Brevet FR2498449A1 — publié le 19820730

Acides halogéno biphényl carboxyliques et leurs sels utiles en théra peptique. La présente invention, réalisée au Centre de Recherches Pierre FABRE, concerne de nouveaux médicaments contenant à titre de principes actifs les dérivés de formule X en position 2', 3' ou 4' mais préférentiellement en position 2 représente un halogène. Ainsi que les sels avec les bases minérales ou organiques thérapeutiquement acceptables. Les bases minérales sont plus particulièrement : Ca (OH)2, Mg (OH)2, Al (OH)3. Les bases organiques correspondent à des bases azotées parmi lesquelles : pyridoxine, N-méthyl éthanol amine. A titre d'exemple non limitatif, l'obtention de quelques composés objet de l'invention est décrite ci-après cette cette description ne limite pas la portée de l'invention. Les acides biphényl carboxyliques peuvent être obtenus selon des méthodes décrites antérieurement dans la littérature a! W.S.M. GRIEVE et D.H. HEY - J. Chem. Soc., 1933, 968 b) E.E. BERLINER et E.A. BLOMMERS - J. Amer. Chem. Soc. 1951, 73, 2479 c) D.J. BYRON, G.W. GRAY et R.C. WILSON - J. Chem. Soc., 1966, 840. Le schéma de synthèse pour l'acide chloro-2' phényl-4 benzoïque est le suivant A. Synthèse 1) Préparation des biphényles substitués a) Mode opératoire pour le chloro-2 biphényle 42 ml (0,5 mole) d'acide chlorhydrique à 37 % sont ajoutés à 100 à une suspension de 31,9 g (0,25 mole) d'ortho chlcroaniline dans 3C ml d'eau. L'amine est diazotée à 0 par addition goutte à goutte d'une solution de 17,6 g (0,255 mole) de nitrite de sodium dans 25 ml d'eau. Le mélange précédent est ensuite traité par 500 ml de benzène et 68 g (0,5 mole) d'acétate de sodium tri-hydraté dissous dans 200 ml d'eau. Le mélange réactionnel est porté progressivement à 600 et maintenu à cette température jusqu'à cessation du dégagement d'azote.Après décantation de la phase aqueuse, la phase organique est lavée à l'eau, évaporée à siccité, reprise dans l'éther de pétrole, lavée avec de la soude 4N puis à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium et élimination du filtrat, le résidu est rectifié sous vide. La fraction bouillant à 1250 sous 7,5 mn Hg est recueillie (m = 100,8 g, Rendement : 53 %). Le chloro-2 biphényle cristallise à froid (fusion = 340). b) Autres dérivés En opérant de la même manière mais avec des halogéno anilines, on peut obtenir les dérivés de formule 2) Préparation des acyl biphényles correspondants a) Mode opératoires pour le chloro-2 acétyl-4' biphényle Dans une solution glacée de 240 ml de nitrobenzène, introduire 67 g (0,5 mole) de chlorure d'aluminium, puis ajouter en 10 mn 56,6 g (0,3 mole) de chlorobiphényle et 29 ml (0,4 mole) de chlorure d'acétyle en maintenant la température vers 50C. Laisser 24 h à température ambiante, puis hydrolyser en versant dans 200 ml d'HCl concentré et 1 kg de glace pilée. La phase nitrobenzénique est lavée à l'eau, à la soude 2N, puis à fléau jusqu'à neutralité. On récupère par distillation 84 X de produit. Eb0,07 = 147-1480. b) Autres dérivés En opérant d'une façon similaire mais en utilisant d'autres halogéno biphényles, on obtient les dérivés de formule 3) Préparation des acides halogéno phényl-4 benzoique a) Mode opératoire de l'acide ortho chloro phényl-4 benzoïque Dissoudre 19,21 g (0,061 mole) de chloro-2 acétyl-4' biphényl dans 150 ml de dioxane et porter cette solution à 450C, puis ajouter goutte à goutte une solution d'hypobromite de sodium fraichement préparée à partir de 43 g de soude, 220 ml d'eau et 15 ml de brome. Après addition laisser reposer 30 mn et évaporer le dioxane sous pression réduite. Acidifier la phase aqueuse avec 40 ml d'acide chlorhydrique concentré, extraire avec de l'acétate d'éthyle, décanter, laver à l'eau et sécher sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation du solvant, on obtient un résidu que l'on recristallise dans un mélange hexane - acétone. On récupère avec un rendement de 80 % 11,43 g de produit de formule Formule brute : C13 Hg C1 02 Masse