Brevet FR2499075A1 — publié le 19820806

La présente invention concerne un nouveau dérivé de la pyrrolidine, un procédé pour sa préparation, les produits intermédiaires de sa préparation, et ses utilisa- tions thérapeutiques pour le traitement de l'insuffisance cérébrale et l'amélioration de la capacité intellectuelle. Le composé selon l'invention est la 1-(3-hydroxy- 4-m6thoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone de formule OH -. N I CH30 OH Ce composé est nouveau et se distingue par des pro- priétés pharmacodynamiques intéressantes. L'invention a pour objet la 1-(3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-2- pyrrolidinone de formule I en tant que telle et à titre de médicament nou- veau; un procédé pour la préparation de ce composé et les produits inter- médiaires de la préparation de ce composé; en outre, les médicaments con- tenant le composé de formule I et leur préparation; ainsi que les utilisations thérapeutiques de ce composé notamment dans le traitement et la pré- vention de l'insuffisance cérébrale et l'amélioration de la capacité intéUllectuelle. Le composé de formule I contient un atome de carbo- ne asymétrique; l'invention comprend les formes énantio- mères du composé et leurs mélanges, en particulier le ra- cémate. Le dérivé de la pyrrolidine de formule I peut être préparé conformément à L'invention à partir d'un dérivé de la pyrrolidine répondant à la formule générale 2 2499075 OR1 - C - CH3 0 OR2 dans laquelle l'un des symboles R et R représente un groupe protecteur et l'autre l'hydrogène ou un groupe protecteur, par élimination du ou des groupes protecteurs. Naturellement, les groupes protecteurs qui convien- nent dans les dérivés de la pyrrolidine répondant à la for- mule générale II-sont uniquement ceux qu'on peut éliminer par des procédés permettant de les éliminer sélectivement, c'est-à-dire sans que d'autres éléments de structure pré- sents dans la molécule soient affectés. Le ou les groupes protecteurs des dérivés de la pyrrolidine répondant à la formule générale II sont éliminés par des procédés connus - en soi et dont le choix dépend naturellement de la natu- re du ou des groupes protecteurs à éliminer, lesquels, com- me on l'a dit, doivent être éliminés sélectivement, les autres éléments de structure présents dans la molécule ne devant pas être affectés. La formule II définie ci-dessus s'applique en premier lieu à des composés de formule générale )R12 g CH30 N _ OH dans laquelle R12 représente un groupe protecteur, en deuxième lieu à des composés de formule OH c -o À I Ilb dans laquelle R21 représente un groupe protecteur, et en troisième lieu à des composés de formule 4 2499075 OR12 I ausC-O i lc I1 10.- CH30 OR21 12 21 dans laquelle R12 et R21 représente chacun un groupe pro- tecteur. Les groupes protecteurs R qui conviennent sont par exemple des groupes alkyles et aralkyles faciles à éliminer comme les groupes trityles substitués (par exemple p-métho- xytrityle, p,p'-diméthoxytrityle ou p, p, p'-triméthoxy- trityle) et les groupes analogues; des groupes organo-mé- talliques faciles à éliminer, en particulier les groupes trialkylsilyles comme triméthylsilyle et analogues; les groupes protecteurs acétals faciles à éliminer comme les groupes tétrahydropyranne-2-yle, 4-méthoxytétrahydropyran- ne-4-yle et analogues; les groupes acyles faciles à éli- miner, par exemple acétyle, chloracétyle, trifluoracétyle, méthoxyacétyle, phénoxyacétyle, benzyloxycarbonyle, trichlce- éthoxycarbonyle, tribrométhoxycarbonyle, benzoylformyle et analogues; etc. Les procédés permettant d'-éliminer les groupes men- tionnés ci-dessus à titre d'exemples pour les groupes pro- tecteurs représentés par le symbole R12 sont décrits dans la littérature technique et,par suite, courentspartouslesspécia- listes. Ainsi, par exemple, on peut éliminer les groupes mono, di- et triméthoxytrityles mentionnés en traitant par l'acide acétique à 80% à température ambiante; on peut éli- miner le groupe tri-méthysilyle en traitant par l'acide chlorhydrique dilué dans le tétrahydrofuranne ou un sol- vant analogue, on peut éliminer. le groupetétrahydropyran- ne-2-yle et le groupe 4-méthoxytétrahydropyranne-4-yle en milieu acide aqueux doux (par exemple à l'aide de l'aci- de chlorhydrique 0,1 N),; on peut éliminer le groupe ac6ty- le par des enzymes du type estérase, le groupe chloracétyle par le mélange thiourée/pyridine, le groupe trifluoracétyle - par le méthanol, le groupe méthoxyacétyle et le groupe phé- noxyacétyle par l'ammoniac méthanolique, le groupe benzylox carbonyle par hydrogénation catalytique (par exemple en présence de palladium sur charbon), les groupes trichlor- éthoxycarbonyle et tribrométhoxycarbonyle par le couple zinc- cuivre dans l'acide acétique glacial à température ambiante et le groupe benzoylformyle en traitant par la pyridine a- queuse à température ambiante. Les groupes protecteurs R1 qui conviennent sont par exemple des groupes alkyles faciles à éliminer comme les groupes tert-butyle et analogues; des