Brevet FR2495150A1 — publié le 19820604

La présente invention concerne des composés polycycliques. Plus particulièrement, l'invention concerne un procédé de préparation de dérivés de tétra hydronaphtacène et de leurs intermédiaires ainsi que certains desdits dérivés et intermédiaires en euxmêmes. Le procédé fourni par l'invention consiste à faire réagir un composé de formule générale ou R1 représente un groupe alcoxycarbonyle inférieur ou un groupe de formule R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy et R3 et R4 représentent ensemble un groupe oxo ou un groupe oxo protégé, avec un aldéhyde de formule générale où R5 représente un groupe alcoyle inférieur, en présence d'un acide boronique aromatique et a' transformer l'ester d'acide boronique obtenu en un composé de formule générale où R1 et R2 ont la signification donnée ci-dessus, si on le désire, à cliver de façon réductrice le noyau phtaiide dans un composé de formule III pour donner un composé de formule générale où R2 a la signification donnée ci-dessus et où R10 représente un groupe carboxy ou un groupe de formule (a) ci-dessus, si on le désire, à méthyler un composé de formule IV et à saponifier le monoester ou diester obtenu pour donner un composé de formule générale où R2 et R10 ont la signification donnée ci-dessus, si on le désire, à cycliser un composé de formule V et, lorsque R représente un groupe carboxy, à transformer ledit groupe en un groupe alcoxycarbonyle inférieur par estérification pour donner un composé de formule générale où R1 et R2 ont la signification donnée ci-dessus, et, si on le désire, à oxyder un composé de formule VI pour donner un composé de formule générale où R1 et R2 ont la signification donnée ci-dessus. Tel qu'il est utilisé dans cette description, le terme "alcoyle inférieur" dénote un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée qui contient de preférence de I à 6 atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert.butyle, pentyle, hexyle, etc). La fraction alcoyle inférieur d'un groupe alcoxycarbonyle inférieur a la même signification, les exemples de groupes alcoxycarbonyle inférieur étant le méthoxycarbonyle, 1' éthoxycarbonyle, 1 'isopropoxycarbo nyle, etc. Un groupe oxo protégé peut être ici 'im- porte quel groupe oxo protégé de façon classique. De prérérence, cependant, un groupe oxo est protégé sous la forme d'un cétal, en particulier un alcoylène-cétal et tout particulièrement l'éthylène-cétal. La réaction d'un composé de formule II avec un aldéhyde de formule III, de préférence le 2-formyl3-méthoxybenzoate de méthyle, s'effectue commodément en présence d'un solvant organique inerte. Les solvants préférés sont les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, les xylènes, etc. L'acide benzèneboronique est l'acide boronique aromatique préféré à utiliser dans cette réaction, bien qu'on puisse également utiliser d'autres acides boroniques aromatiques comme l'acide toluène-boronique, l'acide xylène-boronique, l'acide nitrobenzène-boronique, l'acide méthoxybenzène-boronique, l'acide pyridine-boronique-, etc.La réaction s'efrectue commodément en présence d'une quantité catalytique d'un acide carboxylique, de préférence un acide alcanecarboxylique inférieur comme l'acide acetique, l'acide propionique, etc. On a intérêt à ce que la réaction se déroule à une température élevée, de préférence à la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction précédente donne un ester d'acide boronique que l'on transforme en un composé de formule III. Cette transforzation s'effectue de préférence en traitant l'ester d'acide boronique avec un 1,3-diol en présence d'un acide, et il est commode d'utiliser le 1,3-diol en excès. Le 2-méthyl-2,4-pentanediol est un 7,3-diol particulièrement apprécié. Parmi les acides que l'on peut utiliser on préfère les acides alcanecarboxyliques inférieurs comme l'acide acétique, l'acide propionique, etc. Il est commode de procéder au traitement en présence d'un solvant organique inerte comme un hydrocarbure halogéné (par exemple le dichlorométhane, etc) et aux environs de la température ambiante.On peut également procéder à la transformation d'un ester d'acide boronique en un composé de formule III en chauffant l'ester en présence d'un acide comme un acide aicanecarboxylique inférieur. Le clivage réducteur du noyau phtalide dans un composé de formule III pour donner un composé de formule "r peut s'effectuer d'une manière généralement connue, par exemple, on peut procéder au clivage réducteur en utilisant du zinc dans des conditions alcalines que l'on peut obtenir, par exemple, par l'emploi d'un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, etc. Ce procédé pour effectuer le clivage réducteur se déroule de préférence à une température élevée. On peut également procéder au clivage réducteur par hydrogénation en présence d'un catalyseur approprié. La méthylation d'un composé de formule IV peut s'effectuer de façon classique; par exemple, en utilisant de l'iodure de méthyle en présence d'une base comme le carbonate de potassium. La saponification d'un monoester ou diester obtenu (ce dernier dans le cas où un composé de formule "r où R10 représente un groupe carboxy est méthy -lé) peut s'effectuer de façon classique; par exemple, par traitement avec un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium. La cyclisation d'un composé de formule V peut s'effectuer selon des procédés connus; par exemple, en présence d'acide sulfurique concentré ou d'un anhydride d'acide trihaloacétique, de préférence l'anhydride de l'acide trifluoroacétique. Lorsqu'on utilise un anhydride d'acide trihaloacétique, il est commode d'effectuer la cyclisation en présence d'un solvant organique inerte comme un hydrocarbure chloré (par exemple le dichlorométhane, etc) et aux environs de la température ambiante. Lorsqu'on cyclise un composé de formule V où représente un groupe carboxy, on estérifie le produit de cyclisation (un composé correspondant à la formule VI, mais où R1 représente un groupe carboxy) pour donner un composé de formule VI où R représente un groupe alcoxycarbonyle inférieur. Cette estérification s'effectue de façon classique;-par exemple en utilisant un alcanol inférieur comme le méthanol. L'oxydation d'un composé de formule VI peut s'effectuer en utilisant des procédés d'oxydation connus. Par