Brevet FR2501506A1 — publié le 19820917

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant des 1,2,3,6-tétrahydropyridines ou leurs sels utiles comme anorexigènes. Plus particulièrement, l'invention se réfère à des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant qu'in- grédients actifs, des 4-(3-trifluorométhylphényl)-l1,2,3,6- tétrahydropyridines à activité anorexigène de formule N-R I CF3 dans laquelle R représente de l'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe benzyle; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Il est connu que le chef de file des composés à action anorexigène est l'amphétamine qui exerce son activité par un mécanisme d'action biochimique central au niveau des systhèmes dopaminergique et noradrénergique. L'amphétamine et ses dérivés, tous caractérisés par une structure chimique comportant la séquence suivante C-C-N' I I II présentent des inconvénients importants car leur effet stimu lant le systhème nerveux central ainsi que la possibilité de accotumance et de pharmacodépendance peuvent constituer un 2 s2501506 danger potentiel pour le patient. Des études ont été donc consacrées à la recherche de dérivés de l'amphétamine présentant une dissociation entre l'activité stimulante et l'action anorexigène. L'introduction d'un groupe trifluorométhyle dans la position miéta du groupe phényle de l'éthylamphétamine a donné lieu à l'obtenion d'un produit, ci-après designé par sa Dénomination Commune Interna tionale "fenfluramine", -CH2-CH-NH-CH2-CH3 - | CH III CH3 CF3 fenfluramine doté d'une excellente activité anorexigéne, qui, au lieu de être stimulant, possède une certaine action sédative. Le brevet français 2 340 734 décrit une série de métatrifluorométhylphénylpipéridines à action anorexigène ca ractérisées par la formule générale suivante N/R - IV CF3 et, en tant que produit intermédiaire, un composé de formule Q/ U-CH2 CF3 Le brevet français 2 416 886 décrit une série de métatrifluorométhylphényl-1,2,5,6-tétrahydropyridines à acti vité anorexigène ayant la formule générale suivante N-R X- - CVI CF3 dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou de chlore et R re présente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alkényle, alkynyle ou phénylalkyle et de laquelle le composé V ci-dessus est exclu. La fenfluramine et ses dérivés, par exemple les pro duits ayant les Dénominations Communes Internationales benfluo rex, flucétorex, fludorex sont tous caractérisés par une struc ture chimique comoortant la séquence suivante I I ' - -C-C-N- VII CF3 Les produits IV, V et VI ci-dessus peuvent également être considérés comme des dérivés de la fenfluramine car ils présentent la sequence VII dans laquelle l'atome d'azote est lié à l'atome de carbone en position bêta du radical métatri fluorométhylphénéthyle par un groupe propylene ou propanylidene de façon à former le noyau de la pipéridine ou de la 1,2,5,6- têtrahydropyridine. L'avantage de la fenfluramine et de ses dérivés par rapport à l'amphêtamine et à ses dérivés est dû au diffé rent mécanisme d'action. En fait, l'anorexie provoquée par l'amphétamine semble être médiée par ie release de noradréna line cérébraie, alors que l'action anorexigène de la fenflura mine dépend du release de la sérotonine endogéne des neurones centraux (Ann C. Sullivan et al. Appetite Regulation and Its Modulation by Drugs. NUTRITION AND DRUG INTERRELATION, 1978, Academic Press, 21-82). Il est cependant connu que la fenfluramine, à des doses très proches à la dose anoregixène, Provoque une réduc tion significative des taux cérébraux de sérotonine (Arch. Intern. Pharmacodyn. Ther. 1967, 170, 276) et qu'une déplétion durable de sérotonine peut être considérée comme un signe de neurotoxicité potentielle (C.D.Morgan et ai. Life Sci. Part i, 11, 83; 1972). On a maintenant trouvé que les 4-(3-trifluorométhyl phényl)-l1,2,3,6tétrahydropyridines de formule I ci-dessus, et leurs sels, montrent une activité anorexigéne remarquable asso ciée à une très basse toxicité. Sur le plan biochimique les com posés de formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels, agissent en tant qu'aaonistes de la sérotonine cérébrale sans provoquer aucu ne déplétion de sérotonine cérébrale ni stimulation du systhéme nerveux central. L'activité anorexigène et les propriétés biochimi ques des composés de formule I ci-dessus sont inattendues et surprenantes si l'on considère leur structure chimique qui présente la séquence n--C-C-C-N- VIII CF3 tout à fait nouvelle pour un produit à action anorexigéne avec un mécanisme d'action sérotoninergique. Ainsi,la présente invention a pour objet des compo sitions pharmaceutiques renfermant, en tant qu'ingrédients ac tifs, les 4-(3trifluorométhylphényl)-l1,2,3,6-tétrahydropyridi nes de formule I cidessus, ainsi que leurs s'els d'addition pharmaceutiquement acceptables. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels non toxiques dérivés d'acides minéraux ou organiques tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le succinate, le tar trate, le citrate, le fumarate, le maleate, le 4,4'-méthylène bis (3-hydroxy-2-naphtoate), ci-après désigné "pamoate", le 2-naphthalènesulfonate, ci-après désigné "napsylate", le métha nesulfonate, ci-après désigné "mésylate", le p-toluènesulfonate, ci-après désigné "tosylate", et similaires. La 4-(3-trifluorométhylphényl)-l1,2,3,6-tétrahydropy ridine est décrite dans les brevets français 1 421 208 et 1 459 013 comme intermediaire dans la synthèse de produits à activité thérapeutique. Ses dérivés N-alkylés sont inclus dans le brevet français 1 455 825 qui en indique une action vermifuge sans cependant en revendiquer une utilisation thérapeutique. Parmi lesdits dérivés N-aikylés, la 4-(3trifluorométhylphényl)-l- méthyl-l1,2,3,6-tétrahydropyridine est spécifiquement décrite. Le dérivé N-benzyle, à savoir la 4-(3-trifluoromé thylphenyl)-l-benzyl-l, 2,3,6-tétrahydropyridine, est inclus, sans cependant être décrit, dans la formule générale de cer tains produits intermédiaire du brevet français 1 459 013 ci té ci-dessus. Les autres produits compris dans la formule géné rale I ci-dessus sont nouveaux. Ils sont préparés en faisant réagir la 4-(3-tri fluorométhylphényl)-l1,2, 3,6-tétrahydropyridine avec un-dérivé halogéné R-X, o X représente un atome de chlore, de brome ou de iode, dans un solvant organique en présence d'un agent de condensation alcalin. Comme solvant organique, on utilise un alcool, tel que méthanol,éthanol, n-butanol, n-pentanol ou bien de l'hexane, de la diméthylformamide, du diméthylsulfoxyde, du sulfolane, de l'acétonitrile, de la pyridine et similaires. Les agents de condensation alcalins préférés sont les hydroxydes, les carbonates et les bicarbonates alcalins, mais des bases organiques telles que la triéthylamine ou la 7 2 501506 N-méthylpipéridine peuvent également être utilisées. La température de réaction peut varier entre la température ambiante (environ 20 C) et 200 C et sa durée varie de conséquence. En général, après 4 à 5 heures de chauffage à 100-150 C, la réaction est complète et le produit final ainsi obtenu peut être isolé selon les techniques conventionelles et éventuellement transformé dans ses sels par traitement avec une solution de l'acide choisi dans un solvant organique. Les 4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétrahydro pyridines de la présente invention et leurs sels montrent une activité anorexigêne remarquable et sélective sans donner aucun effect du type amphétaminique. La sélectivité de leur action est démontrée par la manque d'activités pnarmacologiques secon daires, telles que l'activité sédative ou excitante.et l'action inhibitrice de l'activité locomotrice. L'activité anorexigène a été évaluée par la méthode de la prise de nourriture chez le rat. On a utilisé des rats fe melles de 200 g entrainés pendant 10 jours à manger durant une période de 4 heures et sélectionnés au huitième jour. Au bout du dixième jour, les animaux randomisés ont été divisés en un "groupe contrôle", traité par le seul véhicule, et en plusieurs groupes traités". Le traitement a été effectué oar vole intra péritonéale 30 minutes avant la presentation de la nourriture et. ensute, on a mesuré la quantité de nourriture consommée au cours de la première hleure. Dans le tableau I sont reportés, Dour quatre compo sés réprésentatifs utiles comme inQrèdients actifs dans les compositions selon l'invention: la toxicité aiguë, exprimée comme DL50 chez le rat par voie orale ou par voie intrapéritonéale (donnée A); - l'activité anorexigène, exprimée comme dose orale ou intra péritonéale inhibant de 50% la prise de nourriture (DE50, donnée B); - le rapport entre la toxicité aiguë et l'activité anorexigène- et qui exprime