Brevet FR2499081A1 — publié le 19820806

La présente invention concerne des composés bicy- cliques de Formule générale R2 H R1..... l'autre un hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 C4 subs- titué ou non substitué et o X représente un groupe alcanoyl- oxy en C1 à C3 substitué ou non substitué, un radical cyclo- alcoylthio en C3 à C7, alcénylthio en C à C6 ou hétérocyclyl- thio non substitué ou substitué ou un radical alcoylthio en C1 à C4 ou phénylthio substitué, leurs esters Facilement hydrolysables, les sels pharmaceuti- quement compatibles ainsi que les hydrates de ces composés. L'invention concerne en outre un procédé de prépara- tion des composés définis ci-dessust les préparations pharma- ceutiques à base de ces compobés et leurs préparations, ainsi que l'application de ces composés comme médicaments, en parti- culier pour le traitement et le prophylaxie des maladies in- fectieuses. Les radicaux alcoyle en C1 à C4 peuvent être à chaine droite ou ramifiée. Les radicaux alcoyle en C1 à C4 substitués peuvent présenter les substituants suivants: fluor, chlore, brome; un radical -SCU) n-R' avec n= 0, 1, d et R' = alcoyle en C1 à C3; un radical -CO-R' avec RI = hydroxy, elcoxy en C1 à C3, alcoyle en C1 à C3, amine, alcoylamino en C1 à C3 ou di-alcoylamino en C1 à C3; un radical amine -iRRR", o RI' et R" représentent un hydrogène ou un alcoyle en C1 à C3; ou un radical ORt avec Ht = hydro- gène, méthyle, S03H, CHOCOUR" CH" = alcoyle en Cl à C4). Comme exemples de substituants R 1/H on peut citer: le méthyle, l'éthyle, l'isopropyle, le 3-chloropropyle, le mésylméthyle, le 2-Cméthoxycarbonyl)-éthyle, l'hydroxyméthy- le, le 1-hydroxyéthyle, le 1-hydroxypropyle, le 1-hydroxy- 1-méthyléthyle, le 3-méthoxypropyle, le 1-sulfoxyéthyle, le 1-hydroxy-2,2,'-trifluoroéthyle, le 1-(pivaloyloxy-méthoxy)- éthyle, le 1-aminoéthyle. - Comme substituants dans le radical X il faut men- tionner lea suivants: Les groupes alcanoyloxy en l1 à C3 peuvent être substitués Far un hydroxy, un alcoxy qn C1 à C3, un phényle ou un alcoylthio en C1 à C3. Les radicaux alcoyle en C1 à C4 substitués peuvent porter un ou plusieurs substituantr, o R peut représenter: un phényle, qui de son côté peut être substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, de chlore ou de brome, des groupes,-alcoyle en.C1 à C3, alcoylthio en C1 à C4, aicanoyle en C1 à G3 c carboxyle ou alcoxycarbonyle en Ct C3; ou par un groupe-(CHC)n- NRR' ou -CCHn-NHCR=NRI o0 -(CH2)n-N=CR-NiR)e, o n = 0, 1; 2 ou 3 et o R et R: repré- sentert H ou un alcoyle en Ct à C3; un fluor, un brome; un radical oxime ou oximéther =N-ORt CRI = H ou un alcoyle en C1 à C3) en position syn ou anti; un hétérocycle à 3 à 7 chaînons, monocyclique, saturé, insaturé ou aromatique avec de 1 à 4 hétéroatomes CN, O, S; qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes de Fluor, de chlore ou de brome, des groupes alcoyle en C1 à C3, alccylthio en C1 à C4, alcanoyle en C1 à C3 carbuxyle ou alcoxycarbonyle en C1 à C3; ou un groupe -(CH)n-NRR ou -[CHa)n-NHCR=NRf ou -(CH)n-N=CR-NCR') o n = 0, 1, a ou 3 et o R et Ri représentent H ou un alcoyle en C1 à C3, ainsi que par des groupes oxo); un radical cycloalcoyle en C3 à C6; un radical -SCU) n-H' (avec n = 1 ou Z et H' = alcoyle en C1 à C3); un radical -COR' (avec R' = alcoyle en C C3, phényle, phényloxy, benzyloxy, cycloalcoyle en C3 à C. ou un hétérocycle à 3 à 7 chaînons avec de 1 à 4 hétéroatomes (N, 0, S), qui peut être substitué de la façon donnée ci- dessus). Les radicaux phénylthio substitués peuvent être substitués par un ou plusieurs atomes de Fluor, de chlore ou de brome, l'un des groupes (CH)n-NRR', -CCHi)n-NR-CR'= NR" et -(CH-)n-N=CR-NR'R" (avec n = 0, 1, 2, 3 et R, R' et R" représentent H ou un alcoyle en C1 a C3, un alcanoyle en C1 à C3) ou encore par des groupes alcoyle en C1 à C3 alcanoylamino en C1 à C3, hydroxy, alcoxy en C1 à C4 ou acyloxy. Les radicaux cycloalcoylthio en C3 à C7 peuvent être substitués par l'un des groupes -(CH) -NlRR', -[CH)3n-NR- CR'=NR" et -[Cne)n-N=CR-NHIRR"' (avec n = O, 1, a, 3 et R, R' et R" représentent H ou un alcoyle en C1 à C3, un alcanoyle en C1 à C3) ou par des groupes oxo, hydroxy, alcoyle en C1 à C4, alcoxy en C1 à C4, carboxyle ou alcoxycarbonyle ou par des radicaux' acyle d'un acide carboxylique en C1 à C7 alipha- tique ou aromatique. Les radicaux alcénylthio en Ca à C6 peuvent présenter une ou deux doubles liaisons et être substitués par l'un des groupes -(CH2)n-NRR', -(CH.)n-NRCR'=NR" et -(CH2)n-N=CR-4NR'R" (avec n = 0, 1, 2, 3 et R, R' et H" repré- sentent H ou un alcoyle en C1 à C3, un alcanoyle en C1 à C3) ou encore par un alcoyle en C1 à C3, un phényle, un hétérocycle à 3 à 7 chainons saturé, insaturé ou aromatique avec de 1 à 4 hétéroatomes CN, O, S); un cyano, un carboxyle, un alcoxy- carbonyle en C1 à C4, un aminocarbonyle ou un acylamino. Les radicaux hétérocyclylthio sont de préférence de 4 à 7 chainons et monocycliques et peuvent être saturés, insaturés ou aromatiques. Ils contiennent de préférence de 1 à 4 hétéroatomes EN, O, S). Ils peuvent être mono- ou polysubstitués par du fluor, du chlore ou du brome, un groupe oxo ou imino ou un radical alcoyle en C1 à Cs y - alcoylthio en C1 à C3, hydroxy, cyano, N-oxydo, trifluoro- méthyle, alcoxy..en C1 à C4, alcanoyloxy en C1 à C4 phényloxy, alcanoyle.en C1 à C4, phénoxycarbonyle, pivaloyl- oxyméthoxycarbonyle, carbamoyle, alcoyle en C1 à C3-carbamoyle ou dialcoyle en C1 à C3-carbamoyle ou par -.(CH)n-NNRH -[CH)n-NR-CRt=NR" ou [CH,) -N=CR-NRIR" avec n = O0 1,, 3 et R, R' et R" = H, alcoyle en C1 à C3, alcanoyle en-C1 à C3; ou par -[CH)nC0R' avec n-= O, 1, e, 3 et R = hydroxy,.. elcoxy en C1 à C3 s amino ou -NH-CCHam-NH-, o m = e, 3, 4; ou encore par -[CH)nOH avec n = O, 1,, 3. Comme exemple de radicaux Xi on peut citer les sui- vants: 2-[acétylamino)-vinylthio, [1-méthyl-1H-tétrazol-5- yl]-thio, C1,4,5,6-tétrahydro-4-méthyl-5So-dioxo-as-triazin- 3-yl)-thio, [2,5-dihydro-6-hydroxy-_-méthyl-5-oxo-as-triazin- 3-yl)-thio, [l-éthyl-1,2-dihydro- -oxo-4-pyrimidinyl)-thio, [5-méthyl-1,3;4-thiadiazol- -yl)-thio, acétoxy. Comme esters facilement hydrolysables des composés de formule I il faut comprendre les esters que l'on peut sépa- rer en particulier dans les conditions physiologiques. Comme exemples de tels esters on peut citer les alcenoyloxyalcoyl- esters inférieurs, p. ex. les acétoxyméthyl-, pivaloyloxy- méthyl-, 1-acétoxyéthyl- et 1-pivaloyloxyéthylesters; les alcoxycarbonyloxyalcoylesters inférieurs, p. ex. les méthoxycarbonyloxyméthyl-, 1-éthoxycarbonyloxyéthyl- et 1- isopropoxycarbonyloxyéthylesters; les lactonylesters, p. ex. les phtalidyl- et thiophtalidylesters; les alcoxyméthylesters inférieurs, p. ex. le méthoxyméthylester; et les alcanoyl- amidométhylesters inférieurs, p. ex. leacétamidométhylester; les benzyl- et cyanométhylesters, ainsi que le Ce-oxo-1,3- di oxol -4-yl) -méthyl ester. Comme exemples de sels des composés de Formule I il faut citer les sels de métaux alcalins, comme le sel de so- dium et le sel de potassium; le sel d'ammonium; les sels de métaux alcalino-terreux, comme le sel de calcium; les sels formés avec des bases organiques, comme avec des amines, p. ex. les sels formés avec la Néthylpipéridine, la procaine ou la N,N'-dibenzyléthylènediamine, ainsi que les sels Formés avec des acides aminés, p. ex. les sels formés avec l'arginine ou la lysine. Les sels peuvent être des mono-, di- ou tri- sels. La salification peut également s'effectuer, en-dehors du groupe carboxyle en position 2, sur un groupe d'un substi- tuant apte à la salification. Les composés de formule I peuvent en outre Former des sels d'addition acides avec des acides organiques ou inorga- niques. Comme exemples de tels sels on peut citer les halo- hydrates, par exemple les chlorhydrates, bromhydrabes et iodhydrates, ainsi que d'autres sels d'acides minéraux, p. ex. les sulfates, nitrates, phosphates, etc, les alcoyl- et mono- arylsulFonates, comme les éthanesulFonates, toluènesulfonatess banzènesulfonates, etc, et les sels formés avec d'autres acides organiques, comme les acétates, tartrates, maléates, citrates, benzoates, salicylates, ascorbates, etc. Les composés de formiule I (y compris les sels et esters) peuvent enfin être hydratés. L'hydratation peut s'ef- fectuer au cours du procédé de préparation ou apparaître peu à peu comme conséquence des propriétés hygroscopiques d'un pro- duit tout d'abord anhydre. On peut préparer les composés selon l'invention en cyclisant un composé de formule R2 H Il o R1, R et X sont définis comme dans la revendication 1, 3. 4 5 G R est un radical facilement séparable et R, R et R représentent un alcoyle en C1 à Ca, un phényle ou un p- méthoxyphényle, en séparant les groupes protecteurs éventuellement présents dans un substituant et si on le désire en trans-estérifiant l'ester obtenu le cas échéant par séparation du radical R pour donner l'acide libre ou en transformant ses sels et éventuellement en transformant un produit obtenu en un hydra- te. La cyclisation d'un composé II peut s'effectuer de Façon classique, de préférence dans un solvant organique iner- te, p. ex. l'acétate d'éthyle, le benzène, le toluène, le - xylène, le dioxanne, à des températures comprises entre envi- ron 50 C et 150 C. Par séparation du radical R à partir du groupe ester de façon classique on obtient les acides libres correspondants ou leurs sels de formule I. Sous le terme de radical R3 facile- ment séparable il faut comprendre les groupes qui permettent une saponification dans des conditions douces, en particulier par réduction [p. ex. par hydrogénolyse) ou par hydrolyse (p. ex. par voie enzymatique). Comme exemples de radicaux R3 appropriés il faut citer le benzyle [o le noyau phényle peut être stjbstitué par un halogène, un nitro, un alcoxy ou un acyloxy), de préférence &e a- et p-nitrobenzyle, le benzhydryle, le ?,2,2-trichloroéthyle, le _-bromoéthyle, le Z-iodoéthyle, le 2-triméthylsilyléthyle, l'acétonyle ou l'al- lyle. Comme radicaux R il faut également mentionner les radi- caux d'esters séparables dans les conditions physiologiques, comme ceux qui sont déjà mentionnés ci-dessus en tant qu'esters facilement hydrolysables. La transformation d'acides libres de formule I ou de leurs sels en esters facilement hydrolysables peut s'ef- fectuer de façon classique, p. ex. par réaction avec un réactif d'estérification réagissant facilement comme p. ex. un composé X-CH -O-COR ou o o}tou XCH2 R o X peut être un brome, un iode ou un autre groupe sortant, R un radical alcoyle en C1 à C4 à chaine droite ou ramifiée et R' un hydrogène ou un substituant habituel. Une transestérification s'eFfectue en pratique en passant par l'acide libre. Naturellement, un substituant d'un composé de formule I peut également être modifié dans le cadre des définitions données au moyen de réactions généralement connues. Généralement les composés de folmule I ne sont pas isolés sous forme d'acides libres, mais s'obtiennent directe- ment au cours dy procédé de préparation et de purification sous la forme de leurs sels ou des hydrates de ces sels. La salification peut alors également s'effectuer sur un substi- tuant approprié à la salification éventuellement présent, p. ex. un groupe hydroxy ou amino. Il est en outre possible qu'un groupe basique dans un substituant, p. ex. un groupe amino ou un groupe amidino forme un sel interne avec un groupe acide, par exemple le groupe carboxyle en position 2. Un changement de la nature du sel peut s'effectuer selon des techniques connues à des températures allant de préférence de 0 à 25 C dans un solvant comme l'eau, l'éthanol, le méthanol, l'acétone, l'acétate d'éthyle ou leurs mélanges, les produits pouvant être purifiés par cristallisation ou chromatographie. Les hydrates s'obtiennent surtout automatiquement au cours du procédé de préparation ou à la suite des propriétés hygroscopiques d'un produit tout d'abord anhydre. Si l'on désire orienter la préparation vers un hydrate, on peut soumettre un produit entièrement ou partiellement ahydre à une atmosphère humide, p. ex. à environ +10 C à +40QC. Les composés selon 1l'invention s'obtiennent générale- ment mélangés avec leurs antipodes optiques, c'est-à-dire sous forme de mélanges 5R/5S. S'il s'agit alors de mélanges 1:1, la stéréochimie des produits est indiquée par la désignation rac-[SRS, etc], par exemple pivaloyloxyméthyl-rac-[5RS,ti6SH]- 6-[ERS]-1-hydroxyéthyl)-3-[[[I-méthyl-IH-tétrazol-5-yl)-thio]- méthyl)]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.O)hept---en-a-carboxylate. En revanche si l'on obtient des mélanges qui ne sont pas exactement 1:1, comme cela peut être le cas dans les produits de réactions énantiosélectives, par exemple de réaction enzy- matiques, leur stéréochimie est caractérisée par la dési- gnation [5R, etcs et 5S, etc), par exemple [5R,SS et 5S,6R)- 6-hydroxyméthyl-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-thio]-méthyl)- 7-oxo-1-azabicyclo[3.Z.O)hept- -èn-a-carboxylate de sodium. Cependant l'invention ne comprend pas seulement ces mélanges, mais aussi en particulier les formes 5R pures. La séparation des mélanges 5R/5S pour donner les formes 5R ou 5S pures peut s'effectuer selon l'un des procédés classiques, en pratique