Brevet FR2504528A1 — publié le 19821029

Dialeoxy( 2,4)benzènesulfonamides N-substitués. L'invention est relative à de nouveaux composés du type benzénesulfonamides N substitués ainsi qu'à leurs sels correspondants L'invention est également relative à un procédé de préparation de ces composés L'invention est enfin relative à de nouveaux médicaments contenant, à titre de principe actif, ces nouveaux composés du type benzènesulfonamides N-substitués ainsi que leurs sels obtenus avec des acides organiques ou minéraux physiologi- quement acceptables Les nouveaux benzènesulfonamides N-substitués conformes à l'invention répondent à la formule générale: P 6 (ix p 7 i n 2-ri(cii 'iú,H-CH 2 - n 2 r W C 2)ntu r CI 2) N OR 3 R R 5 ( nlp r 14 dans laquelle: n et m indépendamment l'un de l'autre prennent les valeurs de O à 4; R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment l'un de 3 R 4 l'autre, un radical alcoyle inférieur présentant de 1 à 4 atomes de carbone; R 1 et R 2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, des atomes d'hydrogène, des groupes alcoyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou formant conjointement avec l'atome d'azote un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons, notamment un groupe pyrrolidino, morpholino, pipérazinyle, pyrrole ou pipéridino, substitués ou non par des radicaux alcoyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 4 atomes de carbone; R 5 représente un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe N 02, NH 2, CF 3, un radical alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical alcoylsiufonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone; R 6 et R 7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone. L'invention est également relative aux sels d'addition des composés de formule (I) obtenus avec des acides organiques ou minéraux physiologiquement acceptables. L'invention vise également, lorsque R 7 est différent de l'atome d'hydrogène, l'ensemble des isomères optiques des composés de formule (I) ainsi que leurs sels obtenus avec des acides organiques ou minéraux physiologiquement acceptables. A titre de sels organiques ou minéraux physiologi- quement acceptables, on peut citer par exemple le chlorhy- drate, le bromhydrate, les sulfates, les phosphates, le méthane sulfonate, l'acétate, le fumarate, le succinate, le lactate, le pyruvate, le citrate, le tartrate, le maléate, le malonate, le benzoate, le salicylate, le dichloro-2,6 benzoate, le triméthoxy benzoate, le diamino- benzène sulfonate, le chromoglycate, le benzène sulfonate, le dipropyl acétate, le glacose-1 phosphate. Dans la suite du texte, les composés de formule (I) conformes à l'invention dans lesquels R 5 représente un atome d'hydrogène, sont désignés par composés disubstitués et ceux dans lesquels R 5 a la signification ci-dessus indiquée, à l'exception de l'hydrogène, sont désignés par composés trisubstitués. Une classe préférée de composés selon l'invention est constituée par les dial coxy-( 2,4)benzènesulfonamides éventuellement substitués en position 5 et répondant à la formule (II) suivante: R S O NH (CH 2)nn-/R OR 3 R 5 (II) OR 4 dans laquelle n prend les valeurs de O à 4, notamment 2 ou 3; R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical alcoyle inférieur présentant de 1 à 4 atomes de carbone, R 1 et R 2 représentent indépendamment l'un de l'autre, des atomes d'hydrogène, des groupes alcoyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou formant conjointement avec l'atome d'azote un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chainons, notamment un groupe pyrrolidino, morpholino, pipérazinyle, pyrrole ou pipéridino, substitués ou non par des radicaux linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R 5 représente un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe N 02, NH 2, CF 3, un radical alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical alcoyl-sulfonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Une classe préférée de composés selon l'invention est constituée par les diméthoxy-( 2,4) enzènesulfonamides substitués en position 5 et répondant à la formule générale (III) suivante: / SO 2 NH (CH 2) N l -1 N CI 1 R 2 OCH 3 (III) R 5 dans laquelle n, R 1, R 2, R 5 ont les significations ci-dessus indiquées. Une classe avantageuse de composés selon l'invention est constituée par les diméthoxy-( 2,4) benzènesulfonamides de formule (III) dans laquelle n, R 1, R 2 ont les significations ci-dessus indiquées et R 5 représente l'hydrogène Ces composés sont disubstitués. Parmi ces composés disubstitués, une classe avanta- geuse de composés conformes à l'invention est constituée par les composés de formule (III) dans laquelle: n vaut 2 ou 3; R 5 représente un atome d'hydrogène; -N R 1 représente l'un des radicaux choisis dans le groupe compreant les radicaux diméthylamino, d:ithylamino, pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou pipéridino substitué par un groupe méthyle notamment en position 2. Une classe avantageuse de composés conformes à l'invention est constituée par les diméthoxy-( 2,4)benzène- sulfonamides substitués en position 5, de formule (III) dans laquelle n, R 1 et R 2 ont les significations ci-dessus indiquées, R 5 a également la significatinn ci-dessus indiquée, à l'exception de l'hydrogène Ces composés sont trisubstitués. Parmi ces composés trisubstitués, une classe avanta- geuse de composés conformes à l'invention est constituée par les composés de formule (III), dans laquelle R 5 représente 0 l, Br, OH 3, 50202 H 5, 502 n C 3 H 7, 52 i CH 7 Une autre classe avantageuse de composés trisubstitués conformes à l'invention, est constituée par les composés