Brevet FR2487359A1 — publié le 19820129

La présente invention concerne des aminostéroïdes possédant une activité antidysrythmique et, plus particu- lièrement, certains composés de la série de l'androstane possédant un groupe amino substitué en position 11". L'objectif de la thérapeutique antidysrythmique est de ramener les rythmes cardiaques anormaux dangereux à la normale, ou de réduire la probabilité du développe- ment de rythmes dangereux chez des patients à risque en raison d'hypertension, d'athéromes, de diabète ou de cardiopathies, comme les maladies du myocarde, l'ischémie ou l'infarctus. Il est connu que l'on peut traiter et prévenir des dysrythmies chez des patients ayant subi une attaque cardiaque-ou qui souffrent d'autres cardiopathies. Il existe de nombreux médicaments pour le traitement des dysrythmies ventriculaires, mais leur application se trouve limitée par leur manque d'efficacité ou par leur toxicité qui donne naissance à divers effets secondaires. Par conséquent, il existe une demande pour des médicaments convenant à l'emploi en vue du traitement de patients souffrant de dysrythmies et, par conséquent, en danger de mort cardiaque soudaine. Au surplus, il existe une demande pour de tels médicaments à administrer, par exemple, en vue d'une prophylaxie à long terme, à des patients présentant un risque de développement de dysrythmies, auquel cas l'activité après administration par la voie orale est souhaitable. Dans le mémoire descriptif du brevet belge n 853.227, on a décrit un groupe de 11a-tert.-amino-3"- hydroxy-stéroides possédant une activité anesthésique. Outre les groupes 11a-tert.-amino et 3a-hydroxy, il y est prévu la possibilité que les composés soient pourvus de divers substituants en d'autres positions, y compris la position 17f, un substituant en position 170 éventuel étant un groupe alcoxy(C1-C5)carbonyle. On y a aussi décrit des 11a-prim.- et sec.-amino stéroides correspon- dants à titre d'intermédiaires pour la préparation des composés amino tertiaires. Il n'y a aucune description spécifique dans le brevet belge n 853.227 de quelconques composés 11aprim.- ou sec.-amino-170-alcoxycarbonylés et aucune activité anesthésique n'est attribuée spécifique- ment à de quelconques composés de ce genre. Au surplus, on n'a attribué aucune activité antidysrythmique à l'un quelconque des composés décrits dans le mémoire descriptif du brevet belge susmentionné, ni, en fait, à de quelcon- ques composés de structure comparable. La demanderesse a découvert à présent que les composés d'un groupe de 11asec.-amino-3"-hydroxy-stéroides possédant un groupe ester 170carboxylique possédaient une activité antidysrythmique étonnamment élevée tout en étant dépourvus d'activité anesthésique générale. L'activité antidysrythmique des composés est sensiblement supérieure à celle que possédaient les composés analogues spécifiquement décrits dans le mémoire descriptif du brevet belge n 853.227 comportant d'autres groupes 178. Les composés en question présentent donc un intérêt potentiel pour l'emploi à titre de médicaments antidys- rythmiques. La présente invention a donc plus particulière- ment pour objet des composés qui répondent à la formule de structure générale suivante: 2487.359 :5 C0 R3 R1HN.2R R2 H0 H dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C1-C8 ou un groupe cycloalkyle en C3-C7; R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoxy en C1-C6 ou un groupe alcanoyloxy en C2-C5 et R3 représente un groupe alkyle en C1-C8 ou un groupe cycloalkyle en C3-C7; (à condition que lorsque les composés contiennent un atome d'hydrogène en position 58, R2 représente un atome d'hydrogène), ainsi que les D-homo analogues de ces composés possédant le groupe -C02R3 (o R3 possède les significations précédemment indiquées) en position 17ap, comme aussi les sels d'addition d'acides de ces substances. Lorsque R1 ou R3 représente un radical cycloalkyle, ce peut être, par exemple, un groupe cyclopropyle, cyclo- butyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle. Lorsque l'un des radicaux R1 et R3 représente un groupe alkyle, ce dernier peut être à chaine droite ou à chatne ramifiée. Lorsque R1 représente un groupe alkyle, il com- porte, de préférence, de 3 à 7 atomes de carbone et peut être, par exemple, un radical propyle, butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle ou néohexyle. Lorsque R2 représente un groupe alcoxy, ce peut être, par exemple, un radical méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy ou hexyloxy; à titre d'exemple de radical alcanoyloxy, on peut citer le groupe acétoxy. Lorsque R3 représente un groupe alkyle, ce peut être, par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ou isopentyle. Le nombre total d'atomes de carbone dans les groupes R1, R2 et R3 ensemble fluctue, de préférence, de 3 à 10. R3 représente, de préférence, un groupe alkyle en C1-C8 et lorsque l'on souhaite obtenir des composés qui possèdent une bonne activité par administration par la voie orale, il est préférable que R3 représente un radical méthyle ou éthyle. Le noyau D comporte commodément 5 cha nons. Les composés possèdent, de préférence, un atome d'hydrogène en position 5a. Les composés préférés sont les 5c-androstanes possédant un noyau D à 5 chaînons o: R1 représente un groupe isopentyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, cyclo- pentyle ou cyclohexyle; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, éthoxy ou propoxy, en particulier un groupe méthoxy ou éthoxy et R3 représente un groupe méthyle ou éthyle, en particulier un groupe méthyle. Les composés de la formule (I) peuvent former des sels d'addition d'acides; on préfère les sels physio- logiquement acceptables. Comme exemples de sels de ce genre, on peut citer les chlorhydrates, les bromhydrates, les phosphates, les sulfates, les p-toluènesulfonates, les méthanesulfonates, les citrates, les tartrates, les acétates, les ascorbates, les lactates, les maléates, les succinates, les tricarballylates, les glutarates et les glutaconates. Les chlorhydrates constituent les sels d'addition d'acides préférés. A titre de composés individuels que l'on préfère, sur base de leur activité antidysrythmique élevée, on peut citer les substances qui suivent: 1. 2p-éthoxy-3a-hydroxy-lla-(3-méthylbutylamino)-5a- androstane-170-carboxylate de méthyle, 2. 2 -méthoxy-3"-hydroxy-lla-(3-méthylbutylamino)-5c- androstane-17p-carboxylate de méthyle, 3. 11a-cyclohexylamino-2p-éthoxy-3c-hydroxy-5a-androstane- 17l-carboxylate de méthyle, 4. 11a-(3,3-diméthylbutylamino)-2l-éthoxy-3c-hydroxy-5a- androstane-17P-carboxylate de méthyle, 5. 11a-cyclohexylamino-3a-hydroxy-2p-méthoxy-5a- androstane-170-carboxylate de méthyle, 6. 3a-hydroxy-11-(3méthylbutylamino)-5a-androstane- -carboxylate de méthyle, 7. 11-cyclohexylamino-3x-hydroxy-5a-androstane-178- carboxylate de méthyle, 8. 11a-cyclopentylamino-53a-hydroxy-5a-androstane-173- carboxylate de méthyle, 9. 3a-hydroxy-11-(3-méthylbutylamino)-2 -propoxy-5a- androstane-178-carboxylate de méthyle, 10. 25-éthoxy-11a-hexylamino-3a-hydroxy-5-androstane- 17P-carboxylate de méthyle, 11. 11a-cyclopentylamino-53a-hydroxy-2-méthoxy-5"- androstane-17pcarboxylate de méthyle, 12. 28-éthoxy-3 ahydroxy-11 a-(3-méthylbutyliamino) 5a- androstane-178-carboxylate dtéthyle, 13. 11 a-cycloheptylamino-3ahydroxy28-métho2y5/ a androstane-17p-carboxylate de méthyle, 14. 11 a-cyclobutylamino-3a-hydroxy-2m-thboxy-5a- androstane-17-carboxylate de méthyle, et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, par exemple leurs chlorhydrates. Une substance particulièrement préférée appar- tenant à ce groupe est le composé 1 et ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, comme son chlor- hydrate. Les examens tant in vitro que sur des animaux d'expérience, ont révélé que ce composé possédait une combinaison souhaitable de propriétés pharmacologiques. Le composé manifestait plus particulièrement contre des dysrythmies induites à l'aconitine chez des rats des niveaux d'activité élevés après administration tant par la voie orale qu'intraveineuse. Les indices thérapeuti- ques par les voies orale et intraveineuse sont élevés et une dose orale unique du composé a donné une durée d'action prolongée. Le composé était extrêmement efficace pour réduire la mortalité et l'incidence et la durée de la bigéminie ventriculaire, de la tachycardie et de la fibrillation chez des rats anesthésiés à artère coronaire ligaturée. Administré par la voie intraveineuse ou orale, le composé était efficace contre des dysrythmies après infarctus chez le chien conscient. D'autres composés possédant des propriétés simi- laires à celles du composé 1 sont les composés 2, 5 et 7. On peut utiliser les composés pour le traite- ment de patients souffrant de troubles du rythme cardia- ane, qu'ils apparaissent spontanément ou par suite d'un traitement par d'autres mpdicamens par eZemple des glycosides cardiaques, ou qu7ils soient Ma conséquence d1uu infarctus oen d9une ischSémie du myocarde. On peut aussi!es utl-liser pour le t>raitement prophy!actique de patients avec risque de troubles du rytblme cardiaque eu de mort corornaire soudaineo La présente iLeion a par consé?uent également ao tt des com posés de la Tformule E) et lieurs sels de addition d'acides siologiuement acceptables à utiliser pour la thérapie ou la 2pophylaxie de dysrythrnies cardiaques i un ltre humain ou chez un animal La prsente invention concerne aussi des conoses de la Zormule (!) et leurs sels d'addition dàacides physiologiquemenr acceptabl]es en asso- ciaiion avec des instructions en %ue de leur emp!oi pour la thérapie ou la prophylaxie de dysrychmies cardiaques chez un être humain ou chez un animal. La présente invention a également pour caracté- ristique des composés de la formule générale qui suit: RHC02R5 R4HN 2. Ras (A(Il) R2 HO -' H E-dans laquelle R2 possède les significations précédem- ment indiquées (pour autant que lorsque les composés contiennent un atome d'hydrogène en position 5fl, R2 soit un atome d'hydrogène), R représente un atome d'hydrogène ou un groupe R1 tel que précédemment défini et R5 repré- sente un atome d'hydrogène ou un groupe R3 tel que pré- cédemment défini, avec la condition qu'au moins l'un des deux symboles R4 et R5 représente un atome d'hydro- gène 7 et leurs D-homo analogues comportant le groupe -CO2R5 en position 17ap et leurs sels et leurs formes amphioniques. Les composés de la formule (II) peuvent engendrer des sels d'addition d'acides. Les composés de la formule (II) dans laquelle le groupe -CO2R5 représente un radical carboxyle peuvent également engendrer des sels avec des bases ou exister sous la forme d'amphions. Comme exemples de sels d'addition d'acides, on peut citer ceux indiqués plus haut à propos des composés de la formule (I). Les sels avec des bases peuvent être des sels avec des bases inorganiques, comme des sels de métaux alcalins, par exemple des sels de sodium, de potassium et de lithium, des sels de métaux alcalino- terreux, par exemple des sels de calcium et de magnésium, et des sels d'ammonium, ou des sels avec des bases orga- niques, par exemple des sels d'amines. Les composés de la formule (II) conviennent à titre d'intermédiaires pour la préparation des composés de la formule (I) par mise en oeuvre des procédés décrits dans la suite du présent mémoire. On peut préparer les composés conformes à l'in- vention par mise en oeuvre d'un certain nombre de procédés différents, en faisant appel à des techniques connues dans leur ensemble. On décrit cidessous des méthodes de préparation appropriées. 