Brevet FR2508033A1 — publié le 19821224

La présente invention, réalisée au Centre de Recherches Pierre FABRE, concerne de nouveaux dérivés d'esters aryl-1 aminométhyl-2 cyclopropanescarboxyliques (Z), leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique et en particulier dans le traitement des algies diverses. La technique antérieure la plus proche connue peut par exemple être illustrée par le brevet français n 75 07120 concernant un procédé de préparation d'acides aryl-1 hydroxyméthyl-2 cyclopropanes carboxyliques. Ces dérivés acide-alcools ont par ailleurs fait l'objet d'une publication de G MOUZIN, H COUSSE et B.BONNAUD dans Synthesis 1978, 304, reprise dans Synthetic methods of organic chemistry (Ed W THEILHEIMER) 34, 1980, 317 L'étude pharmacologique, des dérivés de l'acide phényl-1 hydroxyméthyl-2 cyclopropane carboxylique décrits par S CASADIO, B BONNAUD,G MOUZIN et H COUSSE dans Boll. Chim Farm 117, 1978, 331, a montré la faible activité pharmacologique de ces dérivés. La présente invention se rapporte à de nouveaux composés, se distinguant de ceux de la technique anté- rieure précitée; il s'agit de dérivés esters aminés cyclopropaniques, répondant à la formule: Or, il a été démontré que les modulations effectuées au niveau des groupes fonctionnels portés par le groupe cyclopropanique conféraient à ces nouveaux esters aminés cyclopropaniques de fort intéressantes propriétés pharmacologiques, et plus particulièrement une action antalgique qui permet d'utiliser ces composés dans le traitement d'algies diverses. La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'aryl-1 aminométhyl-2 cyclopropanes carboxy- lates(Z) de formule générale I: (R) (I) dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoyle inférieur en C 1 à C 4, alcoxy inférieur en C 1 à C 4, hydroxy, nitro, amino, ou sulfamoyle, n représente les valeurs 1, 2 ou 3, (R)n peut également former avec le cycle benzénique le noyau naphtyle; R 1 représente un groupe alcoyle ou alcényle linéaires ou ramifiés en C 1 à C 5, aryle ou benzyle; R 2 et R 3 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, hydroxy- alcoyle, carboxyalcoyle, alcoxyalcoyle, ou dialcoylaminoalcoyle linéaires ou ramifiés en C 1 à C 5, aryle, arylalcoyle ou cycloalcoyle; R 2 et R 3 pouvant également former avec l'atome d'azote voisin un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, à la condition toutefois que lorsque R 1 représente le radical éthyle et R représente un atcme d'hydrogène, R 2 et R 3 ne peuvent pas simultanément représenter un radical méthyle. L'hétérocycle formé par les radicaux R 2 et R 3 avec l'atome d'azote voisin désigne plus particulièrement un hétérocvcle de caractère non aromatiqueà 5 ou 6 chaînons pouvant éventuellement contenir un ou plusieurs autres hétéroatomes principalement choisis parmi l'azote et l'oxygène et pouvant en outre être substitué, par exemple en position para dudit atome d'azote voisin ou sur le second hétéroatome par un radical aryle, en particulier un radical phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs autres atomes d'halogène, tel que le chlore. La présente invention concerne également les sels des composés de formule générale I avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables. A titre d'exemples non limitatifs de ces sels on men- tionnera les halogénohydrates, tels que le chlorhydrate, le fumarate, le maléate, l'oxalate, le citrate et le glutamate. La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule générale (I) consistant à traiter la lactone de formule générale (II) par un alcool ou un phénol en présence d'un halo- génure de thionyle La lactone de formule générale (II) peut par exemple être obtenue par le procédé de prépa- ration décrit dans le brevet français no 75 07120 appar- tenant à la demanderesse L'intermédiaire halogéné de formule générale (III) est ensuite condensé sur une amine Le procédé de préparation est illustré par le schéma réactionnel suivant. Schéma réactionnel (R) ( R) R) __ SOX 2 X / O=C RR /R 2 HN (R)nl/ R 3 R (R) - 0 =C -o \-R 1 I Tt o X représente un halogène R, Ri, R 2, R 3 et N ont la signification donnée précédemment à propos de la formule générale (I). Les exemples suivants illustrent l'invention sans, bien entendu, en limiter la portée Dans les formules des composés des exemples suivants, le symbole Et désigne le radical éthyle. Exemple 1 Préparation du chlorhydrate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 pyrrolidino méthyl-2 cyclopropane (Z) a) préparation du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 chlorométhyl-2 cyclopropane (Z) Dans 500 cm 3 d'éthanol à -10 C, on introduit sous agitation 126 cm 3 ( 1,8 mole) de chlorure de thionyle en 2 h 30, puis on additionne 100 g ( 0,57 mole) de phényl-1 oxo-2 oxa-3 bicyclo( 3 1 O)hexane On laisse revenir à température ambiante en maintenant l'agitation pendant 12 heures. On évapore le solvant réactionnel et on rectifie sous pression réduite. On récupère avec un rendement de 95 % le produit de formule: / \C H 2 \o-Et Formule brute C 13 H 5 Ci 02 Masse moléculaire 238,71 Point d'ébullition: 95-98 C/0,04 mm Hg Point de fusion: 45-46 