Brevet FR2508455A1 — publié le 19821231

La oréseanze invention es' relative à _r cu'a _c-_ -e rca- ration de thiénylamines répondant à la formrule R -7 C CH -C -'A '-CH Ar (I) S, R 2 dans lacuelle: R 1 len position 2, 3, 4 ou 5) représente un atome d'hydrogène, un radical alkvyle linéaire ou ramifié, un radical arcomatique hétérocyolique ou non tel que thiényle, furfuryle, pyridyle, phényle, naontyle éventuellement mono ou polysubstitué par des groupes tels qu'alkyle, phényle, halogène, nitro, cyano, amino, carboxy, alkoxy, R 1 représente encore un radical alkoxy, un atome d'balogène, un radical nitro, carboxyle, cyano, am ino, Dans la chaine aminoéthyle qui peut occuper les positions 2 ou 3 du noyau thiophénique, R 2 signifie un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical aromatique hétérocyclique ou non tel que thiényle, furyle, pyridyle; phényle, naphtyle éventuellement mono ou ooly- substitué par des groupes tels qu'alkyle, chényle, halogène, nitro, cyano, amine, carbcxy, alkoxy, Ar représente un radical aromatique tel que décrit ci-dessus. Un certain nombre de dérivés répcndant à la formule i sont connus et utilisés comme intermédiaires dans le préparation de cornposés employés aussi bien dans l'industrie chimique que pharmaceuti-ue. C'est ainsi, qu'à titre d'exemple, on peut mentionner parmi les oérivés obtenus selon le nouveau procédé de préparation ceux cui peuvent conduire par des moyens connus d'une part lla chaîne amino-éthyle étant en 2 et le radical R 1 en 4 ou 5 aux dérivés de la tt-ra-,adrz a,,5,7 thié-nc /3,2-c/ pyridine d'autre part (la chaine amino-éthyle étan en 3 St le radi- cal R 1 en 4 ou 5) à ceux de la tétrahydro 4,5,8,7 thiéno /2,3-c/ pyridine, dérivés Qui dans les deux cas ont fait l'objet de la part de l orésente Demanderesse pour leurs applications en térapeutiue et/ou eurs rcé és de préparation de plusieurs brevets Fr 73 035 r 3; Fr * 75 36 e; Fr. 75.20241 Fr 75 237586; Fr 75 2 z 4 Fr 7 S CCW 3;r 77 21517. _L'invesntion a Dour obet un zrococ-d s: = e -= __ccueux, e reg 3rd ce la echn ue erntériaura, dt'_ +' tcn des zcomc e e -re Ccr-9 ecrrnément au:rcceceè ce zcur' zr-rrle éié Z r zor,' snse un dérivé de formul e Z /% '2 Ih (l dans laquelle X et Y représentent' ensemble cu sezarèrent, un radical alkyle, aryle, alkoxy, aryloxy, dialikyl ou diarylamnino Je 12 cellesorte que le 9 composé organophosphcré de formule Z 1 peut être par exemple un phosphonate, un phoschinate, un oxyde de phosphine au un phospho- namide avec un composé carbonylé de formule III- R CO (III) dans laquelle R 1 est tel que défini pour la formule I pour conduire à un composé de formule IV 2 G X NI /P-CF 2 NC(H) R, (V) 255 dans laquelle les différents radicaux ont la signification fournie précé- demment. b) Le composé de formule IV est tra 4 té avec une base de 2 ormu'le cour conduire à un carbanion de flormule V O yi' cu 4 se:rar seorme sous -accic 4 N de la chaleur en dérivé VI -3 a _ 2508455 P-N-CH = C { I _ pour aboutir après reprise par l'eau eu composé de formule VII X O H P-N-CH = CH il ^ R (v II) y cette réaction est conduite généralement à une température comprise entre 78 C et + 150 C, choisie plus spécifiquement en fonction de la base B M dans une plage plutôt haut de gamme en particulier lors de la réalisation de la phase C. d) le composé de formule VII est transformé sous l'action d'un agent réduc- teur en dérivé de formule VIII X \ O H / P N -CH CH 21 (VIII) e) que l'on met à réagir successivement avec une base de formule B' M'i puis un dérivé halogéné de formule IX Ar CHX R 2 IX 2 (IX) dans laquelle Ar et R sont tels que