Brevet FR2498188A1 — publié le 19820723

La présente invention a pour objet des nouveaux dérivés de l'indole, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés de l'indole répondant à la formule I EH OCH2HCH 2-R1 (I) Q I R2 H dans laquelle A) R1 signifie a) un groupe -B-CO-Rh o B représente un groupe i), ii) ou iii) suivants V -@ N- i) i o V et W signifient l'hydrogène ou forment ensemble une liaison supplémentaire, Ri signifie l'hydrogène, un groupe alkyle conte- nant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle portant éventuellement un ou deux substi- tuants identiques ou différents choisis parmi lés atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à et les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de là 4 atomes de carbone; *70- ji o R. signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone; - (iii) -N- (CHI Pk Re o n signifie 2, 3 ou 4, a la signification indiquée ci-dessus pour R. ) et R a la signification indiquée ci-dessus pour Ri, et Rh signifie un groupe phé.nylalkyle contenant de 7 à 11 atomes de carbone ou un groupe diphényl- alkyle contenant de 13 à 17 atomes de carbone, chaque noyau benzénique de ces deux groupes pourant porter éventuellement 1 ou 2 substi- tuants identiques ou diff rents dhoisis parmi les f atomes d halouene ayant unnWbre-atciqoe de 9 à 35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone; b) un groupe -- R o R signifie -COR ou -R, R a la signification indiquée ci-dessus pour Rh n R et Rp a la signification niw1qu=e ci-dessus pour Rh ou signifie un grouape phn.yle portant deux stubstituants identiques ou différents choisis parmi les atomes d1hsiogane ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, R2 signifie un groupe hydroxy et R signifie l'hydrogène ou bien B) R1 signifie un groupe i'), ii') ou lii') Ra -o-- A 1b _ O N Rlb XR1 h -Y 1 i (iii') dans lesquelles Y et Y' signifient une liaison directe ou un groupe méthylène, et Ra & Ri signifient l'hydrogène, un halogène ayant i un nombre atomique de 9 a 35, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, R2 signifie l'hydrogène, un groupe méthyle, hydroxy- méthyle, carboxy, alcoxycarbonyle contenant de 2 & atomes de carbone, carbamoyle ou cyano et RI signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, ou bien C) R1 représente,un groupe i") ou ii") Rk R1 _ _. O -CH2- O (i") (j i")) (ii "1) (ji') (ii') dans lesquelles Rk signifie méthoxy oule chlore, R2 signifie un groupe cyano et R3 signifie l'hydrogène, et leurs dérivés physiologiquement hydrolysableset acceptables, ayant le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy sous forme estérifiée. Les composés de formule I et leurs dérivés hydrolysables seront désignés par la suite composés de l'invention. Pour des raisons de simplicité, les composés de l'invention sont définis, par exemple lorsque R2 signifie un groupe hydroxy, par référence à la forme tautomère représentée par la formule I. Cependant, l'invention com- prend également toutes les formes tautomères des composés, par exemple lorsque R2 signifie un groupe hydroxy, à la forme oxindole. Par dérivé physiologiquement hydrolysable, on entend un dérivé qui, sous les conditions physiologiques, se scinde en composé correspondant ayant un groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy. Un groupe de composés de l'invention comprend les composés de formule I dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations indiquées sous A) et B), et leurs dérivés physiologiquement hydrolysables et acceptables ayant le groupe hydroxy en position 2 de la chaine latérale 3-aminopropoxy sous forme estérifiée, et les composés de formule I, dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations indiquées sous C). Un autre groupe de composés de l'invention com- prend les composés de formule I dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations données sous A), et leurs dérivés physiologiquement hydrolysables et acceptables ayant le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-amino- propoxy sous forme estérifiée. Un autre groupe comprend les composés de formule I, dans laquelle R1 a la signification indiquée sous B)i') ci-dessus et R2 et R3 ont les significations indiquées sous B), et leurs dérivés physiologiquement hydrolysables et acceptables ayant le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy sous forme estérifiée. Un autre groupe comprend les composés de formule I dans laquelle R1 a la signification donnée sous B)ii') et R2 et R3 ont la signification indiquée sous B), et leurs dérivés physiologiquement hydrolysables et acceptables ayant le groupe hydroxy en position 2 de la chaine latérale 3-aminopropoxy sous forme estérifiée. Un autre groupe comprend les composés de formule I dans laquelle R1 a la signification donnée sous B)iii') et R2 et R3 ont les significations données sous B), et leurs dérivés physiologiquementhydrolysables et accepta- bles ayant le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy sous forme estérifiée. Un autre groupe comprend les composés de formule I dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations données sous C). Un groupe de dérivés sous forme Véérifiée des composés de formule I comprend par exemple les composés de formule E OCOR4 OCH2 HCH2-R1 o RR3 H dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations déjà données, et R4 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 12 atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, phényle, phénylalkyle contenant de 7 à 12 atomes de carbone, phényle ou phénylalkyle contenant de 7 à 12 atomes de carbone monosubstitués dans le noyau phénylique par lin groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou monosubstitués ou disubstitués, de façon identique ou différente, dans le noyau phény- lique par un halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, ou bien mono-, di- ou trisubstitués dans le noyau phénylique par des groupes alcoxy, iden- tiques ou différents, contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone. Les composés préférés sont ceux dans lesquels le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy est sous forme non estérifiée. Lorsqu'un noyau phénylique est monosubstitué, celui-ci est substitué de préférence en position para. Lorsqu'un noyau phényliqîIe est disubstitué, celui-ci porte les substituant. de préfeérence en position réta et para. Lorsque le noyau phénylique est trisubstitué, les substituants Sont situés de pr6férence en position méta, méta et para. Les noyaux phényliques sont de prefeérence non substitués ou mono- ou disubstitués. Lorsque le noyau phénylique comporte plusieurs substitbants, ceux-ci sont de préférence identiques. Les groupes alkyle et/ou alcoxy contiennent de préférence un ou deux atomes de carbone, et signifient spécialement un groupe méthyle et méthoxy. Par halogène, on entend de préférence le chlore ou le brome, notamment le chlore. Les groupes phénylalkyle contiennent de préfé- rence de 7 à 9 atomes de carbone, plus particulirement 7 atomes de carbone. Les groupes diphénylalkyle contiennent de préférence de 13 à 15 atomes de carbone, er. particulier 13 atomes de carbone. Les groupes alcoxycarbonyle con- tiennent de préférence 2 ou 3 atomes de carbone, en parti- culier 2 atomes de carbone; lorsqu'ils contiennent plus que 3 atomes de carbone, ils sont de préeférence ramifies en position a comme dans le groupe isopropoxycarbonyle. R1 a de préférence la signification donnée sous A)b), B) ou C). R2 signifie de préf rence un groupe hydroxy ou cyano. R3 signifie de préférence l'hydrogène. B signifie de préférence un groupe i) tel que défini ci-dessus. V et W signifient de préférence l'hydrogène. Ri et/ou Re signi- fient de préférence l'hydrogène ou un groupe alkyle. R. J et/ou Rk signifient de préférence l'hydrogène. n signifie de préférence 2. Rh et/ou Rn signifient de préférence un groupe diphénylalkyle. R signifie de préférence R. R m p p signifie de préférence un groupe phénylalkyle ou diphényl- alkyle non substituésou substitués,en particulier un groupe diphénylalkyle non substitué ou substitué. Lorsque R signifie un groupe i'), ii') ou iii'), il s'agit de préférence d'un groupe i') ou ii'). Y et/ou Y' signifient de préférence un groupe méthylène. Les significations pré- férées pour Ra à RI sont l'hydrogène, alcoxy ou halogène. 