Brevet FR2495617A1 — publié le 19820611

La présente invention concerne un procédé nouveau pour la préparation de dérivés d'antibiotiques de la série des B-lactames, ainsi que les intermédiaires utilisables dans la réaction et la préparation de ces derniers. Selon la présente invention, il est fourni un procédé de préparation de dérivés d'antibiotiques de la série des 13-lactames, de formule I dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy B est un membre du groupe comprenant où R3 est un membre du groupe comprenant les atomes d'hydrogène et d'halogène et les groupements de formule -OCOCH3 et -S-R4 ;R4 est un groupement hétérocyclique contenant un cycle pentagonal ou hexagonal ayant de 1 a 4 hétéro-atomes choisis entre l'azote, l'oxygène et le soufre, et pouvant être substitLé une ou plusieurs fois par un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical cycloalkyle inférieur, un radical alcényle inférieur, un groupement amino, un groupement amiro substitué ou un atome d'halogène R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou phtalidyle. Le procédé selon l'invention consiste à faire réagir un composé de formule (II) dans laquelle B a la même définition que ci-dessus, avec un diacide carboxylique de formule (III) ou un dérivé réactif de cet acide dans laquelle R a la même définition que ci-dessus A est -(CH2), ou un radical arylène n est égal a zéro ou bien est un nombre entier de 1 a 4 inclus et a hydrolyser le composé ainsi obtenu, de formule (IV) dans laquelle R, A et B ont les memes définitions que cidessus, dans des conditions acides, oye qui oonduit aux composés de for mule (I) S'il y a lieu, on peut estérifier le groupement carboxyle de formule (IV) pour introduire le groupement R1. Tous les dérivés d'antibiotiques de la série du B-lactame sont des antibiotiques à large spectre largement utilisés. Cependant, lorsqu'on les administre par voie orale, ils sont incomplètement absorbés dans la circulation du sang. Certains praticiens médicaux pensent que cela est un inconvénient et par conséquent, certaines tentatives ont été faites pour trouver les dérivés d'antibiotiques de la série des B-lactames gui produisent une concentration plus élevée dans le sang après administration orale. En conséquence de ces tentatives, divers antibiotiques de la série des B-lactames, tels que par exemple l'ampicilline, la talampicilline, la céphalexine, la céphatrizine, etc., ont été mis au point. Un certain nombre des composés selon la technique antérieure sont décrits dans le brevet britannique nr. 1.328.340, le brevet U.S. nr. 4.067.976 et les demandes japonaises Kokai nr. 48-5793 et 48-8798. Selon ces références de la technique antérieure, on prépare le composé de formule (I) en introduisant un groupement acyle en position 6 de la pénicilline ou en position 7 de la céphalosporine, et ce procédé consiste à faire réagir le groupement amino en position 6 de la pénicilline ou le groupement amino en position 7 de la céphalo- sporine avec un groupement amino protégé, par exemple un sel d'addition d'acide, une énamine ou une base de Schiff ou avec un dérivé réactif de ces composés. Le procédé selon l'invention est différent. Le procédé selon l'invention procure un nouvel intermédiaire de formule (IV) obtenu en faisant réagir le groupement amino en position 6 (ou en position 7) du cycle ss-lactame avec un composé de formule (III) comportant un groupement amino protégé avec un dialdéhyde, ou avec son dérive réactif. Des exemples d'agents protecteurs comprennent le dialdéhyde aliphatique ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que le glyoxal, l'aldéhyde malonique ou l'aldéhyde adipique ; et les dialdéhydes aromatiques tels que I'aldé- hyde phtalique, l'aldéhyde isophtalique ou l'aldéhyde téréphtalique. S'il y a lieu, on estérifie encore le groupement carboxyle du cycle n-lactame de formule (IV) avec un agent c' estérification. On hydrolyse par un procédé déjà connu le composé de formule (IV) ainsi obtenu. L'agent protecteur du groupement amino préféré est le glyoxal. Les agents d'estérification préférés sont des alcools inférieurs ayant de 1 à 4 atomes de carbone, des dérivés de phtalide tels que l'hydroxy phtalide, le chloro phtalide et le bromophtalide, ou l'acide dibromotoluique. Les agents d'estérification qui representent le meilleur choix sont des dérivés de phtalide et l'acide dibromotoluique. On peut réaliser la réaction entre le composé de formule (II) et le composé de formule (III) dans des solvants organiques inertes courants. Les solvants organiques inertes préférés sont, à titre