Brevet FR2494117A1 — publié le 19820521

La présente invention se rapporte, d'une manière générale, aux produits pour soins dentaires et concerne notamment des produits contenant des substances neutralisant l'action de la biotine, destinés à enrayer le développement et les effets des micro-organismes qui produisent les caries dentaires chez lthomme. Dans ltétat actuel de la technique, on ne connait aucun produit ayant pour fonction d'agir sur 1 environnement dans lequel vivent les bactéries orales, de façon à les priver des vitamines nécessaires à leur développement et qui sont normalement présentes dans la salive. La présente invention est basée sur l'idée de limiter dans une très large mesure la quantité de biotine normalement présente dans la salive et qui est nécessaire au développement des micro-organismes qui sont la cause principale de la détério- ration des dents. On a découvert que la biotine était une substance essentielle pour le développement et la vie de ces micro organismes et que la raréfaction de la biotine devait -limiter considérablement le nombre de ceux-ci et, par conséquent, leur possibilité de provoquer des caries dentaires. Cette raréfaction de la biotine est réalisée en introduisant dans la bouche divers produits stomatologiques neutralisant la biotine .Un facteur important et qui mérite d'être noté est que les substances antibiotiniques produisent leurs effets directement dans le miniécosystème qui existe dans la bouche; en effet, les réserves de biotine du corps lui-meme ne sont pas visées et l'impoStance des agents antibiotiniques en cause est telle qu'il n'en résulte qu'un effet insignifiant sur les réserves totales de biotine du corps du patient. Pour bien faire comprendre 1 'invention, il convient de jeter d'abord un regard sur le me anisme présidant à la détérioration des dents, sur l'action de la vitamine "biotine", et sur les besoins en biotine des iTticro-organismes qui sont à l'origine de la détérioration des dents , ainsi que sur les substances antibiotiniques qui sont capables de bloquer les voies normales par lesquelles ces micro-organismes se procurent et absorbent cette biotine. Le mécanisme par lequel les caries dentaires apparaissent semble comporter deux phases : premièrement, l'accumulation de plaques à la surface des dents par l'action a'un premier type de micro-organismes qui produisent des polymères hydrocarbonés tels que des dextranes. Deuxièmement, la production d'acides, généralement par un autre groupe de micro-organismes et ce sont ces derniers qui sont la cause réelle de la destruction de l'intégrité de la structure dentaire. Les micro-organismes producteurs d'acide habitent dans la plaque dentaire; outre qu'elle constitue un environnement protégé pour ces bactéries, elle peut aussi leur fournir leur nourriture . De plus, la plaque peut maintenir les acides produits à proximité immédiate de la surface des dents, de sorte que ces acides sont moins susceptibles de se diluer ou même d'être lavés de la surface des dents par d'autres liquides présents dans la bouche. La plaque dentaire est principalement à base de polymères de sucrose et le micro-organisme qui est le plus suspecté comme étant responsable de sa formation est le Streptococcus mutans. Ceci a été rapporté par J.K. Clark en 192lui (Brit. Jour. Exp. Path. 5 141-147). Un travail monumental sur ce sujet a été réalisé plus récemment par J. Carlsson (Odont Revy. 18 55-74 (1967). Ibid 19 137-160 (1968). Ibid 19 Suppl. 14 (1968). En 1970 Carlsson a cherché à établir les besoins alimentaires du Streptococcus mutans. En utilisant une souche désignée JC 2, qui avait été isolée de l'homme, il a trouvé que la biotine était indispensable pour la croissance (caries 4 305-320, 1970) Les micro-organismes producteurs d'acide ont des besoins similaires : en 244 Niven (Jour. Bact. 47 343-350) a montré que dans le cas de 21 souches de Streptococcus lactis examinées pour déterminer leurs besoins en vitamines, tontes ont besoin de biotine pour la croissance. En 1950, S.A. Koser et H.J.Fisher ont isolé 26 souches de Lactobacilli dans la salive humaine et ont trouvé que la biotine était essentielle pour la croissance de toutes ces souches (J. Dental Res. 29 700-773) Bien que l'acide lactique puisse être considéré eomme étant l'acide le plus souvent responsable de la détérioration des dents (A.T. Brown dans Présent Knowledge of Nutrition, 1976, by the Nutrition Foundation, page 492) une participation dans ia déminéralisation de l'émail et du cément dans les caries coronaires et radiculaires superficieles, on ne peut pas entièrement exclure la possibilité d'une contributio d'autres acides, tels que l'acide propionique . A ce sujet, E.A. Delwicke (J.Bact. 1949, 58 395 398) rapporte que sur 25 souches de Propionibacterium, la plupart ont besoin de biotine pjur leur croissance. La biotine est une vitamine qui intervient dans la fonction respiratoire des organismes vivants et qui semble nécessaire ct presque toutes les formes de vie. Certains organismes sont capables de synthétiser leur propre biotine, tandis que d'autres l'obtiennent de sources extérieures. Par un hasard heureux, un grand nombre des micro-organismes qui sont impliqués dans la production des caries dentaires exigent des sources extérieures de biotine. Ceci suggère la possibilité de créer une situation dans laquelle la biotine a été raréfiée afin d'enrayer ainsi leur développement et ceci est prisment ce que l'invention fait.En suivant un régime qui bloque de façon persistante l'absorption de la biotine, on peut produire des conditions défavorables tant pour la formation des plaques que des acides, et qui sont bénéfiques pour la santé dentaire. La raréfaction, ou même la suppression complète, de la biotine nécessaire aux micro-organismes qui produisent les caries est réalisée en utilisant des produits stomatologiques qui introduisent des substances neutralisant la biotine dans la bouche. Il y a deux catégories de substances antibiotiniques. Les premières et les plus nombreuses sont celles appelées "antiméta bolites-biotiniques D.W. Woolley dans son livre intitué "A Study of Anti metabolites", Wiley 1952, définit les antimétabolites corne des "analogues artagonistiques pour les métabolites". La similitude structurale avec les métabolites actives, semble responsable de la fixation des antimétabolites à des sites normalement destinés auS véritables métabolibes ; ceci bloque ces sites et, au moins temporairement, empêche les véritables métabolites de se fixer au substrat. L'action de couplage avec des métabolltes ou avec des antimétabolites est considérée comme étant une réaction ré- versible et lCs sites sont considérés comme devenant libres et pouvant ensuite être occupés à de de non.