Brevet FR2509292A1 — publié le 19830114

La présente invention concerne des procédés pour la conduite d'acylations catalysées par une base, utilisant des esters d'énols, par exemple d'acétate d'iso- propényle En particulier, les procédés sont utiles à la préparation de composés stéroidiques acylés. Il est bien connu que des groupes d'esters ont une large plage d'applications utiles (voir Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, 3 ème édition, volume 9, John Wiley and Sons, NY, 1980, pages 321-327) Des esters pharmaceutiques sont particulièrement intéressants (Ibid, "Medicinals" page 327) En outre, de nombreux stéroïdes acylés ont des propriétés thérapeutiques intéressantes et beaucoup d'entre eux possèdent, par exemple, des propriétés anti- inflammatoires, anti-néoplastiques, contraceptives ou régulatrices de l'oestrus. Il existe divers procédés connus pour la pré- paration d'esters d'acyle Plus particulièrement, l'acétate d'isopropényle est lui-même indiqué d'une manière générale, avec des catalyseurs acides, dans la préparation d'esters du type d'acétates (voir, par exemple, Hagemeyer, Jr et collaborateurs, "Reactions of Isopropenyl Acetate", Ind. Eng Chem Volume 41, N 12, pages 2920-4 ( 1949) et le brevet des EtatsUnis d'Amérique N 2 422 016; Jeffrey et collaborateurs indiquent en outre dans "The Kinetics and Mechanism of the Enol-Acetylation of Acetophenone by Isopropenyl Acetate Catalyzed by Toluene-p-sulphonic Acid", Partie VII, J Chem Soc 1961, 1906, que la réaction est catalysée par des acides forts Cette référence est citée par March dans Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 1968, McGraw-Hill Book Company page 323 à l'appui de commentaires sur la facilité avec laquelle des esters d'énols entrent en réaction avec un alcool libre. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 2 482 066 constitue une référence apparentée qui concerne un procédé d'acétylation de composés cétoniques et d'esters d'acide malonique utilisant l'acétate d'isopropényle et un cataly- seur qui est limité à un acide ou à une matière azotée tertiaire Les amines tertiaires mentionnées comme exemples concrets dans ce brevet n'agissent pas comme catalyseurs dans la présente invention. La Demanderesse vient de découvrir qu'un ester d'énol, par exemple l'acétate d'isopropényle, réagit avec des alcools en donnant des esters d'acyle ou notamment des esters d'acétyle de ce composé, en utilisant des bases fortes comme catalyseurs Cette utilisation de bases était jusqu'à présent inconnue et offre des procédés d'acylation simples donnant de grands rendements Ces procédés sont particulièrement avantageux pour l'acylation d'alcools tertiaires et, plus particulièrement, d'alcools à encom- brement stérique ou un ou plusieurs groupes alcool dans des composés présentant une ou plusieurs fonctions sensi- bles aux acides, tels que des éthers énoliques, des esters énoliques, des groupes hydroxyle aisément éliminés, des acétals ou des cétals qui sont en outre présents. En conséquence, la présente invention propose un procédé de préparation d'un composé de formule I RO Ac I dans laquelle R est un groupe alkyle, alcényle, aryle, aralkyle, cycloalkyle, cycloalkyle à substituant alkyle, cycloalcényle, un noyau hétérocyclique ou un système stéroi- dique de noyaux; Ac est un groupe acyle ayant 2 à 6 atomes de carbone; procédé qui consiste à faire réagir un ester énolique avec un alcool de formule II ROH II dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus, en pré- sence d'une base forte. Le groupe alkyle est, par exemple, un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec -butyle, tertio-butyle, pentyle, isopentyle, tertio- pentyle, néopentyle, hexyle