d'exemple, des hydrocarbures aromatiques comme le benzène ; des alcanes halogénés comme le dichlorométhane et le chloroforme ; des nitriles comme l'acétonitrile ; des esters comme l'acétate d'éthyle, des cétones comme l'acétone ; ou des solvants organiques inertes tels que ceux que l'on emploie d'ordinaire dans un tel type de pénicillines ou de céphalosporines. I1 convient de réaliser la réaction précédente en présence d'un agent déshydratant. Comme agent déshydratant, on peut employer un anhydride absorbant de sel minéral. Mais lorsqu'un tel solvant forme un mélange azéotrope avec l'eau, il faut éliminer l'eau par distillation azéotropique. En particulier, dans le cas où l'on utilise un dérivé réactif de formule (III) susmentionné, on peut avoir recours à l'addition d'une base minérale ou organique appropriée pour neutraliser l'acide qui est libéré au cours de la réaction. Des bases appropriées sont, à titre d'exemple, des sels minéraux basiques comme le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, le carbonate de sodium et le carbonate de potassium ; et des bases organiques telles que par exemple les amines primaires, par exemple la méthylamine et l'éthylamine ; des amines secondaïres comme la diméthylamine et la diéthylamine ; des amines tertiaires comme la triméthylamine et la triéthylamine ; des amines aromiques comme la pyridine ; et des dérivés d'aniline comme l'aniline, la N-méthylaniline et la N,N-diméthylaniline. On peut mettre en oeuvre ladite réaction à une température comprise entre - 200C et le point d'ébullition du solvant. Des exemples de dérivés réactifs de formule (III) comprennent les halogénures d'acide comme le chlorure d'acide ou le bromure d'acide ; des anhydrides mixtes comme les azides d'acide, l'anhydride alkyle phosphorique, l'anhydride dibenzylphosphorique, l'anhydride halophosphorique, l'anhydride sulfonique, les anhydrides carboxyliques aliphatiques (par exemple l'acide pivalolque, l'acide pentanoique, l'acide isopentanoique, l'acide 2-éthyl-butanoique ou 1' acide 2-éthylhexanofque), et des anhydrides carboxyliques aromatiques comme l'acide benzoïque ; et les anhydrides d'acide asymétriques. Parmi les composés de formule (III) utilisés dans le procédé ci-dessus, un composé dans lequel n est égal à zéro, par exemple le produit de la condensation d'un aminoacide et du glyoxal, est particulièrement approprié. Dans la réaction d'estérification du groupement carboxyle du cycle ss-lactame, il est également possible d'ajouter une base minérale ou organique pour fixer l'acide. Une base tout particulièrement préférée est la triéthylamine. On hydrolyse facilement le composé de formule (IV) à l'aide de l'acide, et le glyoxal que l'on utilise pour protéger le groupement amine du cycle B-lactame est lui-aussi régénéré par cette hydrolyse acide du composé de formule (IV) Ce glyoxal se polymérise rapidement en solution aqueuse. I1 est facile de séparer et de purifier ce polymère, et aussi de le retransformer en monomère par distillation. Par conséquent, on peut abaisser le coût du procédé en réutilisant le glyoxal récupéré. Les composés de formule (III) sont nouveaux, et puisque ce sont des substances valables dans le procédé selon l'invention, ils font egalement partie de l'invention. On peut préparer un composé de formule (III) par un procédé qui consiste a faire réagir un amino-acide de formule (V), ou son dérivé réactif dans laquelle R' représente un groupement ot R est un atome d'hydrogene ou un groupement hydroxy ; R" est un atome d'hydrogène, un ion métallique ou un groupement formateur d'ester, avec un dialdéhyde de formule (VI) dans laquelle A a la même définition que ci-dessus. On peut mettre en oeuvre ladite réaction dans un solvant organique inerte courant, de préférence en présence d'un agent de condensation ou d'un agent de déshydratation. On peut transformer les composés de formule (I) dans lesquels R1 est un atome d'hydrogène en sels thérapeutiquement acceptables de ces composés, par des modes opératoires généralement connus. Les exemples ci-après sont donnés pour illustrer l'invention. Exemple 1. Bis-a-éthylène-amino-phénylacétate de sodium. On a mis 15,1 g d'acide a-amino-phénylacétique (0,1M) en suspension dans 125 ml d'alcool méthylique. On a ajouté à cette suspension une solution de 4,3 g de soude à 93 % (0,1 M) en solution dans 5 ml d'eau, puis on a agité à la température ambiante. On a refroidi le mélange à 0 C et on a ajouté 6 ml de glyoxal à 40 % (0,05 M), puis on a maintenu le mélange réactionnel à 0 C pendant 4 heures. Ensuite, on a séché le mélange obtenu