Brevet FR2493314A1 — publié le 19820507

La présente invention a trait à la chimie organique, et plus précisément elle se rapporte à de nouveaux composés, à savoir les 5-( #-aminoacyl)-3-carbalcoxyamino-10,11-dihy- dro-5H-dibenzo(b,frazépines, a leurs sels, et à leur procédé d'obtention. Les composés susmentionnés possèdent une activité antiarythmique, et peuvent trouver une application en thérapeutique en tant que principe actif de médicaments. Les composés susmentionnés - les 5-(#-aminoacyl)-3-carbalcoxyamino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo /b, f/azépines et leurs sels représentent de nouvelles substances non décrites antérieurement dans la littérature. Selon l'invention, les 5- (#-aminoacyl)-3-carbalcoxy- amino-lO,ll-dihydro-SH-dibenzo lb, f/azépines et leurs sels avec des acides organiques et mineraux répondent à la formule générale suivante dans laquelle nest de i a 3;R est un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone ;R2 et R3 sont des groupes alkyle inférieurs, identiques ou différents, ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien R2 et R3 forment avec l'atome d'azote un résidu d'amine cyclique, tel que la pipéridine, la morpholine, la N-alkylpipérazine ayant de 1 à 3 atomes de carbone dans le groupe alkyle, la N-(ss -hydroxyéthyl) pipérazine ou le Nl,4-diaza-bicyclo /4,m,Oj nonane, -décane ou -undecane. Les composés susmentionnés sont des substances cristallines, de couleur allant du blanc au crème, solubles dans la plupart des solvants organiques. Leur structure est confirmée par les données de l'analyse élémentaire des sels et des bases. Les nouveaux composes presentent un intéxêt pour la thérapie des maladies du système cardio-vasculaire, compte -tenu du lait que ces composés ne présentent pas d'action stimulante centrale ou d'action sedative centrale. Les com- posés selon l'invention, présentent un intérêt particulier en tant qu'agents antiarythmiques potentiellemnt actifs et ne produisant pas d'effets secondaixes, ce qui peut significativement élargir l'éventail des moyens destinés au traitement des arythmies de différents types. Les composés suivant l'invention ont été soumis à une étude expérimentale sur des animaux. Les études expérimentales montrent q les composes sui- vant l'invention sont des composes actifs ayant une activité antiarythmique. Des expériences ont e été réalisées in vivo et in vitro. On a compare l'activité des substances susmentionnées avec l'activité d'agents antiarythmiques connus tels que la quint dine, le novocainamide (procainamide) et le chlorhydrate de 2-carbérhoxyamino-10-[ss-morpholinopropionyl] phénothiazine. Dans des expériences portant sur l'oreillette isolée du coeur de Lapin on a déterminé l'action des substances men tionnées sur la frequence reproductible au maximum des contractions dans des conditions dintensite constante d'excitation. On a étudié les composés a des concentrations de 4.10-7 à 4.10-@ g/ml. Les résultants obtenus sont donnes au tableau 1. Ces donnes témoignent du fa t que toutes les substances soumises à l'étude présentent le pouvoir de réduire la fréquence reproductible au maximum des contractions et, par conséquent, d'augmenter la période efficace réfractaire de l'oreillette isolee. Les composés les plus actifs d'après ces essais sont les composés I, IV, V, X, XII. Dans les expériences portant sur des Rats on a obtenu une arythmie de type mixte (atrio-ventriculaire) à la suite d'une injection intraveineuse de 40L50 mg/kg d'aconitine. On a enregistré ltélectrocardiogramme dans la seconde dérivation standard. On a injecté les substances, mises à ltépreuve, par la voie intraveineuse â raison de 0,2-2,0 mg/kg. Les substances les plus efficaces pour le modèle d'arythmie mentionné sont les substances Il, V, XIV, XVI, XVII (voir le tableau 1). I1 ressort de ces expériences que parmi les substances etudiées d'après les deux tests antiarythmiques susmentionnés, la substance la plus efficace est le composé V. Les experien- ces ultérieures montrèrent, que par son pouvoir de réduction de la fréquence reproductible au maximum des contractions car diaques, le composé V est 5 fois plus actif que la quinidine et plus de 200 fois plus actif que le novocainamide. Dans l'arythmie aconitinique la dose efficace, donnant un effet préventif chez 50 % des animaux (valeur DE50) est pour le composé V de 0,37 mg/kg, pour la quinidine de 2,3 mg/kg, et pour le novocainamide de 41 mg/kg. Aux doses susmentionnées les composés, soumis à l'étu- de, ne présentent pas d'action sur l'état général des animaux et ne produisent pas de phénomènes toxiques décelables. T A B L E A U I g X J SES g B GLE Prêntion de 'dei | S la dseE ge la zou1 pne e l'ar e des W t d-n-ORw iI conv-.2)R. n CO()5P tion des n R' IR d'erfat n P' R 1 2 3 4 5 s 6 7 8 I 2 C2F5 - nu 2IO IZ o,z 17 ri C2z5 " 2-T0 4 0,2 50 CH2 3 2 IO 7 4 0,2 - 7 IV n ss ~ N tÇC1X2,CJi,0H 2 8 0,2 0 n n n ~ -N(( )2 2 Lt7 10 0,2 25 vI " " - icHah 2 IR7 8 0,2 0 v" I - -N(GU3)2 2-I0- 7 0,2 0 tEI, I n Q 2X 7 0 0,2 14 u ' 3 CFi -N ~ ~ ~ ~ x 2 CH3 -NO 2-IO-7 II 'n t' n peu soluble Wf XI n sl -N[C2 2 IR7 10 IO 0,2 8 XIII " n - N(CH3)2. 