Brevet FR2494115A1 — publié le 19820521

La présente invention concerne une prépara- tion pharmaceutique poulr le traitement des infections bactériennes des animaux, contenant un sel ou dérivé ha- log6no-6/pénicillanique et un ou plusieurs antibiotiques de type elactame. Plus particulièrement l'invention concerne une préparation pharmaceutique convenant bien à l'emploi intramamnmaire et pour un traitement local semblable de cavités pour lutter contre des infections bactériennes chez les animaux. Les préparations pharmaceutiques pour l'administration intramammaire sont particulièrement destinées au traitement de la mastite. Beaucoup d'efforts et d'argent ont été consacrés à la mise au point de produits pour le traitement de la mastite qui est une inflammation de la mamelle provoquée par une infection bactérienne, cette maladie étant très importante pour la production laitière. La demanderesse a découvert qu'un acide halogéno-6,? pénicillanique administré tel quel ou sous forme d'un sel ou d'un ester hydrolysable in vivo pénètre dans le tissu mammaire pour provoquer une concentration élevée dans le lait et/ou dans le sérum de l'acide halogéno-6p pénicillaniqu ece qui protège un anti- biotique de type -lactame utilisé pour le traitement d'une infection et/ou accroît l'effet de cet anti- biotique. Donc les préparations pharmaceutiques particulièrement avantageuses de l'invention sont constituées de préparations contre la mastite contenant au moins un ou plusieurs antibiotiques de type 'lactame tels quels ou sous forme de prodrogues, et un acide hal.ogéno-6 pénicillanique soit tel quel, soit sous forme d'un sel ou d'un ester hydrolysable in vivo ou d'un sel d'un tel ester. Ces préparations peuvent également contenir un sel d'un acide halogéno-61pénicillanique et d'un antiobiotique de type -lactame ou d'une pro- drogue correspondante ayant un groupebasique. Parmi les antibiotiques de type -lactame convenant à de telles préparations, on peut citer: la pénicilline G et V, l'ampicilline, l'amoxycilline, l'épicilline, la carbéni- cilline, la cloxacilline, l'azlocilline, la flucloxacil- line, la ticarcilline, la nafcilline, la dicloxacilline, l'oxacilline, l. a méthicilline, la carfécilline, le mécilliname, la céphalothine, la céphaloridine, la cépha- loglycine, la céphazoline, le céphacétrile, la céfoxi- tine, la céphalexine, le céphoxazole, le céphalonium, ou leurs prodrogues, et des mélanges d'un ou plusieurs de ces antibiotiques de type -lactame ou de leurs prodrogues, par exemple les combinaisons ampicilline/cloxacilline, amoxycilline/cloxacilline, ampicilline/flucloxacilline, amoxycilline/flucloxacilline, ticarcilline/flucloxacilline et ampicilline/mécilliname ou des combinaisons semblables contenant des prodrogues, cette énumération n'étant pas limitative. Une préparation pharmaceutique particulière- ment importante contient comme antibiotique la benzyl- pénicilline sous forme de son ester /-diéthylaminoéthy- lique qui porte le nom générique de pénéthamate. On sait que le pénéthamate-tel1 quel ou par exempl.e sous forme de son iodhydrate est très efficace dans le traitement de la mastite car il provoque une concentration rapide et élevée en benzylpénicilline dans la mamelle. Egalement des aminopénicillines, par exemple l'ampicilline, l'amoxycilline ou leurs pro- drogues, sont très efficaces dans le traitement de la mastite. -. * Comme il est bien connu, certaines - pénicillines, par exemple ia pénicilline G et V et les aminopénicillines, sont très sensibles aux/l-1actamases et par conséquent la combinaison de ces antibiotiques (ou de leluns prodrogues) avec un acide halogéno-6g péni- cillanique dans une préparation contre la mastite est appropriée par suite de la protection de la pénicilline. Dans ces préparations, on peut incorporer d'autres antibiotiques de type / lactame, par exemple ceux précités, pour obtenir un spectre antibactérien plus large et/ou un accroissement de l'activité antibacté- rienne et/ou un effet synergique. Dans un mode de réalisa- tion particulier, on peut utiliser dans la combinaison