Brevet FR2494699A1 — publié le 19820528

"Procédé pour la préparation de dérivés de 16"-hydroxy- 17c-aminoprégnane, utilisables pour la synthèse d'oxazolines, et substances obtenues par ces procédés". L'invention concerne un procédé pour la préparation de dérivée de 16"hydroxy-17"-aminoprégnane représentables par la formule générale (I) suivante: 2 CH21O1 (1) 3 7 4 6 dans laquelle R est hydrogène, alcoyle, aralcoyle; R1 est hydrogène, hydroxy, alcanoyloxy ou aroyloxy; et X est 0 ou un radical protecteur, facilement éliminable, de la fonction carbonyle; les cycles A, B et C du squelette prégnane peu- vent être substitués au niveau des atomes de carbone en po- sitions 3 et 11 avec des fonctions oxo, hydroxy, alcoxy, aralcoxy et acyloxy et comporter une ou plusieurs doubles liaisons non cumulées au niveau des positions 1-2, 3-4, 4-5, -6, 6-7 et 9-11. Un autre but de l'invention est l'utilisation du nou- veau procédé de préparation de 16a-hydroxy-17"-aminoprégna- nes lors de la synthèse de dérivés de prégnano[17",16x-d] oxazoline représentables par la formule (III) suivante: 21 CH2R1 0=R 19 9 _i-N 2 5 1 4 1 3 7 (III) 4 6 dans laquelle R2 est hydrogène, alcoyle, aryle ou aralcoy- le; R1 et X sont tels que définis ci-dessus; et les cy- cles A, B et C du squelette prégnane peuvent être substitués sur 0-3 et 0-11 et porter des doubles liaisons comme ci- dessus. Des dérivés de prégnano[17",16a-d]oxazoline dotés d'activité antiinflammatoire et glucocorticoldese trouvent décrits dans les brevets US nO 3 413 286, no 3 461 119, et 3 436 389. Selon un mode de réalisation de la présente invention, on prépare des dérivés de prégnano[17",16a-d]oxazoline à partir des dérivés de 16a-hydroxy-17"-aminoprégnane possé- dant la formule (I),et obtenus par mise en oeuvre du procé- dé selon l'invention, par réaction avec un acide carboxyli- que aliphatique, aromatique ou arylaliphatique possédant la formule R2C000H ou avec un dérivé fonctionnel équivalant à un tel acide et tel qu'un anhydride, un chlorure d'acyle, un orthoester, un nitrile, un imidodther, un amide ou une amidine, o R2 est tel que défini ci-dessus, par mise en oeuvre du procédé décrit dans le brevet US n 3 413 286. Le procédé selon l'invention est particulièrement in- téressant à utiliser pour la préparation de ceux des pro- duits intermédiaires du type 16a-hydroxy-17a-aminoprégnane qui sont nécessaires pour obtenir des prégnano[17m,16&-d] oxazolines pharmacologiquement actives. Quelques-uns des composés possédant la formule (I) que l'on peut obtenir par mise en oeuvre du procédé selon l'invention sont de nouveaux et intéressants précurseurs pour la synthèse de dérivés de prégnanooxazoline doués d'une remarquable activité thérapeutique. Ces nouveaux composés représentent un autre but particulier de la pré- sente invention. Parmi les composés possédant la formule (I) qui sont particulièrement intéressants comme produits intermédiaires en vue de la synthèse de prégnano[17o,16a-d]oxazolines pharmacologiquement actives figurent ceux des composés possédant la formule (I) dans laquelle R est hydrgène; R1 et X sont tels que définis ci-dessus; et les cycles A, B et C peuvent être substitués en C-11 avec un radical oxo, hydroxy ou acyloxy; sont substitués en C-3 avec un radical choisi parmi oxo, hydroxy, alcoxy, aralcoxy et acyloxy; et peuvent comporter une ou plusieurs doubles liaisons non cumulées dans les positions 1-2, 3-4, 4-5 et 5-6. Des exemples de composés possédant la formule (I) qui sont particulièrement intéressants sont plus particulière- ment ceux représentables par les formules (Ia) et (Ib) suivantes: CH2R1 H 1 i H12Rm C=X C=X 3 _-NHR R3 0(Ia) R40 (Ib) dans lesquelles R, R1 et X sont tels que définis ci-dessus; R3 représente H2, 0, H(OH), H(0-acyle); R4 représente hydrogène, alcoyle, aralcoyle ou acyle; et les lignes