Brevet FR2493837A1 — publié le 19820514

NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION D'UN DERIVE DE GLYCINE ET PRODUIT OBTENU PAR CE FROCEDE La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à un nouveau procédé de préparation d'un dérivé de glycine ainsi qu'au produit obtenu par ce procédé. L'invention concerne notamment un nouveau procédé de préparation du chlorhydrate du chlorure de D(-) p-hydroxyphényl-2 glycyle de formule : Ce composé est un agent d'acylation particulièrement utile, notamment dans diverses synthèses telles que celles des dérivés de céphalosporines décrites dans le brevet français No. 2.267.307 et dans celle de 'amoxy- cilline décrite dans le brevet français No. 2.016.285. Le procédé le plus classique pour la préparation de cet intermédiaire est celui décrit dans le brevet français No. 2.26?.3o7 consistant à faire régir la D(-) p-hydroxyphényl-2 glycine avec le phosgène au sein d'un solvant tel que le dioxanne et à éliminer l'excès de phosgène et l'acide chlorhydrique formé lors de la réaction pour obtenir transitoirement un anhydre de Leuch à savoir la (p-hydroxgphényl)-4 oxazolidinedione-2,5 que l'on traite par un excès d'acide chlorhydrique gazeux, ce qui conduit au produit recherché. Ce procédé présente toutefois le grave inconvénient de faire intervenir le phosgène, produit éminemment toxique lequel constitue un danger per manent pour le personnel manipulateur et exige une technique de purification poussée. La toxicité du phosgène est d'ailleurs telle que certains payes ont été Menés à an interdire l'utilisation ou même le transport sur leur territoire. Par conséquent la recherche d'un procédé de préparaticu du chlorhydrate du chlorure de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycyle capable de remédier aux désavantages et inconvénients du procédé antérieur reste d'un intérêt primordial. On a décrit dans le brevet français No. 1.360.191 une méthode de preparation du chlorhydrate du chlorure de D(-)phényl-2 glycyle par chloruration directe de la D(-)phényl-2 glycine dans le chlorure de méthylène au moyen de pentachlorure de phosphore en présence de N N,N-diméthyl- forisaide comme catalyseur. Des essais pratiqués suivant cette séthode au départ de D(-)p-hydroxy- pnényl-2 glycine et du pentachlorure de phosphore, de l'oxychlorure de phosphore ou du chlorure de thionyle ont conduit à des échecs par suite de l'obtention de milieux extrêmement colorés. De même, la synthèse d'un dérivé de diphénylglycine an dit de diphényl-2,2 glycine en passant par un anhydride de Leuch intermédiaire a été partiellement décrite dans la littérature, la dernière étape donnant implicitement naissance in situ au chlorhydrate du chlorure de diphényl-2,2 glycyle.Ainsi, Pro-drugs as Novel Drug Delivery Systems, ACS Symposium 14 p. 154 et suivantes (1975), renseigne la suite de réactions suivantes - traitement d'une Mole de diphényl-2,2 glycine par 8,65-les de chloroformiate d'éthyle dans l'hydroxyde de sodium aquoux à pendant 6 h 30 lin., acidification par l'acide chlorhydrique et purification de la N-carboéthoxy diphényl-2,2 glycine obtenue - réaction d'une mole du dérivé N-carboéthoxy obtenu avec 38,75 moles -de chlorure de thionyle à environ 809C durant une heure et isolation de la diphenyl-4,4 oxazolidinedine-2,5 (anhydride de Lauch de la diphényl-2,2 glycine) - traitement de cet anhydride de Leuch per l'acide chlorhydrique gazeux donnant isplicitesent naissance au chlorhydrate du chlorure de diphényl-2,2 glycyle. Etant donné certaines similitudes de structure chimique entre les chlorhydrates de chlorures de diphényl-2,2 glycyle et de D(-) p-hydroxy- phényl-2 glycyle, on a tenté d'appliquer à la préparation de ce dernier composé le procédé cité ci-dessus pour la préparation du dérivé de diphényl-2,2 glycine. Des essais effectués selon cette technique, au départ de D(-)p-hydroxy- phényl-2 glycine se sont également soldés par des échecs, les rendements obtenus étant inférieurs à 10115, D'autres chloroformiates, généralement utilisés corne agents de blocage de la fonction amine d'acides &alpha;-aminés, n'ont pas permis l'obtantion de rendements beaucoup plus importants en produit final. Ainsi, en utilisant le chloroformiate de méthyle, on n'a obtenu que des rendements d'environ 25%. Le chloroformiate de phényle quant à lui n'a pa permis l'obtention du chlorhydrate du chlorure de D(-)p-hydroxyphényl-a glycyle. n apparaît, en conséquence, que les voies de synthèse généralement utilisées pour préparer des chlorures d'acyles d'acides &alpha;-aminés ne peuvent pas être extrapolées à la préparation du chlorhydrate du chlorure de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycyle pour des raisons essentielle- ment liées à la stabilité de ce composé et à la présence du groupement hydroxyle fixé sur le radical phényle. Ea effet, la présence de ce groupement hydroxyle gêne de maniere impor- tante le déroulement des raactions ainsi que la récupération du chlorure drate de chlorure en question sous forme cristalline stable. Par conséquent, il