2 G7 6 0,2 0 XIV r s' 2IOF7 0 0,2 40 xv 2 i -C3B7 O 2oI0 7 o 0,2 IO XV',' " n3o 2IO-7 0 0,2 50 XVII n .n n (C2HS}2 2IO-7 G 0,2 50 XVIII n 'I -H(Gt13)2 7 0 0,2 07 2-iO 0 0,2 0 XIX n w N NCH2Cff208 2.I0 0 0,2 0 A la suite de l'injection intraveineuse prolongée de strophantine G à des cobayes sous narcose, à une vitesse d'injection constante â raison de 20 mg kg/min., la dose arythmogène de la strophantine, c'est-à-dire la dose qui produit des extrasystoles supraventriculaires et ventriculaires, est en général égale & 183+30,9, 9 mg/kg. Les animaux commencent à mourir à la dose de strophantine égale à 375+73 mg/kg. Les composés soumis à l'étude sont injectés si multanément avec la strophantine. Dans le cas où les composés donnent un effet positif, le délai d'apparition des perturbations du rythme cardiaque et de la perte des animaux, et, par conséquent, la dose totale de strophantine seront augmentés. A la suite de l'injection du composé V aux doses de 40,100 et 300 mg/kg la dose de strophantine, entraînant des perturbations du rythme ventriculaire, a augmenté de 183 mg/kg à 187, 228 et 242 mg/kg respectivement.La dose léthale de la strophantine a augmenté de 375 mg/g a 405, 428 et 397 mg/kg respectivement. A la suite de la ligature progressive, en deux étapes avec un intervalle de 24 h de la branche descendante de l'ar- tère coronaire gauche chez le chien, on constate des perturbations significatives du rythme ventriculaire chez les animaux. On estime qu'un composé est efficace s'il provoque la cessation de l'arythmie pendant une durée de 10 minutes et plus. Le composé V en injection intraveineuse a' raison de 1 mg/kg normalise le rythme cardiaque. La durée de l'effet de normalisation est égale à 10-12 minutes. On a étudié l'action des substances susmentionnées sur le système nerveux central en utilisant des procédés de screening appropriés. On a établi que les composés, soumis à l'étude, ne possèdent pas d'action tranquilisante, analgésique et myorelaxante. On a déterminé la toxicité aigue desdits composés par administration intrapéritonéale ou orale des produits à des souris blanches, pesant de 18 â 20 g. On a calcule la DL50 d'après Litchfield et Wilcoxon. En injection intrapé ritonéale la DL50 pour les composés I, III, IX et XII était égale, respectivement, à 100, 125, 15 et 50 mg/kg. Pour le composé V la DL50 en ingestion orale est égale å 58 mg/kg. Par rapport à un composé antiarythmique conna, à savoir le chlorhydrate de 2-carbéthoxyamino-10[ss-morpholinopropionol]phénothiazine, les composés selon l'invention présentent, outre la perte d'action sédative propre au composé conna, l'avantage de ne pas contenir dans leur système tricyclique d'atome de soufre qui, comme cela est connu d'après des données concernant le métabolisme des dérivés de la phénothiazine, @'oxyde rapidement en sulfoxyde avec perte partielle ou totale de l'activité du composé. L'invention concerne également le procédé d'obtention des composés susmentionnés. Le procédé d'obtention des 5-(#-aminoacyl)-3-carbal- coxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b,f] azépines et de leurs sels, consiste, selon l'invention, à faire réagir la 3-amino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [b,f] azépine avec un chloroformiate d'alkyle de formule générale : C1CO - R' o où R' est un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 â 3 atones de carbone, dans un milieu solvant organique. On traite la 3-(carbalcoxyamino)-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine, formée par un chlorure d'acide #-chloro- carboxylique de formule générale : ClCO(CH2)nCl, dans laquelle n est de 1 â 3, dans un milieu solvant organique, on fait réagir la 10,11-dihydro-5H-dibenzo lb, f] azépine obtenue avec une amine secondaire de formule générale où R- et R@ sont des radicaux alkyles inférieurs, identiques ou différents, ayant de 1 a 3 atomes de carbone, ou bien R2 et R3 forment avec l'atome d'azote un résidu d'a- mine cyclique, telle que la pipéridine, la morpholine, la Nalkylpipérazine, ayant de 1 à 3 atomes de carbone dans le groupe alkyle, la N-(ss-hydroxyéthyl) pipérazine ou le N-1,4- diazabicyclo [4,m,0/nonane, -décane ou -undécane, dans un milieu solvant organique, et on isole le produit désiré. Il est préférable de réaliser la réaction de la 