Brevet FR2510565A1 — publié le 19830204

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de l'o - ( 3,4,5-triméthoxybenzoylthio)-propionyl glycine: CH 3 CH CO NH H 2 COOH S OCH I A CO> (OCH 3 OCH 3 a) Le composé (I) décrit dans la demande de brevet italien n 25883 A/80 du,1/11/1980 possède d'utiles propriétés thérapeutiques pour le traitement des brcnchopathies, des hépatopathies et des suites d'empoisonnement. Selon la demande de brevet mentionnée ci-dessus, celui-ci est obtenu par acylation de l' c-mercaptopropionyl glycine avec le chlorure de 3,4,5- triméthoxybenzoyle Cela implique évidemment l'utilisation d'o -mercapto- propionyl glycine, produit cher et qui possède une odeur persistante et désa- gréable; de plus, les rendements de réaction ne sont pas très satisfaisants. A présent, on a trouvé qu'il est possible d'obtenir (I) de façon satisfaisante par acylation de la glycine (III) avec un dérivé activé de l'acide,-( 3,4,5 triméthoxybenzoylthio) propionique (II), selon le schéma ci-dessous: CH 3 -CH COY NH 2 CH 2 -COOH S + CO Ar (II) (III) dans lequel Ar représente le résidu 3,4,5-triméthoxyphényle, tandis que Y représente un groupe activant, tel que Cl, -O-CO-O al Ikyle, alcoxyle Le produit intermédiaire (II) est quant à lui facilement accessible, par exemple par acylation de l'acide thiopropionique avec le chlorure de 3,4,5triméthoxy- benzoyle La réaction se déroule de préférence à des températures inférieures a 20 C, pour des durées comprises entre 4 et 20 heures On sépare le produit par filtration puis par recristallisation ultérieure Les exemples suivants illustrent le procédé selon l'invention: Exemple 1 a) acide v-( 3,4,5-triméthoxybenzoylthio) propionique A une solution de 3, 3 kg de K 2 CO dans 9 litres d'eau, on ajoute, entre 15 et 20 C, 767 ml d'acide 3-thiopropionique (aide tholatique ommercia, et 2001 C, 767 ml d'acidecç-thiopropionique (acide thiolactique commercial, densité 1,2); ensuite, à la même température et en deux fractions, on ajoute 2 kg de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle Aprèsune nuit d'agitation à température ambiante, on acidifie avec H Cl 1:1 et on extrait avec trois portions de 15 litres de toluène Après lavage à l'eau et évapo- ration de la solution de toluène, on recueille 2,6 kg d'un produit huileux dont les données analytiques concordent avec l'analyse calculée. b) Oî-( 3,4,5-triméthoxybenzoylthio) propionyl glycine (I) On ajoute graduellement le composé obtenu au stade précédent a) ( 2,6 kg) à 7 litres de chlorure de thionyle On laisse sous agitation toute la nuit, on évapore l'excès de SO C 12, on traite avec 3 litres de benzène et on évaporee a nouveau sous vide On ajoute graduellement le résidu obtenu ( 2, 7 kg) à une solution de 730 g de glycine et 290 g de K 2 C O 03 dans 10 litres d'eau, en évitant que la température n'excède 20 C Une fois l'addition terminée, on laisse sous agitation toute la nuit à température ambiante, puis on ajoute une solution glacée de H Cl 1:1 pour un obtenir un p H 2 On sépare le préci- pité par filtration, on lave vigoureusement à l'eau et on recristallise dans le méthanol On obtient 2,03 kg de produit avec un p f de 172-174 C (rendement environ 68 %). Exemple 2 On dissout 288 g ( 1 mole) d'acide "-( 3,4,5-triméthoxybenzoylthio) propioni- que obtenu selon l'exemple la)dans 5 litres de chloroforme, auquel on ajoute en refroidissant à 10-15 C, 108 g ( 1 mole) de chlorocarbonate d'éthyle puis 101 g ( 1 mole) de triéthylamine A la solution d'anhydride mixte ainsi obte- nue on ajoute 75 g ( 1 mole) de glycine, en brassant Après 36 heures d'agi- tation à température ambiante; on traite avec 2 kg de glace pilée et on ajoute H Cl 1:1 jusqu'à ce que la solution soit acide (p H 1-2) On sépare la solution de chloroforme, on lave a l'eau et on évapore jusqu'à siccité. On recristallise le résidu dans l'éthanol; on obtient (I) avec un rendement de 63 %, p f 173-175 C. REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation de 1 ' "-( 3,4,5-triméthoxybenzoylthio) propionyl glycine de formule: CH 3 CH CO NH CH 2 COOH 3 OCH 2 S 3 CO ' OCH 3 OCH 3 caractérisé en ce qu'on acyle la glycine (III) avec un dérivé activé de l'acide o-( 3,4,5-triméthoxybenzoylthio) propionique (II) selon le schéma ci-dessous: CH 3 CH COY NH 2 -CH 2 COOH(I) 1 + CO Ar (II) (III) dans lequel Ar représente le résidu 3,4,5-triméthoxyphényle, Y représentant un groupe activant. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Y repré- sente le chlore. 3 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Y repré- sente le résidu C 2 H 50-C-O-. 2 5 Oi O