ci-dessus sur du sulfate de sodium anhydre, on l'a filtré et on l'a concentré sous vide. On a dispersé le concentré dans 250 ml d'éther pour obtenir un produit cristallin jaune (16,4g ; 89,5 %). UV : #max 362 nm, 210 nm P.F. : 960c. Exemple 2. Bis-&alpha;-éthylène-amino-para-hydroxy-phénylacétate de sodium. On a ajouté une solution de 4,3 g de soude à 93 % (0,1 M) en solution dans 5 ml d'eau, à une suspension de 16,72 g d'acide a-amino-para-hydroxy-acétique (0,1 M) dans 125 ml d'alcool méthylique, et on a agité le tout à la température ambiante. On a refroidi le mélange à OOC, puis on a ajouté 2,9 g de glyoxal à 40 % (0,05 M), et on a maintenu le mélange réactionnel à la même température pendant 5 heures. Après séchage sur sulfate de sodium anhydre, on a filtré le mélange ci-dessus et on l'a concentré sous vide. On a dispersé le concentré dans 250 ml d'éther pour obtenir un produit cristallin jaune (17 g, 85,0 %). UV : A 368 nm ; 212 nm max P.F. : 950C. Exemple 3. Acide 6-[D-(&alpha;-amino-&alpha;-phénylacétamido)]-3,3-diméthyl-7-oxo- 4-thia-1-azabicyclot3,2,0] heptane-2-carboxylique. On a dissout dans 25 ml d'éthanol 6,93 g de Bis-aéthylène-amino-phénylacétate de sodium (0,02 M), puis on a refroidi la solution à - 100C. On a ensuite ajouté 0,2 ml de N-méthylmorpholine, puis 5,06 g de chlorure de pivaloyle (0,04 M), et on a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à 200C puis on l'a agité énergiquement pendant 30 minutes à la même température. On a ensuite ajouté 1,4 rnî d'acide 2-éthylhexanoïque, puis on a refroidi à - 50 C. A cette solution, on a ajouté goutte à goutte une solution de 8,43 g de 6-APA (0,039 M) en solution dans 20 ml de chlorure de méthylène, à l'aide de 6,3 ml de diéthylamine et de 0,2 ml de triéthylainine, -en agitant à une température de - 40 à - 50 C pendant 75 minutes. On a ensuite ajouté 70 ml d'eau en agitant énergique- ment, puis environ 10 ml d'acide chlorhydrique concentré pour obtenir une lente et régulière élévation de température de - 500C à + 50C. Après avoir ajusté au-dessous de 1 le pH du mélange, on l'a agité à la température ainsi élevée pendant encore 1 heure. On a séparé la couche aqueuse, on l'a filtrée si nécessaire et on a ajusté le pH de la solution à 4,6 en ajoutant environ 8,3 mi d'ammoniaque concentrée pendant 1 heure. Après filtration, on a lavé le résidu avec 15 ml d'eau et 70 ml d'acétone, et on l'a séché à la température ambiante pendant 6 heures. On a obtenu de la sorte 9,5 g d'un produit cristallin blanc (60,4 %). (1) [&alpha;]20 D : + 2320 (2) Teneur en eau : 13,4 % (3) Titrage : 97 % (en anhydride) (4) IR : #KBr max cm-1 3 000 (amine) 1 775 (C=0, -lactame) 1 680 (C=O, amide) 1 601 (acide carboxylique). Exemple 4. Acide 7- (D-a- amino-a-phénylacétamido) -3-méthyl-8-oxo-5-thia- 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique. On a mis 6,93 g de bis-a-éthylène-amino-phénylacétate de sodium (0,02 M) en suspension dans 25 ml de chlorure de méthylène, puis on a refroidi la suspension à - 10 0C. On a ensuite ajouté 0,2 ml de 2,6-lutidine, puis 4,3 g de chloroformiate d'éthyle (0,04 M) à - 10 C, et on a agité à 0 - 50C pendant 40 minutes. On a ensuite refroidi le mélange réactionnel à - 400C et on a ajouté 1,4 mi d'acide 2-éthylhexanoique. A cette solution on a ajouté goutte à goutte une solution de 8,35 g d'acide 7-amino désacétoxy céphalosporanique (0,039 M) en solution dans 20 ml d'eau, avec l'aide de 5,7 ml de triéthylamine (0,04 M) à une température de - 400C à - 500C pendant l heure et demi. Après avoir agité à la même température pendant 3 heures, on a ajouté 80 ml d'eau, puis environ 10 ml d'acide chlorhydrique concentré pour ajuster le pH, et on a agité énergiquement à 50C pendant 30 minutes. On a séparé la couche aqueuse, on l'a filtrée s'il y avait lieu, on a ajouté du charbon actif, on a agité le mélange pendant 10 minutes et on a filtré. On a ensuite ajouté 10 ml de méthanol et on a ajusté le pH du mélange à 4 - 5 en ajoutant de la triéthylamine. Après filtration, on a lavé le résidu avec de l'eau, avec du chlorure de méthylène et avec du méthanol, et on l'a séché. On a obtenu de la sorte 7,7 g d'un produit cristallin jaune pâle (54,2 %). (1)[&alpha;]20 D : + 152 (2) W #max 260 nm (3) IR : p KBr max cm 3 000 (amine) -1 765 (C=0,ss -lactame) 1 690 (C=0, amide) 1 585 (acide carboxylique) (4) Titrage : 96,5 % (en anhydride) (5) RMN :$ ppm (D20-DC1) = 2,01 (3H, s, 3-CH3) = 3,2 (2H, d, 2-CH2) = 4,8 (1H, d, 6-H) = 5,4 (1H, m, 7-H) = 7,5 (5H, s, phényle aromatique) = 9,4 (1H, s, -COOH) Exemple 5. Acide 