Brevet FR2510998A1 — publié le 19830211

Nouveaux ddrivés aminés de la pyridazine, leur procédé de prpara- tion et les médicaments, à action désinhibitrice, qui en comportent. La présente invention concerne des dérivés aminés de la pyridazine; elle concerne également un procédé de préparation desdits dérivés et les médicaments qui contiennent, comme principe actif, au moins un desdits dérivés. Les composés selon l'invention répondent à la formule générale: R 1 R 3 ( 1) \ N-A -N-R 6 (T) dans laquelle: R 1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, un groupe phényle éventuellement substitué ou un groupe aralkyle éventuel- lement substitué, R 2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle, R 3 désigne l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe thidnyle ou cyclo- alkyle, R 4 représente l'hydrogène et, dans ce cas: A est(CH 2) avec N = 2, 3 ou 4, R 5 et R 6 désignent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle infé- rieur ou encore R et R constituent avec l'atome d'azote auquel 6 ils sont liés un hétérocycle et, notamment, la morpholine, ou bien R 4 et R 5 pris ensemble forment un groupe -CH 2-CH 2 et, dans ce cas, A est (CH 2)2 -R 6 désigne H, alkyle inférieur, ou hydroxyalkyle inférieur, à la condition que,lorsque R 1 désigne H ou alkyle inférieur, au moins une des conditions suivantes soit remplie: R 2 est autre que l'hydrogène, R 3 est autre que phényle ou phényle substitué, R 4 est autre que l'hydrogène, N =R 5 est autre qu'un groupe dialkylamine ou un hétérocycle. La présente invention concerne également les sels d'addition que fournissent les composés (I) avec les acides pharma- ceutiquement acceptables Elle comprend également un procédé de pré- paration des composés de formule (I) ainsi que leur application en thérapeutique. Les composés selon l'invention sont obtenus à par- tir d'une chloro-3 pyridazine convenablement substituée 1 par action d'une amine R R 4 5 EN-A-N-R 6 2 selon le schéma réactionnel R R 1,4 15 R 3 1 + NH-A-N-R 6 (I) N==t: 2 1 La réaction entre le dérivé chloré 1 et l'amine 2 s'effectue en général par chauffage au sein d'un solvant convenable tel qu'un alcool, le plus souvent à température d'ébullition du solvant La durée de la réaction varie de quelques heures à plusieurs jours suivant la nature des réactifs mis en jeu Lorsque la réaction s'avère trop lente, elle peut être catalysée par addition d'une petite quantité de poudre de cuivre. On effectue la réaction en présence d'un accepteur d'hydracide destiné à fixer l'acide chlorhydrique formé; le plus 2-5 sauvent, on uti Lise comme tel un excès de l'amine 2. L'isolement du composé (I) s'effectue par reprise dans l'eau et extraction par un solvant convenable tel que l'acétate d'éthyle. Les composés (I) peuvent être salifiés de façon habituelle par action de l'acide sur une solution chaude de la base, le solvant étant choisi de façon que le sel cristallise par refroidissement. Les chloro-3 pyridazines utilisées comme produit de départ sont détenues à partir des 2 H pyridazones-3 correspon- dantes, par action d'un excès d'oxychlorure de phosphore Les 2 H pyridazones-3 dont certaines sont connues peuvent être obtenues par des procédés connus tels que l'action de l'hydrazine sur des acides y-cétoniques ou des dérivés activés de ceux-ci. Les exemples suivants non limitatifs sont donnés à titre d'illustration de la présente invention. EXEMPLE 1 (Amino-2: thylamino)-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine (chlorhydrate) (CM 30099) (I) R 1 = CH 3, R 2 = H, R 4 = H = = (CH 2) 2, R 5 = R 6 = H On chauffe au reflux sous atmosphère inerte (argon) le mélange de 4,1 g de chloro-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine et g de diamino-1,2 éthane. On