Brevet FR2500301A1 — publié le 19820827

La présente invention concerne un cataplasme analgésique anti- inflammatoire qui comprend, à titre d'ingrédient actif, l'indométhacine ainsi qu'un procédé de production d'un tel cataplasme. L'indométhacine est un composé répondant à la formule: C CH3 I 3 CH2COOH et figurant dans "The Pharmacopoeia of Japan" 9ème Edition. On sait que l'in- dométhacine est un médicament anti-anflammatoire non stéroide faisant preuve d'une activité anti-anflammatoire et d'une activité analgésique. En ce qui concerne sa présentation, l'indométhacine existe dans le commerce sous forme de gélules depuis 1966 et on l'utilise à grande échelle pour le traitement médical des arthrites rhumatoides et des arthrites défor- mantes ainsi que de diverses maladies inflammatoires et d'inflammations post- opératoires. L'indométhacine s'est ainsi révélée comme un produit fort efficace sur le plan médical. Cependant lors d'une administration par voie orale, l'in- dométhacine crée de nombreux effets secondaires qui sont des troubles gastroen- tériques tels qu'une perte d'appétit, des naussées, des vomissements, des in- digestions, des diarrhées et des douleurs d'estomac; des troubles du système nerveux central, tels que des migraines, une somnolence, des étourdissements; ainsi que des troubles mentaux. Une autre présentation est constituée par des suppositoires d'in- dométhacine pour administration par voie parentérale. Bien que le suppositoire diminue les troubles gastroentériques qui se produisent lors d'une administra- tion des gélules comme on vient de l'expliquer, il est impossible de donner des suppositoires à des malades souffrant d'une maladie de l'intestin, en outre, cette voie d'administration n'évite pas les troubles du système nerveux central provoqués par la circulation systémique de l'indométhacine. Un onguent d'indométhacine a également été étudié pour permettre un mode d'application plus élaboré de nature à éviter les troubles du système nerveux central et assurer une efficacité locale de l'indométhacine. En réalité un tel onguent réduit au minimum les effets secondaires mentionnés mais il n'est toujours pas satisfaisant en ce qu'il est difficile de maintenir à un niveau constant la quantité appliquée par suite du choix arbitraire des dosages par l'utilisateur. En outre, le solvant présent dans l'onguent risque de s'évaporer pendant ou après l'application, ce qui provoque des changements de la composition du produit et l'indométhacine est difficile à absorber par la peau et ne développe pas son pouvoir inhérent recherché. Un autre inconvénient est que les doigts de l'utilisateur sont souillés avec l'onguent pendant l'ap- plication et les vêtements risquent d'être tachés après l'application. Au cours de nombreuses études qui ont abouti à la présente invention, on a particulièrement pris en considération le fait que le taux d'absorption 0 et la quantité d'indométhacine traversant la peau dépendent fortement de la quantité appliquée et de la surface de contact du médicament par rapport aux organes affectés. D'autre part, l'indométhacine n'est pas sujette à une absorption percutanée étant donné qu'une couche de substance cornée ou couche cornée de la peau agit à la façon d'une première barrière pour empêcher l'évaporation de l'eau et la pénétration d'une substance quelconque de l'extérieur et étant donné qu'une couche cellulaire basale de la peau agit également comme une seconde barrière pour bloquer l'absorption percutanée. L'hydratation de la couche cornée peut augmenter de quatre à cinq fois la pénétrabilité de la peau comme il est usuel