Brevet FR2489149A1 — publié le 19820305

La présente invention concerne un moyen de traitement dtinfections. Elle concerne en particulier des infections intéressant la peau, mais elle ntest pas limitée à celles-ci. On connaît de nombreux procédés de prévention ou de traitement des infections de la peau, mais aucun d'eux ne s1 est révélé complètement satisfaisant. I1 existe un besoin de techniques améliorées pour la prévention et le traitement des irritations, maladies et infections dermatologiques. Des difficultés particulières ont été rencontrées avec l'infection croisée, en particulier en milieu hospitalier, et avec l'apparition de nouvelles souches résistant au traitement ordinaire. On s'est heurté en outre à des difficultés pour le traitement des piqares d'insectes de diverses espèces ainsi que des piqûres de méduses et des morsures de serpent. Un des buts de l'invention est de surmonter ou au moins de réduire certaines des difficultés associées a' la technique antérieure. En conséquence, l'invention a pour objet une composition destinée à être utilisée dans un procédé de traitement ou de prévention des irritations, maladies et infections dermatologiques, qui comprend (a) une proportion prédominante d'huile d'eucalyptus (b) une composition détergente qui comprend un surfac tif anionique, cationique ou non-ionique ou un mé lange de ceux-ci ; et (c) une huile de coprah ou un dérivé de l'huile de co prah. On fournit en outre un procédé de nettoyage pour traiter ou prévenir les infections, qui consiste à administrer locale ment à un malade une quantité efficace de la composition cidessus. On a découvert ce fait surprenant que la composition ci-dessus possède une action bactéricide sur un certain nombre de bactéries pathogènes. Par exemple, Propionibacterium acnes, Escherichia Coli, Pseudomonas aeruginosa et Staphylococcus aureus se sont révélés affectés par la composition de l'invention. Par un autre de ses aspects, la présente invention concerne une composition pour le traitement ou la prévention des irritations, maladies et infections dexmatologiques, qui comprend (a) une proportion prédominante dthuile dteucalyptus (b) une composition détergente qui comprend un surfac tif anionique, cationique ou non-ionique ou un mé lange de ceux-ci (c) une huile de coprah ou un dérivé de l'huile de co prah ; et (d) une quantité efficace de sulfate d' aluminium. La composition ci-dessus s'est révélée particulièrement appropriée au traitement des piqûres d'insectes et des piq0- res ou morsures des serpents, méduses, etc... En ce qui concerne le premier constituant de la composition, a savoir l'huile d'eucalyptus, on peut utiliser n'importe quelle huile d'eucalyptus appropriée, ayant avantageusement une teneur en eucalyptène ou cinéol d'environ 35 à 90 % en volume. En fait, on peut utiliser une huile d' euca- lyptus de qualité industrielle ayant une teneur en eucalyptène de 35 à 40 %. En ce qui concerne le constituant (b), on peut utiliser n'importe quel détergent approprié. Un détergent anionique approprié est un détergent sulfaté connu sous la marque commerciale SSA/OOS, qui contient 60 % de détergent actif. Un autre détergent préféré est celui connu sous la marque commerciale SSAL, vendu par albright et Wilson, Melbourne. En ce qui concerne le constituant huile de coprah, on peut utiliser de l'huile de coprah pure. On peut aussi utiliser un dérivé de l'huile de coprah0 Un dérivé préféré est le diéthanolamide de l'huile de coprah, vendu sous la marque commerciale Decolamide FISG par Streetly Chemicals ou sous la la marque commerciale Teric DCE par ICI ltd. Ces agents sont caractérisés par une teneur élevée en diéthanolamide libre. Une composition particulièrement préférée contient environ 1 à 25 % en volume de détergent, environ 47 à 70 % en volume d'huile essentielle et de 5 à 25 % d'huile de coprah. Pour une administration autre que locale, on peut aussi utiliser des qualités dthuile de coprah plus légères comme celles utilisées dans l'industrie alimentaire. Le sulfate d'aluminium, lorsqu'il est présent, peut ê- tre incorporé dans n'importe quelle quantité efficace. On a trouvé qu'une proportion de 5 à 25 % en volume par rapport à la composition totale convenait. On peut en utiliser des quantités supérieures, mais elles n'apportent aucun avantage appréciable. Le sulfate d'aluminium peut être sous forme de A12(S04)3, 18 H20 ; il est avantageusement