définis pour la formule I et X repré- sente un halogène pour obtenir un dérivé de formule X X P M C CH 2,1 (X) CHR 2 1 Ar 4- *f) le dérivé de formule X est -Finalement transforme Sous l'action d'un acide en composé de formule I tel que défini plus haut. Le procédé de préparation suivant l'invention peut être illustré par le schéma réactionnel suivant o x% Il a,-1 P-CH 2-NH 2 y ('I + Ri *-CHO (Ili) o (IV)s O ma -P -CH N =C(H) 4 i_ _ k 13 y s V) PI -CH= C H I. \,ci y ' (VI) 1 H O O O H N CH y = CH 17 ('1 11) \, 1 b (IV) c ('1) q - O H 1 d p I I) N CH 2 I 2 177, i ,, \ ,) x Il 1 p Y'1 (VI I l') t 111) B'e Mê e (VIII) X Il -P N CH 2 y CH R 2 1 - A r Ir -i 1 li ç a CH 9 t 17 \ "Il, 1- 2 ') Ar-"HX-R 2 r lx) 1 5 fx) + O ri f lx) R, CH 9 Cv NH CH Ar J 2 F I ', 1 1-/ q 1;) il Selon une variante de l'invention, on inverse le déroulement des stades d et e qui s'écrivent alors, ) 8 10 M Ir+) d (b i S)(V TI) 7 1 1 X -",, il î i:z i I CH = CH I-11 i; Z) h R 9 Ar ('/Ilbis') ) Ar-CHX-R 2 Y (lx) - N -2508455 e (bis) (VI Ibis) (Red) X P N-C 2 c H 2 Y CHR 2 t Ar (X) Le procédé peut avantageusement être mis en oeuvre comme suit: a) Les composés organophosphorés de formule II, facilement accessibles par des procédés d'obtention bien connus tel que celui par exemple décrit par I.C POPOFF et Coll (J Org Chem, 28, 2898, ( 1963)) peuvent être mis à réagir avec les dérivés carbonylés III en l'absence de solvent et de cata- lyseur, l'eau formée au cours de la réaction étant éliminée à la fin de l'opération par des moyens appropriés La condensation peut s'effectuer avantageusement dans un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique par exemple le toluène ou un alcool par exemple l'éthanol dans lesquels il est possible d'éliminer l'eau par distillation azéotropique La condensation peut encore être avantageusement réalisée lsur le plan de la vitesse) en présence de quantités catalytiques d'un acide minéral ou organique comme par exemple l'acide paratoluènesulfonique La température à laquelle on effectue cette transformation est variable mais se situe très généralement entre 20 et 120 C. b,c) La base B M, mise en oeuvre dans ce stade peut être un hydrure de métal alcalin, notamment les hydrures de sodium, de lithium ou de potassium, un amidure ou alcoylamidure, notamment dialcoylamidure, de métal alcalin tel que le diisopropylamidure de lithium, un composé organométallique, notamment les organolithiens tel que le n-butyl-lithium ou les organosodés ou les organomagnésiens Cn peut aussi faire appel aux alcoolates de métal alcalin ou alcalino-terreux, tels que le méthylate de sodium, de lithium, de potas- sium, de magnésium, le tertiobutylate de potassium, le tertioamylate de sodium On peut encore utiliser des hydroxydes de métal alcalin ou alcalino- terreux, tels que l'hydroxyde de sodium, de lithium, de potassium, de magné- sium. En général, on utilise un équivalent stoechiométrique de la base 8 M, voire un léger excès par exemple de 10 % par rapport à l'équivalence. Mais, il est également possible de mettre en oeuvre des quantités de base inférieures voire nettement inférieures à l'équivalence stoechiométrique. -7- Il convient de souligner que lorsqu'on opère selon la variante dans laquelle on inverse le déroulement des stades d et e et que l'on uti- lise un équivalent stoechiométrique de la base B M, il peut être avanta- geux d'éviter l'isolement du dérivé VII et de mettre à réagir directement VII avec le dérivé halogéné IX en évitant de la sorte également l'utilisation de la base B' M' On opère généralement entre -780 C et + 1500 C à une température choisie plus