Brevet FR2488508A1 — publié le 19820219

La présente invention concerne un produit en capsule contenant, en association, de l'aspirine comme ingrédient analgésique actif important et une matière alcaline. Il est depuis longtemps reconnu que l'administra- tion conjointe d'aspirine et d'une matière alcaline offre certains avantages évidents. L'un d'eux est que la pré- sence de la matière alcaline sert à accroître la vitesse à laquelle l'aspirine est absorbée dans le courant sanguin. Un second avantage Lst que la matière alcaline tend à réduire toute irritation des muqueuses gastro-intestinales que l'aspirine peut provoquer chez certaines personnes. Bien que l'administration conjointe d'aspirine et de matières alcalines offre des avantages reconnus, l'incorporation de ces matières à une forme posologique individuelle a présenté des problèmes. L'aspirine est hydrolysée en acide salicylique par la matière alcaline en présence d'humidité et il en résulte que son efficacité analgésique est quelque peu réduite. Dans le cas de pro- duits en comprimés, des efforts ont été accomplis pour stabiliser ces produits par la réalisation des comprimés en deux couches, l'une contenant l'aspirine et l'autre contenant la matière alcaline. On a ainsi obtenu un succès relatif, par la formation d'un comprimé stable, c'est-à- dire un comprimé dans lequel l'aspirine n'est pas aisément hydrolysée. Dans le cas de personnes qui éprouvent des diffi- cultés à avaler des comprimés, il est également désirable de pouvoir administrer des produits contenant de l'aspirine sous la forme d'une capsule qui est généralement considé- rée comme plus facile à avaler que des comprimés. Il en est ainsi en particulier lorsque la dose d'aspirine dans chaque forme posologique est relativement grande. En outre, des comprimés contenant de l'aspirine se dissolvent parfois dans la bouche en laissant un goût que la plupart trouvent désagréable. Cet inconvénient est généralement évité lorsque des produits contenant de l'aspirine sont administrés dans une capsule. Des efforts ont été accomplis pour préparer des produits contenant de l'aspirine en mélange avec des matières alcalines dans une capsule pour tirer profit de ce mode d'administration. Toutefois, lorsque l'aspirine et des matières alcalines sont mélangées sous la forme de granulés ou de poudres et que ce mélange est utilisé pour charger les capsules, les produits résultants n'ont pas la stabilité voulue à cause de la présence d'humidité et du contact intime entre l'aspirine et la matière alcaline. L'invention propose une forme posologique d'un produit à base d'aspirinecontenant des matières alcalines qui satisfont aux conditions de stabilité et/ou de vitesse de réaction avec l'acide de l'estomac. La forme posologi- que est une capsule à enveloppe dure ou molle, contenant la matière alcaline qui a, au préalable, été mise sous la forme d'un petit comprimé puis chargée dans la capsule et un mélange granulaire ou en poudre contenant la dose désirée d'aspirine. On produit des capsules en les char- geant tout d'abord avec la matière alcaline en comprimé, puis en ajoutant la composition d'aspirine. En procédant de la sorte, on maintient efficacement la matière alcaline essentiellement séparée de la matière contenant de l'as- pirine, ce qui assure le contact minimal entre les deux. Le contact qui a lieu n'existe qu'.à la surface du petit comprimé de matière alcaline. Cela minimise grandement les risques de toute hydrolyse importante de l'aspirine par la matière alcaline. En conséquence, la présente invention a pour objet de réaliser une capsule contenant de l'aspirine et une matière alcaline qui soit stable, c'est-à-dire que l'hy- drolyse de l'aspirine par la matière alcaline soit gran- dement minimisée. D'autres caractéristiques et avantages de la pré- sente invention ressortiront de la description détaillée qui va suivre. La présente invention propose des capsules conte- nant des compositions analgésiques dans lesquelles l'in- grédient