Brevet FR2498084A1 — publié le 19820723

La présente invention concerne un procédé de préparation de microcapsules. Plus particulièrement, elle concerne la préparation de microcapsules contenant un com- posé pharmaceutiquement actif qui sont solubles dans l'ap- pareil gastro-intestinal. On sait que l'on prépare des microcapsules en tirant parti de la séparation de phases d'une matière po- lymère de revêtement dans une solution de solvant organi- que. Ainsi, on prépare des microcapsules contenant du sulfaméthizole par coacervation de carboxy-méthyl-éthyl- cellulose, matière polymère de revêtement entérique, à par- tir d'une solution de ces composés dans l'acétate d'éthyle en présence d'acide polylactique (M. Nakano et coll., In- ternational Journal of Pharmacology 4 (1980), 291 - 298, Elsevier/NorthHolland Biomedical Press). En outre, on microencapsule de la pénicilline V potassique avec des ma- tières polymères de revêtement comme celles qui sont solu- bles dans l'estomac, dans les intestins ou dans les deux en ajoutant un non-solvant organique à une dispersion contenant ladite matière polymère de revêtement et des particules de ladite pénicilline (matière noyau) pour induire une sépara- tion de phases liquide-liquide du polymère sur et autour des particules de la matière noyau (Fukushima et coll., demande de brevet japonais (non examinée) no 55820/1974). Cependant, pour la production industrielle de microcapsules, ces pro- cédés connus sont encore peu satisfaisants étant donné qu'il est difficile de recueillir les particules revêtues sous des for-mes discrètes à cause de leur adhérence et de leur agglo- mération. Ainsi, lorsque dans ledit procédé de Nakano on utilise de la carboxyméthyl-éthylcellulose en une quantité au moins égale à 0,1 g par ml de solvant organique, les particules liquides de la matière polymère de revêtement séparée de la solution de solvant organique sont coagulées avec les particules solides de la matière noyau et il est presque impossible de recueillir à partir de cela des micro- capsules discrètes qui ne s'agglomèrent pas. Comme autre solution par rapport aux procédés mentionnés ci-dessus, le brevet américain n0 i 336 155 décrit un procédé de préparation de microcapsules en con- duisant la séparation de phases liquide-liquide d'une ma- tière polymère de revêtement comme le copolymère styrène- acide maléique ou l'acétate de polyvinyle en présence d'un silicate minéral. Cependant, comme dans ce procédé il faut ajouter un grand excès (par exemple d'environ 2,5 à grammes par gramme de la matière polymère de revêtement utilisée) du silicate minéral par intermittence durant l'étape de microencapsulation (par exemple l'étape d'addi- tion d'un non-solvant organique à une dispersion contenant le polymère de revêtement et des matières noyau), le sili- cate minéral est inévitablement incorporé dans les parois des microcapsules. Un tel silicate minéral incorporé dans les parois des capsules rend difficile l'obtention de micro- capsules de structure de paroi compacte, et aboutit également à une détérioration des propriétés de paroi de la matière polymère de revêtement comme l'imperméabilité, la flexibili- té, la stabilité, etc. De plus, comme le silicate minéral qui reste dans la dispersion sans être incorporé dans les parois des capsules est séparé sous forme de particules très petites et que celles-ci sont revêtues par les matiè- res polymères de revêtement, les microcapsules d'un ingré- dient actif utilisé comme matière noyau sont contaminées par celles dudit silicate, A la suite de diverses recherches entreprises pour préparer des microcapsules par l'emploi d'une matière polymère de revêtement entérique ou d'une autre matière po- lymère de revêtement soluble dans l'appareil gastro-intes- tinal, on a maintenant trouvé que l'on peut obtenir les microcapsules à écoulement libre ayant une taille particu- laire uniforme en réalisant la séparation de phases-flocu- lation de ladite matière polymère de revêtement en présen- ce d'éthylcellulose; et également que ladite éthylcellu- lose présente dans le système de séparation de phases ré- duit au minimum la coagulation de la matière polymère de revêtement ou l'adhérence ou agglomération de chaque micro- capsule. Selon l'invention, on prépare des microcap- sules contenant un composé pharmaceutiquement actif qui sont solubles dans l'appareil gastro-intestinal par les étapes consistant à: (i) dissoudre une matière polymère de revêtement (ladite matière polymère étant soit une matière polymère de revé- tement insoluble dans l'eau, soluble dans les acides, une matière polymère de revêtement entérique ou une matière polymère de revêtement amphotère) et l'éthylcellulose dans un solvant; (ii) disperser des particules d'un composé pharmaceutique- ment actif (matière noyau) dans la solution; (iii) ajouter à la dispersion un liquide organique qui est miscible dans le solvant et qui est non solvant pour ladite matière polymère de revêtement et la matière noyau, formant ainsi les parois de revêtement de ladite matière polymère de revêtement sur et autour des particules de la matière no- yau, puis (iv) recueillir à partir de cela les microcapsules ainsi formées. On peut utiliser une grande variété de matières polymères de revêtement comme matière formant les parois de l'invention. L'un des exemples représentatifs de ladite ma- tière polymère de revêtement est une matière polymère de revêtement entérique, c'est-à-dire une matière polymère de revêtement soluble dans l'eau à un pH au moins égal à 5. Les exemples préférés de telles matières polymères de re- vêtement entériques comprennent les carboxyalcoyl-alcoyl- cellulose (par exemple la carboxyméthyl-éthylcellulose); les esters d'acide dicarboxyliques organiques comme le phtalate et le succinate d'alcoylcellulose, d'hydroxyal- coyl-alcoylcellulose ou d'acétate de cellulose (par exem- pie le phtalate de méthylcellulose, le phtalate d'hydroxy- propyl-méthylcellulose, le phtalate d'hydroxyéthyl-éthyl- cellulose, l'acétate-succinate de cellulose, l'acétate- phtalate de cellulose); les copolymères d'un acide alcé- nylcarboxylique et d'un alcoylester dudit