Brevet FR2501212A1 — publié le 19820910

I La présente invention concerne de nouveaux composés d'érythromycine A, un procédé pour leur fabrication et l'application de ces nouveaux composés à la lutte contre les bactéries. Ces nouveaux composés, à savoir la N-méthyl-11-aza-10- désoxo-10-dihydro érythromycine A et ses dérivés, répondent à la formule générale: (1) o R1 représente un groupe méthyle, tandis que R2, R3, R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alcanoyle en C1-C3, o R et R forment ensemble un groupe C = O, 4 5 0, et présentent une activité antibactérienne. On sait que des amines primaires et secondaires d'ammo- nium peuvent donner, par alkylation réductrice au moyen d'aldéhydes et de cétones respectivement, des amines tertiaires (Org. Reactions 4, 174-225, 1948; Org. Reactions 5, 301, 1949; 3. Org. Chem. 37, 1673, 1972; Synthesis 55, 1974). On sait aussi que la méthylation d'amines primaires et secondaires est le plus souvent opérée suivant la méthode d'Eschweil-Clark, c'est-à-dire par réaction d'une amine avec le formaldéhyde en présence d'acide formique (Ber. 38, 880-882, 1905; 3. Amer. Chem. Soc. 55, 4571-4587, 1933; The Acyclic Aliphatic Tertiary Amines, pp. 44-52, The Macmillan Company, New York, 1965). On sait encore que, par ré-arrangement de Beckmann d'oxime d'érythromycine A, suivi de la réduction du produit obtenu, on obtient un antibiotique semisynthétique à 15 chaînons de la série érythromycine, à savoir la 11-aza-10- désoxo-lO-dihydro érythromycine A (DE-OS 30 12 533). On sait enfin que la réaction d'érythromycine A avec du carbonate d'éthylène donne un carbonate 11, 12-cyclique d'érythromycine A, qui est l'un des rares dérivés d'érythro- mycine dotés d'une meilleure activité antibactérienne que l'antibiotique de départ (brevet US 3 417 077; Rocz. Chem. 46, 2212-2217, 1972). On a maintenant découvert qu'on peut obtenir la N-méthyl- 11-aza-O10-désoxo-lO-dihydro érythromycine A de formule (1) sus-indiquée, o R1 représente un groupe méthyle, tandis que R2, R3, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène, par réaction de 11-aza-lO-désoxo-10-dihydro érythromycine A de formule (1), o R], R2, R3, R4 et R5 sont identiques et représentent des atomes d'hydrogène, avec du formaldéhyde en présence d'acide formique. La méthylation selon la présente invention de 11-aa - -désoxo-10-dihydro érythromycine A est de préférence effectuée avec un excès molaire de 1 à 3 de formaldéhyde et d'acide formique dans un solvant approprié, de préférence un hydrocarbure halogéné, par exemple du chloroforme ou du tétrachlorure de carbone. La réaction est complète au bout de 2 à 8 heures au reflux. On isole le produit de réaction de manière classique, le plus avantageusement par refroidis- sement jusqu'à la température ambiante, addition d'eau, ajustement du pH à environ 5,0 au moyen de HC1 2 N, séparation du solvant et extraction de la couche aqueuse par le même solvant, puis ajustement du pH à environ 7, 5 au moyen de NaOH à 20 % en poids/poids. On soumet l'ensemble des extraits organiques à un séchage sur K2Co03 et à une évaporation sous dépression, ce qui donne de la N-méthyl-ll-aza-10-désoxo- -dihydro érythromycine A chromatographiquement pure (élution avec diméthylformamide:méthanol = 3:1). On a aussi établi qu'en faisant réagir: la N-méthyl- 11-aza-10-désoxo-lO-dihydro érythromycine A obtenue ci-dessus avec un excès molaire de 1 à 6 de carbonate d'éthylène en présence d'un alcali, par exemple K2C03, dans un solvant organique inerte approprié, par exemple du benzène ou de l'acétate d'éthyle, à une température