Brevet FR2499994A1 — publié le 19820820

-1- La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la céphalosporine utilisables comme médicaments et des procédés pour leur préparation. Plus particulièrement, la présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de céphalosporine ayant une excellente activité antibiotique contre les bactéries phatogènes appartenant au genre Pseudomonas, Serratia et Enterobacter, ainsi que leur procédé de préparation. On connaissait déjà la demande de brevet japonais publiée sous le n 148795/79 (Richardson-Merrell Incorporated) qui mentionne une excellente activité antibiotique pour un composé représenté par la formule: l ZN-A- CH-C-NHA COOR2 dans laquelle A est choisi dans le groupe constitué par une liaison sigma, un groupement phénylène et phénylènethio, R1 est choisi dans le groupe constitué par hydrogène, phényl, amino, hydroxyle, carbo- xyle et sulfo, R2 est choisi dans le groupe constitué par hydrogène, formyloxyméthyle et alkanoyloxyméthyle (dans lesquels le groupement alkanoyle a 2 à 5 atomes de carbone) et R3 est choisi dans le groupe constitué par hydrogène, hydroxyle, acétoxy, 5-méthyl-1,3,4-thiadia- zol-2-yl-thio, 1-méthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl-thio et 1,2,3-triazol- 4-yl-thio. Cette demande de brevet japonais suggère que lorsqu'on introduit un groupement 1,3-dithiolan-2-imino dans une céphalosporine connue, l'activité antibiotique contre les bactéries Gram-négatives et Gram-positives est augmentée. Le composé décrit dans la demande de brevet japonais ci- dessus a une efficacité très faible dans le traitement des maladies infectieuses causées par Pseudomonas, Serratia et Enterobacter qui sont considérés actuellement comme difficiles à guérir. Une série de dérivés de céphalosporine est décrite dans les demandes de brevet japonais publiées sous le n 82286/76, 110592/76, 15398/78, 79895/78 et 39091/79 (toutes déposées par Bayer A.G.), mais aucune céphalosporine ayant un groupement 1,3-dithiolan-2-imino n'est décrite dans ces demandes. -2- La présente invention concerne en premier lieu une nouvelle céphalosporine représentée -ar la formule R1 S S N-N N-CONH-CH-CO - NH-) RIa-SI I)ONH]1 1 2 B -N CH2-R 0 0 COOR' dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupement acyloxy, un groupement carbamoyloxy, un groupe pyridinium substitué ou non-substitué ou un groupement -S-Het dans lequel Het représente un hétérocycle.à 5 ou 6 chaînons, avec hétéroatomes, substitué ou nonsubstitué, R' représente un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou un reste d'amine organique ou d'ester, R1 et R2, identiques ou 1 5 1 2 différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ihférieur et B représente un groupement 1,4-cyclohexadiènyle, un groupement ZP Y Y représentant un atome d'hydrogène, un groupement -OHr un groupe- ment -O-CO-R5, R5 représentant un groupement alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, un groupement aryle ou un groupement alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, Z représentant un atome d'hydrogène ou d'halogène et p étant un nombre entier égal à 1 ou 2, un groupement furane ou un groupement thiophène. L'invention a également pour objet un procédé de prépara- tion des nouvelles céphalosporines de formule (I), comprenant les étapes consistant à faire réagir un composé de formule (II)(donnée plus loin) avec un composé de formule (III) (donnée plus loin) ou un dérivé réactif de celui-ci, et, si nécessaire, à acyler ou estérifier le produit réactionnel résultant. Un autre procédé également l'objet de l'invention, qui sera décrit plus en détail ci-après, consiste à faire réagir un composé de formule (IV) (donnée plus loin) avec un composé de formule (V) ou un dérivé réactif de celui-ci, et, si nécessaire, à acyler ou à estéri- fier le produit réactionnel résultant. Un autre procédé de préparation des composés de formule (I) consiste à faire réagir un composé (VI) (formule donnée ci-après) avec un composé (VII) de formule: M-S-Het, M étant un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin et Het -3- étant défini comme ci-dessus, et, si nécessaire à acyler ou estéri- fier le produit résultant. L'invention a également pour objet, à titre de produits intermédiaires, les produits de formule (VIII). L'invention a aussi pour objet un produit réactif ou un nouvel intermédiaire de formule (III). L'invention a également pour objet un composé de formule (V) (donnée plus loin) ou un dérivé réactif de celui-ci. DESCRIPTION DETAILLEE DES MODES DE REALISATION PREFERES L'invention a pour objet les nouveaux composés de formule (I) (donnée ci-dessus) dans laquelle R représente un atome d'hydro- gène, un groupement acyloxy, un groupement carbamoyloxy, un groupe- ment pyridinium substitué ou non, ou un groupement -S-Het, Het re- présentant un groupement hétérocyclique, substitué ou non-substitué, avec hétéro-atomes, à 5 ou 6 chaînons, R' représente un atome d'hy- drogène, un atome de métal alcalin, une amine organique ou un reste d'ester, R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur et B représente un groupement 1,4-cyclohexadiényle ou un groupement Zp -X Y représentant un atome d'hydrogène, un groupement -OH, un groupement -OCO-R5, R5 représentant un groupement alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, un groupement aryle ou un groupement alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, Z représentant un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène et p étant un nombre entier égal à 1 ou 2, un groupement furane ou un groupement thiophène. Les sels pharmaceutiquement acceptables, les hydrates et les dérivés solvatés avec des solvants organiques des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les divers substituants présents dans la formule (I) sont décrits plus en détail ci-après. Groupement R Lorsque R représente un groupement acyloxy, il s'agit de préférence d'un groupement R4-CO-O- dans lequel R4 représente un groupement alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupement aryle substitué ou non-substitué. Un composé correspondant de formule (I) avec R étant un groupement méthyle est spécialement préféré car le 7-ACA utilisé pour la préparation de ce composé est facilement -4- accessible dans le commerce et l'activité antibiotique de ce composé est particulièrement excellente. Lorsque R représente un groupement pyridinium substitué il s'agit de préférence d'un groupement (03 R6 dans lequel R6 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, un groupement carboxyle, un groupement alkoxy -inférieur, un groupement carbamoyle, un atome d'halogène ou un groupement sulfa- moyle. Lorsque R représente un groupement -S-Het, il s'agit par exemple des groupements: N--N il il -Sj1. N N' CH3 N- N i -sJk IN N CHCOOH CH 2-cOOH N-N -SN, N N CH2-CH2-NCCH CH 2-CH 2-NHCOCH3 f N-- N -s-k>J N-N N -Sj N t _Sjj il 2 CH2-CH2N CH C3 N -S l N-N -5I >L.C' -S, -So i -S-o N N + O CH3 IN H -S IN 10O N-N N- N -s-k Comme il ressort de ces formules, Het représente un groupe- ment hétérocyclique à 5 ou 6 chalnons substitué ou non substitué. Enfin R3 représente en particulier un atome d'hydrogène ou un grou- pement alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone. Groupement R' Ce groupement exprimé sous la forme du groupement -COOR', représente par exemple un groupement carboxylique libre, les sels de ce groupement carboxylique avec les métaux alcalins tels que le sodium et le potassium, les sels avec des amines organiques telles que la triéthylamine, la diisopropylamine et la dicyclohexylamine, ainsi que des esters de ce groupement carboxylique tels que par exemple les esters de méthyle, d'éthyle, de benzyle, d'acétoxymé- thyle, d'a-acétoxyéthyle, de pivaloyloxyméthyle, d'a-éthoxycarbonyl- oxyméthyle, d'a-méthoxycarbonyloxyméthyle, d'a-méthoxycarbonyloxy- éthyle, de benzhydryle, de 1-indanyle, de phtalidyle, de diméthylami- noéthyle et de triméthylsilyle. Groupements R1 et R2 R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, qui peut être ramifié; il s'agit par exemple d'un groupement méthyle, éthyle, propyle ou butyle. Groupement B B représente un groupement 1,4-cyclohexadiènyle, un groupe- ment furane ou un groupement thiophène. En outre B peut représenter un groupement de formule générale: Zp dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène, un groupement -OH ou un groupement -O-CO-R5 dans lequel R5 est un alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, un groupement aryle, ou un groupement alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, Z représentant un atome d'hydrogène ou d'halogène et p étant un nombre entier égal à 1 ou 2. Comme exemples particuliers, on peut mentionner un groupe- ment p-hydroxyphényle et un groupement 4-hydroxy-3-chlorophényle et leurs esters obtenus par acylation, par exemple les esters avec l'acide acétique, propionique, butyrique, caproique, benzoique, méthylcarbonique, propylcarbonique et butylcarbonique. Les nouveaux dérivés de céphalosporine de l'invention ont été préparés selon l'un des trois procédés suivants. -6- Premier procédé Ce procédé consiste à faire réagir un composé de formule (II): NH -CH-CONH 2 t HJ7 CH2-R (II) B CH2 COOR' dans laquelle R, R' et B sont définis comme précédemment avec un composé (III): R [ I R IS ≥N-N N-COOH (III) R2 Y dans lequel R et R2 sont définis comme précédemment, ou avec un dérivé réactif de celui-ci. Dans le cas ou B est un groupement p-hydroxyphényle (Y = - OH) ou R' est un atome d'hydrogène (R' = H), on peut acyler ou estéri- fier le produit obtenu si nécessaire. Le composé (III) utilisé comme produit de départ peut être obtenu en préparant, à partir d'un composé de formule: II NH2-N qH O un composé de formule (VIII): 1)=N- NH (VIII) R2-S 1: N-.N dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment, en soumettant le composé (VIII) à une silylation et en soumettant le produit silylé à la chlorocarbonylation avec le phosgène ou le chloroformiate de trichlorométhyle. Second procédé On peut préparer les dérivés de formule (I) en faisant réagir un composé (IV): -7- NH2T--' S N 'N, CH -R 2(IV) COOR' dans lequel R et R' sont définis comme précédemment avec le composé (V) R N-N N-CONH-CH-COOH (V) R2 0f B dans laquelle R1, R2 et B sont définis comme précédemment. On soumet le produit résultant, si nécessaire, à l'acyla- tion ou à l'estérification comme décrit ci-dessus à propros du premier procédé. Le produit (V) peut être obtenu en faisant réagir un dérivé réactif du composé (III) mentionné ci-dessus avec un composé (X) de formule: NH2-CH-COOH (X) B dans laquelle B est défini comme précédemment. Troisième procédé On peut préparer les composés de formule (I) en faisant réagir un composé (VI) de formule: R1 S ≥N-N N-CONH-CH-CON--'S L rs "11 I CH 2 0 B 2 (VI) O-- COOR'" dans laquelle R1, R2 et B sont définis comme précédemment, R" repré- sente un groupement acyloxy et R"' représente un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou un groupement ammonium, avec une composé de formule (VII) : M-S-Het (VII) -8- dans laquelle Het est défini comme précédemment et M représente un atome d'hydrogène ou un métal alcalin. On peut préparer un composé de formule (I'): R1 F > - N-CONH-CH-CONH R2- SyB CH2-S-Het () O COOR' en soumettant le produit résultant à l'acylation ou à l'estérifica- tion, si nécessaire, de la même manière que décrit ci-dessus à propos du premier procédé. Les procédés de préparation des nouveaux dérivés de la céphalosporine seront maintenant décrits plus en détail en faisant référence aux nouveaux intermédiaires utilisés pour ces preparations. Le composé de départ (A) peut être aisément préparé par exemple en soumettant la l-benzalimino-2-oxo-imidazolidone (B) à la distillation à la vapeur en milieu acidifié à l'acide sulfurique selon les techniques usuelles. Ce procédé est représenté par le schéma réactionnel sui- vant: i-CH=N-N NH v NH2-N NE + O O (B) (A) On isole et purifie le composé (A) selon les techniques usuelles. Le composé de départ (VIII) qui est utilisé dans la présen- te invention est un composé nouveau qui peut être préparé selon l'un des trois procédés suivants. Procédé (a): NH-l2 NH + R- S = S 1 I S> =N-N NH (VIII) R20(A O R2 2 >s, O (A) -9 - Procédé (b): R2 S NH -N YNH + 1 S-CH X (A) R I R2 N-N NH (VIII) 2 'I" Procédé (c): 10. /SM NH -N NH HN N-N=C 2 Y y- \ sM (A) O 0 R {11 12 X-CH-CH-X R rS YH(I) 1 ≥N-N NH (VIII) 1R2 > Dans les schémas réactionnels précédents, R1 et R2 sont e définis comme précédemment, X représente un ion halogénure, M représente du sodium ou du potassium et X représente un atome d'halo- gène. Selon le procédé (a), le composé (A) est mélangé avec la 1,3-dithiolan-2-thione ou un dérivé de celle-ci en quantité sensi- blement équimoléculaire en l'absence de solvant, le mélange est chauffé à 80 à 150 C jusqu'à fin de dégagement d'acide sulfhydrique et le produit