Brevet FR2495620A1 — publié le 19820611

Dérivés de la tylosine. La présente invention concerne des dérivés de la tylosine. La tylosine en elle-même est un composé utile qui est dispo- nible commercialement comme antibiotique macrolide. Les dérivés de la tylosine de la présente invention sont représentés par la formule générale suivante et sont des antibiotiques très utiles ayant une activité antibiotique très supérieure à la tylosine 7CH3 o | CH3 \ C}3A OY OR I R1- dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, R1 représente un atome d'halogène, un groupe hy- droxyle, un groupe tétrahydrofuranyloxy, un groupe tétra- hydropyranyloxy, un groupe tétrahydrothiofuranyloxy, un groupe tétrahydrothiopyranyloxy, un groupe alcanoyloxy, un groupe arylcarbonyloxy, un groupe aralcoylcarbonyloxy, un groupe alcoylinférieur-thiométhyloxy, un groupe thio-hétérocyclique qui peut avoir un substituant, un groupe mono- ou di-alcoyl- inférieur-amino -alcoyl-inférieur-thio ou un groupe représenté CH O- par la formule (dans laquelle R4 représente R4 CH30 OCH3 un groupe hydroxyle ou un groupe alcanoyloxy); R2 représente un atome d'hydrogène,un groupe hydroxyle ou un groupe alca- noyloxy; R3 représente un groupe hydroxyle ou un groupe al- canoyloxy et représente une simple liaison ou une double liaison, mais représente une double liaison lorsque R2 est un atome d'hydrogène. Dans les composés ci-dessus de la formule I, des exemples du groupe alcanoyloxy sont le groupe acétyloxy, le groupe propionyloxy, le groupe butyryloxy, le groupe isobutyryloxy, le groupe valéryloxy, le groupe isovaléryloxy, etc.; des exemples du groupe arylcarbonyloxy sont le groupe benzoyloxy, le groupe naphtoyloxy, etc.;et des exemples du groupe aral- coylcarbonyloxy sont le groupe benzylcarbonyloxy, le groupe phénétylcarbonyloxy, etc. De même, des exemples du groupe alcoyl- inférieur- thiométhyloxy sont le groupe méthylthio- méthyloxy, le groupe éthylthiométhyloxy, le groupe isopro- pylthiométhyloxy, le groupe butylthiométhyloxy, etc. et des exemples du groupe thio-hétérocyclique sont le groupe thiényl- thio, le groupe pyrrolylthio, le groupe pyrrolidinylthio, le groupe pyridylthio, le groupe pipéridiny1thiO le groupe pyrazinylthio, le groupe thiazolylthio, le groupe thiadiazolyl- thio, le groupe triazolylthio, le groupe tétrazolylthio, le groupe morpholinothio, etc. Ces groupes hétérocycliques peuvent avoir un substituant tel que, par exemple, un groupe alcoyle inférieur, (par exemple le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe isopropyle, le groupe butyle, etc.,), un groupe alcoxy inférieur (par exemple le groupe méthoxy, le groupe éthoxy, le groupe propoxy, etc.). De même des exemples du groupe mono- ou di-alcoyl-inférieur-amino alcoyl-inférieur- thio sont le groupe méthylaminométhylthio, le groupe éthyla- minoéthylthio, le groupe diméthylaminoéthylthio, le groupe diéthylaminopropylthio, etc. Les dérivés de la tylosine de la présente invention représentés par la formule générale I peuvent être produits par les procédés suivants. Procédé 1: Dans les dérivés de la tylosine de la présente invention représentés par la formule générale I, le composé représenté par la formule générale suivante *,,-CH3 -CH3 I - a RlP-a dans laquelle R1-a représente un groupe hydroxyle, un groupe alcanoyloxy ou un groupe représenté par la formule CH O- R CH30 OCH3 dans laquelle R4 a la même signification que définI ci-dessus et R2_a représente un groupe hydroxyle ou un groupe alcanoyloxy, peut être obtenu en faisant réagir le composé représenté par la formule générale C!3 R2 CHl3 o =/Z CH3 O- p représenté par R CH30 OCH3 un groupe alcanoyloxy ou un groupe hydroxyleayant un groupe protecteur); R2_a' représente un groupe hydroxyle, un groupe alcanoyloxy ou un groupe hydroxyle ayant un groupe protecteur et R5 représente un groupe aldéhyde protégé avec un acide benzylsulfonique (substitué) ou un dérivé réactif de celui- ci pour former un ester d'acide sulfonique en position 4' (stade 1), en faisant réagir le produit avec un halogénure de métal alcalin pour former un produit substitué par un halogène en position 4' (stade 2), en faisant réagir le produit avec un hydrure d'étain tri-substitué pour assurer la déshalo- génation pour former un produit désoxy en position 4' (stade 303) et à éliminer le groupe protecteur pour le groupe aldéhyde du produit obtenu et, de plus, lorsque R1_a' (ou R4') et/ou R2 a' est un groupe hydroxyle ayant un groupe protecteur, en éliminant le ou les groupes protecteurs simultanément ou successivement ( stade 4). La réaction est représentée par la formule réactionnelle suivante: (stade Composé de formule II L 1) I HOS02CH2A ou NI 0O Ria'- (stade 2) Rl-ad (stade. 3) I O (stade 4) Composé de un dérivé réactif de celui-ci 5.ZCH3 -CEI3 *R2-a' C> VO-- O9S02CH2A -O halogénure de métal alcalin 5. CE13 -5 - CH3 R2--. ydrure d'tain tri-substitu hydrure d'étain tri-substitué 5. N(-CH3 -O Elimination du groupe protecteur formule I-a Dans les fLcrmtlles décrites ci-dessus,A représente un groupe phényle qui peut avoir été substitué par un groupe alco-ie inférieur ayant de 1 à 3 atomesde carbone et X représente un atome d'halogène. Le groupe aldéhyde protégé représenté par R5 dans le matériau brut de formule II est un groupe aldéhyde protégé sous la forme d'acétal ou de thioacétal et des exemples pratiques de celui-ci sont le diméthylacétal, le diéthylacétal, le diéthylthioacétal, l'éthylèneacétal, l'éthylànethioacéta!, le propylèneacétal qui peuvent avoir un substituant tel qu'un groupe méthyle. De mime, comme groupe protecteur pour le groupe hydroxyle représenté par R1la', R2_a' et R4', on peut citer les groupes alcoxymêthyle substitués tels que le groupe méthoxyméthyle, le groupe éthoxyméthyle,le groupe mêthoxy- éthoxyméthyle, etc., ainsi que le groupe furanyl-2, le groupe pyranyl-2, etc. On expliquera maintenant les stades précédents. Stade 1: Dans ce stade le composé de formule II est mis en réaction avec l'acide benzylsulfonique ou un dérivé réactif de celui- ci. L'acide benzylsulfonique utilisé dans la réaction peut avoir de 1 à 3 substituants tels qu'un groupe méthyle, un groupe éthyle, etc., sur le noyau benzènique. De même, comme dérivé réactif de l'acide benzylsulfonique, l'halogènure tel que le chlorure, le bromure, etc., ou l'anhydride d'acide de l'acide benzylsulfonique peuvent être utilisés. La réaction est habituellement effectuée à la température ambiante ou sous refroidissement dans un solvant. Comme solvant on peut mentionner les solvants non protoniques tels que l'acétoni- trile, l'acétone, le diméthylsulfoxyde, le dioxane, etc. Dans cette réaction, il est préférable d'utiliser un catalyseur basique tel que la pyridine, la triéthylamine, etc., en particulier la pyridine. Stade 2: Dans ce stade, l'ester d'acide benzylsulfonique dans la posi- tion 4' du produit est remplacé par un atome d'halogène. Pour la substitution de l'halogène, on utilise un halogénure de métal alcalin en particulier l'iodure de sodium (NaI), le chlorure de lithium, le bromure de lithium, etc. La réaction est habituellement effectuée à la température ambiante ou sous chauffage en utilisant le solvant non protonique ci- dessus décrit. Le chauffage peut être effectué à environ le point d'ébullition du solvant utilisé ou peut être effectué dans un tube fermé à une température plus élevée que le point d'ébullition. Stade 3: Dans ce stade, l'atome d'halogène dans la position 4' du produit est remplacé par un atome d'hydrogène, ce qui est effectué en faisant réagir le composé de formule IV avec un agent réducteur, en particulier un halogénure d'étain trisubstitué. Des exemples d'halogénure d'étain trisubstitué sont les halo- génures d'étain trialcoyles, tels que l'halogénure d'étain triéthyle, l'halogénure d'étain tri-n-butyle, etc. et un halogénure d'étain triaryle tel que l'halogénure d'étain triphényle. Un solvant réactionnel convenable est un solvant non protonique qui ne contient pas d'atome d'halogène et qui résiste à la réduction tel que le toluène, le benzène, le dioxane, le tétrahydrofurane, etc. La réaction se produit à température ambiante ou sous chauffage mais,pour encourager la réaction, il est préférable d'ajouter un initiateur de réaction tel que l'a,a- azobisisobutyronitrile (AIBN), etc. Stade 4: Au cours de ce stade, le groupe protecteur pour le groupe aldéhyde en position 4' du produit désoxy de la formule V est éliminé et,de plus, lorsque Ria' (ou R4') et/ou R2_a' est un groupe hydroxyle ayant un groupe protecteur, ledit groupe ou lesdits groupes protecteurs est ou sont également éliminés. L'élimination du groupe protecteur pour le groupe aldéhyde est assurée en traitant le produit de formule V avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, etc. ou un acide organique tel que l'acide tri- fluoracétique, l'acide trichloracétique, etc., habituellement en présence d'eau. De même l'élimination du groupe protecteur pour le groupe hydroxyle peut être effectuée en utilisant un acide arylsulfonique tel que l'acide p-toluènesulfonique, etc., un acide alcoylsulfonique tel que l'acide méthanesulfo- nique, etc. ou l'acide ci-dessus mentionné utilisé pour l'éli- mination du groupe protecteur du groupe aldéhyde. Cette réac- tion est effectuée dans un solvant à la température ambiante ou sous chauffage et, comme solvant, on peut utiliser un solvant non protonique stable à l'acide tel que le dioxane, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, etc. Procédé 2: Dans les dérivés de la tylosine représentés par la formule I, le composé représenté par la formule générale CH3 CH CH3 N =CH3 Oz Nr_" OICH0 I b dans laquelle Rb représente un groupe hydroxyle ou CH O- HO5 peut être obtenu en traitant le composé de CH30 OCH3 formule V (dans laquelle cependant R2 a' est un groupe al- canoyloxy) qui est un produit intermédiaire dans le procédé 1, avec une base et en éliminant ensuite le groupe protecteur du groupe aldéhyde. La réaction est représentée par la formule réactionnelle suivante: CR13 c3 0=R Composé de CH3 formule V base (R2 ' est un groupe élimination du groupe protecteur Rl.b pour le groupe aldéhyde x Coposéde formule I-b (stade 2)-. On expliquera maintenant les différents stades du procédé Stade 1: Dans ce stade le traitement par une base est effectué à la température ambiante ou sous chauffage. Lorsqu'un solvant est utilisé dans la réaction, on utilise de façon convenable de l'eau, de l'alcool, du dioxane, du tétrahydrofurane, etc. Comme base utilisée au cours de ce stade, on peut citer l'am- moniaque; des amines primaire, secondaire et tertiaire, telles que la méthylamine, l'éthylamine, la diméthylamine, la tri- méthylamine, etc.; des amines diazabicycloiques, le t-butylate de potassium et des bases minérales telles que l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium,le carbonate de potassium, etc. Stade 2: Ensuite le groupe protecteur du g;roupe aldéhyde du produit didésoxy-3,4' de formule VI ainsi obtenu est éliminé, ceci peut être effectué par le procédé du stade 4 dans le Procédé 1. Procédé 3 Dans les dérivés de la tylosine de la formule I, le composé représenté par la formule générale C3 HO C3 {3C20OCr3 CH R1ic dans laquelle R1ic représente un groupe tétrahydrofuranyloxy, un groupe tétrahydropyranyloxy, un groupe tétrahydrothiofu- ranyloxy, un groupe tétrahydrothiopyranyloxy, un groupe alcanoyloxy, un groupe arylcarbonyloxy, un groupe aralcoylcar- bonyloxy ou un groupe alcoyl-inférieur-thiométhyloxy peut être obtenu: 1) en faisant réagir le composé représenté par la formule générale COI3 C3 O.... 0CII3 O =/" 1 CH3IANt VII HO dans laquelle R5' représente un groupe aldéhyde qui peut avoir un groupe protecteur et R3' représente un groupe alca- noyloxy avec (a) un halogénure d'acide carboxylique représenté par la formule générale R6 - CO - X VIII dans laquelle R6 représente un groupe alcoyle inférieur, un groupe aryle ou un groupe aralcoyle et X représente un atome d'halogène, (b) le composé représenté par la formule générale R _C' - CO- R7 IX 1-c 7 IX dans laquelle R1 c' représente un groupe tétrahydrothiofura- nyloxy ou un groupe tétrahydrothiopyranyloxy et R7représente un groupe phényle, un groupe diphénylacétyle ou un groupe aralcoyle, (c) le composé de méthylsulfoxyde représenté par la formule générale