Brevet FR2508038A1 — publié le 19821224

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acide aminosulfonylbenzoique utiles comme médicaments. Les nouveaux dérivés d'acide aminosulfonylbenzoique de l'invention répondent à la formule (I): C 02 H CO H TZR 1 '( 1 dans laquelle X et Y représentent indépendamment l'un de l'autre un atome de chlore, un atome de brome, un atome d'hydrogène, un radical amino ou un radical nitro, R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R 2 représente un atome d'hydrogène, un radical amino, un radical alkyle inférieur, un radical hydroxy- alkyle, un radical alcoxy inférieur,un radical aryle, un radical -guanyle, un radical guanidino, un radical uréido, un radical oxamoylamino ou un radical pyridazinoamino non substitué ou halogéno-substitué, ou R 1 et R 2, avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixes, forment un radical hétérocyclique saturé comportant 4 ou 5 atomes de carbone et dont les atomes de carbone peuvent être remplacés par un atome d'oxygène ou un atome d'azote non substitué ou substitué par un radical alkyle inférieur. Au cours d'études diverses de substances à activité physiologique, les demanderesses ont découvert que les dérivés d'acide aminosulfonylbenzoique de l'invention ont une activité antivirale. Donc un des buts de l'invention est de fournir de nouveaux dérivés d'acide aminosulfonylbenzoique répondant à la formule (I) ci-dessus qui ont une action antivirale. On peut préparer les composés selon l'invention selon les procédés suivants. 1 Tout d'abord on obtient l'acide chlorosulfonyl- benzoique par chauffage d'un acide halogénobenzolque dans l'acide chlorosulfonique (brevet GB 896 137) Ensuite on prépare les composés selon la présente invention par réaction de l'acide chlorosulfonylbenzoique avec des amines de formule (II)NH R 1 o R 1 et R 2 ont la même R 2 signification que dans la formule (I), dans un solvant tel que l'eau, le dioxane, le tétrahydrofuranne, le chloro- forme, le dichlorométhane, le diméthoxyéthane, le benzène ou un mélange solvant constitué d'eau et d'un ou plusieurs de ces solvants organiques en présence d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bi- carbonate de sodium, d'une base organique telle que la; triéthylamine, la pyridine, la diéthylaniline ou d'amines de formule (II) pour effectuer la déhydrochloration à la température ordinaire ou s'il est nécessaire à chaud. 2 On peut préparer les composés selon l'invention par oxydation d'un aminosulfonylhalogénotoluène avec du permanganate de potassium ou du bichromate de potassium comme agent oxydant dans un solvant tel que l'eau, l'acétone, l'alcool butylique tertiaire, le chloroforme, la pyridine, etc 3 On prépare également les composés selon l'inven- tion de la façon suivante. On transforme tout d'abord un acide halogénoben- zolque amino-substitué en sel de diazonium selon le procé- dé ordinaire Ensuite on introduit de l'acide sulfureux gazeux dans le mélange réactionnel et on traite le mélange réactionnel obtenu avec des amines de formule (II) pour obtenir les composés selon l'invention. On peut utiliser les composés de l'invention ainsi obtenus pour réaliser des compositions pharmaceutiques, isolément ou en combinaison avec d'autres ingrédients actifs et, s'il est nécessaire, avec un liant, une charge et un parfum qu'on emploie habituellement dans l'industrie pharmaceutique de façon appropriée connue en soi. Des exemples de composés selon l'invention vont être décrits ci-après mais ils sont présentés à titre purement illustratif et ne limitent en rien dans le cadre de