groupes aralkyles faciles à éliminer comme les groupes benzyle et analogues; des groupes organo-métalliques faciles à éliminer, en par- ticulier les groupes trialkylsilyles comme triméthylsilyle et analogues; les groupes protecteurs acétals faciles à éliminer tels que tétrahydropyranne-2-yle et analogues; les groupes acyles faciles à éliminer, par exemple les grou- pes fluorène-carbonyle, benzyloxycarbonyle, trichlorétho- xycarbonyle, tribrométhoxycarbonyle, et analogues. Les procédés permettant d'éliminer les restes men- tionnés ci-dessus à titre d'exemples pour R21 sont décrits dans la littérature technique et, par suite, courants pour les spécialistes. Ainsi par exemple, les groupes benzyle et benzyloxycarbonyle peuvent être éliminés par hydrogéna- tion catalytique (par exemple en présence de palladium sur charbon), les groupes tert-butyle, triméthylsilyle et tétra- hydropyranne-2-yle peuvent être éliminés en milieu aqueux acide ménagé, le groupe fluorène-carbonyle par la lumière ultraviolette et les groupes trichloréthoxycarbonyle et tribrométhoxycarbonyle par chauffage dans le méthanol ou à l'aide du couple zinc-cuivre dans l'acide acétique gla- cial. Comme exemples particuliers des composés de formule II on peut citer: l'acétate de 1-(3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl).-2-oxo- 3-pyrrolidinyle (A), la 1-(3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl) -3-hydroxy-2-pyr- rolidinone-(B), la 3-(benzyloxycarbonyloxy)-1-(3-benzyloxy-4-métho- xybenzoyl)-2-pyrrolidinone (C), le trifluoracétate de 1 - (3-benzyloxy-4-méthoxyben- zoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyle (D) et l'acétate de 1-(3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-2-oxo- 3-pyrrolidinyle (E). Le composé A ci-dessus est un compose de formule IIa dans laquelle R12 représente le groupe acétyle. Ce composé peut être converti en le composé de formule I à l'aide d'enzymes du type estérase. Le composé B ci-dessus est un composé de fonrmule IIb dans laquelle R21 représente le groupe benzyle. Ce composé peut être converti en le composé de formule I par hydrogéna- tion catalytique (par exemple en présence de palladium sur charbon). Les composés C, D et E ci-dessus sont des composés de formule IIc dans laquelle, pour C, R12 représente un groupe 21 gopbeyî, 12 benzyloxycarbonyle et R un groupe benzyle, pour D, R re- présente un groupe trifluoracétyle et R21 un groupe benzyle, et pour E, R12 représente un groupe acétyle et R21 un grou- pe benzyle. Le composé C constitue un exemple de composé de formule IIc pouvant être converti en le composé de for- mule I en un seul stade opératoire par élimination des deux groupes protecteurs; on peut y parvenir par hydrogénation 7 2499075 catalytique effectuée par exemple en présence de palladium sur charbon. Le composé D constitue un exemple de composé de formule IIc qu'on peut convertir en le composé de for- mule I en deux stades opératoires; ainsi par exemple, on peut d'abord parvenir, par élimination du groupe trifluor- acétyle au moyen du méthanol, au composé B qui est ensuite converti comme décrit ci-dessus en le composé de formule I par hydrogénation catalytique (par exemple en présence de palladium sur charbon). Le composé E constitue un autre exemple de composé de formule IIc pouvant être converti en le composé de formule I en deux stades opératoires; ainsi, par exemple, en éliminant le groupe benzyle par hydrogéna- tion catalytique (par exemple en présence de palladium sur charbon) on peut parvenir au composé A qui peut ensuite ê- tre converti en le composé de formule I au moyen d'enzy- mes du type estérase comme déjà mentionné ci-dessus. Compte tenu de la nature des deux groupes protecteurs et des procédés dont on dispose pour éliminer ces groupes protec- teurs, le spécialiste peut facilement déterminer pour cha- que composé de formule Ilc s'il parviendra au composé de formule I en un seul stade opératoire ou en deux stades opératoires. Les produits de départ de formule générale II ci- dessus sont nouveaux et constituent également, comme on l'a dit, un objet de l'invention. Les composés répondant à la formule II dans laquelle Ri et R2 représentent chacun un groupe protecteur, c'est- à-dire les composés de formule générale IIc, peuvent être préparés par exemple à partir d'un dérivé de la pyrrolidi- ne répondant à la formule générale OR12 H 8 2499075 dans laquelle R12 a les significations indiquées ci-dessus, en procédant à l'acylation voulue en position 1, c'est-à- dire en remplaçant l'atome d'hydrogène en position I du composé de formule III par un groupe benzoyle portant les substituants voulus. On exploite à cet effet des procédés généraux connus pour de telles acylations. On utilise comn- me agent acylant un dérivé suffisamment réactif d'un acide de formule générale _ - COOH CH 0 CH30 OR21 _ dans laquelle R21 a les significations indiquées ci-dessus, en particulier un imidazolide ou un halogénure réactif d'un tel acide (par exemple le chlorure de 3-benzyloxy-4-métho- xybenzoyle). Pour