d'environ 60 à 80 C pendant 1 à 8 heures, on obtient un carbonate 13,14-cyclique (c'est-à-dire un carbonate cyclique sur les positions 13,14) de N-méthylll-aza-10-désoxo-10-dihydro érythromycine A. On peut isoler le produit de manière classique, le mieux étant de laver la solution organique à l'eau et de sécher sur CaC12. Par réaction de N-méthyl-ll-aza-10-désoxo-10dihydro érythromycine A et de ses carbonates 13,14-cycliques avec des anhydrides d'acide carboxylique de formule R6 - 0 -R7 (2) o R6 et R7 ont respectivement les mêmes significations que R2 et R3 ou que R4 et R5, étant posé qu'ils représentent des groupes alcanoyle en C1C3, on obtient les dérivés acyle correspondants de formule (1), o RI représente un groupe méthyle, R2 un groupe alcanoyle en C1-C3, R3 un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle. en C1-C3, R4 un atome d'hydrogène, un groupe alcanoyle en C1-C3, ou R4 et R5 forment ensemble un groupe 0C =0, tandis que R5 représente 5 soit un atome d'hydrogène soit, conjointement avec R4, un groupe /C- O. On effectue la réaction dans de la pyridine à une température allant approximativement de l'ambiante à C. Lorsqu'on chauffe il convient d'opérer sous atmosphère de N2. On isole le produit résultant par des méthodes d'extraction classiques (J. Med. Chem. 15, 631, 1972). Les nouveaux composés ont été essayés in vitro sur une série de microorganismes d'essai. Les résultats, portés dans les tableaux 1 et 2, sont exprimés en Concentrations Inhibitrices Minimales (CIM), par comparaison avec la 11-aza- -désoxo-10-dihydro érythromycine A de départ. L'activité antibactérienne des nouveaux composés correspond sensiblement à celle de la substance témoin, mais la N-méthyl-11-aza-10- désoxo-0l-dihydro érythromycine A et ses dérivés ont sur certains microorganismes essayés un effet supérieur à celui de la 11-aza-10-désoxo-10-dihydro éthromycine A de départ. TABLEAU 1 Concentrations Inhibitrices Minimales (CIM) Résultats exprimés en pg/ml Souches essayées Témoin 1 2 3 5 6 - Streptococcus faecalis ATCC 8043 0,05 0,01 0,1 0,5 0,05 0,1 Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 0,5 0,5 0,5 2,5 0,05 0,1 Staphylococcus aureus ATCC 6538-P 0,5 0,5 0,5 0,5 0,1 0,5 Micrococcus flavus ATCC 10240 0,05 0,01 0,5 0,1 0,05 0,5 Sarcina lutea ATCC 9341 0,05 0,05 0,1 0,1 0,05 0,05 Bacillus cereus var. mycoides ATCC 11778 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Bacillus subtilis ATCC 6633 0,5 0,1 0,1 2,5 0,5 0,1 Témoin 3-aza-0-désoxo-0-dihydro rythromycine A 1Tmoin: -méthyl-11-aza-10désoxo-10-dihydro érythromycine A 2 = 2'-acétyl-N-méthyl-11-aza-0-dédsoxol0-dihydro érythromycine A 2 = 2'-acétyl-N-méthyl-ll-aza-10-désoxo-10-dihydro érythromy- cine A 3 = 2',4"-diacétyl-N-méthyl-ll-aza-10-désoxo-10-dihydro érythromycine A = 2'-propionyl-N-méthyl-11-aza-10-déosoxo-10-dihydro érythromycine A 6 = 2', 4" -dipropionyl-N-méthyl-ll-aza-10-désoxo-10dihydro érythromycine A * Les chiffres arabes correspondent à la numérotation des exemples. Le composé de l'exemple 4 ne s'est révélé doté d'aucune activité satisfaisante dans l'essai ci-dessus. Concentrations Souches essayées TABLEAU 2 Inhibitrices Minimales (CIM) Résultats exprimés en uq/ml 7 8 11* Streptococcus faecalis ATCC 8043 Staphylococcus epidermidis ATCC 12228 Staphylococcus aureus ATCC 6538-P Micrococcus flavus ATCC 10240 Sarcina lutea ATCC 9341 Bacillus cereus var. mycoides ATCC 11778 Bacillus subtilis ATCC 6633 0,05 0,05 0,5 0,5 0,5 0,1 0,1 0,1 0,1 2,5 2,5 1,0 0,1 0,05 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 2,5 2,5 0,1 0,5 0,5 0,5 0,1 2,5 2,5 0,5 0,05 0,05 0,5 