ramifié ou heptyle; le groupe aryle est par exemple le groupe phényle; le groupe aralkyle est par exemple un groupe phényle portant au moins un substituant alkyle,tel que défini ci-dessus, auquel le groupe OH est attaché; le groupe alcényle est, par exemple, le groupe allyle; le groupe cycloalkyle comprend, par exemple, 3 à 7 atomes de carbone; le groupe cycloalkyle à substi- tuant alkyle est, par exemple, le groupe méthylcyclo- hexyle; le noyau hétérocyclique est, par exemple, un noyau de 2 à 6 atomes de carbone ayant au moins un atome additionnel tel qu'un atome d'oxygène, d'azote ou de soufre, qui est préparé d'une manière connue afin de fixer un groupe -OH qui possède sensiblement les mêmes propriétés que le groupe OH du composé ROH dans lequel R est un groupe alkyle, comprenant des noyaux pyridyle, pipéridyle, furyle, morpholino, thiomorpholino, pyrrolinyle, pyrrolidinyle, pyrrolyle ou thiényle substitués et non substitués et finalement, le système stéroidique de noyaux est, par exemple, un système portant un groupe OH lié en une ou plusieurs des positions 11, 17 et 21 conformément au numé- rotage indiqué pour le squelette structural représentant la formule Ia ou Ib. Des composés dans lesquels le groupe OH a sensiblement les mêmes propriétés que les composés alkyli- ques, aryliques, aralkyliques, alcényliques, cycloalkyli- ques, cycloalkyliques à substituant alkyle, cycloalcényli- ques et hétérocycliques non substitués définis ci-dessus sont les composés dans lesquels le groupe R porte un, deux ou plus de deux substituants simples, comprenant à titre non limitatif des substituants alkyle, par exemple méthyle, éthyle; alkylthio, par exemple méthylthio; halogéno, par exemple chloro, bromo; cyano, nitro, sulfate, sulfonyloxy, carboxyle; carbalkoxy inférieur, par exemple carbométhoxy, carbéthoxy; aralkoxy, par exemple benzyloxy; alcényloxy, par exemple allyloxy; amino; mono et di-(alkyle infé- rieur)-amino, par exemple méthylamino, diméthylamino, méthyl- éthylamino; amido; arylamino; N-alkyl-N-arylamino; époxy; alkoxy inférieur, par exemple méthoxy, éthoxy; alcanoyloxy inférieur, par exemple acétoxy, carbonyle; cycloalkoxy, par exemple cyclohexyloxy; cycloalcénoxy; aryloxy, par exemple phénoxy substitué ou non substitué; arylthio; arylcarbonyle, par exemple benzoyle, avec, en outre, un, deux ou trois groupes hydroxy dans le substi- tuant R, qui peuvent aussi être exposés à l'acylation dans le procédé de l'invention Il y a lieu de remarquer que des substituants amino non substitués ou monosubstitués, sur le groupe R, peuvent aussi être exposés à une acyla- tion au cours du procédé de l'invention. Les composés dans lesquels-R est un système stéroldique de noyaux, pour lequel la formule Ia ou Ib montre la structure numérotée de base, constituent la classe préférée de composés de la présente invention comme défini ci-dessus Cette classe de composés est bien con- nue et elle comprend par exemple des stéroides corticoïdes, des progestagènes, des androgènes et des oestrogènes On sait qu'il existe des représentants de chacune de ces classes portant un groupe OH Le groupe OH se situe géné- ralement dans la position a ou e-11, a ou B-17 ou dans la position 21 de la formule respective Ia ou Ib Le groupe OH de chacun de ces composés a sensiblement les mêmes propriétés que celles qui ont été définies précédem- ment dans le cas du composé ROH de formule II, pour l'acy- lation selon l'invention. Plus particulièrement, les stéroúdes appréciés de formule ROH II destinés à être utilisés dans les nou- veaux procédés de la présente invention sont choisis entre les composés: de formule A dans laquelle la liaison sinueuse