Brevet FR2488889A1 — publié le 19820226

L'invention a pour objet des bêta-diéthylaminoéthylphtalimides ainsi que la préparation de ces composés substitués en position 3 ou 4 par une amine ou un groupe nor-butylamine (formule I) ou en position 3 par le groupe hydroxyle ou un groupe alcoxy inférieur (formule IV). L'invention couvre aussi la préparation des acides 3-alcoxyphtaliques (formule II) et des anhydrides correspondants des acides 3-alcoxyphtaliques (formule III) qui n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature et qui sont utilisés comme des composés de départ pour la préparation de bêta-diéthylaminoéthylphtalimides substitués en position 3 par le groupe hydroxyle ou par un groupe alcoxy inferieur (formule IV). L'invention concerne aussi l'utilisation des bêta-diéthylaminoéthylphtalimides comme médicament, ainsi qu'un procédé pour leur préparation. On connalt déjà, notamment par les articles suivants : S.I. Kanewskaya and V.B.Brasyunas, Zhur. Obshchei Khim. 29, 1930-1932 (1959) and C.A., 54, 8710 a-e (1960), des phtalimides ayant des groupes alcoxy en position 4. Certains phtalimides de formule générale (I) et de formule générale (IV) possedent à la fois un effet anesthésique local et une activité anti-arythmique qui sont, de manière positive, supérieurs à ceux de produits connus comme la novésine et la lidocaine. On donnera maintenant, pour qu'on puisse s'y reporter facilement, les formules générales (I) à (IV) dans laquelle R est choisi entre H et nor-C4H9 dans laquelle R est choisi entre C2H5, nor. -C3H7 et nor-C4H9 ; dans laquelle R est choisi entre nor. -C3H7 et nor. -C4Hg ; dans laquelle R est choisi entre H, CH3,.C2H5, nor.C3H7 et nor. C4H9. On donnera maintenant, sans intention limitative, plusieurs exemples de préparation de plusieurs produits conformes à l'invention, conformément au procédé de l'invention. Exemple 1 Préparation de 3-amino-bêta-diéthylaminoéthylphtalimide (Ia) On a chauffé jusqu'à 170 C pendant 60 à 90 minutes un mélange de 0,1 mole d'acide 3-aminophtalique et de 0,11 mole de N,N-diéthyléthylènediamine. On a fait cristalliser à partir d'essence le produit ainsi obtenu ou on l'a soumis à extraction à l'aide d'un solvant apolaire (tel que le benzène) et on a chromatographié la solution sur de l'alumine en éluant avec le même solvant; on a obtenu le compose donné en titre sous forme de cristaux jaunes fondant à 640C -660C. Le rendement a été de 50% environ du rendement théorique. Le chlorhydrate du produit fond à 2480C-2510C. Exemple 2 Préparation de 4-amino-beta-diéthylaminoéthylphtalimide (Ib) On a observé un rendement de 60% environ du rendement théorique en opérant d'une manière similaire à celle de l'exemple 1 pour l'isomère 3-amino. Le produit se presente sous forme de cristaux jaunes ayant un point de fusion de 850C-88"C. Le chlorhydrate correspondant fond à 2370C-24O0C. Exemple 3 Préparation de 3 -butylamino-bêta-di éthylaminoéthylphtalimide (Ic) A un mélange maintenu en agitation et chaud de 1 mole du composé (Ia), d'acide acétique glacial (4 moles, de poudre de zinc (4 moles) et d'un excès de benzène, on a ajouté goutte à goutte une solution de 1,1 mole de butanal dans un solvant apolaire. On a tenu le mélange sous reflux en ayitant pendant 90 à 120 minutes, après quoi on l'a soumis à filtration pendant qu'il était encore chaud et on a lavé le résidu sur le filtre à l'aide d'acide acétique. On a soumis le filtrat à évaporation jusqu'à siccité sous vide et on a fait dissoudre dans l'eau le résidu huileux. On a rendu alcaline la solution aqueuse à l'aide de NaOH 10% puis on l'a soumise à extraction avec un solvant chloré. On a fait sécher les extraits et on les a soumis à évaporation jusqu'à siccité sous vide. On a repris le résidu huileux avec du benzène et on a soumis la solution à chromatographie sur de l'alumine neutre. On a obtenu le