Brevet FR2490632A1 — publié le 19820326

Dérivés de L-argininal et procédé de préparation. La présente invention est relative à des dérivés de L-argininal et à un procédé de fabrication de ceux-ci. Il a déjà été démontré par Umezawa, Aoyagi et autres que des dérivés de peptidescontenant des amino-aldéhydes (des argininals) produits par certains types d'actinomyces ont une activité inhibitrice très forte sur certains types de protéases tels que les protéases de sérine et de thiol.. A ce sujet, il est fait référence à l'article de H. Umezawa publié dans:The Journal of Antibiotics, 22, 1969, page 283; ou de H. Umezawa dans: Enzyme Inhibitors of Microbial Origin, University of Tokyo Press, Tokyo, 1972, p.l5-29. Les protéases dans le corps vivant participent non seulement à la coagulation du sang,à la fibrinolyse et à la libération de quinine, mais agissent également parfois comme des substances inflammatoires et elles jouent un rôle important dans la fixation complémentaire, la fusion de cellules, la carcinogénèse, l'immunité, et différents autres phénomènes. Les inhibiteurs des protéases qui sont étroite relation avec les différents phénomènes de la vie sont considérés comme ayant un certain nombre d'actions physiologiques et sont présumés être des médicaments utiles. En fait, il est connu que la leupeptine (acétyle ou-propionyl-Lleucyl-L-leucyl-L-argininal) qui est un peptide contenant de l'argininal, a une activité anti-inflammatoire et une action pharmacologique sur le système fibrinolytique. Ce composé a une capacité thérapeutique poten- tielle dans la dystrophie musculaire, et il est vrai qu'il a été récemment découvert que la leupeptine inhibe l'atrophie des muscles dansles poulets avec une dystrophie musculaire spon- tanée. (P.Libby et A.G. Stracher et E.B. MacGowan, Science, , p. 50 (1978)). Le dérivé de L-argininal de la présente invention est un composé obtenu lorsque le groupement acétyle ou propionyle L-leucyle de la leupeptine est remplacé par un autre substituant. Il a une activité inhibitrice forte sur les protéases de sérine et de thiol et il constitue un médicament utile du type de ceux qui sont efficaces pour différentes maladies causées par l'élé- vation anormale de l'activité de la protéase telle que les pancréatites aigUesou chroniques, l'infarctus du myocarde et la dystrophie musculaire. Les dérivés de L-argininal conformes à la présente invention répondent à la formule générale (I): NH2 C=NH C0H2 (CH2)3 R-X-NHCHCONHCHCHO (L) (L) dans laquelle X désigne -CO- ou -SO2- et R désigne (1) un groupement alkyle ayant 3 à 8 atomes de carbone, un groupement cycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone ou un groupement pyridyle, benzyloxy, furyle ou thiophène, (2) un groupement phényle ou benzyle qui peut être éventuellement substitué sur le cycle benzénique par un atome d'halogène ou un groupement alkyle ou alcoxy inférieur, un groupement hydroxyle ou nitro, (3) un groupement naphtyle éventuellement substitué sur le cycle naphtalène par un groupement alkylamino inférieur, (4) un groupement pyrrolidinyle, pyrrolidone ou pipéridyle dont le site azote est éventuellement protégé par un groupement benzyloxycarbonyle ou (5) un groupement de formule Z-Y-, dans laquelle Y est un groupement hydroxyméthylène ou benzyloxy- carbony]aminométhylène et Z est un groupement alkyle infé- rieur, phényle, benzyle, ouCd-benzyloxycarbonylamino- -phényl- éthyle ainsi qu'un procédé de préparation de cescomposés. Les exemples typiques de composés conformes à l'invention qui sont représentés par la formule I, comprennent les compo- sés suivants: 1. Chlorhydrate de n-butanol-L-leucyl-L-argininal; 2. Chlorhydrate d'éthylbutanoyl-L-leucyl-L-argininal; 3. Chlorhydrate de nhexanoyl -L-leucyl-L-argininal; 4. Chlorhydrate de 3-méthylbutanoyl-Lleucyl-L-argininal; 5. Chlorhydrate de n-nonanoyl-L-leucyl-L-argininal; 6. Chlorhydrate 7. Chlorhydrate 8. Chlorhydrate 9. Chlorhydrate Chlorhydrate Chlorhydrate Chlorhydrate Chlorhydrate Chlorhydrate Chlorhydrate Chlorhydrate Chlorhydrate Chlorhydrate Chlorhydrate Chlorhydrate Chlorhydrate de cyclohexanecarbonyl-L-leucyl-L-argininal; de cyclopropanecarbonyl-L-leucyl-L-argininal; de benzoyl-L-leucyl-Largininal; de m-chlorobenzoyl-L-leucyl-L-argininal; de de de de de de de de de de de de p-méthylbenzoyl-L-leucyl-L-argininal; p-méthoxybenzoyl-Lleucyl-L-argininal; p-nitrobenzoyl-L-leucyl-L-argininal; benzènesulfonylL-leucyl-L-argininal; p-toluènesulfonyl-L-leucyl-L-argininal; phénylacétyl-L-leucyl-L-argininal; o-nitrophénylacétyl-L-leucyl-Largininal; p-nitrophénylacétyl-L-leucyl-L-argininal; ohydroxyphénylacétyl-L-leucyl-L-argininal; 2-naphtalènecarbonyl-L-leucyl-Largininal; 1-naphtalènesulfonyl-L-leucyl-L-argininal; -diméthylamino-1naphtalènesulfonyl-L- leucyl-L-argininal 2; 22. Chlorhydrate 23. Chlorhydrate 24. Chlorhydrate 25. Chlorhydrate 26. Chlorhydrate 27. Chlorhydrate 28. Chlorhydrate argininal; 29. Chlorhydrate 30. Chlorhydrate L-argininal; 31. Chlorhydrate 32. Chlorhydrate L-argininal; 33. Chlorhydrate 34. Chlorhydrate argininal; 35. Chlorhydrate 36. Chlorhydrate L-argininal; 37. Chlorhydrate d'isonicotinyl-L-leucyl-Largininal; de nicotinyl-L-leucyl-L-argininal; de pyridine-2-carbonyl-Lleucyl-L-argininal; de benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-argininal; de furan-2carbonyl-L-leucyl-L-argininal; de thiophène-2-carbonyl-L-leucyl-Largininal; de N-benzyloxycarbonyl-L-propyl-L-leucyl-L- de L-propyl-L-leucyl-L-argininal 2; de N-benzyloxycarbonyl-L-pyroglutamyl-L-leucyl- de L-pyroglutamyl-L-leucyl-L-argininal; de N-benzyloxycarbonyl-DL-pipecolyl-L-leucyl- de DL-pipecolyl-L-leucyl-L-argininal 2; de N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L- de DL-mandelyl-L-leucyl-L-argininal; de N-benzyloxycarbonyl-L-phénylalanyl-L-leucyl- et de N-benzyloxycarbonyl-(2S,3R)-3-amino-2-hydroxy 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 4-phényl-butanoyl-L-leucyl-L-argininal. Les composés n 1, 3, 5, 6, 8, 12, 14, 17, 18, 19, 21, 23, 30, 31, 34, 35, 36 et 37 sont préférés, et