Brevet FR2495616A1 — publié le 19820611

NOUVEAUX DERIVES D'INDOLIZINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION AINSI QUE LEURS APPLICATIONS EN THERAPEUTIQUE La présente invention se rapporte, d'une maniere générale, à des dérivés hétérocycliques et plus particulièrement à de nouveaux dérivés d'indolizine ainsi qu'à leur procédé de préparation. Les dérivés d'indolizine de la présente invention peuvent être représentés par la formule générale et leurs sels d'addition non toxiques par exemple l'oxalate ou le chlorhydrate, dans laquelle R représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement phényle non substitué ou substitué par un ou deux substit-uants, identiques ou différents sélectionné parmi des atomes d'halogène, par exemple le fluor, le chlore et le brome et parmi des groupements alkyles inférieurs ou alkoxy inférieurs par exemple méthyle ou méthoxy, X1 représente hydrogène, chlore, brome, iode, méthyle ou méthoxy, A représente un groupement sélectionné de dans lequel X2 représente hydrogène, chlore, brome, iode, méthyle ou méthoxy et 5 représente hydrogène, chlore, brome, iode ou méthyle, R1 représente un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle, n représente un nombre entier de 2 à 6 inclus, à condition que lorsque X2 et X représentent chacun hydrogène ou 3 méthyle, X1 est autre que hydrogène. Dans la formule I ci-desus, R représente de préférence, un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical phényle, mono-fluoro-, mono-chloro- @ono-bromo-, mono-méthyl- ou monométhoxy-phényle, un radical di-fluoro-, di-chloro-, di-bromo-phényle ou wu radical méthyl-phényle substitué dans l'entité aromatique par un atome de fluor, de chlore ou de brome, On a trouvé qùe les dérivés d'indolizine de l'invention possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques capables de les rendre très utiles dans le traitement de certains syndromes pathologiques du coeur, en particulier dans le traitement de l'angine de poitrine et d'arythmies cardiaques d'origines diverses La présente invention se rapporte également à des compositions pharmaceutiques ou vétérinaires contenant, comme principe actif, au moins un dérivé d'indolizine de formule I ou un sel d'addition non toxique de ce dérivé, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprie. Un autre objet de l'invention est de fournir un procédé de préparation de compositions pharmaceutiques ou vétérinaires suivant lequel on associe au moins un dérivé d'indolizine de formule I ou un sel d'addition non toxique de ce dérivé, à un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprie. De même, un autre objet de l'invention se rapporte à une méthode de traitement de syndromes pathologiques du coeur, en particulier d'angine de poitrine et d'arythmies cardiaques chez un sujet requérant ce traitement, méthode par laquelle on administre au sujet atteint une dose efficace d'au moins un dérivé d'indolizine de formule I ou d'un sel d'addition non toxique de ce dérivé. On administrera journellement de préférence, de ioe à 300 mg de principe actif selon l'invention par voie orale et de préférence, de 1 à 3 mg de principe actif par voie parentérale chez un être humain pesant 60 kgs. Les composés de formule I peuvent être préparés, selon l'invention, en condensant, de préférence dans un milieu inerte tel que par exemple le benzène ou le toluène, une bromoalkoxy-benzoyl indolizine de formule générale dans laquelle X1, R, A et n ont la même signification que dans la formule I, avec une amine secondaire de formule générale dans laquelle R1 a la même signification que dans la formule I, pour former le dérivé souhaité d'indolizine de formule I que l'on fait éventuellement réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir le sel d'addition non toxique correspondant. Les composés de formule I peuvent également être préparés en condensant, de préférence dans un solvant aprotique tel que l'acétone, la méthyl éthyl cétone ou le toluène, un sel de métal alcalin, de préférence le sel de potassium ou de sodium, d'un dérivé approprié d'indolizine représenté par la formule générale dans laquelle R, A et X1 ont la même signification que dans la formule I, avec un dérivé alkylamino de formule générale ou 'n de ses sels d'addition, dans laquelle Z représente un atome d'halogène tel que le chlore ou le brome ou un groupement p-toluènesulfonyloxy et n et R1 ont la même signification que dans la formule I pour donner le dérivé désiré d'indolizine que l'on fait éventuellement réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir le sel d'addition non toxique correspondant. Suivar.t un autre aspect de l'invention, les dérivés d'indolizine de formule I dans laquelle X1 représente chlore, brome ou iode et A représente le groupement R3 ou un groupement R2 dans lequel X2 représente chlore, brome, iode, méthyle ou méthoxy et X3 représente chlore, brome, iode ou méthyle1 peuvent également être préparés en faisant réagir un dérivé d' indolizine de formule générale dans laquelle R, R1 et n ont la même signification que dans la formule I et A représente le groupement Ra ou un groupement R2 dans lequel X2 3 x2 représente chlore, brome, iode, méthyle ou méthoxy et X3 représente chlore, brome, iode ou méthyle a) soit avec 'a N-chlorosuceinimide, la réaction ayant lieu dans un milieu approprié tel que le dichloréthane et entre 0 C et la tempé rature ambiante, pour obtenir le dérivé désiré de formule I sous forme de base libre, dans laquelle X1 représente chlore, b) soit avec le brome ou diode, la réaction ayant lieu a température ambiante dans un solvant approprié tel que le dioxanne et en présence d'un acétate de métal alcalin, par exemple, l'acétate de sodium, pour obtenir le dérivé désiré de formule I sous forme de base libre, dans laquelle X1 représente brome ou iode, la base libre ainsi obtenue étant éventuellement mise en réaction avec un acide organique ou inorganique, pour fournir le sel d'addition non toxique correspondant. Les composés de formule II peuvent être obtenus en condensant, de préférence dans un rillie inerte tel que par exemple l'acétone ou la méthyl éthyl cétone, un sel de métal alcalin, de préférence le sel de potassium ou de sodium, d'un composé de formule IV ci-dessus, avec un dibro scaikane de formule générale 3r-(CH ) -Br VII 2n dans laquelle n a la même signification que dans la formule I pour obtenir le composé désiré de formule Il. Les composés de formule IV dans laquelle A représente le groupement R2 sont soit des composés décrits dans la demande de brevet britannique N 80 21964 déposée le 4 juillet 1980 soit des composés qui peuvent être préparés selon des méthodes décrites dans la susdite demande de brevet britannique. Les autres composés de formule IV à savoir ceux dans laquelle A représente le groupement R3peuent être obtenu en faisant réagir l'indolizlne substituée en position 2 appropriée avec le chlorure de dichloro2,3 acétyloxy-4 ou tosyloxy-4 benzoyle. Ce dérivé de chlorure e de benzoyle est lui-même préparé en acétylant le dichloro-1,2 anisole selon les conditions de la réaction de FRIEDEL et CRAFIS, en oxydant le dérivé acétyle ainsi obtenu avec l'hypochlorite de sodium pour former le drivé correspondant d'acide benzoique et en déméthylant avec l'acide iodhydrique dans l'acide acétique pour obtenir l'acide dichloro-2,3-hydroxy-4 benzoïque.Ce dernier composé est ensuite mis en réaction avec le chlorure d'acétyle ou le chlorure de tosyle pour former l'acide dichloro-2,3 acétyloxr-4 ou tosylo y-4 benzoïque désiré, le chlorur d'acyle correspondant étant par la suite formé selon des procédés connus, par exemple par réaction avec le chlorure de thionyle. Les composés de formule VI, quant a eux, sont des produits entrant dans le cadre de la formule I ci-dessus. On connu t déjà des dérivés d'indolizine ayant des effets pharmacologiques capables de les rendre utiles dans le traitement de l'angine de poitrine et d'arythmies cardiaques. A cet effet,on peut citer le brevet britannique No. 1.518.443 qui décrit plus particulièrement