Brevet FR2495156A1 — publié le 19820604

i La présente invention est relative à de nou- veaux dérivés de tétrahydro-5, 6, 7, 7a 4H-thiéno (3,2-c) pyridinones-2, à leur procédé de préparation et à leur ap- plication en médecine humaine et vétérinaire. Les composés selon l'invention répondent à la formule générale suivante: l O / N (CHR')n-R (T) dans laquelle R représente l'hydrogène ou un radical phényle éventuelle- ment substitué par au moins un atome d'halogène ou un grou- pe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro, carboxy, alcoxycarbonyle ou cyano; R' représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; et n est 0 ou un nombre entier de 1 à 4; ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. Ces composés, comportant un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques peuvent exister sous forme de plusieurs stéréoisomères (énantiomères ou diastéréoiso- ères). L'invention concerne aussi bien chaque stéréoisomère que leur mélange. Ces composés qui présentent des propriétés anti-agrégantes plaquettaires et anti-thrombotiques sont inclus dans une formule générale revendiquée dans les bre- vets français n 73 03 503 et 75 24 486, sous leur forme tautomère suivante: (CHR') -R N HO Cependant aucun de ces produits n'est spéci- fiquement décrit. En outre, l'étude toxicologique et pharmaco- logique des composés de l'invention a mis en évidence des propriétés particulières tant sur le plan de l'efficacité et de la tolérance, que de la nature même de ces proprié- tés. L'invention a également pour objet un pro- cédé de préparation des composés de formule I définie ci- dessus, caractérisé en ce que: a) on oxyde un dérivé boronique de formule: N - (CHR') n-R R"0O B S (V) CR')n-Re R"0 / dans laquelle R, R' et n ont les significations indiquées pour la formule I mentionnée ci-dessus, et R" est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; et b) on hydrolyse le dérivé borique obtenu de formule suivante: N- (CHR')n-R R"10 Ni \R B0 /S (VI) dans laquelle R, R', R" et n sont tels que définis ci- dessous, pour obtenir le dérivé de formule I. L'oxydation du dérivé boronique (V) qui peut être un boronate (Va) ou un acide boronique (Vb) est réali- sée dans un solvant inerte et en empêchant une élévation de température du milieu réactionnel. La préparation du dérivé boronique de for- mule (V) peut être réalisée par deux variantes décrites ci- après selon qu'il s'agit du boronate (Va) ou de l'acide boronique (Vb), ces deux variantes possèdant un tronc préa- lable commun. Selon le tronc commun, on fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle X est le groupe -(CHR')nR tel que défini précédemment ou le groupe trimé- thylsilyle, avec un alkyllithium tel que le butyllithium ou un amidure de lithium tel que le diisopropylamidure de lithium, pour obtenir ainsi un dérivé lithié (III) que l'on condense dans le même récipient réactionnel avec un borate d'alkyle de formule B(OR''')3 dans laquelle R''' est un radical alkyle inférieur, tel que le borate de n-butyle, pour préparer un boronate de formule (IV), selon le schéma réactionnel ci-après: x 'I Bu Li Bu Li S (II) (III) B(OR''')3 R''' 0\ B S R' IO (IV) La réaction de lithiation a lieu dans un solvant inerte tel que l'éther, le tétrahydrofuranne,l'hexa- ne, éventuellement en présence d'un agent complexant tel que l'hexaméthylphosphotriamide, à une température comprise en- tre -50 C et +30 C. L'addition de borate s'effectue entre 0 et -80 C,puis on laisse remonter la température éventuellement jusqu'à la température ambiante. Selon une première variante, dans le cas o X représente le groupe -(CHR') n-R, le boronate de formule (Va) dans lequel R" est un groupe