acide alcényl- carboxylique (par exemple le copolymère acide méthacryli- que-méthacrylate de méthyle, le copolymère acide méthacry- lique-acrylate de méthyle, le copolymère acide méthacryli- que-acrylate d'éthyle); et les copolymères d'un acide al- cénylcarboxylique et de deux alcoylesters dudit acide al- cénylcarboxylique (par exemple le copolymère acide métha- crylique-acrylate de méthyle-méthacrylate de méthyle, le copolymère acide méthacrylique-méthacrylate de méthyle-acry- late d'octyle). Un autre exemple de matière formant les parois que l'on peut utiliser dans l'invention est une matière polymère de revêtement insoluble dans l'eau, soluble dans les acides (par exemple une matière polymère de revêtement soluble dans l'eau à un pH ne dépassant pas 5), et les exem- ples préférés d'une telle matière polymère de revêtement comprennent les copolymères de (A) un dialcoylamino-alcoyl- ester d'acide alcénylcarboxylique et (B) un ou deux alcoyl- esters d'acide alcénylcarboxylique (par exemple le copolymè- re méthacrylate de diméthylaminoéthyle-méthacrylate de méthy- le, le copolymère méthacrylate de diméthylaminoéthyle-méthacry- late de méthyle-méthacrylate de butyle); et un dialcoylami- noacétate de polyvinylacétal (par exemple le diéthylaminoa- cétate de polyvinylacétal). Une matière polymère de revê- tement amphotère, c'est à dire une matière polymère de re- vêtement soluble dans l'eau à un pH qui n'est pas inférieur à 6 ou à un pH qui n'est pas supérieur à 4,5, est un autre exemple de matière formant des parois de l'invention. Les exemples préférés d'une telle matière polymère de revête- ment amphotère comprennent les copolymères de (A) vinylpy- ridine ou alcoylvinylpyridine, (B) acide alcénylcarboxyli- que et (C) un monomère choisi parmi l'acrylonitrile, le styrène et un alcoylester d'acide alcénylcarboxylique (par exemple le copolymère 2-vinylpyridine-acide méthacrylique- acrylate de méthyle, le copolymère 2-méthyl-5-vinylpyridi- ne-acide méthacrylique-acrylate de méthyle, le copolymère 2-vinyl-5éthylpyridine-acide méthacrylique-styrène, le copolymère 2-vinylpyridineacide méthacrylique-acryloni- trile, le copolymère 2-vinyl-5-éthylpyridine-acide métha- crylique-acrylate de méthyle). D'autres exemples de la matière polymère de revêtement que l'on peut utiliser dans l'invention comprennent les matières polymères de revête- ment entériques, comme l'acétate-phtalate d'amidon, le phtalate de polyvinylalcool, le phtalate de polyvinylbu- tylate, le phtalate de polyvinylacétoacétal, le copolymère acétate de vinyle-anhydride de l'acide maléique, le copo- lymère vinylbutyléther-anhydride de l'acide maléique, le copolymère styrène-monoester de l'acide maléique, le copo- lymère styrène-anhydride de l'acide maléique-monolauryl- ester de l'acide maléique et le copolymère styrène-acide acrylique; des matières polymères de revêtement insolu- bles dans l'eau, solubles dans les acides comme la benzyl- aminoéthylcellulose, la diêthylaminométhylcellulose, la pipéridyl-éthyl-hydroxyéthylcellulose, l'acétate-diéthyl- aminoacétate de cellulose, l'acétate de cellulose-dibutyl- amino-hydroxypropyléther, le copolymère vinyldiéthylamine- acétate de vinyle, le copolymère vinylbenzylamine-acétate de vinyle, le copolymère vinyl-pipéridylacétoacétal-acétate de vinyle, le polyvinylacétal-diéthylaminoacétate, le poly- diméthylaminoéthylméthacrylate et le poly-diéthylaminomé- thylstyrène; et des matières polymères de revêtement am- photères comme le carboxyméthyl-pipéridyl-amidon, la carbo- xyméthyl(benzylamino)cellulose, la poly-2-(vinyl-phényl)gly- cine et le copolymère N-vinylglycine-styrène. Dans la pré- paration des microcapsules de l'invention on préfère utili- ser ces matières polymères de revêtement en une quantité d'en. viron 0,02 à environ 10 grammes, en particulier d'environ 0,1 à environ 5 g, par gramme de matière noyau utilisée. Lorsqu'on prépare des microcapsules en utili- sant les matières polymères de revêtement ci-dessus men- tionnées, on utilise avec succès de l'éthylcellulose ayant une teneur en éthoxy d'environ 44 à environ 55% p/p pour empêcher la coagulation des matières polymères de revête- ment et l'adhérence ou l'agglomération de chaque microcap- sule. On préfère que la viscosité de ladite éthylcellulo- se lorsqu'on la mesure à 25 C par rapport à une solution à 5% p/p d'éthylcellulose dans le toluène-éthanol (3:1 ou 4:1) soit dans un intervalle d'environ 3 à environ 500 cP, en particulier d'environ 40 à environ 350 cP. On préfère également utiliser ladite éthylcellulose en une quantité d'environ 0,05 à environ 5 g, en particulier d'environ 0,1 à 2 g, par gramme de la matière polymère de revêtement utilisée. On peut utiliser n'importe quel composé phar- maceutiquement actif (ou médicament) comme matière noyau à micro-encapsuler dans l'invention. Un tel composé pharma- ceutiquement actif ou médicament à micro-encapsuler peut être un solide, un gel ou un semi-solide. Afin de préparer une dispersion homogène à l'étape de micro-encapsulation, on préfère que ledit composé pharmaceutiquement actif ou médicament ait une taille particulaire d'environ 5 à envi- ron 100Otu, en particulier de 50 à 500 O. On peut choisir comme solide pour la micro-encapsulation des particules de matière comme, par exemple, les vitamines (par exemple l'acide ascorbique), les acides aminés (par exemple l'as- partate de potassium, 1'aspartate de magnésium), les miné- raux (par exemple le chlorure de potassium), les agents anti-microbiens (par exemple le sel de potassium de benzyl- pénicilline, le sulfométhizole), les agents anti-tumoraux (par exemple le 5-fluorouracile, le chlorhydrate de bléo- mycine), les agents métaboliques (par exemple le glutathion), les agents cardiovasculaires (par exemple le chlorhydrate de diltiazem), les analgésiques (par exemple l'acide acétyl- salicylique), les anti-histaminiques (par exemple le chlo- rhydrate de diphénydramine), les agents neuro-psychotropes (par exemple le N-( C, r-dihydroxy- Y, P-diméthylbutyryl)- -aminobutyrate de calcium, les agents affectant les or- ganes digestifs (par exemple le chlorure de méthylméthioni- ne-sulfonium, le méthylbromure