Brevet FR2488890A1 — publié le 19820226

La présente invention se rapporte à des dé- rivés tricycliques de l'imidazole, à leur préparation et à leurs utilisations thérapeutiques. Les dérivés tricycliques de l'imidazole se- lon l'invention répondent à la formule générale R3 A \s - CH-R X N H R4 dans laquelle R1 représente un reste 2-pyridyle éven- tuellement substitué par des groupes alkyles inférieurs R2 ou alcoxy inférieurs, n est égal à 0 ou 1i R repr.é- sente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un grou- pe alkyle inférieur, A est un reste de formule R5 R7 R5 R9 R7 -CH=CH-CH=CH-; -C-CH2)2--; -C--C--C-;-(CH 2) 2-NH-;. 16 18 16 110 18 (a) (b) (c) (d) R5 I --CCH-0-; -0-(CH2)m-O- ou -CHCH2-O-(CH2)2--; (e) (f) (g) o m est égal à 2 ou 5, R5, R6, R7 et R8 représentent cha- cun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R9 représente l'hydrogène et R10 l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou bien R9 et R10 forment en- semble un groupe oxo, avec la condition supplémentaire qu'au moins un des symboles R3 et R4 représente un groupe alkyle inférieur lorsque A est un reste de for- mule -CH=CH-CH=CH- ou -(CH2)4-; l'invention comprend également les sels des composés de formule I formés. par addition avec des acides. Ces composés sont nouveaux et se distinguent par des propriétés pharmacodynamiques intéressantes; en effet, ils inhibent les sécrétions d'acidité gas- trique et les formations d'ulcères. L'invention a donc pour objets les composés de formule I et leurs sels formés par addition avec des acides en tant que tels et en tant que substances actives pharmaceutiques, la pré- paration des composés de formule I et de leurs sels formés par addition avec des acides, des médicaments contenant un composé de formule I ou un sel d'un tel composé obtenu par addition avec un acide et la prépa- ration de ces médicaments, ainsi que l'utilisation des composés de formule I et de leurs sels formés par addi- tion avec des acides pour le traitement et la préven- tion de maladies, en particulier en vue d'inhiber les sécrétions d'acidité gastrique et/ou de prévenir les ulcères. L'expression "alkyle inférieur", telle qu'- elle est utilisée dans la présente demande, s'applique à des groupes alkyles droits ou ramifiés en C 1-C 7, de préférence en C 1-C 4, comme méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle et analogues, L'expression "alcoxy inférieur" s'applique à des grou- pes éthers alkyliques inférieurs, l'expression "alky- lique inférieur" correspondant à la définition donnée ci-dessus pour l'expression "alkyle inférieur". Un groupe apprécié de composés de formule générale I consiste en ceux pour lesquels A est un reste de formule (c) ci-dessus, R5, R6, R7 et 8 ayant tous la même signification, c'est-à-dire l'hydrogène ou un -rouie 1aye inférieur, R3 et R4 représentant cha- cun un atome d'rhydrogène et R9 et R10 ayant les signi- fications indiquées ci-dessus, c'est-à-dire les compo- sés de formule générale R81 R71T)nR R1\ S H-R1 la H R5't 61 dans laquelIe R1, R2, R9, R10 et n ont les significa- tions indiquées en référence à la formule I et R51, R61, R71 et R81 ont tous la même signification, c'est- à-dire qu'ils représentent des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyles inférieurs. Parmi les composés de formule Ia qui sont les plus appréciés, on citera ceux pour lesquels R51, R61, R71 et R81 représentent tous des atomes d'hydro- gène ou tous des- groupes méthyles. Un autre groupe apprécié des composés de formule I consiste en ceux pour lesquels A représente un reste de formule (e), (f) ou (g) ci-dessus. En outre, d'une manière tout à fait générale, R2:représente de préférence l'hydrogène et 1 de pré- frence un groupe 2-pyridyle ou un groupe 2-pyridyle mono-substitué par un groupe alkyle inférieur, en par- ticulier méthyle, et de préférence le groupe 5-méthyl- 2-pyridyle. Parmi les composés de formule générale I qu'on préfère, on citera les suivants: ,7-dihydro-5,5,7,7-tétraméthyl-2-[(2-pyridylméthyl)- thio] indéno(5,6-d)imidazole-6(1H)-one, 6-[(2-pyridylméthyl)thio]-5H-1,3-dioxolo(4,5-f)benz- imidazole, -4- 6-[ [ (5-méthyl-2-pyridyI)mthyl] thio] -5S-1, 3-dioxolo- (4,5-f)benzimidazole, 6-[[ (5-méthyl-2-pyridyl)méthyljsulfinyl]-5H-1,3- dioxolo(4,5-f)benzimidazole et I,5,6,7-tétrahydro-2-[[ (5-r.mthyl-2pyridyl)méthyl]- thio]indéno(5,6-d)inmidazcle. Comme autres exemples représentatifs des composés de formule générale I, on citera les suivants: 4-méthyl-2-[ [ (5-méthyl-2-pyridyl)méthyl]thio]-lH- naphto(2,5-d)imidazole, 4-méthyl-2-[(2-pyridylméthyl)thio] -1H-naphto-(2,3-d)- imidazole 4-méthyl-2-[ [1 -(2-pyridyl)éthyl]thiol--11-naphto- (2,3-d) imidazole, 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-[(2-pyridyl- méthyl)thio]-1lH-naphto(2,3-d)imidazole, ,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl-2-[[ (5-méthyl- 2-pyridyl)méthyl]thio]-1H-naphto(2,3-d) imidazole, ,7-dihydro-5,5,7,7-tétraméthyl-2-[ [ (5-méthyl-2-pyri- dyl) méthyl]thio]indéno(5,6-d)imidazole-6(1H)-one, ,7-dihydro-5,5,7,7tétram6éthyl-2-[(2-pyridylméthyl)- sulfinyl] indéno(5,6-d)imidazole-6(1H)one, 2-mé thyl-6-[[(5- méthyl-2-pyridyl)méthyl]thio]--5H-1, - dioxolo(4,5-f)benzimidazole, 2-méthyl-6-[(2-pyridylméthyl)thio]-5H-1,3-dioxolo- (4,5-f)benzimidazole, 2,2-diméthyl-6-[(2-pyridylméthyl)thio]-5H-1,3-dioxolo- (4,5-f)benzimidazole,- 2,2-diméthyl-6-[ [ (5-méthyl-2-pyridyl)méthyl]thio]-5H- 1,3-dioxolo (4,5-f)benzimidazole, 1,5,6,7-tétrahydro-2-[ (2-pyridylmnthyl)thio]pyrrolo- (2,3-f)benzimidazole, 1,5,6,7-tétrahydro-2-[ [ (5-méthyl-2-pyridyl)méthyl] - thio]pyrrolo(2,3-f)benzimidazole, 1,5,6,7-tétrahydro-2-[[ (5-méthyl-2-pyridyl)méthyl]- sulfinyl]indéno(5,6-d)imidazole, 1,5,6,7-tétrahydro-2-[(2-pyridylméthyl)sulfinyl]- indéno(5,6-d)imidazole, 6,7-dihydro-2-[ (2-pyridylméthyl)thio]-1H-pdioxino- (2,3-f)benzimidazole, 6,7-dihydro-2-[ [ (5-méthyl-2-pyridyl)méthyl]thio]-1H- p-dioxino(2,3-f)benzimidazole, 1,8-dihydro-2-[ [(5-méthyl-2-pyridyl)méthyl]thio]-m- dioxino(4,5-f)benzimidazole, 1,8-dihydro-2-[(2-pyridylméthyl)thio] -m-dioxino- (4,5-f)benzimidazole, 7,8-dihydro-2-[(2-pyridylméthyl)thio]-1H,6H-(1,4)- dioxépino(2,3-f)benzimidazole et 7,8-dihydro-2-[ [ (5-méthyl-2-pyridyl)méthyl]thio] -1H- 6H-(1,4)dioxépino(2,3-f)benzimidazole. Les composés de formule générale I et leurs sels peuvent être préparés conformément à l'invention par l'un des procédés suivants: a) pour préparer les composés de formule I dans laquelle n est égal à 0, on fait réagir un composé de formule générale R3 A NN\"YL H R4 dans laquelle R3, R4, R5 et A ont les significations indiquées ci-dessus et Y la signification indiquée ci- après, avec un composé de formule générale _O_ R2 I _:II Y' - CH- III dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus et Y' la- signification indiquée ci-après, l'un des symboles Y et Y' représentant un groupe mercap- to et l'autre un groupe éliminable, ou bien b) pour préparer les composés de formule I dans laquelle n est égal à 1, on oxyde un composé correspon- dant de formule I dans laquelle n est égal à O, dans les deux cas, si on le désire, et si l'on a obte- nu un mélange de diastéréoisomères, on le sépare en les racématesdiastéréoisomères et/ou si l'on a obtenu un raCémate on le résout en les deux antipodes optiques et/ou si l'on a obtenu une base libre on la convertit en un sel formé par addition avec un acide et/ou si l'on a obtenu-un sel formé par addition avec un acide, on le convertit en la base libre ou en un autre sel formé par addition avec un acide. Selon un premier procédé selon l'invention, on fait donc réagir un composé de formule générale II avec un composé de formule générale III, le symbole Y de la formule II représentant un groupe mercapto et le symbole Y' de la formule III un groupe ou atome élimi- nable ou bien encore inversement, le symbole Y de la formule II représentant un groupe ou atome éliminable et le symbole Y' de la formule III un groupe mercapto. Les atomes ou groupes éliminables sont par exemple les halogènes, en particulier le chlore, le brome ou l'iode, et les restes d'acides, par exemple le reste d'un acide organique sulfonique fort, entre autres un reste aryl- sulfonyloxy tel que toluène-sulfonyloxy, ou un reste alkylsulfonyloxy tel que le reste méthane-sulfonyloxy. Comme autres exemples de groupes éliminables, on citera les groupes alkylmercapto tels que méthylmercapto ou alkylsulfirnyle tel que méthylsulfinryle. La réaction entre les composés II et III est réalisée avantageuse- ment en présence d'un solvant ou mélange de solvants inerte dans les conditions de la réaction et le cas échéant en présence d'une base. Parmi les bases qui conviennent à cet effet, on citera en particulier les bases minérales comme l'hydroxyde de sodium ou de po- tassium, l'hydrure de sodium ou de potassium et des bases analogues, ou des bases organiques telles que la lu triéthylamine et d'autres amines tertiaires. La réac- tion entre les composés II et III peut également être r'alisée dans un système à deux phases avec catalyse. Les solvants et mélanges solvants qui con- viennent sont en premier lieu les alcools comme l'é- thanol, les mélanges d'alcools et d'eau, les éthers comnre le tétrahydrofuranne, les hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme. Le diméthylformaiide constitue le solvant préféré. La température de réaction peut varier dans des limites assez étendues; en général, elle se situe entre la température ambiante et la température d'é- bullition du mélange de réaction, et on opère de préfé- rence à la température d'ébullition du mélange de