exemple, l'oxydation peut s'effectuer en utilisant du peroxyde d'hydrogène ou un agent oxydant chromique comme letrioxyde de chrome en présence d'acide acétique. On notera qu'il n'est pas nécessaire que le produit obtenuselon l'une quelconque des étapes cidessus mentionnées du procédé soit isolé et purifié avant d'être soumis à l'étape ultérieure du procédé. En particulier, on peut commodément transformer un composé de formule "r en un composé de formule VII sans isoler ni purifier les composés de formules V et VI ainsi que, lorsqu'ils sont formés, les composés correspondant à la formule VI, mais où R1 représente un groupe carboxy. On peut préparer les produits de départ de formule I ci-dessus de différentes manières selon la nature des substituants R1 et R2 présents. Ainsi, on peut préparer les produits de départ de formule I où R1 représente un groupe alcoxycarbonyle inférieur et où R2 représente un atome d'hydrogène en traitant un composé de formule générale où R11 représente un groupe alcoxycarbonyle inférieur, avec du trichlorure de bore et en hydrogénant de façon catalytique le composé de formule générale obtenu, où R11 a la signification donnée ci-dessus. Le traitement d'un composé de formule VIII, qui est un composé connu ou un analogue d'un composé connu, avec du trichlorure de bore, s'effectue à basse température (par exemple -700C) et il est commode de procéder en présence d'un solvant organique inerte (par exemple un hydrocarbure halogéné comme le dichlorométhane). L'hydrogénation catalytique d'un composé de formule ni pour donner un composé de formule générale où R11 a la signification donnée ci-dessus, peut s'effectuer de façon classique; par exemple, en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur au platine (par exemple l'oxyde de platine) dans un solvant approprié (par exemple un alcanol inférieur comme le méthanol, etc). Là encore, par exemple, on peut préparer les produits de départ de formule I où R1 représente un groupe de formule (a) ci-dessus et où R2 représente un atone d'hydrogène, selon le schéma de formules I ci-dessous où R6 représente un groupe hydroxy éthérifié facilement clivable en un groupe hydroxy (par exemple benzyloxy) et où R30 et R40 ensemble représentent un groupe oxo protégé. Schéma de formules I Si l'on considère le schéma de formules I, on renplace le groupe hydroxy dans un composé de formule Ia par un groupe hydroxy éthérifié qui est facilement clivable en un groupe hydroxy. Cette étape peut s'effectuer de façon classique. Par exemple, on peut faire réagir un composé de formule Ia avec un halogénure de benzyle, en particulier du chlorure de benzyle, en présence d'une base appropriée (par exemple d'un carbonate de métal alcalin comme le carbonate de potassium) pour donner un composé de formule i où R6 représente un groupe benzyloxy. On transforme un composé de formule X en un acide de formule XI par saponification de façon classique; par exemple, en utilisant de l'hydroxyde de sodium en solution alcoolique aqueuse (par exemple une solution méthanolique aqueuse). On transforme ensuite un acide de formule XI en un composé de formule XII par traitement avec du méthyl-lithium de façon classique; par exemple, dans un solvant organique inerte comme un éther (par exemple le diéthyléther, etc) aux alentours de la température ambiante. La transformation d'un composé de formule XII en un composé de formule Ib s'effectue également de façon classique. Ainsi, lorsque R6 représente le groupe benzyloxy, on peut transformer ce groupe en un groupe hydroxy par hydrogénation en présence d'un catalyseur approprié (par exemple d'un catalyseur au palladium) et en présence d'un solvant organique inerte (par exemple l'acétate d'éthyle). On peut transformer un composé de formule Ib en un composé de formule Ic de façon classique pour la protection d'un groupe oxo. Dans un mode de réalisation préféré, cette transformation comprend une cétalisation qui peut s'effectuer, par exemple, en utilisant un al cool ou alcoylènediol approprié en présence d'acide toluène-4-sulfonique et en présence d'un solvant organique inerte approprié comme un hydrocarbure aromatique (par exemple le benzène1 le toluène, etc) à une température élevée (par exemple la température de reflux du mélange réactionnel). On prépare de préférence un composé de formule Ic où R30 et R40 ensemble représentent un groupe alcoylènedioxy, en particulier le groupe éthylène di oxy. Là encore, par exemple, on peut préparer les produits de départ de formule I où R1 représente un groupe de formule (a) ci-dessus et où R represente un groupe hydroxy selon le schéma de formules Il ci-dessous où R6, R11, R30 et R40 ont la signification donnée cidessus. Schéma de formules II Si l'on considère le schéma de formules II, on transforme un composé de formule X en un composé de formule XIII en formant tout d'abord l'énolate de lithium d'un composé de formule X puis en traitant l'é- nolate soit avec du dipéroxo-oxohexaméthylphosphoramido- molybdène (VI) pyridine (MoO5.py.H22) ou avec de l'oxy- gène en présence d'un trialcoylphosphite. La transformation d'un composé de formule X en un énolate de lithium s'effectue de façon classique; par exemple, en utilisant du diisopropylamide de lithium dans un solvant organique inerte comme le tétrahydrofuranne à basse température (par exemple -780C), On traite alors l'énolate de lithium, de préférence in situ, soit avec du diperoxo-oxohexaméthyl phosphoramidomolybdène (VI) pyridine, si possible à une température comprise entre les alentours de la température ambiante et -780Ç, ou avec de l'oxygène en présence d'un trialcoylphosphite (par exemple de triéthylphosphite), ce qu'il est commode de faire en faisant passer de l'oxygène gazeux à travers un mélange de l'énolate et du trialcoylphosphite dans un solvant organique inerte comme le tétrabydrofuranne à basse température (par exemple - 78 C). On peut transformer un composé de formule XIII en un ss-cétosulfoxyde de formule XIV par traitement avec un sel de métal alcalin de diméthylsulfoxyde. Il est commode d'effectuer ce traitement en utilisant le sel de sodium du diméthylsulfoxyde et en présence d'un solvant organique inerte (par exemple le tétrahydrofuranne) à OOC environ. On transforme un p-cétosulfoxyde de formule XIV en un composé de formule XV par traitement avec de l'amalgame d'aluminium. Ce traitement