1. On peut introduire un substituant sur la fonction 1la-amino par réaction du composé 11a-aminé corres- pondant, c'est-à-dire un composé de la formule (II) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, sur un com- posé de la formule R1X dans laquelle X représente un groupe ou un atome aisément déplaçable, comme un atome d'halogène (par exemple d'iode), un groupe hydrocarbyl- sulfonyloxy (par exemple toluène-p-sulfonyloxy), un groupe hydrocarbyloxysulfonyloxy (par exemple méthoxy- sulfonyloxy) ou un groupe dialcoxyphosphonyloxy (par exemple diméthoxyphosphonyloxy). Lorsqu'on la réalise sur des composés de la formule (II) dans laquelle R5 représente également un atome d'hydrogène, une telle réaction peut entraIner une estérification pour engendrer un composé de la formule (I) dans laquelle R1 = R3. S'il n'est pas souhaitable dans le produit final, le groupe R3 peut subséquemment être remplacé par transestérification, par exemple de la manière décrite au paragraphe 8 qui suit. L'introduction du substituant sur la fonction 11"- amino se réalise, de préférence, en présence d'une base (par exemple carbonate de potassium ou oxyde d'argent) en solution, à n'importe quelle température convenable qui varie de la température ambiante à la température de reflux (par exemple de +20 à +100 C). On effectue commo- dément la réaction dans un solvant réactionnel convena- ble. Comme solvants appropriés, on peut citer des éthers (par exempie dioxanne), des amides substitués (par exemple N,N-diméthylformamide ou N, N-diméthylacétamide), des sulfoxydes (par exemple le sulfoxyde de diméthyle), des alcanols (par exemple éthanol ou méthanol) ou l'acéto- nitrile. Lorsque X représente un atome de chlore ou un atome de brome, la réaction peut être facilitée par 1' addition d'un iodure, tel que l'iodure de sodium. Les composés de la formule (II) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène peuvent se préparer par réduction de la 11-oxime correspondante. On peut réaliser une telle réduction à l'aide d'un métal alcalin ou d'un métal alcalino-terreux dans un alcool et/ou une amine et/ou l'ammoniac, par exemple le sodium dans du n-propanol, si on le souhaite en présence d'un solvant convenable, par exemple le t6trahydrofuranne, à n'importe quelle température appropriée allant jusqu'à la température de reflux et, de préférence, à cette dernière. Les 11-oximes peuvent elles-mêmes être préparées à partir des composés du type 11-oxo correspondants. Le composé du type 11-oxo peut, par exemple, être mis en réaction sur de l'hydroxylamine dans des conditions fortement alcalines dans un alcool aqueux (par exemple l'éthanol), de préférence à la température de reflux. On peut également réaliser la réaction dans des conditions acides (par exemple pH de 4), par exemple dans de la pyridine tamponnée. Les conditions sévères utilisées pour procéder à la réduction de la 11-oxime rendent nécessaire ou sou- haitable que certains substituants, par exemple le substituant 170alcoxycarbonyle et un substituant 2f0-alcanoyloxy lorsqu'il est nécessaire, soient intro- duits après la formation du groupe lla-amino. 2. Ouverture d'un 2a,3a-époxyde correspondant. On peut faire appel à cette réaction pour pré- parer des composés 5" 20-substitués. Le procédé général de préparation des composés 2P suit la voie décrite dans la description du brevet britannique n0 1.376.892. Ainsi, en général, la réaction comprend le traitement du 2c,3a- époxyde correspondant par un composé de la formule HR2, dans des conditions acides (si cela se révèle nécessaire en présence d'un catalyseur acide additionnel, par exemple l'acide sulfurique, l'acide perchlorique ou l'éthérate de trifluorure de bore) ou par un composé qui engendre l'anion (R2) (o R2 possède les significations précédemment indi- quées, autres que l'hydrogène) et ensuite (lorsque le produit initial possède un groupe 3"c-hydroxyle déprotoné) le traitement du produit par une source de protons (par exemple le chlorure d'ammonium aqueux) de manière à former le groupe 3"-hydroxyle. Comme exemples des réactifs HR2, on peut citer les alcools et les acides carboxyliques. A titre d'exemples de réactifs qui engendrent des anions (R2)-, on peut citer des sels de métaux alcalins ou d' ammonium des acides HR2 et des alcoolates de métaux alcalins. La réaction se réalise, de préférence, dans des conditions acides, à n'importe quelle température appropriée allant jusqu'au reflux. On peut réaliser la réaction dans un milieu solvant convenable (par exemple un hydrocarbure, un hydrocarbure halogéné ou un éther) ou, lorsque le réactif est un composé de la formule HR2, on peut utiliser un excès du réactif à titre de solvant réactionnel. Les matières de départ nécessaires à la mise en oeuvre de la réaction peuvent, par exemple, se prépa- rer en introduisant d'abord le groupe 11a-amino souhaité (par exemple par le procédé de la réaction 1 susmentionnée) en utilisant une matière de départ du type A2, en formant ensuite un sel (par exemple avecl'acide toluène-p-sulfo- nique) et en époxydant ensuite le composé avec un peracide, en régénérant finalement la base libre. On peut préparer les composés A2 par la formation du 3-méthane- sulfonate et par lélimination subséquente de l'acide méthanesulfonique. On peut également utiliser cette réaction pour pré- parer les intermédiaires de la formule (II), mais, lorsque l'on effectue l'époxydation en présence d'un groupe 11a-amino primaire ou secondaire, le groupe amino peut également être protégé, par exemple sous forme du dérivé trichlor- éthoxycarbonyle. On peut subséquemment enlever le groupe trichloréthoxycarbonyle par hydrolyse avec un alcali ou, de préférence, par réduction avec du zinc et l'acide acétique. 3. On peut réductivement "alkyler" un composé 11a-amino correspondant, c'est-à-dire un composé de la formule (II) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, avec un composé monocarbonylé servant à introduire le groupe R1, en présence d'un agent réducteur, le terme "alkyler" étant utilisé ici pour se rapporter à l'intro- 1I duction d'un groupe cycloalkyle, comme aussi d'un groupe alkyle. Les agents réducteurs que l'on peut utiliser sont ceux généralement bien connus pour procéder à la réduction des imines, des exemples en étant l'acide formique (par exemple à une température appropriée quelconque allant Jusqu'à 100-120 C, par exemple à une température qui fluctue de la température ambiante à C et en utilisant le composé carbonylé comme solvant réactionnel, en présence ou en l'absence d'eau), un borohydrure ou un cyanoborohydrure de métal alcalin (par exemple le borohydrure de sodium ou le cyanoboro- hydrure de sodium, en utilisant un alcool, tel que l' éthanol, à titre de solvant, avantageusement à la tempé- rature ambiante), le fer pentacarbonyle ou un fer-carbo- nylate hydrogéné de métal alcalin (par exemple Fe(CO)5 ou MHFe(CO)4 o M représente le sodium ou le potassium, à n'importe quelle température appropriée allant jusqu'à la température de reflux, en utilisant un éther, tel que le tétrahydrofuranne ou un alcool ou un alcool aqueux, à titre de solvant), l'hydrogène en présence d'un cata- lyseur métallique (en utilisant un alcool, par exemple l'éthanol, un éther, par exemple le dioxanne ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, à titre de solvant réac- tionnel, commodément à la température ambiante), ou un amalgame d'aluminium en présence d'eau (commodément à la température ambiante et en présence d'un solvant du type éther, tel que le tétrahydrofuranne). Le catalyseur métallique peut, par exemple, être un catalyseur à base d'un métal noble, tel que le platine, l'oxyde de platine, le palladium ou le rhodium. Le cata- lyseur peut être supporté, par exemple, sur-du charbon de bois ou du kieselguhr. On peut également employer un catalyseur homogène, tel que le chlorure de tristriphényl- phosphine rhodium. Si on le souhaite, on peut procéder à l'isolement du composé imino intermédiaire. Ainsi, par exemple, l'emploi de formaldéhyde, d'acétaldéhyde, de 3méthylbutanal ou de cyclohexanone peut engendrer les 11a-N-méthyl-, N-éthyl-, N-iso-pentyl- ou N-cyclohexyl-amines respectivement. Il faut bien com- prendre que les conditions doivent être choisies de façon à donner le composé N-monosubstitué souhaité de manière prédominante et à minimiser la production du composé N,N-disubstitué correspondant. L'alkylation réductrice des composés de la formule (II) dans laquelle R4 et R5 représentent tous deux des atomes d'hydrogène s'effectue de préférence dans des conditions alcalines. 4. Réduction d'un composé du type 3-oxo correspondant. On peut préparer les stéro5des 2f non substitués conformes à l'invention à partir de composés du type 3-oxo appropriés par réduction stéréospécifique. On peut préparer les composés 5a par mise en oeuvre du procédé de Browne et Kirk (J. Chem. Soc. C, 1969, 1653) ou par mise en oeuvre du procédé décrit dans le mémoire descriptif du brevet britannique n 1.409.239. Ce dernier procédé fait, de préférence, appel à un système de réduction à catalyseur à base d'iridium préformé. Par exemple, on peut préparer un système de réduction à partir d'un sel ou d'un acide à base d'iridium (par exemple l'acide chloriridique), d'un composé de phosphore trivalent, tel qu'un ester de l'acide phosphoreux (par exemple le phosphite de trimé- thyle), d'eau et d'un milieu réactionnel organique (par exemple un alcool, tel que l'isopropanol). On neutralise ensuite le système de réduction (par exemple jusqu'à un pH de 6 à 8,5) avec une base organique, telle qu'une amine secondaire ou tertiaire (par exemple la triéthyl- amine) et on le fait réagir sur le stéroide. Lorsque le système catalytique est préformé par chauffage au reflux, par exemple pendant une durée qui fluctue de 16 à 72 heu- res, la réduction peut s'effectuer par exemple en l'espace de 2 à 3 heures au reflux; de plus longues périodes peu- vent être nécessaires à la température ambiante. On peut préparer des 5P-stéroïdes par réduction à l'hydrure du composé du type 3-oxo correspondant, par exemple, à l'aide de borohydrure de sodium en utilisant un alcool (par exemple l'éthanol) ou de la pyridine, à titre de solvant. 5. Conversion d'une 11a-amine N,N-disubstituée en un composé N-mono substitué. On peut préparer les composés de la formule (I) à partir des composés du type 11-tert.-amino correspon- dants par remplacement d'un des groupes par un atome d' hydrogène, par exemple par désalkylation en utilisant, par exemple, du nitrite de sodium, cette opération étant suivie d'une hydrogénolyse catalytique. Ainsi, plus particulièrement, on peut préparer les composés par déprotection d'un composé 11a-(amino protégé) correspondant possédant un substituant R1 en plus du groupe protecteur, qui peut être, par exemple, un groupe acyle, tel qu'un radical trichloréthoxycarbonyle, un radical trifluoracétyle ou un radical formyle, ou un radical silyle, par exemple un groupe triméthylsilyle. On peut enlever un groupe acyle par hydrolyse, par exemple avec un acide ou un alcali. On peut également enlever le groupe trichloréthoxycarbonyle par réduction avec, par exemple, du zinc et de l'acide acétique. En outre, on peut encore enlever un groupe protecteur du type aryl- méthyle, tel qu'un radical benzyle, par hydrogénation catalytique, de façon à engendrer le composé du type 1-amino non protégé. On peut enlever un groupe silyle, par exemple par solvolyse, avec de l'eau (contenant éventuellement un acide ou une base) ou avec un alcool, ou par traitement avec un fluorure ionique, comme le fluorure de tétrabutylammonium. On peut également faire appel à ce procédé pour préparer des composés de la formule (II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, par déprotection d'un composé du type 11o-(amino protégé) correspondant, de façon à engendrer un groupe 11î-amino libre. 6. Estérification d'un acide 17p-carboxylique corres- pondant. 2487w59 On peut préparer les composés de la formule (I) en faisant réagir le composé correspondant de la for- mule (II) dans laquelle R5 représente un atome d'hydro- gène ou un dérivé réactif d'un tel composé (par exemple un sel, un anhydride ou un halogénure d'acide), sur l' alcool approprié ou l'halogénure d'alkyle ou de cyclo- alkyle convenable. On réalise de préférence cette réac- tion à des températures qui fluctuent de -20 C à +110 C, ainsi qu'on l'a décrit, par exemple, dans le mémoire descriptif du brevet britannique n 1.380.246. Lorsque l'on utilise un alcool pour procéder à la mise en oeuvre de la réaction d'estérification, on peut employer un agent de couplage, par exemple un carbo- diimide, tel que le dicyclohexylcarbodiimide, de préférence en présence d'un catalyseur, tel que la 4-diméthylamino- pyridine. On peut également effectuer l'estérification en utilisant un diazo-alcane, tel que le diazométhane. On peut commodément former des composés de la formule (II) dans laquelle R5 représente un atome d' hydrogène, en oxydant le composé 17p-acétylé correspon- * dant, c'est-à-dire une prégnane-20-one, en utilisant, par exemple, du NaOBr dans un milieu solvant inerte aqueux (par exemple le dioxanne aqueux). On peut également préparer des composés de la formule (II) dans laquelle R5 représente un atome d' hydrogène à partir de leurs esters correspondants com- portant des groupes 17P-ester autres que le groupe R3 tel que défini plus haut, par exemple, par hydrolyse dans des conditions acides ou basiques. Comme exemples d'acides convenant à la mise en oeuvre de telles hydro- lyses, on peut citer des acides minéraux, comme l'acide chlorhydrique; à titre d'exemples de bases convenables, on peut citer des carbonates et hydroxydes de métaux alcalins, comme les carbonates et hydroxydes de sodium ou de potassium. Lorsqu'on utilise certains des réactifs sus- mentionnés, par exemple des halogénures d'alkyle, il peut être nécessaire de protéger le groupe 1l-amino, par exemple sous forme de dérivé trichloréthoxycarbonylé. 