Brevet FR2491066A1 — publié le 19820402

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la benzoxazolinone substitués en 6 par une chalne aminoal- cool ou aminocétone, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Ces composés répondent à la formule générale suivante: A- CH - B R2 lO N R1 dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R2 représente l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; A représente le radical amino ou un radical aminé secondaire ou tertiaire, tels que les radicaux alkylamino ou benzylamino, ou un radical dans lequel l'atome d'azote de li- aison est inclus dans un hétérocycle, tels que les radicaux piperidino, morpholino, 4-benzyl-piperidyle, 4-methyl-pipera- zinyle ou 4-phenyl-piperazinyle dans lequel le groupement a- romatique peut être substitué par un halogène, un radical al- coxy inférieur ou le radical trifluorométhyle; B représente soit le radical carbonyle, soit le radical hydroxy-méthylène. L'invention concerne également l'application de ces composés en thérapeutique humaine, notamment en tant qu'- antihypertenseur. Un autre objet de l'invention consiste dans le procédé permettant d'obtenir lesdits composés en condensant une amine A-H et une 6-bromacétyl benzoxazolinone convena- blement substituée par R1 et R2, et le cas échéant effectuer la réduction de la cétone obtenue par les moyens habituels pour obtenir les alcools correspondants. Cette synthèse cor- respond au schéma réactionnel suivant: -HBr AH + Br- CH -C 0 0 2R1 Ri La réaction se déroule au sein d'un solvant orga- nique approprié. On utilise de préférence l'acétone, mais on peut,selon le cas, utiliser d'autres solvants organiques u- suels, tels que l'acétonitrile, le benzène, le dioxanne, le chloroforme, le tétrahydrofuranne ou un alcool. Les deux produits de départ sont mis à réagir dans des proportions telles qu'on ait au moins deux moles d'amine pour une mole de dérivé bromé; on peut aussi effectuer la réaction en utilisant des quantités équimoléculaires et en ajoutant au milieu réactionnel un autre composé basique, tel que la triéthylamine ou le carbonate de potassium. Selon une variante du procédé, on peut obtenir les composés pour lesquels A représente un radical aminé secon- daire en préparant d'abord selon la méthode générale sus-indi- quée les homologues benzylés (A = -N (alkyl)-CH2-C6H5), puis en traitant ces composés par l'hydrogène en présence de cata- lyseur (Pd/charbon). Dans le cas o A représente le radical amino, les composés correspondants sont avantageusement obtenus en fai- sant agir sur le dérivé bromacétylé l'hexaméthylène tétramine en présence d'un solvant, en chauffant à reflux et en hydro- lisant ensuite par chauffage en milieu acide. La réaction qu'il peut en outre être nécessaire d'effectueur pour obtenir les dérivés hydroxylés correspond au schéma suivant: A CH - C - 0\ A - CH - CH \ 3 R2 R2 OH " 3o R1 R Cette réduction s'effectue par exemple au moyen du borohydru- re de sodium qu'on fait agir sur le dérivé carbonylé préala- blement dissous dans le méthanol. Cette réduction peut également s'effectuer par hy- drogénation catalytique, sous pression d'hydrogène à une tem- parature voisine de 100 C en présence de charbon-palladié à % Lorsque R2 est différent de l'hydrogène, le carbo- ne portant le substituant R2 est asymétrique et les alcools correspondants ont une conformation soit thréo, soit érythro. Les isomères thréo sont obtenus au moyen d'une réduction par le borohydrure et