Brevet FR2494269A1 — publié le 19820521

La présente invention concerne des comrosés obtenus par conden- sation de l'acide acétylsalicylique avec la pipérazine ou un de ses dérivés ]1,4-his-hydroxyalkyle symétrique, caractérisés par la formule générale: _ CEUX_ /XC -- c=o oab ), I l 1o II CH3 -CH3 dans laquelle X peut représenter la liaison directe entre le groupe acétyl- salicyloyle et la pipérazine ou peut être un groupe oxyalkyle avec un out plu- sieurs atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée. Les composés de for- mule (I) dans laquelle X représente un groupe oxyalkyle présentent une double fonction basique, et peuvent donc Ctre salifies avec des acides tant organi- ques que minéraux pour donner avec chaque acide des mono- ou di- sels. On peut e6alement obtenir des sols acides et des sels neutres en utilisant un acide oreaniqiie ou minéral possédant une double fonction acide. L'invention concerne également l'emploi des composés décrits ci-dessus (ou d'un de ses sels) E titre de principe actif dans des préparations pharmaceutiques antipyrétiques,analgésiques,anti-inflammatoires,et antihis- taminiqueq.Certains des composes de formule (I) sent dotés de propriétés phar- macologiques et thérapeutiques nettement plus interessantes que celles de l'acide acétylsalicylique de départ. Selon la présente invention, deux voies différentes constituent les méthodes de synthèse pour obtenir les composés de formule (I). (A) La première voie comprend de facon générique toutes les méthodes, décrites dans la littérature, d'acvlation soit de la pipérazine simrle (formule III) soit d'un dérivé 1,4-bis-(hydroxyalkyl) symétrique de la pipérazine ( formule IV) selon le shéma A ci-dessous. SCH E!'A A + EN H -2H20 0 0 OO ' il /--'\ 11 C-Ar N-C 1 \J X. Ar Ar (v) (II) + HO--alkyl-N/- alkyl.-OH -- / (IV) - 2 H0 R r_\ 9 _._>, C-0--ailkyl-N N-alkyl-0-O_ Ar _/ \-Ar Dans le shéma A et dans le rmhéma 3 qui apparattra ci-dessous, Ar représente touj ours: CO OH3 Dans ces méthodes de svnthèse on peut citer a titre d'exemple, les réactions des dérivés activés de l'acide acétylsalicylique (halog9nures, anhydride svmétrique ou anhydride mixte) de formule générale (VII): o o Il i C-0C OR -z (viI) r) / (IlI) -aoj) aupAque osuq auizulgdu up alotu aun DaAe(iIIA) alnuu.oj op aLi.lWpguua:utl ap bduOtu Xniap ap UO ILSuapuoD e[ pUodtaoW: '(i(A)lnum.Loj op sasoUauOD sap uU[juao -4o,[.nIOL ua.UdtoU.tnD' ade9 ad. ju.iap el anD stpuel isnuuoD uaTq úïCp sapoD -uo.ÀL sap ^.e snuo4qo.: zudatnaul (IIIA) olnuuoj dp ssoduimosa'I S snssap-o aouuoi.uau an uo uoievijlu2s autuL el E iV lanbal suep (IA) 1 V\ -.z oç A-o- a/ 0 Hz Z HO-0 (III) _ - - H}l > -1 SNiZ (IIIA). /(lIA)(I + z X-1n11Q09 OZH Z - X-tkET2-OH Z HOOl cryIl|. Iloz o O il V^If0S snossap-oD inbtpuT a emaqzE al uolas (IIfaInaloj) aulzuetadT ap ualueATnba un,aAe.aSalA.leoleqt ap siualeAtnba Si xnap ap uoz.Dazt el ianlboAOid Q alTnsua la '(IIA aInm:loi) IOOzIvoleq un )aa. (II alnm:oj) anbT. 69ZV6?Z rnle(TII)) dans un solvant orcaniaue convenanle, en présence d'un bon accep- teur d'acide halo enhvdrinue et 5ventuellement en