Brevet FR2499859A1 — publié le 19820820

La présente invention concerne un dispositif d'administration de doses de substances pharmaceutiques par voie percutanée. Elle est particulièrement utile pour l'administration percutanée d'oestradiol. La possibilité d'administration en pratique d'un produit pharmaceutique donné par voie percutanée, de façon continue, dépend de la concentration du produit pharmaceuti- que nécessaire dans le sang pour l'obtention de la thérapie voulue, de la perméabilité de la peau à la substance pharma- ceutique, et de l'étendue de surface de peau disponible pour l'administration. La surface de peau disponible, bien qu'elle ne soit pas limitée en théorie, est habituellement comprise entre plus de 5 cm2 environ et moins de 100 cm2 environ, pour des raisons d'acceptation par le patient. Lorsque la surface disponible est comprise dans cette plage, il reste à savoir si la quantité de substance pharmaceutique qui traverse une telle surface suffit pour la thérapie voulue. Si elle suffit, l'administration de la substance pharmaceu- tique par voie percutanée, de manière efficace, est simple. Cependant, si la perméabilité propre de la peau vis-à-vis de la substance pharmaceutique est si grande ou si faible que la quantité de substance qui traverse une telle sur- face de peau est trop grande ou trop faible, la vitesse d'administration de la substance dans la peau doit être ré- duite ou la perméabilité de la peau à la substance phar- maceutique doit être accrue, le cas échéant, afin que l'ad- ministration par voie percutanée soit possible en pratique. L'invention concerne le cas o la perméabilité de la peau vis-à-vis de la substance pharmaceutique est augmentée. Il existe une littérature abondante sur les com- posés qui accentuent l'absorption percutanée des substances pharmaceutiques. Par exemple, une quantité donnée de l'acti- vateur est appliquée sur la peau avec une quantité donnée de la substance pharmaceutique, dans une composition qui ne permet pas le réglage des vitesses d'administration de l'activateur et de la substance pharmaceutique à la surface de la peau. Dans certains cas, les quantités de substance pharmaceutique et d'activateur qui sont présentes à la surface de la peau sont supérieures à celles que la peau peut absor- ber. Ainsi, la substance pharmaceutique et l'activateur traversent la peau à des vitesses maximales qui risquent d'être supérieures à celles qui sont nécessaires à l'obten- tion du résultat thérapeutique voulu. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 4 031 894 suggère l'administration préalable ou simultanée d'activa- teurs d'absorption par voie percutanée, dans le cas de l'ad- ministration percutanée contrôlée de scopolamine. L'activa- teur est appliqué afin qu'il élimine la couche cornée cons- tituant une barrière affectant les vitesses d'absorption de scopolamine. A cet effet, l'activateur doit augmenter la perméabilité de la peau jusqu'à une valeur à laquelle la scopolamine peut traverser plus vite la peau que lors- qu'elle est appliquée à la surface de celle-ci par le sys- tème décrit dans le brevet précité. Ainsi, la scopolamine traverse la surface de la peau. Dans ce type d'application, la vitesse d'administration de scopolamine est considérée comme réglée par le système plutôt que par la peau. Corré- lativement, la vitesse d'administration de l'activateur (lorsqu'il est administré simultanément à la scopolamine) peut être réglée par le système ou par la peau, nais dans tous les cas, sa valeur est telle que la vitesse d'adminis- tration de la scopolamine est réglée par le système. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n03 797 494 décrit des bandages d'administration de substances pharrnaceu- tiques par voie percutanée, dans lesquels cette substance peut être mélangée à un agent de transport qui accentue la pénétration de la peau par la substance pharmaceutique. Les principaux éléments de ces bandages sont une couche de support, une couche constituant un réservoir de substan- ce pharmaceutique, une couche sous forme d'une membrane microporeuse et une couche adhésive de contact. Le brevet indique que la vitesse d'administration de la substance pharmaceutique est réglée par la vitesse à laquelle la sub- stance diffuse à travers la membrane microporeuse à partir du réservoir. Ces bandages fonctionnent donc de la même manière que ceux qui sont décrits dans le brevet des Etats- Unis d'Amérique précité n0 4 031 894.La vitesse d'adminis- tration des substances pharmaceutiques est réglée par le bandage plutôt que par la vitesse d'absorption de la sub- stance par la peau. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 3 053 255 décrit un ensemble multicouche destiné à l'administration percutanée de substances pharmaceutiques et composé des couches suivantes, à partir de celle qui est plus proche de la peau: une couche fibreuse de support dans laquelle la substance pharmaceutique est absorbée, une couche imper- méable formant séparateur, une couche réservoir dans laquelle un agent liquide de transport, qui est un solvant de la substance pharmaceutique, est absorbé, et une couche imper- méable de couverture. Une ou plusieurs mèches sont disposées entre la couche formant réservoir et la couche de support et constituent un conduit permettant la circulation de l'agent de transport de l'une à l'autre de ces couches. Lors du fonctionnement, l'agent de transport s'écoule de la couche de réservoir à la couche de support par l'intermédiaire des mèches. L'agent de transport dissout la substance phar- maceutique absorbée dans la couche de support lors du pas- sage dans celle-ci et est alors absorbé par la peau avec la substance pharmaceutique dissoute. La section des mèches "doit être telle que la quantité de véhicule qui peut y circuler (y compris l'agent actif qui y est dissout) soit au moins égale à la quantité absorbée par la peau à partir du support de l'agent actif". Cette citation indique que les quantités de substance pharmaceutique et d'agent de transport présentées à la peau sont égales ou supérieures aux quantités que la peau peut absorber. L'invention concerne un dispositif et un procédé d'application d'une dose unitaire, destinés à l'administra- tion simultanée d'une substance pharmaceutique et d'un ac- tivateur d'absorption par voie percutanée, sur une zone de peau de surface prédéterminée. La substance pharmaceutique est administrée à la peau à une vitesse au moins égale à la vitesse à laquelle la peau peut l'absorber alors que l'activateur d'absorption par voie percutanée est adminis- tré à une vitesse pratiquement constante qui augmente la perméabilité de la zone traitée de la peau vis-à-vis de la substance pharmaceutique àdune valeur telle que la quan- tité de substance pharmaceutique qui est absorbée suffit à l'obtention d'une concentration thérapeutiquement effica- ce de la substance pharmaceutique dans le circuit sanguin. Ainsi, la vitesse d'administration de la substance pharma- ceutique est réglée par la vitesse à laquelle la peau absor- be cette substance alors que la vitesse d'administration de l'activateur d'absorption par voie percutanée est réglée par la vitesse à laquelle l'activateur est libéré du dispo- sitif d'administration sur la surface de la peau. La vitesse d'administration de la substance pharmaceutique est entraî- née directement par la libération simultanée et réglée de l'activateur puisque ce dernier affecte la vitesse à laquel- le la peau absorbe la substance pharmaceutique. Plus précisément, le dispositif d'administration d'une dose comporte un corps (a) ayant une surface de base (i) dont l'étendue est au moins égale à peu près à la surface de peau à traiter, {ii) qui est adaptée au contact avec la surfa- ce de la peau pendant le temps nécessaire, et (iii) par laquelle la substance pharmaceuti- que et l'activateur sont présentés à la surface de la peau afin qu'elle y soit absorbée, (b) contenant une réserve de substance pharmaceuti- que qui communique avec la surface de base afin que la sub- stance soit transmise à cette surface pendant une période telle que, durant une partie importante de cette période, la quantité de substance pharmaceutique transmise à la sur- face de base dépasse celle que l'étendue de cette surface de la peau peut absorber, (c) contenant une réserve d'un activateur d'absorp- tion par voie percutanée, communiquant avec la surface de base afin que l'activateur soit transmis à cette surface de base pendant ladite période, et (d) comprenant un dispositif destiné à maintenir la vitesse à laquelle l'activateur est transmis à la surface de base à une valeur pratiquement constante pendant une partie importante de ladite période, cette vitesse étant (i) inférieure à la vitesse maximale qui peut être absorbée par la surface de la peau, et (ii) suffisante pour que la perméabilité de la surface de la peau vis-à-vis de la substance pharma- ceutique soit accrue d'une manière telle que la substance est absorbée à une vitesse qui donne une concentration thé- rapeutiquement efficace de la substance pharmaceutique dans le système sanguin du patient. Corrélativement, le procédé comprend (a) l'administration de façon continue de la drogue dans une zone et pendant une certaine période telle que, sur une partie importante de cette période, la quantité de substance pharmaceutique administrée dépasse celle que la surface de peau peut absorber, et (b) l'administration simultanée et continue d'un activateur d'absorption par voie percutanée à la surface de la peau, avec une vitesse qui est pratiquement constante dans une partie importante de ladite période, cette vitesse étant (i) inférieure à la vitesse maximale que peut absorber la surface de peau, et (ii) suffisante pour que la perméabilité de la surface de la peau à la substance pharmaceutique soit accrue à une valeur telle que la substance est absorbée à une vitesse qui assure la présence d'une concentration thérapeutiquement efficace de la substance pharmaceutique dans le système circulatoire du patient. Dans le présent mémoire, l'expression "une partie notable de ladite période" désigne au moins 60 % environ de cete période et de préférence au moins 90 % environ de cette période. Corrélativement, l'expression "sensiblement constant" désigne une variation inférieure à a 20 % environ et de préférence inférieure à - 10 environ, pendant une partie notable de ladite période. Le dispositif et le procédé précités d'administra- tion sont particulièrement utiles dans l'administration simultanée d'oestradiol et d'éthanol par voie percutanée, lors du traitement de conditions associées à un défaut na- turel d'oestradiol, par exemple l'ostéoporose et les maux de tête, la nausée, la dépression, les bouffées de chaleur et les autres malaises qui apparaissent souvent pendant la ménopause. D'autres