Brevet FR2491068A1 — publié le 19820402

La présente invention conertone un procédé de préparation des composes répondant à la formule générale : dans laquelle R, R, R et R , qui peuvent être id entiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ne contenant pas plus de 3 atomes de carbone. Les composes (I) possedent de façon notoire des propriétés pharmaceuti- ques interessantes. Leur préparation est décrite en partant de N-alkyl-1-(mé- thylthio)-2- nitro-éthèneamines et 2-[[[5-(dialkylamino)-méthyl-2-furanyl)]méthyl] - thio] -éthylamines (B.J. Price, J.W. Clitherow et J. Bradshau, brevet belge n. 857 388). tes rendements ne dépassent pas 70 X et en outre ce procédé exige l'utilisation d'une cysteamine coûteuse counue source de la séquence S-C-C-N.Selon l'invention, on peut obtenir les composés (I) avec des rendements élevés et dans des conditions beaucoup moins onereuses, en effectuant la réaction selon le schéma suivant où R, R, R2 et R3 ont les mêmes significations que ci-dessus, dans un solvant inerte tel que l'eau, le méthanol l'éthanol, le diméthylformamide ou l'acétonitrile, en présence de bases telles qu'un ion hydroxyde ou un ion méthylate ou ethylate, à une température de l'ordre de -200C à + 600C. On a déjà constate (V. Sunjic et al. Gazz Chim. Ital. 110 (1980) 345-350 et demandes de brevets Suisse n 16340/77, 5237/78 et 10695/78) que des méthylène-thiols hétérocycliques conduisent, avec l'ethylne-iminocyanoazo- méthine, à la même sequence S-C-C-N. On a maintenant constaté de façon surprenante que le même schéma fondamental de réaction est aussi applicable avec les composEs de formule (III), malgré la présence dans ces composés d'un groupe nitroéthénique, qui possède lui-meme des propriétés acides et une bonne sensibi- lité générale (à ce propos, consulter A. Streitweiser et C.H. Heathcock, Introduction to Organic Chemistry, Colier Mac Millan Int.Editions, New-York-Londres 1976, pp. 890-901). De façon inattendue, ce groupe est aussi stable dans un milieu alcalin, au moins dans l'intervalle des températures et avec l'ordre d'addition des réactifs qu'on utilise dans le procédé selon l'invention. Les rendements de condensation entre (II) et(III)sont en général d'environ 80 Z ce qui est bien supérieur aux rendements mentionnes dans les procédés connus des composés de formule (I). La présente invention concerne également un procédé de préparation de composés nouveaux de formule générale : dans laquelle R2 et R3, qui peuvent être identiques ou diffdrcnts, représentent un atome d'hydrogène ou itn radical alkyle inférieur contenant au maximum 3 atomes de carbone, en partant de composés de formule génCrale dans laquelle R2 et R3 ont la même signification que dans la formule (III) et d'une éthylène-imine, en présence d'ions métalliques thiophiles, par exemple Cu+, Cu2+, Zn2+ ou Ag+, à titre de catalyseurs et dans des solvants polaires tels que l'acétonitrile, le méthanol su l'eau qui permettent d'une part, la présence d'ions métalliques dans la solution à une concentration suffisante et d'autre patt, la précipitation quantitative de mercaptides métalliques, la température de réaction étant en général de 0 à 600C et la récupération de produits purs, après séparation quantitative des mercaptides métalliques par filtration, saturation de la solution aqueuse avec du chlorure d'ammonium et traitement par l'ammoniac jusqu'à pH 10, l'extraction des produits avec du dichiorométhane ou du chloroforme, l'évaporation du solvant et la cristallisation des produits bruts à partir de solvants appropriés on de mélanges appropriés de solvants. Les composés de formule (III) sont nouveaux et leur prEpara- tion n'a pas encore