l'éthyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]3 indolizine connuesous le nom générique de butoprozine. Dans le brevet britannique en question, on a attribué des propriétés antiangineuses aux composés y décrits puisqu'ils sont susceptibles de produire les effets cardiovasculaires suivants - bradycardie - diminution de la pression artérielle - effet &alpha;-antiadrénergique - effet ss-antiadrénergique - effet corodarodilatateur L'augmentation du débit cerenaire provoquée par ces composés n'est en fait que légère étant donné son action passagère : cette augmentation @e s'exerce que peudant quelques minutes après une injection intravein@use. En outre, les composés décrits dans le susdit brevet britannique ne possèdent qu'une faible action antagoniste ss-adrénergique. Cette action n'est que légère à la dose à laquelle se manifestent, de manière significative, les quatre autres effets cardiovasculaires cités précédemment. On a @aint@nant d6convert de manière surprenante qu'en substituant de manière appropriee des dérivés de dialkylaminoalkyloxy-benzoyl indolizine au moyen d'un ou de plusieurs groupements méthyle ou méthoxy ou d'atomes d'halogène par exemple chlore, brome ou iode, on obtient des composés présentent un spectre de propriétés cardiovasculaires plus étendu que les dérivés du brevet britannique No. 1.518.443 tout en manifestant une toxicité moindre. Ainsi, il a été poseible de démontrer que les dérivés d'indolizine de l'invention peuvent être considérés comme de puissants coronarodilatateurs puisqu'ils sont c@pables d'augmenter le débit coronaire de manière importante et plus prolongée que la butoprozine. On a également trcw'é que des composes de l'invention peuvent réduire la fréquence cardiaque et la pression artérielle chez l'animal. En outre les dérivés d' indolizine de l'invention présentent un effet ss-antiadrénergique plus puissant que celui des dérivés du susdit brevet britannique. la effet a la dose minimum requise pour produire de manière significative de la bradycardie, une réduction de la pression artérielle et des effets &alpha;-antiadrénergique et coronarodilatateur, l'effet R-anti- adrénergique n'est que léger dans le cas des dérivés du brevet britannique en question mais beaucoup plus important dans le cas des dérivés d'indolizine de l'invention. Au surplus, les composés de l'invention réduisent la consommation en oxygène du myocarde calculée en multipliant la différence entre le taux d'oxygène du sang artériel et veineux par le débit coronaire. Ainsi, les composés de l'invention provoquent une réduction considérable de la différence artério-veineuse ce qui induit une diminution de la consommation en oxygène en dépit de l'augmentation du débit coronaire. De plus, et contrairement à la butoprozine, ces effets bénéfiques sur la consommation en oxygène sont obtenus, avec les composés de l'invention, sans aucune diminution de la contractilité du myocarde. On a en outre pu démontrer que les dérivés de l'invention sont moins toxiques que les composés du brevet britannique No. 1.518.443. Des tests de toxicité aiguë effectués par voies intraveineuse et orale chez l'animal ont montré que les doses léthales sont plus élevées dans le cas des composés de l-tinvention que dans le cas des dérivés du brevet britannique en question. De plus, les composés de l'invention permettent d'obtenir des taux sanguins supérieurs à ceux obtenus avec la butoprozine. Ainsi, on a pu montrer qu'une même dose, par voie orale, de bromo-1 méthyl2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl-3indolizine et de butoprozine administrée à des chiens provoque l'apparition d'un taux sanguin trois fois supérieur en composé de l'invention qu'en butoprozine. De même l'administration chronique des composés de l'invention par voie per os chez le chien n'a révélé aucune toxicité cardiaque représentée par de l'arythmie ventriculaire ce qui n'est pas le cas avec la butoprozine. Finalement, les dérivés d'indolizine de l'invention exercent sur la contractilité myocardique une action dépressive plus légère que la butoprozine. Chez l'homme, la crise d'angine de poitrine est la traduction douloureuse d'une déficience entre l'apport et les besoins en oxygène du myocarde. Un composé peut dont être actif dans le traitement de l'angine de poitrine soit en augmentant l'apport en oxygène soit en réduisant les besoins en oxygène. Parmi les produits habituellement utilisés chez 11 homme pour le traitement de l'angine de poitrine, on peut citer le dipyridamole dans la série des coronarodilatateurs et l'amiodarone dans la série des composés qui ré disent la consommation en oxygène du myocarde. Cependant, des tests comparatifs ont montré que les composés de l'invention sont très supérieurs au dipyridamole et à l'amiodarone à divers égards. En particulier, on a montré que le dipyridamole ne réduit pas la consommation en oxygène du myocarde et que l'amiodarone ne peut pas être considérée comme un coronarodilatateur. Les dérivés de la présente invention exercent leur effet par l'intermédiaire de ces facteurs ils réduisent la consommation en oxygène du myocarde par leurs effets métaboliques et augmentent parallèlement le débit coronaire de manière prolongée. En outre, ils s'nt capables de prévenir ou de guérir non seulement des arythmies provoquées par une ischémie du myocarde mais également les arythmies auriculaires et ventriculaires d'origines très diverses. Il apparait, en conséquence, que l'halogénation, la méthoxylation ou la méthylation de dérivés d'indolizine du brevet britannique No. 1.518.443 donne naissance à des composés présentant un nouveau spectre de propriétés pharmacologiques valable dans le traitement de déficiences cardiaques. Par exemple - l'effet coronarodilatateur permet d'augmenter les apports nutritifs aux régions myocardiques insuffisamment irriguées et peut permettre le développement d'une circulation collatérale de suppléance. Cet effet est donc intéressant pour traiter à la fois la douleur angineuse et les-troubles rythmiques consécutifs à l'ischémie du myocarde. - l'effet antiadrénergique est intéressant également pour traiter à la fois l'angine de poitrine et l'arythmie cardiaque étant donné l'im portance du rôle de lthyperactivité sympathique dans l'étiologie de ces deux affections cardiaques. Comme le médiateur physiologique du système sympathique est l'épiné purine, un composé qui inhibe tous les effets de l'épinéphrine sera probablement plus actif qu'un composé qui n'inhibe qu'une partie de ces effets. Pour cette raison, les composés de la présente invention qui inhibent à la fois les effets a et ss de l'épinéphrine présentent un avantage sur les dérivés du brevet britannique No. 1.518.443 lesquels n'inhibent pratiquement que les effets a à la dose minimum à laquelle interviennent les autres effets pharmacologiques sur le système cardiovasculaire. Parmi les composés de l'invention qui ont montré les meilleures potentialités antiangineuses, on peut citer les suivants Bromo-1 méthyl-2(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoylj-3 indolizine n-Butyl-2 E(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoylj-3 indolizine Ethyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine n-Butyl-2 (di-n-butylamino-3 propyl) oxy-4 chloro-3 benzoyl 3-3 indolizine Isopropyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine Bromo-1 phényl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-4 chloro-3 benzoyl 3-3 indolizine Chloro-1 éthyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 ohloro-3 benzoyl]-3 indolizine Chloro-1 n-butyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine Bromo-1 (chloro-4 phényl) -2 [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-4 chloro-3 benzoyl3-3 indolizine ces composés étant sous la forme de base libre ou de sels d'addition non toxiques, par exemple le chlorhydrate ou l'oxalate acide. Les résultats de tests pharmacologiques effectués en vue de déterminer les propriétés cardiovasculaires des composés de l'invention sont répertoriés ci-dessous. I. Propriétés antiangineuses 1) Effet sur le débit coronaire Ce test a été entrepris selon la technique décrite par R. CHARLIER et J. BAUTHIER dans Arzneimittel-Forschung "Drug Research" 23, n 19, 1305-1311 (1973). Il est effectué sur chiens anesthésiés ayant reçu la substance à étudier par voie intraveineuse. L'intensité de I'effet maximum sur le débit coro naire est exprimé en pourcentage de la valeur correspondante avant in jection. Le temps nécessaire pour que l'effet maximum décroisse de 50% représente la durée de l'effet. Ce temps est mesuré en minutes. Les résultats suivants ont été enregistrés : P- . : Dose Aug- Temps : X : X : X B : : Dose Au temps z 1: 2 3 ~ : R n: kg) t kg) tion sa:ire pour en en décrci : d 1 e 3r Br Br : C2H5 : n-C4H9 s 9 10 . 