Brevet FR2504531A1 — publié le 19821029

L'invention concerne un procédé nouveau pour préparer des drivés de ltéburnane, à savoir des esters de l'acide vincaminique et ae l'acide 17,18-didéshydro vincaminioue par transposition oxydative de la tabersonine ou de la dihydrotabersonine (vincadifformine).Plus précisément, l'invention concerne un procédé nouveau pour préparer les dérivés de l'acide vincaminique répondant à la formule générale I dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C 1-C 4, R2 et R3 représentent chacun un atome dthydrogène ou forment ensemble une autre liaison entre les deux atomes de carbone voisins, et les dérivés correspondants de l'acide 14-épivincaminique par transposition oxydative des dérivés correspondants de la tabersonine répondant à la formule générale II dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations indiquées en référence à la formule générale I, ce procédé se caractérisant en ce que l'on traite des sels des composés de formule générale II, dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus, formés par addition avec des acides, dans des solvants organiques aqueux, en présence d'acides, par des qiant':tésai moins équimo séculaires de peroxydes de diacyle formés à partir d'acides carboxyliques organiques dibasiques ou d'acides minéraux, ou de sels de ces peroxydes. On sait que les dérivés de la tabersonine, sous l'action de certains agents oxydants, subissent une transposition et sont convertis en dérivés de l'éburnane. E. Wenkert et B. Wickberg EJ. Am. Chem. Soc. 87, 1580-1589 (1965)7, dans ltétude de la biosynthèse des alcaloïdes indoliques du type de l'éburnamonine, ont prévu cette voie de synthèse partant de la tabersonine dès 1964, et cette hypothèse a été confirmée expérimentalement par J.P. Kutney et collaborateurs ÊJ. Am. Chem. Soc. 93, 255-257 (1971)7. Dès l'année 1971, on a procédé à de nombreux essais en vue de la mise en oeuvre industrielle de cette voie de biosynthèse connue en soi et on a décrit dans la littérature technique plusieurs procédés applicables dans la pratique pour préparer de cette manière des dérivés de la vincamine. Ainsi, d'après le brevet belge nO 761.628, on oxyde la dihydrotabersonine par la quantité équimoléculaire d'un peroxyde en N-oxy-dihydrotabersonine, et on oxyde cette dernière par un traitement de 3 à 5 jours par une autre quantité équimoléculaire du peroxyde en 1,2-déshydro 1 6-carbométhoxy-1 6-hydroxy-N-oxy-aspidospermindine ; ce dernier composé est ensuite traité par un agent réducteur, de préférence la triphénylphosphine, et on obtient en produit de réaction un mélange de vincamine, de 14-épivincamine et d'apovincamine.D'après le brevet précité, les composés peroxydiques utilisables comme agents oxydants peuvent consister en peracides organiques comme l'acide peracétique, l'acide performique, l'acide perbenzolque ou des dérivés substitués de ce dernier, par exemple l'acide m-chloro- ou l'acide p-nitro-perbenzoTque. D'après le brevet belge nO 763.730 (brevet d'ad dition au brevet belge nO 761.628) on peut également utiliser dans le procédé ci-dessus, en tant qu'agents oxydants, des peroxydes d'alkyle, du tétracétate de plomb ou de l'oxygène en présence d'un catalyseur (par exemple l'oxyde de platine). D'après le brevet belge nO 765.795 on utilise dans le mEme procédé la (+)-dihydrotabersonine comme produit de départ et dans une réaction durant de 1 à 5 jours, on obtient comme produits de réaction les (3 bêta, 16 beta)- épimères de la vincamine, de la 14-épivincamine et de l'apovincamine. Un autre developpement de ce procédé est décrit dans le brevet belge nO 837.049 selon lequel on oxyde la dihydrotabersonine à l'état de sel formé par addition avec un acide carboxylique organique, au moyen d'un peracide organique (l'acide p-nitro-perbenzolque) ; dans ce cas, il ne se forme pas de N-oxyde à l'oxydation mais il se produit, déjà avec 1,1 mole de peracide, une transposition moleculaire en les dérivés correspondants de la vincamine, et on forme en produit intermédiaire le sel de l'acide carboxylique correspondant de la 1,2-déshydro-16-hydroxy 16-méthoxycarbonyl-aspidxcermindine e