Brevet FR2496661A1 — publié le 19820625

La présente invention concerne des dérivés de substitution en 1,4 de la pipérazine et leur préparation, dérivés qui peuvent être intéressants en médecine humaine par suite de leur excellente action analgésique. Les dérivés selon cette invention ont la formule générale: Ri-(CH2)4-N NC O- R2 [I] dans laquelle R1 représente un groupe 1-méthylbenzimidazolyle, 1-benzyl-benzimidazolyle ou benzoxazolyle, et R2 un groupe méthyle, et l'invention comprend aussi les sels d'addition d'acides de ces composés, acceptables du point de vue pharma- ceutique. Les présents composés peuvent être préparés de diverses manières: 1) On commence par préparer les pipérazines de formule LIViciaprès par réaction de pipérazines de formule II avec la o-phénylènediamine [IIII, puis on fait réagir les pipérazines de formuletiv avec des agents d'alkylation de for- mule générale[vl: C2H500OC(CH2)4-N 3 -CO_ + -,NH2 e s t/( CH2)4- 3O a *C I IV] -(CH 2)4-N N-CO- R X n N [la] R2 ayant la signification précédente, R3 étant un groupe méthyle ou benzyle et X un atome d'halogène. 2) On fait réagir des pipérazines de formule géné- rale [VI avec le pentoxyde de phosphore: [vi] N 8(CH2)-N N[co C [Ib] 3) avec des On fait réagir des pipérazines de formule VIII halogénures d'acides de formule VIIIl / R (CH2) NH +XCO- [viI] [VIII] X étant un atome d'halogène. Les pipérazines 1,4-disubstituées selon cette invention peuvent être utilisées à l'état des bases libres ou de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, tels que chlorhydrates, maléates, fumarates et tartrates, pour des applications médicales. L'action analgésique et la toxicité aiguë des présents composés sont indiquées dans le tableau ci-après. (voir tableau page suivante) Essai de la Essai à la brady- Toxicité 3) Composé crispation de kinine2) DL50 (ng/kg) douleuri; chez le lapin souris DL50 (mg/kg) souris iv inhibi- sc Po (mg/kg) tion (%) Exemple 2 7,7 63,6 10 100 1039 Exemple 4 6,4 42,0 10 100 404 Exemple 8 2,7 17,3 20 100 270 Amidopyrine 21,2 68,0 60 50 920 1) Essai selon R. Koster et Ai., Fed. Proc., 18, 412 (1959). 2) Essai selon H. Takagi et al., Japon J. Pharmacol., 26, 634 (1976). 3) Calculs par la méthode "haut et bas" (maintien et renversement) Ainsi, les composés selon cette invention sont considérés comme intéressants en médecine humaine, ayant une excellente activité analgésique. - Les exemples qui suivent illustrent les présents produits et leurs procédés de préparation, sans aucunement limiter la portée de l'invention. EXEMPLE 1: 1-/ 4-(2-Benzimidazolyl)butyl7-4-p-toluyl- pipérazine, 2 maleate. On ajoute 9,7 g de o-phénylène-diamine et 33 g de 1-(4éthoxycarbonylbutyl)-4-p-toluyl-pipérazine (à l'état de chlorhydrate, PF 181 C) à 2,3 g de sodium dans 150 ml d'éthanol, puis on élimine le solvant sous vide, on chauffe le mélange restant pendant 4 heures à 140- 160 C, et après refroidissement on le verse dans de l'eau et on extrait au chloroforme. On sèche la couche chloroformique sur da sulfate de sodium anhydre et on évapore à siccité sous vide, puis on dissout la matière restante dans de l'acétate d'éthyle et on ajoute la solution à une solu- tion de 20 g d'acide maléique dans 200 ml d'acétate d'éthyle. On sépare par filtration le précipité formé, on le sèche et en le recristallisant dans de l'isopropanol on obtient 20,8 g de cristaux incolores fondant à 144 et 145 C. Analyse. Calculé pour