l'index thérapeutique lié à la toxicité aiguë (donnée A/B). Comme produits représentatifs selon la présente in- vention on a utilisé les composés suivants: - le chlorhydrate de 4-(3trifluorométhyiphényl)-1l,2,3,6-têtra hydropyridine (ci-après indiqueé par son numéro de code CM 57235), - le chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-i-benzyl-1,2, 3,6t6trahydropyridine (CM 57451), - le chlorhydrate de 4-(3trifluorométhiylphényl)-i-propyl-1,2, 3,6-tétrahydropyridine (CM 57545), le chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l,-méthyl-1,2, 3,6tétrahydropyridine (CM 57548), Comm? produit de référence on a utilisé la fenflu ramine. TABLEAU I A B Voie d'admini- DL50 DE50 A/ Produits L50 D 50 A/B stration mg/kg mg/kg CM 57235 i.p. 94,6 8,4 11,2 os 346 15,7 22 CM 57451 i.p. 220 15 14,6 os 600 18 33,3 CM 57545 i.p. 124 7 17,7 os 178 8 22,2 CM 57548 i.p. 185,7 12,2 15,2 fenfluramine i.p. 85,6 5,4 15,8 os 100,4 4,0 25,1 De ce tableau il ressort que les produits repré sentatifs de la présente invention montrent une bonne activi té anorexigène avec une faible toxicité. Leur efficacité est comparable, sur le plan de l'index thérapeutique, à celle du composé de référence. Sur le plan biochimique, les 4-(3-trifluorométhyl phényl)-l,2,3,6tétrahydropyridines de la présente invention et leurs sels diffèrent de la fenfluramine et de ses dérivés dans leur mécanisme d'action. En fait, les composés de la pré sente invention sont des agonistes post- synaptiques de la sê rotonine avec des faibles effets sur les mécanismes présynapti ques tels que l'uptake et le release de la sérotonine, sur les quels, au contraire, le fenfluramine agit. Le mécanisme d'action des composés de la présente invention comporte une activité ano rexigène remarquable et des effets secondaires réduits. En particulier, les composés utilisés comme princi pes actifs des compositions pharmaceutiques de la présente inven tion, in vivo, ne provoquent pas de déplétion de sérotonine au niveau central. Le tableau II ci-dessous résume les taux cérébraux de sérotonine, en pourcentage par rapport aux contrôles, après admi. nistration intrapéritonéale de deux composés représentatifs, le chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l1,2,3,6-tétrahydropyri dine (CM 57235) et le chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)- l-benzyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (CM 57451). La détermination des taux cérébraux, selon Curzon et Green (Brit. J. Pharmacol. 39, 653, 1970), a eté effectuée une heure et deux heures après l'admi nistration. La fenfluramine à été utilisée comme produit de réfé rence. TABLEAU II dose taux cérébraux de sérotonine dose Composé ose % par rapport aux contrôles lh. 2h. CM 57235 15 106 102 CM 57451 15 121,2 - fenfluramine 5,0 82,9* - 7,5 81,6 t 53,1" W significatif P que des effets secondaires au niveau central. Dans les compositions pharmaceutiques de la présen te invention pour l'administration orale, sublinguale, sous- cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rec tale, les ingrédients actifs de formule I ci-dessus peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en combinaison avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux être humains dans le traitement de l'obésité. Parmi les formes unitaires d'administration appro priées, il y a les formes d'administration par voie orale tel les que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales et les formes d'adminis- tration sublinguale, de même que les formes d'administration pa rentérale utiles pour une administration sous cutanée, intramus culaire ou intraveineuse. Afin d'obtenir l'effet anorexigène désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1 et 100 mg par kg de poids du corps et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 1 à 500 mg 1506 d'ingrédient actif en combinaison avec un support pharmaceuti que. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 4 fois par jour. Lorsqu'on prépare une composition solide sous-for me de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principalavec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnesium, le talc, la gomme arabique ou analogues; On peut enrober les comprimés de sucrose ou de autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de une autre manière de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent continuellement une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélari geant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le ma langé obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édul corant acalorique, du méthylparaben et du propylparaben com me antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granulats dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, tels que le polyvinylpyrroli done et similaires, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une application rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant a la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions particulières, stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylênegly col ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plu sieurs supports ou additifs. Les compositions de la présente invention peu vent contenir, à coté des 4(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3, 6-tétrahydropyridines ou d'un de leurs sels pharmaceutique ment acceptables, d'autres principes actifs tels que, par exemple, des tranquillisants, des antidépresseurs, des hypoli pémiants, des antidiabétiques ou d'autres médicaments qui peuvent être utilisés dans le traitement de l'obésité. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 On chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange de 5,67 g de 4-(3trifluorométhylphényl)-l1,2,3,6-tétrahydro pyridine, 3,5 ml de triéthylamine et 3,15 g de 1-bromopropane dans 40 ml d'éthanol, puis on refroidit et on concentre. On reprend le résidu avec de l'éther diéthylique, on filtre, on lave à l'eau et l'on sèche. Par acidification avec une solution d'acide chlorhydrique en isopropanol, on obtient le chlorhydra te de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l-propyl-l1,2,3,6-tétrahydro io pyridine, désigné par son numéro de code CM 57545, qui, après cristallisation en isopropanol, fond à 201-203 C; rendement 43,4 %. De la même façon, en faisant réagir la 4-(3-tri fluorométhylphényl)-l1,2, 3,6-tétrahydropyridine avec le bromure de benzyle,le iodure de méthyle et, respectivement, le chlo rure de néopentyle, on obtient: le chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-1-benzyl-l1,2,3,6- tétrahydropyridine, désigné par son numéro de code CM 57451; p.f. 230 à 232 C; le chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l-méthyl-l1,2,3,6- têtrahydropyridine, CM 57548; p.f. 243 à 246 C; et respective ment, le chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l-néopentyl-l1,2, 3,6-têtrahydropyridine, CM 57601; p.f. 228 à 230 C. EXEMPLE 2 ?5 1506 On ajoute une solution d'acide p-toluènesulfoni que dans de l'acétone à une solution aqueuse de chlorhy drate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2, 3,6-tétrahydropy ridine, ci-après désigné par son numéro de code CM 57235. Le produit qui précipite est isolé par filtration et séché. On obtient ansi le tosylate de 4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine (numéro de code: CM 57710); p.f. 171-175 C. De la même façon, par traitement d'une solution aqueuse de chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l1,2,3, 6-tétrahydropyridine avec une solution d'acide malique et, respectivement, d'acide maléique dans de l'acétone, on obtient: - le malate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6- tétrahydropy ridine (numéro de code: CM 57711); p.f. 118-120 C, et, raspectivement, le maléate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6- tétrahydro pyridine (numéro de code: CM 57713); p.f. 150-152 C. D'une façon analogue, par traitement d'une solution aqueuse de chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l1,2, 3,6-tétrahydropyridine avec une solution aqueuse d'acide 2- naphtalènesulfonique, on obtient: le napsylate de 4-(3trifluorométhylphanyl)-1,2,3,6-tétrahy dropyridine (numéro de code: CM 57712); p.f. 180-i83 C. EXEMPLE 3 Gélules On prépare des gélules à base de chlorhydrate de 4-(3trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine (CM 57235), ayant la composition suivante: CM 57235 15 mg Lactose 120 mg Stéarate de magnésium 5 mg, en mélangeant intimement les ingrédients ci-dessus et en versant le mélange dans de gélules de gélatine dure. EXEMPLE 4 On prépare des comprimés ayant la composition sui vante: CM 57235 20 mg Lactose. 