3-[(acétyloxy)méthyl]-7-(amino-p-hydroxy-phénylacétyl) amino-8-oxo-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique. A une suspension de 8,0 g de bis-a-éthylène-aminopara-hydroxy-phénylacétate de sodium (0,02 M) dans 50 ml de tetrahydrofuranne, on a ajouté 0,1 ml de 2,6-lutidine. Après avoir refroidi à - 10 C, on a ajouté un mélange de 4,34 g de chloroformiate d'éthyle(0,04 M) et de 20 ml de tétrahydrofuranne, puis on a agité pendant 20 minutes. Après avoir encore refroidi à - 400C, on a ajouté goutte à goutte, à 00C pendant 20 minutes, une solution de 10,6 o d'acide 7-aminocéphalosporanique (7-ACA) (0,039 M) en solution dans 100 ml d'eau, avec l'aide de 10 g de bicarbonate de sodium, et on a agité le mélange réactionncl à 50C pendant une heure et demi. On a ensuite ajouté 200 ml d'eau, on a éliminé le tétrahydrofuranne sous pression réduite, et on a lavé le concentré avec 300 ml d'éther. A la couche aqueuse, on a ajouté 150 nil de méthyl isobutyle cétone, et on a agité énergiquement. On a ajusté le pH à 1 - 2 avec de l'acide formique concentré et on a agité à 50C pendant encore 1 heure. On a séparé la phase organique, on l'a séchée sur du sulfate de sodium anhydre et on l'a concentrée à 300C. On a dispersé le concentré dans 500 ml d'éther éthylique et on a fait cristalliser le produit. Or. a séparé par filtration le produit cristallin et on l'a séché. On a obtenu de la sorte 6,3 g d'un produit cristallin blanc (38,4 %). (1) IR :#KBR max cm-1 3 000 (amine) 1 780 (C=O, ss-lactame) 1 670 (C=O, amide) 1 600 (acide carboxylique) (2) RMN # (@ @-@@@) ppm = 2,05 (3H, s, = 3,4 (2H, ABq 2-CH2) = 4,6 (2H, d, 3-CH2) = 4,8 - 5,6 (2H, m, ss-lactame) = 7,5 (4/6H, q, phényle aromatique) = 9,4 (1H, s, -COOH). Exemple 6. Ester 1,3-dihydro-3-oxo-1-isobenzofurannylique de l'acide 6-[bis-&alpha;-éthylène-amino-phénylacétamido]-3,3-diméthyl-7-oxo- 4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptane-2-carboxylique A une suspension de 7,0 o d'acide 6-[D(-)-&alpha;-aminophé- nylacétamido3-pénicillanique (0,02 M) dans 30 il de N,Ndiméthylformamide, on a ajouté 2,03 g de triéthylamine (0,02 M), on a agité à la température ambiante pendant 30 minutes et on a refroidi à OOC. On a ensuite ajouté 0,58 g (0,01 M) de glyoxal à 40 %. Après avoir agité pendant 3 heures, on a ajouté, à la même température, 2,0 g de bicarbonate de potassium et 4,3 g (0,02 M) de 3-bromophtalide, et on a agité pendant 3 heures. On a versé cette solution réactionnelle dans 150 ml d'eau glacée, en agitant, on a séparé par filtration les cristaux blancs qui avaient précipité, on les a lavés à l'eau et on les a séchés pendant 1 nuit sur de l'anhydride phosphorique dans un dessicateur à vide. On a obtenu de la sorte 8,9 g d'un produit cristallin jaune pâle (90 %). (1) UV :# max 368 nm, 217 nm (2) P.F.: 1580C 13) IR :2 max cm 3 360 (amine) 1 769 (C=O,B -lactame) 1 670 1,390 (C=O, amidej 1 465 (méthylène) Exemple 7. Pénicillanate de phtalidyl-D-a-aminobenzyle, chlorhydrate. On a dissout la totalité du produit obtenu dans l'Exemple 6 dans 60 ml d'acétonitrile, et on a ajusté le pH de la solution à l'aide d'acide chlorhydrique (1:1). Après avoir agité à la température ambiante pendant 30 minutes, on a concentré la solution, et au concentré huileux on a ajouté 100 ml d'eau. On a ajusté le pH de la solution aqueuse à 2,5 avec du bicarbonate de sodium. On a ensuite lavé cette solution avec 40 ml de methyl isobutyle cétone et 40 ml d'acétate d'éthyle et on l'a séparée. On a saturé la couche aqueuse de chlorure de sodium et on l'a extraite avec 50 ml de chlorure de méthylène. On a séché la couche chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium anhydre et on l'a concentrée. On a dispersé le concentré dans 120 ml d'éther éthylique et on a fait cristalliser le produit. On a séparé par filtration le produit cristallin et on l'a lavé avec une petite fraction d'éther. Après séchage,on a obtenu 4,9 g d'une poudre jaune pâle (53,1 %). (1) [&alpha;]20 D : + 151 (dans C2H5OH) (2) pH : 3,6 (1,6 %, H2O) (3) RMN :#ppm (D2O-DCl) = 1,47 (6H, d, gem-diméthyl) = 4,50 (1H, s, proton-C3) = 5,17 (1H, s, proton-a) = 5,45 (2H, m, -CH-CH-, B -lactame) = 7,45 (5/6H, m, phényle aromatique) = 7,62 (1H, s, = 7,85 (4H, m, phtalide aromatique) (4) IR :#KBr max cm-1 3 000 et 1 480 # 20 (amine) 1 785 (C=O, ss -lactame) 1 690 (C=O, amide). Exemple 8. Ester 1,3-dihydro-3-oxo-l-isobenzofurannylique de l'acide 7-[bis-&alpha;-éthylène-amino-&alpha;-phénylacétamido]-3-méthyl-8-oxo 5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-ène-2-carboxylique. On a mis 7,3 g de monohydrate de céphalexine (0,02 M) et 10 g de