cette acylation il est recommandé-de traiter d'abord le composé de formule III par une base capable d'éli- miner l'atome d'hydrogène placé sur l'atome d'azote en po- sition 1 (par exemple le butyl-lithium) et de faire ensuite réagir avec le dérivé réactif de l'acide de formule IV. On peut également utiliser le composé de formule III à l'état de èdérivé réactif;portant un groupe facile à éliminer sur l'atome d'azote en position 1, en particulier un groupe trialkylsilyle tel que 1-triméthylsilyle; dans un tel cas, les groupes protecteurs R12 qui conviennent sont uniquement ceux qui ne sont pas affectés dans les conditions de l'acy- lation. Les composés de formule III peuvent eux-mêmes être préparés par exemple à partir de la 3-hydroxy-2-pyrrolidi- none, par introduction du groupe protecteur voulu; les procédés exploités pour introduire le groupe protecteur sont - fonction de la nature de ces derniers mais ils sont courants pour les spécialistes. Ainsi par exemple, on peut intro- duire un groupe benzyloxycarbonyle à l'aide du chlorofor- miate de benzyle. Certains composés de formule générale III peuvent également être préparés à partir de l'acide 4-amino-2-hy- droxybutyrique, et ce par des procédés provoquant, en un seul stade opératoire, la cyclisation et l'introduction du groupe protecteur voulu. Ainsi par exemple, on peut par- venir à la 3-(triméthylsilyloxy)-2-pyrrolidinone en faisant réagir l'acide 4-amino-2-hydroxybutyrique, en présence de petites quantités de triméthylchlorosilane, avec l'hexamé- thyldisilazane ou avec la bis-(triméthylsilyl)-urée ou avec le bis-(triméthylsilyl)-acétamide. D'autre part, on peut également préparer les compo- sés de formule IIc à partir des composés de formule géné6- rale OH CO-N H-CH2- H-- CH2- COO I CH30 ORI dans laquelle R21 a les significations indiquées ci-dessus, lesquels peuvent eux mêmes être obtenus par acylation de l'acide 4-amino2-hydroxybutyrique à l'aide d'un dérivé réactif d'un acide de formule IV (par exemple le chlorure -30 de 3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyle). Ainsi par exemple, en traitant l'acide 4---(3-benzy- loxy--4-méthoxybenzoyle)-amino7-2-hydroxybutyrique par l'an- hydride acétique, on provoque en une seule opération la cy- clisation et l'introduction du groupe protecteur, c'est-à- dire qu'on obtient un corposé de formule IIc dans laquelle R21 représente le groupe benzyle et R12 le groupe acétyle. Comme exemples d'autres réactifs permettant de convertir l 'acide 4-L-(3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-amino7-2-hydro- xybutyrique ou un autre composé de formule V en une seule opération en un composé de formule IIc, on peut citer l'an- hydride chloracétique, l'anhydride méthoxyacétique, l'an- hydride trifluoracétique, l'hexaméthyldisilazane et les réactifs analogues; dans le composé de formule IIc ainsi obtenu, R22, selon le réactif mis en oeuvre, représente un groupe chloracétyle, méthoxyacétyle, trifluoracétyle, - ou triméthylsilyle respectivement ou un groupe analogue. En outre, on peut également cycliser des dérivés des composés de formule V dont le groupe hydroxy est protégé en les composés correspondant-de formule IIc; pour prépa- rer les dérivés en question des composés de formule V, on part de dérivés de l'acide 4-amino-2-hydroxybutyrique dont le groupe hydroxy est déjà protégé par le groupe protec- teur voulu (et qu'on peut préparer facilement par des pro- cédés connus en soi), et on acyle leur groupe amino par un dérivé suffisamment réactif d'un composé de formule IV. On peut parvenir aux composés répondant aux formules IIa et IIb en éliminant l'un des deux groupes protecteurs dans un composé approprié de formule IIc. Ainsi par exem- ple,le composé E mentionné ci-dessus (de formule lIc dans laquelle R12 représente le groupe acétyle et R21 le groupe benzyle) peut être converti par hydrogénation en présence de palladium sur charbon en le composé A mentionné ci-des- sus, c'est-à-dire le composé de formule IIa dans laquelle R12 représente le groupe acétyle. En outre, on peut con- vertir par exemple le composé D mentionné ci-dessus (de formule IIc dans laquelle R12 représente le groupe trifluo- racétyle et R21 le groupe benzyle),à l'aide du méthanol, en le composé B mentionné ci-dessus, c'est-à-dire le composé de formule IIb dans laquelle R21 représente le groupe ben- zyle.compte tenu de la nature des deux groupes protecteurs et des procédés dont on dispose pour les éliminer, le spé- cialiste est capable de déterminer facilement pour chaque composé de formule IIc s'il peut éliminer sélectivement l'un des deux groupes protecteurs sans affecter l'autre groupe protecteur et dans l'affirmative, si le composé de formule IIc en question peut être converti en le composé corres- pondant de formule IIa ou en le composé correspondant de formule IIb. Les composés répondant à la formule II contiennent un atome de carbone asymétrique en position 3 de l'hétéro- cycle à 5 chaînons. L'état stéréochimique à cet endroit détermine l'état