Brevet FR2493320A1 — publié le 19820507

1. La présente-invention concerne certains dérivés de carbostyrile et leurs sels acceptables en pharmacie, qui sont utiles comme agents cardiotoniques, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant. On conna:t divers dérivés de carbostyrile doués d'activité hypotensive, inhibitrice de la coagulation des plaquettes sanguines ou antiallergique, comme décrit dans les demandes de brevets japonais (OPI) no 130589/79, 135785/79, 138585/79, 141785/79, 76872/80, 49319/80, 53283/80, 53284/ et 83781/80. En outre, les documents EP-AI-7525 et EP-AI-8014 décrivent des dérivés d'isoquinoléine qui possèdent des activités cardiaques et circulatoires. Cependant, les dérivés de carbostyrile de l'invention ont une structure différente de celle des dérivés de carbostyrile et d'isoquinoléine classiques. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de carbo- styrile doués d'activité cardiotonique. L'invention a également pour objet des médicaments contenant le dérivé de carbostyrile en quantité efficace comme cardiotonique. L'invention a également pour objet un procédé pour préparer un dérivé de carbostyrile et ses sels acceptables en pharmacie. La présente invention qui résulte de recherches approfondies concerne, selon un de ses aspects, un dérivé de carbo- styrile de formule N R3 (T) N OR R R dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, ou phényl- alkyle inférieur; R2 représente un atome d'hydrogène au un groupe alcoxy inférieur, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur, un groupe furoyle, un groupe pyridylcarbonyle, un groupe alcane- sulfonyle inférieur, un groupe alcoxycarbonyle inférieur, un groupe (alcoxy inférieur)carboxyalkyle inférieur, un groupe phénylsulfonyle qui peut être substitué par un groupe alkyle inférieur sur le noyau benzénique, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur, un groupe phénylcarbonyla, un groupe phénylalkyle inférieur, ou un groupe phénylalcanoyle infé- rieur, chacun desdits groupes phénylcarbonyle, phénylalkyle inférieur et phénylalcanoyle inférieur pouvant être substitué sur son noyau ben- zénique par 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halo- gène, les groupes alcoxy inférieur, alkyle inférieur, cyano, nitro, amino, hydroxy, alcanoylamino inférieur, alkylthio inférieur et alcanoyloxy inférieur ou par un groupe alkylènedioxy inférieur; et la liaison 3-4 du noyau carbostyrile étant une liaison simple ou double, et leurs sels acceptables en pharmacie. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne un médicament cardiotonique contenant un composé de formule (I) ou un de ses sels acceptables en pharmacie en quantité efficace comme cardiotonique. Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne des procédés pour la préparation des composés de formule (I) et de leurs sels acceptables en pharmacie. Les composés de formule (I) ci-dessus et leurs sels acceptables en pharmacie ont un effet stimulant la contraction du muscle cardiaque ou un effet inotrope positif et une activité d'accroissement du courant sanguin coronarien, et sont utiles comme agents cardiotoniques pour traiter les maladies du coeur, tellesque l'insuffisance cardiaque, etc. Ils ont l'avantagequ'ilsn'augmentent pas, ou légèrement seulement, le rythme cardiaque. Le terme "alkyle inférieur" s'entend dans la présente description pour désigner un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C1-C6, tel qu'un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, pentyle, hexyle,etc. Le terme "alcenyle inferieur" s'entend dans la pré- sente description pour désigner un groupe alcényle à chaîne droite ou ramifiée en C2-C6, tel qu'un groupe vinyle, allyle, 2-butényle, 3butényle, 1-méthylallyle, 2-pentényl, 2-hexényle, etc. Le terme "alcynyle inférieur" s'entend dans la pré- sente description pour désigner un groupe alcynyle à chaîne droite ou ramifiée en C2-C tel qu'un groupe éthylyle, 2-propynyle, 2-buty- 2 6 nyle, 3-butynyle, 1-méthyl-2-propynyle, 2-pentynyle, 2-hexynyle, etc. Le terme "phénylalkyle inférieur" s'entend dans la présente description pour désigner un groupe phényl-alkyle infé- rieur ayant un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C1-C6À tel qu'un groupe benzyle, 2-phényléthyle, l-phdnyléthyle, 3-phényl- propyle, 4-phénylbutyle, 1,1-diméthyl-2-phényléthyle, 5-phényl- pentyle, 6-phénylhexyle, 2-méthyl-3-phénylpropyle, etc. Le terme "alcoxy inférieur" s'entend dans la pré- sente description pour désigner un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée en Cl-C6, tel qu'un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc. Le terme "alcanoyle inférieur" s'entend dans la présente description pour désigner un groupe alcanoyle à chaîne droite ou ramifiée en C1-C6, tel qu'un groupe formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, pentanoyle,tert-butylcarbonyle, hexanoyle, etc. Le terme "halogène" s'entend dans la présente description pour désigner le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Le terme "alkylènedioxy inférieur" s'entend dans la présente description pour désigner un groupe alkylènedioxy à chaîne droite ou ramifiée en C1-C4, tel qu'un groupe méthylène- dioxy, éthylènedioxy, triméthylènedioxy, etc. Le terme"alcanesulfonyle inférieur" s'entend dans la présente description pour désigner un groupe alcanesulfonyle à chaîne droite ou ramifiée en C1-C6, tel qu'un groupe méthane- sulfonyle, éthanesulfonyle, propanesulfonyle, isopropanesulfonyle, butanesulfonyle, tert-butanesulfonyle, pentanesulfonyle, hexane- sulfonyle, etc. Le terme "alcoxycarbonyle inférieur" s'entend dans la présente description pour désigner un groupe alcoxycarbonyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée en C1-C6, tel qu'un groupe méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, isopropoxy- carbonyle, butoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, etc. Le terme "(alcoxy inférieur)-carbonyl-alkyle infé- rieur" s'entend dans la présente description pour désigner un groupe (alcoxy en Cl-C6)-carbonyl(alkyle en C1-C6), tel qu'un groupe méthoxycarbonylméthyle, 3-miéthoxycarbonylpropyle, 4-é thoxycarbonyl- butyle, 6-propoxycarbonylhexyle, 5-isopropoxycarbonylpentyle, 1,1- diméthyl-2-butoxycarbonyléthyl, 2-méthyl-3-tert-butoxycarbonyl- propyle, 2-pentyloxycarbonyléthyle, hexyloxycarbonylmnthyle. Le terme "groupe phénylsulfonyle qui peut être substitué au noyau benzénique par un groupe alkyle inférieur" s'en- tend dans la présente description pour désigner un groupe phényl- sulfonyle, qui peut être substitué au noyau benzénique par un groupe alkyle à chaine droite ou ramifiée en C1-C6, tel qu'un groupe phénylsulfonyle, p-toluènesulfonyle, 2-méthylphéaylsulfonyle, 3-éthyl- phénylsulfonyle, 4-propylphdnylsulfonyle, 2-butylphénylsulfonyle, 3-tert-butylphénylsulfonyle, 4-pentylphénylsulfonyle, 2-hexylphényl- sulfonyle, etc. Le terme "groupe phénylcarbonyle substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoxy inférieur, alkyle inférieur, cyano, nitro, amino, hydroxy, alcanoylamino inférieur, alkylthio inférieur, et alcanoyloxy infé- rieur ou par un groupe alkylènedioxy inférieur" s'entend dans la présente description pour désigner un groupe phénylcarbonyle substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halo- gène et les groupes alcoxy à chaîne droite ou ramifiée en C1-C6, alkyle à chaine-droite ou ramifiée en C1-C6, cyanon, nitro, amino, hydroxy, alcanoylamino à chaîne droite ou ramifiée en C1-C6, alkyl- thio à chaîne droite ou ramifiée en C1-C6 et alcanoyloxy à chaîne droite ou ramifiée en C1-C6, ou par un groupe alkylènedioxy en Cl1-C4, tels qu'un groupe 2-chlorobenzoyle, 3-chlorobenzoyle, 4-chloro- benzoyle, 2-fluorobenzoyle, 3-fluorobenzoyle, 4-fluorobenzoyle, 2bromobenzoyle, 3-bromobenzoyle, 4-bromobenzoyle, 2-iodobenzoyle, 4-iodobenzoyle, 3,5-dichlorobenzoyle, 2,6-dichlorobenzoyle, 3,4-di- chlorobenzoyle, 3,4-difluorobenzoyle, 3,5-dibromobenzoyle, 3,4,5- trichlorobenzoyle, 2-méthylbenzoyle, 3-méthylbenzoyle, 4-méthy1- benzoyle, 2-éthylbenzoyle, 3-éthylbenzoyle, 4-éthylbenzoyie, 3-iso- propylbenzoyle, 4-hexylbenzoyle, 3,4-diméthylbenzcyle, 2,5-diméthyl- benzoyle, 3,4,5-triméthylbenzoyle, 2-métho:ybenzoyle, 3-mé thoxyben- zoyle, 4-méthoxybenzoyle, 2-éthoxybenzoyle, 3-éthoxybenzoyle, 4-éthoxybenzoyle, 4-isopropoxybenzoyle, 4-hexyloxybenzoyle, 3,4- diméthoxybenzoyle, 3,4-di thoxybenzoyle, 3,4,5-triméthoxybenzoyle, 2,5-diméthoxybenzoyle, 2-nitrobenzoyle, 3-nitrobenzoyle, 4-nitro- benzoyle, 2,4-dinitrobenzoyle, 2-aminobenzoyle, 3-aminobenzoyle, 4-aminobenzoyle, 2,4-diaminobenzoyle, 2-cyanobenzoyle, 3-cyano- benzoyle, 4-cyanobenzoyle, 2,4-dicyanobenzoyle, 3,4-méthy.ènedioxy- benzoyle, 3,4-éthylènedioxybenzoyle, 2,3-méthylènedioxybei-zoyle, 3-méthyl-4-chlorobenzoyle, 2-chloro-6-méthylbenzoyle, 2-m thoxy-3- chlorobenzoyle, 2-hydroxybenzoyle, 3-hydroxybenzoyle, 4-hydroxy- benzoyle, 3,4-dihydroxybenzoyle, 3,4,5-trihydroxybenzoyle, 2-formyl- aminobenzoyle, 3-acétylaminobenzoyle, 4-acétylaminobenzoyle, 2-acétylaminobenzoyle, 3-propionylaminobenzoyle, 4-butyrylamino- benzoyle, 2-isoburyrylaminobenzoyle, 3-pentanoylaminobenzc yle, 3-tert-butylcarbonylaminobenzoyle, 4-hexanoylaminobenzoyle, 2-methyl- thiobenzoyle, 3-méthylthiobenzoyle, 2,6-dicétylmilnobezoyle, 4mnfiylihiobem- zoyle, 2-ahylthbenyle, 3-éthylthidezoyle, 3.spropylthiobenzayle, 4hexylthio- benzoyle, 3,4-diméthylthiobenzoyle, 2,5-dimnthylthiobenzoyle, 3,4,5- triméthylthiobenzoyle, 2-formyloxybenzoyle, 3-acétyloxybenzoyle, 4acétyloxybenzoyle, 2-acétyloxybenzoyle, 3-propionyloxybenzoyle, 4-butyryloxybenzoyle, 2-isobutyryloxybenzoyle, 3-pentanoyloxy- benzoyle, 3-tert-butyryloxybenzoyle, 4-hexanoyloxybenzoyle, 3,4- diacétyloxybenzoyle, 3,4,5-triacétyloxybenzoyle, etc. Le terme "groupe phénylalkyle inférieur substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alcoxy inférieur, alkyle inférieur, cyano; nitro, amino, hydroxy, alcanoylamino inférieur, alkylthio inférieur et alcanoyl- oxy inférieur ou par un groupe alkylènedioxy inférieur" désigne, dans la présente description, un groupe phénylalkyle inférieur portant 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoxy à chaîne droite ou ramifiée en C1-C6, alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C1-C6, cyano, nitro, amino hydroxy, alcanoylamino à chaîne droite ou ramifiée en C1-C6, alkylthio a 249332O chaîne droite ou ramifiée en C1-C6 ou alcanoyloxy A chaîne droite ou ramifiée. en C1-C6, ou un groupe alkylènedioxy en C1-C6, tels qu'un groupe 2-chlorobenzoyle, 2-(3-chlorophényl)éthyle, 1-(4- chlorophênyl)ethyle, 3-(2-fluorophényl)propyle, 4-(3-fluorophényl)- butyle, 1,1-d.mdthyl-2-(4-fluorophényl)éthyle, 5-(2-bromophényl)- pentyle, 5r(2-bromophériyl)pentyle, 6C3-bromophériyl)hexyle, 2-méthyl- 3-(4-bromophényl)propyle, 3-iodobanzoyle, 2-(4-iodophényi)éthyle, 1-(3,5dichloroph6nyl)éthyle, 2-(3,4-dichlorophényl)éthyle, 3-(2,6 dichiorophényl)propyle, 4-(3,4-dichlorophényl)butyle, 1, 1-diméthyl- 2-(3,4-difluorophényl)êthyle, 5-(3,5-dibromophényl)phényl, 6 trichlorophényl)hexyle, 4-méthyl'benzoyle, 2-(2-mâthylphényl)- éthyle, 1-(3-méthylphényl)éthyle, 3-(3-éthylphényl)propyle, 4-(2- éthylphényl)butyle, 5-(4-éthylphényl)pentyle, 6(3-isopropylphényl)- hexyle, 2-méthyl-3-(4-hexylphényl)propyle, 2-(3,4-diméthylphényl)- éthyle, 2-(2,5-diméthylphényl)éthyle, 2-(3.4,5-triméthylphênyl)- éthyle, 4-méthoxybenzoyle, 3,4-diméthoxybenzoyle, 3,4,5-triméthoxy- benzyle, 1-(3-méthoxyphényl)éthyle, 2-(2-méthoxyphényl)éthyle, 3-(2-éthoxyphényl)propyle, 4-(4-éthoxyphényl)butyle, 5-(3-éthoxy- phényl)pentyle, 6$4-isopropoxyphényl)hexyle, 1,1-diméthyl-2-(4- hexyloxyphényl)éthyle, 2-m thyl-3-(3,4-diméthoxyphényl)propyle, 2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyle, 2-(3,4-diéthoxyphényl)éthyle, 2-(3,4,5- triméthoxyphényl)éthyle, 1-(2,5-diméthoxyphényl)éthyle, 3-nitro- benzyle, 1-(2-nitrophényl)éthyle, 2-(4-nitrophényl)éthyle, 3-(2,4- dinitrophényl)propyle, 4-(2-aminophényl)butyle, 5-(3-aminophényl)- pentyle, 6(4-aminophényl)hexyle, 2,4-diaminobenzyle, 2-cyanobenzyle, 1,1-diméthyl-2-(3-cyanophényl)éthyle, 2-méthyl-3-(4-cyanophényl)- propyle, 2,4-dicyanobenzyle, 3,4-méthylènedioxybenzyle, 3,4- éthylènedioxybenzyle, 2,3-méthylênedioxybenzyle, 2-(3,4-méthylène- phényl)éthyle, 1-(3,4-éthylènedioxyphényl)ëthyle, 3-méthyl-4-chloro- benzyle, 2-chloro-6-méthylbenzyle, 2-méthoxy-3-chlorobenzyle, 2-hydroxybenzyle, 2-(3,4-dihydroxyphényl)éthyle, 1-(3,4-dihydroxy- phényl)éthyle, 2-(3-hydroxyphényl)éthyle, 3-(4-hydroxyphényl)- propyle, 6 trihydroxybenzyle, 2-formylaminobenzyle, 3-acétylaminobenzyle, 3-(2- acétylaminophényl)propyle, 4-(4-acétylaminophényl)butyle, 2-propionyl- aminobenzyle, 3-(3-butyrylaminophényl)propyle, 4-(4-isobutyry-lamino- phényl)butyle, 5-(2-tert-butylcarbonylaminophényl)pentyle, 6(3- pentanoylaminophényl)hexyle, 2,4-diacylaminobenzyle, 4-méthylthio- benzyle, 2-(2-méthylthiophényl)éthyle, 1-(3-méthylthiophényl)éthyle, 3-(3-éthylthiophényl)propyle, 4-(2-éthylthiophényl)butyle, 5-(4- éthylthiophényl)pentyle, 6(3-isopropylthiophényl)hexyle, 2-méthyl- 3-(4hexylthiophényl)propyle, 2-(3,4-dimethylthiophényl)éthyle, 2-(2,5diméthylthiophényl)éthyle, 2-(3,4, 5-trimdthylthioplny!)éthyle, 4acetyloxybenzyle, 3,4-acétyloxybenzyle, 3,4,5-triacétyloxybenzyle, 1-(3-acétyloxyphényl)éthyle, 2-(2-acetyloxyphényl)éthyle, 3-(2- propionyloxyphényl)propyle, 4-(4-pentanoyloxyphényl)butyle, 5-(3- propionyloxyphényl)pentyle, 6-(4-ixobutyryloxyphényl)hexyle, 1,1- diméthyl-2-(4-hexanoyloxyphényl)éthyle, 4-butyryloxybenzyle, etc. Le terme "alcanoylamino inférieur" s'entend dans la présente description pour désigner un groupe alcanoylamino à chaîne droite ou ramifiée en C1-C6, tel qu'un groupe formylamino, acétylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, pentanoylamino, tert-butylcarbonylamino, hexanoylamino, etc. Le terme "alkylthio inférieur" s'entend dans la présente description pour désigner un groupe alkylthio A chaine droite ou ramifiée en C1-Ce tel qu'un groupe méthylthio, éthyl- thio, propylthio, isopropylthto, butylthio, tert-butylthio, pentyl- thio, hexylthio, etc. Le terme "alcanoyloxy inférieur" s'entend dans la présente description pour désigner un groupe alcanoyloxy à chaine droite ou ramifiée en C1-C6, tel qu'un groupe formyloxy, acétyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pentanoyloxy, tertbutylcarbonyloxy, hexanoyloxy, etc. Le terme "phénylalcanoyle inférieur" s'entend dans la présente description pour désigner un groupe phénylalca- noyle ayant un groupe alcanoyle à chaine droite ou ramifiée en Ci-C6, tel qu'un groupe 2-phénylacétyle, 3-phénylpropionyle, 4-phénylbutyryle, 2-phénylbutyryle, 6-phénylhexanoyle, 2-phényl- propionyle, 3-phdnylbutyryle, 4-phényl-3-méthylbutyryle, 5-phdnyl- pentanoyle, 2-méthyl-3-phénylpropionyle, etc. Le terme "phénylalcanoyle inférieur" substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène ou les groupes alcoxy inférieur, alkyle inférieur, cyano, nitro, amino, hydroxy, alcanoylamino inférieur, alkylthio inférieur, et alcanoyl- oxy inférieur ou par un groupe alkylènedioxy inférieur" s'entend dans la présente description pour désigner un groupe phénylalkyle inférieur portant 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, et les groupes alcoxy à chalne droite ou ramifiée en C1-C6., alkyle à chaine droite ou ramifiée en C1-C6, c"no, nitro, amino, hydroxy, alcanoylamino à chalne droite ou ramifiée en C1-C6, alkylthio a chaîne droite ou ramifide en C1-C6 et alcanoyioxy à chaîne droite ou ramifiée en C1-C6, ou par un groupe aikylène- dioxy àa chaîne droite ou ramifiée en C1-C4, tel qu'un groupe 2- (2-chlorophéuyl)acétyle, 2-(3-chlorophényl)acétyle, 2-(4-chlorophdnyl)- acétyle, 3-(2-fluorophényl)propionyle, 4-(3-fluorophényl)butyryle, 2-(4-fluorophényl)acétyle, 5-(2-bromophényl)pentanoyle, 6-(3-bromo- phényl)hexanoyle, 2-méthyl-3-(4-bromophényl)propionyle, 2-(3-iodo- phényl)acétyle, 2.(4-iodophényl)acétyle, 2-(3,5-dichlorophényl)- acétyle, 2-(3,4-dichlorophényl)acdtyle, 3-(2,6-dichlorophényl)pro- pionyle, 4-(3,4-dichlorophényl)butyryle, 2-(3,4-difluorophényl)- acétyle, 5-(3,5-dibromophdnyl)pentanoyle, 6(3,4,5-trichlorophényl)- hexanoyle, 2-(4-méthylphényl)acétyle, 2-(2-mgthylphényl)acétyl, 2-(3-méthylphényl)acétyle, 3-(3-éthylphényl)propionyle, 4-(2-éthyl- phényl)butyryle, 5-(4-éthylphényl)pentanoyle, -(3-isopropylphényl)- hexanoyle, 2-méthyl-3-(4-hexyl)propionyle, 2-(3,4-dinmthyln-hényl)- acétyle, 2-(2,5-diméthylphényl)acétyle, 2-(3,4,5-triméthylphényl)- acétyle, 2-(4-méthoxyphényl)acétyle, 2-(3,4-diméthoxyphényl)acétyle, 2-(3, 4,5-trim.thoxyphényl)acétyle, 2-(3-méthoxyphényl)acét:. le, 2-(2-nméthoxyphényl)acétyle, 3-(2-éthoxyphenyl)propionyle, 4-(4- éthoxyphényl)butyryle, 5-(3-éthoxyphênyl)pentanoyle, 6-(4-isopropoxy- phényl)hexanoyle, 2-(4-hexyloxyphényl)acétyle, 2-méthyl-3-(3,4- diméthoxyphényl)propionyle, 2-(3,4-dim/thoxyphényl)acétyle, 2-(3,4- diéthoxyphényl)acétyle, 2-(3,4,5-trim6thoxyphdéuyl)acétyle, 2-(2,5- diméthoxyphényl)acétyle, 2-(3-nitrophényl)acétyle, 2-(2-nitrophényl)- acétyle, 2-(4-nitrophényl)acétyle, 3-(2,4-dinitrophényl)propionyle, 4-(2-aminophényl)butyryle, 5-(3-aminophényl)pentanoyle, 6-(4-amino- phényl)hexanoyle, 2-(2,4-diaminophényl)acétyle, 2-(2-cyanophényl)acétyle, 2-(3-cyanophényl)acétyle, 2-méthyl-(3-(4-cyanophényl)propionyle, 2-(2,4dicyanophényl)acétyle, 2-(3,4-méthylènedioxyphényl)acétyle, 2-(3,4-éthylènedioxyphényl)acdtyle, 2-(2,3-m6thylènedioxyphényl)- acétyle, 2-(3,4-méthylènedioxyphényl)acétyle, 2-(3,4-éthylne- dioxyphényl)acétyle, 2-(3-méthyl-4-chlorophényl)acétyle, 2-(2- chloro-6-méthylphényl)acétyle, 2-(2-méthoxy-3-chlorophényl)acétyle, 2-(2-hydroxyphénylacétyle, 2-(2,4-dihydroxyphényl)acétyle, 2-(3- hydroxyphényl)acétyle, 3-(4-hydroxyphényl)propionyle, 6{3.4-dihydroxy- phényl)hexanoyle, 2-(3,4-dihydroxyphényl)acétyle, 2-(3,4,5-tri- hydroxyphényl)acétyle, 2-(2-formylaminophényl)acétyle, 2-(3-céty]- aminophényl)acétyle, 3-(2-acétylaminophényl)propionyle, 4-(4- acétylaminophényl)butyryle, 2-,(2-propionylaminophényl)acétyle, 3-(3-butyrylaminophényl)propionyle, 4-(4-isobutyrylaminophényl)- butyryle, 5-(2-tert-butylcarbonylaminophényl)pentanoyle, 6-(3- pentanoylaminophényl)hexanoyle, 2-(2.4-diacétylaminophényl)acétyle, 2-(4méthylthiophényl)acétyle, 2-(2-méthylthiophényl)acétyle, 2-(3méthylthiophényl)acétyle, 3-(3-éthylthiophényl)propionyle, 4-(2éthylthiophényl)butyryle, 5-(4-éthylthiophényl)pentanoyle, 6-(3-isopropylthiophényl)hexanoyle, 2-méthyl-3-(4-hexylthiophényl)- propionyle, 2-(3,4-diméthylthiophényl)acétyle, 2-(2,5-diméthylthio- phényl)acétyle, 2-(3,4,5-triméthoyphényl)acétyle, 2-(4-acétyloxy- phényl)acétyle, 2-(3,4-diacdtyloxyphényl)acétyle, 2 oxyphényl)acétyle, 2-(3-acétyloxyphényl)acdtyle, 2-(2-acétyloxyphényl)- acétyle, 3-(2-propionyloxyphênyl)propionyle, 4,-(4-pentanoyloxyphdnyl)- butyryle, 5-(3-propionyloxyphényl)pentanoyle, 6-(4-isobutyryloxy- phényl)hexanoyle, 2-(4-hexanoyloxyphényl)acétyle, 2-(4-butyryloxy- phényl)acétyle, etc. Les composés de l'invention de formule (I) peuvent être préparés par divers procédés. Un exemple préféré est un procédé selon le schéma réactionnel 1 ci-dessous. Schéma réactionnel 1 N N-R3 NH2i3 A CH2CH2X CH2CH2X 302.2 R1 R (II) (I) 249332O Dans les formules ci-dessus, X représente un atome d'halogène, un groupe alcanesulfonyloxy inférieur, aryl- 1 2 3 sulfonyloxy, arylalkylsulfonyloxy ou hydroxy et Ri, R, R et la liaison 34 du noyau carbostyrile ont les significations définies ci-dessus. Dans la formule (III), des exemples d'atomes d'halogène représentés par X comprennent, le chlore, le fluor, le brome et l'iode; des exemples des groupes alcaiesulfonyloxy inférieur représentés par X comprennent les groupes méthanesul- fonyloxy, éthanesulfonyloxy, isopropanesulfonyloxy, propanesulfonyl- oxy, butanesulfonyloxy, tert-butanesulfonyloxy, pentanesulfonyloxy, hexanesulfonylGxy, etc.; des exemples des groupes arylsulfonyloxy représentés par X comprennent des groupes arylsulfonyloxy substitués * ou non tels que les groupes phénylsulfonyloxy, 4-méthylphénylsulfonyl- oxy, 2-méthylphénylsulfonyloxy, 4-nitrophénylsulfonyloxy, 4-nméthoxy- phénylsulfonyloxy, 3-chlorophénylsulfonyloxy, a-naphtylsulfonyloxy, etc.; et des exemples des groupes arylalkylsulfonyloxy représentés par X comprennent les groupes arylalkylsulfonyloxy substitués ou non, tels que les groupes benzylsulfonyloxy, 2-phényléthylsulfonyl- oxy, 4-phénylbutylsulfonyloxy, 4-méthylbenzylsulfonyloxy, 2-méthyl- benzylsulfonyloxy, 2-nitrobenzylsulfonyloxy, 4-méthoxybenzylsulfonyl- oxy, 3-chlorobenzylsulfonyloxy, a-naphtylméthylsulfonyloxy, etc. Dans le cas o, parmi les composés de formule (III), on utilise comme produitsde départ ceux dans lesquels X représente un atome d'halogène ou un groupe alcanesulfonyloxy inférieur, aryl- sulfonyloxy ou arylalkylsulfonyloxy, la réaction entre le composé de formule (II) et le composé de formule (III) peut être effectuée généralement dans un solvant inerte convenable, en présence ou en l'absence d'un agent de condensation basique. Des exemples de solvants inertes appropriés, que l'on peut utiliser, comprennent les hydrocarbures aromatiques, tels que benzène, toluène, xylène, etc., les alcools inférieurs, tels que méthanol, éthanol, isopropanol, butanol, etc., l'acide acétique, l'acétate d'éthyle, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphorotriamide, etc. Des exemples d'agents basiques de condensation comprennent les carbonates, tels que carbonate de sodium, carbonate ]i. de potassium, bicarbonate de sodium, bicarbonate de potassium, etc., les hydroxydes métalliques, tels qu'hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, etc., les alcoolates métalliques, tels que méthylate de sodium, éthylate de sodium, etc., les amines tertiaires, telles que la pyridine, la triéthylamine, etc. Dans la réaction ci-dessus, la proportion du composé de formule (III) au composé de formule (II) n'est pas particulièrement limitée et on peut la faire varier fortement. Ordinairement, on effec- tue la réaction en utilisant au moins une quantité équimolaire et de préférence de 1 à 5 moles du composé de formule (III) par mole du composé de formule (II). On peut effectuer ordinairement la réaction à environ 40 à 120 C, de préférence 50 à 100C,et elle est terminée généralement en environ 5 à 30 h. D'autre part, dans le cas o l'on utilise comme produit de départ de formule (III) un composé dans lequel X repré- sente un groupe hydroxy, la réaction entre le composé de formule (II) et le composé de formule (III) peut être effectuée en présence d'un agent de déshydrocondensation sans solvant ou dans un solvant appro- prié. Des exemples d'agents de déshydrocondensation