caractéristiques et avantages de l'inven- tion ressortiront mieux de la description qui va suivre, faite en référence aux dessins annexés sur lesquels: la figure - est une coupe schématique agrandie d'un premier mode de réalisation de dispositif selon l'inven- tion; la figure 2 est une coupe schématique agrandie d'un second mode de réalisation de dispositif selon l'iiven- tion; la figure 3 est une coupe schématique agrandie d'un troisième mode de réalisation de dispositif selon l'in- vention; la figure 4 est une coupe schématique agrandie d'un quatrième mode de réalisation de dispositif selon l'in- vention; la figure 5 est un graphique représentant la rela- tion entre le flux de substance pharmaceutique à travers la peau et le flux d'activateur à travers la peau, corres- pondant au comportement de nombreuses combinaisons d'une substance pharmaceutique et d'un activateur, les abscisses représentant le flux d'activateur à travers la peau en masse par unité de temps et unité de surface alors que les ordon- nées représentent le flux de substance pharmaceutique à travers la peau en masse par unité de temps; la figure 6 est un graphique représentant la varia- tion du flux d'oestradiol, en fonction du temps, dans le cas du bandage de l'exemple 1 et dans le cas d'un mélange gélifié d'oestradiol et d'éthanol, les triangles désignant le mélange gélifié placé sur la peau et les carrés le sys- tème placé sur la peau, tel que mesuré; la figure 7 est un graphique représentant la varia- tion du flux d'éthanol, porté en ordonnées, en fonction du temps, porté en abscisses, dans le cas du bandage de l'exemple 1 donnant les valeurs mesurées représentées par les carrés, et d'un mélange gélifié d'oestradiol et d'éthanol placé sur la peau, représenté par les triangles; la figure 8 est un graphique représentant la varia- tion de la concentration d'oestradiol dans le plasma, portée en ordonnées, en fonction du nombre d'heures suivant la préparation d'oestradiol placée sur la peau, portée en abscis- ses, à la suite de l'administration d'oestradiol selon l'in- vention, comme indiqué par les cercles blancs, et par une pommade du commerce, comme indiqué par les cercles noirs; et la figure 9 est un graphique représentant la varia- tion du flux d'oestradiol, porté en ordonnées, en fonction du flux d'éthanol, porté en abscisses, dans le cas des banda- ges de l'exemple 2. La figure 1 représente un emplâtre auto-collant 11, destiné à être placé sur de la peau 12 sans plaie. L'em- plâtre 11 est un stratifié de quatre couches, une couche supérieure 13 de support, une couche 14 formant réservoir de substance pharmaceutique et d'activateur, une couche formant une membrane de diffusion et une couche adhésive 16 de contact. La couche 13 forme la partie supérieure de l'emplâtre. Elle est formée d'une matière ou d'une combinai- son de matières pratiquement imperméable aux constituants du réservoir 14. Elle constitue un revêtement protecteur de l'emplâtre, elle empêche les éléments de la couche 14 formant réservoir de s'échapper du bandage et elle joue le rôle d'un support matériel. Des exemples de matières qui peuvent être utilisées pour la formation de la couche 13 sont le polyéthylène haute et basse densité, le polypro- pylène, le chlorure de polyvinyle et le téréphtalate de polyéthylène. Dans des modes de réalisation de l'invention dans lesquels la couche du réservoir est fluide, le bord externe de la couche de support recouvre le bord de la cou- che du réservoir et peut être fixé par collage ou fusion à la couche constituant la membrane de diffusion. Dans de telles structures, la couche réservoir est disposée en to- talité entre la couche support et la couche formant la mem- brane et n'a pas de surface exposée. La couche support et la couche formant la membrane peuvent être scellées l'une à l'autre ou comportent un dispositif de scellage, par exemple une couche supplémentaire d'un adhésif, dans ces modes de réalisation. La couche réservoir 14 est placée juste au-dessous de la couche 13. Elle contient des réserves de l'activateur d'absorption par voie percutanée et de la substance pharma- ceutique. La quantité de cette dernière dans le réservoir dépend de la vitesse d'absorption de la substance par la peau, en provenance du bandage, et de la durée prévue du traitement. Corrélativement, la quantité d'activateur dans le réservoir dépend de la vitesse à laquelle l'activateur est administré à la peau à partir du bandage, afin que l'ac- centuation voulue de la perméabilité à la substance pharma- ceutique soit obtenue pendant la période de traitement. La couche réservoir 14 peut contenir des diluants, des agents stabilisants, des véhicules, des agents gélifiants et analo- gues, en plus de la substance pharmaceutique et de l'activa- teur. - Dans le mode de réalisation de l'invention dans lequel de l'oestradiol et de l'éthanol sont administrés simultanément, les principaux éléments de la couche 14 sont l'oestradiol et l'éthanol. L'oestradiol est présent soit totalement en solution soit à la fois sous forme dissoute et sous forme particulaire non dissoute dispersée uniformé- ment dans une phase continue d'éthanol. Cette dernière phase contient l'oestradiol pendant la durée de vie du bandage et la quantité minimale d'oestradiol dans la couche 14 dépend de sa sensibilité dans la phase continue et de la durée prévue pour le bandage. Par exemple, la couche