Brevet FR2499987A1 — publié le 19820820

La présente invention est relative a un procédé pour la préparation des composés de w-indol-3-yl-alkanol. Plus particulièrement, la présente invention est relative à un procédé amélioré pour la pré- paration des composés de w -indol-3-yl-alkanol dans une réaction à une seule étape. Il est connu que les divers composés w-indol-3-yl-alkanol sont trouvés dans les substances naturelles et sont utilisables comme substances pour la préparation des différents dérivés indol, indol aikaloides et drogues. Plusieurs procédes sont connus pour la préparation des composés de w-indol-3-yl-alkanol. Parmi les procédés connus, certains procédés, dans lesquels la synthèse de l'indol de Fischer est utilisée, sont réalisés comme suit. 1. Un mélange de sel acide phénylhydrazine-chlorhydrique substitué et un dihydrofurane est chauffé dans de l'eau contenant du dioxane pendant une longue période, tel que décrit dans Khim, Geterotsikl. Soedin, 1972, No 2, 1366-1967. 2. Un mélange d'un phénylhydrazine substitué et un 2-hydroxytetrahydrofurane, est refondu dans du benzène tandis que l'eau engendrée est enlevée du mélange par azéotropie, et le produit de condensation résultant est décomposé par la chaleur à une température élevée et sous une pression réduite, tel que décrit dans Khim, Geterotsikl Soldin., 1972, No 8, 1083-1084. 3. Un mélange de phénylhydrazine substitué avec un c -formwl- 1'-butylolactone est chauffé dans un solvant d'alcool hydraté en presence de chlorure d'hydrogène pendant une longue période, tel que décrit dans Khim, Geterotsikl. Soedin., 1974, No 1, 90-91. Les méthodes décrites ci-dessus sont désavantageuses dans ce sens que la réaction nécessite une durée assez longue pour être complète, les procédés de réaction sont compliqués, ou quelques unes des substances pour les réactions ne sont pas disponibles facilement. Ainsi, les procédés connus ne sont pas satisfaisants sur le plan de la disponibilité industrielle. Un des buts de la présente invention est de proposer un procédé pour la préparation des composés de w -indol-3-yl-alkanol en une réaction à une seule étape et pendant un temps court. Un autre but de la présente invention est de proposer un procédé pour la préparation des composés de uJ -indol-3-yl-alkanol à partir de substances disponibles facilement et avec un rendement satisfaisant. Les buts précédents sont atteints avec le procédé de la pré sente invention dans laquelle un composé de # -indol--3-yl-alkanol de la formule (I) dans laquelle R1 représente un membre choisi à partir du groupe comprenant un atome d'hydrogène, les radicaux alkyl inférieurs, les radicaux aryl et les radicaux arakyl ;R2 représente un membre choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène, des radicaux alkyl inférieurs, des radicaux aryl, des radicaux arakyl, des radicaux alkoxyl infrieurs, des radiaux aryloxyl, des radicaux aralkoxyl, et des atomes d'halogrne ; R3 représente un membre choisi dans le groupe compreant un atome d'hydrogene et des radicaux alkyl inférieurs ; et n représente un nombre soit 0 ou 1, est préparé par reaction d'un composé phénylhydrazine de la formule (II) : dans laquelle R1 et R2 sont respectivement definis précédemment, avec au moins un composé oxacycloalkane-2-ol choisi dans le groupe comprenant ceux des formules (IIIa), (IIIb) et (IIIc) : dans lesquelles R3 et n cont respectivement définis précédemment ; et R4 représente un membre choisi dans le groupe comprenant des radicaux alkyl inferieurs et des radicaux acyl ; R5 représente un radical alkyl inférieur ;R6 représente un membre choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène et un radical methyl ; k représente un nombre entier de 0 2 ; t représente un entier soit 0 ou 1 ; et m représente un entier de 2 a 4, dans un solvant comprenant au moins un composé alcoolique, la réaction étant realisée en présence d'un acide fort en quantité nécessaire pour transformer au moins une mole du composé de phénylhadrazine par mole de compose oxacycloalkane-2-ol dans le mélange en réaction, en un sel par l'intermédiaire du dit acide fort. Selon le procédé de la présente invention, les composés de # -indol-3-yl-alkanol de la formule (I) : sont préparés par la réaction d'un compose de phénylhydrazine de la formule (11) avec au moins un composé oxacycloalkane-2-ol choisi dans le groupe comprenant ceux des formules (IIIa), (IIIb), et (IIIc) dans un solvant alcoolique. Dans les formules (I), (II), (IIIa), (IIIb) et (IIIc), R1 représente un membre choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène, des radicaux-alkyl inférieurs, des radicaux aryl et des radicaux aralkyl ; R2 représente un membre choisi dans le groupe comprenant un atome d'hy irogêne, des radicaux alkyl faibles , des radicaux aryl, des