-brcucs reprises.L'agent le plus susceptible de se fixer à un site libre dépend strictement du rapport des concentrations des métabolites et des antimétabolites dans 11 environnement considéré; avec des concentra tios égales, un nombre égal de sites sera occupé par chacun d'eux. Ainsi, pour que seulement 1% des sites soit occupé par des métabolites actifs, il faut un rapport de 99/1 entre les concentrations des antimétabolites et des métabolites. La littérature énumère un nombre considérable de compcsés qui sont des antimétabolites pour la biotine . Or, toutes les modifications de la molécule de la biotine ne se traduisent pas par des propriétés antagoniques. C'est ainsi par exemple que le composé connu sous le nom de "oxybiotine" dans lequel un-oxygène a remplacé le soufre dans la molécule, conserve son activité vitaminique dans certains cas. Afin de mettre en évidence les modifications apportées à la molécule pour créer des antimétabolites, on a représenté ci-après la structure de la biotine active initiale Il est à noter que les valences vides sont occupées par des hydrogènes. Comme exemples d'antimétabolites de la biotine, on peut citer La desthiobiotine dans laquelle le S a été remplacé par 2H La biotine sulfone avec un groupe S02 remplaçant le S Les acides uréylène-cyclohéxyle aliphatiques où 2 C remplacent S et les dérivés ayant des chaines latérales plus courtes. La desthio-isQ biotine dans laquelle S est remplacé par 2 H et qui a un isomérisme géométrique. Les acides uréylène-tétra-aydro-furyle aliphatiques sulfoniques avec un oxygène remplaçant S et S03H remplaçant COOL. L'Homouiotine avec l'addition de -CH2 - dans la chai- ric latérale. L'acide uréylène cyclohexyle valérique dans lequel un cycle de six carbones remplace les quatre carbones et un soufre le cycle à 5 éléments. L'alpha-déhydro-biotine avec une double liaison alpha avec le groupe COOH. L'alpha-méthyl-biotine avec un groupe méthyle sur le carbone alpha du groupe COOH. L'alpha-méthyl-desthiobiotine avec un groupe méthyle alpha relié au groupe COOH et 2 H à la place de S L'oxybiotine comportant une chaîne latérale à six carbones avec un C supplémentaire dans la chaîne latérale et le remplacement de S par 0. L'acide oxybiotine sulfonique avec remplacement de S par O et de COOH par S03H. La littérature énumère également la nor-biotine, la bis homobiotine, la tris homobiotine, les acides 4 imidazole aliphatiques, l'acide 2 oxo-4 imidazolidine la thiazolidone les thioethers benzyliques, les hydrazides et les semicarbazides de la biotine les bis hydrazides des acides subériques et séba ciques, le méthyl-1-3 acétyl-4-thiazolidine carboxylate le 1-2 propyl-3-acétyl-4-thiazolidine carboxylate méthylester et son hydrazide lthydrazide de l'acide gamma (2 carboxy-3-i.dolyle) butyrique, l'hydrazide de l'acide 2-imidazolidone-4-carboxylique l'hydrazide de l'acide 2-imidazolidone-4-caproïque et, l'hydrazide de l'acide 2-imidazolidone-4-valérique. Le choix ae l'antimétabolite biotinique destiné à tre utilisé dans la présente invention n'est pas aussi-difficileque pourrait le faire croire le grand nombre d'antimétabolites possibles. En effet, certains composés tels que l'antibiotique "thiazolidone" impliquent un risque de développement de souches de bactéries résistantes aux antibiotiques, ce qui est évidemment à éviter.D'autres composés, qui sont très diffrents de ceux qu'on rencontre dans les organismes vivants peuvent être éliminés , en particulier, en considérant le fait que d'autres très semblables sont disponibles. Ceuxrci en apportant de légères modifications à leur molécule, telles que l'addition d'un carbone dans la chaîne latérale ou une insaturation réalisée en éliminant un H de la chaîne latérale, seraient prometteuses en tant que substances ayant une faible toxicité , mais le plus logique est l'utilisation de la desthiobiotine, car il a été définitivement établi qu'elle est le précurseur de la biotine dans certains micro-organismes, notamment dans E.coli. I1 y a une très forte probabilité pour que les quantités de desthiobiotine qui sont ingérées par l'homme puissent etre utilisées par la microflore intestinale pour la fabrication de biotine qui, de son coté, peut être absorbée par le corps humain. I1 a été montré qutune grande partie de la biotine fournie au corps humain provient de sa micro flore intestinale normale. La seconde catégorie d'antagonistes biotiniques est celle des substances rendant la biotine inactive, c'est-à-dire des agents d'inactivation ou "inactivants" qui se combinent avec la biotine de façon à la rendre incapable de remplir ses fonctions de vitamines. Comme exemples d'inactivants de la biotine, on peut citer l'avidine présente dans le blanc des oeufs des oiseaux et des amphibiens. la stréptavidine produite par Streptomyces species. Un composé semblable à l'avidine gu'on trouve dans le jaune d'oeuf. (H.w. Meslar et al., J.Biol. Chem. v 253, n 19,pp 6979-6982 (1978), et aussi (J.C. McCuire et al. Biochem. J. 197 (2) : 395-400, 1 Aug. 1976) Une protéine fixant la biotine que l'on trouve dans le plasma du poulet (R.D. Mandella@@tal. Biochem @. 17@(2) 1978 p 629-634). L'avidine est le plus abondant des imposés d cette catégorie et il est aussi celui connu depuis le plus long temps et par conséquent le mieux connu. C'est une clycoprotéine com place ayant un poids moléculaire de 6 000. Elle est présente dans le blanc d'oeuf de poule dans une proportion de 0,05 % Chaque molécule d-'avidine possède quatre sites actifs par lesquels elle peut se lier à la biotine. La liaison entre l'avidine et la biotine est très solide ; la constante de dissocia- tion est 10 15 (N.M. Green . Nature, 217 (1968) p. 254). Cette combinaison rend effectivement la biotine incapable de jouer le rôle d'une vitamine. Aux fins de l'invention, un membre de choix de la catégorie des antagonistes de la biotine, rendant celle-ci inactive est l'avidine. Avant de décider de la catégorie de l'antagoniste biotinique que l'on veut adopter pour rarefier la biotine disponible pour la microflore orale, il est important d'examiner les différents effets de chacun d'eux. D'une part, un inactivant biotinique tel que l'avidine, lorsqu'il est présent en quantité suffisante pour réagir avec toute la biotine présente, va faire en sorte qu'aucune biotine n'est plus disponible pour la microflore. Du fait que l'avidine a un poids moléculaire de 68 000 et la biotine un poids moléculaire de 244,3 et qu'un mole d'avidine réagit avec quatre moles de biotine, on voit que le rapport stoechiométrique des réactants est 68 000/4 x 24)4,3 ou 69,6/1. On peut arrondir ce résultat à 70 parties en poids d'avidine pour une partie en poids de biotine. Ainsi, tant qu'il y aura, au moins, 70 fois plus d'avidine que de biotine, cette dernière sera rendue inactive. Avec un antimétabolite biotinique présent dans la proportion de 70 parties d'antimétabolites pour une partie de biotine, l'activité de cette dernière sera réduite à 1/70ème de sa valeur normale, ce qui est incontestablement un résultat ap préciable, bien que ne constituant pas une réduction @omplète pratiquement à zéro. Quand la concentration de l'antagoniste biotinique diminue, par exemple, entre les applications pe@@ant que biotine continue à être apporte par la salive, l'efficacité relative de l'antagoniste biotinique, tout en sur)sistant, change selon sa nature. Avec l'avidine, par exemple, une réduction de moitié, c'est-à-dire à 35 parties d'avidine pour une partie de biotine, ne peut rendre inactive que ia moitie de la biotine. Une réduction de l'antimétabolite de 70 parties à 35 parties pour une partie de biotine se traduit par une variation de l'activité de la biotine de 1/70ème à 1/35ème. De ce fait, l'antimétabolite biotinique a l'avantage quand les rapports plus favorables commencent à dlm,inuer. Dans les exemples qui suivent, les calculs sur les quantités d'antagonistes biotiniques devant être incorporées sont basés sur des données trouvées dans le manuel "The Biochemists Habdbook, Cyril Long, Editeur, publié par Van IJostranden 1961. On trouve dans celui-ci les données significatives suivantes débit moyen de la salive au "repos" : 30 ml/h limites : 2,5 à 110 ml/h débit moyen de la salive sous stimulation : 114 ml/h limites : 24 à 288 ml/h Teneur en biotine de la salive : environ 0,8 microgrammes par litre. Pour assurer