Brevet FR2488798A1 — publié le 19820226

La D-(-)-alpha-aminobenzylpénicilline (ampicilline) a été largement utilisée comme agent antibactérien, notam- ment en pédiatrie, à cause de son large spectre d'activité et de sa faculté d'adaptation à l'administration orale. L'administration de bacampicilline,l'ester 1 '-éthoxycarbonyloxyéthylique d'ampicilline, donne des taux sanguins ampicilline plus élevés que lorsque l'ampicilline elle- même est administrée par voie orale (voir brevet des Etats- Unis d'Amérique N 3 873 521 et Bodin et collaborateurs, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 8 (5), pages 518- 525 (1975)). La base libre de la bacampicilline est difficile à préparer, elle est instable et insoluble dans l'eau, ce qui rend donc son administration orale impratiquable. Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de la bacampicilline, par exemple le chlorhydrate, sont généralement solubles dans l'eau. Malheureusement, ces sels d'addition d'acides solubles dans l'eau ont un goût indé- sirable, qui rend le produit inacceptable en pédiatrie. Des techniques classiques de masquage du goût, par exemple l'addition d'édulcorants et de parfums, ne sont pas capables de masquer correctement le goût prononcé des sels d'addition d'acides de la bacampicilline. Selon une technique connue, du chlorhydrate de bacampicilline a été micro-encapsulé à l'aide d'un revêtement d'éthyl- cellulose et les microcapsules ont été mélangées avec les ingrédients d'un véhicule solide dans un sachet. Le contenu du sachet est mélangé avec de l'eau pour constituer une suspension à dose unique diluée ayant un pH d'environ 5. Même si la suspension est avalée immédiatement après la reconstitution, un goût prononcé de chlorhydrate de bacam- picilline est ressenti et peut être très désagréable pour un enfant en bas âge. L'utilisation de cette suspension reconstituée de l'art antérieur pour l'administration de doses multiples n'est pas réalisable à cause du problème de goût. Il est connu que des médicaments peuvent être micro-encapsulés, pour en masquer le goût, avec un revête- ment formé d'un mélange d'éthylcellulose et d'hydroxy- propylcellulose, les microcapsules étant ensuite recons- tituées sous la forme d'une suspension. Toutefois, l'art antérieur ne révèle nullement la réussite d'une application de ce procédé ou de tout autre procédé de revêtement au problème de la préparation d'une suspension stable d'un sel d'addition d'acide de bacampicilline de goût agréable et de bonne biodisponibilité. L'un des buts de la présente invention est de préparer une formulation aqueuse orale d'un sel d'addition d'acide de la bacampicilline ayant (1) une très bonne biodisponibilité, c'est-à-dire une absorption rapide et efficace de l'ingrédient actif dans les voies intestinales, (2) un goût la rendant agréable en vue d'un usage en pé- diatrie et (3) une stabilité satisfaisante, de manière que la formulation aqueuse puisse être administrée après reconstitution en doses multiples à un patient en une période de plusieurs jours tout en conservant à un degré notable sa puissance, son goût agréable et sa biodisponi- bilité. -Les objectifs mentionnés ci-dessus, ainsi que d'autres objectifs de la présente invention,sont obtenus au moyen d'une poudre nouvelle capable d'être reconstituée par addition d'eau en donnant une suspension de micro- capsules d'un sel d'addition d'acide de bacampicilline dans un milieu aqueux, ladite poudre comprenant un mélange de microcapsules de sel d'addition d'acide de bacampicilline et plusieurs ingrédients pharmaceutiquement acceptables pour le véhicule de la suspension, lesdites microcapsules comprenant un noyau formé d'un sel d'addition d'acide hydrosoluble pharmaceutiquement acceptable de la bacam- picilline et un revêtement porté par ce noyau, essentielle- ment formé d'un mélange d'une proportion dominante d'éthyl- cellulose et d'une proportion plus faible d'une charge hydrosoluble ou perméable à l'eau, acceptable du point de vue pharmaceutique, ledit