Brevet FR2492381A1 — publié le 19820423

- 1 - La présente invention se rapporte à de nouveaux acides carboxyliques et à leurs procédés de préparation. Plus particulièrement, elle concerne des acides Aza bicyclo alcane carboxyliques de formule générale(I): COR2 A (CH2) (I) C- C- CC H - (CH2)q- X - R1 R dans laquelle A représente un radical vinylène ou diméthylène n est un nombre entier différent de zéro et variant de 1 à 3, q est zéro, 1 ou 2 R est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou aralcoyle, X est - 0 -, - S - ou - NH - R1 est de l'hydrogène ou un radical de formule - CH - R CO-R3 R2 est un hydroxyle ou un groupement alcoxy inférieur R3 est un hydroxyle ou un groupement alcoxy inférieur R4 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical aralcoyle, ou un radical de formule: - (CH2)p -Y CH - R6 R5 dans lequel: R5 est un radical méthyle, trifluorométhyle, cycloalcoyle (C3 - C7) ou phényle R6 est un radical cycloalcoyle (C3 - C7) ou phényle Y est une liaison directe ou méthylénique, ou quand p est différent de zéro, - 0 -, - S - ou - NH -, p est zéro, I ou 2. L'invention- se rapporte également aux sels de composés de formule générale(I)dans laquelle R2 est un hydroxyle. Ces composés peuvent être sali- fiés par une base minérale ou organique, de préference thérapeutiquement compatible. 2- L'invention se rapporte également aux sels de composés de formule i)dans laquelle X est NH. Ces composés peuvent être salifiés par un acide minéral ou organique, de préférence thérapeutiquement compatible. Les composés de formule ()comportent au moins un atome de carbone asymétrique. Selon la position des substituants et le dégré d'hydrogénation, il existe 1 à 7 centres d'asymétrie. Les composés racémiques peuvent être dédoublés en leurs mélanges de diastéréoisomères ou d'épimères, ou dédoublés en leurs énantiomères. Les composés selon l'invention ainsi que leurs sels sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils inhibent notamment la trans- formation du décapeptide Angiotensine I en V'octapeptide Angiotensine II par une inhibition de l'enzyme de cette conversion. Les composés selon l'invention ont une action inhibitrice sur les enzymes comme les carboxypolypeptidases ou les enképhalinases. Leur emploi en thérapeutique permet donc de réduire ou même de supprimer l'action d'en- zymes, en agissant sur un des mécanismes directement responsables de l'hyper- tension ou de l'insuffisance cardiaque. L'invention se rapporte donc à l'emploi en thérapeutique des composés de formule générale I et de leurs sels, notamment pour le traitement de l'hy- pertension artérielle et de l'insuffisance cardiaque. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale I ou un de ses sels d'addition, avec une base ou un acide minéral ou organique, en associa- tion avec un excipient inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable. En vue de l'emploi en thérapeutique, les composés de formule générale ( ou leurs sels sont présentés sous des formes pharmaceutiques convenant pour l'administration par voie parentérale, buccale ou rectale. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention renferment, outre le principe actif, un ou plusieurs excipients inertes, non-toxiques convenant pour l'usage pharmaceuti- que et/ou un agent liant, un agent aromatisant, un agent de délitement, un - 3 - agent édulcorant, un agent lubrifiant ou bien encore un véhicule liquide ou solide adapté à l'administration par voie parentérale ou rectale. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent en outre contenir un autre principe actif d'action synergique ou complémentaire. Parmi ces derniers principes actifs, on pourra citer un diurétique et, notamment, un saliurétique, comme par exemple un thiazide, un dihydro- thiazide, un chlorosulfamide, un acide dihydrobenzofuran 2-carboxylique ou un dérivé de l'acide phénoxy acétique. Des exemples de tels composés sont la N (3' - chloro 4' - sulfamyl benzamido) 2 - méthyl indoline, l'acide étha- crynique, le furosémide. On pourra étalement ajouter une substance a-adrAnolytique, un 6 bloqueur, un agoniste calcique ou un agoniste des récepteurs dopaminergiques vasculaires. La posologie utile peut varier largement en fonction de l'âge, du poids du patient, de la sévérité de l'indication thérapeutique ainsi que la voie d'administration. La voie d'administration préférée est la voie buc- cale mais la voie rectale ou parentérale sont également parfaitement appro- priées au traitement de l'hypertension. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonnera entre 100 et 500 mg. L'invention comprend également un procédé d'obtention des composés de formule générale(I' selon lequel on soumet un acide aza bicyclo alkane carboxylique de formule générale(III ou l'un de ses esters, COR2 A n. et R2 demeurent cel 1 es mentionnées précédemment.1 'action d'un acide carboxylique substitué de formule générale(III): R'1 - X' - (CH2)q - CH COOH (III) t -4- dans laquelle R et q ont les définitions mentionnées précédemment, X' représente - 0 -, - S -, ou un groupement aminé protégé par les radicaux habituels tels que par exemple benzyloxy carbonyle ou terbutoxycarbonyle, R'1 représente H ou un radical - CH - R4 CO - R'3 dans lequel R4 a la définition déjà mentionnée, et R'3 est alcoxy, ou un de ses dérivés fonctionnels, pour obtenir un acide de formule générale (IV): COR2 (;V) N - C --CH - (CH2)q - x' - R'1 R dans laquelle les substituants et indices ont les définitions et valeurs déjà mentionnées, qui est soumis aux procédés de déprotections habituelles tels que saponification et/ou hydrogénolyse, et fournit ainsi le composé de formule générale (I) Les composés intermédiaires de formule générale I) sont nouveaux et sont inclus dans la présente invention. Ils ont été préparés par un procédé selon lequel on soumet une imidazo pyridine de formule générale (V) mo C) n - R7 (V) dans laquelle A et n ont les valeurs déjà mentionnées et R7 = H, alcoyle inférieur, aralcoyle inférieur ou aryl, à une réaction d'hydro- lyse par l'un des procédés habituels tel que l'ébullition avec une solu- tion aqueuse de soude. Les exemples suivants illustrent l'invention, ils ne la limitent en aucune façon: - 5 - Exemple 1 N [mercapto - 3 (RS) méthyl - 2 propionyl] aza - 2 (RS) carboxy - 3 bicyclo [2,2,2] octane Stade A Aza - 2 (RS) carboxy - 3 bicyclo [2,2,23 octane 3,8 g (0,0148 mol) de dihydro - 8,8 a dioxo - 1,3 éthano - 5,8 phényl - 2 (2 H, 5 H) imidazo [1,5- a] pyridine (préparé selon D. BEN- ISHAI et E. GOLDSTEIN, tétrahédron, vol. 27, p. 3119-3127) sont mis en suspension dans une solution de 30 ml de soude 4 N et de 10 ml de méthanol. Le mélange est porté au reflux pendant 24 heures, refroidi, filtré et le filtrat acidifié par 30 ml d'acide chlorhydrique 4 N puis passé sur 200 ml de résine échangeuse d'ion Dowex 50 H. Après lavage de la résine à l'eau distillée jusqu'à absence d'ion chlorure dans l'éluat, le composé cherché est élué par 500 ml d'ammoniaque N/1. Les éluats ammoniacaux évaporés à sec laissent un résidu qui est le produit cherché. Poids: 1,8 g ( 78 %) Point de fusion (Bloc Kofler): 253 - 255 Stade B N [Acétylthio - 3 (RS) méthyl - 2 propionyl)]aza - 2 (RS) carboxy - 3 bicyclo [2,2,2] octane 0,850 g (0,0055 mol) d'Aza - 2 (RS) carboxy - 3 bicyclo [2,2,2]octane obtenu au stade précédent sont mis en suspension dans une solution de 1,33 g (0,011 mol) de N diméthyl aniline dans 40 ml de chlorure de méthyléne. 1 g (0,0055 mol) de chlorure de l'acide acetylthio - 3 (RS) méthyl - 2 propionique sont ajoutés goutte à goutte en 5 minutes à la solution précé- dente agitée à température ambiante. L'agitation est poursuivie pendant heures. La solution obtenue est coulée sur un mélange comprenant 150 g de glace pilée et 30 ml de solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique. La phase organique est soutirée, lavée à HCl N puis à l'eau distillée jusqu'à neutralité, séchée sur So4 Ca, filtrée, concentrée à sec et le résidu d'éva- - 6- poration chromatographié sur silice Merck F 254 en éluant par un mélange chlorure de méthylène-méthanol (95/5). 0,550 g (34 %) de produit cherché sont obtenu sous forme d'une huile dont les spectres IR et RMN sont conformes à la structure attendue. Stade C N [mercapto - 3 (RS) méthyl - 2 propionyl] aza - 2 (RS) carboxy 3 bicyclo [2,2,2] octane Sous azote, 0,500 g (0,0017 mol) de N [acétylthio - 3 (RS) méthyl - 2 propionyl] aza - 2 (RS) carboxy - 3 bicyclo [ 2,2,2] octane préparésau stade précédent sont dissous dans un mélange de 1,7 ml de soude aqueuse normale et de 25 ml d'éthanol. Apres 15 heures de contact, l'éthanol est évaporé sous vide et la solution aqueuse extraite à l'éther,neutralisée exactement 1,7 ml d'acide chlorhydrique aqueux normale est évaporé à sec. Le résidu constitue le produit cherché (0,3 g, soit 68 %) en mélange avec 0,0995 g de chlorure de sodium. Le produit est contrôlé par RMN en solution dans D20 COOH 6 NX 1' 2' 4' 1 2 CO - CH - CH2- SH CH3 3' 2 H en 1 et 3 d= 4,10 et 4,40 ppm 3H en 2' et 4' d 2,3 à 3 ppm 1H en 4 d = 2 à 3 ppm (multiplet) 8 H (4 CH2) en 5,6,7,8) d= 1,7 ppm (massif) 3 H en 3' ôa 1,5 ppm (doublet) l'intégration est cohérente. - 7 - -Exemple 2 Etude pharmacologique des composés de l'invention. Les composés selon l'invention sont testés par l'administration à des lots de chiens de race Mongrel, anesthésiés ou non, maintenus en respiration forcée à l'aide d'un