moléculaire : 232,67 Cristaux : beiges Point de fusion : 2530C Chromatographie en couche mince - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 50-50 - révélation : UV et-iode - Rf : 0,2. b) Autres dérivés D'une façon similaire à l'exemple précédent mais en utilisant divers aryls biphényles halogénés, on obtient les produits de formule 4) Préparation des halogéno phényl-4 benzoate (sels) En traitant d'une façon classique les acides obtenus précédemment par une quantité stoechiométrique de base minérale ou organique on obtient quantitativement les sels correspondants. Produits obtenus En opérant comme décrit ci-dessus, nous avons synthétisé les dérivés suivants Produit N01 : acide chloro-2' biphényl-4 carboxylique Produit N02 : acide bromo-2' biphényl-4 carboxylique Produit N03 : acide fluoro-2' biphényl-4 carboxylique Produit n04 : acide chloro-3' biphényl-4 carboxylique Produit N05 : chloro-2' biphényl-4 carboxylate de calcium Produit N06 : chloro-2' biphényl-4 carboxylate de pyridoxine Produit N07 : bromo-2' biphényl-4 carboxylate de méthyl éthano lamine B. Phar-colopie Les expériences pharmacologiques ont permis de mettre en évidence de remarquables propriétés hypolipémiantes et hypocholestérolémiantes. A titre d'exemple on indiquera ci-après quelques résultats des divers essais toxicologiques et pharmacologiques effectués sur les composés de l'invention. a) Etude de toxicité Les composés de la présente invention ont été soumis à des contrôles de toxicité. La toxicité de certains composés déterminée par la dose létale 50 est rapportée dans le tableau suivant. Elle a été recherchée sur des lots de 10 souris par voie orale et intra-veineuse et calculée selon la méthode de MILLER et TAINTER (Proc. Soc. Exper., Biol. Med., 1944, 57, 261). Composés de DL50 voie IV DL50 voie orale l'exemple N en mg/kg en mg/kg 1 100 1000 6 150 1000 7 150 150 1000 b) Propriétés pharmacologiques Ci-après sont rapportés les résultats obtenus avec les produits les plus actifs (exemples N 1, N06 et N07) ; ils sont comparés au Clofibrate. Test portant sur 4 jours de traitement voie orale (réf. BUCHANAN, SPRANCMANIS et PARTYKA - J. Med. Chem., 12, 1001-1006, 1969). Dans un lots de 30 rats soumis à un régime normal, le cinquième jour sont effectués les prélèvements de sang et les dosages du cholestérol. Cholestérol % de Produits ex. N Dosage mg/kg réduction par rapport au témoin 1 10 - 14 20 - 25 6 10 - 17 20 - 34 7 1 10 - 12 Clofibrate 1 200 - 34 Compte-tenu de leurs propriétés pharmacologiques et de leurs faibles toxicités, les composés de l'invention et plus particulièrement les composés des exemples N 1, N06 et N07 peuvent être utilisés en thérapeutique dans le traitement des différents types d'hyperiipidémies en vue de prévention et du traitement de l'athérosclérose. REVENDICATIONS 10) Nouveaux médicaments dérivés de l'acide halogéno biphényl carboxy lique de formule (I) utiles dans le traitement des troubles provo qués par l'athérosclérose. dans laquelle X représente un atome d'halogène. Ainsi que les sels avec les bases minérales ou organiques thérapeu tiquement acceptables. Les bases organiques correspondent à des bases azotées parmi les quelles : la pyridoxine, la N-méthyl éthanolamine. Les bases minérales sont plus particulièrement : Ca (OH)2, Mg (OH)2, Al (OH)3. 3 20) Les nouveaux médicaments selon la formule générale (I) caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi - l'acide chloro-2' biphényl-4 carboxylique - l'acide bromo-2' biphényl-4 carboxylique - l'acide fluoro-2' biphényl-4 carboxylique - l'acide chloro-3' biphényl-4 carboxylique - le chloro-2' biphényl-4 carboxylate de calcium - le chloro-2' biphényl-4 carboxylate de pyridoxine - le bromo-2 biphényl-4 carboxylate de méthyléthanolamine. 30) Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif les com posés chimiques selon l'une quelconque des revendications 1 et 2. 4 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 3, caractérisées en ce qu'elles sont administrées par voie orale.