Brevet FR2501207A1 — publié le 19820910

i La présente invention concerne des composés carbonés hétérocycliques de la série de la quinazoline (classe 544, sous-classe 253) portant des groupes substi- tuants contenant de l'oxirane. Les substances suivantes sont mentionnées comme exemples représentatifs de composés cytostatiques connus dans l'art antérieur, qui portent le substituant oxirane. Aucun de ces composés n'est considéré comme étant en relation de structure avec les composés de l'invention au point de susciter une présomption d'évidence. Les numéros d'admission Farmdoc de Derwent Publications, Ltd., Londres WC1X 8RP Grande-Bretagne, relatifs aux abrégés des brevets cités, sont utilisés à des fins de référence. Derwent N 29 765, brevet de la République d'Afrique du Sud N 67/3220 mis à l'Inspection Publique le 29 septembre 1967; la 5,5-diméthyl-1,3-di(oxiranyl- méthyl)imidazolidine-2,4-dione est utile comme agent antitumoral. Derwent N 46879 W/28, brevet japonais N 5 0030 890 23 mis à l'Inspection Publique le 27 mars 1975; la 5-fluoro-1-(oxiranylméthyl)-2,4-(1H,3H)pyrimi- dine-dione, est douée d'activité anti-cancérigène. Brevet belge N 844 136 mis à l'Inspection Publique le 3 novembre 1976 (Derwent N 88859 X/48); la 5-fluoro-2-(oxiranylméthoxy)-4-oxopyrimidine est supposée être un agent antitumoral peu toxique. On a attribué une activité antitumorale à des composés quinazoliniques également sans relation de structure avec les substances de l'invention. On en donne ci-après des exemples. Le brevet belge N 773 818 (Derwent N 25523Y) mis à l'Inspection Publique le 12 avril 1972, décrit des quinazolone-diuréthanes tels que la 3-méthyl-6- (méthoxycarbonylamino)-2-/3-(méthoxycarbonylamino)phényl7- qurinazoline-4(3H)-one qui sont efficaces contre la leucémie L1210 de la souris (pages 1, 7, 8, 9, 10 et 21). Brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 455 920 accordé le 15 juillet 1969 (Derwent N 38866); la 6-nitro-2-phényl-1,2,3,4-tétrahydroquinazoline-4one déploie une activité cytotoxique in vivo contre le carcinome 256 de Walker chez la souris. De nombreuses entrées apparaissent dans l'irAex des formules de Chemical Abstracts sous la formule molé- culaire C11H10N202 qui correspond au noyau de quinazoline substitué par le groupe (2-oxiranyl)méthoxy, mais aucun composé portant le groupe (2-oxiranyl)méthoxy lié au noyau de quinazoline n'y est répertorié. Le composé cité le plus étroitement apparenté répondant à cette formule est la 3-/2-oxiranyl)méthyl7-1,4-dihydro-(4H)-quinazoline- 4-one, dont la structure diffère en plusieurs points importants des composés de l'invention. L'invention concerne des composés quinazoliniques répondant à la formule développée R4 R60 RO N R Formule I Dans la formule I, au moins l'un de R6 et R7 est le groupe oxiranylméthyle et l'autre est un groupe méthyle ou un second groupe oxiranylméthyle. R2 et R4 sont choisis, indépendamment, entre l'hydrogène, des groupes alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, le groupe phényle, un groupe phényle substitué, un groupe phénylalkyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, un groupe phénylalkyle substitué ayant jusqu'à 8 atomes de carbone à l'exception des substituants. Les substituants des groupes phényle substitués et phénylalkyle substitués sont liés au noyau et il peut y en avoir un ou deux. Il sont choisis entre un halogène tel que le chlore, le brome, l'iode et le fluor, des groupes méthyle ou des groupes méthoxy. Les composés de formule I qui sont décrits dans les modes opératoires 3 et 4 du présent mémoire, à savoir ceux dans lesquels R2 est l'hydrogène, R4 est le groupe éthyle et l'un de R et R est le groupe oxiranylméthyle et l'autre est le groupe méthyle, sont intéressants comme composés intermédiaires