R8 - S - CH3 X dans laquelle R8 représente un groupe alcoyle inférieur ou (d) du dihydrofurane ou du dihydropyrane; 2) en hydrolysant ensuite le produit; 3) et, de plus, quand R5' est un groupe aldéhyde ayant un groupe protecteur, en éliminant le groupe protecteur. La réaction est représentée par la formule réactionnelle suivante: suivante: CI13 Composé de formule VII a) R -CO-X b) R.c' -CO-R7 c) R8-SCH3 o d) dihydrofurane, dihydropyrane (stade 1) hydrolyse (stade 2) R1-c N 1-C1k3 1 '-C3 XII Elimination du groupe protecteur (quand R5' est un ' groupe aldéhyde ayant un groupe protecteur (stade 3) Composé de formule I-c On expliquera ci-après chaque stade: Stade l: a). La réaction du composé de formule VII et du composé de formule VIII peut être effectuée dans un solvant basique tel que la pyridine, la triéthylamine, etc. b). La réaction du composé de formule VII et du compose de formule IX peut être effectuée dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétra- O: N --CH3 1 I,3 R1 -c Xl chlorure de carbone, le tétrahydrofurane, l'acétonitrile, le dioxane, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, etc., en présence d'un acide organique fort tel que l'acide métha- nesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique (p-TsOH), l'acide difluoracétique, l'acide dichloracétique, l'acide triflu- oracétique, l'acide trichloracétique, etc. ou un acide minéral tel que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, etc. c). La réaction du composé de formule VII et du composé de formule X peut être effectuée en présence d'acide acétique ou d'anhydride acétique à la température ambiante ou sous chauffage dans un non solvant ou, lorsque le composé de formule X est un matériau solide, dans un solvant organique tel que l'acétonitrile, le tétrahydrofurane, le dioxane, etc. d). La réaction du composé de formule VII et du dihydro- furane ou du dihydropyrane est effectuée dans un solvant non protonique en présence d'un sel d'un acide fort et d'une base faible. Comme sel d'un acide fort et d'une base faible, le sel d'un acide organique et d'une base organique tel que le p-toluène sulfonate de pyridinium (PTSP) est en pratique utilisé. Le dihydrofurane ou le dihydropyrane utilisés dans la réaction peuvent avoir un groupe hydroxyle, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur comme sub- stituant. De même, comme solvant non protonique, on peut utiliser le chlorure de méthylène, l'acétonitrile, l'acétone, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, etc. Il est préférable que ces solvants soient anhydres. Stade 2: L'hydrolyse peut être effectuée par la voie usuelle, par exemple sous chauffage dans un alcool tel que le méthanol, l'éthanol, etc. Stade 3: L'élimination du groupe protecteur pour le groupe aldéhyde peut être effectuée de la même manière que dans le stade 4 du Procédé 1. Procédé 4: Dans les dérivés de la tylosine de formule I, le composé représenté par la formule générale CH3 C ôr ciao s.OCH3 - O 0113 0 13 I - d x dans laquelle X à la même signification que défini ci-dessus, peut être obtenu en faisant réagir le composé représenté par la formule générale CH3 0113 -01 2o O 113 oCH3 ci >-OH 0îrii 13> O HO dans laquelle R5 à la même signification que défini ci-dessus, avec un agent d'halogénation et en éliminant ensuite le groupe protecteur pour le groupe aldéhyde. L'halogénation dans le procédé est effectuée en utilisant un atome d'halogène tel que le chlore, le brome, l'iode, etc. ou le tétrachlorure de carbone, le tétrabromure de car- bone, l'iodure de carbone, etc. Il est préférable pour pro- mouvoir la réaction d'ajouter de la triphénylphosphine ou, si nécessaire, une base telle que la pyridine. Parmi ces additifs, certains additifs peuvent aussi agir comme solvants mais, si nécessaire, un solvant tel que la pyridine, l'acé- tonitrile, le tétrahydrofurane, le dioxane, etc., peut être convenablement utilisé, seul ou sous forme d'un mélange de ceux-ci. L'élimination du groupe protecteur pour le groupe aldéhyde peut être effectuée de la même manière que dans le stade 4 du Procédé 1. Procédé 5: Dans les dérivés de la tylosine de formule I, le composé représenté par la formule générale CHO CH3 NIC3 l c3 I - e dans laquelle R3' a la même signification que défini ci-dessus, peut être obtenu en faisant réagir le désoxy-4'-mycaminosyl- tylonolide représenté par la formule CH3 CHO o I / CH3 N7. NICH3 HO avec l'acide carboxylique représenté par la formule générale R - COOH XIV dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur,ou un dérivé réactif de celui-ci. Comme dérivé réactif de l'acide carboxylique, on peut citer CH3 les halogénures d'acides, les anhydrides d'acides, etc. La réaction est effectuée dans un solvant à la température ambiante ou sous refroidissement et,comme solvant,on peut utiliser un solvant non protonique tel que l'acétonitrile, l'acétone, le diméthylsulfoxyde, le dioxane, etc. Procédé 6: Dans les dérivés de la tylosine de la formule I, le composé représenté par la formule générale O H3 C O I-rII1 ,CHH3 I0 ci C[3 OO Rld dans laquelle R1_d représente un groupe thio-hétérocyclique qui peut avoir un substituant ou un groupe mono- ou di-alcoyl- inférieur-amino-alcoyl-inférieur-thio, peut être obtenu en faisant réagir le composé représenté par la formule générale CH3 R5 CH3 OH xv 0 n CH3 OH / cH3 5 x dans laquelle X et R5 ont la même signification que ci-dessus avec le composé représenté par la formule générale Rid' - SH XVI dans laquelle Rid' représente un groupe hétérocyclique qui peut avoir un substituant ou un groupe mono- ou di-alcoyl- inférieur-amino-alcoyl-inférieur, et en éliminant ensuite la groupe protecteur pour le groupe aldéhyde. La réaction du composé de formule XV et du composé de formule XVI peut être effectuée dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le tétrahydrofurane, l'acétonitrile, l'acétonitrile anhydre, le dioxane, le diméthylformamide, le diméthylsul- foxyde, etc., en présence d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium, etc. L'élimination du groupe protecteur pour le groupe aldéhyde du produit ainsi obtenu peut être effectuée de la même manière que dans le stade 4 du Procédé 1. En ce qui concerne l'activité antimicrobienne des dérivés de la tylosine de la présente invention représentés par la formule 1, la concentration d'inhibition minimale (CIM) est donnée dans le Tableau I. S' Zl Z 9 "1 6C '0 6c '0 9g' T JET 5Z' 9 ZE" 0:> O0 -4 6C0 8L '0 Z '0 SZ '9 gZ' 9 ZVo> 9L'O 8L' O 8VL'O 9ç' I 6V'O 9 '1 Z'9 Z'O > Z 'O > 9r' 1 6E '0 9g 'I ç? 51Z'9 Z'0> Z;O> z 0 > g'0 > 8L'O Z'O ' 1 SZ' 9 9V I 9L 1 8L 'O SZ '9 8L 'O Z'O> eL'o z' 9 Z'0 O> g 0"> 6g'0 Z 'O Z 0 z0 o> ziO Zg'O t8L' O ZI 'g z 'O0 Z'O SL'O ZTI' Zl ' Z' 1687t STPTaTzmua -JUS 01611 sr ve'[avuaDsp tqs Z09 IOc zeyTuoumnud qD{ úHIN TIOZ *a sss-a quEN s!IlTqns ' E ZZOI,SN snoan À tlduS [986 SN | sno7ln ' qIdu.% Snln 7qclulxw d 60E s|N ndu2 qduD s .... _.._...........DTD: a uTsoI6ú6 o eu4 No tn 0% 14r tu 9L' 0 9L' O 6C'0 IZ O1 z (,Ztu/ j) Dili Les dérivés de la tylosine de la présente invention peuvent être administrés par voie orale ou par voie parentérale sous forme de comprimés, de capsules, de poudre, d'injections, de liquides, etc., préparés en utilisant les supports usuels pour la préparation. Les doses des médicaments sont de 10 à 1000 mg par dose unitaire avec 1 à 4 prises par jour. L'invention sera maintenant expliquée en détail à l'aide des exemples suivants. Dans les propriétés physicochimiques dans les exemples, RMN signifie le spectre de résonance magnétique nucléaire, IR le spectre d'absorption infrarouge, p. f. le point de fusion, Anal. une valeur d'analyse élémentaire et UV le spectre d'absorption aux ultraviolets. Exemple 1 Me Clio O O le / Me 9>co AcO Ac groupe acétyle et Me: groupe méthyle. a). Dans 7,8 ml de pyridine anhydre ont été dissous 392 mg de diéthylacétal de di-O-acétyl-3,23-mycaminosyl-tylonolide et après y avoir ajouté lentement 149 mg de chlorure de benzylsulfonyle à -40WC (sur une période d'environ 5 minutes), la réaction a été effectuée pendant deux heures. Ensuite 0,03 ml d'eau ont été ajoutés au mélange réactionnel à 401C et le mélange a été laissé au repos pendant 30 minutes à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et,après élimination par distillation azéotropique de la pyridine avec le toluène, le résidu a été dissous dans 20 ml de chloroforme, lavé une fois avec 7 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, une fois avec 7 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et une fois avec 7 ml d'eau pure, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite pour fournir le diéthylacétal de di-0-acétyl-3,23-benzylsulfonyl-4'-mycaminosyl- tylonolide. Du fait que le produit était instable,le produit a été utilisé en l'état pour la réaction ultérieure. La quantité du produit était de 403 mg (rendement d'environ 80%). b). Dans 8,1 ml de méthyléthylcétone anhydre ont été dissous 403 mg du produit (contenant des impuretés) obtenu dans le stade a) décrit cidessus et,après y avoir ajouté 99,8 mg d'iodure de sodium, suivi par une fermeture de façon étanche de l'enceinte de réaction, ils ont été mis en réaction pendant 20 minutes à 80WC. Après achèvement de la réaction, les solides précipités ont été éliminés par filtration en utilisant un filtre en verre (G3) et le filtrat a été lavé plusieurs fois avec de l'acétone et concentré sous pression réduite. Lorsque 16 ml de chloroforme ont été ajoutés au résidu, des précipités se sont formés à nouveau, lesquels ont été récupérés par filtration au moyen d'un filtre de verre (G3), lavés plusieurs fois avec du chloroforme. Les solutions chloroformiques ont été combinées et lavées une fois avec 7 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, une fois avec 7 ml d'une solution aqueuse 0,1 M de thiosulfate de sodium et une fois avec 7ml d'eau pure, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été soumis à une chromatographie sur une colonne de 20 g de gel de silice (Kiesel gel-60, passant au tamis de 0,06 à 0,04 mm d'ouverture de maille) avec un système solvant cyclohexane-acétone (4: 1> pour fournir 368 mg de diéthylacétal de di-O-acétyl-3,23-désoxy- 4'-iodo-4'-mycaminosyl-tylonolide. c). Dans 6,3 ml de benzène anhydre ont été dissous 339 mg du produit obtenu au cours du stade b) ci-dessus mentionné et,après y avoir ajouté 338 mg d'hydrure d'étain tri-n-butyle et 6,3 mg de a,l'-azobisisobutyronitrile comme amorceur de de la réaction, l'enceinte réactionnelle a été fermée de façon étanche sous courant d'azote et la réaction a été ensuit effectuée pendant 2 heures à 80 C. Ensuite le mélange réactionnel obtenu a été concentré sous pression réduite et le résidu obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice, suivie par un développement, tout d'abord avec un système solvant cyclo- hexane-acétone (4: 1) et ensuite avec un système solvant chloroforme-méthanol (15: 1) pour fournir 202 mg de diéthyl- acétal de di-O-acétyl-3,23-désosy-4'-mycaminosyltylonolide, (rendement de 71%). d)Dans 1,4 ml d'acétonitrile ont été dissous 71,9 mg du produit obtenu dans le stade c) ci-dessus mentionné et, après y avoir ajouté 2,0 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N, la réaction a été effectuée pendant une heure à température ambiante. Ensuite, après avoir ajouté de l'eau contenant 25 mg d'hy- drogénocarbonate de sodium en poudre au mélange réactionnel,le produit a été extrait avec du chloroforme. Le produit obtenu a été soumis à une chromatographie en utilisant une colonne de gel de silice et un système solvant chloroforme-méthanol (12: 1) pour fournir 63,5 mg (rendement de 98%) de di-O-acétyl-3,23-désoxy-4'-micaminosyl-tylonolide. Le produit présentait les propriétés physicochimiques suivantes: (i) RMN (CDCl3) ô (ppm) 2,06 2,13 2,30 9,73 nb H s s s comme s (ii) Solide amorphe incolore (purifié par l'acétone et le n-hexane). (iii) Anal. (pour C35H55NOll): C() H(%) Calculée: Trouvée: (iv) (a D: (v) UV (vi) Rf 63,14 62,89 8,33 8,20 + 22 (c 1,0, CHC13) MeOH: MeOH 280 nm (EC= max 0,3{! "Wakogel chloroforme- 2,10 2,08 26.000) B-5" (marque) -méthanol (10 1) De plus, le diéthylacétal deG-acétyl-3,23-mycanminosyl-ty- nolonide utilisé dans le stade a) de l'Exemple 1 a été préparé par le procédé illustré dans l'Exemple