spécifiquement en fonction de la base B M dans une plage plu- tôt haut de gamme, en particulier lors de la réalisation de la phase C. Les solvants préférés sont les éthers linéaires ou cycliques tels que le tétrahydrofuranne, les hydrocarbures, notamment les aromatiques tels que benzène, toluène, xylènes, les alcools, les amides notamment la diméthyl formamide, les sulfoxides notamment le diméthylsulfoxide Il peut être éga- lement avantageux, particulièrement quand on utilise des hydroxydes métalli- ques, d'opérer en système biphasique (eau + solvant tel que solvant halogéné comme par exemple le dichlorométhane ou hydrocarbure aromatique tels que benzène, toluène, xylènes) en présence d'un catalyseur de transfert de phase notamment un sel d'ammonium quaternaire tel que l'iodure de tétra-n-butyl- ammonium ou un sel de phosphonium Les traitements habituels permettent d'isoler le composé VII. d) La réduction du dérivé de formule VII est effectuée avantageusement par un hydrure mixte de métal alcalin comme notamment un borohydrure tel que le borohydrure de sodium ou le borohydrure de potassium La réduction est réa- lisée au sein d'un solvant inerte comme un éther tel que par exemple le tétrahydrofurane ou le dioxanne ou encore dans un alcool tel que par exemple le méthanol ou l'éthanol. On peut également effectuer cette réduction par le biais d'une hydrogénation catalytique en phase homogène ou hétérogène dans des condi- tions bien connues d'une manière générale. e) La base B' M', mise en oeuvre dans la première partie de ce cinquième stade, peut être choisie parmi celles énumérées aux b et c ci-dessus En général, elle est utilisée en équivalence stoechiométrique mais peut être en léger excès par exemple de 5 ou 10 % par rapport à cette équivalence. On opère généralement entre 20 'C et + 100 C avec une préférence pour le bas de gamme Les solvants utilisés sont ceux décrits au stade b. ci-dessus. Dans la seconde partie de ce stade, le composé halogéné de formule IX est mis à réagir avec le milieu réactionnel tel que défini cidessus à une température généralement similaire à celle de la première partie. f) La coupure acido-catalysée de la liaison phosphore-azote du dérivé IX peut être réalisée en mettant en oeuvre un acide minéral tel qu'un acide halohydrique comme par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydri- que, mais également un acide organique en particulier un acide fort tel qu'un acide sulfonique comme par exemple l'acide benzènesulfonique ou l'acide paratoluènesulfonique Les solvants préférés sont les éthers en particulier les éthers cycliques comme le tétrahydrofurane ou le dioxanne, les alcools comme le méthanol ou l'éthanol, les amides notamment la dimé- thylformamide, les sulfoxides notamment le diméthylsulfoxide Il est possi- ble de travailler au sein de ces solvants en l'absence d'eau mais aussi dans des mélanges contenant des proportions variables de cette dernière Il est enfin possible de travailler au sein de l'eau elle-même. En général, on utilise un à deux équivalents stoechiométriques :5 d'acide. On opère généralement entre O et 100 C et plus particulièrement entre 30 et 70 C. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être iso- lés et purifiés selon les méthodes habituelles Pour réaliser ces opérations O il peut être avantageux de transformer les composés libres de formule I en leurs sels, par exemple en leurs sels d'addition d'acides par réaction avec des acides minéraux ou organiques A partir des sels, on peut libérer les composés de formule I selon les méthodes connues. L'invention comprend également les produits intermédiaires obtenus :5 aux différents stades de la synthèse. Les composés de formule IV O X 1 Il P-CH 2-N=C(H) R 1 (IV) Les composés de formule VII OH XI Il ( / p-N-CH=CH R (VII Les composés de formule V Il bis O /P-N-C Hi=CH R 1 (VI: bis) Ar *Les composés de formule VIII O H X -,Il- y-, P-NCH 2-CH 2 R 1(V 111) *Les composés de formule IX Ar i P.N-CHl 2-CH 2-NR VAIATEA- R H 2-CH 2-NHCHA * stade a N(thïényli-dène-2), aminométhvlphoschonate de di-éthyle -1 c G 2508455 (C 2 H 50)2P CH 2 N = CH - A 16,7 g ( 0,1 mole)d'aminométhylphosphonate de diéthyle dans 200 ml d'éthanol absolu, on ajoute 11,2 g ( 0,1 mole) de thénaldéhyde-2 et on porte 30 mn au reflux L'eau formée au cours de la réaction est éliminée par distillation azéotropique Après évaporation complète du solvant, on recueille 28 g (env 100 %) d'une huile jaune pure par (CPL, CCM et CPG). -1 IR (film) C = N 1645 cm -I P-O 1260 cm 1 P-O-C 1060-1080 cm 1 RMN lCD C 13)6 / TMS 1,3 ppm (t, 6 H) 3,9 à 4,45 ppm (m, 6 H) 7 à 7,6 ppm (m, 3 H) 8,5 ppm ld, 1 H) stades b,c Bêta-(thiényl-2), N-vinylphosphoramidate de diéthyle O H (C 2 H 50)2P N CH = CH / A une suspension de 11,2 g ( 0,1 mole) de terbutylate de potassium dans 160 ml de THF: on ajoute goutte à goutte une solution de 27,9 g ( 0,1 mole) de N(thiénylidène-2) aminométhylphosphonate de diéthyle dans 40 ml de THF* Au cours de l'addition, la température s'élève de 20 à 35 C A la fin de l'addition, on porte la température à 40-45 C pendant 30 mn puis le mi- lieu réactionnel est versé sur 400 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium La phase aqueuse est extraite à l'éther isopropylique puis les phases éthérées réunies sont lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et évaporées pour fournir ,9 g ( 75 %) de produit référencé sous forme d'une huile jaune. RMN (COC 13) 6/ TMS 1,3 ppm (t, 6 H) 3,95 ppm (ddeq, 4 H) 6,35 ppm lm, 1 H) 6,9 è 7,5 ppm lm, 5 H) après échange avec D 20 * THF ou tétrehydrofurane Cm, 4 H) il 2508455 -1 IR (filml NH 3300 cm -1 C = C 1650 cm P-O 1250 cm -1 P-O-C 1050 cm stade d N-/ (thiényl-2)-2 éthyl /, phosphoramidate de diéthyle O H U I (C 2 H 50)2P N CH 2 CH 2 2 Les 20,9 g l 0,075 mole) de béta-(thiényl-2), N-vinylphosphorami- date de diéthyle obtenus ci-dessus sont additionnés à une solution de 2, 85 g ( 0,075 mole) de borohydrure de sodium dans 200 ml d'éthanol. Durant l'addition, la température s'élève puis se stabilise à C Après 2 heures d'agitation supplémentaire, la température du milieu est portée à 45-50 C pendant une heure, puis l'éthanol est évaporé et le ré- sidu repris par un mélange d'éther isopropylique et d'eau. La phase aqueuse est réextraite plusieurs fois à l'éther isopropy- lique et les phases organiques réunies sont lavées à l'eau, séchées sur sul- fate de sodium et évaporées pour fournir 21 g (env 75 % par rapport à l'aminométhylphosphonate de départ) de produit référencé sous forme d'une huile jaune. -1 IR (film) 3400 cm 1 -1 1520 cm -1 1275 cm -1 1210 cm RMN (COC 13) 6/ TMS 1,3 ppm (t, 6 H) 3,1 ppm (m, 5 H) Ar-CH 2 CH 2-NH (par échange avec D 20, on obtient à 3,1 ppm (m, 4 H) 4,05 ppm (ddeq, 4 H) 6,75 à 7,2 ppm (m, 3 H) stade e N-orthochlorobenzyl, N-/ (thiényl-2)-2 éthyl /, phos- phoramidate de diéthyle 12 2508455 =:P(Oc 2 H 5)2 A une suspension de 3,6 g ( 0,075 mole) d'hydrure de sodium (à % dans l'huile) dans 150 ml de toluène, on ajoute goutte à goutts sous agitation, à température ambiante, 21 g ( 0,075 mole) de N-/ lthiényl-2)-2 éthyl_ phosphoramidate d'éthyle dans 20 ml de toluène Le milieu devenu rouge est porté durant 1 H à 80 C puis additionné goutte à