Brevet FR2491926A1 — publié le 19820416

La présente invention a pour objet des dérivés de raubasine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Dans le brevet n 79 25353 ont été décrits des dérivés de l'acide oxayohimbane-carboxylique portant un groupe R sur l'azote du noyau indolique. i La Demanderesse a poursuivi ses recherches dans ce domaine et préparé plusieurs nouveaux dérivés de la raubasine. Les composés répondent à la formule (I) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, un radical (C1-4)-alcoxycarbonyle, un radical phénoxycarbonyle dont le phényle peut porter un atome d'halogène ou un groupe nitro, un radical (C1-4)-acyle, un radical (C1-4)-alcoxycarbonyle-(C1-4)-alkyle, R2 est un radical OMe (Me = métal alcalin ou alcalinoterreux), un radical (C2 4)-alcoxy droit ou ramifié, un radical (C3-6) -cycloalkyl- (C14) -alcoxy, un radical (C3-6)-cycloalcoxy, le radical amino, un radical (C1-4)-alkylamino, un radical di (Cl 4)-alkyl-amino, un radical (C3-6)-cycloalkyl-amino, Les sels d'addition des composés (I) aux acides pharmaceutiquement acceptables font partie de l'invention. Les composés préférés de l'invention sont ceux dans lesquels R1 est un radical alcoxycarbonyle ou un radical alcoxycarbonylalkyle. La matière de départ est la raubasine (ou ajmalicine) (R1=H, R2=OCHE). On peut également utiliser comme matière de départ une base quaternaire pseudo-aromatique,la serpentine et réduire cette dernière par hydrogénationcatalytique ou par un borohydrure de métal alcalin en un composé tétrahydrogéné. Selon l'invention on peut preparer les composés de la manière suivante On prépare l'acide I (R1=H, R2=OH) à partir de la raubasine (R1=H, R2=CH3O) par saponification. On peut obtenir les esters (I) selon des méthodes classiques, notamment soit par estéri fiction directe de l'acide, (par reaction entre le chlorure d'acide et l'alcool R2H ou un de ses sels alcalins) soit par transestérification de la raubasine. On obtient les amides (I) à partir de l'acide (I) R1=H, R2=OH) ou de l'un de ses dérivés fonctionnels par amidification classique. Les composés (I) portant un radical Rlf H sont obtenus à partir des composés (I) dans lesquels R1 est H par reaction du composé avec un halogénure d'alcoxycarbonyle ou d'alcoxycarbonylalkyle, c'est à dire que l'on forme l'anion de la raubasine, par exemple par solubilisation de la base dans du diméthylformamide et action de l'hydrure de sodium, puis on ajoute alors le composé R1X (X= Cl ou Br). La réaction est effectuée à une température de O à 200C. Les exemples suivants. illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés. EXEMPLE 1 Ethylamide de l'acide méthoxycarbonyl-l didéhydro 16,17 méthyl-l9 &alpha; oxayohimbane-carboxylique. [R1 - COOCH3, R2 - @@C2H5] 1. Acide oxayohimbane carboxylique didéhydro-16,17 méthyl-19 &alpha;. On fait réagir 60 g (0,170 mole) de raubasine, en solution dans 2 1 de méthanol et 1 1 d'eau, avec 31. g de soude (0,785 mole). On porte le mélange réactionnel pendant 19 heures à la température du reflux. Après évaporation du méthanol, on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique. On filtre le produit précipité et on le lave à l'eau. Après chromatographie sur gel de silice on obtient l'acide que l'on fait recristalliser dans un mélange CH2Cl2/CH3OH (1/1). F = 205 C [&alpha;]# = -41,5 (c=0,6 pyridine 2. Ethylamide de l'acide didéhydro-16,11 méthyl-19 &alpha; &alpha; oxayohim- bane carboxylique. On prépare d'abord le chlorure de l'acide par réaction de ce dernier (25 g) en solution dans du chloroforme (1 1) en présenc de pyridine (9 cm ) avec du chlorure d'oxalye (23 cm ) en solution dans du chloroforme sec (25 cm ). Le réaction est effectuée à froid. On porte le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température du reflux. On ajoute 7 g d'êthylamine. On laisse revenir le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'agite pendant 1 heure. On ajoute alors de l'eau, décante et extrait au chloroforme. On lave la phase organique avec de l'eau puis la sèche sur MgSO4. On évapore à siccité et obtient un solide que l'on fait recristalliser dans un mélange CH3OH/CH3Cl2. F = 267-8 C (dec) [&alpha;]# = -28,7 (C=1,65 CH3OH) 3. Ethylamide de l'acide méthoxycarbonyl-l didéhydro-16,17 