alkyle inférieur, est traité dans le même récipient réactionnel par une solution aqueuse à 30 p. 100 d'eau oxygénée. On obtient alors un borate de formule (VIa) dont l'hydrolyse immédiate dans le milieu conduit au composé de formule (I), selon le sché- ma réactionnel suivant: N-(CHR')n-r N_(CHR')n- RIOZ ",s "m(1) 0 B tS X "0IBO -2 - -(CR!) -Ola -(CR!n- (Va) (VIa) Selon une seconde variante obtenue à l'issue du tronc commun on traite le boronate de formule (IV), dans lequel X représente le groupe triméthylsilyle, par de l'aci- de chlorhydrique 3N selon le schéma suivant: N-Si (CH3) 3 H RI' I 0% HCl HO, /E S. HOBS R''O ' Ho - (IV) (VII) L'acide boronique de formule (VII) obtenu est ensuite alkylé avec un composé de formule R (CHR')n-Y dans laquelle R, R' et n ont les significations précédentes et Y est un halogène, de préférence le chlore, le brome ou l'iode, ou un radical arylsulfonyloxy tel que paratoluène- sulfonyloxy iz benzènesulfonyloxy ou un radical alkylsulfo- nyloxy, tel que méthanesulfonyloxy, pour ainsi obtenir un dérivé hygroscopique qui est un acide boronique de formule (Vb) qu'il n'est pas nécessaire de purifier avant de le transformer, selon le même processus réactionnelque pour le boronate de formule (Va) de la variante précédente, en dérivé borique de formule (VIb), puis en composé de formule (I) par traitement, tout d'abord avec une solution aqueuse d'eau oxygénée, puis hydrolyse aqueuse, selon le schéma réactionnel ci-dessous: X N-N(CHR') -R R(CHR') -Y lCHRk. n H0O (VII)..... S (Vb) HOP N-(CHR') -R 0 (Vb) HO BO S HO HO..-. (VIb) La condensation du dérivé (VII) avec l'agent alkylant R(CHR') -Y s'effectue dans un solvant inerte tel n qu'un alcanol inférieur, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le diméthylformamide, en présence d'une base telle que le carbonate de sodium ou de potassium, pour neutraliser l'acide HY libéré. Il est préférable d'opérer à des tempéra- tures comprises entre 50 C et la température d'ébullition du milieu. L'oxydation de l'acide boronique (Vb) par l'eau oxygénée s'effectue à une température comprise entre 0 C et 10 C dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne.--- Le composé de formule (II) dans lequel X représente le groupe triméthylsilyle et le composé de for- mule (VII)qui sont utilisés à titre d'intermédiaires dans le procédé de l'invention sont nouveaux. Le composé de formule II dans lequel X re- présente le groupe triméthylsilyle est préparé par conden- sation sur la tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine de chlorotriméthylsilane en présence d'une base organique comme accepteur d'acide et dans un solvant inerte. On réali- se de préférence cette réaction de condensation à chaud. Les exemples non limitatifs suivants illus- trent l'invention: EXEMPLE 1: o-chlorobenzyl-5 tétrahydro-5, 6, 7, 7a 4Hthiéno (3,2-c) pyridinone-2, formule I, R=2-C1-C6H4; R=H; n=1; dérivé n 1. A une solution refroidie à -20 C de32,6 g (0,123 mole) d'o-chlorobenzyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine dans 320 cm3 de tétrahydrofuranne (T.H.F.), on additionne, goutte à goutte, 79 cm3 d'une solution de butyllithium à 12% dans l'hexane (0,147 mole). A la fin de l'addition le lithien (III) précipite et on laisse revenir la température à 0 C. On ajoute alors 15 cm3 d'hexaméthyl- phosphotriamide (HMPT) préalablement séché sur tamis molé- culaire 4 A. Le précipité devient rouge foncé. La température est abaissée à -40 C et on ajoute, goutte à goutte, en une demi-heure, une solution de borate de tributyle (39,8 cm; 0,147 mole) dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Le précipité disparait et le mi- lieu réactionnel devient jaune clair. La