analgésique actif est normalement instable. Plus particulièrement, l'invention propose des capsules contenant de l'aspirine comme unique ingrédient analgésique actif. En outre, l'invention propose des capsules conte- nant des compositions analgésiques renfermant d'autres analgésiques actifs en plus de l'aspirine et des composi- tions contenant d'autres ingrédients pharmaceutiquement actifs, avec ou sans analgésiques différents de l'aspirine. L'invention propose donc des doses stables d'analgésique qui sont sous la forme de capsules contenant une composi- tion analgésique renfermant une quantité importante d'aspi- rine et une matière alcaline. Le petit comprimé de matière alcaline qui fait partie de la composition analgésique de la présente inven- tion peut comprendre une seule matière alcaline ou un mélange de matières alcalines. En outre, il peut aussi renfermer d'autres ingrédients qui sont compatibles avec la matière alcaline du comprimé. L'expression "mélange à base d'aspirine" utilisée dans le présent mémoire se rapporte à la poudre et/ou à la portion granulaire de la composition qui renferment l'aspirine mais peuvent aussi contenir d'autres matières pulvérulentes ou granulaires compatibles. L'expression comprimé alcalin" désigne le petit comprimé qui contient la matière alcaline mais qui peut aussi renfermer d'autres ingrédients compatibles. Sauf spécification contraire, les pourcentages sont exprimés en poids sur là base du poids total du produit contenu dans l'enveloppe de la capsule. Mélange à base d'aspirine. L'ingrédient principal sur base pondérale du mé- lange contenant l'aspirine est habituellement l'aspirine. Celle-ci revêt ordinairement la forme d'une poudre ou de granulés secs dont les diamètres de particules peuvent varier largement. Dans les cas ordinaires, les diamètres des particules se situent habituellement dans la plage d'environ 100 % de particules traversant un tamis de 1,68 mm d'ouverture de mailles à environ 100 % de particules traversant un tamis de 0,177 mm d'ouverture de mailles, bien que l'aspirine "micronisée" en particules d'environ 44 micromètres puisse aussi être utilisée. La quantité d'aspirine qui est contenue dans chaque capsule varie selon la posologie. Si la posologie nécessite, par exemple, quatre capsules à la fois, la quantité d'aspirine qui est contenue dans chaque capsule peut n'être que de 81 mg. Ordinairement, la posologie recommandée implique deux capsules à la fois, auquel cas les capsules contiennent un minimum de 325 mg d'aspirine. Toutefois, il y a lieu de remarquer que la posologie dépend de l'état du patient, selon l'avis du médecin. L'invention propose également des capsules d'aspi- rine de grande force, chaque capsule contenant au moins 400 mg d'aspirine. Si cette quantité d'aspirine est conte- nue dans un comprimé conjointement avec une matière alca- line, il s'agit d'un comprimé de très grandes dimensions particulièrement difficile à avaler. Toutefois, la même quantité de matière contenue dans une capsule conforme à la présente invention représente une forme posologique qui est bien plus facile à.iavaler. La quantité d'aspirine qui peut être contenue dans la capsule n'est pas déterminante au sens de l'invention, et la limite supérieure est dictée simplement par la possibilité d'avaler la capsule ayant les dimensions né- cessaires pour contenir cette matière. En pratique, la limite d'environ 650 mg d'aspirine par capsule est rare- ment dépassée. Néanmoins, une capsule ne contient ordi- nairement pas plus que là dose quotidienne recommandée d'aspirine. En conséquence, selon une forme préférée de réali- sation de la présente invention, chaque capsule contient de l'aspirine à un taux compris dans la gamme d'environ à environ 650 mg et de préférence de 325 à environ 650 mg par capsule. Une forme de réalisation très efficace de l'invention réside dans une capsule contenant environ 400 à environ 500 mg d'aspirine. Dans les cas o l'aspirine contient d'autres ingrédients