D'après le brevet belge nO 848.475, on utilise comme produit de départ un sel de la tabersonine formé par addition avec un acide, par exemple le chlorhydrate ou le perchlorate, on convertit ce sel par hydrogénation en le sel correspondant de la dihydrotabersonine ; à partir de ce sel, par traitement à l'aide d'une quantité équimoléculaire d'un peracide organique, dans des durées de réaction de 1 à 3 jours, on obtient directement en produit de réaction un mélange de vincamine et de 14-épivincamine. D'après le brevet belge nO 856.723, on fait réagir la tabersonine ou la dihydrotabersonine avec un agent formant un carbanion, par exemplel'hydrure de sodium ou l'amidure de sodium, puis on procède à la transposition oxydative par traitement à l'aide d'oxygène et finalement on réduit le produit intermédiaire formé.La réaction est effectuée à tempcrature ambiante ; après acidification du mélange de réaction, on obtient la vincamine et la 14-épivincamine ou bien (lorsqu'on a utilisé comme produit de départ la tabersonine) les dérivés correspondants en 17,18-déshydro avec des rendements d'environ 3596 D'après le brevet belge nO 870.978, on oxyde des sels de la dihydrotabersonine formés par addition avec des acides, en présence de sels de vanadium, de chrome, de molybdène ou de tungstène, ~à l'aide du peroxyde d'hydrogène ; dans ces conditions la transposition est complète en 4 jours à température ambiante et on obtient principalement la vincamine avec des quantités beaucoup plus faibles de 14-épivincamine. Parmi les procédés connus et décrits ci-dessus, les plus anciens, passant par l'intermédiaire du N-oxyde, ne peuvent plus être considérés comme des procédés économiques en raison des rendements relativement faibles. En outre, les durées de réaction extrEmement longues, de 1 à 5 jours, constituent un inconvénient commun pour la plupart des procédés connus. Les peracides organiques recommandés en tant qu'agents oxydants dans la plupart des procédés connus sont certes utilisables avec avantage au laboratoire mais leur sensibilité aux ions de métaux lourds pose, à l'utilisation industrielle, des problèmes technologiques et complique les manipulations dans les réactions effectuées sur des quantités importantes. On a maintenant trouvé avec surprise que l'on pouvait pratiquement supprimer les difficultés mentionnées ci-dessus et que la réaction de transposition oxydative se déroulait dans de courtes durées de réaction (quelques heures) et avec des taux de conversion élevés (80 à 90%) lorsqu'on traitait la tabersonine ou la dihydrotabersonine (vincadifformine) à l'état de sel correspondant formé par addition avec un acide choisi, par un peroxyde de diacyle formé à partir d'acides organiques carboxyliques dibasiques, par exemple le peroxyde de bis-succinyle ou le peroxyde de succinyle et de glutaryle, ou par un peroxyde formé à partir d'un acide minéral ou par un sel d'un tel peroxyde, dans des milieux aqueux-organiques. Le sel de la tabersonine ou de la dihydrotabersonine formé par addition avec un acide qu'on utilise comme produit de départ peut consister en un sel d'acide minéral, par exemple le chlorhydrate ou le sulfate, ou en un sel d'acide organique, par exemple le tartrate ; on utilise avec un avantage particulier les perchlorates. Le milieu de réaction utilisé est de préférence un solvant organique miscible à l'eau, par exemple un alcanol inférieur comme le méthanol ou méthanol, ou l'acétone, en mélange avec l'eau ; cependant, on peut également opérer dans un système à deux phases consistant en un solvant organique non miscible à l'eau et de l'eau.Pour assurer l'acidité voulue du mélange de réaction, on peut ajouter à la solution du sel d'acide utilisé comme produit de départ un acide minéral quelconque, par exemple l'acide chlorhydrique ou bien éventuellement, spécialement lorsqu'on utilise un sel d'acide organique comme produit de départ, un tel acide organique, par exemple l'acide tartrique. L'utilisation de peroxydes de diacyle organiques ou minéraux ou de leurs sels en tant qu'agents oxydants dans le procédé selon l'invention présente des avantages non seulement parce que ces peroxydes