Brevet FR2496651A1 — publié le 19820625

La présente invention concerne une nouvelle classe de dérivés du farnésène, un procédé pour leur préparation et de nouvelles compositions stabilisatrices de la muqueuse gastri- que. Plus précisément, la présente invention concerne le farnésylcarboxylate de farnésyle, le N-farnésyl-carboxamide de farnésyle et le Nfarnésyl-carbamate de farnésyle, les procédés pour la préparation de ces substances, leur utilisa- tion en tant qu'agents stabilisateurs de la muqueuse gastrique et des compositions pharmaceutiques qui contiennent ces composés nouveaux. Il y a longtemps que les auteurs de l'invention se sont lancés dans l'étude de l'élément actif de l'huile essentielle de la camomille. L'un des-résultats obtenus a été divulgué par le brevet des Etats-Unis n 4 209 529. On sait que l'élément actif principal de l'huile essentiel- le de la camomille est le galazulène, mais il a été âonstatà au cours de l'étude de l'huile essentielle de la camomille, qu'un sesquiterpène cyclique, le farnésène (I), pouvait être considéré comme élément actif, CH 3,, CH3 CH3 L'activité sédative ou dépressive de cette substance a égale- ment fait l'objet de communications (Ann. Pharm. France,., 229 (1975)). Les recherches menées par les auteurs de l'invention ont abouti à cette découverte que certains composés nouveaux, obte- nus en combinant deux groupes farnésène sous la forme d'un ester, d'un amide ou d'un carbamate, étaient moins toxiques d'une manière inattendue et qu'en outre, ils étaient dotés, à l'égard des muqueuses, d'activités stabilisatrices, réparatri- ces et anti-inflammatoires très nettement supérieures. Le but principal de la présente invention est de four- nir de nouveaux agents stabilisateurs de la muqueuse gastrique. Un autre but important de la présente invention est de fournir des composés nouveaux, dotés de propriétés pharmaceu- tiques avantageuses. Un autre but encore de la présente invention est de fournir des compositions pharmaceutiques utilisables en tant qu' agents stabilisateurs des muqueuses. La présente invention a encore pour but de fournir des compositions pharmaceutiques utilisables comme agents anti-inflam- matoires, ainsi qu'une méthode nouvelle de traitement de l'inflam- mation. La présente invention a pour autres buts de fournir des compositions pharmaceutiques utilisables comme agents anti-ulcéreux, ainsi qu'une méthode nouvelle de traitement de l'ulcère. Par ailleurs, la présente invention a pour buts im- portants de fournir une nouvelle elasse de dérivés du farnésène, ainsi que des procédés pour leur préparation. Les nouveaux composés divulgués par la présente inven- tion répondent à la formule générale suivante FAMSYIE - A - FARIESYIE II) dans laquelle A représente un radical carboxy (-C00-), carboxamide (-CONH-) ou carbamoyle (-NHCOO-) et "FARNESYLE" représente le grou- pe (III) suivant: CH113 C=CH-CHCH-C=CH-C CH2 -=CH-CH - (III) es composs snt prpars par raction d'acide farn3yl- Ces composés sont préparés par réaction d 'acide farnésyl- carboxylique (IV) avec le farnésol ou la farnésylamine. FARmESYI -OOH (IV) Estérifié avec le farnésol, l'acide farnésylcarboxylique (IV) donne l'ester de formule (V): PARNE3YL-O-0-FARNESYIE (V) Pour cette estérification, on peut appliquer un procédé usuel, en utilisant notamment un chlorure d'acide, un anhydride d'acide ou un agent déshydratant (c'est-à-dire le DCC (dicyclo- hexylcarbodiimide), le DPPA (diphénylphosphorylazide), le réactif de Vielsmeier et le réactif de Mukaiyama). A la place du farnésol, on peut faire réagir une farnésyl- amine avec l'acide farnésyl-carboxylique et on obtient le carboxamide de formule (VI): H FARNESYL-C-NH-FARNES!ILB (VI) De même que pour l'estérification, les techniques usuel- les sont applicables pour cette amidation. Par ailleurs, on peut soumettre l'acide farnésyl-carboxylique à une transposi- tion de Curtius avec le farnésol, en utilisant le réactif DPPA suivant la communication de T. Shioiri et ses collabora- teurs (Jour. Am. Chem. Soc. i{, 6203 (1972)), pour obtenir le carhamate de formule (VII): o0 u FAMBSL-C-O- FAR&ESXLE (VII) L'acide farnésyl-carboxylique utilisé dans les réactions mentionnées cidessus peut être obtenu par hydrolyse de bromure de farnésyle provenant de la bromation de farnésol (M. Julia, Bull. Soc. Chim. Fran. 1960, p. 1072). En général, il existe deux isomères cis (Z) et trans (E) de ces composés (V), (VI) et (VII), la présente invention couvrant l'un et l'autre de ces isomères. Ces composés suivant la présente invention sont chimique- ment stables et ils peuvent être administrés