Brevet FR2509733A1 — publié le 19830121

I La présente invention concerne de nouveaux dérivés de céphalosporine de formule générale H 3 C COOR o R représente le groupe pivaloyloxyméthyle ou acétoxymé- thyle, ainsi que les sels d'addition acides de ces composés et les hydrates des composés de formule I ou de leurs sels d'addition acides. Io Les composés de formule I forment des sels d'addition acides avec des acides organiques ou inorga- niques Comme exemples de tels sels on peut citer les halohydratess p ex les chlorhydrates, bromhydrates, iodhydrates, ainsi que d'autres sels d'acides minéraux, comme les sulfates, nitrates, phosphates,eec, les alcoyl- et monoaryl-sul Fonates, comme les éthanesulfonates, toluènesul Fonates, benzènesul Fonates, etc, et aussi d'autres sels d'acides organiques, comme les acétates, tartrates, maléates, citrates, benzoates, salicylates, ascorbates,etc. Les composés de formule I ainsi que leurs sels d'addition acides peuvent être hydratés L'hydratation s a peut se dérouler au cours du procédé de préparation ou peu apparaître peu à peu comme conséquence des propriétés hygroscopiques d'un produit tout d'abord anhydre. Les produits selon l'invention peuvent se présen- ter sous la Forme isomérique syn 7 -CCONH - H 2 N \b CH CH 3 ou sous la forme isomérique anti 2 N CONH fi 2 N CH 30 ou sous forme de mélanges de ces deux formes On préfère la forme isomérique syn ou les mélanges dans lesquels la forme isomérique syni prédomine. Les produits préférés sont le Méthylèn 6 R,7 R)-7-l 2-( 2-Amin Q-4-thiazolyl)-2-l(Z)- methoxyiminol-acetamidol-3-lll 2-mgthyl-5-ll(pivaloyloxy)- F methoxylcarbonyll-2 H-1,2,4-triazol-3-yllthiolm Emthyll-8- oxo-5-thia-1-azabicyclol 4 2 O oct-2-en-2-carboxvlate- pivalate, et ses sels d'addition acides ainsi que les hydrates correspondants. Selon l'invention, on peut préparer les dérivés de céphalosporine ci-dessus en soumettant l'acide dicarbo- xylique correspondant, c'est-à-dire l'acide ( 6,7 H)l-7- ( 2-C 2-amino-4-thiazolyl)-2-Cméthoxyiminolacétemidol-3- l( 3-carboxy-1-méthyl-1 H-1,2,4-triazol-5-yl)thiolméthyl)- 8-oxo-5-thia-1azabicyclol 4 2 0)oct-2-ene--carboxylique lComposé II)0 ou un sel de ce composé, à une estérification correspondante et si on le désire en transformant le pro- duit obtenu en un sel d'addition acide ou hydrate ou un hydrate de ce sel d'addition acide. On peut préparer l'acide dicarboxylique utilisé dans le procédé ci-dessus lComposé II) en partant de l'acide 7-aminocéphalosporanique comme suit: On fait réagir l'acide 7-aminocéphalosporanique en solution aqueuse avec l'acide 4,5-dihydro-1-méthyl-5- thioxo-1 l H-1,2,4-triazol-3-carboxylique (Composé III), crest- à dire à une température comprise entre environ 40 et 80 C, en pratique à environ 60 C On tamponne la solution de préférence à un p H d'environ 6 à 7, de préférence 6,5. On Fait réagir l'acide l 6 R,7 R)-7-amino-3-/ll 3- carboxy-1-méthyl-1,2,4-triazol-5-yl)thio)méthyl/-8-oxo-5- thia-1-azabicyclol 4 2 O)oct-2-ène-2-carboxylique lComposé IV) ensuite avec un acide carboxylique de formule générale CH 30 N C COOH i\ V R 1 HN- o R représente un groupe détachable, ou avec un dérivé fonctionnel réactif de cet acide, et on obtient un composé de formule générale H H CH 30 N & CCONH N-N CHV A S %CH O O O H R Ui N R COOH oỉ R a la signification ci-dessus. Les groupes protecteurs de R possibles sont p ex des groupes protecteurs séparables par hydrolyse, comme p ex le t-butoxycarbonyle ou le trityle, ou encore des groupes protecteurs séparables par hydrolyse basique, comme p ex le tri Fluoracétyle Les groupes protecteurs de R préférés sont le chlor, le brom et l'iodacétyle, en particulier le chloracétyle Ces derniers groupes protecteurs peuvent être séparés par traitement avec de la thiourée. Comme dérivés fonctionnels réactifs