Brevet FR2488134A1 — publié le 19820212

Dans ces dernières années,on a mis au point divers systèmes distributeurs de médicaments qui assurent une thérapie par libération prolongée au moyen d'un implant sub-dermique. On a décrit des systèmes qui constituent également des systèmes de distribution de médicaments appropriés pour l'administration transdermique des médicaments. Le brevet des Etats-Unis d 'Amérique n0 3 964 106 au nom de la demanderesse décrit un dispositif micro-soudé de libération pharmaceutique approprié pour l'implantation ou l'utilisation trans- dermique, ainsi que pour l'utilisation vaginale ou intra-utérine. On a trouvé maintenant que,dans le cas de la nitro- glycérine, le transport du médicament est fortement facilité et la libération du médicament est accrue si l'on ajoute comme complément du système solvant hydrophile dans la matrice polymère des triglycé- rides d'acides gras de l'huile de noix de coco, c'est-a-dire l'huile "migloyl 812" et du palmitate d'isopropyle seul ou en combinaison avec l'huile minérale. Le brevet des Etats-Unis d'Amériquen0 3 996 934 décrit également un bandage médical comprenant un élément dorsal et un élé- ment antérieur ayant au moins un réservoir contenant un médicament actif par voie générale, soit en une couche distincte, soit en plusieurs micro-capsules distribuées dans une matrice de polymère de silicond. L'exemple 1 décrit un tampon de nitroglycérine. La demande de brevet anglais BG 2 021 950 décrit un bandage de nitroglycérine contenant de 1 à 10 parties de nitrogly- cérine pour 100 parties de support. On indique que l'huile minérale et la lanoline facilitent le transport et l'absorption de la nitro- glycérine lorsque le support est choisi parmi le polyéthylène, le polypropylène, le polybutylène et le polyméthylbutylène. Malgré les indications de l'art antérieur, la seule forme topique de nitroglycérine disponible dans le commerce à ce jour consiste en pommades ou crèmes qui provoquent des taches et nécessi- tent des applications relativement fréquentes sur une zone beaucoup étendue qu'il n'est nécessaire avec le tampon de nitroglycérine selon l'invention. La présente invention a pour objet un système de libé- ration transdermique pour l'administration de nitroglycérine et plus particulièrement un tampon de nitroglycérine qui est appliqué conve- nablement sur la peau pour assurer l'administration transdermique de la nitroglycérine sur une période étendue. Le tampon de l'invention peut être de dimensions variables selon les doses nécessaires pour un patient particulier. La taille préférée est de 2 x 4 cm. Le tampon comprend une matrice de silicone polymère biologiquement acceptable comportant dans sa masse des compartiments micro-soudés contenant de la nitroglycérine dans un système solvant hydrophile, le rapport du coefficient de distribution de la nitroglycérine et de la matrice de silicone poly- mère biologiquement acceptable à la solubilité de la nitroglycérine dans le système solvant hydrophile étant compris entre 1 et 104 ml/Y. i On incorpore également un système solvant hydrophobe pour faciliter la diffusion de la nitroglycérine à travers la matrice. La nitroglycérine est dispersée à travers la matrice, de préférence sous forme d'un mélange nitroglycérine-lactose pour la facilité et la sécurité de manipulation, qui est diffusible à travers la matrice de silicone polymère biologiquement acceptable à une vitesse théra- peutiquement efficace lorsque le tampon est en contact avec la peau. Le tampon est conçu de manière que le liquide sur la surface du tampon agisse à la fois comme contact primaire entre la peau et le tampon, et comme inducteur et provoque la diffusion et l'absorption depuis le tampon dans la peau. Les produits utilisés pour former le récipient de poly- mère biologiquement acceptable sont ceux capablesde former des parois ou revêtementsmincesh travers lesquels les produits pharmaceutiques peuvent passer à une vitesse contrôlée. Des polymères convenables sont compatibles du point