à un stade antérieur. On peut ainsi p. ex. séparer une paire de sels diestéréoisomériques d'un composé XI racémi- que ou une paire de dérivés diastéréoisomériques d'un composé VIII-1. La séparation du racémate peut également s'effectuer dans les étapes des composés XI, X, VIII ou VII. Un sous-groupe particulier des composés selon l'invention est celui des composés de formule OH ZR> H H H3C ô H Ér CHH X la c X a la même signification que ci-dessus, ainsi que de leurs esters facilement hydrolysables, sels pharmaceutiquement compatibles ainsi quthydrates de ces composés. On préfère en particulier les composés dans lesquels la configuration aux centres 5, 6 et dans les substituants de la position 6 correspond à celles de la thiénamycine naturelle, par exemple le (5Ra S-6-(C(RJ-1- hydroxyéthyl)-3-(C(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-thio)-méthylJ- 7-oxo-1-azabicycloC3.e.O)hept- -èn- -carboxylate de sodium. Schéma réactionnel E tOOC 0 \ / \-I XIV E tOOC Voo \ o XII ú X LiO - Li ix R2 H R1.... VIII OH C 00 \ /. -\I/ XIII NH 0 \. / \-i Ss X-1 sIX L Si- Ix-1 R1.. VII I (1 1) Schéma réactionnel (suite) R1.... R2 H 4 R.... Br | R'O OR' N R4 | R6 COOR3 1I III VII VI V IV II COOR3 On peut obtenir les composés de départ II par la suite de réactions représentée dans le schéma précédent. La réduction de l'ester éthylique de l'acide 3,3-éthylènedioxybutyrique [XIV) avec l'hydrure de diiso- butylaluminium dans l'hexane/tétrahydroFuranne à -800C à -S0 C donne le 3, 3-éthylènedioxybutyraldéhyde [XIII), que l'on peut transformer par réaction avec par exemple le triéthylester de l'acide phosphonacétique dans un mélange de chlorure de méthylène et de lessive de soude à 28%. en présence de chlorure de benzyltriéthylammonium en un mélange E/Z de l'ester éthylique de l'acide 5,5-éthylènedioxy--2- hexénoique CXII). On peut obtenir l'ester éthylique de l'aci- de 3-amino-5,5-éthylènedioxy-caproTque CXI) par addition d'ammoniac à pression normale ou augmentée [autoclave) sur l'ester insaturé XII, et l'isomère E comme l'isomère Z sont également appropriés. La réaction est conduite de préférence dans de l'alcool saturé avec de l'ammoniac à une température comprise entre 2O0C et 1000C. La cyclisation de XI en 4-[2,2-éthylènedioxypropyl)--azétidinone [X) peut s'efFec- tuer de fauon connue, p. ex. par réaction avec du triméthyl- chlorosilane en présence de triéthylamine puis par traitement avec un équivalent de bromure d'éthylmagnésium. L'introduction d'un substituant R ou R dans la position 3 de l'azétidinone X avec formation d'un composé VIII peut s'effectuer de façon classique par réaction du sel de dilithium produit de façon intermédiaire CIX) [à partir de X avec deux équivalents d'un composé d'alcoyl- lithium, p. ex. le butyllithium, dans le tétrahydrofuranne entre -2OC et +e0OC) avec un réactif électrophile corres- pondant, en pratique sous un gaz protecteur, à une tempéra- ture comprise entre -1000C et +50 C. Un autre procédé d'in- troduction des substituants H et R dans la position 3 du noyau azétidinone d'un composé X consiste à remplacer tout d'abord l'hydrogène du P-lactame par un groupe tri- alcoylsilyle, p. ex. le groupe tert-butyldiméthylsilyle (par réaction d'un composé X avec du tert-butyldiméthyl- chlorosilane dans le diméthylFormamide, en présence de tri- éthylamine) et à Faire réagir le sel de lithium IX-1 formé de feaon intermédiaire par réaction du composé silyle X-1 avec un équivalent d'une base forte, p. ex. avec du diiso- propylamide de lithium dans le tétrahydroFuranne à basse tom- pérature (-780C), avec un réactif électrophile de manière analogue à la réaction IX- ->VIII. On peut alors ou bien bromer directement le compost VIII-1 obtenu pour donner un composé VII ou bien le transformer d'abord par séparation du groupe silyle (p. ex. au moyen de fluorure de tétrabutyl- ammonium dans le tétrahydrofuranne) pour donner la 4-(2,2- éthylènedioxypropyl)- -azétidinone CVIII). Dans le cours de l'introduction décrite d'un substituant R1 ou R on obtient habituellement des mélanges cis/trans (par rapport au radical 4-éthyl1nedioxypropyle), que l'on peut dédoubler si on le désire par les procédés habituels de séparation, p. ex. par chromatographie sur gel de silice, cristallisation fraction- née ou distillation. Une autre synthèse des composés VII est présentée dans l'exemple 22: mir XV J XVII R2 H R1...\.\Br R'O OR' / NH VI!- X / XVI R2 H "Si/ XVIII si/ Il peut être pratique de maintenir sous Forme pro- tégée dans le reste de la synthèse les groupes fonctionnels qui ont été introduits avec les substituants R ou R. De tels groupes fonctionnels peuvent être en particulier la fonction hydroxy, amino ou carboxyle. On peut utiliser pour ces fonctions des groupes protecteurs connus, dans la mesure o il est possible de les enlever au moment approprié de la synthèse. Les fonctions masquées par des groupes protecteurs peuvent être déjà contenues dans le réactif électrophile que iO l'on fait réagir avec le sel de dilithium IX ou avec les sels de lithium IX-1 ou XVII. D'un autre côté il peut être pratique de protéger ensuite les fonctions qui apparaissent d'abord lors de l'introduction des substituants R1 et RH, p. ex. une fonction hydroxy. Par bromuration d'un composé VIII avec du brome dans un alcanol R'OH comme solvant on obtient un bromocétal de formule VII. Dans cette réaction (de préférence dans le métha- nol ou l'éthanol à une température comprise entre 10 C et C) il se produit une transcétalisation: le groupe éthylène- dioxy est transformé en un groupement dialcoxy. Comme il a déjà été mentionné ci-dessus, on peut également introduire dans la réaction de bromuration un composé silyle de formule VIII-1, étant donné qua le groupe silyle est séparé dans les conditions de la réaction. On peut préparer les esters de formule générale VI par des procédés généralement connus à partir des azétidinones de formule VII, par exemple par réaction avec des glyoxyl- esters de formule générale OHC-CUOR ou leurs hémiacétals. Dans ce cas on chauffe à la température d'ébullition les deux corps qui réagissent, en pratique dans un solvant inerte, comme le benzène ou le toluène, et on sépare de la solution réac- tionnelle par distillation azéotropique les produits de réaction à faible poids moléculaire formés (eau et alcool). -16 Mais il est également possible de faire d'abord réagir les composés de formule VII avec de l'acide glyoxyli- que monohydraté pour donner un acide correspond à l'ester VI CR3 = H] puis d'estérifier celui-ci avec un agent alcoylant approprié en présence d'une base. La réaction avec l'acide glyoxylique monohydraté s'effectue par exemple dans le di- méthylformamide à la température ambiante en présence d'un agent liant aqueux, p. ex. d'un tamis moléculaire. En ajou- tant successivement une base, p. ex. le carbonate de potassium ou la triéthylamine, et un agent alcoylant, comme l'iodo- méthylester de l'acide pivalique, on estérifie alors in situ le groupe carboxylate [R = p. ex. K ou triéthylammoniumn). Par réaction d'un ester VI avec du chlorure de thionyle dans un solvamt organique inerte, comme le tétra- hydrofuranne, en présence d'une base, p. ex. la pyridine ou la 2,6lutidine, à des températures comprises entre -3U C et +ZDOC on obtient un ester V que l'on transforme,de façon classique,avec une phosphine trisubstituée PR 4R R, le mieux étant la triphénylphosphine, c'est-à-dire dans un sol- vant aprotique [p. ex. le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide]), à une température comprise entre Q et 600C, pour donner le phosphorane R, H, R -substitué IV. A partir de ce cétal on obtient la cétone de Formule III libre par hydrolyse acide dans les conditions réactionnelles habituelles, p. ex. avec de l'acide sulfurique aqueux, de l'acide phosphorique aqueux, de l'acide chlorhydrique aqueux ou de l'acide bromhydrique aqueux dans un solvant organique, comme l'acétone, le dioxanne, l'éthanol. En maintenant de bas- ses températures C-10OC à 00C) on peut éviter les réactions secondaires indésirables, comme l'hydrolyse du phosphoranse. Il est également possible de séparer la fonction cétal dans des conditions anhydres en transférant le groupe protecteur en présence d'un catalyseur acide sur une autre cétone, p. ex. l'acétone. EnFin on Fait réagir les bromocétones de Formule III avec Formation des composée II avec les composés conte- nant le groupe X qui contiennent un atome d'oxygène ou de souFre nucléophile. On peut conduire le réaction dans un solvant organique inerte, p. ex. le chlorure de méthylène, l'acétate d'éthyle, le diméthylformamide, le diméthyl- sulFoxyde, l'ac4tonitrile ou l'éthanol, à des températures allant de -BO0C à la température de reflux du mélange réac- tionnel, de préférence entre -0 C et +40 C. On lie l'acide bromhydrique libéré pendant la réaction, en pratique avec une base organique faible, non nucléophile, comme une trialcoyl- amine ou amidine, ou une base inorganique (carbonate de sodium ou de potassium). Les composés selon l'invention sont actifs contre les bactéries grampositives et gram-négatives, par exemple contre les staphylocoques, les streptocoques, les salmonelles et Escherichia coli, et agissent comme inhibiteurs de la Activité antibactérienne in vitro ÉO Le tableau suivant présente les concentrations minimales inhibitrices (CNI) de quelques composés représenta- tifs de formule I pour une série de microorganismes patho- gènes. CMI (u./ml) Composé de l'exemple Organisme 3 7 I 9 19 23 E. coli 1346 5 12,5 0,05 0,06 0,2 *" 25922 - >50 - 0,25 - "TEM 1* - >100 0005 0,25 0,2 " 1527 E* - - 0,1 0,25 0,2 Klebs. pneumoniae 418* - - 0,05 0,12 0,1 Prot. vulqaris 1028* - - 0,1,0, 12 0,4 Prot. mirabilis 2117* - _ 0,2 0,25 0,8 Prot. mirabilis 29H - - 0,4 1 0,8 Strept. faecalis 6 - >100 1,6 2,1 24 Strept. pyoqenes B15 0,3: 6 - - Staph. aureus 6538 1,2 -6 0,025 0,12 0,4 " 887* 1>40:6 0,05 0,12 0,8 Serratia marcescens 803/15* >40 >100 0,8 8,5 1,5 Serratia marcescens 69438 - >100 1,6 17 3 Klebs. aerogenes 1082E* - >100 0,4 0,5 6 Enterobacter cloacae 908* - >100 1,6 17 12 Enterobacter cloacae 13047* - >100 3,2 I 34 3 Salmonella typh. BA - 25 0,05 0,06 0,2 Pseudomonas aer. 1559E* - _ 25 734 >24 "l _BA* - > 100 25 >34 >24 Acinetobacter anitr. 51-156 - - 1,6 8,5 0,8 Organisme producteur de P-lactamase. On teste le composé de l'texemple 7 sur gélose DST + 7,5% de sangs, les autres sur gélose DST ["Diagnostic Sensitivity Test Agar"] seule. Activité antibactérienne in vivo On teste les composés des exemples 6, 7 et 9 in vivo pour déterminer leur activité antibactérienne (DE50) contre les infections systémiques chez la souris. On applique les prépa- rations 2 fois (1 et 3 heures après l'infection). À\ DE 50 (mg/kg) Infection Composé de l'exemple _ _ _ _ _ _ _ _67 9 Escherichia coli 1346 8,3 sc >25 sc 2,1 sc Streptococcus pyogenes 10 sc 12,5 sc B15 50 p.o. >12 p.o. Proteus mirabilis 2117 j25 sc - 17 sc Serratia marcescens 69438 >25 sc -- Inhibition de la (-lactamase L'action d'inhibition de la (1-lactamase (CI50; avec la nitrocéfine comme substrat) du composé de l'exemple 9 contre diverses -lactamases est la suivante: Enzyme CI 5 (ig/ml) E. coli 1024 0,191 K. pneumoniae NCTC 418 0,063 P. vulgaris 1028 0,0005 E. coli RTEM 0,035 On peut utiliser les composés selon l'invention dans la prophylaxie et le traitement des maladies infectieu- ses. Pour les adultes, on peut envisager une dose quotidien- ne d'environ 0,05 g à environ 4 g, en particulier d'environ 0,1 g à environ 2 g. On préfère en particulier l'administra- tion parentérale. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments, p. ex. sous forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent, ou en particulier leurs sels, mélangés avec un support pharmaceutique approprié à l'application entérale ou parentérale, inerte, organique ou inorganique, comme p. ex. l'eau, la gélatine, la gomme ara- bique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, la vaseline, etc. Les prépara- tions pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme solide, p. ex. sous forme de comprimés, de dragées, de suppositoires, de capsules; ou sous forme liquide, p. ex. sous forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Elles sont éven- tuellement stérilisées et contiennent selon les cas des additifs comme des agents de conservation, des agents de stabilisation, des agents mouillants ou des émulsifiants, des sels pour modifier la pression osmotique, des anesthési-: ques ou des tempons. Elles peuvent encore contenir d'autres substances thérapeutiquement utiles. Les composés de formule I et leurs sels ou hydrates sont à mentionner de préférence pour l'application parentérale et sont fournis à cet effet de préférence sous forme delyophilisats ou de poudres sèches aux fins de dilution avec des agents habituels comme l'eau ou une solution isotonique de sel de cuisine. On peut égale- ment envisager les esters facilement hydrolysables des composés de formule I et-leurs sels ou hydrates pour l'ad- ministration parentérale. Les préparations peuvent contenir les composes selon l'invention à des quantités d'environ 25-1000 mg, de préférence 50-500 mg, par forme de dose unitaire. Exemple 1 On fait bouillir au reflux pendant 1 h sous une atmosphère d'argon une solution de 385 mg d'acétate de pivaloyloxyméthyl-rac-2-[3-[(1-éthyl-l,2-dihydro-2-oxo-4- pyrimidinyl)-thio]-acétonyl]-4-oxo-O -(triphénylphosphoran- ylidène)-lazétidine dans 50 ml de toluène. On refroidit la solution claire, on la dilue avec un peu d'acétate d'éthyle et on la libère du solvant sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. On concentre les fractions qui contiennent le pro- duit et on cristallise l'huile restante à partir,de l'acé- tate d'éthyle/hexane. On obtient 55 mg de pivaloyloxyméthyl- rac-3-[[(l-éthyl-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio]- méthyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate sous la forme de cristaux jaune de Pf 141-1430C. -1 IR (CHC13): max 1785, 1750, 1736, 1659, 1622, 1614 cm On prépare le produit de départ comme suit: (a) On mélange une solution de 348,4 g d'ester éthylique de l'acide 3,3-éthylènedioxy-butyrique dans 2 1 d'hexane et 0,2 1 de tétrahydrofuranne pendant 90 minutes à une tempéra- ture comprise entre -70 C et -67'C avec 1,79 1 d'une solu- tion 1,12 M d'hydrure de diisobutylaluminium dans l'hexane. On laisse la solution réactionnelle claire pendant encore 2 h à -75 C puis on la mélange pendant 2 minutes avec 100 ml de méthanol. On retire alors le bain réfrigérant et on ajoute pendant 8 minutes une solution de 100 ml d'acide acétique glacial dans 100 ml d'hexane. On réchauffe alors le mélange eéactionnel pendnat 10 minutes à -20 C puis on le mélange pendant 5 minutes avec 200 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium. On laisse la température de la solution réaction- nelle monter pendant 10 minutes à 0WC et on agite encore pendant 15 minutes à 0-3 C. On sépare alors du précipité en essorant et on lave le produit d'essorage avec 600 ml de chlorure de méthylène. On lave le filtrat avec 300 ml de solution saturée de chlorure de sodium, et il apparaît à- nouveau un précipité. On essore encore une fois le mélange, on sépare le filtrat et on lave la phase organique avec enco- re 300 ml de solution saturée de sel de cuisine. On extrait encore le résidu d'essorage avec au total 1,8 ml de chlorure de méthylène et on lave les extraits avec les solutions de chlorure de sodium. On sèche les phases organiques sur sulfate de sodium, on retire le solvant sous pression réduite et on distille l'huile restante sous un vide obtenu avec une pompe à eau. On fractionne ensuite la fraction bouillant entre 40 et 95WC sur une colonne de Vigreux de 80 cm de long. On obtient 184 g de 3,3-éthylènedioxybutyraldéhyde de Peb 70-730C. RMN (CDC13): &1,43 (s, 3H); 2,73 (d,J=3 Hz, 2H); 4,00 (s, 4 H); 9,75 (t, J= 3 Hz, 1H) ppm (b) On mélange un mélange,refroidi au'préalable à 0WC, de 300 ml de lessive de soude aqueuse à 28% et de 600 ml de chlorure de méthylène en agitant fortement pendant 25 minutes avec une solution de 130,1 g de 3,3--éthvlènedioxybutyraldéhy- de, 224,2 g de triéthylester de l'acide phosphonoacétique et 7,4 g de chlorure de benzyltriéthylammonium dans 540 ml de chlorure de méthylène, et la température monte à 15WC. On laisse réchauffer pendant 10 minutes à 20WC et on agite encore pendant 30 minutes à cette température. On dilue alors avec 400 ml de chlorure de méthylène et 400 ml d'eau et on sépare les phases dans un entonnoir à décantation. On lave encore 2 fois la phase organique à neutralité avec à chaque fois 400 ml d'eau et on extrait les phases aqueuses avec 300 ml de chlorure de méthylène. On sèche les phases organi- ques sur sulfate de sodium, on concentre entièrement et on fractionne l'huile restante sur une colonne de Vigreux de cm de long. Après les têtes on obtient 179 g d'ester éthy- lique de l'acide 5,5-éthylènedioxy-2-hexénoïque de Peb 0,2 70-76 C sous forme de mélange E/Z (rapport environ 6:1). RMN (CDC13): Signaux de l'isomère E: ú 1,28 (t, J=7 Hz, 3H); 1,33 (s, 3H); 2,53 (d, J=7,5 Hz, 2H); 3,93 (s, 4H): 4,16 (q. J=7 Hz, 2H); 5,85 (d, J=16 Hz, 1H); 6,92 (dxt, J=16 et 7,5 Hz, 1H) ppm Signaux de l'isomère Z: entre autres C 3,03 (d, J=6,5 Hz, 2H); 5,83 (d, J=11,5 Hz, 1H); 6,30 (dxt, J=11,5 et 6,5 Hz, 1H) ppm. (c) Dans une solution de 200,2 g d'ester éthylique de l'acide ,5éthylènedioxy-2-hexénoique (mélange E/Z environ 6:1) dans 2 1 d'éthanol absolu on introduit sous pression dans un auto- clave comportant un agitateur, tout d'abord environ 250 g de gaz ammoniac puis on amène la pression à 20 bar avec de l'azote. On chauffe le mélange réactionnel à 70 C pendant h. On libère du solvant la solution réactionnelle refroi- die, on ajoute 200 ml d'éther et on concentre entièrement à nouveau. On absorbe l'huile restante dans 275 ml d'éther et on laisse reposer pendant 2 h à 0 C. On sépare par filtration l'amide de l'acide rac-3-amino-5,5éthylènedioxy-caproïque cristallisé. On absorbe le filtrat concentré dans 600 ml d'éther/hexane (1:2, v/v) et on extrait la solution avec 4 fois 200 ml d'eau. On lave encore les extraits isolés avec 2 fois 300 ml d'éther/hexane (1:2, v/v). On sature les phases aqueuses réunies avec du chlorure de sodium et on extrait avec au total 750 ml de chlorure de méthylène. On sèche l'extrait de chlorure de méthylène sur sulfate de sodium et on concentre entièrement. La distillation de l'huile restante sous un vide poussé donne 131 g d'ester éthylique de l'acide rac-3-amino-5,5-éthylènedioxy-caproique pur de Peb 0,3 95-100"C. RMN (CDC13): 1,28 (t, J=7 Hz, 3H); 1,38 (s, 3H); 1,74 (large s, 2H); 1,76 (d, J=6 Hz, 2H); 2,05-2,72 (m, partie AB du système ABX, 2H); 3,21-3,72 (m, 1H); 3,98 (s, 4H); 4,13 (q, J=7 Hz, 2H) ppm. (d) Dans une solution de 108,6 g d'ester éthylique de l'acide rac-3-amino-5,5éthylènedioxycaproique dans 330 ml d'éther on verse goutte à goutte tout en agitant à 0-5 C pendant minutes 54,3 g de triméthylchlorosilane puis immédiatement 50,6 g de triéthylamine, et il se forme un épais précipité. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à 15 C pendant minutes tout en agitant puis on laisse reposer pendant 24 h à la température ambiante. On essore alors à travers un filtre dans une atmosphère dépourvue d'humidité et on lave le récipient réactionnel et le produit d'essorage avec au total 150 ml d'éther. On mélange le filtrat tout en agitant pendant 40 minutes à 0-5 C avec 290 ml d'une solution 1,92 M de bromure d'éthylmagnésium/éther, et il apparaît un dégage- ment gazeux. On agite le mélange réactionnel hétérogène pendant 16 h à la température ambiante. On refroidit alors à 0 C et on verse goutte à goutte à une température de 0-10 C ml de solution semi-saturée de chiorure d:ammonium, et un épais précipité apparaît. En ajoutant environ 180 ml d'acide chlorhydrique 3 N on abaisse le pH du mélange réac- tionnel à 7 environ, et la plus grande partie du précipité part en solution. On sépare la phase aqueuse et on extrait la phase organique avec 2 fois 200 ml d'eau. On rassemble les phases aqueuses, on sature à 0 C avec du chlorure de sodium et on extrait 4 fois avec à chaque fois 500 ml de chlorure de méthylène. On sèche les extraits de chlorure de méthylène sur sulfate de sodium et on concentre entièrement. Pour séparer les produits secondaires polaires on filtre l'huile restante à travers 200 g de gel de silice, et on élue avec de l'acétate d'éthyle. La cristallisation de l'éluat libéré du solvant à partir de l'éther/hexane donne 49,6 g de rac-4-(2,2-éthylènedioxypropyl)-2- azétidinone de Pf 43-45"C IR (CHC13): 1756 cm1 3max (e) On mélange à la température ambiante une solution de 3,42 g de rac-4-(2,2- éthylènedioxypropyl)-2-azétidinone dans 36 ml de méthanol avec 4 ml d'une solution 1 M de brome dans le méthanol. On chauffe la solution réactionnelle pendant 3 minutes à 50 C, et on note une décoloration. On ajoute alors goutte à goutte pendant 8 minutes encore 16 ml de solution 1 M de brome dans le méthanol et on refroidit simultanément la solution réactionnelle à 33 C. On agite encore 24 minutes à cette température puis on verse la solu- tion réactionnelle jaune clair sur un mélange de 30 ml de solution saturée de carbonate de sodium, 10 ml de solution 0,1 N de thiosulfate de sodium et de la glace. On extrait avec au total 200 ml de chlorure de méthylène. On lave les phases organiques avec une solution de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre entièrement sous vide. On chromatographie l'huile restante sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/hexane (2:1, v/v) comme éluant. On concentre les fractions contenant le produit et on cris- tallise le résidu à partir de l'acétate d'éthyle/hexane. On obtient 2,03 g de rac-4-(3-bromo-2,2-diméthoxypropyl)-2-azéti- dinone de Pf 94-950C. (f) On mélange une solution de 6,30 g de rac-4-(3-bromo-2,2- diméthoxypropyl)-2-azétidinone et 2,58 g d'acide glyoxylique monohydraté dans 17 ml de diméthylformamide avec 3 g de tamis moléculaire 4A et on agite pendant 5 h sous argon à la tem- pérature ambiante. On ajoute alors 2,07 g de carbonate de potassium solide et on agite pendant encore 30 minutes. On refroidit le mélange réactionnel à 0 C, on le mélange avec une solution de 6,8 g de pivalate d'iodométhyle dans 6 ml de diméthylformamide puis on agite pendant encore 1 h à la température ambiante. On dilue le mélange réactionnel avec ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'éther puis on lave 3 fois avec à chaque fois 50 ml d'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on concentre entièrement et on chromatographie l'huile restante sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/hexane (2:1, v/v). On obtient 3,3 g de pivaloyloxyméthyl-rac-2-(3-bromo-2,2-diméthoxy- propyl)-O -hydroxy-4-oxo-l-azétidinacétate (mélange de diastéréoisomères) sous la forme d'une huile. IR (CHC13): 9 3528, 1760 cm-1 Rf: 0, 90,43 (tache double; SiO2, acétate d'éthyle/hexane 2:1, v/v) (g) A une solution de 3,2 g d'acétate de pivaloyloxyméthyl- rac-2-(3-bromo-2,2-diméthoxypropyl)- o-hydroxy-4-oxo-l-azé- tidine dans 60 ml de tétrahydrofuranne on ajoute à -23 C 1,02 g de 2,6lutidine. On verse alors goutte à goutte pendant 1 minute une solution de 1,04 g de chlorure de thionyle dans 11 ml de tétrahydrofuranne, et on maintient la température en-dessous de -20 C en refroidissant. On agite le mélange réactionnel pendant 20 minutes à -20 C puis pendant 20 minutes à la température ambiante. On sépare alors du précipité par essorage et on lave encore le produit d'essorage avec 40 ml de toluène. On concentre entièrement le filtrat sous vide, on absorbe le résidu dans 20 ml de toluène et on concentre entièrement à nouveau. On dissout l'huile obtenue dans 22 ml de dimé- thylformamide, on mélange à-la température ambiante avec une solution de 2,44 g de triphénylphosphine dans 7 ml de diméthylformamide et on laisse reposer la solution pendant 1 h. On retire alors sous un vide poussé à une température de 30 C la plus grande partie du solvant, on absorbe l'huile restante dans 70 ml de chlorure de méthylène et on lave la solution 2 fois avec à chaque fois 50 ml de tampon phosphaté à pH 7. On extrait encore les phases aqueuses avec 100 ml de chlorure de méthylène, on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium et on concentre entièrement. On chro- matographie l'huile restante sur gel de silice, et on élue d'abord avec du chlorure de méthylène l'excès de triphényl- phosphine, puis avec de l'acétate d'éthyle le produit. On concentre les fractions qui contiennent le produit. On obtient 3,2 g d'acétate de pivaloylox'yméthyl-rac-2-(3-bromo- 2,2-diméthoxypropyl)-4-oxo- b-(triphénylphosphoranylidène)- 1-azétidine sous la forme d'une matière amorphe incolore. -1 IR (CHC13): max 1741, 1635 cm (h) On verse goutte à goutte une solution, refroidie à 4 C, de 3 g d'acétate de pivaloyloxyméthyl-rac-2-(3-bromo-2,2- diméthoxypropyl)-4-oxo- ac -(triphénylphosphoranylidène)-l- azétidine dans 115 ml d'acétone, pendnat 2 minutes, dans 38 ml d'acide bromhydrique à 48% prérefroidi à 4 C, et.la température du mélange réactionnel monte à 200C. On refroi- dit pendant 3 minutes à 4 C et on agite pendant encore 10 minutes à cette température. On verse alors la solution incolore dans 27,6 g de carbonate de sodium, 90 ml de solu- tion de tampon phosphaté à pH 7 0,6 M et 50 g de glace et on extrait le mélange 3 fois avec à chaque fois 100 ml de chlorure de.