les composés n 1, 5, 17, 23, 30, 31 et 36 sont les plus préférés. Le composé de l'invention représenté par la formule I qui est un dérivé d'argininal optiquement actif est très difficile à préparer à partir d'un procédé synthétique pur étant donné que l'argininal en lui-même est très difficile à synthétiser et il est très labile pour la racémisation. Les présents inventeurs ont fait une recherche très étendue afin de découvrir un procédé de fabrication de dérivés d'argininal optiquement actifs et ont découvert, en conséquence, que les composés de formule I peuvent être facilement obtenus si le groupement L-leucyl-L-argininal a un groupement aldéhyde protégé et ils sont obtenus par dégradation enzymatique de leupeptine comportant un groupement aldéhyde protégé à titre de matière de départ. Cette découverte est à la base de la présente invention. Conformément à l'invention, le groupement aldéhyde peut être protégé sous la forme d'un groupement dialkylacétal inférieur comme par exemple le dibutylacétal Le composé selon l'invention peut être préparé en faisant réagir du L-leucyl-L-argininal comportant un groupement protégé avec un agent acylant ou de sulfonylation et le grou- pement protecteur est ensuite éliminé du groupement aldéhyde. Si un autre groupement protecteur est présent, il peut d'abord être éliminé si nécessaire avant l'élimination du groupement protecteur du groupement aldéhyde. L'acylation ou la sulfonyla- tion du composé de départ peut être effectuée par toute méthode habituellement utiliséedans la chimie des peptides, telle que par exemple: (1) Une méthode utilisant un halogénure d'acide; (2) Une méthode utilisant un ester actif -tel que la N-hydroxy- succinimide, le p-nitrophénol ou le pentachlorophénol; (3) Un procédé utilisant une carbodiimide telle que la dicyclo- hexylcarbodiimide ou l'éthyldiméthylaminopropylcarbodiimide; (4) Un procédé utilisant un agent de condensation tel que le diphénylphosphorylazidete, le N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy- dihydroquinoline ou la N-éthyl-5-phénylisooxazolium-3'- sulfonate; (5) Un procédé utilisant un mélange d'anhydride d'acide tel que le chloroforme d'éthyle ou le chloroformate d'isobutyle; ou (6) Une méthode utilisant un azide. Lorsque le groupement acyle est un groupement amino- acyle, l'une quelconque des méthodes permettant de former une liaison amide susmentionnée peut être utilisée après que le groupement fonctionnel ne participant pas à la réaction est protégé par tout groupement protecteur habituellement utilisé dans la synthèse des peptides. Lorsque le groupement acyle est un groupement alkyloxycarbonyl ou aralkyloxycarbonyl, il est possible d'utiliser un agent acylant tel qu un chlorure d'alkyle (ou aralkyle) oxycarbonyle ou un alkyle (ou aralkyle) S-4,6- diméthylpyrimidine-2-ylthiolcarbonate. L'agent acylant ou de sulfonylation peut être un composé de formule générale II: R" - W (II) o W est un dérivé réactif comportant un groupement -COOH ou -SO3H, et R" est (1) un groupement alkyle ayant 3 à 8 atomes de carbone, un groupement cycloalkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, ou un groupement pyridyle, benzyloxy, furyle ou thiophène; (2) un groupement phényle ou benzyle éventuellement substitué sur le cycle benzénique par un atome d'halogène, un groupement alkyle ou alcoxy inférieur, hydroxyle ou nitro; (3) un groupement naphtyle éventuellement substitué sur le cycle naphtalène par, un groupement alkylamino inférieur; (4) un groupement pyrrolidinyle, pyrrolidone ou piperidyle dont le site azote est protégé par un groupement benzyloxycarbonyle ou (5) un groupe de formule Z-Y - dans lequel Y est un groupement hydroxyméthylène ou benzyloxy- carbonylaminométhylène, et Z est un groupement alkyle inférieur, phényle, benzyle ouoC-benzyloxy- carbonylamino--phényléthyle. Les exemples des composés représentés par la formule II comprennent les dérivés réactifs d'acidescarboxylique.ali- phatique5ou alicylique5saturéstel que le chlorure de n-butanoyle, le chlorure de 2-éthyl-n-butanoyle, le chlorure de 3-méthyl-n- butanoyle, le chlorure de n-hexanoyle, le chlorure de n-nona- noyle, l'acide cyclopropanecarboxylique.-L 'azide de diphényl- phosphoryle et l'ester de N-hydroxysuccinimide d'acide cyclo- hexanecarboxylique; les dérivés réactifs de l'acide benzoïque tels que l'ester de N-hydroxysuccinimidede l'acide m-chloro- benzoique,l'azidate de diphénylphosphoryle d'acide benzoique, l'ester de N-hydroxysuccinimide de l'acide p-toluique, l'ester de Nhydroxysuccinimide de l'acide p-méthoxybenzoique et le chlorure de pnitrobenzoyle; des dérivés réactifs d'acide acétique tels que l'ester de N-hydroxysuccinimide d'acide o-hydroxyphénylacétique, le chlorure de l'acide phénylacétique, l'ester de N-hydroxysuccinimide de l'acide onitrophénylacétique, l'ester de N-hydroxysuccinimide de l'acide pnitrophénylacétique, et l'ester de N-hydroxysuccinimide de l'acide phénylacétique; les dérivés réactifs d'acide naphtalène carboxylique tels que l'ester de N-hydroxysuccinimide d'acide 2-naphtalUnecarboxylique; les dérivés réactifs d'acidesaminéstels que l'ester de N-hydro- xysuccinimide de laN-benzyloxycarbonyl-L-phénylalanine, l'ester de N-hydroxysuccinimide de l'acide N-benzyloxycarbonyl-(2S,3R)- 3-amino-2-hydroxy-4-phénylbutanoique, l'ester de N-hydroxy- succinimide de l'acide N-benzyloxycarbonyl-L-pyroglutamique, l'ester de N-hydroxysuccinimide de la N-benzyloxycarbonyl-L- proline et l'ester de N-hydroxysuccinimide de la N-benzyloxy- carbonyl-L-leucine; les dérivés réactifs d'acide mandélique tels que l'ester d'hydroxysuccinimide de l'acide mandélique; les dérivés réactifs d'acide pyridinecarboxylique tels que l'ester de N-hydroxysuccinimide de l'acide isonicotinique, l'ester de N-hydroxysuccinimide de l'acide nicotinique, l'ester de N-hydroxysuccinimide de l'acide pyridine-2carboxylique; les dérivés réactifs des acides pipécoliques tels que l'éther de N-hydroxysuccinimide d'acide N-benzyloxycarbonylpipecolique, les dérivés réactifs des acides