Brevet FR2496459A1 — publié le 19820625

La présente invention concerne une nouvelle composition pharmaceutique contenant de l'acide acétyl- salicylique, et plus précisément un gel contenant de l'acide acétylsalicylique comme principe actif et applicable par voie cutanée. Il est connu que l'acide acétylsalicylique présente, sur le plan galénique, de nombreux inconvénients qui rendent impossible son utilisation sous la forme d'une préparation à formulation classique pour application dermi- que. Les problèmes rencontrés sont de trois ordres essentiel- lement: problèmes de dissolution, problèmes de stabilité et problèmes de compatibilité. L'acide acétylsalicylique est soluble dans l'é- ther et le chloroforme, dans l'alcool à chaud, mais pas dans l'eau, en régle générale. L'acide acétylsalicylique est soluble en mi- lieux aqueux alcalin, mais il se produit alors une saponi- fication; il est hydrolysé en acide acétique et en acide sa- licylique, qui précipite en pH acide. L'acide acétylsalicylique présente des incom- patibilités avec un certain nombre de principes actifs et d'excipients, tels que les hydroxydes alcalins, les carbonates et les stéarates, entre autres. La connaissance de ces problèmes et leur prise en compte par l'homme de l'art ont abouti jusqu'à pré- sent à la fabrication de préparations dermiques salicylées ayant pour principe actif des sels de l'acide salicylique Cependant, ces sels ne présentent pas la même activité thérapeutique que l'acide acétylsalicylique lui-même, dont les propriétés antipyrétiques, analgésiques et surtout anti- inflammatoires à effet local sont démontrées depuis longtemps (voir à ce sujet, notamment: The Merck Index; Merck and Co., Inc., Rahway, N.M., USA, 9ème édition (1976), ainsi que Martindale: The extrapharmaccpoeia(27ème édition); édité par Ainleywade, The London Pharmaceutical Press, Londres). On a maintenant trouvé qu'on peut réaliser une préparation dermique stable renfermant comme principe ac- tif de l'acide acétylsalicylique, et cela en des concentra- tions qu'on peut choisir à convenance, en utilisant des sol- vants atopiques particuliers. L'invention a essentiellement pour objet une composition pharmaceutique sous forme de gel contenant fonda- mentalement de l'acide acétylsalicylique en tant que princi- pe actif, dans laquelle le gel comprend, outre le principe actif lui-même à la concentration souhaitée, un solvant per- mettant une dissolution de l'acide acétylsalicylique sans dé- gradation et soluble dans l'eau, et un agent gélifiant des milieux non polaires. Selon une forme de réalisation avantageuse, l'objet de l'invention est une composition pharmaceutique sous forme de gel glycolique comprenant fondamentalement, ou- tre l'acide acétylsalicylique qui en est le principe actif, un solvant glycolique soluble dans l'eau et, comme agent gé- lifiant, un agent gélifiant des milieux non polaires choisi parmi les polymères vinyliques à groupes carboxyliques, de préférence de qualité pharmaceutique. Une forme préférée de réalisation d'une com- position pharmaceutique selon l'invention comprend un solvant glycolique constitué d'un mélange de propylène glycol et d'un éther glycol, notamment d'éther monoéthylique de dié- thylène glycol, un agent gélifiant des milieux non polaires constitué par un polymère carboxyvinylique, tel que par ex- emple du Carbopol 934 (commercialisé sous cette dénomina- tion par B.F. Coodrich), et de l'acide acétylsalicylique en une quantité appropriée pour que le gel formé ait la concen- tration désirée en ce principe actif. Une composition pharmaceutique conforme à l'in- vention tout particulièrement préférée est celle q.i a été réa- lisée au moyen de, pour 100 g Acide acétylsalicylique 10 g environ Ether monoéthylique de diéthy- lène glycol 40 g environ Polymère carboxyvinylique (Carbopol 934) 3,5 g environ EDTA 0,05 g environ Propylène glycol q.s.p. 100 g. La présence dans la composition d'EDTA ou de tout autre agent séquestrant ou stabilisant approprié (qui doit en outre être compatible avec les autres consti- tuants) est préférée, avantageusement dans une proportion de l'ordre de celle qui est indiquée ci-dessus. La réalisation de ces compositions sous forme de gel est à la portée de l'homme de l'art, qui dis- pose des connaissances et des techniques qui, éventuelle- ment après quelques tâtonnements, doivent lui permettre d'arriver à un résultat convenable. Dans la pratique, les composants peuvent être ajoutés et mélangés dans l'ordre indiqué dans l'exemple illustratif ci-dessus. Le gel obtenu a une consistance suffisan- te pour les applications cutanées et il est lavable à l'eau. Son