radicaux aralkyl, des radicaux alkoxyl inférieurs, des radicaux aryloxyl, des radicaux aralkoxyl, et des atomes d'halogene ; R3 représente un membre choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène et des radicaux alkyl inférieurs, R4 représente un membre choisi dans le groupe compre nant des radicaux alkyl inférieurs, et des radicaux acyl ; Rg représente un radical alkyl inférieur ;R6 représente un membre choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène, et un radical méthyl ; k représente un entier compris entre 0 et 2 ; t représente un entier soit 1 ou 2 ; m représente un entier de 2 à 4, et n représente un entier soit 0 ou 1. Le radical alkyl inférieur représente par R1 aura de preférence 1 à 4 atomes de carbone et peut être choisi à partir des radicaux méthyle, éthyle, propyle et butyle. Le radical aryl représenté par RI peut être choisi dans le groupe comprenant les radicaux phyényl et tolyl, et le radical aralkyl représenté par R1 peut être choisi dans le groupe comprenant les radicaux benzyle etphényléthyle. Le radical alkyl inférieur représenté par R2 aura de préférence 1 à 4 atomes de carbone et peut être choisi à partir des radicaux methyle,éthyle ,propyleet butyle; le radical aralkyl représenté par R2 peut être choisi dans le groupe comprenant les radicaux benzyle et phényléthyle ; le radical aryl représenté par R2 peut être choisi dans le groupe comprenant les radicaux phényle et tolyl ; le radical alkoxyl représenté par R2 peut être choisi dans le groupe comprenant les radicaux mèthoxy, éthoxyl et propoxy ; le radical aryloxyl représenté par R2 peut etre choisi danç le groupe comprenant les radicaux phénoxy et tolyloxy ; et le radical aralkoxyl représenté par R2 peut être choisi dans le groupe comprenant les radicaux benzyloxy et phénylethyloxy. Le radical inférieur représenté par R3 aura de préférence 1 à 3 atomes de carbone et peut être choisi dans les radicaux méthyle, éthyle et propyle. La radical alkyl inférieur représenté par R4 aura de préférence 1 à 6 atomes de carbone et peut être choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, heptyle et hexyle, et le radical acyl représenté par R4 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux acétyle et propionyl. Le radical inférieur alkyl représenté par R5 aura de préférence 1 à 3 atomes de carbone et peut etre choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, éthyle et propyle. Ainsi, les composés phénylhydrazine de la formule (Il) utilisable pour la présente invention comprennent la phénylhydrazine, la tolylhydrazine, la p-benzylphénylhydrazine, la méthoxyphénylhydrazine, la benzyloxyphénylhydrazine, la chlorophénylhydrazine,lal ,1-diphénylhydra- zine, la 1-benzyl-1-phényl-hydrazine et la 1-méthyl-1-phénylhydrazine. Les composés de oxacylcloalkane-2-ol de la formule (IIIa) utilisable pour la présente invention comprennent le 2-alkoxy-ou - acyloxytetrahydrofurane, -tétrahydropyrane et -4-méthyl -tétrahydropyrane. Les composés de la formule (IIIb) comprennent le 2-(alkoxyalkyleneoxy)-tetrahydrofurane, 2-(alkoxyalkyleneoxy)-tetrahydropyrane, et le 2-(alkoxyalkyleneoxy)-4-methyl -tetrahydropyrane. Les composés de la formule (IIIc) comprennent le 2, 2' alkylenedioxy) - ditetrahydrofurane, 2, 2'-(alkyl-enedioxy)-ditetrany- dropyrane, et le 2, 2'-(alkylenedioxy)-di(4-methyltetrahydrofurane). Soit, dans le composé oxacycloalkane-2-ol, l'anneau oxacycloalkane est choisi dans le groupe comprenant les anneaux tetrahydrofurane et tetrahydropyrane. Le radical alkoxy représenté par R40- peut être choisi parmi les radicaux methoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, heptoxy et hexoxy et le radical acyloxy peut etre choisi parmi les radicaux acetoxy, et propioxy. Le radical alkoxyalkyleneoxy repre- sente par R5O#CH2#m-O- peut être choisi dans le groupe comprenant les radicaux methoxyethyleneoxy, ethoxyethyleneoxy, propoxyethyleneoxy, methoxypropyleneoxy, ethoxypropyleneoxy, propoxypropyleneoxy, methoxybutyleneoxy, ethoxybutyleneoxy et propoxybutyleneoxy. Le radical alkylenedioxy représenté. par #O-CH2-CH(R6)#CH2)k dans lequel t = 1, peut être choisi dans le groupe comprenant les radicaux éthylène dioxy, propylene-dioxy et butylene-dioxy. Le radical oxydialkylenedioxy représenté par f0-Cfl2CH(R6) #CH2)k#l-O- dans lequel l = 2, peut être choisi à partir du groupe comprenant les radicaux oxy-di ethyl enedi oxy, oxydipropylenedioxy. La réaction entre le compose phenylhydrazine et le composé oxacycloalkane-2-ol est réalisée dans un solvant comprenant au moins un compose alcoolique. Le compose alcoolique peut être choisi parmi les alcools monohydriques aliphatiques, par exemple, alcool methylique, alcool éthylique, alcools propyliques et alcools butyliques ; les alcools aliphatiques dihydriques, par