méthyl-19&alpha; oxayohimbane-carboxylique. On fait réagir 2 g du produit obtenu orécédemment sous 2, sous forme de chlorhydrate, en solution dans 40 cm3 de diméthylformamide, en présence de 1 g (0,019 mole) d'hydrure de sodium à 50% avec 1,5 cm3 (0,019 mole) de chloroformiate de méthyle sous argon. Après avoir agité, on ajoute de l'eau, extrait avec de l'oxyde de diethyle, lave à l'eau glacée plusieurs fois et sèche sur MgSO4. Après évaporation à sec, le produit cristallise. Après recristallisation dans un mélange CH2Cl2/(C2H5)2O, il fond à 168-90C. [&alpha;]# = - 192,7 (c=0,7, CH3OH) TABLEAU Composé R1 R2 F ( C) [&alpha;]# 1 H OC4H9 HCl-300 -9,5 (c=0,8 CH3OH) 2 H NHC2H5 HCl-267-8 -28,7 (c=1,7 CH3OH) 3 COOCH3 NHC2H5 Base-168-9 -192,7 (c=0,7 CH3OH). Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques. La toxicité des composés a été déterminée par voie intrapéritonéale sur des souris. La DL 50 varie de 300 à 1000 mg/kg. Les composés ont été soumis au test de l'anoxie hypobare. Des souris de souche CDî sont maintenues dans une atmosphère appauvrie en oxygène, par réalisation d'un vide partiel (190 mm de mercure correspondant à 5,25% d'oxygène). Le temps de survie des animaux est noté. Ce temps est augmenté par les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire et en particulier cérébrale. Les composés étudiés sont administrés, à plusieurs doses, par voie intrapéritonéale, 10 minutes avant l'essai. Les pourcentages d'augmentation du temps de survie par rapport aux valeurs obtenues chez les animaux témoins sont calculés. La dose active moyenne (DAM), dose qui augmente le temps de survie de 100% est déterminée graphiquement. La DAM des composés de l'invention varie de 10 à 60 mg/kg par voie i.p. L'étude pharmacologique des composés de l'invention montre qu'ils sont actifs dans l'épreuve d'anoxie hypobare chez la souris tout en n'étant que peu toxiques. Les composés de l'invention, possédant une activité antiano xique, peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des troubles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie, ainsi que pour le traitement des absences dues à des traumatismes craniens, et le traitement des états dépressifs. L'invention comprend par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés et/ou leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale ou parentérale. Les voies d'administration peuvent Btre les voies orale et parentérale La posologie quotidienne peut aller de 10 à 200 mg. Revendications .1. Dérivés de la raubasine répondant à la formule '(I) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, un radical (C1-4)-alcoxycarbonyle, un radical phénoxycarbonyle dont le phényle peut porter un atome d'halogène ou un groupe nitro, un radical (C1-4)-acyle, un radical (C1~4)-alcoxycarbonyI-(C1~4)-alkyle, R2 est un radical OMe (Me = métal alcalin ou alcalinoterreux) r un radical (C2-4)-alcoxy droit ou ramifie, un radical (C3-6)-cycloalkyl-(C1-4)-alcoxy, un radical (C36)- cycloalcoxy, le radical amino, un radical (C1-4)-alkylamino, un radical di (cl~4)-alkyl-amino, un radical (C36)-cycloalkyl-amino, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Dérivés selon la revendication 1, dans lesquels R1 est un radical alcoxycarbonyle ou alcoxycarbonyl-alkyle. 3. Procedé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on prépare l'acide I (R1=H, R2=OH) à partir de la raubasine (R1=H, R2=CH30) par saponification, puis on prepare les esters (I) selon des méthodes classiques, notamment soit par estérification directe de l'acide, (par réaction entre le chlorure d'acide et l'alcool R2H ou un de ses sels alcalins) soit par transestérification de la raubasine ; on prépare les amides (I) à partir de l'acide (I) R1=H, R2=OH) ou de l'un quelconque de ses dérivés fonctionnels par amidification classique et on prépare les composés (I) portant un radical R1 # H à partir des composes (I) dans lesquels R1 est H par réaction du composé avec un halogènure R1X : on forme l'anion de la raubasine, par exemple par solubilisation de la base dans du diméthylformamide et action de l'hydrure de sodium, puis on ajoute alors le composé R1X (X=C1 ou Br). 4. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon 1'une quelconque des revendications 1 et 2.