Brevet FR2492821A1 — publié le 19820430

La présente invention a trait à de nouveaux dérivés de la pyrimidine, à un procédé pour leur préparation, à des compositions les contenant et à leur emploi comme médicaments. Le brevet britannique n 1 546 937 rév:e entre autres que les composés de formule générale: O-X-Y-Ar N I1 (I) N ( 2aît R (dans lesquels R représente un atome d'hydrogène cu un groupe méthyle ou éthyle, X représente un groupe alcoylène de 1 à 10 atomes de carbone, Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ou une liaison, et Ar O10 représente un groupe aryle qui peut être substitue, avec cette exception que Ar-Y-X ne représente pas un groupe benzyle quar-& R représente un atome d'hydrogène) et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables ont une activité antimicrobienne, plus particulièrement une activité antimalarique et antibactérienne. Dans le brevet britan- i5 nique n i 546 937 susmentionné, on trouve cette indication: "Les groupes Ar qui conviennent comprennent les groupes phényle, naphtyle, anthranyle, phénanthryle et phényles substitués par 1 à 5 atomes ou groupes choisis parmi les atomes de fluor, de chlore, de brome et les groupes alcoxy inférieurs, acyloxy inférieurs, alcoyles inférieurs, alcényles inférieurs, cycloaleoyles en C5-C, cycloalcényles en C5-C6 ou alcoylthio inférieurs. Quand on l'utilise ici, le terme "inférieur" signifie que le groupe contient Jusqu'à 6 atomes de carbone', et les valeurs suivantes pour Ar apparaissent dans les exemples: cyclohexyl- chlorophényle, dichlorophényle, naphtyle, phénant.hryle, pentachloro- phényle, tétrachlorophényle, trichlorophényle, prc.énylbromophényle, bromophényle, propénylméthoxyphényle, triméthoxyph.ényle, diméthoxy- phényle, méthoxyphényle, éthylthiophényle, phényle et chlorophényle. Le brevet britannique n i 546 937 ne mentionne ni ne décrit le biphényle ou le biphényle substitué comme une valeur possible de Ar, o que ce soit y compris dans les exemples ou les revendications. On a maintenant trouvé de façon inespérée que, s'apparentant par la structure aux millions de composés englobés par le domaine décrit en détail dans le brevet britannique n 1 546 937, il y a un petit groupe de composés à biphényle substitué qui sont d'une utilité parti- culièrement remarquable comme antimalariques. En conséquence, la présente invention réside dans des dérivés de la pyrimidine ayant la formule générale: -CN 33-o 2R2 (II) R3/ (dans laquelle R1 représente un groupe méthyle ou éthyle, R2 repré- sente un atome de brome ou de ehlore, et R3 représente un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou d'iode, un groupe alcoyle ou alcényle à chatne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 4 atomes de carbone, ou un groupe cyano ou trifluorométhyle) et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (II) sont beaucoup plus actifs comme antimalariques que les composés particulièrement décrits dans le brevet britannique n i 546 937 (appelés ci-après, pour la commodité, "les composés du B.P. i 546 937") et cela est spécialement important à l'égard des souches d'infections malariques qui sont résistantes aux agents antimalariques connus. Les composés de formule (II) sont aussi moins toxiques que les composés du BoP. 1 546 937. Cet avantage surpre- nant dans l'indice thérapeutique antimalarique est particulièrement remarquable parce que les composés de formule (II) n'ont pas d'activité, ou seulement une faible activité, comme antibactériens. En fait, cela constitue un autre avantage pour les composés de formule (II) parce que les composés antimalariques sont communément administrés pendant une longue période pour leur effet prophylactique. Beaucoup de prati- ciens