été décrite.Ainsi l'invention concerne également les com- posés de formule (III). La préparation selon l'invention offre des avantages, a savoir que le groupe alkylmercaptanique des composés de formule (IV) peut etre remplacé par une éthylène-imine dans des conditions douces de naturc à empêcher le clivagc du noyau éthylène-iminique qui est notoirement instable, en présence de certains ions métalliques qu'on désigne ici par ions "thiophiles" tels que Cu+, Cu2+, Zn2+ et Ag+. On sait que les substitutions nucléophiles au niveau du carbone trigonal (hybridation-sp) sont des processus non favorables énergétiquement (voir par exemple A. Streitweiser et C.N. Heatchcock, Intoduction to Organic Chemistry, Co lier Mac Mllan Int. Ed. 1976 New-York et Londres pages 893-898 et J.B. Hendrickson, D.J. Cram, C.S. Hammond, Organic Chemistry 3dme édition 1970, Mc Craw-Hill, pp.445). De façon étonnante l'effet activant des ions métalliques sur la liaison carbone-soufre des composes de formute générale (IV) permet la substitution nucléophile avec l'éthylène-imine sur l'atome de carbone éthylènique dans des conditions très douces. La présente invention concerne également un procéd6 de préoaration de nouveaux dérivés furanniques de formule générale : ou de leurs sels stables, formule dans laquelle R et R représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, de préférence contenant de 1 à 3 atomes de carbone, en partant de composés de formule générale dans laquelle R et R1 ont les mêmes signirications que dans la formule (II), alors que X représente un atome de chlore ou de brome ou le groupe thie- uréidique (-SC(=NH)NH2).Quand y représente un atome de chlore ou de brome le procédé selon l'invtntion consiste dans la réaction des composés (V) rcspec tifs avec un sulfhydrate de potassium ou de sodium, dans des solvants pratiques, tels que des alcools inférieurs ou l'eau ; au contrairc, si X représente un groupe thio-urdidique, on effectue une hydroylse avec l'hydroy.yde de potassium dans le méthanol ou bien dans l'eau, à une température comprise avantageuse- ment entre la température ambiante et la température de reflux du mélange ; on isole ensuite les composés de formule générale (II) sous forme de-leurs sels stables, par exemple de chlorhydrates ou de bromhydrates. On peut schématiser ces deux dernières variantes comme suit Les composés @@ntionnés ci-dessus sont des intermédiaires utiles dans la synthèse de composés efficaces en thérapeutique contre les ulcères gastriques (voir par exemple H.G. Dammon et col. Deutsche Mcd. Wochenschr. 104, 1976 (1979)). Bien que la littérature mentinne la préparation de 5-(N,N-diméthylamino) méthyl-2-hydroxyméthylfuranne par diméthylaminométhylation selon Mannich du 2-hydroxy-méthylfuranne voir par exemple A.P. Dunlop et F.H. Peters, The Furanes, 1953, Reinhold Publ. Corp. New ork, pp. 222 ; W. Roldren, J.Amer. Chem. Soc. 69, 464 (1947)], les faibles rendements (11 h 45 Z) rendent impossible l'utilisation des avantages économiques de ces composés comme matière de départ. Dans un brevet récent (brevet US 4 128 657), on a décrit la prépara- tion de certains 2-hydroxyméthylfurannes en solution aqueuse mais avec des rendements ne dépassant pas 50 Z. Selon une autre caractéristiqua de l'inven- tion, quand on opère avec le paraformaldéhyde en solution méthanolique à température élevée, le rendement en 5-(N,N-dialkylamino)-méthyl-2-hudroxyméthylfurannes [(V) dans laquelle X = OH] est supérieure à 90 %. Comme il a été mentionne, les composés de furmule générale (I) sont efficaces en chimiothérapie contre les ulcdres gastriques, surtout dans le cas du compos6 dans lequel R, R et R représentent chacun