exemple, le glycol ethylène et le glycol propylene, les alcools aliphatiques ether, par exemple, le methylether glycol ethylène et le monoetylether glycol ethylene, et des mélanges d'au moins un membre des composés mentionnes précédemment dans l'eau.Le type de solvant peut être choisi en considérant la pro priété du compose #-indol-3-yl-alkanol qui doit être préparé. Le solvant peut être un compose alcoolique unique, un mélange de deux ou plus composés alcooliques, ou un mélange d'au moins un composé alcoolique et d'eau. Le pourcentage en poids de composes alcooliques par rapport à l'eau sera de préférence 1 : 10 ou plus. Dans le procédé de la présente invention, le compose de phenylhydrazine sera utilisé de préférence en quantité d'une mole ou plus, de préférence, de 1,1 mole à 3 moles, par mole de composé oxacycloalkane-2-ol Dans ce cas, il est important que la réaction du composé de phénylhydrazine avec le composé oxacycloalkane-2-ol soit réalisée en présence d'ufl acide fort en quantité nécessaire pour transformer au moins une partie du composé de phénylhydrazine utilisé, qui correspond à au moins une mole de composé phénylhydrazine par mole de composé oxacycloalkane-2-ol utilisé, en un sel par l'intermédiaire de l'acide fort:: L'acide fort peut être au moins un composé choisi dans le groupe comprenant l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide sulfonique toluène, qui sont capables de former des sels avec les composes phénylhydrazine de la formule (II). Quand le composé phénylhydrazine est utilisé en quantité superieure à une mole par mole de composé oxacycloalkane-2-ol, il est préférable que le taux molaire du composé de phénylhydrazine, sous forme de sel d'acide fort sur la quantité restante de composé d'hydrazine qui n'est pas sous forme de sel d'acide fort soit de 2 ou plus. Le compose de phênylhydrazine, qui n'est pas sous forme d'acide fort, peut etre sous forme d'une base libre ou sous forme d'unael avec un acide faible, par exemplel'acide acétique. En présence d'acide fort , le mélange de reaction est maintenu dans des conditions acides qui sont essentielles pour effectuer la réaction entre le composé de phenylhydrazine et le composé d'oxacycloalkane-2-ol. Cependant, il est préférable que la quantité d'acide fort qui est additionnée au mélange de réaction ne soit pas excessive audelà de la quantité nécessaire pour la conversion de la quantité totale de composé de phénylhydrazine dans le mélange de réaction en sel d'acide fort. La raison pour laquelle la réaction entre le composé de phénylhydrazine et le composé d'oxacycloalkane-2-ol est améliorée en présence d'une quantité spécifique d'acide fort, n'a pas encore été completement éclaircie. Cependant, il a été trouvé que si la quantité d'acide fort contenu dans le mélange en réaction est excessive, audelà de la quantité nécessaire pour convertir la quantité totale de composé de phénylhydrazine du mélange de réaction en sel avec l'acide fort, le composé de oxacycloalkane-2-ol, est un type de composé acétal intramoléculaire, est décomposé, et le produit de la décomposition est polymérisé ou polymérisé par condensation de sorte que le rendement du produit désiré diminue, c'est-à-dire, le composé de -indol-3-yl- alkanol (composé trytophol ).Si le mélange de réaction est dans des conditions basiques, aucune réaction ne se produit entre le composé c phénylhydrazine et le composé d'oxacycloalkane-2-ol. Seulement dans cas ou l'acide fort est utilisé en quantité spécifique nécessaire pour transformer au moins une mole de composé phénylhydrazine par mole de composé oxacycloalkane-2-ol dans le mélange en réaction, en un sel, mais non excessive au-delà de la quantité nécessaire pour achever la transformation de la quantité totale de composé de phenylhydrazine, le composé de phénylhydrazine peut être directement condense avec le composé de oxacycloalkane-2-ol pour former un anneau indol, tout en évitant tes réactions annexes indésirables. La réaction entre le composé de phénylhydrazine et le composé d'oxacycloalkine-2-ol est realisee de préférence à une température comprise entre 70 et 170 C pendant un temps necessaire pour achever la reaction, habituellegent 30 minutes ou plus, par exemple, de 30 minutes à plusieurs heures. Quand la réaction est réalisée & une température inférieure à 70 C, le taux de réaction est faible et non- satisfaisant. Le taux de réaction atteint une pointe à une température d'environ 170 OC. Donc la température de réaction supérieure à 170 C n'est pas efficace pour améliorer le taux de reaction. Quant un composé de phénylhydrazine ayant un substituant du type ether, par exemple un- radical methoxy ou benzyloxy, fixe 3 l'anneau de benzène, et montrant une réactivité augmentee est utilisée, il est préférable que la température