Brevet FR2499979A1 — publié le 19820820

On connaissait jusqu'ici des procédés d'épimérisation de l'acide cis chrysanthémique (I) ou de ses dérivés en acide trans chrysanthémique CO H (1) 1R, cis ou 1S, cis Il est en effet connu que la formethermodynamiquement la plus stable est la forme trans, l'équilibre, variable selon les conditions opératoires, pouvant être de l'ordre de 90 % de trans, pour 10 % de cis. Or les composés de la série cis ont pris un grand inté- rêt notamment après la découverte des propriétés insecticides élevées des esters des acides 1R, cis 2,2-diméthyl 3(2,2- dihalovinyl) cyclopropane-1-carboxylique. Les chercheurs de la société demanderesse ont maintenant inventé un procédé d'épimérisation de l'acide trans chrysan- thémique en acide cis chrysanthémique et plus spécialement d'acide 1S, trans chrysanthémique en acide 1R, cis chrysan- thémique. La réalisation d'un tel procédé se heurtait à de graves difficultés, l'équilibre thermodynamique étant en faveur de la forme trans. Une première étape du procédé selon l'invention est caractérisée en ce que l'on fait réagir en milieu anhydre une base forte sur un ester d'alcoyle d'un acide trans chrysanthémique (II) Hl3C CH H3C 3 3 C C( "3c Il.C/_OR C O 1S, trans ou 1R, trans pour obtenir un énolate (III) H3C CH3 _____ 014 HC 3 \ C / (III) 3c/ H / t H DR puis en ce que l'on fait réagir sur l'énolate (III) un réactif Y-Hal, dans lequel Hal représente un atome de chlore, de brome, ou d'iode, et Y représente un radical organique tel que le réactif Y-Hal soit susceptible de former un cétène de cétal (formule IV) H3C Ci3 3 /\ 33 (IV) H3C ---C8, OY Fi3C OR La formation du cétène de cétal (IV) à partir de l'éno- late (III) n'étant pas évidente (a priori) sans dégradation, seuls certains réactifs permettent d'effectuer cette trans- formation d'une manière satisfaisante. Il est nécessaire d'utiliser un réactif "dur" alkylant l'oxygène de préférence au carbone, tel qu'un dérivé du type Hal-Sit dans le groupe constitué par les radicaux dialcoyl oxyphospho- nyle, borure de dialcoyle,borure d'éthylène dioxyle, diméthyl terbutyl silyle, triméthyl silyle Dans une étape suivante du procédé de l'invention le cétène de cétal une fois formé est attaqué en milieu anhydre par un donneur de protons (qui s'approche du côté le plus dégagé de la molécule et conduit ainsi à l'épimérisation souhaitée). La réussite de cette étape n'était pas non plus évidente a priori. La réaction n'a pas lieu, en effet, d'une manière satis- faisante en présence de n'importe quel donneur de proton. Ceux-ci doivent être suffisamment volumineux pour attaquer la molécule par sa face la moins encombrée donnant ainsi lieu à la formation du dérivé cis. La réaction doit être effectuée à basse température pour réaliser une protonation cinétique. Comme donneurs de protons permettant d'obtenir des résul- tats satisfaisants on peut citer notamment le 2,4-diméthyl 6- terbutylphénol, le chlorhydrate de collidine, le chlorhydrate d'acridine, le chlorhydrate de diisopropylamine, le chlorhy- drate d'isopropyl éthylamine, le chlorhydrate d'hexaméthylène tétramine, l'iodhydrate de collidine, la silice anhydre, un mélange de silice anhydre et d'acide chlorhydrique anhydre, l'acétyl acétate d'éthyle, le chlorhydrate de 3,3,6,9,9- pentaméthyl 2,10-diazabicyclo /4,4,0/ 1-décène et l'eau. Bien entendu les diverses réactions du procédé de l'invention doivent être effectuées en milieu anhydre; formation de l'énolate, attaque par le réactif Y-Hal, ou même attaque par le donneur de protons. Finalement la réussite du procédé de l'invention nécessite des conditions opératoiresbien déterminées tant pour le choix du réactif 0-alkylant que pour le choix du donneur de protons. L'invention a également pour objet une variante du procédé précédent caractériséeen ce que l'on fait réagir directement le donneur de protons sur l'énolate (III) pour obtenir le dérivé cis désiré. Des considérations analogues à celles développées pour le procédé précédent s'appliquent à cette variante. Seules 3 des conditions opératoires bien déterminées permettent d'accéder à un pourcentage d'épimérisation intéressant. Le procédé de l'invention permet ainsi d'obtenir des rendements en dérivés cis approchant 70 %, ce qui est fort éloigné de l'équilibre thermodynamique précédemment indiqué. La transformation en ester d'alcoyle d'acide cis chrysan- thémique n'étant pas complète, l'acide cis chrysanthémique recherché est isolé du mélange par des méthodes connues en soi. On peut par exemple