60 . 90 Br : Br : : cl : n-CH 3 10 : 1Q 125 : 40 : : Br : Br : 49 Ha . n-C : 10 îoe 20 : H : n-C4H0 : 3 %0 n-C 20 H Br : Ber H n-C3E7 n-GDH7 e 3 : 1G : 90 20 : : : I : Br : Br H - O o n-C3H7 3 10 . 100 . 20 : J 0 : Br : Br H H : nC . : 10 : 150 : 100 : : : : : H X Br H - : n-C H9 : 3 . 10 : 90 : 25 Br : Br : H : CH : n-%H : 3 : 10 : 77 45 45 : H Br 9 9 - n-C3 H n-CssEg 3 : 2 120 25 . : 37 . 49: : H H : Br : H : n-C H : n-C 9 : 3 : 5 70 : 60 : Br : : 49. 9 : : Cl : Cl H . iso-C3E7 9 3 3 5 133 : 20 Cl : H H : n-C H9 : n-C4H9 9 3 . 10 60 30-: H II : Cl : Cl : iso-C 7 . 4 : 3 itO 3Q 75 : 37 : : : : : H Cl Cl : : -Br n-C 9 5 : 45 i 15 : H Cl Cl : n-C49 : : : H : : Cl : iso-C : : 3 : 10 : 30 : 75 . H Cl . Cl . iso-Cyd7 : n-C4H9: : 10 10 30 75 : . . . Br : H H : Cl : 3 3 10 30 : 4 "'C4j : 10 : : 45 -. IBr : -L . . H H : Cl : H - t > n-C H7 : 3 : 8 : 45 : 25 : : : : : : H : Cl : H : iso C3 H : C T4 H : : 80 90 37 : 37: : : Br : Cl : H - : n-C4Hg : 3 : 10 : 90 : 90 : : : : : ber : Cl : H n-CH i n-C3:.7 . 3 . 90 . Cl H . C1 O H-Br : n-C3..7 3 3 10 0 : 50 : 50 : H : Cl : H n-C4H9 5 75 H 5 . 75 n-C4Hs . n-CqBg . . H H : Cl : H : C2H5 : n-CLH, : 6 6 70 : 45 3r : Cl : H ;-Ç n-C H : 3 : 10 ; ber : C1 H - O -Cl n-C3X7 . . . . . -Br : n-C4H : 3 : 10 : 60 : 25 H : Cl : X . Br n-C4H9 : . . . Br : Cl ; H n-C3H7 n-C4Hg : 3 : 2.5 50 : 60 : 37 "-C3H7 . : . : : Br : : : : . . ~t . I . . . * Cl : Cl : H : n-C3H7 : 3 : 8 . . . Cl : Cl . : . H n-C H . 3 : : 40 : 15 ; . ; : 25 : 49: : : Cl : Cl : H : C2H5 : n-C H : 3 : 3.3 : 60 : 25 37. . Cl : H F. H - O -Cl n-CDH7 3 5 . 50 : 40 Butoprozine 10 120 4 Amiodarone 10 36 7 Ces résultats montrent clairement que les effets sur le débit coronaire exercés par les composés de l'invention sont plus intéressants que ceux de la butoprozine et de l'amiodarone. 2) Effets antiadrénergiques Le but de ce test est de déterminer la capacité des composés de l'invention de réduire l'augmentation de la pression sanguine induite par l'épinéphrine (effet anti-a) et l'accélération de la fréquence cardiaque induite par l'épinéphrine (effet anti-ss) chez le chien préalablement anesthésié au pentobarbital et atropiné. - Effet anti-a On détermine d'abord pour chaque chien, la dose d'épinéphrine(entre 5 et 10 g/kg) qui provoque une augmentation reproductible de la pression artérielle d'environ 100 mm.Hg. On administre ensuite la dose d'épinéphrine ainsi déterminée puis une dose par voie intraveineuse du composé à étudier. On enregistre alors le pourcentage de réduction de l'hypertension provoquée par le composé à étudier comparativement à l'hypertension obtenue précédemment (environ 100 mm.Hg). - Effet anti-ss Durant le même test que celui décrit précédemment, l'épinéphrine provoque une augmentation reproductible de la fréquence cardiaque d'environ 70 battementa/min. On enregistre alors le pourcentage de réduction de l'accélération de la fréquence cardiaque provoquée par le composé à étudier comparativement à la tachycardie mesurée précédemment (environ 70 battements). Dans les deux cas, on a exprimé les résultats comme suit + pour une réduction fréquence cardiaque ++ pour une réduction # 50% de l'augmentation de la pression ou de la fréquence cardiaque +++ pour une réduction sub-totale de l'augmentation de la pression ou de la fréquence cardiaque. On a enregistré les résultats suivants Dose Effet Effet X1 X2 X3 R R1 n (mg/kg) anti- anti &alpha; ss Br0 Br H C2H5 n-C4H9 3 10 +++ +++ Br H H -C2 n-CXHg 3 6 +++ +++ 3r 3r : H - : n-C : : -F H Br 3 ( - n-cqI9 : j : 10 : : ++ : 2: . 4 : : : . : : Er : Br : Br : n-C H : n-C3H7 : 3 : +++ : : C H R : Br : H : - : n-C H : : 10 : +++ ++ ++ : f /: $r, . H . Br : H . C2R5 H : n-C4Hg 3 7.5 +++ : ++ Br : H : n-CH : n-C H : : : H . . n-C 09 n-C4Hg 3 5 . +++ . . H . Br H E . n-C4Hg ; n-C3 ; 3 . +t+ 5 : Br : Br : H : CE : n-C H : 3 : 5 : +++ : : : 3 4 9 10 : lil : +++ S . : : 3 : 4 9 : : 10 : +4+ : +4+ 5 3r H : n-C4H9 -i : n-C4H9 3 10 : +ti- : : . 10 : H Br : H : iso-C H : n-C4H : 3 6 6 : : ++ 25 37 9 10 +4+ 4+ H Gl . n-C H n-C H 3 . Cl II , : . n'CqH9 . 3 49 : 49: . : Cl : H : R : n-C n-C4I : n-C H : 3 : 7.5 : +tç H : ?7 : 49 : 10 : :1?; Cl : . R 8 . n-C4H9 : n-C4H9 . 3 : 10 : +++ ++ : H : Cl : ç : CaH5 n-C H : 3 : 10 : ++ : ++ : : 25 : : : : ++ H H . go C H . CvH5 n-C4H9 : 6 6 +++ : 4 H Cl : C1 : iso-C R : 10 . : 3 : 10 : ++ k 37 4 : Br H H G1 . : . - O . n-C4Hg . 3 . 10 ++ ++ 9 . Cl . . . I . . . : . . . . . . . . . : H : Cl : H : iso-C H : n-C3H7 : 3 : 10 : ++ : ++ 37 7 : : : Br Br Cl . H . - 10 : n-C4H9 . 3 . . . . . . . . . . . . : Br : Cl : H : C H : n-C H : 3 : 7.8 : ++ : ++ . . . . . . . . . . . : 25 : . . 3r Cl . H . - O Br n-C3H7 3 . 10 . ++ . Br : Cl H : n-C4H : n-C H 3 : 10 : ++ : t : Br Cl H K : 3 9 . : > : Br . Cl H H : - : : : 10 : ++ : : ber . -Cl : - -ci n-C4H9 : 10 : +c s 3r Cl : H : e -Br : n-C3H7 3 : ++ : ++ ++ 2 Br . Cl . H . C H : n-C4H9 : 3 X:. 25 : : : : Br : go : H : O -Cl n-C H : 3 : 10 : +++ : ++ : - 37 : : -CH Cl H . - O -Br . . 3 10 : ++ : n49 : : : B C H C : os;3 3 : : +4+: : : : : Br CI H n&num;:H t o H : : GfN : 3? :- 4 9 * c e S : CZ - > , W Cl : C; - 4 -r.-A ±--+ c=j' : P-G L- j : Cl u C1 3 - GA + CI Ol 2 f. t Ct ss 1 LH , +4+: +: Cl : {F s s : -v, t'. 2 .= 4 i -, Z ~ 7 D o 5 --- r " U t - y -1 / ---. +4+ li H : - - H -.- -- - ±r > ... .; - s o e ' : Br i - IFT -d s -+ ; : C. > : é i -F-F f 1 :1 - - - O. e 5 cs S . +4+ e' 8 5 + 75 &commat; j 5 - CI ? : é H j B,L;, -C-3r; t - Ci Br J o e - -- c; 2 c r : ---- 4 i?. 3r : i : ew ,5" R -.r-Côr 3 ; E : j -- ++ ++ B1-- ï vl O n T n sf + 5 : t : I , : Br CT7 C 3 Ba5'64 ) 7 3 H Br Br - -Br n-C37 3 P',d10 : : : : :, H n-CqHg : 3r : Br - : . n-C4Hg : : : : : : : : : : : Cl . OCH3 Cl 10 H - O . n-C3H7 . 3 . n7 : : 0CH3:H3 : H - : n-C H 3 10 ++ O ; H .OCH3 H : C H n-C H : 3 10 . . 8 j 3 C2IIS "-C4is : : 25 : 49: 3r :OCIq : H : 9 . 3 H ++ : + nCH 3r :oeH : H : CH3 : n-C H : : : ++ Br :oc$ : 4 9 n-CqXg : : : ++ : 3 3 H CH3 : 37 3 7.5 : ++ ++ *ì t++ n-C H Butoprozine 5 +++ + Amiodarone 10 ++ ++ Ces résultats montrent à nouveau que les composés de l'invention sont plus intéressants que ceux de l'état de la technique. II. Propriétés antiarythmiques Ces propriétés ont été démontrées après administration du composé à étudier par voie intragastrique chez la souris en utilisant le test de LAWSON (J. Pharmac. Exp. Therap. 1968, 160 (1) p. 22-31). On a provoqué l'arythmie par inhalation de chloroforme jusqu'à asphyxie totale et en observant par la suite le rythme ventriculaire des animaux. On enregistre alors la dose de composé protégeant 50% des animaux contre la fibrillation ventriculaire à savoir la DA50. Les résultats suivants ont été relevés DA50 X1 X2 X3 R R1 n (mg/kg) Br Br H CH3 n-C4H9 3 180 H Br H n-C4H9 n-C4H9 3 170 Butoprozine 270 III. Toxicité Toxicité aiguë On a effectué des tests de toxicité aiguë chez le rat et la souris. On a enregistré les résultats suivants comparativement à la butoprozine. On a utilisé les composés de l'invention sous forme d'oxalate acide à l'exception de ceux marqués (#) qui furent testés sous forme de chlorhydrate. a) Par voie intraveineuse chez le rat : : : R : R DLso 1 : X2 . 3 1 : n DL50 -: B ( ) Br , bu . H CH3 : n-C4X9 , 3 . 70 H : Br H : n-CL n C 9 : n4H : 60 H (x) H , Cl H X , C2H5 n-C4H9 3 . 65 H : Cl . Cl : iso-C H : n-C4H 9 3 : > 100 . . . . . . . . .