Brevet FR2504532A1 — publié le 19821029

La présente invention concerne de nouveaux dérivés hétérocycliques du type benzimidazole, indole et purine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Plus précisément, les nouveaux dérivés selon l'invention répondent à la formule dans laquelle - A représente # soit un atome d'azote, auquel cas le couple (B1, B2) prend la valeur (NH, N) ou (N, NH) et R représente un atome d1hvdrogene, soit un groupe CH, auquel cas le couple (Bl, B2) prend la valeur * (NH, CH) et R représente un atome d'hydrogène, ou * (NH, N) ou (N, lfli) et R représente un atome d'hydrogène, un groupe alKyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un noyau phényle ou un groupe benzoyle, la double liaison schématisée en pointillé étant positionnée entre B1 et B2 de manière à respecter les règles de valence ; et - R1 représente soit l'enchatnement amino-2 éthyle de formule (-CH2-CH2-NH2) excepté dans les cas où dans la formule (I) * A représente un atome d'azote, et * A représente le groupe CH et (B1, B2) (NH, CH) ; # soit un groupe hétérocyclique de structure dans laquelle I n prend la valeur 1 ou 2, * X représente un atome d'azote ou un groupe CH, et * R2 représente S un atome d'hydrogène, S un groupe alkylcarbonyle dans lequel le reste alkyle est linéaire ou ramifié et comporte de 1 à 5 atomes de carbone, 8 un groupe benzoyle, 8 un groupe hétérocyclique-carbonyle (hétérocycle-CO-) dans lequel l'hétérocycle est un noyau furyle, thiényle, tétrahydrofuryle, pyridinyle ou t(méthylthio-2) oxa diazole-1,3,4 S un groupe triméthoxy-3,4,5 styryle, un groupe alkyloxy carbonyle dans lequel le reste alkyle est linéaire ou ramifié et comporte de 1 à 5 atomes de carbone, un enchainement allyloxycarbonyle, (méthyl-2 propène-lyl -3) oxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou phénoxycarbonyle, ou le groupe phénylthio, excenté dans le cas où X représente le groupe CH. I1 ressort de ce qui précede que la présente invention englobe donc les composés de formule où le couple (B'1, B'9) prend la valeur (N, NH), et ceux de formule où le couple (B"1, B"2) prend la valeur (NH, N) ou (NH, CH). I1 est à noter que les dérivés du type benzimidazole de formule (I) pour lesquels A = CH et (B1, B2) = (NH, N) existent en équilibre avec les dérivés du type benzimidazole de formule (I) pour lesquels A = CH et (B1, B2) = (N, NH) selon le schéma I1 en est de même des dérivés selon l'invention du type purine pour lesquels on a l'équilibre suivant L'invention concerne également les sels d'addition d'acides organiques ou minéraux compatibles avec l'emploi en thérapeutique des composés de formule (I). Parmi les composés selon l'invention, on citera en ?articulier - les dérivés de formule (I) pour lesquels A représente le groupe CH et le couple (B1, B2) prend la valeur (N, NH) ou (NH, N), - les dérivés de formule (I) pour lesquels A représente un atome d'azote et le couple (B1, B2) prend la valeur (N, NH) ou (NH, N), et - les dérivés de formule (I) pour lesquels A représente le groupe CH et le couple (B1, B2) prend la valeur (NH, CH), ainsi que les sels d'addition d'acides correspondants. L'invention a également pour objet des procédés de préparation des dérivés de formule (I) et de leurs sels. Ainsi A) les composés de formule (I) pour lesquels A représente le groupe CH, le couple (B1, B2) prend la valeur (N, NH) ou (NH, N), R reDrésente un atome d'hydrogène et R1 représente ltenchaînement de structure que définie dans la formule (I) à l'exception des cas où X-R2 représente un groupe ou N-H, sont obtenus selon un procédé qui consiste en une réduction cyclisante par l'hydrogùne, de préférence en autoclave, à température ambiante, en présence de palladium sur charbon à 10 Z et en solution dans l'acide formique, des composés de formule dans laquelle n, X et R9 ont la même signification que dans la formule (I), X-R2 ne pouvant toutefois représenter les groupes Les composés de formule (II) sont obtenus par condensation de la chloro-3 nitro-2 aniline, de préférence en solution dans un solvant organique tel que par exemple le D.M.F., l'acétonitrile, l'acétone, un alcool et le toluène et en présence d'un agent basique tel que le carbonate de potassium ou la triéthylamine, avec les composés de formule dans laquelle n, X et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (II). Les composés de formule (III) sont quant à eux soit déjà connus, soit préparés selon les méthodes classiques décrites dans la littérature. B) les composés de formule (I) pour lesquels A représente le groupe CH, le couple (B1, B2) prend la valeur (N, NH) ou (NH, N), R représente un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un route Dhénvle ou un groupe benzvle et R. représente l'enchaînement de structure 1 telle que définie dans la formule (I), à l'exception des cas où X-R2 représente les groupes et N-H, sont obtenus par cyclisation des composés de formule dans laquelle X, n et R9 ont la même signification que dans la formule (I), X-R2 ne pouvant toutefois représenter