Brevet FR2487348A1 — publié le 19820129

248734X i La présente invention concerne certains dérivés -phényliques et 5-naphtyliques de l'oxazolidine-2,4-dione pouvant être utilisés comme agents hypoglycémiques. Bien que l'insuline ait été découverte de bonne heure et malgré son utilisation répandue subséquente dans le traitement du diabète, malgré également la découverte et l'utilisation plus récente de sulfonylurées, (par exemple chlorpropamide, tolbutamide, acétohexamide, tolazamide) et des biguanides (par exemple phénformine) comme agents hypoglycémiques oraux, le traitement du diabète reste moins que satisfaisant. L'utilisation d'insuline, nécessaire pour un fort pourcentage de diabé- tiques chez lesquels les agents hypoglycémiques synthéti- ques disponibles ne sont pas efficaces, exige de multiples injections quotidiennes que le patient fait ordinairement lui-même. La détermination de la dose correcte d'insuline nécessite des estimations fréquentes du taux de sucre dans l'urine ou dans le sang. L'administration d'une dose excessive d'insuline provoque une hypoglycémie, avec des effets allant d'anomalies modérées du glucose sanguin jusqu'au coma ou même à la mort. Lorsqu'un agent hypogly- cémique synthétique est efficace, il est préféré à l'insuline, étant plus commode à administrer et ayant moins tendance à provoquer de graves réactions hypogly- cémiques. Toutefois, les hypoglycémiques disponibles en clinique sont malheureusement accompagnés d'autres manifes- tations toxiques qui limitent leur utilisation. En tout cas, là o l'un de ces agents peut échouer dans un cas indi- viduel, un autre peut réussir. Un besoin continuel d'agents hypoglycémiques,qui peuvent être moins toxiques ou qui peuvent réussir là o d'autres échouent, est clairement évident. Outre les agents hypoglycémiques précités, ce type d'activité a été attribué à divers autres composés, dont une révision a été récemment publiée par Blank /Burger's Medicinal Chemistry, quatrième édition, partie II, John Wiley and Sons, N.Y. (1979), pages 1057-1080/. Les 5-naphtyloxazolidine-2,4-diones, de même que les plus actives des 5-phényloxazolidine-2,4-diones consti- tuant des variantes de la présente invention, sont des composés nouveaux; il en est ainsi malgré le fait que les oxazolidine-2,4-diones sont largement connues en tant que classe de composés /pour une étude détaillée, voir Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, pages 63-99 (1958)-7. Parmi les composés connus de cette classe, on mentionne la -phényloxazolidine-2, 4-dione, qui a fait l'objet de diverses citations comme composé intermédiaire pour l'obtention de certains agents antibactériens du type 3-lactame (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 2 721 197), comme agent anti-dépressif (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 699 229) et comme agent anti-convulsif /Brink and Freeman, J. Neuro. Chem. 19 (7), pages 1783-1788 (1972)/; plusieurs 5-phényloxazolidine-2,4-diones substituées sur le noyau phényle, par exemple la 5-(4-méthoxyphényl)oxazo- lidine-2,4-dione ÉKing et Clark-Lewis, J. Chem. Soc., pages 3077-3079 (1961)7, la 5-(4-chlorophényl)oxazolidine- 2,4-dione /Najer et collaborateurs, Bull. Soc. Chim. France, pages 1226-1230 (1961)/, la 5-(4-méthylphényl)oxazolidine- 2,4-dione L-Reibsomer et collaborateurs, J. Am. Chem. Soc. 61, pages 3491-3493 (1939)7/ et la 5-(4-aminophényl)- oxazolidine-2,4-dione (brevet allemand n 108 026); et la 5-(2-pyrryl)oxazolidine-2,4-dione /Ciamacian et Silber, Gazz. chim. ital. 16, 357 (1886); Ber. 19, 1708-1714 (1886)/. La Demanderesse vient de découvrir, comme indiqué en détail dans ce qui suit, que certains de ces composés possédaient également une activité hypoglycémique. Toutefois, à l'inverse, l'une des formes de réalisation préférées de la présente invention, à savoir la 5-(2-chloro-6- méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione, ne possède pas d'activité anticonvulsive, comme mesuré après l'action compétitive du pentylènetétrazole ou de l'électrochoc. De plus, aucune activité antidépressive n'a été notée pour ce composé; au contraire, à des doses supérieures à celles pour lesquelles il est doué d'activité hypoglycémique, Z487348 ce composé a fait preuve d'activité dépressive. L'activité hypoglycémique qui a été déterminée pour des 5-aryloxazolidine-2,4-diones connues est repro- duite sur le tableau I. La biométhodologie utilisée dans ces déterminations est indiquée en détail dans ce qui suit. On remarquera que le composé phénylique apparenté possède une bonne activité à la dose de 25 mg/kg. Le rem- placement du noyau phényle par un groupe méthoxy en position 4 entraîne une baisse totale d'activité, même à la dose de 100 mg/kg. En outre, les analogues 2,4- diméthoxy et 2,3-diméthoxy sont également dépourvus d'activité à la dose testée de 10 mg/kg. Il est donc surprenant et inattendu de constater que, lorsque le groupe méthoxy occupe la position 2, seul ou avec d'autres groupes choisis en positions 5 ou 6, il s'ensuit une activité hypoglycémique remarquable à des doses pour lesquelles le composé phénylique lui-même et d'autres analogues connus sont dépourvus d'activité. TABLEAU I Activité hypoglycémique d'oxazolidine-2,4-diones connues dans le test de tolérance du glucose chez le rat o Af Q H o Ref. Phényle Benzyle 4-méthoxy- phényle (a,b) (b,c) (d) Dose (mg /kg) - Pourcentage d'abaisse- ment du taux de glucose dans le sang (h) 0,5 h 1 h 2,4-diméthoxy- phényle 2,3-diméthoxy- - phényle 4-chlorophényle 4-mêthyl- phényle 2,5-diméthyl- phényle 4-aminophényle 2-pyrryle (d) (e) (e) (f,b) (f) (g,b) -8 -7 -2 11i 8 Ar (c) 100 (a) Voir le texte. (b) D'autres homologues sont connus Zpar exemple 5-méthyl-5-phényle; 5-(4-éthylphényle); -(4-méthylaminophényle)7. Voir Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, pages 63-99 (1958). (c) Voir Clark-Lewis, Loc. cit. (d) King et Clark-Lewis, J. Chem. Soc. pages 3077-3079 (1951). (e) Najer et collaborateurs, Bull. Soc. Chim. France, pages 1226-1230 (1961); Chem. Abs. 55, pages 27268-27269. (f) Riebsomer et collaborateurs, J. Am. Chem. Soc. 61, pages 3491-3493 (1939). (g) Brevet allemand n 108 026. (h) Un abaissement de 8 % ou moins est considéré comme inactif. En outre, la substitution d'un groupe amino en position 4 du composé phénylique pour produire la 5-(4- aminophényl)oxazolidine-2,4-dione connue entraîne également une inactivité, même à la dose de 100 mg/kg, tandis que le dérivé 2acétamidophénylique analogue de la présente invention a une activité comparable à celle des composés 2-méthoxy. De même, la substitution d'un halogène (chloro) en position 4 réduit l'activité,tandis que 201'analogue 2-fluorophénylique de l'invention est doué d'une activité remarquable, comparable là encore aux composés 2-méthoxy. L'oxazolidine-2,4-dione et les oxazolidine-2,4- diones substituées (plus précisément les dérivés 5-méthyli- que et 5,5-diméthylique) ont été mentionnes comme portions acides qui conviennent pour la formation de sels d'addition d'acides avec les biguanides basiques hypoglycémiques (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique n 2 961 377). La Demanderesse a déterminé que ni l'oxazolidine-2,4-dione elle-même, ni la 5,5-diméthyloxazolidine-2,4-dione ne possèdent d'activité hypoglycémique des composés de la présente invention. On a mentionné récemment un groupe de dérivés de spiro-oxazolidine-2,4diones qui sont des inhibiteurs d'aldose-réductase, qui trouvent donc une utilité dans le traitement de certaines complications du diabète (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 200 642). Un procédé de synthèse de 3-aryloxazolidine-2,4- diones (dont le groupe aryle comprend 6 à 12 atomes de carbone, non substitués ou substitués avec un ou plusieurs atomes d'halogènes ou radicaux méthyle ou méthoxy) est décrit dans un autre brevet des EtatsUnis d'Amérique récent (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 220 787). L'utilité de ces composés,qui sont les isomères de divers composés de la présente invention, n'est pas spécifiée. La présente invention concerne des composés de formule Ru dans laquelle R est l'hydrogène, un reste alcanoyle en C -C4 (par exemple formyle, acétyle, isobutyryle), benzoyle, carbalkoxy en C2-C4 (par exemple carbométhoxy, carbéthoxy, carbisopropoxy), (alkyle en Cl-C3)-carbamoyle (par exemple N-méthylcarbamoyle, N-propylcarbamoyle), (cycloalkyle en C5C7)-carbamoyle (par exemple N-cyclohexylcarbamoyle) ou di-(alkyle en C1 à C3)-carbamoyle (par exemple N,N- diméthylcarbamoyle); et R" est un groupe de formule z-- / zl z4 3 z z2 A 4 3 Z z Z3 est un reste méthyle, alkoxy en C1 -C2, méthyl- thio, chloro ou fluoro; et Z4 et Z5 représentent chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un reste méthyle, bromo, chloro, fluoro, cyano, nitro ou trifluorométhyle; et 3 R''' R o (2) dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus; R''' est un groupe de formule y I-N Y et des sels cationiques, acceptables du point de vue phar- maceutique, des composés (1) et (2) lorsque R est l'hydrogène. On pense que la grande activité propre à ces composés réside principalement dans les composés dans lesquels R est l'hydrogène et que ceux dans lesquels R est l'un de divers dérivéscarbonyliques définis cidessus représentent ce que l'on appelle des pro-médicaments, c'est-à-dire que la chaîne latérale carbonylique est enlevée par hydrolyse dans des conditions physiologiques, en donnant les composés totalement actifs dans lesquels R est l'hydrogène. L'expression "sels cationiques acceptables du point de vue pharmaceutique" est utilisée pour désigner des sels sous la forme des sels de métaux alcalins (par exemple sodium et potassium, des sels de métaux alcalino-terreux (par exemple calcium et magnésium, des sels d'aluminium, des sels d'ammonium et des sels d'amines organiques telles que la benzathine (N,N'-dibenzyléthylènediamine),la choline, la diéthanolamine, l'éthylènediamine, la méglumine (N- méthylglucamine), la bénéthamine (N-benzylphénéthylamine), la diéthylamine, la pipérazine, la trométhamine (2-amino-2- hydroxyméthyl-1,3-propanediol), la procaine, etc. Les composés de la présenteinvention possedent une activité hypoglycémique, qui reflète leur utilité clinique dans l'abaissement du taux sanguin de glucose de mammifères hyperglycémiques, y compris l'homme, à des valeurs normales. Ils ont l'avantage particulier d'abaisser les taux de glucose dans le sang dans une plage normale sans risquer de provoquer une hypoglycémie. Les composés de la présente invention ont été soumis à des tests d'activité hypoglycémique (anti-hyperglycémique) chez le rat, en utilisant le test dit de tolérance du glucose, comme décrit en détail dans ce qui suit. Des composés appréciés en raison de leur très bonne activité hypoglycémique sont ceux dans lesquels R est l'hydrogène, ou leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Parmi les dérivés phényliques /formule (1)7, les composés que l'on préfère à cause de leur excellente activité hypoglycémique sont les composés de formule: ost R' R (la) dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus, R' est un groupe CX, eturse éxioou x 2 x2 X est un reste acétamido ou fluoro; X1 est un reste alkoxy en C1 ou C2; et X2 est l'hydrogène ou un reste chloro, bromo, fluoro, cyano ou méthyle; et leurs sels cationiques acceptables du point de vue pharmaceutique lorsque R est l'hydrogène. Les analogues connus de ces composés sont, ou bien dépourvus d'activité hypoglycémique ou bien au moins doués d'une moins grande activité que le composé phénylique apparenté; en revanche, ces composés ont un degré d'activité surprenant et éton- namment élevé. Comme le fait apparaître le tableau II, tous montrent une activité au taux de 5 mg/kg ou moins, taux pour lequel tous les composés connus, y compris le composé phénylique de base, sont inactifs. En raison de leur niveau d'activité particulièrement remarquable, les composés phényliques d'une valeur extraordinaire dans la présente invention sont les composés dans lesquels X1 est un reste alkoxy en C ou C et X2 est l'hydrogène, le chlore ou le fluor, en particulier: la 5-(2-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione; la 5-(2-éthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione; la 5(5-chloro-2-méthoxy)phényloxazolidine-2,4-dione; la 5-(5-fluoro-2-méthoxy) phényloxazoi.idine-2,4-dione; la 5-(2-chloro-6-méthoxy)phényloxazolidine2,4-dione; et la 5-(2-fluoro-6-méthoxy)phényloxazolidine-2,4-dione. Parmi les dérivés naphtaléniques Lformule (2)/, qui sont tous nouveaux, les composés que l'on préfère sont ceux dans lesquels R''' est un groupe de formule: F...l j / ouy o Y est l'hydrogène, un reste méthyle, méthoxy ou fluoro et y1 est l'hydrogène, ou bien Y et Y1 sont tous deux un reste méthoxy. On apprécie particulièrement la 5-(2- méthoxy-l-naphtyl)oxazolidine-2,4-dione en raison de son activité hypoglycémique extraordinairement élevée. TABLEAU II Activité hypoglycémique d'oxazolidine-2,4-diones préférées, dans le test de tolérance du glucose chez le rat Ar I. I 2-Acétamidophenyl- 2-Chloro-6-methoxy- 2-Fluorophényl- 6-mnthoxy- 2-Methoxyphényl- -bromo- -chloro -fluoro- -cyano- -méthyl- 2-Ethoxyphényl- -chloro- -fluoro- 6-fluoro- Dose (mg/kg) s s pourcentage d'abaissement du taux de glucose du sang 0,5 h 1 h 1I 5(a) 14 18 26 19 17 18 4 10(b) 12 19 3 14 12 15 14 8 14 14 9 10 22 17 38 29 24 17 14 10 16 16 (c) 9(c) 11 13 12 15 11 12 9 1 9 2 (a) 14 après 2 heures. (b) 13 après 2 heures. (c) préliminaires ont montré une absence d'activité à Des tests ce niveau. Z487348 On prépare les composés de la présente invention par divers procédés, tels que résumés sur le schéma I, dans lequel R1 représente R'' ou R''', comme défini ci-dessus, R2 est un reste alkyle inférieur (par exemple méthyle ou éthyle); R3 est l'hydrogène, un reste alkyle inférieur ou un reste phényle; et R4 est l'hydrogène ou un reste acyle tel qu'acétyle ou benzoyle. Une synthèse particulièrement commode pour des composés de la présente invention consiste à passer par le carboximidate (3). Ce dernier composé est amené à réagir avec le phosgène dans un solvant inerte tel que le tétra- hydrofuranne en présence de 2 à 2,3 équivalents d'une amine tertiaire (par exemple la triéthylamine, la N-méthyl- morpholine). Un autre équivalent d'amine tertiaire est utilisé si le carboximidate est introduit sous la forme du sel d'addition d'acide (par exemple le chlorhydrate). La température de la réaction n'est pas déterminante, mais des températures assez basses (par exemple -10 à 10 C) sont préférables au cours des stades initiaux de la réac- tion, notamment si l'on désire isoler la 4-alkoxyoxazole-2- one (4) intermédiaire. L'isolement de ce composé intermé- diaire est effectué par simple évaporation du mélange réactionnel à sec. Par réaction subséquente à des tempé- ratures élevées (par exemple 20-150 C) ou par un traitement aqueux, le composé intermédiaire (4) est converti en l'oxa- zolidine-2,4-dione désirée. Lorsqu'une fonction amine primaire ou secondaire doit exister dans le produit final, cette fonctionnalité est introduite par l'intermédiaire d'une oxazolidine-2,4-dione portant un groupe sélectivement réductible (par exemple par hydrogénation catalytique ou par un couple acide/métal),pour former l'amine primaireou seoDn- daire. Par exemple, une fonction nitro ou hydroxylamino substituée peut être utilisée comme précurseur d'une fonction amino. SCHEMA I Précurseurs d'oxazolidine-2,4-diones OH 2O-- R' R R NH / OR2 1- (9) (10o) OH R1 /C/ NH2 1o R' (5) & OHI R1 I.0OR2 R A C /c O (6) R 1 R O O (8) (7) Le carboximidate (3) est avantageusement préparé à partir de l'aldéhyde correspondant d'après le schéma OSi(CH3)3 RIEN (12) -\ OH R CHO | R3 > OR2 \ | flI NH (11) \ t / (3) OH Ri' CN (13) L'aldéhyde (11) est converti en la cyanhydrine (13) par des procédés classiques (par exemple en passant par le produit bisulfitique d'addition qui est amené à réagir avec un cyanure dans un solvant comprenant une phase aqueuse et une phase organique). A titre de variante, l'aldéhyde est converti en la triméthylsilyl-cyanhydrine (12) par réaction avec le triméthylsilylcarbonitrile en présence d'une quantité catalytique d'un acide de Lewis, par exemple l'iodure de zinc. Un solvant inerte vis-à-vis de la réaction (par exemple le chlorure de méthylène, l'éther) est généralement utilisé lorsque l'aldéhyde est solide, mais il est facultatif lorsque l'aldéhyde est liquide. La température de la réaction n'est pas détermi- nante, la réaction étant avantageusement conduite à une température réduite (par exemple 0-50C) et on peut la laisser se développer à la température ambiante pendant plusieurs heures ou plusieurs jours, selon la durée nécessaire à l'obtention d'une réaction totale. Le cas échéant, l'éther de triméthylsilyle peut être hydrolysé en cyanhydrine, avantageusement à température réduite (par exemple -100C) dans un système de deux phases compre- nant un acide aqueux fort et un solvant organique. On convertit ou bien la cyanhydrine (13) ou bien l'éther de triméthylsilyle (12) en le carboximidate (3) par alcoolise catalysée par un acide fort (en utilisant des conditions strictement anhydres). Un procédé pratique consiste à dissoudre simplement le nitrile dans de l'alcool qui a été saturé de chlorure d'hydrogène et à laisser reposer la solution jusqu'à ce que la formation du carboximidate soit achevée. La température n'est pas déterminante, bien que des températures assez basses (par exemple de 0 à 25 C) conduisent généralement à des résultats plus optimaux. Les aldéhydes nécessaires pour les synthèses ci- dessus sont largement disponibles dans le commerce, soit par des procédés décrits dans la littérature, tels que la réaction de Sommelet /par exemple le o-tolualdéhyde, Weygand, "Organic Preparations", Interscience, New York 1945, page 156; le 1-naphtaldéhyde, Angyal et collabora- teurs, Org. Syntheses 30, page 67 (1950); le 2-naphtal- déhyde, Badgen, J. Chem. Soc., page 536 (1941)7, la décom- position d'arylsulfonylhydrazides /jar exemple, le o- chlorobenzaldéhyde, McCoubrey et Mathieson, J. Chem. Soc., page 701 (1949) 7/, l'hydrolyse de gem-dihalogénures[par exemple le o-fluorobenzaldéhyde, Marvel et Hein, J. Am. Chem. Soc. , page 1896 (1948)7, le remplacement d'un groupe diazonium par un halogène, /par exemple le m-chlorobenzal- déhyde et le m-bromobenzaldéhyde, Buck et Ide, Org. Synthesis II, 130 (1943)7, l'oxydation d'un alcool primaire Zar exemple le 1-naphtaldéhyde, West. J. Am. Chem. Soc. 44, page 2658 (1922)7, la réduction de Rosenmund /par exemple 2-naphtaldéhyde, Hershberg et Cason, Org. Syntheses 21, page 84 (1941)7, la réduction de nitriles d'après Stephen /par exemple le mtolualdéhyde, Bowen et Wilkinson, J. Chem. Soc., page 750 (1950)7, par réaction de réactifs de Grignard avec des esters orthoformiques ou l'éthoxy- méthylèneaniline /par exemple le 2-naphtaldéhyde et le o- tolualdéhyde, Sah, Rec. trav. chim. 59, page 1024 (1940)7, ou l'alkylation d'hydroxyaldéhydes [par exemple le o-éthoxybenzal- déhyde.Icke et collaborateursOrg.Syntheses 29,page 63 (1949)]. D'autres procédés sont indiqués dans les Préparations décrites en détail ci-après. Un autre précurseur convenable pour les oxazo- lidine-2,4-diones de la présente invention n'ayant pas de fonction amino primaire ou secondaire est l'a-hydroxy- amide (5). Ce dernier composé est converti en l'oxazolidine- 2,4-dione (1) désirée, soit par réaction avec un chloro- formiate d'alkyle en présence d'un catalyseur basique tel que le carbonate de potassium, soit par réaction avec un carbonate de dialkyle en présence d'un catalyseur plus fortement basique tel que le méthylate de sodium ou le tertio-butylate de potassium. Un alcool est généralement convenable comme solvant pour cette dernière réaction, en utilisant 1 à 3 équivalents tant de carbonate de dialkyle que de base, de preférence 2 à 3 équivalents de chaque. Lorsqu'une fonction amino primaire ou secondaire est désirée dans le produit final, cette fonctionnalité est introduite par l'intermédiaire d'une oxazolidine-2,4- dione contenant un groupe précurseur convenable, comme décrit ci-dessus. L'alpha-hydroxy amide désiré est avantageusement préparé à partir de cyanhydrine (13) ou à partir d'un alpha-hydroxy acide ou ester (6): OH OH l.". - 1-* R2 R 1 CN RiR2 (13) (6)0 OH R1 / NH2 R I1I Des conditions convenables pour l'hydrolyse de la cyanhydrine (13) consistent à traiter la cyanhydrine dans l'acide formique avec un excès d'acide chlorhydrique concentré. Une plage de températures de 0 à 75 C est généralement satisfaisante, selon la stabilité de l'amide individuel dans ce milieu. Le cas échéant, un ester d'acide formique intermédiaire de (5) peut être isolé dans ces conditions. Une hydrolyse excessive en l'acide peut être évitée par contrôle de la réaction par chromatographie sur couche mince, comme indiqué en détail ci-après. Des conditions pratiques pour l'amino- lyse de l'ester (6) consistent à chauffer simplement l'ester dans de l'hydroxyde d'ammonium concentré chaud. L'alpha-hydroxy ester (6) proprement dit peut aussi être utilisé comme précurseur immédiat de l'oxa- zolidine -2,4-dione désirée. On fait réagir l'ester avec l'urée (ou l'une de certaines urées substituées telles que la phényl-urée ou la 1-acétyl-3méthylurée) en présence d'un catalyseur basique tel que l'éthylate de sodium (avantageusement 1 équivalent) dans l'alcool à une température de 50-110 C. L'ester devant être utilisé à cette fin n'est nullement limité à un simple ester alkylique inférieurmais peut consister en l'un quelconque d'une grande variété d'esters.par exemple phénylique, benzylique, etc. En outre, l'ester peut être remplacé par une 1,3- dioxolane-4-one, par exemple o R 2 O et l'urée peut être remplacée par un uréthanne. Deux autres précurseurs qui conviennent à la synthèse des oxazolidine -2, 4-diones désirées sont les composés thio (7) et (8). Le composé 2-thioxo (7) est converti en les oxazolidine-2,4-diones désirées dans des conditions oxydantes, par exemple en présence de l'ion mercurique, de brome ou de chlore aqueux ou de peroxyde d'hydrogène aqueux, habituellement en excès et en présence d'un cosolvant tel qu'un alcool inférieur. La température de réaction n'est pas déterminante, des températures comprises dans la plage de 25 à 100 C étant généralement satisfaisantes. D'autres procédés sont appréciés lorsque R1 est une fonction amino, puisqu'une oxydation concurrente au niveau de l'azote tend à réduire les rendements et complique l'isolement du produit désiré. Les oxazolidine-2,4-diones sont obtenues à partir des composés alkylthio (8) par simple hydrolyse catalysée par un acide ou une base. Des conditions appréciables consistent à utiliser l'acide chlorhydrique aqueux dans une plage de températures de 0 à 50 C. Le composé 2-thioxo (7) précurseur est préparé à partir de l'aldéhyde (11) correspondant, ce qui est géné- ralement effectué dans un milieu acide aqueux par l'action de thiocyanate (1-1,1-équivalent) et de cyanure (1 à 1,2 équivalent) à 0-70 C, par le procédé de Lindberg et Pederson qui a servi à la préparation de la 5-(2-thiényl)-2-thio- oxazolidine-4-one LActa Pharm. Suecica 5 (1), pages 15-22 (1968); Chem. Abstr. 