réac- tion. Un imode de réalisation approprié du procédé con- siste à convertir d'abord un composé de formule II dans laquelle Y représente un groupe mercapto en un dérivé de métal alcalin, par exemple à l'aide d'hydroxyde de sodium, et à procéder ensuite à la réaction avec un composé de formule III dans laquelle Y' représente le radical acide d'un ester réactif. Dans un mode de réa- lisation préféré, on effectue la réaction dans le di- méthylformamide en l'absence d'une base, à chaud. Dans un autre procédé selon l'invention, on oxyde un composé de formule I dans laquelle n est égal à O. Cn convertit onc un atomce de soufre en le groupe sulfinyle et on utilise avantageusement à cet effet des agents oxydants usuels pour ce type de conversion, par exemple des peracides conmre l'acide m-chloroper- benzoîque, le peroxyde d'hydrogène, des peresters, le métaperiodate de sodium, l'anhydride sélénieux, le bioxyde de manganèse, etc. L'oxydation est avantageuse- ment effectuée dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple dans un hydro- carbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloréthane ou un solvant analogue, ou dans un hydrocarbure tel que le benzène ou un sol- vant analogue; lorsqu'on utilise le peroxyde d'hydro- gène comme agent oxydant, on peut aussi opérer dans l'acide acétique aqueux, l'acide acétique ou un solvanît analogue. Il y a avantage à utiliser l'agent oxydant en léger excès par rapport au produit à oxyder. De pré- férence, on opère à température ambiante ou au-dessous. Selon la structure des produits de départ et/ou le procédé utilisé, certains composés de formule I peuvent être obtenus à l'état d'isomères optiques ou de racémates ou bien, lorsqu'ils contiennent au moins deux centres d'asymétrie, à l'état de mélanges de dia- stéréoisomères ou de mélanges de racémates. Les mé- langes de diastéréoisomères et mélanges de racémates obtenus dans ces conditions peuvent être séparés en exploitant les différences de propriétés physicochi- miques des composants; les racémates peuvent être réso- lus par des techniques connues, par exemple par cris- tallisation fractionnée de sels d'acides énantiomères. 3C Selon les conditions opératoires et les pro- duits de départ mis en oeuvre, on obtient les composés de formule I à l'état de bases libres ou à l'état de sels formés par addition avec un acide. Les bases li- bres peuvent être convertis en les sels correspondants par réaction avec des acides organiques ou minéraux, et on utilise de préférence des acides qui donnent des sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, l'acide ci- trique, l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide ptoluène-sulfonique ou un acide analogue. Les sels des composés de formule I formés par addition avec un acide peuvent être convertis de manière connue en soi en les bases libres correspon- dantes ou en d'autres sels d'acides. Sur des composés représentatifs de l'inven- tion, on a procédé à des études d'activité inhibitrice des sécrétions d'acidité gastrique, d'activité anti- ulcère et de toxicité. Pour la détermination de l'activité d'inhi- bition des sécrétions d'acidité gastrique, on a exploi- té les deux modes opératoires d'essai décrits ci-après: Test de Shay On ligature le pylore sous légère narcose à l'éther, comme décrit par Shay et collaborateurs [Gastroenterology 5, 43 (1945)] de rats femelles qui ont été privés de nourriture pendant 24 heures mais ont reçu de l'eau à volonté. Immédiatement après, on admi- nistre aux animaux les substances soumises aux essais par voie intraduodénale. 4 heures plus tard, on sacri- fie les animaux, on détermine le volume et l'acidité de leur suc gastrique et on compare les valeurs obtenues avec celles obtenues sur les animaux témoins traités de la même manière mais sans administration de la subs- tance soumise aux essais. On appelle DE50 la dose d'une substance qui provoque chez les animaux traités, compa- rativement aux animaux témoins, une diminution de 50 % du volume ou de l'acidité du suc gastrique. Test de Heidenhain En opérant selon la technique de Heidenhain [décrite par Rudick et collaborateurs dans J. Surgical Research 7, 383-398 (1967)] on sépare, chez des chiens mâles et femelles, une partie du fond de l'estomac, sous forme d'une poche, du reste de l'estomac. Dans cette poche, on coud une canule d'acier dirigée vers l'extérieur au travers de la paroi abdominale. Au bout de 6 semaines environ, on commence les essais de se- crétion. Avant chaque essai, les animaux sont privés de nourriture pendant 18 heures mais reçoivent de l'eau à volonté. Au cours des essais, ils sont en état de veille. On place une canule dans une veine saphène pour une perfusion de dichlorhydrate de 4-méthylhistamine qui est un stimulateur sélectif des récepteurs H2 de l'his- tamine. Dans des essais préalables, on détermine pour chaque animal une vitesse de perfusion appropriée du dichlorhydrate de la 4-méthylhistamine (20, 40 ou 80 microgrammes/kg par heure, i.v.). Pendant tout l'essai principal, on stimule la sécrétion gastrique par per- fusion du dichlorhydrate de 4-méthylhistamine et on recueille en continu des fractions de 15 minutes du suc gastrique. Dès que le volume et le pH de ces frac- tions restent constants, on administre les substances soumises aux essais par voie orale. On appelle DE50 la dose d'une substance active qui provoque chez les ani- maux traités, comparativement aux animaux témoins, une inhibition de 50 % de la sécrétion gastrique provoquée par le dichlorhydrate de 4-méthylhistamine. L'activité anti-ulcère des composés selon l'invention a été mise en évidence-par l'essai suivant: l'administration combinée répétée de petites doses de 4-méthylhistamine et de carbachol provoque l'apparition régulière d'ulcères du duodénum mais une attaque faible ou inexistante de la surface de l'es- tomac. Avant le début de l'essai, un groupe de cobayes (pesant de 280 à 320 g chacun) du même sexe est privé de nourriture pendant 24 heures mais reçoit de l'eau à volont6. On administre par voie intragas- trique des doses variées de la substance soumise à l'essai ou du véhicule approprié (témoin). Immédiate- ment à la suite puis 1, 2 et 3 heures plus tard, on injecte de la 4-méthylhistamine (0,2 mg/kg, i.p.) et du carbachol (0,01 mg/kg, s.c.). Une demi-heure après la dernière administration des deux produits ulcéro- gènes, on sacrifie les animaux. On compte les cobayes qui restent protégés contre l'apparition d'ulcères vi- sibles à l'échelle macroscopique de la muqueuse duodé- nale. On appelle DE50 la dose d'une substance active pour laquelle 50 % des animaux sont protégés contre l'apparition de ces ulcères. Afin d'amoindrir l'influence des variations quotidiennes, l'essai est répété à des jours différents avec d'autres groupes de cobayes. On trouvera dans le tableau I ci-après les noms des composés soumis aux essais et les résultats obtenus relativement à l'activité inhibitrice des sé- crétions gastriques, à l'activité anti-ulcère et à la toxicité. Tableau I Tox. Prel.Test de Shay Test de Activité souris i.d.) Heidenhain antiulcère Composé.mk DE50(m/kkg p.o.)/DE g/kg p.o. volume acidit (/k p.o.) /DE50 50 (mg/kg i.g.) ,7-dihydro-5,5,7,7-tétra methyl-2-[ (2-pyridylmé- thyl)thioJindeno(5,6-d)- imidazole-6(1ii)-one 2500 20 5,5 32 6-[(2-pyridylméthyl)thio]- H-l,3-dioxolo(4,5-f)benz imidazole.2HCl. 1250.3 29 2,6 17 6-[[ (5-méthyl-2-pyridyl)- méthylj thioJ-5H-1,3-dioxo lo(4,5-f)benzimidazole 5000 100 100 1,8 18 6-[[(5-méthyl-2-pyridyl)- méthyljhio]J -5H-1,3-dioxo- lo(4,5-f)benzimidazole- dichlorhydrate 625 6 65 2,1 25 1,5,6,7-tétrahydro-2-[[ 5 meth l-2-pyridyl)méthylj - thio indeno(5,6-d)imidazo- le.2HCl 1250 50 28 â,6 54 6[[(5mét 52hyl-2-pyridyl)- m6thyl sulfinylJ-5H-1,3- dioxolo(4,5-f)benzimida- zole. 5000 65 28 2,3 14 I. I M co Co O -13-v Les composés de formule I et leurs sels for- més par addition avec des acides peuvent donc être uti- lisés comme médicaments, par exemple sous la forme de compositions pharmaceutiques. Les compositions pharma- ceutiques peuvent être administrées par voie orale, par exemple sous la forme de comprimés, de comprimés revê- tus, de dragées, de capsules de gélatine dure et molle, de solutions, d'émulsions ou de suspensions. Toutefois, on peut administrer par voie rectale, par exemple sous la forme de suppositoires, ou par voie parentérale, par exemple sous la forme de solutions pour injections. Comme on l'a dit précédemment, les médica- ments contenant un composé de formule I ou un sel d'un tel composé formé par addition avec un acide consti- tuent également un objet de la présente invention; il en est de même d'un procédé de préparation de ces médi- * caments, procédé qui se caractérise en ce que l'on met sous une forme d'administration galénique un ou plu- sieurs composés de formule I ou leurs sels formés par addition avec des acides et, si on le désire, une ou plusieurs autres substances présentant un intérêt en thérapeutique. Pour préparer les comprimés, comprimés revê- tus, dragées et capsules de gélatine dure, on peut mé- langer les composés de formule I ou leurs sels formés par addition avec des acides avec des excipients pharma- ceutiques minéraux ou organiques inertes. Parmi ces ex- cipients, on peut utiliser par exemple pour les compri- més, les dragées et les capsules de gélatine dure, le lactose, l'amidon de mais ou ses dérivés, le talc, l'a- cide stéarique ou ses sels, etc. Les excipients qui conviennent pour les cap- sules de gélatine molle sont par exemple les huiles végétales, les cires, les graisses, les polyols