est en a ou est une double liaison facultative; R 2 est l'hydro- gène ou un radical halogéno tel que fluoro, chloro ou bromo; R est l'hydrogène, un radical halogéno tel que fluoro, chloro ou bromo, un radical méthyle ou méthylène, à condi- tion que, s'il existe une double liaison entre les posi- tions 6 et 7, R 6 soit limité à l'hydrogène, au radical méthyle ou à un radical halogéno; R 7 est l'hydrogène ou le radical méthyle; R 9 est un radical a-hydrogène ou a- fluoro; R 11 est l'hydrogène, un groupe OX ou un groupe céto ou bien R 9 et R 11 f r nt ensemble un groupe B-époxyde ou une double liaison; R 16 est l'hydrogène ou un radical méthylène, méthyle ou OX; R 21 représente H, un radical halogéno ou un radical OX; X est l'hydrogène, un groupe triméthylsilyle ou un groupe de formule -CO-Y dans laquelle Y est un radical alkyle inférieur ou phényle; de formule B dans laquelle R 2 à R 16 ont les définitions données ci-dessus; R 20 est l'hydrogène, un groupe méthyle, allényle ou -Cs-C-Z; Z représente l'hydrogène ou un radical alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone; de formule C dans laquelle R 2, R 7, R 9, R 11, R 16 et R 21 ont les définitions données ci-dessus; W est un radical alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone et R 6 ' est l'hydrogène, le radical méthyle ou un radical halogéno tel que fluoro, chloro ou bromo; ou de formule D dans laquelle R 2, R 7, R 9, R 1, R 16, R 20 et W ont les définitions données ci-dessus. FORMULE Ib Ri, Rie R 2 R, A c D u 2 10 a A B 10 u 3 5 6 7 Ia R, 1 - CH 2 OH l R 20 Rij R,6 R 2 O;-' 'l I R 7 % 3 B R 2, CH O l OH l R,6 Ril R W-0 R 61 c OH R 2 o -I 1.1 RI.1 16 R 2 Rq F W-0 7 O Parmi les composés de formule II à système stéroidique de noyaux de formule A que l'on peut utiliser dans les nouveaux procédés de la présente invention, on apprécie notamment: l'éther méthylique de 17 ahydroxyprogestérone- 3-énol; la 17 a-hydroxy-6 a-méthyl-9 B,11-oxydo-prégna- 4-diène-3,20-dione; la 11 i,17 a-dihydroxy-9 a-fluoro-6 a-méthylprégna- 1,4-diène-3,20-dione; la 17 a-hydroxy-6-méthyl-16-méthylèneprégna-4,6- diène-3,20-dione; la 21-acétoxy-6 a-fluoro-17 a-hydroxy-16 B- méthyl-9 B,11 i-oxydoprégna-1,4-diène-3,20-dione; et la 17 a,21-dihydroxy-6 a-fluoro-16 B-méthyl-98, 1110- oxydoprégna-1,4-diène-3,20-dione. Il y a lieu de remarquer que les esters énoli- ques comprennent divers acylates d'alcényle tels que vinyle, isopropényle ou butényle, de préférence isopropényle dont la portion acylate comprend 2 à 6 atomes de carbone, par exemple acétyle, propionyle, butyryle, pentanoyle ou hexa- noyle La préparation de ces acylates est bien connue, par exemple par des réactions d'aldéhydes ou de cétones énolisables avec des halogénures d'acides, des anhydrides d'acides ou un cétène en présence d'un acide fort Le cétène est préparé par pyrolyse de l'acétone (Hagemeyer, Jr et collaborateurs, loc cit) ou de l'anhydride acé- tique (Fisher et collaborateurs, J Org Chem 18, 1055-7 ( 1953)), et il réagit avec l'acétone en présence d'un acide fort en formant de l'acétate d'isopropényle, à par- tir duquel d'autres-acylates énoliques peuvent être formés par des réactions d'échange, catalysées par un acide, avec l'acide carboxylique ou le composé carbonylique énolisable approprié (Hagemeyer, Jr et collaborateurs, loc cit; Smith et Chen, J Org Chem 30, 3095-99 ( 1965)). L'acétate d'isopropényle est utilisé de pré- férence dans le procédé de l'invention. Des composés de formule II sont généralement connus dans la pratique En particulier, des exemples des stéroïdes les plus appréciés dont le groupe OH du composé ROH de formule II indiqué ci-dessus est lié à un système stéroidique de noyaux, sont