Brevet FR2495611A1 — publié le 19820611

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de 16-amino-18,19,20-trinor-prostaglandine repré- sentés par la formule générale I ci-après: OH - È: COOY I I NH2 (I) OH X portant en C-17 un groupe phén;'le substitué ou non, dans laquelle: les atomes C-15 et C-16 peuvent présenter une configura- tion S ou R, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, W représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy-, alkyle inférieur ou alcoxy- inférieur, ainsi que leurs sels d'addition acides. De plus, la pré- sente invention est relative à un procédé pour préparer ces composés. La recherche médicamenteuse cherche à utiliser l'ac- tivité des prostaglandines dans divers domaines thérapeu- tiques. Des prostaglandines naturelles présentent l'incon- vénient d'exercer simultanément une grande gamme d'acti- vités; de plus, elles sont rapidement décomposées par les organismes. On peut éliminer ces inconvénients en préparant des analogues de la prostaglandine, qui sont métabolisés à une moindre vitesse, et présentent une activité plus sé- lective (P. Ramwell et I. Saw: Ann. N.Y. Acad. Sci. 180, Li971/). La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de la prostaglandine, qui portent un'groupe 1-amino-2-phényléthyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un radical hydroxy-, alkyle ou alcoxy-, à la place du groupe n-amyle formant le fragment C-16 à C-20 des prostaglandines naturelles, ainsi qu'à un procédé pour leur préparation. Dans l'organisme, se trouvent plusieurs dérivés phényléthylés d'importance physiologique (par exemple, phénylalanine, tyrosine, L-dopa), et de plus, plusieurs médicaments (par exemple, divers agents sympathomimétiques) appartiennent à cette famille de composés. En conséquence, on a supposé que les propriétés physiologiques des prosta- glandines natuelles pouvaient ntre modifiées par l'intro- duction d'un groupe phényléthylamine dans la chaîne secon- daire des prostaglandines. Conformément à la présente invention, les nouveaux dérivés de 16-amino-18,19,20-trinor-prostaglandine repré- sentés par la formule générale 1, portant en C-17 un groupe ph6nyle substitué ou non, dans laquelle les C-15 et C-16 peuvent présenter une configuration S ou R, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle in- férieur, W représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxy-, alcoxy- ou alkyle inférieur, et leurs sels d'addition acides, peuvent être préparés par élimi- nation du groupe ester et du groupe p-nitrobenzyloxy- carbonyle protecteur d'un dérivé d'acide 9a, lla, 15-tri- hydroxy-16-p-nitrobenzyloxycarbonylamido-17-phényl-5-cis, i3-trans-18,19, 20-trinor-prostadiénoique, représenté par la formule générale XII ciaprès: Qil 3C0 hé nY N3 (XII) C1 et NH C OC décripls/auNO2ouR dans laquelle: C-15 et C-16 peuvent avoir une configuration S ou R, W est tel que décrit plus haut, et Y représente un groupe alkyle inférieur, ces éliminations étant réalisées en ordre quelconque, avec la restriction que, dans le cas des composés de formule générale I o W est tel que défini plus haut et Y repré- sente un groupe alkyle inférieur, on n'enlève que le groupe p-nitrobenzyloxycarbonyle, et l'on convertit éven- tuellement le produit résultant de formule générale I en son sel avec un acide organique ou minéral. Conformément au procédé préféré de la présente invention, le groupe pnitrobenzyloxycarbonyle d'un dérivé d'acide 9a, lla,15-trihydroxy-16-p-nitrobenzyloxycarbonyl- amido-17-phényl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prosta- diénoique de formule générale XII - o C-15 et C-16 peu- vent avoir une configuration S ou R et Y et W sont tels que définis plus haut - est éliminé dans de l'acide acé- tique avec de la poussière de Zn et le groupe ester du 9a,lla,15trihydroxy-16-amino-17-phényl-5-cis,13-trans-18, 19,20-trinorprostadiénoate résultant, est éventuellement hydrolysé dans un mélange d'eau et d'un alcanol inférieur, de préférence le méthanol, avec un hydroxyde de métal alca- lin, de préférence l'hydroxyde de lithium et le système est ensuite traité avec un acide jusqu'à obtention du point isoélectrique du produit. Le produit isolé peut être con- verti en son sel d'addition acide selon des méthodes con- nues en elles-mêmes. La réduction par la poudre de Zn dans l'acide acétique est effectuée à une température comprise entre -5 C et +10 C, de préférence à 0 C, l'hydrolyse de l'ester entre 0 et 10 C et de préférence à 5 C. Conformément à une autre méthode de la présente in- vention, le groupe protecteur p-nitro-benzyloxycarbonyle d'un composé de formule générale XII peut être éliminé par une hydrogénation par transfert catalytique en présence d'un catalyseur de type Pd-C et de cyclohexadiène. L'hydrolyse de l'ester peut avantageusement être effectuée à l'aide d'enzymes estérases, telles que la Rhizopus orizae lipase (Brevet hongrois n 160 109). Au 249S611 cours du procédé de l'invention, l'ordre des opérations d'élimination du groupe p-nitrobenzyloxycarbonyle protec- teur et du groupe ester peut être interchangé. Pour préparer les sels d'addition acides des compo- sés de formule générale I, il est préférable de faire réagir un composé de formule générale I possédant un groupe amino- libre et obtenu par élimination du groupe p-nitro- benzyloxycarbonyle protecteur et éventuellement scission du groupe ester, en solution avec un acide organique ou minéral ou éventuellement avec une solution de cet acide dans un solvant convenable, puis de séparer le sel d'addi- tion acide formé selon des méthodes connues en elles- mêmes. Des composés représentés par'la formule générale XII servant de matières de départ dans le procédé conforme à la présente invention, sont également nouveaux. Ils peu- vent être synthétisés selon la méthode préférée suivante: On fait réagir un dérivé de l-carboxy-l-p-nitro- benzyloxycarbonyl-amido-2-phényléthane représenté par la formule générale II dans laquelle W représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy-, alkyle ou alcoxy- avec du chloroformate d'alkyle; l'on convertit le dérivé anhydride mixte de formule III avec du diazo- méthane en dérivé de 1-diazo-2-oxo-3-p-nitrobenzyloxy- carbonylamido-4-phényl-butane de formule générale IV o W est tel que défini plus haut. Celui-ci est traité avec de l'acide chlorhydrique et le dérivé de 1-chloro-2-oxo- 3-p-nitrobenzyloxycarbonylamido-4-phényl-butane de formule V - o W est tel que défini plus haut - est réagi avec une phosphine trisubstituée de formule générale VI - o Z re- présente un groupe-alkyle ou aryle - et le dérivé de chlorure de phosphonium résultant représenté par la formule VII - o W et Z sont tels que définis plus haut - est trai- té avec un hydroxyde de métal alcalin. Le dérivé de phosphorane obtenu, représenté par la formule VIII - o W et Z sont tels que définis plus haut - est traité avec un la-(6-carbalcoxy-2-hexényl)-2B-formyl-cyclopentane- 3a,5a-diol-diacylate de formule générale IX - o X repré- sente un groupe aryle ou alkyle inférieur et Y un groupe alkyle inférieur. Le dérivé 9a, lla-diacyloxy-15-oxo- 16-p-nitrobenzyloxycarbonylamido-17-phényl-5-cis,13-trans- 18,19,20trinor-prostadiénoate d'alkyle représenté par la formule générale X - o C-16 peut présenter la confi- guration S ou R et W, X et Y sont tels que définis plus haut - est réduit par un borohydrure de métal alcalin. Les produits de la réduction, représentés par la formule générale XI, à savoir le 9a,ll-diacyloxy-15(S)-hydroxy- 16-p-nitrobenzyloxycarbonylamido-17-phényl-5-cis,13-trans- 18,19,20-trinor-prostadiénoate d'alkyle et le 9a,11a- diacyloxy-15(R)-hydroxy-16-p-nitrobenzyloxycarbonylamido- 17-phényl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiénoate d'alkyle - o W, X et Y sont tels que définis plus haut - sont séparés, puis hydrolysés dans une solution méthanolique avec de l'acide p-toluènesulfonique. Dans la synthèse des composés servant de matières de départ conformément au procédé conforme à la présente invention et représentés par la formule générale XII, il est préféré d'utiliser des dérivés de lc-(6-carbalcoxy-2- hexényl)-2a-formyl-cyclopentan -3a,5a-diol-diacylate opti- quement actifs comme composés-clés. En partant de la y-lactone de l'acide (-)-3a,5a- dihydroxy-28-(trityloxyméthyl)-cyclopentan-la-acétique (Tetrahedron Letters, 4639 Z19767), ces composés peuvent être avantageusement préparés de la façon suivante: La y-lactone d'acide 3a,5a-dihydroxy-2a-(trityloxy- méthyl)-cyclopentan -1e-acétique est réduite par l'hydrure alumino-diiso-butylique; le 3a,5a-dihydroxy-2a-(trityloxy- méthyl)-cyclopentan -la-acétaldéhyde y lactol résultant est traité avec du 4-carboxy-butylidène-triphényl-phosphorane; le la-(6-carboxy-2-hexényl)-2e-(trityloxyméthyl)-cyclo- pentan -3a,5u-diol obtenu est estérifié; le la-(6-carb- alcoxy-2-hexényl)-2$-(trityloxyméthyl)-cyclopentan -3a,5u- diol résultant est acylé avec un chlorure d'acide ou un anhydride d'acide préparé à partir d'un acide carboxylique aliphatique ou aromatique, fournissant ainsi le la-(6-carb- alcoxy-2-hexényl)-2e-(trityloxyméthyl)-cyclopentan - 3ac,5a-diol-diacylate. Celui-ci est traité avec un acide organique ou minéral et enfin, le lc-(6-carbalcoxy-2- hexényl)-2B-hydroxyméthyl-cyclopentan -3a,5a-diol-diacylate obtenu est soumis à une oxydation (Brevet hongrois n 177 834). Les 1--(6-carbalcoxy-2-hexényl)-2E-formyl-cyclo- pentan -3*,5a-diol-diacylates constituent des matières premières préférées pour préparer des dérivés de prosta- glandine modifiés dans leur chaîne secondaire 3-hydroxy- 1-trans-octényle, dans la mesure ou ces substances inter- médiaires,se trouvant dans l'étape finale de la synthèse de la prostaglandine, peuvent être facilement converties en divers analogues de la prostaglandine par le change- ment convenable du réactif de Wittig utilisé pour former la chaîne secondaire. Les réactifs de Wittig requis pour préparer des dérivés de la prostaglandine conformes à la présente in- vention, peuvent être préparés à partir de S- ou de R- phénylalanine ou de dérivés de phénylalanine substitués par un atome d'halogène, un groupe hydroxy-, alkyle ou alcoxy- dans le noyau benzène, selon le schéma de réac- tion suivant: Dans la synthèse des acides 9a,11a,15()-trihydroxy- 16(S)-amino-17-phényl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor- prostadiénoiques (I, Y = W = H), on convertit d'abord la S-phénylalanine en son dérivé p-nitrobenzyloxycarbonylé, selon une méthode connue (D.T. Gish et F.H. Carpenter: J. Am. Chem. Soc. 75, 950 Zi9537). Le groupe p-nitrobenzyl- oxycarbonyle constitue le groupe protecteur préféré du groupe amino-, car il peut facilement être éliminé par ré- duction avec du zinc dans de l'acide acétique, à 0 C. Dans ces conditions, les dérivés de 16-amino-17-phényl-18,19,20- trinor-prostaglandine de type PGF sont plut6t stables et ne sont pas décomposés. La p-nitrobenzyloxycarbonyl-S-phénylalanine est transformée dans du tétrahydrofurane et en présence de N-méthylmorpholine, par addition d'une quantité molaire de chloroformate d'isobutyle à -15 C, en un dérivé d"anhydride mixte. Pendant la réaction, le chlorhydrate de Nméthylmorpholine précipite. Un excès d'une solution de diazométhane dans l'éther est ajouté goutte-à-goutte à ce mélange précipité et agité pendant 3 heures, à -15 C. Puis de l'acide chlorhydrique anhydre est envoyé dans le mélange contenant le dérivé de diazométhane à -15 C, pour obtenir le 1-chloro-2-oxo-3(S)-p-nitrobenzyl- oxycarbonylamido-4-phénylbutane. On fait réagir le 1-chloro-2-oxo-3-(S)-p-nitro- benzyloxycarbonylamido-4-phénylbutane dans de l'éther à la température d'ébullition, avec