un radical méthyle et R est un atome d'hydrogène (W. Damschke et col. Lancet-1979, 320). Les exemples suivants, dans lesquels toutes les proportione sont en poids, servent à illustrer l'invention sans aucunement co limiter la portée . EXEMPLE I 1-méthylamino-1-méthylthio-2-nitro-éthène On dissout 16,4 g (0,10 mole) de 1,1-bis-méthylthio-2-nitro-éthène dans 200 ml de toluène chaud et on ajoute une solution éthanolique de méthylamine (25 ml d'une solution à 30 Z ; 0,25 mole de méthylamine) diluée avec 40 ml de toluène, en 30 minutes, à la température de reflux. Après une heure d'agitation sous reflux, on sépare les cristaux précipités de la solution chaude par filtration ; dans ces conditions, on obtient environ t # d'un produit secondaire pur, le 1,1-bis-méthylamino-2-nitro-éthène, P.F. 214-215 C (après recristallisation dans le 2-propanol). IR (kir) : 3180-3300 (bande large), 1625-1580, 1428, 1360-1380 (bande large), 1230 (bande large), 995, 752, 645 cm-1. RXN (CDCl3) : 2,88 (d, 6H ; s'affaisse en S par addition de D2O), 6,55 (s 1H). Analyse élémentaire pour C4H9N3O2 (131, 14) Cale (%) : C 36,65 ; H 6,91 ; N 32,05 @@@@@@@ (%) : C 36, 68 : H 6,84 : N 31,80. On évapore le liquide filtré jusqu à un volume d'environ 150 ml et on refroidit dans la glace pendant 16 heures. On sépare les cristaux par filtration et on sèche pour obtenir 11,2# (80 %) de 1-méthylamino-1-méthylthie 2-nitro-éthène pur, P.F. 105-106 C. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle : P.F. 109-110 C IR (KBr) : 3200, 1620, 1465, 1395, 1340, 1230-1250 (bande large), 995, 820,760 660 cm 1. RMN (CDCl3) : 2,51 (s, 3H), 3,20 (d, 3H, s'affaise en s par addition de D2O), 6,68 (s, 1H). Analyse élémentaire pour C4H8N2SO2 (148, 18) Calc. X : C 32,41 ; R 5,44 ; N 18,92 Trouvé (2) : C 32,41 ; R 5,51 ; N 19,28. EXEMPLE 2 1-n-propylamino-1-méthylthio-2-nitro-éthène. En utilisant les mêmes conditions opératoires que dans l'exemple 1 et en partant de 1,64 g (10,0 mmoles) de 1,1-diméthylthio-2-nitro-éthène et 3,0 ml d'une solution éthanolique à 50 % de pypyropylamine, on effectue la réaction en 70 minutes. On évapore le solvant à siccité et on cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle (environ 10 ml) pour-obtenir environ 200 mg de bis-1,1-n-propylamino-2-nitro-éthène, P.F. 120-212 C. IR (KBr) : 3250, 28402880 (trois bandes), 1620, 1575 (bande large), 1380-1410 (bande large), 1220 (bande large), 1010, 755 cm-1. RMN (CDCl3) : 1,0 (t, 6H), 1,2-2,0 (m, 4H), 3,0-3,6 (m, 4H), 6,72 (s, 1H). Analyse élémentaire pour : C8H17N302 (187,24) Calc. Z : C 51,31 ; H 9,15 ; N 22,44 Trouvé (Z) : C 51,31 ; H 9 9,25 ; N 22,34. On évapore la-solution filtrée et on cristallise l'huile résiduelle dans du n-heptane, ce qui donne 1,12 g (63,6 %) de 1-n-propylamino-1-méthylthi 2-nitro-éthène pur, P.F. 64-65 c. IR~(KBr) : 3140, 2840-3000(quatre bandes), 1560, 1455, 1420, 1330, 1305, 1210, 970, 825, 765, 680 cm-1. RMN (CDCl3) : 1,05 (t, 3H), 1,3-2,0 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 3,48 (q, 2H), 6,70 (s, 1H). Analyse élémentaire pour C6H12N202S (176,24) Calc. % : C 40,88 ; H 6,86 ; N 15,89 Trouvé (%) : C 40,91 ; H 6,98 ; N 15,91. EXEMPLE 3 1-diméthylamino-1-méthylthio-2-nitro-éthène On dissout 3,30 g (20,0 mmoles) de 1,1-diméthylthio-2-nitro-éthène dans 150 ml de dichlorométhane et on ajoute ensuite 4,08 g (50,0 mmoles) de chlorhydrate de diméthylamine et 2,67 g (50,0 moles) de méthylate de sodium. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant une heure, on refroidit et on ajoute 50 ml d'acide acétique 2 M. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec 3 x 60 ml de dichlorométhane. On sèche l'extrait organique (Na2S04), évapore et purifie l'huile residuelle sur une colonne de gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle comme éluant. La première fraction contient environ 5 Z du composé de départ, ensuite 2,20 g (68 Z) de 1-diméthylamino-1-méthylthio-2-nitro-éthène pur P.F. 60-610C. IR (KBr) : 2900-3040 (trois bandes), 1572, 1450, 1410, 1395, 1335, 1205, 942, 680 cm-1. RMN (CDCl3) : 2,52 (s, 3H), 3,31 (s, 6H), 6,66 (s, 1H). Analyse élémentaire pour : C5u10N202S (162,21) Calc. 2 : C 37,01 ; H 6,21 ; N 17,27 Trouvé (Z) : C 36,88 ; H 6,17 ; N 17,44; EXEMPLE 4 1-éthylène-imino-1-méthylamino-2-nitro-éthène A une solution de 150 ml d'éthylène-imine, 42,5 g de nitrate d'argent et 125 ml de NaOH 2M dans 1,5 litre d'eau, on ajoute 37,0 g (0,25 mole) de 1-méthylamino-1-méthylthio-2-éthène. Après deux heures d'agitation à température ambiante, on filtre le mercaptide d'argent et on lave avec de l'eau ; on sature la solution filtrée avec du chlorure d'ammonium et on traite jusqu'à pH 10 avec de l'ammoniac concentré. On extrait ensuite avec 3 x 500 ml de dichlorométhane, on sèche sur du sulfate de sodium les extraits organiques et on cristallise le résidu huileux dans l'acétate d'éthyle ; on obtient 30,7 g (86 %) de 1-éthylène-imino-1- méthylamino-2-niero-éthène pur, P.F. 133-1340C. IR (KBr) : 3220, 1615, 1508, 1405, 1380, 1290, 1240, 1155, 1110, 825, 755, 660 cm-1. RMN (DMSO-dé) : 2,40 (s, 4H), 3,10 (d, 3H, s'affaisse en s par addition de D20), 6,62 (s, 1H). Analyse élémentaire pour : C5HgN302 (143,15) Calc. Z : C 41,95;H 6,34 ; N 29.35 Trouvé (%) : C 41,93 ; H 6,47 ; N 29,68. EXEMPLE 5 1-éthylène-imino-1-méthylamino-2-nitro-éthène En partant de 7,4 g (0,05 mole) de 1-méthylamino-1-méthylthio-2-nitro- éthène, 3,0 ml d'ethylène-imine, 25 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 2M et 4,0 g de chlorure de cuivre (I), on effectue la réaction dans 180 ml d'acétonitrile à 40-50 C pendant trois heures. Après filtration du mercaptide de cuivre, on distille le solvant à 30-40 C et sous vide et on cristallise le produit brut dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 7,1 g du composé pur précité, P.F. 132-1340C. EXEMPLE 6 1-éthylène-imino-1-n-propylamino-2-nitro-éthène On fait réagir pendant 30 minutes à température ambiante, 3,50 g (20,0 mmoles) de 1-n-propylamino-1-méthylthio-2-nitro-éthène dans 150 ml d'une - solution aqueuse à 1 Z d'éthylène-imine, additionnée de 4,25 g de nitrate d'ar gent et 12,5 ml d'hydroxyde de sodium 2M. Qn filtre ensuite le mercaptide d'ar gent et on le lave avec de l'eau, on sature le filtrat avec NH4Cl et on traite jusqu'à pH 10 avec de l'ammoniac concentré. On extrait le mélange avec 3 x 10 ni de CH2Cl2, on seche les extraits organiques sur du sulfate de sodium et on éva pore à siccité.On cristallise l'huile résiduelle dans du 2-propanol et on obtient 2,21 g (64,9 Z) de 1-éthylène-imino-1-n-propylamino-2-nitro-éthène pur, P.F. 77-78 C IR (KBr) : 3130, 2850-2970 (quatre bandes), 1595, 1505, 1410, 1290, 1220, 1160 (deu:c bandes), 1060, 1112, 830 cm RMN (DMSO-d6) : 2,40 (s, 4H), 3,10 (d, 3H, s'affaisse en s par addition de (D20 ), 6,62 (s, 1H). Analyse élémentaire pour : C7H13N302 (171,19) Calc. (Z) : C 49,10 ; H 7,05 ; N 24,54 Trouvé (%) : C 49,37 ;H 7,44 ; N 24,49. EXEMPLE 7 1-éthylène-imino-1-n-propylamino-2-nitro-éthène On dissout 7,0 g (40,0 mmoles) de 1-n-propylamino-1-méthylthio-2-nitro- éthane dans de l'acétonitrile et on ajoute cette solution à une solution aqueuse d'éthylène-imine (30 ml d'une solution aqueuse à 10 %). On ajoute ultérieurement 3,80 g de chlorure de zinc (II) et de l'hydroxyde de sodium, puis on agite le mélange résultant à 350C pendant 8 heures. On filtre à la pompe