stéréochimique dans le composé de formule I qu'on peut préparer à partir des composés de formule II, c 'est-à-dire dans la 1 - (3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hy- droxy-2-pyrrolidinone. L'état stéréochimique en position 3 de l'hétérocycle à 5 chaînons des composés de formule II est lui-même déterminé par la nature des produits intermé- diaires et/ou des procédés utilisés pour la préparation des composés de formule II. Tenu compte de ces états, chaque spécialiste est capable de déterminer comment il peut par- venir conformément à l'invention à la 1-(3-hydroxy-4-méthoxy- benzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone racémique ou énantiomère. Ainsi par exemple, on peut parvenir à la (R)-1-(3- hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone en acy- lant l'acide (R)-4-amino-2-hydroxybutyrique à l'aide du chlorure de 3benzyloxy-4-méthoxybenzoyle, ce qui donne l'acide (R)-4- -(3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-amino7-2-hy- droxybutyrique qu'on convertit à l'aide de l'anhydride tri- fluoracétique en le trifluoracétate de (R)-1-(3-benzyloxy- 4-méthoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyle dans lequel on éli- mine le groupe trifluoracétyle, ce qui donne la (R)-1-(3- benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone, dans laquelle on élimine le groupe benzyle. De manière analogue, partant de l'acide (S)-4-amino- 2-hydroxybutyrique on peut parvenir à la (S)-1-(3-hydroxy-4- méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone et partant de l'a- cide (R,S)-4-amino-2-hydroxy-butyrique à la (R,S)-1-(3-hy- droxy-4-méthoxybenzoyl) -3-hydroxy-2-pyrrolidinone. Comme on l'a déjà signalé, le dérivé de la pyrroli- dine répondant à la formule I est un composé nouveau qui possède des propriétés pharmacodynamiques extrêmement in- téressantes. Il possède une faible toxicité et on a cons- taté que dans l'essai sur animaux d'expériences décrit ci- après, il avait la capacité de s'opposer à une insuffisance cérébrale provoquée. L'appareil d'essai est une "boîte de skinner' dont le sol consiste enuntreîllis métallique électrifiable (30 x 40 cm) et qui porte dans l'angle antérieur droit une plate- forme de matière plastique grise (15 x 15 x 0,8 cm). On place des rats mâles non expérimentés (de 100 à 120 g) in- dividuellement sur la plate-forme. Dès qu'ils descendent sur le sol (treillis métallique), ils subissent un choc élec- trique (0,8mA) aux pattes. La réaction normale des rats non expérimentés consiste à sauter sur la plate-forme. Ce- pendant, comme les rats tentent encore de redescendre, il faut répéter le choc électrique sur lespattes trois à cinq fois pour chaque animal. Après ces trois à cinq répéti- tions par animal, les rats ont appris une "réponse d'évite- ment passif", c'est-à-dire qu'ils n'essayent plus de des- cendre sur le sol(treillis métallique)parce qu'ils savent qu'ils encourent une punition. Immédiatement à la suite, on forme trois groupes de trente animaux chacun. Le premier groupe reçoit une in- * jection (i.p.) de 0,3 mg/kg de scopolamine et de l'eau dis- tillée (p.o./2 ml/kg). Le deuxième groupe reçoit une in- jection (i.p.) de 0,3 mg/kg de scopolamine et une dose ora- le de la substance soumise aux essais. Le troisième grou- pe reçoit uniquement de l'eau distillée (p.o.). 2 heures plus tard, on place chacun des rats une fois sur la plate-forme de la "boîte de skinner". Le critère utilisé dans cet essai pour déterminer l'effet d'une subs- tance sur la mémoire à court terme consiste à vérifierai l'animal reste ou non pendant 60 secondes sur la plate-forme (le résultat ne peut donc être exprimé que par 'noui" ou Inor." pour chaque animal). La signifiance statistique des dif- férences entre les résultats obtenus pour le premier et le deuxième groupe est déterminée par le test de khi-carré. à 75% des animaux traités uniquement par l'eau distillée (p.o.) se souviennent, 2 à 4 heures après avoir appris la "réponse d'évitement passif" qu'ils doivent res- ter sur la plate-forme. Pour 85 à 92% des animaux traités par la scopolamine (0,3 mg/kg i.p.) et l'eau distillée (p.o.) on constate pendant 3 à 4 heures un effet rétrograde -sur la mémoire à court terme, c'est-à-dire qu'ils ont ou- blié qu'ils doivent rester sur la plate-forme. Une subs- tance capable de s'opposer à l'insuffisance cérébrale peut supprimer le blocage de la mémoire à court terme provoqué par l'injection (i.p.) de 0, 3 mg/kg de scopolamine. Une dose de substance est alors considérée comme "active" con- tre la scopolamine lorsque le nombre des résultats positifs ("oui") pour les animaux traités par la scopolamine (0,3 mg/kg i.p.) et pour les animaux témoins traités uniquement par l'eau distillée (p.o.) présente une différence signifian- te. - On trouvera dans le tableau ci-après les doses aux- quelles le racémate et les deux énantiomères du composé de formule I présentent une activité signifiante dans l'essai décrit ci-dessus. On trouvera en outre des indications sur la toxicité aiguë (DL50 en mg/kg dans une administration orale unique à des souris). Configuration doses actives signifiantes DL50 R,S, 1 mg/kg p.o. (après 2 hr.) >5000 mg/kg p.o. mg/kg p.o. (après 2 hr.) mg/kg p.o. (après 2 hr.) mg/kg p.o. (après 2 hr.) R 30 mg/kg p.o. (après 2 hr.)