de la tri-n-butyl- phosphine ou de la triphénylphosphine respectivement. Les dérivés de phosphorane, utilisés à titre de réactifs de Wittig, sont libérés des sels de phosphonium résultant par addition d'une solution d'un hydroxyde de métal alca- lin. On fait réagir les la-(6-carbalcoxy-2-hexényl)- 2e-formyl-cyclopentan -3a,5a-diol-diacétates dans de l'éther pendant 8 à 10 heures, avec 2 moles de tri-n- butyl-2-oxo-3(S)-p-nitrobenzyloxycarbonylamido-4-phényl- butylidène-phosphorane. Le 9a,lla-diacyloxy-15-oxo-16(S)- p-nitrobenzyloxycarbonylamido-17-phényl-5-cis,13-trans- 18,19,20-trinor-prostadiénoate d'alkyle, formé pendant la réaction, est séparé du tri-n-butyl-phosphine oxyde formé également au cours de la réaction et de l'excès résiduel du tri-n-butyl-2-oxo-3(S)-p-nitrobenzyloxycarbonylamido- 4-phényl-butylidène-phosphorane, de préférence par chroma- tographie sur colonne de gel de silice. En réduisant le 9a,11a-diacyloxy-15-oxo-16(S)-p- nitrobenzyloxycarbonylamido-17-phényl-5-cis,13-trans- 249S611 18,19,20-trinor-prostadiénoate d'alkyle avec unborohydrure de métal alcalin, c'est-a-dire le borohydrurede sodium, on recueille un mélange de 9a,lla-diacyloxy-15(S)-hydroxy- 16(S)-p-nitrobenzyloxycarbonylamido-17-phényl-5-cis,13- trans-18,19,20-trinor-prostadiénoate d'alkyle et de 9a,lla-diacyloxy-15(R)-hydroxy-16(S)-p-nitrobenzyloxy- carbonylamido-17-phényl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor- prostadiénoate d'alkyle. Ils diffèrent l'un de l'autre par la configuration du C-15. Les deux diastéréoisomères peuvent de préférence être séparés par une chromatographie préparative en couche mince ou chromatographie sur colonne. Lorsque la séparation est réalisée sur couche mince de gel de silice, dans un mélange solvant révélateur com- posé de n-heptane et d'acétate d'éthyle selon un rapport 1:1, on désigne le produit polaire par le nom d'isomère A et le produit apolaire est l'isomère B dans la mesure o la configuration du C-15 dans les deux diastéréomères n'est pas encore élucidée. En hydrolysant le 9a,1la-diacyloxy-15()-hydroxy- 16(S)-p-nitrobenzyloxycarbonylamido-17-phényl-5-cis,13- trans-18,19,20-trinor-prostadiénoate d'alkyle (isomère A) et le 9a,lla-diacyloxy-15()-hydroxy-16(S)-p-nitrobenzyl- oxycarbonylamido-17-phényl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor- prostadiénoate d'alkyle (isomère B) dans une solution méthanolique, avec de l'acide p-toluènesulfonique à la température ambiante, on obtient le 9a,11a,15( 16(S)-p-nitrobenzyloxycarbonylamido-17-phényl-5-cis,13- trans-18,19,20-trinor-prostadiénoated'alkyle (isomère A) et le 9a,lla,15(E)-trihydroxy-15(S)-p-nitrobenzyloxy- carbonylamido-17-phényl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor- prostadiénoate d'alkyle (isomère B). En suivant le schéma réactionnel ci-dessus, puis en appliquant le procédé conforme à la présente invention, on obtient à partir de R-phénylalanine, l'acide 9a,11a, 15(Z)-trihydroxy-16(R)-amino-17-phényl-5-cis,13-trans- 18,19,20-trinor-prostadiénolque (isomère A); avec la (S)-p-chlorophénylalanine, on prépare l'acide 9a,lla,15(e)- trihydroxy-16(S)-amino-17-p-chlorophényl-5-cis,13-trans- 18,19,20-trinor-prostadiénoique (isomère A); avec la (S)-tyrosine, on prépare l'acide 9a,lla,15(g)-trihydroxy- 16(S)-amino-17-p-hydroxyphényl-5-cis,13-trans-18,19,20- trinor-prostadiénoique (isomère A); avec la (S)-p- méthylphénylalanine, on obtient l'acide 9a,11a,15()-tri- hydroxy-16(S)-amino-17-p-méthylphényl-5-cis,13-trans-18,19, -trinor-prostadiénoique (isomère A); avec la (S)-p- méthoxyphénylalanine, on prépare l'acide 9a,11a,15()-tri- hydroxy-16-(S)-amino-17-p-méthoxyphényl-5-cis,13-trans- 18,19,20-trinor-prostadiénoique (isomère A), ainsi que les esters alkyliques inférieurs respectifs de ces composés. En soumettant des dérivés d'acide 9a,1la,15()- trihydroxy-16-amino-17-phényl-5-cis,13-trans-18,19,20- trinor-prostadiénoique à des tests conçus pour caractériser les effets biologiques des PGF2a, on remarque que leur effet thérapeutique est supérieur à celui qu'offre la PGF2a. Celle-ci et plusieurs de ses dérivés ont été intro- duits en thérapie et en obstétrique il y a 10 ans environ. Récemment on les a appliqué en pratique vétérinaire pour synchroniser les chaleurs. L'effet induisant l'avortement exercé par ces composés est étudié dans diverses conditions expérimentales, sur plusieurs espèces. Selon l'une des méthodes d'essai (M.J.K. Harper et R.C. Skarnes: Advances in Biosciences 9, 789 Zi9737), on administre la substance à étudier par voie sous-cutanée à des souris se trouvant au 16ème ou au 17ème jour de leur gestation (3ème tiers), puis on compte le nombre d'avor- tement apparaissant dans les 48 heures, ainsi que le nombre de foetus morts ou vivants après prélèvement de l'utérus et les cicatrices sur le placenta. Une autre étude révèle l'effet du produit sur la phase précoce de la gestation. Ici, l'on traite des hamsters aux 4ème, 5ème et 6ème joursde grossesse par voie sous- cutanée; après une autopsie réalisée le 8ème jour, on note le nombre d'implantations embryonnaires intra-utérines, ainsi que l'état des ovaires (N.S. Crossley: Prostaglan- dins 10, 5, Zi9757). De même, des rates sont traitées les 4ème, 5ème, 6ème et 7ème jours de leur gestation, puis tuées le 9ème jour et l'interruption de grossesse est observée lors de l'autopsie (W. Skuballa et coll.: J. Med. Chem. 21, 443 Z!9787). En appliquant les méthodes ci-dessus, on établit la relation dose-réponse obtenue avec la PGF2a, son ester méthylique ainsi que des composés représentés par la for- mule générale I conformes à la présente invention. Le nom- bre d'animaux est de 5 par dose. En prenant,par exemple, le 9a,11a,15()-trihydroxy- 16 (S)-amino-17-phényl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor- prostadiénoate de méthyle (isomère A), on