température est maintenue à 40 C pendant une demi-heure puis ramenée à C (2heures). On ajoute, goutte à goutte, 33 cm3 (0,291 mole) d'eau oxygénée à 30% en maintenant la température du milieu inférieure à 30 C. Un précipité intense se forme en cours d'addition. L'agitation est maintenue pendant 1 heure à température ambiante. On verse le milieu réactionnel sur de l'eau, extrait par 3 x 200 cm3 d'éther éthylique, sèche les phases organiques sur sulfate de sodium et concen- tre sous vide à température inférieure à 40 C. Le liquide résiduel est chromatographié sur colonne de silice (cyclo- hexane-acétate d'éthyle 6/4) pour éliminer le HMPT restant. Après évaporation, on traite par un équivalent molaire d'acide oxalique dans l'acétone, et filtre les cristaux jaune clair formés. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient des cristaux beiges d'oxalate, rendement: 52%, F: 170 C, IR (KBr): CO: 1660 cm l(large) Base: F: 73 - 74,5 C (éthanol) RMN (CDC13): 7,1 - 7,6 (m,4H); 6,2 (s,lH); 4,24,7 (m,lH); 3,9 (s,2H); 1,5-4,2 (m,6H) Chlorhydrate, hemihydrate: F: décomposition vers 180 C (précipitation dans l'acétone) EXEMPLE 2: Benzyl5 tétrahydro-5,6,7,7a 4H-thiéno (3,2-c) pyridinone-2, Formule I, R=C6H5; R'=H; n=l; dérivé n 2. On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de la benzyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine. Maléate: cristaux beiges, F = 132-134 C (isopropanol); rendement: 33%. IR (KBr): CO: 1680 cm 1. Base: RMN(CDC13): 7,25 (m,5H); 5,90 (s,lH); 3,60 (s,2H). EXEMPLE 3: p-Chlorobenzyl-5 tétrahydro-5,6, 7,7a 4H-thiéno (3,2-c) pyridinone-2, Formule I, R=4-C1-C6H4; R'=H; n=l; dérivé n 3. On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de la pchlorobenzyl-5 tétrahydro-4,5, 6,7 thiéno (3,2-c) pyridine. Maléate: cristaux beiges, F = 158-160 C (éthanol); rende- ment: 42%. IR (KBr): CO= 1680 cm-1. Base: RMN (CDC13): 7,30 (m,4H); 6,0 (s,lH), 3,50 (s,2H). EXEMPLE 4: o-méthylbenzyl-5 tétrahydro-5,6, 7,7a 4H-thiéno (3,2-c) pyridinone-2, ! Formule I, R=2-CH3-C6H4-; R =H; n=l; dérivé n 4. On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de l'ométhylbenzyl-5 tétrahydro-4,5, 6,7 thiéno (3,2-c) pyridine. Oxalate: cristaux beies; F = 195-197 C (méthanol); rende- ment: 33%. IR (KBr): V CO=1690 cm-1 ' Base: RMN (CDC13): 7,10(s,4H); 5, 90(s,lH); 3,55 (s,2H); 2,30 (s,3H). EXEMPLE 5: [(Chloro-2 phényl)-l éthyl] -5 tétrahydro-5,6,7,7a 4H-thiéno (3,2-c) pyridinone-2, Formule (I), R=2-Cl-C6H4; R'=CH3; n=l; dérivé n 5. On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de la[(chloro-2 phényl)-l éthylj-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine. Chlorhydrate: cristaux jaunes, F = 140-142 C; rendement:24% IR (KBr):)CO= 1690 cm-. Base: RMN(CDC13): 7,30 (m,4H); 6,05 et 5,95 (2s, 1H) (2 diastéréoisomères). EXEMPLE 6: [(Chloro-2 phényl)-1 propyl]-5 tétrahydro-5,6,7,7a 4H-thiéno (3,2-c) pyridinone-2. Formule (I), R=2-C1-C6H4; R'=C2H5; n=1; dérivé n 6. On le prépare selon -le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de la [(chloro-2 phényl)-1 propyl]-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine. Chlorhydrate: cristaux beiges, F= 124-126 C; rendement:27%. _ A -1 IR (KBr): C0=1690 cm-1 Base: RMN (CDC13): 7,30 (m,4H); 6,05 et 5,90 (2s, 1H) (2 diastéréoisomères). EXEMPLE 7: Triméthylsilyl-5 tétrahydro-4,5, 6,7 thiéno (3,2-c) pyridine, de formule (II): X=(CH3)3Si A une solution de 80 g (0,571 mole) de tétra- hydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine et de 63,4 g (0,28 mole) de triéthylamine dans 1100 cm3 de toluene,on addition- ne, sous at:cphère d'azote, 65 g (0,628 mole) de chlorotri- mêthylsilane!ans 50 cm de toluene. Le milieu réactionnel est porté à 