Brevet FR2487339A1 — publié le 19820129

Procédé de préparation du (méthoxy-2 éthyl)-4 phénol. La présente invention se rapporte à un nouveau procédé de préparation du (méthoxy-2 éthyl)-4 phénol, produit connu par exemple comme produit de départ pour la préparation du métoprolol, agent cardiovasculaire décrit dans le brevet français nO 2.081.523. D'après R. BAIRD et S. WINSTEIN dans Journal of American Chemical Society, Vol. 85, p. 575 (1963), le (méthoxy-2 éthyl)-4 phénol est préparé en faisant réagir du (bromo-2 éthyl)-4 phénol avec un mélange de méthanol anhydre et de nitrate d'argent, puis avec du méthylate de sodium. Le produit brut obtenu st alors estérifié par du chlorure de 3,5-dinitrobenzoyle puis saponifié pour redonner.le (méthoxy-2 éthyl)-4 phénol. Le procédé selon l'invention est totalement différent et consiste à faire réagir du bromure de méthoxy-2 éthyle avec un éther du parabromophénol selon la voie de synthèse décrite ci-dessous 1) ) On prépare du bromure de méthoxy-2-éthylmagnésium (3) en faisant réagir du bromure de méthoxy-2-éthyle (1) avec du magnésium (2) Cette réaction s'effectue dans les solvants généralement mis en oeuvre pour la préparation des organo-magnésiens, ou dans des mélanges de tels solvants, tels les éthers-oxydes, en particulier l'éther diéthylique et le tétrahydrofuranne. Le bromure de méthoxy-2 éthyle (1) est facilement obtenu par action du tribromure de phosphore sur le méthoxy-2 éthanol (qui est un alcool industriel) ou mieux, en préparant le benzène sulfonate de méthoxy-2 éthyle (par action du chlorure de benzènesulfonyle sur le méthoxy-2 éthanol en présence de soude) et en le soumettant à l'action du bromure de sodium. Au lieu de bromure de méthoxy-2 éthyle, on peut utiliser le chlorure ou l'iodure correspondant, lesquels peuvent être préparés à partir d'un arylsulfonate de méthoxy-2 éthyle. 2) On prépare un éther du (méthoxy-2 éthyl)-4 phénol (5) en faisant réagir dans le tétrahydrofuranne, le bromure de méthoxy-2 éthylmagnésium (3) sur un éther du bromophénol (4) Tous les éthers-oxydes du parabromophénol (4) dont le groupement R peut être éliminé à température ambiante ou inférieure à 700C par un acide minéral (chlorhydrique ou sulfurique) ou mieux un acide organique (acétique ou formique) conviennent pour cette réaction. Parmi les valeurs de R présentant ces propriétés, on retirent1 par exemple, les valeurs tétrahydropyrannyle (7), méthoxyméthyle (3), éthoxyméthyle (9) ou éthoxyméthyle a-substitué par un radical aikyle, notamment méthyle ou éthyle. C'est plus particulièrement le radical a-méthyléthoxyméthyle (10) qui a été utilisé CH30CH2- i C2H5OCH2- (8) (9) 3) L'éther-oxyde du (méthoxy-2 éthyl)-4 phénol (5) est scindé par un acide minéral ou organique, en milieu généralement alcoolique, pour don ner le (méthoxy-2 éthyl)-4 phénol (6) Le milieu réactionnel doit être un liquide homogène dissolvant à la fois ltéther-oxyde (5) et acide mis en oeuvre. Les alcools, tels le méthanol, l'éthanol, le propanol ou l'isopropanol, conviennent parti culièrement à cet usage. La formation de ltorganomagnésien est amorcée en ajoutant du bromure de méthoxy-2 éthyle sur le magnésium dans le tétrahydrofuranne. Une fois la réaction amorcée, on ajoute simultanément au milieu réactionnelles deux solutions tétrahydrofuranniques (1) et (4), ceci donnant un meilleur résultat que spi l'on ajoute (4) sur l'organo-magnésien (3) déjà formé. L'Exemple ci-dessous illustre d'une manière non limitative le procédé selon l'invention Préparation du (méthoxy-2 