Brevet FR2495146A1 — publié le 19820604

La présente invention concerne certains nouveaux dérivés de 1- phénéthylimidazole et leurs sels d'addition d'acides antimicrobiens, des compositions antimicrobiennes qui les contiennent et des procédés d'utilisation de ces dérivés, sels et compositions pour inhiber la croissance de champignons et de bactéries. On connaît déjà de très nombreux agents anti- fongiques et antibactériens qui contiennent un groupement 1-(P-aryl)éthyl-lH-imidazole de formule: 1 |H2- H-Ra Par exemple, le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 717 655 et E. F. Godefroi et collaborateurs, J. Med. Chem. 12, 784 (1969), font connaître des composés de for- mule 1 dans laquelle Ra représente: -X(CH2)n. o X est l'oxygène ou le groupe NH. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 991 201 et J. Heeres et collaborateurs, J. Med. Chem. 20, 1511 (1977), font connaître des composés de ce genre dans les- quels Ra est le groupe -(CH2)n-Ar. J. Heeres et collaborateurs font connaître dans J. Med. Chem. 20, 1516 (1977) des composés de ce genre dans lesquels Ra est le groupe -(CH2)nO-Ar. Les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 4 055 652 et N 4 039 677 décrivent des composés de ce type dans lesquels Ra est le groupe -SR2 o R2 est l'hydro- gène, le radical benzyle, phényle, etc. Les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 4 039 677 et N 4 038 409 révèlent des composés de ce genre dans lesquels Ra est un groupe de formule -XC-R3 Y dans laquelle X et Y représentent O ou S et R3 est l'hydro- gène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, phénalkyle, phénal- cényle ou un groupe -XR4 dans lequel R4 est un radical alkyle, halogénophényle, etc. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 006 243 décrit des composés de ce genre dans lesquels Ra représente H ou un radical alkyle ou phényle. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 177 350 revendique des composés de ce type dans lesquels Ra est un groupe de formule: -X- (CH2)n-Y-R4 dans laquelle R4 est l'hydrogène, un reste alkyle inférieur ou un groupe cycloalkyle, benzyle, phényle ou pyridyle substitué ou non substitué, X et Y sont choisis, indépendam- ment, entre l'oxygène (-O-) et le soufre (-S-) et n est un nombre entier de 1 à 5. Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 177 350 précité, Ra couvre donc les quatre chaînes latérales suivantes: i 4 R = -O- (CH2) n-O-R a 4 R2 = -0-(CH2) n-S-R4 a 3 4 Ra = -S- (CH2) nO-R 4 4 Ra = -S-(CH2)n-S-R o R4 et n ont les définitions données ci-dessus. Dans les formes de réalisation préférées du brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 177 350 précité, il est précisé que dans la chaine latrale Ra est de prfrence gal 2 et R4 est chaîne latérale R a n est de préférence égal à 2 et R4 est le groupe 4-chlorophényle. La préparation de ce composé 2 apprécié est décrite dans l'exemple 21 du brevet des Etats- Unis d'Amérique N 4 177 350 précité. t) CH CH-SCH2CH2S ---Ci C1 Cl ' 2 La préparation et les activités biologiques de composés dans la chaîne latérale R4 desquels n est égal à a 1 et R4 est le groupe thiényle, ne sont pas décrites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N0 4 177 350 précité. En fait, dans ce dernier brevet, il n'existe aucun indice ni aucune suggestion qui permettraient à l'homme de l'art de s'attendre à ce que des composés présentant une chaîne latérale Ra, dans laquelle n est égal à 1 et R4 est le groupe thiényle,représentent un progrès important dans le traitement des mycoses. L'invention a trait à des composés 1-phénéthyl- imidazoliques antimicrobiens nouveaux de formule générale CH2CHSCH2SCH2-Z R1 I Z495146 dans laquelle R1 et R2 représentent, indépendamment, l'hydro- gène ou un halogène et Z est un groupement 2- ou 3-thiényle de formule 5:3 \' dans laquelle R3 est choisi entre l'hydrogène, un halogène, un reste alkyle inférieur et le groupe trifluorométhyle. L'invention concerne également les sels d'addition d'acides antimicrobiens (c'est-à-dire antifongiques, antibactériens) des composés de formule 3. Au sens du présent mémoire, le terme "alkyle infé- rieur" désigne un groupe alkyle, à chaXne droite ou à chaîne ramifiée, contenant 1 à 3 atomes de carbone. Le terme "halo- gène" ou "halogéno" désigne le radical chloro, bromo ou fluoro, de préférence chloro. L'expression "sels d'addition d'acides antimicrobiens" se