est essentiel de trouver un procédé de préparation du chlorhydrate du chlorure de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycyle pressentant les qualités suivantes - simplicité et sécurité lors de la Rise en oeuvre - rendements élevés - prix de revient aussi faible" que possible tel qu'il puisse être utilisé valablement à l'échelle industrielle. On a maintenant découvert, suivant la présente invention, qu'il est possible d'obtenir le chlorhydrate du chlorure de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycyle selon un tel procédé utilisable industriellement en mettant en oeuvre un chloroformiate comme agent de blocage de la fonction amine, le chlorure de thionyle comme agent de chloruration et l'acide chlorhydrique comme agent de chlorhydratation et ce, suivant des conditions opératoires améliorées par rapport à celles de l'état de la technique. Ainsi, le procédé de l'invention pour la préparation du chlorhydraté du chlorure de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycyle consiste - dans une première étape, à réaliser le blocage de la fonction amine de la D(-)p-hydroxyphényl-2 glycine de formule avec le chloroformiate d'allyle de formule en présence d'hydroxyde de métal alcalin aqueux, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium et à acidifier le sel ainsi formé au moyen d'un acide fort, par exemple l'acide chlorhydrique ou sulfurique pour obtenir la D (- ) N- ( allyloxycarbonyl) p-hydroxyphényl-2 glycine de formule que l'on purifie, par exemple par recristallisation et que l'on isole éventuellement - dans une seconde étape, à réaliser la chloruration de la D(-)N-(allyl oxycarbonyl)p-hydroxyphényl-2 glycine avec le chlorure de thionyle dans un milieu approprié éventuellement en présence de N,N-diméthyl formamide comme catalyseur pour provoquer la formation transitoire de D(-)p-hydroxyphényl-4 oxazolidinedione-2,5 ou anhydride de Leuch de la D(-)p-hydroxyphényl-2 glycine, non isolée, de formule que l'on chlorhydrate ensuite par l'acide chlorhydrique gazeux en excès pour obtenir le chlorhydrate du chlorure de D(-)p-hydroxyphényl 2 glycyle. La D(-)p-hydroxyphényl-2 glycine est un produit connu ayant été décrit notamment dans le brevet français No. 2.267.307 tandis que le dérivé N-bloqué de formule IV est un produit nouveau. La réaction de blocage de la fonction amine s'effectuera, selon l'invention, au départ de quantités équimoléculaires de D(-)p-hydroxyphényl2 glycine et de chloroformiate d'allyle à une température comprise entre 20 et 30 C. Cette réaction aura lieu durant 1 à 4 heures dans un milieu de pH légèrement basique en l'occurence 8,5 à 10. Après extraction des produits insalifiables par exemple par le toluène, l'acidification de la phase aqueuse contenant le dérivé N-bloqué de formule IV sous forme de sel de métal alcalin s'effectuera au moyen d'un acide fort par exemple l'acide chlorhydrique ou sulfurique à une température comprise entre 65 et 750C pour favoriser la cristallisation du composé de formule IV. La mise en oeuvre directe du dérivé N-bloqué de formule IV sous forme brute dans la synthèse du chlorhydrate de chlorure de formule I conduit à un produit fini trop coloré dû à la présence de D(-)p-hydroxyphényl2 glycine libre, ce qui nécessite la purification du dérivé de formule IV intermédiaire, par exemple par recristallisation dans la méthylisobutylcétone, l'acétone ou le méthanol. Le rendement de purification peut être amélioré par ajout, au milieu de recristallisation, d'un anti-solvant, par exemple le toluène, l'heptane ou le dichlorométhane. La phase de chloruration, quant à elle, sera entreprise dans un milieu approprié, à savoir le chlorure de méthylène ou le dioxanne, lesquels constituent des solvants de l'anhydride de Leuch de formule V qui est formé- transitoirement. Le milieu réactionnel sera constitué de telle manière qu'environ 2 moles de solvant seront mises en oeuvre par mole de dérivé de formule IV. Avantageusement, cette chloruration s'effectuera en mettant en oeuvre le dérivé de formule IV-et le chlorure de thionyle dans un rapport molaire 1 : 2, la réaction se déroulant à température relativement basse, à savoir à une température comprise entre 20 et 400C. De cette manière, la réaction de chloruration nécessitera de 1 à 2 heures. On a remarqué, en effet, que la chloruration à température relativement basse permet de limiter la formation de polymères par liaison peptidique entre le chlorure d'acide et l'anhydride de Leuch de formule V ainsi formés à côté d'acide libre non réagi. On a également observé que le procédé de l'invention conduit à une formation lente de 11 anhydride de Leuch de formule V prouvée par des variations de rendement en produit de formule I en fonction-de la durée de la réaction. Cet anhydride instable subit,dès sa formation, une ouverture quasi immédiate en milieu fortement chlorhydrique lequel limite en outre, la formation de produits secondaires telle que la formation d'amide. Ainsi, la phase de chlorhydratation selon l'invention sera entreprise au sein du milieu de