d'acides carboxyliques de formule V il faut mentionner p ex les halogénures, ctest-à-dire les chlorures, bromures et Fluorures; les azothydrures; les anhydrides, en particulier les anhydrides mixtes avec des acides plus forts; les esters réactifs, p ex le N-hydroxysuccinimidester, et les amides, p ex les imidazolides. La réaction du composé 7-amino IV avec l'acide carboxylique de formule V ou un de ses dérivés fonction- nels réactifs peut s'effectuer de fagon classique On peut ainsi p ex faire réagir un halogénure d'acide, de préférence le chlorure d'un acide carboxylique de formule V avec l'amine IV La réaction s'e Ffectue de préférence en présence d'un agent liant acides p ex en présence d'une base aqueuse, de préférence de lessive de soude, ou encore en présence d'un carbonate de métal alca- lin, comme le carbonate de potassium, ou en présence d'une alcoyle inférieur-amine, comme la triéthylamine Comme solvant on utilise de préférence de leeau, le cas échéant mélangée à un solvant organique inerte, comme le tétrahydrofuranne et le dioxanne On peut également travailler dans un solvant organique aprotique, comme p. ex le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou le triamide de l'acide hexaméthylphosphorique La réaction peut se dérouler en pratique à des températures comprises entre environ -40 C et la température ambiante, par exemple à environ O-10 C. Ensuite on sépare le groupe protecteur d'amine R 1 dans le composé de formule VI obtenu, et l'on obtient l'acide dicarboxylique désiré (Composé II) Les groupes protecteurs séparables par hydrolyse acide sont retirés de préférence à l'aide d'un acide alcanecarboxylique inférieur, qui peut être éventuellement halogéné On utilise en par exemple l'acide formique ou l'acide trifluoracétique La température est en règle générale la température ambiante, bien qu'on puisse également employer une température légèrement augmentée ou légèrement abaissée, par exemple dans un intervalle d'environ O C à + 40 C Les groupes protecteurs séparables de fagon alcaline sont généralement hydrolysés avec de la lessive aqueuse diluée à O à 300 C. Les groupes protecteurs chloracétyle, bromacétyle ou ioda- cétyle peuvent être séparés avec de la thiourée en milieu acide, neutre ou alcalin à environ 0-30 C Une séparation par hydrogénolyse (p ex la séparation du benzyle) ne convient pas ici, étant donné que dans l'hydrogénolyse la fonction oxime serait réduite en groupe amino. On peut ensuite transformer l'acide dicarboxyli- que II obtenu en un sel, p ex en un sel d'addition acide comme il est dit ci-dessus pour les produits finaux de Formule I, ou encore en sels avec des bases, p ex des sels de métaux alcalins, comme le sel de sodium et de potas- sium; des sels de métaux alcalino-terreux, comme le sel de calcium; des sels avec des bases organiques, comme des sels avec des amines, p ex des sels avec la N-éthyl- pipéridine, la proca Tne, la dibenzylamine, la N,N'-dibenzyl- éthylênediamine, des alcoylamines ou des dialcoylamines, ainsi que des sels avec des acides aminés, comme p ex des sels avec l'arginine ou la lysine Les sels peuvent être des monosels ou encore des disels On prépare les sels de fagon classique, p ex par réaction de l'acide dicarboxylique Il avec une quantité équivalente de Placide ou de la base dé- siré(e), en pratique dans un solvant comme 1 teau ou dans un solvant organique comme l'éthanol, le méthanol, l'acétone et d'autres encore Lorsqu'on utilise un deuxième équivalent de base, la salification se produit également sur la deuxiè- me fonction carboxy La température de salification n'est pas critique Elle se situe généralement à la température ambiante, mais peut aussi être légèrement au-dessus ou en-dessous, p ex dans un intervalle de O OC à + 50 C. L'acide 4,5-dihydro-1-méthyl-5-thioxo-l