véhicule étant de nature telle que le pH du milieu aqueux de misé en suspension dans ladite suspension pharmaceutique reconstituée soit d'au moins 6,9, et le rapport en poids de l'éthylcellulose à la charge dans le revêtement étant choisi de manière que la suspension pharmaceutique ait une stabilité correspon- dant à une rétention de puissance d'au moins 85 % après 14 jours à environ 30C, et offre un taux maximal moyen d'ampicilline dans le sérum sanguin d'au moins environ 6 microgrammes/ml après son administration orale à des êtres humains adultes. La présente invention concerne également une suspension pharmaceutique aqueuse préparée par mélange de cette poudre nouvelle avec de l'eau. La charge pharmaceutiquement acceptable peut être par exemple du chlorure de sodium ou du propylèneglycol, mais il s'agit de préférence d'une matière polymérique organique. La charge est choisie notamment dans le groupe comprenant i'hydroxypropylcellulose, une hydroxypropyl- cellulose faiblement substituée ayant une teneur en groupes hydroxypropyle d'environ 7 à 14 % en poids, la méthyl- cellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, le polyéthylène- glycol, l'alcool polyvinylique, la carboxyméthylcellulose, la polyvinylpyrrolidone, la gélatine, la gomme arabique et l'amidon de mais. L'ensemble très avantageux de pro- priétés de la suspension pharmaceutique reconstituée de l'invention, c'est-à-dire la biodisponibilité, la faculté de masquer le goût et la stabilité, n'est réalisé que lors- que la limitation déterminante concernant le pH du milieu de mise en suspension est satisfaite. De plus, le rapport de l'éthylcellulose à la charge dans le revêtement doit entrer dans la plage spécifiée, laquelle dépend de la matière particulière utilisée comme charge. La forme de réalisation appréciée de la présente invention réside dans une poudre nouvelle capable d'être reconstituée par l'addition d'eau pour former une suspen- sion pharmaceutique de microcapsules d'un sel d'addition d'acide de bacampicilline dans un milieu aqueux de mise en suspension, ladite poudre comprenant un mélange de microcapsules d'un sel d'addition d'acide de bacampicilline et de plusieurs ingrédients pharmaceutiquement acceptables pour le véhicule de la suspension, lesdites microcapsules comprenant un noyau d'un sel d'addition d'acide hydrosoluble pharmaceutiquement acceptable de bacampicilline portant un revêtement essentiellement formé d'un mélange d'éthyl- cellulose et d'hydroxypropylcellulose dans un rapport en poids d'environ 1,5:1 à environ 2:1, les ingrédients du véhicule étant choisis de manière que le pH du milieu aqueux de mise en suspension dans la suspension pharmaceu- tique reconstituée soit d'au moins 6,9, ainsi qu'une sus- pension pharmaceutique aqueuse préparée par mélange de la poudre nouvelle avec de l'eau. La composition de l'invention peut être commer- cialisée sous la forme d'une poudre sèche, c'est-à-dire destinée à la reconstitution-par un pharmacien par addi- tion d'eau pour former la suspension nouvelle en vue de l'administration orale de doses multiples. Les microcapsules sont aisément mouillées et mises en suspension. La suspen- sion nouvelle peut ensuite être conservée au domicile du patient dans un réfrigérateur courant à usage ménager (c'est-à- dire à environ 50C) et elle peut en être retirée en vue de l'administration orale par intervalles pendant une période allant jusqu'à environ deux semaines, selon les directives du médecin traitant. Naturellement, la suspension doit être correctement agitée par secousses avant d'être divisée en doses orales individuelles. La suspension aqueuse reconstituée contient normalement envi- ron 100 à environ 200 mg de sel d'addition d'acide de bacampicilline pour 5 ml de suspension. La poudre sèche mentionnée ci-dessus peut aussi, le cas échéant, être fournie au patient, par exemple en sachets en vue de la reconstitution avec de l'eau pour l'administration orale de doses individuelles. Des suspensions reconstituées pour l'administration