les groupes de préférence en solution alcoolique (éthanol par exemple), avec les chlorhydrates des imidates de formule dans laquelle R' représente un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe benzyle. Les composés de formule (IV) sont obtenus par hydrogénation, de préférence en milieu alcoolique et en présence de palladium sur charbon à 10 %, des composés de formule (II). C) les composés de formule (I) pour lesquels A représente l'atome d'azote à l'exception de ceux pour lesquels X-R2 représente les groupes et NH sont obtenus par condensation de préférence dans le n-butanol des composés de formule (III) avec la chloro-6 purine de formule D) les composés de formule (I) de structure particulière dans laquelle n, X et Ro ont la même signification que dans la formule (I), X-R2 ne pouvant toutefois représenter les groupes et NH, sont obtenus par réduction cyclisante par I'hydrogène, de préférence en milieu acétate d'atllyle, en présence de palladium sur charbon à 10 Z et en autoclave, des composés de formule dans laquelle n, X et Ro ont la même signification que dans la formule (I), X-R2 ne pouvant toutefois représenter les groupes ou NH. Les composés de formule (IIa) sont obtenus par condensation des composés de formule (III) avec le chloro-3 nitro-2 phénylacétonitrile de structure Le composé de formule (VII) est quant à lui, obtenu par action du cyanure de sodium, de préférence en milieu alcoolique, sur le bromométhyl-l nitro-2 chloro-3 benzène. E) les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente le groupe de structure iwans lequel n prend la valeur 1 ou 2, sont obtenus par coupure par l'acide bromhydrique, de préférence à 48 %, des composés de formule (I), de structure particulière : dans laquelle A, B1, B2, R et n ont la même signification que dans la formule (I), les composés de formule (Ib) étant obtenus selon les méthodes A), B), C) ou D) exposées précédemment. F) les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente le groupe de structure dans lequel n prend la valeur 1 ou 2, sont obtenus par condensation des composés de formule (I) de structure particulière dans laquelle A, B1, B2, R et n ont la même signification que dans la formule (I), avec le N-phénylthio phtalimide. Les composés de formule (Ic) sont obtenus conformément au procédé décrit au paragraphe E) précédent. Les composés de formule (I) de structure particulière dans laquelle A, B1, B2, R et n ont la même signification que dans la formule (I) et R3 représente un groupe alkyle de l à 5 atomes de carbone, phényle, furyle, thiényle, pyridinyle, tétrahydrofuryle,éthylthio-2) oxadiazole-l, 3,4 yl]-5, triméthoxy-3,4,5 styryle, alkyloxy de l à 5 atomes de carbone, allyloxy, (méthyl-2 propène-l yl-3) oxy, phénoxy ou benzyloxy, déjà obtenus selon les protocoles décrits aux paragraphes A), B), C) ou D) précédents peuvent également être obtenus, selon la nature de R3, par condensation des composés de formule (Ic) avec les chlorures d'acide et chloroformiates ou les anhydrides d'acide respectivement de formule R3COCl (VIII) (R3CO) 20 (VIIIa) dans lesquelles R3 a la même signification que dans la formule (Id). Les condensations sont de préférence effectuées dans las pyridine ou dans un solvant organique aprotique tel que le chlorure de méthylène, le D.M.F. ou le T.H.F. et en présence de triéthylamine. G) les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente l'encbainement aminoéthyle sont obtenus par débenzylation, de préférence par le sodium dans l'ammoniac liquide des composés de formule dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I). Les composés de formule (IX) ou (IX') sont obtenus par réduction, de préférence par le nickel de Raney en milieu methanolique des composés de formule : dans laquelle R a la même signification que dans la formule (IX) ou (IX'). Les composés de formule (X) ou (X') sont obtenus par action du cyanure de potassium, de préférence en milieu acétonitrile, sur les composés de formule dans laquelle R a la même signification que dans la formule (X) ou (X'). Les composés de formule (XI) ou (XI') sont obtenus par action du chlorure de thionyle, de préférence en milieu toluénique, sur les composés de formule dans laquelle R a la même signification que dans la formule (XI) ou (XI'). Les composés de formule (XII) ou (XII') sont obtenus par réduction, par exemple par le borohydrure de lithium, en solution dans le diglyme des composés de formule dans laquelle R a la même signification que dans la formule (XII) ou (XII'). Les composés de formule (XIII) ou (XIII') sont obtenus par condensation du bromure de benzyle, par exemple en milieu D.M.F., en présence d'hydrure de sodium, avec les composés de formule dans laquelle R a la même signification que dans la formule (XIII) ou (XIII'). Les composés de formule (XIV) ou (XIV') sont obtenus par estérification par l'éthanol en présence d'acide chlorhydrique des composés de formule dans laquelle R a la même signification que dans la formule (XIV) ou (XIV'), les composés de formule (XV) ou (XV-') étant soit connus, soit préparés selon les méthodes classiques de la littérature. Ainsi que cela a été indiqué plus haut, les sels des dérivés de formule (I) peuvent être formés avec des acides organiques et minéraux. Parmi les acides organiques, on peut citer notamment l'acide maléique et parmi les acides minéraux, on citera l'acide bromhydrique et l'acide chlorhydrique. Ces sels peuvent être préparés par simple réaction du dérivé de formule (I) avec l'acide, tous deux éventuellement en solution dans un solvant approprié tel que l'acétone ou l'éthanol par exemple. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention. Exemple 1 : (carbéthoxy-4 pipérazino-1)-4 (7) benzimidazole, maléate (I) Numéro de code : 13 lez stade : (carbéthoxy-4 pipérazino-1)-3 nitro-2 aniline (II) On porte à reflux pendant 15 heures une suspension de 6,9 g de chloro3 nitro-2 aniline, de 5,7 g de N-carbéthoxy-pipérazine L(III), n = 1, X-R2 = N-COOEt] et de 5 g de carbonate de potassium dans 15 ml de D.M.F. Puis on verse dans de l'eau glacée, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther isopropylique. On isole ainsi 7 g du composé attendu. Rendement : 69 Z Point de fusion : 1100 C Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (II) selon l'invention nécessaires à la synthèse des composés de formule (I) et notamment les suivants -(acétyl-4 pipérazinorl)-3 nitro-2 aniline (Point de fusion : 1420 C) -[(méthyl-2) propionyl-4 pipérazino-lg-3 nitro-2 aniline (Point de fusion: 1430C) - p(furoyl-2)-4 pipérazino-îj -3 nitro-2 aniline (Point de fusion : 155 C) [(thiïnoyl-2)-4 pipérazino-1]-3 nitro-2 aniline (Point de fusion : 1380 C) - (benzoyl-4 pipérazino-1)-3 nitro-2 aniline (Point de fusion : i900 C) [(tétrahydrofuranoyl-2)-4 pipértazino-1] -3 nitro-2 aniline (Point de fusion : 156 C) - (nicotinoyl-4 pipérazino-1)-3 nitro-2 aniline (Point de fusion: 1880 C) - (carbéthoxy-4 homopipérazino-1)-3 nitro-2 aniline (Huile) - (carbéthoxy-4 pipéridino)-3 nitro-2 aniline 5Point de fusion : 770 C) 2ème stade : maléate du (carbéthoxy-4 pipérazino-1)-4 (7) benzimi dazole (I) On laisse agiter pendant deux heures, en autoclave, à température ambiante et sous pression d'hydrogène une suspension de 7 g de (carbéthoxy-4 pipérazino-1)-3 nitro-2 aniline obtenue au stade précédent et de 1,4 g de palladium sur charbon à 10 Z en suspension à 50 X dans l'eau, dans 200 ml d'acide formique à 99 %. Puis on ajoute 4 ml d'acide chlorhydrique 11 N et porte au reflux pendant deux heures et trente minutes. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans l'eau, neutralise à l'aide d'ammoniaque, extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrait, le dissout dans l'acétone et ajoute une solution de 2,6 g d'acide maléique dans 20 ml d'acétone. On filtre le précipité obtenu et le recristallise dans l'éthanol. On isole ainsi 4 g du composé attendu. . Rendement : 45% . Point de fusion : .1730 C . Analyse élémentaire : C18H22N406 . Poids moléculaire : 390,39 . Analyse élémentaire C i H N Calculé (%) 55,38 5,68 14,35 Trouvé (%) 55,47 5,80 14,25 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I ci-après et de numéros de code : 2 à 12, 14 à 23 et 30. Exemple 2 : phényl-2 (carbéthoxy-4 pipérazino-1)-4 (7) benzimidazole (I) Numéro de code : 28 ler stade : (diamino-2,3 phényl)-4 carbéthoxy-1 pipérazine [(IV), n = 1, X-R2 = N-COOEt] On hydrogène en autoclave, à température ambiante et sous une pression de 150 millibars, pendant 1 h 30 mn, une suspension de 5 g de (carbéthoxy-4 pipérazino-1)-3 nitro-2 aniline [(Il), n = 1, X-R2 = N-COOEt] et de 0,5 g de palladium sur charbon à 10 % dans 100 ml d'éthanol. Puis on filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther éthylique. On isole ainsi 2,8 g du composé recherché. . Rendement : 63 Z Point de fusion : 1070 C Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (IV) nécessaires à la synthèse des composés de formule (I). 2eme stade : phényl-2 (carbéthoxy-4 pipérazino-1)-4 (7) benzimi dazole (I) On porte à reflux pendant 30 minutes une solution de 2,7 g de (diamino2,3 phényl)-4 carbéthoxy-1 pipérazine obtenue au stade précédent et de 2,2 g de chlorhydrate de phénylimidate [(V), R' = C6H51 dans 30 ml d'éthanol. luis on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique. On isole ainsi 2,6 g du composé attendu. . Rendement : 73 Z Point de fusion : 1710 C Formule brute : C20H22N402 . Poids moléculaire : 350,41 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) # 68,55 1 6,33 ! 15,99 Trouvé (%) 68,76 6,46 16,02 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I ci-après et de numéros de codes : 26 et 27. Exemple 3 : (carbéthoxy-4 pipérazino-1)-6 purine (I) Numéro de code : 25 On porte à 600 C pendant 30 minutes une solution de 1,5 g de chloro-6 purine et de 3,3 g de N-carbéthoxypipérazine (III), n = 1, X-R2 = N-COOEt] dans 15 ml de butanol. Puis on filtre, rince à l'éther éthylique, lave le précipité à l'eau et le recristallise dans l'éthanol. On obtient ainsi 2 g du composé attendu. . Rendement : 71 Z . Point de fusion : > 2600 C . Formule brute : C12Hl6N602 Poids moléculaire : 276,30 Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 52,16 5,84 30,42 Trouvé (X) 51,99 5,77 30,56 Exemple 4 : (carbéthoxy-4 pipérazino-l)-7 indole (Ia) Numéro de code : 29 ler stade : chloro-3 nitro-2 phénylacétonitrile (VII) On laisse agiter 24 heures à température ambiante une solution de 2,2 g de bromométhyl-l nitro-2 chloro-3 benzène et de 0,5 g de cyanure de sodium dans 40 ml d'alcool absolu.Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur colonne de silice tëluant:n-heptane (75 %) - acétate d'éthyle (25 %)]. On obtient ainsi 1 g du composé attendu. . Rendement : 60 % Point de fusion : 620 C . Formule brute : C 7H5ClN202 . Poids moléculaire : 184,58 2ème stade : (carbéthoxy-4 pipérazino-1)-3 nitro-2 phénylacétoni trile [(IIa), n = 1, X-R2 = N-COOEt] On porte à 1300 C pendant 4 heures un mélange de 3 g de chloro-3 nitro-2 phénylacétonitrile obtenu au stade précédent et de 50 ml de N-carbéthoxy pipérazine E(III), n = 1, X-R2 = N-COOEt]. Puis on jette sur de la glace, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur colonne de silice [éluant : n-heptane (70 %) - acétate d'éthyle (30 Z)]. On obtient 2,6 g du produit attendu. Rendement : 50 Z . Point de fusion : 850 C Formule brute : C15H18N4O4 . Poids moléculaire : 318,33 3eme stade : (carbéthoxy-4 pipérazino-l)-7 indole (Ia) On hydrogène en autoclave, sous une pression de 20 kg et à 800 C pendant 3 heures, une suspension de 1,9 g de composé de formule (IIa) obtenu au stade précédent, et de 0,9 g de palladium sur charbon à 10 % dans 60 ml d'acétate d'éthyle. Puis on filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice [éluant : n-heptane (60 %) - acétate d'éthyle (40 Z)]. On obtient ainsi 1 g du composé attendu. . Rendement : 60% . Point de fusion : 154 C Formule brute : C15HlgN302 Poids moléculaire : 273,23 Analyse élémentaire : C H N Calculé (%) 65,93 7,01 15,38 Trouvé (%) 65,95 7,13 15,08 Exemple 5 : (piperazino-1)-4 (7) benzimidazole, tribomhydrate (Ic) Numéro de code : 1 On chauffe à 1100 C pendant 3 heures une solution de 1,5 g de composé de formule (I), de numéro de code 13, préparé à l'exemple 1, dans 60 ml d'acide bromhydrique à 48 t. Puis on évapore le solvant sous vide, cristallise le résidu dans l'éthanol et le filtre. On isole 2 g du composé attendu. # Rendement : 83 Z Point de fusion : > 2600 C Formule brute : C11H17Br3N4 # Poids moléculaire : 445,01 Analyse élémentaire C H N Calculé (Z) 29,69 3,25 12,59 Trouvé (Z) 29,78 3,89 12,69 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéros de code 32 à 37 figurant dans le tableau I ci-après. Exemple 6 : (phénylthio-4 pipérazino-1)-4 (7) benzimidazole (I) Numéro de code : 24 On chauffe au reflux pendant 4 heures une suspension de 6,1 g de composé de formule (I ), de numéro de code 1 et préparé à l'exemple 5 et de 8,4 g de N-phénylthiophtalimide dans 300 ml de benzène et 30 ml d'éthanol. Puis on refroidit à 10 C, filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice (éluant : acétate d'éthyle). On obtient 2,9 g de composé après cristallisation dans l'éther éthylique. Rendement : 31 % Point de fusion : 1450 C Formule brute : C17H18N4S . Poids moléculaire : 310,41 . Analyse élémentaire C H N Calculé (Z) 65,77 5,85 18,05 Trouvé (Z) 65,66 5,73 17,74 Exemple 7 : (n-pentanoyl-4 pipérazino-1)-4 (7) benzimidazole (Id) Numéro de code : 5 A une solution refroidie à 00 C de 5,2 g de composé de formule (Ic) de numéro de code 1 et préparé à l'exemple 5, dans 100 ml de D.M.F., on introduit en 10 mn 9,5 ml de triéthylamine et laisse en contact 30 mn, puis on ajoute en 15 mn, 1,9 ml de chlorure de l'acide n-pentanoique et on laisse en contact 1 heure et 30 mn.Puis on verse dans de l'eau glacée, extrait au chloroforme, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans un melange éther isopropylique-alcool isopropylique (50-50). On isole ainsi 1,1 g du composé attendu. Rendement : 23 Z Point de fusion : 1070 C # Formule brute : C16H22N40 # Poids moléculaire : 286,37 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 67,10 7,74 19,57 Trouvé (Z) 66,96 8,04 19,52 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I ci-après et de numéros de code : 2 à 4 et 6 à 23. Exemple 8 : dichlorhydrate de l'(amino-2 éthyl)-4 (7) benzimidazole (I) Numéro de code : 31 A une solution de 23,7 g d'(amino-2 éthyl)-4 (7) benzyl-l benzimidazole [(IX) ou (IX'), R = dans 500 ml d'ammoniac liquide, on ajoute lentement 4,6 g de sodium, en maintenant la température à - 40e C. Puis on ajoute 10,7 g de chlorure d'ammonium et évapore l'ammoniac en laissant revenir à température ambiante. On reprend le résidu dans 250 ml de méthanol, filtre, évapore le filtrat, et reprend le résidu dans un mélange d'éthanol et de chlorure de méthylène. On filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice [éluant : chlorure de méthylène (85 %) - méthanol (14 %) ammoniaque (1 Z)] .On obtient 15 g de composé (rendement: 98 %) que l'on dissout dans 100 ml d'éthanol