Brevet FR2508452A1 — publié le 19821231

Le NAFTIDROFURYL ou Cnaphtyl-1) 3 tétrahydrofurfuryl-2 propionate de N- diéthylamino-2 éthyle est connu, en thérapeutique humaine, principalement pour ses propriétés vasodilatatrices périphériques Il répond à la formule développée suivante: c il C 2 120 C 2-2 CH C O {CH 222 N Ci 12 O X Néanmoins, en raison de la présence de deux carbones asymétriques, cette molécule recouvre deux composés isomères qualifiés de DIASTEREOISOMERES (A et Bl eux-mêmes dédoublables en deux antipodes optiques ou ENANTIOMERES, l'un dextrogyre, l'autre lévogyre (d et 1). Les analyses réalisées sur un grand nombre d'échantillons de NAFTIDROFURYL du commerce, qui ne présente aucune activité optique, ont montré que le rapport des DIASTEREOISOMERES Adl et Bdl était variable et qu'il se situait entre 28/72 et 42/58, avec une valeur moyenne de 35/65 Or, ces variations sont in- compatibles avec les réglementations pharmaceutiques en vigueur qui stipulent que les produits utilisés en thérapeutique humaine doivent répondre à des critères de pureté fixes d'o sont déduites les propriétés et les utilisations en cause. La présente invention a donc pour objet les DIASTEREO- isomères Adl et Bdl et les ENANTIOMERES Bd et Bl du NAFTIDOROFURYL et leur procédé de séparation et d'isolement. La séparation et l'isolement des DIASTEREOISOMERES Adl et Bdl est réalisée en opérant des recristallisations fractionnées sur des mélanges de A (dll et B (dl) sous forme de différents sels tels qu'oxalate, nitrate, citrate ou méthanesulfonate en travaillant dans chaque cas dans un solvant ou un mélange de solvant bien approprié. Il est bien entendu possible, après isolement des DIAS- TEREOISOMERES Adl et Bdl sous forme d'un des sels précités, de changer la nature de ce sel pour un autre sel tel que décrit ou tout autre sel pharmaceutiquement acceptable, en opérant oar des moyens connus une libération de la base et une salification de cette dernière. La séparation et l'isolement des ENANTIOMERES B Cd) et B Cl) sont obtenus: a) en réalisant une saponification dans des conditions non épimérisantes du DIASTEREOISOMERE B (dl) pour obtenir après acidification l'acide tnaphtyl-1)-3 tétrahydrofurfuryl-2 pro- pionique ou acide B (dl) par analogie avec son ester précurseur b) en dédoublant cet acide B (dl) en ses deux énantiomères B Cd) et B (I) par recristallisations répétées des sels de l'acide Bdl avec respectivement l'alpha-méthylbenzylamine d et l'alpha- méthylbenzylamine 1, régénération par des moyens appropriés des acides B Cd) et B ( 1) des sels finaux et recristallisation de ces derniers. c) en estérifiant dans des conditions non épimérisantes chacun des acides B (d) et B l( 1) en ester N-diéthyl aminoéthylique pour obtenir les ENANTIOMERES B (d) et B ( 1) d) en salifiant chacun de ces ENANTIOMERES B (d) et B (l) par un acide pharmaceutiquement acceptable, par exemple l'acide citrique. L'ensemble de ces opérations peut être schématisé comme suit: o oH Cil - CH. C O(c 12)2 1 Il C 2 H 5 o DIASTEREOISOMERE e (dl) 4, saponification O 2 1 o 1 \ s X Acide B (dl) recristallisations sels avec 0-CH-NH 2 CH 3 des C d) régénération et recristallisati' Acide B Cd) estérification 4 ENANTIOMERE B Cd) salif Eication Citrate de l'ENANTI-OMERE B %Id) recristallisations des sels 0-CH-NH 2 ( 1) I CH 3 régénération et \ecristallisation Acide B Cl J I stérification ENANTIOMERE B ( 1) j Salification Citrate cde l'ENANTIOMERE B ( 1) J. Il