de doses individuelles sont normalement plus diluées que celles qui sont destinées à l'adminis- tration en doses multiples. La formulation en doses mul- tiples est naturellement préférable pour des raisons de commodité. La poudre sèche destinée à la reconstitution peut être préparée par mélange des microcapsules de-sel d'addition d'acide de bacampicilline avec les autres ingrédients présents dans la suspension reconstituée, par des techniques bien connues du spécialiste en matière de production pharmaceutique. La poudre à reconstituer a une bonne stabilité à la température ambiante, notamment si les microcapsules du sel d'addition d'acide de bacampi- cilline et les autres composants de la poudre ont été soigneusement séchés pour éliminer l'humidité. Des sels d'addition d'acides "pharmaceutiquement acceptables" sont des sels non toxiques aux doses adminis- trées. Les sels d'addition d'acides hydrosolubles pharma- ceutiquement acceptables de bacampicilline que l'on peut utiliser dans la présente invention comprennent par exem- ple les sels tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le citrate, le tartrate et le maléate. Les microcapsules de sel d'addition d'acide de bacampicilline utilisées dans la présente invention sont de préférence préparées par une technique d'enrobage en suspension dans l'air, par exemple le procédé d'enrobage en suspension dans l'air de Wurster, décrit dans les bre- vets des Etats-Unis d'Amérique N0 3 117 027, No 3 196 827 N0 3.241 520 et N0 3 253 944. Dans ce procédé, une poudre d'un sel d'addition d'acide de bacampicilline est fluidisée dans un lit et une solution ou suspension d'éthylcellulose et de charge dans un solvant organique volatile, par exemple l'acétone, est pulvérisée dans le lit. A mesure que des gouttelettes de ce jet de pulvérisation se déposent sur la poudre de sel d'addition d'acide de bacampicilline et que le solvant s'évapore, un revêtement s'établit sur le noyau formé de poudre de sel d'addition d'acide de bacampicilline. Le diamètre final des microcapsules est déterminé par le diamètre des particules de poudre fluidi- sées de sel d'addition d'acide de bacampicilline ainsi que par le rapport en poids du revêtement à la poudre formée de sel d'addition d'acide de bacampicilline. Ce dernier sel est de préférence réduit à des dimensions de moins de 0,250 mm avant le revêtement. Lorsque l'hydroxy- propylcellulose est utilisée comme charge et que l'acétone est utilisée comme solvant organique volatile, la poudre de sel d'addition d'acide de bacampicilline est de préfé- rence fluidisée avec de l'air humidifié à 30-50 C. Une quantité appréciée de revêtement va d'envi- ron 25 à environ 100 % en poids sur la base du poids du noyau de sel d'addition d'acide. L'utilisation de revête- ments à moins d'environ 25 % en poids nécessite la recons- titution à une forte dilution pour maintenir un goût agréable. L'utilisation de taux de revêtement de plus d'environ 100 % en poids n'est pas appréciée pour des raisons d'ordre économique liées au coût des ingrédients de revêtement. Les microcapsules mesurent de préférence moins d'environ 420 micromètres (c'est-à-dire qu'elles traversent un tamis de 0,42 mm d'ouverture de maille). Lorsque l'hydroxypropylcellulose est utilisée comme charge, une quantité de revêtement polymérique particulièrement appréciée va d'environ 43 à environ 67 % en poids, notamment environ 54 % en poids sur la base du poids du noyau de sel d'addition d'acide de bacampicilline. La qualité d'éthylcellulose dont on préconise l'utilisation dans la présente invention est le produit ayant une viscosité de 10 mPa.s, que l'on peut dissoudre à une forte concentra- tion dans la solution acétonique utilisée de préférence dans la technique de revêtement en suspension dans l'air. La qualité préférée d'hydroxypropylcellulose est le pro- duit ayant un poids moléculaire d'environ 60 000. Une éthylcellulose convenable est celle qui est vendue sous la marque déposée "Ethocel" (Dow Chemical Co.; Midland, Michigan) et