Brevet FR2503710A1 — publié le 19821015

1. la présente invention concerne la production du sel de sodium d'amoxicilline solide par le procédé de séchage par pulvérisation d'une solution du sel de sodium de l'amoxi- cilline dans un mélange d'eau et de tertiobutanol. Le sel solide de sodium de l'amoxicilline a été préparé par précipitation (comme décrit dans les brevets britanniques n0 1 241 844 et nc 1 286 199) mais, du point de vue commercial, on considère que le produit n'est pas satis- faisant à cause de la contamination due à des résidus de réactifs tels que la triéthylamine ou le 2-éthylhexanoate de sodium ou à des quantités excessives de solvant résiduel. Le sel solide de sodium de l'ampicilline a aussi été préparé par lyophilisation (comme décrit dans les brevets britanniques n0 1 527 557 et n0 1 543 317), mais la production de la quantité nécessaire aux fins commerciales exige un appareillage extrêmement coûteux; en outre, les températures extrêmement basses qui sont nécessaires ont pour effet que le procédé nécessite de très longues périodes, ce qui réduit le rendement de toute partie donnée de l'appareillage. Dans la mise en oeuvre du procédé de la présente invention, on utilise un dispositif de séchage par pulvéri- sation fonctionnant en circuit fermé; les composants principaux de cet appareil sont la chambre de séchage, le cyclone - à produit, le ventilateur d'évacuation, un condenseur/épurateur (plateau de contact refroidi au glycol), un ventilateur à azote, un échangeur de chaleur (Dowtherm) et une pompe d'alimentation. L'appareil est réglé de manière à fonctionner conjointement avec la décharge du produit du cyclone. L'installation est tout d'abord purgée à l'azote en vue de réduire le niveau d'oxygène à une valeur sans danger, de manière que le mélange de solvants puisse être chargé dans le condenseur (ce qui permet d'atteindre rapidement des conditions de séchage en régime constant). L'appareil est ensuite équilibré aux paramètres désirés tels que la tempé- rature d'admission de l'azote, le débit de gaz, la température du condenseur, etc. La charge (sel de sodium de l'amoxicilline dans du tertiobutanol aqueux) est ensuite introduite par pompage au moyen d'une buse de pulvérisation à la partie 2503 710 2. supérieure de la chambre de séchage. Le produit sec et le gaz sont déchargés par la base en vue de leur séparation dans un cyclone. 2503 71( 3. Conditions d'essai et résultats obtenus dans le cas de l'utilisation du tertiobutanol aqueux Essai Dissolution Trihydrate d'amoxicilline, kg NaOH (rapport molaire) Température approximative, OC Temps, minutes pH final Volume de charge, 1 Opération de séchage Type de buse A 6,0 1,02 9, 2 à pression B ,0 1,02 9,31 à pression C 6,0 1,02 9,15 Rotative Pression manométrique (MPa) ou vitesse de rotation l1,12 000 20 000 tr/min tr/min Températures, C Entrée de l'azote Sortie de l'azote Condenseur Débit de charge (l/h) Durée totale du séchage (minutes) Caractéristiques du produit H20, % (Karl Fischer) Densité apparente (g/cm3) Puissance chimique Titre biologique (tel quel) Substances absorbant l'iode (1) pH (3 % dans l'eau) Tertiobutanol, % Klett (10 %, filtre bleu) ,2 32,3 o 38,5 1-2 1,8;1,4 2,5;2,7 1,5;1,4 1,2;1,3 0,43 6,9 8,7 0,8 0,53 9,7 8,7 0,8 0,26 4,2 8,7 0,9 0,26 4,4 8,7 0,9 72 59 D ,0 1,02 9,2 Rotative 80 e3 71n 4. (1) Déterminé sur base anhydre sans solvant, en utilisant la méthode décrite dans la Pharmacopée Britannique pour mesurer la contamination par l'acide pénicilloique ou ses dimères ou des substances similaires. - La pureté et les propriétés physiques des quatre lots résultants de sel solide de sodium d'amoxicilline séché par pulvérisation conviennent à l'usage commercial après stérilisationpar exemple par l'oxyde d'éthylène. Dans la préparation de la charge introduite dans l'appareil de séchage (étape de dissolution ci-dessus), du trihydrate d'amoxicilline pulvérisé en particules micros- copiques (puissance 845 pg/mg) est mis en suspension dans du tertiobutanol aqueux au moyen de 2,4 litres d'eau et de 1,5 litre de tertiobutanol par kilogramme de trihydrate d'amoxicilline et la suspension est maintenue à 250C. On ajoute continuellement à cette suspension de l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse 1,97 N en utilisant un excès d'environ 2 % (1,23 litre/kg). i3 7 10 5. Essai E F G H Dissolution Trihydrate d'amoxicilline, kg Etape de séchage Type de buse Pression manométrique, MPa Températures, C Entrée d'azote Sortie d'azote Caractéristiques du produit Densité apparente, g/cm3 Diamètre maximal des particules en micromètres % % % Klett (10 %, filtre bleu) H O, % (Karl2 Fischer) Tertiobutanol, % Puissance chimique (tel quel) (anhydre) Titre biologique (tel quel) (anhydre) Substances absorbant l'iode (telles quelles) (1) (anhydre) 6,0 6,0 6,0 à à à pression pression pression ,95 10,19/10,5 13,3 183/184 181/183 190/191 82/115 115/117 115 0,299 ,8 28,1 7,67 2,9 1,2+1,4 0,271 43,8 ,5 6,73 2,5 1,0 0,257 39,1 18,0 6,27 2,4 1,2 Déterminé sur une base anhydre sans d'après la méthode décrite dans la Pharmacopée Britannique pour la mesure de la contamination par l'acide pénicilloique ou des dimères ou des substances similaires. 6,0 à pression ,5 0,274 ,3 42,7 34,7 1,9 1,2 (1) solvant ^3 710 6. Essai Dissolution Trihydrate d'amoxicilline, kg Etape de séchage Type de buse Pression manométrique, MPa Températures, C Entrée d'azote Sortie d'azote Caractéristiques du produit Densité apparente, g/cm3 Diamètre maximal des particules en micromètres % 50 % % Klett (10 %, filtre bleu) H O, % (Kart Fischer) Tertiobutanol, % Puissance chimique (tel quel) (anhydre) Titre biologique (tel quel) (anhydre) Substances absorbant l'iode (telles quelles) (1) (anhydre) I J, 6,0 à pression ,5 0,287 34,7 17,4 6,27 2,0 1,3 6,8 7,0 6,0 à pression ,5 0,273 44,8 ,7 6,92 1,7 1,3 7,5 7,7 Déterminé sur une d'après la méthode Britannique pour la base anhydre sans solvant décrite dans la Pharmacopée mesure de la contamination par l'acide pénicilloique ou des dimères ou des substances similaires. K 6,0 à pression ,5 N/A L 6,0 a pression 11,2 0,221 39,5 21,5 7,4 1,4 1,3 ,4 ,5 1,6 1,4 7,6 7,8 (1) O3 7 1( 7. Dans l'opération de séchage par pulvérisation, on fait varier la pression pour obtenir le diamètre désiré des particules. Si l'on met en oeuvre l'opération de séchage par pulvérisation dans des conditions stériles en utilisant la buse à pression, on obtient le sel solide de sodium d'amoxi- cilline stérile que l'on peut introduire directement dans des fioles ou ampoules dans des conditions stériles. Les propriétés antibactériennes et les méthodes cliniques d'utilisation de l'amoxicilline sont bien connues dans la littérature médicale en ce qui concerne l'usage oral de son trihydrate. Pour l'administration parentérale, il est souvent préférable d'injecter une solution aqueuse qui nécessite la transformation du trihydrate insoluble en le sel de sodium très soluble, comme dans le procédé de la présente invention. Les résultats de l'administration parentérale de solution aqueuse de sel de sodium d'amoxicilline ont été décrits par exemple par D.A. Spyker et collaborateurs dans "Pharmacokinetics of amoxycillin: dose dependence after intravenous, oral and intramuscular administration; Antimicrobial Agents and Chemotherapy", ("Pharmacocinétique de l'amoxicilline: dépendance par rapport à la dose après l'administration intraveineuse, orale et intramusculaire; Agents Antimicrobiens et Chimiothérapie") 11, 132 (1977) et par S.A. Hill et collaborateurs, "Pharmacokinetics of parenterally administered amoxycillin" (Pharmacocinétique de l'amoxicilline administrée par voie parentérale), Journal of Infection 2, 320-332 (1980). 2503 716 8. REVENDICATIONS 1. - Procédé de production du sel solide de sodium de l'amoxycilline, caractérisé en ce qu'il consiste à sécher par pulvérisation une solution de sel de sodium d'amoxycilline dans du tertiobutanol aqueux. 2. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la température d'entrée est d'environ C et la température de sortie est d'environ 120 C. 3. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la solution à sécher par pulvérisation contient environ 1,5 litre de tertiobutanol pour 3,6 litres d'eau.