1,0 1,0 1,0 7 = Carbonate 13,14-cyclique de érythromycine A 8 = Carbonate 13,14-cyclique de -dihydro érythromycine A 9 = carbonate 13,14cyclique de N-méthyl-ll-aza-lO-désoxo-lO-dihydro 2'-acétyl-N-méthyl-ll-aza-10-désoxo- 2', 4"-diacétyl-N-méthyl-11-aza- -désoxo-lO-dihydro érythromycine A = carbonate 13,14-cyclique de 2'-propionyl-N-méthyl-11-aza-10-désoxo- -dihydro érythromycine A 11 = carbonate 13,14-cyclique de 2'-4"-dipropionyl-N-méthyl-11-aza- -désoxo-10-dihydro érythromycine A. *Les chiffres arabes correspondent à la numérotation des exemples. L'invention est illustrée, mais à titre non limitatif, par les exemples suivants. EXEMPLE 1 N-méthyl-11-aza-10-désoxo-10-dihydro érythromycine A A une solution de 0,54 g (0,000722 mole) de 11-aza-10- désoxo-10-dihydro érythromycine A dans 20 ml de CHC13, on a ajouté, sous agitation. 0,0589 ml (0,000741 mole) de formal- déhyde (approximativement 35 % en poids) et 0,0283 g (0,000735 mole) d'acide formique (approximativement 98 à 100 % en poids). On a agité le mélange en réaction pendant 8 heures tout en chauffant sous reflux, puis on a ramené à température ambiante, après quoi on a ajouté 15 ml d'eau (pH 5,8). On a ajusté le pH du mélange réactionnel à 5,0 au moyen de HC1 2N, après quoi on a séparé la couche de chloroforme. A la partie aqueuse, on a ajouté 15 ml de CHCI3, on a ajusté le pH de la suspension réactionnelle à 7,5 au moyen de 20 % en poids/ poids de NaOH, on a séparé les couches, puis on a soumis la couche aqueuse à une triple extraction avec 15 ml de CHC13. On a séché l'ensemble des extraits obtenus au chloroforme, à pH de 7,5, sur K2CO3 et on a évaporé sous dépression ce qui a donné 0,45 g (82,4 %) de N-méthyl-ll-aza-10-désoxo- 10-dihydro érythromycine A, point de fusion 113-115 C. DO= -37,00(à 1 % dans CHCL3) M+ = 748. EXEMPLE 2 2'-acétyl-FH-méthyl-11-aza-10-désoxo-lO-dihydro érythromycine A A une solution de 1,5 g (0,002 mole de N-méthyi-1l- aza-10-désoxo-10-dihydro érythromycine A dans 40 ml de pyridine, on a ajouté 5 ml (0,053 mole) d'anhydride acétique et on a maintenu pendant 90 minutes à température ambiante. On a arrêté la réaction par addition d'approximativement 50 cm3 de glace et 30 ml de CHC13, puis on a ajusté le pH du mélange réactionnel à 8,3 au moyen de 20 % en poids/poids de NaOH. On a séparé la couche de chloroforme et on a soumis la couche aqueuse à une double ré-extraction avec 30 ml de CHCI3. On a lavé à l'eau (2 x 50 ml) l'ensemble des extraits au chloro- forme, on a séché sur K2CO3, puis on a évaporé le chloroforme sous dépression, ce qui a donné 1,5 g (94,6 %) de 2'-acétyl- 250 1212 N-méthyl-ll-aza-10-désoxo-10-dihydro érythromycine A brute, point de fusion 110-113 C. Avant l'analyse, on a purifié le produit sur une colonne de gel de silice, système chloroforme: méthanol = 9:1. Le produit chromatographiquement pur (chloro- forme:méthanol 7:3) avait les constantes physiques suivantes: Point de fusion = 118-124 C IR(CHC133: 1745 cm 1 (C=O ester), 1730 cm 1 (C=O lactone) et 1240 cm-1 (-C-O- acétate) 1H NMR (CDC13): 3,33 (3H)s, 2,26 (3H)s 2,25(6H)s, 1,99 (3H)s PPm. EXEMPLE 3 2',4"-diacétyl-N-méthyl-ll-aza-lO0-désoxo-lO-dihydro érythromy- cine A A une solution de 1,5 g (0,002 mole) de N-méthyl-11- aza-lO-désoxo-lO-dihydro érythromycine A dans 40 ml de pyridine, on a ajouté 10 ml (0,106 mole) '!. anhydride acétique, après quoi on a maintenu pendant 7 jours à tempé- rature ambiante. On a arrêté la réaction par addition d'approximativement 50 cm3 de glace, puis on a isolé le produit comme indiqué dans l'exemple 2. On a dissous sous chauffage le 2',4"-diacétate