Brevet FR2496655A1 — publié le 19820625

La présente invention concerne une nouvelle classe de dérivés de la carnitine et concerne plus précisément la thiocarnitine et les dérivés Sacylés de la thiocarnitine dans lesquels le radical acyle dérive d'acides organiques saturés contenant de 2 à 10 atomes de carbone, tous ces composés étant désignés ci-après, pour des rai- sons de simplicité, par le nom collectif de "thiocarnitines". L'inven- tion comprend également les procédé de préparation de ces thiocarni- tines et leur utilisation thérapeutique notamment dans le traitement des intoxications, des troubles de la fonction hépatique, des brûlures et des maladies de l'épithélium. Les composés selon l'invention répondent à la formule générale + (CH3)3N- CH2--CH 2-C H {)OH X SR dans laquelle: X représente un ion halogénure acceptable pour l'usage pharmaceutique, de préférence l'ion chlorure, et R représente l'hydrogène ou le radical acyle d'un acide organique saturé en C2-C1. 2 10' Le radical acyle est de préférence choisi dans le groupe consistant en les radicaux acétyle, propionyle, butyryle, hydroxybutyryle, diéthylacétyle, dipropylacétyle et acétoacétyle. Par conséquent, les S-acylthiocarnitines préférées selon l'invention sont les suivantes: halogénures de S-acétylthiocarnitine, halogénures de Spropionylthiocarnitine, halogénures de S-butyrylthiocarnitine, halogénures de S-hydroxybutyrylthiocarnitine, halogénures de Sdiéthylacétylthiocarnitine, halogénures de S-dipropylacétylthiocarnitine, et halogénures de S-acétoacétylthiocarnitine. Un procédé pour préparer les tÉiocarnitines de for- mule (I) comprend les stades opératoires suivants: (a) on fait réagir une solution d'un halogénure de crotonoylbdtatne + (CH3)3N-CH2-CH=CH-COOR, dans un solvant organique avec un thio- X acide de formule générale R'COSH, dans laquelle R' est tel que R'CO = R. , sauf dans le cas o R = H, à une température comprise entre le voisinage de la température ambiante et 80OC environ pendant une durée allant d'environ 24 h à 72 h, la réaction donnant une thiocarnitine de formule (I) dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus à l'exclusion de R = H; et (b) facultativement, si on désire en produit final un halogénure de + thiocarnitine (CH33N-CH2-CH-CH2-COOH, on hydrolyse la thiocarni- Z SH tine obtenue au stade (a) ci-dessus dans un environnement acylique. Un solvant approprié pour lhalogénure de crotonoyl- bétaine consiste en un excès du thioacide R'COSH. Mais on peut égale- ment utiliser des alcanols inférieurs en C1-C4, par exemple le méthanol et l'éthanol. D'une manière générale, on peut utiliser tous les sol- vants organiques inertes dans la réaction. De préférence, le thioacide est ajouté lentement en atmosphère de gaz inerte (par exemple d'azote) à la solution de l'halogénure de crotonoylbétaîne. On peut utiliser avantageusement des catalyseurs tels que des composés peroxydes (par exemple l'acide m-chloroperbenzoTque) ou des sels d'ammonium quaternaire (par exemple l'hydroxyde de benzyl- triméthylammonium) ou des amines (par exemple la triéthylamine). L'halogénure de crotonoylbétalne est déjà connu. Sa préparation est décrite par exemple dans Biochimica et Biophysica Acta 137, 98 (1967) et dans Arch. Biochem. Biophys. 