de vue biologique et pharmaceutique, non aller- gènes et insolubles dans les humeurs de l'organisme et non irritants pour les tissus avec lesquels le dispositif vient en contact. L'utili- sation de polymères solubles est à éviter, puisque la dissolution ou l'usure du dispositif agiraient sur la vitesse de libération du pro- duit pharmaceutique ainsi que sur la capacité du dispositif à rester en place pour sa commodité d'enlèvement. Des exemples de produits 2488134, pour fabriquer le récipient de polymère biologiquement acceptable comprennent le polyéthylène, le polypropylène, les copolymères éthy- lène/propylène, les copolymères éthylènelacrylate d'éthyle, les copoly- mères éthylène/acétate de vinyle, les caoutchoucs de silicones, en par- ticulier les polydiméthylsiloxanes de qualité médicale, le caoutchouc de néoprène, le polyéthylène chloré, le chlorure de polyvinyle, les copolymères de chlorure de vinyle et d'acétate de vinyle, Ies poly- méthacrylates (et leurs hydrogels), le chlorure de vinylidène, l'éthy- lène et le propylène; le téréphtalate de polyéthylène, le caoutchouc butyl, les caoutchoucs d'épichlorhydrine, les copolymères éthylène/ alcool vinylique, les copolymèreséthylène/vinyloxyéthanol, etc. Pour de meilleurs résultats, le récipient de polymère biologiquement accep- table doit être choisi parmi les polymères des classes ci-dessus ayant des températures de transition vitreuse inférieures à la température ambiante. Le polymère peut, mais non nécessairement, avoir un degré de cristallinité à la température ambiante. La matière préférée formant la matrice de silicone polymère biologiquement acceptable est choisie parmi les caoutchoucs de silicones(polydiméthylsiloxane) se réticulant A la température ambiante ou à température élevée, tels que les polymères de silicones représentés par la formule 13 1 CI3 C3 n t CH3.1n [CH3--i I I n n CH3 dans laquelle R est un groupe alcoxy en Ci-C7, vinyle ou allyle et n est compris entre environ 100 et 5 000. Les polymères appropriés sont capables de former des parois ou revêtements mincesa travers lesquels la nitroglycérine peut passer à une vitesse contrôlée, ils sont biologiquement et pharmaceu- tiquement compatibles, non allergènes et insolubles dans la peau et non irritants pour la peau et ils présentent de préférence les para- mètres suivants: 2488 134 l Paramètre Valeur Dureté Shore A au Duromètre 30-100 Résistance à la rupture, filière C (MPa) 3,43-4,80 Allongement à la rupture, filière C (C.) 100-400 Résistance au déchirement, filière B (N/m) 1,21.10 -1,74.104 Le système solvant hydrophile utilisé dans la pratique de l'invention comprend généralement d'environ 10 à 30% en volume de polyéthylèneglycol, de préférence du polyéthylèneglycol de poids molé- culaire 400, dans l'eau distillée. Le système solvant hydrophile est go noyé avec le système solvant hydrophobe dans la matrice de silicone. Les systèmes solvantscombinés incorporés dans la matrice ont pour but unique de distribuer la nitroglycérine et de faciliter sa diffusion à travers la matrice, permettant ainsi la distribution de la nitro- glycérine à une vitesse contrôlée après application du tampon sur la peau. La nitroglycérine peut ensuite diffuser à travers le tampon dans la peau en vue de son absorption pour -donner l'effet pharmaco- logique recherché. - Le système solvant hydrophobe comprend d'environ 5 à % en poids d'un composé choisi parmi le palmitate d'isopropyle, l'huile minérale, le cholestérol ou un triglycéride d'un acide saturé d'huile de noix de coco, telle que l'huile migloyl, ou leur mélange. L'incorporation de palmitate d'isopropyle seul, ou en combinaison par exemple avec l'huile minérale ou le cholestérol, améliore le transport et l'absorption de la nitroglycérine. Il est préférable de mélanger d'environ 6 à 22% en poids d'un mélange nitroglycérine-lactose à 10% du commerce dans le système solvant hydrophile avant la préparation du tampon selon l'invention. Un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention con- siste