médicaux préfèrent ne pas administrer de composés antibactériens pendant des périodes étendues, à cause du risque de développement de souches résistantes de bactéries. Les composés de formule (II) peuvent être administres de façon continue sans danger de développement de souches résistantes de bactéries. Un composé de formule (II) que l'on préfère particulièrement est la diamino-2,4 [{(chloro-4 phényl)-4 phénoxy}-3 propoxy]-5 méthyl-6 pyrimidine de formule: X) CH2 (III et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. Un autre composé préféré de formule (II) est la diamino-2,4[ bromo-2 (bromo-4 phényl)-4 phénoxy -3 propoxy]-5 méthyl-6 pyrimidine de formule: o X -(H) O \/Br (lV) NJ NH2"N CH et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. Par le terme "sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables", tel qu'on l'utilise dans le présent texte, on entend des sels d'addition d'acide dont les anions sont relativement inoffensifs pour l'organis-e animal quand on les utilise à dose thérapeutique, de sorte que les propriétés pharmaceutiques bénéfiques des composés origi- nels de formule (II) ne soient pas contrariées par des effets secon- daires imputables à ces anions. Tout en étant utiles en eux-mêmes comme composés actifs, les sels d'addition d'acide des composés de formule (II) sont utiles dans des buts de purification des composés originels de formule 'I-), par exemple par exploitation des différences de solubilité enr.E- les sels et les composés originels, par des techniques bien connues des spécia- listes. Les composés originels de formule (Il) peuvent être régénérés à partir de leurs sels d'addition d'acide par des méthodes ccnnues, par exemple par traitement au moyen d'un alcali, tel qu'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium ou de l'ammoniaque. Les sels d'addition d'acide qui conviennent pour l'emploi en pharmacie peuvent etre choisis parmi les sels dérivés d'acides miné- raux, par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates, les phosphates, les sulfates et les nitrates, et - d'acides organiques, par exemple les oxalates, les lactates, les tartrates, les acétates, les salicylates, les citrates, les propionates, les succinates, les fumarates, les maléates, les méthylène-bis-P-hydroxynaphtoates, les gentisates et les di-ptoluoyltartrates. Selon une caractéristique de la présente invention, les composés de formule (II) peuvent etre transformés en leurs sels d'addition d'acide par des méthodes connues, par exemple par réaction avec l'acide approprié en solution dans un solvant convenable, tel que l'éthanol, suivie, si c'est nécessaire, de l'évaporation de tout ou partie du solvant, et récupération du sel solide. Il doit itre entendu que lorsque, dans le présent texte, il est fait référence aux composés de formule (II), on entend aussi faire référence, quand le contexte le permet, aux sels d'addition d'acide des composés de formule (II). Par le terme "méthodes connues" tel qu'on l'utilise dans le present texte, on entend des méthodes antérieurement utilisées ou décrites dans la littérature. Selon une caractéristique de la présente invention, les composés de formule (II) peuvent etre préparés par un procédé caracté- risé par la réaction d'une diamino-2,4 hydroxy-5 alcoyl-6 ptrimidine de formule générale: *. Nz OH 1 11 (V) N R1 (dans laquelle R1 est tel que défini précédemment) ou d'un de ses sels basiques, par exemple un sel de métal alcalin, tel qu'un sel de sodium ou de potassium, avec un composé biphényloxypropyle de formule générale: R4 -(C)0 R2 (VI) dans laquelle R représente le reste acide d'un ester réactif, par exemple un atome d'halogène (tel que brome ou chlore) ou un groupe