Brevet FR2493316A1 — publié le 19820507

"Nouveau procédé de préparation des (trialcoxy benzyl) 1 pipérazines et notamment de la (triméthoxy-2',3',4' benzyl) -1 pipérazine" L'invention concerne un nouveau procédé pour préparer des (trialcoxy benzyl) -1 pipérazines de formule dans laquelle R1, R2, R3 sont des alcoyls identiques ou non jusqu'en C4 et notamment la(triméthoxy-2',3',4' benzyl)-l pipérazine de formule dont le dichlorhydrate fait l'objet du brevet spécial de médicament M 805 M déposé le 30 juin 1960. Le procédé de préparation de la (2', 3',4'-triméthoxy-benzyl)-l pipérazine préconisé dans le BSM nO 805 M précité consiste à obtenir ce composé en condensant, avec de la monoformylpipérazine, du chlorure de 2,3,4-triméthoxybenzyle obtenu par chlorométhylation de 1,2,3-triméthoxybenzène, après quoi le produit de condensation est hydrolysé pour obtenir la 1-(2,3,4-triméthoxybenzyl)-pipérazine que l'on traite par l'acide chlorhydrique gazeux. On a décrit par ailleurs dans le brevet français nO 1.302.958, déposé le 21 mars 1961, un procédé pour la préparation des composés de la formule (1), caractérisé en ce que l'un des produits de départ appartient à la catégorie des dérivés du trialcoxy benzène répondant à la formule générale dans laquelle R1, R2, R3 ont les spécifications indiquées plus haut, l'éventuel second produit étant, soit un corps de ia famille des pipéraines (pipérazine ou pipérazine N-monosubst.tuée ou leurs composés d'addition avec un acide minéral), soit l'ammoniac, un de de ses dé- rivés ou le produit d'addition de e dernier avec un acide. Suivant un mode particulier de mise en oeuvre de ce procédé antnrieur (appelé troisième mod ou schéma 3 dans ledit brevet n 1.302.958 et faisant l'objet de l'exemple 3 de ce brevet), on condensait le chlorure de l'acide trialcoxy-benzoSquç correspondant sur la pipérazine et on réduisait l'amide obtenue par un hydrure double alcalin en excès, de préférence en atmosphère inerte, dans un éther aliphatique ou hétéro- cyclique, comme, par exemple, le tétrahydrofurane, ce dernier étant plus avantageux en raison de son meilleur pouvoir dissolvant et de son point d'ébullition élevé. Le procédé selon l'invention consiste à préparer la pipérazinone~2 correspondant à la (trialcoxy benzyl)- 1 pipérazine que l'on veut obtenir, puis a réduire ladite pipérazinone. De préférence, le procédé consiste, dans une premitre phase, à taisre réagir, dans un premier solvant, une mole d'un chlorure de trialcoxy benzyl sur deux moles de pipérazinone-2 pour obtenir une (trialcoxy benzyl)-4 pipérazinone-2 puis, dans une deuxième phase, à réduire ce dernier composé de structure dans un second solvant, au moyen d'un hydrure, pour obtenir les composés de structure (1). On notera que dans la première phase on utilise un excès de pipérazinone-2 (2 moles) par rapport à la quantité stoechiométriquement nécessaire (1 mole); ceci accroit le rendement; la mole supplémentaire de pipérazinone-2 est récupérée. Avantageusement, le premier solvant est le toluène, le second solvant est l'éther, ou de préférence le tétrahydrofurane, et l'hydrure est AlLiH4 ou B2H6. Le procédé selon l'invention s'applique particulièrement à la préparation de la (triméthoxy-2',3',4' benzyl)-1 pipérazine en partant du chlorure de triméthoxy 2,3,4 benzyle, la pipérazinone intermédiaire étant la (triméthoxy-2',3',4' benzyl)-4 pipérazinone (3). On va donner maintenant deux exemples de mise en oeuvre du procédé selon l'invention pour la préparation de la (triméthoxy-2',3',4' benzyl)-1 pipérazine. EXEMPLE 1. Dans une première phase1 on fait réagir une mole de chlorure de triméthoxy-2',3',4' benzyle sur deux moles de pipérazinone-2 dans le toluène au reflux et l'on obtient ainsi la (triméthoxy-2',3',4' benzyl)-4 pipérazinone-2, qui fond à 112 On Dans une deuxième phase, on réduit ce dernier composé pour obtenir la (triméthoxy-2',3',4' benzyl)-1 