69, 52050k7. Les composés 2-alkylthio 2b (8) précurseurs peuvent être préparés par alkylation des com- posés 2-thioxo (7), par exemple avec un halogénure d'alkyle ou un sulfate de dialkyle, de préférence en présence d'au moins deux équivalents d'une base telle qu'un alcoolate dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, tel qu'un alcanol. Le dérivé 3-alkylique peut être un sous- produit de cette réaction. Un autre précurseur avantageux est le dérivé de 2-imino-oxazolidine-4-one (9), aisément hydrolyse en l'oxazolidine-2,4-dione, de préférence dans des conditions acides aqueuses. La 2-iminooxazolidine-4-one nécessaire est obtenue par condensation de l'ester alpha-hydroxylique (6) avec la guanidine ou avec la thiourée en présence d'un équivalent d'une base forte telle qu'un alcoolate de sodium, par ammonolyse du composé 2- alkoxylé (isomère du composé 4) ou du composé 2-thioalkylé (8), par cyclisa- tion, sous l'action d'un alcali, des alpha-halogénuréides convenables (R CHZCONHCONHR3 o Z est un halogène tel que chloro ou bromo) ou par condensation des alpha-halogén- acetates d'alkyle convenables(RlCHZCOOR) avec l'urée ou une urée substituée (R3NHCONH2). L'ammonolyse des dérivés 4-alkoxylés (4) donne des dérivés 4-imino (isomères du composé 9). Ces derniers * composés sont aussi facilement hydrolysés en oxazolidine- 2,4-diones.les dérivés 4-alkoxylés eux-mêmes sont également préparés à partir du sel d'argent de l'oxazolidine-2,4- dione désirée. Les acides dialuriques et des acides acyldialu- riques (10) sont également très utiles comme précurseurs des oxazolidine2,4-diones de la présente invention. Ils sont aisément convertis, dans des conditions modérément basiques, en les oxazolidine-2,4-diones désirées. Des procédés qui conviennent à la préparation d'acides dialuriques précurseurs (10) sont illustrés sur le schéma (II), sur lequel les substituants R1, R2 et R4 ont les définitions données ci- dessus et M représente Li, MgCl, MgBr, MgI ou un autre métal convenable. SCHEMA II R1H_R O R HR _0 COOR2 v H R M (10) (15) I A COOR (16) (14) Un procédé général de préparation d'acides dialu- riques qui conviennent comme précurseurs des oxazolidine- 2,4-diones de la présente invention consiste à partir des esters maloniques (14), ce qui implique les deux étapes de condensation avec l'urée catalysée par une base et d'oxydation en le composé hydroxylé ou acyloxylé. Lorsque la première étape est une oxydation, le composé inter- médiaire est un dérivé d'acide tartronique (15),-tandis que lorsque la première étape est une condensation, le composé intermédiaire est un acidebarbiturique (16). Lorsque R1 renferme une fonction amino (par exemple 2-aminophényle), il est préférable de conduire l'oxydation comme première étape, en évitant des complications possibles d'oxydation du soufre. Lorsqu'une condensation constitue la seconde étape, l'acide dialurique n'est ordinairement pas isolé, du moins sous la forme pure, et il est encore transformé, dans les conditions basiques de la condensation, en l'oxazolidine-2,4-dione. Les esters maloniques substitués nécessaires pour les synthèses ci-dessus, lorsqu'ils ne sont pas disponibles dans le commerce, sont obtenus par des procédés décrits dans la littérature, par exemple par alcoolyse d'alpha- cyano-esters /voir Steele, J. Am. Chem. Soc. 53, 286 (1931)/, par carbalkoxylation d'esters-/voir Horning et Finelli, Org. Syntheses 30, 43 (1950)7 et par décarbonylation d'alpha- céto esters obtenus par condensation d'oxalate de dialkyle avec des carboxylates /Reichstein and Morsman, Helv. Chim. Acta 17, 1123 (1934); Blicke et Zienty, J. Am Chem. Soc. 63, 2946 (1941)/. Un procédé moins général pour la préparation de l'acide dialurique intermédiaire convenable consiste à faire réagir un composé hétéroarylique/arylique riche en électrons, par exemple un alkoxybenzène à groupe alkoxy en C1 ou C2 ou un méthoxynaphtalène, avec l'hydrate d'alloxane. La réaction a lieu en position para lorsque cette position est libre, sinon elle a lieu en position ortho. Par exemple: O-OCH3 3 I NH CH3 CH3 O On dispose encore actuellement d'un autre procédé de préparation de certains acides dialuriques intermédiaires. Ce procédé, préférable lorsque les composés de départ convenables sont faciles à obtenir, implique la réaction d'alloxane (de préférence sous la forme anhydre) avec les dérivés organométalliques convenablement choisis (par exemple organolithium, réactif de Grignard). Par exemple: OC2il5 OC2H5 C MgCl > \ F o 0CH3 MgBr O Ho Des mesures de protection sont nécessaires lorsqu'on utilise ce procédé pour la préparation de certaines oxazolidine-2,4-diones dans lesquelles R1 porte un substi- tuant qui n'est pas compatible avec des réactions organo- métalliques, par exemple un groupe acyle est protégé sous la forme de son cétal éthylénique. Dans d'autres cas, par exemple lorsque R porte un groupe tel que nitro ou amino, ce procédé manque généralement d'intérêt. Les dérivés benzéniques/naphtaléniques nécessaires pour ces dernières synthèses passant par l'alloxane sont disponibles dans le commerce ou peuvent être obtenus par des procédés décrits dans la littérature. Un autre procédé de préparation de certaines oxazolidine-2,4-diones substituées de la présente inven- tion consiste à remplacer l'halogène de certaines 5- (halogénaryl)oxazolidine-2,4-diones. Par exemple: X -F COCH3 "\ _ _ _ _ Ox Cl ci (o Ox est l'abréviation utilisée pour désigner le noyau d'oxazolidine-2,4-dione substituée en position 5). Pour la mise en oeuvre de ce procédé, on fait agir deux équivalents de méthylate dans le mélange diméthylsulfoxyde/méthanol à une température comprise dans la plage de 80 à 170 C. Du tertio-butylate de potassium, de l'hydrure de sodium, du sodium ou une autre base forte similaire peut remplacer le méthylate. On a de la même façon: F OC3 Ox Ox SCH3 Ox /-O * e. Dans ce dernier cas, le méthylmercaptan remplace le méthanol. D'autres moyens peuvent être utilisés et d'autres groupes peuvent être ainsi introduits par rempla- cement d'un halogène, par exemple: OCH33 Ocl r. 3 Ox Ox Br CN On conduit cette dernière réaction en faisant agir le cyanure cuivreux dans un solvant tel que le diméthyl- formamide à une température comprise dans la plage de à 1750C, avantageusement à la température de reflux du solvant. Il est évident pour l'homme de l'art que le procédé de choix pour l'obtention des oxazolidine-2,4-diones de la présente invention varie d'une valeur donnée de R1 à une autre selon des facteurs tels que la disponibilité des matières de départ, les rendements, l'aptitude à éliminer les impuretés indésirables des produits finals, la nature chimique des groupes substituants contenus dans les produits finals, etc. Les sels cationiques acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de la présente invention sont faciles à préparer par réaction des formes acides avec une base convenable, habituellement en quantité d'un équivalent, dans un cosolvant. Des bases représentatives sont l'hydroxyde de sodium, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, l'hydrure de sodium, le méthylate de potassium, l'hydroxyde de magnésium, l'hydroxyde de calcium, la benzathine, la choline, la diéthanolamine, l'éthylènediamine, la méglumine, la bénéthamine, la diéthylamine, la pipérazine et la trométhamine. On isole le sel par concentration à sec ou par addition d'un non-solvant. Dans certains cas, on peut préparer des sels en mélangeant une solution de l'acide avec une solution d'un sel différent du cation (éthyl- hexanoate de sodium, oléate de magnésium), en utilisant un solvant dans lequel le sel cationique désiré précipite ou peut être isolé autrement par concentration et addition d'un non-solvant. On prépare aisément des dérivés 3-acylés de la présente invention en utilisant des conditions classiques d'acylation, par exemple la réaction du sel d'oxazolidine- 2,4-dione (sous sa forme propre ou avantageusement formé in situ par l'addition d'un équivalent d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine ou]aN-méthylmorpholine avec un équivalent du chlorure d'acide ou de l'anhydride d'acide convenable) ou par réaction de l'oxazolidine-2,4-dione avec l'isocyanate organique convenable, éventuellement en présence d'une quantité catalytique d'une base consistant en une amine tertiaire. Dans les deux cas, on conduit la réaction dans un solvant inerte tel que le toluène, le tétrahydrofuranne ou le chlorure de méthylène. La température n'est pas déterminante et peut être choisie dans une large gamme (par exemple de 0 à 150 C). Il est évident pour l'homme de l'art qu'une telle acylation se complique d'une acylation concurrente ou même sélective de la chaîne latérale (R1) lorsque cette chaîne porte une fonction amino primaire ou secondaire. Dans le cas présent des 2acétamidophényloxazolidine-2,4-diones, il y a lieu de remarquer que des 5(2-aminophényl)-oxazolidine-2,4-diones peuvent être sélectivement acétylées au niveau du groupe 2-amino et, le cas échéant, le groupe 3acyle peut être introduit ensuite par l'un des procédés généraux décrits ci-dessus. Il est évident pour l'homme de l'art que les composés de la présente invention sont asymétriques et par conséquent capables d'exister sous deux formes énantiomères optiquement actives. Les composés racémiques de la présente invention, qui sont des acides, forment des sels avec des amines orga- niques. Ces formes racémiques sont donc généralement capables d'une résolution en les formes optiquement actives par le procédé classique de formation de sels diastéréoisomères avec des amines optiquement actives, à présent séparables par cristallisation sélective. On mentionne à titre d'exemple la cristallisation de l'énantiomère (+) de la 5-(5-chloro-2- méthoxy)oxazolidine-2,4-dione sous la forme du sel de L- cinchonidine dans l'éthanol et la récupération de l'énan- tiomère (-) correspondant dans la liqueur-mère. On trouve géné- ralément que l'une des formes énantiomères-a une plus grande activité que l'autre. Les réactions utilisées pour préparer les composés de la présente invention peuvent généralement être contrôlées par des méthodes classiques de chromatographie sur couche mince utilisant des plaques disponibles dans le commerce. Des éluants convenables sont des solvants usuels tels que le chloroforme, l'acétate d-'éthyle ou l'hexane ou leurs mélanges convenables qui différencient les matières de départ, les produits, les sous-produits et, dans quelques cas, les produits intermédiaires. L'application de ces procédés, qui sont bien connus dans la pratique, permet d'améliorer davantage la méthodologie des exemples parti- culiers illustrés en détail dans ce qui suit, par exemple le choix des durées et des températures de réaction les plus convenables, tout en facilitant le choix des procédés optimaux. Les oxazolidine-2,4-diones de la présente invention sont aisément adaptées à l'usage clinique comme agents anti-diabétiques. L'activité hypoglycémique nécessaire à cet usage clinique est définie par le test de tolérance du glucose décrit ci-après. Des rats albinos mâles non castrés sont les animaux d'essai utilisés à ces fins expérimentales. On fait jeûâner les animaux d'essai pendant environ 18 à 24 heures. On pèse les rats, on les numérote et on note les résultats par groupes de cinq ou six suivant les nécessités. On administre ensuite à chaque groupe d'animaux par voie intrapéritonéale du glucose (1 g par kg) etpar voie orale, de l'eau (témoins) ou le composé (à une concentration habituellement choisie dans la plage de 0,1 à 100 mg/kg. On note les taux de glucose dans le sang (mg/100 ml) dans des échantillons de sang prélevés au niveau de la queue en une période de 3 heures chez les groupes témoins et les groupes traités. Avec des taux équivalents de glucose sanguin au temps zéro dans les groupes témoins et les groupes traités, on calcule le pourcentage d'abais- sement du glucose sanguin après 0,5 heure, une heure, 2 heures et 3 heures d'après l'expression: /Glucose sanguin "témoin"7- /Glucose sanguin "traité"7 x 100% FGlucose sanguin "témoin" 7 Des agents hypoglycémiques cliniquement utiles montrent une activité dans ce test. Les activités hypo- glycémiques déterminées pour des composés de la présente invention sont récapitulées sur les tableaux III et IV. Ces tableaux reproduisent le pourcentage d'abaissement du glucose sanguin aux temps 0,5 heure et 1 heure. Un abaissement du glucose sanguin de 9 % ou davantage reflète en général une activité hypoglycémique d'importance statistique dans ce test. Les composés qui ne montrent une activité significative qu'après 2 heures ou 3 heures ont cette activité indiquée en "remarque". Les oxazolidine-2,4-diones de la présente invention sont administrées cliniquement à des mammifères, y compris l'homme, par voie orale ou par voie parentérale. On préfère l'administration par voie orale, qui est plus pratique et qui évite la douleur et l'irritation possibles d'une injection. Toutefois, dans les cas o le patient ne peut pas avaler de médicament, ou lorsque l'absorption à la suite d'une administration orale est perturbée, par exemple à cause d'une maladie ou d'une autre anomalie, il est essentiel que le médicament soit administré par voie parentérale. Pour l'une ou l'autre de ces deux voies, la posologie se situe dans la plage d'environ 0,10 à environ mg/kg de poids corporel du sujet par jour, de préférence environ 0,10 à environ 10 mg/kg de poids corporel par jour, que l'on administre en une seule ou en plusieurs doses. Toutefois, la posologie optimale pour le sujet individuel en traitement est déterminée par le médecin traitant, des doses généralement plus faibles étant administrées initiale- ment puis augmentées progressivement en vue de déterminer la posologie qui convient le mieux. Cette posologie varie conformément au composé particulier que l'on utilise et avec le sujet que l'on traite. 27 - TABLEAU III Activité hypoglycémique d'oxazolidine-2,4-diones dans le test de tolérance du glucose chez le rat (i) o Ar Ar 9 NH Ar Phenyl- 2-acétamido- 2-amnino- 2-benzyloxy- -bromo-2-méthoxy- 2-chloro- 6-fluoro- 6-méthoxy- 6-méthylthio- 2,6-dichl oro- 3-chloro- -fluoro-2- méthoxy- 6-méthoxy-2- méthyl- -chloro-2-ethoxy- -chloro-2-méthoxy- 3-thy(+)_(b)l- (_)_ (c) 3-meéthyl - Dose (mg /kg) 2;5 Pourcentage d'abaisse- ment du taux de glucose dans le sang 0,5 h 1 h 21 1 5(a) 9 11 11i 16 33 29 12 13 14 18 26 19 21 15 21 15 26 21 2-487348 Tableau III (Suite) Ar -Cyano-2-méthoxy- 2-Ethoxy- -fluoro- 6-fluoro- 2-Fluoro- 6-methoxy-- 2,6-Difluoro- 3-Fluoro- J 2-methoxy-5- méthyl- 4-Fluoro- -Fluoro-2-m éthoxy- -Fluoio-2-méthyl- 2-Mléthoxy- -méthyl- -nitro- 6-nitro- 2-Methyl- 2,5-Diméthyl- 2-Nitro- 2-Phenoxy- 2-Trifluoromethyl- 3-Trifluorométhyl- Dose (mg /kg.) Pourcentage d'abaissement du taux du glucose dans le sang h 1 h- 17(f) (e) 11 (k) Tableau III (Suite) Ar 1-Naphtyl- Dose (mg 1/kg) 2-benzyloxy- 2- ethoxy- 2-fluoro- 7-fluoro- 2-methoxy- 2,6-dimeéthoxy- 2-methyl- 2-Naphtyl- Pourcentage d'abaissement du taux du glucose dans le sang 0,5 h 1 h 18 28 -1 -2 6(g) (h) (j) (a) 14 après 5 heures. (b) énantiomère dextrogyre. (c) énan- tiomère lévogyre. (e) 10 après 2 heures. (f) 19 après 2 heures. (g) 12 après 2 heures. (h) 11 après 3 heures. (i) d'autres résultatsconcernant certains composés appréciés sont donnés sur le tableau II. (j) 9 après 2 heures. (k) 12 après 2 heures. TABLEAU IV Activité hypoglycémique d'oxazolidine-2,4-dionesdans le test de tolérance du glucose chez le rat. o Ns ArR Pourcentage d'abaissement du taux de glucose dans Dose le sang Ar/R (mg /kg) 0X5 h. 1 h I -Chloro-2-methoxy- phényle/ acétyle 25 20 15 éthoxycarbonyle 25 13 15 cyclohexylcarbamoyle 25 11 11 2-Chloro-6-mé'thoxy- phényle/ acétyle 25 20 17 ethoxycarbonyle 25 14 14 methylcarbamoyle 25 21 18 Les composés peuvent être utilisés dans des prépara- tions pharmaceutiques qui les contiennent ou qui contiennent l'un de leurs sels d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, en association avec un support ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique. Les supports acceptables du point de vue pharmaceutique qui conviennent sont des charges ou des diluants solides inertes et des solutions aqueuses ou organiques stériles. Le composé actif est présent dans ces compositions pharmaceutiques en quan- tités suffisantes pour offrir la quantité posologique désirée dans la plage définie ci-dessus. Ainsi, pour une administration orale, les composés peuvent être associés avec un support ou diluant solide ou liquide convenable pour former des capsules, des comprimés, des poudres, des sirops, des solutions, des suspensions, etc. Les composi- tions pharmaceutiques peuvent éventuellement contenir des composants additionnels tels que des parfums, des édulco- rants, des excipients, etc. Pour l'administration parenté- rale, les composés peuvent être associés avec des milieux aqueux ou organiques stériles pour former des solutions ou suspensions injectables. Par exemple, on peut utiliser des solutions dans l'huile de sésame ou dans l'huile d'arachide, dans du propylèneglycol aqueux, etc, de même que des solutions aqueuses de sels hydrosolubles d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés. Les solutions injectables préparées de cette manière peuvent ensuite être administrées par voie intra- veineuse, intra-péritonéale, sous-cutanée ou intramuscu- laire, l'administration intramusculaire étant préférable chez l'homme. Il a aussi été découvert que certaines autres oxazolidine-2,4-diones substituées en position 5 étaient douées d'une activité hypoglycémique bénéfique. Ces composés comprennent certaines 5-pyrryloxazolidine-2,4- diones, notamment celles qui sont substituées sur l'azote du noyau de pyrrole par un groupe alkyle inférieur ou phényle; de même que certains dérivés de pyridine, de quinoléine, de benzo [b]pyranne,d'indole, de thiazole ou d'isoxazole dont la substitution a des configurations semblables à celles des dérivés phényliques ci-dessus. Les oxazolidine-2,4-diones dont il est question dans le paragraphe précédent, de même que leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique et leurs dérivés 3-acylés, sont préparés de la même façon et adaptés à l'usage clinique chez les mammifères comme agents anti- diabétiques par le même mode d'administration et selon la même posologie que ci-dessus pour des oxazolidine-2,4- diones phényliques et naphtyliques. La présente invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. EXEMPLE 1 2-(2-méthoxyphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile On dissout du 2méthoxybenzaldéhyde /25 g, 0,18 mole; Reiche et Collaborateurs, Ber. 93, page 88 (1960)7 dans ml de chlorure de méthylène et on refroidit la solution à 0-5 C. On ajoute 500 mg d'iodure de zinc, puis on ajoute goutte à goutte 21,8 g (0,22 mole) de triméthylsilylcarbo- nitrile. On agite le mélange réactionnel pendant environ heures à la température ambiante. On le lave deux fois avec du bicarbonate de sodium saturé, on le déshydrate sur du sulfate de sodium anhydre, on le filtre et on l'évapore pour obtenir le 2-(2-méthoxyphényl)-2-triméthylsiloxyéthane- nitrile sous la forme d'une huile /41 g, 97 %; spectre infrarouge (CH2C12) 1600, 1486, 1460, 1075 cm-1; m/e 2357. EXEMPLE 2 Chlorhydrate de 1-hydroxy-l-(2-méthoxyphényl)-méthanecarboxi- midate d'éthyle ---- ---- On sature 250 ml d'éthanol de gaz chlorhydrique à 0-5 C. On ajoute 20 g de 2-(2-méthoxyphényl)-2-triméthyl- silyléthanenitrile en maintenant la température en-dessous de 10 C. On maintient le mélange réactionnel à 5 C pendant 16 heures. L'évaporation du mélange réactionnel et la trituration du résidu avec de l'éther donnent le chlorhydrate de 1-hydroxy-l-(2-méthoxyphényl) méthanecarboximidate d'éthyle /18,6 g, 89 %; point de fusion 122-124 C (décomnposition);mnVe 2097. EXEMPLE 3 -(2-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione On met en suspension 18 g (0,073 mole) de chlorhy- drate de 1-hydroxy-l-(2-méthoxyphényl)méthanecarboximidate d'éthyle dans 500 ml de tétrahydrofuranne, on refroidit la suspension à 0-5 C et on ajoute de la triéthylamine (23,6 g, 0,234 mole). On fait passer du phosgène pendant 30 minutes dans le mélange réactionnel sous agitation. On continue d'agiter à 0-5 C pendant 1 heure. On verse lentement le mélange réactionnel sur 1 litre de glace pilée et on extrait le produit dans 3 portions de chloroforme. Les extraits chloroformiques rassemblés sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés à sec. Le résidu est recristallisé dans du toluene enddonnant la 5-(2-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4- dione (6,4 g, 42 %; point de fusion 175-177 C; m/e 207). Une seconde récolte (3,7 g, 24 %, point de fusion 175-177 C) est obtenue à partir de la liqueur-mère toluénique. Analyse: C % H % N % Calculé pour Co10H904N 57,97 4,38 6,76 Trouvé 57,86 4,27 6,65 EXEMPLE 4 2-(2-éthoxyphényl)-2-triméthylsilyloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on convertit du 2-éthoxybenzaldéhyde (25 g, 0, 166 mole) en 2-(2-éthoxyphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile /40,6 g; spectre infrarouge (CH2C12) 1594, 1481, 1073 cm 1; m/e 2497. EXEMPLE 5 Chlorhydrate de 1-hydroxy-1-(2-éthoxyphényl)-méthanecarboxi- midate d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on convertit 40 g de 2-(2-éthoxyphényl)-2-triméthylsiloxyéthane- nitrile en chlorhydrate de 1-hydroxy-1-(2-éthoxyphényl) méthanecarboximidate d'éthyle /31,4 g, 75 %; point de fusion 112-1140C (décomposition); m/e 2237. EXEMPLE 6 -(2-éthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione On fait réagir 20 g de chlorhydrate de 1-hydroxy-1- (2-éthoxyphényl)méthanecarboximidate d'éthyle avec du phosgène conformément au mode opératoire de l'exemple 3. Pour isoler le produit, on évapore le mélange réactionnel à sec et on répartit le résidu solide entre 500 ml d'eau et 500 ml de chloroforme. On lave la phase aqueuse avec deux portions neuves de chloroforme. La phase et les liqueurs de lavage chloroformiques rassemblées sont déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrées, évaporées à sec et recristallisées dans du toluène, ce qui donne 11,9 g (70 %)de 5-(2-éthoxyphényl)oxazolidine-2, 4-dione fondant à -1670C, m/e 221. Analyse: C % H N % Calculé pour C ilHil04N 59,72 5,01 6,33 Trouvé 59,79 5, 11 6,35 EXEMPLE 7 2-(2-fluorophényl)-2-trimnéthylsiloxyéthanenitrile A la différence qu'on utilise une durée de réaction de 16 heures, on répète le mode opératoire de l'exemple 1 pour faire réagir le 2-fluorobenzaldéhyde (10 g, 0,081 mole) dans 50 ml de chlorure de méthylène avec du triméthyl- silylcarbonitrile (9,6 g, 0,097 mole) en présence d'iodure de zinc (300 mg) pour obtenir le 2-(2-fluorophényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile /16,1 g, 89 %; m/e 223; spectre infrarouge (CH2C12) -1- 1709, 1621, 1600, 1776 cm _/7. EXEMPLE 8 Chlorhydrate de 1-(2-fluorophényl)-1-hydroxyméthanecarboxi- midate d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on * convertit 16 g de 2-(2-fluorophényl)-2-triméthylsiloxyéthane- nitrile dans 400 ml de gaz chlorhydrique en solution éthanolique en chlorhydrate de 1-(2-fluorophényl)-l1-hydroxy- méthanecarboximidate d'éthyle /14,9 g, 89 %,* point de fusion 129-131 C (décomposition)/. Analyse: C % H % N% Calculé pour C10 H1202NF.HCl 51,40 5,61 6,00 Trouvé 51,22 5,27 6,16 EXEMPLE 9 5-(2-fluorophényl)oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, à la différence qu'on utilise une durée de réaction de 2 heures à la température ambiante après l'étape d'introduc- tion de phosgène, on convertit du chlorhydrate de 1-(2- fluorophényl)-l-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle (14,5 g, 0,062 mole) dans 500 ml de tétrahydrofuranne en -(2-fluorophényl)oxazolidine-2,4dione recristalliséedans du toluène (7,32 g, 60 %; point de fusion 129-131 C). Analyse: C % H % N % Calculé pour C9H603NF 55,38 3,10 7,18 Trouvé: 55,25 3,23 7,15 EXEMPLE 10 2-(5-chloro-2-méthoxyphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 7, on fait réagir du 5-chloro-2méthoxybenzaldéhyde (6g, 35 mmoles) dans 100 ml de chlorure de méthylène avec du triméthylsilylcarbonitrile (4,16 g, 42 mmoles) en présence de 200 mg de chlorure de zinc. On dilue le mélange réaction- nel avec 50 ml de chlorure de méthylène immédiatement avant la séquence d'isolement qui produit le 2-(5-chloro-2- méthoxyphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile /9,1 g, 97 %, m/e 271/269, spectre infrarouge (CH2C12) 1613, 1493, 1105 cm _. EXEMPLE ll 1-(5-chloro-2-méthoxy)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle Procédé A En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on transforme du 2-(5-chloro-2-méthoxyphényl)-2-triméthyl- siloxyéthanenitrile (9 g) dans 250 ml de chlorure d'hydro- gène éthanolique saturé, en chlorhydrate de 1-(5-chloro-2- méthoxy)-l-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle solide. On transforme le chlorhydrate en base libre par partage entre du chlorure de méthylène et du bicarbonate de sodium saturé. La phase chlorométhylénique est lavée deux fois avec du bicarbonate additionnel puis avec de la saumure, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrée et évaporée en prenant comme produit la base libre sous la forme d'une huile visqueuse /5,62 g, 70 %, m/e 245/243; spectre infrarouge (KBr) 1672, 1493 cm-17. Procédé B On refroidit 100 ml d'éthanol dans un bain d'eau et de glace et on fait passer du gaz chlorhydrique pendant une minute. On met en suspension 4 g de 2-(5- chloro-2-méthoxy)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans du chlorure d'hydrogène éthanolique froid. On ajoute 50 ml de tétrachlorure de carbone pour solubiliser le nitrile et on agite le mélange froid pendant 2 minutes et on le concentre à sec pour obtenir 2,58 g de cyanhydrine de 5- chloro-2-méthoxybenzaldéhyde fondant à 71-74 C, m/e 199/ 197). Par recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'hexane, on obtient la cyanhydrine purifiée (point de fusion 72-74 C). On reprend 200 mg de cyanhydrine de 5 -chloro-2- méthoxybenzaldéhyde dans 10 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé à 0-5 C et on maintient la solution pendant 4 heures à 0 C. On évapore le mélange réactionnel pour obtenir le produit brut. Par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther, on obtient le chlorhydrate de 1-(5-chloro-2-méthoxyphényl)-1-hydroxyméthanecarboximi- date d'éthyle purifié /256 mg, 91 %; point de fusion 142-144 C (décomposition), m/e 245/2437/. EXEMPLE -12 2-(5-chloro-2-méthoxyphényl)-oxazolidine-2,4-dione Procédé A En suivant le mode opératoire de l'exemple 9, à la différence qu'on n'utilise que 2 équivalents de triéthyl- amine, et que l'on extrait le produit dans du chlorure de méthylène, après désactivation sur de la glace, on trans- forme le 1-(5-chloro-2-méthoxyphényl)-1-hydroxyméthanecarbo- ximidate d'éthyle (5,5 g, 0,023 mole) dans 250 ml de tétrahydrofuranne en 2-(5-chloro-2-méthoxyphényl)oxazoli- dine-2,4-dione recristallisée dans du toluène (3,81 g, 69 %; point de fusion 170-180 C; m/e 243/241). Analyse: C % H % N % Calculé pour C 10H804NCl 49,70 3,34 5,80 Trouvé 50,05 3,46 5,82 Procédé B On met en suspension 14,2 g (0,05 mole) de chlorhy- drate de 1-(5-chloro-2-méthoxyphényl)-1-hydroxyméthane- carboximidate d'éthyle dans 350 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit la suspension au bain de glace. On ajoute 16,2 g (0,16 mole) de triéthylamine et on fait passer du phosgène dans le mélange réactionnel froid pendant 2 heures, et à ce moment, la chromatographie sur couche mince (acétate d'éthyle:chloroforme 1:1) n'indique que la présence de 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl)-4-éthoxy-2- oxazolone intermédiaire. On isole ce composé intermédiaire par évaporation d'une portion aliquote à sec et partage entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase d'acétate d'éthyle est lavée au bicarbonate de sodium saturé, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium et évaporée en donnant le composé intermédiaire (m/e 271/269). On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la tempé- rature ambiante tout en poursuivant le passage de phos- gène pendant une heure, en agitant à la température ambiante pendant 16 heures. On verse lentement le mélange réactionnel sur 1 litre de glace pilée et on l'ex- trait trois fois avec des portions de 250 ml de chlorure de méthylène. Les extraits rassemblés sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés en donnant le produit (14,7 g). Des portions aliquotes sont diversement recristallisées dans un mélange d'acétate d'éthyle et de toluène et un mélange d'acétone etd'hexane. La majeure partie du produit (14,2 g) est reprise dans 80 ml d'eau et 64 ml d'hydroxyde de sodium iN, le produit est extrait au toluène (une portion de 140 ml et deux portions de 50 ml), on le traite au carbone activé, on le filtre et on le reprécipite en le versant dans 100 ml d'acide chlorhydrique 3N sous agita- tion rapide. Ce procédé donne la 5-(5-chloro-2-méthoxy- phényl)oxazolidine-2,4-dione purifiée (10,4 g, 86 %; point de fusion 178,5-180,5 C). EXEMPLE 13 2-(5-fluoro-2-méthoxyphényl)-2-trimé-thylsiloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant une durée de réaction de 4 jours à la tempé- rature ambiante, on fait réagir 9,5 g (0,062 mole) de 5- fluoro-2-méthoxybenzaldéhyde dans 50 ml de chlorure de méthylène avec 7,3 g (0,074 mole) de triméthylsilylcarbo- nitrile en présence d'une quantité catalytique d'iodure de zinc pour produire le 2-(5-fluoro-2-méthoxyphényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile L12,5 g, 79 %; huile; m/e 253; spectre infrarouge (CH2C12) 1504, 1200 cml. EXEMPLE 14 Chlorhydrate de 1-(5-f luoro-2-mthoXyhényl)-1l-hydroxy- méthanecarboximidate d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant une durée de réaction de 2 heures seulement à 0 C, on transforme 12,4 g de 2-(5-fluoro-2-méthoxyphényl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 300 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique en 1-(5-fluoro-2-méthoxyphényl)- 1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle /9,9 g, 77 %; point de fusion 135-137 C (décomposition)/. Analyse: C % H % N % Calculé pour CllH1403NF.HC1 50,10 5,73 5,31 Trouvé 49,88 5,73 5,55 EXEMPLE 15 -(5-fluoro-2-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 9, on transforme du chlorhydrate de 1-(5-fluoro-2-méthoxyphényl)- 1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle (9,9 g) dans 500 ml de tétrahydrofuranne en 5-(5-fluoro-2-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène (5,12 g, 60 %; point de fusion 186-188 C; m/e 225). Analyse: C % H % N % Calculé pour C10H804NF 53,34 3,58 6,22 Trouvé 53,33 3,63 6,12 EXEMPLE 16 2-(2-chlorophényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile On refroidit au bain de glace 15 g (0,107 mole) de 2-chlorobenzaldéhyde. On ajoute en agitant 500 mg d'iodure de zinc, puis on ajoute goutte à goutte 12,7 g (0,128 mole) de triméthylsilylcarbonitrile. On agite le mélange pendant 16 heures à la température ambiante, on le dilue avec du chlorure de méthylène, on le lave avec trois portions de bicarbonate de sodium saturé puis avec de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium et on le concentre pour obtenir le 2-(2-chlorophényl)-2-triméthyl- siloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile /24,1 g, 94 %; spectre infrarouge (CH2C12) 1587, 1464, 1045 cm 17. EXEMPLE 17 Chlorhydrate de 1-(2-chlorophényl)-l-hydroxyméthanecarboxi- midate d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 2,on trans- forme le 2-(2-chlorophényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile (15 g) dans 375 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé en chlorhydrate de 1-(2-chlorophényl)-1-hydroxy- méthanecarboximidate d'éthyle /13,4 g, 85 %; point de fusion 127-129 C (décomposition); spectre infrarouge (KBr) 3125, 3003, 2899, 1653, 1531 cm -7. EXEMPLE 18 -(2-chlorophényl)oxazolidine-2,4-dione On mélange 13 g (52 mmoles) de 1-(2-chlorophényl)- 1-hydroxymnéthanecarboximidate d'éthyle avec 350 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit le mélange au bain d'eau et de glace. On ajoute 16,77 g (0,166 mole) de triéthyl- amine et on fait passer du phosgène dans le mélange sous agitation pendant 45 minutes à 0 C. Apres avoir maintenu le mélange pendant encore une heure à la même température, on le verse lentement sur un litre de glace pilée, en isolant le produit et en le recristallisant dans du toluène conformément à l'exemple 3 pour obtenir la 5-(2- chlorophényl) oxazolidine-2,4-dione (7,43 g, 68 %; point de fusion 106-108 C). Analyse: C % H % N % Calculé pour C9H603NC1 51,08 2,86 6,62 9,6 6,6 Trouvé 50,73 2,93 6,61 EXEMPLE 19 2-(3-chlorophényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on fait réagir 25 g (0,178 mole) de 3chlorobenzaldéhyde avec 21,2 g (0,214 mole) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 500 mg d'iodure de zinc pour obtenir le 2-(3-chlorophényl)2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile /39,2 g, 92 %; spectre infrarouge (CH2C12) 1592, 1570, 1468, 1183 cm-J7. EXEMPLE 20 Chlorhydrate de 1-(3-chlorophényl)-2-hydroxyméthanecarboxi- midate d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on transforme 10 g de 2-(3-chlorophényl)-2-triméthylsiloxy- éthanenitrile dans 250 ml de chlorure d'hydrogène éthano- lique saturé, en chlorhydrate de 1-(3-chlorophényl)-1- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle /9,1 g, 87 %; point de fusion 117120 C (décomposition); spectre infrarouge (KBr) 3106, 2817, 1773, 1639 cm-1 _7. EXEMPLE 21 -(3-chlorophényl)oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, on transforme 9 g (38 moles) de chlorhydrate de 1-(3-chloro- phényl)-l-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle dans 250 ml de tétrahydrofuranne en 5-(3-chlorophényl)oxazolidine- 2,4-dionerecristallisée dans le toluène (4,5 g, 56 %, point de fusion 142-144 C). Analyse C % H % N % Calculé pour C 9H603NC1 51,08 2,86 6,62 Trouvé 51,24 2,98 6,76 EXEMPLE 22 2-(2-méthoxy-5-nitrophényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile On dissout 3,4 g (0,019 mole)de 2-méthoxy-5- nitrobenzaldéhyde dans 125 ml de chlorure de méthylène. On ajoute de l'iodure de zinc (50 mg) puis du triméthyl- silylcarbonitrile et on agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On lave le mélange réactionnel avec deux portions de bicarbonate de sodium saturé, puis une portion de saumure, on le déshydrate sur du sulfate de magnésium anhydre, on le filtre puis on le concentre à sec pour obtenir le 2-(2-méthoxy-5-nitrophényl)-2-triméthyl- siloxyéthanenitrile /5,0 g, 94 %; point de fusion 108- 111 C, m/e 280; spectre infrarouge (KBr) 1610, 1592, 1511, 1342, 1269 cm 7. EXEMPLE 23 Chlorhydrate de 1-hydroxy-1-(2-méthoxy-5-nitrophéhyl)méthane- carboximidate d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, mais en utilisant une durée de réaction d'une heure à 00C, on transforme 5 g de 2-(2-méthoxy-5-nitrophényl)-2-triméthyl- siloxyéthanenitrile dans 150 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate de 1-hydroxy-1-(2- méthoxy-5-nitrophényl)méthanecarboximidate d'éthyle /4,64 g, 89 %; point de fusion 158-161 C (décomposition); m/e 254; spectre infrarouge (KBr) 3077, 2841, 1639, 1592, -1- 1515, 1313 cm -17. EXEMPLE 24 -(2-méthoxy-5-nitrophényl)oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, on transforme le chlorhydrate de 1-hydroxy-l-(2-méthoxy-5-nitro- phényl)méthanecarboximidate d'éthyle (4,5 g, 0,015 mole) dans 400 ml de tétrahydrofuranne en produit brut. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient la 5-(2-méthoxy- -nitrophényl)oxazolidine-2,4-dione purifiée /2,3 g, 60 %; point de fusion 205-207 C, m/e 2527. Analyse: C % H % N % Calculé pour C 10H806N2 47,62 3,20 11,11 Trouvé 47, 51 3,19 11,06 EXEMPLE 25 2-(3-fluorophényl)-2-triméthylsiloxyethanenitrile On dissout 10 g (0,081 mole) de 3-fluorobenzaldéhyde dans 50 ml d'éther et on refroidit la solution au bain d'eau et de glace. On ajoute 300 mg d'iodure de zinc puis, goutte à goutte, 9,6 g (0,097 mole) de triméthylsilylcarbonitrile. On agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à la température ambiante, on le dilue avec 200 ml d'éther, on le lave avec trois portions de bicarbonate de sodium saturé et une portion de saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on le concentre pour obtenir le 2-(3-fluorophényl)-2triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile ú16,8 g, 93 %; m/e 223; spectre infrarouge (CH2C12) 1626, 1600, 1493, 1067 cm-1_ 7. EXEMPLE 26 Chlorhydrate de 1-(3-fluorophényl)-1-hydroxyméthanecarboxi- midate d'éthyle En suivant le mode opératoire de.l'exemple 2, on transforme 16,6 g de 2-(3-fluorophényl)-2-triméthylsiloxy- éthanenitrile dans 400 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé en chlorhydrate de 1-(3-fluorophényl)-1-hydroxy- méthanecarboximidate d'éthyle /16,4 g, 95 %; point de fusion 121-123 C (décomposition); m/e 197/. EXEMPLE 27 -(3-fluorophényl)oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, à la différence qu'on utilise une durée de réaction de 16 heures à la température ambiante après passage à froid de phosgène et que le produit est extrait au chlorure de méthylène après désactivation sur de la glace pilée, on transforme 16 g (0,068 mole) de chlorhydrate de 1-(3- fluorophényl)-l-hydroxyméthanecarboxymidate d'éthyle en -(3-fluorophépyl) oxazolidine-2,4-dione recristalliséedans le toluene (7,51 g,56 %; point de fusion 147-149 C). Analyse: C % H % N % Calculé pour C 9H603NF 55,38 3,10 7,18 Trouvé 55,21 3,17 7,31 EXEMPLE 28 2-(2-méthylphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, à la différence qu'on utilise une durée de réaction de jours à la température ambiante, on fait réagir 15 g (0,125 mole) de 2-méthylbenzaldéhyde avec 14,9 g (0,15 mole) de triméthylsilylcarbonitrile pour produire le 2-(2-méthyl- phényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile ú25,6 g, 93 %; m/e 2.19, spectre infrarouge (CH2Cl2) 1600, 1484, 1450, 1124 cm- 1_7. EXEMPLE 29 Chlorhydrate de 1-hydroxy-1-(2-méthylphényl)méthanecarboxi- midate d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on transforme 15 g de 2-(2-méthylphényl)-2-triméthylsiloxy- éthanenitrile dans 350 ml de chlorure d'hydrogène éthano- lique saturé, en chlorhydrate de 1-hydroxy-1-(2-méthyl- phényl)méthanecarboximidate d'éthyle /14,4 g, 92 %; point de fusion 123-125 C (décomposition); m/e 1937/. Analyse: C % H % N % Calculé pour CllH1502N.HC1: 57,51 7,02 6,10 Trouvé 57,35 6,75 6,16 EXEMPLE 30 -(2-méthylphényl)oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, on transforme 14,4 g de chlorhydrate de 1-hydroxy-1-(2-méthyl- phényl)méthanecarboximidate d'éthyle dans 500 ml de tétra- hydrofuranne en 5-(2-méthylphényl)oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans du toluène (9,1 g, 77 %, point de fusion 111-113 C (m/e 191). Analyse: C % H % N % Calculé pour C H O N --62,82 4,74 7,33 Trouv10 62,56 4,62 7,30 Trouvé 62,56 4,62 7,30 EXEMPLE 31 2-(2-trifluorométhylphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on fait réagir 10 g (0,057 mole) de 2-trifluorométhylbenzal- déhyde avec 6,73 g (0,068 mole) de triméthylsilylcarbo- nitrile en présence de 250 mg d'iodure de zinc pour obtenir le 2-(2-trifluorométhylphényl)-2-triméthylsiloxyéthane- nitrile sous la forme d'une huile /15,1 g, 97 %; spectre infrarouge (CH2Ci2) 1316, 1170, 1124 cm-1 7_ EXEMPLE 32 1-hydroxy-1-(2-trifluorométhylphényl)'-méthanecarboximidate d'éthyle En suivant le mode opératoire des exemples 2 et 11 (procédé A), on transforme 15 g de 2-(2-trifluorométhyl- phényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 450 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en 1-hydroxy-1- (2-trifluorométhylphényl)méthanecarboximidate d'éthyle /10,2 g, 75 %; huile, spectre infrarouge (KBr) 1661, 1385, 1351, 1312 cm-1 7. EXEMPLE 33 -(2-trifluorométhylphényl)oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire du procédé A de l'exemple 12, on transforme 10 g de 1-hydroxy-1-(2-trifluoro- méthylphényl)méthanecarboximidate d'éthyle dans 500 ml de 2-5 tétrahydrofuranne en 5-(2-trifluorométhylphényl)oxazolidine- 2,4-dione recristallisée dans le toluène (5,3 g, 54 %; point de fusion 91-93 C; m/e 245). Analyse: C % H% N% Calculé pour C10H603NF3 48,99 2,47 5,71 Trouvé 48,68 2, 57 5,60 EXEMPLE 34 2-(3-phénoxyphényl)-2-triméthylsiloxyethanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on fait réagir 15 g (0,076 mole) de 3phénoxybenzaldéhyde avec 9,01 g (0,091 mole) de triméthylsilylcarbonitrile en présence d'iodure de zinc (500 mg) pour obtenir le 2-(3-phénoxyphényl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile Z21,8 g, 96 %; m/e 297; spectre infrarouge (CH2C12) 1587, 1481, 1140 cm-1_ 7. - EXEMPLE 35 Chlorhydrate de 1-hydroxy-1-(3-phénoxyphényl)méthane- carboximidate d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on transforme 15 g de 2-(3-phénoxyphényl)-2-triméthylsiloxy- éthanenitrile dans 350 ml de chlorure d'hydrogène éthano- lique saturé, en chlorhydrate de 1-hydroxy-l-(3-phénoxy- phényl)méthanecarboximidate d'éthyle /13,5 g, 88 %, point de fusion 120-123 C (décomposition); m/e 2717. EXEMPLE 36 -(3-phénoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, on transforme du chlorhydrate de 1-hydroxy-1-(3-phénoxyphényl)- méthanecarboximidate d'éthyle (13 g) dans 500 ml de tétrahydrofuranne en 5-(3-phénoxyphényl)oxazolidine-2,4- dione recristalliséedans le toluène (7,5 g, 66 %; point de fusion 104-106 C; m/e 269). Analyse: C % H % N % Calculé pour C15HllO4N 66,91 4,12 5,20 Trouvé 66,88 4,14 5,21 EXEMPLE 37 2-(2-benzyloxyphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on fait réagir du 2-benzyloxybenzaldéhyde (25 g, 0,118 mole) dans 250 ml de chlorure de méthylène avec du triméthyl- silylcarbonitrile (14,06 g, 0,142 mole) en présence d'iodure de zinc (500 mg) pour obtenir le 2-(2-benzyloxyphényl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile /35,6 g, m/e 311, spectre infrarouge (CH2C12) 1605, 1493, 1418, 1220 cm- 7. EXEMPLE 38 1-(2-benzyloxyphényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle En suivant le mode opératoire des exemples 2 et 11 (Procédé A), on transforme 20 g de 2-(2-benzyloxyphényl)- * 2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 500 ml de chlorure c 1 d'hydrogène éthanolique saturé, en 1-(2-benzyloxyphényl)- 1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle sous la forme d'une huile visqueuse /13,2 g, 72 % m/e 285; spectre infra- rouge (CH2C12) 1661, 1605, 1493, 1379 cm _-7. EXEMPLE 39 -(2-benzyloxyphényl)oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire (Procédé A) de l'exem- ple 12, on transforme du 1-(2-benzyloxyphényl)-1-hydroxy- méthanecarboximidate d'éthyle (13 g) dans 350 ml de tétra- hydrofuranne en 5-(2-benzyloxyphényl)oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluene (7,23 g, 55 %; point de fusion 191-193 C; m/e 283). Analyse-: C % H % N % Calculé pour C16H1304N 67,84 4,63 4,94 14613 4,9 Trouvé 67,84 4,67 4,96 EXEMPLE 40 2-(3-trifluorométhylphényl)-2-triné-thylsiloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, on fait réagir 10 g (0,057 mole) de 3-trifluorométhylbenzal- déhyde avec 6,73 g (0,068 mole) de triméthylsilylcarboni- trile en présence de 250 mg d'iodure de zinc pour obtenir le 2(trifluorométhylphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile /15,6 g, m/e 273; spectre infra- rouge (CH2C12) 1342, 1170, 1136 cm 17. EXEMPLE 41 - 1-hydroxy-1-(3-trifluorométhylphényl)méthanecarboximidate d'éthyle En suivant les modes opératoires des exemples 2 et 11 (procédé A), on transforme 15,5 g de 2-(2-trifluorométhyl- phényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 500 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en 1-hydroxy-1- (3-trifluorométhylphényl)méthanecarboximidate d'éthyle /9,6 g, 70 %; m/e 247; spectre infrarouge (KBr) 1661, 1389, 1333, 1305, 1163, 1117 cm -. EXEMPLE 42 -(3-trifluorométhylphényl)oxazolidine-2,4-dione On dissout 9,5 g (0,038 mole) de 1-hydroxy-1-(3- trifluorométhylphényl)méthanecarboximidate d'éthyle dans 500 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit la solution à 0-5 C. On ajoute de la triéthylamine (7,68 g, 0,076 mole) et on fait passer du phosgène dans la solution pendant 35 minutes à 0-5 C. Apres agitation pendant 1,5 heure, la séparation du produit et sa recristallisation conformément à l'exemple 3 donnent la 5-(3-trifluorométhyl- phényl)-oxazolidine-2,4-dione (6,4 g, 69 %, point de fusion 93-96 C). Une seconde recristallisation dans le toluène donne le produit purifié (4,9 g, 53 % au total; point