de di-(2-thiényl)-(N-méthyl- 5-méthoxy-3-pipéridilidène)méthane, le carbonate de cal- cium précipité, le maléate acide de 2-diméthyl-amino-2-phé- nylbutyl-3,4,5-triméthoxybenzoate), les agents affectant les organes respiratoires (par exemple les chlorhydrates de triméthoquinol), etc. On peut également choisir pour la micro-encapsulation des semi-solides, par exemple des bouillies comme une bouillie composée de 30% p/p de polya- crylate de sodium, 40% p/p d'eau et 30% p/p de 5-fluorou- racile. Et les composés pharmaceutiquement actifs sous forme de "gel" qui peuvent être microencapsulés compren- nent, par exemple, le gel de dextran comportant un médica- ment adsorbé (par exemple le chlorure de méthylméthionine- sulfonium), le gel de gélatine traitée au formol contenant un médicament dispersé (par exemple la sulfaméthomidine), etc. De plus, on peut utiliser comme solvant de l'invention n'importe quel solvant qui dissout la matière polymère de revêtement et l'éthylcellulose et qui ne dissout pas la matière noyau. Comme exemples de tels solvants on peut citer les hydrocarbures chlorés en C1 à C3 (par exemple le chloroforme, le tétrachlorométhane, le dichlorure de mé- thylène, le dichlorure d'éthylène), les alcanols en C1 à C4 (par exemple le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol), un mé- lange dudit alcanol et d'eau, les alcanones en C3 à C5 (par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone), un mélange dudit alcanol et d'alcanone, l'acétate d'éthyle, un mélange dudit alcanol et d'acétate d'éthyle, le 2-méthoxyéthanol, le 2-é- thoxyéthanol, le 2-butoxyéthanol, le diéthylèneglycol, le dioxanne, le diméthylformamide, l'épichlorhydrine, le trimé- thylphosphate, le triéthylphosphate, le tétrahydrofuranne, l'alcool de diacétone, etc. Lorsqu'on prépare les microcapsules d'un com- posé pharmaceutiquement actif selon l'invention, on préfè- re dissoudre la matière polymère de revêtement et l'éthyl- cellulose dans un solvant tel que ceux mentionnés ci-des- sus, puis disperser les particules d'un composé pharmaceu- tiquement actif (matière noyau) dans la solution tout en agitant. Dans ce cas, on préfère également utiliser la matière polymère de revêtement et l'éthylcellulose de ma- nière que la concentration de la matière polymère de re- vêtement dans la solution soit d'environ 0,1 à environ 40% p/p, en particulier d'environ 2 à environ 20% p/p, et que la concentration d'éthylcellulose dans la solution devienne d'environ 0,1 à environ 20% p/p, en particulier d'environ 0,2 à 10% p/p. On ajoute ensuite graduellement un non solvant à la dispersion de la matière noyau pour provoquer une séparation de phases liquide-liquide de la matière po- lymérique de revêtement. La température n'est pas critique dans l'invention, et les opérations mentionnées ci-dessus peuvent être conduites à n'importe quelle température allant jusqu'au point d'ébullition du solvant, du non solvant, ou d'un de leurs mélanges à utiliser. Dans l'invention, le terme "non solvant" dési- gne un liquide organique qui est miscible au solvant et qui est non solvant pour la matière polymère de revêtement et la matière noyau. Les exemples appropriés d'un tel non sol- vant comprennent les hydrocarbures (par exemple le n-hepta- ne, le n-hexane, le cyclohexane, le cyclohexène, l'éther de pétrole), les éthers (par exemple l'éther éthylique, l'éther isopropylique), etc. De plus, on peut utiliser l'acétone comme non solvant selon la matière polymérique de revête- ment à utiliser. La quantité de non solvant à utiliser peut varier sur un large intervalle selon le solvant et la matiè- re polymère de revêtement, mais on préfère généralement l'utiliser en une quantité allant de 1 à 6 ml par ml de sol- vant. En ajoutant le non solvant graduellement à la dispersion de la matière noyau, la matière polymère de revé- tement se sépare de la dispersion pour former une phase liquide ou un gel qui se dépose sur et autour des particu- les de la matière noyau, et ladite matière polymère de re- vêtement ainsi déposée forme des parois sans soudure et complètes lorsqu'on continue d'ajouter du non solvant. Lorsqu'on effectue cette étape de micro-encapsulation, l'6- thylcellulose peut empêcher avec succès l'agglutination de chaque microcapsule car, pendant ladite étape, chaque cap- sule embryonnaire formée est protégée avec la couche d'ad- sorption d'éthylcellulose formée à la surface desdites cap- sules. En outre, dans le procédé de l'invention, on peut utiliser un plastifiant en combinaison avec l'éthyl- cellulose. Les exemples appropriés dudit plastifiant que l'on peut utiliser dans l'invention comprennent les esters d'acide alcanoIque en C10 à C18 de glycérine ou d'acétyl- glycérine comme le monocaprylate de glycérine, le monolau- rate de glycérine, le monooléate de glycérine, le monostéa- rate d'acétylglycérine; les organopolysiloxanes comme le diméthylpolysiloxane, le méthylphénylpolysiloxane et le co- polymère silicone-glycol; le propylèneglycol; le polyé- thylèneglycol; le monoacétate de glycérine, le diacétate de glycérine, le triacétate de glycérine, l'acétate de po- lyvinyle, l'acide polylactique; etc. On préfère utiliser un tel plastifiant en une quantité d'environ 0,01 à 1,0 g par gramme de matière polymère de revêtement. On préfère également ajouter ledit plastifiant à la dispersion de la matière noyau avant l'addition du non solvant, et la con- centration appropriée du plastifiant dans la dispersion est d'environ 0,1 à 30% p/v. Les microcapsules ainsi obtenues peuvent être recueillies de façon classique, par exemple par décanta- tion, centrifugation, filtration, etc. En outre, on peut facilement obtenir les microcapsules contenant le composé pharmaceutiquement actif et qui sont pratiquement dépour- vues d'éthylcellulose en lavant les microcapsules ainsi ob- 2498084 tenies aveu un mélange de non solvant 3t d'run ZovrJrJant r,r- ganique qui dissout 1' éthylcelhluilosc maio s ri' fi:;;:out. pd:s la matière noyau et la matière polym're re rev-temrnn:.. Si nécessaire, on peut laver encore 1-': mJirT'ofJaTle; de: l'invention avec le non-solvarnt. Selon le prr cédé ci-dJessus mentiorD:1 