Brevet FR2502622A1 — publié le 19821001

La présente invention concerne des dérivés d'imidazo[1,2-a] pyrimidines leur préparation et leur application en théra- peutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) C > R1 (I) 1/ R1 COR2 dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre, soit un radical (C1 4)alkyle, soit un radical (C3 6)cyclo- alkyle, soit un radical phényle pouvant porter de 1 à 3 subs- tituants choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy, (C1 4) -alkyles, (C1 4)-alcoxy et S(O)m-(C1 4)-alkyles o m est O ou 1, soit un radical pyridyle, soit un radical furyle, soit un radical tétrahydrofuryle, l'un au moins des deux radicaux R1 ou R2 étant un radical phényle substitué ou non. Les sels que forment les composes (I) avec les acides pharma- ceutiquement acceptables font partie de l'invention. Parmi les composés de l'invention, sont préférés ceux pour lesquels R2 représente un radical (C1 4)alkyle et R1 représente un radical phényle portant un substituant en position para, et plus particulièrement ceux pour lesquels R1 représente un radical phényle portant un atome d'halogène ou un radical alkyle en position para et R2 représente le radical éthyle. Selon l'invention, on peut préparer les composés selon le schéma réactionnel suivant: R1 COOEt + CH3CO R2 R1 CO - CH2 - COR2 R1 CO - CH - COR Br Br (II) + 2 + (I) (I bis) La réaction entre le composé (II) et l'amino2 pyrimidine conduit aux 2 composés de structures (I) et (Ibis). La condensation est effectuée à une température de 20 à 100 C, dans un solvant tel que l'acétone, l'alcool, le DMF ou le HMPT. La nature des substituants sur le noyau phényle influe sur le sens de la cyclisation. Si le substituant est un groupe- ment hydroxyle, on obtient un seul composé. Dans les autres cas, on obtient, en proportions variables, un mélange d'iso- mères (I) et (I bis), qui peuvent être séparés par chromato- graphie ou par cristallisation fractionnée. L'un des composés étant beaucoup plus soluble dans l'éther que l'autre, le lava- ge du produit brut avec ce solvant permet une séparation grossière en dissolvant l'un des isomères, l'autre restant à peu près insoluble. La purification se poursuit par cristal- lisation de la base ou du sel des deux produits séparés. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structu- re des composés. HMPT = hexaméthylphosphorotriamide. EXEMPLE 1 [(Chloro-4 phényl)-2 imidazo[1,2-a]pyrimidinyl-3]-] propanone-1 et son méthanesulfonate et (Chloro-4 phényl)(éthyl-2 imidazo[1,2-a]pyrimidi- nyl-3) méthanone et son méthanesulfonate. A une suspension de 10,5 g (0,11 mole) d'amino-2 pyrimidine dans 50 cm3 de HMPT, on ajoute rapidement 14,4 g (0,05 mole) de bromo-2 (chloro-4 phényl)-l pentanedione-1,3. 1) On agite jusqu'à dissolution puis laisse au repos à la température ambiante pendant une nuit. On verse le mélange réactionnel sur un mélange eau + éther et agite jusqu'à cristallisation. On essore le précipité, le lave à l'eau et à l'éther et le sèche. Après recristallisation de ce précipité dans de l'acétone anhydre, on obtient la [(chloro-4 pfényl)-2 imidazo[1,2-a]pyri- midinyl-3]-1 propanone-1 sous forme de base qui fond à 198 C. On prépare le méthanesulfonate par addition d'acide méthane- sulfonique à la base dans de l'alcool bouillant. F = 208 C 2) On rassemble les filtrats organiques obtenus après sépara- tion des premiers cristaux puis les sèche sur MgSO4. On con- centre. On acidifie avec 10 cm d'une solution 