Brevet FR2492818A1 — publié le 19820430

La présente invention, réalisée au Centre de Recherches PIERRE FABRE, concerne de nouveaux dérivés de glycylanilides substitués, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicament. Les nouveaux dérivés de l'invention répondent a la formule générale I dans laquelle : X représente un atome de chlore, de fluor, de brome ou d'iode, les deux atomes X ne pouvant pas représenter simultanément un atome de chlore; R représente un atome d'hydrogêne ou un groupe alcoyle inférieur ; R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogne, les groupes alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, cycloalcoyle de 3 6 chainons éventuellement substitués par un radical alcoyle inférieur ; ils peuvent en outre former avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle azoté comprenant éventuellement un second hétéro atome choisi parmi ltoxygène et l'azote à la condition toutefois que lorsque R1 = H, R2 soit différent d'un alcoyle inférieur ou d'un groupe hydroxy alcoyle inférieur et R1 et R2 ne peuvent être simultanément un groupe alcoyle inférieur. Dans la présente demande les radicaux alcoyle ainsi que les fragments alcoyle d'autres substituants désignent des groupes alcoyle à chaine linéaire ou ramifiée, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec.butyle, tert.-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, tert.pentyle, hexyle, isohexyle. Les groupes alcényle peuvent être choisis parmi les groupes allyle, butényle, pentadiényle, etc. Les groupes alcynyle peuvent être choisis parmi les groupes éthynyle, propargyle, etc. Les hétérocycles seront choisis par exemple parmi les groupes pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrinidinyle, pyridazinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, morpholinyle, etc. L'invention s'applique également aux sels des composés de formule (I) obtenus avec des acides therapeutiquement acceptables. A titre d'exemples non limitatifs de sels d'addition thérapeutiquement acceptables, on peut citer les sels d'acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, phosphorique et sulfurique et les sels d'acides organiques tels que les acides succinique, maléique, fumarique et citrique. La présente invention concerne également un procédé de préparation de compose de formule (I) caractérisé en ce que l'on condense un composé de formule (II) dans laquelle X et R ont les significations données à propos de la formule générale (I) et Y représente un atome d'halogène avec une amine de formule générale (III) dans laquelle R1 et R2 ont les significations données a propos de la formule générale (I). Les intermédiaires de synthèse de formule (II) peuvent être préparés à partir d'amino benzophénones obtenues: par condensation d'anilines substituées avec du chlorure de benzoyle substitué en utilisant du chlorure de zinc comme catalyseur (L.H. STERNBACH, R.I.FRYER, W.METLESICS, G.SACH, et A.STEMPEL, J.Org.Chem.1962,27). L'alcoylation sélective des amino-benzophénones peut être effectuée par catalyse par transfert de phase1 par exemple selon le procédé décrit par G.MOUZIN et H.COUSSE dans le brevet français n 78 26918 apprtenant à la demanderesse. Les diverses amino-benzophénones sont ensuite traites selon le schéma réactionnel suivant : L'invention concerne enfin l'application des composés de formule générale (I) en tant que médicaments doués d'une activité sur le système nerveux central et en particulier, en tant qu'agents anxiolytiques, sédatifs, anti-convulsifs, hypnotiques ou comme agent de relaxation musculaire. La présente invention sera décrite ci-apres plus en détail à propos des exemples non limitatifs suivants Exemple 1 N-méthyl N-ss hydroxyéthyl (orthofluoro benzoyl-2' chloro4') glycylanilide A une suspension de 5,35 g (0,0164 mole) de dichloro2,4' ortho fluoro benzoyl-2' acétanilide dans 50 cm d'acétone, on ajoute 2,75 cm3 (0,034 mole) de N-méthyl éthanolamine. On chauffe 12 heures à reflux, puis on évapore la phase organique. On reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle et on extrait par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (N). La phase aqueuse est traitée par une solution bicarbonatée et extraite à l'éther éthylique. On sèche sur sulfate de sodium la phase éthérée, on filtre, et on évapore jusqu'à siccité. Le résidu obtenu est recristallisé dans un mélange hexane/acétate d'éthyle. On récupère avec un rendement de 65 % le produit de formule Formule brute : C18H18Cl F N2 03 Masse moléculaire : 364,8 Cristaux : jaunes Point de fusion : 890C Spectre IR (KBr) V cm-1 : 34003400 (OH alcool primaire) 3240 ( N-H amide) 2 1697 (C=O amide) et 1635 (C=O cétone). Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle -éther de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - Rf : 0,11. Exemple 2 Fumarate acide be N-cyclohexyl N' méthyl ortho fluoro benzoyl-2' chloro-4' glycylanilide a) Préparation de la méthylamino-2 fluoro-2'chloro-5 benzophénone A une solution de 20 g (0,08 mole) d'amino-2 fluoro2' chloro-5 benzophénone dans 100 cm de tétrahydrofuranne, on ajoute successivement 1,28 g (0,004 mole) de bromure de tétrabutylammonium, 10,9 g (0,275 mole) de soude finement broyée et 18,9 g (0,2 mole) de sulfate de méthyle. On chauffe 2 heures à reflux puis on évapore le tétrahydrofuranne sous pression réduite. Le résidu est extrait à l'éther éthylique, on lave à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium.Après filtration, évaporation et recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle/éther de pétrole, on récupère avec un rendement de 70 % le produit désiré. Point de fusion 1210C. Cristaux jaunes. b) PréEaration du N-methyl ortho fluoro benzoyl-2' chloro- 4' bromo-2 acétanilide On dissout 14,35 g (0,054 mole) de méthylamino-2 fluoro-2' chloro-5 benzophénone dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute de la glace pilée, puis 6,2 cm3 (0,07 mole) de bromure de bromacétyle. On agite une heure, on dilue avec 100 cm3 d'eau, on décante, on lave à la soude (N) puis à l'eau jusqu'à neutralité. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, après filtration on évapore la phase organique jusqu'à siccité. Le résidu obtenu est recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/éther de pétrole 30/70. On récupère avec un rendement de 70 % le produit désiré. Point de fusion : 760C. Cristaux jaune clair. c) PréEaration du fumarate acide du N-cyclohçxyl N' méthyl ortho fluoro benzozyl-2' chloro-4' glycylanilide A une solution de 3,84 g (0,01 mole) de N-méthyl ortho fluoro benzoyl-2' chloro-4' bromo-2 acétanilide dans 50 cm3 d'acétone, on ajoute 3,45 cm3 (0,03 mole) de cyclohexylamine et on agite 4 heures à température ambiante. On évapore l'acétone et on traite le résidu par une solution bicarbonatée, on extrait à l'acétate d'éthyle. On décante, on lave à l'eau jusqu'd neutralité, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore la phase organique. L'huile résiduelle est salifiée par l'acide fumarique. On obtient avec un rendement de 70 8'le produit de formule Formule brute : C26H28 C1 F N2 O6 Masse moléculaire : 518,9 Cristaux : beige Point de fusion : 1610C Spectre IR (KBr) V cm 1 1672 (C=O cétone et amide). Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol-acide acétique-eau 6/2/2 - révélation : W et iode - Rf : 0,35. Exemple 3 Chlorhydrate de N-méthyl ortho fluoro benzoyl-2' chloro-4' morpholino-2 acétanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2c, mais en condensant le N-méthyl ortho fluoro benzoyl-2' chloro-4' bromo-2 acétanilide sur la morpholine, et en salifiant par l'acide chlorhydrique on obtient avec un rendement de 75 % le produit de formule : Formule brute : C20H21 C12 F N2 03 Masse moléculaire : 427,3 Cristaux : jaune clair Point de fusion : 210C Spectre IR (KBr) V cml :1665 (C=O cétone et amide) Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol-acide acétique-eau 6/2/2 - révélation : W et iode - Rf : 0,60. Exemple 4 Chlorhydrate de N-N-bis (8 hydroxy éthyl) N' méthyl (ortho fluorobenzoyl-2' chloro-4') glycylanilide D'une manibre similaire à celle décrite dans l'exemple 2c, mais en condensant le N-méthyl ortho fluoro benzoyl2' chloro-4' bromo-2 acétanilide sur la diéthanolamine, et en salifiant par l'acide chlorhydrique, on obtient avec un rendement de 80 % le produit de formule Formule brute :C20H23 C12 FN2 04 Masse moléculaire : 445,3 Cristaux : blancs Point de fusion : 1890C Spectre IR (KBr) V cm 1 : 3310 (OH alcool), 1670 (C=O cétone et amide) Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : méthanol-chloroforme 50/50 - révélation : W et iode - Rf : 0,83. Exemple 5 Chlorhydrate du N-cyclopentyl ' méthyl (ortho fluoro benzoyl-2' chloro-4') glycylanilide D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 2c, mais en condensant le N-méthyl ortho fluoro benzoyl2' chloro-4' bromo-2 acétanilide sur la cyclopentylamine et en salifiant par l'acide chlorhydrique on obtient avec un rendement de 60 % le produit de formule Formule brute : C21H23 C12 F 2 