3-amino 10, 11-dihydro-5H-dibenzo lb, f]azépine avec le chloroformiate d'alkyle à une température de -5 à + 15 OC. A titre de solvant organique on peut utiliser n'importe quel solvant approprié, mais de préférence l'éthanol, l'acétone, en présence d'un accepteur de chlorure d'hydrogène. I1 est plus avantageux de traiter la 3-carbalcoxyami no-10,1l-dihydro-5H-dibenzo [b,f] azépine qui se forme avec le chlorure d'acide # -chlorocarboxylique à la température d'ébullition du solvant organique. Dans ce cas on utilisera de préférence en tant que solvant organique, le benzène, le toluène. Il est avantageux de faire réagir la 5-(#-chloro- acyl)-3-carbalcoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f]azépine obtenue avec une amine secondaire à la température dtébullition du solvant organique, qui est de préférence le benzène, le toluène ou l'acétone. La réaction se déroule d'après le schéma suivant On fait réagir le composé initial, la 3-amino-10,11- dihydro-5H-dibenzo [b, f]-azépine avec le chloroformiate d'alkyle. La réaction s'effectue rapidement et arec un bon rendement, même à la température ambiante ou à des températures proches de celle-ci. Le chlorure d'hydrogène qui se dégage au cours de la réaction est fixé par addition d'un accepteur de HC1, tel que la pyridine, la triéthylamine, le carbonate de sodium ou de potassium, etc. On peut également utiliser à cette fin un excès de 3-amino-10,11-dihydro-5Hdibenzo [b, f]-azépine, et dans ce cas HCl sera fixé par l'excès diamines.Dans le but de mieux conduire la réaction il est recommandé de réaliser la réaction à une température de -5 à å t 15 C dans des solvants tels que le benzène, le toluène, le chloroforme, etc ; il est rationnel d'utiliser l'acétone ou l'alcool, en additionnant en continu dans le mélange réactionnel, ou par fractions, le chloroformiate daal- kyle. La 3-carbalcoxyamino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [b,f] -azépine formée peut facilement être purifiée par recristallisation, par exemple dans 1 'éthanol ou dans une solution aqueuse d'éthanol. On traite la 3-carbalcoxyamino-10, 11-dihydro-5H-di- benzo lb, fj-aépine formée par un chlorure d'acide W-chloro- carboxylique. Il est recommande de réaliser cette dernière réaction dans des solvants inertes, tels que le benzène, le toluène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, à la température de l'ébullition de ces solvants. On obtient au terme de cette réaction la 5-(#-chloroacyl)-3-carbalcoxyamino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, f]-azépine avec un bon rendement, ce composé pouvant, si cela stavère nécessaire, être purifié, par exemple par recristallisation dans l'éthanol, l'isopropanol, l'acétate d'éthyle ou l'acétone, ou bien être transféré au stade suivant sans purification complémentaire. On fait réagir la 5-( #-chloroacyl)-3-carbalcoxyamino- 10,ll-dihydro-5H-dibenzolb, f]-azépine avec des amines secon daires de formule générale susmentionnée. I1 est préférable de mener cette réaction dans des solvants inertes tels que le benzène, le toluène, l'acétone, ltéthanol, l'isopropanol ou le propanol, à la température de l'ébullition du solvant ou légèrement inférieure à celle-ci. Le chlorure d'hydrogène qui se dégage au cours de la réaction peut être fixé par addition d'accepteurs de HC1, tels que la pyridine, la triéthylamine, le carbonate de soude, la potasse, ou un excès d'amine secondaire utilisé dans la réaction. On obtient les 5- (# -tuninoacyl) -3-carbalcoxyamino 10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f/-azépines que lon peut transformer en sels correspondants par réaction avec des acides minéraux ou organiques, dans ntinporte quel solvant organique approprié. Ces sels cristallisent parfaitement bien et peuvent être utilisés pour la purification des composés finals. L'invention sera illustrée à l'aide des exemples suivants d'obtention des nouveaux composés, selon l'invention. EXEMPLE 1 A la température de 5 à 7 OC, on ajoute progressivement dans une solution de 12,6 g (0,06 mole) de 3-amino-10,11- dihydro-SH-dibenzo rb, f]-azépine dans 50 ml d'éthanol, 8,68g (0,08 mole) de chioroformiate d'éthyle (l'addition s'effectue en deux portions). En même temps que la seconde portion de chloroformiate d'éthyle, on ajoute une solution de 4,24 g (0,04 mole) de carbonate de sodium dans 5 ml d'eau. Puis on agite la masse réactionnelle à la meme température susmentionnée pendant une heure, on ajoute 30 ml d'eau et on agite encore pendant 30 minutes. On filtre le sédiment, on le lave avec de l'eau et on le sèche.On obtient 15 g (88,5 %) de 3-carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b, f]-azépine, ayant une température de fusion égale à 119-121 C (dans