réfère aux sels cristallins des composés de l'invention qui possèdent l'activité antimicro- bienne désirée et qui ne sont indésirables ni du point de vue biologique, ni d'un autre point de vue. Ces sels sont formés par mise en contact des composés de l'invention avec un acide inorganique tel que l'acide chlorhydrique, bromhy- drique, iodhydrique, nitrique,sulfurique ou phosphorique et des acides organiques tels que les acides fumarique, oxali- que, maléique, acétique, pyruvique, citrique, tartrique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, p-toluènesulfonique, hydroxyéthanesulfonique, sulfamique, malique, succinique, ascorbique, lévulinique, propionique, glycolique, benzoique, mandélique, salicylique, lactique, p-aminosalicylique, 2- phénoxybenzolque, 2-acétoxybenzoique, 1,4-naphtalènedisul- fonique, etc. Les composés de formule 3 de l'invention sont des bases organiques dont la plupart sont des huiles visqueuses sous la forme de la base libre. Les bases libres sont habi- tuellement purifiées par chromatographie sur colonne d'acide silicique ou d'alumine et peuvent ensuite être converties en leurs sels solides d'addition d'acides par contact avec l'un des acides ci-dessus formant des sels, habituellement dans un solvant tel que l'eau, l'éthanol, le 1propanol, l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile ou l'éther diéthylique. Les sels d'addition d'acides cris- tallisent habituellement lors du refroidissement ou par dilution avec un solvant moins polaire. Les composés de formule 3 présentent un centre de chiralité ou d'asymétrie, c'est-à-dire l'atome de car- bone de la liaison CH représentée, et ils peuvent donc exister sous la forme d'énantiomères qui peuvent éventuel- lement être séparés par des opérations connues, par exemple par des moyens classiques de résolution utilisant des acides optiquement actifs tels que les formes optiquement actives des acides campho-10-sulfonique, sulfonique, camphorique, menthoxyacétique, tartrique, malique, diacétyltartrique, pyrrolidone-5-carboxylique, etc. Il y a lieu de remarquer que l'invention couvre ces isomères optiques et leurs mélanges racémiques. Les produits de l'invention sont considérés comme des dérivés du 1-(éthyl)-1H-imidazole portant le substi- tuant arylméthylthiométhylthio en position 2 (ou positionÀ) de la chatne latérale éthylique. Les composés 3 de l'invention sont doués d'activité antifongique in vitro contre des champignons pathogènes pour l'homme et pour les animaux, comparable à celle du composé 2 connu le plus proche, décrit dans le brevet des Etats- Unis d'Amérique N0 4 177 350 précité. Il a donc été sur- prenant de découvrir que les composés de la présente inven- tion étaient environ plus de 5 à plus de 270 fois plus efficaces que le composé 2 de l'art antérieur dans le trai- tement de l'infection vaginale due à Candida chez la souris. L'évaluation in vivo des composés 3 de la présente invention a prouvé que beaucoup de ces composés montraient une supériorité inattendue aux composés décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique No 4 177 350 précité, notamment pour le traitement de la candidose (moniliase) qui est une infection fongique très répandue. Par exemple, la candidose vaginale est courante chez les femmes enceintes. La candidose des membranes muqueuses de la cavité buccale est connue sous le nom de muguet et ils'agit d'une infection fongique courante chez le nouveau-né et les jeunes enfants. Le muguet peut être une infection particulièrement gênante chez les nouveau-nés dans les pouponnières d'hôpital et dans le cas de patients qui sont en traitement avec des stéroides ou des médicaments immunosuppresseurs pour d'autres affections. La vulvovaginite est une infection semblable au muguet, que l'on rencontre couramment chez des diabétiques non traités. Les cas de candidose sont de plus en plus fréquents comme conséquence de l'usage répandu et prolongé de puissants médicaments antibiotiques et immunosuppresseurs. Les agents de la présente invention apportent une contri- bution intéressante à la science médicale dans le domaine de la mycologie pour le traitement des infections fongiques mentionnées ci-dessus, de même que des infections dues à d'autres champignons pathogènes. Les composés de la formule 3 sont également doués d'activité antibactérienne, notamment contre des organismes Gram-positifs. Les composés de formule 3 