s'effectue commodément en présence d'un solvant inerte (par exemple de tétrahydrofuranne aqueux) à une température comprise entre environ 10 C et 200 C. On peut transformer un composé de formule XV en un composé de formule XVI de manière analogue à ce qui a été décrit ci-dessus à propos de la trn sforma- tion d'un composé de formule Ib en un composé de tO2- mule Ic. La transformation d'un composé de formule XVI en un composé de formule Id s1 effectue de manière analogue à ce qui a été décrit ci-dessus à propos de la transformation d'un composé de formule XII en un composé de formule Ib. Enfin, on peut transformer un composé de formule Id en un composé de formule le de façon classique pour la transformation d'un groupe oxo protégé en un groupe oxo. ainsi, on peut transformer un groupe oxo cétalisé en un groupe oxo par traitement avec un acide (par exemple l'acide chlorhydrique) dans un solvant organique inerte approprié (par exemple le dioxanne). Les aldéhydes de départ de formule II cidessus sont des composés connus ou des analogues de composés connus que l'on peut préparer de façon clas sique. les composés de formules I, III, IV, V et VI, certains composés de formule VII et certains composés qui se présentent dans la préparation des composés de formule I sont nouveaux et on appréciera que ces nouveaux composés font également partie de l'invention. les composés bicycliques et tétracycliques ici formulés peuvent exister non seulement sous forme racémique, mais aussi sous forme optiquement active et on appréciera que l'invention comprend lès racémates et les isomères optiques. On appréciera également que, lorsqu'on utilise un isomère optique dans le procédé ci-dessus, la configuration optique se conserve durant toute la séquence réactionnelle. L'invention fournit une synthèse régiospécifique des composés de formule VII ci-dessus qui sont des intermédiaires utiles dans la préparation des anthracyclines ayant une activité antibiotique et antinéoplasique, l'adriamycine, la daunomycine et la carminomycine étant des exemples-de telles anthracyclines. La transformation de composés de formule VII en anthracyclines thérapeutiquement utiles peut s'effectuer, par exemple, par l'intermédiaire de composés de formule genérale où R2 a la signification donnée plus haut et où R14 représente un groupe alcoxycarbonyle inférieur ou acétyle, par traitement avec du trichlorure de bore, après enlèvement de la protection de tout groupe oxo éventuellement présent. La transformation de composés de formule VII en composés de formule XVII, dont la 7-désoxydaunomycinone est un exemple, fait également partie de l'invention. Le retrait de la protection donnée par un groupe protecteur qui peut être présent dans un composé de formule VII avant le traitement avec du trichlorure de bore s'effectue de manière analogue à ce qui a été décrit ci-dessus en liaison avec la transformation d'un composé de formule Id en un composé de formule Ie. Letraitement avec le trichlorure de bore s'effectue commodément dans un solvant organique inerte comme un hydrocarbure halogéné (par exemple le dichlorométhane, etc) et à environ 00. La transformation ultérieure de composés de formule XVII en anthracyclines peut s'effectuer-selon des procédés généralement connus. Ainsi, on peut transformer un composé de formule XVII en un composé de formule générale où R2 et R14 ont la signification donnée plus haut, selon des procédés classiques; cf, par exemple Kende et coll.J.A.C.S. (176), 98, 1967, et Smith et colt. J.A.C.S. (1y76), 98, 1969. On peut ensuite transformer un composé de formule XVIII en une anthracycline par glycosidation de façon classique; voir, par exemple, Smith et coll. J.B.C.S. (1976), 98, 1969. On peut également transformer des composés de formule VII -en composés de formule XVIII ci-dessus selon un autre mode de réalisation de l'invention. Cette transformation implique de brome un composé de formule VII pour donner un bromure de formule générale où R1 et R2 ont la signification donnée plus haut, de traiter ledit bromure de formule XIX avec de l'acétate d'argent en présence.d'acide acétique, de désacétyler l'acétate de formule générale obtenu, où R1 et R2 ont la signification donnée plus haut, et, après avoir retiré la protection d'un éventuel groupe oxo protégé présent, de traiter le composé de formule générale obtenu, où R2 et R14 ont la signification donnée plue haut, avec du trichlorure de bore. La bromuration d'un composé de formule VII peut s'effectuer de façon classique pour les bromurations benzyliques. Ainsi, on peut effectuer la bromuration en utilisant du N-bromosuccinimide et un inducteur à radical libre (par exemple le peroxyde de benzoyle ou l'a-azoisobutyronitrile) ou en utilisant du brome élémentaire et un inducteur à radical libre (voir par exemple Wong et coll. Can J. Chem. 1971, 49, 2712). Lorsque R2 représente un groupe hydroxy > la bromuration donne un mélange de bromures cis-et trans de formule XIX en proportions approximativement égales. Il est commode d'effectuer le traitement d'un bromure de formule XIX avec de l'acétate d'argent en présence d'acide acétique aux environs de la tempéra ture ambiante pendant environ 16 heures. Lorsqu'on utilise un mélange de bromures cis et trans de formule XIX, on obtient un mélange d'acétates cis et trans de formule XX où l'acétate cis predomine dans un rapport d'environ 8:1. La désacétylation d'un acétate de formule XX peut s'effectuer de façon classique; par exemple, en utilisant un alcoxyde inférieur de métal alcalin dans un alcanol inférieur correspondant (par exemple le méthoxyde de sodium dans le méthanol)0 On peut transformer un diol trans obtenu à ce stade en un diol cis par réaction avec un acide boronique aromatique et en soumettant l'ester d'acide boronique cis obtenu à un échange.de diol avec un 1,3-diol approprié. La réaction d'un diol trans avec un acide boronique aromatique (par exemple l'acide toluèneboronique, l'acide xylèneboronique, l'acide méthoxybenzeneboronique, l'acide nitrobenzèneboronique, l'acide pyridineboronique, de préfé- rence l'acide benzèneboronique) s'effectue en présence d'un acide sulfonique organique, de préférence l'acide toluène-4-sulfonique, et en présence d'un solvant organique inerte, de préférence d'un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène, etc, aux environs de la température