Brevet FR2505825A1 — publié le 19821119

Dérivés d'isoprénylamine et leur utilisation dans des compo- sitions pharmaceutiques. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés d'isoprénylamine et leurs sels d'addition avec un acide, util espour combattre les infections virales de l'homme et d'animaux vertébrés. On connatt diverses substances auxquelles on attribue des effets préventifs ou calmants pour des maladies provoquées par des virus sur un animal vertébré ou qu'on a reconnuscomme pouvant soulager les symptômes de maladies en augmentant de façon significative l'activité anti-corps de l'animal Les produits anti-viraux connus englobent l'inter- féron, les substances capables d'induire l'interféron,telles que les inducteurs (inducteurs d'interféron) et les substances synthétiques telles que le chlorhydrate d'amantadine ou méthi- sazone qui exercet directement un effet d'inhibition sur la propagation du virus L'interféron est uneglycoprotélne ayant une activité antivirale et antitumorale, 3 dit glycoprotéine étant produite in situ par des cellules d'un animal vertébré lorsque lesdites cellules sont infectées par un virus L'in- terféron est connu comme étant thérapeutiquement efficace contre les maladies infectieuses virales ainsi que contre le cancer Des inducteurs connus qui induisent l'interféron dans des animaux vertébrés, par un procédé autre qu'infections vira- les, englobent des substances naturelles à haut poids molécu- laire telles que l'acide ribonucléique à double hélice de bactériophage 4 de certaines espèces ou des substances synthé- tiques à haut poids moléculaire telles que l'acide ribonucléi- que à double hélice Comme représentants caractéristiques de ce dernier on peut citer l'acide polyinosinique l'acide polycytidylique ou des inducteurs de bas poids moléculaire tels que la tirolone. Cependant, la production de l'interféron comporte le problème de sa purification et on n'a pas encore trouvé un procédé économique pour la production d'interféron Par ailleurs, des inducteurs classiques d'interféron n'ont pas encore été mis en pratiqueprincipalement à cause de leur toxicité Les agents antiviraux synthétiques qui exercent directement un effet d'inhibition sur la propagation des virus et qui sont commercialement disponibles à présent, ne peuvent 9 tre utilisés pour la guérison que d&n nombre limité de maladies causées par des virus et un besoin existe de nouveaux agents synthétiques antiviraux Les inventeurs ont fait de nombreuses recherches pour trouver des composés capa- bles de produire l'interféron de haute efficacité et ayant en outre une activité antivirale dans le domaine biologique et ils ont découvert que les composés ayant la formule générale (I) ainsi que leursel d'addition avec un acide présentent une excellente aptitude d'induire l'interféron et présentent en même temps une activité antivirale dans les essais biologiques. L'invention a pour objet une nouvelle classe de dérivésd'is Dprénylamine représentés par la formule générale CH 3 o CH 2-_ C-C_ H 2 Nl(OH 2) -x (I) B o N désigne 2 à 10, A et B désignent chacun un atome d'hydro- gène ou bien A et B forment ensemble une liaison simple et lorsque N désigne 4, A et B peuvent combiner les deux signi- fications, m désigne O ou un nombre entier de 1 à 4 et lorsque m est différent de 0, les atomes de carbone du groupe méthyle peuvent porter des substituants hydroxy ou phényle, X désigne phényle, naphtyle ou diphénylméthyle, pouvant éventuellement porter un substituant nucléique, ainsi que laesselsd'addition avec un acide. Pour la production de 1 'isoprénylamine représenti par la formule générale (I) et leurs sels d'addition avec un acide, on peut adopter le procédé connu,selon lequel l'iso- prényle alcool (par exemple decaprénol, solanésol, géraniol ou phytol) représenté par la formule générale CH) H 4 H 2-Cl-OÀ -CH 24 OH (II) AB o n, A et B ont la signification cidessus indiquée, est d'abord transformé en un halogénure correspondant (par exemple bromure de décaprényle, bromure de solanésyle, bromure de phytyle ou bromure de géranyle) ou en ester d'acide arylsul-fonique (par exemple tosylate de décaprényle, tosylate de solanésyle, to Rylate de phytyle ou tosylate de géranyle) et on fait réagir l'halogénure ou l'ester résultant, en la présence ou l'absence d'une base, avec une amine repré- sentée par la formule générale