une hydroxypropylcellulose convenable est celle qui est vendue sous la marque déposée "Klucel" (Hercules Chemical Co.; Wilmington, Delaware). Un paramètre déterminant pour le succès de la présente invention est le rapport en poids de l'éthyl- cellulose à la charge dans le revêtement des microcapsules. Ainsi, on a constaté que lorsque la charge consistait en hydroxypropylcellulose, le rapport en poids de l'éthyl- cellulose à l'hydroxypropylcellulose dans le revêtement devait être maintenu entre environ 1,5:1 et environ 2:1 pour obtenir les propriétés désirées de la suspension orale reconstituée. L'abaissement de ce rapport au-dessous d'environ 1,5:1 a pour effet que le masquage du goût devient tangent, si bien que le médicament risque d'être rejeté par le patient, tandis que l'élévation du rapport au-dessus d'environ 2:1 réduit la biodisponibilité du médicament après l'administration orale. Pour obtenir une suspension des microcapsules de sel d'addition d'acide de bacampicilline après recons- titution avec l'eau, une viscosité convenable du véhicule est ordinairement obtenue par addition de gommes au véhicule, par exemple de gomme. xanthane. Il est détermi- nant que le milieu de mise en suspension possède un pH d'au moins 6,9 après la reconstitution. Lorsque le milieu de mise en suspension a un pH plus faible, l'effet de masquage du goût se révèle être insuffisant. Le pH désiré de la suspension reconstituée peut être obtenu au moyen d'ingrédients à effet tampon, par exemple du bicarbonate de sodium. Une caractéristique particulièrement surpre- nante de la présente invention réside dans le fait que la suspension reconstituée est douée d'une bonne stabilité, ce qui permet donc de l'utiliser pour l'administration orale de doses multiples, bien que le pH du milieu aqueux de mise en suspension soit très au-dessus de celui pour lequel des problèmes de stabilité de la bacampicilline commencent à apparaître dans des milieux aqueux. L'expression "pharmaceutiquement acceptable" appliquée au milieu aqueux de mise en suspension signifie que le milieu n'est pas toxique aux doses administrées. En général, un tel milieu a un pH inférieur à environ 9 et est formé de substances inoffensives pour le but désiré. Outre les ingrédients ajoutés pour influencer la viscosité et le pH, le milieu de mise en suspension peut contenir d'autres ingrédients bien connus de l'homme de l'art en matière de production pharmaceutique, par exemple des stabilisants pour la suspensiondes sucres, des édulcorants artificiels, des ingrédients de sapidité, des préservateurs et des matières en particules telles que du bioxyde de titane pour masquer l'aspect des microcapsules. Une plage appréciée de pH pour le milieu de mise en suspension va d'environ 7,2 à environ 8,2. Bien qu'il ne soit nullement.désiré de limiter le cadre de la présente invention par les commentaires suivants concernant le mécanisme, il apparaît que le mode d'action de l'invention est le suivant. Lorsque les micro- capsules sont mises en suspension dans un milieu aqueux, la charge hydrosolublepar exemple l'hydroxypropylcellulose, est enlevée du revêtement par lixiviation en laissant une multitude de pores faisant communiquer le noyau d'ingrédient actif avec le milieu aqueux. Toutefois, à mesure que le sel d'addition d'acide de bacampicilline commence à se diffuser à l'extérieur de ces pores, il rencontre de front le pH du milieu de mise en suspension (au moins 6,9) et il est converti en la base libre insoluble dans l'eau. On considère que cet ingrédient actif, qui est converti en la base libre à l'intérieur des pores, obture ces derniers et s'oppose à une lixiviation notable de l'ingrédient actif par les pores. Ainsi, le goût de la suspension re- constituée est agréable et l'ingrédient actif n'est pas exposé à un pH auquel des problèmes de stabilité peuvent apparaître. Il n'y a pas non plus de lixiviation notable de l'ingrédient actif dans la bouche du patient pendant l'exposition temporaire aux pH neutres ou légèrement