7. Réduction du composé A16 correspondant. On peut effectuer la réduction par hydrogénation en présence d'un catalyseur (par exemple un catalyseur au palladium) dans un solvant convenable (par exemple un alcool, un éther ou un ester). On peut commodément effectuer la réaction à la température ambiante ou à peu près à la température ambiante et à la pression atmosphérique, en présence d'une base tertiaire, par exemple la triéthyl- amine et/ou un acide, par exemple l'acide acétique. On peut préparer les matières de départ par réaction du composé 17-oxo correspondant avec de l'acide cyanhydrique aqueux de façon à obtenir la 17-cyanohydrine que l'on peut ensuite déshydrogéner de manière à obtenir le composé du type &16-173-cyano. Ce composé engendre le à1G617p-ester correspondant par hydrolyse de l'acide 616-170-carboxylique et par alkylation. 8. On peut également préparer les composés de la formule (I) par transestérification, c'est-à-dire par réac- tion d'un composé correspondant comportant un groupe 17p-ester autre que le groupe R3 souhaité avec un alcool de la formule R30H, en présence d'un catalyseur acide ou basique, à une quelconque température qui varie de la température ambiante à la température de reflux, commo- dément à une température qui fluctue de 50 à 1000C, de façon à engendrer un composé de la formule (I) comportant un groupe 175-ester différent de la matière de départ; on utilise normalement un excès d'alcool. A titre d'exem- ples de catalyseurs acides appropriés, on peut citer des acides minéraux, par exemple les acides sulfurique et chlorhydrique et à titre d'exemples de catalyseurs basiques convenables, on peut citer les carbonates et hydroxydes de métaux alcalins, par exemple les carbona- tes ou hydroxydes de sodium ou de potassium. 9. Inversion d'un composé 30-hydroxylé correspondant. On peut préparer les composés de la formule (I) à partir des composés 3phydroxylés correspondants par introduction d'un groupe 30 aisément déplaçable, comme un radical hydrocarbylsulfonyloxy (par exemple un radical p-toluènesulfonyloxy ou mésyloxy), le groupe 30 étant déplacé par hydrolyse (par exemple dans des conditions acides) de façon à engendrer le groupe 3a-hydroxylé souhaité. i On peut aussi traiter le 3f-alcool par de l' azodicarboxylate de diéthyle, en présence d'un acide, tel que l'acide formique ou l'acide benzoique et une phosphine, telle que la triphénylphosphine et déprotéger le composé 3a-hydroxyle protégé ainsi obtenu de la manière décrite en 10 ci-dessous. 10. Déprotection d'un composé correspondant possédant un groupe 3a-hydroxyle protégé. On peut former des composés correspondant aux composés de la formule (I) mais contenant des groupes 3m-hydroxyle protégés (par exemple estérifiés ou éthéri- fiés) lorsque le groupe 3a-hydroxyle est délibérément protégé ou lorsque l'estérification ou l'éthérification d'un groupe 3a-hydroxyle a lieu dans les mêmes conditions qu'une réaction effectuée ailleurs sur la molécule. On peut hydrolyser un groupe ester (par exemple alcanoyloxy) de manière à obtenir le composé 3a-hydroxylé souhaité, dans des conditions modérément acides ou basi- ques. Les conditions faiblement basiques sont généralement les plus commodes (en utilisant, par exemple, un bicarbo- nate de métal alcalin dans du méthanol aqueux, à n'importe quelle température appropriée allant jusqu'à la tempéra- ture de reflux). On peut également utiliser des acides minéraux dilués (par exemple l'acide perchlorique dans du méthanol aqueux). On peut enlever un groupe éther protecteur (par exemple un groupe éther tétrahydropyrannylique) par traitement avec un acide aqueux et un groupe nitro-oxy protecteur par réduction, par exemple en se servant de zinc et d'acide acétique. 11. On peut préparer des sels d'addition d'acides par réaction de la base libre sur un acide convenable. On peut faire appel aux procédés indiqués plus haut pour préparer les composés conformes à l'invention comme dernière étape principale de la suite des opéra- tions de préparation. On peut utiliser les mêmes procédés généraux pour l'introduction des groupes souhaités au cours d'une étape intermédiaire de la formation échelonnée du composé nécessaire et il faut bien comprendre que l'on peut combiner ces procédés généraux de différentes maniè- res au cours de tels procédés à étapes multiples, ainsi qu'il ressortira clairement des exemples qui suivent. La suite des réactions dans ces procédés à étapes mul- tiples doit bien évidemment être choisie de façon que les conditions réactionnelles utilisées n'affectent pas les groupes présents dans la molécule que l'on souhaite conserver dans le produit final. Les D-homo analogues des composés de la présente invention possédant un groupe -CO2R3 en position 17aP peuvent se préparer par des procédés essentiellement similaires, en utilisant les matières de départ appro- priées de la structure voulue. Sauf spécification contraire, les procédés indi- qués ci-dessus pour la préparation de composés de la for- mule (I) s'appliquent également à la préparation des composés de la formule (II). On peut préparer des sels des composés de la formule (II) avec des bases par la réaction de l'acide libre sur une base appropriée. Par exemple, on peut préparer les sels de métaux alcalins par réaction sur un 2-éthylhexanoate, un bicarbonate, un carbonate ou un hydroxyde de métal alcalin. On peut présenter les composés de la formule (I) et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables de n'importe quelle manière qui convient à leur administration et, par conséquent, la portée de la présente invention s'étend également à des compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de la formule (I) ou un de ses sels physiologiquement accepta- bles, adapté à l'usage en médecine humaine ou en médecine vétérinaire. Ces compositions peuvent se présenter d'une manière classique en mélange à un ou plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutiques. Les composés de la formule (I) et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables peuvent, par exemple, se présenter sous une forme convenant à 1' absorption par le tractus gastro-intestinal. Les gélules et les comprimés convenant à l'administration par la voie orale peuvent se présenter sous la forme de doses unitaires et peuvent contenir des excipients classiques, comme des liants, par exemple le sirop, la gomme d'acacia, la gélatine, le sorbitol, la gomme adragante, le mucillage d'amidon ou de polyvinylpyrollidone; des charges, par exemple le lactose, le sucre, l'amidon de mais, le phos- phate de calcium ou le sorbitol; des agents lubrifiants, par exemple le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylène-glycol ou la silice; des agents de désinté- gration, par exemple le glycolate d'amidon de sodium ou la fécule de pomme de terre; ou des agents mouillants acceptables, tels que le laurylsulfate de sodium. Les comprimés peuvent être enrobés selon des procédés bien connus des spécialistes de la technique. D'autres prépa- rations liquides à administrer par la voie orale peuvent se présenter sous la forme, par exemple, d'élixirs, de sirops, d'émulsions, de solutions ou de suspensions aqueuses ou huileuses, ou bien on peut les présenter sous forme d'un produit sec destiné à être additionné d'eau ou de tout autre véhicule approprié avant l'emploi. De telles préparations liquides peuvent contenir des additifs complémentaires, comme des agents de mise en suspension, par exemple le sirop de sorbitol, la méthyl- cellulose, le sirop de glucose/sucre, la gélatine, 1' hydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le gel de stéarate d'aluminium ou des graisses comestibles hydrogénées; des agents émulsifs, par exemple la lécithine, le mono-oléate de sorbitan ou la gomme d'acacia; des véhicules non aqueux (qui peuvent comprendre des huiles comestibles), par exemple l'huile d'amande, l'huile de coprah fractionnée, des esters huileux, le propylène-glycol ou l'alcool éthylique et des conservateurs, par exemple l'acide sorbique ou des p-hydroxybenzoates de méthyle ou de propyle. Les composés ou leurs sels peuvent également se présenter sous la forme de suppositoires, par exemple, contenant des bases pour suppositoires classiques, comme du beurre de cacao ou d'autres glycérides. Les composés de la formule (I) et leurs sels d' addition d'acides physiologiquement acceptables peuvent également être introduits dans des compositions convenant à l'injection et peuvent se présenter sous la forme de doses unitaires dans des ampoules ou dans des récipients qui en contiennent des doses multiples avec un conserva- teur additionnel. Les compositions peuvent alors adopter des formes comme des suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de mise en composition, comme des agents de mise en suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. L'ingrédient actif peut également se présenter sous la forme d'une poudre que l'on ajoute à un véhicule approprié, par exemple de l'eau apyrogène stérile, avant l'emploi. Lorsque les compositions se présentent sous la forme de doses unitaires, chaque unité contient, de pré- férence, au moins 5 mg, plus avantageusement au moins mg, de l'ingrédient actif et elle en contient avanta- geusement de 25 à 500 mg. La dose quotidienne, telle qu' utilisée pour le traitement de l'être humain adulte, fluctue, de préférence, de 25 à 2500 mg, de préférence de 50 à 1000 mg, en fonction du mode et de la fréquence d'administration. Les composés peuvent être donnés en doses divisées, par exemple de 1 à 4 fois par jour. On peut administrer les composés de la formule (I) et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables en combinaison à d'autres agents thérapeuti- ques. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention. On a déterminé les points de fusion dans des capillaires et ces points de fusion sont donnés en valeurs corrigées. On a 'déterminé les pouvoirs rotatoires à la température ambiante sur des solutions à 1 % dans du chloroforme. On a effectué la chromatographie en couche mince de préparation et la chromatographie sur colonne sur de la silice. Le terme "pétrole" se rapporte à l'éther de pétrole possédant un point d'ébullition de 60 à 80 C. On a séché les solutions en utilisant du sulfate de sodium anhydre. On a déterminé les spectres IR dans du bromoforme et ils se rapportent à la fréquence d'étirement du groupe carbonyle du groupe ester d'acide 17P-carboxylique. On a préparé des réactifs à base d'acide chlor- iridique en chauffant au reflux un mélange d'acide chlor- iridique (50 mg), d'isopropanol (94 ml), d'eau (6 ml) et de phosphite de triméthyle pendant 24 heures et en ajustant le pH du mélange à 7 par l'addition de triéthylamine, juste avant son emploi. On a préparé le réactif de Jones à partir de trioxyde de chrome (26,8 g) et d'acide sulfurique concentré (23,0 ml), dilués Jusqu'à 100 ml avec de l'eau. Dans les tableaux, on s'est servi des abréviations suivantes: A = acétonitrile, Ch = chloroforme, M = méthanol, I = isopropanol, Am = ammoniaque 0,88, E = éthanol, D = éther diéthylique, Ea = acétate d'éthyle et Pe = pétrole. Intermédiaire 1 l l-Amino-5a-prégn-2-ène-20-one On a chauffé une solution de 20,20-éthylène- dioxy-5a-prégn-2-ène-11-one-11-oxime (9,36 g) dans du propane-1-ol (215 ml) à la température de reflux et on y a introduit du sodium (8 g) en l'espace de 2 heures. Lorsque tout le sodium fut consommé, on a chassé le propane-1-ol par distillation. On a extrait le résidu par de l'éther (x 3) et on a extrait ces extraits par une solution d'HCl 2M (x 3). On a lavé les extraits ainsi obtenus avec de l'éther et on les a amenés à un pH de 9 avec une solution de NH3 0,88. On a extrait le mélange par de l'éther (x 2) et on a lavé les extraits à l'eau, on les a séchés et évaporés de façon à laisser subsister un solide (8,77 g) que l'on a cristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pétrole de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (6,15 g) en deux récoltes. On a recristallisé une fraction du produit dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pétrole, la substance possédant un point de fusion de 127-129 C, E-_7D + 121 . Intermédiaire 2 11 -(2,2, 2-Trichloréthoxycarbonylamino)-5a-prégn-2-ène- -one On a traité une solution de l'intermédiaire 1 (0,331 g) dans de la pyridine (3 ml) par du chloroformiate de 2,2,2-trichloréthyle (0,3 ml) et on a agité le mélange à la température ambiante. Après 0,5 heure, on a dilué le mélange réactionnel par de l'eau (30 ml) et on l'a extrait à l'éther (x 3). On a lavé les extraits éthérés réunis avec de l'eau (x 3), on les a séchés et évaporés de façon à obtenir une huile. La purification par chro- matographie en couche mince de préparation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de pétrole 1:3 a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (0,397 g), -7D + 56. Intermédiaire 3 2B-Ethoxy-lo-(2,2,2-trichloréthoxycarbonylamino)- 3a-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyloxy)-5a-prégnane-20-one On a ajouté du chloroformiate de 2,2,2-trichlor- éthyle (1 ml) à une solution agitée de 11c-amino-2e- éthoxy-3a-hydroxy-5aprégnane-20-one (2 g) dans de la pyridine (20 ml). Après 16 heures, on n'avait pas obtenu de réaction complète. On a ajouté une quantité supplémen- taire de chloroformiate de 2,2,2-trichloréthyle (1 ml) et, après 30 minutes, on a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau (30 ml). On a extrait le mélange par de l' éther (x 2) et on a lavé les extraits avec du HCl 2M (x 4) et de l'eau (x 2) et on les a séchés. L'évaporation de la solution a laissé subsister une mousse jaune que l' on a purifiée par chromatographie sur colonne sur de la silice éluée à l'aide d'un mélange d'acétate d'éthyle et de pétrole (1:3), de façon à obtenir un solide (2,5 g). On a cristallisé une fraction du produit dans un mélange d'éther et de pétrole de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre possédant un point de fusion de 147-149 C, -c_7D + 480. Intermédiaire 4 Acide ll a-.(2,2,2-trichloréthoxycarbonylamino)-5a-androst- 2-ène-178-carboxylique - On a ajouté du brome (0,61 ml) à une solution d' hydroxyde de sodium (1,44 g) dans de l'eau (10,8 ml), en maintenant la température à -10 C. On a ajouté du dioxanne (5,4 ml) et on a introduit le mélange ainsi obtenu dans une solution agitée de l'intermédiaire 2 (1, 47 g) dans du dioxanne (25,5 ml) et de l'eau (8,1 ml) à 10 C. Après 4 heures à 100C, on a ajouté du sulfite de sodium (0,45 g) et on a agité le mélange pendant 0,25 heure. On a filtré le mélange réactionnel et on a amené le filtrat à un pH de 2 à l'aide d'une solution de HCl concentrée. On a extrait la suspension avec du chloroforme (x 3). On a lavé l'extrait à l'eau, on l'a séché et on l'a évaporé de façon à laisser subsister une mousse (1,3 g) que l'on a purifiée par chromatographie en couche mince de préparation dans un mélange de CHC13 et de MeOH (9:1) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,08 g), E- a7D + 24 . Intermédiaire 5 Acide 2p-éthoxy-3a-hydroxy-ll-(2,2,2-trichloréthoxy- carbonylamino)-5"-androstane-17 -carboxylique En répétant le mode opératoire utilisé à propos de l'intermédiaire 4, on a préparé le composé indiqué dans le titre (680 mg, --a 7D +13 ) à partir de l'inter- médiaire 3 (2,5 g) en se servant de brome (0,6 ml) et d'une solution de NaOH (1,75 g) dans de l'eau (13 ml). Intermédiaire 6 2 -Ethoxy-3a-hydroxy-la-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl- amino)-5o-androstane-17f-carboxylate de méthyle On a ajouté du carbonate de potassium (1,15 g) et de l'iodure de méthyle (0,8 ml) à une solution de l' intermédiaire 5 (1,4 g) dans du diméthylformamide (25 ml) à 0 C. On a agité le mélange pendant 2 heures, puis on a séparé le solide par filtration. On a dilué le filtrat avec de l'eau (50 ml) et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle (x 2). On a lavé l'extrait avec une saumure (x 2) et de l'eau et on l'a séché. L'évaporation a permis d' obtenir une huile (1,586 g) que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne, éluée avec un mélange d' acétate d'éthyle et de pétrole (1:2) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,211 g), E-a-7D +17,5 . Intermédiaires 7 à 11 Le tableau 1 résume la préparation de 17S-esters en utilisant le procédé général décrit à propos de l'in- termédiaire 6. L'intermédiaire 7 est le 3a-hydroxy-11a-(2,2,2- trichloréthoxycarbonylamino)-50-androstane-17 -carboxylate de méthyle. Les intermédiaires 8 à 10 sont des esters de l'acide 2l-éthoxy-3a-hydroxy-lla-(2,2,2-trichloréthoxy- carbonylamino)-5a-androstane-170-carboxylique. L'intermédiaire 11 est le 11a-(2,2,2-trichlor- éthoxycarbonylamino)-5a-androst-2-ène-17l-carboxylate d'éthyle. TABLEAU 1 N 4_ CM vie o Interm.Matière de départ Halogénure Durée de Rendement -o_7 d'alkyle K 2O3 réactionD N Interm. Poids d'alkyle Vol. K2C3 réaction (g) NO (g) r 'actif (ml) (g) (h) 7 23 21,9 Iodométhane 13,75 19,6 1,5 - 23,07 +30 8 5 1,5 1-Iodopropane 1,2 1,3 17,0 1,54 9 5 1,5 1-Bromo-3- 1,5 1,3 19,0 1,6 méthylbutane 5 0,62 Iodoéthane 0,5 0,5 1,75 0,35 +12,5 11 4 0, 87 Iodoéthane 1,4 0,73 1,5 0,7 +25 Intermédiaire 12 11"-(2,2,2-Trichloréthoxycarbonylamino)-5a-androst-2- ène-170-carboxylate de méthyle On a agité une solution de l'intermédiaire 4 (1,064 g) dans du diméthylformamide (24 ml) à 0 C, avec du K2C03 (0,893 g) et de l'iodure de méthyle (0,67 ml) pendant 1,5 heure. On a filtré le mélange et on a dilué le filtrat avec de l'eau (50 ml) et on l'a extrait à l' acétate d'éthyle (x 3). On a lavé l'extrait avec une saumure et de l'eau, on l'a séché et évaporé de façon à laisser subsister une écume (0,798 g) que l'on a puri- fiée par chromatographie en couche mince de préparation en utilisant un mélange d'EtOAc et de pétrole (1:3) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,621 g) sous la forme d'une mousse, E" _7D + 26,50. Intermédiaire 13 2x,3a-Epoxy-lla-(2,2,2-trichloréthoxycarbonylamino)-5a- androstane-170-carboxylate de méthyle On a traité une solution de l'intermédiaire 12 (12,372 g) dans du dichlorométhane (200 ml) par de l'acide m-chloroperoxybenzoique (6,56 g). Après 1 heure, on a lavé le mélange réactionnel avec une solution de NaHS03, une solution de NaHC03 et de l'eau. On a extrait les liqueurs de lavage aqueuses avec du dichlorométhane et on a lavé les extraits réunis avec de l'eau, on les a séchés et évaporés de façon à obtenir une mousse (11,531 g). On a purifié une partie de ce produit par chromatographie en couche mince de préparation dans un mélange d'EtOAc/ pétrole (1:3) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, E a_7D + 21 . Intermédiaire 14 2a,3c-Epoxy-ll"-(2e2,2-trichloréthoxycarbonylamino)-5a- androstane-17p-carboxylate d'éthyle En répétant le mode opératoire mis en oeuvre pour la préparation du composé intermédiaire 13, on a préparé le composé indiqué dans le titre (544 mg, r" 7D +16 ) à partir de l'intermédiaire 11 (620 mg) en utili- sant de l'acide m-chloroperoxybenzoique (319 mg). On a effectué la purification par chromatographie en couche mince de préparation en utilisant du CHCl3:MeOH (19:1). Intermédiaire 15 20-Ethoxy-3a-hydroxy-lla-(2,2,2-trichloréthoxycarbonylamino)-5a-androstane-173-carboxylate de cyclohexyle On a agité une solution de l'intermédiaire 5 2,2 g) dans de l'éther (20 ml) avec du cyclohexanol 2,1 ml), du dicyclohexylcarbodiimide (0,907 g) et de la 4-diméthylaminopyridine (0,056 g) pendant 18 heures. On a ajouté de l'éther (100 ml) et on a filtré le mélange. On a lavé le filtrat avec une solution d'HCl 2M (x 2), une solution de NaHCO et une saumure, on l'a séché et on l'a évaporé de façàn à obtenir une mousse (2,902 g). Intermédiaire 16 11a-Amino-2a,3a-époxy-5a-androstane-178-carboxylate de méthyle On a ajouté de l'acide toluène-4-sulfonique (570 mg) à une solution de 11a-amino-5--androst-2-ène- 17p-carboxylate de méthyle (1,0 g) dans du 1,2-dichlor- éthane (25 ml). Après 0,5 heure on a ajouté de l'acide mchloroperoxybenzoique (810 mgS et on a laissé reposer le mélange pendant 2 heures supplémentaires. On a lavé le mélange avec une solution de NaHSO, une solution à 5 % de NaHCO0 et de l'eau. On a extrait lDs phases aqueuses avec du 'dichlorométhane et on a séché les phases organi- ques réunies et on les a évaporées de façon à laisser subsister une mousse que l'on a purifiée par chromatographie en couche mince de préparation dans du MeOH:NH 0,88 (50:1), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (369 mg) sous la forme d'une mousse, E-o_7D +44 , 9max 1722 cm1'. max Intermédiaire 17 11a-Cyclohexylamino-2a,3a-époxy-5o-androstane-170- carboxylate de méthyle On a ajouté de la cyclohexanone (0,3 ml) et du cyanoborohydrure de sodium (300 mg) à une solution de l' intermédiaire 16 (300 mg) dans de l'éthanol (8 ml) et on a laissé reposer le mélange pendant 24 heures. On a ajouté une solution à 5 % de NaHCO et on a extrait le mélange par de l'éther (x3). On a lavé l'extrait avec de l'eau, on l'a séché et évaporé de façon à laisser subsister une mousse que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne et par chromatographie en couche mince de préparation, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (80 mg) sous la forme d'une mousse, -r '7D -20. Intermédiaire 18 11a-(2.2,2-Trichloréthoxycarbonylamino)-3a-(2,2,2- trichloréthoxycarbonyloxy)-5a-prégnane-20-one On a refroidi une solution de 11a-amino-3"- hydroxy-5c-prégnane-20-one (19,5 g) dans du dichloro- méthane (250 ml) et de la pyridine (26,5 ml) dans un bain de glace, au cours de l'addition de chloroformiate de 2,2,2-trichloréthyle (36 ml). Une fois l'addition achevée, on a précautionneusement ajouté de l'eau et lorsqu'il ne se produisit plus de réaction ultérieure, on a lavé le mélange avec une solution d'HCl 2M (x 2) et de l'eau. On a séché la solution et on l'a évaporée de façon à laisser subsister une huile (24,6 g) que l'on a traitée par de l'éther de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (14,1 g), sous la forme d'un solide. Intermédiaire 19 Acide 3"-hydroxy-ll-(2.2,2-trichloréthoxycarbonylamino)- -androstane-170-carboxylique En répétant le mode opératoire utilisé à propos de l'intermédiaire 4, on a préparé le composé indiqué dans le titre à partir de l'intermédiaire 18 (15,5 g) en utilisant du brome (3,85 ml)etune solution de NaOH (11 g) dans de l'eau (85 ml). On a effectué la purification par chromatographie sur colonne en procédant à l'élution avec un mélange EtOAc/pétrole (1:1), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (4,73 g). On a cristalli- sé une fraction du produit dans un mélange d'éther et de pétrole, la substance possédant un point de fusion avec décomposition de 100 C, Eo-e_7D + 19 . Intermédiaire 20 3a-Hydroxy-1 a-(2,2,2-trichloréthoxycarbonylamino)-5a- androstane-170-carboxylate de méthyle On a agité une solution de l'intermédiaire 19 (4 g) dans du diméthylformamide (80 ml) avec du K2C03 (3,7 g) à 0 C. On a ajouté de l'iodure de méthyle (2,6 ml) et on a agité le mélange pendant 2 heures. On a ajouté de l'eau (300 ml) et on a extrait le mélange par de 1' éther (x 3). On a lavé l'extrait avec de l'eau, on l'a séché et évaporé de façon à laisser subsister une mousse que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne en procédant à l'élution avec un mélange d'EtOAc et de pétrole (1:2) et cristallisée dans de l'éther de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (2,45 g), la substance possédant un point de fusion de 167-170 C, E-o_7D + 250. Intermédiaire 21 3a-Hvdroxy-20-méthoxy-1ll-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl- amino)-5a-androstane-170-carboxylate de méthyle On a ajouté du diéthyléthérate de trifluorure de bore (11,3 ml) à une solution de l'intermédiaire 13 (5,266 g) dans du méthanol (60 ml) et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On a dilué le mélange avec une solution à 5 % de NaHCO3 et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle (x 3). On a lavé l'extrait à l'eau, on l'a séché et on l'a évaporé de façon à laisser subsister une mousse. On a purifié une fraction du produit (193 mg) par chromatographie en couche mince de préparation en utilisant un mélange d' acétate d!