100 mg. Cellulose microcristalline 30mg Amidon de mays séché 40 mg Stearate de magnésium 5 mg, en broyant l'ingrédient actif jusqu'à une dimension des particu les de 0,4 mm, en le faisant passer à travers un tamis de 0,4 mm d'ouverture de maille, en mélangeant la matière broyée avec les autres constituants et en comprimant pour former les comprimés. De la même façon, on prépare des comprimés contenant mg de CM 57235. EXEMPLE 5 En opérant comme décrit dans l'Exemple 3, on prépare des comprimés ayant la composition suivante: CM 57235 50 mg Lactose 95 mg Amidon de mays 100 mg Talc 4,5 mg Stearate de magnésium 0,5 mg EXEMPLE 6 10.000 gélules avec une teneur en substance active de 50 mg sont préparées à partir des consituants suivants: 500 g de chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l-propyl-1,2,3,6- tétrahydropyridine, 495 g de cellulose microcristalline, 5 g de gel de silice amorphe. Les constituants ci-dessus sont bien mé langés et on les introduit dans des gélules de gélatine dure de dimension 4. EXEMPLE 7 On prépare une solution aqueuse stérile appropriée pour une utilisation parentérale en ampoules ayant la composi tion suivante: Chlorhydrate de 4(3-tri fluorométhylphényl)-l1,2, 3,6-tétrahydropyridine 30 mg Chlorure de sodium 5 mg Eau distillée q.s.p. 2 ml EXEMPLE 8 On prépare des suppositoires ayant la composition suivante: Chlorhydrate de 4-(3-tri fluorométhylphényl)-l1,2, 3,6-tétrahydropyridine 50 mg Lactose 250 mg Witespol W 45 q.s.p. 1,7 g On mélange la substance active avec le lactose et on met le mélange uniformément en suspension dans la masse pour suppo sitoires fondue. On verse la suspension dans des moules re froidis pour former des suppositoires d'un poids de 1,7 g. De la même façon, on prépare des suppositoires contenant mg de chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l-benzyl- 1,2,3,6-tetrahydropyridine, mg de chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l-méthyl- 1,2,3,6-tétrahydropyridine, ou mg de chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l-propyl- 1,2,3,6-tétrahydropyridine. EXEMPLE 9 On prépare des comprimés ayant la composition sui vante: Chlorhydrate de 4-(3-tri fluorométhylphényl)-lm,2, 3,6-tétrahydropyridine 25 mg Lactose 95 mg Amidon de mats 45 mg ?5 1506 Silice colloidale 2 mg Amidon soluble 5 mg Stearate de magnésium 3 mg On mélange la substance active avec une partie des excipients et on granule le mélange avec une solution de l'amidon soluble dans l'eau. Après séchage du granulat on ajoute le reste des excipients et on forme des comprimés par compression. De la même façon, on prépare des comprimés conte nant 25 mg de chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l-méthyl- 1,2,3,6-tétrahydropyridine, mg de chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l-propyl- 1,2,3,6-tétrahydropyridine, mg de chlorhydrate de 4(3(trifluorométhylphényl)-l-néopen tyl-l,2,3,6-tétrahydropyridine ou, respectivement, mg de chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-l-benzyl- 1,2,3,6-tétrahydropyridine. ?501506 REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique renfermant en tant que principe actif une 4(3-trifluorométhylphényl)-l1,2,3,6-tétrahydropy ridine de formule qu'un des ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composition selon la revendication 1 sous forme d'unité de dosa ge contenant de 1 à 500 mg d'ingrédient actif par unité de dosa ge en mélange avec un excipient pharmaceutique. 3. Composition selon les revendications 1 et 2 caractérisée en ce qu'elle contient, en tant qu'ingrédient actif, le chlorhydrate de 4-(3-trifluoromréthylphényl)-l1,2,3,6-tétrahydropyridine. 4. Composition selon les revendications 1 et 2 caractérisée en ce qu'elle contient, en tant qu'ingrédient actif, le chlorhydrate de 4-(3trifluorométhylphényl)-l-méthyll-1,2,3,6-tétrahydropyri dine. 5. Composition selon les revendications 1 et 2 caractérisée en ce qu'elle contient, en tant qu'ingrédient actif, le chlorhydrate de 4-(3trifluorométhylphênyl)-l-propyl-1l,2,3,6-tétrahydropyrI dine. 6. Composition selon les revendications 1 et 2 caractérisée en ce qu'elle contient, en tant qu'ingrédient actif, le chlorhydrate de 4-(3trifluorométhylphényl)-l-néopentil-l1,2,3,6-tétrahydro pyridine. 7. Composition selon les revendications 1 et 2 caractérisée en ce qu'elle contient, en tant qu'ingrédient actif, le chlorhydrate de 4-(3trifluorométhylphényl)-l-benzyl-l1,2,3,6-tétrahydropyri dine.