Brevet FR2496653A1 — publié le 19820625

La présente invention concerne de nouveaux dérivés aminoalcoyl hété- rocycliques et plus précisément de nouveaux dérivés des dihydro-3,4 naphtyles, dihydro-3,4 et tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoleines, dihydro-2,3 et tetrahydro-2,3, 4,5 benzoxazepines Fl-4], substitues en position -3 par une chaîne aminoalkyle, leur procede de preparation et leur emploi en thérapeutique. Ces nouveaux derives repondent à la formule generale dans laquelle - l'enchaînement A===B represente l'un quelconque des motifs suivants C=CH, C=N, CH-NH, CH-N-COOEt ; - X represente soit le groupe methylene (-CH2-), soit le groupe méthylène- oxy (-CH2-O-), l'enchaînement A===B ne pouvant toutefois dans ce dernier cas representer le motif C-CH ; - R represente soit un groupe phenyle, soit, à l'exception du cas où A===B représente le motif C=CH, un groupe pyridinique, cyclohexyle ou phényle substitue par un atome d'halogene, un groupe nitro, un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe alkyloxy comportant de I à 4 atomes de carbone ; représente un groupe choisi parmi les suivants : amino,méthylamino, N,N-dialkylamino dont les groupes alkyle comportent chacun de I à 4 atomes de carbone, pyrrolidino, pipéridino, morpholino, (méthyl-4)pipérazino ; NR1R2 ne pouvant toutefois prendre la valeur amines ou méthylamino quand A===B représente le motif C=CH, quand X = CH2O ou quand n = 1 ; - R3représente :: . soit un atome d'hydrogène, , soit un atome d'halogène, un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkyloxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou deux groupes méthoxy, R3 ne pouvant toutefois être situe en position 8 quand X--CH2- et l'enchaînement A====B repré sente le motif C-CH, C-N ou CH-NH, et en position 9 quand X=-CH2O- et l'enchaînement A=--B représente le motif C-N ou CH-NH ; et - n prend la valeur 1, 2 ou 3, Parmi les composés selon l'invention, on peut notamment citer - ceux pour lesquels l'enchaînement A===B représente le motif C-CH, X représente le groupe méthylène, R represente un noyau phényle et NR1R2 represente le groupe N(CH3)2, - ceux pour lesquels l'enchaînement A---B represente le motif C=N, X représente le groupe méthylène -CH2- et R représente un noyau phényle, - ceux pour lesquels l'enchaînement A--B représente le motif C=N, X représente le groupe méthyleneoxy -CH20-, et NRIR2 représente le groupe N(CH3)2, ou encore - ceux pour lesquels l'enchaînement A---B représente le motif CH-NH, X représente le groupe méthyle ne -CH2- ou methylèneoxy -CH2O- et R represente un noyau phényle. La présente invention vise également les sels d'addition d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables des composes de formule (I). En outre, la présente invention concerne les procédés de préparation des composés de formule (I), procédés exposés ci-après. A/ Les composés de formule (I) pour lesquels ltenchaînement A--B repré sente le motif C=CH, sont obtenus selon un procédé qui consiste a déshydrater, de préférence par un acide mineral en milieu alcoolique, les composés de formule dans laquelle NR'1R'2 represente un groupe N,N-dialkylamino dont les groupes alkyle comportent chacun de 1 a 4 atomes de carbone, pyrrolidino, pipéridino, mprpholino ou (méthyl-4) piperazino, n et R3 ayant les mêmes significations que dans la formule (I). Les composés de formule (II) sont obtenus par condensation, de préférence en milieu éthéré, du dérivé lithié du bromobenzène avec les composés de formule dans laquelle R3 et n ont les mêmes valeurs que dans la formule (II). Les composés de formule (III) sont pour leur part obtenus par oxydation, de préférence par le bioxyde de manganèse (MnO2) et en milieu chlorofor mique, des composés de formule dans laquelle R3 et n ont les mêmes significations que dans la formule (I Les composés de formule (IV) sont obtenus par réduction, de préférence par l'hydrure double de lithium et d'aluminium et en milieu tétrahydrofurannique, des composés de formule (v) dans laquelle m prend la valeur 0, I ou 2 et et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (IV) Les composés de formule (V) sont quant à eux obtenus par réaction dite de"BOISSONNAS" des amines de formule HNR'IR'2 (VI) où NR'1R'2 a la même signification que dans la formule (V) sur les acides de formule dans laquelle m et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (V). B/ Les composés de formule (I) pour lesquels l'enchatnement A----B représente le motif C-N et X représente le groupe méthylène -CH9- ou méthyleneoxy -CH20-, l'exception de ceux pour lesquels représente un groupe amino ou méthylamino, sont obtenus selon un procédé qui consiste à cycliser, de préférence en présence d'oxychlorure de phosphore et dans un solvant inerte tel que le chlorure de méthylène par exemple, les composés de formule dans laquelle NR'1R'2 représente un groupe N,N-dialkylamino dont chacun des groupes alkyle comporte de I d 4 atomes de carbone, pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou (méthyl-4) pipérazino, n, X, R et R3 ayant les mêmes significations que dans la formule (I). Les composés de formule (VIII), nouveaux, pour lesquels le couple (n, X) prend la valeur (1, CH2), sont obtenus par réduction, de préférence par l'hydrure double de lithium et d'aluminium et en milieu tétrahydrofurannique, des composés de formule dans laquelle R, et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (VIII) Les composés de formule (IX), nouveauxwsont obtenus par réaction dite de "BOISSONNAS" des amines de formule (VI) avec les acides de formule dans laquelle R et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (Ix). Les composés de formule (VIII), nouveaux, pour lesquels le couple (n, X) prend la valeur (2, CH2), (3, CH2), (1, Cl20), (2, CH20) ou (3, CH2O) sont obtenus par action des chlorures d'acide de formule R - COC1 (XI) dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (I), avec les composés de formule dans laquelle n, X, et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (VII couple (n, X) ne pouvant toutefois prendre la valeur (1, CH2). Cette réaction s'effectue de préférence en milieu tétrahydrofurannique et en présence de triéthylamine. Les composés de formule (XII) pour lesquels n prend la valeur 2 sont obtenus par réduction, de préférence par l'hydrure de lithium et d'aluminium, des composés de formule dans laquelle X, et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (XII). Les composés de formule (XIII) sont obtenus, de préférence par réduction par leborohydrure de sodium dans l'acide acétique, des composés de formule dans laquelle X, et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (XIII). Les composés de formule (XIV) sont obtenus par condensation, de préf é- rence en autoclave et en milieu éthanolique, de l'ammoniac avec les composés de formule dans laquelle X, et R3 ont les mêmes significations que dans la formulé (XIV). Les composés de formule (XV) sont obtenus par hydrolyse acide, de pré férence en milieu acetonique, des composés de formule : dans laquelle X, R3 ont les mêmes significations que dans la formule (XV). Les composés de formule (XII) pour lesquels n = 3, sont obtenus par réduction, de préférence par l'hydrure de lithium et d'aluminium, des composés de formule dans laquelle X, et ont les mêmes significations que dans la formule (XII). Les composés de formule (XVII) sont obtenus par action de l'hydroxylamine sur les composés de formule dans laquelle X, et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (XVII). Les composés de formule (XVIII) sont obtenus par hydrolyse acide, de