38, 405 (1952), dont les enseignements sont considérés comme intégrés à la présente demande. Selon les publications antérieures ci-dessus, on déshy- drate un halogénure de carnitine dans un environnement acide et en présence d'un agent déshydratant, à une température comprise entre 90 et 100 C pendant des durées allant d'environ 2 à 24 h; on obtient ainsi le composé recherché. Parmi les systèmes acide/agent déshydra- tant qui conviennent on citera les systèmes acide acétique/anhydride acétique et acide trifluoracétique/anhydride trifluoracétique. On peut également utiliser l'acide sulfurique seul. La plupart des thioacides R'COSH sont également déjà connus. Lorsqu'il n'est pas déjà connu, on peut le préparer facilement par des modes opdratoires bien connus qu'on adapte à la préparation du composé recherché selon des pratiques courantes pour tous les spé- cialistes. Ces thioacides sont de préférence préparés,selon les modes opératoires classiques de la synthèse organique en partant du chlorure d'acide correspondant qu'on fait réagir avec NaSH, comme décrit par exemple dans Organic Synthesis Vol. IV, 924. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire. Exemple 1 Préparation du chlorhydrate de S-acétylthiocarnitine. CH3 + CH3 N-C2CH-CH2COOH CH3 Cl SCOCH3 On met en suspension 3,6 g (0,02 mol) de chlorure de crotonoylbétalne dans 10 ml (0,14 mol) d'acide thioacétique. On main- tient le mélange de réaction sous agitation à température ambiante pendant 3 jours. On coule ensuite dans l'éther éthylique; on obtient un précipité. Le produit brut obtenu dans ces conditions est cristal- lisé dans l'isopropanol chaud. On obtient le produit pur qui fond à 166-1680C avec un rendement de 80%. MN 6 4,1 (m, 1H, -CH-); 3,8 (d, 2H, ->N-CH2-); S- CH 3,2 (s, 9H, CH N-) 2,9 (d, 2H, -CH2-COOH); CH 2,4 (s. 3H, -S-COCH); D20 Exemple 2 Préparation du chlorhydrate de S-dipropylacétylthiocarnitine. CH3 + CH3 - N-CH - CH-CH2-COOH CH ci CH CH2CH3 3 Il/ 2c2 - SCOCH CH12CH2CH3 On dissout 1,79 g (0,01 mol) de chlorure de crotonoyl- bdtarne dans 20 ml d'éthanol absolu et on ajoute à la solution 3,2 S (0, 02 mol) dI'acide dipropylthioacétique et des quantités catalytiques d'hydroxyde de benzyltriméthylammonium. On maintien le mélange de réaction a 60 C pendant 3 jours puis on refroidit à température ambiante. On ajoute de l'éther éthylique. On filtre le précipité qui s'est formé et on le faitcristalliser a plusieurs reprises dans un mélange isopropanol/éther éthylique. On obtient un composé solide pur fondant à 113-1150C avec un rendement de 33%. + RMN S 4,1 (m, 1H, -CH-); 3,8 (m, 2H >N-CH2); s S CH, 3,2 (S, 9H, CH 3 N); 2,9 (d, 2H, -CH2- COOH); CH3 CH2CH2CH3 -H2 CH2CH3 2,6 (m, 1H, -CH CCH2 3 CH2C32CH2CH3 D20. Exemple 3 Préparation du chlorhydrate de thiocarnitine. CH3 CH3 N-CH2- CH-CH2COOH CH3 Cl1 SH On hydrolyse 1,3 g (0,005 mol) de chlorhydrate de Sacétylthtocarnitine préparé comme décrit dans l'exemple 1 en le dissolvant dans 10 ml d'HCl 2N et en maintenant le mélange de réac- tion sous agitation à 40 C pendant une journée. On évapore ensuite le mélange de réaction à sec sous vide. On reprend le résidu dans l'isopropanol, on filtre et on sèche sous vide à 35 C. On obtient un produit fondant à 168-170 C avec un rendement de 85%. Le produit est très hygroscopique et prend une coloration sombre à l'exposition à l'atmosphère. CH + RMN S 3,50-3,87 (3H, m, -N-CH2-, -CH-); 3,30 (9H, 8, 3 N-) SH CH3 2,80-3,03 (2H, m, -CH2CO-); D20. K.F. 4,5% S% calculé 15,00 trouvé 14,24. Pour confirmer la présence du groupe -SH dans le chlo- rhydrate de thiocarnitine ainsi obtenu, on le soumet à acétylation. On obtient le chlorhydrate de thioacétylcarnitine possédant des carac- téristiques physiques ou chimiques identiques à celles du composé de départ. Un autre moyen de préparer une S-acylthiocarnitine, particulièrement apprécié lorsque le radical acyle contient de 6 & atomes de carbone environ, consiste à préparer d'abord la S-acétyl- thiocarnitine à partir de la crotonoylbétatne et de l'acide thioacé- tique puis à hydrolyser la S-acétylthiocarnitine ce qui donne la thiocarnitine qu'on soumet finalement à acylation par le chlorure d'acide voulu selon les modes opératoires bien connus de la synthèse organique. Ce procédé de préparation, quoique