en pointillé représentent des doubles liaisons carbone-carbone possibles dans le squelette prégnane. En particulier, les composés possédant les formules (Ia) et (Ib) dans lesquel- les R, R1, X, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, avec cette condition que, lorsque R est hydrogbne, X doit être différent d'oxygène, sont nouveaux et représentent un autre but particulier de la présente invention. Dans les composés possédant les formules (I), (Ia), (Ib) et (III), les substituanlts hydroxy, alcoxy, aralcoxy ou acyloxy, quand ils sont liés à un atome de carbone satu- ré, peuvent posséder une configuration stéréochimique a- ou -, o le système a, p est le système le plus communément utilisé pour désigner la configuration stéréochimique de substituants attachés au squelette prégnane. Au cours de la présente description et dans les reven- dications suivantes, le terme "alcoyle" ou la portion alco- yle d'autres radicaux contenant une portion alcoyle, ainsi que des radicaux "alcoxy" ou "aralcoyle", désigne un radi- cal hydrocarbyle saturé, en chaine droite ou ramifiée, comportant de 1 à 6 atomes de carbone. Le terme "aryle" ou la portion "aryle" dans des radicaux "aralcoyle" et "aralcoxy" désigne un radical phényle facultativement substitué avec de un à trois radicaux indépendamment choi- sis parmi halogène, alcoxy, nitro, cyano, carboxy, carbal- coxy et trifluorométhyle. Le terme "acyle" et la portion "acyle" dans un radical "acyloxy" désigne un radical acyle dérivant d'un acide alcanolque ou alcoylsulfonique compor- tant de 1 à 8 atomes de carbone, un acide aryloIque, aryl- sulfonique, arylalcanoîque ou arylalcoyl-sulfonique dans lequel les portions aryle et alcoyle sont telles que défi- nies ci-dessus. L'introduction directe et simultanée de radicaux 16"- hydroxy-17"-amino dans les noyaux prégnane par l'ouverture des 16a,17c-époxydes n'est pas décrite dans la littérature. Des 16a-hydroxy-17"-amino-prégnanes ont été préparés grâce à l'ouverture de 16a,17a-époxydes par l'attaque nucléophile d'espèces du type Np et réduction catalytique ultérieure du dérivé 17"-azido en amino. Voir par exemple A.I. Terekhina et al., Kim. Farm. Zhur. Vol. 11, page 97, (1977); brevet Russie nc 380649 (Derwent 13005 V); A.A. Akhrem et al., Bull. Acad. Pol. Sci., Vol. XXIII, page 929, (1974); G.G. Nathansohn et al., Gazz. Chim. Ital. 95, page 1338, (1965). L'utilisation d'acide hydrazoique ou de ses dérivés soulève de gros problèmes lors de la mise en oeuvre d'une synthèse industrielle en raison du fait que leur utilisa- tion entraine un risque d'explosion. En outre, la nécessi- té de soumettre le dérivé 17î-azido ainsi obtenu à une ré- duction catalytique ultérieure rend ces procédés plus com- pliqués et plus coûteux. Lors de la mise en oeuvre du procédé qui constitue le premier but de la présente invention, on a constaté avec surprise que les dérivés de 16"hydroxy-17c-aminoprégnane possédant la formule (I) peuvent être obtenus avec de très hauts rendements simplement par l'action directe d'ammoniac ou d'amines possédant la formule RNH2 (o R est hydrogène, alcoyle ou aralcoyle) sur des 16",17m-époxyprégnanes repré- sentables par la formule (II) suivante: CH2R1 =X A B-_ (II) dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus, et les cycles A, B et C peuvent être substitués et comporter des doubles liaisons de la manière indiquée ci-dessus; et X est un radical protecteur, contenant de l'azote, de la fonction céto qui peut être facilement éliminé afin de reconstituer la fonction céto elle-même. Parmi les radicaux protecteurs contenant de l'azote, de la fonction céto en 0-20 que l'on peut convenablement utiliser lors de la mise en oeuvre de ce procédé, on peut citer des dérivés d'hydrazine et d'hy- droxylamine. Celles des hydrazines possédant la formule H2N-NR4R5 dans laquelle