chloruration par addition d'acide chlorhydrique gazeux en fort excès à une température comprise entre O et 50G, à raison d'environ 6 moles/mole de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycine de façon à favoriser sa solubilisation dans le milieu réactionnel. La réaction de chlorhydratation proprement dite sera maintenue durant une période relativement longue, par exemple de 15 à 60 heures à la température de 20 à 30 C. I1 a été remarqué, en outre, que la quantité d'acide chlorhydrique nécessaire pour l'ouverture de l'anhydride de Leuch n'est pas liée à un rapport molaire mais à une concentration d'acide chlorhydrique dans le milieu. Ainsi, on a observé que l'augmentation de la quantité d'acide chlorhydrique gazeux au delà de 6 moles/mole de produit de départ de formule II n'augmente pas le rendement en produit de formule I , sa diminution par contre faisant très rapidement chuter ce rendement. Comme indiqué ci-dessus, la chlorhydratation en question s'effectuera dans le milieu de chloruration, à savoir dans le dioxanne ou le chlorure de méthylène. Lorsque ce dernier solvant est utilisé, l'ajout de dioxanne est nécessaire,non non seulement comme anti-solvant étant donné la solubilisation partielle du composé de formule I dans le chlorure de méthylène, mais aussi comme agent de stabilisation de ce même composé de formule I que l'on récupère ainsi sous forme d'hémisolvate avec le dioxanne. Dans ce cas particulier, le dioxanne sera introduit dans le milieu de chlorhydratation en quantités équimoléculaires avec la D(-)p-hydroxyphényl-2 glycine. Le procédé de l'invention ainsi décrit permet l'obtention de chlorhydrate du chlorure de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycyle pur avec des rendements constants d'au moins 50% calculés au départ du composé de formule II. Cependant, on a remarqué que lorsque le dioxanne est utilisé comme milieu de chlorhydratation, l'addition de chlorure de méthylène n'est pas absolument obligatoire, le produit final de formule I précipitant seul dans le dioxanne par refroidissement. Ainsi, la possibilité de réaliser les phases de chloruration et chlorhydratation au sein d'un seul et même milieu à savoir le dioxanne, représente un avantage incontestable à savoir la possibilité de ne mettre en oeuvre qu'un seul solvant en faible quantité, de diminuer la quantité d'acide chlorhydrique gazeux par suite de la diminution du volume de milieu réactionnel, d'obtenir des rendements globaux en produits de formule I supérieurs à 704 et de récupérer le composé désiré sous forme stable à savoir sous forme d'hémisolvate avec le dioxanne. Suivant une variante du procédé de l'invention, on enchaîne la phase de blocage de la fonction amine et la phase de chloruration en faisant intervenir successivement l'acidification de la phase aqueuse contenant le sel de métal alcalin du dérivé de formule IV puis l'extraction par le dioxanne du dérivé de formule IV sous forme acide au départ d'une solution aqueuse saturée en sels minéraux. Cette variante permet donc 11 enchaînement des réactions ultérieures de chloruration et de chlorhydratation au sein du dioxanne comme milieu réactionnel et nécessite, au total environ 10 moles de ce solvant/mole de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycine. En outre, cette mise en oeuvre présente l'avantage supplémentaire de ne nécessiter qu'une mole d'acide chlorhydrique/mole de D(-)p-hydroxyphényl2 glycine et d'éviter l'isolation du produit intermédiaire de formule IV. L'obtention avantageuse du chlorhydrate du chlorure de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycyle selon le procédé de l'invention est d'autant plus surprenante que des essais pratiqués en utilisant des conditions opératoires suggérées par l'art antérieur n'ont pu reproduire de résultats semblables à ceux obtenus avec le procédé de l'invention. Ainsi, en respectant les conditions opératoires de l'Exemple 1 décrit par la suite, on a tenté de préparer le chlorhydrate du chlorure de D (-)p-hydroxyphényl-2 glycyle au départ de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycine et des chloroformiates de méthyle, d'éthyle de phényle et de benzyle. Un essai identique selon le procédé de l'invention au départ de chloroformiate d'allyle a été effectué à titre de comparaison. Les résultats obtenus sont reproduits ci-après I. Préparation du dérivé-N-bloqué de D(-)hydroxyphényl-2 glycine. R Rendement en Rondement de P.F. C Commentaires produit brut : recristalli : sation Méthyle 65% 57% : : : : : lente du produit : : : : brut. : : : : : Rendements faibles : : : : : Ethylo 53% non effecué 134 idem : : : : : : : : : : Phényle 81% : 42% # 190 Cristallisation en : : : : : bloc du produit brut Rendement de recrus: tallisation faible : : : : : : Benzyle 71% 62% 155 Rendements : : : : : améliorés : : : : : : : Allyle 84,5% 75% 140 Rendements : : : : : : importants : : : : : : II. Préparation du chlorhydrate de chlorure de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycyle : : : : : Rendements en produit RCOCl.HCl