et, dans ces conditions, l'hydratation constitue un facteur important de l'absorption percutanée de l'indométhacine. Il est donc nécessaire d'ajouter une quantité d'eau qui est impor- tante par rapport à la quantité d'indométhacine pour améliorer le pouvoir d'absorption du médicament en vue de son utilisation comme un cataplasme. Cependant, l'indométhacine est un médicament anti-inflammatoire acide (pKa 4,5) qui est insoluble dans l'eau mais soluble dans une solution alcaline. Après dissolution dans une solution alcaline, l'indométhacine de- vient chimiquement instable et facilement décomposable. Il est difficile de préparer un cataplasme contenant de l'indométhacine par une technique classi- que quelconque avec utilisation d'une solution faiblement alcaline. Même dans le cas du mélange avec des composants basiques quelconques et une mise en suspension dans des composants de ce type, l'indométhacine est moins stable et moins absorbable à travers la peau a un pH de 7 ou plus élevé, le produit étant ionisé. Cependant, aucun traitement médical par l'indométhacine ne peut être réalisé avec des résultats satisfaisants. En conséquence les principaux buts de l'invention sont de fournir - un cataplasme analgésique anti-inflammatoire comprenant, comme ingrédient actif, de l'indométhacine et absolument à l'abri des difficultés susmentionnées concernant les compositions d'indométhacine déjà connues; un tel cataplasme qu'on peut appliquer sur des zones affectées quelconques avec une proportion prédéterminée d'indométhacine, en obtenant l'activité analgésique anti-inflammatoire désirée de l'indométhacine, le cata- plasme étant facile à appliquer et à manipuler; - un procédé de préparation d'un tel cataplasme selon lequel on dissout l'indométhacine à l'état non ionique de sorte que le produit reste chimiquement stable pendant une période prolongée et est facilement absorbé à travers la peau; et - d'autres objectifs qui ressortiront de la description qui va suivre et qui concerne un cataplasme analgésique anti-inflammatoire dont l'indométhacine constitue le principe actif. Selon l'invention, pour préparer un cataplasme analgésique anti- inflammatoire, on dissout l'indométhacine à l'état non ionique, on incorpore dans la solution de l'eau, un polyalcool, un liant, un agent neutralisant et un véhicule, puis on homogénéise le mélange résultant et on obtient une pâte ayant un pH de 5 à 7, puis si nécessaire, on étale cette pâte sur un substrat. Pour la dissolution de l'indométhacine à l'état non ionique, il est préférable d'utiliser un alcool aromatique et/ou un agent tensio-actif non ionique. Comme exemples pratiques des alcools aromatiques, on peut citer l'alcool benzylique et l'alcool phénétylique, alors que les agents tensio-actifs non ioniques sont notamment un ester d'acide gras de polyoxyéthylène-sorbitanne ou un ester d'acide gras de sorbitanne. De préférence, on ajoute aussi bien l'alcool aromatique que l'agent tensioactif en une proportion de 0,5 à 5,0 % (pds/pds). L'emploi de ces réactifs permet de dissoudre l'indométhacine dans un volume réduit de 1/5 à 1/10 par comparaison à l'emploi d'un alcool inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol pour dissoudre ce médicament. Parmi les polyalcools utilisables, on peut citer la glycérine, le polyéthylène-glycol, le propylène-glycol et le sorbitol. On peut utiliser un ou plusieurs polyalcools pour la mise en oeuvre de l'invention. Il est souhai- 3C table que l'alcool utilisé à raison de 15 à 40 % (pds/poids) soit mélangé avec de l'eau utilisées raison de 20 à 55 % (pds/pds). Grâce à l'addition d'une quantité