de diacyle ne sont pas sensibles aux impuretés contenant des métaux lourds mais surtout parce que l'oxydation réalisée à l'aide de ces agents oxydants demande des durées beaucoup plus courtes (3 à 6 heures à 400C mais même 12 à 48 heures à température ambiante) ce qui, en plus des avantages technologiques qui en résultent, entrain également une meilleure sélectivité de l'oxydation et des rendements plus élevés.Les durées de réaction plus courtes auxquelles on neut parvenir par le procédé selon l'invention sont également en relation dans certains cas avec un autre avantage de l'utilisation des peroxydes de diacyle en tant qu'agents oxydants : alors que dans la réaction de transposition oxydative effectuée de manière connue, au moyen de peracide organique, à chaud, par exemple à 400C, les réactions secondaires diminuant le rendement et la pureté du produit final passent déjà fortement au premier plan et font que l'utilisation de ces températures de réaction élevées est regrettable, ces réactions secondaires n'interviennent que dans une mecure pratiquement tout à fait négligeable lorsqu'on utilise les peroxydes de diacyle en tant qu'agents oxydants, de sorte que l'observation de températures élevées permettant des durées de réaction plus courtes (environ 400C) ne soulève pas d'objection à ce point de vue. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée ; dans ces exemples, les indications de parties et de 96 s'entendent en poids sauf mention contraire. Exemple 1 On dissout 43,85 g (0,1 mole) de perchlorate de la dihydrotabersonine dans 3,000 ml de méthanol puis on ajoute 900 ml d'eau, 100 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique et 25,76 g (0,11 mole) de peroxyde de bis-succinyle (calculé en peroxyde actif dont la teneur est déterminée par titrage). On chauffe le mélange à 400C et on agite pendant 6 heures à cette température (après la fin de la réaction, on prélève un échantillon du mélange de réaction et on détermine le taux de conversion par chromatographie ; le taux de conversion est de 82,296 dont 71,596 en vincamine et 10,7/a en 14-épivincamine. Après séparation du premier jet de cristaux du produit, on soumet le résidu à épimérisation, de sorte que cette épivincamine est également convertie en vincamine). Le mélange de réaction obtenu ci-dessus est concentré à volume final d'1 litre, réglé à pH alcalin de 8,5 par l'ammoniaque concentrée puis agité une fois avec 500 ml de benzène et 6 fois avec 250 ml de benzène à chaque fois. On combine les phases benzéniques, on sèche sur sulfate de sodium anhydre, on filtre, on concentre à volume final de 150 ml et on laisse reposer pendant une nuit au réfrigérateur. On filtre les cristaux, on lave avec du benzène froid et on sèche à température ambiante (21,2 g). On évapore à sec les liqueurs-mères obtenues à la cristallisation, on ajoute au résidu 50 ml de méthanol et 1 g de tert.-butylate de potassium, on fait bouillir 3 heures au reflux et on abandonne une nuit au réfrigérateur.On filtre les cristaux qui se sont séparés, on lave au méthanol froid et on sèche à température ambiante (6,8 g). On obtient de cette manière au total 28,0 g de vincamine (79,1% de la théorie). Exemple 2 On dissout 4,39 g (0,01 mole) de perchlorate de la dihydrotabersonine dans 300 ml de méthanol puis on ajoute 90 ml d'eau, 10 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique et 2,58 g (0,011 mole) de peroxyde de bis-succinyle (en peroxyde actif déterminé par le titrage). On maintient le mélange pendant 16 heures à 200C puis on concentre sous vide à volume final de 100 mi. On règle le pH de la solution à 8,5 par l'ammoniaque concentrée puis on agite une fois avec 50 ml de benzène et 6 fois avec 25 ml de benzène à chaque fois. On sèche les phases benzéniques combinées sur sulfate de sodium anhydre, on filtre et on évapore à sec.On chromatographie le résidu sur de l'alumine Brockmann (activité II) et on élue par le benzène. A partir des fractions correspondantes d'éluat on obtient 0,42 g de 14-épivincamine (11,9in de la théorie) et 2,83 g de vincamine (79,996 de la théorie) ; le rendement global s'élève donc à 91,8%. Exemple 3 On