le mercaptide de zinc précipité et on traite la solution filtrée comme décrit dans l'exemple 6 pour obtenir 6,22 g du produit pur mentionné, P.F. 77-780C. EXEMPLE 8 1-éthylène-imino-1-diméthylamino-2-nitro-éthène On dissout 8,1 g (50 mmoles) de 1-diméthylamino-1-méthylthio-2-nitro- éthène dans 40 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'éthylèe-imine et on verse le produit ainsi obtenu sur une solution de 8,5 g (50 mmoles) de nitrate d'argent et 25 ml d'une solution aqueuse 2M d'hydroxyde de sodium. Après 4 heures. d'agitation à OOC, on filtre à la pompe le mercaptide d'argent et on traite la solution filtrée comme décrit dans l'exemple 5. On cristallise le produit brut (9,4g) dans l'acétate d'éthyle et on obtient 8,1 g de produit pur, P.F. 82-84 C. IR (KBr) : 1610, 1515, 1400, 1392, 1228, 1170-1790 (bande large), 820, 665 cm-1. RMN (DMSO-d6) : 2,42 (s, 4H), 3,14 (s, 6H), 6,60 (s, 1H). Analyse élémentaire pour : C6H11N302 (157,15) Calc. (%) : C 51,07 ; H 7,86 ; N 29,78 Trouvé(%) : C 50,90 ; H 7,/3 ; N 29,49. EXEMPLE 9 5-(N-N-diméthylamino)méthyl-2-hydroxyméthyl-furanne On ajoute 49,0 g (0,50 mole) de 2-hydroxymethyl-furanne à une suspension de 21 g (0,70 mole) de paraformadéhyde dans une solution (environ 25 %) de chlorhydrate de diméthylamine dans le méthanol (44,8 g, 0,55 mole dans 200 m) de méthanol). On agite le mélange résultant pendant 30 minutes à températurt ambiante, puis on chauffe avec un léger reflux pendant 12 heures, on distille le méthanol sous vide, on traite l'huile résiduelle avec 0,5 litre d'une solution à 5 Z d'hydroxyde de sodium saturée avec du chlorure de sodium (90 @ 100 g) et on extrait avec 400 x 2 x 200 ml d'acétate d'éthyle.On recueille les extraits organiques, les sèche sur du sulfate de sodium et évapore ; on obtient 77 g (99,5 5) d'un produit brut (huile rouge) qu'on peut utiliser sans autre purification dans les préparations suivantes. On obtient 72,9 g (94,2 Z) de produit pur par distillation (100-110iC/0, 5 0,7 mm de Hg). RMN' (MeOH-d4) : 2,29 (s, 6H) ; 3,54 (s, 2H) ; 4,55 (s, 2H) ; 6,30 (s, 211). EXEMPLE 10 5-(N,N-diéthylamino)méthyl-2- hydroxyméthyl-furanne En partant de 24,5 g (0,25 mole) de 2-hydroxyméthyl-furanne, 125 % formaldéhyde et 32,8 g (0,30 mole) de chlorhydrate de diéthylamine, on effectue la réaction dans 120 ml de méthanol dans les mêmes conditions que dans l'exemple 9. On obtient 42 g (92 Z) de produit pur, P.E b.: 140-144 C/0,6-0,9 mm de Hg. -Analyse élémentaire pour : C10H17NO2 (183,25) Calc. (Z) :C65,57 ; H 9,33 ; N 7,64 Trouvé (Z) :C65,41 ; H 9,09 ; N 7,59. EXEMPLE 11 Bromhydrate de 5-(N,N-diméthylamino) méthyl-2-bromométhylfuranne A une solution de 6,20 g (0,04 mole) de 5-(N,N-diméthylamino) méthyl-1 hydroyméthylfuranne dans 100 ml de CHCl3, on ajoute lentement une solution à 40 Z d'acide bromhydrique dans l'acide acétique (5 ml) à température ambiante et sous agitation. On distille ensuite le solvant organique et on dissout dan 60 ml de 2-propanol le produit solide ainsi obtenu, on filtre avec 0,5 g de charbon et on refroidit à 0 C pour obtenir ainsi 10,5 g du composé indiqué avec un rendement de 87 Z ; P.F. 176-1770C (apres recristallisation dans l'ac tonitrile). IR (KBr) : 3000-2500, 3110, 1540, 1470, 1415, 1250, 1240, 1230, 1205, 1030, 1010, 975 > 820, 760, 660 cm-1. RMN (MeOH-d4) : 2,95 (s, 6H), 4,50 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,65 (d, 1H, J=3,5 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 3,5 Hz). Analyse élémentaire pour C8H13NOBr2 (299, 02) Calc. (Z) : C 32,13 ; H 4,38 ; N 4,68 Trouvé (%) : C 32,06 ; H 4,48 ; N 4,66. EXEMPLE 12 Chlorhydrate de 5-(N,N-diméthylamino)méthyl-2-chlorométhylfuranne A une solution