l'efficacité dans tous les cas, les calculs des concentrations d'antagonistes biotiniques qui suivent sont toutes basées sur les maxima de débit de salive, et par conséquent sur les maxima de libération de biotine dans la bouche. C'est le constant remplacement de la biotine dans la cavité orale par la salive qui doit être contré par le traitement envisagé par l'invention et pour être réellement efficace un effort inlassable doit être fait pour interdire à la microflore l'accès de la biotine qui lui est indispensable. Pour que ceci soit davantage possible, l'invention prévoit divers moyens pour introduire les antagonistes biotiniques dans la cavit orale.Ces moyens sont les dentifrices, les rinçage buccaux, c'est-à-dire les collutoirs, les gommes à mâcher, les confiseries, les concentres de revêtement dentaire et, les pastilles à re-tard assurant une libération pro longée des agents actifs. On trouvera ci-après quelques exemples de formules destines à illustrer ces divers moyens DENTIFRICES Les dentifrices conformes à l'invention peuvent se présenter soit sous la forme de pâte, soit sous la forme de poudre. Les pâtes dentifrice contiennent les substances usuelles telles que l'eau, des abrasifs, des humectants, des surfactants, des parfums et elles peuvent aussi contenir des composés fournissant des ions fluorure ou des ions stanneux et d'autres substances qui se présentent d'elles-mêes à l'esprit des techniciens avertis, mais plus particulièrement et spécifiquement, elles contiennent des antagonistes biotiniques. De plus, étant donné que certains composants utilisables tels que l'avec dine peuvent être sujets à des attaques microbiennes, il est utile d'y incorporer un antiseptique ou une combinaison d'antiseptiques, tels que des méthyl-et des propyl-parahydroxylbenzoates. Le rapport des concentrations en antagonistes biotiniques utilisé est le suivant : la quantité de salive dans la bouche, en l'absence d'une stimulation, est remarquablement faible, inférieure à 10 ml et souvent seulement d'environ 4 à 6 ml. Avec une teneur en biotine de 0,8 microgrammes par litre de salive, ceci revient à dire qu'il y aurait à rendre inactive au plus, ,008 microgrammes de biotine pendant l'opération de brossage-des dents. En adoptant un rapport de 70/1 pour l'antagoniste biotinique, ceci correspond à 0,56 microgrammes d'antagoniste biotinique par opération. Un "Ruban" de pâte dentifrice, comme celui qu'on applique habituellement sur la brosse à dents pèse aux environs de un gramme à un gramme et demi. Pour avoir une certaine marge de sécurité, on suppose l'utili sation de la quantité inférieure, c'est-à-dire de un gramme. En d'autres termes, chaque gramme de pâte dentifrice doit four ir 0,56 microgramme d'antagoniste biotinique, soit 56 microgrammes pour 100 grammes. Etant donné que l'exposition à l'antagoniste biotinique au cours du brossage des dents n'est que de courte durée, et que les surfaces devant etre traites ne sont pas toutes facilement accessibles, la Demanderesse préfère décupler la concentration en antagoniste biotinique pour assurer l'effica- cité, c'est-à-dire, utiliser 560 microgrammes pour 100 grammes de pâte dentifrice. EXEMPLE 1 Pâte dentifrice contenant un agent d'inactivation de la biotine du type antagoniste. Pyrophosphate de calcium 40 X Glycérol 20 % Sorbitol 10 % Sulfate de lauryle sodé 1,5 Carboxy-méthyl-cellulose 1 % Parahydroxy-benzoate de méthyle 0,2 % Saccharine 0,12 % Parahydroxy-benzoate de propyle 0,05 % Avidine 0,00056 % Parfum suivant goût Eau q.s.p. 100 I1 ya adsorption de l'avidine sur la bentonite, cette adsorption représente une première étape d'un moyen connu pour isoler l'avidine du blanc d'oeuf (H. Fraenkel-Conrat et al.) I1 est pratique d'incorporer l'avidine dans des compositions de l'invention sous la forme d'un adsorbate sur la bentonite. Dans la référence citée, le rapport avidine bentonite dans l'adsorbate est de 1/250 EXEMPLE 2 Pâte dentifrice contenant un adsorbate avidinebentonite comme agent d'inactivation de la biotine du type antagoniste Pyrophosphate de calcium 40 % Glycérol 20 ,0 Sorbitol 10 % Sulfate de lauryle sodé 1,5 % Carboxy-méthyl-cellulose 1 &num; Adsorbate 1/250 avidine bentonite 0,14 % 11 Parahydroxy benxoate de méthyle 0,2 % ,accharir.e j Parahydroxy-benzoat@ de propyle 0,05 % Parfum suivant goût, Eau q.s.p 100 EXEMPLE 3 Pâte dentrifrice contenant un antimétabolite de la biotine lu type antagoniste. Pyrophosphate de calcium 20 / Giycérol 20 % Sorbitol 10 % Sulfate de lauryle sodé 1,5 % Carboxy-methyl-cellulose 1 % Parahydroxy-benzoate de méthyle 0,2 % Saccharine 0,12 % Parahydroxy-benzoate de propyle C,005 % Desthiobiotine 0,00056 % Parfum suivant goût Eau q.s.p 100 EXEMPLE 4 Pâte dentifrice contenant un antimétabolite de la biotine et un inactivant de celle-ci. Pyrophosphate de calcium 40 % Glycérol 20 % Sorbitol 10 % sulfate de lauryle sodé Carboxy-méthyl-cellulose 1 % Parahydroxy-benzoate de méthyle 0,2 % Saccharine 0,12 7 parahydroxy benzoate de propyle 0,05 % Avidine 0,00028 % Desthiobiotine 0,00028 7 Parfum suivant goût Eau q.s.p. 100 EXEMPLE 5 Pâte dentifrice du type fluorure stanneux contenant 'alpha-méthyl-biotine comme antimétabolite de celle-ci du type antagoniste Pyrophosphate de calcium 4) % Glycerol 20 % Sorbitol 10 % Sulfate de lauryle sodé 1,5 % Carboxy-methyl-cellulose 1 % Fluorure stanneux Parahydroxy-benzoate de méthyle 0,9 % Saccharine 0,12 % Parahydroxy-benzoate dp propyle 0,05 d a-méthyl biotine G,00056 % Parfum suivant goût Eau q.s.p. 100 EXEMPLE 6 Poudre dentifrice contenant un adsorbate 1/250 d'a vîdine et de bentonite comme désactivant de la biotine du type antagoniste. Pyrophosphate de calcium 52 % Sorbitol 40 % Mannitol 2 % Sulfate de lauryle sodé 2 % Carboxy-méthyl-cellulose 1,43 % Adsorbate 1/250 d'avidine-bentonite 0,3 % Fluorure stanneux 0,40 % Parahydroxy-benzoate de méthyle 0,20 % Saccharine ,12 Parahydroxy-benzoate de propyle 0,05 % Parfum séché par pulverisation 1,50 % Les formules précédentes et suivantes de poudre dentifrice ont été calculées en se basant sur les considérations suivantes : quand on utilise une poudre dentifrice, la "dose" appliquée sur la brosse à dents est un peu inférieure à la quantité de pâte dentifrice normalement utilisée.On estime que chaque dose est proche d'un demi-gramme ; du fait que celle-ci peut s'écarter dans une certaine mesure de ce chiffre, la Demanderesse utilise une proportion dix fois supérieure d'antagociste de la biotine afin d'assurer 11 efficacité. tant donné que la quantité de poudre dentifrice n'est que la moitié de celle utilisée sous la forme de pâte, la proportion de l'antagoniste de la biotine a été doublée pour la poudre dans les formules qui suivent. EXEMPLE 7 Poudre dentifrice contenant un antimétabolite de la biotine du type antagoniste. Pyrophosphate de calcium 52 % Sorbitol h0 % Mannitol 2,4789 % Sulfate de lauryle sodé 2 % Carboxy-méthyl-cellulose 1,43 % Fluorure stanneux 0,80 % Parahydroxy-benzoate de méthyle 0,20 % Saccharine 0,12 % Parahydroxy-benzoate de propyle 0,05 % Desthiobiotine 0,0011 % Parfum séché par pulvérisation 1,50 % EXEMPLE 8 Poudre dentifrice contenant des antagonistes de la biotine à la fois du type inactivant et du type antimétabolite. Pyrophosphate de calcium 52 % Sorbitol 40 % Mannitol 2,4789 % Sulfate de lauryle sodé 2 % Carboxy-méthyl-cellulose 1,43 % Fluorure stanneux 0,80 Parahydroxy-benzoate de méthyle 0,20 % Saccharine 0,12 % Parahydroxy-benzoate de propyle 0,05 % Avidine 0,0006 % Desthiobiotine 0,0005 % Parfum séché par pulverisation 1,50 % Les collutoires