composé (Ic) sous forme d'une huile jaune avec un rendement de 58% environ du rendement théorique. Le chlorhydrate est un solide jaune fortement hygroscopique qui fond à 910C-940C dans un tube capillaire fermé. Exemple 4 Préparation de 4-butylamino-bêta-diéthylaminoéthylphtalimide (ira) On a obtenu ce composé avec un rendement de 50% environ du rendement théorique sous forme d'une huile jaune en partant du composé (Ib) de l'exemple 2 et en opérant d'une manière apparentée à celle décrite ci-dessus pour l'isomère 3-butylamino (Ic) de l'exemple 3. Le chlorhydrate est un solide jaune fortement hydroscopique ayant un point de fusion de 130 C-133 C dans un tube capillaire fermé. Exemple 5 Préparation de l'acide 3-éthoxyphtalique (tic) A une solution de 10 millimoles de l'acide 3-hydroxyphtalique (ou de l'anhydride de l'acide) dans 16 ml environ d'une solution à 10% de NaOH, on a ajouté 50 millimoles d'un halogénure d'éthyle. On a maintenu sous reflux le mélange en réaction pendant 24 heures. Après refroidissement on a soumis le mélange à extraction à l'aide de chloroforme puis on l'a rendu acide avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le précipité tel qui s'est formé a été recueilli et soumis à cristallisation à partir d'eau et on a obtenu l'acide 3-éthoxyphtalique sous forme de cristaux jaune pâle ayant un point de fusion de 1770C-l800C, le rendement étant de 65% environ de la théorie. L'anhydride de cet acide 3-éthoxyphtalique a déjà été décrit dans la littérature : Michio Takido, Chem. Pharm.Bull., 6, 397 400 (1958) and C.A. 53, 3168f (1959). Exemple 6 Préparation de-l'acide 3-nor. propoxyphtalique (nid) et de son anhydride (IIId) On a préparé le composé IId selon le meme processus que celui décrit pour l'acide 3-éthoxyphtalique. Après cristallisation à partir d'eau, on a obtenu le composé IId sous forme d'un produit cristallin jaune pâle ayant un point de fusion de 1870C-1900C avec un rendement de 64% de la théorie. Le composé IIId a été obtenu par sublimation de l'acide 3-nor.propoxyphtalique à 160t-180 C sous une pression absolue de 0,3 à 0,2 mm Hg : c'est un produit cristallin jaune pâle ayant un point de fusion de 1210C-1240C. Exemple 7 Préparation de l'acide 3-nor.butoxyphtalique (IIe) et de son anhydride (IIIe) On a préparé le composé IIe selon le même processus que celui décrit pour l'acide 3-éthoxyphtalique. Après cristallisation à partir du benzène, on a obtenu le composé IIe qui est un produit cristallin jaune pâle ayant un point de fusion de 1450C-148"C, avec un rendement de 33% environ de la théorie. On a obtenu l'anhydride de cet acide par sublimation de l'acide 3-nor.butoxyphtalique à l600C-1800C sous une pression absolue de 0,3-0,2 mm Hg; c'est un produit cristallin jaune pâle ayant un point de fusion de 129"C- -13O0C. Exemple 8 Préparation de 3-hydroxy-bêta-diéthylaminoéthylphtalimide (IVa) On a fait chauffer jusqu'à 100C-1700C pendant 60 à 90 minutes une mole d'anhydride de l'acide 3-hydroxyphtalique et de 2 à 2,1 moles de N,N-diFthyléthylènediamine. Après refroidissement on a fait dissoudre le produit dans HC1 dilué et on a neutralisé la solution avec un alcali. Le précipité tel qu'il s'est formé a été recueilli et purifié par cristallisation à partir du benzène. Le produit jaune obtenu (IVa) fond à 134 C-136 C. Le rendement a été de 40% environ de la théorie. Le chlorhydrate correspondant fond à 1830C-1850C. Préparation des 3-alcoxy-bêta-diéthylaminoéthylphtalimide (IVb, IVc, IVd, IVe) Exemple 9 Préparation de 3-méthoxy-bêta-diéthylaminoéthylphtalimide (IVb) On a fait chauffer jusqu'à 170"C pendant 60 à 90 minutes une mole d'anhydride de l'acide 3-méthoxyphtalique (ou de l'acide correspondant) et 1,1 mole de N,N-diéthyi éthylènediamine. On a fait cristalliser le produit de la réaction à partir d'essence de pétrole ou on l'a soumis à extraction à l'aide de