semi- solides et semi-liquides, etc. -14 -- Les excipients qui conviennent pour la pré- paration des solutions et sirops sont par exemple l'eau, les polyols, le saccharose, le sucre inverti, le glucose et les excipients analogues. Les excipients qui conviennent pour les so- lutions pour injections- sont par exemple l'eau, les alcools, les polyols, le glycérol, les huiles végé- tales, etc. Les excipients-qui conviennent pour les sup- - positoires sont par exemple les huiles naturelles ou hydrogénées, les cires, les graisses, les pôlyols semi- liquides ou liquides et excipients analogues. Les compositions pharmaceutiques peuvent con- tenir en outre des préservateurs, des agents solubili- sants, des stabilisants, des agents mouillants, des agents émulsionnants, des agents édulcorants, des colo- rants, des agents aromatisants, des sels servant à mo- difier la pression osmotique, des tampons, des produits de revêtement ou des anti-oxydants. Elles peuvent éga- lement contenir d'autres substances présentant un inté- rêt en thérapeutique. Conformément à l'invention, on peut utiliser les composés de formule I et leurs sels formés par ad- dition avec des acides pour le traitement ou la préven- tion de maladies, par exemple pour inhiber les sécré- tions d'acidité gastrique et/ou protéger contre les ulcères. La posologie. peut varier dans des limites étendues et doit naturellement être adaptée dans chaque cas aux circonstances particulières. En général, pour l'administration orale, une posologie quotidienne d'en- viron 100 à 400 mg et pour l'administration intravei- neuse une posologie quotidienne d'environ 5 à 20 mg devraient convenir. - Les produits de départ répondant aux formules II et III appartiennent à des classes de composés con- nues er. soi; iorsqe certain.; comrosés n'ont pas été décrits antérieurement, ils peuvent être préparés sans difficulté par des modes opératoires analogues à ceux ddcrits pour les composés connus. Dans les exemples qui suivent et qui illus- tren-t l'invention sans toutefois en limiter la portée, toutes les indications de température s'entendent en C. Exemple 1 Dans un ballon à sulfoner de 500 ml équipé d'un agitateur, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome et d'un réfrigérant, on met 10,2 g (47,5 millimoles)- de 4-mrthyl-lH-naphto-(2,3-d)-imidazole-2-thiol en sus- pension dans 150 ml d'alcool. On ajoute goutte à goutte la solution de 5, 4 g (135 millimoles) de YaOH dans 75ml d'eau et cnll agite la solution pendant 30 minutes à tem- péretuire ambiante. Après addition de 14,6 g (82 milli- moles) d-- 2-chlorométhyl-5-méthylpyridine, HCl, on fait bouillIr le mélange au reflux pendant une nuit puis on 2C évapore. Le résidu redissous dans l'acétate d'éthyle est extrait par NaOH 3N; on lave à l'eau jusqu'à neu- tralité, on sèche sur Na2SO04 et on évapore sous vide. On redissout le produit brut dans le chlorure de méthy- lène, on filtre et on évapore à nouveau. On jette les 16,2 g d'huile sur une colonne préparée avec 200 g de SiQ2 canrs le toluène et on élue par un mélange toluène/ acétate d'éthyle, 1:1. On combine les fractions conte- nant la quantité principale, on évapore,-on redissout dans 4C ml d'alcool et on ajoute 100 ml d'HCl 5N dans l'acide acétique glacial. On obtient 10,2 g de 4-méthyl- 2-[[(5-méthyl-2-pyridyl)-mét hyl]-thio]-1H-naphto(2,3-d)- imidazole, 2HC1l (54,5 %e de la théorie) fondant à 233- 235 . On a préparé de manière analogue: le 4-méthyl-2-[(2-pyridylmêthyl)-thio]-1lH-naphto(2,3-d)- t.rSdazole, 2'K.'l fondQant n 2',-9I0 et le 4-Méthyl-2-[ [ -(2-pyridyl)-éthyl3-thio] -1-naphto- (2,5-d)imidazole, 2HC1, fondant è 208-209 C. Pr'éparation du produit de dérart Dans un ballon à sulfoner de 2,5 litres équipé d'une tubulure d'introduction, d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un condenseur à reflux et d'un tube à chlorure de calcium, on place 120 g (0,75 mole) de 2,3-dihydroxynaphtalène, 132 g (1,13 mole) de Zn(CN)2 et 1,32 g de EC1 dans 12G00 ml d'éther anhydre. Sous agitation et en refroidissant à la glace, on in- jecte de l'HC1 gazeux pendant 6 heures. On décante en- suite l'éther et on neutralise par NaOH. Pour éliminer le reste d'éther, on chauffe le résidu huileux sous vide, on ajoute 600 ml d'eau et on agite 30 minutes à C au bain-marie.Ou essore le mélange refroidi et on sèche le gateau de filtration à 40 C sous vide. On re- dissout le produit brut à chaud dans l'acétonitrile, on filtre et, après concentration sous vide, on cristal- lise. On obtient 121,3 g (85,7 % de la théorie) de 2,3-dihydroxynaphtaldéhyde fondant à 132-133 C. Dans un ballon à sulfoner de 2,5 litres équi- pé d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on introduit 86,0 g de seni-carbazide, HC1 (0,77 mole) en solution dans 500 ml d'eau et 105 g d'acétate de sodium (CH3C0OONa.3H20, 0,76 mole). A une température interne de 40 à 50 C, on ajoute goutte à goutte la solution de 138,4 g (0,735 mole) de 2,3- dihydroxy-naphtaldéhyde dans I litre de méthanol. On agite le mélange pendant I heure à la même température puis, après addition de 2 litres d'eau, on refroidit à 0C et on essore. On lave le gateau de filtration soi- gneusement à l'eau et on le sèche à 60 C sous vide. La recristallisation dans l'acide acétique glacial donne 131,9 g (73,1 % de la théorie) de 2,3-dihydroxy- -17- naphtaldéhyde-semicarbazone fondant à 210-215 C. Dans un ballon à sulfoner de 2,5 litres équipé d'un agitateur, d'un réfrigérant, d'un thermo- mètre et d'un tube à chlorure de calcium, on fait bouillir au reflux pendant une nuit sous un courant d'argon 131,9 g (0,545 mole) de 2,3-dihydroxy-naphtal- déhyde-semicarbazone avec 250 g (4,46 moles) de KOH en poudre dans 1350 ml de diéthylène-glycol. On dilue la solution refroidie par 4,5 litres d'eau, on acidifie par 450 ml d'HC1 concentré et on extrait 8 fois par un litre d'éther. On sèche les extraits éthérés combinés sur Na2S04 et on évapore sous vide. La recristallisa- tion dans l'eau donne 61,5 g (65,5 %o de la théorie) de 1-méthyl-2,3-dihydroxy-naphtalène fondant à 97-10O0 C. Dans un autoclave de 5 litres, on agite pen- dant 60 heures à 240 C sous 30 bars de N2 30,1 g (0,172 mole) de 1-méthyl2,3-dihydroxy-naphtalène dans un litre d'ammoniaque à 25 %. On essore leproduit de réaction, on le lave avec un peu d'eau et on le dissout dons 3 litres d'acétate d'éthyle. On extrait la solu- tion à deux reprises avec 500 ml de NaOH 3N, on lave à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur Na2SO4 et on évapore sous vide. On redissout le résidu, 10,2 g d'huile, le 1-méthyl-1,2-diaminonaphtalène (34,3 % de la théorie) dans un peu d'acétate d'éthyle et on aci- difie par HC1 5N dans l'acétate d'éthyle. La recristal- lisation dans le méthanol/éther donne 11,2 g (26,5 % de la théorie) de dichlorhydrate du 1-méthyl-2,3- diaminonaphtalène fondant à 288-289 C. f Dans un ballon à sulfoner de 500 ml équipé d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un condenseur à reflux, on met en suspension 16,9 g de 1-méthyl-2,3- diaminonaphtalène (base brute, 98 millimoles) dans 250 ml d'alcool et après addition de 25 ml d'eau et 18,8 g (117 millimoles) d'éthylxanthogénate de potas- -18- sium recristallisé dans l'isopropanol, on fait bouillir au reflux pendant une nuit. On filtre les insolubles, on dilue la solution par 200 ml d'eau et on règle à neutralité par 10 à 15 ml d'acide acétique glacial. Après I heure d'agitation à 60-70 C, on refroidit le mélange et on essore. On obtient 10,2 g (48,5 % de la théorie) de 4-méthyl-lH-naphto(2,35-d) imidazole-2-thiol fondant à plus de 300 C. Exemple 2 Dans un ballon à sulfoner de 250 ml équipé d'un agitateur, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome et d'un condenseur à reflux, on met en suspension 9,0 g (34,7 millimoles) de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-lH-naphto(2,3-d)imidazole-2-thiol dans 60 ml d'alcool. On ajoute goutte à goutte, sous bonne agitation, la solution de 3,24 g (81 millimoles) de NaOH dans 20 ml d'eau et on agite encore 30 minutes à température ambiante. Après addition de 6,0 g (36,7 millimoles) de 2chlorométhyl-pyridine,HCl, on fait bouillir le mélange au reflux pendant une nuit puis on évapore. On reprend le résidu dans I litre d'acétate d'éthyle, on lave à trois reprises jusqu'à neutralité avec 250 ml d'eau, on sèche sur Na2S04 et après éva- poration sous vide, on recristallise dans l'acétonitri- le. On obtient 7,0 g (57,3 % de la théorie) de 5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-[(2-pyridylméthyl)- thio]-1H-naphto(2,3-d)imidazole fondant à 199-200 C. On a préparé de manière analogue le 5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-[[ (5-méthyl-2-pyridyl)- méthyl]thio]-1H-naphto(2,3-d)imidazole fondant à 187- 188 C. Préparation-du produit de départ Dans un ballon à sulfoner de 500 ml équipé d'un agitateur, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome et d'un tube à chlorure de calcium, on dissout 18,8 g / (0,1 mole) de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl- naphtalène dans 75 ml d'H2SO04 concentré, on nitre par addition goutte à goutte de 75 ml de HINO3 fumant (d = 1,5) à 0-5 C (méthanol/bain de glace) . Après l'addition de l'acide nitrique, on agite encore 3 heures à température ambiante puis on coule sur glace et on extrait à deux reprises par I litrede chlorure de méthylène. On lave la phase organique à deux reprises avec 500 ml d'eau, on la sèche sur sul- fate de sodium anhydre et on l'évapore sous vide. On filtre le produit brut, 22,2 g de cristaux brun rouge fondant à 203-204 C, sur 