R4 et R5 sont indépendamment choi- sis parmi le groupe constitué par hydrogène, aryle, alcano- yle, aralcanoyle, carboalcoxy et carboaralcoxy sont parti- culièrement intéressants à utiliser. Lesdites hydrazines, quand elles sont admises à réagir avec le radical carbonyle en position 20 du substrat prégnane, forment un radical X représenté par la portion iminique =N-N-R4R5 dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus. Ces radicaux sont facilement éliminés, quand la fonction aminique a été introduite en position 17, par hydrolyse du dérivé 20-imino correspondant avec des acides dilués. Quand on utilise le procédé selon l'invention pour préparer des dérivés de prégnano[17a,16a-d]oxazoline, le traitement d'hydrolyse est de préférence effectué sur le dérivé de prégnane contenant déjà le cycle oxazoline, c'est-à-dire après que le 16a- hydroxy-17"-aminoprégnane intermédiaire, possédant la for- mule (I) dans laquelle R est de l'hydrogène, a été converti en la prégnano[17a,16a-d]oxazoline/posse nt a formule (III) et dans laquelle le radical carbonyle en position 20 est protégé. L'introduction de radicaux hydrazine pour protéger la fonction céto en position 20 du squelette pré- gnane se trouve décrite par exemple par B. Ellis et al., dans J. Chem. Soc. 4111 (1961). Les dérivés de 16c,17a-époxyprégnane, après introduc- tion de la fonction aminique en position 17a et, facultati- vement, après leur conversion en prégnanooxazolines possé- dant la formule (III), peuvent encore être modifiés au moyen de réactions chimiques ou biologiques convenables, bien connues dans la chimie des stéroldes, telles par exemple que l'introduction d'une fonction hydroxy en C-11, l'intro- duction d'une double liaison au niveau des positions 1-2 et/ou 4-5, l'introduction d'une fonction céto en C-3 et d' un radical acyloxy en C21, quand ces fonctions ne sont pas présentes dans la molécule de 16"-17"époxyprégnane dont on est parti. Voir, par exemple, les brevets US n 3 461 119, no 3 436 389 et no 3.452 005. L'ouverture de 16o,17"-époxydes est généralement effec- tuée à une température comprise entre 5oC et 1000C, de pré- férence entre 100C et 350C, en présence d'une amine possé- dant la formule RNH2 et, de préférence, en présence d'un solvant organique aprotique anhydre. La réaction peut exiger de quelques minutes à plusieurs heures selon la température et l'amine utilisée. Des sol- vants organiques qui sont particulièrement intéressants à utiliser au cours de cette réaction sont par exemple des hydrocarbures aromatiques tels que benzène et toluène et leurs isostères contenant de l'azote tels que la pyridine et des picolines, un alcoxy-alcane inférieur tel par exem- ple que du diméthoxyéthane; des éthers cycliques tels que tétrahydrofuranne et dioxanne; le diméthylformamide, et le diméthylsulfoxyde. On ne se heurte à aucune difficulté particulière pour isoler et recueillir les produits de réaction que sont les dérivés de 16&-hydroxy-17a-aminoprégnane. En général, quand la réaction est effectuée dans un solvant organique miscible avec l'eau, le produit de réac- tion est de préférence précipité par dilution avec de l' eau. Le précipité ainsi obtenu est recueilli par filtra- tion puis, après avoir été soigneusement lavé, il peut être recristallisé à partir d'un solvant organique. La cristal- lisation finale peut ne pas être nécessaire si le produit obtenu doit être soumis à d'autres réactions, telles que la conversion en prégnaneoxazoline. Dans de tels cas, on recueille le produit de réaction en évaporant le solvant jusqu'à un faible volume, puis en effectuant une précipita- tion facultativement par l'addition de non solvants. Une conversion des dérivés de 16a-hydroxy-17a-amino- prégnane, ainsi obtenus, en prégnano[17a,16x-d]oxazolines et les autres transformations correspondantes sont