goutte de 16,1 g ( 0,1 mole) de chlorure d'orthochlorobenzyle On maintient sous agitation du- rant 3 H à 80 C puis, après refroidissement, on lave à l'eau La phase tolu- énique est ensuite évaporée pour fournir le phosphoramidate référencé (souillé de l'excès de chlorure d'orthochlorobenzyle) sous forme d'une hulls utilisée telle quelle dans le stade suivant. Un échantillon pur a été obtenu par chromatographie sur colonne de silice léluant acétate d'éthyle). -1 IR (film) 3000 cm -1 1550 cm -1 1250 cm 1 -1 1050 cm 1 RMN (COC 13) d/ TMS 1,3 ppm (t, 6 H) 3,1 ppm (m, 4 H) 4 ppm lddeq, 4 H) 4,45 ppm d, 2 H) 6,8 à 7,6 ppm (m, 7 H) stade f Chlorhydrate de N-orthochlorobenzyl, (thiényl-2)-2 éthylamine Le phosphoramidate brut obtenu ci-dessus est traité par 200 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3 N durant 2 H à 90 C Après extraction à cette température par 2 x 20 ml de dichloro 1,2 éthane et re- froidissement de la solution aqueuse, il se forme un précipité que l'on filtre On obtient ainsi, après séchage, 15 g ( 52 % par rapport à l'amino- méthylphosphonate d'éthyle) de chlorhydrate référencé sous forme de cris- taux blancs. F = 143 C 13 - -1 IP Cpastilles K Sr) 3400 cm 2900 à 2600 CO cm i 1575 cm 1 1450 cm 1 RMN CDMSO di 3 / TMS 7 à 7,8 ppm km, SH) 3,35 ppm (s, 4 H) 4,15 ppm (s, 2 H) env 10 ppm C(m, 2 H) échangeable avec 020 Analyse: C 13 H 14 Cl NS, HCI (M = 288,236) Calculé: C % 54,16 H % 5,24 N % 4,85 Trouvé: 54,11 5,28 4,80 EXEMPLE 2 PREPARATION OU CHLORHYORATE DE N-ORTHOCHLOROBENZYL (THIENYL-2)- 2 ETHYLAMINE VARIANTE B / stade a Nlthiénylidène-2), aminométhylphosphonate de diéthyle On prépare 0,1 mole du produit référencé selon le procédé décrit à l'exemple 1. stades b, d bis N-orthochlorobenzyl, bêta-(thiényl-2), N- thiényl, phosphoramidate d'éthyle C 1 A une suspension de 11,2 g ( 0,1 mole) de terbutylate de potassium dans 160 ml de THF,* on ajoute goutte à goutte une solution de 27,9 g ( 0,1 mole) de N(thiénylidène 2) aminométhylphosphonate d'éthyle dans 40 ml de THF: Au cours de l'addition, la température s'élève de 20 à 35 C A la fin de l'addition, on porte la température à 40-45 C pendant O 30 mn, puis on addi- tionne goutte à goutte 16,1 g ( 0,1 mole) de chlorure d'orthochlorobenzyle. L'addition terminée, on porte le milieu au reflux pendant 3 H puis on éva- pore le THF Le résidu est repris par de l'éther isopropylique et la phase éthérée, lavée à l'eau, séchée puis évaporée, fournit 32,7 g ( 85 %) de pro- duit référencé sous forme d'une huile jaune orangé que l'on utilise telle quelle dans le stade suivant. Un échantillon purifié oar chromatographie sur colonne de silice Céluant: acétate d'éthyvle) présente les caractéristiques suivantes: * THF ou tétrahydrofurane. l R (film) (c CN (C O i 3) 3000 cm -1 1650 cm 1240 cm- -1 1045 cm 6 / TMS 1,3 opm (t, 6 H) 4,05 ppm lm, 6 H) 6,7 à 7,5 ppm (m, 7 H) tade e bis N-orthochlorobenzyl N-/ (thiényl-2)-2 éthyl / phosphoramidate d'éthyle Le produit brut obtenu dans l'étape précédente est ajouté à une suspension de 6,5 g ( 0,17 mole) de borohydrure de sodium dans 100 ml de dioxanne Au milieu réactionnel, refroidi à O C, on additionne goutte à goutte 14,3 g ( 0,17 mole) d'acide trifluoracétique L'addition terminée, on chauffe durant 1 H au reflux puis hydrolyse après refroidissement par addi- tion de 200 ml d'eau Le milieu est extrait au chlorure de méthylène et la phase organique isolée, séchée sur sulfate de sodium et évaporée, fournit 33 g ( 85 % par rapport à l'aminométhylphosphonate de départ) de phosphorami- date référencé sous forme d'une huile jaune Un échantillon purifié par