ptolylsulfonyle ou méthylsulfonyle et R2 et R3 sont tels que définis précédemment. On exécute de préférence la réaction au sein d'un milieu solvant polaire, par exemple un mélange de tétrahydrofurarne et de méthanol et, facultativement, à température élevée, par exemple à la température de reflux du mélange réactionnel. Les composés de formule (V) peuvent être préparés par les méthodes décrites par R. Hull, Journal of the Chemical Society (1956), 2053. Les composés de formule (VI) peuvent être préparés par application ou adaptation de méthodes connues. Selon une caractéristique de la présente invention, les composés de formule (II) peuvent 9tre utilisés pour soigner la malaria. Les composés de formule (II) sont spécialement utiles dans le traitement de la malaria, car ils sont capables de traiter effica- cement les infections malariques qui sont résistantes aux agents antimalariques connus. On peut utiliser les composés de formule (Ii) seuls ou en association avec d'autres agents thérapeutiques et, dans certaines circonstances, des mélanges des composés de formule (II) avec d'autres composés antimalariques ont des activités antimalariques qui sont beaucoup plus élevées qu'on ne pourrait l'attendre de la simple addition arithmétique des activités des composants individuels jO du mélange, et cela est spécialement important à l'égard des infections malariques qui sont résistantes à d'autres composés antimalariques. Comme bons exemples d'autres agents thérapeutiques qu'on peut utiliser en association avec les composés de formule (II), on peut eiter les sulfonamides, par exemple la sulfadiazine (c'est-à-dire la sulfanila- mido-2 pyrimidine), la sulfadoxine (c'est-à-dire la dimdthoxy-5,6 sulfanilamido-4 pyrimidine), la sulfadimethoxine (c'est-à-dire la diméthoxy-2,6 sulfanilasido-4 pyrimidine) et le sulfalène (c'est-à-dire la méthoxy-2 sulfanilamido-3 pyrazine), et les sulfones, par exemple la dapsone (c'est-à-dire la bis(amino-4 piényl)sulfone). L'uilité des composés de formule (II) est renforcée par le fait qu'ils ont, chez les mammifères, une toxicité modérément basse. Les propriétés du composé de formule (Il) sont illustrées par les tests de laboratoire qui suivent. On a effectué des tests similaires sur 35 des 39 composés spécifiquement décrits du B.P. 1 546 937 et un composé, la diamino-2,4 méthyl-6 chloro-4 cyclo- hexyl-2 phénoxy)-3 propoxy]-5 pyrimidine (appelée ci-dessous "composé de référence RCA"), s'est révélé au moins 4 fois plus actif contre la malaria qu'aucun des 34 autres composés. Les résultats des tests pour le composé de référence RCA sont donnés à titre de comparaison avec les tests pour le composé de formule (III), et il est clair que le composé de formule (III) est énormément plus actif que le composé de référence RCA contre les souches sensibles et résistantes de la malaria et, en outre, que le composé de formule (III) est beaucoup moins toxique chez le chien que le composé de référence RCA. Les autres composés de formule (II), par exemple le composé de formule (IV), ont des avantages similaires par rapport au composé de référence RCA et aux autres composés du B.P. 1 546 937. Activité antimalarique a) On teste les composés à essayer sur des souris, contre Plasmodium yoelii nigeriensis (souche N67) qui est sersible à la pyriméthamine, et contre une souche de Plasmodium yoe-ii nigeriensis [souche PR (dérivée de la souche N671 qui est résistante à la pyrimé- thamine, et aussi contre Plasmodium berghei (souche N30) sensible à la pyriméthamine. La pyriméthamine (c'est-à-dire la diamino-2,4 (chloro-4 phényl)-5 éthyl-6 pyrimidine),est un composé antimalarlque disponible dans le commerce. Dans les expériences, on infecte chaque soluris par voie