H 2 N-(CH 2)m-X (III) o m et X ont les significations ci-dessus indiquées Cette réaction est habituellement mise en oeuvre dans un solvant organique Comme solvant organique utilisé de préférence on peut citer les solvants courants tels que le méthanol, l'éthanol, le chloroforme, l'éther isopropylique, l'acétate d'éthyle et des solvants similaires La réaction est mise en oeuvre à la température comprise entre la température ambiante et 100 C Après la fin de la réaction, on peut obtenir une Ilsoprénylamlne désirée en traitant le liquide réactionnel résultant, selon des technlquesusuelles d'isolation, de puri- fication telles qu'extraction, concentration, chromatographle sur colonne, cristallisation et des techniques similaires. Pour la production des composés de formule géné- rales (I) on peut adopter un autre procédé selon lequel on fait réagir l'halogénure ou l'ester d'acide arylsufonlque susmentionné avec un composé représenté par la formule géné- rale M I or 3 (IV) 3 NO-I-(CH 2)m-x (IV) o M représente un atome de métal alcalin, m et X ayant la signification ci-dessus indiquée, suivi par saponification. Cette réaction est habituellement mise en oeuvre dans des solvants polaires non protonique On utilise de préférence comme solvants de réaction le tétrahydrofurane, le N,N-dlméthylformamlde et des solvants similaires La température de réaction est comprise entre l'ambiante et C La saponification est mise en oeuvre de façon appro- priée en chauffant le liquide réactlonnel en utilisant un solvant alcoolique (par exemple le méthanol ou éthanol),à une température comprise entre la température ambiante et C, en présence d'un alcali (par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou l'ammoniaque) Apres la fin de la réaction, l'isoprénylamlne désirée peut être produite en traitant le liquide réactlonnel selon des techniques usuelles d'isolation et de purification telles que extraction, concen- tration, chromatographie sur colonne, cristallisation et techniques similaires. Un sel d'addition avec un acide dérivé de l'isoprénylamine ainsi produite, peut être obtenu, en mélan- geant ledit dérlvé,dans un solvant approprié (par exemple l'acétone ou l'acétate d'éthyle),avec un acide désiré pour former un sel et en utilisant des techniques telles que con- centration ou cristallisation du sel Les sels d'addition avec un acide appropris pour Otre utilisés comme médlcament englobent, par exemple, ceux obtenus avec les aclde chlorhy- drlque, acétique, citrique, fumarlque, lactique et desacldes similaires On décrit ci-après des exemples illustrant la préparation des dérivés de l'lsoprénylamine, selon l'lnven- tion. Exemple de préparation 1 Chlorhydrate de N-(p-méthoxybenzyl)décaprénylamlne. A une solution d'éthanol ( 100 ml) contenant du p-méthoxybenzylamlne ( 25 g) on a Joute, goutte à goutte, tout en agitant, une solution d'éther lsopropyllque ( 100 ml) con- tenant du bromure de décaprényle ( 30 g), à la température ambiante, pendant 1 heure Après la fin de l'addition goutte à goutte, on agitele mélange à la température ambiante,pen- dant 3 heures et ensuite on le chauffe sous reflux pendant 1 heure avec agitation On refroidit ensuite le liquide réac- tionnel, on y introduit 100 ml de solution aqueuse d'hydroxy- de de sodium à 5 % et on extrait ensuite avec l'éther isopro- lique On lave l'extrait avec de l'eau puis avec une solution saline saturée, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre sous pression réduite Le concentré ( 26,5 g) est traité par chromatographie avec un mélange de chloro- forme-acétate d'éthyle sur une colonne remplie avec du gel de silice ( 300 g) pour obtenir la N-(p-méthoxybenzyl) déca- prénylamine ( 5,3 g) à partir de la fraction initialement éluée et la N-(p-méthoxybenzyl)décaprénylamine ( 10,5 g) à partir de la fraction éluée en deuxième position Le produit huileux ainsi obtenu est dissous dans 50 ml d'acétone, fal- blement acidifié avec une solution acide chlorhydrique-éther, puis laissé au repos pendant la nuit dans un réfrigérateur. On sépare la masse cristallisée par filtration et on la sèche pour obtenir 7,1 g de chlorhydrate de N-(p-méthoxy- benzyl)décaprenylamine représentée par la formule ci-après 1.5 CH 3 hi N H 2-CCE-OCH 2 i NE NR -00 H 13 Hal les caractéristiques physiques mesurées de ce composé figurent ci-après: Point de fusion: 101,8 C R.M N (valeur 3.75 ( 3 H,8) 3.68 ( 2 H,s) 3.18 ( 2 H,d J=Hzs) 2.02 ( 36 H,br) 1 60 ( 33 H s) Analyse élémentaire (de C 58 H 91 N O HC 1): Calculé Trouvé C (f%) 81,49 81,45 H (%) 10,85 10,91 N (%) 1,64 1,62 Exemple de préparation 2 Chlorhydrate de N-( 2,4-diméthylbenzyl)-solanésylamine. A une solution de 50 ml d'éthanol contenant g de 2,4-dlméthylbenzylamlne on a Joute,goutte à goutte, tout en agitant, 50 ml d'une solution d'éther d'isopropyle contenant 15 g de bromure de solanésyle, à la température ambiante, en l'espace de l heure Après la fin de l'addition goutte à goutte, on continue d'agiter le mélange à la tempé- rature ambiante pendant 3 heures On refroidit ensuite le liquide réactionnel, on y introduit 100 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5 %,on l'extrait ensuite avec de l'Isopropyl éther On lave l'extrait avec de l'eau et avec une solution saline, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre sous pression réduite On traite le concentré ( 18,lg) par chromatographle avec un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle, sur une colonne remplie avec 18,1 g de gel de silice On obtient à partir de la première fraction éluée la N-( 2,4diméthylbenzyl)dlsolanésylamlne et à partir de la seconde fraction éluée 7,5 g de N-( 2,4-dlméthylbenzyl)- solanésylamlne La N-( 2,4-diméthylbenzyl)solanésylamine ainsi obtenue est dissous dans 40 ml d'acétone, on y a Joute une solution d'acide chlorhydrique-éther pourllacidlfler falble- ment puis on laisse au repos pendant la nuit dans un réfri- gérateur On sépare la masse cristallisée par filtration et on la sèche pour obtenir 3,9 g de chlorhydrate de N-( 2,4- diméthylbenzyl)solanésylamine représenté par la formule cl- après OH 3 CH 3 H-*CH 2-C=OH-CH 2-) -NEI H 9 l OH 3 Les caractéristiques physiques mesurées de ce composé figurent ci-après: Point de fusion: 38,4 40,20 c R. M N (valeur S dans CDC 13) (base libre): 6.71 7 55 ( 3 H,m) 4.9 5 3 ( 9 H, br) 3.58 ( 2 H,s) 35 16 ( 2 H,d J= 7 Hz) 2.26 ( 6 H,s) 2.02 ( 52 Hbr) 1. 60 ( 30 H,s) Analyse élémentaire (de C 54 H 85 N HC 1 H 20): Calculé Trouvé C (%) 80,80 80,91 H (%) 11,05 10,95 N (%) 1,74 1,71 Exemple de préparation 3 Chl Orhydrate de N ( 1-naphtylméthyl) décaprénylamine A une solution de 30 ml de pyridlne contenant ,0 g de lnaphtylméthylamine, refroidie dans un bain de glace, on a Joute, goutte à goutte, tout en agitant, 7,0 ml d'anhydride trifluoroacétlque, en l'espace de 30 minutes, Après la fin de l'addition goutte à goutte, on agite le mélan- ge, tout en refroidissant pendant 1 heure et on continue ensuite à agiter à la température ambiante pendant la nuit (environ 16 heures) On verse le liquide réactionnel dansl'eau ( 200 ml) et on léxtrait avec de l'acétate d'éthyle On lave l'extrait avec de l'eau, avec une solution acide chlorhydrique à 5 %; avec du bicarbonate de sodium à 3 %, avec de l'eau et avec une solution saline saturée, dans l'ordre Indiqué, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre, sous pression réduite, pour obtenir 8,2 g de N-trifluoroacétyl-l- naphtylméthylamine sous forme de cristaux Jaunes. A une solution de 150 ml de tétrahydrofurane anhydre contenant 8,2 g de Ntrifluoroacétyl-l-naphtylmétidam brut obtenu, on ajoute, par petites portions, tout en re- froidlssant et agitant, 1,3 g d'hydrure de sodium à 60 % et on agite à la température ambiante pendant 3 heures On verse le mélange réactionnel dans 1 litre d'eau et on l'extrait avec de l'isopropyl éther On lave l'extrait avee de l'eau et avec une solution saline saturée, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre sous pressionréduite On traite le concentré ( 25,6 g) par chromatographie avec un mé- lange de hexane-acétate d'éthyle, sur une colonne re ple N-dec reny - avec 300 g de gel de silice pour obtenir 21,6 g de -trrfluo roacétyl-lnaphtylméthylamlne On chauffe à 60 C, tout en agltant, 50 ml d'un mélange contenant/'isopropyl éther ainsi que 21,6 g de N-décaprényl-N-trifluoroacétyl-l-naphtyl- méthylamineet 200 ml de solution méthanolique contenant % d'hydroxyde de sodium On verse le liquide réactlonnel dans 1 litre d'eau et on l'extrait avec de l'isopropyl éther. On lave l'extrait avec de l'eau et avec une solution saline saturée, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre sous pression réduite On traite le concentré ( 19,8 g) par chromatographie avec un mélange de ehloroforme- acétate