Brevet FR2490637A1 — publié le 19820326

La présente invention concerne de nouveaux disulfu- res intra- ou intermoléculaires de dérivés de cystéine uti- les comme médicaments et des procédés pour leur prépara- tion. Les composés de l'invention sont des disulfures in- tra- ou intermoléculaires de dérivés de cystéine représen- tés par la formule I A-CO-NH-CH-COOH 1 1 1 2 S-R CH2-S-R o R1 et/ou R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle,alcanoyle inférieur ou aroyle; et A représente un radical alkylène droit ou rami- fié comportant 1 à 3 atomes de carbone. Les composés de l'invertion sont utiles comme médica- ments pour le traitement des lésions hépatiques, des mala- dies rhumatismales, de la cataracte et des maladies immuni- taires. Certains dérivés de cystéine, utiles comme agents an- tirhumatismaux, etc. sont décrits dans US 4 137 420, 4 241 086 et 4 255 446, mais les disulfures intra- ou inter- moldculaires des dérivés de cystéine représentés par la formule I sont nouveaux. Les composés de l'invention ont des structures remar- quables et sont très stables, ce qui prdsente des avantages pour leur fabrication et pour la préparation de formes pharmaceutiques. On synthétise les composés de l'invention selon les procédés suivants. a) On synthétise les composés de l'invention par oxyda- tion (l'agent oxydant est constitué de sels métalliques, d'oxygène, d'halogène, de peroxyde d'hydrogène, etc.) de composés représentés par la formule II A-CO-NH-CH-COOH 1S3 1-RI S-R3 -sR4 o R3 et R4 représentent chacun un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, alcanoyle inférieur ou aroyle, mais au moins un d'entre eux représente un atome d'hydrogène. b) On synthétise les composés de l'invention par conden- sation d'un dérivé actif (par exemple un halogénure d'acide, un anhydride mixte ou un ester actif) de composés représen- tés par la formule III R5-S-A-COOH III o R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle in- férieur, aryle, aralkyle, alcanoyle inférieur, ou aroyle ou un reste de formule III moins R5, avec des composés représentés par la formule IV: H2N-GH-COOH Et _aR6 IV 0H2-B-R6 o R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, alcanoyle inférieur ou aroyle ou un reste de formule IV moins R6. Les composés de l'invention représentés par la formu- le I synthétisés selon les procédés ci-dessus peuvent for- mer des sels classiques utilisés généralement comme médica- ments tels qu'un sel de sodium, un sel de potassium, un sel de magnésium, un sel de calcium, un sel d'aluminium, un sel d'ammonium, un sel de diéthylamine, un sel de triéthanola- mine, etc. Les composée de l'invention existent sous forme de stéréoisomères car ils ont un ou plusieurs atomes de car- bone asymétriques. Ces stéréoisomères entrent également dans le cadre de l'invention. 30. L'invention est illustrée par les exemples non limita- tifs suivants. - Exemple 1 N,N '-bislméthyl-2 (méthylthio)-2 propanoyljL-cystine. A une solution agitée de 3,1 g (13 mmol) de L-cystine dans 105 ml d'hydroxyde de sodium 0,5 N, on ajoute goutte à goutte entre 5 et 1000, 4,0 g (26 mmol) de chlorure de mé- ú490C37 thyl-2 (méthylthio)-2 propanoyle. Après l'addition, on agite le mélange réactionnel pendant 45 minutes à la mgme température, puis pendant 20 minutes à la température ordinaire. On lave le mélange réactionnel à l'éther, on l'acidi- fie avec de l'acide chlorhydrique 6 N et on extrait par l'a- cétate d'éthyle. On lave la couche organique avec de l'eau et on sèche. On chasse l'acétate d'éthyle par distillation et on purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir 5,1 g (83 %) du composé désiré. pf. 128-129oC (acétate d'éthyle - n-hexane) (OE)24 -157,9 (c=O,9; méthanol) D IR(nujol, cm 1) 3320, 1730, 1625, 1515 RME (DMSO-d6, 5) 1, 38(12H, s, (C)2C-), 2,00(6H, s, C S-), 3,13(4H, d, J=5,0 Hz, -CH2S-), 4, 27-4,67(2H, m, CHCOOH), 7,93(2H, d, J=--8,0 Hz, -CON_-), 12,75(2H, s, COOH) Analyse élémentaire (C16H28N206S4) Théorique: 0= 40,65; H= 