de référence 1 suivant. Exemple de référence 1. a).Dans 8,3 ml d'éthanol absolu ont été dissous 825 mg de mycaminosyltylonolide et après y avoir ajouté 356 mg d' acide p-toluène sulfonique anhydre, la réaction a été effectuée pendant 20 minutes à la température ambiante. Ensuite, après avoir ajouté 0,3 ml de triéthylamine au mélange réactionnel, le mélange a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans le chloroforme, la solution a été lavée une fois avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, une fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et une fois avec de l'eau, séchée sur Forme O-Ac-23 O-Ac-3 -N(CH3)2 CHO N( %) du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été soumis à une chromatographie en utilisant une colonne de gel de silice et un système solvant chloroforme-méthanol (7: 1) pour fournir 852 mg (rendement de 92%) de diéthylacétal de mycaminosyltylonolide. b). Dans 10 ml de pryridine anhydre ont été dissous 992 mg du produit obtenu dans le stade a) ci-dessus et ensuite 2,5 ml d'anhydride acétique ont été ajoutés à la solution,sous bras- sage et sous refroidissement à la glace. On a laissé la tem- pérature du mélange se relever jusqu'à la température ambiante et, après que la réaction ait été poursuivie jusqu'au lendemain, la réaction a de plus été poursuivie pendant 2 heures à 50 C pour la terminer. Après refroidissement à la glace du mélange réactionnel, on y a ajouté 1 ml d'eau. Le mélange réactionnel a alors été laissé au repos pendant deux heures à la tempé- * rature ambiante et concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié de la manière usuelle pour fournir du diéthyl- acétal de tétra-O-acétyl-3,23,2',4'-mycaminosyl-tylonolide. c) Après avoir dissous le produit obtenu dans le stade b) ci-dessus mentionné dans 50 ml de méthanol, la réaction a été effectuée jusqu'au lendemain à 50 C pour assurer la désacétylation dans les positions 2', 4'. Le produit obtenu a été soumis à une chromatographie en utilisant une colonne de gel de silice (Kiesel-gel 60 passant au tamis de 0,06- 0,04 mm d'ouverture de maille) et un système solvant chloro- forme-méthanol, pour fournir 1,05 g (rendement de 94%) de diéthylacétal de di-O-acétyl-3,23-mycaminosyl-tylonolide. Le produit présentait les propriétés physicochimiques sui- vantes: (i) RMN (CDC13) 6 (ppm) 2,09 2,18 nb H 2,56 (ii) Solide amorphe incolore Forme s s OCOCH3-23 OCOCH3-3 s N(CH3)2 (purifié par l'acétone et le n-hexane) (iii) Anal. Calculée: Trouvée: (iv) (CL) 25 (v) UV pour C39H65NO13: C(%) 61,97 62,15 H(%) 8,64 8,59 + 3 (c 1,O, CHCl3) X MeOH: 280 nm ( c =22.000) max (vi) Rf 0,40 "Wakogel B-5" chloroforme-méthanol (7: 1) Exemple 2 a). Après avoir dissous 489 mg de diéthylacétal de di- O-méthoxyméthyl-3,23-mycaminosyl-tylonolide dans 9,8 ml de pyridine anhydre, 185 mg de chlorure de benzylsulfonyle ont été lentement ajoutés à la solution sous brassage à -40 C suivi d'une conduite de la réaction pendant deux heures. Ensuite,après y avoir ajouté 0,02 ml d'eau à -40 C, la réaction N(%) 1,85 1,88 a été effectuée pendant 30 minutes à la température ambiante pour décomposer le chlorure de benzylsulfonyle en excès et après avoir concentré le mélange réactionnel sous pression réduite, la pyridine a été parfaitement chassée par distil- lation azéotropique avec du toluène. Le résidu a été dissous dans le chloroforme et la solution a été transférée dans un entonnoir de séparation, lavée une fois avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, une fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et une fois avec de l'eau, séchéesur du sulfate de sodium anhydre et concentréesous pression réduite pour fournir du diéthyl- acétal de di-0-méthoxyméthyl-3,23-0-benzylsulfonyl-4'-mycaminosyl tylonolide. Du fait que le produit était instable, il a été utilisé en l'état dans la réaction suivante. Le rendement en le produit a été d'environ 80%. b). Dans 12 ml de méthyléthylcétone anhydre ont été dissous 588 mg du produit obtenu au cours du stade a) ci-dessus et après y avoir ajouté 145 mg d'iodure de sodium, la réaction a été effectuée pendant 20 minutes à 80 C. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et le résidu formé a été extrait avec du chloroforme. L'extrait a été lavé une fois avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, une fois avec une solution aqueuse 0,1 M de thiosulfate de sodium et une fois avec de l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et ensuite concentré sous pression réduite. Le résidu a été soumis à une chromatographie en utilisant une colonne de gel de silice et un système solvant cyclohexane-acétone (7: 3) pour fournir 452 mg de diéthylacétal de di-0-méthoxy- méthyl-3,23-désoxy-4'-iodo-4'-mycaminosyl-tylonolide. c). Dans 9 ml de benzène anhydre ont été dissous 452 mg du produit obtenu au cours du stade b) ci-dessus et, après y avoir ajouté 445 mg d'hydrure d'étain-trin-butyle et ensuite 8,2 mg de a,%'-azobisisobutyronitrile comme initiateur de réaction, l'enceinte a été scellée sous courant d'azote et la réaction a été effectuée pendant deux heures à 80 C. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et le résidu a été développé sur une colonne de 40 g de gel de silice et apres avoir élué le composé d'étain-tri-n-butyle avec un système solvant cyclohexane-acétone (4: 1) (quantité sortant de celui-ci 250 ml), le système solvant a été changé en un système chloroforme-méthanol (9: 1) et, de ce fait, on a obtenu 311 mg (rendement de 82%) de diéthylacétal de di-O-mithoxyméthyl-3, 23-désoxy-4'-mycaminosyl-tylonolide. d). Après avoir dissous 45,5 mg du produit ainsi obtenu dans le stade c) précédent dans 0,23 ml de dioxane, on a ajouté à la solution 2,3 ml d'une solution aqueuse à 10% d'acide trifluoracétique et la réaction a été ensuite effectuée pendant deux jours à la température ambiante. Après avoir neutralisé le mélange réactionnel avec 301 mg d'hydrogéno- carbonate de sodium, le produit a été extrait avec du chloro- forme. L'extrait a été soumis à une chromatographie sur gel de silice utilisant comme système solvant un mélange chloro- forme-méthanol-aunoniaque concentrée (8: 1: 0,1) pour fournir 26,0 mg (rendement de 73%) de désoxy-4'-mycaminosyl-tylonolide. Le produit présentait les propriétés physicochimiques sui- vantes: (i) RMN (CDC13) 6(ppm) nb H Forme ,-1,7 -v2 m H4' 2,31 6 s -N(CH3) 2 9,80 1 comme s rCHO (ii) Solide amorphe incolore (purifié à partir d'acé- tone et de n-hexane) (iii) Anal. pour C31H51 NO9 C(%) H(%) N(%) Calculée: 64,00 8,84 2,41 Trouvée: 63,72 8,81 2,21 (iv) aD25 - 12 (c 1,2, CHC13) (iv) MeOH (v) UV3 (y UV X max: 282,5 nm (E = 21.000) (vi) Rf 0,39 "Wakogel B - 5" chloroforme-méthanol (6: 1) De plus le diéthylacétal de di-O-méthoxyméthyl-3,23-mycaminosy] tylonolide utilisé dans le stade a) de cet exemple a été préparé par le procédé suivant. Exemple de référence 2. a). Dans 2,6 ml d'acétonitrile ont été dissous 510 mg de diéthylacétal de mycaminosyl-tylonolide et,après avoir effectué la réaction avec 0,16 ml d'anhydride acétique pendant minutes à la température ambiante, le mélange réactionnel a été purifié par la méthode usuelle (Quantitative). b). Dans 11,5 ml de chlorure de méthylène anhydre ont été dissous 574 mg du diéthylacétal de di-O-acétyl-2',4'- mycaminosyl-tylonolide obtenu dans le stade a) précédent et après y avoir ajouté 590 mg (6,80 ml) de diisopropyléthyl- amine et 367 mg (0,34 ml) d'oxyde de méthyle et de chloro- méthyle, la réaction a été effectuée pendant une journée à la température ambiante. Le mélange réactionnel obtenu a été versé dans 29 ml d'une solution aqueuse saturée d'hy- drogénocarbonate de sodium et le produit a été extrait avec du chloroforme (Quantitative). c). Après avoir dissous 641 mg de diéthylacétal de di-O- méthoxyméthyl-3,23-di-O-acétyl-2',4'-mycaminosyl-tylonolide dans 30 ml de méthanol, la réaction a été effectuée jusqu'au lendemain à 50'C, ce par quoi les groupes acétyle3dans les positions 2' et 4' ont été éliminés pour fournir 509 mg (rendement de 88%) de diéthylacétal de di-O-méthoxyméthyl- 3,23-mécaminosyl-tylonolide. Exemple 3 0o/ o ( HOe CH ]Ie lie o a). En suivant la même procédure que dans l'Exemple 2 en utilisant 1,08 g de diéthylacétal de di-O-tétrahydrofuranyl- 3,23-mycaminosyl-tylonolide, on a obtenu 14,5 mg (rendement de 64%) de désoxy-4'-mycaminosyl-tylonolide. De plus, le diéthylacétal de di-O-tétrahydrofuranyl-3,23- mycaminosyl-tylonolide utilisé dans cet exemple a été préparé par le procédé suivant. Exemple de référence 3. a). Après avoir dissous 1,23 g de diéthylacétal de di- O-acétyl-2',4'-mycaminosyl-tylonolide dans 25 ml de chlorure de méthylène anhydre, 0,62 ml de dihydrofurane et 492 mg de p-toluènesulfonate de pyridine (PTSP) ont été ajoutés à la solution et la réaction a été effectuée pendant 6 heures, sous brassage, à 40 C. Le mélange réactionnel a été versé dans 25 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et le produit a été extrait avec du chlorure de méthylène. (Le rendement était quantitatif). b). Après avoir dissous 1,31 g de diéthylacétal de di- O-tétrahydrofuranyl-3,23-di-O-acétyl-2',4'-mycaminosyl-tylo- nolide obtenus dans le stade a) ci-dessus dans 52 ml de méthanol, la réaction a été effectuée jusqu'au lendemain à 50 C. Le produit a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un système solvant chloroforme-mithanol (12: 1) comme développant pour fournir 1,04 g (rendement de 88%) de di-O-tétrahydrofuranyl-3,23- mycaminosyl-tylonolide. Exemple 4 Me CHO Me 0 A O MP Me Me Ac NeO OMe a). Dans 27 ml de pyridine anhydre ont été dissous 1, 32 g de diéthylacétal de di-O-acétyl-3,4"-démycarosyl-tylosine et après avoir ajouté 406 mg de chlorure de benzylsulfonyle, sous brassage, à 40 C, à la solution, la réaction a été effectuée pendant 2 heures en l'état. Ensuite,après avoir ajouté 0,05 ml d'eau au mélange réactionnel, celui-ci a été concentré sous pression réduite et le résidu a été dissous dans le chloroforme. La solution a été lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour fournir le diéthylacétal de di-O-acétyl-3,4"- benzylsulfonyl-4'-démycarosyl-tylosine. Du fait que le produit était très instable, il a été utilisé en l'état dans la réaction suivante. b). Dans 33 ml de méthyléthylcétone anhydre ont été dissous 1,63 g du produit obtenu dans le stade a) précédent et après y avoir ajouté 338 mg d'iodure de sodium, la réaction a eté effectuée pendant 20 minutes à 75 C. Après concentration du mélange réactionnel sous pression réduite, le résidu a été extrait avec du chloroforme. Le produit brut ainsi obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un système solvant cyclohexane-acétone (7: 3) pour fournir 1,35 g (rendement de 86%) de diéthylacétal de di-O-acétyl-3,4"-désoxjy-4'-iodo-4'-démycarosyl-tylosine. c). Après avoir dissous 1,18 g du produit obtenu au cours du stade b) cidessus dans 12 mi de benzène anhydre et après y avoir ajouté 990 mg d'hydrure d:étain-tri-n-butyle et ensuite une quantité catalytique d'a,a'azobisisobutyronitrile comme initiateur de la réaction, la réaction a été effectuée pendant 3 heures à 75WC. Le mélange réactionnel a été concentre sous pression réduite et le résidu formé a érté soumis a une chro- matographie sur colonne de gel de silice et après avoir éJniné le matériau de la série de l'étain tri-n-butyle avec un syrteme solvant cyclojhenane-acétone (4: 1), le systeme solvant a été chancg en un système solvant chloroforme-métthanol (7 i) et l'ion a obtenu ainsi 858 mg (rendement de 83%) de di-thyl- acétal de diO-ac yl-3,4"-désoxy-4'-démycarosyl-tylsine. d). Apres avoir dissous 56,0 mg du produit obtenu dans le le stade c) nidessus dans 1,2 ml d'acétonitrile, 1,2 ml d'une solution aqueuse 0,1 N d'acide chlorhydrique ont été ajoutés et la réaction a été effectuée pendant une heure à la tempe- rature ambiante. Ensuite, après avoir ajouté 1!5 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium au mélange réactionnel, le produit a été extrait avec du chloro- forme. L'extrait a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un système solvant chloroforme- méthanol-ammoniaque concentrée (30: 1: 0,1) pour fournir 48,7 mg (rendement de 95%) de di-O0-acétyl-3,4"-désoxy-4'- démycarosyl-tylosine. Le produit présentait les propriétés physicochimiques sui- vantes: (i) RMN (CDC13) 6 (ppm) nb H Forme bCOCH -3 2,11 6 s OCOCH3- 0C0CH3-4. 