étalement est satisfaisant, et bien qu'il ait un aspect relativement gras, il n'est pas gras. Son pouvoir pénétrant est élevé, et cela d'autant plus que le taux d'éther monoéthylique de diéthylène glycol est élevé, au moins dans certaines limites. Le gel glycolique conforme à l'invention, dont le principe actif unique est l'acide acétylsalicylique, a fait l'objet d'une étude chimique, qui a permis de prouver son ac- tivité thérapeutique. Le gel testé était celui dont la composition est donnée plus haut au titre d'un exemple préféré de com- position selon l'invention. Cette étude a été réalisée sur cinq malades at teints soit de psoriasis, soit d'hyperkératose. Pour éliminer un éventuel effet placebo, et pour mieux juger de l'efficacité du produit, on a chaque fois pris comme référence un segment de membre atteint, qui ne re- cevait aucun traitement. Les doses utilisées ont été variables et fonction de l'étendue des lésions. Observation 1: Le malade était un homme de 32 ans, atteint de psoriasis nummulaire des membres, à squames épaisses. Les applications du produit selon l'invention ont été faites le matin, après une toilette au savon neutre. On a observé une détersion complète des lésions traitées en 48 heures, alors que les lésions non traitées étaient inchangées. Observation 2: La malade était une femme de 41 ans, at- teinte de psoriasis en plaque, très étendu, notamment aux membres inférieurs. Par application du gel selon l'inven- tion, la nuit sous pansement occlusif, on a obtenu en 48 heures une détersion complète, permettant le début d'un traitement aux corticoides habituel. Observation 3: - Femme de 35 ans atteinte de psoriasis sur les avants-bras et dans le dos. Par application du gel selon l'in- vention sous pansement occlusif, on a obtenu une détersion en 24 heures pour les lésions des membres et en 48 heures pour les lésions du dos. Observations 4 et 5 Un malade atteint d'hyperkératose sur trou- ble statique de l'avant-pied présentait des lésions habi- tuelles nummulaires sensibles à la pression. Après appli- cation du produit selon l'invention, chaque soir, sous pan- sement occlusif, on a obtenu une détersion dès le troisième jour et le traitement orthopédique a pu être poursuivi. Tolérance et effets secondaires Aucun effet secondaire n'a été observé. La tolérance du gel ayant la composition indi- quée plus haut a été excellente dans les cinq cas. Indications thérapeutiques: Compte-tenu des résultats susdits et des ca- ractéristiques physico-chimiques du gel à l'acide acétylsa- licylique selon l'invention, celui-ci peut être préconisé pour les traitements par voie cutanée des affections suivan- tes, entre autres - hyperkératose; - psoriasis; 2496459 - inflammation cutanée; - contusions avec troubles circulatoires et trophiques; - rhumatismes infectieux, rhumatismes chroniques; - algies et raideurs musculo-articulaires post-traumatiques: entorses, hydarthroses, fractures, blocages articulaires; - arthrites, arthroses. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique pour applica- tions cutanées, caractérisée en ce qu'elle constitue un gel contenant fondamentalement de l'acide acétylsalicy- lique en tant que principe actif, ledit gel comprenant, outre le principe actif, un solvant permettant une dissolution de l'acide acétylsalicylique sans dégradation et soluble dans l'eau, et un agent gélifiant des milieux non polaires. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle constitue un gel glycolique com- prenant fondarmentalement, outre l'acide acétylsalicylique qui en est ieprincipe actif, un solvant glycolique soluble dans l'eau et, comme agent gélifiant, un agent gélifiant des mi- lieux non polaires choisi parmi les polymères vinyliques à groupes carboxyliques actifs. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle comprend un solvant glycoli- que constitué d'un mélange de propylène glycol et d'un é- ther glycol, un agent gélifiant des milieux non polaires constitué par un polymère carboxyvinylique, et de l'acide acé- tylsalicylique en une quantité appropriée pour que le gel formé ait la concentration désirée en ce principe actif. 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'éther glycol est de l'éther mono- éthylique de diéthylène glycol. 5. Composition selon la revendication 3, ca- ractérisée en ce qu'elle comprend, pour 100 g, environ 10 g d'acide acétylsalicylique, environ 40g d'éther monoéthyli- que de diéthylène glycol, environ 3,5 g d'un polymère carbo- xyvinylique, ainsi que le complément à 100 g de propylène glycol. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre environ 0,05g dEDTA pour 100 g.