formé par addition à une composition aqueuse des trois autres constituants. Une composition de savon telle que celle discutée ci-dessous, à laquelle est ajoutée le sulfate d'aluminium, convient particulièrement. La composition peut être administrée au malade de ntim- porte quelle manière appropriée. Elle peut être administrée directement, par exemple par voie orale, par voie intraveineuse etc... Pour une administration autre que locale ou topique, le constituant (b) peut etre omis si on le désire. La composition est de préférence administrée par voie topique, en particulier dans le cas de l'aspect "nettoyage" de l'invention. Pour l'administration orale, la composition peut ê- tre additionnée d'autres constituants pour l'amener sous une forme pharmaceutiquement acceptable. Les constituants comprennent des ingrédients qui sont par eux-mêmes pharmaceutiquement inactifs et qui sont généralement utilisés dans les techniques de la granulation et de la transformation en comprimés. Ces excipients pharmaceutiques comprennent des diluants comme l'amidon, la cellulose, le lactose, le kaolin ou le sucre en poudre. On peut utiliser en outre un liant, qui peut être choi si parmi l'amidon, la gélatine, le saccharose, le glucose, etc... On peut aussi utiliser d'autres ingrédients de mélange généralement utilisés dans la technique, tels que des par- fums. Pour l'administration topique su locale, la composition peut être incorporée à des compositions de savons connues. Celles-ci peuvent se préparer sous n'importe quelle forme appropriée, par exemple sous forme de comprimés, d'écailles, de poudres ou de liquides. La composition peut aussi être incorporée à des crêmes, pommades, lotions, etc... On peut lui ajouter de la lanoline. La quantité de composition pouvant d- tre incorporée sous ces formes est variable, mais on a troue vé avantageux d'en utiliser environ 3 a 35 % en poids par rap port au poids du produit final, de préférence de 5 à 10 % en poids. Ces compositions peuvent par exemple astre préparées de la manière suivante : de l'huile, d'eucalyptus est placée dans un récipient, la composition détergente est ajoutée et mélangée dans le récipient et abandonnée pendant un court laps de temps, par exemple de 1 à 5 minutes. On peut alors lui mélanger l'huile de coprah ou le dérivé de l'huile de coprah et mélanger pendant 3 minutes environ. On obtient ainsi le mélange de base de la composition, qui peut être utilisé pour la préparation d'un savon par mélange avec une composition à base de savon comprenant un hydroxyde de métal alcalin, de l'eau et une source d'acides gras. Une source d'acides gras préférée est une composition contenant 50 Po de graisse de mouton et 50 ,% de graisse de boeuf, mais on peut utiliser ntimporte quelle autre source d'acides gras. On peut préparer une composition liquide en formant une solution ou une suspension du savon décrit ci-dessus dans de l'eau après avoir broyé le savon. Une composition liquide peut être préparée directement à partir du mélange de composition de base préparé comme il a éke décri t précédemment. On peut par exemple préparer un mélange d'une composition d'un autre détergent, d'eau et du mélange. Comme autre détergent approprié, on citera le Kitalene 011 de Lever and Kitchen. On peut former un concentré en ntajoutant pas d'eau. A cette composition, on peut ajouter le sulfate d'aluminium, de préférence dans la proportion de 5 à 25 1 en volume de la composition liquide totale. On comprendra que des émulsionnants et des ingrédients de mélange classiques peuvent également être incorporés aux compositions de détergent liquide et de savon. Par exemple, on peut leur incorporer des huiles de mélange, des adjuvants, des charges, des essences, des parfums, des désinfectants, des agents colorants, des agents de blanchiment et/ou des aurants optiques. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. EXEMPLE 1 On prépare le mélange de composition de base à partir des constituants suivants Constituant 9b en volume Huile d'eucalyptus 66,67 Composition de détergent 14,29 Huile de coprah ou dérivé de l'huile de coprah 19,05 100,01 Ceci correspond à la formule de fabrication suivante Constituant Quantité Huile d'eucalyptus (qualité industrielle) 14 litres Détergent SSAL 3 litres Diéthanolamide de l'huile de coprah (FAG) 4 litres Les constituants sont mélangés de la manière suivante L'huile deucalyptus est placée dans un récipient et le détergent est ajouté et mélangé à celle-ci. On ferme hermétiquement le récipient et on l'abandonne pendant un court laps de temps, par exemple de 1 à 5 minutes.On ajoute ensuite le diéthanolamide de l'huile-de coprah et on poursuit le mélange pendant 3 minutes environ. (a) On prépare ensuite une composition de savon avec les constituants suivants Constituant Quantité Hydroxyde de sodium 3 000 g Graisses (100 % boeuf) 3 ooe g Eau 2 litres Mélange d'additifs 0,20 - 0,25 litre On mélange les constituants de la manière suivante L'hydroxyde de sodium est dissous dans de l'eau et introduit dans un récipient (de préférence un récipient en acier inoxydable ou en fonte), à peu près à la méme vitesse que des graisses. La préparation du mélange de savons est alors conforme aux conditions normales de fabrication des savons, avec agitation et ébullition du savon et séparation de la lessive. (On peut aussi préparer le savon conformément au procédé décrit dans l'exemple 2 ci-après).Dès que le savon est pret, on lui mélange le mélange d'additifs jusqu'à obtention d'une consistance régulière. (b) On prépare alors une composition détergente liquide avec les constituants suivants Constituant % en poids Détergent 13,00 Mélange d'additifs 5,00 Agent de régulation du pH 2,50 H20 79 ,50 100,00 Ceci correspond à la formule de fabrication suivante Constituant Quantité (g) Détergent Kitalene 117 g Mélange 45 g KOH (agent d'ajustement du pH) 22,5 g H2O 715,5 g 900,0 On mélange les constituants de la manière suivante le Kitalene est introduit dans un récipient (de préférence un récipient en acier inoxydable ou en fonte) et chauffé. On ajoute ensuite l'eau et KOH en agitant. On ajoute enfin le mélange en continuant à agiter et on laisse refroidir la composition. (c) On prépare alors une composition détergente contenant du sulfate d'aluminium de la manière suivante Constituant % en volume Composition détergente liquide de (b) 90 Sulfate d'aluminium 10 Essai de l'activité bactéricide de la composition Solution de savon Au moyen d'une ripe à fromage stérile, on ripe du savon préparé comme ci-dessus (5 barres) et on met en suspension les fragments dans de l'eau stérile à raison de 20 % pds/pds, on les mélange intimement et on les maintient à 00 pendant 3 jours pour aider à la dissolution de solides. Cette solution est diluée à 1 : 1 (pds/pds) avant son utilisation. On trouve que le pH mesuré (à 18 OC) avec une électrode de verre (étalonnée à pH 9,0) est d'environ 7,9 à 8,5. On chauffe cette solution à 37 OC avant de l'utiliser. Le degré de contamination du savon par des microorganismes aérobies est faible, il est de 100 unités formant des colonies/g. Le savon a une concentration de 0,1 % dans un milieu nutritif tamponné, est sans effet évident sur la croissance d'une espèce de levure pathogène et de quatre espèces de bactéries pathogènes après une forte épreuve. Une solution aqueuse à 10 % du savon n'a pas d'effet significatif sur Candida albicans pendant une période de 10 minutes à 37 OC : la même solution a une action bactéricide sur quatre espèces de bactéries pathogènes dans les mêmes conditions. Teneur en microbes La teneur totale en microbes aérobies de la solution à 10 % a été mesurée de trois manières différentes (USP XIX p. 590-591). (a) Procédé de coulée sur plaque Par ce procédé, 1 ml de la solution à 10 % donne 12 colonies, et 0,1 ml en donnent une Contamination aérobie estimée : 120 unités formant des colonies/g de savon. (b) Nombre le plus probable par le procédé en tubes multiples On prépare une solution à 0,1 % de savon dans un bouil- lon tryptone-soja. On le divise en lots de 10 ml et on le dilue à 1 dans 10 et à 1 dans 100. On observe une croissance dans 6 tubes sur 6 de la solution à 0,1 % et dans 4 tubes sur 6 de la dilution à 0,01 %. Le nombre le plus probable par gramme de savon est ainsi de 93/g (c) Par le procédé de filtration sur membrane On filtre 100 ml d'une solution à 0,2 % à travers deux filtres à membrane de 0,45 , que l'on fait incuber sur des plaques TSA après lavage avec 3 lots de 100 ml de solution de peptone stérile à 0,1 %. On détecte 20 colonies, ce qui donne une teneur en microbes de 100/9 de savon. Concentration minimale inhibitrice On mélange une solution à 0,2 % de savon, stérilisée par filtration à travers une membrane ayant un diamètre de pores de 0,45 , avec un égal volume de bouillon