-méthylène. On lave les phases organiques avec 80 ml de solution de tampon phosphaté à pH 7, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre entièrement. On chromato- graphie l'huile résultante sur gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On concentre les fractions qui contien- nent le produit et on mélange avec de l'hexane. On obtient 2,03 g d'acétate de pivaloyloxyméthyl-rac-2-(3-bromacétonyl)- 4-oxo- o-(triphénylphosphoranilydène)-l-azétidine pur sous forme de cristaux blancs de Pf 117-118 C. IR (CHC13): max 1745, 1640 cm 1 (i) On dissout 447 mg d'acétate de pivaloyloxyméthyl-rac-2- (3-bromacétonyl)-4-oxo- -(triphénylphosphoranylidène)-l- azétidine et 114 mg de 1-éthyl-4-thiouracile dans 20 ml de chlorure de méthylène et on concentre la solution pendant minutes, entièrement, à une température de 50 C à pression réduite. On dissout le résidu dans 20 ml de chlorure de mé- thylène et on concentre la solution pendant 10 minutes dans les mêmes conditions. On répète encore ce procédé, puis on absorbe l'huile restante dans 50 ml de chlorure de méthylène et on lave la solution jaune successivement avec une solution diluée de carbonate acide de sodium et une solution de chlo- rure de sodium. On extrait ensuite les phases aqueuses avec du chlorure de méthylène, on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium et on concentre entièrement. La chromatographie de l'huile restante sur gel de silice avec de l'acétone/chlorure de méthylène (1:1, v/v) comme éluant donne 427 mg d'acétate de pivaloyloxyméthyl-rac-2- [3-[(1-éthyl-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio]-acétonyl]- 4-oxo-c forme d'une hulle jaune. IR (CHC13): max 1741, 1660 cm1 3 max Exemple 2 On cyclise 275 mg d'acétate de pivaloyloxy- méthyl-rac-2-(3-acétoxyacétonyl)-4-oxo- phoranylidène)-l-azétidine selon le procédé décrit dans l'exemple 1. On obtient après purification chromatographique du produit brut environ 150 mg de pivaloyloxyméthyl-rac-3- (acétoxyméthyl)-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carbo- xylate sous la forme d'une huile incolore. IR (CHC13): Vmax 1789, 1749, 1635 cm- 3 max On prépare le produit de départ comme suit: On mélange une solution de 383 mg d'acétate de pivaloyloxyméthyl-rac-2-(3-bromacétonyl)-4-oxo- 0-(triphényl- phosphoranylidène)-l-azétidine dans 9 ml de diméthylformamide avec 54 mg d'acétate de sodium et on agite le mélange réac- tionnel pendant 16 h à la température ambiante. On dilue alors avec 50 ml de chlorure de méthylène et on lave la solu- tion successivement avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium. On extrait encore les phases aqueuses avec du chlorure de méthylène, on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium et on concentre entièrement. On filtre l'huile obtenue pour retirer les matières polaires, à travers du gel de silice en éluant avec de l'acétate d'é- thyle. On concentre entièrement les fractions pures et on cristallise la matière restante à partir de l'acétate d'é- thyle/hexane. On obtient 314 mg d'acétate de pivaloyloxy- méthyl-rac-2-(3-acétoxy-acétonyl)-4-oxo- "-(triphénylphos- phoranylidène)-l-azétidine de Pf 139-141 C. -1 IR (CHC13): 9 max 1741, 1637 cm 3 max Exemple 3 En ajoutant de la lessive de soude 1 N à une solution aqueuse de phosphate diacide de sodium on prépare une solution 0,05 M de tampon phosphaté à pH 7. A 40 ml de cette solution on ajoute successivement 168 mg de carbonate acide de sodium et 0,3 ml d'une suspension d'estérase de foie de porc EC 3.1.1.1 (env. 300 unités) dans une solution 3,2 M de sulfate d'ammonium. On chauffe la solution claire à 36'C et tout en agitant on la mélange avec une solution de 102 mg de pivaloyloxyméthyl-rac-3-(acétoxyméthyl)-7-oxo-l-azabicy- clo[3.2.0]-hept-2-ène-2-carboxylate dans 1,5 ml de diméthyl- sulfoxyde. On agite pendant 30 minutes à 36 C, on refroidit et on extrait le mélange réactionnel 4 fois avec à chaque fois 40 ml d'éther. On réextrait encore les phases éther avec 10 ml d'eau, on filtre les phases aqueuses réunies et on amène le pH du filtrat à 7,06 avec de l'acide chlorhydri- que 0,1 N. Cette solution contient un mélange d'environ 28 mg de (5R et 5S)-3-(acétoxyméthyl)-7-oxo-l1-azabicyclo[3.2.0]- hept-2-ène-2-carboxylate.de sodium. UV (H20): max = 262 nm (extinguible avec de l'hy- droxylamine). Exemple 4 On hydrogène du p-nitrobenzyl-rac-7-oxo-3- [(phénéthylthio)-méthyl]-l-azabicyclo[3.2.-0]hept-2-ène-2- carboxylate dans un mélange de dioxanne/éthanol/eau en présence de carbonate acide de sodium avec du palladium- charbon (5%) comme catalyseur à pression normale. On sépare du catalyseur par filtration, on dilue avec de l'eau et on extrait avec 4 fractions d'éther. La phase aqueuse contient du rac-7-oxo-3-[(phénéthylthio)-méthyl] -l-azabicyclo[3.2.0] hept-2-ène-2-carboxylate de sodium. On prépare le produit de départ comme suit: (a) A partir d'une solution de 1,89 g de rac-4-(3-bromo-2,2- diméthoxypropyl)-2-azétidinone et de 2,46 g de p-nitrobenzyl- ester-éthyl-hémiacétal de l'acide glyoxylique dans 50 ml de toluène, on distille continuellement pendant 2 h à pression normale 27 ml du solvant. On concentre entièrement la solution réactionnelle refroidie et on chromatographie le résidu sur gel de silice. Un mélange d'acétone/chlorure de méthylène/ hexane (1-4;1, v/v/v) élue 3,25 g d'acétate de p-nitrobenzyl- rac-2-(3-bromo-2,2-diméthoxypropyl)- X -hydroxy-4-oxo-l-azé- tidine sous forme de mélange de diastéréoisomères. -1 IR (CHC13): max 3530, 1765, 1611, 1530, 1500 cm 3 max Rf: env. 0,2 (SiO2, acétone/CH2C12/hexane 1:4:1, V/V/V). (b) Si l'on soumet 3,25 g d'acétate de p-nitrobenzyl-rac- 2-(3-bromo-2,2-diméthoxypropyl)- t(- hydroxy-4-oxo-l-azéti- dine (mélange de diastéréoisomères) aux conditions réaction- nelles décrites dans l'exemple 1 (g), on obtient après cristallisation à partir du chlorure de méthylène/hexane 2,48 g d'acétate de p-nitrobenzyl-rac-2-(3-bromo-2,2-dimé- thoxypropyl)-4-oxo- -(triphénylphosphoranylidène)-l-azéti- dine sous forme de cristaux blancs de Pf 189-190 C. -1 IR (CHC13): max 1737, 1620, 1607 cm- 3 Max (c) Si l'on soumet 2,77 g d'acétate de p-nitrobenzyl-rac-2- (3-bromo-2,2-diméthoxypropyl)-4-oxo-.-(triphénylphosphoran- ylidène)-l-azétidine au procédé décrit dans l'exemple 1 (h), on obtient 1,35 g d'acétate de p-nitrobenzyl-rac-2-(3- bromacétonyl)-4-oxo- tidine sous forme de cristaux blancs de Pf 127-128 C. -1 IR (CHC13): max 1742, 1636, 1609, 1579, 1525 cm 3 max (d) On mélange une solution de 1,32 g d'acétate de p-nitro- benzyl-rac-2-(3-bromo-acétonyl)-4-oxo- c-(triphénylphospho- ranilydène)-l-azétidine et 0,29 g de 2-phényl-éthylmercaptan dans 20 ml de chlorure de méthylène avec 0,21 g de triéthyl- amine et on agite pendant 1 h à la température ambiante. On dilue avec du chlorure de méthylène et on lave successive- ment avec une solution diluée de carbonate acide de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on concentre entière- ment et on chromatographie le résidu sur gel de silice. Un mélange d'acétate d'éthyle/hexane (1:1, v/v) élue 1,07 g d'acétate de p-nitrobenzyl-rac-4-oxo-2-[3-(phénéthylthio)- acétonyl]- -(triphénylphosphoranylidène)-l-azétidine. (e) En appliquant les conditions de cyclisation décrites dans l'exemple 1 à l'acétate de pLnitrobenzyl-rac-4-oxo- 2-[3-(phénéthylthio)-acétonyl]- "-(triphénylphosphoranylidè- ne)-l-azétidine on obtient après purification chromatogra- phique le p-nitrobenzyl-rac-7-oxo-3-[(phénéthylthio)-méthyl]- 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate. Exemple 5 On obtient-le rac-3-[(cyclohexylthio)-méthyl]- 7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate de sodium en soumettant le p-nitrobenzyl-rac-3-[(cyclohexylthio)-méthyl]- 7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate aux condi- tions d'hydrogénation décrites dans l'exemple 4. On prépare le produit de départ comme suit: i5 (a) On fait réagir 1,32 g d'acétate de p-nitrobenzyl-rac-2- (3-bromacétonyl)-4-oxo- o-(triphénylphosphoranylidène)-l- azétidine et 0,24 g de cyclohexylmercaptan selon le procédé décrit dans l'exemple 4 (d). On isole après purification chromatographique 0,96 g d'acétate de p-nitrobenzyl-rac-2- [3-(cyclohexylthio)-acétonyl]-4-oxo- o-(triphénylphosphoran- ylidène)-l-azétidine. (b) Par application des conditions de cyclisation décrites dans l'exemple 1 à l'acétate de p-nitrobenzyl-rac-2-[3-(cyclo- hexylthio)-acétonyl]-4-oxo- e-(triphénylphosphoranylidène)-l- azétidine on obtient après purification chromatographique le p-nitrobenzyl-rac-3-[(cyclohexylthio)-méthyl]-7-oxo-1- * azabicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate. - Exemple 6 On chauffe à 100 C sous une atmosphère d'argon pendant 3 h une solution de 267 mg d'acétate de pivaloyloxy- méthyl-rac-trans-3-éthyl-2-[3-[(l-éthyl-l,2-dihydro-2-oxo- 4-pyrimidinyl)-thio]-acétonyl]-4-oxo- -(triphénylphosphoran- ylidène)-lazétidine dans 12 ml de toluène. On concentre entièrement la solution réactionnelle et on chromatographie le résidu sur gel de silice. Un mélange de chlorure de méthylène/acétone (6:1, v/v) élue le produit pur que l'on peut cristalliser à partir de l'acétate d'éthyle en ajoutant de l'hexane. On obtient 122 mg de pivaloyloxyméthyl-rac-60- éthyl-3-[[(l-éthyl-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio]- méthyl]-7-oxo-5 c-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate sous forme de cristaux blancs de Pf 105-106 C. IR (CHC3): 9max 1784, 1756, 1735, 1661, 1624, 1610 cm 3 max RMN (CDC13): 1,01 tt,J=7Hz,3H); 1,24 (s,9H); 1,38 (t,J=7Hz,3H); 1,67-1,95 (m,2H); 2,903,22 (m,3H); 3,79-3,96 (m,3H); 4,37/4,52 (système AB, J=5Hz,2H); 6,20 (d, J=7Hz,lH); 7,35 (d,J= 7Hz, 1H) ppm. On prépare le produit de départ comme suit: (a) On mélange une solution de 0,513 g de rac-4-[(2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-méthyl]-2-azétidinone dans 12 ml de tétrahydrofuranne, à -20 C, avec 4 ml d'une solution 1,635 M de butyllithium/hexane et on laisse reposer pendant 90 minu- tes dans un bain glacé dans une atmosphère d'argon. On re- froidit la solution jaune-brun à -40 C, on mélange avec une solution de 360 mg de bromure d'éthyle dans 0,8 ml de tétra- hydrofuranne puis on laisse reposer pendant 90 minutes dans un bain glacé. On verse sur une solution de chlorure de so- dium saturée et refroidie avec de la glace et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits encore une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre complètement. Par chromatographie du résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/hexane (2:1, v/v) comme éluant on obtient la rac-trans-3-éthyl-4-[(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-méthyl]- 2-azétidinone. La cristallisation à partir de l'éther/hexane donne 122 mg de cristaux blancs de Pf 44-45 C. IR (CHC13): max 3422, 1752 cm1 3 max (b) A 4,3 g de rac-trans-3-éthyl-4-[(2-méthyl-l,3-dioxolan- 2-yl)-méthyl]-2-azétidinone dans 30 ml de méthanol on ajoute environ 4 ml de 21,6 ml d'une solution 1 M de brome dans le méthanol et on chauffe à 50 C. Au bout d'environ 3 minutes apparaît une décoloration, après quoi on verse goutte à goutte le reste de la solution de brome pendant 1 minute. On verse la solution réactionnelle incolore sur un mélange de ml de solution saturée de chlorure de sodium et de 20 g de glace, on sature avec du chlorure de sodium solide et on extrait successivement avec 50 ml d'éther et 2 fois avec à chaque fois 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave encore les phases organiques avec un mélange de 30 ml de solution saturée de carbonate acide de sodium et de 20 ml de solution 1 N de thiosulfate de sodium ainsi qu'avec 30 ml de solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium. et on concentre entièrement. On chromatographie l'huile res- tante sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. Par cristallisation du produit purifié à partir de l'acétate d'éthyle/hexane on obtient 2,99 g de rac-trans- 4-(3-bromo-2,2-diméthoxypropyl)-3-éthyl-2-azétidinone sous forme de cristaux blancs de Pf 77-79 C. (c) On applique de manière analogue le procédé décrit dans l'exemple 1 (f)-(h) sur 2,8 g de rac-trans-4-(3-bromo-2,2- diméthoxy-propyl)-3-éthyl-2-azétidinone. On obtient après purification chromatographique et cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/hexane 0,51 g d'acétate de pivaloyl- oxyméthyl-rac-trans-2-(3-bromacétonyl)-3-éthyl-4-oxo- C-(tri- - phénylphosphoranylidène)-l-azétidine sous forme de cristaux blancs de Pf 128-129 C. (d) On fait réagir 333 mg d'acétate de pivaloyloxyméthyl- rac-trans-2-(3-bromacétonyl)-3-éthyl-4-oxo- c -(triphényl- phosphoranylidène)-l-azétidine et 78 mg de 1-éthyl-4-thio- uracile selon le procédé décrit dans l'exemple 4(d). On isole après purification chromatographique 291 mg d'acétate de pivaloyloxyméthyl-rac-trans-3-éthyl-2-[3-[(1-éthyl-l,2- dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio]-acétonyl]-4-oxo-oc- (triphénylphosphoranylidène)-l-azétidine sous la forme d'une mousse blanche. IR (CHC13): max 1745 avec paliers à 1720, 1662, 1627, max -1 1580, 1514 cm Exemple 7 On chauffe à 100 C pendant 1 h scus une atmos- phère d'argon une solution de 151 mg d'acétate de pivaloyl- oxyméthyl-rac-trans-3-éthyl-2-[3-[(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol- 2-yl)-thio]-acétonyl]-4-oxo- -(triphénylphosphoranylidène)- 1-azétidine dans 12 ml de toluène. On isole parès purifica- tion chromatographique 79 mg de pivaloyloxyméthyl-rac-6" - éthyl-3-[[(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio]-méthyl]-7- oxo-5C forme d'une huile jaune pâle. RMN (CDC13): G1,00 (t,J=7Hz,3H); 1,07 (s,9H); 1,43-2,17 (m,2H); 2,73 (s, 3H); 2,92-3,30 (m,3H); 3,70-4,13 (m,lH); 4,40/4,59 (système AB, J=14Hz,2H) ; 5,86/5,94 (système AB, J=6Hz/2H) ppm. On prépare le produit de départ comme suit: On fait réagir 1,33 g d'acétate de pivaloyloxy- méthyl-rac-trans-2-(3-bromacétonyl)-3-éthyl-4-oxo- -(tri- phénylphosphoranylidène)-l-azétidine et 0,26 g de 2-mercapto- 5-méthyl-1,3,4-thiadiazol de manière analogue au procédé décrit dans l'exemple 4(d). On-isole après purification chro- matographique 1,24 g d'acétate de pivaloyloxyméthyl-rac-trans- 3-éthyl-2-[3-[(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio]-acétonyl]- 4-oxo- t-(triphénylphosphoranylidène)-l-azétidine sous la