Brevet FR2489330A1 — publié le 19820305

La présente invention concerne des composés organiques nouveaux. Elle a trait en particulier à des composés apparentés à la pyridine par leur structure. Elle concerne notamment certaines 1,2-dihydro-2-oxo- pyridines portant un substituant en position 3. La présente invention concerne en outre des procédés nouveaux pour la synthèse et l'utilisation des nouveaux composés organiques qui y sont révélés. Ces procédés nouveaux sont en rapport avec l'effet anti- hyperglycémique produit par l'administration des nouveaux composés organiques de la présente invention. Les composés de la présente invention sont des dérivés de la 1,2-dihydro-2-oxo-pyridine ou 2-pyridinone. La structure et le numérotage des atjines de carbone de ce composé sont représentés par la formule I N 0 H Les composés de la présente invention portent un groupe alkyle en position 6 et un groupe carboxaldéhyde ou tétrazole en position 3. Comme indiqué ci-dessus, la présente invention concerne également des agents antihyperglycémiques. L'hyperglycémie est un état que l'on rencontre couramment chez des patients atteints de diabète sucré apparaissant à l'âge adulte et d'autres maladies qui ont, pour consé- quence, une perturbation de la fonction pancréatique. En conséquence, des patients hyperglycémiques sont ceux qui présentent des taux élevés de glucose dans le sang. L'inaptitude à lutter convenablement contre ces taux élevés de glucose dans le sérum a été associée chez de tels patients à des effets cardiovasculaires fâcheux (ischémie du myocarde, attaque d'apoplexie et troubles vasculaires périphériques), à la léthargie, au coma et même à la mort. Bien que le traitement classique de ces états hyperglycémiques puisse comprendre un régime (par exemple une réduction de la quantité absorbée de glucides) et l'injection d'insuline, un moyen important de traiter ces patients consiste à leur faire absorber des agents anti- hyperglycémiques oraux. La classe la plus importante d'agents antihyperglycémiques oraux est formée de sulfonyl- urées, par exemple tolbutamide, chlorpropamide, tolazamide et glyburide. En tant qu'agents antihyperglycémiques oraux, les sulfonylurées ont comme principal mécanisme d'action, l'induction d'une libération d'insuline endogène. En con- séquence, ces composés montrent une activité chez des rats intacts et des rats adrénalectomisés, tous à jeun et ayant absorbé préalablement du glucose. Toutefois, dans d'autres préparations animales, par exemple chez des rats diabéti- ques et éviscérés ayant reçu de l'alloxane, aucun effet antihyperglycémique n'est observé. Une autre classe d'agents antihyperglycémiques oraux comprend des biguanidines, principalement la phén- formine. Contrairement aux sulfonylurées, les biguanidines ne stimulent pas la sécrétion d'insuline endogène, mais sont néanmoins capables d'abaisser efficacement des taux élevés de glucose sanguin chez des diabétiques atteints à l'âge adulte. Toutefois, chez des sujets non diabétiques, aucun effet antihyperglycémique significatif n'est ordi- nairement observé par administration de biguanidines. Une autre classe d'agents antihyperglycémiques oraux est représentée par certains dérivés de l'acide nicotinique, notamment des dérivés de l'acide 1,2-dihydro- 2-oxo-nicotinique. Ces composés sont, par exemple, décrits dans la demande de brevet de la République Fédérale d'Alle- magne mise à l'inspection publique le 20 Août 1976 sous le N 2 637 477 (numéro Derwent 16112A). La forme tautomère de l'acide 1,2-dihydro-2-oxonicotinique, c'est-à-dire l'acide 2-hydroxynicotinique, a fait preuve d'activité antihyperglycémique chez le rat diabétique ayant reçu de l'alloxane, mais cette activité a été associée à une réduc- 24893'30 tion du taux d'acides gras libres dans le plasma (voir V. S. Fang, Arch. Int. Pharmacodyn., 