ambiante. On traite ensuite l'ester d'acide cis-boronique obtenu avec un 1,3-diol, de pré férence le 2-méthyl-2,4-pentanediol, en présence d'un acide carboxylique organique, de préférence l'acide acétique, pour donner un diol cis.Il est commode de procéder à ce traitement dans un solvant organique inerte, de preférence un hydrocarbure halogéné comme le dichlorométhane et aux environs de la température ambiante. Bye retrait de la protection d'un groupe oxo protégé éventuellement présent dans le produit obtenu après la désacétylation peut s'effectuer de manière analogue à ce qui a été décrit ci-dessus en liaison avec la transformation d'un composé de formule Id en un composé de formule Ie. La transformation d'un composé de formule XXI en un composé de formule XVIII par traitement avec du trichlorure de bore peut s' effectuer de manière analogue à ce qui a été décrit ci-dessus en liaison avec la préparation de composés de formule XVII à partit de composés de formule VII. Certains composés de formules XVII, XVIII, lix, XX et XXI sont nouveaux et font également partie de l'invention. Les exemples suivants illustrent l'invention. Exemple 7 (A) On chauffe au reflux pendant 20 heures un mélange de 1,1 g de 2-acétyl-l,2,3,4-tétrahydro-5-hydroxy-8- méthoxynaphtalène, l,5 g de a-formyl-3-méthoxybenzoate de méthyle, 0,7 g d'acide benzèneboronique, 0,5 ml d'acide acétique et 50 ml de benzène. On retire le solvant par évaporation et on dissout le résidu dans un mélange de 10 ml de dichlorométhane, 70 ml de 2-méthyl- 2,4-pentanediol et de 0,l ml d'acide acétique. On agite la solution à la température ambiante pendant 20 heures puis on l'extrait avec 2 fractions de 50 ml de dichlorométhane.On lave les extraits de dichlorométhane réunis avec 4 fractions de 50 ml d'eau, on sèche et on fait évaporer pour donner une huile jaune. La cristallisation à partir de l'acétone/diéthyléther donne 1,6 g (83 ;) de 3-(6-acétyl-5,6,7,8-tétrahydro-1-hydroxy--4- méthoxy-2-naphtyl)-4-méthoxyphtalide sous la forme de cristaux incolores de Pf 184-1870C. (B) On chauffe au reflux un mélange de O ml d'eau, 5,0 g d'hydroxyde de sodium et 5,0 g de poudre de zinc dans une atmosphère d'azote tout en agitant vigoureusement. On ajoute au mélange 1,0 g de 3-(6-acétyl-5,6,7,8- té trahydro-1 hydroxy-méthoxy-2-naphtyl) -4-méthoxy- phtalide et on agite et on chauffe pendant 2 heures le mélange obtenu. On refroidit et on filtre la solution. On acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique 2M et on l'extrait avec 3 fractions de 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave à l'eau les extraits d'acétate d'é- thyle réunis, on sèche et on fait évaporer pour donner une gomme jaune ple. La trituration de cette gomme avec du diéthyléther/hexane donne 0,82 g (82 ,ó) d'acide 2-E(6-acétyl-5,6,7,8-tétrahydro-1-hydroxy-4-méthoxy-z- naphtyl)méthyl]-3-méthoxybenzoïque sous la forme de cristaux incolores de Pf 165166CC. (C) On chauffe au reflux tout en agitant un mélange de 0,5 g d'acide 2-[(6-acétyl-5,6,7,8-tétranydro-1-hydroxy- 4-méthoxy-2-naphtyl)méthyl]-3-méthoxybenzoïque, 5,0 g de carbonate de potassium anhydre, 2 ml d'iodure de méthyle et 50 ml d'acetone. On ajoute des fractions de 2 mi d'iodure de méthyle au bout de 3 heures et au bout de 6 heures, et on chauffe le mélange au reflux et on l'agite pendant 24 heures au total. On refroidit et on filtre le mélange, et on fait évaporer le filtrat. On dissout le résidu dans un mélange de 30 ml de méthanol, 30 ml d'eau et 0,6 g d'hydroxyde de sodium, et on chauffe au reflux pendant 4 heures le mélange obtenu. On retire alors par évaporation la plus grande partie du méthanol, on dilue le résidu avec 50 ml d'eau, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2M et on l'ex- trait avec 3 fractions de 50 mi d'acétate d'éthyle. On lave les extraits d'acétate d'éthyle réunis avec 2 fractions de 50 ml d'eau, on sèche et on fait évaporer pour donner une gomme jaune que l'on dissout dans l'acide sulfurique concentré.Au bout de 15 minutes, on verse la solution sur 50 g de glace pilée et on extrait le produit avec 3 fractions de 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits d'acétate d'éthyle réunis avec 3 fractions de 50 ml d'eau et on fait évaporer pour donner un résidu cristallin brun que l'on dissout dans 40 ml d'acide acétique. On ajoute une solution de 0,34 g de trioxyde de chrome dans 20 mi d'acide acétique aqueux à 80 % tout en agitant, on agite le mélange à la température ambiante pendant 20 minutes puis on le verse dans 300 ml d'eau.On extrait le produit avec 3 fractions de 100 ml de dichlorométhane, on lave les extraits de dichlorométhane réunis avec 2 fractions de 200 ml d'eau et avec 3 fractions de 300 ml de carbonate acide de potassium aqueux à 10 %, on sèche et on fait évaporer. La cristallisation du résidu à partir de l'acétate d'éthyle/isopropanol donne 150 mg (29 %) de 8-acétyl-7,8,9,10-tétrahydro 1,6,11 -triméthoxy-5 ,12-naphtacènedione sous la forme d'aiguilles jaunes de Pf 183-184 C. On peut préparer le 2-acétyl-1,2,3,4-tétra- hydro-5-hydroxy-8-méthoxy-naphtalène utilisé comme produit de départ de la façon suivante (i) On dissout 5,0 g de 1,2,3,4-tétrahydro-5,8-dimétho- xy-1-oxo-3-naphtalènecarboxylate de méthyle dans 50 ml de dichlorométhane et on refroidit la solution à -700Ç sous une atmosphère d'azote.- -On ajoute 5. g de trichlorure de bore dans 40 ml de dichlorométhane tout en agitant et on laisse la solution obtenue se réchauffer à la température ambiante, on agite à cette température pendant 10 minutes puis on verse tout en agitant dans 200 ml d'acide chlorhydrique 1M à la température de la glace. On sépare la couche de dichlorométhane, on la lave avec 4 fractions de 300 ml d'eau et avec 300 ml de chlorure de sodium aqueux -saturé, on sèche et on fait évaporer pour donner une nasse cristalline jaune pâle.La recristallisation de cette masse à partir du dichlorométhane/hexane donne 3,0 g (63 ) de 1,2,3,4 tétrahydro-8-hydroxy-5-méthoxy--l-oxo-3-naphtalènecarb xyiate de méthyle sous la forme d'aiguilles jaune pâle de Pf 83-83,5 C. (ii) On met en suspension 8 g de 1sk,3,4-tétrahydro-8- hydroxy-5-méthoxy-'l -oxo-13-napht;alènecarboxylate de méthyle dans 500 ml de méthanol contenant 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute 0,6 g de catalyseur à l'oxyde de platine et on agite le mélange dans une