l'i- sopropanol aqueux). Rf = 0,90 ("Silufol", chloroforme méthanol, 9:1) Analyse pour C17H18N2O2 Trouvée % : C 72,03 ; H 6,38 ; N 9,84 Calculée %: C 72,31 ; H 6,42 7 N 9292 On mélange 5,6 g (0,02 mole) de 3-carbéthoxyamino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo-[b, f]-azépine obtenue avec 3,4 g (0,03 mole) de chlorure de chloroacétyle dans 30 ml de toluène et on fait bouillir le mélange pendant quatre heures. On chasse par distillation le solvant e l'excès dc chlorure chloroacétyle, et on cristallise le résidu dans l'alcool isopropylique. On obtient 6,0 g (83,6 %) de 5-(chloroacétyl)-3carbéthoxyamino-10,11-5H-dibenzo-[b, f]azépine, ayant une température de fusion de 169-170 C. Analyse pour C19H19ClN2O3 Trouvéc % : Cl 9,72 ; N 7,72 Calculée % : Cl 9,79 ; N 7,83. On agite lrn mélange de 5,74 g (0,016 mole) de 5-(&alpha; chloroacétyl)-3-carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo lb, f]-azépine dans 30 ml de chloroforme et de 3,7 g (0,083 mole) de diméthylamine dans 30 ml de benzène à la température du milieu ambiant pendant quatre heures, pis on le chauffe durant 2 heures a la température d'ébullition.On distille les solvants, on dissout le résidu dans u toluène et par action d'une solution alcoolique de chlorure d'hydrogène on obtient 4,95 g (75 %) de chlorhydrate de 5-(&alpha;-diméthylamino- acétyl)-3-carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b, f]-azé pine, ayant une température de fusion égale à 220-224 OC (décomposition, dans l'acétone). Analyse pour C21H26ClN3O3 1/2 H2O Trouvée %: C 60 > 21 3 H 6,73 ; Cl 8,40 ; H20, 2,77 Calculée %: C 61,08 ; H 6,58 ; Cl 8,58 ; H20, 2,17 EXEMPLE 2 On réalise le processus de façon analogue à celle décrite à l'exemple 1. On obtient à partir de 25,2 g (0,12 mole) de 3-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f]-azépine, 13,2 g (0,14 mole) de chioroformiate de méthyle, 8,48 g (0,08 mole) de carbonate de sodium dans 100 ml d'alcool éthylique 24,0 g (74,5 %) de 3-carbométhoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo- lb, f] azépine ayant une température de fusion de 165-166 C (dans l'éthanol aqueux). Rf = 0,45 ("Silufol", chloroformeéthanol, 9:1). Analyse pour C16H16N2O2 Trouvée % : C 72,00 ; H 6,20 ; N 10,49 Calculée % : C 71,62 ; H 6,01 ; N 10,44. On fait réagir 26,8 g (0,1 mole) de 3-carbométhoxyami- no-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b, fJ-azépine obtenue avec 15,2 g (0,12 mole) de chlorure de p-chloropropionyle dans des conditions identiques à celles décrites dans l'exemple 1. On obtient 29,0 g (80,8 %) de 5-(p -chloropropionyl)-3-carbo- méthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b, f]-azépine, ayant une température de fusion de 165-167 C (dans ltisopropanol aqueux). Rf = 0,40 ("Silufol", chloroforme-méthanol, 9:1). Analyse pour C19H19Cl2NO3 Trouvée % : C1 9,71 ; N 8,05, Calculée % : C1 9,88 ; N 7,80. On réchauffe sous l'ébullition pendant quatre heures un mélange de 7,2 g (0,02 mole) de 5- (P-chloropropionyl)-3- carbométhoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f]-azépine, de 4 g (0,046 mole) de morpholine dans 100 ml de toluène. On refroidit la masse réactionnelle jusqutà 30 C et on filtre le résidu de chlorhydrate de morpholine. Après refroidissement, il précipite à partir du filtrat 6,6 g (80 %) de 5 - (p-morpholinopropionyl)-3-carbométhoxyamino-10,11-di- hydro-5H-dibenzo-[b,f] azépine, ayant une température de fusion égale à 179-181 C (dans du toluène). Analyse pour C23H27N304 Trouvée s : C 67,88 ; H 6,36 ; N 9,98 Calculée % ; C 67,46 ; H 6,64 ; N 10,26 On dissout la base obtenue dans le toluène et, par action d'une solution alcoolique de chlorure d'hydrogène, on extrait le chlorhydrate de 5-(ss-morpholinopropionyl)-3-car- bométhoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f]-azépine, ayant une température de fusion de 217-220 C (décomp. dans l'alcool). analyse pour C23H28clN3O4 Trouvée % : C 61,61 ; H 6,53 ; Cl 7,74 Calculée % : C 61,94 ; H 6,32 ; Cl 7,95. EXEMPLE 3 Dans des conditions analogues à celles décrites dans 11exemple 2, on obtient à partir de 25,2 g (0,12 mole) de 3-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b,f]-azépine, de 17,1 g (0,14 mole) de chloroformiate d'isopropyle, 8,48 g (0,08 mole) de carbonate de sodium dans 100 ml d'alcool éthylique, 23,05 g (78,8 %) de 3-carboisopropoxyamino-10,11-dihydro-5Hdibenzo-[b, f]-azépine, ayant une température de fusion de 142-143 c. Analyse pour C18H20N2O2 Trouvée % : C 72,68 ; H 6,73 Calculée % : C 72,94 ; H 6,80. On obtient à partir de 59,3 g (0,2 mole) de 3-carboisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b, f]-azépine 30,5 g (0,24 mole) de chlorure de ss-chloropropionyle, de fa çon analogue à l'exemple 