de 6,20 g (0,04 mole) de 5-(N,N-diméthylamino)méthyl- 2-hydroxyméthyl-furanne dans 100 ml de CHCl3, on ajoute goutte à goutte en 30 minutes à température ambiante une solution de 4,8 8 de SOCl2 (0,042 mole)dans 30 ml de CHCl3. On évapore ensuite le solvant organique et on dissout le résidu solide dans 50 mi de 2-propanol bouillant. A partir de cette soluti refroidie à OC, le composé attendu cristallise avec un rendement de 90 Z (7,5 g), P.F. 174-175 C (après recristillation dans l'éthanol). IR (KBr) : 3200-2500, 1550, 1480, 1420, 1260, 1230, 1205, 1020, 1050, 980, 82 755 cm-1. RMN (MeOH-d4) : 2,95 (s, 6H), 4,70 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,65 (d, 1H. J = 3,5 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 3,5 Hz). Analyse élémentaire pour : C8H13NOCl2 (210, 10) Cnlc. (%) : C 45,73 ; H 6,23 ; N 6,66 Trouvé (Z): C 45,61 ; H 6,19 ; h 6,51. EXEMPLE 13 Dichlorhydrate de 5-(N,N-diméthylamino)méthyl-2-5-isothio-uréyl-mét l- furanne A une solution de 38,06 g (0,50 mole) de thio-urée dans 650 mi d'ac le dtorhydrique à 22 Z dans le 2-propanol, on ajoute 77,5 g (0,50 mole) de 5 (diméthylamino) méthyl-2-hydroxyméthyl-furanne. On chauffe la solution résultante au reflux pendant 10 heures. On refroidit sous forte agitation et on provoque la cristallisation du produi de réaction sous forme de petits cristaux prismatiques. On lave le produit bt filué avec 3 x 30 ml de 2-propanol, on sèche sous vide et on obtient 138 F (96,5 Z) du produit attendu dont le P.F. est 172-174 C. Après recristallisation dans l'éthanol absolu, on obtient 128 g de produit, P.F. 174-175 C. IR (KBr) : 3020, 1668, 1440, 1255, 1115, 1002, 975, 935, 820, 690 cm-1 RMN (D20) : 2,96 (s, 6H), 4,50 (s, 2H), 4,62 (2, 2H), 6,68(dd, 2H, J = 4Hz). Analyse élémentaire pour : C9H17N3OSCl2 (286,22) Calc. (%) : C 37,76 ; H 5,98 ; N 14.,67 Trouvé (Z) : C 37,49 ;. H 6,07 ; N 14,55. EXEMPLE 14 Bromhydrate de 5-(N,N-diméthylamino)méthyl-2-thiométhyl-furanne A une- solution de 2,97 g (0,055 mole) de methylate de sodium dans 100 mi de méthanol, saturée avec de l'acide sulfhydrique, on ajoute 7,47 g (0,025 mole) de bromhydrate de 5-(N,N-diméthylamino)méthyl-2-bromométhyl- furanne en solution dans 30 ml de méthanol en 30 minutes, à OC, avec barbotage d'acide sulfhydrique. On acidifie la solution résultante avec une solution à 30 Z de HBr dans 16 ml de 2-propanol, puis on traite avec 0,5 g de charbon. On distil-le le solvant organique et on dissout le résidu huileux dans du 2propanol. On filtre les sels minéraux et on concentre la solution alcoolique à un petit volume. On obtient 5,6 g du composé attendu, P.F. 129-130 C (ren- dement 90 %). IR (KBr) : 2700-2500, 1550, 1475, 1415, 1385, 1235, 1140, 1030, 1010, 980, 935, 820, 760.cm 1. RMN (MeOH-d3) : 2,95 (s, 6H), 3,85 (s, 2H) ~ 4,50 (s, 2H), 6,42 (d, 1H, J = 3,5 6,79 (d, J=3,5 Hz). Analyse élémentaire pour : C8H14BrNOS (252,18) Calc. (2) : C 38,06 ; H 5,59 ; S 12,71 Trouvé. (%) : C 38,00 ; ll 5,51 ; S 12,80. EXEMPLE 15 Chlorhydrate de 5-(N,N-diméthylamino)méthyl-2-thiométhyl-furanne On obtient ce composé comme décrit dans l'exemple précédent avec un rendement de 80 Z (4,15 g) en partant de 5,25 g (0,025 mole) de chlorhydrate de 5-(N,N-dimEthylamino)methyl-2-chloromEthyl-furanne. Le composé dont le point de fusion est de 133-1340C (après recristillation dans le 2-propanol) possède les mêmes caractéristiques spectrales que.le composé précédent. Analyse élémentaire pour : C8H14ClNOS (207,68) Calc. (Z) : C 46,25 ; H 6,79 ; S 15,43 Trouvé (%) : C 46,30 ; H 6,81 ; S 15,54. EXEMPLE 16 Bromhydrate de 5-(N,N-diméthylamino)méthyl-2-thiométhyl-furanne On dissout 28,6 g (0,1 mole) de dichlorhydrate de 