réservoir contient 0,2 à 12 mg d'oestradiol environ. De manière ana- logue, la quantité minimale d'éthanol de la couche 14 est celle qui suffit pour un flux sensiblement constant d'envi- 2 2 ron 100 à 800 ug/cm.h et de préférence de 100 à 400 g/cm.h d'éthanol transmis à la surface de la peau traitée, pendant une partie importante de la durée prévue du bandage. La phase continue d'éthanol peut aussi contenir un ou plu- sieurs véhicules associés tels que l'eau, en plus de l'étha- nol, afin que la solubilité de l'oestradiol dans la phase continue soit modifiée. Lorsque la solubilité de l'oestra- diol dans la couche est diminuée, la quantité d'oestradiol de cette couche peut être réduite de façon notable. Par exemple, l'utilisation d'eau constituant un véhicule auxi- liaire à une concentration de 40 % en poids permet une réduc- tion de la quantité d'oestradiol qui est presque d'un facteur de 100. De préférence, la phase continue est sous forme d'un gel qui contient 50 à 75 % en poids d'eau si bien qu'il peut être facilement manipulé au cours de la fabrication du bandage. Des agents gélifiants connus tels que le carbo- xypolyméthylène, les copolymères d'éthylène et d'anhydride maléique, l'hydroxyéthylcellulose, le polyacrylamide, l'é- thylhydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et les copolymères d'éther méthylvinylique et d'anhydride maléique peuvent être incorporés à la phase continue afin qu'elle forme un gel. La viscosité de ces gels est telle que la couche d'oestradiol et d'éthanol doit être totalement con- tenue entre la couche support et la membrane de diffusion de la manière décrite précédemment. La couche 15 formant la membrane de diffusion qui constitue la couche suivante du stratifié, peut être formée d'un film polymère dense ou microporeux ayant la perméabilité nécessaire à la substance pharmaceutique et à l'activateur. Il s'agit de l'organe de l'emplâtre 11 qui règle la vitesse à laquelle l'activateur est administré à la peau. Cependant, il ne règle pas la vitesse à laquelle la substance pharmaceutique est administrée. En d'autres termes, il constitue la principale barrière à l'infiltra- tion de l'activateur sans constituer une barrière importante au passage de la substance'pharmaceutique. Les flux respec- tifs de substance pharmaceutique et d'activateur à travers la couche 15 dépendent de l'épaisseur de la couche et de ses coefficients de diffusion par rapport à la substance pharmaceutique et à l'activateur. On peut déterminer les coefficients de diffusion par des techniques classiques. Ainsi, des films qui permettent les flux nécessaires de substance pharmaceutique et d'activateur peuvent être choisis d'après les coefficients de diffusion et l' épaisseur. La couche 15 formant la membrane est de préférence pratiquement imperméable aux autres constituants de la couche réservoir. Des exemples de types de films polymères qui peuvent être utilisés pour la formation de la couche 15 sont décrits dans les brevets précités des Etats-Unis d'Amérique n' 3 797 494 et 4 031 894. La couche adhésive 16 de contact est placée direc- tement au-dessous de la membrane 15 de diffusion. Elle cons- titue le dispositif de fixation du].andage 11 sur la région de peau à traiter. Sa composition et son épaisseur sont telles qu'elle ne constitue pas une barrière notable à l'in- filtration de la substance pharmaceutique et de l'activateur. En d'autres termes, elle doit être nettement plus perméable à l'activateur que la couche 15 et au moins aussi perméable à la substance pharmaceutique que cette même couche 15. Pendant l'intervalle de temps compris entre la fabrication et l'utilisation du bandage 11, la couche 16 peut absorber de l'activateur et de la substance pharmaceutique en quantités qui dépendent de la composition et de l'épaisseur de la couche 16 et de la durée de cet intervalle de temps. Si celui-ci est très grand, la couche 16 absorbe l'activateur et la substance pharmaceutique jusqu'à ce qu'il en soit saturé. La libération de l'activateur absorbé par la couche 16 lorsque le bandage est appliqué sur la peau peut provo- quer un dépassement de la vitesse voulue de régime permanent de l'activateur par le bandage pendant une courte période. Cette condition est transitoire et n'affecte pas les possi- bilités de mise en oeuvre du bandage pour la thérapie contrô- lée. Des compositions adhésives de contact qui peuvent être Utilisées pour la formation de la couche 16 sont décrites dans les brevets précités des Etats-Unis d'Amérique no 3 797 494 et 4 031 894. Avant utilisation, le bandage 11 contient aussi une sous-couche protectrice (non représentée). Juste avant utilisation, cette sous-couche est arrachée de la couche 16 et jetée. Elle est formée de matières qui sont pratique- ment imperméables à la substance pharmaceutique, à l'activa- teur et à tous les autres éléments de la couche 16. La ma- tière utilisée pour la couche 13 de support peut aussi être utilisée pour la sous-couche, pourvu qu'elle puisse être retirée, par exemple après traitement par une silicone. Le bandage 11 est appliqué sur une région de peau 12 relativement dépourvue de poils, n'ayant pratiquement pas de plis, de fissures ou de déformations. Différents emplacements sur le torse, par exemple sur le côté ou l'é- paule, constituent des sites convenables pour le bandage. Comme indiqué précédemment, lorsqu'il est placé sur la peau, le bandage commence à