Brevet FR2505842A1 — publié le 19821119

La présente invention concerne de nouveaux derivés de la tétrahydro-2,3,6,7 thiazolo [3,2-a] pyrimidinone-5 de formule générale : dans laquelle - soit R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone substitué par 1 à 3 atomes dthalogène, ou un radical cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone ou un radical alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone et R1 représente un atome d'hydrogène, ou bien R et R1, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle ou R et R1 forment ensemble un radical alcoylène contenant 4 ou 5 atomes de carbone, et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, soit représente un radical phényle ou alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et R1 représente un atome d'hydrogène, ou bien R et R1 représentent-chacun un atome dthydrogene et R2 et R3 représentent l'un un atome d'hydrogène et l'autre un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou représentent chacun un tel radical alcoyle ; leur préparation et les médicaments qui les contiennent. Il est entendu que les radicaux alcoyle cités ci-dessus ou qui seront cités par la suite sont en chaîne droite ou ramifiée. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être préparés par action d'un halogénure de formule générale dans laquelle R, R1 et R2 sont définis comme précédemment et X représente un atome d'halogène tel que le chlore ou le brome sur une amino-2 thiazoline-2 (en équilibre avec sa forme imine) de formule générale On opère généralement dans un solvant organique aromatique (par exemple benzène, toluène, xylènes), un solvant chloré (par exemple chloroforme, tétrachlorure de carbone, dichloro-1,2 éthane), un éther (par exemple dioxanne, tétrahydrofuranne) ou le diméthylformamide, à une température comprise entre environ 200C et la température de reflux du mélange réactionnel en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base minérale (par exemple bicarbonate alcalin) ou organique (par exemple triéthylamine). Les halogénures de formule générale (II) peuvent être préparés, par exemple, par action d'un agent d'halogénation tel que le chlorure de thionyle sur le ss-hydroxy acide correspondant. Les amino-2 thiazoline-2 de formule générale (IIi) peuvent être préparées selon la méthode décrite par S. GbBRIEL, Ber. 22, 1141 (1989) ou par S. GABRIEL et H. OHLE, Ber. 50, 804 (1917). Selon l'invention, les produits de formule générale (I), à l'exception de ceux pour lesquels R et R1 forment ensemble un radical alcoylène, peuvent encore être préparés selon l'un des procédés suivants - par action d'un halogénure d'acide de formule générale sur une amino-2 thiazoline-2 de formule générale (III) dans lesquelles R, R1, R2 et R3 ont les définitions correspondantes et X représente un atome d'halogène tel que le chlore ou le brome. On opère généralement dans un solvant organique aromatique (par exemple benzène, toluène, xylènes), un solvant chloré (par exemple chloroforme, tétrachlorure de carbone, dichloro-1,2 éthane), un éther (par exemple dioxanne, tétrahydrofuranne) ou le diméthylformamide, à une température comprise entre environ 2O0C et la température de reflux du mélange réactionnel en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base minérale (bicarbonate alcalin) ou organique (triéthylamine). Les halogénures de formule générale (IV) peuvent être préparés à partir des acides correspondants par toute méthode connue en soi n'affectant pas le reste de la molécule. - par action d'un ester de formule générale sur une amino-2 thiazoline-2 de formule (III) dans lesquelles R, R1, R2 et R3 ont les définitions correspondantes et R' représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. On opère généralement sans solvant ou bien dans un solvant organique aromatique tel que benzène, toluène ou xylènes à une température comprise entre environ 500C et la température de reflux du mélange réactionnel, en présence d'un antioxydant tel que l'hydroquinone. Les esters de formule générale (V) peuvent être obtenus à partir des acides correspondants par toute méthode connue en soi pour obtenir un ester acrylique. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans lesquels R3 représente un atome d'hydrogène peuvent aussi entre préparés par action du dibromo-1 , 2 éthane sur un dihydro-4,5 thio-2 uracile de formule générale dans laquelle R est défini comme précédemment, dans un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide à une température comprise entre environ -10 et 250C maximum en présence d'un hydrure alcalin tel que l'hydrure de sodium. Les dihydro-4,5 thio-2 uraciles de formule générale (VI) peuvent être préparés selon la méthode décrite par L.S.SANDAKHCHEIEV et V.P. MAMiEV, Izvest. Sibir. Otdel. Âkad. Nauk. S.S.S.R. (1961) N 7, pages 72-76 ; C.Â. 56 24482. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être purifiés par des méthodes habituelles telles que la cristallisation et la chromatographie. On connais par le brevet belge 778 911 des dihydro-2,3 thiazolo [3,2-a] pyrimidinones-5 ; ces produits ont une activité analgésique. Les nouveaux produits de formule générale (I) présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques les rendant utiles pour le traitement de fond de la maladie rhumatismale et également comme anti-allergiques. Ils sont en particulier actifs à des doses comprises entre 10 et 100 mg/kg par voie orale chez le rat dans l'oedème de la patte provoqué par une réaction d'BRTHUS inversée [oedème provoqué par injection sous-plantaire de 50 pg de sérum de lapin antiovalbumine suivie immédiatement par l'injection intraveineuse d'ovalbumine selon la technique de D.K. GEMKELL et Coll., Agents et dictions, 2, 107 (1979)]. Ils sont également actifs chez le rat à des doses généralement comprises entre 5 et 100 mg/kg par jour pendant 7 jours par voie orale vis-à-vis de l'oedème de la patte provoqué par injection sous-plantaire de Bordetella pertussis (Hemophilus perturgis) chez le rat sensibilisé à cet antigène selon la technique de P.A. DIEPPE et Coll., Agents et Actions, 6, 618 (1976). Certains d'entre eut se sont montrés actifs à des doses comprises entre 20 et 80 mg/kg par jour pendant 18 jours par voie orale dans la technique de la polyarthrite expéri entale du rat provoqué par injection sous-plantaire, dans une patte postérieure, d'adjuvant complet de FREWND selon F. DELBARRR et Coll., C.R. Soc. Biol. 162, 58 (1968). De plus, les produits selon l'invention présentent une faible toxicité. Chez la souris, la toxicité aiguë (exprimée par sa DL50) est généralement comprise entre 300 et 900 mg/kg ou supérieure à 900 mg/kg par voie orale. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Exemple 1 Une solution de 342 g de chlorure de sorboyle dans 1600 cm3 de chloroforme est ajoutée goutte à goutte en 75 minutes à une solution de 294 g d'amino-2 thiazoline-2 et de 368 cm3 de triéthylamine dans 1600 cm3 de chloroforme. Le mélange réactionnel, dont la température est alors de 52"C, est chauffé au reflux pendant 16 heures. Après refroidissement à 200C environ, les cristaux apparus sont séparés par filtration et éliminés. Le filtrat organique est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 55 C puis repris par 1200 cm3 d'acétone. Les cristaux apparus à nouveau sont séparés par filtration et éliminés.Le filtrat organique est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 400C et le résidu est chromatographié sur une colonne de 6,5 cm de diamètre contenant 1620 g d'alumine neutre (0,12 - 0,15 mm) en éluant par du chlorure de méthylène et en recueillant des fractions de 300 cm3.Les 2 premières fractions sont éliminées ; les 5 fractions suivantes sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 400 C. On obtient ainsi 56 g de produit brut sous forme d'huile que l'on chromatographie à nouveau sur une colonne de 5 cm de diamètre contenant 560 g de silice (0,063 - 0,2 mm) en éluant par de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 200 om3. Les 4 premières fractions sont éliminées , les 8 fractions suivantes sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 4000. On obtient ainsi 33,7 g de produit qui sont ajoutés à 5,2 g de produit préparé de la même manière dans une autre opération.Par distillation sous pression réduite (0,8 mm de mercure ; 0,11 kPa), on obtient 14,8 g de produit bouillant à 16500. Après addition de 5 mg dthydroquinone, le produit est redistillé sous pression réduite (3,5 mm de mercure ; 0,47 kPa) sous atmosphère d'azote. On obtient ainsi 9,5 g d'oxo-5 (propène-1 yl)-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine sous forme d'huile jaune pâle bouillant à 2020C (indice de réfraction : n23 = 1,581). D - , 81). Exemple 2 Une solution de chlorure de cyclopropyl-3 acryloyle dans 90 cm3 de chloroforme est ajoutée goutte à goutte en 15 minutes à une solution de 21 g d'amino-2 thiazoline-2 et de 25,9 cm3 de triéthylamine dans 90 cm3 de chloroforme. Le mélange réactionnel, dont la température est alors de 630C, est chauffé au reflux pendant 18 heures. Après refroidissement à 200C environ, les cristaux apparus sont séparés par filtration et éliminés. Le filtrat organique est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 400C puis repris par 260 cm3 d'acétone. Les cristaux apparus à nouveau sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 100 cm3 au total d'acétone et éliminés.Les filtrats organiques réunis sont concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure 2,7 kPa) à 300C et le résidu est chromatographié sur une colonne de 4,7 cm de diamètre contenant 400 g de silice (0,063 - 0,2 mm! en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane~(50/50 en volumes) et en recueillant des fractions de 300 cm3. Les 8 premières fractions sont éliminées, les 5 fractions suivantes sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 