effec- tuées convenablement par mise en oeuvre des modes opéra- toires, décrits dans les brevets US na 3 413 286, n 3 461 119, no 3 436 389, et no 3 452 005. Une méthode particulièrement simple et efficace pour transformer les dérivés de 16"-hydroxy-17a-amino-prégnane en les dérivés d'oxazoline correspondants comprend le trai- tement, à la température ambiante ordinaire, du dérivé ami- no avec un mélange de l'anhydride possédant la formule (R2CO)20 et de l'acide correspondant, ou avec une solution de l'anhydride possédant la formule (R2CO)20 dans du dimé- thylformamide. On peut effectuer la réaction durectement sur la solution provenant de l'amination du 16a,17a-époxyde. Les exemples suivants, bien entendu non limitatifs, décrivent en détail quelques aspects particuliers de la présente invention. Exemple 1: 16a,17a-époxy-3B-hydroxy-5 CH3 OCH3 N-NHCOOCH5 a a HO 'H On ajoute d'abord 18 g d'hydrazinecarboxylate d'éthy- le, puis une solution de 0,75 g de H2SO04 concentré dans 18 ml de dioxalme, à un mélange de 18 g de 16a,17a-époxy-3e- hydroxy-5x-prégna-11,20-dione dans 180 ml de dioxanne. On agite le mélange pendant 48 heures à la température ambiante ordinaire, puis on le verse dans 540 ml d'un mélan- ge de glace et d'eau. Le produit de réaction qui précipite est recueilli par filtration, lavé avec de l'eau, puis sé- ché, ce qui donne 21 g du composé du titre, suffisamment pur pour l'opération suivante. Ce produit cristallise sous deux formes: (A) P.F. 175-79 C (à partir d'acétate d'éthyle), ["]D = + 103,60 (1 % dans CRUl3). (B) P.F. 182-85 0C, qui est obtenu directement à partir d'eau en effectuant la réaction de la manière décrite ci- dessus, mais en ajoutant 50 ml de méthanol au mélange réac- tionnel. Dans ce cas, la réaction est complète en deux heures à la température ambiante ordinaire. Exemple 2: 17"-amino-16a3,3-dihydroxy-5c-prégna-1 1,20- dione sous forme de sa 20-éthoxycarbonyl- hydrazone HO On fait passer continuellement, dans un mélange de 3 g du composé de l'exemple 1 dissous dans 30 ml de pyridine, un courant modéré d'ammoniac gazeux pendant 48 heures à la température ambiante ordinaire, en interrompant cependant le courant gazeux pendant la nuit. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec 200 ml d'eau tout en refroidissant à l'aide de glace. Le solide gommeux qui se sépare est recueilli par filtration, lavé avec de l'eau puis séché, ce qui donne 2,7 g du composé du titre sous forme d'un produit solide. P.F. 145-600C. Par cristallisation à partir d'acétate d'éthyle, le composé fond à 169-74o; [D = - 660 (1 % dans MeOH). D'une manière analogue, on peut effectuer la réaction dans du diméthoxyéthane (3 g dans 75 ml) pendant 60 heures à la température ambiante ordinaire, ce qui donne les mêmes résultats. Exemple 3: 3g-hydroxy-5"-prégna-11,20-dione[17", 16-d]-2'- méthyl-oxazoline sous forme de sa 20-éthoxy- carbonylhydrazone CES CH3 O OH HO HO On ajoute par portions 2 g du composé de l'exemple 2 à un mélange de 6 ml d'acide acétique et 6 ml d'anhydride acétique et, après 90 minutes à la température ambiante or- dinaire, on verse le mélange réactionnel dans 60 ml d'eau. Après que l'excès d'anhydride acétique a été décomposé, on alcalinise le mélange avec NaOH 4N. On recueille le produit solide par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche, ce qui donne 2 g du composé du titre. Le composé, purifié par cristallisation à partir d'acétate d'éthyle, fond à 158-62o0; [miD = + 81,1 (1 % dans OH013). Exemple 4: 3p-hydroxy-5-prégna-11,20-dione[17o, 16o-d]- -2'-méthyl-oxazoline cH3 C -N-H0000C 15- _ E0, XO 0 HO On agite pendant 15 heures, à la température ambiante ordinaire, une suspension de 1 g du composé de l'exemple 3 dans 10 ml de H01 à 10 %. On alcalinise ensuite le mélange réactionnel par addition de NaOH 1N; on recueille le soli- de par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche, ce qui donne 0,70 g du composé du titre que l'on purifie par cristallisation à partir d'acétate d'éthyle. P.F. 210-212 0; [JD + 103 (0,5 % dans CHC1l3). Exemple 5: 1 7-amino-1 6=,3-dihydroxy-5-prégnén-20-one sous forme de sa 20-éthoxycarbonylhydrazone CH3 CH N- 0O02H5 N-HoOOo2H5 0 -. 