C. b) chlorhydrate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 pyrrolidino méthyl-2 cyclopropane (Z) A une solution de ( 0,03 mole) de phênyl-1 éthoxy carbonyl-1 chlorométhyl-2 cyclopropane (Z) dans 60 cm 3 de toluène, on ajoute 6,4 g ( 0,09 mole) de pyrrolidine. La solution réactionnelle est maintenue au reflux pendant 5 heures Le solvant est évaporé jusqu'à siccité. La masse résiduelle est traitée par une solution bicarbonatée, on extrait à l'éther éthylique, puis on lave à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium. La base libre est traitée par une solution éthanolique saturée d'acide chlorhydrique, par addition d'éther le sel précipite et l'on récupère avec un rendement de 85 % le produit de formule: O=C \O-Et Ci Formule brute: C 17 H 24 Cl NO 2 Masse moléculaire: 309,8 Cristaux: blancs Point de fusion: 140 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant-: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 , révélation: UV et iode Rf: 0,49 Solubilité: soluble dans l'eau à 50 %. Exemple 2 Chlorhydrate du phényl-l éthoxy carbonyl-1 (phényl-2 éthyl) amino-méthyl2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant la phényl-2 éthylamine, on obtient le produit de formule: O=C CH CH \ 0-Et H Clo Formule brute: C 21 H 26 Cl NO 2 Masse moléculaire: 359,9 Cristaux: blancs Point de fusion: 156 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme-méthanol révélation: UV et iode Rf: 0,62 Solubilité: soluble dans l'eau à 50 %. Exemple 3 Chlorhydrate du phény I-l éthoxy carbonyl-l méthyl amino méthyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant la méthylamine, on obtient le produit de formule: CH 3 y O=C \O-Et C 1 i Formule brute: C 14 H 2 Cl NO C 14 H 20 C 2 Masse moléculaire: 269,8 Cristaux: blancs Point de fusion: 1320 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,54 Solubilité: soluble dans l'eau à 50 %. Exemple 4 Chlorhydrate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 diéthyl amino méthyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant la diéthylamine, on obtient le produit de formule: O=C \ -Et Cie Formule brute: C 17 H 26 Cl NO 2 Masse moléculaire: 311,86 Cristaux: blancs Point de fusion: 132 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,44 Solubilité: soluble dans l'eau à 50 %. Exemple 5 Chlorhydrate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 (benzyl méthyl amino méthyl)-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant la N-méthyl benzylamine, on obtient le produit de formule: O=C - \-Et C 10 Formule brute: C 21 H 26 C 1 NO 2 Masse moléculaire: 359,9 Cristaux: blancs Point de fusion: 130 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 l révélation: UV et iode Rf: 0,6 Solubilité: soluble dans l'eau à 10 %. Exemple 6 Chlorhydrate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 terbutyl- amino méthyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant la terbutylamine, on obtient le produit de formule: H CH 3 H 3 O=C CCH 0 o-Et Cl Formule brute: C 17 H 26 Cl NO 2 Masse moléculaire: 311,85 Cristaux: blancs Point de fusion: 155 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,59 Solubilité: soluble dans l'eau à 17 %. Exemple 7 Maleate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 di(hydroxy-2 ' éthyl)amino méthyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant la diéthanolamine et l'acide maléique comme agent salifiant, on obtient le produit de formule: CH 2-CH 2 OH 0 =c H CH -CH 2 OH \O-Et @ 02 C Formule brute: C 21 H 29 N 08 HO 2 C 2129 8 Masse moléculaire: 423,4 Cristaux: blancs Point de fusion:102 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,47 Solubilité: soluble dans l'eau à 50 %. Exemple 8 Dichlorhydrate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 (phényl-4 ' pipérazino méthyl)-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant la N-phényl pipérazine, on obtient le produit de formule: O=c o-Et Cl C 19 Formule brute: C 23 H 30 C 12 N 202 Masse moléculaire: 437,4 Cristaux: blancs Point de fusion: 202 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,72 Solubilité soluble dans l'eau à 0,5 %. Exemple 9 Chlorhydrate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 morpho- lino méthyl-2 cyclopropane -(Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant la morpholine, on obtient le produit de formule: os/ / 0 =C H \O-Et Cie Formule brute: C 17 H 24 C 1 NO 3 Masse moléculaire: 325,8 Cristaux: blancs Point de fusion: 195 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode - Rf: 0,52 Solubilité: soluble dans l'eau à 50 %. Exemple 10 Fumarate du phényl-l éthoxy carbonyl-1 N(hydroxy-2 ' éthyl) N-méthyl amino méthyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant la N-méthyl éthanolamine et l'acide fumarique comme agent salifiant, on obtient le produit de formule: CH O=C o-Et 2 C 02 H Formule brute: C 20 H 27 N 07 Masse moléculaire: 393,42 Cristaux: blancs Point de fusion: 139 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,4 Solubilité: soluble dans l'eau à 8 %. Exemple 11 Chlorhydrate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 dibenzyl- amino méthyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant la dibenzylamine, on obtient le produit de formule: /CH 2 _ ^=C H 2 \O-Et CD é Formule brute: C 27 H 30 C 1 NO 2 Masse moléculaire: 436 Cristaux: blancs Point de fusion: 185 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,77 Solubilité: insoluble dans l'eau, soluble à 2 % dans le DMA. Exemple 12 Chlorhydrate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 (diméthyl- 1 '-1 ' propynyl-2 ' amino méthyl)-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant l'amino-2 méthyl-2 butyne-3, on obtient le produit de formule: o H 1 O 4 C = C-H O=C O-Et CH 3 CH 3 Cl E Formule brute: C 18 H 24 Cl NO 2 18 241 N 2 Masse moléculaire: 321,8 Cristaux: blancs Point de fusion: 194 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,65 Solubilité: soluble dans l'eau à 3 %. Exemple 13 Chlorhydrate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 (éthoxy-2 ' éthylaminométhyl)2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant l'éthoxy-2 éthylamine, on obtient le produit de formule: H H 3 O=C O-Et e Formule brute: C H Cl NO 1726 3 Masse moléculaire: 327,8 Cristaux: blancs Point de fusion: 100 C Chromatographie sur plaque support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf 0,59 Solubilité soluble dans l'eau à 50 %. Exemple 14 Chlorhydrate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 benzyl amino mêthyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant la benzylamine, on obtient le produit de formule H 01 - N CH 2 O=C \ 0-Et C 10 Formule brute: C 20 H 24 C 1 NO 2 Masse moléculaire: 345, 9 Cristaux: blancs Point de fusion: 180 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,65 Solubilité: soluble dans l'eau à 1 %. Exemple 15 Chlorhydrate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 isopropyl- amino méthyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant l'isopropylamine, on obtient le produit de formule: H 'CH CH 3 = H \O-Et cî CH 3 Formule brute: C 16 H 24 C 1 NO 2 Masse moléculaire: 297,8 Cristaux: blancs Point de fusion: 131 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,52 Solubilité: soluble dans l'eau à 50 %. Exemple 16 Maléate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 di-isopropyl aminométhyl2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant la di-isopropylamine et comme agent salifiant l'acide maléique, on obtient le produit de formule: CH 3 /^i CH H 3 O=C CH 3 o-Et Go 2 C 2 O H 02 C' Formule brute: C 23 H 33 N 06 Masse moléculaire: 419,5 Cristaux: blancs Point de fusion 108 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,5 Solubilité: soluble dans l'eau à 10 %. Exemple 17 Fumarate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 N-méthyl N-éthyl-amino méthyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant la N-méthyl N-éthylamine, et comme agent salifiant l'acide fumarique, on obtient le produit de formule: Et oc O=C H \O-Et C 2 l LO 2 H Formule brute: C 2 o H 27 N 06 Masse moléculaire: 377,4 Cristaux: blancs Point de fusion: 980 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,45 Solubilité: soluble dans l'eau à 50 %. Exemple 18 Fumarate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 (N-méthyl N-pentylamino) méthyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant la N-méthyl pentylamine et l'acide fumarique comme agent salifiant, on obtient le produit de formule: / CH 3 O=C \ 0-Et 2 c O 02 C 1 LC 2 H Formule brute: C 23 H 33 N 06 Masse moléculaire: 419,5 Cristaux: blancs Point de fusion: 100 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,61 Solubilité: soluble dans l'eau à 3 %. Exemple 19 Fumarate du phényl-1 éthoxy carbonyl-l N-méthyl N-cyclohexyl aminométhyl2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant la N-méthyl cyclohexylamine et l'acide fumarique comme agent salifiant, on obtient le produit de formule: i O=C H \O-Et Formule brute: C 24 H 33 N 06 Masse moléculaire: 431,5 Cristaux: blancs Point de fusion: 179 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,56 Solubilité: insoluble dans l'eau, soluble à 5 % dans le DMA. Exemple 20 Chlorhydrate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 (phényl-4 ') pipéridino méthyl2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant la phényl-4 pipéridine, on obtient le produit de formule: O=C 0 Cl NO-Et Cî 9 Formule brute: C 24 H 30 C 1 N 02 Masse moléculaire: 399,9 Cristaux: blancs Point de fusion: 165 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,71 Solubilité: insoluble dans l'eau, soluble à 50 % dans le DMA. Exemple 21 Dichlorhydrate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 (N- méthyl N-(diméthylamino-2 ') éthyl) aminométhyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant la NN-N' triméthyl éthylène diamine, on obtient le produit de formule: O=C \ 0-Et CH 1 3 H 3 H C 1 G Cle Formule brute: C 18 H 30 C 12 N 202 Masse moléculaire: 377,3 Cristaux: blancs Point de fusion: 210 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme-méthanol-ammoniaque 80/18/2 révélation: UV et iode Rf: 0,55 Solubilité soluble dans l'eau à 50 %. Exemple 22 Chlorhydrate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 cyclo- hexylamino méthyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant la cyclohexylamine, on obtient le produit de formule: O=C \O-Et ci Formule brute: C 19 H 28 Cl N 02 Masse moléculaire: 377,9 Cristaux: blancs Point de fusion: 152 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme-méthanol 85/15 révélation: UV et iode Rf: 0,45. Exemple 23 Chlorhydrate du phényl-1 éthoxy carbonyl-l pipéridino méthyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant la pipéridine, on obtient le produit de formule: O=c \OEt C Formule brute: C 18 H 26 Cl N 02 Masse moléculaire: 323,8 Cristaux: blancs Point de fusion: 175 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme-méthanol 85/15 révélation: UV et iode Rf: 0,59. Exemple 24 Chlorhydrate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 N-méthyl N-phényl amino méthyl2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant la N-méthyl aniline, on obtient le produit de formule: CH O=C H \ 0-Et cî Formule brute: C 20 H 24 C 1 N 02 Masse moléculaire: 345,8 Cristaux: blancs Point de fusion: 1200 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: éther de pétrole-acétate d'éthyle 90/10 révélation: UV et iode Rf: 0,3. Exemple 25 Dichlorhydrate du phényl-l éthoxy carbonyl-1 (méta- chlorophényl)-4-'pipérazino méthyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant la métachlorophényl-4 pipérazine, on obtient le produit de formule: O=C \OEt Ci C 19 Cl Formule brute: C 23 H 29 C 13 N 202 Masse moléculaire: 471, 8 Cristaux: blancs Point de fusion: 185 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,71. Exemple 26 Oxalate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 N-méthyl N-allyl amino méthyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant la N-méthyl allylamine et l'acide oxalique comme agent salifiant, on obtient le produit de formule: O=C \O-Et H e 02 C-CO 2 H Formule brute: C 19 H 25 N 06 Masse moléculaire: 327,4 Cristaux: blancs Point de fusion: 128 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,5. Exemple 27 Phényl-1 éthoxy carbonyl-1 N-éthyl N(éthoxy-2 éthyl) amino méthyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant la N-éthyl éthoxy-2 éthylamine, on obtient le produit de formule: Et CH 3 oc O=C \O-Et Formule brute: C 19 H 29 N 03 Masse moléculaire: 319,2 -2 Point d'ébullition: 120 C/IO mm Hg Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: acétate d'éthyle-éther de pétrole 50/50 révélation: UV et iode Rf: 0,3. Exemple 28 Chlorhydrate de phényl-1 éthoxy carbonyl-1 / (méthyl N-p-hydroxyphényl-2 éthyl) amino méthy 17-2 cyclo- propane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant la N-méthyl tyramine, on obtient le produit de formule: Cil 0 =C IN \O-Et C OH Formule brute: C 22 H 28 C 1 N 03 Masse moléculaire: 389,9 Cristaux: blancs Point de fusion: 157 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme-méthanolammoniaque révélation: UV et iode Rf: 0,57. Exemple 29 Maléate de phényl-1 éthoxy carbonyl-1 (N-méthyl N- éthoxy carbonyl) aminométhyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant le sarcosinate de méthyle on obtient le produit de formule: O=C à H \O-Et H 02 C Formule brute: C 22 H 29 N 08 Masse moléculaire: 435,46 Cristaux: blancs Point de fusion: 84 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: acétate d'éthyle-éther de pétrole révélation: UV et iode Rf: 0,49. Exemple 30 Chlorhydrate de phényl-l éthoxy carbonyl-1 / (N- méthyl N-phényl-2 éthyl) aminométhyl 7-2 cyclopropane(Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant la Nméthyl phényl éthylamine, on obtient le produit de formule: CH 3 0 =C 0Et C 1 G Formule brute: C 22 H 28 C 1 N 02 Masse moléculaire: 373,9 Cristaux: blancs Point de fusion: 112 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,66. Exemple 31 Chlorhydrate de phényl-1 éthoxy carbonyl-l (benzyl-l' éthylamino méthyl)2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant le DL amphétamine, on obtient le produit de formule O=C H \O-Et CH ce Formule brute: C 22 H 28 C 1 N 02 Masse moléculaire: 373,9 Cristaux: blancs Point de fusion: 135 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme-méthanol 5/95 révélation: UV et iode Rf: 0,33. Exemple 32 Chlorhydrate de phényl-1 éthoxy carbonyl-1 (N-méthyl N-butyl aminométhyl)2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant la N-méthyl butylamine, on obtient le produit de formule: CH C 3 O=C \O-Et cie Formule brute: C 18 H 17 C 1 N 02 Masse moléculaire: 325,9 Cristaux: blancs Point de fusion: 132 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,59. Exemple 33 Phényl-l éthoxy carbonyl-1 (N-méthyl N-tétrahydro- furfuryl-2 ') amino méthyl cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple lb, mais en utilisant la N-méthyl tétrahydrofurfurylamine, on obtient le produit de formule: CH N O= O \O-Et Formule brute: C 1 H 27 N 03 1927 3 Masse moléculaire: 317,4 Huile Point d'ébullition: 152 sous 10-1 mm Hg Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,41. Exemple 34 Chlorhydrate du phényl-1 méthoxy carbonyl-1 diméthyl- amino méthyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple la, mais en utilisant l'alcool méthylique, et en