intrapéritonéale avec environ O6 trophozoftes. On administre le composé à tester par voie orale, quotidiennement pendant 4 Jours, en commençant le Jour de l'infection, et on observe des frottis de sang périphérique des souris 2 ou 3 fois par semaine pendant un total de 21 Jours. On compte les nombres de souris guéries et on calcule la dose nécessaire pour guérir 50 % des souris testées (DC50). Les résultats obtenus figurent dans le tableau I ci-après. TABLEAU I Composé Souehe Dose par Nombre de Nombre de DC50 testé Jour souris souris mg/Içg/Jour mg/kg testées guéries Le composé de formule (III) Composé de référence RCA N67 2,0 0,5 0,125 0,3 ,0 15 15 PR 2,0 i6 3 3,0 0,2 16. 0 N30 N67 2,0 0,5 0,i25 i 0,45 32 J 32 PR 1O 32 0 30 N30 i o0 b) Des souris sont infectées chacune par voie intrapérito- néale avec environ 106 trophozoItes de souche N67 de Plasmodium yoelii nigeriensis. On administre le composé de formule (III) par voie orale en une seule dose donnée 48 heures après l'infection, et on met les souris en observation pendant un total de 21 jours. On compte les nombres de souris guéries et on ealcule la dose nécessaire pour guérir % des souris testées (DC50). Les résultats obtenus figurent dans le tableau II ci-après, par comparaison avec un test utilisant la pyriméthamine contre le même organisme. TABLEAU II A titre de comparaison, on a administré une mg/kg du composé de référence RCA à chaque souris 8, 24 heures après l'infection, et seulement 2 souris ce qui donne une DC50 supérieure à 200 mg/kg. Il malarique 24 efficace que dose orale de d'un groupe de ont été guéries, est à noter que l'administration d'un médicament anti- heures après l'infection doit généralement etre plus l'administration 48 heures après l'infection. Composé Dose Nombre de liombre de DC50 mg/ig souris testées souris guéries mg/kg Le composé 20,0 8 8 de formule 2,0 8 i 3,5 (III) 0,2 8 o ,0 $ O Pyrimétha- (dose maxi- supérieure mine mum tolérée) à ,0 8 O 50 Toxicité Toxicité orale aigu' chez la souris On traite des souris avec une seule dose du composé de formule (III) par voie orale, et on les met en observation Jusqu'à ce que toutes les survivantes aient paru en bonne santé 3 Jours consécutifs. On calcule alors la dose DL50 (dose nécessaire pour tuer 50 % des souris testées). Les résultats obtenus figurent ciaprès dans le tableau III. TABIAU III Dans un test semblable sur le composé de référence RCA, une dose orale de i1 000 mg/kg tue 2 souris sur 5, ce qui donne un chiffre de DL50 d'approximativement i 000 mg/kg. Toxicité chez le chien Le composé de formule ifI) se révèle cliniquement bien toléré par les chiens quand on l'administre par voie orale dans des capsules de gélatine pendant une p'riode d'un mois, à des doses de 1, 3 et 9 mr-g//Jour. Le composé de formule (III) est aussi clinique- ment bien toléré par 5 chiens sur 6 qui ont reçu la dose la plus élevée de 15 mg/kg/jour. A l'opposé, le composé de référence RCA se révèle clinique- ment mal toléré mneme à la dose de 3 mg/k./jour, des morts survenant à des doses plus élevées. Dose Nombre de Nombre de DI50 mg/kg souris testées souris tuées mg/kg 1000 5 3 environ 500 5 0 1000 i[ Les exemples qui suivent illustrent la préparation des composés de la présente invention. EXEMPIE 1 On aJoute 137,5 g de sulfate diacide de diamino-2,4 hydro- xy-5 méthyl-6 pyrimidine à une solution agitée de méthoxyde de sodium (préparée en dissolvant 39,8 g de sodium dans 2350 ml de méthanol anhydre) . On chauffe à reflux le mélange agité pendant 30 minutes puis pendant encore 150 minutes durant l'addition graduelle d'une solution de 188 g de bromure de [(chloro-4 phény1)-4 phénoxy]-3 propyle dans 940 ml de tétrahydrofuranne anhydre et ensuite on