d'eau aussi importante, il devient possible d'hydrater la couche cornée de la peau et d'augmenter ainsi la "péné- trabilité" de la peau. Parmi les liants utilisables, on peut notamment citer la gélatine, la gomme arabique, la méthylcellulose, l'alcool polyvinylique, l'hydroxyéth:rl- cellulose, le polyacrylate de sodium, la carboxyméthylcellulosesodique, l'algi- nate de sodium, l'alginate de propylène-glycol, la gomme de Santane et un poly- mère carboxyvinylique, les liants devant rendre plus visqueux le mélange d'eau et du polyalcool. Chacun des liants indiqués tend à atteindre sa viscosité de pointe à un pH de 8 à 9. Pour garantir la stabilité et la bonne absorption percutanée de l'indométhacine et pour maintenir une viscosité correcte néces- saire pour le cataplasme, on ajoute une très petite proportion d'un acide organique tel que l'acide L-sorbique ou l'acide gluconique en qualité d'agent neutralisant, ce qui contribue au réglage du pH du cataplasme dans l'intervalle de 5 à 7. Dans ce but, le liant peut être incorporé en une concentration finale de 10 à 20 % (pds/pds). Comme exemples de véhicules, on peut citer le kaolin, la bentonite, l'oxyde de zinc, l'oxyde de titane et le silicate d'aluminium, utilisés dans des cataplasmes classiques. Enfin parmi les substrats, on mentionnera les étoffes tissées et non tissées utilisées couramment pour préparer des cataplasmes. Pour la mise en oeuvre de l'invention, par exemple (1) avec utilisa- tion d'une portion de l'eau, on gonfle et on dissout le liant; (2) avec utili- sation du restant de l'eau et du polyalcool, on disperse de façon homogène le véhicule et les autres ingrédients; (3) on dissout l'indométhacine dans l'alcool aromatique et/ou l'agent tensio-actif; (4) on mélange de façon homogène les produits résultants (1), (2) et (3) pour former une pâte et on étale cette pâte sur un morceau de tissu pour obtenir un cataplasme. Par le procédé selon l'invention, on peut incorporer l'indométhacine dans un état stable en une concentration de 0,1 à 5,0 % (pds/pds). On va maintenant décrire l'effet médical des cataplasmes analgésiques anti-inflammatoires contenant de l'indôméthacine et qui ont été préparés selon le procédé indiqué. Les tests d'inhibition contre les oedèmes de la plante du pied provoqués par la carragheenine,.l'oedème de la plante du pied provoqué par des adjuvants et la douleur par la pression inflammatoire sur le pied, ont été exécutés pour déterminer l'activité médicale du cataplasme analgésique anti- inflammatoire selon l'invention. En même temps, on a effectué un test d'irrita- tion de la peau pour confirmer l'absence de danger du cataplasme. Pour le test d'inhibition contre l'oedème de la plante du pied pro- voqué par la carragheenine, on a utilisé plusieurs groupes de rats mâles Wister pesant de 100 à 140 g, chaque groupe comprenant 15 rats. On a mesuré le volume de la plante de la patte arrière droite de chaque animal à l'aide d'un dispositif de mesure du volume en utilisant un transducteur à pression. En qualité d'agent provoquant l'inflammation, on a injecté ensuite par voie hypo- dermique dans la plante de la patte arrière droite 0,1 ml d'une solution à 2 % dans le chlorure de sodium physiologique de carragheenine (Minseirika Co.). Immédiatement après on a placé un cataplasme analgésique antiinflammatoire (préparé comme dans l'exemple 1 ci-après) ayant une dimension de 2,5 x 2,5 cm sur la plante de la patte enflammée et on a recouvert d'un bandage élastique pour empêcher que le rat n'enlève le cataplasme en le léchant. Quatre heures plus tard on a enlevé le cataplasme et on a mesuré le