Brevet FR2491471A1 — publié le 19820409

La présente invention concerne des dérivés d'( - amino ou ed-imino phénéthyl)-6 benzoxazolinones répondant à la formule générale suivante dans laquelle R désigne l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; X et Y représentent ensemble une double liaison,tandis que Z représente le radical hydroxy,ou bien X représente l'hydrogène et Y et Z identiques ou différents représentent chacun l'hydrogène, un radical alkyle ayant au plus 5 atomes de carbone ou un radical aralkyle -CH2-Ar,tel que le radical benzyle,ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Ces composés sont nouveaux et se sont révélés posséder d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Un autre aspect de l'invention réside donc dans l'application de ces composés en thérapeutique pour leur action analgésique. L'invention a également pour objet un procédé et ses différentes variantes d'exécution permettant d'obtenir ces composés à partir de la phénylacétyl-6 benzoxazolinone convenablement substituée en 3 par le substituant R. Dans le cas général,ce procédé correspond au schéma réncticnnel suivont Ce schéma réactionnel,notamment les formules particulières (II),(III) et (V),permet d'expliciter certaines significations possibles des substituants X, Y et Z Dans le procédé selon l'invention,le produit de départ est un composé de formule (I),dans lequel R est tel que défini plus haut, En pratique, on fait réagir sur cette phénylocétyl-6 benzoxazolinone,éventuellement alkylée en 3,du chlorhydrate d'hydroxylamine,dans des conditions appropriées. Le produit de formule (II) ainsi préparé peut être utile en tant que tel,ou être réduit en le composé aminé correspondant,notamment par hydrogénation catalytique avec par exemple du nickel de Raney.Le composé de formule (III)alors obtenu peut également être soit utilisé dans l'application considérée, soit condensé avec un aldéhyde aromatique Ar-CH0,9Ui,dans des conditions opératoires appropriées,permet d'obtenir un composé de formule (IV),qui peut lui-même être traité avec du borohydrure de sodium et conduire au composé correspondant conforme à la formule (V) Ainsi,dans le cas particulier où Y et Z représentent tous les deux l'hydrogène, on utilisera avantageusement le procédé consistant à traiter la phénylacétyl-6 benzoxazolinone par le chlorhydrate d'hydroxylamine,puis à réduire le dérivé hydroxyimino obtenu par hydrogénation catalytique,par exemple en présence de nickel de Raney. Les composés dans lesquels Y = H et Z représente -CH2-Ar rArdésignant alors un radical aromatique? peuvent être obtenus en partant des dérivés amino obtenus comme indiqué précédemment et sur lesquels on fait agir un aldéhyde Ar-CHO,puis en traitant le composé obtenu par le borohydrure de sodium Dans le cas où X représente l'hyarogène,Y l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et Z un radical alkyle inférieur, les composés de l'invention,répondont à la formule VI ciaprès,sont obtenus de préférence selon une variante de procédé correspondant au schéma réactionnel suivant Dans une première étape, on réduit la fonction carbonyle de la phénylacétyl-6 bonzoxazolinone par les moyens habituels.On peut par exemple faire agir le borohydrure de sodium sur la phénylacétyl-6 benzoxazolinone préalablement dissoute dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 3%. Dans une deuxième étape, on procède à l'helogéna- tion de l'alcool précédemment obtenu. Après dissolution de l'alcool dans un solvant organique approprié, par exemple l'acétate d'éthy le,on fait agir,à température ambiante, le chlorure de thionyle en solution dans le meme