forme d'une poudre amorphe. IR Exemple 8 On chauffe a 105 C pendant 1 h sous une atmos- phère d'argon une solution de 270 mg d'acétate de pivaloyl- oxyméthyl-rac-(2RS,3SR)-2-[3-[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- thio]-acétonyl]-4-oxo-3-[(RS)-l-(triméthylsilyloxy)-éthyl]- V(-(phosphoranylidène)-l-azétidine dans 32 ml de toluène. On dilue la solution réactionnelle incolore avec 50 ml d'acéta- te d'éthyle et on concentre entièrement sous vide. On filtre le résidu à travers un gel de silice pour séparer l'oxyde de triphénylphosphine en éluant avec de l'acétate d'éthyle/ chlorure de méthylène (1:1, v/v). On concentre les fractions qui contiennent le produit de cyclisation. On absorbe le résidu dans 17 ml de méthanol, on mélange la solution avec 35 mg de fluorure d'ammonium et on agite pendant 40 minutes à la température ambiante. On dilue avec 30 ml d'acétate d'éthyle, on concentre entièrement sous vide et on chroma- toyraphie le résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/chlorure de méthylène (1:1, v/v) comme éluant. On obtient 60 mg de pivaloyloxyméthyl-rac-(5RS,6SR)-6-[(RS)-l- hydroxyéthyl]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-thio]-méthyl]- 7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate sous la forme d'une huile incolore. -1 IR (CHC13): 'max 3616, 3446, 1780, 1752, 1732, 1623 cm On prépare le produit de départ comme suit: (a) Dans une solution, refroidie à 0 C, de 34,2 g de rac-4- (2,2-éthylènedioxypropyl)-2-azétidinone et de 31,7 g de tert- butyldiméthylchlorosilane dans 160 ml de diméthylformamide on verse goutte à goutte pendant 2 minutes 22,2 g de triéthyl- amine, et un précipité apparaît immédiatement. On agite pendant 1 h à 0 C, on dilue alors avec 500 ml d'éther et on lave le mélange réactionnel avec 5 fois 200 ml d'eau. On extrait ensuite les phases aqueuses avec 250 ml d'éther. On sèche les phases organiques sur sulfate de sodium, on les libère du solvant sur un évaporateur rotatif et on distille l'huile restante sous un vide poussé. On obtient 53,5 g de rac-l-(tert-butyldiméthylsilyl)-4-[(2-méthyl-l,3-dioxolan- 2-yl)-méthyl]-2-azétidinone de Peb 0,5 125-1300C sous la forme d'une huile incolore. IR (CHCl 3): V max 1728 cm RMN (CDC13): 0,22 (s,6H); 0,98 (s,9H); 1,31 (s, 3H); 1,62-2,34 (m,partie AB d'un système ABX, 2H); 2,70-3,31 (m,partie AB d'un système ABX, 2H); 3,51-3,85 (m,partie X,lH); 3,85-4,03 (m,4H)ppm. (b) On refroidit à -78 C une solution de 3,66 g de diiso- propylamine dans 90 ml de tétrahydrofuranne et on mélange pendant 5 minutes avec 24 ml d'une solution 1,635 M de butyllithium dans l'hexane. On agite pendant 20 minutes à -78 C sous une atmosphère d'argon puis on verse goutte à goutte pendant 5 minutes une solution de 8,55 g de rac- - l-(tert-butyldiméthylsilyl)-4-[(2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)- méthyl]-2-azétidinone dans 90 ml de tétrahydrofuranne. Après avoi r agité pendant encore 30 minutes à -78 C on mélange la 1-0 solution réactionnelle avec 2,22 g d'acétate de méthyle. On laisse se réchauffer pendant 5 minutes à 0 C et on agite encore pendant 20 minutes à cette température. On verse le mélange réactionnel sur 150 ml de solution saturée de chloru- - re de sodium puis on extrait avec au total 400 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à neutralité avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre entièrement. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/hexane (1:2, v/v) comme éluant et on distille sous un vide poussé la matière des fractions pures concentrées. On obtient 4,49 g de rac-trans-3-acétyl-l-(tert-butyl-diméthylsilyl)-4-[(2- méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-méthyl]-2-azétidinone sous la forme d'une huile incolore de Peb 0,04 118-120 C. IR (CHCl3): 9max 1743, 1712 cm 3 max RMN (CDC13): 0,22 (s,3H); 0,26 (s,3H) ; 0,98 (s,9H); 1,32 (s,3H); 1,66-2,37 (m,2H); 2,30 (s,3H); 3,75-4,00 (m, 4H); 4,00-4,25 (m,2H) ppm (c) On hydrogène à pression normale pendant 8 heures un mélan- ge de 14,3 g de rac-trans-3-acétyl-l-(tert-butyldiméthylsilyl)- 4-[(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-méthyl]-2-azétidinone et 0,78 g d'oxyde de platine dans 70 ml d'acétate d'éthyle. On sépare du catalyseur par filtration, on concentre entièrement le filtrat sous vide et on cristallise le résidu à partir de l'hexane. On obtient 12,4 g d'un mélange de deux alcools isomères dans un rapport 3:2. Par cristallisation fraction- née à partir de l'acétate d'éthyle/hexane on peut isoler tout d'abord le principal composant sous forme pure: rac-(3SR,4RS)-l-(tert. butyldiméthylsilyl)-3-[(RS)-l- hydroxyéthyl]-4-[(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-méthyl]-2- azétidinone de Pf 81-82 C. IR (CHC13): Pmax 3500,1735 cm-1 RMN (CDC13): 90,22 (s,3H); 0,24 (s,3H); 0, 96 (s,9H); 1,34 (d,J=6Hz, 3H); 1,41 (s,3H); 1,82-2,27 (m,2H); 2,96 (dxd, J=9Hz et 2Hz,lH); 3,15 (d,J=5H,lH); 3,54-3,61 (m,lH); 3,94-4,02 (m,4H) ppm En cristallisant à nouveau la matière de la liqueur-mère à partir de l'acétate d'éthyle/hexane on peut obtenir la rac-(3SR,4RS)-l-(tert.butyldiméthylsilyl)-3- [(SR)-l-hydroxyéthyl]-4-[(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-méthyl]- 2-azétidinone de Pf 86-88 C. IR (CHC13): max 3630, 3588, 3504, 1728 cm 1 RMN (CDC13): 3 0,22 (s,3H); 0, 24 (s,3H); 0,96 (s,9H); 1,32 (d,J=6Hz,3H); 1,36 (s,3H); 1,78-2,27 (m,2H); 2,46 (d,J=5Hz,lH); 3,15 (dxd,J=5Hz et 2,5Hz,lH); 3,59-3,68 (m,lH); 3,89-4, 01 (m,4H); 4,03-4,16 (m,lH) ppm (d) On mélange une solution refroidie à 0 C de 79 g de rac- (3SR,4RS)-l-(tert-butyldiméthylsilyl)-3-[(RS)-l-hydroxyéthyl]- 4-[(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-méthyl]-2-azétidinone dans 720 ml de pyridine tout en agitant avec 63,7 g de 2,2,2- trichloroéthylester de l'acide chloroformique. I1 se forme alors des grumeaux qui se décomposent au bout de quelque temps pour donner un fin précipité. On agite pendant 17 h à la température ambiante puis on retire à l'évaporateur rotatif sous un vide poussé la plus grande partie du solvant. On absorbe le mélange réactionnel concentré dans 2 1 d'acétate d'éthyle, on lave 3 fois avec à chaque fois 600 ml d'eau puis on extrait les phases aqueuses avec 1 1 d'acétate d'é- thyle. On sèche les phases organiques sur sulfate de sodium, on retire le solvant à l'évaporateur rotatif et on débarras- se de ses impuretés polaires l'huile restante par filtration sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/hexane (1:1, v/v) comme éluant. En concentrant les fractions pures on obtient 126 g de rac-(3SR,4RS)-l-(tert-butyldiméthylsilyl)-3-[(RS)- 1-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyloxy)-éthyl]-4-[(2-méthyl-l,3- dioxolan-2-yl)-méthyl]-2-azétidinone pure sous la forme d'une huile. -1 IR (CHC13): max 1758, 1740 cm 3 max (e) On mélange unesolution préréchauffée-à 60 C de 126 g de rac-(3SR,4RS)-l-(tert.-butyldiméthylsilyl)-3-[(RS)-l- (2,2,2-trichloréthoxycarbonyloxy)-éthyl]-4-[(2-méthyl-l,3- dioxolan-2-yl)-méthyl]-2-azétidinone brute dans 700 ml de méthanol tout en agitant avec 4 g de brome. Après avoir agité pendant environ 3 minutes à 60 C il apparaît une déco- loration. On ajoute alors à la solution réactionnelle pendant 8 minutes encore 36 g de brome et on abaisse la température de la réaction pendant 3 minutes à 40 C. Après la fin de l'addition on maintient encore la température pendant 12 minutes à 400C, et la solution réactionnelle devient pra- tiquement incolore. On refroidit à 10 C, on neutralise en ajoutant 41 ml d'ammoniaque (à 25%), on mélange avec 8,6 g de fluorure d'ammonium et on agite pendant 1 h à la température ambiante. On concentre la solution jaune à l'é- vaporateur rotatif à environ la moitié de son volume puis on l'absorbe dans 1,2 litre d'acétate d'éthyle/éther (1:1, v/v). On lave trois fois avec à chaque fois 450 ml de solution saturée de chlorure de sodium et on extrait encore une fois les phases aqueuses avec au total 1,3 litre d'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques sur sul- fate de sodium, on les débarrasse du solvant sous vide et on chromatographie le résidu sur gel de silice. Un mélange d'acétate d'éthyle/chlorure de méthylène/hexane (i:1:1, v/v/v) élue le produit prépurifié que l'on peut cristalli- sertà partir de l'acétate d'éthyle en le mélangeant avec de l'hexane. On obtient 57 g de rac-(3SR,4RS)-4-(3-bromo-2,2- diméthoxypropyl)-3-[(RS)-l-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl- oxy)-éthyl]-2-azétidinone sous forme de cristaux incolores de Pf 84-85 C. (f) On agite pendant 20 h à la température ambiante un mélange de 23,58 g de rac-(3SR,4RS)-4-(3-bromo-2,2- diméthoxypropyl)-3-[(RS)-l-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl- oxy)-éthyl]-2-azétidinone, 4,89 g d'acide glyoxylique mono- hydraté et 15 g de tamis moléculaire 4A dans 25 ml de diméthylformamide. On refroidit le mélange réactionnel à -10 C et on mélange avec 5,25 g de triéthylamine. Au bout de 5 minutes on ajoute 13,3 g de pivalate d'iodométhyle en maintenant la température à 3 C en refroidissant. On agite pendant 15 minutes à 3 C puis pendant encore 20 minutes à la température ambiante. On sépare alors par décantation du tamis moléculaire et on dilue simultanément avec 200 ml d'acé- tate d'éthyle. On lave 3 fois avec à chaque fois 100 ml de solution semisaturée de chlorure de sodium et on extrait encore une fois les phases aqueuses avec 200 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques sur sulfate de sodium et on les débarrasse du solvant sous vide. La chro- matographie du résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/hexane (1:1, v/v) donne 15,5 g d'acétate de pivaloyloxyméthyl-rac-(2RS,3SR)-2-(3-bromo-2,2-diméthoxy- propyl)-4-oxo-3-[(RS)-l-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyloxy)- éthyl]- -hydroxy-l-azétidine-(mélange de diastéréoisomères) sous forme d'huile incolore. IR (CHC13): Ymax 3528, 1769 cm 3 max RMN (CDC13): entre autres l1,23 (s, 9H); 1,50 (d,J=6Hz,3H); 2,20-2,60 (m,2H); 3,05-3,30 (m,7H); 3,48 (large s, 2H); 4,73 (s,2H) ppm (g) A une solution, refroidie à -20 C, de 15,5 g d'acétate de pivaloyloxyméthyl-rac-(2RS,3SR)-2-(3-bromo-2,2-diméthoxy- propyl)-4-oxo-3-[(RS)-1-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyloxy)- éthyl]- î-hydroxy-l-azétidine (mélange de diastéréoisomères) dans 200 ml de tétrahydrofuranne on ajoute 3,50 g de 2,6-lu- tidine. On verse alors goutte à goutte pendant 1 minute une solution de 3, 74 g de chlorure de thionyle dans 40 ml de tétrahydrofuranne en maintenant la température en-dessous de -20 C en refroidissant. On agite le mélange réactionnel pendant 20 minutes à -20 C et pendant 20 minutes à la tempé- rature ambiante. On sépare alors du précipité par essorage puis on lave le produit d'essorage avec 360 ml de toluène. On concentre entièrement le filtrat sous vide, on absorbe le résidu dans 150 ml de toluène et on le concentre à nouveau entièrement. On absorbe l'huile ainsi obtenue dans 75 ml de diméthyl- formamide et on le mélange avec une solution de 8 g de triphénylphosphine dans 23 ml de diméthylformamide. On laisse reposer pendant 1 h à la température ambiante puis on retire la plus grande partie du solvant sous un vide poussé à une température de 30 C. On absorbe le résidu dans 300 ml de chlorure de méthylène, on lave 2 fois la solution avec à chaque fois 240 ml de tampon phosphaté 1 M à pH 7 puis on extrait les phases aqueuses avec 500 ml de chlorure de mé- thylène. On sèche les phases organiques sur sulfate de so- dium, on les débarrasse du solvant sous vide-et on chromato- graphie l'huile restante sur gel de silice. Un mélange :s 1 i, d'acétate d'éthyle/chlorure de méthylène/hexane (1:1:1, v/v/v) élue d'abord l'excès de triphénylphosphine puis le produit. En concentrant entièrement les fractions pures on obtient 14,89 g d'acétate de pivaloyloxyméthyl-rac- (2RS,3SR)-2-(3-bromo-2,2-diméthoxypropyl)-4-oxo-3-[(RS)- 1-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyloxy)-éthyl]- O-(triphényl- phosphoranylidène)-l-azétidine sous la forme d'une poudre amorphe. IR (CHCl3): max 1747, 1634 cm 3 max (h) On mélange une solution, refroidie à -10 C, de 2,66 g d'acétate de pivaloyloxyméthyl-rac-(2RS,3SR)-2-(3-bromo- 2,2-diméthoxypropyl)-4-oxo-3-[(RS)-l-(2,2,2-trichloréthoxy- carbonyloxy)-éthyl]- t-(triphénylphosphoranylidène)-l- azétidine dans 75 ml d'acétone, tout en agitant, avec 75 ml d'acide bromhydrique à 48% prérefroidi à -10 C, et la tem- pérature monte à 10 C. On refroidit pendant 3 minutes à 0 C, on agite encore 15 minutes à cette température et on verse la solution réactionnelle incolore sur un mélange de 17,4 g de carbonate de sodium, 150 ml de solution de tampon phos- phaté 1 M à pH 7 et 150 g de glace. On extrait avec au total 400 ml de chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec 50 ml de solution 1 M de tampon phosphaté à pH 7, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre entièrement. On obtient 2,45 g d'acétate de pivaloyloxyméthyl-rac-(2RS, 3SR)-2-(3-bromacétonyl)-4-oxo-3-[(RS)-l-(2,2,2-trichloréth- oxycarbonyloxy)-éthyl]- -(triphénylphosphoranylidène)-l- azétidine brut sous la forme d'un produit solide blanc. _ _, _. ^ \w, _.. \,,, _.................................................. ..................................................DTD: max 1750 avec paliers a 171u, lb41 cm IR (CHC13) (i) On mélange une solution de 428 mg d'acétate de pivaloyl- oxyméthyl-rac-(2RS,3SR)-2-(3-bromacétonyl)-4-oxo-3-[(RS)- 1-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyloxy)-éthyl]-Oe-(triphényi- phosphoranylidène)-l-azétidine et 64 mg de 5-mercapto-1- méthyl-lH-tétrazol dans 10 ml de chlorure de méthylène avec mg de triéthylamine puis on agite pendant 2 h à la - température ambiante. On dilue avec 10 ml de chlorure de méthylène et on lave avec 10 ml de solution saturée de carbonate acide de sodium et 10 ml de solution saturée de chlorure de sodium. On extrait ensuite les phases aqueuses avec un peu de chlorure de méthylène, on sèche les phases organiques sur sulfate de sodium et on concentre entiè- rement. On dissout le résidu dans 3 ml d'acide acétique à 90% refroidi avec de la glace. On ajoute 1,5 g de poudre de zinc et on agite pendant 20 minutes à 0 C. On dilue le mélange réactionnel avec 40 ml de chlorure de méthylène et on lave successivement avec 15 ml de solution saturée de carbonate de sodium et 2 fois avec à chaque fois 25 ml d'eau. On extrait ensuite les phases aqueuses 2 fois avec à chaque fois 40 ml de chlorure de méthylène, on sèche les phases organiques sur sulfate de sodium et on concentre entièrement. On absorbe le résidu dans un mélange de 3 ml de chlorure de méthylène et 1,5 ml de pyridine et on mélange la solution avec 0,44 g de triméthylchlorosilane. On agite pendant 1 h à la température ambiante, on dilue avec 35 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement avec 15 ml de solution à 5% de carbonate acide de sodium et 25 ml de solution saturée de chlorure de sodium. On extrait ensuite les phases aqueuses avec 60 ml d'acétate d'éthyle, on sèche les phases organiques sur sulfate de sodium et on concentre entièrement. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/hexane (1:1, v/v) comme éluant. On isole 198 mg d'acétate de pivaloyloxyméthyl-rac-(2RS, 3SR)-2-[3-[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-thio]-acétonyl]- -4-oxo-3-[(RS)-l-(triméthylsilyloxy)-éthyl]- -(triphényl- phosphoranylidène)-l-azétidine sous la forme d'une huile incolore. -1 TR (CHC13) 9max 1747, 1640 cm 3 max Exemple 9 Par addition de lessive de soude 1N à une solu- tion aqueuse de phosphate diacide de sodium on prépare une solution de tampon phosphaté 0,05 M à pH 7 et on ajoute à 150 ml de cette solution 1,5 ml d'une suspension d'esté- rase de foie de porc EC 3.1.1.1 (env. 1500 unités) dans une solution 3,2 M de sulfate d'ammonium. On ajoute alors, tout en agitant, une solution de 228 mg de pivaloyloxyméthyl- rac-(5RS,6SR)-6[(RS)-l-hydroxyéthyl]-3-[[(l-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)-thio]-méthyl-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0.]hept- 2-ène-2-carboxylate dans 3 ml de méthanol, et un fin préci- pité apparaît. On agite pendant 3 h à 23 C en maintenant le pH du mélange réactionnel à 7,1 en ajoutant de la lessive de soude 0,1 N. On extrait 4 fois la solution encore légère- ment troublée avec à chaque fois 50 ml d'éther puis on ex- trait encore 2 fois les phases éther avec à chaque fois ml d'eau. On concentre les phases aqueuses sous vide à une température de 0-20 C à environ 30 ml et on chromato- graphie sur gel de silice RP-18 (LiChroprep, 40-63 um) avec du méthanol aqueux à 3% (v/v). On rassemble les fractions qui contiennent le produit, on concentre et on lyophilise la solution amenée à pH 7,1 avec de la lessive de soude 0,1 N. On obtient un mélange de (5R,6S et 5S,6R)-6-[(R et S)-l- hydroxyéthyl]-3-[[(1-méthyl-IH-tétrazol-5-yl)-thio]-méthyl]- 7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate de sodium 3G sous la forme d'une poudre amorphe blanche. UV (H20): IR (KBr): 4max = 278 nm (extinguible avec l'hydroxylamine) %max 1758, 1603, 1400 cm-1 RMN (DMSO-d6):l,15 (d,J=6Hz,3H); 2,66-2,86 (m,2H); 3,03 (dxd,J=7Hz et 2,5Hz,lH); 3,80-3,96 (m,2H); 3,97 (s,3H); 4,40/4,66 (Système AB, J = 12Hz- - 2H) ppm Exemple 10 On soumet au procédé de cyclisation décrit dans l'exemple 8 126 mg d'acétate de pivaloyloxyméthyl-rac-(2RS, 3SR)-2-[3-](5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio]-acétonyl]- 4-oxo-3-[(RS)-l-(triméthylsilyloxy)-éthyl]-OC-(triphényl- phosphoranylidène)-l-azétidine. On obtient après purification chromatographique 24 mg de pivaloyloxyméthyl-rac-(5RS,6SR)- 6-[(RS)-l-hydroxyéthyl]-3-[[(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2- yl)-thio]-méthyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.O)-hept-2-ène-2- carboxylate sous la forme d'une huile incolore. UV (EtOH): = 292 nm max On prepare les composés de départ pour les exeMples 10, 12, 13, 14 et 18 comme suit: (a) On fait r.éagir l'acétate de pivaloyloxyméthyl-rac-(2RS, 3SR)-2-(3-bromacétonyl)-4-oxo-3-[(RS)-l-(2,2,2-trichloré- * thoxycarbonyloxy)-éthyl]-o -(triphénylphosphoranylidène)-l- azétidine selon le procédé décrit dans l'exemple 8(i) avec cette différence qu'on utilise, à la place du 5-mercapto- l-méthyl-lH-tétrazol dans l'exemple 10 le 5-mercaptoe2-méthyl-l,3,4thiadiazol, dans l'exemple 12 la 2-mercapto-pyrimidine, dans l'exemple 13 le 4-acétamino-thiophénol, dans l'exemple 14 la 1,2,3,4-tétrahydro-4-méthyl-3-thioxo- dans l'exemple 18 as-triazine-5,6-dione, le méthyl-l-méthyl-5-mercapto-lH-1,2,4- triazol-3-carboxylate. On obtient après purification chromatographique dans l'exemple 10: l'acétate de pivaloyloxyméthyl-rac-(2RS, 3SR)-2-[3-[[(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio]-acétonyl]- 4-oxo-3-[(RS)-l-triméthylsilyloxy)-éthyl]-" -(triphénylphos- phoranylidène)-l-azétidine sous la forme d'une mousse blanche. IR (CHC13) Ymax 1749, 1640 cm dans l'exemple 12: l'acétate de pivaleyloxyméthyl-rac(2RS, 3SR)-4-oxo-3-[(RS)-l-(triméthylsilyloxy)-éthyl]-2-[3-(2- pyrimidinyl-thio)-acétonyl]-o -(triphénylphosphoranylidène)- 1-azétidine sous forme d'huile incolore. IR (CHC13): Vmax 1739 avec paliers à 1715, 1632 cm 1 3 max dans l'exemple 13: l'acétate de pivaloyloxyméthyl-rac-(2RS, 3SR)-2-[3-[(p-acétaminophényl)-thio]-acétonyl]-4-oxo-3- [(RS)-l-(triméthylsilyloxy)-éthyl]- -(triphénylphosphoranyl- idène)-l-azétidine sous la forme d'une poudre amorphe. IR (CHC13): 'max 3436, 3322, 1744, 1712, 1636 cm1 3 max dans l'exemple 14: l'acétate de pivaloyloxyméthyl-rac-(2RS, 3SR)-2-[3-[(1,4,5,6-tétrahydro-4-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-- 3-yl)-thio]-acétonyl]-4-oxo-3-[(RS)-l-(triméthylsilyloxy)- éthyl]-t-(triphénylphosphoranylidène)-l-azétidine sous forme d'huile incolore. IR (CHC13): ma 3394, 1750, 1712, 1616, 1595 cm1 dans l'exemple 18: l'acétate de pivaloyloxyméthyl-rac-(2RS, 3SR)-2-03-(3-(méthoxycarbonyl)-l-méthyl-lH-1,2,4-triazol-5- yl]-thio]-acétonyl]-4-oxo-3-[(RS)-l-(triméthylsilyloxy)- éthyl]-C forme d'huile incolore. IR (CHC19: >max 1741, 1715, i636 cm- Exemple 11 On soumet le pivaloyloxyméthyl-rac-(5RS,6SR)- 6-[(RS)-l-hydroxy-éthyl]-3-[[(5-méthyl-l,3,4-thiadiazol-2- yl)-thio]-méthyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.O]hept-2-ène-2- carboxylate de manière analogue au procédé d'hydrolyse décrit dans l'exemple 9. On obtient après chromatographie sur gel de silice RP-18 un mélange de (5R,6S et 5S,6R)-6-[(R et S)-l- hydroxyéthyl]-3-[[(5-méthyl-1l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio]- méthyl]-7-oxo-1l-azabicyclo[3/2/O]hept-2-ène-2-carboxylate. de sodium. UV (H20) max = 278 nm (avec l'hydroxylamine migra- 2 Max tion après 287 nm). Exemple 12 On soumet 163 mg d'acétate de pivaloyloxyméthyl- rac-(2RS,3SR)-4-oxo-3-[(RS)-l-triméthylsilyloxy)-éthyl]- 2-[3-(2-pyrimidinyl-thio)-acétonyl]-o -(triphénylphosphoranyl- idène)-l-azétidine au procédé décrit dans l'exemple 8 avec cette différence que la durée de réaction de cyclisation s'élève à 3 heures. On isole après purification chromatogra- phique 42 mg de pivaloyloxyméthyl-rac-(5RS,6SR)-6-[(RS)-l- hydroxyéthyl]-7-oxo-3-[(2-pyrimidinyl-thio)-méthyl]-l- azabicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate sous forme d'huile incolore. IR (CHC13): max 3618, 3450, 1775, 1753, 1622, 1567, 1551 cm La préparation du produit de départ est décrite dans l'exemple 10(a). Exemple 13 On soumet 157 mg d'acétate de pivaloyloxyméthyl- rac-(2RS,3SR)-2-[3-[(p-acétaminophényl)-thio]-acétonyl]- 4-oxo-3-[(RS)-l-(triméthylsilyloxy)-éthyl]-o -(triphényl- phosphoranylidène)-l-azétidine de manière analogue au procédé décrit dans l'exemple 12. On isole après purification chro- matographique 33 mg de pivaloyloxyméthyl-rac-(5RS,6SR)-3-[[(p- acétaminophényl)-thio]-méthyl]-6-[(RS)-l-hydroxyéthyl]-7- oxo-l-azabicyclo[3.2.O)hept-2-ène-2-carboxylate sous la forme d'une poudre amorphe. IR (CHC13) V: max 3618, 3434, 3382, 1778, 1755, 1695, 1619 cm-1 RMN (CDC13): 1,22 (s,9H); 1,31 (d,J=6Hz,3H); 1,91 (d, J=4Hz,lH); 2,17 (s,3H); 2,85-3,10 (m,2H); 3,08 (dxd,J=6,5Hz et 3Hz,lH); 3,89/4,07 (sys- tème AB, J=13Hz,2H); 4,07-4,18 (m,2H); 5,68/ ,78 (système AB,J=5,5Hz,2H); 7,34 (d,J=8,5Hz, 2H); 7,36 (s,lH); 7,44 (d,J=8,5Hz, 2H) ppm. La préparation du produit de départ est décrite dans l'exemple 10(a). Exemple 14 On soumet 400 mg d'acétate de pivaloyloxyméthyl- rac-(2RS,3SR)-2-[3-[(1,4,5,6-tétrahydro-4-méthyl-5,6-dioxo- as-triazin-3-yl)-thio]-acétonyl]-4-oxo-3-[[(RS)-l-(triméthyl- silyloxy)-éthyl]- -(triphénylphosphoranylidène)-l-azétidin- acétate de manière analogue au procédé décrit dans l'exemple 8. On obtient après purification chromatographique 3] mg de pivaloyloxyméthyl-rac-(5RS,6SR)-6-[(RS)-l-hydroxyéthyl]- 3-[[(1,4,5,6-tétrahydro-4-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)- thio]-méthyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2- carboxylate. UV (EtOH): = 280 nm (avec NH2OH migration après max 289 nm). La préparation du produit de départ est décrite dans l'exemple 10(a). Exemple 15 On soumet le produit de l'exemple 14 de manière analogue au procédé décrit dans l'exemple 9. On obtient un mélange de (5R,6S et 5S,6R)-6-[(R et S)-l-hydroxyéthyl]-3- [[(1,4,5,6-tétrahydro-4-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)- thio]-méthyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.O)hept-2-ène-2-carbo- xylate. UV (H20): >max = 283 nm. Exemple 16 On fait réqgir 186 mg d'acétate de pivaloyloxy- méthyl-rac-(2RS,3SR)-2-[3-[[2,5(dihydro-2-méthyl-5-oxo-6- [(pivaloyloxv)-méthoxy]-as-triazin-3-yl]-thiol-acétonyl]- 4-oxo-3-[(RS)-l-triméthylsilyloxy)-éthyl]-OK-(triphényl- phosphoranylidène)-l-azétidine de manière analogue au procédé décrit dans l'exemple 8. On obtient après purifi- cation chromatographique 65 mg de pivaloyloxyméthyl-rac- (5RS,6SR)-6-[(RS)-l-hydroxyéthyl]-3-[[[2,5-dihydro-2-méthyl- -oxo-6-[(pivaloyloxy)-méthoxy]-as-triazin-3-yl]-thio]- méthyl]-7-oxo-lazabicyclo(3;2.O)hept-2-ène-2-carboxylate sous la forme d'une huile incolore. IR (CHC3 Y: max 3692, 3614, 3370, 1775, 1753, 1737, 1670, 1620 cm1 RMN (CDC13): S1,22 (s,18H); 1,31 (d,J=6Hz,3H); 1,80 (d,J=4,5Hz,lH); 2,97-3,23 (m,2H); 3,18 (dxd,J=6,5Hz et 2Hz,lH); 3,70 (s,3H); 4,13-4,28 (m,2H); 4, 40/4,54 (système AB, J=13,5Hz,2H); 5,88/5,97 (système AB, J=7Hz, 2H); 5,93 (s,2H) ppm. On prépare le produit de départ comme suit: (a) A une solution de 858 mg d'acétate de pivaloyloxyméthyl- rac-(2RS,3SR)-2-(3-bromacétonyl)-4-oxo-3-[(RS)-1-(2,2,2- trichloréthoxycarbonyloxy)-éthyl]-O.-(triphénylphosphoranyl-- idène)-l-azétidine et 159 mg de 1,2,3,4-tétrahydro-2-méthyl- 3-thioxo-as-triazin-5,6-dione dans 10 ml de diméthylformamide on ajoute 202 mg de triéthylamine dans 2 ml de chlorure de méthylène puis on agite pendant 20 minutes à la température ambiante. On refroidit la solution claire à 0 C, on ajoute 242 mg de pivalate d'iodométhyle et on agite pendant encore minutes à 0 C et 15 minutes à la température ambiante. On dilue avec de l'acétate d'éthyle et on lave successivement avec une solution à 5% de carbonate acide de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on concentre entièrement et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec de lJacétate d'éthyle comme éluant. On traite le produit purifié par analogie avec le procédé décrit dans l'exemple 8(i) avec du zinc dans l'acide acétique à 90% puis avec du triméthylchlorosilane. On obtient après purification chromatographique 196 mg d'acétate de pivaloyloxyméthyl-rac-(2RS,3SR)-2-[3-[[2,5+ dihydro-2-méthyl-5-oxo-6-[(pivaloyloxy)-méthoxy]-as-triazin- 3-yl]-thio]-acétonyl]-4-oxo-3-'[(RS).-l-(triméthylsilyloxy)- éthyl]-M.