Brevet FR2504006A1 — publié le 19821022

La présente invention concerne l'application à titre de médicaments, de dérivés substitués par un groupement méthy lènedioxy sur le noyau phényle de l'acide 4-phényl-4-oxo-2 buténolque et de l'acide 4-phényl-4-oxo-2-hydroxy butanolque. L' cacarde 4-phényl-4-oxo-2-buténOSque substitué en position 3,4 . sur le noyau phényle par un groupe ment méthylènedioxy, est un produit. chimiquement connu mais aucune propriété pharmacologique, ni aucune application en thérapeutique n'avaient jusqu'alors été décrites On vient de découvrir que les acides 4-phényl-4-oxo-2 buténolques substitués en position 2,3 ou 3,4 sur le noyau phényle par un groupement méthylènedioxy, ainsi que les acides 4phényl-4-oxo-2-hydroxy butanolques substitués en position 2,3 ou 3,4 sur le noyau phényle par un groupement méthylènedioxy présentaient d'intéressantes propriétés pharmacologiques; ils manifestent notamment une importante activite antiulcéreuse. De plus, ils manifestent, lorsqu'ils sont mis en contact avec la muqueuse gastrique, une activité anti-sécrétoire gastrique, et une activité cytoprotectrice. Ces produits justifient leur application en thérapeutique. La présente demande a ainsi pour objet a titre de médi caments "les produits de formule (I) dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison ou bien A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxy, et dans laquelle R'1 et R12 forment ensemble un groupement méthylènedioxy en position 2,3 ou 3,4 et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, sous leurs différentes formes isomères stéréochimiques, ainsi que les sels alcalins, alcalinoterreux ou d'emines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hy- hydrogène Le terme alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone peut désigner, un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobytyle, terbutyle, pentyle. Les produits de formule I dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison peuvent se présenter sous la forme d'isomères géométriques cis ou trans et ces différentes formes d'isomères entrent bien entendu également dans le cadre de l'invention. Les produits de formule I dans laquelle A représente un radical hydroxy et B représente un atome d'hydrogène peuvent se présenter sous leur forme racémique ou sous une forme optiquement activé et ces différentes formes entrent bien entendu. dans le cadre de l'invention. Les sels alcalins ou alcalino-terreux des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, peuvent être, les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium. Les sels d'amines des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, sont les sels d'amines usuelles. Parmi les amines usuelles, on peut citer les monoalcoylamines, telles que, par exemple, la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine, les dialcoylamines, telles que,par exemple la diméthylamine, la diéthylamine, la di-n-propylamine, les trialcoylamines, telles que la triéthylamine. On peut citer également la pipéridine, la morpholine, la pipérazine et la pyrrolidine. Liinvention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits définis par la formule I ci-dessus, dans laquelle A et R représententensemble une double liaison, sous leurs formes cis ou trans, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, ou d'amines pharmaceutiquement acceptables du produit de formule I, sous la forme cis ou trans, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. L'invention a tout spécialement pour objet, à titre de médicament, l'acide (E) 4-(3,4-méthylènedioxy-phényl) 4-oxo 2-buténoïque. L'ensemble des produits ci-dessus définis constituent selon l'invention, des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment pour le traitement des hyperchlorhydries, des ulcères gastriques et gastro-duodénaux, des gastrites, des hernies hiatales, des affections gastriques et gastroduodénales s'accompagnant dthyperacidité gastrique La posologie, varlaDle selon le produit utilisé et l'affection en cause peut s'échelonner par exemple entre 0,05 et 2 g par jour chez l'adulte par voie orale. La présente demande a encore pour objet les compositions pharmaceutiques qui contiennent à titre de principe actif au moins un médicament précité. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou drageifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs, peuvent y être incorpores à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarateae magnésium, le beurre de cacao, les-véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'inveatien a enfin pour objet a titre de produits industriels nouveaux, les produits tels que définis par la formule I dans laquelle A et B, et R ont la valeur indiquée ci-dessus, et R'1 et R'2 forment ensemble un groupement méthylènedioxy en position 2,3 lorsque A et B forment ensemble une double liaison et en position 2,3 et 3,4 lorsque A représente un atome d'hydrogène et B représente un radical hydroxy, sous leurs différentes formes isomères stéréo chimiques, ainsi que les sels alcalins, alcelino-terreux, ou d'amines des dits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. Les acides 4-phényl-4-oxo-2-buténoTques substitués en position 2,3 ou 3,4 sur le noyau phényle par un groupement méthylènedioxy peuvent entre préparés comme indiqué dans la littérature, ou par exemple par condensation de l'acide glyoxylilique avec une acétophénone-substituée sur le noyau phényle par un groupement méthylènedioxy en présence d'anhydride acétique vers 1300 C, selon un procédé analogue à celui décrit dans la demande de brevet japonais 7739020 publiée le 3 Octobre 1977 (C.A. 88 : 37442 p), ou dans J. Med. Chem. 1972, Vol 22, n0 9. 918-22. Lorsque ce dernier procédé est mis en oeuvre au départ de la 2,3-méthylènedioxyacétophénone on obtient l'acide (E) 4-(2,3 méthylènedioxyphényl)-4-oxo 2 buténoique qui est un produit nou veaux en soi. Comme indiqué dans J.Med. Chem. 1972, Vol #5 n 9 918-22 on peut également opérer en 2 stades en préparant un acide 4 phényl-4-oxo-2-hydroxy butanoique substitué par un groupement méthylènedioxy sur le noyau phényle par condensation de l'acide glyoxylique avec une acétophénone substituee sur le noyau phé- nyle vers 800 C ; on obtient alors les acides 4-phényl-4-oxo- 2-hydroxy butanolque correspondants. Si désiré, on opère ensuite une déshydratation et obtient les acides 4-phényl-4-oxo-2 buten'olques substitués correspondants. Des exemples de telles préparations sont donnés ciaprès dans la partie expérimentale. Les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'amines de produits de formule (I) peuvent entre préparés, lorsqu'ils ne sont pas connus, de façon usuelle, par action sur lesdits produits de formule (I) des bases correspondantes. La base peut être une base minérale ou organique, telle que, par exemple, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde d'aluminium, l'éthylate de sodium, l'éthylate de potassium l'ammoniac ou un amine, telle que, par exemple, la méthylamine l'éthylamine, la propylamine, la diméthylamine, la diéthylamine la di-n-propylamine, la triéthylamine, la pipéridine, la morpholine, la pipérazine ou la pyrrolidine. La réaction est réalisée, de préférence, dans un solvant ou un mélange de solvants, tel que l'eau, l'ether éthylique, l'éthanol, l'acétone ou l'acétate d'éthyle. Les produits de formule (I) dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone qui ne seraient pas connus peuvent être préparés de façon usuelle, par action sur l'acide correspondant de formule (I) d'un alcool de formule ROH de préférence en milieu acide. L'acide peut être par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique. Les produits de la formule (I) comportant une double liaison sous la forme cis, peuvent être préparés, par irradiation des produits de formule (I) trans correspondants, comme indiqué dans J.Org. Chem. 13 , 1948, p. 284-296. Les exemples non limitatifs suivants montrent comment la présente invention peut être mise en oeuvre. Exemple 1 : Acide (E) 4-(3.4- méthylènedioxyphényl) 4-oxo-2-butènoique.) On chauffe 44,4'g (0,3 M) d'acide glyoxylique à 50 % en poids dans l'eau, sous pression réduite pour éliminer la plus grande partie de l'eau présente (80 96), puis onintroduit dans le milieu réactionnel. - 49,2 g de 5',4'-méthylènedioxy-acétophénone. - 100 cm3 d'acide acétique. On chauffe ensuite cette solution 20 heures au reflux puis on refroidit le milieu réactionnel et le produit formé cristalise. Après filtration et lavage à l'acide acétique, on obtient 20,3 g de produit brut qui, après recristallisation dans l'acide acétique donne 18,1 g de produit attendu F = 207 C Analyse : C11 H8 05 ( 220,2 ) c 46 H Calculés 60,00 3,66 Trouvés 60,3 3,7 Exemple 2 -: Acide 4- 4-(3,4-méthylènedioxyphényl) 4-oxo 2-hydrox butanoique. On chauffe 29,6 g (0,2M) d'acide glyoxylique a 50% en poids dans l'eau sous pression réduite jusqu'à élimination de 80% environ de l'eau présente, puis après refroidissement, on