indirect, permet de parvenir & la Sacylthiocarnitine avec des rendements élevés et en l'absence de catalyseur alors que, dans le procédé de synthèse directq les rendements diminuent et la présence de catalyseur devient de plus en plus nécessaire au fur et à mesure que le nombre des atomes de carbone du radical acyle augmente. Le dernier stade de cette synthèse indirecte (c'est-&- dire l'acylation de la thiocarnitine en S-acylcarnitine) est décrit dans l'exemple 4 ci-après. Exemple 4 Préparation de la S-diéthylacétylthiocarnitine. CH3 + CH N-CH -CH-CH -COOH CH3 ci | CH -CH SCO-CH CH -CH 2 3 On dissout 1 g (0,005 mol) de chlorhy4rate de thio- carnitine dans 5 ml d'acide trifluoracétique. A cette solution on ajoute 3,5 ml (0,025 mol) de chlorure de diéthylacétyle. On maintient le mélange de réaction sous agitation à 45 C pendant 3 jours. On ajoute de l'éther éthylique au mélange de réaction, on sépare le précipité semi-solide ainsi obtenu et on le lave à l'éther éthylique afin d'éliminer l'excès de chlorure d'éthylacétyle. On cristallise le produit de réaction brut dans un mélange isopropanol/acétone. On obtient un produit solide blanc forte- ment hygroscopique fondant 115 C avec un rendement de 80%. RMN 3 3,97-4,50 (1H, m,-CH-), 3,80 (2H, d, >N±CH2-); SCO CH 3,27 (9H, s, N CH3); 2,90 (2H, d, -CHCO-); - CH3 C CH- 3 2,40-2,80 (1H, m, -CH) ; CH2-CH3 CH CH -CH CH -ClH 2--,',ai3 2 3 1,63 (4H, m, -CH"/s) ; 0,87 (6H, t, -CH) ; CH -CH3 -CH3 D20. Un procédé autre que celui décrit ci-dessus peut tre utilisé avec avantage pour préparer un halogénure de S-9-hydrozybuty- rylthiocarnitine. Ce procédé,dans lequel la S-acdtoacdtylthiocarnitine se forme en produit intermédiaire, est basé sur la réaction entre la thiocarnitine et le dicétène, laquelle donne la S-acétoacétylthiocar- nitine qu'on soumet à hydrogénation par exemple par le borohydrure de sodium. Ce procédé est décrit dans l'exemple 5 ci-après. Exemple 5 Préparation de la S-P-hydroxybutyrylthiocarnitine. (a) Préparation du chlorhydrate de S-acEtoacetylthio- carnitine. On ajoute goutte à goutte 0,6 ml (0,0066 mol) de dicétène en agitant au barreau magnétique à une solution de 1 g (0,005 mol) de thiocarnitine dans 1 ml d'acide trifluoracétique en refroidissant au bain de glace. Lorsque l'addition est terminée, on ramène le mélange de réaction à température ambiante et on le soumet à agitation pendant une nuit. On dilue le mélange de réaction par l'acétone;. l'addition d'éther éthylique provoque la précipitation du chlorhydrate de S-acétoacétylthiocarnitine brut qu'on recristallise dans le mélange isopropanol/éther éthylique. Analyse (CllH20C1NO4S) C,H,N,C1,S. RMN (D20): 2,33 (3H, s, -COCH3); 3,00 (2H, d, -CH2COOH); CH3 3,30 (9H, s, -N ces protons s'échangent avec D20. (b) Hydrogénation du chlorhydrate de S-acétoacétylthio- carnitine. A une solution de 1,25 g (0,0044 mol) de chlorhydrate d'acétoacétylthiocarnitine dans 26 ml d'acide acétique galcial et 8,8 ml d'éthanol absolu refroidie au bain de glace, on ajoute par portions, sous agitation, 660 mg (0,017 mol) de NaBH4. 2 h plus tard, on filtre le mélange de réaction; l'addition d'éther éthylique au filtrat provoque la formation d'un précipité qu'on reprend dans l'iso- propanol; on règle à pH 2-3 par HC1 N dans l'isopropanol puis on précipite & nouveau par l'éther éthylique. On obtient ainsi le produit pur semi-solide, très hygroscopique. Analyse (CllH22ClNO4S) C,H,C1,N,S. RMN (D20)6 = 1,17 (3H, d, -CH-CH3); OH 2,77-3,00 (4H, m, -CH2-COOH e SCOCH2; CH3 +/ 30 3,30 (9H, s, -NN CH3); CH3 + 3,67-3,90 (2H, m, -CH2-N 3,97-4,46 (2H, m, -CH e -CH-). SCO- OH On a constaté que les thiocarnitine de formule (I) constituaient des agents thérapeutiques utiles pour le traitement des intoxications, des troubles de fonctionnement