atmosphère d'hydrogène jusqu a ce que cesse l'absorption d'hydrogène. On retire le catalyseur par filtration à travers de la terre de diatomées et on fait évaporer le filtrat. On absorbe le résidu dans 300 mi de diéthyléther, on le lave avec 50 ml de carbonate acide de potassium à 5 %, on sèche et on fait évaporer.La trituration du résidu avec de l'hexane donne 6,1 g k81 c,) de 1,2,3 ,4-tétrahydro-5-hydroxy-8-méthoxy-2 naphtoate de méthyle sous la forme de cristaux blanc cassé. La recristallisation à partir du diéthyléther/ hexane donne des cristaux incolores de Pf 129,5-130 C. (iii) On agite à 80 C pendant 4 heures sous azote un mélange de 5,0 g de I ,2,3,4-tétrahydro-5-hydroxy-8 méthoxy-2-naphtoate de méthyle, 12,0 g de carbonate de potassium, 5 ml de chlorure de benzoyle et 120 ml de diméthylformamide. On retire le solvant par évaporation, on dissout le résidu dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution avec 5 fractions de 200 ml d'eau, on sèche et on fait évaporer pour donner le produit brut sous la forme de cristaux roses.La purification par chromatographie sur gel de silice utilisant l'acétate d'éthyle/hexane 1:1 pour l'élution donne 5,63 g (82,5 %) de 5-benzyloxy-1,2,3,4-tétrahydro-8- méthoxy-2-naphtoate de méthyle sous la forme de cristaux incolores de Pf 78-800. (iv) On chauffe au reflux pendant 3 heures un mélange de 5,63 g de 5-benzyloxy-1,2,3,4-tétrahydro-8-méthoxy- 2-naphtoate de méthyle, 150 ml d'eau, 150 ml de méthanol et 5,0 g d'hydroxyde de sodium. On retire le méthanol par évaporation et on dilue le -résidu avec 150 ml d'eau puis on l'acidifie à pi 3 avec de l'acide chlorhydrique 2M. On extrait le produit avec 3 fractions de 100 ml d'acétate d'éthyle et on lave les extraits da- cétate d'éthyle réunis avec 2 fractions de 100 ml d'eau, on sèche et on fait évaporer. La trituration du résidu avec le diéthyléther/hexane donne 5,0 g d'acide 5-benzyloxy-1,2,3,4-tétrahydro-8-méthoxy-2- naphtoique sous la forme de cristaux incolores de Pf 1471490 C. (v) On ajoute 34 ml d'une solution 1,7 M de méthyllithium dans le diéthyléther à une solution agitée de 7,8 g d'acide 5-benzyloxy-1,2,3,4-tétrahydro-8-méthoxy- 2-naphtoique dans 500 mi de diéthyléther sec sous une atmosphère d'azote. On agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures puis on le verse dans 500 ml de chlorure d'ammonium aqueux à 5 vp. On sépare la couche de diéthyléther, on la lave successivement avec 200 ml d'eau, 200 ml de carbonate de potassium aqueux à 5 eyJ et de 100 ml d'eau, on sèche et on fait évaporer pour donner 6,0 g (77,5 ,ó) de 5-benzyloxy- 1,2,3 ,4-tétrahydro-8-méthoxy-2-acétonaphtone sous la forme de cristaux incolores de Pf 75-760C (à partir du diéthyléther/hexane). (vi) On agite dans une atmosphère d'hydrogène une solution de 1,5 g de 5-benzyloxy-1,2,3,4-tétrahydro- 8-méthoxy-z-acétonaphtone dans 100 ml d'acétate d'ê- thyle en présence de 0,2 g de palladium à 10 0,Ïcharbon. Après que l'absorption d'hydrogène a cessé, on retire le catalyseur par filtration à travers de la terre de diatomées et on fait évaporer le filtrat pour donner 0,98 g (91,5 20) de 2-acétyl-1,2,3,4-tétrahydro-5 hydroxy-8-méthoxynaphtalène sous la forme de cristaux incolores de Pf 143-144 C. Exemple a (A) De manière analogue à ce qui est décrit dans la partie (A) de l'exemple 1, à partir de 2,63 g de 1,2,3 ,4-tétrahydro-5-hydroxy-8-méthoxy-2-naphtoate de méthyle (préparé comme il est dit dans la partie (ii) de l'exemple 1), 1,5 g d'acide benzêneboronique et 2,2 g de 2formyl-3-méthoxybenzoate de méthyle, on obtient 2,96 g k74 0 de 1,2,3,4-tétrahydro-5-hydroxy 8-méthoxy-6-(3-méthoxyphtalidyl)-2-naphtoate de méthyle sous la forme de cristaux incolores de Pf 206-2080C (à partir de l'acétate d'éthyle/hexane). (B) De manière analogue à ce qui est décrit dans la partie (3) de l'exemple 1, à partir de 1,0 g de 1,2,3,4-tétrahydro-5-hydroxy-8-méthoxy-6-(3-méthoxy phtalidyi)-2-naphtoate de méthyle on obtient 0,81 g (83,5 Ç) d'acide 6-(2-carboxy-6-methoxyberlzyl)-1,2,3,4- tétrahydro 5-hydroxy-8-méthoxy-2 -naphtoïque sous la forme de cristaux incolores de Pf 237-240 C (à partir d'acétate d'éthyle). (C) De manière analogue à ce qui est décrit dans la partie (C) de l'exemple I sauf qu'après cyclisation avec l'acide sulfurique on verse le mélange dans du méthanol à la température de la glace et on chauffe à 60 s la solution obtenue pour reformer le méthylester, à partir de 0,4 g d'acide 6-(2-carboxy-6-méthoxy- benzyl ) -1,2,3,4-tétrahydro-5-hydroxy-8-méthoxy-2-napht- olque on obtient 0,165 g (39 O,o/) de 7,8,9,10-tétrahydro- 1,6 ,11-trimethoxy-5,12-naphtacènedione-8-carboxylate de méthyle sous la forme d'aiguilles jaunes de Pf 192 19300. Exemple 3 (1k) De manière analogue à ce qui est décrit dans la partie (A) de l'exemple 1, à partir de 2,5 g de 6-(l,1- éthylènedioxyéthyl)-5,6,7,8-tétrahydro-4-méthoxisr-1f6- naphtalènediol, 1,8 g de 2-formyl-3-méthoxybenzoate de méthyle et de 1,75 g d'acide benzèneboronique, on obtient 2,68 g (67 %) de 3-6-(1,1-éthylènedioxyéthyl) 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-dihydroxy-4-méthoxy-2-naphtyl]- 4-méthoxyphtalide sous la forme de cristaux incolores de Feb 197-205 C (à partir du diéthyléther/hexane). (B) De manière analogue à ce qui est décrit dans la partie (B) de l'exemple 1, à partir de 2,0 g de 3-[6 (1,1-éthylènedioxyéthyl)-5,6,7,8-tétrahydro-1,6-dihydro- xy-4-méthoxy-2-naphtyl]-4-méthoxyphtalide on obtient 1,55 g (77 %) d'acide 2-[6-(1,1-éthylènedioxyéthyl) 5,6,7,8-tétrahydro-1,6-dihydro-4-méthoxy-2-naphtyl]- méthyl7-3-méthoxybenzoSque sous la forme d'une poudre blanche de Pf 200-202 C. -(C) On chauffe au reflux tout en agitant un mélange de 1,0 g d'acide 2-[[6-(1, 1-éthylènedioxyéthyl)-5,6,7,8- tétrahydro-1,6-dihydro-4-méthoxy-2-naphtyl]méthyl]- 3-méthoxybenzoïque, 10 g de carbonate de potassium anhydre, 4 g d'iodure de méthyle et 80 mi d'acétone. On ajoute au bout de 3 heures et au bout de 6 heures des fractions de 4 ml d'iodure de méthyle, et on chauffe et on agite le mélange pendant au total 24 heures. On refroidit et on filtre le mélange, et on fait évaporer le filtrat. On dissout le résidu dans un mélange de 30 ml de méthanol, 50 ml d'eau et 1,5 g d'hydroxyde de sodium et on chauffe au reflux pendant 1 heure 1/2. On retire alors la plus grande partie du méthanol par évaporation, on dilue le résidu avec 50 ml d'eau, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2M et on l'extrait avec 3 fractions de 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits réunis d'acétate d'éthyle avec 2 fractions de 50 ml d'eau, on sèche et on fait évaporer pour donner 0,85 g (82 Ró) dune poudre blanche que l'on utilise dans l'étape suivante sans plu8 de purification. On met en suspension 0,85 g de la poudre précédente dans 30 ml de dichlorométhane et on ajoute 5 mi d'anhydride de l'acide trifluoroacétique tout en agitant. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1/2 heure puis on le verse dans 30 ml d'eau. On sépare le dichlorométhane, on le lave avec 2 fractions de 30 ml d'eau et on fait évaporer pour donner un résidu cristallin jaune que l'on dissout dans un mélange de 50 ml d'éthanol, 5 ml d'eau et 0,3 g d'hydroxyde de sodium. On ajoute 10 mi (100 vol.) de peroxyde d'hydrogène et on chauffe le mélange à 80 C.On ajoute des fractions de 10 ml de peroxyde d'hydrogène au bout de 20 minutes et au bout de 40 minutes, puis on verse le mélange dans 200 ml d'eau et on l'extrait avec 3 fractions de 50 ml de dichlorométhane. On lave les extraits de dichlorométhane réunis avec de l'eau, on sèche et on fait évaporer pour donner un résidu jaune que l'on purifie par chromatographie sur colonne sur gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle/hexane pour l'élution. On obtient 490 mg (58 %) de 8-(1,1-éthylènedioxyéthyl) 7,8,9 ,lO-tétrahydro-8-hydroxy-1 ,6,11-tn'méthoxy-5 ,12- naphtacènedione sous la forme de cristaux jaunes de Pf 194-1960C (à partir de l'acétate d'éthyle). On peut préparer le 6-(1,1-éthylènedioxyéthyl) -5,6,7 ,8-tétrahydro-4-méthoxy-1 ,6-naphtalènediol utilisé comme produit de départ de la façon suivante (i) On verse 56,9 ml d'une solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexane, tout en agitant, dans une solution de 11,86 ml de diisopropylamine dans 160 ml de tétrahydrofuranne sec sous une atmosphère d' argon à -780C, Au bout de 30 minutes, on verse 20,4 g de 5-benzyloxy-1,2,3,4-tétrahydro-8-méthoxy-2-naphtoate de méthyle (préparé comme il est dit dans la partie (iii) de l'exemple 1) dans 160 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange à -780C pendant 1 heure.On transfère alors la solution d'énolate de lithium obtenue en augmentant la pression d'argon, à travers une aiguille de seringue ouverte aux deux bouts, dans un ballon contenant une solution agitée de 22,1 ml de triéthyiphosphi te dans 160 ml de tétrahydrofuranne sec à -780C à travers laquelle on fait passer un fort courant dtoxygène. Auprès la fin du transfert de l'énolate de lithium, on continue de faire passer le courant d'oxygène pendant 80 minutes. On éteint alors le mélange par addition de 17,4 ml d'acide acétique. On laisse le mélange parvenir à 0 O et on l'agite à cette température pendant 5 minutes. On ajoute 600 ml d'eau, on agite la solution à ooa pendant 1 heure puis on retire la plus grande par tie du tétrahydrofuranne par évaporation. On extrait le résidu avec 3 fractions de 200 ml d'acétate d'éthyle, on lave les extraits d'acétate d'éthyle réunis avec 2 fractions de 100 ml de carbonate acide de potassium aqueux à 10 %, on sèche et on fait évaporer. On soumet le résidu à une chromatographie sur colonne sur gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle/hexane (1:1) pour l'êiution. On obtient 13,75 g (64 %) de 5-benzyloxy-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-8-méthoxy-2-naphtoate de méthyle sous la forme de cristaux incolores de Pf 96-97 C (à partir du diéthyléther/hexane). (ii) On chauffe à 70 C sous une atmosphère d'azote un mélange de 9,9 g d'hydrure de sodium à 50 % et de 120 ml de diméthylsulfoxyde tout en agitant pendant 95 minutes. On refroidit le mélange à OOC et on ajoute 120 ml de tétranydrofuranne sec suivi par une solution de 14,58 g de 5-benzyloxy-1,2,3,4-tétrahydro- 2-hydroxy-8-méthoxy-2-naphtoate de méthyle dans 120 mi de tétrahydrofuranne sec. On agite le mélange à à 0 C pendant 3/4 d'heure et on verse dans 600 nl d'eau, on acidifie la solution à pR 4 avec de l'acide ortho- phosphorique et on extrait avec 4 fractions de 300 mi de dichlorométhane.On lave les extraits réunis de di chiorométhane avec de l'eau, on sèche et on fait évaporer pour donner le ss-cetosulfoxyde cristallin brut que l'on utilise directement dans l'étape suivante. (iii) On dissout le ss-cétosulfoxyde brut cidessus mcn%.onné dans un mélange de 510 mi de tétra hydrofuranne et 57 mi d'eau, et on refroidit la solution à 1000 sous une atmosphère d'azote. On ajoute de l'amalgame d'aluminium (préparé à partir de 18,0 g d'aluminium en feuille) et on agite le mélange pendant 4 heures 1/2 tout en maintenant la température à 10 1200. On filtre et on fait évaporer le mélange. On absorbe le résidu huileux dans 200 D:l de dlchlorométhane, on le lave avec 2 fractions de 100 mi a'eau, on sèche et on fait évaporer.La chromatographie sur colonne du résidu sur gel de silice utilisant l'acétate d'éthyle/ hexane (1:1) pour l'éiution donne 10,9 g (7E,4 %) de 5-benzyloxy-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-8-méthoxy-2 acétonaphtone sous la forme de cristaux incolores de Pf 71-72 C. (iv) On chauffe au reflux un mélange de 10,2 g de 5-benzyloxy-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydro-8- méthoxy-2-acétonaphtone, 790 ml de benzène, 27 ml d'acetone, 78,5 ml d'éthylèneglycol et 0,4 g d'acide toluène-4-sulfonique en utilisant un piège de Dean Stark pendant 6 heures 1/2. On refroidit la solution, on la lave avec 2 fractions de 300 mi de carbonate acide de potassium aqueux à 10 0%, on sèche et on fait évaporer. La cristallisation du résidu à partir du diéthyléther donne 9,85 g (85 X;) de 5-benzyloxy-2-(1,1 éthylènedioxyéthyl)-1,2,3,4-tétrahydro-8-méthoxy-2- naphtol sous la forme de cristaux incolores de Pf 99 10000. (v) On agite une solution de 5,0 g de 5benzyloxy-2-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-1,2,3,4-tétra- hydro-8-méthoxy-2-naphtol. dans 500 ml d'acétate d'éthyle avec 0,8 g de palladium à 10 %/charbon dans une atmosphère d'hydrogène. Après que l'absorption d'hydrogène ait cessé, on retire le catalyseur par filtration à travers de la terre de diatomées et on fait évaporer le filtrat pour donner 3-,79 g (100 s > ) de 6-(1,1-éthylène- dioxyéthyl)-5,6,7 5 8-tétrahydro 4-méthoxy-1,6-rtaphtalène- diol sous la forme