saponifier le mélange d'esters pour obtenir le mélange des acides (1S, trans) et (IR, cis) correspondants. On insolubilise ensuite-l'acide (1S, trans) chrysanthémique par formation de son sel de L (+) thréo 1-pnitrophényl-2-diméthylamino propane-1,3-diol, élimine ce sel par filtration, acidifie le filtrat et recueille, après trai- tement l'acide (IR, cis) chrysanthémique désiré. Un exemple de cet isolement est donné plus loin dans la partie expéri- mentale. Le procédé, objet de l'invention, a notamment pour intérêt de permettre la transformation de l'acide 15, trans chrysan- thémique en acide 1R,cis chrysanthémique, dans des conditions avantageuses,à l'aide de réactifs facilement accessibles. Cette transformation trouve son utilité dans le fait que l'acide 1S, trans chrysanthémique provenant du dédouble- ment de l'acide dl ois, trans chrysanthémique obtenu par voie synthétique, conduit, par oxydation, puis réaction de wvittig sur l'aldéhyde résultant aux acides (1S, trans) 2,2-diméthyl 3-(2,2-dihalovinyl) cyclopropane-1-carboxylique dont les esters ne présentent pas de propriétés insecticides intéres- santes. L'acide (1S, trans) chrysanthémique apparaît donc comme un résidu inutilisable du dedoublement de l'acide dl cls trans chrysanthémique. Au contraire l'acide (1R, cis) chrysanthémique conduit par une suite de réactio&s analogues, aux acides (1R, cis) 2,2-diméthyl 3-(2,2-dihalovinyl) cyclopropane-1-carboxylique dont les esters sont doués de remarquables propriétés insec- ticides. L'invention a donc pour objet un procédé d'épimérisa- tion de l'acide trans chrysanthémique, caractérisé en ce que l'on fait réagir, à basse température, en milieu anhydre au sein d'un solvant, un ester d'alcoyle de l'acide trans chrysanthémique de formule (II): H 3C CH3- C c/C \C --/ Hl-. C - OR Il o (II) 1S, trans ou 1R, trans formule dans laquelle R représente un radical alcoyle compor- tant de 1 à 6 atomes de carbone, avec une base forte compor- tant un métal alcalin M, pour obtenir un composé de formule générale (III) : H3C H3CH F H C CH C C -_.OM H/ R dans laquelle M représente un métal alcalin, et R représente un radical alcoyle comportant*de 1 à 6 atomes de carbone, soumet le composé de formule générale (III) à l'action d'un réactif Y-Hal, formule dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode ou d' autres anions d'hydracides et Y représente un radical organique tel que le réactif Y- Hal soit susceptible de former un cétène de cétal pour obte- nir un composé de formule (IV): H3C_ H3C HC\ /CH H OR H (IV) H3C H3C H3C (III) formule dans laquelle Y conserve la signification précitée, et R représente un radical alcoyle comportant de- 1 à 6 atomes de carbone, soumet le composé (IV), à basse tempéra- ture, au sein d'un solvant en milieu anhydre à l'action d'un donneur de protons, obtient un mélange d'ester d'alcoyle de l'acide cis chrysanthémique et d'ester d'alcoyle de l'acide trans chrysanthémique et sépare l'acide cis chrysanthémique (I) de ce mélange par un procédé connu en soi, et plus par- ticulièrement un procédé d'épimérisation de l'acide 1S-trans chrysanthémique, caractérisé en ce que l'on part d'un ester d'alcoyle (II) de l'acide 15 trans chrysanthémique et obtient l'acide 1R cis chrysanthémique (1). Dans les composés de formule (II), (III) ou (IV),R représente un radical méthyle, éthyle, propyle linéaire ou ramifié, butyle linéaire ou ramifié, pentyle linéaire ou ramifié, hexyle linéaire ou ramifié. Dans le composé de for- mule (III),M représente du lithium, du sodium ou du potassium. Dans les réactifs Y-Hal, Y représente notamment un radical dialcoyloxyphosphonyle, borure de dialcoyle, borure d'éthy- -lène dioxyle, diméthyl terbutyl silyle ou triméthyl silyle. L'invention a également pour objet une variante du pro- cédé défini précédemmentcaractérisée en ce que l'on soumet directement, le composé (III), à basse température, au sein d'un solvant, en milieu anhydre à l'action d'un donneur de proton; pour obtenir un mélange d'ester d'alcoyle de l'acide (1R cis) chrysanthémique et d'ester d'alcoyle de l'acide (1S trans) chrysanthémique, puis isole l'acide (1R cis) chry- santhémique, par un procédé connu en soi, comme dans le pro- cédé défini précédemment. Dans des conditions préférentielles du procédé de l'in- vention ou de sa variante le radical R est un radical méthyle ou éthyle, la base forte comportant un métal alcalin est le diisopropyl amidure de lithium, la basse température à laquelle on effectue les réactions est comprise entre -20 C et -70 