de l'in- vention, on obtient les microcapsules de taille partic;u- laire uniforme qui peuvent être uti]isées telles quelles sous forme de granules ou de poudre avec un reride:ent 'le- vé car l'éthylcellulose est adsorbée à la surface des cap- sules embryonnaires (qui sont forméles par floculation die la matière polymère de revêtement à la surface de la r:a- tière noyau) avant que la matière polymère de revêtement ne devienne solide et peut donc très efficacement empêcher les microcapsules de s'agglomérer en gros morceaux conte- nant chacun une myriade de capsules. En outre, on peut facilement obtenir les microcapsules dépourvues de ladite éthylcellulose en les lavant comme il est dit ci-dessus pour retirer l'éthylcellulose adsorbée sur les capsules. De plus, on peut réaliser le procédé de l'invention en de- hors des conditions inflammables et/ou explosives du solvant car la présente microencapsulation s'effectue doucement à une température égale ou inférieure a la température atmos- * phérique ou, si nécessaire, à unie température inférieure à 0 C. En outre, lorsqu'on utilise 1' éthylcellulose en combinaison avec un plastifiant, ledit plastifiant sert ' augmenter la visco-élasticité ou la flexibiit de la m:a- tière polymère de revêtement à cause de l'incorporation d'une petite quanrtité de plastifiant dans les parois de re- 0 vêtement des capsules. Une telle visco-élasticité accrue sert à améliorer les caractéristiques de paroi de la mtiè- re polymère de revêtement déposée sur le matière noyau, c'est-à-dire à former les microcapsules discrètes et à cou- lement libre de structure de paroi compacte et Compplte. Des modes de réalisation pratiques et actuel- lement préférées de l'inTention sont présentés à titre d'illustration dans les lignes qui suivent. Dans toute la description et dans les revendications, le terme "alcoyle" doit être interprété comme se référant à un al- coyle en C1 à C8, en particulier en C1 à C4. D'un autre c8té, le terme "alcényle" doit être interprété comme se référant à un alcényle en C3 à C5, en particulier en C3 à C4. Expérience I On prépare des microcapsules contenant du chlo- rhydrate de triméthoquinol (nom chimique: chlorhydrate de 1-1-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-té- trahydroisoquinoléine monohydraté) selon les procédés sui- vants. Ensuite on examine, respectivement, le rendement en microcapsules ainsi obtenues, la quantité d'ingrédient actif contenue dans les microcapsules, la vitesse de libé- ration (en pourcentage) de l'ingrédient actif à partir des microcapsules dans un liquide gastrique simulé et le temps de libération à 100%, (c'est-à-dire la durée qui est né- cessaire pour libérer 100% de l'ingrédient actif à partir des microcapsules) dans une solution tampon (pH 6,8). (i) Matière noyau: On utilise comme matière noyau du chlorhydrate de triméthoquinol ayant une taille particulaire de 350- 420Ou. (ii) Préparation de microcapsules: On dissout dans 2 1 d'acétone 180 g de phtalate d'hydroxypropyl-méthylcellulose (teneur en méthoxy: 20% p/p, teneur en hydroxypropyle: 7% p/p, teneur en carboxy- benzoyle: 31% p/p; ledit dérivé de phtalate de cellulose étant soluble dans l'eau à un pH qui n'est pas inférieur à 5,5) et une quantité d'éthylcellulose et d'un plastifiant donnée au Tableau 1 ci-dessous. Après avoir dispersé 300 g de chlorhydrate de triméthoquinol dans la solution, on ajoute graduellement 4 litres de cyclohexane à la dis- persion pendant environ 120 minutes tout en agitant à 400 tpm. On recueille par filtration les microcapsules ainsi formées, on lave et on sèche. On fait passer lesdites microcapsules à travers un tamis standard JIS ("Japanese Industriel Standard") (ouverture de maille 500/u) puis un tamis standard JIS de 105 p d'ouverture de maille. On recueille les microcapsules qui sont passées à tra- vers le premier tamis mais non à travers le second, et on obtient ainsi des microcapsules contenant du chlorhydra- te de triméthoquinol qui répondent aux spécifications des "Granulés fins" énoncées dans la Pharmacopée du Japon, 9ème édition. Tableau 1 Expé- Quantité Plastifiant Solvant em- Rendement rience d'éthvl- 1) et quanti- ployé pour des micro-2) Nos. cellulose té utilisée laver les capsules (viscosité) microcapsu- les triacétate acetone-cy- 1 120 g de glycéri- clohexane 473 g (100 cP) ne 70 g (1: 2), et cyclohexane 2 120 g Propylène- cf.ci-dessus 461 g (100 cP) glycol g g acétate de chloroforme- 3 (100 cP) polyvinyle cyclohexane 469 g g (1: 2), et cyclohexane 4 120 g acétone-cy- (100 cP) - clohexane 464 g (1: 2), et cyclohexane (Témoin) on ne peut ob- tenir de micro- - capsules dis- crètes à cause de l'aggloméra- tion des cap- sules Notes: 1) On utilise de l'éthylcellulose ayant une teneur éthoxy de 48,5% p/p. On examine la viscosité à 250C par rapport à une solution de toluène- éthanol (4:1) contenant 5% p/p de ladite é- thylcellulose. 2) Quantité de microcapsules répondant aux spé- cifications de "granulés fins" énoncées dans la Pharmacopée du Japon, 9ème édition. (iii) Effet de la paroi des capsules sur la libération de l'ingrédient actif à partir des microcapsu- les: On ajoute les microcapsules obtenues au para- graphe (ii) à un liquide gastrique simulé décrit dans la Pharmacopée du Japon, 9ème édition, et on agite le mélan- ge à 370C pendant 3 h. Après l'expérience, on estime la vitesse de libération du chlorhydrate de triméthoquinol (ingrédient actif) dans le liquide simulé sur la base de la quantité dudit ingrédient actif libérée à partir des microcapsules. Comme on le voit au Tableau 2 ci-dessous, dans le procédé de l'invention on peut obtenir les microcapsu- les avec un rendement élevé. De plus, les microcapsules ainsi obtenues ont d'excellentes propriétés comme microcap- sules revêtues entériques, car elles produisent une lente libération de l'ingrédient actif dans le liquide gastrique simulé, mais une libération rapide de cet ingrédient actif à pH 6,8. Tableau 2 Quantité de Ren chlorhydrate des de trimétho- cap quinol conte- ( nue dans les microcapsules _ ()_ dement micro- sules %) Quantité d'ingrrdient actif libé- rée dans le liquide gas- trique simu- lé (%) Temps