appareil respiratoire Mark VII Bird. La pression artérielle des chiens a été mesurée par un capteur de pression Statham P 23Db après cathétérisation de l'aorte par l'inter- médiaire de l'artère fémorale. L'enregistrement est réalisé par un appa- reil enregistreur Brush 400. L'angiotensine I et l'angiotensine II sont injectées aux ani- maux par voie intra-veineuse à la dose de 0,3 y/kg. On établit une courbe dose/activité pour chacune de ces hormones. On administre ensuite les composés selon l'invention par voie buccale ou intra-veineuse à une dose croissante de 2,5 à 10 mg/kg. On établit ensuite une deuxième courbe dose/ activité pour l'angiotensine I et pour l'angiotensine II après adminis- tration du produit essayé. On constate une inhibition de l'activité hypertensive allant de 48 à 90 % par voie intra-veineuse après 30 à 90 minutes et de 50 à 80 % p.o. se maintenant à plus de 6 heures après l'administration. Exemple 3 N [mercapto - 3 (RS) méthyl - 2 propionyl] aza - 2 (RS) carboxy - 3 bicyclo [2,2,2] octane...................................... 25 g amidon de blé........................................ 105 g amidon de mais....... .............................. 90 g caséine formolé.......................DTD: ............... 20 g stearate de magnesium................................DTD: 15 g talc................................................. 20 g..DTD: pour 1000 comprimés. - 8 - -8- REV ENDI CAT IONS 1 ) Les acides aza bicyclo alcane carboxyliques de formule générale (I): COR2 _________ (1) A,n N - CO - CH- (CH2)q - X - R1 R dans laquelle A représente un radical vinylene ou diméthylène n est un nombre entier différent de zero et variant de 1 à 3, q est zero, 1 ou 2 R est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou aralcoyle, X est - O -, - S - ou - NH - R1 est de l'hydrogène ou un radical de formule - CH - R4 CO-R3 R2 est un hydroxyle ou un groupement alcoxy inférieur R3 est un hydroxyle ou un groupement alcoxy inférieur R4 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical aralcoyle, ou un radical de formule: - (CH2)p -Y CH - R6 R5 dans lequel: R5 est un radical méthyle, trifluorométhyle, cycloalcoyle (C3 - C7) ou phényle R6 est un radical cycloalcoyle (C3 - C7) ou phényle Y est une liaison directe ou méthylénique, ou quand p est différent de zéro, - O -, - S - ou - NH -, p est zéro, I ou 2 sous forme racémique ou optiquement active. 2 ) Les sels d'addition avec une base minérale ou organique des composés selon la revendication 1 pour lesquels R3 et/ou R2 est un hydro- xyle. - 9- 3 ) Les sels d'additions avec un acide minéral ou organique des composés selon la revendication (I) pour lesquels X = NH. 4 ) Le N [mercapto - 3 (RS) méthyl - 2 propionyl] aza - 2 (RS) carboxy - 3 bicyclo [2,2,2] octane 5 ) Un procédé d'obtention des composés de formule générale (I) caractérisé en ce que l'on soumet un acide aza bicyclo alcane carboxy- lique de formule générale II, ou l'un de ses esters: COR2 A (II)n dans laquelle les définitions des substituants A, n, et R2 ont les significations définies dans la revendication 1, a l'action d'un acide carboxylique substitué de formule générale (III) R1 X - (CH2)q CH - COOH (III) R dans laquelle R et q ont les définitions mentionnées dans la re- vendication 1, X' représente - 0 -, - S -, ou un groupement aminé pro- tégé par les radicaux habituels tels que par exemple benzyloxy carbonyle ou terbutoxycarbonyle, R'1 représente H ou un radical - CH - R4 I CO - R'3 dans lequel R4 a la définition mentionnée dans la revendication 1, et R'3 est Alcoxy, ou un de ses dérives fonctionnels, pour obtenir un acide de formule générale (IV): COR2 n - CO - CH -(CH2)q - X - R'1 R - 10 - dans laquelle les substituants et indices ont les définitions et valeurs déjà mentionnées, qui est soumis aux procédés de déprotections habituelles tels que saponification et/ou hydrogénolyse, et fournit ainsi le composé de formule générale (I). 6 ) Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé selon les revendications i à 4, en association avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique thérapeutiquement com- patible. 7 0) Une composition pharmaceutique selon la revendication 6 dans laquelle l'excipient ou le véhicule sont ceux qui conviennent pour l'ad- ministration par voie parentérale, buccale, rectale ou sublinguale. 8) Une composition pharmaceutique selon la revendication 6 carac- térisee en ce qu'elle renferme un autre principe actif d'action complé- mentaire ou synergique. 9 ) Une composition pharmaceutique selon les revendications 6 à 8 renfermant le principe actif à la dose de 25 à 500 mg, utilisable dans le traitement de l'hypertension artérielle et de l'insuffisance cardiaque.