comprennent les acides polyphosphoriques, les acides phosphoriques tels qu'acide orthophosphorique, acide pyrophosphorique, acide métaphosphorique, etc. Les acides phosphoreux, tels qu'acide ortho- phosphoreux, etc., les anhydrides phosphoriques, tels que pentoxyde de phosphore, etc., les acides inorganiques, tels qu'acide chlor- hydrique, acide sulfurique, acide borique, etc., les phosphates métalliques, tels que phosphate de sodium, phosphate de bore, phosphate ferrique, phosphate d'aluminium, etc., l'alumine activée, l'hydrogénosulfate de sodium, le nickel de Raney, etc. Comme solvants, on peut utiliser des solvants de point d'ébullition élevé, tels que diméthylformamide, tétraline, etc. Dans la réaction ci-dessus, la proportion du composé de formule (III) au composé de formule (II) n'est par particulièrement limitée et peut varier largement. Ordinairement, la réaction est effectuée avec au moins une quantité équimolaire et, de préférence, de 1 à 2 moles du composé de formule (III) par mole du composé de formule (Il). La quantité de l'agent de déshydrocondensation n'est pas particulièrement limitée et peut varier largement. On utilise ordinairement au moins une quantité catalytique, de préfé- rence de 0,5 à 5 molesde l'agent de déshydrocondensation par mole du composé de formule (II). De préférence, on effectue la réaction ci-dessus dans un courant de gaz inerte, tel que dioxyde de carbone ou azote, potur éviter la réaction d'oxydation indésirable. La réaction peut être effectuée soit sous pression atmosphérique, soit sous pression supErieure. De préférence, on effectue la réaction sous pression atmosphérique. La réaction peut se dérouler avantageusement ordi- nairement à environ 100 à 350 C, de préférence 125 à 255 C, et elle est terminée généralement en environ 3 à 10 h. On notera que le composé de formule (III) peut être utilisé sous forme de son sel acceptable en pharmacie. Parmi les composés de formule (1), ceux dans lesquels R représente un groupe alcanoyle inférieur ou un groupe phênylcarbo- nyle ou phénylalcanoyle inférieur qui peut porter sur son noyau beuzé- nique 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoxy inférieur, alkyle inférieur, cyano, nitro, amino, alca- noylamino inférieur, alkylthio inférieur, alcanoyloxy inférieur et hydroxy, ou un groupe alkylènedioxy inférieur; un groupe furoyle, un groupe pyridylcarbonyle ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur; X représente un groupe hydroxy; R1, R et la liaison 3-4 du noyau carbo- styrile ont les mêmes significations que ci-dessus, peuvent être pré- patés selon le schéma réactionnel 2 ci-dessous. Schéma rdactionnel 2 Y-"NH N/----NR3, N NH 3' 1 N N-R3' I (V) I R1 i (Iv) (Ia) Dans les formules ci-dessus, R représente un groupe alcanoyle inférieur, un groupe phénylcarbonyle ou un groupe phénylalcanoyle inférieur qui peut porter sur son noyau berzé- nique 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogè:e et les groupes alcoxy inférieur, alkyle inférieur, cyano, nitr, amino, alcanoylamino inférieur, alkylthio inférieur, alcanoyloxy inférieur et hydroxy ou un groupe alkylènedioxy inférieur; un groupe furoyle, pyridylcarbonyle ou alcoxycarbonyle inférieur; X représente un groupe hydroxy; R1 et R2 et la liaison 3-4 du noyau carbostyrile ont les mêmes significations que ci-dessus. Le procédé représenté dans le schéma réactionnel 2 ci- dessus est une réaction entre un dérivé de carbostyrile de formule (IV) et un acide carboxylique de formule (V) utilisant une réaction classique de formation d'amide. Le procédé peut être facilement mis en oeuvre en appliquant des conditions de la réaction connue d'amidation. Des exemples caractéristiques des procédés comprennent: (A) Procédé à l'anhydride mixte. On fait réagir le composé de formule (V) avec un halogénoformiate d'alkyle pour former son anhydride mixte que l'on fait ensuite réagir avec une amine de formule (IV). (B) Procédé â"l'ester activé". On transforme l'acide carboxylique de fominule (V) en"ester réactif" tel qu'un ester de p-nitrophényle, un'"ester" de N-hydroxysuccinimide, un"ester" de l-hydroxybenzotriazole, etc. que l'on fait ensuite réagir avec une amine de formule (IV). (C) Procédé au carbodiimide. On condense l'acide carboxylique de formule (V) et une amine de formule (IV) en présence d'un agent activant, tel que dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, etc. (D) Autres procédés. On transforme l'acide carboxylique de for-ule (V) en un anhydride d'acide en utilisant un agent déshydratant tel que l'anhydride acétique, etc., puis on fait réagir le produit avec une amine de formule (IV); procédé dans lequel on fait réagir l'ester d'alcool inférieur de l'acide carboxylique de formule (V) avec une amine de formule (IV) à température élevée et sous pression; ou bien on transforme l'acide carboxylique de formule (V) en un halogénure d'acide en utilisant un agent halogénant, puis on fait réagir le produit avec une amine de formule (IV). Dans le procédé à l'anhydride mixte, on peut pré- parer les anhydrides mixtes selon la réaction classique de SchottenBaumann et leas soumettre ensuite sans isolement à la réaction avec l'amine de formule (IV) pour donner le composé de formule (Ia). On peut effectuer la réaction de Schotten-Baumarn en présence d'un composé basique. On peut utiliser comme composé basique n'importe quels composés basiques utilisés de manière classique dans la réaction de Schotten-Baumann, par exemple des bases orga- niques, telles que triéthylamine, triméthylamine, pyridine, N,N-dimséthyl- aniline, N-méthylmorpholine, 1,5-diazabicyclo[4,3,0]n.onène-.5 (DBN), 1,5diazabicyclo[5,4,O]undécène-5 (DBU), 1,4-diazabicyclo[2,2,2]octane (DABCO) , etc., les bases inorganiques, telles que carbonate de potassium, carbonate de sodium, bicarbonate de potassium, bicarbonate de sodium, etc. La réaction peut se dérouler a environ -20 à C, de préférence O à 50 C et se poursuivre pendant euviron 5 min a 10 h, de préférence 5 min à 2 h. La réaction entre l'anhydride mixte et l'amine de formule (IV) peut s'effectuer à environ -20 à 150 C, de préférence a 501C, pendant environ 5 min à 10 h, de préférence 5 min à h. Le procédé à l'anhydride mixte peut généralement être mis en oeuvre dans un solvant. On peut utiliser n'importe lequel des solvants classiques utilisés dans les procédés à l'anhydride mixte,par exemple hydrocarbures halogénés, tels que chlorure de méthylène, chloroforme, dichloroéthane, etc., hydro- carbures aromatiques, tels que benzène, toluène, xylène, etc., éthers,tels qu'éther diéthylique, tétrahydrofuranne, diméthoxy- éthane, etc., esters,tels qu'acétate de méthyle, acétate d'éthyle, etc. et solvants polaires aprotiques,tels que N,N-diméthylformamide, diméthylsulfoxyde, hexaméthylphosphorotriamide, etc. Des exemples d'halogénoformiates d'alkyle appropriés que l'on peut utiliser dans le procédé à l'anhydride mixte com- prennent le chloroformiate de méthyle, le bromoformiate de méthyle, le chloroformiate d'éthyle, le bromoformiate d'éthyle, le chloro- formiate d'isobutyle, etc. Dans la réaction ci-dessus, on peut ordinairement utiliser l'halogénoformiate d'alkyle et l'acide carboxylique de for- mule (V) en quantités équimolaires par rapport à l'amine de formule (IV). Cependant, on peut aussi utiliser 1 à 1,5 mole de l'halogéno- formiate d'alkyle ou de l'acide carboxylique de formule (V) par mole de l'amine de formule (IV). D'autre part, la réaction entre l'halogénure d'acide carboxylique et l'amine de formule (IV) peut être effectuée dans un solvant approprié en présence d'un composé basique. On peut utiliser divers composés basiques connus, par exemple hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydrure de sodium, hydrure de potassium, etc. en plus des composés basiques utilisés dans la réaction de Schotten-Baumann ci-dessus. Des exemples de solvants appropriés comprennent, outre ceux utilisés dans la réaction de Schotten-Baumann ci-dessus, les alcools, tels que méthanol, éthanol, propanol, butanol, 3-méthoxy-l-butanol, 2-éthoxyéthanol, 2-méthoxy- éthanol, etc. la pyridine, l'acétone, et les analogues. La proportion de l'halogénure d'acide carboxylique à l'amine de formule (IV) n'est pas limitée et peut varier large- ment. Ordinairement, on utilise au moins 1 mole, de préférence 1 à moles de l'halogénure d'acide carboxylique par mole de l'amine de formule (IV). La réaction peut se dérouler ordinairement à -20 à 180 C, de préférence de O à 150 C, et être terminée généralement en 5 min à 30 h. Parmi les composés de formule (I), ceux dans lesquels R3 représente un groupe alcanesulfonyle inférieur, (alcoxy inférieur)- carbonylalkyle inférieur, un groupe phénylsulfonyle qui peut être substitué sur son noyau benzénique par un groupe alkyle inférieur; un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur; ou un groupe phdnylalkyle inférieur qui peut porter sur son noyau benzé- nique 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alcoxy inférieur, alkyle inférieur, nitro, cyano, amino, un groupe alcanoylamino inférieur, alkylthio inférieur, alcanoyl- oxy inférieur ou hydroxy ou un groupe alkylènedioxy inférieur peuvent être préparés selon le schéma réactionnel 3 ci-dessous. Schéma réactionnel 3 N N-R3 R3"X2 (VI) R2 R} A N R2 O (IoV) R3e (1b) R3" Dans la formule ci-dessus, R représente un groupe alcanesulfonyle inférieur, un groupe (alcoxy inférieur)Ycarbonylalkyle inférieur, un groupe phénylsulfonyle qui peut être substitué sur son noyau benzénique par un groupe alkyle inférieur; un groupe alkyle infé- rieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, ou un groupe phénylarfle inférieur qui peut porter sur son noyau benzénique 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alcoxy inférieur, alkyle inférieur, nitro, cyano, amino, alcanoy-amino inférieur, alkyl- thio inférieur, alcanoyloxy inférieur et hydroxy ou un groupe alkylène- 2 1 2 - dioxy inférieur,X représente un atome d'halogène,R R et la liaison34 du noyau carbostyrile ont les mPmes significations que ci-dessus. La réaction entre le composé de formule (IV) et le composé de formule (VI) peut être effectuée dans des conditions semblables à celles utilisées dans la réaction entre le composé de formule (IV) et l'halogénure d'acide carboxylique ci-dessus. Parmi les composés de formule 1, ceux dans lesquels R3 représente un groupe(alcoxy inférieur)carbonylalkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur, ou un groupe phénylalkyle inférieur qui peut porter sur son noyau benzénique 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoxy inférieur, alkyle infé- rieur, nitro, cyano, amino, alcanoylamino inférieur, alkylthio infé- rieur, alcanoyloxy inférieur, et hydroxy ou un groupe alkylènedioxy inférieur peuvent être préparés selon le schéma réactionnel 4 ci- dessous. Schéma réactionnel 4 CH CH X NH2 N - 2CH2CHX X2CH2CH2X (VII)_ 1R'1 R (II) (VIII) 3111 N-- R3" ' NH 2-R3 N N-R 1(IX) R (Ic) 1 0. 101 o R ' R Dans les formules ci-dessus, R représente un groupe (alcoxy inférieur) carbonylalkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur ou un groupe phénylalkyle inférieur qui peut porter sur son noyau benzénique 1 à 3 substituants choisis parmi les groupes alcoxy inférieur, alkyle infé- rieur, les atomes d'halogène, les groupes nitro, cyano, amino, alcanoyl- amino inférieur, alkylthio inférieur, alcanoyloxy inférieur, et 1 2 2 hydroxy, ou un groupe alkylidènedioxy et R, R $2, X, X et la liaison 3-4 du noyau carbostyrile ont les mêmes significations que ci-dessus. La réaction entre le composé de formule (II) et le composé de formule (VII) peut être effectuéeen présence d'un composé basique. On peut utiliser comme composé basique divers composés connus, par exemple des sels inorganiques, tels qu'hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, carbonate de sodium, carbonate de potassium, bicarbonate de sodium, bicarbonate de potassium, carbonate d'argent, etc., des alcoolates, tels que méthylate de sodium, éthylate de sodium, etc., des bases organiques, telles que triéthylamine, pyridine, N,N-diméthylaniline, etc. La réaction peut se dérouler soit en l'absence de solvant, soit en présence d'un solvant. On peut utiliser comme solvant n'importe quels solvants inertes qui n'ont pas d'effet nuisible sur la réaction. Des exemples de solvants inertes appropriés com- prennent les alcools, tels que méthanol, éthanol, propanol, éthylène- glycol, etc., les éthers, tels que dimêthyléther, tétrahydrofuranne, dioxantine, 2 2-diméthoxyéthane, bis(2-méthoxyéthyl)éther, etc., des cétones, telles qu'acétone, m9thyléthylcétone, etc., des hydro- carbures aromatiques, tels que benzène, toluène, xylène, etc., des esters, tels qu'acétate de méthyle, acétate d'éthyle, etc., des solvants polaires aprotiques, tels que N,N-diméthylformamide, dimâthyl- sulfoxyde, hexaméthylphosphorotriamide, etc. La réaction peut être effectuée avantageusement en présence d'un iodure métallique,tel que l'iodure de potassium. La proportion du composé de formule (VII) au composé de formule (II) n'est pas particulièrement limitée mais peut varier largement. On préfère que le composé de formule (VII) soit utilisé ordinairement en fort excès lorsque la réaction a lieu sans solvant, et en quantité de 2 à 10 moles, de préférence de 2 à 4 moles, par mole du composé de formule (II). lorsque la réaction est effectuée en présence d'un solvant. La température de réaction n'est pas particulière- ment limitée, mais la réaction est ordinairement effectuée aux environs de la température ambiante jusqu'à 200 C, de préférence de à 1600C. Ordinairement, la réaction se'déroule pendant 1 à 30 h. La réaction entre le composé de formule (VIII) et le composé de formule (IX) peut être effectuée dans des conditions analogues à celles de la réaction entre le composé (II) et e composé (III) . Parmi les composés de formule (I), ceux dans les- quels R représente un groupe (alcoxy inférieur)carbonylalkyle infé- rieur, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur, ou un groupe phénylalkyle inférieur qui peut porter sur son noyau benzénique 1 à 3 substituants choi- sis parmi les atomes d'halogène et les groupes alcoxy inférieur, alkyle inférieur, nitro, cyano, amino, alcanoylamino inférieur, alkylthio inférieur, alcanoyloxy inférieur et hydroxy ou un groupe alkylènedioxy inférieur peuvent être préparés également selon le schéma réactionnel 5 ci-dessous. Schéma réactionnel 5 -CH2CH2X C2CH2X (x,) (II) R N/AN 2 ' 1 y R (XI) NH2-R3' (IX) R( (Id) Dans les formules ci-dessus, R1, R2 R3, X et la liaison 3-4 du noyau carbostyrile ont les mêmes significations que ci-dessus. La réaction entre le composé de formule (II) et le composé de formule (X) peut être effectuée dans des conditions semblables à celle de la réaction entre le composé de formule (II) et le composé de formule (III). La réaction entre le composé de formule (XI) et le composé de formule (IX) peut être effectuée soit en l'absence de solvant,soit en présence d'un solvant approprié en utilisant un acide. Des exemples de solvants qui peuvent être utilisés comprennent des solvants à haut point d'ébullition, tels que tétraline, diméthyl- formamide, diméthylsulfoxyde, hexaméthylphosphorotriamide, etc. Comme acide, on peut utiliser l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide bromhydrique, etc. La proportion du composé de formule (IX) au composé de formule (XI) n'est pas particulièrement limitée et peut varier largement. Ordinairement, on utilise au moins 1 mole, de préférence 1 à 2 moles, du composé de formule (IX) par mole du composé de formule(X). La réaction peut s'effectuer ordinairement à environ à 250 C, de préférence 150 a 200 C, et elle est généralement terminée en environ 1 à 24 h. En outre, les composés de formule (I) peuvent Etre préparés selon le schéma réactionnel 6 cf-dessous. Schéma réactionnel 6 CH CHX 3 R 4 R3N, 2 2 R a>'2CHCHX RX o (III);. x 22/ (xII) (X II) cyclisation - R (Ie) Dans les formules ci-dessus, R représente un atome d'halogène et R, R2, R3, X et la liaison 3-4 du noyau carbo- styrile ont les mêmes significations que ci-dessus. La réaction entre le composé de formule (XII) et le composé de formule (III) peut être effectuée dans des conditions semblables âcelles utilisées dans la réaction entre le composé (II) et le composé (III). La réaction de cyclisation du composé (XIII),qui est généralement appelée réaction de Friedel Crafts, peut être effec- tuée dans un solvant en présente d'un acide de Lewis. On peut utiliser come solvant ceux utilisés de manière classique dans ce type de réaction, par exemple disulfure de carbone, nitrobenzène, chlorobenzène, dichlorométhane, dichloro- éthane, trichloroéthane, tétrachloroéthane, etc. Dans la réaction ci-dessus, on peut avantageuse- ment utiliser n'importe quel acide de Lewis classique, par exemple chlorure d'aluminium, chlorure de zinc, chlorure ferreux, chlorure d'étain, tribromure de bore, trifluorure de bore, acide sulfurique concentré, etc. La quantité d'acide de Lewis utilisée n'est par particulièrement limitée, mais peut varier de manière appropriée. Ordinairement, on utilise 2 à 6 moles, de préférence-3 à 4 moles, d'acide de Lewis par mole du composé de formule (XIII). La température de réaction peut varier de manière convenable, mais elle est ordinairement d'environ 20 à 120C, de préférence de 40-à 70C. La durée de réaction dépend des produits de départ, des catalyseurs, de la température de réaction, etc. et ne peut pas être établie de manière unique. Ordinairement, la réac- tion est terminée en environ 30 min à 6 h. Le composé de formule (I) peut être préparé selon le schéma réactionnel 7 ci-dessous. Schéma réactionnel 7 N N-R3 N R12 N (XIV) O R R H R'1 (If) ('g) Dans les formules ci-dessus, R 2, R3, X et la liaison 3-4 du noyau carbostyrile ont les mêmes significations que ci-dessus, avec la condition que R1 et R ne doivent pas être simultanément des atomes d'hydrogène. La réaction entre le composé (If) et le composé (XIV) peut avantageusement être effectuée,par exemple, dans un solvant approprié en présence d'un composé basique. Comme composé basique, on peut utiliser, par exemple l'hydrure de sodium, le potassium métallique, le sodium métallique, l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, etc. Des exemples de solvants comprennent les éthers, tels que dioxanne, éther diméthylique de diéthylèneglycol, etc, les hydrocarbures aromatiques, tels que toluène, xylène, etc., les solvants polaires aprotiques, tels que diméthylformamide, diméthylsulfoxyde, hexaméthylphosphorotriamide,etc. La proportion des composés de formule (If) aux composés de formule (XIV) n'est pas particulièrement limitée et on Feut la faire varier librement. On utilise ordinairement au moins 1 mole, de préférence 1 a 2 moles, du composé (XIV) par mole du composé (If). La réaction peut être effectuée ordinairement à environ O à 70 C, de préférence de O0 C à la température ambiante, et terminée en général en environ 30 min à 12 h. Parmi les composés de formule (I), ceux dans les- quels la liaison 3-4 du noyau carbostyrile est une double liaison (une liaison simple) peuvent être préparés à partir des composés correspondants dans lesquels cette liaison est une liaison simple (une double liaison), selon le schéma réactionnel 8 ci-dessous. Schéma réactionnel 8 _ \-R3 /ÀNwR3 Déshydrogénation Réduction X N R R ' R (Ih). (Ii) -d 1 2 3 Dans les formules ci-dessus, R, R et R ont les même singifications que plus haut. La réaction de réduction des composés de formule (Ii) peut s'effectuer dans des conditions classiques pour les réductions catalytiques. Des exemples des catalyseurs qui peuvent être utilisés comprennent les métaux, tels que palladium, charbon palladié, pla= tine, nickel de Raney, etc., dans les quantités catalytiques habi- tuellement utilisées. Comme solvant, on peut utiliser, par exemple, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le dioxanne, le THF, l'hexane, le cyclohexane, l'acétate d'éthyle, etc. La réaction de réaction de réduction peut être effectuée soit sous pression atmosphérique, soit sous pression d'hydrogène plus élevée. Ordinairement, la réaction est effectuée entre la pression atmosphérique et 20 bars, de préférence entre la pression atmosphérique et 10 bars. La température de réaction est ordinairement de O à 150 C, de préférence de la température ambiante à 100 C. La réaction de déshydrogénation du composé de for- mule (Ih) peut être effectuée dans un solvant approprié en utilisant un agent oxydant. Des exemples d'agents oxydants appropriés com- prennent les benzoquinones, telles que 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenz.- quinone, chloranile (2,3,5,6-tétrachlorobenzoquinone), etc., des agents halogénants, tels que N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, brome, etc. , des catalyseurs d'hydrogénation, tels que dioxyde de sélénium, charbon palladié, noir de palladium, oxyde de vanadium, nickel de Raney, etc. La quantité de l'agent oxydant qui est utilisé n'est pas particulièrement limitée et peut varier largement. On utilise ordinairement de 1 à 5 moles, de préférence 1 à 2 moles, de l'agent oxydant par mole du composé de formule (Ih).Lorsqu'on utilise les catalyseurs d'hydrogénation, il sont ordinairement utilisés en quantités catalytiques. Des exemples de solvants appropriés comprennent les éthers, tels que dioxanne, THF, méthoxyéthanol, diméthoxyéthane, etc.,, les hydrocarbures atomatiques, tels que benzène, toluène, xylène, cumène, etc., les hydrocarbures halogénés, tels que dichloro- méthane, dichloroéthane, chloroforme, tétrachlorure de carbone, etc., les alcools, tels que butanol, alcool amylique, hexanol, etc., les solvants polaires protiques, tels qu'acide acétique, etc., les solvants polaires aprotiques, tels que DMF, DMSO, hexaméthylphos- phorotriamide, etc. La réaction peut être effectuée ordinairement entre la température ambiante et 300 C, de préférence de la tempé- rature ambiante à 200 C, et terminée en général en environ 1 à 40 h. Parmi les composés de formule (I), ceux dans les- quels R représente un atome d'hydrogène et la liaison 3-4 du noyau carbostyrile est une double liaison peuvent être sous la forme des tautomères lactame-lactime, comme indiqué ci-dessous. % \ (Tij) N"NR3 R (Ik) Dans les formules ci-dessus, R et R ont les mêmes sitnifications que dans les définitions que ci-dessus. En outre, le composé de formule (I) peut être préparé également selon le schéma réactionnel 9 ci-dessous. Schéma réactionnel 9 -OR5 *(XIV') (XV) N N-R3 \\ / oR5 CR_ HOR5' R 2 IXVIII) (XVI) Nhydrolyse hydrolyse _R3 (XVII) (XIX) Schéma réactionnel 9 (suite) N/----\ R3 --_3 N N-R3 COOH CH HCHCOR6 CH2 CH=CHCOOH CH=CHCOR6 COOH -N-- --4 N R (XX) R2 2 *2 (XXI) (XXII) N N-R > (I) Réduction CH----- CHCOR hydrogénations |/ 2 N N-R R C (XXIIIa) CHCOR R - NHR7 (XXIIIb) Dans les formules ci-dessus, R2 et R ont les mêmes significations qu'indiqué plus haut dans les définitions, R5 et R5 représentent chacun un groupe alkyle inférieur, ou bien R5 et R5 pris ensemble avec les atomes d'oxygène auxquels ils sont liés peuvent être combinés pour former un groupe alkylidènedioxy inférieur, X représente un atome d'halogène, R représente un groupe hydroxy ou un groupe alkyle inférieur, R6 représente un groupe alkyle inférieur et R7 représente un groupe alcanoyle inférieur. Des exemples d'atomes d'halogène représentés par X comprennent le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Des exemples de groupes alkylènedioxy comprennent les groupes méthylènedioxy, éthylènedioxy, triméthylènedioxy, etc. Parmi les composés de formule (XV), certains sont des composés nouveaux et d'autres sont des composés connus, qui peuvent être préparés, par exemple, par nitration des composés de formule (XIV'). La réaction de nitration du composé de formule (XIV') peut être effectuée dans des conditions semblables à celles utilisées dans les réactions classiques de nitration des composés aromatiques, par exemple en utilisant un agent de nitration, en l'absence de solvant ou en présence d'un solvant inerte approprié. Le solvant inerte peut être illustré,par exemple, par l'anhydride acétique, l'acide sulfurique concentré, etc. et l'agent de nitration, par exemple, par des acides, tels que l'acide nitrique fumant, l'acide nitrique concentré, un acide mixte (mélange d'acide nitrique avec l'acide sulfurique, l'acide sulfurique fumant, l'acide phosphorique ou l'anhydride acétique), une combi- naison d'acide sulfurique et de nitrates de métaux alcalins, tels que nitrate de potassium, nitrate de sodium, etc. La quantité de l'agent de nitration à utiliser est ordinairement une quantité au moins équimolaire, de préférence un excès par rapport au composé de départ et la réaction peut être effectuée avantageusement entre 0OC environ et la température ambiante, pendant 1 a 4 h. L'acétalisation du groupe formyle dans le composé de formule (XV) peut être effectuée dans un solvant approprié, en présence d'un agent d'acétalisation et d'un acide. Dans laraction, on peut utiliser n'importe quels solvants qui ne nuisent pas à la réaction. Par exemple, on peut utiliser des hydrocarbures aroma- tiques tels que benzène, toluène, xylène, etc.,des alcools, tels que méthanol, éthanol, etc., le dinmthylformamide, le diméthyl- sulfoxyde, etc. Des exemples d'agents d'acétalisation comprennent les alcools, tels que méthanol, éthanol, isopropanol éthylèneglycol, etc., les orthoesters d'acidescarboxylique, tels qu'orthoformiate d'éthyle, etc. Comme exemples d'acides, on peut citer, par exemple les acides minéraux, tels qu'acide chlorhydrique, acide sulfurique, etc., les acides organiques, tels qu'acide p-toluènesulfonique, etc. La quantité d'agent d'acétalisation à utiliser est d'au moins 1 mole, de préférence 1 à 1,5 mole, de l'agent d'acétalisation par mole du composé de formule (XV) lorsqu'on uti- lise des orthoesters d'acide carboxylique. D'autre part, lorsqu'on utilise des alcools, on utilise au moins 2 moles, ordinairement un fort excès de l'agent d'acétalisation par mole du composé de for- mule (XV). La réaction peut être effectuée ordinairement à une température de 0 à 50 C, de préférence aux environs de la température ambiante, et elle est terminée en environ 30 min à 5 h. La réaction entre les composés de formule (XVI) et le composé de formule (XVII) peut être effectuée en présence d'un solvant. On peut citer comme solvant, par exemple, les hydrocar- bures aromatiques, tels que benzène, toluène, xylène, etc., les alcools inférieurs, tels que méthanol, éthanol, isopropanol, etc., les éthers, tels que dioxanne, tétrahydrofuranne, diméthoxyéthane, éther diéthylique, etc., les solvants polaires, tels que N-méthyl- pyrrolidone, diméthylformamide, diméthylsulfoxyde, hexaméthylphos- phorotriamide, etc. Plus avantageusement, la réaction peut être effectuée en utilisant un composé basique comme accepteur d'acide. Des exemples de composés basiques comprennent le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydrure de sodium, le bicarbonate de sodium, l'amidure de sodium, l'hydroxyde de sodium, les amines tertiaires, telles que triéthylamine, tripropylamine, etc., la pyridine, la quinoléine et les analogues. Dans la réaction ci-dessus, une quantité convenable du dérivé de pipérazine de formule (XVII) à utiliser est ordinaire- ment de 1 & 10 moles, de préférence 3 à 7 moles, du composé (XVII) par mole du composé (XVI). La réaction peut se dérouler ordinairement à 50 à 150 C, de préférence à 50 à 100 C,et elle est généralement terminée en environ 1 h 30 min à 10 h. La réaction d'hydrolyse du composé de formule (XVIII) peut être effectuée dans un alcool, tel-que méthanol, éthanol, iso- propanol etc., en utilisant un acide minéral tel qu'acide chlor- hydrique, acide sulfurique, etc., à une température de réaction comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant à utiliser, pendant 30 min à 3 h. La réaction entre le composé de formule (XIX) et l'acide malonique de formule (XX) peut être effectuée dans un solvant approprié, en présence d'un composé basique. Comme solvant, on peut utiliser n'importe lequel des solvants qui peuvent ctre utilisés dans la réaction entre le composé de formule (XVI) et le composé de formule (XVII). En outre, on peut aussi utiliser des solvants polaires, tels que la pyridine. Des exemples de composés basiques appropriés comprennent le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium, le bicarbonate de sodium, l'amidure de sodium, l'hydrure de sodium, les amines tertiaires, telles que triéthylamine, tripropylamine, pipéridine, etc. la pyridine, la quinoléine et les analogues. Dans la réaction ci-dessus, une quantité convenable de l'acide malonique de formule (XX) est une quantité au moins équimo- laire, de préférence 2 à 7 moles, du composé de formule (XX) par mole du composé de formule (XIX). La réaction peut se dérouler ordinairement à environ 0 à 200 C, de préférence 70 à 150 C, et elle est terminée générale- ment en environ 1 à 10 h. La réaction d'estérification du composé de formule (XXI) peut être effectuée dans un alcool, tel qu'alcool méthylique, alcool éthylique, alcool isopropylique, etc. en présence d'un acide, tel qu'acide chlorhydrique, acide sulfurique, etc. ou d'un agent halogénant, tel que chlorure de thionyle, oxychlorure de phosphore, pentachlorure de phosphore, trichlorure de phosphore, etc., à une température de réaction d'environ O à 150 C, de préférence 50 à C, pendant environ 1 à 10 h. Dans la réaction ci-dessus, une quantité convenable de l'acide à utiliser est ordinairement 1 d 1,2 mole par rapport au composé de formule (XXI) et la quantité de l'agent halogénant à utiliser est une quantité au moins équimoléculaire, de préférence 1 à 5 moles, de l'agent halogénant par mole du composé de formule (XXI). La réaction de réduction des composés de formule (XXI) et de formule (XXII) peut être effectuée soit (1) en effectuant la réduction dans un solvant approprié et en utilisant un catalyseur pour la réduction catalytique, soit (2) en effectuant la réduction au moyen d ' un agent réducteur tel qu'un mélange d'un métal ou d'un sel métallique et d'un acide, un mélange d'un métal ou d'un sel métallique et d'un hydroxyde de métal alcalin, d'un sulfate, ou d'un sel d'ammonium, et les analogues. Lorsque l'on utilise la réduction catalytique (1), des exemples de solvants que l'on peut utiliser comprennent l'eau l'acide acétique, les alcoolstels que méthanol, éthanol, isopro- panol, etc., les hydrocarbures, tels qu'1exane, cyclohexane, etc., les éthers, tels qu'éther diméthylique de diéthylèneglycol, dioxanne, tétrahydrofuranne, éther diéthylique, etc., les esters, tels qu'acétate d!éthyle, acétate de méthyle, etc., les solvants polaires aprotiques, tels que N,N-diméthylformamide, etc. Comme catalyseurs, on peut utiliser le palladium, le noir de palladium, le charbon palladié, le platine, l'oxyde de platine, le chromite de cuivre, le nickel de Raney, etc. Une quantité convenable du catalyseur à utiliser est de 0,02 à 1,00 partie en poids par partie en poids du composé de formule (XXI) ou (XXII). La réaction peut être effec- tu4e d'environ -20'C à la température ambiante, de préférence de 00C à la température ambiante, sous une pression d'hydrogène de 1 à 10 bars, pendant environ 30 min à 10 h. Par contre, lorsqu'on utilise la réaction (2) ci- dessus, on peut utiliser comme agent réducteur un mélange de fer, de zinc, d'étain ou de chlorure stanneux et d'un acide minéral, tel qu'acide chlorhydrique, acide sulfurique, etc. ou un mélange de fer, de sulfate ferreux, de zinc ou d'étain et d'un hydroxyde de métal alcalin, tel qu'hydroxyde de sodium, etc., des sulfates, tels que sulfate d'ammonium, etc., de l'ammoniaque ou un sel d'ammo- nium tel que chlorure d'ammonium, etc. Des exemples de solvants inertes appropriés que l'on peut utiliser comprennent l'eau, l'acide acétique, le méthanol, l'éthanol, le dioxanne, etc. Les conditions pour la réaction de réduction ci- dessus peuvent être choisies de manière convenable, selon l'agent réducteur à utiliser. Par exemple, lorsqu'on utilise comme agent réducteur un mélange de chlorure stanneux et d'acide chlorhydrique, la réaction peut s'effectuer avantageusement entre environ 00C et la température ambiante, pendant environ 30 min à 10 h. Une quantité convenable de l'agent réducteur est une quantité au moins équimolaire, de préférence l à 5 moles, de l'agent réducteur par mole du composé de départ. 24933i0 En outre, lorsqu'on utilise la réaction (1) ci- dessus, de préférence à 50 à 150C, le composé de formule (I) peut être obtenu par cyclisation directe sans isolement du composé de formule (XXIIIa) ou (XXIlIb). La réaction d'acylation du composé de formule (XXIIIa) peut être effectuée dans des conditions analogues à celles dans lesquelles on peut préparer les composés de formule (I) dans lesquels R3 représente un groupe (alcanoyl inférieur)aminobenzoyle, comme décrit ci-après. La réaction de cyclisation du composé de formule (XXIIIa) ou (XXIIIb) pour former le composé de formule (I) peut s'effectuerdans un solvant approprié en l'absence ouen présenced'un composé basique ou d'un acide, de préférence en présence d'un acide. Des exemples de composés basiques appropriés com- prennent les bases organiques, telles que triéthylamine, triméthyl- amine, pyridine, diméthylaniline, N-méthylmorpholine, 1,5-diaza- bicyclo[4,3,0]nonène-5 (DBN), 1,5-diazabicyclo[5,4,0]undêcène-5 (DBU), 1, 4-diazabicyclo[2,2,2]octane (DABCO), etc., les bases inorganiques, telles que carbonate de potassium, carbonate de sodium, bicarbonate de potassium, bicarbonate de sodium, hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydrure de sodium, hydrure de potassium, etc. Des exemples d'acides appropriés comprennent l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide polyphosphorique, etc. On peut utiliser comme solvant n'importe quels sol- vants qui ne nuisent pas à la réaction. Des exemples de solvants convenables comprennent les alcools, teis'que méthanol, éthanol, pro- panol, butanol, 3-méthoxy-l-butanol, 2-éthoxyéthanol, 2-méthoxyéthanol, etc., la pyridine, l'acétone, les hydrocarbures halogénés, tels que chlorure de méthylène, chloroforme, chloroéthane, etc., les hydrocar- bures aromatiques, tels que benzène, toluène, xylène, etc., les éthers, tels qu'éther diéthylique, tétrahydrofuranne, diméthoxyéthane, etc., les esters tels qu'acétate de méthyle, acétate d'éthyle, etc., et les solvants polaires aprotiques, tels que N,N-diméthylformamide, diméthylsulfoxyde, hexaméthylphosphorotriamide, etc.,et leurs mélanges. La réaction peut s'effectuer ordinairement de -20 à 150 C, de préférence entre O et 1500C et elle est terminée généra- lement entre 5 min à 30 h. Parmi les composés de formule (If) selon l'inven- tion, ceux dans lesquels R représente un groupe phénylcarbonyle, un groupe phénylalkyle inférieur ou un groupe phénylalcanoyle inférieur portant chacun sur son noyau benzénique 1 à 3 groupes amino peuvent être préparés facilement par réduction d'un composé correspondant, dans lequel R3 représente un groupe phénylcarbonyle, phénylalkyle inférieur, phénylalcanoyle inférieur, portant chacun sur son noyau benzénique 1 &à'3 groupes nitro. Cette réaction de réduction peut être effectuée de manière analogue aux réactions classiques, dans lesqules on réduit un composé nitro aromatique en composé amino aromatique correspondant. Plus particulièrement, on peut utiliser un procédé dans lequel on utilise un agent réducteur tel que nitrite de sodium, gaz sulfureux, etc., un procédé de réduction catalytique utilisant un catalyseur de réduction, tel que charbon palladié, etc., et les ana- logues. Parmi les composés de formule (I), ceux dans les- quels R représente un atome d'hydrogène peuvent également être pré- parés en soumettant à la décomposition d'éther un composé correspon- dant de formule (I) dans laquelle R représente un groupe alcoxy inférieur. La décomposition de l'éther peut être effectuée en pré- sence d'un acide de Lewis, par exemple tribromure de bore, tri- l fluorure de bore, chlorure d'aluminium, etc., ordinairement en excès par rapport au composé de départ à une température ordinaire- ment comprise entre environ -30 C et la température ambiante. Parmi les composés de formule (I), ceux dans lesquels R3 représente un groupe phénylcarbonyle, un groupe phénylalkyle infé- rieur ou un groupe phénylalcanoyle inférieur, chacun étant substitué sur son noyau benzénique par 1 à 3 substituants choisis parmi les groupes alcanoylamino inférieur et les groupes alcanoyloxy inférieur, peuvent être préparés par acylation d'un composé correspondant de formule (I) dans laquelle R représente un groupe phénylcarbonyle, un groupe phénylalkyle inférieur ou un groupe phénylalcanoyle infé- rieur, chacun étant substitué sur son noyau benzénique parl A3 substi- tuants choisis parmi les groupes amino et les groupes hydroxy. A titre d'exemples d'agents acylants, on peut citer, par exemple, les acides alcanoiques inférieurs, tels qu'acide acétique, etc., les anhydrides d'acides alcanoiques inférieurs, tels que l'anhydride acétique, etc., les halogénures d'acides alcandiques inférieurs, tels que le chlorure d'acétyle, etc. Lorsqu'on utilise comme agent acylant un un anhydride ou un halogénure d'acide alcanoique inférieur, la réaction d'acyla- tion peut &tre utilisée en présence d'un composé basique. Comme composé basique, on peut citer, par exemple, les métaux alcalins, tels que le sodium métallique, le potassium métallique, etc., leurs hydroxydes, carbonates et bicarbonates, les amines aromatiques, telles que pyridine, pipéridine, etc. La réaction peut se dérouler soit en l'absence de solvant soit en présence d'un solvant. Ordinairement, on peut l'effectuer dans un solvant approprié. On peut citer comme solvant, par exemple les cétones, telles qu'acétone, méthyléthylcétone, etc., les éthers, tels qu'éther diéthylique, dioxanne, etc., les hydro- carbures aromatiques, tels que benzène, toluène, xylène, etc., l'eau et les analogues. Une quantité convenable d'agent acylant à utiliser varie entre une quantité équimolaire et un fort excès, de préférence entre 5 et 10 moles de l'agent acylant par mole du composé de départ. La réaction peut s'effectuer entre 0 et 150 C, de préférence de 0 à 80 C. Lorsqu'on utilise cqmme agent acylant un acide alca- ndique inférieur, la réaction peut avantageusement se dérouler en présence d'un agent déshydratant, par exemple des acides minéraux, tels qu'acide sulfurique, acide chlorhydrique, etc., des acides sulfoniques, tels qu'acide p-toluènesulfonique, acide benzène- sulfonique, acide éthanesulfonique, etc., la température de réaction étant maintenue de préférence entre 50 et 120C. Parmi les composés de formule (I), ceux dans lesquels R3 représente un groupe phénylcarbonyle, un groupe phénylalkyle infé- rieur ou un groupe phénylalcanoyle inférieur, chacun d'eux étant substitué sur son noyau benzénique par 1 à 3 substituants choisis patmi les groupes hydroxy et amino, peuvent être préparés par hydrolyse d'un composé correspondant de formule (I) dans laquelle R représente un groupe phénylcarbonyle, un groupe phénylalkyle inférieur ou un groupe phénylalcanoyle inférieur, chacun d'eux étant substitué sur son noyau benzénique par 1 à 3 substituants choisis parmi les groupes alcanoylamino inférieurs et les groupes alcanoyloxy inférieurs. La réaction d'hydrolyse peut être effectuée dans un solvant approprié en présence d'un acide ou d'un composé basique. Comme exemples de solvants, on peut citer, par exemple, l'eau, les alcools inférieurs, tels que méthanol, éthanol, isopropanol, etc., les éthers,tels que dioxanne, tétrahydrofuranne, etc., et leurs mélanges. Des exemples d'acides appropriés comprennent les acides minéraux, tels qu'acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide bromhydrique, etc., et des exemples de composés basiques appro- priés comprennent les hydroxydes métalliques, tels qu'hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, etc. La réaction peut s'effectuer avantageusement de la température ambiante à 150 C, de préférence de 80 à 120 C et peut être terminée en général en environ 1 à 15 h. Les composés de formule (I) peuvent également être préparés selon le schéma réactionnel 10 ci-dessous Schéma réactionnel 10 N \/ \ R R A-COOH (XXV) A cyclisation R R1 R O R (XXIV) (XXVI) (1h) Dans les formules ci-dessus, R,R et R ont les mêmes significations que défini plus haut, A représente un groupe de formule R CH=CH- dans laquelle R7 représente un groupe alcoxy inférieur ou un atome d'halogène, un groupe de formule R80 CH-CH2- dans laquelle R et R représentent chacun un groupe alkyle infé- rieur, ou un groupe CHR-C-. Le composé de formule (XXIV) et le composé de for- mule (XXV) sont des composés connus et leur réaction peut être effectuée de manière analogue à la réaction entre les composés (IV) et (V) décrite précédemment. La réaction de cyclisation du dérivé d'aniline de formule (XXVI) peut être effectuée en présence d'un acide sans solvant ou dans un solvant approprid. L'acide n'est pas particulièrementlimté et on peut utiliser un large choix d'acides inorganiques et orga- niques couramment utilisés; plus particulièrement, on peut utiliser des acides inorganiques, tels qu'acide chlorhydrique, acide brom- hydrique, acide sulfurique, etc., des acides de Lewis, tels que chlorure d'aluminium, trifluorure de bore, tétrachlorure de titane, etc., des acides organiques, tels qu'acide formique, acide acétique, acide éthanesulfonique, acide p-toluènesulfonique, etc. Parmi ces acides, on préfère l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, et l'acide sulfurique. La quantité d'acide d utiliser n'est pas particu- lièrement limitée et peut être choisie de manière convenable - dans une large gamme. On utilise ordinairement une quantité au moins équimolaire, de préférence 10 à 50 parties en poids de l'acide par partie en poids du composé de formule (XXVI). On peut utiliser comme solvant n'importe quels solvants inertes classiques. Des exemples de solvants convenables comprennent l'eau, les alcools inférieurs, tels que méthanol, éthanol, propanol, etc., les éthers, tels que dioxanne, tétrahydrofuranne, les hydrocarbures aromatiques, tels que benzène, toluène, etc., les hydrocarbures, halogénés, tels que chlorure de méthylène, chloroforme, tétrachlorure de carbone, etc., l'acétone, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphorotriamide, etc. Parmi ceux- ci, on préfère les solvants solubles dans l'eau, tels que les alcools inférieurs, les éthers, l'acétone, le diméthylsulfoxyde, le diméthyl- formamide, l'hexaméthylphosphotriamide, etc., La réaction ci-dessus peut s'effectuer entre O et C, de préférence entre la température ambiante et 60C, et peut être ordinairement terminée en environ 5 min à 6 h. En outre, les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le schéma réactionnel 11 ci-dessous. Schéma réactionnel 11 -x 2 H\,/RN - X2 (XXVIII) I R (XXVII) (1) Dans les formules ci-dessus, R, R2, R3 et X ont les mêmes significations que défini plus haut. La réaction entre les composés de formule (XXVII) et le composé de formule (XXVIII) peut Otre effectuée dans un solvant inerte approprié avec ou sans l'addition d'un agent de condensation basique. A titre d'exemples de solvants inertes, on peut citer, par exemple, les hydrocarbures aromatiques, tels que benzène, toluène, xylène, etc., les alcools, tels que méthanol, éthanol, propanol,butanol, 3-méthoxy-l-butanol, 2-éthoxyéthanol, 2-méthoxy- éthanol, etc., pyridine,acétone, diméthylsulfoxyde, diméthylfor- mamide, hexaméthylphosphorotriamide, etc. Des exemples d'agents basiques de condensation conve- nables comprennent le carbonate de sodium, le carbonate de potas- sium, le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, la triéthylamine, etc. La proportion du composé de formule (XXVIII) au composé de formule (XXVII) n'est pas particulièrement limitée et peut varier largement. On utilise ordinairement une quantité au moins équi- molaire, de préférence 1 à 5 moles, du composé de formule (XXVIII) par mole du composé de formule (XXVII). La réaction peut être effectuée ordinairement entre environ la température ambiante et 180 C, de préférence entre 100 et 150 C et elle est généralement terminée en environ 3 à 30 h. La réaction peut s'effectuer avantageusement en présence de poudre de cuivre comme catalyseur. Parmi les composés de formule (II), ceux dans lesquels un groupe amino est présent en position 8 peuvent égale- ment être préparés selon le schéma réactionnel 12 ci-dessous. Schéma réactionnel 12 (XXIX) NHR10 2) 2 (XXx) ORil XOR (XXXI) OR1l ( N II) N NHR10 H (XXXII) I H ? {RlO t R1 H NHR (XXXIV) (XXVIII') (XXXMIII) (IIa) (IIb) Dans les formules ci-dessus, R0 représente un groupe alcanoyle inférieur, R1 un groupe alkyle inférieur et X2 un atome d'halogène. La réaction d'acylation du composé de formule (XXVII) peut être effectuée de manière analogue ê la réaction d'acyla- tion du composé de formule (XXIIIa) ci-dessus. La réaction de réduction du groupe nitro dans le composé de formule (XXIX) peut être effectuée de manière analogue à la réaction de réduction du composé de formule (XXI) ou (XXII). La réaction entre le