80 C pendant 3 heures. Apres refroidissement le précipité blanc de chlorhydrate de triéthylamine est filtré et le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est distillé à 60 -70 C sous 0,1 mmHg. Liquide incolore, rendement: 55%. EXEMPLE 8: Acide tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine boronique-2, de formule (VII). A une solution refroidie à -200C de 15 g (0,07 mole) de triméthylsilyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine, préparée àl'exemple 7, dans 150 cm3 de THF, on additionne, goutte à goutte, sous atmosphère d'azo- te, 45,4 cm3 d'une solution à 12% de butyllithium dans l'hexane (0,084 mole). On laisse revenir la température à 0 C et on ajoute 3 cm3 de HMPT. Apres refroidissement à -50 C on additionne, goutte à goutte, une solution de 19,3 g (0,084 mole) de borate de tributyle dans 30 cm3 de THF. L'agitation est maintenue pendant 2 heures, en laissant revenir à température ambiante. On ajoute ensuite 28 cm3 d'acide chlorhydrique 3N (0,084 mole), et on filtre le précipité formé. Les cristaux sont lavés à l'acétone et à l'éther diisopropylique, puis séchés sous vide. Cristaux blanc cassé: F > 260 C; rende- ment: quantitatif. RMN (D20): 6,75 (s,lH); 4,10 (m,2H); 2,80-3,50 (m,4H). EXEMPLE 9: Acide o-cyanobenzyl-5 tétrahy- dro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine boronique-2 Formule (Vb), R=2-CN-C6H4; R'=H; n=l. On chauffe à 80 C pendant 3 heures un mélange de 3,68 g (0,02 mole) d'acide tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine boronique-2 préparé à l'exemple 8, 9,09 g (0,06 mole) de chlorure d'o-cyanobenzyle et 5,52 g (0, 04 mole) de carbonate de potassium dans 40 cm3 de diméthyl- formamide. Apres évaporation du solvant, le milieu réaction- nel est additionné d'eau puis extrait par 3 fois 100 cm de chlorure de méthylène. La solution organique est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée sous vide. Les cristaux ob- tenus sont lavés à l'éther diisopropylique. Cristaux blanc cassé: F= 140 -142 C; ren- dement: 45%. IR (KBr): CN =2220 cm-1 RMN (DMSO D6): 7,60 (m,4H); 7,25 (s,lH); 3,80 (s, 2H); 3,50 (s,2H); 2,80 (s,4H). EXEMPLE 10: o-cyanobenzyl-5 tétrahydro-5,6, 7,7a 4H-thiéno (3,2-c) pyridinone-2. Formule (I), R=2-CN-C6H4; R'=H; n=l; dérivé n 7. A une solution refroidie à 5 C de 1,8 g (0,006 mole) d'acide ocyanobenzyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine boronique-2, préparé à l'exemple 9, dans 30 cm3 de t6trahydrofuranne, on ajoute, goutte à goutte, 0,23 g (0,006 mole) d'une solution d'eau oxygénée à 30%. La température est ramenée à l'ambiante, et l'agitation mainte- nue pendant 2 heures. Le milieu est additionné d'eau puis ex- trait au chlorure de méthylène. La solution organique est séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous vide. Le résidu est chromatographie sur colonne de silice (cyclohexane- acetate d'éthyle 1/1). Après évaporation on traite par un équivalent molaire d'acide oxalique dans l'acétone et filtre les cristaux formés. Oxalate: cristaux beiges; F= 176 -178 C (acétonitrile); rendement: 28%. IR (KBr): CO:1700 cm-1; CN: 2210 cm-; Base: RMN (CDC13): 7,50 (m,4H); 6,00 (s,lH); 3,80 (s,2H). EXEMPLE 11: o-nitrobenzyl-5 tétrahydro-5,6, 7,7a 4H-thiéno (3,2-c) pyridinone-2. Formule (I), R:2-N02-C6H4; R'=H; n=1; dérivé n 8. a) préparation de l'acide o-nitrobenzyl-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) Dyridine boronigue-2, Formule (Vb), R=2-N02-C6H4; R'=H; n=l. On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 9 à partir de l'acide tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine boronique-2 et du chlorure d'o-nitrobenzy- le. Cristaux bruns; F= 132 -134 C; rendement: 