nrésence de quantités cata- Ivtiiues d'iodure de potassium. Tous les composés de formule (I) svnth6tis.s possèdent des proprié- tés antipvr6tinues, analgCsiques, anti-inflammatoires, et antihistaminiques nlus ou moins mnarquies; parmi eux, le composé de formule (l), pour lequel X représente -)-C}i2-Cl2-, c'est. dire la 1,4-bis-F2(acétylsaltcvloyloxv) éthylp.Jirérazine, qui pour plus de briévete sera maintenant desi"né par le sidle "S.]522", se montre particulizrement utile et efficace pour ses proprie- ) tés chiminues, pharmacologiques, toxicoloiques et thérapeutiques propres. Selon la présente invention, on peut utiliser en thérapeutique le S.1528 aussi bier sous forme de base libre que de sel avec des sels organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables. Les compositions pharmaceutiques contenant le S.1528 et/ou son sel correspondant peuvent être obtenues soit l'état de produit pur soit en présence d'un diluent ou d'un revêtement. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être utiliss par voie orale, rectale, parentérale, et topique avec des diluents inertes, des lubri- fiants, des aents 6mulsionants, des colorants, des substances aromatisantes, des excipients, etc., nui sont tous des ceomposes commurevent emplovys en tech- ) ninque nharrmaceutiue. Le nouveau dérivé de l'acide acétylsalicvlique, à savoir le S.15?8, preserte ule toxicitr nssez faiBhle assncice. des activites antiinflammatoi- res, antipyrrtinues etanale.sieues mwarqu6es ainsi qu'.7 une évidente activite :inti-bistamininue.Er outre, et ceci} la différence de l'acide acrtylsalicv- lique, le nouveau composé se trouve dénue de tout effet de douleur 7astrioe. Comne cela ressort du tableau 1, la DL50 par voie orale chez des souris se situe environ f 260fl n,/!nz; dans les umêes conditions exnérimenrtales, la DL50 fie ai 't015 ac,h'lsaiirvliire est de lPO) Mç3/!. L'activitF anti-inflampatoire du e,.1528 est étudiée dans l'oedime i la carrae.'nine de la patte (220 rats mâles Sprague -awlev d'un poids moyen de 150 c). Comme cela ressort du tableau 2 nui rapporte l'ensemBle des données ntenues, des doses inuimolaires de S.1528 et d'acide acétvl]salicvlinue procu- rent tune activité anti-inflammatoire cuantitativement supernosable.Par "dose &mimrolaire" de 5.l?8, on doit comprendre, dans toute la demande de brevet, toutes les doses qui contiennent des résidus acrtvlsalicvlinues en une nuan- tit euivalente celle de l'acide ac6tvlsalicylinue utilise cormme mcdica- ment de référence. L'activité analgésique du S.152. est étudiée sur le seuil de sen- ih]Iit? * la douleur induite rar une pression exercée sur une ratte de rat inflammée par application de levure de bière (90 rats mâles SDrague Dawley avec un poids corporel moyen de 150 g). Dans ce cas également, comme cela ressort du tableau 3, l'activité de doses équimolaires de S. 1528 et d'acide acétylsalicylique apparait quantitativement semblable. Dans l'hyperpyrexte, induite préalablement chez des rats (Sprague Dawley, 80 mâles de poids corporel de 200 g) par administration intramuscu- laire de levure de bière, il