de fusion 97-99 C, m/e 245). Analyse: C % H % N % Calculé pour C10H603NF3 48,99 2,47 5,71 Trouvé 48,93 2,64 5,63 EXEMPLE 43 2-(5-chloro-2-méthoxy-3-méthylphényl)-2-triméthylsiloxy- éthanenitrile En suivant le mdde opératoire de l'exemple 1, on fait réagir 1,98 g (10,7 mmoles) de 5-chloro-2-méthoxy-3- méthylbenzaldéhyde dans 50 ml de chlorure de méthylène avec 1,27 g (12,8 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 50 mg d'iodure de zinc pour obtenir le 2-(5- chloro-2-méthoxy-3-méthylphényl)-2-triméthylsiloxyéthane- nitrile sous la forme d'une huile /3,0 g, 99 %; m/e 285/283; spectre infrarouge (CH2C12) 1471, 1117, 1096 cm -7. EXEMPLE 44 Chlorhydrate de 1-(5-chloro-2-méthoxy-3-méthylphényl)-1- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle On sature 100 ml d'éthanol de chlorure d'hydrogène à 0 C. On ajoute goutte à goutte 2,9 g de 2-(5-chloro- 2-méthoxy-3-méthylphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 5 ml d'éthanol en maintenant la température au-dessous de 10 C. On agite le mélange réactionnel à 0 C pendant environ 1 heure, on l'évapore à sec et on triture le résidu avec de l'éther pour obtenir le chlorhydrate de 1-(5-chloro-2-méthoxy-3-méthylphényl)-1-hydroxyméthane- carboximidate d'éthyle /2,67 g, 89 %; point de fusion 131-133 C (décomposition; spectre infrarouge (KBr) 1653, -1- 1538, 1488, 1227, 1093 cm -. EXEMPLE 45 -(5-chloro-2-méthoxy-3-méthylphényl)-oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 9, à la différence qu'on utilise du chlorure de méthylène à la place du chloroforme pour l'extraction du produit après la désactivation, on fait réagir 2,5 g (8,5 mmoles) de chlorhydrate de 1-(5-chloro-2-méthoxy-3-méthylphényl)-1- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle dans 250 ml de tétra- hydrofuranne avec du phosgène en présence de triéthylamine (2,7 g, 27 mmoles). On isole le produit en versant le mélange réactionnel lentement sur 1 litre de glace pilée. On sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec trois portions de chlorure de méthylène. Apres avoir rassemblé la phase et les extraits organiques, on les évapore à sec. On reprend le produit brut dans de l'hydroxyde de sodium iN, on l'extrait à l'éther et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 3N pour précipiter le produit désiré (1,81 g, 2083 %, point de fusion 184-186 C). Par recristallisation dans le toluène, on obtient la 5-(5-chloro-2-méthoxy-3-méthyl- phényl)oxazolidine-2,4-dione purifiée (1,57 g, rendement total 72 %; point de fusion 187-189 C). Analyse: C % H % N % Calculé pour CllH 1004NC1 51,67 3,94 5,48 Trouvé 51, 37 3,97 5,66 EXEMPLE 46 2-(2-chloro-6-méthoxyphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 25, à la différence qu'on utilise une durée de réaction d'une heure à la température ambiante, on fait réagir du 2-chloro- 6-méthoxybenzaldéhyde (3,6 g, 0,021 mole) dans 100 ml d'éther avec du triméthylsilylcarbonitrile (4,30 g, 0,042 mole) en présence d'iodure de zinc (100 mg), ce qui donne le 2-(2-chloro-6-méthoxyphényl)-2-triméthylsiloxyéthane- nitrile sous la forme d'une huile (5,62 g, 99 %, résonance magnétique des protons / CDC13 / delta comprend un pic de triméthylsilyle à 0,3 ppm, pic C-H du produit à environ 6,7 ppm, pas de pic aldéhydique C-H dans la région 10,4). EXEMPLE 47 Chlorhydrate de 1-(2-chloro-6-méthoxyphényl)-l-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, à la différence qu'on maintient le mélange réactionnel pendant une heure seulement à 0-8 C, on transforme le 2-(2-chloro-6-méthoxyphényl)-2-triméthylsiloxyéthane- nitrile (5,62 g, 0,021 mole) dans 200 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé en chlorhydrate de 1-(2- chloro-6-méthoxyphényl)-1l-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle sous la forme d'une substance solide hygrosco- pique f5,55 g, 95 %; point de fusion 131 C (décomposition)7. Analyse: C % H % N % Calculé pour C1lH15C12NO3 47,16 5,40 5,00 Trouvé 47, 05 5,35 4,72 EXEMPLE 48 5-(2-chloro-6-méthoxy)oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 9, on transforme du chlorhydrate de 1-(2-chloro-6-méthoxyphényl)- 1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle dans 250 ml de tétra- hydrofuranne en 5-(2-chloro-6-méthoxy)oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans un mélange toluène:hexane à 4:1 (3,42 g, 74 %; P.F. 197-2OO C). Une recristallisation dans l'acétone déplacée par l'acétate d'éthyle, comme indiqué en détail dans l'exemple 92 donné plus loin, est utilisée pour purifier davantage le produit. EXEMPLE 49 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 25, à la différence qu'on utilise une durée de réaction de 2,5 heures à la température ambiante, on fait réagir du 2- chloro-6-fluorobenzaldéhyde (10 g, 0,063 mole) dans 150 ml d'éther avec du triméthylsilylcarbonitrile (12,5 g, 16 ml, 0,126 mole) en présence d'iodure de zinc (100 mg) pour produire le 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-2-triméthylsiloxy- éthanenitrile sous la forme d'une huile /18,2 g, incomplè- tement anhydre; résonance magnétique des protons/(C2H5)20/ delta comprend un pic C-H à 5,55 ppm (scindé par le fluor), pas de C-H aldéhydique (près de 10,4 ppm)/7. EXEMPLE 50 Chlorhydrate de 1-(2-chloro-6-fluorophényl)-1-hydroxyméthane- carboximidate d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, à la différence qu'on utilise une durée réactionnelle de 40 minutes seulement à 0-5 C, on fait réagir du 2-(2-chloro-6- fluorophényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile (16,2 g) incomplètement anhydre de l'exemple précédent dans 540 ml de chlorure d'hydrogène éthandlique saturé pour produire le chlorhydrate de 1-(2-chloro-6-fluorophényl)-1-hydroxy- méthanecarboximidate d'éthyle /15,2 g; point de fusion 129-130 C; résonance magnétique des protons/C2H5OH/delta comprend un pic CH à 6,1, dérivé de 5,5 dans la matière de départ7. - EXEMPLE 51 -(2-chloro-6-fluorophényl)oxazolidine-2,4-dione On reprend 15,0 g (0,056 mole) de chlorhydrate de 1-(2-chloro-6-fluorophényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle et 16,8 g (23,3 ml, 0,167 mole) de triéthylamine dans 560 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit la solution à 0 C. On fait barboter du phosgène dans le mélange réac- tionnel pendant 35 minutes. On agite ensuite le mélange pendant 2,5 heures à la température ambiante, on le verse dans 600 ml de glace pilée et on l'extrait avec trois portions d'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés sont lavés à l'eau, avec de la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés sous vide en donnant 14, 4 g de produit. Par recristallisation dans le toluène, on obtient la 5-(2chloro-6-fluorophényl) oxazolidine-2,4-dione purifiée /10,7 g, 83 %; point de fusion 153-155 C; spectre infrarouge (KBr) 1820, 1740 cm _-7. Analyse: C % H % N % Calculé pour C9H503NFC1: 47,08 2,20 6,09 Trouvé 47, 29 2,43 6,14 EXEMPLE 52 2-(5-bromo-2-méthoxyphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile On fait réagir 15 g (0,069 mole) de 5-bromo-2- méthoxybenzaldéhyde dans 100 ml de chlorure de méthylène avec du triméthylsilylcarbonitrile (8,2 g, 10,5 ml, 0,083 mole) en présence de 100 mg d'iodure de zinc conformément à l'exemple 1. Au bout de 24 heures à la température ambiante, on dilue le mélange réactionnel avec 100 ml de chlorure de méthylène et on isole encore conformément à l'exemple 1 pour obtenir le 2-(5-bromo-2-méthoxyphényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile /1,1 g, matières solides; Rf (acétate d'éthyle/chloroforme 1:1) 0,78; résonance magnétique des protons/CDC13/delta: 0,3 (9H), 4,0 (3H), ,7 (1H), 6,7-7,8 (3H)7. EXEMPLE 53 Chlorhydrate de 1-(5-bromo-2-méthoxyphényl)-l-hydroxy- méthanecarboximidate d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 14, on transforme du 2-(5-bromo-2-méthoxyphényl)-2-triméthyl- siloxyéthanenitrile (20 g) dans 500 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé en chlorhydrate de 1-(5- bromo-2-méthoxyphényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle (17,4 g, matière solide, résonance magnétique des protons/CDC13: DMSO 1:1): 1,5 (3H), 4,0 (3H), 4,6 (2H), ,8 (1H), 6,9-7,9 (3H)_. EXEMPLE 54 5-(5-bromo-2-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, on fait réagir avec du phosgène 16 g (0,049 mole) de 2-(5- bromo-2-méthoxyphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 320 ml de tétrahydrofuranne. Apres agitation pendant 16 heures à la température ambiante, on désactive le mélange réactionnel dans 1 litre de glace pilée et on l'extrait avecdeux portions de 500 ml d'acétate d'éthyle. Apres avoir rassemblé les phases d'extraction dans l'acétate d'éthyle, on les rince avec deux portions de 200 ml de saumure, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium anhydre, on les filtre et on les évapore à sec. Les matières solides sont recristallisées dans du toluène en donnant 10,7 g de 5-(5-bromo-2-méthoxyphényl)oxazolidine- 2,4-dione purifiée fondant à 166-167 C. Analyse: C % H % N % Calculé pour C10H 804NBr 41,48 2,82 4,84 Trouvé 41, 94 2,82 4,93 EXEMPLE 55 2-(5-chloro-2-éthoxyphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on fait réagir 10 g (0,054 mole) de 5-chloro-2-éthoxybenzal- déhyde dans 100 ml de chlorure de méthylène avec 6,4 g (8,2 ml, 0,065 mole) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 100 mg d'iodure de zinc. Apres 2,5 heures à la température ambiante, on effectue l'isolement conformément à l'exemple 52 et on obtient ainsi le 2-(5-chloro-2- éthoxyphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile qui cristallise au repos /14,8 g; résonance magnétique des protons/CH2C12:CHC13/delta: 0,3 (9H), 1,5 (3H), 4,2 (2H), 5,8 (1H), 6,7-7,6 (3H)7. EXEMPLE 56 2S 1-(5-chloro-2-éthoxyphényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle Ensuivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant une durée de réaction de 2 heures à 0 C, on transforme 14 g de 2-(5-chloro-2-éthoxyphényl)-2-triméthyl- siloxyéthanenitrile dans 350 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en le produit sous la forme du chlorhy- drate. En suivant le mode opératoire de l'exemple 11, excepté l'utilisation de chloroforme à la place de chlorure de méthylène, on convertit le chlorhydrate en la base libre du 1-(5-chloro-2-éthoxyphényl)-1-hydroxyméthane- carboximidate d'éthyle /8,76 g; substance solide tendre, résonance magnétique des protons/CDC13/delta: 1,1-1,6 (deux triplets, 6H), 3,8-4,6 (deux quadruplets, 4H), 5,5 (s, 1H), 6,9-7,3 (m, 3H)7/. EXEMPLE 57 -(5-chloro-2-éthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 54, mais en n'utilisant que 2,3 équivalents de triéthylamine, on fait réagir avec le phosgène 8,0 g (0,029 mole) de 1-(5- chloro-2-éthoxyphényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle dans 300 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation pendant 2 heures à la température ambiante, on isole également, conformément à l'exemple 54 en substituant le chloroforme à l'acétate d'éthyle pour obtenir de la 5-(5- chloro-2-éthoxyphényl)-oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène (2,7 g, point de fusion 197-199 C). Analyse: C % H % N % Calculé pour CllH1004NC1 51,68 3,94 5,48 Trouvé 51, 59 3,99 5,44 EXEMPLE 58 2-(2-éthoxy-5-fluorophényl)-2-triméthylsilyléthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 55, on fait réagir du 2-éthoxy-5fluorobenzaldéhyde (10,2 g, 0,06 mole) dans 120 ml de chlorure de méthylène avec du triméthylsilylcarbonitrile (12 g, 15,3 ml, 0,12 mole) en présence d'iodure de zinc (150 mg) pour obtenir le 2-(2- éthoxy-5-fluorophényl)-2-triméthylsilyléthanenitrile sous la forme d'une huile (14,1 g, 88 %; résonance magnétique des protons/CDC13/delta: 0,3 (s, 9H), 1,5 (t, 3H), 4,1 (q, 2H), 5,8 (s, 1H), 6,8-7,6 (m, 4H)/. EXEMPLE 59 Chlorhydrate de 1-(2-éthoxy-5-fluorophényl)-1-hydroxy- méthanecarboximidate d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 56, on convertit 14 g de 2-(2-éthoxy-5-fluorophényl)-2- triméthylsilyléthanenitrile dans 420 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate de 1-(2- éthoxy-5-fluorophényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle solide L11, 7 g, 81 %; résonance magnétique des protons/CDC13/delta: 1,2-1,6 (2t, 6H), 3,9-4,8 (2q, 4H), ,6 (s, 1H), 6,8-7,3 (m, 3H)7. EXEMPLE 60 5-(2-éthoxy-5-fluorophényl)oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 27 et en utilisant le chloroforme comme agent d'extraction, on transforme du chlorhydrate de 1-(2-éthoxy-5-fluorophényl)- 1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle (11 g) en produit brut (11,3 g). Par recristallisation dans l'alcool isopro- pylique, on obtient la 5-(2-éthoxy-5-fluorophényl)oxazoli- dine-2,4-dione purifiée (7,8 g, point de fusion 188-190 C). Analyse: C % H % N % Calculé pour CllH1004NF 55,23 4,21 5,85 Trouvé 55,29 4,29 5,91 EXEMPLE 61 2-(2-méthoxy-5-méthylphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on fait réagir 15 g (0,1 mole)de 2méthoxy-5-méthylbenzaldéhyde dans 300 ml de chlorure de méthylène avec 19, 8 g (0,2 mole) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 200 mg d'iodure de zinc pour produire du 2-(2-méthoxy-5-méthylphényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile /24,7 g, 99 %, m/e 249, spectre infrarouge (CH2C12) 2899, 1613, 1497, 1050 ci-17. EXEMPLE 62 Chlorhydrate de 1-hydroxy-1-(2-méthoxy-5-méthylphényl)- méthanecarboximidate d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on transforme 24 g de 2-(2-méthoxy-5-méthylphényl)-2-triméthyl- siloxyéthanenitrile dans 500 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé en chlorhydrate de 1-hydroxy-1-(2- méthoxy-5-méthylphényl)méthanecarboximidate d'éthyle /12,9 g, 52 %; point de fusion 131-134 C (légère décomposi- tion); m/e 223/. EXEMPLE 63 -(2-méthoxy-5-méthyl)oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, et en utilisant une durée d'agitation de 16 heures à la température ambiante avant la désactivation, on transforme du chlorhydrate de 1-hydroxy-l-(2-méthoxy-5-méthylphényl) méthanecarboximidate d'éthyle (12,5 g, 0,048 mole) dans 1 litre de tétrahydrofuranne, en 5-(2-méthoxy-5-méthyl) oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluene /6,7 g, 63 %; m/e 221; Rf (acétate d'éthyle: chloroforme 1:1), 0,517. EXEMPLE 64 2-(5-fluoro-2-méthylphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant une durée d'agitation de 16 heures à la tempé- rature ambiante, on fait réagir 8,2 g (0,059 mole) de 5-fluoro-2méthylbenzaldéhyde dans 200 ml de chlorure de méthylène avec du triméthylsilylcarbonitrile (8,9 g, 0,09 mole) en présence d'iodure de zinc (100 mg) pour obtenir le 2-(5-fluoro-2-méthylphényl)-2-triméthylsiloxyéthane- nitrile sous la forme d'une huile (13,6 g, résonance magnétique-.des protons/CDCl3 comprend un pic à 0,2 ppm dû aux protons du groupe triméthylsilyle. EXEMPLE 65 Chlorhydrate de 1-(5-fluoro-2-méthylphényl)-1-hydroxy- méthanecarboxymidate d'"éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 2 et en utilisant une durée de réaction d'une heure à 0 C, on transforme 13 g (0,055 mole) de 2-(5-fluoro-2-méthylphényl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 408 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate de 1-(5- fluoro-2-méthylphényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle solide /4,4 g, résonance magnétique des protons/ CDC13/delta 1,2 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 4,2 (q, 2H), 5,4 (s, 1H), 6,7-7,4 (m, 3H)7/. EXEMPLE 66 5-(5-fluoro-2-méthylphényl)oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 63, mais en utilisant 3 au lieu de 3,2 équivalents de triéthyl- 56 - amine, on transforme le 1-(5-fluoro-2-méthylphényl)-l- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle (4 g, 0,016 mole) en produit brut (1, 36 g). Par recristallisation dans un mélange de tétrachlorure de carbone et de chloroforme à 9:1, on obtient 0,73 g de 5-(5-fluoro-2-méthylphényl) oxazolidine-2,4-dione (m/e 209; la résonance magnétique des protons indique une contamination d'environ 10 % par un produit isomérique). Analyse: C % H % N % Calculé pour C10H803NF:57,42 3,86 6,70 Trouvé 57,22 3,55 6,66 EXEMPLE 67 2-(3-fluoro-2-méthoxy-5-méthylphényl)-2-triméthylsiloxy- éthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 64, on fait réagir 0,5 g (3 mmoles) de 3-fluoro-2-méthoxy-5- méthylbenzaldéhyde dans 25 ml de chlorure de méthylène avec 0,5 g (0,6 ml, 4,5 mmoles) de triméthylsilylcarboni- trile en présence d'iodure de zinc (10 mg) pour former le 2-(3-fluoro-2-méthoxy-5-méthylphényl)-2-.triméthylsiloxy- éthanenitrile sous la forme d'une huile /0,49 g, la réso- nance magnétique des protons (CH2Cl2) présente une perte du pic aldéhydique à 10 ppm/. EXEMPLE 68 Chlorhydrate de 1-(3-fluoro-2-méthoxy-5-méthylphényl)-l- hydroxyméthanecarboxinTidate d' éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 65, on transforme 0,48 g (1,79 mmole) de 2-(3-fluoro-2-méthoxy- -méthylphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 20 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhy- drate de 1-(3-fluoro-2-méthoxy-5-méthylphényl)-l-hydroxy- méthanecarboximidate d'éthyle /0,36 g; point de fusion -106 C (décomposition)7. EXEMPLE 69 5-(3-fluoro-2-méthoxy-5-méthylphényl)-oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 63, on transforme du 1-(3-fluoro-2-méthoxy-5-méthyl)-l-hydroxy- méthanecarboximidate d'éthyle en 5-(3-fluoro-2-méthoxy-5- méthylphényl)oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène (114 mg, point de fusion 138-139 C, m/e 239). Analyse: C % H % N % Calculé pour C11H10NO4F: 55,23 4,21 5,85 Trouvé 54, 77 4,15 5,95 EXEMPLE 70 2-(3-chloro-5-fluoro-2-méthoxyphényl)-2-triméthylsiloxy- * éthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 64, on fait réagir 1,5 g (8 mmoles) de 3-chloro-5-fluoro-2- méthoxybenzaldéhyde dans 15 ml de chlorure de méthylène avec 0,95 g (9,6 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 15 mg d'iodure de zinc pour obtenir 2,13 g (93 %) de 2-(3-chloro-5-fluoro-2-méthoxyphényl)-2-triméthyl- siloxyéthanenitrile /spectre infrarouge (CH2C12) 1600, 1587, -1- 1464, 1121 cm i/. EXEMPLE 71 Chlorhydrate de 1-(3-chloro-5-fluoro-2méthoxyphényl)-1- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on transforme 2,1 g (7,3 mmoles) de 2-(3-chloro-5-fluoro-2- méthoxyphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 50 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate de 1-(3-chloro-5-fluoro-2-méthoxyphényl)-1-hydroxyméthane- carboxymidate d'éthyle /1,74 g, 91 %; point de fusion 132-134 C (décomposition); spectre infrarouge (KBr) 3125, 1653, 1481 cm -17. EXEMPLE 72 -(3-chloro-5-fluoro-2-méthoxyphényl)-oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 63, on transforme 1,5 g (5,7 mmoles) de chlorhydrate de 1-(3- chloro-5-fluoro-2-méthoxyphényl)-1-hydroxyméthanecarboxi- midate d'éthyle en 5-(3-chloro-5-fluoro-2-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4dione recristallisée dans le toluène (0.,84 g, 57 %; point de fusion 177-179 C; spectre infra- rouge (KBr) 1748, 1709, 1477, 1377, 1170 cm _7. EXEMPLE 73 2-(2-éthoxy-6-fluorophényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 et en utilisant une durée de réaction d'une heure à la tempé- rature ambiante, on fait réagir 1,3 g (7,7 mmoles) de 2-éthoxy-6fluorobenzaldéhyde dans 30 ml de chlorure de méthylène avec 1,5 g (1,9 ml, 15,5 mmoles) de triméthyl- silylcarbonitrile en présence de 30 mg d'iodure de zinc pour obtenir le 2-(2-éthoxy-6-fluorophényl)-2-triméthyl- siloxyéthanenitrile sous la forme*d'une huile /1,21 g, Rf 0,7 (hexane: acetate d'éthyle 3:1)7. EXEMPLE 74 Chlorhydrate de 1-(2-éthoxy-6-fluorophényl)-1-hydroxy- méthanecarboximidate -d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 14, on transforme 1,21 g de 2-(2-éthoxy-6-fluorophényl)-2-triméthyl- siloxyéthanenitrile dans 50 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate de 1-(2-éthoxy-6-fluoro- phényl)-l-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle /0,61 g, résonance magnétique des protons (CDC13/delta 1,0-1,6 (2t, 6H), 3,8-4,8 (2q, 4H), 5,7 (s, 1H), 6,8-7,5 (m, 3H)/7. EXEMPLE 75 - (2-éthoxy-6-fluorophényl) oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 66 et en utilisant une durée de réaction de 3 heures à la tempé- rature ambiante, on transforme en produit brut 0,56 g (2 mmoles) de chlorhydrate de 1-(2-éthoxy-6-fluorophényl)- 1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle dans 55 ml de tétrahydrofuranne. Par recristallisation dans le toluène, on obtient la 5-(2-éthoxy-6-fluorophényl)oxazolidine-2,4- dione purifiée (147 mg, point de fusion 127-128 C). EXEMPLE 76 2-phényl-2-triméthylsiloxyéthanenitrile On refroidit 25 g (0,24 mole) de benzaldéhyde dans un bain d'eau et de glace. On ajoute 500 mg d'iodure de zinc puis, goutte à goutte, 28,5 g (0,288 mole) de triméthyl- silylcarbonitrile. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 16 heures, on le dilue avec ml de chloroforme, on le lave avec trois portions de bicarbonate de sodium saturé, on le lave à la saumure, on le déshydrate sur du sulfate de magnésium anhydre, on le filtre et on le concentre à sec pour obtenir 46,1 g (94 %) de 2-phényl-2triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile /Rf 0,60 (CHCl3) 7. EXEMPLE 77 Chlorhydrate de 1-hydroxy-l-phénylméthanecarboximidate d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on transforme 46 g (0,22 mole) de 2-phényl-2-triméthyl- siloxyéthanenitrile dans 750 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate de 1-hydroxy-l-phényl- méthanecarboximidate d'éthyle /42,2 g, 89 %, point de fusion 119-121 C (décomposition)7. On prépare la base libre en répartissant 20 g du chlorhydrate entre 500 ml de chlorure de méthylène et de l'hydroxyde de sodium 1N. On sépare la phase chlorométhy- lénique, on la lave deux fois avec de l'hydroxyde de sodium 1N frais, on la lave à la saumure, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on la filtre et on la concen- tre à sec pour obtenir le 1-hydroxy-1-phénylméthane- carboximidate d'éthyle (12,1 g, point de fusion 65-67 C). EXEMPLE 78 -phényloxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, à la différence qu'on utilise une durée de réaction de 16 heures à la température ambiante et que l'on fait ensuite passer du phosgène à froid, on transforme 22 g (0,102 mole) de chlorhydrate de 1-hydroxy-lphénylméthanecarboximidate d'éthyle dans 450 ml de tétrahydrofuranne en 5-phényl- oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluene (10,5 g, point de fusion 103-105 C). EXEMPLE 79 2-(2,5-diméthylphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 16 et en utilisant une durée de réaction de 64 heures, on fait réagir 10 g (0,075 mole) de 2,5-diméthylbenzaldéhyde avec 8,91 g (0,09 mole) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 200 mg d'iodure de zincSpour produire du 2-(2,5-diméthylphényl)-2triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile (15,4 g, 88 %; m/e 233). EXEMPLE 80 Chlorhydrate de 1-(2,5-diméthylphényl)-1-hydroxyméthane- carboximidate d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on fait réagir 15 g de 2-(2,5-diméthylphényl)-2-triméthyl- siloxyéthanenitrile avec 350 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé pour obtenir le chlorhydrate de 1-(2,5- diméthylphényl)-l-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle solide /12,8 g, 82 %; point de fusion 120-122 C (décompo- sition); m/e 2077. EXEMPLE 81 -(2,5-diméthylphény)oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 9 et en utilisant le chlorure de méthylène comme solvant, on transforme 12,6 g (0,052 mole) de chlorhydrate de 1-(2,5- diméthylphényl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle dans 500 ml de chlorure de méthylène en 5-(2,5-diméthyl- phényl)-oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluene (5,82 g; point de fusion 134-136 C, point de fusion indiqué dans la littérature: 135-136 C). EXEMPLE 82 2-(2-nitrophényl)-2-triméthy-lsiloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 et en utilisant une durée d'agitation de 2,5 heures à la tempé- rature ambiante, on fait réagir 33 g (0,22 mole) de 2- nitrobenzaldéhyde dans 400 ml de chlorure de méthylène avec 43,3 g (55,3 ml, 0,44 mole) de triméthylsilylcarboni- trile en présence d'iodure de zinc (125 mg) pour produire le 2-(2nitrophényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile /54, 7 g, 100 -, résonance magnétique des protons/CH2C12/delta comprend 6,2 (s) et 7,4-8,3 (m); Rf (CHC13) 0,757. EXEMPLE 83 Chlorhydrate de 1-hydroxy-1-(2-nitrophényl)méthanecarboxi- midate d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, en utilisant une durée de réaction d'une heure à 0-5 C, on fait réagir 54,0 g (0,216 mole) de 2-(2-nitrophényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile avec du chlorure d'hydrogène éthanolique saturé (1400 ml), ce qui donne le chlorhydrate de 1-hydroxy-l-(2nitrophényl)méthanecarboximidate d'éthyle 49,4 g, 91,5 %; point de fusion 135-136 C; résonance magnétique des protons/CDC13/delta 1,0-1,5 (t, 3H), 4,4- 4,9 (q, 2H), 6,1 (s, 1H), 7,5-8,2 (m, 4H)7. EXEMPLE 84 -(2-nitrophényl)oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 66, on transforme 49 g (0,188 mole) de chlorhydrate de 1-hydroxy- 1-(2-nitrophényl)méthanecarboximidate d'éthyle en 5-(2- nitro)oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène /31,9 g, point de fusion 113-115 C, spectre infrarouge (CH2C12) 1754, 1835 cm -17. Analyse: C % H % N % Calculé pour C9H605N2 48,66 2,70 12,61 Trouvé 48,80 3,03 12,58 EXEMPLE 85 Chlorhydrate de 5-(2-aminophényl-) oxazolidine-2,4-dione On reprend 5,0 g (22,5 mmoles) de 5-(2-nitrophényl) oxazolidine-2,4-dione dans un mélange de 11,5 ml de méthanol et de 12,3 ml d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute du fer en poudre (3,77 g, 67,5 mmoles) en 30 minutes, période pendant laquelle une réaction exothermique porte la température au reflux et le mélange devient homogène. On laisse refroidir le mélange à la température ambiante et on l'agite pendant 3 heures. On ajoute encore 1,2 g de fer en poudre et on agite le mélange pendant 0,5 heure, on le verse dans 100 ml d'eau et on l'extrait avec trois portions d'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les rince avec de l'eau et de la saumure, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on les filtre et on les évapore sous vide pour obtenir une mousse solide. On reprend le produit brut dans 55 ml d'éthanol, on le refroidit à 0 C, on y fait passer du chlorure d'hydrogène pendant 10 minutes (la cristallisation débute à ce stade), on le dilue avec de l'éther et on le filtre pour recueillir le chlorhydrate de 5-(2-aminophényl)oxazolidine-2, 4-dione purifié L2,52 g, point de fusion 205-209"C (décomposition); m/e 192/. Analyse-: C % H % N % Calcule pour C9H803N2.HCl 47,28 3,97 12,25 Trouvé 47,24 3,77 12,33 EXEMPLE 86 -(2-acétamidophényl)oxazolidine-2,4-dione On reprend 1 g (4,37 mmoles) de chlorhydrate de -(2-aminophényl)oxazolidine-2,4-dione dans 15 ml d'acide acétique cristallisable. On ajoute 358 mg (4,37 mmoles) d'acétate de sodium puis, goutte à goutte, 449 mg (0,41 ml, 4,37 mmoles) d'anhydride acétique. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 16 heures, on le verse dans 50 ml d'eau et on l'extrait avec trois portions d'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés sont lavés avec deux portions d'eau puis une portion de saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés à sec sous vide (0,72). Par recris- tallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient en deux récoltes la 5-(2acétamidophényl)oxazolidine-2,4-dione purifiée (0,26 g, point de fusion 197-198 C; m/e 2347/ Analyse: C % H % N % Calculé pour CllH1004 N 56,41 4, 30 11,96 Trouvé 56,83 4,63 11,43 EXEMPLE 87 2-(2-méthoxy-6-nitrophényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on fait réagir du 2-méthoxy-6nitrobenzaldéhyde /10 g, 0,055 mole; J. Org. Chem. 32, page 1364 (1969)7 dans 250 ml de chlorure de méthylène avec du triméthylsilylcarbo- nitrile (6,54 g, 0,066 mole) en présence de 100 g d'iodure de zinc pour obtenir le 2-(2-méthoxy-6-nitrophényl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile L13,3 g, 86 %; m/e 280; spectre infrarouge (CH2Cl2) -1- 1608, 1534, 1464, 1361 cm- _/. EXEMPLE 88 Chlorhydrate de 1-hydroxy-1-(2-méthoxy-6-nitrophényl)- méthanecarboximidate d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 14, on transforme du 2-(2-méthoxy-6-nitrophényl)-2-triméthyl- siloxyéthanenitrile (13,1 g) dans 400 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé en chlorhydrate de 1- hydroxy-1-(2-méthoxy-6-nitrophényl)méthanecarboximidate d'éthyle /12,4 g, 91 %; point de fusion 132-135 (décom- position); spectre infrarouge (KBr) 3175, 2899, 1681, 1639, 1527 cm17. Analyse: C % H % N % Calculé pour C11H1405N2.HCl 45,44 5,20 9,64 Trouvé 45,14 5,33 10,04 EXEMPLE 89 -(2-méthoxy-6-nitrophényl)oxazolidine'-2,-4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 27, mais en utilisant 3 au lieu de 3,2 équivalents de triéthyl- amine, on transforme le chlorhydrate de 1-hydroxy-l-(2- méthoxy-6-nitrophényl)méthanecarboximidate d'éthyle (12 g, 0,041 mole) dans 400 ml de tétrahydrofuranne en 5-(2- méthoxy-6-nitrophényl)oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène (8,8 g, 86 %; point de fusion 181-183 C; m/e 252). Analyse: C % H % N % Calculé pour C 10H806N2:47,62 3,20 11,11 8 6 2: 47,62 3,20 11,11 Trouvé 47,33 3,32 10,89 EXEMPLE 90 2-(2,6-difluorophényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant une période de réaction de 16 heures à la température ambiante, on fait réagir du 2,6-difluoro- benzaldéhyde (9,1 g, 0,064 mole) dans 100 ml de chlorure de méthylène avec du triméthylsilylcarbonitrile (7,13 g, 0,072 mole) en présence de 100 mg d'iodure de zinc pour obtenir du 2-(2,6-difluorophényl)-2-triméthylsiloxyéthane- nitrile sous la forme d'une huile /14,34 g, 93 %; spectre infrarouge (CH2Ci2) 1626, 1600, 1471, 1190, 1081 cm 7-. EXEMPLE 91 Chlorhydrate de 1-hydroxy-1-(2,6-difluorophényl)-méthane- carboximidate d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant une durée de réaction d'une heure à 0 C, on transforme du 2-(2,6-difluorophényl)-2-triméthylsiloxy- éthanenitrile (14,3 g, 0,059 mole) dans 360 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate de 1- hydroxy-l-(2,6-difluorophényl)-méthanecarboximidate d'éthyle /13,1 g, 88 %; point de fusion 135-137 (décomposition); m/e 215/. Analyse: C % H % N % Calculé pour C 10HllO2NF HCl 47,72 4,81 5,57 il 7,22, 155 Trouvé 47,32 4,73 5,56 EXEMPLE 92 5-(2,6-difluorophényl)oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 89, on transforme du chlorhydrate de 1-hydroxy-l-(2,6-difluorophé- nyl)méthanecarboximidate d'éthyle (12 g, 0,048 mole) dans 500 ml de tétrahydrofuranne en produit brut. Le produit brut est recristallisé dans environ 60 ml d'isopropanol en donnant la 5-(2,6-difluorophényl) oxazolidine-2,4-dione purifiée /5,8 g, 57 %; point de fusion 196-198 C, m/e 213; spectre infrarouge (KBr) 3175, 1812, 1739, 1361, -1- 1152 cm -/7. - EXEMPLE 93 2-(3-chloro-6-méthoxy-2-méthylphényl)-2-triméthylsiloxy- éthanenitrile On suit le mode opératoire de l'exemple 1, à la différence qu'on utilise une durée de réaction de 4 jours à la température ambiante, pour faire réagir le 3- chloro-6-méthoxy-2-méthylbenzaldéhyde (840 mg, 4,5 mmoles) dans 25 ml de chlorure de méthylène avec du triméthyl- silylcarbonitrile (535 mg, 5,4 mmoles) en présence d'iodure de zinc (10 mg) pour produire le 2-(3-chloro-6- méthoxy-2-méthylphényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile /1,19 g, résonance magnétique des protons/CDC13/delta 0,2 (s, 9H), 2,5 (s,3H), 3,8 (s, 3H), 6,3 (s, 1H), 6,7 (d, 1H), 7,3 (d, 1H)/7. EXEMPLE 94 Chlorhydrate de 1-(3-chloro-6-méthoxy-2-méthylphényl)-l- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on transforme 1,1 g de 2-(3-chloro-6-méthoxy-2-méthylphényl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 50 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate de 1-(3- chloro-6-méthoxy-2-méthylphényl)-1-hydroxyméthanecarboxi- midate d'éthyle /1,08 g, 94 %; point de fusion 137-139 C (décomposition); résonance magnétique des protons/CDC13/ delta: 1,2 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,.8 (s, 3H), 4,5 (q, 2H), ,8 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,5 (d, 1H)7. EXEMPLE 95 5-(3-chloro-6-méthoxy-2-méthylphényl)oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 27, on transforme du chlorhydrate de 1-(3-chloro-6-méthoxy-2- méthylphényl)-l-hydroxyméthanecarboximidate (1,0 g, 3,4 mmoles) dans 50 ml de tétrahydrofuranne en 5-(3-chloro-6- méthoxy-2-méthylphényl)oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène (470 mg, 54 %; point de fusion 193-195 C). Analyse: C % H % N % Calculé pour CllH1004NCl: 51,67 3,94 5,48 Trouvé 51, 83 4,00 5,42 EXEMPLE 96 2-(5-chloro-2-méthoxyphényl)-2-hydroxyacétamide On refroidit à environ 10 C, dans un bain de sel et de glace, 3 ml d'acide chlorhydrique concentré. On met en suspension 2,2 g de cyanhydrine de 5-chloro-2- méthoxybenzaldéhyde (préparée comme dans le procédé B de l'exemple 11) dans 5 ml d'éther et on ajoute la suspension à l'acide froid. On fait passer du gaz chlorhydrique dans le mélange pendant 4 minutes puis on l'agite à 0 C pendant 3 heures. On désactive le mélange réactionnel dans 50 ml d'eau et on l'extrait avec 3 portions d'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrés et évaporés à sec. Par trituration des matières solides à l'éther, on obtient du 2-(5-chloro-2-méthoxyphényl)-2-hydroxyacétamide (1,25 g, 53 %; point de fusion 121-123 C, m/e 217/215). Analyse: C % H % N % Calculé pour C9H1003NC1 50,13 4,67 6,50 Trouvé: 49, 86 4,47 6,56 EXEMPLE 97 -(5-chloro-2-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione On dissout 539 mg (4,8 mmoles) de tertio-butylate de-potassium dans de l'éthanol (2,12 g, 2,65 ml, 4,6 moles). On ajoute du carbonate de diéthyle (625 mg, 5,3 mmoles) puis du 2-(5chloro-2-méthoxyphényl)-2-hydroxyacétamide (1,0 g, 4,6 mmoles) et on agite le mélange pendant quelques minutes pour obtenir la dissolution, puis on le chauffe au reflux pendant 16 heures et, à ce moment, la chromatographie sur couche mince (acétate d'éthyle: chloroforme 1:1) indique la présence d'un peu de matière de départ n'ayant pas réagi. L'addition d'une quantité supplémentaire de carbonate de diéthyle (625 mg) et de tertio-butylate de potassium (100 mg) et une durée additionnelle de reflux de 2,5 heures ne semblent pas réduire notablement le taux d'acétamide de départ. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on le verse dans de l'acide chlorhydrique 1N en excès refroidi à la glace et on l'extrait avec 3 portions de chloroforme. Les extraits chloroformiques rassemblés sont extraits avec un excès de bicarbonate de sodium à 5 %, en deux portions. Les extraits au bicarbonate rassemblés sont versés lentement dans de l'acide chlorhydrique iN en excès pour précipiter la 5- (5-chloro-2-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione (430 mg, 39 %; point de fusion 179-181 C). EXEMPLE 98 Cyanhydrine de 2-chloro-6-méthoxybenzaldéhyde On ajoute 41,6 g (0,4 mole) de bisulfite de sodium à une suspension sous agitation de 2-chloro-6-méthoxyben- zaldéhyde (38,9 g, 0,23 mole) dans 550 ml d'eau. On chauffe le mélange à 50-55 C pendant une heure, à 65- 68 C pendant 20 minutes, puis on le refroidit à 10 C. On ajoute en 15minutes une solution de 38,7 g (0,57 mole) de cyanure de potassium dans 200 ml d'eau en maintenant la température à 10-13 C. On n'observe pas de réaction exothermique notable. On agite le mélange pendant 15 minutes au bain d'eau et de glace, on retire le bain et on agite le mélange pendant 65 minutes, à mesure que la température s'élève à 18 C. On extrait le mélange réactionnel avec 2 portions de 100 ml de chlorure de méthylène. Les extraits chlorométhyléniques rassemblés sont lavés avec ml d'eau. L'extrait aqueux de 150 ml est rincé avec ml de chlorure méthylénique frais. Toutes les phases organiques sont rassemblées, déshydratées sur du sulfate anhydre de sodium, filtrées et évaporées sous vide en donnant une huile qui, par grattage, donne la cyanhydrine cristalline du 2-chloro-6méthoxybenzaldéhyde /45,6 g, Rf 0,15 (CHC13)/. Une variante de préparation de ce composé est donnée dans le procédé B de l'exemple 11. EXEMPLE 99 2-(2-chloro-6-méthoxyphényl)-2-formoxyacétamide On dissout 22,2 g (0,113 mole) de cyanhydrine de 2-chloro-6-méthoxybenzaldéhyde dans 39,4 ml d'acide formique à 22 C. On refroidit le mélange à 10 C au bain d'eau glacée et on ajoute goutte à goutte en 27 minutes 39,4 ml d'acide chlorhydrique concentre, en maintenant la température à 10-120C. On réchauffe le mélange réactionnel à 20-25 C pendant 5,5 heures puis on l'ajoute en 10 minutes à 220 ml d'eau, période pendant laquelle on observe un dégagement de chaleur modéré. Le mélange réactionnel désactivé est extrait avec 235 ml de méthyl- isobutylcétone en trois portions. Les phases organiques rassemblées sont déshydratées sur 54 g de sulfate de sodium anhydre, traitées avec 1 g de carbone active, filtrées sur un entonnoir de BUchner préalablement revêtu de terre de diatomées et évaporées sous vide avec dépla- cement par l'hexane pour obtenir le 2-(2-chloro-6-méthoxy)- 2-formoxyacétamide cristallin /17,7 g, point de fusion -73 C, résonance magnétique des protons/CDC13/delta 3,8 (s, 3H), 5,6 (s, 1H), 6,6-7,3 (m, 5H), 7,9 (s, 1H)7. EXEMPLE 100 2-(2-chloro-6-méthoxyphényl)-2-hydroxyacétamide Procédé A On dissout 700 mg (3,5 mmoles) de cyanhydrine de 2-chloro-6-méthoxybenzaldéhyde dans 1,6 ml d'acide formique. On ajoute 1,6 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite le mélange à 20dC pendant 4 heures tout en effectuant un contrôle par chromatographie sur couche mince (chloroforme: méthanol 49:1) . Le mélange réactionnel est ensuite extrait deux fois avec des portions de 25 ml d'acétate d'éthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les agite avec 25 ml d'hydroxyde de sodium 1N pendant 5 minutes pour assurer l'hydrolyse de l'ester formique intermédiaire. La phase organique est séparée, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium et évaporée en donnant une huile qui, par trituration avec un faible volume d'éther, donne le 2-(2-chloro-6méthoxyphényl)-2-hydroxyacétamide cristallin (500 mg, 65-%; point de fusion 116-118 C). Procédé B On dissout 10 g de 2-(2-chloro-6-méthoxyphényl)-2- formoxyacétamide dans 50 ml d'acétate d'éthyle en chauffant moyennement. La solution résultante est équilibrée avec ml de bicarbonate de sodium saturé, par agitation pendant 30 minutes. La phase d'acétate d'éthyle est séparée, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium, traitée avec du carbone activé, filtrée sur un lit de terre de diatomées et concentrée sous vide en donnant une mousse. Par trituration avec de l'hexane, on obtient le 2-(2-chloro-6-méthoxyphényl)-2-hydroxyacétamide /6,7 g, résonance magnétique des protons/CDC13/delta: pic dis- paraissant à 7,9 ppm, comprend deux doublets entre 5,1 et 5,9 ppm (scission OH-CH) qui se confondent en un singulet à 5,6 ppm (CH) par échange avec D207. EXEMPLE 101 -(2-chloro-6-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione Procédé A On mélange 17,4 g (0,071 mole) de 2-(2-chloro-6- méthoxyphényl)-2-formoxyacétamide, 122 ml de méthanol et 22,6 g (0,23 mole) de carbonate de diméthyle et on agite le mélange pendant 30 minutes. On ajoute par portions 12,9 g (0,24 mole) de méthylate de sodium en 30 minutes, période pendant laquelle la température s'élève de 22 à C. Au bout de 15 minutes, on verse le mélange réactionnel dans 260 ml d'eau froide sous agitation. On ajoute 1,7 g de carbone active, on agite le mélange pendant 10 minutes et on le filtre sur un tampon de terre de diatomées avec 80 ml d'eau froide en vue du transfert et du lavage. On ajuste le pH à une valeur inférieure à 1 par l'addition de 30 ml d'acide chlorhydrique concentré, période pendant laquelle la température s'élève de 5 à 15 C. On granule la suspension pendant 3,5 heures à 8-15 C et on recueille le produit brut par filtration et on le sèche partiellement jusqu'à un poids de 27 g dans une étuve à air à 40 C. Le produit partiellement séché est dissous dans 150 ml d'acétone à 50 C et clarifié par filtration. On élimine la moitié de l'acétone par distillation et on élimine la seconde moitié tout en ajoutant 150 ml d'acétate d'éthyle. Finale- ment, on réduit le volume à 50 ml (température de la colonne de distillation, 77 C). On refroidit le mélange à 10 C et on le granule pendant une heure. Après filtration, lavage à l'acétate d'éthyle et à l'hexane, remise en suspension, nouvelle filtration et séchage à l'air à 400C, on obtient la 5-(2-chloro-6-méthoxyphényl)-oxazolidine-2,4-dione purifiée (13,1 g, 67 %; point de fusion 203-205 C). Procédé B On reprend 2,50 g (22 mmoles) de tertio-butylate de potassium et 2,63 g (22 mmoles) de carbonate de diéthyle dans 30 ml de tertio-butanol. On ajoute 2,40 g (11 mmoles) de 2-(2-chloro-6-méthoxyphényl)-2-hydroxyacétamide et on chauffe le mélange au reflux pendant 1,5 heure. On refroidit le mélange réactionnel, on le désactive par l'addition de 50 ml d'acide chlorhydrique 1N et on l'extrait avec deux portions de 100 ml de chloroforme. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés en donnant une huile qui cristallise sous le vide de la pompe. Par recristallisation dans 100 ml de toluène, on obtient la 5-(2-chloro-6-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4- dione purifiée (2,26 g, 84 %, point de fusion 200-203 C). Procédé C En suivant le mode opératoire du procédé A de cet * exemple, on fait réagir 38 g (0,17 mole) de 2-(2-chloro- 6-méthoxyphényl-2-hydroxyacétamide avec du carbonate de diméthyle (44,1 g, 0,49 mole) et du méthylate de sodium (27,4 g, 0,51 mole) pour former la 5-(2-chloro-6-méthoxy- phényl)oxazolidine-2,4-dione recristallisée /31,6 g, 76 %; point de fusion 204-205 C; résonance magnétique des protons/DMSO/delta 3,80 (s, 3H) , 4,20 (s, large, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,00-7,18 (m, 2H), 7,35-7,61 (m, 1H)7. Analyse: C % H % N % Calculé pour CH804NCl: 49,71 3,34 5,80 C1 % équivalent de neutrali- sation 14,67 241,6 Trouvé: C % H % N % 49,64 3,66 5,79 Cl % équivalent de neutrali- sation 14,45 243 EXEMPLE 102 Cyanhydrine de 2-chloro-6-fluorobenzaldéhyde On met en suspension 33,4 g (0,2 mole) de 2- chloro-6-fluorobenzaldéhyde dans 300 ml d'eau, on ajoute 41,6 g (0,4 mole) de bisulfite de sodium et l'on agite le mélange à 50-58 C pendant 3 heures. On refroidit le mélange réactionnel à 20 C, on ajoute 200 ml de chlorure de méthylène et on refroidit encore à 6 C. On ajoute ensuite ,7 g (0,6 mole) de cyanure de potassium dans 200 ml d'eau au système de deux phases sous agitation. La tempéra- ture s'élève à 12 C pendant cette addition. Après agitation pendant 60 minutes à 10 C, on sépare les phases et on lave la phase aqueuse avec deux portions de 100 ml de chlorure méthylénique frais. La phase organique et les extraits chlorométhyléniques rassemblés sont lavés avec 200 ml de chlorure de sodium saturé, déshydratés sur du sulfate anhydre de sodium, filtrés et évaporés sous vide en donnant une huile entièrement anhydre /41,8 g, Rf 0,15 (CH3C1); l'aldéhyde de départ a un Rf de 0,6/. EXEMPLE 103 2-(2-chloro-6-fluorophényl)-2-hydroxyacétamide On dissout la cyanhydrine de l'exemple 102 (5,0 g) dans 10 ml d'acide formique. Oh ajoute par portions 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2,5 heures, on le verse sur 180 ml de glace pilée et on l'extrait avec deux portions d'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés sont lavés avec de l'hydroxyde de soçium IN, lavés avec de la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés en donnant un produit solide (4,4 g). Par recris- tallisation dans le toluène, on obtient le 2-(2-chloro-6- fluorophényl)-2-hydroxyacétamide purifié (3,28 g, point de fusion 124-127 C). Analyse: C % H % N % Calculé pour C8H7NO2C1F:47,20 3,46 6,88 Trouvé: 47, 05 3,43 6,87 EXEMPLE 104 -(2-chloro-6-fluorophényl)oxazolidine-2,4-dione Procédé A On mélange 26,7 g (0,13 mole) de 2-(2-chloro-6- fluorophényl)-2-hydroxyacétamide avec 200 ml de méthanol. n ajoute 33,7 g (0,37 mole) de carbonate de diméthyle et on agite le mélange pendant quelques minutes pour obtenir la dissolution. On ajoute en 25 minutes 20,6 g (0,38 mole) de méthylate de sodium, période pendant laquelle la température s'élève à 54 C. Après agitation pendant 2 heures, on verse le mélange réactionnel dans 1 litre de glace et d'eau. Le mélange réactionnel désactivé est fortement acidifié par l'addition goutte à goutte d'acide chlorhydrique 6N et le produit précipité est recueilli par filtration et partiellement séché à 400C (31 g). Le produit partiellement séché est repris dans 100 ml d'acétone, traité avec du carbone active, filtré avec 20 ml d'acétone en vue du transfert et du lavage, dilué avec 120 ml d'acé- tate d'éthyle, évaporé sous vide à la moitié de son volume, dilué avec 80 ml d'acétate d'éthyle frais, évaporé sous vide à un volume de 100 ml, dilué lentement et sous agita- tion avec 100 ml d'hexane, granulé et filtré en donnant 18,8 g de 5-(2chloro-6-fluorophényl)oxazolidine-2,4-dione purifiée fondant à 151-154 C. Deux récoltes additionnelles (6,7 g au total) sont obtenues par concentration de la liqueur-mère. Procédé B On reprend 3 g (15 mmoles) de 2-(2-chloro-6- fluorophényl)-2-hydroxyacétamide dans 40 ml de tertio- butanol et 2,7 g (2,5 ml, 30 mmoles) de carbonate de diméthyle. On ajoute par portions 3,4 g (30 mmoles) de tertio-butylate de potassium et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 65 minutes, on le laisse refroidir à la température ambiante, on le désactive par addition par portions de 60 ml d'acide chlorhydrique 1N, on le verse dans 200 ml d'eau et on l'extrait avec 3 portions d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à l'eau, lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés en donnant la 5(2-chloro-6-fluorophényl) oxazolidine-2,4-dione (3,5 g). Le produit purifié est obtenu par recristallisation dans le toluène (3,0 g, point de fusion 156-158 C). EXEMPLE 105 Cyanhydrine de 2,6-dichlorobenzaldéhyde On dissout 10,7 g (0,103 mole) de bisulfite de sodium dans 150 ml d'eau et on chauffe la solution à 500C. On ajoute 15 g (0,086 mole) de 2,6-dichlorobenzaldéhyde et on continue de chauffer à 50 C pendant 1,5 heure. On refroidit le mélange à 0"C, on le recouvre de 150 ml d'éther et on ajoute goutte à goutte en 10 minutes un mélange de cyanure de sodium (4,66 g, 0,095 mole) et de 100 ml d'éther. Le système de deux phases est agité à 0 C pendant une heure. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec deux portions additionnelles d'éther. Les phases organiques sont rassemblées, lavées à la saumure, déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrées et concentrées à sec en donnant la cyanhydrine de 2,6-dichlorobenzaldéhyde /15,9 g, 91%; point de fusion 79-82 C; spectre infrarouge (KBr) 3333, 1563, 1435, 1042 cmj7. EXEMPLE 106 2-(2,6-dichlorophényl)-2-hydroxyacétamide La cyanhydrine du 2,6dichlorobenzaldéhyde (10 g, 0,049 mole) est dissoute dans 30 ml d'acide formique. De l'acide chlorhydrique concentré (30 ml) est ajouté en 3 minutes et le mélange est agité à la température ambiante pendant 2,5 heures. Le mélange réactionnel est versé sur 300 ml de glace pilée et extrait avec trois portions d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont rassemblés, lavés successivement avec de l'eau, 3 portions d'hydroxyde de sodium 1N et de la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et concentrés en donnant le 2-(2,6dichlorophényl)-2-hydroxyacétamide Z5,56 g, 52 %; point de fusion 155158 C; spectre infrarouge (KBr) 3390, 3106, 1667, 1425, 1047 cm-17. EXEMPLE 107 -(2, 6-dichlorophényl)oxazolidine-2,4-dione On dissout 5,16 g (0,046 mole) de tertio-butylate de potassium dans 60 ml de tertio-butanol. On ajoute 4,14 g (0,046 mole) de carbonate de diméthyle, puis 5 g (0,023 mole) de 2(2,6-dichlorophényl)-2-hydroxyacétamide. On chauffe la suspension au reflux pendant 2 heures et on la laisse refroidir à la température ambiante. On ajoute 46 ml d'acide chlorhydrique iN puis 100 ml d'eau et on extrait le mélange avec trois portions de chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magné- sium, filtrés et concentrés à sec. Par recristallisation du résidu dans du toluène, on obtient la 5-(2,6-dichlorophényl) oxazolidine-2,4-dione purifiée (3,15 g, 50 %; point de fusion 151-153 C), spectre infrarouge (KBr) 1818, 1739, 1724, 1434, 1377 cm-1. Analyse: C % H % N % Calculé pour C 9H503NC12: 43,93 2,05 5,69 Trouvé: 44, 13 2,38 5,92 EXEMPLE-108 -(2-chloro-6-méthoxyph-ényl)oxazolidine-2,4-dione On reprend 22 g (0,096 mole) de 5-(2-chloro-6- fluorophényl)oxazolidine-2,4-dione dans un mélange de ml de diméthylsulfoxyde et de 31,5 ml de méthanol. On ajoute 10,8 g (0,2 mole) de méthylate de sodium en 4 minutes environ, période pendant laquelle la température du mélange réactionnel s'élève à 57 C. Par commodité, on laisse reposer 351e mélange réactionnel pendant 16 heures à la température ambiante avant de le chauffer à 106 C pendant 5 heures. Après refroidissement à 65 C, on désactive le mélange réactionnel en le versant dans 450 ml de glace et d'eau, on le traite avec du carbone activé, on le filtre et on le rend fortement acide avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le produit précipité est recueilli par filtration et le gâteau humide est mis en suspension dans ml de toluène. De l'eau est chassée par distillation azéotropique sous vide. La suspension résiduelle est dissoute par l'addition de 100 ml d'acétone et par chauffage. Après clarification, l'acétone est chassée par évaporation sous vide (volume final 70 ml). On obtient par filtration la 5-(2-chloro-6-méthoxyoxazolidine-2,4- dione purifiée (20,3 g, point de fusion 199-202 C). Une seconde récolte (0,9 g) de plus bas point de fusion est obtenue à partir de la liqueur-mère. EXEMPLE 109 -(2-fluoro-6-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione On dissout 2,0 g (9,4 mmoles) de 5-(2,6-difluoro- phényl)oxazolidine-2,4-dione dans 50 ml de diméthylsulfo- xyde. On ajoute ensuite 5 ml de méthanol puis 2,11 g (18,8 mmoles) de tertio-butylate de potassium et on chauffe le mélange réactionnel au bain d'huile maintenu à 155 C pendant 4 heures. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on le verse dans 200 ml d'acide chlorhydrique 1N et on l'extrait avec trois portions d'acé- tate d'éthyle. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à l'eau puis à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et concentrés à sec. Les matières solides sont reprises dans de l'hydroxyde de sodium 1N et la solution est lavée avec trois portions d'acétate d'éthyle puis acidifiée avec de l'acide chlorhy- drique 1N pour précipiter la 5-(2-fluoro-6-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4dione purifiée (1,32 g, 62 %; point de fusion 138-142 C). En vue de l'analyse, on fait recris- talliser le produit dans du toluène (930 mg recueillis; point de fusion 139-141 C). Analyse: C % H % N % Calculé pour C10 804NF: 53,34 3,58 6,22 Trouvé: 53, 17 3,54 6,14 EXEMPLE 110 - 5-(2-chloro-6-méthylthiophényl)oxazolidine-2,4-dione On reprend 234 mg (2,1 mmoles) de tertio-butylate de potassium dans 2,0 ml de diméthylsulfoxyde. On condense 0,16 ml (146 mg, 3,0 mmoles) de méthylmercaptan et on ajoute au mélange réactionnel. Enfin, on ajoute 229 mg (1,0 mmole) de 5-(2-chloro-6-fluoro)oxazolidine-2,4-dione et on chauffe le mélange réactionnel à 100 C pendant 16 heures, on le laisse refroidir à la température ambiante, on le verse dans 10 ml d'acide chlorhydrique 1N et on l'extrait avec trois portions d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques rassemblés sont lavés avec deux portions d'eau et une portion de saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés en donnant une huile (223 mg). Par cristallisation dans le mélange d'isopropanol/hexane, on obtient la 5-(2-chloro-6-méthyl- thiophényl)oxazolidine-2,4-dione purifiée (58 mg, point de fusion 136-138 C). EXEMPLE 111 5-(5-cyano-2-méthoxy)oxazolidine-2,4--dione On dissout 8 g (0,028 mole de 5-(5-bromo-2-méthoxy) oxazolidine-2,4-dione dans 50 ml de diméthylformamide. On ajoute 7,52 g (0,042 mole) de cyanure cuivreux (CuCN)2 et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 22 heures. Pour parachever la réaction, on ajoute encore 0,1 portion (752 mg) de cyanure cuivreux et on poursuit le reflux pendant encore 7 heures. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante et on chasse la majeure partie du diméthylformamide par distillation sous vide. On répartit le résidu entre 250 ml d'acétate d'éthyle et 250 ml d'acide chlorhydrique IN. On sépare la phase organique, on la lave successivement avec 2 portions d'acide chlorhydrique 1N frais, deux fois avec des portions de 100 ml de chlorure ferrique à 10 % dans l'acide chlorhydrique 3N et une fois avec de la saumure, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on la filtre et on la concentre à sec. Par recristallisation dans un mélange toluène/méthanol, on obtient la 5-(5-cyano--2- méthoxy)oxazolidine-2,4-dione purifiée en deux récoltes (3,32 et 0,45 g, 58 %; point de fusion 207-209 C; m/e 232). EXEMPLE 112 -phényl-oxazolidine-4-one-2-thione On mélange 3,95 g (0,06 mole) de cyanure de potassium, 4,85 g (0,05 mole-) de thiocyanate de potassium et 6 ml d'eau et on agite le mélange au bain d'eau et de glace. On ajoute goutte à goutte 5,3 g (0,05 mole)de benzaldéhyde. Après agitation pendant 20 minutes, on obtient une solution jaune clair pratiquement homogène. En poursuivant le refroidissement au bain d'eau et de glace, on ajoute goutte à goutte en 20 minutes 20,5 ml d'acide chlorhydrique à 30 %. La solution jaune trouble résultante est chauffée au bain-marie bouillant pendant 1 heure, ce qui entraîne la séparation d'une huile qui est moins dense que la solution. On laisse refroidir le mélange à la température ambiante, on le dilue avec 50 ml d'eau et on recueille les matières solides résultantes (6,23 g) par filtration. Par recristallisation dans l'eau, on obtient la 5-phényloxazolidine-4-one-2-thione brute en deux récoltes (point de fusion 123-126 C, m/e 193). Une troisième récolte consiste en 5-phényloxazolidine-2,4- dione (voir l'exemple suivant). Les première et seconde récoltes sont rassemblées et recristallisées une seconde fois dans l'eau (point de fusion 132-135 C, le point de fusion indiqué dans la littérature est de 130 C). EXEMPLE 113 5-phényloxazolidine-2,4-dione Dans une recristallisation initiale dans l'eau, décrite dans l'exemple précédent, on obtient une troisième récolte de produit qui consiste en 5-phényloxazolidine- 2,4-dione (0,222 g, point de fusion 104,5-105,5 C)o Analyse: C % H % N % Calculé pour C9H7N3 61,01 3,98 7,91 Trouvé 60,82 4,16 7,69. A titre de variante, on transforme la 5-phényl- oxazolidine-4-one-2-thione en 5-phényloxazolidine-2,4- dione par le procédé de l'exemple 149. EXEMPLE 114 5-hydroxy-5-phényl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione On refroidit à -70 C 40 ml d'éther d'isopropyle. On ajoute en 10 minutes du butyllithium dans l'hexane (2,4 M, 10 ml, 24 mmoles) en maintenant la température entre -70 et -60 C. On ajoute 3,14 g (20 mmoles) de bromure de phényle en 20 minutes, en maintenant la température entre -72 et -68 C. On agite le mélange pendant encore minutes entre -72 et -7oeC. On ajoute en 40 minutes de l'alloxane sublimé (3 g, 21 mmoles) dans 25 ml de tétrahydrofuranne en maintenant la température entre -70 et -65 C. On continue d'agiter à cette température pendant 15 minutes. On retire le bain de refroidissement et on agite le mélange réactionnel pendant une heure à la température ambiante,puis on le refroidit à 5 C. On ajoute lentement 40 ml d'acide chlorhydrique iN et on sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec 35 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques rassemblés sont lavés avec 10 ml d'eau, déshydratés sur du sulfate anhydre de sodium et concentrés en donnant la 5-hydroxy- -phényl-2,4,6. (1H,3H,5H)-pyrimidinetrione. A titre de variante, on transforme du bromure de phényle dans l'éther d'isopropyle en le réactif de Grignard correspondant par réaction avec de la tournure de magné- sium. Le réactif est refroidi et amené à réagir avec de l'alloxane anhydre comme décrit ci-dessus. Par les mêmes modes opératoires, on convertit respectivement le 2-bromanisole, le bromure de 2-éthoxy- phényle, le 2-bromo-4-fluoranisole, le 2-bromo-4- chloranisole, le 2-bromotoluène et le bromure de 2. fluorophényle, respectivement, en les composés suivants: 5-hydroxy--5-(2--méthoxyphényl)-2,4,6(1H,3H,5H)- pyrimidinetrione; -(2-éthoxyphényl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione; -(5-fluoro-2-méthoxyphényl)-5-hydroxy-2,4,6(1H, 3H,5H) pyrimidinetrione; 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl)-5-hydroxy-2,4,6(1H, 3H,5H) pyrimidinetrione; -hydroxy-5-(2-méthylphényl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione; et -(2-fluorophényl)-5-hydroxy-2,4,6(1H,3H,5H)- pyrimidinetrione. EXEMPLE 115 -phényloxazolidine-2,4-dione On dissout 0,7 g de 5-hydroxy-5-phényl-2,4,6- (1H,3H,5H)-pyrimidine-trione dans 15 ml d'hydroxyde de sodium 1N, on agite à la température ambiante pendant minutes, on extrait à l'acétate d'éthyle, on acidifie légèrement avec environ 1 ml d'acide acétique cristalli- sable et on extrait avec 25 ml d'acétate d'éthyle. Le dernier extrait a l'acétate d'éthyle est rincé avec envi- ron 6,5 ml d'eau, filtré sur uln lit de sulfate de magnésiim anhydre et évaporé en donnant de la 5-phényloxazolidine- 2,4-dione. En suivant le même mode opératoire, on convertit les autres pyrimidinetriones de l'exemple précédent en les composés suivants: --(2méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione; --(2-éthoxyphényl)oxazolidine-2,4dione; -(5-fluoro-2-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione; -(5-chloro-2méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione; 5-(2-méthylphényl)oxazolidine-2,4dione; et -(2-fluorophényl)oxazolidine--2,4--dione. EXEMPLE 116 _5hydroxy-5-(2-'méthoxy-?'_ethy}EtYl) _2l7 6h nlH 3H4 pyrimidinetrione On dissout 2,4 g de 4--méthylanisole et de l'hydrate d'alloxane dans 25 ml d'éthanol chaud. On ajoute 3 ml d'acide chlorhydrique 1N et on fait refluer le mélange pendant 15 minutes. On refroidit le mélange et on chasse l'éthanol par distillation en ajoutant en même temps 15 ml d'eau pour précipiter la 5-hydroxy-5-(2-méthoxy-5-méthyl- phényl)-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidinetrione. EXEMPLE 117 -(2-méthoxy-5-méthylphényl)oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 115, on convertit la 5-hydroxy-5-(2-méthoxy-5-méthylphényl)- 2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione en 5-(2-méthoxy-5-méthyl- phényl)oxazolidine-2,4-dione. EXEMPLE 118 Sel de sodium de la 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl)-oxazolidine- 2,4-dione On dissout 5,0 g de 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl)- oxazolidine-2,4-dione dans 200 ml de méthanol. On ajoute une solution de 830 mg d'hydroxyde de sodium dans 25 ml de méthanol et on agite le mélange à la température ambiante pendant une minute. En agitant, on ajoute 1,25 litre d'éther pour précipiter le produit désiré /456 g, point de fusion 224-226 C (décomposition)7. Par recristallisation dans l'éthanol absolu et dans l'éther d'isopropyle, on obtient le sel de sodium de 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl) - oxazolidine-2,4-dione purifié 4,07 g, point de fusion 224-226 C (décomposition)7. Analyse: C % H % N % Calculé pour C10H704NClNa.1,5H2 0: 41,32 3,47 4,82 Trouvé: 41,56 3,22 4,97 EXEMPLE 119 Sel de sodium de la 5--(2-chloro--6-méthoxyphényl)oxazolidine- 2,4-dione En chauffant a 35 C, on dissout 22,6 g (0,098 mole) de 5-(2chloro-6-méthoxyphényl).-oxazolidine-2,4-dione dans un mélange de 300 ml d'acétate d'éthyle et de 200 ml de tétrahydrofuranne et on clarifie la solution par filtra- tion avec 35 ml de tétrahydrofuranne en vue du transfert et du lavage. On dilue la liqueur-mère,à présent à la température ambiante, avec 100 ml d'acétate d'éthyle, puis on ajoute 5,06 g (0,094 mole) de méthylate de sodium dans 25 ml de méthanol. On ajoute 4,8 ml d'eau et on déclenche la cristallisation en grattant ou en ensemençant. Apres granulation pendant 4 heures, on obtient par filtration le sel de sodium désiré (21 g). Par redispersion dans un mélange de 200 ml d'acétate d'éthyle et de 5 ml d'eau, on obtient le sel de sodium de la 5-(2-chloro-6-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione (19,6 g, point de fusion 96-98 C). Analyse: C % H % N % Na % Cabulé pour C10H704NClNa.2H2: 40,08 3,70 4,67 7, 67 C1% H20 % 11,83 12,02 Trouvé: C % H % N % Na % 39,92 3,89 4,75 7,81 C1 % H20 % 11,59 11,69 On chasse l'eau par déshydratation sous vide pendant 3 heures à 60 C. Analvye: C %.H % N% Na % C1% Calculé pour C10H704NClNa: 45,56 2,68 5,31 8, 72 13,45 Trouvé: 45,11 3,06 5,27 8,52 12,89 L'acide libre (6,86 g) est séparé de la liqueur- mère par évaporation partielle, extraction avec de l'hydro- xyde de sodium en excès et acidification de l'extrait basique avec de l'acide chlorhydrique 6N. EXEMPLE 120 3-acétyl-5-(5-chloro-2-méthoxyphényl)-oxazolidine-2,4-dione Procédé A En opérant à la température ambiante, on met en suspension 1,21 g (5 mmoles) de 5-(5-chloro-2--méthoxy- phényl)oxazolidine-2,4-dione dans 25 ml de 1,2-dichlor- éthane. On ajoute 505 mg (0,7 ml, 5 mmoles) de triéthyl- amine et on agite le mélange pendant une minute pour obtenir la dissolution. On ajoute 393 mg (0,36 ml, 5 mmoles) de chlorure d'acétyle et on agite le mélange pendant une heure. On concentre le mélange réactionnel à 5 ml et on précipite la matière solide par l'addition d'environ 25 ml d'éther. La matière solide isolée est répartie entre du chloroforme et dubicarbonate de sodium saturé. La phase organique est séparée, lavée avec du bicarbonate frais puis avec de la saumure, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium et évaporée en donnant la 3-acétyl-5- (5-chloro-2-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione /910 mg, 64 %; point de fusion 161-164 C; résonance magnétique des protons/DMSO-d6/delta 2,5 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,0 (s, 1H), 7,4 (m, 3H)7/. Par le même mode opératoire, en remplaçant le chlorure d'acétyle par une quantité équivalente de chlorure d'isobutyryle, on transforme la 5-(5-chloro-2- méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione en 5-(5-chloro-2- méthoxyphényl)-3-isobutyryloxazolidine-2,4-dione. Par le même mode opératoire, en remplaçant le chlorure d'acétyle par une quantité équivalente de chlorure de diméthylcarbamoyle, on transforme la 5-(5-chloro-2- méthoxyphényl)oxazolidine-2,4--dione on 5-(5-chloro--2 méthoxyphéiiyl)-3diméthylcarbantoyloxazolidine-2,4-dione. Procédé B On dissout 100 mg de 5(5-chloro-2-méthoxyphényl) oxazolidine-2,4-dione dans 2,5 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute de l'anhydride acétique en excès (4 gouttes) et on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 16 heures. L'évaporation à sec donne la 3-acétyl- -(5-chloro-2-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione /Rf 0,75 (acétate d'éthyle:chloroforme 1:1; point de fusion 160- 162 C7. En suivant le même mode opératoire, et en remplaçant l'anhydride acétique par le réactif à l'acide acétoformique, on transforme la 5 (5-chloro-2-méthoxyphényl)--oxazolidine- 2,4-dione en 3-forimyl-5--(5-chloro-2-méthoxyphényl)oxazoli" dine-2,4-dione. EXEMPLE 121 -(5-chloro-2-méthoxyphénYl)-3-cyclohexylcarbamoyloxazoli- dine-2,4-dione On met en suspension 1,21 g (5 mmoles) de 5-(5- chloro-2-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione dans 50 ml de 1,2-dichloréthane. On ajoute une goutte de triéthyl- amine puis 626 mg (5 mmoles) d'isocyanatocyclohexaneo. On agite le mélange réactionnel pendant 19 heures à la température ambiante, on le lave successivement avec deux portions d'hydroxyde de sodium 1N, deux portions d'acide chlorhydrique 1N et une fois avec de la saumure, on le déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on le filtre et on le concentre à sec. Par recristallisation dans le toluène, on obtient la 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl)- 3-cyclohexylcarbamoyloxazolidine-2,4-dione purifiée /435 mg, point de fusion 150-1530C, spectre infrarouge (KBr) 1818, 1761, 1527, 1493, 1364 cm _7. En suivant le même mode opératoire, et en rempla- çant l'isocyanate de cyclohexyle par un équivalent d'iso- cyanate de propyle, on transforme la 5-(S-chloro-2- méthoxyphényl)oxazolidine.-2,4-dione en 5-(5-chloro-2e. méthoxyphényl)-3-propylcarbamoyloxazolidine-2,4-dione. EXEMPLE 122 -(5-chloro-2-méthoxyphényl)-3-éthoxycarbonyloxazolidine- 2,4-dione On met en suspension 1,32 g (5 mmoles) de sel de sodium de 5-(5-chloro-2-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4- dione de l'exemple 118 dans 50 ml de toluène. On ajoute 708 mg (5 mmoles) de chloroformiate d'éthyle et on fait refluer le mélange réactionnel pendant 4 heures et demie, on le maintient pendant 18 heures à la température ambiante, on le clarifie par filtration et on le concentre pour obtenir une huile. L'huile est cristallisée par trituration avec une petite quantité d'éther (1,02 g) et recristallisée dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, ce qui donne la 3-éthoxycarbonyl-5-(5-chloro-2- méthoxyphényl-3-éthoxycarbonyloxazolidine-2,4-dione purifiée (920 mg, 59 %; point de fusion 100-103 C, m/e 315/313). Analyse: C % H % N % Calculé pour C13 1206NC1 49,77 3,86 4,47 Trouvé: 49, 99 4,00 4,57 En suivant le même mode opératoire, mais en remplaçant le chloroformiate d'éthyle par une quantité équivalente de chlorure de diméthylcarbamoyle, on transforme le sel de sodium de la 5-(5-chloro-2-méthoxy- phényl)oxazolidine-2,4-dione en 5-(5-chloro-2-méthoxy- phényl)-3-diméthylcarbamoyloxazolidine-2,4-dione. EXEMPLE 123 3-acétyl-5-(2-chloro-6-méthoxyphény1) -oxazolidine-2,4-dione On dissout 1,21 g (5 mmoles) de 5-(2-chloro-6- méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione dans 10 ml de tétra- hydrofuranne. On ajoute 613 mg (0,57 ml, 6 mmoles) d'anhydride acétique et on agite la solution a la température ambiante pendant 44 heures. On concentre le mélange réac- tionnel en une huile, on répartit l'huile entre du chloro- forme et du bicarbonate de sodium saturê.