volume de l'oedème pré- sent sur la plante de la patte. Pour le groupe témoin de rats, on a injecté uniquement de la carragheenine. Dans un but de comparaison, on a utilisé un onguent à l'indométhacine,(contenant 1,0 % d'indométhacine) qui a été préparé selon l'exmple comparatif 1 ci-après ainsi qu'un cataplasme ordinaire (contenant du t-menthol et du camphre) préparé selon l'exemple comparatif 2. Les taux d'oedèmes sont calculés par l'équation suivante: V - Vo >4 0 x 100 (%) Taux d'oedème =x Vo0 V0: Volume de la plante de la patte avant l'injection de carra- gheenine V4: Volume de la plante de la patte 4 Meures après l'injection de carragheenine. Les taux d'inhibition sont calculés par l'équation suivante: Ec - Ea Taux d'inhibition = x 100 (%) Ec Ec: Taux d'oedème du groupe témoin. Ea: Taux d'oedème du groupe traité. Les résultats obtenus apparaissent dans le tableau I. TABLEAU I Effets d'inhibition contre l'oedème de la plante de la patte provo- qué par la carragheenine Médicaments Nombre de Quantités Taux d'oedème Tauxd'in- rats adminis- (%) hibition trées Témoins(non traités) 15 - 92,9 + 4,5 Cataplasme analgési- que anti-anflammatoire (0,5 %) 15 2,5 cm x 2,5 cm 63,5 + 4,1 31,6 (1,0 %) 15 "41,4 + 4,4 55,4 (2,0 %) 15 " 37,2 + 6,2 60,0 Onguent d'indomé- thacine (1,0 %) 15 100 mg 71,6 Cataplasme (courant) 15 2,5 cm x2,5 cm 78, 9 i - + 5 8 + 6,4 2500301 - Le cataplasme analgésique anti-inflammatoire contenant 0,5 % d'in- dométhacine fait preuve d'un taux plus élevé d'inhibition que l'onguent d'indo- méthacine. En ce qui concerne ce mgme taux, les autres cataplasmes renfermant 1,0 % ou plus d'indométhacine ont un taux double ou même plus élevé par rapport à celui de l'onguent d'indométhacine. On a effectué le test d'inhibition contre l'oedème de la plante de la patte par adjuvant en utilisant les mêmes groupes de rats mâles Wister pesant chacun 120 à 180 g, chaque groupe comprenant 20 rats. Par la même technique que dans le premier test décrit plus haut, on a mesuré le volume de la plante de la patte arrière droite de chaque rat à l'aide d'un dispositif de mesure du volume en utilisant un transducteur à pression. A titre d'agent provoquant l'inflammation, on a utilisé une solution dans la paraffine liquide de myco- bactérium (Difco. Co.) qu'on a injectée par voie hypodermique dans la plante de la patte de droite à raison de 0,3 mg/0,05 ml. Aussitôt après l'injection, on a placé un cataplasme analgésique anti-inflammatoire (2,5 x 2,5 cm) préparé comme dans l'exemple 1 sur la partie enflammée qu'on a recouverte ensuite d'un bandage élastique exactement comme dans le premier test. On a appliqué le médicament à tester pendant 8 heures par jour au cours d'un total de 21 jours. On a ensuite mesuré le volume de l'oedème sur la plante de la patte. Pour les rats témoins, on a injecté seulement l'adjuvant. Dans un but de comparaison, on a utilisé un onguent d'indométhacine (1,0 % d'indométhacine) et un cataplasme courant (contenant du t-menthol et du camphre). On a calculé les taux d'oedèmes et d'inhibition de la même façon que dans le premier test. Les résultats apparais- sent dans le tableau II. TABLEAU II Effets d'inhibition contre l'oedème de la plante de la patte provoque par un adjuvant. Médicaments Nombre Quantités Taux d'oedème Taux de rats administrées (%) d 'inhibi- tion () Témoins (non traités) 20 - 229,2 i 13t0 Cataplasme analgésique anti-inflammatoire (0,5%) 20 2,5 cm x 2,5 cm 158,0 + 11,6 311 (110%). 