né- oesseire à une! ibé- ration a % (minutes) (Procédés de l'invention) 1 62,5 98,6 4,2 38 2 63,7 97,8 10,8 24 3 62,6 97,9 2,1 46 4 63,9 98,9 8,4 40 (Témoin) 52) 62,5 0 100 Note: 1) On calcule le rendement des microcapsules selon la formule suivante: Y = a-x Yobs a: Quantité (%) d'ingrédient actif contenue dans les microcapsules b: Quantité (grammes) d'ingrédient actif utilisée Yobs: Rendement (grammes) de microcapsules répon- dant aux spécifications de "granulés fins" ex- posées dans la Pharmacopée du Japon 9ème édi- tion. 2) Comme on ne peut obtenir dans le groupe témoin de microcapsules répondant aux spécifications de "granulés fins" exposées ci-dessus, on utilise les microcapsules agglomérées telles quelles pour les expériences. Expérience II On prépare des microcapsules contenant du glu- tathion selon les procédés suivants. On examine alors, res- pectivement, le rendement de microcapsules obtenues, la quan- tité d'ingrédient actif contenue dans les microcapsules, le temps de libération à 100% (c'est-à-dire la durée nécessaire Expé- rience no pour libérer 100% de l'ingrédient actif à partir de micro- capsules) dans un liquide gastrique simulé et le temps de libération à 50% desdites microcapsules dans une solution tampon (pH 6,0). (i) Matière noyau: On ajoute 20 parties (en poids) d'une solution aqueuse à 15% p/v de méthylcellulose à un mélange de 40 parties (en poids) de glutathion et de 57 parties (en poids) de lactose, et on granule le mélange et on sèche de façon classique. Les granules ainsi obtenues (taille particulaire: 350-420tu) sont utilisées comme matière no- yau. (ii) Préparation de microcapsules: On dissout dans 2 litres de méthanol 180 g de copolymère 2-méthyl-5-vinylpyridine.acrylate de méthyle. acide méthacrylique (rapport molaire 2,4: 1,9: 1) (ce co- polymère étant soluble dans l'eau à un pH inférieur à 4 ou supérieur à 7 mais non soluble dans l'eau à un pH de 4-7) et 100 g d'éthylcellulose (teneur en éthoxy: 48-50% p/p) et on y disperse 300 g des granules contenant du glu- tathion. On ajoute graduellement à la dispersion 2 litres d'acétone et 8 litres de n-hexane. On recueille par fil- tration les microcapsules ainsi formées, et on les lave a- vec de l'acétone-n-hexane (1:2) et du n-hexane, successi- vement. Après avoir séché lesdites microcapsules, on re- cueille les microcapsules qui passent à travers un tamis standard JIS (500 u d'ouverture de maille) mais ne passent pas à travers un tamis standard JIS (105/u d'ouverture de maille). On obtient ainsi 467 g de microcapsules contenant du glutathion qui répondent aux spécifications de "granulés fins" exposées dans la Pharmacopée du Japon, 9ème édition. D'un autre côté, lorsqu'on prépare des microcap- sules contenant du glutathion (groupe témoin) de la même manière que cidessus sans utiliser de l'éthylcellulose, on agglomère ensemble les microcapsules en gros morceaux con- tenant chacun une myriade de capsules, et on ne peut obte- nir de microcapsules satisfaisant aux spécifications de "granulés fins" mentionnées ci-dessus. (iii) Estimation du temps de libération: On ajoute les microcapsules obtenues au para- graphe (ii) à un liquide gastrique simulé décrit dans la Pharmacopée du Japon, 9ème édition, et on agite le mélan- ge à 37 C. On examine la quantité d'ingrédient actif libérée à partir des microcapsules avec le temps, et on estime à partir de ces données la durée de libération à 100% de l'ingrédient actif à partir des microcapsules. D'un autre côté, on examine le temps de libéra- tion à 50% de l'ingrédient actif à partir des microcapsu- les en ajoutant lesdites microcapsules à une solution standard à pH 6,0 décrite dans la Pharmacopée britannique (1973) puis en mesurant la durée nécessaire pour libérer % de l'ingrédient actif à partir des microcapsules. On voit d'après le Tableau 3 ci-dessous que l'on peut obtenir les microcapsules contenant du glutathion avec un rendement élevé selon l'invention. De plus, les microcapsules ainsi obtenues par l'emploi du copolymère 2-méthyl-5-vinyl-pyridine.acrylate de méthyle.acide métha- crylique (ledit polymère étant soluble à la fois dans l'estomac et dans les intestins) comme matière formant la paroi sont tout à fait stables dans une solution tampon à pH 6,0. Ceci permet de penser que, lorsqu'on les adminis- tre oralement, lesdites microcapsules ne présentent pas de libération substantielle de l'ingrédient actif dans la cavité orale. Expé- Viscosité rien- de l'éthyl-) ce cellulose 1' Nos. Tableau 3 Rendement Quantité 100% 50% des mi- de gluta- temps de li- crocapsu- thion con- bération les 2) tenue dans 3) 4) les micro- capsules (min.) (min.) (%) (Procédés de l'invention) 1 10 cP 96,1 26,9 56) - 0 25,1; 2 15 (+) Notes: 1) On examine la viscosité de même manière qu'il est dit bleau 1. l'éthylcellulose de la dans la note du Ta- 2) On calcule le rendement des microcapsules de la même manière qu'il est dit dans la note du Ta- O bleau 2. 3) Durée nécessaire pour libérer 100% de l'ingrédient actif dans le liquide gastrique simulé. 4) Durée nécessaire pour libérer 50% de l'ingrédient actif dans la solution tampon à pH 6,0. 5) (-): insipide (+): goût amer 6) Comme on ne peut obtenir dans le groupe témoin de microcapsules répondant aux spécifications de "granulés fins" exposées ci-dessus, on utilise les microcapsules agglomérées telles quelles pour les expériences. Exemple I On dissout 180 g de copolymère acrylate de méthy- le.acide méthacrylique.méthacrylate de méthyle (rapport mo- laire 1: 1,2: 1,2), 180 g de monostéarate d'acétylglycérine lI et 120 g d'6thylcellulose (t.neuir,n, thcxy: I,5&%, vi::=o- silé (me:ur'e à 25 C par rapport > une:;o!ution de(.!'. ne-éthanol (4:1) contenant 5% p/p de ladite éthy|ce]1h]lo:,;): cP) dans 2 litres d'6thano]. On dJi -pr::;e lr].,;]a:J I u- tion 300 g de glutathion ayant une tlaille partJfulaIre r]e 350-420/u, et on ajoute graduellement ?