est établi que des doses équimolaires de S. 1528 et d'acide acétylsalicylique exercent pratiquement la même activité antipy- rétique; en fait l'ensemble des composés,lorsqu'ils sont administrés à des n10 doses de 237 mg/Kg/os (dans le cas du S.1528) et de 100 mg/Kg/os (dans le cas de l'acide acétylsalicylique) induit une diminution moyenne de la tempé- rature de 1 degré centigrade 1, 2, et 4 heures après l'administration; quand on diminue la dose de moitié ( 1 savoir, 118,5 et 75 mg/Kg/os respectivement) la diminution moyenne se situe à 0,4 degré centigrade pour les deux compo- sés. Le tableau 4 fait ressortir l'activité protectrice exercée par le S.1528 envers le choc mortel induit chez le cochon d'Inde par l'histamine inhalée. On remarque, que contrairement au S.1528, l'acide acétylsalicylique est entièrement dépourvu d'activité antihistaminique.La dose de S.1528 qui protège 50 pourcent des cochons d'Inde d'un commencement de choc du, l'his- tamine, est équivalente à 158 mg/Kg. Enfin, le tableau 5 rapporte les résultats des investigations effectuées chez le rat avec des doses équimolaires de S.1528 et d'acide acétyl- salicylinue pour comparer le pouvoir ulcérogèrne gastrique des deux aents anti-inflammatoires: il apparaît indiscutablement de ce tableau que le S, 1528 à la différence de l'acide acétylsalicylique, n'exerce pas d'effet d'altéra- tion gastrique, au moins dans les conditions expérimentales étudiées. Sur la base des investigations pharmacologiques effectuées, on peut donc conclure que, pour des poids moléculaires équivalents, les activités antiinflammatoi- res, antipyrétiques et analgésiques du S.1528 ne diffèrent pas quantitative- ment de celles présentées par l'acide acétylsalicylique. De plus, toutes les données de toxicité aigUe et d'activité mon- tre que l'index thérapeutique du S.1528, c'est à dire le rapport entre la do- se toxique et la dose active, est plus favorable que celui de l'acide acétvl- salicylique: il est en fait de 2600:158 (=16,45) pour le S.1528 et de 1000: (=10) pour l'acide acetylsalicvlique. Le q.1528, contrairement 1 l'acide acétvlsalicvli-ue, nreserte en outre une évidente activité antihistaminique et ne présente nas au moins du point de vue eyrfrimentil, d'effets de dommanes -astrinies., Les activités pharmacoloimues et les indications thérapeutiques sur la base desquelles le brevet est demande pour les composes de formule (I), sont les activités antî-inflarmiatoires, antipyrétiques, anal]siques et antihistaminiques pour le traitement symptSmatique des syndromes rhumatismaux et névralgiques. Les composés selon la prrsente invention peuvent être administrés par différentes voies: (a) orale: comprimés, poudre, granulés, sirops, solutions, émulsions, etc. de 0,4-0,8 g (b) parentérale: ampoules de 0,30,6 g (c) rectale: suppositoires de 0,8-1,6 (d) topique: pommades, crames, onguents, gels, etc. de 5-10% Tableau 1 Toxicité ai!d=e pt orale, chez des sourispour le S.1528 et l'acide acéylsalicylique comparativement et l'acide acétylsalicylique comparativement Dose Mortalité observée (7 jours) pour mg/Kg/os S.1528 