thiophènecarboxylique tels que l'ester de N-hydroxysuccinimide de l'acide thiophène-2- carboxylique; les dérivés réactifs des acides furancarboxylique tels que l'ester de N-hydroxysuccinimide de l'acide furan-2- carboxylique; les dérivés réactifs des acides benzenesulfonique tels que le chlorure de p-toluènesulfonyle et le chlorure de benzènesulfonyle; les dérivés réactifs des acides naphtalène- sulfonique tels que le chlorure de 5-diméthylamino-1l-naphta- lènesulfonyle et le chlorure de -naphtalènesulfonyle et le benzyle S-4,6-diméthylpyrimidine-2-ylthiolcarbonate. Le composé acylé ou sulfonylé tel que décrit ci-dessus peut être purifié facilement et efficacement par chromatographie en colonne sur gel de silice étant donné qu'il est difficile de cristalliser comme c'est le cas pour d'autres composés conte- nant un groupement guanidino. Le dérivé leucylargininal ainsi obtenu peut être soumis à l'hydrolyse au cours de laquelle le groupement protecteur est éliminé du groupement aldéhyde. Si le dérivé est insoluble dans l'eau, il peut être dissous dans un solvant miscible avec l'eau tel que le méthanol, l'éthanol, l'acétone, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le tetrahydrofurane ou le dioxanne et la solution peut être amenée à réagir avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou sulfurique pendant plusieurs heures à température ambiante. Bien qu'il n'y ait pas de limitation particulière en ce qui concerne la concentration de l'acide, il est préférable d'utiliser une concentration dans une gamme de 0,3 à 0,5 N. Au cas o le dérivé de dialkylacétal obtenu est soluble dans l'eau, il peut être hydrolysé uniquement avec l'acide précité. Après achèvement de l'hydrolyse, l'excès d'acide est éliminé en utilisant une résine échangeuse d'ions faiblement basique telle que par exemple Dowex WGIW, et la solution neutralisée est lyophylisée pour obtenir un sel du composé attendu. S'il existe un autre groupement protecteur que celui du groupement aldéhyde, il peut être éliminé par exemple par réduction catalytique avant l'élimination du groupement protec- teur du groupement aldéhyde. Le sel non toxique du dérivé de L-argininal ains.i obtenu peut, par exemple, être un acide organique utilisable sur le plan pharmaceutique tel que l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide succinique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide benzoïque, l'acide salicylique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide toluènesulfonique, ou un acide inorganique tel qu'un acide minéral ou l'acide phosphorique. Des composés typiques conformes à l'invention ont été testés pour leur activité inhibitrice des enzymes sur la papaîne, la trypsine, la kallicréine et la plasmine, qui sont des exemples typiques de protéase de sérine et de tiol. Détermination de l'activité inhibitrice sur les enzymes. L'activité inhibitrice des composés sur chaque protéase est déterminée de la façon suivante: Détermination de l'activité anti-papaine. Une solution tampon: pH 7,4, 0,05 M de tampon au borate Substrat: à une solution de 2 g de caséine (lait, Wako, Junyaku Co., Osaka, Japon) dans 30 ml d'eau distillée, on-a additionné de l'hydroxyde de sodium IN pour ajuster le pH 7,4 sous chauffage. On a obtenu ainsi 100 ml d'une solution de caséine. Enzyme: papaine (Green Gross Co&, Japan) est dissous dans la solution tampon pour former une solution enzymatique ayant une concentration en papaine de 1 mg/ml, et la solution est maintenue à refroidir et dans un endroit sombre. La solution d'enzyme est ajustée avant d'être utilisée de telle façon que 0,1 ml de celle-ci présente une absorption de 0,4 à 280 nm après 20 minutes de réaction. Procédé: 1,0 ml d'une solution de caséine, 0,8 ml de la solution tampon et 0,1 ml de l'échantillon à tester ou d'eau sont placés dans un tube d'essai (15 mm x 100 mm). Après que la solution dans le tube d'essai a été échanffée à 370C pendant 3 minutes, 0,1 ml de la solution enzymatique ont été additionnés dans la solution du tube d'essai et amenés à réagir à 370C pendant 20 minutes. Lorsque la réaction est complète, une solution à 1,7 mole d'acide perchlorique est additionnée dans le tube d'essai et le contenu est secoué doucement. Après avoir laissé au repos le tube d'essai à température ambiante pendant 1 heuren,son contenu est centri- fugé à 3000 t/minute pendant 10 minutes. L'absorption (a) du surnageant ainsi obtenu est mesurée à 280 nm. L'absorption (b) de la solution de contrôle ne contenant aucun composé de l'invention a également été mesurée. Détermination de l'activité anti-trypsine Solution tampon: pH 7,4, solution de 0,05 M de tampon au borate. Substrat: à une solution de 2 g de caséine (lait, Wako Junyaku Co., Osaka, Japon) dans 90 ml d'eau distillée, on a additionné de l'hydroxyde de sodium IN pour ajuster le pH à 7,4 sous chauffage. Ainsi, 100 ml de solution de caséine sont préparés. Enzyme: Trypsine (Worthington Biochemical Co., U.S.A.) ont été dissous dans la solution tampon pour former une solution d'enzyme ayant une concentration en trypsine de 200 pg/ml et la solution est maintenue au froid dans un endroit sombre. La solution d'enzyme est ajustée avant d'être uti- lisée de telle façon que 0,1 ml de celle-ci présente une absorption de 0,4 à 280 nm après 20 minutes de réaction. Procédé: 1,0 ml de solution de caséine, 0,8 ml de la solution tampon et 0, 1 ml de l'échantillon d'essai ou d'eau sont placés dans une tube d'essai (15 mm x 100 mm). Après que la solution dans le tube d'essai ait été chauffée à 37 C pendant 3 minutes, 0, 1 ml de la solution enzymatique sont additionnés dans la solution dans le tube d'essai et réagit avec celle-ci à 37 C pendant 20 minutes. Lorsque la réaction est complète, une solution à 1,7 M d'acide perchlorique est additionnée dans le tube d'essai et le contenu du tube d'essai est agité lente- ment. Apres que le tube d'essai ait été maintenu au repos à température ambiante pendant I heure, son contenu est centri- fugé à 3000 t/minute pendant 10 minutes.L'absorbante (a) du surnageant ainsi obtenu est mesurée à 280 nm.L'absorbante (b) de la solution de contrôle ne contenant aucun composé conforme à l'invention est également mesurée. Détermination de l'activité anti-kallicréine. Solution tampon: pH 8,0, solution de tampon au phosphate 0,05M. Substrat: chlorhydrate de l'ester éthylique de N-benzoyl-L- arginine est dissous dans la solution tampon pour former une solution 2 mM. Enzyme: la kallicréine (Bayer, 1,080 KE/mg) est dissoute dans la solution tampon pour former une solution ayant une concen- tration en kallicréine de 10 KE/ml. La solution enzymatique est ajustée avant l'utilisation de telle façon que 0,03 ml de celle-ci présente une absorption de 0,4 à 253 nm après 20 minutes de réaction. Procédé: 1,4 ml de solution tampon, 0,5 ml de la solution de substrat et 0,07 ml de l'échantillon testé ou d'eau sont placés dans un tube d'essai (15 mm x 100 mm). Après que la solution dans le tube d'essai ait été maintenue au repos à la température ambiante pendant 3 minutes, 0,03 ml de la solution d'enzyme sont additionnés à la solution du tube d'essai et réagit avec celle- ci à température ambiante pendant 20 minutes. Lorsque la réac- tion est complète, l'absorbante (a) de la solution a été mesurée à 253 nm immédiatement. L'absorbante (b) dela solution de contrôle ne contenant aucun composé de l'invention a été également mesurée. Détermination de l'activité anti-plasmine Solution tampon: pH 7,2, solution tampon au phosphate 0,01 M. Substrat: 2 g de fibrinogène (Armour Pharm. Co., U.S.A.) sont dissous dans 100 ml de la solution tampon au phosphate sous chauffage. Enzyme: du sérum humain a été mélangé avec 20 fois plus d'eau et de l'acide acétique a été additionné au mélange pour ajuster le pH à 5,2, la solution ensuite a été maintenue au repos à température ambiante pendant 1 heure 1/2. Les précipités obtenus par centrifugation à 3000 t/minute pendant 10 minutes sont dissous dans une quantité égale de solution tampon à celle du sérum et la solution résultante a été soumise à la centrifugation pendant 1/2 heure et on a obtenu une solution de plasminogène comme surnageant. Une solution de streptoquinase (Varidase, Lederle Lab., U.S.A.) ayant une concentration de 10 000 U/ml a été préparée et maintenue au froit dans un endroit sombre. Avant l'utilisation, elle a été diluée avec la solution tampon dans une solution ayant une concentration de 2 000 U/ml. La solution enzymatique a été ajustée avant l'utilisation de telle façon que 0,5 ml de celle-ci présente une absorbance d'environ 0,4 à 280 nm après 20 minutes de réaction. 2490é32 Procédé: 0,5 ml de la solution de plasminogène, 0,3 ml de la solution de tampon au phosphate, et 0,1 ml de la solution de streptoquinase et 0,1 ml de l'échantillon testé ou d'eau ont été placés dans un tube d'essai (l5mm x lOOmm). Après que les solutions mélangées dans le tube d'essai aient été chauffées à 370C pendant 3 minutes, 2,0 ml de la solution de fibrinogène ont été additionnés dans la solution dans le tube d'essai et réagissent avec celle-ci à 370C pendant 20 minutes. Lorsque la réaction est complète, 1,5 ml d'une solution d'acide perchlo- rique à 1,7 M ont été additionnés dans le tube d'essai et son contenu a été secoué lentement. Après que le tube d'essai a été maintenu au repos à température ambiante pendant 1 heure, son contenu a été soumis à la centrifugation à 3 000 t/minute pendant 10 minutes. L'absorbance (a) du surnageant a été mesurée à 280 nm. L'absorbance (b) de la solution de contrôle ne contenant aucun composé de l'invention a également été mesurée. Lescoefficients d'inhibition des composés selon l'in- vention pour chaque enzyme ont été calculés à partir des ab- sorbances (a) et (b) obtenues comme décrit ci-dessus, suivant la formule suivante b - x 100 Ces rendements d'inhibition ont été obtenus pour dif- férentes concentrations des composés testés selon l'invention et la concentration pour une inhibition de 50 % (IC50) a été calculée à partir de ceux-ci. Le tableau suivant représente l'activité inhibitrice de différents composés de l'invention sur les enzymes. TA BL E AU Composé Leupeptine Invention No. 1 Papaine 0.4 0,20 0,40 0,15 0,50 0,11 0, 23 0,17 0,50 01,85 Otlll 0,111 0,14 o, 14 0r25 0,11 0.17 0.10 IC50 (mcg/ml) Trypsine Kallikréine 1.0 4.8 ,0 9,0 1,5 3,0r 0,80 ,0 26,0 14,0 4,3 11,0 13X5 14,5 1,2 0,80 1,4 3,2 1,1 1,3 6.5 2,0 3,3 6,0 1,8 3jO 1,4 7,5 9,0 3,2 4olo ,0 6,0 7,5 3 70 3,3 4.5 Plasmine 4.7 14,3 300to 6,2 8,4 1,2 23,4 18,3 6,0 14,0 17,3 14,0 t7 6,7 6, 2 ,0 1,7 ,7 Papaine Trypsine 0.06 0t14 0,31 Or14 0,37 0,15 oi4 0,20 Otll 0, 60 0,17 0,75 0,33 0,15 0,30 0T40 0.70 4.2 0,85 16,0 ,0 42O,0 8,5 27r0 o0 6,0 P 0 o0 15 o, o 0,50 6,5 ,5 0O8 0+ 70 0.70 IC50 -(mc g/ml) Kallikréine ,0 2,5 0,75 8)0 ,0 8r5 llO 0,4 14,0 1,1 lil, 18,0 0,18 7,3 14, 0 1,0 3-3 Composé No. 20 Plasmine 13.0 12,3 33,4 9,0 36 3 oj 53 0,50 1/4 0,73 1.4 Comme cela résulté du tableau qui précède, tous les composés nouveaux conformes à l'invention ont une activité inhibitrice d'un degré remarquable sur les enzymes et sont de ce fait considérés comme des médicaments utiles. L'invention va maintenant être décrite plus en détail par référence aux exemples. Dans les exemples, les valeurs RF obtenues par chromatographie en couche mince ont été obtenues en utilisant des plaques de gel de silice 60 F 254 de 0,25 mm de Merck et un solevant développateur composé de n-butanol, d'acétate de butyle, d'acide acétique et d'eau dans un rapport de 4:2:t:l(v/v). La mesure de la rotation optique a été effec- tuée en utilisant de l'encre au mercure à 578 nm et un acide acétique. La détermination des composés a été effectuée par spectrométrie de masse par désorption en champ. EXEMPLE 1 Préparation du chlorhydrate de benzoyl-L-leucyl-L-argininal (composé n 8) 146 mg d'acide benzoïque et 437 mg de chlorhydrate de L-leucyl-Largininal-dibutylacétal sont dissous dans 5 ml de N,N'-diméthylformamide, et la solution résultante est refroidie dans un bain de glace. 