administrer simultanément la substance pharmaceutique et l'activateur à la personne qui le porte, l'activateur étant libéré à une vitesse pratiquement cons- tante (après la pointe transitoire initiale), alors que la substance pharmaceutique est libérée à une vitesse à laquelle la peau traitée par l'activateur peut l'absorber. La vitesse à laquelle la peau traitée peut absorber la sub- stance pharmaceutique est affectée par le flux d'activateur à travers elle. En conséquence, bien que la libération de la substance pharmaceutique soit réglée essentiellement par la peau, elle est indirectement réglée par le flux d'ac- tivateur. Dans le mode de réalisation dans lequel l'oestra- diol et l'éthanol sont administrés simultanément, le débit de libération d'éthanol en régime permanent par le bandage. est d'environ 100 à 800 4ig/cm.h et de préférence d'environ à 400 gg/cm2. h. Ces débits ou vitesses de libération d'éthanol permettent une absorption percutanée d'oestradiol, à une vitesse thérapeutiquement efficace. A cet égard, la concentration de régime permanent de l'oestradiol dans le plasma augmente d'environ 15 à 40 pg/cm3 pour chaque micro- gramme d'oestradiol administré par heure. La figure 2 représente un autre mode de réalisa- tion de l'invention portant la référence généra]le 17 et dans lequel la substance pharmaceutique et l'activateur sont conserves dans des réservoirs séparés. Ce mode de ré- alisation 17 est un stratifié comprenant quatre couches: une couche 18 de support, une couche 19 formant réservoir d'activateur d'administration percutanée, une couche 22 sous forme d'une membrane de diffusion et une couche adhê- sive 23 par contact formant réservoir de substance phlar- maceutique. La couche 18 est identique à la couche 13 du mode de réalisation 11, par sa structure et son rôle. La couche 19 contient la réserve d'activateur d'absorption par voie percutanée. Comme dans le mode de réalisation de la figure 11, la quantité d'activ-ateur dans la couche 19 dépend de la vitesse d'administration d'activateur ndces- saire à l'obtention du degré voulu d'accentuation de la perméabilité à la substance pharmaceutique. Elle peut con- tenir un diluant, des agents stabilisants, des véhicules, un agent gélifiant ou d'autres adjuvants, en plus de l'ac- tivateur. La couche 11 est le constituant du bandage 17 qui règle la vitesse de libération de l'activateur vers la peau. A cet égard, ces caractéristiques de structure, de c mposi- tion et de fonctionnement sont analogues à celles de la membrane 15 du mode de réalisation 11. Comme la substance pharmaceutique ne traverse pas la couche 22, celle-ci n'a pas à être perméable à la substance pharmaceutique. En fait, il est avantageux qu'elle soit pratiquement imperméable à cette substance afin qu'elle réduise la migration vers * le haut de la substance pharmaceutique provenant de la cou- che réservoir 23. Celle-ci contient la réserve de substance pharmaceutique mélangée à une composition adhérant par contact, la quantité de substance pharmaceutique dépendant de la vitesse à laquelle la substance est absorbée par la peau et de la durée du traitement. La composition adhésive par contact peut être celle qui est utilisée pour la formation de la couche 16 du mode de réalisation 11. Dans une varian- te, la couche 23 peut être séparée en une couche distincte formant réservoir de substance pharmaceutique, contenant la réserve de cette substance et une matière convenable de support, et une couche séparée adhérant par contact, placée au-dessous de la couche réservoir. Des modes de réalisation tels qu'un bandage 17 dans lequel des réserves de substances pharmaceutiques et d'activateurs sont séparées, peuvent être avantageux ou nécessaires lorsque la composition ou la conservation de la substance pharmaceutique et de l'activateur en contact mutuel n'est pas possible en pratique ou est indésirable ou lorsque la séparation de la substance pharmaceutique et de l'activateur facilite la sélection de la membrane de diffusion. La figure 3 représente un autre mode de réalisa- tion, portant la référence générale 25, dans lequel les réserves de substance pharmaceutique et d'activateur sont séparées. Ce mode de réalisation 25 est un stratifié ayant deux couches, une couche 26 de support et une couche 27 de base qui est hétérogène et contient des microcapsules. La couche 26 de support a une structure, une composition et un fonctionnement identiques à ceux de la couche 13 du mode de réalisation11. La couche hétérogène 27 de base a une phase continue 28 formant liant dans laquelle des microcapsules 29 contenant l'activateur et une substance pharmaceutique 32 (représentée en pointillés sur la figure 3) sont dispersées. La phase continue 28 est une composi- tion solide, semi-solide ou un gel, perméable à l'activateur et à la substance pharmaceutique. Elle adhère avantageuse- ment à la peau. Dans le cas contraire, une couche d'adhésif doit être utilisée pour que le dispositif 25 reste au contact de la peau. Les compositions adhérant par contact utilisées pour la formation des couches adhésives des modes de réali- sation 11 et 17 conviennent habituellement sous forme d'une phase continue 28 formant liant. Les microcapsules 29 com- portent chacune une âme interne d'activateur d'absorption par voie percutanée, encapsulée par une membrane de diffu- sion. Cette dernière a un fonctionnement analogue à celui des membranes 