à la dl4per:'ron 4 litres de cyclohexane en agitant; 40C l.pu. On retei le par filtration les microcapsules ainsi obtenlues, on Les lave avec de 1'éthanol-cyclohexane (1:3) et du cy; Johezer, et on sèche. On fait alor: passer]ef:diten Udr'orap7:uier: à travers un tamis standard JIS (500i d'ouverture de mall- le), ce qui permet d'obtenir 464 g de ricr'oap,:.:ule;. cJrne- nant du glutathion qui répondent aux spécifications de "granulés fins" exposées dans la Pharmacopé'e du Jap,,in, 9ème édition. Quantité de glutathion contenue dans lez microcap.;u- les: 62,7%, p/p Quantité de glutathion libérée dans un liquide gas- trique simulé (estimée de la même manière qu'il est dit dans l'expérience I, paragraphe (iii)): 15% Temps de libération à 100% de glutathion dans une so- lution standard à pH 6,9 (estimée de la même manière qu'il est dit dans l'expérience I, paragraphe (iii),: 28 minutes. Exemple 2 On prépare des microcapsules de la mmne maniere qu'il est dit dans l'exemple I sauf qu'on utilise 18G g de phtalate d'acétate de cellulose (teneur en acétyle: 21,8% p/p, teneur en carboxybenzoyle: 32,5%o p/p) et 35 g de polyé- thylèneglycol 1500 à la place de r;opolymère acrylate de mé- thyle.acide méthacrylique.méthacrylate de méthyle et de mo- nostéarate d'acétyl-glycérine. On obtient 461 g de micro- capsules contenant du glutathion qui répondent aux spécifi- cations de "granulés fins" exposées ci-dessus. (uantité de glutathiorn contenue dans les microcapsu- les: 63,0% p/p Quantité de glutathion libérée dans un liquide gas- trique simulé (estimée de la même manière qu'il est dit dans l'expérience I, paragraphe (iii)): 17% Temps de libération à 100% du glutathion dans une so- lution standard à pH 6,8 (estimée de la même manière qu'il est dit dans l'expérience I, paragraphe (iii)): 4 34 minutes. Exemple 3 On dissout 180 g de copolymère 2-vinylpyridine, acrylate de méthyle.acide méthacrylique (rapport molaire: 1:2:1), 120 g d'éthylcellulose (dont la teneur en éthoxy et la viscosité sont les mêmes qu'il est dit dans l'exemple 1) et 144 g de mionocaprylate de glycérine, dans 2 litres de méthanol. On disperse dans la solution 300 g d'allopu- rinol (nom chimique: 1H-pyrazolo g,4-d7pyrimidine-4-ol) ayant une taille particulaire de 74-177 p. On ajoute gout- te à goutte à la dispersion, tout en agitant à 400 tpm, 2 litres d'acétone puis 8 litres de n-hexane. On recueille par filtration les microcapsules ainsi obtenues, on les lave avec de l'acétone-n-hexane (1:2) et du nèhexane, puis on sèche. On fait alors passer lesdites microcapsules à travers un tamis standard JIS (350/i d'ouverture de maille), ce qui permet d'obtenir 469 g de microcapsules contenant de l'alloprinol qui répondent aux spécifications des "poudres" exposées dans la Pharmacopée du Japon, 9ème édition. Quantité d'allopurinol contenue dans les microcapsu- les: 62,7% p/p Temps de libération à 100% de l'alloprinol dans un li- quide gastrique simulé (estimée de la même manière qu'il est dit dans l'expérience II, paragraphe (iii): - 5 minutes. Temps de libération à 50% de l'alloprinol dans une so- lution standard à pH 6,0 (estimé de la même manière qu'il est dit dans l'expérience II, paragraphe (iii): 90 minutes. Exemple 4 On dissout dans 2 litres d'acétone 180 g de diéthylamino-acétate de polyvinylacétal (teneur en azote: 2,0% p/p), 100 g d'éthylcellulose (dont la teneur en é- thoxy et la viscosité sont les mêmes qu'il est dit dans l'exemple 1) et 70 g de triacétate de glycérine. On disperse dans la solution 300 g d'un mélange d'asparta- te de potassium et d'aspartate de magnésium (rapport quantitatif: 1:1, taille particulaire: 105-350ju) et on ajoute graduellement 35 1 d'éther éthylique à la disper- sion à -200C tout en agitant à 300 tpm. On recueille par filtration les microcapsules ainsi obtenues, on les lave avec de l'acétone-éther éthylique (1:3) et de l'éther éthylique, puis on sèche. On fait passer alors lesdites microcapsules à travers un tamis standard JIS (500pu d'ouverture de maille), ce qui permet d'obtenir 471 g de microcapsules contenant de l'aspartate qui répondent aux spécifications de "granulés fins" exposées ci-dessus. Quantité d'aspartate de potassium contenue dans les microcapsules: 31,5% Quantité d'aspartate de magnésium contenue dans les microcapsules: 31,7% Temps de libération à 100% d'aspartate de potassium dans un liquide gastrique simulé (estimé de la même manière qu'il est dit dans l'expérience II, paragra- phe (iii)): Exemple 5 On dissout dans un mélange de 750 ml d'acétone, 750 ml de méthanol et 900 ml de cyclohexane 180 g de phta- late d'hydroxypropylméthylcellulose (teneur en méthoxy: 22% p/p, teneur en hydroxypropyle 8% p/p, teneur en carbo- xybenzoyle: 24% p/p), 120 g d'éthylcellulose (teneur en éthoxy: 48,5% p/p, viscosité (mesurée à 25 C par rapport à une solution de toluène-éthanol (4:1) contenant 5% p/p de ladite éthylcellulose): 100 cP) et 100 g de diméthylpo- lysiloxane (viscosité mesurée à 25 C: 200 cS). On disper- se dans la solution 300 g de chlorure de potassium (ma- tière noyau) ayant une taille particulaire de 149-250 u, et on ajoute graduellement 3 litres de cyclohexane à 5 C en agitant à 300 tpm. On recueille par filtration les microcapsules ainsi obtenues, on lave à 5 C avec du mé- thanol-acétone-cyclohexane (1:1:5) et du n-hexane, puis on sèche. On fait alors passer lesdites microcapsules à travers un tamis standard JIS (350Op d'ouverture de maille), ce qui permet d'obtenir 472 g de microcapsules contenant du chlorure de potassium qui répondent aux spécifications des "poudres" exposées ci-dessus. Quantité de chlorure de potassium contenue dans les microcapsules: 62,6% p/p Quantité de chlorure de potassium,libérée dans un liquide gastrique simulé (estimée de la même maniè- re qu'il est dit dans l'expérience I, paragraphe (iii)): 20%. Temps de libération à 100% du chlorure de potassium dans une solution standard à pH 6,8 (estimée de la même manière qu'il est dit dans l'expérience I, para- graphe (iii)): Exemple 6 On dissout dans 2 litres d'acétate d'éthyle g de carboxyméthyl-éthylcellulose (degré de substitu- tion du groupe éthoxy/mole de glucose = 0,65), 110 g d'é- thylcellulose (dont la teneur en éthoxy et la viscosité sont les mêmes qu'il est dit dans l'exemple 1) et 40 g d'acide * polylactique. On disperse dans la solution 300 g de sul- faméthizole ayant une taille particulaire de 210-297 p. Après avoir refroidi la