en un tampon de nitroglycérine transdermique micro-soudé ayant une face dorsale qui est imperméable à l'absorption et au transport de la nitroglycérine et une matrice en polymère de silicone fixée sur cette face dorsale, ladite matrice consistant en caoutchouc de silicone réticulé ayant des compartiments micro-soudés d'environ 10 à 200 microns formés par réticulation in situ du caoutchouc de silicone après qu'on l'ait mélangé avec le système solvant hydrophile contenant la nitro- glycérine et le système solvant hydrophobe qui facilite le transport et la dispersion de la nitroglycérine, la nitroglycérine étant diffu- sible à travers la matrice de polymère de silicone biologiquement acceptable à une vitesse constante thérapeutiquement efficace lorsque le tampon de nitroglycérine micro-soudé est fixé sur la peau, ledit solvant hydrophile étant non diffusible à travers la matrice de poly- mère biologiquement acceptable. Un mode de mise en oeuvre encore préféré de l'invention est un dispositif transdermique micro-soudé de distribution de nitro- glycérine comprenant une matrice de polymère de silicone biologique- ment acceptable et construite en polymères de siliconesreprésentés par la formule générale: CH 0 CH3 Cr3 3 CH i- CH3 dans laquelle R est un groupe alcoxy, alkyle, phényle, vinyle ou allyle et n est compris entre environ 100 et 5 000 et la matrice en polymère de silicone biologiquement acceptable comporte des compartiments micro- soudés distribués dans sa masse, lesdits compartiments micro-soudés contenant de 6 à 22% en poids de nitroglycérine en mélange à 10% avec du lactose dans un système solvant hydrophile comprenant de l'eau, à 30% en volume de polyéthylèneglycol et de 5 à 15% en poids d'un solvant hydrophobe choisi parmi l'huile minérale, les huiles dérivées de l'huile de noix de coco ou leurs mélanges. Les dérivés de l'huile de noix de coco sont représentés par le palmitate d'isopropyle et l'huile migloyl. Les compartiments micro-soudés sont formés par réti- culation in situ du polymère de silicone liquide après émulsification avec le système solvant hydrophile contenant la nitroglycérine et le solvant hydrophobe. De manière générale, pour préparer le tampon de nitro- glycérine transdermique selon l'invention, on prépare une solution saturée d'un mélange nitroglycérine à 10%-lactose dans un système solvant hydrophile convenable tel que du polyéthylèneglycol de poids 2488 134 4 moléculaire 400 à 10-30% en volume dans l'eau distillée. On maintient un excès de ce mélange nitroglycérine-lactose dans cette préparation pour obtenir une pute uniforme après malaxage manuel ou mécanique pendant environ 5-10 min. On ajoute cette pâte uniforme à l'élastomère de silicone> c'est-à-dire l'élastomère "MDX 4-4210" de la société Dow Corning, Midland, Michigan, avec la quantité nécessaire d'un sol- vant hydrophobe ou d'un mélange solvant semblable, tel qu'huile miné- rale, palmitate d'isopropyle ou leur mélange. On mélange tous ces ingrédients pendant 5 à 15 min dans un mélangeur à faible cisaille- -10 ment, à l'épreuve des explosions, maintenu sous un vide de 45-70 cmHg (605 à 942 mbar). On ajoute le catalyseur de polymérisation et on continue à mélanger sous vide pendant environ 15 à 30 min. Le mélange final est visqueux et on le verse au moyen de l'appareil mélangeur sur des plaques d'acier inoxydable sèches propres. Dans le cas de tamponsde2 cmx 4 cm, on versedes quantités convenables du mélange final sur des plaques d'acier inoxydable de 30,5 cm x 30,5 cm munies d'un cadre d'une épaisseur désirée variant de 5,0 à 1,2 mm. On place sur le produit coulé un matériau convenable tel qu'une feuille d'alu- minium et on presse pour remplir les moules avec la composition de polymérisation avec des plaques supérieures ayant les mêmes dimensions que les plaques inférieures, mais sans cadre. Les moules sont fixés en place au moyen de vis aux quatre angles et placés dans un four à circulation d'air à environ 60'C. Après 2heures, on retire les moules, on les refroidit