Brevet FR2494964A1 — publié le 19820604

Traitement perfectionné dans l'élevage des porcs et composition utilisée pour ce traitement. La présente invention concerne un traitement perfec- tionné dans l'élevage des porcs. Plus particulièrement, -la présente invention fournit un procédé pour la prophylaxie et le traitement de la dysenterie porcine ou pour augmenter la productivité porcine, qui comprend l'administration aux porcs d'un ou plusieurs composés ayant la formule OR2 H - CH5.XH HJXCH5 (I) CH CHCH H H O H NHCOC R30 A CH3 CH3 dans laquelle R est-O ou contenant le composé (I). D'autres objets apparaîtront au fur et à mesure de la description et des revendications. La dysenterie porcine est une maladie intestinale épidémique du porc due au Treponema hyodysenteriae, symptôme dominant se manifestant par une diarrhe muqueuse sanguine.- L'incidence importante de cette maladie a été observée dans la plupart des pays o l'on élève des porcs. Une fois qu'elle commence à se manifester, la maladie se répand partout dans la région et est extrêmement difficile à éradiquer provoquant partout o de grands troupeaux sont gardés, des rendements alimentaires si réduits qu'elle entraîne de sérieuses pertes économiques. Divers médicaments ont été utilisés jusqu'ici pour la prophylaxie et le traitement de la dysenterie porcine, mais aucun n'a donné pleinement satisfaction parce que quelques- uns d'entre eux ne sont pas suffisamment efficaces tandis que d'autres s'accompagnent d'effets défavorables sérieux ou ne sont pas soupçonnés en particulier d'âtre carcinogènes. En tenant compte de l'art antérieur, les auteurs de la présente invention/comme résultat de recherches poussées, ont découvert d'une façon tout à fait inattendue que le composé (I) manifeste une action prophylactique et thérapeutique marquée sur la dysenterie porcine, qui n'a jamais été obtenue avec les médicaments utilisés jusqu'à présent, et en outre, ils ont découvert que le composé (I) provoque la croissance des porcs et améliore le rendement alimentaire, augmentant ainsi la productivité dans l'élevage des porcs. Le composé (I) peut être utilisé avec sécurité dans l'élevage des porcs,par conséquent, il est très utilisé dans l'industrie de l'élevage. Le composé (I) comprend des substances antibiotiques qui forment le groupe antibiotique T-2636 isolé de la culture du Streptomyces rochei var. volubilis et désigné sous le nom collectif delankacidines, et leurs dérivés. Pour la 1 2 3 lankacidine A (R: =0, R: H, R:COCH3), la lankacidine C 1 2,3 1 H 2 3 (R:=0, R:H: H, R H), le lankacidinol A (R: OH R: H, R COCH3) et le lankacidinol (R: l'organisme capable de les fabriquer, les procédés de fabri- cation et les propriétés physico-chimiques et biologiques de ces produits sont décrits dans le Journal of Antibiotics, 24, 1-41 (1971), par exemple; pour le lankacidine A 8-propionate (R: = O, R: COCH2CH3, R3: COCH3),-le lankacidine C 8-acétate (R2 2 COCH3, R3 (R: = O, R:COCH, R: H), le lankacidine C 8-propionate 1 2 3 (R: = O, R: COCH CH 3R: H), le lankacidine C 14-propionate (R: = 0, R:H, R: CO CH CO le lankacidine C 8,14-diacétate 23 23 (RIl = 0, Ri, R3 COCH3), le lankacidine C 8,14-dipropionate = 2 3 bnot (R: =0, R, R: COCH 2CH 3), le lankacidine C 8-diacoate (R: = 0 COPh, R: C O H), le lankacidine C 14-benzoate 2 3(R R (R: = 0, R H, R: COPh), le lankacidine C 14-phénylpropio- 2 3 nate (R: = O, R: H, R: COCH2CH2Ph) et le lankacidine C 14- i 2 32 nicotinate (R: =0, R: H, R: radical nicotinoyle), entre autres, leurs procédés de fabrication et leurs propriétés physico- chimiques et biologiques sont révélés dans le Journal of Antibiotics, 26, 647-657 (1973), par exemple, et pour le lankacidine C 14-formiate (R: = O, R: H, R3 COH), son procédé de préparation et ses propriétés physicochimiques sont révélés dans le brevet US n 3 626 055, par exemple. L'organisme Streptomyces rochei, var. volubilis, qui est capable de fabriquer le lankacidine A, le lankacidine C, le lankacidinol A et le langacidinol, est déposé à l'Institute for Fermentation, Osaka et à l'American Type Culture Collection sous les numéros respectifs de dépôt IFO 12507 et ATCC 21250. Le groupe acyle dérivé de l'acide carboxylique re- 2 -3 présenté par R.et R dans la formule générale (I) ci-dessus est de préférence un résidu d'acide gras inférieur( en parti- culier contenant 1 à 7 atomes de carbone, par exemple le résidu formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, hexanoyle) ou bien un résidu d'acide carboxylique aromatique (par exemple un résidu d'acide arylcarboxylique, tel qu'un résidu d'acide benzoyle, un résidu d'acide carboxylique hété-ro-aromatique tel qu'un résidu nicotinoyle). Ledit résidu d'acide gras inférieur peut être substitué par le groupe phényle sur son atome de carbone terminal (par exemple les résidusphénylacétyle, phénylpropionyle, etc.). Des