indiqués dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 2 867 638, N 2 891 079, N 3 000 914, N 3 043 932, N 3 061 616, N 3 084 174, N 3 105 840, N 3 117 966, N 3 147 290, N 3 356 573, N 3 400 137, et dans les brevets britanniques N 868 303, N 870 286 et N 886 619. Les nouveaux procédés de production des composés de formule I conformément à la présente invention sont généralement mis en oeuvre par préparation d'un mélange d'un acylate d'énol, de préférence l'acétate d'isopropényle, et d'une base forte dans un solvant aprotique tel que le toluène, le dichlorométhane, le tétrahydrofuranne, le 1,2- diméthoxyéthane, le chlorobenzène, l'éther de bis-( 2-méthoxy- éthyle), l'acétate de méthyle, la pyridine ou l'acétate d'éthyle et leurs mélanges, mais de préférence le tétra- hydrofuranne, l'éther de bis-( 2-méthoxyéthyle) ou le di- chlorométhane On suggère que le mélange renferme 0,1 à 2 équivalents de catalyseur basique fort par rapport au composé de formule II devant être acylé; toutefois, ces rapports ne sont pas déterminants pour la réaction. Le rapport molaire de l'acétate d'énol à l'al- cool doit être au moins égal à 1 Dans certains cas, il peut être préférable d'utiliser l'acylate d'énol comme solvant de réaction Le rapport de l'acylate d'énol à la base n'est pas déterminant sauf lorsque des réactions con- currentes peuvent avoir lieu, auquel cas on donne la préférence à des rapports plus hauts La température du mélange est maintenue entre -100 C et la température de reflux, de préférence entre -35 et + 95 C et notamment entre -20 et + 30 C pendant toute la durée de la réaction. La base forte qui est utilisée comme catalyseur est choisie entre la 4-diméthylaminopyridine, le diazabicyclo/-5 4 0 _ 7- undéc-7-ène (DBU), des alcoolates métalliques, par exemple d'aluminium, de magnésium, de titane ou d'un métal mono- valent ou un sel métallique d'un composé alkylique énoli- sable, par exemple, qui est préparé à partir de Na H et- d'acétone par des procédés connus Les alcoolates sont appréciés et comprennent, par exemple, un méthylate, un éthylate, un propylate, un isopropylate, un butylate, un isobutylate, un tertio-butylate ou un amylate ou des alcoo- lates supérieurs, y compris des isomères des deux derniers groupes En général, on donne la préférence aux alcoolates de sodium lorsque C 21 est un groupe méthyle, tandis que les alcoolates de lithium sont préconisés lorsque C 21 est un groupe acyloxyméthyle On apprécie notamment parmi les bases les alcoolates de métaux monovalents tels que lithium, potassium ou sodium L'ordre préféré d'addition des ingré- dients du mélange réactionnel peut varier selon la possi- bilité d'interactions entre les composés de la réaction, à l'appréciation de l'homme de l'art Le produit I est séparé du mélange réactionnel par des moyens classiques tels que distillation (qui peut être conduite avantageuse- ment à une pression inférieure à la pression atmosphéri- que), purification de l'ester énolique avec, par exemple, du méthanol, cristallisation par-extraction ou des combi- naisons de ces possibilités. De nombreux avantages accompagnent l'utilisa- tion du procédé de la présente invention, par exemple le fait d'éviter la nécessité de protéger sur R tous groupes fonctionnels sensibles aux acides En outre, par exemple, un avantage particulier réside dans le fait que le nouveau procédé de la présente invention forme peu ou pas d'acétate de 3-énol lorsqu'il est utilisé pour acétyler les systèmes de noyaux stéroidiques A et B préférés portant des groupes -hydroxy, dans la formule donnée ci-dessus portant un substi- tuant 3-cétonique De même, le groupe époxy sensible aux acides, par exemple, lorsque R 9 et