et on ajoute 53 ml d'ethanol chlorhydrique 8,6 N. On filtre le précipité obtenu et le lave à l'éther. On isole ainsi 17 g du composé attendu # Rendement : 78 Z # Point de fusion : 2540 C # Formule brute : CgH13Cl2N3 # Poids moléculaire : 234,13 Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 46,17 5,60 17,95 Trouvé (%) 46,25 5,56 17,79 Exemple 9 : (amino-2 éthyl)-4 (7) benzyl-1 benzimidazole [(IX) ou (IX'), R = H] On hydrogène en autoclave, à 600 C sos 30 kg de pression, pendant 6 heures, une suspension de 35,1 g de cyanométhyl-4 (7) benzyl-l benzimidazole [(X) ou (X'), R = H0, de 75 g de nickel de Raney et de 30 ml d'ammonique liquide dans 500 ml de méthanol. Puis on filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur colonne de silice [éluant : chlorure de méthyle ne (90 %) - méthanol (9 %) - ammoniaque (1 %)]. On obtient ainsi 28,4 g du composé attendu. Rendement : 77 % Point de fusion : 630 C . Formule brute : C16H17N3 Poids moléculaire : 251,32 Exemple 10 : cyanométhyl-4 (7) benzyl-l benzimidazole (X) ou (X'), R = H] A une solution de chloronéthyl-4 (7) benzyl-l benzimidazole [(XI) ou (XI'), R = H], dans 150 ml d'acétonitrile, on ajoute 2,9 g de cyanure de cotas- sium et une pointe de spatule d'iodure de potassium, puis on porte au reflux pendant 1 heure et 45 minutes. Puis on refroidit, filtre, rince le précipité à l'acétonitrile, évapore les filtrats, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat.Le résidu est chromatographie sur colonne de silice [éluant : chlorure de méthylène (99 %) - méthanol (1%) et cristallise dans l'éther isopropylique. On isole ainsi 4,4 g du composé attendu. Rendement : 69 Z # Point de fusion : 1060 C # Formule brute : C16H13N3 Poids moléculaire : 247,29 Exemple ll : chlorométhyl-4 (7) benzyl-l benzimidazole [(XI) ou (XI'), R = A une suspension de 10,4 g d'hydroxyméthyl-4 (7) benzyl-1 benzimidazole (XII) ou (XII'), R = H dans 65 ml de toluène, on ajoute en 15 mn, en maintenant la température à 200 C, 6,4 ml de chlorure de thionyle. Puis on laisse agiter pendant 3 heures et 30 minutes, filtre le chlorhydrate formé, basifie par une solution aqueuse de carbonate de sodium, extrait a l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi 9.1 S du composé attendu. # Rendement : 31 Z . Point de fusion : 100 C . Formule brute : C15H13CIN # Poids moléculaire : 256,73 Exemple 12 : hydroxyméthyl-4 (7) benzyl-l benzimidazole [(XII) ou (XII'), R=H] A une suspension refroidie à 100 C de 3,8 g de borohydrure de sodium dans 200 ml de diglyme, on ajoute 8,7 g de bromure de lithium et on laisse agiter 1 heure. Puis on ajoute 18.5 g d'éthoxycarbonyl-4 (7) benzyl-l benzimidazole [(XIII) ou (XIII'), R = Hj et on porte la suspension à 800 C pendant 30 minutes. Puis on refroidit, dilue par 600 mi d'eau glacée, extrait à l'acé- tate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur colonne de silice [éluant : chlorure de méthylène (96 %) - méthanol (4 Z)] .On obtient après cristallisation dans l'éther isopropylique 10,4 g du composé attendu. Rendement : 66 % Point de fusion : 1410 C Formule brute : C15Hl4N20 Poids moléculaire : 238,28 Exemple 13 : éthoxycarbonyl-4 (7) benzyl-l benzimidazole [(xIrI) ou (XIII'), R=H] A une suspension refroidie à 100 C de 50 g d'éthoxycarbonyl-4 (7) benzimidazole [(XIV) ou (XIV'), R = H] dans 250 ml de D.M.F., on ajoute lentement 12,6 g d'hydrure de sodium (à 50 %). Puis on ajoute en 20 minutes, en maintenant la température à 200 C 34,5 ml de bromure de benzyle, et on laisse agiter pendant 3heures.Puis on jette-dans 1 l d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther éthylique. On obtient 53 g du composé attendu. Rendement : 72 Z Point de fusion : 1090 C Formule brute : C17H16N202 Poids moléculaire : 280,31 Exemple 14 : éthoxycarbonyl-4 (7) benzimidazole [(XIV) ou (XIV'), R = H] On porte à reflux pendant 15 heures une solution de 42 g d'acide benzimidazolyl-4 (7) carboxylique dans 1,7 l d'éthanol chlorhydrique 8,6 N. Puis on refroidit, évapore le solvant, basifie le résidu par une solution aqueuse de carbonate de sodium, filtre le précipité obtenu, le lave à l'éther éthylique et le sèche sous vide. On obtient 36,7 g du composé attendu. Rendement : 91 % Point de fusion : > 2500 C Formule brute : C1oHloN202 Poids moléculaire : 190,20 TABLEAU I Numéro Poids Point Rends- ANALYSE ELEMENTAIRE de A (B1. B2) R R1 Forme Formule brute moli- de ment Code culaire fusion (%) ( C) % C H N (NH,N) tribro- Cal. 29.69 3.25 12,59 1 CH ou H # chydrate C11H17Br3N4 445.01 > 260 83 Tr. 29,78 3,89 12,69 (N,NH) 2 " " " # bass C13H16N4O 244.29 173 30 Cal. 63,91 3,89 22,94 Tr. 63,29 6,60 22,84 3 " " " # " C15H20N4O 2725.34 154 45 Cal. 66.15 7.40 20.57 Tr. 66,18 7.66 20.36 4 " " " # " C16H22N4O 286.37 214 42 Cal. 67.10 7.74 19.57 Tr. 66.86 8.07 19.37 TABLEAU I (suite) Numéro Poids Point Rends- ANALYSE ELEMENTAIRE de A (B1. B2) R R1 Forme Formule brute moli- de ment Code culaire fusion (%) ( C) % C H N (NH,N) base 5 CH ou H # C16H22N4O 286,37 107 23 Cal. 67.10 7,74 19.57 (N,NH) Tr. 66.96 8.04 