exemples particulièrement préférés du composé (I) utilisables selon la présente invention sont les composés 2 3 dans lesquels R et R sont chacun de l'hydrogène ou un résidu d'acide gras en C2-C4. Entre autres, la lankacidine A, la lankacidine C, le lankacidine C 14-propionate, le lankacidine C 8-acétate, le lankacidine C 8-propionate, le lankacidinol A, le lankacidinol et des mélanges de cescomposE sQnt de préférence utilisés. L'utilisation de la lankacidine A et/ou de la lankacidine C est particulièrement avantageuse. La composition à utiliser chez le porc selon la pré- sente invention peut contenir un type du composé (I) ou peut contenir simultanément deux ou plusieurs-types de composé (I), par exemple un mélange d'une quantité prédominante de lanka- cidine A avec la lankacidine C. En outre, le milieu de fermen- tation obtenu en cultivant l'organisme mentionné ci-dessus Streptomyces rochei var. volubilis, peut également être utilisé sous forme de produits séchés ou sous forme d'extraits. La composition pour prévenir ou traiter la dysenterie porcine, ou pour augmenter la productivité du porc selon la présente invention peut être préparée en mettant le composé (I) dans des compositions sous une forme de dosage tel que des poudres, des granulés, des cachets, du liquide, de la pâte, des capsules, des produits injectables;de solution, etc. soit en même temps qu'un diluant solide ou liquide, soit sans un diluant ou après la stabilisation par enrobage, ou en ajoutant le composé (I) à l'aliment ou à l'eau de boisson, soit directement, soit après l'avoir dispersé dans un diluant pour préparer un prémélange. Le diluant comprend le support habituel, le véhicule et le diluant. Le diluant peut être un quelconque des produits qui soit acceptable physiologiquement par lui-même et soit de préférence celui qui peut servir comme aliment ou comme composant de cet aliment. Généralement, le composé (I) est formulé en aliment ou bien une fois formulé en prémélange> le prémélange est incorporé dans l'aliment à servir. Les diluants- solides sont par exemple des matières nutritives basales pour les porcs telles que la farine d'orge, la farine de blé, la farine de seigle, la farine grossière de mals, la farine de soja, la farine grossière de soja, la farine grossière de pépins de raisin, la balle, le son de riz, le son de riz dégraissé, la poudre de patates douces, la poudre de pommes de terre blanches, le gâteau de lait caillé et de soja, l'amidon, le lactose, le saccharose, le glucose, le fructose, la levure,la levure résiduaire, la farine de poisson, etc.; les produits minéraux, tels que talc, argile blanche, argile. Le diluant liquide est par exemple l'eau, la saline physiologique ou un solvant organique, physiologiquement acceptable. Des auxiliaires appropriés tels que des agents émul- sionnants, dispersants, des agents de mise en suspension; des agents mouillants, des agents épaississants, des gélifiants, des solubilisants et des stabilisants peuvent être ajoutés en quantité appropriée. De plus, un antiseptique, un fongicide, un antibiotique, une préparation de levure et/ou une prépa- ration de lactobacillus peuvent être incorporés dans la formule. La composition peut aussi contenir des vitamines, des acides minéraux et des amino-acides.Comme produits minéraux,par exemple le manganèse (par exemple carbonate de manganèse, sulfate de manganèse), le fer (par exemple fumarate ferreux, sulfate ferreux), le cobalt (par exemple le sulfate de colbateux, chlorure colbateux), le cuivre (par exemple le sulfate cuivrique, phosphate cuivrique, chlorure cuivrique), le zinc (par exemple carbonate de zinc, chlorure de zinc), l'iode (iodate de calcium, iodure de calcium, iodure de sodium), peuvent être mentionnés. Les vitamines comprennent les vitamines insolubles dans l'eau (par exemple vitamine A, vitamine D) et des vitamines solubles dans l'eau (par exemple vitamine B1, vitamine C),et les amino- acides comprennent les amino-acides essentiels (par exemple D,L-méthionine, lysine). La composition de la présente invention sous forme d'aliment contient avantageusement/comme diluantde la farine de mais et/ou de la farine de soja et>sous la forme d'un pré- mélange, contient en outre avantageusement un ou plusieurs produits minéraux qui seront incorporés dans un aliment à servir. Le composé (I) de la présente invention peut être avantageusement formulé une fois en prémélange puis administré aux porcs sous forme d'un mélange du prémélange avec des diluants. Un prémélange de ce genre peut contenir avantageu- sement un composé (I) à une concentration pondérale d'environ 0,5 à 80%, de préférence d'environ 1 à 50%. La composition renfermant le composé (I) de la présente invention, peut être préparée par exemple en mélangeant le composé (I) et les diluants mentionnés