est décrit, cidessous, des exemples non limitatifs de sé- paration des DIASTEREOISOMERES A et B et des ENANTIOMERES Bd et B 1. EXEMPLE 1 56 eratign et do sageegar chromato graphieli iuide ha ute pres sion, des deux diastéréoisomères A Cdl) et B (dl) du Naftidrofuryl Colonne:silice 5 u (Partisil PXS 5/25 Whatman) Phase mobile:isooctane/dichlorométhane/méthanol/ triéthylamine 90/9,5/0,5/0,1. Débit:1,5 ml/mn Détection:U V à 280 nm Le diastéréoisomère A (dl) a un temps d'élution d'environ 19 minutes et le diastéréoisomère B (dl) d'environ 21 minutes. EXEMPLE 2 Séa Qioeslme delga-t-du DI-AS-T-EREQISOM-ERE 2 (dl) de Naftidrfurl 160 grammes d'oxalate de NAFTIDROFURYL (F = 10 C), dont le rapport des DIASTEREOISOMERES A et B est de 30/70, sont recristallisés dans 8 1 d'acétone pour fournir après filtration et séchage 113,3 grammes d'un mélange diastéréoisomérique 17/83, F = 110 'C, qui recristallisés dans 6, 38 1 d'acétone conduisent à 55 g d'un mélange diastéréoisomérique 7/93,F = 1000 C, qui finalement recristallisés dans 3,4 1 d'acétone fournissent 34,5 g de l'oxalate du DIASTEREOISOMERE B pur de Naftidrofuryl, F = 110 C. Analyse: C 24 H 33 N 03, C 2 H 204 = 473,5 calculé: C % 65,94 H % 7,45 N % 2,98 À trouvé: 66,04 7,53 2,95 EXEMPLE 3 Séipa t Q Q O me i 0-teu-d u-I-ASITE 6 QI 1 ER-E B (dl de Naftidrofuryl 8,8 kg de nitrate de NAFTIOROFURYL, F = 120 C, dont le rap- port des DIASTEREOISOMERES A et B est de 35/65, recristallisés dans 40 1 d'éthanol, fournissent après filtration et séchage 7,5 kg d'un mélange diastéréoisomérique 15/85, F = 120 C Une seconde recristallisation conduit à 6,2 kg d'un mélange diastéréoisô- mérique 11/89, une troisième à 5,45 kg d'un mélange diastéréo- isomérique 7/93, une quatrième à 4,2 kg d'un mélange diastéréo- isomérique 5/95 et finalement une cinquième recristallisation fournit 3,8 kg de nitrate du DIASTEREOISOMERE B pur de Nafti- drofuryl, F 1230 C. Analyse: C 24 H 33 N 03, HN 03 = 446,5 calculé: C % 64,55 H % 7,67 N % 6,27 trouvé: 64,39 7,62 6,33 EXEMPLE 4 Séparation et isolement de l'oxalate du DIASTEREOISOMERE A (dl) de Naftidrofuryl 164 grammes de NAFTIDROFURYL oxalate, facilement acces- sibles à partir des eaux-mères des recristallisations opérées tel qu'à l'exemple 2 décrit ci-dessus, recristallisés dans 5,5 1 d'un mélange 8-2 d'acétate d'éthyle et d'isopropanol fournissent 86,3 g d'un mélange diastéréoisomérique 88/12 d'oxalate de NAFTIDROFURYL. Une nouvelle recristallisation dans 2,85 1 du même mélange conduit à 53 g d'un mélange diastéréoisomérique 91/9 d'oxalate de NAFTIOROFURYL Une troisième recristallisation dans un mélange 9-1 des mêmes solvants fournit 17 g d'oxalate de DIASTEREOISOMERE A de Naftidrofuryl, F = 108 C. Analyse: C 24 H 33 N 03, C 2 H 204 = 473,5 calculé: C % 65,94 H % 7,45 N % 2,96 trouvé: 66,11 7,61 2,92 EXEMPLE 5 9 epavati Qo_ _is QlçSçot_d U-MlthaogâWlfgnate du DIASTEREOISOMERE B (dl) de Naftidrofuryl -2 A une solution de 5 g ( 1,3 10 mole) de DIASTEREOISOMERE B (dl) base dans un mélange de 50 ml d'éther isopropylique et de 15 ml d'alcool isopropylique, on additionne 1,25 g ( 1 3 102 mole) d'acide méthanesulfonique Après chauffage au reflux et refroidissement lent du milieu, le précipité formé est filtré et séché. On obtient ainsi 5,1 g de méthanesulfonate de DIASTEREO- ISOMERE B ldl) de Naftidrofuryl, F = 94 C. Analyse C 24 H 33 N 03, CH 403 S = 479,5 À calculé: C % 62,60 H % 7,76 N % 2,92 trouvé: 62,37 7,70 2, 73 EXEMPLE 6 séaai