Brevet FR2497668A1 — publié le 19820716

Emulsions lipoprotéiques injectables, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique. La presente invention concerne des emulsions lipoproteiques injectables, un procéde original de préparation de ces émulsions, et leurs applications pour traiter des états pathologiques en relation notamment avec des problèmes nutritionnels. On connait dans ce domaine le rôle de certains lipides, acides amines et glucides. On sait mettre en oeuvre la perfusion veineuse de formulations de nutriments contenant notamment de tels éléments. De tels traitements sont généralement de longue duree, et le caractere injectable par voie veineuse des formulations impose des exigences strictes qui sont connues. Ces exigences ne sont pas toutes resolues actuellement, soit du fait des produits utilises ou des formulations injectables que l'on est capable de realiser, soit du fait des procédées connus de préparation qui ne permettent pas d'atteindre toutes les caracteristiques qui seraient souhaitables ou necessaires. On rencontre ainsi dans la pratique des problèmes notables voire sérieux, qui sont bien connus. On citera a titre d'exemples - le fait que chaque solute de lipides, acides aminés et glucides se trouve sépare : huile de soja emulsionnee, ou solution glucoses, ou lactosee, ou solution d'acides aminés à faible concentration, ils peuvent etre injectes simultanement, mais ne se mélangent pas - le fait que les émulsions lipidiques, pour demeurer stables, doivent entre conservées au froid ; elles ne sont pas autoclavables - le fait que les acides aminés provoquent des céphalées et des troubles hépatiques ; ils ne permettent pas le maintien du pouvoir lipoprotecteur du foie - le fait que les lipides forment des gouttelettes de diamètre supé rieur å 10 microns et provoquent parfois des obstructions de capil laires par agglutination ; - le fait que les veines supportent mal les perfusions répétées de glucose qui doit être injecté fréquemment, du fait de sa consom mation immédiate et totale par I'organisme, ne permettant pas ainsi les couvertures energétiques prolongées dans le temps. Ces problèmes se posent depuis de nombreuses annees avec une acuité plus ou moins grande selon l'état du patient, la duree du traitement, etc., mais, malgré l'intérêt qu'il y aurait à les résoudre, les travaux de recherche n'ont à ce jour pas abouti. L'invention permet de proposer des formulations lipoprotriques injectables par voie veineuse, ne presentant pas les inconvénients mentionnes ci-dessus. Ainsi, notamment, l'invention conduit à des formulations dont les principales caracteristiques sont les suivantes - possibilité d'incorporer au soluté, au moment de la fabrication, soit des substances liposolubles, soit des substances hydrosolubles, l'ensemble constituant un soluté complet et physiologique - possibilité d'incorporer toutes sortes de lipides permettant de résoudre des problèmes énergétiques ou plastiques (phospholipides et acides gras indispensables) ; - apport plastique de protéines tolérées non sensibilisatrics, utilisables par l'organisme sans provoquer de troubles comme l'auraient fait les acides aminés - la présentation de l'ensemble lipides-proteines se fait sous la forme de lipoprotéines analogues aux lipoproteines naturelles ;; - apport de glucides simples ou polymérisés - les conditions physicochimiques du produit permettent un équilibre biologique du milieu analogue à celui du plasma (isotonicité, pH = 7,35, pouvoir tampon) ; - apport calorique suffisant pour couvrir en une injection les besoins d'une journée ; - le solute est autoclavable et se conserve a la température ambiante - absence de sensibilisation aux protéines injectées. Le praticien ne manquera pas d'être etonné par le nombre de problèmes sérieux résolus simultanément et par le fait que le solute proposé soit autoclavable et se conserve à température ambiante. On savait en effet qu'un passage à l'autoclave provoque notamment, dans les formulations actuelles, l'hydrolyse des lipides. On savait egalement qu'il n'etait pas question de conserver des produits du type considére hors d'une armoire réfrigérante. Le procedé de préparation selon l'invention, qui est original et sera decrit ci-dessous, permet d'obtenir les résultats qui ont eté indiques, ainsi que d'autres résultats qui n'avaient pu être obtenus à ce jour, comme notamment des particules de diamètre inférieur à 0,1 /u, et l'incorporation dès le stade de fabrication de nombreux ingrédients utiles, selon plusieurs variantes possibles. La demanderesse a donc mis au point des compositions du type ci-dessus, présentant certaines caractéristiques spécifiques. La présence de bicarbonate de sodium à sensiblement 2,26 g/l est indispensable. I1 faut impérativement respecter une teneur de 0,40 g/l de chlorure de potassium (sauf pour une formulation spécifique : ce taux peut être dépassé pour les applications en cas de troubles cardiaques, par exemple 1,8 g/l). Le taux de protéines peut autre compris entre 55 et 65 g/l. On choisira de manière preférée un taux de caséine de 60 g/l. Par contre, une plus grande latitude peut entre accordée en ce qui concerne les substances énergétiques : glucides et lipides, jusqu'à concurrence de 40 g/l de lipides. Les taux de sucre recommandés sont de 5 à 10% par exemple, et les taux en oligo-éléments inférieurs à lO/co. - Vitamines et hormones, liposolubles et hydrosolubles : teneurs habituelles connues de l'homme du métier. - Antibiotiques, anti-inflammatoires et suppléments mineraux également, doses habituelles pour injections intraveineuses. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront décrits dans les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 On a prepare une émulsion lipoproteique selon l'invention à l'aide d'un appareil type APV, à laminage, permettant d'obtenir en trois passages, sur 7 min et avec 20C d'élévation thermique, un produit stable, constitue de particules de diamètre inférieur a 0,1 micron, non polaires, autoclavable à 1150C, durant 20 min, sans hydrolyse appréciable des lipides. Le produit renferme 60 gil de caséine acide, 2 g/l de bicarbonate de sodium, 1,8 g/l de chlorure de potassium, 0,3 g/l d'hydroxyde de magnésium, 6 g/l de limpides, 1 g/l de lécithine de soja eau, qsp 1000 ml. On peut y incorporer sucres, compléments vitamines, oligo-bléments, médicaments. Des formulations particulières peuvent entre obtenues à l'aide de caséinate de calcium pour avoir des mélanges hypercalciques. Certaines tolèrent 10 % de globulines dans le taux de proteines. Les divers composants ont pour mission d'apporter un complê- ment nutritionnel des éléments de l'équilibre acido-basique, ou eventuellement de corriger les troubles aigus de l'hypocalcémie, ou encore d'introduire sous forme physiologique des substances qui ne peuvent entre injectées autrement. EXEMPLE 2 La formulation decrite dans l'exemple 1 peut. bigre adaptee en fonction de l'application thérapeutique envisagée - apport calorique en réanimation : formule enrichie en lipides a chaînes courtes, - apport plastique en cas de malnutrition : augmentation du taux de protéines (absence de protéines), - apport minéral dans les troubles de la parturition et les desequilibres neuro-végétatifs : formule au caséinate de calcium et enrichie en magnésium. Les formulations peuvent etre enrichies par 12% de lipides (triglycerides à channes moyennes) 12% de protéines (globulines) 5% de calcium 17 de magnesium. EXEMPLE 3 Par le procédé decrit dans l'exemple 1, on a preparé l'emulsion selon l'invention suivante caséine alcalino-soluble 60,00 g bicarbonate de sodium 2,26 g chlorure de potassium 0,40 g lécithine de soja 0,50 g Labrafac lipo tri-caprylo- 40,00 g caprate de glycérol vitamines (Hydrosol polyvitamine 50 gouttes Labaz) eau qsp 1000 g Résultats A. Chez le lapin, animal réactif par excellence, on a relevé : - tolerance chronique parfaite, - pas de sensibilisation à la caseine, - utilisation des nutriments en totalite par l'animal, - aucune modification des constantes sanguines. B. La formulation de l'exemple 3 a également été testee chez le lapin par voie veineuse. Elle s'est révélée bien tolérée jusqu'à des taux pouvant atteindre 20 % de sa masse sanguine. C. Comparé a l'intralipide (émulsion d'huile de soja a 20 % dans de l'eau glycérinée et additionnée de lécithine de soja), le produit selon l'invention est intéressant, notamment pour les raisons suivantes - il n'engendre pas d'accidents emboliques, - il apporte toute la gamme de nutriments, - son equilibre acido-basique s' oppose à toute acidose metabolique. Conditions de l'essai chez le lapin - lapin Blanc de Bouscat - dose : 2 ml/kg/j - durée : 4 mois. Aplications therapeutigues - toutes interventions chirurgicales excluant temporairement la prise orale de nourriture, - traitement de l'enfant prive d'absorption intestinale normale, - reanimation des denutris, - traitement des paralysies liées a l'accouchement, - traitement symptomatique des troubles nerveux. En conclusion, le produit selon l'invention est original, efficace, maniable sans precautions notoires, et permet une grande gamme de variantes dans son utilisation en pathologie pour assurer la régulation de problèmes d'ordre nutritionnel. REVENDICATIONS 1. Emulsions lipoprotéiques injectables utiles notamment pour le traitement des états pathologiques liés a des problemes nutritionnels, caractérisées en ce qu'elles contiennent notamment - 55 à 65 g/l de protéines - sensiblement 2,26 g/l de bicarbonate de sodium ; - 0,40 g/l de chlorure de potassium (ou une valeur supérieure dans le cas de troubles cardiaques) ; ainsi que des éléments énergétiques complémentaires et éventuellement des médicaments associés. 2. Emulsions injectables selon la revendication 1, caractérisées en ce que les éléments complémentaires sont choisis parmi - glucides et lipides, jusqu' concurrence de 40 g/l de lipides ; - sucre : 5-107. environ - oligo-eléments : - vitamines et hormones liposolubles et hydrosolubles. 3. Emulsions injectables selon la revendication 1 ou 2, caractérisées en ce que les médicaments associés sont choisis parmi les anti-inflammatoires, les antibiotiques et les suppléments minéraux aux doses pour injection. 4. Emulsion injectable selon la revendication l ou 2, caractérisée en ce qu'elle contient 60 g/l de caséine acide, 2 g/l de bicarbonate de sodium, 1,8 g/l de chlorure de potassium, 0,3 g/l d'hydroxyde de magnésium, 6 g/l de lipides, 1 g/l de lécithine de soja, eau, qsp 1000 ml. 5. Emulsion injectable selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient caséine alcalino-soluble 60,00 g bicarbonate de sodium 2,26 g chlorure de potassium 0,40 g lécithine de soja 0,50 g Labrafac lipo R (tri-caprylo- 40,00 g caprate de glycérol) vitamines (Hydrosol polyvitaminé Labaz) eau qsp 1000 g 6. Procédé de préparation des émulsions selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on utilise un appareil type APV, a laminage, permettant d'obtenir en trois passages, sur 7 min et avec 20C d'élévation thermique, un produit stable, constitué de particules de diamètre inférieur a 0,1 micron.