Brevet FR2489334A1 — publié le 19820305

L'invention concerne l'acide 6-amino-lhydroxyhexylidéne-diphosphonique, ses sels et un procédé pour la production de ces produits. La littérature décrit surtout des acides non substitués, de formule générale dans laquelle R représente un radical alcoyl ou phényl. A part les composés à channe carbonée droite, dans lesquels R signifie un groupe méthyl ou heptadecyl, on trouve également décrits des composés à chatne ramifiée. Le représentant le plus connu de ces produits est constitué par l'acide éthylidène-hydroxydiphosphonique. Pour la production de cet acide, il existe une série de procédés, avec cette caractéristiques commune à tous, selon laquelle on fait réagir un acide aliphatique ou un dérivé approprié, avec de l'acide phosphorique ou son precurseur. I1 est par exemple possible d'agir avec un agent d'acylation (chlorure ou anhydride) sur l'acide phosphorique ou bien de chauffer un mélange d'un acide aliphatique et de pentoxyde de phosphore avec de l'acide phosphorique, éventuellement de laisser réagir l'acide approprié avec le trichlorure de phosphore, dans un rapport molaire convenable. Toutefois, la production d'acide alkylidène hydroxydiphosphonique est plus difficile, car les acides aliphatiques substitués conduisent, dans des conditions réactionnelles semblables, souvent à une autre réaction. Ainsi par exemple on a tenté de produire certains dérivés animés à partir de l'acide éthylène-diamine-tétracétique, sans résultat, car il s'est produit une séparation du carboxyl et une substitution de celui-ci. Dans le cas d'acides aminés, en outre, l'isolation du produit est également difficile, car on ne peut recourir à la distillation pour séparer le mélange réactionnel ; le produit de départ, le produit de la réaction, ainsi que l'ester correspondant, ne sont pas volatils. Malgré tout, ces derniers temps on a décrit quelques acides aminohydroxyalkylidène-diphosphoniques et leurs dérivés N-alcoylés, avec au plus 4 atomes de carbone dans la charnue. Ces acides comportent, par suite des deux groupes phosphoniques voisins, un groupe amine très faiblement basique, et donnent, avec deux équivalents d'hydroxyde de sodium, des sels neutres. Le sel neutre est donc caractérisé par une teneur élevée en sodium ou en un autre métal, ce qui peut être un inconvénient dans les applications pharmaceutiques. Les inconvénients mentionnés sont éliminés dans le cas de l'acide 6-amino-l-hydroxy-hexylidène-diphospho- nique de formule et de ses sels, selon l'invention. Une partie de l'invention constitue aussi un procédé pour l'obtention de cet acide ; le principe consiste en ce que l'on fait réagir, sur l'acide g -aminocapronique ou sur l'amide correspondant, un mélange d'acide phosphorique et de trichlorure de phosphore, à une température de 50 à 1500C. La réaction peut être conduite en présence d'un solvant organique, de préférence le chlorobenzène. On obtient un sel de l'acide selon l'invention, en neutralisant l'acide avec un ou deux équivalents d'un hydroxyde de métal alcalin, de préférence de l'hydroxyde de sodium. Le nouvel acide phosphonique selon l'invention présente un autre caractère et une basicité plus élevée du groupe amine, qui est plus éloigné des groupes acides. I1 forme un sel monosodique neutre et un sel disodique à réaction alcaline. Le principe du procédé d'obtention selon ltinvention consiste en ce que laon transforme l'acide g -aminocapronique, par action d'acide phosphorique et de trichlorure de phosphore, éventuellement en présence d'un solvant organique, en l'acide de formule (1), puis on obtient, par neutralisation avec une solution d'hydroxyde de sodium, le sel monosodique ou disodique correspondant. A la place de l'acide g -aminocapronique, on peut utiliser ses amides cycliques ou linéaires, caprolactane, polyamide, lesquels s'hydrolysent au cours de la réaction. Le mode opératoire le plus avantageux