1, 47,5 g (6l,4 %) de 5- (ss-chloro-[b, f]-azépine, de propionyl)-3-carboisoproposyamino-10,11-dihydro-5H-dihydro-5H-dibenzo [b,f]-azépine, ayant une température de fusion égale à 139141 C (dans l'acétate d'éthyle). Analyse pour C21H23C1N2O3 Trouvée F:- C 65,02 ; H 5,86 ; Cl 8,74 Calculée % :C 65,19 ; H 5,99 ; C1 9,16. Dans des conditions analogues à celles mentionnées dans l'exemple 2, à partir de 11,6 g (0,03 mole) de 5-( p-chloro- propyonyl)-3-carboisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dihydro-5H-dibenzo [b, f]-azépine, de 5,9 g (0,068 mole) de morpholine dans 100 ml de toluène, on obtient 10,75 g (75,7 %) de chlorhydrate de 5-(ss-morpholinopropionyl)-3-carboisopropoxyamino-10,11dihydro-5H-dibenzo-[b, f7-azépine, ayant une température de fusion de 219-221 OC (dans l'éthanol). Analyse pour C25H32ClN3O4 Trouvée % : C 63,00 ; H 6,93 ; C1 7,93 ; N 8,72 Calculée % : C 63,34 ; H 6,80 ; C1 7,48 ; N 8,86 EXEMPLE 4 On prépare tout d'abord de manière analogue à l'exemple 1, la 3-carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f]-azépine. A partir de 56s5 g (0,2 mole) de 3-carbéthoxymmino- 10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b, fJ-azépine, de 28,0 g (0,22 mole) de chlorure de ss-chloropropionyl, on obtient après cristallisation à partir dtisopropanol aqueux, 53,0 g de chloropropionyl)3-carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f]-azépine, ayant une température de fusion de 134-135 OC. Analyse pour C20H21ClN2O3 Trouvée % : C1 9,21 ; N 7,73, Calculée % : C1 9,51 ; N 7,51. A partir de 14,9 g (0,04 mole) de 5-(p-chloropropionyl) -3-carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b, f]-azépine, de 5,4 g (0,12 mole) de diméthylamine dans du benzène, on obtient 11 g (72, 1 %) de 5-(B-diméthylaminopropionyl)-3-car- béthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b, f]-azépine, ayant une température de fusion égale à 103 - 104 OC. Analyse pour C22H27N3O3. Trouvée % : C 69,07 ; H 7,00 ; N 11,11 Calculée % : C 69,26 ; H 7,13 ; N 11,01 On obtient le chlorhydrate du composé mentionné dans le titre, comme décrit dans exemple 1. La température de fusion est de 195 C (décomposition dans l'isopropanol). Analyse pour C22H28ClN3O3.1/2 h2 H2 Trouvée % : C 61,86 ; H 6,78 ; C1 8,20 ; N 9,82, H20 2,05, Calculée % : C 61,88 , H 6,84 ; Cl 8,30 ; N 9,84 H2O 2,10 EXEMPLE 5 On prépare tout d'abord la 3-cartéthoxyamino-10,11 dihydro-5H-dibenzo [b, f]-azépine identique à celle mentionnée dans l'exemple 1. a partir de 5,6 g (0,02 mole) de 3-carbéthoxyamino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, f]-azépine, de 23 g (0,03 mole) de chlorure d'acide #-chlorobutyrique, on obtient 6,2 g (80 %) de 5-(#-chlorobutyryl)-3-carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H- dibenzo [b, f] azépine, ayant une température de fusion de 155-156 C (dans l'isopropanol). Rf = 0,61 ("Silufol", chloroforme-méthanol, 9:1). Anlalyse pour C21H23N2O3Cl Trouvée % : C 65,10 ; H 6,13 ; Ci 8,83 Calculée % : C 65,19 ; R 5,96 ; Cl 9,20 Dans des conditions analogues à celles mentionnées dans l'exemple 2, à partir de 7,72 g (0,02 mole) de 5-(#-chloro- butyryl)-3-carbéthoxyamino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, f]azépine, de 3,75 9 (0,043 mole) de morpholine dans 50 ml de toluène on obtient 4 g (40,7 %) de chlorhydrate ayant une température de fusion de 148-150 oC (décomposition dans l'a- cétone). Analyse pour C25H32ClN3O4.H2O % : C60,64 ; H 7,06 ; 8,74 ; H2O 2,75. Calculée % : C 61,02 ; H 6,96 ; 8,54 ; H20 3,65 EXEMPLE 6 De façon identique à l'exemple 4 on obtient la 5-(ss- chloropropionyl)-3-carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo lb, fî-azépine. On chauffe à ltébullition durant quatre bures un mélange ge de 4,1 g (0,011 mole) de 5-(ss-chloropropionyl)-3-carbétho- xyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b,f] azépine, de 2,2 g (0,025 mole) de morpholine dans 40 ml de toluène. On refroidit la masse réactionnelle jusqu'à 30 C et on filtre le chlo rhydrate de morpholine précipité. Après refroidissement il précipite à partir du filtrat 3,53 g (76 %) de 5-(ss -morpholinopropionyl)-3-carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f]-azépine, ayant une température de fusion égale à 128-130 OC. Rf = 0,16 ("Silufol", chloroforme-cétate d'4thyle 9:1). Analyse pour C24H29N304 Trouvée % : C 68,05 ; H 6,83 Calculée % : C 68,06 ; H 6,90 On obtient le chlorhydrate du composé susmentionné de façon analogue à celle de l'exemple 2. Température de fusion 208 - 210 C (dans l'isopropanol). Analyse pour C24H30ClN3O4 Trouvée % : C 62,83 ; H 6,76 ; N 9,15 Calculée % : C 62,66 ; H 6,57 ; N 9,13 EXEMPLE 7 On prépare tout dtabord la 5-(ss-chloropropionyl)-3- carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine de manière identique à celle décrite dans l'exemple 4. A partir de 18,64 g (0,05 mole) de 5-(ss-chloropropio- nyl)-3-carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f]-azépine et de 9,4 g (0,11 mole) de pipéridine dans 200 ml d'acétone on obtient 17 g (80,7 %) de 5-(p-pipéridinopropionyl)-3- carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b, f]-azépine, ayant une température de fusion égale à 139-140 C (dans une solution aqueuse d'alcool). Analyse pour C25H31N303 Trouvée % : C 70,96 ; H 7,46 Calculée-% : C 71,23 ; H 7,42 On obtient le chlorhydrate du-composé susmentionné comme dans l'exemple 2. Température de fusion -198-200 C (dans l'acétone). Analyse pour C25H32ClN3O3 Trouvée % : C 65,58 ; H 7,00 ; C1 7,72 ; N 8,87, Calculée % : C 65,56 ; H 7,04 ; C1 7,74 ; N 9,18 EXEMPLE 8 On prépare tout d'abord la 5-(ss-chloropropionyl)-3-car- béthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b,f]-azépine comme dans l'exemple 4. A partir de 9,3 9 (0,025 mole) de 5 (ss-chloropropio- nyl) 3-carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b,f]-azépine, de 6,3 g (0,05 mole) de 1,4-diazabicyclo [4,m,o] nonane, dans 100 ml de toluène (aprés distillation du solvant) on obtient 7,75 g (67 %) de 5{ ss-1,4-diazebicyclo-[4,m.0]nonanyl -4)propionyl}-3-carbéthoxyamino10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f]-azépine, ayant une température de fusion de 146-148 C (dans l'acétone aqueuse). Analyse pour C27H34N4O3 Trouvée % : C 70,29 ; H 7,54;.N 11,28 Calculée % t e C 70,12 ; H 7,38 ;N 12,12 On obtient le dichlorhydrate du compost susmentionné comme décrit dans l'exemple 2. Température de fusion -180-185 C (décomp.). Analyse pour C27H36Cl2N4O3. 2,5 H20 Trouvée % : C 55,85 ; H 7,52 ; C1 11,98 9 N 9,68 ; H30 8,27 Calculée % : C 55,85 ; H 7,12 t Cl 12,23 ; N 9,65 ; H20 7,75 EXEMPLE 9 On prépare tout d'abord la 5- (ss-chloropropionyl)-3- carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b,f]azépine de fa çon analogue à l'exemple 4. Dans des conditions identiques à celles de 11 exemple 2, on obtient à partir de 9,3 g (0,025 mole) de 5-(ss-chloropro- pionyl)-3-carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b,f] azé pine et de 6,5 g (0,05 mole) de p-hydroxyéthylpipérazine dans 100 ml de toluène 8 g (60 %) de dichlorhydrate de hydroxyéthylpipérazinyl]) propionyl} -3-carbéthoxyamino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine. Après séchage sous vide à 100 OC, la température de fusion est de 185 - 187 C dans l'alcool). Analyse pour C26H36C12N404 Trouvée % : C 57,05 ; H 6,86 Calculée % : C 57,87 ; H 6,72 EXEMPLE 10 On obtient la 5-(&alpha;-chloroacétyl)-3-carbéthoxyamino- 10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b, f]-azépine comme dans l'exemple 1. A partir de 7,2 g (0,02 mole) de 5 (&alpha; -chloroacétyl)- 3-carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f]-azépine et de 3,8 g (0,044 mole) de morpholine, on obtient 7 g (71,4 S) de 5-( -morpholinoacétyl)-3-carbéthoxyamino-10,11-dihydro- SH-dibenzo [b, f]-azépine, ayant une température de fusion égale à 174-175 C (dans l'acétate d'éthyle) Analyse pour C23H27N3O4 Trouvée % : C 67,11 ; H 6,62 Calculée % : C 67,46 ; H 6,64 On obtient le chlorhydrate de façon analogue à celle de l'exemple 2, température de fusion -205 C (dans ltisopro- panol). Analyse pour C23H28C1N304 Trouvée '6 C 62,35 ; H 6,32 ; C1 7,83 ; N 9,18 Calculée % : C 61,94 ; H 6,32 ; C1 7,95 ; N 9,42 EXEMPLE 11 On obtient la 5-(ss-chloropropionyl)-3-carbométhoxyami- no-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine comme dans l'exemple 2. A partir de 7,2 g (0,02 mole) de S- (ss-chloropropionyl) -3-carbométhoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine et de 3,8 g (0,045 mole) de pipéridine dans 100 ml de toluène, on obtient 6,8 g (83,5 %) de S (P-pipéridinopropionyl)-3- carbométhoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b,f] azépine, dont la température de fusion est de 176-178 C (dans le toluène). Analyse pour C24H29N303 Trouvée % : C 70,96 ; H 7,36 ; N 10,24 Calculée % : C 70,73 ; H 7,17 ; N 10,31 On obtient lie chlorhydrate du composé susmentionné de manière analogue à celle de l'exeinple 2 Température de fu- sion 215-217 C (dans l'éthanol) Analyse pour C24H30ClN3O3 Trouvée S C 65,25 ; i 6,97 ; Cl 7,70 ; N 9,46 Calculée % : C64,92 ; H 6,21 ; Cl 7,98 ; N 9,46 EXEMPLE 12 On prépare Fout d'aboTd a 5-(ss-chloropropionyl)-1-car- bométhoxyamino-10,11-dihydro-5h-dibenzo [b, f] azépine comme dans l'exemple 2. A partir de 7,2 g (0,02 mole) de 5-(ss-chloropropionyl) -3-carbométhoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine et de 3,3 g (0,045 mole) de diéthylamine on obtient 7 g (88,5 %) de 5-(ss-diéthylaminopropionyl)-3-carbométhoxyamino10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine, ayant une température de fusion égale à 119-121 C (dans l'acétate d'éthyle) Analyse pour C23H29N3O3 Trouvée % : C 69,70 ; H 7,11 ; N 10,26 Calculée % : C 69,84 ; H 7,39 ; N 10,62 On obtient le chlorhydrate du composé susmentionné de façon analogue à celle de l'exemple 2. Température de fusion 162-166 C (décomposition dans l'éthanol) Anlyse pour C23H30N3O3 Trouvée % : C 63,50 ; H 7,05 ; Cl 7,97 ; N 9,70 Calculée % :C 63,95 ; H 7, s Cl 8,20 ; N 9,72 EXEMPLE 13 On prépare tout d'abord la 5-(ss-chloropropionyl)-3-car- bométhoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine comme dans l'exemple 2. A partir de 8,97 g (0,025 mole) de 5-(ss-chloropropio- nyl)-3-carbométhoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f]-azé pine et d'un excès de dim6thylamine dans du benzène, on ob tient 6,8 g (74 %) de 5-(ss-diméthylaminopropionyl)-3-carbo- méthoxyamino-lO, ll-dihydro-5H-dibenzo [b,f] azépine, ayant une température de fusion de 137-138 OC. Analyse pour C21H25N3O3 Trouvée % : C 68,98 ; H 6,84 ; N 11,61 ; Calculée % : C 68,64 ; H 6,85 ; N 11,43. On obtient le chlorhydrate du composé susmentionné de manière analogue à celle de exemple 2. Température de fusion : 198-201 C (décomposition dans un mélange méthanold'acétate éthyle 1:4). Analyse pour C21H26ClN303 1/2 H20 Trouvée % : C 60,84 ; H 6,84 ; C1 8,62 ; N 10,07 ; H20 1,92 Calculée % : C 61,08 ; H 6,58 ; C1 8,58 ; N 10,17 ; H20 2,18 EXEMPLE 14 On prépare tout d'abord la 5-(ss-chloropropionyl)-3-car- bométhoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine comme dans l'exemple 2. A partir de 7,2 g (0,02 mole) de 5-(ss-chloropropionyl) 3-carbométhoxyamino-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine et de 5 g (0,04 mole) de 1,4-diazabicyclo [4,m,0] nonane dans 100 ml de toluène, dans des conditions analogues à celles de l'exemple 2 on obtient 8,2 g (77,3 %) de dichlorhydrate de 5-{ss-(1,4-diazabicyclo [4,m,0] nonanyl-4)propionyl} -3-carbométhoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine, ayant une température de fusion de 198 - 202 C (décomposition dans l'isopropanol). Analyse pour C H34Cl2N403 1/2 /2 H2o Trouvée % : C 58,44 ; H 6,69 ; C1 13,55 ; N 10,47 ; H20 2;56 Calculée % : C,58,88 ; H 6,65 ; C1 13,36 ; N 10,56 H20 1,69 EXEMPLE 15 On prépare tout d'abord la 5-(ss-chloropropionyl)-3- carboisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine comme dans l'exemple 3. On obtient à partir de 11,6 g (0,03 mole) de 5-(ss-chlo- ropropionyl)-3-carboisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo (b, f/ azépine et de 5,78 g (0,068 mole) de pipéridine dans 100 ml de toluène, dans des conditions analogues à celles de l'exemple 2, 10,6 g (75 %) de chlorhydrate de péridinopropionyl)-3-carboisopropoxyamino-10,11-dihydro-5Hdibenzo fb, f]-azépine, ayant une température de fusion 198200 C (dans l'acétone). Analyse pour C26H34C1N303 Trouvée % : C 66,18 ; H 7,21 ; Cl7,34 ; N 8,98 Calculée % : C 66,15 ; H 7,26 ; Cl 7,52 ; N 8,90 EXEMPLE 16 On prépare tout d'abord la 5-(ss-chloropropionyl)-3-car- boisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine de façon identique à l'exemple 3. Dans des conditions identiques à celles de l'exemple 2 on obtient à partir de 11,6 g (0,03 mole) de 5-(ss-chloropro- pionyl)-3-carboisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b,f] azépine et de 4,9 g (0,067 mole) de diéthylamine dans 100 ni de toluène, 9,5 g (69 %) de chlorhydrate de 5-(ss-diéthylamino- propionyl)-3-carboisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo gb,f? azépine, ayant une température de fusion égale à 161163 C (dans l'acétone|. Analyse pour C25H34ClN3O3 Trouvee % . C 65,50 ; H 7,44 ; C1 7,74 ; Calculée % : C 65,27 ; H 7,47 ; C1 7,70. EXEMPLE 17 On obtient la 5-(ss-chloropropionyl)-3carboisopropoxy- amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine comme dans l'exemple 3.. Dans des conditions analogues à celles décrites dans l'e- xemple 1, on obtient à partir de 27,1 g (0,07 mole) de chloropropionyl)-3-carboisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H- dibenzo [b, fî azépine et dtun exces de diméthylamine dans du benzène, 25 g (81 %) de chlorhydrate de 5- (ss-dimérhylami- nopropionyl)-3-carboisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine, ayant une température de fusion de 148-151 C (décomposition dans la méthyléthylcétone). Analyse pour C23H30ClN3O3. 