215 ml de diphénylphosphoryle azide et 120 ml de triéthylamine sont ensuite additionnés dans la solution, et la solution mélangée ainsi obtenue est agitée à température ambiante pendant 8 heures. Le mélange réactionnel est concentré jusqu'à siccité et soumis à une chromatographie au gel de silice avec un solvant développateur composé d'alcool n-butylique, d'acétate n-butylique, d'acide acétique et d'eau dans un rapport de 4:2:1:1 (v/v). Les fractions ayant une valeur Rf de 0,7 et présentant une réaction positive au réactif de Sakaguchi et une réaction négative avec le réactif alaminhydrine sont collectées et concentrées jusqu'à siccité. Le produit concentré est hydrolysé à température ambiante pendant heures dans une solution mélangée contenant un volume d'acide chlorhydrique IN et deux volumes d'acétonitrile. Apres que l'on ait additionné 50 ml d'eau dans le mélange réactionnel, le mélange a été neutralisé avec une résine échangeuse d'ions faiblement basique Dowex WGR (marque déposée) du type OH. La solution aqueuse résultante a été lyophylisée pour obtenir 157 mg du composé n 8. Rf: 0,41 à 0,28; ]26 - 13,90 (c = 0,8). Valeur de référence: Rf de leupeptine naturelle: 0,41 à 0,28. La leupeptine donne trois taches dans les conditions précitées, en chromatographie en couche mince. EXEMPLE 2 Préparation du chlorhydrate de DL-mandelyl-L-leucyl-L-argininal (composé n 35) 500 mg d'ester de N-hydroxysuccinimide de l'acide DL-mandélique et 437 mg du chlorhydrate L-leucyl-L-argininal- dibutylacétal sont dissous dans 5 ml de N,N'-diméthylformamide pendant qu'ils sont refroidis avec de la glace. 110/1 de N- méthylmorpholine sont additionnés dans la solution, et la solution est agitée pendant huit heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est concentré jusqu'à siccité et est soumis à une chromatographie sur gel de silice comme dans l'exemple 1. Comme précédemment, les fractions ayant une valeur Rf de 0,7 et présentant une réaction positive par rapport au réactif de Sakaguchi et une réaction négative par rapport à la ninhydrine sont collectées et concentrées jusqu'à siccité. Les procédés utilisés dans l'exemple lpour l'hydrolyse, la neutralisation et la lyophylisation sont répétés et permettent d'obtenir 169 mg du composé n 35. Rf: 0,50 à 35 LC26 _ 63,20 (c = 0,9) EXEMPLE 3 Préparation du chlorhydrate de p-toluènesulfonyl-L-leucyl-L- argininal (composé n 14) 191 mg de chlorure de p-toluènesulfonyle et 437 mg de chlorhydrate de L-leucyl-L-argininaldibutylacétal sont dissous dans 5 ml de chloroforme pendant qu'ils se refroidissent avec de la glace. Onadditionne ensuite 140orl de triéthylamine dans la solution et la solution résultante est agitée pendant 8 heures à température ambiante. Après que le mélange réactionnel ait été concentré, les procédés décrits dans l'exemple 1 sont répétés pour une chromatographie sur gel de silice, la collection des différentes fractions ayant une valeur de Rf de 0,7 et présentant une réaction positive au réactif de Sakaguchb.i, une réaction négative à la ninhydrine, la concentration et les traitements postérieurs. On obtient de cette façon 140 mg du composé n 14. Rf: 0,54 à 0,40; [3 30 _ 35,6 (c = 1,2). EXEMPLE 4 Préparation du chlorhydrate de n-butanoyl-L-leucyl-L-argininal (composé n l) Les procédés décrits dans l'exemple 3 sont répétés à l'exception que l'on utilise 107 mg de chlorure de n-butanoyl et 350 mg de chlorhydrate de L-leucyl-L-argininaldibutylacétal et on obtient 212 mg du composé n l. Rf: 0,51 à 0,33; [fo 26 _ 44,2 (c = 1,4). EXEMPLE 5 Préparation du chlorhydrate de 2-éthyl-n-butanoyl-L-leucyl-L- argininal (composé n 2) Les composés de l'exemple 3 sont répétés à l'exception que l'on utilise 162 mg de chlorure de 2-éthyl-n-butanoyl et 437 mg de chlorhydrate de L-leucyl-L-argininaldibutylacétal. On obtient ainsi 250 mg du composé n 2. Rf: 0,53 à 0,40; a] 27 _ 55,5o (c = 1,4). EXEMPLE 6 Préparation du chlorhydrate de n-hexanoyl-L-argininal (composé n 3) Les procédés décrits pour l'exemple 2 sont répétés à l'exception que l'on utilise 135 mg du chlorure de n-hexanoyl et 350 mg de chlorhydrate de L-leucyl-L-argininaldibutylacétal. On obtient ainsi 230 mg du composé n 3. Rf: 0,56 à 0,40; [_] 27 _ 42,5 (c = 1,1) EXEMPLE 7 Préparation du chlorhydrate de 3-méthylburanoyl-L-leucvl-L argininal (composé n 4) Les procédés décrits pour l'exemple 3 sont répétés à l'exception que l'on utilise 121 mg de chlorure de 3-méthyl- butanoyl et 350 mg de chlorhydrate de L-leucyl-L-argininal- dibutylacétal. On obtient ainsi 160 mg du composé n 4. Rf: 0,51 à 0,37; [:3 26_ 38,6 (c = 0,9). EXEMPLE 8 Préparation du chlorhydrate de n-nonanoyl-L-leucyl-L-argininal (composé n 5) Les procédés décrits pour l'exemple 3 sont répétés à l'exception que l'on utilise 176 mg de chlorure de n-nonanoyl et 350 mg de chlorhydrate de L-leucyl-L-argininaldibutylacétal. On obtient 202 mg de composé n 5. Rf: 0,64 à 0,46; Co] 27 _ 37,8 (c = 1,1). EXEMPLE 9 Préparation du chlorhydrate de cyclohexanecarbonyl-L-leucyl-L- argininal (composé n 6) 2O Les composés décrits pour l'exemple 2 sont répétés, à l'exception que l'on utilise 448 mg de N-hydroxysuccinimide ester de l'acide cyclohexanecarboxylique et 437 mg de chlorhy- drate de L-leucyl-L-argininal. On obtient 180 mg du composé n0 6. Rf: 0, 54 à 0,40; [4] 22 - 45,10 (c = 0,9). EXEMPLE 10 Préparation du chlorhydrate de cyclopropanecarbonyl-L-leucyl-L- argininal (composé n 7) Les procédés décrits pour l'exemple 1 sont répétés à l'exception que l'on utilise 138 mg d'acide cyclopropane- carboxylique et 350 mg de chlorhydrate de L-leucyl-L-argininal- dibutylacétal. On obtient 97 mg du composé n 7. Rf: 0,48 à 0,34; r[] 27 _ 47,1 (c = 0,9). EXEMPLE 11 Préparation du chlorhydrate de o-hydroxyphénylacétyl-L-leucyl- L-argininal (composé n 18) Les procédés utilisés pour l'exemple 2 sont répétés à l'exception que l'on utilise 448 mg de N-hydroxysuccinimide- ester de l'acide o-hydroxyphénylacétique et 350 mg de chlorhy- drate de L-leucyl-L-argininaldibutylacétal. On obtient ainsi 133 mg du composé n 18. *Rf: 0,55 à 0,39; 2û -41,3o (c = 1,I). EXEMPLE 