Brevet FR2499572A1 — publié le 19820813

i L'invention concerne le 3',4',5 '-triméthoxyben- zoate du 17,18-déshydroapovincaminol, composé nouveau con- tenant une double liaison dans le cycle D, les sels de ce composé formés par addition avec des acides et leurs uti- lisations thérapeutiques dans le traitement de maladies associées à une prolifération cellulaire, des procédés pour leur préparation et des produits intermédiaires utili- sés dans leur préparation. Le 3',4',5 '-triméthoxybenzoate du 17,18-déshy- droapovincaminol, composé selon l'invention contenant une double liaison dans le cycle D, répond à la formule I c"3 N CH30 2 C2H5 CH30 il -H0 0 CH30 Ce composé est préparé à partir de la 17,18-dés- hydrovincamine de formule IVa CH300C C2H5 ou de son épimère, la 17,18-déshydro-14-épivincamine de formule IVb 0 LjN Ho *;1 (-rjb) CH300C c2 H5 ou d'un mélange de ces composés. Les composés de départ répondant aux forlumes IVa et IVb sont connus. Wenkert (Jo Am. Chem. Soc. 87/7, 1580 (1965)) a émis le premier l'hypothèse que les alca loides des aspidospermes pouvaient être convertis en alca- loîdes vincaminiques et a envisagé comme exemple la con- version de la vincadifformine en vincamine par l'intermé- diaire de la vincamone. Cette hypothèse a été confirmée ultérieurement par Kutney et collaborateurs (J. Am. Chem. Soc. 93/1, 255 (1971)) et étendue à la conversion de la tabersonine en 17,18-déshydrovincamine. Cette dernière réaction est dé- crite en tant que synthèse praticable dans le brevet belge n 818.144. Les produits de départ connus agissent sur le système vasculaire. Le composé de formule I selon l'in- vention est obtenu à partir de ces produits de départ de la manière suivante: on traite le composé de formule IVa et/ou de formule IVb par un agent déshydratant approprié, ce qui donne un composé de formule III III qu'on réduit à l'aide d'un agent réducteur sélectif, de pré- férence un hydrure métallique complexe, cette réduction donnant le composé de formule II HO-H2C C2H5 qu'on fait réagir avec l'acide 3,4,5-triméthoxybenzolque ou un dérivé de cet acide apte à une réaction d'acylation, ce qui donne le composé de formule I qu'on convertit si on le désire en sel formé par addition avec un acide. Le nouveau composé et ses sels formés par addi- tion avec des acides inhibent l'activité de l'enzyme phos- phodiestérase et conviennent en premier lieu à l'utilisa- tion pour le traitement curatif des maladies de la peau as- sociées à une prolifération cellulaire pathologique et la prévention de leur réapparition. Les maladies de la peau associées à une prolifé- ration pathologique de l'épiderme sont relativement fré- quentes et touchent quelques % de la population mondiale. Ces maladies peuvent être bénignes ou malignes et on cite- ra par exemple psoriasis atopias dermatitis, la dermatite de contact primaire, la dermatite de contact allergique, les carcinomes baso- et spino-cellulaires, les ichthyoses, les hypercératoses prémalignes, les cératoses induites par la lumière, l'acné et la dermatite séborrhélque. Certaines formes de maladies n'atteignent que les humains et d'autres les humains et les animaux. Du fait que certaines des maladies de la peau associées à une prolifération cellulaire pathologique, par exemple les psoriasis, n'existent pas chez les animaux, l'activité anti-psoriatique des composés ne peut être mi- se en évidence-qu'indirectement par des expériences sur des animaux. Voorhees et collaborateurs (Arch. Derm. 104, 359-365 (1971)) ont établi que la prolifération cellulai- re pathologique était accompagnée d'une diminution de la teneur en c-AMP (c-AMP: adénosine-monophosphate cyclique). On sait que le c-AMP est formé sous l'action de l'adényl- cyclase et est décomposé par la phosphodiestérase. Voor- hees a réussi à agir avec succès sur le processus des psoriasis au moyen de produits