éthyle et de pétrole (1:1), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (144 mg) sous la forme d'une mousse, Z- _7D +230, *max 1722 cm1. Intermédiaire 22 11a-(2,2,2-Trichloréthoxycarbonylamino)-3a-(2,2,2- trichloréthoxycarbonyloxv)-5e-prégnane-20-one On a ajouté de la pyridine (39 ml) et du chloroformiate de 2,2,2-trichloréthyle (53 ml) à une solution glacée de 11a-amino-3a-hydroxy-5p-prégnane-20-one (26,54 g) dans du dichlorométhane (350 ml). Après 2 heu- res, on a ajouté de l'eau (400 ml) et on a séparé la phase organique et on l'a évaporée de façon à laisser subsister une huile brune qui cristallisa par trituration avec un mélange d'éther et de pétrole, de façon à donner le composé indiqué dans le titre (47,86 g), P.F. 174-176oC, - c-7D + 6oo00. Intermédiaire 23 Acide 3a-hydroxy-lla-(22,22-trichloréthoxycarbonylamino)- 50-androstane-170-carboxylique En répétant le mode opératoire utilisé à propos de l'intermédiaire 4, on a employé du brome (12,5 ml) et une solution d'hydroxyde de sodium (35,1 g) dans de l'eau (270 ml) pour convertir l'intermédiaire 22 (47 g) en l'acide 170-carboxylique correspondant que l'on a ensuite repris dans du dioxanne. On a ajouté une solution de NaOH 2M afin d'obtenir un pH de 11 et on a agité le mélange pendant 3 heures. On a amené le pH du mélange à 2 à l'aide d'une solution d'HC1 concentrée et on l'a dilué à l'eau. On a extrait le précipité par du chloroforme (x 2) et on a lavé l'extrait à l'eau, on l'a séché et on l'a évaporé de façon à laisser subsister une huile qui cristallisa dans un mélange d'éther et de pétrole de façon à donner le composé indiqué dans le titre (22,5 g), P.F. 250-251 C, Z- _7D + 34o0 Intermédiaires 24 à 28 Le tableau 2 résume la préparation des composés -substiiués à partir du 2a,3a-époxyde correspondant en se servant du procédé général décrit à propos de l' intermédiaire 21. L'intermédiaire 24 est le 2p-butoxy-3"-hydroxy- 11a-(2,2,2-trichloréthoxycarbonylamino)-5a-androstane- -carboxylate d'éthyle. Les intermédiaires 25-28 sont les 23-alcoxy analogues de l'intermédiaire 21. TABLEAU 2 Interm *Matière de départ Alco Vol. BF.Et20 Durée deRedmn NO Interm. Poids réacti Vol. réaction D No (g) (mil) (mi) (h)(g) 24 14 0,46 Butane-1ol 5,2 1,0 I 0,38 +11 13 3,17 Butane-1-ol 36,0 6,83 I 3,46 +15 26 13 3, 89 Pentane-1-ol 50,0 8,8 24 3,40 +14 27 13 4,21 Hexane-1-ol 50,0 10,0 20 5,33 +9 0 28 13 5,22 Propane-1-ol 59,0 11,2 1 _ +200 CC Intermédiaire 29 11a-(2,2,2-Trichloréthoxycarbonylamino)-30-(2,2,2- trichloréthoxycarbonyloxy)-5a-prégnane-20-one On a ajouté de la pyridine (12 ml) et du chloroformiate de 2,2,2-trichloréthyle (40 ml) à une solution froide et agitée de 11a-amino-3f-hydroxy-5a- prégnane-20-one (24 g) dans du dichlorométhane (300 ml). Après 2 heures, on a ajouté de l'eau (300 ml) et on a séparé la phase organique et on a chassé le solvant par évaporation de façon à laisser subsister une huile que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne en procé- dant à l'élution avec un mélange d'acétate d'éthyle et de pétrole (1:4) et (1:2) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (27,27 g), -o_7D +40 . Intermédiaire 30 Acide 3l-hydroxy-lla-(2,2,2-trichloréthoxycarbonylamino)- a-androstane-170-carboxylique La répétition du procédé utilisé à propos de l'intermédiaire 4 a permis de préparer le composé indiqué dans le titre (18,17 g; P.F. 212-220 C; E-a_7D +16 ) à partir de l'intermédiaire 29 (27 g) en utilisant du brome (7,2 ml) et une solution de NaOH (20 g) dans de l'eau (155 ml). On a cristallisé le produit dans un mélange d'éther et de pétrole. Intermédiaire 31 3B-Hydroxy-lla-(2,2,2-trichloréthoxycarbonylamino)-5a- androstane-170-carboxylate de méthyle On a ajouté du carbonate de potassium (16 g) et de l'iodure de méthyle (11,2 ml) à une solution agitée de l'intermédiaire 30 (17,8 g) dans du diméthylformamide (325 ml) à 0 C. Après 1,75 heure, on a dilué le mélange avec de l'eau (1,5 l) et on a extrait le précipité avec de l'acétate d'éthyle (x2). On a lavé l'extrait avec une saumure (x2), on l'a séché et on l'a évaporé de façon à laisser subsister une huile qui, par évaporation à partir d'éther, a donné le composé indiqué dans le titre (15,45 g), o.7D +15 Intermédiaire 32 11a-Amino-33-hydroxy-5a-androstane-17e-carboxylate de méthyle On a ajouté de la poudre de zinc (36 g) à une solution agitée de l'intermédiaire 31 (15 g) dans de 1' acide acétique glacial (400 ml). On a agité le mélange pendant 20 heures et on a séparé le zinc par filtration et lavé à l'eau. On a réduit le filtrat en masse sous vide et on a amené le pH du résidu à 10 avec une solution de NH3 0,88. On a extrait l'huile avec de l'acétate d'éthyle (x2) et on a lavé l'extrait avec une saumure (x2), on l'a séché et on l'a évaporé de façon à laisser subsister une huile (7,93 g). On a purifié un échantillon de produit (400 mg) par chromatographie en couche mince de préparation de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse ±7D +29 . Intermédiaire 33 11-Cyclohexylamino-3B-hydroxv-5a-androstane-17pcarboxylate de méthyle 20.On a ajouté du cyanoborohydrure de sodium (7,5 g) et de la cyclohexanone (12 ml) à une solution agitée de l'intermédiaire 32 (7,5 g) dans de l'éthanol (100 ml). Après 60 heures, on a dilué le mélange avec une solution à 5 % de NaHC03 (100 ml) et on a extrait le précipité 29 ainsi obtenu par de l'éther (x2). On a secoué l'extrait avec du HC1 2M (x2) et on a lavé la phase aqueuse avec de l'éther, on en a amené le pH à 9 avec une solution de NH3 0,88 et on l'a extraite par de l'éther (x2). On a lavé l'extrait avec de l'eau (x2), on l'a séché et évaporé jusqu'à obtenir une mousse que l'on a purifiée par chroma- tographie sur colonne de silice en procédant à l'élution avec un mélange de CHCl3:MeOH (19:1) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (4,411 g) que l'on a cristallisé dans du pétrole, P.F. 82-84 C, È-E_7D -1 . Intermédiaire 34 11o-Cyclohexylamino-3-oxo-5a-androstane-17p-carboxylate de méthyle On a ajouté goutte à goutte du réactif de Jones * à une solution agitée de 11-cyclohexylamino-30-hydroxy- a-androstane-17p-carboxylate de méthyle (300 mg) dans de l'acétone (40 ml) , Jusqu'à ce que la teinte du réactif ne se déchargent plus. On a ajouté de l'eau (200 ml) et on a amené le pH du mélange à 10 avec une solution de NH3 0,88. On a ajouté de l'éther (50 ml) et on a filtré le mélange. On a séparé la phase aqueuse, on l'a extraite à l'éther (50 ml) et on a lavé la phase organique avec de l'eau, on l'a séchée et évaporée de façon à laisser sub- sister une huile (289 mg) qui cristallisa dans du pétrole pour donner le composé indiqué dans le titre, P.F. 93-94 C, 10. Z-'" 7D -12 . Intermédiaire 35 Acide 3a-hydroxy-11-hydroxyimino-5a-androstane-170- carboxylique On a ajouté du chlorhydrate d'hydroxylamine (4 g) à une solution refroidie à l'eau d'hydroxyde de sodium (50 %; 16 mi). On a ajouté ce mélange à une solution d' acide 3a-hydroxy-11-oxo-5a-androstane17l-carboxylique (1,5 g) dans de l'éthanol (70 ml). On a chauffé le mélange au reflux pendant 24 heures, on l'a refroidi et on l'a amené à n pH de 1- à l'aide d'une solution concentrée d'HCl. On a aJouté de l'eau (800 ml) et on a recueilli le précipité (1,42 g) par filtration, on l'a lavé à l'eau (2 x 300 ml) et on l'a séché. La cristallisation dans de l'acétate d' chyle a donné le composé indiqué dans le titre (1 g), P.F. 250-2530C (déc.) ZEa7D +1240 (EtOH C=1%). Intermédiaire 36 11a-Cyclohexylamino-2 -éthoxy-3a-hydroxy-5a-prégnane- -one On a agité une solution de 11a-amino-2p-éthoxy- 3a-hydroxy-5a-prégnane-20-one 20-éthylène acétal (2 g) dans de l'éthanol (20 ml) avec de la cyclohexanone (1,5 ml) et du cyanoborohydrure de sodium (2,015 g) pendant 6 heures. On a ajouté une solution à 5 % de NaHC03 (40 ml) et on a extrait le mélange par de l'éther (x2). On a lavé 1' extrait à l'eau (x2), on l'a séché et évaporé de façon à laisser subsister une mousse que l'on a dissoute dans une solution d'HCl 2M (50 ml) et de l'éthanol (50 ml). On a ajouté de l'eau (100 ml) et on a lavé le mélange à l'éther (x2). On a extrait la liqueur de lavage avec une solution d'HCl 2M et on a amené le pH des fractions acides réunies à l'alcalinité avec une solution de NaOH 2M. On a soumis le mélange à une extraction par de l'éther (x2) et on a lavé l'extrait à l'eau (x2), on l'a séché et évaporé de façon à laisser subsister une mousse que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne, éluée avec un mélange de CHC13:MeOH (9:1), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,235 g), -._7D +39 0. - -)max 1695 cm-. Intermédiaire 37 -Acétoxy-3a-hydroxy-lla-(2,2,2-trichloréthoxycarbonyl- amino)-5a-androstane-170-carboxylate de méthyle On a chauffé l'intermédiaire 13 (20,5 g) dans de l'acide acétique glacial (100 ml) au bain de vapeur pendant 3,25 heures. On a laissé refroidir le mélange réactionnel, on l'a concentré par évaporation et on l'a ensuite dilué avec une solution de NH3 0,88 jusqu'à un pH de 9,0. On a ensuite extrait le mélange par de l'acétate d'éthyle (3x). On a lavé les extraits avec de l'eau (lx), on les a séchés et évaporés jusqu'à l'obtention d'une mousse (23,8 g). On a purifié un petit échantillon de produit par chromatographie en couche mince de préparation dans un mélange d'EtOAc/pétrole (1:1) et on l'a cristallisé dans de l'éther de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (220 mg), P.F. 200-201 C, Z-o_7D + 26,1 . Intermédiaire 38 2 -Ethoxy-3a-hydroxy-lla-(3-méthylbutylamino)-5a-prégnane- -one On a chauffé du 11a-amino-20-éthoxy-3a-hydroxy- a-prégnane-20-one 20-éthylène acétal (20 g) dans de l' éthanol (200 ml) avec du K2C03 (25 g), du NaI (1 g) et du 1-bromo-3-méthylbutane (50 ml) et on a porté le mélange au reflux pendant 24 heures. On a séparé l'excès de K2C03 par filtration et on l'a lavé à l'éthanol. On a acidifié le filtrat et les liqueurs de lavage avec du HCl 2M jusqu'à un pH de 2, on les a lavés avec de l'éther et on a à son tour lavé la liqueur de lavage éthérée avec du HCl M et de l'eau (x3). On a amené le pH des couches aqueuses à 10 avec du NaOH 2M et on a extrait la suspen- sion ainsi obtenue avec de l'éther (x2). On a réuni les couches éthérées, on les a lavées à l'eau (x2), on les a séchées et évaporées de façon à obtenir une mousse (18,96 g) que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne en procédant à l'élution avec un mélange de CHC13 et de MeOH (19:1) et cristallisée dans de l'acétonitrile, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (9,211 g), P.F. 110,5-112 C, E-_o7D + 560. EXEMPLES - Section A Exemple 1 11a-Amino-20-éthoxy-3a-hydroxy-5a-androstane-17fl-carboxylate de méthyle On a ajouté de la poudre de zinc (2,4 g) à une solution agitée de l'intermédiaire 6 (1,1 g) dans de l' acide acétique glacial (25 ml) et on a agité le mélange pendant 6 heures. On a séparé le zinc par filtration et on l'a lavé à l'eau. On a lavé le filtrat aqueux avec de l'éther (x2) et on en a amené le pH à 10 avec une solution de NaOH 2M. On a extrait le mélange avec de l'éther (x2) et on a lavé l'extrait à l'eau (x2), on l'a séché et évaporé de façon à laisser subsister une huile (580 mg) que l'on a purifiée par chromatographie en couche mince de préparation en utilisant du méthanol, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (180 mg), Ec-_7D + 46 , $max 1725 cm-1. Exemple 2 11 -Amino-3m-hydroxy-5a-androstane-170-carboxylate de méthyle On a agité une solution de l'intermédiaire 20 (2,4 g) dans de l'acide acétique glacial (25 ml) avec du zinc (2,5 g) pendant 4 heures. On a séparé le zinc par filtration et on l'a lavé à l'eau (50 ml) et à l'éther (50 ml). On a amené le pH du filtrat et des liqueurs de lavage à 10 avec une solution de NH3 0,88 et on les a extraits avec de l'éther (x4). On a lavé les extraits à l'eau, on les a séchés et évaporés de façon à laisser subsister un solide (1,65 g). On a cristallisé une fraction du produit dans de l'éther, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, P.F. 113-116 C, S--Y7D ±38 . Exemple 3 11 a-Amino-3oe-hydroxy-2p-méthoxy-5a-androstane-17 - carboxylate de méthyle On a ajouté de la poudre de zinc (4,9 g) à une solution agitée de l'intermédiaire 21 (4,874 g) dans de l'acide acétique glacial (15 ml) et on a agité le mélange pendant 1 heure. On a séparé le zinc par filtration et on l'a lavé à l'eau. On a amené le filtrat et les liqueurs de lavage à un pH de 10 avec une solution de NH3 0,88 et on les a extraits par de l'éther (x3). On a lavé l'extrait à l'eau, on l'a séché et on l'a évaporé de façon à laisser subsister un solide que l'on a cristallisé dans de l'acétate d'éthyle, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,716 g), P.F. 177-184 C, -oe-7D +53 ' Exemples 4 14 Le tableau 3 résume la préparation de composés du type 11a-amino à partir des composés du type 11a-(2,2,2- trichloréthoxycarbonylamino) correspondants, par mise en oeuvre du procédé général décrit dans les exemples 1-3. On a effectué la purification par chromatographie en couche mince de préparation (P), chromatographie sur colonne (C) ou cristallisation (X). Les composés préparés étaient les suivants: 4. 