15 et 22 et peut âtre formée des mêmes matières en étant choisie d'après les mêmes critères. Ainsi, la mcm- brane de diffusion de chaque microcapsule règle la vitesse à laquelle l'activateur provenant de toutes les microcapsu- les est libéré. La libération combinée de i'activateur par toutes les microcapsules détermine alors la vitesse de libé- ration d'activateur par le dispositif 25. Comime dans les autres modes de réalisation, la quantité d'activateur con- tenue dans la couche 27, sous forme de microcapsules, dépend de la vitesse nécessaire de libération de l'activateur et de la durée du traitement. Les microcapsules 29 peuvent être formées par mise en oeuvre des techniques classiques connues à cet effet. La substance pharmaceutique 32 est présente dans la phase continue 28 sous forme dissoute ou à la fois sous forme dissoute et non dissoute. La quantité de substance pharmaceutique présente dans la couche 27 dupas- se celle qui est nécessaire pour la formation d'une couche continue de substance pharmaceutique à la surface de la peau. La quantité particulière présente dans un cas dét-r- miné dépend de la vitesse d'absorption de substance pharma- ceutique par la peau, en provenance de la couche 27, et de la durée du traitement. L'épaisseur et la composition de la phase continue 28 doivent être telles que cette phase ne constitue pas une barrière principale à la pénétration de l'activateur ou de la substance pharmaceutique. La figure 4 représente un autre mode de réalisa- tion de l'invention portant la référence générale 33. Les éléments de ce dispositif 33 sont une couche 34 de support, une couche réservoir 35 contenant des réserves d'activateur d'absorption percutanée et de substance pharmaceutique, 1 5 une couche 36 formant une membrane de diffusion et un anneau périphérique 37 d'adhésif adhérant par contact. Le disposi- tif 33 a une structure, un rôle et une composition analogues à ceux du mode de réalisation 11, sauf en ce qui concerne les points suivants. D'abord, l'adhésif adhérant par contact du mode de réalisation 33 est sous forme d'un anneau périphé- rique et non d'une couche continue de base. Ni la substance pharmaceutique ni l'activateur ne traversent l'anneau 37 et celui-ci n'a donc pas à être perméable vis-à-vis de ces compositions. Ensuite, dans le dispositif 33, la surface de base à partir de laquelle la substance pharmaceutique et l'activateur sont transférés à la peau, est formée par la couche 36 constituant une membrane de diffusion. Troi- sièmement, la couche de support n'est pas plate mais forme au contraire une poche ou cavité dans laquelle est placée la couche réservoir. Enfin, le bord externe de la couche de support est fixé de façon étanche à l'anneau périphéri- que d'adhésif. Les modes de réalisation des figures 1 à 4 peuvent être réalisés en vue de l'administration d'une substance pharmaceutique et d'un activateur à des vitesses optimales, en fonction du traitement voulu. La détermination de la vitesse optimale d'une combinaison donnée d'une substance pharmaceutique et d'un activateur nécessite la détermination de la relation entre le flux de substance pharmaceutique et le flux d'activateur à travers la peau. La figure 5 est un graphique représentant la variation du flux d'activateur en fonction du flux de substance pharmaceutique, correspon- dant à de nombreuses combinaisons. Le flux de substance pharmaceutique augmente à peu près linéairement pour des flux d'activateur compris entre 0 et X. Pour un flux X d'ac- tivateur, le flux de substance pharmaceutique atteint un palier Y et n'augmente pas lorsque le flux d'activateur augmente au-delà de la valeur X. Un dispositif optimal met- tant en oeuvre une combinaison de substance pharmaceutique et d'activateur présentant une telle relation donne un flux d'activateur légèrement supérieur à la valeur X. Pour un -16- 2499859 tel flux, le flux de substance pharmaceutique est maximal et n'est pas affectué par les petites perturbations du flux d'activateur. Les exemples suivants illustrent le dispositif d'administration selon l'invention, sa fabriration et sDn fonctionnement. Ces exemples ne sont pas donns - titre limitatif. Sauf indication contraire, les prDpDrttioms swMt indiquées en poids. EXEMPLE 1 On prépare de la manière suivante des b3mflnaes destinés à l'administration simultanée d'thanol et do-es- tradiol. On prépare une solution d'oestradiol dnins de Ilà,- thanol à 95 %, en mélangeant 0,0315 partie de 17- -o-estraaDl dans 1,000 partie d'éthanol à 95 %. Le mélange est gélifi par addition de 0,0210 partie d'hydroxypropylcellraiose (poids moléculaire 1 000 000, vendu sous la marque de faige "Klucel") avec malaxage. Ensuite, on prépare une ccmposition ahihr.nt par contact par mélange de polyisobutène {poids Iérnaire 1 200 000), de polyisobutène (poids moléculaire 35 000) et d'une huile minérale fluide dans un rappDort podéral de 1/1,25/2. On coule une couche de 50 dm dea' ssar de cet adhésif sur un film de 75 Dm d'épaisseurde tér4phtate de polyéthylène traité par une silicone. Le,3h é Jnsif du sous-ensemble résultant à deux couches est cDlfl sur un film de 50 gm d'épaisseur d'un copolymère étylne et d'acétate de vinyle (EAV) à 9 % d'acétate de vinyle. Le sous-ensemble résultant à trois couches est eaDrs dÉcvp en morceaux de 15 x 11 cm. On place quatre partàes de 400 mg du mélange gélifié d'oestradiol et d t]hanol, gale- ment espacées sur le côté