RCO2H.HCl HCl libre : : : : : : R final pur par rapport : : : : : : au dérivé : : : : : : : : : : : : : : N-bloqué chlorofor . . . . . . miate (%) (%) : (%) (k) : Méthyle : 44 : 25 : 79,0 : 2,3 : 0,7 Ethyle : 4 : 2 : 73,8 : 4,8 : 0,88 : Phényle : O : - : - : - : Benzyle : 81 : 50 : 80,3 0 0 : 0,75 : Allyle : 81 : 60 : 83,9 : 0 : 0,1 Ces résultats montrent que seul le chloroformiate d'allyle permet d'obtenir le produit final avec la meilleure pureté et le meilleur rendement. Des essais comparatifs supplémentaires ont été effectués en utilisant d'autres agents de chloruration que le chlorure de thionyle. Ainsi, la chloruration au moyen de trichlorure de phosphore ou doxy- chlorure de phosphore dans le dichloréthane, le dioxanne ou le toluène n'amène aucune formation d'anhydride de Leuch de formule V ni de chlorhydrate de chlorure de formule I. En outre, on a tenté de préparer le chlorhydrate de chlorure final dans l'anhydride acétique comme solvant suivant des conditions opératoires suggérées par J.C.S. (1950) p. 3213 pour la préparation de l'anhydride de Leuch de la glycine. A cet effet, on a chauffé au reflux 0,1 mole de D(-)N-(allyloxycarbonyl)p-hydroxyphényl-2 glycine dans 25 ml d'anhydride acétique en présence de 9,7 ml de chlorure de thionyle. Contrairement à rétat de la technique, il n'y a pas cristallisation de l'anhydride de Leuch de la p-hydroxyphényl-2 glycine par glaçage. Le produit isolé par insolubilisaticn du chlorure de méthylène est différent du produit attendu et la chlorhydratation en présence de dioxanne ne conduit pas au chlorhydrate de chlorure de formule I. D'autre part, un essai effectué en milieu homogène à 400G après dissolution à 600C de 0,1 mole de D(-)N-(allyloxycarbonyl)p-hydroxyphényl-2 glycine dans 100 ml d'acétonitrile puis coulée de 0,12 mole de chlorure de thionyle à cette température a permis d'obtenir l'anhydride de Leuch de la D(-)p-hydroxyphényl-2 glycine. Seulement, la chlorhydratation à O à +50C du milieu réactionnel ne conduit à la formation d'aucun précipité, un contrôle chromatographique révélant cependant la présence du chlorhydrate de chlorure désiré. Ce mauvais résultat est probablement dû à une mauvaise précipitation du chlorhydrate désiré solvaté par l'acétonitrile. De l'ensemble de ces essais, on peut donc conclure qu'une méthode valable pour la préparation du chlorhydrate du chlorure de D(-)phydroxyphénylglycyle ne peut absolument pas être déduite de l'état de la technique et ce, en raison de la présence du groupement p-hydroxyle qui trouble le déroulement des réactions envisagées. En outre, par rapport aux procédés antérieurs ou suggérés par l'art antérieur, le procédé de l'invention offre des avantages considérables. Ainsi, le procédé de l'invention peut être mis en oeuvre dans un seul solvant à savoir le dioxanne alors que la présence d'un anti-solvant au sein du solvant de chloruration est obligatoire pour une mise en oeuvre efficace du procédé décrit dans le brevet français No. 2.267.307. De plus, le procédé de ce brevet français nécessite l'utilisation de 10 moles de dioxanne/mole de composé de formule II alors que suivant le procédé de l'invention cette quantité de dioxanne peut être réduite jusqu'à 2 moles/mole de composé de formule IV. Cet avantage est incontestable car le dioxanne influence fortement le prix de revient vu son coût assez élevé. De plus, le procédé de l'état de la technique nécessite 10 moles d'acide chlorhydrique/mole de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycine alors que suivant le procédé de l'invention 1 à 6 moles seulement d'acide chlorhydrique sont nécessaires. Comparativement au procédé suggéré par Pro-drugs as Novel Drug Delivery Systems cité précédemment, le procédé de l'invention fait appel à des conditions de réaction moins drastiques. En effet, le procédé de l'invention préconise, pour le blocage de la fonction amine du composé de formule II, un radical s'éliminant facilement à faible température à savoir le radical allyle, ce qui facilite la formation de l'anhydride de Leuch de formule V. En outre, il est possible d'utiliser des quantités équimoléculaires de composés de formule II et III alors que les produits correspondants de l'art antérieur sont dans un rapport 1:8,65. La réaction de blocage de la fonction amine se déroule durant un maximum de 4 heures dans le procédé de l'invention alors qu'il est nécessaire d'opérer durant 6h30 min. selon le procédé antérieur. Dans le cas de la chloruration, 2 moles de chlorure de thionyle sont mis en réaction avec une mole de dérivé N-bloqué à une tempéarture inférieure à 400C alors qu'une quantité 76 fois plus importante est nécessaire dans le procédé de l'état de la technique qui se déroule à une température voisine de 800C. Ainsi le procédé de l'invention permet une économie appréciable dans la quantité de réactifs et dans l'énergie calorifique nécessaire à sa mise en oeuvre. Les Exemples, non limitatifs suivants, illustrent le procédé de l'invention EXEMPLE I Préparation du chlorhydrate du chlorure