agite et on chauffe à reflux le mélange pendant encore 18 heures. Une partie du solvant (environ 2400 ml) est éliminée par distillation à la pression atmos- pherique et on dilue le mélange restant avec 3000 ml d'eau. On refroidit la suspension résultante à 40 C, on sépare le solide par filtration, on le lave bien à l'eau et on le sèche à 85 C. On dissout ensuite ce solide dans 1000 ml de diméthylformamide chaude, on filtre la solution résultante à travers de la terre de diatomées et on la traite succes- sivement par 50 ml d'acide chlorhydrique concentré et par 2000 ml d'acétone. On refroidit à 10 C la suspension résultante, on la filtre et on lave bien le solide avec de l'acétone, ce qui donne 178 g de monochlorhydrate de diamino-2,4 i(chloro-4 phényl)-4 phénoxy-3 propoxyl-5 méthyl-6 pyrimidine, P.F. 263-265 C (avec une légère décomposition). Analyse élémentaire: trouvé: C 57,1; H 5,2; Ci 16,6; N 13.2 %; calculé pour C20H22C12N402: C 57,0; H 5,3; Cl 16,8; N 13,3 %. Le bromure de [(chloro-4 phényl)-4 phénoxy]-3 propyle de forimle (VI) utilisé comme matière de départ se prépare comme suit: On traite une solution méthanolique de méthoxyde de sodium, préparée en dissolvant 35,7 g de sodium dans 300 ml de méthanol anhydre, par 31il g de (chloro-4 phényl)-4 phénol et on ajoute la solution résul- tante à une.solution agitée de 850 ml de dibromo-1,3 propane dans 500 ml de méthanol en chauffant à reflux pendant une période de 6 heures. On agite le mélange à reflux pendant encore une période de 18 heures, puis on l'évapore à siccité sous vide. On triture le résidu cristallin avec de l'éther de pétrole (P.E. 40-600c), on le sépare par filtration et on le sèche, puis on le triture avec 1500 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 5 % en poids/volume, on le sépare par filtra- tion, on le lave bien à l'eau et on le sèche. On soumet le solide à une cristallisation fractionnée à partir d'un mélange d'isopropanol et d'acétone. On élimine la première récolte. On dissout la deuxième récolte (i61 g) dans de l'acétone, on filtre et on évapore. On recris- tallise la troisième récolte (53 g) à partir d'éthanol. On recristallise la quatrième récolte à partir d'isopropanol, puis deux fois à partir d'éthanol. On réunit les deuxième, troisième et quatrième récoltes purifiées et on les dissout dans de l'acétone, et on filtre la solution sur de la terre de diatomées. On la concentre sous vide Jusqu'à un volume de 300 ml, puis on la dilue avec un mélange de 200 ml de méthanol et de 500 1ml d'eau. On sépare par filtration le solide résultant et on le lave à l'eau, ee qui donne 194 g de bromure de [(chloro-4 pihényl)-4 phénoxy]-3 propyle, P.F. 103-i05 C. EXEMPLE 2 En procédant de façon semblable à celle décrite dans l'exemple 1, mais en remplaçant le bromure de [(chloro-4 phényl)-4 phénoxy] -3 propyle utilisé comme matière de départ par la quantité appropriée des bromures de blphényloxypropyle de formule (VI) correspondants, on prépare les composés suivants, qu'on cristallise à partir des solvants indiqués: monochlorhydrate de diamino-2,4 libromo-2 (bromo-4 phényl)-4 phénoxy-3 propoxy]-5 méthyl-6 pyrimidine, P.F. 255-257 C (à partir d'un mélange de diméthylfornmamide et d'acétone); et monochlorhydrate d' [îallyl-2 (chloro-4 phényl)-4 phénoxy 3- propoxy]-5 diamino-2,4 méthyl-6 pyrimidine, P.F. 241-243 C (à partir de méthanol). En procédant à nouveau de façon semblable à celle décrite dans l'exemple 1, mais en omettant le traitement par l'acide chlorhy- drique et en utilisant les bromures de biphényloxypropyle de formule (VI) appropriés,on obtient les composés suivants sous forme de bases libres et cristallisées à partir des solvants indiqués: diamino-2,4 [t(bromo-4 