acides qui s'y présentent. Lorsque la suspension a été ingérée et atteint les régions plus acides du tractus gastro-intestinal, les microcapsules sont toutefois exposées à des pH pour lesquels la bacampicilline sous la forme de la base libre dans les pores du revêtement des micro- capsules est reconvertie en le sel d'addition d'acide hydrosoluble. Le sel d'addition d'acide hydrosoluble de la bacampicilline émigre alors du noyau à travers les pores du revêtement des microcapsules et présente une forte biodisponibilité pour le patient. Un mécanisme d'action similaire semble exister lorsqu'on utilise une charge perméable à l'eau telle que l'amidon de mais, que cette charge présente ou non une solubilité notable dans l'eau. La charge perméable à l'eau confère un réseau de pores au revêtement avant la reconsti- tution avec l'eau. Après la reconstitution avec l'eau, l'ingrédient actif sous la forme de la base libre obture ces pores et empêche une lixiviation notable à travers les pores. Après l'injestion de la suspension, le sel d'addition d'acide de bacampicilline émigre à travers les pores comme décrit ci-dessus. Des suspensions pharmaceutiques de l'invention ont été soumises à des tests de biodisponibilité, de masquage du goût et de stabilité. On peut déterminer la biodisponibilité en mesurant les taux moyens d'ampicilline dans le sérum sanguin chez plusieurs sujets humains ou animaux, périodiquement après l'administration orale. Des taux maximaux d'ampicilline dans le sérum sanguin chez les êtres humains sont ordinairement obtenus entre environ et environ 60 minutes après l'administration orale de la suspension de l'invention. Dans la détermination de l'effet des paramètres de revêtement des microcapsules sur la biodisponibilité in vivo, on a constaté que les résultats concernant la biodisponibilité humaine concor- daient bien avec un test in vitro dans lequel on mesure le pourcentage de sel d'addition d'acide de bacampicilline libéré après 15-60 minutes par une quantité donnée de microcapsules en suspension dans l'eau dans un appareil classique à bouteille rotative, à 370C. Le pH à l'équilibre de l'eau dans laquelle les microcapsules sont en suspen- sion est d'environ 5,5, ce qui est approximativement le pH que l'on trouve dans la région duodénale du tractus intestinal, c'est-à-dire la région du tractus intestinal immédiatement adjacente à l'estomac. Le masquage du goût peut être déterminé par un groupe de personnes donnant leur appréciation. La stabilité de la formulation reconstituée et de la poudre sèche destinée à la reconstitution peut être mesurée par des techniques classiques bien connues de l'homme de l'art. L'invention est illustrée par les exemples sui- vants, donnés à titre non limitatif. EXEMPLE 1 Préparation de microcapsules de chlorhydrate de bacampicilline On prépare une solution contenant 48 g/l d'éthyl- cellulose (N.F., 10 mPa.s), 32 g/l d'hydroxypropylcellulose (F.C.C., poids moléculaire 60 000, "Kucel" E.F.), le reste consistant en acétone (N.F.). La solution est ensuite filtrée sur une étamine. Du chlorhydrate de bacampicilline en poudre (tamisé sur un tamis de 0,297 mm d'ouverture de maille, 940 g) est ensuite mis en suspension dans la chambre de granulation d'un appareil Wuster de revêtement par suspension dans l'air, avec de l'air humidifé à 32 C, et il est traité par pulvérisation avec la suspension fil- trée ci-dessus, jusqu'à ce qu'un revêtement de 35 % en poids sur la base du poids de chlorhydrate de bacampicilline ait été appliqué aux particules de chlorhydrate de bacam- picilline. Ce revêtement contenait de l'éthylcellulose et de l'hydroxypropylcellulose dans un rapport en poids de 1,5:1. On a ensuite fait passer les microcapsules résul- tantes à travers un tamis de 0,42 mm d'ouverture de maille. Les microcapsules (663 g) ont ensuite été séchées sous vide pendant 4 heures à 35 C puis pendant encore 16 heures sous vide sans chauffage. EXEMPLE 2 Préparation d'une poudre sèche à reconstituer Les ingrédients solides ciaprès