1 i Lorsque R1 signifie un groupe i") ou ii"), il s'agit de préférence d'un groupe ii"). Lorsque R1 signifie un groupe ii'), le noyau phénylique portant lessubstituantsRg et h 1 R1 est de préférence lié en position 4 du noyau phénylique e f portant R1 et R1. Lorsque R1 est un groupe iii'), le noyau naphtalénique est lié de préférence en position 1 avec Y'. Parmi les composés de l'invention, un groupe préféré de composés comprend ceux de formule Is 9H OCH2CHCH2-R1 (Is) H dans laquelle A') R1s signifie un groupe -O- _Rs, o Rs signifie un groupe diphénylalkyle contenant de 13 à 17 atomes de carbone, chacun des noyaux phényli- ques du groupe diphénylalkyle pouvant porter éven- tuellement 1 substituant ou 2 substituants identi- 24981 88 ques ou différents choisis parmi les groupes alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone et les atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, et Rs signifie un groupe hydroxy, R2 ou bien B') Rs signifie un groupe /\ / _ N XN - C N - Y- ou - - Y' o Y et Y' ont les significations déjà données, et R2 signifie un groupe cyano, ou bien C') Rs signifie un groupe i") ou ii") tels que définis ci-dessus et s R2 signifie un groupe cyano. Conformément à l'invention, on peut obtenir un composé de l'invention par un procédé qui comprend le stade de soumettre de façon appropriée à une 3-amino-2-oxy- propylation un composé correspondant de formule IV OH R3 (Iv) R2 dans laquelle R2 et R3 ont les significations déjà données, 2 3 ou une forme d'un précurseur de ce composé. Le procédé de l'invention peut être effectué selon les méthodes classiques pour la préparation de composés 3-amino-2-oxy-propoxyaryliques analogues. Le choix de la variante la plus appropriée doit tenir compte, bien entendu, des réactivités des substi- tuants présents. On utilise de préférence un composé de formule IV plutôt qu'une forme d'un précurseur de ce composé. Une forme d'un précurseur d'un crposé de formule IV est un composé susceptible d'étre converti en composé de formule IV, par exemple par acylation appropriée, ou par dépro- tection. C'est ainsi que lorsque R2 signifie un groupe alcoxycarbonyle, une forme d'un précurseur est par exemple un composé correspondant dans lequel R2 signifie un groupe carboxy. Ainsi, le stade du procédé de l'invention peut être effectué en une étape ou plus. C'est ainsi par exemple qu'on peut utiliser un composé de formule IV sous forme protégée ou qu'on peut introduire un reste 3-amino- 2-oxypropylesous forme protégée, et qu'on élimine ensuite, après avoir effectué la 3-amino-2-oxypropylation, tout groupe protecteur présent. Comme exemple de groupe protecteur, on peut citer les groupes benzyle, méthyle ou tétrahydropyrannyle de préférence le groupe benzyle. Selon une variante du procédé de l'invention, la 3-amino-2-oxypropylaticn est effectuée en deux étapes principales. Dans une première étape, un groupe -CH2-Rx o Rx signifie un groupe capable de réagir avec une amine primaire ou secondaire pour donner un groupe 2-amino-l- hydroxyéthyle, est introduit par O-alkylation dans un composé de formule IV pour donner un composé correspondant de formule II OCH -Rx cjx$ R3 X (II) I2 H dans laquelle Rx, R2 et R3 ontles significatiors déjà donnas. 2498 i8 Dans une seconde étape, on fait réagir un composé de formule II avec un composé correspondant de formule III H-R1 (III) dans laquelle R a la signification déjà donnée, et, si on le désire, on estérifie de façon apprcpriàe la position 2 de la &.aine latérale 3aminopropoxy dans le composé résultant de formule I. L'étape de Oalkylation peut être effectuée selon les méthodes connues pour la préparation d'éthers analogues. On fait réagir le composé de formule IV de préférence sous forme anionique. L'étape d'amination peut être effectuée selon les méthodes classiques pour la préparation de composés 3-amino-2-hydroxypropoxryliques analogues. Par exemple, Rx peut être un groupe de formule -CH-iCH2 ou un dérivé de ce groupe, par exemple un groupe de formule -CH(OH)-CH2L, o0 L signifie le chlore, le brome ou iun groupe R y-SO2-- o R signifie phényle, tolyle ou alkyle inférieur. L y signifie spécialement le chlore. La réaction est effectuée de préférence dans l'éthanol ou dans un éther approprié tel que le dioxane. Le cas échéant, on peut utiliser comme solvant un excès de l'amine. Selon une autre alternative, la réaction peut être effectuée dans la masse en fusion. On opère de façon appropriée à une temperature comprise entre environ 20 et 200 , avantageusement à la température de reflux du mélange réactionrnel lorsqu'un solvant est utilisé. L'estérification éventuelle du groupe 2-hydroxy