de formule (III) dans laquelle R 5 représente Cl, Br, OCH 3. Une autre classe de composés trisubstitués préférés selon l'invention est constituée par les composés de formule (III) dans laquelle: n vaut 2 ou 3; R 5 représente le groupe O CH 3, Cl, Br, 502-CH 3, 502 C 2 H 5, 502 n C 3 H 7, 502 i C 3 H 7; -N R 1 représente l'un des radicaux choisis dans le groupe R 2 comprenant les radicaux diméthylamino, diéthylamino, pyrroli- dino, pipéridino, morpholino ou pipéridino substitué par un groupe méthyle notamment en position 2. Une classe préférée de composés trisubstitués conformes à l'invention est constituée par les composés de formule (III) dans laquelle: n vaut 2 ou 3; R 30 R 5 représente Cl, Br, OCH 3, 502 CH 3, 502 C 2 H 5 et -N R 1 représente le radical pyrrolidino, pipéridino \R 2 ou morpholino. Une classe particulièrement avantageuse de composés trisubstitués est constituée par les composés de formule (III) dans laquelle: n vaut 2 ou 3; R représente Cl, Br, 502 H 3; et -N R 1 représente le radical pyrrolidino, pipéridino R 2 ou morpholino. Une autre classe avantageuse de composés trisubsti- tués conformes à l'invention est constituée par les composés de formule (III) dans laquelle: N vaut 3; R 5 représente 01 Cl, Br, 502 CH 3, OCH 3; et -N R 1 représente le radical morpholino. R 2 Une autre classe avantageuse de composés trisubstitués conformes à l'invention est constituée par les composés de formule (III) dans laquelle: n vaut 2; R 5 représente 502 C 2 H 5; et -N R 1 représente le radical diéthylamino \R 2 ou N vaut 3; R 5 représente 50202 H 5; et -N R 1 représente le radical diméthylamino ou R 2 diéthylamino. Des composés de ces divers groupes préférés sont avantageusement sous forme de sels, notamment de chlorhydrate. Pour former les composés selon l'invention, on peut avoir recours aux sulfohalogénures, notamment aux sulfo- chlorures, de formule (IV) so ( I 52 x SOR Il | ((IV) OR 4 dans laquelle X est un groupe halogène, notamment brome ou de préférence chlore, R 3 et R 4 représentent chacun, indépen- damment l'un de l'autre, un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, A a l'une quelconque des signi- fications indiquées ci-dessus pour R 5, à l'exception de NH 2, (c'est-àdire représente l'hydrogène, un halogène, les radicaux alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, les groupes alcoylsulfonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe NO 2, OFCE 3). Pour préparer les sulfohalogénures de formule (IV) ci-dessus indiquée, notamment les sulfochlorures de formule (V): q 07 C 1 aOR 3 A () ^ OR 4 dans laquelle A, R 3 et R 4 ont les significations indiquées cidessus, et on peut avoir recours à l'arylamine de formule (VI): ORI (VI) ci-dessus, et à partir de laquelle: a) on forme le sel de diazonium notamment le chlorure de diazonium de formule (VII) Ce sel de diazonium est notamment obtenu en faisant réagir l'arylamine au sein d'une solution de l'acide halogéné correspondant, notamment d'acide chlorhydrique, avec une solution de nitrite d'un métal alcalin, et en maintenant le mélange réactionnel à une température de préférence inférieure à environ 1000; b) on fait ensuite réagir le sel de diazonium obtenu en solution avec de l'anhydride sulfureux On opère de préférence en présence d'acide acétique ainsi que d'un catalyseur apte à contribuer à la transformation du groupe diazonium en groupe sulfohalogénure, notamment sulfochlorure, Ce catalyseur est, par exemple, à base de cuivre (réaction de Sandmeyer modifiée). Les étapes a) et b) de cette réaction appliquées à titre d'exemple à la préparation des sulfochlorures de formule (V), peuvent être représentées comme suit: '2 N NM, Cj- (v I) o S m3 Na NO 2 OR A 5 J (VII) Ec 1 OR 4 r-N, Cl- OR 3 502 C 1 (VII) c 3 OR R:-,on f 02 1 1 (v) bR sel de cuivre Of{ A A titre d'arylamines préférées pour la préparation des sulfochlorures de formule (V) on peut citer: la diméthoxy-2,4 aniline la chloro-5 diméthoxy-2,4 aniline, la bromo-5 diméthoxy-2,4 aniline, la triméthoxy-2,4,5 aniline, la diméthoxy-2,4 méthylsulfonyl-5 aniline, la diméthoxy-2,4 éthylsulfonyl- 5 aniline, la diméthoxy-2,4 propylsulfonyl-5 aniline, la diméthoxy-2,4 isopropylsulfonyl-5 aniline. Pour préparer les sulfochlorures de formule (V) dans laquelle A a la signification ci-dessus indiquée, on peut également procéder par sulfonation ou halogénosulfonation, de préférence chlorosulfonation du composé de formule (VIII) dans laquelle A, R 3 et R 4 ont les significations sus- indiquées: OR J Io X (VIII) A OR 4 Dans le cas de la sulfonation (par réaction du composé (VIII) avec de l'acide sulfurique)on obtient dans une première étape, l'acide sulfonique de formule (IX): S ORH jj OR 3 (IX) A OR 4 L'acide (IX) obtenu peut ensuite 9 tre transformé en sel d'ue base organiqueou minérale, par action de la base appropriée telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, ou la pyridine. Ce sel est représenté par la formule (X) suivante: 503-, B+ (X) A/ OR( A OR dans laquelle B+ représente un métal, notamment alcalin ou alcalinoterreux, et A a l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus, Le chlorure de formule (V) est alors obtenu par action sur le composé de formule (IX) ou sur un sel organique ou minéral correspondant de formule (X) - d'un agent chlorant, tel que le chlorure de thionyle, le pentachlorure de phosphore, ou l'oxychlorure de phosphore. A titre d'exemple, le schéma réactionnel de l'obtention des composés (V) dans lesquels A a l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus à partir des composés de formule (VIII) peut se représenter comme suit: OR (VIII) + 1 * 2 S S 4 > A i r c' ra t OR 3 (V) A Dans le cas de la oblorosulfonation, on