Brevet FR2503163A1 — publié le 19821008

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'a- cide 3/4-quinoléinyl-amino/ 2-thiophène carboxylique, leur procédé de préparation et leur application comme médicament. L'invention a pour objet les composés de formule (I) dans laquelle F en position 5, 6) 7 ou 8 sur le noyau benzénique représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical trifluorométhylthio, un radical trifluorométhoxy, un radical alcoyle linéaire renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. Lorsque X1 représente un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de chlore où de brome. Lorsque X1 représente un radical alcoyle linéaire, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle ou n-propyle. Lorsque X1 représente un radical alcoyle ramifié, il s'agit de préférence du radical isopropyle ou isobutyle. Lorsque X1 représente un radical alcoxy, il s'agit de préférence du radical méthoxy, éthoxy ou n-propoxy. Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique ainsi que ceux formés avec les acides sulfoniques tels que les acides alcoyl ou arylsulfoniques, par exemple l'acide méthane sulfonique ou paratoluènesulfonique. X1 peut être en position 5, 6, 7 ou 8 mais l'invention vise plus particulièrement les composés pour lesquels X1 est en position 7 ou 8. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) pour lesquels X1 représente un radical trifluorométhyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. L'invention a tout spécialement pour objet le composé de formule (I) pour lequel Xi représente un radical triflu orométhy'een position 8 ainsi que ses sels d'addition avec les acides. Les composés de formule (I) ainsi que leurs sels présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et notamment une activité analgésique remarquable. Ces propriétés justifient l'utilisation des produits de formule (T) et de leurs sels en thérapeutique. L'invention a donc pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels avec les acides pharmaceutiquement acceptables. L'invention vise naturellement tout particulièrement, comme médicament, le produit de l'exemple 1 ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires et des migraines. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, les médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale,par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être soliaes ou liquides et se présente sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés, simpies ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiant, les conservateurs. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif par jour, par voie orale pour le produit de l'exemple 1. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) dans laquelle F conserve sa signification précédente et R représente un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'action de la 4-hydroxy N-méthyl pipéridine de formule (III) pour obtenir le composé de formule (I) correspondant que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel. Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention, on utilise comme composé de formule (fui), un composé pour lequel R représente un-radical alcoyle, le procédé consiste alors en une réaction de transestérification classique et l'on opère en présence d'un agent alcalin tel qu'un hydrure alcalin, un amidure ou un alcoolate alcalin. On peut naturellement utiliser les procédés classiques d'estérification pour préparer les composés de formule (I), en faisant réagir un produit de formule (II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un dérivé fonctionnel de cet acide, par exemple, un anhydride ou un halogénure d'acide avec l'alcool de formule (III). La formation de sels est réalisée de préférence par addition d'acides. Les composés de formule (II) utilisés comme produits de départ sont connus d'une manière générale et peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le brevet français 2 132 545. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE -7 : chlorhvdrate de 3-/8-(trifluorométhvl) 4-auino llinsl-amino/ 2-thiophène carboxvlate de 1-méthyl 4-pipéri- dinyle A) Formation de la base. On ajoute 6,94 g de 4-hydroxy N-méthyl pipéridine dans une suspension renfermant 10 g de 4-(2-méthoxy carbonyl thiényl 3-amino) 8-trifluorométhyl quinoléine et 100 cm3 de toluène. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 2 heures. On refroidit et ajoute en une seule fois 25 mg d'hydrure de sodium et porte au reflux à nouveau pendant 3 heures. On distille le toluène. On reprend le résidu par 100 cm3 d'éther éthylique avec 20 cm3 de chlorure de méthylène. On lave la phase organique à liteau, la sèche et concentre à sec. On obtient 20,2 g de produit qui cristallise ; on agite le produit,obtenu00 cm3 d'éther isopropylique, essore, lave à l'éther isopropylique et sèche sous pression réduite. On obtient ainsi 10,2 g de produit fondant à 1640C. B) Formation du chlorhvdrate. On dissout 5,2 g de la base préparée au stade A dans 15 cm3 d'éthanol. On ajoute à la solution obtenue 2 cm3 d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique (5,7N). On concrète le chlorhydrate avec de l'éther éthylique anhydre. On essore le chlorhydrate, le lave à l'éther éthylique et le sèche en étuve à 800C. On obtient 5,6 g de chlorhydrate recherché fondant à 1700C. EXEMPLE 2 Etude Dharmacologiaue. Acivité analgesique. Le test utilisé est basé sur le fait signalé pa R.KOSTER et Coll. (Fred. Proc., 1959, 18, 412) selon lequel l'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés d'étirement et de torsion pouvant persister pendant plus de six heures. Les analgésiques préviennent ou diminuent ce syndrome qui'peut donc être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse. On utilise une solution d'acide acétique à 1% dans l'eau la dose déclenchant le syndrome est dans ces conditions de 0,01 cm3/g, soit 100 mg/kg d'acide acétique. Le produit étudié est administré par voie buccale une demi-heure avant l'injection d'acide acétique, les souris étant à jeun depuis la veille de l'exprérience. Les étirements sont observés et comptés pour chaque scuris pendant une période d'observation de quinze minutes commen çant aussit8t après l'injection d'acide acétique. Le résultat exprimé au moyen de la DA50, c'est-à-dire de la dose qui permet d'obtenir une diminution de 50% du nombre des étirements par rapport aux animaux témoins, est le suivant Produit de l'exemple 1 (chlorhydrate) : DA50 10 mg/kg Conclusion : Le produit de l'exemple 1 présente une importante activité analgésique. EXEMPLE 3 : On a préparé des comprimés répondant à la formule - Produit de l'exemple 1 (chlorhydrate) ........... 50 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ....... 350 mg (Détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). REVENDICATIONS 1/ - Les composés de formule (I) : dans laquelle X1 en position 5, 6, 7 ou 8 sur le noyau benzénique représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle,un radical trifluorométhylthio, un radical trifluorométhoxy, un radical alcoyle linéaire renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 2/ - Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 pour lesquels X1 est en position 7 ou 8 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 3/ - Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 ou 2 pour lesquels X1 représente un radical trifluorométhyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 4/ - Le composé tel que défini à la revendication 3 pour lequel X1 représente un radical trifluorométhyle en position 8 ainsi que ses sels d'addition avec les acides. 5/ - A titre de médicaments, les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 6/ - Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins l'un des médicaments définis à la revendication 5. 7/ - Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) dans laquelle X1 conserve sa signification précédente et R représente un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, à l'action de la 4hydroxy N-méthyl pipéridine de formule (III) pour obtenir le composé de formule (I) correspondant que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel.