Brevet FR2511379A1 — publié le 19830218

La présente invention se rapporte à certains nouveaux isomères qui trouvent leur application dans le traitement d'affections du systeme nerveux central et à des procédés pour leur préparation. La présente invention a pour objet, à titre de composés nouveaux, les (-)-D-isomères des composés de formule générale : où R représente un radical aliphatique de 5 atomes de carbone qui peut éventuellement être substitué, et X représente un radical acide, spécialement un radical d'acide phosphonique, d'acide sulfonique, d'acide boronique ou de tétrazole, et leurs sels. Les composés de l'invention exercent un effet très marqué dans la lutte contre certaines affections du système nerveux central. A cette fin, ces composés peuvent etre administrés, par exemple par voie parentérale. Les composés de l'invention peuvent être administrés aussi par injection intracérébrale. Cette voie d'administration constituerait un dernier recours en thérapeutique, mais elle offre une importance particulière dans la recherche sur les affections du système nerveux central. La compréhension de la façon dont certains composés produits dans l'organisme agissent sur le système nerveux central des mammifères vertébrés suscite beaucoup d'intérêt. Certains récepteurs du système nerveux central sont excités par divers aminoacides ou leurs dérivés. Ces agents d'excitation provoquent une dégénérescence de neurones et sont, croit-on, à l'origine, par exemple, de la chorée de Huntington. La recherche actuelle vise à identifier des antagonistes qui bloquent les récepteurs à l'égard de ces agents d'excitation.I1 reste toutefois difficile de déterminer quels récepteurs sont bloqués par quels antagonistes. La Demanderesse a découvert à présent, avec surprise, que l'acide (-)-D-aminophos phoroheptanolque est un agent de blocage des récepteurs excites par l'acide iboténique, mais n'est pas un agent de blocage des récepteurs excités par l'acide Kalnique. Ce composé offre donc beaucoup d'intérêts dans la recherche sur le système nerveux central comme moyen de bloquer les récepteurs excités par l'acide iboténique en laissant les récepteurs excités par l'acide Kainique sensibles à l'action des agents antagoniste à examiner. Les nouveaux (-)-D-isomères faisant l'objet de l'invention ont considérablement plus d'activité que le mélange racémique correspondant. Bien qu'une certaine différence d'activité soit prévisible entre les isomères, il est surprenant que les composés de l'invention manifestent une telle amélioration de l'effet contre les maladies du système nerveux central. Les nouveaux composés de l'invention augmentent donc de manière utile le nombre des composés actifs disponibles en pharmacie. De préférence, R représente C5H10 ou C5H8. L'invention a, en outre, pour objet des procédés pour préparer les composés de l'invention, suivant lesquels (a) pour obtenir un composé de formule (I) où X représente un radical d'acide phosphonique, un composé dibromé de formule générale Br-R-Br (il) où R a la signification ci-dessus est mis à réagir avec un composé de formule générale où R' représente un radical alcoyle, de préférence un radical éthyle, M # représente un cation de métal alcalin, de préférence un cation sodium, et le composé résultant de formule générale est chauffé, de préférence dans l'éthanol, avec l'acétamidomalonate de diéthyle, puis le produit de condensation résultant de formule générale (CooC2HS)2 est soumis à la décarboxylation, de préférence dans l'acide chlorhydrique bouillant ou, spécialement au moyen d'iodotriméthylsilane, pour la formation d'un composé conforme à l'invention de formule générale ou bien (b) pour la préparation d'un composé de formule (I) où X représente un radical d'acide sulfonique un composé de formule générale où R a la signification ci-dessus, est mis à réagir avec le sulfure de sodium pour la formation d'un composé de formule générale qui est alors chauffé pour la formation d'un composé de formule générale qui est à son tour mis à réagir avec du brome pour la formation d'un composé conforme à l'invention de formule générale ou bien (c) pour la préparation d'un composé de formule (I) ou X représente un radical tétrazolyle un composé de formule générale est mis à réagir avec l'azide de sodium pour la formation d'un composé conforme à l'invention de formule générale ou bien (d) pour la préparation d'un composé de formule (I) où X représente un radical d'acide boronique, un composé de formule générale MgBr - R - Br (X) où R a la signification ci-dessus, est mis à réagir avec un borate de trialcoyle, spécialement le borate de triéthyle, de formule générale (R'0)3B (xI) où R' représente un radical alcoyle, pour la formation d'un composé de formule générale (R'O)2B - R - Br (XII) qui est à tour mis à réagir avec un acétamidomalonate de diéthyle, après quoi le produit de formule générale est hydrolysé en un composé conforme à l'invention de formule générale et le produit de la variante de réaction a), b), c) ou d) de formule (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id), respectivement, est converti, avant ou après séparation du (-)-Disomère, en un de ses sels, si la chose est nécessaire. Parmi les nouveaux sels des isomères conformes à l'invention, les sels -pharmaceutiquement acceptables sont particulièrement importants et préférés. Les nouveaux isomères libres de formule générale (I) et leurs sels peuvent être convertis les uns en les autres de toute manière appropriée et des modes opératoires convenant à cet effet sont classiques. La séparation du (-)-D-isomère peut être exécutée suivant des techniques généralement connues, par exmple par réaction du mélange racémique avec une base optiquement active et séparation des sels résultants. Un procédé approprié de séparation s'est révélé être la réaction du mélange racémique que donne le procédé de l'invention avec le L-lysine conduisant à des diastéréoisomères, la séparation du sel contenant le (-)-D-isomère par cristallisation, puis conversion du sel, si la chose est désirée, en le (-)-D-isomère, à l'état d'acide libre ou en un autre sel. Les composés de départ utilisés dans les variantes du procédé de l'invention sont des composés connus ou qui peuvent être obtenus par des procédés analogues à ceux appliqués à la synthèse de ces composés connus. Toutes les variantes du procédés sont de préférence exécutées en présence d'un solvant organique inerte de dilution. I1 est préférable que les réactions soient exécutées au point d'ébullition du solvant, c'est-à-dire à la température de reflux. Les schémas de réaction ci-après illustrent les procédés conformes à l'invention Les isomères faisant l'objet de l'invention trouvent leur application dans le traitement d'affections du système nerveux central, en particulier la maladie d'Alzheimer et la chorée de Huntington, de même que certaines formes d'épilepsie. Comme indiqué ci-dessus, l'invention concerne aussi les composés de l'invention trouvant leur application en médecine humaine ou vétérinaire pour le traitement de certaines affections du système nerveux central. L'invention a, en outre, pour objet une composition pharmaceutique comprenant comme principe actif, un composé de l'invention en mélange avec un diluant pharmaceutique. Par "diluant pharmaceutique" il convient d'entendre un solide, un gaz liquéfié ou un liquide et, lorsque le liquide est un solvant, celui-ci doit contenir un agent tensio-actif ou avoir un poids moléculaire élevé (un "poids moléculaire élevé" étant à entendre aux fins de l'invention comme supérieur à 150). L'invention a de plus pour objet une composition pharmaceutique contenant comme principe actif, un composé de l'invention sous forme d'une solution aqueuse isotonique avec le sang et/ou stérile. L'invention a par ailleurs pour objet un médicament sous forme de capsules ou d'ampoules ou toute autre forme de dose unitaire. Par "médicament" il y a lieu d'entendre aux fins de l'invention que le principe actif est réparti en rations qui sont physiquement distinctes et cohérentes et se prêtent à l'administration à des fins médicales. Lorsqu'un médicament est présenté sous "forme de dose unitaire", il se trouve associé à un excipient et/ou contenu dans une enveloppe sous forme de doses distinctes se pretant à l'administration à des fins médicales, lesquelles unités apportent chacune la dose journalière ou un multiple ou une fraction de celle-ci. Il est évident que la dimension de la dose unitaire est en relation directe avec la fréquence d'administration. Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention peuvent prendre la forme, par exemple, de suspensions, de solutions et d'émulsions du principe actif dans des diluants aqueux ou non aqueux. Les compositions pharmaceutiques qui sont des solutions ou émulsions peuvent contenir des diluants liquides (à l'exclusion évidente précitée des solvants exempts d'agents tensio-actifs et des solvants qui n'ont pas un haut poids moléculaire) tels que des solvants, agents de dissolution et émulsionnants, des exemples spécifiques de tels diluants étant l'eau, l'éthanol, l'isopropanol, le carbonate d'éthyle, l'acétate d'éthyle, l'alcool benzylique, le benzoate de benzyle, le propylèneglycol, le 1,3-butylèneglycol, le diméthylformamide et les huiles (par exemple l'huile d'arachide), le glycérol, l'alcool tétrahydrofurfurylique, les polyoxyéthylèneglycols et les esters d'acides gras du sorbitol, outre leurs mélanges. Pour l'administration par voie parentérale, les solutions et émulsions doivent être stériles et, suivant le cas, isotoniques avec le sang. Les compositions pharmaceutiques qui sont des suspensions peuvent contenir des diluants liquides, comme l'eau, l'éthanol, le propylèneglycol, outre des agents tensio-actifs (par exemple les alcools isostéaryliques éthoxylés, le polyoxyéthylènesorbitol et les esters de sorbitan), de la cellulose microcristalline, du métahydroxyde d'aluminium, de la bentonite, de la gélose, de la gomme adragante ou un mélange de telles substances. Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention contiennent généralement 0,1 à 99% du principe actif, sur base du poids de la composition complète. Les compositions pharmaceutiques et médicaments conformes à l'invention peuvent contenir, outre un composé de l'invention, d'autres composés pharmaceutiquement actifs. Ces compositions et médicaments peuvent aussi comprendre plusieurs composés de l'invention. Les diluants dans les médicaments conformes à l'invention peuvent être l'un quelconque de ceux mentionnés ci-dessus à propos des compositions pharmaceutiques de l'invention. Toutefois, de tels médicaments peuvent également comprendre comme unique diluant, des solvants qui ne sont pas des solvants de haut poids moléculaire. La forme ou l'emballage en vue de l'administration à des fins médicales conduit normalement à des rations cohérentes distinctes constituant le médicament conforme à l'invention, par exemple en capsules et ampoules. La préparation des compositions pharmaceuti ques et médicaments précités est exécutée de la manière habituelle, par exemple par mélange du ou des principes actif s avec le ou les diluants pour la formation d'une composition pharmaceutique et suivant les besoins par façonnage de la composition en rations distinctes du médicament. L'invention a de plus pour objet les composés de l'invention destinés à combattre (notamment prévenir, soulager ou soigner) certaines affections du système nerveux central chez l'homme et les animaux. I1 est envisagé que les principes actifs soient administrés de préférence par voie parentérale (par exemple intramusculaire, intrapéritonéale, souscutanée ou intraveineuse). Les compositions pharmaceutiques et médicaments préférés se prêtent donc à l'administration, par exemple, par voie parentérale. Le mode d'administration préféré aux fins de l'invention est la voie parentérale. Néanmoins, lorsque d'autres modes d'administration se révèlent appropriés, il est aisé pour le spécialiste de préparer des compositions pharmaceutiques et médicaments se prêtant à cet autre mode d'administration. L'invention a de plus pour objet les bioprécurseurs pharmaceutiquement acceptables des composés actifs de l'invention. Aux fins de l'invention, par bioprécurseurs pharmaceutiquement acceptables d'un composé actif de l'invention, il y a lieu d'entendre un composé ayant une formule de structure différente de celle du composé actif, mais qui néanmoins, par administration à l'homme ou à l'animal, est converti en le composé actif dans l'organisme de ce dernier. Les exemples suivants illustrent un procédé de production d'un isomère conforme à l'invention. EXEMPLE 1. (a) Synthèse de l'acide (-)2-amino-7-phosphonohepta- nique 1,5-dibromopentane > 5-bromopentanephosphonate de diéthyle On dissout du phosphite de diéthyle dans de l'éther diéthylique anhydre et on y ajoute en une demiheure une quantité équimolaire de sodium par petits morceaux, la réaction s'accompagnant d'un dégagement d'hydrogène. On dissout 4 équivalents molaires de 1,5dibromopentane dans de l'éther diéthylique anhydre et on y ajoute sous agitation le sel de sodium du phosphite de diéthyle sous forme de suspension. On agite le mélange pendant 36 heures, puis on le chauffe au reflux pendant 2 heures, opération au cours de laquelle il y a floculation du fin précipité de NaBr qu'on sépare par filtration. On chasse l'éther par évaporation pour laisser subsister un liquide incolore. On chasse l'excès de dibromopentane par distillation sous 1 mm Hg (0,13 kPa) pour laisser subsister une huile incolore qu'on reprend dans l'éther de pétrole/éther 50/50 et qu'on fait passer sur une colonne de Kieselgel 60 dans l'éther de pétrole/éther 50/50. La première fraction contient du phosphite de diéthyle qui n'a pas réagi et le produit passe avec l'éther diéthylique pur. (b) 5-Bromopentanephosphonate de diéthyle ) acétamide d 'addition On prépare le sel de sodium de l'acétamidomalonate de diéthyle en dissolvant du sodium dans un petit excès d'éthanol et en y ajoutant une quantité équimolaire d'acétamidomalonate de diéthyle. On chauffe le mélange au reflux jusqu 'a' ce qu'une coloration brune indique la formation du sel de sodium. On chasse l'éthanol par évaporation à 80"C sous vide pour obtenir un sirop jaunâtre, puis on chasse l'alcool résiduel par des distillations successives avec du toluène sec, de manière à laisser subsister un solide jaunâtre. On met le sel de sodium en suspension dans du toluène sec et on y ajoute du carbonate de diéthyle, puis le 5-bromopentanephosphonate de éthyle, après quoi on chauffe le mélange au reflux pendant 3 jours.On sépare par filtration le NaBr résultant et on évapore les solvants pour obtenir un sirop poisseux brun foncé. On reprend celui-ci dans l'éther diéthylique et on le fait passer sur une colonne de Kieselgel 60. L'acétamidomalonate de diéthyle sodique et le 5-bromopentanephosphonate de diéthyle qui n'ont pas réagi passent avec l'éther diéthylique et on les sépare par cristallisation de l'acétamidomalonate de diéthyle sodique à partir de la solution éthérée. On élue le produit de la colonne au moyen de chloroforme, sous la forme d'un sirop visqueux jaune clair. (c) Acétamide d'addition ? acide (+)2-amino-7-phos- phonoheptanoique On chauffe l'acétamide d'addition au reflux jusqu'au lendemain avec de l'acide chlorhydrique 6N, puis on évapore la solution à siccité et on reprend le solide dans de l'éthanol aqueux à 5%. On précipite l'acide libre par addition prudente d'oxyde de propylène et on le recueille par filtration. On dissout l'acide dans de l'eau et on le fait passer sur une colonne de "Dowex" 50 x 8 (H+). On lave l'acide avec 5 volumes de lit d'eau, puis on l'élue avec de la pyridine aqueuse 2N. On évapore à siccité les fractions contenant l'aminoacide et on recristallise le produit final dans l'eau/éthanol. (d) Résolution de l'acide 2-amino-7-phosphonohepta nique On dissout des quantités équimolaires de l'acide phosphonique et de L-lysine dans de l'eau et on chauffe la solution pendant une demi-heure à 60"C. On ajoute ensuite 2 volumes de méthanol chaud et on ramène le mélange à la température ambiante. On ajoute prudem ment de l'éther diéthylique jusqu a léger trouble dans la solution qu'on laisse alors reposer. On sépare par filtration le sel d'acide phosphonique et de lysine et on le dissout dans de l'eau.On prépare une colonne de "Dowex" 50 x 8 en faisant passer de la pyridine 2M dans la colonne et en la lavant à l'eau, après quoi on fait descendre la solution du sel de lysine dans la colonne qu'on lave à l'eau, l'acide phosphonique étant élué immédiatement. On recueille les fractions contenant l'aminoacide et on les évapore à siccité, puis on en prépare une solution de concentration connue et on enregistre la rotation du plan de la lumière polarisée à l'aide d'un polarimètre automatique "TBL" équipé d'une lampe à mercure 143D. Le premier isomère à précipiter se révèle être le (-)isomère et les études du dichroïsme circulaire indiquent qu'il a la configuration D. EXEMPLE 2. Synthèse de l'acide (-)2-amino-7-sulfonoheptanolque. (a) Préparation du produit d'addition d'acétamide diéthylique du 1,5-dibromopentane. On fait réagir 0,04 mole de l'acétamido- malonate de diéthyle sodique avec 0,2 mole de dibromopentane Br-(CH2)s-Br (I) Après avoir séparé le NaBr par filtration, on isole le produit par évaporation du solvant et distillation sous vide du liquide résultant pour chasser l'excès de dibromopentane. On fait passer l'huile restante sur une colonne de silice en entraînant le dibromopentane résiduel dans l'éther diéthylique:éther de pétrole 1:1, le produit passant ensuite dans le même éluant et on élimine de la colonne l'acétamidomalonate de diéthyle qui n'a pas réagi en remplaçant l'éluant par de l'éther diéthylique pur. Le produit qui est un solide cristallin blanc, P.F. 500C, à partir de l'éther/éther de pétrole est obtenu en quantité de 0,0186 mole (478). On soumet un échantillon à l'analyse par RMN 13C 1 2 3 4 5 6 atomes de carbone 1 à 5 23,4; 28,4; 32,7; 33,0; 34,15 ppm atome de carbone 6 57,12 ppm CH3 d'acétamido 67,1 ppm CH3 d'ester 14,6 ppm O-CH2 d'ester 62,9 ppm C=O carboxylique d'ester 168,8 ppm C=O carbonylique 170,9 ppm par rapport d'acétamido à TMS (b) Préparation de l'acide 2-amino-7,7'-dithiobisheptanecarboxylique On convertit 1' acétamidobromoalcanedicarboxylate de diéthyle (11) de la préparation (a) en l'acétamidothioalcanedicarboxylate de diéthyle (III) qu'on convertit, à son tour, en le sel de sodium d'acide acétamidothioalcanedicarboxylique (IV). On convertit ce dernier en l'acide acétamidodithiobisalcanedicarboxylique (V) qu'on convertit lui-même en l'acide 2amino-dithiobisalcanecarboxylique (VI). On exécute cette série de réactions précisément comme décrit par du Vigneaud et al. sans modifications. (Pour la préparation du composé (III), on prépare le réactif NaSH par barbotage de H2S dans une solution de sulfure de sodium (dissoute dans sa propre eau de cristallisation). I1 se révèle nécessaire d'exclure un supplément d'humidité pour éviter l'hydrolyse de l'hydrosulfure de sodium réactif). Voir Journal of Biological Chemistry, Vol. 106, pages 401-407 (1934). Par neutralisation avec du NaOH 5 M de la solution acide finale, on isole le produit qui précipite sous la forme d'un solide blanc qu'on cristallise dans l'eau. Production 0,0047 mole (25z). Analyse pour Cl4H28N204S2 Calculé : C, 44,77; H, 7,95; N, 7,95; S, 19,25%. Trouvé : C, 46,64; H, 7,74; N, 7,88%. atomes de carbone 1 à 5 24,5; 27,8; 28,7; 30,4; 38,83 ppm atome de carbone 6 53,7 ppm C=0 carboxylique 173,0 ppm par rapport à TMS. (c) Oxydation du dithiobisaminoacide (VI) par de l'eau de brome. On met le dithiobisaminoacide en suspension à l'état de poudre fine dans l'eau distillée et on place la suspension sur un agitateur magnétique. On ajoute du brome goutte à goutte et à chaque addition, on laisse s'écouler le temps nécessaire pour que le brome se disperse et pour que la coloration jaune disparaisse. Vers la fin de la réaction, tout le dithiobisaminoacide passe en solution et la coloration jaune persiste plus longtemps. La réaction est achevée au moment où la coloration jaune persiste pendant plus de 1 heure. On évapore la solution presque à siccité à 600C à l'évaporateur rotatif et on reprend le résidu brun fumant dans l'éthanol. On détruit le bromure salin par addition prudente d'oxyde de propylène, de sorte que le produit précipite de la solution sous la forme d'un solide blanc poisseux. On dissout le solide dans une petite quantité d'eau et on applique la solution sur une colonne d'Amberlite IRA 45. On lave la colonne avec 3 volumes de lit d'eau et on élue ensuite l'aminoacide avec de l'acide acétique 5 M. On combine les fractions contenant l'aminoacide et on les évapore à siccité, puis on chasse l'acide acétique résiduel par dissolution et évaporation répétées. On recristallise le sulfonoaminoacide dans l'eau et l'éthanol pour obtenir un solide cristallin blanc, P.F. 239-2410C (décomposition); production 0,0045 mole (93%). Analyse pour C7H15NO5S: Calculé : C, 37,3; H, 6,67; N, 6,62; S, 14,228 trouvé : C, 36,9; H, 6,64; N, 6,53; S, 14,1%. 1 2 3 4 5 6 atomes de carbone 2 à 5 24,6; 28,06; 30,61; 31,2 ppm atomes de carbone 1 et 6 51,68; 54,28 ppm C=0 carboxylique 173,74 ppm par rapport à TMS. (d) Résolution de l'acide (-)-2-amino-7-sulfonoheptanoique (VII). On dissout 0,02 mole du sulfonoheptanoate dans de l'eau avec 0,02 mole de L-lysine. On chauffe la solution à 60 C pendant 1 heure, on ajoute 2 volumes de méthanol chaud et on ajuste le volume d'eau à mesure qu'on ajoute le méthanol pour empêcher une précipitation immédiate. Au repos, la solution commence à déposer une petite quantité d'une matière flocculante qu'on sépare par filtration, puis on ajoute à la solution restante de l'éther diéthylique jusqu'à ce qu'une faible turbidité soit observée dans la solution. Le premier sel- se dépose en cristaux après 2 heures de repos et on le sépare par filtration. On reprend le sel dans de l'eau et on fait passer la solution sur une colonne de résine échangeuse d'ions Amberlite IRA 45 EOH-j. On lave la colonne avec 3 volumes de lit d'eau jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de substance colorée par la ninhydrine dans les eaux de lavage. Cette substance analysée par chromatographie en couche mince se révèle identique à un échantillon de L-lysine examiné simultanément. On lave ensuite la colonne avec de l'acide acétique aqueux 5 M et on recueille toutes les fractions colorées par la ninhydrine. On évapore la solution combinée à siccité et on chasse l'acide acétique résiduel par dissolution et évaporation répétées.Une chromatographie en couche mince du produit révèle qu'il est identique à un échantillon de # aminosulfono- heptanoate. On amène le composé à l'état de solution d'une concentration de 10 g par 100 ml et on mesure la rotation dans un polarimètre automatique Thorn à 546 nm. Rotation du 2-amino-7-sulfonoheptanoate séparé le premier de la solution. Témoin blanc = 0,00 Echantillon = -0,112 25 &alpha; = -5,6 546 On fait passer la liqueur mère sur une colonne d'Amberlite [OH-] qu'on lave à l'eau. On élue le produit à l'acide acétique aqueux 5 M et on isole le produit comme ci-dessus. Une chromatographie en couche mince du produit révèle qu'il est identique à un échantillon de i aminosulfonoheptanoate. On amène l'échantillon à l'état de solution à 100 g pour 100 ml d'eau et on détermine la rotation comme ci-dessus. Rotation du 2-amino-7-sulfonoheptanoate séparé le second de la solution. Témoin blanc = 0,000 Echantillon = +0,101 25 Cc = +5,050 546 Les exemples 1 et 2 illustrent la préparation d'un composé où R est un radical saturé. L'exemple ciaprès concerne la préparation d'un composé où R est un radical insaturé. EXEMPLE 3. (a) Préparation du bromophosphonate : On ajoute lentement du butyllithium (50 millimoles) à une solution de méthylphosphonate de diméthyle (6,2 g, 50 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (120 ml) sous azote à -78 C. On maintient la température au-dessous de -70 C pendant l'addition. On agite le mélange pendant encore 10 minutes à -78 C au terme de l'addition, puis on ajoute graduellement du dibromobutène (12,84 g, 60 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (100 ml). On maintient la température à nouveau au-dessous de -70 C. Au terme de l'addition, on laisse le mélange se réchauffer jusqu'a' la température ambiante et on poursuit l'agitation jusqu'au lendemain. On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu dans de l'eau (120 ml), puis on l'extrait dans l'éther (4x100 ml). Par séchage sur MgSO4, filtration et évaporation du solvant sous vide, on obtient une huile jaune qu'on chromatographie sur du gel de silice (450 g) en utilisant initialement de l'acétate d'éthyle comme éluant, puis de l'acétate d'éthyle/éthanol (5:1 et 4:1). La première fraction. est formée de bromobutène qui n'a pas réagit et la seconde de bromophosphonate pur (7,35 g, 42%). (b) Préparation du produit d'addition d'acétamidomalonate de diéthyle On ajoute lentement à la température ambiante, le bromophosphonate (2,57 g, 10 millimoles) préparé antérieurement dans du méthanol (10 ml) à une solution d'acétamidomalonate de diéthyle sodique (230 mg de sodium, 2,17 g de malonate, 10 millimoles) dans du méthanol (30 ml), sous azote. On chauffe le mélange ensuite au reflux pendant 24 heures. Après évaporation du solvant sous vide, on dissout le résidu dans de l'eau (30 ml) et on l'extrait dans l'acétate d'éthyle (4x50 ml). Par séchage sur MgSO4 filtration et évaporation du solvant sous vide, on obtient une huile jaune foncé. La chromatographie sur gel de silice (50 g) initialement au moyen d'acétate d'éthyle (pour éliminer le malonate qui n'a éventuellement pas réagi), puis au moyen d'acétate d'éthyle/éthanol (5:1 et 3:1) on obtient le produit d'addition acétamidique pur (3,15 g, 81%). (c) Préparation de l'aminoacide On dissout le produit d'addition acétamidique (1,98 g, 5 millimoles) dans du HC1 6 M (25 ml) et on chauffe la solution au reflux pendant 18 heures. On évapore ensuite le solvant sous vide et on isole l'aminoacide par échange d'ions (résine Dowex 50W-X8). Par recristallisation dans l'eau/méthanol on obtient l'acide pur (770 mg, 70%). L'action des composés de l'invention sur le système nerveux central est illustrée par les exemples suivants d'épreuves biologiques. EXEMPLE A. Activité anticonvulsivante des antagonistes des aminoacides d'excitation chez la souris DBA/2. On choisit des souris DBA/2 comme appartenant à une souche sélectionnée ou, dans une gamme d'âges critiques, une séquence fixée de réponse convulsive peut être induite par un son puissant. Sous légère anesthésie à l'éther, on injecte par voie intracérébroventriculaire 10 /ul de solution du médicament ou de tampon phosphaté seul (pH 7,3) à des souris DBA/2 rassemblées en groupes (N=6 à 10) et âgées de 21 à 28 jours. On réalise une stimulation auditive (sonnette électrique produisant 109 dB au niveau de la souris) 45 minutes plus tard pendant 60 secondes ou jusqu'à une observation d'une extension tonique et on enregistre l'apparition et la durée des phases de réponse convulsive. Celles-ci comprennent une phase initiale de course sauvage (CS) suivie de myoclonie, de flexiqn tonique et d'extension et fréquemment d'un arrêt respiratoire.On évalue la réponse convulsive comme décrit dans Eur. J. Pharmacol 59, 75 (1979) et on réalise les comparaisons entre les groupes d'animaux témoins et d'animaux recevant le médicament en appliquant le test de probabilité exact de Fisher. On essaie des doses successives de raison géométrique 3 jusqu'à pouvoir établir une courbe log dose-réponse adéquate (trois à six points) pour chaque antagoniste pour chaque phase de la réponse convulsive et on détermine graphiquement les valeurs de DES0. On attribue à chaque antagoniste une cote de pouvoir anticonvulsivant par comparaison avec les données ionophorétiques, 0 dénotant une activité nulle et X à XXXX dénotant une activité progressivement croissante. Antagoniste Dose minimale DE50 ( moles) Pouvoir antisupprimant convulsivant antagoniste CS* ( moles) CS clonus tonus relatif NMDA* Composés témoins + Acide D-&alpha;-aminoadipique (0,25)+ 0 + Glutammate de diéthyle (3,3)+ 0 &gamma;-D-Glutamylglycine 0,1 0,058 0,046 0,054 X + Acide (#)2-amino-4-phosphonobutyrique (0,5)+ 0 (x) Acide (#)-2-amino-5-phosphonopentanoique 0,1 0,046 0,002 0,025 X XX Acide (#)-2-amino-6-phosphonchexanoique 0,25 0,17 0,14 0,15 (X) (X) Acide (#)-2-amino-7-phosphonoheptanoique 0,01 0,004 0,018 0,0008 xxx xxx Acide (#)-2-amino-7-phosphonoheptanoique 0,033 0,0135 0,0018 0,0018 xx xx Composé de l'invention Acide (-)-2-amino-7-phosphonoheptanoique 0,0033 0,0022 0,0008 0,0008 xxxx xxxx * p Comme on le voit, le composé conforme à l'invention a un pouvoir anticonvulsivant supérieur et, de plus, supprime la course sauvage à une dose beaucoup plus faible que la dose minimale des composés témoins. EXEMPLE 8. Effet de l'acide (+)-2-amino-7-phosphonoheptanolque sur les convulsions induites chez la souris par voie audiogène et par le pentylènetétrazole On exécute des études des convulsions audiogênes comme décrit dans l'exemple A. Pour l'administration intrapéritonéale, on injecte l'antagoniste avec 0,1 ml de solution physiologique salée 45 minutes avant l'épreuve. On étudie l'antagonisme des convulsions dues au pentylènetétrazole (PTZ, seuil) chez des souris de race suisse élevées au hasard (souche Tuck T/O : âgées de 28 jours, 20 à 23 g). On administre le pentylènetétrazole (85 mg/kg : solution à 0,85% dans le chlorure de sodium à 0,9%) aux souris des groupes (N=10) par voie sous-cutanée dans un pli libre de la peau de l'arrière du cou 45 minutes après une administration intracérébroventriculaire ou intrapéritonéale de médicament ou de véhicule.Durant les 30 minutes d'observation, des contorsions cloniques rythmées persistantes avec spasmes toniques se manifestent chez 90 à 100% des souris témoins. On enregistre l'appari- tion et la durée des épisodes cloniques, l'absence des contorsions cloniques persistantes (pas d'épisode d'une durée de 5 secondes ou davantage) étant définie comme étant la protection.On estime les valeurs de DE50 et les limites de fiabilité à 95% en utilisant le procédé des moyennes mobiles (suivant le procédé décrit dans Biometrics 8, 249 (1952)) au moyen des données collectées pour quatre doses échelonnées successives. Antagoniste Voie d'administration Dose minimale pour DE50 DE50 contre PTZ supprimer CS* (limites de CS* clonus tonus fiabilité à 95%) Acide (#)-2-amino-7- Intracérébro- 0,01 mole 0,004 0,0018 0,0008 0,64 (0,19-2,13) phosphonoheptanoique ventriculaire moles intrapéritonéale 0,33 mmole/kg 0,18 0,04 0,04 1,18 (0,97-1,43) mmole/kg *p Le présent exemple montre que l'administration intrapéritonéale peut également être effectuée avec le mélange racémique indiqué et dès lors, que le (-)-Disomère peut aussi être administré de cette façon.Il est à prévoir également pour cette voie d'administration que la dose pour le composé de l'invention soit réduite par rapport au mélange racémique dans une mesure semblable à celle indiquée à l'exemple A. L'administration intraveineuse du composé de l'invention à la dose de 1,0 mmoles/kg aux babouins et aux singes papios se révèle également supprimer les réponses épileptiques de photosensibilité. I1 est surprenant que les (-)-D-isomères faisant l'objet de l'invention manifestent une activité anticonvulsivante. Les doses requises subissent favorablement la comparaison avec les médicaments d'usage courant contre l'épilepsie. Le spectre d'activité des composés de l'invention et les voies d'administration possibles sont spécialement remarquables. En particulier-, il est surprenant que les composés actifs franchissent la barrière sang-cerveau et se prêtent à une administration intrapéritonéale ou intraveineuse en plus de l'administration intracérébroventriculaire. (Par conséquent, même la possibilité d'une administration par voie orale est digne d'intérêt.) Les composés conformes à l'invention apportent donc un progrès inattendu dans ce domaine. REVENDICATIONS 1.