de copolymère EAV de chaque mor- ceau, et un film de support de 63,5 um d'épaisseur de téré- phtalate de polyéthylène aluminisé avec un revêtement ther- mosoudable de copolymère EAV est déposé sur les gesse. Le film de support est thermosoudé sur la couche de copolymère ZAV à la périphérie de chaque morceau, à 130 C et avec une force de 270 N. Les bandages terminés sont poinçonnés dans le stratifié, avec un poinçon de 4 cm de diamètre. On effectue des essais in vitro afin de déterminer le flux d'oestradiol et d'éthanol des bandages précités, par mise en oeuvre des techniques fondamentales décrites dans l'article de Chandrasekaran et al, Am. Inst. Chem. Eng. J., 22, 828 (1976). La concentration d'oestradiol dans le liquide récepteur est déterminée chromatographiquement. A titre comparatif, on effectue les mêmes essais par appli- cation d'une couche de 2 cm du mélange gélifié précité d'oestradiol et d'éthanol sur le côté de la couche cornée de peau montée dans des cellules de diffusion. Les fi- gures 6 et 7 représentent le résultat de ces essais, la figure 6 représentant les flux d'oestradiol et la figure 7 les flux d'éthanol. Comme l'indiquent ces figures, le flux d'oestradiol du mélange gélifié n'est pas linéaire, malgré un flux très élevé et sensiblement constant d'étha- nol. Au contraire, les flux d'oestradiol et d'éthanol des bandages sont pratiquement constants. On effectue des essais in vivo par application de deux des bandages précités sur la peau du côté de quatre patientes en période postérieure à la ménopause. On compare les résultats à ceux qui sont indiqués dans l'article de Strecker et al, Maturitas, 1:183-190 (1979). Ces essais ont été exécutés par application d'une pommade "Oestrogel", comme prescrit, sur la peau abdominale (une portion conte- nant 3000 gg d'oestradiol est frottée sur une surface de peau de 400 cm 2). Dans les essais des bandages selon l'in- vention, des échantillons de plasma sont prélevés dans les patientes à intervalles réguliers et analysés par détermi- nation radioimmunologique qui indique la teneur en oestra- diol. La figure 8 représente les résultats de ces analyses avec des valeurs indiquées pour la pommade. Comme indiqué, l'administration d'oestradiol par les bandages provoque une augmentation rapide de la concentration d'oestradiol dans le plasma à une valeur d'environ 70 pg/cm, la valeur restant à ce niveau. Au contraire, l'administration d'oes- tradiol par la pommade provoque une augmentation rapide de la concentration de l'oestradiol dans le plasma à pg/cm environ, puis une réduction continue pendant les heures suivantes, jusqu'à 25 pg/cm3 environ. EXEMPLE 2 Les essais suivants illustrent la dépendance du flux d'oestradiol par rapport au flux d'éthanol dans le bandage. On prépare quatre bandages comme indiqué dans l'exemple 1, mais la concentration d'éthanol varie afin que le flux d'éthanol varie. On détermine les flux d'éthanol et d'oestradiol des bandages in vitro, par la procédure indiquée dans l'exemple 1. Ces déterminations donnent les résultats indiqués sur la figure 9. Ainsi, le flux d'oes- tradiol est proportionnel au flux d'éthanol dans la plage indiquée de flux d'éthanol. EXEMPLE 3 Cet exemple illustre l'utilisation d'eau comme véhicule auxiliaire, avec l'éthanol, dans le réservoir. On prépare trois jeux de bandages comme décrit dans l'exem- ple 1, mais on utilise un film de copolymère EAV ayant 12 % et non 9 % d'acétate de vinyle, et on remplace l'éthanol à 95 % par des mélanges éthanol-eau 75/25, 60/40 et 50/50 en poids. La quantité d'oestradiol de chaque bandage est de 8,5, 3,6 et 1,3 mg respectivement. Les essais in vitro sont effectués comme décrit dans l'exemple 1 et les flux d'éthanol et d'oestradiol sont comparables à ceux des ban- dages de l'exemple 1. Comme décrit et représenté précédemment, les modes de réalisation du dispositif selon l'invention peuvent être utilisés pour une augmentation commode de la concentration d'oestradiol dans le plasma, à des valeurs constantes. A cet égard, on considère que les concentrations totales d'oes- tradiol dans le plasma comprises entre environ 25 et pg/cm. sont les plus avantageuses pour le traitement des conditions associées à la ménopause et que des concen- trations comprises entre environ 25 et 40 pg/cm3 sont les plus avantageuses pour le traitement des conditions posté- rieures à la ménopause associées à la réduction naturelle de l'oestradiol après la cessation de fonctionnement des ovaires. Ainsi, le traitement d'une patiente donnée comprend la détermination initiale de l'augmentation nécessaire de la concentration afin qu'elle donne les concentrations précitées de traitement. Un bandage ayant une surface effi- cace donnant le flux d'oestradiol qui donne l'élévation voulue de la concentration est alors prescrit. Il apparaît, d'après le flux d'oestradiol par unité de surface de la peau traitée et d'après l'élévation de la concentration d'oestradiol dans le plasma par microgramme d'oestradiol administré par heure, comme indiqué précédemment, que la surface de peau traitée est comprise entre 5 et 20 cm2 ha- bituellement. EXEMPLE 4 On prépare de la manière suivante des bandages destinés à l'administration simultanée d'éthanol et d'oes- tradiol. On prépare une solution d'oestradiol dans de l'étha- nol à 95 % par mélange de 2 g d'oestradiol dans 100 cm3 d'éthanol à 95 %. On prépare une solution gélifiée d'éthanol par