réactionnel est purifié de façon usuelle. Selon le procédé (b), un halogénure (notamment iodure) de S-méthyl-1,3dithiolan-2-thione ou un de ses dérivés, obtenu en faisant réagir la 1,3dithiolan-2-thione ou un de ses dérivés avec un halogénure d'alkyle, notamment l'iodure de méthyle, est mis en réaction avec le composé (A) à une température de -10 à 80 C, et de préférence à -5 à 30 C, en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine dans un solvant organique approprié tel que le méthanol, l'éthanol, le diméthylformamide, le diméthylacétamide ou l'acétonitrile, on vérifie que la réaction est complète par chroma- tographie en couche mince et on isole le produit réactionnel et le purifie de façon usuelle. Dans la réaction précédente, l'halogénure (iodure) de S- méthyl-1,3-dithiolan-2-thione ou son dérivé est utilisé dans une proportion d'environ 1,0 à environ 1,5 moles par mole de composé (A) -10de préférence en quantité équimoléculaire avec le composé (A) et l'amine tertiaire est utilisée dans une proportion d'environ 2 moles par mole de composé (A). Selon le procédé (c), le composé (A) est d'abord mis en réaction avec du sulfure de carbone à -10 à 50 C en présence d'un hydroxyde de métal alcalin pendant 1 à 10 heures environ. Dans cette réaction l'oxyde de métal alcalin est utilisé dans une proportion d'environ 2 moles par mole de composé (A). L'hydroxyde de métal alcalin peut être ajouté en une fois au début de la réaction ou il peut être ajouté en deux fois (environ 1 mole à chaque fois). Le sulfure de carbone est ajouté dans une proportion de 1 à 3 moles par mole de composé (A). On fait ensuite réagir le produit résultant avec un halo- génure d'éthylène, tel que le bromure d'éthylène ou le chlorure d'éthylène, ou ses dérivés, dans une proportion de 1 à 3 moles par mole de composé (A) à 20 à 100 C et de preférence 30 à 35 C, pendant 1 à 10 heures environ, et le produit réactionnel résultant est isolé et purifié selon les techniques usuelles. -- On prépare un composé (III') dont la formule est donnée ci- dessous, qui est un dérivé réactif du composé (III), avec un bon rendement selon un procédé représenté par le schéma suivant: RE =N-N NH agent de silvlation R2 S Y R1 - S \ r I 2 IL - si 3) C R2. S Y(cc13Ococl) O R1- >N-1i-COC1 R2 S Y (IIr) Comme agent de silylation, on utilise de preférence le chlorure de triméthylsilyle, l'hexaméthyldisilazane et l'acétamide de bistriméthylsilyle. Après la réaction de silylation, le produit réactionnel est dissous dans un solvant organique tel que le tétrahy- drofurane, le dioxane ou le dichlorométhane et est mis en contact avec le phosgène ou un précurseur de celui-ci tel que le chlorofor- miate de trichlorométhyle, ce qui permet d'obtenir facilement le composé (III'). -11- Dans cette réaction, quand on utilise le phosgène sous forme de gaz, la réaction est effectuée à température ambiante pen- dant 2 à 8 heures environ en utilisant un excès de gaz phosgène par rapport au produit silylé du composé (VIII). Quand on utilise un précurseur de phosgène, la réaction est effectuée à une température de -25 à 300C, pendant environ 1 à 7 heures en utilisant ledit pré- - curseur dans une proportion d'environ 1/2 mole par mole de produit silylé. Le composé (III') peut être purifié par recristallisation dans un solvant organique inerte. Selon la réaction précédente, ce- pendant, le composé (III') peut être obtenu avec un tel degré de pureté que le produit (III') ainsi obtenu peut être utilisé direc- tement pour la réaction suivante. Le composé (V) peut aisément être préparé en faisant réagir le composé (III') avec une quantité sensiblement équimoléculaire du composé (X) ou d'un dérivé silylé de celui-ci dans un solvant appro- prié en présence d'un agent désacidifiant. Comme solvant on utilise pour cette réaction par exemple l'eau, le tétrahydrofurane, le dioxane, l'acétone, le diméthylfor- mamide, le diméthylacétamide, l'acétonitrile, le dichlorométhane, ou leurs mélanges. L'agent désacidifiant est utilisé en quantité sensi- blement équimoléculaire. Comme désacidifiant on peut utiliser l'hy- droxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, la triéthylamine, la pyridine et la dimé- thylaniline. La réaction est effectuée à -10 à 500C pendant environ minutes à environ 2 heures. Le produit obtenu (V) est isolé et purifié selon les méthodes usuelles. Certains composés de formule (II) sont commercialisés sous la dénomination céphalexine, céphaloglycine et leurs dérivés, et d'autres composés de formule (II) peuvent être préparés selon des techniques connues. De nouveaux dérivés de céphalosporine de la présente inven- tion peuvent être préparés en utilisant les composés de départ (pro- duits intermédiaires) préparés selon les procédés décrits ci-dessus. Dans le premier procédé, un sel du composé (II), par exemple un sel de sodium, de potassium, de triéthylamine, de pyridine ou de diméthylaniline ou un produit silylé du composé (II) est mis en réaction avec le composé (III) ou son dérivé réactif (III') dans une proportion sensiblement équimoléculaire, dans l'eau, l'éther éthyli- que, le tétrahydrofurane, le dioxane, l'acétone, l'acétonitrile, le -12diméthylformamide, le chlorure de méthylène ou leurs mélanges, à basse température, ordinairement -50 à 30 C, pendant environ 30 minutes à environ 3 heures. Le produit ainsi obtenu est isolé et purifié selon les méthodes connues. Dans le second procédé, le composé (V) synthétisé selon le procédé mentionné ci-dessus est condensé avec une quantité sensible- ment équimoléculaire du composé (IV). On préfère habituellement utiliser un dérivé actif du composé (V). Comme dérivé réactif on utilise un halogénure d'acide, un anhydride mixte ou un ester actif. L'acide carboxylique libre peut être utilisé directement. Dans ce cas, on préfère utiliser un agent de condensation approprié en quan- tité sensiblement équimoléculaire. Comme agent de condensation, on peut utiliser le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, le N,N'-carbonylimi- dazole, l'oxychlorure de phosphore et le réactif de Vilsmeier. Ces agents de condensation sont des réactifs bien connus utilisés dans les domaines de la chimie des pénicillines, de la chimie des cépha- losporines et de la chimie des peptides. Cette réaction est ordinairement effectuée dans un solvant approprié tel que le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrahydro- furane, le dioxane, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'acétonitrile, l'acétone, le diméthylsulfoxide, l'eau, ou leurs mélanges. La température de réaction est ordinairement de -50 à 30 C bien que la température réactionnelle change quelque peu en fonction * du type de dérivé réactif ou d'agent de condensations Le temps réac- tionnel est d'environ 30 minutes à environ 3 heures. Le composé (I) ainsi obtenu peut facilement être isolé et purifié selon les méthodes connues. Dans le troisième procédé, le composé (VI) est mis en contact avec le composé (VII) dans une proportion de 1 à 2 moles par mole de composé (VI) dans -l'eau ou dans un mélange d'eau et d'un solvant organique miscible à l'eau. On préfère mener cette réaction dans des conditions sensiblement neutres. Quand le thiol est utilisé à l'état libre, le mélange réactionnel est maintenu sensiblement neutre par addition de façon appropriée d'un composé alcalin, tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin, un hydrogénocarbonate de métal alcalin, un dihydrogénophosphate de métal alcalin ou un monohydrogénophosphate de métal alcalin. La réaction est habituellement effectuée à 20 à 70 C. -13- On vérifie que la réaction est complète par chromatographie en couche mince. Puisque le composé obtenu (I') est dissous sous la forme d'un sel de métal alcalin soluble dans l'eau dans le mélange liquide réactionnel, si celui-ci est rendu légèrement acide par addition d'un acide, le composé (I') est précipité. Le produit libre obtenu est purifié selon les méthodes connues. Dans la présente invention, si désiré, les composés (I) et (I') préparés selon les premier, second et troisième procédés mention- nés ci-dessus peuvent être acylés selon les procédures habituelles quand ils possèdent un groupement hydroxyle libre, et ils peuvent être convertis en sels ou esters pharmaceutiquement acceptables selon les méthodes usuelles. Les composés de formule (I) préparés selon la présente invention ont une activité antibiotique élevée mais n'ont aucune toxicité lorsqu'ils sont administrés à une dose active (la DL50 est d'au moins 5 g/kg par administration intraveineuse chez la souris). Ainsi, les composés de la présente invention sont utilisables comme médicaments. Par exemple les composés de la présente invention ont une excellente activité antibiotique contre diverses bactéries patho- gènes telles que les bactéries Gram négatives y compris le Pseudomonas et contre les bactéries Gram-positives. Ainsi, les nouveaux dérivés de céphalosporine de la présen- te invention peuvent être effectivement utilisés pour guérir et prévenir diverses maladies infectieuses causées par les bactéries pathogènes mentionnées ci-dessus chez l'homme et les animaux. Les dérivés de céphalosporine de la présente invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale aux hommes ou aux animaux selon diverses méthodes d'administration connues. Les dérivés de la présente invention peuvent être utilisés seuls ou en combinaison avec un adjuvant pharmaceutiquement accep- table, un diluant liquide, un agent liant, un agent lubrifiant ou un agent de rétention de l'humidité sous la forme d'une préparation pharmaceutique ordinaire telle que tablette, granulés, tablette enrobée de sucre, poudre, capsule, gel, sirop sec, sirop, ampoule, suspension, liquide, émulsion, pâte, crème ou suppositoire. Comme additifs qui peuvent être incorporés aux dérivés de la présente invention, on peut mentionner les agents retardateurs de dissolution, les agents favorisant l'absorption et les agents tensio- actifs. En particulier, dans la présente invention, on peut utiliser -14- tous les additifs pharmaceutiquement acceptables connus. Les nouveaux dérivés de céphalosporine de la présente invention peuvent être utilisés seuls ou sous la forme d'un mélange de deux dérivés différents ou davantage, à une concentration d'en- viron 0,1 à environ 99,5% en poids, ou de préférence 0,5 à 95% en poids, par rapport au poids total de la composition pharmaceutique. La composition pharmaceutique de la présente invention peut comprendre d'autres composés pharmacologiquement actifs en plus des nouveaux dérivés de céphalosporine mentionnés ci-dessus. La dose journalière des nouveaux dérivés de céphalosporine de la présente invention varie selon le malade ou le genre d'animal, le poids corporel, et la maladie à soigner, mais la dose quotidienne de dérivé de céphalosporine est ordinairement dans la gamme d'environ 1 à environ 1000 mg, de préférence d'environ 10 à environ 800 mg par kg de poids corporel. La présente invention va maintenant être décrite plus en détail en faisant référence aux exemples suivants qui ne sont en aucun cas limitatifs. Exemple de référence 1 Preparation de la 1-amino-2-oxo-imidazolidine Un mélange liquide de 208 g de 1-benzalimino-2-oxo-imidazo- lidine, 2 1 d'eau et 125 ml d'acide sulfurique concentré est soumis à une distillation à la vapeur pendant 4 heures, et à ce moment, la distillation du benzaldéhyde était sensiblement terminée. Le mélange réactionnel liquide est filtré et extrait au chloroforme. La solution aqueuse est neutralisée avec de l'hydroxyde de sodium et évaporée à sec. Le résidu est extrait avec 5 1 de chloroforme et le chloroforme est évaporé. Le produit cristallin brut résultant est recristallisé dans l'éthanol pour donner 62 g (rendement 55%) du produit désiré. Point de fusion 110-112,5 C. R-!N-H (CDCl3 + d6-DMSO)6: 3.3 - 3.5 (4H, m, CH2x2), 6.44 (2H, larQe-s, NH2), 7.97 (1H, larges, -NH-) Exemple de référence 2 Préparation de la 1-(1,3-dithiolan-2-imino)-2- oxo-imidazolidine Dans 30 ml d'eau on dissout 13, 6 g de 1-amino-2-oxo- imidazolidine, et une solution de 7,63 g d'hydroxyde de potassium -15dans 10 ml d'eau est ajoutée à la solution ainsi formée. On ajoute ensuite goutte à goutte 12,4 g de sulfure de carbone au mélange sur une période d'une heure. Le mélange liquide est agité pendant une heure à température ambiante et pendant 5 heures à 45 C. Ensuite le sulfure de carbone en excès est distillé sous pression réduite et une solution de 7, 63 g d'hydroxyde de potassium dans 10 ml d'eau est ajoutée au résidu et le mélange est agité à température ambiante pendant 30 minutes. On ajoute ensuite goutte à goutte 25,6 g de bromure d'éthylène au mélange, à la température de la glace, et le mélange est agité à la température ambiante pendant 10 heures. On ajoute de l'eau au mélange réactionnel liquidecontenant le précipité et le mélange est chauffé pour former