R i sont pris conjoin- tement dans les composés de formules A, B, C et D mention- nées ci-dessus, n'est pas détruit lorsqu'on utilise les procédés de l'invention. La réaction générale décrite ci-dessus est appliquée à une grande variété d'alcools ayant des degrés d'activité différents En fait, des réactions similaires peuvent être conduites avec des modifications appropriées selon les matières de départ et les diverses combinaisons de réactifs que l'on utilise dans-les procédés nouveaux de l'invention. Les exemples suivants illustrent les aspects nouveaux de l'invention Toutefois, ces exemples ne sont pas considérés comme limitatifs. Exemple 1 Ether méthylique du 17 a-acétoxyprogestérone-3-énol Dans une enceinte anhydre remplie d'azote, un ballon à chemise de 500 ml est purgé à l'azote, pourvu d'un barreau magnétique d'agitation, d'un thermomètre et d'un entonnoir à poudre, et branché sur un réfrigérant à circulation De l'acétate d'isopropyle redistillé ( 80 ml, 72,7 g, 726 mmoles) est introduit dans le ballon et refroidi à -14 C Du méthylate de sodium anhydre ( 3,96 g, 73,3 mmoles) est ensuite ajouté, suivi de dichlorométhane ( 146 ml). Lorsque la suspension fluide résultante se trouve de nou- veau à -14 , on ajoute de l'éther méthylique de 17 a-hydroxy- prosgestérone-3-énol ( 50,00 g, 145,1 mmoles) On élève en- suite la température de réaction à O C + 2 C pendant envi- ron 14,5 heures, et à ce moment, il reste manifestement un faible pourcentage de matière de départ. L'acétate d'isopropényle en excès est solvolysé entre -5 et O C avec du méthanol ( 20,46 g, 25,9 ml, excès de 10 %) contenant 1 % de triéthylamine La chaleur de réaction est dissipée partiellement par le réfrigérant et partiellement par distillation du dichlorométhane et d'autres corps de bas point d'ébullition, sous vide L'addition est suivie d'une addition similaire, pendant environ 5 minutes, d'une solution d'acide acétique ( 4,2 ml, 73,3 mmoles) et de triéthylamine ( 10,2 ml, 73 mmoles) dans du méthanol ( 20 ml) Après une autre demi-heure d'élimination de sol- vant sous vide entre -5 et 6 C, le mélange réactionnel peut être maintenu à -21 C pendant environ 16 heures Des échan- tillons avant et après cette période ne peuvent pas être distingués par chromatographie sur couche mince. La distillation sous vide à -18 est reprise et poursuivie, avec addition éventuelle d'un mélange de méthanol et de 1 % de triéthylamine, jusqu'à ce que le distillat soit essentiellement dépourvu de dichlorométhane d'après la résonance magnétique nucléaire, et le volume de suspension est d'environ 150 ml La suspension est filtrée et le résidu est lavé avec un mélange de méthanol et de 1 % de triéthylamine ( 30 ml, puis 10 ml) Le résidu est remis en suspension sur le filtre avec un mélange de méthanol et de triéthylamine à 1 % ( 60 ml), filtré, rincé avec le même solvant ( 15 ml) et séché sur le filtre (vide appliqué au-dessous du verre fritté et passage d'un cou- rant d'azote à travers le gâteau), ce qui donne 52,76 g ( 94,0 %) d'éther méthylique de 17 a-acétoxyprogestérone-3- énol cristallin de couleur blanche. P.F 176-183 C, résonance magnétique des pro- tons (CD C 13) 65,20 (m, 2 H, C=CH-), 3,57 (s, 3 H, -OCH 3), 2,10 (s, 3 H, CH 3), 2,03 (s, 3 H, CH 3), 0,97 (s, 3 H, CH 3}, 0,67 (s, 3 H, CH 3). Exemple II 17 a-acétoxy-6 a-méthyl-95,11 l-oxydoprégna-1,4-diène-3,20- dione On filtre 35 g de 17 a-hydroxy-6 a-méthyl-9 B,11-. oxydoprégna-1,4-diène-3,20-dione ( 98 mmoles) dans 140 ml de dichlorométhane On ajoute du dichlorométhane en excès et on l'évapore sous vidé jusqtu'à un volume d'environ ml pour éliminer toute'-l'eau condensée, sous la forme de l'azéotrope dichlorométhane-eau On