4000. On obtient ainsi 6 g de produit brut qui sont distillés sous pression réduite (2,5 mm de mercure ; 0,34 kPa). On obtient ainsi 4,4 g de produit bouillant à 17200. Après addition de 15 cm3 d'oxyde d'isopropyle et refroidissement à une température voisine de 50C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 5 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle refroidi à 50C environ et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à une température voisine de 200C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 3,5 g de cyclopropyl-7 oxo-5 tétrahydro-2,3,6,7 5H-thiazolo [3,2-a] pyridimine sous forme de cristaux blancs fondant à 600C, Exemple 3 Une solution de 83,4 g de chlorure de cyclohexyl-3 acryloyle dans 340 cm3 de chloroforme est ajoutée goutte à goutte en 30 minutes à une solution de 55,4 g d'amino-2 thiazoline-2 et de 68 cm3 de triéthylamine dans 340 cm3 de chloroforme.Le mélange réactionnel, dont la température est alors de 51 C, est chauffé au reflux pendant 15 heures. Après refroidissement à 200C environ, les cristaux apparus sont séparés par filtration et éliminés. Le filtrat organique est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 450C puis repris par 700 cm3 d'acétone. Les cristaux apparus à nouveau sont séparés par filtration et éliminés. Le filtrat organique est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 400C et le résidu est chro matographié aphié sur une colonne de 6,4 cm de diamètre contenant 1 kg de silice (0,06 - 0,2 mm) en éluant par de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 1000 cm3. La première fraction est éliminée ; les 3 fractions suivantes sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 4000. On obtient ainsi 72 g de produit brut qui sont à nouveau chroma tographiés sur une colonne de 4,2 cm de diamètre contenant 610 g d'alumine neutre (0,12 - 0,15 mm). On élue par un mélange chloroforme/cyclohexane (50/50 en volumes) en recueillant des fractions de 250 cm3. La première fraction est éliminée ; les 9 fractions suivantes sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 400C. On obtient ainsi 50,7 g de produit que l'on dissout dans 250 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant additionnés de 0,5 g de noir décolorant. Après filtration à chaud, le filtrat est refroidi à 40C pendant 3 heures ; les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 30 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle refroidi à 50C environ et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à une température voisine de 200C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 40,7 g de cyclohexyl-7 oxo-5 tétrahydro-2,3,6,7 5E-thiazolo [3,2-a] pyrimidine sous forme de cristaux blancs fondant à 9000. Exemple 4 Une solution de 72,2 g de chlorure de méthacryloyle dans 480 cm3 de chloroforme est ajoutée goutte à goutte en 50 minutes à une solution de 82,8 g d'amino-2 thiazoline-2 et de 97 cm3 de triéthylamine dans 400 cm3 de chloroforme. Le mélange réactionnel, dont la température est alors de 540C, est chauffé au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement à 200C environ, les cristaux apparus sont séparés par filtration et éliminés. Le filtrat organique est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 450C puis repris par 400 cm3 d'acétate d'éthyle. Les cristaux apparus à nouveau sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 100 cm3 au total d'acétate d'éthyle et éliminés.L'ensemble des solutions organiques est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 400C et le résidu est chromatographié sur une colonne de 6,2 cm de diamètre contenant 1 kg de silice (0,06 - 0,2 mm) en éluant par des mélanges acétate d'éthyle/ cyclohexane et en recueillant des fractions de 500 cm3. Les 8 premières fractions provenant de l'élution par un mélange 20/80 en volumes ainsi que les 7 suivantes provenant de l'élution par un mélange 25/75 en volumes, sont éliminées. Les 8 fractions suivantes provenant de l'éluvion par un mélange 30/70 en volumes sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 4000.On obtient ainsi 27,9 g de produit qui sont divisés en 2 lots égaux pour être chromatographiés séparément, chacun sur une colonne de 5 cm de diamètre contenant 300 g de silice (0,040 - 0,063 mm). On élue par de l'acétate d'éthyle sous une pression de 0,5 bar (51 kPa) en recueillant des fractions de 75 cm3. Les 7 premières fractions sont éliminées ; les 6 fractions suivantes sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 400C. On obtient ainsi 8 g de produit que l'on dissout dans 30 cm3 d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (40/60 en volumes) bouillant additionné de 0,5 g de noir décolorant.Après filtration à chaud, le filtrat est refroidi à 4"C pendant 4 heures ; les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 10 cm3 du mélange acétate d'éthyle/hexane (40/60 en volumes) et séchés sous pression réduite (20 mm de de