H-1 Â,,4- triazol-3-carboxylique est en équilibre tautomèrs avec le thiol correspondant au sans des Formules suivantes: H 3 CN NN H" N-N s'N>coo H H S"N o>COOH III ' ITII a La préparation de ce composé est décrite dans l'exemple 1. L'estérification selon linvention de l'acide dicarboxylique II steffectue par réaction avec un agent donneur de groupe pivaloyloxyméthyle ou acétoxyméthyle, de préférence par réaction avec l'halogénure correspondant, en particulier avec l'iodure La réaction peut être accélé- rée à l'aide d'une base, p ex d'un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin, ou d'une amine organique, comme la triéthylamine On utilise de préférence un excès de l'halogénure correspondant La réaction d'estérification s'effectue de préférence dans un solvant organique inerte, le cas échéant mélangé avec de l' eau, comme le diméthyl- acétamide, le triamide de l'acide hexamèthylphosphorique, le diméthylsulfoxyde ou, de préférence, le diméthylfor- mamide La température se situe depréFérence dans un intervalle d'environ O à 40 C. La préparation des sels d'addition acides et hydrates des composés de formule I ou des hydrates de ces sels peut s'effectuer de façon classique, celle des sels d'addition acide p ex par réaction du composé de formule I avec une quantité équivalente de l'acide désiré, en pratique dans un solvant comme l'eau ou dans un solvant organique, comme l'éthanol, le méthanol, l'acétone et d'autres encore La température de la salification n'est pas critique Elle se situe générale- ment à la température ambiante, mais peut aussi être légèrement au-dessus ou en-dessous, p ex dans un inter- valle de O à + 50 C. La préparation des hydrates s'effectue le plus souvent automatiquement au cours du procédé de préparation ou comme conséquence des propriétés hygroscopiques d'un produit tout d'abord anhydre Si l'on désire préparer un hydrate, on peut soumettre un produit entièrement ou partiellement anhydre à une atmosphère humide, B p ex à environ + 10 C à + 40 C. On peut dédoubler de fa Ton classique un mélange syn/anti d'un composé de Formule I éventuellement obtenu pour donner les formes syn et anti correspondantes, p ex. par recristallisation ou par des procédés chromatographi- ques en utilisant un solvant ou un mélange de solvants approprié Cependant on obtient de préférence le composé de formule I sous la forme isomérique syn en utilisant un composé de départ de formule V sous forme syn. Les composés de Formule I ainsi que les sels d'addition acides correspondants ou les hydrates de ces produits sont actifs comme antibiotiques, en particulier comme bactéricides Ils possèdent un large champ d'acti- vité contre les bactéries gram-positives, p ex les streptocoques, et contre les bactéries gram-négatives, comme p ex Neisseria meningitidis, ainsi que contre divers agents pathogènes gram-négatifs formant de la bêta-lactamase, comme Escherichia coli et Serratie marcescens. Les composés de Formule I ainsi que les sels d'addition acides correspondants ou les hydrates de ces produits peuvent être utilisés pour le traitement et la prophylaxie des maladies infectueuses Pour les adultes on peut envisager une dose quotidienne d'environ 0,1 g à environ 4 g, en particulier d'environ 0,25 g à environ 2 g L'administration entérale ou parentérale est possible, mais on préfère en particulier utiliser les produits selon l'invention pour l'administration entérale, p ex orale. On peut prouver l'efficacité anti-microbienne par voie orale des composés selon l'invention à l'aide d'expériences in vive chez la souris Cidessous, la dose curative lDC 50, mg/kg) représente la dose pour laquelle % des souris testées survivent. B Composés expérimentaux% Produit A: Méthylène-CER,7 R)l-7-C 2-C 2-amino-4-thiazolyl)- 