2N d'acide méthanesulfonique dans le méthanol. On essore les cristaux formés. On les fait recristalliser dans de l'alcool absolu. On obtient le méthanesulfonate de la (chloro-4 phényl)(éthyl-2 imidazo[1,2-a]pyrimidinyl-3) méthanone. F = 224 C On libère la base par alcalinisation à l'aide de NaHCO3 d'une solution méthanolique du méthanesulfonate. F = 158 C EXEMPLE 2 [(Triméthoxy-3,4,5 phényl)-2 imidazo[1,2-a]pyri- midinyl-3]-1 propanone-1 et (Ethyl-2 imidazo[1,2-a]pyrimidinyl-3)(trimétho- xy-3,4,5 phényl) méthanone. On ajoute, par portions, 69 g (0,2 mole) de bromo-2 (trimé- thoxy-3,4,5 phényl)-l pentanedione-1,3 à une suspension de 38 g (0,4 mole) d'amino-2 pyrimidine dans 150 cm3 de HMPT. On agite le mélange jusqu'à obtention d'une solution puis on laisse au repos 2 jours. On le verse sur un mélange d'eau et d'éther. On filtre les cristaux formés, les lave avec de l'eau puis avec de l'éther. On obtient après recristallisation dans de l'acétone la[(tri- méthoxy-3,4,5 phényl)-2 imidazo[1,2-aj]pyrimidinyl-3]-1 propano- ne-1 qui fond à 195 C. On évapore à sec le filtrat éthéré, dissout le résidu d'évapo- ration dans de l'acétone, acidifie la solution ainsi obtenue avec de l'éther chlorhydrique. On filtre les cristaux formés et libère la base avec du carbonate de sodium dans du méthanol. On obtient ainsi, après recristallisation, 1' (éthyl-2 imida- zo[1,2-a]pyrimidinyl-3)(triméthoxy-3,4,5 phényl) méthanone qui fond à 130 C. EXEMPLE 3 (Chloro-4 phényl) [( pyridinyl-2)-2 imidazo[1,2- pyrimidinyl-3]méthanone et [(Chloro-4 phényl)-2 imidazo[1,2-a]pyrimidinyl3] (pyridinyl-2) méthanone. On agite pendant 24h un mélange de 28,5 g (0,3 mole) d'amino-2 pyrimidine et de 52 g (0,15 mole) de bromo-2 (chloro-4 phényl)- (pyridinyl-2)-1 propanedione-1,3 dans 150 cm3 de HMPT. On verse la solution sur un mélange d'eau et d'éther. On fil- tre le précipité obtenu, le lave avec de l'eau et de l'éther. On solubilise le produit dans de l'éthanol, acidifie avec une solution d'éthanol chlorhydrique et filtre les cristaux ainsi obtenus. On libère la base dans du méthanol par addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium normal. On obtient, après recristallisation dans de l'éthanol, l (chlo- ro-4 phényl)[(pyridinyl-2)-2 imidazo[1,2-a]pyrimidinyl-3] méthanone qui fond à 201 C. Au filtrat éthanolique acide obtenu précédemment, on ajoute un volume égal d'éther puis filtre les cristaux obtenus après deux jours de repos. On libère la base dans du méthanol par addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium nor- mal. On obtient ainsi la7[(chloro-4 phényl)-2 imidazo[1,2-a] pyrimidinyl-3](pyridinyl-2) méthanone qui fond, après recris- tallisation dans du métanol, à 214 C. Dans le tableau suivant sont représentés les composés de l'invention préparés à titre d'exemples. T A B L E A U COR2 Composé R R F ( C) base ___________j1 2 1 ou sel Et Et Et1 Et Isopr. uck1 Et Et F -oD O OH Et Isopr. -oC 4-\ OCH3 EtnF Et 210- (HC1) 236 (HC1) 208 (Me-SO3H 224 (Me-SO3H) 1750 (Me-SO3h) 179 (Me-SO3H) 2550 (Me-SO3H) 2200 (Me-SO3H) 2500 (Me-SO3H) 221 (Me-SO3H) 3 (ex 1) (ex 1 t T A B L E A U ( suite I) Composé R R2 F (oc) base i2 ou sel Me C1 cci Et OCH3 OCH3 OCH3 / \ ci t Cl Me Isopr. -1 IZ Cl n-But OCH3 I ' OCH3 CH3 Et 250 (Me-SO3H) 184 (Me-SO3H) (Me-SO3H) 167 (base) 161 (base) 189 (base) 172 (Me-SO3H) (base) (base (base) 214 (base) 201 (base) il 19(ex 2) (ex 2) 21(ex 3) _ - : - C/ -\\ -Ci 1'! 