on mélangés pendant 30 minutes dans un mélangeur Bicarbonate de sodium (U.S.P.) Mannitol (U.S.P.) Sel de sodium de la carboxyméthyl- cellulose (U.S.P.) Gomme xanthane (N.F.) Bioxyde de titane (U.S.P.) Sucre compressible (N.F.) Parfum merise (artificiel de qualité alimentaire, séché par pulvérisation) Benzoate de sodium (U.S.P.) été enV: 31,4 g 334, 5 g 31,4 g 62,7 g 62,7 g 2194,0 g ,0 g 31,4 g On fait passer le mélange résultant à travers un tamis de 0,42 mm d'ouverture de maille, on agite à nouveau pendant 15 minutes dans un mélangeur en V puis on agite pendant 10 minutes dans un mélangeur en V avec 158,8 g de microcapsules de chlorhydrate de bacampicilline préparées dans l'exemple 1. La stabilité de cette poudre sèche correspondait à une puissance retenue de 85 % après six semaines à 50 C. EXEMPLE 3 Préparation d'une suspension destinée à l'administration orale. La poudre sèche préparée dans l'exemple 2 a été mélangée avec de l'eau et le mélange a été agité énergi- quement par secousses à la main pour former une suspension aqueuse destinée à l'administration orale, ayant une puis- sance de 200 mg de chlorhydrate de bacampicilline pa:: ml d'eau ajoutée. Cette suspension avait un pH de 7,6 et une stabilité correspondant à une puissance retenue de 89 % après 14 jours à 5 C. EXEMPLE 4 Préparation de poudre sèche à reconstituer Les ingrédients solides suivants ont été pesés et agités pendant 30 minutes dans un mélangeur en V après avoir été séchés séparément pendant 16 heures à 50 C dans un appareil de séchage à plateau de Stokes: Bicarbonate de sodium (U.S.P.) 77,5 g Mannitol (U.S.P.) 837,5 g Sel de sodium de la carboxyméthyl- cellulose (U.S.P.) 25,0 g Gomme xanthane (N.F.) 50,0 g Bioxyde de titane (U.S.P.) 157,5 g Sucre compressible (N.F.) 5480,0 g Sel de sodium de la saccharine (N.F.) 25,0 g On fait ensuite passer le mélange dans un broyeur "Fitzpatrick" pour désagréger tous les blocs qui s'y trouvent. La matière résultante est mélangée pendant minutes dans un mélangeur en V avec 199,0 g de parfum merise (artificiel de qualité alimentaire, séché par pulvérisation) et 872,0 g de microcapsules de chlorhydrate de bacampicilline à 35 % en poids de revêtement d'éthyl- cellulose:hydroxypropylcellulose (rapport en poids 1,5:1), ces microcapsules ayant été préparées de la manière décrite dans l'exemple 1. Le mélange résultant est séché pendant deux heures à 50 C sous vide. La stabilité de cette poudre sèche destinée à la reconstitution correspond à une puissance retenue de 97 % après 12 semaines à 50 C. EXEMPLE 5 Préparation d'une suspension pour l'administration orale En procédant de la manière décrite dans l'exem- ple 3, on prépare une suspension aqueuse pour l'adminis- tration orale à partir de la poudre sèche à reconstituer préparée dans l'exemple 4. Cette suspension a une puissance de 200 mg de chlorhydrate de bacampicilline par 5 ml de suspension, un pH de 7,4 et une stabilité correspondant à une puissance retenue de 95 % après 14 jours à 3-5,5 C. EXEMPLE 6 Préparation de poudre sèche à reconstituer En procédant de la manière décrite dans l'exem- ple 4, on prépare un mélange des ingrédients suivants: Microcapsules de chlorhydrate de bacampicilline - 35 % en poids de 3864,0 g revêtement d'éthylcellulose:hydroxy- propylcellulose (rapport en poids 1,5:1) - préparées comme décrit dans l'exemple 1 Bicarbonate de sodium (U.S.P.) 739,3 g Mannitol (U.S.P.) 3580, 0 g Sel de sodium de carboxyméthyl- cellulose (U.S.P.) 107,0 g Gomme xanthane (N.F.) 214,0 g Bioxyde de titane (U.S.P.) 674,1 g Sucre compressible (N.F.) 23460,0 g Sel de sodium de saccharine (N.F.) 107,0 g Parfum merise (artificiel de qua- lité alimentaire, séché par pul- vérisation) 882,4 g EXEMPLE 7 Préparation d'une suspension pour l'administration orale En suivant le mode opératoire décrit dans l'exem- ple 3, on prépare une suspension aqueuse pour l'administra- tion orale à partir de la poudre sèche à reconstituer préparée dans l'exemple 6. La suspension a une puissance de 125 mg de chlorhydrate