C31H36N409: C 61,17 H 5,96 N 9,21 Trouvé: 61,17 6,01 9,28. EXEMPLE 2: 1-/4- 4-(l-Benzyl-2-benzimidazolyl)butyl/7- 4 -p- toluyl-pipérazine, 2 maleate. On dissout dans 150 ml d'eau 17 g du 1-/-4-(2- benzimidazolyl)butyl7-4-p-toluyl-pipérazine, 2 maléate de l'exemple 1, on neutralise la solution avec du carbonate de sodium et on extrait au chloroforme, on sèche la couche chloro- formique sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évapore sous vide. A un mélange de la matière restante et de 100 ml d'acétone on ajoute 5 g d'hydroxyde de potassium en poudre et goutte à goutte 5,3 g de bromure de benzyle, tout en agitant, puis on continue à agiter le mélange pendant 1 heure à la tempé- rature ordinaire, on le verse ensuite dans de l'eau et on extrait au chloroforme. On lave bien la couche chloroformique à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évapore sous vide, puis on dissout la matière restante dans de l'acétate d'éthyle et on ajoute la solution à une solution de 6,5 g d'acide maléique dans 100 ml d'acétate d'éthyle. On sépare par filtration le précipité formé, on le sèche et en le recristallisant dans de l'isopropanol on obtient 15 g de cristaux incolores fondant à 145-146 C. Analyse. Calculé pour C38H32N409: C 65,32 H 6,06 N 8,02 Trouvé: 65,30 6,09 7,97. EXEMPLE 3: 1-/ -4-(l-Benzyl-2-benzimidazolyl)butyl/-4-p- toluyl-pipérazine. Dans 50 ml d'eau on met en suspension 7 g du 1-r/-4-(1benzyl-2-benzimidazolyl)butyl74-p-toluyl-pipérazine, 2 maléate de l'exemple 2, on neutralise avec du carbonate de- sodium et on extrait au chloroforme puis on sèche la couche chloroformique sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évapore sous vide. En recristallisant dans de l'acétate d'éthyle la matière solide restante on obtient 4 g de cristaux incolores fondant à 94-95 C. Analyse. Calculé pour C30H34N40: C 77,22 H 7,35 N 12,01 Trouvé: 77,01 7,46 11,88. EXEMPLE 4: 1-! 4-(1-Méthyl-2-benzimidazolyl)butyl -4-p- toluyl-pipérazine, 2 maléate. On obtient ce composé par le même procédé que dans l'exemple 2, à partir d'un mélange de 1-/-4-(2-benzimi- dazolyl)butyll-4-p-toluyl-pipérazine, d'iodure de méthyle et d'hydroxyde de potassium en poudre, dans de l'acétone. Point de fusiont140-141 C. Analyse. Calculé pour C32H38N409: C 61,74 H 6,15 N 9,00 Trouvé: 61,62 6,23 8,99. EXEMPLE 5: 1-/ 4-(1-Méthyl-2-benzimidazolyl)butyl7-4-p- toluyl-pipérazine. On dissout dans 100 ml d'eau 6,2 g du 1-L4-(1- méthyl-2-benzimidazolyl)butyl7-4-p-toluyl-pipérazine, 2 maléate (préparé par le procédé de l'exemple 4), on neutralise la solu- tion avec du carbonate de sodium et on extrait au chloroforme, on sèche la couche chloroformique sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore sous vide, puis en recristallisant la matière solide restante dans de l'acétate d'éthyle, on obtient 3,3 g de cristaux incolores fondant à 84-85 C. Analyse. Calculé pour C24H30N40: C 73,81 H 7,74 N 7,73 Trouvé: 73,65 7,82 7,51. EXEMPLE 6: 1- /-4-(1-Méthyl-2-benzimidazolyl)butyl7-4-p- toluyl-pipérazine, 3/2 fumarate. On ajoute une solution de 3,9 g de 1-/*-(1- méthyl-2-benzimidazolyl)butyi7-4-p-toluyl-pipérazine de l'exemple dans 50 ml d'acétate d'éthyle à une solution de 2,5 g d'acide fumarique dans 50 ml d'acétone, on sépare par filtra- tion le précipité formé et on le sèche et en le recristallisant dans de l'isopropanol on obtient 5 g de cristaux incolores fondant à 191,5-192,5 C. Analyse. Calculé