dispersion à -10 C, on y ajoute graduellement 5 litres d'éther éthylique à la même tempé- rature tout en agitant à 350 tpm. On recueille par fil- tration les microcapsules ainsi obtenues, on les lave à -10 C avec de l'acétate d'éthyle-éther éthylique (1:2,5) et du n-hexane, puis on sèche. On fait ensuite passer les- dites microcapsules à travers un tamis standard JIS (350ju d'ouverture de maille), ce qui permet d'obtenir 520 g de microcapsules contenant du sulfaméthlzole qui répondent aux spécifications des "poudres" exposées ci- dessus. Quantité de sulfaméthizole contenue dans les micro- capsules: 56, 1% p/p Quantité de sulfaméthizole libérée dans un liquide gastrique simulé (estimée de la même manière qt'il est dit dans l'expérience I, paragraphe (iii)): 2,1% Temps de libération à 100% du sulfaméthizole dans une solution standard à pH 6,8 (estimé de la même manière qu'il est dit dans l'expérience I, paragraphe (iii)): S 21 minutes. Exemple 7 On prépare des microcapsules de la même manière qu'il est dit dans l'exemple 1 sauf qu'on utilise 180 g de copolymère acrylate de méthyle.acide méthacrylique (rapport molaire 1:1) et 30 g d'acide polylactique à la place de co- polymère acrylate de méthyle.acide méthacrylique.méthacryla- te de méthyle et de monostéarate d'acétylglycérine. On ob- tient 480 g de microcapsules contenant du glutathion qui répondent aux spécifications de "granulés fins" exposées ci-dessus. Quantité de glutathion libérée dans un liquide gas- trique simulé (estimée de la même manière qu'il est dit dans l'expérience I, paragraphe (iii)): 11%. Temps de libération à 100% du glutathion dans une so- lution standard à pH 6,8 (estimé de la même manière qu'il est dit dans l'expérience I, paragraphe (iii)): 4 23 minutes. Exemple 8 On dissout dans 2 litres d'acétone-cyclohexane (1:3,8) 240 g de copolymère méthacrylate de diméthylamino- éthyle.méthacrylate de méthyle (rapport molaire 1:1) et g d'éthylcellulose (teneur en éthoxy: 54,8% p/p, vis- cosité (mesurée à 250C par rapport à une solution de to- luène-éthanol (4:1) contenant 5% p/p de ladite éthylcel- lulose): 5 cP). On disperse dans la solution 300 g de chlorhydrate de diltiazem ayant une taille particulaire de 210-297 p, et on ajoute graduellement 40 litres de cy- clohexane à la dispersion à 40 C tout en agitant à 300 tpm. On recueille par filtration les microcapsules ainsi obte- nues, on les lave à 40 C avec du cyclohexane et à 6 C avec du n-hexane, puis on sèche. On fait alors passer lesdites microcapsules à travers un tamis standard JIS (350 p d'ouverture de maille), grâce à quoi on obtient 534 g de microcapsules contenant du chlorhydrate de diltiazem qui répondent aux spécifications de "poudres" exposées ci- dessus. Quantité de chlorhydrate du diltiazem contenue dans les microcapsules: 55,6% p/p. Temps de libération à 100% du chlorhydrate de diltia- zem dans un liquide gastrique simulé (estimé de la même manière qu'il est dit dans l'expérience II, paragraphe (iii)): 70 minutes. Exemple 9 On prépare des microcapsules de la même manière qu'il est dit dans l'exemple 1 sauf qu'on utilise 180 g de copolymère acide méthacrylique. méthacrylate de méthyle (rapport molaire 1:1) et 20 g de monoacétate de glycérine au lieu de copolymère acrylate de méthyleoacide méthacryli- que.méthacrylate de méthyle et de mono- stéarate d'acétyl- glycérine. On obtient 466 g de microcapsules contenant du glutathion qui répondent aux spécifications de "granulés fins" exposées ci-dessus. Exemple 10 On prépare des microcapsules de la même manière qu'il est dit dans l'exemple 1 sauf qu'on utilise 180 g de copolymnère acide méthacrylique. méthacrylate de méthyle ( rapport molaire 1:2) et 20 g de monoacétate de glycérine à la place de copolymère acrylate de méthyle.acide méthacryli- que.méthacrylate de méthyle et de mono-stéarate d'acétyl- glycérine. On obtient 470 g de microcapsules contenant du glutathion qui répondent aux spécifications de "granu- lés fins" exposées ci-dessus. Exemple 11 On prépare des microcapsules de la même manière qu'il est dit dans l'exemple 1 sauf qu'on utilise 180 g de copolymère acide méthacrylique.acrylate d'éthyle (rap- port molaire 1:1) et 20 g de diacétate de glycérine à la place de copolymère acrylate de méthyle.acide méthacryli- que.méthacrylate de méthyle et de monc-8téarate d'acétyl- glycérine. On obtient 461 g de microcapsules contenant du glutathion qui répondent aux spécifications de "granu- lés fins" exposées ci-dessus. Exemple 12 On dissout 200 g de copolymère méthacrylate de 2diméthylaminoéthyle.méthacrylate de méthyleo.méthacrylate de butyle (rapport molaire 2:3:1) et 100 g d'éthylcellulose (teneur en éthoxy: 48, 1%, viscosité (mesurée à 25 C par rapport à une solution de toluèneéthanol (4:1) contenant % p/p de ladite éthylcellulose): 200 cP) dans 2 litres d'acétone-isopropancl (1:1). On disperse dans la solution 300 g de glutathion ayant une taille particulaire de 149-297p, et on ajoute graduellement 8 litres de n-hexane à la dispersion à C en agitant à 400 tpm. On recueille par filtration les microcapsules ainsi obtenues, on lave avec du n-hexane et on sèche. On fait alors passer lesdites microcapsules à travers un tamis standard JIS (350yu d'ouverture de maille), grâce à quoi on obtient 490 g de microcapsules contenant du glutathion qui répondent aux spécifications de "poudres" exposées ci-dessus. REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation de microcapsules carac- térisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à (i) dissoudre une matière polymère de revête- ment (ladite matière polymère étant soit une matière po- lymère de revêtement insoluble dans l'eau, soluble dans les acides, une matière polymère de revêtement entérique ou une matière polymère de revêtement amphotère) et de l'éthyl- cellulose dans un solvant, (ii) disperser des particules d'un composé phar- maceutiquement actif dans la solution, (iii) ajouter à la dispersion un liquide organi- que qui est miscible au solvant et qui est non solvant pour ladite matière polymère de revêtement et le composé pharma- ceutiquement actif, puis (iv) recueillir à partir de cela les microcap- sules ainsi formées. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite matière polymère de revêtement est un car- boxyalcoyl-alcoylcellulose; un ester d'acide dicarboxylique organique d'alcoylcellulose, d'hydroxyalcoyl-alcoylcellulo- se ou d'acétate de cellulose; un copolymère d'acide alcé- nylcarboxylique et d'alcoylester d'acide alcénylcarboxylique; un copolymère d'acide alcénylcarboxlique et de deux alcoyl- esters d'acide alcénylcarboxylique; un copolymère de (A) un dialcoylaminoalcoylester d'acide alcénylcarboxylique et (B) un ou deux alcoylesters d'acide alcénylcarboxylique; le dialcoylaminoacétate de polyvinylacétal; ou un copolymère de (A) vinylpyridine d'alcoylvinylpyridine, (B) d'acide al- cénylcarboxylique et (C) d'un monomère choisi parmi l'acry- lonitrile, le styrène et un alcoylester d'acide alcénylcar- boxylique. 3) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite matière polymère de revêtement est une carbo- xyalcoyl-alcoylcellulose; un phtalate ou succinate d'alcoyl- cellulose, d'hydroxyalcoyl-alcoylcellbilose ou d'acétate de cellulose; un copolymère d'acide acrylique ou métha- crylique et d'alcoylester d'acide acrylique eu mé-hacryli- que; un copolymère d'acide acrylique ou méthatryiLque, d'acrylate d'alcoyle et d'alcoyl-mgthacrylate; un copoly- mère de (A) un dialcoylamino-alcoyl-méthacrylate et (B) un ou deux alcoyl-méthacry'ate(.s); un dialcoylaminoacéta- te de polyvinylacétal; ou fin copolymère de (A) vinylpyri- dine ou alcoylvinylpyridine, (B) d'acide acrylique ou mé- thacrylique et (C) d'un mcnomère choisi parmi l'acryloni- trile, le styrène et un alcoylester de l'acide acrylique ou méthacrylique. 4) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite matière polymèr'e de revêtement est une carboxyalcoyl-alcoylcellulose; un phtalate d'hydroxyalcoyl- alcoylcellulose ou d'acétate de cellulose; un copolymère d'acide méthacrylique et d'alcoyl-acrylate; un copoly- mère d'acide méthacrylique et d'alcoyl-méthacrylate; un copolymère d'acide méthacrylique, d'alcoyl-acrylate et d'alcoyl-méthacrylate; un copolymère de dialcoylaminoé- thyl-méthacrylate, de butyl-méthacrylate et de méthyl-mé- thacrylate; un dia'3coylamino-acétate de polyvinylacétal; ou un copolymère de (A) vinylpyridine ou alcoylvinylpyri- dine, (B) d'acide méthacrylique et (C) d'alcoylacrylate. 5) Procédé selon l'une des revendications 3 et 4, caractérisé en ce que le groupe alcoyle contenu dans la matière polymère de revêtement est un groupe alcoyle ayant de I à 4 atomes de carbone. 6) Procédé selon la revendication, c:aractérisé en ce que ladite matière polymère de revêtement est la carboxyméthyl-éthylcellulose, le phtalate d'acétate de cellulose, le phtalate d'hydroxypropyl-méthylcellulose, un copolymère de diméthylaminoéthyl-méthacrylate, de méthacry- late de méthyle et de méthacrylate de butyle, le diéthyla- minoacétate de polyvinylacétal, un copolymère d'acide mé- thacrylique, d'acrylate de méthyle et de m thacrylate de méthyle, un copolymère d'acide méthacrylique et de métha- crylate de méthyle, un copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle, un copolymère de 2-vinyl-pyridine, d'acide méthacrylique et d'acrylate de méthyle, ou un copolymère de 2-méthyl-5-vinylpyridine, d'acrylate de mé- thyle et d'acide méthacrylique. 7) Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on utilise de l'éthylcellulose ayant une teneur en éthoxy de 44 à 55% p/p. 8) Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on utilise de l'éthylcellulose ayant une teneur en éthoxy de 44-55% p/p et une viscosi- té (mesurée à 25 C par rapport à une solution à 5% p/p d'éthycellulose dans le toluène-éthanol) de 3 à 500 cP. 9) Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que ladite éthylcellulose a une viscosité de 40 à 350 cPo ) Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on dissout dans le solvant la ma- tière polymère de revêtement et de l'éthylcellulose ayant une teneur en éthoxy de 44-55% p/p, que l'on disperse dans la solution des particules (taille particulaire: 5-1000 u) du composé pharmaceutiquement actif, et que l'on ajoute graduellement le liquide organique à la dispersion pour former des parois de revêtement de la matière polymère de revêtement sur et autour des particules du composé pharma- ceutiquement actif. il) Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on ajoute encore à la solution de solvant un plastifiant. 12) Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que ledit plastifiant est choisi dans la catégorie constituée par un ester d'acide alcanoique en C10 à C18 avec la glycérine ou l'acétylglycérine, un organo-polysi- loxane, le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, le mono- acétate de glycérine, le diacétate de glycérine, le triacé- 28 2498084 tate de glycérine, l'acétate de polyvinyle et l'acide po- lylactique. 13) Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que ledit plastifiant est choisi dans la catégorie constituée par le monoacétate de glycérine, le diacétate de glycérine, le triacétate de glycérine, le propylène- glycol, l'acétate de polyvinyle, un ester de glycérine ou d'acétylglycérine avec un acide alcanorque ayant de 10 à 18 atomes de carbone, le polyéthylèneglycol, un dialcoyl- polysiloxane et l'acide polylactique. 14) Procédé selon la revendication 1V, caractérisé en ce que ledit plastifiant est choisi dans la catégorie constituée par le monoacétate de glycérine, le diacétate de glycérine, le triacétate de glycérine, le propylèneglycol, l'acétate de polyvinyle, le polyéthylèneglycol, le mono- stéarate d'acétylglycérine, le monocaprylate de glycérine, le diméthylpolysiloxane et l'acide polylactique. ) Procédé selon l'une des revendications I à 6, caractérisé en ce que la matière polymère de revêtement est utilisée en une quantité de 0,02 à 10 g par gramme de composé pharmaceutiquement actif et o l'éthylcellulose est utilisée en une quantité de 0,05 à 5 g par gramme de matière polymère de revêtement. 16) Procédé selon l'une des revendications 11 à 14, caractérisé en ce que le plastifiant est utilisé en une quantité de 0,01 à 1,0 g par gramme de matière polymère de revêtement.