2,28 6 s N(CH3)2-3' 9,73 1 Comme s rCHO (ii) IR (KBr) NO (cm-1) 1730 -COO- 1590 -C=C-C=C- (iii) Solide incolore (reprécipité de l'acétone et du n-henaxe) (iv) Anal. pour C45H69NO15: C(%) H(%) N(%) Calculée: 61,48 8,28 1,67 Trouvée: 61,43 8,16 1,54 (v) Paj 23 + 16 (c 0, 5, CHC13) [ D3 (vi) UV X MeOH 282 nm ( De plus, le matériau brut, le diéthylacétal de di-O-acétyl- 3,4"-démycarosyl-tylosine utilisé dans le stade a) de cet exemple a été préparé par le procédé de l'Exemple de référence suivant. Exemple de référence 4. a). Dans 20 ml d'éthanol anhydre ont été dissous 1,94 g de tylosine et après y avoir ajouté 411 mg d'acide p-toluène sulfonique anhydre, sous brassage et sous refroidissement à la glace, la réaction a été effectuée pendant une heure à la température ambiante. Le mélange réactionnel obtenu a été neutralisé par addition de 0,44 ml de triéthylamine et ensuite concentré sous pression réduite. On a alors ajouté au résidu du chloroforme et une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et le mélange a été secoué dans un entonnoir de séparation. La couche de chloroforme obtenue a été lavée à l'eau et ensuite concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un système solvant chloroforme- méthanol-ammoniaque concentrée (20: 1: 01) pour fournir 1,34 g (rendement de 75%) de diéthylacétal de démycarosyl- tylosine. Ce produit a également été obtenu en diéthylacétalisant (en utilisant une quantité 1,5 fois molaire d'acide p-toluène sulfonique dans l'éthanol absolu pendant 60 minutes à la température ambiante) la démycarosyl-tylosine obtenue par hydrolyse acide (dans une solution aqueuse 0,2 N d'acide chlorhydrique, pendant 60 minutes,à 600C) de la tylosine. Le rendement était de 79%. b). Dans 1 ml de pyridine anhydre ont été dissous 92 mg de diéthylacétal de démycarosyl-tylosine et après y avoir ajouté 0,23 ml d'anhydride acétique sous brassage et sous refroidissement à la glace, la réaction a été effectuée pendant deux jours à 500C. Après avoir ajouté 0,09 ml d'eau au mélange réactionnel, il a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans le chloroforme et la solution a été lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocar- bonate de sodium et ensuite de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le rendement était quantitatif. c). Dans 4,3 ml de méthanol, on a dissous 429 mg de diéthyl acétal de tétra-O-acétyl-3,2',4',4"-démycarosyl-tylosine obtenu au cours du stade b) et la réaction a été effectuée jusqu'au lendemain à 50 C. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite, le résidu a été dissous dans le chloroforme et la solution a été lavée avec une so- lution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et ensuite de l'eau, séchée par du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un système solvant chloroforme-méthanolammoniaque concentrée (30: 1: 0,1) pour fournir 376 mg (rendement de 96%) de diéthylacétal de di-O-acétyl-3,4"-démycarosyl- tylosine. Exemple 5 Me CHO -- NaMe 2 0 (rendement de 54%) d'O-acétyl-3-désoxy-41'-démycarosyl-tylosine. Le produit présentait les propriétés physicochimiques sui- vantes: (i) RMIN 6(ppm) 2,15 2, 30 9,72 IR (CDCI3) nb H (KBr) Forme s s comme s O-COCH3-3 N (CH3) 2-3 ' rcc- o NO (cm -) 1730 -COO- 1590 -C=C-C=C- (iii) Solide amorphe incolore (reprécipité de l'acétone et du n-hexane) (iv) Anal. pour C41H67NO14: C(%) H(%) N(%) Calculée: 61,71 8,46 1,76 Trouvée: 61,39 8,52 1,64 (v)) 230 (O 1,0, CHC13) CD ' 23 (vi) UV MeOH: 282 nm (s = 24.000) max (vii) Rf 0,39 "Wakogel B - 5" chloro5forme-méthanol-animmoniaque concentrée (20: 1: 0,1) (ii) Exemple 6 Me CH() Me 0X X -- O}5 Me MeO Ole a). Après avoir dissous 660 mg de diéthylacétal de di- O-tétrahydrofuranyl-3,4"-démycarosyl-tylosine dans 13 ml de pyridine anhydre et avoir refroidi la solution à -35 C, on a ajouté au mélange 191 mg de chlorure de benzyl-sulfonyle et la réaction a été effectuée en une heure à la même tempé- rature. Après avoir ajouté 0,024 ml d'eau, le mélange réac- tionnel a été concentré, le résidu a été dissous dans le chloroforme et la solution a été lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et ensuite de l'eau, séchée sur le sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour fournir du diéthylacétal de di- O-tétrahydrofuranyl-3,4"-benzylsulfonyl-4'-démycarosyl-ty- losine. b). Dans 15,4 ml de méthyléthylcétone anhydre ont été dissous 768 mg du produit obtenu dans le stade a) précédent et après y avoir ajouté 0, 151 g d'iodure de sodium, la réaction a été effectuée pendant 20 minutes à 75 C. Le mélange réac- tionnel a été concentré et le résidu a été extrait avec du chloroforme. L'extrait a été lavé avec un mélange d'une so- lution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et d'une solution aqueuse 0,1 M de thiosulfate de sodium et ensuite de l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu a été soumis à une chromatographie sur une colonne de 38 g de gel de silice en utilisant un système solvant cyclohexane-acétone (7: 3) pour fournir 598 mg (rendement de 81%) de diéthylacétal de di-O-tétrahydrofuranyl- 3,4"-désoxy-4'-iodo-4'-démycarosyl-tylosine. c). Dans 4,9 ml de benzène anhydre ont été dissous 490 mg du produit obtenu au cours du stade b) cidessus et après y avoir ajouté 390 mg d'hydrure d'étain tri-n-butyle et ensuite une quantité catalytique d'azobisisobutyronitrile, la réaction a été effectuée pendant une heure à 800C. Le produit brut ainsi obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un système solvant cyclohexane- acétone (4: 1) et ensuite un système solvant chloroforme- méthanol (7: 1) pour fournir 389 mg (rendement de 90%) de diéthylacétal de di-O-tétrahydrofuranyl-3,4"-désoxy-4'-démy- carosyl-tylosine. d). Dans 1,5 ml d'acétonitrile ont été dissous 77,0 mg du produit obtenu au cours du stade c) ci-dessus et après y avoir ajouté 2,38 ml d'une solution aqueuse 0,1 N d'acide chlorhydrique sous refroidissement à la glace, la réaction a été effectuée pendant une heure. Ensuite, après avoir ajouté 34 mg d'hydrogénocarbonate de sodium au mélange réactionnel, le produit a été extrait avec du chloroforme et l'extrait a été lavé une fois avec 1,5 ml d'une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un système solvant chloroforme-méthanol-ammoniaque concentrée (25: 1: 0,1) pour fournir 44,5 mg (rendement de 74%) de désoxy-4'-démycarosyl-tylosine. Le produit présentait les propriétés physicochimiques sui- vantes: (i) RMN 6 (ppm) 1,79 2,30 3,51 3,66 4,21 4,59 4,98 ,92 6,29 7,39 (CDCl3) nb H Forme s s s s dl-,2. 1",2" m d13,14 d10,11 d11,10 J(Hz) 7,5 8,0 ,5 16,0 16,0 CH3-12 N(CH3) 2-3 OCH3 -2 OCH3-3" H ' :1 H n H15 H13 H10 Hll 9,75 1 comme s rCHO (ii) IR (BKr) NO (cm 1) 1715 -COO- 1590 -C=C-C=C- (iii) Solide amorphe incolore (reprécipité à partir de 1' acétone et du nhexane) (iv) Anal. pour C3 C(% Calculée: 61,9 Trouvée: (yv)( 23 (vi) UV MeOH max (vii) Rf 0,33 62,0 26 9H65NO 13 ) H(%) 7 8,67 6 8,67 (c 0,5, CHC13) 282 nm ( c= 26.000) N(%) 1,85 1,66 "Wakogel B - 5" chloroforme-méthanol-ammoniaque concentrée (20: 1: 0,1) De plus le mratériau brut le diéthy'acétal de di-O-tetra- hydrofuranyl-3,4"-de-ycarosyl-tylosine utilise dans le stae a) ci-dessus de l'exemple a été préparé par le procédé de l'Exemple de référence suivant. Exemple de référence 5. a). Dans 20 ml d'acétonitrile anhydre ont été dissous 2,20 g de diéthylacétal de démycarosyl-tylosine et arèes y avoir ajouté 0,67 mil d'anydride acétique, sous brassage, sous refroidissement à la glace, le mélange a été brassé pendant une heure à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été concentré sous Dression réduite, le résidu a été dissous dans le chloroforme et la solution a été lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et ensuite de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour fournir le diéthylacêtal de di-O-acétyl-2',4'-dé.mycarosyl-tylosine. Le rendement était quantitatif. b). Dans 21,5 ml de chlorure de méthylène anhydre ont été dissous 1,08 g du produit obtenu au cours du stade a ci-dessus et après y avoir ajouté 0,44 ml de dihydro-2,3- furane et 408 mg de p-tolunesulfonate de pyridine (PTSP), la réaction a été effectuée sous brassage pendant 6 heures à 400C. Après avoir ajouté le mélange réactionnel à 20 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, le produit a été extrait avec du chloroforme pour fournir le diéthylacétal de di-O-tétrahydrofuranyl-3,4"'-di-O-acev'l- 2',4'-démycarosyl-tylosine. Le rendement était quantitatif. e). Dans 56 ml de méthanol ont été dissous 1,13 g de produit obtenu dans le stade b) ci-dessus et la réaction a été effectuée pendant 8 heures à 500C. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et le résidu a été extrait avec du chloroforme. Ensuite l'extrait a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un système de développement chloroforme-méthanol-ammoniaque concentrée (30: 1: 0,1) pour fournir 860 mg (rendement de 83%) de diéthylacétal de di-O-tétrahydrofuranyl-3,4'-démy- carosyl-tylosine (la quantité du produit était cependant la somme des quatre isomères par le groupe tétrahydrofuranyle. Exemple 7 me CHO O0 t Met Me Me o H a). Dans 1,54 ml de méthanol ont été dissous 154 mg de diéthylacétal de di-O-acétyl-3,23-désoxy-4'-mycaminosyl-tylo- nolide et après avoir ajouté 2,31 ml d'ammoniaque concentrée, la réaction a été effectuée pendant un jour à la température ambiante. Le mélange réactionnel obtenu a été concentré sous pression réduite, le résidu a été dissous dans 7,5 ml de chloroforme et la solution a été lavée avec chaque fois 2,5 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et ensuite d'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Ensuite le résidu obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un système solvant chloroforme-méthanol (10: 1) et la fraction contenant le diéthylacétal de didéhydro-3,23-didésoxy-3,4'-mycaminosyl- tylonolide a été récupérée. La quantité du produit était de 78,7 mg (rendement d'environ 50%). b). Après avoir dissous 35,0 mg du produit obtenu dans le stade a)cidessus dans 0,7 ml d'acétonitrile, on a ajouté 1,1 ml d'une solution 0,lN d'acide chlorhydrique et la réaction a été effectuée pendant 30 minutes. Le produit obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un système solvant chloroforme-méthanol-ammoniaque concentrée (11: 1: 0,1) pour fournir le didéhydro-2,23- didésoxy-3,4'-mycaminosyl-tylonolide. La quantité du produit était de 22,7 mg (rendement de 73%). Le produit présentait les propriétés physicochimiques sui- vantes: RMN (CDC13) ô(ppm) -1,7 1,85 2,30 3,20 3,76 4,20 4,90 ,83 6,25 6,87 7,25 9,80 nb H r2 (ii) Solide amorphe Forme m s s 2',1' d,d 2,13 comme d dl' 2, m d10,11 3,'2 dd3,4 d11,10 comme s J(Hz) 7,5 ,0 6,0 7,5 H4' CH3-12 -N (CH3) 2 H ' H23a,b Hl' rv'lO. H13 d13, 14 ev10. H! 1314 (chevauchait H2) 16,0 16, 0 9,5 16,0 H10 H3 Hll r-CHO incolore (purifié à partir d'acétone et de nhexane) (i) (iii) Anal. pour C31H49NO8: C(%) Calculée: 66,05 Trouvée: (iv) [a 25 D ,77 8,73 0 (c 0,5, CHCl3) 0 (c 0,7, MeOH max CHC13) 213,5 nm ( e = 23.000) 285 nm ( t = 22.000) (vi) Rf 0,44 "Wakogel B - 5n chloroforme-méthanol (6: 1) Exemple 8 Ma_ - CHO Me iMe a). Après avoir dissous 534 mg de diéthylacétal de di- O-acétyl-3,4"-désoxy-4'-démycarosyl-tylosine, dans 5,3 ml de méthanol, 5, 3 ml d'ammoniaque concentrée ont été ajoutés lentement à la solution et la réaction a été effectuée jusqu'ai lendemain à la température ambiante. Ensuite le produit obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un système solvant chloroforme-méthanol- ammoniaque concentrée (30: 1: 0,1) pour fournir 282 mg (rendement de 59%) de diéthylacétal de didéshydro-2,3-didésoxy 3,4'-démycarosyl-tylosine. b). Dans 1,77 ml d'acétonitrile ont été dissous 71,8 mg H(%) 8,76 2,48 2, 29 a] 23 D UV (V) du produit obtenu au cours du stade a) ci-dessus et après y avoir ajouté 1,77 ml d'une solution aqueuse 0,1 N d'acide chlorhydrique, sous brassage, sous refroidissement à la glace, la réaction a été effectuée pendant une heure à la température ambiante. Le produit obtenu a été purifié sur une colonne de gel de silice en utilisant un sysetème solvant chloroforme méthanol-ammoniaque concentrée (25: I: 0,1) pour fournir 59,9 mg (rendement de 92%) de didéshydro-2,3-didésoxy-2,3'- démycarosyl-tylosine. Le produit présentait les propriétés physicochimiques sui- vantes: (i) RMN (CDC13): 6 (ppm) nb H Forme J(Hz) 1,83 3 s CH3-13 3-' 2, 30 6 s N(CH3)2 3 3,52 3 s OCH3-2" 3,67 3 s j OCH3-3" 4,21 1 d7,5 H1' 4,60 1 d11,21. 