176:193 (1968)). Les agents antihyperglycémiques actifs par voie orale sont bien connus dans l'art antérieur, comme indiqué par les références précitées. On renvoie par exemple aux références mention- nées ci-dessus concernant les acides 1,2-dihydronicotiniques. On renvoie de même à la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique N 005 454 et aux références qui y sont citées. Plusieurs 1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinecarboxal- déhydes sont décrits dans la littérature. Aucun n'a été destiné à des applications hypoglycémiques, et la chimie de leur synthèse est très différente de la synthèse de composés de la présente invention. Voir, par exemple, J. Heterocycl. Chem. 9:165 (1972); Biochemistry 10:2313 (1971); Acta Chem. Scand. B31:843 (1977); Chem. Pharm. Bull. 22:763 (1974); Can. J. Chem. 56:613 (1978); J. Org. Chem. 11:741 (1946); Monatsh. Chem. 106:963 (1975); Acta Chem. Scand. B30:863 (1976) et demande de brevet de la République Fédéraie d'Allemagne DOS N 2 635 206 (numéro Derwent 10271A/06). Un 6-méthyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinetétrazole a été décrit par A.F. Holland et J.N. Peseira dans J. Med. Chem., 10:149 (1967). Il est considéré comme doué d'acti- vité inhibitrice de la libération, induite par la norépiné phrine, d'acides gras libres. Aucune autre activité biolo- gique n'est indiquée. La présente invention a trait en particulier à des composés organiques nouveaux. La présente invention concerne en outre l'utili- sation pharmacologique de ces composés. La présente invention se rapporte aussi à des compositions pharmaceutiques nouvelles utilisant ces composés. En particulier, la présente invention propose: A. Un composé deRformule II: R2 R i R1l H dans laquelle R1 est un reste alkyle ayant 4 à 8 atomes de carbone et R2 est un reste tétrazolyle ou carboxaldéhyde. B. Une méthode de traitement du diabète sucré déclaré à l'âge adulte chez un être humain atteint de ladite maladie, qui consiste à administrer oralement une quantité d'un corposé de formule II ou d'un cation d'amine pharmacologiquement acceptable de ce composé, o R1 et R2 ont les définitions données ci-dessus, efficace pour exer- cer un effet antihyperglycémique systémique prédéterminé. C. Une composition pharmaceutique orale sous la forme posologique unitaire comprenant une quantité d'un composé de formule II, dans laquelle R1 et R2 ont les défini- tions données ci-dessus, suffisante pour produire un effet antihyperglycémique chez un être humain diabétique atteint à l'âge adulte, auquel ladite composition est administrée. Les nouveaux composés de la présente invention sont tous des agents antihyperglycémiques, notamment des agents antihyperglycémiques oraux. Cette activité antihyper- glycémique rend ces composés utiles au traitement du diabète sucré déclaré à l'âge adulte. Le diabète sucré déclaré à l'âge adulte est une maladie caractérisée par des troubles de fonctionnement du pancréas qui résultent de la production ou de la sécrétion de taux insuffisants d'insuline par le pancréas. Cette forme de diabète sucré se distingue des autres troubles pancréatiques dans les- quels 1 taptitude du pancréas à produire de l'insuline est totalement abolie. Tandis que des agents antihyperglycémi- ques oraux sont uniformément inefficaces dans le traite- ment de ces dernières maladies pancréatiques, des méthodes bien connues et ayant fait leur preuve existent dans la pratique pour le traitement du diabète sucré déclaré à l'âge adulte avec des agents antihyperglycémiques oraux. Les nouveaux composés de la présente invention sont tous utilisés dans le traitement du diabète sucré déclaré à l'âge adulte, par ces méthodes bien connues et ayant fait leur preuve dans l'art antérieur. En conséquence, un patient devant être traité avec les