sulfate de sodium anhydre en suspension dans 30ml d'acetonitrile. A cette suspension, on a ajouté 2,8 ml de triéthylamine (0,02 M), on a agité à la température ambiante pendant 30 minutes et on a refroidi à OOC. On a ensuite ajouté 0,58 g (0,01 M) de glyoxal, on a agité le mélange réactionnel pendant 2 heures, puis on a ajouté, à la même température, 0,2 ml de N-méthylmorpholine. Après avoir agité pendant 4 heures, on a ajouté 4,3 g (0,02 M) de 3-bromophtalide, et on a agité le mélange à la même température pendant encore 3 heures. On a versé cette solution réactionnelle dans 150 ml d'eau glacée, en agitant. Après filtration, on a lavé le résidu à l'eau et on l'a séché pendant une nuit sur de l'anhydride phosphorique dans un dessicateur à vide. On a obtenu de la sorte 8,9 g (88,8 %) d'un produit cristallin jaune pâle. (1) W : max 365 nm, 218 nm (2) P.F.: 1550C (décomposition) (3) IR : #KBr max cm-1 3 375 (amide) 1 780 (C=O,ss -lactame) 1 670 (C=O, amide) 1 640 (-C=N-) 1 470 (éthylène) Exemple 9. Acide 7-amino-3-[S-(1,2,3-triazol-5-yl)-thiométhyl]-3céphem-4-carboxylique. On a mis en suspension dans 350 ml d'un tampon de phosphate 0,1 M (pH 6,4),10,4 g de 5-mercapto-l,2,3-triazole potassique (0,075 M), préparé par un procédé connu (par exemple demande de brevet allemand Nr. 2.222.954), 19 g de 7-ACA (0,07 M) et 5,9 g de bicarbonate de sodium (0,07 M), puis on a fait passer de l'azote gazeux dans la suspension à 550C pendant 3 heures et demi, en agitant. On a refroidi la solution réactionnelle à 200C et on a ajusté le pH de la solution à 5,5 avec de l'acide phosphorique à 40 %. On a filtré le précipité et on l'a lavé à l'eau froide. Après séchage pendant une nuit sur de l'anhydride phosphorique dans un dessicateur à vide, on a obtenu 8 g (36,5 Z) de produit brut, P.F. 2300C (décomposition). Les spectres IR et RMN de ce produit brut étaient identiques à ceux d'un échantillon authentique. On a purifié cette substance pour obtenir 5,6 g (25,6 %) de produit. (1) P.F. : 2320C (2) IR :#KBr max cm-1 3 000 (amine) l 760 (C=O,6 -lactame) 1 660 (C=O, amide) 1 595 (acide carboxylique) Exemple 10. Acide [7- bis-&alpha;-éthylène-amino-&alpha;-(para-hydroxyphényl)acéta- mido]-3-[(S-(1,2,3-triazol-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4carboxylique. On a refroidi à - 400C un mélange de 3,8 g de bis-a- éthylène-amino-&alpha;-(para-hydroxyphényl)acétate de sodium (0,01 M), de 50 ml de méthanol anhydre et de 2,8 ml (0,02 M) de triéthylamine. On a ajouté 3,6 g (0,04 M) de chlorure de trichloracétyle dans 60 ml de méthanol- anhydre, en agitant lentement, et on a agité pendant ancore 30 minutes. On a à nouveau refroidi la solution réactionnelle à - 450C et on a ajouté 6,9 g (0,02 M) de l'acide 7-amino-3 [S-(1,2,3-triazol-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique obtenu dans l'Exemple 11, et 5,6 ml (0,04 M) de triéthylamine. Après avoir agité à une température de - 450C à - 40 C pendant 45 minutes, on a réchauffé la solution à 15 C, puis on l'a filtrée et contrée sous pression réduite. Au concentré huileux, on a ajoute 80 ml de bicarbonate de sodium à 20 % et on a lavé avec 35 ml d'éther. On a séparé la couche aqueuse, on l'a extraite deux fois avec 40 ml d'acétate d'éthyle et on a séchée la couche organique sur 20 g de sulfate de sodium anhydre. Par concentration, on a obtenu 6,9 g (75 %) de produit. (1) W :# max 365 nm, 215 nm KBr max cm-1 3 410 (NH, OH) 1 776 (C=O; B -lactame) 1 662 (C=o, amide) 1 590, 1 395 (acide carboxylique) Exemple 11. Acidep7- bis-a-éthylène-para-hydroxy-a-phénylacétamido1-3 [S-(1,2,3-triazol-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique. A une suspension de 8,43 g d'acide 3- 3-[(acétyloxy)méthyl] -7-[&alpha; -amino-para-hydroxy-&alpha;-phénylacétamido]-3-céphem-4-carbo- xylique (0,02 M) dans 40 ml de tétrahydrofuranne, on a ajouté 2,8 ml (0,02 M) de triéthylamine et on a agité à la température ambiante pendant 30 minutes. Après avoir refroidi à 50C, on a ajouté 1,2 ml (0,01 M) de glyoxal à 40 % et 3 g de sulfate de sodium anhydre, et on a agité le mélange réactionnel à 0 C pendant 30 heures. Après filtration, on a ajouté au filtrat 30 ml de tampon de phosphate (pH 6,4), puis 2,16 g de bicarbonate de sodium (0,03 M) pour obtenir une élévation lente et régulière de la température jusqu'à 350C. On a ensuite ajouté 2,8 g (0,02 M) de sel de potassium d'acide i,2,3-triazole-5-thiolique et on a fait passer l'azote gazeux, en agitant, pendant 3 heures à 60 - 700C. Après avoir refroidi à 100C, on a acidifié la solution réactionnelle à pH 4,0 avec de l'acide chlorhydrique 