8,0 Hli ,85 1 d13,14 10,0 H13 6,25 1 d,1 15,5 H10 d10,11 1 6,88 1 dd3'2 15,5 H 3,4 9,5 7,27 1 dll,0 15,5 Hll 9,80 1 comme s rCHO (ii) Solide amorphe incolore (reprécipité de l'acétone et du n-hexane) (iii) Anal. pour C 39H63NO12: C(%) H(%) N(%) Calculée: 63,48 8,61 1,90 Trouvée: 63,23 8,45 1,81 (iv) 3 23: -16 (c 0,5, CHCl3) Exemple 9 Me CHO O -- Ne OH me Ac a). Dans 7,3 ml d'éthanol anhydre on été dissous 182 mg de diéthylacétal de di-O-tétrahydrofuranyl-3,23-désoxy-4'- mycaminosyl-tylonolide et après y avoir ajouté 69 mg de p- toluène sulfonate de pyridinium, la réaction a été effectuée pendant 3 heures à 78 C. On a laissé la température du mélange réactionnel se refroidir jusqu'à la température ambiante et,après l'avoir neutralisé avec 0,05 ml de triéthylamine, le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu a été dissous dans le chloroforme et la * solution a été lavée avec une solution aqueuse saturée d'hy- drogénocarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et ensuite concentrée sous pression réduite. Ensuite, 135 mg du produit brut ainsi obtenu ont été soumis à une chromato- graphie sur colonne de gel de silice en utilisant un système solvant chloroforme-méthanol-ammoniaque (15: 1: 01) et le produit a été cristallisé à partir de l'acétone-n-hexane pour fournir 89,1 mg de diéthylacétal de désoxy-4'-mycami- nosyl-tylonolide comme cristal primaire. b). Après avoir dissous 1,00 y de diéthylacétal de désoxy- 4'-mycaminosyl-tylonolide dans 5 ml d'acétonitrile anhydre, 188 mg d'anhydride acétique ont été ajoutés à la solution et la réaction a été effectuée pendant 2 heures. Le produit obtenu a été dissous dans le chloroforme et la solution a été lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocar- bonate de sodium et ensuite avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le produit a été alors recristallisé à partir d'un mélange d'acétone et de n-hexane pour fournir 990 mg (rendement de 93%) de diéthylacétal d'O-acétyl-2'-désoxy-4'-mycaminosyl- tylonolide comme cristal primaire. c). Après avoir dissous 122,5 mg du diéthylacétal d'O- acétyl-2'-désoxy-4'-mycaminosyl-tylonolide dans 1,2 ml de pyridine anhydre, 27,6 mg (26,5 plitre) de chlorure d'acétyle ont été ajoutés à la solution, sous brassage, à -200C, et la réaction a été effectuée pendant 90 minutes. Après avoir ajouté à celle-ci une petite quantité d'eau, le produit a été extrait avec du chloroforme et l'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et ensuite avec de l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite pour fournir du diéthylacétal de di-O-acétyl-2',23-désoxy-4'-mycaminosyl- tylonolide. Pour éliminer le groupe acétyle dans la position 2', le produit obtenu a été dissous dans 6 ml de méthanol et la réaction a été effectuée pendant une nuit à 50 C. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et le résidu a été dissous dans le chloroforme. Ensuite la solution a été lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et ensuite une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et con- centrée sous pression réduite. Ensuite le résidu obtenu a été soumis à une chromatographie sur une colonne de 13 g de gel de silice en utilisant un système solvant chloroforme-méthanol (12: 1) pour fournir 119 mg (rendement de 97%) de diéthylacétal d'O-acétyl-23- désoxy-4'-mycaminosyl-tylonolide. d). Après avoir dissous 71,3 mg du diéthylacétal d'O- acétyl-23-désoxy-4'-mycaminosyl-tylonolide dans 1,4 ml d'acé- tonitrile, on a ajouté 2,0 ml d'une solution aqueuse 0,1 N d'acide chlorhydrique à la solution et la réaction a été effectuée pendant 60 minutes à la température ambiante. Ensuite, après avoir ajouté 25,7 mg d'hydrogénocarbonate de sodium, le produit a été extrait avec du chloroforme. Le produit obtenu à partir de l'extrait a été recristallisé à partir d'un mélange d'acétone et de n-hexane pour fournir 58,1 mg (rendement de 91%) d'O-acétyl-23-désoxy-4'-mycaminosyl- tylonolide. Le produit présentait les propriétés physicochimiques sui- vantes: (i) RMN (CDC13) 6 (ppm) nb H Forme J(Hz) 1,83 3 s CH3-12(H22 x 2, 10 3 s OCOCH3-23 2,32 6 s N(CH3)2-3' 2' 3,22 12'1' 7,5 H 21,31 10,02 4,21 recou- c3(somme) d 23,14 r5 H23a, a' 4,26 vrement dl',2 7,5 H 2' 4,98 1 m H15 ,88 1 d13,14 large 10,0 H13 6,38 1 d10,11 16,0 H10 7,42 1 d 0 16,0 H1 9,85 1 comme s 1CH iH20) 9,85 1comme s _CHO (H20) (ii) Cristal prismatique incolore (acétone et n-hexane) (iii) p. f. 106-108 C (dispositif de mesure fine du point de fusion, la correction du p. f. n'a pas été faite) (fusion' (iv) Anal. pour C33H53NO10.2H20: C(%) H(%) Calculée: Trouvée: (v) C] 19: 1 1 D (vi) UV (vii) Rf ,07 59,98 -12 ( MeOH A max 0,37 8,71 8,96 c 1,0, CHC13) 281 nm N(%) 2,12 2,05 (E = 22.000) "Wakogel B - 5" chloroforme-méthanol (10: 1) Exemple 10 Me a). Dans 1,1 ml de pyridine anhydre, ont été dissous ,7 mg de diéthylacétal d'O-acétyl-2'-désoxy-4'-mycaminosyl- tylonolide préparé par le stade a) et le stade b) de l'Exemple 9 et après y avoir ajouté 28,1 mg de chlorure de propionyle sous brassage à -20 C, la réaction a été poursuivie pendant minutes. Après avoir ajouté une petite quantité d'eau au mélange réactionnel, on a laissé la température du mélange se relever jusqu'à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et le produit obtenu a été extrait avec du chloroforme. Alors pour éliminer le groupe acétyle à la position 2', le produit obtenu a été dissous dans 5,3 ml de méthanol et la réaction a été poursuivie pendant une nuit à 50 C. Le mélange réaction- nel a été alors concentré sous pression réduite, le résidu a été dissous dans 5,3 ml de chloroforme et la solution a été lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbo- nate de sodium et ensuite avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un système solvant chloroforme- méthanol (12: 1) pour fournir 100,6 mg (rendement de 93%) de diéthylacétal d'O-propionyl-23-désoxy-4'-mycaminosyl- tylonolide. b). Après avoir dissous 63,3 mg du produit obtenu dans le stade a) ci-dessus dans 1,3 ml d'acétonitriler 1,8 ml d'une solution aqueuse 0,1 N d'acide chlorhydrique ont été ajoutés à la solution et la réaction a été poursuivie pendant minutes à la température ambiante. Après avoir ajouté 22,9 mg d'hydrogénocarbonate de sodium en poudre au mélange réactionnel, le produit a été extrait avec du chloroforme. Le produit obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un système solvant chloroforme-méthanol (9: 1) pour fournir 50,8 mg (rendement de 90%) d'O-propionyl-23-désoxy-4'-mycaminosyl-tylonolide. Le produit présentait les propriétés physicochimiques sui- vantes: (i) RMN (CD 6 (ppm) 2,32 près de 2,4 4,20 recou- 4,25 vrement J 4,98 0in -- 5,87 6,37 7,41 9,83 (ii) (iii) CalculU Trouvée (iv) uOa (v) W (vi) Rf C13) nb H Forme s comme d23,14 3 (somme) m 71 dd13,14 large 1 d10,11 L1 ll,10 31 comme s Solide amorphe incolore (acétone Anal. pour C34H55NO10: C(%) H(%) e: 64,03 8,69 : 63,82 8,53 q 19 -60 (c 1,0, CHCl3) r ' MeOH 281 nm max 0,39 "Wakogel B chloroformE J(Hz) N(CH3) 2-3 O-COCH2CH3-23 -2 3 -.15 H23a,a, 7,5 H1' H15 ,0 H13 16,0 H10 16,0 Hll rCHO (H20) et n-hexane) N(%) 2,20 2,04 ( c = 25.000) - 5"1 eméthanol (9: 1) Exemple 1l CH13CCH2Cl CO- o En suivant la même procédure que dans l'Exemple 10, en uti- lisant 109,1 mg de diéthylacétal d'O-acétyl-2'-désoxy-4'- mycaminosyl-tylonolide préparé par le procédé du stade a) et du stade b) de l'Exemple 9, et 33,4 mg de chlorure de n-butyryle, on a obtenu le O-nbutyryl-23-désoxy-4'-mycaminosyl- tylonolide. La quantité était de 59,1 mg (rendement de 94%). Le produit présentait les propriétés physicochimiques sui- vantes: (i) RMN 6 (ppm) (CDC13) nb H Forme J (Hz) 0,96 (*.- ff 1,67 2,31 près de 2,3 9,81 t -2 m s comme s 7,0 CH2CH3 (H17)-15 O-COCH2CH2CH3-2 O-COCH2CH2CH3-2' N(CH3) 2-3' O-COCH2CH2CH3-2: FCHO(H20) (*): même position. (ii) Solide amorphe incolore (acétone et n-hexane) (iii) Anal. pour C35H57NO10: C(%) 64,49 Calculée: N(%) 8,81 2,15 Trouvée 6 (iv) [ (v) Rf 0, 3E 4,37 8,70 2,03 -9 (c 1,0, CHC13) "Wakogel B - 5" chloroforme-méthanol (9: 1) D' Exemple 12 Me En suivant la même procédure que dans l'Exemple 10 en utilisant 104,7 mg de diéthylacétal- d'O-acêtyl-2'-désoxy-4'-mrycaminosyl- tylonolide préparé par le procédé du stade a) et du stade b) de l'Exemple 9 et 32 mg de chlorure d'isobutyryle, on a obtenu l'O-iso-butyryl-23-désoxy-4'-mycaminosyl-tylonolide. La quantité était de 47,9 mg (rendement de 92%). Le produit présentait les propriétés physicochimiques sui- vantes: (i) RMN (CDC1i) 6 (ppm) nb H nb H Forme J(Hz) d s dd2 ',3 2 comme d23,14 1 dl,,2, 1 m i d3,14 large d13,14 large er' d11,10 comme s 7,0 O-COCH (CH3) 2-23 CH3-12(H22 x 3) N(CH3)2-3'- 7,5 H ' L0,0 2 -5 H23 7,5 H1' H15 L0,0 H13 L6,0 H10 L6,0 Hl rCHO (H20) Solide amorphe incolore (acétone et n-hexane) 1,18 1, 82 2,31 3,23 4,19 4,23 4,98 ,85 6,38 7,40 9,82 (ii) (iii) Anal. pour C35H57NO10: C(%) Calculée: 64,49 Trouvée: (iv) 19 (v) UV (vi) Rf 64,25 6 MeOH X max 0,41 8,57 2,08 (c 1,0, CHC13) 281 nm ( c = 22.000) "Wakogel B - 5" chloroforme-éthanol (10: 1) Exemple 13 a). Dans 7,3 ml d'éthanol anhydre ont été dissous 182 mg de diéthylacétal de di-O-tétrahydrofuranyl-3,23-désoxy-4'- mycaminosyl-tylonolide et après y avoir ajouté 69 mg de p- toluènesulfonate de pyridinium,la réaction a été effectuée pendant 3 heures à 78 C. Le mélange réactionnel a été neu- tralisé avec 0,05 ml de triéthylamine et concentré sous pres- sion réduite. Le produit brut obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un système solvant chloroforme-méthanolammoniaque concentrée (15: 1: 0,1) et le produit obtenu a été cristallisé à partir d'un mélange d'acétone et de n-hexane pour fournir 89,1 mg de diéthylacétal de désoxy-4'-mycaminosyl-tylonolide comme cristal primaire. b). Après avoir dissous 1,00 g du produit obtenu dans H (%) 8,81 N(%) 2, 15 le stade a) ci-dessus, dans 5 ml d'acétonitrile anhydre, 188 mg d'anhydride acétique ont été ajoutés à la solution et la réaction a été effectuée pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite, le résidu a été dissous dans le chloroforme et la solution a été lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et ensuite de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le produit a été recristalisé à partir d'un mélange d'acétone et de n- hexane pour fournir 990 mg (rendement de 93%) de diéthylacétal d'O-acétyl2'-désoxy-4'-mycaminosyl-tylonolide comme cristal primaire. c).Après avoir dissous 102,8 mg du produit obtenu dans le stade b) ci-dessus dans 1,0 ml de pyridine anhydre, 41,3 mg (34,2 plitre) de chlorure de benzoyle ont été ajoutés à la solution, sous brassage, à -301C et la réaction a été effectuée pendant 15 minutes. Ensuite,pour décomposer le chlorure de benzoyle en excès, une petite quantité d'eau a été ajoutée au mélange réactionnel et on a laissé la température de celui- ci s'élever jusqu'à la température ambiante. Le mélange réac- tionnel a été concentré sous pression réduite,le résidu a été dissous dans-le chloroforme et la solution a été lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et ensuite de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour fournir le diéthylacétal d'O-acétyl-2'-O-benzoyl-23-désoxy-4'-myca- minosyl-tylonolide. Pour éliminer le groupe acétyle dans la position 2', le produit a été dissous dans 5,2 ml de métha- nol et la réaction a été effectuée pendant une nuit à 500C. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite, le résidu a été dissous dans le chloroforme et la solution a été lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocar- bonate de sodium et une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concen- trée sous pression réduite. Le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un système solvant chloroforme- méthanol (12: 1) pour fournir 109,8 mg (rendement de 99%) de diéthylacétal d'O-benzoyl-23-désoxy-4'-mycaminosyl-tylo- nolide. d). Dans 1,3 ml d'acétonitrile ont été dissous 65,2 mg du produit obtenu dans le stade c) ci-dessus et après y avoir ajouté 1,7 ml d'une solution aqueuse 0,1 N d'acide chlorhydri- que, la réaction a été effectuée pendant 60 minutes. Après adjonction de 22 mg d'hydrogénocarbonate de sodium au mélange réactionnel, le produit a été extrait avec du chloroforme et l'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un système solvant chloroforme- méthanol (12: 1) pour fournir 54,8 mg (rendement de 93%) d'O-benzoyl-23-désoxy-4'-mycaminosyl-tylonolide. Le produit présentait les propriétés physicochimiques sui- vantes: (i) RMN (CDC13) e (ppm) nb H Forme J(Hz) 2,30 6 s N(CH3) 2-3 4,23 1 d11,2, 7,5 H1' ,10 1 m H15 5,97 1 d13,141arge 10,0 H13 6,38 1 d1011 6,0 H10 Près de 7,6 3 m Près de 8,12 OCO--23 Près de 8,1 2 m 1 comme d 9,82 rciio (H 2 0) (ii) Solide amorphe incolore (acétone et n-hexane) (iii) Anal. pour C38H55NO10: C(%) H(%) N(%) Calculée: 66,55 8,08 2,04 Trouvée: (iv) caJ 19 UV (vi) Rf 66,26 -190 X MeOH max MeOH D 0,44 8,06 1,94 (c 1,0, CHC13) 230 nm ( E = 20.000) 281 nm ( C = 25.000) "Wakogel B - 5" chloroforme-méthanol (9: 1) Exemple 14 Apres avoir dissous 52,4 mg d'O-acétyl-2'-désoxy-4'-mycaminosyl- tylonolide dans 1,1 ml de chlorurede méthylène, 11,8 mg de dihydro-2,3furane et 31,6 mg de p-toluène sulfonate de pyridinium ont été ajoutés à la solution et la réaction a été effectuée pendant 26 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel a été rendu faiblement basique en le brassant vigoureusement ensemble avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et la couche de chlorure de méthylène formée a été récupérée, lavée avec 1 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et ensuite de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée (v) sous pression réduite pour fournir l'O-tétrahydrofuranyl- 23-O-acétyl-2'-désoxy-4'-mycaminosyl-tylonolide. Exemple 15 Me I CHO -Me 0 O Me _ OH O Dans 2,6 ml de méthanol a été dissous l'O-tétrahydrofuranyl- 23-O-acétyl-2'-désoxy-4'-mycaminosyl-tylonolide obtenu dans l'Exemple 14 et la réaction a été effectuée pendant 6 heures à 50 C. Le produit brut obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un système solvant chloroforme-méthanol (12: 1) pour fournir 40,3 mg (rendement de 74%) d'O-tétrahydrofuranyl-23-désoxy-4'-mycaminosyl-tylo- nolide. Le produit présentait les propriétés physicochimiques sui- vantes: (i) RMN 6 (ppm) rv 1,7 1,81 -r- 1,91 (CDC13) nb H r2 Forme m s m J(Hz) H ' H22 (CH3-12) 2,30 6 s 3 2,30 6 s N(CH3) 2-3' }90 d13,14 large 10,0 59* l(somme) H13 , 99 Jd13,14large 10,0 H13 (): Le produit était un mélange de deux types d'isomères par le groupe t.trahydrofuranyle qui a été clairement iden- tifié comme le signal de H13 seul dans le RMN. (ii) Solide amorphe incolore (acétone et n-hexane) (iii) Anal. pour C35H57NO10: C(%) H(%) N(%) Calculée: 64,49 8,81 2,15 Trouvée: 64,42 8,75 2,14 (iv)cc,)19 (iv) L) 19D -250 (c 1,0, CHC13) (v) UV MeOH 282 nm ( E = 27.000) max (vi) Rf 0,30 "Wakogel B - 5" chloroforme-méthanol (10: 1) Exemple 16 Me -CHO Me Dans 1 ml de chlorure de méthylène anhydre ont été dissous 51, 3 mg d'O-acétyl-23-désoxy-4'-mycaminosyl-tylonolide et après y avoir ajouté 13,9 mg de dihydro-2,3-pyrane et 30,9 mg de p-toluène sulfonate de pyridinium, la réaction a été effec- tuée pendant 24 heures à 40 C. Le mélange réactionnel a été rendu faiblement basique en le brassant vigcurc:]ement ensemble avec une solution aqueuse saturée d'hvdroa6nocarbonate de sodium et la couche de chlorure de methylIne fotr. ée a été récupérée, lavée avec une solution aqueuse saturge de c%1orure de sodium et ensuite de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour fournir l'O-tétrahydropyranyl-23-O- acétyl-2'-déoxy-4'-nycaminosyl-tylonolide. Exemple 17 Me CHO ' Dans 2,6 ml de méthanol a été dissous l'O-tétrahydropyranyl.- 23-O-acétyl-2' -désoxy-4'-mycaminosyl-tylonolide obtenu dans l'exemple 16 et la réaction a été effectuée pendant 6 heures à 50 C. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. le résidu a été dissous dans le chloroforme et la solution a été lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocar- bonate de sodium et une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concen- trée sous pression réduite. Le résidu obtenu a été soumis à une chromiatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un sytème solvant chloroforme- méthanol (12: 1) pour fournir 38,9 mg (rendement 70%) d'O- tétrahydropyranyl-23-désoxy-4'-mycaminosyl-tylonolide. Le produit présentait les propriêtés pnysicochimiques sui- vantes: (i) M^4N (CDCI3) 6 (ppm) nb H Forme J(Hz) -1, 7 r8 m H4 ' Hk 2,30 6 s N(CH3)-3' 4,58 1 mr étroit O H ,97 1 d13,141arge 10,0 H13 6,34 1 d10,11 16,0 H10 7,40 1 d11,10 16,0 Hl 9, 80 1 comme s HLn u4 (ii) Solide amorphe incolore (acetone et n-hexane) (iii) Anal. pour C36H59NO10: C(%) Calculée: 64,94 Trouvée: (iv) [a 19 (v) UV (vi) Rf 64,92 -17 MeOH max 0,38 8,85 2,14 (c 1,0, CHC13) 282,5 nm ( =27.000) "Wakogel B - 5" chloroforme-méthanol (10: 1) Exemple 18 lle sGY Après avoir dissous 64,5 mg d'O-acétyl-2'-désoxy-4'-mycaminosyl- tylonolide dans 1,3 ml de chlorure de méthylène anhydre, ,7 mg de benzoyloxy-2-tétrahydrothiofurane et 25,0 mg d'acide p-toluène sulfonique ont été ajoutés et la réaction a alors été effectuée pendant 40 minutes. Après avoir ajouté 1,3 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium au mélange réactionnel suivi par un brassage, la couche de chlorure de méthylène a été récupérée, lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Ensuite, pour éliminer le groupe acétyle dans la position 2', 3,2 ml de méthanol ont été ajoutés au produit réactionnel H(%) 8,93 N(%) 2,10 et la réaction a été effectuée pendant 6 heures à 50 C. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite, le résidu a été dissous dans le chloroforme et la solution a été lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocar- bonate de sodium et une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et con- centrée sous pression réduite. Le résidu a été soumis à une chromatographie sur une colonne de gel de silice en utilisant un système solvant chloroforme-méthanol (9: 1) pour fournir 48,0 mg (rendement de 74 %) d'O-tétrahydrothiofuranyl-23- désoxy-4'-mycawinosyl-tylonolide. Le produit présentait les propriétés physicochimiques sui- vantes: (i) RMN (CDCl3) ô (ppm) nb H Forme J(Hz) H H 2,2 '-4 mH -H / 2,32 6 s N(CH3)2-3' ,18 1 m H S ,87)Chacun 6,00J.1 d13,14 x 2 10,0 H13 6,36 1 d10,11 16,0 H10 7,41 1 dll, 10 16,0 Hi 9,83 1 s H20 (*): Ceci est considéré être provoqué par le mode de liaison (peut-être Ct,) du groupe tétrahydrothiofuranyle. (ii) IR (KBr) NO (cm 1) 1720 -CO- 1690 >CO (a,B,y,6 non saturées 1595 -C=C-C=C- (iii) Solide amorphe incolore (acétone et n-hexane) (iv) Anal. pour C35H57NO9S: C(%) H(%) N(%) S(%) Calculée: 62,94 8,60 2,10 4,80 Trouvée: 62,63 8,64 2,28 4,56 (V)] 20 -24 (c 1,0, CHC13) D vi) UV MeOH: 283 nm ( E= 23.000) max (vii) Rf 0,38 "Wakogel B - 5" chloroforme-méthanol (9: 1) Exemple 19 O O ié Me Me H s Après avoir dissous 64,3 mg d'O-acétyl-2'-désoxy-4'-mycaminosyl- tylonolide dans 1,3 ml de chlorure de méthylène anhydre, ,9 mg de benzoyloxy-2-tétrahydrothiopyrane et ensuite 24,9 mg d'acide p-toluène sulfonique ont été ajoutés à la solution sous brassage à la température ambiamte et la réaction a été effectuée pendant 80 heures à la même température. Après avoir ajouté 1,3 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium au mélange réactionnel suivi par un brassage rapide, la couche de chlorure de méthylène a été récupérée. La couche aqueuse a été extraite deux fois avec, à chaque fois, 1,3 ml de chlorure de méthylène. Les couches de chlorure de méthylène ont été combinées l'une avec l'autre, lavées deux fois, chaque fois avec 1,3 ml d'eau, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous *pression réduite. Ensuite,pour éliminer le groupe acétyle dans la position 2', le produit a été dissous dans 3,2 ml de méthanol et la réaction a été effectuée pendant 6 heures à 50 C. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite, le résidu a été dissous dans le chloroforme et la solution a été lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium, séchée par du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu a été soumis à une chro- matographie sur colonne de gel de silice en utilisant un système solvant chloroforme-méthanol (9: 1) pour fournir 45,0 mg (rendement de 68%) d'O-tétrahydrothiopyranyl-23-désoxy- 4'-mycaminosyl-tylonolide. Le produit présentait les propriétés physicochimiques sui- vantes: (i) RN (CDCi3) 6 (ppm) nb H Forme J(Hz) H H -6 m J H S/ H -.- 6,07 13,14 13 () Ceci est considéré être dû au mode de liaison (peut- être a,$) du groupe tétrahydrothiopyranyle. (ii) Solide amorphe incolore (acétone et n-hexane) (iii) Anal. pour C36H59NO9S C(%) Calculée: Trouvée: (iv) EaD: (v) UV (vi) Rf 63,41 63,17 18 > MeOH max 0,37 H(%) 8,72 8,65 N(%) S(%) 2,05 4,70 1,94 4,47 (c 1,0, CHC13) 283 nm ( C= 21.000) "Wakogel B - 5" chloroforme-méthanol (9 : 1) Exemple 20 Me - CHO CH3SC4H20- Après avoir dissous 82,2 mg d'O-acétyl-2'-désoxy-4'-mycaminosyl- tylonolide dans 1,02 ml de diméthylsulfoxyde, 0,2 ml d'acide acétique et 15,1 mg d'acide trifluoracétique ont été ajoutés à la solution et après avoir ajouté de plus à celle-ci 336 mg d'anhydride acétique, la réaction a été effectuée pendant 13 heures à la température ambiante (15-18 C). Le mélange réactionnel a été versé dans de l'eau glacée contenant 1,3 g d'hydrogénocarbonate de sodium et le mélange a été brassé pendant 30 minutes. Alors du chloroforme a été ajouté au mélange pour provoquer une séparation de phases et la couche de chloroforme a été récupérée. La couche aqueuse a également été récupérée et extraite deux fois, à chaque fois avec 5 ml de chloroforme. Ces couches de chloroforme ont été combinées l'une avec l'autre, lavées une fois avec 5 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et ensuite quatre fois, à chaque fois avec 5 ml d'une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu a été dissous dans 4 ml de méthanol et la réaction a été poursuivie pendant 6 heures à 50 C. Le mélange réactionnel a été concentré et le résidu a été dissous dans le chloroforme. La solution a été lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu a été soumis à une chromatographie sur une colonne de 10 g de gel de silice en utilisant un système solvant chloroforme-méthanolammoniaque concentrée (15: 1: 0,1) pour fournir 56,2 mg (rendement de 66%) d'O-méthylthiométhyl- 23-désoxy-4'-mycaminosyl-tylonolide. Le produit présentait les propriétés physicochimiques sui- vantes: (i) RMN (CDCl3) 6 (ppm) nb H Forme 1,85 3 s CH3-12(H22) 2,15 3 s O-CH2-S-CH3-23 2,30 6 s -N(CH3)2 4,66 2 s O-CH2-S-CH3-23 9,83 1 s FCHO(H20) (ii) Solide amorphe incolore (acétone et n-hexane) (iii) Anal. pour C33H55HO9S: C(%) Calculée: Trouvée: (iv) EIJ 21D: (v) UV (vi) Rf - 61,75 61,63 H(%) 8,64 8,45 N(%) S(%) 2,18 4,99 2,13 4,71 (c 1,0, CHC13) X MeOH max 0,37 283 nm ( E = 22.000) "Wakogel B - 5" chloroforme-méthanol (10: 1) Exemple 21 Ma a). Après avoir dissous 95,8 mg de diéthylacétal de désoxy- 4'-mycaminosyl-tylonolide dans 4,8 ml de pyridine anhydre, 84,5 mg de triphénylphosphine ont été ajoutés à la solution et après refroidissement à la glace du mélange et adjonction lente goutte à goutte de 24,8 mg de tétrachlorure de carbone au mélange,sous brassage, la réaction a été effectuée pendant 18 heures à la temperature ambiante. Ensuite,après avoir ajouté 1,0 ml de méthanol, le mélange réactionnel a été con- centré, la pyridine a été distillée parfaitement sous forme azéotropique avec du toluène, le résidu a été dissous dans le chloroforme, la solution a été lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution aqueuse 0,1 M de thiosulfate de sodium, et ensuite de l'eau, séchée par du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu a alors été soumis à une chromatographie sur une colonne de 10 g de gel de silice et, après élution avec 20 ml d'un système solvant chloroforme-méthanol (50: 1), le système solvant a été modifié en un système solvant chloroforme-métha- nol (9: 1) pour fournir 97,6 mg (rendement de 99%) de diéthyla- cétal de chloro-23-didésoxy-23,4'-mycaminosyl-tylonolide. Par recristallisation de 53,3 mg du produit à partir d'un mélange d'acétone et de n-hexane, on a obtenu 