pharmaceutiquement actifs et en particulier d'autres analgésiques, la quantité d'aspirine contenue dans chaque capsule peut être infé- rieure aux quantités indiquées ci-dessus. Toutefois, comme mentionné précédemment, l'invention ne réside pas dans la quantité d'aspirine mais dans la forme posologique stable. Le mélange à base d'aspirine peut aussi contenir des excipients classiques qui sont compatibles avec l'as- pirine et qui sont bien connus de l'homme de l'art dans le domaine pharmaceutique, par exemple de l'amidon, de l'amidon modifié (par exemple le produit vendu sous la marque déposée "Sta-Rx"), de la cellulose microcristalline (Avicel), le sel de sodium du carboxyméthyle d'amidon (Explotab, Primojel). La quantité d'excipient dans chaque capsule peut varier selon la quantité d'aspirine contenue dans la capsule et les dimensions de cette dernière. Normalement, la quantité d'excipient dans chaque capsule se situe dans la plage d'environ 0 à 50 % et de préférence de 5 à envi- ron 25 % en poids sur la base du poids de l'aspirine contenue dans le mélange. Le mélange à base d'aspirine peut aussi contenir un lubrifiant dont le rôle est de faciliter l'écoulement des matières en poudre ou en grains pendant le remplissage et le traitement. Il existe de nombreux lubrifiants bien connus de l'homme de l'art et qui peuvent être utilisés. On peut mentionner par exemple les liquides siliconés (par exemple le polydiméthylsiloxane), le dioxyde de sili- cium en poudre impalpable (par exemple Cab-O-Sil M-5), l'huile minérale légère et le polyéthylèneglycol (Carbowax 400). La quantité de lubrifiant dans le mélange à base d'aspirine est en relation avec la quantité d'aspirine présente. Normalement, la quantité de lubrifiant dans chaque capsule se situe dans la plage d'environ 0,1 à 5 % et de préférence de 0, 25 à environ 4,0 % en poids sur la base du poids de l'aspirine contenue dans le mélange. En plus de l'aspirine, d'autres ingrédients phar- maceutiquement actifs peuvent être contenus dans le mélange à base d'aspirine. Il peut s'agir d'autres analgésiques, d'activateurs pour analgésiques, d'antihistaminiques, de décongestifs et d'agents antitussifs. Pour illustrer ces autres ingrédients pharmaceutiquement actifs, on peut mentionner l'acétaminophène, la caféine, le maléate de chlorphéniramine, le chlorhydrate de phénylpropanolamine, le dextrométhorphan, la codéine et des surfactants tels que le laurylsulfate de sodium, la polyvinylpyrrolidone, le mono-oléate de polyoxyéthylène(20)sorbitanne (Tween 80). Comprimé alcalin Le comprimé alcalin utilisé dans la présente inven- tion est un petit comprimé dont les dimensions sont cal- culées de manière qu'il puisse commodément être introduit par l'extrémité ouverte d'une capsule de taille convenable aux fins de l'invention, par exemple N 0, N 1 et N 2. Les capsules peuvent être des capsules de gélatine à enve- loppe dure ou à enveloppe molle, l'enveloppe dure étant préférée. Les comprimés alcalins comprennent d'ordinaire une ou plusieurs matières alcalines qui sont transformées en granulés par un procédé de granulation par voie humide, pour obtenir une matière qui soit aisément compressible pour former un comprimé. Diverses matières alcalines qui peuvent être utilisées à cette fin sont disponibles dans l'art antérieur. Il s'agit de matières telles que le carbonate de magnésium, le carbonate de calcium, le bicar- bonate de sodium, le glycinate d'aluminium, l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de magnésium, le trisilicate de magnésium et l'oxyde de magnésium ou toute association d'une, deux, trois ou plus de trois de ces matières. La quantité de matière alcaline, comme ingrédient individuel ou comme association d'ingrédients alcalins, n'est pas déterminante aux fins de l'invention du moment que ces ingrédients peuvent prendre la forme d'un comprimé de dimensions convenables. Généralement, la quantité de matière alcaline peut varier entre de larges limites et elle est d'ordinaire en relation avec