benzène pendant qu'il était chaud et on a chromatographié la solution sur de l'alumine en éluant avec du benzène. Le produit jaune pâle ainsi obtenu fond à 580C-6O0C. Le rendement a été de 40% environ de la théorie. Le chlorhydrate correspondant fond à 179"C-1810C. Exemple 10 Préparation de 3-éthoxy-bêta-diéthylaminoéthylphtalimide (IVc) I1 a été préparé selon le même processus que celui décrit pour le 3-méthoxy-bêta-diéthylaminoéthylphtalimide. Après cristallisation à partir de l'éther de pétrole, le composé recherché a été obtenu sous forme d'un produit cristallin blanc ayant un point de fusion de 700C -720C, avec un rendement dé 66% de la théorie. Le chlorhydrate correspondant est un produit cristallin blanc ayant un point de fusion de 1720C-175"C. Exemple 11 Préparation de 3-nor .propoxy-bêta-diéthyîaminoéthylphtali- mide (IVd) Ce composé a été préparé selon le même processus que celui qui a été adopté pour la préparation de 3-méthoxy -bêta-diéthylaminoéthylphtalimide (exemple 10, iVb). Par extraction, avec de l'éther de pétrole, du mélange en réaction on a obtenu le composé recherché sous forme d'une huile jaune pâle, avec un rendement de 81% de la théorie. Le chlorhydrate correspondant est un produit cristallin blanc ayant un point de fusion de 1520C-1560C. Exemple 12 Préparation de 2-nor.butoxy-bêta-diéthylaminoéthylphtalimide (IVe) Ce composé a été préparé selon le même processus que celui décrit pour la préparation de 3-méthoxy-bêta -diéthylaminoéthylphtalimide (IVb) de l'exemple 10. Après extraction du mélange en réaction à l'aide d'éther de pétrole, on a obtenu le composé recherché sous forme d'une huile jaune pâle, avec un rendement de 90% de la théorie. Le chlorhydrate correspondant est un produit cristallin jaune pâle ayant un point de fusion de 1360C-1400C. Tous les produits décrits ci-dessus ont été soumis à analyse pour la détermination de leur teneur en C, H et N et les valeurs trouvées ont montré une différenoe de + 0,32 par rapport aux valeurs calculées. Les spectres IR et RMN ont demontré sans équivoque qu'ils ont la structure qui a été indiquée. Essais pharmacologiques pour l'étude de l'effet anesthésique local. Le tableau qui suit montre le résultat des essais de comparaison entre le produit essayé, la novésine et la lidocaine, pour démontrer l'efficacité d'un produit conforme à l'invention qui a été désigné par le repère ADF7. Etude de l'effet anesthésique local sur le lapin par l'essai dit du réflexe cornéen (4) Substances Dosage en Moment (2) (3) ED84 - ED50 - ED 16 sous forme microgram- Base du pio chlorhy- mes dans (Stim/ (en mn STIM. # ES/mn Activité Durée en microgrammes dans la drate le sac con- mn) après % en mn sac conjonctival jonctival le trai (l) tement NOVESINE 20 14,63 15 48,85 # 8,81 - 40,08 30 40 11,12 15 71,56 # 9,16 - 68,00 60 70 12,16 15 88,44 # 4,92 - 86,84 60 64,00 - 25,50 - 10,00 200 12,31 10 100,00 -100,00 > 130 400 9,20 5 100,00 -100,00 > 130 LIDOCAINE 400 7,78 30 29,77 # 5,39 - 23,84 50 500 8,37 10 41,00 # 5,94 - 35,61 65 1500 9,50 10 63,00 # 6,15 - 59,66 120 2700 - 900,00 - 295 2000 11,56 10 79,00 # 9,54 - 76,08 120 3000 11,87 5 88,83 # 5,35 - 87,32 > 130 ADF 7 15,62 14,12 20 33,50 # 4,83 - 22,55 45 31,25 14,62 15 57,83 # 6,87 - 50,40 65 68,50 - 30,00 - 12,7 62,50 11,29 10 84,50 # 6,008 - 85,51 100 125,00 18,49 5 100,00 -100,00 > 130 (1) Méthode dérivée de l'article de J. Boberg-Ans, Acta Ophthalmologica, 34, 149 (1956). (2) Les chiffres retenus sont les valeurs moyennes des stim/mn comptées au moment du pic et de celles comptées aux moments des contrôles précédent et suivant immédiatement. (3) ####### # #### = % d'activité. (4) Déterminé selon lItchfield J., and Wilcoxon, F., J. Pharmacol., 95, 99 (1949). On trouvera en annexe des graphiques qui sont destinés à mieux illustrer l'action anesthésique et l'action anti-arythmique des composés de