19.52 6 " " " # " C16H16N4O2 296,32 200 61 Cal. 64,85 5,44 18,91 Tr. 64,68 5,44 19,20 7 " " " # " C16H16N4OS 312,39 199 36 Cal. 61,51 5,16 17,94 Tr. 61,48 5,24 18,14 8 " " " # " C18H18N4O 306,36 230 52 Cal. 70,56 5,92 18,29 Tr. 70,42 6,10 18,28 TABLEAU I (suite) Numéro Poids Point Rends- ANALYSE ELEMENTAIRE de A (B1. B2) R R1 Forme Formule brute moli- de ment Code culaire fusion (%) ( C) % C H N (NH,N) base C16H20N4O2 300,35 220 35 Cal. 63,98 6,71 18,66 9 CH ou H # Tr. 63,76 6,76 18,87 (N,NH) 10 " " " # " C17H17N5O 307,35 204 46 Cal. 66,43 5,58 22,79 Tr. 66,41 5,49 22,51 11 " " " # " C23H26N4O4 422,47 219 50 Cal. 65,38 6,20 13,26 Tr. 65,66 6,28 13,15 12 " " " # " C15H16N6O2S 344,39 170 45 Cal. 52,31 4,68 24,40 Tr. 52,06 4,56 24,34 TABLEAU I (suite) Numéro Poids Point Rends- ANALYSE ELEMENTAIRE de A (B1. B2) R R1 Forme Formule brute moli- de ment Code culaire fusion (%) ( C) % C H N (NH,N) 13 CH ou H # maléate C18N22N4O6 390,39 173 45 Cal. 55.38 5.68 14,35 (N,NH) Tr. 55,47 5,80 14,25 14 " " " # " C19H24N4O6 404,41 157 70 Cal. 56,42 5,98 13,86 Tr. 56,57 6,05 13,85 15 " " " # base C13H16N4O2 260,29 144 56 Cal. 59,98 6,20 21,53 Tr. 59,83 6,10 21,43 16 " " " # " C15H18N4O2 286,33 160 71 Cal. 62,92 6,34 19,57 Tr. 62,84 6,24 19,44 TABLEAU I (suite) Numéro Poids Point Rends- ANALYSE ELEMENTAIRE de A (B1. B2) R R1 Forme Formule brute moli- de ment Code culaire fusion (%) ( C) % C H N (NH,N) base C16H20N4O2 300,35 142 77 Cal. 63,98 6,71 18,66 17 CH ou H # Tr. 63,78 6,82 18,92 (N,NH) Cal. 62,48 6,99 19,43 18 " " " # " C15H20N4O2 288,34 159 67 Tr. 62,40 7,12 19,64 Cal. 63,55 7,33 18,53 19 " " " # " C16H22N4O2 302,37 110 68 Tr. 63,63 7,13 18,76 Cal. 63,55 7,33 18,53 20 " " " # " C16H22N4O2 302,37 209 65 Tr. 63,75 7,32 18,70 TABLEAU I (suite) Numéro Poids Point Rends- ANALYSE ELEMENTAIRE de A (B1. B2) R R1 Forme Formule brute moli- de ment Code culaire fusion (%) ( C) % C H N (NH,N) base C16H22N4O2 302,37 160 45 Cal. 63,55 7,33 18,53 21 CH ou H # Tr. 63,49 7,51 18,34 (N,NH) Cal. 67,84 5,99 16,66 22 " " " # " C19H20N4O2 336,38 153 51 Tr. 67,58 5,91 16,92 Cal. 67,06 5,63 17,38 23 " " " # " C18H18N4O2 322,36 197 64 Tr. 66,85 5,70 17,46 Cal. 65,77 5,85 18,05 24 " " " # " C17H18N4OS 310,41 145 31 Tr. 65,66 5,73 17,74 TABLEAU I (suite) Numéro Poids Point Rends- ANALYSE ELEMENTAIRE de A (B1. B2) R R1 Forme Formule brute moli- de ment Code culaire fusion (%) ( C) % C H N (NH,N) 25 CH ou H # base C12H16N6O2 276,30 > 260 71 Cal. 52,16 5,84 30,42 (N,NH) Tr. 51,99 5,77 30,56 26 " " CH3 " chlorhydrate C15H21CIN4O2 324,43 202 55 Cal. 55,46 6,52 17,25 Tr. 55,16 6,39 17,43 27 " " -CH2-# " base C21H24N4O2 364,43 158 55 Cal. 69,21 6,64 15,38 Tr. 69,26 6,85 15,64 28 " " -# " " C20H22N4O2 350,41 171 73 Cal. 68,55 6,33 15,99 Tr. 68,76 6,46 16,02 TABLEAU I (suite) Numéro Poids Point Rends- ANALYSE ELEMENTAIRE de A (B1. B2) R R1 Forme Formule brute moli- de ment Code culaire fusion (%) ( C) % C H N 29 CH (NH, CH) H # base C15H19N3O2 273,23 154 60 Cal. 65,93 7,01 15,38 (NH,N) Tr. 65,95 7,13 15,08 30 CH ou " # " C15H19N3O2 273,23 168 47 Cal. 65,93 7,01 15,38 (N,NH) Tr. 65,78 7,06 15,47 31 " " " # dichlo- C9H13Cl2N3 234,13 254 78 Cal. 46,17 5,60 17,95 rhydrate Tr. 46,25 5,56 17,79 32 " " CH3 # base C12H16N4 217,81 206 32 Cal. 66,17 7,49 25,72 hydratée +0,7 % H2O Tr. 66,09 7,65 25,29 TABLEAU I (suite) Numéro Poids Point Rends- ANALYSE ELEMENTAIRE de A (B1. B2) R R1 Forme Formule brute moli- de ment Code culaire fusion (%) ( C) % C H N (NH,N) 33 CH ou Et # base C13H18N4 230,31 212 43 Cal. 67,79 7,88 24,33 (N,NH) Tr. 67,50 8,18 24,06 34 " " # " " C14H20N4 244,33 226 70 Cal. 68,82 8,18 22,93 Tr. 68,67 8,39 22,63 35 " " C4H9 " base C15H22N4 260,18 148 48 Cal. 69,24 8,60 21,54 hydratée +0,7 % H2O Tr. 69,06 8,48 21,43 36 " " -H # base C12H16N4 216,80 190 45 Cal. 66,48 7,44 25,85 Tr. 66,75 7,26 26,05 TABLEAU I (suite) Numéro Poids Point Rends- ANALYSE ELEMENTAIRE de A (B1. B2) R R1 Forme Formule brute moli- de ment Code culaire fusion (%) ( C) % C H N 37 CH (NH,N) # # dichlorhy ou drate C17N20Cl2N4 353,72 > 266 53 Cal. 57,72 5,78 15,84 (N,NH) hydrate + 0,7 % H2O Tr. 57,73 5,86 15,18 Cal. Tr. Cal. Tr. Cal. Tr. Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des activités dans le domaine cardiovasculaire, notamment comme antihypertenseurs. L'activité antihypertensive a été mise en évidence par administration par voie orale des composés selon l'invention chez des rats S.H.R. (génétiquement hypertendus). L'enregistrement de la pression artérielle est effectuée à l'aide d'un appareil APELAB-BP recorder 8002 -,et un compteur électromécanique permet une lecture directe de la fréquence cardiaque. Les mesures sont effectuées aux temps 0,2 heures,4 heures, 6 heures et 24 heures, après administration des composés étudiés. La toxicité aiguë est évaluée par voie i.v. chez la souris selon la méthode de MILLER et TAINTER décrite dans Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 261, (1944). Pour illustrer l'invention, les résultats obtenus avec quelques composés de formule (I) sont rassemblés