dans la prépa- ration d'agents anti-hypertensifs comme décrit dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique N0 011 819 déposée le 13 février 1979. Ces composés sont également doués d'activité antithrombogénique, hypotensive, de relaxation de l'iléon et du muscle lisse, cette dernière activité étant semblable à celle que déploient des agents bronchodilatateurs. Le composé du mode opératoire 4 inhibe la réaction d'anaphylaxie cutanée passive chez le rat, suggestive d'une activité anti-allergique. Les composés quinazoliniques de l'invention sont doués d'activité antitumorale contre des tumeurs animales transplantées d'un intérêt établi pour l'examen systématique d'agents anticancéreux. Les tumeurs contre lesquelles les présentes substances sont actives compren- nent les tumeurs d'ascite P388 et la leucémie L1210, qui sont largement utilisées en épreuve primaire et le mélanome B16 et le carcinome de Lewis Lung qui sont utilisés en épreuve secondaire. Un compte-rendu de la stratégie d'épreuve systématique avec une énumération des tumeurs animales transplantées utilisées, a été publié par William T. Bradner dans Cancer and Chemotherapy, volume 1, pages 221-227 (1980). D'une façon générale, la méthode d'épreuve systématique implique l'administration d'un inoculum tumoral normalisé par injection intrapéritonéale aux animaux. d'essai disposés par groupes auxquels diverses doses de composé d'essai sont administrées par injection intra- péritonéale, et les temps moyens de survie en jours pour les divers groupes sont déterminés. Les résultats sont ensuite exprimés par le pourcentage T/C qui est le rapport du temps moyen de survie (TMS) pour le groupe d'animaux traités (T) au temps moyen de survie des animaux témoins non traités, multiplié par 100. Tout composé dont le rapport T/C est supérieur ou égal à 125 est considéré comme doué d'une activité antitumorale importante. Divers programmes posologiques peuvent être utilisés, tels qu'une dose unique au jour 1 (d.1), trois doses administrées individuellement les premier, cinquième et neuvième jours après l'inoculation (d.1, 5 et 9), une dose quotidienne administrée en une période de 9 jours par exemple (qd.1->9), ou bien d'autres programmes peuvent être convenables. Les résultats suivants ont été obtenus avec les composés des modes opératoires 3 et 4 de l'invention, qui ont été administrés en suspen- sion en DMSO/solution physiologique de sel ou dans 1'hydroxypropylcellulose aqueuse. Carposé du mode opératoire 3 leucénie P388 Pxogramm Dose, IP, lS, MS effectil de traite- mg/kg/inj. jours T/C % ment d. 1 150 MX TEX 14,5 145 50 13,0 130 11,5 115 d.1, 5&9 100 17,0 170 13,5 135 12,0 120 12,5 10,0 100 qd 1-9 25 15,0 150 12,5 13,0 130 6,25 11,0 110 3,13 9,5 95 Solution phy- siologique de10,0 - sel Inoculum tumoral: 106 cellules d'ascite implt péritonéale. Hôte: souris $ CDF1 TOX: TCE 0/6 -1,1 6/6 +0,3 6/6 +1,2 6/6 -2,3 6/6 -0,4 5/6 +0,6 6/6 +1,3 6/6 -0,7 6/6 +0,5 6/6 +0,9 6/6 +2,1 6/6 +2,6 /10 antées par voie intra- me jour Composé du mode opératoire 4 leucémie P 388 Pzogranmme Dose, IP, de traite- mg/kg ment d.1 100 12,5 Inoculum tumoral: 10t jours jours TOX 12,5 12,0 11,0 TMS effectif, T/C % TOC Variation moyenne de poids, -3,7 3,0 -2,3 -1,1 cellules d'ascite implantées par péritonéale Noibre de survivants g au 5me jour(3( 2/4 4/4 4/4 4/4 voie intra- : souris $ CDF1 : Ccmposé du mode opératoire 3 leucémie L1210 Programre de traite- ment d.1 d.1, 5&9 qd 1 -9 Dose, IP, mg/kg/jour lm, jours 11,0 ,5 9,0 8,0 9,5 9,0 7,0 8,0 9,0 ,0 9,5 8,5 TMS effectif, T/C % Solution phy- siologique de 6,0 - sel Inoculum tumoral: 10 cellules d'ascite péritonéale H3es u is 5C F Variation moyenne de poids,g -3,7 -2,3 -0,9 -1,0 -3,4 -1,0 +0,2 +0,2 -3,2 -2,8 -1, 1 -0,8 +1,4 Nombre de survivants