d'éthyle sur une colonne chargée avec 200 g de gel de silice pour obtenir 15,3 g de N-l-4 aphtylméthyl)décaprényl- amine huileuse On dissout la N-(l-naphtylméthyl)décaprényl> amine ainsi obtenue dans 80 ml d'acétone, on y ajoute une solution d'acide chlorhydrique-éther pour l'acidifier falble- ment puis on laisse au repos, à la température ambiante, pendant la nult On sépare la masse cristallisée par filtra- tion et on la sèche pour obtenir 13,1 g de chlorhydrate de N-(lnaphtylméthyl)déeaprénylamine, ayant la formule CEH 3 H4 CH 2-C=CH-OH 2 -> NH H Oi les caractéristiques physiques mesurées figurent ci-après. Point de fusion: 56,6 61,3 C R.M N (valeur dans CDC 13) (base libre) 8. 28 7 28 ( 7 H,m) 4.85 5 27 ( 1 OH,br) 4 18 ( 2 H,es) 3.33 ( 2 H,d J= 7 Hz) 2.02 ( 36 H,br) 1.58 ( 33 H,s) alúuua 92 eu S Tsgp joo 4 a elúq Xtld au 2 ls 9 p xiqi eel,&sguulos euslsgp S lelxugaduogp au 2 ls 9 p Q Onea Tqe 14 el ans sagnb Tpu T segddo Te Agp sa Tnwaoj sel suva oa -1 nue Tqvq el ans sonblsúqd senbjlsjjq 4 ovaeo sine T ve Au quein S Ij Inb sgnblpu T selzde-To sqsodwoo sel 4 uesltipoad ue e Touuq 49 T Xupqd-T-ou Tms-a el i; e eulwvl Xzuaqúxoq 4 gwlp- 'a el geulwu Tpauql Xx-m el leulwv T Xzueq Xxotlggw- Xxoap Xq-# ml leu Twu -I Xqqgugtld Xxoq 4 gwlp-#' el Ieujwuj Xlnq-j-T Xu 9 qd el leu Tmu 91 l zuaqou-gwie-d el leueiq 49 w-lXugtidrpou-Zwie,-l leu-gmu-E 9 zueq Kxotlq -gw Tp-#Oç el gaulmel Xzuaqoaoliqo-d el eeulwv Túzuoql Xq 4 gw-d el geulwul Xzuaqoaq Tu-d el leulwul Xdoad-1-I Xugtld-ç el lenb TI Xollus -ou Tme-d ap Toel genblozuaqou Tmu-d ap Tovl aed gwaoj adnoa 2 el suep Ts Togo oulmu esodwoo un oe Au alúqúqd op ainwoaq el qe 1 01 el Xuuae S op eanmoiq el laj Xsguulos op eanmoaq al Ilr Egugadeogp op eanmoiq el Iwavd Isloilo ainuq Solelq un i 12 vai ealj anod a-ldwaxe,-l suvp enb gpgooid etu,w el os-î-l-r 4 N uo # uolqvavdpad op elaw-exa 0961 q 9 el N - gol 'EL'Ol H L'L g aq 091 lag D 9,&noai, 91 no Teo l O -l 6 lgo op, 9,Tle 4 uawg-la esàç 7 lLuv H'N H Analyse élémentaire 1 calculé (q) Trouvé (%)- C H N C H N - Tableau 1 :R M N ( va leur S dans CDC 13) base libre Formule développée Formule mo- léculaire Point de fusion D-1 OE- 057 H 87 N 02 59.6-62 200 54.6-56 200 7.86 ( 2 Hed J= 811 z), 6.43 ( 2 Ed J= 8 Hz), 4 9-5 3 ( 10 Hbr) 3:10 2 Hd J= 7 Hz, 1 98 36 E br), 1; 50 33 E:93) 7 &. 2-7 46 ( 3 H," 9 4 9 " 5 3 ( 10 Ebr 3,, 3:73 Z Hd J= 7 Ez 2 02 36 E br), 1:&O 3311,ts) 83.66 1072 171 8371 10 64 167 82.06 loe 168 82 e 10 OE l 65 OH aime COOR F D-NE EC 1 C 59 H 93 N-EC 1-2 H 20 7 9 72 11 11 le 7940 1078 1 -55 56.0-59 400 7 18 ( 5 H 8), 4:9-5 3 UOH 'br) 3.27 ( 2 Ed J 7 Hz, 2.63414 t J= 7119)y 2.02 ( 36 Hbr)p 1.60 ( 35 Hs) ' r%) vi CD vi Co N) ui Tableau 1 (suite) :R M N (valeuri dans CDC 13) i t base libre Analyse élémentaire Calculé M_ Trouvé (e)- Formule développée Formule mo- léculaire Point de fusion c H N C H N D-NE, 1:6083 E:8) 88.5-89 700 057 " 88 N 202 * ""l a E N 1101. 58 91 1/2 H 2 O D-IM -OOII 3-Ha 98 4-1 01 d O I-J F-4 D-NE, O O J HCI 7.224 Eps) 4 9 78-a 5 l Q 45 le 78-7 T 1025 1-57 5.3 ( 1 O Erb:r, 75 ( 2 HPB)e 3 20 ( 2 E 9 d J= 7 Ez),1 98 ( 36 H 9 br- 8), 1 58 ( 331 âp B) 116-11900 a 57 %BNQ:L"Roi 1/2 E 2 O D-N" "'OCH 3 HC 9 44 7-45 400 f% OCE 3 -Hal-H 0,6 73-6 96 ( 3 E,,m,78-49 10-72 1-'E 7867 1056 147 059 % 3 NO 2 2 i 4 9-5 3 ( 10 làebrq i 3 85 ( 6 Hes)e 3 72 ( 2 H Sj, 3 21 ( 2 E d J-71 M, 11.99 ( 36 Epbr, 1 58 ( 3311 pbr-S) N) ui C) Ln Co Mi ui Analyse élémentaire ulé ( 3 rTrou Vé M C H N C H N _ Tableau 1 (suite) R M N (valeur c dans CDC 13) base libre Formule mo- léculaire, Point ci e f'u i i on' Formule rîd-velon'Dée 7.53-7 00 (l ORM, 83 16 10 _ 921 e 84 171050 I-92 r.45-4 86 ( 1 OH 1 br) t 4.80 (l HB),3 12 ( 2 Hd J= 7 Hz), 1 96 36 Hbr-s), 1.58 ( 331198) a H N-H Ol-1/2 E 2 O 50 3-50-80 C D-NE Hal 63 93 % -21101 C 58 H 92 N 2 2 E Cl 148 1 "C _,M,,, 6 95 i 2 Et d J= 8 Hz e 78 25 10 64 315 7803 1060 316 6:55 2 E d J=S Hz) t 4.9-5 3 10 H br) 3 20 2 Hd J= 7 Hz, 2 '6-2 85 Mim), 2 00 36 Esbr)$, 1.59 ( 33 EB) F-J to 53.5-55 20 C C 60 E 95 N-Rol -1/2 H 20 D-NE Hal 7.10-7-30 ( 5 Hpm) r 82 25 1-1 16 1 60 8237 1113 1 69 4.9-5 3 ( 10 H 'br) 3.18 ( 2 Edl J-7 Hz, 2 46- 2.80411 em)t 2 02 36 Ht br)q 1 60 ( 37 Ets) 6.73 ( 3 lâ,o) 4 9-79-37 1077 154 79 39 1 Q,?g l so 5.3 ( 1 OH Ioe', 83 ( 6 Eo p 3 22 ( 2 Eod J= 7 Hzj, 2453-2 90 ( 4 H 9 m), 1 98 ( 36 Ebr), 1.58 ( 33 HB) OCE D-NE E 3 ' Hal a 60 " 95 NO 2 * H 01 