Brevet FR2491456A1 — publié le 19820409

Dérivés amidiques de l'acide p-isobutylphényl-propionique, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques correspondantes. La présente invention se rapporte à des dérivés amidiques de l'acide pisobutylphényl-propionique, répondant à la formule générale: CH3- H-CONHX Et11 (I) - CH3 CH2-CH CH3 dans laquelle X représente le radical d'une amine substituée choisie parmi la lysine, la métatrifluorotoluidine, l'acide glutamique et l'acide aspartique. Les propriétés anti-inflammatoires de l'acide p-isobutyl- phényl-propionique sont connues. Il est également connu que, comme beaucoup d'autres médi- caments utilisés pour le traitement d'états inflammatoires, cet acide présente des effets secondaires défavorables tels que, par exemple, une faible tolérabilité au niveau gastrique et une toxicité non-négligeable, facteurs qui sont importants dans un traitement à long terme. On a trouvé à présent que les dérivés amidiques selon l'in- vention présentent non seulement les propriétés anti- inflammatoires typiques de l'acide p-isobutylphényl- propionique, mais également une toxicité réduite et une tolérabilité supérieure au niveau gastrique. Pour préparer les dérivés amidiques répondant à la formule (I), le procédé selon l'invention prévoit les stades sui- vants: a) Chloruration à chaud de l'acide p-isobutylphényl- propionique par un agent chlorurant en excès, de préférence du chlorure de thionyle ou du pentachlorure de phosphore; b) Réaction du chlorure de l'acide p-isobutylphényl- propionique dans un milieu de réaction choisi parmi l'eau - alcalinisée et la pyridine, à basse température, sur l'amine substituée appropriée. On prévoit également un stade de salification ultérieure des fonctions acides libres des amides obtenues par une base organique et/ou minérale, pharmacologiquement acceptable. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs qui suivent. Exemple I, a) Chlorure de l'acide p-isobutylphényl-propionique. A 120 ml de chlorure de thionyle, on ajoute 50 g d'acide p-isobutylphényl-propionique, et l'on chauffe progressi- vement le mélange jusqu'à 75 C. Pour contrôler I'allure de la réaction, on observe, au moyen d'un piège à gaz, le dégagement de gaz du mélange de réaction, jusqu'à sa cessation, qui indique l'achève- ment de la réaction.. On élimine le chlorure de thionyle en excès par distil- lation en procédant ensuite à la récupération par distil- lation sous vide du chlorure de l'acide p-isobutylphényl- propionique. b) Amide glutamique de l'acide p-isobutylphényl-propionique. A une solution de 14,7 g d'acide glutamique dans 20 ml d'eau, on ajoute une solution de 8 g de NaOH solide dans ml d'eau. On refroidit le mélange en ajoutant de la glace (2 cubes) et, tout en agitant, on ajoute goutte à goutte le chlorure de l'acide pisobutylphényl-propionique. On maintient la température aux environs de 0 C tout en agitant jusqu'à ce qu'au bout de quelques heures le pH devienne acide. On ajoute de l'hydroxyde de sodium supplémentaire (1,6 g en solution aqueuse) et l'on maintient le mélange au repos deux jours. Par acidification au moyen d'un excès d'HCl dilué, on fait précipiter un produit blanc pâteux; on ajoute du cyclo- hexane et l'on mélange à fond. On obtient 29 g de produit insoluble dans l'eau, l'HCl dilué et le cyclo-hexane. Au-moyen d'une solution aqueuse de NaOH, on prépare le sel disodique du produit obtenu dans un mélange éthanol-acétone. Par les mêmes opérations, on prépare les amides de l'acide aspartique et de la lysine, respectivement, en ayant soin, dans le cas de l'amide de la lysine, de transformer la lysine en complexe de cuivre, avant la réaction. Exemple 2. Amide p-isobutylphényl-propionique de