nouveaux composés de la présente invention est tout d'abord reconnu diabétique par des moyens classiques de diagnostic (par exemple la persistance de taux élevés de glucose dans le sérum), et un régime de traitement avec les composés de la présente invention est établi de manière que l'élévation du taux de glucose dans le sérum du patient soit notablement ré- duite ou supprimée. L'objectif thérapeutique précis du traitement (c'est-à-dire l'élimination ou la simple ré- duction de l'hyperglycémie) est facile à déterminer par le médecin traitant sur la base de la présentation clinique et du traitement concomitant. Par exemple, les nouveaux composés de la présente invention peuvent être utilisés pour réduire notablement l'hyperglycémie chez un patient, un régime limité en glucides constituant l'autre moyen de lutte. Bien que les nouveaux composés de la présente invention puissent être administrés par toute voie sys- témique convenable, ces composés sont très avantageusement et utilement administrés comme agents antihyperglycémiques oraux, notamment sous les formes posologiques solides (par exemple capsules et comprimés). A titre de variante, des formes posologiques orales liquides (par exemple des sirops et des élixirs) peuvent être utilisées. Les compo- sitions pharmaceutiques orales solides, conformément à la présente invention, sont toutes préparées par des procédés connus dans l'art antérieur, par exemple des procédés de préparation d'autres compositions antidiabétiques orales. Ces compositions pharmaceutiques sont toutes préparées par des procédés bien connus dans l'art antérieur. Attendu que la réponse d'un patient individuel au traitement avec des composés conformes à la présente invention peut varier, les doses efficaces des composés de la présente invention varient d'un patient à un autre. Ordinairement, une dose orale de 1 mg/kg d'un composé conforme à la présente invention convient pour réduire notablement l'hyperglycémie chez des patients en traite- ment. Des doses répétées (par exemple toutes les quatre à douze heures) peuvent être nécessaires au cours de la journée pour maintenir l'effet antihyperglycémique. En conséquence, des posologies conformes à la présente inven- tion peuvent s'abaisser à des doses d'environ 0,1 mg/kg et peuvent atteindre des doses d'environ 10 mg/kg selon le patient, la fréquence de traitement et la réponse observée. Conformément à des méthodes bien connues, un médecin trai- tant peut prescrire tout d'abord une quantité relativement faible du nouveau dérivé de 1,2-dihydro-2-oxo-3-(substituant)- pyridine et procéder ensuite à des accroissements de cette posologie comme cela s'impose pour atteindre le degré désiré de réduction. Les nouvelles 6-alkyl-1,2-dihydro-2-oxo-pyridines substituées en position 3 de la présente invention sont préparées conformément aux procédés illustrés par le schéma A suivant: SCHEMA A O 0 Na+ II Il R1C CH=CH XI _N XII R1 N OXI H I g R2XIII R1 N H H dans lequel toutes les variables ont les définitions données ci-dessus. Le composé de formule XIII du schéma A est pré- paré à partir du composé de formule XI en passant par la 1,2-dihydro-2oxo-6-alkyl-3-cyano-pyridine intermédiaire de formule XII. Le composé intermédiaire de formule XII peut être préparé par des procédés bien connus (voir, par exemple Mariella, Organic Synthesis, 4:210 (1963), Kochetkov, Doklady Akad. Nauk. URSS, 84:2289 (1952); et Binovi et Arlt, J. Org. Chem. 26:1656 (1961). Le procédé illustré par le schéma A est le procédé de Perez-Medina et collaborateurs décrit dans J. Am. Chem. Soc. 69:2574 (1974) et illustré dans les parties A et B de l'exemple 1. Pour préparer des composés de formule XIII dans laquelle R2 est le tétrazole, le composé intermédiaire de formule XII est amené à réagir avec l'azoture de sodium, le chlorure d'ammonium et le