C, le solvant au sein duquel on effectue les réactions est choisi dans le groupe constitué par les éthers, les hydrocarbures aromatiques, ou par un mélange de ces solvants. D'une manière préférentielle, également dans le procédé de l'invention ou dans sa variante le donneur de protons est choisi dans le groupe constitué par le 2,4-diméthyl 6-terbu- tylphénol, le chlorhydrate de collidine, le chlorhydrate d'acridine, le chlorhydrate de dilsopropylamine, le chlorhy- drate d'isopropyl éthyl amine, le chlorhydrate d'hexaméthy- lène tétramine, l'iodhydrate de collidine, la silice anhydre, un mélange de silice anhydre et d'acide chlorhydrique anhydre, l'acétyl acétate d'éthyle, le chlorhydrate de 3,3,6,9,9- pentaméthyl 2,10-diazabicyclo /4,4,0/ 1-décène et l'eau, et le radical Y est choisi dans le groupe constitué par les radicaux dialcoyloxyphosphonyle, borure de dialcoyle, borure d'éthylène dioxyle, diméthyl terbutyle silyle et triméthyl silyle. L'invention a également pour objet à titre de produits Industriels nouveaux les produits de. formule (IV). -Exemple 1: Acide 1R, cis chrysanthémique au départ d'acide 1S, trans chrysanthémique: Stade A: Mélangede 1R, cis chrysanthémate de méthyle et de 1S, trans chrysanthémate de méthyle: Dans une solution de 1,2cm' de diisopropylamine dans 5 cm3 de tétrahydrofuran anhydre on introduit à 10 C,4,1 cm3 de solution de butyl lithium dans le cyclohexane, titrant 1, 95 millimole par cm3, agite pendant 20 minutes à -10 C, aJoute à -50 C une solution de 1 g de 1S, trans chrysanthé- mate de méthyle dans 5 cm3 de tétrahydrofuran anhydre, agite à -50 C pendant 30 minutes, aJoute 3 cm3 de chlorure de triméthyl silyle, agite à -50 C pendant 2 heures et 30 minu- tes, aJoute 2,5 g de chlorhydrate de collidine, agite pen- dant 4 heures à -5 C, laisse la température remonter lente- ment à 20 C, verse le mélange réactionnel dans une solution concentrée de phosphate monosodique, extrait à l'éther, sèche la phase organique, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de benzène et de cyclohexane (50/50) et obtient 0,720 g de mélange de 1R, cis chrysanthémate de méthyleet de 1S, trans chrysanthémate de méthyle. Analyse par chromatographie en phase vapeur: Le mélange contient 56 % de 1R, cis chrysanthémate de méthyle, 42 % de 1S, trans chrysanthémate de méthyle et 2 impuretés de structure indéterminée correspondant à 1,5% et 0,5 % respectivement. Spectre de R.M.N. (deutero chloroforme) a) Structure trans: - pics à 1,12 - 1,23 p.p.m. attribués aux hydrogènes des méthyles germinés, - pic à 3,5 p.p.m. attribué aux hydrogènes du radical méthyle du méthoxy carbonyle, pics à 4,83 - 4,97 p.p.m. attribués à l'hydrogène de la double liaison éthylénique. b) Structure cis - pics à 1,18 - 1,22 p.p.m. attribués aux hydrogènes des mé- thyles germinés, - pic à 3,5 p.p.m. attribué aux hydrogènes de radical méthyle du méthoxy carbonyle, - pics à 5,35 - 5,48 p.p.m. attribués à l'hydrogène de la double liaison éthylénique. Stade B: Saponification du mélange d'esters On porte au reflux, pendant 15'minutes, sous azote, afin de la dégazer une solution de 100 cm3 de méthanol et de 60 cm3 de lessive de soude (correspondant à 24 g del;aOH). On introduit les 0,720 g de mélange d'ester d'acide (1S, trans) et d'ester d'acide (1R, cis) obtenusau stade précédent dans 1,2 cm3 de la solution de soude préalablement dégazée, porte le mélange réactionnel au reflux sous atmos- phère inerte, maintient le reflux pendant 3 heures, refroidit, aJoute 0,7 cm3 d'eau, élimine le méthanol par distillation sous pression réduite, acidifie à pH = 2, par addition d'une solu- tion aqueuse d'acide chlorhydrique en maintenant la tempéra- ture au dessous de 25 C, extrait au chlorure de méthylène, élimine le solvant par distillation sous pression réduite, obtient 0,657 g d'un mélange d'acide (1S, trans) chrysan- thémique et d'acide (1R, cis) chrysanthémique (43/57) utilisé tel quel pour le stade suivant. Stade C: Séparation de l'acide iR, cis chrysanthémigue On dissout les 0, 657 g de mélange d'acide (1S, trans) et (1R, cis) chrysanthémique précédemment obtenusdans un mélange de 0,3 cm3 de méthanol et de 1,8 cm3 d'éther isopropylique, ajoute progressivement en agitant 0,880 g de L (+) thréo 1-p-nitrophényl 2-diméthylaminopropane 1,3-diol, porte le mélange réactionnel au reflux, en 15 minutes sous atmosphère inerte, maintient le reflux pendant 15 minutes, refroidit à 0 C, agite 2 heures à cette température, élimine par filtra- tion le sel de L (+) thréo 1-p-nitrophényl 2-diméthylamino