un sel d'un acide halogéno-6 pénicillanique avec du pénéthamate, de la pivampicilline ou de la bacampicilline. D'autres antibiotiques qui peuvent être présents dans la préparation contre la mastite selon l'invention sont par exemple: des tétracyclines telles que la tétracycline, l'oxytétracycline, la chlortétracycline, et la rolitétracycline; des sulfamides, par exemple la sulfadiazine, la sulfadoxine, le sulfatroxa- zole, la sulfadimidine, le sulfathiazole; le trimétho- prime; des aminocyclitols aminoglucosidiques, par exemple la streptomycine, la dihydrostreptomycine, la kanamycine, la gentamycine, la néomycine, la framycétine, l'apramycine; des aminocyclitols, par exemple la spectinomycine; le chloramphénicol; l'acide fusidique; la lincomycine; des macrolides, par exemple l'érythromycine, la tylosine, la spiramycine, l'oléandomycine; la novobiocine; des poly- myxines, par exemple la polymyxine B et E; et des pleuro- mutilines, par exemple la tiamuline, cette énumération ne limitant pas l'invention. De façon appropriée, et selon la pratique courante, la préparation contre la mastite peut également contenir par exemple un corticostéroïde ou des agents analgésiques ou d'autres composés actifs semblables. La composition de l'invention destinée au traitement de la mastite est sous forme de suspensions ou de solutions des composants actifs dans un véhicule 2 24941 15 approprié qui peut être fait d'une base aqueuse ou hui- leuse. On peut administrer la composition de façon classique pour le traitement de la mastite, par exemple avec un injecteur intramammaire ou sous forme d'un aérosol. Dans le mode de réalisation préféré, on peut administrer la composition sous forme d'une mousse d'aérosol. Pour obtenir le degré maximal de stabilité, on préfère comme véhicule utiliser des milieux non aqueux comme des huiles végétales ou l'huile de paraffine. On peut de façon appropriée ajouter un agent épaississant tel que l'hydroxy-12 stéarine ou le stéarate d'aluminium. Egalement comme agents épaississants on peut utiliser la cire d'abeille, l'huile de ricin ou d'arachide hydro- génées ou une paraffine molle ou dure. De plus comme épaississant on peut utiliser par exemple le lactose. De plus la composition utilisée pour le traitement de la mastite peut de façon appipriée contenir des agents tensio-actifs tels qu'un Span, un Tween ou un Cremophor. De façon classique on utilise ces additifs en des quantités d'au plus 10,% p/v de la composition tandis que,de façon appropriée, la quantité de détergent varie entre 0,1 et 8% p/v. On peut de façon avantageuse choisir l'huile végétale parmi les huiles du commerce dont les acides gras contiennent 8 à 10 atomes de carbone. Des produits du commerce à faible viscosité tels que le "Viscoleo" qui est une huile de copra fractionnée sont particulière- ment utiles. La quantité des agents à activité théra- peutique dans la totalité des préparations contre la mastite ci-dessus peut de façon appropriée varier entre 0,5 et 40% p/v. L'invention a également pour objet 2494 115 le choix d'une dose unitaire des compositions de l'in- vention, cette dose unitaire pouvant être administrée pour qu'on obtienne les résultats désirés sans effets secondaires simultanés. De façon typique la dose unitaire selon l'invention contient de 0,025 g à 2,5g de préférence de 0,1 g à 1 g d'ingrédients actifs, par exemple du ou des antibiotiques de type g'-lactame et de l'inhibiteur dep -lactamase. Pour le traitement de la mastite, un. administre de façon appropriée la composition ou la composition associée de l'invention avec un injecteur (intramammaire) contenant par exemple 5 ml. L'invention concerne également un procédé pour traiter les animaux qui consiste à administrer une quantité efficace des compositions de l'invention a un animal atteint d'une maladie infectieuse. Pendant la période de lactation o il est souhaitable que la durée du traitement soit brève, on administre de façon appropriée la composition a raison de 5 à 10 ml par quartier-avec une base constituée principalement d'huiles végétales pour obtenir