12 Préparation du chlorhydrate de m-chlorobenzoyl-L-leucyl-argini- nal (composé n 9) Les procédés de l'exemple 2 sont répétés à l'exception que l'on utilise 405 mg de N)hydroxysuccinimide ester de l'acide m-chlorobenzoique et 350 mg de chlorhydrate de L-leucyl-L- argininaldibutylacétal. On obtient ainsi 119 mg du composé n 9. Rf: 0,61 à 0,46; [ 27 _ 4,6 (c = 1,6). EXEMPLE 13 Préparation du chlorhydrate de p-méthylbenzoyl-L-leucyl-L- argininal (composé n 10) Les procédés de l'exemple 2 sont répétés à l'exception que l'on utilise 233 mg du N-hydroxysuccinimide ester de l'acide p-toluique et 350 mg de chlorhydrate de L-leucyl-L-argininal- dicutylacétal. On obtient ainsi 130 mg du composé n 10. Rf: 0,56 à 0,43; ErL 27 _ 1,6 (c = 0,5). EXEMPLE 14 Préparation du chlorhydrate de p-méthoxybenzoyl-L-leucyl-L- argininal (composé n 11) Les procédés de l'exemple 2 sont répétés à l'exception que l'on utilise 243 mg de N-hydroxysuccinimide ester de l'acide p-méthoxybenzo[que et 350 mg du chlorhydrate de L-leucyl-L- argininaldibutylacétal. On obtient ainsi 166 mg du composé n 11. Rf: 0,51 à 0,37; L3 27 + 3,20 (c = 1,1). EXEMPLE 15 Préparation du chlorhydrate d'isonicotinyl L-leucyl-L-argini- nal (composé n 22) Les procédés décrits pour l'exemple 2 sont répétés, à l'exception que l'on utilise 396 mg de N-hydroxysuccinimide ester de l'acide isonicotinique et 350 mg de chlorhydrate de L-leucyl-Largininaldibutylacétal. On obtient ainsi 140 mg du composé n 22. Rf: 0,30 à 0,20; [4. 28-7,3 (c = 0,6). EXEMPLE 16 Préparation du chlorhydrate de nicotinyl-L-leucyl-L-argininal (composé n 23) Les procédés de l'exemple 2 sont répétés, à l'excep- tion que l'on utilise 400 mg de N-hydroxysuccinimide ester de l'acide nicotinique et 437 mg du chlorhydrate L-leucyl-L- argininaldibutylacétal. On obtient ainsi 179 mg du composé n 23. Rf: 0, 40 à 0,19; r4 30 -14,0 (c = 1,4). EXEMPLE 17 Préparation du chlorhydrate de p-nitrobenzoyl-L-leucyl-L-argi- ninal (composé n 12) Les procédés décrits dans l'exemple 3 sont répétés à l'exception que l'on utilise 185 mg de chlorure de p-nitro- benzoyl et 350 mg de chlorhydrate de L-leucyl-L-argininaldibu- tylacétal. On obtient ainsi 145 mg du composé n 12. Rf: 0,58 à 0,45 27 + 6,70 (c = 1,5). EXEMPLE 18 Préparation du chlorhydrate de furan-2-carbonyl-L-leucyl-L- argininal (composé n 26) Les procédés décrits dans l'exemple 2 sont répétés à l'exception que l'on utilise 209 mg de N-hydroxysuccinimide ester d'acide furan-2-carboxylique et 350 mg du chlorhydrate de L-leucylL-argininaldibutylacétal. On obtient 140 mg du composé n 26. Rf: 0,51 à 0,33; - 28 _ 1,10 (c = 1,4). EXEMPLE 19 Préparation du chlorhydrate de benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L- argininal (composé n 25) Les procédés décrits dans l'exemple 3 sont répétés à l'exception que l'on utilise 274 mg de benzyl S-4,6-diméthyl- pyrimidine-2-ylthiolcarbonate et 350 mg de chlorhydrate de L-leucyl-Largininaldibutylacetal. On obtient ainsi 198 mg du composé n 25. Rf: 0,58 à 0,44; 26 _ 14,4 (c = 1,2). EXEMPLE 20 Préparation du chlorhydrate de benzênesulfonyl-L-leucyl-L- argininal (composé n 13) Les procédés décrits pour l'exemple 3 sont répétés à l'exception que l'on utilise 212 mg de chlorure de l'acide benzènesulfonique et 437 mg du chlorhydrate de L-leucyl-L- argininaldibutylacétal. On obtient 106 mg du composé n0 13. Rf: 0,55 à 0,39; ]27 _ 30,7 (c = 0,5). EXEMPLE 21 Préparation du chlorhydrate de 5-diméthylamino-l-naphtalène- sulfonyl-L-leucyl-L-argininal-2 (composé n 21) Les procédés décrits pour l'exemple 3 sont répétés à l'exception que l'on utilise 276 mg du chlorure de 5-diméthyl- amino-l-naphtalènesulfonyl et 350 mg du chlorhydrate de L-leucyl- L-argininaldibutylacétal. On obtient 188 mg du composé n 21. Rf: 0,57 à 0,43; 28 + 20,90 (c = 0,9). EXEMPLE 22 Préparation du chlorhyd:rate de l-naphtalènesulfonyl-L-leucyl- L-argininal (composé n 20) Les procédés de l'exemple 1 sont répétés à l'exception que l'on utilise 227 mg du chlorure de l-naphtalènesulfonyl et 350 mg du chlorhydrate de L-leucyl-L-argininaldibutylacétal. On obtient ainsi 156 mg du composé n 20. 2490e32 Rf: 0,58 à 0,44; fr]26 _ 62,6 (c = 1,2). EXEMPLE 23 Préparation du chlorhydrate de phénylacétyl-L-leucyl-L-argini- nal (composé n 15) Les procédés décrits dans l'exemple 3 sont répétés à l'exception que l'on utilise 185 mg du chlorure de phényl- acétyl et 437 mg du chlorhydrate de L-leucyl-L-argininal- dibutylacétal. On obtient 131 mg du composé n 15. Rf: 0,55 à 0,38; À(J - 42,7 (c = 1,0). EXEMPLE 24 Préparation du chlorhydrate de o-nitrophénylacétyl-L-leucyl- L-argininal (composé n 16) Lesprocédésdécrits pour l'exemple 2 sont répétés à l'exception que l'on utilise 360 mg du N-hydroxysuccinimide ester de l'acide o-nitrophénylacétique et 350 mg du chlorhydrate de Lleucyl-L-argininaldibutylacétal. On obtient 285 mg du composé n 16. Rf: 0,47 à 0,32; J] 26 _ 31,8 (c = 1,8). EXEMPLE 25 Préparation du chlorhydrate de p-nitrophénylacétyl-L-leucyl-L- argininal (composé n 17) Les procédés décrits dans l'exemple 2 sont répétés à l'exception que l'on utilise 360 mg du N-hydroxysuccinimide ester de l'acide p-nitrophénylacétique et 350 mg du chlorhydrate de Lleucyl-L-argininaldibutylacétal. On obtient 176 mg du composé n 17. Rf: 0,54 à 0,39; û] 25 _ 30,1 (c = 1,6). EXEMPLE 26 Préparation du chlorhydrate de N-benzyloxycarbonyl-L-phényl- alanyl-L-leucyl-L-argininal (composé n 36) Les procédés décrits dans l'exemple 2 sont répétés à l'exception que l'on utilise 712 mg du Nhydroxysuccinimide ester de la N-benzyloxycarbonyl-L-phénylalanine, et 360 mg du chlorhydrate de L-leucyl-L-argininaldibutylacétal. On obtient 177 mg du composé n 36. Rf: 0,67 à 0,51; O 26 - 24,70 (c = 0,8) EXEMPLE 27 Préparation du chlorhydrate de N-benzyloxycarbonyl-(2S, 3R)-3- amino-2-hydroxy-4-phénylbutanoyl-L-leucyl-L-argininal (composé n 37) Les procédés décrits dans l'exemple 2 sont répétés à l'exception que l'on utilise 450 mg du N-hydroxysuccinimide ester de l'acide N-benzyloxycarbonyl-(2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy- 