propane 1,3diol de l'acide (1S, trans) chrysanthémique qui s'est insolubilisé, lave ce précipité par un mélange glacé d'éther isopropylique et de méthanol (85/15),réunit liqueurs mères et lavages, ajoute lentement sans dépasser 25 C jus- qu'à acidité du rouge congo une solution aqueuse d'acide chlorhydrique titrant 0,5 M/l, décante, extrait la phase aqueuse à l'éther isopropylique, lave les solutions organi- ques à l'eau, concentre à sec par distillation sous pression réduite et obtient 0,308 g d'acide (1R, cis) chrysanthémique. Exemple 2: Mélange de 1R, cis chrysanthémate de méthyle et de 1S, trans chrysanthémate de méthyle: Dans une solution de 1 cm3 de diisopropylamine dans cm3 d'éther anhydre, on introduit à -10 C,3,55 cm3 de solu- tion de butyl lithium dans le cyclohexane, titrant 1,85 milli- mole par cm3, agite à -10 C pendant 20 minutes, introduit à -40 C une solution de 1 g de 15, trans chrysanthémate de méthyle dans 5 cm3 d'éther, agite pendant 1 heure à -40 C, ajoute 2 cm3 de chlorure de triméthyl silyle,agite pendant 2 heures et 30 minutes à -40 C, ajoute 2,5 g de chorhydrate de collidine, agite à -40 C pendant 4 heures, laisse remonter lentement la température à 200C, verse le mélange réactionnel sur une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'éther, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de benzène et de cyclohexane (50/50) et obtient 0,581 g de mélange de 1R, cis chrysanthémate de méthyle et de 1S, trans chrysanthémate de méthyle. Analyse par chromatographie en phase vapeur: Le mélange contient 74,7 % de 1R, cis chrysanthémate de méthyle et 25,3 % de 1S, trans chrysanthémate d(le méthyle. Exemple 3: Mélange de 1R, cs chrysanthémate de méthyle et de 15, trans chrysanthémate de méthyle: Dans une solution de 1 cm3 de diisopropylamine dans cm3 de tétrahydrofuran anhydre on introduit à -10 C,3,85 cm3 de solution de butyl lithium dans le cyclohexane, titrant 1,7 millimole par cm3, agite à -10 C pendant 20 minutes, ajoute à -40 C une solution de 1 g de 1S, trans chrysanthémate de méthyle dans 5 cm3 de tétrahydrofuran, agite pendant 1 heu- re à -40 C, aJoute 3 cm3 de chlorure de triméthyl silyle, agite à -40 C pendant 2 heures et 30 minutes, ajoute 2,5 g de chlorhydrate de 3,3,6,9,9pentaméthyl 2,10-diazobicyclo /4,4,0/ 1-décène, agite pendant 4 heures à -40 C, laisse la tempéra- ture remonter lentement à 20 C, verse le mélange réactionnel dans une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'éther, concentre à sec par distillation sous pression rédui- te, chromatographie le résidu sur silice en éluant avec un mélange de benzène et de cyclohexane (50/50) et obtient 0,775g d'un mélange de 1R, cis chrysanthémate de méthyle et de 15, trans chrysanthémate de méthyle. Analyse par chromatographie en phase vapeur: Le mélange contient 63 % de 1R, cis ehrysanthémate de méthyle et 37. % de 1S, trans chrysanthématc de méthyle. Exemple 4: Mélange de 1R, cis chrysanthémate de méthyle eCt de 1S, trans chrysanthémate de méthyle: Dans une solution de 1,2 em3 de diisopropylamine dans cm3 d'éther anhydre on introduit à -103C, 4,45 cm3 de solution de butyl lithium dans le cyclohexane titrant 1,8 mil- limole par cm3, agite pendant 15 minutes à -10 C, ajoute à -50 C une solution de 1 g de 1S, trans ehrysanthémate de méthyle dans 5 cm3 d'éther anhydre,agite à -50 C pendant 30 minutes, aJoute 3 cm3 de chlorure de triméthyl silyle, agite pendant 2 heures et 30 minutes à -50 C, aJoute 2, 5 g de chlorhydrate de eollidine, agite pendant 3 heures à -500C, laisse la température remonter lentement à 200C, verse le mélange réactionnel dans une solution saturée de phosphate monosodique,extrait à l'éther, coneentre la solution organique à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de benzène et de cyclohexane (50/50) et obtient 0,760 g d'un mélange de 1R, cis chrysanthémate de méthyle et de 1S, trans chrysanthémate de méthyle. 