pour C30H36N407: C 63,81 H 6,43 N 9,92 Trouvé: 63,64 6,66 9,68. EXEMPLE 7: 1-/4Z-(l-méthyl-2-benzimidazolyi)butyii7-4-p- toluyl-pipérazine, 3/2 succinate. On obtient ce composé par le même procédé que dans l'exemple 6 à partir d'un mélange de 1-/-4-(1-méthyl-2- benzimidazolyl)butyl7-4-p-toluyl-pipérazine et d'acide succi- nique. Point de fusion 130-131 . Analyse. Calculé pour C30H39N407: C 63,38 H 6,92 N 9,87 : 63,51 6,71 9,58. EXEMPLE 8: 1-/-4-(2-Benzoxazolyl)butyl7-4-p-toluyl-pipé- razine, maléate. On chauffe entre 150 et 170 C pendant 4 heures un mélange de 40 g de 1-/-4-o-hydroxyphénylcarbamoyl)butyl7- 4-p-toluyl-pipérazine (à l'état de chlorhydrate: PF 250 C) et de 6 g de pentoxyde de phosphore, après refroidissement on verse la matière restante dans une solution aqueuse de carbonate de sodium et on extrait au chloroforme. On lave la couche chloro- formique à l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre puis on l'évapore sous vide, on dissout la matière restante dans de l'acétate d'éthyle et on ajoute la solution à une solu- tion de 717 g d'acide maléique dans 150 ml d'acétate d'éthyle. On sépare par filtration le précipité formé, on le sèche et en le recristallisant dans un mélange de méthanol et d'isopropanol on obtient 35 g de cristaux incolores fondant à 150-151 C. Analyse. Calculé pour C27H31N306: C 65,70 H 6,33 N 8,51 Trouvé: 65,52 6,36 8,49. REVENDICATIONS 1.- Les pipérazines 1,4-dibustituées de formule générale: R1-(CH) N N-CO 1 2 4 \_ eR dans laquelle R1 représente un groupe 1-mpthylbenzimidazolyle, 1-benzyl-benzimidazolyle ou benzoxazolyle, et R2 un groupe méthyle, ainsi que leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 2.- 1-/-4-(1-Benzyl-2-benzimidazolyl)buty17-4- p-toluyl-pipérazine selon la revendication 1, de formule: s CH C 6H5 et son 2 maléate. 3.- 1-/F4-(1-Méthyl-2-benzimidazolyl)butyl7-4- p-toluyl-pipérazine selon la revendication 1, de formule: Ny 1 u3(CH2)-N CO- CH CH3 ainsi que le 2 maléate, le 3/2 fumarate et le 3/2 succinate de cette pipérazine. 4.- 1-/4-(2-Benzoxazolyl)buty17-4-p-toluyl- pipérazine, maléate, selon la revendication 1, de formule: 0 (CH2) N N-CO\CH3 i 2)4-N - CH3 CHCOOH 5.- Un procédé de préparation des composés de formule Ia ci-après, selon lequel on commence par préparer une 1-/-4-(2-benzimidazolyl)butyl7-pipérazine substituée à la posi- tion 4 de formule IV] par réaction de la 1-(4-éthoxycarbonyl- butyl)-pipérazine correspondante substituée à la position 4, de formule [II], avec la o-phénylène-diamine de formule III, puis on fait réagir la pipérazine [IV] avec un agent alkylant [V] en présente d'hydroxyde de potassium: C2H500C(CH2)4/é- o-C0- 2 t-NH > [ II] [III] Nv-NH CH2)-N N-C- R 3(CH2)4-N N.2c Re (CH2.) -N_..-C O- 2 R3 [lxa] R2 représentant un méthyle, R3 un méthyle ou un benzyle et X un halogène. 6.- Un procédé de préparation des composés de formule Ib ci-après, selon lequel on fait réagir la 1-/-4-(o- hydroxyphénylcarbamoyl)butyl7-pipérazine correspondante substi- tuée à la position 4, de formule [Vi, avec le pentoxyde de phosphore: 0 -NHC0-(CH2)4 3 - C- O -OHv- [vI] 9 2496661 i) R(CH2)o- 21C)4-N NH+ [vil] [VIII] R (CH2)-O 4-CO [I] X représentant un atome d'halogène, ainsi que de leurs sels d'adddition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 8.- Médicament ayant notamment une action analgé- sique, contenant comme matière active un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.