la quantité d'aspi- rine contenue dans le composant à base d'aspirine. Normale- ment, la quantité de matière alcaline est présente dans le comprimé dans une plage d'environ 20 à 150 % et de préférence de 30 à environ 100 % en poids sur la base du poids d'aspirine contenue dans chaque capsule. Pour bénéficier pleinement de l'action du composant alcalin dans la mesure o il exerce un effet sur la vitesse d'absorption de l'aspirine,- il importe que le comprimé alcalin ait une grande vitesse de désintégration. On obtient des vitesses de désintégration extrêmement avantageuses lorsque la matière alcaline est un mélange de carbonate de magnésium et de carbonate de calcium. Selon un aspect avantageux de la présente invention, la matière alcaline sous la forme d'un mélange de carbonate de magné- sium et de carbone de calcium est présente dans le composant alcalin et contenue dans la capsule en proportions comprises dans la plage d'environ 45 à environ 55 % en poids sur la base du poids d'aspirine contenue dans la capsule. On peut aussi faire varier légèrement le rapport du carbonate de calcium au carbonate de magnésium, mais normalement le rapport sur base pondérale se situe dans la plage de 1:1 à environ 3:1. Les quantités et l'identité de la ma- tière alcaline dans la capsule ne sont pas déterminantes aux fins de l'invention, du moment que la matière alcaline assume les fonctions voulues lorsqu'elle est administrée. Les quantités relatives du composé oxy de magné- sium (c'est-à-dire l'oxyde de magnésium et/ou l'hydroxyde de magnésium), de carbonate de magnésium et de carbonate de calcium peuvent varier légèrement. Sur la base du poids d'aspirine contenue dans chaque capsule, on peut admettre les plages ci-après: composé oxy de magnésium, environ 2 à environ 20 %; carbonate de magnésium, environ 2 à environ 10 %; et carbonate de calcium, environ 5 à envi- ron 20 %. Selon un aspect avantageux de la présente inven- tion, ces pourcentages sont les suivants: composé oxy de magnésium, 7,6 %; carbonate de magnésium 4,8 % et carbonate de calcium 19,1 %. Le composé oxy de magnésium peut être ajouté au mélange alcalin avant la transformation en granulés sous la forme d'un oxyde de magnésium, d'hydroxyde de magnésium ou d'un mélange d'oxyde et d'hydroxyde de magnésium. Etant donné que l'étape de granulation implique d'humidifier à l'eau le mélange avant granulation lorsqu'on utilise l'oxyde de magnésium, une partie ou la totalité de l'oxyde de magnésium peut être convertie en hydroxyde de magnésium. Il est également avantageux d'incorporer un agent de désintégration au comprimé alcalin du produit de l'in- vention pour élever la vitesse à laquelle il se désintègre dans l'estomac. On connaît diverses matières capables d'assumer cette fonction dans le domaine de la préparation de comprimés. Il s'agit de matières telles que l'amidon de mais, la-fécule de pomme de terre, l'amidon de blé, l'amidon modifié (par exemple Sta-Rx) et le sel de sodium de l'amidon carboxyméthylé (par exemple Primojel). Ordinai- rement, ces matières sont présentes dans le comprimé al- calin en proportion comprise dans la plage d'environ 5 à environ 20 à 25 % en poids sur la base du poids total du comprimé alcalin. D'autres ingrédients peuvent être ajoutés au comprimé alcalin pour améliorer ses caractéris- tiques physiques ou organoleptiques ou pour faciliter la production de ce comprimé. Ainsi, un acide organique tel que l'acide citrique peut être ajouté pour accroître la dureté du comprimé alcalin afin de faciliter la manuten- tion. De même, un lubrifiant tel que le stéarate de magné-- sium, l'acide stéarique ou un liquide siliconé peut être ajouté pour faciliter la compression des granulés alcalins. Plusieurs procédés sont connus de l'homme de l'art et peuvent être utilisés dans la préparation des produits de la présente invention. Dans l'un des procédés préconisés, on prépare le comprimé alcalin en mélangeant tout d'abord l'ingrédient ou les ingrédients alcalins avec un