ajoute 54, 1 ml d'acétate d'isopropényle ( 490 mmoles, c'est-à-dire un rapport de l'acétate d'isopropényle au stéroide de 5:1), ce qui provoque une élévation de température de 20 On ajoute 4,15 g ( 76,9 mmoles) de méthylate de sodium, ce qui provoque une élévation de température de 2,40 La réaction évolue rapidement, entre 1 et 1 heure 45 minutes. Au bout de 3 heures, lorsque la chromatographie sur couche mince ne montre plus de matière de départ, le mélange réac- tionnel est désactivé avec 4 ml d'acide acétique à 18 C. Le mélange réactionnel, qui garde une couleur d'un brun ambré pendant la réaction, prend une couleur jaune lors de la désactivation On ajoute 30 ml de méthanol pour faciliter la désactivation du méthylate de sodium Le p H est inférieur à 7 (bords rougeâtres sur papier p H). Le solvant est distillé sous vide jusqu'à un volume de ml La distillation est poursuivie, cependant que 250 ml de méthanol scnt ajoutés pour remplacer le dis- tillat On ajoute ensuite 50 ml de méthanol, ce qui dissout l'acétate de sodium On ajoute 165 ml de méthanol et la 17 a-acétoxy-6 a-méthyl-98,11 i-oxydoprégna-1,4-diène- 3,20-dione se sépare par cristallisation Le mélange est refroidi au bain de glace pendant une demi-heure, filtré, et le produit est mis en suspension dans du méthanol froid Il en résulte la formation de cristaux de 17 a-acé- toxy-6 a-méthyl-9 e,11-oxydoprégna-1,4-diène-3,20-dione de couleur jaune clair Le rendement est de 31,0527 g, soit 88,7 % en poids Le produit obtenu est la 17 a-acétoxy-6 a- méthyl-9 e,11-oxydoprégna-1,4-diène-3,20-dione. P.F 217-222 C, résonance magnétique des pro- tons (CD C 13) 6 6,6 (d, 1 H, J= 10,5 Hz, -CH=), 6,25 (d, de d., 1 H, J= 10,5 Hz, J 2 = 2 Hz, =CH)-, 6,2 (s, 1 H, =CH-), 3,4 (s, 1 H, CH-), 2,10 (s, 3 H, -OCH 3), 2,04 (s, 3 H, CH 3-), 1,45 (s, 3 H, CH 3-), 1,20 (d, 3 H, J= 6 Hz, CH 3), 0,85 (s, 3 H, CH 3-) Lorsque la matière de départ, à savoir la 17 a- hydroxy-6 a-méthyl-98,113-oxydoprégna-1,4-diène-3,20-dione, est purifiée, cette réaction s'effectue également bien à une échelle 50 fois plus grande. Exemple III 17 a-acétoxy-6-méthyl-16-méthylèneprégna-4,6-diène-3,20- dione Un mélange de méthylate de sodium ( 14,4 mmoles), de tétrahydrofuranne ( 30 ml), d'acétate d'isopropényle ( 84,4 mmoles) et de 17 a-hydroxy-6-méthyl-16-méthylèneprégna- 4,6-diène-3,20-dione ( 28,2 mmoles) est préparé à -16 C et maintenu entre -16 et -21 C pendant 20,3 heures L'acétate d'isoproprényle en excès est solvolysé en dessous de -9 C avec du méthanol ( 104 mmoles) et le méthylate de sodium est neutralisé à l'acide acétique ( 114,3 mmoles) à -20 . L'acétatede méthyle, l'acétone, le méthanol et le tétra- hydrofuranne ont été distillés sous vide à une tempéra- ture égale ou inférieure à 18 tout en étant remplacés par du 2-propanol Lorsque la résonance magnétique nucléaire a montré que le distillat ne contenait plus de tétrahydro- furanne, la suspension épaisse résultante a été agitée à la température ambiante pendant 1 heure, puis filtrée Le résidu du filtre a été lavé avec du 2-propanol ( 2 x 10 ml), de l'eau ( 10 ml pour éliminer l'acétate de sodium) et du 2-propanol ( 5 ml) Un séchage sous pression réduite à la température ambiante a donné 23,5 mmoles du 17 a-acétate fondant à 218221 C; résonance magnétique des protons (CD C 13) 6 5,90 (d, 2 H, C=CH-), 5,52 (d, 2 H, J= 2 Hz, C=CH 2), 2,13 (s, 3 H, CH 3), 203 (s, 3 H, CH 3), 1,85 (s, 3 H, CH 3), 1,10 (s, 3 H, CH 3), 0,77 (s, 3 H, CH 3). Exemple IV 17 a,21-diacétoxy-6 a-fluoro-16 e-méthyl-9 f,113-oxydoprégna- 1,4-diène-3,20-dione 1,06 g ( 2,45 mmoles) de 21-acétate de 17 a,21- dihydroxy-6 a-fluoro-16 -méthyl-9 e,11 S-oxydoprégna-1,4- diène-3,20-dione est mélangé