1 1 Analyse par chromatographie en phase vapeur: Le mélange contient 63 % de 1R, cis chrysanthémate de méthyle et 37 X de 1S, trans chrysanthémate de méthyle. Exemple 5: Mélange de 1R, cis chrysanthémate de méthyle et de 1S, trans chrysanthémate de méthyle: Dans une solution de 1,2 cm3 de diisopropylamine dans cm3 d'éther anhydre on introduit à -10 C, 4,1 cm3 d'une solution de butyl lithium dans le cyclohexane titrant 1,95 millimole par cm3, agite pendant 20 minutes à -10 C, introduit à -40 C une solution de 1 g de 1S, trans chrysanthémate de méthyle dans 5 cm3 d'éther, agite pendant 30 minutes à -400 C, aJoute 3 cm3 de chlorure de triméthyl silyle, agite pendant 2 heures et 30 minutes à -40 C, aJoute 2, 5 g de chlorhydrate de collidine, agite pendant 15 heures à -30 C, verse le mélan- ge réactionnel dans une solution saturée de phosphate mono- sodique, extrait à l'éther, concentre la solution organique à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant avec un mélange de benzène et de cyclohexane (50/50) et obtient 0,600 g de mélange de 1R, cis chrysanthémate de méthyle et de 1S, trans chrysanthémate de méthyle. Analyse par chromatographie en phase vapeur: Le mélange contient 78,1 % de 1R, cis chrysanthémate de méthyle et 21,9 % de 1S, trans chrysanthémate de méthyle. Exemple 6: Mélange de 1R, cis chrysanthémate de méthyle et de 1S, trans chrysanthémate de méthyle: Dans une solution de 1,2 cm3 de diisopropyl amine dans cm3 de tétrahydrofuran anhydre on introduit, à -10 C, 4,7 cm3 d'une solution de butyl lithium dans le cyclohexane titrant 1,7 millimole par cm3, agite pendant 30 minutes à -10 C, aJoute à -40 C une solution de 1 g de 1S, trans chry- santhémate de méthyle dans 5 cm3 de tétrahydrofuran, agite pendant 30 minutes à -40 C, ajoute 3 cm3 de chlorure de tri- méthyl silyle, agite pendant 2 heures à -40 C, verse le mélan- ge réactionnel sur de la glace, extrait à l'éther, concentre la solution organique à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de benzène et de cyclohexane (50/50) et obtient 0,852 g de mélange de 1R, cis chrysanthémate de méthyle et 12 2499979 de 1S, trans chrysanthémate de méthyle. Analyse par chromatographie en phase vapeur: Le mélange contient 56 % de 1R, cis chrysanthémate de méthyle et 44 % de 1S, trans chrysanthémate de méthyle. Exemple 7: Mélange de IR, cis chrysanthémate de méthyle et de 1S, trans chrysanthémate de méthyle: On opère de façon analogue à celle de l'exemple 6 mais après les 2 heures d'agitation à -40 C, on introduit 1,6 g de - chlorhydrate de collidine, agite à -40 C pendant 60 heures, verse le mélange réactionnel dans une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'éther, concentre la solu- tion organique à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de benzène et.de cyclohexane (50/50)'et obtient 0,569 g de mélange de 1R, cis chrysanthémate de méthyle et de 15, trans chrysanthémate de méthyle. Analyse par chromatographie-en phase vapeur: Le mélange contient 69 % de IR, cis chrysanthémate de méthyle et 31 % de 1S, trans chrysanthémate de méthyle. Exemple 8: Mélange de 1R, cis chrysanthémate de méthyle et de 1S, trans chrysanthémate de méthyle: Dans un mélange de 0,6 cm3 de diisopropylamine dans 5 cm3 de tétrahydrofuran anhydre on introduit à -10 C, 2,35 cm3 de solution de butyl lithium dans le cyclohexane titrant 1,7 mil- l-imole par cm3, agite pendant 30 minutes à -10 C, ajoute à -40 C une solution de 0,5 g de 1S, trans chrysanthémate de méthyle dans 5 cm3 de tétrahydrofuran, agite pendant 1/2 heure à -40 C,ajoute 2,8 g de chlorh.ydrate de 3,3,6,9,9-penta- méthyl 2,10-diazo bicyclo /4,4,0/ 1-décène, agite pendant 60 heures à -40 C, verse le mélange réactionnel dans une solu- tion saturée de phosphate monosodique, extrait à l'éther, concentre la solution organique à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de benzène et de cyclohexane (50/50) et obtient 0,419 g de mélange de 1R, cis chrysanthémate de méthyle et de 15, trans chrysanthémate de méthyle. Analyse par chromatographie en phase vapeur: Le mélange contient 45 % de 1R, cis chrysanthémate de méthyle et 55 % de 1S, trans chrysanthémate de méthyle. 1t3 2499979 Exemple 9: Mélange de 1R, cis chrysanthémate de méthyle et de 1S, trans chrysanthémate de méthyle: Dans une solution de 0,8 cm3 de diisopropylamine dans 3,5 cm3 de tétrahydrofuran anhydre on introduit à 10 C 3,65 cm3 de solution de butyl lithium dans le cyclohexane titrant 1, 5 millimole par cm3, agite pendant 15 minutes à -10 C, aJoute à -20 C une solution de 1 g de 1S, trans chry- santhémate de méthyle dans 5 cm3 de tétrahydrofuran, agite pendant 3 heures à -20 C, ajoute 2,8 g de chlorhydrate de 3,3, 6,9,9-pentaméthyl 2, 10 diaza bhcyclo /4,4,0/ 1-décène, agite pendant 40 heures à -20 C, verse le mélange réactionnel dans une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'éther, concentre la solution organique à sec par distilla- tion sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant avec un mélange de benzène et de cyclohexane (50/50) et obtient 0, 778 g d'un mélange de 55 % de 1R, cis chrysanthémate de méthyle et de 45 % de 