-(triphénylphosphoranylidène)-l-azétidine sous la forme d'une huile incolore. Exemple 17 On soumet le produit de léexemple 16 de manière analogue au procédé décrit dans l'exemple 9. On obtient un mélange de sel disodique de l'acide (5R,6S et 5S,6R)-6- [(R et S)-l-hydroxyéthyl]-3-[[2,5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl- -oxo-astriazin-3-yl)-thio]-méthyl]-7-oxo-l-azabicyclo- (3.2.0)-hept-2-ène-2carboxylique. UV (H20): IR (KBr): max = 242, 281 nm V max 1755, 1602 avec paliers à 1650, 1404 cm1 Exemple 18 On soumet 180 mg d'acétate de pivaloyloxyméthyl- rac-(2RS,3SR)-2-[3-[[3-(méthoxycarbonyl)-l-méthyl-lH-1,2,4- triazol-5-yl]-thio]-acétonyl]-4-oxo-3-[(RS)-l-triméthyl- silyloxy)-éthyl]-CC-(triphénylphosphoranylidène)-l-azétidine au procédé décrit dans l'exemple 8. On obtient après purifie cation chromatographique environ 70 mg de pivaloyloxyméthyl- rac-(5RS,6SR)-6-[(RS)-l-hydroxyéthyl]-3-[[[3-(méthoxycarbonyl) l-méthyl-lH-1,2,4-triazol-5-yl]-thio]-méthyl]-7-oxo-l-aza- bicyclo[3.2.O)hept-2-ène-2-carboxylate sous la forme d'une huile incolore. IR (CHC13): RMN (CDC13): -1 max 3680, 3608, 3440, 1780, 1742, 1620 cm max 1,22 (s,9H); 1,32 (d, J=6Hz,3H); 1,82 (large signal -OH), 3,03-3,15 (m,2B); 3,26 (dxd,J=6,5Hz et 3Hz,lH); 3,89 (s,3H); 3,98 (s,3H), 4,10-4,25 (m,2H); 4,42/4,42 (système AB dégénéré, J=13,5 Hz, 2H); ,85/5,93 (système AB, J=5,5Hz,2H) ppm. La préparation du produit de départ est décrite dans l'exemple 10(a). Exemple 19 On soumet le produit de l'exemple 18 de manière analogue au procédé décrit dans l'exemple 9. On obtient un mélange de (SR,6S et 5S,6R)-6-[(R et S)-l- hydroxyéthyl]-3-[[[3-(méthoxycarbonyl)-l-méthyl-lH-1,2,4- triazol-5-yl]-thio]-méthyl]-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.O)hept- 2-ène-2-carboxylate. UV (H20): max= 278 nm (extinguible avec NH2OH) IR (KBr): Vmax 1738 avec paliers à 1755, 1591, 1395 cm Exemple 20 On soumet 0,6 g d'acétate de pivaloyloxyméthyl- rac-trans-2-[3-[(1-méthyl-lHútétrazol-5-yl)-thio]-acétonyl]-3- [1-méthyl-l-(triméthylsilyloxy)-éthyl]-4-oxo-" -(triphényl- phosphoranylidène)-l-azétidine au procédé de cyclisation décrit dans l'exemple 8 avec cette différence que pour retirer le groupe de triméthylsilyle on agite pendant 4 h à la température ambiante le produit de cyclisation chromato- graphié dans 60 ml de méthanol en présence de 0,6 g de fluo- rure d'ammonium. On isole après purification chromatogrlphi- que 52 mg de pivaloyloxyméthyl-rac-6 -(l1-hydroxy-l-méthyl- éthyl)-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-thio]-méthyl]-7-oxo- c(-1-azabicyclo[3.2.O)hept-2-ène-2-carboxylate sous la forme d'une huile incolore. UV (EtOH): Xmax = 296 nm (extinguible avec NH2OH) MR (CHC13): Vmax 3690, 3610, 1779, 1752, 1730, 1622 cm-1 On prépare le produit de départ comme suit: (a) On mélange à -30 C pendant 4 minutes une solution de 8,56 g de rac-4-[(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)méthyl]-2- azétidinone dans 150 ml de tétrahydrofuranne avec 65,5 ml d'une solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexane puis on laisse reposer pendant 90 minutes dans un bain glacé dans une atmosphère d'argon. On refroidit la solution jaune brun à -30:C et on la mélange avec une solution de 3,2 g d'acétone dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On agite encore pendant minutes à 0 C et on verse la solution réactionnel sur 1o 50 g de glace. On sépare la phase organique et on lave avec ml de solution saturée de chlorure de sodium. On extrait encore les phases aqueuses réunies avec au total 300 ml de chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques sur sulfate de sodium, on concentre entièrement à pression ré- duite et on chromatographie l'huile restante sur gel de silice. Un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (1:8, v/v) élue d'abord le produit de départ non utilisé, puis la rac-cis-3-(1-hydroxy-1l-méthyléthyl)-4-[(2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-méthyl]-2-azétidinone, que l'on obtient après cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/hexane sous la forme de 0,80 g de cristaux blancs de Pf 134-135 C. IR (CHC13): max 3604, 3424, 1751 cm- En continuant d'éluer on obtient la rac-trans- 3-(l-hydroxy-l-méthyléthyl)-4-[(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)- méthyl]-2-azétidinone qui donne à partir de l'acétate d'éthyle/hexane 1,59 g de cristaux blancs de Pf 84-86 C. IR (CHCl3): ma3604, 3420, 1751 cm1 (b) On utilise les procédés décrits dans l'exemple 8(a) et (d)-(i) de manière analogue sur 4 g de rac-trans-3-{1-hydro- xy-1-méthyléthyl)-4-[(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-méthyl]- 2-azétidinone. On obtient 0,96 g d'acétate de pivaloyloxy- méthyl-rac-trans-2-[3-[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-thio]- acétonyl]-3-[1-méthyl-l-(triméthylsilyloxy)-éthyl]-4-oxo- O- (triphénylphosphoranylidène)-l-azétidine sous la forme d'une huile incolore. IR (CHCl3): max 1744, 1635 cm-1 3 max Exemple 21 On soumet le produit de l'exemple 20 de manière analogue au procédé décrit dans l'exemple 9. On obtient un mélange de (5R,6S et 5S,6R)-6 3-[[(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-thio]-méthyl]-7-oxo-50 -1- azabicyclo[3.2.O]heptè2-ène-2-carboxylate. UV (H20): =29n V(H2) >max = 279 nm (extinguible avec NH2OH). Exemple 22 On soumet 230 mg d'acétate de pivaloyloxyméthyl- rac-trans-2-[3-[(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-thio]-acétonyl]- 4-oxo-3-[(triméthylsilyloxy)-méthyl]-. -(triphénylphosphora- nylidène)-l-azétidine au procédé décrit dans l'exemple 8, avec cette différence que la durée de la réaction de cycli- sation s'élève à 30 minutes. On isole après purification chromatographique 66 mg de pivaloyloxyméthyl-rac-6oK-(hydroxy- méthyl)-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-thio]-méthyl]-7- oxo-5t -1-azàbicyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate sous la forme d'une huile incolore. UV (EtOH): max = 289 nm (extinguible avec NH2OH) max 3440, 1782, 1752, 1619 cm IR (CHC13: 3440, 1782, 1752, 1619 cm-1 3 max On prépare le produit de départ comme suit: (a) On dissout successivement 15,8 g de tert-butyldiméthyl- chlorosilane et 25,2 g de rac-4-(3-bromo-2,2-diméthoxypropyl)- 2-azétidinone dans 150 ml de diméthylformamide, on refroidit la solution à 0 C et on mélange tout en agitant avec 22,0 g de triéthylamine, et il se forme un précipité. On agite pendant 15 minutes à 0 C, on dilue avec 1 litre d'éther/hexa- ne (1:1, v/v) et on extrait 4 fois avec à chaque fois 400 ml d'eau. On extrait encore les phases aqueuses avec 500 ml d'éther/hexane (1:1, v/v), on sèche les phases organiques sur sulfate de sodium et on concentre entièrement. On absorbe l'huile restante dans un peu d'hexane et on laisse reposer à -20 C. On obtient 31,3 g de rac-4-(3-bromo-2,2-diméthoxy- propyl)-l-(tert-butyldiméthylsilyl)-2-azétidinone sous forme de cristaux blancs de Pf 61-63 C. (b) On soumet 7,06 g de rac-4-(3-bromo-2,2-diméthoxypropyl)- l-tert-butyldiméthylsilyl)-2-azétidinone de manière analogue au procédé décrit dans l'exemple 8(b) avec cette différence queà la place d'acétate de méthyle on utilise 6,0 g de formiatedde méthyle. On obtient par cristallisation du pro- duit purifié par chromatographie à partir de l'éther/éther de pétrole 2,19 g de tac-trans-4-(3-bromo-2,2-diméthoxy- propyl)-l-(tert-butyldiméthylsilyl)-3-formyl-2-azétidinone sous forme de cristaux blancs de Pf 70-72QC. (c) On mélange une solution refroidie à 0OC de 788 mg de rac- trans-4-(3-bromo-2,2-diméthoxypropyl)-l-(tert-butyldiméthyl- silyl)-3-formyl-2-azétidinone dans 12 ml de méthanol avec 38 mg de borohydrure de sodium et on agite le mélange réac- tionnel pendant 10 minutes. On dilue avec de l'acétate d'éthyle, on lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on concentre entièrement. La cristallisation du résidu à partir de l'acétate d'éthyle/hexane donne 685 mg de rac- trans-4-(3-bromo-2,2-diméthoxypropyl)-1-(tert-butyldiméthyl- silyl)-3-(hydroxyméthyl)-2-azétidinone sous forme de cristaux blancs de Pf 119-120 C. (d) On soumet 7,87 g de rac-trans-4-(3-bromo-2,2-diméthoxy- propyl)-l-(tert-butyldiméthylsilyl)-3-(hydroxyméthyl)-2- azétidinone au procédé décrit dans l'exemple 8(d) puis on agite le produit réactionnel cristallin dans 240 ml de méthanol en présence de 0; 70 g de fluorure d'ammonium pendant 20 minutes à la température ambiante. On obtient après purification aqueuse et cristallisation du produit brut à partir de l'acétate d'6thyle/hexane 7,66 g de rac-trans-4-(3-bromo- 2,2-diméthoxypropyl)-3-t[(2,2,2-trichloréthoxycarbonyloxy)- méthyl]-2-azétidinone de Pf 108-109 C. (e) On utilise la séquence de réaction décrite dans l'exemple 8(f)-(i) de manière analogue sur 5,2 g de rac-trans-4-(3- bromo-2,2-diméthoxypropyl)-3-[(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl- oxy)-méthyl]-2-azétidinone. On obtient 0,23 g d'acétate de pivaloyloxyméthyl-rac-trans-2-[3-[(l-méthyl-lH-tétrazol- 5-yl)-thio]-acétonyl]-4-oxo-3-[(triméthylsilyloxy)-méthyl]- C mélange de (5R,6S et 5S,6R)-6o lH-tétrazol-5-yl)-thio]-méthyl]-7-oxo-5o-l-azabicyclo[3.2.O) hept-2-ène-2-carboxylate de sodium. Umax = 277 nm (extinguible avec NH2OH). UV (H20) Exemple 24 On hydrogène à pression normale dans 2 ml d'acétate d'éthyle en présence de 50 mg de dioxyde de pla- tine 41 mg de rac-l-(tert-butyldiméthylsilyl)-3-(Z)- éthylidène-4-[(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-méthyl-2-azéti- dinone. On obtient un mélange 6:1 d'isomères cis/trans, à partir duquel on peut obtenir le composant principal par cristallisation fractionnée du produit brut à partir de l'hexane, sous forme brute rac-cis- l-(tert-butyldiméthyl- I0 silyl)-3-éthyl-4-[(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-méthyl]-2- azétidinone; Pf 80-82 C. On prépare le produit de départ comme suit: A une solution, refroidie à 0 C, de 330 mg de rac-(3SR,4RS)-l-(tert-butyldiméthylsilyl)-3-[(SR)-l-hydroxy- éthyl]-4-[(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-méthyl]-2-azétidinone et 400 mg de triphénylphosphine dans 20 mlde tétrahydrofuranne * on ajoute 300 mg de diisopropylester de l'acide azodicarbo- xylique et on agite la solution pendant 1 h à la température ambiante. On réprtit entre l'eau et l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on concen- tre entièrement. On chromatogrpphie le résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/chlorure de méthylène/ hexane (1:1;2, v/v/v) comme éluant et on cristallise le pro- duit purifié à partir de l'hexane. On obtient 100 mg de rac-l-(tert-butyldiméthylsilyl)-3-(Z)-éthylidène-4-[(2- méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-méthyl]-2-azétidinone sous forme de cristaux incolores de Pf 85-86 C. IR (CHCl3): max 1722 cm -1 Exemple 25 On soumet 1,04 g de rac-cis-l-(tert-butyldiméthyl- silyl)-4-[(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-méthyl]-3-[1-méthyl- 1-[(2,2,2-trichloréthoxycarbonyloxy)-éthyl]-2-azétidinone de manière analogue au procédé décrit dans l'exemple 8(e), avec cette différence que l'on procède à la bromuration à une température de 45'C. On isole après purification chroma- tographique et cristallisation à partir de l'acétate d'éthyie/hexane 0,54 g de rac-cis-4-(3-bromo-2,2-diméthoxy- propyl)-3-[1-méthyl-l-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyloxy)- éthyl]-2-azétidinone sous forme de cristaux incolores de P 104-106 C. f -1 IR (CHCl3) ax 1765 cm 3 max175c On prépare le produit de départ comme suit: On fait réagir la rac-cis-3-(1-hydroxy-l-méthyl- éthyl)-4-[(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-méthyl]-2-azétidinone par analogie avec le procédé décrit dans l'exemple 8(a) et (d). On obtient après cristallisation à partir de l'hexane la rac-cis-l-(tert-butyldiméthylsilyl)-4-[(2-méthyl-l,3- dioxolan-2-yl)-méthyl]-3-(1-méthyl-l-(2,2,2-trichloréthoxy- carbonyloxy)-éthyl]-2-azétidinone de Pf 89-91 C. Exemple 26 Si l'on utilise la (-)-(3S,4R)-l-(tert-butyl- diméthylsilyl)-3-[(R)-l-hydroxyéthyl]-4-[(2-méthyl-l,3- dioxolan-2-yl)-méthyl]-2-azétidinone comme produit de départ pour la séquence de réactions décrite dans l'exemple 8, partant de l'étape (d), et si l'on soumet le produit au procédé décrit dans l'exemple 9, on obtient le (5R,6S)-6- [(R)-l-hydroxyéthyl]-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-thio]- méthyl]-7-oxo-l-azabicyclo[3.2.O]hept-2-ène-carboxylate de sodium. UV (H20):) max = 278 nm (extinguible avec NH2OH). On prépare le produit de départ comme suit: (a) On mélange une solution, refroidie à 0 C, de 19,8 g de rac-(3SR,4RS)-l-(tert-butyldiméthylsilyl)-3-[(RS)-l- hydroxyéthyl]-4-[(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-méthyl]-2- azétidinone dans 120 ml de pyridine avec 18,8 g de chlorure de l'acide (-)-camphanoique. On agite pendant 22 h à la température ambiante. On dilue ensuite le mélange réaction- nel avec 1,2 litre d'acétate d'éthyle et on lave successi- vement avec à chaque fois 360 ml de solution diluée de carbonate acide de sodium et de solution saturée de chlorure de sodium. On réextrait les phases aqueuses avec 1 litre d'acétate d'éthyle, on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, on concentre entièrement et on chroma- tographie le résidu sur gel de silice. Un mélange d'acétate d'éthyle/chlorure de méthylène/hexane (1:6:6, v/v/v), élue d'abord un ester d'acide camphanoique de pouvoir rotatoire (+), que l'on peut cristalliser à partir de l'éther/hexane. On obtient la (+)-(3R,4S)-l-(tert-butyldiméthylsilyl)-3-[(lS)-l- camphanoyloxyéthyl]-4-[(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-méthyl]- 2-azétidinone de Pf 125-127 C et avec [O]D = +15,0 (c = 1, EtOAc). Après quelques fractions mixtes on obtient des fractions qui contiennent un ester camphanoïque de pouvoir rotatoire (-) du composant principal. On purifie celui-ci par cristallisation à partir de l'éther/hexane. On obtient la (-)-(3S,4R)-l-(tert-butyldiméthylsilyl)-3- [(lR)-l-camphanoyloxyéthyl]-4-[(2-méthyl-l,3-dioxolan-2- yl)-méthyl]-2-azétidinone de Pf 112-113 C et avec []20 -19,9 (c = 1, EtOAc). D= (b) On mélange à 0 C une solution de 0,5 g