(x) Br : Cl H : , n-C4H9 3 : > 100 9 :(x) H : Cl : H : n-C4X9 : n-C H : 3 : > 50 49 49 > 50 mg/kg) Cl Cl Cl : H , C2X5 &commat; n-C4Hg H . 50 25 : 49 : Cl : H : H : n-C H : n-C4Hg 3 : 50 49 49 Br Cl CI 3-Cl n-C4H9 3 : ' > 100 100 : n-G10 (DL : : : mg/kg) But opro zin e 22 b) Par voie intraveineuse chez la souris (#) Br Br H CH3 n-C4H9 3 50 Butuprozine 25 c) Par voie intragastrique chez la souris (#) Br Br H CH3 n-C4H9 3 > 5000 (DL@ > 50 Butoprozine 1600 Ces résultats montrent que les composés de l'invention sont beaucoup moins toxiques que la butoprozine. - Tolérance cardiaque et toxicité générale dans des tests de toxicité chronique Le chlorhydrate de bromo-1 méthyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-) indolizine et le chlorhydrate de n-butyl-2 [(di-nbutylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine ne provoquent ni arythmie ventriculaire ni mortalité à la dose de 200 mg/kg/jour par voie orale chez le chien. Par contre, on a trouvé que la butoprozine provoque de ltarythmie ven utriculaire à partir de 50 mg/kg/jour par voie orale chez le chien, la dose léthale de ce composé se situant entre 50 et 100 mg/kg/jour. Les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent être présentées sous toute forme convenant à l'administration en thérapie humaine ou vétérinaire. Pour ce qui concerne l'unité d'administration, celle-ci peut prendre la forme1 par exemple, d'un comprimé, d'une dragée, d'une capsule, d'une gélule, d'une poudre, d'une suspension ou d'un sirop pour l'administration orale, d'un suppositoire pour l'administration rectale ou d'une solution ou suspension pour l'administration parentérale. L'unité d'administration pourra comprendre, par exemple, de 15% à 508 en poids d'ingrédient actif, pour l'administration orale, de 3% à d'ingrédient actif pour l'administration rectale et de 3% à 5% d'ingré- dient actif pour l'administration parentérale. Suivant la voie d'administration choisie, les compositions pharmaceutiquea ou vétérinaires de l'invention seront préparées en associant au moins un des composés de formule I ou un sel d'addition non toxique de ce composé avec un excipient approprié, ce dernier pouvant être constitué par exemple d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes : lactose, amidons, talc, stéarate de magnésium, polyvinylpyrroli- done, acide alginique, silice solloidale, eau distillée, alcool benzylique ou agents édulcorants. Les Exemples, non limitatifs,suivants illustrent l'invention EXEMPLE 1 Bromo-1 é-thyl-2 [(di-n-propylamino-3 promyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine et son oxalate acide a) Bromo-1 éthyl-2 [(bromo-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine Dans un ballon, on agite pendant 30 minutes un mélange de 7,7 g (0,018 mole) de bromo-1 (bromo-3 hydroxy-4 benzoyl)-3 indolizine, 5 g (0,036 mole) de carbonate de potassium anhydra et 50 ml de méthyl éthyl cétone. A ce milieu réactionnel, on ajoute alors 14,4 g (0,07? mole) de dibromo1,3 propane et on chauffe le mélange au reflux pendant 20 heures. Après refroidissement, on filtre le sels mineraux et on las lave avec de l'acétone. On évapore les solvants avec ltexces de dibromo-1,3 propane De cette manière, on obtient 13,2 g d'un produit que l'on purifie par chromatographie d'élution sur silice avec le benzène comme éluant. On obtient une première fraction d'un produit inconnu puis une seconde fraction de 8 g du produit désiré. De cette manière, on obtient la bromo-1 éthyl-2 [(bromo-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine avec un rendement de 83,6%. P.F. : 105-106 C. b) Brome-1 éthyl-2 [(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl] 3 indolizine Dans @n ballon, on chauffe au reflux pendant 20 he@@e@ un mélange de 2,2 g (0,004 mole) de bromo-1 éthyl-2 [(bromo-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine, 1,2 g (0,012 mole) de di-n-propylamine et 25 ml de toluène. Après refroidissement, on lave le milieu réactionnel avec 10 ml d'eau et on évapore le solvant sous vide. Ainsi, en obtient 2,5 g d'un résidu que l'on purifie par chromatographie d'élution sur silice avec l'acétate d'éthyle comme éluant. Par ce procédé, on obtient 2,4 g de bromo-1 éthyl-2[(di-n-propylamino- 3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine sous forme de base libre. c) Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine On dissout dans 30 ml d'éther éthylique la bass obtenue précédemment et on la fait réagir avec 0,55 g d'acide oxalique dans 70 ml d'éther éthylique, ce qui donne 214 g du sel désiré sous forme brute. De cette quantité on obtient 2 g d'oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine pur après recristallisation dans 75 mi d'isopropanol. Rendement P.F. : 139-1400C EXEMPLE 2 Bromo-1 méthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine et ses sels Dans un ballon de 1 l, on introduit, sous agitation, un mélange de 180 ml d'eau, 180 ml de toluène, 73 g (0,178 mole) de bromo-1 méthyl-2 (bromo-3 hydroxy-4 benzoyl)-3 indolizine, 42,7 g (0,21 mole) de di-nbutylamino-1 chloro-3 propane et 34,5 g de carbonate de potassium. On chauffe le milieu réactionnel au reflux pendant 20 heures. Après refroidissement à température ambiante, on décante la phase aqueuse et on lave la couche toluénique avec trois fractions chacune de 200 ml d'eau. On transfère la solution toluénique dans un ballon et sous pression atmosphérique, on distille le toluene à sec puis on refroidit le résidu ainsi obtenu. De cette manière, on obtient la bromo-1 méthyl-2E(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoylj-3 indolizine brute sous forme de base libre. On a ensuite préparé les sels suivants de ce composé a) chlorhydrate A la base obtenue précédemment, on ajoute une solution de 8 g d'acide chlorhydrique dans 61 ml d'acétate d'éthyle. On essore le précipité ainsi formé, à savoir 104 g, on le lave avec de l'acétate d'éthyle et on le recristallise dans 500 ml d'isopropanol. De cette manière, on obtient 93 g de chlorhydrate de bromo-1 méthyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine. Rendement : 84,7% P.F. : 1720C. b) oxalate acide A une solution éthérée de la base. obtenue précédemment, on ajoute une solution équimoléculaire d'acide oxalique dans l'éther éthylique. On recristallise dans l'isopropanol le sel ainsi obtenu. De cette manière, on obtient l'oxalate acide de bromo-1 méthyl-2[(di- n-butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoylj-3 indolizine. P.F. : 89-900C EXEMPLE 3 Oxalate acide de méthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)-oxy-4 dibromo3,5 benzoyl]-3 indolizine Dans un ballon de 250 ml, on introduit un mélange de 4 g (0,01 mole) de méthyl-2 (dibromo-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 indolizine et 150 ml d'acétone. Après dissolution de l'indolizine, on ajoute 4 g de carbonate de potassium anhydre et 2,2 g de chlorure de di-n-butylaminopropyle. Sous agitation, on porte le mélange réactionnel au reflux pendant 16 heures. Après refroidissement à température ambiante, on filtre les sels minéraux et on les lave, sur filtre, avec de l'acétone. On distille l'acétone sous pression réduite au moyen d'un évaporateur rotatif et on dissout le résidu huileux dans environ 100 ml d'acétate d'éthyle. On filtre le milieu sur filtre et on ajoute au filtrat 1,5 g d'acide oxalique anhydre. On abandonne le milieu réactionnel et on filtre l'oxalate qui a cristallisé. On le lave sur le filtre avec de l'acétate d'éthyle et on le sèche sous vide. De cette manière, on obtient 6,2 g d'oxalate acide de méthyl-2E(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl3-3 indolizine. Rendement : 92,7% P.F. : 960C. EXEMPLE 4 Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n-propylamino-3 pronyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine Dans un ballon de 250 ml, on introduit 2,8 g (0,005 mole) d'oxalate acide d' éthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl3- 3 indolizine et 80 ml de dioxanne. On mélange le milieu réactionnel et après dissolution de l'indolizine, on ajoute o,8 