4-phénylbutanoîque et 437 mg du chlorhydrate de L-leucyl-L- argininaldibutylacétal. On obtient 130 mg du composé n 37. Rf: 0,58 à 0,39; 1L0- 27 _ 17,2 (C = 0,9). EXEMPLE 28 Préparation du chlorhydrate de N-benzyloxycarbonyl-L-pyroglu- tamyl-L-leucyl-L-argininal (composé n 30) Les procédés décrits dans l'exemple 2 sont répétés à l'exception que l'on utilise 720 mg du Nhydroxysuccinimide ester de l'acide N-benzyloxycarbonyl-L-pyroglutamique et 437 mg du chlorhydrate de L-leucyl-L-argininaldibutylacétal. On obtient ainsi 165 mg du composé n 30. Rf: 0,36 à 0,20; - 27 _ 46,3 (c = 1,1). EXEMPLE 29 Préparation du chlorhydrate de L-pyroglutamyl-L-leucyl-L-argi- ninal (composé n 31) L'ester de succinimide et le chlorhydrate de dibutyl- acétal utilisés dans l'exemple 28 sont amenés à réagir l'un avec l'autre comme décrit dans le procédé de l'exemple 2 pour former le chlorhydrate de N-benzyloxycarbonyl-L-pyroglutamyl-L-leucyl- L-argininaldibutylacétal. 125 mg du produit sont ensuite dissous dans 10 ml de méthanol et la solution résultante est soumise à une réduction catalytique sur du noir de palladium pendant 2 heures. Lorsque la réaction est complète, le bore de palladium est éliminé par filtration du produit réactionnel. Après que le filtrat ait été concentré jusqu'à siccité, il est traité comme décrit dans l'exemple 1 et l'on obtient ainsi 74 mg du composé n 31. Rf: 0,28 à 0,13; [v 26 _ 48,6 (c = 1,1). EXEMPLE 30 Préparation du chlorhydrate N-benzyloxycarbonyl-L-propyl-L- leucyl-L-argininal (composé n 28) Les procédés décrits dans l'exemple 2 sont répétés à l'exception que l'on utilise 300 mg du N-hydroxysuccinimide ester de la N-benzyloxycarbonyl-L-proline et 437 mg du chlorhy- drate L-leucyl-L-argininaldibutylacétal. On obtient ainsi 230 mg du composé n 28. Rf: 0,43 à 0,30; L[ 27 - 76,00 (c = 0,7). EXEMPLE 31 Préparation du chlorhydrate de L-prolyl-L-leucyl-L-argininal (composé n 29) L'ester de succinimide et le chlorhydrate de dibutyl- acétal utilisés dans l'exemple 30 sont amenés à réagir l'un avec l'autre selon ladite méthode décrite dans l'exemple 2 en vue de former le chlorhydrate de N-benzyloxycarbonyl-L-prolyl- L-leucyl-L-argininaldibutylacétal. 100 mg du produit sont ensuite traités comme décrit dans l'exemple 29 en vue d'obtenir - 70 mg du composé n 29. Rf: 0,10 à 0,01; 27 - 51,30 (c = 0,9). EXEMPLE 32 Préparation du chlorhydrate de N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L- leucyl-L-argininal (composé n 34) Les procédés décrits dans l'exemple 2 sont répétés à l'exception que l'on utilise 360 mg du N-hydroxysuccinimide ester de la N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl et 350 mg du chlorhy- drate de L-leuè-yl-L-argininaldibutylacétal. On obtient ainsi mg du composé n 34. Rf: 0,56 à 0,47; J3 27 _ 37,9o (c = 0,8). EXEMPLE 33 Préparation du chlorhydrate de 2-naphtalànecarbonyl-L-leucyl- argininal (composé n 19) Les procédés décrits dans l'exemple 2 sont répétés à l'exception que l'on utilise 269 mg du N-hydroxysuccinimide ester de l'acide 2-naphtalènecarboxylique et 350 mg du chlorhy- drate de L-leucyl-L-argininaldibutylacétal. On obtient ainsi mg du composé n 19. Rf: 0,53 à 0,42; C' 26 + 24,2C (c = 1,0). EXEMPLE 34 Préparation du chlorhydrate de pyridine-2-carbonyl-L-leucyl-L- argininal (composé n 24) Les procédés décrits dans l'exemple 2 sont répétés à l'exception que l'on utilise 220 g de N-hydroxysuccinimide d'ester de l'acide pyridine-2-carboxylique et 350 mg du chlorhy- drate L-leucyl-L-argininaldibutylacétal. On obtient ainsi 210 mg du composé n 24. Rf: 0,37 à 0,29; pl 26 _ 5,40 (c = 0,9). EXEMPLE 35 Préparation du chlorhydrate de N-benzyloxycarbonyl-DL-pipéco- lyl-L-leucyl-L-argininal (composé n 32) Les procédés décrits dans l'exemple 2 sont répétés à l'exception que l'on utilise 346 mg du Nhydroxysuccinimide ester de l'acide N-benzyloxycarbonyl-DL-pipecolique et 350 mg du chlorhydrate de L-leucyl-L-argininaldibutylacétal. On obtient 135 mg du composé n 32. Rf: 0,53 à 0,44; 3] 27 _ 40,00 (c = 0,5). EXEMPLE 36 Préparation du chlorhydrate de. DL-pipecolyl-L-leucyl-L-argini- nal-2 (composé n 33) L'ester de succinimide et le chlorhydrate de dîbutyl- acétal utilisés dans l'exemple 35 sont amenés à réagir l'un avec l'autre selon le procédé décrit dans l'exemple 2 pour former le chlorhydrate de N-benzyloxycarbonyl-DL-pipecolyl-L- leucyl-L-argininaldibutylacétal. Ensuite, 92 mg du produit sont traités comme décrit dans l'exemple 29 pour obtenir 53 mg d'une poudre du composé 33. Rf: 0,99 à 0,02 26 - 36,2 (c = 0,7). EXEMPLE 37 Préparation du chlorhydrate de thiophène-2-carbonyl-L-leucyl- L-argininal (composé n 27) Les composés décrits dans l'exemple 2 sont répétés à l'exception que l'on utilise 225 mg du N-hydroxysuccinimide ester de l'acide thiophène-2-carboxylique et 350 mg du chlorhydrate de Lleucyl-L-argininaldibutylacétal. On obtient ainsi 143 mg du composé n 27. Rf: 0,47 à 0,39; 32 - 18,50 (c = 1,6). EXEMPLE DE REFERENCE Préparation du chlorhydrate de L-leucyl-L-argininaldibutyl- acétal g de chlorhydrate de leupeptine et 5 g d'acide p-toluènesulfonique sont suspendus dans 500 ml de n-butanol et 1 000 ml de benzène et la suspension est soumise au reflux pendant 6 heures. Après que le solvant ait été éliminé sous pression réduite, 1 000 ml d'acétate d'éthyle sont additionnés au résidu et il est lavé avec une solution de chlorure de sodium à 10%. Après que la couche d'acétate d'éthyle ait été séchée sur du sulfate de magnésium, le solvant est éliminé pour obtenir 27,6 g de dibutylacétal de leupeptine. 36 g de dibutylacétal de leupeptine obtenus en répétant les procédés décrits ci-dessus et 1,8 g de thermo- lysine sont mis en suspension dans 18 1 d'une solution tampon à l'acide Néthylmorpholine chlorhydrique contenant 0,02 mole de chlorure de calcium ayant un pH de 8,0. La suspension est soumise à incubation à 38 C pen- dant 72 heures. Le produit réactionnel est extrait deux fois avec 1,2 1 de n-butanol, et les extraits sont combinés et concentrés sous pression réduite. La substance huileuse ainsi obtenue est soumise à une chromatographie sur gel sur colonne au gel de silice et développée avec un solvant développateur composé de n-butanol, n-butylacétate, acide acétique et eau dans un rapport de 4: 2:: 1 (v/v). Les fractions ayant une valeur Rf de 0,27, et présentant une réaction positive vis-à-vis de l'actif de Sakaguchi et de la ninhydrine, sont collectées et permettent d'obtenir le composé attendu. Rendement: 12,6 g Ions moléculaires: 401. 