que les isomères érythro sont obtenus par hydro- génation catalytique. Le procédé d'obtention des composés de l'invention, ainsi que ses différentes variantes d'exécution, est illustré plus en détails dans les exemples suivants, qui ne limitent en aucune manière la portée de l'invention. Exemple 1: 2-(N-méthyl-N-benzylamino)-l-(3-méthyl-2-benzoxa- zolinon-6-yl) propanone. A une solution acétonique de 14,2 g (0,05 M) de 2- bromo-1-(3-méthyl-2-benzoxazolinon -6-yl) propanone refroidie à O C, on a ajouté 12,1 g (0,10 M) de N-méthylbenzylamine, et laissé la réaction se poursuivre sous agitation en maintenant la température à 0 C pendant 15 heures. On a ensuite essoré le précipité, concentré le filtrat et filtré le nouveau précipité; les deux fractions de précipité ont été rassemblées, puis traitées par 250 cm3 d'acide chlorhydrique normal. Après filtration, le filtrat a été alcalinisé par une solution aqueuse de soude à 10 %, le précipité essoré, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans de l'éthanol à 95 . On a ainsi obtenu 13 g de composé du titre ayant pour point de fusion F = 154 C et ayant pour analyse élemen- taire C'' H N% calculé 70,35 6,21 8,63 trouvé 70,32 6,23 8,64 exemple 2: 2-méthylamino-l-(3-méthyl-2-benzoxazolinon -6-yl) propanone. Dans 100 cm3 de méthanol contenant 0,01 mole d'a- cide chlorhydrique, on a dissous 3,24 g (0,01 M) du composé obtenu à l'exemple 1, puis ajouté 100 mg de charbon palladié à 10 %, et soumis le mélange à une hydrogénation à tempéra- ture et pression ordinaire jusqu'à absorption du volume théo- rique d'hydrogène. La réaction terminée, on a filtré, évaporé le sol- vant sous vide, et recristallisé dans l'éthanol absolu. On a obtenu 1,8 g de produit du titre ayant pour point de fusion F = 240 C et pour analyse élémentaire: Cv H^Z N% Calculé 51,52 5,76 10,01 51,52 5,49 10,05 Exemple 3: 2-isopropylamino 1-(2-benzoxazolinon-6-yl) étha- none. Après avoir dissous 17,7 g (0,3 Ii) d'isopropyla- mine dans 45 cm3 de méthanol, on a ajouté 7,7 g (0,03 M) de 2-bromo 1-(2-benzoxazolinon-6-yl) éthanone, et laissé la ré- action se poursuivre sous agitation à température ambiante pendant 30 minutes. On a ensuite essoré le précipité, lavé, séché, puis dissous dans l'éthanol. Le produit du titre a a- lors été obtenu cristallisé sous forme de chlorhydrate, en faisant passer un courant de gaz chlorhydrique sec. On a ain- si obtenu 4 g de produit ayant pour point de fusion F = 205 C et dont le monohydrate a pour analyse élémentaire: CM H NM calculé 57,14 6,34 11,11 trouvé 57,25 6,32 11,16 Exemple 4: 2-t 4-(2méthoxyphényl) pipérazinyl7 1-(3-méthyl 2-benzoxazolinon-6-yl) éthanone. Après avoir dissous à chaud 5,4 g (0,02 M) de 2- bromo l-(3-méthyl-2-benzoxazolinon-1-yl) éthanone dans la quantité suffisante de dioxanne, on a ajouté, goutte à goutte et sous agitation, une solution constituée par 3,56 g (0,02M) de 2-méthoxy phényl pipérazine et 5 g (0,05 M) de triéthyl- amine dans 20 cm3 de dioxanne, et on a laissé la réaction se poursuivre à température ambiante pendant 24 heures. On a en- suite essoré le précipité, évaporé le solvant recueilli, joint la deuxième fraction de précipité au premier, traité par cm3 de soude à 10 %, essoré et lavé, puis recristallisé dans l'acétone. On a alors obtenu 5,3 g de produit du titre ayant Z491C66 pour point de fusion F = 186 - 187 C, et pour analyse élémen- taire: Có H N Calculé 66,13 6,08, 11,02 Trouvé 66,11 6,11 10,99 Exemple 5: 2-(4-benzyl-pipéridinyl) 1-(3-méthyl 