chlorure de lithium dans un solvant inerte. Pour préparer des composés de formule XIII dans laquelle R2 est le carboxaldéhyde, le compose intermédiaire de formule XII est amené à réagir en présence d'un cata- lyseur au nickel de Raney avec l'acide formique ou avec l'hypophosphite de sodium dans l'acide acétique aqueux dans la pyridine. Les composés conformes à la présente invention sont tous préparés d'après les exemples représentatifs donnés ci-après: Exemple 1 6-néopentyl-3-(1H-tétrazol-5-yl)-2-(1H)-pyridinone (formule XIII du schéma A: R1 est le groupe néopentyle et R2 est le groupe tétrazolyle). A. Sel de sodium du 3-oxo-5,5-diméthylhexanal (formule XI du schéma A), R1 est le groupe néopentyle). Un mélange de 142 ml (115 g, 1 mole) de 4,4- diméthyl-2-pentanone et de 82 ml (74 g, 1 mole) de formiate d'éthyle est ajouté goutte à goutte en 1,5 heure à un mé- lange sous agitation de 3 litres de toluène anhydre, 3 ml (2,3 g, 0, 0G5mole) d'alcool éthylique absolu et 48 g de dispersion à 50 % d'hydrure de sodium dans l'huile miné- rale (24 g, 1 mole d'hydrure de sodium). On utilise un compte-bulles pour observer le dégagement d'hydrogène gazeux. La température initiale est d'environ 23 C. Le mélange est éventuellement refroidi pendant l'addition pour main- tenir la temperature à environ 30 C. Une matière solide se sépare pendant l'addition. Lorsque l'addition est ter- minée, on ajoute encore 500 ml de toluène pour faciliter l'agitation. On agite le mélange pendant environ 24 heures. On recueille la matière solide par filtration, on la lave au toluène et on la sèche sous vide à 56 pendant 19 heures, ce qui donne 48,4 g (90 %) du produit sous la forme d'une substance solide de-couleur ivoire. Un peu de matière solide se sépare au repos dans le liquide formé par la réunion du filtrat et de la liqueur de lavage. On observe des absorptions dans le spectre de résonance magnétique nucléaire à 0,98, 2,3, 4,61, 5,21 et 8,8-9,068. B. 1,2-dihydro-2-oxo-6-néopentyl-3-pyridine- carbonitrile (formule XII du schéma A: R1 est le groupe néopentyle). Un mélange de 32,6 g (388 mioles) de cyanacétamide, 63,8 g du produit de la partie A et 600 ml de dioxanne est agité et chauffé au reflux pendant 20 heures. Initialement, ni le produit de la partie A, ni le cyanacétamide n'est soluble dans le dioxanne à la température ambiante. A mesure que le chauffage débute, les mélanges deviennent rouges et la majeure partie de la matière se dissout. Ensuite, la matière solide commence à se séparer. Après refroidisse- ment du mélange, la matière solide est recueillie par fil- tration et lavée avec une petite quantité de dioxanne. La matière solide est dissoute dans un litre d'eau et la solu- tion est acidifiée avec 24 ml d'acide acétique. Une matière solide se sépare.Le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle (2 x 750 ml). Les extraits rassemblés sont lavés avec 200 ml d'eau et 100 ml de saumure et déshydratés sur du sulfate de magnésium.L'évaporation du solvant laisse 2î,6 g d'une substance solide de couleur brun-jaune. La majeure partie du dioxanne est évaporée du filtrat et de la liqueur de lavage rassemblés, en laissant une huile visqueuse de cou- leur brun-rouge. L'huile est mise en suspension avec un litre d'eau. La majeure partie de la matière se dissout. Le mélange est acidifié avec 24 ml d'acide acétique. Une huile visqueuse brune se sépare. Le mélange est extrait avec deux fois 750 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés sont lavés avec 200 ml d'eau et 100 ml de sau- mure et déshydratés sur du sulfate de magnésium. L'évapo- ration du solvant laisse 43 g d'une huile visqueuse de couleur rouge foncé. Les 43 g d'huile sont chromatographiés sur une colonne de 1,3 kg de gel de silice. La colonne est éluée avec un mélange d'acétone (10 %) et de chlorure de méthylène