éthyl)-4 phénol 1) Matières premières Mélange 1 : tournures de magnésium : 2,4 g (0,1 at. g.) chlorure mercurique : 0,2 g tétrahydrofuranne anhydre : 12 ml Mélange 2 : bromure de méthoxyéthyle : 14 g (0,1 mole) tétrahydrofuranne anhydre : 28 mi Mélange 3 : (êthoxy-1 éthoxy)-4 bromobenzène : 18,5 g (0,075 mole) tétrahydrofuranne anhydre : 20 ml 2) Mode opératoire Dans un ballon à 3 cols de 250 cc équipé d'une agitation mécanique et de deux ampoules isobares, on introduit le mélange 1 puis 5 ml du mélange 2. On chauffe légèrement sous agitation, ce qui provoque une attaque du métal et un dégagement de chaleur qui porte la température du milieu réactionnel à 600C. On refroidit ensuite le milieu a' 0c et on ajoute simultanément les mélanges 2 et 3, de façon à ce que les additions durent environ 3 heures et se terminent à peu près en même temps. Durant tout ce temps, la température est maintenue à OOC. On laisse ensuite le milieu réactionnel revenir à température ambiante tout en maintenant l'agitation. On verse alors le milieu réactionnel dans 250 ml d'une solution méthanolique à 5% d'acide chlorhydrique 36% préalablement refroidie à 0 C. On dilue avec de l'eau et on extrait le milieu plusieurs fois avec de l'éther. La solution éthérée est enfin lavée à l'eau jusqu'à neutralité puis séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Après élimination du solvant par distillation sous vide, on récupère 8 g d'une huile qui contient, selon la chromatographie sur couche mince 50, ó de phénol 10% de (méthoxy-2 éthyl)-4 phénol 40% de dihydroxy-4,4' diphényle On sépare alors le (méthoxy-2 éthyl)-4 phénol par chromatographie sur colonne de silloagel, avec comme solvant un mélange d' éther de pétrole (Eb. 450 - 600C) et d'éther sulfurique 80/20 - 60/40 et comme éluant de l'éther de pétrole. On obtient le (méthoxy-2 éthoxy)-4 phénol avec un rendement de 10%. Point de fusion : 420C. Revendications 1. Procédé de préparation du (méthoxy-2 éthyl)-4 phénol caractérisé en ce que a) l'on fait réagir un halogénure de méthoxy-2 éthyle de formule générale CH OCH CH X (1) 3 22 dans laquelle X représente du chlore, du brome ou de l'iode, avec du magnésium (2) pour former 1 'halogénure de méthoxy-2 éthylmagnésium de formule CH3OCH2CH2MgX (3) b) l'on fait réagir l'halogénure de méthoxy-2 éthylmagnésium (3) sur un éther de bromophénol de formule générale dans laquelle R représente un groupement pouvant être éliminé à température ambiante ou inférieure à 700C par un acide minéral ou organique pour former un éther de (méthoxy-2 éthyl)-4 phénol de formule générale dans laquelle R a la signification ci-dessus c) l'on scinde l'éther-oxyde du (méthoxy-2 éthyl)-4 phénol (5) par un acide minéral ou organique, en milieu alcoolique, pour former le (méthoxy-2 éthyl)-4 phénol de formule 2. Procédé selon la Revendication 1 caractérisé en ce que la réaction (a) est effectuée dans l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne. 3. Procédé selon la Revendication 1 caractérisé en ce que X représente du brome. 4. Procédé selon la Revendication 1 caractérisé en ce que R représente un groupement tétrahydropyrannyle, méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, éthoxy méthyle a-substitué par un radical méthyle ou éthyle. 5. Procédé selon la Revendication 1 caractérisé en ce que R représente un groupement a-méthyl-éthoxyméthyle. 6. Procédé selon la Revendication 1 caractérisé en ce que les étapes (a) et (b) sont effectuées simultanément après démarrage de la formation de l'organo-magnésien (3).