2-benzo- xazolinon-6-yl) éthanone. En procédant comme indiqué dans l'exemple 4, mais en remplaçant l'amine indiquée par la 4-benzyl piperidine, on obtient5,7 g de produit du titre ayant pour point de fu- sion F = 168 - 169 C, et pour analyse élémentaire: C H t N Calculé 72,51 7,69 13,17 Trouvé 72,56 7,65 13,17 Exemple 6: 2-amino-1-(2-benzoxazolinon-6-yl) éthanone. Dans un réacteur contenant 1200 cm3 d'éthanol ab- solu, on a introduit 2,56 g (0,10 M) de 2-bromo 1-(2-benzo- xazolinon-6-yl) éthanone et aJouté 14,1 g (0,10 M) d'hexamé- thylène tétramine, puis on a porté le mélange à reflux pen- dant 3 heures. Une fois la réaction terminée, on a essoré et séché le précipité, puis hydrolysé le mélange par chauffage à reflux en présence de 90 cm3 d'acide chlorhydrique concen- tré et de 170 cm3 d'éthanol à 95 Après refroidissement, on a essoré et séché le précipité, puis recristallisé dans une solu- tion d'acide chlorhydrique (1 partie HC1 concentré - 1 partie H20). On a ainsi obtenu 6,7 g de composé du titre ayant pour analyse élémentaire: C % H % N ff% : Calculé 47,28 3,96 12,25 Trouvé 47,19 3,85 12,23 Exemple 7: 2-isopropylamino 1-(2-benzoxazolinon-6-yl) étha- nol On a dissous 2,34 g (0,01 M) du composé préparé conformément à l'exemple 3 dans 100 cm3 de méthanol, puis on a ajouté, sous agitation et par petites fractions, 0,7 g (0,02 M) de borohydrure de sodium, puis laissé sous agitation pendant 4 heures à température ambiante. On a ensuite évaporé à sec, repris le résidu par de l'alcool absolu et fait barboter un courant d'acide chlor- hydrique sec, puis chauffé à ébullition. Après élimination du chlorure de sodium par filtration, on a laissé recristalliser et recuielli 2 g de composé du titre sous forme de chlorhy- drate ayant pour point de fusion F = 2200C et pour analyse élémentaire: Calculé Trouvé 52,84 52, 81 6,28 6,33 ,27 ,35 Exemple 8: 2-/4-(2-méthoxy phényl) pipérazinyl7 1-(3-mé- thyl-2-benzoxazolinon-6-yl) éthanol. En suivant le même mode opératoire que celui in- diqué à l'exemple 7, mais en partant du composé obtenu à l'- exemple 4, on obtient, directement sous forme de base, 3,3 g de produit du titre ayant pour point point de fusion F = 126- 127 0 et pour analyse élémentair. C nz Ile N% Calculé 65,78 6,57 10,96 Trouvé 65,54 6,58 10,95 exemple 9: 2-(4-benzyol pipéridinyl) 1-(3-méthyl 2-benzoxazo- linon-6-yl) éthanol. En procédant comme indiqué dans l'exemple 7, mais en partant du composé obtenu à l'exemple 5, on obtientdi- rectement sous forme de base, 3,2 g de composé du titre ayant pour point de fusion F = 1560C et pour analyse élémentaire H% N% Calculé 72,10 7,15 7,64 Trouvé 71,82 7,22 7,75 Exemple 10: Thréo-2- /-4-(3-trifluorométhyl phényl) pipéra- zinyI7 1-(3-méthyl-2-benzoxazolinon-6-yl) propanol. Après avoir préparé selon un processus identique a celui décrit dans l'exemple 4 la 2- / 4-(3-trifluorométhyl phényl) pipérazinyl7 1- (3-méthyl-2-benzoxazolinon-6-yl) pro- panone, on a mis 8,67 g de ladite cétone en suspension dans le méthanol, puis on a ajouté sous agitation 1,4 g de boro- hydrure de sodium par petites fractions. On a ensuite laissé l'agitation se poursuivre pendant une heure à température am- biante. On a essoré le précipit4i'amino alcool obtenu, et on l'a recristallisé dans l'alcool absolu pour obtenir 7,4 g de composé du titre ayant pour point de fusion F = 192 C et pour analyse élémentaire: C H (a' N,vH Calculé 60,68 5,56 9,65 Trouvé 60,49 5,48 9,63 Exemple 11: Erythro 2_/4-(2-méthoxy phényl) pipéraziny17 