de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycyle (solvant : chlorure de méthylène/dioxanne) A. D ( -) N- ( allyloxycarbonyl )p-hydroxyphényl-2 glycine brute Dans un ballon de i 1, on introduit à la température ambiante une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium préparée à partir de 600 g d'eau épurée et 4U g (1,025 mole) d'hydroxyde de sodium. Sous agitation et sans dépasser 300C, on ajoute ensuite 167 g (-1 mole) de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycine.Après 15 minutes de contact à 250C, on ajoute simul- tanément, au moyen de deux ampoules, 120,5 g (1 mole) de chloroformiate d'allyle et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium obtenue à partir de 200 g d'eau épurée et 41 g (1,025 mole) dthydroxyde de sodium. Le temps d'introduction est d'une heure et la température du milieu réactionnel ne doit pas dépasser 20 à 250 C. On maintient la réaction pendant une heure à cette température puis on extrait la solution limpide jaune clair obtenue par deux fractions de 110 g (2 x 125 ml) de toluène. On élimine le toluène par azéotropie sous pression réduite de façon que la température du milieu réactionnel ne dépasse pas 300 C. On acidifie ensuite la solution aqueuse sous agitation et en maintenant une température voisine de 65-700C par introduction dans une solution préparée å partir de 2oe g d'eau et 236 g (2,36 moles) d'acide chlorhydrique à 36%. Le temps d'introduction de cette solution aqueuse est de 45 minutes environ. Après 30 minutes de contact à la température ambiante, on essore le précipité puis on rince par 500 g d'eau épurée. On sèche alors jusqu'à poids constant dans une étuve ventilée maintenue à la température de 600C. On obtient ainsi 212 g de D(-)N-(allyloxycarbonyl)p-hydroxyphényl-2 glycine brute, ce qui représente un rendement de 84,5%. B. D(-)N-( allyloxycarbonyl) p-hydroxyphényl-2 glycine purifiée Dans un ballon de 1 1, équipé en reflux, on charge 400 g (500 ml) de méthylisobutylcétone, 251 g (1 mole) de D(-)N-(allyloxycarbonyl)p-hydroxy- phényl-2 glycine brute et 2,5 g de charbon actif. Après introduction, on porte le milieu réactionnel à la température de reflux (115-1180C) et on maintient cette température pendant 30 minutes. On filtre ensuite à chaud pour éliminer le charbon actif et les sels minéraux insolubles puis on lave avec la quantité minimum de méthylisobutylacétone chaude. On refroidit le filtrat sous agitation jusqu'à début de cristallisation puis on ajoute 650 g (750 ml) de toluène. On glace à -5/-100C puis on essore après une heure de maintien à cette température. On rince le produit obtenu par 215 g (250 ml) de toluène glacé puis on sèche jusqu'à poids constant dans une étuve ventilée dont la température est maintenue à 55/600C. De cette manière, on obtient 188,3 g de D(-)N-(allyloxycarbonyl)p- hydroxyphényl-2 glycine purifiée sous forme d'une poudre blanche. P.F. : 1400C. Chromatographie sur couche mince : RF - 0,71 en utilisant le système 70/20/30 n-propanol/ammoniaque/eau et 0,32 en utilisant le système 50/25/4 benzène/dioxanne/acide acétique. C. Chlorhydrate du chlorure de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycyle Dans un réacteur de 6 1 parfaitement sec équipé en reflux avec gardes contre l'humidité, on introduit 2260 g (1700 ml) de chlorure de méthylène sec et 251 g (1 mole) de D(-)N-(allyloxycarbonyl)p-hydrox;jphényl-2 glycine purifiée. Sous agitation, on porte le milieu à la température de reflux (39 e 10C) et on ajoute 1 g de N,N-diméthylformamide. On ajoute ensuite régulièrement en 30 minutes (en réglant l'addition sur le taux de reflux), 238 g (2 moles) de chlorure de thionyle. Après l'introduction, on maintient au reflux jusqu'à obtention d'un milieu homogène (1h 15 min - 15 min). On refroidit ensuite à O à 150C puis on ajoute, en une fois 1700 g (1700 ml) de dioxanne sec. Tout en refroi dissant pour maintenir la température à - 50C, on insuffle 365 g (10 moles) d'acide chlorhydrique gazeux, ce qui représente la quantité suffisante pour obtenir saturation de la solution à + 50C. On laisse ensuite la température revenir à 20 C en deux heures environ puis on maintient 18 heures à 25/280C. On essore rapidement le précipité et on rince par 2 fractions chacune de 1330 g (2 x 1000 ml) de chlorure de méthylène sec. On sèche alors jusqu'à poids constant en étuve à vide. De cette manière, on obtient 214 g de chlorhydrate du chlorure de D(-) p-hydroxyphényl-2 glycyle (hémisolvate avec le dioxanne) sous forme d'une poudre blanc grisâtre. Rendement : 81% au départ de D(-)N-(allyloxycarbonyl)p-hydroxyphényl-2 glycine. EXEMPLE 2 Préparation du chlorhydrate du chlorure de D(-) -hydroxyphényl-2 glycyle (solvant : dioxanne/chiorure de méthylène) A. D(-)N-( allyloxycarbonyl) p-hydroxyphényl-2 glycine Dans un réacteur, on introduit 3,590 l d'eau épurée puis, sous agitation1 0,245 kg d'hydroxyde de sodium. On agite jusqu'à dissolution et on refroidit la solution d'hydroxyde de sodium à 25 C. Sous agitation et sans dépasser 30 C, on ajoute alors 1 kg de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycine. Après 