de réaction soit plutt inférieure que celle pour les autres composes phénylhydrazine, par exemple dans la gamme de 70 à 90 C. Selon le procédé de la présente invention, la réaction peut être realisee de telle sorte que le compose de phênylhydrazine et le composé d'oxacycloalkane-2-ol soient dissouts séparémement respectivement dans une certaine quantité de solvant alcoolique et indifféremment l'une des solutions resultantes peut être additionnée au goutte-à-goutte dans l'autre solution, pendant que l'on maintient la température du mélange au niveau désiré. D'une autre manière, le composé de phenylhydrazine et le composé d'oxacycloalkane-2-ol sont dissouts ensemble dans un solvant et la solution résultante est chauffée à-une température désirée. Le produit résultant, le compose de w-indol-3-yl-alkanol, peut être isolé du mélange de la réaction selon les procédés d'isolement traditionnels. Par exemple, le mélange de réaction est mélange avec de l'eau et, ensuite, avec un solvant organique insoluble dans l'eau, pa exemple du chloroforme, pour extraire le produit de la réaction avec le solvant organique. L'extrait résultant est soumis à une distillation pour retirer le solvant organique. Le résidu de distillation est soumis à une distillation sous pression réduite ou à une recristallisation pour obtenir un produit de réaction purifié. Le type de composez -indol-3-yl-alkanol de la présente invention dépend des types de composés phénylhydrazineet de composés oxacycloalkane-2-ol qui réagissent ensemble. Le composé an-indo-3-yl- alkanolde la presente invention comprend du 2-(indo-3-yl) éthanol qui est habituellement désigné par le tryptophol, 4-methyltryptophol, 5-methyltryptophol, 6-methyltryptophol , 7-methyltryptophol, 5-chlorotryptophol, 7-chlorotryptophol, 5-bromotryptophol, N-methyltryptophol, N-phenyltryptophol, N-benzyltryptophol, 5-methoxytryptophol, 5-benzyloxytryptophol, 3-(indol-3-yl) propanol, et 3-(indol-3-yl) butanol. La présente invention peut être illustrée par les exemples présentés ci-dessous, qui ne sont pas destinés à limiter le champ de la présente invention. Dans les exemples, le rendement en pourcent du produit résultant est le taux en pourcent du rendement réel du produit sur le rendement theorique du produit calculé à partir de la quantité du composé de oxacycloalkane-2-ol utilisé. EXEMPLE 1 Une solution de 2,17 g (15 m moles) de sel d'acide chlorhydrique phénylhydrazine dans 50 ml de monométhylether glycol ethylène a été chauffée tout en étant agitee. Quand la température de la solution de sel de phenylhydrazine atteignit 123 "C, une solution de 1,02 g (10 m moles) de 2-methoxytetrahydrofurane dans 20 ml de monomethylether ethylénéglycol fut additionnée au goutte-à-goutte à la solution de sel de phenylhydrazine pendant une période de 30 minutes. Le mélange de réaction fut mélangé pendant 1 heure pendant que la température du mélange de réaction fut maintenue à un niveau compris entre 122 et 124 "C. Après que la réaction fut achevée, le mélange de reaction fut refroidi à la température ambiante.Le mélange de réaction refroidi fut mélange avec 100 ml d'eau et, ensuite, soumis à deux procedures d'extraction, chaque fois avec 100 ml de chloroforme. Les deux extraits dans le chloroforme furent mélangés ensemble et l'extrait mélangé fut lavé avec de l'eau jusqu'à ce que la phase aqueuse devienne neutre. L'extrait lavé fut distillé sous pression réduite pour retirer le chloroforme. Le résidu brun gras de distillation résultant fut soumis à ure distillation sous pression réduite. Le tryptophol fut obtenu comme partie distillée à une température de distillation comprise entre 167 C et 173 C sous une pression de 2 mmHg, en une quantité de 1s32 g qui correspond à un rendement en pourcent de 82 %. Le tryptophol résultant a une température de fusion de 56 OC. EXEMPLES 2 à 8 Dans chacun des exemples 2 à 8, les mimes procédures que celles décrites dans l'exemple 1 sont réalisées, sauf que l'acide fort utilisé est changé par l'acide indiqué dans le tableau 1,le composé indiqué au tableau 1 fut utilise comme le composé d'oxacycloalkane-2-ol et le solvant fut un composé alcoolique indique au tableau 1. Le rendement en pourcent de tryptophol résultant fut celui indiqué au tableau 1. TABLEAU 1 Exemple Type Type de composé Type de solvant Rendement en pourcent No d'acide fort oxacycloalkane-2-ol alcoolique de tryptophol 2 Acide chiorhy- 2-methoxytetrahydro- n-hexanol 82 drique furane 3 " " n-propanol 52 4 " 2-propoxytetrahydro- monomethylether 64 furane ethyleneglycol 5 Acide sulfu- 2-methoxytetrahydro- " 50 rique furane 6 Acide sulfuri- 2-propoxytetrahydro- n-propanol 39 que p-toluène furane 7 Acide chlorhy- 2-acetoxytetrahydro- monomethylether 56 drique furae ethyleneglycol 8 " 2-methoxytetrahydro- mélange