de bacampicilline par 5 ml de suspension, un pH de 7,3 et une stabilité correspondant à une puissance retenue de 94 % après 14 jours à 3-5,50C. EXEMPLE 8 Evaluation du goût par un groupe de personnes On fait absorber des échantillons de la sus- pension à évaluer à chacune de dix personnes constituant le groupe de travail. On demande aux participants d'évaluer le goût de la suspension par l'attribution de 1 à 9 points d'après l'échelle suivante de notation: 9 - extrêmement agréable; 8 - très agréable; 7-modérément agréable; 6-légèrement agréable; 5-ni agréable ni désa- gréable; 4-légèrement désagréable; 3-modérément désa- gréable; 2-très désagréable; 1-extrêmement désagréable. Le nombre total de points attribués par les participants est divisé par le nombre de participants pour obtenir l'évaluation moyenne du goût. Une évaluation du goût de ,0 ou plus est considérée comme acceptable. Les résultats suivants ont été obtenus par la méthode d'appréciation cidessus Numéro d'exemple de préparation de la Evaluation moyenne suspension du goût 3 5,4a 5,7b 7 6,1b a - L'évaluation du goût est effectuée cinq minutes après la reconstitution. b - L'évaluation du goût est effectuée 30 minutes après la reconstitution. EXEMPLE 9 Biodisponibilité après administration orale Vingt et une personnes du sexe masculin, en bonne santé, dont l'âge varie entre 19 et 35 ans et dont le poids varie entre 63,5 et 90,7 kg, reçoivent chacune des administrations orales de 10 ml de la suspension de l'exemple 5 puis environ 170 ml d'eau. L'administration est effectuée 30 minutes après la reconstitution. Des échantillons de sang sont prélevés sur chaque participant 0, 20, 40, 60, 80, 120, 240, 360 et 480 minutes après l'administration. Après coagulation, le sérum sanguin est rapidement séparé de chaque échantillon et conservé à -20'C jusqu'au moment du dosage de l'ampicilline dans le sérum par une épreuve automatique de diffusion sur gélose microbiologique. Le taux maximal moyen d'ampicilline dans le sérum pour les vingt et un participants est de 6,7 microgrammes/ml 40 minutes après l'administration. Un essai comparatif avec des comprimés à 400 mg de chlorhydrate de bacampicilline donne un taux maximal moyen d'ampicilline dans le sérum de 5,8 microgrammes/ml 40 minutes après l'administration. EXEMPLE 10 Biodisponibilité après administration orale En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 3, on prépare à partir de la poudre sèche à reconstituer obtenue dans l'exemple 2 une suspension aqueuse pour l'administration orale ayant une puissance de 400 mg-de chlorhydrate de bacampicilline par 30 ml d'eau ajoutée. Un test effectué de la même manière que dans l'exemple 9, portant sur deux groupes de huit personnes adultes du sexe masculin, donne un taux maximal moyen d'ampi- cilline dans le sérum de 6,9 microgrammes/ml 43 minutes après l'administration d'une quantité de ladite suspension aqueuse (fraîchement reconstituée) contenant 400 mg de chlorhydrate de bacampicilline, comparativement à un taux maximal moyen d'ampicilline dans le sérum de 6,4 micro- grammes/ml 60 minutes après l'administration d'un comprimé à 400 mg de chlorhydrate de bacampicilline. EXEMPLE 11 Biodisponibilité après administration orale Un test effectué de la même manière que celui de l'exemple 9, portant sur sept nourrissons ou petits enfants, donne un taux maximal moyen d'ampicilline dans le sérum de 14,4 microgrammes/ml 60 minutes après l'admi- nistration d'une quantité de la suspension de l'exemple 5 contenant 28 mg de chlorhydrate de bacampicilline par kilogramme de poids corporel du participant. Cet excellent résultat suggère la possibilité d'obtention de taux élevés d'ampicilline dans le sérum dans des applications en pédiatrie avec des suspensions plus diluées, par exem- ple la suspension de l'exemple 7, ce qui permet donc une meilleure utilisation de l'ingrédient actif. REVENDICATIONS 1. Poudre pouvant être reconstituée par addition d'eau en donnant une suspension pharmaceutique de micro- capsules d'un