15 minutes de contact à 25-3000, le milieu apparaît trouble (pH = 9,7-9,8). On ajoute alors en même temps par deux ballons en charge, 0,720 kg de chloroformiate d'allyle et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium préparée à partir de 1,197 l d'eau et 0,245 kg d'hydroxyde de sodium. On effectue l'introduction durant environ 1 heure, tout en maintenant la température entre 25 et 30 C. Après ce temps de maintien, on effectue deux extractions de la solution par 0,643 kg de toluène et on élimine les flegmes grisâtres présentes à l'inter-phase avec la phase toluénique. On agite pendant 15 min. à 25-3000. Après ce traitement, le pH du milieu est de 8,8-8,9. On élimine alors sous vide environ 0,600 l d'un mélange toluène/eau (45-500C sous 15 mm.Hg). On casse le vide (pH du milieu : 8,8-8,9). On chauffe à 70-750C et on maintient durant 30 min. à cette température (pH du milieu durant ce temps de maintien : 8-8, On ajoute alors la solution aqueuse à une solution formée de 1,197 l d'eau épurée et 1,413 kg d'acide chlorhydrique à 36%, préalablement chauffée à 70-750C et on maintient cette température pendant la coulée de la solution aqueuse.Cette opération nécessite environ 30 minutes. On laisse refroidir le milieu sur luimême jusqu'à 35-400C. On refroidit alors à 200C et on essore. On rince par 3 1 d'eau épurée et on sèche à poids constant en étuve ventilée à 600C. De cette manière, on obtient 1,269 kg de D(-)N + lyloxycarbonyl)p-hydroxy- phényl-2 glycine sèche. Rendement : 84,5%. B. Chlorhydrate du chlorure de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycyle Dans un réacteur, on charge 4,140 kg de dioxanne sec puis, sous agitation, on ajoute 1 kg de D(-)N-(allyloxyearbonyl)p-hydroxyphényl-2 glycine. On laisse sous agitation à température ambiante et on constate la dissolution après 30 minutes d'agitation. On ajoute alors 0,020 kg de charbon actif et on maintient 1h à 200 C. On élimine le charbon par filtration et on le rince par 0,410 kg de dioxanne sec. La solution obtenue est limpide, jaune très clair. Elle est récupérée dans un réacteur propre et sec rendu inerte par introduction d'azote. Par le ballon en charge, on introduit alors rapidement en 10 minutes et à température de 200C, 0,950 kg de chlorure de thionyle. On observe une légère exothermicité (passage de 20 à 250C). On laisse 2 heures en contact en agitant, le réacteur étant à l'abri de l'air par soupapes. Le milieu se colore en jaune orangé. On ajoute alors 5,300 kg de chlorure de méthylène sec et on glace à OOC. A cette température et en maintenant entre OOC et + 50C, on introduit en 1 heure 1,400 kg d'acide chlorhydrique gazeux. La dissolution est exothermique et demande un fort refroidissement. Le milieu rougit en fin de chlorhydratation. On laisse alors revenir à température ambiante apres avoir amorcé avec du chlorhydrate du chlorure de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycyle de bonne qualité. On maintient alors à 20-250C pendant 30 heures ou 60 heures à l'abri de l'air avec soupape pour dégagement d'acide chlorhydrique et gaz carbonique. On essore à l'abri de l'air et on lave le précipité par 7,950 kg de chlorure de méthylène sec. On sèche le précipité obtenu sous vide à 200C. De cette manière, on obtient le chlorhydrate du chlorure de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycyle sous forme d'hémisolvate avec le dioxanne à savoir après 30 heures : 0,888 kg de produit désiré titrant 83,5%, soit un rendement de 83,5% après 60 heures : 0,940 kg de produit désiré titrant 83,5%, soit un rendement de 88,4% EXEMPLE 3 Préparation du chlorhydrate du chlorure de D(-)p-hydrocyphényl-2 glycyle (solvant : dioxanne) A. D(-)N- (allyloxycarbonyl)p-hydroxyphényl-2 glycine Dans un réacteur, on charge 3,590 kg d'eau épurée puis sous agitation 0,245 kg d'hydroxyde de sodium . On agite jusqu'à dissolution et on refroidit la solution d'hydroxyde de sodium à 250C. Sous agitation et sans dépasser 300C on ajoute1 1 kg de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycine. Après 15 minutes de contact à 25300C, on constate l'obtention d'un milieu trouble présentant un pH de 9,7-9,8. On ajoute en même temps par deux ballons en charge 0,720 kg de chloroformiate d'allyle et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium préparée à partir de 1,t97 kg d'eau et 0,245 kg d'hydroxyde de sodium. Pendant l'introduction, qui nécessite 1 heure environ, on maintient la température entre 25 et 3000. Après l'introduction, on vérifie l'obtention d'un milieu limpide jaunevert présentant un pH de 8,9-9. On maintient l'agitation pendant 4 heures à la température de 253O0C. Après ce temps de maintien, on effectue une extraction de la solution par 0,643 kg de toluène. On élimine les flegmes grisâtres présentes à l'interphase avec la phase toluénique. On agite pendant 15 min. à 25-30 C durant l'extraction et on vérifie, après ce traitement, l'obtention d'un pH de 8,8-8,9. On porte la température de la masse à 70-750C. On maintient cette température pendant 30 