1 N et on a agité à la même température pendant 30 minutes. On a séparé par filtration le produit qui avait précipité, on l'a lavé plusieurs fois à l'eau et on l'a séché pendant 1 nuit sur de l'anhydride phosphorique dans un dessicateur a rides On a obtenu de la sorte 2,1 g (23 %) d'un produit cristallin jaune. (1) UV :R max 366 nm, 217 nm (2) IR : #KBr max cm-1 3 400 (NH, OH) 1 775 (C=O,ss -lactame) 1 661 (C=O, amide) 1 590, 1,395 (acide carboxylique). Exemple 12. Acide 7- bis-&alpha;-éthylène-amino-&alpha;-(para-hydroxyphényl)acétami- do -3-S- (1-méthyl-îH-tétrazol-5-yl-thiométhyl) -3-cépheni-4- carboxylique. On a 8,43 g (0,02 M) d'acide 3-(acétyloxy méthyl)-7 amino-&alpha;-(para-hydroxyphényl)acétamido]-3-céphem-4-carbo- xylique en suspension dans un mélange de 30 ml de dioxanne et de 10 ial d'acétonitrile. A cette suspension on a ajouté 2,8 ml de triéthylamine (0,02 M), on a agité à la température ambiante pendant 30 minutes et on a refroidi à 50C. On a ensuite ajouté 1,2 ml (0,01 M) de glyoxal à 40 %. Après avoir agité pendant 3 heures, on a ajouté 2,3 g (0,02 M) de 1-méthyl-5-mercapto tétrazole potassique, et on a chauffé le mélange réactionnel à 50 - 650C au bain-marie. Ensuite, en suivant le mode opératoire décrit à l'Exemple 11, on a obtenu 4,42 g (45,1 %) de produit. (1) UV :# :# max 365 nm, 217 nm max KBr -1 (2) IR : max 3 400 (NH, OH) 1 760 (C=O,ss -lactame) 1 680 (C=O, amide) 1 610 (acide carboxylique) Exemple 13. Acide 7-[bis-&alpha;-éthylène amino-(para-hydroxyphényl)acétamido 3-[S-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiométhyl)]-3-céphem4-carboxylique. On a mis en suspension 8,43 g (0,02 M) d'acide 3-(acé thyloxyméthyl)-7-[&alpha;-amino-&alpha;-(para-hydroxyphényl)acétamido]- 3-céphem-4-carboxyliaue en suspension dans un mélange de 5 ml de diméthylformamide et de 25 ml de tétrahydrofuranne. A cette suspension, on a ajouté 2,8 ml de triéthylamine (0,02 M), on a agité à la température ambiante pendant 30 minutes et on a refroidi à 0 - 30C. On a ensuite ajouté 1,2 ml (0,01 M) de glyoxal à 40 %. Après avoir agité à la même température pendant 3 heures, on a ajouté 3,4 g (0,02 M) de 2-methyl-5-mercapto- 1,3,4-thiadiazole potassique, et on a chauffé le mélange à 50 - 60 C. Ensuite, en suivant le mode opératoire décrit à l'Exemple 11, on a obtenu 5,72 g (56,1 %) de produit. (1) UV :# max 366nm, 218 nm (2) IR : #KBr max cm-1 1 762 (C=O,ss -lactame) 1 680 (C=O, amide) 1 595 (acide carboxylique) Exemple 14. Acide 7-[D-&alpha;-amino-&alpha;-(para-hydroxyphényl)acétamido]-3-[S- (1,2,3-triazo]-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique. On a dissout dans 20 ml d'acétonitrile 2,0 g (0,00217M) de l'acide 7-[bis-a-éthylène-a-(para-hydroxy- phényl)acétamido]-3-[s-(1,2,3-triazol-5-yl)-thiométhyl]-3céphem-4-carboxylique obtenu à l'Exemple 11. On a ajusté le pH de la solution à 2,2 avec un mélange d'acides chlorhydrique et trifluoracétique. Puis on a saturé cette solution d'acide chlorhydrique gazeux, on a agité pendant 30 minutes, on a concentré sous pression réduite puis on a dissout le produit dans 30 ml d'eau. On a séparé le résidu par filtration et on a ajusté le pH du filtrat à 4 en ajoutant une résine d'échange d'ions basique (type acétate LA-1), et un mélange d'eau et de toluène (3:1). Puis on a rapidement-filtre cette solution et on a jeté la couche organique. Après cryodessication, on a obtenu 0,670 g (33,3 %) de produit. (1) Uv W max 260 nm (2) P.F.: 2540C (décomposition) (3) IR :) max cm-1 3 040 (amine) 1 766 (C=O, B -lactame) 1 670 (C=O, amide) 1 605, 1,390 (acide carboxylique) (4) RMN : #ppm (D2O-DCl) = 3,2 (2H, d, 2-CH2) = 3,6 (2H, m, 3-CH2) = 4,9 - 5,7 (2H, m,ss -lactame) 7,4 (4H, g, phényle aromatique) = 7,9 (111, s, -C=CH-) Exemple 15. Acide 7-[D-&alpha;-amino-&alpha;-(para-hydroxyphényl)acétamido]-3-[S-(1- méthyl-1H-tétrazol-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique. On a dissout dans 30 ml d'acetonitrile 2,0 g (0,002 M) de l'acide 7-[bis-&alpha;-éthylène amino-&alpha;-(para-hydroxyphényl) acétamido]-3-[S-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)-thiométhyl]-3céphem-4-carboxylique obtenu à l'Exemple 12. On a ajusté le pH de cette solution à 1,6 avec de l'acide chlorhydrique (1:1), et on a agité la solution pendant 1 heure. Après distillation sous pression reduite, on a ajouté 30 ml d'un mélange 4:1 d'acétate d'éthyle et d'acétone. On a séparé le résidu par filtration et on @ concentré le filtrat. On a recristallisé le concentré huileux dans 80 ml d'éther. On a séparé par filtration cette substance cristalline et on l'a dissoute dans 