de cristaux incolores de Pf 122 12300. On peut dédoubler le 5-benzyloxy-1,2,3,4 tétrahydro-2-hydroxy-8-méthoxy-2-naphtoate de méthyle, préparé comme il est dit dans la partie (i) de cet exemple, de la façon suivante (a) On dissout 30 g de 5-benzyloxy-1,2,3,4- tétrahydro-2-hydroxy-8-méthoxy-2-naphtoate de méthyle dans 625 ml de méthanol, on ajoute 325 ml d'une solution à 5 % d'hydroxyde de sodium. et on agite le mélange à la température ambiante pendant 95 minutes. On retire la plus grande partie du méthanol par évaporation et on dilue le résidu avec 500 ml d'eau. On ajuste le pH de la solution à environ 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait le mélange avec 3 fractions de 100 ml d'acétate d'éthyle.On lave les extraits d'acetate d'méthyle réunis avec 2 fractions de 100 ml d'eau et avec 100 ml de solution saturée de chlorure de sodium, on sèche et on fait évaporer pour donner 27,35 g (95 G%) d'acide 5-benzyloxy-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy- 8-méthoxynaphtalène-2-carboxylique sous la forme d'une poudre blanche de Pf 148-150 C. (b) On dissout 5,0 g de l'acide carboxylique précédent dans 750 mi d'méthanol absolu au reflux. On ajoute 2,05 g de B(-)-méthyibenzylamine et on laisse le mélange refroidir et se cristalliser, tout en l'ensemençant, pendant la nuit. On recueille le produit cristallin et on le sèche sous vide å 35 C. On obtient 2,15 g du sel de S(-)-&alpha;-méthylbenzylamine de l'acide carboxylique mentionné ci-dessus sous la forme de 20 cristaux incolores de Fi 208-210 C; Ea] = +7,4 (c = 1 ffi dans l'acide acétique). On fait évaporer les liqueurs mères de la cristallisation précédente et on dissout le résidu dans 25 mi d'acide chlorhydrique 2 M et 100 ml d'acétate d'éthyle On agite le mélange et on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse avec 2 fractions de 100 ml d'acétate méthyle. On réunit les solutions d'acétate d'éthyle on les lave avec 2 fractions de 500 ml d'eau, on sèche et on fait évaporer pour donner 4,2 g d'un résidu semblable à de la gomme. On dissout le résidu dans 420 ml d'méthanol au reflux, on traite la solution obtenue avec 1,72 g de R(+)-&alpha;-méthylbenzylamine et on laisse se cristalliser la solution obtenue, en l'ensemen- çant, pendant la nuit. On recueille le produit cristallin et on le sèche pour donner 2,74 g du sel de R(+) &alpha;-méthyl-benzylamine de l'acide précédent sous la forme de cristaux incolores de Pf 208-210 C[&alpha;]D20 = -7,4 (c = 1 % dans l'acide acétique). (c) On transforme séparément les sels cidessus mentionnés en les -acides carboxyliqués correspondants en dissolvant tout d'abord 2,5 g du sel dans 25 mi d'acide chlorhydrique 2 lll et 100 mi d'acétate d'éthyle. On agite alors la solution et on sépare la couche organique. On extrait la couche aqueuse avec 2 fractions de 250 ml d'acétate d'éthyle.On lave les couches organique s réunies avec 2 fractions de 500 ml d'eau et avec 50 ml de solution saturée de chlorure de sodium, on sèche et on fait évaporer pour donner l'acide carboxylique, c'est-à-dire l'acide S-(+)-5benzyloxy-1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-8-méthoxynaph- talène-2-carboxylique ou l'acide R-(-)-5-benzyloxy- 1,2,3,4-tétrahydro-2-hydroxy-8-méthoxynaphtalène-2carboxylique, sous la forme d'une gomme. (d) On transforme séparément les acides carboxyliques précédents pour donner les méthylesters correspondants. A cet effet, on dissout 1,5 g de l'acide carboxylique dans 10 ml de méthanol et on ajoute 1 ml de complexe trifluorure de bore-méthanol. Après avoir agité à la température ambiante pendant 3 heures, on verse le mélange dans 25 mi d'eau et on l'extrait avec 2 fractions de 25 mi de dichlorométhane. On lave les extraits de dichlorométhane réunis avec 3 fractions de 10 ml de solution à 10 % de carbonate acide de potassium et avec 10 ml d'eau, on sèche et on fait évaporer pour donner 1,5 g de l'ester respectif sous la forme d'un solide- de couleur crème.De cette manière on obtient le S-(+)-méthyl-5-benzyloxy-1,2,3,4-tétra- hydro-2-hydroxy-8-méthoxy-2-naphtoate de Pf 10701080 c [(&alpha;]D20 = +33,80 (c = 0,5 % dans le chloroforme)~7 et le R-(-) méthyl-5-benzyloxy-1,2,3,4-tétrahydro-2- hydroxy-8-méthoxy-2-naphtoate de Pf 107 -108 C [(&alpha;]D20 = -33,9 (c = 0,5 % dans le chloroforme). On peut utiliser ces esters pour préparer les produits de départ optiquement actifs destinés à être utilisés dans l'invention. Exemple 4 On verse 0,25 g de trichlorure de bore dans 3 ml de dichlorométhane dans une solution agitée de 50 mg de 8-acétyl-7,8,9,10-tétrahydro-1,6,11-trimétho- xy-5,12-naphtacènedione (préparée comme il est dit dans la partie (c) de l'exemple 1) dans 20 ml de dichloro méthane à OOC. On agite la solution pendant 5 minutes, on l'éteint en ajoutant lentement 5 ml de méthanol puis on la verse dans 50 ml d'eau, On sépare la couche de dichlorométhane, on sèche et on fait évaporer pour donner un résidu cristallin rouge.La recristallisation à partir du dichlorométhane/méthanol donne 40 mg (86 Z:) de 8-acétyl-7,8,9,10-tétrahydro-6,11 -dihydroxy-1-métho- xy-5,12-naphtacènedione sous la forme d'aiguilles rouges de Pf 243-2450C. Exemple 5 De manière analogue à ce qui est. décrit dans l'exemple 4, à partir du 7,8,9,10-.tétrahydro-1,6,11 triméthoxy-5,12-naphtacènedione-8-carboxylate de méthyle (préparé comme il est dit dans la partie (C) de l'exemple 2) on obtient le 7,8,9,10-tétrahydro-6,11 dihydr oxy-I -mét hoxy-5 , 1 2-napht ac ène di one -8-c arboxyl ate de méthyle sous la forme d'aiguilles rouges brillantes de Pf 262-2630C (à partir du tétrahydrofuranne/isopro- panol). Exemple 6 On dissout 36 mg de 8-(1,1-éthylènedioxyéthyl)- 7,8,9,10-tétrahydro-8-hydroxy-1,6,11 ,6,i1-triméthoxy-5,12- napntacènedione (préparé comme il est dit dans la par tie (c) de l'exemple 3) dans 10 ml de dioxanne et on ajoute 8 ml d'acide chlorhydrique 5 M tout en agitant. Au bout de 30 minutes, on verse le mélange dans 100 ml d'eau et on extrait le produit avec 2 fractions de 50 ml de dichlorométhane. On lave les extraits de dichlorométhane réunis avec 2 fractions de 50 ml d'eau, on sèche et on fait évaporer. On redissout le résidu jaune dans 10 ml de dichlorométhane et on ajoute 0,2 g de triclilorure de bore dans 3 ml de dichlorométhane tout en agitant. Au bout de 10 minutes, on verse la solution rouge dans 50 ml d'eau et on agite le mélange. On