20 - 137,0 + 11,2 40,0 (2,0%) 20 88,9 + 10,3 61,2 Onguent d'indo- méthacine (1,0%) 20 100 mg 171,2 + 18t7 25,3 Cataplasme (courant) 20 2,5 cm x 2,5 cm 204,5 + 17l1 1018 Les cataplasmes analgésiques antiinflammatoires sont 3 à 6 fois plus efficaces que les cataplasmes courants. Ceux qui contiennent 1,0 % ou plus d'indométhacine font preuve d'une activité anti-inflammatoire qui est 1,5 à 2 fois plus grande que celle de l'onguent à l'indométhacine. Pour effectuer le test d'inhibition contre la douleur de pression sur une patte enflammée, on a utilisé le procédé de Randall-Selto. Plus précisé- ment, on a utilisé plusieurs groupes de rats mâles Wister pesant de 120 à 140 g, chaque groupe comprenant 10 rats. On a injecté par voie hypodermique dans la plante de la patte arrière droite 0,1 ml d'une solution physiologique dans le chlorure de sodium de 2 % de carragheenine. Aussitôt après, on a placé sur la zone enflammée un cataplasme analgésique anti-inflammatoire (2,5 x 2,5 cm) pré- paré comme dans l'exemple 1 et on a recouvert d'un bandage élastique. 4 heures plus tard, on a retiré le cataplasme. Sur la plante enflammée de la patte, on a appuyé un appareil hydraulique de détermination de la douleur (Natsume Seisakusho) et on a déterminé l'indice de douleur en se basant sur la réponse d'évitement. On a injecté seulement de la carragheenine aux rats témoins. Dans un but de comparaison, on a utilisé un onguent d'indométhacine et un cataplasme courant, qui sont tous deux analogues à ceux utilisés dans le premier et dans le second tests. Les taux croissants des indices de douleur ont été,calculés par l'équation suivante Taux croissant d'indice de = Pa Pc x 100 (%) douleur Pc Pc: Indice de douleur du groupe témoin Pa: Indice de douleur du groupe traité Les résultats obtenus apparaissent dans le tableau III. TABLEAU III Effets d'inhibition contre la douleur de pression sur une patte enflammée. Nombre Quantités Indice de Taux Médicaments dolu Taux i Médicaments de rats administrées douleur 'augmenta- ra dnts (m + E.N.) ion des __ indices Témoins (non traités) 10- 0312 0s012 Cataplasme analgésique anti-inflammatoire (0,5%) 10 2,5 cm x 2,5 cm 0,392 0t021 25,6 (1,0%) 10 " 0,476 i 0,018 52,6 (2,0%) 10 " 0t523 i 0, 025 67,6 Onguent indométhacine (1,0%) 10 100 mg 0370 0,027 18,6 Cataplasme (courant) 10 2,t5 cm x 2,5 cm 0,334 + 0,020 7t1 Normal 8 lO030 + 0t019 - E.N. = Erreur normalisée. Les cataplasmes analgésiques anti-inflammatoires font preuve d'une activité analgésique 3,5 à 9,5 fois plus grande que celle du cataplasme courant. En outre, le cataplasme contenant la mgme proportion d'indométhacine que l'onguent, présente une efficacité environ 3 fois plus élevée que celle de l'onguent. On a effectué un test d'irritation de la peau avec un certain nombre de groupes de lapines pesant de 2,0 à 2,5 kg chacune et chaque groupe comprenant 5 lapines. On a déterminé les coefficients d'irritation de la peau 24, 48 et 72 heures après la mise en place des cataplasmes analgésiques anti- inflammatoires, selon les normes d'évaluation de Ikeda et al LStudy on Pharmaceu- ticals, Vol 1, nO 116 (1970)], sur des lapines ayant une peau normale et sur laquelle on a placé des cataplasmes analgésiques anti-inflammatoires préparés comme dans l'exemple 1 24 heures après l'enlèvement des poils à l'aide d'un tondeuse électrique et sur des lapines dont la peau cornée a été arrachée et qui ont également reçu les cataplasmes analgésiques antiinflammatoires ci-dessus après l'enlèvement des poils à la tondeuse électrique, puis épilage à l'aide d'un agent épilatoire (Ever Cream, Tanabe Pharmaceutical Co.) et l'arrachement de la couche cornée à l'aide d'un ruban adhésif (Cellotape, Nichiban Co.). On a utilisé comme médicament comparatif un cataplasme courant