le 5èe jour 6/6 6/6 /6 /6 4/6 /5 /6 /6 6/6 6/6 6/6 6/6 /10 implantées par voie intra- Hôte TOX : souris CDF1 Hôte COanO. Progranme Dose, IP de traite- ng/kg/inj. ment d.1,5&9 120 qd 1-Y9 60 Solution phy- siologique de sel *Pas de tumeur à l'autco Inoculum tmmoral: 0,5 i Hôte: sour: TOX: sé du mode opératoire 3 mnélanaome B16 TMS, TMS effectif, Variation jours T/C % mcyenne TCX [OX -3,5 41,0 178 -1,7 ,0 152 -0,2 29,5 128 -0,3 ,0 130 -2,4 36,5 159 -2,1 36,0 156 -1,8 31,0 135 -1,0 23,0 +2,3 psie, à l'examen visuel. nl d'un nagma à 10 %, voie intrap is $- BDF1 souris vivantes le 10ème jour. Nonbre de survivants le 'rqme 'c.r (60) /10 9/10 (2)* /10 /10 /10 /10 (3)* /10 /10 /10 Éritonéale Canposé du mode opératoire 3 carcinome de Lewis Lung Programme Dose, IP de traite- mg/kg/inj. ment d.1,5&9 80 40 qd 1 ->9 60 Solution phy- siologique de sel *Pas de tumeur. TMS, jours >60,0 >60,0 ,0 19,0 >60,0 ,0 ,0 TiS effectif Variation T/C % moyernne __________ de xids,g >400 -0,8 >400 -0,5 133 -0,5 127 -2,0 >400 -1,4 133 -0,5 - -0,4 Nombre de survivants lei Oè- c.ur (60) /10 (6 * /10 (6) * /10 (4)* 8/10 (3)* /10 (7)* /10 (3)* /10 Inoculum tumoral: 16 cellules de magma tumoral, voie. intrapéritonE Hôte: souris $ BDF1 T0X: Les composés de la présente invention sont préparés par réaction d'un composé intermédiaire de for- mule II dans laquelle R et R ont les définitions déjà données, 'un de Ra et Rb est l'hydrogène et l'autre est l'hydrogène ou le groupe méthyle, avec l'épichlorhydrine Za!e ou l'épibromhydrine en présence d'une base. R4 Ra-O NN R N Formule II Un milieu réactionnel liquide organique inerte vis-à-vis de la réaction est utilisé à une température d'environ 25 à environ 150 C. Des bases convenables compren- nent les hydroxydes alcoolates et carbonates de sodium et de potassium. Des milieux organiques liquides inertes convenables comprennent l'éthanol, le propanol, le butanol, l'éther de dibutyle, le tétrahydrofuranne, le benzène, le toluène, le diméthylsulfoxyde, le diéthylformamide, le diméthylacétamide, l'éther diméthyliquede l'éthylèneglycol, l'éther monométhylique de l'éthylèneglycol, l'hexaméthyl- phosphoramide et d'autres alcanols,éthers et hydrocar- bures. On préfère utiliser un milieu réactionnel dans lequel les corps réactionnels sont solubles. L'utilisation d'un catalyseur consistant en un éther en couronne tel que 18-corona-6 est parfois avantageuse. Le système préféré renferme une poudre fine de carbonate de potassium comme base dans du diméthylsulfoxyde conme milieu réactionnel, avec de l'épibromnhydrine comme corps réactionnel à une température de réaction d'environ 25 C comme décrit dans le mode opératoire 3 ci-dessous. Les composés intermédiaires de formule II sont préparés par des procédés connus dans l'art antérieur, par exemple par débenzylation catalytique du composé correspondant de formule II dans laquelle l'un de Ra et Rb ou les deux représente le groupe benzyle. Ces composés sont produits à partir des alkylphénones correspondants de formule III dans laquelle l'un de R et Rd est le groupe benzyle et l'autre est le groupe méthyle ou benzyle. R4 ! Rd- C=O Ru-O Formule III Les substances de formule III dans laquelle Rc est le groupe benzyle et R est le groupe méthyle sont préparées à partir de 2-méthoxyphénol par transformation de ce dernier en l'ester chloracétique, acylation de cet ester avec un acide de formule R CO2H en présence d'acide polyphosphorique, hydrolyse de l'ester chloracéti- que pour former la 1-(3-hydroxy-4-méthoxyphény)-phénone correspondante et benzylation de cette dernière pour obtenir les substances correspondantes de formule III dans laquelle Rc est le groupe benzyle et Rd est le groupe méthyle. Cela est illustré dans le mode opératoire 2 ci-dessous. Les composés intermédiaires de