fait réagir l'acide chlorosulfoniqu e sur le composé de formule (VIII) dans laquelle A, R 3 et R 4 ont les significations ci-dessus indiquées. La réaction peut s'écrire: SO ci _N OR 3 A' OR 4 /1011 + S 0 P 3 ) (V) A Le chlorhydrate des composés de formule (I) peut être obtenu par réaction d'u ne amine de formule (XI): f ( c L i) 'X CH ( C l 1 H 2 fi 2 M r I 1 3 l OR 3 A (lx) L'O H 13 + OR (x A OR (XI) dans laquelle: n et m indépendamment l'un de l'autre prennent les valeurs de O à 4 R 1, R 2, R 6 et R 7 ont les significations susindiqu 6 es, sur un sulfochlorure de formule (V): SO Cl OR 3 Iv ( VI A OR 4 dans laquelle R 3 et R 4 ont les significations susindiquées et A a l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus pour R 5 à l'exception du groupe NH 2 (étant entendu que l'on obtiendra un autre halogénate dés composés de formule (I), si l'on met en oeuvre un autre sulfohalogénure, par exemple un sulfobromure, en lieu et place du susdit sulfochlorure). L'obtention des composés de formule (I) dans laquelle R 5 représente NH 2, est réalisée en réduisant le composé de formule (I) dans lequel R 5 représente NO 2 par hydrogénation catalytique ou par réduction chimique. Le chlorhydrate des composés de formule (I) obtenus comme il vient d'être indiqué a pour formule: -n rirl 2r F i 2r ? 2,l 2 N oj \rr r i C X I I 1 2 rit? 4 l I K (XII) J 4 Le passage du chlorhydrate de formule (XII) ci- dessus indiquée au composé de formule (I), non salifié, c'est-à-dire sous forme de base, peut se faire en solution, par réaction avec une base forte telle que l'hydroxyde de sodium, ou de potassium, ou toute autre base présentant des caractères de basicités équivalents. La transformation du chlorhydrate de formule (XII) en un sel différent peut se faire en passant par la base de formule (I), puis en salifiant celle-ci selon des procédés classiques. Un groupe d'amines préférées utilisées dans la préparation des composés de formule (I) ou de leurs sels correspondants, est constitué par les suivantes: la diméthylamino-éthylamine, la diéthylamino-éthylamine, la pyrrolidino-éthylamine, la pipéridino-éthylamine, la morpholinoéthylamine, la diméthylamino-propylamine, la diéthylamino-propylamine, la pipéridino-propylamine, la (méthyl-2 pipéridino)-3 propylamine, la morpholino-propylamine. Les exemples suivants, relatifs à la préparation d'un certain nombre de sulfochlorures et de nouveaux benzènesulfonamides servent à illustrer l'invention, mais ne sont pas limitatifs. EXEMPLE 1 - PREPARATION DU CHLORURE DE DIMETHOXY-2,4 BENZENESULFONYLE. Elle s'effectue en deux étapes, en suivant la technique de C M SUTER et H L HANSEN rapportée dans J of Am Chem Soc 1933, 55, 2080. 1 ère étape: Obtention du diméthoxy-2,4 benzènesulfonate de potassium Dans un tricol de 250 cm 3, muni d'un thermomètre, d'une ampoule à réactif et d'un système d'agitation magné- tique, sont placés 85 g ( 0,615 mole) de diméthoxy-1,3 benzène. Après refroidissement vers 000, sont ajoutés goutte à goutte cm 3 ( 0,9 mole) d'acide sulfurique (d= 1,83-1,84) Le mélange est ensuite ramené à température ambiante et laiss é en contact 1,5 h Le milieu réactionnel pris en masse est versé dans 750 cm 3 d'une solution saturée de carbonate de potassium ( 138 g/l), puis est mis au repos une nuit Le précipité obtenu est filtré puis séché sous vide phosphori- que. Rdt 79 % 2 ème étape: Passage au chlorure de diméthoxy-2,4 benzènesulfonyle Dans un tricol d'un litre, muni d'un système d'agitation et d'une garde à chlorure de calcium, sont intro- duits successivement 124 g ( 0,484 mole) de diméthoxy-2,4 benzènesulfonate de potassium et 500 cm 3 de diméthylformamide. A la suspension obtenue sont ajoutés goutte à goutte et à température ambiante 69,5 g ( 0,583 mole) de chlorure de thionyle Après une nuit de contact, le mélange est versé sur de la glace pilée Le précipité blanc obtenu est essoré, lavé abondamment à l'eau puis séché sous vide phosphorique. Rdt 75 % F 7200 (litt 70,50 C). EXEMPLE 2 - PREPARATION DU CHLORURE DE TRIMETHOXY-2,4,5 BENZEMESULFONYIE Elle peut être effectuée selon deux procédés: 1 er procédé Dans un tricol de 500 cm 3, muni d'un themomètre, d'une ampoule à réactif, d'une garde à chlorure de calcium et d'un système d'agitation magnétique, sont placés 42 g ( 0,25 mole) de triméthoxy-1,2,4 benzène en solution dans cm 3 de chloroforme pur Au milieu réactionnel, placé sous atmosphère d'azote et refroidi vers -10 C, sont ajoutés goutte à goutte 80 cm 3 d'acide chlorosulfonique Il se forme successivement un précipité laiteux blanccrème, puis une solution verdâtre qui vire au brun L'addition terminée, le milieu réactionnel est laissé en contact 1 h à température ambiante, puis est versé sur de la glace pilée Le précipité obtenu est extrait par du chloroforme; la phase organique est ensuite séchée sur sulfate de sodium puis évaporée sous pression réduite Le résidu brun formé est lavé avec le minimum de toluène jusqu'à l'obtention d'un solide beige qui est ensuite chromatographié sur colonne de silice. L'élution avec du benzène, puis avec un mélange benzène chloroforme ( 5050) donne le chlorure de triméthoxy-2,4,5 benzènesulfonyle. Rdt 46 % F 1470 C RMN (CD C 13) à 80 M Hz: 8 7,29 ppm (s 1 H Ar H); 8 6, 55 ppm (s 1 H Ar H); 8 3,93, 3,78 et 3,53 ppm ( 3 S 9 H OCH) IR (K Br) y 502, as 1350 cm-, S 1160 cm-1. 