11a-amino-2l-éthoxy-3"-hydroxy-5"-androstane-173- carboxylate d'éthyle, 5. 11a-amino-2f-éthoxy-3a-hydroxy-5a-androstane-17f- carboxylate de 3-méthylbutyle, 6. 11a-amino-2f-éthoxy-3a-hydroxy-5aandrostane-17f- carboxylate de propyle, 7. 11a-amino-2f-butoxy-3a-hydroxy-5o-androstane-175- carboxylate d'éthyle, 8. 11a-amino-21-butoxy-3a-hydroxy-5a-androstane-17P- carboxylate de méthyle, 9. 11a-amino-3m-hydroxy-21-pentyloxy-5a-androstane-175- carboxylate de méthyle, 10. 11a-amino-2f-hexyloxy-3a-hydroxy-5a-androstane-17P- carboxylate de méthyle, 11. 11a-amino-21-éthoxy-3x-hydroxy-5"-androstane-171- carboxylate de cyclohexyle, 12. 11a-amino-3a-hydroxy-21-propoxy-5a-androstane-171- carboxylate de méthyle, 13. 11a-amino-3c-hydroxy-51-androstane-17pcarboxylate de méthyle, 14. 2,-acétoxy-ll-amino-3m-hydroxy-5o-androstane-171- carboxylate de méthyle. À Tnpoad np uaumaInas UOToeJaj eun&nb 9TJTand -eu uo Àsq.Texxa sel Tuni9 e uo %a sep9J9tq9 a2eAuI op sananbTI sel.TBJqIxe uawmeI29 e UO uoT.oJq. xeail u.aep9ooad anod aeq.9,p neTI nu e91q%,ap eaB9o0il op 9sTITn B UO 009 1-9ç. .mo oç:u 1.-m0 i7 g '7 'ú1 a - x O Z?+ ç69 '0 (1:007) Urv:l - a off+ 1Z4'0 (1:ç) w: - O oúú+ zf (1:o0) uxV:x - a off+ 8'1g (: Oi7) Uv:I - a ogf+ 9'1 (1:07) Ur:I - a ( 1 0i7) MY: I o09+ çzl" 0 o lú6 8Z17 0 a (I1:6) N:qO-c o9f+ L4'0 V - X 6 +16'O0 N- a zz oz L ú 51. O z oz O1 z z 1EG z'5 6' 0'ç 48'ZZ ge7 ', z ZO6'Z úZ6 '17 go ' 0O' M LZ LZ 9z 9 ? 4? a. 1. 01. ú O '01. O 04çI 9'ç 4'L 0'1 6ú 170' i79' 1. 4?? 1 01O Zti (tq) xeUi aL-,_7 uueoFl.MOemnd-oe9aenb-q() spçod * mUequI oN _j q -epuem o e9JrlaepTo q.9pp -op oudx /' e cp emaqsxse1 spToylma -apueu a ' aUtz qaudap ap aeaaTqu m. ú nvaiav 0% LM P.-. Co 4e oo n; 6i7+ o9ç+ 41.L1. Oçç VO 1 ofi7 1.??1. 0?L1.OZ o4 Exemple 15 Acide 2$-éthoxy-3a-hydroxy-1la-(3-méthylbutylamino)-5"- androstane-170-carboxylique On a chauffé une solution du produit de l'exem- ple B1 (500 mg) dans du dioxanne (10 ml) à 100 C, avec de l'acide chlorhydrique concentré (1,5 ml) et de l'eau (5 ml) pendant 5 Jours. On a amené le pH du mélange refroidi à 11 avec une solution aqueuse à 50 % d'hydroxyde de sodium et on l'a extrait par de l'éther (x3). On a lavé l'extrait à l'eau, on l'a séché et on l'a évaporé de façon à laisser subsister le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide, ro-_7D +54 , 'max 1635 cm-1, 1550 cm-1. On a dissous un échantillon (20 mg) de ce produit dans du méthanol (1 ml) et on a chauffé la solution au reflux avec de l'acide sulfurique concentré (1 goutte) pendant 4 heures. La chromatographie en couche mince du mélange réactionnel a montré la formation de 2f-éthoxy-3"- hydroxy-lla-(3-méthylbutylamino)-5a-androstane-17l-carboxy- late de méthyle. Exemple 16 11a-Amino-3a-hvdroxy-5a-androstane-17e-carboxylate de méthyle On a aJouté du sodium (1 g) à une solution au reflux de l'intermédiaire 35 (0,3 g) dans du propane-1-ol (20 ml). Lorsque la totalité du sodium fut consommée, on a ajouté de l'eau (10 ml). On a évaporé le mélange et on a dissous le résidu dans de l'HCl 2M (20 ml). On a évaporé la solution jusqu'à siccité et on l'a soumise à une distil- lation azéotropique avec du benzène (x3). On a dissous l' huile résultante dans du méthanol (30 ml) et on a chauffé la solution au reflux avec du H2S04 concentré (0,5 ml), pendant 3 heures. On a amené le mélange refroidi à un pH alcalin à l'aide d'une solution de NH3 0,88 et on l'a dilué avec de l'eau (100 ml). On a extrait le précipité avec de l'éther (x2) et on a lavé l'extrait avec de l'eau, on l'a séché et évaporé de façon à laisser subsister une mousse que l'on a dissoute dans de l'éther (50 ml). On a extrait la solution par une solution d'HCl 2M (x2) et de l'eau. On a amené le pH de l'extrait aqueux à 10 avec une solution de NH3 0,88 et on a extrait le précipité par de l'éther (x3). On a lavé l'extrait avec de l'eau, on l'a séché et évaporé de façon à laisser subsister le composé indiqué dans le titre (226 mg) sous la forme d'une mousse, Z-o _7D +35o. Exemple 17 Acide 20-éthoxy-3S-hydroxy-1lla-(3-méthylbutylamino)-5"- androstane-170-carboxylique On a ajouté du brome (0,4 ml) à une solution d' hydroxyde de sodium (1,24 g) dans de l'eau (16 ml) à 0OC. On a ajouté du dioxanne (6 ml) et on a ajouté le mélange à une solution de l'intermédiaire 38 (1,14 g) dans du dioxanne (50 ml) et de l'eau (16 ml) à 10 C. Après 6 heu- res, on a ajouté du métabisulfite de sodium (10 g) et on a agité le mélange pendant 0,5 heure. On a ajouté une solution concentrée d'HCl pour amener le pH à 1 et on a évaporé le mélange Jusqu'à siccité. On a lixivié le solide à l'éther et à l'acétate d'éthyle et on a évaporé les solutions de façon à laisser subsister le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide (1,31 g). Exemples 18-26 Le tableau 4 résume la préparation des chlor- hydrates sels des 11a-amines. On a ajouté une solution d'acide chlorhydrique dans de l'eau à la base ou à une suspension de la base dans toute eau supplémentaire et on a agité le mélange ou on l'a secoué jusqu'à l'obtention d'une solution limpide ou jusqu'à ce qu'il ne se dissolvAt plus de base. Le mélange a été amené au volume ou au poids approprié avec de l'eau et filtré et toute base non dissoute a été recueillie, séchée et pesée afin de déterminer la concentration de la solution. On a mesuré le pH. - Im O1 ú9 o0o 09 - TMI oz - Im 0ú - TM O - lm O1 - 1 7 ' ? 6 -L 1 7 ' ? t -9 ú'1 7 - 19'6 ozz? ?17L ú 4ú'? 91 7 ' ? l ç '? 4 I 17Z60'0 I760'0 17Z60'0 tZ60'0 1Z60'0 ú960'0 ú960'0 ú960'0 ú960'0 L'4Lt. 9'5Lú 8'61ú 00t o001 Qo t. go Il.L Ll g L *7 L. 9Z 4? 17Z zz OZ (SM)anzoA (TM) (TM) azqT (N) Hd apt[os no eaIeuuoT%'TOA w (Sm) eseq st oN UOT.4a nHPTsu l -TPPe SPTOa ap oN aEdeOxa -ueouoo PTTo9 ne 1H eîdwexs 17 flys[9av Ch LM [ff r.-. c'. Ir- I, 6'0 SL' t SZI, Iz, 9'o L'Z SS'Z ú'Z 'Z 0'9 0'4 174' EXEMPLES - Section B Exemple 1 -Ethoxy-3a-hydroxy-lla-(3-méthylbutylamino)-5a- androstane-170-carboxylate de méthyle On a ajouté du carbonate de potassium (2,514 g), de l'iodure de sodium (107 mg) et du 1-bromo-3méthylbutane (6 ml) à une solution agitée du produit de l'exemple A1 (2 g) dans de l'éthanol (30 ml) et on a chauffé le mélange au reflux pendant 24 heures. On a refroidi la solution réactionnelle et on l'a acidifiée avec une solution d'HCl 2M et on l'a lavée à l'éther. On a extrait la liqueur de lavage éthérée avec une solution d'HCl M et de l'eau (x2). On a amené la phase aqueuse totale à un pH de 10 avec une solution de NaOH 2M et on l'a extraite par de l'éther (x2). On a lavé l'extrait avec de l'eau (x2), on l'a séché et évaporé de façon à laisser subsister une huile que l'on a purifiée par cristallisation dans de l'acétonitrile, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (914 mg), possédant un point de fusion de 122-124 C, Eo7D + 22 . Exemple 2 3a-Hydroxv-2 -méthoxy-lla-(3-méthylbutylamino)-5"- androstane-17e-carboxylate de méthyle On a ajouté du 1-bromo-3méthylbutane (9,54 ml), du carbonate de potassium (2,94 g) et de l'iodure de sodium (0,111 g) à une solution agitée du produit de l'exemple A3 (2, 408 g) dans de l'éthanol (43 ml) et on a chauffé le mélange au reflux pendant 22 heures. On a dilué le mélange refroidi avec de l'eau et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle (x3). On a lavé l'extrait à l'eau, on l'a séché et on l'a évaporé jusqu'à l'obtention d'une mousse que l'on a purifiée par chromatographie en couche mince de prépara- tion en utilisant un mélange de CHC13 et de MeOH (19:1) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,24 g), C-a_7D + 22 , max 1724 cm-1. 248?359 Exemples 3-10 Le tableau 5 résume la préparation des composés du type 11a-alkylamino à partir des 11a-amines correspon- dantes, en utilisant le mode opératoire général décrit dans les exemples 1 et 2. Le traitement était par ailleurs identique à celui décrit à l'exemple 1 (I) ou à l'exemple 2 (II). On a effectué la purification par chromatographie en couche mince de préparation (P), par chromatographie sur colonne (C) ou cristallisation (X). Dans les exemples 3-7 et 9, l'haloalcane était le 1-bromo-3-méthylbutane, dans l'exemple 8 c'était l' iodopropane et dans l'exemple 10 c'était le 1-iodo-3- méthylbutane. Les composés préparés étaient les suivants: 3. 2p-éthoxy-3a-hydroxy-lla-(3-méthylbutylamino)-5a- androstane-170-carboxylate d'éthyle, 4. 2 -butoxy-3a-hydroxy-la-(3-méthylbutylamino)-5"- androstane-17p-carboxylate de méthyle, 5. 3a-hydroxy-lla-(3-méthylbutylamino)-20-pentyloxy-5a- androstane-17f-carboxylate de méthyle, 6. 20-hexyloxy-3a-hydroxy-lla-(3-méthylbutylamino)-5a- androstane-17P-carboxylate de méthyle, 7. 3a-hydroxy-la-(3-méthylbutylamino)-5a-androstane- 170-carboxylate de méthyle, 8. 2l-éthoxy-3e-hydroxy-lla-propylamino-5a-androstane- 17p-carboxylate de méthyle, 9. 3a-hydroxy-2 -propoxy-lla-(3-méthylbutylamino)-Sa- androstane-170-carboxylate de méthyle, 10. 3a-hydroxy-lla-(3-méthylbutylamino)-5f-androstane- -carboxylate de méthyle. *TnpoJd np umamaInas UOTDSo$j aunnb aTjTand eau uo lIouet,P%9p naTI nB auuuxoTp eT 9sTIThn B uo ÀalXxqIeap aBe%9ouip nafTI nu anbbTtlqaTp Jaqgal ap 9asTiTn B UO _mo _mo 9ZL I 7ZoL I o8+ oS Z+ o7Z+ mo ZZL I ImO ZUI mo Io Ozz I ZZUI Oi7 t.+ oULt+ oZ0-O001 oç'8t+ ú5'$0 (:6) N:'D-c çú840 ( 1 61) I:'qD-c (:6) W:tOd a ci 917'0 (1,6) N: M-cl 9L ' s-O '0o (E: 0) ea:.zcl 6 '0 ( Z:) a,::est-d V-X V - X O$I (10 6). N1 M-0: I 05 II IZ - g9' 614 17.' I 5' I II II II II 17E 1Z iZú 1.7 ú0'!-I z6ú ú0 0' 17Z g0o t4 1 z 6 0ú 'Z WV 8 ZO'Z 1V ú xemp) (ti) u± (i) (-) (Tul) (TM) p O aN uo'mq.eo'l,:T.nd:.ueIBu (gm) (O) uo o xem CI/-_7%uam ap amaqsxaO /ea.c -apu ap ap IeN 0Ag -OleH eq%!azed9p* XS /';'ca-apua eapoqggNI apJna op aJaTq.U:4 a, Ln Lrl CO ó ç I. -t 4t zOO I 99'Z fUV Z lV Oú Oú 9'1 t.6 'o L6'o ZS'O L ZV 6V 8V 9 0ú Exemple 11 11-Cyclohexylamino-3a-hydroxy-2 -méthoxy-5a- androstane-170-carboxylate de méthyle On a agité une suspension du produit de l'exemple A3 (1,512 g) dans de l'éthanol (15 ml) et de la cyclohexanone (1,5 ml) avec du cyanoborohydrure de sodium (1,5 g) pendant 24 heures. On a ajouté une solution à 5 % de NaHC03 et ensuite de l'eau. On a extrait le mélange à l'éther (x2) et on a lavé l'extrait à l'eau, on l'a séché et évaporé, de manière à laisser subsister une mousse que l'on a puri- fiée par chromatographie sur colonne en utilisant un mélan- ge de chloroforme et de méthanol (19:1) et cristallisée dans de l'acétonitrile de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,069 g), P.F. 143-145 C, Ea7D +9,5o. Exemple 12 11a-Cyclohexylamino-3a-hydroxy-5a-androstane-17B-carboxy- late de méthyle On a ajouté du cyanoborohydrure de sodium (2 g) à un mélange du produit de l'exemple A2 (2 g) et de cyclohexanone (2,5 ml) dans de l'éthanol (30 ml). On a maintenu le mélange à 210C pendant 5 heures. On a ajouté une solution à 5 % de NaHCO3 et de l'eau et on a extrait le mélange par de l'éther (x2). On a lavé l'extrait à l'eau, on l'a séché et on l'a évaporé de façon à obtenir une mousse que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne et par chromatographie en couche de préparation en utilisant un mélange de CHCl3 et de MeOH (9:1), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,763 g) sous la forme d'une mousse, -__7D + 6 , _max 1720 cm1. Exemples 13-25 Le tableau 6 résume la préparation de composés du type 11îalkylamino à partir des 11a-amines correspondantes par mise en oeuvre du procédé général décrit aux exemples 11 et 12. Les aldéhydes/cétones utilisées dans les exemples 13-25 étaient les suivantes: cyclohexanone (exemples 13, , 20 et 22); cyclopentanone (exemples 16 et 17); 3,3-diméthylbutyraldéhyde (exemple 14); hexaldéhyde (exemple 18); 4-méthylpentanal (exemple 19); 3-méthyl- butanal (exemple 21); cycloheptanone (exemple 23); cyclobutanone (exemple 24) et acétone (exemple 25). On a effectué la purification par chromatographie en couche mince de préparation (P), chromatographie sur colonne (C) ou cristallisation (X). On a préparé les composés qui suivent: 13. 