agent de désintégration, par exemple l'amidon de mais, jusqu'à l'obtention d'un mélange homogène. Ce mélange est ensuite humidifié par un milieu aqueux chaud (par exemple de l'eau désionisée ou de l'eau distillée). Le cas échéant, l'acide organique, par exemple l'acide citrique, peut aussi être ajouté à la solution. On sèche ensuite le mélange humide résultant et on fait passer la matière séchée dans un oscillateur à ouvertures de mailles convenables pour obtenir un produit granulé. D'autres excipients tels que des lubri- fiants sont ajoutés et le produit granulé obtenu est en- suite pressé en un comprimé. Les dimensions du comprimé alcalin sont calculées de manière qu'il contienne un poids maximal de matière dans un volume minimal, afin qu'il puisse être inséré faci- lement dans une capsule en 4latine, par exemple une capsule en gélatine N0 0. On obtient ce résultat en donnant au comprimé alcalin une forme sphérique ou sub-sphérique dont la dimension diagonale ne dépasse pas le diamètre de l'ex- trémité ouverte de la capsule. Habituellement, le diamètre du comprimé dans sa plus grande dimension se situe dans la plage d'environ 5,71 à 6,1 mm, mais peut aller de 5,33 à environ 6,48 mm pour une capsule N0 0. En raison de la difficulté de compression de granu- lés en un comprimé sphérique vrai dans la forme préconisée de mise en oeuvre de l'invention, on utilise un poinçon à bille d'emboutissae modifié.On obtient ainsi un comprimé sphérique modifié ayant la forme d'un cylindre plein à convexité supérieure et convexité inférieure. Dans ce cas, la dimension importante est le diamètre du comprimé dans la coupe longitudinale qui s'éi@rd du sommet d'un côté vertical à la base de l'autre côté vertical. Le diamètre se situe avantageusement dans la plage d'environ 5,33 à environ ,71 ou 6,22 mm. Lorsque les comprimés alcalins sont formés, on les envoie à un poste de remplissage o chacun d'eux est inséré dans le corps d'une capsule et la capsule contenant le comprimé alcalin est transférée à un second poste o elle reçoit le mélange à base d'aspirine en poudre. Lorsque la capsule a reçu ce dernier mélange, elle est fermée avec sa moitié supérieure et le produit reçoit ainsi sa forme définitive. Les capsules qui sont utilisées dans la présente invention peuvent être des capsules classiques en gélatine qui sont bien connues de l'homme de l'art. Leurs dimensions peuvent varier légèrement, mais il s'agit ordinairement 1 0 de capsules N O,NN*2 et N 3. Etant donné qu'une grande vitesse d'absorption de l'aspirine dans le courant sanguin est une qualité désirable, il est avantageux d'utiliser une capsule qui soit capable de se dissoudre rapidement. Cela étant, il est utile d'inclure dans la gélatine qui constitue la capsule environ 10 % en poids de carbonate de calcium sur la base du poids total de la capsule men- tionnée. D'autres détails de l'invention ressortent des exemples suivants, donnés à titre non limitatif. EXEMPLE 1 Formule CL 1561-61 Dose unitaire N de l'in- mg/capsule grédient InQrédients Quantité pour 60 000 capsules, en grammes Partie I, coEmprimé alcalin ,00 ,00 2,50 18,00 ,50 0,38 190,88 mg Carbonate de magnésium Carbonate de calcium Acide citrique (Anhy.) Amidon de mals Eau désionisée ou eau distillée Stéarate de magnésium Partie II, mélange à base d'aspirine 400,00 7 Aspirine, 0, 177 mm 24.000 66,00 8 Sta-Rx 15001 3.960 2,00 9 Cab-O-Sil2 160 468,00 Pds de mélange à base d'aspirine 28.080 g ,88 Pds de ccmprimé alcalin 658,88 Poids total de la capsule (net) Pemarque 1 Sta-Rx 1500 - amidon nmodifié Remarque 2 Cab-O-Sil - dioxyde de silicium colloïdal M-5 6000 ml 22,8 11452,8 Mode opératoire Partie I - comprimé alcalin (a) Les ingrédients 1, 2 et 4, c'est-à-dire le carbonate de magnésium, le carbonate de calcium et l'amidon de mais, sont mélangés ensemble pendant 5 minutes. (b) L'ingrédient 3, c'est-à-dire l'acide citrique, est dissous dans la quantité totale d'eau maintenue à 100aC. (c) La solution obtenue dans l'étape (b) est incor- porée