2-CCZ)-méthoxyimino)-acétamido)-3-ClCC-méthyl- -CC Cpi valoyloxy)méthoxy)carbonyl) -H-1,2,4- triazol-3-yl)thio)méthyl)-B-oxo-5-thia-1 - azabicyclo C 4 2 D)oct-2 i:-èn-2-carboxylate-pi valete. Cephaléxine: l Céphalosporine antérieurement connue, reconnue comme efficace par voie orale). Résultats CDC 50, mg/kg) La produit A est significativement plus efficace que la céphaléxine aussi bien après administration per- orale qu'après administration sous-cutanée. Les niveaux sanguins obtenus après administration orale se présentent selon le tableau comparatif suivant chez le rat. Agent pathogène Produit A Céphalexine. P.O s C P o s C. Escherichia coli 0,047 0,002 3,2 2,1 Serratia marceses 0, 68 0,05 > 50 > 50 Neisseria meningitidis 0,14 1,2 Streptococcus pyogenes 0,95 0,044 1,8 1,2 Dose orale Concentration d'antibiotique dans le sang en ig/ml après minutes mg/kg 15 30 45 60 9 Q 150 Produit A 20 6 12 12 10 8 5 Céphalexi 50 8 12 14 18 5 Le produit A est au moins aussi peu toxique que la Céphaléxine lDL 50 p o chez la souris au bout de 24 h: supérieure à 4000 mg/kg pour le produit A, à 1600-4500 mg/kg pour la Céphaléxinel. Les produits selon l'invention peuvent être utili- sés comme médicaments, p ex sous forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent, ou leurs selss mélan- gés à un support pharmaceutique inerte,'organique ou inor- ganique, approprié à l'application entérale ou parentérale, de préférence entérale, comme p ex l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les poly- alcoylèneglycols, la vaseline, etc Les préparations pharma- ceutiques peuvent se presenter sous forme solide, p ex. sous forme de comprimés, de dragéess de suppositoires ou de capsules; ou sous forme liquide, p ex sous forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions Elles sont éventuellement stérilisées et selon les cas contiennent des adjuvants comme des agents de conservation, des agents stabilisants, des agents mouillants ou des émulsifiants, des sels pour modifier la pression osmotiques des anesthé- siques ou des tampons Elles peuvent également contenir encore d'autres substances thérapeutiquement utiles. 1 t 1 Exemple 1 Préparation de méthylène-l 6 R,7 R)-7-l 2-l 2-amino-4- thiezolyl)-2-CCZ)-méthoxyimino)-acétamido)-3-lt CE-méthyl- -C(lpivaloyloxy)méthoxy)carbonyl)-d H-1,2,4-triazol-3-yl)- thio)méthyl)-Boxo-5-thia-1-azabicyclol 4 2 0)oct-2-èn carboxylate-pivalate: On dissout 3,9 g du sel disodique de l'acide ( 6 R,7 R-7-l 2-CZ 2-amino-4-thiazolyl)-2-C(EZ)-méthoxyimino)- acétamido)-3-Cl 3-carboxy-1-méthyl-IH-1,2,4-triazol-5-yl)- thio)méthyl J-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo C 4 2 0)oct-2-èn-2- carboxylique dans un mélange de 100 ml de diméthylforma- mide et de 25 ml d'eau On mélange cette solution à 0-5 C en faisant passer de l'azote avec 3,13 g d'iodo- méthylpivalate On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à 0-5 C, puis on le verse sur 500 ml d'eau et on extrait, 3 fois avec à chaque fois 200 ml d'acétate d'éthyle On jette la phase aqueuse On lave les phases acétate d'éthyle réunies successivement avec de l'eau, une solution aqueuse diluée de carbonate acide de sodium, et encore avec de l':eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre fortement sous vide à 40 C Après avoir ajouté de l'éther de pétrole à bas point d'ébullition on essore le produit brut précipité, on le lave avec de l'éther de pétrole à'bas point d'ébullition et on sèche sous un vide poussé à 40 C On obtient un produit brut amorphe de couleur beige Aux Fins de purification on chromatographie ce produit dans une colonne avec 100 g de gel de silice l 0,2-0,5 mm) et de l'acétate d'éthyle comme éluant On obtient la substance du titre pure, amorphe, de couleur beige, avec R: = 0,31 en chromato- graphie en couche mince sur des lames à couche mince