avec 3,5 ml de tétrahydro- furanne (THF) 1,35 ml d'acétate d'isopropényle est ajouté et le mélange est refroidi à 6,5 C On ajoute 61,3 mg ( 1,1 mmole) d'éthylate de lithium, ce qui entraîne une élévation de température d'environ 13 C, que l'on maîtrise à l'aide d'un bain de glace Au bout d'une demi-heure, le mélange a une couleur orangé foncé Un précipité se forme en 40 minutes Au bout d'une heure et demie, la chroma- tographie sur couche mince montre que la réaction est essen- tiellement terminée Le mélange est ensuite désactivé avec 0,07 ml d'acide acétique et il est agité à la température ambiante pendant environ 16 heures Il prend une couleur jaune clair Le mélange est dissous dans du dichlorométhane, additionné de méthanol, puis concentré pratiquement à sec. Le résidu est redissous dans 6 ml de dichlorométhane et 3 ml de méthanol, puis la solution est évaporée à un volume de 4 ml Par refroidissement à O C, on obtient des cristaux granulaires jaunes ( 1,07 g, 91,8 %) de 17 a,21-diacétoxy-6 c- fluoro-16 e-méthyl-93,113-oxydoprégna-1,4-diène-3,20-dione. P.F 219-9,5 C, résonance magnétique des pro- tons (CD C 13 6 6,60 (d, 1 H, J= 10 Hz, -CH=), 6,45 (s, 1 H, -CH=), 6,30 (d de d, 1 H, J, = 10 Hz, J 2 = 2 Hz, =CH-), 5,45 (d de q, 1 H, J, = 51 Hz, -CHF-), 4,60 (d de d, 2 H, J= 17,3 Hz, -CH 2 O Ac), 3,40 (s, 1 H, -CHO-), 2,20 (s, 3 H, -OCH 3), 2,19 (s, 3 H, CH 3), 1,50 (s, 3 H, -CH 3), 1, 35 (d, 3 H, J= 6 Hz, CH 3-), 0,90 (s, 3 H, CH 3-). Exemple V 17 a,21-diacétoxy-6 a-fluoro-16 e-méthyl-98,11 -oxydoprégna- 1,4-diène-3,20-dione On ajoute 2,45 mmoles ( 957 mg) de 17 a,21- dihydro-6 a-fluoro-16 -méthyl-98,11 -oxydoprégna-1,4-diène- 3,20-dione à 3,5 ml de tétrahydrofuranne (THF) On ajoute 2,02 ml d'acétate d'isopropényle ( 18,4 mmoles) ou un rapport de l'acétate d'isopropényle au stéroide de 7,5:1) A la température ambiante, on ajoute 63,4 mg d'éthylate de lithium ( 1,22 mmole, soit un rapport de l'éthylate de lithium au stéroïde de 0,5:1) Aucun changement n'apparaît initiale- ment La réaction est légèrement exothermique (une élévation de température de 5,5 C a lieu en une période de 2 à 6 mi- nutes) et le mélange prend lentement une teinte plus jaune. Au bout de 10 minutes, la couleur du mélange réactionnel va du jaune foncé au brun et la température décroît La chromatographie sur couche mince montre que la réaction est pratiquement achevée en 10 minutes Très lentement pen- dant 45 minutes, le mélange réactionnel devient foncé et est pratiquement une solution Au bout de 2,5 heures, il reste un peu de 21-acétoxy-6 a-fluoro-17 a-hydroxy-16 S-méthyl- 9 e,11 l-oxydoprégna-1,4-diène-3,20-dione, c'est pourquoi on ajoute 12 mg d'éthylate de lithium, en sorte que la quantité totale d'éthylate de lithium utilisée est de 1,45 mmole, soit à un rapport de l'éthylate de lithium au stéroide de 0,6:1 Aucune modification visible n'apparait. minutes plus tard, la chromatographie sur couche mince révèle la présence d'un peu de matière 17 a,21-dihydroxy- lique de départ ou de composé 21-acétoxy-17 a-hydroxylique intermédiaire Le mélange réactionnel est désactivé au bout de 3,75 heures avec 0,09 ml d'acide acétique (excès de 10 %, 1,575 mmole) On l'agite à la température ambiante pendant environ 16 heures La chromatographie sur couche mince est alors la même qu'avant la désactivation Le mélange est dilué avec du dichlorométhane et du méthanol pour dissoudre le précipité, puis la solution est évaporée pratiquement à sec et le résidu est redissous dans 5 ml de dichlorométhane et 4-ml de méthanol Il est à nouveau évaporé jusqu'à un volume d'environ 3 ou 4 ml Des cris- taux de couleur orangée de 17 c,21-diacétoxy-6 a-fluoro- 16 e-méthyl-9 e,11 