solvant. Dans la dernière étape, le dérivé halogéné obtenu est mis à réagir avec une amine NHYZ, dans des conditions appropriées,c'est-- à-dire en pratique au sein d'un solvant organique et en présence de triéthylamine. Les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés sont obtenus de façon habituelle par action avec un acide organique ou inorganique. Par exemple, pour obtenir le chlorhydrate, on fait barbotter un courant d'acide chlorhydrique sec dans une solution de la base dans de l'alcool absolu. L'invention est illustrée plus en détails par référence,d'une part aux exemples de synthèse donnés ci-après de façon non limitative,d'autre part aux résultats pharmacologiques résumés pour les composés les plus représentatifs. EXEMPLE 1- Méthyl-3(hydroxyimino-1 phényl-2 éthyl)-6 benzoxazolinone Dans une fiole à col rodé de un litre,munie d'un réfrigérant à reflux et d'un agitateur, on a introduit 26,70g (0,1 M) de méthyl-3 phénylacétyl-6 benzoxazolinone,l3,90g (0,2M) de chlorhydrate d' hydroxylamine,l6,40g(0,2M)d'acétate de sodium et 850 cm3 d'alcool à 95",puis on a chauffé le mélange à reflux pendant 6 heures sous agitation. Après avoir essoré le mélange réactionnel bouillant,on a évaporé l'alcool sous vide,lavé le résidu à l'eau, essoré et séché, puis recristallisé dans le benzène. On a obtenu 25,4 g de méthyl-3 (hydroxyimino-l phényl-2 éthyl)-6 benzoxazolinone ayant pour point de fusion F = 169-171 C,et pour analyse élémentaire: N% H% N% 0% calculé 68,08 5,00 9,92 17,00 trouvé 67,79 4,77 9,76 17,15 EXEMPLE 2: (hydroxyimino-l phényl-2 éthyl)-6 benzoxazolinone En répétant le processus de l'exemple 1,mais en partant de 5,08 g de phénylacétyl-6 benzoxazolinone,on a obtenu 3,7g de composé du titre après recristallisation dans l'alcool dilué au tiers.Le produit obtenu avait pour point de fusion F = 189-192 C et pour analyse élémentaire: C% H% N% Ii% 0% calculé 67,16 4,51 10,44 17,89 trouvé 67,21 4,35 10,22 17,88 EXEMPLE 3: méthyl-3 (amino-l phényl-2 éthyl)-6 benzoxazolinone On a introduit dans un autoclave de 250 cm3, 200 cm3 de méthanol, 9,87g (0 > 035M)du composé obtenu à l'exemple 1 et 5g de nickel Raney préalablement lavé à trois reprises par du méthanol. On a ensuite hydrogéné le mélange sous une pression de 100 atmosphères et à une température de 100 C pendant 3 heures. Après refroidissement, le mélange a été filtré et le solvant évaporé sous vide. Après recristallisation dans le benzène, on a obtenu 6,10 g de composé du titre ayant pour point de fusion F = 139 - 141 C et pour analyse élémentaire: C% '4% 0% calculé 71,62 6,01 11,93 10,44 trouvé 71,83 6,06 11,83 10,37 EXEMPLE 4- méthyl-3 (benzylamino-l phényl-2 éthyl)-6 benzoxazolinone 3 Dans un bullon de 250 cm muni d'un extracteur 3 d'eau par entraînement azéotropique,on a introduit 150 cm de benzène anhydre,10,72g (0,04 M) de méthyl-3 (amino-l phényl-2 éthyl)-6 benzoxazolinone préparé conformément à l'exemple 2 et 4,709 (0,044M)d'aldéhyde benzoïque.On a ensuite chauffé le mélange 3 à reflux jusqu'à obtention d'un volume d'eau de 0,72 cm Après évaporation du solvant sous vide, le résidu a été repris par 200cm3 de méthanol ,essoré et séché,puis lavé par de l'acide chlorhydrique normal et recristallisé dans le méthanol. On a ainsi obtenu 13,269 de méthyl-3 (benzylidène amino-l phényl-2 éthyl)-6 benzoxazolinone ayant pour point de fusion F = 150 - 1550C0 Dans l'étape suivante,on a introduit dans une 3 fiole de un litre contenant 800 cm de méthanol et munie d'un agita- teur magnétique 14,249 (0,04M)du composé préparé comme indiqué ci-dessus, et on a ajouté progressivement 3,ost (0,08M) de borohydrure de sodium,en