et on retire le matériau du tampon durci collant à la feuille d'aluminium, on découpe en tampons de taille convenable, par exemple 2 cm x 4 cm,avec la feuille dorsale d'aluminium. Les tampons sont ensuite conservés dans des récipients étanches à l'air. Les tampons contiennent de préférence d'environ 6 à 22% en poids d'un mélange nitroglycérine à 10%-lactose du commerce pour assurer la dose transdermique optimale. On détermine la dose optimale à la fois par une série d'études de bioaccessibilité avec la nitroglycérine pure et avec des tampons selon l'invention à des doses et des épaisseurs différentes comme décrit en détail dans les exemples ci-après. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. 2488134 s Exemple 1 On mélange 55 g d'un mélange nitroglycérine à 10=0-lac- tose marqué par la C 4-nitroglycérine pendant environ 5 min avec 25,0 g de solution à 10% en volume de polyéthylèneglycol de poids moléculaire 400 dans l'eau désionisée. On ajoute une pate uniforme du mélange ci- dessus à 157,5 g d'élastomère de silicone -DX 4-4210" de la société Dow Corning. Après mélange initial pendant 10 min avec désaéra- tion, on obtient une dispersion uniforme dans un mélangeur à faible cisaillement. On ajoute à cette dispersion 12,5 g de l'agent durcis- sant pour l'élastomère "MDX 4-4210" et on continue à mélanger pendant encore 15 min. On verse le mélange final sur des plaques en acier inoxydable de 30,5 cm x 30,5 cm avec un cadre de 5 cm pour retenir le produit qui durcit. On place sur chaque plaque une feuille d'alu- minium (30,5 cm x 30,5 cm) et on presse dans le moule avec une plaque en acier inoxydable de 30,5 cm x 30,5 cm. On fixe les moules au moyen de vis aux quatre angles et on les place dans un four à circulation d'air à environ 60'C pendant environ 2 heures. Après refroidissement on retire des moules la matrice de polymère collant à la feuille dor- sale d'aluminium eton la découpe entampons de 1,6 cmx 3,2 cm que l'on conserve dans des récipients étanches à l'air jusqu'à utilisation. Exemple 2 On mélange 22 g d'un mélange à 10% de nitroglycérine- lactose marqué par la C14-nitroglycérine pendant environ 5 min avec 8 g d'une solution de polyéthylèneglycol à 10% en volume dans l'eau désionisée. On ajoute une pâte uniforme de ces ingrédients et 20 g d'huile minérale à 45 g d'élastomère de silicone "MDX 4-4210". Après mélange initial pendant 10 min avec désaération, on obtient une dis- persion uniforme dans un mélangeur à faible cisaillement. A ce mélange, on ajoute 5 g de l'agent durcissant et on continue à mélanger pendant environ 15 min avec désaération. On verse le mélange final sur des plaques en acier inoxydable munies d'un cadre de 5 mm d'épaisseur. On place par-dessus un morceau de feuille d'aluminium de 30,5 cm x ,5 cm et on place par-dessus les plaques supérieures des moules, on les presse et on les fixe avec des vis fixées aux quatre angles. On place les moules dans un four à circulation d'air à 60'C pendant environ 2 heures. Après refroidissement, on retire du moule la matrice de 2488134 i polymère collant à la feuille dorsale d'aluminium, onla découpe en tampons de 1,6 cm x 3,2 cm et on les conserve dans des récipients étanches à l'air jusqu'à l'utilisation. Exemple 3 On prépare des tampons de nitroglycérine (1,6 cmx 1,6 cm) en suivant le mode opératoire de l'exemple 2 à partir de 11 g de nitro- glycérine à 10%-lactose, marqueepar la C14-nitroglycérine, 4,0 g de solution à 107. en volume de polyêthylèneglycol de poids moléculaire 400 dans l'eau désionisée, 27,5 g d'élastomère de silicone '"MDX 4-4210' i0 5,0 g de palmitate d'isopropyle et 2,5 g d'agent durcissant. On con- serve les tampons dans des récipients étanches à I'air. Exemple 4 En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on prépare des tampons de nitroglycérine de 2 cm x 4 cm à partir de 22 g de mélange à 10% de nitroglycérine marquée par le C - lactose, 8,0 g de solu- tion à 10%7. en volume de polyéthylèneglycol de poids moléculaire 400 dans l'eau désionisée, 20,0 