692-721 00 1/2 H 20 r-J VI C> ui Co Pa ui x H O N H O (%) g Anoai M e Tnoivo ea-r'e 4 uewg,lg asg-l,euv (s'Hg )Lg*L ( xqllgg ) zooz (ZIRL= r p 4 Rz) oz, 1 (al Ee)oeoç :J.xqilgot)ç* 9-6 *,k D,9 *Z 5-,* 09 O z H-TDH-z ON 96 H 690 q'T 926 W 6 L q&'T TL 6 IZ 6 L OE'H )06 * 9-LL 99 LM cm Ln Ln N TDH O ig ROO Hu-le 9 ROO (Siiiçç)q 9, lzqi I 9 ç) 9 E;*L 4 ZHL= r o iiz) z* 4 (s iiz) 9909 4 (olliz) 9 LI Ig;(aq l HO) *g O .E;' wu ilç'g B çwçL fiç-'i T ' z'99 -6 t, z FOE-OE 3 NZ 6050 (G'll O )69 * '(;rq l HZ )96 * 4 (ZHL= e 4 -ç 4 P HZ) Z ( 9,111 z) g Leç 4 1 ( 9- Tq'H 9)06 * 9 (aq'H 6) * 9-6:-> O 6 " 9-O'L 5 -lDiaEDO EIN-IS WT CG'01 gg'L Wl a 9 '0-1 OL'LL " (M'199) 06 9- OL 9 r-i (Eiljj )O 9 * I(a:qlllgg) Oooz l(zig L= r PIIIE) ot,69 1 l' iqljj O) 9-6:t Doogt-L*-> gzai úK)L 99-1991 o-r 69 LL 'mlliç)" a Le 9 L 9 1 OFI HO- gigod- 0 z HZ/ - TDH z ON L 6 R 850 uo-gsnj op quiod agddo-Ee Aep G Tnw z'q oaqll esuq ( TOGO SUVP San G 7 l'et,)'N'N"a aalv Tnog T -ow ainmioa (Gqlns) T nvelqej, Analyse élémentaire - -calculé _(I) _Trouvé (%) - C H N C H N Tableau 1 (suite) R.M N (valeure dans CDC 13) base libre Formule mo- lécula Ire Point de fusion' 46.3-48 900 Formule développée èEci 058 H 9 l NO-E Cl-E 20 D-NE 1 _ E T-30 ( 511 re) 4 9 79 81 lo 85 1 6 D 8 D 03 10791 49 5.3 ( 1 O Hb:r 4 ' 68 iiipt j= 6 Hz 3 20 i 2 ll Id J= 7 Hz 62 66 ( 2 H t J= 6 laz)e 1 98 ( 36 Ejbr 1.58 ( 33-Egbr-8) 6.71-6 96 3 EM),, 65 41 8 95 4 01 65 38 8 82393 5.00-5 45 2 Ee M)p 3.83 ( 6 H 9 s)t 3 70 ( 2 H O)s 3 23 ( 2 Hd J= 7 Hz 2 03 ( 411,br-B), 1 63 (Hqbr-S) 6.70-7 00 ( 3 H M) 69 64 1088 220 6953 10 11 269 5.26 (l Et 3585 ( 6111 s)e 3 70 2 H, 3.22 ( 2 H, d J= 7 lâz),, 0.70-2 20 ( 36 EM 6.56 ( 2 Hls) 5 50 76-39 1049 1 62 7644 l Q 29 154 4.85 ( 911 pb 5, 3 84 3 71 ( 2 H a J-_ 7 az 93 él Z( 2 Hd, 1 99 ( 32 Hbr-e), 1 58 COHB) OCE Ger-NE E 3 * Roi OCE phy-NE E 3-EC 1 OCE S-KR e _ 00193 ' Eai CE 3 _J - pe C E N 02-Eoi Caramel- 19 29 like 1/2 E 20 a 29 H 5 l NO 2 ' Hal 80 0-82 600 OE 20, a 55 % 7 " 03 * EC 1 42 5-45-800 I 120 r\) ui CD Ln Co r%) t A Les effets physiologiques des composés selon l'in- vention sont illustrés ci-après en détail. ( 1) Effet sur la souris infectée par le virus vaccinal. On in Jecte à des groupes de souris comprenant 10 souris femelles ICR, pesant environ 15 g, par voie intraveineu- se, une solution diluée ( 0,1 ml) de virus vaccinal à une par- tie se trouvant à 2 cm de la base de la queue Le 8 e Jour après l'inocculationon compte le nombre de lésions, sous forme de pustules, à la surface de la queue,après avoir teint la queue avec une solution éthanolique contenant 1 % de fluorescéine et 0,5 % de bleu de méthylène Chaque composé à essayerestmis en suspension dans une solution d'agent de sur- face etest administré à la souris par voie intrapéritonéale, à la dose de 50 mg/kg, 24 heures avant l'inoculation du virus, et on évalue l'activité antlvirale du composé essayé en comparant l'inhibition de lésions sur la queue,calculée pour chaque groupe d'essals,par rapport à un groupe témoin auquel on a administré seulement la solution d'agent de surface. Le taux d'inhibition(de lésions de la queue)pour chaque com- posé d'essai, figure sur le tableau 2. Tableau 2 Prévention de l'infection vaccl- Composé d'essai nale Taux d'inhibition (formule développée) de pustules (%) D-NH -COOH 15 r O OH D-NHI D-NH HC 1 681 Tableau 2 (suite)Prvnlnd l'infection vacci- Composé d'essai na le Taux d'inli 1 bitiofl (formule développée) de pustules (%) * Roi 21t 6 *DNEG D-N Hi CN-H&Bol 44,t 8 D-NEH HO 1 34,0 D-NH -N OH 3 * Bol 3514 * R Oi 64148 D-R - -o 22 H 164 fl-RH * R Oi 401 3 61 Dl-NH *-h He 10 67 t 1 Dl-H N Composé d'essai Prévention de l'in- (formule développée) fection vaccinale f'eetion vaeeinale Taux d'inhibition de pustules (%) OCH 3 S-NH HOC 3 Ho 54,1 D-NH É N 2 9114 OCH^ D-NH __Y H Oi 64 p 4 OH Ger-NHE OCH H Ol 10 l Oto ( 2) Effet sur la souris contaminée par le virus de la grippe. Des groupes de souris comprenant chacun 10 souris femelles ICR,pesant environ 25 g, ont été soumis à l'inhala- tion nasale du virus de la grippe (PR-8) Chaque composé d'essai, en suspension dans une solution d'agent de surface, a été administré par vole intrapéritonéale, à un taux de 50 mg/kg, à chaque souris,24 heures avant leur contamination par le virus, et 5 fois, un Jour sur deux,à partir du deuxième Jour après la contamination Les souris qui ont survécu 21 