îOn lave la phase chloroformique avec du bicarbonate frais puis de la saumure, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magné- sium, on la filtre et on la concentre en une matière solide. Par remise en suspension du résidu dans environ 50 ml d'éther, on obtient la 3-acétyl-5-(2-chloro-6-méthoxy- phényl)oxazolidine-2,4-dione (790 mg, 56 %; point de fusion 132-135 C, m/e 285/283). EXEMPLE 124 -(2-chloro-6-méthoxyphényl)-3-méthylcarbamoyloxazolidine- 2,4-dione - On met en suspension 1,21 g (5 mmoles) de 5-(2- - chloro-6-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione dans 25 ml de 1,2 dichloréthane. On ajoute une goutte de triéthylamine puis 285 mg (0,29 ml, 5 mmoles) d'isocyanate de méthyle et on agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante, période pendant laquelle la dissolution a lieu. On dilue le mélange réactionnel avec 50 ml de 1,2-dichlor- éthane, on lave la solution avec deux portions de bicar- bonate de sodium saturé, puis avec de la saumure, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on la filtre et on la concentre pour obtenir le produit. Par recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'hexane, on obtient la 5-(2-chloro-6-méthoxyphény>-3- * méthylcarbamoyloxazolidine-2,4--dione purifiée /1,04 g, %; point de fusion 124-127 C (décomposition); m/e 300/29_8/. EXEMPLE 125 -(2-chloro-6-méthoxyphényl)-3-éthoxycarbonyl-oxazolidine- 2,4-dione On mélange 542 mg (2,06 moles)de sel de sodium anhydre de 5-(2-chloro-6-méthoxyphényl)-oxazolidine-2,4- dione de l'exemple 119 et 291 mg (2,68 mmoles) de chloroformiate d'éthyle avec 20 ml de toluène et on fait refluer le mélange pendant 3 heures, on le laisse refroidir à la température ambiante, on l'agite pendant encore 16 heures et on l'évapore à sec (415 mg). On fait recristalliser la matière solide dans le tol:uène pour obtenir la 5-(2-chloro-6-méthoxyphényl)-3-éthoxycarbonyl- oxazolidine-2,4-dione purifiée (212 mg, point de fusion 196-2000C). EXEMPLE 126 Dédoublement optique de la 5-(5-chloro-2-méthoxy)oxazolidine- 2,4-dione On dissout au reflux 1,20 g (5 mmoles) de 5-(5- chloro-2-méthoxy)oxazolidine-2,4-dione et 1,47 g (5 mmoles) de L-cinchonidine (/alpha7D = -109,2 ) dans 10 ml d'éthanol. Le sel cristallise par lent refroidissement à la température éthanol ambiante (1,23 g, point de fusion 142-144 C, /alpha7 D = -58,6 ). On met la matière solide de côté. On répartit la liqueur-mère entre de l'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique 1N. On déshydrate la phase organique sur du sulfate anhydre de magnésium, on la filtre et on l'évapore à sec (520 mg). On reprend ce résidu dans 20 ml de méthanol et on le fait recristalliser par addition de 30 ml d'eau. Au bout de 20 minutes, on recueille une première récolte (157,4 mg, point de fusion 177,5-179 C /alpha7 Dthan 6,6o). Une seconde récolte à partir de la liqueur-mère consiste en (-)-5-(5chloro-2-méthoxy)oxazolidine-2,4-dione de pureté optique égale à 73 %. Par recristallisation de 50 mg de ce produit dans 1 ml de méthanol et 1,5 ml d'eau, on obtient une matière de pureté optique égale à 85 % (25,4 mg, point éthanol de fusion 164-166 C, /alpha7 D = -22,14). Le sel solide précédemment mis de côté est décomposé par partage entre du chloroforme et de l'acide chlorhydrique IN, ce qui donne 0,488 g de matière solide par évaporation de la phase chloroformique déshydratée. Cette dernière matière solide est reprise dans 20 ml de méthanol et la recristallisation de la (+)-5-(5-chloro-2-méthoxy)oxazoli- dine est déclenchée par l'addition de 30 ml d'eau. Le produit est obtenu en deux récoltes: 182,4 mg, point de fusion 173-174,5 C, /_lpha7 rthanol = + 26,66 ; 103 mg, D thanol - + 27,060 Par point de fusion 171-174 C, /alph a7 D + 2706 P recristallisation de 59 mg de la première récolte dans 1 ml de méthanol et 1,5 ml d'eau, on.obtient une légère élévation de la rotation (40 mg, point de fusion 171,5-173 C, alpha -éthanol = +26,960) . Des études de résonance magnétique Zalpha/ D nucléaire avec un réactif de dérive optique, effectuées en utilisant le tris /3-(heptafluoropropylhydroxyméthylène)- d-camphorato/-europium III montrent que la matière de pouvoir rotatoire égal à +27,06 a essentiellement une pureté optique de 100 %. EXEMPLE 127 2-(2-méthoxy-1-naphtyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 7 et en utilisant l'éther à la place du chlorure de méthylène, on fait réagir 25 g (0,134 mole) de 2-méthoxy-1naphtaldéhyde dans 100 ml d'éther avec 15,8 g (0,16 mole) de triméthyl- silylcarbonitrile en présence d'iodure de zinc (0,266 g) pour obtenir le 2-(2-méthoxy-1-naphtyl)-2-triméthylsiloxy- éthanenitrile solide /36,7 g, résonance magnétique des protons/CDC13/delta: 0,2 (s, 9H), 3,9 (s, 3H), 6,6 (s, 1H), 7,0--8,0 et 8,4-8,6 (m, 6H)7. EXEMPLE 128 1-hydroxy-l-(2-méthoxy-1-naphtyl)-méthanecarboximidate d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 11, on transforme 36,7 g (0,128 mole) de 2-(2-méthoxy-1- naphtyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile en 1-hydroxy-1- (2-méthoyxv-1-naphtyl)méthanecarboximidate d'éthyle /33 c, huile, résonance magnétique des protons/CDC13/ delta: 1,0 (t, 3H), 3,8-4,3 (q et s, 5H), 6,0 (s, 1H), 7,0-8,1 (m, 6H)7. EXEMPLE 129 -(2-méthoxy-l-naphtyl)oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 12, à la différence qu'on utilise 2,3 au lieu de 2,0 équiva- lents de triéthylamine, on transforme en produit brut 16,5 g (0,063 mole) de 1-hydroxy-1-(2-méthoxy-1-naphtyl) méthanecarboximidate d'éthyle dans 500 ml de tétrahydro- furanne. Par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de toluène, on obtient la 5-(2-méthoxy-1- naphtyl)oxazolidine-2,4--dione purifiée en deux récoltes /7,7 g; point de fusion 199-201 C; spectre infrarouge (KBr) 1820, 1740 cm '/7. Analyse: C % H % N % Calculé pour C14HllO4N: 65,37 4,31 5,44 Trouvé: 65, 40 4,45 5,40 EXEMPLE 130 2-(2-éthoxy-1-naphtyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 127, on fait réagir 4,5 g (22,5 mmoles) de 2-éthoxy- naphtaldéhyde dans 50 ml d'éther avec 2,6 g (27 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 50 mg d'iodure de zinc pour obtenir le 2-(2-éthoxy-1-naphtyl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile /5,8 g; résonance magnétique des protons/CDC13/delta: 0,2 (s, 9H), 1,4 (t, 3H), 4,0 (q. 2H), 6,5 (s, 1H), 7,0- 8,0 (m, 5H), 8,5 (s, 1H)7/. EXEMPLE 131 Chlorhydrate de 1-(2-éthoxy-1-naphtyl)-1-hydroxyméthane- carboyimidate d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on transforme 5,8 g (19,3 mmoles) de 2-(2-éthoxy-1- naphtyl)-2triméthylsiloxyéthanenitrile dans 140 ml d'éthanol saturé de chlorure d'hydrogène, en 5,0 g de chlorhydrate de 1-(2-éthoxy-1-naphtyl)-l-hydroxyméthane- carboximidate d'éthyle fondant à 110-112 C). EXEMPLE 132 -(2-éthoxy-1-naphtyl)oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, et en utilisant une durée de réaction de 64 heures à la température ambiante, puis en faisant passer du phosgène froid, on transforme 5,0 g (16,1 mmoles) de chlorhydrate de 1-(2-éthoxy-1-naphtyl)1-hydroxyméthanecarboxîmidate d'éthyle dans 200 ml de tétrahydrofuranne en 5-(2-éthoxy- 1-naphtyl)oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluene (0,57 g, point de fusion 221-224 C, m/e 271). EXEMPLE 133 2-(2-benzyloxy-1-naphtyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 127 et en utilisant une durée de réaction de 48 heures, on fait réagir 9,0 g (0,034 mole) de 2-benzyloxy-1- naphtaldéhyde dans 80 ml d'éther avec 4,0 g (0,041 mole) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 65 mg d'iodure de zinc pour obtenir le 2-(2-benzyloxy-1- naphtyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile visqueuse /10,0 g, résonance magnétique des protons/CDC13/delta: 0,2 (s, 9H), 5,2 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 7-8,4 (m, 11H)7. EXEMPLE 134 Chlorhydrate de 1-(2-benzyloxy-1-naphtyl)-1-hydroxyméthane- carboximidate d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on transforme 5,0 g (0,014 mole) de 2-(2-benzyloxy-1- naphtyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 190 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate de 1-(2-benzyloxy-1naphtyl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle solide /4,0 g, résonance magnétique des protons/ DMSO/delta: 1,0 (t, 3H), 4,2 (q, 2H), 5,2 (s, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,2-8,2 (m, 11H)7. EXEMPLE 135 - -(2-benzyloxy-1-naphtyl)oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 27, à la différence qu'on utilise 2,1 équivalents au lieu de 3,2 équivalents de triéthylamine, on transforme 4,0 g (0,011 mole)de chlorhydrate de 1-(2-benzyloxy-1-naphtyl)- 1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle dans 180 ml de tétrahydrofuranne en 5-(2-benzyloxy-1-naphtyl)-oxazolidine- 2,4-dione recristallisée dans le toluène (1,61 g, point de fusion 197-199,5 C). Analyse: C % H % N % Calculé pour C20H1504N: 72,06 4,54 4,20 Trouvé: 71, 94 4,60 4,22 EXEMPLE 136 2-(2-fluoro--1-naphtyl)-2-triméthylsiloxythanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, on fait réagir 2,0 g (11 mmoles) de 2-fluoro-1naphtaldéhyde dans 80 ml de chlorure de méthylène avec 1,4 g (1,8 ml, 14 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 20 mg d'iodure de zinc pour obtenir le 2-(2-fluoro-1- naphtyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile sous la forme d'une huile /2,7 g, Rf 0,62 (CHC13)7. En suivant le même mode opératoire, on trans- forme le 2-chloro-1-naphtaldéhyde en 2-(2-chloro-1-naphtyl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile. EXEMPLE 137 Chlorhydrate de 1-(2-fluoro-l-naphtyl)-l-hydroxyméthane- carboximidate d'éth le On dissout à 0 C 2,7 g de 2-(2-fluoro-1l naphtyl)2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 85 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé et on agite la solution pendant une heure à la même température. On évapore le mélange réactionnel à sec et on le triture avec de l'éther pour obtenir le chlorhydrate de 1-(2-fluoro-1- naphtyl)-l-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle /2,4 g, résonance magnétique des protons/DMSO/delta 1,2 (t, 3H), 4,6 (q, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,4-8,4 (m, 6H)7. Par le même mode opératoire, on transforme le composé chloré correspondant de l'exemple précédent en chlorhydrate de 1-(2-chloro-1-naphtyl)-1-hydroxyméthane- carboximidate d'éthyle. EXEMPLE 138 -(2-fluoro-l-naphtyl)oxazolidine-2,4-dione On suit le mode opératoire de l'exemple 3,à la différence qu'on utilise une durée de réaction de 16 heures après le passage d'un courant de phosgène et 3,3 équivalents de triéthylamine, pour transformer le chlorhydrate de 1-(2-fluoro-l-naphtyl)-1-hydroxyméthane- carboximidate d'éthyle (2,4 g, 8 mmoles) dans 150 ml de tétrahydrofuranne en 5-(2-fluoro-1-naphtyl)oxazolidine- 2,4-dione recristallisée dans le toluene (1,63 g, point de fusion 153154 C). En vue de l'analyse, on fait à nouveau recristalliser le produit dans du toluene (1,15 g, point de fusion 152-154 C). Analyse: C % H % N % Calculé pour C13H803NF: 63,69 3,29 5,71 Trouvé: 63, 69 3,29 5,71 En suivant le même mode opératoire, on transforme le composé chloré de l'exemple précédent en -(2-chloro-1-naphtyl)oxazolidine-2,4dione. EXEMPLE 139 2-(2-méthyl-1-naphtyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile On suit le mode opératoire de l'exemple 1, à la différence que l'on utilise une durée de réaction de 12 heures à la température ambiante, pour faire réagir 0,52g (3 mmoles) de 2-méthyl-1-naphtaldéhyde dans 20 ml de chlorure de méthylène avec 0,40 g (3,9 mmoles) de triméthylsilylcarbo- nitrile en présence de 10 mg d'iodure de zinc pour obtenir 0,71 g de 2-(2-méthyl-1-naphtyl)-2-triméthylsiloxyéthane- nitrile (Rf 0,35, chloroforme). EXEMPLE 140 Chlorhydrate de 1-hydroxy-1-(2-méthyl-1-naphtyl)méthane- carboximidate d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 14, on transforme 0,71 g (2,6 mmoles) de 2-(2-méthyl-1-naphtyl)- 2triméthylsiloxyéthanenitrile dans 25 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate de 1-hydroxy- 1-(2-méthyl-1-naphtyl)méthanecarboximidate d'éthyle /0,48 g, résonance magnétique des protons/DMSO/delta 1,2 (t, 3H), 2,7 (s, 3H), 4,6 (q, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,2-8,4 (m, 6H)7. EXEMPLE 141 -(2-méthyl-1-naphtyl)oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 138, on transforme 0,47 g (1,9 mmole) de chlorhydrate de 1- hydroxy-1-(2-méthyl-1-naphtyl)méthanecarboximidate d'éthyle dans 30 ml de têtrahydrofuranne en 5-(2-méthyl-1-naphtyl) oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le.tolu-ène (185 mg, point de fusion 145-147 C, m/e 241). Par recristallisation dans un mélange d'hexane et d'éther, on obtient un échantillon analytique (point de fusion 147-150 C). Analyse: C % H % N % Calculé pour C14HllO03N: 69,72 4,60 5,80 Trouvé: 69, 79 4,87 5,74 EXEMPLE 142 2- (2,6-diméthoxy-1--naphtyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile En suivant le mode opératoire de l'exemple 25, on fait réagir 2,3 g (10,6 mmoles) de 2,6-diméthoxy-1- naphtaldéhyde dans 80 ml d'éther avec 1,2 g (12,7 mmoles) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 50 mg d'iodure de zinc pour obtenir 3,5 g de 2-(2,6-diméthoxy-1-naphtyl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile solide/(Rf 0,75, chloroforme: acetate d'éthyle 1:1), résonance magnétique des protons/ éther, comprend delta 6, 87 EXEMPLE 143 1-(2,6-diméthoxy-l1naphtyl)-1-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle En suivant les modes opératoires des exemples 2 et 11 (procédé A), à la différence que la durée de réaction n'est que de 2,5 heures à 0 C, on convertit 3,3 g (10 mmoles) de 2-(2,6-diméthoxy-1-naphtyl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile dans 100 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en 1-(2,6-diméthoxy-1- naphtyl)-l-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle sous la forme d'une huile /3,2 g; résonance magnétique des protons/ CDC13/delta 1-1,4 (t, 3H), 3,94,4 (m, 8H), 6,0 (s, 1H), 7,0-8,2 (m, 5H)7. EXEMPLE 144 -(2,6-diméthoxy-1-naphtyl)oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 12, procédé A, on transforme 3,0 g de 1-(2,6-diméthoxy-1- naphtyl)-l-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle dans 125 ml de tétrahydrofuranne en le produit désiré. Pour isoler le produit, on désactive le mélange réactionnel en le versant lentement dans 200 ml de glace pilée et on l'extrait avec deux portions de 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits rassemblés sont déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés, évaporés en une matière semi-solide (2,6 g) et recristallisés par trituration avec de l'éther, ce qui donne 0,43 g de 5(2,6-diméthoxy-l-naphtyl) oxazolidine-2,4-dione (point de fusion 175180 C; m/e 287). EXEMPLE 145 2-(7-fluoro-1-naphtyl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile On fait réagir 4,7 g (0,026 mole) de 7-fluoro- 1-naphtaldéhyde dans 150 ml de chlorure de méthylène avec 3,4 g (0,033 mole) de triméthylsilylcarbonitrile en présence de 50 mg d'iodure de zinc par le procédé de l'exemple 7 pour obtenir 6,2 g de 2-(7-fluoro-1-naphtyl)-2-triméthylsiloxy- éthanenitrile solide (résonance magnétique des protons/ CDC13/delta 0,2 (s, 9H); 6,0 (s, 1H); 7,2-8,0 (m, 6H)7. Par le même mode opératoire, on transforme le 7-chloro-1-naphtaldéhyde en 2-(7-chloro-1-naphtyl)-2- triméthylsiloxyéthanenitrile. EXEMPLE 146 Chlorhydrate de 1-(7-fluoro-1-naphtyl)-1-hydroxyméthane- carboximidate d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 2 et en utilisant une durée de réaction de 3 heures à 0 C, on transforme 6,2 g de 2-(7-fluoro-1-naphtyl)-2-triméthyl- siloxyéthanenitrile dans 200 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé, en chlorhydrate de 1-(7-fluoro-1- naphtyl)-l-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle /6,6 g; point de fusion 135-138 C; résonance magnétique des protons/CDC13/delta: 1,2 (t, 3H), 3,94,2 (q, 2H), 5,6 (s, 1H), 7,2-8,0 (m, 6H)7. En suivant le même mode opératoire, on transforme le composé chloré correspondant de l'exemple précédent en chlorhydrate de 1-(7-chloro-1-naphtyl)-1- hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle. EXEMPLE 147 -(7-fluoro-1-naphtyl)oxazolidine--2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple -20.138; on t:ansforine 6,6 g (0,025-mole)-de chlorhydrate de 1- (7--fluoro-1-naphtyl) -l-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle en 3,07 g de 5-(7-fluoro-.1-naphtyl)oxazolidine- 2,4-dione (point de fusion 147-150QC). Analyse: C % H % N % Calculé pour C13H803NF: 63,69 3,29 5,71 Trouvé: 63, 49 3,45 5,75 En suivant le même mode opératoire, on transforme le composé chloré correspondant de l'exemple précédent en -(7-chloro-1-naphtyl) oxazolidine--2,4-dione. EXEMPLE 148 -5-(2-naphtyl)oxazolidine-4-one-.2-thione On mélange du cyanure de potassium (4,9 g, 0,077 mole) et du thiocyanate de potassium (6,2 g, 0,064 mole) avec 5,12 ml d'eau et on refroidit le mélange à 0 C. On ajoute goutte à goutte en 20 minutes 10 g (0,064 mole) de 2naphtaldéhyde. On ajoute ensuite 31,2 ml d'acide chlorhydrique à 30 % et on chauffe le mélange à 90 C pendant 1,5 heure, on le laisse refroidir à la tempé- rature ambiante, on le verse dans 100 ml d'eau et on le filtre. On partage les matières solides entre 150 ml de chloroforme et 100 ml de bicarbonate de sodium à 5 %. On extrait la phase chloroformique avec deux portions de ml de bicarbonate à 5 % frais puis on les réunit avec la phase initiale de bicarbonate, on acidifie le mélange et on recueille le produit par filtration (8,0 g à l'état humide). Par recristallisation dans le toluène, on obtient la 5-(2-naphty)oxazolidine-4-one-2-thione purifiée /1,22 g, point de fusion 214-216 C, résonance magnétique des protons/CDC13/delta: 6,04 (s, 1H), 7,1-8,0 (m,7H)7. EXEMPLE 149 5-(2-naphtyl)oxazolidine-2,4-dione On dissout partiellement 2,0 g (8,2 mmoles) de 5-(2-naphtyl)oxazolidine-4-one-2-thione dans 25 ml d'éthanol aqueux à 50 C. On ajoute 7 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 % et on fait refluer le mélange pendant 4-heures. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec du chloroforme et de l'eau et on sépare la phase organique. On extrait la phase organique avec du bicarbonate de sodium saturé. La phase de bicarbonate est soigneusement acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué et le produit précipité est recueilli par filtration. Par recristallisation dans le toluene, on obtient la -(2-naphtyl) oxazolidine-2,4-dione purifiée /0,2 g, point de fusion 187-188 C, résonance magnétique des protons/ CDC13/delta: 6,54 (s, 1H), 7,3-8,1 (m, 7H)7/. Analyse: C % H % N % Calculé pour C13H903N 68,72 3,99 6,16 Trouvé: 68,42 4,11 6,06 EXEMPLE 150 -(1-naphtyl)oxazolidine-4-one-2-thione En suivant le mode opératoire de l'exemple 148, on transforme 20 g (0,128 mole) de 1-naphtylaldéhyde en (1-naphtyl)oxazolidine-4-one-2-thione recristallisée dans le toluène /2,6 g; point de fusion 164-1650C (se ramollit à 155 C); m/e 243, résonance magnétique des protons/CDC13/delta: 6,57 (s, 1H), 7,2-8,2 (m/7H)7. EXEMPLE 151 5-(l-naphtyl)oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 149, on transforme 2,0 g (8,2 mmoles) de 5-(1-naphtyl) oxazolidine--4--one-2-thione en 5-(1-naphtyl)oxazolidine- 2,4-dione recristaIlisée dans le toluene /0,31 g, point de fusion 1881890C, m/e 227, résonance magnétique des protons/ CDC13/delta 5,88 (s, 1H), 7,3-8,0 (m, 7H)7. Analyse: C % H % N % Calculé pour C13H9NO3.O,25H20: 67,38 3,91 6,04 Trouvé: 67,10 4,03 6,16 EXEMPLE 152 2-(4-fluorophényl)-2-triméthylsiloxyéthanenitrile On mélange 20 g (0,16 mole) de 4-fluoro- benzaldéhyde et 200 mg d'iodure de zinc avec 100 ml d'éther et on refroidit le mélange à 0-5 C. On ajoute goutte à goutte 19,1 g (0,19 mole) de triméthylsilyl- carbonitrile et on agite le mélange pendant la nuit. On dilue le mélange réactionnel avec 100 ml d'éther et on isole ensuite par les opérations de l'exemple 1 pour obtenir le 2-(4-fluorophényl)-2-triméthylsiloxyéthane- nitrile sous la forme d'une huile (31,7 g). EXEMPLE 153 Chlorhydrate de 1-(4-fluorophényl)-1-hydroxyméthane- carboximidate d'éthyle En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, on fait réagir 31,7 g (0,142 mole) de 2-(4-fluorophényl)- 2-triméthylsiloxyéthanenitrile dans 750 ml de chlorure d'hydrogène éthanolique saturé pour obtenir le chlorhy- drate de 1-(4-fluorophényl)-1-hydroxyméthanecarboxymidate d'éthyle /33,8 g; point de fusion 131-133 C; résonance magnétique des protons/DMSO/delta: 1,2 (t, 3H), 4,6 (q, 2H), ,8 (s, 1H), 7,0-7,7 (m, 4H) 7. EXEMPLE 154 -(4-fluorophényl)oxazolidine-2,4-dione En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant une durée de réaction de 48 heures à la température ambiante, après le passage de phosgène, on transforme 33,1 g (0,14 mole) de chlorhydrate de 1-(4- fluorophényl)-l-hydroxyméthanecarboximidate d'éthyle dans 1200 ml de tétrahydrofuranne en 5-(4-fluorophényl) oxazolidine-2,4-dione recristallisée dans le toluène /13,5 g, point de fusion 154-155 C; résonance magnétique des protons/DMSO/delta: 6,05 (s, 1H), 7,0-7,7 (m, 4H)7. Analyse: C % H % N % Calculé pour C9H603NF: 55,40 3,09 7,17 Trouvé: 55,29 3,40 7,29 On obtient une seconde récolte par recristal- lisation dans le toluene (1,2 g, point de fusion 137-1400C). EXEMPLE 155 Capsules de 5-(2-chloro-6-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4- dione On réunit et on-mélange pendant 30 minutes les ingrédients suivants: sel de sodium dihydraté de -(2-chloro-6-méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione 31,00 lactose anhydre, U.S.P. 13,50 g Amidon de mais séché, U.S.P. 4,50 g é) équivalant à 25 g de médicament actif (acide libre non solvaté). On broie le mélange (plateau de 1,016 mm) et on le malaxe pendant encore 30 minutes. On ajoute du stéarate de magnésium et du laurylsulfate de sodium en mélange à 90/10 (1,00 g) et on malaxe ce mélange pendant minutes. On charge la formulation dans des capsules de gélatine (poids de charge de 500 mg) de manière à obtenir des capsules à 250 mg. De plus grands poids de charge dans des capsules plus grandes sontutilisés pour préparer des capsules plus puissantes. On utilise le même mode opératoire pour préparer des capsules à 100 mg à partir des ingrédients suivants: Sel de sodium de 5-(2-chloro-6- méthoxyphényl)oxazolidine- 2,4-dione dihydraté 12,40 g Lactose anhydre, U. S.P. 32,10 g Amidon de mais séché, U.S.P. 5,00 g Stéarate de magnésium/laurylsulfate (mélange à 90/10) 0,50 g é) équivalant à 10 g d'ingrédient activé (acide libre non solvaté). On utilise un taux plus faible d'ingrédient actif dans le mélange pour préparer des capsules de moindre puissance. EXEMPLE 156 Comprimés On prépare une base pour comprimés en mélangeant les ingrédients suivants dans les proportions indiquées en poids: Saccharose, U.S.P. 80,3 Fécule de manioc 13,2 Stéarate de magnésium 6,5 On incorpore à cette base pour comprimé, une quantité suffisante de sel de sodium dihydraté de 5-(2- chloro-6--méthoxyphényl)oxazolidine-2,4-dione pour former des comprimés contenant 50 mg, 100 mg ou 250 mg de médica- ment actif (poids équivalent à l'acide libre). La portion de mélange qui revient à la substance active se situe dans les limites de 1-0,167 à 1-1, par exemple, aux extrêmes, 62,0 mg de sel de sodium dihydraté et 300 mg de mélange dans un comprimé à 50 mg ou 310 mg de sel de sodium dihydraté et 250 mg de mélange dans un comprimé à 250 mgo EXEMPLE 157 Préparation injectable Du sel de sodium de 5-(2-chloro-6-méthoxy- phényl)oxazolidine-2,4-dione stérile est chargé à sec dans des fioles de manière que chaque fiole contienne 682,0 mg de sel de sodium dihydraté (équivalant à 550 mg d'acide libre. Avant l'utilisation, on ajoute de l'eau stérile pour injectables (11 ml) et on agite le mélange par secousses pour former une solution contenant 50 mg/ml de médicament actif, ce qui convient à