suit l'évolution de la réaction en prélevant un échantillon du mélange réactionnel soumis à une chromatographie en couche mince. Lorsque le dérivé chloré a totalement disparu, on évapore l'excès d'amine à siccité Pour éliminer les dernières traces d'amine, on reprend à deux reprises le résidu dans l'éthanol et évapore à siccité. Chlorhydrate: on dissout la base hygroscopique ainsi obtenue dans le méthanol et ajoute 1,1 équivalent d'acide chlorhydrique gazeux Par addition d'éther anhydre, le chlorhydrate pé cipite Il cristallise avec 3 molécules d'eau, F 2550 C. En opérant de la même façon mais en remplaçant le diamino-l,2 éthane par du diamino-1,3 propane, on obtient l'(amino-3 propylamino)-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine (CM 30486) poudre blanche hygroscopique,isolé sous forme de dichlorhydrate cristallisant avec une molécule d'eau, F 160 C avec décomposition. De même, avec le diamino-1,4 butane, on obtient l'(amino-4 butylamino)-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine (CM 30487) poudre blanche hygroscopique, isolé sous forme de dichlorhydrate cristallisant avec une molécule d'eau, F 150 'C avec décomposition. EXEMPLE 2 (dichlor- hydrate)(CM 30301) - (I) Ri=CH 3, R 2 =H, R 3 O, A = (CH 2)2, R 4 +R 5 = (CH 2) 2,R 6 =C% On porte au reflux pendant 24 h le mélange de 6,12 g de chloro-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine et 15 ml de N-mé thylpipérazine. Apres refroidissement, on ajoute de l'éther isopro- pylique et laisse cristalliser On essore le solide jaune formé et recristallise dans l'acétate d'éthyle On obtient des cristaux jaune clair, F 151 C, rendement 70 %/. Dichlorhydrate: on dissout 5 g de base dans une petite quantité d'isopropanol chaud, puis on ajoute 3,15 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le chlorhydrate précipite par refroidissement; on essore et recristallise dans l'isopropanol Cristaux incolores ( 5,2 g), F 243-244 'C. De la même façon, mais en remplaçant la N-méthyl- pipérazine par la N-(hydroxy-2 éthyl)pipérazine ou la pipérazine, on obtient respectivement: la l(hydroxy-2 éthyl)-l pipérazinyl-41-3 méthyl-4 phényl-6 pyri- dazine, F 112 C, dichlorhydrate, F 214 'C la (pipérazinyl-1)-3 méthyl-4 phényl-6 pyridazine, F 96 C chlorhydrate monohydrate, F 250 C avec décomposition. EXEMPLE 3 (Morbpholino-2 éthylamino)-3 benzyl-4 phényl-6 yridazine dichlor- hydrate (CM 30307) (I)R 1 =CH 2R = H, R 3 = R = H, A = (C" 2)2, N R R = -N a) Benzyl-4 phényl-6 2 H pyridazone-3 On dissout à chaud 26,6 g d'acide benzylidène-2 phényl-4 oxo-4 butyrique dans le butanol-l, puis on ajoute 5,5 ml d'hydrate d'hydrazine en solution dans 50 ml de butanol-l On porte au reflux pendant 1 h puis on évapore à siccité sous vide. On lave le résidu avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau distillée On recris- tallise dans l'isopropanol, poids 21 g, F 190 C. b) Chloro-3 benzyl-4 phényl-6 pyridazine. On chauffe à 70 C pendant 30 min le mélange de g du produit obtenu en a) avec 30,5 ml d'oxychlorure de phosphore. On élève ensuite la température à 100 C et chauffe 5 nouveau 30 min. On verse le mélange sur 150 g de glace pilée et alcalinise avec une solution de soude concentrée Le produit cris- tallise lentement; on essore et recristallise dans le méthanol On obtient 16 g de produit, F 116 C. c) CM 30307 On chauffe à 120 'C pendant 36 h le mélange de 14 g du dérivé chloré précédent et 8,2 g de morpholino-2 éthylamine. On reprend le mélange réactionnel dans 300 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 %, on lave deux fois avec ml d'éther, puis on alcalinise la phase aqueuse par addition d'ammoniaque Le produit cristallise peu à peu On essore et recris- tallise dans l'isopropanol On obtient des