au mélange de l'étape (a) dans un mélangeur et le tout est agité pendant 10 minutes. (d) Le produit obtenu dans l'étape (c) est ensuite chargé dans un mélangeur "Tornado". (e) Le produit de l'étape (d) est séché dans un appareil de séchage à lit fluide jusqu'à uns teneur maximale en humidité de 0,5 %; la température d'admission dans le dispositif de séchage est de 80 à 900C tandis que la tempé- rature de sortie est de 40 à 500C. - (f) On fait ensuite passer le produit de l'étape (e) dans un oscillateur à mailles de 2,00 mm et on recueille la matière. Le stéarate de magnésium est ajouté comme lubri- fiant et la matière résultante est pressée en un comprimé hémisphérique. Pour préparer le comprimé hémisphérique à partir de la matière obtenue dans l'étape (f), on utilise un poinçon à bille modifiée. On obtient ainsi un comprimé alca- lin qui pèse 190,88 mg. L'épaisseur du comprimé se situe dans la plage d'environ 5,46 à environ 5,59 mm. Partie II - Mélange à base d'aspirine (a) Les ingrédients 7, 8 et 9, c'est-à-dire l'aspi- rine, le produit Sta-Rx 1500 et le produit Cab-O-Sil, sont mélangés ensemble pendant 15 minutes dans un mélangeur en V. Avant son utilisationle Sta-Rx 1lO est séché dans une étuve pendant deux heures à 51,7-65,50C pour stabiliser sa teneur en humidité à un maximum de 5 %. Le mélange obtenu dans cette opération est utilisé pour remplir les capsules. Pour la préparation des capsules, on utilise des capsules en gélatine No 0. On fait tomber un comprimé alcalin préparé conformément au mode opératoire de la Partie I 1 2 dans la moitié inférieure (corps) de la capsule. on peut utiliser un plongeur pour s'assurer que le comprimé est abaissé par pression vers le fond de la capsule0 On charge ensuite environ 468 mg du mélange à base d'aspirine dans la capsule et on applique la moitié supérieure (coiffe) de la capsule. EXEMPLE 2 En suivant un mode opératoire analogue à celui qui est décrit dans l'exemple 1, on prépare la capsule suivante io Comprimé alcalin CL-156525 mg/comrié g par lot (30 000) Carbonate de magnésium 50 1500 Carbonate de calcium 100 3000 Amidon de mais 18 540 is Acide citrique 2,5 75 ,5 mg 5115 g On utilise 3000 ml d'eau à 100'C pour dissoudre l'acide citrique et pour préparer le lot de matières destiné à la granulation et à la formation de comprimés. La teneur en humidité de la matière alcaline est de 0,5 % au maximum. -Cette granulation. est utilisée pour préparer deux groupes de comprimés alcalins pesant environ 170,5 mg mais préparés en utilisant des poinçons de tailles différentes, à savoir respectivement des poinçons concaves normaux de 6,35 mmn et de 5,56 mm, chaque comprimé ayant un temps de désintégration de 20 secondes. Les comprimés ainsi obtenus sont utilisés dans la préparation des capsules suivantes-: (A) Formule CL 1565-25A Aspirine en particules de 0.,42 mm 325 mg Sta-Rx 1500 100 mg Comprimés alcalins, poinçon concave normal de 5,56 mmn 170,5 mg 595,5 mg Remplissage à la main en capsules N'0O (blanches) (B) Formule CL 1565-25B Aspirine en particules de 0,42 mm Sta-Rx 1500 Comprimés alcalins, poinçon concave normal de 6,35 mm 325 mg mg ,5 mg 595,5 mg Remplissage à la main en capsules N0 0 (blanches) EXEMPLE 3 Granulation alcaline (CL 1565-42) En suivant un mode opératoire analogue à celui qui a été décrit ci-dessus pour la préparation de la granulation alcaline, on prépare la granulation suivante: Granulation alcaline Carbonate de magnésium Carbonate de calcium Acide citrique Amidon Eau à 1000C, quantité suffisante mg/comprimé Poids 2,5 du lot en kg ,000 ,000 0, 500 3,600 ,5 34,100 kg On utilise 40 litres d'eau dans la préparation de la granulation. Cette granulation a une teneur en humidité après séchage, dans la plage de 0,1 à 0,2 %. On prépare les comprimés alcalins en mélangeant la granulation ci-dessus avec le liquide siliconé 360 et du stéarate de magnésium conformément à la formule suivante CL 1565-44 Granulation alcaline CL 1565-42 Liquide siliconé 360 Stéarate de magnésium Poids