obtient sur des souris gravides des résultats rassemblés dans le Tableau ci-dessous: Composé DE50 approx. mg/kg poids corporel PGF2a 16 ester méthylique de PGF2a 10 ester 9a,1la,15()-trihydroxy- 16(S)-amino-17-phényl-5-cis,13- trans-18,19,20-trinor-prostadiénoate de méthyle (isomère A) 1,2 Conformément aux doses DE50 obtenues (dose indui- sant un avortement chez 50 % des animaux), par interpola- tion, il est apparent que le nouveau composé exerce une activité 13 fois supérieure à celle de la PGF2a et 8 fois supérieure à celle de l'ester méthylique de la PGF2a. Une augmentation analogue de puissance peut être observée lors du traitement d'animaux se trouvant dans le premier tiers de leur gestation. t495611 Composé DE50 approx. pg/kg poids corporel hamster rat _____ _____________ *PGF2a 25 1000 9a,11,15()-trihydroxy-16(S)- amino-17-phényl-5-cis,13-trans- 18,19,20-trinor-prostadiénoate de méthyle (isomère A) 0,5 100 ___________________________________________________________ Il faut remarquer tout particulièrement une activité fois supérieure, présentée par le produit par rapport à la PGF2a dans le cas des hamsters, car ce test convient pour réaliser une détection sensible de l'effet abortif d'un composé donné, s'il exerce une activité lutéolytique. Selon les recherches effectuées par la Demanderesse, les dérivés d'acide 9a,11a,15()-trihydroxy-16-amino-17- phényl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiénolque n'exercent pas d'effet nuisible sur le fonctionnement des voies intestinales des animaux d'expérimentations, à la dif- férence des prostaglandines naturelles. A la dose de 10 mg de PGF2a/kg et de 3 mg d'ester méthylique de PGF2e/kg, on observe de la diarrhée chez plus de 50 % des souris gra- vides, tandis que l'ester méthylique de l'acide 9a,11a, ( 18,19,20-trinor-prostadiénolque (isomère A) n'induit pas de diarrhée à la dose de 3 mg/kg. Cette dose est 2,5 fois supérieure à celle qui provoque un avortement chez 50 % des animaux gravides. Les études menées sur des organes isolés fournis- sent des effets similaires à ceux qui sont observés in vivo. Pour étudierles concentrations efficaces du composé sur le muscle lisse, on met les organes en suspension dans une solution saline isotonique, dans un courant constant d'oxy- gène. On constate que l'iléon de la souris, du rat et du 249S611 cobaye, ainsi que les muscles bronchiques et utérins du cobaye, sont relativement insensibles aux nouveaux déri- vés. En accord avec ce fait, la dose minimale induisant une contraction utérine chez la souris, le hamster et le rat, est supérieure d'un à 2 ordres de grandeur à celle - qui est observée lors de l'utilisation de la PGF2a. En conséquence, contrairement à la PGF2a, l'effica- cité abortive des nouveaux dérivés n'est pas due à l'effet qu'ils exercent directement sur le muscle lisse. La stabilité métabolique des nouveaux dérivés joue aussi un rôle majeur dans l'excellente activité biologi- que des composés: la prostaglandine-15-hydroxy-déhydrogénase, isolée à partir du poumon et étant l'enzyme inactivante la plus active des prostaglandines naturelles, n'arrive pas à oxyder des dérivés de 16-amino-17-phényl-18,19,20-trinor- prostaglandine. De plus, les nouveaux dérivés n'inhibent pas l'oxydation enzymatique de la PGF2a non plus (système d'essai: P. Tolnay et coll. Acta Biochim. Biophys. Acad. Sci. Hung. 14, 67 Z19797). Les dérivés de l'acide 9a,11a,15(E)-trihydroxy-16- amino-17-phényl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prosta- diénoique conformes à la présente invention, peuvent être convertis en compositions pharmaceutiques selon des méthodes classiques appliquées à l'élaboration des médicaments (il est-essentiellement avantageux de préparer des injections). Ces formulations peuvent trouver une application principa- lement en élevage du bétail, pour synchroniser les chaleurs et les naissances,et deplus en pratique vétérinaire pour traiter la stérilité, l'endométrite chronique ou la pyométrie. Une seule dose d'un composé conforme à la présente invention, calculée pour diverses espèces animales, se monte à: 2,0 mg/animal dans le cas des vaches; 1,0 mg/animal dans le cas des chevaux, et 2,0 mg/animal dans le cas des porcs, chacune étant administrée par voie intramusculaire. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du com- plément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présen- te invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exem- ples de mise en oeuvre, sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne cons- tituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 9a,lla,15( cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiénoate de méthyle (I; Y = CH3, W = H. isomère A). On dissout du 9a,11a,15()-trihydroxy-16(S)-p- nitrobenzyloxycarbonylamido-17-phényl-5-cis,13-trans- 18,19,20-trinor-prostadiénoate de méthyle (isomère A) à raison de 1,2 g (0,002 mole) dans 18 ml d'acide acétique, puis on ajoute 6 ml d'eau et 650 mg de poussières de Zn à la solution refroidie à 0 C, sous une agitation cons- tante. Le mélange réactionnel est agité pendant une heure à 0 C sous azote, puis son pH est ajusté à 6 avec une solu- tion d'hydroxyde de sodium 2N tout en étant refroidi, puis il est lyophilisé. Le résidu solide est soumis à une chroma- tographie sur une colonne garnie de 30 g de gel de silice (Keiselgel 40, Reanal, Budapest), avec des mélanges de chloroforme-méthanol contenant peu à peu des quantités croissantes de méthanol. Le produit lui-même est élué de la colonne avec un mélange contenant 14 % de méthanol. Rendement: 650 mg (77 %) de 9a,11a,15(E)-trihydroxy- 16(S)-amino-17-phényl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor- prostadiénoate de méthyle (isomère A) chromatographiquement pur (chromatographie en couche mince; solvant révélateur méthanol-chloroforme 