mélange de 215,5 g d'éthanol à 95 % avec 353,5 g d'eau et par addition de 0,5 g d'hydroxypropylcellulose (poids moléculaire 1 000 000, vendu sous la marque de fabrique "Klucel"), tout en mélangeant. Ensuite, on prépare une composition adhérant par contact par mélange de polyisobutène (poids moléculaire 1 200 000), de polyisobutène (poids moléculaire 35 000) et d'une huile minérale fluide, dans un rapport pondéral de 1/1,25/2. On coule alors une couche de 50 microns d'é- paisseur de cet adhésif sur un film de téréphtalate de poly- éthylène traité par une silicone. Le côté adhésif du sous- ensemble résultant à deux couches est collé sur un film de 38.m d'épaisseur d'un copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle EAV à 12 % d'acétate de vinyle. On découpe le sous-ensemble résultant à trois couches en morceaux de 8 x 5 cm. On place 580 mg du mélange gélifié d'éthanol et mg de la solution d'oestradiol dans l'éthanol également répartis sur le côté du copolymère EAV de chaque morceau, et on place sur les gels un film de support de 45,7 Nm d'é- paisseur formé de téréphtalate de polyéthylène, ayant un revêtement therminosoudable de polymère EAV. Le film de sup- port est alors thermosoudé sur la couche de copolymère EAV à la périphérique de chaque morceau, à 150 C, avec une force de 230 N. On poinçonne des bandages terminés dans le stratifié, avec un poinçon circulaire de 4 cm de diamètre. Il est bien entendu que l'invention n'a été décrite et représentée qu'à titre d'exemple préférentiel et qu'on pourra apporter toute équivalence technique dans ses éléments constitutifs sans pour autant sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1. Dispositif d'administration simultanée d'une dose de substance pharmaceutique et d'un activateur d'absorption par voie percutanée, sur une zone prédéterminée de peau sans plaie, pendant une période prédéterminée, ledit dispo- sitif étant du type qui comprend un corps (a) ayant une surface de base (16) (i) dont l'étendue est au moins environ égale à celle de la zone prédéterminée de la peau, (ii) destinée à être au contact de la zone de la peau pendant ladite période, et (iii) par laquelle la substance pharmaceuti- que et l'activateur sont présentés à ladite zone de la peau afin qu'ils soient absorbés par celle-ci, (b) contenant une réserve de la substance pharma- ceutique (14) communiquant avec la surface de base afin que cette substance parvienne à cette surface pendant ladite période d'une manière telle que, pendant une partie importante de ladite période, la quantité de substance pharmaceutique dépasse celle que la zone de peau peut absorber, (c) contenant une réserve d'un activateur d'absorp- tion par voie percutanée (14) communiquant avec la surface de base pendant ladite période, et (d) contenant un dispositif (15) de réglage du débit de distribution d'activateur afin que le débit auquel l'activateur est transmis à la surface de base soit mainte- nu pratiquement constant pendant une partie importante de ladite période, ledit dispositif d'administration étant caractérisé en ce que le débit de distribution d'activateur est (i) inférieur au débit maximal que peut absor- ber ladite zone de la peau, et (ii) suffisant pour que la perméabilité de ladite zone de la peau à la substance pharmaceutique soit accrue au point que cette substance est absorbée avec un débit qui assure la présence d'une concentration thérapeuti- quement efficace de la substance pharmaceutique dans les courant sanguin du patient. 2. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que la surface de base (16) contient un adhésif adhé- rant par contact et perméable à la substance pharmaceutique et à l'activateur, cet adhésif étant destiné à la fixation du dispositif sur la peau. 3. Dispositif selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la reserve de substance pharma- ceutique et la réserve d'activateur sont mélangées et con- tenues dans un réservoir comrun (14D) 4. Dispositif selon l'une des revenlica-tions 1 et 2, caractérisé en ce que la rdserve de substance pharma- ceutique et la réserve d'act!vateur sont maintenues dans des réservoirs séparés (23, 19). 5. Dispositif selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le dispositif (15) de réglage du débit de distribution d'activateur est une membrane de diffu- sion placée entre la réserve d'activateur et la surface de base et à travers laquelle!'activateur doit passer pour atteindre la surface de base. 6. Dispositif selon la revendication 3, caractérisé en ce que le dispositif (15) de réglage du débit de distribu- tion d'activateur est une membrane de diffusion placée entre la réserve d'activateur et la surface de base et à travers laquelle l'activateur doit passer pour atteindre la surface de base. 7. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1, 2 et 5, caractérisé en ce que le débit avec lequel l'acti- vateur est transmis à la surface de base est supérieur au débit pour lequel le débit d'absorption de substance phar- maceutique par ladite zone de la peau cesse d'augmenter notablement lorsque le débit de l'activateur augmente. 8. Dispositif selon la revendication 6, caractérisé en ce que la réserve de substance pharmaceutique et d'activa- teur contient de l'oestradiol dispersé dans de l'éthanol gélifié, et le débit de distribution d'activateur est com- pris entre 100 et 800 gg/h.cm2 de la zone prédéterminée de la peau.