ci-dessus. En ce qui concerne le prémélange de la présente invention, on peut le préparer en le mélangeant encore avec un ou plusieurs produits minéraux. La composition peut être formulée de préférence sous forme de solide en vue d'un usage pratique, c'est-à-dire en vue de la stabilisation du composé (I), de sa répartition et de son 2494964- service. Le dosage approprié du composé (I) de la présente invention pour la prophylaxie ou le traitement de la dysenterie porcine,ou pour augmenter la productivité des porcs, peut être choisi d'une façon appropriée en fonction de l'âge et des conditions du porc,de la voix d'adminstration, etc. Généralement, le composé (I) est administré par voie orale au porc à raison d'environ 0,025 à 25 mg par kg de poids du corpset pratiquement un aliment contenant le composé (I) a une concentration pondérale d'environ 0,5 à 500 ppm est administré par voie orale ad libitum aux porcs. Plus particulièrement, pour la prophylaxie de la dysenterie porcine, il est préférable d'administrer le composé (I) à raison d'environ 0,05 à 25 mg/kg/jour, en incorporant le composé (I) d'une façon appropriée à l'aliment à raison d'environ 1 à 500 ppm, de préférence 2 à 200 ppm. Dans le traitement de la dysenterie porcine, il est préférable d'ad- ministrer le composé (I) à raison d'environ 1 à 25 mg/kg/jour en incorporant convenablement le composé (I) à un aliment à une concentration d'environ 2 à 500 ppm, de préférence d'environ 2,5 à 200 ppm. Par ailleurs, en vue d'augmenter la productivité des porcs, il est préférable d'administrer environ 0,025 à 10 mg/kg/ jour de composé (I), en incorporant d'une façon appropriée ce composé à un aliment à une concentration d'environ 0,5 à 200 ppm, de préférence d'environ 1 à 100 ppm. La toxicité du composé (I) pour les animaux est très faible. Par exemple, dans les essais de toxicité aigie avec des souris, la valeur orale de LD50 est supérieure à 10 000 mg/kg pour chacune des lankacidine G, lankacidine C 14- propionate et lankacidine A, et la valeur LD50 par voie intra- péritonéale est de 8 000 à 10 000 mg/kg pour la lankacidine A, supérieure à 10 000 mg/kg pour le lankacidine C 14-propionate, et 4 500 mg/kg pour la lankacidine C. Ce fait indique non seulement une grande sécurité pour les êtres humains dans la production et la répartition, mais également signifie une tolérance plus grande de l'animal soigné. Ainsi, quand le composé (I) est administré sous forme incorporé dans l'aliment, même un faible degré d'hétérogénéité au stade du mélange n'altère pas d'une façon appréciable la sûreté de l'agent pour les animaux sujets. La présente invention est illustrée en détail par les exemples d'essai et les exemples de forme de dosages ci-après: descriptifs et non limitatifs. Exemple d'essai 1 Plusieurs agents sont essayes pour leur activité anti- bactérienne in vitro contre Treponema hyodysenteriae, la bactérie pathogène provoquant la dysenterie porcinepar le mode opératoire de sensibilité aux médicaments de Treponema hyodysenteriae (Kashiwazaki et coll. Extraits des mémoires présentés au 82ème Congrès de la Japanese Society of Veterinary Science, page]01, 1976). Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau 1. La lankacidine C montre une forte activité antibactérienne, tandis que d'autres antibiotiques utilisés à titre de comparaison sont tous inefficaces. Tableau 1 Concentration inhibitrice minimum (p g/ml) Agent ouche CDi DJ70P1 f MK-2 78/A LankacidineC 53,13 313 53113 3513 Erythromycine > 10 > 100 > 100 > O100 Spiramycine >100 >O100 >O100 >O100 01Oeandomycina >100 >100 > 100 > O100 Ieucomycinó > 100 > 100 > 100 >100 Maridomycine > 100 > 100 >100 > O100 Lincomycine 50 50 50 50 (1) Souches: ces touches appartiennent à Treponema hyodysenteriae isolés des fèces muqueuses sanguinolentes des porcs du japon atteints de dysenterie. (2) Essai d'activité antimicrobienne: procédé de dilution sur l'Agar (3) Taille de l'inoculum: une boucle de la suspension bacté- rienne (106 UCF/ml) (4) Conditions de culture:système anaérobiQGasPak (BBL), 37 C, 2 jours. Exemple d'essai 2 Des agents typiques parmi le composé (I) sont essayés pour l'activité antibactérienne in vitro de la même façon que dans l'exemple d'essai 1. Les résultats sont indiqués dans le tableau 2. Ces agents montrent une forte activité antibacté- rienne contre Treponema hyodysenteriae bien qu'il apparaisse quelques différences dans leur valeur de CIM entre eux. Tableau 2 Souch.e Concentration inhibitrice minimum (,ug/ml) Compos ( DJ70P1 MK-2 78/A CD-1 Lankacidine A 6,25 3513 3,,13 6,25 LankacidinmC 3, 13 156 156 1> 56 I 15 Lankacidinol A 25 25 12.5 25 Lankacidinol 25 25 12.5 12.5 LankacidineC O78 0C59 O.39 0359 8-acétate 0 0 9 O LankacidinC i5 8propionate 156 1156 156 156 LankacidineC 14-propionate 315 1 56 Notes: Les conditions expérimentales sont -les