30:70, RF = 0,6). Spectre IR (film): OH 3700-3200, v C=O 1720, yCH=CH -1 --, (trans) 970 cm. Spectre R1M (DMSO-d6): 6 2,8 (H-16, m, 1H), 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,8-4,3 (H-9,11,15, m, 3H), ,4 (H-5,6, m, 2H), 5,6-5,8 (H-13,14, m, 2H), 7,35 (H-Ar, s, 5H) ppm. Spectre de masse: PM/m_/: 417. Nombre de masse d'ions caractéristiques/mJzJ: 417, 386, 326, 120, 91. Le chlorhydrate du produit recherché: huile, teneur en Cl: 7,69 % (mesurée). EXEMPLE 2 9a,l1a, 15()-trihydroxy-16(S)-amino-17-phényl- -cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiénoate de méthyle (I; Y = CH3, W = H, isomère B) 750 mg (0,0013 mole) de 9a,11a,15(%)-trihydroxy- i6(S)-p-nitrobenzyloxycarbonylamido-17-phényl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiénoate de méthyle (iso- mère B)sont dissous dans 12 ml d'acide acétique, puis 4 ml d'eau et 410 mg de poussières de Zn sont ajoutés à la solution refroidie à 0 C, sous agitation constante. Le mélange réactionnel est agité à 0 C sous azote pendant une heure, puis le produit est isolé selon la procédure de l'Exemple 1. Rendement: 380 mg (72 %) du 9a,lia,15()-trihydroxy-16(S)-amino-17-phényl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiénoate de méthyle (iso- mère B). Spectre IR (film): vOH 3700-3200, vC=O 1720, -1 yCH=CH (trans) 970 cm. Spectre RMN (DMSO-d6): 63,0 (H-16,m, 1H), 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,7-4,3 (H-9, 11,15, m, 3H), 5,4 (H-5,6, m, 2H), 5,6-5,8 (H-13,14, m, 2H), 7,3 (H-Ar, s, 5H) ppm. Spectre de masse: PM/mJz/: 417. Nombre de masse des ions caractéristiques/mJzJ: 417, 386, 326,120, 91. Les matières de départ des Exemples 1 et 2 peuvent être préparées selon le procédé suivant: 249S611 a) 9a,11a-diacétoxy-15-oxo-16(S)-p-nitrobenzyloxy- carbonylamido-17-phényl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor- prostadiénoate de méthyle (X; X = Y = CH3, W = H) On dissout 8,6 g (0,025 mole) de p-nitro-benzyl- oxycarbonyl-S-phénylalanine dans du tétrahydrofurane (130 ml) et à -15 C, on ajoute 2,7 ml (0,025 mole) de N-méthyl-morpholine et 3,2 ml (0,025 mole) de chloroformate d'isobutyle à la solution. Le mélange est agité à -15 C pendant 30 minutes, puis on ajoute goutte-à-goutte une solution éthérée à 2 % de diazométhane (130 ml, 0,062 mole) à l'anhydride mixte formé. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures supplémentaires à -15 C, puis de l'acide chlorhydrique sec est envoyé dans la solution du dérivé de diazocétone formé, pendant 20 minutes. Ensuite, le mélange est versé sur de l'eau glacée (150 ml), la couche organique est lavée trois fois avec de l'eau (50 ml) jus- qu'à ce qu'elle soit dépourvue de HCl, puis elle est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée sous pression réduite. Du n-pentane (30 ml) est versé sur le résidu huileux et les cristaux formés sont filtrés et séchés sous pression réduite. Le produit obtenu est homogène en chroma- tographie en couche mince (révélateur: acétate d'éthyle n-heptane selon un rapport 1:1, RF = 0,71). Rendement: 8,4 g (90 %) de 1-chloro-2-oxo-3(S)-p-nitrobenzyloxy- carbonylamido-4-phényl-butane; p.f. 106 à 110 C -_a/D = +35,0 (c=l, chloroforme). Spectre IR (amide) 1700 cm-1. Spectre RMN (CDC13): 6 3,1 (CH2-Ar, m, 2H), 4,08 (CH2Cl, q, 2H), 4,7 (CHNH, m, 1H), 5,15 (CH2-Ar-N02, s, 2H), ,4 (NH, m, 1H), 7,3 (H-Ar, m, 5H), 7,4, 8,3 (H-Ar-NO2,2xd,4H) ppm. On ajoute 5,4 ml (0,022 Mole) de tri-nbutylphosphine sous agitation, à une solution de 7,5 g (0,02 mole) de 1-chloro-2-oxo-3(S)-p-nitrobenzyloxycarbonylamido-4-phényl- butane dans 100 ml de dichlorométhane. Le mélange réaction- nel est chauffé à 60 C pendant 2 heures, puis êa'r-- sec sous pression réduite. On verse 50 ri d'eau e-- - résidu et l'on extrait la tri-n-butylphosphir.e à trsis reprises avec du n-heptane (20 ml). Du diéthyléther!2_ r,. est ajouté à la couche aqueuse contenant le chlsrure Je tri-n-butyl-2-oxo-3-(S)-p-nitrobenzyloxycarbsnylaids- 4- phényl-butylphosphonium, puis de l'hydroxyde de sodiu. 2N est ajouté goutte-à-goutte (10 ml) tandis qu'on pr$cee à un refroidissement (5 C); ensuite, le mélange réacticn- nel est agité pendant 6 minutes. La couche aqueuse est ensuite séparée et extraite avec 20 ml d'éther. Les extra:ts éthérés sont rassemblés, puis séchés sur du Klinosorb-4 (Reanal, Budapest). Sous agitation et sous atmosphère d'azote, cette solution de tri-n-butyl-2-oxo-3(S)-p- nitrobenzyloxycarbonylamido-4-phényl-butylidène-phosphcrane dans l'éther est ajoutée, à 5 C, à une solution de la-(6-carbométhoxy-2-hexényl)-2e-formyl-cyclopentan -3a,5a- diol-diacétate (3,5,$,_ fr moIe) dans-5 ml d'éther. Le mélange réactionnel est agité à 5 C pendant 7 heures, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est soumis à une chromatographie sur une colonne d'acide silicique (150 g), avec un système solvant comprenant du n-hexane et de l'acétate d'éthyle, dans lequel les quanti- tés d'acétate d'éthyle sont élevées peu à peu. Le produit est élué de la colonne avec un mélange contenant 14 % d'acétate d'éthyle. Rendement: 5 g (75 %) de 9a,lla-di- acétoxy-15-oxo-16(S)-p-nitrobenzyloxycarbonylamido-17- phényl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiénoate de méthyle (huile).SpectreIR(film):VNH 3300, vC=O 1730 cm1. Spectre RMN (CDC13): 6 2,0 (CH3CO, s, 2x3H),3,60 (OCH3, s, 3H), 4,8-5,2 (H-9,11,16, CH2-Ar-NO2m, 5H,'ignaux se recouvrant) 5,2-5,5 (H-5,6, m, 2H), 6,1 (H-14, d, 1H), 6,7 (H-13, 2xd, 1H), 7,1 (H-Ar, m, 5H), 7,3, 8,0 (H-Ar-NO2, 2xd, 4H) ppm. Spectre de masse: PM:/mJzJ: 678. 