de l'invention déploient également une activité antifon- gique contre des champignons de première importance pour l'agriculture. Ainsi, les composés de l'invention se révèlent être des agents antimicrobiens utiles, ayant non seulement des applications pharmaceutiques mais aussi des applications agricoles et industrielles. Par conséquent, une autre par- ticularité de la présente invention réside dans des procédés pour inhiber le développement de champignons et de bactéries par l'application à un hôte portant ou susceptible d'être attaqué par des champignons ou des bactéries, d'une quantité à effet fongicide ou bactéricide d'un composé de l'invention. Une autre particularité de la présente invention réside dans des compositions à usage pharmaceutique, agricole et indus- triel, compositions qui renferment les nouveaux composés de formule 3 en association avec un support ou véhicule con- venable. Des composés appréciés de la présente invention sont les composés de formule 3 dans laquelle l'un des substituants R1 et R2 est un radical chloro et l'autre est un radical chloro ou l'hydrogène, et Z est un groupement 2- ou 3-thiényle de formule 5, o R3 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène et les radicaux fluoro, chloro, alkyle inférieurs et trifluorométhyle. Dans une forme très appréciée de réalisation des composés de formule 3, l'un au moins des substituants R1 et R2 est le radical chloro et l'autre est le radical chloro ou l'hydrogène et Z est un groupement 2- ou 3thiényle de formule 5 dans laquelle R3 est choisi entre l'hydrogène, le radical chloro et un groupe alkyle inférieur. Dans une forme de réalisation encore plus appré- ciée des composés de formule 3, Rn est le radical chloro et R1 est l'hydrogène ou le radical chloro et Z est le groupe 2-chloro-3-thiényle. Conformément à l'invention, des composés parti- culièrement appréciés de formule 3 sont ceux dans lesquels R1 et R2 représentent chacun un radical chloro et Z est le groupe 5-chloro-2-thiényle. Dans un procédé avantageux, les composés de formule 3 sont préparés comme indiqué sur le schéma sui- vant. MH 1 0 Ct30H CH3011 ou C2I5 OH s R1 IT j 7, + C.CH22sCIH2-Z Les xanthates 6 de départ et leurs sels d'addition d'acides sont des composés connus qui sont préparés et hydro- lysés facilement en donnant les sels de thiols 7 par les procédés décrits dans les brevets des Etats-Unis d'Améri- que N 4 038 409 et N 4 039 677. L'hydrolyse du xanthate 6 ou d'un sel d'addition d'acide du xanthate 6 et l'alkyla- tion subséquente du sel de thiol 7 sont, d'ordinaire, con- duites sous une atmosphère d'azote pour minimiser l'oxyda- tion. On ajoute à la solution alcoolique résultante du sel de thiol 7 une quantité approximativement équimolaire du sulfure de chlorométhyle et d'arylméthyle 8 (Z = thiényle) convenablement substitué. Le mélange réactionnel est ensuite agité pendant des périodes d'environ 1 à 24 heures à des températures d'environ 20 à 80 C. L'élimination du solvant laisse le produit brut 3 qui est d'ordinaire une huile visqueuse. Cette huile peut être purifiée par transforma- tion en un sel d'addition d'acide solide qui est ensuite recristallisé, ou bien l'huile peut être purifiée par des techniques chromatographiques utilisant l'acide silicique ou l'alumine. Le cas échéant, les huiles purifiées peuvent ensuite être converties en des sels d'addition d'acides convenables, par des opérations couramment utilisées dans la pratique. Bien qu'on préfère utiliser les xanthates 6 et les sulfures de chlorométhyle et d'arylméthyle 8 (Z = thiényle) dans les synthèses de l'invention, les nouveaux composés 3 peuvent aussi être prépares d'après le mode opératoire général suivant: CH2C1 ? - CH{ 1 R - S -W 2 R'R 2 9 10 + L-CH2SCH2-Z 3 l *L.. dans lequel W est un groupe qui, lorsqu'il est traité avec un hydroxyde de métal alcalin (M = sodium, lithium, potas- sium), en présence d'un solvant convenable, est clivé par hydrolyse en donnant les thiolates de métaux alcalins 10. W, par exemple, peut être l'un des groupes mentionnés dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 4 038 409 et N 4 039 677 précités, ou bien il peut s'agir d'un groupe tel que, par exemple, chlorhydrate d'amidine Y.]H21 ou chlorure de N-méthyl-2-pyridinium Le traitement du thiolate métallique 10 avec l'agent alkylant 11, dans lequel L est un groupe partant classique tel qu'un radical halogéno (de préférence