>5000 mg/kg p.o. mg/kg p.o. (après 2 hr.) mg/kg p.o. (après 2 hr.) S 30 mg/kg p.o. (après 2 hr.) >4000 mg/kg p.o. mg/kg p.o. (après 2 hr.) Le composé de formule I peut être utilisé comme mé- dicament, par exemple sous la forme de compositions phar- maceutiques. Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, par exemple sous la for- me de comprimés, de comprimés revêtus, de dragées, de cap- sules de gélatine dure et molle, de solutions,.d'émulsions ou de suspensions. Toutefois, on peut aussi administrer par voie rectale, par exemple sous la forme de supposi- toires, ou parentérale, par exemple sous la forme de solu- - tions pour injections. L'invention comprend donc également des médicaments contenant le composé de formule I, ainsi qu'un procédé pour la préparation de tels médicaments, caractérisé en ce qu'on transforme le composé de formule 1 et, le cas éché- ant, une ou plusieurs autres -substances thérapeutiquement utiles en une forme.de présentation galénique. Pour préparer les compositions sous forme de compri- més, de comprimés revêtus, de dragées et de capsules de gélatine dure, on peut mélanger le composé de formule I avec des excipients pharmaceutiques inertes de nature mi- nérale ou organique. Parmi ces excipients on peut-utiliser par exemple pour les comprimés, les dragées et les capsules - de gélatine dure, le lactose, l'amidon de mais ou ses déri- vés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, etc. Les excipients qui conviennent pour les capsules de gélatine molle sont par exemple les huiles végétales, les cires, les matières grasses, les polyols semisolides et liquides, etc. Les excipients qui conviennent pour la préparation des solutions et sirops sont par exemple l'eau, les polyols, le saccharose, le sucre inverti, le glucose et les excipients analogues. Les excipients qui conviennent pour les solutions pour- injections sont par exemple l'eau, des alcools, des polyols, la glycérine, des huiles végétales, etc. Les excipients qui conviennent pour les suppositoires sont par exemple les huiles naturelles ou hydrogénées, les cires, les matières grasses, les polyols semi-liquides ou liquides et les excipients analogues. Les compositions pharmaceutiques peuvent encore con- tenir des préservateurs, des agents solubilisants, des sta- bilisants, des agents mouillants, des agents émulsionnants, des agents édulcorants, des colorants, des agents aromati- sants, des sels servant à modifier la pression osmotique, des tampons, des produits de revêtement ou antioxydants. Elles peuvent également contenir d'autres substances pré- sentant un intérêt en thérapeutique. Conformément à l'invention, on peut utiliser le com- posé de formule I pour prévenir ou traiter l'insuffisance cérébrale ou pour améliorer la capacité intellectuelle, par exemple dans le cas de lésions cérébrales, en gérià- trie, dans les cas d'alcoolisme, etc. Le dosage peut va- rier dans des limites étendues et doit être adapté naturel- lement aux circonstances individuelles dans chaque cas par- ticulier. En général, en administration orale, une posolo- gie quotidienne d'environ 10 à 2.500 mg du composé de for- mule I devrait convenir mais la limite supérieure indiquée peut être dépassée si cela parait indiqué. Dans les exemples suivants, illustrant l'inven- tion sans toutefois en limiter la portée, les tempé- raturess'entendent en degrés centigrade. Exemple 1 a) A 4,3 g d'acide (RS)-4-amino-2-hydroxybutyrique dans 80 ml d'eau déminéralisée on ajoute sous bonne agita- tion 20,0 g de chlorure de 3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyle et 20 ml de tétrahydrofuranne. On règle ensuite le mélange à pH 10,5 par la lessive de soude 2N et on maintient pendant minutes à ce pH par addition de lessive de soude 2N. On filtre ensuite la suspension, on ajoute de la glace au filtrat et on règle son pH à 1 par l'acide chlorhydrique à 16 2499075 %. On filtre la matière solide qui a précipité, on la lave à l'eau, on la sèche et on la broie; on ajoute 800 ml de chlorure de méthylène et on chauffe au reflux pendant 1 heure. On filtre la partie insoluble, l'acide (R,S)- - (3-benzyloxy-4-m éthoxybenzoyl)-amino7-2-hydroxybutyrique et on lave par le chlorure de méthylène. La concentration du filtrat permet d'obtenir davantage d'acide (R,S)-4- L-(3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-amino7-2-hydroxybutyrique fondant à 140-141 C. b) On chauffe à 1 ébullition au reflux sous agita- tion pendant 48 heures 4,0 g d'acide (R,S)-4-t-(3-benzylo- xy-4-méthoxybenzoyl)-amino7-2-hydroxybutyrique et 0,55 g de trifluoracétate de sodium dans 24 ml d'anhydride trifluo- racétique. Après évaporation du mélange de réaction on agite le résidu à quatre reprises avec du toluène puis on évapore le toluène sous