qui stimulent la fonction de l'adénylcyclase (par exemple la'norépinéphrine) ou qui inhibent la fonction de la phosphodiestérase (par exemple la papavérine). Pour la conception des essais modèles on est parti de l'hypothèse que la réciproque de l'observation de Voorhees était également correcte: si, pour un composé, on peut prouver qu'il inhibe la fonction de la phosphodiesté- rase, on met ainsi en évidence de manière indirecte que le composé convient pour le traitement curatif des psoria- sis ou d'autres maladies associées à une prolifération cel- lulaire pathologique. Cette hypothèse a également été con- firmée ultérieurement: les composés manifestant un effet d'inhibition in vitro sur la phosphodiestérase se sont é- galement avérés appropriés au traitement des psoriasis dans des essais cliniques. Les essais modèles ont été effectués avec de la phosphodiestérase isolée de tissus physiologiques animaux. L'isolement de l'enzyme (à partir de cervelles de rats, de cervelles de boeufs et de coeurs de boeufs) a été réalisé par la méthode de H.V. Richenberg (Biochem. Biophs. Acta 302, 50 (1973)); l'enzyme isolée a été purifiée par la méthode de J.G. Hardman et E.W. Sutherland (J. Biol. Chem. 240, 3704 (1965)) et finalement l'activité de l'enzyme pu- rifiée a été mesurée par la méthode aux radioisotopes de G. Pbch (N.S. Arch. Pharmacol. 268, 272 (1971)). A cet effet, on a utilisé un excès de c-AMP tritié (10,1 milli- moles de c-AMP en tant que substrat, 3-H-c-AMP 2,59 Bq) et on a mesuré l'activité de l'enzyme après une durée d'incu- bation de 20 mn à la fois en l'absence d'inhibiteur et en présence du 3',4',5'-triméthoxybenzoate de 17,18-déshydroa- povincaminol. On a préparé une solution-mère aqueuse chlo- rhydrique I millimolaire du composé soumis aux essais et on a ajouté cette solution aux préparations d'enzyme soumises à incubation en quantités variables, correspondant à des concentrations respectives de 5 x 10-6, 1 x 10-5 et 5 x 10-5 mole/litre du composé dans les échantillons soumis à incu- bation. On a procédé à des essais parallèles analogues avec la papavérine en tant que substance de référence. L'activité de l'enzyme soumise à incubation sans inhibiteur a été comptée pour 100%, et on a exprimé les ac- tivités des solutions contenant le composé I ou la papavé- rine en % du témoin. Pour l'enzyme isolée de la cervelle de rat, on a trouvé les valeurs suivantes: Inhibiteur de l'enzyme Activité rapportée au témoin,% x10-6 1 x105 5x105 m/l composé I, HCl 84,7 40,7 38,6 papavérine, HCl 91,2 89,7 60,5 On a mesuré de la même manière l'activité des é- chantillons d'enzyme isolés de la cervelle de boeuf et du coeur de boeuf. A partir des résultats obtenus, on a repré- senté graphiquement l'activité enzymatique en fonction du lo- garithme de la concentration de l'inhibiteur de l'enzyme -exprimée en micromoles/litre, et sur la courbe, on a in- terpolé la concentration de l'inhibiteur provoquant une diminution de 50% de l'activité de l'enzyme (I50). Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau ci-après: Inhibiteur de l'enzyme I50 micromoles/litre pour divers é50 chantillons d'enzyme cervelle de coeur de cervelle de boeuf boeuf rat composé I, HC1l 15 3 10 papavérine, HCl 90 50 70 Les résultats rapportés dans ce tableau montrent que le chlorhydrate du 3',4', 5'-triméthoxybenzoate du 17, 18-déshydroapovincaminol a une activité qui représente six fois celle de la substance comparative, papavérine, sur l'enzyme isolée de la cervelle de boeuf, 18 fois la même activité sur l'enzyme isolée du coeur de boeuf et sept fois la même activité sur l'enzyme isolée de la cervelle du rat. Les premiers essais cliniques ont été effectués avec diverses compositions pour l'usage externe (pommade, crème, solution, teinture, pâte, aérosol). La crème sou- mise aux essais contenait 2%, 1%, 0,5%, 0,25%, ou 0,1% de 