et des fractions de 200 ml sont recueillies. Les fractions sont analysées par chromatographie sur couche mince de gel de silice (2,54 x 10,16 cm) (système de sol- vants contenant 20 % d'acétone et du chlorure de méthylène) et la matière cristallisée est titrée par chromatographie sur couche mince de gel de silice (2,54 x 10,16 cm) (60 % d'acétate d'éthyle-"Skellysolve" B). Les fractions 21-38 sont rassemblées et cristallisées dans un mélange d'acétone et de "Skellysolve B" en donnant 4,28 g d'une substance solide de teinte chamois ayant un point de fusion de 207- 208 C. La concentration du filtrat donne une substance l solide poisseuse qui cristallise dans un mélange d'acétone et de "Skellysolve B" en donnant 0,78 g de substance solide de teinte chamois ayant un point de fusion de 207- 208'C. Le rendement total de cette colonne est de 5,6 g (6,8 %). Les 25,6 g de matières solides obtenus ci-dessus sont chromatographiés sur une colonne de 1,3 kg de gel de silice. La colonne est éluée. avec un mélange de 10 % d'acétone et de chlorure de méthylène et des fractions de ml sont recueillies. Les fractions et la matière cris- tallisée sont titrées de la même manière que pour la pre- mière colonne. Les fractions 19-57 sont rassemblées et cristallisées dans un mélange d'acétone et d'hexane en donnant 15,25 g d'aiguilles blanches ayant un point de fusion de 209-210 C. La concentration du filtrat donne 3,6 g d'une substance solide de couleur ivoire ayant un point de fusion de 207-208 C. L'évaporation du solvant du filtrat laisse une matière solide qu'on fait cristal- liser deux fois dans un mélange d'acétone et de "Skelly- solve B", ce qui donne 0,59 g de substance solide de couleur ivoire ayant un point de fusion de 207-208,5 C. Le rendement total de cette colonne est de 19,44 g (26,3 %) Le rendement total de la réaction est de 24,5 g (33,1 %). Une portion des 15,25 g est soumise à l'analyse. L'analyse du composé indique 69,50 % de carbone, 7,61 % d'hydrogène et 14,42 % d'azote. Le spectre de masse présente des pics à 190, 175, 135, 134, 116, 64, 57, 41, 39 et 29. On observe des absorptions dans le spectre de résonance magnétique nucléaire à 1,01, 2,59, 6,19, 7,81 et 13,4-13,65. On observe des absorptions infrarouges à 3140, 3120, 3080, 2950, 2220, 1650, 1605, 1565 et 1490 cm-1. C. 6-néopentyl-3-(1H -tétrazol-5-yl)-2-(1H)- pyridinone (composé indiqué dans le titre de l'exemple 1). Un mélange de 3,8 g du produit de la partie B de l'exemple 1 et de 1,69 g (26 mmoles) d'azoture de sodium, 1,39 g (26 mmoles) de chlorure d'ammonium et 40 mg de chlo- rure de lithium dans 40 ml de diméthylformamide anhydre est agité à 125 C (température du bain d'huile) pendant 21 heu- res. Le mélange est versé dans 200 ml d'eau, refroidi à la glace et acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré. La substance solide est recueillie par filtration,lavée à l'eau, séchée et cristallisée dans un mélange d'acétone et d'hexane en donnant 4,40 g (94 %) de produit sous forme de petits cristaux de couleur chamois ayant un point de fusion de 251 C. La proportion carbone:hydrogène:azote est de 56,19:6,41:29,73. Le spectre de masse présente des pics à 233, 191, 177, 149, 121, 120, 93, 77, 69, 57 et 41. On observe des absorptions dans le spectre de résonance magné- tique nucléaire à 0,98, 2,52, 6,32 et 8,4i. On observe des 1 1 absorptions dans le spectre infrarouge à 3490, 3410, 3340, 3100, 2770, 1655, 1615, 1580, 1525, 1310, 1220, 1035 et 755 cm-1. Exemple 2 1,2-dihydro-2-oxo-6-tertio-butyl-3-pyridinecarboxaldéhyde (formule XIII dans laquelle R1 est le groupe tertio-butyle et R2 est le carboxaldéhyde). On ajoute 20 g de nickel de Raney à une solution de 8 g de 1,2-dihydro-2-oxo-6-tertio-butyl-3-pyridine- carbonitrile et de 200 ml d'acide formique aqueux à 75 % (volume/volume). On utilise 20 ml