une solution. On ajoute de l'éther de pétrole pour effectuer un lavage, et la solution est extraite au chloroforme et séchée sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation et recristallise le résidu dans l'alcool éthylique pour obtenir 9,8 g(rendement 35%) du composé désiré. Le point de fusion est de 219-220 C. IR (KBr) cm-: v NH3260, vC=01690 NH = SM (m/e): 203 (M+) RMN- H (CDC13 + d6-DMSO)6: 3.42 (4H, s,CH2x2), 3.53 (4H, s, CH2x2), 6.97 (1H, large-s, >NH) Analyse élémentaire pour C6H9ON3S2: Trouvé: C = 35,71, H = 4,45, N = 20,43 Calculé: C = 36,00, H = 4,50, N = 20,70 Exemple de référence 3 Préparation de la 1-(1,3-dithiolan-2-imino)-2- oxo-imidazolidine On chauffe un mélange de 3,03 g de 1-amino-2-oxo-imidazoli- dine et 3,407 g de 1,3-dithiolan-2-thione et agite sous courant d'azote sur un bain d'huile maintenu à 110 C pendant 3 heures. On ajoute ensuite de l'eau chaude au mélange réactionnel pour former une solution, on lave la solution avec un mélange benzène-hexane et on filtre. On élimine l'eau du filtrat par distillation sous pression réduite et le résidu est recristallisé dans l'éthanol pour obtenir 3,6 g (rendement 72,5%) du composé désiré. Point de fusion 219-220 C. -16- Exemple de référence 4 Préparation de la 1-(1,3-dithiolan-2-imino)-2- oxo-imidazolidine On dissout 6,46 g de 1-amino-2-oxo-imidazolidine dans 50 ml de diméthylformamide, ajoute 20 ml de triéthylamine à la solution et refroidit le mélange à -50C. On ajoute alors 19,46 g d'iodure de S- méthyl-1,3-dithiolan-2-thione à la solution en agitant pendant 3 heu- res. On agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures et élimine le diméthylformamide par distillation sous pression réduite. On dissout le résidu dans l'eau, le lave avec du benzène et l'extrait au chloroforme. La couche de chloroforme est séchée sur sulfate de sodium anhydre et on élimine le chloroforme par distillation. On recristallise le résidu dans l'éthanol pour obtenir 6,8 g (rendement 52%) du composé désiré. Point de fusion 219-220 C. Exemple de référence 5 Préparation de la 1-(4-méthyl-1 3-dithiolan-2imino) -2-oxo-imidazolidine De façon analogue à celle décrite dans l'exemple de réfé- rence 2, on fait réagir 6,06 g de 1-amino-2-oxo-imidazolidine avec 7,88 g d'hydroxyde de potassium, 6,9 g de sulfure de carbone et 12,1 g de 1,2dibromopropane. Le produit réactionnel est purifié par chromatographie sur gel de silice et recristallisé dans le benzene pour obtenir 2,09 g (rendement 16%) du composé désiré. Point de fusion 123-126 C. -1 iR (KBr) cm: VNH3220, vC O1690 RM,2- H (CDCl3 + d6-DMSO)e: 1o50 (3H, t, J=7 Hz, -CH3), 6.60 (1H, s, NE) Exemple de référence 6 Préparation de la 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-(1,3- dithiolan-2-imino)-imidazolidine On chauffe un mélange de 3,5 g de 1-(1,3-dithioian-2- imino)-2-oxo-imidazolidine et de 7,4 ml d'hexaméthyldisilazane au reflux dans un courant d'azote pendant 6 heures puis distille sous pression réduite l'hexaméthyldisilazane en excès. On ajoute ensuite ml de tétrahydrofurane au résidu pour former une solution et le phosgène est introduit dans la solution à température ambiante pendant 5 heures. Le récipient réactionnel est scellé et le mélange -i 7- -I7- 2499994 est agité pendant une nuit. Le mélange réactionnel liquide est soumis à une distillation sous pression réduite pour éliminer les composants volatiles complètement, ce qui fournit 4,89 g du composé désiré sous forme de produit cristallisé brut ayant un point de fusion de 126 C. Exemple de référence 7 Préparation de la 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-(1,3- dithiolan-2-imino)-imidazolidine On met en suspension dans 50 ml de dichlorométhane sec, 3,0 g (0,015 mole) de 1-(1,3-dithiolan-2-imino)-2oxo-imidazolidine, et 2,5 ml (0,016 mole) de triéthylamine et 2,3 ml (0,016 mole) de trimé- thylchlorosilane sont ajoutés à la suspension à température ambiante et le mélange est agité pendant une heure et demie. Le mélange réac- tionnel liquide est refroidi à -25 C et on ajoute 1 ml (0,0083 mole) de chloroformiate de trichlorométhyle et la température est élevée à -5 C pendant environ 1 heure puis le mélange est agité à température ambiante pendant 3 heures. On ajoute du charbon actif au mélange réactionnel liquide et on concentre le mélange à 30 C sous pression réduite. On élimine par filtration le charbon actif et le filtrat est soumis à une distillation sous pression réduite pour obtenir un solide jaune clair. On ajoute du dioxane sec au solide obtenu, les substances insolubles sont éliminées par filtration et le dioxane est distillé de la solution résultante. On ajoute une petite quantité de dichlorométhane au produit huileux jaune pâle obtenu pour former une solution et on ajoute alors de l'éther sec à la solution pour obtenir 3,1 g (rendement 78,8%) de 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2- imino)-imidazolidine sous forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 126-127,5 C. -: 1 (CDC13)6: 3.59 (4H,s, CH2x2), 3.69-4.22 (4H, m, CH2x2) -1 IR (KBr) cm: v=01800, 1760, 1700 Exemple de référence 8 Préparation de la 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-(4- méthyl-1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidine On chauffe à reflux pendant 6 heures dans un courant d'azot un mélange de 2,0 g de 1-(4-méthyl-1,3-dithiolan-2-imino)-2-oxo- imidazolidine et de 3,88 ml d'hexaméthyldisilazane. On distille ensuite l'hexaméthyldisilazane en excès sous pression réduite. On ajoute alors au résidu 50 ml de tétrahydrofurane pour former une -18- solution. On introduit du phosgène dans la solution à température ambiante pendant 2 heures. Le récipient réactionnel est scellé et le mélange réactionnel est agité pendant une nuit. Les composants volatiles sont complètement distillés sous pression réduite et on obtient 2,88 g d'un produit cristallisé brut visqueux. Ce produit brut est utilisé directement pour l'étape suivante. Exemple de référence 9 Préparation de l'acide D-(-)-E-{/2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2- imino)-imidazolidin-l-yl7-carboxamide}-phénylacétique On dissout 2,57 g de D-(-)-ce-phénylglycine dans 10 ml de soude 2N et 30 ml d'eau, et on ajuste le pH à 7,6 par addition de 10 ml d'acide chlorhydrique 2N pour précipiter la D-(-)-a-phénylglycine à l'état finement dispersé. A la suspension résultante on ajoute 4,89 g de 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-(1,3di'L-hiolan-2-imino)j-imidazolidine sous forme de produit cristallisé brut. On maintient le pH à 7,7 par addition de soude 2N en agitant le mélange. On filtre ensuite le mélange et lave le filtrat avec du chloroforme et on ajuste le pH à 2 par addition d'acide chlorhydrique 21ÄI à la température de la glace pour obtenir 5,1 g (rendement 78,9%) du produit désiré sous forme de cristaux ayant un point de fusion de 227-2300C. IR (KBr) cm- 1: V NH3325, vC01740, 1650 SM (m/e) 380 (M+) 2i5N-IH (d6DMSO+CDCl 3)6: 3.57 (4H, s, CH2x2), 3 3.71 (4H, s, CH2x2), 5.37 (1H, d, J=6.8Hz, a-H), 7.35 (5H, s, noyau phérrnÂ1e--H 8.94 (1H, d, J=6.8Hz, -CONH) Analyse élémentaire pour C15H1604N4S2: Calculé: C = 47,30, H = 4,24, N = 14,73 Trouvé: C = 46,70, H = 4,17, N = 14,30 Exemple de référence 10 Préparation de l'acide D-(-)-a-{/-2-oxo-3-(1,3-dithiolan- 2-imino)-imidazolidin-1-yl7-carboxyamido}-4-hydroxy- phénylacétique On met en suspension dans 150 ml de dichlorométhane sec 9, 2 g de D-(-)-4-hydroxyphénylglycine, et on ajoute 23,8 ml de triéthy- lamine. On ajoute ensuite goutte à goutte 21,7 ml de triméthylchloro- silane au mélange en refroidissant avec de la glace en-dessous de -19- C pendant 15 minutes. On retire du bain de glace et on agite le mélange à température ambiante pendant 1 heure. On ajoute ensuite 16,1 g de 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazo- lidine brute au mélange en refroidissant avec de la glace sur une période de 10 minutes. On agite le mélange à température ambiante pendant 4 heures, ajoute 100 ml d'eau et agite le mélange, ce qui conduit à la précipitation de cristaux. Le produit cristallisé est recueilli par filtration, lavé avec de l'eau et séché pour donner 18,71 g (rendement 94,5%) du composé désiré. Point de fusion 230,5- 231,5 C. -1 IR (KBr) cm v NH OH3250-3300, v C=O1720, 1660, 1608 SM (FD) m/e: 396 (M+) RMN- H (CDC13+d6-DMSO)6: 3.55 (4H, s, CH2x2), 3.69 (4H, s, CH2x2), 5.25 (1H, d, J=7Hz, C -H), 6.73, 7.20 (4H, d, J=8Hz, C6H4), 8.78 (1H, d, J=7Hz, NHCO) Analyse élémentaire pour C15H 6N405S2: 16 4 5 2 Trouvé: C = 45,01, H = 4,02, N = 14,10 Calculé: C = 45,45, H = 4,04, N = 14,14 Exemple 1 Préparation de l'acide 7-{D-(-)-a-/(2-oxo-3-(1,3-dithiolan- 2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido/-(1,4-cyclo- hexadièn-l-yl)-acétamido}-3-méthyl-3-céphèm-4- carboxylique On met en suspension 1,837 g d'hydrate de céphaladine dans ml de tétrahydrofurane aqueux à 80%, et on ajoute 0,607 g de trié- thylamine à la suspension pour former une solution. On ajoute ensuite petit à petit 1,735 g de 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2- imino)-imidazolidine à la solution en agitant et en refroidissant avec de la glace et, simultanément, on ajoute goutte à goutte de la triéthylamine pour ajuster le pH à 7,0-7,5. On laisse réagir pendant 1 heure puis ajoute 100 ml d'eau au mélange pour ajuster le pH à 7. On distille le tétrahydrofurane sous pression réduite, on filtre le résidu et on ajoute de l'acide chlorhydrique 2N au filtrat, en re- froidissant avec de la glace, pour ajuster le pH à 2. Les cristaux précipités sont recueillis par filtration, lavés avec de l'eau et -20séchés dans un dessicateur à vide pour donner 2,585 g (rendement 89%) du composé désiré. Point de fusion 160-170 C (avec décomposition). IR (KBr) cml1 C=1770 (lactame 1720, 1675 (COOH, CON 5.45-5.85 (5H, m, 7-H, a-H, cyclo- noyau cyclohexadiene CHx3), 8.50 (1H, d, J=8Hz, NHCO), 9.16 (1H, d, J=8Hz, NHCO) Exemple 2 Préparation du 7-{D-(- /(2 -3-,3-dithiolan-2- imino)-imidazolidin-l-yl)-carboxamido7- (1,4-cyclohexadièn- 1-yl)-acétamido}-3-m th-1v-3-cêphm-4-carboxylate de 1- éthoxycarbonl thyle On dissout 0,81 g du produit obtenu à l'exemple 1, dans 10 mi de diméthylsulfoxyde, et on ajoute 0,18 g de carbonate de potas- sium et 0,02 g de 18-Crown-6 (crown éther cormercialisé par Nippon Soda K.K.) à la solution et le mélange est agité à température amrbian- te pendant 1 heure. On ajoute alors 0,32 g d'a-chlorocarbonate de diéthyle au mélange et agite pendant 4 heures sous courant d'azote gazeux au bain-marie maintenu à 35MC. On ajoute ensuite 100 ml d'eau glacée au mélange réactionnel et on extrait avec 150 ml de dichloro- methane, on lave à l'eau deux fois et sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation et obtient un produit sirupeux. On dissout le produit dans une petite quantité de dichloro- méthane et on verse la solution goutte à goutte dans 100 ml d'éther éthylique en agitant pour provoquer la cristallisation. On recueille les cristaux par filtration et les sèche pour obtenir 0,36 g (rende- ment 37%) du composé désiré. Point de fusion 124-128 C (avec décom- position). IR (KBr) cm 1: VC O1760 (lactame),1720, 1678 (ester, amide) RMN- H (d6DMSO)6: 1.22 (3H, t, J=7Hz, -CH2-CH3), 1.48 (3H, d, J=6Hz, -CH-CH3), 2.03 (3H, s, -CH3), 2.4-2.8 (4H, m, noyau cyclohexadiene, CH2x2), 3.60 (8H, large-s, CH2x4), 4.15 (2H, q, J=7Hz, -CH2-CH3), 4.98 (1H, d, J=5Hz, 6-H), 5.46-5.83 (5H, m, 7-H, a-H, noyau cyclohexadiene CHx3), 6.58-6.90 (1H, m, -O-CH-O-), 8.46 (1H, d, J=8Hz, CONH), 9.13 (1H, d, J=8Hz, CONH) Exemple 3 Préparation de l'acide 7-{D-(-)-a-/(2-oxo-3-(1,3-dithiolan- 2-imino)-imidazolidin-l-yl)-carboxamido7-phényl-acetamido}- 3-méthyl-3-céphèm-4-carbox lique On effectue la réaction de la même manière que décrit à l'exemple 1, en utilisant 1,827 g d'hydrate de céphalexine, 1,593 g de 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)imidazolidine et 0,607 g de triéthylamine pour obtenir 2,9 g du composé désiré. Point de fusion 162-170 C (avec décomposition). -1 IR (KBr) cm: VC=O 1770 (lactame),1720, 1680 (CCOH, CON Exemple 4 Préparation de l'acide 7-{D-(-)-c-/(2-oxo-3-(1,3-dithiolan- 2-imino)-imidazolidin-l-yl)-carboxamido7-4-hydroxy- phénylacetamido}-3-/(l,2,3-triazol-5-yl)-thiométhyl7- 3-céphèm-4-carboxylique On met en suspension 4,35 g d'un adduct de méthanol et d'acide 7-/D-(-)-a-amino-4-hydroxyphényl-acetamido7-3-Z71,2,3-tria- zol-5-yl)-thiométhyl7-3-céphèm--4-carboxylique dans 50 ml de dichloro- méthane, on refroidit la suspension à 0 C à l'aide d'un bain glace- chlorure de sodium et on ajoute goutte à goutte dans la suspension 17,2 ml de N,O-bis (triméthylsilyl) acétaliide en agitant. Après la fin de l'addition goutte à goutte, on agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures. On ajoute 2,34 g de 1-chlorocarbonyl-2- oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidine, tout en refroidissant le mélange à -3 C à