phényl)-4 phénoxy -3 propoxy]-5 méthyl-6 pyri- midine, P.F. 198-200 C (à partir d'un mélange de tétrahydrofuranne et d'acétate d'éthyle); diamino-2,4 [ichloro-2 (chloro-4 phényl)-4 phénoxy33 propoxy]--5 méthyl-6 pyrimidine, P.F. 191-193 C (à partir d'un mélange de diméthyl- formamide et de tétrahydrofuranne); diamino-2,4 [ibromo-2 (chloro-4 phényl)-4 phénoxy -3 propoxy]-5 méthyl-6 pyrimidine, P.F. 178180 C (à partir d'un mélange de diméthylformamide et de méthanol); diamino-2,4 i (chloro-4 phényl)-4 méthyl-2 phénoxy}-3 propoxy]-5 méthyl-6 pyrimidine, P.F. 207-209 C (à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'acétone); diamino-2,4 fi(chloro-4 phényl)-4 éthyl-2 phénoxy -3 propoxy]5 méthyl-6 pyrimidine, P.F. 144-146 C (à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'éthanol); diamino-2,4 [t(bromo-4 phényl)-4 éthyl-2 phénoxy3-3 propoxyl]-5 méthyl-6 pyrimidine, P.F. 146-148 C (à partir d'un mélange de diméthylformamJde et d'éthanol); diamino-2,4 i(chloro-4 phényl) -4 iodo-2 phénoxyt-3 propoxy]-5 méthyl-6 pyrimidine, P.F. 172,5-173,5 C (à partir d'un mélange de diméthylforma- mide et d'acétone); hydrate de diamino-2,4 [itert.-butyl-2 (ehloro-4 phényl)-4 phénoxy}-3 propoxY]-5 methyl-6 pyrimidine, P.F. 165-166 C (à partir de méthanol); analyse élémentaire: trouvé: C 64,5; H 6,8; Cl 7,8; N 12,9; H20 1,9 %; calculé pour C24H29C1N402, 0,5 H20: C 64,3; H 6,75; Cl 7,9; N 12,5; H20 2,0 %; éthanolate de diamino-2,4 [(chloro-4 phényl)-4 isopropyl-2 phénoxyJ-3 propoxy]-5 méthyl-6 pyrimidlne, P.F. 140-144C (à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'éthanol); analyse élémentaire: trouvé: C 64,0; H 6, 9; Cl 7,7; N 12,5; -OC2% 5,8 %; calculé pour C23H27C1N402, 0,5 C2OH: C 64, 1; H 6,7; Cl 7,9; N i2,5; - 52H5 5,8 %; éthanolate de diamino-2,4 [butyl-2 (chloro-4 phényl)-4 phénoxy-3 PPopoxy]5 méthyl-6 pyrimidine, P.F. i29-131 C (à partir d'éthanol); analyse élémentaire: trouvé: C 64,9; H 7,i; Cl 7,4; N 11,8 %; calculé pour C249CN402, 0,8 C2H5OH: C 64,9; H 7,1; Cl 7,4; N 11,7 %; éthanolate de diamino-2,4 [f(chloro-4 phényl)-4 trifluorométhyl-2 thénoxy-3 propoxy]-5 méthyl-6 pyrimidine, P.F. 145-148 C (à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'éthanol); analyse élémentaire: O10 trouvé: C 55,1; H 5,2; Cl 6,6; F 11,5; N 11.6 %; calculé pour C21H20C1F3N402, C2H5OH: C 55,4; H 5,25; Cl 7,1; F 11,4; N ij,2 %; diamino-2,4 U(chloro-4 phényl)-4 propyl-2 phénoxyj-3 Propoxyl-5 emthyl-6 pyrimidine, P.F. 106-10C C [à partir d'un mélange d'éther de pétrcle (P.E. 60-80 C) et de toluene3; et hydrate de diamino-2,4 [i(chloro-4 phéryl)-4 cyano-2 phénoxy -3 propo- xy]-5 méthyl-6 pyrimidine, P.F. 231-232 C (à partir d'un mélange de diméthylformamide et d'acétone); analyse élémentaire: trouvé: C 60,2; H 4, 8; Cl 8,3; N 16,4S H20 14; calculé pour C21H2OClN502, 0,4 H20: C 60,5; H 5,0; Cl 8,5; N 16,8; 1,7 %. En procédant de façon semblable à eelle décrite dans l'exemple J, mais en remplaçant le sulfate diacide de diamino-2,4 hydroxy-5 méthyl-6 pyrimidine utilisé comme matire de départ par la quantité appropriée de sulfate diacide de diamino-2,4 éthyl-6 hydroxy-5 pyrimi- dine, on prepare: le monochlorhydrate de diamino-2,4 i(chloro-4 phényvl)4 phènoxy-3 propoxy]-5 éthyl-6 pyrimidine, P.F. 261-2630C. La présente invention englobe dans son domaine les compositions pharmaceutiques qui comprennent au moins un composé de formule (II) en association avec un support ou un enrobage pharmaceutiques, et facul- tativement en association avec un ou plusieurs autres composés anti- malariques ou autres agents thérapeutiques. En pratique clinique, on administrera normalement les compositions de la présente invention par voie orale, rectale ou parentérale. Les compositions