dans la chaîne latérale 3-aminopropoxy, peut être effectuée selon les méthodes connues pour la préparation d'ésters analogues de composés 3-amino-2-hydroxypropoxyaryliques, si nécessaire en utilisant des réactions sélectives lorsque d'autres groupes réactifs sont présents, comme par exemple un groupe amino. Les composés de l'invention peuvent exister sous forme libre, c'est-adire normalement sous forme de base, l1 ou sous forme de sel, par exemple sous forme de sel d'addition d'acides. Les composés de l'invention sous forme libre peuvent être transformés en sels et vice versa, selon les méthodes connues. Comme acides appropriés pour la formation de sels, on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide malonique et l'acide maléique. Dans les composés de l'invention, l'atome de carbone situé par exemple en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy est substitué de façon asymétrique. Les composés peuvent donc exister sous forme de racémiques ou sous forme d'isomères optiques. L'isomère optique préféré possède la configuration S sur cet atome de carbone asymétrique de la chaîne latérale 3-aminopropoxy. Les isomères optiques particuliers peuvent être obtenus selon des méthodes connues, par exemple en utilisant des produits de départ optiquement actifs ou par cristallisation frac- tionnée de sels racémiques au moyen d'acides optiquement actifs. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius et sont données non corrigées. Exemple 1 4-[3-[4-(diphénylméthyl)-1-pipérazinyl]-2-hydroxypropoxyl- lH-indol-2(3H)-one On chauffe au reflux, pendant 17 heures, 2 g de 4-(2,3-époxypropoxy)-lH-indol-2(3H)-one et 2,5 g de 1- (diphénylméthyl)pipérazine dissous dans 50 ml de dioxanne. On évapore ensuite le solvant à siccité sous pression réduite, on dissout l'huile jaune résultante dans de l'éthanol et on ajoute de l'éther jusqu'à ce que la cris- tallisation commence. On obtient ainsi le composé du titre; il fond à 162164 après recristallisation dans l'acétate d'éthyle. A partir du composé approprié de formule II o Rx signifie -CH 2-CH2, on obtient, en opérant de manière analogue à celle décrite l'exemple 1, lescomposéssuivants de formule I par réaction avec les composés appropriés de formule III Exemple R R2 R3 Point de ........ '. R3. fu.sion....DTD: 2 4-(2,2-diphényléthyl)-1-pipérazinyl OH H b 113-116o 3 4-(4,4'-diméthoxydiphénylméthyl)-1 - pipérazinyl OH H b 113-114.5 4 4-(4,4'-dichlorodiphénylméthyl)-1- pipârazinyl OH H b 116-119 4-diphénylaminopipéridin-1-yl CN H hmo 124126 6 4-(4-biphénylyl-méthyl) -" pipérazin- l-yl CN H b 164-166 7 4- (naphthalin-l-ylméthyl)pipêrazin- 1-yl CN H zml 167-170 . 8 4-(4,4'-diméthoxydiphénylmethyl)-1- pipérazinyl CN H zml 114-116 9 4-(4,4'-dichlorodiphênylméthyl)-1- pipérazinyl CN H ml 140-143 j4-benzylpipérazin-1-yl CN H zml 203-204 b = base libre hmo = hydrogénomalonate ml - maleate zml - bis [base] hydrogénomaléate w r %O co cm Les composés de l'invention et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacolo- giques et peuvent, par conséquent, être utilisés comme médicaments. Les composés de l'invention exercent en particu- lier une activité cardiotonique, comme il ressort des essais standards. C'est ainsi par exemple qu'on a déter- miné l'activité cardiotonique chez le chien normotendu anesthésié au Numai. On utilise des chiens des deux sexes pesant entre 10 et 15 kg et on les anesthésie au Numal à une dose de 65 mg/kg par voie intraveineuse. L'animal est attaché en position couchée sur la table d'opération. Apres avoir effectué les préparations habituelles, on fait passer, sous contrôle radiologique, un cathéter héparinisé dans l'artère carotide droite jusqu'au ventri- cule gauche et on enregistre la transmi.ssion de la pres- sion avec un appareil Gould Statham. P 23 Gb. L'augmenta- tion de la pression en fonction du temps est calculée et enregistrée à l'aide d'un physiodifférentiateur BSE. L'aug- mentation de la pression dans le ventricule gauche est considérée comme une mesure de la force contractile du coeur. L'ampleur de la différence de pression est indiquée en mmi de mercure/seconde. Les mnimax sont maintenus à température constan te, une température corporelle appropriée étant d'environ 36 à 37 . Apres une période de contrôle d'environ 40 minutes, on injecte la substance à essayer dans la