de n-propanol 60 furane avec de l'eau (7::3) EXEMPLE 9 Les mènes procédures que celles decrites dans l'exemple 1 furent réalisées, sauf que la solution de 2,89 g (20 m moles) de hydrochlorure de phénylhydrazine dans 50 ml de n-propanol et une so- lution de 1,02 g (10 m moles) de 2-methoxytetrahydrofurane dans 20 ml de n-propanol furent soumises au procédé de reaction, et que le tryptophol résultant fut obtenu comme fraction distillée à une temperature de distillation comprise entre 160 et 165 C sousXune pression de 0,5 mmHg. La quantité de tryptophol resultant fut de 0,84 g correspondant à un rendement en pourcent de 52 X et avait un point de fusion de 57 OC. EXEMPLE 10 Les mêmes procedures que celles décrites dans l'exemple 9 furent réalisées sauf que l'hydrochlorure de phenylhydrazine fut utilisé en quantité de 12,5 m moles. . Le rendement en pourcent de tryptophol résultant fut de 40 Z. EXEMPLE 11 Une solution de 8,50 g (58,8 m moles) de hydrochlorure de phenylhydrazine dans 175 ml de monomethylether ethyleneglycol fut chauffée tout en étant remuée. Quand la température de la solution de sel de phénylhydrazine atteignit 120 C, une solution de 5,02 g (39,2 m moles) de 2-methoxy-4-methyltetrahydropyrane dans 25 ml de monomethyleter éthyleneglycol dut additionnée au goutte-à-goutte à la solution de sel de phenylhydrazine sur une période de temps de 30 minutes. Le mélange de réaction fut porté à ébullition pendant 1 heure tout en etant remué. Après que la réaction fut achevée, la moitié de la quantité de solvant fut retirée au moyen d'une distillation. Le résidu fut refroidi à la température ambiante, mélangé avec 50- ml d'eau et ensuite soumis à deux procédures d'extraction, chaque fois avec 100 ml de chloroforme. Les deux extraits dans le chloroforme furent mélangés ensemble et lavés avec de l'eau jusqu'à ce que la phase aqueuse devienne neutre. L'extrait lavé fut distillé sous pression réduite pour retirer le chloroforme. Le résidu brun et gras de distillation fut distillé sous pression réduite. Le 3-(indol-3-yl)butanol résultant fut obtenu comme fraction distillée àune température de distillation comprise entre 182 C et 185 C sous une pression réduite de 0,5 mmHg, en quantité de 5,19 g (rendement en pourcent = 70 ). Ce composé était liquide à la température ambiante. EXEMPLE 12 Les noèmes procédures que celles décrites dans l'exemple 11 furent réalisées, sauf que 4,55 g (39,2 m moles) de 2-methoxytetrahydropyrane furent utilisées a la place du 2-methoxy-4-methyltetrahydrofurane. Le 3-(indol-3-yl) propanol résultant fut obtenu comme fraction distillée à une température de distillation comprise entre 162 OC et 166 C sous une pression de 0,5 mmHg, en quantité de 6,04 g (rendement en pourcent = 88 %). Le composé était liquide à la température ambiante. EXEMPLES 13 à 17 Dans chacun des exemples 13 à 17, les mêmes procédures que celles décrites dans l'exemple 11 furent réalisées, sauf que les procédures de réaction furent réalisées comme suit. Une solution du type et de la quantité de l'anneau substitue d'hydrochlorure de phénylhydrazine indiqués au tableau 2 dans 300 ml de monomethylether éthyleneglycol fut chauffée à la température d'ebullition tout en étant remuée. Dans cette solution, une solution de 5,10 g (50 m moles) de 2-methoxytetrahydrofurane dans 20 ml de monomethylether ethyleneglycol fut additionnée au goutte- -goutte sur une période de 30 minutes pendant que le mélange de réaction résultant bouillait. La réaction fut poursuivie pendant une heure pendarit que le mélange de réaction bouillait. Le produit résultant montré au tableau 2 fut obtenu comme fraction distillee à la température de distillation indiquée au tableau 2 sous une pression de 0,5 mmHg, selon un rendement en pourcent indiqué au tableau 2, et présentait une température de fusion indiquée au tableau 2. TABLEAU 2 Sel HCl de composè de P r o d u i t Exemple phenylhydrazine subsitué Température d'ébul- Rendement Température No Type de R2 Quantité utilisée Type de produit lition ( C) en pour- de g m mole (sous 0,5 mmHg) cent fusion 13 p-methyl 11,9 75 5-methyltryptophol 154 - 158 84 53 14 o-methyl 11,9 75 7-methyltryptophol 155 - 160 51 82 - 83,5 15 p-chloro 13,43 75 5-chlorotryptophol 172 - 180 58 74 - 76 16 o-chloro 14,43 75 7-chlorotryptophol 172 - 177 72 34 - 35 Mélange de 6-chloro- 160 - 165 85 17 m-chloro 13,43 75 tryptophol et (1- mmHg) 4-chlorotryptophol EXEMPLES 18, 19 et 20 Dans chacun des exemples 18, 19 et 20, une solution du type et quantité indiquée au tableau 3 de hydrochlorure N-substitue -1phenylhydrazine dans 470 nil de monomethylether ethylene glycol fut chauffée tout en étant remuee. Quand la température de cette solution atteignit 123 OC, une solution de 8,16 g (80 m moles)'de 2-methoxytetrahydrofurane dans 30 ml de