2 ème procédé Il comporte 4 étapes: Diméthoxy-3,4 chlorobenzène: Dans un tricol d'un litre, muni d'un système d'agi- tation magnétique, d'un themomètre, d'une garde à chlorure de calcium et d'une ampoule à réactif, sont introduits à froid vers O QC et successivement 138 g ( 1 mole) de vératrole puis goutte à goutte 135 g ( 1 mole) de chlorure de sulfuryle. L'addition terminée, le milieu réactionnel est ramené à température ambiante, puis après contact une heure est distillé sous pression réduite. Rdt 83 % PE: 120 C sous 1 999,83 Pa ( 15 mm Hg) Diméthoxy-4,5 nitro-2 chlorobenzène Dans un tricol d'un litre, muni d'un système d'agitation magnétique, d'un thermomètre et d'une ampoule à réactif, sont introduits successivement 143,9 g ( 0,83 mole) de diméthoxy-3,4 chlorobenzène, puis goutte à goutte 166 cm 3 d'acide nitrique (d= 1,38), sans que la température dépasse 250 C L'addition terminée, le mélange réactionnel est laissé 1,5 h en contact puis filtré. Rdt 95 % F 10500 Triméthoxy-2,4,5 nitrobenzène: Dans un ballon de 2 litres, muni d'un réfrigérant, sont introduits successivement une solution de potasse méthanolique ( 100 g de KOH dans 500 cm 3 de méthanol) , puis g ( 0,46 mole) de diméthoxy-4,5 nitro-2 chlorobenzène et du carborandum Le mélange est porté à l'ébullition au reflux 6 h Aprèes refroidissement, le milieu réactionnel est filtré; le précipité obtenu est lavé avec du méthanol. Rdt 95 % F 12900 Triméthoxy-2,4,5 aniline: Dans un ballon de 500 cm 3, muni d'un réfrigérant, sont ajoutés successivement 21,3 g ( 0,1 mole) de triméthoxy- 2,4,5 nitrobenzène, 80 g de chlorure stanneux chimiquement pur pour miroitiers, 100 cm 3 d'une solution d'acide chlorhydrique (d= 1,18) et du carborandum Le mélange est porté à l'ébullition à reflux 1 h Après refroidissement, une solution de lessive de soude est ajoutée jusqu'à disso- lution du précipité La solution obtenue est extraite par du chlorure de méthylène Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium puis évaporés sous pression réduite Le résidu obtenu est cristallisé dans de l'éthanol. Rdt 80 % F 9400 C Chlorure de triméthoxy-2,4,5 benzènesulfonyle Dans un tricol de 250 cm 3, muni d'un système d'agita- tion et d'un thermomètre, sont introduits successivement 18,3 g ( 0,1 mole de triméthoxy-2,4,5 aniline puis 50 cm 3 d'une solution d'acide chlorhydrique (d= 1,18) Apres un contact de 4 heures, l'amine est diazotée à -50 C par addition d'une solution de nitrite de sodium ( 10 g de Na NO dans 50 cm 3 d'eau) Le sel de diazonium obtenu est versé lentement dans un tricol, chauffé à 40 c 00 et sous atmosphère d'azote, contenant 200 cm 3 d'acide acétique saturé en anhydride sulfureux et 7 g de chlorure cuivrique. Le mélange est porté 2 h à 6000, puis est versé sur de la glace pilée. Rdt 35 % F 1470 C EXEMPILE 3 - PREPARATION DU CHLORURE DE CHLORO-5 DIMETHOXY-2,4 BENZENE- SULFONYLE Elle est effectuée en 2 étapes à partir du diméthoxy- 1,3 benzène: lère étape: Obtention du diméthoxy-2,4 chlorobenzène Elle s'effectue en suivant la technique de G CASTELFRANCHI et G BORRA rapportée dans Annali di Ohimica, 1953, 43, 293. Dans un tricol de 500 cm 3, muni d'un système d'agita- tion magnétique, d'un thermomètre, d'une garde à chlorure de calcium et d'une ampoule à réactif, et refroidi vers 1000 C, sont introduits successivement 97,5 g ( 0,70 mole) de dimétho- xy-1,3 benzène puis goutte à goutte 96,5 g ( 0,70 mole) de chlorure de sulfuryle Une fois l'addition terminée, la solution est ramenée à la température ambiante et laissée en contact 2 h puis distillée. Rdt 85 % PF 1370 C sous 2 399,80 Pa ( 18 mm Hg) 2 ème étape: Passage au chlorure de chloro-5 diméthoxy- 2,4 benzènesulfonyle Dans un tricol de 500 cm 3, muni d'un système d'agitation magnétique, d'une garde à chlorure de calcium, d'un thermomètre et d'une ampoule à réactif, sont introduits g ( 0,2 mole) de diméthoxy-2,4 chlorobenzène en solution dans 250 cm 3 de chloroforme pur La solution est refroidie vers 0 C 00, puis est additionnée goutte à goutte de 50 cm 3 ( 0,75 mole) d'acide chlorosulfonique Une fois l'addition terminée, le milieu réactionnel est ramené à température ambiante, puis laissé en contact 3 h; il est ensuite versé sur de la glace pilée Le mélange obtenu est épuisé au chloroforme Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium puis concentrés jusqu'à cristallisation Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange éther éthylique/ benzène. Rdt 74 % F 175 C RMN (CDC 13) à 80 M Hz: 8 7,87 ppm (s 1 H Ar H); È 6,55 ppm (s 1 H Ar H); 8 4 et 3,96 ppm ( 2 S 6 H OCH 3) - 1 IR (K Br): V 502, as 1385 cm, S 1170 cm EXEMPLE 4 - PREPARATION DU CHLORURE DE BROMO-5 DIMETHOXY-2,4 BENZENE- SUILFONYLE Elle est effectuée en 2 étapes à partir du diméthoxy- 1,3 benzène: 1 ère étape: Obtention du diméthoxy-2,4 bromobenzène Elle s'effectue en suivant le protocole de S T FENG et K Y CHIU rapportée dans Hsu Aeh Pao, 1959, 25, 277. Dans un tricol de 250 cm 3, muni d'un système d'agita- tion magnétique, d'un thermomètre, et refroidi vers 10 C 0, sont ajoutés successivement 27,6 g ( 0,2 mole) de diméthoxy- 1,3 benzène puis par petites portions 36 g ( 0,2 mole) de Nbromosuccinimide Une fois l'addition terminée, le milieu réactionnel est ramené à température ambiante et laissé en contact 2 h Après lavage à l'eau et extraction au chloro- forme, les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium puis concentrés sous pression réduite Le liquide ré 3 siduel est distillé. Rdt 82 % PE 1500 C sous i 999,83 Pa ( 15 mm Hig) 2 èmne étape Passage au chlorure de bromo-5 diméthoxl- 2,4 benzènesulfionyle Il est obtenu selon le même protocole que celui décrit dans l'exemple 3 pour préparer le chlorure de chloro-5 diméthoxy-2, 4 benzènesulfonyle En utilisant ,1 g ( 0,3 mole) de diméthoxy-2,4 bromobenzène et 100 cm 3 d'acide chlorosulfoniqu e, le rendement est de 77 %o. F 19500 RMN (o CDî 1) à 60 M Hz 8 7,85 ppm, (s 1 H Ar H); 8 6,70 ppm, (s 11 Ar H) 6 3,92 et 3,88 ppm, ( 2 S 6 H OCH 3); IR (K Br); SO 2 as 1385 cm-1, S 1165 cm- EXEMPIE 5 - CHLORURES