préparés selon l'invention ont un but différent de la plupart de ceux proposés actuellement.Alors que ces derniers semblent avoir pour objectif d'éliminer pratiquement la microflore de la cavité buccale, leur action n'est, en réalité, dans une large mesure qutesthétique. Par contre, l'utilisation des collutoires selon l'invention doit être considérée comme l'un des multiples moyens apportés par celle-ci pour préserver l'intégrité des dents et; ce avec un maximum d'af- ficacité. Les calculs pour déterminer la proportion des substances actives devant être incorporées dans les collutoires sont semblables à ceux auxquels on a procédé pour les pâtes et les poudres dentifrice, le facteur déterminant étant qu'il s'agit de s'opposer à l'action de la biotine dans la bouche au moment de l'utilisation. Comme base de calcul, on considère à nouveau qu'une quantité de 10 ml de salive est plus qu'on ne rencontre normalement et on applique une dose décuplée d'antagoniste de la biotine. La quantite de collutoire le plus souvent utilisée chaque fois se situe entre 15 et 30 ml. En utilisant le plus petit chiffre, on augmente l'assurance de l'efficacité.Comme dans le cas des dentifrices, la dose d'antagoniste de la biotine nécessaire par utilisation est d'environ 0,56 microgramme en arrondissant ce chiffre et en compensant la légère diminution de la densité due à a présence de l'alcool dans la solution et en multipliant par un facteur de sécurité de 105 on obtient un chiffre de l'ordre de 40 microgrammes d'antagoniste de la biotine pour 100 grammes de collutoire. EXEMPLE 9 Collutoire contenant un antagoniste de la biotine du type inactivant. Alcool S.D. 38 B 12 % en poids Glycérol 10 % Sulfate de lauryle sodé 2 % Polysorbate 20 1 % " Carboxy-méthyl-cellulose 0,5 % " Parahydroxy-benzoate de méthyle 0,2 " Parahydroxy-benzoate de propyle 0,05 % " Saccharine sodée 0,02 % Avidine 0,00004 Parfum suivant goût Eau q.s.p 100 EXEMPLE 10 Collutoire contenant un antagoniste de la biotine du type antimétabolite. Alcool S.D. 38 B 12 % en poids Glycerol 10 % en poids Sulfate de lauryle sodé 2 % " Polyscrbate 20 1 % Carboxy-méthyl-celiulose 0,5 % Parahydroxy-benzoate de méthyle Q,2 % Parahydroxy-benzoate de propyle 0,005 % Saccharine sodée 0,02 % Desthiobiotine 0,00004 % I' Parfum . suivant goût Eau q.s.p 100 EXEMPLE 11. Collutoire contenant des antagonistes de la biotine à la fois du type désactivant et du type antimétabolite. Alcool S.D. 38 B 12 % en poids Glycérol 10 % Sulfate de lauryle sodé 2 % Polysorbate 20 1 % Carboxy-méthyl-cellulose 0,5 % Parahydroxy-benzoate de méthyle 0,2 % " Parahydroxy-benzoate de propyle 0,05 % " Saccharine sodée 0,02 % Avidine 0,00002 % a-dehydrobiotine 0,00002 % Parfum suivant goût Eau q.s.p 100 Tous moyens par lesquels des antagonistes de la biotine peuvent être introduits dans la cavité buccale sont considérés comme avantageux, comme il a été expliqué plus haut ; tous ceux permettant de maintenir des niveaux sensibles de ces agents actifs dans ia bouche sont encore plus avantageux. La gomme à mâcher ou le "chewing gum" présentent les caractéristiques le plaçant dans cette catégorie. La gomme à mâcher a le pouvoir de prolonger le temps de libération de ses composants ; ceci est universellement connu par l'expérience concernant la libération des parfums et des édulcorants. Avant même d'être réellement libérés, les antagonistes de la biotine présents dans lo matrice de la gomme peuvent venir en contact avec la biotine et peuvent réagir avec ell Le calculs relatifs :.x proportions optimales d' & - tagonistes de la biotine devant être incerporés dans la gomme à mâcher ont tenu compte due facteur qui n'a pas été souligné auparavant et qui est le temps. La biotine est introduite dns la bcucne par la salive. L'afflux de la salive est continu et crnrne il a té mon trè plus haut, on a mesuré un débit maximum de 288 ml/h dans-certaines conditions de stimulation, ce qui devrait correspondre aux conditions qui existent pendant qu'on mâche la gomme . La Demanderesse a utilisé un chiffre de 30u ml/h pour les calculs et s'est basée sur une période d'une leurre pendant laquelle on mâche un morceau de gomme. Après cette période de temps, le parfum de la gomme est pratiquement épuisé et celle-ci est prête a entre jetée.Avec une teneur en biotine dans la salive de 0,8 microgramme/litre, les 300 ml produits en l'espace d'une heure ont amen 0,24 microgramme de biotine. Avec un rapport antagoniste de la biotine sur biotine de 70/1 ceci exige 16,8 microgrammes d'antagoniste. Ainsi, au commencement de la période de temps considérée, il y aura un excès sensible d'antagoniste de la biotine, tandis que la situation vers la fin de l'heure est relativement incertaine, c'est la raison pour laquelle la Demanderesse préfère incorporer pratiquement le double de la concentration calculée, c'est-àdire 30 microgrammes par morceau de gomme. I1 ya certains aspects de la situation qui peuvent être considérés comme favorables après que la gomme ait été mâchée pendant un certain temps. D'une part, le sucre conteur, dans la gomme s'est dissout et a été avalé. De plus, l'action continue de lavage qui se produit à partir de ce point a pour el- fet de diminuer la concentration des résidus des matières alimentaires qui peuvent ordinairement servir de nourriture aux bactéries ; la combinaison de la réduction de la quantité de biotine disponible et de celle de la nourriture ne peut qu'être bénéfique pour l'utilisateur. Une précaution qui doit être observée au cours de la préparation du produit quand on utilise comme antagoniste de la biotine l'avidine concerne les températures auxquelles cette der nièce est exposée. Bien que l'avidine soit un peu moins sensible à la dénaturation par la chaleur que le blanc d'oeuf lui-même, elle ne doit cependant pas être exposée à des températures supérieures à 900 C et, de préférence, ne doit pas être incorporée dans la gomme fondue avant que celle-ci se soit refroidie au-dessous de 600 C. Lorsque l'avidine est l'agent utilisé, il peut être avantageux de l'ajouter sous la forme de l'adsorbate avidine/bentonite précédemment décrit, car la bentonite est fréquemment utilisée dans les gommes à mâcher. EXEMPLE 12 Gomme à mâcher ou "chewing gum" contenant comme antagoniste de la biotine un agent d'inactivation de celle-ci. Gomme à mâcher, une plaquette 3 grammes Avidine 30 microgrammes EXEMPLE 13 Gomme à mâcher contenant comme antagoniste de la biotine un antimétabolite de celle-ci. Gomme à mâcher, une plaquette 3 grammes Desthiobiotine 30 microgrammes EXEMPLE 14 Gomme à mâcher contenant des antagonistes de la biotine à la fois du type inactivants et antimétabolites. Gomme à mâcher, une plaquette 3 grammes Avidine 15 microgrammes a-méthyl-desthiobiotine 15 microgrammes Des confiseries et, en particulier, celles semblables à des bonbons durs, qui prennent un certain temps pour se dissoudre dans la bouche, représentent une autre forme de véhicule pour introduire des antagonistes de la biotine dans la bouche, afin de produire l'action de protection de la santé dentaire visée par l'invention. En utilisant une confiserie ayant les dimensions des bonbons bien connus portant le nom de "Life Savers" comme modèle, la Demanderesse a trouvé que chaque pièce, pesant aux environs de 2,5 grammes, prend environ 10 à 1 minutes pour se dissoudre dans la bouche. Ce dernier chiffre est celui qui est accompagné par une plus grande quantité de biotine devant être libérée avec la salive, et c'est cette valeur qui a servi de base aux calculs suivants . 