en grammes 1705,0 8,525 1,705 1715,230 g Cette matière est transformée par compression en comprimés à l'aide d'un poinçon sphérique spécial de 5,56 mm. Chaque comprimé pèse environ 171,5 mg et son épaisseur est comprise dans la plage de 5,21 à 5,33 mm. Ces comprimés sont utilisés pour préparer deux groupes de produits en capsule identifiés par les codes CL 1565-44A et CL 1565-44B. Un comprimé est placé dans chaque capsule de gélatine No 0 et le mélange à base d'as- pirine est ensuite ajouté. Les formules des produits res- pectifs sont les suivantes: CL-1565-44A Poids en g Comprimé alcalin CL 1565-44 0,1715 Aspirine en particules de 0, 42 mm 0,3250 Sta-Rx 1500 0,2195 Liquide siliconé 360 0,0050 0,7210 g CL 1565-44B Poids en g Comprimé alcalin CL 1565-44 0,1715 Granulation d'aspirine à 10 % d'amidon 0,3611 Sta-Rx 1500 0,1834 Liquide siliconé 360 0,0050 0,7210 g Pour démontrer la stabilité de la composition de l'invention contenant un comprimé alcalin et un mélange à base d'aspirine dans une capsule comparativement à la même composition, excepté le fait que la matière alcaline est présente dans la capsule sous la forme d'une granula- tion et non d'un comprimé, on a effectué l'essai suivant Des échantillons de capsules CL 1565-44A, CL 1565-44B décrites ci-dessus et CL 1565-44D, ont été soumis à un essai d'endurance à 60'C sous humidité relative de 60 % pendant environ 88 heures. Les échantillons CL 1565-44A et B contiennent un comprimé alcalin formé de 50 mg de MgCO3 et de 100 mg de CaCO3. L'échantillon CL 1565-44D contient une granulation alcaline de la même composition. L'échantillon CL 1565-44A contient 5 g d'aspirine en particules de 0,42 mm et l'échantillon CL 1565-44B contient 5 g d'aspirine 1,68/0,297. La formule pour CL 1565-44D est la suivante CL 1565-44D Poids par capsule, en g Granulation d'aspirine à 10 % - d'amidon 0,3611 Granulation alcaline CL 1565-42 0,1705 Sta-Rx 1500 0,1309 Liquide siliconé 360 0,0050 0,6675 g La stabilité des produits respectifs est mesurée par l'acide salicylique total présent dans le comprimé après stockage. Les résultats de cet essai sont reproduits sur le tableau I cidessous: TABLEAU I Acide salicylique total (mg/capsule) - Initialement 88 h à 60C/HR 60 % CL 1565 44A 0,3 - 1,2 CL 1565-44B 0,2 1,1 CL 1565-44D 0,7 l'échantillon a été complètement détérioré Récapitulation 1. L'échantillon à granulation alcaline est en- tièrement détérioré. - 2. Les résultats n'indiquent pas de différence notable entre les capsules contenant de l'aspirine en par- ticules de 0,42 mm et la granulation d'aspirine à 10 % d'amidon. EXEMPLE 4 Formule CL 1565-83A Dose unitaire N de l'in- l/capsule grédient Ingrédients Quantité pour 120 000 capsles, en.rams Partie I, ccprimé alcalin 23,90 ,60 38,24 2,87 16,25 176,86 0,35 4 (a) 4 (b) Carbonate de magnésium Carbonate de calcium Oxyde de magnésium Amidon (interne) Amidon (externe) Eau désionisée ou eau distillée Stéarate de magnésim 177,21 nmg Partie II, mélange à base d'aspirine ,00 Plage (10-30) 2,00 Plage (2-5) 0,20 500,00 Amidon modifié 1500- Sta-iRx 1500 (séché) Diméthylpolysiloxane liquide 360 type médical, 3,5. 10-4 m2/s Mono-oléate de polyoxy- * éthylène (20) sorbitanne (Tween 80) Aspirine, particules de 0,177 mm 704,20 Mode opératoire: A. Granulation alcaline - (a) Charger dans un mélangeur à bande hélicoidale les ingrédients 1, 2 et 3, c'est-à-dire le carbonate de magnésium, le carbonate de calcium et l'oxyde de magnésium; (b) ajouter l'amidon interne (4a) à l'eau bouillante (100 C) pour hydrolyser l'amidon; 11473,0 4588,8 2294,4 1000 ml 42,0 21265,2 2400,0 240,0 24,0 000,0 62 664,0 (c) ajouter (b) à (a) et mélanger intimement, (d) ajouter le reste d'amidon (externe 4b) à (c) et agiter pendant 5 minutes; - (e) faire passer (d) dans un broyeur "Tornado" à tamis de 19,05 mm; (f) sécher (e) dans un dispositif de séchage à lit fluide jusqu'à une teneur en humidité de 1-3 % au maxi- mumn; (g) faire passer la granulation séchée (f) dans un oscillateur équipé d'un tamis de 