mercure ; 2,7 kPa) à une température voisine de 200C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 3,9 g de méthyl-6 oxo-5 tétrahydro-2,3,6,7 5E-thiazolo [3,2-a] pyrimidine sous forme de cristaux blancs fondant à 760C. Exemple 5 Une solution de 48,5 g de chlorure de diméthyl-3,3 acryloyle dans 300 cm3 de chloroforme est ajoutée goutte à goutte en 15 minutes à une solution de 46,6 g d'amino-2 thiazoline-2 et de 54,5 cm3 de triéthylamine dans 300 cm3 de chloroforme. Le mélange réactionnel, dont la température est alors de 51 CZest chauffé au reflux pendant 17 heures. Après refroidissement à 200C environ, les cristaux apparus sont séparés par filtration et éliminés. Le filtrat organique est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 400C puis repris par 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les cristaux apparus à nouveau sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 100 cm3 au total d'acétate d'éthyle et éliminés.Les filtrats organiques sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) et le résidu est chromatographié sur une colonne de 7,5 cm de diamètre contenant 1,25 kg de silice (0,063 - 0,2 mm) en éluant par de l'acétate d'éthyle et en recueillant des fractions de 500 cm3. Les 9 premières fractions sont éliminées ; les 8 fractions suivantes sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 400 0. On obtient ainsi 37 g de produit sous forme d'un solide marron clair que l'on dissout dans 190 cm3 d'acétate d'éthyle bouillant additionné de 0,3 g de noir décolorant. Après filtration à chaud, le filtrat est refroidi à 40C pendant 2 heures.Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d'acétate d'éthyle refroidi à 5 C environ et éliminés. Les filtrats organiques sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) puis le résidu est dissous dans 140 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant additionné de 1 g de noir décolorant. Après filtration à chaud, le filtrat est refroidi à 40C perdant 2 heures ; les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle refroidi à 50 environ et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à une température voisine de 200C en présence de potasse en pastilles.On obtient ainsi 13,8 g de produit brut fondant à 9200. Après dissolution dans 150 cm3 d'eau, et élimination par filtration de l'insoluble résiduel, le filtrat est lyophilisé. On obtient ainsi 12,2 g de produit que l'on dissout dans 110 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant. Après refroidissement à 40C pendant 90 minutes, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle refroidi à 5C environ et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à une température voisine de 200C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 11,1 g de diméthyl-7,7 oxo-5 tétrahydro-2,3,6,7 5H-thiazolo [3,2-a] pyrimidine sous forme de cristaux crème fondant à 9000. Exemple 6 Une solution de 23,6 g de chlorure de crotonoyle dans 100 cm3 de chloroforme est ajoutée goutte à goutte en 20 minutes à une solution de 27,1 g d'amino-2 méthyl-4 thiazoline-2 et de 31,8 cm3 de triéthylamine dans 300 cm3 de chloroforme. Le mélange réactionnel, dont la température est alors de 380C, est chauffé au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement à 400C environ, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 400C puis repris par 200 cm3 d'acétone. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d'acétone et éliminés. Les filtrats organiques sont réunies et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 400C et le résidu est chromatographié sur une colonne de 4,2 cm de diamètre contenant 320 g de silice (0,063 - 0,2 mm).On élue par de l'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 250 cm3. Les 6 premières fractions sont éliminées les 4 fractions suivantes sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On obtient ainsi 11,1 g de produit brut sous forme d'huile, qui sont ajoutés à 4 g de produit préparé de la même manière dans une autre opération puis divisés en 3 lots jugaux pour être chromatographiés séparément, chacun sur une colonne de 4 cm de diamètre contenant 150 g de silice (0,040 - 0,063 mm).On élue par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (90/10 en volumes) sous une pression de 0,5 bar (51 kPa) en recueillant des fractions de 50 cm3. Les 9 premières fractions sont éliminées ; les 9 fractions suivantes sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 4000. On obtient ainsi 8 g de produit que l'on dissout dans 40 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant. Après refroidissement à 49C pendant 1 heure, les cristaux apparus sont séparés par filtration, laves par 10 cm3 d'oxyde d'jisopropyle refroidi à 50C environ, et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à une température voisine de 200C en présence de potasse en pastilles. On obtient ainsi 6,2 g de diméthyl-3,7 oxo-5 tétrahydro-2,3,6,7 51I-thiazolo [3,2-a] pyrimidine sous forme de cristaux blancs fondant à 7600. Exemple 7 Une solution de 89 g de chlorure de (chloro-1 cyclohexane) acétyle dans 350 cm3 de chloroforme est ajoutée goutte à goutte en 35 minutes à une solution de 52,7 g d'amino-2 thiazoline-2 et de 130 cm3 de triéthylamine dans 350 cm3 de chloroforme. Le mélange réactionnel, dont la température est alors de 420C, est chauffé au reflux pendant 16 heures. Après refroidissement à 200C environ, les cristaux apparus sont séparés par filtration et éliminés. Le filtrat organique est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 400C puis repris par 400 cm3 d'acétone. Les cristaux apparus à nouveau sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 50 cm3 au total d'acétone et éliminés. Les filtrats organiques sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 400C et le résidu est chromatographié sur une colonne de 5 cm de diamètre contenant 880 g d'alumine neutre (0,12 - 0,15 mm) en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (50/50 en volumes) et en recueillant des fractions de 250 cm3. Les 2 premières fractions sont éliminées les 3 fractions suivantes sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 40"C. On obtient ainsi 35,6 g de produit brut.Ce produit est chromatographié une seconde fois sur une colonne de 3,7 cm de diamètre contenant 360 g d'alumine neutre (0,12 - 0,15 mm) en éluant par du cyclohexane et en recueillant des fractions de 100 cm3. Après élimination des 6 premières fractions et concentration des 9 fractions suivantes sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), on obtient 15 g de produit. Une troisième chromatographie sur une colonne de 6 cm de diamètre contenant 500 g de silice (0,040 0,063 mm) est effectuée en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (45/55 en volumes) sous une pression de 0,5 bar (51 kPa) et en recueillant des fractions de 100 cm3.Après élimination des 12 premières fractions et concentration sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) des 10 fractions suivantes, on isole 5,4 g d'un solide jaune que l'on dissout alors dans un mélange de 60 cm3 d'oxyde d'isopropyle et de 2 cm3 d'acdto- nitrile bouillant additionné de 0,05 g de noir décolorant. Après filtration à chaud, le filtrat est refroidi à 40 pendant 16 heures, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 20 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle refroidi à soc environ, et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à une température voisine de 200C en présence de potasse en pastilles. On obtient finalement 4,4 g d'oxo-5 tétrahydro-2,3,6,7 spiro H-thiazolo [3, 2-a] pyrimidine-7, 1' -cyclohexanejj sous forme de. cristaux blancs, fondant à 1100C. Le chlorure de (chloro-1 cyclohexane) acétyle peut etre préparé de la façon suivante 14 g d'acide cyclohexanol-1 acétique en solution dans 100 cm3 de chloroforme et 1 cm3 de diméthylformamide sont additionnés goutte à goutte de 14,5 cm3 de chlorure de thionyle en 15 minutes, puis chauffés progressivement au reflux jusqu'à la fin du dégagement gazeux. Le mélange réactionnel est alors concentré par distillation du chloroforme et de l'excès de chlorure de thionyle sous pression atmosphérique (760 nun de mercure environ 101 kpa). Après reprise à l'aide de 50 cm3 de cyclohexane et nouvelle concentration sous pression atmosphérique, on obtient 17,1 g de chlorure de (chloro-1 cyclohexane) acétyle sous forme d'une huile marron. Exemple 8 Une solution de 48 g de chlorure de chloro-3 trifluoro-4,4,4 butyryle dans 150 cm3 de chloroforme est ajoutée goutte à goutte en 30 minutes à une solution de 27,8 g d'amino-2 thiazoline-2 et de 70 cm3 de triéthylamine dans 400 cm3 de chloroforme. Le mélange réactionnel, dont la température est alors de 600C, est chauffé au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement à 200C environ, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 40 cm3 au total de chloroforme et éliminés. Les filtrats organiques sont réunis. et repris par 400 cm3 d'acétone. Les cristaux apparus à nouveau sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 100 cm3 au total d'acétone et éliminés. Les filtrats organiques sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 35 C et le résidu est-chromatographié sur une colonne de 5 cm de diamètre contenant 700 g de silice (0,063 - 0,2 mm) en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (40/60 en volumes) et en recueillant des fractions de 500 cm3. La première fraction est éliminée, les 4 fractions suivantes sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 40duc. On obtient ainsi 8 g de produit brut qui sont chromatographiés sur une colonne de 4 cm de diamètre contenant 150 g de silice (0,040 - 0,063 mm). On élue par un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (45/55 en volumes) sous une pression de 0,5 bar (51 kPa) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les 16 premières fractions sont éliminées, les 8 fractions suivantes sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 4000. On obtient ainsi 2 g de produit. Après addition de 0,6 g de produit préparé de la même manière dans une autre opération, dissolution dans 30 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant additionné de 0,05 g de noir décolorant et filtration à chaud, on refroidit le filtrat à 50C pendant 16 heures. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 10 cm3 au total d'oxyde .d'isopropyle refroidi à 50C environ et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à une température voisine de 200C en présence de potasse en pastilles.On obtient ainsi 1,7 g d'oxo-5 trifluorométhyl-7 tétrahydro-2,3,6,7 SH-thiazolo [3,2-a] pyrimidine sous forme de cristaux blancs fondant à 1200C. La présente invention concerne egalement les medicaments constitues par au moins un produit de formule générale (I), à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent entre utilisés par voie orale, parentérale ou rectale. Conne compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, pilules. poudres (notamment dans des capsules de gélatine ou des cachets) ou granulés. Dans cee compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, eaccharose, lactose ou silice. Ces compcsitions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tel que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple ltoléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenable. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier dos agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également etre préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent etre dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. En thérapeutique humaine, les produits de l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement i de fond de la maladie rhumatismale et des états allergiques. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 50 et 1000 mg par jour par voie orale pour un adulte en une ou plusieurs prises. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention. Exemple On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - oxo-5 tétrahydro-2,3,6,7 spiro DH-thiazolo [3,2-a] pyrimidine-7,1' cyclohexane ... 50 mg - amidon ... 60 mg - lactose ... 50 mg - stéarate de magnésium ... 2 mg REVENDICATIONS 1 - Nouveau dérivé de la tétrahydro-2,3,6,7 thiazolo [3,2-a] pyrimidinone-5 caractérise en ce qu'il répond à la formule générale dans laquelle - soit R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone substitué par 1 à 3 atomes d'halogène, ou un radical cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone ou un radical alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone et R1 représente un atome d'hydrogène, ou bien R et R1, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle ou R et R1 forment ensemble un radical alcoylène contenant 4 ou 5 atomes de carbone, et R? et R31 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, - suit R représente un radical phényle ou alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et R1 représente un atome d'hydrogène, ou bien R et R1 représentent chacun un atome d'hydrogène et R2 et R3 représentent l'un un atome d'hydrogène et l'autre un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou bien représentent chacun un tel radical alcoyle. 2 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un halogénure de formule générale (dans laquelle R, R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1 et X représente un atome d'halogène) sur une amino-2 thiazoline-2 (en équilibre avec sa forme imine) de formule générale dans laquelle R3 est défini comme dans la revendication 1, puis on isole le produit obtenu. 3 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, à l'exception de ceux pour lesquels R et R1 forment ensemble un radical alcoyle, caractérisé en ce que l'on fait agir un halogénure de formule générale sur une amino-2 thiazoline-2 (en équilibre avec sa forme imine' de formule générale dans lesquelles R, R1, R2 et R3 ont les définitions correspondantes et X représente un atome d'halogène, puis on isole le produit obtenu. 4 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, à l'exception de ceux pour lesquels R et R1 forment ensemble un radical alcoyle, caractérisé en ce que l'on fait agir un ester de formule générale sur une amino-2 thiazoline-2 (en équilibre avec sa forme imine) de formule générale dans lesquelles R, R1, R2 et R3 ont les définitions correspondantes et R' représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, puis on isole le produit obtenu. 5 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir le dibromo-1,2 éthane sur un dihydro-4,5 thio-2 uracile de formule générale dans laquelle R, R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1, puis on isole le produit obtenu. 6 - Médicament caractérisé en ce qu'il contient un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.