12 minutes représentant le 5ème d'une heure et avec un débit maximal de salive sous stimulation de 00 ml/h, 50 ml de salive sont libérés dans cette période de temps. Pour 0,8 microgramme de biotine/litre, les 60 ml de salive libèrent 0,048 microgramme de biotine, chiffre qui peut être arrondi à 0,05 microgramme. Ces 0,05 microgramme de biotine exigeraient 3,5 microgrammes d'antagoniste selon les principes de l'invention, afin de s'oppoer à une utilisation éventuelle de cette vitamine par la microflore. La Demanderesse préfère incorporer le double de cette quantité afin d'être plus sûre de l'efficacité du produit. Ceci revient à utiliser 7 microgrammes d'antagoniste de la biotine dans chaque morceau de bonbon dur de 2,5 grammes qui prend 12 minutes pour être mangé. Ainsi le pourcentage s'élève à 280 microgrammes. Etant donné qu'il existe de très nombreux types de confiseries, il peut être utile de baser les calculs de la quantité d'antagonistes de la biotine devant être ajoutée en se basant sur le temps normalement nécessaire pour ingérer un morceau de la confiserie particulière considérée. Dans le paragraphe précédent, on a montré qu'un temps de dissolution de 12 minutes correspondait à un dosage de 7 microgrammes d'antagoniste de la biotine ; ceci correspond à 0,58 microgramme d'antagoniste/minute du temps nécessaire pour dissoudre ou pour ingérer un type particulier de confiserie. Le terme "ingéré" est probablement le plus approprié, en particulier, dans le cas des confiseries à mâcher. Comme il a été indiqué dans le paragraphe précédent, concernant la gomme à mâcher, lorsqu'il y a un risque que l'avidine constituant l'agent d'inactivation de la biotine soit exposée à des températures élevées, certaines précautions doivent être prises pour éviter d'incorporer cette avidine à des températures approchant 900 C ; cette addition doit, de préférence etre retardée jusqu'à ce que le bonbon en fusion se soit refroidi à, au moins, 600 C afin de ne courir aucun risque. Du fait que les antagonistes de la biotine utilise dans les confiseries sont appelés à être ingérés, la Demanderesse préfère limiter les représentants des deux catégories d'antagonistes de la biotine à deux seulement, notamment, à l'avidine pour les agents d'inactivation et à la desthiobiotine pour les agents antimétabolitiques. L'avidine est un ecmposant naturel des oeufs, qui a été ingéré par l'acmme, pendant de nombreax siècles ; la desthichiotine, comme il a t mentionné plus haut a ét; trouvée capable d'agir ccmme un précurseur de la synthèse biologique de la biotine. Afin d'inclure d'autres types de confiseries comme exemples, on a procédé à des essais pour déterminer les temps moyens de consommation de caramels pesant 9 grammes chacun et aussi de barres de confiserie au chocolat pesant 5c grammes chacune. Pour les premiers, le temps de consommation moyen est voisin de 90 secondes, tandis que pour les secondes, il s'étale sur une gamme relativement large comprise entre environ 3 et 4 minutes, de sorte qu'on a utilisé ici le chiffre de 4 minutes. Les caramels demandent, dans ces conditions, 0,87 microgramme d'antagoniste de la biotine sur 9 grammes, tandis que les barres de confiserie demandent 2,32 mierogrammes par barre de 58 grammes. EXEMPLE 15 Confiserie du type bonbon dur contenant de itavidine comme agent d'inactivation de la biotine du type antagoniste. Base de bonbon dur 100 grammes Avidine 280 microgrammes EXEMPLE 16 Confiserie du type caramel contenant de la desthiobiotine comme antagoniste de la biotine du type antimétabolite. Base de caramel 100 grammes Desthiobiotine 10 microgrammes EXEMPLE 17 Barre de confiserie au chocolat contenant des antagcnistes de la biotine du type inactivant et du type antimétabo- lite. Base de barre de confiserie 100 grammes Desthiobiotine 2 microgrammes Avideine 2 microgrammes Un commentaire concernant l'addition de l'avidine aux confiseries s'impose à ce point ; étant donné que les coufiseries sont comestibles, il est parfaitement possible d' ajouter l'avidine, lorsqu'on désire inclure @eileci, en ajoutant des quantités appropriées de blanc d'oe@f. @our calculer les quantitis de blanc d'oeuf devant etre aj@utées, il suffit d rappeler que, à sec, le blanc d'oeuf contient près de 0,05 % d'avidine. Le fait que l'utilisation d'antagonistes de la oiotine, telle qu'elle est préconisée dans le présent mémoire descriptif , est sans danger, sera dmontr dans un paragraphe ultérieur , et on pense que celui-ci montrera aussi qu'elle n'en- traine aucun risque en ce qui concerne l'approvisionnement du corps en biotine par les voies normales. Toutefois, dans le cas. où quelqu'un désirerait se garantir aoublement qu'en ingérant des quantités anormalement grandes de confiseries contenant des antagonistes de la biotine, sa réserve de biotine ne serait pas diminué , il est possible de produire des confiseries dans les- quelles la biotine est fournie dans des quantités équivalentes à celles qui peuvent être annulées par les antagonistes presents dans une couche extérieure. Les bonbons durs se prêtent le mieux à cette forme de réalisation. Après que le corps ou le noyau de la confiserie, contenant l'antagoniste de la biotine a été préparé, on ajoute le revêtement contenant la biotine Ceci peut être accompli par un double pastillage ou par un enrobage. Pour calculer les concentrations devant être incorpcrées dans la confiserie, on commence par déterminer le temps de dIssolution du noyau d'un morceau de bonbon, on calcule le dosage en antagoniste de la biotine en utilisant le facteur de 0,56 microgramme par minute de temps de dissolution, et on fixe le dosage de la biotine devant être incorporée dans l'enrobage de chaque pièce à 1/7 de la quantité d'antagonistes. Le nombre des types de bonbons qui ont été imaginé s est presque innombrable ; ci-dessus on a considéré un type de bonbon qui n1 est pas destiné à être mâche. L'utilisation de l'inven- tion peut être étendue à un grand nombre d'autres destinés à être mâchés en conseillant l'utilisateur de tenir le bonbon dans la bouche pendant quelques instants, jusqu'à ce que l'enrobage contenant la Biotine se soit dissout. ün artifice pratique pour signaler ce point pourrait consister à utiliser un parfum différent dans l'enrobage et dcns le noyau de la confiserie, ainsi quand l'utilisateur sent le changement de parfum ou de goût, il est informé que l'enrobage s'est dissout et que la biotine a été avalée.Après cela, il peut mâcher la confiserie avec l'assurance que les bénéfices de l'invention sont conserves. EXEMPLE 18 Bonbon dur avec un enrobage contenant de la biotine et dans le noyau un antagoniste de la biotine du type inactivant. Barre de bonbon dur 100 grammes Avidine 280 microgrammes Après que les pastilles ont été formées, on les place dans une machine à enrober et on leur applique la composition suivante Sucre 5 grammes Eau 5 grammes Biotine 4 mircogrammes EXEMPLE 19 Bonbon dur comportant un revêtement contenant de la biotine et dont le noyau contient un antagoniste de la biotine du type antimétabolite. Base de bonbon dur 100 grammes Destiiiobiotîne 280 microgrammes Après que les pastilles ont été formées, on les place dans une machine -à enrober et on leur applique la solution suivante Sucre 5 grammes Eau 5 grammes Biotine 4 microgrammes EXEMPLE 20 Bonbon dur comportant un enrobage contenant de la bictine et dont le noyau contient des antagonistes de la biotine à la fois du type antimétabolite et du type inactivant. Base de bonbon dur 100 gramrnes Desthiobiotine 140 microgrammes Avidine 