instantanée de gel de silice 60 F-254 avec l'acétate d'éthyle comme éluant Le pouvoir rotatoire spécifique estlo J 5 = -121 6 , Cc = 0,4924 dans l'acétone); le spectre de résonance nucléaire et la microanalyse correspondent à la structure donnée. Le composé utilisé comme produit de départ dans le procédé ci-dessus peut être préparé comme suit: a) Préparation de l'ester méthylique de l'acide 4,5- dihydro-1-méthyl-5-thioxo-1 H-1,2,4-triazol-3-carboxylique: On verse 12,9 g de 1-méthoxyoxalyl-2-méthyl- thiosemicarbazide dans une solution de 1,6 g de sodium dans 200 ml de méthanol On fait bouillir le mélange au reflux pendant 4 h On sépare la substance précipitée au bout d'% h On concentre la liqueur-mère sous vide à 40 C On dissout le résidu de concentration dans 100 ml d'eau et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré Le produit de cristallisation qui se sépare alors donne après recristallisation à partir de l'eau l'ester méthylique de l'acide 4 i 5-dihydro-1-méthyl-5- thioxo-1 H-1,2,4-thiazol-3-carboxylique incolore pur de P 188-190 C ldéc). f b) Préparation de l'acide 4 5-dihydro-1-méthyl-5-thioxo- IH-1,2,4-triazol-3-carboxylique: On dissout 3,46 g d'ester méthylique de l'acide 4,5-dihydro-1-méthyl-5-thioxo-1 H-1,2,4-triazol-3-carbo- xylique dans 50 ml de lessive de soude 1 N Après avoir agité pendant ' h à 25 C on rend la solution réactionnelle acide avec 25 ml d'acide chlorhydrique 2 N et on concentre sous vide à 400 C, et l'acide désiré cristallise On l'esso- re, on le lave avec de l'eau glacée et on sèche sous un vide poussé à 450 C -Orn obtient l'acide 4,5-dihydro-1-méthyl- -thioxo-IH-1,2,4-triazol-3-carboxylique de Pf 177-1780 C ldéc). c) Préparation de l'acide CS Rw 7 R)-7-amino-3-lC( 3-carboxy- 1-méthyl-1,2,4-triazol-5-yl)thiojméthyl)-B-oxo-5-thia-l- azabicyclol 4 d O)oct-2-èn-2-carboxylique: On met en suspension 34 g d'acide 7-amino-céphalo- sporanique avec 25,5 g d'acide 4,5-dihydro-1-méthyl-5-thioxo- 1 H-1,2,4triazol-3-carboxylique dans 500 ml d'eau On amène le p H à 6,5 avec de la lessive de soude 3 N On agite le mélange pendant 4 h à 55 C en faisant passer de l'azote, et on maintient le p H constant à 6,5 avec de la lessive de soude 3 N à l'aide d'un autotitrateur On re Froidit la solution foncée à 250 C et on l'amène à p H 3,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré Au bout de 15 minutes on essore la matière précipitée, on la met en suspension dans 500 ml d'eau et on l'amène en solution à p H 7 avec de la lessive de soude 3 N On amène la solution rouge orange à p H 3 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On essore la substance précipitée et on la lave successi- vement avec 250 ml d'eau, 500 ml d'acétone et 500 ml d'éther de pétrole à bas point d'ébullition et on sèche pendant la nuit sous vide à 40-45 C On obtient l'acide ( 6 R,7 R)-7-amino-3-(l( 3-carboxy-1-méthyl-1,Z,4-triazol-5- yl-thio)méthyll-B-oxo-5-thia-l-azabicyclo( 4 2 0)oct-2-èn- 2-oarboxylique sous la Forme d'une poudre colorée en beige. d) Préparation de l'acide C 6 R,7 Rl)-3-lC( 3-carboxy-1-méthyl- IH-1 Â 2,4-triazol-5-yl)thio)méthyl)-7-C 2-C 2-( 2-chloro- acétamido)-4-thiazolyl)-2-CCZ)-méthoxyimino)acétamidol-)- oxo-5-thia-1-azabicyclo C 4 2 0)oct-2-èn-2-carboxylique: A 600 ml de chlorure de méthylène séché sur chlorure de calcium on ajoute 75 g de pentachlorure de phosphore On re Froidit la solution à -10 C tout en agitant, et pendant 5 minutes on verse goutte à goutte 138 ml de N,Ndiméthylacétamide, et la température monte à -5 C On re Froidit la suspension à -150 C et on agite -09733 pendant 15 minutes Après refroidissement à -EO C on ajoute g d'acide 2-C 2-chloracétamido-4-thiazolyl)-2-CZ)-métho- xyimino-acétique et on agite pendant 45 minutes à -150 C, et une solution jaune orange apparait On refroidit cette