acide acét-lsalicvylique 2SiO O 0 750 0/10 4/20 1000 0/lO0 10o/20 1250 - 14/20 1500 0/20 20/20 1750 0/20 o10/10 2000 4/20 - 2250 5/20 2500 8/20 - 2750 12/20 3000 16/20 %O cr t0 O N' ( SaDUBIa&dXo Sloil SuBp ario.li'o.d OC 'Àalne(l daoe.us s:. I 04):la ep o3:eu el suep aulueUb.tua e t UWvj)luUL inuad anptl.Delp u1M9J3e vlDep uOsleABumuju.tnod4a IZ(!Lb ap ssj dqnu o SdSup op _4I nLJa Z nlalqel, lO'O> 8- LI& O I *S LU UL ' O> 6L- IZZ D SU 6L6L z Lu'(!7ZS- 8SI I, [ *S LuCi 02 eti 1IID l eJls TAIdL 9DU-D su Z6L ' su, 8Z- SS vlLIAUSIlA:9De 'O V d nflqsql4uls Sa1t3LB uou djoaLuoD ap xnfuu tup sadnuol4 s.aaePp SU/v/Z4tU *sodmO UOLIeViJjiubS W au1apaol ap aAliiteuuoD uuiLqnuUo >SOU J L_ i.. a._ O' O ('J ('% * sutomWa xnwtuluv sal a.d saTuanoj sanale. sal saaua (I00'0>d) sa4T3D ' [,TuTSs uamanblsTils sLnaIA (+++) selpni sasodumo sap uoesua-uip I saidL saunaq z 9 I sa]is suoleu'mUop sap sagaT SauuoAOm SaaUUOQ (++) sa:ualtgdxa sjoal op sauuaAolu saouuou(+) ( u4:la[S ao l'IUPULUEh ai) 2sao:) O.tLo '2 oa. U. o l À.a e,u,,d UL'JU, aq rd el ns uo!ssUSSaLi CI.l a a. ox1.nao[op ÀP 'U. r'L.Xq.su s op [LLoS L ArIS J o: J;l 'o.Jta'.Dl1SúAU' op',p 0 g'5 ap s a!lo!nb ssop sp onOUs'útTbv, s}s p A DV - E nUL[qUJ. t'69 (.) 4'8 - Z'Oú LIE SS VIL (+++) L St-sl0ú ITAUTD À1...)C9ZLIO i ")L (+++) ú'9 -+ Nbrede co- chons d'T(+ Temps de tance en résis- min, Animaux protégés pourcent de protection Huile d'arachide (2ml/Kg) orale 84 62* 9,1 O (témoin) ac. acétylsalicylique 110 ' 20 66+ 6,3 O 0 S.1528 158. 20 523+ 45 12 60 ac. acétylsalicylique 221 20 54+11,3 O - S.1528 317 20 >720 20 100 (+) Données moyennes de trois expériences no N o N Y0% %0 Composés Dose mg/Kg/os Voie d' idminis. Tableau 5 - Effet ulcéroRnede doses 9ouimolaires de S.1528 etd'acide acétylsacylique de référence, administreespar voie orale 3 des rats Sprawue Dawlev, males, poids moyen - 200 g, à jeun pendant 36 heures et tués 5 heures après. (+) Nombre d'animaux avec des lésions par rapport au total des animaux trai- tés Traitement Dose et Incidence des lésions Nbre mioyen d'ulcé- voie d'admin. gastriques (+) rations gastri"ue mg/Kg (mi) ac. ac6tylsalicyl. 110, os 9/20 3,2 S.1528 158, os 0/20 O ac.acëtylsalicyl. 221, os 16/20 2,0 S.1528 317, os 0/20 0 ac.acétylsalicyl. 2213 ip. 14/20 4,1 S.1528 317, iJPp 0/20 0 Àa"L[Tqs.p nua,[ ap SUUp jet[il al aslae. uv la 2umuut a) 3}14p dpn ola uttiD aoL lnl ' UO-4LaguoallJ ad auOilgS, Ut) diULvIt.LLa lyp amile.1,awlaq dL B JULPSsiv[t t a sarladq q-;uepu-uu da4u Ut) À (sUo[oa b7(':i ['g) a.tp-quE asutt oulzetJuttL eT uo[i1.to olnos an aun Ua a4lnoL:; uo '4ut.aLie:Lsuuo; luussip'.o.t[o.t ua..JI'-[' À.toA. s; 2.dV À oseq o.xn:Lu.t2dtao:l aun:ueuoau.ttai ua la1 luu:ljtL ua ' ([' 0i[) ouol tI.edL aJuas.L.Ld adu.J. auo:12o aon suLp Cn[lp (saloul ZS(i( lui (, 4S i L'S) (hdi.,-=a a llA aLn.to: D o L,p o1a1o.. tuo.;Up:auo'ai a:;ulote uo SLI.. JO( ip snossoq ne uuL111LoS el[: .pto.tva. uu( t(,0L) auo-;,,JL1, aju.Lg. o-L.- t- 0ú odApz_..q dad. LF.o o,.tl, SUL'p (So'[otJ dSU't,;[1 LL/ i ', j Oap.t4U OU.iE'[. t'tjl: [ vp) 40 (SaO[tJ[ g[U'C,) on;tl2AD.