mêmes que dans l'exemple d'essai 1 (tableau 1). Exemple d'essai 3 Des agents du composé (1) sont essayes pour l'activité antibactérienne in vitro par le même procédé que dans l'exemple d'essai 1. Les résultats sont indiqués dans le tableau 3. Tous les agents montrent une forte activité antibactérienne contre Treponema hyodysenteriiae. Tableau 3 Souche Concentration inhibitrice minimum Composé (I)-_ (1 /f) (I)\DJ70P1 MK-2 78/A CD-1 LankacidineA 3,13 6 25 3,13 6 25 LankacidinóC 8-butyrate 0,78 0 78 0,78 O 78 LankacidirwC 8-isobutyrate 3513 6,25 6e25 6125 Lankacidine C 8valeSrate 1,56 513 1,56 3 13 LankacidineC 8-benzoate 0 1 0,1 0 1 0 1 LankacidineC 14-butyrate 1 56 5,13 0y78 1756 LankacidineC 14-isobutyrate '12 5 25 12,5 25 LankacidineC 14-valérate 313 6125 3513 6 25 LankacidineC 14-benzoate 6 25 6,25 6 25 6125 LankacidinéC 14-formate 6 25 6 25 6 25 12e5 LankacidineC 8,14-diacetate 3 13 1 756 3113 3513 LankacidineC propionate 078 0778 0 78 1,56 LankacidineC 8,14-dibutyrate 3)13 3113 1,56 313 LankacidineA 8-propionate 6 25 6,25 6 25 625 Exemple d'essai 4 La lankacidine A, la C 8-acétate, le lankacidine C lankacidine C, le lankacidine 14-propionate, le lankacidinol A et le lankacidinol sont essayes pour leur efficacité contre la dysenterie porcine en infectant expérimentalement des souris avec cette dysenterie. Le modèle d'infection expérimentale similaire de la dysenterie porcine chez la souris,telle que décrit par exemple par Joens et coll. dans Infection and Immunity, 25, 757-760 (1979), American Journal of Veterinary Research, 41, 1225-1226 2494964: (1980) et Veterinary Record, 107, 527-529 (1980) est utilisé. Ainsi, une souche isoléede Treponema hyodysenteriae cultivé d'une façon anaérobie sur la plaque contenant 5% de sang de cheval défibriné additionné d'une plaque de trypticase-agar-soja(BBL) est mélangé avec le milieu de.culture et dilué deux fois avec le bouillon de trypticase -. soja (BBL). Par voie intragastrique, on inoccule aux souris cette dilution infectante. Chaque agent à essayer est mis en suspension dans une solution à 5% de gomme arabique et administré par force par voie orale à partir du premier jour jusqu'au quatrième jour suivant l'infection.Sept jours après l'infection, le cecum est examiné pour voir s'il y a des lésions et le ceeum est mélangé avec le contenu et soumis au comptage du Treponema hyodysenteriae.Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau 4. L'efficacité excellente est obtenue dans chacun des groupes ayant reçu le médicament. Tableau 4 Nombre de souris sur Nombre de souris getDose lesquelles le microbe avec lésions Agent (mg/g/jour) pathogène fut décelé/- caecales/nombre nombre de souris de souris essayées essayées infecta 5/5 LankacidineA 5 1/5 0/5 LankacidineC 5 1/5 0/5 LankacidineC 5 0/5 0/5 8-ac gtate LankacidintC 1/5 /5 14-propionate 0/5 Lankacidinol A 5 1/5 0/5 Lankacidinol 5 0/5 0/5 Exemple d'essai 5 La lankacidine C est essayée pour son efficacité contre la dysenterie porcine dans des conditions d'infection expérimentale. AinsiI 12 porcs Landrace âgés de 6 semaines (4 par groupe) sont utilisés. Le médicament d'essai est mélangé à une concentration de 100 ppm avec l'alimentation de départ composée sur place pour les porcelets sans antibiotique. Les animaux reçoivent la ration ad libitum. L'infection des porcs est effectuée par administration directe intragastrique à des porcs SPF d'un inoculum préparé par une culture anaérobie préliminaire du Treponema hyodysenteriae, souche 78/Aisur une plaque d'agar additionné de 5% de sang de cheval,par broyage avec le milieu de culture et mélange avec un tampon au phosphate additionné de 5% de mucine. Le contenu du colon et de la membrane muqueuse est recueilli à partir des porcs qul développent des signes typiques de la dysenterie porcinelet dilué deux fois avec le tampon de phosphate additionné de 5% de mucine. La dilution est utilisée comme inoculum final>et 100 ml de la dilution sont directement injectésdans l'estomac des porcs à essayer âgés de sept semaines (mis à jeun pendant 24 heures avant l'infection). Les porcs sont alimentés pendant les 21 jours qui suivent l'infection. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau 5. Tandis que la maridomycine est inefficace, la lankacidine C donne un excellent effet contrela dysenterie porcine. Tableau 5 Témoin rLankacidine C Maridomycine Point exami infecté 100 ppm 100 ppm Dysenterie porcine Nombre de porcs montrant des signes d'infection/ 4/4 0/4 3/4 nombre de porcs utilisés Nombre de jours durant lesquels les fèces muqueuses sanguinolentes furent ob- 8,5 0 5,5 servées (période d'essai 21 jours) Nombre de jours pendant lesquels la diarrhée fut 14,8 0 11,0 observée (période d'essai 21 jours) Notes Les résultats sont chacun les valeurs moyennes par tête pendant la période de 21 jours allant de l'infection à l'autopsie. Les lettres de l'alphabet différentes sur la même ligne indi- quent qu'il y a une différence significative entre le résultat auquel elles sont reliées (P t0,05). Par exemple différence significative entre a et b; Pas de différence significative entre b et ab. Exemple d'essai 6 La lankacidine C est essayée à des concentrations dans l'alimentation de 100 ppm et plus basses par le même procédé que dans l'exemple d'essai 5, avec du carbadox, agent contre la dysenterie porcine utilisé couramment, à titre de comparaison. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau 6. Les résultats alimentaires révèlent également que la lankacidine C Groupe Témoin Lankacidine C Maridomycine Point examiné infecté 100 ppm 100 ppm Nombre de porcs sur lesquels on détecta le microbe pathogène dans les fèces 4 0 4 dans la membrane muqueuse du colon 4 O 4 Nombre de porcs montrant des lésions du colon 4 O 4 Résultats alimentaires Poids (kg) au moment de l'infection 12,5 13,6 12,8 à la fin de l'essai 17,8 28,5 21,9ab Gain de poids a b ab (grammes/jour) 251 708 430 Quantité d'aliment absorbé (kg) 16,3 27,5 18,8 Conversion des aliments 3,07 1,85 2,09 est un agent contre la dysenterie porcine bien plus efficace que le"carbadox. - Tableau 6 oupe.......... Lankacidine C Carbadox \ Groupe Témoin non Témoin Lanacidine Carbadox infecté (infecté 10 ppm 50 ppm 10 50 ppm Point (sans médica Dysenterie porcine Nombre de porcs 0/4 4/4 0/4 0/4 0/4 0/4 montrant des signes d'infection/nombre de porcs utilisés Nombre de jours durant lesquels les fèces muqueuses 0 9,5 O 0 O 0 sanguinolentes furet observées (période d'essai 21 jours) Nombre de jours pendant lesquels la diarrhée lut 0,5 14,3 O 0 0 3,0 observée (période d'essai 21 jours) Nombre de porcs sur lesquels on détecta le microbe pathogène dans les fèces 0 4 0 0 0 O dans la membrane muqueuse du colon O 4 0 O 0 O Nombre de porcs montrant des lésions O 4 0 0 0 du colon Résultats alimentaires Poids (kg) au moment de l'in- fection 11,110,2 10,5 11,1 11,1 11,1 à la fin de al'essain 22,7 13,0b 20, 7a 25,3 a 2 a l'essai 25a2,5a Gain de poids ac ab b c (grammes/jour) 551abc l33 484 673 689 473 Quantité d'aliment absorbé (kg) 21,7 9,7 18,4 25,3 25,6 20,7 Conversion des aliments 1,87 3,45 1,81 1,79 i 1,77 2,08 __ _______ i f I Notes: Les résultats sont chacun la valeur moyenne par tête pendant la période de 21 jours allant de l'infection à l'autopsie. Les lettres.dif- férentes sur la même ligne indiquent qu'il y a une différence significative entre les résultats auxquels elles sont attachées (P 4o,05). Par exemple différence significative entre abc et d; Pas de différence significative entre abc et ac. Exemple d'essai 7 Les effets contre la dysenterie porcine de 10 ppm de chacune des lankacidine A et lankacidine C 14-propionate sont examines par le procédé de l'exemple d'essai 6. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau 7. La lankaci- dine A et le lankacidine C 14-propionate sont tous deux net- tement efficaces contre la dysenterie porcine. Tableau 7 Groupe Témoin non Témoin Lankacidine LankacidineC Carbado exmn sn éi infecté 10pmA p ePoint nfecté infecté A 14-propionate 50 ppm P texcame (sans d10 ppm ppm _ -aet Dysenterie porcine Nombre de porcs montrant des signes 0/4 4/4 0/4 0/4 0/4 d'infection/nombre de porcs utilisés ombre de jours urant lesquels les fèces muqueuses 0 3 0 0 0 sanguinolentes furent observées(période d'essai 21 jours) ombre de jours pendant lesquels la diarrhée fut 0 15,3 O O 0 observée (période d'essai 21 jours) Témoin non Témoin Lankacidine Lankacidine C Groupe infctn ACarbadoi Point infecté A 5 p examin (sans médi-infecté 10 ppm 14-propionate 50 ppm ______________ l0 ppm muqueuecament) 10 ppm d. Nombre de porcs sur lesquels on détecta le microbe pathogène dans les fèces 0 4 0 0 0 dans la membrane muqueuse du colon 0 4 0 0 0 Nombre de porcs montrant des lésions O 4 0 0 0 du colon Résultats alimentaires Poids (kg) au moment de l'in- fection 10,7 10,8 11,0 11,4 11,1 à la fin de l'essai 22,8 16,0 22,9 23,1 22,7 Gain de poids (grammes/jour) 576 248 567 562 552 Quantité d'aliment absorbé (kg) 21,2 12,7 21,0 21,1 21,2 Conversion des aliments 1,75 2,44 1, 76 1,81 1,83 Notes Les résultats sont chacun la valeur moyenne par tête pendant la période. de 21 jours allant de l'infection à l'autopsie. Les lettres différentes sur la même ligne indiquent qu'il y a une différence significativ entre les résultats auxquels elle sont attachées (P Exemple d'essai 8 Cet essai est effectué dans les conditions dites de l'"dministration thérapeutique! Ainsi, l'administration est commencée immédiatement quand les porcs montrent des signes cliniques de dysenterie porcine. Le procédé d'infection est le même que dans l'exemple d'essai 5. Cinq porcs sont utilisés qui montrent des signes de la maladie le même jour (6ème jour) après l'infection. En même temps que les signes apperaissent,- les porcs sont alimentés avec une nourriture contenant 50 ppm de lankacidine C. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau 8. Dans tous les cas, la diarrhé muqueuse sanguine n'est plus observée le lendemain de l'administration, mais l'évacuation est mole ou normale. Apres 2 jours, le compte viable pour le microbe pathogène dansles fècesest inférieur à la limite de détection (102 UCF/g). L'autopsie effectuée 15 jours après la manifestation des signes (9 jours après l'arrêt de L'administration) ne révèle aucune lésion du çcolon ni ne permet de déceler le microbe pathogène. Tableau 8 Porcn 1 2 3 4 5 Jours après Condition Condition Condition Condition Condition la manifes- desfèces desfèces desfèces desfèces desfèces tation Nombre de (Nombre de (Nombre de (Nombre de (Nombre de des signes microbes microbes microbes microbes microbes pathogènes) pathogènes) pathogènes) pathogènes pathogne 0* (8;0) E (6,0) ( (7)1) C (618) 0 (711) 1* (D (4 3) 0 (213) () (414) Q (2 0) 0 (20) 2* O (-) 0 (-) O (-) -O (-) 0 (-) 3* 0 () 0 (-) 0 ( -) 0 (-) 0 () 4* 0O O (- 0 (-0) * O (-) O (-) O ( -) O (-) 0 (-) 6* 0 () 0 () 0 ( -) 0 ( -) O ( -) 7 0. (-) 0 (-) 0 (-) 0 (-) 0 (-) 8 0 (-) 0 () 0 (-) 0 (-) 0 (-) 9 0 (-) 0 (-) Q(-) Q (-) 0 (-) 1 O (-) O (-) 0 (-) 0 (-) O (-) 1 O (-) O (-) (-) O (-) 0 (-) 12 O (-) O (-) O (-) O () O (-) 13 0 ( -) 0 ( -) 0 ( -) 0 ( -) 0 ( -) 14 0 (-) O (-) 0 (-) 0 (-) O ( -) 0 (-) O (-) O (-) O (-) O (-) (Autopsie) Lésions du cola negatif Nombre de micro[ pathogènes dans le colon es (-) négatif (-) negati f n4gatif (-) negatif () Note: La condition des fèces est évaluée selon l'une des quatre classes suivantes: 0- normales; ( - molles; ( - diarrhéiques; - muqueuses et sanguinolentes. Les valeurs comptées viables sont exprimées en It I log/g; le signe (-) indique que le compte est inférieur à la limite de détection (102 UCF/g). Le symbole indique ceux des jours pendant lesquels la nourriture contenant 50 ppm de lankacidine C a été donnée. Exemple d'essai 9 Les lankacidines sont essayéespour leur effet thé- rapeutique sur la dysenterie porcine dans les conditions thérapeutiques de la même façon que dans l'exemple d'essai 8. Les effets sont jugés en se basant sur la condition des fèces. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau 9 montrant que la lankacidine 4, la lankacidine C et le lankacidine C 14-propionate sont thérapeutiquement efficaces à la dose de 50 ppm. Tableau 9 Groupe Témoin Groupe Groupe administré infecté -administré administré avec le Groupe (sans avec la avec la Lankacidine C médicament) Lankacidine A Lankacidine C 14-propionate (50 ppm) (50 ppm) (50 ppm) Jours. Porc après l No. 1 2 3 4 5 7 8 9 1011 1213 14 1516 manifes- tation $t _. des sex - -9.4 _ o o ' 0' 0 I 0 signes -_ _ e a a a a (V O O (ID (D (ID e e e Q a a gD OE óD (ID a a O a a a a a @ @ @ @ @ e e CD e a a a O a a @ @ @ @ @ e eD e eD e O- i0 IC' O -O O O O O O O O O O oC O O O O O O O O O O O O e o o o o o O O O O O O o 0O O O O O O O O O O O O O O e o- O O O O O O O O o o O I o O o O O O O O O- O e O- O o O o o o O O O O O O O O O -) O_ O O O O O O O O O O O O O oo O' o o o o o o o O o o O O O o ( O O o o O O O O O o o o o o O o o o o O O O C {S O o o o o O O O O O O 0, O O O O O o o a (D O' O, O O O O O O C) O O C) O O o) O o9 oJ o O o O a CJ C C C C o o o o o o C Q o o C c ó O. o o c - Oc Notes: La condition des fèces est évaluée selon les quatre classes suivantes:0 - normales; (D - molles; (o - diarrhéiques; - muqueuses et sanguinolentes. 0* 1* 2* 3* 4* * 6* 18- - -1 - - Le symbole indique les jours pendant lesquels la nourriture contenant 50 ppm du médicament a été donnée. Comme on peut le voir d'après les résultats des exemples d'essai 1 à 9 cidessus, le composé (I) donne des effets extrêmement bons comme agent pour empêcher et traiter la dysenterie porcine4ilest supérieur aux agents antibiotiques similaires pour le traitement de la dysenterie porcine déjà sur le marché et par conséquentil e3st très utilisé dans l'in- dustrie de l'élevage. Exemple d'essai 10 Les effets du composé (I) sur le développement des porcs dans les conditions dans lesquelles la dysenterie-porcine est absente, sont examines. Ainsi, 40 porcs Landrace âgés de - 1 mois (5 portées) sont mis en groupes constitué chacun par 8 animaux (4 mâles et 4 femelles). La lankacidine C est ajoutée à des concentrations de 0 (témoin), 1, 2-,5,- 5 et 10 ppm à l'aliment de départ exempt d'agents antibactérienspendant la période allant du début de l'essai jusqu'à l'âge de 3 mois, et à la nourriture pour l'essai des porcs en ce qui concerne leur performance de production de viande (donc exempts d'agents antibactériens) pendant la période allant de l'âge de 4 mois à l'âge de 6 mois (fin). Donc, dans chaque groupe, la lankacidineC