3,4',4,5' -triméthoxybenzoate du 17,18-déshydroapovincaminol. Les sujets soumis aux essais ont été choisis par- mi des malades souffrant de psoriasis. Un point fondamental pour le choix des sujets réside en ce que les malades sou- mis aux essais ne doivent pas être soumis simultanément à un traitement systémique touchant leur maladie de la peau, par exemple un traitement immuno-suppresseur, cytostatique ou par glucocorticolde. Les malades choisis ont été traités par groupes de personnes selon la méthode dite de la plaque. Des affec- tions symétriques de la peau ont été traitées d'un côté par une crème contenant la substance active et de l'autre côté par un placebo. Sur les autres surfaces de la peau attein- tes, les malades ont subi d'autres traitements externes, entre autres par la crème utilisée comme témoin et très largement employée pour le traitement des psoriasis, con- tenant en tant que substances actives le pivalate de flu- méthazone et l'acide salicylique. Les essais ont été commencés avec la crème à la plus forte concentration de substance active et poursui- vis avec une concentration décroissante. Lorsqu'on a trou- vé la plus faible concentration encore efficace, on a trai- té d'autres malades par cette crème. Les régions malades de la peau ont été enduites 2 à 3 fois par jour par la crè- me jusqu'à disparition ou diminution des symptômes (en gé- néral 1 à 6 semaines). L'activité a été appréciée par observation de 3 symptômes: infiltration, inflammation, desquamation (chute de squames). L'intensité des symptômes individuels a été exprimée par une note prise sur une échelle de O à 3 (O = pas de symptôme, 1 = symptôme modéré, 2 = fort symptôme, 3 = très fort symptôme). On trouvera dans le tableau ci-après les notes moyennes (total du nombre de points divisé par le nombre des malades) pour une crème contenant 2% de 3',4',5'-triméthoxybenzoate de 17,18-déshy- droapovincaminol. Symptôme Avant traitement après 1 semaine après 2 se- maines de traitement infiltration 2,6 1,6 0,6 inflammation 2,8 2,2 1,6 desquamation 2,0 0,8 0,2 Les essais décrits montrent clairement que le composé de formule I convient à l'utilisation dans le trai- tement des psoriasis. En aucun cas on n'a observé d'ef- fets secondaires gênants. L'invention concerne donc en premier lieu le 3 ', 4 ', 5' triméthoxybenzoate du 17,18-déshydroapovincaminol de formule I, composé nouveau, et ses sels formés par addi- tion avec un acide. L'invention comprend également des procédés de préparation du 3',4',5'-triméthoxybenzoate du 17,18-déshy- droapovincaminol répondant à la formule I CH30 C2 H5 I CH30 et de ses sels formés par addition avec des acides. Confor- mément à l'invention, on opère de la manière suivante: on traite le composé IVa H0 TAH HO _ CH300e C2 H5 et/ou le composé IVb (IVa) (IVb) par un agent déshydratant approprié, ce qui donne le com- posé de formule III 1H III CH300C. qui est un composé nouveau, qu'on réduit à l'aide d'un a- gent réducteur sélectif, de préférence un hydrure métalli- que complexe, cette réduction donnant le composé de for- mule II H II HO-H2C composé nouveau, qu'on fait réagir avec l'acide 3,4,5-tri- méthoxybenzolque ou un dérivé de cet acide apte à une réac- tion d'acylation; on obtient ainsi le composé I qu'on peut convertir si on le désire en sel formé par addition avec un acide, ou bien on réduit le composé de formule III par un agent réducteur sélectif, de préférence un hydrure métallique com- plexe, cette réduction donnant le composé de formule II qu'on fait réagir avec l'acide 3,4,5-triméthoxybenzoîque ou un dérivé de cet acide apte à une réaction d'acylation; on obtient ainsi le composé I qu'on convertit si on le dé- sire en sel formé par addition avec un acide, ou bien on fait réagir le composé de formule II avec l'acide 3,4,5-triméthoxybenzolque ou un dérivé de cet aci- de apte à une