monomethylether ethyleneglycol fut additionnée au goutte-à-goutte à la solution mentionnée précédemment, pendant une période de 30 minutes. Le mélange de réaction résultant fut remué à la température d'ébullition pendant une heure. Apres que la réaction fut achevée, le mélange de réaction fut distillé pour réduire la quantité de mélange de réaction a un quatrieme de la quantité originale en retirant une partie du solvant. Le mélange de réaction distillé fut mélangé avec 100 ml d'eau et ensuite, extrait deux fois, chaque fois avec 150 ml de chloroforme. Les extraits obtenus furent mélangés ensuite et laves avec de l'eau jusqu'à ce que la phase aqueuse devienne-neutre. L'extrait lave fut distillé sous pression réduite pour retirer le chloroforme. Le résidu de distillation fut soumis a une distillation suivante pour isoler le produit résultant, comme indiqué au tableau 3, comme fraction distillée , à la température d'ébullition indiquée au tableau 3 sous pression indiquée au tableau 3. Le produit fut obtenu dans un rendement en pourcent indiqué au tableau 3. TABLEAU 3 Composé de phenylhydrazine P r o d u i t substituée Température d'ébullition Rendement en Exemple Quantité Température Pression pourcent No Type de R1 g m moles Type ( C) (mmHg) 18 Pheny 26,23 119 N-phenyltryptophol 187 - 195 0,5 67 19 Benzyle 28,17 120 N-benzyltryptophol 187 - 196 2 58 20 Methyle 19,04 120 N-methyltryptophol 145 - 150 1 62 EXEMPLE 21 Une solution de 2,26 g (9 m moles) de hydrochlurure de p-benzyloxyphenyl-hydrazine dans 40 ml d'alcool éthylique fut chauffée tout en étant remuée.Quand la température de la solution atteignit 76 C, une solution de 0,61 g (6m moles) de 2-methoxytetrahydrofurane dans 20 ml d'alcool éthylique fut additionnée au goutte- -goutte à la solution mentionnée ci-dessus pendant une période de 30 minutes. Le mélange de réaction fut chauffé à une température comprise entre 76 et 78 C pendant une heure tout en étant remué. Après que la réaction fut achevée, 50 ml d'eau furent additionnés au mélange de réaction et, ensuite, le mélange résultant fut soumis à deux procédures d'extraction chaque fois avec 100 ml de chloroforme. Les deux extraits furent mélangés ensemble. L'extrait résultant fut lavé avec de l'eau jusqu'à ce que la phase aqueuse devienne neutre.L'extrait lavé fut distillé sous pression réduite pour retirer le chloroforme. Le résidu gras et brun,de distillation fut soumis à une colonne chromatographique, du 5-benzyloxytriptophol ayant une température de fusion comprise entre 93 et 93,5 C fut obtenu en quantité de 0,71 g qui correspond à un rendement en pourcent de 44 Ó. EXEMPLE 22 Une solution de 21,6 g (0,15 moles) de hydrochlorure de phenylhydrazine et 3,24 g (0,03 moles) de phenylhydrazine dans un solvant comprenant 90 ml d'eau et 90 ml de n-propanol, fut chaufé à une température de 90 C tout en étant remué. A la température de 90 "C, une solution de 12,3 g (0,12 moles) de 2-methoxytetrahydrofurane dans un solvant comprenant 20 mi d'eau et 20 ml de n-propanol, fut additionné au goutte-à-goutte à la solution précédente sur une période de deux heures. Le mélange de réaction fut remué pendant trois heures à la température d'ebullition. Après que la réaction fut achevée, environ la moitié de la quantité originale de solvant fut éliminée du mélange de réaction au moyen d'une distillation. Le mélange de réaction restant fut extrait deux fois, chaque fois avec 70 ml de chloroforme. Les extraits furent mélangés ensemble et ensuite, lavés avec de l'eau. L'extrait lavé fut distillé sous pression réduite pour retirer le chloroforme de l'extrait. Le résidu de distillation brun et gras fut distillé. Le triptophol résultant fut obtenu comme fraction distillée à une température comprise entre 175 et 178 C sous une pression de 2 mmHg, dans une quantité de 14,i g (rendement en pourcent = 74 ,) et presentait une température de fusion de 56 C. EXEMPLE 23 Une solution de 24,5 9'(0,17 moles) de hydrochlorure de phenylhydrazine et 1,09 g (0,01 moles) de phenylhydrazine dans un sol vant comprenant 40 ml d'eau et 120 ml de glycol éthylene fut chauffée tout en etant remuée. Quand la température de la solution atteignit 108 C, une solution de 2,3 g (0,12 moles) de 2-methoxytetrahydrofurane dans 25 ml de glycol éthylène fut additionnée au goutte-à7goutte à la solution mentionnée précédemment pendant une période de 1,5 heures. Ce mélange de réaction fut porté a ébullition pendant trois heures tout en etant remue. Après que la réaction fut achevée, le mélange de réaction fut refroidi à la tempe lture ambiante et mélangé avec 300 ml d'eau. Le mélange fut extrait trois fois, chaque fois avec 200 ml de chloroforme. L'extrait résultant fut lavé avec de l'eau et, ensuite distille sous pression réduite pour retirer le chloroforme de