nutritif stérile de concentration double. On dilue cet échantillon dans une série de dilutions semi-logarithmique (log décimaux), et on verse chaque dilution par parties aliquotes de 5 ml dans des tubes stériles. Chaque dilution est éprouvée séparément en triple exemplaire par 105 - 106 cellules viables de chacune des espèces microbiennes désignées. Après incubation à 370 pendant 3 jours, on observe une croissance dans tous les tubes, y compris la plus forte concentration en savon essayée $(0,1 %). Activité germicide de la solution de savon On mélange intimement ta pipettage) une solution de savon (10 ml de solution à 10 %) maintenue à 370 avec 0,1 0,5 ml de suspension de chacun de cinq microorganismes. Au bout de 1 minute et demi, on fait passer une portion de 0,5 ml dans 49,5 ml de diluant (solution saline de Ringers au quart). On mélange immédiatement 1 ml de cette solution avec 14 ml de tryptone-soja-gélose fondu (TSA), on en fait passer 0 > 5 ml dans 49,5 ml de diluant, et on étale sur une plaque 1,0 ml de ce dernier de la même manière. On répète ces modes opératoi res pour une dilution supplémentaire. De cette façon, 1 ml de chacun des trois niveaux de dilution (10 , 10 et 10 ) est étalé sur plaque dans la gélose. On répète ce mode opératoire pour chacun des organismes essayés au bout de 5 minutes et 10 minutes d'incubation avec la solution de savon. Pour Propionibacterium acnes, le procédé est modifié en ce que 0,1 ml de chaque dilution est étendu sur des plaques sang-gélose et les plaques sont mises à incuber à 370 dans une atmosphère de 95 % de H2 et 5 % de C02 pendant 3 jours. Dans l'expérience de répétition avec Pseudomonas aeruginosa, 0,1 ml de chaque diluant est étendu sur des plaques TSA. Toutes les plaques (autres que celles pour Propionibac terium acnes) sont lues après une nuit d'incubation aérobie à 37. On vérifie l'identité de colonies représentatives provenant des plaques en utilisant la coloration gram et des milieux de diagnostic appropriés. Les plaques ne présentant pas de croissance sont éprouvées avec quelques organismes viables de l'espèce appropriée pour en vérifier la fertilité. Dans cette épreuve, on trouve que toutes les plaques négatives donnent lieu & une croissance. Les résultats sont consignés dans le tableau ci-après. Effet d'une solution à 10 % de savon à 37 sur des microorganismes sélectionnés N de l'expérience Epreuve Survivants au bout de et organisme cellules viables/ml 1 1/2 min. 5 min. 10 min. 1. Candida albicans 3 x 108 1,6 x 108 1,2 x 108 073 x 108 9. " " 8 x 107 6,6 x 107 7,8 x 107 1,2 x 107 4. Staph. aureus 1,55 x 109 1,4 x 103 8. " " 2,65 x 109 4,6 x 104 2 x 10 3. E. coli 4 x 109 2,8 x 106 7. E. coli 2,7 x 109 1,25 x 106 2. Pseudomonas 1,9 x 109 aeruginosa 6. Pseudomonas aeruginosa 3,7 x 109 5. Propionibacterium 3,5 x 108 2,11 x 106 2 x 104 10. aones " 3,3 x 108 9,96 x 105 REVENDICATIONS 1 - Composition pour le traitement ou la prévention d, irritations ,maladies ou infections dermatologiques, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace, (a) d'huile d'eucalyptus en proportion prédominante, (b) d'une composition détergente contenant un surfactif anionique, cationique ou non-ionique ou un mélange de ceux-ci ; et (c) d'une huile de coprah ou d'un dérivé de l'huile de coprah. 2 - Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que. la proportion d'huile d'eucalyptus est de 35 à 90 1 en volume. 3 - Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce que l'huile d'eucalyptus a une teneur approximative en eucalyptène de 35 à 40%. 4 - Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition détergente est un détergent sulfaté. 5 -. Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'huile de coprah est présente sous la forme de son dérivé, le diéthanolamide de l'huile de coprah. 6 - Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce quelle comprend en outre, en tant que constituant supplémentaire, du sulfate d'aluminium en une proportion efficace. 7 - Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'infection dermatologique est dûe à l'une des bactéries suivantes : Propionibacterium acnes, Escherichia Coli, Pseudomonas aeruginosa et Staphylococcus aureus. 8 - Composition suivant la revendication 1, plus parti culièrement destinée au traitement de piqûres d'insectes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre du sulfate d'alu- minium en quantité efficace.