1-(3-méthyl-2-benzoxazolinon-6-yl) propanol Après avoir préparé la 2- /-4-(2-méthoxy phényl) pipéraziny17 1(3-méthyl-2-benzoxazolinon-6-yl) propanone en suivant le procédé de l'exemple 4, on a mis en suspension 5 g de ladite cétone dans de l'alcool absolu, puis, après avoir ajouté 0,5 g de charbon palladié à 10 ",, on a soumis le mé- lange à une pression d'hydrogène de 80 bars sous agitation, en portant progressivement la température à 100 C. En fin de ré- action, on a filtré le catalyseur, évaporé le solvant, recris- tallisé dans l'alcool absolu et obtenu 3,5 g de produit du ti- tre ayant pour point de fusion F = 183 C et pour analyse élé- mentaire: C H' N H Calculé 66,48 6,85 10,57 Trouvé 66,64 6,93 10,3 Exemple 12: 2- /-4-(3trifluorométhyl) phényl pipéraziny17 1-(3-méthyl 2-benzoxazolinon-6-yl) éthanol. Dans un premier temps, en suivant le même mode opé- ratoire que celui décrit en détail dans l'exemple 4, on a pré- paré la 2-/-4-(3-trifluorométhyl) phényl pipéraziny17 l--mé- thyl 2-benzoxazolinon-6-yl) éthanone. Puis, dans une deuxième étape, on a réduit 4 g du composé précédent au moyen du borohydrure de sodium selon le procédé décrit dans l'exemple 7, et obtenu 3,6 g du composé du titre, ayant pour point de fusion F = 139 C et pour analyse élé- mentaire: C - Caleulé 59,85 Trouvé 59,79 Selon les mêmes procédés, on les composés dont les caractéristiques le tableau I ci-après: H i; N cIr' ,26 9,97 ,49 9,93 a également préparé sont indiquées dans TABLEAU I A - CH - B R2 / I R1 COMPOSE A: B :R1: R2 SEL FOC N :: : ::: : À.: 1: .NH-CH3 -C- -CH3 H: HC1: 255 2:-NH-CH: -C- : -CH:-CH: HC1: 240 -3 il::: (Ex. 2): CH- 3: -N H:1 : C3 0 :::::: 2491C56 TABLEAU I (suite) : B: : :: COPS A R1 R2 SEL FO C 4: N:1 : -CH ::Bs:6 No 1 2 : -CH3- :B:a:e:9: 4(E- N / -C- -CH3 -CH3 Base 168 CF3:::: : 1 5 57-C- H -CH3 Base 194 O 0 : CH:: ::: 6 -N"' -C- CH -CH Base 154 (Ex.::H:: : H: C 0 OcH3 (Ex. 1) C 3: 7 -riN /:C- -CH3 -CH3 Base 115 *CH3 8.-NH-CH -C-: H CH:BHC 205 (Ex. 3) --CHa: : 12: NN-'>:--: H: H: Base 207: 7:-C- : -CH3 : H: Base: 186 (Ex.)CH: : :: 11 -N N F -C- CH -CH3 Base 193 14 -NH-CH/ H H sHC1207 (Ex.6): CHo: :: 14:N:-C- :-H3 H: Bas:1860 (Ex.6).I :: O:::: L81:- - À l_: H:-HO-: t -N: 9- 9SI. ase*.H* úHO.-HO3-.D ZH(6 x,) t, i 9LI: Z st H HD- -HO-: -_>: úZV ZCZ'r ::: : : :(8 x 41::1 Z6 1. RDH- 1: gH-: -H13-: m H _ 0 g 9Z: aseuI: H: HO-:-HO-: -. * gHOO :HO: :0: :H: H:O HOO SIZ: -:H:H:-H-: 9 HO -J * * HI * HO'a (L x) OZZ IH H H -HO- 9 HO-HN- 81 a.MI.e' OúZ 10H H H -HO3: bHO-HR Ll ::: HO : OúZ: 10H: H: H:-HO-: H-: 91 : s::rD: :H: g6I:: git0: H LS: 10H:H : HO-:-HO-: " -HH: Ol ::.::. : ::: ' :H dO : 8) (eaTns)I l aVTIúVj, O0 99OL6tz Os S 2491C66 il TABLEAU I (suite) COMPOSE: A B:R1: R2: SEL:F C No OCH N :: : ::: Base 27 -:N -CH-: -CH: -CH3:: 183 (ex.11): /: OH:::gÉrythro7: Base 28 -CH-:-CH3: -CH3:Érythro7 57 OH::: * Base 29 CH0: -CH-:-CH3: -CH * 181 * \ /J__./::OH: ::Erythro/ : Q30,;N -F.-CH-: H: H Base 224 : OH: CF 31: :\_C -CH-: CHH Base: 139 \ OH: L'activité pharmacologique des composés de l'in- vention a été révélée par recherche d'une interférence avec les récepteurs adrénergiquefi1, i32 eto(in vitro, conformé- ment aux protocoles expérimentaux ci-après. Récepteurs adrénergiques i: on recherche l'anta- gonisme de l'effet inotrope positif de l'isoprénaline sur les récepteurs3 de l'oreillette gauche de cobaye stimulée élec- triquement. Recepteurs adrénergiques e2: on recherche l'anta- gonisme des effet bronchodilateurs de l'isprénaline sur