450 g de SiO2 avec un mélange toluène/n-heptane, 1:1. On obtient 11,0 g (47,3 % de la théorie) de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl- 2,3-dinitronaphtalène qui, après cristallisation dans le cyclohexane, présente la forme de cristaux jaune clair fondant à 203-204 C. Dans un ballon d'hydrogénation de 2 litres, on hydrogène 39,0 g (140 millimoles) de 5,6,7,8-tétra- hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2,3-dinitronaphtalène dans 1300 ml de méthanol sur nickel de Raney. L'absorption d'hydrogène au bout de 48 heures s'élève à 20,7 litres (théorie = 18,8 litres). On essore le catalyseur, on filtre à nouveau la solution et on l'évapore sous vide. 2;5 On cristallise le résidu dans l'isopropanol. On obtient 26,2 g (85,5 % de la théorie) de 5,6,7,8-tétrahydro- ,5,8,8-tétraméthyl-2,3-naphtalène-diamine fondant à 188-189 C. Dans un ballon à sulfoner de 250 ml équipé C d'un agitateur, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome et d'un condenseur à reflux, on met en suspension 21,8 g de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2,3-naphta- lène-diamine (0,1 mole) dans 120 ml d'alcool. On ajoute goutte à goutte d'abord une solution de 6,3 g (113 mil- limoles) de KCII dans 20 ml d'eau puis, après I heure '.io à.e:i rature arabante, 8,9 g (117 zilli- moles; =,C ml; d = 1,2705) de sulfure de carbone. I heure plus tard, on agite la solution, puis on la fait bouillir au reflux pendant une nuit. Après addi- tion de 11,3 g (201 millimoles) de KOII dans 45 ml d'eau, on agite pendant I heure, on filtre la solution chaude sur un filtre en charbon, on la dilue par 120 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte à 60-70 C 60 ml d'a- cide acétique à 50 % et on agite encore I heure à la 1C m:e température. On essore ls suspension froide et on recristallise le gateau de filtration dans l'isopropa- nol. On obtient 22,7 g (87,5 % de la théorie) de ,6,7,8-tétrahydro-5,5,8, 8-tétraméthyl-1H-naphto(2,3-d) imidazole-2-thiol fondant à plus de 300 '. Exemple 3 Dans un ballon à sulfoner de 250 ml équipé d'un agitateur, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome et d'uni condenseur à reflux, on met en suspension 8,0 g (30,8 millimoles) de 5,7-dihydro-2-mercapto-5,5,7,7- C tétram.thylindéno-(5,6-d)imidazole-5(IH)-one dans ml d'alcool et on ajoute goutte à goutte, sous bonne agitation, une solution de 2,5 g (62,5 milli- moles) de NaOH dans 50 ml d'eau. On poursuit l'agita- tion du mélange pendant 50 minutes à température am- biante, on ajoute encore 5,1 g (31,1 millimoles) de 2-chlorométhylpyridine, HC1, on fait bouillir au re- flux pendant une nuit puis on évapore. On reprend le résidu dans 500 ml d'acétate d'éthyle, on extrait par ml de NaOH 3N, on lave à l'eau jusqu'à neutralitS, on sèche sur Na2SO4 et on évapore sous vide. La recris- tallisation du résidu dans l'acétonitrile donne 7,7 g (71,3 % de la théorie) de 5,7-dihydro-5,5,7,7-tétra- méthyl-2-[(2-pyridylméthyl)-thio]-indéno(5,6-d) imida- zole-6(lH)-one fondant à 167-168 C. On a préparé de manière analogue la 5,7- dihydro-5,5,7,7-tétraméthyl-2-[[(5-méthyl-2-pyridyl)- méthyl]thio]-indéno(5,6-d)imidazole-6(IH)-one fondant à 220-222 C. Préparation du produit de départ Dans un ballon à sulfoner de 5 litres équi- pé d'un agitateur, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome, d'un condenseur à reflux et d'un tube à chlorure de calcium, on dissout en atmosphère d'argon, sous agi- tation énergique, 27,8 g (210 millimoles) d'indane-2- one dans 450 ml de tert.-butanol anhydre puis on ajoute la solution de 141,4 g (1,26 mole) de tert.-butylate de potassium dans 859 ml de tert.-butanol. Immédiate- ment après, on ajoute 358,6 g (2,52 moles, 157 ml) d'iodure de méthyle dans 165 ml de tert.-butanol. De temps à autre, on calme la réaction violente à l'aide d'un bain de glace (la température monte à 65 C). On fait ensuite bouillir le mélange au reflux pendant 2 heures 30 (température de bain: 70 C). Après les premières minutes, on ajoute encore goutte à goutte 94,9 g (670 millimoles, 41,6 ml) d'iodure de méthyle. Après refroidissement, on coule la suspension dans 1,4 litre d'eau et on extrait par I litre puis 500 ml de chloroforme. On lave la phase organique avec 185 ml d'HCl à 5 % puis 185 ml d'eau, on sèche sur Na2SO4 et on évapore. Rendement brut: 35,6 g (90,5 % de la théo- rie) de 1,1,3,3-tétraméthyl-2-indanone fondant à 65- C. On a sublimé un échantillon pour la micro-analyse il fondait alors à 80-81 C. Dans un ballon à sulfoner de 500 ml équipé d'un agitateur, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome et d'un tube à chlorure de calcium, on dissout 18,8 g (0,1 mole) de 1,1,3,3-tétraméthyl-2-indénone dans 75 ml d'H2S04 et on nitre sous agitation énergique et en re- froidissant à 0-5 C par un mélange C02/acétone, par 75 ml d'acide nitrique fumant (d = 1,5) ajouté lente- ment. Après 2 heures d'agitation à température ambian- te, on coule le-mélange dans de l'eau et de la glace et on extrait par un litre d'acétate d'éthyle. On lave par 250 ml d'eau, 250 ml de carbonate de sodium 3N et 250 ml de saumure saturée, on sèche sur Na2S04 et on évapore. On jette 24,3 g de produit brut cristallisé sur une colonne préparée à partir de 500 g de Si02 dans le toluène et on élue par un mélange toluène/acétate d'éthyle, 1:1. On recristallise 14,0 g de produit fondant à 212-218 C dans le toluène. On obtient 13,4 g (48,1 % de la théorie) de 1,1,3,3-tétraméthyl-5,6-dinitro-2- indanone fondant à 217-221 C. Dans un ballon à hydrogéner on dissout 12,7 g (45,7 millimoles) de 1,1,3,3-tétraméthyl-5,6- dinitro-2-indanone dans 500 ml de méthanol et on hy- drogène sur nickel de Raney. Après absorption de 6,2 litres d'hydrogène (théorie: 6,15 litres), on es- sore le catalyseur, on filtre à nouveau et on évapore sous vide. On recristallise le résidu dans l'acéto- nitrile. On obtient 9,5 g (95,5 % de la théorie) de ,6-diamino-1,1, 3,3tétraméthyl-2-indénone fondant à 179-180 C. Dans un ballon à sulfoner de 750 ml équipé d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un condenseur à reflux contenant 20,0 g (92 millimoles) de 5,6-diamino- 1,3,3-tétraméthyl-2-indanone dissoute dans 200 ml d'alcool, on ajoute 20 ml d'eau et 17,0 g (106,5 milli- moles) d'éthylxanthogénate de potassium purifié. On fait bouillir le mélange au reflux pendant une nuit, on dilue par 200 ml d'eau, on neutralise par 20 ml d'acide acétique glacial et on agite encore I heure à -70 C. Après refroidissement à 20 C, on essore les cristaux. On obtient 18,8 g (78,9 % de la théorie) de 5,7-dihydro-2-mercapto-5,5,7,7-tétraméthylindéno- -23- (5,6-d)imidazole-6(1i)-one fondant à plus de 3G00 C. Exem;le 4 Dans un ballon à sulfoner de 250 ml équipé d'un agitateur, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome et d'un tube à chlorure de calcium contenant 6,1 g (17,4 millimoles) de 5,7--dihydro-5,5,7,7-tétraméthyl-2- [(2-pyridylméthyl)-thio]-indéno(5,6-d)imidazole-6(1llH)- one dans 10C ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte, sous agitation énergique, à 0-5 C, 1C 31 ml d'une solution d'acide mchloroperbenzoîque à % dans l'acétate d'éthyle. Après 3 heures d'agita- tion à la même température, on coule le mélange dans 1 litre de chlorure de méthylène, on lave à deux re- prises avec 250 rl de carbonate de sodium 2N, puis à a5 l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de so- dium anmydre et on évapore sous vide. La cristallisa- tion du résidu dans l'acétoritrile donne 2,7 g (42,3 % de la théorie) de 5,7-dihydro-5,5,7,7-tétraméthyl- 2-[(2-pyridylméthyl)-sulfinyl]-indéno(5,6-d)imidazole- 6(1H)-one fondant à 201-203 C. Exemple 5 Dans un ballon à sulfoner de 500 ml équipé d'un agitateur, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome et d'un condenseur à reflux, on met en suspension 9,8 g (50,5 millimoles) de 5H-1l,3-dioxolo(4,5-f)benzimidazole- 6-thiol dans 200 ml d'alcool et on ajoute goutte à goutte, sous bonne agitation, une solution de 4,47 g (112 millirioles) de NaIOH dans 100 ml d'eau. On agite le mélange pendant encore 30 minutes à température am- 3C0 biante, on ajoute 9,15 g (51,5 millimoles) de 2-chloro- méthyl-5-méthyl-pyridine, HC1l, on fait bouillir au re- flux pendant une nuit puis on évapore. On reprend le ré- sidu dans 5CC ml d'acétate d'éthyle, on extrait par ml de NaOH 3N et on lave à l'eau jusqu'à neutralité. Les lavages aqueux sont extraits encore une fois par C '--l 'acétate d',thyle. On sache les phases orga- niques combinées sur Na2S04 et on évapore sous vide. kpres recristallisaton du résidu dans l'ac-tonitrile, on obtient 13,3 g (87,6 % de la théorie) de 6-[[(5- méthyl-2-pyridyl)-mnéthyl]-thio-51-1,3-dioxolo(4,5-f)- benziridazole fondant à 187-1E8 G. Lorsqu'on dissout le résidu à chaud dans 50 ml de méthanol et qu'on ajou- * te 100 ml d'HCl 5N dans l'acétate d'éth-yle, on obtient avec un rendement identique 16,5 E de dichlorhyrdrate 1C fondant à 232-234 C. On a préparé par un mode opératoire analoue le 6-[(2-py-ridylméthyl)thio]-5{-1,;-dioxolo(4,5-f)- benzimidazole, 2C1l fondant à 225-226 C avec un rende- mient de 90,3 D. Préparation du produit de départ Dans un ballon à sulfoner de 250 ml équipé d'un agitateur, d'un thermomètre, d'une aSpoule à brome, on introduit 12,2 g (0,1 mole) de 1,3'-benzodioxole dans ml d'acide acétique glacial puis on nitre par addi- tion goutte à goutte de 9 ml de RHIO3 (d = 1,4) dans ml d'acide acétique glacial à 15-25 C. On agite le mélange une nuit à température ambiante, on essore les cristaux qui ont précipité, on les lave à l'eau et on recristallise