2490O32 REVENDICATIONS 1. Dérivés de L-argininal répondant à la formule générale: NH2 C=NH CH(CH3)2 NH CH2 (CH2)3 \2 /23 R-X-NHCHCONHCHCHO (L) (L) dans laquelle X désigne -CO- ou -SO 2- et R désigne (1) un groupement alkyle ayant 3 à 8 atomes de carbone, un grou- pement cyclo-alkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, un grou- pement pyridyle, benzyloxy, furyle ou thiophène, (2) un groupement phényle ou benzene qui peut être éventuellement substitué sur le cycle benzénique par un atome d'halogène, un groupement alkyle ou alcoxy inférieur, un groupement hydroxyle ou nitro, (3) un groupement naphtyle éventuellement substitué sur le cycle naphtalène par un groupement alkylamino inférieur (4) un groupement pyrrolidinyl,pyrrolidone ou pipéridyle compor- tant éventuellement un cycle azote protégé par un groupementbenzy- loxycarbonyle ou (5) un groupe de formule Z-Y- dans laquelle Y désigne un groupement hydroxyméthylène ou benzyloxycarbonyl- aminométhylène et Z est un groupement alkyle inférieur, phényle, benzyle, ouOC-benzyloxycarbonylamino- P-phényléthyle et les sels pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci. 2. Dérivés de L-argininal et des sels pharmaceuti- quement acceptables de ceux-ci, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la forme définie dans la revendication 1, et dans laquelle le groupement alkyle à 3 à 8 atomes de carbone est choisi parmi les groupements n-butanoyle, n-hexanoyle et n- nonanoyle. 3. Dérivés de L-argininal,caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule géritale: NH2 C=NH I CH(CH3)2 NH (ell2)3 CH2 (C2)3 R"-NHICHCONHCHCHO dans laquelle R" est un groupe choisi parmi les groupements cyclohexanecarbonyle, benzoyle, nitrobenzoyle, naphtalène- carbonyle, mendelyle, hydroxyphénylacétyle, nitrophényl- acétyle, nicotinyle, N-benzyloxycarbonylphénylalanyle, N-benzy- loxycarbonyl-3-amino-2-hydroxy-4-phénylbutanoyle, N-benzoyloxy- carbonylleucyl, N-benzyloxycarbonylpyroglutamule, pyroglutamyle, toluènesulfonyle et N,N-diméthylaminonaphtalènesulfonyle; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 4. Composé constitué par le n-butanoyl-L-leucyl-L- argininal et les sels pharmaceutiquement acceptables de celui-ci. 5. Composé constitué par le n-nonanoyl-L-leucyl-L- argininal et sels pharmaceutiquement acceptables de celui-ci. 6. Composé constitué par le p-nitrophénylacétyl-L- leucyl-L-argininal et sels pharmaceutiquement acceptables de celui-ci. 7. Composé constitué par le nicotinyl-L-leucyl-L- argininal et sels pharmaceutiquement acceptables de celui-ci. 8. Composé constitué par le N-benzyloxycarbonyl-L- phénylalanyl-L- leucyl-L-argininal et sels pharmaceutiquement acceptables de celui-ci. 9. Composé constitué par le N-benzyloxycarbonyl-L- pyroglutamyl-L-leucyl-L-leucyl-L-argininal et sels pharmaceu- tiquement acceptables de celui-ci. 10. Composé constitué par le L-pyroglutamyl7L-leucyl- L-argininal et sels pharmaceutiquement acceptables de celui-ci. 11. Composé constitué par le 5-diméthylamino-1- naphtalènesulfonyl-L-leucyl-L-argininal et sels pharmaceuti- quement acceptables de celui-ci. 12. Procédé de fabrication de dérivés de L-argi- ninal répondant à la formule générale: 1 C=NH I CH(CH3)2 NH CH2 (CH2)3 R-X-NHCHCONHCHCHO (L) (L) dans laquelle X désigne -CO- ou -SO2- et R désigne (1) un groupement alkyle ayant 3 à 8 atomes de carbone, un groupement cyclo-alkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone, ou un groupement pyridyle, benzyloxy, furyle ou thiophène, (2) un groupement phényle ou benzyle qui peut être éventuellement substitué sous le cycle benzène par groupement halogène, un groupement alkyle ou alcoxy inférieur, un groupement hydroxyle ou nitro, (3) un groupement naphtyle éventuellement substitué sur le cycle naphtalène par un groupement alkylamino inférieur,(4) un groupement pyrrolidinyle, pyrrolidone ou pipéridyle dont le site azote est éventuellement protégé par un groupement benzyloxycarbonyle ou (5) un groupe de formule Z-Y dans lequel Y est un groupement hydroxyméthylène ou benzyloxycarbonylamino- méthylène et Z est un groupement alkyle inférieur, phényle, benzyle ou benzyloxycarbonylamino- -phényléthyle, ce procédé étant caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir le L-Ieucyl-L-argininal dont le groupement aldéhyde est protégé avec un composé de formule générale: R"' - W dans laquelle W est un dérivé réactif comportant un groupement -COOH ou SO3H, et R"' est (1) un groupement alkyle ayant 3 à 8 atomes de carbone, un groupement cyclo-alkyle ayant 3 à 6 atomes de carbone ou un groupement pyridyle, benzyloxy, furyle ou thiophène, (2) un groupement phényle ou benzyle qui peut être éventuellement substitué sur le cycle benzène par un atome d'halogène, un groupement alkyle ou alcoxy inférieur, un grou- 3'0 pement hydroxyle ou nitro, (3) un groupement naphtyle éven- tuellement substitué sur le cycle naphtalène par un groupement alkylamino inférieur, (4) un groupement pyrrolidinyle, pyrro- lidone, piperidyle dont le site azote est protégé par un groupement benzyloxycarbonyle ou (5) un groupe de formule Z-Y dans laquelle Y désigne un groupement hydroxyméthylène ou benzyloxycarbonylaminométhylène et Z est un groupement alkyle inférieur, phényle, benzyle ou d-benzyloxycarbonylamino- - phényléthyle, à éliminer tout groupement benzyloxycarbonyle si nécessaire et éliminer le groupement protecteur dudit groupement aldéhyde. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé par le fait que ledit mouvement protecteur est constitué par un dialkylacétale inférieur.