solides pour l'administration orale compren- nent les comprimés, les pilules, les poudres dispersables et les granulés. Dans ces compositions solides, le ou les composés actifs sont mélangés avec au moins un diluant inerte tel que le carbonate de calcium, l'amidon de pommes de terre, l'acide alginique ou le lactose. Ces compositions peuvent aussi comprendre, comme c'est de pratique courante, des substances additionnelles autres que des diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants, comme le stéarate de magnésium. Les compositions liquides pour l'administration orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions et élixirs pharmaceutiquement accep- tables, contenant les diluants inertes habituellement utilisés en pharmacie, tels que l'eau et l'huile de paraffine. Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent aussi comprendre des adjuvants, tels que des agents mouillants, des agents de suspension, des agents édul- corants, aromatisants, des parfums et des agents de conservation. les compositions selon l'invention pour l'administration orale comprennent aussi les capsules de substance absorbable, telle que la gélatine, contenant le ou les composés actifs avec ou sans addition de diluants ou d'excipients. Les compositions solides pour l'administration rectale com- prennent les suppositoires préparés de façon connue en soi et contenant le ou les composés actifs. Les préparations selon l'invention pour l'administration parentérale comprennent les solutions, suspensions ou émulsions stériles aqueuses ou non-aqueuses. Comme solvants ou milieux de suspension non-aqueux, on peut citer le propylène-glycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive, et les esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants tels que des agents de conservation, des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. Ces compositions peuvent 9tre stérilisées, par exemple par filtration à travers un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants, par irradiation ou par chauf- fage. On peut aussi les fabriquer sous la forme de compositions solides stériles, qui peuvent ttre dissoutes extemporanément dans un milieu stérile injectable. Les pourcentages d'ingrédients actifs dans les compositions selon l'invention sont variables, mais il est nécessaire qu'ils repré- sentent une proportion telle qu'on obtienne un dosage convenant à l'effet antimalarique désiré. Bien entendu, on peut administrer plusieurs formes de dosage unitaire à peu près en meme temps. En général, les préparations doivent contenir 0,1 à 80 % en poids d'ingré- dient actif, spécialement lorsqu'elles sont sous forme de comprimés. La dose à employer dépend de l'effet antimalarique désiré, du mode d'administration et de la durée du traitement. Chez l'adulte, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et lo0 mg (de préfé- renee entre 0,01 et 1,0 mg) de composé de formule (II) par kg de poids corporel et par jour, facultativement en association avec de 1,0 à mg (de préférence entre 1,0 et 10 mg) d'un autlre composé antimalarique ou d'un autre agent thérapeutique par kg de poids corporel et par jour en administration orale. Ies composés de formule (I) peuv;ent être administrés chaque Jour ou, selon le souhait du praticien,wedecin ou vétérinaire, moins souvent, par exemple hebdomadairement. la présente invention fournit une m5thode de traitement ou de prévention de la malaria chez l'hommre et chez d'autres animaux à sang chaud, méthode qui consiste à administrer à l'homme ou à l'animal une quantité d'un ou de plusieurs des composés de fornmle (II) suffi- sante pour combattre une infection malarique. Ia présente invention fournit en outre une méthode de