une excrétion rapide des ingrédients actifs. Pendant la période sèche, la composition ou la composition associée peut de façon appropriée être à base de paraffine ou d'huiles végétales avec du stéa- rate d'aluminium et elle contient,de préférence, d'autres agents antimicrobiens, par exemple de la streptomycine. Le procédé peut consister à administrer les compositions ou les compositions associées de ltinventi.on ou à administrer de telles compositions avec des compositions contenant d'autres.antibiotiques. Dans ce dernier cas, on peut administrer les deux types de composition simultanément ou à des intervalles et avec des proportions variables entre les composants actifs dans les compositions, Dans le traitement de la mastite, on traite le quartier infecté avec la composition intramammaire toutes les 12 ou 24 heures pendant la période de lactation jusqu'à ce que l'infection cesse, normalement après 3 traitements, et, dans la période sèche,on traite de façon appropriée le quartier infecté avec une ou plusieurs doses unitaires agissant à long terme, selon la durée de la période sèche. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. Exemple i On prepare la composition suivante: Iodhydrate de pénéthamate 100 g Bromo6 pénicillanate de potassium 100 g Hydroxy-12 stéarine connue sous le nom commercial de "Thixcin R" 20 g Huile de copra modifiée, connue sous les noms commerciaux de "Miglyol 812 R" et "Neobee R"' 780 g 1000 g On dissout l'hydroxy-12 stéarine dans l'huile de copra à 70 C et on refroidit à la température ordinaire. On incorpore par agitation l'iodhydrate de pénéthamate et le bromo-6 pénicillanate de potassium puis on homogénéise. On remplit des seringues de matière plastique de la suspension obteenue pour qu'elles con- tiennent chacune 5 g de suspension. Exemple 2 On prépare la composition suivante selon le mode opératoire de l'exemple 1. Iodhydrate de pénéthamate 100 g Iodo-6 -pénicillanate de potassium 50 g Polysorbate 80 10 g -Hydroxy-12 stéarine - --25 g Huile de.copra modifiée.812 g 1000 g On remplit des seringues de matière plastique de la suspension obtenue pour que chaque seringue contienne 5 g de suspension. Exemple 3 On prépare la composition suivante: Iodhydrate de pénéthamate 20 g Bromo6ipénicillanate de potassium 40 g Sulfate de framycétine 20 g Monostéarate d'aluminium 20 g Hydroxy-12 stéarine 10 g JO Paraffine liquide 890 g 1000 g On dissout le monostérate d'aluminium et l'hydroxy- 12 stéarine dans la paraffine liquide à 130 C et on refroidit à 30 C. On incorpore par agitation l'iod- hydrate de pénéthamate, l'iodo-6 pénicillanate de potassium et le sulfate de framycétine puis on homogé- néise. On remplit des seringues de matière plastique de la suspension obtenue pour que chaque seringue contienne 5 g de la suspension. Exemple 4 On répète le mode opératoire de l'exemple 1 pour préparer une composition semblable si ce n'est que l'iodhydrate de pénéthamate est remplacé par une quantité équivalente du sel de pénéthamate de l'acide bromo-6f pénicillanique. On prépare 195 seringues de la suspension obtenue. Exemple 5 On prépare la composition suivante: Ampicilline 30 g Bromo-6? pénicillanate de potassium 30 g Hydroxy-12 stéarine 20 g Polysorbate 80 20 g Huile de copra modifiée 900g 1000 g On dissout l'hydroxy-12 stéarine et le polysorbate 80 dans l'l'uile de copra à 80OC et on refroidit à la température ordinaire. On incorpore par agitation l'ampicilline et le bromo-61 pénicillanate de potassium puis on homogénéise. On remplit des seringues de matière plastique de la suspension pour qu'elles contiennent chacune 5 g de suspension. Exemple 6 On prépare la composition suivante: Ampicilline sodique 40 g Bromo-6 pénicillanate de sodium 20 g Dioxyde de silicium 30 g Alcool stéarylique 20 g Huile d'arachide 890 g 1000 g On dissout l'alcool stéarylique dans l'huile d'arachide à 650C et on refroidit à la température ordinaire. On incorpore par agitation le dioxyde de silicium, l'ampicilline sodique et le bromo-6e pénicilla- nate de sodium puis on homogénéise. On remplit de la suspension