méta-trifluorotoluidine. On prépare le chlorure de l'acide p-isobutylphényl-propionique comme on l'a décrit dans l'exemple 1 et l'on en dissout 27 g dans 50 ml de chloroforme, en ajoutant à la solution 9,5 ml de pyridine. A cette solution, maintenue sous agitation, on ajoute 16,1 g de méta-trifluorotoluidine dans 50 ml de chloroforme. La réaction est exothermique et on laisse la température augmenter spontanément jusqu'à 60 C; ensuite, on laisse refroidir le mélange de réaction à la température ambiante, et on le maintient au repos jusqu'au lendemain. Ensuite, on lave à fond le mélange de réaction à l'eau; on concentre l'extrait chloroformique à siccité et l'on obtient une huile qui cristallise ensuite. Après cristallisation, on obtient 31g d'amide p-isobutyl- phényl-propionique de métafluorotoluidine, sous forme de pou- dre insoluble dans l'eau et soluble dans la plupart des sol- vants organiques, présentant un point de fusion de 84 à 96 C. Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré qu'ils présentent une toxicité réduite sinon négligeable. En fait, on observe pour les quatre composés une DL50 per os chez la souris supérieure à 900 mg/kg. On a expérimenté l'activité anti-inflammatoire par les essais classiques de l'oedème induit par le kaolin et le blanc d'oeuf, qui reproduisent deux phases significatives et différentes de la pathogénèse du processus inflammatoire. Injecté dans l'articulation tibio-tarsienne du rat, le kaolin produit une inflammation chronique, tandis que le blanc d'oeuf, injecté dans la zone sub-plantaire du rat, produit un état inflammatoire aigu. Augmentation en % TEST DU KAOLIN TEST DU BLANC D'OEUF Lysinamide de l'acide p- isobutylphényl-propionique 7,1 + 5,3 11 + S,6 (100 mg/kg per os) Amide p-isobutylphényl- propionique de méta- trifluorotoluidine (100 mg/kg per os) 7 + 5,5 10 + 5,1 Contrôles 13 20 Enfin, Ies composés selon l'invention ont présenté une bonne tolérabilité au niveau gastrique. Sur la base des résultats des essais pharmacologiques pré- liminaires précités, relatifs aux composés selon l'invention, on a effectué des essais pharmacologiques plus approfondis dont on va indiquer ci-après, uniquement à titre d'exemples, ceux qui concernent l'amide pisobutylphénylpropionique de métatrifluorotoluidine, désigné par l'abréviation BT-03. Le produit en question présente une toxicité aiguë très basse, tant par voie orale que par voie intrapéritonéale. En effet, tandis que par voie orale chez le rat, on n'a pas pu déterminer de DL50 même avec des doses de 4.000 mg/kg, par voie intrapéritonéale on a trouvé qu'elle était égale à 1.620 mg/kg chez les animaux de sexe masculin et à 1.765 mg/kg chez les animaux de sexe féminin. Chez la souris, l'administration par voie orale n'a pas non plus permis de déterminer de DL50, tandis que, par voie intrapéritonéale elle s'est avérée être de 940 et 1.190 mg/kg chez les animaux de sexe masculin et féminin, respec- tivement. L'administration répétée chez le rat 28 jours en utilisant des doses pouvant atteindre 100 mg/kg n'a provoqué aucune altération de la croissance corporelle des animaux ou des paramètres hématologiques et hématochimiques considérés. Ce n'est qu'à la dose de 200 mg/kg que deux animaux sont décédés au cours de la période d'essai. Sur le tableau 1 ci-après, on a indiqué les chiffres de toxicité aiguë chez le rat, comparativement à l'acide libre (indiqué par la dénomination courante de Ibuprofen). TABLEAU I Toxicité aiguë de BT-03 et de l'Ibuprofen intrapéritonéale chez le rat. Composé Doses Rats Mortalité injectés par voie DL50 mg/kg mg/kg X dose au bout de 7 jours + f. l.