Jours ou plus après la contamination ont été considérées comme survivantes et on a calculé le taux de survi suivant l'équation ci-après, ce taux de survi figurant au tableau 3. Nombre de survivants du groupe d'essai auxquels on a Injecté le composé d'essal 10 Nombre de survivants du groupe d'essai auxquels on a Injecté seulement la solution d'agent de surface Tableau 3 Composé d'essai (Formule développée) D-N He-O O H OR D-NH-( 6 C O H O D- 1 OE" (_ >-NO 2 110 D-NRH * -HOl. D-N Hi-0 101 H 1 OOH 3 D-NE, -N DN,,,C -l OE -2 H 01 Prévention de contami- nation par la grippe (taux de survie %-)- ' D-N H D-NH __ 6 O H Oal X 100 Taux de = survie Tableau 3 (suite) Composé d'essai Prévention de contamina- (Formule développée) tion par la grippe (Taux de survie %) D-Nf Hf N OCH 3 ' HC 1 10 OCR 3 S-NE ##-% D-NH NE 2 60 O 03 D-NH OOH HC 1 ( 3) Activité anti-tumorale On a injecté par vole intrapéritonéale à des groupes de souris, comprenant chacun 6 souris mâles Balb/c, pesant chacun 20 g, 5 x 105 de cellules tumorales KN 8. On a injecté par voie intrapéritonéale un composé d'essai en suspension dans une solution d'agent de surface, à un taux de 30 mg/kg, à chaque souris,24 heures avant 1 ' inocula- tion des cellules de la tumeur, ensuite le deuxième Jour et le cinquième Jour après l'inoculation, c'est-à-dire au total trois injections et on a déterminé l'activité anti- tumorale le 30 e Jour après l'inoculation en exprimant cette activité sous forme de nombre de survivants Le nombre des survivants figure au tableau 4. Tableau 4 Composé d'essai (Formule développée) Activité anti-tumorale (Survivants au 3 O -Jour 1/6 ( 4) Toxicité On a déterminé la dose léthale 50 % de chaque composé essayé, Injecté par voie Intraveineuse, en utilisant des souris mâles dd Y pesant 20-25 g, les résultats figurent sur le tableau 5. Tableau 5 composé d'essai (Formuledéveloppée LD 50 .Inject 1 on Intraveineuse (mng/kcg) 27 t 7 D-NI - on D- NH D-NH XN 1 J 1 HC 1 D-NHOH H l > 268 t 9 122,8 D-NH NE 2 Tableau 5 (suite) L Composé d'essai L 50 (Formule développée Injection intravel- (Formule développée nue gm/g neuse (mg/kg) H 3 D-NH,'OH 3 H 3 l 5618 D-N H_ 1 1178,7 D-NH N H 22 HC 01 28 2 2 D-NH H" 00 H 3 HC o 68 OCH 3 S ICYNH 3 Ha Cl 26 OCR 3 3 3 D-NH OH 3 H Rl 30 ( 5) Activité induisant l'interféron humain (in vitro) On induit de l'interféron, selon le procédé de Edward A Havell et al,en traitant des cellules diplo Ide normales (flbroblaste) provenant d'8 tres humains, avec chaque composé d'essai sous la forme d'une solution éthanolique diluée avec PBS (-) (solution physiologique saline tamponnée au phosphate) suspension 25 N molaire En utilisant la méthode de microdosageradioisotopique de H Ishitsuka et al on mesure l'interféron sous forme de taux d'inhibition d'absorption de 3 H-uridine Le taux d'inhibition mesuré pour chaque composé d'essai kgure sur le tableau 6. Tableau 6 Taux d'inhibition() Composé d'essai d'absorption de 3 H url- (Foruledéveloppée) dine de l'interféron (Formule humaine D-NH 4 C-COO H 1217 OH D NH 17,7 D-fÂNN 2 12, D-NH EAï C 13,7 D-N - 4 H 3 HOJ 1 9111 D-NH -N Gl- Cl O 7517 2.5 OC 3 D-N Hl Q-_O B 3-Hal 7718 D-NH -Hel 67,2 O E 1 M 3 l-NE BR Ol 41,9 D-NHEN__ O O GH 3 Bol 61,4 Tableau 6 (suite) Composé d'essai Taux d'linhibition (%) d'absorption de 3 H url (Formule développée) dine, de l'lnterféron humaine /OCH S-NH OCH 3 H Ol 86,r 9 D-NH N 2 20,2 OH 3 P-NHBO H 3 H Bl 26,6 1.58 *H Bl 37,6 D-NH ? H 21 t OCH 3 S-NH OCR 30 Roi 21,5 H 3 ( 6) Activlté anti-virus vaccinal (in vitro) Le taux d'inhibition de la formation de plaques de virus pour chaque composé d'essai état obtenu en traitant des cellules virales provenant de reins de singe - vert d'Afrique avec le composé d'essai en suspension (le composé sous forme de solution éthanolique était mise en suspension dans le liquide de Hanks, à la concentration de 50 N molaire) et la solution diluée du virus Le taux d'inhibition mesuré pour chaque composé d'essai figure au tableau 7. Tableau 7 (suite) Activité anti-virus vaccinal Composé d'essai Inhibition de la for- (Formule développée mation de plaques virales (Taux %) CH 3 S-NE Hel 918 CH 3 00 CH 3 Phy-NH OCH 3 H O 11 22 t O Il résulte des essais cl-dessus indiqués que les composés actifs selon l'invention présentent une actlvi- té induisant de l'interféron, in vivo, et en m Ome temps ont une faible toxicité et présentent