D' AI YLSULFONIL-5 DIDIETHOXY-2, 4 BENZENESUILFONYILES Ils sont obtenus à partir du chlorure de diméthoxy- 2,4 benzè N esulfonyle décrit dans l'exemple 1 Le schéma général de leur préparation est le suivant xC 3 Na SX 3) 7 H 2504 X Na O H C 102 S OC 3 H 02 S CH Chilorure de d iinétiioxy-2,4 Acide di 1 rnLhoxy-'>, 6 enzèziesulifonyle benzèniesul fiiniqtue R-X Z OCH 3 l SO 3 H t Na OS R-O S 2 2 O R OCI 13 OCH 3 -3 Diméthoxy-2,4 benzène (Diméthoxy-2,4 phényl) sulfinate de sodium alkylsulfone so ci 52 C 1 OCR 3 > / R-025 OCH 3 Chlorure d 'al kylsulfonyl-5 dinmethoxy-2,4 benzènesulfonyle Acide diméthoxy-2,4 benzènesulfinique: A une solution aqueuse contenant 129 g ( 0,974 mole) de sulfite de sodium sont ajoutés-par petites portions et sous agitation 115 g ( 0487 mole) de chlorure de diméthoxy- 2,4 benzènesulfonyle Durant cette opération, le p H est maintenu alcalin par addition de lessive de soude Après 3 h de contact, le milieu réactionnel est filtré; le filtrat est acidifié par de l'acide sulfurique 2 N Jusqu'à précipitation de l'acide sulfinique. Rdt 72 % F 12200 Diméthoxy-2,4 benzènesulfinate de sodium: Il est obtenu par addition de la quantité stoechio- métrique d'hydroxyde de sodium en solution dans l'eau. La solution de sulfinate est évaporée à sec. (Diméthoxy-2,4 phén yl) alkylsulfones: Protocole général: Dans un ballon de 500 cm 3, muni d'un réfrigérant et d'un système d'agitation magnétique, sont ajoutés successi- vement 0,1 mole de diméthoxy-2,4 benzènesulfinate de sodium, 250 cm 3 d'isopropanol, puis 0,15 mole d'halogénure d'alklçyle, de préférence un iodure Le-mélange est porté à l'ébullition à reflux 5 à 30 h selon l'halogénure mis en oeuvre Après refroidissement, le milieu réactionnel est évaporé à sec. Le résidu est repris par de l'eau puis est extrait par du chloroforme L'évaporation de la phase organique, après séchage sur sulfate de sodium fournit une huile qui est cristallisée dans du benzène. //,OCH 3 R-025 OCH 3 ___R ___ ' ___ remis de F _C Rdt ' chlauffage o Ci 13 216 5 h 109 65 C 2 5 230 7 h 94 70 r Ci 37 244 15 hi 70 90 i C 3 il{ 7 244 50 lh 100 64 Chlorures d'alkylsulfonvl-5 diméthoxy-2,4 benzène- sulfonyles: Protocole général: Dans un tricol d'un litre, muni d'un système d'agitation magnétique, d'une garde à chlorure de calcium, d'un thermomètre et d'une ampoule à réactif, est introduite une solution de (diméthoxy-2,4 phényl) alkylsulfone ( 0,2 mole) dans 200 cm 3 de chloroforme pur Après refroidis- sement vers -10 C, sont ajoutés goutte à goutte 100 cm 3 d'acide chlorosulfonique Une fois l'addition terminée, le mélange est laissé en contact 0,5 h à -100 c, puis est ramené à température ambiante et laissé sous agitation pendant 7 h; il est ensuite versé sur de la glace pilée Le mélange obte- nu est extrait par du chloroforme La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, puis évaporée sous pression réduite Le résidu est cristallisé dans du benzène. SO 2 C 1 CH 3 R-025 OCH 3 Chlorure de diméthoxy-2,4 méthylsulfonyl-5 benzènesulfonyile R 4 N (DMSO) à 80 1 I Hz: ô 8,2 ppm (s 1 H Ar H); ô 6,9 ppm (s 1 H Ar H); ô 4,1 ppm et 4,05 ppm ( 2 S 6 H OCH 3); 3,2 ppm (s 3 H CH 3). IR (K Br): 502-Cl, as 1360 cm-1, S 1170 cm 1; 502-CH 3, as 1300 cm-1, S 1140 cm-1 Chlorure d'éthylsulfonyvl-5 diméthoxy-2,4 benzèncsulfonyle R.I (DMSO) à 80 l Ez: ô 8,2 ppm (s 1 H Ar H); ô 6,93 ppm (s 1 H Ar H); ô 4,15 ppm et 4,1 ppm ( 2 S 6 H OCH 3); ô 3,25 ppm (q 2 H -CH 2-); ô 1,18 ppm (t 3 H CH 3-). IR (K Br): 502-Cl, as 1370 cm-1, S 1175 cm-1; 502-CR 2-, as 1315 cm-1, S 1140 cm-l; R PM FOC Rdt %CH 3 314,5 204 52 C 2 H 5 328,5 191 77 * n 3 H 7 342,5 169 87 i C 3 H 7 342,5 218 66 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Chlorure de diméthoxy-2,4 propylsulfonyl-5 benzènesulfonyle RMN (DMSO) à 80 M Hz: 6 8,05 ppm (s 1 H Ar H); ô 6,72 ppm (s 1 H Ar H); 3,92 et 3,87 ppm ( 2 S 6 H OCH 3); 8 3,2 ppm (t 2 H-0 H 2-SO 2-); 6 1,45 ppm (m 2 H CH 2-); 6 0,85 ppm (t 3 H CH 3). IR (K Br): - \ 502 C 1, as 1370 cm-1, S 1180 cm-1; q 502-CH 2, as 1315 cm-1, S 1135 cm1 Chlorure d'isopropylsulfonyl-5 diméthoxy-2,4 benzèncsulfonyle Ra N (DMSO) à 80 E Hz: 6 8,02 ppm (s 1 H Ar H); 6 6,7 ppm (s 1 H Ar H); 6 3,92 et 3,85 ppm ( 2 S 6 H OCH 3); 6 3,48 ppm (m 1 H -CH-); 6 1,11 et 1,03 ppm ( 2 S 6 H C 3) IR (K Br): - ' 502-Cl, as 1365 cm-1, S 1175 cm-1; >t 502-CH, as 1300 cm-1, S 1130 cm-1 EXEIPLE 6 - PREPARATION DES DIMETHOXY-2,4 BENZENESULFONAMIDES N SUBSTITUES A 0,015 mole de chlorure de benzènesulfonyle en solution dans un mélange de chlorure de méthylène ( 40 cm 3) et de méthanol ( 10 cm 3) est ajouté 0,015 mole de dialkylamino- alkylamine en solution dans 10 cm 3 de chlorure de méthylène. Après un contact de 2 h, sous agitation et à température ambiante, le milieu réactionnel est évaporé à sec puis est repris par 50 cm 3 d'eau La solution aqueuse est lavée par de l'éther éthylique, puis évaporée à sec Le résidu est cristallisé dans un mélange isopropanol/méthanol Le passage éventuel à la base s'effectue en traitant la solution aqueuse du chlorhydrate par de la soude N jusqu'à précipitation Le précipité est extrait par du chlorure de méthylène La solu- tion organique est séchée puis évaporée sous pression réduite. La base obtenue est cristallisée dans un mélange éther éthylique/éther de pétrole. D'autres composés ont été préparés de façon analogue et sont rassemblés dans le tableau I suivant (le point de fusion indiqué pour chaque composé est, sauf indication contraire, celui du chlorhydrate). R 5 TABLEAU T: Composéàs de formule: H 3\so 2 NH -(CH2) N C 3 R 1 R 2 N R 1: normue du composé Poids Pitd 1: N R 5 sous forme de moléculaire fuindo edmn R ch lorhydrate:chlorhydrate: 2 1 -CH 3 N 2: 2 ciC 12 H 20 ci 2 N 2 