veine fémorale et on observe les effets produits sur lesparamètresenregistrésou calculés.Dans cet essai, les composés de l'invention augmentent la force contractile du ventricule gauche lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse à des doses comprises entre environ 0,2 et environ 2 mg/kg. Grâce à cettepropriété, les composés de l'inven- tion peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents cardiotoniques, par exemple pour le traitement des insuffi- sances cardiaques. Ils seront prescrits à une dose quoti- dienne comprise entre environ 1 mg et environ 500 mg de substance active à administrer avantageusement sous forme de dosesunitairescontenant chacune environ 0,25 à environ 250 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour, ou sous forme retard. Un exemple de dose quotidienne est d'environ 10 mg à 500 mg. Pour cette indication, les composés préférés sont ceux des exemples 1, 2, 3 et 6, spécialement ceux des exemples 1 et 3. Les composés de l'invention exercent également une action anti-arythmique, comme cela a été mis en évidence par des essais standards. C'est ainsi par exemple qu'ils augmentent la période réfractaire fonctionnelle dans l'oreillette gauche du cobaye à une concentration -6 -4 comprise entre 10 et 10 M dans un essai effectué selon les principes de la méthode décrite par N. Reuter et coll. dans Arch. Pharmacol. 323-333, 268 (1971). Grâce à cette propriété, les composés de l'in- vention peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents antiarythmiques, par exemple pour le traitement des désordres du rythme cardiaque. Les composés de l'invention exercent en outre une action de blocage sur les récepteurs a-adrénergiques, comme cela a été mis en évidence par des essais standards. C'est ainsi par exemple que dans un essai effectué selon la méthode décrite par E. MUller-Schweinitzer et coll. dans B. J. Pharmacol. 441-446, 51 (1974), on observe une inhibition des récepteurs a-adrénergiques sur des segments isolés de la veine fémorale du chien, à une concentration des composés de l'invention comprise entre environ 10-7 M _5 etenviron 10 M. - Grâce à cette propriété, les composés de l'in- vention peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents de blocage des récepteurs a-adrénergiques, par exemple pour la prophylaxie et le traitement des désordres consé- cutifs à une paralysie de la motilité intestinale, telle que l'iléus paralytique. Les composés de l'invention exercent par ailleurs une action de blocage sur les récepteurs P-adrénergiques, comme il ressort des essais standards. Ainsi, dans l'essai effectué sur l'oreillette isolée du cobaye battant sponta- nément, selon la méthode décrite par A. Bertholet et coll. dans Postgrad. Med. J. 9-17 [suppl. 1] 57 (1981), on observe une inhibition de leffet chronotrope positif de l'isoprénaline lorsqu'on ajoute les composés de l'inven- tion à une concentration du bain d'environ 10-9 M à 10-6 M. Grâce à cette propriété, les composés de l'in- vention peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents de blocage des récepteurs p-adrénergiques, par exemple pour la prophylaxie et le traitement des maladies corona- riennes telles que l'angine de poitrine, des conditions résultant d'une surstimulation sympathique, telles que les troubles cardiaques d'origine nerveuse, de l'hyperten- sion, de l'infarctus du myocarde, pour le traitement d'intervalle des migraines et pour le traitement du glaucome et de la thyrotoxicose. Pour ces indications, une dose quotidienne appropriée sera comprise entre environ 0,1 mg et environ 1000 mg, à administrer avantageusement sous forme de doses unitaires contenant chacune environ 0,025 mg à environ 500 mg, à raison de 2 à 4 fois par jour, ou sous forme retard. Des exemples de doses quotidiennes sont de 0,1 mg à 100 mg. En général, les isomères optiques ayant la confi- guration Sen position 2 de la chaîne latérale 3-amino- propoxy sont plus actifs que les isomères optiques ayant la configuration R,en tant qu'agents de blocage des récep- teurs P-adrénergiques. On notera qu'il peut être nécessaire de trans- former un composé ayant le groupe hydroxy situé en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy sous forme estérifiée en composé correspondant non estérifié avant d'effectuer les essais in vitro indiqués