l'aide d'un bain glace-chlorure de sodium. On agite le mélange à -3 C pendant 40 minutes et à température ambiante pen- dant 2,5 heures. On distille le dichlorométhane sous pression réduite à température ambiante, ajoute 300 ml d'eau au résidu et on dissout les cristaux précipités par addition de soude 2N. On ajoute une petite quantité de charbon actif à la solution, filtre le mélange et ajuste le pH du précipité à 2 par l'acide chlorhydrique 2N. Les cristaux obtenus sont recueillis par filtration, lavés à l'eau et séchés dans un dessicateur à vide pour obtenir 4,635 g (rendement 76%) du composé désiré. Point de fusion 177-186 C (avec décomposi- tion). Le point de fusion du sel de dicyclohexylamine du composé est de 176-182 C (avec décomposition). -23- -1 IR (KBr) cm: CO1775 (lactam,1715, 1680 (COOH, CON Exemple 5a Préparation de l'acide 7-{D-(-)-E-/(2-oxo-3-(1,3-dithiolan- 2-imino)-imidazolidin-l-yl)-carboxamido7-4-acétoxy- phénylacétamido}-3-/(1T,2,3-triazol-5-yl)-thiométhyl7- 3-céphèm-4-carboxylique On ajoute 6 ml de soude 1N à une suspension de 2, 075 g du composé obtenu à l'exemple 4 dans 25 ml d'eau, de façon à obtenir une solution. On ajoute ensuite goutte à goutte à la solution 0, 674 g d'anhydride acétique en agitant pendant une période de vingt minutes et en maintenant le pH à 7,8 par addition de soude 1N. On agite le mélange en refroidissant avec de la glace pendant 1,5 heure tout en maintenant le pH à 7-8. On filtre le mélange et ajuste le pH à 2 par l'acide chlorhydrique 2N en refroidissant avec de la glace. Les cristaux obtenus sont recueillis par filtration, lavés avec de l'eau et séchés dans un dessicateur à vide pour obtenir 1,46 g (rendement 66%) du composé désiré. Point de fusion 166-175 C (avec décomposition) -24- IR (KBr) cm V1 C=O1760 (lactame),1720, 1685 (ester, amide), V o1200 (jS ObCH3) RMN (d6-DMSO)6: 6 0 I! 2.25 (3H, s, -C-CH3), 3.59 (10H, large-s, CH2x5), 3.83-4.02 (2H, m, 3CH2), 4.97 (1H, d, J=5Hz, 6-H), 5.45-5.78 (2H, m, 7-H, a-H), 7.07, 7.42 (4H, d, J=8Hz, C6H4-), 7.86 (1H, s, noyau triazole CH), 8.88 (1H, d, J=8Hz, NHCO), 9.40 (1H, d, J=8Hz, liCO) Exemple 5b Préparation dua 7-{D-(-)-oe-/72-oxco-3-(1,3-dithiolan-2- imino)-imidazolidin-l- )-carboxamide/-4- acétoxyphénylacétamido]-3-/.l, 2,3-triazol-5-yl)- thiométhyl/-3- phm-4-carboxv!ate de 1- éthoxycarbonyloxyéthyle On dissout 0,86 g du compose obtenu à l'exemple 5a dans 30 ml de diméthylsulfoxyde et on ajoute 0121 g de carbonate de potas- sium et 0,01 g de 18-Crown-6 (crown éther commercialisé par Nippon Soda K. K.) et on agite le mélange à température ambiante pendant 20 minutes. On ajoute alors au mélange 0,268 g d'a-chlorocarbonate de diéthyle et agite sous courant d'azote à température ambiante pendant 17 heures et à 30 C pndant 9 heures. On verse le melange réactionnel dans 100 ml d'eau et extrait avec 150 ml de dichlorométhane. On lave l'extrait deux fois à l'eau et le sèche sur sulfate de sodium anhydre puis élimine le solvant par distillation. Le résidu huileux est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant: mélange chloroforme/éthanol). Le produit huileux résultant est dissous dans une petite quantité de dichlorométhane et on ajoute de l'éther à la solution pour provoquer la cristallisation et obtenir 0,21 g (rendement 21%) du composé désiré. Point de fusion 105-111 C (avec décomposition). -25- IR (KBr) cm-1: vC=O1775, 1760 (lactame),1720, 1680 (ester,amide), v 1200 ( Exemple 6 Préparation de l'acide 7{D-(-)-c-/(2-oxo-3-(4-méthyl-1,3- dithiolan-2-imino)-imidazolidin-l-yl)-carboxamido7- phénylacetamido}-3-acétoxyméthyl-3-céphèm-4-carboxylique On met en suspension 2,433 g de céphaloglycine dans 60 ml de tétrahydrofurane aqueux à 80%, on ajoute 0,607 g de triéthylamine à la suspension pour former une solution. On ajoute ensuite petit à petit 2,88 g de 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-(4-méthyl-1,3-dithiolan-2- imino)-imidazolidine brute en refroidissant avec de la glace et simultanément on maintient le pH à 7,0-7,5 par addition de triéthyla- mine. L'addition est terminée en 30 minutes. On laisse réagir pendant 1 heure, ajoute 100 ml d'eau au mélange réactionnel et ajuste le pH à 7. On élimine le tétrahydrofurane par distillation sous pression réduite et filtre le résidu. Le pH du filtrat est ajusté à 2 par l'acide chlorhydrique 2N en refroidissant avec de la glace. Les cristaux obtenus sont recueillis par filtration, lavés avec de l'eau et séchés dans un dessicateur à pression réduite pour obtenir 3,75 g (rendement 96%) du composé désiré. Point de fusion 175-178 C (avec décomposition). -26- IR (KBr) cm-: v= 1775 (lactame),1720, 1700, C=O 1685 (ester acide carboxylicue, aride) RM-1H (d6-DMSO) d: 1.45 (3H, d, J=6Hz, CH-CH3), N # 2.00 (3H, s, -CCH3), CH ?H3 3.22-3.91 (9H, m, CH2x4, -CH-CH2-_), 4.61, 4. 95 (2H, ABq, J=12Hz, 3-CH2), 4.96 (1H, d, J=5Hz, 6-H), 5.50-5.90 (2H, m, 7-H, 6-H), 15.7.36 (5H, large-s, C6H5), 8.88 (1H, d, J=8Hz, CONH), 9.41 (1H, d, J=8Hz, CONH) Exemple 7a Préparation de l'acide 7{D-(-)--/(2-oxo-3-(1,3-dithiolan- 2-imino)-imidozalidin-1-VL)-carboxamido/-phénylacetamido} -3acetoxyméthyl-3-céphèm-4-carboxylique On met en suspension 3,12 g (0,0077 mole) de céphaloglycine dans 40 ml de dichloromethane, et on ajoute 2,12 ml de triéthylamine à la suspension en refroidissant avec de la glace pour former une solution. On ajoute alors à la solution 1,85 ml de triméthylchloro- silane et agite le mélange à 15 à 20 C pendant 1 heure. On ajoute alors au mélange réactionnel 2,0 g (0,0075 mole) de 1-chlorocarbonyl- 2-oxo-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidine et agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures. On ajoute alors 20 ml d'eau au mélange, agite pendant 20 minutes, ajuste le pH à 7-8 par addition d'une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium et on lave le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On ajuste le pH de la phase aqueuse à 2 par addition d'acide chlorhydrique 4N. Le précipité blanc formé est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché sous vide pour obtenir 3,22 g (rendement 69,4%) du composé désiré sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 174-185 C (avec décomposition). -2Z7- -1 IR (KBr) cm: v=O1780 (lactame) Exemple 7b Préparation du sel de dicyclohexylamine de l'acide 7-{D-(-)- a-/(2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-yl)- carboxamido7-phénylacetamido}-3-acétoxyméthyl-3-céphêm-4- carboxylique On dissout 1,1 g d'acide 7-{D-(-)-ae-/(2-oxo-3-(1,3-dithio- lan-2-imino)-imidazolidin-l-yl-carboxamido7-phénylacétamido}-3- acétoxyméthyl-3-céphêm-4-carboxylique dans 20 ml d'un mélange liquide d'acétate d'éthyle et d'éthanol, et on élimine les substances inso- lubles par filtration. On ajoute alors à la solution 0,88 ml de dicyclohexylamine, on concentre le mélange et on ajoute de l'acétone au concentrat. On abandonne le mélange au réfrigérateur, recueille le précipité formé par filtration et le lave avec de l'acétone pour obtenir 0,9 g (rendement 63,8%) du composé désiré sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 162-164 C (avec décomposition). IR (KBr) cm vC=O1780 (lactame) RiNi- H(CDC13+d6-DMSO)S: 0.89-2.38, 2.77-3. 41 (m,H dugroupèent dicyclohexyle), 1.99 (3H, s, -CH3>, 3.30-3.21 (2H, m, 2-CH2), 3.61 (8H, large-s, CH2x4), 4.91-4.83 (3H, m, -CH2- en position 3., 6-H), 5.45-5.74 (2H, m, a-H, 7-H), 7.22-7.62 (5H, m,noyau phényle H), 8. 94 (1H, d, J=7.8Hz, CONH), 9.36 (1H, J=8.8Hz, CONH) D2O0-ajouté 6: 0.89-2. 24, 2.77-3.41 (i,H du groupetentdicyclohexyle), 2.02 (3H, s, -CH3), 3.313.21 (2H, m, 2-CH2), 3.62 (8H, s, CH2x4), 4.84-4.90 (3H, m, 3-CH2, 6-H 5. 54-5.64 (2H, m, a-H, 7-H), 7.22-7.26 (5H, m, noyau phényle-H) Exemple 7c Préparation et purification du 7-{-(-)-a-/(2-oxo-3- (1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-l-yl)-carboxamido7- phénylacétamido}-3-acétoxyméthyl-3-céphèm-4-carboxylate de sodium (désigné ci-après KI-6203) On dissout 0,5 g de sel de dicyclohexylaimine de l'exemple 7b dans 10 cc de diméthylformamide sec, et on ajoute à cette solution 0,8 ml d'une solution 1M de 2-éthylhexanoate de sodium dans l'isopro- panol. On agite le mélange pendant 5 minutes et ajoute de l'éther sec pour former un précipité blanc. On recueille le précipité par filtration, le lave avec de l'éther sec et sèche sous vide pour obtenir 0,4 g (rendement 89,28%) d'un adduct de diméthylformamide et du 7-{D-(-)- a-Z(2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido' phénylacétamido}-3-acétoxyméthyl-3-céphèm-4-carboxylate de sodium sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 220-222 C (avec décomposition). IR (KBr) cm-1: V C=1760 (lactame) 0=0 On dissout 1,0 g de l'adduct ainsi obtenu dans 10 ml d'un mélange 1/5 de diméthylformamide sec/m3'hanDl et on soumet la solu- tion à un traitement de décoloration avec le charbon actif puis on ajoute une solution à 19% de méthanol dans l'éther pour former un précipité. On recueille le précipité par filtration, le lave avec un mélange liquide de méthanol sec et d'éther puis avec de l'éther sec et sèche sous vide pour obtenir 0,6 g (rendement 62,5%) du composé désiré sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 219 à 222 C (avec décomposition). Le sel de sodium est purifié sur Sephadex LH-20 (éluant méthanol) pour donner le produit purifié sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 218 à 221C' (avec décomposition). Analyse élémentaire pour C25H25N68SS3Na.1/21H20: Calculé: C = 45,11, H = 3,94, N = 12,63 Trouvé: C = 44,95, H = 4,10, N = 12,94 -29- IR (KBr) cm 1 VC O1760 (lactame),1720, 1680 (amide) RMN-1H (d6-DMSO)6: 1.99 (3H, s, -CH3), 3.58 (2H, large-S, 2-CH2), 3.62 (8H, large-s, CH2x4), 4.88 (1H, d, J=4. 88Hz, 6-H), 4.87 (2H, s, 3-CH2), 5.40-5.72 (2H, m, 7-H, a-H), 7.36 (5H, large-s, phenyl-H), 8.90 (1H, d, J=7.32Hz, CONH), 9.32 (1H, d, J=7.33Hz, -CONH-) D20 joté 6: 1.99 (3H, s, -CH3), 3.31 (2H, large -s, 2H, 2-CH2), 3.62 (8H, large-s, CH2x4), 4.85 (1H, d, J=4.88Hz, 6-H), 4.85 (2H, s, 3-CH2), 5.53 (1H, d, J=4.88Hz, 7-H), 5.63 (1H, s, a-H), 7.37 (5H, s, phenyl-H) RMN-13C (d6-12C-DMSO) NCONH-), 155.03 (s, noyau dithiolan >C=N), 162.95 (s, 8-C), 164.51 (s, COONa), O Il 170.49 (s, noyau imidazolidine C=O and CCH3), 181.53 (s, -CONH-) -30- Exemple 8a Préparation de l'acide 7-{D-(-)-a-/(2-oxo-3-(1,3-dithiolan- 2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido7-phénylacétamido}- 3-/(1-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl7-3- céphèm-4-carboxylique On ajoute 50 ml d'eau au mélange de 1 g d'acide 7-{D-(-)- a-/2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido7 phénylacétamido}-3-acétoxyméthyl-3-céphèm-4-carboxylique et de 0,273 g de 5-mercapto-1-méthyl-lH-tétrazole, on ajoute au mélange de * la soude 1N pour former une solution et ajuste le pH à 6,5. On chauf- fe le mélange sur un bain d'huile maintenu à 60 C pendant 17 heures en introduisant de l'azote gazeux. On maintient toujours le pH à 6,5 pendant la réaction. On filtre le mélange réactionnel et ajuste le pH à 2 par l'acide chlorhydrique 2N en refroidissant avec de la glace. On recueille par filtration les cristaux précipités, les lave à l'eau et les sèche dans un dessicateur à vide. On dissout les cristaux dans l'acétate d'éthyle en chauffant et on ajoute de l'éther éthylique à la solution pour provoquer la précipitation et obtenir -0,55 g (rende- ment 50%) du composé désiré. Point de fusion 158-1640C (avec décompo- sition). IR (KBr) cm-: v= 1780 (lactame),1720, 1680 c=O (-COOH, -CON Exemple 8b Préparation de l'acide 7-{D-(-)- -/(2-oxo-3-(1,3-dithiolan- 2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido7-phénylacétamido}- 3-/ céphèm-4-carboxylique On meten suspension 1,0 g (0,0026 mole) de l'acide D-(-)-a- {Z2-oxo-3-(1,3- dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-y17-carboxamido}-phényl- acétique dans 10 ml de chlorure de méthylène sec et on ajoute en refroidissant avec de la glace 0,366 ml (0,0026 mole) de triéthyla- mine et 0,317 ml (0,0026 mole) de triméthylchlorosilane. On agite le mélange à température ambiante pendant 1 heure et le refroidit à environ 200C puis ajoute 0,2 ml (0,0026 mole) de diméthylformamide sec et 0,17 ml (0,0014 mole) de chloroformiate de trichlorométhyle. On agite le mélange pendant 4,5 heures à une température de -20 à - C. Par ailleurs, on ajoute 1,3 ml de N,O-bis (triméthysilyl) acétamide à une suspension de 0,86 g (0,0026 mole) d'acide 7-amino-3- -31- /?l-méthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiométhyl7-3-céphèm-4-carboxylique dans 7 ml de chlorure de méthylène sec, et on agite le mélange à température ambiante pendant 4 heures. On refroidit la solution résultante à -20 C et l'ajoute à la solution de chlorure obtenue précédemment et on agite le mélange à -20 à -15 C pendant 1 heure. On ajoute alors au mélange 16 ml d'eau et agite pour former un précipité. On ajuste le pH à 7 avec une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium et le précipité se redissout. La couche de chlorure de méthy- lène est séparée et on lave la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On soumet la couche aqueuse à un traitement de décoloration au charbon actif et on ajoute de l'acide chlorhydrique 3N pour ajus- ter le pH à 2,0. Le précipité formé est recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché sous vide pour obtenir 1,28 g (rendement 70,5%) du composé désiré sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 162 à 169 C (avec décomposition). IR (KBr) cm- VCO 1780 (lactame) Exemple 8c Préparation du sel de dicyclohexylamine de l'acide 7- {D-(-)-a-/T2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin- 1-yl)-carboxamido7-phénylacétamido}-3-/(1-méthyl-1,2,3,4- tetrazol-5-yl)-thiométhyl7-3-céphèm-4-carboxylique En opérant selon la méthode décrite à l'exemple 7b, on a préparé 1,0 g (rendement 66,05%) du composé indiqué dans le titre sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 158 à 161 C (avec décomposition) en utilisant 1,2 g du composé de l'exemple 8b. -32- -1 IR (KBr) cm: C=O 1780 (lactame) Pi- (CDC13+d6-DMSO)i: 0.94-2.13, 2.79-3.08 Im,H du groupement dicyclohexyD 3.45 (2H, large.