laissant l'agitation se poursuivre jusqu'à dissolution totale,puis on a ajouté une petite quantité d'acétone. On a ensuite évaporé le solvant sous vide, repris le résidu par 3 100cm de chloroforme,lavé deux fois à l'eau, séché la phase chloro- formique sur chlorure de calcium, filtré, et évaporé le solvant sous vide. L'huile obtenue a été triturée dans le cyclohexane et le produit pulvérulent a été séché et recristallisé dans le méthanol. On a ainsi obtenu 7,ô6g de composé du titre ayant pour point de fusion F = 101 - 103"C et pour analyse élémentaire C% 11% N% 0% calculé 77,07 6,19 7,81 8,93 trouvé 76,96 6,29 7,76 9,07 EXEMPLE 5: (phényl-2 isopropylamino-l éthyl)-6 benzoxazolinone Dans un réacteur contenant 7,60g (0,03M) de phénylacétyl-6 benzoxazolinone en solution aqueuse dans 50 cm3 d'hydroxyde de sodium à 3%,on a ajouté lentement et sous agitation 0,609 (0,015 M) de borohydrure de sodium. On a laissé la réaction se poursuivre sous agitation à température ambiante pendant 2 heures, puis on a acidifié le milieu réactionnel par de l'acide chlorhydrique dilué au demi.Le précipité de (phényl-2 hydroxy-1 éthyl)-6 benzoxazolinone obtenu a été essoré, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans l'alcool à 950. On a ainsi obtenu 6,509 de produit ayant pour point de fusion F= 1790C. Dans une deuxième étape, on a mis en suspension 3 5,11g (0,02M)du composé précédemment obtenu dans 30 cm d' acétate d'éthyle,puís on a ajouté progressivement,et sous refroidissement 2,399 (O, 02M) de chlorure de thionyle en solution dans 10 cm3 d 'acé- tate d'éthyîe. On a maintenu le milieu réactionnel sous agitation à température ambiante pendant 1 h 30,puis on a évaporé le solvant sous vide. Le résidu de (phényl-2 chloro-1 éthyl)-6 benzoxazolinone obtenu a été recristallisé dans l'acétate d'éthyle,et on a obtenu 4,659 de produit ayant pour point de fusion F = 192"C. Dans une dernière étape, on a mis en solution 5,479 (0,02M) du composé obtenu comme indiqué précédemment dans 30cm3 d'acétone anhydre,puis on a ajouté 1,189 (0,02M)dtisopropylamine, puis 3,049 (0,03M) de triéthylomineO Après avoir laissé sous agitation à température ambiante pendant 3 heures, on a chauffé le mélange à reflux pendant 30 minutes. On a essoré à chaud le chlorhydrate de triéthylamine,puis évaporé le solvant sous vide et dissous le résidu dans le minimum d'alcool absolu. On a ensuite extrait le composé du titre sous forme de chlorhydrate en faisant barbotter un courant de gaz chlorhydrique sec, puis en abandonnant une nuit au réfrigérateur. Après avoir essoré et séché le précipité,on l'a recristallisé dans l'alcool absolu et on a obtenu sous forme de chlorhydrate 5,069 de produit ayant pour point de fusion F=2400C et pour analyse élémentaire: 0% '4% Cî% '4% 0% calculé 64,96 6,31 10,68 8,42 9,62 trouvé 64,97 6,32 10,54 8,46 9,77 Ces composés se sont révélés intéressants en tant qu'analgésiques, ainsi qu'on l'a déterminé chez la souris par le test de Koster. Dans ce test la douleur a été provoquée par injection intrapéritonéale de 300 mg/kg d'acide acétique en solution à 36. Cinq minutes après l'injection, on a noté l'apparition chez la souris d'un syndrome douloureux caractéristique:contractions abdomi nales,torsions du tronc, étirement des membres postérieurs. On a compté pendant 10 minutes le nombre de réactions douloureuses d'un lot de huit animaux. Les produits de l'invention ont été administrés par voie orale,en suspension dans du sirop de gomme dilué au demi, quelques instants avant l'injection d'acide acétique et le pourcentage d'inhibition du nombre de crises douloureuses a été calculé par comparaison avec un