4956 11 Nombre de masse des ions caractéristiques/mnlzJ: 678, 587, 422, 405, 379, 337, 319, 299, 259. b) 9a,allct-diacétoxy-15()-hydroxy-16(S)-p-nitro- benzyloxycarbonylamido-17-phényl-5-cis,13-trans-18,19,20- trinor-prostadiénoate de méthyle (isomère A) et 9a,lla-diacétoxy-15()-hydroxy-16(S)-p-nitro- benzyloxycarbonylamido-17-phényl-5-cis,13-trans-18,19,20- trinor-prostadiénoate de méthyle (isomère B) (XI; X = CH3, Y= CH3, W = H). Une solution de 9a,lla-diacétoxy-15-oxo-16(S)-p-nitro benzyloxycarbonylamido-17-phényl-5-cis,13-trans-18,19,20- trinor-prostadiénoate de méthyle (4,8 g, 0,007 mole) dans du méthanol anhydre (80 ml) est additionnée de boro- hydrure de sodium (265 mg, 0,007 mole), à 5 C et avec agitation. Le mélange réactionnel est agité à 5 C sous azote, pendant une heure, puis versé dans une solution à 0,2 mole de phosphate monosodique (300 ml), refroidi à C et extrait à deux reprises avec de l'acétate d'éthyle (100 ml). Les extraits d'acétate d'éthyle sont rassemblés, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés sous pression réduite. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie préparative en couche mince, avec du gel de silice comme adsorbant et un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de n-heptane comme solvant révélateur. Rende- ment: 2,4 g de 9a,11a-diacétoxy-15()-hydroxy-16(S)-p- nitrobenzyloxycarbonylamido-17-phényl-5-cis,13-trans- 18,19,20-trinor-prostadiénoate de méthyle (produit polaire, isomère A, RF = 0,25) et 1,5 g de 9a,11a-diacétoxy- ()-hydroxy-16(S)-p-nitrobenzyloxycarbonylamido-17- phényl-5-cis,13-trans- 18,19,20-trinor-prostadiénoate de méthyle (produit apolaire, isomère B, RF = 0,36). 9a,1ll-diacétoxy-15()-hydroxy-16(S)-p-nitrobenzyloxy- carbonylamido-17-phényl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor- prostadiénoate de méthyle (isomère A): p.f.: 71-73 C Spectre IR (film): v OH 3600-3300, v C=O 1730 (large), c=c 1615, yC=C (trans) 970 cm1. Spectre RIMN (CDC13): 62,0, 2,1 (CH3CO, s, 2x3H), 3,6 (OCH3, s 3H), 3,8-4, 3 (H-15,16, m, 2H), 4,8-5,2 CH2 -Ar-NO2, (H-9,11, m, 4H), 5,3 (H-5,6, m, 2H), 5,6 (H-13,14, m, 2H), 7,2 (H-Ar, m, 5H), 7,3, 8,1 (H-Ar-NO2, 2xd, 4H) ppm. Spectre de masse: Nombre de masse d'ions caractéristiques:/mJz: 589, 452, 436, 392, 381, 299, 272, 255, 136. 9a,lla-diacétoxy-15( carbonylamido-17-phényl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor- prostadiénoate de méthyle (isomère B). p.f.: 81-83 C. Spectre IR (film): v OH 3600-3300, v C=O 1730 (large), -1 v C=C 1615, yCH=CH (trans) 970 cm 1. Spectre RMN (CDC13): 62,0, 2,1 (CH3CO, s, 2x3H), 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,8-4, 3 (H-15,16,m, 2H), 4,8-5,2 CH2 -Ar-N02, (H-9,11, m, 4H), 5,3 (H-5,6, m, 2H), 5,6 (H-13,14, m, 2H), 7,2 (H-Ar, m, 5H), 7,3, 8,1 (H-Ar-NO2, 2xd, 4H) ppm. Spectre de masse: Nombre de masse d'ions caractéristiques:/m/ z: 589, 452, 436, 392, 381, 299, 255, 136. c1) 9a,11a,15()-trihydroxy-16(S)-p-nitrobenzyloxy- carbonylamido-17-phényl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor- prostadiénoate de méthyle (XII; Y = CH3, W = H, isomère A) Du 9a,lla-diacétoxy-15()-hydroxy-16(S)-p-nitro- benzyloxycarbonylamido-17-phényl-5-cis,13-trans-18,19,20- trinor-prostadiénoate de méthyle (isomère A) (2 g, 0,003 mole) est dissous dans 150 ml de méthanol anhydre, puis 4,6 g (0,024 mole) d'acide p-toluene sulfonique sont ajoutés à la solution. Le mélange réactionnel est agité sous azote, à la température ambiante pendant 36 heures, puis il est versé dans Une solution 1M de phosphate di- sodique (210 ml) à pH6, puis extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle (100 ml). Les extraits d'acétate d'éthyle sont rassemblés et évaporés à pression réduite et le résidu est soumis à une chromatographie appliquant du gel de silice comme adsorbant (100 g, Kieselgel 40, Reanal, BUDAPEST) et un mélange de n-hexane et d'acétate d'éthyle contenant des quantités graduellement croissantes d'acétate d'éthyle, comme solvant révélateur. Le produit lui-même est élué de la colonne avec un mélange solvant contenant 10 % de n-hexane dans de l'acétate d'éthyle. Rendement: 1,3 g (75 %) de 9a,11a,15()-trihydroxy- 16(S)-p-nitrobenzyloxycarbonylamido-17-phényl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiénoate de méthyle homo- gène (isomère A). p.f.: 76-780C. Spectre IR (film): VOH+NH 3600-3100, vC=O 1710, vC=C 1610 cm 1. Spectre RMN (CDC13): 63,6 (OCH3, s, 3H), 3,9 (H-15,16,m,2H), 4,1 (H-9,11, m, 2H), 5,2 (CH2-Ar-NO2, signaux se chevau- chant), 5,3 (H-5,6, m, 2H), 5,5 (H-13,14, m, 2H), 7,3 (H-Ar, H-Ar-NO2, signaux se chevauchant), 8,1 _ 2_ (H-ArZo-nitro/, d, 2H) ppm. Spectre de masse: Nombre de masse d'ions caractéristiques:JmJzJ: 399, 368, 352, 308, 299, 290, 236, 91. c2) 9a,lla,15()-trihydroxy-16(S)-p-nitrobenzyl- oxycarbonylamido-17-phényl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor- prostadiénoate de méthyle (XII; Y = CH3, W = H, isomère B) Du 9a,11a-diacétoxy-15(C)-hydroxy-16(S)-p-nitro- benzyloxycarbonylamido-17-phényl-5-cis,13-trans-18,19,20- trinor-prostadiénoate de méthyle (isomère B) (1,4 g, 0,002 mole) est dissous dans 100 ml de méthanol anhydre, puis 3 g (0,016 mole) d'acide ptoluènesulfonique sont ajoutés à la solution. Le mélange réactiomnnel est agité sous azote pendant 36 heures à la température ambiante et le produit formé est isolé selon la procédure qui est décriteen C1. Rendement: 850 mg (70 %) de 9a,lla-15(U)-trihydroxy- 16(S)-p-nitrobenzyloxycarbonylamido-17-phényl-5-cis, 13-trans-18,19,20trinor-prostadiénoate de méthyle pur (isomère B). p.f.: 69-71 C. Spectre IR (film): vNH+OH 3600-3100, vC=O 1730, vC=C 1615 cm 1. Spectre RMN (CDC13): 63,6 (OCH3, s, 3H), 3,8 (H-15,16, m, 2H), 4,1 (H-9, 11, m, 2H), 5,0 (CH2-Ar-NO2, signaux se recouvrant), 5,3 (H-5,6, m, 2H), 5,5 (H-13,14, m, 2H), 7,3 7,4 (H-Ar, H-Ar-NO2, signaux se recouvrant), 8,1 (H-ArZo-nitro7,d, 2H) ppm. Spectre de masse: Nombre de masse d'ions caractéristiques:/mJzJ:. 