De-al-ço-uotated DI As EE Ig R-B 5 d-l) de Naftidrofuryl A une solution de 50 g ( 0,13 mole) du DIASTEREOISOMERE B (dl) de Naftidrofuryl base dans un mélange de 250 ml d'acétone et 250 ml d'acétate d'éthyle, on additionne 27,4 g ( 0,13 mole) d'acide citrique monohydraté Le milieu réactionnel est porté au reflux puis refroidi à 5 C Le précipité formé, filtré et séché fournit 64 g de citrate de DIASTEREOISOMERE B (dl) de Naftidro- furyl, F = 78 C. Analyse: C 24 H 33 N 03, C 6 H 807 = 583,5 calculé: C % 62,59 H % 7,18 N % 2,43 À trouvé: 62,01 7,13 2,48 EXEMPLE 7 Ci Ete Eaby- 13 ttrbdoufra 2 pstnt de N-dié- thy larnino-2 éthy le B ( 1) a) Acd Neta 1 tétrahydrofurfuryl 2 propionigue B Cdl) 600 g de nitrate du DIASTEREOISOMERE B (dl) de Naftidrofuryl préparés selon le procédé décrit à l'exemple 3, sont additionnés successivement de 2 1 d'éther isopropylique et de 700 ml d'une solution aqueuse environ 3 N d'hydroxyde de sodium On isole, après décantation, la phase organique, réextrait la phase aqueuse avec 0,2 1 d'éther isopropylique puis réunit les phases éthérées. Après séchage sur sulfate de sodium puis évaporation du solvant, on obtient 510 g du DIASTEREOISOMERE B (dl) de Naftidrofuryl base sous forme d'une huile que l'on met à réagir durant 48 heures à température ambiante dans un mélange de I 1 de méthanol et de I 1 d'une solution aqueuse 2 N d'hydroxyde de sodium Après a Jus- tement à 6 du p H par addition d'acide chlorhydrique aqueux on éva- pore sous vide la méthanol Le milieur réactionnel est alcalinisé par addition d'une solution aqueuse 2 N d'hydroxyde de sodium et extrait avec de l'éther isopropylique La phase aqueuse isolée est 7 2508452 acidifiée de nouveau à l'aide d'acide chlorhydrique aqueux puis- extraite avec de l'éther isopropylique Après séchage sur sulfa- te de sodium et évaporation de cette phase organique on obtient 320 g d'acide lnaphtyl-1)-3 tétrahydrofurfuryl-2 propionique B (dll sous forme de cristaux blancs, F = 900 C Une analyse par chromatographie liquide haute-pression répondant aux caractéristi- ques suivantes, permet de contrôler la pureté isomérique (absence d'acide A ldl) du produit préparé): Colonne: silice 5 y (Partisil PXS 5/25 Whatman) Phase mobile: isooctane/éther isopropylique/dichloro- 1,2 éthane/méthanol/acide acétique: / 10 / 10 / 0,5 / 0,1. Débit: 1,0 ml/mn Détection: U V à 280 nm L'acide A (dl) a un temps d'élution d'environ 24 minutes et l'acide diastéréoisomère B (dl) d'environ 26 minutes. b) Acide (Naphtyl-1)-3 tétrahvdrofurfuryl-2 prooîonigue B ( 1) Un mélange de 150 g d'acide (Naphtyl-1)-3 tétrahydrofurfu- ryl-2 propionique B (dl) obtenu tel que décrit ci-dessus, 89 ml d'alphaméthylbenzylamine 1, 750 ml d'éther isopropylique et 100 ml d'alcool éthylique est porté au reflux La solution obtenue laisse précipiter par refroidissement des cristaux que l'on filtre puis recristallise plusieurs fois dans l'éther isopropylique. Par les moyens habituels, on régénère l'acide dédoublé de son sel et obtient après recristallisation dans l'éther isopropylique g d'acide (naphtyl-1)-3 tétrahydrofurfuryl-2 propionique B ( 1). C = -34,7 lméthanol) 589 nm L'excès énantiomérique ee-= 1 % d est supérieur à 95 % Cet excés est déterminé en prép'arant par les moyens habi- tuels l'amide de l'acide obtenu et de l'alpha-méthylbenzylamine 1 et en mesurant par chromatographie liquide haute pression, dont les caractéristiques sont indiquées ci-après, les pourcentages respectifs des