045359 237 78 CH 3 C 2 H 5 N:2 Cl C H Ci NO O S 387: 2021 93 Fi 1424 224 N 2 ci C H ci N OS 385 209 83 C 1422 224 2 Cl C H ci N O S 399 220 83 1524 224 N O 2 ci C 14 H 22 c 2 N 205 401 * 232 82 CH N 25:3 Cl L Ci CN OS 401 * 179: 60 C H *:1526 224 Produit n O >M w ul c, L_ ui r U ND CH 3 NJ ci> N O R 5 3 ci 2 OCH 3 2 OCH 3 2:OCH 3 2:OCH 3 * Formule du composé Poids: Point de sous forme de moléculaire fu-sion du Rendement * chilorhydrate:chlorhydrate % C 16 H 26 c 2 N 245 H 24 c 2 N 2055 C 13 H 23 C 1205 C 15 27 12 55 C H i N O S H 252 55 C 16 27 12055 H 25 C 1206 * 413 * 415 * 354 5 * 382,5 * 380,5 3 9 4,5 396,5 247: 90 194: 70 186: 89 * 48 r Na ui ce Produit n O C' : : : Produit R no Nn R * CH 893 N 3 3: O C * 'CH 3 à:: 891 N:3 OC -: 894: N 5 3 O 895 N \__/: 3: O 924: N:2: C 3 925:N':2 926 N ' 2: * Formule du composé Poids: Point de :fusion du:Rendement sous forme de moléculaire chlorhydrate: chlorhydrate: 3 C 14 H 25 C 120 368 521 3 16 H 29 C 1205 396,5: 173 H 3 C 1729 CI 205 408,523 H 3 16527 C 1206 410,525 Br C 1 H 2 Br Cl N 2 04 S: 403,71: 244 Br:C 14 H 2 Br Cl N 204 S: 431,77 * 202 Br': C 14 H 2 Br CIN 2 OS: 429,75 * 226 ul r', ut e, 4 I ue Produit: no N * 2 927 N 928 N O * CH 3 930 N * CH 3 931 N 2 955: N CH 3 * Formule du composé Poids: Point de n R sous forme de moléculaire fusion du: Rendement * chiorhyrate chlorhydrate :2 Br:C 1 H 2 r Cl N 2 OS 443,78 204 71 2 Br C 14 H 22 Br I 205 445,75 246 7 3 Br C 13 M 22 Br 1204 417,74: 227 8 :3 Br:C 15 HBr Cl N 2 OS 44:7 1060 3 Br C 16 H 26 Br 1204 457,80: 200: 60 3 B r: H Clo CH 2 Br Cl N 2 O S459,77: 237 * base CH Br N OS: 127 72 * * 142325 : 2: SO 2 CH 3: C 13 H 23 N 20652 c 1 402,897 NM Cr% Mi 4:- vi co Produit R 1 Formule du composé no N 1 N R 5 cous forme de R 2 chlorhydrate à à:: C 2 H N C H 2 SCC 3 C 15 27 N 20 6 2 c N 2 SOC 3 C 15 25 N 20 6 2 c N 2 50 CH *C H N 05 c D 2 3 1627262 52 CH 3 C 15 H 25 2 07 C 2 1 CH 3 N 3 SC 2 CH 3 C 14 H 25 N 2652 '-'CH 3 C 2 H N 3 S 2 CH 316 H 29 N 20652 cliii> 3 52 3 C 172 29 2 652 C Poids Point de :moléculaire f usion du:Rendement :chlorhydrate % à * 430, 951 211 * 428,935 232 * 442,962 248 * 444,932 246 * 416,924 208 444, 978 456,989 M 1 ', u-I C,) Produit * R no: N * 2 * Formule du composé Poids Point de n 1 R sous forme de moléculaire fusion du:Rendement chlorhydrate:chlorhydrate % NO 3 SO 2 CH 3 * 16 27 N 2 07 2 c CH 3 N:2:SO 2 C 2 Fi C 1 H 2 Cl NO 052 CH 2 * 1 2 N C 25 2 SO CH:C H Ci N Q S C H 2 2 5 16 29 2 6 2 2 H 5 252 2 H 5 C 16 H 27 Cl N O 2 SO 2 C 2 H C 1 H 2 Ci N 2 052 QJP 2 SO CH C H Cl NO 05 225 1627 272 -CH,3 I\J: 3 SO 2 C 2 H 5:C 15 H 2 N 2 OS 52 C 3 458, 959 416, 924 444, 978 442, 962 456,989 458,959 235 72 242 71 246 73 247 63 394,490 x 170 x 60 x Les résultats concernent le composé sous forme de base r M oe ul c, Co CM Ln Nt in N 0 z NIJ cz H 17 3H Z ze ZGE St,0 z N 13 se Htlj N St,0 z N 13 7 l HU 3 Z N ú z 5 590 EN 13 ce Hs 3:s l E 3 zos c z z z 6 z z 9 9 z s O N 13 H 3 H 3 os O N z 9 z 9 9 7 z s O N 13 H 3 H 3 os z 9 z E z 9 z z 69 t, S O N 13 H 3 H 3 os O z N ú:90 L : Z 90 L : 90 L : zzo : : Z 96 : ze : zz :____ ce : oz : zt, :____ çz t's : t 707- : OU : 1707, 1 : E oz : 9 z :: aqejpÀq 101140 %:aqeip A Lliolt 4 o: jua Wapuad: a-i Teln:Da np uoisnj: jow ap aujio 4 snos d s Pl Od qsodwoo np alnwioj: ap lu Od __::: zd : u: N ou H in PO Jd Produit R: :Formule du composé Poids: Point de: n : N /: NR ' sous forme de mollculaire: Rno d* ement ch 2 lorhydrate: chlorhydrate: R 2; ;; chlorhydrate *: R 2:: :: à 1 064 2: H Cl, C15 H 25 CN 204 S: 364,88: 164: 77 base C 15 H 24 N 204 S 328,42 108 1 065 * N O 2 Fi * HCIC 4 H 3 Cl N O S 366,85 179 60 b::" H N:: 330,39 122 14 22 2 5 CH : -C 2 H:: 1 068:: 3 H HC, C 1 H 27 Cl N 204 S:366,90: 141 78 2 5* * * b HC 1C 15 2724 a *;l base C H N O S 330,44 55 :: ::: C 69 >, N 3 H * HCC 16 H Cl N 2 OS 378,91 166 78 * 62724 1070: N O:3::: H: 1 070 N O 3 H C 15 H 25 Cl N 205 S: 380,88: 195 45 -__: _______ _ * I- N:: 1 071 C 3 H C H Cl N 2 S * 392,94 176 50 ** 1729 24 co aspq ap awxzo, j snos asodwoo ai 4 uau ie Duoo sleq Ilnsai sael x *961 'ú lz 7S 90 z NIO úEH 9 'Dz H O -os: N 10- * * 991 6 B ztt S O NID H j H o os: 71 O i 960 1 9 z? zo 1 -tt 7: 59 Oz NID 1-H 91:z H D 3 uzos: z Z E 6 19st, S O NID H o H o o: lj SEO 6 1 *: 66 frst: 90 Q NIDú Hz O:z H E 3 UEus::N * ú H ú 9196 '0 út 7: z 9 z t Z 61-túU: H s 6 loct, S C) NID H j H j u S: z N 601 np uo Tsn 4 j: * 1 Bp;Ujoj: s Picd * sodwoo np a Inwiod * j qîn PO 1 d Ln> _r> ('J 1-6 qua Wapuad Produit R no N 1 R 2 1 102 N 0 1 1 C 3 NI CH 3 I 104 N: C H I 106 N J 2 I 10 l cz 1 108 N O *Formule du composé Poids Point de n P sous forme de:moléculaire:uind edmn chlorhydrate: chlorhydrate: 3:Sl C 18 H 3 N 20752 base 405 S * 2 n C 37 * 8072405 H Cl,C 8 H 3 Cl N 0 S 487,01 3:O-C 7 C 2 H 5 C 1 N 2052499,07 2 I 0-CHCC 52 CN 2052430 95 2 502-'C 3 H 7:: 1729 Cl N 27 C 52 456,9 202 O-ic H 7 C H CîN O S 471,0 2 1831 262 2:50 C H 472,99 S*i 2 '3 H 7: C 17 F 29 C 1 N 206752 122 sa 167 71 217 71 201: 84 222 77 * 239: 91 198: 83 w M 1 r%, VI C> Co : C%J Lnl -4- in 99 ooz LO 66 t 7 zs 9 1 NGE Hoz O H EOT os ú ri O 9 991 1-o comme antidépresseurs, soit comme anxiolytiques tranquilli- sants L'activité de ces composés est renforcée par le caractère lipophile de la molécule, dû à la présence d'un groupe alcoxy sur le noyau aromatique en position 4. Les composés selon l'invention se distinguent aussi par le fait qu'ils potentialisent le sommeil au pentobarbital, qu'ils ne présentent pas ou peu d'affinité pour les sites dopaminergiques habituellement reconnus comme liés à certains effets indésirables (galactorrhées, aménorrhées, syndromes extrapyramidaux), et qu'ils sont dépourvus de toxicité. Leur indice thérapeutique est compatible avec