g d'huile migloyl 812 et 45,0 g d'élas- tomère de silicone "MDX 4-4210" et 5,0 g d'agent durcissant. Les tam- pons sont conservés dans des récipients étanches à l'air jusqu'à l'uti- lisation. Exemple 5 On prépare des tampons de nitroglycérine (2 cm x 4 cm) en suivant le mode opératoire de l'exemple 2 à partir de 11 g de mélange nitroglycérine marquee par C14-lactose, 7 g de solution à 10% en volume de polyéthylèneglycol de poids moléculaire 400 dans l'eau désionisée. On ajoute une pâte uniforme des ingrédients ci-dessus et un mélange de 13,0 g de palmitate d'isopropyle et 6,0 g d'huile miné- rale à 57 g d'élastomère de silicone '"MDX 4-4210" et après mélange initial, on ajoute 6,0 g de l'agent durcissant et on répète ensuite le mode opératoire de l'exemple 2. On conserve les tampons dans des récipients étanches à l'air jusqu'à l'utilisation. Exemple 6 On prépare des tampons de nitroglycérine (2 cm x 4 cm) en suivant le mode opératoire de l'exemple 2 à partir de mélange à 10%7. de nitroglycérine marquée par C 14-lactose, 4 g de polyethylène- glycol de poids moléculaire 400 à 10% en volume dans l'eau désionisée, ,0 g de palmitate d'isopropyle, 5,0 g d'huile minérale, 22,5 g d'élastomère de silicone "MDX 4-4210" et 2,5 g d'agent durcissant. On conserve les tampons dans des récipients étanches à l'air jusqu'à l'utilisation. Exemple 7 En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on prépare des tampons de nitroglycérine de 2 cm x 4 cm et de 1,6 cm x 1,6 cm à partir de 5,5 g d'un mélange à 10% de nitroglycérine marquée par C14- lactose, 4,0 g de polyéthylèneglycol de poids moléculaire 400 dans l'eau désionisée, 7,5 g de palmitate d'isopropyle, 5,0 g d'huile miné- rale, 25,5 g d'élastomère de silicone "MDX 4-4210" et 2,5 g d'agent durcissant. On conserve les tampons dans des récipients étanches à l'air jusqu'à l'utilisation. Exemple 8 En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on prépare des tampons de 2 cm x 4 cm à partir de 3 g de nitroglycérine marquée par C14 dans un mélange à 10% de nitroglycérine-lactose, 2,25 g de polyéthylèneglycol de poids moléculaire 400 à 10. en volume dans l'eau désionisée, 5,0 g de palmitate d'isopropyle, 5,0 g d'huile minérale, 31,5 g d'élastomère de silicone "MDX 4-4210" (société Dow Corning) et 3,25 g de l'agent durcissant. On concerve les tampons dans des réci- pients étanches à l'air jusqu'à l'utilisation. Exemple 9 En suivant le procédé de l'exemple 2, on prépare les tampons de nitroglycérine de 2 cm x 4 cm à partir 'de 3 g de nitro- glycérine marquée au C4 dans un mélange à 10% de nitroglycérine-lac- tose, 2,5 g de polyéthylèneglycol de poids moléculaire 400 à 10% en volume dans l'eau désionisée, 7,5 g de palmitate d'isopropyle, 5,0 g d'huile minérale, 29,5 g d'élastomère de silicone "MDX 4-4210" et 2,75 g d'agent durcissant. On conserve les tampons dans des récipients étanches à l'air jusqu'à l'utilisation. Exemple 10 Pour déterminer l'accessibilité de la nitroglycérine par voie locale, on effectue des études in vivo avec le singe rhésus (Macaca mulata). Il a été montré que l'absorption percutanée par ce modèle d'animal est semblable à celle de l'homme pour un certain nombre de composés. 2488 134 t On place les animaux dans des cages métaboliques pen- dant la durée de l'application de la dose. On recueille l'urine tandis que les animaux sont encore dans les cages métaboliques. Lorsque le tampon a été enlevé, on remet les animaux de la cage métabolique pour continuer à recueillir l'urine. On applique sur la peau de la nitroglycérine marquée par le carbone-14. Le site d'application peut être n'importe quelle par- tie du corps; cependant, on utilise pour sa commodité l'avant-bras ventral ou la partie supérieure du bras interne. La surface d'applica- io tion est en général faible, c'est-à-dire-de 2-10 cm; cependant, on peut utiliser n'importe quelle surface. On exprime la concentration finale en quantité par unité de surface de peau (c'est-à-dire 1>0 mg/l cm2 Dans le cas de compositions liquides, de crèmes