introduit dans le milieu réactionnel 65,6 g (0v4M) de méthylènedioxy 3',4'-acétophénone. On chauffe 3 heures à 950 C sous pression réduite, en distillant simultanément l'eau résiduelle présente. Après refroidissement du milieu, on introduit - 200 cm3 de chloroforme, - 400 cm3 d'eau contenant 12 g de carbonate de sodium. On décante, lave la phase aqueuse au chloroforme puis on acidifie la phase aqueuse à PH , 1 avec de l'acide chlorhydrique 6N. Le produit cherché cristallise et après recristalisation dans l'éther, on obtient 20,6 g de produit attendu. F = 1590 C Analyse : C11 H10 6 = 238,2 C % H % Calculés 55,47 4,23 Trouvés 55,6 4,3 Formes pharmaceutiques. Exemple 3 : Comprimés. On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: - Acide (E)4-(3,4-méthylènedioxyphényl) 4-oxo-2-buténolque 100 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ... 300 mg (détail de l'excipient : lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc). Exemple 4 : Gélules On a préparé des gélules répondant à la formule suivante - Acide (E)4-(3,4-méthylènedioxy phényl)-4-oxo-2-buténoïque .............................................. 100 mg - Excipient q.s. pour une gélule terminée à ... 300 mg (Détail de l'excipient : talc, stéarate de magnésium, aérosil). Etude pharmacologique. 7) Détermination de l'activité antiulcéreuse. La technique utilisée est décrite par SHAY et al dans Gastroenterology, 5, 43, (1945). La technique de SHAY consiste à induire sur des rats des ulcères au niveau de l'estomac par ligature du pylore. Les animaux sont anesthésiés à l'éther. Une incision longitudinale est faite 1 cm environ au dessous du sternum, la partie glandulaire de l'estomac et le duodénum sont mis à jour et une ligature est posée quelques mm au-dessous du pylore. Le plan musculaire est laissé tel quel et la peau est suturée par 2 agrafes. Les animaux recoivent aussitôt après le dispersif ou la substance à étudier par voie buccale sous un volume de 0,5 ml/100 g et sont maintenus sans nourriture ni boisson jusqu'au sacrifice par saignée carotidienne qui a lieu environ 16 heures après le traitement. Avant de prélever ltestomac une ligature est posée au-dessus du cardia. Le liquide gastrique est recueilli afin d'en mesurer le PH L'estomac est ensuite ouvert selon la grande courbure rincé dans le sérum physiologique et étalé sur du papier millimétrique pour être examiné sous la loupe binoculaire. On évalue macroscopiquement la gravité des lésions qui est cotée de O à 4 pour chaque estomac. On détermine pour chaque lot de rats,l'intensite moyenne des ulcérations et on calcule la protection en rapportant l'index moyen du groupe à l'index moyen du groupe témoin. On détermine également les valeurs de pH du liquide gastrique pour les animaux traités et les animaux témoins. On a obtenu les résultats suivants pH du Produit Dose liquide gastrique Ulcération % de protection l'exemple (mg/kg) animaux animaux par rapport traités témoins aux témoins 1 50 4,2 1,6 100 10 3 2,3 88 2 2,8 1,8 93 2 100 3,7 2,3 85 2) Détermination de la toxicité aigûe. On a évalué la dose létale DL50 des dérivés des exemples 1 et 2 aprés administration par voie orale chez la souris. Les résultats obtenus sont les suivants Produit de l'exemple . DL50 (mg/kg) ) : ) 1 1 200 ) ( 2 : )1000 ) ( : ) REVENDICATIONS 1) - A titre de médicaments, les produits de formule (I) dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison ou bien A représente un atome d'Hydrogène et B représente un radical hydroxy, et dans laquelle R'1 et R'2 forment ensemble un groupement méthylènedioxy en position 2,3 ou 3,4 et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone , sous leurs différentes formes isomères stéréochimiques, ainsi que les sels alcalins, alcalinoterreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I dans laquelle R représente un atome d 'hydrogène. 2) - A titre de médicaments, les produits définis par la formule I de la revendication 1, dans laquelle A et B représentent ensemble une double liaison, sous leurs formes cis ou trans, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, ou d'amines pharmaceutiquement acceptables des-produits de fonnule-I. sous la forme cis ou trans, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. 3) - A titre de médicament, l'acide (E) 4-(3,4-méthylènedioxyphényl) 4-oxo-2-buténolque. 4) - Les compositions pharmaceutiques qui contiennent à titre de principe actif, au moins un médicament, selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.