[Ls[A.4oDU dp.DL&,p io'(o lt.oSSLp U(t (o:1x'u op vi",.8.pxquói E *A) -;outZrcad.lt '( a,> tXO!lUtS[Xl.se-) sth-,/' (1 l tn6pod - \: '.ú,toS (Il 9I--[aue na!{'I i %% ; -;À -;uaaalli::o)H (:l a[dt:. - -'-{Utilz) Uo. LLLI ([(oi':'[n, 1)n.) ',-C oz ú S 9 e4 6-L% 5i H6t 'f9 J (L- [f)) uL z F1;3 loD S,8L 9= J' anblunl atlzpq 'O1pîs4ue aj.Kqji2,p aotlvqja (à 9 2, a; DFLn4U)ZEIF's OP T'k.r op si:nloeloi= N'D (9pl0D uoU LL:Z SLI J 'd) and qaatucanblaAleuv, ilFiip u al aiuazlqo inou ' 1oueuqie,l a.7u-ia,t. a dp 'Tooaru 5 un SUBP asFillusiua UO la al- lts t- a.lo.d Tl nea[m.nou - () ÀLIm u[' *nillap lui ..iI uoiTtud suep uoTIleaue IVU UojSUcfjiuSnS Ud:lau al uu:o 1aoPF S dl| d It nd t'Ja au so d:lll4 -un luepuau diojuo ollke uo daJU - id sa ain4D UT- ana s PUO.}. UO}Iqau,31 ap uoIL(Les an SULp juawal4ual a-znoku UO ":Iuau*iattok,i:lUlut-1. us (JuL (il) aueSzuaq np no aui')nlo. np aDua.llal ap noan eloue kuelos Ull suep S (saluw lso 0 onu ú-OhO6) aa(I ouI7rlIXliT"lnp io. ptF: npslpuTno po.t (DOIDUp airilotq; eLAP)- uBgddlovJeSX3L)s4t (A 4!nPOld çepS np an!so:ltTgt uamt/ a.r'oIlytwIpsnun Lt 0 6926Z O-ov 0-0 1**) Sc R H. H 0-0V (*) H (+*) oq:4:o ua sanii!:IuioaL -i (1Z::alcqnop altliiop) i; 6'L (I) UWu Ud la e9 ua a)sanbt.L:Il:mol HL (i19 'at1uc[nui) CL'L-ib'9 OD- 113"- H-1D- Ni3-% 1H:7 L[LUú-l) LZ) ' OC'Z= yc:tL [nLU.its atmmuJ a L[usS E- 7-- / -IBUUVO,-J. VOOD-I;HD ',u..l:z S H 'O-Z)-cD-CHD-;: (H [::ldT.3[nm) 8'Z-9' C. 13')U) *:,NXL 1' jL4UL@LS O (t(D 'I,'h% tj:[[A (LV-O-OD- úfD aunotL np o=P IuaUia. -Ll) L u: J uLL I (- 1 * (-10;)UOU IgN 99'9 H L'C9 O (%)9An a:cXL -(.L'9gl) u oN /iilg 3 no/ D.98-Es *;^d IaqzglÀddo.LdosITp al suep as nDsFia ino aelq apTlos npsaa un quassTu.noj 'az:npga uofssaad snos saAodeAo la sai[L l ( DoI) saqavs 'sSuna. auuoOjoaoIq4 ap s:i!T:xa sal *auuojotao[l np aa.e anDoSq Uo.LnlOS eLI ue, a: -xa ua la wnissezod ap a4euoqieD np Daae las np asnanue uo0iinjos el lu2esia-LL -eis ua:auv:lnsga a3?ipXqaolqap np aaq!I aseq el alualqo:nad uo Àgnl!p louevq:j,I suep asIIle:s.Lala uo,l anb lnaq las al aduod sl e aia -IF; uo sInd sainaq sanbtanb quepuad pTFo. r sodaa nu assvel al uo'uo:i.Lal ap ap!noDI al aoluaDuoz uo!uoi:ueaL ap oplnbm.l ne jouetis:l, 1 suep o:tpAquL aniu.lp -Nqo'Lqoa ap'e.,l ap a:noLe ao:la a4ueuIu al L!pTOa3Ja oSS.EIJ uo'aouulUal:1.OS Uoiq:uai et anD auo pinbsn. aoi:!ljnqta j a!'uu'-.u' l aj ja:nutln U0 À(Im OS) a.lpque au- lo.)s.,1a np uaealv Cni.p (saioaL lU uZ),oalAoLAj.A-:,P nioyiz np np:uan? oa3tal oî Ltsue oslnoLe Uo o'(o0(7 -0ú):uau"LpouI ajInequ uo:([ tuO) o pxqu au. L:nJo.pI, rL.: np suap (So[Oi StoO IB I'OI) auz d (Adodxopq-)-sq-l el:nossfp ut) (-zHD HDZH1D-O-=:I alnulo-. auïzlJidTd(IAîO.d(ixoîICOî[Ao.î [ à-Sl:l9De)-f) s 4-';' I ç aoa',uaxM *1 ldmaxa,l suep sa:!.'Z p salla3 anL so' l1t'-owTs.fqd z* sanJ.u -.Lq snsi. o.osoa,'.; so[ o.luos,).tu iiuo3o 1sui L. pa " *10 [ Iu',l SULV s:-: -S.1-t al uO 3d la a[ k dt. al Uo '9aÀLagS oapLuOS a- aiLlatia1 LI- 69z26zZ y'1 (ji j Exemple 4 1,4-bis(2-(acétylsalicyloyloxy)propyl)pipérazine ( Formule I; X=-O-CH-CH2) CH3 On dissout de l'anhydride acétylsalicvlique (17,1 g; 0,05 moles) dans un solvant orRanique apolaire représenté par exemple par l'acétate d'é- thyle; on ajoute la 1,4-bis-(2-hydroxypropyl)pipérazine ( 5,06 g; 0,025 moles) à la solutiog, et on chauffe à ébullition Jusqu'e ce nue la réaction soit achevée. Après refroidissement à température ambiante, on lave le mélange de réaction avec une solution aaueuse de carbonate de potassium. 