réaction d'acylation, la réaction donnant le composé I qu'on convertit si on le désire en sel formé par- addition avec un acide. L'invention comprend encore des compositions thérapeutiques exerçant un effet inhibiteur sur la phospho- diestérase et convenant en premier lieu à l'utilisation dans le traitement des maladies de la Peau associées à une pro- lifération cellulaire pathologique ou dans la prévention d'une réapparition de ces maladies. On obtient les compo- sitions thérapeutiques selon l'invention en mélangeant le 3'1,41,5triméthoxybenzoate du 17,18-déshydroapovincaminol ou l'un de ses sels formés par addition avec un acide accep- table pour l'usage pharmaceutique, le cas échéant avec d'au- tres substances possédant une activité pharmacologique, a- vec des véhicules et des produits auxiliaires et en mettant sous la forme de compositions thérapeutiques. Conformément à l'invention, on prépare le com- posé I en partant des composés connus répondant aux formu- les IVa et/ou IVb, qu'on traite par un agent déshydratant. Parmi les agents déshydratants utilisables, on citera par exemple l'acide sulfurique, des acides de Lewis, l'acide formique, des mélanges d'acide formique et d'halogénures d'acides carboxyliques aliphatiques inférieurs, l'anhydride acétique ou l'acide p-toluène-sulfonique. La réaction est de préférence effectuée dans un solvant organique, plus spécialement un hydrocarbure chloré. Le composé de formule III obtenu dans ces conditions ne contient plus de centre d'asymétrie en position 14. Ce composé de formule III est mis à réagir avec un agent réducteur sélectif, de préférence un hydrure mé- tallique complexe. Parmi les agents réducteurs qui con- viennent, on peut citer par exemple le bis-(2-méthoxyétho- xy)-aluminate de dihydrosodium ("Redal"), l'hydrure de lithium et d'aluminium entre autres. La réduction est effectuée en présence d'un solvant organique, de préféren- ce le benzène ou un homologue du benzène, ou un éther. Après la réduction, on obtient le composé de formule II qu'on fait réagir avec l'acide 3,4,5-trimétho- xybenzolque ou un dérivé de cet acide apte à une réaction d'acylation. L'acylation est effectuée dans un solvant organique. Les solvants qui conviennent sont le benzène et les homologues du benzène, des hydrocarbures chlorés, des cétones aliphatiques et la pyridine. Si on acyle à l'aide d'un halogénure de l'acide 3,4,5-triméthoxybenzoique, on ajoute un agent fixant les acides en quantité équivalente ou en léger excès pour fixer l'acide halogéné libéré. Par- mi les accepteurs d'acides qui conviennent, on citera par exemple les carbonates alcalins, les bicarbonates alcalins et les bases organiques comme la pyridine. Si on acyle di- rectement par l'acide 3,4,5-triméthoxybenzoique, on ajoute au mélange de réaction, en quantités catalytiques, un aci- de, de préférence l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfu- rique, ou un activateur des groupes carboxyles et/ou un agent déshydratant. On peut utiliser comme activateur des groupes carboxyles par exemple un phénol halogéné, plus spécialement le pentachlorophénol, et on peut utiliser com- me agent déshydratant par exemple le N,N'-dicyclohexylcar- bodiimide. La température d'acylation se situe entre -20 C et le point d' ébullition du mélange de réaction, de préf é- rence entre 20 et 601C. On isole le composé par extraction et/ou évapora- tion du mélange de réaction. - Si on le désire, on peut préparer à partir des composés de formule I obtenus dans ces conditions un sel formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique. Parmi les sels formés par addition avec des acides minéraux, le chlorhydrate, le sulfate et le phosphate et parmi les sels organiques le bitartrate, le succinate, le citrate et l'ascorbate, ont les propriétés les plus avantageuses. Pour former le sel, on ajoute au composé