les récepteurs3 2 du muscle trachéal de cobaye. Récepeteurs adrénergiquesQ: on étudie l'interfé- rence des composés de l'invention sur la contraction du vas déferens isolé du rat, provoquée par des doses cumulatives e noradrénaline. Les résultats sont exprima dans le tableau II par les paramètres usuels de pharmacologie moléculaire, selon les cri- tères utilisés par Van Rossum /-Arch. Int. Pharmacodyn., 143 299-330, 1963_7 Les essais pharmacologiques ont en outre montré que les composés étudiés ne possédaient pas une toxicité é- levée. La DL 50 par voie orale chez la souris se situe entre 800 mg.kg-1 et 1200 mg.kg-1. TABLEAU II COMPOSE: INTERFERENCE AVEC LES RECEPTEURS ANDRENERGIQUES N : 1: -2: g pA2= 5,4 + 0,39 9: -:Agoniste partiel: Inactif pDt= 3,8 *2 PA2= 5,9 + 0,08 :Agoniste partiel:pA2 = 5;3 + 0,12 :pDl= 4,59 + 0,61 13:PA2 = 5,3: Inactif: + 230 % ::: à 10-4 M/1 *16:PA2 = 5,2 Inactif :PA2 = 4,73 + 0,52 18:pA2 = 7,46 + 0,17 pA2 = 6,11 + 0,lO:pA2 = 6,03 + 0,43 19:pA2 =6,65 + 0,11:pA2=5,83 + 0,40: Inactif 22:pA2 = 5,55 + 0,50:Agoniste partiel:pA2 = 5,7 + 0,25 :PA2 = 5, 7: Inactif E + 310 ::: : pD'2 = 4,2::à1 j 3O0 2491C56 TABLEAU II (suite) COMPOSE: INTERFERENCE AVEC LES RECEPTEURS ANDRENERGIQUES : J1: ét2: : N :PA2 = 6,14 + 0,31 27:PA2 = 5,65 + 0,40:pA2 = 4,68+ 0,16: :PD2= 4,73 + 0,38 28: :pA? = 5,21 + 0,43: Inactif: Inactif :pD = 4:: :PA2 = 5,53 + 0,28: X 29: _:Agoniste partiel: + 180 :pD 2=4,50 + 0,21:: à 10-4 M/1 :: : Kú :PA2 = 5,4 4 0,50 Inactif + 140 % 2- à 10-; M/1 x Potentialisation des effets de la noradrénaline. Les résultats rassemblés dans ce tableau montrent que les composés étudiés possèdent dans leur ensemble une intéressante activité P1 bloquante, et qu'ils s'individuali- sent par l'activité qu'ils exercent sur les récepteurs p 2 et 0L, traduisant d'une part leur plus ou moins grande cardiosé- lectivité et leur influence au niveau bronchique, d'autre part leur tropisme vasculaire. Le composé n 18 est celui qui se révèle le plus 0 intéressant en raison de son activitéT 1 bloquante élevée, avec une cardiosélectivité de faible intensité et une acti- vité ci bloquante. Les composés n 27, 22 et 10 présentent sensible- ment le même spectre d'activité que le composé n 18, bien qu'ayant une activitél1 bloquante un peu inférieure, accom- pagnée d'une action non spécifique pour le composé n 10. Ces mêmes activités se retrouvent pour le composé n 16, mais sans action bronchodilatatrice. 2491C66 De nombreux autres composés (N 9, 13, 25, 28 et 30) possèdent une cardiosélectivité importante, voire totale, le composé n 9 étant en outre bronchodilateur. Le composé n 31, qui n'a pas une activité de même niveau que les autres composés de l'invention sur les récepteurs adréner- giques, possède par contre de remarquables propriétés analgé- siques révélées par les tests de stimulus thermique et de stimulus chimique. Dans le test de stimulus thermique f selon EDDY. N.B., LEIMBACH D. J. Pharmacol. Exp. Ther., 107, 385-393,(1953) 7 la DE 50 de ce composé - qui représente la dose de produit qui augmente de 50 CV le temps de réaction des animaux traités par rapport à celui du groupe des animaux de contr8le - est de 4,4 mg/kg par voie orale chez la souris. Dans le test de stimulus chimique f SIEGMUND E., CADMUS R. GO LU - Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 92, 729-731, (1957)_7 la DE 50 de iomposé - qui représente la dose qui inhibe de % le nombre de crampes abdominales par rapport à celui du groupe des animaux de contr8le - est de 9 mg/kg par voie ora- le chez la souris. Ainsi, on peut préconiser l'application de ces compo- sés et de leurs sels thérapeutiquement acceptables en thé- rapeutique humaine pour le traitement de l'hypertension et, dans le cas particulier du composé n 31, pour le traitement des syndromes douloureux Il convient de les administrer, associés aux excipients pharmaceutiques habituels, à des doses quotidiennes comprises entre 100 et 1000 mg selon les modes d'administration. 