40%. RMN (DMSO D6): 8,0 (m,4H); 7,50 (s,lH); 4,00 (s,2H); 3,60 (s,2H); 2,70 (m, 4H). b) préaration du dérivé n 8 On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 10 à partir de l'acide o-nitrobenzyl-5 tétrahy- dro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine boronique-2 ci-dessus. Oxalate: cristaux beiges; F= 186 -188 C (isopropanol-étha- nol), rendement: 17%. IR: CO=1685 cm-1. Base: RMN (CDC13) 7,50 (m,4H); 5,95 (s,lH); 3,90 (s,2H). EXEMPLE 12: o-bromobenzyl-5 tétrahydro-5,6, 7,7a 4H-thiéno (3,2-c) pyridinone-2. Formule (I), R=2-Br-C6H4; R'=H; n=l; dérivé n 9. a) préparation de l'acide o-bromobenzyl-5 ttrahydro-4,5ú6L7 thiéno (3,2-c)pyridine boronigue-2, Formule (Vb), R=2-Br-C6H4; R'=H, n=l. On le prépare selon le mode opératoire de l'exemple 9 à partir de l'acide tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine boronique-2 et du bromure d'obromobenzyle Cristaux jaunes; F= 129 -131 C; rendement: 53%. RMN (DMSO D6): 7,50 (m,5H); 3,70 (m,2H); 3,10 (s,2H); 2,80 (m,4H). b) pEréparation du dérivé n 9 On le prépare selon le mode opéraoire de 1'- exemple 10 à partir de l'acide o-bromobenzyl-5 tétrahydro-4, ,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine boronique-2 ci-dessus. Oxalate: cristaux beiges; F= 151 -153 C (isopropanol); ren- dement: 5%. IR (KBr):V CO=1690 cm-1 Base RMN (CDC13) 7,30 (m,4H); 5,95 (s,5H); 3,75 (s,2H). Base: RMN (CDC13) 7,30 (m,4H); 5,95 (s,lH); 3,75 (s,2H). 2 4 9 5 1 5 6 Les résultats des essais toxicologiques et pharmacologiques qui sont rapportés ci-après, ont permis de mettre en évidence les intéressantes propriétés des dérivés de l'invention sur les plans toxicologique et pharmacologique. Ces études ont été effectuées comparative- ment aux composés les plus représentatifs des deux brevets cités plus haut, c'est-à-dire la (chloro-2 benzyl)-5 tétra- hydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine appelée ci-après composé de référence A (composé n 1 du frevet francais n 73 03 503) et la (cyano-2 benzyl)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c) pyridine appelée ci-après composé de formule B (composé n 8 du brevet français n 75 24 486). L'invention a donc encore pour objet un médi- cament ayant en particulier des propriétés anti-agrégante plaquettaire et anti-thrombotique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de formule (I) ou un sel d'addition avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. ETUDE TOXICOLOGIQUE Cette étude a porté sur les toxicités aig e, chronique, subchronique et retardée. Les essais, effectués sur différentes espèces animales: souris, rats et lapins, ont mis en évidence la faible toxicité des composés de l'invention ainsi que leur bonne tolérance. A titre indicatif, la DL 50/24 h/kg de poids corporel, calculée selon la méthode de Miller et Tainter, par la voie intraveineuse, chez la souris est donnée au tableau I ci-après qui rassemble les résultats des dérivés de l'invention et ceux des composés de référence A et B. L'étude de ces résultats montre que les dérivés de formule (I) ont une toxicité au moins deux fois plus faible que les composés de référence A et B. TABLEAU I Les essais ont montré, en outre, que les dérivés de l'invention n'ont provoqué chez les animaux des différentes espèces animales tout au long des différents essais pratiqués, aucune réaction locale ou générale, au- cune perturbation dans les contrôles biologiques régulière- ment effectués, aucune lésion microscopique ou macroscopi- que. L'étude de la descendance n'a montré aucun effet tératogène. ETUDE PHARMACOLOGIQUE Elle a porté sur l'action inhibitrice de * l'agrégation plaquettaire et sur l'activité anti-thromboti- que, par comparaison