sel d'addition d'acide de bacampicilline dans un milieu aqueux de mise en suspension, caractérisée en ce qu'elle comprend un mélange de microcapsules d'un sel d'addition d'acide de bacampicilline et de plusieurs ingrédients pharmaceutiquement acceptables pour le véhicule de mise en suspension, lesdites microcapsules comprenant un noyau formé d'un sel d'addition d'acide hydrosoluble pharmaceutiquement acceptable de la bacampicilline portant un revêtement essentiellement formé d'un mélange d'une proportion dominante d'éthylcellulose et d'une proportion secondaire d'une charge pharmaceutiquement acceptable, soluble dans l'eau ou perméable à l'eau, lesdits ingrédients du véhicule étant choisis de manière que le pH du milieu aqueux de mise en suspension, dans la suspension pharma- ceutique reconstituéesoit au moins égal à 6,9 et le rapport en poids de l'éthylcellulose à la charge dans le revêtement étant choisi de manière que la suspension pharmaceutique ait une stabilité correspondant. à une ré- tention de puissance d'au moins 85 % après 14 jours à environ 3 C, et donne un taux maximal moyen d'ampicilline dans le sérum sanguin d'au moins environ 6 microgrammes/ml après l'administration orale de la suspension à des êtres humains adultes. 2. Poudre suivant la revendication 1, caracté- risée en ce que la charge est une matière polymérique organique. 3. Poudre suivant la revendication 2, caracté- risée en ce que la charge est choisie dans le groupe compre- nant l'hydroxypropylcellulose, une hydroxypropylcellulose peu substituée ayant une teneur en hydroxypropyle d'envi- ron 7 à 14 % en poids, la méthylcellulose, l'hydroxy- propylméthylcellulose, le polyéthylèneglycol, l'alcool polyvinylique, la carboxyméthylcellulose, la polyvinyl- pyrrolidone, la gélatine, la gomme arabique et l'amidon de mais. 4. Poudre pouvant être reconstituée par addition d'eau en donnant une suspension pharmaceutique de micro- capsules d'un sel d'addition d'acide de la bacampicilline dans un milieu aqueux de mise en suspension, caractérisée en ce qu'elle comprend un mélange de microcapsules d'un sel d'addition d'acide de bacampicilline et de plusieurs ingrédients pharmaceutiquement acceptables pour le véhicule de mise en suspension, lesdites microcapsules comprenant un noyau d'un sel hydrosoluble d'addition d'acide de bacam- picilline, pharmaceutiquement acceptable, portant un revêtement essentiellement formé d'un mélange d'éthyl- cellulose et d'hydroxypropylcellulose dans un rapport en poidsd'environ 1, 5:1 à environ 2:1 et lesdits ingrédients du véhicule étant choisis de manière que le pH du milieu aqueux de mise en suspension, dans ladite suspension phar- maceutique reconstituée,soit d'au moins 6,9. 5. Poudre suivant l'une des revendications 1 et 4, caractérisée en ce que le sel d'addition d'acide de bacam- picilline est le chlorhydrate de bacampicilline. 6. Poudre suivant l'une des revendications 1 et 4, caractérisée en ce que les ingrédients du véhicule sont choisis de manière que le pH du milieu aqueux de mise en suspension soit d'environ 7,2 à environ 8,2 dans la sus- pension pharmaceutique. 7. Poudre suivant l'une des revendications 1 et 4, caractérisée en ce que le poids du revêtement représente d'environ 25 à environ 100 % du poids dudit noyau de sel d'addition d'acide de la bacampicilline. 8. Poudre suivant la revendication 6 subordonnée à la revendication 4, caractérisée en ce que le rapport en poids de l'éthylcellulose à l'hydroxypropylcellulose dans le revêtement est d'environ 1,5:1 et le poids dudit revêtement est d'environ 54 % du poids du noyau de sel d'addition d'acide de bacampicilline. 9. Une suspension pharmaceutique aqueuse préparée par mélange d'une poudre suivant l'une des revendications 1 et 4 avec de l'eau. 10. Suspension pharmaceutique suivant la reven- dication 9, caractérisée en ce que le sel d'addition d'acide de la bacampicilline est le chlorhydrate de bacam- picilline, présent de préférence en quantité d'environ 20 à environ 40 mg par ml de suspension.