l'acide dissous dans un alcool, l'éther éthylique ou l'acétone. La réaction de salification est effectuée dans un intervalle de pH de 3 à 6. Les compositions thérapeutiques selon l'inven- tion contiennent la substance active à une concentration de 0,1 à 8%, de préférence de 0,2 à 2,0%. Le cas échéant, les compositions thérapeutiques contiennent d'autres substances possédant une activité pharmaceutique, par exemple des an- tibiotiques, des cytostatiques, de la prostaglandine, du Ditranol, de l'acide salicylique, un goudron, des substan- ces anti-inflammatoires, des immunosuppresseurs, des gluco- corticoides,et, dans le cas d'une administration parentéra- le, également des anesthésiques locaux. Comme glucocorti- coide, on utilise avantageusement 1'acétonide de triamcino- lone. De préférence, on utilise des formes médicamenteu- ses convenant pour l'usage externe telles que des crèmes, des pommades, des solutions, des gels, des aérosols, des mousses aérosols, des emplâtres, etc. La substance active peut avantageusement être utilisée sous la forme de base libre mais on peut égale- ment utiliser les sels formés par addition avec des acides et par exemple le tartrate. Un type de crème préféré con- siste en crème éliminable par lavage. Pour préparer une crème, on dissout la substan- ce active dans un alcool, par exemple le propylène- ou le dirpopylèneglycol ou son mélange avec un peu d'eau et on mélange la solution obtenue avec une phase grasse facile à étendre et tolérée par la peau. La phase grasse peut contenir par exemple de l'alcool cétylique, de l'alcool stéarylique et de l'alcool cétostéarylique, de l'huile de paraffine, du monostéarate de glycérol entre autres. La crème peut également contenir des agents émulsionnants, de préférence du monooléate ou du monostéarate de sorbitanne polyoxyéthyléné, et divers dérivés de l'acide benzolque, de préférence le p-hydroxybenzoate de méthyle, comme préser- vateurs. La crème contient de préférence de 0,25 à 2,0% de substance active, de 45 à 50% de glycol, de 23 à 27% d'huile de paraffine, de 11 à 15% d'alcool stéarylique et le cas échéant les produits auxiliaires mentionnés ci-des- sus ou quelques uns d'entre eux. La substance active peut également être incorpo- rée directement dans la phase grasse mais on obtient alors une crème qui ne peut pas être éliminée à l'eau. On peut également préparer des solutions de la substance active, solutions contenant par exemple comme solvants de 20 à 40% de propylène-glycol ou de dipropylè- ne-glycol, de 40 à 55% d'éthanol à 96%, le solde consistant en eau distillée. Pour la préparation d'un aérosol, on part de la solution de la substance active préparée avec du propylène-glycol et on ajoute avantageusement une huile, de préférence le myristate d'isopropyle; le gaz propulseur consiste de préférence en fréon. Pour préparer une mousse aérosol, on peut par exemple ajouter la solution alcoolique de la substance ac- tive au mélange de 0,5 à 1,5% d'alcool cétostéarylique, 1 à 3% d'alcool benzylique, 15 à 20% de monooléate ou de monostéarate de sorbitanne polyosyéthyléné et 25 à 30% d'eau, et ajouter du Fréon comme gaz propulseur. Pour l'administration parentérale, de préféren- ce souscutanée ou intracutanée, on peut préparer des so- lutions pour injections. A cet effet, on dissout la subs- tance active à l'état de sel dans une solution aqueuse de chlorure de sodium à 0,72% et on règle le pH à 5. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. Exemple 1 17,18-déshydro-apovincamine On dissout 13,4 g (38 millimoles) d'un mélange à parties égales de 17,18-déshydrovincamine et de 17,18-déshy- dro-14-épivincamine dans 200 ml de chloroforme anhydre. On ajoute au mélange de réaction 20 g d'acide formique anhydre et 11,3 g de chlorure d'acétyle et on abandonne au repos pendant 2 heures. On dilue ensuite le mélange par 200 ml de chloroforme puis on agite d'abord avec 550 ml d'une so- lution aqueuse d'hydroxyde de sodium N refroidie à la gla- ce puis avec 100 ml d'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore le filtrat à sec. On obtient 11,9 g (35,6 millimoles) de 17,18-déshy- droapovincamine fondant à 110-112 C (après recristallisa- tion dans l'éthanol), / 20 +143 (c= 1, chloroforme). * Formule globale: C21H2202N2 (M = 334). Si l'on utilise comme produit de départ la 17,18-déshydrovincamine ou son 14-épimère pur, on opère exactement de la même manière et le rendement est prati- quement le même. Exemple 2 17,18-déshydroapovincaminol On ajoute- lentement, goutte à goutte, la solu- tion de 5,5 g (16,5 millimoles) de 17,18-déshydroapovinca- mine dans 200 ml d'éther anhydre à la solution de 5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 300 ml d'éther éthylique anhydre. On fait ensuite bouillir le mélange de réaction pendant 90 mn. On décompose l'excès d'agent réducteur avec précaution par l'eau, on agite le mélange avec de l'eau et on sèche la phase organique sur sulfa- te de sodium, on filtre et on évapore le filtrat. On obtient 4,8 g (95%) de composé fondant à 156-166 C, 7 20 = -26 (c = l, chloroforme). formule globale: C20H220N2 (M = 306). Exemple 3 3',4',5'-triméthoxybenzoate du 17,18-déshydroapovincaminol A la solution de 10 g (32,7 millimoles) de 17,18- déshydroapovincaminol dans 200 ml de benzène anhydre, on ajoute 12 ml de pyridine et 11,2 g (48 millimoles) de chlo- rure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle. On maintient le mélange de réaction pendant 90 mn à 40 C puis on dilue par 200 ml de benzène. On agite le mélange de réaction dilué d'abord avec 120 ml d'une lessive de soude N refroidie à la glace puis avec 50 ml d'eau, on sèche la phase organique sur sul- fate de sodium, on filtre et on clarifie le filtrat sur une colonne d'alumine. On évapore la solution clarifiée. On obtient 13,2 g (80%) du composé recherché fondant à 138- C (après recristallisation dans l'éthanol), / 27 D0 = +31,5 (c = 1, chloroforme). Formule globale: C30H3205N2 (M = 500). Exemple 4 bitartrate du 3',4',5'-triméthoxybenzoate du 17,18-déshy- droapovincaminol On dissout dans l'éthanol le composé obtenu dans l'exemple 3 et on ajoute à la solution de l'acide D-tartrique jusqu'à formation quantitative du sel Celui- ci fond à 110-112 C en se décomposant. Formule globale: C34H38011N2 (M = 650). N calculé: 4,3%, trouvé: 4,24% maxima du spectre UV: 209, 251, 304, 315 nm. Exemple 5 Préparation de crèmes 3,4',5 '-triméthoxybenzoate du 17,18-déshydroapo- vincaminol 2g propylène-glycol 50 g huile de paraffine 26 g polyéthylèneglycol 400 5 g alcool stéarylique 15 g monostéarate du glycérol 2g On dissout la substance active dans le propylè- ne-glycol au bain-marie à une température maximale de 500C. On chauffe les autres composants jusqu'à fusion puis on re- froidit à 40-45 C sous agitation constante. A la masse fon- due, on ajoute sous agitation la solution de la substance ac- tive et on agite la crème jusqu'à refroidissement. On pré- pare de manière tout à fait identique des crèmes à 0,25, 0,5, 1,0 et 1,5% de substance active. Exemple 6 3',4',5'-triméthoxybenzoate du 17,18-déshydroapo- vincaminol acétonide de la triamcinolone propylène-glycol huile de paraffine polyéthylène-glycol 400 alcool stéarylique monostéarate du glycérol 1,0 g 0,1 g ,9 g 26,0 g ,0 g ,0 g 2,0 g On opère comme décrit dans l'exemple 5, mais on dissout les deux substances actives dans le propylène-glycol. Exemple 7 31,4',5'-triméthoxybenzoate du 17,18-déshydroa- povincaminol acétonide de la triamcinolone propylène-glycol éthanol à 96% complément à 0,25 % 0,1% ,0% ,0% A partir de ces composants, on prépare une tein- ture. Exemple 8 3',4',5'-triméthoxybenzoate du 17,18-déshydroa- povincaminol 0,25% alcool cétostéarylique 1,0% alcool benzylique 2,0% monostéarate du sorbitanne polyoxyéthyléné 15,0% éthanol à 96% 30,0% Focon 20,0% eau distillée complément à 100,0% A partir de ces constituants, on prépare une mousse aérosol. REVENDICATIONS 1) Le 3',4',5 '-triméthoxybenzoate du 17,18-déshydro- apovincaminol répondant à la formule I (I) CH30 cH,3. et ses sels formés par addition avec des acides. 