02 Masse moléculaire : 425,3 Cristaux : blanc cassé Point de fusion : 2300C Spectre IR (KBr) V cml : 1693 (C=O cétone et amide), 1618 (C=C aromatique) Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : méthanol-chloroforme 50/50 - révélation :W et iode - Rf : 0,41. Exemple 6 Maléate de N(méthyl-2' allyl) N' méthyl (ortho fluoro benzoyl-2' chloro-4') glycylanilide D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 2c, mais en condensant le N-méthyl ortho fluoro benzoyl-2' chloro-4' bromo-2 acétanilide sur la méthyl-2 allylamine et en salifiant par l'acide maléique on obtient le produit de formule :: Exemple 7 N(diméthyl-1-1 propargyl) N' méthyl (ortho fluoro benzoyl-2' chloro-4') glycylanilide D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 2c, mais en condensant le N-méthyl ortho fluoro benzoyl-2' chloro-4' bromo-2 acétanilide sur la diméthyl 1-1 propargylamine, on obtient le produit de formule Exemple 8 Chlorhydrate de N-cyclopropyl N' éth 1 (ortho bromo benzoyl-2 chloro-4') glycylanilide D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 2c, mais en condensant le N-éthyl ortho bromo benzoyl-2' chloro-4' bromo-2 acétanilide sur la cyclopropylamine, et en salifiant par l'acide chlorhydrique, on obtient le produit de formule Exemple 9 Chlorhydrate du N-cyclopentyl N' méthyl (ortho iodo benzoyl-2' chloro-4') glycylanilide D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 2c, mais en condensant le N-méthyl ortho iodobenzoyl-2' chloro-4' bromo-2 acétanilide sur la cyclopentylamine et en salifiant par de l'acide chlorhydrique, on obtient le produit de formule Exemple 10 Chlorhydrate de N-N-bis (B hydroxyéthyl) N' méthyl (ortho bromo benzoyl-2' bromo-4') glycylanilide D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 2c, mais en condensant le N-méthyl ortho bromo benzoyl-2' bromo-4' acétanilide sur la diéthanolamine, et en salifiant par l'acide chlorhydrique, on obtient le produit de formule Propriétés pharmacologiques A) Tests utilisés 1) Etude de la toxicité Les composés les plus intéressants de la présente invention ont été soumis à des contrôles de toxicité. La dose létale de quelques composés de l'invention est rapportée dans le tableau I. Elle a été recherchée par voie orale et calculée selon la méthode de Miller et Tainter (Proc. Soc. Exp. Billa Med. 1944, 57,261). 2) ActivitE dans l'essai sur la tige tournante~(RoXa~Rod) On réalise cet essai sur des souris miles de souche Swiss. On place la souris sur une tige de bois d'un diametre de 3 cm, tournant à raison de 5 tours par minute. On choisit les souris qui peuvent rester sur la tige pendant au moins 3 minutes au cours d'essais successifs et on rassemble par groupe de 10 pour l'essai de chaque dose. Si la souris tombe de la tige en moins de deux minutes, on considère le composé essayé comme efficace. Les résultats sont exprimés, à propos de quelques composés de l'invention, en DE50 selon : N.W. DUNHAM et T.S. MIVA (J.Amer. pharm. Asso., 1957,46,208). 3) Activité antagoniste au pentétrazol Ce test est réalisé sur un groupe de 10 souris mâles de souche Swiss. Dans un délai de 15 minutes après l'injection sous-cutanée de 125 mg/kg de pentétrazol, les souris ont des convulsions toniques dont l'issue est fatale. Pour l'essai, on administre par voie orale les composés 60 minutes avant l'injection de pentétrazol. Des résultats obtenus avec quelques exemples de composés de l'invention sont exprimés par la dose efficace DE50 selon GOODMANN et coll. (J.Pharmacol. 108, 1953). B) Résulta TABLEAU I Toxicité v.o. Rota-Rod pentétrazol v.o. A DE50 mg/kg v.o. DE50 mg/kg DE50 mg/kg -IN ~ > 1000 8 1,1 H mN -N O > 1000 11 1 'w -NC > 1000 10 0,5 H2-CH20H -rC > 1000- 7 0,6 H Applications thérapeutiques Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques et de leur faible toxicité, les composés objet de la présente invention peuvent être utilisés en therapeutique, en particulier dans le traitement de l'anxiété et des névroses. Ces composés et leurs sels d'addition d'acides thérapeutiquement compatibles peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques adaptées a 1' administration entérale ou parenterale, avec par exemple, l'eau, le lactose, la gélatine, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les gommes, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, etc. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, capsules, etc., ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Les préparations pharmaceutiques sous une forme appropriée à l'injection sont préférées Ces préparations peuvent être soumises à des opérations pharmaceutiques classiques telles que stérilisation et/ou peuvent contenir des adjuvants par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification, des composés-tampons, etc. Les dosages, auxquels les composés actifs et leurs sels d'addition d'acide thérapeutiquement compatibles peuvent être administrés, peuvent varier dans des proportions importantes selon l'état du patient. Un dosage quotidien d'environ 0,01 mg à 1 mg par kg de poids corporel est toutefois préféré. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être utilises en médecine interne, par exemple dans le traitement d'états pathologiques organiques, tels que l'hypertension artérielle et les coronarites, accompagnés et aggravés par un état anxieux ; en médecine psychosomatique, par exemple pour le traitement de l'asthme, des ulcères gastroduodénaux, des colopaties et d'autres affections digestives fonctionnelles, ainsi qu'en psychiatrie, par exemple pour les traitements d'états d'agitation anxieux chez les sujets psychotiques. Bien entendu, la présente invention ne se trouve pas limitée aux exemples particuliers mentionnés à simple titre illustratif, mais il est parfaitement possible, sans pour autant sortir du cadre de l'invention, d'en imaginer un certain nombre de variantes et de modifications. REVENDICATIONS 1/ Nouveaux dérivés d'ortho halogéno benzoyl-2 halogEno-4 glycylanilides répondant à la formule générale I dans laquelle X représente un atome de chlore, de fluor, de brome ou d'iode, les deux atomes X ne pouvant pas être simultanément un atome de chlore R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur ;; R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et sont choisis parmi l'hydrogène, les groupes alcoyle inférieur, hydroxy alcoyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, un cycloalcoyle de 3 à 6 chaînons éventuellement substitués par un radical alcoyle inférieur ils peuvent en outre former avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un hétérocycle azoté comprenant éventuellement un second hété roatome choisi parmi l'oxygène et l'azote à la condition toutefois que lorsque R1 = H, R2 soit différent d'un alcoyle inférieur ou d'un groupe hydroxy alcoyle inférieur et R1 et R2 ne peuvent être simultanément un groupe alcoyle inférieur, ainsi que leurs sels obtenus avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables. 2/ Composés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R représente un radical alcoyle inférieur de préférence le radical méthyle. 3/ Composés de formule générale I caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi - le N-méthyl N-ss hydroxyéthyl (orthofluoro benzoyl-2' chloro-4') glycylanilide - le fumarate acide de N-cyclohexyl N' méthyl ortho fluoro benzoyl-2' chloro-4' glycylanilide; - le chlorhydrate de N-méthyl ortho fluoro benzoyl-2' chloro-4' morpholino-2 acétanilide - le chlorhydrate de N-N-bis (ss hydroxy éthyl) N' méthyl (ortho fluorobenzoyl-2' chloro-4') glycylanilide ; - le chlorhydrate du N-cyclopentyl N' méthyl (ortho fluoro benzoyl-2' chloro-4') glycylanilide - le maléate de N(méthyl-2' allyl) N' méthyl (ortho fluoro benzoyl-2' chloro-4') glycylanilide ;; - le N(diméthyl-l-l propargyl) N' méthyl (ortho fluoro fluoro-2' chloro-4') glycylanilide - le chlorhydrate de N-cyclopropyl N' éthyl (ortho bromo benzoyl-2 chloro-4') glycylanilide - le chlorhydrate du N-cyclopentyl N' méthyl (ortho iodo benzoyl-2' chloro-4') glycylanilide - le chlorhydrate de N-N-bis (ss hydroxyéthyl) N' méthyl (ortho bromo benzoyl-2' bromo-4') glycylanilide. 4/ Procédé de préparation des-composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 3, carac térisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un halogéno acétamide de formule générale il dans laquelle : R et X ont les significations données dans la reven dication 1, et Y représente un atome d'halogbne avec une amine de formule III dans laquelle R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1. 5/ A titre de médicaments nouveaux les composés de formule générale I selon lune des revendications 1 à 3. 6/ Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principes actifs au moins un composé de formule générale I selon l'une des revendications 1 a 3. 7/ Compositions pharmaceutiques selon la revendication 6, caractérisées en ce qu'elles contiennent d'autres principes actifs venant compléter ou renforcer l'action thérapeutique des composés de formule générale I.