vide. Le résidu contenant le trifluo- racétate de (R,S) -1 -(3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-2-oxo-3- pyrrolidinyle est chauffé à l'ébullition au reflux pendant mn dans le méthanol absolu. A-rès évaporation du mé- thanol on ajoute au résidu de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On filtre la substance solide insoluble; on obtient la (R,S) -1 - ( 3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrroli- dinone fondant à 182-183 C. A partir de la phase organique du filtrat, on peut isoler davantage de ce produit possé- dant le même point de fusion. c) On dissout 1,8 g de (R,S)-1-(3-benzyloxy-4-métho- xybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone dans 70 ml de tétrahy- drofuranne et on hydrogène à pression atmosphérique sur 1,5 g de palladium à 5% sur charbon. Après filtration du catalyseur et concentration du filtrat on agite le résidu à température ambiante dans l' éther éthylique. On filtre la substance solide; on obtient la (R,S)-1-(3-hydroxy-4- méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone fondant à 131- 132 C. Exemple. 2 a) On porte à l'ébullition au reflux pendant 15 mn a 4,6 g d'acide (R,S)-4-/-(3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)- ami no7-2-hydroxybutyrique dans 12 ml d'anhydride acétique. Après évaporation du mélange de réaction on agite le ré- sidu six fois avec du toluène puis on évapore le toluène sous vide. On obtient l'acétate de (R,S)-1-(3-benzyloxy- 4-m6thoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyle fondant à 140- 141 C. b) On hydrogène à pression atmosphérique 4,60 g d'acétate de (R,S)-1 - (3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-2- - oxo-3-pyrrolidinyle dans-100 ml d'acide acétique sur 2,0 g de palladium à 5% sur charbon. Après filtration du catalyseur et évaporation de l'acide acétique sous vide puis trituration dans l'éther éthylique, on obtient l'a- cétate de (R,S)-1 - (3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-2-oxo-3- pyrrolidinyle fondant à 141-142 C. c) A 0,50 g d'acétate de (R,S)-1-(3-hydroxy-4-mé- thoxybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyle broyé dans 20 ml de tampon 0,05 M au phosphate de sodium-potassium, pH 6,61, on ajoute 1.710 unités d'enzyme estérase, on agite 195 mn à température ambiante puis on filtre les insolubles. On agite le filtrat pendant encore 135 mn à température ambiante puis on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la phase acétate d'6thyle à l'eau. On ré-extrait les phases aqueuses par l'acétate d'éthyle. On sèche les ex- traits combinés dans l'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore. La chromatographie sur couche mince à deux dimensions effectuée sur le résidu permet de déceler la (R,S)-1-(3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)- 3-hydroxy-2-pyrrolidinone. -30 Exemple 3 a) On dissout 6,0 g de (R,S)-3-hydroxy-2-pyrrolidi- none dans 120 ml de pyridine, or. ajoute entre O et 5 C 24 ml de chloroformiate de benzyle puis on agite pendant 22 heures à température ambiante. On évapore le mélange de réaction, on agite le résidu dans le toluène et on évapore à nouveau. On partage le résidu entre l'acétate d'éthyle e 18 2499075 et l'eau. On lave la phase organique à l'eau et on ré-ex- trait les phases aqueuses par l'acétate d'éthyle. On sè- che les phases acétate d'éthyle combinées sur sulfate de sodium et on évapore. On redissout le résidu cristallisé dans 700 ml de dioxanne à la température du reflux et on laisse reposer à +5 C; on obtient la (R,S)-3-(benzyloxy- carbonyloxy)-2-pyrrolidinone fondant à 81-82 C. b) On silyle 5,0 g de (R,S)-3-(benzyloxycarbonyloxy) -2-pyrrolidinone dans le tétrahydrofuranne par le trimé- thylchlorosilane et la triéthylamine. On obtient la (R,S)- 3-(benzyloxycarbonyloxy)-1 -triméthylsilyl-2-pyrrolidinone fondant à 56-58 C. c) On mélange 3,30 g de (R,S)-3-(benzyloxycarbonylo- xy)-1-triméthylsilyl-2-pyrrolidinone avec 2,97 g de chlo- rure de 3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyle puis on agite à tem- pérature ambiante. On distille ensuite le triméthyldichlo- rosilane formé sous vide au bain d'huile à 100 C. On par- tage le résidu entre l'acétate d'éthyle et l'eau. On trai- te la phase organique par du charbon actif, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. Après agitation du rési- du dans l'éther éthylique on obtient la (R,S)-3-(benzylo- xycarbonyloxy)-1 - (3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-2-pyrroli- dinone fondant à 125-126 C. d) On hydrogène à pression atmosphérique 3,0 g de (R,S) -3-(benzyloxycarbonyloxy)-1- (3-benzyloxy-4-méthoxy- benzoyl)-2-pyrrolidinone dans 60 ml de tétrahydrofuranne sur 1,5 g de palladium à 5% sur charbon. Après filtra- tion du catalyseur et concentration du filtrat on obtient la (R,S)-1-(3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrro- lidinone qui fond à 125-126 C après trituration dans l'éther éthylique. Exemple 4 a) A 4,3 g d'acide (R)-4-amino-2-hydroxybutyrique dans ml d'eau déminéralisée, on