2491C66 1 5 REVENDICATIONS 1. Composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: A - CH -IB O - O R2 dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un radical alkyle intérieur; R2 représente l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; A représente le radical amino ou un radical ami- né secondaire ou tertiaire, ou un radical dans lequel l'a- tome d'azote de liaison est inclus dans un hétérocycle; et B représente soit le radical carbonyle, soit le radical hydroxyméthylène. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A est un radical alkylamino ou benzylamino. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A est un radical dans lequel l'atome d'azote de li- aison est inclus dans un hétérocycle et est choisi parmi les radicaux pipéridino, morpholino, 4-benzyl pipéridyle, 4-mé- thyl pipérazinyle et 4-phényl pipérazinyle dans lequel le groupement aromatique peut être substitué par un halogène, un radical alcoxy inférieur ou le radical trifluorométhyle. 4. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que B représente le radical car- bonyle. 5. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que R1 et R2 représentent le radical méthyle et A repré- sente le radical 4-(4-fluoro) phényl pipérazinyle. 6. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que B représente le radical hydro- xyméthylène. 7. Composés selon la revendication 6, caractérisés en ce que R1 et R2 représentent l'hydrogène et A est le radi- cal isopropylamino. 8. Composés selon la revendication 6, caractérisés en ce que R2 représente le radical méthyle et que lesdits com- posés ont une configuration thréo. 9. Composés selon la revendication 6, caractéri- sés en ce que R2 représente le radical méthyle et que les- dits composés ont une configuration érythro. 10. Composé selon la revendication 9, caractéri- sé en ce que A représente le radical 4-(2-méthoxy)phényl pipéra- zinyle et R1 est le radical méthyle. 11. Composés selon la revendication 6, caractéri- sés en ce que A représente le radical 4(3-trifluorométhyl)phé- nyl pipérazinyle, R1 est le radical méthyle et R2 est un atome d'hydrogène. 12. Procédé pour l'obtention des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il comprend la condensation d'une amine AH avec une 6 broma- cétyl benzoxazolinone substituée par R1 et R2, les radicaux A, R1 et R2 ayant les significations indiquées plus haut. 13. Procédé pour l'obtention des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 et 6, caractérisé en ce qu'on réduit les composés obtenus selon la revendication 11. 14. Composition pharmaceutique, notamment utile pour le traitement de l'hypertension ou des syndromes douloureux, caractérisée en ce qu'elle comprend, associe aux excipients phar- * maceutiques habituels, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11. 24 15. Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 14, caractérisée en ce qu'elle comprend lesdits composés à une dose unitaire n'excédant pas 100 à 1000 mg.