pipérazine comme suit. A une suspension de 2 g de AlLiH4 dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre on ajoute, sous atmosphère d'azote et à une température ne dépassant pas 100C, une solution de 14 g (0,05 mole) de (triméthoxy2',3',4' benzyl)-4 pipérazinone-2 (obtenue dans la première phase) dans 150 ml de tétrahydrofurane. Lorsque l'addition de ladite solution est terminée, on chauffe au reflux pendant douze heures. Ensuite on refroidit et on ajoute à la suspension successivement 2 ml d'eau, 2 ml de NaOH 2N et 6 ml d'eau, en refroi dissant. Ensuite on filtre l'alumine, on rince au tétrahydrofurane et on évapore sous pression réduite. On obtient finalement un résidu huileux qui est rectifié sous vide. On isole ainsi 9 g de (trimêthoxy- 2',3',4' benzol)~1 pipérazine dont le point d'ébullition est de 200 à 2050C (sous pression réduite de 2 mm de mercure) et dont le dichlorhydrate fond à 235-238 C (méthode de Kofler). EXEMPLE 2. On répète la première phase de l'exemple 1. Quant à la deuxième phase, elle consiste à ajouter, à 100 ml d'une solution molaire de B2H6 dans du tétrahydrofurane, une solution de 14 g (o, oS mole) de (triméthoxy-2',3',4' benzyl) -4 pipérazinone-2 (obtenue dans la première phase) dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, cette addition ayant lieu en une heure sous atmosphère d'azote et à une température ne dépassant pas 50C. Ensuite on laisse reposer une heure à température ambiante, puis on chauffe pendant une heure au reflux. Au bout de cette période de temps on ajoute. en refroidissant à OoC, 100 ml d'eau et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient ainsi un résidu qui est traité avec 50 ml d'eau et qui est extrait au chloroforme. La solution chloroformique est lavée avec une solution à 10 X de C03HNa, puis séchée et évaporée sous pression réduite. Le résidu huileux est rectifié sous vide et on obtient 10 g de Le même procédé, avec les opérations détaillées dans les exemples 1 et 2, s'applique pour la préparation d'autres (trialcoxy benzyl)-l pipérazines. Les composés obtenus selon l'invention, et notamment la (triméthoxy-2',3',4' benzyl)-l pipérazine, ont des propriétés pharmacologiques, notamment vasodilatatrices sur les vaisseaux de la circulation générale, en particulier sur les coronaires. Ils présentent également, d'après le BSM 805 M précité, une action adrénolytique et noradrénolytique. Comme il va de soi et comme il résulte d'ailleurs déjà de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes d'application et de réalisation qui ont été plus spécialement envisagés; elle en embrasse, au contraire, toutes les variantes. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'une (trialcoxy benzyl)-l pipérazine consistant à préparer, dans une première phase, la pipérazinone-2 correspondant à ladite pipérazine, puis à réduire, dans une deuxième phase, ladite pipérazinone. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que, dans la première pliasse, on fait réagir, dans un premier solvant, une mole d'un cElorllre de trialcoxy benzyl sur deux moles de pipérazinone-2 pour obtenir une trialcoxy benzyl) -4 pipérazinone-2 et, dans la deuxième phase, on réduit ce dernier composé, dans un second solvant, au moyen d'un hydrure. 3. Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que le premier solvant est le toluène. 4. Procéde selon la revendication 2 ou 3, caractérisé par le fait que le second solvant est le tétrahydrofurane. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé par le fait que ledit hydrure est AlLiH4. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé par le fait que ledit hydrure est B2H6' 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que l'on prépare la (triméthoxy2',3',4' benzyl)-1 pipérazine en partant du chlorure de triméthoxy-2',3',41 benzyle1 la pipérazinone intermédiaire étant la (triméthoxy-2',3',4' benzyl)-4 pipérazinone.