lb en utilisant la diméthylamine, on obtient le produit de formule: H 3 CH O=C \o-CH 3 Formule brute C 4 H 2 C 1 N O Masse moléculaire: 269,7 Cristaux: blancs Point de fusion: 150 C Chromatographie sur plaque support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,37 Solubilité: soluble dans l'eau à 50 %. Exemple 35 Fumarate du phényl-1 propyloxy carbonyl-1 diméthyl- amino méthyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple la, mais en utilisant l'alcool propylique, et en lb en utilisant la diméthylamine et l'acide fumarique comme agent salifiant, on obtient le produit de formule: H ",'CH 3 / %/ '-CH 3 *eo 2 c) C 02 H Formule brute: C 20 H 27 N 06 Masse moléculaire: 377,4 Cristaux: blancs Point de fusion: 1140 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme-méthanol-ammoniaque 80/18/2 révélation: UV et iode Rf: 0,76 Solubilité: soluble dans l'eau à 15 %. Exemple 36 Chlorhydrate du phényl-1 isopropyl oxy carbonyl-1 diméthylamino mêthyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple la, mais en utilisant l'alccol isopropylique, et en lb mais en utilisant la diméthylamine, on obtient le produit de formule: ' CH O=C 3 Cl CH 3 Formule brute: C 16 H 24 Cl N 02 Masse moléculaire: 297,8 Cristaux: blancs Point de fusion: 158 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,41. Exemple 37 Chlorhydrate du phényl-1 benzyloxy carbonyl-1 diméthyl-amino méthyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple la, mais en utilisant l'alcool benzylique, et en lb mais en utilisant la diméthylamine, on obtient le produit de formule: H \ 0-CH\ 2 CCH 3 O=C \CH 3 \O-CH 2 Formule brute: C 20 H 24 Cl N 02 Masse moléculaire: 345,9 Point de fusion: 132 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,52. Exemple 38 Chlorhydrate du phényl-l phênoxy carbonyl-l diméthyl- amino méthyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple la, mais en utilisant le phénol, et en lb, mais en utilisant la diméthylamine, on obtient le produit de formule: \CH ce C 11 ' Formule brute: C 19 H 22 C 1 N 02 Masse moléculaire: 315,8 Cristaux: blancs Point de fusion: 234 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,42. Exemple 39 Fumarate de phényl-1 allyloxycarbonyl-l diméthyl- -aminométhyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple la et lb, mais en utilisant l'alcool allylique et ladiméthylamine on obtient le produit de formule: 0 =C X N ()O 2 C Co 2 H Formule brute: C 20 H 25 N 06 Masse moléculaire: 375,4 Cristaux: blancs Point de fusion: 92 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,4. Exemple 40 Fumarate de phényl-l (méthyl-3 ' buten-2 yloxy carbonyl) -1 diméthylamino méthyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple la et lb, mais en utilisant le méthyl-3 butene-2 ol-l et la diméthylamine, on obtient le produit de formule: 4 -CH 3 O=C CH 3 \CH 2 -C 02 H Formule brute: C 22 H 29 N 06 Masse moléculaire: 403,6 Cristaux: beigeclair Point de fusion: 114 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,36. Exemple 41 (Chloro-4 ' phényl)-l éthoxy carbonyl-l diméthylamino- méthyl-2 cyclopropane (Z), chlorhydrate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple la, lb, mais en utilisant la lactone de l'acide p(chloro- phényl)-l hydroxy méthyl-2 cyclopropane carboxylique (Z) et la diméthylamine, on obtient le produit de formule: /CH 3 O=C 3 \O-Et Cl Q Formule brute: C 15 H 21 C 12 N 02 Masse moléculaire: 318,25 Cristaux: beige-clair Point de fusion: 132 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant:chloroforme-méthanolammoniaque 84/14/2 révélation: UV et iode Rf: 0,7. Exemple 42 Chlorhydrate d'(a naphtyl)-l éthoxy carbonyl-l diméthylamino méthyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple la, lb, mais en utilisant la lactone de l'acide a naphtyl hydroxyméthyl-2 cyclopropane carboxylique (Z) et la diméthylamine, on obtient le produit de formule: O=C \ 0-Et Cl@ Formule brute: C 19 H 24 Cl N 02 Masse moléculaire: 333,86 Cristaux: blancs Point de fusion: 173 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,34. Exemple 43 Chlorhydrate du (sulfamoyl-4 ' phényl)-l rnthoxy carbonyl-1 diméthylamino méthyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le (sulfamoyl-4 ' phényl)-i oxo-2 oxa-3 bicyclo( 3:1:0) hexane, l'alcool méthylique et la diméthylamine, on obtient le produit de formule: NH 25 O 2 CH 1 3 O=C \O-CH I H Formule brute: C 14 H 21 Cl N 04 S Masse moléculaire: 348,8 Cristaux: beige-clair Point de fusion: 214 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme-méthanol-eau 65/25/4 révélation: UV et iode Rf: 0,25. Exemple 44 Maléate de m-chlorophényl-1 éthoxy carbonyl-1 diméthylamino méthyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la lactone de l'acide m(chlorophényl) -1 hydroxy méthyl2 cyclopropane carboxylique (Z) et la diméthylamine, on obtient le produit de formule: À c 3 O=C \O-Et 2 c H 02 C Formule brute: C 19 H 24 Cl N 06 Masse moléculaire: 397,8 Cristaux: blancs Point de fusion: 85 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: V et iode Rf 0,42. Exemple 45 Chlorhydrate du (dichloro-3-4 phényl)-l éthoxy carbonyl-1 diméthylaminométhyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le (dichloro-3 '-4 ' phényl)i oxo-2 oxa-3 bicyclo( 3:1:0) hexane et la diméthylamine on obtient le produit de formule: C CH 3 C= 3 O=c \ 0-Et CG Formule brute: C 15 H 20 C 13 N 02 Masse moléculaire: 352,7 Cristaux: blancs Point de fusion: 148 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,37. Exemple 46 Maleate de (p-aminophényl)-l méthyloxy carbonyl-1 diméthylamino méthyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le (p-aminophényl)-l oxo-2 oxa-3 bicyclo( 3:1:0) hexane, le méthanol et la diméthylamine on obtient le produit de formule: H 2 /CH 3 0 C C I 00 CH 3 o=C \ -CH 3 '90 o 2 ó HO 2 C Formule brute: C 18 H 24 N 206 Masse moléculaire: 364,4 Cristaux: blancs Point de fusion: 1100 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme-méthanol-ammoniaque 80/18/2 révélation: UV et iode Rf: 0,66. Exemple 47 Chlorhydrate de (p-nitrophényl)-l méthoxy carbonyl-1 diméthyl aminométhyl2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le (nitro-4 ' phényl)-I oxo-2 oxa-3 bicyclo( 3:1:0) hexane, le méthanol et la diméthylamine, on obtient le produit de formule: NO 2 O =C H O-CH Cl Formule brute: C 14 H 19 Cl N 2 04 Masse moléculaire: 314,8 Cristaux: blancs Point de fusion: 210 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme-méthanol-eau 80/18/2 révélation: UV et iode Rf: 0,64. Exemple 48 Chlorhydrate de (p-méthoxy phényl)-i éthoxy carbonyl-1 diméthyl aminométhyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le (p-méthoxy phényl)-I oxo-2 oxa-3 bicyclo( 3:1:0) hexane et la diméthylamine, on obtient le produit de formule: CH 30 o 11 i/CH 3 I CH/ " O=C \ 0-Et Cdé Formule brute: C 16 H 24 Cl N 03 Masse moléculaire: 313,8 Cristaux: blancs Point de fusion: 170 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau 6/2/2 révélation: UV et iode Rf: 0,49. Exemple 49 Chlorhydrate de p-toluyl-l(propen-2 ' yloxy carbonyl)- 1 diméthyl amino méthyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le p-toluyl-1 oxo-2 oxa-3 bicyclo ( 3:1:0) hexane, l'alcool allylique et la diméthylamine, on obtient le produit de formule: CH 3 H H / 13 i/H 3 O=C \ 0/ C 1 O Formule brute: C 17 H 24 Cl N 02 Masse moléculaire: 309,8 Cristaux: blancs Point de fusion: 154 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme-méthanol 85/15 révélation: UV et iode Rf: 0,41. Exemple 50 Chlorhydrate de (dichloro-3 '-4 ' phényl)-l (propen-2 ' yloxy carbonyl)-l diméthylaminométhyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le (dichloro-3 '-4 ' phényl)l oxo-2 oxa-3 bicyclo ( 3:1:0) hexane, l'alcool allylique et la diméthylamine, on obtient le produit de formule: HH /3 C ' CH 3 0 =C Formule brute: C 16 H 20 C 13 N 02 Masse moléculaire: 364,7 Cristaux: blancs Point de fusion: 160 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant:chloroforme-méthanol 15/85 révélation: UV et iode Rf: 0,45. Exemple 51 Chlorhydrate de parafluorophényl-1 éthoxy carbonyl-1 diméthyl aminométhyl2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le p-fluorophényl-1 oxo-2 oxa-3 bicyclo( 3:1:O) hexane et la diméthylamine, on obtient le produit de formule: F F 91 Z"CH 3 O=C \O-Et C 19 Formule brute: C 15 H 21 F C 1 NO 2 Masse moléculaire: 301,7 Cristaux:blancs Point de fusion: 165 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: butanol-acide acétique-eau révélation: UV et iode Rf: 0,36. Exemple 52 Chlorhydrate de p-chlorophényl-1 éthoxy carbonyl-1 aminométhyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le p-chlorophényl-1 oxo-2 oxa-3 bicyclo( 3:1:O) hexane, et l'ammoniaque, on obtient le produit de formule: 0 o-Et C Exemple 53 Chlorhydrate du p-hydroxylph Cnyl-1 éttioxy carbonyl-1 diméthyl amin ométhyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le p-hydroxyphényl-1 oxo-2 oxa-3 bicyclo( 3:1:O) hexane, et la diméthylamine, on obtient le produit de formule H 0 =c 0-Et Cl Exemple 54 Chlorhydrate du (trïméthoxy-3 '-4 -5 ' phényl) -1 éthoxy carbonyl-1 diméthylaminométhyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le (triméthoxy-3 '-4 '-5 ' phényl)-l oxo-2 oxa-3 bicyclo( 3:1:0) hexane et la diméthylamine, on obtient le produit de formule CH 3 ' H O=C \O-Et Cli Exemple 55 Chlorhydrate de l'ortho bromophênyl-1 éthoxy carbonyl- 1 diméthylamino méthyl-2 cyclopropane (Z) D'une façon similaire à celle décrite 1, mais en utilisant l'ortho bromophényl-1 bicyclo( 3:1:O) hexane et la diméthylamine, le produit de formule: dans l'exemple oxo-2 oxa-3 on obtient N,,"CH 3 /CH H Clé PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 1) Etude de la toxicité Les composés les plus intéressants de la présente invention ont été soumis à des contrôles de toxicité. Les doses létales 50 ont été recherchées par voie orale et intrapéritonéale et calculées selon la méthode de MILLER et TAINTER (Proc Soc Exper Biol Chem. 1944, 57, 261). Les résultats sont rapportés dans le tableau I ci-après. TABLEAU I DE 50 writhing-syndrome plaque chauf- PRODUITS o J p PBQ-DE 50 mg/kg fante 50 /kg PRODUITSPV O O f a N te 50 (SC) tps réaction ______ ____,___ _________s econde) Exemple 30 1000 110 80 20 Exemple 36 400 130 17 40 Exemple 37 1000 130 92 30 Exemple 41 400 