g d'acétate de sodium anhydre. Au moyen d'une ampoule à décanter, on ajoute, goutte à goutte et sous bonne agitation, une solution de o,8 g de brome dans 20 ml de dioxanrie. On maintient la température à environ 20 C durant l'introduction du brome. Après agitation du milieu pendant 2 heures à température ambiante, on distille le dioxane.sous vide au moyen d'un évaporateur rotatif. On dissout le résidu solide dans l'eau, on alcalinise au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium et on extrait avec du chloroforme. On lave la solution chloroformique trois fois avec de l'eau et on distille le chloroforme sous pression réduite. On reprend dans l'éther éthylique sec le résidu huileux ainsi obtenu et, après filtration sur filtre, on forme l'oxalate acide. De cette manière, on obtient 1,8 g d'oxalate acide de bromo-1 éthyl-2 L (di-n-propylamino-3 propyl) oxy-4 dichloro-3,5 benzoylj -3 indolizine après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. Rendement : 35,8% P.F. : 1350C. Au départ des produits appropriés, on a préparé les composés suivants en utilisant les différents procédés décrits dans les Exemples précédent; Composés P.F. C Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2L (di-n-butylamino-3 propyl)-oxy-4 benzoyl]-3 indolizine 107-108 (isopropanol) Oxalate acide de bromo-1 (bromo-4 phényl)-2E(di- n-butylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine 92-94 (isopropanol) Oxalate acide de chloro-1 méthyl-2E(di-n-butylamino- 3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine 92-93 (isopropanol) Oxalate acide de chloro-1 éthyl-2E(di-n-propyl- amino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine 162 (isopropanol) Oxalate acide de chloro-1 n-propyl-2E(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine 111-112 (isopropanol) Oxalate acide de chloro-1 n-butyl-2L(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indoli-zine 106-108 (isopropanol) Oxalate acide de chloro-1 phényl-2[(di-npropylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine 161-162 (isopropanol) Oxalate acide de chloro-1(chloro-4 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine 158-159 (méthanol) Oxalate acide de chloro-1 phényl-2[(di-n- butylamino-3 propyl) oxy-4 benzoyl]-3 indolizine 160-161 (méthanol) Oxalate acide de chloro-1 n-butyl-2E(di-n- butylamino-6 hexyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine 80-82 (benzène) Oxalate acide de méthyl-2[(di-n-butylamino-3 141-143 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoylj-3 indolizine (10/1 acétate d'éthyle/ isopropanol) Oxalate acide d'éthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 163 (isopropanol) Oxalate acide d' éthyl-2E(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 98-99 (isopropanol) Oxalate acide de n-propyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 145 (isopropanol) Oxalate acide de n-propyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)o-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 113-115 (isopropanol) Oxalate acide d'isopropyl-2[(di-n-butylamino3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine lC5-107 (benzène) Oxalate acide de n-butyl-2[(di-n-propylamino- 3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 136-137 (isopropanol) Oxalate acide de n-butyl-2[(di-n-butylamino3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 86-87 (isopropanol) Oxalate acide de phényl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 brono-3 benzoyl')-3 indolizine 148-149 (isopropanol) Oxalate acide de phényl-2[(di-n-butylamino- 3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 129-13C C isopropanol) Oxalate acide de (fluoro-4 phényl)-2[(di-n butylamino-3 propyl) oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 110 (isopropanol) Oxalate acide de (chloro-4 phényl)-2[(di-npropylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoylj-3 indolizine 163-164 (méthanol) Oxalate acide de (chloro-4 phényl)-2 [(di-n-butyl ;;mmino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl3-3 indolizine 139-140 (isopropanol) Oxalate acide de (bromo-3 phényl)-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 142-143 (isopropanol) Oxalate acide de (bromo-4 phényl)-2 [(di-nbutylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 147-148,5 (méthanol) Oxalate acide de (méthoxy-4 phényl)-2L(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 169 (isopropanol) Oxalate acide d'isopropyl-2[(di-n-butylamino-5 pentyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 80-82 (benzène) Oxalate acide d'isopropyl-2[ (di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 179 (isopropanol) Oxalate acide de méthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine 141-143 (isopropanol) Oxalate acide d'éthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 161-162 (méthanol) Oxalate acide d' éthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 116-117 (isopropanol) Oxalate acide d'isopropyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 chlcro-3 benzoylj-3 indolizine 115-117 (isopropanol) Oxalate acide d'isopropyl-2[(di-n-propylamino3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 168-169 (méthanol) Oxalate acide de n-butyl-2[ (di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl-3 indoliine 84-85 et 1057-109 (isopropanol) Oxalate acide de n-butyl-2[(di-n-propylamino- 3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 130-131 (isopropanol) Oxalate acide de phényl-2C(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 121-122 (isopropanol) Oxalate acide de phényl-2[(di-n-propylamino- 3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 157-159 (méthanol) Oxalate acide de (méthyl-4 phényl)-2[(di-npropylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 134-135 (isopropanol) Oxalate acide de (bromo-4 phényl)-2E(di-n propylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]3 indolizine 754-155 (méthanol) Oxalate acide de (bromo-4 phényl)-2[(di-nbutylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 134-135 (isopropanol) Oxalate acide de (bromo-3 phényl)-2[(di-nbutylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 92-93 (isopropanol) Oxalate acide de (bromo-3 phényl)-2[(di-npropylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoylj -3 indolizine 148-150 (isopropanol) Oxalate acide de (chloro-4 phényl)-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl3-3 indolizine 116-118 (isopropanol) Oxalate acide de (chloro-4 phényl)-2[(di-npropylamino-3 propyl)oxv-4 chloro-3 benzoylj-3 159-160 indolizine (méthanol) Oxalate acide de bromo-1 méthyl-2[(di-nbutylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]3 indolizine 89-90 (isopropanol) Oxalate acide de bromo-1 méthyl-25(di-n-propyl- amino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 164-165 (isopropanolXméthanol3 Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(diméthylamino2 éthyl)oxy-4 bromo-3 benzoylj-3 indolizine 164-165 (dichloréthane) Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(diméthyl- amino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 150-151- (dichloréthane) Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(diéthylamino2 éthyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 168-169 (dichloréthane) Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(diéthylamino3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 140-141,5 (isopropanol) Oxalate acide de brome éthyl-2[(di-n-propyl- amino-2 éthyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 163-164 (isopropanol) Oxalate acide de brome éthyl-2[(di-n-propyl- amino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 139-140 (isopropanol) Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2E (di-n-butylamino- 2 éthyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 164-165 (isopropanol) Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n-butylamino3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 101-101,5 (isopropanol) Oxalate acide de brome n-propyl-2[ (di-n-butyl- amino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 92 (benzène) Oxalate acide de bromo-1 