leur utilisation comme médicament. Les composés sont avantageusement introduits comme principe actif dans le traitement des maladies à composantes dépressive, anxieuse et provoquant notamment des troubles psychosomatiques. Les composés selon l'invention sont à cet effet conditionnés avec les excipients et adjuvants traditionnels, notamment ceux utilisés pour la préparation de comprimés, poudres, gélules, ampoules buvables, solutions injectables. L'administration des médicaments contenant les composés selon l'invention est effectuée de préférence par voie orale, parentérale, rectale ou locale et les doses de composé actif administrées sont de préférence comprises entre 10 et 700 mg et notamment entre 50 et 500 mg/jour. A titre d'exemple, différents essais pour la mise en évidence des propriétés pharmacologiques des composés selon l'invention sont rapportés ci-après. ESSAIS RELATIFS A L'ETUDE DES INTERACTIONS DES MEDICAM Ei NTS SELON L'INVENTION AVEC LE PENTOBARBITAL Les essais sont réalisés sur des souris SWISS, EOPS de sexe mâle, pesant de 20 à 24 g, en provenance du centre d'élevage de LE GENEST. Les animaux sont acclimatés au moins 8 jours à l'animalerie du laboratoire avant les essais. Les lots sont de 10 souris par test et par produit. A titre de produits de référence, pour effectuer les essais témoins, on a utilisé les trois substances suivantes: N-Jéthyl-1 pyrrolidinyl-2) méthy/7 méthoxy-2 sulfamoyl-5 benzamide connue sous la désignation sulpiride; N-LTéthyl-1 pyrrolidinyl-2)méthy 17 méthoxy-2 éthylsulfonyl-5 benzamide connue sous la désignation sultopride; N-(diéthylamino-2 éthyl) méthoxy-2 méthylsulfonyl-5 benzamide connue sous la désignation tiapride. Les composés selon l'invention et les substances de référence sont administrés en suspension aqueuse dans l'eau ordinaire à 3 % en gomme arabique pour la voie orale (tests d'interactions avec les barbituriques). Le réactif pharmacologique à savoir le pentobarbital est administré en solution dans du soluté isotonique de Na Cl. Les volumes administrés sont de 0,5 mld'une solution 1,6 g/l pour 20 g de poids corporel par voie intrapérito- néale ( 40 mg/kg). Pour effectuer ces essais, on administre à des lots de 10 souris SWISS mâles les composés selon l'invention ou les produits de référence (à savoir sulpiride, sultopride ou tiapride) par voie orale à raison de 200 mg/kg 60 minutes après l'ingestion des composés selon l'invention ou des produits de référence, on administre aux animaux le pento- barbital sous forme sodique tel que celui commercialisé sous la marque NEMBUTAL On mesure ensuite: le temps d'endormissement, le temps de sommeil, et on détermine le pourcentage de variations en plus ou en moins du temps de sommeil Les résultats de ces essais figurent dans le tableau II suivant. p 9 z + 0 O S L + c F 6 Z Z 6 + + 0 ú 6 + 9 Z 6 + 9 z 6 9 Z z 6 oc 9 z 6 + SZ 6 9 9 L t 7 z 6 Z 9 + r-i 6 9 + + ú 6 9 + 06 00 6 6 6 9 9 6 9 Z 69 6 9 9 ZZ 6 + oz oL 999 Z, P Z+ Zge t, 9 ú+ 9 9 9 17 z O t 70 9 + + t'bel 9 ZL zug 9 + 099 uw % (le I Tqieqoluad) u I Tn PG Jd uollelael\ ITOWWDS ap rcjwal 9 ú Temps de sommeil Variation Produit N O (pentobarbital) mn 957 226, 8 958 + 16,9 959 *+ 41, 7 961 *+ 15,6 962 *+ 11,0 963 -5,2 964 *+ 16,9 979 -8,5 980 *+ 21,1 981 + 9, 982 *+ 2,6 983 -5,2 985 *+ 20 8 986 1 189 987 *+ 9,9 988 + 9 9 Les nouveaux benzènesu 1 fonamides trisubstitués conformes à l'invention constituent une classe de produits et une classe de médicaments particulièrement préférée. Les benzènesulfonamides disubstitués présentent des propriétés intéressantes mais, compte tenu des résultats obtenus, il résulte que lorsque R 5 est différent de l'hydro- gène, les propriétés biologiques des benzènesulfonamides trisubstitués sont amplifiées par rapport à celles des benzènesulfonamides disubstitués correspondants. Par conséquent, la combinaison de la disubstitution en ( 2,4) par des groupes alcoxy et de la substitution en position 5 est particulièrement favorable vis-à-vis de l'activité globale de ces molécules. L'étude des résultats obtenus montre que les composés, selon l'invention sont des psychomodulateurs Ceux pour lesquels le pourcentage de la variation du temps de sommeil est supérieure à + 50 % sont des potentialisateurs très nets du sommeil au pent Qbarbital et par conséquent peuvent être utilisés comme tranquillisants ou anxiolytiques. Les composés selon l'invention pour lesquels le pourcentage de la variation du temps de sommeil varie d'environ O %o à environ 50 %P sont des potentialisateurs d'activité voisins des composés de référence sultopride et tiapride, utilisés. Les composés selon l'invention pour lesquels le pourcentage de la variation du temps de sommeil est inférieure à 0 % sont des antagonistes et peuvent être utilisés comme antidépresseurs. On note que le sulpiride utilisé à titre de produit de référence se révèle être tant 8 t potentialisateur, tantôt antagoniste ce qui introduit son double profil de neurolep- tique et d'antidépresseur. REVENDICATIONS 1 Composés répondant à la formule générale (I): tr 1 -R 22) Ci (ci 1 12) ë' ( OR 4 lf? dans laquelle: n et m indépendamment l'un de l'autre prennent les valeurs de O à 4; R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment l'unde l'autre, un radical alcoyle inférieur présentant de 1 à 4 atomes de carbone; R 1 et R 2 représentent indépendamment l'un de l'autre, des atomes d'hydrogène, des groupes alcoyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou formant conjointement avec l'atome d'azote un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons, notamment un groupe pyrrolidino, morpholino, pipérazinyle, pyrrole ou pipéridino, substitués ou non par des radicaux alcoyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 4 atomes de carbone; R 5 représente un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe 10 02 NH 2, CF 3, un radical alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical alcoylsulfonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone; R 6 et R 7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalcoyle de 1 à 6 atomes de carbone; ainsi que leurs sels obtenus avec des acides organiques ou minéraux physiologiquement acceptables. 