ci-dessus servant à déterminer l'activité des composés de l'invention. Parmi les applications thérapeutiques indiquées ci-dessus pour les composés de l'invention, l'application préférée est l'utilisation des composés de l'invention comme agents cardiotoniques. Les composés de l'invention peuvent être admi- nistrés sous forme de sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. L'activité de ces sels d'addition d'acides est du même ordre que celle des bases libres correspondantes. L'invention concerne également une composition pharmaceutique contenant un composé de l'in- vention, à l'état de base libre ou sous la forme d'un sel d'addition d'acides acceptable du point de vue pharmaceu- tique, en association avec des excipients ou diluants pharmaceutiques. De telles compositions peuvent être par exemple des solutions ou des comprimés. REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de l'indole, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I H OCH2 CH2-R1 (I) 12 2 1 R3 R2 H dans laquelle A) R1 signifie a) un groupe -B-CO-Rh o B représente un groupe i), ii) ou iii) suivantS i) o V et W signifient l'hydro. gne ou forent ensemble une liaison supplémentaire, Ri signifie l'hydrocgène, un groupe alkyle conte- nalt de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle portant éventuellement un ou deux substi- tuants identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogene ayant un nombre atomique de 9-à et les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de là 4 atomes de carbone; De | ii) o R. signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone; -N-(CH2 n- - R> R iii) I16 o n signifie 2, 3 ou 4, Rk a la signification indiquée ci-dessus pour R ) et Rt a la signification indiquée ci-dessus pour Ri, et Rh signifie un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 11 atomes de carbone ou un groupe diphényl- alkyle contenant de 13 à 17 atomes de carbone, chaque noyau benzénique de ces deux groupes pouvant porter éventuellement 1 ou 2 substi- tuants identiques ou différents choisis parmi les, atomes d'halogène ayant unnombre atcmiquede 9 à 35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone; b) un groupe o R signifie - CORn ou -Rp, Rn a la signification indiquée ci-dessus pour Rh et Rp a la signification indiquée ci-dessus pour Rh ou signifie un groupe phényle portant deux substituants identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène ayant un nombre atomique.. , de 9 & 35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, R2 signifie un groupe hydroxy et R3 signifie l'hydrogène ou bien B) R1 signifie un groupe i'), ii') ou iii') (formules voir page suivante) a Rb - N d (i') (ii') RR __y,_i _OCPR.11 v-Y i (iii') dans lesquelles Y et Y' signifient une liaison directe ou un groupe méthylène, et a R à R. signifient l'hydrogène, un halogène ayant R1 un nombre atomique de 9 à 35, ou un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, R2 signifie l'hydrogène, un groupe méthyle, hydroxy- méthyle, carboxy, alcoxycarbonyle contenant de 2 à atomes de carbone, carbamoyle ou cyano et R, signifie l'hydrogène ou un groupe méthyle, ou bien C) R1 représente un groupe i") ou ii") -o -No Rk - CH -CH2-QP (i") (ii") dans lesquelles Rk signifie méthoxy ou le chlore, R2 signifie un groupe cyano et R3 signifie l'hydrogène, et leurs dérivés physiologiquement hydrolysableset acceptables, ayant le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy sous forme estérifiée. 2.- Un composé selon la revendication 1, carac- téris en ce que R1, R2 et R3 ont les significations données sous A) à la revendication 1, et leurs dérivés physiologiquement hydrolysables et acceptables ayant le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-amino- propoxy sous forme esterifiée. 3.- Un composé selon la revendication 1, carac- térisé en ce que R1 a la signification donnée sous B)i') à la revendication 1 et R2 et R3 ont les significations données sous B) à la revendication 1, et leurs dérivés physiologiquement hydrolysables et acceptables ayant le groupe hydroxy en position 2 de la chaîne latérale 3-amino- propoxy sous forme estérifiée. 4.- Un composé selon la revendication 1, carac- térisé en ce que R1, R et R ont les significations données sous C) à la revendication 1. 5.