min. et on constate l'obtention d'un pH de 8-8,2 après ce temps de maintien. On coule alors la solution aqueuse dans une solution formée de 1,197 kg d'eau épurée et de 0,377 kg d'acide sulfurique à 96% préalablement chauffé à 70-75 C. On maintient cette température pendant la coulée de la solution aqueuse nécessitant 30 min. environ. On laisse refroidir le milieu sur lui-même jusqu'à 35-400C et on refroidit alors à 200C. On essore et on rince par 3 kg d'eau épurée. On sèche à poids constant en étuve ventilée à 600C. De cette manière, on obtient 1,269 kg de D(-)N(allylcarbonyloxy)p-hydroxyphényl-2 glycine sèche, ce qui représente un rendement de 84,5% par rapport à la D(-)p-hydroxyphényl-2 glycine. B. Chlorhydrate du chlorure de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycyle Dans un réacteur, on charge 4,140 kg de dioxanne sec. Sous agitation, on ajoute alors 1 kg de D(-)N-(allyloxycarbonyl)p-hydroxyphényl-2 glycine. On laisse sous agitation à température ambiante et on constate la dissolution après 30 minutes. On ajoute alors 0,020 kg de charbon actif et on maintient pendant 1 heure à 2O0C sous agitation. On élimine le charbon par filtration et on le rince par 0,410 kg de dioxanne sec. On récupère la solution limpide, jaune très clair, dans un réacteur, sec et rendu inerte par introduction d'azote. Par le ballon en charge, on introduit rapidement en 10 minutes et à température de 200C, 0,950 kg de chlorure de thionyle. On observe une légère exothermicité (passage de 20 à 250C) et on laisse pendant 2 heures en contact sous agitation, le réacteur étant à l'abri de l'air par soupapes. On constate la coloration du milieu en jaune orangé. On glace à une température de + 50C puis, à cette température et en maintenant entre O et + 50C, on insuffle en 1 heure 0,872 kg d'acide chlorhydrique gazeux. On constate I'exothermicité de la réaction qui demande un refroidissement important. On laisse alors revenir à température ambiante après avoir amorcé avec du produit fini de bonne qualité. On maintient alors à 25 r 30C pendant 40 heures à l'abri de l'air avec soupape pour le dégagement d'acide chlorhydrique et de gaz carbonique. On essore à l'abri de l'air, on lave le précipité par 5,5 kg de chlorure de méthylène sec et on sèche le précipité obtenu sous vide à 209C jusqu'à poids constant. De cette manière, on obtient 0,949 à 0,992 kg de chlorhydrate du chlorure de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycyle sous forme d'hémisolvate avec le dioxanne. Rendement : 90 - 2% par rapport à la D(-)N-(allyloxycarbonyl)p-hydroxy- phényl-2 glycine. Ce rendement est calculé en prenant le titre moyen de 82%, le poids recueilli correspondant à l'hémisolvate avec le dioxanne. En utilisant exactement les mêmes conditions opératoires mais en maintenant le milieu de chlorhydratation à 25 - 3 c durant 20 heures, on a obtenu 0,895 à Os938 kg de chlorhydrate du chlorure de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycyle sous forme d'hémisolvate avec le dioxanne. Rendement : 85 f 2% par rapport à la D(-)N-(allyloxycarbonyl)p-hydroxy- phényl-2 glycine. Ce rendement est calculé en prenant le titre moyen de 82%, le poids recueilli correspondant à l'hémisolvate avec le dioxanne EXEMPLE 4 Préparation du chlorhydrate du chlorure de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycyle (enchaînement des phases de blocage de la fonction amine et de chloruration) A. D(-)N-(allylcarbonyloxy)p-hydroxyphényl-2 glycine Dans un ballon de 1 l, on introduit 300 g d'eau épurée puis on dissout sous agitation, 41 g (1,025 mole) d'hydroxyde de sodium en pastilles.Après avoir ramené la température de la masse à - 250C, on ajoute, par fractions 167 g (1 mole) de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycine tout en maintenant une température comprise entre 25 et 3OoC. La solubilisation devient pratiquement totale et le milieu se trouble (pH = 9,7-9,8). On ajoute alors simultanément, en une heure environ, une solution de 41 g (1,025 mole) dans 100 g d'eau épurée et 120,6 g (1 mole) de chloroformiate d'allyle tout en maintenant la température de masse à 25-30 C par refroidissement intermittent. On maintient pendant 150 min. à 25-300C (pH = 8,8-8,9) puis on extrait le milieu à température ambiante par 108 g (125 ml) de toluène. Cette opération nécessite 15 min. d'agitation et 15 min. de décantation.On porte alors la masse à 70-750C et on maintient cette température pendant 30 min. tout en vérifiant l'obtention d'un pH de 8,1-8,2. On dilue le milieu réactionnel par ajout de 620,4 g (600 ml) de dioxanne puis on refroidit à 20-250C. On acidifie, en maintenant cette gamme de température, par ajout de 63 g (0,615 mole) d'acide sulfurique à 96%. On maintient pendant 15 min. sous agitation et on laisse décanter pendant 1 heure. On élimine la phase aqueuse inférieure saturée en sels minéraux et on récupère la phase dioxannique jaune clair. La phase aqueuse étant diluée à l'eau pour obtenir juste la dissolution des sels minéraux (volume environ 400 ml); on extrait par 753 g (600 ml) de