l'invention. Dans ces dessins - la figure 1 est un graphique qui se rapporte à l'activité anesthésique locale mesurée par le réflexe cornéen sur des lapins, l'axe des abscisses portant les moments des contrôles en minutes et l'axe des ordonnées portant les stimulations par minute - la figure 2 est un graphique analogue à celui de la figure I pour le même sujet - la figure 3 est un graphique comparatif qui se rapporte à l'activité anti-arythmique du composé de l'invention utilisé pour les essais en comparaison avec d'autres médicaments connus à effet anti-arythmique, - les figures 4, 5, 6 et 7 sont des reproductions de tracés d'éîectro-cardiogrammes effectués sur des rats et montrant l'effet de différentes doses du composé de l'invention utilisé pour les essais en comparaison d'un animal témoin non traité. Sur la figure 1 qui se rapporte à l'activité anesthésique locale du composé de l'invention ADF 7 (d'après l'essai du réflexe cornéen sur les lapins) on peut voir une courbe tracée en trait plein et avec des points blancs qui correspond à 31,25 microgrammes/O,l ml dans le sac conjonctival du composé de l'invention. Une autre ligne tracée en trait interrompu et avec des points noirs correspond à une dose de novésine de 20 microgrammes/O,l ml dans le sac conjonctival. De manière analogue, le graphique de la fig. 2 correspond, avec les mêmes tracés conventionnels que ceux de la figure 1, à 62,50 microgrammes/O,l ml dans le sac conjonctival et, pour la novesine, à 70 microgrammes/O,l ml dans le sac conjonctival, respectivement. Le composé de l'invention, ici le ADF 7 pris à titre de simple exemple, a été essayé pour ce qui est de son activité anti-arythmique sur des rats à différentes doses. Son effet devient apparent à la dose de 1 milligramme par kilogramme de poids et la dose peut atteindre 10 mg/kg de poids sans aucun effet gênant sur le coeur; cependant ces derniers effets deviennent apparents à des doses plus élevées. A des doses plus faibles aucune activité protectrice sur le coeur n'a été observée. En fait, en comparant l'activité du composé de l'invention pris ici comme exemple à l'activité de médicament connus dont l'activité anti-arythmique est également connue, et en mesurant l'efficacité du composé de l'invention pris en exemple, sur des cochons d'Inde chez qui une arythmie a été induite à l'aide d'aconitine, on peut estimer le facteur de protection du composé de l'invention sur le coeur. Les rectangles tracés en ordonnées sur le graphique de la figure 3 ont les significations suivantes 1) animal témoin traité à la dose de 32,8 microgrammes d'aconitine 2) composé de l'invention 1 mg/kg de poids du corps pour produire l'arythmie il a fallu utiliser 41,8 micro grammes/kg de poids du corps d'aconitine 3) composé de l'invention 2 mg/kg de poids du corps pour produire l'arythmie il a fallu utiliser 49,8 micro grammes/kg d'aconitine, 4) composé de l'invention 5 mg/kg : pour produire l'arythmie il a fallu utiliser 62,5 microgrammes/kg d'aconitine, 5) composé de l'invention 10 mg/kg: pour produire l'arythmie il a fallu utiliser 93,1 microgrammes/kg 6) Xylocalne 20 mg/kg : pour produire l'arythmie il a fallu utiliser 59,5 microgrammes/kg d'aconitine 7) Procalnamide 20 mg/kg : pour produire l'arythmie il a fallu utiliser 58,7 microgrammes/kg. Toutefois, si on examine les électro-cardiogrammes on peut constater que le composé de l'invention pris ici en exemple provoque une activité anormale à la dose de 5 mg/kg et qu'il est à l'origine d'un bloc. En fait, on peut observer un bloc partiel et, sur sept rats qui ont été examinés on a pu constater la situation suivante - 3 rats n'ont montré aucune altération - 2 rats ont montré une altération qui a disparu dans les trois premières minutes, - 1 rat a montré une altération qui avait tendance à s'affaiblir mais qui a subsisté pendant les trois premières