15, trans chrysan- thémate de méthyle. Exemple 10: Mélange de 1R, cis chrysanthémate de méthyle et de 1S, trans chrysanthémate de méthyle: Dans une solution de 0,56 cm3 de dilsopropyl amine dans 6 cm3 de tétrahydrofuran anhydre on introduit à -10 C, 2,15 cm3 de solution de butyl lithium dans le cyclohexane, titrant 1,9 millimole par cm3, agite pendant 20 minutes à -10 C, aJoute à -20 C une solution de 0,5 g de 1S, trans chrysanthémate de méthyle dans 5 cm3 de tétrahydrofuran, agite à -20 C pendant 1 heure et 30 minutes, verse dans une solution de 1,35 g de 2,6-terbutyl 4-méthyl phénol dans cm3 de tétrahydrofuran anhydre, refroidie préalablement à -20 C,agite pendant 20 heures à -20 C, verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de phosphate monosodique, extrait à l'éther, concentre la solution orga- nique à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de benzène et de cyclohexane (50/50) et obtient 0,463 g de mélange de 1R, cis chrysanthémate de méthyle et de 15, trans chrysanthémate de méthyle. Analyse par chromatographie en phase vapeur: Le mélange contient 42 % de 1R, cis chrysanthémate de 14 f 2499979 méthyle et 58 % de 1S, trans chrysanthémate de méthyle. Exemple 11 14Mélange de 1R, cis chrysanthémate de méthyle et de 1S, trans chrysanthémate de méthyle: Dans une solution de 0,56 cm3 de diisopropyl amine dans 6 cm3 de tétrahydrofuran anhydre on introduit à -10 C, 2,15 cm3 de solution de butyl lithium dans le cyclohexane, titrant 19 millimolespar cm3, agite à -10 C pendant 20 minutes, aJoute à -20 C une solution de 0,5 g de 15, trans chrysanthémate de méthyle dans 5 cm3 de tétrahydrofuran, agite à -20 C pendant 1 heure et 30 minutes, verse dans une suspension de 1,1 g de chlorhydrate de dilsopropyl éthylamine dans 10 cm3 de tétra- hydrofuran anhydre, agite à -20 C pendant 20 heures, verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de phosphate monosodique, extrait à l'éther, concentre la solu- tion organique à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de benzène et de cyclohexane (50/50) et obtient 0,373 mrg -de mélange de 1R, ois chrysanthémate de méthyle et de 1S, trans chrysanthémate de méthyle. Analyse par chromatographie en phase vapeur: Le mélange contient 40 % de 1R, cis chrysanthémate de méthyle et 60 % de 1S, trans chrysanthémate de méthyle. Exemple 12: Mélange de 1R, ois ehrysanthémate de méthyle et de 1S, trans chrysanthémate de méthyle: Dans une solution de 0,77 cm3 de dilsopropyl amine dans 7 cm3 de tétrahydrofuran anhydre on introduit à -15 C, 3,05cm3 de solution de butyl lithium dans le oyclohexane titrant 1,8 millimole par cm3, agite à -15 C pendant 15 minutes, ajoute à -25 C une solution de 1 gde 15, trans chrysanthémate de méthyle dans 10 cm3 de tétrahydrofuran, agite pendant 3 heu- res à -20 C, ajoute 0,954 g de chlorhydrate de collidine, agite à -20 C pendant 18 heures, verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de phosphate monosodique, extrait à l'éther, concentre la solution organique à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de benzène et de cyclohexane (50/50) et obtient 0,473 g de mélange de 1R, cis chrysanthémate de méthyle et de 1S, trans chrysanthémate de méthyle. Analyse par chromatographie en phase vapeur: Le mélange contient 51 % de 1R, cis chrysanthémate de méthyle et 49 % de 1S, trans chrysanthémate de méthyle. Exemple 13: FMélange de 1R, cis chrysanthémate de méthyle et de 1S, trans chrysanthémate de méthyle: Dans une solution de 0,56 cm3 de disopropyl amine dans 6 cm3 de tétrahydrofuran anhydre on introduit, à -10 C, 2,15 cm3 de solution de butyl lithium dans le cyclohexane titrant 1,9 millimole par cm3, agite à -10 C pendant 15 minu- tes, introduit à -20 C,une solution de 0,5 g de 15, trans chrysanthémate de méthyle dans 5 cm3 de tétrahydrofuran, agite pendant 1 heure et 30 minutes à -200C, verse dans une suspension de 1,4 g de chlorhydrate d'acridine dans 10 cm3 de tétrahydrofuran anhydre refroidie préalablement à -20 C, agite pendant 60 heures à -20 C, verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse saturée de phosphate monosodique, extrait à l'éther, concentre à sec la solution organique par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant avec un mélange de benzène et de cyclo- hexane (50/50) et obtient 0,407 g de mélange de 1R, cis chry- santhémate de méthyle et de 15, trans chrysanthémate de méthyle. Analyse par chromatographie en phase vapeur: Le mélange contient 37 % de 1R, cis chrysanthémate de * méthyle et 63 % de 1S, trans