cristaux ( 11,2 g), F 128 C. Dichlorhydrate: on dissout 10 g de la base dans le minimum d'acétone sec et ajoute 100 ml d'éther sec. En refroidissant dans l'eau glacée, on sature la solution de gaz chlorhydrique. On ajoute à nouveau 200 ml d'éther et laisse cristalliser On essore les cristaux et recristallise dans l'iso- propanol: poids 10,7 g. En opérant de la même façon, mais en faisant varier le cétoacide de départ, on obtient de la même façon les pro- duits (I) rassemblés dans le tableau I ci-après. EXEMPLE 4 (Morpholino-2 éthylamino)-3 méthyl-5 phén 1 yl-6 pyridazine dioxalate (CM 30316) On chauffe à reflux pendant 12 h un mélange de 8 g de chloro-3 méthyl-5 phényl-6 pyridazine et de 10 g de morpholino-2 éthylamine dans 80 ml de butanol On verse la solution chaude dans 200 ml d'eau, puis on filtre le précipité qu'on lave avec un peu d'éther On sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec de l'éther On réunit les phases éthérées et on les extrait avec une solution d'acide sulfurique 1 N. 10998 La solution aqueuse est alcalinisée par addition d'une solution de carbonata de sodium à 10 % Apres une nuit de repos, on essore le solide et recristallise dans l'éther isopropylique On obtient des aiguilles incolores ( 6 g), F 182-183 C. En opérant de la même façon mais en faisant varier le dérivé chloré de départ, on obtient par la même méthode les pro- duits (I) figurant dans le tableau II ci-après. EXEMPLE 5 (Morpholino-2 _thylamino)-3 méthyl-4 (thiénjl-2)-6 yrdazine dichlorhydrate (CM 30387) (I) R 1 =C 3, H X S R 4 H, R 4,= H-N / O On reflue pendant 3 jours le mélange de 10,1 g de chloro-3 méthyl-4 (thiényl-2)-6 pyridazine et 18,9 g de morpho- lino-2 éthylamine dans 150 ml de butanol. On verse dans l'eau et extrait avec de l'éther. La phase éthérée est extraite avec une solution acide diluée, puis la phase aqueuse est alcalinisée par le carbonate de sodium La base cristallise;on recristallise dans l'acétate d'éthyle; poids:9 g, F 132 "C. Dichlorhydrate: à la solution de 8,9 g de base dans 50 ml d'isopropanol, on ajoute 5,5 ml d'acide chlorhydrique concentré On essore les cristaux et recristallise dans l'éthanol absolu; poids 10,6 g, F 234 C. De la même façon, en utilisant comme produit de départ la chloro-3 méthyl4 (thiényl-3)-6 pyridazine, on obtient de même: la (morpholino-2 éthyl)-3 méthyl-4 (thiényl-3)-6 pyri- dazine, F 56 C (acétate d'éthyle-éther de pétrole) dichlorhydrate, F 152 C (éthanol absolu). EXEMPLE 6 (Morpholino-2 éthylamino)-3 méthyl-4 cyclohexyl-6 pyridazine dichlorhydrate (CM 30390) (T) R 1 =CH 3R 2 =HZ R 3 R 1 =H, -N -N O 10993 On opère comme dans l'exemple 5 à partir de chloro-3 méthyl-4 cyclohexyl6 pyridazine De la même façon, on obtient CM 30390 sous forme de base huileuse Dichlorhydrate F 2370 C (isopropanol). Les produits selon l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques en vue de déterminer leur activité sur le système nerveux central On indiquera ci-après les diverses épreuves auxquelles ont été soumis les produits. Réaction de désespoir. Ce test a été réalisé chez la souris femelle, CDI (Charles Rivers) pesant 18 g à 23 g, selon la méthode décrite par Porsolt. Le principe de ce test est le suivant: lorsqu'une souris est placée dans un récipient étroit, rempli d'eau, elle se débat, puis au bout de 2 à 4 min elle s'immobilise et flotte sur le ventre, le dos arrondi, les pattes postérieures ramenées sous le corps et elle ne fait que quelques mouvements nécessaires pour se maintenir la tête hors de l'eau C'est la réaction dite de désespoir (despair reaction). Certains psychotropes, notamment les antidépres- seurs, allongent le temps pendant lequel la souris se débat. Le protocole suivant a été choisi Les produits à étudier ont été