de (-)-(3S,4R)-l- (tert-butyldiméthylsilyl)-3-[(lR)-l-camphanoyloxyéthyl]-4- [(2-méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-méthyl]-2-azétidinone de l'étape (a) dans 10 ml de toluène avec 4 ml d'une solution 1,12 M d'hydrure de diisobutylaluminium dans l'hexane puis on agite le mélange réactionnel pendant 2 h à la température ambiante. On verse sur une solution saturée de chlorure de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave encore une fois les phases organiques avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre complètement. On chromatographie l'huile restante sur gel de silice avec del'acétate d'éthyle/hexane (1:1, v/v) comme éluant. On obtient après double cristallisation à partir de l'hexane la (-)-(3S,4R)- 1-(tert-butyldiméthylsilyl)-3-[(R)-l-hydroxyéthyl]-4-[(2- méthyl-l,3-dioxolan-2-yl)-méthyl]-2-azétidinone de Pf 83- 84 C et avec L]O20= -50,8, (c = 1, EtOAc). D Exemple 27 On mélange une solution, refroidie à 0OC, de 10 mg de (5R,6S et 5S,6R)-6-[(R et S)-l-hydroxyéthyl]-3- (((l-méthyl-tétrazol-lH-5-yl)-thio]-méthyl]-7-oxo-1-azabi- cyclo[3.2.0]hept-2-ène-2-carboxylate de sodium dans 0,2 mil de diméthylformamide avec 7 mg d'acétate de bromométhyle puis on agite pendant 1 h à la température ambiante. On dilue avec de l'acétate d'éthyle, on lave avec un tampon phosphaté 0,05 M à pH 7, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre complètement. La chromatographie du résidu sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/chlorure de méthylène comme éluant donne 1,8 mg d'acétoxyméthyl-(5R,6S et 5S,6R)-6-[(R et S)-l-hydroxyéthyl]-3-[[(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)-thio]-méthyl]-7-oxo-1l-azabicyclo(3.2.O)hept- 2-ène-2-carboxyalate sous la forme d'une huile jaune pâle. v x = 295 nm (extinguible avec NH O20H) max 2 UV (EtOH): IR (CHC1l: V 1771, 1738 cm 3 Max Exemple 28 En utilisant judicieusement les procédés décrits dans les exemples précédents on peut préparer les composés de formule I cités au Tableau I. Il peut alors être éventuel- lement avantageux de modifier la succession des étapes réactionnelles ou d'utiliser d'autres groupes protecteurs dans certains cas. Les composés 28), 30), 43) ou 44) s'ob- tiennent par réaction des composés 27), 29), 41) ou 21) selon des procédés généralement connus, par exemple avec du formimidate de méthyle en solution aqueuse à pH 8-8,5. R2 H RHz.....=I R - I; /7--'CHZ-X COOH Tableau I 6 4- )osé R1 R2 SE OH H._ 9) -CH-CF 3 H OH ) -CH-CH3 H. coocCH 3j 2 I I C ooCH3CH3 icH3CH3 CH3 1 37),...- "-S ' ?' O 12) Il 3 i163) 8 " es "4 hH - CF3 14> ' S-H > Cla-a3 -S- 17)ail 18) ll 19) -S COCMCH Composé|R1 R2 X Sel OH )|-CH-CH3 H Na I 21).__,'CH 22) Na et ai 23)) i 24) l e__ À "N CM.-, e )e ao o,. CN 26) ete cm 27) 28) le CuM3 NI el - idai N l 29)l i Ca3 H- ) of 'i : _R-N I | "II *1IS N-N H 10" H "l s.- "l " (Q6ú NN _ nf.. (Sú |tof"rSl- làNZ s- N 0i. (LE__ /Mxs--(9 N N N H úHO-ID(TE: HO aS -4X | Z I uIasodwoD --- ZMi p u11sodwoD i 8066.Z i ! 1- R1 R2 S osé OH 42) -CH-CH3 H 1Ag,' CN 43) II C'MCH>m-NNCU-MM 44) o a ) -,S C c 46) 47) c ", 48 if)m 49) -S ) ets S 51) M,-,j. t i i Composé R R2 X Sel 7 I OH 2' 52) -CH-CH3 H Na 53).. . 2223 'U #W2 l a, OCI42CifC2ci3 53) NHNH2 54) _" 5 2 _ o ) - -s Na I 56) ).... 1, -... H 57) si.l ilHd 58) las. Ni2 59) si -.5 tes CH3 ) il) 62)S cool. i à 1 - Composé R1 R2 X |Sel OH I 63) -CH-CH3 H CONIICH CHjN#jI MHz ##:p 64)... Na -Se ).H s, --o o 66) 0I Of 6 9)..,) ,. d " -S OH 7d.CH3 Ill 71) H -C, CH S 3 0C3 OI4 72) si s" "N 73)..s -C 01Cu CN2CN2tI l L - Exemple 29 Préparation d'ampoules sèches pour l'administration intramusculaire: On prépare demanière habituelle un lyophilisat de 500 mg de (5R,6S)-6-[(R)-lhydroxyéthyl]-3-[[(l-méthyl- lH-tétrazol-5-yl)-thio]-méthyl]-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.O]- hept-2-ène-2-carboxylate et on verse dans une ampoule. Avant l'administration on mélange le lyophilisat avec 2,5 ml d'une solution aqueuse à 2% de chlorhydrate de lidocaine. Exemple 30 On prépare de manière habituelle une pastille de gélatine ayant la composition suivante: Pivaloyloxyméthyl-(5R,6S)-3-[[(1- éthyl-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio] méthyl]-6-[(R)-l-hydroxyéthyl]-7-oxo-l-azabi- cyclo(3.2.O)hept-2-ène-2-carboxylate Luviskol (polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau) Mannitol Talc Stéarate de magnésium 500 mg mg mg mg 2 mg 557 mg Exemple 31 On prépare de manière habituelle un comprimé ayant la composition suivante: Pivaloyloxyméthyl-(5R,6S)-3-[[(1-éthyl- 1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio]- méthyl]-6-[(R)-l-hydroxyéthyl]-7-oxo-1- azabicyclo-[3.2.O]hept-2-ène-2-carboxylate 250 mg Lactose 70 mg Amidon de mais 65 mg Polyvinylpyrrolidone 10 mg Stéarate de magnésium 5 mg 400 mg Avec la substance active, le lactose, la polyvinyl- pyrrolidone et 40 parties en poids d'amidon de maïs on prépare de manière habituelle un granulé. On mélange celui- ci avec les 25 parties en poids restantes d'amidon de mais et 5 parties en poids de stéarate de magnésium et on comprime pour donner des comprimés. REVENDICATIONS 1. Composés bicycliques de formule générale R2 H R1,.,... : O.i, CH2-X COOH o l'un des substituants R1 et R2 représente un hydrogène et l'autre un hydrogène ou un groupe alcoyle en C1 à C4 subs- titué ou non substitué et o X représente un groupe alcanoyl- oxy en C1 à C3 substitué ou non substitué, un radical cyclo- alcoylthio en C3 à C7, alcénylthio en C2 à C6 ou hétéro- cyclylthio substitué ou non substitué ou un radical alcoylthio en C1 à C4 ou phénylthio substitué, leurs esters facilement hydrolysables, leurs sels pharma- ceutiquement compatibles ainsi que les hydrates de ces composés. 2. Composés selon ia revendication 1, caractérisés en ce que l'un des substituants R1 et R2 représentent un hydro- gène et l'autre un hydrogène, un alcoyle en C1 à C4 ou un alcoyle en C1 à C4 substitué par un fluor,un chlore ou un brome; un radical -S(O)n-R' avec n =.0, 1 ou 2. et R' = n alcoyle en C1 à C3; un radical -CO-R' avec R' = hydroxy, alcoxy en C1 à C3, alcoyle en C1 à C3, amino, alcoylamino en C1 à C3 ou di-alcoylamino en C1 à C3; un radical amino -NR'R", o R' et R" représentent un -hydrogène ou un alcoyle en C1 à C3; ou un radical OR' avec R' = hydrogène, méthyle, SO3H, CH2OCOR" (R" = alcoyle en C1 à C4). 3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que l'un des substituants R et R représente un hydrogène et l'autre un hydrogène, un éthyle, un hydroxyméthy- le, un l-hydroxyéthyle, un 1-hydroxypropyle, un 1-hydroxy-2,2,2- trifluoroéthyle ou un 1-hydroxy-l-méthyléthyle. 4. Composés selon l'une des revendications 1-3, caractérisés en ce que X représente un alcanoyloxy en C1 à C3 ou un alcanoyloxy en C1 à C3 substitué par un hydroxy, un alcoxy en C1 à C3, un phényle ou un alcoylthio en C1 à C3. 5. Composés selon l'une des revendications 1-3, caractérisé en ce que X est un alcoylthio en C1 à C4 substitué par un phényle, qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, de chlore ou de brome, des groupes alcoyle en C1 C3, alcoylthio en C1 à C4, alcanoyle en C1 à C3, 1 3 4 à à C carboxyle ou alcoxycarbonyle en C1 à C3; ou par un groupe -(CH2)n-NRR', (CH2)n-NHCR=NR' ou -(CH2)n-N=CR-N(R')2, o n = 0, 1, 2, ou 3 et R et R' représentent H ou un alcoyle en C à C3, 1 3 un fluor ou un brome; un radical oxime ou oximéther =N-OR' (R'= H ou alcoyle en C1 à C3) en position syn ou anti; un hétérocycle à 3 à 7 chaînons monocyclique, saturé, insaturé ou aromatique avec de 1 à 4 hétéroatomes (N, O, S; qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, de chlore ou de brome; des groupes alcoyle en C1 à C3, alcoylthio en C1 à C4, alcanoyle en C1 à C3, carboxyle ou alcoxycarbonyle en C à C; ou par un groupe -(CH2)n-NRR', 1 3 2 n -(CH2)n-NH-CR=NR' ou (CH2)n-N=CR-N(R')2, ou n = 0, 1, 2 ou i et R et R' représentent H ou un alcoyle en C à C3, ainsi que par des groupes oxo); un radical cycloalcoyle en C3 à C6; un radical -S(O)n-R' (avec n = 1 ou 2 et R' = alcoyle en C1 à C3); un radical -COR' [avec R' = alcoyle en C à C3 pfiényle, 1 C3;pfeye phényloxy, benzyloxy, cycloalcoyle en C3 à C6 ou un hétérocycle à 3 à 7 chaînons avec de 1 à 4 hétéroatomes (N, O, S) qui peut être substitué de la manière indiquée ci-dessus]. 6. Composés selon l'une des revendications 1-3, caractérisés en ce que X représente un phénylthio substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, de chlore ou de brome, l'un des groupes -(CH2)n-NRR', -(CH2)n-NR-CR'=NR" et -(CH2)n-N=CR- NR'R" (avec n = O, 1, 2ou 3 et R, R' et R" représentant H ou un alcoyle en C à C3 ou un alcanoyle en C1 C3) ou encore par des groupes alcoyle en C1 à C3, alcanoylamino en C1 à C3, hydroxy, alcoxy en C1 à C4 ou acyloxy. 7. Composés selon l'une des revendications 1-3, caractérisé en ce que X représente un cycloalcoylthio en C3 à C7 ou un cycloalcoylthio en C3 à C7 substitué par un ou plusieurs groupes oxo, hydroxy, alcoyle en C1 à C4, alcoxy en C 1 àC4, carboxyle ou alcoxycarbonyle ou par l'un des groupes -(CH2)n-NRR', -(CH2)n-NR-CR'=NR" et -(CH2)n-N=CR-NR'R" (avec n = O, 1, 2 ou 3 et R, R' et R" représentent H ou un alcoyle en C à C, un alcanoyle en C à C3) ou par un plu- 1 3 1 1 sieurs radicaux acyle d'un acide carboxylique en C1 à C7 aliphatique ou aromatique. 8. Composés selon l'une des revendications 1-3, caracté- risés en ce que X représente unalcénylthio en C2 à C6 ou un alcénylthio en C2 à C6 substitué par l'un des groupes -(CH2)n-NRR', -(CH2)n-NR- CR'=NR" et -(CH2)n-N=CR-NR'R" (avec n = O, 1, 2 ou 3 et R, R' et R" représentant H ou un alcoyle en C1 à C3 ou un alcanoyle en C1 à C3) ou encore par un alcoyle en C1 à C3, un phényle, un hétérocycle à 3 à 7 chaînons saturé, insaturé ou aromatique avec de 1 à 4 hétéroatomes (azote, oxygène, soufre), un cyano, un carboxyle, un alcoxycarbonyle en C1 à C4, un aminocarbonyle ou un acylamino. 9. Composés selon l'une des revendications 1-3, caractérisé en ce que X représente un hétérocycle à 4 à 7 chaînons monocyclique, saturé, insaturé ou aromatique avec de 1 à 4 hétéroatomes (N,' O, S), qui peut être substitué par un fluor, un chlore, un brome, un oxo, un imino, un alcoyle en C1 à C5, un alcoylthio en C1 à C3, un hydroxy, un cyano, un N-oxydo, un trifluorométhyle,un alcoxy en C1 à C4, un alcanoyloxy en C1 à C4, un phényloxy, un alcanoyle en C1 à C4, un phénoxycarbonyle, un pivaloyloxyméthoxycarbonyle, un carbamoyle un alcoylcarbamoyle en C1 à C3 et/ou un di-alcoylcarbamoyle en C1 à C ou par-(CH2)nNRR', -(CH2)n- NR-CR'=NR" ou -(CH2)n-N=CR-NR'R" avec n = O, 1, 2 ou 3 et R, R' et R" = H, alcoyle en C1 à C3 ou alcanoyle en C1 à C3; ou par -(CH2)nCOR' avec N = O, 1, 2 ou 3 et R' = hydroxy, alcoxy en C1 à C3, amino ou -NH-(CH2)-NH2, o m = 2, 3 ou 4; ou encore par -(CH2)nOH avec n = 0,1, 2 ou 3. 10. Composés selon l'une des revendications 1-3, caractérisés en ce que X représente un 2-(acétylamino)-vinylthio, un (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-thio, un (1,4,5,6-tétrahydro- 4-méthyl-5,6-dioxo-as-triazin-3-yl)thio, un (2,5-dihydro-6- hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazin-3-yl)-thio, un (1-éthyl- 1,2-dihydro-2-oxo-4-pyrimidinyl)-thio, un (5-méthyl-l,3,4- thiadiazol-2-yl)-thio ou un acétoxy. 11. Composés selon l'une des revendications 1-10, tels qu'ils sont définis comme produits finals dans l'un des exemples 1-3. 12. Composés selon l'une des revendications 1-10, tels qu'ils sont définis comme produits finals dans l'un des exemples 4-28. 13. Composés selon l'une des revendications 1-10 de formule générale H3C'?H. -: H3C CH2X Ia COOH ainsi que leurs esters facilement hydrolysables, leurs sels pharmaceutiquement compatibles ainsi que les hydrates de ces composés. 14. Composés de formule générale R2 H R1... HC2-X RR4 COOR3 o1 2 3 4 5 6 o R,R, R, R, R, R et X ont la signification donnée dans la revendication 19, o X peut également repré- senter un brome. 15. Composés selon l'une des revendications 1-13 comme substances actives pharmaceutiques. 16. Composés selon l'une des revendications 1-13 pour le traitement et la prophylaxie des maladies infectieuses/ 17. Préparations pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent un composé selon l'une des revendications 1-13. 18. Préparations pharmaceutiques pour le traitement et la prophylaxie des maladies infectieuses, caractérisées en ce qu'elles contiennent un composé selon l'une des revendications 1-13. 19. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on cyclise un composé de formule il 1 2 o R, R ET X sont tels que définis dansla revendication 3 45 6 1, R est un radical facilement séparable et R, R et R représentent un alcoyle en C1 à C6, un phényle, ou un p- méthoxyphényle, éventuellement en ce qu'on sépare le groupe protecteur présent dans un substituant et éventuellement en cequ'on transestérifie l'ester obtenu, le cas échéant par séparation du radical R3 en ce que l'on transforme, pour donner l'acide libre ou un de ses sels, et éventuellement en ce qu'on transforme un produit obtenu en un hydrate. 20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que 4 5 6 R4, R et R représentent chacun un radical phényle. 21. Application d'un composé selon l'une des revendications 1-13 au traitement ou à la prophylaxie des maladies infecti- euses.