similaire à ceux employés dans les trois tests précédents. Les résultats apparaissent dans le tableau IV. TABLEAU IV Résultats du test d'irritation de la peau. (*) On a déterminé Ikeda et al. les coefficients d'irritation selon les normes (x) On a déterminé les coefficients d'irritation selon les normes de Ikeda et al. Les cataplasmes analgésiques anti-inflammatoires selon l'invention sont beaucoup moins irritants pour la peau que les cataplasmes courants. Pour mettre en évidence l'efficacité médicale d'un cataplasme analgésique anti-inflammatoire selon l'invention, on a procédé à des essais cliniques sur 46 malades. Pour ces études, on a choisi le cataplasme préparé selon l'exemple 3. Temps après f i Temps enè Coefficients d'irritation de la pea* la mise en Médicaments! place (heures) Groupe à peau Groupe dont la normale couhe ornée a été _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __en 1 e ve e Cataplasme analgé- 24 0 0,4 + 0t24 sique anti- inflammatoire 48 0 0,2 + 0120 (1,0% d'indomé- thacine) 72 O 0 Cataplasme analgé- 24 0 0,4 + 0,24 sique anti- inflammatoire 48 O 0,2 + 0,20 (2,0 % d'indomé- thacine) 72 O 0 Cataplasme 24 O 2t4 + 0,24 (courant) 48 0 1,5 * 0,26 72 O 0,8 + 0,37 3o Les résultats apparaissent dans le tableau V. TABLEAU V Résultats des études cliniques. Estimation (*) Nombre de Maladies cas A B C D E Arthrose déformante 3 O O 4 Arthrite rhumatoide O O 1 O O 1 Sous-total O0 1(20,0%) 4(80,0%) 7(15,2%) O 5 Tendinite Tendinite 0 1 2 0 0 0 3 ténosynovitique Syndrome O 3 2 3 O 8 cervical Epcondylytie 1 2 2 1 0 6 Myalgie 1 6 5 3 O 15 Sous-total 3(9,4%) 13(40,6%) 9(28,1%) 7(21,9%) O 32 Fracture 0 1 0O 2 Distorsion 2 2 1 O O 5 Contusion 2 O 0 O O 2 Sous-total 4(44,4%) 3(33, 3%) 2(22,2%) O O 9 TOTAL 7(15,2%) 17(37,0%) 15(32,6%) 7(15, 2%)j 0 46 1,,, (*) Les estimations d'efficacité sont comme suit: A: Entièrement efficace. B: Assez efficace C: Efficace D: Inefficace E: Aggravation. Le cataplasme analgésique anti-inflammatoire selon l'invention ren- ferme une proportion prédéterminée d'indométhacine dans des conditions sensible- il ment stables en présence d'une quantité plus importante d'eau. Ainsi le cata- plasme provoque une hydratation facile de la couche cornée de la peau, en même temps qu'un effet couvrant du tissu sur toutes parties affectées, avec une plus grande facilité d'absorption de l'indométhacine à travers la peau vers les zones affectées. Il est évident à l'examen des résultats des divers essais qui ont été effectués dans le domaine médical que le cataplasme possède un pouvoir analgésique anti-inflammatoire 3 à 7 fois supérieur à celui d'un cataplasme du commerce et 2 à 3 fois supérieur à celui d'un onguent à l'in- dométhacine. D'autre part, le cataplasme selon l'invention ne provoque que peu d'irritation de la peau et est facile à manipuler, par exemple pour le placer sur la peau ou pour l'enlever. Le cataplasme selon l'invention permet l'absorption percutanée en toute sécurité de l'indométhacine par les parties malades tout en empêchant les effets gênants de l'indométhacine sur l'appareil digestif et sur le système nerveux central. Il est donc important de faire remarquer que le cataplasme selon l'invention permet de tirer le maximum de parti de l'activité analgésique anti-inflammatoire de l'indométhacine. Le procédé selon l'invention est spécialement avantageux en ce qu'on peut préparer un cataplasme en maintenant l'indométhacine dans un état stable pendant un temps prolongé même en présence d'une quantité importante d'eau, l'ingrédient actif étant par ailleurs insoluble dans l'eau et instable dans une solution alcaline. Le