ou de pommades, on étale la dose sur la surface exacte de peau. Dans le cas des tampons de l'invention, on les applique sur la peau au moyen d'un ruban. Dans le-cas des liquides, crèmes ou pommades, on recouvre la zone traitée-avec une feuille d'aluminium et un ruban. Dans tous les cas, on retire le ruban et la feuille et, si on l'utilise, le tampon de nitroglycérine après 24 heures et on essuie le site d'application trois fois avec de la gaze imbibée d'éthanol, puis on lave à l'eau et au savon. On quantifie l'absorption par rapport au pourcentage de radioactivité éliminéedans l'urine pendant 3 jours après l'appli- cation sur la peau d'une quantité connue de la nitroglycérine marquée. On corrige les valeurs d'excrétion urinaire journalière par l'excré- tion de radioactivité par les autres voies et la rétention de radio- activité dans l'organisme par l'administration d'une dose intravei- neuse de nitroglycérine marquée par le C, selon la formule suivante dose % de radioactivité dans l'urine, par la absorption % voie locale x 100 dose % de radioactivité dans l'urine, par voie i.v. Dans le cas de la nitroglycérine marquée au C 4 appli- quée par le tampon de nitroglycérine de l'invention, on peut retirer le dispositif de la peau et l'analyser pour déterminer la radioacti- vité résiduelle. La quantité de radioactivité qui a été éliminée du dispositif, par des essais comparatifs avec des dispositifs non appli- 2488 134 11. qués sur la peau, est considérée comme ayant été libérée in vivo pendant la durée de l'application sur la peau. La détermination de la radioactivité peut être effectuée au moyen de n'importe quel comp- teur à scintillation de liquide disponible dans le commerce. Pour déterminer la quantité de radioactivité dans cette étude, on mélange 1,0 ml d'urine radioactive avec 10 ml d'un liquide de scintillation (vendu sous le nom de "PCS solubiliser", par la société Amersham Corporation, Arlington Heights, Illinois). On effectue un comptage de radioactivité de l'urine mélangée avec un-agent de scintillation dans un compteur à scintillation du liquide et on détermine la quan- tité de radioactivité. Les résultats de l'absorption de la nitroglycérine pure sont indiqués dans le tableau I ci-après. Ces résultats montrent que, si la concentration par voie locale de nitroglycérine augmente de 0,1 à 1,0 mg/cm la surface de peau, la bioaccessibilité de la nitro- glycérine reste égale ou supérieure à 40% pendant une application de 24 heures. Des concentrations par voie locale de 7 et 10 mg/cm2 donnent une absorption diminuée et on en conclut que la dose maximale optimale pour une bonne bioaccessibilité est de 5 mg/cm 2 Les données pour la libération et la bioaccessibilité in vivo de la nitroglycérine à partir des tampons de nitroglycérine transdermiques préparés selon les exemples 1-9 sont indiquées dans le tableau II ci-après. Dans le tableau II, les tampons de nitroglycérine transdermique sont désignés par MDD-N.G., o N.G. représente la nitro- glycérine Les référence de la littérature à une pommade de nitro- glycérine par voie locale suggèrent une réponse clinique efficace d'environ 20 à 40 mg de nitroglycérine (Cardiology:63 page 337, 1978; American Heart J. 96: page 578, 1978). Il est évident pour l'homme de l'art que les tampons de nitroglycérine des exemples 1-9 ont été préparés en vue d'étudier la bioaccessibilité de la nitroglycérine marquée par le C14 et que les tampons sont préparés normalement avec de la nitroglycérine non marquée. Il est également évident pour l'homme de l'art que le mélange avec le lactose est utilisé pour la commodité et la sûreté des mani- pulations. 