l'invention. Exemple 1 On ajoute goutte à goutte 2,56 g d'une solution aqueuse à 40 % de monométhylamine dans 2,55 g d'acide 3-chlorosulfonyl-4-chlorobenzoique en suspension dans ml d'eau en agitant et en refroidissant avec de l'eau glacée Apres avoir fait réagir à la température ordinaire pendant 2 heures et ajouté 10 g de glace au mélange réac- tionnel, on ajoute de l'acide chlorhydrique 6 N pour ajuster le p H du mélange réactionnel en dessous de 2 et précipiter des cristaux On sépare par filtration les cristaux préci- pités et on les lave à l'eau On recristallise les cristaux dans un solvant mixte constitué d'eau et de métha- nol pour obtenir 2,03 g d'acide 3-méthylaminosulfonyl-4- chlorobenzoique sous forle de cristaux blancs Le point de fusion du produit mesuré selon les indications de la Pharmacopée Japonaise est de 236,5-239 C Les résultats de l'analyse élémentaire du produit sont les suivants C H Cl N S Valeurs théoriques 38,49 3,23 14,20 5,61 12,84 Valeurs trouvées 38,28 3,21 14,15 5,69 12,99 Exemple 2 On ajoute en agitant 2,22 g de triéthylamine puis 0,87 g de morpholine à 2,55 g d'acide 3-chlorosulfonyl-4- chlorobenzolque dissous dans 10 ml de dioxanne en refroidis- sant avec de la glace Apres avoir fait réagir à la température ordinaire pendant une heure et ajouté 30 g d'eau glacée au mélange réactionnel, on ajuste le p H à une valeur inférieur à 2 avec de l'acide chlorhydrique 6 N pour précipiter des cristaux On sépare les cristaux par filtration et on les lave à l'eau On recristallise ensuite les cristaux lavés dans un mélange solvant consti- tué d'eau et de méthanol pour obtenir 2,34 g d'acide 3- morpholinosulfonyl-4-chlorobenzoique sous forme de cris- taux blancs Le point de fusion du produit mesuré selon les indications de la Pharmacopée Japonaise est de 187-189,50 C Les résultats de l'analyse élémentaire de ce produit sont les suivants: C H Cl N S Valeurs théoriques 43,21 3,96 11,60 4,58 10,49 Valeurs trouvées 43,03 3,92 11,73 4,69 10,75 Exemple 3 On dissout 2,55 g d'acide 3-chlorosulfonyl-4- chlorobenzolque et 1,94 g de carbonate de sodium dans un solvant formé des deux phases constituées de 10 ml d'eau et de 10 ml de chloroforme puis on ajoute goutte à goutte 0,93 g d'aniline en agitant et en refroidissant par la glace Après 5 heures de réaction à la température ordinaire, on sépare le mélange réactionnel en deux phases Après addition de 10 g de glace à la couche aqueuse, on ajuste son p H à une valeur inférieure à 2 avec de l'acide chlorhy- drique 6 N puis on sépare par filtration les cristaux précipités et on les lave à l'eau On recristallise les cristaux ainsi-obtenus dans un mélange solvant constitué d'eau et de mêthanol pour obtenir 2,65 g d'acide 3-anili- nosulfonyl-4-chlorobenzoique sous forme de cristaux blancs. Le point de fusion du produit mesuré selon les indications de la Pharmacopée Japonaise est de 208-2100 C Les résultats de l'analyse élémentaire de ce produit sont les suivants C H Ci N S Valeurs théoriques 50,09 3,23 11,37 4,49 10,28 Valeurs trouvées 50,32 3,40 11,20 4,41 10,09 Exemple 4 On ajoute successivement 1,08 g de sulfate de guanidine et 2,90 g d'acide 5-chlorosulfonyl-2,4-dichloro- benzoique à 1,22 g d'hydroxyde de sodium dissous dans ml d'eau en agitant et en refroidissant par la glace. Après avoir fait réagir à la température ordinaire pendant 2 heures, puis ajouté 10 g de glace au mélange réactionnel, on ajuste le p H à une valeur inférieure à 2 avec de l'acide chlorhydrique 6 N pour précipiter des cristaux On sépare les cristaux par filtration et on les lave à l'eau On recristallise