n-propyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoylj-3 indolizine 132-136 (isopropanol) Oxalate acide de bromo-1 n-butyl-2[di-n- propylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 151-152 (2/1 isopropanol/méthanol) Oxalate acide de bromo-1 n-butyl-2[(di-nbutylamino-3 propyl) oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 101-103 (isopropanol) Oxalate acide de bromo-1 phényl-2[(di-n-propylamino-5 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 169-170 [1/1 méthanol/isopropanol] Oxalate acide de bromo-1 phényl-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 167-169 (isopropanol) Oxalate acide de bromo-1(méthoxy-4 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 178-179 (méthanol) Oxalate acide de bromo-1(méthyl-4 phényl)-2 E( di-n-butylamino-3 propyl ) oxy-4 bromo-3 169-170,5 benzoyl]-3 indolizine (1/1 isopropanol/méthanol) Oxalate acide de bromo-1 (fluoro-4 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-4 bromo-3 bonzoyl]-3 indolizine 170-171 (méthanol) Oxalate acide de bromo-1(bromo-3 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl-3 indolizine 172-173 (méthanol) Oxalate acide de bromo-1 n-butyl-2(di-n- butylamino-4 butyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 118-120 (isopropanol) Oxalate acide de chloro-1 éthyl-2[(di-nbutylamino-3 propyl) oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 115-117 (isopropanol) Oxalate acide de chloro-1 éthyl-2[(di-n- propylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 137-138 (isopropanol) Oxalate acide de chloro-1(bromo-3 phényl)-2 f(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 171-172 (méthanol) Oxalate acide de chloro-1(bromo-3 phényl)-2 E(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 194-195 (méthanol) Oxalate acide de chloro-1 éthyl-2E(di-n- propylamino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 141 (acétate d'éthyle) Oxalate acide de chloro-1 éthyl-2E(di-n- butylamino-3 propyl) oxy-4 dichloro-3, 5 benzoyl]-3 indolizine 129 (acétate d'éthyle) Oxalate acide de chloro-1 phényl-2 (di-npropylamino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3, 5 benzoyl]-3 indolizine 156 (isopropanol) Oxalate acide de chloro-1 phényl-2E(di-n- butylamino-3 propyl) oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 136 (isopropanol/heptane) Oxalate acide de bromo-1 méthyl-2[(di-n-propyl- amino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 110-112 (isopropanol) Oxalate acide de bromo-1 méthyl-2[(di-nbutylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 108-110 (isopropanol) Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 136,5-138 indolizine (isopropanol) Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n-butyl- amino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 103-105 (isopropanol) Oxalate acide de bromo-1 n-propyl-2[(di-nbutylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 95-96 (isopropanol) Oxalate acide de bromo-1 isopropyl-2[(di-nbutylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 116 (isopropanol) Oxalate acide de bromo-1 n-butyl-2E(di-n-propyl- amino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 159-160 (méthanol) Oxalate acide de bromo-1 n-butyl-2E(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 101-103 (isopropanol) Oxalate acide de bromo-1 phényl-2[(di-n-butyl- amino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 167,5-169 (méthanol) Oxalate acide de bromo-1 phényl-2E(di-n-propyl- amino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 169-170 (méthanol) Oxalate acide de bromo-1(chloro-4 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 160-161 (isopropanol) Oxalate acide de bromo-1(chloro-4 phényl)-2 [(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 184-185 (méthanol) Oxalate acide de bromo-1(bromo-4 phényl)-2 [(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 176-177 benzoyl]-3 indolizine (méthanol) Oxalate acide de bromo-1 (bromo-4 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 168-169 (isopropanol) Oxalate acide de bromo-1(bromo-3 phényl)-2 [(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 200-201 (méthanol) Oxalate acide de bromo-1(bromo-3 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 170,5-172 (méthanol) Oxalate acide de chloro-1 éthyl-2E(di-n- butylamino-3 propyl) oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 104-105 (isopropanol) Oxalate acide de chloro-1 éthyl-2E(di-n- propylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 157 (isopropanol) Oxalate acide de chloro-1 éthyl-2E(di-n- butylamino-3 propyl) oxy-4 dibromo-3, 5 benzoyl]-3 indolizine 140 (isopropanol) Oxalate acide de chloro-1 phényl-2[(di-n- propylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 172 (isopropanol) Oxalate acide de chloro-1 phényl-2[(di-nbutylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 146 (isopropanol) Sesquioxalate de méthyl-2E (di-n-propylamino3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 136 (acétate d'éthyle) Oxalate acide d'éthyl-2[(diméthylamino-3 propyl) oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 148 (acétate d'éthyle) Oxalate acide d'éthyl-2[(diéthylamino-2 éthyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 171 (éthanol) Chlorhydrate d'éthyl-2[(diéthylamino-3 propyl) oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl3-3 indolizine 191 (50/50 acétate d'éthyle/acétone) Chlorhydrate d'éthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 166 (acétate d'éthyle) Chlorhydrate d'éthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 157 (acétate d'éthyle) Chlorhydrate de n-propyl-2[(di-n-propylamino 3 propyl)oxy-4 dibromo-355 benzoyl]-3 indolizine 145 (acétate d'éthyle) Oxalate acide de n-propyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 107 (acétate d'éthyle) Oxalate acide d'isopropyl-2[(di-n-propylamino3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 126 (acétate d'éthyle/éthanol) Oxalate acide d'isopropyl-2[(di-n-butylamino3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl3-3 indolizine 86 (acétate d'éthyle/ éther éthylique) Oxalate acide de n-butyl-2[(di-n-propylamino3 propyl)oxy-@ dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 146 (acétate d'éthyle) Oxalate acide de a-butyl-2[(di-n-butylamino- 3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 110 (acétate d'éthyle) Oxalate acide de phényl-2[(di-n-propylamino- 3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 142 (acétate d'éthyle/éthanol) Oxalate acide de phényl-2[(di-n-butylamino3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 86 (acétate d'éthyle) Oxalate acide de (fluoro-4 phényl)-2[(di-npropylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 166 (acétate d'éthyle/éthanol) Oxalate acide de(fluoro-4 phényl)-2L(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 152 (isopropanol) Oxalate acide de (chloro-4 phényl)-2E(di-n- propylamino-3 propyl) oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 190 (acétate d'éthyle) Oxalate acide de(chloro-4 phényl)-2E(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 88 (acétate d'éthyle) Sesquioxalate de(dichloro-3,4 phényl)-2 [(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo3,5 benzoyl]-3 indolizine 114 (acétate d'éthyle/isopropanol) Oxalate acide de(dichloro-3,4 phényl)-2 E (di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo3,5 benzoylj-3 indolizine 95 (acétate d' éthyle/isopropanol) Oxalate acide de(bromo-3 phényl)-2[(di-npropylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 136 (éthanol) Fumarate acide de(bromo-3 phényl)-2[(di-nbutylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 122 (acétate d'éthyle) Oxalate acide de(méthyl-4 phényl)-2[(di-npropylamino-3 propyl) oxy-4 dibromo-3,5 126 benzoylj-3 indolizine (acétate d' éthyle/isopropanol) Oxalate acide de(méthyl-4 phényl)-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 90 (acétate d'éthyle) Oxalate acide de(méthoxy-4 phényl)-2[(di-npropylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 167 (acétone) Oxalate acide de(méthoxy-4 phényl)-2[(di-nbutylamino-3 propyl) oxy-4 dibromo-3, 5 benzoyl]-3 