dans l'alcool. On obtient 14,0 g de 5- nitro-1,5-benzodioxole fondant à 149-150 C; à partir des liqueurs-mères, on obtient un second jet de pro- duit: 2,0 g, fondant à 148-149 C. Rendement total: ,6 de la théorie. Dans un ballon à hydrogéner de 5 litres, on 3C hydrogène 58,3 g de 5nitro-1,3-benzodioxole dans 3 litres de méthanol sur nickel de Raney. Après absorp- tion de 24,2 litres d'hydrogène (théorie = 25,4 litres) on sépare le catalyseur et on évapore la solution sous vide. On redissout les 46,6 g de résidu dans 750 ml de toluène et on chauffe la solution pendant 2 heures au -25- bain-marie avec 36 ml d'anhydride acétique. Après éva- poration sous vide, décomposition de l'excès d'anhy- dride acétique par le méthanol et nouvelle évaporation, on obtient 68,8 g de produit brut qu'on recristallise dans le toluène. Rendement: 56,5 g (90,4 %5) de 5- acétamino-1,3-benzodioxole fondant à 138-139 C. Dans un ballon à sulfoner de 500 ml équipé d'un agitateur, d'un thermomètre et d'une ampoule & brome, on nitre connmme décrit ci-dessus 56,5 g de 5- IC acétamino-1,3-benzodioxole dans 250 ml d'acide acé- tique glacial par une solution de 30 ml de HNO3 dans ml d'acide acétique glacial. Après essorage des cristaux, on les lave soigneusement à l'eau et on les sèche à 60 C sous vide pendant une nuit. On obtient 68,3 g de 5acétamino-6-nitro-1,3-benzodioxole (96,6 % de la théorie) fondant à 211-213 C. Dans un ballon de 10 litres équipé d'un con- denseur à reflux, on dissout à chaud 40 g de 5-acétami- no-6-nitro-1,3-benzodioxole dans 4 litres de méthanol. A la solution chaude, on ajoute la solution bouillante de 40 g de méthylate de sodium dans 4 litres de métha- nol et on fait bouillir le mélange au reflux pendant exactement 15 minutes. On interrompt ensuite la réac- tion par addition de 220 ml d'acide acétique glacial. On distille le méthanol et on en élimine les dernières traces, avec l'acide acétique glacial, par évaporation à deux reprises avec du toluène. On redissout le produit dans 3 litres de chlorure de méthylène et on le débar- rasse des impuretés minérales par essorage de la solu- tion. On filtre à nouveau la solution sur SiO2 et on évapore sous vide. La recristallisation du résidu dans l'isopropanol donne 30,9 g (95 % de la théorie) de 5- anmino-6-nitro-1,3-benzodioxole fondant à 203-204 C. Dans un ballon à hydrogéner de 4 litres, on dissout 18,2 g (0,1 mole) de 5-amino-6-nitro-1,3-benzo- J141 dioxole dans 2 litres de méthanol et on hydrogène sur nickel de Raney. Lorsqu'on a absorbé 7,0 litres d'hy- drogène, on essore la suspension sur 200 ml d'HIICGl 5N dans l'acétate d'éthyle, placés dans la fiole d'esso- rage. On lave le catalyseur soigneusement au méthanol et on évapore la solution à demi-volume. On précipite les cristaux par l'éther. On obtient 21,0 g (93,4 % de la théorie) de 1,3-benzodioxole-5,6-diamine, 2HC1, fondant à 256-258 C (déc.). IC Dans un ballon à sulfoner de 750 ml équipé d'un agitateur, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome et d'un condenseur à reflux, on met en suspension 21,0 g de 1,3-benzodioxole-5,6-diamine, 2HC1 (93,2 millimoles) dans 300 ml d'isopropanol. On ajoute goutte à goutte, sous bonne agitation, la solution de 10,8 g (193 millimoles) de KOH dans 100 ml d'eau. Après addi- tion de 17,1 g (107 millimoles) d'éthylxanthogénate de potassium purifié, on fait bouillir le mélange au re- flux pendant une nuit, on refroidit, on dilue par -. 300 ml d'eau et on essore (fraction I: 5,6 g fondant à plus de 300 C). On neutralise le filtrat à 60-70 C par l'acide acétique glacial et on agite I heure à la même température puis on laisse refroidir et on essore. On obtient encore 12,1 g de produit fondant à plus de 300 C. Rendement total: 17,7 g (96,2 % de la théorie de 5H-1,3-dioxolo(4,5-f)benzimidazole-6-thiol. Exemple 6 Dans un ballon à sulfoner de 2,5 litres équipé d'un agitateur, d'un thermomètre, d'une ampoule à brome et d'un tube à chlorure de calcium, contenant 11,5 g (38,5 millimoles) de 6-[[(5-méthyl-2-pyridyi)- méthyl]thio]-5H-1,3-dioxolo(4,5-f)benzimidazole dans 1 litre de chlorure de méthylène (Merck), on ajoute 7,7 g (55,7 millimoles) de K2C03 puis goutte à goutte sous agitation énergique, à 0-5 C, la solution de 10 g g488890 (58,2 millimoles) d'acide m-chloroperbeiïzoique dans ml de chlorure de méthylène. Après 3 heures d'sgi- tation à cette température, on coule le mélange dans 500 ml de mélange eau-glace, et on extrait à 5 reprises par 500 ml de chlorure de méthylène. On combine les extraits dans le chlorure de méthylène et on les agite avec 250 ml de carbonate de sodium 2N puis à trois re- prises avec 250 m.l d'eau, on sèche sur sulfate de so- dium anhydre et on évapore sous vide. La recristallisa- tion du résidu dans l'acétonitrile donne 9,5 g (78,5 % de la théorie) de 6-[[(5-méthyl-2-pyridyl)-méthyl]- u-lfinyl]l-5H-1, 5-dioxolo(4,5-f)benzimidazole fondant à -17 0C. Exemple 7 A 3,9 g (18,8 millimoles) de 2-méthyl-5H- il,5-dioxolo(4,5-f)benzimidazole-6-thiol en suspension dans 60 ml d'alcool, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, 1,57 g (59,3 millimoles) de NaOH dans 30 ml d'eau puis 30 minutes plus tard, 3,44 g (19,3 milli- moles) de 5-méthyl-2-chlorométhyl-pyridine, HC1. On fait bouillir le mélange au reflux pendant une nuit, on évapore et on reprend le résidu dans 500 ml d'acé- tate d'éthyle. On lave avec 100 ml de NaOH 3N puis, à trois reprises, avec 100 ml d'eau à chaque fois, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore sous vide. Cnr cristallise le produit brut dans un mélange acétate d'éthyle/êther de pétrole (léger); on obtient 4,8 g (81,7 %, de la théorie) de 2-méthyl-6-[[(5-méthyl- 2-pyridyl)méthyl]thio]-5H-1,3-dioxolo(4,5-f)benzimida- zole fondant à 147-148 C. On a préparé de manière analogue le 2-né- thyl-6-[ (2-pyridylméthyl)thio]-5H-1,3-dioxolo(4,5-f)- benzimidazole fondant à 155-156 C. Préparation du produit de départ On nitre 27 2 g (0,2 mole) de 2-méthyl-1,3- benodioxole en solution dans 15C ml d'acide ac-ticue glacial par 18 ml de ERO3 (d = 1,4) dans 50 ml:-'acide acétique glacial à une température de 15 à 25)C. On essore les cristaux qui ont précipité et on recristal- lise dans le méthanol. On obtient 28,8 g (79,6 ' d- la théorie) de 2méthyl-5-nitro-1,5-benzodioxole fondant à 84-95 C après sublimation à 70 C/0,1 mm HgE Cn hydrogène 61,4 g (0,34 mole) de 2-méthyl- -nitro-1,3-benzodioxole dans 2,5 litres de méthanol sur palladium à 5 %o sur charbon. Après séparation du catalyseur, on évapore la solution, on ajoute au résidu ml d'anhydride acétique dans 500 ml de toluène et on maintient 2 heures-à 80 C. Après évaporation, on re- cristallise le produit brut dans le toluène. On obtient 52,4 g (80 % de la théorie) de 2-méthyl-5-acétamino- 1,3-benzodioxole fondant à 155-156 C. On nitre 59,3 g (0,3 mole) de 2-méthyl-5- acétamino-1,3-benzodioxole dans 225 mi d'acide acétique glacial par addition goutte à goutte de 27 ml d'acide nitrique dans 95 ml d'acide acétique glacial à 15-25 C. minutes plus tard, la température monte d'elle-meme à 45 C et la coloration du mélange passe du jaune au rouge. On essore les cristaux qui ont précipité et on les lave au méthanol. On obtient 64,4 g (88,5 % de la théorie) de 2-méthyl-5-acétamino-6-nitro-1,3-benzo- dioxole fondant à 112-113 C. On fait bouillir au reflux pendant I heure 39,6 g (0,166 mole) de 2-méthyl-5-acétamino-6-nitro- 1,5-benzodioxole dans 4 litres de méthanol avec 4 g de mêthylate de sodium. Après addition de 5 ml d'acide acétique glacial, on évapore la solution sous vi-de. Cn élimine les dernières traces d'acide acé-tique glacial par évaporation avec du toluène. On redissout le résidu dans le chlorure de méthylène et on filtre sur un peu de SiG2. Après évaporation du filtrat, on cristallise dans l'isopropanol. On obtient 29,3 g (90,1 % de la théorie) de 2-méthyl-5-amino-6-nitro-1,3-benzodioxole fondant à 139 C. On hydrogène 9,1 g (46,5 millimoles) de 2- méthyl-5-amino-6-nitro-1,3-benzodioxole dans I litre de méthanol sur palladium à 5 % sur charbon. Après absorption de 3,2 litres d'hydrogène, on sépare le ca- talyseur et on ajoute à la solution 50 ml d'HCl 5N dans l'acétate d'éthyle puis on évapore. On redissout le ré- sidu à chaud dans l'alcool et on précipite par l'éther. On obtient 9,9 g (89,1 % dé la théorie) de 2-méthyl- 1,3-benzodioxole-5,6-diamine, 2HCl, fondant à 228-230 C. On met en suspension 9,9 g (41,4 millimoles) de 2-méthyl-1,3-benzodioxole5,6-diamine, 2HC1 dans 125 ml d'isopropanol. On ajoute goutte à goutte, sous agitation, la solution de 4,75 g de KOH (84,7 milli- moles) dans 40 ml d'eau et on agite le mélange pendant encore 30 minutes à température ambiante. Après addi- tion de 7,5 g (46,8 millimoles) d'éthylxanthogénate de potassium purifié, on fait bouillir leolution au re- flux pendant une nuit, on dilue par 125 ml d'eau et on neutralise par un peu d'acide acétique glacial. On es- sore la suspension après refroidissement et on lave les cristaux soigneusement à l'eau. On obtient 7,5 g (87,4 % de la théorie) de 2-méthyl-5H-1,3-dioxolo- (4,5-f)benzimidazole-6-thiol fondant à plus de 3000 C. Exemple 8 A 4,45 g (20 millimoles) de 2,2-diméthyl- H-1,3-dioxolo(4,5-f)benzimidazole-6-thiol en suspen- 3C sion dans 100 ml d'alcool, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, 1,63 g de NaOH (40,7 millimoles) dans m]A'eau et 30 minutes plus tard, 3,4 g (29,7 milli- moles) de 2-chloromêthylpyridine, HC1. On fait bouillir le mélange au reflux pendant une nuit, on évapore et on reprend le résidu dans 5C00 ml d'acétate d'éthyle. On lave avec 100 ml de