34,5 mg (rendement de cristallisation de 65%) de cristaux en forme de plaquettes de celui-ci. b). Après avoir dissous 61,5 mg du produit obtenu dans le stade a) ci- dessus dans 1,23 ml d'acétonitrile, 1,8 ml d'une solution aqueuse 0,1 N d'acide chlorhydrique ont été ajoutés et la réaction a été effectuée pendant 60 minutes. Ensuite, après avoir ajouté 23 mg d'hydrogénocarbonate de sodium au mélange réactionnel, le produit a été extrait par le chloroforme et cet extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu a été soumis à une chromatographie sur une colonne de 6 g de gel de silice en utilisant un système solvant chloroforme-méthanol (7: 1) pour fournir 28,5 mg du composé désiré, le chloro-23-didésoxy-23,4'-mycaminosyl-tylonolide. De plus les autres fractions contenant le composé désiré ont été soumises à une chromatographie sur une colonne de 4 g de gel de silice utilisant un système solvant chloroforme- méthanol-ammoniaque concentrée (15: 1: 0,1) pour fournir 16,9 mg du composé désiré. La quantité totale du produit était de 45,4 mg (rendement de 83%). Le produit présentait les propriétés physicochimiques sui- vantes: (i) RMN 6 (ppm) -l, 7 2,30 4,22 ,02 ,90 6,37 (CDC13) nb H -\v2 Forme m s 7,5 dli'2' m ,0 16,0 J (Hz) il4 N(CH3)2-3' HI' H1 H15 H13 H10 Hll l'acétone 7,43 1 dll,10 16,0 (ii) Solide amorphe incolore (reprécipité de et du n-hexane) (iii) Anal. pour C31H50NO8C1: C(%) i(%) Calculée: Trouvée: (iv) aJ 23: D (v) UV (vi) Rf 62,04 62,22 -8 X MeOH max 0,36 8,40 8,47 N(%) C1(%) 2,33 5,91 2,10 5,82 (c 1,0, CHC13) 280 nm ( e =21.000) "Wakogel B - 5" chloroforme-méthanol (7: 1) De plus, le désoxy4'mycaminosyl-tylonolide utilisé comme matériau de départ dans l'Exemple 21. a été préparé par les procédés des Exemples de référence 6 et 7 suivants. Exemple de référence 6. Après avoir dissous 124 mg de désoxy-4'-mycaminosyl-tylonolide dans 1,24 ml d'éthanol anhydre, 55 mg d'acide p-toluène sul- fonique anhydre ont été ajoutés à la solution et la réaction a été effectuée pendant 30 minutes à la température ambiante. Ensuite, après avoir neutralisé le mélange réactionnel avec 0,05 ml de triéthylamine, le mélange a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans le chloroforme et la solution a été lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et ensuite de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu a alors été soumis à une chromatographie sur colonne de 12 g de gel de silice en utilisant un premier système solvant chloroforme-métlthanol-ammoniaque concentrée (30: 1: 0,1) et ensuite le mélange solvant a été modifié en un système solvant chloroforme-méthanol-ammioniaque concen- trée (15: 1: 0,1), ce par quoi on a obtenu 128 mg (rendement de 92 %) de diéthylacétal de désoxy-4'--mycaminosyl-tylonolide. Le produit présentait les propriétés physicochimiques sui- vantes: PMN S (ppm) (CDC13) nb H ^2 -- 4 Forme m s s m m H4' CH3-12 -N (CH3) 2 rCH (OCH2CH3)2 rCH(OEt) 2 (ii) Solide amorphe incolore (acétone et nhexane) (iii) p.f. 176-179 C (Dispositif de mesure fine du point de fusion, fabriqué par Yanagimoto Seisaku-sho, la correction n'a pas été effectuée) (iv) Anal. pour C35H61NOi0: C(%) Calculée: 64,10 64,20 9,17 (i) - 1,7 1,83 2,32 3,52 4,73 H(%) 9,38 2,14 2,17 Trouvée: - 23. (v) La] 23D +8 (c 1,0, CHC13) (vi) UV MeOH 282,5 nm ( = 22.000) max (vii) Rf 0, 40 "Wakogel B - 5" chloroforme-méthanol (9: 1) Exemple de référence 7. Dans 7,3 ml d'éthanol anhydre ont été dissous 182 mg de diéthylacétal de di-O-tétrahydrofuranyl-3,23-désoxy-4'-myca- minosyl-tylonolide et, après y avoir ajouté 69 mg de p-toluène sulfonate de pyridinium, la réaction a été effectuée pendant 3 heures à 78 C. Après avoir laissé la température du mélange réactionnel se refroidir jusqu'à la température ambiante, le mélange réactionnel a été neutralisé avec 0, 05 ml de triéthylamine et concentré sous pression réduite. Alors, 135 mg du produit brut ont été soumis à une chromato- graphie sur colonne de gel de silice en utilisant un système solvant chloroforme-méthanol-ammoniaque concentrée (15: 1: et le produit obtenu a été cristallisé à partir d'un mélange d'acétone et de n-hexane pour fournir 89,1 mg de diéthylacétal de désoxy-4'-mycaminosyl-tylonolide comme cristal primaire. Le produit avait les mêmes propriétés physicochimiques que celles du produit obtenu dans l'Exemple de référence 6. Exemple 22 Cl i /Me / /'H En suivant la m&ne procédure que dans l'Exemple 21, en uti- lisant 131,6 mg de diéthylacétal de d4soxv-4' -ycainosyl- tylonolide et 67,4 mg de tétrabromure de carbone, on a obten ,7 mg (rendement de 86%) de brom.o-23-didésoxy-23,4'-.myca- minosyl-tylonolide. Le produit prtsentait les vantes: (i) RMN (ppm) -r1,7 1,83 (CDC13) nb H propriétés physicochimiques sui- Forme J(Hz) m 2,30 4,22 4,99 ,87 6,36 7,43 9,80 s s di,,2, m d13,14 d10, l11 dll,10 comme s 7,5 7,5 N(ICH3}2-3' H ' E2 H1' H!5 ,0 16,0 16,0 Hi6 I11 H20 (ii) Solide amorphe incolore (acétone et n-hexane) (iii) Anal. pour C31H50NO8Br: C (%) Calculée: Trouvée: (iv) [ D 23 (V) UV (vi) Rf 57,76 57,83 + 11 MeOH D 0,36 H(%) 7,82 7,80 N(%) Ci(%) 2,17 12,40 2,00 12,31 (c 1,0, CHC13) 280 nm ( E = 21.000) "Wakogel B - 5" chloroforme-méthanol (7: 1) Exemple 23 Me En suivant la même procédure que dans l'Exemple 22, en uti- lisant 111,6 mg de diéthylacétal de désoxy-4'-mycaminosyl- tylonolide et 106 mg de tétraiodure de carbone, on a obtenu 43,4 mg (rendement de 81%) de didésoxy-23,4'-iodo-23-micami- nosyl-tylonolide. Le produit présentait les propriétés physicochimiques sui- vantes: (i) RMN 6 (ppm) r- 1,7 1,83 2,30 (CDC13) nb H ^-2 Forme m s s H4' H22 N (CH3) 2-3 (ii) Solide amorphe incolore (acétone et n-hexane) (iii) Anal. pour C31H50N08I C(%) H(%) N(%) I(%) Calculée: Trouvée: (iv) Èa] 2D (v) UV (vi) Rf 53,83 53,65 + 56 A MeOH max 0,36 7,29 7,41 (c 1,0, CHC1 281 nm 2,03 18,35 1,90 18,52 L3) ( E =24.000) "Wakogel B - 5" chloroforme-méthanol (7: 1) Exemple 24 Me C0 Me O X O g sous pression réduite, le résidu a été dissous dans le chlo- roforme et la solution a été lavée une fois avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, une fois avec une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium et ensuite une fois avec de l'eau, puis séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour fournir 150,3 mg (rendement de 94%) d'O-acétyl-2'-désoxy-4'- mycaminosyl-tylonolide. Le produit présentait les propriétés physicochimiques sui- vantes: (i) RMN (CDC13) 6 (ppm) nb H Forme -'1,7 "2 m H4 1,85 3 s H22(CH312) 2,09 3 s O-COCH3-2' 2,28 6 s N(CH3)2-3' (ii) Solide amorphe incolore (acétone et n-hexane) (iii) Anal. pour C33H53NO10: C(%) H(%) Calculée: 63,54 8,56 Trouvée: iv) [ 20 ( iV)E CJD ' (v) (vi) UV Rf 63,71 + 2 EtOH max 0,40 8,58 2,16 (c 1,0, CHC13) 283 nm ( E = 25.000 "Wakogel B - 5" chloroforme-éthanol (3: 3). Exemple 25 Me -CHO NN Il!L N-N/ Me Après avoir dissous 80,0 mg de diéthylacétal de désoxy-23- iodo-23-désoxy-4'-mycaminosyl-tylonolide et 26 mg de méthyl- 1-1H-tétrazolyl-5-thiol dans de l'acétonitrile anhydre,8,8 mg d'hydrure de sodium (à 57% d'huile minérale) ont été ajoutés à la solution et la réaction a été poursuivie pendant une nuit à 18 C. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite, le résidu a été dissous dans 4 ml de chlo- roforme et la solution a été lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium et ensuite concentrée sous pres- sion réduite. Le résidu a été ensuite dissous dans 1,6 ml d'acétonitrile et après y avoir ajouté 2,1 ml d'une solution aqueuse 0,1 N d'acide chlorhydrique, la réaction a été effectuée pendant N(%) 2,25 minutes à 18 C. Après avoir ajouté 26,5 mg d'hydrogénocar- bonate de sodium au mélange réactionnel, le produit a été extrait avec 1, 5 ml de chloroforme, l'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu a été purifié sur une colonne de gel de silice en utilisant un système solvant chloroformemêthanol (7: 1) et ensuite recristallisé à partir d'un mélange de chloroforme et de n-hexane pour fournir 53,5 mg (rendement de 75%) de didésoxy-23,4'-(méthyl-l-lH-tétrazolyl-5-thio)- 23-mycaminosyl-tylonolide comme cristal primaire. Le produit présentait les propriétés physicochimiques sui- vantes: (i) RMN (CDC13) 6(ppm) nb H Forme 2,30 6 s NMe23' N_- N 3,92 3 s l N Me 9,83 1 s H20 (ii) Anal. pour C33H53N508S: C(%) H(%) N(%) S(%) Calculée: 58,30 7,86 10,30 4,72 Trouvée: 58,41 7,80 10,56 4,83 (iii) tj D 22 + 135 (c 1,0, CHCl3) (iv) p.f. 236-238 C (fusion) (v) Cristal en colonne incolore (chloroforme et n-hexane) De plus le matériau brut utilisé dans cet exemple a été préparé par le procédé illustré dans l'exemple de référence suivant. Exemple de référence 8. Me cH(0c2H15)2 Me CHe Après avoir dissous 111,6 mg de diéthylacétal de désoxy-4'-- mycaminosyl-tylonolide-dans 5,6 ml de pyridine anhydre, 89,2 mg de triphénylphosphine ont été ajoutés et, après avoir ajouté de plus à celleci 88,3 mg de tétraiodure de carbone sous brassage et refroidissement à la glace, la réaction a été effectuée pendant une heure à la même température. Ensuite, après avoir ajouté 1,1 ml de méthanol au mélange réactionnel, le mélange a été concentré sous pression réduite. Après avoir effectué une distillation azéotropique de la pyridine avec du toluène, 5,6 ml de chloroforme ont été ajoutés au résidu pour former des précipités. Les précipités ont été filtrés sur un filtre en coton et après lavage des précipités avec une petite quantité de chloroforme, les couches de chloroforme ont été combinées l'une avec l'autre. La solution dans le chloroforme a été lavée une fois avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et une fois avec une solution aqueuse 0,1 M de thiosulfate de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu formé a été soumis à une chromatographie sur colonne de 12 g de gel de silice et après élution avec un système chloroforme-méthanol , le produit a été développé 76 avec un système solvant chloroforme-méthanol (10: 1) pour fournir 112,5 mg (rendement de 87%) de diéthylacétal de didé- soxy-23,4 '-iodo-23-mycaminosyl-tylonolide. Le produit présentait les vantes: propriétés physicochimiques sui- RMN 6 (ppm) 2,31 4,28 ,70 6,38 (CDC13) nb H c-'2 -/r 4 Forme m J (Hz) s m 1 - 7,5 7,32 Solide amorphe a13,14 d10, 11 dl11,10 incolore (acétone ,0 16,5 16,5 H' N(CH3) 2-3 -CHCOCH2CH3 H ' H13 H10 Hl et n-hexane) (iii) Anal. pour C35H60HO9I: C (%) Calculée: Trouvée: (iv) - 23 D: (v) UV (vi) Rf 54,90 54,88 + 780 MeOH max 0,39 7,90 7,75 1,83 16,57 1,77 16,28 (c 1,0, CHC13) 281 nm ( c =24.000) "Wakogel B - 5" chloroforme-méthanol (10: 1) (i) -\ 1,7 (ii) H(%) N(%) I(%) Exemple 26 M4e CHO O O --4 Me Me kOH Me fNe e Après avoir dissous 101,6 mg de diéthylacétal de didésoxy- 23,4'-iodo-23-mycaminosyl-tylonolide et 35,1 mg de méthyl-2- thiadiazol-1,3,4-yl-5-thiol dans 2,0 ml d'acétonitrile anhydre, 11,2 mg d'hydrure de sodium ont été ajoutés à la solution et la réaction a été poursuivie pendant une nuit à 18 C. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite, le résidu a été dissous dans le chloroforme et la solution a été lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocar- bonate de sodium et une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 2 ml d'acétonitrile et après y avoir ajouté 2,7 ml d'une solution aqueuse 0,1 N d'acide chlorhydrique, la réaction a été poursuivie pendant 60 minutes. Après avoir ajouté 33,5 mg d'hydrogénocarbonate de sodium au mélange réactionnel, le produit a été extrait avec du chloroforme et l'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un système solvant chloroforme- méthanol (7: 1) pour fournir 87,3 mg (rendement de 94%) de didésoxy-23,4'-(méthyl-2-thiadiazol-l,3,4-yl-5-thio)-23- mycaminosyl-tylonolide. Le produit présentait les propriétés physicochimiques sui- vantes: RMN 6 (ppm) 2,31 2,76 9,83 (ii) (CDC13) nb H Forme s s s Anal. pour C 34H53N3 08S2: C(%) H(%) 58,64 7,68 N (CH3) 2- 3' N - N Me S S2J H20 N(%) s(%) 6,04 9,21 Trouvée: (iii) 58,41 [ JD ' 7,80 6,24 9,32 + 170 (c 1,0, CHC13) (c 10, CC!3 Exemple 27 Me "Me Après avoir dissous 70,0 mg de didésoxy-23,4'-iodo-23-myca- minosyl-tylonolide et 20,3 mg de mercapto-2-pyridine dans 1,4 ml d'acétonitrile anhydre, 7,7 mg d'hydrure de sodium (57% d'huile minérale) ont été ajoutés à la solution et la réaction a été poursuivie pendant 60 minutes. (i) Calculée: Le mélange réactionnel obtenu a été concentré sous pression réduite, le résidu a été dissous dans le chloroforme et la solution a été lavée avec une solution aqueuse saturée d'hy- drogénocarbonate de sodium et ensuite une solution saturée de sulfate de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Après dissolution du résidu dans 1,4 ml d'acétonitrile, 2,3 ml d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique ont été ajoutés à la solution et la réaction a été poursuivie pendant 60 mi- nutes. Alors, après avoir ajouté 27 mg d'hydrogénocarbonate de sodium au mélange réactionnel, le produit a été extrait avec du chloroforme et l'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un système solvant chloroforme- méthanol (7: 1) pour fournir 55,0 mg (rendement de 94%) de didésoxy-23,4'-(pyridinyl-2-thio)-23-mycaminosyl-tylonolide. Le produit présentait les propriétés physicochimiques suivan- tes: (i) RMN (CDC13) 6 (ppm) nb H Forme 2,31 6 s NMe2-3' H H 6,98-7,65 3 m sH 8,50 1 m *H 1 s 9,83 H20 (ii) Anal. pour C36H54N208S C(%) H(%) N(%) S(%) Calculée: 64,07 8,07 4,15 4,75 Trouvée 64,88 8,03 3,95 4,47 (iii)} 22: + 131 (c 1,0, CHC13) Exemple 28 Ile CHO Me o N2 S Après avoir dissous 73,2 mg de diéthylacétal de didésoxy- 23,4'-iodo-23-mycaminosyl-tylonolide et 21,2 mg de mercapto- 4-pyridine dans 1,4 ml d'acétonitrile anhydre, 8,6 mg d'hydrure de sodium (57% d'huile minérale) ont été ajoutés à la solution et la réaction a été poursuivie pendant 20 minutes. Le mélange réactionnel a été concentré, le résidu a été dissous dans le chloroforme et la solution a été lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et ensuite une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu a été dissous dans 1,4 ml d'acétonitrile et,après y avoir ajouté 2,4 ml d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique la réaction a été poursuivie pendant 60 minutes. Après avoir ajouté 32 mg d'hydrogénocarbonate de sodium au mélange réactionnel, le produit a été extrait avec du chlo- roforme et l'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un système solvant chloroforme- méthanol (7: 1) pour fournir 59,4 mg (rendement de 95%) de didésoxy-23,4'-(pyridinyl-4-thio)-23-mycaminosyl-tylonolide. Lorsque 40 mg du produit ont été recristallisés à partir d'un mélange d'acétone et de n-hexane, on a obtenu 32,2 mg (rendement de 81%) de cristaux purs de celui-ci. Le produit présentait les propriétés physicochimiques sui- vantes: (i) RMN (CDC13) 6 (ppm) nb H Forme J(Hz) 2,31 6 s NMe2-3'- 3,24 1 dd21,5 H dd2',3' 10,0 2 H 7,17 2 m S H H 8,50 2 m S H 9,83 1 s H20 (ii) Anal. pour C36H54N208S: C(%) H(%) N(%) S(%) Calculée: 64,07 8,07 4,15 4,75 Trouvée: 64,27 8,10 3,96 4,59 22 (iii) D 2 + 108 (c 1,0, CHC13) (iv) p. f. 171-173 C (fusion) (v) Cristal prismatique incolore (acétone et n-hexane) Exemple 29 Me /M 0 0 Me "3? 2';-' C2) 2- Après avoir dissous 59,4 mg de diéthylacétal de didésoxy- 23,4'-iodo-23-mycaminosyl-tylonolide et 22,0 mg de chlorhydrate de diméthyl-2-amino-éthanethiol dans de l'acétonitrile anhydre, 13 mg d'hydrure de sodium (57% d'huile minérale) ont été ajoutés à la solution sous brassage et sous refroidissement à la glace et,après avoir laissé la température s'élever jusqu'à la température ambiante (18 C) après 5 minutes, la réaction a été poursuivie pendant 30 rainutes à 50 C. Le mélange réactionnel a été concentré, le résidu a été dissous dans le chloroforme et la solution a été lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et ensuite une solution saturée de sulfate de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu a été dissous dans 1,2 ml d'acétonitrile et,après y avoir ajouté 3,1 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, la réaction a été poursuivie pendant 60 minutes. Après avoir ajouté 33mg d'hydrogénocarbonate de sodium, et ensuite 1 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium au mélange réactionnel, le produit a été extrait par le chloroforme et l'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium, séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un système solvant chloroforme- méthanol-ammoniaque concentrée (12.: 1: 0,1) pour fournir ,8 mg (rendement de 69%) de didésoxy-23,4'-(diméthyl-2- amino-éthanethio)-23-mycaminosyl-tylonolide. Le produit présentait les propriétés physicochimiques sui- vantes: (i) RMN (CDC13) 6 (ppm). nb H Forme 2,27 6 s (CH2)2NMe2-23 2,30 6 s NMe2-3' 9,82 1 s H20 (ii) Anal. pour C35H60N208S: C(%) H(%) N(%) S(%) Calculée: 62,84 9,04 4,19 4,79 Trouvée: 62,58 9,01 4,03 4,62 22 (iii) [ce D: + 760 (c 0,5, CHCl3) Revendications 1. Un dérivé de la tylosine représenté par la formule générale CH3 CHO H L R2 / CH3 -l dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, R1 représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe tétrahydrofuranyloxy, un groupe tétra- hydropyranyloxy, un groupe tétrahydrothiofuranyloxy, un groupe tétrahydrothiopyranyloxy, un groupe alcanoyloxy, un groupe arylcarbonyloxy, un groupe aralcoylcarbonyloxy, un groupe alcoylinférieur-thiométhyloxy, un groupe thio-hétérocyclique qui peut avoir un substituant, un groupe mono- ou di-alcoyl- inférieur-amino -alcoyl-inférieur-thio ou un groupe représenté CH3 O- par la formule A - (dans laquelle R4 représente R44 CH30 OCH3 un groupe hydroxyle ou un groupe alcanoyloxy); R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alca- noyloxy; R3 représente un groupe hydroxyle ou un groupe alcanoyloxy et ----- représente une simple liaison ou une double liaison, mais représente une double liaison lorsque R2 est un atome d'hydrogène. 2. Un dérivé de la tylosine selon la revendication 1 caractérisé en ce que R2 et R3 sont chacun un groupe hydroxyle. 3. Un dérivé de la tylosine selon la revendication 1 caractérisé en ce que c'est le désoxy-4'-mycaminosyl-tylo- nolide. 4. Un dérivé de la tylosyne selon la revendication 1 caractérisé en ce que c'est l'O-acétyl-23-désoxy-4'-mycaminosyl tylonolide. 5. Un dérivé de la tylosyne selon la revendication 1 caractérisé en ce que c'est l'O-propionyl-23-désoxy-4'-myca- minosyl-tylonolide. 6. Un dérivé de la tylosyne selon la revendication 1 caractérisé en ce que c'est l'O-tétrahydrothiofuranyl-23- désoxy-4'-mycaminosyl-tylonolide. 7. Un dérivé de la tylosyne selon la revendication 1 caractérisé en ce que c'est l'O-tétrahydrothiopyranyl23-désoxy- 4'-mycaminosyl-tylonolide. 8. Un dérivé de la tylosyne selon la revendication 1 caractérisé en ce que c'est l'O-méthylthiométhyl-23-désoxy- 4'-mycaminosyl-tylonolide. 9. Un dérivé de la tylosyne selon la revendication 1 caractérisé en ce que c'est le chloro-23-didésoxy-23,4'- mycaminosyl-tylonolide. 10. Un dérivé de la tylosyne selon la revendication 1 caractérisé en ce que c'est le didésoxy-23,4'-(pyridinyl- 4-thio)mycaminosyl-tylonolide. 11. Un nouveau médicament antibiotique caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la tylosine selon l'une quelconque des revendicat -2495620 1 à 10 avec un support pour la préparation. 12. Un procédé représenté par de production d'un dérivé de la tylosine la formule générale CH3 /CH3 N- " CH3 dans laquelle Ri1a représente un groupe hydroxyle, un groupe alcanoyloxy ou un groupe représenté par la formule CH. O R4 H CH30 OCH3 (dans laquelle R4 représente un groupe hydroxyle ou un groupe alcanoyloxy) et R2_a représente un ou un groupe alcanoyloxy, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé par la formule générale groupe hydroxyle représenté /CH3 } uC3 dans laquelle R1a' représente un groupe alcanoyloxy, un groupe hydroxyle ayant un groupe protecteur ou un groupe représenté par (dan laquelle R4, représente R CH30 OCH3 CH3 OOCH3 alcanoyloxy ou un groupe hydroxyl ayant un groupe protecteur); R2-a' représente un groupe hydroxyle, un groupe alcanoyloxy ou un groupe hydroxyle ayant un groupe protecteur et R5 re- présente un groupe aldéhyde protégé avec un acide benzylsul- fonique (substitué) ou un dérivé réactif de celui-ci pour former un ester d'acide sulfonique en position 4', on fait réagir le produit avec un halogénure de métal alcalin pour former un produit substitué par un halogène en position 4' on fait réagir le produit avec un hydrure d'étain tri-substitué pour assurer la déshalogénation pour former un produit désoxy en position 4', et on élimine le groupe protecteur pour le groupe aldéhyde du produit obtenu et, de plus, lorsque RIa' (ou R4') et/ou R2 a' est un groupe hydroxyle ayant un groupe protecteur, on élimine le ou les groupes protecteurs simultanément ou successivement. 13. Un procédé de production d'un dérivé de la tylosine re- présenté par la formule générale CH3 -O O _1 ONCH3 0= 0 NI CH Rîb dans laquelle R1b représente un groupe hydroxyle ou CH O f3 OH CH3 O OCH3 caractérisé en ce qu'on traite le composé représenté par la formule générale N/,CH3 Ns l CH3 Rla' dans laquelle Ria' représente un groupe alcanoyloxy, un groupe hydroxye ayant un groupe protecteur ou un groupe groupe hydroxyle ayant un groupe protecteur ou un groupe représenté par (danslaquelle R4' représente un groupe CH 0 3L 3 R4M 0H30 OCH3 alcanoyloxy ou un groupe hydroxyl ayant un groupe protecteur); R2 a" représente un groupe alcanoyloxy et R5 un groupe aldéhyde protégé avec une base et élimine ensuite le groupe protecteur du groupe aldéhyde. 14. Un procédé de production d'un dérivé de la tylosine re- présenté par la formule générale o0 "CH3 I1 CH3 R1 dans laquelle Ri1c représente un groupe tétrahydrofuranyloxy, un groupe tétrahydropyranyloxy, un groupe tétrahydrothiofura- nyloxy, un groupe tétrahydrothiopyranyloxy, un groupe alcanoyloxy, un groupe arylcarbonyloxy, un groupe aralcoylcarbonyloxy ou un groupe alcoylinférieur-thiométhyloxy caractérisé en ce que 1) on fait réagir le composé représenté par la formule générale CHI C3 CH oH NCH3 10. S0 o HO dans laquelle R5 représente un groupe aldéhyde qui peut avoir un groupe protecteur et R3' représente un groupe alca- noyloxy avec (a) un halogénure d'acide carboxylique représenté par la formule générale R6 - CO - X dans laquelle R6 représente un groupe alcoyle inférieur, un groupe aryle ou un groupe aralcoyle et X représente un atome d'halogène, (b) le composé représenté par la formule générale Ric' - CO - R7 dans laquelle R c' représente un groupe tétrahydrothiofu- ranyloxy ou un groupe tétrahydrothiopyranyloxy et R7 représente un groupe phényle, un groupe diphénylacétyle ou un groupe aralcoyle, (c) le composé de méthylsulfoxyde représenté par la formule générale R8 - S - CH3 oI dans laquelle R8 représente un groupe alcoyle inférieur ou (d) du dihydrofurane ou du dihydropyrane; 2) on hydrolyse ensuite le produit; 3) et, de plus, quand R5' est un groupe aldéhyde ayant un groupe protecteur, on élimine le groupe protecteur. 15. Un procédé de production d'un dérivé de la tylosine re- présenté par la formule générale k H3 dans laquelle X représente un atome d'halogène caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé représenté par la formule générale tCH3 q\11CH. dans laquelle R5 représente un groupe aldéhyde protégé avec un agent d'halogénation et on élimine le groupe protecteur pour le groupe aldéhyde. 16. Un procédé de production d'un dérivé de la tylosine re- présenté par la formule générale -9I H CE-. CH3 dans laquelle R3' représente un groupe alcanoyloxy caractérisé en ce qu'on fait réagir le désoxy- 4'-mycaminosyl- tylonolide représenté par la formule o0 11CH3 N, ICH3 avec l'acide carboxylique représenté par la formule générale R9 - COOH dans laquelle R9 représente un groupe alcoyle inférieur ou un dérivé réactif de celui-ci. 17. Un procédé de production d'un dérivé de la tylosine représenté par la formule générale CH3. o CH3 NCH3 I óH3 Rld' dans laquelle Rl1dreprésente un groupe thio-hétérocyclique qui peut avoir un substituant ou un groupe mono- ou di- alcoyl-inférieur-amino-alcoyl-inférieur-thio caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé représenté par la formule générale CH3 R5 -IH O R/ CH3 OH CH3 =- c. XCx>c. dans laquelle R5 représente un groupe aldéhyde protégé et X représente un atome d'halogène, avec le composé représenté par la formule générale Rid, - SH dans laquelle R1_d' représente un groupe hétérocyclique qui peut avoir un substituant ou un groupe mono- ou di-alcoyl- inférieur-amino-alcoyl-inférieur et on élimine ensuite le groupe protecteur pour le groupe aldéhyde.