22(ex 3) T A B L E A U (suite et fin) Composé R1 R F ( QéSCH- Et Et rCF3 Et Et Et Et N C1 Et 47 \;SC]H3 cCF3 Et Et cCH3 Et 4 cSOCH3 207 (Me-SO3H) 2300 (Me-SO3H) 220 (Me-SO3H) 214 0 (Me-SO3H) 124 (base) 1510 (base) 141 (base) 2340 (Me-SO3H) 171 (base) (base - 25 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais phar- macologiques qui ont montré leurs propriétés thérapeutiques dans le domaine du système nerveux central. La toxicité des composés a été déterminée chez la souris après absorption orale. La DL 50 varie de 500 mg à 2000 mg/kg p.o. L'action inductrice du sommeil et l'activité hypnogène ont été déterminées par observation de l'action des composés: 1) sur les états de veille-sommeil chez le rat implanté libre selon la méthode décrite par DEPOORTERE H., ROUSSEAU A. et JALFRE M. dans Rev. E.E.G. Neurophysiol. 7, 153-157 (1977). Les composés de l'invention administrés à des doses de 3 à mg/kg p.o. réduisent la durée totale de l'éveil sans modi- fier la durée du sommeil paradoxal; la durée totale du som- meil paradoxal est seulement réduite après la dose de 30 mg/kg p.o. 2) sur les états de veille-sommeil chez le chat implanté libre selon la méthode décrite par DA COSTA L.M., DEPOORTERE H. et NAQUET R. dans Rev. E.E.G. Neurophysiol. 7, 158-164 (1977). Les composés de l'invention, administrés à des doses de 3 à mg/kg i.p. ou de 3 à 10 mg/kg p.o., augmentent la durée du sommeil à ondes lentes (S.O. L. et S.P.O.L.) sans réduire la durée du sommeil paradoxal; la durée totale du sommeil para- doxal est seulement réduite après des doses de 20 mg/kg i.p. ou 30 mg/kg p.o. Les résultats pharmacologiques montrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique comme inducteurs du sommeil et hypnotiques. Ils peuvent être présentés sous la forme de compositions thérapeutiques destinées à l'administration par voie orale ou parentérale, en association avec tout excipient approprié. La posologie quotidienne peut aller de 10 à 300 mg. Revendications 1. Imidazo[1,2-a]pyrimidines répondant à la formule (I) R1 COR2 dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre, soit un radical (C1_4) alkyle, soit un radical (C3 6)cyclo- alkyle, soit un radical phényle pouvant porter de 1 à 3 subs- tituants choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy, (Cl_4) -alkyles, (Cl_4)-alcoxy et S(O)m- (Cl 4)-alkyles o m est O ou 1, soit un radical pyridyle, soit un radical furyle, soit un radical tétrahydrofuryle, l'un au moins des deux radicaux R1 ou R2 étant un radical phényle substitué ou non, ainsi cue leurs sels d'addition aux acides pharmoaceutiQuement acceptables. 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R2 représente un radical (C1 4)alkyle et R1 représente un radical phényle portant un substituant en position para. 3. Dérivés selon la revendication 2, caractérisés par le fait que R2 représente le radical éthyle et R1 représente un radical phényle portant un atome d'halogène ou un radical alkyle en position para. 4. La[(chloro-4 phényl)-2 imidazo[1,2-a]pyrimidinyl-3]-1 pro- panone-l et ses sels. 5. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé ence que l'on fait réagir une dicétone de formule (II) R CO - CH - COR2 1 I 2 (II) Br avec l'amino-2 pyrimidine, R1 et R2 ayant les significations données dans la revendication 1. 6. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle con- tient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 en association avec tout excipient approprié. 7. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.