préférence en milieu acétonique, des composés de formule dans laquelle X, et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (XVIII). Les composés de formule (XIX) sont obtenus par réduction, de préférence par l'hydrure de lithium et d'aluminium, des composés de formule dans laquelle X, et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (XIX). Les composés de formules (XVI) et (XVIa) sont obtenus par réaction dite de "BOISSONNAS" des amines de formule (VI) avec les acides de formule dans laquelle p prend la valeur 1 ou 2, X et R3 ayant les mêmes significations que dans la formule (XVI) ou (XVIa). Les composés de formule (XX) sont obtenus par saponification des esters de formule dans laquelle X, p et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (XX). Les esters de formule (XXI) sont quant à eux obtenus par réaction de l'éthylène glycol en présence d'acide paratoluene sulfonique, sur les céto-esters de formule dans laquelle X, p et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (XXI). Les composés de formule (XII), nouveaux, pour lesquels le couple (n, X) prend la valeur (1, CH2-0) sont obtenus par hydrogénolyse, de préférence en présence de palladium sur charbon, des composés de formule (XXIII) dans laquel fications que dans la formule (XI Les composés de formule (XXIII) sont obtenus par action en milieu éthanolique des amines de formule (VI) sur les composés de formule dans laquelle R3 a les mêmes significations que dans la formule (XXIII). Les composés de formule (XXIV) sont obtenus par action du chlorure de thionyle, de préférence en milieu chlorure de méthylène, sur les composés de formule : dans laquelle R3 a les mêmes significations que dans la formule (XXIV). C/ Les composés de formule (I) pour lesquels l'enchaînement A---B représente te le mo N, X représente le groupe méthylène, n prend la valeur 2 ou 3 et représente un groupe amino ou méthylamino, sont obtenus par un procédé qui consiste : dans le cas où représente le groupe amino, en une hydra- zynolyse des co de formule : dans laquelle q prend la valeur 2 ou 3, R et R3 ayant les mêmes significations que dans la formule (I), le composés de formule (XXVI) étant obtenu par condensation du phtalimide avec les composés de formule : dans laquelle q, R et R3 ont les mêmes significations que dans la formule représente le groupe méthylamîno, en une condensation ei ave de la méthylamine avec les composés de formule (XXVII). Les composés de formule (XXVII) sont obtenus par action du chlorure de mésyle sur les composés de formule : dans laquelle q, R et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (XXVII). Les composés de formule (XXVIII) sont obtenus par action du carbonate de sodium en milieu méthanolique sur les composés de formule : dans laquelle q, R et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (XXVIII). Les composés de formule (XXIX) sont obtenus par cyclisation par l'oxychlorure de phosphore des composés de formule dans laquelle q, R et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (XXIX). Les composés de formule (XXX) sont obtenus par acétylation des composés de formule dans laquelle q, R et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (XXX). Enfin, les composés de formule (XXXI) sont obtenus par réduction, de préférence par l'hydrure double de lithium et d1aluminium, des composes de formule dans laquelle p prend la valeur 1 ou 2, R et R3 ayant les mêmes signifi cations que dans la formule (XXXI). D/ Les composés sélon l'invention de formule (I) pour lesquels l'enchaîne ment A===B représente le motif CH-NH sont obtenus par mise en oeuvre d'un procédé qui consiste en une réduction, de préférence par le boro hydrure de sodium. des composés de formule Darticulière dans laquelle X, n, R R et R3 ont les mêmes significations que dans la formule (I) composés de formule (Ia) étant prépares conformément aux protocoles décrits aux chapitres B/ et C/ précédents. E/ Les composés de formule (I) pour lesquels ltenchaînement A---B repré sente le motif CH-N-COOEt, sont obtenus selon un procédé qui consiste à condenser le chloroformiate d'éthyle, de préférence en milieu tétra hydrofurannique et en présence de triéthylamine, sur les composés de formule (I) obtenus conformément au protocole décrit au chapitre D/ ci-dessus. Dans le cas où l'enchaînement A---R représente les motifs CH-NH ou CH-N-COOEt, les composés de formule (I) correspondants et préparés selon les protocoles décrits aux paragraphes D/ et E/.précédents, sont des mélanges de diastéréoisomeres, dont les couples cis ou trans ont été séparés par chromatographie liquide à moyenne performance (M.P.L.C.). Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention. Exemple 1 : Oxalate de diméthylaminométhyl-3 phényle dihydro-3,4 naphtalène (I) Numéro de code : 1 1er stade : Diméthylaminocarbonyl-3tétralone-l (V) A une solution refroidie 9 Oc C de 9,5 g d'acide (tétrahydro-1,2,3,4, one-4 naphtalene)-2yl carboxylique (VI) et de 7,6 ml de triéthylamine dans 100ml de tetrahydrofuranne, on ajoute 5,7 ml de chloroformiate d'éthyle. Puis après 30 minutes 9 0 C, on ajoute lentement 23 g de diméthylamine et on laisse revenir à température ambiante. Puis on évapore le T.H.F., reprend le résidu dans l'eau, extrait au chloroforme, lave avec une solution diluée de soude (1 N), à lteau, puis avec une solution diluée d'acide chlorhydrique (1 N), seche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient ainsi 7,1 g (65 Z) du produit attendu, sous la forme d'une huile que l'on cristallise dans éther isopropylique. Point de fusion : 190 C. 2eme stade : Diméthylaminométhyl-3 hydroxy-l tétrahydro-1,2,3,4 naphtalene (IV) On laisse agiter à température ambiante pendant 24 heures une suspension de 2 g du composé de formule (V) obtenu au stade précédent et de 0,76 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 200 ml de T.H.F. Puis on hydrolyse à l'aide de sulfate de sodium humide, filtre et évapore le solvant.On obtient une huile spectre RMN (CDC13 ; Çppm = 7,25, m, 4 protons aromatiques 4,8,m, proton en &alpha; de -OH ; 3,8,m, 3 protons -OH et deux protons en 2 et 4 2,2,m, 11 protons et trois protons en 2,3 et 4] qui est utilisée brute dans le stad 3eme stade : Chlorhydratedr ctiméthylaminométhyl-3 tetralone-1 (III) On laisse agiter pendant deux heures à température ambiante un mélange de 9,4 g du composé de formule (1V) obtenu au stade précédent et de 110 g de bioxyde de manganese (MnO2) dans 600 ml de chloroforme. Puis on filtre, évapore le filtrat et purifie le produit brut obtenu sur une colonne d'alumine. Par élution avec le melange éther de pétrole (80 %) - Acétate d'éthyle (20 %), on obtient 6,4 g (rendement 69 %) d'un produit que l'on dissout dans l'alcool isopropylique. On ajoute alors de l'éthanol chlorhydrique et filtre le précipité obtenu qui possede les caractéristiques suivantes : . Point de fusion : 1440 C . Poids moléculaire : 239,74 Formule brute : C13Hl8ClNO .Analyse élémentaire C Il N Calculé (X) 65,12 7,57 5,84 Trouvé (%) 65,24 7,87 6,05 4eme stade : Diméthylaminométhyl-3 phényl-l hydroxy-l tétrahydro-1, 2,3,4 naphtalene (II) A une solution de 3 g de lithium dans 10 ml d'éther, on ajoute lentement 23 ml de bromobenzene dans 100 ml d'éther. Puis on ajoute ll g du composé de formule (III) (sous forme de base) obtenu au stade précédent dans 15 ml de toluène. On évapore l'éther et laisse la solution toluènique au reflux pendant 8 heures. Puis on évapore le solvant et chromatographie le résidu sur une colonne d'alumine.Par élution avec le mélange ether de pétrole (80 %) - acétate d'éthyle (20 %) on obtient 4 g du produit attendu qui se présente sous la forme d'une huile. .Rendement : 26 % Spectre RMN (CDCl3) = 7,3,m, 9 protons aromatiques ; 2,3 à 3,8, m, (ppm) 6 protons OH et protons en 2,3 et 4 ; 2,3,m, 8 protons en &alpha; de l'amine. sème stade : Oxalate de diméthylaminométhyl-3 phényl 1 dihydro-3,4 naphtalène (I) Numéro de code : On laisse agiter à température ambiante pendant 20 heures une solu tion de 5,5 g du composé de formule (II) obtenu au stade précédent dans 50 ml d'éthanol et 50 ml d'alcool chlorhydriquer 4 N. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau, basifie à l'aide de soude aqueuse 1 N, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le solvant, reprend le résidu dans l'acétone et ajoute une solution acétonique d'acide oxalique. On obtient ainsi 3,2 g du composé attendu. .-Rendement : Rendement 64 % . Point de fusion : 1000 C . Poids moléculaire : 353,40 . Formule brute : C1gH2304N . Analyse élémentaire C H N Calculé (Z) 71,37 6,56 3,96 Trouvé 71,44 6,55 3,82 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé de formule (I) de numéro de code 2 figurant dans le tableau I ci-après. Exemple 2 : Chlorhydrate de chloro-5 diméthylaminoéthyl-3 phényle dihydro-3,4 isoquinoléine (I) Numéro de code : 18 On porte à 1000 C pendant 12 heures, une suspension de 32 g de diméthylamino-l benzamido-3 orthodilorophényl-4 butane L(VIII), numero de code 57j dans 350 ml d'oxychlorure de phosphore. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau, basifie à l'aide de soude aqueuse concentrée, extrait au chlorure de méthylène, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le produit obtenu sur une colonne d'alumine (élution par le chlorure de méthylène). On dissout ensuite le produit obtenu dans l'éther, ajoute de l'éthanol chlorhydrique et filtre le précipité formé. . Rendement : 57 Z . Point de fusion : 2000 C . Poids moléculaire : 385,76 . Formule brute : C19H23C13N2 + 1/6 H20 . Analyse élémentaire Ç H N Calculé (%) 58,78 6,05 7,21 Trouvé (%) 58,68 6,04 7,30 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéros de code 6 à 14, 17, 19, 22 à 45 et.86 à 88 figurant dans le tableau I ci-après. Exemple 3 : N-benzoyl &alpha; (N,N-diméthylaminométhyl) phénéthyl amine [(VIII),X = CH2, n = 1] Numéro de code : 47 ler stade : N-benzoyl&alpha;(N,N-diméthylaminocarbonyl)phénétylamine (IX) A une solution de 26,5 g de N-benzoyl phénylalanine dans 200 ml de T.H.F., on ajoute 11 g de triéthylamine, refroidit à 0 C et ajoute 11 g de chloroformiate d'éthyle. Après 30 minutes à 0 C, on ajoute une solution de 4,5 g de diméthylamine dans 50 ml de T.H.F. et on laisse 2 heures à température ambiante. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans liteau, extrait au chloroforme, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient ainsi le produit attendu avec un rendement de 81 %. Point de fusion 1500 C. 2ème stade : N-benzoyl&alpha;(N,N-diméthylaminométhyl) phénétylamine (VIII) Numéro de code : 47 Une suspension de 12 g du composé de formule (IX) obtenu au stade précédent dans 100 ml de T.H.F. est ajoutée lentement à une suspension de 2,2 g d'AlLiH4 dans 100 ml de T.H.F. Puis on porte au reflux pendant deux heures, hydrolyse à l'aide de sulfate de sodium mouillé, filtre et évapore le filtrat. On isole ainsi le composé attendu. . Rendement : 68 Z Point de fusion : 1100 C . Poids moléculaire : 282,39 . Formule brute : C18H22N20 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 76,56 7,85 9,92 Trouvé (%) 76,26 8,02 10,03 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (VIII) de numéros de code 48 à 55 figurant dans le tableau II ci-après. Exemple 4 : Diméthylamino-l benzamido-3 orthochlorophényl-4 butane[(VIII), X = CH2, n = 27 Numéro de code : 57 1er stade : N,N-diméthyl [(orthochlorophényl)-4 oxo-3] butanamide [(XV),X = CH2] A une solution de 80 g de N,N-diméthyl [(orthochlorobenzyl)-2 dioxolanne-1,3] yl-2 acétamide (XVI) dans 1000 ml d'acétone, on ajoute lentement 35 mi d'acide chlorhydrique concentré. Puis on laisse agiter 12 heures, neutralise par du carbonate de sodium, filtre, évapore le filtrat, dilue dans l'eau, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 53 g du composé attendu. Rendement : 79 z Spectre RMN (CDCl3) i ppm = 7,25,m (protons benzèniques) = 4,00.s, (#-CH2-CO-) 2ème stade : N,N-diméthyl (amino-3 orthochlorophényl-4) butène-2 acêtamide [(XIV), X = CH22 On sature d'ammoniac 87,5 g du composé de formule (XV) obtenu au stade précédent dans 250 ml d'éthanol, et on porte le mélange à 800 C pendant 5 heures en autoclave. Puis on évapore le solvant, reprend le produit brut dans le chlorure de méthylène, le lave à l'eau, le sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 87 g du composé attendu. . Rendement : 98 Z . Spectre de RMN (CDCl3) gppm = 7,25,m (protons benzèniques) 3ème stade : N,N-diméthyl (amino-3 orthochlorophényl-4) butanamide [(XIII), X = CH2] On ajoute lentement 16 g de borohydrure de sodium dans 100 ml d'acide acétique. Puis on ajoute lentement une solution de 50 g du composé de formule (XIV) précédent dans 150 ml d'acide acétique et laisse 5 heures à température ambiante. Puis on basifie à l'aide de soude concentrée (en refroidissant à l'aide de glace) et extrait au chlorure de méthylène. On sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On isole ainsi 25 g du composé recherché. . Rendement : 50 % . Spectre de RMN (CDCl3) # ppm = 7,2,m, (protons benzèniques) 4ème stade : N,N-diméthyl (amin-3 orthochlorophényl-4) butanamine [(XII), X = CH2, n = 2] Numéro de code : 90 A une suspension de 15,8 g d1AlLiH4 dans 300 ml de T.H.F., on ajoute 50 g du composé de formule (XIII) obtenu au stade précédent (en solution dans 200 ml de T.H.F.). On laisse 30 minutes à 0 C et on porte 3heures à 70 C. Après hydrolyse à l'aide de sulfate de sodium humide, on ajoute de l'éther, filtre et évapore le filtrat. On isole ainsi 40 g du produit attendu. Rendement : 82 % Spectre de RMN (CDCl3) #ppm = 7,2,m, (protons benzèniques) = 1,9,s, (-NH2) = 2,2,m (-CH2-CH-CH2-CH2-) Sème stade : Diméthylamino-1-benzamido-3 orthochlorophényl-4 butane [(VIII) X = CH2] Numéro de code : 57 A une solution refroidit d 0 C de 53,2 g du composé de formule (XII) obtenu au stade précédent dans 43 ml de triéthylamine et 500 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 30 ml de chlorure de benzoyle. On laisse 30 mn à 0 C, puis 2 heures à température ambiante.Puis on evapore, reprend le résidu dans l'éther, le lave à l'eau, évapore et reprend le résidu dans l'éthanol chlorhydrique et l'éther, filtre le chlorhydrate obtenu et le recristallise dans l'alcool isopropylique. On obtient ainsi le composé désiré avec un rendement de 50 % . Point de fusion 1300 C. Par les procédés decrits aux 4ème et Sème stades de l'exemple 4, on obtient les composés de formule (VIII) de numéros de code 56 à 85 figurant dans le tableau II, ainsi que les composes de formule (XII) de numéros de code 89 à 91 figurant dans le tableau III. Exemple 5 : Phénétylamine &alpha;-(N,N-diméthylamino-3 propyl) [ Numéro de code : 92 lez stade : Chlorhydrate de benzyl-2,N-diméthylamino-3 propyl -g -2 dioxolanne 1-3 [(XIX), X = CH2 A une suspension de 12,9 g de LiAlH4 dans 300 ml de T.H.F., on ajoute lentement une solution de 45 g de[(benzyl-2) dioxolanne-1,3 yl-2] -3 N,N-diméthylpropanamide L(XVIa), X CH2 | dans 200 ml de T.H.F. Puis on porte le mélange au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, on hydrolyse à l'aide de sulfate de sodium humide, dilue dans l'éther, filtre et évapore le filtrat. Le résidu est dissous dans l'éther.On ajoute de l'acide chlorhydrique gazeux, filtre le produit obtenu et le recristallise dans l'alcool isopropli- que. . Rendement : 86 Z . Point de fusion : 194e C 2eme stade : Chlorhydrate de N,N-diméthylamino-5, phényl-1 penta none-2 [(XVIII), X S CH2 On laisse agiter pendant 12 heures une solution de 24,6 g du composé de formule (XIX) obtenu au stade précédent dans un mélange de 250 ml d'acétone et 30 ml d'acide chlorhydrique 1 N. Puis on neutralise à l'aide de bicarbonate de potassium, filtre, évapore l'acétone, reprend le résidu dans lteau, extrait à l'éther, ajoute de méthanol chlorhydrique, filtre le précipité formé et le recristallise dans l'alcool isopropylique. . Rendement : 88 % . Point de fusion : 1300 C . Poids moléculaire : 241,75 . Formule brute : C13H20ClNO . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 64,58 8,34 5,79 Trouvé (%) 64,62 8,51 5,74 3ème stade : Oxime de la N,N-diméthylamino-5 phényl-1 pentanone-2 [ On laisse agiter 12 heures à température ambiante un mélange de 87 g du composé de formule (XVIII) obtenu au stade précédent sous forme de base, de 142 g de bicarbonate de sodium et de 117,8 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans un mélange le 500ml d'eau et 500 ml d'alcool. Puis on extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 90 Z d'huile qui est utilisée brute dans le stade suivant Spectre de RMN (CDCl3) S ppm = 10,8,m (=N-OH) = 7,22,s, (protons benzeniques) 4ème stade : Phénétylamine&alpha;- [(XII),] X = CH2, n = 31 Numéro de code : 92 A une suspension de 21,5 g d'AlLiH4 dans 300 ml de T.H.F., on ajoute lentement une solution de 43,7 g du compose de formule (XVII) obtenu au stade précédent dans 200 ml de T.H.F. Puis on porte le mélange 8 heures à reflux, refroidit, hydrolyse à l'aide de sulfate de sodium humide, filtre et évapore le filtrat.On obtient 64 Z de composé huileux qui est utilisé tel quel pour la synthèse du composé de formule (VIII) correspondant. Spectre RMN (CDCl3) fppm = 7,2, m, (protons benzèniques) entre 3,6 et 1,2,m, (CH2-CH-(CH2)3-) Exemple 6 : rJ,N-diméthylorthochlorobenzyl)-2 dioxolanne-1,3 yl-2] acétamide [(XVI), X = CH2] 1er stade : [(orthochlorobenzyl)-2 dioxolanne-1,3 yl-2] -2 acétate d'éthyle [(XXI), X = CH2 ; p= 1] On porte au reflux pendant 12 heures, en éliminant l'eau formée, une solution de 48 g d'orthochlorophényl-4 oxo-3 butanoate d'éthyle [(XXII), X = CH2, p = 1] et de 3 g d'acide paratoluène sulfonique dans 33,6 ml d'éthylène glycol et 600 ml de benzène. Puis on lave à liteau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 57 g du composé désiré. . Rendement : 100 % . Spectre de RMN (CDC13) #ppm = 7,2, m (protons' benzèniques) = 1,2,t1(-CH3) Zème stade : Acide [(orthochlorobenzyl)-2 dioxolanne-1,3] yl-2 acétique [(XX), X = CH2, p = 1] On laisse agiter 12 heures à température ambiante un mélange de 110 g du composé de formule (XXI) obtenu au stade précédent et de 32 g de pastilles de soude dans 500 ml d'éthanol et 500 ml d'eau. Puis on évapore les solvants, dilue dans l'eau et l'éther éthylique, décante la phase aqueuse et l'acidifie à l'aide d'acide oxalique. Puis on extrait à l'éther, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 79 g du composé recherché. . Rendement : 80 % . Spectre de RMN (CDCl3) #ppm = 9,8,m, (-COOH) = 7,2,m, (protons benzèniques) = 3,3,s (#-CH2-) = 2,7,s, (-CH2-COOH) 3ème stade : N,N-diméthyl [(otochlorobenzyl)-2 dioxolanne-1,3 yl-2]-2 acétamide [(XVI), X = CH2] A une solution refroidie à 0 C de 96 g du composé de formule (XX) obtenu au stade précédent dans 800 ml de T.H.F., on ajoute 57 ml de triéthylamine puis 43 ml de chloroformate d'éthyle. On laisse agiter l heure à 0 C, puis on ajoute la diméthylamine gazeuse.Puis on évapore le T.H.F., reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à la soude l N, puis à l'aide d'acide chlorhydrique l N, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 96 g du composé recherché. Rendement : 90 % Spectre de RMN (CDCl3) #ppm = 7,3,m, (protons benzèniques) Exemple 7 : Dioxalate de diméthyl (amino-l amino-2 phénoxy-3 propane [(XII), X = CH2-O, n = 1] Numéro de code : 93 1er stade : Dibenzylamino-l chloro-2 phénoxy-3 propane (XXIV) A une solution de 675 g de dibenzylamino-l phenoxy-3 propanol-2 (XXV) dans 800 ml de chlorure de méthylène, on ajoute lentement 296 ml de chlorure de thionyle. Puis on porte la solution au reflux pendant 8 heures, évapore les solvants sous vide, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le filtrat.On obtient 700 g (Rendement : 98 %) du composé attendu qui est huileux et utilisé brut dans le stade suivant. 2eme stade : Diméthylamino-l dibenzylamino-2 phénoxy-3 propane (XXIII) On porte à reflux pendant 3 heures en autoclave, une solution de 776 g du composé de formule (XXIV) obtenu au stade précédent et de 500 ml de diméthylamine dans 2500 ml d'éthanol. Puis on évapore le solvant et la diméthylamine en excès, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, le lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre, évapore le filtrat et distille le résidu. Rendement : 93 % . E0,05 : 220 C 3eme stade : Dioxalate de diméthylamino-i amino-2 phénoxy-3 propane ((XII), X = CH2-O, n = 1] Numéro de code : 93 On hydrogénolyse, en autoclave, sous pression d'hydrogène et à une température de 40 à 50 C, une suspension de 200 g de dichlorhydrate du composé de formule (XXIII) précédent et de 50 g de palladium sur charbon à 10 X dans 500 ml d'éthanol.Après 3 heures de réaction, on filtre, évapore le filtrat, le reprend dans liteau, basifie à l'aide de soude concentrée, extrait au chloroforme, lave à l'eau, seche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans le méthanol, ajoute une solution méthanolique d'acide oxalique et filtre le produit obtenu. . Rendement : 92 z . Point de fusion : 163 C . Poids moléculaire : 374,34 . Formule brute : C15H22N2O9 . Analyse élémentaire : C H N Calculé (%) 48,12 5,92 7,48 Trouvé (%) 48,08 5,80 7,53 Exemple 8 : Dioxalate d(amino-2)éthyl-3 phényl-1 dihydro-3,4 isoquinoléine hydraté (I) Numéro de code : 15 1er stade : (phtalimido-2) éthyl-3 phényl-1 dihydro-3,4 isoquinoléine [(XXVI), p = 2)] On porte à 750 C pendant l heure, puis à reflux pendant 2 heures, une suspension de 10,6 g de phtalimide de potassium, de 15,1 g de mésylate de i'(hydroxy-2)éthyl-3 phényl-1 dihydro-3,4 isoquinoléine (XXVII) et de 2,9 g de bromure de tri n-butyl hexadécyl phosphonium dans 100 ml de toluène. Puis on lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle (80 %) - hexane (20 %). On isole ainsi le produit désire. Rendement : 71 % Point de fusion : 1270 C . Poids moléculaie : 380,43 Formule brute : C25H20N202 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 78,92 5,30 7,36 Trouvé (%) 79,13 5,56 7,26 2ème stade : Dioxalate d'(amino-2)éthyl-3 phényl-l dihydro-3,4 isoquinoléine hydraté (I) Numéro de code : 15 On porte à reflux pendant 2 heures une solution de 10 g du composé (XXVI) précédent et de 3,3 ml d'hydrate d'hydrazine dans 150 ml d'alcool. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans de l'eau et de l'acide acétique en ajustant le pH à 3, refroidit à 0 C et filtre.On acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, lave au chlorure de méthylène, basifie à l'aide de soude concentrée, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, ajoute une solution d'acide oxalique dans l'acétate d'éthyle et filtre le précipité formé. . Rendement : 67 % Point de fusion : 1560 C Formule brute : C19H20N204 + 1,8 Z HO Analyse élémentaire C H N Calculé (Z) 56,93 5,20 6,27 Trouvé (Z) 56,83 5,03 6,21 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé (I) de numéro de code 20, figurant dans le tableau I. Exemple 9 : Dichlorhydrate de (méthylamino-2) éthyl-3 phényl-1 dihydro-3,4 isoquinoléine (I) Numéro de code : 16 On porte à 40 C pendant 12 heures, en autoclave, une solution de 100 mi de méthylamine et de 11,7 g de mésylate de l'(hydroxy-2)éthyl-3 phényi-i dihydro-3,4 isoquinoléine (XXVII) dans 500 mi de benzène. Puis on lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans l'éther, ajoute de méthanol chlorhydrique et filtre le précipité formé. Rendement : 59 % . Point de fusion : 1450 C . Poids moléculaire : 337,29 . Formule brute : C18H22Cl2N2 Spectre de RMN : C13 (CDCl3) Sppm = = 36 (-NH-CH3) = 49,4 (-CH2-en 4) = 56,1 (-CH- en 3) - 166,6 (-C=N-) entre 138 et 120(CH et C aromatiques) Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé (I) de numéro de code 21 figurant dans le tableau I. Exemple 10 : Mesylate de 11(hydroxy-2) éthyl-3 phényl-l dihydro-3,4 isoquino léine [(XXVII), q = 2] ler stade : N-(hydroxy-3 benzyl-l) propyl benzamide [(XXXI), q = 2] A une suspension de 6 g d'AlLiH4 dans 250 mi de T.H.F., on ajoute lentement une solution de 49 g d'ester éthylique de l'acide benzoylamino-3 benzyl-3 propionique (XXXII) dans 250 ml de T.H.F. On laisse agiter 4 heures à 0 C, puis on neutralise à l'aide de sulfate de sodium humide, dilue par de l'éther, filtre, evapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle. On isole ainsi 38 g du produit désiré. . Rendement : 90 Z . Point de fusion : 1080 C 2ème stade : N-(acétyloxy-3 benzyl-l) propylbenzamide [(XXX), q = 2 A une solution refroidie à Oc C de 38 g du composé de formule (XXXI) obtenu au stade précédent dans 400 ml de pyridine, on ajoute 50 ml d'anhydride acétique. Après 12 heures à température ambiante, on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et recristallise le résidu dans l'acide acétique. On isole 36 g du produit désiré. . Rendement : 82 Z . Point de fusion : 1200 C 3ème stade : (acêtyloxy-2)éthyi-3 phényl-l dihydro-3,4 isoquinoléine [(XXIX), q = 2] On porte 30 minutes à 1100 C une solution de 59 g du composé de formule (XXX) obtenu au stade précédent dans 500 ml d'oxychlorure de phosphore. Puis on laisse 3 heures à 800 C. On évapore, reprend le résidu dans l'eau et de la glace, lave à l'éther, basifie à l'aide de soude concentrée, extrait au chlorure de méthylène, lave à liteau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne d'alumine (éluant: éther). On obtient 22 g de composé huileux. . Rendement : 40 % . Spectre de RMN (CDCl3) Sppm = 7,4,m (9 protons benzèniques) = 4,45, t, (-CH2-OCO-) = 3,6,m, (H en 3) = 2,65,m, (CH2 en 4) 2,1, m, (-CH2-CH2-OCO-CH3) 4eme stade : Chlorhydrate de l'(hydroxy-2)éthyl-3 phényl-l dihydro 3,4 isoquinoléine [(XXVIII), q = 2] On laisse 12 heures à température ambiante une suspension de 21,8 g du composé de formule (XXIX) obtenu au stade précédent et de 3 g de carbonate de potassium dans 250 ml de méthanol. Puis on filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans l'éther, ajoute de l'méthanol chlorhydrique et filtre le précipité obtenu. On obtient 16 g de produit. . Rendement : 89 Z . Point de fusion : 200 C Poids moléculaire : 287,78 . Formule brute : C17H18ClNO . Analyse élémentaire : C H N Calculé (%) 70,95 6,30 4,87 Trouvé (%) 70,75 6,35 4,63 5ème stade : Mésylate de l'(hydroxy-2)éthyl-3 phényl-l dihydro-3,4 isoquinoléine (XXVII) A une solution refroidie à -10 C de 9-g du composé de formule (XXVII obtenu au stade précédent et de 12,5 ml de triéthylamine dans 250 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 5,4 ml de chlorure de mésyle. Puis on laisse 30 minutes à température ambiante, puis lave à l'eau à l'aide d'une solution l N d'acide chlorhydrique, à l'eau,avec une solution de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient une huile qui cristallise ensuite. . Rendement : 89 % . Point de fusion : 94e C Exemple il : Dichlorhydrate de diméthylaminométhyl-3 phényl-1 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine hydratée (I) Numéro de code : 3 A une solution refroidie à Oc C de 15,8 g du composé de formule (I), numéro de code 6 et de formule particulière (Ia)]sous forme de base, dans 250 ml de méthanol, on ajoute lentement 9,1 g de borohydrure de sodium et on laisse agiter 12 heures à température ambiante. Puis on évapore le solvant, reprend dans l'eau, extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On chromatographie (M.P.L.C.) le résidu sur une colonne d'alumine [éluant : éther de petrole (80 ) - acétate d'éthyle (20 Z)]. On obtient 41 Z du couple de diastéréoisomères cis [(I), numéro de code 3A, . Poids moléculaire : 266,27 . Formule brute : C18H22N2 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 81,16 8,33 10,52 , Trouvé (Z) 81,22 8,46 10,57 puis 14 % du couple de diastéréoisomères trans huileux que l'on dissout dans l'alcool isopropylique et auquel on ajoute de l'éthanol chlorhydrique. Puis on dilue dans l'éther et filtre le précipité formé. On obtient ainsi le produit (I) de numéro de code 3. . Point de fusion : 222 C . Poids moléculaire : 348,10 Formule brute : C18H24Cl 2N2 + 3/5 H20 . Analyse élémentaire 5 ~ H i N Calculé (%) | 61,76 1 7,26 8,00 Trouvé (%) 61,92 7,00 8,33 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés (I) de numéros de code 4 et 46 figurant dans le tableau I. Exemple 12 : Diméthylaminométhyl-3 éthoxycarbonyl-2 phényle tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine (I) Numéro de code : 5 A une solution refroidie à 0 C de 16 g du mélange des diastéreoisomères 3 et 3A précédents (sous forme de base) dans 250 ml de T.H.F. et 8,75 ml de triéthylamine, on ajoute lentement 6,35 ml de chloroformiate d'éthyle. Puis on laisse agiter pendant 12 heures à température ambiante, évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau, extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et recristallise le produit dans l'éther isopropylique. On obtient 12 g du composé attendu. . Rendement : 64 Z . Point de fusion : 1040 C . Poids moléculaire : 338,43 . Formule brute : C21H26N202 Analyse élémentaire : C H N Calculé (Z) 74,52 7,74 8,28 Trouvé (Z) 74,46 7,74 8,24 TABLEAU I ANALYSE ELEMENTAIRE No. Poids Point Rendede A===B X R n # R3 Forme Forme (OU R. M. N.) Code brute molécu- de ment laire fusion (%) ( C) % C H N Cal. 71,37 6,56 3,96 1 C = CH CH2 # 1 # H Oxalate C19H23NO4 353,40 100 64 Tr. 71,44 6,55 3,82 Oxalate Cal. 71,46 6,89 3,79 2 " " " 2 " " + 0,62 % C22H25NO4 369,72 162 35 H2O + 0,62 % H2O Tr. 71,40 6,57 3,45 2 HCl + C18H24ClN2 Cal. 61,76 7,26 8,00 3 CH-NH " " 1 " " 3/5 H2O 350,01 222 14 (trans) + 3/5 H2O Tr. 61,92 7,00 8,33 Cal. 61,45 7,60 7,54 2 HCl + C19H26Cl2N2371,34 180 98 4 CH-NH " " 2 " " H2O +H2O Tr. 61,09 7,55 7,39 (cis) TABLEAU I (Suite) ANALYSE ELEMENTAIRE No. Poids Point Rende- (OU R. M. N.) de A===B X R n # R3 Forme Formule Code brute molécu- de ment laire fusion (%) ( C) % C H N Cal. 74,52 7,74 8,28 5 CH-N-COOEt CH2 # 1 # H Base C21H26N2O2 338,43 104 64 Tr. 74,46 7,74 8,24 Cal. 81,78 7,63 10,60 6 C = N " " " " " " C18H2ON2 264,35 68 81 Tr. 81,84 7,88 10,62 Cal. 76,37 8,00 12,73 7 " " " " #-CH3 " Base + C21H25N3 330,24 107 67 3/5 H2O + 3/5 H2O Tr. 76,52 8,22 12,98 Cal. 64,50 5,68 7,52 8 " " # " # " Oxalate C20H21FN2O4 372,38 200 71 Tr. 64,30 5,99 7,54 TABLEAU I (Suite) ANALYSE ELEMENTAIRE No. Poids Point Rende- (OU R. M. N.) de A===B X R n # R3 Forme Formule Code brute molécu- de ment laire fusion (Z) ( C) % C H N Cal. 53,02 5,44 6,87 9 C = N CH2 # 1 # Cl diHCl + C18H20C23N2 407.74 150 58 H2O + H2O Tr. 53,18 5,48 6,76 Cal. 76,57 6,78 9,92 10 " " # " " 7-F Base C18H19FN2 282,35 98 31 Tr. 76,53 6,81 9,90 Cal. 72,35 6,41 9,38 11 " " " " # 7-Cl Base