ajoute sous bonne agitation 20,0 g de chlorure de 3benzyloxy-4-méthoxybenzoyle et 20 ml de tétrahydrofuranne. On règle ensuite le mélange à pH 10,5 par la lessive de soude 2N et on maintient à ce pH pendant mn par addition de lessive de soude 2N. On filtre la suspension, on ajoute de la glace au filtrat et on règle son pH à 1,4 par l'acide chlorhydrique à 25%. On filtre la substance solide qui a précipité, on la lave à l'eau jusqu'à élimination das ions, on sèche et on chromatographie sur 90 g de gel de silice (en grains de 0,2 à 0,5 mm). L'acide :(R)-4 -( 3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-amin-2-hydroxy- butyrique presque pur élué par l'acétate d'éthyle fond à 138-140 C après recristallisation îans l'acétonitrile. b) On chauffe à l'ébullition au reflux sous agita- tion pendant 48 heures 5,0 g d'acide (R)-4-33-benzyloxy- 4-méthoxybenzoyl)-amino7-2-hydroxybutyrique et 0,70 g de trifluoracétate de sodium dans 30 ml d'anhydride trifluora- cétique. Après évaporation du mélange de réactionon agi- te le résidu à trois reprises avec du toluène, puis on éli- mine le toluène par évaporation sous vide. Le résidu, qui contient le trifluoracétate de (R)-1-(3-benzyloxy-4-métho- xybenzoyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyle, est maintenu à ébulli- tion au reflux pendant 30 mn dans le méthanol anhydre. A- près évaporation du méthanol, on ajoute de l'acétate d'é- thyle au résidu. On filtre les insolubles; après recris- tallisation dans le mélange acétate d'éthyle/n-hexane, on obtient la (R)-1 - (3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hydrox'r- 2-pyrrolidinone fondant à 164-166O C; L7_20; +143 , 46:2 +177 ', 65: +8660 (chloroforme, c = 1,0). c) On hydrogène à pression atmosphérique 2,20 g de (R) -1- (3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl) -3-hydroxy-2-pyrroli- dinone dans 60 ml de tétrahydrofuranne sur I,80 g de palla- dium à 5% sur charbon. Après filtration du catalyseur, concentration du filtrat et recristallisation du résidu dans le mélange acétate d'éthyle/nhexane, on obtient la (R)-1- (3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl) -3-hydroxy-2-pyrroli dino- , ú-c(y2O O ne fondant à 129-131 C; L 7D: +175, 546 +216, rôtK 36: +451Q (chloroforme, c = 1,0). 36 43 Exemple 5 a) A 5,06 g d'acide (S)-4-amino-2-hydroxybuty- rique dans 130 ml d'eau déminéralisée on ajoute sous bonne agitation 15,5 g de chlorure de 3-benzyloxy-4-mé- thoxybenzoyle et 20 ml de tétrahydrofuranne. On règle ensuite le mélange à pH 10,5 par la lessive de soude 2N et on maintient à ce pH pendant 180 mn par addition de lessive de soude 2N. On filtre la suspension, on ajoute de la glace au filtrat, on règle son pH à 1,4 par l'acide chlorhydrique à 25% et on extrait par l'acétate d'éthyle. Le résidu d'évaporation de l'extrait est porté à l'ébulli- tion au reflux dans 240 ml de chlorure de méthylène. L'a- cide (S)-4-f3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-amino7-2-hydro- xybutyrique insoluble est séparé par filtration; après recristallisation dans l'acétonitrile, il fond à 138-140 C. b) On chauffe à l'ébullition au reflux sous agita- tion pendant 48 heures 6,5 g d'acide (S)-4-u3-benzyloxy- 4-méthoxybenzoyl)-amino7-2-hydroxybutyrique et 1,0 g de trifluoracétate de sodium dans 40 ml d'anhydride trifluo- racétique. Après évaporation du mélange de réaction on agite le résidu à trois reprises avec du toluène puis on évapore le toluène sous vide. Le résidu contenant le trifluoracétate de (S)-1 - (3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)- 2-oxo-3-pyrrolidinyle est chauffé à l'ébullition au reflux pendant 30 mn dans 40 ml de méthanol anhydre. On agite encore 1 heure à température ambiante, on filtre la subs- tance solide et on la lave au méthanol. On obtient la (S)- 1 -(3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone qui fond à 166-167 C après recristallisation dans le mé- thanol; 20:--1460, 206: 180 o65: -879 (chloroforme, c = 1,0). c) On hydrogène à pression atmosphérique 2,40 g de (S)-1- (3-benzyloxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidi- none dans 100 ml de tétrahydrofuranne sur 2,00 g de palla- dium à 5% sur charbon. Après filtration du catalyseur, con- centration du filtrat et recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/éther éthylique on obtient la (S)-1-(3- hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone fon- 20. 