du foie, des brGlures et des maladies de l'épithélium et d'une manière générale dans tous les cas o l'on doit restaurer l'équilibre cellulaire métabolique normal troublé par des facteurs exogènes et endogènes. On sait que le manque de groupes sulfhydryle SH dispo- nibles pour les exigences du métabolisme, ainsi que l'incapacité de l'organisme à utiliser ces groupez dans des situations pathologiques spécifiques constitue le facteur principal d'altérationsanatomiques et fonctionnelles de certains tissus physiologiques. En fait, l'acti- vité de la plupart des enzymes présentes dans les cellules des organes vitaux comme le foie est en relation avec la présence de groupes SH dans leurs molécules ainsi qu'avec l'activité des groupes SI au niveau des membranes. On sait également que l'organisme incapable pour des raisons variées d'utiliser les groupes sulfhydryle indispensables à un métabolisme cellulaire régulier, peut utiliser les groupes sulfhy- dryle provenant de l'administration de composés contenant ces groupes. Il s'est avéré difficile jusqu'à maintenant d'obtenir des composés capables de traverser les membranes biologiques et de libérer les groupes SH nécessaires pour reconstituer les membranes cellulaires et restaurer l'activité enzymatique. On a maintenant trouvé que les composés selon l'inven- tion possédaient une aptitude remarquable à traverser les membranes biologiques et en particulier les membranes des mitochondries. En outre, dans le cas des S-acylthiocarnitines, lés composés apportent, en plus des groupes SH, l'énergie en relation avec les groupes acyle (par exemple acétyle) nécessaires pour que les processus métaboliques essentiels se déroulent. On décrira maintenant les caractéristiques de l'activité pharmacologique des composés de formule générale (I). Toxicité aiguë. La toxicité aigug des composés de formule générale (1) a été étudiée sur la souris par la méthode de Weil (Weil C.S., Biometr. J. 8, 249, 1952). Les valeurs de DL50 de certains composés rapportées dans le tableau I ci-dessous indiquent que les composés sont remar- quablement bien tolérés. T A B L E A U I DL50, en mg.kg 1, ep pour les souris de certaines thiocarnitines de formule générale (I). Méthode de Weil (N = 5, K = 4) C1 = chlorhydrate. Composés DL50 Limites d'erreur +DL50 thiocarnitine (CH3) 3N-CH2-CH- CH2COOH 150 128-162 Ci SH S-acétylthiocarnitine Cl 294 195-443 Spropionylthiocarnitine Cl 302 250-354 S-butyrylthiocarnitine Cl 350 280420 S-hydroxybutyrylthiocarnitine Cl 300 262-438 Sdiéthylacétylthiocarnitine C1 295 196-444 S-dipropylacétylthiocarnitine C1 350 280-420 Protection contre l'exposition aux rayons X. On a étudié l'effet des composés de formule (I) sur les dommages provoqués par l'exposition aux rayons X. Les animaux d'expérience, des rats albinos Wister ont -1. été traités par les composés soumis aux essais (20 à 25 mg. kg 1 h avant irradiation) puis irradiés et observés pendant la durée voulue pour détecter le début des effets de toxicité et déterminer la durée de survie par rapport au groupe témoin. On a rapporté dans le tableau II-ci-dessous les pourcen- tages de survie au 10e, 15e et 20e jour après irradiation. T A B L E A U I I Effet protecteur de certaines thiocarnitines de formule générale (I) à l'égard des dommages provoqués par l'irradiation sur des rats. Pour- centage d'animaux survivants à des délais variés après irradiation. Jours de survie Composés 10 20 30 témoin 90 20 10 thiocarnitine 95 60 50 S-acétylthiocarnitine C1 100 70 60 S-propionylthiocarnitine Cl 90 70 50 Sbutyrylthiocarnitine Cl 90 40 40 S-hydroxybutyrylthiocarnitine 100 80 60 S-diéthylacétylthiocarnitine Cl 80 60 30 S-dipropylacétylthiocarnitine C1 90 70 50 Régénération cutanée. On a étudié sur le lapin la capacité des composés