procédé comporte des stades simplifiés et permet une pro- duction en grande série à des frais modiques. Les exemples suivants dans lesquels toutes les proportions sont en poids servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLE 1 Composition. (1) Indométhacine (2) Silicate d'aluminium naturel (3) Gélatine (4) (5) (6) (7) (8) (9) (11) (12) Polyacrylate de sodium Polymère carboxyvinylique Alginate de sodium Glycérine Polyéthylène-giycol 400 Monooléaté de polyoxyéthylènesorbitanne Alcool benzylique Solution d'acide gluconique (50 %) Eau purifiée Total: 1,0 g 8,0 g 8,0 g 1,0 g 0,5 g 2,5 g ,0 g 2,0 g 3,0 g 2,0 g 1,0 g 51,0 g ,0 g Procédé: (A) Aux ingrédients (3), (5), (6) et (11), on ajoute 51,0 g d'eau purifiée (12), on chauffe le mélange et on dissout. (B) A l'ingrédient (7), on ajoute les ingrédients (2) et (4) et on disperse le mélange avec agitation. (C) Aux ingrédients (8), (9) et (10), on ajoute l'ingrédient (1), on chauffe le mélange, on agite et on dissout. (D) Au mélange (A), on ajoute (B) et on pétrit et on agite l'ensemble, puis on ajoute le mélange (C) jusqu'à homogénéité. (E) On étale la pâte ainsi obtenue sur un tissu qu'on recouvre ensuite d'un film de polyéthylène pour obtenir un cataplasme analgésique antiinflammatoire. Quand on incopore l'indom6thacine à raison de 0,5 ou 2,0 gla teneur en eau doit être respectivement de 51,5 ou 50,0 g. On peut préparer un cata- plasme de la même manière que ci-dessus. Z 500301 EXEMPLE 2 Composition: (1) Indométhacine (2) Oxyde de zinc (3) Gélatine (4) Polyacrylate de sodium (5) Polymère carboxyvinylique (6) Carboxyméthylcellulose sodique (7) Glycérine (8) Solution de sorbitol (70 %) * (9) Poly6thylène-glycol 400 (10) Monooléate de polyoxyéthylènesorbitanne (11) Alcool benzylique (12) Solution d'acide gluconique (50 %) (13) Eau purifiée 0,5 g 8,0 g 3,0 g 1,0 g 1,0 g 2,0 g ,0 g ,0 g 3,0 g 2,0 g 1,0 g 3,05 g ,45 g ,0 g Total Procédé: (A) Aux ingrédients (3), (5), (6) , (8), et (12), on ajoute 50,45 g d'eau purifée (13), on chauffe le mélange et on dissout. (B) A l'ingrédient (7), on ajoute les ingrédients (2) et (4), on disperse le mélange avec agitation. (C) Aux ingrédients (9), (10),et (11), on ajoute l'ingrédients (1), on chauffe le mélange, on agite et on dissout. (D) Au mélange (A), on ajoute le mélange (B), on pétrit l'ensemble, on agite puis on ajoute le mélange (C) jusqu'à homogénéité. (E) On étale la pâte ainsi obtenue sur un tissu qu'on recouvre d'un film de polyéthylène pour obtenir un cataplasme analgésique antiinflam- matoire. EXEMPLE 3 Composition: (C). Indométhacine (2) Oxyde de titane (3) Kaolin (4) Gélatine (5) Polyacrylate de sodium (6) Acide lactique (T) Glycérine (8) Solution de sorbitol (70 %) (9) Polyéthylene-glycol 400 (10) Adipate de diisopropyle (11) Alcool benzylique (12) Monooleate de sorbitanne (13) Monooléate de polyoxygthylène-sorbitanne (14) Eau purifiéee 1,0 g 2,0 g , 0 g 2,0 g 4,0 g 3,0 g 18,0 g ,0 g 1,0 g 2,0 g 1,5 g 0,5 g 0,5 g 39,5 g ,0 g Total Procéd6: (A) Aux ingrédients (2), (3), (4), (6) et (8), on ajoute 39,5 g d'eau purifiée (14), on chauffe le mélange et on met en suspension. (B) A l'ingrédient (7), on ajoute l'ingrédient (5) et on disperse le m1élange avec agitation. (C) Aux ingr6dients (9), (10), (11), (12) et (13), on ajoute l'in- grédient (1), on chauffe le mélange, on agite et on dissout. (D) Au mélange (A), on ajoute le mélange (B), on pétrit et on agite l'ensemble puis on ajoute le mélange (C) jusqu'à homogénéité. (E) On étale la pâte ainsi obtenue sur un tissu qu'on recouvre d'un film de polyéthylène pour obtenir un cataplasme analg6sique antiinflammatoire. EXEMPLE 