formule III dans laquelle Rcest le groupe méthyle et Rd est le groupe benzyle sont préparés par acylation de 2méthoxyphénol avec un acide carboxylique de formule R4Co2H de la manière indiquée ci-dessus, suivie d'une benzylation de la 3-méthoxy-4hydroxyphénone correspondante pour former le composé de formule III dans laquelle Rc est le groupe méthyle et Rd est le groupe benzyle. Les composés intermédiaires de formule III sont convertis en les composés de formule II par des moyens classiques pour la synthèse de quinoléines telles que celles qui sont illustrées dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 248 292 accordé le 26 avril 1966. La dernière étape est l'élimination du groupe benzyle repré- senté par Rc ou Rd dans la formule III, pour former le composé hydroxylé correspondant de formule II. Un autre mode de production des composés iincer- médiaires de formule II dans laquelle Ra est le groupe méthyle et Rbest l'hydrogène ou bien Ra et Rb représen- tent chacun un atome d'hydrogène, consiste à effectuer l'hydrolyse du composé correspondant dans lequel Ra et Rb sont chacun un groupe méthyle, avec de l'acide bromhydrique aqueux concentré à la température de reflux comme illustré dans les modes opératoires 1 et 5 de l'invention. Dans les modes opératoires suivants, les tempé- ratures sont exprimées en degrés Celsius. Les points de fusion sont les valeurs corrigées conformément à la méthode U.S.P., lorsque cela est indiqué (corr.). Les abréviations utilisées sont MeOH (méthanol), DMSO (diméthyl- sulfoxyde), i-PrOH (isopropanol), EtOH abs. (éthanol absolu), EtOAc (acétate d'éthyle), EtOH (éthanol à 95 %), Et20 (éther de di6thyle), THF (tétrahydrofuranne), MEK (2-butanone), i-PrOAc (acétate d'isopropyle), iPr2O (éther de diisopropyle), AcOH (acide acétique), CCM (chromatographie sur couche mince), d (décomposition). D'autres abréviations ont les significations classiques établies. Mode opératoire 1. 4-ETHYL-6-METIHOXYQUINA7Z0LE- 7-OL. On fait refluer une solution de 100 g (0,46 mole) de 4-éthyl-6,7diméthoxyquinazoline (N de registre CAS 4015-32-1, p.f. 146-148 ) dans 250 ml d'acide bromhy- drique à 48 % pendant 3,5 heures, période au bout de laquelle on n'observe que des traces de cette matière de départ par CCM (CHC 13-MeOH 9:1; silice). Le mélange est refroidi à 25 et neutralisé (pH 7) avec NH4OH concentré. Après que la suspension a été refroidie pendant la nuit (5 ), le précipité brut de couleur vert-gris est recueilli sur un filtre et séché - - d'abord pendant la nuit dans l'air puis dans une étuve à vide à 50 /60 mm pendant 18 heures. La substance solide sèche (70 g, p.f. 210-215 ) est recristallisée dans MeOH-(i-Pr)20 en donnant 42 g (43 %) d'une poudre de couleur chartreuse fondant à 221-224 (non corrigé). L'identité du produit a été confirmée par l'examen du spectre infrarvuge. Mode opératoire 2. 4-ETHYL-7-METOX'TT'''T'. Qf= On estérifie du 2méthoxyphénol par réaction avec du chlorure de chloracétyle pour obtenir en un rende- ment de 75 % le chloracétate de 2-méthoxyphénol fondant à 60-61,5 . Cette matière est acylée à l'acide propionique en présence d'acide polyphosphorique pour produire le chloracétate de 2-méthoxy-5-propionylphényle en un rende- ment de 75 %, fondant à 77-79,5 C. Cet ester est hydrolysé à l'acétate de sodium dans le méthanol en donnant la 1-(3- hydroxy-4-méthoxyphényl)-1l-propanone fondant à 91-92 , rendement 90 %. Par benzylation de cette dernière par traitement dans l'acétone avec le chlorure de benzvle et le carbonate de potassium, on obtient la 1-(3-benzyloxy- 4-méthoxyphényl)-1-propanone fondant à 83-85 C, rendement 96 %. Cette dernière est ensuite nitrée par traitement avec un mélange acide nitrique/acide acétique à 1:3 à 18-20 en donnant la 1-(2-nitro-4-méthoxy-5-benzyloxy- phényl)-1-propanone fondant à 120,5-123 , rendement 65 %. Par réduction de cette matière à l'hydrate d'hydrazine et au nickel de Raney, on obtient la 1-(2-amino-4-méthoxy- -benzyloxyphényl)-1-propanone. Cette dernière est cyclisée par traitement à l'acide formique et au formamide en donnant la 6-benzyloxy-4-éthyl-7méthoxyquinoléine en un rendement de 80 %, fondant à 132-134'. L'hydrogénation catalytique de cette dernière produit la débenzylation en donnant le 4-éthyl-7-méthoxyquinoléine-6-ol en un rendement de 85 %; point de fusion. 