oralement sous la forme d'une capsule dure ou molle, d'un comprimé, d'une poudre ou de granulés en association avec un excipient non toxique, acceptable pharmaceutiquement (par exemple l'amidon de mals, la cristal-cellulose, la dextrine et la cyclodextrine). En outre, si l'on utilise un excipient liquide tel qu'une huile comestible, un émulsionnant et un agent de suspension, les composés de l'invention peuvent être administrés par voie parentérale. Lorsque les composés nouveaux de l'invention sont utilisés en tant qu'agent de stabilisation de la muqueuse pour le trai- tement de l'ulcère peptique, ainsi que pour le traitement de l'inflammation en tant qu'agent anti-inflammatoire, la dose thérapeutiquement efficace se situe entre 100 et 1000 mg envi- ron par jour pour un adulte. Expérience pharmacologique I La toxicité aiguë des composés de la présente invention chez des souris de la souche ddY a ét4 déterminée par la méthode croissante et décroissante, les animaux étant mainte- nus sous observation pendant 24 heures. Tles composés utilisés dans cette expérience étaient mis en suspension dans la méthyl- cellulose à 1 % et administrés oralement. Des résultats obtenus sont présentés dans le tableau I. TABLEAU I DL50 (per os) (mg/kg de poids corporel) Composé (V) 24500 Composé (VI) 18712 Composé (VII) 20205 Expérience pharmacologique 2 L'étude des effets de stabilisation des cellules épithé- liales gastriques produits par les composés de l'invention a été menée sur des rats. Le composé expérimenté a été adminis- tré oralement, trois fois par jour pendant 5 jours, à des rats mâles de souche Donryu, pesant 200 g environ. Le cinquième Jour, les animaux ont été mis à Jeun pendant 24 heures et soumis à une ligature du pylore sous légère anesthésie à l'éther. Les composés expérimentés ont été administrés orale- ment, Juste après la ligature du pylore. Après une période de 8 heures à la suite de la ligature, les rats ont été sacrifiés et on a mesuré le volume de suc gastrique. Après centrifuga- tion de 6 ml de ce suc gastrique à 5000 tr/mn, 2 ml du liquide surnageant obtenu ont été soumis à un dosage de l'acide N-acéty1-neuraminique (NANA) suivant la méthode de D. Aminoff (D. Aminoff et al., Biochem. J. 181, 384-392 (1961)). La- teneur en NANA (ni/ml> du suc gastrique est donnée dans le tableau 2. TABLEAU 2 Quantités de NAN'A Témoins Composé V Composé VI Composé VII libre 22,5 17, 6 & 18,3 t 16,7 t lié 93,3 74,5 87,4 81,3 Total 115,8 92,1 t 105,7 98,3 x significativement différent des témoins (P Comme on peut le voir d'après le Tableau 2, on a observé une baisse significative du NANA et ces résultats indiquent que les composés de l'invention abaissent la vitesse de métabôlisme des cellules de la muqueuse gastrique, stabilisent la membrane lysozomienne en augmentant la capacité de synthèse des cellules de la muqueuse et s'opposent à la rediffusion, selon ce qui a été postulé par D.V. Parke (North American Symposium on Carbenoxolone (Montréal, 16 p., 1976)). Expérience pharmacologique 3 L'effet anti-inflammatoire des composés de l'invention sur l'oedème de la patte du rat provoqué par la carragheenine a été étudié d'après la méthode de C.A. Winter (J. Pharmacol. 141, 369 (1936)). Les composés de la présente invention ont été mis en suspension dans la méthyl-cellulose à 1 % et admi- nistrés oralement à la dose de 300 mg/kg à des rats Wister, pesant 140 g environ. Le pourcentage d'inhibition maximale pendant 4 heures à la suite de l'administration du composé a été calculé d'après la formule suivante: Volume de la Volume dela patte patte dans le - dans le groupe groupe témoin expérimental % d'inhibition = Volume de la patte 100 dans le groupe témoin Des résultats sont présentés dans le tableau 3 Tableau 3 Inhibition maximale (%) Composé V 35,8 Composé VI 30,1 Composé VII 23,7 Comme on peut le voir d'après le tableau 3, les composés de l'invention ont une activité anti-inflammatoire. Expérience pharmacologique 4 Pour étudier les effets anti-uicérants des composés de la présente invention, on a choisi l'ulcère de au stress. Des rats Wister mâles, pesant 200 à 250 g, ont été soumis à un stress suivant la méthode de Takagi et ses collaborateurs (Chem. Pharm. Bull.!12, 465, 1964). Les composés de l'inven- tion ont été mis en suspension dans la méthyl-cellulose à 1 % et administrés aux rats à la dose de 100 mg/kg de poids corpo- rel, per os0, 30 minutes avant le stress. Après avoir été soumis au stress pendant 18 heures, les animaux ont été tués par un coup sur la tête. L'estomac extrait a été rempli de solution de formaline à 1 %, placé dans une