dichloréthane. On joint l'extrait dichloréthanique à la phase dioxannique précédente et on agite pendant 15 min. à température ambiante. On décante et on élimine la phase aqueuse supérieure (décantation environ 15 min)(volume: environ 140 ml). On extrait cette phase aqueuse à nouveau par 2 fractions chacune de 100 g (2 x 80 ml) de dichloréthane. On sèche les extraits dichloréthaniques par azéotropie puis on distille le dichloréthane jusqu'à obtention d'une température de masse de 96-990C. On recueille ainsi 21 g d'eau et 690 à 750 g de dichloréthane. Après avoir cassé le reflux, on ajoute 4 g de charbon actif et 0,4 g d'acide éthylènediaminetétraacétique (EDTA). On poursuit le reflux pendant 15 min. puis on'refroidit à 55-600C. On filtre le charbon et on rince le ballon et le filtre avec 103 g de dioxanne. On recueille ainsi une solution limpide jaune clair, contenant le produit désiré, et la refroidit à 250C. B. Chlorhydrate du chlorure de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycyle A la solution de D(-)N-(allyloxycarbonyl)p-hydroxyphényl-2 glycine ainsi obtenue, on ajoute, en environ 15 min., 238 g (2 moles) de chlorure de thionyle en limitant la température à 300 C. On maintient pendant 2 heures sous agitation à 25-30 C puis on refroidit à 50C r 10C. On introduit alors entre O et 50C et par tube plongeant, 120 g environ (3,25 moles) d'acide chlorhydrique gazeux. On laisse revenir à température ambiante (25 à 30"C) après avoir ensemencé le milieu réactionnel de quelques cristaux de produit de formule I pur. On maintient pendant 18 heures à 25-300C et on essore le précipité sur büchner muni d'une toile. On lave rapidement par 2 fractions chacune de 397,5 g de chlorure de méthylène et on sèche en dessicateur sur anhydride phosphorique sous le vide de la trompe à eau jusqu'à poids constant. De cette manière, on recueille 214 g de chlorhydrate du chlorure de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycyle (hémisolvate avec le dioxanne). Rendement : 71 à 80% par rapport à la D(-)p-hydroxyphényl-2glycine Revendications 1. Procédé de préparation du chlorhydrate du chlorure de D(-)p-hydroxy phényl-2 glycyle de formule caractérisé en ce que - dans une première étape, on réalise le blocage de la fonction amine de la D(-)p-hydroxyphényl-2 glycine de formule avec le chloroformiate d'allyle de formule en présence d'hydroxyde de métal alcalin aqueux et on acidifie le sel ainsi formé au moyen d'un acide fort pour obtenir la D(-)N (allyloxycarbonyl)p-hydroxyphényl-2 glycine de formule que l'on purifie et que l'on isole éventuellement - dans une seconde étape, on réalise la chloruration de la D(-)N (allyloxycarbonyl)p-hydroxyphényl-2 glycine avec le chlorure de thionyle en milieu chlorure de méthylène ou dioxanne éventuelle ment en présence de N,N-diméthylformamide comme catalyseur, pour provoquer la formation transitoire de D(-)p-hydroxyphényl-4 oxazo lidinedione-2,5, non isolée, de formule que l'on chlorhydrate par l'acide chlorhydrique gazeux en excès soit en milieu chlorure de méthylène/dioxanne soit en milieu dioxanne à la température de 20 à 3O0C pendant 15 à 60 heures pour obtenir le chlorhydrate du chlorure de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycyle que l'on récupère sous forme d'hémisolvate avec-le dioxanne. 2. Procédé selon la Revendication 1 caractérisé en ce que le blocage de la fonction amine a lieu à une température comprise entre 20 et 30 C. 3. Procédé selon la Revendication 1 caractérisé en ce que les composés de formules II et III sont en quantités equimoléculaires. 4. Procédé selon la Revendication 1 caractérisé en ce que l'hydroxyde de métal alcalin est l'hydroxyde de sodium et l'acide fort est l'acide chlorhydrique ou sulfurique. 5. Procédé selon la Revendication 1 caractérisé en ce que l'acidification a lieu à une température comprise entre 55 et 759C. 6. Procédé selon la Revendication 1 caractérisé en ce que la chloruration est effectuée à une température comprise entre 20 et 400C. 7. Procédé selon la Revendication 1 caractérisé en ce que le dérivé de formule II et le chlorure de thionyle sont dans un rapport molaire 1:2. 8. Procédé selon la Revendication I caractérisé en ce que la chloruration et la chlorhydratation ont lieu dans le dioxanne à raison de 2 moles de dioxanne/mole de dérivé de formule IV. 9. Procédé selon la Revendication 1 caractérisé en ce que la chlorhydra tation a lieu au moyen de 6 moles d'acide chlorhydrique/mole de dérivé de formule IV. 10. Procédé selon la Revendication 1 caractérisé en ce que l'on enchaîne les première et deuxième étapes sans isolation du composé de formule IV en faisant intervenir l'extraction intermédiaire de ce composé par le dioxanne. 11. Procédé selon la Revendication 10 caractérisé en ce que la chlorhy dratation a lieu au moyen d'une mole d'acide chlorhydrique/mole de composé de formule II. 12. Chlorhydrate du chlorure de D(-)p-hydroxyphényl-2 glycyle sous forme d'hémisolvate avec le dioxanne obtenu en application du procédé selon l'une quelconque des Revendications 1 à 11.