l'injection intra- veineuse,intramusculaire ou sous-cutanée. A titre de variante, on charge des fioles par un procédé de lyophilisation. On introduit dans chaque fiole deux ml d'une solution aqueuse stérile contenant 341 mg/ml de sel de sodium monohydraté. Les fioles sont lyophilisées sur des plateaux. PREPARATION 1 -bromo-2-méthoxybenzaldéhyde On refroidit à 0OC 15 g (0,08 mole) de p- * bromanisole dans 350 ml de chlorure de méthylène. On ajoute goutte à goutte 30 g (17,4 ml, 0,16 mole)de tétrachlorure de titane. Au bout de 10 minutes, on ajoute goutte à goutte 12,7 g (0,088 mole) d'éther de 1,1dichlorométhyle et de méthyle et on agite le mélange réactionnel pendant minutes à 0-10 C,puis on le désactive dans du bicar- bonate de sodium saturé en excès et du chlorure de méthy- lène. La phase organique est séparée et réunie avec un autre extrait chlorométhylénique de la phase aqueuse. Les phases organiques rassemblées sont rincées avec du chlorure de sodium saturé, déshydratées sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrées et évaporées sous vide en donnant 16,4 g de 5-bromo-2-méthoxybenzaldéhyde fondant à 107-110 C. PREPARATION 2 Chlorure de 4-éthoxyphényle On réunit 10 g (0,077 mole) de p-chlorophénol, 13,1 g (0,084 mole) d'iodure d'éthyle et 10,6 g (0,077 mole) de carbonate de potassium anhydre dans 130 ml d'acétone et on chauffe le mélange sous agitation au reflux pendant 16 heures. On filtre le mélange réactionnel et on évapore le filtrat à sec. On reprend le résidu dans 300 ml de chloro- forme, on lave la solution successivement avec deux portions de 120 ml d'hydroxyde de sodium 1N, 50 ml de saumure et ml d'eau, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium, on la filtre et on l'évapore pour obtenir le chlorure de 4-éthoxyphényle sous la forme d'une huile /10,5 g; résonance magnétique des protons/CDC13/delta 1,4 (t, 3H), 4,0 (q, 2H), 6,6-7,3 (m, 4H)7. PREPARATION 3 -chloro-2-éthoxybenzaldéhyde En suivant le mode opératoire de la préparation 1 et en utilisant une durée de réaction de 2,5 heures à 0 C, après la fin de l'addition des réactifs, on transforme g (0,064 mole) de chlorure de 4-éthoxyphényle dans 300 ml de chlorure de méthylène en 5chloro-2-éthoxybenzaldéhyde solide T1 g, Rf 0,12 (hexane:chloroforme 3:1)7. PREPARATION 4 2-éthoxy-5-fluorobenzaldéhyde En suivant le mode opératoire de la préparation 3 et en utilisant une durée de réaction de 2 heures à 5-10 C, on transforme 9,4 g (0,067 mole)de fluorure de 4- éthoxyphényle en 2-éthoxy-5-fluorobenzaldéhyde solide LI0,4 g, Rf 0,65 (CHC13)7. PREPARATION 5 2-méthoxy-5-méthylbenzaldéhyde On refroidit à 0 C 12,2 g (0,1 mole) de 4- méthylanisole dans 300 ml de chlorure de méthylène. On ajoute 3,8 g (0,2 mole) de tétrachlrorure de titan4 puis on ajoute goutte à goutte de l'éther de méthyle et de 1,1-dichlorométhyle (13,8 g, 0,12 mole) en 3 minutes. Apres agitation pendant 30 minutes à 0 C, on verse le mélange réactionnel dans 600 ml d'eau. On extrait la phase aqueuse avec deux autres portions de chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium et évaporés en donnant le 2-méthoxy-5-méthyl- benzaldéhyde sous la forme d'une huile /15 g, 100 %; spectre infrarouge (CH2Cl2) 1678, 1608, 1488 cm -17. PREPARATION 6 -fluoro-2-méthylbenzaldéhyde En suivant le mode opératoire de la préparation 1 et en laissant le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante sous agitation pendant 16 heures apres que l'addition des réactifs est terminée, on transforme 10 g de p- fluorotoluène (0,09 mole) dans 300 ml de chlorure de méthylène en 5fluoro-2-méthylbenzaldéhyde /8,2 g, Rf 0,6 (CHCl3)/7. PREPARATION 7 3-fluoro-2-méthoxy-5-méthylbenzaldéhyde En suivant le mode opératoire de la préparation , on transforme 2,0 g (14,2 mmoles) de 2-fluoro-4-méthylanisole dans 70 ml de chlorure de méthylène en produit brut (2,3 g). Par chromatographie sur 300 g de gel de silice et élution avec un mélange de chloroforme et d'hexane à 1:1, avec contrôle par chromatographie sur couche mince, on obtient,comme composant mineur, le moins polaire des deux composants, à savoir le 3-fluoro-2-méthoxy-5-méthyl- benzald6hyde /0,5 g, huile, Rf 0,25 (chloroforme:hexane 1i1)/. PREPARATION 8 3-chloro-5-fluoro-2-hydroxybenzaldéhyde On dissout 50 g d'hydroxyde de sodium dans ml d'eau. On ajoute 10 g (0,068 mole) de 2-chloro-4- fluorophénol puis 30 ml de chloroforme. On fait refluer le mélange pendant 2 heures. L'addition de 30 ml de chloro- forme et le chauffage au reflux pendant 2 heures sont répétés deux fois. On laisse refroidir le mélange réac- tionnel à la température ambiante et on recueille le pro- duit brut sous la forme du sel de sodium, par filtration. Le produit brut est repris dans l'eau et la solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique iN pour former 6,6 g de produit sous la forme phénolique libre. Cette dernière forme est chromatographidesur 200 g de gel de silice, l'éluant étant un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane à 1:1. La colonne est contrôlée par chromato- graphie sur couche mince. Les fractions contenant le produit pur sont rassemblées et évaporées à sec en donnant le 3-chloro-5-fluoro-2hydroxybenzaldéhyde purifié /3,08 g; point de fusion 80-83 C, Rf 0,49 (chlorure de méthylène: hexane 1:1); spectre infrarouge (CH2Cl2) 1658, 1460, -1-- 1439, 1289, 1230, 1116 cm -/17. PREPARATION 9 3-chloro-5-fluoro-2-méthoxybenzaldéhyde On reprend 2,5 g (0,014 mole) de 3-chloro-5- fluoro-2-hydroxybenzaldéhyde dans 25 ml d'acétone. On ajoute successivement du carbonate de potassium (2,48 g, 0,018 mole) et de l'iodure de méthyle (2,55 g, 0,018 mole) et on agite le mélange pendant 16 heures à la température ambiante. On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat pour obtenir une huile. On répartit l'huile entre du chlorure de méthylène et de l'eau. La phase organique est lavée successivement avec de l'eau franche, de l'hydroxyde de sodium iN et de la saumure, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium et concentrée en donnant 1,83 g (69 %) de 3-chloro-5-fluoro-2-méthoxybenzaldéhyde fondant à 59-62 C. PREPARATION 10 2-fluoro-6-hydroxybenzaldéhyde En suivant le mode opératoire de la préparation 9, on fait réagir avec du chloroforme (3 portions de 58 ml) 19,2 g de fluorophénol dans un mélange de 120 g d'hydroxyde de sodium et 133 ml d'eau. On refroidit le mélange réactionnel et on le filtre. On répartit les matières solides résul- tantes entre de la saumure saturée et de l'acétate d'éthyle, puis l'on ajuste le pH à 7,0 avec de l'acide chlorhydrique dilué et on sépare la phase d'acétate d'éthyle que l'on garde. Le pH du filtrat précédent est ajusté à 7,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré et ce filtrat est extrait à l'acétate d'éthyle. Les premier et second extraits à l'acétate d'éthyle sont rassemblés, rincés à l'eau puis à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et évaporés en produit brut partiel- lement solide (14,6 g). Le produit brut est chromatographié- sur 200 g de gel de silice, l'élution étant effectuée avec un mélange d'hexane et d'éther à 6:1, avec contrôle par chromatographie sur couche mince. Le composant le moins Polaire est recueilli dans les premières fractions qui sont réunies et évaporées en donnant le 2-fluoro-6hydroxybenzaldéhyde sous la forme d'une huile qui cristallise partiellement au repos /1,4 g; Rf 0,8 (chloroforme:hexane 2:1)7. PREPARATION 11 2-éthoxy-6-fluorobenzaldéhyde En suivant le mode opératoire de la préparation 9, on transforme 1,4 g (10 mmoles) de 2-fluoro-6-hydroxy- benzaldéhyde, 1,7 g (11 mmoles) d'iodure d'éthyle et 1,38 g (10 mmoles) de carbonate de potassium dans 18 ml d'acétone en 2-éthoxy-6fluorobenzaldéhyde sous la forme d'une huile /1,37 g, spectre infrarouge (CH2C12) 1681, -1- 1600, 1471, 1282, 1111, 1064 cm 1/. PREPARATION 12 2-chloro-6-méthoxyben-zaidéhyde On reprend 51,5 g (0,030 mole)-de 2-chloro--6-- fluorobenzaldéhyde dans 500 ml de méthanol. On ajoute 14,4 g (0,35 mole) d'hydroxyde de sodium et on chauffe le mélange réactionnel sous agitation au reflux pendant 3 heures. On laisse refroidir le mélange à la température ambiante et on réduit le volume à 200 ml par distillation sous vide. On ajoute 400 ml d'eau et 200 ml de chlorure de méthylène et on équilibre le système de deux phases. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec deux autres portions de 100 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques rassemblées sont déshydratées sur du sulfate anhydre de sodium, filtrées, et le chlorure de méthylène est chassé par distillation à la pression atmosphérique avec déplacement par 450 ml d'hexane jusqu'à un volume final de 300 ml. La phase de produit, initialement présente sous la forme d'une huile, commence à cristalliser à 45 C. On laisse refroidir le mélange à la température ambiante, on granule pendant 16 heures et on le filtre pour obtenir le 2-chloro-6- méthoxybenzaldéhyde /35,6 g, 64,2 %; Rf 0,2 (CHC13). PREPARATION 13 2-méthoxy-5-nitrobenzaldéhyde On dissout 25 g (0,163 mole) de pnitroanisole dans 400 ml de chlorure de méthylène et on refroidit la solution à 10 C. On ajoute 61,8 g (36 ml, 0,326 mole) de tétrachlorure de titane, puis on ajoute en 2 minutes de l'éther de 1,1-dichlorométhyle et de méthyle. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 42 heures. On dilue le mélange réactionnel avec 1 litre de glace et d'eau et on l'extrait avec 3 portions de 500 ml de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont rassemblés, lavés avec 2 portions d'eau et une portion de saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et concentrés en une huile (20 g). L'huile est chromatographiée sur 600 g de gel de silice, l'éluant utilisé étant un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane à 2:1, et on recueille des frac- tions de 15 ml en effectuant le contrôle par chromatogra- phie sur couche mince. Les fractions 79-185 contenant le produit pur sont rassemblées et évaporées en donnant 3,8 g de 2-méthoxy-5nitrobenzaldéhyde (point de fusion 87-89 , la littérature indique un point de fusion de 89-90 ). PREPARATION 14 2,6-difluorobenzaldéhyde On dissout 25 g (0,22 mole) de 1,3-difluoro- benzène dans 150 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit la solution à 50 C. On ajoute en 20 minutes 99 ml de butyllithium 2,3M dans l'hexane (0, 228 mole) en maintenant la température à -50 C. Après agitation pendant 1, 5 heure à la même température, on ajoute en 20 minutes à -50 C 29,7 g (0, 22 mole) de N-méthylformanilide dans 50 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation pendant encore 1,5 heure à -50 C, on verse lentement le mélange réactionnel dans 1 litre d'acide sulfurique 1N froid et on l'extrait avec trois portions d'éther. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à la saumure, déshydratés sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrés et concentrés en une huile. L'huile est distillée. Les fractions moyennes sont réunies en donnant 18,2 g de 2,6-difluorobenzaldéhyde (58 %; point d'ébullition 72-74 /12 mm). PREPARATION 15 4-chloro-3-méthylanisole On dissout 28,5 g (0,2 mole) de 4-chloro-3- méthylphénol dans 400 ml d'acétone. On ajoute 33,1 g (0,24 mole)de carbonate de potassium puis 34,1 g (0,24 mole) d'iodure de méthyle et on agite le mélange pendant 16 heures à la température ambiante. On filtre le mélange réactionnel et on évapore le filtrat pour obtenir une huile contenant des matières solides. On répartit ce résidu entre du chlorure de méthylène et de l'eau. On sépare la phase organique, on la lave successivement avec deux portions d'hydroxyde de sodium 1N, deux portions d'eau et une portion de saumure, on la déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium et on la concentre pour obtenir le 4-chloro-3-méthylanisole sous la forme d'une huile L24,6 g, 86 %, résonance magnétique des protons/ CDC13/delta 2,3 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 6,9 (m, 3H). PREPARATION 16 3-chloro-6-méthoxy-2-méthylbenzaaldéhyde On reprend 15,4 g (0,10 mole) de 4-chloro-3- méthylanisole dans 200 ml de chlorure de méthylène et on refroidit la solution à 0 C. On ajoute 37,9 g (0,2 mole) de tétrachlorure de titane, puis 13,8 g (0,12 mole) d'éther de 1,1-dichlorométhyle et de méthyle, chacun pendant une période de 2 minutes. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure, on le verse sur 500 ml de glace et d'eau et on sépare la phase organique. On extrait la phase aqueuse avec deux portions de chlorure de méthylène frais et on réunit ces extraits avec la phase organique originelle. Les phases organiques rassemblées sont lavées à la saumure, déshydra- tées sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrées et concentrées à sec (15,2 g, 82 %); elles contiennent 2/3 de 5-chloro-2-méthoxy-4méthylbenzaldéhyde /Rf 0,35 (chloroforme: hexane 1:1)7 et 1/3 du produit isomérique désiré /Rf 0,28 (chloroforme: hexane 1:1)7. Ces deux composés sont séparés par chromatographie sur 1 kg de gel de silice, l'élution étant effectuée avec un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane à 1:1; on recueille des fractions de 15 ml et on effectue le contrôle par chromatographie sur couche mince. Les fractions 115-140 sont rassemblées et évaporées à sec en donnant l'isomère de Rf 0,35 non désiré (860 mg, point de fusion 86-88 C). Les fractions 240-310 sont rassemblées en donnant le 3- chloro-6-méthoxy-2-méthylbenzaldéhyde désiré /1,61 g; point de fusion 9597 C, résonance magnétique des protons/ CDC13/delta 2,4 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 10,4 (s, 1H); Rf 0,28 (1:1 chlorure de méthylène: hexane)/. PREPARATION 17 2-éthoxy-1-naphtaldéhyde On mélange 10 g (0,058 mole) de 2-hydroxy-1- naphtaldéhyde avec 120 ml d'acétone, 9,9 g (0,063 mole) d'iodéthane et 8, 0 g (0,058 mole) de carbonate de potassium anhydre et on chauffe le mélange au reflux pen= dant 48 heures. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on le filtre et on évapore le filtrat à sec (9,0 g). Par recristallisation dans l'éther d'isopropyle, on obtient le 2-éthoxy-1-lnaphtaldéhyde purifié en deux récoltes (4,5 g et 0,5 g, point de fusion 106-109 C). PREPARATION 18 2-benzyloxy-1-naphtaldéhyde En suivant le mode opératoire de la prépara- tion 17, en remplaçant l'iodure d'éthyle par le bromure de benzyle équivalent (10,7 g, 0,063 mole) et en faisant recristalliser le produit brut dans un mélange d'éther d'isopropyle et de toluène, on transforme le 2-hydroxy-1- naphtaldéhyde en 2-benzyloxy-1-naphtaldéhyde /9,2 g, point de fusion 111113 C, résonance magnétique des protons/ CDC13/delta: 5,2 (s, 2H), 7,0-8,0 (m, 11H), 8,7 (s, 1H)7. PREPARATION 19 7-fluoro-1-naphtaldéhyde et 2-fluoro-1-naphtaldéhyde En suivant le mode opératoire de la préparation 1, on fait réagir 10 g (0,068 mole) de 2fluoronaphtalène dans 200 ml de chlorure de méthylène avec 25,5 g (14,7 ml, 0,136 mole) de tétrachlorure de titane et 10,1 g (0,088 mole) d'éther de méthyle et de 1,1-dichlorométhyle. Le produit brut résultant (11 g) est tout d'abord recristallisé dans l'hexane pour former le 7efluoro-1naphtaldéhyde /2,5 g, point de fusion 95-96 C, Rf 0,25 (chloroforme: hexane 1:1)7. On évapore la liqueur-mère à sec et on chromatographie le résidu sur 400 g de gel de silice en effectuant l'élution initialement avec un mélange d'hexane et de chloroforme à 3:1, puis avec un mélange d'hexane et de chloroforme à 3:2. On contrôle la colonne par chromatographie sur couche mince. Les fractions conte- nant le 2-fluoro-l-naphtaldéhyde pur /Rf 0,31 (hexane chloroforme 3:2)7 sont rassemblées et évaporées à sec en donnant le 2-fluoro-1naphtaldéhyde purifié (2,8 g, point de fusion 60-62 C). Par le même mode opératoire, on transforme le 2-chloronaphtalène en 7-chloro-1-naphtaldéhyde et en 2- chloro-l-naphtaldéhyde. PREPARATION 20 2-méthyl-1-naphtaldéhyde En suivant le mode opératoire de la préparation 1,à la différence qu'on utilise une durée de réaction d'une heure à 0 C, on fait réagir 10 g (0,070 mole) de 2-méthylnaphtalène dans 200 ml de chlorure de méthylène avec 52,6 g (30,5 ml, 0,28 mole) de tétrachlorure de titane et 24,1 g (0,21 mole) d'éther de méthyle et de 1,1dichlorométhyle. Le produit brut obtenu sous la forme d'une huile est distillé en donnant 12,2 g de distillat bouillant à 155-160 C/2,3-3,0 mm. Au repos, un produit cristallin se sépare du distillat. On obtient par filtra- tion le 2-méthyl-1-naphtaldéhyde purifié (0,53 g, point de fusion 48-50 C) . PREPARATION 21 2,6-diméthoxy-l-naphtaldéhyde En suivant le mode opératoire de la préparation 1, on fait réagir 5 g (26 mmoles) de 2,6-diméthoxynaphtalène dans 150 ml de chlorure de méthylène avec 19,7 g (11,4 ml, 104 mmoles) de tétrachlorure de titane et 8,9 g (78 mmoles) d'éther de méthyle et de 1,1dichlorométhyle. Le produit brut résultant est recristallisé dans du toluène, ce qui donne le 2,6-diméthoxy-1-naphtaldéhyde purifié (1,0 g, point de fusion 285-288 C). REVENDICATIONS 1. Composé racémique ou optiquement actif, caractérisé en ce qu'il répond à la formule: o N-R o ---(1) dans laquelle: R est l'hydrogène, un reste alcanoyle en C1 à C4, benzoyle, carbalkoxy en C2 à C4, alkyl- carbamoyle en C1 à C3, cycloalkylcarbamoyle en C5 à C7 ou di-(alkyle en C1 à C3)- carbamoyle; R1 est un reste z1 / il z2 z' I z3 If z5 il ou Y1 x - g Z_ o Z est le radical fluoro; z1 est le radical acétamido, amino, benzyloxy, chloro, phénoxy, nitro ou trifluorométhyle; z2 est le radical acétamido, amino, benzyloxy, phénoxy, nitro ou trifluorométhyle; z3 est le radical méthyle, un radical alkoxy en C1 ou C2, le radical méthylthio, chloro ou fluoro, Z4 et Z5 représentent chacun, indépendamment, de l'hydrogène, un radical méthyle, bromo, chloro, fluoro, cyano, nitro ou trifluoro- méthyle; à condition que lorsque Z3 est le radical méthyle, Z5 représente autre chose qu'un radical 5-méthyle; Y est l'hydrogène, un radical méthyle, benzyloxy, alkoxy en C1 ou C2, chloro, bromo ou fluoro, Y1 est l'hydrogène ou le radical méthoxy; et y2 est le radical fluoro ou chloro; ce composé pouvant aussi se présenter sous la forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique lorsque R est l'hydrogène. 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que R est l'hydrogène. 3. Composé suivant la revendication 2, caractérisé par le fait que R1 est unreste de formule: z2 dans laquelle Z2 est le radical acétamido ou fluoro; ou R1 est un reste de formule: 4334 35 /\ ou / \ Z5 Z5 248?348 et z3 z4 z5 4. par le fait est un reste alkoxy en C1 ou C2, - est l'hydrogène et est l'hydrogène ou le radical chloro, bromo, fluoro, cyano ou méthyle. Composé suivant la revendication 3, caractérisé que R1 est le reste de formule: OCH3 C1 - 5. Composé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que R est le reste de formule: 6. Composé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que R1 est le reste de formule: CH3 Cl 7. Composé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que R1 est le reste de formule: 8. Composé suivant la revendication 3, caractérisé par le fait que R est un reste de formule: F Y y1 Y et Y1 est l'hydrogène ou un radical méthoxy, méthyle ou fluoro et est l'hydrogène; ou bien sont tous deux un reste méthoxy. 9. Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule: OR dans laquelle: R2 est un reste R6 est un reste alkyle en C1 de formule: w' à C3; et IW-c4 w4 w3 w y1 y1- ilx 4. ou y1 w2 il 5 z z- y2 ou o w W w1 w2 W3 4 SW5 W et W Y, y1 et est le radical fluoro; est le radical benzyloxy, chloro, phénoxy, nitro ou trifluorométhyle,; est le radical benzyloxy, phénoxy, nitro ou trifluorométhyle; est un radical méthyle, alkoxy en C1 ou C2, méthylthio, chloro ou fluoro; représentent chacun, indépendamment, de l'hydrogène ou un radical méthyle, bromo, chloro, fluoro, cyano, nitro ou trifluoro- méthyle; et y2 ont les définitions données ci-dessus. 10. Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule: OH R7 OR2 NH dans laquelle: R2 est un reste R7 est un reste alkyle en C1 de formule: à C3; et vQ 4 3 v V v1 O v2 O-' g Y2 ou o v V V1 v2 v3 4 5 V et V Y y1 y2 formule: est le radical fluoro; est le radical benzyloxy, chloro, phénoxy, nitro ou trifluorométhyle; est le radical benzyloxy, phénoxy, nitro ou trifluorométhyle; est un radical méthyle, alkoxy en C1 ou C2, méthylthio, chloro ou fluoro; sont chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un radical méthyle, bromo, chloro, fluoro, cyano, nitro ou trifluorométhyle; à condi- tion que lorsque V3 est le radical méthoxy ou chloro, l'un au moins de V4 et V5 représente autre chose que de l'hydrogène; est l'hydrogène ou un radical méthyle, benzyl- oxy, alkoxy en C1 ou C2, chloro, bromo ou fluoro; est l'hydrogène ou le radical méthoxy; et est le radical fluoro ou chloro. 11. Composé,caractérisé en ce qu'il répond à la CN R8o oSi(CH3)3 o R8 est un reste de formule: T5y y! Yi Té_ T4 T3 QU E y2o z o T2 O T T1 T2 T3 T4 et T5 Y y1 y2 est le radical fluoro; est le radical benzyloxy, chloro, phénoxy, nitro ou trifluorométhyle; est le radical benzyloxy, phénoxy, nitro ou trifluorométhyle; est un radical méthyle, alkoxy en C1 ou C2, méthylthio, chloro ou fluoro; représentent chacun, indépendamment, l'hydro- gène ou un radical méthyle, bromo, chloro, fluoro, cyano, nitro ou trifluorométhyle; représente l'hydrogène ou un radical méthyle, benzyloxy, alkoxy en C1 ou C2, chloro, bromo ou fluoro; est l'hydrogène ou le radical méthoxy; et est le radical fluoro ou chloro. 12. Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule: dans laquelle R6 a la définition donnée ci-dessus. 13. Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule: o ROH NH dans laquelle: R4 est l'hydrogène ou un reste alcanoy!e infé- rieur ou benzoyle; et a la définition donnée ci-dessus. 14. Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la _--3 R9. dans laquelle: R3 est l'hydrogène ou un reste ou phényle; et R9 est un reste de formule: alkyle inférieur Q2 QQ3 I ou est le radical fluoro; est un radical acétamido, amino, benzyloxy, chloro, phénoxy, nitro ou trifl.uorométhyle; R1 formule: o Q Q1 Y Q2 Q3 Q4et Q5 Y y1 y2 à condition autre chose est un radical acétamido, amino, benzyloxy, phénoxy, nitro ou trifluorométhyle; est un radical méthyle, alkoxy en C1 ou C2, méthylthio, chloro ou fluoro; représentent chacun, indépendamment, l'hydro- gène ou un radical méthyle, bromo, chloro, fluoro, cyano, nitro ou trifluorométhyle; est l'hydrogène ou un radical méthyle, benzyl- oxy, alkoxy en C1 ou C2, chloro, bromo ou fluoro; est l'hydrogène ou le radical méthoxy; et est le radical fluoro ou chlora; que lorsque R3 est l'hydrogène, R9 représente que le radical 2-chlorophényle.