0H2 H HO On fait lentement barboter de l'ammoniac gazeux dans une solution de 10 g de 20-éthoxycarbonylhydrazone de 16e, 17a-époxy-3-hydroxy-5-prégnén-20-one dans 80 ml de dimé- thylformamide, maintenue à 20 0C, au cours d'une période de 6 heures. On laisse reposer pendant 42 heures la solution saturée d'ammoniac, puis on la dilue avec 1 litre d'un mé- lange de glace et d'eau. Après 30 minutes, on recueille le précipité par filtration (on en obtient 9,2 g) et on le lave avec de l'eau. Le produit cristallisé à partir d'acé- tate d'éthyle fond à 174-760C; ["iD = 1460 (1 % dans MeOH). Exemple 6: 3g-hydroxy-5-prégnén-20-one[17x,16a-d]-2'- méthyl-oxazoline sous forme de sa 20-éthoxy- carbony1hydrazone CH3 CH3 N-NHOOC2H5 ON-0COOC2H5 -----; NH N --"-H 0 CH Ho HOv>s" HO On agite 9,1 g du composé de l'exemple 5 dans un mélan- ge de 27,3 ml d'acide acétique et 27,3 ml d'anhydride acéti- que à 200C. Après une heure, on verse le mélange dans 200 ml d'un mélange de glace et d'eau, et on neutralise avec NH40H concentré. Il se forme un précipité solide que l'on recueille par filtration; on le lave ensuite avec de l'eau puis on le sèche, ce qui donne 9,6 g du composé du titre que l'on purifie par cristallisation à partir d'acétate d'éthyle; P.F. 190-19300; ["]D = + 17,40 (1 % dans 0H0C13). Exemple 7: 3p-hydroxy-5-prégnén-20-one[17=,16m-d]-2'- méthyl-oxazoline CH3 CH3 -NHOOC2H5 o HO HO On ajoute 9,0 g de la 20-éthoxycarbonylhydrazone brute de l'exemple 6 à 100 ml de HCl à 10 % et on agite constam- ment à 200C pendant 18 heures. On verse le mélange réacti- onnel dans 220 ml d'eau et, tout en refroidissant, on en ajuste le pH à une valeur de 9 à 10 par addition de NaOH aqueuse à 10 %. On recueille le solide par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche, ce qui donne 7,3 g du composé du titre que l'on fait recristalliser à partir d'un mélange 1/1 méthanol/eau. P.F. 195-2040C; []D = + 5,9 (1 % dans CH01C3). Exemple 8: 17"-benzylamino-16",3 -dihydroxy-5-prégnén-20- one sous forme de sa 20-éthoxycarbonylhydrazone CH3 CH3 =N-NH000C2H5 -NHC000C2H5 - - H0206 5 HO HO a) On ajoute 2 g de benzylamine à 2 g de 20-éthoxy- carbonylhydrazone de la 16",17"-époxy-3,-hydroxy-5-prégnén- -one dans 30 ml de diméthoxyéthane et on chauffe le mélan- ge réactionnel jusqu'à 6000 pendant trois heures et demie. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant une nuit, puis on le dilue avec 150 ml d'eau. On recueille le pro- duit gommeux par décantation et on le triture avec de l'eau additionnelle, ce qui donne 2,2 g du composé du titre; P.F. 115-25 0C. b) D'une manière analogue, on chauffe jusqu'à 65 0C pendant 5 heures une suspension de 2 g de 20-éthoxycarbonyl- hydrazone de la 16c,17m-époxy-3,-hydroxy-5-prégnén-20-one et 2 g de benzylamine dans 50 ml de toluène. Il se forme ainsi une solution limpide, puis le produit de réaction précipite. Après repos à 200C pendant une nuit, on recueil- le le solide par filtration, ce qui donne 2,2 g du composé * du titre. P.F. 125-280C; ["]D = - 123,2 (1 % dans 0H01 3). Exemple 9: 16a.17o-époxy-3B-acétoxy-5-pré,gnén-20-one sous forme de sa 20éthoxycarbonylhydrazone CH3 CH3 _HO0002H 5 s0H30000 000H30 de 10 g A une solution/de 3g-acétoxy-16ao,17o-époxy-5-prégnén- dans 100 ml de dioxanne -one/, on ajoute d'abord 7 g d'hydrazinecarboxylate d'4- thyle, puis une solution de 0,25 ml de H2S04 concentré dans ml de dioxanne. On ajoute ensuite 30 ml de méthanol, puis on laisse reposer le mélange réactionnel, ainsi obte- nu, à