chrysanthémate de méthyle. Exemple 14: Mélange de 1R, cis chrysanthémate de méthyle et 1S, trans chrysanthémate de méthyle: A 0,6 cm3 de diisopropylamine dans 2,5 cm3 de tétra- hydrofuran anhydre, on aJoute goutte à goutte à -10 Csous atmosphère d'azote 2,5 cm3 d'une solution 1,6 M/1l de BuLi dans le cyclohexane. On agite ensuite 15 minutes à cette températu- re puis refroidit la solution à -40 C et ajoute goutte à goutte 500 mg de 1R, trans chrysanthémate de méthyle dans 5 cm3 de tétrahydrofuran et agite à cette température pendant 3/4 d'heure. On aJoute goutte à goutte 750 mg de chlorure de diméthyl terbutyl silyle dans 5 cm3 de tétrahydrofuran anhydre poursuit l'agitation à -40 C pendant 2 heures. (A) On prélève 5 cm3 de cette solution que l'on verse dans de l'eau glacée, on extrait à l'éther, sèche la solution orga- nique et concentre sous pression réduite, chromatographie sur silice (éluant: benzène/cyclohexane 1/1), on obtient 50 mg de mélange contenant 36 % d'isomère cis et 64 % d'isomère trans. (B) A la solution restante on ajoute 800 mg de chlorhydrate de collidine et agite une nuit à -40 C. On verse la solution dans une solution saturée de phosphate monosodique, extrait à l'éther, sèche et évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie sur silice (éluant benzène/cyclohexane 1/1). On obtient 175 mg de mélange contenant 48 % d'isomère cis et 52 % d'isomère trans. Exemple 15: Mélange de 1R, cis chrysanthémate de méthyle et de 1S, trans chrysanthémate de méthyle A une solution de 1,2 cm3 de dlisopropylamine dans 5 cm3 de tétrahydrofuran anhydre, refroidie à -10 C, on aJoute goutte à goutte sous atmosphère d'azote 4,1 cm3 d'une solution 1,95 M/1 de BuLi dans le cyclohexane puis agite I heure à -10oc. On refroidit à - 400 C et ajoute une solution de 1 g de 1S trans chrysanthémate de méthyle dans 5 cm3 de tétrahydro- furan anhydre et continue à agiter pendant 1/2 heure à -40O C, après la fin de l'addition on ajoute I g de 1-chloro 2,5- dioxaborolane dans 5 cm3 de tétrahydrofuran anhydre puis agite encore pendant 2 heures à cette température. (A) On prélève 5 cm3 de la solution précédente que l'on verse sur de la glace et on extrait à l'éther; on sèche la phase organique et évapore le solvant sous pression réduite, on obtient 443 mg d'huile brute contenant 53,1 % d'isomère cis et 46,9 % d'isomère trans. (B) A la solution restante, on ajoute 2 g de chlorhydrate de collidine et on poursuit l'agitation pendant 20 heures à -40 . On verse dans une solution saturée de phosphate mono- sodique, extrait à l'éther, sèche la phase organique et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 2,07 g d'huile brute contenant 50,6 % d'isomère cis et 49,4 % d'iso- mère trans. Exemple 16: Mélange de 1R cis chrysanthémate de méthyle et de 1S, trans chrysanthémate de méthyle A une solution de 1,2 cm3 de diisopropylamine anhydre 17 2499979 dans 5 cm3 de tétrahydrofuran anhydre refroidie à -15 C, on ajoute goutte à goutte sous atmosphère d'azote 4,7 cm3 d'une solution de 1,7 M/l de BuLl dans le cyclohexane. On agite pendant 1 heure à cette température,on refroidit à -40 C et on aJoute goutte à goutte une solution de 1 g de 1S, trans chrysanthémate de méthyle dans 5 cm3 de tétrahydrofuran anhydre et poursuit l'agitation à cette température pendant 1/2 heure après la fin de l'addition. On ajoute 1,5 cm3 de diméthoxy chloroborane à -40 C et agite pendant 1 heure à cette température. (A) On prélève 3 cm3 de solution que l'on verse sur de la glace, extrait à l'éther, sèche la phase organique et concen- tre sous pression réduite, on obtient 162 mg d'huile brute contenant 53,3 % d'isomère cis et 46,7 % d'isomère trans. (B) A la solution restante on ajoute 2 g de chlorhydrate de collidine et poursuit l'agitation à -40 pendant 16 heures, on verse dans une solution de phosphate monosodique concentrée et extrait à l'éther, sèche la phase organique et évapore sous pression réduite,on obtient 830 mg d'huile brute contenant 53,5 % d'isomère cis et 46,5 % d'isomère trans. Exemple 17: Mélange de 1R, cis chrysanthémate de méthyle et de 1S, trans chrysanthémate de méthyle: A une solution de 1,2 cm3 de dilsopropylamine anhydre dans 5 cm3 de tétrahydrofuran anhydre, refroidie à -10 C,on ajoute goutte à goutte sous atmosphère d'azote 4,7 cm3 d'une solution 1,7 M/1l de BuLi dans le cyclohexane puis on poursuit l'agitation pendant 1/2 heure. On refroidit la solution à -40 C et ajoute goutte à goutte 1 g de 15, trans chrysanthémate de méthyle dans 5 cm3 de tétra- hydrofuran anhydre et continue à agiter à -40 C pendant 1/2 heure. On ajoute ensuite goutte à goutte à -40 C une solu- tion de 1,72 g de chlorophosphonate de diéthyle dans 5 cm3 de tétrahydrofuran et continue l'agitation à -40 C pendant 2 heu- res. (A) On prélève 5 cm3 de cette solution et la verse dans de l'eau glacée, on extrait à l'éther, sèche la phase organique et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 360 mg d'huile brute contenant 38 % d'isomère cis et 62 % d'isomère trans. 