5-(N,N-diméthyl- amino)méthyl-2-thio-uréyl-méthyl-furanne dans une solution à 10 Z d d'hydroxyde de potassium dans le méthanol. Après 50 minutes sous reflux, on refroidit la solution et on effectue un titrage avec une solution a 30 Z d'acide bromhydri que dans le 2-propanol jusqu'à atteindre un pH de 1. On filtre les sels minéraux et on distille le solvant sous vide. Le résidu huileux ainsi obtenu est cristallisé par addition d'acétonitrile, ce qui donne le composé recherché avec un rendement de 92 Z et dont le P.F. est de 128-130'C. EXEMPLE 17 Bromhydrate de 5-(N,N-diéthylamino)méthyl-2-thiométhyl-furanne - En partant de 1,63 g (5 mmoles) de brombydrate de 5-(N,N-diéthylamino méthyl-2-bromométhylfuranne et d'une solution de 5,95 g (11 mmoles) de méthylate de sodium dans le méthanol, avec une saturation préalable avec l'acide sulfhydrique, on obtient le composé attendu avec un rendement de 92 Z (1,28 g, P.F. 114-117 C) par la même technique que dans l'exemple 14. EXEMPLE 18 Chlrohydrate de 5-(N-propylamino)méthyl-2-thiométhyl-furanne En hydrolysant 1,2 8, (4,0 mmoles) de dichlorhydrate de 5-(N-propylamino) méthyl-2-thio-uréyl-méthyl-furanne dans 10 ml d'un solution à 5 Z d'hydroxyde de potassium dans le méthanol, avec chauffage sous reflux pendant 30 minutes, on obtient le composé attendu avec un rendement de 96 Z. EXEMPLE 19 N-[2-[[[5-(diméthylamino) méthyl-2-furanyl]-méthyl]-thio]-éthyl] N'-méthyl-2-nitro-1,1-@thèùnediamine Dans une solution de 17,1 g (0,1 mole) de 2-[[5-(diméthylamino) méthyl] -2-thiométhyl-furanne dans 120 ml d'acétonitrile, on introduit à 0 C, 20,0 mi (0,1 mole) d'une solution aqueuse 5N d'hydroxyde de sodium. On ajoute ensuite par petites doses 14,3 g (0,1 mole) de 1-éthylène-imino-1- méthylamino-2-nitro-éthène.On agite pendant 24 heures, puis on distille le solvant et on cristallise l'huile résiduelle dans un mélange d'acétone et de cyclohexane pour obtenir 25,4 g (82 %) de produit pur, IR (KBr) : 3200-3300, 2980, 1620, 1590, 1540, 1335 cm RMN (s en ppm) : 2,3 (s, 3H), 2,5-3,6 (m, 8H), 2,4 (s, fin 6H), 6,4-6,9 (m, 3H) Analyse élémentaire pour : C13H22N403S (314,40) Calc. (Z) :'C 49,66 ; H 7,05 ; N 17,82 Trouvé (%) : C 49,39 ; H, 6,89 ; N 17,76. EXEMPLE 20 N-[2-[[[5-(diméthylamino)méthyl-2-furanyl]-méthyl]-thio]-éthyl] N'-propyl-2-nitro-éthènediamine. A une solution de 3,42 g (20,0 mmoles) de 2-[[5-(diméthylamino] méthyl] 2-thiométhyI-furanne [dans 60 mI de méthanol sous agitation et dans un courant d'azote à une température comprise entre -5C et OOC, on ajoute 1,12 g (20,0 mmoles) de KOH solide. On ajoute ultérieurement une solution de 3,08 8 (18,0 mmoles) de 1-éthylène-imino-1-propylamino-2-nitro-éthène dans 80 ml de méthanol. Après 14 heures a température ambiante on distille le-soleant, on filtre à chaud l'huile résiduelle dissoute dano 200 ml d'éthylméthyicétone sur du charbon et on distille jusqu'au début de cristallisation. On obtient S,67 g (92 Z) de produit pur, P.F. 54-56 C. IR (KBr) : 3150-3400 (large), 2970, 2940, 1610, 1585, 1535, 1330 cm-1. RMN en ppm) : 2,2-3,7 (m, 15H), 2,5 (s, fin, 6H), 6,5-6,9 (m, 3H) Analyse élémentaire pour : C15H26N4O3S (342,25) Calc. (%) : C 52,61 ; H 7,65 ; N 16,36 Trouvé (Z) : C 52,89 ; H 7,92 ; N 16,60. EXEMPLE 21 N-[2-[[[5-(diméthylamino)-méthyl-2-furanyl]-méthyl]-thio]-éthyl] N'-méthyl-2-nitro-éthènediamine A un suspension dans 100 ml d'eau de 9,42 g (55,0 mmoles) de 2 (diméthylamino)-méthyl]-2-thio-méthylfuranne, on ajoute 11,6 ml (58,0 mmoles) d'une solution 5N d'hydroxyde de sodium en maintenant la température entre -10 et -5 C. On ajoute ensuite par petites doses en 30 minutes 7,87 g (55,0 mmoles) de 1-éthylène-imino-1-méthylamino-2-nitro-éthène. Après 