solution à -30 C, on la mélange avec 150 g de glace et on agite pendant 10 minutes à -5 C On sépare la phase chlorure de méthylène contenant le chlorure d'acide formé et on la garde tout d'abord à environ -15 C On verse goutte à goutte pendant 30 minutes en agitant fortement cette solution de chlorure d'acide dans une solution refroidie à O-5 C, que l'on a préparé en mélangeant 111,5 g d'acide C 6 R,7 Rl-7-amino-3-lCC 3-carboxy-1-méthyl- l I 2,4-triazol-5-yllthiolméthyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo- ( 4.2 O loct-2-èn-carboxylique avec de la lessive de soude 3 N jus 4 ulà; p H 8,2 dans 50 D ml d'eau, et on maintient le p H à 5,0-8,2 avec de la lessive de soude 3 N à l'aide d'un auto-titrateur On agite le mélange pendant 2 h à C On verse ensuite 900 ml de chlorure de méthylène et 6 litres de n-butanol En agitant Fortement on ramène le p H à 2 avec de l'acide chlorhydrique 3 N On sépare la phase organique, on la lave 3 Fois avec à chaque fois 3 litres d'eau, on délaie avec 60 g de charbon décolorant pendant 15 minutes et on filtre On concentre fortement le filtrat jaune clair sous vide à 6 O C, et le produit réactionnel précipite On essore ce dernier et on le lave successivement avec du n- butanol, de l'éther et de l'éther de pétrole à bas point d'ébullition et on sèche pendant la nuit sous vide à 40 C On obtient l'acide CSR,7 RJ-3-l( 3- carboxy-1-méthyl-1 H-1,2,4-triazol-5-yl)thio)méthyl)-7- ( 2-( 2-chloracétamido)-4-thiezolyl)-2 t Z)-méthoxyimino J- acétamido)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclof 4 2 O Joct-2-èn-2- carboxylique e) Préparation du sel disodique de l'acide ( 6 Si,7 H)-7- ( 2-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-CCZ)-méthoxyimino)acétamido)- 3-C(l 3-carboxy-1-méthyl-1 H-1,2,4-triazol-5-yl)thio)- méthyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclol 4 2 O loct èn-2- carboxylique: On met en suspension 53 g d'acide C 6 R,7 Hl-3-CCl 3- carboxy-1-méthyl-1 H-1,2,4-triazol-5-yllthio Jméthyll-7-C 2- ( 2-C 2-chloracétamido)-4-thiazolyl- -ll(Z)-méthoxyimino)- acétamido)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclol 4 2 0)oct-2-èn- 2-carboxylique dans I 1 d'eau avec 34 g de thiourée. On amène le p H à 7 en versant goutte à goutte de la lessive de soude I N, et une solution brun Foncé apparaît. On agite celle-ci pendant la nuit à p H 7 en faisant passer de l'azote, et on maintient le p H constant avec de la lessive de soude 1 N à l'aide d'un auto-titrateur. On ramène le p H de la solution réactionnelle à 3,5 en agitant avec de l'acide chlorhydrique I N On essore la substance précipitée (fraction I), on la lave avec 250 ml d'eau et on sèche sous vide à 40 C La Fraction I est colorée en brun et fortement impure; on la jette On ramène la liqueur-mère orange à p H 2,65 avec de l'acide chlorhydri- que 1 N tout en agitant On essore la matière précipitée et on la lave avec 250 ml d'eau On fait subir au produit d'essorage coloré en beige une distillation azéotropique sous une pression réduite avec de l'éthanol, on essore, on lave avec de l'éthanol et de l'éther de pétrole à bas point d'ébullition et on sèche sous vide à 40 C On obtient ainsi une Fraction II beige-brune, que, aux Fins de purification et de transformation en son sel disodique, on met en suspension dans 2 litres de méthanol, qu'on mélange avec 50 ml d'une solution 2 N du sel de sodium de l'acide 2-éthylcaproique dans l'acétate d'éthyle puis qu'on agite avec 200 ml d'eau pendant 30 minutes On sépare par filtration un peu de matière brune non dissoute et on jette On fait évaporer environ I litre du Filtrat coloré en orange sous vide à 40 OC, puis on ajoute I litre d'éthanol et on concentre sous vide à un volume d'environ 500 mi On sépare par décantation de la résine brune graisseuse qui se précipite