(P 700 6 1/6 1010 6 1/6 1.196 + 264 Ibuprofen /6 6/6 0/6 2/6 415 + 80 /6 6/6 f.l. = limites de fiabilité. On a indiqué sur le tableau 2 les chiffres de toxicité sub- aiguë chez le rat (DT50) dans l'essai à 28 jours, comparati- vement à l'Ibuprofen et au Naproxene (c'est-à-dire l'acide d-2(6'-méthoxy-2'-naphtyl)-propionique). - BT-O 3 TABLEAU 2. Mortalité globale chez les rats, mâles et femelles. Traitement Mortalité 28 jours BT-03 25 mg/kg BT-03 50 mg/kg BT-03 100 BT-03 200 mg/kg mg/kg Naproxene Naproxene Naproxene Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen Ibuprofen mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg 2/10 6/10 /10 0/10 3/10 4/10 "6 30,50 ,69 54,08 84,29 123,11 179,83 /10 Par rapport à une substance connue pour son activité anti- inflammatoire, le Naproxene, d'usage thérapeutique répandu, ce dernier s'est avéré beaucoup plus toxique; en effet, sa toxicité est environ 3,8 fois plus forte que celle du composé selon l'invention envisagé ici. Les recherches effectuées chez la souris et le lapin n'ont pas permis de mettre en évidence d'effet tératogène ou em- bryotoxique. Les recherches pharmacodynamiques ont permis de montrer que le produit en question présente une action anti-inflamma- toire et analgésique évidente. en DT50 (mI./kg) 0/10 DT50 (mg/kg) 0/10 229,74' 0/10 186,69 3/10 0,66 282,72 0,18 0,59 Cela est confirmé par les données expérimentales suivantes. A) Inhibition de l'oedème induit par la carragheenine de la patte du rat. (Coubon R., Carlier R., Wandersmissen L. Arch. Int. Pharmacodyn. 99.474, 1954). L'activité anti-inflammatoire du dérivé selon l'invention a été évaluée par rapport à des composés notoirement anti- inflammatoires, c'est-à-dire l'Ibuprofen et le Naproxene, en ce qui concerne le pourcentage d'inhibition de l'oedème induit par le carragheen, en se référant à l'oedème induit chez des animaux-témoins. L'oedème en question a été induit chez le rat et, dans le groupe d'animaux-témoins, il a provoqué une augmentation de volume de la patte de 57,55 %. La DE50 calculée pour le produit BT-03 est de 103 mg/kg, tandis que les DE50 du Naproxène et de l'Ibuprofen se sont avérées être de 47,9 et 170 mg/kg, respectivement. Cependant, lorsqu'on considère le poids moléculaire des substances en question, les valeurs de DE50 pour le Naproxene, l'Ibuprofen et le BT-03 deviennent respectivement 0,21, 0,82 et 0,29 mM/kg. De ce point de vue, le BT-03 s'avère être environ 1,4 fois moins actif que le Naproxene, mais 2,8 fois plus actif que l'Ibuprofen. On peut cependant noter que pour l'administration répétée aux doses utilisées dans la présente expérience, le Xaproxene s'est avéré 3,8 fois plus toxique que le produit BT-03, tandis que celui-ci a une toxicité inférieure à celle de l'Ibuprofen. B) Inhibition de l'arthrite induite par l'adjuvant de Freund chez le rat (Newbould B.B. Brit. Journ. of Pharmacol 21.127, 1963. Le produit BT-03 et la substance de comparaison inhibent tous deux les lésions produites par l'adjuvant de Freund 249145i directement dans la patte subissant l'injection. La DE50 du BT-03, définie comme la dose qui réduit de 50 % l'augmen- tation de volume de la patte, s'est avérée être de 87 mg/kg, tandis que celle de l'Ibuprofen est de 61,7 mg/kg. Sur une base molaire, cela correspond à 0,25 mM/kg pour le BT-03 et 0,30 mM/kg pour l'Ibuprofen. En conséquence, bien que le produit BT-03 et la substance de comparaison soient tous deux susceptibles d'inhiber le développement des lésions secondaires caractéristiques de l'adjuvant de Freund, proportionnellement aux doses adminis- trées le dérivé selon l'invention a une activité supérieure et une toxicité inférieure à celles de l'Ibuprofen. C) Activité analgésique sur "l'élongation" (le "stutching") induite par l'acide acétique. (Fennessy M.R., Lee C.R. "Methods in Narcotic Research" Eds. Ehrenpreise Neidle