chloro), mésyloxy ou tosyloxy, en présence d'un solvant inerte con- venable, donne les produits 3. Les composés de départ 9 dans lesquels W est le groupement chlorhydrate d'amidine ou chlorure de N-méthyl-2pyridinium, peuvent être prépares par contact d'un imidazole de formule 12 en présence d'un solvant convenable avec la thiourée ou, respectivement, la N-méthyl-2-(1H)-pyridine-thione. CI2CH - Cl D Les 1-(p-chlorophénéthyl)-imidazoles 12 sont des composés connus qui sont décrits dans le brevet des Etats- Unis d'Amérique N 3 679 697. Comme représenté ci-dessous, les composés 3 de l'invention peuvent aussi être préparés par contact d'un imidazole de formule 12 avec un hémi- mercaptal de formule 13 en présence d'un solvant inerte tel que le méthanol, l'éthanol, le N,N-diméthylformamide, le benzène, le toluène, etc., contenant un accepteur d'acide tel que le carbonate de sodium ou de potassium. 12 + HSCH2SCH2-Z > 3 A titre de variante, le sel de métal alcalin du composé 13 peut être préalablement formé avec des bases telles que l'éthylate de sodium, le méthylate de sodium ou un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium et le sel préformé du composé 13 peut être mis en contact avec le composé 12, de préférence dans le même solvant que celui dans lequel il a été formé, pour donner les composés 3 de l'invention. Les hémi-mercaptals 13 sont préparés par le procédé décrit par H. B6hme, H. Fischer et R. Frank /-Ann. Chem., 563, 54, (1949)_7 qui consiste essentiellement à traiter un sulfure de chlorométhyle tel que le composé 8 avec le sulfhydrate de potassium à basse température. Plusieurs des sulfures de chlorométhyle et d'aryl- méthyle 8 (Z = thiényle) sont décrits dans l'art antérieur. Ceux qui n'ont pas encore été décrits peuvent être prépares par des techniques bien connues. Par exemple, un mercaptan de formule HSCH2-Z est traité avec le chlorure d'hydrogène et le formaldéhyde en donnant le composé 8, ou bien on peut utiliser le procédé de Goralski et Burk I J. Org. Chem., 42, 3094 (1977) 7 dans lequel un mélange du mercaptan HSCH2-Z et de bromochlorométhane est agité avec de l'hydro- xyde de potassium en poudre et un catalyseur de transfert de phase pour donner le composé 8 après traitement. Un grand nombre des composés de formule 3 ont été évalués de même que le composé de formule 2 de l'art antérieur dans le cas d'une infection vaginale due à Candida albicans chez la souris et d'une infection dermique due à Trichophyton quinckeanum chez le cobaye. Du bouillon de Sabouraud a été inoculé avec Candida albicans et l'inoculum a été soumis à l'incubation pendant 2 jours à 28 C sur une secoueuse rotative. Des groupes de 4 ou 5 femelles de souris pesant entre 18 et 21 g ont été infectés par voie intravaginale avec une portion de 0,01 ml de la suspension cellulaire contenant 108 cellules/ml, au jour 0. Les souris ont été traitées par voie sous-cutanée avec 0,5 mg de benzoate d'oestradiol trois jours avant et quatre jours après l'infection. Les composés d'essai ont été mis en suspension dans de la carboxyméthylcellulose à 1 % et un volume de 0,02 ml de la suspension a été instillé par voie intravaginale du jour 0 (quatre heures après l'infection) au jour 4 (5 applications). Au septième jour, l'exsudat vaginal a été prélevé à l'aide d'une mince baguette de verre et appliqué en frottis sur une plaque de gélose YGP contenant 100 gg/ml de chloramphénicol. On a fait incuber la plaque pendant 2 jours à 280C. Un comptage des cellules viables a été effectué et évalué d'après l'échelle sui- vante de notation: Note Nombre de colonies 4 >3200 3 1001-" 3200 2 321 e 1000 1 101r. 320 O 100 Un composé obtenant une note moyenne de 1,5 ou moins a été considéré comme étant actif (des animaux témoins non traités obtiennent généralement une note de plus de 3). Dans l'essai d'infection dermique du cobaye, on a cultivé Trichophyton quinckeanum sur de la gélose YGP inclinée, à 280C pendant 10 jours. Des spores ont été prélevées du tapis mycénien et mises en suspension dans du bouillon de Sabouraud contenant 2 % de 'Tween 80". Des groupes de 3 mâles de cobayes pesant entre 400 et 500 g ont été utilisés pour chaque dose du composé d'essai. Les flancs des animaux ont été rasés et blessés à l'aide de papier de verre. L'aire blessée a été inoculée et frottée à l'aide d'une baguette de verre au jour 0 avec 0,2 ml de suspension de spores contenant 108 spores/ml. Le composé d'essai a été ajouté à un mélange à 1:1 de polyéthylène-glycols 400 et 4000 et une quantité de 0,3 ml de la pommade a été appliquée à la zone infectée les premier, troisième et cinquième jours. Les lésions ont été examinées le septième jour et évaluées d'après l'échelle suivante de notation: 0, normal; 1, érythème; 2, érythème avec une aire blanchâtre; 3, érythème et nombreuses aires blanchâtres; 4, érythème avec des taches confluentes blanchâtres de desquamation. Un composé obtenant une note moyenne de 1,5 ou moins a été considéré comme actif. Sur le tableau I suivant, l'activité antifongique du composé d'essai est représentée par la valeur CE50 qui est la concentration % en médicament donnant 50 % de la note attribuée aux animaux témoins non traités. La valeur CE50 a été calculée par la méthode des moindres carrés (K. Brounlee: Statistical Theory and Methodology in Science and Engineering, pages 345-349, Wiley Press, New York, 1965). Le tableau II représente l'activité antibactérienne in vitro (en concentrations inhibitrices minimales) des composés mentionnés sur le tableau I, vis-à-vis de certains organismes Gram-positifs. TA B L E A U I Activité antifongique in vivo Ql- A CH2CHSCH2SCH2-Z R' R2 * 2 Infection Infection der- N A* R1 R2 Z vaginale à mique à Tricho- Candida, CE50 phyton, CE50 3h C2H204 Cl Cl C S 0,050 0,047 3i H Cl Ci Cii1 0,0022 0,038 Q C4H404 LH2CHSCH2CH2S/ ci >0,3 0,10 TABLEAU II Concentration inhibitrice minimale (gg/ml)a N du Streptococcus Staphylococcus aureus com- pneumoniae pyogenes faecalis Souche A Souche B Souche C posé 3h 63 32 2 0,5 16 0,5 3i 63 63 32 32 63 63 2 63 >63 4 0,25 16 0,5 a. S. pneumoniae et S. pyogenes ont été testés dans du bouillon nutritif à 50 % additionné de 5 % de sérum humain, tandis que S. faecalis et S. aureus ont été testés dans du bouillon nutritif. Les exemples suivants ne font qu'illustrer cer- tains représentants appréciés des composés antimicrobiens de l'invention dont les structures, telles que définies dans le présent mémoire, sont confirmées par des valeurs spectra- les satisfaisantes dans le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique des protons. Dans le présent mémoire, toutes les quantités et toutes les proportions sont expri- mées en poids, sauf spécification contraire, les tempéra- tures sont en OC et les valeurs des points de fusion et d'ébullition ne sont pas corrigées. Exemple 1 Chlorhydrate de 1-/-2-(5-chloro-2-thiénylméthylthiométhyl- thio)-2-(2,4-dichlorophényl)éthyl_7-1H-imidazole (tableau I, composé N 3i) On ajoute sous atmosphère d'azote 4,51 g (0,01 mole) d'oxalate acide de 1-/-2-(2,4-dichlorophényl)-2-(éthoxythio- carbonylthio)éthyl_7-1H-imidazole à une solution sous agita- tion de 2,0 g (0,05 mole) d'hydroxyde de sodium dans 150 ml d'éthanol à 25 . Après agitation à 25 pendant 3/4 d'heure, on ajoute une solution de sulfure de chlorométhyle et de 5-chloro-2-thiénylméthyle (2,13 g, 0,01 mole) f-ins de l'éthanol (4 ml). On agite le mélange pendant 2 heures et demie à la température ambiante, puis on le concentre à sec. On partage le résidu entre du chlorure de méthylène et du carbonate de potassium aqueux dilué. Le chlorure de méthylène est déshydraté sur du sulfate de magnésium et concentré en laissant 4,5 g de base libre brute du composé indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile visqueuse. L'huile est chromatographiée sur 50 g de silice, l'élution étant effectuée d'abord au chlorure de méthylène pour éli- miner les impuretés se déplaçant plus rapidement, puis avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à 4:1 pour donner 2,95 g de base libre pure. Une solution de la base dans le n-propanol est traitée avec 1,2 ml d'acide chlorhy- drique 6N. La solution résultante est concentrée et le résidu est cristallisé dans de l'acétone en donnant 2,26 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 116-118o. Analyse: C % H % Cl % N % S % Calculé pour C17H15C13N2S3.HCl: 41,98 3,32 29,16 5,76 19,78 Trouvé: 42,07 3,28 29,76 5,90 20,25 Exemple 2 En répétant le mode opératoire général de l'exemple 1, mais en remplaçant le sulfure de chlorométhyle et de 5- chloro-2-thiénylméthyle utilisé dans cet exemple par le sulfure de chlorométhyle et de 2-chloro-3-thiénylméthyle, en utilisant éventuellement l'acide indiqué formant un sel, on obtient l'oxalate acide de 1-/-2-(2-chloro-3-thiénylméthyl- thiométhylthio)-2-(2,4-dichlorophényl)éthyl_7-1H-imidazole (tableau I, composé N 3h) fondant à 107-108 . Analyse: C % H % Cl % N % S % Calculé pour C17H15C13N2S3.C2H204 42,26 3,17 19,70 5,19 17,82 Trouvé: 42,53 3,15 19,19 5,40 17,30 Exemple 3 Sulfures de chlorométhyle et d'arylméthyle (composés de formule 8, Z = thiényle) On a effectué-la synthèse du sulfure de chloro- méthyle et de 5-chloro-2-thiénylméthyle et du sulfure de chloromnthyle et de 2-chloro-3-thiénylméthyle conformément au mode opératoire général décrit par Goralski et Burk J. Org. Chem., 42, 3094 (1977) 7 qui est illustré pour la préparation du sulfure de chlorométhyle et de 2-chloro- 3-thiénylméthyle ci-après. On ajoute 100 mg de bromure de benzyltriéthylammonium à un mélange sous agitation de 1,65 g (0,001 mole) de 2-chloro-3-thiénylméthylmercaptan et de 0,66 g (0,01 mole) d'hydroxyde de potassium à 85 % en poudre dans 45 ml de bromochlorométhane à 25 et sous une atmos- phère d'azote. L'addition du catalyseur de transfert de phase déclenche une réaction exothermique. On continue d'agiter pendant 1 heure à 50 et on concentre le mélange sec, sur un évaporateur rotatif. On partage le résidu entre de l'éther de diéthyle et de l'eau froide. La phase d'éther est lavée successivement avec une solution aqueuse de carbonate de sodium diluée froide, de l'eau et de la saumure, puis on la déshydrate sur Na2SO4. L'élimination de l'éther laisse le sulfure de chlorométhyle et de 2- chloro-3-thiénylméthyle (2,15 g) sous la forme d'une huile qui est suffisamment pure pour l'étape d'alkylation. Le 2-chloro-3-thiénylméthylmercaptan intermédiaire nécessaire pour la synthèse ci-dessus est préparé comme ci-après. On chauffe au reflux pendant 4 heures une solution de 5,36 g (0,0254 mole) de bromure de 2-chloro-3-thiényl- méthyle et de 1,94 g (0,0254 mole) de thiourée dans 12 ml d'éthanol à 95 % et on la concentre pour obtenir un sel d'isothiouronium cristallin. On met ce sel en suspension dans 20 ml d'eau contenant 1,52 g (0,038 mole) d'hydroxyde de sodium et on chauffe le mélange pendant 2 heures au bainmarie bouillant. On acidifie le mélange refroidi avec 7 ml de HCl 6N et on l'extrait à l'éther de diéthyle. La phase d'extraction à l'éther est lavée avec de l'eau et déshydratée sur du sulfate de sodium. Par élimination de l'éther, on obtient 3,7 g du mercaptan dont une partie est distillée dans un appareil du type "Kugelrohr" en donnant l'échantillon analytique bouillant à 126-128 (15 mm), sous la forme d'une huile incolore. Analyse: C % H % Ci % S % Calculé pour C5H5ClS2:36,46 3,06 21,53 38,94 Trouvé: 35,95 3,04 21,28 38,73 Les composés antimicrobiens de l'invention déploient une activité antifongique et antibactérienne contre une grande variété d'agents pathogènes humains et animaux et sont par conséquent utiles non seulement dans des applica- tions pharmaceutiques, mais aussi dans des applications agricoles, industrielles, ménagères et autres, dans lesquel- les une telle activité est nécessaire. En général, des compositions antimicrobiennes peuvent contenir de tels composés à des concentrations quelconques, c'est-à-dire d'environ 0,1 à environ 99,9 % dans un véhicule convenable ou classique adapté à l'usage désiré. Par exemple, des concentrés d'environ 10 à environ 90 % peuvent être fournis et dilués ensuite par l'utilisateur à des concentrations généralement comprises entre environ 0,1 et 10 %. * Dans le cas de formulations pharmaceutiques, les compositions peuvent être solides, semi-solides ou liquides, par exemple sous la forme de comprimés, capsules, poudres, suppositoires, solutions liquides, suspensions, crèmes, lotions, gels, pommades, etc. Des supports non toxiques pharmaceutiquement acceptables ou des excipients normale- ment utilisés pour des formulations solides comprennent le phosphate tricalcique, le carbonate de calcium, le kaolin, la bentonite, le talc, la gélatine, le lactose, l'amidon, etc.; pour des formulations semi-solides, on peut mention- ner, par exemple,des polyalkylène-glycols, la vaseline, le pétrolatum et d'autres bases pour crèmes; pour des formulations liquides, on peut mentionner, par exemple, l'eau, des huiles d'origine végétale et des solvants de bas point d'ébullition tels que l'isopropanol, des naphta- lènes hydrogénés, etc. Les compositions pharmaceutiques contenant les composés de la présente invention peuvent être soumises à des opérations pharmaceutiques classiques