-3-( 2-méthylcyclohexyl)-2-propanone (composé 17) sous la forme d'une matière huileuse transparente incolore, avec un rendement de 77,4 %. EXEMPLE 6 Les composés 18 à 23 ont été préparés comme dans l'exemple 5. EXEMPLE 7 On dissout 2 g de 1-chloro-3-éthyl-4-cyclo- hexyl-2-butanone (composé 1) dans 50 ml d'acétone, on ajoute 1,7 g d'iodure de sodium à la solution et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 5 heures, puis on sépare par filtration la matière insoluble, on distille le filtrat sous vide et on dissous le produit huileux obtenu dans 50 ml d'éther On lave cette solution avec une solution aqueuse d'hyposulfite, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on distille sous vide pour en éliminer le solvant, puis on dissout la matière huileuse restante dans 50 ml d'acéto- *nitrile, on ajoute à la solution 2,8 g de benzène sulfonate d'argent et on agite le mélange à la température ordinaire pendant 12 heures On filtre ensuite pour séparer l'insolu- ble, on concentre le filtrat sous vide et on soumet le concen- trat à une extraction avec 100 ml de chloroforme On lave l'extrait à l'eau, on le sèche sur du sulfate de sodium anhy- dre et on distille sous vide pour éliminer le solvant, puis en soumettant le produit huileux ainsi obtenu à une chromato- graphie sur colonne de gel de silice (en développant avec du chloroforme) pour le séparer et le purifier, on obtient 2,3 g de 1-benzène-sulfonyloxy4-cyclohexyl-3-éthyl-2-butanone (composé 5) sous la forme d'une matière huileuse transparente incolore, avec un rendement de 73,5 % EXEMPLE 8 Les composés 7 à 9 ont été préparés comme dans l'exemple 7. EXEMPLE 9 On dissout 1,8 g de 1-chloro-3-( 4-méthyl- cyclohexyl)-2-propanone (composé III) dans 50 ml d'acétone, on ajoute à la solution, à la température ordinaire, 1,45 g d'iodure de sodium et on agite le mélange pendant 6 heures à la température ordinaire, puis on lui ajoute 2,9 g de p-toluène-sulfonate d'argent et on poursuit l'agitation à la température ordinaire pendant 24 heures On filtre ensuite le mélange réactionnel pour en éliminer l'insoluble, on concentre le filtrat sous vide et on soumet le produit huileux restant à une chromatographie sur colonne de gel de silice, en développant avec du chloroforme, pour le sé- parer et le purifier, ce qui donne 2,3 g de 1-( 4-méthyl- cyclohexyl)-3-(p-toluènesulfonyloxy)-2-propanone (compo- sé 15) fondant à 42 43,5 C, avec un rendement de 74,2 %. EXEMPLE 10: Le composé 16 a été préparé de la même ma- nière que dans l'exemple 9 précédent. EXEMPLE 11: On dissout dans 30 ml d'éther 0,5 g de trans-diazo-2-( 4-isorpopylcyclohexylà)2-éthanone (composé J) on ajoute à la solution un excès d'acide benzène-sulfonique et on agite le mélange jusqu'à ce que le dégagement d'azote cesse, puis on le lave à l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on distille sous vide pour éliminer le solvant En soumettant ensuite la matière restante à une chromatographie sur colonne, en développant avec du chloro- forme, on obtient 0,65 g de trans-2-(benzène-sulfonyloxy)-1- ( 4-isopropylcyclohexyl)-1-éthanone (composé 25) qui fond à 48 49 C, avec un rendement de 77,8 %. EXEMPLE 12: Les composés 24 et 26 à 38 ont été préparés de la même manière que dans l'exemple 11. EXEMPLE 13: On dissout 1,1 g de trans-l-(hydroxy- acétyl)-4-isopropylcyclohexane (composé a) et 1,1 g de chlorure de benzène-sulfonyle dans 1,5 ml de dichloroéthane anhydre, on ajoute goutte à goutte à la solution 1 ml de triéthylamine tout en refroidissant avec de la glace, en ne laissant pas la température s'élever au-dessus de 5 C, puis on agite le mélange pendant 2 heures sans laisser la température s'élever au-dessus de 5 C On le verse ensuite dans un mélange d'acide chlorhydrique et de glace et on soumet le mélange à une extraction avec 50 ml de chloro- forme, on lave l'extrait à l'eau, on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on distille sous vide pour enlever le solvant En cristallisant le produit huileux ainsi obtenu dans de l'éther de pétrole puis en recristallisant les cristaux