dans l'eau les cristaux ainsi obtenus pour obtenir 2,15 g d'acide 5-guanidinosulfonyl-2,4-dichloroben- zoique sous forme de cristaux blancs Le point de fusion du produit mesuré selon les indications de la Pharmacopée Japonaise est de 252-254 'C Les résultats de l'analyse élémentaire de ce produit sont les suivants: C H Ci N S Valeurs théoriques 30,78 2,26 22,72 13,46 10,27 Valeurs trouvées 30,85 2,20 22,53 13,66 10,25 Exemple 5 Après avoir dissous 2,06 g de 2-aminosulfonyl-5- chlorotoluène dans une solution aqueuse de 1,15 g d'hydroxyde -de sodium dans 10 ml d'eau, on ajoute 3,80 g de permanganate de potassium et on fait réagir entre 70 et 800 C pendant 1,5 heure Après avoir décomposé l'excès de permanganate de potassium avec une petite quantité de méthanol et re- froidi le mélange réactionnel, on sépare par filtration le bioxyde de manganèse précipité On lave le bioxyde de manganèse précipité avec 20 ml d'eau et on combine le liquide de lavage au filtrat puis on ajuste le p H de la solution en dessous de 2 avec de l'acide chlorhydrique 6 N. On chasse 25 ml d'eau par distillation sous pression réduite pour précipiter des cristaux On sépare les cristaux par filtration et on les cristallise dans l'eau pour obtenir 1,78 g d'acide 2-aminosulfonyl-5-chloroben- zoique sous forme de cristaux blancs Le point de fusion du produit mesuré selon les indications de la Pharmacopée Japonaise est de 162-163,50 C Les résultats de l'analyse élémentaire de ce produit sont les suivants: C H Ci N S Valeurs théoriques 35,68 2,57 15,05 5,94 13,61 Valeurs trouvées 35, 50 2,55 15,25 6,04 13,35 Exemple 6 On ajoute goutte à goutte en 20 minutes un mélange d'acides constitué de 125 ml d'acide sulfurique concentré et de 80 ml d'acide nitrique concentré à 46 g d'acide 3-chlorosulfonyl-4-chlorobenzoique en refroidissant par la glace Après avoir porté la température à 800 C, on ef- fectue la réaction sous agitation pendant 8 heures On verse le mélange réactionnel dans 500 g d'eau glacée et on sépare par filtration les cristaux précipités Après avoir dissous ce produit dans 40 ml d'ammoniaque à 28 % et agité à la température ordinaire pendant 2 heures, on chasse l'ammoniac par distillation sous pression réduite. On extrait le résidu avec de l'acétate d'éthyle on sèche la solution sur du sel de Glauber puis on chasse l'acétate d'éthyle de l'extrait par distillation sous pression réduite On purifie le produit brut ainsi obtenu par chromatographie sur une colonne de gel de silice (éluant chloroforme/méthanol = 9/1) et on recristallise dans un mélange solvant constitué d'acétone et de chloro- forme pour obtenir 1,38 g d'acide 3-aminosulfonyl-4-chloro- 5-nitrobenzolque sous forme de cristaux blancs Le point de fusion du produit ainsi obtenu mesuré selon les indications de la Pharmacopée Japonaise est de 234-2360 C Les résul- tats de l'analyse élémentaire de ce produit sont les suivants C H Cl N S Valeurs théoriques 29,95 1,78 12,66 9,98 11,41 Valeurs trouvées 29,81 1, 83 12,38 9,93 11,60 D'autres exemples de composés selon l'invention figurent dans le tableau ci-après. Exe Mnles 7 20 Nom du compsé Procéé C B 4 pect Point de Nom du composprepaation fusion ( 1 C) 1 Po set 7 Acide 3-éthylaninosulfonyl-4- chllorcbenzolqoe 8 Acide 3-dinú-thylaminosulnyl-4- chlorobenzoïque 9 Acide 3-aminosulfcnyl-5-bi O Ero,- benzoïque Acide 3 éthanolain Inosulfonyl-4- chlorobenzoîque il Acide 3-N-néthyléthanolanminosulfa- nyl-4-chloiobenzol:que 12 Acide 3 (pyrrolidine-l-yl) sulfonyl 4 chlorobenzo-iqoe 13 Acide 3-isopropylarninosulfonyl-4- chlorobenzoique 14 Acide 