pour le procédé, consiste en ce que l'on fait chauffer un mélange d'acide t-aminocapronique, d'acide phosphorique et d'un solvant aprotique, à une température de 1000C, et que l'on ajoute au mélange goutte à goutte, sous agitation, du trichlorure de phosphore. A la place de l'acide phosphorique, on peut utiliser du trichlorure de phosphore et une quantité adéquate d'eau, qui donnent naissance au sein du mélange réactionnel, à l'acide phosphorique. Cette possibilité est moins avantageuse, car une grande quantité d'acide chlorhydrique est libérée. Comme solvant, les hydrocarbures ou hydrocarbures halogénés sont appropriés. Apres mélange de tous les composants, le mélange réactionnel est chauffé à 100 C durant deux à trois heures, et le produit solide qui se sépare est recristallisé dans l'eau chaude. On peut récupérer une autre fraction à partir de la solution merle après addition de méthanol. La forme pure de l'acide n'est que difficilement soluble dans l'eau t on obtient le sel disodique correspondant en dissolvant l'acide dans une quantité équivalente d'hydroxyde de sodium et l'on dose après, ou par addition d'exactement deux équivalents d'hydroxyde de sodium à une suspension aqueuse du sel pur.On prépare le sel monosodique,soit par addition d'un équivalent de hydroxyde de sodium à la suspension du sel dans l'eau, soit par neutralisation de la suspension acide par la soude jusqu'à pH 7,0. L'invention sera mieux comprise en regard des exemples décrits ci-après. ExemPle 1. On fait chauffer un mélange de 13 g d'acide -aminocapronique et de 12,7 g d'acide phosphorique dans îoe ml de chlorobenzène, sous agitation, à 100 C, et l'on y ajoute goutte à goutte, en 30 minutes, 14 ml de trichlorure de phosphore. Après cela, la solution est encore agitée durant 3 heures : durant cette période, une masse blanche insoluble se sépare. Après refroidissement, on sépare le solvant par décantation, on reprend le résidu par 60 ml d'eau et le fait bouillir durant environ 30 minutes, puis le filtre à chaud avec du charbon actif sur une couche de Kieselgur. On lave le charbon actif et le kieselgur avec de l'eau chaude et l'on fait évaporer les filtrats réunis à 400C sous pression réduite. Les cristaux apparus sont filtrés et l'on obtient une fraction supplémentaire par addition de méthanol à la solution mère. On obtient au total 15 g (55 % de la quantité théorique) d'acide cristallisé répondant à la formule (1), ayant un point de fusion de 2450C, et présentant une absorption en spectre IR, à 3,15, 6,15 et 6,45 /u. Pour C6H17NO7P2 (277,2) on a calculé C = 26 % H = 6,18 % N = 5,05 % On a trouvé C = 26,28 % H = 6,45 % N = 4,87 %. ExemPle 2. Obtention du sel monosodique : on dissout 2,77 g d'acide dans 50 ml d'eau, par addition de 10 ml de NaOH1 N, on filtre la solution et la fait évaporer. Le sel qui se sépare est filtré, lavé au méthanol et séché sous pression réduite. ExemPle 3. Obtention du sel disodique : on neutralise 2,77 g d'acide avec 20 ml de NaOH 1 N comme dans l'exemple précédent, et l'on évapore la solution. Le sel qui se sépare est séche sous pression réduite. REVENDICATIONS 10) Acide 6-amino-l-hydroxyhexylidènediphosphonique carasetérifjLpar la formule et ses sels. 20) Procédé pour l'obtention de l'acide 6-aminol-hydroxyhexylidène-diphosphonique selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir, sur de l'acide e -aminocapronique ou sur l'amide dérivé de ce produit, un mélange d'acide phosphorique et de trichlorure de phosphore, à des températures comprises entre 50 et 1500C. 30) Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on conduit la réaction en présence d'un solvant organique, de préférence du chlorobenzène. 40) Procédé pour l'obtention d'un sel de l'acide selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on neutralise l'acide avec un ou avec deux équivalents d'un hydroxyde de métal alcalin, de préférence l'hydroxyde de sodium