140 microgrammes Après que les pastilles ont été formées, on les place dans une machine à enrober et on applique la solution suivante Sucre 5 gramme Eau 5 grammes Biotine 4 microgrammes Un autre moyen pour appliquer les principes de liin- vention est représenté par les concentrés de revêtements dentaires dont la description suit. I1 s'agit 'une solution destinée être appliquée sur les dents entre les repas et qui contient une concentration sensiblement plus élevée en antagoniste de la biotine que les collutoires. Elle.diffère egalement de ces der niers en ce qu'elle n'est pas destinée à être rincée après l'utilisation. De préférence, le concentré est préparé pour avoir un goût aussi doux que possible afin de ne pas stimuler ia production de la salive puisque ceci aurait également pour effet d'amener un supplément de biotine sur la scène. Le concentré est destiné à rester à la surface des dents ou son contenu en antagoniste de la biotine peut être le plus efficace pour bloquer l'adsorption de biotine par les micro-organismes produisant les caries dentaires, La teneur en antagoniste de la biotine dans le concentré est basée sur la longueur de la période de temps qu'on prévoit qu'il restera efficace. Les calculs qui suivent sont basés sur une durée d'une heure.Des périodes plus longues sont affectées par une incertitude croissante qui résulte d'effets tels que le sujet avale, parle, fume ou s'adonne à une autre activité quelconque qui peut- avoir pour effet de déplacer l'enro- bage des dents. En l'absence d'une stimulation, la production maximale de salive est indiquée dans la référence citée précédemment comme étant de 110 ml/h. En conséquence, la quantité de bictine présente dans ces 110 ml est donc le maximum qui doit être rendu inopérant par un seul traitement et à une concentration de 0,8 microgramme par litre de salive, ceci correspondant à 0,088 microgrammes de biotine. Dans le rapport biotine/antago- niste de 70/1, ceci demande un dosage de 6,16 microgrammes de ce dernier. Ainsi, 10 microgrammes correspondent à un certain excès et constitue un facteur pratique pour les calculs. En utilisant soit un tampon, soit un pulverisateur, une quantité de 1 ml convient parfaitement pour produire un 2 revêtement sur les dents. Avec un @osure de 10 microgrammes / 1/2 @@@, @e pourcentage d'antagoniste de la biotine dans le concentré s'élève à 2000 microgrammes ou bien plus simplement à 2 milligrammes. Pour éviter le danger qu'une porsonne prenne des quantitis excessives se ce concentré, il est judicieux de le conditionner dans des flacons de 5 ml, comportant des ouvertures restreintes, un peu comme le produit @onn@ sous de nom de "Binaca" qul est vendu dans le commerce pour rafraichir l'haleine. 11 es. roisonnable de s'attendre à ce que les surfaces des dents qui viennent en contact avec la langue soient débarrassées du concentré peu après son application. Ceci ne pose pas vraiment de problème car très rares sont les cavités qui se développent sur des surfaces. Les zones critiques sont celles qui sont a l'abri : les lacunes entre les dents, au niveau des gencives, en d'autres termes, les emplacements ou les dépôts restent physiquement plus ou moins "cachés" et non perturbes. EXEMPLE 21 Concentré de revêtement dentaire contenant un antagoniste de la biotine du type antimétabolite. Glycerine 30 % Carboxy-methyl-cellulose 2 % Bentonite 27. Parahydroxy-benzoate de méthyle 0,2 % Parahydroxy benzoate de propyle 0,05 % Desthiobiotine 0,002 % Parfum suivant goût Eau q.s.p. 100 L'adsorbate de séparation de l'avidine destiné à puifier cette dernière. EXEMPLE 22 Concentré de revêtement dentaire contenant un antagoniste de la biotine du type inactivant. glycerine 30 % Carboxy-methyl-celuiose 2 % Adsorbate 1/250 d'avidine bentonite 0,5 % Rentonite 1,5 % Parahydroxy benzonte de methyle 0,2 % Parahydroxy benzoate de propyel 0,05 % Parfum suivant goû Eau q.s.p 100 D'autres substances qui pourraient etre incorpores dans ce concentré se présenteront d'elles-remes à l'esprit du technicien averti, comme par exemple les agents surfactifs, les agents de réglage de la viscosité et les additifs destinés à amellorer l'aspect esthétique, sans sortir pour autant du cadre de l'invention. Les proportions des antagonistes de la biotine pourraient aussi rtre modifiées afin de produire une action. pendant des périodes de temps différentes ou pour faire varier les quantités excédentaires. D'autres antagonistes de la biotine pourraient aussi être incorporés, de meme qu'on pourrait utiliser des mélanges do ceux-ci. L'exemple suivant illustre une formule qui utilise un mélange d'antagoniste de la biotine. EXEMPLE 23 Concentré de revêtement dentaire contenant des antagonistes de la biotine à la fois du type antimatabolites et du type inactivants. Glycerine 30 % Carboxy-methyl-cellulose 2 % bentonite 2 % Parahydroxybenxoate de méthyle 0,2 S Parahydroxy-benzoate de propyle 0,005 % Desthiobiotine 0,001 % Avidine 0,001 % Eau q.s.p 100 Un autre moyen, au moyen duquel on peut priver la microflore de la bouche de la biotine qui lui est nécessaire est représenté par des pastilles à sucer (ou pastilles retard) de longue durée contenant un antagoniste biotinique. En plaçant ne telle pastille dans la bouc, on peut obtenir une délivrance prolongée d'une ou de plusieurs substances antibiotiniques pen dant une période de temps prolongée. L'utilisation de ces pastilles est particulièrement recommandée pendant le repos et l'ex- emple qui sera décrit en détail ci-après se rapporte à une pastIlle durant 8 heures, cette période Ctant largement considérée comme une durée norrnale d'une nuit de sommeil. Les données de base sur lesquelles les calculs sont fondés sont les suivantes production de salive sans stimulation : IIO ml/h max; teneur en biotine de la salive : 0,8 microgranmes/ litre; rapport de l'antagoniste effectif de la biotine sur la biotine : 70/I; période d'efficacité désirée : 8 heures. I1 y a principalement deux sortes de pastilles retard. La première comporte une matrice pratiquement insolube de laquelle le principe actif est lixivié pendant une certaine période de temps. Dans l'autre, toute la pastille se dissout mais lentement, l'excipient et la substance active étant libérés en même temps. La Demanderesse préfère la seconde catégorie pour son invention. Les brevets américains nO 3 039 933 et 3 362 8SI décrivent la fabrication de cette sorte de pastille. Une propriété commune aux deux sortes de pastilles est que bien qu'assurant une libération prolongée de la substance active, elle n'assure pas des débits de libération constants. Dans le cas des pastilles à matrice stable, le réservoir de la substance active se vide progressivement. Dags le cas des pastilles entièrement solubles, les dimensions des pastilles diminuent avec le temps et étant donné que l'aire de leur surface décroît, il en est de meme du taux de dissolution. Dans les deux cas, il en résulte une diminution progressive du taux de libération de la substance active. Dans certains cas, ce comportement est avantageux comme avec les médicaments avec lesquels on désire établir un certain niveau de la substance active, puis, simplement mainte nir des niveaux qui sont très inférieurs au premier.Dans la présente invention, cette situation n'est pas recherchée et deman de des contre-mesures. Pour mettre en évidence l'action qui se produit pendant la dissolution des pastilles telles que celles-ci, il convient de considérer une pastille retard de 8 heures qui doit s'opposer à l'action de la biotine amenée dans la