-s, 2-CH2), 3. 60-3.69 (8H, m, CH2x4), 3.92 (3H, s, -CH3), 4.54-4.21 (2H, m, 3-CH2), 4. 84 (1H, d, J=4.88Hz, 6-H), 5.44-5.73.(2H, m, 7-H, a-H), 7.07-7.70 g5H t m, noyau phenyl H), 8.96 (1H, d, J=7.8Hz, 1H, -CONH-), 9.34 (1H, d, J=8. 30Hz, -CONH) D2) -ajouté: 0.94-2.13, 2.79-3.08 (mH du zu?-ut dicvclohexyl) , 3.44 (2H, large -s, 2H, 2-CH2), 3.61-3.71 (2H, m,, CH2x4), 3.94 (3H, s, CH3), 4.54-4.21 (2H, m, 3SCH2} 4.85 1i!, d, J=4.88Hz, 6-H), 5.63 (1H, d, J=4o88Hz ?-H) 5.64 (1H, s, a-H), 7.08-7.74 (5HE.-toa:. Exemple 8d Préparation et purification du sel de sodium de l'acide 7- { D- (-) -a-/72-OXO- 3- (1,3-d hm-lolan-2- Lmino) -imidazolidin- 1-yl) -carboxamlido7-phénylacétamido}-3-/'1l-méthyl-1,2,3,4- tetrazol-5-yl) -thiométhyl/-3-céphèm-4-carboxyliqaue (appelé ci-après KI6248) Conformément à la méthode décrite à l'exemple 7c, on a obtenu 2,1 g (rendement 93,33%) d'un adduct de diméthylformamide et du composé du titre sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 194 à 198 C (avec décomposition) en utilisant 2,5 g du sel de dicyclohexylamine de l'exemple 8c. IR (KBr) cm-1 v=O 1760 (lactame) -33- De la même façon que précédemment, on a obtenu 1,4 g (rendement 73,68%) de 7-{D-(-)-a-/-(2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)- imidazolin-l-yl)-carboxamido7-phénylacetamido}-3-/(1-méthyl-1,2,3,5- tetrazol-5-yl)-thiométhyl7-3-céphèm-4-carboxylate de sodium sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 196 à 199 C (avec décomposition) à partir de 2,1 g de l'adduct mentionné ci-dessus. IR (KBr) cm- 1: C= 1760 (lactame) On purifie le sel de sodium obtenu de la même façon que décrit ci-dessus pour obtenir le produit du titre sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 198 à 199 C (avec décomposition). Analyse élémentaire pour C25H25N1006S4Na.H20: Calculé: C = 41,09, H = 3, 72, N = 19,17 Trouvé: C = 41,15, H = 4,55, N = 19,71. IR (KBr) cm - VC = 0 1760 (lactame 1720, 1610 (amide) RMN- 1H(DMSO-d6)S: 3.62 (10H, s, CH2x5), 3.91 (3H, s, CH3), 4.33-4.29 (2H, m, 3-CH2), 4.86 (1H, d, J=4.88Hz, 6-H), 5.70-5.44 (2H, m, 7-H, a-H), 7.36 (5H, large-s, noyau phenyle H), 8.91 (1H, d, J=7.81Hz, CONH), 9.42 (1H, d, J=7.8Hz, CONH) D20-ajoutôé6: 3.58 (10H, large-s, CH2x5), 3.91 (3H, s, -CH3), 4.33 (2H, m, 3-CH2), 4.85 (1H, d, J=4.88Hz, 6-H), 5.56 (1H, d, J=4.88Hz, 7-H), 5.61 (1H, s, a-H), 7.37 (5H, large-s, noyau phenyle-H) RN-l3C (d6-12CDMSO) 8: 26.25 (t, 2-C), 33.53 (q, -CH3), 35.99, 44.31 (t, noyau imidazoline -CH2), 36.65 (t, -CH2S-), 37.81, 38.85 (t,noyau dithiolanCH2), 56.01 (d, 6-C), 57.18 (d, a-C), 57.96 (d, 7-C), 115.39 (s, 4-C), 126.57 (d, 2', 6', noyau phenyle C), 127.87 (d, noyau 4' phenyle C), 128.39 (d, 3', 5',novau phenyle- C), 133.46 (s, 3-C), 138.26 (s. hoyau 1'-phenyle C), 151.26 (s, >NCON), 154.51 (s, noyau trelrazole 5-C), 155.03 (s, noyau dithiolan C=N), 162.83 (s, 8-C), 164.25 (s, -COONa), 170.23 (s,noyau imida- zolidine C=O), 181.53 (s, -CONH-) -35- Exemple 9a Préparation de l'acide 7-{D-(-)-a-/(2-oxo-3-(1,3-dithiolan- 2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido7-4-hydroxyphényl- acétamido}-3-/(1-méthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)- thiométhyl7-3-céphèm-4-carboxylique On prépare ce produit de la même manière que décrit à l'exemple 8b, en utilisant 1,0 g (0,0025 mole) d'acide D-(-)-a-{/ 2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-yl7-carboxamido}-4- hydroxyphénylacétique et 0,83 g (0,0025 mole) d'acide 7-amino-3-/ (1méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl7-3-céphèm-4-carboxylique et en utilisant deux fois les quantités molaires de triméthylchloro- silane et de triéthylamine utilisées à l'exemple 8b. On obtient 1,20 g du composé du titre (rendement 67,4%) sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 174 à 179 C (avec décomposition). -1 IR (KBr) cm 1: vCO 1780 (lactame) Exemple 9b Préparation du sel de dicyclohexylamine de l'acide 7-{D- (-)-c-/(2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1- yl)-carboxyamido7-4-hydroxyphénylacétamido}-3-Z(1-méthyl- 1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiométhyl7-3-céphèm-4-carboxylique Selon la méthode décrite à l'exemple 7b, on prépare 0,3 g (rendement 39,63%) du composé du titre sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 167 à 170 C (avec décomposition) en utilisant 0,6 g du composé de l'exemple 9a. Lors- qu'on utilise l'acétone comme solvant, le composé du titre est obtenu avec un rendement de 63,7%. -36- IR (KEr) cm-1: C=O 1770 (lactame) Ms- H (CDC13+d6-DMSO)c: 0.73-2.34, 2.66-3.28 (m, H du grouperent dicyclohexyl). 3.45 (2H, large-s, 2-CH2), 3.58-3.74 (8H, m, CH2x4), 3.91 (3H, s, -CH3), 4.20-4.58 (2H, m, 3-CH2), 4.85 (1H, d, J=4.88Hz, 6-H), 5.37-5.94 (2H, m, 7-H, a-H), 6.73 (2H, d, J=8.3Hz, 3' noyau 5'-ozenyle H), 7.37 (2H, d, J=8. 3Hz, 2', novau 6'-Dherjyle H), 8.69 (1H, d, J=9.28Hz, -CONH), 8.89 (1H, d, J=6.84 Hz, -CONH) D20-ajout- 6: 0.73-2.34, 2.66-3.28 (m, H du grou?=ent dicyclohex%;i), 3.45 (2H, large-s, 2-CH) 3.57-3.75 (8H, m, CH2x4), 3.89 (3H, s, -CH3), 4.20-4.58 (2H, m, 3-CH2), 4.85 (1H, d, J=4.88Hz, 6-H), 5. 53 (1H, s, a-H), 5.66 (1H, d, J=4.88Hz7 7-H), 6.78 (2H1I, d, J=8.78Hz, 3', novau 5'-phenyle j), 7.27 (2H, d, J=8.78Hz, 2',, nc-au 3 '-Dhenyle H) Exemple 9c Préparation et purification de 7-ID-(-)-E-/72-oxo-3- (1,3- dithiolan-2-imino) -imidazolidin-1-y) -carboxamido7-4- hydroxyphénylacétamido}-3-/71-méthyl-1,2,3,4-tetrazol- 5-yl)-thiométhyl/-3-céphèm-4-carboxylate de sodium (appelé ci-après KI6269) Selon la méthode décrite à l'exemple 7c, on obtient 0,8 g (rendement 88,88%) d'un adduct de diméthylformamide et de 7-{D-(-)- c-/(2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-l-yl) -carboxamido7 -4-hydroxyphénylacetamido}-3-/(1-méthyl-1,2,3,4-tétrazol-5-yl)- thiométhyl7-céphèm-4-carboxylate de sodium sous la forme d'une poudre -37cristalline blanche ayant un point de fusion de 215 à 218 C (avec décomposition) en utilisant 1,0 g du sel de dicyclohexylamine de l'exemple 9b. IR (KBr) cm: V 1760 (lactame) C=O De la même manière que décrit précédemment, on obtient 1,1 g (rendement 80,88%) du produit du titre sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 215 à 218 C (avec décomposition) à partir de 1,5 g de l'adduct obtenu ci-dessus. -1 IR (KBr) cm: vC=O 1760 (lactame) De la même manière que décrit précédemment, le sel de sodium ainsi obtenu est purifié pour obtenir le produit du titre sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 221 à 222 C (avec décomposition). Analyse élémentaire pour C25H25N1007S4Na.H2: Calculé: C = 40,21, H = 3,64, N = 18,76 Trouvé: C = 40,08, H = 3,71, N = 19,20 -1 IR (KBr) cm1 v: C=O 1760 (lactame,1720, 1680 (amide) RÄI,- H (d6-DMSO)6: 3.62 (10H, s, CH2x5), 3.91 (3H, s, CH3), 4.06-4.59 (2H, m, 3-CH2), 4.85 (1H, d, J=4.88Hz, 6-H), 5.29-5.79 (2H, m, 7-H, a-H), 6.71 (2H, d, J=8.3Hz, 3',noyau 5'-phenyle H). -38- 7.19 (2H, d, J=8.3Hz, 2', noyau 6'-phenyle H), 8.76 (1H, d, J=7.81Hz, -CONH), 9.23 (1H, d, J=6.84Hz, -CONH), 9.63 (1H, s, noyau phenyle 4'-OH) D20-ajout& S: 3.61 (10H, s, CH2x5), 3.91 (3H, s, -CH3), 4.06-4.57 (2H, m, 3-CH2), 4.84 (1H, d, J=4.88Hz, 6-H), 5.47 (1H, s, a-H), 5.53 (1H, d, J=4. 88Hz, 7-H), 6.72 (1H, d, J=8.3Hz, 3',noyau 5'-phenyleI H), 7.20 (1H, d, J=8.3Hz, 2', noyau 6'-phenyle H) 2013 1 RMN-13C ( d6-12C-DMSO)r: 26.25 (t, 2-C), 33.53 (q, -CH3), 35.99, 44.31 (t, noyau imidazolidine_ CH2), 36.65 (t, -CH2S), 37.68, 38.85 (t, noyau dithiolanCH2), 55.49 (d, 6-C), 57.18 (d, a-C), 58.09 (d, 7-C), 115.13 (s, 4-C), 115.13 (d, 3', noyau 5'-phenyle C), 127.74 (d, 2', noyau 6'-phenyle C) 128.26 (s,noyau 1l'-phenyl C), 133.46 (s, 3-C), 151.26 (s, NHCONH), 154.51 (s, noyau-tetrazole 5-C), 155.03 (s, noyau dithiolan C=N), 157.11 (s, noyau 4'- phenyl C), 162.83 (s, 8-C), 164.12 (s, COONa), 170.75 (s,noyau imidazolidine C=O), 181.41 (s, -CONH) -39- Exemple 10 Préparation de l'acide 7-{D-(-)-a-/(2-oxo-3-(1,3- dithiolan-2-imino)-imidazolidin-l-yl)-carboxamido7-4- acétoxyphénylacétamido}-3-/ l-méthyl-1,2,3,4-tetrazol- 5-yl)-thiométhyl7-3-céphèm-4-carboxylique On dissout 3,82 g du sel de sodium obtenu à l'exemple 9c dans 50 ml d'eau et on effectue la réaction de la même manière que décrit à l'exemple 5a en utilisant 1,07 g d'anhydride acétique pour obtenir 3,17 g(rendement 81%) du produit désiré. Point de fusion 159- 162 C (avec décomposition). IR (KEr) cm1: vCO 1770 (lactame),1720, 1680 (COOH, CON vC=O 1200 ( O OOCCH3) RMN (d6-DMSO)d: 0 U M 2.24 (3H, 5, C-CH3), 3.30-3. 80 (10H, large-s, CH2x5), 3.92 (3H, s, N-CH3), 4.27 (2H, large-s, 3-CH2), 4.98 (1H, d, J=5Hz, 6-H), 5.45-5.85 (2H, m, 7-H, a-H), 7.09, 7.43 (4H, d, J=9Hz, C6H4), 8.91 (1H, d, J=8Hz, NHCO), 9.44 (1H, d, J=8Hz, NHCO) Exemple 11l On a déterminé la concentration minimum inhibitrice (CMI) des composés obtenus selon la présente invention selon la méthode usuelle de la Japanese Chemotherapeutic Association. On a utilisé comme produits de référence le cefotiam, la céphalexine et la céphalotine. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau 1. E I ' ú SZ'9 SZ 8L'O 6E'0 99 LI úOZ9-I}I E O0I vsouTfntue seuowopnasa 6ELEI OI SOUTFbInaae seuouiopness Z0o9 aII TTUIFbaou snaoola sTabfilIA snafoza BVY>VM TIOD TqoTe4qosa H I N TIOD uTqDT.qtpDSH úú99 DDOV STIlTqns snIlTDoE 8ZZZ LDDV sTpTuatpTds snDoooooTqdeqs 3Iúk.zJ snsane snDoDooooqdes d-60z sneane SnoDoODOiqde4s sAT 1T soa-eU7E SsTv iSDeg i.u/saInIaoD 9o0:wuInooUII ' aIIFT,, (mu/bouI) (IWD) aDIIEISIHNI NWINIW NOIIWINSDNOD I nvauavi I 0%. 0% 4r o I tu r) "W 00L 0L 'O> ozlo 0 '0> OZ 0 0Z'0 0g'0,a 00L ELO 1 00, LK 9l. L 8L'0 9S ' 9S'L. X* 00 L Gú * 0 6E'0 6V'0 SZ'9 6T'O 8L'0 6N'0 + W1LO 9SZ 19 SE'9 ECL ' E 8L'O 01 *0> 8L'O 6E'0 9S'L 99 L 69Z9-IX 9S;'! E1 *E O L1 O> 6ú 0 8L*0 8L*0 8Z9-I>X TABLEAU l (suite) Bacteries KI-6203 KI-6248 KI-6269 CTM** CEX** CET** Pseudomonas pudita IID 5121 50 25 25 >100 >100 >100 Klebsiella pneumoniae IID 865 0.39 100 >100 Enterobacter cloacae IID 977 12.5 3.13 3.13 3.13 >100 >100 Serratia marcenscens IFO 12648 6.25 3.13 1.56 25 >100 >100 %O %O 2O0 No -42- Note *: concentration en poids **: concentration en puissance CTM: cefotiam CEX: cephalexine CET: cephalothine Exemple 12 Préparation de l'acide 7-{D-(-)-c-/(2-oxo-3-(1,3-dithiolan- 2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamide7-p-hydroxyphényl- acétamido}-3-/(1-carboxyméthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)- thiométhyl7-3-céphèm-4-carboxylique On met en suspension 8,721 g (22 millimoles) d'acide D-(-)- a-{L2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-yl7-carboxamido}- p-hydroxyphénylacétique dans 100 ml de chlorure de méthylène sec, on ajoute à la suspension 4,452 g (44 millimoles) de triéthylamine et ,019 g (46,2 millimoles) de triméthylchlorosilane à la suspension et on agite à température ambiante pendant 1 heure. On refroidit le mélange réactionnel à -20 C et ajoute 1,61 g (22 millimoles) de dimé- thylformamide et 2,39 g (12,1 millimoles) de chloroformiate de trichlo- rométhyle. On agite le mélange à -10 à -15 C pendant 5 heures. De façon séparée, on ajoute 6,679 g (66 millimoles) de triéthylamine et 7,684 g (70,4 millimoles) de triméthylchlorosilane à une suspension de 8,192 g (22 millimoles) d'acide 7-amino-3-/(1-carboxyméthyl- 1,2,3,4-tétrazol-5-yl)-thiométhyl7-3-céphèm-4-carboxylique dans 150 ml de chlorure de méthylène sec et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures pour former une solution. On refroidit la solution à -30 C et on l'ajoute à la solution de chlorure obtenue ci- dessus. Le mélange est agité à -10 à -15 C pendant 1 heure, puis versé dans 200 ml d'eau glacée et agité pour provoquer la précipita- tion. En ajoutant une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium pour ajuster le pH à 7,0, le précipité se redissout. On sépare la couche de chlorure de méthylène et lave la couche aqueuse à l'acétate d'éthyle. On soumet la couche aqueuse à un traitement de décoloration au charbon actif et ajoute de l'acide chlorhydrique 3N pour ajuster le pH à 1,5. Le précipité résultant est recueilli par filtration, -43- lavé à l'eau et séché sous vide pour donner 13,99 g du produit du titre sous forme d'un produit cristallin brut jaune pâle. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant chloroforme/méthanol/acide formique: 50:10:3 + 50:15:10) pour donner 7,91 g (rendement 47,9%) de produit purifié sous forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 190 C (avec décomposition) -1 IR (KBr) cm: 1715, 1760-1780 (C=O) RMN- H (DMSO-d6) 5: 3.60 (10H, large-s, CH2x5), 4. 20-4.40 (2H, m, 3-CH2), 4.96 (1H, d, J=5Hz, 6H), 5.20 (2H, s, N-CH2-), 5. 43-5.80 (2H, m, 7-H, a-H), 6.72, 7.20 (4H, d, J=8Hz, -C6H4-), 8.76 (1H, d, J=7.6Hz, CONH), 9.32 (1H, d, J=7.6Hz, CONH) D2O-ajoutés: 3.60 (10H, large -s, CH2x5), 4.20-4.40 (2H, m, 3-CH2-), 4.96 (1H, d, J=5Hz, 6H), 5. 20 (2H, s, N-CH2-), 5.44 (1H, s, a-H), 5.68 (1H, d, J=5Hz, 7-H), 6.72, 7. 20 (4H, d, J=8Hz, -C6H4-) Exemple 13a Préparation de l'acide 7-{D-(-)-a-/(2-oxo-3-(1,3-dithiolan- 2-imino)-imidazolidin-l-yl)-carboxamido7-phénylacétamido}- 3-/(l,3,4-triadiazol-2-yl)-thiométhyl7-3-céphèm-4- carboxylique On met en suspension 2,31 g d'acide 7-/D-(-)-a-aminophényl- acétamido7-3-Z(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl/-3-céphèm-4-carbo- xylique dans 60 ml d'une solution aqueuse de tétrahydrofurane à 80% et on ajoute 0,607 g de triéthylamine pour former une solution. On refroidit avec de la glace la solution et ajoute petit à petit 1,593 g de 1chlorocarbonyl-2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidine en agitant tout en maintenant le pH à 7,0-7,5 par addition de triéthy- lamine. L'addition du chlorure d'acide est réalisée en 30 minutes environ. On agite le mélange réactionnel en refroidissant avec de la -44- glace pendant 1 heure tout en maintenant le pH à 7,0-7,5 par addition de triéthylamine. On ajoute alors 100 ml d'eau au mélange réactionnel liquide et ajuste le pH à 7 puis on distille le tétrahydrofurane sous pression réduite au bain-marie maintenu à 30 C. On filtre le résidu et ajuste le pH à 2 par addition d'acide chlorhydrique 2N en refroi- dissant avec de la glace. Les cristaux obtenus sont recueillis par filtration, lavés à l'eau et séchés dans un dessicateur à vide pour obtenir 1,73 g du composé désiré. Point de fusion 160-165 C (avec décomposition). Rendement 50%. -. - IR (KBr) cm C=O 1780 (lactame) Exemple 13b Préparation de l'acide 7-{D(-)-a-/(2-oxo-3-(1,3-dithiolan- 15.2-imino)-imidazolidin-1-yl)--carboxemido7-phénylacétamido} 3-/71,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl -3-céphèm-4- carboxylique On met en suspension 1,0 g (0,0026 mole) d'acide D-(-)-a-{ /2-oxo-a3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-y17-carboxamido}- phénylacétique dans 18 ml de chlorure de méthylène sec, et en refroi- dissant avec de la glace, on ajoute 0,366 ml (0,0026 mole) de trié- thylanine et 0,317 ml (0,0026 mole) de triméthylchlorosilane. On agite le mélange à température ambiante pendant 1 heure refroidit à environ -20 C, et ajoute 0,20 ml (0,0029 mole) de diméthylformamide et 0,17 ml (0,0014 mole) de chlorofcrmiate de triméthyle. On agite alors le mélange à une température de -20 à -15 C pendant 4,5 heures. De façon séparée, on ajoute 1,28 ml de N,O-bis (triméthylsilyl) acétamide à une suspension de 0,87 g (0,0026 mole) d'acide 7-amino-3- /(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl/-3-céphèm-4-carboxylique dans 7 ml de chlorure de méthylène sec, et on agite le mélange à température ambiante pendant 4 heures pour former une solution. On refroidit la solution à -20 C et l'ajoute à la solution de chlorure formée précé- demment, et on agite le mélange à -20 à -15 C pendant 1 heure. On ajoute alors 17 ml d'eau et on agite pour former un précipité. On ajuste ensuite le pH à 7,50 par addition d'une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium et le précipité se redissout. On sépare la couche de chlorure de méthylène et lave la couche aqueuse à. l'acétate d'éthyle puis la soumet à un traitement de décoloration au charbon actif. On ajuste le pH à 2,0 par addition d'acide chlorhydrique 3N et on recueille par filtration le précipité formé, le lave à l'eau et le -45- sèche sous vide pour obtenir 1,25 g (rendement 68,4%) du composé du titre sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 164 à 167 C (avec décomposition). IR (KBr) cm-1: 1780 (lactam=) VC=0 Exemple 13c Préparation du sel de dicyclohexylamine de l'acide 7-{D- (-)-a-/(2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin- 1-yl)-carboxamido7-phénylacétamido}-3-/(1,3,4-thiadiazol- 2-yl) -thiométhyl7-3-céphèm-4-carboxylique On dissout 0,8 g du composé obtenu à l'exemple 13b dans 20 ml d'un mélange liquide d'acétate d'éthyle ou d'éthanol, et on éli- mine la substance insoluble par filtration. On ajoute alors au filtrat 0, 54 ml de dicyclohexylamine, on concentre le mélange et ajoute de l'acétone. On abandonne le mélange au réfrigérateur puis on recueille par filtration le précipité formé et le lave à l'acétone pour obtenir 0,7 g (rendement 70%) du composé désiré sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 162 à 165 C (avec décomposition). IR (KBr) cm-: V 01780 (lactame) PYMN- H (CDCl3 +d6-DMSO)6: 0.98-2.27, 2. 68-3.22 (m,H du groupemnt dicyclohexyle), 3.47 (2H, large-s, 2-CH2), 3.61 (8H, large -s, CH2x4), 4.49 (2H, larve.-s, 3-CH2), 4.87 (1H, d, J=4.88Hz, 6-H), 5.47-5.72 (2H, m, 7-H, a-H), 7.12-7.67 (5H, m,noyau phényle -H), 8. 94 (1H, d, J=7.32Hz, CONH), 9.38 (1H, d, J=7.32Hz, -CONH), 9.37 (1H, s, noyau thiadiazole 5-H) -46- DO-ajouté6: 0.99-2.27, 2.68-3.22 (m,H du groupement dicyclohen71e), 3.44 (2H, large-s, 2-CH2), 3.61 (8H, large-s, CH2x4), 4.47 (2H, large-s, 3-CH2), 4.85 (1H, d, J=4.88Hz, 6-H), 5.59 (1H, d, J=4.88Hz, 7-H), 5.63 (1N-, s, s-H), 7.12-7.67 (5H, m, noyau phnle H), 9.34 (1H, s, n, ytth!adiazole 5-H) Exemple 13d Préparation et purification du 7-{D-(-)-a-/(2-oxo-3- (1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido7- phénylacétamido}-3-/71,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl7- - 3-céphèm-4-carboxylate de sodium On dissout 2,0 g du sel de dicyclohexylamine obtenu à l'exemple 13o dans 20 cm3 de diméthylformamide sec, puis on ajoute 2,96 ml d'une solution 1M de 2-éthylhexanoate de sodium dans l'iso- propanol et on agite le mélange pendant 5 minutes. En ajoutant de l'éther sec à la solution, un précipité blanc apparaît. On recueille le précipité par filtration, le lave à l'éther sec et sèche sous vide pour obtenir 1,7 g (rendement 94,4%) d'un adduct de diméthylformamide et du sel de sodium désiré sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 160-199 C (avec décomposition). IR (KBr) cm -: VC=01760 (lactame) On dissout 1,7 g de l'adduct ci-dessus dans 8 ml d'un mélange liquide diméthylformamide sec:méthanol 1:5, on soumet la solution à un traitement de décoloration au charbon actif puis on ajoute une solution sèche à 10% de méthanol dans l'éther pour former un précipité. On recueille le précipité par filtration, le lave avec un mélange liquide sec de méthanol et d'éther puis à l'éther sec et on sèche sous vide pour obtenir 1,0 g (rendement 64,9%) du sel de sodium du titre sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 195 à 199 C (avec décomposition). IR (KBr) cm- v O1760 (lactane) -47- Le sel de sodium ainsi obtenu est purifié en utilisant du Sephadex LH-20 (éluant: méthanol) pour donner le produit désiré sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de à 202 C (avec décomposition). Analyse élémentaire pour C25H23N806S5Na.H20: Calculé: C = 40;97, H = 3,44, N = 15,29 Trouvé: C = 40,84, H = 3,43, N = 15,53. IR (KBr) cm-i: V =1760 (lactame) 1710, 1670 (amide) C=O N-1H (d6-DMSO)6: 3.63 (10H, large-s CH2x5), 4.51 (2H, larce-s, 3-CH2), 4.89 (1H, d, J=4. 88Hz, 6-H), 5.52-5.67 (2H, m, 7-H, a-H), 7.37 (5H, s, l5 noyau phényle-H), 8.87-8.99 (1H, m, -CONH), 9.52 (1H, s, noyau thiadiazole noyau 5-H) 9.619.35 (1H, m, -CONH) D20-ajeuté 6: 3.61 (10H, large-s CH2x5), 4.39-4.48 (2H, m, 3-CH2), 4.86 (1H, d, J=4.88Hz, 6-H), 5.53 (1H, d, J=4.88Hz, 7-H), 5.61 (1H, s, a-H), 7.36 (5H, large-s, noyau phényle-H, 9.49 (1H, s, noyau thiadiazole 5-H) _1^3C (d6- 12C-DMSO) 6: 26.51 (t, 2-C), 35.99, 44.31 (t, noyau iridazolidine, 37.29 (t, -CH2S), 38.85, 37.68 (t, noyau dithiolan CH2), 56.00 (d, 6-C), 57.31 (d, a-C), 57.96 (d, 7-C), 114.61 (s, 4-C), 126.44 (d, 2, noyau 6 1-ph.nvle C), 127.74 (d, noyau 4'-phénvle- - C), 128.39 (d, 3', noyau 5'- phényle C), 133.98 (s, 3-C), 138.26 (s, noyau 1'- ph6nvle C), 151.26 (s, NCONH), 153.99 (d, noyau thiadiazole 5-C), 155.03 (s, noyau dithiolan C=N) , 162.70 (s, 8-C), -48- 164.12 (s, -COONa), 166.33 (s, noyau thia- diazole 2-C), 170.23 (s, noyau imidazolidine C=O), 181.53 (s, -CONH) Exemple 14 Préparation de l'acide 7-{D-(-)-a-/(2-oxo-3-(1,3-dithiolan- -2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido7-phénylacétamido}- 3-/5-méthyl-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl7-3-céphèm- 4-carboxylique (désigné ci-après par TO-180) On ajoute à un mélange de 20 ml d'acétone anhydre et de 2,66 g d'acide 7-{D-(-)-a-/ lidin-l-yl7-carboxamido}-phénylacétique,s on ajoute 0,96 ml de 2- diméthyl-aminoéthanol et on refroidit le màlange à -40 C puis ajoute 0, 794 g de chloroformiate de méthyle. On ajoute en une fois à cette solution une solution formée par addition de 4 ml de soude 2N à un mélange de 5 ml d'eau et de 2,772 g d'acide 7-amino-3-Z5-méthyl- (1,3,4-thiadiazol-2-yl) -thiométhy7l/-3-céphèm-4-carboxylique en refroidissant avec de la glace puis de 7 ml d'acétoine, refroidie à - 200C, et on agite le mélange jusqu'à ce que la température s'élève spontanément jusqu'à la température aibate. On ajoute alors 100 ml d'eau, élimine l'acétone par distillation et on filtre le résidu et ajuste le pH à 2 par addition d'acide chlorhydrique 2N en refroidis- sant avec de la glace. Les cristaux sont recueillis par filtration, lavés à l'eau et séchés dans un dessicateur à vide. Les cristaux sont redissous dans l'acétate d'éthyle en réchauffant et on ajoute de l'éther à la solution pour précipiter 4,25 g (rendement 86%) du produit désiré sous forme de cristaux aiant un point de fusion de 157 à 160 C (avec décomposition). IR (KBr) cm-1: C=O 1770 (lactare) 1715, 1675 (COOH, -CON RMN- H(d6-DMSO)6 2.66 (3H, s, -CH3), 3.58 (10H, large-s. CH2x5), 4.12, 4. 44 (2H, ABz, J=12Hz, 3-CH2), 4.96 (1H, d, J=5Hz, 6-H), 5.50-5.78 (2H, m, 7-H, a-H), 7.32 (5H, large-s, C6H5-), 8.84 (1H, d, J=8Hz, NHCO), 9.40 (1H, d, J=8Hz, NHCO) -49- Exemple 15 Préparation de l'acide 7-{D-(-)-/?2-oxo-3-(4-méthyl-l,3- dithiolan-2-imino)-imidazolidin-l-yl)-carboxamido7- phénylacétamido}-3-/5-méthyl-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)- thiométhyl7-3-céphèm-4-carboxylique On ajoute de la soude 1N à un mélange de 1,945 g d'acide 7- * {D-(-)-at(2-oxo-3-(4-méthyl-l,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1- yl)-carboxamido7-phénylacétamido}-3-acétoxyméthyl-3-céphèm-4-carbo- xylique, de 0,531 g de 5-méthyl-2-mercapto-1,3,4-thiadiazole et de 60 ml d'eau, de façon à former une solution ayant un pH de 6,5. On chauffe la solution et agite à 60 C sous courant d'azote pendant 22 heures tout en maintenant le pH à 6,5. On ajuste ensuite le pH du mélange réactionnel à 2 par l'acide chlorhydrique 2N en refroidissant avec de la glace et les cristaux obtenus sont recueillis par filtra- tion, lavés à l'eau et séchés dans un dessicateur à vide pour obtenir 1, 895 g (rendement 89%) du composé désiré. Point de fusion 140-146 C (avec décomposition). IR (KBr) cm- vC=01780 (lactame) 1720, 1680 (-COOH, -CON WrN- H (d6-DMSO)6: 1.45 (3H, d, J=6Hz, -CH-CH3), 2.65 (2H, s, noyau thiadiazole CH3), 3.20-3.94 (9H, m, ! i CH2x4,-CH-CH3), 4.15, 4.50 (2H, ABq, J=13Hz, 3-CH2), 4.98 (1H, d, J=5Hz, 6-H), 5.46-5.88 (2H, m, 7-H, a-H) , 7.33 (5H, large-s C6H5-), 8.88 (1H, d, J=8Hz, CONH), 9.40 (1H, d, J=8Hz, CONH) Exemple 16 Les concentrations minimum inhibitrices (CMI) des composés obtenus selon la présente invention ont été déterminées selon les méthodes standardisées de la Japanese Chemotherapeutic Association. On a utilisé comme produits de référence le céfotiam, la céphalexine et la céphalothine. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau 2. OOl 6E'0 úú9 1II aeTze4uesAP elIaBTqS SZ *9 SZ *9 0Vl'0> 6ú- 0 696 OII TaUUOS aTBT5TqS 8L-0 úl,ú O l-o> 6úEO LZ9 CIII TTpAoq eiTfiTqS 8L-O úCO0VO> 9S OOOl a000l II tunTfnuTqdK4 eTaUOmWleS úl-ú 5-ZL OlO> 9S/I 509 GII TFqdAqexd ellauoules 9S'L SZ'9 Z00 9sI' b09 GII STPT1T:a4ue viIauouies 8L0 95-L OL'0> 6bO0 998 cII Taeuomneud eliaTsqalM 00L 0l*0> úHIN TTOD uTqoDTtoDSa 9ATb495BN-wV'D O*'O> 8L'0 6úE0 8L'0 Eú99 DXLv STIT4qns snlIToDu OL'0> 9S'L 6E'0 6Eúo 8ZZZL DDI sTPTuioaPTde SnDDODIotqdvs OZ0O 9S*L 8L'0 6ú'0 VNIrvasfL sesn ooon snDoODOIqds OZ'O 95-L 6E'0 6E'0 d-60z snalne snoooooiKldeqS MOAD *XED **WID O08L-OA AT4TSod-me=D I/SaInTleo 90I:unInDouIl ap GITel (IT/bDW) (IND) aDoTx-qTquI WnWTUTW uoT;eiuaouoD Z -51- Note : concentration en poids **: concentration en--puissance CTM: cefotiam CEX: cephalexine CET: cephalothine Exemple 17a Préparation de l'acide 7-{D-(-)-a/(2-oxo-3-(1,3-dithiolan- 2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido7-phénylacétamido}- 3-/5-méthyl-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl7-3-céphèm- 4-carboxylique Selon la méthode décrite à l'exemple 13b, on obtient 4,11 g du produit du titre (rendement 76,8%) sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 164 à 165 C (avec décomposition) en utilisant 3,0 g (0,00757 mole) d'acide D-(-)-c/2-oxo-3-(1,3- dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-yl7-carboxamido}-phénylacétique et 2,7 g (0,00762 mole) d'acide 7-amino-3-l(1,3,4-thiadiazol-2-yl)- thiométhyl7-3-céphèm-4-carboxylique. Exemple 17b Préparation du sel de dicyclohexylamine de l'acide 7- {D-(-)-a-/(2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin- 1-yl)-carboxamido7-phénylacétamido}-3-/5-méthyl-(1,3,4- thiadiazol-2-yl)-thiométhyl7-3-céphèm-4-carboxylique On dissout 1,7 g du composé de l'exemple 17a dans 70 cc d'acétone sec, on ajoute 1,1 ml de dicyclohexylamine et on laisse le mélange au réfrigérateur pendant une nuit. Le précipité formé est recueilli par filtration et lavé à l'acétone pour donner 1,0 g (ren- dement 46,9%) du sel de dicyclohexylamine désiré sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 162 à 164 C (avec décomposition). -52- IR (KBr) cm: Vc=o 1780 (lactame) pMfl- 'H(CDC13+d6-DMiSO): 0.79b2.36, 2.85%3.25(m, H du groupement dicyclohéxyle).66(3H, S, -CH3), 3.61 (10H, large-S, CH2x5), 4.17"4.63(2H, m, 3-CH,2), 4.88(1H, d, J=4.88Hz, 6-H), 5. 03mv5.90(2H, m, 7-H, a-H), 7.38(5H, large-S, noyau phénvle-H), 8.93(1H, d, J=7.8lHz, CONH), 9.40(1H, d, J=7.33Hz, -CONH) D20-.ajoute 0.86%2.13, 2. 93b3.08(m, H du groutement dicyclohéxyle),3.62 (10H, large-S, CH2x5), 4. 19e.4.50(2E, ri, 3CCH2), 4.87(1, d, J=4.88Hz, 6-H), 5.58(1H, d, J=4.8EHz, 7-H), 5.64(1H, S, aL-H), 7.36(5H iare noyau pheényle-H>) Exemple 17c Préparation et purification du 7-{D-(-)-u-/ d (1,3-dithiolan-2-imino) -imidazolidin-1-vl) -carboxamido!- pénylacétamidc}-3-/5-méthyl= (1,3,4-thiadiazol-2-y) - thiométhyl7-3-céphèm-4-carboxylate de sodium (désigné ci-après par KI6271) Selon la méthode décrite è l'exemple 13d, on obtient 1,5 g (rendement 83,33%) d'un adduct de dimthylformanmide et de produit du titre sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de à 195 C (avec décomposition) en utilisant 2,0 g du sel de dicyclo- hexylamine de l'exemple 17b. IR (KBr) cm.v.= 1760 (lactame) -53- De la même manière que décrit précédemment, on obtient 1,1 g du produit du titre (rendement 80%) sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 194 à 197 C (avec décomposition) au départ de 1,5 g de l'adduct indiqué ci-dessus. IR (KBr) cm C=O 17E0 (lactame) De la même manière que décrit précédemment, ce sel de sodium est purifié pour donner le produit désiré sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 194 à 197 C (avec décomposition). Analyse élémentaire pour C26H2506N8S5Na.2H2: Calculé: C = 40,83, H = 3,82, N = 14,65 Trouvé: C = 40,84, H = 3,60, N = 14,65. -! IR (KBr) cm: v CO 1760 (lactam 1720, 1670 (amide) RMN-'H(d6-DMSO): 2. 66(3H, S, noyau thiadiazole-CH3), 3.62(10H,large-S, CH2x5), 4.43(2H, large-S, 3-CH2), 4.88(1H, d, J=4.88Hz, 6-H), 5.70-5.45(2H, m, 7-H, a-H), 7.36(5H, S, novau-phényle-H 8.90(1H, d, J=3.32Hz, -CONH-), 9.39(1H, d, J=8.30Hz, -CONH-), D20-ajouté: 2.66(3H, S, noyau thiadiazole-CH3), 3.63 (10H, large-S, -CH2x5), 4.42(2H, large-S, 3-CH2), 4.86(1H, d, J=4.88Hz, 6H), 5.55 (1H, d, J=4.88Hz, 7-H), 5.62(1H, S, a-H), 7.37(5H, S, noyau phényle-H) RMN- 3C(d6-12C-DMSO)6: 15.20(q, -CH3), 26.51(t. 2-c), 35.99, 44.31 (t, noyau imidazolidine), 37.17 (t, -CH2-S), 37.81, 38.85 (t, noyau dithiolan CH2), 56.01 (d, 6-C), 57.31 (d, a-C), 57.96 (d, 7-C), 115.13(S, 4-C), 126.57(d, 2', noyau 6'- phényle), 127.87(d, noyau 4'- phényle), 128.39(d, 3', noyau 5'- phényle), 133.72(S, 3-C), 138.26(S, noyau 1'- phényle), 151.26(S, >N-CONH-), 155.03(S, C=N), 162.83(S, 8-C), 164.25(S, -COONa), 165.29(S, noyau 5'- thiadiazole), 165.94(S, noyau 2'- thiazole 170.23(S, noyau imidazolidine C=O),- 181.53(s, -CONH-) Exemple 17d Préparation du 7-{D-(-)-a-/-2-oxo-3-(1,3-dithiolan- 2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido7-phényl- acétamido}-3-/5-méthyl-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)- thiométhyl7-3-céphèm-4-carboxylate de 1-éthoxy- carbonyloxyéthyle On dissout 2,12 g du composé obtenu à l'exemple 14 dans 20 ml de diméthylsulfoxyde, et on ajoute 0,373 g de carbonate de potas- sium et 0,02 g de 18-Crown-6(crown éther commercialisé par Nippon Soda K. K.) et on agite le mélange à température ambiante pendant 30 minutes. On ajoute ensuite 0,686 g d'a-chlorocarbonate de diéthyle et on agite le mélange pendant 3 heures au bain-marie à 50 C sous cou- rant d'azote. On ajoute ensuite 200 ml d'eau glacée au mélange réactionnel et on extrait le mélange par 200 ml de dichlorométhane, on lave l'extrait deux fois à l'eau et le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation et dissout le produit huileux obtenu (1,84 g) dans une petite quantité de dichlorométhane et la solution est ajoutée goutte à goutte dans 150 ml d'éther éthylique en agitant pour provoquer la cristallisation. Les cristaux formés sont recueillis par filtration et séchés pour obtenir 1,14 g (rendement 46%) du composé désiré. Lorsque le produit obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant:ben- zène/acétone = 2/1), deux sortes de produits huileux sont obtenus. -55- Chaque produit huileux est dissous dans une petite quantité de dichlo- rométhane et la solution est versée goutte à goutte dans l'éther pour provoquer la cristallisation. On obtient ainsi 0,410 g d'un isomère stérique A sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 125 à 128 C et 0,230 g d'un isomère B sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 110 à 113 C. Isomère A (point de fusion: 125-128 C) IR (KBr) cm-1:vc 1760(lactam), 1720, 1680(ester, amide) c=o RM7-'H (d6-DMSO)6: 1.23(3H, t, J=8Hz, -CH2CH3), 1.55(2H, d, J=6Hz, -CH-CH3), 2.70(3H, S, noyau thiadiazole-CH3), 3. 50'3.83(10OH, large-S, CH2x5), 3.93%4.57(4H, m, 3-CH2, -CH2-CH3), 5.06(1H, d, J=5Hz, 6-H), 5.50%6.00(2H, m, 7-H, a-H), CH c 3 6.66%7.13(1H, m, -CHO-), 7.20%7.53(5H, m, C6H3-), 8.93(1H, d, J=8Hz, -NHCO-), 9.50(1H, d, J=8Hz, -NHCO-) Isomère B (point de fusion: 100-113 C) IR (KBr) cm-1: V 1760(lactame),1720, 1680(ester, amide) c=o RMP-'H DMSO-d6)6: 1.23(3H, t, J=SHz, -CH2-CH3), 1.50(2H, d, J=6Hz, -CH-CH3), 2.72(3H, S, noyau thiadiazole.-CH3), 3.46%3.83(1OH, large-S CH2x5) 4.00,4.37(4H, m, 3-CH2, CH2-CH3), 4.96x5.33(1H, m, 6-H), 5.47%5.80(2H, m, 7-H, a-H), CH 6.46r6.90(1H, m, -CH-O-), 7.1617.30(5H, m, C6H5-), 8.93(1H, d, J=8Hz, NHCO-), 9.57(1H, d, J=8Hz, -NHCO-) --5-- Exemple 18a Préparation de l'acide 7-{D-(-)-U-/(2-oxo-3-(1,3- dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido7- p-hydroxyphénylacétamido}-3-/1l,3,4-thiadiazol-2-yl)- thiométhyl7-3-céphèm-4-carboxylique On obtient 4 g de ce produit (rendement 74,6%) sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 171 à 176 C (avec décomposition) de la même manière que décrit à l'exemple 13b en utilisant 3,0 g (0,0075 mole) d'acide D-(-)-c-{L2-oxo-3-(1,3-dithio- lan-2-imino)-imidazolidin-l-yl7-carboxamido}-p-hydroxyphénylacétique et 2,49 g (0,0075 mole) d'acide 7-amino-3-/(1,3,4-thiadiazole-2-yl)- thiométhyl7-3-céphèm-4-carboxylique tandis que l'on utilise le triméthylchlorosilane et la triéthyl!asine selon des quantités mo- laires égales à deux fois les quantités molaires utilisées dans l'exemple 13b. IR (KBr) cm: c= 1780 (lactaie) Exemple 18b Préparation du sel de dicyclohexylamine de l'acide 7-{D- (-)-a-/(2-oxo-3 (1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1- yl)-carboxamido7-p-hydroxyphénylacétamido}-3-/(1,3,4- thiadiazol-2-vl)-thiométhyl7-3-cé rèm-4-carboxyligue On dissout 4,0 g du produit de l'exemple 18a dans 250 cc d'un mélange liquide d'acétone et d'éthanol, on ajoute 2,08 ml de dicyclohexylamine et on abandonne le mélange au froid pendant une nuit. Le précipité formé est recueilli par filtration et lavé à l'acétone pour donner 2,2 g (rendement 44%) du produit désiré sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 173 à 175 C (avec décomposition). -57- IR (KBr) cm-1 VC 1780 (lactame) C=:O R4N-'H(COCL3+d6-DMSO) 6: 1.17x2. 39, 2.703.29(m, du groupement dicyclohexyle).5743.66(m, 10H, CH2x5), 4. 49( large-S, 2H, 3-CH2), 4.85(d, J=4.88Hz, 1H, 6-H), 5.6545.77(m, 2H, 7-H, a-H), 6.70(d, J=8.30Hz, 2H, 3', noyau 5'-phényle),7.24(d, J=8.30Hz, 2H, 2',noyau 6'-Dhényle), 8.8049.06(m, 2H, 2X-CONH-), 9.16(S, 1H, H du noyau thiadiazole) D2O-ajouté: 1.1742.12, 2.0033.30(m, H du groupement dicyclohexyle),3.57%3.68(m, 10H, CH2x5), 4.51(large-S, 2H, 3-CH2), 4.85(d, J=4.88Hz, 1H, 6-H0, 5.69(large-s, 1H, 7-H, a-H), 6.71(d, J=8.30Hz, 2H, 3', noyau 5'-phényle), 7.25(d, J=8.30Hz, 2H, 2', noyau 6'-phényle), 9. 15(S, 1H, H du noyau thiadiazole) Exemple 18c Préparation et purification du 7-{D-(-)-/(2-oxo-3- (1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-yl)- carboxamido7-p-hydroxyphénylacétamido} -3-/(1,3,4- thiadiazol-2-yl)-thiométhyl7-3-céphèm-4-carboxylate de sodium (désigné ciaprès par KI-6261) Selon la méthode décrite à l'exemple 13d, on obtient 1, 6 g (rendement 80,4%) d'un adduct de diméthylformamide et du produit du titre sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 203 à 215 C (avec décomposition) en utilisant 2,2 g du sel de dicyclohexylamine obtenu à l'exemple 18b. IR (KBr) cm-1 V 1760 (lactame) 4C= De la même manière que décrit précédemment, on obtient 1,1 g (rendement 75,8%) du produit du titre sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 217 à 220 C (avec décomposition) au départ de 1,6 g de l'adduct ci-dessus. -1 IR (KBr) cm v C=O 1760 (lactame) De la même manière que décrit ci-dessus, ce sel de sodium est purifié pour donner le produit désiré sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 214 à 216 C (avec dé- composition). Analyse élémentaire pour C25H23N807S4Na.H20: Calculé: C = 40,10, H = 3,37, N = 14,96 Trouvé: C = 39,81, H = 3,44, N = 14,85. -1 IR (KBr) cm: VC=O 1760 (lactame)1720, 1670 (amide) RMN-'H(DMSO-d6)6: 3. 62(10H, large-S, CH2x5), 4.47(2H, large -s, 3-CH2), 4.89(1H, d, J=4.88Hz, 6-H), 5.56' 5.44(2H, m, a-H, 7-H), 6.72(2H, d, J=8.30Hz, 3', noyau-5'phényle), 7.20(2H, d, J=8.30Hz, 2', noyau 6'-phényle), 8.77(1H, d, J=7. 81Hz, -CONH-), 9.25(1H, d, J=7.32Hz, -CONH-), 9.50(1H, S, noyau thiadiazole H) D20-ajouté: 3.62(10H, larce.-S, CH2x5), 4.41(2H, large-S, 3-CH2), 4.86(1H, d, J=4.88Hz, 6-H), 5.48 (1H, S, a-H), 5.55(1H, d, J=4. 88Hz, 7-H), 6.72(2H, d, J=8.30Ez, 3', noyau 5'-phényle), 7.20(2H, d, J=8. 30Hz, 2', noyau 6'-phényle 9.47(1H, S, noyau thiadiazole H) -59- RIN.- C( C-DMSO-d6): 26.51(t, 2-C), 35,99; 44.31 (t, novau imidazolidine-CH2), 37. 30(t, -CH2-S), 37.68; 38.85(t, noyau dithiolan -CH2), 55.48(d, 6-C), 57. 31(d, a-C), 57.96(d, 7-C), 114.35(S, 4-C), 115.26(d, 3', noyau 5'- phényle), 127.74(d, 2',noyau 6'-phényle), 128.26(S, noyau 1-phényle), 134. 11(S, 3-C), 151.26(S, >N-CO-NH-), 153.86(d, 5'- noyau 5'-phényle), 155.03(S, C=N), 157.24 (S, noyau 4'-phényle), 162.83(S, 8-C), 164.12(S, -COONa), 166.33(S, noyau 2'- thiadiazole),170.75(S, noyau imidazolidine C=O), 181.41(S, -CONH-) Exemple 19a Préparation de l'acide 7-{D-(-)-a/72-oxo-3-(1,3-dithiolan- 2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido7-p-hydroxyphényl- acétamido}-3-/?5-méthyl-1,3,4-thiadia-2-yl)-thiométhyl/- 3-céphèm-4-carboxylique On obtient 3,26 g de ce produit (rendement 60%) sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 171 à 174 C (avec décomposition) de la même manière que décrit dans l'exemple 13b au départ de 3,0-g d'acide D-(-)-a-{L2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)- imidazolidin-l-y17-carboxamido}-p-hydroxyphénylacétique et de 2,59 g d'acide 7-amino-3-1(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhy7l/-3- céphèm-4-carboxylique et en utilisant le triméthylchlorosilane et la triéthylamine en proportion molaire deux fois plus importante que dans l'exemple 13b. IR (KBr) cm-1 v O 1780 (lactane) : C=O -60- Exemple 19b Préparation du sel de dicyclohexylamine de l'acide 7-{D- (-)-a-/72-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1- yl)-carboxamido/-p-hydroxyphénylacétamido}-3-/75-méthyl- 1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl7-3-céphèm-4-carboxylique Selon la méthode décrite à l'exemple 17b, on obtient 2,3 g de ce produit (rendement 73,71%) sous la forme d'une poudre cristal- line blanche ayant un point de fusion de 173 à 174 C (avec décompo- sition) au départ de 2,5 g du produit de l'exemple 19a. IR (KBr) cm-1: vCO 1780 (lactame) RIN-'H(COCL3+d6-DMSO)6: 0.92b2.23; 2. 