brut dans du n-hexane, on a séparé par filtration les corps insolubles et on a laissé le filtrat cristalliser dans un bain de glace. On a obtenu du diacétate analytiquement pur; point de fusion 98-102 C. IR(CHC133: 1745 cm 1 (C = O ester), 1730 cm 1 (C = O lactone) et 1240 cm (-C-O- acétate) H NMR (CDC13): 3,26 (3H)s, 2,23 (6H)s, 2,10 (3H)s, 2,06 (3H)s, 1,98 (3H)s ppm. EXEMPLE 4 2',4"-11-triacétyl-N-méthyl-ll-aza-10-désoxo-10O-dihydro érythromycine A A une solution de 1,5 g (0,002 mole) de N-méthyl-ll- aza-10-désoxo-lO-dihydro érythromycine A dans 20 ml de pyridine, on a ajouté 10 ml (0,106 mole) d'anhydride acétique et on a agité dans un courant de N2 pendant 36 heures sous chauffage à 60-80 C. On a arrêté la réaction par addition d'approximativement 100 cm3 de glace et on a isolé le produit par extraction au chloroforme (4 x 30 ml) à un pH de 8,5. On a lavé l'ensemble des extraits au chloroforme avec une solution à 5 % en poids de NaHCO3 (2 x 50 ml) et on a séché sur K2C03. Après l'évaporation du chloroforme, on a séché au benzène le précipité résiduel, puis on l'a purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, système chloroforme:méthanol = 9:1. On a obtenu 0,89 g (51 %) de triacétate analytiquement pur. Point de fusion = 126-130 C IR(CHC13): 1738 cm-1 (C=O ester9 lactone), 1245 cm-1 (-C-O- acétate) H NMR (CDC13): 3,28 (3H)s, 2,29 (6H)s, 2,13 (3H)s, 2,20 (3H)s, 2,03 (3H)s. EXEMPLE 5 2'-propionyl-N-méthyl-11-aza-10-désoxo-10-dihydro érythromycine A A une solution de 0,7 g (0,00094 mole) de N-méthyl- 11-aza-10-désoxo-10-dihydro érythromycine A dans 20 ml de pyridine, on a ajouté 6 ml (0,046 mole) d'anhydride d'acide propionique et on a maintenu 1 heure à température ambiante. On a arrêté la réaction par addition de glace et on a isolé le produit par extraction au chloroforme à un pH de 8,6, comme indiqué dans l'exemple 2. On a mis le 2'-monopropionate (0,73 g; 97,3 %) en suspension dans de l'éther, on a séparé par filtration le précipité insoluble et on l'a soumis à des dissolutions répétées dans 40 ml de CH2C12, on a concentré par évaporation sous dépression la solution de dichlorométhane Jusqu'au tiers de son volume, ce qui a provoqué la cristalli- sation de la 2'-propionyl-N-méthyl-11-aza-10-désoxo-10- dihydro érythromycine A analytiquement pure. Point de fusion: 164-166 C IR(CHC13): 1730 cm-1 (C=O ester et lactone), 1180 cm 1 (-C-O- propionate). EXEMPLE 6 2',4"-dipropionyl-N-méthyl-11-aza-10-désoxo-10-dihydro érythromycine A A une solution de 0,7 g (0,00094 mole) le N-méthyl- 11-aza-lO-désoxo-10-dihydro érythromycine A dans 20 ml de pyridine, on a ajouté 20 ml d'anhydride d'acide propionique (0,155 mole) et on a maintenu pendant 7 jours à température ambiante. On a arrêté la réaction par addition de glace et on a isolé le produit comme indiqué dans l'exemple 2. Rendement: 0,72 g (89,4 %). La chromatographie sur colonne de gel de silice, système chloroforme:méthanol = 7:3, a donné un produit analytiquement pur; point de fusion -83 C. EXEMPLE 7 Carbonate 13,14-cyclique de N-méthyl-11-aza-10-désoxo-10- dihydro érythromycine A A une solution de 1,5 g (0,002 mole) de N-méthyl-ll- aza-10-désoxo-10-dihydro érythromycine A dans 30 ml de benzène sec, on a ajouté, sous agitation, 1 g (0,007 mole) de K2C03 et I g (0,011 mole) de carbonate d'éthylène. On a agité le mélange réactionnel, en chauffant au reflux, pendant 3 heures, on a ramené à température ambiante, on a lavé la solution dans le benzène avec de l'eau (3 x 30 ml) et on a séché sur CaC 12. Par évaporation du benzène, on a obtenu 1,37 g (88,38 %) de carbonate 