alors, et qui represente un mélange concentré On mélange la solution jaune orange séparée par décantation avec I litre d'éthanol et on concentre Fortement sous vide à 40 0, et une substance précipite en partie Après addition de 2,5 litres de méthanol il apparaît une solution claire que-l'on concentre Fortement sous vide à 40 C On essore le sel disodique qui se précipite alors, on le lave avec du méthanol et de l'éther de pétrole à bas point d'ébullition et on sèche sous un vide poussé à 35 C On obtient le sel disodique pur, coloré en beige, de l'acide l 6 R,7 Rl-7-l 2-l?-amino- 4-thiazolyll-2-lC Z)-méthoxyiminolacétamidol-3-lCl 3-carboxy- 1-méthyl-1 H-1,2,4-triazol-5-yllthiolméthyll-8-oxo-5-thia- 1-azabicyclol 4 2 O loct-2-èn-2-carboxylique avec lO(_ = -38,7 lc = 1 dans l'eaul. Ex-emple 2 Préparation du méthylène-l 56 R,7 Rl-7-l 2-C 2-amino-4-thiazolyl)- 2-CCllZ 3-méthoxyiminol-acétamidol-3-lClC-méthyl-5-Elacétoxy - méthoxy)carbonylj-2 H-1,2,4-triazol-3-yll-thiolméthyll-8- oxo-5-thia-1-azabicyclol 4 a O Doct-2-èn-2-carboxylate-acétate: On dissout 5,98 g de sel disodique de l'acide ESH,7 R-7 C 2-l 2-amino-4-thiazolyl -2-l lZl-méthoxyiminol - acétamidol-3-E C 3-carboxy-1-méthyl-1 H-1,2,4-triazol-5-yl- thiolméthyll-8-oxo-5-thia-1-azabicyclol 4 2 Ol-oct-2-èn- 2-carboxylique dans un mélange de 70 ml de diméthyl Formami- de et de 25 ml d'eau On mélange la solution en Faisant passer de l'azote à 0-5 C avec 6,12 g de bromométhylester de l'acide acétique et on agite pendant 3 h à 0-50 On verse le melange réactionnel sur 500 ml d'eau et on l'extrait 2 Fois avec de l'acétate d'éthyle en ajoutant un peu d'acétone. On lave les phases organiques réunies successivement avec une solution aqueuse diluée de carbonate acide de sodium et de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre fortement sous vide à 40 C Après addition d'éther de pétro- le à bas point d'ébullition on essore la substance précipi- tée sous forme amorphe, on la lave avec de l'éther de pétrole à bas point d'ébullition et on sèche pendant la nuit sous un vide poussé à 25 C On obtient un produit brut beige que, aux fins de purification, l'on chromato- graphie dans une colonne avec 80 g de gel de silice lO,E- 0,5 mm de diamètre) et de l'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient la substance du titre pure, beige et amorphe (à partir de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole à bas point d'ébullition) avec)5 = 107,16 Cc = 1,0358 dans l'acétone) Le spectre de résonance nucléaire et la microanalyse correspondent à la structure donnée. Exemple 3 On prépare de manière habituelle une capsule de gélatine ayant la composition suivante: Méthylene-( 6 R,7 R)-7-l 2-( 2-Amino-4-thiazolyl)- 2-l(Z)-méthoxyiminol-ac 4 tamidol-3-lll 2- méthyl-5-ll(pivaloyloxy)méthoxy Jcarbonyll- 2 H-1,2,4-triazol-3-yllthiolméthyll-8-oxo- -thia-1-azabicyclol 4 2 O loct-2-én-2-carboxylate_ pivalate 500 mg Luviskol lpolyvinylpyrrolidone soluble dans-l'eau) 20 mg Mannitol 20 mg Talc 15 mg Stéarate de magnésium 2 ma 557 mg Exemple 4 on prépare de manière habituelle un comprimé ayant la composition suivante: 2-l(Z)-mu 4thoxyimino J-acé'tamidol-3-lll 2- méthyl-5-l l 2 H 1,2, 4-tr iazol 3-yl)1thi olrnm Ehyl)-8-oxo- -thia-1-azabicyclol 4 2 O Joct-2-(n-2-carboxylatf pivalate 250 mg Lactose 70 mng Amidon de mais 65 mg Polyviniylpyrrolidone 10 mng Stéarate de magnésium 5 mxg 400 mg Avec la substance active, le lactose, la Poly- vinylpyrrolidone'et 40 parties en poids d'amidon de malis, on prépare de manière habituelle un granulé Un mélange celui-ci avec les 25 fractionspondérales restantes d'amidon de maïs et 5 parties en poids de stéarate de magnésium et on comprime pour donner des comprimés - REVENDICATIONS 1 Dérivés de céphalosporrine de formule générale H H C H 30 N==C-CO)NH H NC N CH 2-5-4 'k COOR H N COOR oỉ R représente le groupe pivaloyloxyméthyle ou acétoxy- méthyle, ainsi que les sels d'addition acides de ces composés et les hydrates des composés de formule I ou de leurs sels d'addi- tion acides. 