de formule (I) à accélérer la régénération cutanée après brûlure. On a brûlé une surface cutanée de 4 cm sur la zone supérieure moyenne du dos de l'animal d'expérience. On a administré les composés par voie orale en solution -1 aqueuse à la dose de 20 mg.kg une fois par jour pendant 7 jours. On a ensuite mesuré la surface de régénération cutanée, c'est-àdire la surface de tissu nouvellement formée (tableau III). TAB L E A U I II Effet des composés de formule (I) sur la régénération cutanée. Pour- centage de tissu ràgénéré au 4e et au 8e jour de traitement. Jours Composés 4e our témoin 20 thiocarnitine 40 S-acétylthiocarnitine Ci 50 S-propionylthiocarnitine CI 30 S-butyrylthiocarnitine CI 20 Shydroxybutyrylthiocarnitine CI 30 S-diéthylacétylthiocarnitine C1 50 Sdipropylacétylthiocarnitine Ci 50 Activité métabolique sur l'alcool. On a étudié la capacité des composés à faciliter le métabolisme de l'alcool et à agir en fiants du foie. 8e jour gO de formule (1) tant que détoxi- On a administré par voie orale à des rats albinos Wistar 6 g d'éthanol par kg de poids corporel et on les a traités avec les mêmes composés-que dans les essais précédents à la dose de 20 mg.kg- per os. A intervalles variés, à partir du début du traite- ment, on a contrôlé les paramètres suivants: 1) teneur en alcool du sang, 2) teneur en alcool du foie, 3) teneur en triglycérides du foie. Les résultats obtenus montrent que les composés faci- litent l'élimination de l'alcool à partir du sang et du foie et empO- chent l'accumulation des triglycérides dans le foie. On a également trouvé que l'acétylthiocarnitine favo- risait la formation d'acétylcholine et était capable de traverser la barrière sanguine du cerveau. Du fait que, dans les mitochondries cérébrales, l'enzyme CoA-carnitine-acétyl-transférase est très légè- rement active mais que l'acétylthiocarnitine est capable de transfé- rer le groupe acétyle à la CoA directement même en l'absence de l'enzyme, l'acétylthiocarnitine agit en tant que donneur puissant de groupe acyle. Cette aptitude peut être exploitée en thérapeutique dans les cas de manque d'acétylcholine et lorsqu'il faut activer le métabolisme cérébral. L'invention comprend donc l'utilisation des composés de formule (I) dans le traitement des intoxications, des troubles du fonctionnement hépatique, des brOlures et d'une manière générale dans tous les cas o il faut restaurer l'équilibre cellulaire métabolique troublé par des facteurs exogènes et endogènes; les composés de for- mule (I) peuvent être administrés par voie orale ou parentérale à des patients, à une dose efficace du point de vue thérapeutique. On administre en général par voie orale ou parentérale d'environ 2 à 20 mg/kg de poids corporel et par jour d'une thiocarni- tine de formule générale (I); toutefois, le médecin traitant peut administrer des doses plus fortes ou plus faibles selon l'âge, le poids et les conditions générales du patient, selon son jugement professionnel. Dans la pratique, les thiocarnitines (à l'état de mélange racémique ou de stéréoisomères séparés) sont administrées par voie orale ou parentérale sous la forme de compositions pharma- ceutiques de type usuel qu'on prépare par des techniques classiques et bien connues des spécialistes. On citera par exemple des formes d'unités de dosage orales solides et liquides telles que les comprimés, les capsules, les solutions, les sirops et les formes analogues, ainsi que des formes injectables telles que les solutions stériles pour ampoules et flacons. On décrit ci-après quelques exemples non limi- tatifs de compositions thérapeutiques pour administration orale et parentérale selon l'invention. Compositions pharmaceutiques. 