35 ml d'eau. On a ajusté le pH de cette solution à 4 avec une résine d'echange d' ons basique (Amberlite IR-4B) et on a filtré la solution. Après cryodessication, on a obtenu 1,04 g (51,2 %) de produit. On a constaté que les spectres UV, IR et RMN du produit étaient identiques à ceux d'un échantillon authentique. (1) IR :#KBr max cm-1 3 400 (NH, OH) 1 760 (C=O,ss -lactame) 1 680 (C=O, amide) (2) RMN :# (D2O-DC1) = 3,3 (211, ABq, 2-CH2) = 3,8 (2H, d, 3-CH2) = 4,5 (3H, s, -CH3) = 4,8 - 5,6 (2H, m, B -lactame) = 7,5 (4H, q, phényle aromatique) Exemple 16. Acide 7-[D-&alpha;-amino-&alpha;-(para-hydroxyphényl)acétamido]-3-[S-(2- methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiométhyl-3-cephem-4- carboxylique. On a dissout dans 30 ml d'acétonitrile 2,0 g (0,002 M) de l'acide 7-[bis-&alpha;-éthylèneamino-&alpha;-(para-hydroxyphényl) acétamido]-3-[S-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiométhyl]3-céphem-4-carboxylique obtenu à l'Exemple 13. On a ajusté le pH de cette solution à 1,4 avec de l'acide chlorhydrique et on a agité la solution pendant 1 heure. On a distillé la solution sous pression réduite. Puis on a ajouté 30 ml d'acétone. On a séparé le résidu par filtration et on a concentré le filtrat à 10 ml. On a recristallisé le concentré dans l'éther. On a séparé par filtration la substance cristalline et l'a dissoute dans 30 ml dans un mélange d'eau et de méthanol. On a ajusté le pH de la solution à 4,0. Après repos à 0 C pendant plusieurs heures, on a obtenu le produit cristallin. On a lavé ce produit plusieurs fois avec de l'alcool et l'a séché pendant une nuit sur de l'anhydride phosphorique dans un dessicateur à vide. (Rendement 1,14 g, 57 %). (1) UV : #max 367 nm max (2) IR :#KBr max cm-1 3 300 (-NH, -OH) 1 750 (C=O,ss -lactame) 1 600 (acide carboxylique) (3) RMN : #ppm (D2O-DCl) = 1,2 (3H, s, -CH3) = 3,4 (2H, ABq, 2-CH2) = 3,75 (2H, d, 3-CH2) = 4,6 - 5,8 (2H, m,ss B -lactame) = 7,6 (4H, a, phényl aromatique) Exemple 17. Ester 1,3-dihydro-3-oxo-1-isobenzofurannylique de l'acide 6-Ubis-(a-ethyleneamino-a-phenyl)acétamidol~3,3-diméthyl- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptane-2-carboxylique. A une suspension de 7,0 g (0,02 M) d'acide 6- D(-) -amino-.-phényl)acétamido pénicillanique dans 40 ml de dioxanne, on a ajouté 2,03 g (0,02 M) de triéthylamine et 0,58 g (0,01 M) de glyoxal à 40 90, à la température ambiante. Après avoir laissé la réaction se faire à 10 - 200C pendant trois heures, on a ajouté 2,2 g (0,022 M) de triéthylamine et 7;05 g (0,024 M) d'acide dibromo-orto-toluique pour obtenir une élévation de température jusqu'à 350C, et on a agite le mélange réactionnel à 35 - 400C pendant 4 heures. On a séparé par filtration la substance cristalline qui avait précipité et on a versé lentement le filtrat dans 200 ml d'eau glacée pour obtenir une substance cristalline blanche. On a séparé par filtration cette substance blanche, on l'a lavée soigneusement à l'eau et on l'a séchée pendant une nuit sur de l'anhydride phosphorique dans un dessicateur à vide. On a obtenu de la sorte 8,4 g (85 %) d'un produit cristallin jaune pâle. (1) UV : max 367 nm, 274 nm (2) P.F.: 156 -158 C (3) IR : #KBr max cm-1 3 355 (amine) 1 770 (C=O, B -lactame) 1 672, 1 385 (C=O, amide) 1 470 (éthylène) Exemple 18 Pénicillanate de phtalidyl-D-(-)-&alpha;-aminobenzyle, chlorhydrate On a dissout la totalité du produit obtenu à 11 Exemple 17 dans 80 ml d'acétone, on a ajusté le pH de la solution à 2 avec de l'acide chlorhydrique (1:1), et on a agité la solution à 0 - 50C pendant 1 heure. On a chassé le solvant sous vide, on a dissout la substance cristalline blanche résiduelle dans 120 ml d'eau et on a lavé la solution deux fois avec 50 ml de méthyléthyl cétone. On a séparé la couche aqueuse, on l'a saturée de chlorure de sodium et on l'a extraite avec 60 ml de chlorure de méthylène. On a séché la couche chlorure de méthylène sur du sulfate de magnésium. Après concentration, on a dispersé le concentré dans 150 ml de cyclohexane. On a séparé par filtration la substance précipitée et on l'a lavée avec une petite fraction d'éther. Après séchage, on a obtenu 4,5 g (48,7 %) d'un produit cristallin jaune pâle. (1) [&alpha;]@@ D : + 155 (dans C2H5OH) (2) pH : 3,7 (6 %,H2O) (3) IR :#KBr max cm-1 3 100, 1 462 (amine) 1 780 (C=O,ss -lactame) 1 685 (C=O, amide) (4) RMN :#ppm (D2O-DCl) = 1,43 (6H, d, gem-diméthyl) = 4,4 (1H, s, proton-C3) = 5,15 (1H, s, proton-a) = 5,40 (2H, m, ss-lactame) = 7,42 (5/6H, m, phényle aromatique) = 7,65 (1H, s, = 7,84 (4H, m, phtalide aromatique) Exemple 19. Ester 