la température ambiante ordinaire pendant deux heures. On dilue ensuite le mélange réactionnel en y ajoutant len- tement 420 ml d'un mélange de glace et d'eau. Il se sépare ainsi un précipité que l'on recueille par filtration, après quoi on le lave avec de l'eau et on le sèche, ce qui donne 12,3 g du composé du titre; P.F. 211-212 C. Exemple 10: 3e-acétoxy-1 7-amino-16"-hydroxy-5-prégnén-20- one sous forme de sa 20-éthoxycarbonylhydrazone CH3 CH3 CN-NH-OOC2H5 N-NHCOO 2H5 OH CH3 0CO CH03Coo On fait barboter de l'ammoniac gazeux, dans une sus- pension de 2,29 g du composé de l'exemple 9 dans 23 ml de diméthylformamide, pendant 48 heures à la température am- biante ordinaire. On dilue ensuite le mélange réactionnel, tout en le refroidissant, avec 50 ml d'eau, puis on recueil- le, par filtration, le solide ainsi obtenu. Rendement: 2,23 g. Le composé, cristallisé à partir d'éthanol à 95 %, fond à 287-89 0C; ["]D = - 123 (1 % dans CHC13). Exemple 11: 3e-hydroxy-5-prégnén-20-one-[ 17m. 16a-dl- -2' -méthyloxazoline 0H3 CH 00FN-NHCOOC2H5 NHOO05 OH- -HO A AcO AcO)' C XH X---0 HO A) On ajoute par portions 3 g du composé de l'exemple 10 à un mélange de 15 ml d'acide acétique et 3 ml d'anhydride acétique. On agite le mélange réactionnel à la températu- re ambiante ordinaire pendant 3 heures, puis on le dilue avec 50 ml d'un mélange de glace et d'eau. Après une heu- re, on refroidit le mélange réactionnel et on l'alcalinise par addition de NH 40H concentre. Le produit solide obtenu est recueilli par filtration, lavé et séché, ce qui donne 3 g de substance; P.Fo 245-48eC; [aD = + 5,70 (1 %1 dans CHC13). B) On agite à 20oC pendant 20 heures un mélange de 2,5 g du produit obtenu au cours du stade (A) ci-dessus et de 25 ml de HCl à 10 %. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec 25 ml d'un mélange de glace et d'eau, ce qui donne une suspension que l'on alcalinise par addition de NH40H con- centré. Le précipité solide qui se forme ainsi est recueil- li par filtration, ce qui donne 1,8 g du composé du titre; P.P. 195-201 0C. 0) On fait réagir 6 g du composé de l'exemple 10, en opé- rant de la manière décrite pour le stade (A) ci-dessus, avec un mélange de 30 ml d'acide acétique et 6 ml d'anhy- dride acétique pendant 3 heures. Tout en maîtrisant la température, on ajoute lentement 40 ml de HCl à 12 %, puis on chauffe le mélange réactionnel jusqu'à 400C pendant 8 heures et on le laisse reposer à la température ambiante ordinaire pendant 16 heures additionnelles. Après ce temps, on dilue le mélange réactionnel avec 100 ml d'un mélange de glace et d'eau, et on l'alcalinise avec NH4OH concentré. Le produit solide est filtré, lavé et séché, ce qui donne 3,98 g du composé du titre; P.F. 193-2000C. REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de dérivés de 16"- hydroxy-17a-amino-prégnane représentables par la formule générale (I) suivante: 21 CH2R1 C=X NR 12 17 -'a 19 2 1 16 (I) 1 S 2 1 4 6 dans laquelle R est hydrogène, alcoyle, aralcoyle; R1 est hydrogène, hydroxy, alcanoyloxy, ou aroyloxy; X est 0 ou un radical protecteur, facilement éliminable, de la fonc- tion carbonyle; les cycles A, B, C du squelette prégnane peuvent être substitués en positions 3 et 11 avec des radi- caux oxo, hydroxy, alcoxy, aralcoxy et acyloxy et peuvent comporter une ou plusieurs doubles liaisons non cumulées au niveau des positions 1-2, 3- 4, 4-5, 5-6, 6-7,-et 9-11; lequel procédé est caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à mettre en contact un composé représenta- ble par la formule générale (II) suivante: ez1 CH2R1 C=X C (II) dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus; les cycles A, B et C peuvent être substitués et comporter des doubles liaisons de la manière décrite ci-dessus; et X est un radi- cal protecteur, contenant de l'azote, de la fonction céto et qui peut être facilement éliminé afin de reconstituer la fonction céto elle-même; avec une amine possédant la formule RNH2 dans laquelle R est hydrogène, alcoyle ou aralcoyle; et, quand un composé possédant la formule (I) oh X est oxygène est désiré, à éliminer le radical protecteur contenant de l'azote afin de reconstituer la fonction céto. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en contenant de l'azote, ce que le radical protecteur X,/de la fonction c to est un radical imino possédant la formule =N-NR4R5 dans laquelle R4 et R5 sont chacun indépendamment choisis parmi le grou- pe constitué par hydrogène, aryle, alcanoyle, aralcanoyle, carboalcoxy, et carboaralcoxy. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le composé possédant la formule (II) et l'amine RNH2 sont mis en contact à une température comprise entre C et 1000C en présence d'un solvant organique aprotique. 4. Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi le groupe constitué par: benzène, toluène, pyridine, picoline, diméthoxyéthane, tétrahydrofuranne, dioxanne, diméthylformamide et diméthyl- sulfoxyde. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on utilise un excès de l'amine RNH2. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est mis en oeuvre pour préparer un composé représentable par la formule (Ia) ou (lb) suivante: CH2R1 3 C=X NH R3 _---OH (Ia) o 0HR1 C=X NER OH (Ib) R40 dans lesquelles R, Ri et X sont tels que définis dans la revendication 1; R3 signifie H, O, H(OH), H(O-acyle); R4 représente H, alcoyle, aralcoyle ou acyle; et les li- lies en pointillé représentent des doubles liaisons facul- tatives entre les atomes de carbone adjacents du squelette prégnane. 7. Utilisation d'un procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes pour préparer des dérivés de prègnano[17",16a-d]oxazoline représentables par la for- mule (III) suivante: 21C02R1 18 201=X 19I 2 4 6 dans laquelle R2 est hydrogène, alcoyle, aryle ou aralcoy- le; R1 est hydrogène, hydroxy, alcanoyloxy, aroyloxy, carbalcoxy ou carboaralcoxy; X est O ou un radical protec- teur, facilement éliminable, de la fonction carbonyle; les cycles A, B, 0 du squelette prégnane peuvent être sub- stitués au niveau des positions 3 et 11 avec des radicaux oxo, hydroxy, alcoxy, aralcoxy et acyloxy et peuvent com- porter une ou plusieurs doubles liaisons non cumulées au niveau des positions 1-2, 3-4, 4-5, 5-6, 6-7, et 9-11. 8. Utilisation des composés obtenus par mise en oeu- vre d'un procédé selon la revendication 6 pour préparer les dérivés correspondants de prêgnano[17c,16c-d]oxazoline possédant la formule (III). 9. Procédé pour la préparation d'un dérivé de prégna- no[17c,16"-d]oxazoline possédant la formule (III) indiquée dans la revendication 7, dans laquelle formule (III) R1 est hydrogène, hydroxy, alcanoyloxy, aroyloxy, carboalcoxy ou carboaralcoxy; R2 est hydrogène, alcoyle, aryleou aralco- yle; X est 0 ou un radical protecteur, facilement élimina- ble, de la fonction carbonyle; les cycles A, B, C sont substitués en position C-3 avec un radical oxo, hydroxy, alcoxy, aralcoxy ou acyloxy, ils peuvent être substitués en position 0-11 avec un radical choisi parmi le groupe constitué par oxo, hydroxy et acyloxy, et ils peuvent com- porter une ou plusieurs doubles liaisons non cumulées au niveau des positions 1-2, 3-4, 4-5 et 5-6, lequel procédé est caractérisé en ce que l'on prépare le composé intermédiaire, possédant la formule (Ia) ou (Ib), par mise en oeuvre d'un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 10. Composé possédant la formule (Ia) ou (Ib) indi- quée dans la revendication 6, dans laquelle formule R, R1, X, R3, R4 et les lignes en pointillé ont les signification indiquées dans la revendication 6, avec cette condition que, lorsque R est hydrogène, X doit être différent d'oxygène.