C18H19ClN2 298,81 100 54 Tr. 71,99 6,65 9,22 Cal. 81,97 7,97 10,06 12 " " " " " 7-CH3 " C19H22N2 278,38 90 74 Tr. 82,07 8,19 9,79 TABLEAU I (Suite) ANALYSE ELEMENTAIRE No. Poids Point Rende- (OU R. M. N.) de A===B X R n # R3 Forme Formule Code brute molécu- de ment laire fusion (%) ( C) % C H N Cal. 62,12 6,59 7,63 di hCl + C19H24Cl2N2O 13 C = N CH2 # 1 # ZOCH3 1/2 H2O + 1/2 H2O 376,32 202 64 Tr. 61,63 6,67 7,44 Cal. 74,04 7,46 8,64 14 " " " " " 6,7- Base C20H24N2O2 324,41 135 88 diOCH3 Tr. 74,22 7,59 8,69 Oxalate + C19H20N2O4 Cal. 56,93 5,20 6,27 15 " " " 2 -NH2 H 1,8 % H2O 447,24 156 67 + 1,8 % H2O Tr. 56,83 5,03 6,21 Spectre de RMN C13(CDCl3) #ppm=32,1 et 35 (-CH2 -CH2-N#) 16 " " " " -NHCH3 " diHCl C18H22Cl2N2 337,29 145 59 36 (-NH-CH3);49,4(-CH2 en 4) 56,1(-CH-en 3), 166,6(-C=N) ; 120 à 138 (CH et C aromatiques) TABLEAU I (Suite) ANALYSE ELEMENTAIRE Poids Point Rende- (OU R. M. N.) No. Formuls molécu- de ment de A===B X R n # R3 Forme brute laire fusion (%) Code ( C) % C H N Cal. 61,79 7,10 7,59 17 c = n CH2 # 2 # H diHCl+ C19H24Cl2N2 369,33 228 63 H2O + H2O Tr. 61,83 6,83 7,48 Cal. 58,78 6,05 7,21 18 " " " " " 5Cl diHCl + C19H23Cl3N2 385,76 200 57 Tr. 58,68 6,04 7,30 1/6 H2O + 1/6 H2O Cal. 58,41 5,46 6,19 19 " " " " " 7-Cl Oxalate C21H23Cl2N2O4 452,39 133 61 + 1/4 H2O Tr. 58,45 5,43 6,12 Cal. 54,56 4,92 6,06 20 " " # " -NH2 H Dioxalate C21H21FN2O8 462,26 120 58 + 3% H2O + 3 % H2O Tr. 54,63 4,86 5,90 TABLEAU (Suite) ANALYSE ELEMENTAIRE Poids Point Rende- (OU R. M. N.) No. Formuls molécu- de ment de A===B X R n # R3 Forme brute laire fusion (%) Code ( C) % C H N 21 C = N CH2 # 2 -NHCH3 H Oxalate+ C20H21FN2O4 374,63 188 63 Cal. 64,11 5,71 7,47 0,62 H2O + 0,6 Z H2O Tr. 63,88 5,55 7,39 Cal. 58,57 6,53 7,19 22 " " " " # " diHCl + C19H23Cl2FN2 389,57 140 68 9/8 H2O + 9/8 H2O Tr. 58,82 6,27 7,12 Cal. 64,06 6,75 7,87 23 " " # " " " 1,25 HCl C19H21FN2 + 356,20 130 68 + 4% H2O 1,25 HCl + 4 % H2O Tr. 64,16 6,80 7,91 Cal. 58,61 6,79 7,20 24 " " # " " " diHCl + C19H23Cl2FN2 389,32 194 71 H2O +H2O Tr. 58,69 6,67 7,03 TABLEAU I (Suite) ANALYSE ELEMENTAIRE Poids Point Rende- (OU R. M. N.) No. Formuls molécu- de ment de A===B X R n # R3 Forme brute laire fusion (%) Code ( C) % C H N Cal 61,91 5,81 6,88 25 C = N CH2 # 2 # H Oxalate + C21H23ClN2O 407,37 146 47 1/4 H2O + 1/4 H2O Tr. 62,04 5,70 6,89 Cal. 61,82 5,68 6,80 26 " " # " " " Oxalate C21H23ClN2O4 411,87 155 38 Tr. 61,55 5,84 6,53 Cal. 56,77 6,22 6,97 27 " " # " " " diHCl + C19H23Cl3N2 401,97 210 65 0,9 H2O + 0,9 H2O Tr. 56,60 5,92 6,70 Cal. 62,05 7,33 7,24 28 " " # " " " 1,5 HCl + C20H24N2O + 387,11 145 59 6,2 % H2O 1,5 HCl + 6,2 % H2O Tr. 61,79 6,95 7,30 TABLEAU I (Suite) ANALYSE ELEMENTAIRE Poids Point Rende- (OU R. M. N.) No. Formuls molécu- de ment de A===B X R n # R3 Forme brute laire fusion (%) Code ( C) % C H N Cal. 59,01 5,78 5,74 29 C = N CH2 # 2 # H dioxalate C24H28N2O9 488,48 162 71 Tr. 59,24 5,71 5,52 Cal. 60,47 7,05 7,06 30 " " # " " " diHCl + C20H26Cl2N2O 397,23 200 67 4 % H2O + 4 % H2O Tr. 60,43 6,59 7,02 Cal. 59,91 6,06 5,82 31 " " # " " " dioxalate C24H28N2O8 481,14 92 65 + 1,8%H2O + 1,8 % H2O Tr. 60,02 5,86 5,82 Cal. 61,01 5,97 5,93 32 " " # " " " dioxalate C24H28N2O8 472,48 158 70 Tr. 61,17 5,95 5,84 TABLEAU I (Suite) ANALYSE ELEMENTAIRE Poids Point Rende- (OU R. M. N.) No. Formuls molécu- de ment de A===B X R n # R3 Forme brute laire fusion (%) Code ( C) % C H N Cal. 62,66 7,63 7,31 33 C = N CH2 # 2 # H diHCl + C20H26Cl2N2 383,35 220 62 H2O +H2O Tr. 62,65 7,63 6,99 Cal. 60,22 5,68 10,03 34 " " # " " " Oxalate C21H23N3O6 418,82 170 45 + 0,3 H2O Tr. 60,49 5,73 9,90 Cal. 55,88 6,01 10,29 35 C = N " # " " " diHCl + C19H23Cl2 408,32 185 62 2/3 H2O N3O2 + 2/3 H2O Tr. 55,74 5,99 10,06 Spectre de RMN C13 # ppm=27,5 et 30 (CH2-CH2-N#)44, (-N#) 36 " " # " " " diHCl C19H23BrCl2N2 430,21 190 71 52 (CH2 en 4); 54,5(-CH en 3) 121 à 139,5 (-C=N et C et CH aromatiques) TABLEAU I (Suite) ANALYSE ELEMENTAIRE Poids Point Rende- (OU R. M. N.) No. Formuls molécu- de ment de A===B X R n # R3 Forme brute laire fusion (%) Code ( C) % C H N 37 C = N CH2 # 2 # H diHCl + C19H30Cl2N2 384,38 140 65 Cal. 59,37 8,65 7,29 1,5H2O + 1,5 H2O Tr. 59,23 8,95 7,23 38 " " # 3 " " Dioxalate C24H28N2O8 485,98 163 33 Cal. 60,05 5,87 5,76 + 0,15 +0,15 oxalate oxalate Tr. 59,90 5,78 5,60 2,2 39 " " # " " " oxalate C24H27FN2O8 508,48 138 67 Cal. 57,63 5,43 5,51 + 0,2 oxalate Tr. 57,55 5,35 5,65 40 " CH2O # 1 " " HCl C18H21ClN2O 319,82 163 43 Cal. 67,59 6,72 8,76 H+1/6 H2O Tr. 67,14 6,83 8,67 TABLEAU I (Suite) ANALYSE ELEMENTAIRE Poids Point Rende- (OU R. M. N.) No. Formuls molécu- de ment de A===B X R n # R3 Forme brute laire fusion (%) Code ( C) % C H N 41 C = N CH2O # 1 # H HCl C18H20ClFN2O 334,81 216 59 Cal. 64,57 6,02 8,37 Tr. 64,42 6,05 8,48 42 " " # " " " HCl + C18H20Cl2N2O 354,51 210 69 Cal. 60,97 5,79 7,90 0,18 H2O + 0,18 H2O Tr. 61,05 5,80 8,02 43 " " # " " " HCl + C18H20Cl2N2O 355,89 212 70 Cal. 60,74 5,82 7,88 1,3% H2O + 1,3% H2O Tr. 60,81 5,69 7,90 44 " " # " " " 1,15 HCl C18H19ClN2O 359,62 218 48 Cal. 60,12 5,73 7,79 +0,8% H2O +1,15 HCl + 0,8% H2O Tr. 60,20 5,89 7,84 TABLEAU I (Suite) ANALYSE ELEMENTAIRE Poids Point Rende- (OU R. M. N.) No. Formuls molécu- de ment de A===B X R n # R3 Forme brute laire fusion (%) Code ( C) % C H N 45 C = N CH2O # 2 # H diHCl + C19H24Cl2N2O 380,24 190 52 Cal. 60,01 6,72 7,37 + 3,4 % H2O + 3,4% H2O Tr. 60,23 6,78 7,56 46 CH-NH " " 1 " " 1,1 HCl +C18H23ClN2O 333,29 150 80 Cal. 64,86 7,35 8,41 3/5 H2O +1,1 HCl +3/5 H2O Tr. 64,62 7,30 8,36 86 C = N CH2 # 2 " " diHCl + C18H23Cl2N3 356,94 110 25 Cal. 60,56 6,64 11,77 1,3 % + 1,3 % H2O H2O Tr. 60,71 6,64 12,04 1,5 HCl C18H29FN2O 87 " CH2O # 1 " " + 2,4 % + 1,5 HCl 361,73 195 51 Cal. 59,76 5,97 7,75 H2O + 2,4 % H2O Tr. 59,44 5,85 7,60 TABLEAU I (Suite) ANALYSE ELEMENTAIRE Poids Point Rende- (OU R. M. N.) No. Formuls molécu- de ment de A===B X R n # R3 Forme brute laire fusion (%) Code ( C) % C H N 88 C = N CH2O # 1 # H HCl + C18H20ClFN2O 337,85 210 47 Cal. 63,99 6,07 8,29 0,9% H2O + 0,9% H2O Tr. 63,79 6,05 8,30 Cal. Tr. Cal. Tr. Cal. Tr. TABLEAU II ANALYSE ELEMENTAIRE Poids Point Rende- (OU R. M. N.) No. molécu- de ment de R3 X n # R Forme Forme laire fusion (%) Code brute ( C) % C H N 47 H CH2 1 # # Base C18H22N2O 282,39 110 68 Cal. 76,56 7,85 9,92 Tr. 76,26 8,02 10,03 48 " " " # " " C21H27N3O 337,45 156 45 Cal. 74.74 8,07 12,45 Tr. 74,70 8,24 12,38 BMN (CDCl3) #ppm-8 et 7,2,m, (protons benzèniques) ; 4,40,m, (-CH-) ; 3 49 " " " # # " C18H21FN2O 300,36 - 76 et 2,4,m (-CH2-CH-CH2) ; 2,s, (#) RMN (CDCl3) #ppm=S et 7,21,m,(pro tons arometiqus) ; 4,40,m, (-CH-) ; 50 4Cl " " " " " C18H20ClFN2O 334,83 95 99 3 et 2,4,m(CH2-CH-CH2) ; 2,22,e, (#) TABLEAU II (Suite) ANALYSE ELEMENTAIRE Poids Point Rende- (OU R. M. N.) No. molécu- de ment de R3 X n # R Forme Forme laire fusion (%) Code brute ( C) % C H N 51 4-F CH2 1 # # Base C18H21FN2O 300,36 140 74 Cal. 71,47 7,05 9,33 Tr. 71,85 7,10 9,29 52 4-Cl " " " " " C18H21ClN2O 316,83 159 56 Cal. 68,23 6,68 8,84 Tr. 68,42 6,65 8,80 53 4-CH3 " " " " " C19H24N2O 296,40 131 63 Cal. 76,99 8,16 9,45 Tr. 77,14 8,05 9,45 54 4-OCH3 " " " " " C19H24N2O2 312,40 Cal. 73,04 7,74 8,97 Tr. 72,94 7,64 9,03 TABLEAU II (Suite) ANALYSE ELEMENTAIRE Poids Point Rende- (OU R. M. N.) No. molécu- de ment de R3 X n # R Forme Forme laire fusion (%) Code brute ( C) % C H N 55 3,4-di CH2 1 # # Base C20H26N2O3 342,42 140 81 Cal. 70,15 7,65 8,18 OCH3 Tr. 69,98 7,80 7,96 56 H " 2 " " " C19H24N2O 296,40 130 98 Cal. 76,99 8,16 9,45 Tr. 77,00 8,35 9,31 57 2-Cl " " " " HCl + C19H24Cl2N2O 385,33 130 50 Cal. 59,21 6,80 7,27 H2O + H2O Tr. 59,36 6,71 7,27 RMN (CDCl3) #ppm=8,6,m,(CONH) ; 