une excellente activité antlvlrale En prenant en considération le fait qu'on n'obser- ve pas toujours pour les composés selon l'invention, une corrélation stricte entre l'activité/'interféron et les activités antivirales Individuelles, on a également considéré la possibilité que les activités antivirales desdits composés, au niveau biologiqueconcernent non seulement l'interféron mais également d'autres mécanismes défensives de l'hôte. Comme maladieshumainescauséespar des virus, on conna Tt de nombreux symptômes, par exemple des maladies provenant d'une infection d'herpès, telle que l'herpès simplex, la grippe, la rougeole etc Par conséquent lorsqu'on utilise les composés actifs, selon l'invention, pour la prévention d'infection par virus et pour le traitement de maladiesprovenant d'une contamination par un virus, ces composés actifs peuvent etre pris par les patientspar des techniques comprenant l'admlnls- tration orale, l'inhalation, in Jecthn sous-cutanée, intramus- culaire et intraveineuse Selon lesconditionsrdu patient telle que l'âge, le symptôme et la vole d'administration du composé actif, ledit composé actif selon l'invention est utilisé à une dose de 0,5-20 mg/kg, de préférence de 3-5 mg/kgplusieurs fois ( 2-4 fois) par Jour. Les composés actifs selon l'invention peuvent être formulés dans des compositions pharmaceutiques, par exemple sous forme de comprimés, capsules, granules, poudre, préparations liquides pour utilisation orale, lotions pour les yeux, suppositoires, onguents, injections et similaires. Lorsque l'on administre les composés actifs parvole ora e selon l'invention,/on peut les présenter sous forme de comprimés, capsules, granules ou poudre Ces préparations solides pour usage oral peuvent contenir des excipients habituellement utilisés, par exemple l'anhydride silicique, l'acide métasilicique, l'alginate de magnésium, le silicate d'aluminium synthétique, le lactose, le sucre de canne, l'amidon de mats, la cellulose microcristalline, l'amidon hydroxypropylé ouyglycine et des excipients similaires; des liants par exemple la gomme arabique, la gélatine, la gomme adragante, l'hydroxypropyl cellulose, la polyvinyl pyrrolidone; des lubrifiants, par exemple stéarate de magnésium, talc ou silice; des agents désintégrants, par exemple amidon de pommes de terre, carboxyméthyl cellulose de calcium; des agents mouillants, par exemple polyéthylène glycol, monooléate de sorbitan, huile de ricin hydrogénée poly Oxyéthyliéne, laurylsulfate de sodium et composés similaires Lorsqu'on prépare des capsules souples en par- ticulier, des composés actifs selon l'invention peuvent être formulés en les dissolvant ou en les mettant en sus- pension dans du polyéthylèneglycol ou dans un support hui- leux habituellement utilisé tel que l'huile de sésame, l'huile d'arachide, l'huile de germe, l'huile de coprah fractionnée vendue sous la marque "Miglyol" et des pro- duits similaires Les préparations sous forme de comprimés ou de granules peuvent 8 tre revêtues selon un procédé connu. Les préparations liquides pour usage par voie orale peuvent etre sous la forme d'émulsions aqueuses ou huileuses ou de sirop ou bien de façon alternative sous forme de produits secs à faire dissoudre avant utilisation dans un véhicule approprié On peut a Jouter à ces prépara- tions liquides des additifs habituellement utilisés, par exemple desaidsugulsifiants par exemple sirop de sorbitol, méthyl cellulose, gélatine, hydroxyéthyl cellulose et pro- duits similaires; ou des émulsifiants, par exemple, lécithine, monooléate de sorbltan, huile de ricin hydrogénée polyoxyéthy- lents des véhiculas non aqueux, par exemple huile de coco fractionnée, l'huile d'arachide et produits similaires; des antiseptiques, par exemple p-hydroxybenzoate de méthyle, p-hydroxybenzoate de propyle, acide sorblque En outre, ces préparations à administrer par vole orale peuvent ren- fermer, si nécessaire, des préservatifs, des stabilisants et des adjuvants similaires. Lorsque les produits actifs selon l'invention sont administrés sous la forme de suppositoires non orales, on peut les formuler, selon les procédés habituels, en utill- sant des supports oléophiles tels que l'huile de cacao ou le produit vendu sous la marques "Witepsol" ou bien on peut les utiliser sous forme de capsules rectales obtenues en enveloppant par une matière cireuse un mélange de polyéthylene glycol, d'hulle de sésame, d'huile d'arachide, d'huile de germe, d'huile de coprah fractionnée et d'huiles similaires. La capsule rectale peut tre revêtue, si nécessaire, avec des matières cireuses. Lorsqu'on utilise les composés actifs selon l'invention sous forme d'injections, on peut les formuler sous forme de solutions huileuses, solution émulsifile ou solutions auqueses et ces solutions peuvent renfermer des émulsifiants habituellement utilisés et ainsi que les stabl- llsants et des adjuvants similaires. 