dans le tableau II ci-après, tableau dans lequel les symboles AHY, APA et AFC ont les significations suivantes AHY = Z rats dont la pression artérielle baisse d'une valeur supérieure ou égale à 20 Z de la valeur initiale ou est ramenée à une valeur inférieure à 150 mm de Hg, APA = Z de variation de la pression artérielle de l'ensemble des ani maux testés par rapport à la pression initiale, = Z % de variation de la fréquence cardiaque de l'ensemble des ani- maux testés par rapport à la fréquence initiale. TABLEAU II No. de code Toxicité aiguë Activité antihypertensive (rat S.H.R.) des composés (souris) selon l'inven DL 50 en Dose tion testés mg/kg/i.v. (mg/kg/p.o. Temps AHY APA AFC 1 125 50 4 100 -29 0 6 71 - 19 0 4 28 09 07 3 à 200 (0 %) 50 2 28 - 15 - 5 4 14 - 8 - 5 6 57 - 14 + 1 24 43 - 9 - 4 7 % 200 ( %) 50- 2 100 - 31 - 5 4 86 - 23 - ll 6 86 - 23 - 8 24 0 - 2 - 9 12 O 0 à à 1000 (p.o.) 50 2 100 - 43 - 12 4 100 - 38 - 13 6 86 - 30 - 6 24 43 - 18 - 13 13 160 50 2 100 - 40 + 2 4 100 # - 35 0 6 86 - 34 0 24 28 - 14 - 5 17 à 200 (0 %) 50 2 100 # - 26 + 8 4 33 - 15 + 8 6 67 - 21 + 3 24 33 - 11 0 21 195 50 2 86 - 27 - 7 4 71 - 23 + 3 6 100 - 25 + l 24 14 - 6 - 6 24 0 Z à 1000 (p.o. 50 2 71 - 21 + 2 4 100 - 23 0 6 57 - 19 0 24 14 0 - 3 TABLEAU II (Suite) No. de code Toxicité aiguë Activite antihypertensive (rat S.H.R.) des composes (souris) selon l'inven DL 50 en Dose Temng AHY APA AFO tion testes mg/kg/i.v. (mgikgipo. 25 à 200 (O 2) 50 2 57 - 21 + 2 4 42 - 22 + 7 6 71 - 20 + 2 24 0 - 3 + 15 26 200 50 2 100 - 30 - 9 4 100 - 26 # - 5 6 86 - 22 - 2 24 14 - 8 + 2 30 185 50 2 42 - 15 - 2 4 28 - 18 - 3 6 70 - 23 - 2 24 56 - 21 - 4 Comme le montre le tableau II, l'écart entre les doses toxiques et les doses actives permet l'emploi des composés de formule (I) en thérapeutique. La présente demande a ainsi également pour objet l'application, à titre de médicaments pour le traitement des troubles du système cardiovasculaire et notamment comme médicaments antihypertenseurs, des composés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment, à titre de principe(s) actif(s), au moins l'un des médicaments définis ci-dessus en association éventuelle avec un support pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions seront normalement administrées par voie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules, ... à des doses pouvant aller jsuqu'2 500 mg/jour en une ou plusieurs prises. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés hétérocycliques, caractérisés en ce qu'ils repondent à la formule dans laquelle - A représente soit un atome d'azote auquel cas le couple (B1, B2) prend la valeur (NH, N) ou (N, NH) et R représente un atome dthydrogene, soit un groupe CH, auquel cas le couple (B1, H2) prend la valeur 3E (NH, CH) et R représente un atome d'hydrogène, ou * (NH, N) ou (N, NH) et R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone un noyau phényle ou un groupe benzyle, la double liaison schématisée en pointillé étant positionnée entre B1 et B2 de manière à respecter les règles de valence ;; t - R1 représente soit l'enchaînement amino-2 éthyle de formule (CH2-CH2-NH2) excepté dans les cas où dans la formule (I) * A représente un atome d'azote, et * A représente le groupe CH et (B1, B2) = (0Ha CH) soit un groupe hétérocyclique de structure dans laquelle * n prend la valeur 1 ou 2, * X représente un atome d'azote uu un groupe CH, ct * R2 représente S un atome d'hydrogène, S un groupe alkylcarbonyle dans lequel le reste alkyle est linéaire ou ramifié et comporte de I à 5 atomes de carbone, O un groupe benzoyle, * un groupe hétérocyclique-carbonyle (hétérocycle-CO-) dans lequel l'hétérocycle est un noyau furyle, thiényle, tétrahydrofuryle, pyridinyle ou [(méthylthio-2) oxa diazole-1,3,4 * un groupe triméthoxy-3,4,5 styryle, * un groupe alkyloxy carbonyle dans lequel le reste alkyle est lineaire ou ramifié et comporte de 1 à 5 atomes de carbone, * un encha mement allyloxycarbonyle, (méthyl-2 propène-lyl -3) oxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou phénoxycarbonyle, ou $ le groupe phénylthio, excepté dans le cas où X représente le groupe CH3 ainsi que les sels d'addition d'acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables. 2. Dérivés et sels correspondants selon la revendication 1, caractérisés en ce que A représente le groupe CH et le couple (B1, B2) a la valeur (N, NH) ou (NH, N). 3. Dérivés et sels correspondants selon la revendication 2, caractérisés en ce que le couple (R,R,) prend l'une quelconque des valeurs sui 4. Dérivés et sels correspondants selon la revendication 1, caractérisés en ce que A représente un atome d'azote et le couple (B1, B2) prend la valeur (N, NH) ou (NH, N). 5. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que R = H et R1 représente le groupe 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A repré sente le groupe CH et le couple (B1, B2) prend la valeur (NH, CH). 