avec les composés de référence A et B. 1 ) Action inhibitrice de l'agrégation pla- guettaire Chez des rats de souche Wistar, préalablement traités par le composé à tester, on effectue un prélèvement COMPOSES DL 50 n 1 113 mg n 2 116 mg n 3 125 mg n 4 110 mg n 5 286 mg n 6 121 mg no 7 254 mg n 8 278 mg n 9 118 mg Composé de réfé- rence A 55 mg Composé de réfé- rence B 45 mg sanguin dans le veine jugulaire. A partir de ce sang, ci- traté et après centrifugation, on reconstitue un plasma contenant 600 000 + 20 000 plaquettes par mmn3, qui servira dans toutes les mesures d'agrégation. a) mesure de l'agrégation -laquettaire à l'A.D.P. On place 0,4 ml de plasma dans un tube sili- coné pourvu d'une barre aimantée elle-même siliconée. Le tube est introduit dans un agrégomètre couplé à un appareil permettant d'enregistrer les variations de densité optique. Lorsque la transmission de la lumière a atteint une valeur stable, on introduit dans le tube 0,5 ml d'une solution contenant 10OPM d'A.D.P. (Adénosine-Di Phosphate). L'agrégation des plaquettes provoque alors une augmentation de la transmission lumineuse suivie d'une diminution consécutive à la phase de désagrégation. La variation maximale de densité optique ainsi déterminée par rapport à celle d'un plasma déplaquet- té caractérise l'intensité de l'agrégation. Les mesures sont effectuées dans les 2 heures qui suivent le prélèvement sanguin effectué 3 heures après le traitement par le dérivé à tester. b) mesure de l'agrégation plaquettaire au collagène La solution d'A.D.P. est remplacée par une solution de collagène (extrait de tendons bovins). c) résultats Différents lots de 20 rats ont été utilisés, chaque lot recevant une dose unique du dérivé à tester par la voie orale, le même dérivé étant administré à doses dif- férentes allant de 5 mg/kg à 100 mg/kg. L'activité significative des dérivés de formule (1) apparaît à la dose de 12,5 mg/kg, alors que pour les composés de référence A et B il faut atteindre des doses de 100 rig/kg pour obtenir une activité similaire. Les résultats sont consignés dans les ta- blaux II et III suivants qui indiquent le pourcentage 2 4 9 5 1 5 6 d'inhibition de l'agrégation plaquettaire obtenu par rap- port au témoin, 3 heures après le traitement par le composé à tester. TABLEAU II - TEST à L'A.D.P. POURCENTAGE D'INHIBITION mg/kg 12,5 mg/kg 25 mg/kg 50 mg/kg 100 mg/kg Dérivé 1 51,0 83,6 83,7 84,0 84,1 2 __47_8L__ _82,6 _829..... _83___83,7 3__48,1__ 82,4 - 83,0 _____83,5___ __83,6 4 48 0.81_9 82 1 82,8 82,9 -------- --------_______L_______ _____ ____ _48,4..82.0 282,4 83,2 83,5 6 ____48 7 83,0 83,4 83.9 839 __ 7 47,6 82,7 82,9 83,1 83,2 8 480 82.8 83,1 8 83,4.... 9 48,4 83,1 83,4___ __83,7___ __84,0 Composé de réfé- O O 34,6 63,2 rence A Composé de réfé-O O O 35,5 63,8 rence B TABLEAU III - TEST AU COLLAGENE POURCENTAGE D'INHIBITION mg/kg 12,5 mg/kg 25 mg/kg 50 mg/kg 100 mg/kg Dérivé 1 16,8 46,8 86,7 89,6 89,8 2 16,5 44,2 85,8 87,0 87,8 3 17,4 44,9 86,5 87,2 88,1 4 17,1 45,2 85,9 88,1 88,2 17,0 44,8 86,1 87,8 88,0 6 16,8 44,4 85,7 89,0 89,2 7 16,5 44,5 86,2 87,9 89,4 8 17,0 44,6 86,2 88,2 88,7 9 17,2 44,9 86,4 87,6 88,6 2omposé de réfrence A 0 0 40,9 46,8 80,1 Composé ce référence B O 0 38,5 51,2 78,8 d) étude cinétiquede_ 'agréation_1asuettaire Une autre expérimentation a été effectuée, portant sur l'étude cinétique des composés de l'invention le dérivé no 1 et le composé de référence A sont mis en solu- tion dans du propylèneglycol et administrés à des rats à la dose de 100 mg/kg de poids corporel par la voie intrapéri- tonéale, les souris témoins ne recevant, par la même voie, que 1 ml/kg de propylèneglycol. Le sang est prélevé à la 10e minute et à la