1/2 H20 Trouvée I : C 62,51 ; H 7,19 ; C1 7,85 ; H20-2,24 Calculée % : C 62,64 ; H 7,08 ; C1 8,04 ; H20 2,04 EXEMPLE 18 On prépare tout d'abord la 5-(ss-chloropropionyl)-3-car boisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine comme dans l'exemple 3. Dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple 2, à partir de 11,6 g (0,03 mole) de 5-(p-chloro- propionyl)-3-carboisopropoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine, et de 8,5 g (0,065 mole) de N-(ss-hydroxyéthyl) pipérazine dans 100 ml de toluène, on obtient 12,5 g (73 %) de dichlorhydrate de 5-(ss-N-[2-hydroxyéthylpipérazinyl-1] propionyl)-3-carboisopropoxynwino-lO,ll-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine,ayant une température de fusion de 180-184 C (décomposition dans l'isopropanol). Analyse pour C27H38Cl2N4O4.H2O Trouvée % : C 56,99 ; H 7,26 3 C1 12,13 ; N 9,67 H20 3,50 Calculée % : C 56,73 ; H 7,05 ; C1 12,40 ; N 9,80 ; H20 3,14 EXEMPLE 19 On prépare tout d'abord la 5-(ss-chloropropionyl)-3-car- béthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine comme dans l'exemple 4. Dans des conditions analogues à celles mentionnées dans l'exemple 2, à partir de 9,3 g (0,025 mole) de 5-(ss-chloro- propionyl)-3-carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine et de 3,6 g (0,05 mole) de diéthylamine, on obtient 8,5 g (76,2 %) de chlorhydrate de 5-(ss-diéthylaminopropionyl0 -3-carbéthoxyamino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine, ayant une temprérature de fusion de 164-165 C (dans l'acétone). Analyse pour C24H32ClN3O3 Trouvée % : C 64,86 ; H 7,41 ; Cl 8,09 Calculée % : C 64,63 ; H 7,23 ; Cl 7,98. R E V E N D I C A T I O N S 1 - 5-(#-aminoacyl)-3-carbalcoxyamino-10,11-dihydro- 5H-dibenzo [b, f] azépines de formule générale : et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques, dans lesquelles n est de 1 à 3 ; R' est un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone, R et R sont des radicaux alkyles inférieurs, identiques ou différents ayant de 1 a 3 ato mes de carbone, ou bien R2 et R3 forment avec l'atome d'azote un groupe amine cyclique, tel que la pipéridine, la morpholine, une N-alkylpipêrazine ayant de 1 à 3 atomes de carbone dans le radical alkoyle, N-(B-hydrsxyéthyl)-pipérazine ou N-1,4-diazabicyclo [4,m,0] nonane, -décane ou -undécane. 2 - Procédé de préparation de 5-(#-aminoacyl)-3-car- balcoxyamine- 10, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, - azépines et de leurs sels, selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 3-amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine avec un chloroformiate d'alkyle de formule générale ClCO-R', dans laquelle R' est un radical alkyle linéaire ou o ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone, dans un milieu solvant organique, on traite la 3-carbalcoxyamino-10,11-dihydro- SH-dibenzo 16, f] azépine formée par un chlorure d'acide #- chlorocarboxylique de formule générale ClCO(CH3)nCl, dans laquelle n est de 1 à 3, dans un milieu solvant organique, on fait réagir la 5- (#-chloroacyl) -3-carbalcoxyamino-l0, 11- dihydro-SH-dibenzo 16, f7 azépine obtenue avec une amine secondaire-de formule générale dans laquelle R2 et R sont des radicaux alkyle in férieurs, identiques ou différents, ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ou bien R2 et R3 forment avec 1atome d'azote un groupe amino cyclique, tel que la pipéridine, la morpho line, la N-alkyl-pipérazine ayant de 1 à 3 atomes de carbone dans le radical alkyle, le N-(ss-hydroxyéthyl)pipérazine ou le N-1,4-diazabicyclo [4,m,0] nonane, -décane ou -undécane, dans un milieu solvant organique et on isole le produit visé. 3 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction de la 3-amino-10,11-dihy- dro-5H-dibenzo [b, f] azépine avec le formiate d'alkyle à une température de -5 à + 15 OC, 4 - Procédé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que l'on utilise à titre de solvant organique l'alcool éthylique, l'acétone, en présence d'accepteurs de chlorure d'hydrogène. 5 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on traite la 3-carbalcoxyamino-10,11-dihydro-5H- dibenzo [b, f]azépine formée avec un chlorure d'acide #- chlorocarboxylique à la température d'ébullition du solvant organique. 6 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé en ce que l'on utilise en tant que solvant organique le benzène ou le toluène. 7 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 5-(#-chloracyl)-3-carbalcoxy- amino-10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azépine obtenue avec une amine secondaire à la température d'ébullition du solvant organique. 8 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, caractérisé en ce que l'on utilise à titre de solvant organique le benzène, le toluène, l'acétone, l'éthanol, l'i- sopropanol, le propanol. 9 - Médicament ay.ant notamment une activité antiarythmique, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un composé selon la revendication 1.