Brevet FR2490490A1 — publié le 19820326

La présente invention concerne un agent antihypertenseur comprenant un N-(mercaptoacyl)amino-acide et du probénécide. On a montré que les N-(mercaptoacyl)amino-acides qui sont des inhibiteurs de l'enzyme transformant l'angioten- sine I, sont des médicaments utiles pour le traitement de l'hypertension rénale. D'autre part, le probénécide, qui est un médicament uri- cosurique utile pour le traitement de la goutte, s'est révélé inhiber l'élimination de certains types d'acides organiques par le tubule rénal. A ce Jour, cette action inhibitrice du probénécide sur la sécrétion rénale a été utilisée pour pro- longer la durée d'action de médicaments, et en particulier l'emploi concomitant de pénicilline et de probénécide est connu. Généralement on utilise des diurétiques avec les médica- ments antihypertenseurs. Cependant, on n'a jamais signalé l'emploi concomitant d'inhibiteurs de l'enzyme transformant l'angiotensine I et de probénécide. On a étudié les effets concomitants du probénécide et d'un N-(mercaptoacyl)amino-acide ayant une action antihyper- tensive par suite de son pouvoir d'inhibition de l'enzyme transformant 1' angiotensine I. La présence concomitante deprobénécide réduit la dose efficace de N-(mercaptoacyl)amino-acide et prolonge la durée de l'effet contre l'enzyme transformant l'angiotensine I. L'invention concerne un nouvel agent antihypertenseur comprenant un N-(mercaptoacyl)amino-acide et du probénécide. Le N-(mercaptoacyl)amino-acide précité est représenté par la formule I suivante: R3 R4-S-Z-0-N- C-COOH I 11 12 R R, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, phényle, aralkyle, imidazolylalkyle ou indolyl- alkyle, pouvant être substitué par un radical alkyle inf6é- rieur, hydroxy, acylhydroxy, m6thylènedioxy, mercapto, acylmercapto, amino, guanidino ou earboxy; R1 et R2 pouvant être réunis pour achever un cycle pyrroli- dine, pipéridine ou thiazolidine, chaque cycle pouvant être substitué par un radical alkyle inférieur, aralkyle, ph6- nyle, furyle, thiényle, pyridyle ou naphtyle, lui-même substitué par un radical alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, mercaptoalkyle inférieur, hydroxy, alcoxy inf6- rieur, alkylènedioxy, halogéno, nitro, amino, alkylamino inférieur ou acylamino; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; R4 représente un atome d'hydrog&ne ou un radical acyle ou un reste de formule I moins R4; et Z représente un radical alkylène droit ou ramifié compor- tant 1 à 3 atomes de carbone. Le probénécide peut être présent à raison de 1 à 100 mg/kg avec 0,01 à 10 mg/kg de N-(mercaptoaoyl)amino-acide. On peut présenter les médicaments combinés sous forme de comprimés, de granules ou d'injection, selon les modes opératoires habituels sans précaution particulière par suite de la stabilité des deux médicaments. Essai pharmacologique. Le N-(mercaptoaeyl)amino-aeide qui inhibe l'enzyme transformant l'angiotensine I peut empêcher la réponse pres- sive à l'angiotensine I. Les effets concomitants du probéné- cide et du N-(mercaptoacyl)amino-acide ont été évalués du point de vue pharmacologique par détermination de l'activité d'inhibition de la réponse sanguine pressive à l'angiotensine I selon le mode opératoire suivant. Mode expérimental. On utilise des rats mâles de souche Wistar pesant 200 à 300 g. Sous anesthésie à l'éther, on place des canules de poly- éthylène dans l'artère et la veine fémorales. On raccorde la canule de l'artère fémorale à un capteur de pression. Après réveil complet, on injeete par voie intraveineuse 300 ng/kg d'angiotensine I et on enregistre la réponse de pression 24904.90 avec un polygraphe (Nihon Koden, RM-6000). On met en suspen- sion respectivement du probénécide et du N-(mercaptoacyl)- amino-acide dans une solution à 0,5 % de gomme adragante. Trente minutes après administration orale du probénécide, on administre par voie orale 0,5 ml/kg (1 mg/kg) de N-(mercapto- acyl)amino-acide et on mesure au cours du temps la réponse pressive à l'injection intraveineuse d'angiotensine I. On exprime l'effet d'inhibition de l'enzyme transfor- mant l'angiotensine I par le pourcentage d'inhibition de la réponse pressive à l'angiotensine I. Résultats expérimentaux. lia figure unique montre que l'administration orale de 1 mg/kg d'acide (2R,4R)-(hydroxy-2 phényl)-2 (mereapto-3 propionyl)-3 thiazolidinecarboxylique-4 (composé A) qui est un des N-(mercaptoacyl)amino-acide, inhibe la réponse pres- sive à l'angiotensine I. Ia présence concomitante de probénécide intensifie et prolonge l'effet d'inhibition produit par le composé A. On constate que l'effet concomitant du probénécide (1-100 mg/kg) dépend de la dose de probénécoide. Explication succincte de la figure. La figure montre l'évolution au eours du temps de l'ef- fet inhibiteur du N-(mercaptoacyl)amino-acide en présence ou non de probénécide. Sur la figure, la courbe 1 illustre l'effet produit par lmg/kg du composé A; la courbe 2, l'effet de 1 mg/kg de composé A et de 1 mg/kg de probénécide; la courbe 3, l'effet de 1 mg/kg de composé A et de 10 mg/kg de probénoécide; et la courbe 4, l'effet de 1 mg/kg de composé A et de 100 mg/kg de probénécide. L'axe vertical indique le pourcentage d'inhi- bition de la réponse sanguine pressive à l'angiotensine I. REVENDICATIONS 1.- Agent antihypertenseur comprenant un N-(mercapto- acyl)amino-acide et du probénécide, caractérisé par le fait que ce N(mercaptoacyl)amino-acide est représenté par la formule I suivante: R3 R4s-z-co-N O-C00H _-7" I1 /2 I R R dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, phényle, aralkyle, imidazolylalkyle ou indolyl- alkyle, pouvant âtre substitués par un radical alkyle in- férieur, hydroxy, acylhydroxy, méthylènedioxy, mercapto, acylmercapto, amine, guaidino ou carboxy; R1 et R2 peuvent être réunis pour compléter un cycle pyrro- lidine, un cycle pipéridine ou un cycle thiazolidine, cha- cun de ces cycles pouvant être substitué par un radical alkyle inférieur, aralkyle, phényle, furyle, thiényle, py- ridyle ou naphtyle pouvant être eux-mêmes substitués par un radical alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, mer- captoalkyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur, alkylène- dioxy, halogéno, nitro, amine, alkylamino inférieur ou acylamino; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle ou un reste de formule I moins R4; et Z représente un radical alkylène droit ou ramifié compor- tant 1 à 3 atomes de carbone. 2.- Agent antihypertenseur selon la revendication 1, dans lequel le N(mercaptoacyl)amino-acide est l'acide (2R,4R)-(hydroxy-2 phényl)-2 (mercapto-3 propionyl)-3 thia- zolidinecarboxylique-4.