composé de formule (XXX) et le composé de formule (XXXI) peut être effectuée dans des conditions analogues à celles de la réaction du composé de formule (IV) avec le composé de formule (V), sauf que les condi- tions de réaction dans l'utilisation de l'halogénure d'acide car- boxylique comme composé (V) et sa proportion à utiliser sont différentes. Bien que cette réaction puisse s'effectuer en l'absence de composés basiques, elle peut se dérouler avantageu- sement avec au moins une quantité équimolaire, de préférence 1 à 5 moles, du composé de formule (XXX) par mole du composé de formule (XXXI). La réaction de cyclisation du composé de for- mule (XXXII) peut être effectuée dans des conditions analogues à celles de la réaction de cyclisation du composé de formule (XXVI). La réaction de réduction du dérivé de carbostyrile de formule (XXXIII) peut être effectuée de manière analogue à la réaction de réduction du dérivé de carbostyrile de formule (Ii). La réaction d'hydrolyse du dérivé de carbostyrile de formule (XXXIII) ou (XXXIV) peut être effectuée de manière ana- logue à la réaction de réduction du composé de formule (I) dans laquelle R représente un groupe (alcanoylamino inférieur)benzoyle. Les composés de l'invention représentés par la formule (I) préparés comme décrit ci-dessus peuvent former des sels acceptables en pharmacie et l'invention vise également ces sels acceptables en pharmacie. Les acides acceptables en pharmacie qui peuvent être utilisés pour la salification peuvent être divers acides inorganiques, par exemple acide chlorhydrique, acide sulfu- rique, acide phosphorique, acide bromhydrique, et acides organiques tels qu'acide oxalique, acide maléique, acide fumarique, acide malique, acide tartrique, acide citrique, acide benzoïque et les analogues. Les composés de formule (1) peuvent être transformés en un sel correspondant lorsqu'ils portent un groupe acide par réaction du groupe acide avec un composé basique acceptable en pharmacie. Des exemples de composés basiques sont les composés basiques inorganiques, tels qu'hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de calcium, carbonate de sodium, bicarbonate de potassium, et les analogues. Les composés de formule (1) et leurs sels, obtenus comme décrit ci-dessus, peuvent être isolés des mélanges de réaction respectifs lorsque la réaction est terminée et purifiés par des techniques classiques, par exemple par extraction au solvant, méthode par dilution, précipitation,recristallisation, chromatogra- phie sur colonne, chromatographie préparative sur couche mince, et les analogues. Comme il est évident pour l'homme de l'art, les composés de formule (I) peuvent exister sous des formes optiquement actives et ces isomères optiques font partie de l'invention. Dans l'utilisation des composés de l'invention, de formule (I), et de leurs sels comme agents thérapeutiques, ces composés peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceu- * tiques conjointement avec des supports acceptables en pharmacie ordinaires. Des supports appropriés, qui peuvent être utilisés, sont, par exemple, les solvants ou excipients, tels que charges, diluants, liants, agents mouillants, désagrégeants, agents tensioactifs, et lubrifiants, qui sont ordinairement utilisés pour préparer ces médicaments, selon le type de forme de dosage. Diverses formes de dosage des agents thérapeutiques comme agents cardiotoniques peuvent être choisies selon le but de la thérapie. Des formes de dosage caractéristiques, qui peuvent être utilisées sont les comprimés, pilules, poudres, préparations liquides,suspensions, émulsions, granules, capsules, suppositoires et préparations injectables (solutions, suspensions, etc.). Dans la mise en comprimés d'une composition phar-a- ceutique contenant les composés de formule (I) ou leurs sels acceptables en pharmacie comme ingrédients actifs, on peut utiliser une large gamme de supports connus dans la technique. Des exemples de supports appropriés comprennent les excipients tels que lactose, sucre blanc, chlorure de sodium, solution de glucose, urée, amidon, carbonate de calcium, kaolin, cellulose cristalline, acide silicique, des liants, tels qu'eau, éthanol, propanol, sirop simple, glucose, solution d'amidon, solution de gélatine, carboxyméthylcellulose, gomme laque, méthylcellulose, phosphate de potassium et polyvinyl- pyrrolidone, les désagrégeants, tels qu'amidon séché, alginate de sodium, poudre de gélose, poudre de laminaire, bicarbonate de sodium, carbonate de calcium, Tween", laurylsulfate de sodium, monoglycérides d'acide stéarique, amidon et lactose, les inhibiteurs de désagré- gation, tels que sucre blanc, ester de glycéryle d'acide stéarique, beurre de cacao et huiles hydrogénées, les activeurs d'absorption, tels que bases d'ammonium quaternaire et laurylsulfate de sodium, les humectants, tels que glycérol et amidon, les adsorbants, tels qu'amidon, lactose, kaolin, bentonite et acide silicique colloïdal, et les lubrifiants, tels que talc purifié, sels d'acide stéarique, poudre d'acide borique, "Macrogol" (polyéthylèneglycol fabriqué par la Société Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) et polyéthylène- glycol solide. Les comprimés, si on le désire, peuvent être enduits et sous forme de comprimés à revêtement de sucre, comprimés à revê- tement de gélatine, comprimés à revêtement entérique, comprimés à revêtement pelliculaire ou comprimés comportant deux ou plusieurs couches. Dans la mise en pilules de la composition phar- maceutique, on peut utiliser une grande variété de supports classiques connus dans la technique. Des exemples de supports appropriés sont les excipients, tels que glucose, lactose, amidon, beurre de cacao, huiles végétales durcies, kaolin et tale, les liants, tels que poudre de gomme arabique, poudre de gomme adra- gante, gélatine et éthanol et les désagrégeants, tels que laminaire et gélose; Dans le moulage de la composition pharmaceutique sous forme de suppositoires, on peut utiliser une grande variété de supports connus dans la technique. Des exemples de supports appro- priés comprennent le polyéthylèneglycol, le beurre de cacao, les alcools supérieurs, les esters d'alcools supérieurs,, la gélatine et les glycérides semi-synthétiques. Lorsque la composition pharmaceutique est mise sous forme d'une préparation injectable, on stérilise de préférence la solution ou la suspension résultante et on la rend isotonique vis- à-vis du sang. Dans la préparation d'une composition pharmaceutique sous forme d'une solution ou suspension, on peut utiliser tous les diluants habituellement utilisés dans la technique. Des exemples de diluants appropriés sont l'eau, l'alcool éthylique, le pro- pylèneglycol, l'alcool isostéarylique éthoxylé, le poly3xyéthylène- sorbitol et les esters de sorbitanne. On peut incorporer dans un agent thérapeutique, par exemple comme agent de traitement de la néphrite, du chlorure de sodium, du glucose ou du glycérol en quantité suffisante pour préparer des solutions isotoniques. L'agent thérapeutique peut en outre contenir les auxiliaires de dissolution, tampons, agents soulageant la douleur et conservateurs ordinaires et, facultativement, des agents colorants, parfums, arômes, édul- corants et d'autres médicaments. La quantité du composé de formule (I) selon l'invention et de ses sels acceptables en pharmacie comme ingrédient actif à incorporer dans une composition pharmaceutique utile comme stimu- lant cardiaque n'est pas particulièrement limitée et peut varier dans une large gamme. Une quantité thérapeutiquement efficace convenable du composé de formule générale (I) de l'invention et de ses sels acceptables en pharmacie est ordinairement d'environ 1 à 70% en poids, de préférence 1 à 305Z en poids, par rapport à la composition totale. Il n'y a pas de limitation particulière quant à la manière d'utiliser l'agent cardiotonique et il peut être admi- nistré par les voies appropriées pour cez. formes particulières. Par exemple, les tablettes, pilules, préparations liquides,sus- pensions, émulsions, granules et capsules peuvent être administrés par voie orale. Les préparations injectables sont administrées par voie intraveineuse soit seules, soit en mélange avec des agents auxiliaires ordinaires, tels que glucose et aminoacides. En outre, si nécessaire, l'agent cardiotonique peut être administré isolément par voie intramusculaire, intracutanée, sous-cutanée ou intrapéri- tonéale. Les suppositoires sont administrés par voie intrarectale et la pommade est appliquée sur la peau. La dose de l'agent cardiotonique est choisie convena- blement selon l'usage, les symptômes, etc. Ordinairement, une dose préférée du composé de l'invention est d'environ 0,là 10 mg/kg de poids corporel, par jour. Il est avantageux que l'ingrédient actif soit contenu dans une forme de dosage unitaire unique en quantité de 2 à 200 mg. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE DE REFERENCE 1 On ajoute goutte à goutte 29,3 ml d'acide nitrique concentré à 500 ml d'acide sulfurique concentré en agitant et en refroidissant par la glace. En outre, on ajoute goutte à goutte au mélange résultant, à 50C ou moins, 50 g de m-chlorobenzaldéhyde. Après avoir continué à agiter à la température ambiante pendant 1 h, on verse le mélange de réaction sur la glace pour précipiter le solide que l'on recueille par filtration. Après lavage à l'eau, on dissout le solide ainsi obtenu dans le chlorure de méthylène et on lave la couche organique par l'hydroxyde de sodium aqueux dilué, on lave par l'eau et on sèche sur sulfate de sodium. L'éli- mination du solvant par distillation donne 62,3 g de 2-nitro-5- chlorobenzaldéhyde, F. 65-690C. EXEMPLE DE REFERENCE 2 On dissout 100 g de 2=nitro-5-chlorobenzaldéhyde dans 1000 l de toluène et on ajoute ensuite à la solution résultante g d'acide p-toluènesulfonique et 87,8 g d'orthoformiate d'éthyle. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 h et on neutralise te mélange de réaction par une solution diluée d:hydro- xyde de sodium aqueux. Après lavage à l'eau, on sèche la couche toluénique sur sulfate de sodium anhydre et on la concentre pour obtenir 138 g de diéthylacétal de 2-nitro-5-chlorobenzaldéhyde sous forme d'un produit huileux. EXEMPLE DE REFERENCE 3 On dissout 138 g de diéthylacétal de nitro-5-chloro- benzaldêhyde dans 750 ml de diméthylformamide (DMF) et on ajoute à la solution 250 g de pipérazine anhydre et on agite à 80 C pendant 4 h. Apres élimination de la pipérazine en excès et du DMF par évaporation sous pression réduite, on ajoute au résidu une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium pour le dissoudre. On extrait ensuite la solution par le chlorure de méthylène. On lave à l'eau la couche de chlorure de méthylène et on la sèche sur sulfate de sodium, puis on élimine le solvant par distilla- tion. On ajoute au résidu 850 ml d'alcool isopropylique pour le dissoudre et on ajcute à la solution 65 ml d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe au reflux pendant 1 h. Après refroidisse- ment, on recueille par filtration les cristaux qui précipitent pour obtenir 93 g de chlorhydrate de 2-nitro-5-pipérazinylbenzal- déhyde; F. 195-201 C. EXEMPLE DE REFERENCE 4 On dissout 47 g de chlorhydrate de 2-nitro-5-pipé- razinylbenzaldéhyde dans 500 ml de pyridine et on ajoute à la solution 5 g de pipéridine et 100 g d'acide malonique, puis on chauffe au reflux pendant 5 h. Après refroidissement, on recueille par filtration Ies cristaux qui se forment pour obtenir 42 g d'acide 2-nitro-5-pipérazinylcinnamique, F. 229-237 C. EXEMPLE DE REFERENCE 5 On met en suspension 10 g d'acide 2-nitro-5-pipéra- zinylcinnamique dans 100 ml d'alcool éthylique et on ajoute goutte à goutte à la suspension 3 ml de chlorure de thionyle en refroidis- tant au bain de glace et en agitant. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe le mélange au reflux pendant 3 h et on élimine par dis- tillation l'alcool éthylique et le chlorure de thionyle. On ajoute de l'alcool isopropylique au résidu et on chauffe pour le dissoudre. Après refroidissement, on recueille par filtration les cristaux jaunes qui précipitent pour obtenir 4,3 g de chlorhydrate de 2-nitro- -pipérazinylcinnamate d'éthyle; F. 210-220 C. EXEMPLE DE REFERENCE 6 On met en suspension 5 g de 2-nitro-5-pipérazinyl- benzaldéhyde dans 50 ml de DMF et on ajoute à la suspension 6 ml de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte en agitant et en refroidis- sant au bain de glace une solution de 4,4 g de chlorure de 3,4- diméthoxybenzoyle dans 20 ml de DMF, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h, puis on le verse dans une solution saturée de chlorure de sodium et on extrait par le chlorure de méthylène. Apres lavage A l'eau, on sèche la couche chlorométhylé- nique sur sulfate de sodium anhydre. On élimine ensuite le solvant par distillation et on ajoute de l'alcool méthylique au résidu et on chauffe le mélange et on refroidit et on recristallise les cristaux formés dans le DMF pour obtenir 4,5 g de 2-nitro-5-[4-(3,4- diméthoxybenzoyl-l-p4prazinyl]benzaldéhyde; F. 196-198 C, sous forme de cristaux jaunes. EXEMPLE DE REFERENCE 7 On dissout 4 g de 2-nitro-5-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-l- pipérazinyl-benzaldéhyde dans 20 ml de pyridine, puis on ajoute 2,1 g d'acide malonique et 0,4 ml de pipéridine, et on agite le mélange à 80OC pendant 4 h. Après évaporation de la pyridine et de la pipéridine, on verse le mélange de réaction dans une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique et on extrait-par-le chlorure de méthylène. Apres lavage & l'eau de la couche chlorométhylénique, on chasse le solvant par distillation et on ajoute du méthanol au résidu. Apres refroidissement, on recueille par filtration les cris- taux formés pour obtenir 3,7 g d'acide 2-nritro-5-[4-(3,4-diméthoxy- benzoyl)-l-pipérazinyl]cinnamique; F. 197-202 C. EXEMPLE DE REFERENCE 8 On dissout 12 g d'acide 2-nitro-5-[4-(3,4-di- méthoxybenzoyl)-l-pipérazinyl]cinnamique dans 60 ml d'acide chlorhydrique concentré et on ajoute goutte à goutte à la solu- tion résultante une solution de 20 g de chlorure stanneux dans ml d'acide chlorhydrique concentré à la température ambiante. Après agitation pendant 2 h, on recueille par filtration les cristaux précipités. On dissout les cristaux ainsi obtenus dans 240 ml de méthanol et on neutralise la solution par une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium pour précipiter des cristaux que l'on recueille ensuite par filtration. Après concentration de la solution méthanolique, on recristallise le résidu dans l'éthanol pour obtenir 6,3 g d'acide 2-amino-5-[4- (3,4-diméthoxybenzoyl)-l-pipérazinyl]cinnamique. F. 168-170 C, poudre jaune pâle. EXEMPLE DE REFERENCE 9 On dissout 5 g d'acide 2-amino-5-[4-(3,4-di- méthoxybenzoyl)-l-pipérazinyl]cinnamique dans un mélange solvant consistant en éthanol et eau. Après addition de 0,5 g de char- bon palladié à 5%, on réduit le mélange par l'hydrogène sous pression atmosphérique. Après absorption de la quantité théo- rique d'hydrogène, on sépare le catalyseur par filtration et on concentre à siccité la phase hydroéthanolique. On dissout le résidu dans le chloroforme et on le sépare par chromatographie sur colonne de gel de silice pour obtenir 1,5 g d'acide 3-[2- amino-5-{4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-1-pipérazinyl3 phényl]propio- nique. F. 98-101 C. EXEMPLE DE REFERENCE 10 On dissout 4,4 g d'acide 3-[2-amino-5-t4- (3,4-diméthoxybenzoyl)1--pipérazinyl -phényl]propionique dans ml d'acide acétique. On ajoute à cette solution 1,1 g d'anhydride acétique et on agite le mélange pendant 1 h à la température ambiante. Après concentration de l'acide acétique, on ajoute de l'eau au mélange de réaction. On recueille par filtration les cristaux précipités, on lave à l'eau et on recristallise dans un mélange solvant d'acétone et d'eau pour obtenir 1,5 g d'acide 3-[2-aminoacétyl-5-'4-(3,4-diméthoxybenzoyl)- l-pipérazinyl3 phényl]propionique. F. 78,5-80,5 C. EXEMPLE DE REFERENCE 11 On dissout 300 g (2,17 moles) de o-nitro- aniline dans 620 ml d'anhydride acétique et on agite à 40-50 C pendant 3 h. On verse le mélange de réaction dans l'eau glacée. On recueille par filtration lez cristaux qui se forment et on les sèche. On met en suspension le o-acétylaminonitrobenzène ainsi obtenu dans 2,4 1 de méthanol. Après addition de 20 g de charbon palladié à 10%, on soumet la suspension à la réduc- tion catalytique à température ambiante et sous pression atmosphérique. Après la fin de la réaction, on sépare le cata- lyseur par filtration et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite pour précipiter les cristaux que l'on lave ensuite à l'éthanol et on sèche sur pentoxyde de phosphore sous pression réduite, pour obtenir 248 g de o-aminoacétani- line. EXEMPLE DE REFERENCE 12 On dissout 248 g (1,65 mole) de o-acétyl- aminoaniline dans 1 litre de DMF et on ajoute goutte à goutte au mélange en agitant une solution de 114 g (0,87 mole) de chlorure de 9-éthoxyacryle dans 0,4 1 de DMF, en 3 h 30 min à la tem- pérature ambiante. On agite ensuite le mélange de réaction à la même température pendant environ 30 min:'on verse le mélange de réaction dans l'eau glacée pour précipiter les cristaux que l'on recueille par filtration pour obtenir 84,9 g de 1-acétylamino-2- (9-éthoxyacryloylamido)benzène. EXEMPLE DE REFERENCE 13 On ajoute par portions 84,9 g (0,34 mole) de l-acétylamino-2-(Déthoxyacryloylamido)benzène à de l'acide sulfurique concentré en agitant à la température ambiante. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h. On verse le mélange de réac- tion dans une grande quantité d'eau glacée pour précipiter les cristaux que l'on recueille par filtration pour obtenir 49,5 g de 8acétylaninocarbostyrile. EXEMPLE DE REFERENCE 14 On met en suspension 15,0 g (74,2 millimoles) de 8acétylaminocarbostyrile dans 300 ml de dioxanne. Apres addition de 2,0 g de charbon palladié à 10%, on soumet la suspen- sion à la réduction catalytique à 70-80 C sous pression atmos- phérique. Lorsque la réaction est terminée, on sépare le cata- lyseur par filtration et on chasse le solvant par distillation souspression réduite pour obtenir 14,3 g de 8-acétylamino-3,4- dihydrocarbostyrile. EXEMPLE DE REFERENCE 15 On met en suspension 11,8 g (57,8 millimoles) de 8-acétylamino-3,4dihydrocarbostyrile dans 90 ml d'acide chlorhydrique à 20% et on agite la suspension en agitant en chauffant au reflux pendant 1 h. On verse le mélange de réaction dans l'eau glacée et on neutralise par l'hydroxyde de sodium N, puis on ajuste à environ pH 8. On recueille par filtration les cristaux précipités pour obtenir 7,87 g de 8-amino-3,4-di- hydrocarbostyrile. EXEMPLE DE REFERENCE 16 On met en suspension 21,5 g (0,106 mole) de 8-acétylaminocarbostyrile dans 190 ml d'acide chlorhydrique à % et on agite la suspension en chauffant au reflux pendant 1 h. On verse le mélange de réaction dans l'eau glacée et on neutra- lise par l'hydroxyde de sodium 5N. On recueille les cristaux par filtration pour obtenir 15,47 g de 8-aminocarbostyrile. EXEMPLE 1 On chauffe au reflux pendant 15 h en agitant un mélange de 9,36 g de 6amino-3,4-dihydrocarbostyrile, 18 g de monobromhydrate de bis(P-bromoéthyl)amine et 70 ml de méthanol. Après refroidissement, on ajoute 3,06 g de carbonate de sodium et on chauffe le mélange résultant au reflux pendant 8 h en agitant. On refroidit le mélange de réaction pour précipiter les cristaux que l'on recueille ensuite par filtration, on lave les cristaux par le méthanol pour obtenir 9,1 g de brômhydrate de 6-(1-pipéra- zinyl)-3,4-dihydrocarbostyrile; F. 289-293 C (décomp.) (méthanol- eau), sous forme d'aiguilles incolores. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé: 50,00 5,77 13,46 Trouvé: 49, 95 5,82 13,50 EXEMPLE 2 De manière analogue à l'exemple 1, on obtient le monochlorhydrate de 5-(1pipérazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrile monohydraté, F. >300 C (méthanol), sous forme d'aiguilles incolores. EXEMPLE 3 On chauffe au reflux pendant 15 h en agitant un mélange de 9,36 g de 6amino-3,4-dihydrocarbostyrile, 18,3 g de N,N-bis(g-bromoéthyl)-3,4-diméthoxybenzamide et 70 ml de méthanol. Après refroidissement, on ajoute 3,06 g de carbonate de potassium et on chauffe le mélange au reflux pendant 8 h en agitant. On refroidit le mélange de réaction pour précipiter les cristaux que l'on recueille par filtration. La recristallisation dans le mélange éthanol-chloroforme donne 8,5 g de 6-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-l- pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile; F. 238-239,5 C, granules incolores. Analyse élémentaire C(7) H(%) N(%) Calculé: 66,84 6,33 10,63 Trouvé: 66, 71 6,51 10,52 EXEMPLES 4-91 De manière analogue à l'exemple 3, on prépare les composés suivants en utilisant les produits de départ appropriés. EXEMPLE 4 6-44-(4-méthoxybenzyl)-1-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 196-198 C (éthanol), aiguilles incolores. EXEMPLE 5 -[4-(p-toluènesulfonyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 302-304 C (diméthylformamide), poudre incolore. EXEMPLE 6 monochlorhydrate de 6-(4-butyl-l-pipérazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrile hémihydraté, F. 279-281 C (décomp.) (méthanol). EXEMPLE 7 -(4-benzoyl-l-pipérazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 248-251 C (éthanol), aiguilles incolores. EXEMPLE 8 6-(4-benzoyl-l-pipérazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 221-222,5 C (éthanol), granules jaune pale. EXEMPLE 9 -[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 207-208 C (éthanol), poudre incolore. EXEMPLE 10 -[4-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 250-251,5 C (isopropanol), granules incolores. EXEMPLE 11 6-[4-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 180-182 C (isopropanol), granules incolores. EXEMPLE 12 6-[4-(4-méthoxybenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile hémihydraté, F. 212-213 C (méthanol), aiguilles incolores. EXEMPLE 13 6-(4-acétyl-l-pipérazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 203-205 C (isopropanol), aiguilles brun jaunâtre pâle. EXEMPLE 14 6-(4-furoyl-l-pipdrazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 206,5-207,5 C (éthanol),granules jaune pâle. EXEMPLE 15 6-[4-(2-propynyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile; F. 174-176 C (isopropanol). EXEMPLE 16 6-'4-(4-chlorobenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 233-235 C, aiguilles jaune pAle (méthanol). EXEMPLE 17 -[4-(3,4-dichlorobenzoyl)-1-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 250-252 C (méthanol), poudre incolore. EXEMPLE 18 5-[4-(3,5-dichlorobenzoyl)-1-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 255-257 C (méthanol-chloroforme),aiguilles incolores. EXEMPLE 19 6-[4-(4-bromobenzoyl)1--pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 233-234,5 C, granules incolores (mdthanol-chloroforme). EXEMPLE 20 - [4-(4-cyanobenzoyl)-l1-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 266-269 C, granules incolores (méthanol-chloroforme). EXEMPLE 21 6-[4-(4-nitrobenzoyl)-1-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, * F. 235,5-236,5 C (méthanol-chloroforme), paillettes jaunes. EXEMPLE 22 6-[4-(3,5-dinitrobenzoyl)-l1-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 262-264 C (méthanol-chloroforme), aiguilles noir rougeâtre. EXEMPLE 23 6-[4-(4-aminobenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 244-246 C, aiguilles jaune pale (éthanol). EXEMPLE 24 -[4-(4-hydroxybenzoyl)-1-pipérazinyll]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. > 300 C (méthanol-chloroforme), granules incolores. EXEMPLE 25 6-[4-(3,4-méthylènedioxybenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbo- styrile, F. 191-192,5 C (méthanol), aiguilles incolores. EXEMPLE 26 -[4-(4-méthylbenzoyl)1--pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 239,5-240 C (chloroforme-éther), poudre incolore. EXEMPLE 27 6-[4-(méthanesulfonyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 241,5-243 C, granules incolores (méthanol). EXEMPLE 28 monochlorhydrate de 5-(4-éthyl-l-pipérazinyl)-3,4-dihydrocarbo- styrile, F. 293-296 C (décomp.) (éthanol), granules incolores. EXEMPLE 29 6-(4-allyl-l-pipérazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 175-176 C (chloroforme-éther), paillettes incolores. EXEMPLE 30 5-[4-(2-propynyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 225-226 C (chloroforme), poudre jaune pale. EXEMPLE 31 6-[4-(2-buté-nyl)-1-pipérazinyl]-3 4-dihydrocarbostyrile, F. 242-245 C (décomp.). EXEMPLE 32 l-benzyl-6-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-1-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbo- styrile hémihydraté, F. 131,5-132,5 C (éthanol), poudre jaune. EXEMPLE 33 l-allyl-5-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-1-pipérazinyl)-1-pipérazinyl]- 3,4-dihydrocarbostyrile hémihydraté, F. 120-122 C (méthanol-éther), granules incolores. EXEMPLE 34 i _(2-propynyl)-6-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydro- carbostyrile, F. 152-154 C (éthanol), aiguilles jaune pale. EXEMPLE 35 l-méthyl-6- [4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-1-pipérainyl]-3,4-dihydro- carbostyrile, F. 146,5-147,5 C (isopropanol),granules jaune pâle. EXEMPLE 36 8-méthoxy-6-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-1-pipérazinyl]-3,4-dihydro- carbostyrile, F. 162,5-163,5 C (isopropanol), aiguilles incolores. EXEMPLE 37 6-[4-(3-chlorobenzoyl)-1-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 195-197,5 C, paillettes incolores (méthanol). EXEMPLE 38 5-[4-(4-méthoxybenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 219-220 C (méthanol-chloroforme), aiguilles incolores. EXEMPLE 39 -(4-éthoxycarbonylméthyl-1-pipérazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 206-208 C (méthanol), aiguilles incolores. EXEMPLE 40 -[4-(4-formyl-1- pipérazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 263-265 C, granules incolores (méthanol). EXEMPLE 41 6-(4-éthoxycarbonyl-l-pipérazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 182,5-184 C, aiguilles incolores (isopropanol). EXEMPLE 42 5-[4-(4-méthoxybenzyl)-1-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 194-196 C (méthanol), aiguilles incolores. EXEMPLE 43 monochlorhydrate de 6-[4-(2-phénéthyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydro- carbostyrile, F. 274-276 C (décomp.) (méthanol), poudre incolore. EXEMPLE 44 6-[4-(4-chlorobenzyl)-1-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 190-191,5 C (chloroforme-méthanol), aiguilles incolores. EXEMPLE 45 monochlorhydrate de 5-[4-(3,4-dichlorobenzyl)-l-pipérazinyl]-3,4- dihydrocarbostyrile monohydraté, F. 298,5-300 C (décomp.) (méthanol), granules incolores. EXEMPLE 46 -[4-(4-nitrobenzyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 268-271 C (décomp.) (méthanol), poudre jaune pâle. EXEMPLE 47 dichlorhydrate de 5-[4-(4-aminobenzyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydro- carbostyrile monohydraté, F. 224-227 C (décomp.) (méthanol-éther), granules jaunes. EXEMPLE 48 dichlorhydrate de 6-[4-(4-méthylbenzyl)-1-pipérazinyl]-3,4-dihydro- carbostyrile, F. 272-273 C (décomp.) (méthanol-eau), poudre incolore. EXEMPLE 49 dichlorhydrate de 5-[4-(3,4-diméthoxybenzyl)-1-pipérazinyl]-3,4- dihydrocarbostyrile, F. 270-272,5 C (décomp.). EXEMPLE 50 6-(4-éthoxycarbonyl-l-pipérazinyl)carbostyrile, F. 223-224 C (m4thanol), aiguilles jaunes. EXEMPLE 51 6-[4-(3-chlorobenzoyl)-l-pipérazinyl]carbostyrile, F. 250,5-252 C (méthanol-chioroforme), poudre jaune. EXEMPLE 52 6-[4-(4-chlorobenzoyl)-1-pipérazinyl]carbostyrile, F. 265-266 C (méthanol-chloroforme), poudre jaune. EXEMPLE 53 6-[4-(4-méthoxybenzoyl)-l-pipérazinyl]carbostyrile, F. 230-233 C (méthanol-chloroforme), aiguilles jaunes. EXEMPLE 54 6-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-l-pipérazinyl]carbostyrile, F. 265-266,5 C (décomp.) (mâthanol-chloroforme), granules jaunes. EXEMPLE 55 6-[4-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-l-pipérazinyl]-carbostyrile, F. 249,5-250 C (méthanol-chloroforme), aiguilles jaunes. EXEMPLE 56 6- [4-(4-cyanobenzoyl)-l-pipérazinyl]carbostyrile, F. 300-301 C (décomp.) (éthanol-chloroforme), poudre jaune. EXEMPLE 57 6-[4-(3,4-méthylènedioxybenzoyl)-l-pipérazinyl]-carbostyrile, F. 266-267 C (décomp.) (méthanol-chloroforme), poudre jaune. EXEMPLE 58 6-[4-(4-nitrobenzoyl)-l-pipérazinyl]carbostyrile, F. 265-266 C (décomp.) (méthanol-chloforme), aiguilles jaunes. EXEMPLE 59 6-[4-(4-aminobenzoyl)-l-pipérazinyl]carbostyrile, F. 287-290o C (chloroforme-méthanol), poudre jaune. EXEMPLE 60 6-(4-b.enzoyl-l-pipérazinyl)carbostyrile, F. 264-265 C (éthanol- chloroforme), aiguilles jaunes. EXEMPLE 61 -[4-(4-acdtylaminobenzoyl)1--pipdrazinyl]-3,4-dîhydrocarbostyrile F > 300 C (chloroforme-dthanol), poudre incolore. EXEMPLE 62 6-[4-(4-formyl)-l-pipérazinyl]carbostyrile, F. 286,5-288 C (métha- nol), paillettes jaunes. EXEMPLE 63 6-[4-(4-méthylthiobenzoyl)-l-pipérazinyl]carbostyrile, F. 247,5-249,'C (chloroforme-méthanol), aiguilles jaunes. EXEMPLE 64 6-[4-(3-pyridylcarbonyl)-1-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 250-252 C (éthanol), aiguilles jaunes. EXEMPLE 65 6-[4-(4-méthoxyphénylacétyl)-1-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 266-268,5 C (méthanol), poudre jaune. EXEMPLE 66 6-(4-phénylpropionyl-1-pipérazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 189,5-191 C (chloroforme-méthanol), granules jaunes. EXEMPLE 67 8-(4-benzoyl-l-pipérazinyl)carbostyrile, F. 244-245 C (éthanol), poudre incolore. EXEMPLE 68 8-[4-(4-chlorobenzoyl)-l-pipérazinyl]carbostyrile, F. 255,5-257 C (ethanol-chloroforme), poudre incolore. EXEMPLE 69 8-[4-(3-chlorobenzoyl)-l-pipérazinyl]carbostyrile, F. 208-209 C (éthanol), granules incolores. EXEMPLE 70 8-[4-(2-chlorobenzoyl)-1-pipérazinyl]carbostyrile, F. 239-240,5 C (étLhanol), aiguilles incolores. EXEMPLE 71 8-[4-(4-méthoxybenzoyl)-l-pipérazinyl]carbostyrile, F. 208-210 C (éthanol), paillettes incolores. EXEMPLE 72 8-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-l-pipérazinyl]carbostyrile, F. 197-198 C (éthanol-éther), paillettes incolores. EXEMPLE 73 8-[4-(3,4-méthylènedioxybenzoyl)-l1-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbo- styrile, F. 195-L97 C (éthanol), paillettes incolores. EXEMPLE 74 8-[4-(3-chlorobenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 152-154 C (éthanol) paillettes incolores. EXEMPLE 75 8-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-1-pip razinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 145-148 C, paillettes incolores (éthanol). EXEMPLE 76 8- [4-(4-méthylthiobenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 178-179,5 C (granules incolores (éthanol). EXEMPLE 77 7-[4-(2-chlorobenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 194-195,5 C (méthanol), aiguilles incolores. EXEMPLE 78 7-[4-(3-chlorobenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 136,5-138,5 C (éthanol), poudre incolore. EXEMPLE 79 7-[4-(4-chlorobenzoyl)-1-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 289-291 C, poudre incolore (chloroforme-méthanol). EXEMPLE 80 7- [4- (4-méthoxybenzoyl)-1-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 231-233 C, aiguilles incolores (éthanol). EXEMPLE 81 7-[4-(3,4-méthylènedioxybenzoyl)-1-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbo- styrile, F. 207-208 C (éthanol), poudre incolore. EXEMPLE 82 7-[4-(4-nitrobenzoyl)-1-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 240-242 C (chloroforme-méthanol), granules jaunes. EXEMPLE 83 7-[4-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbo- styrile, F. 195-196,5 C (méthanol), cristaux rhombiques incolores. EXEMPLE 84 7-(4-benzoyl-l-pipérazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 264,5-265,5 C (chloroforme-m éthanol), aiguilles incolores. EXEMPLE 85 7-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-l1-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 118-120 C (éthanol; séché sous pression réduite à 80 C, pendant h), granules incolores. EXEMPLE 86 7-[4-(4-méthylthiobenzoyl)-1-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 258-2600C (chloroforme-méthanol), cristaux rhombiques incolores. EXEMPLE 87 7-(4-phénylpropionyl-1-pipérazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 183-184 C, aiguilles incolores (éthanol). EXEMPLE 88 6-[4-(4-méthoxyphénylacétyl)-1-pipérazinyl]carbostyrile, F. 224-225 C (éthanol), aiguilles jaunes. EXEMPLE 89 6-[4-(4-hydroxyphénylacétyl)-l-pipérazinyl]carbostyrile, F. 7 300 C (DMF), poudre jaune. EXEMPLE 90 -[4-(4-nitrobenzoyl)-1-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 292-294 C (décomp.) (méthanol-chloroforme), granules jaunes. EXEMPLE 91 5-[4-(4-aminobenzoyl)-1-pipérazinyll]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 285-287 C (décomp.) (éthanol-chloroforme), granules incolores. EXEMPLE 92 On met en suspension 3,5 g de monobromhydrate de 6-(1-pipérazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrile dans 40 ml de diméthyl- formamide (ci-après en abrégé DMF). Après addition de 960 mg de bicarbonate de sodium, on agite la suspension à la température ambiante pendant 30 min pour transformer le composé de départ en 6(1-pipérazinyl)3,4-dihydrocarbostyrile. On ajoute ensuite au mélange 2,34 ml de triéthylamine et on agite le mélange à la température ambiante en ajoutant lentement goutte à goutte 10 ml de solution contenant 2,9 g de chlorure de 3,4-diméthoxybenzoyle dans le DMF. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange de réaction pendant 30 min. On verse le mélange dans une grande quantité de solution saturée de chlorure de sodium et on extrait par chloro- forme. On lave l'extrait par une solution saturée de bicarbonate de sodium et ensuite par l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le chloroforme par distillation et on recris- tallise les cristaux résiduels dans le mélange chloroforme-éthanol pour obtenir 3,8 g de 6-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4- dihydrocarbostyrile, F. 238-239,5 C, granules incolores. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé: 66,84 6,33 10,63 Trouvé: 66, 69 6,49 10,51 De manière analogue à l'exemple 92, on prépare les mêmes composés que ceux obtenus aux exemples 7-14, 32-36, 41, 50-61 et 63-91 en utilisant les produits de départ appropriés. EXEMPLE 93 On met en suspension 1 g de monobromhydrate de 6-(1-pipérazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrile dans 15 ml de DMF. Après addition de 296 mg de bicarbonate de sodium, on agite la sus- pension à la température ambiante pendant 30 min pour transformer le composé de départ en 6-(1-pipérazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrile. On ajoute ensuite au mélange 0,62 ml de triéthylamine et on agite à la température ambiante en ajoutant lentement goutte à goutte ml de solution contenant 532 mg de chlorure de m-chlorobenzoyle dans le DMF. Après la fin de l'addition, on agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant 1 h. On verse le mélange de réaction dans une grande quantité d'eau et on extrait par le chloroforme. On lave l'extrait par une solution saturée de bicar- bonate de sodium et ensuite par l'eau etlon sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le chloroforme par distillation et on recristallise les cristaux résiduels dans le méthanol pour obtenir 0,4 g de 6-(4-(3-chlorobenzoyl)-1-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbo- styrile, F. 197-197,5 C, paillettes incolores. Analyse élément C(%) H(M) N(%) Calculé: 65,04 5,42 11,38 Trouvé: 64,99 5, 35 11,45 EXEMPLE 94 On met en suspension 3,5 g de monobromhydrate de 6-(1-pipérazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrile dans 40 ml de DMF. Après addition de 960 mg de bicarbonate de sodium, on agite la suspension A la température ambiante pendant 30 min pour transformer le composé de départ en 6-(1-pipérazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrile. On ajoute ensuite au mélange 2,34 ml de triéthylamine et on agite le mélange a la température ambiante en ajoutant lentement goutte à goutte ml de solution contenant 2,5 g de chlorure de 4-chlorobenzoyle dans le DMF. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange de réaction pendant 30 min. On verse le mélange de réaction dans une grande quantité d'eau et on extrait par le chloroforme. On lave l'extrait par une solution saturée de bicarbonate de sodium et ensuite par l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le chlofororme par distillation et on recristallise les cristaux résiduels dans le méthanol pour obtenir 0,7 g de 6-[4-(4- chlorobenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 233-235 C, *aiguilles jaune pale. Analyse élémentaire C(2) H(%) N(%) Calculé: 65,04 5,42 11,38 Trouvé: 64, 89 5,30 11,51 EXEMPLE 95 On dissout 2,6 g de monobromhydrate de 5-(1-pipéra- zinyl)-3,4-dihydrocarbostyrile et 2,34 ml de triéthylamine dans ml de DMF. On agite le mélange à la température ambiante en ajoutant lentement goutte à goutte 10 ml d'une solution contenant 2,5 g de chlorure de 4-méthoxybenzoyle dans le DMF. Lorsque l'addi- tion est terminée, on agite le mélange de réaction pendant 30 min. On verse le mélange de réaction dans une grande quantité d'eau et on extrait par le chloroforme. On lave l'extrait par une solution saturée de bicarbonate de sodium et ensuite par l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le chloroforme par distil- lation et on recristallise les cristaux résiduels dans le mélange méthanol-chloroforme pour obtenir 1,1 g de 5-[4-(4-méthoxybenzoyl)- l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 219-220 C, aiguilles incolores. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé: 69,04 6,30 13,15 Trouvé: 68, 95 6,21 13,25 EXEMPLE 96 On met en suspension 3,5 g de monobromhydrate de -(i-pipérazinyl)-3,4dihydrocarbostyrile dans 40 ml de DMF. Après addition de 960 mg de bicarbonate de sodium, on agite la suspension à la température ambiante pendant 30 min pour transformer le composé de départ en 5-(1-pipérazinyl3,4-dihydrocarbostyrile. On ajoute ensuite au mélange 2,34 ml de triéthylamine et on agite à la tempé- rature ambiante en ajoutant lentement goutte à goutte 10 ml d'une solution contenant 3,0 g de chlorure de 3,5-dichlorobenzoyle dans le DMF. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange de réaction pendant 40 min. On verse le mélange de réaction dans une grande quantité de solution saturée de chlorure de sodium et on extrait par le chloroforme. On lave l'extrait par une solution saturée de bicarbonate de sodium et ensuite par l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le chloroforme par distil- lation et on recristallise les cristaux résiduels dans le mélange méthanol-chloroforme pour obtenir 1,8 g de 5-[4-(3,5-dichloro- benzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 255-257 C, aiguilles incolores. Analyse élémentaire C(%7.) H(M) N(%) Calculé: 59,55 4,71 10,42 Trouvé: 59, 43 4,83 10,31 EXEMPLE 97 On ajoute 2,6 g de 6-(1-pipérazinyl)-3,4-dihydro- carbostyrile et 1 g de bicarbonate de sodium à 50 ml de diméthyl- sulfoxyde et on agite le mélange en refroidissant par la glace tout en ajoutant lentement goutte à goutte 20 ml d'une solution dans le diméthylsulfoxyde contenant 3,2 g de chlorurede4-bromobenzoyle. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant 60 min. On verse le mélange de réaction dans une grande quantité d'eau et on extrait par le chloro- forme. On lave l'extrait par une solution saturée de bicarbonate de sodium et ensuite par l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le chloroforme par distillation et on recristal- lise les cristaux résiduels dans le mélange méthanol-chloroforme pour obtenir 0,8 g de 6-[4-(4-bromolbenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydro- carbostyrile, F. 233-234,5 C, granules incolores. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé: 57,97 4,83 10,14 Trouvé: 57, 79 4,71 10,23 EXEMPLE 98 On ajoute 2,6 g de 5-(1-pipérazinyl)-3,4-dihydro- carbostyrile et 2 ml de triméthylamine à 40 ml de DMF. On agite le mélange à la température ambiante en ajoutant lentement goutte à goutte 10 ml d'une solution dans le DMF contenant 2,4 g de chlorure de 4cyanobenzoyle. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange de réaction à 40-50 C pendant 30 min. On verse le mélange de réaction dans une grande quantité d'eau et on extrait par le chloroforme. On lave l'extrait par une solution de bicarbonate de sodium et ensuite par l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le chloroforme par distillation et on recristal- lise les cristaux résiduels dans le mélange méthanol-chloroforme pour obtenir 1,9 g de 5-[4-(4-cyanobenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4- dihydrocarbostyrile, F. 266-269 C, granules incolores. Analyse élémentaire C(%) H(%.) N(%) Calculé: 70,00 5,56 15,56 Trouvé: 70, 14 5,71 15,43 EXEMPLE 99 On ajoute 2,6 g de 6-(1-pipérazinyl)-3,4-dihydro- carbostyrile et 2 ml de pyridine à 40 ml de DMF. On agite le mélange à la température ambiante en ajoutant lentement goutte à goutte 10 ml d'une solution dans le DMF contenant 2,7 g de chlorure de 4-nitrobenzoyle. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange de réaction à la même température pendant 30 min. On versele mélange de réaction dans une grande quantité d'eau et on extrait le chloroforme. On lave l'extrait par une solution de bicarbonate de sodium et ensuite par l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le chloroforme par distillation et on recristallise les cristaux résiduels dans le mélange méthanol- chloroforme pour obtenir 2,4 g de 6- [4-(4-nitrobenzoyl)-l-pipé- razinyl]-3,4-dihydrocarbonstyrile, F. 235-5-236,5 C. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé: 63,15 5,30 14,73 Trouvé: 63, 09 5,35 14,77 EXEMPLE 100 On ajoute 2,6 g de 6-(1-pipérazinyl)-3,4-dihydro- carbostyrile et 2,34 ml de triéthylamine à 40 ml de diméthylsulfoxyde et on agite le mélange à la température ambiante en ajoutant lente- ment goutte à goutte 10 ml d'une solution dans le diméthylsulfoxyde contenant 3,3 g de chlorure de 3,5-dinitrobenzoyle. Lorsque l'addi- tion est terminée, on agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant 30 min. On verse le mélange de réaction dans une grande quantité d'eau et on extrait par le chloroforme. On lave l'extrait par une solution saturée de bicarbonate de sodium et ensuite par l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre, on chasse le chloroforme par distillation et on recristallise les cristaux résiduels dans le mélange méthanol-chloroforme pour donner 0,3 g de 6-[4-(3,5-dinitrobenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydro- carbostyrile; F. 262-264 C, aiguilles noir rougeatre. Analyse complémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé: 56,47 4,47 16,47 Trouvé: 56,34 4,61 16,35 EXEMPLE 101 On ajoute 400 mg de 6-[4-(4-nitrobenzoyl)-l-pipé- razinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile à 20 ml de méthanol et on réduit à la température ambiante sous pression atmosphérique en utilisant mg de charbon palladié à 10% conmme catalyseur. Apres la fin de l'absorption d'hydrogène, on sépare le catalyseur par filtration. On soumet le filtrat à la distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice. La recristallisation dans l'éthanol dornne 210 mg de 6-[4-(4- aminobenzoyl)l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile F. 244-246 C, aiguilles jaune pale. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(M) Calculé: 68,57 6,29 16,00 Trouvé: 68, 70 6,18 16,14 De manière analogue à l'exemple 1OI, on prépare le dichlorhydrate monohydraté de 5-[4-(4-aminobenzyl)-l-pipérazinyl]- 3,4-dihydrocarbostyrile, F. 224-2270C (décomp.) (méthanol-éther), granules jaunes. EXEMPLE 102 On agite à O-5 C un mélange de 300 mg de 5-[4-(4- méthoxybenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile et 7 ml de chlorure de méthylène en ajoutant lentement goutte & goutte 2 ml d'une solution dans le chlorure de méthylène contenant 226 mg de tribromure de bore. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange de réaction à la nAme température que ci-dessus pendant 30 min et on éleve la température à la température ambiante en environ 1 h. On verse ensuite le mélange de réaction dans une grande quantité d'eau et on recueille par filtration les cristaux qui précipitent. La recristallisation des cristaux dans le mélange méthanol-chloroforme donne 150 mg de 5-[4-(4-hydroxybenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydro- carbostyrile, F. > 3000 C, granules incolores. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé: 63,38 5,98 11,97 Trouvé: 68, 21 6,11 11,83 EXEMPLE 103 On ajoute 2,6 g de 5-(1-pipérazinyl)-3,4-dihydrocar- bostyrile et 4 ml de DBU à 40 ml de DMF. On agite le mélange à la température ambiante en ajoutant lentement goutte à goutte 10 ml de solution dans le DMF contenant 3,0 g de chlorure de 3,4-dichloro- benzoyle. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange de réaction pendant 30 min. On verse le mélange de réaction dans une grande quantité d'eau et on extrait par le chloroforme. On lave l'extrait par une solution de bicarbonate de sodium et ensuite par l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le chlo- roforme par distillation et on recristallise les cristaux rési- duels dans le méthanol pour obtenir 1,2 g de 5-[4-(3,4-dichloro- benzoyl)l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 250-252 C, poudre incolore. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé: 59,55 4,71 10,42 Trouvé: 59, 38 4,82 10,34 EXEMPLE 104 On ajoute 2,6 g de 6-(1-pipérazinyl)-3,4-dihydro- carbostyrile et 2,34 ml de triéthylamine à 40 ml de DMF. On agite le mélange à la température ambiante en ajoutant lentement goutte à goutte 10 ml de solution dans le DMF contenant 2,6 g de chlorure de 3,4méthylènedioxybenzoyle. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant min. On verse le mélange de réaction dans une grande quantité d'eau et on extrait par le chloroforme. On lave l'extrait par une solution de bicarbonate de sodium et ensuite par l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le chloroforme par distil- lation et on recristallise les cristaux résiduels dans le métha- nol pour obtenir 1,6 g de 6-[4-(3,4-méthylènedioxybenzoyl)- l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 191-192,5 C, aiguilles incolores. Analyse élémentaire C(%) H() N(%) Calculé: 66,49 5,54 11,08 Trouvé: 66,35 5,67 10,94 EXEMPLE 105 On ajoute 2,6 g de 5-(1-pipérazinyl)-3,4-dihydro- carbostyrile et 2,34 ml de triéthylamine à 50 ml de chloroforme. On agite le mélange à la température ambiante en ajoutant lentement goutte à goutte 10 ml de solution chloroformique contenant 2:3 g de chlorure de 4-méthylbenzoyle. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange de réaction pendant 30 min. Après la fin de la réaction, on ajoute 100 ml de chloroforme et ensuite une grande quantité d'eau pour séparer le chloroforme et on lave la couche chloroformique par une solution de bicarbonate de sodium et ensuite par l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le chloroforme par distillation et ca recristallise les cristaux résiduels dans le élange chloroforme-éther pour donner 1,8 g de 3-[4-(4-méthylbenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4dihydrocarbostyrile, F. 239,5-240 C, poudre incolore. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé: 72,21 6,59 12,03 Trouvé: 72, 34 6,44 11,94 EXEMPLE 106 A un mélange de 1,2 g de 6-(1-pipérazinyl)-3,4- dihydrocarbostyrile, 1,17 g de carbonate de potassium et 20 ml de DMF, on ajoute 720 mg de chlorure-4-méthoxybenzyle et onagitele mélmge à 80 0C pendant 2 h 30 min. On verse le mélange de réaction dans une grande quantité de solution saturée de chlorure de sodium et on extrait par le chloroforme. Après lavage à l'eau, on sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le chloforme par distil- lation et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice. La recristallisation dans l'éthanol donne 950 mg de 6-[4-(4méthoxybenzyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 196-198 C, aiguilles incolores. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(7o) Calculé: 70,00 7,22 11,67 Trouvé: 69, 91 7,15 11,71 De manière analogue à l'exemple 106, on prépare le même composé qu'à l'exemple 44 en utilisant des produits de départ appropriés. EXEMPLE 107 On agite à 70-80 C pendant 4 h un mélange de 1,O g de 5-(1-pipérazinyl)-3, 4-dihydrocarbosyrile, 1,11 g de carbonate de potassium, 760 mg de chlorure de 4-méthoxybenzyle et 20 ml de DIF. On verse le mélange de réaction dans une grande quantité d'eau et on extrait par le chloroforme. Après lavage à l'eau, on sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le chloroforme par distillation et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice. La recristallisation dans le méthanol donne 60 mg de 5-[4-(4-méthoxybenzyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydro- carbostyrile, F. 194-196 C, aiguilles incolores. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé: 71,79 7,12 11,97 Trouvé: 71, 84 7,05 11,89 EXEMPLE 108 A un mélange de 1,2 g de 6-(1-pipérazinyl)-3,4-dihydro- carbostyrile,. 1,17 g de carbonate de potassium et 20 ml de DMF, on ajoute 646mg de chlorure de 2-phénéthyle et on agite le mélange à -100 C pendant 2 h 30 min. On verse le mélange de réaction dans une grande quantité d'eau et on extrait par le chloroforme. Après lavage à l'eau, on sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le chloroforme par distillation et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice. Après transfor- mation en cElorhydrate par l'acide chlorhydrique méthanolique, on recristallise le produit dans le méthanol pour obtenir 0,6 g de chlorhydrate de 6-[4-(2-phénéthyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydro- carbostyrile, F. 274-276 C (décomp.), poudre incolore. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé: 67,82 7,05 11,30 Trouvé: 67, 85 6,93 11,39 EXEMPLE 109 A un mélange de 1,2 g de 5-(1-pipérazinyl)-3,4- dihydrocarbostyrile, 1,17 g de carbonate de potassium et 20 ml de DMF, on ajoute 858 mg de chlorure de 3,4-diméthoxybenzyle et on agite à 70-80 C pendant 2 h. On verse le mélange de réaction dans une grande quantité d'eau et on extrait par le chloroforme. Apres lavage à l'eau, on sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le chloroforme par distillation et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice. On transforme le résidu en chlorhydrate pour obtenir 610 mg de dichlorhydrate de -[4-(3,4diméthoxybenzyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 270-272,5 C (décomp.). Analyse élémentaire C(%) H(%7.) N(%) Calculé: 58,15 6,43 9,25 Trouvé: 58, 08 6,51 9,14 EXEMPLE 110 A un mélange de 1,0 g de 6-(l-pipérazinyl)-3,4- dihydrocarbostyrile, 1,11 g de carbonate de potassium et 20 ml de DMF, on ajoute 780 mg de chlorure de 4-chlorobenzyle et on agite le mélange à 7080 C pendant 4 h. On verse le mélange de réaction dans une grande quantité d'eau et on extrait par le chlorcforme. On chasse le chloroforme par distillation et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice. La recristalli- sation dans le mélange chloroforme-méthanol donne 500 mg de 6-[4-(4- chlorobenzyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 190-191,5lC. aiguilles incolores. Analyse élémentaire C(%) RH(%) N(%) Calculé: 67,51 6,23 11,81 Trouvé: 67, 31 6,17 11,85 EXEMPLE 111 A un mélange de 1,2 g de 6-(1-pipérazinyl)-3,4- dihydrocarbostyrile, 1,17 g de carbonate de potassium et 20 ml de DMF, on ajoute 895 mg de chlorure de 3,4-dichlorobenzyle et on agite le mélange à 60-70 C pendant 3 h. On verse le mélange de réaction dans une grande quantité d'eau et on extrait par le chloroforme. Apres lavage à l'eau, on sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le chloroforme par distillation et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice. Apres transforma- tion en chlorhydrate par l'acide chlorhydrique méthanolique, on recristallise le produit dans le méthanol pour obtenir 0,17 g de mono- chlorhydrate monohydraté de 5-[4-(3,4-dichlorobenzyl)-l-pipérazinyl]- 3,4-dihydrocarbostyrile, F. 298,5-300 C (décomp.), granules incolores. Analyse élémentaire C(%) H(o) N(%) Calculé: 54,00 5,44 9,45 Trouvé: 53,73 5,57 9,29 EXEMPLE 112 A un mélange de 1,2 g de 5-(1-pipérazinyl)-3,4- dihydrocarbostyrile, 1,17 g de carbonate de potassium et 50 ml de benzène, on ajoute 789 mg de chlorure de 4-nitrobenzyle et on agite le mélange au reflux pendant 4 h. Lorsque la réaction est terminée, on chasse le benzène par distillation et on dissout le résidu dans le chloroforme. On lave la couche chloroformique par l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le chloroforme par distillation et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice. La recristallisation dans le mélange chloro- forme-éther donne 0,26 g de 5-[4-(4-nitrobenzyl)-l-pipérazinyl]-3,4- dihydrocarbostyrile, F. 268-271 C (décomp.), poudre jaune pâle. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé: 65,57 6,01 15,30 Trouvé: 65343 5,89 15,42 EXEMPLE 113 A un mélange de 1,2 g de 5-(l-pipérazinyl)-3,4-di- hydrocarbostyrile, 1,17 g de carbonate de potassium et 20 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 650 mg de chlorure de 4-aminobenzyle et on agite à 80 C pendant 2 h 30 min. On verse le mélange de réac- tion dans une grande quantité d'eau et on extrait par le chloroforme. Après lavage à l'eau, on sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le chloroforme par distillation et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice. Après conversion en chlorhydrate par le mélange méthanol-acide chlor- hydrique, on recristallise le produit dans le mélange méthanol-éther pour obtenir 0,4 g de dichlorhydrate monohydraté de 5-[4-(4-amino- benzyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 224-227 C (décomp.), granules jaunes. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé: 56,20 6,60 13,11 Trouvé: 56, 19 6,57 13,31 EXEMPLE 114 A un mélange de 1,2 g de 6-(1-pipérazinyl)-3,4- dihydrocarbostyrile, 1,17 g de carbonate de potassium et 20 ml d'hexa- méthylphosphorotriamide, on ajoute 651 mg de chlorure de 4-hydroxy- benzyle et on agite le mélange à 90 C pendant 2 h 30 min. On verse le mélange de réaction dans une grande quantité d'eau et on extrait par le chloroforme. Après lavage à l'eau, on sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le chloroforme par distilla- tion et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice pour obtenir 0,3 g de 6-[4-(4-hydroxybenzyl)-l- pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé: 14,24 6,82 12,46 Trouvé: 14, 33 6,74 12,37 EXEMPLE 115 A un mélange de 1,2 g de 6-(1-pipérazinyl)-3,4-dihydro- carbostyriie, 1, 17 g de bicarbonate de potassium et 20 ml de DMF, on ajoute 646 mg de chlorure de 4-méthylbenzyle et on agite le mélange à 80 C pendant 2 h 30 min. On verse le mélange de réaction dans une grande quantité d'eau et on extrait par le chloroforme. Apres lavage à l'eau, on sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le chloroforme par distillation et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice, Après conversion en chlorhydrate par le mélange méthanol-acide chlorhydrique, on recristallise le produit dans le mélange méthanol pour odnner 0,17 g de dichlorhydrate de 6-[4-(4-méthylbenzyl)-l-pipérazinyl]- 3,4-dihydrocarbostyrile, F. 272-273 C (décomp.), poudre incolore. Analyse élémentaire C () H(%) N(%) Calculé: 61,l91 6,63 10,32 Trouvé: 61, 86 6,59 10,39 EXEMPLE 116 A un mélange de 1,2 g de 5-(1-pipérazinyl)-3,4- dihydrocarbostyrile, 1,17 g de carbonate de potassium et 50 ml de benzène, on ajoute 688 mg de chlorure de 4-cyanobenzyleeton agitele melange au reflux pendant 3 h. On verse le mélange de réaction dans une grande quantité de solution saturée de chlorure de sodium et on extrait par le chloroforme. Apres lavage à l'eau, on sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le chloroforme par distillation et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice pour obtenir 105 mg de 5-[4-(4-cyanobenzyl)- 1-pipérazinyl)-3,4-dihydfocarbostyrile. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé 72,83 6,36 16,18 Trouvé: 72,92 6,51 16,07 EXEMPLE 117 A un mélange de 1,2 g de 6-(1-pipérazinyl)-3,4-dihydro- carbostyrile, 1,17 g de carbonate de potassium-et 20 ml de DMF, on ajoute 785 mg de chlorure de 3,4-méthylènedioxybenzyle et on agite le mélange à 80-90 C pendant 3 h 30 min. On verse le mélange de réaction dans une grande quantité de solution saturée de chlorure de sodium et on extrait par le chloroforme. Après lavage à l'eau, on sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le chloroforme par par distillation et on purifie le résidu par chro- matographie sur colonne de gel de silice pour obtenir 0,2 g de 6-[4-(3,4-méthylènedioxybenzyl -1-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbo- styrile. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé: 69,04 6,30 11,51 Trouvé: 68,89 6,43 11,42 EXEMPLE 118 On ajoute 1,0 g de 5-(1-pipérazinyl)-3,4-dihydro- carbostyrile à un mélange de 10 ml de DMF et 0,85 ml de triméthyl- amine et on agite le mélange à la température ambiante en ajoutant lentement goutte à goutte 5 ml de solution dans le DMF contenant 1,07 g de chlorure de p-toluènesulfonyle. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange de réaction à la même température que ci-dessus pendant 30 min. On verse le mélange de réaction dans une grande quantité de solution saturée de chlorure de sodium et on extrait par le chloroforme. On lave l'extrait par l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le chloroforme par distillation et on recristallise les cristaux résiduels dans le DMF pour obtenir 800 mg de 5-[4-(p-toluènesulfonyl)-l-pipérazinyl]- 3,4-dihydrocarbostyrile, F. 302-304 C, poudre incolore. Analyse élémentaire C(7o) H(%) N(7o) Calculé: 62,34 5,97 10,91 Trouvé: 62, 43 5,89 10,79 EXEMPLE 119 On ajoute 1,0 g de 6-(1-pipérazinyl)-3,4-dihydrocar- bostyrile à un mélange de 10 ml de DMF et 0,85 ml de triméthylamine et on agite le mélange à la température ambiante en ajoutant lentement goutte à goutte 5 ml de solution dans le DMF contenant 440 mg de chlorure de méthanesulfonyle. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange de réaction à la même température que ci-dessus pendant 30 min. On verse le mélange de réaction dans une grande quantité d'eau et on extrait par le chloroforme. On lave l'extrait par l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le chloroforme par distillation et on recristallise les cristaux résiduels dans le méthanol pour obtenir 0,17 g de 6-(4-mgthane- sulfonyl-l-pipérazinyl)-3,4-dihydrocarbcstyrile, F. 241,5-243 C, granules incolores. Analyse élémentaire C(%) H() N(%) Calculé: 54,37 6,15 13,59 Trouvé: 54,23 6,24 13,43 EXEMPLE 120 A un mélange de 1 g de 6-(1-pipérazinyl)-3,4-dihydro- carbostyrile, 30 ml de DMF et 900 mg de carbonate de potassium, on ajoute 2 ml de bromure de butyle et on agite le mélange à 80 C pendant 2 h 30 min. On verse le mélange de réaction dans une grande quantité de solution saturée de chlorure de sodium et on extrait par le chloroforme. Après lavage à l'eau, on sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre. On chasse ensuite le chloroforme par distillation et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice. Après transformation en chlorhydrate par le mélange méthanol-acide chlorhydrique, on recristallise le produit dans le méthanol pour obtenir 700 mg de chlorhydrate hémihydratd de 6-(4-butyl-lopipérazinyl)-3,4- dihydrocarbospyrile, F. 279-281 C (décomp.). Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé: 61,46 7,53 12,65 Trouvé: 61,34 7,45 12,51 De manière analogue à l'exemple 120,on peut préparer le mmes composs que ceux obtenus dans les exemples 15 et 39 en utilisant des produits de départ appropriés. EXEMPLE 121 A un mélange de 1 g de 5-(l-pipêrazinyl)-3,4-dihydro- carbostyrile, 20 ml de DMSO et 1,7 g de carbonate de potassium, on ajoute 450 mg de bromure d'éthyle et on agite le mélange à 70-100 C pendant 4 h 30 min. On verse le mélange de réaction dans une grande quantité d9eau et on extrait par le chloroforme. Apres lavage à l'eau, on sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre. Ensuite, on chasse le chloroforme par distillation et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice. Après conversion en chlorhydrate par le mélange méthanolacide chlorhydrique, on recristallise le produit dans le méthanol pour obtenir 0,14 g de monochlorhydrate de 5-(4-éthyl-l-pSpérazinyl)-3,4-dihydrocarbo- styrile, F. 293-296 C (décomp.), granules incolores. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé: 61,01 7,46 14,24 Trouvé: 61,08 7,41 14,19 EXEMPLE 122 A un mélange de 1 g de 6-(1-pipérazinyl)-3,4-dihydro- carbostyrile, 15 ml de DMF et 1,82 g de carbonate de potassium, on ajoute 500 mg de bromure d'allyle et on agite le mélange à la tem- pérature ambiante pendant 2 h. On verse le mélange de réaction dans une grande quantité d'eau et on extrait par le chloroforme. Après lavage à l'eau, on sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre. Ensuite, on chasse le chloroforme par distillation et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice et on recristallise dans le mélange chloroforme-éther pour obtenir 0,43 g de 6(4-allyl-l-pipérazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 175-176 C, paillettes incolores. Analyse élémentaire C(%) H(7%) N(%) Calculé: 70,84 7,75 15,50 Trouvé: 70, 73 7,81 15,38 EXEMPLE 123 A un mélange de I g de 5-(1-pipérazinyl)-3,4-dihydro- carbostyrile, 30 ml de DMF et 900 mg de carbonate de sodium, on ajoute 491 mg de bromure de propargyle et on agite le mélange à C pendant 3 h. On verse le mélange-de réaction dans une grande quantité de solution saturée de chlorure de sodium et on extrait par le chloroforme. Après lavage à l'eau, on sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre. Ensuite, on chasse le chloroforme par distillation et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice et on recristallise dans le chloroforme pour obte- nir 0,1 g de 5-[4-(2-propynyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbo- styrile, F. 225-226 C, poudre jaune pâle. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé: 71,38 7,06 15,61 Trouvé: 71, 23 7,14 15,48 EXEMPLE 124 - A un mélange de lg de 6-(1-pipérazinyl)-3,4-dihydro- carbostyrile, 30 ml de DMF et 900 mg de bicarbonate de sodium, on ajoute 600 mg de bromure de 3-méthylallyle et on agite le mélange à C pendant 2 h 30 min. On verse le mélange de réaction dans une grande quantité de solution saturée de chlorure de sodium et on extrait par le chloroforme. Après lavage à l'eau, on sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre. Ensuite, on chasse le chloroforme par distillation et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice. Après conversion en chlorhydrate par le mélange méthanol-acide chlorhydrique, on recristallise le produit dans le méthanol pour obtenir 0,4 g de dichlorhydrate de 6-[4-(2- butényl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 242-245 C (décomp.), paillettes incolores. Analyse élémentaire C(7.) H(%) NI() Calculé: 56,98 7,03 11,73 Trouvé: 56, 92 6,72 11,77 EXEMPLE 125 On mélange 500 mg de 6-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-l- pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile et 70 mg d'hydrure de sodium huileux à 607. avec 5 ml de DMF et on agite à la température ambiante pendant 1 h. On ajoute ensuite goutte à goutte3 ml de solution dans le DMF contenant 0,17 ml de chlorure de benzyle. Après avoir agité le mélange à la température ambiante pendant 4 h, on ver s e le mélange de réaction dans une grande quantité d'eau et on extrait les substances organiques par le chloroforme. On lave la couche chloroformique par l'eau et on la sèche. On chasse le chloroforme par distillation et on recristallise le résidu dans l'éthanol pour * obtenir 150 mg de 1-benzyl-6-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-l-pipérazinyl]- 3,4-dihydrocarbostyrile héaihydraté, F. 131,5-132,5 C, poudre jaune. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé: 70,43 6,52 8,50 Trouvé: 70,60 6,45 8,46 De manière analogue à l'exemple 125, on prépare le mame composé que celui obtenu à l'exemple 35 en utilisant des produits de départ appropriés. EXEMPLE 126 On mélange 1,96 g de 5-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-l- pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile et 0,20 g de d'amidure de sodium avec 60 ml de DMP et on agite à la température ambiante pendant 2 h. On ajoute ensuite au mélange 0,67 g de chlorure d'allyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant 10 h. On verse le mélange de réaction dans 150 ml de solution saturée de chlorure de sodium et on extrait les substances organiques par le chloroforme. On lave la couche chloroformique par l'eau et on la sèche. On chasse le chloroforme par distillation et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice, puis on recristallise dans le mélange méthanol-éther pour obtenir 1,76 g de 1-allyl-5-[4- (3,4-diméthoxybenzoyl)-1-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile hémihydraté, F. 120-122 C, granules incolores. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé: 67,57 6,53 9,46 Trouvé: 67,49 6,59 9,38 EXEMPLE 127 On mélange 1,96 g de 6-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-l- pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile et 0,25 g d'hydrure de sodium huileux à 507 avec 60 ml de DMF et on agite à la température ambiante pendant 2 h. On ajoute ensuite au mélange 0,66 g de chlorure de propargyle et on agite à la température ambiante pendant 7 h. On verse le mélange de réaction dans 150 ml de solution saturée de chlorure de sodium et on extrait les substances organiques par le chloroforme. On lave la couche chloroformique par l'eau et on la sèche. On chasse le chloroforme par distillation et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice, puis on recristallise dans l'éthanol pour obtenir 0,34 g de 1-(2-propynyl) - 6-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 152-154 C, aiguilles jaune pale. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé: 69,27 6,28 9,69 Trouvé: 69,36 6,39 9,57 EXEMPLE 128 A une solution de 9,36 g de 6-amino-3,4-dihydrocar- bostyrile dans 70 ml de méthanol, on ajoute 13,5 g de bis-0-bromo- éthyléther et on agite au reflux pendant 10 h. Après refroidissement, on ajoute au mélange de réaction 3,06 g de carbonate de potassium et on agite au reflux pendant 10 h. Après refroidissement, on recueille par filtration les cristaux formés. On dissout les cristaux ainsi obtenus dans 40 ml d'eau et on alcalinise faiblement la solution par une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium. On chasse la liqueur mère par distillation et on ajoute au résidu de l'iso- propanol pour précipiter des cristaux que l'on recueille ensuite par filtration pour obtenir 4,7 g de 6-(4-morpholino;-3,4-dihydrocarbo- styrile. La production de ce composé est confirmée par les spectres IR et de RMN. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(7) Calculé: 67,24 6,90 12,07 Trouvé: 67, 12 7,02 11,98 (b) On place dans un tube scellé un mélange de 2,32 g de 6-morpholino-3,4-dihydrocarbostyrile et 14,7 g de 4-méthoxy. benzylamine et on chauffe à 170-200 C pendant 5 h. On chasse par distillation l'excès de 4-méthoxybenzylamine sous pression réduite et on isole le résidu et on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice, puis recristallisation dans l'éthanol pour obtenir 0,35 g de 6-[4-(4-méthoxybenzyl)-l-pipérazinyl]-3,4- dihydrocarbostyrile, F. 196-198 C, aiguilles incolores. Analyse élémentaire C(%) H(%7.) N(7) Calculé: 71,79 7,12 11,97 Trouvé: 71, 65 6,98 12,10 De manière analogue à l'exemple 128, on prépare les mêmes composés que ceux obtenus dans les exemples 1, 2, 6, 15, 28-31, 39 et 42- 49 ci-dessus et les exemples 143, 145, 147 et 148 ci-après en utilisant les produits de départ appropriés. EXEMPLE 129 On agite au reflux pendant 15 h un mélange de 14,5 g de 6-[bis(2chloroéthyl)amino]-3,4-dihydrocarbostyrile, 8,0 g de 4-méthoxybenzylamine et 70 ml de méthanol. Après refroidissement, on ajoute au mélange de réaction 3,06 g de carbonate de sodium et on agite au reflux pendant 8 h. Après refroidissement, on recueille par filtration les cristaux précipités et on recristallise dans l'étha- nol pour obtenir 8,1 g de 6-[4-(4-méthoxybenzyl)-l-pipérazinyl]-3,4- dihydrocarbostyrile, F. 196-198 C, aiguilles incolores. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé: 71,79 7,12 11,97 Trouvé 71,62 7,21 11,82 De manière analogue à l'exemple 129, on prépare les mêmes composés que ceux obtenus dans les exemples 1, 2, 6, 15, 28-31, 39 et 4249 ci-dessus et 143, 145, 147 et 148 ci-après en utilisant les produits de départ appropriés. EXEMPLE 130 (a) On agite à environ 160 C pendant 10 h un mélange de 81 g de 6-amino-3,4-dihydrocarbostyrile et 82 g d'éthylènechlor- hydrine. Après refroidissement, on ajoute au mélange de réaction ml de solution aqueuse de NaOQl ION pour séparer la couche orga- nique que l'on sèche ensuite sur KOH. Après séparation de KOH par filtration, on distille la liqueur sous pression réduite pour obtenir 90 g de 6-[bis(2-hydroxyéthyJamino]-3,4-dihydrocarbostyrile. La production du composé est confirmée par les spectre IR et de RMN. Analyse élémentaire C(M) H(%) N(%) Calculé: 62,40 7,20 11,20 Trouvé: 62, 27 7,09 11,34 (b) On fait réagir pendant environ 6 h à 160-170 C un mélange de 9 g de 6-[bis-(2-hydroxyéthyl)amino]-3,4-dihydrocarbo- styrile, 4,1g de 4-méthoxybenzylamine et 7,6 g d'acide polyphospho- rique préparé à partir de 3,8 g de pentoxyde de phosphore et 3,8 g d'acide phosphorique. Après refroidissement, on ajoute goutte à goutte au mélange de réaction environ 500 ml d'eau pour le dissoudre. On neutralise la solution par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 48% et on extrait par le chloroforme. Après séchage de l'extrait sur carbonate de potassium, on chasse le chloroforme par distillation. La recristallisation du résidu dans l'éthanol donne 8 g de 6-[4-(4-méthoxybenzyl)-l-pipé- razinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 196-198 C, aiguilles incolores. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé: 71,79 7,12 11,97 Trouvé: 71, 91 7,01 11,86 De manière analogue à l'exemple 130, on prépare les mêmes composés que ceux obtenus dans les exemples 1, 2, 6, 15, 28-31, 39 et 4249 ci-dessus et 143, 145, 147 et 148 ci-après en utilisant des produits de départ appropriés. EXEMPLE 131 On fait réagir à 165-175 C pendant 4 h 30 min en agitant un mélange de 2, 7 g de 6-amino-3,4-dihydrocarbostyrile, ,9 g de N,N-bis(2-hydroxyéthvl)-3, 4-diméthoxybenzamide et 8,6 g d'acide phosphorique a 85%. Après refroidissement, on ajoute goutte à goutte au mélange de réaction environ 50 ml d'eau pour le dissoudre. On neutralise la solution par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 48% et on entrait par le chloroforme. *Après séchage de l'extrait sur carbonate de potassium, on.. chasse le chloroforme par distillation. La recristallisation du résidu dans le mélange éthanol-chloroforme donne 4,7 g de 6-[4-(3,4- diméthoxybenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 238-239,5 C, granules incolores. Analyse élémentaire C(M) H(%) N(%) Calculé: 66,84 6,33 10,63 Trouvé: 66, 95 6,23 10,51 De manière analogue à l'exemple 131, on prépaze les mêmes composés que ceux obtenus dans les exemples 1, 2 et 4-91 ci-dessus et 143, , 147 et 148 ci-après en utilisant des produits de départ appropriés. EXEMPLE 132 (a) A une solution de 7,02 g de p-aminoaniline dans ml de toluène, on ajoute 9,12 ml de triéthylamine et on agite à 80C en ajoutant goutte à goutte une solution de 11 g de chlo- rure de P-bromopropionyle dans 30 ml de toluène. Après réaction pendant 30 min, on sépare une substance résineuse colorée qui s'est formée et on lave le mélange de réaction par l'eau et on le sèche. L'élimination du solvant par distillation donne 10,1 g de N-(D-bromopropionyl)-p- aminoaniline sous forme d'un produit huileux. La production du composé est confirmée par les spectres IR et de RMN. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé: 44,44 4,53 11,52 Trouvé: 44, 32 4,61 11,43 (b) On agite au reflux pendant 15 h un mélange de 14,0 g de N-(P-bromopropionyl)-p-aminoaniline, 18 g de monobromhydrate de bis(ebromoéthyl)amine et 70 ml de méthanol. Après refroidissement, on ajoute au mélange de réaction 3,06 g de carbonate de potassium et on agite au reflux pendant 8 h. Après refroidissement, on recueille par filtration les cristaux formés et on les lave au méthanol pour obtenir 5,3 g de N-(P-bromopropionyl)-p-pipérazinylaniline. La production du composé est confirmée par les spectres IR et de RMN. Analyse élémentaire C(%); H(%) N(%) Calculé: 50,00 5,77 13,46 Trouvé: 49, 91 5,69 13,41 (c) On agite au reflux pendant 4 h une suspension de 2,2 g de N-(l-bromopropionyl)-p-pipérazinylaniline et 28 g de chlo- rure d'aluminium anhydre pulvérisé dans 50 ml de sulfure de carbone. On verse le mélange de réaction dans l'eau glacée et on recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau puis à l'éther et on transforme en bromhydrate, puis on recristallise dans le mélange méthanol-eau pour obtenir 0,9 g de monobromhydrate de 6-(1-pipéra- zinyl)-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 289-293"C (décomp.) (méthanol- eau), aiguilles incolores. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé: 50,00 5,77 13,46 Trouvé: 49. 96 5,81 13.51 De composés que ceux 147 et 148 ci-après EXEMPLE 133 manière analogue obtenus dans les en utilisant des à l'exemple 132, on prépare les mêmes exemples 2-92 ci-dessus et 143, 145, produits de départ appropriés. On agite en refroidissant au bain de glace un mélange de 2,6 g d'acide 3,4-diméthoxybenzoique, 1,65 g de 1,8-diazabicyclo- [5,4,0]undécène-7 et 100 ml de DMF en ajoutant goutte à goutte 1,5 ml de chloroformiate d'isobutyle. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange pendant 30 min et on y ajoute une solution de 2,3 g de 6-(1-pipérazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrile dans 40 ml de DMF. Après agitation à la température ambiante pendant 5 h, on chasse le solvant par distillation et on extrait le résidu par environ 300 ml de chloroforme. On lave l'extrait successivement par une solution aqueuse diluée de NaHC03,par l'eau, par l'acide chlorhydrique dilué et par l'eau. On chasse le chloroforme par distillation et on recristallise le résidu dans le mélange éthanol-chloroforme pour obtenir 1,7 g de 6-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl-1-pipérazinyl]-3,4- - dihydrocarbostyrile, F. 238-239,5 C, granules incolores. Analyse élémentaire C(M) H(%) N(x) Calculé: 66,84 6,33 10,63 Trouvé: 66, 72 6,45 10,52 De manière analogue à l'exemple 133, on prépare les mêmes composés que ceux obtenus dans les exemples 4, 7-14, 16,26, 32-38, 41, 5061 et 63-91 en utilisant des produits de départ appropriés. EXEMPLE 134 On agite à 50-60 C pendant 2 h, un mélange de 1,22 ml d'anhydride acétique et 0,5 ml d'acide formique. Après refroidisse- ment à la température ambiante, on ajoute par portions au mélange de réaction 1,0 g de 5-pipérazinyl-3,4-dihydrocarbostyrile; le produit se solidifie pendant cette opération. On ajoute au solide 5 ml de dichlorométhane et on agite à la température ambiante pendant 2 h. On ajoute ensuite une grande quantité d'eau et on extrait le mélange par le chloroforme. Après lavage à l'eau, on sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre, puis on élimine le chloroforme par distillation. La recristallisation du résidu dans le méthanol donne 420 mg de 5-(4-formyl-1-pipêrazinyl)-3,4-dihydro- carbostyrile, F. 263-265 C, granules incolores. Analyse élémm taire C(%) H() N(%) Calculé 64,84 6,61 16,21 Trouvé: 64,64 6,57 16,22 De manière analogue à l'exemple 134, on prépare le même composé que celui obtenu à l'exemple 62 en utilisant un produit de départ approprié. EXEMPLE 135 On dissout 3,5 g de chlorhydrate de 2-nitro-5-pipé- razinylcinnamate d'éthyle dans un mélange solvant consistant en ml d'éthanol et 45 ml d'eau et on ajuste la solution à environ pH 7 par l'hydroxyde de sodium aqueux. On ajoute à la solution 2 g de nickel de Raney comme catalyseur et on la place dans un autoclave en verre puis on agite à 80 C pendant 4 h sous une pression d'hydrogène de 5 bars. Après élimination de l'hydrogène, on reprend le mélange de réaction et on sépare le catalyseur. On concentre la solution à siccité et on ajoute du méthanol au résidu pour précipiter des cristaux que l'on recueille ensuite par filtra- tion et on recristallise dans le méthanol pour obtenir 1,3 g de 6-(1-pipérazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 224-231,5 C. EXEMPLE 136 On dissout 8,8 g de l'acide 2-nitro-5-[4-(3,4- diméthoxybenzoyl)-lpipaziLny]lcinnamique dans 88 ml de DMF et on ajoute à la solution 1,6 g de nickel de Raney comme catalyseur et on fait réagir-à 80*C pendant 4 h sous une pression d'hydrogène de 3 bars dans un appareil de Parr. Après élimination de l'hydro- gène, on reprend le mélange de réaction et on sépare le catalyseur. On concentre la solution à siccité et on ajoute du méthanol au résidu pour précipiter des cristaux que l'on recueille ensuite par filtration et on recristallise dans le DMF, puis dans le mélange chloroforme-méthanol, pour obtenir 5,8 g de 6-[4-(3,4-diméthoxy- benzoy"-l-p4razinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, F. 238-239,5 C. De manière analogue à l'exemplel36, on prépareles mimes tomposés que ceux obtenus dans les exemples2,4-49;64-66,73-87,90et91 ci-dessus et 145 et 147 ci-après en utilisant des produits de départ appropriés. EXEMPLE 137 A une suspension de 1,0 g de monobromhydrate de 6-(1- pipérazinyl)- 3,4-dihydrocarbostyrile dans 10 ml de DMF, on ajoute 296 mg de bicarbonate de sodium et on agite à la température ambiante pendant 30 min pour transformer le composé en 6-(1-pipérazoi)- 3,4-dihydrocarbostyrile auquel on ajoute 0,62 ml de triéthylamine. On ajoute ensuite lentement goutte à goutte au mélange une solution de 605 mg de chlorure de 4-acétyloxybenzoyle dans 5 ml de DMF. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange à la tempéra- ture ambiante pendant 1 h. On verse le mélange de réaction dans une grande quantité d'eau et on extrait par l'eau. On lave l'extrait successivement par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par le chloroforme et ensuite on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse le chloroforme par distillation pour obtenir le 6-[4-(4-acétyloxybenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé: 67,16 5,89 10,68 Trouvé: 67, 04 5,98 10,49 EXEMPLE 138 (a) A une solution de 11 g de p-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)- 1-pipérazinyl]aniline dans 100 ml de benzène, on ajoute 4,56 ml de triéthylamine et on chauffe au reflux en agitant goutte à goutte une solution de 3,94 g de chlorure de 9-méthoxyacryle dans 20 ml de benzène. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe le mélange au reflux pendant 1 h. Après la fin de la réaction, on lave le mélange de réaction par l'eau et on sèche. On chasse le solvant par distillation et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice pour obtenir 10 g de N-(O-méthoxyacryloyvl)-p- [4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-l-pipérazinyl]aniline. Analyse élémentaire C(M) H(M) N(') Calculé: 64,92 6,40 9,88 Trouvé: 64,77 6,51 9,75 (b) On ajoute par portions 5 g de N-(>-méthoxyacryloyl)- p-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-l-pipérazinyl]aniline a 50 ml de 2S04 à 60% en agitant à la température ambiante. Après avoir continué la réaction pendant 2 h, on neutralise le mélange de réaction par NaOH ION pour précipiter des cristaux que l'on recueille par filtra- tion et on lave à l'eau. La recristallisation des cristaux dans un mélange chloroforme-méthanol donne 230 mg de 6-[4-(3,4-diméthoxy- benzoyl)-l-pipérazinyl]carbostyrile, F. 265-266,5 C (décomp.), granules jaunes. Analyse élémentaire C(Mo) H(%) N(%) Calculé: 67,16 5,89 10,68 Trouvé: 67, 08 5,78 10,81 De manière analogue à l'exemple 138, on prépare les mmes composés que ceux obtenus dans les exemples 50-53, 55-63, 67-72, 88 et 89 en utilisant des produits de départ appropriés. EXEMPLE 139 On chauffe au reflux pendant 5 h un mélange de 5,6 g de 6-bromo-3,4-dihydrocarbostyrile, 2,9 g de 4-(3,4-diméthoxy- benzoyl)-l-pipérazine, 1,8 g de carbonate de potassium, 0,2 g de poudre de cuivre et 60 ml de 3-méthoxybutanol. On filtre le mélange et on concentre le filtrat à siccité sous pression réduite. On extrait le résidu par le mélange méthanol-chloroforme et ensuite on distille la couche chloroformique. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie préparative sur couche mince de gel de silice et on recristallise dans le mélange chloroforme-éthanol pour obtenir 489 mg de 6-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-1-pipérazinyl]- 3,4-dihydrocarbostyrile, F. 238-239,5 C, granules incolores. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé pour: 66,84 6,33 10,63 Trouvé: 66,70 6,48 10,53 De manière analogue à l'exemple 139, on pré- pare les mêmes composés que ceux obtenus dans les exemples 1, 2 et 4-91 ci-dessus et dans les exemples 143, 145, 147 et 148 ci- après en utilisant des produits de départ appropriés. EXEMPLE 140 On dissout 1 g d'acide 3-[2-amino-5-{4-(3,4- diméthoxybenzoyl)-l-pipérazinyl]-phényl]propionique dans un mélange solvant chloroforme-méthanol et on ajoute à la solution 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. On agite le mélange résul- tant pendant 1 h & la température ambiante. Après avoir chassé le solvant par distillation, on recristallise le résidu dans le mélange éthanol-chloroforme pour obtenir 500 mg de 6-[4-(3,4- dimgthoxybenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile. F. 238-239,5 C, granules incolores. De manière analogue à l'exemple 140, on pré- pare les mêmes composés que ceux obtenus dans les exemples 1, 2, 4-49, 6466 et 73-87 décrits ci-dessus et dans les exemples 143, 145, 147 et 148 décrits ci-après, en utilisant des produits de départ appropriés. EXEMPLE 141 On dissout 10 g d'acide 3-[2-aminoacétyl-5- [4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-1-pipérazinyl -phényl]propionique dans 100 ml de diphényléther et on agite la solution à 90-100 C. Apres avoir continué la réaction pendant 8 h, on verse le mélange de réaction dans l'eau et on recueille par filtration les cris- taux précipités. On soumet les cristaux ainsi obtenus à la chro- matographie sur colonne de gel de silice pour les séparer et ensuite on les recristallise dans le mélange méthanol-chloroforme pour obtenir 1,2 g de 6-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-l-pipérazinyl]- carbostyrile. F. 265-266,5 C (décomp.), granules jaunes. De manière analogue à l'exemple 141, on prépare les mêmes composés que ceux obtenus dans les exemples 50-53, -63 et 67-72 décrits ci-dessus et dans les exemples 143 et 148 ci-après en utilisant des produits de départ appropriés. EXEMPLE 142 On dissout 5 g d'acide 2-amino-5-[4-(3,4- diméthoxybenzoyl)-l-pipérazinyl]-cinnamique dans 50 ml de DMF et on ajoute à la solution 0,5 g de charbon palladié à 5%. On fait réagir le mélange à 80 C pendant 4 h sous une pression d'hydrogène de 3 bars en utilisant un appareil de Parr, Après séparation de l'hydrogène, on recueille le contenu de l'appa- reil. On sépare le catalyseur, on concentre le mélange de réac- tion à la moitié de son volume initial et on le verse dans un grand volume d'eau. On recueille par filtration les cristaux précipités et on les recristallise dans le mélange éthanol- chloroforme pour obtenir 2,9 g de 6-[4-(3,4-diofthoxybenzoyl)-l- pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile. F. 238-239,5 C, granules incolores. De manière analogue à l'exemple 142, on prépare les mêmes composés que ceux obtenus dans les exemples 1, 2, 4-49, 64-66, 73-87 décrits ci-dessus et dans les exemples 145 et 147 ci-après en utilisant des produits de départ appropriés. EXEMPLE 143 On agite à 80-90 C pendant 3 h un mélange de 25 g de 6-aminocarbostyrile, 50 g de bromhydrate de bis(P- bromoéthyl)amine et du DMF. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute au mélange 8,2 g de Na2CO3 et on agite à 80-90 C pendant 4 h. Après refroidissement à la tem- pérature ambiante, on recueille par filtration les cristaux pré- cipités, on lave à l'éthanol et on sèche pour obtenir 22 g de bromhydrate de 6-(1-pipérazinyl)carbostyriles F. > 300C, cris- taux rhombiques jaune pale (eau-éthanol). EXEMPLE 144 On met en suspension 2,0 g de bromhydrate de 6-(1-pipérazinyl)carbostyrile dans 20 ml de DMF. Après addi- tion de 2,34 ml de triéthylamine, on ajoute goutte à goutte au mélange une solution de 1,43 g de chlorure de 3,4-méthylène- dioxybenzoyle dans 2 ml de DMF. Lorsque l addition est terminée, on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 min et on verse le mélange de réaction dans une grande quantité d'eau. On recueille par filtration les cristaux formés et on les sèche. On purifie ensuite les cristaux par chromatographie sur colonne de gel de silice et on recristallise dans le mélange chloroforme-méthanol pour obtenir 1,9 g de 6-[4-(3,4-méthylène- dioxybenzoyl)-l-pipérazinyl]carbostyrile. F. 266-267 C (décomp.), poudre jaune. EXEMPLE 145 On chauffe au reflux pendant 8 h un mélange de 23 g de 7-amino-3,4dihydrocarbostyrile, 48 g de bromhydrate de bis(P-bromoéthylamine et 200 ml de méthanol. Après refroidis- sement à la température ambiante, on ajoute au mélange 7,52 g de carbonate de sodium puis on chauffe au reflux en agitant pendant encore 8 h. Après avoir chassé le méthanol par distil- lation sous pression réduite, on ajoute de l'isopropanol au résidu. Apres refroidissement, on recueille par filtration les cristaux précipités et on recristallise trois fois dans l'éthanol pour obtenir 15 g de bromhydrate de 7-(1-pipérazinyl)-3,4-di- hydrocarbostyrile. F. 174-177 C, granules incolores. EXEMPLE 146 A une solution de 800 mg de bromhydrate de 7-(1-pipérazinyl)-3,4dihydrocarbostyrile dans 10 ml de DMF, on ajoute 1,2 ml de triéthylamine et ensuite on ajoute goutte à goutte au mélange en agitant une solution de 730 mg de chlorure de 4-chlorobenzoyle dans 2 ml de DMF. Après la fin de l'addi- tion, on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 min. On verse le mélange de réaction dans une grande quantité d'eau. On recueille par filtration les cristaux formés, on lave à l'eau et on sèche. On purifie les cristaux par chromato- matographie sur colonne de gel de silice et on recristallise dans le mélange chloroforme-méthanol pour obtenir 700 mg de 7-[4- (4-chlorobenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile. F. 289-291!C, poudre incolore. EXEMPLE 147 On met en suspension dans le méthanol 7,5 g (46,2 millimoles) de 8-amino3,4-dihydrocarbostyrile et 15,9 g (50,8 millimoles) de bromhydrate de bis(P-bromoéthyl)amine et on chauffe la suspension au reflux en agitant pendant 9 h. Après addition de 2,5 g de carbonate de sodium, on chauffe encore le mélange de réaction au reflux pendant 8 h en agitant et on agite au bain de glace pendant 1 h. On recueille par filtration les cristaux précipités. On recristallise les cristaux bruts ainsi obtenus dans le mélange méthanol-éther, pour obtenir 2,4 g de bromhydrate de 8-(1-pipérazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrile. F. > 300 C, aiguilles incolores. EXEMPLE 148 On met en suspension dans le DMF 15,47 g (96,6 millimoles) de 8aminocarbostyrile et 33 g (106 millimoles) de bromhydrate de bis(P-bromoéthyl)amine et on agite la suspen- sion à 70-80 C pendant 10 h. Après addition de 5,1 g de carbo- nate de sodium, on agite le mélange de réaction à la même tempé- rature que ci-dessus pendant 7 h. Après avoir chassé le solvant pardistillation sous pression réduite, on ajoute du méthanol au résidu pour le faire cristalliser. On recristallise les cris- taux bruts ainsi obtenus dans le méiante méthanol-éther pour * obtenir 5,1 g de bromhydrate de 8-(1-pipérazinyl)carbostyrile. F. > 300 C,paillettes incolores. EXEMPLE 149 On met en suspension 0,7 g (2,26 millimoles) de 8-(1-pipérazinyl) carbostyrile et 0,2 g de bicarbonate de sodium dans 5 ml de DMP et on agite la suspension à la tempéra- ture ambiante pendant 30 min. On ajoute au mélange résultant 0,4 ml de triéthylamine et on ajoute encore goutte à goutte une solution de 0,47 g de chlorure de 2-chlorobenzoyle dans 5 ml de DMF, puis on agite è la température ambiante pendant 30 min. On verse le mélange de réaction dans une solution aqueuse saturée de bicarbo- nate de sodium et on extrait par le chloroforme. On lave la couche organique par l'eau et ensuite par le bicarbonate de sodium aqueux saturé et on sèche sur sulfate de sodium. Après avoir chassé le sol- vant par distillation, on ajoute de l'éther au résidu pour le cristal- liser. On recristallise les cristaux ainsi obtenus dans l'éthanol pour obtenir 0,24 g de 8-[4-(2-chlorobenzoyl)-l-pipérazinyllcarbostyrile. F. 239-240,50C, aiguilles incolores. ESSAIS PHARMACOLOGIQUES Préparations de bulbe sinoatrial isolé et sous perfusion sanguine. On effectue des expériences sur des chiens bâtards adultes des deux sexes. On obtient les préparations de bulbe sino- atrial à partir de chiens pesant 8-13 kg, anesthésiés par 30 mg/kg de pentobarbital de sodium i.v., ayant reçu 1000 U/kg d'héparine i.v., puis saignés. La préparation, consistant essentiellement en l'atrium droit dans une solution de Tyrode froide, est placée dans une enve- loppe en verre contenant de l'eau maintenue à environ 380C et on la fait circuler en courants croisés par l'artère coronaire droite munie d'une canule avec le sang d'un chien donneur à une pression constante de 100 mm Hg. Les chiens utilisés comme donneurs ont un poids du corps de 18-27 kg et sont anesthésiés par 30 mg/kg de pentobarbital de sodium i.v. On administre de l'héparine de sodium à une dose de 1000 U/kg i.v. On mesure la tension développée par l'atrium droit au moyen d'un transducteur de mesure de contrainte. L'atrium droit est chargé avec un poids d'environ 1, 5 g. On mesure le rythme du bulbe par un cardiotachymètre commandé par la tension développée de l'atrium droit. On mesure le débit sanguin à travers l'artère coronaire droite au moyen d'un débitmètre électromagnétique. On enregistre la tension développée, le rythme du bulbe et le débit sanguin sur des graphiques au moyen d'un appareil enregistreur écri- vant à l'encre. Les détails de la préparation ont été décrits par Chiba et coll. (Japan. J. Pharmacol. 