solution de formaline à 1 % pendant 15 minutes, puis ouvert par incision le long de la grande courbure et examiné à la recherche de lésions pour obtenir l'indice d'ulcération. L'indice d'ulcération a été déterminé en six degrés (0 à 5; 5 correspondant à la perfora- tion de l'estomac). Les résultats sont présentés ci-après dans le tableau 4. Tableau 4 Cotation Témoins 4,6 + 0,70 Composé V 1,8 + 0,50 Composé VI 2,3 ±0,72 Composé VII 2,1 + 0,41 Comme il ressort du tableau 4, les composés de l'invention, administrés à la dose de 100 mg/kg, inhibent l'ulcère dû-au stress. ExemDle 1 Farnésyl-carboxylate de farnésyle (composé V) Un mélange d'acide farnésyl-carboxylique (5,0 g), de farnésol (4,44 g) et de triéthylamine (4,85 g) a été ajouté goutte à goutte, à la température ambiante, à une solution d'iodure de 2-chloro-l1-méthyl-pyridinium (5,61 g) dans 40 ml de toluène, maintenue sous agitation. Après addition complète, le mélange réactionnel a été chauffé au bain-marie bouillant pendant 3 h. Après avoir été refroidi, le mélange a été lavé à l'eau et séché (Na2804). Le solvant a été éliminé sous vide et on a obtenu une huile Jaune pâte. Ce produit a été purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide de n-hexane et on a obtenu 7,15 g du composé désigné dans le titre. -5 = 1,491; d253 = 0908 D 25l4 23 ' -1 ir: 2930, 1730, 1450, 1150 cm. Exemple 2 N-farnésyl-carboxamide de farnésyle (composé VI) Un mélange d'acide farnésyl-carboxylique (7,15 g) et de farnésylamine (6,95 g) dans 20 nml de diméthyl-formamide a été ajouté à 0 O à une solution de diphénylphosphorylazide (7,62 g) dans 7 ml de diméthyl-formamide. Puis on a ajouté au mélange une solution de triéthylamine (3,20 g) dans le di- méthylformamide (3 ml). Le mélange réactionnel a été maintenu à la température ambiante pendant une nuit et versé dans l'eau (900 ml). Après y avoir ajouté du sel de table, on a soumis ce mélange à une extraction par l'acétate d'éthyle. La phase organique a été traitée de la manibre habituelle et on a obtenu une huile Jaune pAle. Ce produit a été purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un mélange de méthanol/benzène (2: 1) en tant qu'éluant et on en a tiré 11,20 g du produit désigné dans le titre. = 0,953 ND5 = 1,512; d23 ir: 3260, 2900, 1630, 1585, 1485 cm-. Exemple 3 N-farnésyl-carbamate de farnésyle fcomposé VII) Un mélange d'acide farnésyl-carboxylique (5,0 g), de diphényl-phosphorylazide (5,48 g) et de triéthylamine (2,02 g) dans 45 ml de benzène a été chauffé au reflux pendant 30 mn. Au bout de 30 mn, une solution de farnésol (4,44 g) dans 10 ml de N,Ndiméthylacétamide a été ajoutée goutte à goutte au mélange réactionnel qui a été chauffé à 802 C pendant 3 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi et on y a ajouté de l'acétate d'éthyle (70 ml). La solution résultante a été lavée à l'eau et avec une solution de bicarbonate de sodium (à 5 %). Séchage (Na2S04), filtration et évaporation du solvant ont donné une huile jaune pâle. Le résidu a été purifié par chro- matographie sur gel de silice à l'aide de méthanol et on en a tiré le composé désigné dans le titre (6,82 g). = 1,5056; d225 = 0,9631 Ir: 3300, 2900, 1690, 1660, 1520, 1440 cm-. - REVENDICATIONS 1. Composé de formule 0%. _ =)_.A ( H=0oeH..) _oH=c OH3 CE3/ 2 ^, CE2 CE2-A- ^ -(CR=CCH 2C% 32-CH=C /C' dans laquelle A représente un groupe carboxy (-COO-), un groupe carboxamide (-COIH-) ou un groupe carbamoyle (-NHOOO-). 2. Composition stabilisatrice de la muqueuse gastrique, utilisée à une dose efficace pour stabiliser la muqueuse gastrique, caractérisée en ce qu'elle comprend un excipient acceptable pharmaceutiquement et un composé selon la revendi- cation 1. Composition thérapeutique, propre à inhiber l'ulcère peptique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication 1 et un excipient acceptable pharmaceu- tiquement. 4. Composition thérapeutique, propre à traiter 1' inflamma- tion, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication 1 et un excipient acceptable pharmaceutiquement. 5. Procédé pour la préparation d'un composé de formule CE3%,,_ %_A_%-('OE3)- =c' de1 O =e(o2oo 1101212) 2-oe=o c CH3/ 0H3 0M3H3 dans laquelle A représente un groupe carboxy (-COO-), un groupe carboxamide (-CONH-) ou un groupe carbamoyle (-NHCOO-), caractérisé en ce qu'il comprend les opérations consistant à faire réagir un acide farnésylcarboxylique de formule: %- o=O(H2%, 2-%2c00H _BC-CH-(%CH2=CH)2- 3 COOH 3 CH3 lo -10 2496651 avec un farnésol de formule: CH 3s mi /OCH-(0 H2% c=H)2-%HoH 3 a Ce3 ou avec une farnésylamine de formule: ah3CH (CI2C%?=-H)2 %O2- 3 C3