formés dans de l'éthanol, on obtient 1,5 g de trans-2-(benzène-sulfonyloxy)-1-( 4-isopropylcyclohexyl)-1- éthanone (composé 25) fondant à 48 49 C, avec un rende- ment de 81 %. EXEMPLE 14: Les composés 27, 29, 31, 33,35, 37 et 38 ont été préparés de la même manière que dans l'exemple 13. On a étudié par les méthodes suivantes les activités pharmacologiques des composés selon cette inven tion. 1 Inhibition d'estérases. On ajoute comme substrat 10 micromoles de butyrate de méthyle en solution éthanolique à 50 % à une quantité spécifiée de solution tampon (p H 8,0) contenant 0,1 Mole de tris-H Cl, à ce mélange on ajoute ensuite une solution éthanolique à 50 % du composé selon l'invention à examiner, aussitôt après on ajoute une solution d'estérase préparée à partir d'une fraction de microsome purifiée de foie de rat (ajustée pour hydrolyser 9 micromoles de butyrate de méthyle en 1 heure à la température de 37 C), et on lais- se réagir le mélange à 37 C pendant 60 minutes. Après la réaction on ajoute de l'hydroxyl- amine alcaline pour former un dérivé d'acide hydroxamique du butyrate de méthyle, dérivé auquel on ajoute un sel fer- rique, et on mesure par colorimétrie à la longueur d'onde de 540 nm la couleur rouge qui apparaît pour déterminer la quan- tité de butyrate de méthyle restante On reporte sur un gra- phe en ordonnées les taux d'inhibition de l'estérase par le composé étudié, à trois concentrations au moins, et en abs- cisses les logarithmes des concentrations, et on établit ainsi une ligne qui donne la concentration inhibitrice 50 % (CI 50). 2 Action inhibitrice sur la chymotripsine. On ajoute 0,1 unité de chymotripsine, comme solution d'enzyme,à une quantité spécifiée de solution tampon (p H 8,0) contenant 0,1 mole de tris-H Cl, puis on ajoute au mélange une solution éthanolique à 50 % du composé selon l'invention et on laisse réagir à 370 C pendant 20 minutes. La réaction terminée, on ajoute au mélange, comme substrat, 10 micromoles de N-acétyl-L-thyrosine (ATEE) * et on laisse réagir à 370 C pendant 30 minutes. La réaction terminée, on détermine la quantité restante d'ATEE par la même méthode à l'acide hydroxamique que ci-dessus Le taux % d'inhibition de la chymotripsine est donné par la relation Taux % d'inhibition= A B x 100 A étant la quantité d'esters hydrolysés dans le système réac- tionnel ne contenant pas le composé de l'invention, et B la quantité d'esters hydrolysés dans le système contenant ce composé. 3 Effet antilipémique. On opère sur des rats mâles Wister âgés de 7 semaines et pesant 200 à 220 g, à raison de 5 rats par groupe. On dissout 100 mg du composé de l'invention a étudier dans 5 ml d'huile d'olive et on donne la solution aux rats par la voie orale avec une sonde, à la dose de ml/kg Deux heures après on prélève 6 ml de sang entier de l'aorte descendante du rat sous anesthésie à l'éther, au moyen d'un seringue contenant de l'héparine, et on centrifuge le sang à 3000 tours/minute à la température de 50 C pour obtenir le pasma sur lequel on détermine la teneur en tri- glycérides en se servant d'une trousse (kit) de dosage de tri- glycérides (nom de marque "Triglycerides-B Test Wako" de Wako Junyaku Co, Ltd, Japon) A un groupe de rats témoins on donne de la même manière de l'huile d'olive sans le com- posé, et sur un groupe normalon n'effectue pas le traitement. La teneur en triglycérides du plasma est également déterminée pour ces deux groupes de la même manière que pour les groupes testés. Le taux % d'inhibition de l'hyperlipidémie par le présent composé est donné par la relation Taux % d'inhibition _ A C x 100 A -B A étant la teneur en triglycérides du groupe témoin, B la teneur du groupe normal et C la teneur du groupe auquel le composé a été donné. 