399, 368, 352, 308, 299, 290, 255, 236. EXEMPLE 3 Acide 9a,11a,15()-trihydroxy-16(S)-amino-17-phényl- -cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiénoique (I; Y = W =H, isomère A) Une solution de 9a,11a,15()-trihydroxy-16(S)- amino-17-phényl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prosta- diénoate de méthyle (isomère A, Exemple 1) (600 mg, 0,0014 mole) dans du méthanol est additionnée à 0 C de 500 mg (0,021 mole) d'hydroxyde de lithium dissous dans de l'eau (8 ml). Le mélange réactionnel est agité sous azote à 0 C pendant 16 heures, puis le pH de la solution est ajusté à 5,5 à l'aide d'une solution aqueuse à 8 % d'acide oxalique. Le méthanol est évaporé sous pression réduite à 5 C et la solution aqueuse résiduelle est lyophilisée. Le résidu sec est soumis à une chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (10 g de Kieselgel , Reanal, BUDAPEST) avec un système-solvant formé de chlo- roforme et de méthanol, contenant des quantités graduelle- ment croissantes de méthanol. Le produit est élué de la colonne avec du chloroforme contenant 20 % de méthanol. t49S611 Rendement: 500 mg (86 %) d'acide 9ct,11a,15()-trihydroxy- 16(S)-amino-17-phényl-5-cis,13-trans-18,19;20-trinor- prostadiénoique (isomère A; homogène en chromatographie en couche mince, utilisant un mélange 30:70 de méthanol- chloroforme comme solvant révélateur, RF = 0,25). Spectre IR (film): vOH 3700-2500, vCOOH 1700 (épaulement), vCOO 1560, yCH=CH (trans) 970 cm1. Spectre RMN (DMSO-d6): 62,8 (H-16, m, 1H), 3,8, 4,0, 4,25 (H-9,11,15, m, 3H), 5,35 (H-5,6, m, 2H), 5,5-5,6 (H-13,14, m, 2H), 7,35 (H-Ar, s, 5H) ppm. EXEMPLE 4 Acide 9aa,1,5()-trihydroxy-16(S)-amino-17-phényl- -cis,13,-trans-18,19,20-trinor-prostadiénoique (I; Y = W = H, isomère B) De l'hydroxyde de lithium (270 mg, 0,0112 mole) dissous dans 4 ml d'eau, est ajouté à 0 C à une solution de 9a,11a,15()-trihydroxy-16(S)-amino-17phényl-5-cis, 13-trans-18,19,20-trinor-prostadiénoate de méthyle (iso- mère B, Exemple 2, 315 mg, 0,00075 mole) dans 12 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est agité à 0 C sous azote pendant 16 heures, puis le produit est isolé selon la procédure qui est décrite dans l'Exemple 3. Rendement: 280 mg (90 %) d'acide 9a,11a,15( amino-17-phényl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prosta- * diénoique (isomère B) chromatographiquement pur. Spectre IR (film): vOH 3700-2500, vCOOH 1700, vCOO 1570, yCH=CH (trans) 970 cm1. Spectre RMN (DMSO-d6): 62,9 (H-16, m, 1H), 3,5-4,2 (H-9,11,15, m, 3H), 5, 4 (H-5,6, m, 2H), ,5-5,6 (H-13,14, m, 2H), 7,3 (H-Ar, s, 5H) ppm. 249S611 EX:XEPLE 5 9a,11a,15(È)-trihydroxy-16(S)-amino-17-p-hydroxy- phényl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiénoate de méthyle (I; Y = CH3, W = OH, isomère A) Du 9c, 11o,15 ()-trihydroxy-16(S)-pnitrobenzyloxy- carbonylaxnido-17-p-hydroxyphényl-5-cis, 13-trans-18,19,20- trinor-prostadiénoate de méthyle (isomère A) (612 mg, 0,001 mole) est dissous dans 9 ml d'acide acétique; puis, à 0 C et avec agitation, on ajoute 3 ml d'eau et 325 mg de poussière de Zn à la solution. Le mélange réac- tionnel est agité sous azote à 0 C, pendant une heure, puis le pH de la solution est ajusté à 6 avec une solu- tion d'vydroxyde de sodium 2N lors du refroidissement et la solution est ensuite lyophilisée. Le résidu solide est soumis à une chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (10 g de Kieselgel 40, Reanal BUDAPEST) avec un miélange de chloroforme et de méthanol contenant des quantités graduellement croissantes de méthanol. Le produit est élué de la colonne avec du chloroforme contenant 12 % de chloroforme. Rendement: 340 mg (78 %) de 9a,11a,15( trihydroxy-16(S)-amino-17-p-hydroxyphényl-5-cis,13-trans- 18,19,20-trinor-prostadiénoate de méthyle (isomère A), homoaène en chromatographie en couche mince. Spectre IR (film): vOH 3600-3100, vC=O 1725 cm1. Sprectre RMN (CD3OD): 62,7 (H-16, m, 1H), 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,9-4,3 (H-9, 11,15, m, 3H), ,4 (H-5,6, m, 2H), 5,6 (H-13,14, m, 2H), 6,7 (H-Ar, d, 2H), 7,1 (H-Ar, d, 2H) ppm. Spectre de masse: PM:/m jzJ: 433 Nombre de masse d'ions caractéristiques:/m1J3: 433, 326, 310, 164, 150, 136. EXEMPLE 6 9a,11a,15(t)-trihydroxy-16(S)-amino-17-p-chloro- phényl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiénoate de méthyle (I; Y = CH3, W = C1, isomère A) Du 9a,11a,15()-trihydroxy-16(S)-p-nitrobenzyloxy- carbonylamido-17-p-chlorophényl-5-cis, 13-trans-18,19,20- trinor-prostadiénoate de méthyle (isomère A) (630 mg, 0,001 mole) est dissous dans 9 ml d'acide acétique, puis 3 ml et 325 mg de poussières de Zn sont ajoutés à 0 C à la solution constamment agitée. Le mélange réactionnel est agité sous azote à 0 C, pendant une heure, puis le pH de la solution est ajusté à 6 avec une solution 2N d'hydroxyde de sodium et lyophilisée.Le résidu solide est soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice (10 g, Kieselgel 40, Reanal, BUDAPEST) dans un système solvant comprenant du chloroforme et du méthanol et contenant des quantités graduellement croissantes de méthanol. Le produit est élué de la colonne avec du chloroforme conte- nant 10 % de méthanol. Rendement: 340 mg (72 %) de 9a,11a,15()-trihydroxy-16(S)-amino-17-p-chlorophényl- -cis,13-trans,18,19,20-trinor-prostadiénoate de méthyle (isomère A) homogène selon la chromatographie en couche mince. Spectre IR (film): vOH 3600-3100, vC=O 1730 cm 1. Spectre RMN (CD3OD): 62,8 (H-16, m, 2H), 3,1(CH2-Ar,m, 2H), 3,6 (OCH3, s, 3H), 3,8-4,2 (H-9,11,15, m, 3H), ,4 (H-5,6, m, 2H), 5,6 (H-13,14, m, 2H), 7,2 (H-Ar, s, 4H)ppm. EXEMPLE 7 Acide 9a,11a,15(E)-trihydroxy-16(S)-amino-17-phényl- -cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiénogique (I,Y = H, isomère A) Du 9a,lla,15(Z)-trihydroxy-16(S)-p-nitrobenzyloxy- carbonylamido-17-phényl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor- prostadiénoate de méthyle (isomère A, 300 mg) de l'enzyme Rhizopus oryzae lipase (60 mg), de la gomme de caroube (350 mg> et du taurocholate de sodium (15 mg), sont ajoutés à un tampon au phosphate 0,1M (20 ml, pH 8). La suspension est secouée sur une secoueuse tournante, à 28 C pendant des jours, puis diluée avec de l'eau (100 ml), acidifiée avec de l'acide citrique à pH 3 et extraite à trois repri- ses avec de l'acétate d'éthyle (20 ml). Les extraits com- binés d'acétate d'éthyle sont évaporés sous pression réduite. Le résidu, contenant l'acide 9u,11a,15( hydroxy-16(S)-p-nitrobenzyloxycarbonylamido-17-phényl- 5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiénoique (isomère A), est dissous dans 7 ml d'acide acétique à 70 %, refroidi à 0 C et agité à cette température sous azote pendant une heure avec de la poussière de Zn (290 mg). Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec du dichlorométhane (20 ml), la poussière de Zn est filtrée et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est soumis à une chromatographie dans une colonne garnie de gel de silice (5 g), avec un système de chloroformeméthanol contenant des quantités graduellement croissantes de méthanol. Le produit lui-même est élué de la colonne avec un mélange contenant 20 % de méthanol. Rendement: 101 mg (50 %) d'acide 9a,lla,15()-trihydroxy-16(S)-amino-17-phényl- -cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiénoique (isomère A). EXEMPLE 8 Préparation d'une composition pharmaceutique Pour un usage vétérinaire, on prépare des produits à injecter (5 ml) contenant 2 mg de substance active, et ayant la composition suivante: 9a,11,15()-trihydroxy-16(S)-amino- 17-phényl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor- prostadiénoate de méthyle (isomère A) 2 mg alcool benzylique 40 mg propylèneglycol 100 mg eau distillée 5 ml Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'inven- tion ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre,de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes qui peuvent venir à l'es- prit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1o- Dérivrés de 16-amino-18,19,20-trinor-prosta- glandine, caractérisés en ce qu'ils sont représentés par la formule générale I ci-après: OH COOY 0I OH È' portant en C-17, un groupe phényle substitué ou non, dans laquelle: C-15 et C-16 peuvent présenter la configuration S ou R, Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, W est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxy-, alcoxy- ou alkyle inférieur, et leurs sels d'addition acides. 2 - Composé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que le C-16 présente une configuration S. 3 - Composé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du 9a,lla,15(S)-trihydroxy-16(S)- amino-17-phényl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prosta- diénoate de méthyle, ou l'un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 4 -Composé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du 9a,11a,15(R)-trihydroxy-16(S)-amino- 17-phényl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiénoate de méthyleou de l'un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. - Composé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide 9a,lla,15(S)-trihydroxy- 16(S)-amino-17-phényl-5-cis,13-trans,18,19,20-trinor- prostadiénoique ou de l'un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 6 - Composé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide 9a,lla,15(R)-trihydroxy-16(S)- amino-17-phényl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prosta- diénolque ou de l'un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 7 - Composé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du 9a,ll,15(S)-trihydroxy-16(S)-amino- 17-p-chlorophényl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prosta- diénoate de méthyle ou de l'un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 8 - Composé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du 9a,11a,15(R)-trihydroxy-16(S)-amino- 17-p-chlorophényl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prosta- diénoate de méthyle ou de l'un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 9 - Composé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide 9a,lla,15(S)-trihydroxy-16(S)- amino-17-p-chlorophényl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor- prostadiénoique ou de l'un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. - Composé selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide 9c,11a,15(R)-trihydroxy-16(S)- amino-17-p-chlorophényl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor- prostadiénoIque ou de l'un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 11 - Composition pharmaceutique à usage vétérinaire, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité efficace pharmaceutiquement, d'un composé représenté par la formule générale I selon la Revendication 1, ou de l'un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 12 -Procédé de préparation de dérivés de 16-amino- 18,19,20-trinor-prostaglandine représentés par la formule générale I selon la Revendication 1, caractérisé en ce qu'on élimine le groupe ester et le groupe p-nitrobenzyloxy- carbonyle protecteur d'un dérivé d'acide 9c,11a,15-trihydroxy-16-p-nitrobenzyloxycarbonylamido-17- phényl-5-cis,13-trans-18,19,20-trinor-prostadiénoique re- présenté par la formule générale XII ci-aprLs: QT -OC CONY |NH-COO 2 (XII) dans laquelle: C-15 et C-16 peuvent avoir chacun la configuration S ou R, W est tel que défini plus haut, et Y représente un groupe alkyle inférieur, ces opérations étant réalisées dans un ordre quelconque, avec la restriction que dans le cas des composés de formule générale I o W est tel que défini plus haut et Y représente un groupe alkyle inférieur, on n'élimine que le groupe p-nitrobenzyloxycarbonyle protecteur et l'on convertit éven- tuellement le produit résultant de formule générale I en sel, avec un acide minéral ou organique.