11o-cyclohexylamino-2f-éthoxy-3o-hydroxy-5a-androstane- 17p-carboxylate d'éthyle, 14. 11a-(3,3-diméthylbutylamino)-2p-éthoxy-3a-hydroxy-5a- androstane-17p-carboxylate de méthyle, 15. 11a-cyclohexylamino-20-éthoxy-3e-hydroxy-5a-androstane- 17p-carboxylate de méthyle, 16. 11a-cyclopentylamino-3a-hydroxy-5a-androstane-17l- carboxylate de méthyle, 17. 11a-cyclopentylamino-3a-hydroxy-20-méthoxy-5a-androstane- 17P-carboxylate de méthyle, 18. 25-éthoxy-lla-hexylamino-3a-hydroxy-5"-androstane-170- carboxylate de méthyle, 19. 2l-éthoxy-3a-hydroxy-lla-(4-méthylpentylamino)-5a- androstane-170-carboxylate de méthyle, 20. 11a-cyâlohexylamino-3a-hydroxy-5l-androstane-170- carboxylate de méthyle, 21. 25-acétoxy-3c-hydroxy-lla-(3-méthylbutylamino)-5a- androstane-17p-carboxylate de méthyle, 22. 2l-acétoxy-lla-cyclohexylamino-3o-hydroxy-5a-androstane- -carboxylate de méthyle, 23. 11a-cycloheptylamino-3a-hydroxy-2p-méthoxy-5a- androstane-17P-carboxylate de méthyle, 24. 11a-cyclobutylamino-3a-hydroxy-2f-méthoxy-5a-androstane- -carboxylate de méthyle, 25. 2l-éthoxy-3a-hydroxy-lla-(1-méthyléthylamino)-5a- androstane-17p-carboxylate de méthyle. TABLEAU 6 E Matiére de départ Ethanol Aldéhyde/ NaBH CN Durée Systeme de mende- Matire de dpartE t h a n o l P.F./me de .[.].D..DTD: No. (mi) cétone (g 2 A2 A3 A13 kAl A14 AU13 A14 A34 A3 24 A3 A1 U 2,5 2,5 2,0 0,96 2,49 2,61 2,51 2,85 4,08 2,7 2,8 1,0 QjJ 1,5 2,6 2,0 1, 0 2,0 3,0 2,9 4,2 4,0 2,7 1,0 6,0 JgUl 2,63 2,57 2,0 1,5 2,49 2,40 2,51 3, 0. 4,0 2e7 2,8 1,0 * Lt ,5 X - A X-A' C-Ch:M (19:1) X-A C-Ch:M (19:1) X-A C and P Ch:M (9:1) X-A C-Ch:M (19:1) X-A X - A P-Ch:M (19:1) Cq-Ch:M (9:1) X-A C-Ch:M (19:1) C-Ch:M (19:1) P-Ch:M. (9:1). X-A C-Ch:M (19:1) P-Ch:M (9:1) C-Ch:M (19:1) ú,Jl 1,01 * 1,51 1,47 0,62 1,12 1,04 2,54 0,27 4 0 86 0,43 0,64 0)44 +5v +16 +6 +12 *+16,5 +21 +21 -90 +24,2 +10,6 +80 +26 +16,5 109-115uC 82, 5-85,50C 111-U4 0 C 1724 cm- 1 -132 C 108-1090C 123-125 C 1725 cm1 117-120 C 1722 cm-1 -103 C 1720 cmi1 1723 cm1 4:- o (N tn %O a Notes pour le tableau 6 1 On a utilisé un traitement supplémentaire, comme suit: Après évaporation de l'extrait éthéré, on a dissous le produit dans de l'HCl 2M, de l'eau et de l'éthanol et on a lavé la solution avec de l'éther. On a extrait la liqueur de lavage éthérée à l'HCl M et à l'eau et on a amené le pH de la phase aqueuse totale à 10 avec une solution de JNH3 0,88 et on l'a extraite par de l' éther. On a ensuite lavé l'extrait, on l'a séché et évaporé de façon à obtenir un résidu que l'on a soumis à une purification. 2 On a ajouté du borohydrure de sodium (0,05 g) après 18 heures. 3 On a ajouté du borohydrure de sodium (0,01 g) après 22 heures. 4 On n'a seulement purifié qu'une fraction du produit. On a ajouté du borohydrure de sodium (0,15 g) après heures. Exemple 26 2S-Ethoxy-3"-hydroxy-lla-(3-méthylbutylamino)-5"- androstane-170-carboxylate de propyle On a chauffé une solution du produit de l'exemple B1 (0,9 g) dans du propane-1-ol (20 ml) à 100 C avec de l'acide sulfurique concentré (4 ml) pendant 24 heures. On a amené le pH du mélange refroidi à 9 avec une solution à 5 % de NaHCO3 et on l'a extrait à l'éther (x2). On a lavé l'extrait à l'eau, on l'a séché et évaporé de façon à laisser subsister une huile que l'on a purifiée par chromatographie en couche mince de préparation en utili- sant un mélange de chloroforme et de méthanol (9:1), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,612 g) sous la forme d'une huile, -La_7D +22 , 'max 1720 cm-1. Exemple 27 28-Ethoxy-3a-hydroxy-lc-(3-méthylbutylamino)-5a- androstane-170-carboxylate de cyclohexyle On a agité une solution du produit de l'exemple B1 (4,26 g) dans du cyclohexanol (30 ml) à 110 C avec de l' acide sulfurique concentré (2 ml) pendant 18 heures. On a amené le pH du mélange à l'alcalinité avec une solution de NH3 0,88 et on l'a extrait à l'téther (2x). On a lavé l'extrait avec de l'eau, on l'a séché et on l'a évaporé jusqu'à l'obtention d'une huile que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne en procédant à l'élution avec un mélange de EtOAc/MeOH (3:1) et de CHC13:MeOH (19:1), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (857 mg), E-È_7D +11', 'max 1713 cm-1 Exemple 28 11a-Cyclohexylamino-2 -éthoxy-3a-hvdroxy-5a-androstane- -carboxylate de méthyle On a ajouté du brome (0,44 mil) à une solution agitée d'hydroxyde de sodium (1,24 g) dans de l'eau (8 ml) à 0OC. On a ajouté du dioxanne (4 ml) et on a ajouté ce mélange à une solution de l'intermédiaire 36 (0,584 g) dans du dioxanne (25 ml) et de l'eau (8 ml) à 100C. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. On a aJouté du métabisulfite de sodium (2 g) et, après 10 minutes, on a dilué le mélange à l'eau (100 ml). On a chassé les solvants par évaporation, de façon à laisser subsister un solide que l'on a dissous dans du méthanol (30 ml) et on a chauffé la solution au reflux avec de l'acide sulfurique concentré (1 ml) pendant 5 heures. On a amené le pH du mélange à 10 avec une solu- tion de NH3 0,88 et on l'a dilué à l'eau (150 ml). On a extrait le précipité à l'éther (x3) et on a lavé l'extrait avec de l'eau (100 ml), on l'a séché et évaporé de façon à laisser subsister une huile que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne en procédant à l'élution avec un mélange de CHCl3 et de MeOH (9:1), de façon à recueillir une huile que l'on a cristallisée dans de l'acétonitrile, de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (0,235 g), P.F. et P.F. mixte 110-1120C, E- _7D +13 . Exemple 29 2e-Ethoxv-3a-hydroxy-lla-(3-méthylbutylamino)-5o- androstane-170-carboxylate de méthyle On a ajouté du méthanol (2 ml) et du dicyclohexyl- carbodiimide (100 mg) à un mélange agité du produit de l'exemple A17 (221 mg) dans de l'éther (20 ml), de façon à obtenir une solution. On a ajouté de la 4-diméthylamino- pyridine (10 mg) et on a agité le mélange pendant 72 heures. On a filtré le mélange et on a évaporé le filtrat de façon à obtenir une mousse. On a purifié ce produit par chroma- tographie sur colonne sur de la silice éluée à l'aide d'un mélange de CHC13 et de MeOH (19:1) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (130 mg) qui cristallisa dans de l'acétonitrile, P.F. 123-125 C, E-c_7D +180. Exemple 30 -Ethoxy-3a-hydroxy-lla-(3-méthylbutylamino)-5a-androstane- 17-carboxylate de méthyle On a ajouté de l'H2S04 concentré (10 gouttes) à une solution du produit de l'exemple B3 (75 mg) dans du méthanol (3 ml) et on a amené le mélange au reflux et on l'a chauffé pendant 6 heures. On a amené le pH du mélange refroidi à 10 avec une solution de NH3 0,88, on l'a dilué à l'eau (50 ml) et on l'a extrait à l'éther (x3). On a lavé l'extrait à l'eau, on l'a séché et évaporé de façon à recueillir une huile (70 mg) que l'on a cristallisée dans de l'acétonitrile de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (40 mg), P.F. et P.F. mixte 123-1250C, - J_7D +21 . Exemple 31 2p-Ethoxv-3a-hydroxv-11 a-(3-méthylbutylamino)-5a- androstane-170-carboxylate de méthyle On a ajouté une solution de diazométhane dans de l'éther à une solution du produit de l'exemple A17 (550 mg) dans de l'éther (20 ml) et du tétrahydrofuranne (20 ml). Après 0,5 heure, on a ajouté de l'acide acétique glacial (2 gouttes) et on a amené le pH du mélange à 10 avec une solution de NH3 0,88 et on l'a dilué à l'eau (100 ml). On a lavé la phase organique avec de l'eau et on a extrait la phase aqueuse totale à l'éther. On a lavé la phase organique totale à l'eau, on l'a séchée et évaporée de façon à obtenir une huile que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne en procédant à l'élution avec un mélange de CHC13 et de MeOH (19:1) et on a cristallisé le produit dans de l'acétonitrile de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (57 mg), P.F. 123-125oC, Eo_7D +21 . Exemple 32 -Ethoxy-3a-hydroxy-lla-(3-méthylbutylamino)-5a- androstane-170-carboxylate de méthyle On a ajouté de l'H2S04 concentré (1 ml) à une solution du produit de l'exemple A17 (500 mg) dans du méthanol (20 ml) et on a chauffé le mélange au reflux pendant 6 heures. On a amené le pH du mélange refroidi à 10 avec une solution de NH3 0,88 et on l'a dilué à l'eau (150 ml). On a extrait le précipité par de l'éther (x3) et on a lavé l'extrait avec de l'eau, on l'a séché et évaporé de façon à laisser subsister une huile qui cristallisa dans de l'acétonitrile de façon à donner le composé indiqué dans le titre (245 mg), P.F. 123-1250C, - "_7D +230. Exemple 33 11o-Cyclohexylamino-3a-hydroxy-2e-méthoxy-5-androstane- -carboxylate de méthyle On a ajouté du diéthyléthérate de trifluorure de bore (0,2 ml) à une suspension de l'intermédiaire 17 (354 mg) dans du méthanol (5 ml). On a agité le mélange pendant 1,75 heure, on l'a dilué avec une solution à 5 % de NaHCO3 et on l'a extrait à l'éther (x3). On a lavé l'extrait à l'eau, on l'a séché et évaporé de façon à laisser subsister une mousse que l'on a purifiée par chromatographie en couche mince de préparation dans un mélange de CHC13 et de MeOH (9:1), de façon à obtenir une mousse qui cristallisa dans de l'acétonitrile, de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre (56 mg), P.F. 141-143 C, E--_7D +10 . Exemple 34 11 o-Cyclohexylamino-3a-hydroxy-5a-androstane-170- carboxylate de méthyle On a ajouté de l'azodicarboxylate de diéthyle (470 mg) à un mélange de triphénylphosphine (790 mg), d'acide formique (0,11 ml) et d'intermédiaire 32 (432 mg) dans du tétrahydrofuranne sec (10 ml). On a laissé reposer le mélange pendant 20 heures, on l'a amené à un pH alacalin avec une solution à 5 % de NaHC03 et on l'a extrait à l' acétate d'éthyle (x3). On a lavé l'extrait à l'eau, on l'a séché et on l'a évaporé de façon à laisser subsister un solide que l'on a partiellement purifié par chromato- graphie en couche mince de préparation dans un mélange de CHCl3 et de MeOH (19:1) de façon à obtenir une huile. On a dissous cette huile dans de l'acétate d'éthyle et on a extrait la solution par une solution d'HCl 2M (x3) et d'eau (x3). On a amené le pH de l'extrait à 10 avec une solution de NH3 0,88 et on a extrait le précipité par de l'acétate d'éthyle (x4). On a séché l'extrait et on l'a évaporé de façon à laisser subsister une mousse que l'on a purifiée par chromatographie en couche mince de préparation dans un mélange de CHC13 et de MeOH (9:1), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (67 mg), -cc_7D +4 . Exemple 35 11 a-Cyclohexylamino-3a-hydroxy-5a-androstane-170- carboxylate de méthyle On a amené le réactif du type acide chloriridique (16 ml) à un pH de 7 avec de la triéthylamine et on y a dissous l'intermédiaire 34 (860 mg). On a chauffé la solution au reflux pendant 27 heures, on l'a refroidie et amenée à un pH supérieur à 9 avec une solution de NH3 0,88. On a ajouté de l'eau (30 ml) et on a extrait le mélange par de l'acétate d'éthyle (x3). On a lavé 1' extrait à l'eau, on l'a séché et évaporé de façon à recueillir une mousse que l'on a purifiée par chromato- graphie en couche mince de préparation dans un mélange de CHCl et de MeOH (5:1), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (248 mg), Eoe_7D +60. Exemples 36-62 Le tableau 7 résume la préparation des chlor- hydrates. On a ajouté une solution d'acide chlorhydrique dans de l'eau à la base ou à une suspension de la base dans un peu d'eau additionnelle et on a agité ou secoué le mélange jusqu'à l'obtention d'une solution limpide ou jusqu'à ce que la base se dissolv&t. On a amené le mélange au volume ou au poids approprié avec de l'eau et on l'a filtré et on a recueilli toute base non dis- soute, séchée et pesée de façon à déterminer les con- centrations de la solution. On a mesuré le pH. TABLEAU 7 Exemple c Eau Poids Concen- Exemple N de Poids addition- total Résidu pH trationen- N la base (mg) M Vol. nelle OU solide libre (ml) (ml) volume (mg) 36 B1 300 0,0963 6,7 9 20 ml - 2,7 1,5 37 B3 301 0,0963 6,6 9 20 ml - 3,2 1,5 38 B13 100 0,0924 2,2 5 10 ml - 3,2 1 39 B2 993 0,0979' 21,8 - 125,03 g 83 3,0 0,73 B9 674 0,0979 14,0 - 49,98 g 40 3,2 1,27 41 Bll 100,8 0,0979 2,23 - 10,03 g - 3,1 1,0 42 B17 100,6 0,0979 2,3 - 10,02 g - 3,7 1,0 43 B12 100 0,0979 2,4 - 10 ml - 2,1 1,0 44 B16 100 0,0979 2,44 - 10 ml - 3,0 1,0 B8 100 0,0979 2,34 - 10 ml - 2,5 1,0 46 B26 100 0,0979 2,08 7 10 ml - 2,95 1,0 47 B18 100 0,0979 2,14 5 10 ml - 3,4 1,0 48 B19 100 0,0979 2,14 5 10 ml - 3,4 1,0 tA O 2 oIu 0_ 11101. O1 2 Im 0 - 1 h01 2Im 01 2 01 - 111m 01. - Im 01 6çú 2 1.0'017 1O'O 17 2170'0O -ú12.0 1 - TIO1. - 86'1 Sl. Z6'1 - 60'Z - 9'? 