telles qu'une stérilisation et elles peuvent contenir des excipients pharmaceutiques classiques tels que des préser- vateurs, des agents stabilisants, des agents émulsionnants, des sels pour ajuster la pression osmotique et des tampons. Les compositions peuvent aussi contenir d'autres matières thérapeutiquement actives. Les compositions pharmaceutiques de l'invention renferment normalement un support non toxique pharmaceuti- quement acceptable conjointement avec un ou plusieurs com- posés représentés par la formule 3 en une quantité efficace pour atténuer ou prévenir l'affection spécifique sur la- quelle porte le traitement. Etant donné que les composés actifs de la présente invention déploient une activité anti- fongique et antibactérienne sur une large gamme de concen- trations, la quantité efficace peut varier. Par exemple, dans des formulations topiques, la quantité peut être d'en- viron 0,1 à environ 10 % de la formulation pharmaceutique totale, tandis que dans d'autres formulations, la quantité peut être d'environ 5 à 95 % ou davantage. De préférence, les compositions pharmaceutiques de la présente invention sont formulées sous une forme posologique unitaire pour faciliter l'administration (une dose unitaire étant la quantité d'ingrédients actifs correspondant à une adminis- tration). Dans des applications pharmaceutiques, les composés et les compositions de l'invention peuvent être administrés à l'homme et à des animaux par des méthodes classiques, par exemple topiquement,par voie orale, par voie parentérale, etc. L'administration "topique" comprend l'application intra- vaginale, tandis que l'administration parentérale comprend l'injection intramusculaire de même que l'injection sous- cutanée et intraveineuse. L'injection intraveineuse de dérivés imidazoliques pour certaines affections systémiques s'est révélée efficace (voir, par exemple, Drugs 9, 419- 420 (1975), qui décrit l'administration intraveineuse de miconazole, c'est-à-dire de nitrate de 1-/ 2,4-dichloro-p- (2',4'-dichlorobenzyloxy)phénéthyl_/-imidazole, à des patients atteints de candidose systémique). L'application topique constitue le mode préféré d'administration dans des applications pharmaceutiques. Pour un tel traitement, une zone dans laquelle existe une croissance fongique ou bactérienne ou qui doit être protégée d'une attaque par des champignons ou par des bactéries, peut être traitée avec les composés de formule 3 de l'invention ou avec des compositions qui les contiennent, par exemple par poudrage, aspersion, pulvérisation, rinçage, badigeonnage, immersion, friction, enduction, imprégnation, etc. Le régime exact d'administration pharmaceutique des composés et des compositions décrits dans le présent mémoire dépend nécessairement des besoins du sujet individuel en traitement, du type de traitement, par exemple préventif ou curatif, du type d'organismes impliqués et naturellement de l'avis du médecin traitant. En général, pour une adminis- tration systémique (par exemple orale ou parentérale), il est efficace d'administrer l'ingrédient actif en quantités d'environ 1 à 100 mg/kg de poids corporel par jour (de préférence d'environ 5 à 50 mg/kg de poids corporel par jour), avantageusement rérarties en plusieurs applications (par exemple en 3 doses individuelles) de manière à obtenir des résultats efficaces. Toutefois, pour une administration localisée (par exemple topique), on doit utiliser propor- tionnellement moins d'ingrédient actif. Dans des applications à l'agriculture, les com- posés de l'invention peuvent être appliqués directement à des plantes (par exemple semences, feuillage) ou au sol. Les composés de la présente invention peuvent être appli- qués par exemple aux semences,seuls ou en mélange avec un support solide en poudre. Des exemples de supports en poudre sont les divers silicates minéraux tels que mica, talc, pyrophyllite et argiles. Les composés de l'invention peuvent aussi être appliqués aux semences en mélange avec un agent mouillant tensio-actif classique, avec ou sans support solide additionnel. Des agents mouillants tensio-actifs qui peuvent être utilisés comprennent tous les types classiques d'agents anioniques, non ioniques amphotères ou cationiques. Pour combattre des champignons et autres organismes dans le sol, les composés de l'invention peuvent être appliqués par poudrage en mélange avec du sable, de la terre ou un support solide