3-néthoxyaminosulfonyl-4- chlorobenzoiqoe Acide 5-guanidirnaminosulfonyl-2,4- dichilorobenzoi-qoe 16 Acide 5-semicarbazidosulfonyl-2, 4- dichlorobenzoïque 17 Acide 5-oxariylhydrazinosu 1 fony 1-2,4- dichlorobenzolqoe 18 Acide 2-amino-5-aniinsulfonyl-4- chlorobenzoi-que- 19 Acide 4-chloro-3 ( 2, 6-chloropyrida zine-3-yl) -hydrazino-1-yl -sulfonyl- benzoique Acide 3 ( 4-fféthylpipérazine-1-yl) sulfonyl-4-chlorobenzoicpoe 4. Cristau blancs I I I il i il ,5-192,5 248,5 249,5 241 244 177 178 ,5-156,5 237-239- 189-191 205-206 198-199 (dé-crqeçosition) (d&xxrpoeition) 217-219 (décoevosition) > 30 e 186-188 -121 nota les chiffres 1-4 dans la colonne "Procédé de prépara- tion' correspondent aux exemples 1-4 précités. r x Les composés selon l'invention ont une activité antivirale et une grande innocuité pour l'homme et les animaux En ce qui concerne la souris, les composés selon l'invention présentent une action remarquable contre la mortalité provoquée par l'infection - REVENDICATIONS R E V E N D I C A T I O N S _______________________- 1 Dérivés d'acide aminosulfonylbenzoique répondant à la formule (I): Co 2 H y 2 R (I) X S O N. R dans laquelle X et Y indépendamment l'un de l'autre repré- sentent un atome de chlore, un atome de brome, un atome d'hydrogène, un radical amino ou un radical nitro, R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R 2 représente un atome d'hydrogène, un radical amino, un radical alkyle inférieur, un radical hydroxyal- kyle, un radical alcoxy inférieur, un radical aryle, un radical guanyle, un radical guanidino, un radical uréido, un radical oxamoylamino ou un radical pyridazinoamino non substitué ou halogéno-substitué, ou R et R 2 peuvent former avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés, un radical hétérocyclique saturé ayant 4 ou 5 atomes de carbone, et dont les atomes de carbone peuvent être rem- placés par un atome d'oxygène ou un atome d'azote non subs- titué ou substitué par un radical alkyle inférieur. 2 Dérivés d'acide aminosulfonylbenzoique selon la revendication 1, qui sont des dérivés d'acide 3-amino- sulfonyl-4-chlorobenzoique. 3 Dérivés d'acide aminosulfonylbenzoique selon la revendication 1 o le radical hétérocyclique saturé en C 4-C 5 formé par R 1, R 2 et l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés et dans lequel les atomes de carbone peuvent être remplacés par un atome d'oxygène ou un atome d'azote non substitué ou substitué par un radical alkyle inférieur est choisi parmi le radical pyrrolidine-1-yle, morpholine- 4-yle ou 4-méthylpipérazine-1-yle. 4 Dérivés d'acide aminosulfonylbenzolque selon la revendication 1 qui sont des dérivés d'acides 5-amino- sulfonyl-2,4-dihalogénobenzoiques. Dérivé d'acide aminosulfonylbenzoique selon la revendication 1, qui est l'acide 5-aminosulfonyl-2,4dichlorobenzoique. 6 Dérivés d'acide aminosulfonylbenzoique selon la revendication 1 qui sont des acides 3-aminosulfonyl-5- halogénobenzoiques. 7 Dérivé d'acide aminosulfonylbenzoique selon la revendication 1 qui est l'acide 3-aminosulfonyl-4-chloro- -nitrobenzolque. 8 Dérivé d'acide aminosulfonylbenzolque selon la revendication 1, qui est l'acide 2-amino-5-aminosulfonyl- 4-chlorobenzolque. 9 Dérivé d'acide aminosulfonylbenzolque selon la revendication 1, qui est l'acide 3-( 4-méthylpipérazine-1- yl)sulfonyl-4-chlorobenzoique. Dérivé d'acide aminosulfonylbenzolque selon la revendication 1, qui est l'acide 4-chloro-3 U 2-( 6-chloro- pyridazine-3-yl)hydrazino-1-yl sulfonylbenzolque. 11 Dérivés d'acide aminosulfonylbenzolque selon la revendication 1, qui sont des acides 5-amino-3,4-dihalo- génobenzoiques.