18 2499979 (B) A la solution restante on ajoute 1,5 g de chlorhydrate de collidine et agite pendant 16 heures à -400 C, on verse dans une solution saturée de phosphate monosodique,extrait à l'éther, sèche la phase éthérée et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 951 mg d'huile brute contenant 43 % d'isomère cis et 57 % d'isomère trans. - 19 - REVENDICATIONS 1) - Procédé d'épimérisation de l'acide trans chrysanthémique, caractérisé en ce que l'on fait réagir, à basse température, en milieu anhydre au sein d'un solvant, un ester d'alcoyle de l'acide trans chrysanthémique de formule (II) H3 f3 5.3 (II) -OR 1S,trans ou 1R,trans formule dans laquelle R représente un radical alcoyle compor- tant de 1 à 6 atomes de carbone, avec une base forte compor- tant un métal alcalin M, pour obtenir un composé de formule générale (III) H3 tH (III) H5 OR dans laquelle M représente un métal alcalin, et R représente un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, soumet le composé de formule générale (III) à l'action d'un réactif Y-Hal, formule dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode ou d'autres anions d'hydracides et Y représente un radical organique tel que le réactif Y-Hal soit susceptible de former un cétène de cétal pour obtenir un composé de formule (IV) Hi\ 3 H (iv) - 20 - formule dans laquelle Y conserve la signification priclte, et R représente un radical alcoyle comportant de 1 à 6 atomme de carbone, soumet le composé (IV), à basse température, au sein d'un solvant en milieu anhydre à l'action d'un deram de protons, obtient un mélange d'ester d'alcoyle de l'actde cis chryianthémique et d'ester d'alcoyle de l'acide trans chrysanthémique et sépare l'acide cis chrysanthémique (1) de ce mélange par un procédé connu en soi. 2) - Procédé selon la revendication 1, d'épimérisation de l'acide 1Strans chrysanthémique, caractérisé en ce que 1'um part d'un ester d'alcoyle (II) de l'acide 1S trans chrysan-- thémique et obtient l'acide 1R cis chrysanthémique (I) 3) - Variante du procédé selon-la revendication 1, caracti- risée en ce que l'on soumet directement, le composé (III).à as- se température,au sein d'un solvant,en milieu anhydre àUlactioe d'un donneur de proton, pour obtenir un mélange d'ester d8alcoyle de l'acide (1R cis) chrysanthémique et d'ester d'alcoylt de - l'acide (1S trans) chrysanthémique, puis isole l'acide (1R cis) chrysanthémique, par un procédé connu en soi, comme dans le procédé de la revendication 1. 4) - Procédé de préparation de la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que le radical R est un radical méthyle ou éthyle. ) - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qpe la base forte comportant un métal alcalin est le diisoprcpyl amidure de lithium. 6) - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la basse température A laquelle on effectue les réactions est comprise entre -20 C et -70C. 7) - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 i 6. - caractérisé en ce que le solvant au sein duquel on effectue les réactions est choisi dans le groupe constitué par les éthers, les hydrocarbures aromatiques, ou par un mélange de ces solvants. 8) - Procédé selon l'une quelconque des revendications i 7,- caractérisé en ce que le donneur de protons est choisi dans le groupe constitué par le 2,4-diméthyl 6-terbutylphénol, le chlorhydrate de collidine, le chlorhydrate d'acridine, le chlorhydrate de diisopropylamine, le chlorhydrate d'isopropyl- ethylamine, le chlorhydrate d'hexaméthylène tétramine, l'iod- - 21 - hydrate de collidine, la silice anhydre, un mélange de silice anhydre et d'acide chlorhydrique anhydre, l'acétyl acétate d'éthyle, le chlorhydrate de 3,3,6,9,9-pentaméthyl, 2,10- diazabicyclo /4,4.0/ 1-décène et l'eau. 9) - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1, et 4 à 8, caractérisé en ce que le radical Y est choisi dans le groupe constitué par les radicaux dialcoyloxyphosphonyle, borure de dialcoyle, borure d'éthylène dioxyle, diméthyl terbutyle silyle et triméthyl silyle.