NaOII 311 puis à trois reprises avec 10G ml d'eau, on sèche sur Na2S04 et on évapore sous vide. On recristallise le produit brut dans l'a- cétonitrile. On obtient 4,6 g (73,4 % de la théorie) de 2,2-dimthyl-6-[(2pyridylméthyl)-thio]-5H-1,3- dioxolo(4,5-f)benzimidazole fondant à 210-211 C. On dissout 2,1 g de substance dans 30 ml de méthanol et on ajoute 25 ml d'HCl 5N1 dans l'acétate d'éthyle. Après évaporation, la cristallisation dans le mélange méthanol/éther donne 2,2 g de dichlorhydrate fondant à 251-255 C. On a préparé de manière analogue le 2,2- diméthyl-6-[ [ (5-méthyl-2-pyridyl)-méthyl]thio] -5H-1,3- dioxolo(4,5-f)benzimidazole fondant à 188-189 C et le dichlorhydrate fondant à 241-242 C. Préparation du produit de départ Dans la solution de 110,1 g (1,0 mole) de pyrocatéchol dans 570 ml d'acétone, on injecte pendant 2 heures sous agitation et en refroidissant à la glace (température intérieure: 10-15 C) puis pendant encore minutes à 00 C, de l'HCl gazeux. On coule le mélange dans l'eau et la glace, on alcalinise et on extrait à trois reprises avec 1 litre d'éther. On lave la phase organique jusqu'à neutralité, à trois reprises, par 500 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On distille le résidu sous vide (il bout à 59-60 0/11 mm Hg). On obtient 39,0 g (26,0 % de la théorie) de 2,2-diméthyl-1,3-benzodioxole. A 59,0 g (260 millimoles) de 2,2-diméthyl- 1,3-benzodioxole dans 200 ml d'acide acétique glacial, on ajoute goutte à goutte, à 15-20 C, 24 ml de HN03 (d = 1,4) dans 60 ml d'acide acétique glacial. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, on coule le mélange dans l'eau et la glace et on extrait à deux reprises avec un litre de chlorure de méthylène. On -5,- lave la phase orga.ique, l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. La recristallisation du résidu dans le méthanol donne 17,0 g (33,5,% de la théorie) de 2,2-diméthyl-5-nitro- 1,3-benrzodioxole fondant à 88-90 C. On hydrogène 24,0 g (123 millimoles) de 2,2- diméthyl-5-nitro-1,3-benzodioxole dans 1,2 litre de méthanol sur palladium à 5 % sur charbon. Après absorp- tion de 9,0 litres d'hydrogène, on essore le cataly- seur, on filtre à nouveau le mélange et on l'évapore. On évapore le résidu encore deux fois avec du toluène puis on le redissout à chaud dans 200 ml de toluène, on ajoute 15 ml d'anhydride acétique et on chauffe 2 heures au bain-marie, Les 27,3 g de produit brut obtenus après évaporation sont redissous dans le to- luène; on jette sur 300 g de SiO2 et on élue par le mélange toluène/acétate d'éthyle, 9:1. La recristalli- sation dans le mélange acétate d'éthyle/éther de pé- trole léger donne 18,4 g (72,2 % de la théorie) de 2,2- diméthyl-5-acétamino-1,3-benzodioxole fondant à 103- C. On nitre 18,4 g (88,9 millimoles) de 2,2- diméthyl-5-acétamino-1,3-benzodioxole dans 90 ml d'a- cide acétique glacial par addition goutte à goutte de 9,5 rnl de ID0O3 (d = 1,4) dans 30 ml d'acide acétique glacial à 15-25 C. Après 3 heures d'agitation à tempé- rature ambiante, on coule la suspension dans l'eau et la glace et on essore les cristaux. On empâte ces cris- taux dans le métharol puis on essore à nouveau. On ob- tient 22,0 g (98,2 % de la théorie) de 2,2-diméthyl-5- acêtamino-6-nitro-1,3-benzodioxole fondant à 173-174O C. On fait bouillir au reflux pendant I heure 22,0 g (87,2 millimoles) de 2,2-diméthyl-5-acétamino- 6-nitro-1,3-benzodioxole dans 1,1 litre de méthanol avec 2,2 g (10 % en poids) de méthylate de sodium. ïpr-s évaporation de la soluteon, orn dissout le résidu dans le chlorure de méthylène, on filtre d'abord sur Decalit puis sur SiO2, on évapore et on cristallise 21O dans l'isopropanol. On obtient 17,0 g (92,8 '% de la théorie) de 2,2-diméthyl-5-amino-6-nitro-1,3-benzo- dioxole fondant à 128-129 C. On hydrogène 17,0 g de 2,2-diméthyl-5- amino-6-nitro-1,5-benzodioxole dans I litre de méthanol sur palladium à 5 % sur charbon. Après absoirption de :0 6,0 litres d'hydrogène, on essore le catalyseur, on filtre la solution et on ajoute au filtrat 200 ml d'HCl 5N dans l'acétate d'éthyle. Après évaporation à demi volume, on fait cristalliser le produit par addi- tion de 500 ml d'éther. On obtient 18,8 g (91,7 % de la théorie) de 2,2-diméthyl-1,3-benzodioxole-5,6-dia- mine, 2HC1 fondant à 253-235 C. A 18,8 g (74,5 millimoles) de 2,2-diméthyl- 1,3-benzodioxole-5,6-diamine, 2HC1 dans 250 ml d'iso- propanol, on ajoute d'abord la solution de 8,6 g de KCH dans 25 ml d'eau puis 15,7 g d'éthylxanthogénate de potassium et on fait bouillir le mélange au reflux pendant une nuit. On dilue par 250 ml d'eau, on neutra- lise par l'acide acétique glacial et on essore. On ob- tient 12,9 g (78,2 % de la théorie) de 2,2-diméthyl-5H- 1,3-dioxolo(4,5-f)benzimidazole-6-thiol fondant à plus de 300 C. Exemple 9 A 2,5 g (13,1 millimoles) de 1,5,6,7-tétra- hydropyrrolo(2,35-f)benzimidazole-2-thiol en suspension dans 40 ml d'alcool, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, 1,2 g de NaOH dans 20 ml d'eau puis 50 mi- nutes plus tard, 2,4 g de 2-chlorométhylpyridine, HC1. On fait bouillir le mélange au reflux pendant une nuit, on l'évapore et on reprend le résidu par le chlorure 325 de méthylène. On lave la solution par 1C00 ml de NaOH 3N Z488890 puis, à trois reprises, par 100 ml d'eau, on sèche sur Na2SO4 et on évapore sous vide. Au produit brut redis- sous dans le méthanol, on ajoute 30 ml d'HCl 5N dans l'acétate d'éthyle et on essore les cristaux qui ont précipité. On obtient 1,6 g (31,3 % de la théorie) de 1,5,6,7-tétrahydro-2-[ (2-pyridylméthyl)-thio]-pyrrolo- (2,3-f)benzimidazole, 3HCl fondant à 207-209 C. On a préparé de manière analogue le 1,5,6,7- tétrahydro-2-[ [ 5-méthyl-2-pyridyl)-méthyl] thio] - pyrrolo(2,3-f)benzimidazole, 3HC1 fondant à 205-210 C. Préparation du produit de départ On hydrogène 24,35 g (148 millimoles) de -nitro-indoline dans I litre de méthanol sur nickel de Raney. Après absorption de 10 litres d'hydrogène, on sépare le catalyseur, on évapore le filtrat, on re- dissout le résidu dans 500 ml de toluène et on chauffe pendant I heure au bain-marie avec 30,6 ml d'anhydride acétique. Le produit brut obtenu par évaporation est recristallisé dans l'acétonitrile. Cn obtient 31,1 g (96, 1 % de la théorie) de 1,5-diacétamino-indoline fondant à 217-218 C. On dissout 33 g (0,15 mole) de 1,5-diacéta- mino-indoline dans 120 ml d'acide acétique glacial à C et on nitre par addition goutte à goutte de 15 ml de MRO3 (d = 1,4). La réaction étant très vigoureuse, on refroidit par un mélange méthanol/glace. On essore les cristaux qui ont précipité, on les redissout dans le chlorure de méthylène et on lave jusqu'à neutralité. Après évaporation et cristallisation dans l'isopropanol, on obtient 25 g (62,8 % de la théorie) de 1,5-diacéta- mino-6-nitro-indoline fondant à 212-213 C. On dissout 21,4 g (79,7 millimoles) de 1,5- diacétamino-6-nitro-indoline dans 2,5 litres de métha- nol et on fait bouillir au reflux pendant une nuit avec 750 ml d'HCl 4N dans le méthanol puis on évapore. On obtient 14,2 G (82,5 %u de la théorie) de 5-anino-6- nitro-indoline, iiHCi, fondant à 259 C- On hydrogène 18,4-g (85,6 millimoles) de -amino-6-nitro-indoline dans 900 ml d'eau et 900 ml de méthanol sur palladium à 5 % sur charbon, Apres ab- sorption de 10,1 litres d'hydrogène, on sépare le ca- talyseur, on évapore le filtrat, on ajoute au résidu HCl 5N dans l'acétate d'éthyle et on cristallise dans le mélange isopropanol/éther. On obtient 14,6 g (76 /cO de la théorie) de 5,6-diamino-indoline, 2 HCl fondant à 248-250 C. En opérant comme pour la réaction avec la 1,3-benzodioxole-5,6-diamine, 2HCl (ex. 5) on obtient à partir de 14,9 g de 5,6-diamino-indoline, 2HCl, 6,0 g (54,0 % de la théorie) de 1,5,6,7-tétrahydro- pyrrolo(2,5-f)benzimidazole-2-thiol fondant à plus de 3000 C. Exemple 10 A 13,5 g (70,9 millimoles) de 1,5,6,7- tétrahydro-indéno(5,6-d)imidazole-2-thiol en suspen- sion dans 200 ml d'alcool, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, 5,9 g de NaOH dans 100 ml d'eau et, minutes plus tard, 15,0 g de 5-méthyl-2-chlorométhyl- pyridine, HCl. On fait bouillir le mélange au reflux pendant une nuit, on évapore et on reprend le résidu dans le chlorure de méthylène. On lave jusqu'à neutra- lité, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. La recristallisation du résidu dans l'acétonitri- le donne 11,9 g (56,9 % de la théorie) de 1,5,6,7- tétrahydro-2-[ [ (5-méthyl-2-pyridyl)-méthyl]thio]-indéno (5,6-d)imidazole fondant à 157-158 C. On évapore les liqueurs-mères, on redissout le résidu à chaud dans le méthanol et on ajoute HCl N dans l'acétate d'éthyle. On obtient le 1,5,6,7-tétra- hydro-2-[ [ (5-méthyl-2-pyridyl)-méthyl]thio]-indéno- (5,,-JmAlzoie, 2;Cl, fondant à 2z46-247 C. Cn a obtenu de manière analogue le 1,5,6,7- tétralydro-2-[(2--pyridylméthyl)thio]indéno(5,6-d)- imridazole fondant à 135-136 C et le 1,5,6,7-tétrahydro- 2-[ (2-pyridylm&thyl)-thLo]indéno(5,6-d)imidazole, 2H1l, fondant à 215-217 C. Préparation du produit de départ * En opéraLt comne pour le 5-nitro-1,3-benzo- dioolé (ex. 5) on hydrogène le 5-nitro-indane puis on - O l'acéVyle. On obtient le 5-acétamino-indane fondant à 111-112-C. En opérant comme pour le 5-acétamino-1,3- benzo1ioxole (ex. 5), on nitre le 5-acétamino-indane dans l'acde acétique glacial. On obtient le 5-acétami- - Lc' O rA-trc-indane fondant à 112-1130C. On fait bouillir au reflux pendant une nuit 14 6 Z (66,6 millimoles) de 5acétamino-6-nitro-indane danms 1,5 litre de méthanol avec 300 ml d'HC1 4N dans ie]4t'hanol puis on évapore. On recristallise les 2C -1,8 g de produit brut dans l'acétonitrile. On obtient ,9 g (92,3 % de la théorie) de 5-amino-6-nitro-indane fondant à 131-132 C. Par hydrogénation du 5-amino-6-nitro-indane dans l'alcool sur nickel de Raney, on obtient la 5,6- ind-ane dinmine fondant à 119-120 C. Le dichlorhydrate fond à 287-288 C. rEn opérant comme pour la 5,6-diamino-1,1,3,3- tétrame-thyl-2-indanone (ex. 3) on prépare à partir de la 5,6-i: dale-dianine le 1,5,6,7-tétrahydro-indéno- (5,6od)imidazole-2-thiol fondant à plus de 300 C. Exemple 11 A 6,7 g (22,7 millimoles) de 1,5,6,7-tétra- hydro-2-[[ (5-méthyl-2-pyridyl)-méthyl]thio]indéno(5,6- d)imidazole en solution dans 200 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte, à 0-5 C sous agi- tation énr:ergique, 50 ml d'une solution d'acide.