de régime est administrée en continu pendant 5 mois. Les-résultats reportés dans le tableau 10 indiquent que le développement des porcs est augmenté d'une façon presque proportionnelle à la quantité ajoutée de lankacidine C etpar conséquent1que le rendementalimentaire est amélioré. Donc, même dans des conditions usuelles d'alimentation, le composé (I) est utile pour augmenter la production de viande de porc. Tableau 10 Pointe amGroupe examiné Témoin Lankacidint C i ppIn 2,5 ppm ppm Poids (kg) au départ 74 4 714 7 au changement d'aliment 317a 32 a 2a 36 b 375b à la fin a 7a b 1a à,4a i02,4a 104 6a 10910a 1002b Gain de poids (kg) Pendant le début de la périod241a 254a 269b 29 5b alimentaire a o 1 d X0 Pendant toute la période 94 a 95 ab 97 2ab 101 7ab 2 _______________9__O_ 9570a 9727abl!? 02;8b Absorption des aliments (kg) Pendant le début de la période49 9 49 4 49 l 50 7 51 2 alimentaire 1 1 Pendant toute la période 280 2 7576 78 0 84 6 54 8 onversion des aliments endant le début de la période205 1 95 l 83. 72 i 70 limentaire endant toute la période 2 98 2, 90 2 86 2,80 2577 Notes: Les résultats sont chacun la valeur moyenne par tête. Les lettres différentes sur la même ligne indiquent qu'il y a une différence significative entre les résultats auxquels elles sont attachées (P Par exemple, différence significative entre a et b; Pas de différence significative entre ab et a ou bien entre ab et b. Exemple d'essai 11 Quarante huit porcs Landracé âges de 35 jours (6 portées), sont répartis en 6 groupes constitués chacun par 8 animaux (4 mâles et 4 femelles). La Lankacidine A est ajoutée à des concentrations de 0 (témoin), 1, 2,5, 5, 10 et 20 ppm à la nourriture de départ exempte d'agents anti-bactériens ppm pendant la période allant' du début de l'essai jusqu'à l'âge de 3 mois et à la nourriture pour l'essai des porcs pour la performance de la production de viande (également exempt d'agents anti-bactériens) pendant la période allant de l'âge de 4 mois à l'âge de 6 mois (fin). Les résultats de développement obtenus dans l'essai d'administration continue pendant 5 mois sont résumés dans le tableau 11. Le développement des porcs est provoqué propor- tionnellement à l'augmentation de la quantité de Lankacidine A ajoutée, et le rendement alimentaire est par conséquent amélioré. Tableau 11 _ '-- TGroupe l.ankacidine A roue Témoin 1 ppm 25 pPM 5 ppm 10 p 20ppm Poids (kg) Au début 9 19 9 18. 9716 9 16 9,15 9118 Au changement d'ali329 3410ab 34 6a 36 1a 36 374b Amela fin 1082a 111 6 ab 55 a1205 1234 A la1fina 18,5 120,5 2 Gain de poids (kg) Pendant le début de23 7a 24 8ab 25 4ab 26 9ab 276 28 2b la période alimentai a b Ppn1ant toute la 990a 102b4 104e4a 109,a 111,4 114 2 Derlode 1 O l kbsorption de nourritur (kg) Pendant le début de la 4812 481 476 47 477 48 2 période alimentaire90 2949 2953 04 106 Pendant toute la péri95 04,1 0299 Conversion des aliments Pendant le début de la période alimentaire 2 03 1294 1 787 177 1273 1 7 Pendant toute la pério2,93 2,88 f2 283 2,79 2,72,72 Notes: Les résultats sont chacun la valeur moyenne par tête. Les lettres différentes sur la même ligne indiquent qu'il y a une différence signifi- 24949.64 cative entre les résultats auxquels elles sont attachées (P 40,05). Exemple I En incorporant le composé (I) dans la nourriture de base ci-après ou dans une partie des matières, par conséquent à une concentration choisie, on fabrique des aliments pour empêcher ou traiter la dysenterie porcine ou pour augmenter la productivité des porcs. Exemple 2 En incorporant le composé (I) dans un mélange vitamine- produit minéral indiqué en a) ou en b) ci-après, et à la nourriture de base,(par exemple le son de riz dégraissé) en même temps qu'un aminoacide (par exemple D,L-méthionine, chlorhydrate de' lysine) à une concentration choisie, des prémélanges de la présente invention peuvent!tre obtenus. Composition de l'alimentation basale(%) Lait de Alimentation pendant Matières l'essai générateur de 1l départ production de viande Farine de mais 20,0 22,0 Milo - 22,0 Farine d'orge 19,0 22,0 Farine de blé 14,0 Farine fine de soja 4,0 Son de blé 6,8 12,0 Son de riz dégraissé 4,0 4,0 Farine de poisson 3,0 4,0 Farine grossière de soja 5,0 4,0 Lait écrémé séché 9,78 Petit lait-séché 5,0 Farine grossière de luzerne 2,5 Glucose 5, 0 Levure pour aliment 2,0 Graisse en poudre 1,5 Carbonate de calcium - 1, 5 Chlorure de sodium 0,5 a) Contient par kilogramme: 2 500 000 UI de vitamine A, 500 000 UI de vitamine D3, 0,75 g de vitamine E, 1 g de nitrate de vitamine B1, 1,5 g de vitamine B2, 0,25 g de vitamine B6, 1 mg de vitamine B 12' 3,5 g de pantothénate de calcium, 7,5 g de nicotinamide, 50 g de chlorure de choline, 50 g de fer, 5 g de cuivre, 25 g de zinc, 15 g de manganèse, 0,25 g de cobalt et 0,1 g d'iode. b) Les mélanges suivants A, B et C mélangés dans un rapport pondéral de 0,15: 0,15: 0,1 sont utilisés. Mélange A: 5% de manganèse, 5% de fer, 1% de cuivre, 6% de zinc et 0,1% d'iode. Mélange B: 10 000 UI de vitamine A et 2 000 UI de vitamine D3 par gramme. Mélange C: 1 g de nitrate de vitamine B1. 