dissout 43,85 g (0,1 mole) de perchlorate de la dihydrotabersonine dans 3.000 ml de méthanol puis on ajoute 900 ml d'eau, 100 ml de solution 2N d'acide chlorhydrique et 25,76 g (0,11 mole) de peroxyde de bissuccinyle (en peroxyde actif déterminé par le titrage). On agite le mélange pendant 6 heures à 400C. Le taux de conversion déterminé sur un échantillon du mélange de réaction par chromatographie de liquide sous haute pression est de 81,8% dont 72,0% en vincamine et 9,8% en 14épivincamine. On concentre le mélange de réaction à volume final d'1 litre, on ajoute 15 ml d'acide perchlorique à 6096 et on filtre le perchlorate de vincamine qui a précipité. Le produit brut obtenu dans ces conditions est additionné de 300 ml d'eau et 300 ml de dichlorométhane ; on règle le mélange à pH 9 par l'ammoniaque concentrée. Après agitation, on sépare les phases ; on extrait la phase aqueuse à deux reprisesavec 50 ml de dichlorométvneà chaque fois ; on combine les phases organiques, on sèche sur sulfate de sodium anhydre, on concentre sous vide à volume final de 50 ml puis on ajoute 500 ml de méthanol et on concentre à nouveau à volume final de 50 ml. La solution méthanolique obtenue est refroidie à OOC ; on filtre les cristaux qui se sont séparés, on lave avec du méthanol froid et on sèche à température ambiante. On obtient ainsi 25,1 g de vincamine (70,955 de la théorie) ; la 14-épivincamine également formée dans la conversion est restée dans les liqueurs-mères de cristallisation. Exemple 4 On opère comme décrit dans l'exemple 1, mais pour l'oxydation de 43,85 g (0,1 mole) de dihydrotabersonine, on remplace le peroxyde de bis-succinyle par 28,84 g (0,11 mole) de peroxyde de bis-glutaryle. Dans ce cas, le taux de conversion mesuré sur le mélange de la réaction d'oxydation est de 73,5:: (64,096 en vincamine et 9,5% en 14-épivincamine). A la cristallisation, on obtient en premier produit 19,1 g de vincamine puis après l'épimérisation encore 5,8 g de vincamine, soit au total 24,9 g de vincamine (70,3% de la théorie). Exemple 5 On opère comme décrit dans exemple 1, mais pour oxyder 43,85 g (0,1 mole) de dihydrotabersonine, on remplace le peroxyde de bis-succinyle par 27,30 g (0,11 mole) de peroxyde de glutaryle et de succinyle. Dans ce cas, le taux de conversion mesuré sur le mélange de réaction d'oxydation est de 70,2% (61,696 de vincamine et 86% de 14-épivincamine) ; à la cristallisation, on obtient en premier jet 18,0 g de vincamine et après itépimérisation encore 5,8 g de vincamine, soit au total 23,8 g de vincamine (67,3% de la théorie). Exemple 6 On dissout 45,85 g (0,1 mole) de perchlorate de la dihydrotabersonine dans 3.000 ml de méthanol puis on ajoute 900 ml d'eau, 100 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique et 25,76 g (0,11 mole) de peroxyde de bissuccinyle (en peroxyde actif déterminé par titrage). On chauffe le mélange à 400C et on agite pendant 6 heures à cette température. On concentre ensuite le mélange de réaction à volume final d'1 litre, on règle à pH 8,5 par l'ammoniaque concentrée puis on extrait une fois par 500 ml et 6 fois par 250 ml à chaque fois de benzène.On combine les phases benzéniques, on sèche sur sulfate de sodium anhydre, on concentre à volume final de 150 ml et on abandonne une nuit au réfrigérateur. On filtre les cristaux qui se sont séparés, on les lave au benzène froid et on les sèche (20,2 g). On évapore les liqueurs-mères à sec, on ajoute au résidu 50 ml de méthanol et 1 g de tert.-butylate de potassium et on fait bouillir le mélange au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, on abandonne le mé lange de réaction au réfrigérateur, on filtre les cristaux qui se sont séparés, on les lave au méthanol froid et on les sèche (6,3 g). On obtient donc au total 26,5 g de vincamine (74,996 de la théorie).Le taux de conversion déterminé dans le mélange de réaction d'oxydation par chromatographie de liquide sous haute pression est de 77,896 (dont 67,896 en vincamine et 10,096 en 14épivincamine). Exemple 7 On dissout 4,88 g (0,01 mole) de bitartrate de la dihydrotabersonine dans 300 ml de méthanol, on ajoute 90 ml d'eau et 10 ml de solution 