2488134 1 Exemple 11 On mélange 275 g de mélange à 10% de nitroglycérine- lactose avec 175,0 g de polyéthylèneglycol de poids moléculaire 400 à 10% en volume dans l'eau désionisée. On ajoute une pate uniforme de ces ingrédients, 325,0 g de palmitate d'isopropyle, 150,0 g d'huile minérale et 150 g d'agent durcissant pour le "MDX 4-4210" à 1 425,0 g d'élastomère de silicone "MDX 4-4210". On mélange pendant min sans désaérer dans un mélangeur ("helicone 4 CV" de la société Atlantic Research Corporation, Gainesville, VA) et on continue à Io mélanger sous un vide de 60-70 cm Hg (807-942 mbar) pendant 30 min. On verse le mélange final en quantités convenables (100-140 g) sur des plaques d'acier inoxydable de 30,5 cm x 30,5 cm portant des cadresde 1,3 mm. On place une feuille d'aluminium pardessus le produit versé sur chaque plaque et on l'applique en pressant dans les moules avec des plaques de 30,5 cm x 30,5 cm. On fixe les moules par des vis fixées aux quatre coins et on les place ensuite dans un four à cir- culation d'air à 60 C pendant environ 2 heures. Après refroidissement, on enlève des moules la matrice de polymère durcie collant à la feuille d'aluminium, on la conserve pendant une nuit recouverte par la feuille d'aluminiumet on la découpeen tampons de 5,08 cmx 10,16 cm d'une épaisseur d'environ 2 mm. On emballe les tampons dans une feuille de stratifié "Surlyn" de la société Ludlow Co., Lombard, Illinois et on les conserve dans des récipients convenables. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustra- tion et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écerter du cadre et de l'es- prit de l'invention. T A B L E A U I Absorption percutane de la C14-nitroglycrine. Absorption percutanée de la C -nitroglycérine. Concentration locale Dose absorbée mg/cm moyenne % + S.E.M. 0,01 41,8 + 3,2 0,1 43,5 + 3,3 1,0 36,6 + 3,7 *7,0 22,6 + 4,2 ,0 7,8 + 0,7 t- rua (42 co co La -P. T A B L E A U I I Compositions d'une série de tampons MDD-(C 14)-nitroglycérine et leur bioaccessibilité chez le singe, % en poids Ingrédients N.G.(C14) à 10%/lactose PEG 400 à 10%/H20 IPP Huile minérale MDX 4-4210 Agent durcissant Miglyol 812 22 22 22 22 22 11 11 11 11 11i 6 8 8 8 8 8 8 8 8 7 4,5 - - - 10 10 15 10 15 8 13 15- - 20 10 - - 10 10 8 6 10 63 45 45 45 55 60 56 51 59 57 59 5 5 5 5 6 5 5 6 6 5,5 - 20 - - - - - - - - - Paramètres in vivo C14 récupéré dans l'urine, % C14 libéré.par le MDD, % Dose, mg (+0-20%7. d'excès) Epaisseur, cm dimensions, cm 4,9 0,6 1,6x 3,2 4,6 9,4 12,9 15,6 64 64 0,6 0,6 1,6x 1,6x 3,2 3,2 27,7 31,7 0,6 1,6x 3,2 28,1 27,4 0,6 1,6x 3,2 37,4 ,6 0,25 2x4 51,2 52,5 0,25 2x4 34,0 36,5 0,25 2x4 ,6 47,4 0,25 2x4 32,2 47,9 ,3 55,8 16 6,4 0,2 0,25 2x4' 2x4 4,5 6,5 i> 41- ,0 37,5 6,4 0,25 2x4 N o Co Lm 2488 134 R E V E N D I C A T I 0 N S 1. Tampon de nitroglycérine micro-soudé convenable pour l'administration transdermique de nitroglycérine, caractérisé en ce qu'il comprend une couche dorsale, une matrice de polymère de sili- cone biologiquement acceptable fixée sur ladite couche dorsale, ladite matrice de polymère de silicone consistant en un caoutchouc de sili- cone réticulé ayant dans sa masse plusieurs compartiments micro-soudés de 10 à 200 microns et contenant de 10 à 30% en volume d'un système solvant hydrophile aqueux comprenand 6 à 22% en poids d'un mélange contenant 10% en poids de nitroglycérine mélangée avec du lactose et de 5 a 15% en poids d'un système solvant hydrophobe, ledit système solvant hydrophobe étant choisi parmi les huiles minérales, les triglycérides d'acides saturés de l'huile de noix de coco et leurs mélanges et ledit solvant hydrophile étant un polyéthylèneglycol. 2. Tampon de nitroglycérine selon la revendication 1, caractérisé en ce que le système solvant hydrophile est une solution aqueuse de polyéthylèneglycol de poids moléculaire 400. 3. Tampon de nitroglycérine selon la revendication 2, caractérisé en ce que ledit solvant hydrophobe est le palmitate d'iso- propyle. 4. Tampon de nitroglycérine selon la revendication 2, caractérisé en ce que ledit solvant hydrophobe est l'huile minérale. 5. Tampon de nitroglycérine selon la revendication 2, caractérisé en ce que ledit solvant hydrophobe contient du palmitate d'isopropyle et une huile minérale. 6. Tampon de nitroglycérine selon la revendication 2, caractérisé en ce que ledit solvant hydrophobe contient une huile minérale et de l'huile migloyl.