lot témoin n'ayant reçu que du sirop de gomme. Le tableau ci-après résume les résultats observés au bout d'l heure,l h 1/2 et 2 h. Composé de Dose Pourcentage d'inhibition au bout de: n P mg/kg PeOo 1 h lh 30 2 h l 250 40% 100 35% 75% lOO% 25 29% 40% ~ 7Qs 2 100 60% 60% 80% 25 25% 45% 66% 3 25 70% 8Cs 10 60% 57% 70% 200 60% 57% 78% 50 40% 50% 74% Ces composés se sont en outre révélés posséder une toxicité faible: la DL50 par voie orale chez la souris est comprise entre 1000 et 4000mg/kg,à l'exception du composé de l'exemple 3 dont la DL50 est de l'ordre de 455 mg/kg. Ces résultats permettent l'application de ces composés en thérapeutique humaine, associés aux excipients pharmaceutiques habituels, pour le traitement des syndromes douloureux,à des doses journalières comprises entre 0,1 et 2g REVENDICATIONS 1,Composés,caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: dans laquelle R désigne l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; X et Y représentent ensemble une double liaison tandis que Z représente le radical hydroxy,ou bien X représente l'hydrogène et Y et Z, identiques ou différents représentent chacun l'hydrogène, un radical alkyle ayant au plus 5 atomes de carbone ou un radical aralkyle-CH2-Ar,tel que le radical benzyle,ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2.Composés selon la revendication 1,caractérisés en ce que X et Y forment ensemble une double liaison et Z représente le radical hydroxy 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X est un atome d'hydrogène et Y et Z, identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, un radical alkyle ayant au plus 5 atomes de carbone ou un radical aralkyle-CH2-Ar dans lequel Ar désigne un radical aromatique. 4.Composés selon la revendication 2,caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi: la méthyl-3 (hydroxyimino-l phényl-2 éthyl)-6 benzoxazolinone, lrhydroxyimino-l phényl-2 éthyl)-6 benzoxazoîinone. 5.Composés selon la revendication 3,caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la méthyl-3(amino-l phényl-2-éthyl)-6 benzoxazolinone, la méthyl-3(benzylamino-1 phényl-2-étnyl)-6-benzoxazolinone,et la (phényl-2 isopropylamino-l éthyl)-6 benzoxazolinone. 6. Procédé pour l'obtention des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la condensation de chlorhydrate d'hydroxylamine sur une phénylacétyl-6- benzoxazolinone éventuellement substituée en 3 par un groupe alkyle inférieur,et si on le désire la réduction du composé hydroxyimino formé en l'amine primaire correspondante, ainsi qu'éventuellement la condensation de cette amine avec un aldéhyde aromatique et le traitement du produit de condensation avec du borohydrure de sodium. 7. Procédé pour l'obtention de composés selon la revendication 1 dans lesquels R désigne l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, X est un atome d'hydrogène, Y représente l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et Z est un radial alkyle inférieur, caractérisé en ce qu'il comprend - la réduction de la fonction carboxyle de la phénylacétyl-6 benzoxazolinone, - le remplacement par un atome d'halogène de la fonction -OH de l'alcool précédemment obtenu, et - la réaction du dérivé halogéné ainsi obtenu avec une amine NHYZ, dans des conditions appropriées. 8. Composition pharmaceutique notamment utile pour le traitement des syndromes douloureux, caractérisée en ce qu'elle comprend, associé aux excipients pharmaceutiques habituels, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1à 5. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend lesdits composés actifs à une doseunitaire n'excédant pas 0,1è 2 g.