l-oxydoprégna-1,4-diène-3,20-dione sont produits Le rendement est de 0,83 g ( 71,7 % de la théorie). Le spectre RMN de ces cristaux concorde avec le spectre RMN du produit désiré (voir exemple V). REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation d'un composé de formule RO Ac I dans laquelle R est un groupe alkyle, alcényle, aryle, aralkyle, cycloalkyle, cycloalkyle à substituant alkyle, cycloalcényle, un noyau hétérocyclique ou un système stéroidique de noyaux et Ac est un groupe acyle de 2 à 6 atomes de carbone, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un ester énolique avec un alcool de formule ROH II dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus, en pré- sence d'une base forte qui est la 4-diméthylaminopyridine, le diazabicyclo/-5 4 4 _ 7 undéc-7-ène, un alcoolate métalli- que ou un sel métallique d'un composé carbonylique énoli- sable préparé à partir de Na H et d'acétone comme cata- lyseur. 2 Procédé suivant la revendication 1, carac- térisé en ce que l'alcool comprend un système stéroidique de noyaux de nature telle que l'alcool est choisi entre les formules: 1 8 R 2, CH 2 Ri Il R 2 A R 6 CH wl R 20 1, Ri 1 R R 7, a a 0-M Lu 00, ', 1 Ozu HO a t-VÉ 26 Z 605 Z dans lesquelles représente la configuration a ou X; est une double liaison facultative; R 2 est l'hydro- gène ou un radical halogéno tel que fluoro, chloro ou bromo; R 6 est l'hydrogène ou un radical halogéno tel que fluoro, chloro ou bromo, méthyle ou méthylène, à condi- tion que si une double liaison existe entre les positions 6 et 7, R 6 soit limité à l'hydrogène, au groupe méthyle ou à un radical halogéno; W est un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone et R 6 ' est l'hydrogène, un groupe méthyle ou un radical halogéno tel que fluoro, chloro ou bromo; R 7 est l'hydrogène ou un groupe méthyle; R 9 est l'hydrogène ou le radical fluoro; R 11 est l'hydrogène, un groupe OX ou céto ou bien R 9 et Rl forment conjointe- ment un e-époxyde ou une double liaison; R 16 est l'hydro- gène ou un groupe méthylène, méthyle ou OX; R 20 est l'hydrogène, un groupe méthyle, allényle ou -CEC-Z o Z est l'hydrogène ou un radical alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone; R 21 représente H, un radical halogéno ou un groupe OX; X est l'hydrogène, un groupe triméthylsilyle. ou un groupe -CO-Y, dans lequel Y est un radical alkyle inférieur ou phényle. 3 Procédé suivant la revendication 2, carac- térisé en ce que l'alcool est l'éther méthylique du 17 a- hydroxyprogestérone-3-énol, la 17 a-hydroxy-6 a-méthyl-9 e,113- oxydoprégna-1,4-diène-3,20-dione, la 11,17 a-dihydroxy-9 a- fluoro-6 a-méthylprégna-1,4-diène-3,20-dione, la 17 a- hydroxy-6-méthyl-16-méthylèneprégna-4,6-diène-3,20-dione, la 21-acétoxy-6 a-fluoro 17 a-hydroxy-16 f-méthyl-9 e,11-oxydo- prégna-1,4-diène-3,-20-dione ou la 17 a,21-dihydroxy-6 a- fluoro-16 e-méthyl-9 f,11-oxydoprégna-1,4-diène-3,20-dione. 4 Procédé suivant la revendication 3, carac- térisé en ce que la base forte est un alcoolate de métal monovalent ou le sel métallique préparé à partir de Na H et d'acétone. 5 Procédé suivant la revendication 4, carac- térisé en ce que l'alcool est l'éther méthylique du 17 a- hydroxyprogestérone-3-énol et la base forte est le méthylate de sodium. 6 Procédé suivant la revendication 4, carac- térisé en ce que l'alcool est la 21-acétoxy-6 a-fluoro- 17 a-hydroxy-16 -méthyl-93,11 i-oxydoprégna-1,4-diène-3,20- dione ou la 17 a,21-dihydroxy-6 a-fluoro-163-méthyl-93,11 - oxydoprégna-1,4-diène-3,20-dione et la base forte est l'éthylate de lithium. 7 Procédé suivant l'une quelconque des reven- dications précédentes, caractérisé en ce que l'acylate d'énol est l'acétate d'isopropényle.