5%, Puis i l'eau. On rend anhydre la phase orlanique (K2C03), on filtre, et on. traite avec de l'acide chlorhvdrique anhydre dissout dans du diethylvétber ce qui provoque la précipitation du produit brut qui recueuilli et seché recristalli- se dans un alcool de faible poids moléculaire. p.f. 173-175 C (Kofler,non corr.). Pour C28H36Cl2N208(599,51)-trov(%) C 55,90 H 6,25 N 4,48 cal. (%) C 56,10 H 6,05 N 4,67 Titre argentimétrique 100,3% I.R. (Nujol) 1770 cm-1 (éti. de C=O du groupre CH3--0-Ar) 1730 cm-t (éti. de \c=O du ?roupe Ar-C-O-CH-) f CH3 H.*.N. g relatif 7 T..S. (C)C13) 1,25 (doublet, 6H) -CH2 Hi- 1,0-3,0 (multiplet, 18 11) H niréra7ine * H 2 __ H - -2- CH3-COOAr reconnaissable comme sin'ulet 9 2,30 6,93-7,70(multiplet, 6t11) H aromatiques en mita et nara H -00 H Ac- 7,q7 (double doublet, 2H)- H aromatiriue en ortho CH- O - 5,0-5,5 (multirlet 2H) -ciL-Cfl-l AC-V Fxemple 5 ],4-bis (2-(e'tv1 salicyl oy! --l-mftbyl-tbyl)pipérazine (Formule T- X=-0-CH-2F-) On opère selon le procéde décrit dans l'exemple 3 en partant de la 1,4-bis-(2hydroxy-l-methv1-ethyl)pinérazine (5,0 g;,0,25 moles), on cristallise le produit dans l'etbanol ou l'éthanol aqueux (p.f. ?03-205 C, Kofler, non corr.). Pour C28H36 Ci2N208(59Q,51)- trouv6(%) C 56,22 H 5,85 N 4,76 cal. (%) C 56,10 H 6,05 N 4,67 Titre areentimétrique 99,5% I.R. 0 1770 cm-1 (étir. C=O du groupe CH3--O-Ar) 1730 cm. (étir. 3C=0 du groupe Ar-C-0-CH2-] R.M.N. S relatif à T.M.S, (CDC13) 1 tO8 ( doublet, 6H) N-CH- CH 2.33 ( sing., 6) 5 -000- 2t43-3,23 (multiplet, 10 H) piprazine H, -I-_ -CH 3ó93-4160 (multiplet, 4H) -C-O-C-Ar H 6T97-7?70 (multiplet, 6Haromat'ue en méta et para H oOC;Qu Ac- H 8t0 ( double doublet, 12H omatiq.ae en Ortho Ae-0 9'S i 960'9 H 179'Z9 D (%) 'le Wi* N ZU'9 H L5'Z9 D (Z)3>.no.L (90b669) pOZNúH9zjD lnod À(*lo UOU oE6-Z6 'J'a) ioue4q.ai anD lai 'a.tlú -[uJiolu spPLuu alq. e j L ueTum un (anuTlliamns apTpA4qu e,I'.) (-HDAHD-O=X:1 a[nwoa) adlTzdad(tt(Axox o A [ DIESilRDE)-)-s!q- ' I L da IaaxI? adnoie np u=D) OúLI (aV-O--gHD adnoa2 np O=Da ' a!) IUI Of/i oz 0. Z 9'66 anbTl-:tuolua-ed a.lll. 06' N W9'" iS H 9'"S5 (Z) 'le Z0u' N LL' H 9L'CzS D (%) gAno.&-(ú'1LS) OZNZlD zH9ZD Lnoa *'.O ao UU.tatux 4Do801-LL6[ ':'d) loaqL:1,L suup:L.npo. t aI i.lUa,StIu:aS!. l --. aO Ulal.ttO.tptt413O np 3jae j.-:tlT al.lnlS luaaUsSala akel el uo 'apIl -os uil.lod 'l alI!nudIl Uo'uo0 USIlelSilaD l -lWaiLu1o .lnOu pLO.lj ne sanaq4 sllanlDa ueL)puau uoi4Da.l ap ap nut-[ al osuco u> 'loueqaIl ap SUep snlOSSp utp,:uu anij&p,,.tLIotqj apTDe,l ap o:no[e u a.msna o0: ao..u.ua 4uepuai UOl:l[ -[nLi oaanqe.tud.. l [ et 4uaillei' uo 4a xnl:a. 14 nvaenou v a:Jou uo 0i *(Imu Ov) o.paque au.LnJooLpX4Kq il. np jaie,i'l!potsoi gw ':8 bs') -%l- o.b[es[ag:) oanaoLqD np aino.s uo 4uv:l.eo ua quoi jo0o> k lplO-joa uqO 'S,,tLuit 0Pú quepuad xn[4al a uU lIl al az:od uo (IM 58) "tpjt.aLUL aae[.tjo0.tptetîg9 1n) st:p (so[uu, 8eOu.'