7,8 et 7,1m, (protons benzèniques); 4,4 et 58 4-Cl " " " 1,4 à 3, m (CH2-CH-CH2-CH2-N) ; 2,2,s (#) TABLEAU II (Suite) ANALYSE ELEMENTAIRE Poids Point Rende- (OU R. M. N.) No. molécu- de ment de R3 X n # R Forme Forme laire fusion (%) Code brute ( C) % C H N RMN (CDCl3) #ppm=8,m, (CONH) ; 7,22,m (protons benzèniques) ; 4,42 , 2,56 59 H CH2 2 # # Base C19H23FN2O 314,39 - 73 et 1,68,m(-CH2-CH-CH2-CH2) ; 2,20,s, (#) RMN (CDCl3) #ppm=9,2,m (CONH);7,3m (protons benzèniques) ;4,42,m(-CH-); 60 " " " " # " C9H23FN2O " - 82 entre 1,8 et 3,4,m, (-CH2-CH-CH2-CH2-N#);2,24,s, (#) 61 " " " " # " C19H23FN2O 314,39 117 62 Cal. 72,58 7,37 8,91 Tr. 72,74 7,61 8,68 62 " " " " # " C19H23ClN2O 330,85 - 63 Cal. 68,97 7,01 8,47 Tr. 68,86 7,07 8,31 TABLEAU II (Suite) ANALYSE ELEMENTAIRE Poids Point Rende- (OU R. M. N.) No. molécu- de ment de R3 X n # R Forme Forme laire fusion (%) Code brute ( C) % C H N 63 H CH2 2 # # Base C19H23ClN2O 330,85 - 54 Cal. 68,97 7,01 8,47 Tr. 68,88 7,19 8,25 64 " " " " # " " " 108 57 Cal. 68,97 7,01 8,47 Tr. 68,92 7,10 8,21 RMN (CDCl3) # ppm=8,2 et 7,2,m, (pro tons benzeniques);7,95,m (-CONH); 65 " " " " # " C20H26N2O2 326,42 - 77 4,5,m, (-CH) ; 3,8,s, (CH3O) ; 2,18, s, (#) ; 1,8 à 3,m (CH2-CH-CH2-CH2) RMN (CDCl3) #ppm=9,m,(CONH);7,2,m, (protons benzèniques);3,8,s,(CH3O); 66 " " " " # " " " 70 82 4,40 et 1,6 à 3,4m(-CH2-CH-CH2-CH2-) 2,22,s, (#) TABLEAU II (Suite) ANALYSE ELEMENTAIRE Poids Point Rende- (OU R. M. N.) No. molécu- de ment de R3 X n # R Forme Forme laire fusion (%) Code brute ( C) % C H N RMN (CDCl3) #ppm=8,2,m,(CONH);7,0, m, (protons benzèniques);4,2 et 1,6 67 H CH2 2 # # Base C20H26N2O2 326,42 108 75 à 3,m, (CH2-CH-CH2-CH-) ; 3,82,s, (CH3O) ; 2,08,s, (#) RMN (CDCl3) #ppm=7,6,m,(CONH);7,2, 68 " " " " # " C20H26N2O 310,42 83 85 m,(protons benzèniques) ; 4,4 et de 1,5 à 3,m, (-CH2-CH-CH2-CH2-);2,30, s, (-CH3); 2,18,s, (#) RMN (CDCl3) #ppm=8,6,m,(CONH);7,6 et 7,2m, (protons benzèniques);4,4, 69 " " " " # " " " 79 71 1,6 à 3,4,m, (-CH2-CH-CH2-CH2-);3,4, s, (-CH3);2,21,s, (#) 70 " " " " # " C20H26N2O 310,42 - 65 Cal. 77,38 8,44 9,03 Tr. 77,06 8,73 8,97 TABLEAU II (Suite) ANALYSE ELEMENTAIRE Poids Point Rende- (OU R. M. N.) No. molécu- de ment de R3 X n # R Forme Forme laire fusion (%) Code brute ( C) % C H N RMN (CDCl3) #ppm=7,98,m,(CONH);7,52, et 7,21,m,(protons aromatiques) ; 71 H CH2 2 # # Base C19H23N3O3 341,39 - 67 4,30, 2,56 et 1,68,m, (-CH2-CH-CH2-CH2);2,20,s, (#) RMN CDCl3) #ppm=9,3,m,(CONH);8,10 et 7,23,m(protons benzèniques);4,40, 72 " " " " # " " " - 47 2,80 et 1,82,m,(-CH2-CH-CH2-CH2-) ;; 2,32,a, (#) RMN (CDCl30 #ppm-8,9,m,(CONH) ;7,28, (protons benzèniques);4,44 et 1,6 à 73 " " " " # " C19H26BrN2O 378,33 - 52 3,2,m,(-CH2-CH-CH2-CH2-);2,18,s, (#) Cal. 75,45 10,00 9,26 74 " " " " # " C19H30N2O 302,45 128 63 Tr. 75,31 10,15 9,12 TABLEAU II (Suite) ANALYSE ELEMENTAIRE Poids Point Rende- (OU R. M. N.) No. molécu- de ment de R3 X n # R Forme Forme laire fusion (%) Code brute ( C) % C H N RMN (CDCl3) #ppm=entre 7,2 et 8,5, m, (protons aromatiques, pyridini 75 H CH2 2 # # Base C18H23N3O 297,36 62 63 ques at amidiques);2,95,d,(CH2-#) ; 2,20,s,(#); 2,35,m,(CH2-N- 1,85,m,(CH2-CH2-N 76 " " 3 " # HCl C20H27ClN2O 346,89 115 62 Cal. 69,24 7,85 8,08 Tr. 69,23 7,56 7,90 77 " " " " # Base C20H25FN2O 328,42 73 45 Cal. 73,14 7,67 8,53 Tr. 73,27 7,81 8,41 78 " CH-O 1 " # HCl C18H23ClN2O2 334,84 132 74 Cal. 64,56 6,92 8,37 Tr. 64,63 7,01 8,33 TABLEAU II (Suite) ANALYSE ELEMENTAIRE Poids Point Rende- (OU R. M. N.) No. molécu- de ment de R3 X n # R Forme Forme laire fusion (%) Code brute ( C) % C H N 79 H CH2-C 1 # # Base C18H21N2O2 316,36 Huile 90 Cal. 68,93 6,69 8,88 Tr. 68,16 6,70 8,95 RMN (CDCl3) #ppm-7,22,m,(protons 80 " " " " # " C18H21FN2O2 316,36 " 77 aromatiques et CONH);4,40,m, (O-CH2-CH-);2,24,s,(#);2,60, m, (-CH2-N 81 " " " " # " " " " 90 Cal. 68,33 6,69 8,86 Tr. 68,36 6,97 8,66 82 " " " " # " C18H21ClN2O2 332,82 78 Cal. 64,95 6,36 8,42 Tr. 65,45 6,58 8,23 TABLEAU II (Suite) ANALYSE ELEMENTAIRE Poids Point Rende- (OU R. M. N.) No. molécu- de ment de R3 X n # R Forme Forme laire fusion (%) Code brute ( C) % C H N 83 H CH2-O 1 # # Base + C18H21ClN2O2 347,23 Huile 76 Cal. 62,26 6,56 8,07 4/5H2O + 4/5 H2O Tr. 62,35 6,28 7,79 84 " " " " # Base C18H21ClN2O2 332,82 " 79 Cal. 64,95 6,36 8,42 Tr. 63,03 6,48 7,97 RMN (CDCl3) #ppm=8,8,m,(CONH);7,8 et 7,3,m (protons benzènique) ; 4,45 et 85 " " 2 " # Base C19H24N2O2 312,39 - 85 1,75 à 3,10,m,(-CH-CH2-CH2-N ); 4,20,m, (O-CH2);2,2,s, (-N#) TABLEAU III ANALYSE ELEMENTAIRE Poids Point Rende- (OU R. M. N.) No. molécu- de ment de R3 X n # Forme Forme laire fusion (%) Code brute ( C) % C H N RMN (CDCl3), #ppm = 7,2,m, (protons benzèniquelsentre 2,3 et 3,2, m 89 H CH2 2 # Base C12H20N2 192,29 Huile 98 (CH2-CH-CH2-CH2)2,2,s(-N#);1,5,m (CH2-CH2-N RMN (CDCl3), #ppm - 7,2,m. (protons 90 2Cl " " " " C12H19ClN2 226,74 " 82 benzèniques);2,2,à, (-N#) ; 1,9, s, (-NH2) ; 1,4 à 3,m, (CH2-CH-CH2-CH2-) RMN (CDCl3), #ppm = 7,2,m, (protons benzèniques); 1,3 à 3,2, m, 91 4Cl " " " " C12H19ClN2 226,74 " 68 (CH2-CH-CH2-CH2-) ; 2,3,s(-N#) 1,8,m (-NH2) RMN (CDCl3), #ppm = 7,2,m,(protons 92 H " 3 " " C13H22N2 206 " 64 benzèniques); entre 1,2 et 3,6,m, (CH2-CH-CH2-CH2-CH2-); 2,18,s, (-N#) TABLEAU III ANALYSE ELEMENTAIRE Poids Point Rende- (OU R. M. N.) No. molécu- de ment de R3 X n # Forme Forme laire fusion (%) Code brute ( C) % C H N 93 H CH2O 1 # Dioxalate C15H22N2O9 374,34 163 92 Cal. 48,12 5,92 7,48 Tr. 48,08 5,80 7,53 Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des activités dans le domaine du système nerveux central notamment comme analgésiques et antidépresseurs. L'activité analgésique a été mise en évidence chez la souris (par administration i.p. des composés de formule (I)) en utilisant le test de la phénylbenzoquinone selon le protocole décrit par E. SIEGMUND dans Proced. Soc. Exp. Biol. and Med., 95, 729, (1957). L'activité antidépressive a été mise en évidence chez la souris par le test de l'antagonisme vis-à-vis du ptosis observé une heure après une injection intraveineuse (2 mg/kg) de réserpine chez la souris selon le protocole décrit par C. GOURET et J. THOMAS dans J. Pharmacol. (Paris) (1973), 4, 401. Pour illustrer l'invention, on a rassemblé dans le tableau IV ci-après les résultats obtenus dans ces deux tests et la toxicité aiguë (DL50) de quelques composés de formule (I). TABLEAU IV Numéro de DL5 Souris Prop. analgésique Prop. antidépressive code (mg/kg/i.p.) DE50(mg/kg/i.p.) DE50(mg/kg/i.p.) 7 170 6,25 10 19 95 4 3,8 23 55 2 2 39 100 1,9 0,7 2 2 150 1,8 30 44 130 9,8 10 L'écart entre les doses toxiques et les doses actives permet l'emploi en thérapeutique des composés de formule (I). Ils seront utilisés comme analgésiques et comme antidépresseurs, et seront administrés - par voie orale, sous forme de comprimés, dragees, gélules, etc... à des doses pouvant aller jusqu'à 200 mg/jour en 3 ou 4 prises, - par voie intraveineuse, sous forme d'ampoules injectables à des doses pouvant aller jusqu'à 60 mg/jour en 3 ou 4 prises, - par voie intramusculaire, sous forme d'ampoules injectables à des doses pouvant aller jusqu'à 90 mg/jour en 3 ou 4 prises, ou - sous forme de suppositoires à des doses pouvant aller jusqu'à 200 mg/jour en 3 ou 4 prises. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés aminoalcoyl hétérocycliques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle - l'enchaînement A==B représente l'un quelconque des motif s suivants C=CH, C=N, CH-NH, CH-N-COOEt ; - X représente soit le groupe méthylène (-CH2-), soit le groupe méthylène oxy (-CH2-O-), l'enchaînement A--=B ne pouvant toutefois dans ce dernier cas représenter le motif C=CH ;; - R représente soit un groupe phényle, soit, à l'exception du cas où A===B représente le motif C=CH, un groupe pyridinique, cyclohexyle ou phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe alkyloxy comportant de I à 4 atomes de carbone ; représente un groupe choisi parmi les suivants amino,méthylamino, Ikylamino dont les groupes alkyle comportent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, pyrrolidino, pipéridino, morpholino, (métbyl-4)pipérazino ; NR1R2 ne pouvant toutefois prendre la valeur amino ou méthylamino quand A===B représented le motif C=CH, quand X = CH2O ou quand n = 1 ; - R3représente :: . soit un atome d'hydrogène, . soit un atome d'halogène, un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkyloxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou deux groupes méthoxy, R3 ne pouvant toutefois être situé en position 8 quand X=-CH2-, et l'enchaînement A===B repré sente le motif C=CH, C=N ou CH-NH, et en position 9 quand X=-CH20- et l'enchaînement A--=B représente le motif C=N ou CH-NH ; et - n prend la valeur 1, 2 ou 3. ainsi que leurs sels d'addition d'acide. 2. Nouveaux dérivés selon la revendication 1, caracterisés en ce que l'enchaînement A--=B représente le motif C=CH, X représente le groupe méthylène, R représente le noyau phényle et NR 1R2 représente le groupe N(CH3)2. 3. Nouveaux dérivés selon la revendication 2, caractérisés en ce que le couple (n, R3) prend la valeur (1, H) ou (2, H). 4. Nouveaux dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'enchaînement A---B représente le motif C=N, X représente le groupe méthylène -CH2- et R représente un noyau phényle. 5. Nouveaux dérivés selon la revendication 4, caractérisés en ce que n = 1 et le couple (NR1R2, R3) prend l'une quelconque des valeurs suivantes : (N(CH3)2, H), (méthyl-4 pipérazino, H), ,(N(CH3)2, 7-F), (N(CH3)2, 7-C1), (N(CH3)2, 7-CH3), (N(CH3)2, 7-OCH3). (N(CH3)2, 6,7-di OCH3). 6. Nouveaux dérivés selon la revendication 4, caractérisés en ce que n = 2 et le couplé (NR1R2, R3) prend l'une quelconque des valeurs suivantes: (NH2, H), (NHCH3, H), (N(CH3)2, H), (N(CH3)2, 5-Cl), (N(CH3)2, 7-Cl). 7. Nouveaux dérivés selon la revendication' 1, caractérisés en ce que l'enchaînement AcB représente le motif C=N, X représente le groupe méthylène -CH2-, n = 2, R3 - H, NR1R2 représente le groupe N(CH3)2 et R est un groupe choisi parmi les suivants o-F phényle, m-F phényle, p-F phényle, oci phényle, m-Cl phényle, p-Cl phényle, o-MeO phényle, m-MeO phényle, p-MeO phényle, o-Me phényle, :::-Me phényle, p-Me phényle, o-N02 phényle, P-N02 phényle, o-Br phényle, cyclohexyle, pyridyl-2. 8. Nouveaux dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'enchaînement A===B represente le motif C=N, X représente le groupe méthylène -CH2- et R représente soit un groupe o-F phényle, auquel cas l'ensemble (N, NR1R2, R3) prend la valeur (1, N(CH3)2, H), (1, N(CH3)2, 7-C1), (2, NH2, H), (2, NHCH3, H) ou (3, N(CH3)2, H), soit un noyau phényle, auquel cas l'ensemble (n, NRlR2, R3) prend la valeur (3, N(CH3)2, H). 9. Nouveaux dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'enchaînement A===B représente le motif C - N, X représente le groupe méthylène- oxy-CH2O- et NR1R2 représente le groupe N(CH3)2. 10. Nouveaux dérivés selon la revendication 9, caractérisés en ce que R3=H et n est soit égal à 1, auquel cas R est un groupe choisi parmi les suivants: phényle, o-F phényle, o-Cl phényle, m-Cl phényle, p-Cl phényle, m-F phényle, p-F phényle ; soit égal à 2, auquel cas R est un noyau phényle. 11. Nouveaux dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'enchaînement A---B représente le motif CH-NH, X représente le groupe méthylène -CH2- ou méthylèneoxy-CH20- et R représente un noyau phényle. 12. Nouveaux dérivés selon la revendication 11, caractérisés en ce que NRIR2 représente un groupe N(CH3)2, R3 = H, n étant égal à 1 ou 2 quand X = -CH2- et égal à 1 quand X = -CH20-. 13. Nouveau derivé selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'enchaînement A==B représente le motif CH-N-COOEt, X représente un groupe méthylène -CH2-, R = phényle, n = 1, NR1R2 = N 14. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels l'enchaînement A---B représente le motif C=CH, caractérisé en ce qu'il consiste à déshydrater les composés de formule dans laquelle NR'lR'2 représente un groupe N,N-diaikylamino dont les groupes alkyle comportent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou (méthyl-4) pipérazino, n et R3 ayant les mêmes significations que dans la revendication 1. 15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que la déshydratation est réalisée par un acide minéral en milieu alcoolique. 16. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels l'enchaînement A=-B représente le motif C=N et -X represente le groupe méthylène -CH2- ou méthylèneoxy -CH2O-, à l'exception de ceux pour lesquels représente un groupe amino ou méthylamino, caractérisé en ce qu'il cons à cycliser les composés de formule dans laquelle NR'IR'2 représente un groupe N,N-dialkylamino dont chacun des groupes alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou (méthyl-4) pipérazino, n, X, R et R3 ayant les memes significations que dans la revendication 1. 17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que la cyclisation est réalisée en présence d'oxychlorure de phosphore et dans un solvant inerte. 18. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels l'enchaînement A=B represente le motif C=N, X représente le groupe méthylene, n prend la valeur 2 ou 3 et représente un groupe amino ou méthylamino, caractérisé en ce qu'il consiste dans le cas où représente le groupe amino, -en une hydrazynolyse des co de formule dans laquelle q prend la valeur 2 ou 3, R et R3 ayant les memes significations que dans la revendication 1 ; et dans le cas où représente le groupe méthylamino, en une condensation e ave de la méthylamine avec les composés de formule dans laquelle q = 2 ou 3 et R et R3 ont les memes significations que dans la revendication 1. 19. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels l'enchaînement A===B représente le motif CH-NH, caractérisé en ce qu'il consiste en une réduction des composés de formule particulière dans laquelle X, n, R et R3 ont les memes significations que dans la revendication 1. 20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que la réduction est réalisée par le borohydrure de sodium. 21. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels l'enchainement A=-B représente le motif CH-N-COOEt, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser le chloroformiate d'éthyle sur les composés de formule (I) obtenus conformément au procédé objet des revendications 19 et 20. 22. Procédé selon la revendication 21, caractérisé en ce que la condensation est effectuée en présence de triéthylamine et d'un solvant inerte tel le tétrahydrofuranne. 24. A titre de médicaments utiles notamment comme analgésiques et antidépresseurs, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 13. 24. A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des composés de formule (I), les composés de formule (VIII) tels que définis à la revendication 16. 25. A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des composés de formule (I), les composes de formules dans lesquelles R'IR'2N, n, X et R3 ont la même signification que dans la revendication 16. 26. A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des composés de formule (I), les composés de formule dans laquelle q = 2 ou 3, R et R3 ayant la même signification que dans la revendication 1.