traite- ment ou de prévention de la malaria chez l'homme ou chez d'autres animaux à sang chaud, méthode qui consiste à administrer à l'homme ou à l'animal une quantité d'un ou de plusieurs des composés de formule (II) et d'un autre composé antimalarique ou d'un autre agent théra- peutique suffisante, en combinaison, pour comattre une infection malarique. L'exemple de composition qui suit illustre les compositions pharmaceutiques selon la présente invention: EXEMPLE DE COMPOSITIO On confectionne de la façon usuelle des capsules pour admi- ndstration orale, en remplissant des capsules de gélatine de taille n 2 chacune avec 155 mg de la composition suivante: monoehlorhydrate de diamino-2,4 I (chloro-4 phényl)-4 ggnemyi-3 propoxy]_5 méthyl-6 pyrimidine amidon de pommes de terre stéarate de magnésium Aérmsil (marque déposée) mg mg 2,5 mg 2,5 mg REVENDICATIONS i. Dérivés de la pyrimidine ayant la formule générale: AO; w b)) cyano ou trifluorométhyie, et les sels d'addition d'acide pharmaeeu- tiquement aceeptables de ces dérivés. 2. La dlamino-2,4 [{(chloro-4 ehenyl)-4 phénoxy 3 propoxyJ-5 méthyl-6 pyrimidine, la dlamlno-2,4 [ibromo-2 (brômo-4 ph'nyl)-4 ph6no:y-3 propoxy] -5 methyl-6 pyrimidine, il[allyl-2 (chloro-4 e.4nyl)-4 phénoxy)-3 propoxy]-5 diamino-2,4 méthyl-6 pyrimidine, la diamino-2,4 I(bromo-. phdnyl)-4 phénozyt-3 propoxy3 5 methyl-6 pyrimidine, la diamtno-2,4 [ichloro-2 (chloro-4 ph5nyl)-4 phénoxyjt3 propoxy]-5 m6thyl-6 pyrimidine, la diamino-2,4 [bromo-2 (chloro-4 phénrvl)-4 phénoxy}-.3 propoxy]-5 methyl-6 pyrimidine, la diamino-2,4 I(chloro-4 phényl)-4 methyl-2 phénoxy3 propoxy] 5 methyl-6 pyrimidine, la diamino-2,h I (chloro-4 phényl)-4 éthyl-2 phénoxy -3 propoxy]-5 m6thyl-6 pyrimidine, la diamino-2,4 [{(bromo-4 phényl)-4 éthyl-2 phénoxy-3 propoxy]-5 méthyl-6 pyrimidine, la diamino-2,4 [(chloro-4 phényl)-4 iodo-2 phénoxyi-3 propoxy]-5 méthyl-6 pyrimidine, la diamino-2,4 [itert.-butyl-2 (chloro-4 phényl)-4 phénoxy}-3 propcYI -5 méthyl-6 pyrimidine, la diamino-2,4 [i(chloro-4 phényl)-4 isopropyl-2 phénoxy}-3 propoxyJ-5 méthyl-6 pyrimidine, la diamino-2,4 [{butyl-2 (chloro-4 phényl)-4 phénoxy}-3 propoxy]-5 méthyl-6 pyrimidine, la diamino-2,4 [i(chloro-4 phényl)-4 propoxy]-5 méthyl-6 pyrimidine, la diamino-2,4 [(chloro-4 phényl)-4 méthyl-6 pyrimidine, la diamino-2,4 [(chloro-4 phényl)-4 méthyl-6 pyrimidine, la diamino-2,4 [I (chloro-4 phényl)-4 trifluorométhyl-2 phénoxy--3 propyl-2 phénoxy}-3 propoxy] -5 cyano-2 phénoxy - propoxy]-5 phénoxy -3 propoxy]-5 éthyl-6 pyrimidine, et leurs sels d'addltion d'acide pharmaceutiquement acceptables. 3. Procédé de préparation d'un dérivé de la pyrimidine selon la revendication 1. caractérisé en ce qu'on fait réagir une diamino-2,4 hydroxy-5 alcoyl-6 pyrimidine de formule générale: OH (V) (dans laquelle Ri est tel que défini dans la revendication j). ou un de ses sels basiques, plus particulièrement un de ses sels de métal alcalin, avec un composé biphényloxypropyle de formule générale: !4 _(CH2 / 0 R2 (VI) R3/ dans laquelle R représente le reste acide d'un ester réactif, plus particulièrement un atome d'halogène ou un groupe p-tolylsulfonyle ou méthylsulfonyle, et R et R3 sont tels que définis dans la revendication 1. 4. Procédé selon la revendication 3 suivi de l'étape de transformation, par des méthodes connues, du dérivé de la pyrimidlne de formule générale (II) selon la revendication 1 ainsi obtenu en un sel d'addition d'acide. 5. Compositions pharmaceutiques qui contiennent, à titre d'ingrédient actif, au moins un dérivé de la pyrimidine selon la reven- dication 4 ou un de ses sels d'addition dacide pharmaceutiquement acceptables, en association avec un support ou un enrobage pharma- ceutiquement acceptables.