2 Composés selon la revendication 1 répondant à la formule générale (II): S'2 l (A 12 '1 l 2 i' (Cii 2)n _ I (IT) R 5 - OR 4 dans laquelle: N vaut 2 ou 3; R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un radical alcoyle inférieur présentant de 1 à 4 atomes de carbone; R 1 et R 2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, des atomes d'hydrogène, des groupes alcoyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou formant conjointement avec l'atome d'azote un hétérocycle azoté à ou 6 chainons, notamment un groupe pyrrolidino, morpho- lino, pipérazinyle, pyrrole ou pipéridino, substitués ou non par des radicaux alcoyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R 5 représente un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe NO 2, NH 2, CF 3, un radical alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical alcoylsulfonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone; ainsi que leurs sels obtenus avec des acides organiques ou minéraux physiologiquement acceptables. 3 Composés selon la revendication 2, d O formule générale (III) suivante: SO 2 ill (CII 2)-N 2 3 22 R N O C 113 R 2 (III) R ea J O Cli 3 dans laquelle: n vaut 2 ou 3; R 5 représente le groupe OCH 3, Cl, Br, 502 CH 3, 502 C 2 H 5, 502 n C 3 H 7, 52 i C 37; 37 R 1 N représente l'un des radicaux choisis dans le groupe R 2 comprenant les radicaux diméthylamino, diéthylamino, pyrrolidino, morpholino, pipéridino, pipéridino substitué par un radical méthyle, notamment en position 2; ainsi que leurs sels organiques ou minéraux physiologiquement acceptables. 4 Composés selon la revendication 3, dans lesquels R 5 représente l'hydrogène. Composés selon la revendication 4, dans lesquels: N vaut 2 ou 3; R 5 représente un atome d'hydrogène; N/ 1 représente l'un des radicaux choisis dans le groupe R 2 comprenant les radicaux diméthylamino, diéthylamino, pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou pipéridino substitué par un groupe méthyle notamment en position 2. 6 Composés selon la revendication 3, dans lesquels R 5 représente un halogène, le groupe NO 2, NH 2, CF 3, un radical alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical alcoylsulfonyle ayant de I à 4 atomes de carbone. 7 Composés selon la revendication 6 dans lesquels: n vaut 2 ou 3; R 5 représente le groupe OCH 3, Cl, Br, S 02 CH, 502 C 2 H 5, SO 2 n C 3 H 7, 52 i C 37; 37 R 1 N représente l'un des radicaux choisis dans le R 2 groupe comprenant les radicaux diméthylamino, diéthylamino, pyrrolidino, morpholino, pipéridino, pipéridino substitué par un radical méthyle notamment en position 2; ainsi que leurs sels organiques ou minéraux physiologiquement acceptables. 8 Procédé de préparation du chlorhydrate des composés selon les revendications 1 a 7, caractérisé en ce qu'on fait réagir une amine de formule (XI): (l-tli ( rail NCI 2 1 2fil R 7 dans laquelle: n et m indépendamment l'un de l'autre prennent les valeurs de O à 4; R 1 et R 2 sont des atomes d'hydrogène, des groupes alcoyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou formant conjointement avec l'atome d'azote un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chatnons, notamment un groupe pyrrolidino, morpholino, pipérazinyle, pyrrole ou pipéridino substitués ou non par des radicaux alcoyle linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 4 atomes de carbone; R 6 et R 7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone; sur un sulfochlorure de formule: So 2 ci " " O 3(V) A OR 4 dans laquelle R et R représentent chacun indépendamment 3 R 4 l'un de l'autre un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone A a la même signification que R 5 selon la revendication 1, à l'exception de NH 2, suivi éventuellement d'une réduction lorsque A représente le groupe NO 2 - 9 Procédé de préparation des composés ou de leurs sels organiques ou minéraux physiologiquement accepta- bles, selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le produit obtenu sous forme de chlorhydrate selon la revendication 8, est transformé en la base correspondante ou bien transformé en un sel différent suivi éventuellement d'une réduction lorsque A représente le groupe N 02. Procédé de préparation selon l'une quelconaue des revendications 8 ou 9, caractérisé en ce que l'amine est choisie parmi: la diméthylamino-éthylamine, la diéthylaminoéthylamine, la pyrrolidino-éthylamine, la pipéridino-éthylamine, la morpholino-éthylamine, la diméthylamino-propylamine, la diéthylaminopropylamine, la pipéridino-propylamine, la (méthyl-2 pipéridino)-3 propylamine, la morpholino-propylamine. 11 Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisé en ce que le sulfochlorure de formule (V) est obtenu partir des arylamines suivantes: diméthoxy-2,4 aniline, chloro-5 diméthoxy-2,4 aniline, bromo-5 diméthoxy2,4 aniline, triméthoxy-2,4,5 aniline, diméthoxy-2,4 méthylsulfonyl-5 aniline, diméthoxy-2,4 éthylsulfonyl-5 aniline, diméthoxy-2,4 propylsulfonyl-5 aniline, diméthoxy-2,4 isopropylsulfonyl-5 aniline. 12 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un des composés ou leurs sels organiques ou minéraux physiologiquement acceptables selon l'une quelconque des revendications l à 7.