9 ZI'z 9 89Z'Z - 9Z'9 9 17'? (aq.Tns) L nviaiav 0% c, 1 le C4u ç'g o'ç 9ç'4 gvç go ' gv 0'1 6'0 OI' 0' 1 O'1 0' 1 0'1 O'l 89'0 6'0 9L'O 0' 1 9L01'0 9L01'0 9L01ZO'0 6L60'0 6L60'0 6L60'0 6L60'0 Z60'0 1Z60'0 7Z60'0 17Z60'0 17Z60'0 6Z60'0 6L60'0 8'001 001. Z'1.01. 001. 001. g5'001. 001. 001. 001. 001. ú '01.9 001. OOI Z"I, Ol, OOh OOh ;001, O0 I. O0 ZE 17ZE Lza OZE IZS zzs LEI 17 1.g Oa i7g o 1lS Z9 6 L5 çç ( (SE) afTO(A (T) (T)m) aaqTT uoT za no aeu E oA w (2pmo) aae"el oN UOUO04ual.HdapTio%0 -UOT%.TPPe epTOC ap eO eTdwmaxs -uaouoo nPTsaH Tpo 0H 1SPTOCIn-eS eTadmaxg Exemples 63-67 Le tableau 8 résume la préparation des sels du 2f3-éthoxy-3a-hydroxy-11 a-(3-méthylbutylamino)-5o-androstane- 17p-carboxylate de méthyle. On a ajouté l'acide approprié à une suspension de la base libre (50 mg) dans de l'eau (4 ml) et on a agité ou secoué le mélange jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. On a amené le volume de la solution à 5 ml avec de l'eau, de façon à obtenir une solution à 1 % et on a mesuré le pH. TABLEAU 8 Exemple N Acide citrique hydraté maléique ascorbique sulfurique (0,1 M) glutarique Vol. ou poids 22,7 mg 12,5 mg 37,98 mg 0,54 ml 14,2 mg Les exemples qui suivent illustrent des composi- tions pharmaceutiques de composés suivant l'invention. EXEMPLE A Comprimé - granulé à l'état humide mg/comprimé 11-Cyclohekylamino-3o-hydroxy- 2f-méthoxy-5a-androstane-170-carboxylate de méthyle, chlorhydrate 27,0 Lactose 93,0 Amidon de mals 50,0 Polyvinylpyrrolidone 2,0 Glycolate d'amidon sodique 6,0 Stéarate de magnésium 2,0 Poids du comprimé 180,0 mg On fait passer le stérolde et l'amidon de mals à travers un tamis de 40 mesh. On mélange l'amidon de mals au stéroïde dans un mélangeur approprié. On prépare une solution aqueuse à 5-10 % p/v de la polyvinylpyrrolidone. PH 3,65 4,55 4,10 2,90 4,70 On ajoute cette solution à la poudre en cours de mélange dans le mélangeur et on malaxe le tout jusqu'à granulation. On fait passer le granulé à travers un tamis n 12. On sèche les granules à 500C dans un four ou dans un séchoir à lit fluidisé. On passe les granules secs à travers un tamis de 16 mesh et on les mélange au glycolate d'amidon sodique et au stéarate de magnésium préalablement- passés à travers un tamis de 60 mesh. On comprime dans une machine automatique de fabrication de comprimés à l'aide de poin- çons convenables. EXEMPLE B Comprimé - Compression directe mg/comprimé 11a-Cyclohexylamino-3c-hydroxy- 2B-méthoxy-androstane-17 -carboxylate de méthyle, chlorhydrate 27,0 Cellulose microcristalline 135,0 Glycolate d'amidon sodique 6,0 Stéarate de magnésium 2,0 170,0 mg On fait passer le stéro!de et la cellulose micro- cristalline à travers un tamis de 40 mesh. On tamise le glycolate d'amidon sodique et le stéarate de magnésium à travers un tamis de 60 mesh. On mélange les poudres dans un mélangeur approprié jusqu'à homogénéité. On comprime le produit dans une presse de fabrication automatique de comprimés à l'aide de poinçons appropriés. On peut enrober les comprimés fabriqués confor- mément à l'exemple A ou à l'exemple B d'une mince couche de polymère appliquée par mise en oeuvre de techniques d'enrobage usuelles. On peut incorporer un pigment à l' enrobage. EXEMPLE C Gélule en gélatine dure mg/gélule 20-Ethoxy-3"-hydroxy-lla-(3-méthyl- butylamino)-5x-androstane-17P- carboxylate de méthyle, chlorhydrate 54,0 Lactose, anhydre 141,0 Glycolate d'amidon sodique 4,0 Stéarate de magnésium 1,0 Poids de la charge de la gélule 200,0 mg On tamise le stérolde et on le mélange par une technique de dilution graduelle aux excipients tamisés, dans un mélangeur approprié. On introduit ensuite le mélange dans des coquilles de gélules en gélatine dure du calibre approprié en utilisant une machine automatique. EXEMPLE D Comprimé - granulé à l'état humide mg/comprimé 2B-Ethoxy-3a-hydroxy-l-(3-méthyl- butylamino)-5a-androstane-17p- carboxylate de méthyle, chlorhydrate 108,00 Amidon de mals 138,0 Polyvinylpyrrolidone 2,5 Glycolate d'amidon sodique 7,5 Stéarate de magnésium 2,0 Poids du comprimé 258,00 Le procédé de fabrication est le même que celui décrit à l!exemple A. Les comprimés peuvent être enrobés d'une mince couche polymère appliquée par les techniques habituelles. L'enrobage peut contenir un pigment. EXEMPLE E Injections intraveineuses Ingrédients: 11c-Cyclohexylamino-3x-hydroxy-2f-méthoxy-5a-androstane- 17p-carboxylate de méthyle, chlorhydrate ou 20-éthoxy- 3"-hydroxy-1c-(3-méthylbutylamino)-5a-androstane-17p- carboxylate de méthyle, chlorhydrate (équivalant à 1 à 10 mg de base libre), Chlorure de sodium en quantité suffisante pour l'isotonicité Eau pour injections jusqu'à 1 ml On dissout le stéroïde et le chlorure de sodium dans une petite quantité de l'eau. Au besoin, on ajuste le pH avec une solution d'hydroxyde de sodium ou une solution d'acide chlorhydrique. On amène au volume avec.de l'eau et on agite jusqu'à homogénéité. On filtre la solution dans des fioles en verre propres et on les scelle par fusion. On peut stériliser la solution par passage à l'autoclave ou filtration ou par préparation dans des conditions aseptiques. L'activité antidysrythmique des composés de l'invention est évaluée par l'administration intraveineuse d'aconitine à des rats anesthésiés. Selon le procédé, on provoque la dysrythmie par infusion intraveineuse d'aconitine à des rats anesthésiés par inhalation de pentobarbitone. L'administration du composé antidysrythmique augmente la dose d'aconitine nécessaire pour provoquer les signes électrocar- diographiques caractéristiques de la dysrythmie (tachychardie ventri- culaire). Les résultats sont exprimés en ED50 définie comme dose du composé nécessaire pour produire une augmentation de 50% de la dose d'aconitine. Les composés des exemples B30, B31, B33, B35, B36, B37, B38, B47, B48 et B49 donnent des valeurs de ED50 suivant l'administra- tion orale de moins de 6,6 mg/kg. Les composés des exemples B30, B31, B33, B35, B37 et B49 donnent des valeurs de ED50 suivant l'administra- tion intraveineuse de moins de 1,3 mg/kg. Les composés des exemples B30, B33, B35 et B37 donnent des valeurs de LD50 suivant l'administration intraveineuse de plus de 1,4 mg/kg. Z487359 REVENDICATIONS 1. Composés répondant à la formule générale qui suit: C02R3 R1HN. R2() HO" H (dans laquelle: Ri représente un groupe alkyle en C1-C8 ou un groupe cycloalkyle en C3-C7, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoxy en C1-C6 ou un groupe alcanoyloxy en C2-C5 et R3 représente un groupe alkyle en C1-C8 ou un groupe cycloalkyle en C3-C7, avec la condition que lorsque les composés Contiennent un atome d'hydrogène 55, R représente un atome d'hydrogène, ainsi que les D-homo analogues de ces composés compor- tant le groupe -C02R3 (o R3 possède les significations précédemment indiquées) en position 17aO, comme aussi les sels d'addition d'acides des composés en question. 2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que: Ri représente un groupe isopentyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, éthoxy ou propoxy et R3 représente un groupe méthyle ou éthyle, comportant un atome d'hydrogène 5a et en ce que le noyau D comporte chainons. 3. Composés suivant l'une quelconque des reven- dications I et 2, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous la forme de sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables. 4. Composés suivant la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous la forme de chlorhydrates, bromhydrates, phosphates, sulfates, p-toluènesulfonates, méthanesulfonates, citrates, tartrates, acétates, ascorbates, lactates, maléates, succinates, tricarballylates, glutarates et glutaconates. 5. 2B-Ethoxy-3a-hydroxy-1i-(3-méthylbutyl- amino)-5a-androstane-17p-carboxylate de méthyle et ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables. 6. 20-Méthoxy-3"-hydroxy-1la-(3-méthylbutyl- amino)-5a-androstane-170-carboxylate de méthyle et ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables. 7. 11a-Cyclohexylamino-3a-hydroxy-2p-méthoxy- 5a-androstane-17p-carboxylate de méthyle et ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables. 8. 11a-Cyclohexylamino-3a-hydroxy-5a-androstane- -carboxylate de méthyle et ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables. 9. Composés suivant l'une quelconque des revendications 5 à 8, caractérisés en ce qu'ils se pré- sentent sous la forme de leurs chlorhydrates. 10. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent au moins un composé de la formule (I) suivant la revendication 1, ou un de ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, en mélange à un ou plusieurs véhicules ou excipients pharma- ceutiques. 11. Procédé de fabrication d'un composé de la formule (I) telle que définie dans la revendication 1, caractérisé en ce que: (A) on fait réagir un composé du type 11a-amino corres- pondant ou un acide 11a-amino-17p-carboxylique correspondant, sur un composé de la formule R1X dans laquelle R1 possède les significations indiquées dans la revendication 1 et X représente un groupe ou atome aisément déplaçable, (B) (lorsque l'on souhaite obtenir un composé 5a 2p- substitué) on traite un 2a,3a-époxyde correspondant par un composé de la formule HR2 dans des conditions acides ou un composé qui engendre l'anion (R2) o R2 possède les significations indiquées dans la revendication 1, autres que l'hydrogène, et ensuite, lorsque le produit initial possède un groupe 3a- hydroxyle déprotoné, on traite le produit obtenu par une source de protons, (C) on fait réagir un composé du type lla-amino corres- pondant, en présence d'un agent réducteur, sur un composé monocarbonylé servant à introduire le groupe R1, (D) (lorsque l'on souhaite obtenir un composé 2M-non substitué) on réduit un composé du type 3-oxo corres- pondant, (E) on convertit un composé du type 1-amino N,N- disubstitué correspondant en un composé N-monosubstitué, (F) on estérifie un acide 17M-carboxylique correspondant, (G) on réduit un composé 16 correspondant, (H) on transestérifie un composé correspondant possédant un groupe 170-ester autre que le groupe R3 souhaité (tel que défini dans la revendication 1) avec un alcoor de la formule R30H (o R3 est tel que défini dans la revendication 1), (I) on invertit un composé 3f-hydroxylé correspondant, ou (J) on déprotège un composé correspondant possédant un groupe 3î-hydroxyle protégé, cette opération étant suivie, lorsque cela se révèle nécessaire, de la formation de sels d'addition d'acides. 12. Composés de la formule générale qui suit: C0H 2R5 i R2_I As (II) HO (dans laquelle R2 possède les significations indiquées dans la revendication 1 (à condition que lorsque les composés contiennent un atome d'hydrogène 5p, R2 repré- sente un atome d'hydrogène), R représente un atome d'hydrogène ou un groupe R1 tel que défini dans la revendication 1 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe R3 tel que défini dans la revendication 1, avec la condition qu'au moins l'un des symboles R4 et R5 représente un atome d'hydrogène, ainsi que les D-homo analogues de ces composés compor- tant le groupe -CO2R5 en position 17aP, comme aussi leurs sels et leurs formes amphioniques. 13. Procédé de prophylaxie appliqué à un être humain ou un animal souffrant de ou susceptible de souffrir de dysrythmies cardiaques, caractérisé en ce que l'on administre à l'être humain ou à l'animal en question une quantité efficace d'un ou plusieurs des composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9. 14. Emploi des composés suivant l'une quelcon- que des revendications 1 à 9 pour la thérapie ou la pro- phylaxie de dysrythmies cardiaques chez un être humain ou chez un animal. v1