e minute aus cette administration, puis centrifugé pour constituer un plasma enrichi en plaquettes. L'agrégation des plaquettes dans induite par l'A.D.P est mesurée à l'agrégomètre selon la méthode néphélométrique de BORN. Les pourcentages d'inhibition en du temps, obtenus lors de cette expérimentation semblés dans le tableau IV. le plasma, de BRYSTON, fonction sont ras- TABLEAU IV Ce tableau met en évidence que, par rapport au composé de référence A, le dérivé de l'invention possè- de une activité inhibitrice de l'agrégation plaquettaire beaucoup plus intense et que cette activité s'installe aussi plus rapidement; cette expérimentation confirme les résul- tats décrits ci-dessus. ) Activité anti-thrombotique Cette activité a été étudiée selon la métho- de de la thrombose expérimentale par circulation extracor- porelle, décrite par TERUHIKO UMETSU et KAZUKO SONOI (THROMBOS. HAEMOST. 39,1, (1978)). Sur le rat anesthésié par une injection intra- péritonéale de pentobarbital, la jugulaire gauche et la carotide externe droite sont mises à nu. Le shunt est cons- titué par une cathéter central et deux cathéters latéraux; un fil de soie naturelle blanche est introduit dans la par- tie centrale et la circulation rétablie pendant 20 minutes. Temps en minutes Dérivé de Composé de Témoin l'invention référence (propylènegly no 1 A col) 42 22 O 97 39 O Après arrêt de la circulation par clampage, le fil est retiré doucement et pesé immédiatement. Le poids moyen d'un fil de soie humide a été déterminé au préalable: il est de 5,10 mg. Les traitements sont pratiqués 48 heures, 24 heures et 2 heures avant le début de la circulation sanguine dans le shunt. Les produits sont administrés per os, a différents lots de vingt animaux, en suspension dans 10 ml/kg de gomme arabique à 5%, aux doses de 12,5 mg/kg, mg/kg, 50 mg/kg, 100 mg/kg et 200 mg/kg. Le tableau V rassemble les résultats des essais effectués avec les dérivés 1 et 3 de formule (I) et le composé de référence A et représentant les moyennes calculées à l'intérieur de chaque lot TABLEAU V Composé de rëférence A 30,45 1 30,09 28,86 23,04 23,13 Tmoin gam-3 me a 5% Ce test montre bien l'activité des composés de l'invention qui réduit considérablement le poids moyen des thrombi dès la dose de 25 mg/kg alors que le composé de référence A n'exerce aucune action antithrombotiquemême à des doses éle-*es. De plus, les tests ont montré que, contrai- POIDS MOYEN DES THROMBI (mg) Produits....... 12,5 mg/kg 25 mg/kg 50 mg/kg 100 mg/kg 200 mg/kg Dérivé n l 27,45 12,21 6,01 4,76 - Dérivé n03 26,72 12,04 5,96 4,62 - rement aux composés des brevets n0 73 03 503 et 7524 486, les dérivés de formule (I) sont totalement dépourvus de propriétés anti-inflammatoires et d'effets vasodilatateurs. Ils possèdent donc des propriétés beaucoup plus sélectives, ce qui leur confère un grand intérêt sur le plan thérapeu- tique o certaines activités complémentaires, quand elles ne sont pas recherchées, peuvent être préjudiciables pour le malade. Les études toxicologique et pharmacologique qui viennent d'être rapportées ont mis en évidence la fai- ble toxicité des composés de l'invention et leur bonne tolé- rance ainsi que leurs intéressantes propriétés inhibitrices de l'agrégation plaquettaire et anti-thrombotique qui les rendent très utiles en thérapeutique humaine et vétérinai- re. Le médicament de l'invention peut être pré- senté pour l'administration orale, sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés capsules, gouttes, pour l'adminis- tration parentérale sous forme de soluté injectable et pour l'administration rectale, sous forme de suppositoires. Chaque dose unitaire contient avantageuse- ment de 0,010 g à 0,500g, les doses administrables journel- lement pouvant varier de 0,010 g à 1,50 g de principe actif, en fonction de l'âge du patient et de la gravité de l'af- fection traitée. On donnera, ci-dessous, à titre d'exemple non limitatif, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 1 ) Comprimés dragéifiés Dérivé n0 1................ 