des seringues de matière plastique pour qu'elles contiennent chacune 5 g de suspension. Exemple 7 On prépare la composition suivante: Pivampicilline 100 g Bromo-6S pénicillanate de sodium 50 g Hydroxy-12 stéarine 25 g Huile de copra modifiée 825g 1000 g On dissout l'hydroxy-12 stéarine dans l'huile de copra à 80 C et on refroidit à la température ordinaire. On incorpore par agitation la pivampicilline et le bromo-6C pénicillanate de sodium puis on homogénéise. On remplit de la suspension des seringues de matière plastique pour qu'elles contiennent chacune 5 g de suspension. Exemple 8 On prépare la composition suivante: Bacampicilline 40 g Bromo-6, pénicillanate de potassium 10 g Monostéarate d'aluminium 20 g Hlydroxy-12 stéarine 20 g Paraffine liquide 910 g 1000 g On dissout le monostéarate d'aluminium et l'hydroxy-12 stéarine dans la paraffine liquide à C et on refroidit à 30 C. On incorpore par agitation la pivampicilline et le bromo-6 pénicillanate de potassium puis on homogénéise. On remplit des seringues de matière plastique de la suspension pour qu'elles contiennent chacune 5 g de suspension. Exemples 9 à 13 On reprend le mode opératoire de l'exemplel pour préparer une composition semblable si ce n'est qu'on remplace l'iodhydrate de pénéthamate par une quantité équivalente respectivement du sel de péné- thamate de l'acide iodo-6 pénicillanique, du sel de bacampicilline de l'acide bromo-6l pénicillanique, du sel de bacampicilline de l'acide iodo6f pénicillanique, du sel de pivampicilline de l'acide bromo-6p pénicillaniqoe ou du sel de pivampicilline de l'acide iodo-6f pénicilla- nique. Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l invention. REVENDICATIONS 1. Préparation pharmaceutique vétérinaire pour l'aministration intramammaire ou ui traitement local semblable de cavités, caractérisée en ce qu'elle comprend un acide halogéno-6G. pénicillanique tel quel ou sous forme d'un sel ou d'un ester hydrolysable in vivo ou d'un sel d'un tel ester avec un ou plusieurs antibiotiques de type fl lactame tels quels ou sous forme de prodrogues, et éventuellement avec d'autres ingrédients actifs et 0l avec des véhicules et/ou agents auxiliaires non toxiques acceptables en pharmacie. 2. Préparation selon la revendication l, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'une dose unitaire contenant 0,025 g à 2,5 g et de préférence de 0,1 à 1,0 g d'ingrédients actifs. 3. - Préparation selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle contient un sel de métal alcalin d'un acide halogéno-6 pénicillanique. 4. Préparation selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient lliodhydrate de pénéthamate. 5. Préparation selon l'une des revendica- tions 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle contient un sel d'un acide halogéno-6 pénicillanique et d'un anti- biotique de type,3-lactame ou d'une prodrogue corres- pondante contenant un groupe basique. 6. Préparation selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle contient le sel de pénéthamate de l'acide bromo-6) pénicillanique ou de l'acide iodo-6 pénicillanique. 7. Préparation selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle contient le sel de bacampicil- line ou de pivampicilline de l'acide bromo-6f pénicilla- nique ou de l'acide iodo-6p pénicillanique. 8. Préparation selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient de l'ampicilline il telle quelle ou sous forme d'un sel de métal alcalin ou sous forme d'une prodrogue. 9. Préparation selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient de la pivampicilline ou de la bacampicilline. 10. Préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle contient J$ à 955% d'ingrédients actifs. 11. Préparation selon]'mune quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'une solution ou d'une suspension des ingrédients actifs dans un milieu aqueux et en ce qu'elle est contenue dans un injecteur intramammaire. 12. Préparation selon la revendication 1, carac- térisée en ce que la quantité totale d'ingrédients a c t i f s varie entre 0,5 et 40% p/v.