chromatographie sur colonne de silice présente des caractéristiques identi- ques à celui obtenu par la variante A. stade f Chlorhydrate de Northochlorobenzyl, (thiényl-2)-2 éthylamine En opérant comme décrit à l'exemple 1, on obtient 17,3 g (rende- ment 60 % par rapport à l'aminométhylphosphonate d'éthyle) de chlorhydrate de N-orthochlorobenzyl, (thiényl-2)-2 éthylamine dont les caractéristiques physiques, spectrales et analytiques sont identiques à celles du produit préparé à l'exemple 1. E I - - REVENDICATIONS - 1/ Procédé de préparation des dérivés de (thiényl-2) et lthiényl-3)-2 éthylamines de formule R i C H 2-CH 2-NH-CH-Ar (I) S R dans laquelle: R 1 (en position 2,3,4 ou 5 l représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical aromatique hétérocyclique ou non tel que thiényle, furfuryle, pyridyle, phényle, naphtyle éventuellement mono ou polysubstitué par des groupes tels qu'al Kyle, phényle, halogène, nitro, cyano, amino, carboxy, alkoxy, R 1 représente encore un radical alkoxy, un atome d'halogène, un radical nitro, carboxyle, cyano, amino, Dans la chaine aminoéthyle, qui peut occuper les positions 2 ou 3 du noyau thiophénique, R 2 signifie un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié, un radical aromatique hétérocyclique ou non tel que thiényle, furyle, pyridyle, phényle, naphtyle éventuellement mono ou poly- substitué par des groupes tels qu'al Kyle, phényle, halogène, nitro, cyano, amino, carboxy, alkoxy, Ar représente un radical aromatique hétérocyclique ou non tel que thiény- le, furyle, pyridyle, phényle, naphtyle, éventuellement mono ou poly-subs- titué par des groupes tels qu'alcoyle, phényle, halogène, nitro, cyano, ami- no, carboxy, alcoxy, caractérisé en ce que le carbanion de formule V 0 M(D / P-CH-N = C(H) R 4 se transforme, sous l'action de la chaleur, en dérivé VI 0 ó' Q ie P-N-CH = CH 1 (VI) y 16 2508455 pour aboutir après reprise par l'eau, au composé de formule VII X OH / -N-CH = CH R (RI I 1 (VII) y qui est transformé sous l'action d'un agent réducteur en dérivé de formule VIII XO O H / P N -CH 2 CH 2 (VIII) y que l'on met à réagir successivement avec une base de formule Bl M'@ puis avec un dérivé halogéné de formule IX Ar CHX R 2 (IX) dans laquelle Ar et R 2 sont tels que définis précédemment et X représente un halogène pour obtenir un dérivé de Formule X P N CH 2 CH 2)" II) 1 7 Jr-1 (X) CHR 2 I Ar qui est finalement transformé sous l'action d'un acide en composé de formule I. 2/ Procédé suivant la revendication 1 caractérisé en ce que, selon une vari- ante à condition d'utiliser une quantité stoechiométrique de la base B M, le dérivé de formule VI est mis à réagir avec le dérivé halogéné de Formule IX puis réduit pour obtenir directement le dérivé de Formule X. 3/ Procédé suivant la revendication 1 caractérisé en ce que la réaction de transformation du dérivé V en dérivé VI s'effectue à des températures com- prises entre 780 C et + 150 C. 4/ Procédé suivant la revendication 3 caractérisé en ce que la réaction s'effectue à une température choisie en fonction de la base, dans une plage 17 - plutôt haut de gamme. /' Procédé suivant les revendications 3 et 4, -aractérisé en ce que a ràac- tion s'effectue dans un solvant organique tel que des ethers linéaires ou cycliques (tétrahydrofurannel des hydrocarbures aromatiques Cbenzènel, des alcools Céthanol) ou des amides (diméthylsulfoxydel. 6/ Frocédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la réduction du dérivé de formule VII est effectuée par un borohydrure de métal alcalin, no- tamment le borohydrure de sodium ou le borohydrure de potassium.