13,14-cyclique de N-méthyl- 11-aza-10-désoxo-10-dihydro érythromycine A brute, que l'on a purifié, avant analyse, par chromatographie sur une colonne de gel de silice, système chloroforme:méthanol = 7:3. Point de fusion = 115-119 C 20= -31 (solution à 1 % en poids/poids dans CHC13) -1 -1 IR(CHC13): 1805 cm (C=O carbonate) et 1740 cm (C=O lactone). EXEMPLE 8 Carbonate 13,14-cyclique de 2'-acétyl-N-méthyl-11-aza-10- désoxo-0l-dihydro érythromycine A A une solution de 1 g (0,0013 mole) de carbonate 13,14- cyclique de N-méthyl-11-aza-10-désoxo-10-dihydro érythromycine A dans 20 ml de pyridine, on a ajouté 5 ml (0,053 mole) d'anhydride acétique et on a maintenu pendant 45 minutes à température ambiante. On a arrêté la réaction par addition O 2501212 de glace et on a isolé le produit par extraction au chloro- forme a un pH de 8,8 comme indiqué dans l'exemple 2. On a évaporé le chloroforme, on a dissous le résidu résineux dans une faible quantité d'éther et on a filtré. Par addition de n-hexane et refroidissement sur bain de glace, on a provoqué la cristallisation de 2'-monoacétate. Rendement: 0,64 g (60,7 %). Point de fusion = 153-158 C IR(CHC13): 1805 cm-1 (C=O carbonate), 1740 cm 1 (C=O ester, lactone), 1240 cm 1 (-C-O- acétate) H NMR(CDC13): 3,3 (3H)s, 2,28 (6H)s, 2,21 (3H)s et 2,05 (3H)s ppm. EXEMPLE 9 Carbonate 13,14-cyclique de 2',4"-diacétyl-N-méthyl-11-aza- 10-désoxo-lO-dihydro érythromycine A A une solution de 0,7 g (0,0009 mole) de carbonate 13,14-cyclique de N-méthyl-ll-aza-10-désoxo-10-dihydro érythromycine A dans 20 ml de pyridine, on a ajouté 5 ml (0,053 mole) d'anhydride acétique et on a maintenu pendant 72 heures à température ambiante. On a arrêté la réaction par addition de glace et on a isolé le produit par extraction au chloroforme àpH 8,4 comme indiqué dans l'exemple 2. Après évaporation du solvant et séchage au benzène du produit obtenu, on a mis le résidu résineux en suspension dans 10 ml d'éther sous refroidissement et agitation. On a filtré le 2',4"- diacétate insoluble et on!'a lavé plusieurs fois à l'éther froid. Rendement: 0,4 g (51,7 %). Point de fusion: 150-154 C 1H NMR(CDC13): 3,31 (3H)s, 2,3 (6H)s, 2,2 (3H) s, 2,1 (3H)s et 2,04 (3H)s ppm. EXEMPLE 10 Carbonate 13,14-cyclique de 2'-propionyl-N-méthyl-11-aza-10- désoxo-lO-dihydro érythromycine A A une solution de 0,7 g (0,0009 mole) de carbonate 13,14-cyclique de N-méthyl-ll-aza-10-désoxo-10-dihydro érythromycine A dans 20 ml de pyridine, on a ajouté 10 ml (0,078 mole) d'anhydride d'acide propionique et on a maintenu pendant 1 heure à température ambiante. On a isolé le 2'-monopropionate brut comme indiqué dans l'exemple 2. On a évaporé le chloroforme et on a purifié le résidu huileux par cristallisation à l'hexane dans de l'éther. Rendement: 0,44 g (58,6 %). Point de fusion: 152 - 154 C IR(CHC13): 1805 cm 1 (C=O0 carbonate), 1740 cm-1 (C=O ester, -1 lactone) et 1180 cm (-C-O- propionate). EXEMPLE 11 Carbonate 13,14-cyclique de 2',4"-dipropionyl-N-méthyl-11-aza -désoxo-0ldihydro érythromycine A A une solution de 0,75 g (0,00097 mole) de carbonate 13,14-cyclique de N-méthyl-11-aza-10-désoxo-10-dihydro érythro- mycine/>als 20 ml de pyridine, on a ajouté 20 ml (0,155 mole) d'anhydride d'acide propionique et on a maintenu pendant 72 heures à température ambiante. On a arrêté la réaction par addition de glace et on a isolé le produit comme indiqué dans l'exemple 2. On a évaporé le chloroforme et on a mis le produit résiduel en suspension, sous refroidissement, dans de l'éther sec, puis on a filtré (benzène:chloroforme:méthanol = :55:5, atmosphère de NH3), ce qui a donné du 2',4"-dipropio- nate chromatographiquement pur; point de fusion 207-208 C. Rendement: 0,54 g (62,9 %). IR(CHC13): 1805 cm 1 (C=O carbonate), 1740 cm-1 (C = O ester, lac t 180cm1 lactone) et 1180 cm (propionate). REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés d'érythromycine A de formule N CH3 OR3 (1) o R1 représente un groupe méthyle, tandis que R2, R3, R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes en alcanoyle en Cl-C3, o R et R forment ensemble un groupe eC = 0. 