- Composés qui sont les (-)-D-isomères de composés de formule générale où R représente un radical aliphatique de 5 atomes de carbone qui peut éventuellement être substitué, et X représente un radical acide, spécialement un radical d'acide phosphonique, d'acide sulfonique, d'acide boronique ou de tétrazole, de même que leurs sels. 2.- Composés suivant la revendication 1, dans lesquels R représente C5H10. 3.- L'acide (-)-D-2-amino-7-phosphonohepta nolque de même que ses sels. - 4.- Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, 2 ou 3, suivant lequel (a) pour la préparation d'un composé de formule (I) où X représente un radical d'acide phosphonique, un composé dibromé de formule générale : Br-R-Br (lui) où R a la signification attribuée dans la revendication 1 est mis à réagir avec un composé de formule générale où R' représente un radical alcoyle, M + représente un cation de métal alcalin, et le composé résultant de formule générale ; est chauffé avec l'acétamidomalonate de diéthyle, puis le produit de condensation résultant de formule générale :: est soumis à la décarboxylation pour donner un composé conforme à l'invention de formule générale ou bien (b) pour la préparation d'un composé de formule (I) où X représente un radical d'acide sulfonique un composé de formule générale : est mis a' réagir avec le sulfure de sodium pour donner un composé de formule générale :: qui est ensuite chauffé pour donner un composé de formule générale qui est à son tour mis à réagir avec le brome pour donner un compose conforme à l'invention de formule générale ou bien (c) pour la préparation d'un compose de formule (I) où X représente un radical tétrazolyle un compose de formule générale est mis à réagir avec l'azide de sodium pour la formation d'un composé conforme à l'invention de formule générale ou bien (d) pour la préparation d'un composé de formule (I) où X représente un radical d'acide boronique, un composé de formule générale MgBr - R - Br (x) est mis à réagir avec un borate de trialcoyle de formule générale (R'O)3B (XI) où R' représente un radical alcoyle, pour donner un composé de formule générale (R1O)2B - R - Br (XII) qui est ensuite mis à réagir avec l'acétamidomalonate de diéthyle et le produit de formule générale : est ensuite hydrolysé en un composé conforme a' l'invention de formule générale : et le produit de la variante de réaction a), b), c) ou d) de formule (la), (Ib), (Ic) ou (Id), est éventuellement converti, avant ou après séparation du (-)-Disomère, en un de ses sels. 5.- Procédé suivant la revendication 4a), dans lequel R' représente un radical éthyle. 6.- Procédé suivant la revendication 4a) ou 5, dans lequel le composé de formule (IV) est chauffé avec l'acétamidomalonate de diéthyle en présence d'éthanol. 7.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 4a) à 5, dans lequel la décarboxylation du composé de formule (V) est exécutée dans l'acide chlorhydrique-bouillant ou au moyen d'iodotrimethylsilane. 8.- Procédé suivant la revendication 4d), dans lequel le borate de trialcoyle est le borate de triéthyle. 9.- Procédé suivant l'une quelconque des revendications 4 à 8, dans lequel le composé de formule (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id) est mis à reagir avec la L-lysine pour la formation de ses diastéréoisomères, le sel contenant le (-)-D-isomère est séparé par cristallisation et est ensuite converti, si la chose est désirée, en l'acide libre ou en un autre sel de celui-ci. 10.- Composés suivant la revendication 1 prépares par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 4 à 9 11.- Composition pharmaceutique contenant comme composé actif un composé suivant l'une quelconque des revendications 1, 2, 3 et 10 ou un bioprécurseur de celui-ci à l'état de mélange avec un diluant pharmaceutique. 12.- Composition pharmaceutique contenant comme composé actif un composé suivant l'une quelconque des revendications 1, 2, 3 et 10 ou un bioprécurseur de celui-ci, sous la forme d'unesolution aqueuse qui est stérile ou stérile et isotonique avec le sang. 13.- Composition suivant la revendication 11 ou 12 qui contient 0,5 a 95% en poids du composé actif. 14. - Medicament sous forme de dose unitaire qui comprend un composé suivant l'une quelconque des revendications 1, 2, 3 et 10 ou un bioprécurseur de celui-ci. 15.- Medicament sous la forme de capsules ou d'ampoules comprenant un composé suivant l'une quelconque des revendications 1, 2, 3 et 10 ou un bioprécurseur de celui-ci. 16.- Compose suivant l'une quelconque des revendications 1, 2, 3 et 10 à utiliser pour lutter contre des maladies du système nerveux central. 17.- Bioprécurseurs pharmaceutiquement acceptables des composés suivant les revendications 1, 2, 3 et 10.