sépare la couche de dichlorométhane, on sèche et on fait évaporer pour donner un résidu cristallin rouge. La recristallisation à partir du tétrahydrofuranne/acé tate d'éthyle donne 20 mg (66*) de 8-acétyl-7,8,9,10- tétrahydro-6,8,11-trihydroxy-1-méthoxy-5,12-naphtacène- dione sous la forme de prismes rouges de Pf 228-229 C. ExemPle 7 (A) On dissout 452 mu de 8-(1,1-éthylènedioxyéthyl)- 7,8,9,10-tétrahydro-8-hydroxy-1,6,11-triméthoxy-5,12- naphtacènedione (préparé comme il est dit dans la partie (c) de l'exemple 3) dans 44 mi de tétrachlorure de carbone en chauffant au reflux pendant 30 minutes. On ajoute 200 mg de N-bromosuccinimide et 10 mg d' & azoisobutyronitrile à la solution que l'on maintient au reflux. On continue de chauffer au reflux pendant 1 heure sous azote et tout en agitant, on ajoute encore 36 mg de N-bromosuccinimîde et encore 5 mg d'a-azoiso- butyronitrile puis on chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement et évaporation, on obtient un résidu jaune que-l'on dissout dans 50 ml d'acide acétique glacial. On traite la solution obtenue avec 0,5 g d'acétate d'argent, on agite le mélange dans l'obscurité pendant 18 heures sous azote puis on retire le solvant par évaporation. On traite le résidu avec 100 ml de dichlorométhane, on filtre le mélange, on lave le filtrat avec une solution de carbonate acide de potassium à 10 %, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner une gol jaune. La cristallisation de cette gomme à partir de l'acétate d'éthyle/diéthyléther donne 273 mg (53,5 96) de rac-cis-10-acétoxy-8-(1,1-éthylènedioxyéthyl)- 7,8,9,10-tétrahydro-8-hydroxy-1,6,11-triméthoxy-5,12- naphtacènedione sous la forme de cristaux jaunes de Pf 220-2220C. Ce produit estpur selon la chromatographie en couche mince. La chromatographie des liqueurs-mères de la cristallisation précédente en utilisant l'acétate d'éthyle pour l'élution donne 40 mg (8%) de rac-trans- 1O-acétoxy-8-(l ,1-éthylènedioxy-éthyl)-7,8,9 ,10-tétra- hydro-8-h;ydroxy-1 ,6,11 -triméthoxy-5,12-naphtacènedione sous la forme de cristaux jaunes de Pf 223-224 C (à partir du tétrahydrofuranne/méthanol) puis encore 25 mg (5 %) de rac-cis-1O-ace'toxy-8-(l ,1-éthylènedioxyéthyl)- 7,8,9,10-tétrahydro-8-hydroxy-1,6,11-triméthoxy-5,12- naphtacènedione qui est identique au produit obtenu comme il est dit an paragraphe précédent. (B) (i) On dissout 100 mg de rac-cis-10-acétoxy- 8-(1,1 -éthylènedioxyéthyl)-7 ,8 ,9 ,10-tétrahydro-8-hydro- xy-1,6,11-triméthoxy-5,12-naphtacènedione dans 2 ml de dichlorométhane et on dilue la solution avec 25 ml de méthanol. On ajoute 30 ml d'hydrure de sodium à 50 % et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On ajoute 0,25 mi d'acide acétique et on retire la plus grande partie du solvant par évaporation. On dissout le résidu dans 50 mi de dichlorométhane et on lave la solution avec 2 fractions de 50 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner un produit cristallin jaune qui, après trituration avec le diéthyléther, donne 85 mg (92,5 *) de rac-cis-8-(1,1-éthylènedioxyéthyl)-7,8,9,10-tétra- hydro-8,10-dihydroxy-1,6,11 -triméthoxy-5 ,12-naphtacène- dione sous la forme d'une poudre jaune de Pf 215-216 C, (B) (ii) On transforme 20 mg de rac-trans-10- acétoxy-8-(1,1-éthylènedioxy-éthyl)-7,8,9,10-tétrahydro- 8-hydroxy-1,6,11-triméthoxy-5,12-naphtacènedione de ma- nière analogue à ce qui est décrit au paragraphe précèdent en rac-trans-8-(l ,l -éthylènedioxyéthyl)-7,8,9, 10~tétrahydro-8}10-dih;ydroxy~1s6,11-triméthoxy-5X12- naphtacènedione brute que l'on obtient sous la forme d'une gomme jaune.On dissout cette gomme dans 20 ml de toluène, on ajoute 15 mg d'acide benzèneboronique et 2 mg d'acide toluène-4-sulfonique et on agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures. Un lave la solution avec 10 ml de solution de carbonate acide de sodium à 10 pb, on sèche et on fait évaporer pour donner un résidu jaune que l'on dissout dans un mélange de 2 ml de dichlorométhane, 2 mi de 2-méthyl-2, 4-pentanediol et 1 ml d'acide acétique.On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 30 heures, on le dilue avec 25 ml de dichlorométhane et on le lave avec 3 fractions de 25 ml d'eau. après séchage, on retire le solvant par évaporation et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle pour l'élution. On obtient 10 mg de rac-cis-8-CI ,I-éthylènedioxyéthyl) 7,8,9,10-tétrahydro-8,10-dihydroxy-1,6,11-triméthoxy- 5,12-naphtacènedione sous la forme de cristaux jaunes de Pf 215-2160C. Cc) On dissout 50 mg de rac-cis-8-(1,1-éthylènedioxy- éthyl) -7,8,9,10-tétrahydro-8,10dihydroxy-1,6,11-tri- méthoxy-5 ,12-naphtacènedione dans 25 mi de dioxanne chaud, on refroidit la solution à OOC, on ajoute 25 ml d'acide chlorhydrique 5 M et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures 1/2. On verse le mélange dans 100 ml de dichlorométhane et on sépare la couche organique, on la lave avec 2 fractions de 50 ml d'eau, on sèche et on fait évaporer.La trituration du résidu jaune avec du diéthyléther/acétate d'éthyle donne 35 mg (77 %) de rac-cis-8-acétyl-7,8,9,10-tétrahydro-8 ,10-dihydroxy-1 ,6 ,11 -triméthoxy-5,12-naphtacène- dione. sous la forme de cristaux jaunes de Pf 214-215 C. (D) Le traitement de la rac-cis-8-acétyl-7,8,9,10- tétrahydro-8,10-dihydroxy-1,6,11-triméthoxy-5,12- naphtacènedione avec du trichlorure de bore de la manière décrite dans l'exemple 6 donne la rac-cis-8 acétyl-7 ,8 ,9 ,?0-tétrahydro-6 ,8 ,10 ,11 -tétrahydroxy-1- méthoxy-5,12-naphtacènedione (daunomycinone racémique) sous la forme de cristaux rouges ayant un chromatogramme en couche mince et un spectre de résonance magnétique nucléaire identiques à ceux de la daunomycinone authentique provenant de sources naturelles. (E) On.peut également préparer la daunomycinone racémi que à partir de rac-ci-8- (1,1 éthylènedioxyéthyl) 7 ,8,9,10-tétrahydro-8,10-dihydroxy-1 ,6,11-triméthoxy- 5,12-naphtacènedione (préparée comme il est dit au paragraphe (B) de cet exemple) par traitement avec du trichlorure de bore ou selon le procédé décrit dans l'exemple 6 en laissant le temps nécessaire pour l'étape de décétalisation. REVENDICATIONS 1-rac-cis-8-(1,1-éthylène-dioxyéthyl)-7,8,9,10- tétrahydro-8,10-dAhydroxy-1,6,11-trimethoxy-5,12-naphta- cènedione. 2 - rac-trans-8-(1,1-éthyldne-dioxyéthyl)-7,8,9,10- tétrahydro-8,10-dihydroxy-1,6,11-triméthoxy-5,12-naptha- cènedione.