l'extrait. Le résidu de distillation gras et brun fut distille sous pression réduite. Le triptophol résultant fut obtenu comme fraction distillée à une tempé- rature comprise entre 173 et 178 C sous une pression comprise entre 1,5 et 2,5 mmHg, dans une quantité de 11,2 g correspondant à un rende ment en pourcent de 58 %. EXEMPLE COMPARATIF Les memes procedures que celles décrites dans l'exemple 22 furent réalisées sauf que l'hydrochlorure de phenylhydrazine et la phenylhydrazine furent respectivement utilisées en quantité de 10,1 g (0,07 moles) et 12,0 g (0,11 moles). C'est-à-dire que la quantité d'hydrochlorure de phenylhydrazine-utilîsée fut inférieure à une mole par mole de 2-methoxytetrahydrofurane. Dans le mélange de réaction resultant, aucun triptophol ne fut trouvé. Ce fut confirmé au moyen d'une chromatographie à couche fine que le mélange de réaction résultant contient un composé qui fut suppose etre l'hydrazone. EXEMPLE 24 Une solution de 6,51 g (45 m moles) d'hydrochlorure de phenylhydrazine dans 150 ml de monomethyletner glycol éthylène fut cnauf- fée tout en etant remuée. Quand la température de la solution de sel de phenylhydrazine atteignit 123 'C, une solution de 3,45 g (15 m moles) de 2,2'-(buthylendioxy)ditetrahydrofurane dans 30 ml de monomethyletrer glycol éthylène fut additionnée au goutte-à-goutte à la solution de sel de phenylhydrazine pendant une période de 30 minutes. Le mélange de réaction fut remué pendant une heure pendant que la température. du mé lange de réaction fut maintenue à un niveau compris entre 122 et 124 "C. Apres que la réaction fut achevée, le mélange de réaction fut refroidi à la température ambiante. Le mélange de réaction refroidi fut mélangé avec 200 ml d'eau et, ensuite soumis à deux procédures d'extraction chaque fois avec 200 ml de chloroforme. Les deux extraits du chloro forme furent mélangés ensemble et l'extrait melangé fut lavé avec de l'eau jusqu'à ce que la phase aqueuse devienne neutre. L'extrait lavé fut distillé sous pression réduite pour retirer le chloroforme. Le résidu de distillation gras et brun fut soumis d une distillation sous pression réduite.Le tryntophol fut obtenu comme fraction distillée à une température de distillation comprise entre 168 "C et 173 OC sous une pression de 2 mmHg avec une production de 4,4 g qui correspond à un rendement en pourcent de 91 . Le triptophol résultant avait une température de fusion de 55 "C. EXEMPLE 25 Une solution de 6,51 g (45 m moles) d'hydrochlorure de phenylhydrazine dans 150 ml de monomethylether glycol éthylène fut chauf fée tout en étant remuée. Quand la température de la solution de sel de phenylhydrazine atteignit 123 "C, une solution de 3,45 g (15 m moles) de 2,2'-(ethylenedioxy)ditetrahydropyrane dans 30 ml de monomethylether glycol éthylène fut additionnée au goutte-à-goutte à la solution de sel de phenylhydrazine pendant une période d'une heure. Le mélange de réac tion fut remué pendant deux heures pendant que la température du mé lange de réaction fut maintenue à un degré compris entre 122 et 124 OC. Après que la réaction fut achevée, le mélange de réaction fut refroidi à la température ambiante. Le mélange de réaction refroidi fut mélangé avec 200 ml d'eau et, ensuite, soumis à deux procédures d'extraction chaque fois avec 200 ml de chloroforme . Les deux extraits dans le chloroforme furent mélangés ensemble et l'extrait résultant fut lavé avec de l'eau jusqu ce que la phase aqueuse devienne neutre. L'extrait lavé fut distillé sous une pression réduite pour retirer le chloroforme. Le résidu de distillation brun et gras fut soumis à une distillation sous pression réduite. Le 3-(indol-3-yl)-propane-1-ol fut obtenu comme une fraction distillée à une température de distillation comprise entre 181 OC et 185 C sous une pression de 1 mmHg avec une production de 4,9 g qui correspond à un rendement en pourcent de 93 EXEMPLE 26 Les mêmes procédures que celles décrites dans l'exemple 1 furent réalisées, sauf que 1,46 g (10 m moles) de 2-methoxytyleneoxytetrahydrofurane furent utilisés à la place du 2-wethoxytetrahydrofu- rane. Le trytopohol résultant fut obtenu comme un distillat à une température de distillation comprise entre 192 C et 197 OC sous une pression de 5 mmHg, dans une quantité de 6,04 g (rendement en pourcent = 77 X) et avait une température de fusion de 56 C. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation d'un compose de w -indol-3- yl-alkanol de a formule (I) dans laquelle R1 représente un membre choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène, les radicaux alkyl inférieurs, les radicaux aryl et les radicaux aralkyl ;R2 représente un membre choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène, des radicaux alkyl inférieurs, des radicaux aryl, des radicaux aralkyl, des radicaux alkoxyl inférieurs, des radicaux aryloxyl, des radicaux aralkoxyl et des atomes halogènes R3 represente un membre choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène et des radicaux alkyl inférieurs ; et n représente un entier soit 0 ou 1, le dit procédé comprend une réaction avec un composé de phénylhydrazine de la formule (II) dans laquelle R1 et R2 sont respectivement définis précédemment, avec au moins un composé oxacycloalkane-2-ol choisi dans le groupe comprenant ceux des formules (IIIa), (IIIb) et (IIIc) dans lesquelles R3 et n sont respectivement définis précédemment ; R4 représente un membre choisi dans le groupe comprenant des radicaux alkyl inférieurs et des radicaux acyl ; R5 représente un radical alkyl inférieur ;R6 représente un membre choisi dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène et un radical methyle ; k représente un entier de O à 2 ; k représente un entier 1 ou 2 et m représente un entier de 2 à 4, dans un solvant comprenant au moins un composé alcoolique, la dite réaction étant realisée en présence d'un acide fort en quantité nécessaire pour transformer au moins une mole du dit composé de phenylhydrazine par mole du dit composé oxacycloalkane-2-ol dans le mélange en réaction, en un sel avec le dit acide fort. 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le dit radical alkyl inférieur représenté par R1 dans la formule (I) a 1 à 4 atomes de carbone. 3. Procédé selon la revendication 1 dans lequel le dit radical aryl représenté par R1 dans la formule (I) est choisi dans le groupe comprenant les radicaux phenyle et tolyl. 4. Procédé selon la revendication 1 dans lequel le dit radical araîkyl représenté par R1 de la formule (I) est choisi dans le groupe comprenant les radicaux benzyl et phenylethyt. 5. Procédé selon la revendication 1 dans lequel le dit radical alkyl inférieur représente par R2 de la formule (I) a 1 à 4 atomes de carbone. 6. Procéde selon la revendication 1 dans lequel le dit radical aralkyl représenté par R2 de la formule (I) est choisi dans le groupe comprenant les radicaux phenyle et tolyl. 7. Procédé selon la revendication 1 dans lequel le dit radical aralkyl représenté par R2 de la formule (I) est choisi dans le groupe comprenant les radicaux benzyle et phenylethyl. 8. Procéde selon la revendication 1 dans lequel le dit radical alkoxyl représenté par R2 dans la formule (I) est choisi dans le grou- pe comprenant les radicaux methoxy, ethoxy, et propoxy. 9. Procédé selon la revendication I dans lequel le dit raui- cal aryloxyl représenté par R2 de la formule (I) est choisi dans le groupe comprenant les radicaux phenoxy et tolyloxy. 10. Procédé selon la revendication 1 dans lequel le radical aralkoxyl représenté par R2 de la formule (I) est choisi dans le groupe comprenant les radicaux benzyloxy et phenylethyloxy. 11. Procédé selon la revendication 1 dans lequel le radical alkyl inférieur représenté par R3 de la formule (I) a 1 à 3 atomes de carbone. 12. Procédé selon la revendication 1 dans lequel le dit radical alkyl inférieur représente par R4 de la formule (IIIa) a 1 à 6 atomes de carbone. 13. Procédé selon la revendication 1 dans lequel le dit radical acyl représente par 4 de la formule (Illa) est choisi dans le groupe comprenant les radicaux acetyl et propionyl. 14. Procédé selon la revendication 1 dans lequel le dit radical alkyl représenté par R5 de la formule (IIIb) a 1 a 3 atomes de carbone. 15. Procédé selon la revendication 1 dans lequel le dit acide fort est au moins un membre choisi dans le groupe comprenant l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide sulfonique 16. Procédé selon la revendication 1 dans lequel l'anneau oxacycloalkane dans le dit composé oxacycloalkane-2-ol de la formule (villa), (IIlb) ou (IIIc) est choisi dans le groupe comprenantdesanneaux tetrahydrofurane et des anneaux tetrahydropyrane. 17. Procédé selon la revendication 1 dans lequel le dit compose de phenylhydrazine de la formule (II) est utilisé dans une quantité de 1,1 moles a 3,0 moles par mole du dit composé d'oxacycloalkane-2-ol. 18. Procédéselon la revendication 17 dans lequel le taux molaire de la quantité du dit composé de phenylhydrazine sous forme de sel d'acide fort sur la quantité du dit composé de phenylhydrazine qui n'est pas sous forme de sel d'acide fort est de 2 ou plus. 19. Procédé selon la revendication 1 dans lequel le dit solvant comprend au moins un membre choisi dans le groupe comprenant les alcools aliphatiquesmonohydriques, les alcools aliphatiques dihydrîques, les éthers alcools aliphatiques, et les mélanges d'au moins un membre des composés mentionnés précédemnent avec de l'eau. 20. Procédé selon la revendication 1 dans lequel la dite reaction est réalisée à une température comprise entre 7G "C et 170 OC.