bouche avec la salive. A raison de IIO ml/h et de 0,8 microgramme de biotine/litre, les 880 ml maximum libérés vont introduire 0,704 microgramme de bio tine. Avec le rapport in'70 précédemment mentionné comme valeur de l'antagoniste de la biotine, il apparaît qu'il conviendpait d'incorporer 49,3 microgrammes destinés à être libérés pendant la période de â heures. Toutefois, pour que cette quantité soit libérée à un taux de libération décroissant constamment, le taux moyen n'existerait réellement qu'au milieu de la période de temps avec un taux double pendant la première demi-période et un taux moitié dans la seconde. A première vue, il peut sembler que pour remédier à cette situation, il suffirait de doubler le dosage de la pastille mais ceci ne constitue qu'une solution partieile; en effet, la pastille s'est dissoute d'autant vers la fin de la période de temps et le taux de libération est trop bas quand la période approche de sa fin, à moins d'y avoir incorporé de grands excès de la substance active. Ce problème est résolu par la présente invention en utilisant une pastille durant I6 heures qui commence avec une double dose d'antagoniste de la biotine. De cette façon, on atteint la moitié du taux de libération de la pastille juste après 8 heures; avant les taux de libération sont supérieurs à ceux réellement nécessaires, mais une protection est assurée en permanence. Ainsi, la pastille contiendrait 98,6 microgrammes d'antagoniste de la biotine et serait destinée à être utilisée pendant I6 heures, mais ne serait réellement utilisée que pendant 8. En fait, la meilleure solution consiste à diviser ia dose entre deux pastilles et à placer l'une d'entre elles près de chaque joue au moment de se coucher. I1 est à noter que les pastilles retard de ce genre destinées à être utilisées dans l'invention peuvent aussi être produites pour d'autres durées, par exemple, pour être utilisées entre les repas. La dose est calculée pour le double de la quantité nécessaire pour s'opposer à l'action de la quantité de biotine pouvant être libérée au cours de la période de temps qu'on désire couvrir, et la pastille doit se dissoudre en une période de temps qui est le double de celle-ci. Il va de soi que l'invention > est nullement limitée en ce qui concerne la forme des pastilles utilisées pour enfer- mer l'antagoniste de la biotine. I1 est avantageux que la base de la pastille soit constituée par une matière telle uen la carboxy-méthyl-cellulose, l'acide polyacrylique @@ des satstances similaires qui ne censtituent pas facilement une nourriture pour des micro-organismes; les gommes naturelles servent souvent d'aliment aux bactéries et aux moisissures et sont moint avantageuses.La Demanderesse n'entend également pas limiter la portée de son invention à la pastille retard particulière de 16 heures dcrsite ci-dessus; en effet, une pastille à ces multiples ayant une très forte concentration intérieure en antagoniste de la biotine et des pourcentages successivement moins élevés dans les couches extérieures peut assurer un taux de libre tion plus constant, mais le coût accru d'une pastille plus compl quée doit être considéré en le comparant avec le coût résultant de l'utilisation d'une quantité légèrement supérieure d'antiméta bolite de la biotine pour conserver l'efficacité, danse une pasti le plus simple à fabriquer. EXEMPLE 24 Pastille buccale à retard conçue pour une efficacité de 8 heures et contenant un antagoniste de la biotine du type inactivant. Base de pastille retard I00 grammes Avidine 4,93 mg On comprime cette composition pour obtenir des pastill durant I6 heures de I gramme chacune. On place deux pastilles dans la bouche au moment de se coucher, une près de chaque joue. EXEMFLE 25 Pastille buccale à retard d'une durée de 4 heures destinée à être utilisée entre les repas et contenant un antagonist de la biotine du tyre antimétabolite. Base de pastille à retard 100 grammes Desthiobiotine 2,97 mg On comprime cette composition pour obtenir des pastilles durant 8 heures et pesant I gramme chacune. On place deux pastilles dans la bouche entre les repas une près de chaque joue. EXEMPLE 26 Pastille buccale à retard d'une durée de S heures contenant des antagonistes de la biotine à la fois du type inactivant et du type antimétabolite. Base de pastille à retar 100 grammes Avidine 2,97 mg Desthiobiotine 2,97 mg On comprime cette composition pour obtenir des pastilles d'une durée de I6 heures pestant I gramme chacune. On place deux pastilles dans la bouche au moment de se coucher, une près de chaque joue. Considérations concernant les dangers éventuels pour la santé pouvant résulter de l'utilisation de l'invention. Etant donné que la biotine est une vitamine essentielle pour lthomme, il convient d'examiner les effets éventuels sur la fourniture et les réserves de cette vitamine qui pourraient résulter d'une utilisation maximale des particularités de la présente invention. Il y a certains facteurs significatifs qui entrent en ligne de compte et qui convient de considérer I. Les traitements ne visent que la biotine présente dans la bouche. Ils ne sont pas dirigés vers les réserves de biotine du corps en vue de diminuer leurs niveaux dans la bouche. Les quantités de biotine devant etre annihilées et les quantités des agents utilisées à cet effet mettent en jeu un éco-système représenté par moins de IO ml de salive à la fois, et la production totale d'une journée est indiquée comme étant au maximum de 1500 ml tant par le manuel "The Biochemists'Handbook" (Van Nostrand I962) que par l'ouvrage "Texbook of Biochemistry" de est & Todd (Mac Millan, I952). La première référence indique comme teneur en biotine de la salive 0X8 microgramme/litre. Même avec unnaximum de 2 litres de salive la quantité totale de biotine rendue inopérente ne s'élève qu'à I,6 microgramme/jour. Les antagonistes, même avec des surdosages de I00% ne peuvent, par conséquent, annuler l'action que d'un maximum de 3,2 microgrammes de biotine/jour. 2. Le corps humain qui représente un systeme beaucoup plus grand, reçoit sa biotine de deux sources (Recommended Dietary Allowances, publ.par NAS I974) a. des aliments : I00 à 300 microgrammes/jour b. de la microflore intestinale normale dans des proportions suffisantes pour présenter des niveaux représentant 3 à 6 fois la quantité provenant des aliments devant être éliminée comme surplus dans l'urine. Même en adoptant les valeurs minimales de biotine des aliments, on obtient des chiffres de 300 à 600 microgrammes qui sont au-dessus des besoins du corps. En comparant les données (I) indiquant les quantités de biotine pouvant être annihilées par l'utilisation de l'invention : soit plus de 3 microgrammes, avec (2) les surplus de biotine de 300 à 600 microgrammes, on peut dire raisonnablement que le risque d'un manque de biotine éventuel est extrèmement improbable. D'autres faits renforcent l'impression de confiance dans le maintien d'une fourniture satisfaisante de biotine pour le corps. Premièrement, le NAS n'a établi aucune prescription pour la biotine car cette vitamine est amplement fournie par notre alimentation. Dans une expérience de Sydenstricker (JAMA, in42, II8 :II99-I200), il a été démontré qu'il faut alimenter des sujets avec un régime alimentaire comprenant 30% de blanc d'oeuf pendant sept semaines avant d'observer les symptômes aigus de déficience en biotine; le dosage d'avîdine était assez massif pour pouvoir inactiver de l'ordre de 900 microgrammes de biotine/jour. I1 est difficile d'imaginer que la possibilité de priver le corps de moins de 4 microgrammes de biotine/jour en uti lisant l'invention puisse produire des effets similaires. X E V E N D I C A T I O t; w I. Compositions pour les soins dentaires choisies dans le groupe comprenant ires pâtes dentii'rice; les poudres dentifrice, les collutoires, les gommes à mâcher, les confiseries, les concentrés de revêtements dentaires et les pastilles buccales à retard comprenant des quantités optimales effectives de substances bloquant l'absorption de la biotine, qui ont une action négative sur le régime alimentaire des micro-organismes dont l'alimentation nécessite de la biotine, micro-organismes qui interviennent dans la production des caries dentaires et dans la formation d'acide dans la bouche, lesdites substances étant des antagonistes de la biotine. 