7. Compose selon la revendication 6, caractérise en ce aue R = il et R1 représente le groupe 8. Medicament, en particulier pour le traitement des troubles du système cardiovasculaire, notamment de l'hypertension, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'un des composés ou sels objet des revendications 1 à 7. 9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe(s) actif(s), au moins un médicament selon la revendication 8 en association éventuelle avec un support pharmaceutiquement acceptable. 10. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels A représente le groupe CH, le couple (B1, B2) prend la valeur (N, NH) ou (NH. N), R représente un atome d'hydrogène et R, représente l'enchaînement de 1 ans la formule (I) à l'exception des ou NE, caractérisé en ce qu'il consiste en une réduction cyclisante par l'hydrogène en présence d'acide formique des composés de formule dans laquelle n, et X-Re ont les significations mentionnées dans la revendication I, X-R2 ne pouvant toutefois représenter les groupes NH et 11.Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels A représente le groupe CH, le couple (Bl, B2) prend la valeur (N,NE) ou (NS, N), R représente un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle ou un groupe benzyle et R1 représente l'enchasînement de structure telle que définie dans la formule (I), à l'exception des cas où X-R, représente les groupes caractérisé en ce qu'il consiste à cycliser les composés de formule dans laquelle n et X-R2 ont les mêmes significations que dans la formule (II) apparaîssant dans la revendication 10, avec les chlorhydrates des imidates de formule dans laquelle R' représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un noyau phényle ou un groupe benzyle. 12. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels A représente l'atome d'azote, à l'exception de ceux pour lesquels X-R représente les groupes caractérisé en ce qu'il consiste à condenser la chloro-6 purine avec les composés de formule dans laquelle n et X-R2 ont la même signification que dans la formule (II) definie à la revendication 10. 13. Procédé de préparation des composés de formule (I) de structure particulière dans laquelle n, X et R9 ont la même signification que dans la formule (I), X-R ne pouvant toutefois représenter les groupes et NH, caractérisé en ce qu'il consiste en une réduction cyclisante par l'hydrogène des composés de formule dans laquelle n et X-R2 ont les mêmes significations que dans la formule (II) définie à la revendication 10. 14. Procédé selon la revendication 10 ou 13, caractérisé en ce que la réduction cyclisante est effectuée en présence de palladium sur charbon et en autoclave. 15. Procédé de préparation des composés de formule (I) de structure particulière dans laquelle A, B1, B2, R et n ont les mêmes significations que dans la reven diction 1, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter par l'acide bromhydrique, de préférence à 48 X, les composés de formule (I) de structure particulière dans laquelle A, B1, B2, R et n ont la même signification que dans la formule (Ic). 16. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente le groupe de structure dans lequel n prend la valeur 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser le N-phénylthio phtalimide avec les composés de formule (Ic) définie à la revendication 15. 17. Procédé de préparation des composés de formule (I) de structure particulière dans laquelle A, B1, B2, R et n ont la même signification que dans la formule (I) et R3 représente un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, phényle, furyle, thiényle, pyridinyle, tétrahydrofuryle, [(methylthio-2) oxadiazole-l, 3,4 yl]-5 triméthoxy-3,4,5 styryle, alkyloxy de 1 à 5 atomes de carbone, allyloxy, (méthyl-2 propène-l yl-3) oxy, phénoxy ou benzyloxy, caractrisC en ce qu'il consiste à condenser les composés de formule (Ic) définie à la revendication 15, en présence d'un agent basique organique, avec les chlorures d'acide et chloroformiates, ou les anhydrides d'acide, respectivement de formule R3COCl (VIII) (R3CO)20 (VIIIa) dans lesquelles R3 a la même signification que dans la formule (Id). 18. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R représente I'enchaînement amino-2 ethyle, caractérisé en ce qu'il consiste à débenzyler les composés de formule dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (I). 19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que la débenzylation est effectuée par le sodium dans 1' ammoniac liquide. 20. A titre d'intermédiaires de synthèse nouveaux, nécessaires à la préparation des composés de formule (I), les composés de formule (II) définie à la revendication 10, de formule (IIa) définie à la revendication 13, et de la formule (IV) définie à la revendication 11. 21. A titre d'intermédiaires de synthèse nouveaux, nécessaires à la préparation des composés de formule (I), les composés de formule (IX) ou (IX') définie à la revendication 18, les composés de formule les composés de formule les composés de formule Rayant dans les formules ci-dessus la même signification que dans la revendication 1.