indolizine pâteux à environ 700C (éthanol/éther éthylique) Oxalate acide de méthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 145 (acétate d'éthyle/éthanol) Oxalate acide de méthyl-2E(di-n-butylamino3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoylj-3 indolizine 95 (acétate d'éthyle/éther éthylique) Oxalate acide d' éthyl-2L(di-n-propyl- amino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 100 (pâteux) (acétate d'éthyle) Oxalate acide d' éthyl-2[(di-n-butylamino- 3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl3-3 indolizine 95 (acétate d'éthyle) Oxalate acide de n-propyl-2[(di-n-propyl- amino-3 prcpyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 142 (isopropanol) Oxalate acide de n-propyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoylj-3 indolizine 114 (isopropanol) Oxalate acide d'isopropyl-2[(di-n-propylamino3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 86 (acétate d'éthyle) Oxalate acide d'isopropyl-2[(di-n-butylamino3 propyl)oxy-4 dichloro-315 benzoyl]-3 indolizine 90 (acétate d'éthyle) Oxalate acide de phényl-2E(di-n-propylalaino- 3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 146 (éthanol) Oxalate acide de phényl-2L(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine pâteux à environ 900C (acétate d'éthyle) Oxalate acide de(bromo-4 phényl)-2E(di-n-propyl- amino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 174 (acétate d'éthyle) Oxalate acide de(bromo-4 phényl)-2E(di-nbutylamino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 133 (acétate d'éthyle) Oxalate acide de bromo-1 méthyl-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 141-143 (isopropanol) Oxalate acide de bromo-1 méthyl-2E(di-n- propylamino-3 propyl) oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 138-139 (isopropanol) Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2E(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 131-132,5 (isopropanol) Oxalate acide de bromo-1 phényl-2[(di-nbutylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 160-161 (isopropanol) Oxalate acide de bromo-1(méthyl-4 phényl)-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 105-106 indolizine (isopropanol) Oxalate acide de bromo-1(bromo-4 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo3,5 benzoyl]-3 indolizine 148-149 (isopropanol) Oxalate acide de bromo-1(dichloro-3,4 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 196-197 (isopropanol) Oxalate acide de bromo-1(chloro-3 méthyl-4 phényl)-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 168-169 (isopropanol) Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 134 (isopropanol) Oxalate acide de bromo-1 phényl-2[(di-n- propylamino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 145 (acétate d'éthyle) Oxalate acide de bromo-1 phényl-2[(di-n- butylamino-3 propyl) oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 106 (acétate d'éthyle) Chlorhydrate de n-butyl-2[(di-n-butylamino3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 113-113,5 (acétate d'éthyle) Chlorhydrate de n-propyl-2E (diéthylamino 3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl)-3 indolizine 154 (80/20 acétate d'éthyle/acétone) Chlorhydrate d' éthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-4 chloro-3 benzoyl 3-3 indolizine 132-133 (acétate d'éthyle/isopropanol) Chlorhydrate de n-butyl-2E C di-n-butylamino- 3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 104 (acétate d'éthyle) Chlorhydrate de bromo-1 phényl-2E(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 156-157 Oxalate acide de chloro-1(chloro-4 phényl)-2 E(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-4 benzoylj-3 indolizine 168-169 (méthanol) Oxalate acide de méthoxy-1 phényl-2E(di-n- propylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine 117 (acétate d'éthyle) Oxalate acide de méthoxy-1 phényl-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine 80 (acétate d'éthyle) Oxalate acide de méthoxy-1 phényl-2 [(di-npropylamino-3 propyl) oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 172 (acétate d'éthyle) Oxalate acide de méthoxy-1 phényl-2E(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 120 (acétate d'éthyle) Oxalate acide de méthoxy-l phényl-2 [(di-n- propylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 160 (acétate d'éthyle) Oxalate acide de méthoxy-l phényl-2 [(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 78 (acétate d'éthyle) Oxalate acide de méthoxy-1 phényl-2[(di-n- propylamino-3 propyl)oxy-4 méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 148 (acétate d'éthyle) Oxalate acide de méthoxy-i phényl-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 78 (acétate d'éthyle) Oxalate acide de méthoxy-1(fluoro-4 phényl)-2 [(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 méthoxy-3 Senzoyl-3 indolizine 79 (acétate d' éthyle) Oxalate acide de mêthyl-2E(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 159 (isopropanol) Oxalate acide de méthyl-2E(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 171 (méthanol) Oxalate acide d'éthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-4 méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 88 (acétate d'éthyle) Oxalate acide d'éthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-4 méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 121-122 (acétate d'éthyle) Oxalate acide de bromo-i méthyl-2E(di-n- butylamino-3 propyl) oxy-4 méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 87-90 (benzène) Oxalate acide de bromo-1 méthyl-2[(di-npropylamino-3 propyl) oxy-4 méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 139-141 (isopropanol) Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2E(di-n-butyl- amino-3 propyl) oxy-4 méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 111 (benzène) Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2E(di-n-propylamino- 3 propyl)oxy-4 méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 149 (isopropanol) Oxalate acide de(fluoro-4 phényl)-2E(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 85 (acétate d'éthyle) Oxalate acide de méthyl-2[(di-n-butylamino- 149 3 propyl)oxy-4 méthyl-3 benzoyll-3 indolizine (isopropanol) Oxalate acide d'éthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 méthyl-3 benzoyl]-3 indolizine 133 (acétate d'éthyle) Oxalate acide de méthyl-1 n-propyl-2I(di-n-butylamino- 127 3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine (acétate d'éthyle) Oxalate acide d'isopropyl-2 C(di-n-butylamino- 91 3 propyl)oxy-4 méthyl-3 benzoyl3-3 indolizine (isopropanol) Oxalate acide de n-butyl-2g(di-n-butylamino- 89 3 propyl)oxy4 méthyl-3 benzoyl]-3 indolizine (isopropanol) Oxalate acide de méthyl-1 n-butyl-2E(di-n-butylamino- 99 3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoylj-3 indolizine (acétate d'éthyle) Oxalate acide de méthyl-1 éthyl-2E(di-n-butylamino- 117 3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine (acétate d'éthyle) Oxalate acide de bromo-1 méthyl-2E(di-n-butlamino- 120-122 3 propyl)oxy-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-3 indolizine (isopropanol) Oxalate acide d'iodo-1 éthyl-2E (di-n-butylamino- 115 3 propyl)oxy-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-3 indolizine (acétate d'éthyle) Ethyl-2[dichloro-2,3(di-n-propylamino-3 117 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine (heptane) Ethyl-2[dichloro-2,3(di-n-butylamino-3 95 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine (heptane) Phényl-2[dichloro-2,3(di-n-propylamino-3 99 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine (heptane) Phényl-2[dichloro-2,3(di-n-butylamino-3 87 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine (heptane) (Fluoro-4 phényl)-2[dichloro-2,3(di-npropylamino-3 propyl)oxy-4 benzoylj-3 1t9 indolizine (heptane) (Fluoro-4 phényl)-2[dichloro-2,3(di-nbutylamino-3 propyl) oxy-4 benzoyl]-3 95-96 indolizine (heptane) Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2Edichloro- 2,3(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 164 indolizine (isopropanol) Oxalate acide de bromo-1 phényl-2Edichloro- 