deux amides diastéréoisomères cbtenus: e Colonne: silice 5 u (Partis-l PXS 5/25 Whatman) Phase mobile: Isooctane/dichloro-1,2 éthane/éther isopropylique/méthancl/eau: 80 / 10 / 1 / 0,02. Débit: 1,3 ml/mn Détection: U V à 280 nm Les deux amides diastéréoisomères ont des temps d'élution respectivement de 19,5 mn et 25,5 mn. c) Citrate de (na 2 htyl -1)_-3 tétrahydrofurfuryl-2 2 ro 2 ionate de Ndiéthyl-arninoéthy 1 e B Cl) Un mélange de l'acide obtenu ci-dessus ( 29 g), 20 g de N- diéthylamino-2 chloro-1 éthane, 6,2 g d'hydroxyde de sodium en pastilles et 100 ml d'isopropanol est porté au reflux durant 8 heures Après évaporation du solvant sous vide et traitements habituels on obtient 30 g de (naphtyl-1)-3 tétrehydrofurfuryl-2 propionate de N-diéthyl-aminoéthyle B ( 1) qui sont salifiés tel que décrit à l'exemple 6 pour donner 33 g de citrate de (naphtyl- 1)-3 tétrahydrofurfuryl-2 propionate de N-diéthyl aminoéthyle B( 1). ,5 = 490 (méthanol) 589 nm F = 91 C Analyse: C 24 H 33 NO 3, C 6 H 807 583,5 calculé: C % 62,59 H % 7,18 N % 2,43 trouvé: 62,63 7,18 2,58 EXEMPLE 8 C it d LD tabt:-l: etrbydrg-frfryp W 2 ger-Sionate de N- diéthylamino-2 éthyle B td) On procède comme à l'exemple 7 à partir de 150 g d'acide (naphtyl-1)-3 tétrehydrofurfuryl-2 propionique B (dl) mais en mettant en oeuvre l'alphaméthylbenzylamine Cdl. a) Acide Cnaphtyl-1)-3 tétrahydrofurfuryl-2 progion igue B t d) m = 27,3 g 7 25 C = + 28 (méthanoll 589 nm ee = 74 % (Cf exemple 7) b) itr rtad capbaty 1 _-gltaydour Fr 4gionate dea N-diéthv 11 amino:2 _éthv la 5 (dl m N 32 g F = 10 ,50 C * = + 40,70 (méthanol) 58 9 nm Analysa C 24 H 33 N 03, C 6 H 81 J 7 = 583,5 calculé C % 62,59 H % 7 18 N % 2,43 *trouvé 62,51 7,30 2,40 REVENDICATIONS 1 Diastéréoisomères et énantiomères du Naftidrofuryl. 2 Diastér&oisomère Adl suivant la revendication 1 caractérisé par le point de fusion de son oxalate qui est de 108 C. 3 Diastéréoisomère Bdl suivant la revendication 1 caractérisé par le point de fusion de son oxalate qui est de 1100 C 4 Enantiomère Bd suivant la revendication 1 caractérisé par le point de fusion de son citrate qui est de 910 C. Enantiomère 1 Bl selon la revendication 1 caractérisé par le point de fusion de son citrate qui est de 91 C. 6 Procédé selon les revendications 1 à 3 pour la préparation des DIASTEREOISOMERES Adl et Bdl obtenus par recristallisations successives d'un sel de NAFTIDROFURYL dans un solvant ou un mélange de solvants approprié. 7 Procédé selon la revendication 6, en ce que les sels obtenus sont l'oxalate, le nitrate, le citrate, le méthanesulfonate ou tout autre sel pharmaceutiquement acceptable. 8 Procédé selon les revendications, 1, 4, et 5 pour la prépa- ration des ENANTIOMERES B id) et B ( 1) obtenus après sapo- nification du DIASTEREOISOMERE Bdl qui permet d'obtenir l'acide (naphtyl1)-3 tétrahydrofurfuryl-2 propionique B (dl) qui est dédoublé en des énantiomères B (d) et B ( 1) par recristallisation fractionnée d'un sel de cet acide avec une amine optiquement active, libération de l'acide optiquement actif, régénération des acides, recristallisation de ces derniers, estérification et salification. 9 Procédé selon la revendication 8 en ce que les amines opti- quement actives utilisées sontl'alpha-méthylbenzylamine d et l'alpha-méthylbenzylamine 1. Procédé selon la revendication 8 en ce que les sels obtenus sont l'oxalate, le nitrate, le citrate, le méthanesulfonate ou tout autre sel pharmaceutiquement acceptable.