-chloro- perbenr.zoîque à 10 %/ dans l'acétate d'éthyle. Apres 3 heures d'agitation à la mêMe température, on coule le mélange dans I litre de chlorure de méthylène, on lave à deux reprises avec 250 g de carbonate de sodium 2N puis à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur Na2SO4 et on évapore sous vide. On recristallise les 6,5 g de produit brut dans l'acétonitrile. Cn obtient 4,6 g (65,1% de la théorie) de 1,5,6,7-tétrsaydro-2- [[(5-méthyl-2-pyridyl)méthyl]-sulfinryl]-ind6-no(5,6-d)- imidazole fondant à 190-191 C. On a préparé de manière analogue le 1,5,6,7- tétrahydro-2-[(2-pyridylméthyl)sulfinyl] indêno(5,6-d)- imidazole fondant à 173-174 C. Exemple 12 A 4,6 g (22 millimoles) de 6,7-dihydro-IH- p-dioxino(2,3-f)benzimidazole-2-thiol en suspension dans 50 ml d'alcool, on ajoute goutte à goutte, sous agitation, 1,8 g de NaOH dans 25 ml d'eau et 30 minutes plus tard, 3,7 g de 2-chlorométhylpyridine, HC1. On fait bouillir le mélange une nuit au reflux, on évapore et on reprend le résidu dans le chlorure de méthylène. On lave le mélange d'abord avec INaOH 3N puis à!.'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur Na2SO4 et on évapore sous vide. On recristallise le produit brut dans le mélange acétate d'êthyle/êther de pétrole. On obtient 3,5 g (53 % de la théorie) de 6,7-dihydro-2-[(2-pyridyl- méthyl)thio]-1H-p-dioxino(2,3-f)benzimidazole fondant à 155-156oC. On a préparé de manière analogue le 6,7- dihydro-2-[[(5-méthyl-2-pyridyl)méthyl]-thio]-lH-p- dioxino(2,3-f)benzimidazole fondant à 155-156 C. Préparation du produit de départ En opérant comme pour la 5,6-diamino- 1,1,3,3-tétraméthyl-2-indanone (ex.-3), on prépare t-37 partir de la 1,4-benzodioxanne-6,7-diamine le 6,7-di- hydro-1I-p-dioxino(2,3-f)benzimidazole-2-thiol fondant à plus de 300 C. Exemple 13 A 3,7 g (17,8 millimoles) de 1,8-dihydro- m-dioxino(4,5-f)benzimidazole-2thiol en suspension dais ml d'alcool, on ajoute goutte à goutte, sous agita- tion, 1,5 g de NaOH dans 30 ml d'eau et 30 minutes plus tard, 3,4 g de 5-méthyl-2-chlorométhyl-pyridine, HC1. On fait bouillir le mélange au reflux pendant une nuit, on l'évapore et on reprend le résidu dans le chlorure de méthylène. On lave ce mélange d'abord avec NaOH 3N puis à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur Na2SO4 et on évapore sous vide. On redissout le produit brut à chauf dans un peu de méthanol et on ajoute 25 ml d'HCl 5N dans l'acétate d'éthyle. On obtient le 1,8- dihydro-2-[[(5-méthyl-2-pyridyl)méthyl]thio] -m-dioxino- (4,5-f)benzimidazole, 2HC1, fondant à 153-155 C. On a préparé de manière analogue le 1,8- dihydro-2-[(2-pyridylméthyl)thio]-m-dioxino(4,5-f)ben- zimidazole, 2HC1, fondant à 250-255 C. Préparation du produit de départ On dissout 100 g de 6-nitro-1,3-benzodioxan- ne à 97 % (0,535 mole) dans 4 litres de méthanol et on hydrogène sur nickel de Raney. Après absorption de 37 litres d'hydrogène (théorie = 36 litres), on essore le catalyseur et on évapore la solution. On redissout le résidu dans I litre de toluène et on maintient pen- dant 3 heures à 80 C avec 51 ml d'anhydride acétique. Après évaporation sous vide, décomposition de l'excès d'anhydride acétique par le méthanol et nouvelle évapo- ration, on recristallise le produit brut dans le mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole léger. On obtient 96,7 g (93,4 % de la théorie) de 6-acétamino-1,3-benzo- dioxanne fondant à 133-134 C. On dissout 38,6 g (0,2 mole) de 6-acétamino- 1,3-benzodioxanne dans 150 ml d'acide acétique glacial et on nitre par 18 ml de!WO3 (d = 1,4) dans 60 ml d'acide acétique glacial à 15-20 C. Après 3 heures d'a- gitation à température ambiante, on essore les cris- taux qui ont précipité, on les redissout dans le chlo- rure de méthylène, on lave avec NaOH 3N, de l'eau, on sèche sur Na2SC4 et on concentre la solution jusqu'à début de cristallisation puis on ajoute une quantité égale d'isopropanol. Après 30 minutes de repos, on es- sore les cristaux à 0 C. On obtient 9,3 g de 6-acétami- no-7-nitro-1,3-benzodioxanne (A) fondant à 185-186 C. On évapore les liqueurs-mères sous vide. Ces liqueurs- mères contenant de l'acide acétique glacial et de l'a- cide nitrique sont alcalinisées par NaOHT concentré sous refroidissement à la glace et extraites à 5 re- prises par le chlorure de méthylène. On sèche les pha- ses organiques combinées sur Na2SO4 et on traite conmme décrit ci-dessus. On obtient 14,6 g d'un mélange cris- tallisé de (A) et de 6-acétamino-5-nitro-1,3-benzo- dioxanne (B). A partir de ce mélange, on peut encore obtenir 2,4 g ou bien, à partir des liqueurs-mères 1,1 g, de (A) presque pur après redissolution dans le chlorure de méthylène, concentration, addition d'iso- propanol et cristallisation dans le bain à ultrasons. La recristallisation donne 2,4 g de (A) pur. Rendement total: 11,7 g de (A) (24,5 % de la théorie). A partir d'un mélange (A)/(B), 1:4, on sépare par chromatogra- phie sur SiO2 avec un mélange chlorure de méthylène/ éther, 98:2, 6,6 g de 6-acétamino-5-nitro-1,3-benzo- dioxnnne pur (B) fondant à 158-159 C. Toutes les autres fractions sont évaporées sous vide avec les liqueurs- mères et utilisées sous forme de mélanges pour l'opéra- tion subséquente avant d'être séparées. La pureté a été suivie par chromatographie sur couche mince avec un melance tolucne/,tler, 1:1, eniements totaux (A) + (B) = 46,7 g (98,1 de la théorie); rapport (A)/(B) = 2:3. La scission du groupe acétyle a été réalisée dans le cas du 6-acétamido-7nitro-1,3-benzodioxanne (A) comme dans le cas des mélanges (A) + (B) comme dé- crit pour le 5-amino-6-nitro-1,3-benzodioxole (ex. 5). Four le 6-acétamido-5-nitro-1,3-benzodioxanne (B), on a utilisé le procédé qui a servi pour le 2-méthyl-5- amino-6-nitro-1,3-benzodioxole (ex. 7). Le 6-amino-7- nitro-1,3-benzodioxanne fondant à 181 C (C) et le 6- amino-5-nitro-1,3-benzodioxanne fondant à 148-150 C (D), purs, ont été recristallisés dans l'isopropanol. Le mélange de C et D obtenu à partir de A + B a été séparé par chromatographie sur SiO2 avec CH2Cl2. D, moins polaire, élue en premier. Pour les fractions mélangées dans lesquelles C ou D (3:1) domine, on peut les purifier par cristallisation dans le chlorure de méthylène jusqu'à ce que la recristallisation dans 2 l'isopropanol donne respectivement C pur et D pur. La pureté a été suivie par chromatographie sur couche mince avec un mélange toluène/acétate d'éthyle, 1:1. Les rendements totaux dépassent 90 % de la théorie. On hydrogène 14,4 g (73,4 millimoles) de 6-amino-7-nitro-1,3-benzodioxanne dans 1 litre de mé- thanol sur nickel de Raney. Lorsque l'absorption d'hy- drogène cesse, on sépare le catalyseur, on évapore le solvant sous vide et on cristallise le résidu dans l'isopropanol. On obtient 10,3 g (84,4 A de la théorie) 3C de I,3-benzodioxanne-6,7-dianine fondant à 156-15& C. On dissout à chaud 21,2 g (128 millimoles) de 1,3-benzodioxanne-6,7diamine dans 300 ml d'alcool, on dilue par 75 ml d'eau, on ajoute 23,6 g (147,5 milli- moles) d'éthylxanthogénate de potassium et on fait bouillir au reflux pendant une nuit. On ajoute 300 ml d'eau et, à G-7C C, 2C ml d'acide acétique glacial. Après 1 heure d'agitation à cette temp7rature, on re- froidit la suspension, on essore et on lave à l'eau. On obtient 21,6 g (81,2 %1 de la théorie) de 1,8-dihydro- m.-dioxino(4,5-f)benzimidazole-2-thiol fondant à 28E- 289&C. Exemple 14 En opérant comme décrit dans l'exemple 9, à partir de 4,5 g (1,2 millimole) de 7,8-diLydro-lH,6H- (1,4)dioxêpino(2,3-f)benzimidazole-2-thiol, on obtient ,5 g de 7,8dihydro-2-[ [ (5-méthyl-2-py-ridyl)-méthyl]- thio]-lH,6H-(1,4)dioxépino(2, 3-f)benzimidazole fondant à 159-160 C et de 7,8-dihydro-2-[(2pyridylméthyl)-thio] - 1H,61i-(1,4)dioxépino(2,3-f)benzimidazole fondant à 1;s 179-180 C. Préparation du produit de départ On agite pendant 48 heures à 120 0C 110 g (1,0 mole) de pyrocatéchol, 276 g (2,0 moles) de K2C03 et 303 g (1,5 mole) de 1,3-dibromopropane dans 800 ml 2 _ de D1F anhydre. On essore la suspension après refroi- dissement, on lave à l'éther et on coule le filtrat dans 4 litres d'eau. On extrait par l'éther. On lave les extraits éthérés à deux reprises par DaCH 3N puis à l'eau jusqu' à neutralité, on sèche sur Na2S04 et on évapore sous vide. On distille les 146,6 g de résidu à 118-120 0/11 mnm Hg. On obtient 61,9 g (41,2 %i de la théorie) de 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxépine. On nitre 30,0 g (0,2 mole) de 3,4-dihydro- 2H-1,5-benzodioxépine dans 160 ml d'acide acétique gla- cial et 4 ml de H2SO4 concentré par addition goutte à goutte de 18 mil de Hi03 (d = 1,4) dans 50 ml d'acide acétique glacial à 15-20 C. On agite le mélange pendant une nuit à température ambiante puis on essore. On re- cristallise le gateau de filtration dans le méthanol. On obtient 27,6 g et, à