2) Procédé de préparation du 3',4',5'-triméthoxy- benzoate du 17,18-déshydroapovincaminol répondant à la for- mule I o- CH3 O c,,,_.- o C. 2 óz CH3o et de ses sels formés par addition avec des acides, caracté- risé en ce que l'on traite le composé IVa HOf H CH3OOc C2H5 (IVa) et/ou le composé IVb H( i- ) CH300C C2H5 par un agent déshydratant approprié, ce qui donne le com- posé de formule III CH300C C2H5 C.2 HS5 qu'on réduit par un agent réducteur sélectif, de préférence un hydrure métallique complexe, cette réduction donnant le composé de formule II H0H2C C2H5 qu'on fait réagir avec l'acide 3,4,5-triméthoxybenzoIque ou un dérivé de cet acide apte à une réaction d'acylation, et si on le désire, on convertit le composé I obtenu dans ces conditions en un sel formé par addition avec un acide. 3) Procédé de préparation du 3',4',5'-triméthoxyben- zoate du 17,18-déshydroapovincaminol et de ses sels formés par addition avec des acides, caractérisé en ce que l'on traite le composé de formule III CH300C (III) H300C C2H5 óN par un agent réducteur sélectif, de préférence un hydrure métallique complexe, ce qui donne le composé de formule II * HO-H2C C2H5 qu'on fait réagir avec l'acide 3,4,5-triméthoxybenzoique ou un dérivé de cet acide apte à une réaction d'acylation, ce qui donne le composé I qu'on convertit- si on le désire en sel formé par addition avec un acide. 4) Procédé de préparation du 3',4',5'-triméthoxy- benzoate du 17,18-déshydroapovincaminol répondant à la formule I et de ses sels formés par addition avec un acide, caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formu- le II HO-H2C C2H5 o-C 2 2 avec l'acide 3,4,5-triméthoxybenzoîque ou un dérivé de cet acide apte à une réaction d'acylation, ce qui donne le com- posé I qu'on convertit si on le désire en un sel formé par addition avec un acide. ) Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on utilise comme agent déshydratant l'acide for- mique. 6) Procédé selon la revendication 2 ou 3, caracté- risé en ce que l'on utilise en tant qu'agent réducteur sé- lectif l'hydrure de lithium et d'aluminium. 7) Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que l'on utilise en tant qu'agent acylant le chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle. 8) Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisé en ce que l'on effectue les réactions dans un solvant organique. 9) A titre de produit intermédiaire nécessaire dans la préparation du composé de formule I selon la revendication 1, la 17,18déshydroapovincamine de formule III C2H5 C H30 0 CóiII ) A titre de produit intermédiaire de la prépara- tion du composé de formule I selon la revendication 1, le 17,18déshydroapovincaminol de formule II N HO-H2C (I) C2H5 11) A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment pour le traitement des maladies associées à une proliféra- tion cellulaire pathologique, en particulier le psoriasis, et pour prévenir les réapparitions de la maladie, le com- posé de formule I selon la revendication 1 et ses sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usa- ge pharmaceutique. 12) Compositions thérapeutiques contenant en tant que substance active le composé de- formule I selon la re- vendication 1 ou l'un de ses sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. 13) Compositions thérapeutiques selon la revendica- tion 12, sous la forme de crèmes, de pommades, de solutions, d'aérosols, de mousses aérosols ou sous la forme de solutions pour injections souscutanées ou intracutanées.