minutes, et - 1 rat a montré une altération constante. Toutefois, on notera que plus l'altération est grande, plus la protection est grande également. Sur les figures 4, 5, 6 et 7, les électro -cardiogrammes ont été relevés dans diverses conditions, qui ont été les suivantes . pour a figure 4 il s'agit d'un tracé obtenu avec un rat témoin non traité . pour la figure 5 il s'agit du tracé d'un rat traite avec 1 mg/kg de poids du corps, du composé de l'invention essayé à titre d'exemple . la figure 6 est le tracé obtenu avec un rat traité à l'aide de 3 mg/kg du même composé . la figure 7 est le tracé obtenu avec un rat qui a été traite à 10 mg/kg du même composé de l'invention. Sur la figure 7', comme on l'a souligné cidessus, le bloc induit par le composé peut être constaté on peut voir aussi ce bloc sur quelques tracés de contrôle à la dose de 5 mg/kg de poids. Plus exactement, les tracés doivent être interprétés comme suit pour la figure 4 : A = tracé de contrôle; B = tracé après injection de liqueur physiologique; C = apparition de l'arythmie (aconitine: 32,8 microgrammes/kg de poids du corps); D = apparition de la fibrillation pour la figure 5 : A = tracé de contrôle; B = tracé après injection du composé de l'invention à la dose de 1 mg/kg de poids du corps; C = apparition de l'arythmie; aconitine: 41,8 microgrammes/kg ; D =- apparition de la fibrillation pour la figure 6 : A = tracé de contrôle; B = tracé après injection du composé de l'invention à la dose de 3 mg/kg; C = apparition de l'arythmie; aconitine: 49,8 microgrammes/kg pour la figure 7 : A = tracé de contrôle; B = tracé après injection du composé de l'invention à la dose de 10 mg/kg; C = apparition de l'arythmie : aconitine 93,1 microgrammes/kg; D = apparition de la fibrillation. La méthode qui a été utilisée pour obtenir les renseignements donnés ci-dessus a été décrite par B. Vargaftig et J.L. Coignet dans "A Critical Evaluation of three Methods for the study of adrenergic Beta-blocking and anti-arrythmic agents", European Journal of Pharmacology, 6, 49-55 (1969). Bien que l'invention ait été décrite et illustrée à l'aide de quelques exemples seulement il est entendu qu'on peut lui apporter des modifications et des variantes sans sortir de son cadre ni de son esprit. REVENDICATIONS 10/ Composé faisant partie du groupe suivant 3-amino-bêta-diéthylaminoéthylphtalimide, 4-amino-bêta-diéthylaminoéthylphtalimide. 20/ Composé faisant partie du groupe suivant 3 -butylamino-bêta-diéthylaminoéthylphtalimide, 4-butylamino-bêta-di éthylaminoéthylphtalimide. 30/ Composé faisant partie du groupe suivant 3 -hydroxy-bêta-diéthyl aminoéthylphtalimide, 3 -méthoxy-bêta-diéthylaminoéthylphtalimide, 3-éthoxy-bêta-diéthylaminoéthylphtalimide, 3-nor.propoxy-bêta-diéthylaminoéthylphtalimide, 3-nor.butoxy-bêta-diéthylaminoéthylphtalimide. 40/ Procédé pour la préparation de l'un des composés selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide phtalique amino-substitué correspondant avec la N,N-diéthyléthylènediamine sous des conditions de reflux et on isole le produit de la réaction par extraction ou cristallisation. 50/ Procédé pour la préparation de l'un quelconque des composés selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé quelconque selon la revendication 1 avec du butanal sous des conditions de reflux et on isole le produit de la réaction par extraction à l'aide d'un solvant chloré. 60/ Procédé pour la préparation d'un composé quelconque selon la revendication 3 caractérisé en ce qu'on fait réagir l'anhydride de l'acide phtalique alcoxy- ou hydroxy-substitué correspondant avec la N,N-diéthyléthylènediamine sous des conditions de reflux et on recueille le produit de la réaction 70/ Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué au moins en partie par un au moins des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.