1. Solutions et solutions aqueuses stériles contenant les thiocarnitines de formule (I) à des concentrations de25 &50 mg/ml. a) On prépare l'excipient pour ampoules/flacons injec- tables à la composition non limitative ci-après; carboxyméthylcellulose sodique (à basse viscosité) 10 mg/ml Polysorbate 80 4 mg/ml Propylparaben 0,4 mg/ml eau pour injections: complément pour ampoules/flacons de 1 ml, 2 ml, ml et 10 ml. b) On prépare l'excipient pour des bouteilles à phlé- boclyse contenant 50 ml, 100 ml, 250 ml, 500 ml et 1 000 ml aux com- positions non limitatives ci-après: NaCl 8,6 g/l KC1 0,3 g/1 CaC12 0,33 g/l eau pour injection complément à 1 litre. c) On prépare l'excipient pour bouteilles pour adminis- tration orale contenant de 5 à 100 ml à la composition non limitative ciaprès: mannitol 11 mg/ml sorbitol 600 mg/ml benzoate de sodium 3 mg/ml extrait d'orange 200 mg/ml vitamine B12 3 1g/ml eau purifiée 2. Comprimes contenant de 20 à 500 mg de la thiocarni- tine de formule (I). L'excipient est prépard à la composition non - limitative ci-après: amidon 45% Avicel 457% talc 10%7. 3. Capsules contenant de 20 à 500 mg des thiocarnitines de formule (I) sans excipients. 4. Compositions en aérosol et pour pulvérisations conte- nant de 50 mg à 10 g des thiocarnitines de formule (I). L'excipient est préparé à la composition non limitative ci-après: éthanol 30% eau purifiée 30%. Freon 12/114 (50 parties/50 parties) q.s. R E V E N D I CATIONS 1. Thiocarnitines caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale + (CH3)3 N-CH -CH-CH -COO (I) X SR dans laquelle X représente un ion halogénure acceptable pour l'usage pharmaceutique, et R représente l'hydrogène ou le radical acyle d'un acide organique *saturé en C2-C10. 2. Composés selon la revendication thiocarnitine répondant à la formule + (CH3)3N- CH -CH-CH2-COOH 3X 2H X SR 1, les halogénures de 3. Composés selon la revendication 1: les halogénuree de S-acétylthiocarnitine. 4. Composés selon la revendication 1:les halogénures de Spropionylthiocarnitine. 5. Composés selon la revendication 1 les halogénures de S-butyrylthiocarnitine. 6. Composés selon la revendication 1:les halogénures de S-hydroxybutyrylthiocarnitine. 7. Composés selon la revendication 1: les halogénures de S-diéthylacétylthiocarnitine. 8. Composés selon la revendication 1: les halogénures de S-dipropylacétylthiocarnitine. - 9. Procédé de préparation des thiocarnitines de formule (1) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les stades suivants: (a) on fait réagir une solution d'un halogénure de crotonoylbdtalne dans un solvant organique avec un thioacide de formule générale R'COSH dans laquelle R' est tel que R'CO a R, sauf pour R * H, à une température comprise entre le voisinage de la température ambiante et 80 C environ pendant une durée allant d'environ 24 a 72 h, la réaction donnant une thiocarnitine de formule générale(I) dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus à l'exclu- sion de R = H; (b) facultativement, si l'on veut obtenir l'halogénure de thiocarni- tine de formule (CH3 N-:12-CHli- C2-COOH, (R = H) X SH en produit final, on hydrolyse la thiocarnitine obtenue ci-dessus sous (a) dans un environnement acide. 10. A titre de médicaments nouveaux,utiles notamment pour le traitement des intoxications et des troubles de fonctionnement du foie, des brûlures et des maladies de l'épithélium et d'une manière générale dans tous les cas o il faut restaurer l'équilibre cellulaire métabolique normal troublé par des facteurx exogènes et endogènes, les composés selon la revendication 1. 11. Composition thérapeutique contenant en tant que compo- sant actif un composé selon la revendication 1 avec un excipient acceptable pour l'usage pharmaceutique. 12. Compositions thérapeutiques selon la revendication 11, pour l'administration orale ou parentérale.