partir des liqueurs-mères, 3,3 g (79,2 % de la théorie) de 7-nitro-3,4-dihydro- 211-1,5-benzodioxépine fondant à 111-112 C. On hydrogène 15,7 g (80,5 millimoles) de 7- nitro-3,4-dihydro-211-1,5-benzodioxépine dans I litre de méthanol sur nickel de Raney. Lorsque l'absorption d'hydrogène cesse, on sépare le catalyseur, on évapore le filtrat, on chauffe le résidu dans 200 ml de toluène et 11,5 ml d'anhydride acétique pendant 3 heures au bain-marie. Après évaporation sous vide, on évapore encore deux fois le produit brut avec du toluène puis on recristallise dans le toluène. On obtient 13,5 g (80,9 % de la théorie) de 7-acétamino-3,4-dihydro-2H- I,5-benzodioxépine fondant à 108-109 C. On introduit 13,5 g (65,1 millimoles) de 7- acétamino-3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxépine dans 50 ml d'acide acétique glacial et on nitre à 15-20 C par 7 ml de HNO3 dans 20 ml d'acide acétique glacial par addition goutte à goutte; les cristaux ne se dissolvent complètement qu'après addition du quart du mélange ni- 2r, trant. Le produit précipite; on agite pendant encore 3 heures puis on essore, on lave à l'eau et au métha- nol. On obtient 15,6 g (94,9 % de la théorie) de 7- acétamino-8-nitro-3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxépine fondant à 139-140 C. A 22,4 g (88,4 millimoles) de 7-acétamino- 8-nitro-3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxépine dans 2 litres de méthanol, on ajoute goutte à goutte à la température du reflux, 400 ml d'HCl 4N dans le méthanol puis on fait bouillir pendant encore une nuit. Après évapora- 3C tion, on reprend le résidu dans le chlorure de méthy- lène, on lave avec du carbonate de sodium 2N puis, à deux reprises, à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à nouveau. On recristallise le produit brut dans l'alcool. On obtient 17,1! g (92,0 % de la théorie) de 7-amino-8-nitro-3,4-dihydro-lH-1,5-benzo- Z488890 dioxépine fondant à 125-126 C. On hydrogène 10,2 g (48,5 millimoles) de 7-amino-8-nitro-3,4-dihydro-2H-1, 5-benzodioxépine dans 500C ml de méthanol sur nickel de Raney. Après sépara- tion du catalyseur, on évapore la solution et on cris- tallise le résidu dans un mélange acétate d'éthyle/ éther de pétrole léger. On obtient 7,7 g de 3,4-dihy- dro-21I-1,5-benzodioxépine-7,8-diamine (88,0 % de la théorie) fondant à 97-102 C. En opérant comme décrit pour la 5,6-diamino- 1,1,3,3-tétraméthyl-2-indanone (ex. 3) on prépare à partir de 1C,4 g (57,7 millimoles) de 3,4-dihydro-2H- 1,5-benzodioxépine-7,8-diamine 8,5 g (66,4 %, de la théorie) de 7,8-dihydro-IH,6H-(1,4)dioxépino(2,3-f)- benzimidazole-2-thiol fondant à 297-298 C. Exemple A On prépare à la composition ci-après des comprimés qui contiennent en tant que substance active un composé de formule I ou un sel d'un tel composé for- mé par addition avec un acide: substance active 50,0 mg 100,C mg lactose en poudre 100,0 mg 150,0 mg amidon de mais blanc 48,0 mg 145,0 mg stéarate de magnésium 2,0 mg 5,0 mg 200,0 mg 400,0 mg On malaxe le mélange de la substance active finement broyée, du lactose et d'une partie de l'amidon de mais avec un empois aqueux d'une deuxième partie de l'amidon de maïs, on met à l'état de granulés, on sèche et on tamise. On mélange les granulés d'abord avec le restant d'amidon de maïs puis avec le stéarate de magné- sium. On met le mélange sous forme de comprimés pesant respectivement 200 et 400 mg. I - Dérivés tricycliques de l'imidazole ca- ractUrisés en ce qu'ils répondent à la formule généûrale R3 (O>n R2 A I\cR1 N H X-C SfH, R1 IO R4 I dans laquelle R représente un reste 2-pyridyle portant éventuellement des substituants alkyles inférieurs ou alcoxy inférieurs, n est égal à O ou 1, R2 represente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R3 et R4 représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, est un reste de formule R5 R7 R5 R9 R7 I I I I I CHH-CH=CH-; -C-CH2)-C-; -C--C--C-; 2 C H2-NH-; 6 18 16 '1O0 8 R R RR R (a) (b) (c) (d) R5 ! -O-CH-O-; -O-(CH2)m-O- ou -CH2-O-(CH2)2-O-; -CH 2 -O- (C2) 2-0; (e) (f) (g) m est égal à 2 ou 3, R5, R6 R7 et R8 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle infé- rieur, R9 représente l'hydrogène et R' représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou bien R9 et R10 forment ensemble un groupe oxo, avec la restric- tion que l'un au moins des symboles R3 et R4 représente un groupe alkyle inférieur lorsque A est un reste de formule -CH=CI-CI=CH- ou -(CH2)4-, et leurs sels formés par addition avec des acides. Z488890 2 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A est un reste de formule (c) telle que définie dans la revendication 1, R5, R6, R7 et R8 ayant tous la même signification, à savoir un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R3 et R4 représentant chacun un atome d'hydrogène et R9 et R10 avant les significations indiquées dans la re- vendication 1. - Composés selon la revendication 2, ca- ractérisés en ce que R5, R6, R7 et R8 représentent tous des atomes d'hydrogène ou tous des groupes méthyles. 4 - Composés selon la revendication 1, ca- ractérisés en ce que A est un reste de formule (e), (f) ou (g) telle que définie dans la revendication 1. 5 - Composés selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 4, caractérisés en ce que R2 repré- sente l'hydrogène. 6 - Composés selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 5, caractérisés en ce que R1 repré- sente un groupe 2-pyridyle ou 5-méthyl-2-pyridyle. 7 - 5,7-dihydro-5,5,7,7-tétraméthyl-2-[(2- pyridylméthyl)-thiQvindéno(5,6-d)imidazole-6(1H)-one, selon la revendication 1. 8 - 6-E(2-pyridylméthyl)thio7-5H-1,3-dioxolo (4,5-f)-benzimidazole, selon la revendication 1. 9 - 6-//(5-méthyl-2-pyridyl)méthyl7thioe-5H- 1,3-dioxolo-(4,5-f)benzimidazole, selon la revendica- tion 1. - 6-[L(5-méthyl-2-pyridyl)méthyl7sulfinylj- 5H-1,3-dioxolo(4,5-f)benzimidazole, selon la revendica- tion 1. 11 - 1,5,6,7-tétrahydro-2-úú(5-méthyl-2-pyridyl) méthylJ-thio7indéno(5,6-d)imidazole, selon la revendica- tion 1. 12 - Composé selon la revendication 1, pris dans 248889O le groupe formé par les suivants: 4-méthyl-2-[Z(5-méthyl-2-pyridyl)méthyl7thiî-1 H- naphto(2,3-d)imidazole, 4-méthyl-2-[(2-pyridylméthyl)thioj-1H-naphto- (2,3-d)imidazole, 4-méthyl-2-f1 - (2-pyridyl)éthyl]thio]-1 H-naphto (2,3d)-imidazole, ,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-[(2- pyridyl-méthyl) thioj7-1H-naphto(2,3-d)imidazole, 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- f[(5-méthyl-2-pyridyl)mêthyl7thio7-lH-naphto(2,3-d) imidazole, ,7-dihydro5,5,7,7-tétraméthyl-2-[E(5-méthyl- 2-pyridyl)méthyl7thio7indéno(5,6-d) imidazole-6(1H)-one, 5,7-dihydro-5,5,7,7-tétraméthyl-2-L(2-pyridyl- méthyl)-sulfinylJindéno(5,6-d)imidazole-6(1H)-one, 2-méthyl-6-fEi(5méthyl-2-pyridyl)méthyljthio] -5H-1,3-dioxolo(4,5-f)benzimidazole, 2-méthyl-6-[(2-pyridylméthyl)thiQo7-5H-1,3-dioxo- lo-(4,5-f)benzimidazole, 2,2-diméthyl-6-E(2-pyridylméthyl)thioJ-5H-1,3- dioxolo-(4,5-f)benzimidazole, 2, 2-diméthyl-6-[ft(5-méthyl-2-pyridyl) méthylj thiQ7-5H-1,3-dioxolo(4,5-f)benzimidazole, 1,5,6,7-tétrahydro-2-E(2-pyridylméthyl)thiQ7pyr- rolo-(2,3-f)benzimidazole, 1,5,6,7-tétrahydro-2-L(5-méthyl-2-pyridyl) méthyl]-thiQ7pyrrolo(2,3-f)benzimidazole, 1,5,6,7-tétrahydro-2-ELf(5méthyl-2-pyridyl) méthyl_-sulfinyl7indéno(5,6-d)imidazole, * 1,5,6,7-tétrahydro-2-[(2-pyridylméthyl)sulfinyl7- indéno(5,6-d)imidazole, 6,7-dihydro-2-[(2-pyridylméthyl)thioJ-1H-p-dioxi- no-(2,3-f)benzimidazole, 6,7-dihydro-2-[[(5-méthyl-2-pyridyl)méthye]thiQ7- 1H-p-dioxino(2,3-f)benzimidazole, 1,8-dihydro-2-[f[(5-méthyl-2-pyridyl)méthyl]thio7- m-dioxino(4,5-f)benzimidazole, 1,8-dihydro-2-[(2-pyridylméthyl)thio7-mdioxino (4,5-f)-benzimidazole, 7,8-dihydro-2-[(2-pyridylméthyl)thio7-1lH,6H- (1,4)-dioxépino(2,3-f)benzimidazole et 7,8-dihydro-2-LT(5-méthyl-2pyridyl)méthylj thio7-1H,6H-(1,4)dioxépino(2,3-f)benzimidazole. 13 - Procédé de préparation des composés se- lon la revendication 1 répondant à la formule I dans laquelle n est égal à 0, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale R3 AI N H dans laquelle R3, R4 et A ont les significations indi- quées dans la revendication 1 et Y la signification in- diquée ci-après, avec un composé de formule générale R 1 1 Y' - CHR III dans laquelle R1 et R2 ont les signfications indiquées dans la revendication 1 et Y' a la signification indi- quée ci-après, l'un des symboles Y et Y' représentant un groupe mer- capto et l'autre un groupe éliminable. 14 - Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 répondant à la formule I dans laquelle n est égal à 1, ce procédé se caractérisant en :488890 ce que l'on oxyde un composé correspondant de formule I dans laquelle n est égal à O. - Procédé selon la revendication 13 ou 14, caractérisé en ce que, si on le désire, lorsqu'on a 6.obtenu un mélange de diastéréoisomères, on le sépare en les racemates diastéréoisomères et/ou, lorsqu'on a obtenu un racémate, on le résout en les deux antipodes optiques et/ou, lorsqu'on a obtenu une base libre, on le convertit en un sel formé par addition avec un acide et/ou lorsqu'on a obtenu un sel formé par addition avec un acide on le convertit en la base libre ou en un autre sel formé par addition avec un acide. 16 - A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment en tant qu'inhibiteurs des sécrétions d'aci- dité gastrique et agents anti-ulcères, les composés se- lon l'une quelconcue des revendications 1 a 12. 17 - Compositions thérapeutiques contenant en tant que substance active un composé au moins selon l'une quelconque des revendications 1 à 12.