en poudre tel qu'un silicate minéral avec ou sans agent tensio-actif additionnel, ou bien les composés de l'invention peuvent être appliqués en pulvérisation aqueuse contenant éventuellement un agent dispersant tensio-actif et un support solide en poudre. En vue d'un traitement foliaire, les composés de l'invention peuvent être appliqués à des plantes en cours de croissance sous la forme d'une disper- sion aqueuse qui contient un agent dispersant tensio-actif, avec ou sans support solide en poudre et solvants hydro- carbonés. Dans des applications industrielles, les composés de l'invention peuvent être utilisés pour combattre des bactéries et des champignons par contact des agents patho- gènes avec les composés, de toute mènière connue.Des matières capables d'entretenir des bactéries et des champignons peu- vent être protégées par contact,mélange ou imprégnation de -ces matières avec les composés de l'invention. En vue d'accroltre leur effet, les composés de l'invention peuvent être mélangés avec d'autres pesticides tels que des fongi- cides, des bactéricides, des insecticides, des acaricides, etc. Un usage industriel/agricole particulièrement impor- tant des composés de la présente invention consiste à les utiliser comme Préservateurs alimeitaires contre des bactéries et des champignons qui peuvent se développer aux dépens de produits alimentaires. Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1. Un composé de formule 3: -N il \\ H2CHSCH2SCH2-Z R1 R ou ses sels d'addition d'acides antimicrobiens, formule dans laquelle R1 et R2 sont choisis indépendamment entre l'hydrogène et un halogène et Z est un groupe 2- ou 3- thiényle de formule 5: R3 _I dans laquelle R3 est l'hydrogène, un halogène, un reste alkyle inférieur ou le reste trifluorométhyle. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le sel d'addition d'acide antimicrobien est le chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, nitrate, sulfate, phosphate, fumarate, oxalate, maléate, acétate, pyruvate, citrate, tartrate, méthanesulfonate, éthanesulfonate, p- toluènesulfonate, hydroxyéthanesulfonate, sulfamate, malate, succinate, ascorbate, lévulinate, propionate, glycolate, benzoate, mandélate, salicylate, lactate, p-aminosalicylate, 2-phénoxybenzoate, 2-acétoxybenzoate ou 1,4-naphtalène- disulfonate. 3. L'isomère optique dextrogyre ou lévogyre du composé de formule 3 ou d'un sel d'addition d'acide anti- microbien de ce composé suivant la revendication 1. 4. Composé de formule 3 ou son sel d'addition d'acide antimicrobien suivant la revendication 1, dans lequel l'un des substituants R et R est le radical chloro et l'autre est le radical chloro ou l'hydrogène, et R3 est l'hydrogène, le radical fluoro, chloro, un radical alkyle inférieur ou le radical trifluorométhyle. 5. Composé de formule 3 ou son sel d'addition d'acide antimicrobien suivant la revendication 1, dans lequel R2 est le radical chloro, R1 est l'hydrogène ou le radical chloro et Z est le groupe 2-chloro-3-thiényle. 6. Composé de formule 3 ou son sel d'addition d'acide antimicrobien suivant la revendication 1, dans lequel R1 et R2 sont des radicaux chloro et Z est le groupe 5-chloro-2-thiényle, le sel étant de préférence le chlorhydrate. 7. Composé de formule 3 ou son sel d'addition d'acide antimicrobien suivant la revendication 1, dans lequel R1 et R2 sont des radicaux chloro et Z est un groupe 2-chloro-3-thiényle, le sel étant de préférence l'oxalate. 8. Composition utile pour inhiber le développement de champignons ou de bactéries, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité à effet antimicrobien d'un composé ou d'un sel d'addition d'acide suivant la revendication 1 en mélange avec un support convenable. 9. Composition suivant la revendication 8, destinée à l'usage pharmaceutique, dans laquelle le support est un support pharmaceutiquement acceptable, cette compo- sition étant de préférence administrée topiquement et con- tenant le composé ou son sel d'addition d'acide en une quantité comprise entre environ 0,1 et environ 10 % en poids. 10. Procédé pour inhiber le développement de cham- pignons ou de bactéries, caractérisé en ce qu'il consiste à appliquer, de préférence topiquement, à un hôte contenant ou portant des champignons ou des bactéries ou exposé à leur attaque, une quantité à effet antimicrobien d'un composé ou d'un sel d'addition d'acide suivant la revendi- cation 1.