120 19 39 Exemple 44 760 170 30 28 Exemple 45 550 170 60 26 ___________-_____-________-__________________ _____________ Exemple 46 420 100 34 25 Exemple 47 000 250 21 20 Exemple 48 420 110 95 29 Dextropro 30 30 poxyphène 2) Activité antalgique a) Writhingsyndromne (P B Q) Apres administration I P chez la souris de p- benzoquinone les produits sont testés selon la méthode de R OKUN, S C LIDDON et L LASAGNA, J Pharmacol Exptl. Therap, 1963, 139,107 Les résultats sont exprimés en DE 50 dans le tableau I. b) plague chauffante Les produits sont testés chez la souris par voie sous-cutanée ( 50 mg/kg) selon la méthode de N B EDDY et D LEIMBACH, J Pharm Exptl Therap, 1953,107,385. Les résultats sont exprimés dans le tableau I. 3) Applications thérapeutiques Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques et de leur faible toxicité, ces composés peuvent être utilisés en thérapeutique dans le traitement d'algies diverses et plus particulièrement lescontposfsdes exemples 36,41,44,46 et 47. Ces composés et leurs sels d'addition avec des acides thérapeutiquement compatibles peuvent être utilisés comme médicaments par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques adaptées facilitant la biodisponibilité. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide par exemple de comprimés, dargées, capsules, etc. ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Les préparations pharmaceutiques sous une forme appropriée à l'injection sont soumises à des opérations pharmaceutiques classiques telles que stérilisation et/ou peuvent contenir des adjuvants par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsifi- cation, des composés tampons, etc. Les dosages auxquels les composés actifs et leurs sels d'addition avec des acides thérapeutiquement compa- tibles peuvent être administrés, peuvent varier dans des proportions importantes selon l'état du patient Un dosage quotidien d'environ 0,1 mg à 1 mg/kg de poids corporel est toutefois préféré. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être utilisées en médecine humaine ou vétérinaire, par exemple dans le traitement des phénomènes douloureux notamment en cancérologie, traumatologie, rhumatologie, neurologie et chirurgie. D'autres principes actifs peuvent être associés aux composés de formule générale I selon l'invention pour compléter ou renforcer leurs actions thérapeutiques au sein d'une même composition pharmaceutique. Exemples de préparations pharmaceutiques A/ Comprimés à effet prolongé Chlorhydrate de (chloro-4 ' phényl)-I éthoxy carbonyl-l diméthylaminométhyl-2 cyclopropane (Z) 50 mg Excipient retard Q S P 1 comprimé B/ Suppositoire Chlorhydrate de (chloro-4 ' phényl)-l éthoxy carbonyl-1 diméthylaminométhyl-2 cyclopropane (Z) 25 mg Paracétamol 300 mg Excipient Q S P 1 suppositoire adulte Bien entendu, la présente invention ne se trouve pas limitée aux exemples particuliers mentionnés à simple titre illustratif, mais il est parfaitement possible sans pour autant sortir du cadre de l'invention d'en imaginer un certain nombre de variantes et de modifica- tions. REVENDICATIONS 1) Nouveaux dérivés d'aryl-1 aminométhyl-2 cyclopropanes carboxylates (Z) répondant à la formule générale I: (R) N l O=C CH 2-N\ \ O-R 1 R 3 dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alcoyle inférieur en C 1 à C 4, alcoxy inférieur en C 1 à C 4, nitro, amino, sulfamoyle ou hydroxy; n représente les valeurs 1, 2 ou 3; (R)n peut également former avec le cycle benzénique le noyau naphtyle; - R 1 représente un groupe alcoyle ou alcényle linéaires ou ramifiés en C 1 à C 5, aryle ou benzyle; R 2 et R 3 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle, hydroxy- alcoyle, alcoxyalcoyle, carboxyalcoyle ou di- alcoylaminoalcoyle linéaires ou ramifiés en C à C 5, aryle, arylalcoyle ou cycloalcoyle; R 2 et R 3 pouvant également former avec l'atome d'azote voisin un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, à la condition toutefois que lorsque R 1 représente le radical éthyle et R représente un atome d'hydrogène, R 2 et R 3 ne peuvent pas simultanément représenter un radical méthyle. ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organi- ques thérapeutiquement acceptables. 2) Composés répondant à la formule générale I, telle que définie à la revendication 1, caractérisés en ce que les radicaux R 2 et R 3 forment avec l'atome d'azote voisin un hétérocycle choisi parmi les radicaux pipé- razinyle, morpholinyle, pyrrolidinyle et pipéridinyle, ces derniers pouvant être substitués par un radical aryle, en particulier un radical phényle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène. 3) Composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi: le chlorhydrate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 pyrrolidino méthyl-2 cyclopropane (Z); le chlorhydrate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 (phényl-2 éthyl) amino méthyl-2 cyclopropane(Z); le chlorhydrate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 méthylamino méthyl-2 cyclopropane (Z); le chlorhydrate du phényl-1 éthoxy carbonyl-l diéthylamino méthyl-2 cyclopropane (Z); le chlorhydrate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 (benzyl méthylamino méthyl)-2 cyclopropane (Z); le chlorhydrate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 terbutylamino méthyl-2 cyclopropane (Z); le maleate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 di(hydroxy-2 ' éthyl) amino méthyl-2 cyclopropane (Z); le dichlorhydrate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 (phényl-4 ' pipérazino méthyl)-2 cyclopropane (Z); le chlorhydrate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 morpholino méthyl-2 cyclopropane (Z); le fumarate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 N(hydroxy-2 ' éthyl) N-méthyl amino méthyl-2 cyclopro- pane (Z); le chlorhydrate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 dibenzylaminc, méthyl-2 cyclopropane (Z) le chlorhydrate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 (diméthyl-1 '-1 ' propynyl-2 ' amino méthyl)-2 cyclo- propane (Z); le chlorhydrate du phérnyl-1 éthoxy carbonyl-1 (éthoxy-2 ' éthyl amino méthyl)-2 cyclopropane le mnaléate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 di-isopropyl amino mnéthyl-2 cyclopropane (Z) le fumnarate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 N-mnéthyl Néthyl amino méthyl-2 cyclopropane (Z) le fumarate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 N-pentyl amnino) méthyl-2 cyclopropane (Z)- le fumnarate du ph 6 nyl-1 éthoxy carbonyl-1 N-méthyl N-cyclohexylaminc, mnthyl-2 cyclopropane (Z) le chlorhydrate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 (phényl-4 ') pipéridino-méthyl-2 cyclopropane (Z) -le dichlorhydrate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 (N-méthyl, N(dimnéthylamino-2 ') éthyl) aminomnéthyl-2 cyclopropane (ZY le chlorhydrate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 cyclohexylminino m 6thyl-2 cyclopropane (Z) le chlorhydrate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 pipéridino méthyl-2 cyclopropane (Z) le chlorhydrate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 N-méthyl N-phényl amino, mnthyl-2 cyclopropane (Z) le dichlorhydrate du phényl-1 éthoxy carbonyl-1 (méta chlora pliényl)-4 ' pipérazino méthyl-2 cyclopropane (Z); 1 'oxalate du phé>yl-1 éthoxy carbonyl-1 N-méthyl N-allyl amnino méthyl-2 cycloproparne (Z) le phényl-1 éthoxy carbonyl-1 N-éthyl N(éthoxy-2 éthyl) amnino méthyl-2 cyclopropane (Z) le chlorhydrate de ph 6 nyl-1 éthoxy carbonyl'- (méthyl N-p-hydroxyphényl-2 éthyl)amino méthyl-2 cyclopropane (Z) le malêate de phényl-1 éthoxy carbonyl-1 (N-méthyl N- éthoxy carbonyl) amninomnéthyl-2 cyclopropane (Z); le chlorhydrate de phényl-1 éthoxy carbonyl-1 (N-méthyl N-phényl- 2 éthyl) amninomnéthyl-2 cyclopropane le phényl-1 éthoxy carbonyl-1 (N-mnéthyl N-tétrahydro- furfuryl-2 ') aminométhyl cyclopropane le(chloro-4 ' ph 6 nyl)-l éthoxy carbonyl-1 diméthyl- amiinométhyl-2 cyclopropane (Z), chlorhydrate le chlorhydrate d' (a naphtyl) -1 éthoxy carbonyl-1 dimêthylamino méthyl-2 cyclopropane (Z) le chlorhydrate du (sulfamnoyl-4 ' phényl)-l méthoxy carbonyl-1 dimnéthylamnino méthyl-2 cyclopropane (Z) le mnaléate de m-chlorophényl-1 éthoxy carbonyl-1 dimêthylamtino m 6thyl-2 cyclopropane (Z) le chlorhydrate du (dichloro-3-4 phényl)-l éthoxy carbonyl-1 diméthylaminométhyl-2 cyclopropane (Z) le malêate de (p-amninophényl)-1 méthyloxy carbonyl-1 diméthylamninométhyl-2 cyclopropane (Z) le chlorhydrate de (p-nitrophényl)-1 mnéthoxy carbonyl-1 diméthylaminométhyl2 cyclopropane (z> le chlorhydrate de (p-méthoxy phényl)-1 éthoxy carbonyl-1 diméthyl aminomèthyl-2 cyclopropane (Z) le chlorhydrate de p-toluyl-1 (propen-2 ' yloxy carbonyl>'- i diméthylamino, méthyl-2 cyclopropane (Z) le chlorhydrate de (dichloro-3 '-4 ' phényl)-1 (propen-2 ' yloxy carbonyl) -l diméthylaminométhyl-2 cyclopropane (Z); le chlorhydrate de parafluorophényl-1 éthoxy carbonyl-1 diméthylaminométhyl-2 cyclopropane (Z); le chlorhydrate de p-chloroph 6 nyl-1 éthoxy carbonyl-1 amino méthyl-2 cyclopropane (Z) le chlorhydrate 'de p-hydroxyphényl-1 éthoxy carbonyl-1 diméthyl aminométhyl-2 cyclopropane (Z) le chlorhydrate du le chlorhydrate de Ilortho bromophényl-1 éthoxy car- bonyl-1 dimêthylamnino méthyl-2 cyclopropane (Z). 4/ Procédé de préparation des composés de formule générale I selon l'une des revendications i à 3, caractérise en ce que l'on traite la lactone de formule générale II (R) (l par un alcool ou un phénol de formule R 1-OH, en présence d'un halogénure de thionyle de formule SOX 2, pour obtenir les dérivés intermédiaires de synthèse de formule III (III) (R)n J / X O=C -R 1 ces dérivés de formule III étant ensuite traités par une amine de formule générale IV R H-N 2 (IV) H R R 3 pour donner les composés de formule générale I, X représentant un atome d'halogène et R, R 1, R 2, R 3 et n ont la signification donnée à propos de la formule générale I. / A titre de médicaments nouveaux les composés selon l'une des revendications 1 à 3. 6/ Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 3. 7/ Compositions pharmaceutiques selon la revendication 6, caractérisées en ce que d'autres principes actifs sont associés aux composés de formule générale I pour compléter ou renforcer leurs actions thérapeutiques.