d'eau pour faciliter l'addition. On agite le mélange mécaniquement et on le fait refluer pendant 1 heure. On retire la source de cha- leur.On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. On le filtre et on lave le gâteau du filtre avec ml d'éthanol chaud, puis avec 200 ml d'eau. Après avoir rassemblé le filtrat et les liqueurs de lavage, on les dilue avec 700 ml d'eau et on les extrait avec deux fois 500 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés sont lavés avec 100 ml d'eau, 100 ml de solution à 10 % de carbonate de sodium et 100 ml de saumure et déshydratés sur du sulfate de magnésium. L'évaporation du solvant laisse une huile jaune qui semble contenir de l'eau ou de l'acide formique. On ajoute 250 ml de toluène et on l'évapore, ce qui laisse 6,24 g d'une substance solide jaune. La substance solide est chromatographiée sur une colonne de 300 g de gel de silice. La colonne est éluée avec de l'acétone (20 %) et du chlorure de méthylène et des fractions de 200 ml sont recueillies. Les fractions sont titrées par chromatographie sur couche mince de gel de silice (2,54 x 10,16 cm) (acétate d'éthyle-hexane-acide acétique, 50:50:1). Les fractions 4 à 6 sont rassemblées et cristallisées dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane en donnant 2,47 g (30%) d'un produit sous la forme de-prismes de cou- leur ivoire ayant un point de fusion de 192-195 C. La pro- portion carbone:hydrogène:azote est de 67,05:7,35:7,68. Le spectre de masse présente des pics à 179, 165, 164, 162, 151, 136, 118, 91, 41 et 39. On observe des absorptions dans le spectre de résonance magnétique nucléaire à 1,45, 6,39, 8,12, 10,34 et 12,68-13,005. Exemple 3 6-isobutyl-3-(1H -tétrazol-5-yl)-2-(1H)-pyridinone (formule XIII du schéma A - R1 est un reste isobutyle et R2 est un reste tétrazolyle). A. Sel de sodium du 3-oxo-5-méthylhexanal. On ajoute un mélange de 106 g (1,43 mole) de formiate d'éthyle et de 1,43 g (0,43 mole) de méthyliso- butylcétone en une période de 2 heures et demie à un mélange, refroidi au bain de glace, de sodium en petits morceaux (33 g; 1,43 atome-gramme) et d'éther de diéthyle (3 litres). Après agitation pendant 1 heure et demie à la température ambiante, on filtre la suspension épaisse, puis on la sèche pour obtenir 144,76 g (rendement 68 %) du produit indiqué dans le titre. B. 1,2-dihydro-6-isobutyl-2-oxonicotino-. nitrile. Deux solutions préparées séparément sont rassem- blées et chauffées au reflux pendant 2 heures. La solution A est composée de 111,26 g du produit indiqué dans le titre de la partie A (0,742 mole), de cyanacétamide (54,88 g; 0,653 mole) et d'eau (300 ml). La solution B est formée d'acide acétique cristallisable (8,9 ml), d'eau (22,25 ml) et d'une quantité suffisante de pipéridine pour rendre la solution B basique. De l'acide acétique cristallisable est utilisé pour acidifier le mélange réactionnel refroidi. Le produit précipité est filtré, lavé à l'eau quatre fois, puis séché.Par cristallisation dans l'éthanol, on obtient 40,26 g (rendement 35 %) du produit indiqué dans le titre de la partie B, ayant un point de fusion de 147-150 C. L'analyse montre que le produit contient 68,34 % de carbone, 6,89 % d'hydrogène et 15,68 % d'azote. C. 6-isobutyl-3-(1H-tétrazol-5-yl)-2-(1H)- pyridinone. Un mélange de 3,52 g (20 mmoles) du produit de l'exemple 3, partie B, et de 1,69 g (26 mmoles) d'azoture de sodium, 1,39 g (26 mmoles) de chlorure d'ammonium et 28 mg de chlorure de lithium dans 20 ml de diméthylformamide anhydre est agité à 120 (température du bain d'huile) pen- dant 21 heures. Le mélange est dilué avec 100 ml d'eau et acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré. La substance solide est recueillie par filtration, lavée à l'eau et séchée en donnant 4,17 g d'une substance solide de couleur brun clair. La substance