2N~d'acide chlorhydrique, on chauffe le mélange à 400C et on agite pendant 6 heures à cette température. On concentre le mélange de réaction à volume final de 100 ml, on alcalinise à pH 8,5 par l'ammoniaque, on extrait une fois par 50 ml de benzène et 6 fois par 25 ml de benzène à chaque fois. On combine les phases benzéniques, on les sèche sur sulfate de sodium anhydre, on concentre à volume final de 15 ml et on abandonne une nuit au réfrigérateur. On filtre les cristaux qui se sont séparés, on les lave au benzène froid et on les sèche (2,02 g). On évapore les liqueurs-mères à sec, on ajoute au résidu 5 ml de méthanol et 0,1 g de tert.butylate de potassium et on fait bouillir le mélange au reflux pendant 3 heures.Après refroidissement, on abandonne le mélange de réaction au réfrigérateur, on filtre les cristaux qui se sont séparés, on les lave au méthanol froid et on les sèche (0,63 g). On obtient donc au total 2,65 g de vincamine (74,996 de la théorie). Le taux de conversion déterminé sur le mélange de réaction d 'oxydation par chromatographie de liquide sous haute pression est de 81,9% (dont 71,2% en vincamine et 10,7% en 14-épivincamine). Le bitartrate de la dihydrotabersonine utilisé comme produit de départ dans l'exemple ci-dessus a été pré paré de la manière suivante on dissout 10 g de dihydrotabersonine base dans 30 ml d'éthanol, on ajoute à la solution une solution de 15 g d'acide tartrique dans 200 ml d'eau et on abandonne une nuit au réfrigérateur. On filtre le précipité cristallisé et on le sèche. On obtient de cette manière 6 g de bitartrate de la dihydrotabersonine fondant à 140-1420C (déc.) ; solubilité dans l'éthanol : 2 g/100 ml dans l'eau : 0,3 g/100 ml. Spectre UV (dans le méthanol) \ = 214, 223, 228, 700 et 330 nm. Exemple 8 223, 228, 300 et 330 nm. On dissout 21 g (0,056 mole) de chlorhydrate de la tabersonine dans 2.000 ml de méthanol à 75, on ajoute 30 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique et 14,52 g (0,062 mole) de peroxyde de bis-succinyle (en peroxyde actif déterminé par titrage). On abandonne la solution à température ambiante à l'abri de la lumière pendant 48 heures. La solution hydrométhanolique acide jaune ptle est ensuite diluée par 500 ml d'eau, alcalinisée par de 1'ammoniaque à 2556 puis extraite une fois par 400 ml de benzène et 3 fois par 100 ml de benzène à chaque fois. On combine les phases benzéniques, on agite avec 200 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on jette sur une colonne de 100 g d'alumine.On élue de la colonne en premier lieu, par le benzène, la tabersonine non convexe ; à partir de cet éluat, on récupère 4,0 g (21) de tabersonine non convertie. On élue ensuite par du benzène contenant 2% en volume d'éthanol ; le résidu d'évaporation de cet éluat contient les produits de la réaction de transposition oxydative : un mélange de 17,18-didéshydrovincamine et 17,18-di-déshydro-14-épivincamine (13,4 g). On dissout ce mélange d'alcaloIdes brut dans 200 ml de chloroforme anhydre, on ajoute 20 g d'acide formique anhydre et 11,3 g de chlorure d'acétyle et on maintient le mélange au repos à température ambiante pendant 2 heures. On dilue ensuite le mélange de réaction par 200 ml de chloroforme, on extrait par 550 ml de solution N d'hydroxyde de sodium refroidis à la glace puis par 100 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec. On obtient en résidu 11,9 g de 17,18-didEshydro-apovincamine (80,79( du rendement théorique calculé à partir du chlorhydrate de tabersonine utilisé comme produit de départ, tenu compte du produit de départ non converti et récupéré). Exemple 9 On dissout 0,71 g (1,77 moles) de chlorhydrate de l'ester isopropylique de l'acide dihydrotabersoninique dans un mélange de 53,1 ml de méthanol et 15,9 ml d'eau puis on ajoute 1,77 ml de solution 2N d'acide chlorhydrique et 0,456 g (1,95 millimoles) de peroxyde de bis-succinyle. On agite le mélange pendant 6 heures à 400C puis on concentre sous vide à volume final de 20 ml. On règle la solution à pH 8,5 par l'ammoniaque concentrée et on extrait la solution une fois par 15 ml et 6 fois par 8 ml de benzène à chaque fois. On combine