2. Compositions selon la revendication I, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme d'un dentifrice. 3. Compositions selon la revendication I, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme d'une pâte dentl- frice. 4. Compositions selon la revendication I, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme d'une poudre dentifrice. 5. Compositions selon la revendication I, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme d'un collutoire. 6. Compositions selon la revendication I, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme d'une gomme à mâcher (chewing gum). 7. Compositions selon la revendication I, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme de confiseries. 8. Compositions selon la revendication I, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme de confiseries ayant une couche extérieure contenant de la biotine. 9. Compositions selon la revendication I, caractérisées en ce qu'elles se présentent comme un concentré produisant un revêtement dentaire. IO. Compositions selon la revendication I, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme de pastilles buc- cales à retard. II. Compositions pour soins dentaires choisies dans le groupe comprenant les pâtes dentifrice, des poudres dentifric, les collutoires, les gomines à mâcher, les confiseries, les concentrés de revêtement dentaire et les pastilles buccales à dissolution prolongée ou à retard comprenant des quan tités cptimales effectives de substances bloquant l'absorption la biotine, qui ont une action négative sur le régime alimentai re des micro- organismes dont l'alimentation nécessite de la bi tine, micro-organismes qui interviennent dans la production des caries dentaireseet dans la formation d'acide dans la bouche, lesdites substances étant des antagonistes de la biotine du typ inactivants. 12. Compositions selon la revendication II, caractéri sées en ce qu'elles se présentent sous la forme d'un dentifrice I3. Compositions selon la revendication II, caractéri sées en ce qu'elles se présentent sous la forme d'une pâte det frice. I. Compositions selon la revendication II, caractéri stes en ce qu'elles se présentent sous la forme d'une poudre de tifrice. 15. Compositions selon la revendication II, caractéri sées en ce qu'elles se présentent sous la forme d'un collutoire I6. Compositions selon la revendication II, caractéri sées es en ce qu'elles se présentent sous la forme d'une gomme a m (chewing gum). I7. Compositions selon la revendication II, caractéri sées en ce qu'elles se présentent sous la forme de confiseries. I8. Compositions selon la revendication II, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme dé confiseries ayant une couche extérieure contenant de la biotine. I9. Compositions selon la revendication II, caracttri sées en ce qu'elles se pressentent comme un concentré produisant un revêtement dentaire. 20. Compositions selon la revendication II, @aractéri- sees en ce qu'elles se présentent sous la forme de pastilles buc cales à retrd. CI Coirositijns pour les soins dentaires choisies dans le groupe comprenant les pâtes dentifrice, les poudres dentifrice, les collutoires, les gemmes à mâcher, les confiseries, les concentrés de revêtement dentaire et les pastilles buccales à dissolution prolongée ou à retard comprenant des quantités optimales effectives de substances bloquant l'absorption de la biotine, qui ont une action négative sur ie régime alimentaire des micro-organismes dont l'alimentation nécessite de la biotine, micro-organismes qui interviennent dans la production des caries dentaires et dans la formation d'acide dans la bou che, lesdites substances étant des antagonistes de la biotine du type inactivants. 22. Compositions selon la revendication 2I, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la norme d'un dentifrice 23. Compositions-selon la revendi ation 21, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme d'une pâte dentifrice. 24. Compositions selon la revendication 21, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme d'une poudre dentifrice. 25. Compositions selon la revendication 21, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme d'un collutoire. 26. Compositions selon la revendication 21, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme d'une gomme à mâcher (chewing gum). 27. Compositions selon la revendication 2I, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme de confiseries. 28. Compositions selon la revendication 21, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme de confiseries ayant une couche extérieure contenant de la biotine. 29. Compositions selon la revendication 2I, caractérisées en ce qu'elles se présentent comme un concentré produisant un revêtement dentaire. 30. Compositions selon la revendication 21, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme de pastilles buccales à retard. 31. Compcsitions pour les soins dentaires choisies dans le groupe comprenant les pâtes dentifrice, les poudres dentifrice, les collutoires, les tonme., à mâcher, les cenriseries, les concentrés de revêtement dentaire et les pastilles buccales à dissolution prolongée ou à retard comprenant des quantités optimales effectives de substances bloquant l'absorption de la biotine, qui ont une action négative sur le régime alimentaire des micro-organismes dont l'alimentation nécessite de la biotine micro-organismes qui interviennent dans la production des caries dentaires et dans la formation diacide dans la bouche, lesdites substances étant des antagonistes de la biotine à la fois du typE inactivants et du type antimétabolites. 32. Compositions selon la revendication 31, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme d'un dentifrice 33. Compositions selon la revendication 31, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme d'une pâte dentifrice. 34. Compositions selon la revendication 31, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme d'une poudre dentifrice. 5. Compositions selon la revendication 31, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme d'un collutoire. 36. Compositions selon la revendication 31, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme d'une gomme à mâcher. 37. Compositions selon la revendication 31, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme dé confiseries. 38. Compositions selon la revendication 31, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme de confiseries ayant une couche extérieure contenant de la biotine. 39. Compositions selon la revendication 31, caractérisées en ce qu'elles se présentent comme un concentré produisant un revêtement dentaire. 40; Compositions selon la revendication 31, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme de pastilles buccales à retard.