solide est cristallisée dans un système de solvants formé d'acétone, de tétrahydro- furanne et d'hexane en donnant 2,85 g (65 %) du produit indiqué dans le titre sous la forme de cristaux de couleur tan ayant un point de fusion de 260 C. La proportion carbone:hydrogène:azote est de 55,04:5,98:31,67. Le spectre de masse présente des pics à 219, 177, 163, 135, 120, 93, 78, 77, 65 et 51. On observe des absorptions dans le spectre de résonance magnétique nucléaire à 0,91, 2,01, 2,49, 6,35 et 8,408. On observe des absorptions dans le spectre infra- rouge à 3136, 3102, 3060, 2779, 1654, 1616, 1586, 1542, 1481, 1207, 1014, 784 et 765 cm1. Exemple 4 1,2-dihydro-2-oxo-6-néopentyl-3-pyridinecarboxaldéhyde (formule XIII - R1 est le groupe néopentyle et R2 est le carboxaldéhyde). En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant l'hypophosphite de sodium dans de l'acide acétique aqueux dans la pyridine à la place de l'acide formique, on obtient le produit indiqué dans le titre, sous la forme de cristaux ayant un point de fusion de 163-164 C. 248933 Exemple 5 Activité antihyperglycémique de composés des exemples 1-4 A. L'activité antihyperglycémique d'un composé est évaluée comme suit Les animaux d'essai sont des femelles de rats issues de souche Sprague-Dawley, dépourvues d'agents patho- gènes, pesant 115-125 g.Le véhicule d'essai consiste en 0,5 % de carboxyméthylcellulose stérile en solution physio- logique de sel. Des groupes de huit rats sont utilisés comme groupes témoins. Des groupes de quatre rats sont utilisés comme groupes d'essai. On fait jeûner des rats * des groupes témoins et des groupes d'essai pendant 18- 24 heures avant d'administrer aux animaux 125 mg de glucose dans 1 ml de solution physiologique de sel à 0,9 %, par injection sous-cutanée. Immédiatement avant l'administration de glucose, on fait absorber à des rats d'un groupe d'essai, par voie orale, le composé d'essai à une dose choisie dans 0,5 cm3 du véhicule d'essai, tandis qu'on fait absorber à des rats d'un groupe témoin 0,5 cm3 de véhicule seulement. Deux heures après l'injection de glucose, on saigne les rats par la veine cave sous anesthésie au Cyclopal ; (acide 5-allyl-5-(2-cyclopentén-1-yl)barbiturique) et on détermine les taux de sucre dans le sang. Initialement, un composé est testé deux fois à la dose de 100 mg/kg. Un composé est actif à cette dose si, dans chaque essai, le rapport du sucre sanguin moyen de rats du groupe d'essai à celui de rats du groupe témoin est inférieur à 0,87 et si le produit de ces rapports des deux tests est inférieur à 0,65. Un composé qui a été trouvé actif à une dose de mg/kg pourrait être testé à des doses plus faibles. Un composé est actif à une telle dose plus faible si le rapport du sucre sanguin moyen de rats du groupe d'essai à celui de rats du groupe témoin est inférieur à 0,87. B. Résultats du test pour les composés des exemples 1-4: N d'exemple Dose efficace du composé (mg/kg) REVENDICATIONS 1. Nouvelle 6-alkyl-1,2-dihydro-2-oxo-pyridine substituée en position 3, caractérisée en ce qu'elle répond à la formule II: , 0R2 Ri 0 I I ' H dans laquelle R1 est un reste alkyle ayant 4 à 8 atomes de carbone et R2 est un groupe tétrazolyle ou carboxaldéhyde. 2. Le 1,2-dihydro-2-oxo-6-tertio-butyl-3-pyridine- carboxaldéhyde, la 6-néopentyl-3-(1H-tétrazol-5-yl)-2-(1H)- pyridinone, le 1,2-dihydro-2-oxo-6-néopentyl-3-pyridine- carboxaldéhyde ou la 6-isobutyl-3-(1H-tétrazol-5-yl)-2-(1H)- pyridinone suivant la revendication 1. 3. Composition pharmaceutique orale sous la forme posologique unitaire, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité d'un composé suivant l'une des revendications 1 et 2 suffisante pour produire un effet antihyperglycémi- que chez un être humain atteint de diabète déclaré à l'âge adulte auquel ladite composition est administrée.