administrés ip soit Oh 30, soit 1 h OO soit 3 h OO soit 6 h OO avant les tests Pour le test, les animaux sont placés dans un récipient étroit ( 10 x 10 x 10 cm), rempli d'eau sur une hauteur de 6 cm; la température de l'eau étant de 240 C + 2 'C Les animaux sont laissés six minutes dans l'eau et on mesure le temps o l'animal reste immobile entre la deuxième et la sixième minute Plus ce temps est court, plus la substance est active. Chaque substance a été étudiée sur un lot de souris Les résultats exprimés au tableau III ci-après sont la moyenne d'au moins deux expériences. ANTAGONISME DE LA PTOSE INDUITE PAR LA RESERPINE Ce test décrit par GOURET a été réalisé chez la souris femelle CDI (Charles River), pesant 20 + 1 g La réserpine entraîne un ptosis, 1 h après son administration intraveineuse; 2 510998 certains'antidépresseurs s'opposent à ce ptosis. Le protocole suivant a été choisi les substances à étudier ont été administrées ip La réserpine est administrée simultanément par voie intraveineuse à la dose de 2 mg/kg Une heure après l'administration de réserpine, on note le nombre d'animaux ne présentant pas de ptosis Ce test a été réalisé sur des lots de souris, les résultats rapportés au tableau III sont exprimés en pourcentage d'animaux ne présentant pas de ptosis et sont la moyenne de, au moins, deux expériences. ANTAGONISME DE LA CATALEPSIE INDUITE PAR LE TEMENTIL Ce test a été réalisé sur des rats mâles, Winstar (Iffa-Credo); pesant 200 à 250 g. Le Tementil est un neuroleptique et, comme tous les neuleptiques, cette substance bloque les récepteurs dopaminergiques; il en résulte chez l'animal une catalepsie Les substances qui augmentent la transmission dopaminergique s'opposent à cette cata- lepsie. Le protocole suivant a été choisi: les produits à étudier sont administrés ip, 1 h plus tard le Tementil est admi- nistré en sous-cutané à la dose de 10 mg/kg Les animaux sont testés par la catalepsie 5 h plus tard; les résultats sont exprimés en pourcentage d'animaux non cataleptiques. Les résultats obtenus avec divers produits de l'invention sont rassemblés dans le tableau III ci-après. Les produits selon l'invention sont peu toxiques et possèdent, par conséquent, un bon coefficient thérapeutique. Les activités pharmacologiques et cliniques indiquent que les produits selon l'invention ont un profil psycho- trope original puisqu'ils comportent des propriétés désinhibitrices sur le comportement psychomoteur. Ils peuvent être prescrits entre autres dans l'hyperkinésie chez l'enfant, dans la dépression masquée de l'adulte, dans les états dépressifs sérieux, dans la dépression du vieillard ainsi que dans les troubles de la mémoire et de la sénescence Ces produits peuvent être administrés par voie orale ou par voie injec- table Les compositions pharmaceutiques peuvent être solides ou liquides et se présenter sous forme de comprimés, gélules, granulés, 10998 suppositoires, ou préparations injectables. La posologie peut varier dans de larges proportions, en particulier suivant le type et la gravité de l'affection à traiter et suivant le mode d'administration Chez l'adulte, par voie orale, elle est le plus souvent comprise journellement entre 0,010 g et 0,500 g éventuellement répartie en plusieurs prises. A titre d'exemple, on peut indiquer la préparation galénique suivante: Gélules CM 30099 100 mg Aérosil 0,5 mg Stearate de magnésium 1,5 mg Amidon STA RX 1500 48 mg mg T A B LEA U R 1 -CH 2-CH 2 _x n' de Base: -Pt fusion O C Dichlorhydrate, OC Code Cm R (solvant) (solvant) 30308 -CH 2-K 7-\ C 139,5 162 (isopropanol)(éthanolabsolu) 30309 -CH 2 y-' 227 (isopropanol) 30313 -CH 2 137 213 C (acétate d'éthyle)(isopropanol) - 30314 -CH-I 2 14111 (isopropanol) (acétate d'éthyle) 30315 CH 2 C 3117 O (isopropanol) (isopropanol) 30327 -CH 2 "F 18200 (isopropanol) (éthanol absolu) il T A BL EAU Il 1-CH 2-N O R 3- n O de R R R Base Sel, F IC Code CM 3 FOC (solvant) (solvant) Code 5 CHCH 12 30305CH 3 -CH 3 (chrom'ato doaat f graphie) 150-1 (isopropanol) 30364 H H 121 dichlorhydrate 30364 (isopropanol250 (isopropanol) + éther isopropylique) 30365 H /\ 154 dichlothydrate I (chromat;O235 (isopropanol) graphie) 30317 CH 3 H CH 3 huile dichlorhydrate 278 (éthanol) 30338 H / \ 98dichlorhydrate (éther orpnl isopropyl que)214 (isoopo) T A B L E A U III i _ T n de Antagonisme de Com Dortement au Antagonisme de Code CM la Pto désespoir la catalepsie i 1 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ au Tementil 30099 60 % à 10 mg/kg 1 H = -52 % 10 mg/kg 80 % 6 H = -30 % 10 mg/kg 30301 30 % à 50 mg/kg 30302 40 % à 100 mg/kg 30303 30 % à 5 mg/kg 28 % 25 mg/kg % à 10 mg/kg % à 25 mg/kg 30307 30 % à 70 mg/kg 30316 40 % à 15 mg/kg 30317 30 % à 30 mg/Kg I 50 % à 60 mg/kg 30364 50 %sà 5 mg/kg 3 H -24 % 10 mg/kg 10 mg/kg 20 % % à 25 mg/kg 40 mg/kg 40 % 30365 50 % à 100 mg/kg 30387 80 % à 10 mg/kg 40 % 3038 80 % à 10 mg/kg 40 % 30390 70 % à 10 mg/kg 40 % 30486 50 % à 10 mg/kg 25 % % 30487 20 % 40 % à 10 mg/kg R E V E N D;I C A T I O N S I Nouvelles amines dérivées de la pyridazine, carac- térisées en ce qu'elles répondent à la formule: R R R R N-A-N-R ( 1) dans laquelle: R 1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, un groupe phényle pouvant être substitué ou un groupe aralkyle pouvant être substitué, R 2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle, R 3 désigne l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe phényle éventuellement substitué, un groupe thiényle ou cyclo- alkyle, R 4 représente l'hydrogène et, dans ce cas: A est (CH 2) avec N = 2, 3 ou 4, R 5 et R 6 désignent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle infé- riuouecr Ret Rcn rieur ou encore R 5 et R 6 constituent, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés,un hétérocycle et notamment la morpholine, ou bien R 4 et R 5 pris ensemble forment un groupe -CH 2-CH 2 et, dans ce cas: A est -(CH 2)2, R 6 désigne H, alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur, à la condition que, lorsque R 1 désigne H ou alkyle inférieur, au moins une des conditions suivantes soit remplie: R 2 est autre que l'hydrogène, R 3 est autre que phényle ou phényle substitué, R 4 est autre que l'hydrogène, R N - est autre qu'un groupe dialkylamine ou un hétérocycle, et les sels de ces dérivés avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 2 Nouveaux dérivés selon la revendication 1, carac- térisés en ce que R 4 est H, R 5 et R 6 représentent H, R 1 est un alkyle inférieur, de préférence CH 3, R 2 est H et R 3 est phényle. 3 Nouveaux dérivés selon la revendication 1, caracté- risés en ce qu'ils répondent à la formule: R 2 R 1 / \ \ 1 2, / CR 2 ^^ CR 2 R 3 (CH 2) 2-N-R 6 N dans laquelle R 6 est H, alkyle inférieur ou hydroxyalkyle inférieur. 4 Procédé de préparation des nouveaux dérivés de la pyridazine de formule (I), caractérisé en ce qu'on fait réagir sur une chloro-3 pyridazine convenablement substituée une amine de formule HN-A-N-R 6, la réaction étant réalisée par chauffage des R 4 R 5 réactifs dans un solvant éventuellement en présence d'une poudre de cuivre comme catalyseur et d'un accepteur d'hydracide. Médicaments-présentant notamment des propriétés désinhibitrices sur le comportement psychomoteur, caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un produit selon la revendication 1. 6 Médicaments selon la revendication 5, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés en vue d'une administration par voie orale et qu'ils comportent de 0,01 à O; 50 g de produit actif.