4 Toxicité aiguë On opère sur des rats mâles Wister âgés de 6 semaines et pesant 180 à 200 g, à raison de 5 rats par groupe Le composé à étudier est mis en suspension dans une solution aqueuse à 5 % de gomme arabique, suspension qui est donnée aux rats par la voie orale Pendant une semaine après le début de l'essai, on contrôle quotidiennement les symptômes de toxicité générale des rats, leur poids et la mortalité, pour déterminer la DL 50. Les résultats de tous ces essais sont grou- pés dans le tableau 6 ci-après, dans lequel l'abréviation ITG signifie inhibition des triglycérides. (Voir tableau 6 page suivante) T A BL EAU 6 Estérase, CI 50 7 0,8 4) 2 3,5 Inhibition de la chymotripsine (l x 10 mole) Effet antili- pémique ITG (% Toxicité aiguë (mg/kg) > 2000 > 2000 > 3000 > 3000 > 2000 > 3000 > 3000 > 3000 > 2000 > 3000 > 3000 > 3000 > 2000 > 3000 Comnpo sé li O i 11 S.t r NO F No %* 7 I T A BL EAU 6 (suite) Estérase, CI 50 (x 10 o 6 Mole) il 4 > O 0, 032 8) 4 6) O 0 > 2 1,4 0, 7 0, 065 il, O 2, O 1, 2 0) 13 Inhibîtion de la chymotripsine ( 1 x 10 q)mole) Effet antili- pémique ITG (%) i 11 To Xicité aiguë (mg/kg) > 2000 > 3000 > 2000 > 2000 > 3000 > 3000 > 2000 > 3000 > 3000 > 3000 > 3000 > 3000 > 3000 > 3000 composé No t J t'à Q> T A B L E A U 6 (suite et fin) Composé Estérase, CI 50 Inhibition de la Effet antili Toxicité aiguë N -6 chymotripsine (%) pémique (x 10 mole) ( 1 x 10-4 mole) ITG %) (mg/kg) 4,0 1,6 Of 56 0, 17 4, 6 4,6 86,0 ; 4 > 3000 > 3000 > 3000 > 3000 > 3000 > 3000 > 3000 > 3000 w U 1- Lo r' no Exemples de préparations pharmaceutiques. EXEMPLE DE PREPARATION 1: La composition suivante est mise dans des sules molles à raison de 500 mg par capsule: Composé 25 250 mg - Huile d'olive 250 mg. EXEMPLE DE PREPARATION 2: La composition suivante est mise dans des sules molles à raison de 500 mg par capsule: Composé 8 250 mg Huile d'olive 250 mg. EXEMPLE DE PREPARATION 3: On prépare des comprimés de 406 mg avec 1 sition suivante Composé 7 100 mg Silice molle 80 mg Cellulose cristallisée 140 mg Lactose 80 mg Talc 2 mg Stearate de magnésium 4 mg. EXEMPLE DE PREPARATION 4: On prépare des comprimés de 406 mg sition suivante: Composé 37 100 mg Silice molle 80 mg Cellulose cristallisée 140 mg Lactose 80 mg Talc 2 mg Stearate de magnésium 4 mg. EXEMPLE DE PREPARATION 5: On prépare des suppositoires de 2 sition suivante: Composé 33 1000 mg Witepsol W-35 (nom de 1000 mg marque) avec la compo- g avec la compo- cap- cap- a comn po- EXEMPLE DE PREPARATION 6: On prépare des suppositoires de 2 g avec la com- position suivante: Composé 31 1000 mg Witepsol W-35 1000 mg EXEMPLE DE PREPARATION 7: On prépare des granules avec la composition sui- vante, que l'on met en sachets de 1 g: Composé 27 200 mg Silice molle 170 mg Cellulose cristallisée 350 mg Lactose ' 270 mg Stearate de magnésium 10 mg. EXEMPLE DE PREPARATION 8: On prépare des granules avec la composition sui- vante, que l'on met en sachets de 1 g: Composé 36 200 mg Silice molle 170 mg Cellulose cristallisée 350 mg Lactose 270 mg Stéarate de magnésium 10 mg. EXEMPLE DE PREPARATION 9: On prépare avec la composition suivante un flacon de 20 ml d'élixir: Composé 25 300 mg Ethanol 0,5 mg Sucre en grains HCO-60 2000 mg Parfum 0, 01 ml Eau purifiée q s 20 ml. R E V E N D I CATIONS 1.) Les dérivés sulfonés de formule générale (R 11)_,R 2 NQ -SO 3 CH 2 CO(A n A dans laquelle R 1 représente un alkyle inférieur, un alcoxy inférieur ou un halogène, 1 est un entier de O à 3, N le nombre O ou 1, A un alkylêne à chaine droite ou ramifiée en Cl-C 4 et R 2 l'hydrogène ou un alkyle inférieur, mais, que N soit égal à O ou à 1, si A est un alkylène à chaîne droite en C 1 à C 3, R 2 n'est pas l'hydrogène. 2.) Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule R 2 N 2 CHCO avec un composé de formule (R 1)1 t -503 H-m H 20 m étant le nombre 0, -1 ou 2. 3) Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un com- posé de formule R 2 XCH 2 CO-4 A n X étant un halogène, avec un composé de formule (R 1)1 3 éSO 3 H 4) Procédé de préparation de composés selon la 47 2509297 revendication 1, de formule (R 1)ú R 2 \ 503 CH 2 CO les symboles R 1, R 2 et 1 ayant les êmeme significations qu'à la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule R 2 COCH 20 H avec un composé de formule (Ri)i 02 ci 5.) Composition antilipémique comprenant un dérivé sulfoné tel que défini à la revendication 1.