5,98; N= 5,93. Trouvée: C= 40,88; H= 5,98; N= 5,69. Exemple 2 N,N'-ZÈithio-2,2' bis(méthyl-2 propanoyl)Jbis(S-méthyl I- cystéine). On obtient 7,0 g (80 %) du composé désiré selon le mo- de opératoire de l'exemple 1 par emploi de 5,0 g (37 mmol) de S-méthyl Lcystéine et de 2,9 g (19 mmol) de dichlorure de dithio-2,2' bis(méthyl-2 propanoyle). pf. 81-85oC (chloroforme) (2)D4 + 4,30 (c=1,0; méthanol) IR (nuJol, cm-1) 3310, 1725, 1610 RMI ( DMSO-d6, S) 2490C37 1,43(12H, s, (CH)2C-), 2,05(6H, s, -OH2SCH3), 2,87(4H, d, J=6,0 Hz, -CH2S), 4,17-4,53(2H, m, -CHCOOH), 7,83(2H, d, J=8,O Hz, -CONH-), 8,20(2H, s, COOH) Analyse élémentaire (016H28N206S4) Théorique: C= 40,65; H= 5,98; N= 5,93. Trouvée: C= 40,20; H= 5,71; N= 5,69. Exemple 3 Acide (4R)-diméthyl-7,7 oxo-6 tétrahydro-3,4,6.7 dithia- zépine-1,2,5 carboxylique-4. On dissout 1,0 g (4,5 mmol) de N-(mercapto-2 méthyl-2 propanoyl) Lcystéine et 0,25 g (1,0 mmol) de sulfate de cuivre pentahydraté dans du tampon phosphate 0,01 M (pH 7,0). On agite la solution pendant 24 heures en faisant barboter de l'air. On acidifie le mélange réactionnel avec de l'aci- de chlorhydrique et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium. On chasse l'acétate d'éthyle par distillation, puis on pu- rifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir 0,45 g (45 %) du composé désiré. pf. 173-175 0 (éther) IR (KBr, cm -) 3260, 1750, 1708, 1615 RUN (ODCOl3,) 1,53(3H, s, CH3-), 1,66(3H, s, CH-), 2,65(1H, dd, J=12,0, 12,0 Hz, 03-HA), 3,38(1H, dd, J=4,0, 12,0 Hz, C3-HB), ,31(1H,ddd, J=4,0, 8,0, 12,0 Hz, C4-H), 8,43(1H, d, J=--8,0 Hz, H-), 13,0(1H, s, 000C) SM (iC4H10) m/z; 222 (MH+) 2490c37 REVENDICATIONS 1. Disulfure intra- ou intermoléculaire d'un compo- sé représenté par la formule A-CO-NH- H-COOH Il I /_1 1 _1 _2 S-R CH2-S-R2 oh R1 et/ou R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radi- cal alkyle inférieur, aryle, aralkyle, alcanoyle inférieur, ou aroyle; et A représente un radical alkylène droit ou ramifié comportant 1 à 3 atomes de carbone. 2. Disulfure intramoléculaire selon la revendicationl. 3. Disulfure intermoléculaire selon la revendication 1. 4. Composé selon la revendication 2 o A représente -C(CH3)2-. 5. Composé selon la revendication 3 o A représente -C(CH3)2-' 6. Composé selon la revendication 1 qui consiste en l'acide (4R)-diméthyl-7,7 oxo-6 tétrahydro-3,4,6,7 dithia- zépine-1,2,5 carboxylique-4. 7. Composé selon la revendication 1, qui consiste en la N,N'-bisméthyl-2 (méthylthio)-2 propanoyl7 L-cystine. 8. Composé selon la revendication 1, qui consiste en la N,N' -2ithio-2,2' bis(méthyl-2 propanoyl7bis(S-méthyl- L-cystéine). 9. Procédé pour préparer un disulfure intra- ou in- termoléculaire d'un composé représenté par la formule A-CO-NH-CH-COOH I I I S-R CH2-S-R2 caractérisé par le fait qu'on prépare ce composé par 1) oxydation d'un composé de formule A-CO-NH-CH-COOH SR3 Cn2-S-R4 avec un oxydant choisi parmi les sels métalliques, l'oxygè- ne, un halogène ou le peroxyde d'hydrogène, 2) réaction d'un composé de formule III R5-S-A-COOH III avec un composé de formule IV H2N-Cî-COOH H -R6 IV CH2-SR selon la méthode de Schotten-Baumann, la méthode à l'anhy- dride mixte ou la méthode à l'ester actif, oh R1 et R2 ont la même définition que dans la revendication 1; R3 et R4 représentent chacun un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, alcanoyle inférieur ou aroyle, mais au moins un d'entre eux représente un atome d'hydrogène; R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle in- férieur, aryle, aralkyle, alcanoyle inférieur, aroyle ou un reste de formule III moins R5; et R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, alcanoyle inférieur, aroyle ou un reste de formule IV moins R6. 10. Nouveaux médicaments utiles notamment pour le traitement des lésions hépatiques, des maladies rhumatisma- les, de la cataracte et des maladies immunitaires, caracté- risés par le fait qu'ils consistent en un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8.