200-202 . Mode opératoire 3. 7-(OXIRANYLMETHOXY)-4-ETHYL- 6-METUC::YUiCL:L'3E. Une suspension de K2CO03 anhydre en poudre fine dans 70 ml de DMSO contenant 6,2 g (0,03 mole) de 4-éthyl-6-méthoxyquinazoline7-ol est agitée à 25 pendant minutes. De l'épibromhydrine (10,3 g, 0,075 mole) est ajoutée en une portion et l'agitation est poursuivie pendant 24 heures à 25 , après quoi le mélange est versé dans 800 ml d'eau et extrait deux fois avec 200 mi de EtOAc et deux fois avec 100 ml de CH2C12. Les phases organiques rassemblées sont...:....a..s (!a C^:N 1 1 filtrées et évaporées à 100 /60 mm en donnant 13,5 g de substance solide jaune brute qui est recristallisée dans EtOAc en donnant 4,75 g du composé intermédiaire pur fondant à 120,0-121,0 (corr.). L'analyse élémentaire de C, Het N a confirmé la formule C14H16N203. Mode opératoire 4. 6-(OXIRANYLMETHOXY)-4- ETHYL-7-METHOXYQUINAZOLINE. On traite du 4-éthyl-7-méthoxyquinazoline-6-ol comme décrit dans le mode opératoire 3 avec un rendement de 67 %, le produit fondant à 120,0-122,0 après recristallisation dans EtOAc. L'analyse élémentaire pour C, H et N a confirmé la formule C14H16N203. Mode opératoire 5. 4-ETHYL-6,7-QUINAZOLINEDIOL. Une solution de 4-éthyl-6,7-diméthoxyquinazoline dans 150 ml de HBr à 48 % est chauffée au reflux pendant 4 heures puis refroidie à la température ambiante et neutralisée à pH 7 avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré. La suspension est refroidie pendant la nuit et le précipité est ensuite recueilli sur un filtre et séché dans l'air pendant la nuit puis dans une étuve à vide à 50 /60 mm pendant 18 heures. Le diol est ensuite séparé par criS- tallisation fractionnée de 19 g de la substance solide brute, en utilisant d'abord un mélange MeOH-EtOH.Abs. (4:1) puis deux recristallisations dans un mélange MeoH- dioxanne (4:1) et une quatrième cristallisation dans un mélange MeOH-H20, en laissant le méthanol s'évaporer de la solution à l'ébullition jusqu'à ce que la cristallisa- tion débute. Le diol est une substance solide cristalline jaune obtenue en un rendement de 4,2 g, fondant à 277,0- 278,0 (déc., corr.). Les analyses élémentaires du carbone, de l'hydrogène et de l'azote correspondent à la formule C10H10N202. Mode opératoire 6. 6,7-DI(OXIRANYLMETHOXY)-4- ETHYLQUINAZOLINE. On traite du 4-éthyl-6,7-quinazolinediol avec de l'épibromhydrine en présence de carbonate de potassium dans LMSO comme milieu de réaction conformément aux condi- tions du mode opératoire 3, et on obtient le produit désiré. Les 6,7-diméthoxyquinazolines énumérées sur le tableau suivant ont été préparées par le procédé décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 248 292 précité. Elles conviennent pour la transfor- mation conformément aux conditions des modes opératoires 1 et 3 en produits de formule I dans laquelle R et R4 ont les définitions données sur le tableau, R6 est le groupe méthyle et R7 est le groupe oxiranylméthyle. Les points de fusion corrigés et les solvants de recristalli- sation pour les matières quinazoliniques de départ sont indiqués. TABLEAU 6,7-Diméthoxyquinazolines C4 CH3 0 e R 2 CH30 3 Nv No. R2 1 -H 2 -CH3 3 -ClI3 4 -H H 6 -H 7 -C12Ci2C112I13 8 -Cil3 R4 -CH2CH2CH3 -CH2CH2CH(CH3)2 -CH2CH2CH3 -CH(CH3)2 