1,3-dihydro-3-oxo-1-isobenzofurannylique de l'acide 7-[D-&alpha;-amino-&alpha;-(para-hydroxyphényl)acétamido]-3-[S-(1,2,3- triazol-5-yl) thiométhyl] -3-céphem-4-carboxylique, chlorhydrate. On a dispersé dans un mélange de 4 ml de dioxanne et de 40 ml de tetrahydrofuranne 9,47 g (0,01 M) de l'acide bis-[&alpha;-éthylèneamino-&alpha;-(para-hydroxyphényl)acétamido]-3-[S- (1,2,3-triazol-5-yl)-thiométhyl]-3-céphem-4-carboxylique obtenu à l'Exemple 10. A ce mélange, on a ajouté 0,56 g de triéthylamine (0,0055 M) et on a agité à 200C pendant 3 heures. On a ajouté 0,56 g (0,0055 M) de triéthylamine et 1,76 g (0,006 M) d'acide dibromo-orto-toluique, et la température s'est élevée entre temps à 350C. Après avoir laissé la réaction se faire pendant 3 heures à 35 - 40 C, on a séparé par filtration la substance précipitée et on a versé le filtrat dans 250 ml d'une solution saline saturée, en agitant, pour obtenir un produit cristallin jaune pale. On a séparé par filtration les cristaux jaune pâle, on les a lavés soigneusement a l'eau pour éliminer la solution saline résiduelle, et on les a dissous dans 100 ml d'acétonitrile. On a ajusté le pH de la solution à 2,0 - 2,5 avec de l'acide chlorhydrique (1:1) et on a agité la solution à 10 - 20 C pendant 1 heure. On a chassé le solvant sous vide et on a dissout la substance cristalline jaune pâle residuelle dans 150 ml d'eau. On a lavé cette solution deux fois avec 70 ml de méthyle isobutyle cétone et 3 fois avec 50 ml de 1,1,1-trichloréthylène. On a séparé la couche aqueuse, on l'a saturée de chlorure de sodium, on l'a extraite deux fois avec 80 ml d'acétate d'éthyle et on a séché la couche acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium. Après filtratwon, on a concentré le filtrat sous vide. On a dispersé le concentré dans 150 mi d'éther de pétrole pour obtenir le produit cristallin. On a séparé ce produit par filtration, on l'a lavé avec une petite fraction d'éther et on l'a séché. On a obtenu de la sorte 1,48 g (45 %) d'une poudre jaune pâle. (1) UV :# max 370 nm, 274 nm (2) IR :#KBr max cm-1 3 400 (NH, OH) 1 780 (C=O,ss -lactame) 1 750 (C=O, ester) 1 660 (c=O, amide) (3) RMN : # ppm (D2O-DCl) = 3,2 (2H, m, 2-CH2) = 3,5 - 4,5 (2H, m, 3-CH2) - 4,8 - 5,6 (2H, m,ss -lactame, proton-&alpha;) = 6,8 - 7,8 (4/6H, phényle aromatiques, I = 7,9 (1H, s,-C=CH). REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de dérivés d'antibiotiques de la série des -lactames, de formule dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupeinent hydroxy ; B est un membre du groupe comprenant R3 est un membre du groupe comprenant les atomes d'hydrogène et d'halogène et les groupements -OCOCH3 et -S-R4 :: R4 est un groupement hétérocyclique contenant un cycle pentagonal ou hexagonalavant de 1 à 4 hétéroatomes choisis entre l'azote, l'oxygène et le soufre,et pouvant être substitué une ou plusieurs fois par un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical cycloalkyle inférieur, un radical alcényle inférieur, un radical amines, un radical amino substitué ou un atome d'halogène R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou phtalidile, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule dans laquelle B a la même définition que ci-dessus, avec un composé de formule dans laquelle R a la même définition que ci-dessus Aest-(CH2)n- ou un radical arylène, n est égal à zéro ou bien est un membre entier de 1 à 4 inclus, ou bien avec un dérivé réactif de ce composé, pour obtenir un composé de formule dans laquelle R, A et B ont les mêmes définitions que ci dessus puis, le cas échéant, estérifier le groupement carboxyle du composé de formule (IV) pour y introduire le substituant R1, et à hydrolyser l'intermédiaire de formule (IV) sventuellement estérifié, à l'aide d'un acide pour obtenir finalement le compose voulu de formule (I). 2. Procédé selon la revendication 1, caracterisé en ce ton fait réagir un composé de formule t dans laquelle R a la définition donnée dans la revendication 1, avec un composé de formule dans laquelle R et A ont les mêmes définitions que dans la revendication 1, ou bien avec un dérivé réactif de ce composé pour obtenir un compos de formule dans laquelle R, A et B ont les mêmes définitions que dans la revendication 1. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (IV) avec un agent d'estérification pour y introduire le substituant 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qucil consiste à estérifier le groupement carboxyle du composé de formule (IV) avec un agent d'estérification apte à introduire le groupe R1 dans ledit groupement carboxyle.