7 g de vitamine B2, 0,5 g de vitamine B6, 6 g de nicotinamide, 10,9 g de pantothénate de calcium et 57, 6 g de chlorhydrate de choline par kilogramme; additionné de l0,ug de vitamine B12 Lait de Alimentation pendant Matières départ l'essai générateur de la production de viande Triphosphate de calcium 0,7 0,8 Saccharine 0,02 Mélange vitamine-produit a b) minéral 020,2 4b DLméthionine - 0,1 Total 100,0 100,0 REVENDICATIONS 1. Composition pour la prophylaxie ou le traitement de la dysenterie porcine ou pour augmenter la productivité des porcs, caractérisée par le fait qu'elle contient, comme ingrédient actifune quantité efficace d'un oude plusieurs composés ayant la formule oR2 H CH5 H CH5 H H OC Rz R30 CH5 CH3 0 I H 2 3 dans laquelle R est-O ou l'hydrogène ou un groupe acyle dérivé d'acide carboxylique. et un diluant physiologiquement acceptable. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle est formulée sous forme solide. 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle est sous la forme d'un prémélange contenant l'ingrédient actif en une concentration pondérale d'environ 0,5 à 80%. 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée par le fait que le prémélange contient essentiellementcomme diluantiun aliment de base pour les porcs. 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée par le fait que le prémélange contient encore un ou plusieurs produits minéraux. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée par le fait qu'elle est sous forme d'aliment contenant,comme diluant l'aliment de base pour les porcs. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée par le fait que l'aliment de base contient essentiellement de la farine grossière de mais et/ou de la farine grossière de soja. 2494964, 8. Composition selon la revendication 6, caractérisée par le fait qu'elle contient l'agrédient actif en une concen- tration pondérale d'environ 0,5 à 500 ppm. 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée par le fait qu'elle contient l'ingrédient actif en une concen- tration pondérale d'environ 1 à 500 ppmpour la prophylaxie de la dysenterie porcine. 10. Composition selon la revendication 8, caractérisée par le fait qu'elle contient l'ingrédient actif en une concen- tration pondérale d'environ 2 à 500 ppmpour le traitement de la dysenterie porcine. 11. Composition selon la revendication 8, caractérisée par le fait qu'elle contient l'ingrédient actif en une concen- tration pondérale d'environ 0,5 à 200 ppmjpour augmenter la productivité des porcs. 12. Composition selon la revendication 1, caractérisée pa l fitquR 2 R3 par le fait que R est =0 et R et R sont chacun de l'hydrogène ou un résidu d'acide aliphatique inférieur. 13. Composition selon la revendication 12, caractérisée par le fait que R est de l'hydrogène et R est un résidu d'acide aliphatique en C2-C4. 14. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait quel'ingrédient actif est la lankacidine A. 15. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que l'ingrédient actif est un mélange d'une quantité prédominante de lankacidine A,avec la.lankacidine C. 16. Procédé pour la préparation d'une composition destinée à la prophylaxie ou au traitement de la dysenterie porcineou bien destinée à l'augmentation de la productivité des porcs, caractérisé par le fait qu'il comprend le mélange d'une quantité efficace d'un ou de plusieurs composés ayant la formule: OR2 CH3 A 3 0 NHc c)c 5H5 R -R R3O CH3 0 I avec un diluant acceptable physiologiquement. 17. Composé ayant la formule (I) pour être utilisé dans la prophylaxie ou le traitement de la dysenterie porcine ou pour augmenter la productivité des porcs: OR! H 3 CH3 OR R0 R1 R R0 I O / HCOC" 5 -g R50O 3 0 I,H 2 3 dans laquelle R est =0 ou l'hydrogène ou un groupe acyle dérivé d'acide carboxylique. 18. Composé pour être utilisé selon la revendication 17, caractérisé par le fait que le composé est administré par voie orale quotidiennement à la dose d'environ 0,025 à 25 mg par kilogramme de poids du corps. 19. Composé pour l'utilisation selon la revendication 17, caractérisé par le fait qu'un aliment contenant le composé est administré par voie orale ad libitum. 20. Procédé pour augmenter la productivité des porcs1 caractérisé par le fait qu'il comprend l'administration aux porcs comme ingredient actif d'une quantité efficace d'un oude plusieurs composés ayant la formule: OR2 H CH H 1 CH7 H 0 HZH 7If ioe -CH5 d ans lau elRI3 R2 3 dans laquelle R est =0 ou l'hydrogne ou un groupe acyle dHriv d'acde carboxylique. l'hydrogène ou un groupe acyle dérivé d'acide carboxylique.