H -CH2CH2CH(CH3)2 -CH2CH2CH3 -CH2CH3 P.f. 108, 5-110, 5 , 5-91, 5 111-112, 5 93-95 146-148 *79, 5-81,5 157, 5-159,5 117-119 Solvant actonitrile heptane éther d' isopropyle éther d' isopropyle acétate d'éthyle butanone éther d'isopro- pyle aétate d'éthyle éther d'isopro- pyle acétonitrile Forrule moléculaixr 13 16 2 2 C H NO0 16 22N202 14H18N2 2 C13H16N2 2 10 2 2 20 2 2 16 22 2 2HC 13 16 2 2 ! acetonitrile butanone C17H14C12N202 w 9 -H -146, 5 hà rb o> Il -CH _C1 6,7-Di m thoxyqguinazolines (suite) No. R2 R4 -CH3 -CH (CH3) 2 11 H CH3 12 CH3 13 H 14 H ClH3 16 il 17 H 18}l 19 H CH3 21 Hl 22 Cil3 CH3 CH2CH3 - n/ -CH2- -CH2CH2 -Cilt2/--\ C1 -CH2 CH 2 C1 -CH222/ C 3 -C2 (CCI2Cl3 H p.f. 96,/5-98 -152 112-114 146-148 173-175 -172 -132 -147 -157 134-136 166-168 146-148 163-1,65 Solvant éther d'isopro- pyle acétate d'éthyle acétonitrile acetonitrile acétonitrile acétonitrile acétate d'àthyle acetonitrile acetonitrile dthanol acútonitrile acétonltrlle butanone acetonitrile ac6tonitrile Formule moDléculaire C14H18N202 CllH12N202 C12 H14N2 2 C12H14N202 C16H14N202 C17H16N202 C1.7H16 2 2 C18H18N202 17 15CN 2 2 C18H17C1N202 C 19H19C1N202 C20 22 2 4 (l l 12N202 N o r0 CD> REVENDICATIONS 1. Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule I R4 R6 R6 o. <> Formule I R2 R70 Ns R dans laquelle l'un de R6 et R7 est le groupe oxiranylméthyle, et l'autre est le groupe méthyle ou oxiranylméthyle, et R et R sont choisis, indépendamment, entre l'hydrogène, des groupes alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, le groupe phényle, un groupe phényle substitué, des groupes phénylalkyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, des groupes phénylalkyle substitués ayant jusqu'à 8 atomes de carbone hormis les substituants, les groupes phényle substitués et phénylalkyle substitués ayant 1 ou 2 groupes attachés au noyau choisis indépendamment entre un halogène, des groupes méthyle ou des groupes méthoxy. 2. La 4-éthyl-6-méthoxy-7-(oxiranylméthoxy)- quinazoline suivant la revendication 1. 3. La 4-éthyl-7-méthoxy-6-(oxiranylmthoxy)- quinazoline suivant la revendication 1. 4. Procédé de production d'un composé de formule I: R R60 2 NR Formule I dans laquelle l'un d R6 et R7 est le groupe oxiranylméthyle, et l'autre est le groupe méthyle ou oxiranylméthyle, et R et R sont choisis, indépendamment, entre l'hydrogène, des groupes alkyle ayant i à 5 atomes de carbone, le groupe phényle, un groupe phényle substitué, des groupes 2501207 i phénylalkyle ayant jusqu'à 8 atomes de carbone, des groupes phénylalkyle substitués ayant jusqu'à 8 atomes de carbone hormis les substituants, les groupes phényle substitués et phénylalkyle substitués ayant 1 ou 2 groupes attaches au noyau choisis indépendamment entre un halogène, des groupes méthyle ou des groupes méthoxy, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir à une température de 25 à 150 C un composé de formule II: R4 Ra0 *- àN > R2 Formule II N dans laquelle R2 et R4 ont les définitions déjà données, l'un de Raet R est l'hydrogène et l'autre est l'hydrogène ou le groupe méthyle, avec l'épichlorhydrine ou l'épibromhydrine en présence d'une base et d'un milieu organique liquide inerte vis-à-vis de la réaction, et à recueillir un composé de formule I. 5. Procédé suivant la revendication 4, pour la préparation d'un composé suivant l'une des revendications 2 et 3. 6. Procédé suivant l'une des revendications 4 et 5, caractérisé en ce que la base est de préférence le carbonate de potassium en poudre. 7. Procédé suivant l'une quelconque des revendi- cations 4 à 6, caractérisé en ce que le milieu de réaction est de préférence le diméthylsulfoxyde. 8. Médicament caractérisé en ce qu'il est consti- tué par ou en ce qu'il contient un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3.