4j 5 2. N-méthyl-ll-aza-lO-désoxo-lO-dihydro érythromycine A 3. 2'-acétylN-méthyl-ll-aza-lO-désoxo-lO-dihydro érythromycine A. 4. 2',4"-diacétyl-Nméthyl-ll-aza-lO-désoxo-lO-dihydro érythromycine A. 5. 2'-propionyl-Nméthyl-ll-aza-lO-désoxo-lO-dihydro érythromycine A. 6. 2',4"-dipropionyl-N-méthyl-ll-aza-lO-désoxo-lO- dihydro érythromycine A. 7. Carbonate 13,14-cyclique de N-méthyl-11-aza-10- 2501212i désoxo-lO-dihydro érythromycine A. 8. Carbonate 13,14-cyclique de 2'-acétyl-N-méthyl-ll- aza-10-désoxo-10-dihydro érythromycine A. 9. Carbonate 13,14-cyclique de 2',4"-dlacétyl-N-méthyl- 11-aza-10-désoxo-10-dihydro érythromycine A. 10. Carbonate 13,14-cyclique de 2'-propionyle-N-méthyl- 11-aza-10-désoxo-10-dihydro érythromycine A. ll.Carbonate 13,14-cyclique de 2'-4"-dipropionyl-N- méthyl-11-aza-10-désoxo-O10-dihydro érythromycine A. 12. Procédé de fabrication de composés d'érythromycine A de formule générale: R50 H3C CH3 H5C2 -'" (1) o R1 représente un groupe méthyle, tandis que R2, R3, R4 et R5, quipeuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alcanoyle en C1-C3, o R et R forment ensemble un groupe C =0, 4 5 caractérisé en ce que a) on fait réagir la 11-aza-10-désoxo-10-dihydro érythromycine A de formule (1) ci-dessus, o R1, R2, R3, R4 14 2501212 et R5 sont identiques et représentent des atomes d'hydrogène, avec du formaldéhyde, b) on fait réagir le produit obtenu de formule (1), o R1 représente un groupe méthyle et R2, R3, R4 et R5 représentent tous des atomes d'hydrogène, avec du carbonate d'éthylène, et c) on soumet les produits obtenus aux étapes a) et b) ci-dessus à une acylation avec des anhydrides d'acide carboxylique de formule R6 -0 - R_ (2) o R6 et R7 sont respectivement identiques à R2 et R3 ou à R4 et R5, étant posé qu'ils représentent des groupes alcanoyle en Cl C3, 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'étape a) est effectuée avec un excès molaire de 1-3 de formaldéhyde et d'acide formique dans un solvant organique inerte. 14. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'étape a) est effectuée aux environs de la température de reflux. 15. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le solvant est du chloroforme ou du tétrachlorure de carbone. 16. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'étape b) est effectuée avec un excès molaire de 1-6 de carbonate d'éthylène en présence d'un alcali et d'un solvant organique inerte. 17. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'étape b) est effectuée à une température d'environ 60 à 80%C. 18. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que le solvant est du benzène ou de l'acétate d'éthyle. 19. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que l'alcali est K2C03. 20. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'étape c) est effectuée à une température allant d'envrion de la température ambiante à environ 80%C. 2501212 ' 21. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'étape c) est effectuée dans la pyridine. 22. Application des composés d'érythromycine A de formule générale (1) à la lutte contre les bactéries.