Dekker, N.Y. 1975. Le produit BT-03 inhibe "le stuching" dû à l'acide acéti- que proportionnellement à la dose administrée. La DE50 calculée est de 123 mg/kg. La DE50 de l'Ibuprofen s'est avérée être de 105 mg/kg. Cependant, en tenant compte de la différence de poids moléculaire, le rapport entre les DE50 relatives indique que le produit BT-03 est environ 1,4 fois plus actif que l'Ibuprofen, puisque sur une base molaire, la DE50 du BT-03 correspond à 0,35 mM/kg, tandis que celle du composé de référence est égale à 0,50 mM/kg. D) Activité analgésique dans le test "Flinch-Jum'p"chez le rat. Le produit BT-03 et l'Ibuprofen induisent tous deux une augmentation du seuil algogêne proportionnellement aux doses administrées, (Turner R.A. "Screening Methods in Pharmacology" Accademic Press-New York 1965). La DE50 du produit BT-03, définie comme la dose qui induit une augmentation de 50 % du stimulus algogène, est de 129 mg/kg. La DE50 de l'Ibuprofen s'est avérée être de 108 mg/kg. Cependant, on peut conclure de la comparaison de ces deux valeurs, après transformation en base molaire (0,37 mM/kg et 0,52 mM/kg pour le BT-03 et l'Ibuprofen, respectivement), que l'activité du produit BT-03 est environ 1,4 fois supérieure à celle de la substance de comparaison. D'autre part, l'administration répétée, aux doses utilisées dans la présente expérience a montré que l'Ibuprofen est plus toxique que le produit BT-03. Le panorama des propriétés pharmacologiques et pharmacody- namiques du composé BT-03, telles qu'elles ont été résumées ci-dessus, montre qu'il met en jeu, ce qui était imprévisible, une amélioration importante par rapport à l'acide libre. Comme confirmation, on a indiqué, dans le tableau 3 ci-après, les indices thérapeutiques obtenus par les comparaisons entre la dose toxique DT50 trouvée dans l'essai de toxicité subaiguë de 28 jours et les doses efficaces DE50 trouvées dans les tests décrits plus haut. On peut observer un avantage constant pour le BT-03. TABLEAU 3. BT-03 Test Ibuprofen DT50 0,66 0,59 = 2,27 (A), = 0,72 DE50 0,29 0,82 DTs o 0,66 0,59 0 = 2,64 (B) = 1,97 DE50 0,25 0,30 DT50 0,66 0,59 = 1,88 (C) - 1,16 DE50 0,35 0,51 DT50 0,66 0,59 -= 1,78 (D) - 1,13 DE50 0,37 0,52 REVENDICATIONS. 1. Dérivés amidiques de l'acide p-isobutylphényl-propionique répondant à la formule générale: CH -H-CONH-X _ CH3 CH2-CH 2 CH3 o X représente le radical d'une amine substituée choisie parmi la lysine, la métatrifluorotoluidine, l'acide glutami- que et l'acide aspartique. 2. Amide p-isobutylphényl-propionique de la lysine. 3. Amide p-isobutylphényl-propionique de la métatrifluoro- toluidine. 4. Amide p-isobutylphényl-propionique de l'acide glutamique. 5. Amide p-isobutylphényl-propionique de l'acide aspartique. 6. Procédé de préparation des composés selon la revendica- tions 1, caractérisé en ce que l'on effectue la chloruration de l'acide p-isobutylphényl-propionique par un agent chloru- rant en excès, et l'on fait réagir le chlorure obtenu sur l'amine substituée appropriée. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que ledit agent chlorurant est le chlorure de thionyle ou le pentachlorure de phosphore. 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction du chlorure de l'acide p-isobutyl- phényl-propionique sur l'amine substituée en milieu aqueux alcalin et à basse température. 9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que 1 1 l'on effectue la réaction du chlorure de l'acide p-isobutyl- phényl-propionique sur l'amine substituée dans de la pyri- dine. 10. Composition pharmaceutique à activité anti-inflampmatoire, caractérisée en ce qu'elle comprend comme ingrédient actif un dérivé amidique de l'acide p-isobutylphényl-propionique selon les revendications 1 à 5.