20 dant à 131-132 C; _ : -180 '46: -223 , 4 Z7 436: -464o, (chloroforme, c = 1,0). Exemple A On utilise la 1-(3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hy- droxy-2-pyrrolidinone en tant que substance active pour la préparation de comprimés à la composition ci-après: pour un comprimé substance active (finement broyée), lactose (en poudre) amidon de mais (blanc) polyvinylpyrrolidone stéarate de magnésium mg mg 275 mg mg 500 mg 'mag 500 mg On mélange la substance active finement broyée, le lactose en poudre et une partie de l'amidon de mals blanc. On tamise le mélange, on l'humidifie par une solution de la polyvinylpyrrolidone dans l'eau, on malaxe, on met en granulés humides et on sèche. On tamise les gra- nulés, le reste de l'amidon de mals et le stéarate de ma- gnésium et on mélange. On met le mélange à l'état - de comprimés de forme et de dimension appropriées à la presse. Exemple B On utilise la 1-(3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hy- droxy-2-pyrrolidinone en tant que substance active pour la préparation de comprimés à la composition suivante: substance active (finement broyée) amidon de mais (blanc) lactose cellulose microcristalline polyvinylpyrrolidone carboxyméthylamidon sodique pour un conmprimé mg mg mg mg mg mg 22 2499075 stéarate de magnésium 2 mg 395 mg On mélange la substance active finement broyée, une partie de l'amidon de mais blanc, le lactose, la cellulose microcristalline et la polyvinylpyrrolidone. On tamise le mélange et on transforme avec le reste d'a- midon de mals blanc et dé l'eau, en granulés qu'on sè- che et tamise. On ajoute le carboxyméthylamidon sodique et le stéarate de magnésium, on mélange et presse en comprimés de dimension appropriée portant une rainure de rupture en croix. Exemple C On utilise la 1-(3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-3- hydroxy-2-pyrrolidinone en tant que substance active pour la préparation de comprimés à la composition suivante: pour un comprimé substance active (finement broyée) 125 mg amidon de mais (blanc) 560 mg lactose 165 mg cellulose microcristalline 70 mg polyvinylpyrrolidone 35 mg carboxnméthylamidon sodique 40 mg stéarate de magnésium 5mg 1000 mg On mélange ensemble la substance active finement broyée, une partie de l'amidon de mais blanc, le lactose, la cellulose microcristalline et la polyvinylpyrrolidone. On tamise le mélange et, avec le reste d'amidon de mals blanc et l'eau, on transforme en granulés qu'on sèche et qu'on tamise. On ajoute le carboxyméthylamidon sodique et le stéarate de magnésium, on mélange et presse en comn- * primés de dimension appropriée portant une rainure de rupture en croix. Exemple D On utilise la 1-(3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hy- droxy-2-pyrrolidonone en tant que substance active pour la préparation d'ampoules doubles à la composition suivante: solution de substance active substance active polyéthylène-glycol diluant eau pour injection complément à Avant l'injection, on doit ajouter le diluant au contenu de l'ampoule de substance -ctive. On obtient 10 ml d'une solution prête à l'injection et contenant 25 mg de substance active. Exemple E On utilise la 1-(3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hy- droxy-2-pyrrolidinone en tant que substance active pour la préparation d'ampoules doubles à la composition suivante: solution de substance active substance active glycofurol complément à diluant chlorure de sodium eau pour injection complément à mg 3,5 ml 67,5 mg 6,5 ml Avant l'injection, on doit ajouter le diluant auconte] de l'ampoule de substance active. On obtient 10 ml d'une solution prête à l'injection et contenant 25 mg de substan- ce active. Exemple F On utilise la 1-(3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hy- droxy-2-pyrrolidinone en tant que substance active pour la préparation d'ampoules doubles à la composition suivante: solution de substance active substance active polyéthylène-glycol glycofurol complément à mg 1, 5 ml 4 ml mg ml ml 24 2499075 diluant eau pour injection 6 mi Avant l'injection, on doit ajouter le diluant au contenu de l'ampoule de substance active. On obtient 10 ml de solution prête à l'injection et contenant 25 mg de substance active. REVENDICATIONS 1) La 1-(3-hydroxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2- pyrrolidinone, répondant à la formule I L 2) Composé selon la revendication 1; la (R,S)-1-(3-hy- droxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone. 3) Composé selon la revendication 1: la (R)-1-(3-hy- droxy-4-méthoxybenzoyl) -3-hydroxy-2-pyrrolidinone. 4) Composé selon la revendication I: la (S)-1-(3-hy- droxy-4-méthoxybenzoyl)-3-hydroxy-2-pyrrolidinone. ) Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications I à 4, caractérisé en ce que, dans un dérivé de la pyrrolidine répondant à la formule 0 RI N; JCs,=0 26 2499075 dans laquelle l'un des symboles R et R2 représente un groupe protecteur et l'autre l'hydrogène ou un groupe pro- tecteur, on élimine le ou les groupes protecteurs. 6) A titre de produits intermédiaires de la prépara- tion des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, les composés répondant à la formule générale R1i ^N; I,' c=O 1 CH3i OR2 dans laquelle l'un des symboles Ri et R2 représente un groupe protecteur et l'autre l'hydrogène ou groupe protecteur. 7) A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment pour le traitement de l'insuffisance cérébrale et l'amélio- ration de la capacité intellectuelle, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 8) Compositions thérapeutiques contenant un composé se- lon l'une quelconque des revendications 1 à 4.