- Un composé selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il répond à la formule E OCOR4 OCH2&HCH2-R1 (E) R Q3 2 H dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations données à la revendication 1 et R4signifie un groupe alkyle con- tenant de 1 à 12 atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, phényle, phénylalkyle contenant de 7 à 12 atomes de carbone, phényle ou phénylalkyle conte- nant de 7 à 12 atomes de carbone monosubstitués dans le noyau phénylique par un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou monosubstitués ou disubstitués, de façon identique ou différente, dans le noyau phênylique par un halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, ou bien mono- di- ou trisubstitués dans le noyau phénylique par des groupes alcoxy, identiques ou différents, contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone. 6.- Un composé selon la revendication 1, carac- térisé en ce qu'il répond à la formule 9H OCH2CHCHE2Re z 2 (Is) dans laquelle A') R1 signifie un groupe -, o R signifie un groupe diphénylalkyle contenant de p 13 à 17 atomes de carbone, chacun des noyaux phényli- ques du groupe diphénylalkyle pouvant porter êven- tuellement 1 substituant ou 2 substituants identi- ques ou différents choisis parmi les groupes alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone et les atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, et s signifie un groupe hydroxy, R2 ou bien B') R signifie un groupe _ a N X -CN-Y ou - - Y o Y et Y' ont les significations données à la revendication 1, et R2 signifie un groupe cyano, ou bien C') R signifie un groupe i") ou ii") tels que définis à la revendication 1, et R2s signifie un groupe cyano. 7.- Un composé selon la revendication 1, caracté- risé en ce que R1 signifie un groupe 4-(2,2-diphényléthyl)- 1-pipérazinyle, R2 signifie un groupe hydroxy et R3 l'hydrogène. 8.- Un composé selon la revendication 1, carac- térisé en ce que R1 signifie un groupe 4-(4,4'-diméthoxy- diphénylméthyl)-l-pipérazinyle, R2 signifie un groupe hydroxy et R3 l'hydrogène. 9.- Un composé selon la revendication 1, carac- térisé en ce que R1 signifie un groupe 4-(4-biphénylyl- méthyl)-l-pipérazinyle, R2 signifie un groupe cyano et R3 l'hydrogène. 10.- La 4-13-[4-(diphénylméthyl)-1-pipérazinyl]- 2-hydroxypropoxy]-lH-indol-2-(3H)-one. 11.- Un composé selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de base libre ou sous forme de sel d'addition d'acides. 12.- Un procédé de préparation des dérivés de l'indole de formule I spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comporte le stade de soumettre de façon appropriée à une 3-amino-2-oxypropylation un composé correspondant de formule IV OH R3 (IV) N R2 dans laquelle R2 et R3 ont les significations données à la revendication 1, ou une forme d'un précurseur de ce composé. 13.- Un procédé selon la revendication 12 pour la préparation d'un composé de formule I selon la revendi- cation 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé correspondant de formule II OCH2-Rx R3 R2 H dans laquelle R2 et R3 ont les significations données à la revendication 1 et R signifie un groupe capable de x réagir avec une amine primaire ou secondaire pour donner un groupe 2-amino-lhydroxyéthyle, avec un composé correspondant de formule III H-R1 (III) dans laquelle R1 a la signification donnée à la revendi- cation 1, et, si on le désire, on estérifie de façon appropriée la position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy dans le composé résultant de formule I. 14.- L'application en thérapeutique des dérivés de l'indole spécifiés à l'une quelconque des revendica- tions 1 à 10, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acides acceptable du point de vue pharmaeutiquoe. tique, à titre de principes actifs de médicaments. 15.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'indole spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 10, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acides acceptable du point de vue pharmaceutique. 16.- Une composition pharmaceutique, caracté- risée en ce qu'elle contient un dérivé de l'indole spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 10, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acides acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec des diluants ou excipients acceptables du point de vue pharmaceutique.