25, pages 423-439, 1975; Naunyn- Schmiedberg's Arch. Pharmacol. 289, pages 315-325) 1975. On injecte -30p1 des composés par voie artérielle en 4 s. Les effets ino- tropes des composés sont mesurés en pourcentage de la tension développée avant l'injection des composés. Les effets des composés sur le rythme du bu 1 b e (battements/min) ou le courant sanguin (ml/min) sont exprimés par la différence entre les valeurs avant et après l'injection des composés. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau 1. Composé essayé. 1. 6-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-l-pipérazinyll]-3,4-dihydrocarbo- styrile, 2. 6-[4-(4-méthoxybenzoyl)-l1-pipérazinyl]-3,4dihydrocarbostyrile, 3. 6-(4-acétyl-l-pipérazinyl)-3,4dihydrocarbostyrile, 4. 6-[4-(4-méthoxybenzyl) -1-pipérazinyl]-3,4dihydrocarbostyrile, 5. 6- [4-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)1--pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbo- styrile, 6. 5-[4-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-l-pipériazinyl]-3,4-dihydrocarbo- styrile, 7. 6-[4-(4-chlorobenzyl)1--pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, 8. 6-(1-pipérazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrile, 9. 6-[4-(4-nitrobenzoyl)-l1pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, 10. 6-[4-(4-aminobenzoyl)-1pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, 11. 6-[4-(3,4-méthylènedioxybenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydro- carbostyrile, 12. 6-[4-(4-bromobenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4dihydrocarbostyrile, 13. 6-[4-(4-cyanobenzoyl)-l1-pipérazinyl]-3,4dihydrocarbostyrile, 14. 5-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-1-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbo- styrile, 15. 8-méthoxy-6-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-l-pipérazinyll]-3,4-dihydro- carbostyrile, 16. 1-méthyl-6-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-l-pipêrazinyl]-3,4-dihydro- carbostyrile, 17. 6-(4-furoyl-l-pipérazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrile, 18. 6-(4-benzoyl-l-pipérazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrile, 19. 1-benzyl-6-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydro- carbostyrile hémihydraté, 20. monochlorhydrate de 6-[4-(2-phénéthyl)-l-pipérazinyl]-3,4- dihydrocarbostyrile, 21. 6-(formyl-1-pipérazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrile, 22. 6-(4-éthoxycarbonylméthyl-1-pipdrazinyl)-3,4-dibydrocarbostyrile, 23. 6-(4-dthoxycarbonyl-1-pipdrazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrile, 24. 6-[4-(3chlorobenzoyl)-1-pipérazinyl'-3,4-dihydrocarbostyrile, 25. 6-(4méthanesulfonyl)-l-pipdrazinyl)-3,4-dihydrocarbostyrile, 26. 6-F4-(4méthylbenzyl)-1-pipdrazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, 27. monochlorhydrate monohydraté de 5-[4-(3,4-dichlorobenzoyl)-1- pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, 28. 6-[4-(3,5-dinitrobenzoyl)-1pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile, 29. 6-(4-allyl-1-pipérazinyl)-3,4dihydrocarbostyrile, 30. 5-[4-(2-propynyl)-1-pipérazinyl]-3,4dihydrocarbostyrile, 21. monochlorhydrate de 5-(4-éthyl-1-pipérazinyl)-3,4-dihydro- carbostyrile, 32. 1-allyl-5-[4-(3,4-dimdthoxybenzoyl)-1-pipérazinyl]-3,4-di- hydrocarbostyrile hémihydraté, 33. 1-(2-propynyl)-6-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-1-pipérazinyl]-3,4- dihydrocarbostyrile, 34. 5-[4-(p-toluènesulfonyl)-1-pipérazinyl]-3,4dihydrocarbostyrile, 35. 6-[4-(4-méthylthiobenzoyl)-1-pipérazinyl] carbostyrile, 36. 6-[4-(3-pyridylcarbonyl)-l-pipdrazinyl]-3;4dihydrocarbostyrile, 37. 6-[4-(4-mdthoxyphénylacétyl)-1-pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbo- styrile hémihydraté, 38. 6-(4-phdnylpropionyl-1-pipérazinyl)-3,4dihydrocarbostyrile, 39. 8-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-1-pipérazinyl] carbostyrile, 40. 5-[4-(4-hydroxybenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4dihydrocarbostyrile, 41. 6-[4-(3,4-dimdthoxybenzoyl)-1-pipdrazinyl] carbostyrile, 42. 6-[4-(3-chlorobenzoyl)-1-pipêrazinyl]carbostyrile, 43. 6-[4-(3,4-méthylènedioxybenzoyl-1-pipérazinyl]carbostyrile, 44. 6-[4-(4nitrobenzoyl)-1-pipérazinyl]carbostyrile, 45. 6-[4-(4-cyanobenzoyl)-1pipérazinyl]carbostyrile, 46. 6-(4-benzoyl-1-pipdrazinyl)carbostyrile, 47. 6-F4-(4-chlorobenzoyl)-1-pipérazinyl]carbostyrile, 48. 6-[4-(3,4,5triméthoxybenzoyl)-1-pipdrazinyl]carbostyrile, 49. 6-(4-dthoxycarbonyl-1pipérazinyl]carbostyrile, 50. 6-[4-(4-aminobenzoyl)-l-pipérazinyl] carbostyrile, 51. 6-[4-(4-formyl)-l-pipérazinyl]carbostyrile, 52. monochlorhydrate de 5-(4-benzyl-1-pipêrazinyl)-3,4-dihydro- carbostyrile, - 53. 7- [4- (3,4-méthylènedioxybenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4-dihydro- carbostyrile, 54. 7- [4-(3,4,5-triméthoxybenzoyl)-1-pipêrazinyl]-3,4dihydrocarbo- styrile, 55. 7- [4-(2-chlorobenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4dihydrocarbostyrile, 56. 7-(4-ph-nylpropionyl-l-pipérazinyl)-3,4dihydrocarbostyrile, 57. 7 - [4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-1-pipérazinyl -3 4-dihydrocarbo- styrile, 58. papavérine (témoin), 59. amurinone (témoin). T A B L E A U 1 Composé essaye Dose Variation de la Variation du débit contraction du sanguin coronarien (nmoles) muscle atrial, % (Ml/Min) 1 100 79,6 1,2 2 100 100 0,8 3 300 96 0,8 4 100 25 300 83 1,6 6 300 35,7 0,8 7 100 8,0 - 8 100 5,7 0,4 9 100 60 1,0 300 50,0 1,2 11 100 46,9 1,6 12 300 33 1,6 13 300 63,2 0,6 14 300 65,9 1,0 1000 25 1,2 16 300 10,7 2,0 17 100 53,8 1,2 18 300 40 1,6 19 300 17,9 2,0 500 18,5 0,8 21 100 122,2 0,4 T A B L E A U 1 (suite) Composé essayé Dose Variation de la Variation du débit contraction du sanguin coronarien (nmoles) muscle atrial, %7. (ml/min) 22 1000 15,3 0,4 23 100 25,0 0,4 24 100 57,1 0,2 100 24,1 0,3 26 100 19,0 0,2 27 300 20,0 0,2 28 300 14,3 1,4 29 100 20,3 0,2 100 21,4 0,3 31 100 20,7 0,2 32 300 13 1,2 33 300 12 0,8 34 300 42 1,1 41 300 145 1,4 52 300 37,8 - 58 100 73,8 2,4 Préparations de muscle papillaire isolé et sous perfusion sanguine. On effectue des expériences sur des chiens batards adultes des deux sexes. On obtient les préparations de muscle papillaire excisé avec le septum ventriculaire à partir de chiens pesant 8-13 kg, anesthésiés par 30 mg/kg de pentobarbital de sodium i.v., ayant reçu 1000 U/kg d'héparine i.v., puis saignés, la préparation consistant essentiellement en le muscle papillaire excisé avec le septum ventriculaire dans une solution de Tyrode froide. On place la préparation dans une enveloppe en verre contenant de l'eau maintenue à environ 38 C et on la fait circu- ler en courants croisés par l'artère coronarienne droite munie d'une canule avec le sang d'un chien donneur à une pression constante de 100 mm Hg. Les chiens utilisés comme donneurs ont B L E A U 2 (suite) Composé essayé Dose Variation de la (nmoles) contraction du muscle atrial, % 42 300 56,0 43 300 75,0 44 300 32,3 300 45,5 46 200 30,0 47 1000 28,0 48 1000 38,3 49 300 56,7 100 15,8 51 100 73,3 53 1000 13,2 54 1000 11,5 1000 17,4 56 1000 14 57 1000 14,2 59 1000 30,8 EXEMPLE DE PREPARATION 1 6-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-1-pipérazinyl]- 3,4-dihydrocarbostyrile Amidon Stéarate de magnésium Lactate On prépare de manière classique de chacun la composition ci-dessus. EXEMPLE DE PREPARATION 2 6-[4-(4-méthoxybenzoyl)-1-pipérazinyl]-3,4- Variation du débit sanguin coronarien (ml/min) 2,5 1,5 3,5 0,5 3,5 3,5 3, 5 mg 132 mg 18 mg mg es comprimés ayant - ainyarocarbostyrile 10 mg Amidon 127 mg Stéarate de magnésium 18 mg Lactate 45 mg On prépare de manière classique des comprimés ayant chacun la composition ci-dessus. TA i T A B L E A U 2 (suite) Composé essayé Dose Variation de la Variation du débit (nmoles) contraction du sanguin coronarien _ es}_ muscle atrial _'i (ml/min) 42 300 56,0 2,5 43 -300 75,0 1 44 300 32,3 3 300 45,5 1 46 200 30,0 1,5 47 1000 28,0 4 48 1000 38,3 - 49 300 56,7 3,5 100 15,8 0,5 51 100 73,3 1 53 1000 13,2 3,5 54 1000 11,5 4 1000 17,4 3,5 56 1000 14 3 57 1000 14,2 3,5 59 1000 30,8 - EXEMPLE DE PREPARATION 1 6-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-1-pipérazinyl]- 3,4-dihydrocarbostyrile 5 mg Amidon 132 mg Stéarate de magnésium 18 mg Lactate 45 mg On prépare de manière classique des comprimés ayant chacun la composition ci-dessus. EXEMPLE DE PREPARATION 2 6-[4-(4-méthoxybenzoyl)-1-pipérazinyl]-3,4- dihydrocarbostyrile 10 mg Amidon 127 mg Stéarate de magnésium 18 mg Lactate 45 mg On prépare de manière classique des comprimés ayant chacun la composition ci-dessus. EXEMPLE DE PREPARATION 3 6-[4-(4-nitrobenzoyl)-l-pipérazinyl]-3,4- dihydrocarbostyrile 500 mg Polyéthylèneglyc&ol (poids moléculaire: 4000) 0,3 g Chlorure de sodium 0,9 g Monooléate de polyoxyéthylènesorbitanne 0, 4 g Métabisulfite de sodium 0,1 g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,18 g Parahydroxybenzoate de propyle 0,02 g Eau distillée pour injection 100 mi On dissout les p-hydroxybenzoates ci-dessus, le métabisulfite de sodium et le chlorure de sodium dans l'eau distillée à 80 C en agitant. On refroidit la solution résultante à 40 C et on y dissout le polyéthylèneglycol et le monooléate de polyoxyéthylène- sorbitanne. On ajoute ensuite de l'eau distillée pour injection pour ajuster le volume final. On filtre le mélange en utilisant un papierfiltre convenable pour le stériliser et ensuite on en remplit des ampoules de 1 ml, formant ainsi la préparation pour injection. EXEMPLE DE PREPARATION 4 6-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-l-pipérazinyl]carbo- styrile 5 mg Amidon 132 mg Stéarate de magnésium 18 mg Lactose 45 mg On prépare de manière classique des comprimés ayant chacun la composition ci-dessus. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illus- tration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifica- tions et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. R E V E N D I C A T I 0 N S 1 - Dérivés de carbostyrile, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale N N-R (I) 2 i'1 R R dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou phénylalkyle inférieur; R2représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur, un groupe furoyle, un groupe pyridylcarbonyle, un groupe alcane- sulfonyle inférieur, un groupe alcoxycarbonyle inférieur, un groupe (alcoxy inférieur)carbony1alkyle inférieur, un groupe phénylsulfonyle qui peut être substitué par un groupe alkyle inférieur sur son noyau benzénique, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcynyle inférieur, un groupe phénylcarbonyle, un groupe phénylalkyle inférieur, ou un groupe phénylalcanoyle inférieur, chacun desdits groupes phénylcarbonyle, phénylalkyle inférieur et phénylalcanoyle inférieur pouvant être substitué sur son noyau benzénique par 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoxy inférieur, alkyle inférieur, cyano, nitro, amino, hydroxy, alcanoylamino inférieur, alkylthio inférieur et alcanoyloxy inférieur ou par un groupe alkylènedioxy inférieur; et la liaison 3-4 du noyau carbostyrile est une liaison simple ou double. 2 - Dérivés de carbostyrile selon la revendica- tion 1, caractérisésen ce que R représente un groupe phénylcarbonyle qui peut être substitué sur son noyau benzénique par 1 à 3 substi- tuants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoxy inférieur, alkyle inférieur, cyano, nitro, amino, hydroxy, alcanoyl- amino inférieur, alkylthio inférieur et alcanoyloxy inférieur, ou par un groupe alkylènedioxy inférieur. 3 - Dérivés de carbostyrile selon la revendi- cation 1, caractérisés en ce que R représente un groupe alcanoyle inférieur, furoyle, pyridylcarbonyle, alcoxycarbonyle inférieur, ouun groupe phénylalcanoyle inférieur, qui peut être substitué sur son noyau benzénique par 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alcoxy inférieur, alkyle inférieur, cyano, nitro, amino, hydroxy, alcanoylamino inférieur, alkylthio inférieur et alcanoyloxy inférieur, ou par un groupe alkylène- dioxy inférieur. 4 - Dérivés de carbostyrile selon la revendi- tion 1, caractérisés en ce que R3 représente un groupe alcane- sulfonyle inférieur ou un groupe phénylsulfonyle qui peut être substitué sur son noyau benzénique par un groupe alkyle inférieur. - Dérivés de carbostyrile selon la revendica- tion 1, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un groupe (alcoxy inférieur) carbonylalkyle inférieur, alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou un groupe phénylalkyle inférieur qui peut être substitué sur son noyau benzénique par 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halo- gène et les groupes alcoxy inférieur, alkyle inférieur, cyano, nitro, amino, hydroxy, alcanoylamino inférieur, alkylthio inférieur et alcanoyloxy inférieur ou par un groupe alkylènedioxy inférieur. 6 - Dérivés de carbostyrile selon la revendica- tion 2, caractérisés en ce que R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène. 7 - Dérivés de carbostyrile selon la revendica- 1 2 tion 2, caractérisés en ce que R et R sont chacun différents de l'hydrogène. 8 - Dérivés de carbostyrile selon la revendica- tion 3, caractérisés en ce que R et R représentent chacun un atome d'hydrogène. 9 - Dérivés de carbostyrile selon la revendica- tion 3, caractérisés en ce que R1 et R2 sont chacun différents de 1 'hydrogène. - Dérivés de carbostyrile selon la revendica- tion 6, caractérisés en ce que la liaison 3-4 du noyau carbostyrile est une liaison simple. 11 - Dérivés de carbostyrile selon la revendica- tion 6, caractérisés en ce que la liaison 3-4 du noyau carbostyrile est une liaison double. 12 - Dérivés de carbostyrile selon la revendica- tion 10 ou 11, caractérisés en ce que le substituant de formule -N >-R3 est en position 5 ou 6 du noyau carbostyrile. 13 - Dérivés de carbostyrile selon la revendica- tion 10 ou 11, caractérisés en ce que le substituant de formule _ _3 est en position 7 ou 8 du noyau carbostyrile. 14 - Dérivés de carbostyrile selon la revendica- tion 12, caractérisés en ce queR3 représente un groupe benzoyle qui est substitué sur son noyau benzénique par 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alcoxy inférieur, ou par un groupe alkylènedioxy inférieur. 15 - Gomposé selon la revendication 14, carac- térisé en ce qu'il consiste en 6-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-l- pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile. / 16 - Composé selon la revendication 14, carac- térisé en ce qu'il consiste en 5-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-l-pipé- rasinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile. 17 - Composé selon la revendication 14, carac- térisé en ce qu'il consiste en 6-[4-(4-méthoxybenzoyl)-l-pipéra- zinyl3-3,4-dihydrocarbostyrile. 18 -Composé selon la revendication 12, caracté- risé en ce qu'il consiste en 6-[4-(4-aminobenzoyl)-l-pipérazinyl]- 3,4-dihydrocarbostyrile. 19 - Composé selon la revendication 14, caracté- risé en ce qu'il consiste en 6-[4-(3,4-méthylènedioxybenzoyl)-l- pipérazinyl]-3,4-dihydrocarbostyrile. - Composé selon la revendication 8, caracté- risé en ce qu'il consiste en 5-(4-formyl-l-pipérazinyl)-3,4- dihydrocarbostyrile. 21 - Composé selon la revendication 14, caracté- risé en ce qu'il consiste en 6-[4-(4-chlorobenzoyl)-1-pipérazinyl]- 3,4-dihydrocarbostyrile. 22 - Composé selon la revendication 14, caracté- risé en ce qu'il consiste en 6-[4-(3,4-dichlorobenzoyl)-l-pipérazi- nyl]-3,4-dihydrocarbostyrile. 23 - Composé selon la revendication 12, caracté- risé en ce qu'il consiste en 6-[4-(3,4-diméthoxybenzoyl)-l-pipé- razinyl]carbostyrile. 24 - Composé selon la revendication 12, caracté- risé en ce qu'il consiste en 6-[4-(3,4-méthylènedioxybenzoyl)-l- pipérazinyl]carbostyrile. - Composé selon la revendication 12, caracté- risé en ce qu'il consiste en 6-[4-(3-chlorobenzoyl)-l-pipérazinyl]- carbostyrile. 26 - Composé selon la revendication 12, caracté- risé en ce qu'il consiste en 6-[4-(4-chlorobenzoyl)-l-pipérazinyl]- carbostyrile. 27 - Procédé pour la préparation des dérivés de carbostyrile selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale (Il) R R1 dans laquelle R et R2 sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule 3 CH2 x 3.- 22 (III) -.CH2CH2X 2 2 dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus. 28 - Procédé pour la préparation de dérivés de carbostyrile de formule générale 41 N-R \ J (Ia) N R R R1 dans laquelle R, R2 et la liaison 3-4 du noyau carbostyrile sont tels que définis à la revendication 1 et R3 représente un groupe alcanoyle inférieur, un groupe phénylcarbonyle qui peut porter sur son noyau benzénique 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alcoxy inférieur, alkyle inférieur, cyano, nitro, amino,alcanoylamino inférieur, alkylthio inférieur, alcanoyl- oxy inférieur et hydroxy ou un groupe alkylènedioxy inférieur, un groupe furoyle, un groupe pyridylcarbonyle ou un groupe alcoxy- carbonyle inférieur, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule N/ NH \ / X (IV) R R dans laquelle R, R et la liaison 3-4 du noyau carbostyrile sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule générale R3'X1 (V) dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus et X représente un groupe hydroxy. 29 - Procédé pour la préparation des composés de formule générale N/' 'NR3" N N-R -! 0 (1b) o R1 dans laquelle R, R et la liaison 3-4 du noyau carbostyrile sont tels que définis ci-dessus et R représente un groupe alcane- sulfonyle inférieur, un groupe (alcoxy inférieur)carbonylalkyle inférieur, un groupe phénylsulfonyle qui peut être substitué au noyau benzénique par un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou un groupe phénylalkyle inférieur qui peut être substitué sur son noyau benzé- nique par 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alcoxy inférieur, alkyle inférieur, nitro, cyano, amino, alcanoylamino inférieur, alkylthio inférieur, alcanoyloxy inférieur et hydroxy ou par un groupe alkylènedioxy inférieur, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule N\\2 N (Iv) 2 0 R 1 dans laquelle R, R et la liaison 3-4 du noyau carbostyrile sont tels que définis ci-dessus avec un composé de formule R3"X2 (VI) dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et X représente un atome d'halogène. - Procédé pour la préparation d'un dérivé de carbostyrile de formule (Ic) Il R1 dans laquelle R, R et la liaison 3-4 du noyau carbostyrile sont 3"'1 tels que définis ci-dessus et R représente un groupe (alcoxy inférieur)carbonylalkyle inférieur, alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou un groupe phénylalkyle inférieur qui peut être substitué sur son noyau benzénique par 1 à 3 substi- tuants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alcoxy inférieur, alkyle inférieur, nitro, cyano, amino, alcanoylamino inférieur, alkylthio inférieur, alcanoyloxy inférieur et hydroxy ou par un groupe alkylènedioxy inférieur, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule - cH2 C2x \2 2 \1-1-CH2CH 2X (VIII) dans tels R laquelle R, R et la liaison 3-4 du noyau carbostyrile sont que définis ci-dessus, avec un composé de formule 2R3" NIH -R (IX) 3"'1 dans laquelle R3111 est tel que défini ci-dessus. 31 - Procédé pour la préparation des dérivés de carbostyrile de formule 249332O _-3 N -R3" ' (Id) R R1 dans laquelle R, R et la liaison 3-4 du noyau carbostyrile sont 3"'1 tels que définis ci-dessus et R représente un groupe(alcoxy inférieur) carbonylalkyle inférieur, alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou un groupe phénylalkyle inférieur qui peut être substitué sur son noyau benzénique par 1 à 3 substi- tuants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes alcoxy inférieur, alkyle inférieur, nitro, cyano, amino, alcanoylamino inférieur, alkylthio inférieur, alcanoyloxy inférieur et hydroxy ou par un groupe alkylènedioxy inférieur, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (XI) R1 dans laquelle R, R et la liaison 3-4 du noyau carbostyrile sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule N H2-R (IX) 3"'1 dans laquelle R est tel que défini ci-dessus. 32 - Procédé pour la préparation des dérivés de carbostyrile de formule (Ie) R2 R1 dans laquelle R, R et R sont tels que définis ci-dessus et la liaison 3-4 du noyau carbostyrile est une liaison simple, caractérisé en ce que l'on cyclise un composé de formule i-- N-R3 jRx S R i (XIII) R '1 dans laquelle R, R2 et R sont tels que représente un atome d'halogène. 33 - Procédé pour la définis ci-dessus et R4 préparation des dérivés de carbostyrile de formule (Ih) R22 3 dans laquelle R, R et R sont tels que définis ci-dessus et la liaison 3-4 du noyau carbostyrile est une liaison double, caractérisé en ce que l'on cyclise un composé de formule N O-R3 (XXVI) A R2 Rl dans laquelle R, R2 et R sont tels que définis ci-dessus, A représente un groupe de formule R7-CH=CH-, dans laquelle R7 représente un groupe alcoxy inférieur ou un atome d'halogène, ou un groupe de formule R 80 9 CH-CH2- R " dans laquelle R et R9 représentent chacun un groupe alkyle infé- rieur, ou un groupe CHqC-. 34 - Procédé pour la préparation des dérivés de carbostyrile de formule (i) N R R R dans laquelle R, R, R et la liaison 3-4 du noyau carbostyrile sont tels que définis ci-dessus; caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule X2 XXVII) R dans laquelle R, R2 et la liaison 3-4 du noyau carbostyrile sont tels que définis ci-dessus et X représente un atome d'halogène, avec un composé de formule NH 3N-R (XXVIII) dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus. - Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents cardiotoniques, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme composé actif au moins un dérivé de carbostyrile selon la revendica- tion 1, ou l'un de ses sels acceptables en pharmacie. 36 - Médicaments selon la revendication 35, carac- térisés en ce qu'ils contiennent environ 1 à 70% en poids, de préfé- rence 1-30%, du produit actif. 37 - Médicaments selon la revendication 35,ou 36, caractérisés en ce qu'ils se présentent en forme de dosage unitaire contenant de 2 à 200 mg du produit actif.