les phases benzéniques, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec. On chromatographie le résidu sur 20 g d'alumine Brockmann (activité II) et on élue par le benzène. A partir des fractions d'éluat correspondantes, on obtient 0,38 g d'ester isopropylique de l'acide vincaminique et 0,03 g d'ester isopropylique de l'acide 14-épifincaminique (rendement global : 65,4% de la théorie). Le chlorhydrate de l'ester isopropylique de la dihydrotabersonine utilisé comme produit de départ dans exemple ci-dessus a été préparé de la manière suivante on dissout 0,1 g de sodium métallique dans 50 ml d'isopropanol anhydre, on ajoute à la solution 1,0 g de tabersonine base et on chauffe pendant 5 heures à 800C sous injection d'azote. On suit les progrès de la réaction de transestérification par chromatographie sur couche mince (sur couche d'alumine, éluant : benzène, tabersonine Rf w û,60 ; ester isopropylique de la tabersonine Rf = 0,71). Lorsque la réaction est terminée, on évapore le mélange de réaction sous vide, on dilue le résidu par 30 ml d'eau et on extrait à trois reprises avec 25 ml de benzène à chaque fois.On combine les phases benzéniques, on lave avec 10 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à sec. On obtient en résidu 1,0 g de produit brut coloré en jaune qu'on dissout dans le benzène ; on clarifie la solution par 10 g d'alumine, on filtre et on rince au benzène l'adsorbant restant sur le filtre. On évapore les filtrats combinés ; on obtient en résidu 0,92 g d'ester isopropylique de l'acide tabersoninique (84% de la théorie) à l'état de produit huileux pur à la chromatographie : [&alpha;]D20 = 308 (c = 1 dans le méthanol). On dissout 0,782 g (2 millimoles) de l'ester isopropylique de l'acide tabersoninisue obtenu comme décrit ci-dessus dans 60 ml d'éthanol et après addition de 0,14 g de catalyseur à 10% de palladium sur charbon actif, on hydrogène jusqu'à saturation. On filtre ensuite le catalyseur et on évapore le filtrat à sec. On obtient en résidu 0,73 g de (-)-dihydrotabersoninate d'isopropyle ; '720 = -540 (c = 1 dans le méthanol). On dissout ce produit dans 5 ml d'éthanol, on ajoute 25 ml de solution N d'acide chlorhydrique et on abandonne le mélange au réfrigérateur pour cristallisation.On filtre les cristaux qui se sont séparés, on les lave à méthanol froid et on les sèche. On obtient de cette manière 0,71 g de chlorhydrate de l'acide (-)-dihydrotabersoninique cristallisé (1,77 millimoles ; 8856 de la théorie) ; ce composé fond à 144-146"C ; Q/D20 = -3880 (c = 1 dans le méthanol). Exemple 10 On dissout 4,39 g (0,01 mole) de perchlorate de la dihydrotabersonine dans 300 ml de méthanol, on ajoute à la solution 90 ml d'eau et 10 ml d'une solution 2N d'acide chlorydriRue puis on ajoute 2,5 g (0,011 mole) de peroxydisulfate d'ammonium et on agite le mélange pendant 4 heures à 400C. On concentre le mélange de réaction à volume final de 100 ml et on ajoute 15 ml de solution d'acide per chirioue à 60%. On filtre le perchlorate de vincamine qui a précipité, on ajoute 300 ml d'eau et 300 ml de dichlorométhane et on alcalinise le mélange à deux phases à pH 9 par l'ammoniaque à 2556.Après agitation, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait encore deux fois avec 50 ml de dichlorométhane à chaque fois. On combine les phases organiques, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on filtre. On concentre le filtrat sous vide à volume final de 50 ml, on ajoute 500 ml de méthanol et on concentre à nouveau à volume final de 50 ml. On abandonne la solution obtenue à OOC pendant 2 heures puis on sépare les cristaux formés par filtration. On obtient de cette manière 2,63 g de vincamine (74,356 de la théorie) ; la 14-épivincamine formée en plus faible quantité reste dans les liqueursmères.Le taux de conversion déterminé dans le mélange de réaction par chromatographie de liquide sous haute pression est de 86,2% dont 78,2 en vincamine et 8,0% en 14épivincamine. Exemple 11 On dissout 4,39 g (0,01 mole) de perchlorate de la dihydrotabersonine dans 300 ml de méthanol, on ajoute 90 ml d'eau, 10 ml de solution 2N d'acide chlorhydrique et pour finir 2,5 g (0,011 mole) de peroxydisulfate d'ammonium. On agite le mélange pendant 4 heures à 400C, on concentre à volume final de 100 ml, on alcalinise à pH 8,5 par l'ammoniaque à 259G et on extrait la solution alcaline une fois par 50 ml de benzène et 6 fois par 25 ml à chaque fois de benzène. On combine les phases benzéniques, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre à volume final de 15 ml. On abandonne la solution au repos pendant 6 heures à +100C pour cristallisation puis on sépare les cristaux par filtration. On obtient ainsi 2,2 g de vincamine (62,1% de la théorie).On évapore les liqueurs-mères, on ajoute au résidu 5 ml de méthanol et 0,1 g de tert.-butylate de potassium et on chauffe au reflux pendant 3 heures. On abandonne le mélange au repos pendant 2 heures à OOC. La séparation des cristaux qui se sont formés donne encore 0,78 g de vincamine (22,056 de la théorie) de sorte que le rendement global s'élève à 84,19d de la théorie. Le taux de conversion déterminé dans le mélange de réaction par chromatographie de liquide sous haute pression est de 86,2 dont 78,256 en vincamine et 8,0% en épivincamine ; l'épivincamine formée à l'origine est convertie en vincamine par épimérisation. Exemple 12 On traite 4,39 g (0,01 mole) de perchlorate de la dihydrotabersonine comme décrit dans exemple 2 mais en utilisant comme solvant, à la place du méthanol, l'acétone. On obtient en premier jet 2,0 g (56,596 de la théorie) et en second jet 0,71 g (20,0% de la théorie) de vincamine cristallisée (rendement global : 76,556 de la théorie). Le taux de conversion déterminé dans le mélange de réaction par chromatographie de liquide sous haute pression est de 79,196 dont 70,4% en vincamine et 8,7% en 14-épivincamine. La 14-épivincamine formée à l'origine est entièrement épimérîsée en vincamine. Exemple 13 On traite 4,39 g (0,01 mole) de perchlorate de la dihydrotabersonine comme décrit dans l'exemple 2, mais en faisant réagir à température ambiante (250C) avec une durée de réaction de 8 heures. On obtient de cette manière en premier jet 2,25 g de vincamine cristallisée (63,69; de la théorie) et en second jet 0,74 g de vincamine cristallisée (20,955 de la théorie) ce qui correspond à un rendement global de 84,504 de la théorie. Le taux de conversion déterminé dans le mélange de réaction par chromatogra phie de liquide sous haute pression est de 87,0 % dont 79,0% en vincamine et 8,056 en 14-épivincamine. La 14épivincamine formée à l'origine a été convertie entièrement en vincamine par épimérisation. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de dérivés de l'acide vincaminique répondant à la formule générale I dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C 1-C 4, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou, ensemble, une autre liaison entre les deux atomes de carbone voisins, et des dérivés correspondants de l'acide 14-épivincaminique, par transposition oxydative des dérivés correspondants de la tabersonine répondant à la formule générale II dans laquelle R1, RZ et R3 ont les significations indiquées en référence à la formule générale I, caractérisé en ce que 1'on traite des sels des composés de formule générale II, dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations indiquées ci-dessus, formés par addition avec des acides, dans des solvants organiques aqueux, en présence d'acides, par des quantités au moins équimoléculaires de peroxydes de diacyle formés à partir d'acides organiques carboxyliques dibasiques ou d'acides minéraux, ou à 1'aide de sels de tis peroxydes. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise en tant que peroxyde de diacyle le peroxydisulfate d'ammonium, le peroxyde de bissuccinyle, le peroxyde de bis-glutaryle ou le peroxyde de succinyle et de glutaryle. 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise en tant que milieu de réaction un alcanol inférieur aqueux ou l'acétone aqueuse. 4 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour la préparation de la vincamine, caractérisé en ce que lton utilise en tant que composé de départ le perchlorate de la dihydrotabersonine ou le chlorhydrate de la dihydrotabersonine.