3 VW Selon le procédé d'administratlon, les compo- "sitions susmentlonnées peuvent renfermées le composé actif selon l'invention en une quantité d'au moins 1 % et de préfé- rence 5 d 50 %. Le procédé de formulation des composés actifs selon l'invention sous forme de préparations diverses est illustré ci-après ense référant aux exemples pharmaceutiques. Exemple pharmaceutique 1 Préparation de capsules dures pour usage par voie orale. On mélange 25 g de chlorhydrate de N-( 3,4- diméthoxybenzyl)-décaprénylamine et 7,5 g d'huile de ricin polyoxyéthylénée dans l'acétone avec 25 g d'anhydride sili- cique Après évaporation de l'acétone on continue de mélanger avec 5 g de carboxyméthylcellulose de calcium, 5 g d'amidon de mals, 7,5 g d'hydroxypropylcellulose et 20 g de cellulose mlecrocristalline et on a Joute 30 ml d'eau et on pétritpour obtenir une masse granulalre On transforme la masse en granule au moyend'Lngranulateur (ECK de Fuji Paudal Co, Japon) équi- pé avec un tamis comportant des ouvertures de 633 microns. Les granules sont séchées à une teneur d'humidité inférieure à 5 % et tamisées sur un tamis comportant des ouvertures de 1003 microns Les granules tamisées sont encapsulées au moyen d'une machine à remplir des capsules de façon qu'une capsule en contienne 190 mg. Exemple pharmaceutique 2 Préparation de capsules souples pour usage par vole orale. On prépare une solution homogène en mélangeant g de chlorhydrate de N-l(naphtylméthyl)décaprénylamine avec 130 g de polyéthylèneglycol (Macrogol 400). On prépare séparément une solution de gélatine contenant 93 g de gélatine, 19 g de glycérine, 10 g de D- sorbitol, 0,4 g de p-hydroxybenzoate d'éthyle, 0,2 g de p- hydroxybenzoate de propyle et 0,4 g d'oxyde de titane et on utilise ce mélange comme agent formateur de pllicule pour ensemble capsules La solutionpréalablement obtenu/ avec l'agent forma- teur de pellicule pourcapsules est transformée au moyen d'une machine fonctionnant à la main, en capsules contenant chacun mg de produit). Exemple pharmaceutique 3 Injections Un mélange contenant 5 g de chlorhydràte de N-( 3,4,5-triméthoxybenzyl)solanésylamine, une quantité appropriée d'huile d'arachide et lg d'alcool benzylique est complété à 100 ml par addition d'huile d'ara- chide On verse lml de cette solutil,dans des conditions aseptiques, dans des ampoules que l'on scelle. Exemple pharmaceutique 4 Injections On mélange 1,0 g de chlorhydrate de N-( 3,4- diméthoxybenzyl)-solanésylamine, 5,0 g de mélange d'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée avec 60 moles d'oxyde d'éthylène-éther vendue sous la marque "Nikkol HCO-60 " 20 g de propylène glycol, 10 g de glycérol et 5,0 g d'alcool éthylique ou avec 100 ml d'eau distillée et agitée. On verse cette solution 1,4 ml dans des conditions aseptiques, dans des ampoules que l'on scelle. REVENDICATIONS 1 Dérivés de l'isoprénylamine représentée par la formule générale CHU I H+ CE 2 C -C 2 NHCHH 2 Cx 2 N-(C 24 A B o N est 2-10, A et B désignent chacun de l'hydrogène ou bien A et B forment ensemble une liaison simple, et lorsque n désigne 4,A et B peuvent représenter une combinaison des deux significations, m désigne O ou un nombre entier de 1 à 4 et lorsque m est différent de O les atomes de carbone des groupes méthylène peuvent porter des substituants hydroxyle ou phényle; X désigne phényle, naphtyle ou diphénylméthyle, pouvant porter un substituant sur le noyau; et leurs sels d'addition avec un acide. 2 Chlorhydrate de N-(e-méthoxybenzyl)- décaprénylamine. 3 Chlorhydrate de N-( 2,4-diméthylbenzyl)- solanésylamine. 4 Chlorhydràte de N-(l-naphtylméthyl)- décaprénylamlne. Composition pharmaceutique contenant au moins un dérivé isoprénylamine défini dans les revendications 1 à 4 ou un sel d'addition avec un acide d'un tel dérivé ainsi qu'un excipient pharmaceutiquement acceptable.