4 Composition: (1) Indométhacine (2) Kaolin (3) Gélatine (4) Polyacrylate de sodium (5) Alginate de propylène-glycol (6) Acide lactique (7) Glycérine (8) Polyéthylène-glycol 400 (9) Solution de sorbitol (70 %) (10) Alcool phénétylique (11) Monooléate de sorbitanne (12) Eau purifiée ,0 g ,0 g 2,0 g 4,0 g 1,0 g 3,0 g 16,0 g 17,0 g ,0 g 1,5 g 1,0 g 24,5 g ,0 g Total Procédé: (A) Aux ingrédients (2), (3), (5), (6) et (9), on ajoute 24,5 g d'eau purifiée (12), on chauffe le mélange et on met en suspension. (B) A l'ingrédient (7), on ajoute l'ingrédient (4) et on disperse le mélange avec agitation. (C) Aux ingrédients (8), (.10) et (11), on ajoute l'ingrédient (1), on chauffe le mélange et agite jusqu'à dissolution. (D) Au mélange (A), on ajoute le mélange (B), on pétrit et on agite l'ensemble, puis on ajoute le mélange (C) jusqu'à homogénéité. (E) On étale la pâte ainsi obtenue sur un tissu qu'on recouvre d'un film de polyéthylène pour obtenir un cataplasme anti-inflammatoire. EXEMPLE COMPARATIF 1 (Onguent d'indométhacine) Composition: Polymère carboxyvinylique Hydroxyéthylcellulose Indométhacine Polyéthylène-glycol 300 Ethanol Triéthanolamine Eau purifiée 1,0 g 1,0 g 1,0 g ,0 g ,0 g 4,0 g 53,0 g ,0 g Total Procédé: (A) On fait gonfler les ingrédients (1) et (2) dans 20 g d'eau (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) purifiée. (B) On dissout l'ingrédient (3) dans les ingrédients (4) et (5). (C) Au mélange (A), on ajoute le mélange (B) et on agite le tout *jusqu'à hydratation complète. C(D) A 10 g d'eau purifiée, on ajoute l'ingrédient (6), on agite le tout, puis on ajoute le mélange (C) et le reste d'eau purifiée jusqu'à homo- généité. EXEMPLE COMPARATIF 2 (Cataplasme contenant du t-menthol et du camphre) Composition: 0 (1) Essence de menthe poivrée (2) d 1-camphre (3) Thymol (4) Oxyde de zinc (5) Gélatine (6) Polyacrylate de sodium (7) Alginate de sodium (8) Ester d'acide gras de sorbitanne (9) Glycérine (10) Eau purifiée Total 1,5 g 1,0 g 0,1 g ,0 g 3,0 g 8,0 g 3,0 g 1,0 g ,0 g 47, 4 g ,0 g Procédé: (A) A l'ingrédient (10), on ajoute les ingrédients (5) et (7), c chauffe le mélange et on dissout. (B) A l'ingrédient (8), on ajoute les ingrédients (1), (2), (3) (4) et on agite le mélange. (C) A l'ingrédient (9), on ajoute l'ingrédient (6), on agite le on et melange et l'ensemble homogène. on dissout. (D) Au mélange (A), on ajoute le mélange (C), on pétrit et agite obtenu, puis on ajoute le mélange (B) jusqu'à obtention d'un ensemble Il va de soi qu'on peut apporter diverses modifications aux modes de mise en oeuvre qui ont été décrits sans sortir pour cela du cadre de l'in- vention. - REVENDICATIONS 1. Cataplasme analgésique anti-inflammatoire, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre d'ingrédient actif, l'indométhacine. 2. Cataplasme selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'in- dométhacine est présente à une concentration de 0,1 à 5,0 %. 3. Procédé de production du cataplasme analgésique anti-inflammatoire selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on dissout l'indométhacine à l'état non-ionique, on incorpore dans la solution obtenue, de l'eau, un polyalcool, un liant, un agent neutralisant et un véhicule, puis on homogénéise le mélange résultant pour former une pâte et si nécessaire, on étale cette pâte sur un substrat. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'étape de dissolution est réalisée en dissolvant l'indométhacine dans un alcool aromatique et/ou un agent tensio-actif. 5. Procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce qu'on forme ladite pâte à un pH de 5 à 7.