86r3.22(m, H.du groupement dicyclohexyle),2.70(3H, S, -CH3), 3.57x3. 72(10H, m, CH2x5), 4.43(2H, large-S, -3-CH2), 4.84(1H, d, J=4.88Hz, 6-H), 5.36%5.97(2H, m, 7-H, a-H), 6.70(2H, d, J=8.30Hz, 3'noyau 5'- phényle H), 7.25(2H, d, J=8.30Hz, 2', noyau 6'-phénvle H), 8.50 Exemple 19c Préparation et purification du 7-{D-(-)-a/72-oxo-3- (1,3-dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-yl)- carboxamido7-p-hydroxyphénylacétamido}-3-/(5-méthyl- (1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl7- 3-céphèm-4- carboxylate de sodium (désigné ci-après KI-6276) Selon la méthode décrite à l'exemple 13d, on prépare 1,80 g (rendement 90%) d'un adduct de diméthylformamide et du produit du titre sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 214 à 218 C (avec décomposition) en utilisant 2,3 g du sel de dicy- clohexylamine de l'exemple 19b. IR (KBr) cm: vC=O1760 (lactame) De la même manière que décrit précédemment, on a préparé 1,30 g (rendement 79%) du composé du titre sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 217 à 220 C (avec décomposition) au départ de 1,80 g de l'adduct mentionné ci-dessus. IR (KBr) cm- V 1O760 (lactane) C=o De façon analogue à celle décrite précédemment, ce sel de sodium est purifié pour donner le composé désiré sous la forme d'une poudre cristalline blanche ayant un point de fusion de 218 à 221 C (avec décomposition). Analyse élémentaire pour C26H2507N8S5Na.2H2: Calculé: C = 39,99, H = 3,74, N = 14,35 Trouvé: C = 40,16, H = 3,53, N = 14,41. IR (KBr) cm-1: VC=O 1760 (lactamre) 1720, 1670 (amide) RMN-'4(DMSO-d6)6: 2.66(3H, S, -CH3), 3.62(10H, large-S, 5xCH2), 4.42(2H, large-S, 3-CH2), 4. 87(1H, d, J=4.88Hz, 6-H),5.56%5.42(2H, m, a-H, 7-H), 6.71(2H, d, J=8.30Hz, 3',.noyau 5'-phényle H), 7.19(2H, d, J=8.30Hz, 2',noyau 6'- phényle H), 8.77(1H, d, J=7.33Hz, -CONH-), 9.25(1H, d, J=10.25Hz, -CONH-) D20-ajouté 6: 2.66(3H, S, -CH3), 3.62(10H, large-S, 5xCH2), 4.37(2H, large-S, 3-CH2) 4.86(1H, d, J-4.88Hz, 6H), 5.53(1H, d, J=4.88Hz, 7-H), 5. 48(1H, S, a-H), 6.73(2H, d, J=8.79Hz, 3', novau 5'-phényle H), 7.22(2H, d, J=8.79Hz, - 2', noyau 6'-phényle H) 13 (12CDS_6 RMN-13C( C-DMSO-d6): 15.20(q, -CH3), 26.51(t, 2-C), 35.99; 44.31 (CH2 du noyau imidazolidine) 37.17(t, -CH2S), 37.81; 38.85(t, CH2 du noyau dithiolan), 55.49(d, 6-C), 57.44(d, a-C) 57.96(d, 7-C), 114.87 (S, 4-C), 115.26(d, 3'noyau 5'-phényle), 127.74(d, 2',novau 6'-phényle), 128.26 (S, noyau l'-phényle), 133.72(S, 3-C), 151.26(S,,NCONH), 155.03(S, C=N), 162.95(S, 8-C), 164.38(S, -lOONa) 165.42(S, noyau 5'-thiadiazole), 165. 94(S, noyau 2'-thiadiazole), 170.75(S, noyau imidazoline C=O), 181.53(S, -CONH-) Exemple 19d Préparation de l'acide 7-{D-(-) --/(2-oxo-3-(1,3- dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido7- p-acétoxyphénylacétamidol}-3-/5-méthyl-(1,3,4-thiadiazol- 2-yl)-thiométhyl7-3-céphèm-4-carboxylique On ajoute à une suspension de 2, 0 g du composé obtenu à l'exemple 19a dans 25 ml d'eau, 2,7 ml de soude 1N pour former une solution ayant un pH de 8,0 et on ajoute goutte à goutte 0,622 g d'anhydride acétique à la solution en agitant et en refroidissant avec de la glace pendant une période de 40 minutes tout en maintenant le pH à 7-8 par addition de soude 1N. On agite le mélange en refroi- dissant avec de la glace pendant 1,5 heure tout en maintenant le pH à 7-8. Le mélange réactionnel est filtré et le pH est ajusté à 2 par l'acide chlorhydrique 2N. Le précipité de cristaux obtenu est recueilli -63- par filtration, lavé à l'eau et séché dans un dessicateur à vide pour donner 1,912 g (rendement 90,3%) du composé désiré. Point de fusion -163 C (avec décomposition). IR (KBr) cm1: VCO 1760 (lactame),1720, 1680(ester, amide) C=O NHR(d6-DMSO) 6: 2.27(3H, S, --CH3) 2.69(3H, S, CH3 du noyau thiazole), 3.63(10OH, large-S, CH2x5), 4.20 4.50(2H, m, 3-CH2), 5.05(1H, d, J=6Hz, 6-H), 5.50%5. 90(2H, m, 7-H, a-H), 7.17, 7.53(4H, d, J=8Hz, C6H4-) 9.02(1H, d, J=8Hz, COHN-), 9.55(1H, d, J=8Hz, -CONH-) Exemple 19e Préparation du 7-{D-(-)-a-/(2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2- imino)-imidazolidin-l-yl)-carboxamido7-p-hydroxyphényl- acétamido}-3-/5-méthyl-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)- thiométhyl7-3-céphèm-4-carboxylate de phtalidyle On dissout 1,49 g (2 millimoles) du sel de sodium de l'exem- ple 19c dans 10 ml de diméthylformamide à température ambiante, on ajoute 0,014 g de carbonate de potassium et on maintient le mélange à 0 à 5 C en agitant. On ajoute ensuite 0,47 g (2,2 millimoles) de bromure de phtalidyle et on agite à la même température pendant 2,5 heures. On verse le mélange réactionnel dans 500 ml d'eau glacée et on recueille par filtration le précipité et le lave à l'eau et le sèche sous vide dans un dessicateur à l'anhydride phosphorique pour obtenir 1,248 g (rendement 72, 98%) du produit du titre sous forme de produit brut cristallisé. Le produit brut est purifié par chroma- tographie sur colonne de gel de silice (éluant: méthanol/chloroforme 1/9) pour obtenir 0,495 g (rendement 28,94%) de produit pur ayant un point de fusion de 163 C (avec décomposition). -64- IR (KBr) cm-1: 1780(VS), 1720(VS), 1675(S), 1510(S), 1390(S), 1258(S), 970(S) R'HI-'H(DMSO-d6)&: 2.65(S, 3H, -CH3), 3.19%3.88(im, 12H, CH2x6), 4.99(d, J=6.0Hz, 1H, 6-H), 5.33%5.60(m, 2H, a-H, 7-H), 6.68, 7.15(d, 4H, J=8.OHz, C6H4-), 7.33%8.06(m, 5H, H du groupement phtalidyle)8.70(d, J=8.OHz, 1H, CONH), 9.25(d, J=8.OHz, 1H, -CONH) 1o -65- -6 5- 2499994 REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés de céphalosporine de formule (I): \=N-N N-CONH-CH-CO-NH R2 S 'iO S O CH2-R (I) 2 Il B 0 2) COOR' dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupement acyloxy, un groupement carbamoyloxy, un groupement pyridinium subs- titué ou non, ou un groupement -S-Het, Het représentant un groupement hétérocyclique, substitué ou non-substitué, avec hétéro- atomes, à 5 ou 6 chaînons, R' représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin, une amine organique ou un reste d'ester, R et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur et B représente un groupement 1,4- cyclohexadiényle ou un groupement Zp - - Y Y représentant un atome d'hydrogène, un groupement -OH, un groupe- ment -O-CO-R5, R5 représentant un groupement alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, un groupement aryle ou un groupement alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, Z représentant un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène et p étant un nombre entier égal à 1 ou 2, un groupement furane ou un groupement thiophène. 2. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il s'agit de l'acide 7-{D-(-)-a-L(2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2- imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido7-(1,4-cyclohexadièn-1-yl)- acétamido}-3-méthyl-3-céphèm-4-carboxylique. 3. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il s'agit de l'acide 7-{D-(-)-a-/(2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2- imino)-imidazolidin-l-yl)-carboxamido7-4-hydrOxyphénylacétamido}-3- /il,2,3-triazol-5-yl)-thiométhyl7-3-céphèm-4-carboxylique. 4. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il s'agit de l'acide 7-{D-(-)-a-/(2-oxo-3-(4-méthyl-1,3- dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido7-phénylacétamido}- 3-acétoxyméthyl-3-céphèm-4-carboxylique. -66- 5. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il s'agit du 7-{D-(-)-a-/?2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)- imidazolidin-1-yl)-carboxamido7-phénylacétamido}-3-acétoxyméthyl-3- céphèm-4-carboxylate de sodium. 6. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il s'agit du 7-{D-(-)-a-/ imidazolidin-l-yl)-carboxamido7-phénylacétamido}-3-/(1-méthyl- 1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiométhyi7-3-céphèm-4-carboxylate de sodium. 7. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il s'agit du 7-{D-(-)-a-/(2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)- imidazolidin-l-yl)-carboxamido7-4-hydroxyphénylacétamido}-3-Z(1- méthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiométhyl7-3-céphèm-4-carboxylate de sodium. 8. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il s'agit de l'acide 7-{D-(-)-c-Z(2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2- imino)-imidazolidin-l-yl)-carboxamido7-4-acétoxyphénylacétamido}-3- /71-méthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiométhyi7-3-céphèm-4-carboxy- lique. 9. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il s'agit du 7-{D-(-)-a-1(2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2-imino)- imidazolidin-I-yl)-carboxamido7-phénylacétamido}-3-l(1,3,4-thiadia- zol-2-yl)-thiométhyl7-3-céphèm-4-carboxylate de sodium. 10. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il s'agit de l'acide 7-{D-(-)-a-Z(2-oxo-3-(1,3-dithiolan-2- imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido7-phénylacetamido}-3-15- méthyl (1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyl7-3-céphèm-4-carboxylique. 11. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il s'agit de l'acide 7-{D-(-)-a-Z(2-oxo-3-(4-méthyl-1,3- dithiolan-2-imino)-imidazolidin-1-yl)-carboxamido/-phénylacétamido}- 3-/5-méthyl-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiométhyi7-3-céphèm-4-carbo- xylique. 12. Procédé de préparation des composés tels que définis dans la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il comprend l'étape consistant à faire réagir un composé de formule (II): S NH2-CH-CONH '7-- B LO CH2-R COOR' -67- dans laquelle R, R' et B sont définis comme dans la revendication 1, avec un composé (III): R1r S 1 R r ≥N-N N-COOH (III) R2 -i--S O o dans lequel R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1, ou avec un dérivé réactif de celui-ci, et, si nécessaire, à acyler ou estérifier le produit résultant. 13. Procédé de préparation des composés tels que définis dans la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il comprend l'étape consistant a faire réagir un composé de fcrmule (IV): NH2 -- NCH2-R (IV) COOR' dans lequel R et R' sont définis comme dans la revendication 1, avec le composé (V): 1| fN-N N-CONH-CH-COOH (V) R2 S B - dans laquelle R1, R2 et B sont définis comme dans la revendication 1, et, si nécessaire à acyler ou estérifier le produit résultant. 14. Procédé de préparation des composés de formule (I'): JX >N-N N-CONH-CH-CONH () R2 S B Y CH2-S-Het o2 COOR' dans laquelle Het représente un groupement hétérocyclique a 5 ou 6 chaînons, substitué ou non-substitué, avec hétéro-atomes, R' repré- sente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin, une amine organique ou un reste ester, R1 et R2, identiques ou différents, -68- représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, et B représente un groupement 1,4-cyclohexadiènyle, un groupement Z p - -Y Y étant un atome d'hydrogène, un groupement -OH ou un groupement -O- CO-R5, R5 étant un alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, un groupement aryle ou un groupement alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, Z étant un atome d'hydrogène ou d'halogène, et p étant un nombre entier égal à 1 ou 2, un groupement furane ou un groupement thiophène, caracté- risé par le fait qu'il comprend l'étape consistant à faire réagir un composé de formule (VI): R1-1-\- S(r-i | -N-N N-CO-NH-CHO (VI) R2 S B)- 2 COOR" dans laquelle R1, R2 et B sont définis comme dans la revendication 1, R" représente un groupement acyloxy et R"' représente un atome d'hydrogène, un métal alcalin ou un groupement ammonium, avec un composé de formule (VII): M-S-Het (VII) dans laquelle Het est défini comame précédemment et M représente un atome d'hydrogène ou un métal alcalin, et, si nécessaire, à acyler ou à estérifier le produit résultant. 15. Nouveaux composés de formule (VIII): pli S \ r | L =N-N NH (II R2 S y O dans laquelle R1 et R2, égaux ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur. 16. Nouveaux composés de formule (III): =N-N N-COOH (III) I y R2 -- S \ -69- dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, ainsi que les dérivés réactifs du composé de formule (III). 17. Nouveaux composés de formule (V): R SB =N-N N-CO-NH-CH-COOH -/ B R2 o dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, et B représente un groupement 1,4-cyclohexadiènyle, un groupement Zp Y étant un atome d'hydrogène, un groupement -OH ou un groupement -O-CO-R5, R5 représente un groupement alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, un groupement aryle ou un groupement alkoxy ayant 1 à 4 atomes de carbone, Z étant un atome d'hydrogène ou un atome d'halo- gène, et p étant un nombre entier égal à 1 ou 2.