2 Dérivés de céphalosporine selon la revendication I sous la forme isomérique syn ou mélanges dans lesquels la- ID forme isomérique syn prédomine. 3 Méthyl'ène-( 6 R,7 R)-7-l 2 ((Z)-Méthoxyimino J-àctamido-3-lll 2-mthylî 5-l(piva- loyloxy)mt 8-oxo-5-thia-1-azabicyclol 4 2 o 0)oct-2-n-2 carboxylat&piva- is late ainsi que les sels d'addition acides de ce composé et les hydrates de ce composé ou leurs sels d'addition acides. l(Z>-méthoxyiminio J-acétamido)-3-l ll 2-me'thyl-5-l 1 mnéthoxy Jcarbonyl J-2 H-1,2,4-triazol-3-yl)thio)méthyl)-8- oxo-5-thia-1-azabicyclol 4 2 o Joct-2-4 n-2-carboxylat:L-acétate ainsi que les sels d'addition acides de ce composé et les hydrates de ce composé ou leurs sels d'addition acides. Composés selon l'une des revendications 1-4 comme substances actives pharmaceutiques. 6 Composés selon l'une des revendications 1-4 comme substances actives pharmaceutiques pour le traitement par voie entérale, p ex orale, et la prophylaxie des maladies infectieuses. 7 Méthylène-l 6 R,7 Rl-7-( 2-l 2-amino-4-thiazolyl)-Z-ClZ)- méthoxyimino)-acétamido)-3-ll 2-méthyl-5-C(Cpivaloyloxy)- méthoxy)carbonyl)-2 H-1,2,4-triazol-3-yl)thio)méthyl)-B- oxo-5-thia-1-azabicyclo C 4 2 O joct-2-èn-2-carboxylate- pivalate ainsi que les sels d'addition acides de ce composé et les hydrates de ce composé-ou leurs sels d'addi- tion acides pour le traitement par voie entérale, p ex. orale, et la prophylaxie des maladies in Fectieuses. S Préparations pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles f contiennent un composé selon l'une des revendications 1-4. 9 Préparations pharmaceutiques pour le traitement par voie entérale, p ex orale, et la prophylaxie des maladies infec- tieuses, caractérisées en ce qu'elles contiennent un composé selon l'une des revendications 1-4. Préparations pharmaceutiques selon la revendication 9 contenant le méthylène-CER,7 Rl-7-( 2-l 2-amino-4-thiazolyl)- P 2-(Z)-méthoxyimino)-acétamido(-3-(c( 2-méthyl-5-c E(pivaloyl- oxy)méthoxy)carbonyl)-2 H-1 2,4-triazol-3-yl)thio)-méthyl)- 8-oxo-5-thia-1-azabicyclol 4 2 0)oct-2 -èn 2-carboxylate- pivalate ou un sel d'addition acide de ce composé ou un hydrate de ce composé ou un de ses sels d'addition acides. 11 Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1-4, caractérisé en ce qu'on soumet l'acide dicarboxylique correspondant, c'est-à-dire l'acide C 6 R,7 R)-7-( 2-C 2-amino-4-thiazolyll-2-lméthoxyimino)- acétamido)-3-Cl 3-carboxy-1-méthyl-1 H-1,2,4-triazol-5-yl)- thia)-méthyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo( 4 a O)oct-Z-Gn-Z- carboxylique ou un sel de ce composé à une estérification correspondante et si on le désire en ce qu'on transforme le produit obtenu en un sel d'addition acide ou un hydrate ou un hydrate de ce sel d'addition acide. 12 Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on utilise comme agent estérifiant un halogénure de pivaloyloxyméthyle, en particulier l'iodure. 13 Application des composés selon l'une des revendications 1-4 au traitement ou à la prophylaxie des maladies. 14 Application des composés selon l'une des revendications 1-4 eu traitement par voie entérale, p ex orale, ou à la prophylaxie des maladies in Fectieuses. Application du méthylène-l 6 R,7 R)-7-Cl-CZ-amino-4- thiazolyl)-2-((Z)-méthoxyimino)-acétamido)-3-((t-méthyl- -((lpivaloyloxy)méthoxy)carbonyl)-2 H-1,24-triazol-3-yl)- thio)méthyll-B-oxo-5-thia-1-azabicyclol 4 Z O)oct-2-èn-2- carboxylate-pivalate ainsi que des sels d'addition acides de ce composé et des hydrates de ce composé ou de leurs sels d'addition acides selon la revendication 14.