2,3 (di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 171 indolizine (isopropanol) Chloro-1 phényl-2Edichloro-2, 3 (di-npropylamino-3 propyl)oxy-4 benzoylj-3 136 indolizine (heptane) Oxalate acide de n-butyl-2[(di-n-butylamino- 90-v2 3 propyl)cxy-4 iodo-3 benzoyl]-3 indolizine lacétate d'éthyle) EXEMPLE 5 Selon des techniques pharmaceutiques connues on a préparé des gélules contenant les ingrédients suivants Ingrédient Chlorhydrate de n-butyl-2E (di-n-butylamino 3 propyl)oxy-4 bromo/ou chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 100 Amidons 99,5 Silice colloïdale 0,5 200,0 EXEMPLE 6 Selon des techniques pharmaceutiques connues1 or a préparé des solutions injectables contenant les ingrédients suivants : : Ingrédient Chlorhydrate de n-butyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3/ou chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 150 Polysorbate 80 150 Alcool benzylique * 75 Eau jusqu'à 3 ml EXEMPLE 7 Selon des techniques pharmaceutiques connues, on a préparé des suppositoires contenant les ingrédients suivants : Ingrédient Chlorhydrate de n-butyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3/ou chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 100 Mélange de mono- et di-glycérides d'acides saturés (C12 à C18) 1400 1500 Revendications de brevet 1. Déridés d'indolizine correspondant à la formule générale et leurs sels d'addition non toxiques dans laquelle R représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement phényle non substitué ou substitué par un ou deux substituants identiques ou différents sélectionnés parmi des atomes d'halogène et parmi des groupements alkyle inférieurs ou alkoxy inférieurs, X1 représente hydrogène, chlore, brome, iode, méthyle ou méthoxy, A représente un groupement sélectionné de dans lequel X2 représente hydrogène, chlore, brome, iode, méthyle ou méthoxy et X3 représente hydrogène, chlore, brome, iode ou méthyle, R1 représente un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle, n représente un nombre entier de 2 à 6 inclus, à condition que lorsque X2 et X3 représentent chacun hydrogène ou méthyle, X1 est autre que hydrogène. 2. Dérivés d'indolizine selon la Revendication 1 dans laquelle R repré sente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical phényle, mono-fluoro-, mono-chloro-, mono bromo-, mono-méthyl- ou mono-méthoxy-phényle, un radical di-fluoro-, di-chloro-, di-bromo-phényle ou un radical méthyl-phényle substitué dans l'entité aromatique par un atome de fluor, de chlore ou de brome. 3. Bromo-1 méthyl-2E(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl-3 indolizine et leurs sels d'addition non toxiques. 4. n-Butyl-2E(di-n-butylamine-3 propyl)oxy-4 brome-3 benzoyl]-3 indoli zine et leurs sels d'addition non toxiques. 5. Ethyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indoli zine et leurs sels d'addition non toxiques. 6. n-Butyl-2E(di-n-butylamine-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indo lizine et leurs sels d'addition non toxiques. 7. Isopropyl-2i(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine et leurs sels d'addition non toxiques. 8. Bromo-1 phényl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine et leurs sels d'addition non toxiques. 9. Chloro-1 éthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine et leurs sels d'addition non toxiques. 10. Chloro-1 n-butyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indo lizine et leurs sels d'addition non toxiques. 11. Bromo-1(chloro-4 phényl) -2E(di-n-butylamine-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine et leurs sels d'addition non toxiques. 12. Dérivés d'indolizine selon l'une quelconque des Revendications 1 à 11 caractérisés en ce que le sel d'addition non toxique est le chlorhydrate ou l'oxalate acide. 13. Procédé de préparation de dérivés d'indolizine selon l'une quelconque des Revendications 1 à 12 ainsi que de leurs sels d'addition non toxiques caractérisé en ce que l'on condense, dans un solvant inerte, une bromoalkoxy-benzoyl-indolizine de formule générale dans laquelle X1, P, A et n ont la même signification que dans la Revendication 1, avec une amine secondaire de formule générale dans laquelle R1 a la meme signification que dans la Revendication 1, pour former le dérivé désiré d'indolizine que l'on fait éventuel lement réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir le sel d'addition non toxique correspondant. 14. Procédé selon la Revendication 13 caractérisé en ce que le solvant est le benzène ou le toluène. 15. Procédé de préparation de dérivés d'indolizine selon l'une quelconque des Revendications 1 à 12 et de leurs sels d'addition non toxiques caractérisé en ce que l'on condense, dans un solvant aprotique, un sel de métal alcalin d'un dérivé d'indolizine de formule générale.: dans laquelle R, A et X1 ont la même signification que dans la Revendication 1, avec un dérivé alkylamino de formule générale : ou un de ses sels d'addition, dans laquelle Z représente un atome d'halogène ou un groupement p-toluènesulfonyloxy et n et R1 ont la même signification qde dans la Revendication 1 pour former le dérivé désiré d'indolizine que l'on fait éventuellement réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir le sel d'addition non toxique correspondant. 16. Procédé selon la Revendication 15 caractérisé en ce que - le solvant est l'acétone, la méthyl éthyl cétone ou le toluène, - le sel de métal alcalin est le sel de sodium ou de potassium, - l'atome d'halogène est le chlore ou le brome. 17. Procédé de préparation de dérivés d'indolizine de formule générale et de leurs sels d'addition non toxiques, dans laquelle R représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement phényle non substitué ou substitué par un ou deux substituants, qui peuvent être identiques ou différents, choisie parmi des atomes d'halogène et parmi des groupements alkyles inférieurs et aIkoxy inférieurs, X1 représente chlore, brome ou iode, A représente un groupement sélectionné de dans lequel X2 représente chlore, brome, iode, méthyle ou méthoxy et X3 représente chlore, brome, iode ou méthyle, R1 représente un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle, n représente un nombre entier de 2 â 6 inclus, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé d'indolizine de formule générale : dans laquelle R, A,n et R1 ont la même signification que précédemment a) avec soit la N-chlorosuccinimide, la réaction ayant lieu dans un milieu approprié et entre 00C et la température ambiante, pour obtenir le dérivé désiré d'indolizine dans laquelle X1représente chlore sous forme de base libre, b) ou soit le brome ou l'iode, la réaction ayant lieu à température ambiante dans un solvant approprié et en présence d'un acétate de métal alcalin, pour obtenir le dérivé désiré d'indolizine dans laquelle X1 représente brome ou iode sous forme de base libre, la base libre ainsi obtenue étant éventuellement mise en réaction avec un acide organique ou inorganique, pour fournir le sel d'ad dition non toxique correspondant. 18. Procédé selon la Revendication 17 caractérisé en ce que - le milieu est le dichloréthane - le solvant est le dioxanne - l'acétate de métal alcalin est l'acétate de sodium. 19. Compositions pharmaceutiques ou vétérinaires contenant comme prin cipe,actif au moins un dérivé d'indolizine selon la Revendication 1 ou 2 ou un sel d'addition non toxique de ce dérivé, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié. 20. Compositions pharmaceutiques ou vétérinaires contenant comme principe actif au moins un dérivé d'indolizine selon l'une quelconque des Revendications 3 à il ou un sel d'addition non toxique de ce dérivé, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un exçipient approprié. 21. Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques ou vétérinaires caractérisé en ce que l'on associe au moins un dérivé d'indolizine selon l'une quelconque des Revendications 1 à il ou un sel d'addition non toxique de ce dérivé, à un véhicule pharmaceutique ou un exci pient approprie.