6 heures à -5 C on chauffe la mélange jusqu'à la température ambiante et on agite pendant 18 heures. On recueille sur un filtre le précipité ainsi obtenu. le lave avec de l'eau. 1. dissout dans la méthylisobutylcétone et filtre à chaud sur charbon. Par concen centration de la solution limpide le produit cristallise à raison de 13,6 g (79 Z), P.F. 70-74 C. EXEMPLE 22 N-[2-[[[5-(diméthylaminc)-méthyl-2-furanyl]-méthyl]-thio]-éthyl-N'méthyl-2-nitro-éthènediamine On effectue la réaction dans 40 ml de diméthylformamide en partant de 1,71 g (10,0 mmoles) de 2-[5-(diméthylamino)-méthyl]-2-thiométhyl-furanne et 1,43 g (10,0 mmoles) de 1-éthylène-imino-1-méthylamino-2-nitro-éthène On effec tue la récupération du produit par le même procédé que dans l'exemple 19. On obtient 2,76 g (88 %) de produit pur, P.F. 71-730C. Comme expliqué dans cet exemple, en partant de N-dialkylamino-méthyl-2- thio-méthyl-furannes appropriés et de 1-éthylène-imino-1-alkylamino-2-nitro- éthènes convenables, on obtient les composés suivants : - N-[2-[[[5-(diméthylamino)-méthyl-2-furanyl]-méthyl]-thio]-éthyl]-N'méthyl-2-nitro-1,1-éthénediamine, P.F. 124-126 C. Analyse élémentaire pour C15H26N403S (342,45) Calc.(Z):C 52,61;H 7,65;N 16,36. Trouvé (%) : C 52,38;H 7,41;N 16,09- - N-[2-[[[5-(diméthylamino)-méthyl-2-furanyl]-méthyl]-thio]-éthyl]-N'éthyl-2-nitro-1,1-éthènediamine, P.F. 141-144 C Analyse élémentaire pour C16H28N403S (356,48) Calc. (%) : C 53,90, H 7,92 ; N 15,72 Trouvé (%) : C 53,63 ; H 7,82 ; N 16,01. REVENDICATIONS 1.- A titre de composés nouveaux, les composés de formule dans laquelle R et R1, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ne contenant pas plus de 3 atomes de carbone, et leurs sels d'addition avec des acides. 2.- Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le 5-(N,N-diméthylamino) méthyl-2-thlométhyl-furanne ou un sel d'addition de celul-cl avec un acide. 3.- Composé selon la revendication i, caractérisé en ce qu'il est le 5-(N,N-propylamlnoRméthyl-2-thLométhyl-furanne ou un sel d'addition de celui-ci avec un acide. 4.- Composé selon la revendlcation 1, caractérisé en ce qu'il est le 5-(NtN-diéthylamlno)méthyl-2-thiométhyl-furanne ou son sel d'addition avec un aci 5.- Procédé de préparation des 2-thiométhyl-furannes 5-substitués répondant à la formule générale dans laquelle R et R1, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ne contenant pas plus de 3 atomes de carbone, ou de leurs sels d'addition avec des acides, carac térisé en ce qu'il consiste à faire subir aux composés de formule générale dans laquelle R et R1 ont les mêmes significations que ci-dessus, alors que X représente un atome de chlore ou de brome ou un groupe iso-thio-uréidique soit l'action d'ion sulfhydrate de métal alcalin lorsque X représente un atome de chlore ou de brome, soit une hydrolyse lorsque X représente un groupe iso-thio-uréidlque. 6.- Procédé selon la revendicaticn5, caractérisé en ce qu'on utilise comme sulfhydrate de métal alcalin, le sulfhydrate de sodium ou de potassium. 7.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrolyse du groupe iso-thio-uréidiqueavec de l'hydroxyde de sodium ou de potassium. -8.- Procédé selon la revendication 5, 6 ou 7, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant protique tel qu'un alcool inférieur et/ou l'eau. 9.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 8, caractérisé en ce que la température est comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange de réaction. 10.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 9, caractérisé en ce qu'on isole les composés de formule (II) sous forme de sels stables tels que des chlorhydrates ou des bromhydrates.