0,050 g Excipient: Lactose, cellulose microcristal- line, stéarate de magnésium, colo- phane, gomme laque, gomme arabi- que, talc, gélatine officinale, cire blanche, érythrosine. ) Comprimés Dérivé n0 3. 0,075 g Excipient: Cellulose microcristalline, sac- charose, amidon de mais, steara- te de magnésium. ) Capsules Dérivé n 4...................0,050 g Excipient: Amidon de blé, talc, lactose. 4 ) Soluté injectable Dérivé n 7............ 0,100 g Excipient: Solvant isotonique qsp 5 ml. 5 ) Suppositoires Dérivé n 8...................0,075 g Excipient: Triglycérides semi-synthétiques. Le médicament de l'invention est utilisé avec profit en médecine pour ses activités anti-agrégante plaquettaire et anti-thrombotique. Par ses propriétés inhi- bitrices au niveau de certaines fonctions plaquettaires qui peuvent intervenir dans le mécanisme de formation des throm- boses artérielles et veineuses, il est indiqué dans le trai- tement et la prévention des troubles plaquettaires induits dans les circuits extracorporels, ou consécutifs aux compli- cations de l'athérome. REVENDICATIONS 1 - Dérivés de tétrahydro-5,6,7,7a 4H-thiéno (3,2-c) pyridinone-2 répondant à la formule générale suivan- te: / (CHR')n-R Nn lO (I) (i) dans laquelle: R représente l'hydrogène ou un radical phényle éventuelle- ment substitué par au moins un atome d'halogène ou un grou- pe alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, nitro# carboxy, alcoxycarbonyle ou cyano; R' représente l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; et n est O ou un nombre entier de 1 à 4; ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux organiques pharmaceutiquement acceptables. 2 - Dérivés selon la revendication 1, carac- térisés en ce que R est un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un radical alcoyle en Cià C4, nitro ou cyano; R' est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en C1 à C4; et n est 1. 3 - Procédé de préparation des dérivés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que: a) on oxyde un dérivé boronique de formule: I iN - (CHR') n-R B R"O/ (V) dans laquelle R, R' et n ont les significations indiquées pour la formule (I) dans la revendication 1, et R" est un 2495 1 56 atome d'hydrogène ou un groupe alcoyl inférieur; et b) on hydrolyse le dérivé borique obtenu de formule suivante: NB - (CHR') n-R R" O0 B NS.S (VI) dans laquelle: R, R', R" et n sont tels que définis ci-dessus, pour obte- nir le dérivé de formule (I). 4 - Procédé selon la revendication 3, carac- térisé en ce que l'oxydation est effectuée par de l'eau oxygénée dans un solvant inerte et en empêchant une éléva- tion de température du milieu réactionnel. - Procédé selon la revendication 3, carac- térisé en ce que l'hydrolyse est réalisée par mise en con- tact du mélange réactionnel avec de l'eau. 6 - Médicament ayant notamment des activités anti-agrégante plaquettaire et anti-thrombotique, carac- térisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un dérivé selon la revendication 1 ou 2. 7 - Médicament selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il est présenté sous une forme appro- priée à l'administration orale, parentérale ou rectale. 8 - Médicament selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce qu'il est présenté sous forme de doses uni- taires contenant de 0,010 à 0,500 g de principe actif.