[ta L*9: ' ')t) o.l.[)pt4Uu oS1t oatu[,S-.:l.t LI ila sValo>t 17ZU0( O' 0'9) (;;ap ZOO-0o( -jCti) ç ou8a.mD:tlitaxop,,.t-g)-S[-t1' [ap dEL.pû41Ut43.p o1 aIlOSSIp U( (Jo}). sp8 dml.o[Itt >)k. J -tD- -=:1 alino.a) ou.z u.tgt I. utL,%q3f. (,xo.oI. t [USIA3Je-E SI.ti-V 'L 9 iUdd.x: 1I' re -tf;' r o'.o N' relatif * T.:s. (CDC13) Q. 2r 33 ( sing, 6H) H -CO-O- 2745-2190 ( multiplet, 12H) piperazine H -CH-N N-CH- 2 2 io 4,36 ( triplet, 4H) -O-OCCH2-N N-0H2-CH2-0 _ v- 6r93-7170 (multiplet, 6H) -00C H Ac-O,-I' 2- 7t98 (double doublet 2H) H -000 Ac- Exemple:' 1,4-his(2-(acetvlsaiicyloyvloxv)éth7])rirpirazine (FTornnle I; Y=-O-C2Cd, 2-) (via: anhydride mixte) On dissout de l'acide acetvlsalicvli.iie ( 10 R; 0,055 rmoles) dans anhvdre de l'acetone ( 100 nml), et on aioute de la trietbylaimine hasZ (5,6 n: 0,055 ),lols).!,n refroidit le mela.ne au dessous de 0 C puis, tout en aeitant, on aioute lentP-ient du chlorocarbnnate d'isohutvle (7,5 ?; 0,055 moles). (Formu- le 71IT; ri=-CI,'2C'> (c)2). On a-itfe ?erdart environ 30 minutes er continuant de refroidir et ensuite on introduit en une seule fois la l14-bis(2-bvdroxvethlvl) pinrazine R5 ï'asp an-vdre (4,36 --; 0,025 mnoles) di.luie avec la citone(50 ml).On maintievt l'a.itation, errefroidissant rendart enviror 30 minutes, et on laiss. ensuite la tenrériture reverir srotanPmennt ']. tenirrature anmiante,en aeitant enco- r- rid(.taxt iueliw's ' ueuras usf-u'' c? nur le rp.ction soit terminée. On filtre le chlorhydrate de triéthylamine sépare, et on élimine le solvant var distillation sous pression réduite. On dissout le résidu avec du chloroforme; on lave la solution de chloroforme I l'eau, au carbonate de potassium 5%, et encore l'eau. Enfin, on sèche (K2CO), et on évapore le solvant. On dissout le résidu dans l'etharol absolu P chaud, et on dissout s-prrrm-nt l'acide malein-up dans l'rtbano] absolu chaud. Teut en agint--t, on mè]ance les deux solutions chaudes ce nui provoque en conséquence la cris- tallisation du dimnaleate d'acide qui est ensuite purifié par cristallisation dans l'étbanol absolu (p.f. 156-1.5d8C, non corrigé). De la même manière on 0 rOpare le tartrate (P.f. 144-147 C non corrigé, dans l'éthanol);le sulfate (p.f. 205-207 non corr., dans l'-thanol aqueux); le citrate (pf.]31-133 non corr., dans l'éthanol absolu), et ceci n nartir de la base résultante. }xemple 9 1,4-his(l-étvhyl-2-(acétylsalicyloyloxy)etbyl)pipérazine (Formule I; X=-O-C112-CEi-) C2H5 On obtient le produit en utilisant le chlorure d'acétylsalicvloyle selon le même procédé que celui décrit i l'exemple 5. La hase libre cristalli- se dans un alcool a faible poids moléculaire ou dans le diisopropyl éther. P.f. 84-89 C (Kofler, non corr.) Pour C30H4oC120 8(627,55)- trouvé(%) C 57,62 H 6,66 N 4,50 cal. (%) C 57,41 H 6,43 N 4,46 Titre argentimétrique 99,7% TI.R. O 1770 cm ( étir. >C=O du groupe CH3-t-0-Ar) 1730 cm (étir. \C=O du groupe Ar-O-CH2-) R.M.N. Erelatif) T.M.S. (CDC13) 017 - 1l8 ( multiplet, 10 H) x-CH-CH- 2,30 2 CH -CH3 ( sing., 6H) CH3-COO- * 21-_3,o ( multiplet, 10 H) piperazine H + -CH-N N-C-_ 4.)j 319-416(multiplet, 4H) CH- C-O- C2H5 B 6t97-7l73 (multiplet, 6H)Haromatique en méta et para -00 H 7t97 (double doublet,2H)Haromati9ue en artho Hé Exemple 10 1,4-bis (2-(acétylsalieyloyloxy)éthyl)pipérazine (Formule I; X=-O-CH2CH2-) ( via:schéma B) A un solvant anhydre apolaire avec une température d'ébullition supérieure 100 C (100 mi) on ajoute l'acétylsalicylate de 2bromoéthle (14,4 g; 0,05 moles), le carbonate de potassium anhydre (7,0 g; 0,05 moles ap- proximativentent), l'iodure de potassium ( 0,9; 5mmoles approximativement) , et la pipérazine base anhydre (2,2 g; 0,025 moles). On chauffe jusqu'a ébulli- tion qui est maintenue jusqu'a ce que la réaction soit terminée. Après refroi- dissement, on filtre le mélange de réaction et on élimine le solvant sous une pression réduite. On dissout le résidu avec l'acétate d'ethyle.0n lave la so- lution organique avec du carbonate de potassium aqueux à 5% puis avec de l'eau ,ensuite on rend anhydre (K2C03), on filtre et on traite avec de l'acide chlo- rhvdrique dissous dans du diéthyléther le filtrat,ce qui provoque la précipi- tation du dichlorhydrate brut oui peut être purifié avec quelques cristalli- sations dans l'éthanol. Le sel résultant (p.f. 197-198 C, Kofler, non corr,> se présente avec les mêmes caractéristiques que le produit obtenu dans l'exemple 6 (p. f. en mélange,197-1q8 , Kofler non corr. spectre I.R. identique)o * " Jsi.; l, f À&iS eT >"s jlL%.JTLSL-4"J dfPIJLa JL.).104sI -L..-Lt-J['t;t lLjp b4aC U.i..LtL...Ip l, luj.ul UJ UO Jb óa:.t4a1.u Z 4o L btutdt:O.[pdUAu., t bdiL u. oLd, SoSV -oJJ Svp,-. t:.:.i. p: pJou.d (9 01tl. [. L-.I LtbS L, .4,Jat v[)l. t: p Sd [,,OJtU,..:,;[lJp:t d L,'4L2-,,'u.t.q.I--' tpuOA.a Sup aeIbuUoDal Juni L f u[oS). SjSouuioo sapUo1::lleug.)u ap ipuo.ld (S L al'4.ILpUoAdO. L e/ i. oLdsorI.1o,. U SU. L4.SouUIOJ Sup tt/q sd l:Iudoae luOOlnufi)v.LLaaaLu SldS s.lIOL[ Op nUv/:o d-t suo.tLZïIpuJAa.L SOL,OS s sosoduia sap dtctlULe no/lu auiTatlunq taedl.Lq ua 1oluI%4 (t7 dsoqdd:luoo:luotanu.LtnIoe. UI:dI uo. tlppep slas sas no Z la 1 suo:leo -Ipua,. a sop aibLuoultdnD aunI uo[ds. soutuo- un 'olas:lu.aAuTup aa.Lq4 ka LLJuUdl4uo a Soild inI d; uo sais.atL.I t'aU LU[ÉTu.Iu:lust4q!Ue:l oWo e JU-Ie UL- anu24saJI'euv 'anoxl;iodI:ue a:TAT:laup saalop *anoTdo: nuo aeluaaL 'la. tluai -eu 'aLe.o a-oe.tud.atlsiuultup L snbflinauettueqd suolvTsodiWao (a *auTzelgd1a (LAmq(,ixo'[Ao [,iofLsIa11oe-)s1q-t'I e'[ 'l-'npo.Ld ap O.t:il V (z Àap!ae 110 anLsLseq/a.l:nau ain.eu aun Dape sias-!p no-ouota sap;uaTus s'[tno'salqela;3e 3utawanbilnataeueqd xne.gutm no sanbliueulo sapl)iu sap jaAe auollppe,p sa[ds s.a:aaT:ltaL nu a.Ltegul[ aL v-qu ua auoq.teD ap sauolU slanals -I[u n3 un J.eoi O[A,4fU.%XO adno.lS un a.tla nad no au.zeLa.tLu ul:la alOIo tes -Ia.)L; Jflu.tJo' [ af,lUJ awat.Ltp ỦSet[ e[t.3:UaS.iLlU.L:nadi X OILanfoel saup - aso oHO I I u 3=0 0=0 j I -X X- :Le'la.a,,5 aúlIIIu)0 t.[:;uopUoj.L S[bullu aoJ do sas..a. 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