1,68 mm d'ouverture de mailles; et (h) ajouter l'ingrédient 6 (stéarate de magnésium) et agiter dans un mélangeur en V. B. Comprimé alcalin - Comprimer la granulation ci-dessus à l'aide d'un poinçon sphérique spécial de 5,56 mm à un poids de 177,2 mg et à une épaisseur de 5,71 mm et une dimension diagonale de 6,22 + 0,13 mm. Le temps de désintégration pour ce comprimé est de 10-30 secondes. C. Mélange à base d'aspirine - Charger dans un mélangeur à bande hélicoïdale l'ingrédient 10 (aspirine) et l'ingrédient 7 (Sta-Rx séché). Mélanger 8 et 9 (c'est-à-dire le liquide siliconé et le Tween 80) et pulvériser le tout sur le mélange d'as- pirine et de Sta-Rx; agiter pendant 10 minutes. D. Capsule finie - En utilisant une machine à charger les capsules, semi-automatique (par exemple Elanco 85) ou automatique à grande vitesse (par exemple H&K 1200), introduire un comprimé alcalin dans une capsule en gélatine N0 0 ouverte vide en utilisant un dispositif d'alimentation. Ajouter ensuite la quantité désirée de mélange d'aspirine (522,2 mg) et fermer la capsule avec son capuchon. Essai de capacité de consommation d'acide On fait réagir des comprimés alcalins préparés conformément à l'exemple 4 (CL 1565-83A) avec HCl 0,1N de façon classique pour mesurer la capacité totale de consommation d'acide (CCA). On trouve 4,3 méq. + 0,2 comparativement à une valeur théorique de 4,3 méq. En revanche, un comprimé de taille similaire (190 mg) formé de 50 mg de carbonate de magnésium et de 120 mg de car- bonate de calcium a une valeur CCA de 3,4 méqgseulement mesurée de la même façon. Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif mais nullement limitatif, et que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre. 248850-8 1 9 REVENDICATIONS 1. Formé posologique unitaire en capsule, caracté- risée en ce qu'elle renferme au moins un comprimé alcalin et un mélange à base d'aspirine, ce dernier étant présent dans ladite capsule sous la forme d'une poudre ou de gra- nulés. 2. Forme posologique unitaire suivant la reven- dication 1, caractérisée en ce que le comprimé alcalin a une épaisseur comprise dans la plage d'environ 5,33 à environ 6,22 mm, le comprimé ayant de préférence une forme sphérique ou sub-sphérique. 3. Forme posologique unitaire suivant la reven- dication 2, caractériséeen ce que l'aspirine est présente dans ladite capsule en quantité comprise dans une plage d'environ 160 à environ 650 mg par capsule, de préférence dans la plage d'environ 400 à environ 500 mg par capsule. 4. Forme posologique unitaire suivant la reven- dication 3, caractérisée en ce que la matière alcaline contenue dans la capsule est présente en proportion d'en- viron 30 à environ 100 % en poids sur la base du poids total de l'aspirine contenue dans la capsule. 5. Forme posologique unitaire suivant l'une-quel- conque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le comprimé alcalin comprend un mélange de matières alca- lines, de préférence un mélange de carbonate de magnésium et de carbonate de calcium, le rapport sur base pondérale du carbonate de calcium au carbonate de magnésium présents dans la capsule étant compris de préférence dans la plage de 1:1 à 3:1. 6. Forme posologique unitaire en capsule suivant la revendication 3, caractérisée en ce que la capsule renferme au moins un comprimé alcalin et un mélange à base d'aspirine, ledit mélange étant présent dans la capsule sous forme de poudre ou de granulés, le comprimé alcalin comprenant un mélange de carbonate de calcium, de carbonate de magnésium et d'un composé oxy de magnésium choisi entre l'oxyde de magnésium, l'hydroxyde de magnésium et un mélange d'oxyde de magnésium et d'hydroxyde de magnésium, l'aspirine étant présente dans la capsule en quantité de 325 à environ 650 mg, de préférence d'environ 400 à environ 650 mg. 7. Forme posologique unitaire suivant l'une des revendications 3 et 6, caractérisée en ce que la quantité de matière alcaline contenue dans la capsule se situe entre environ20 et environ 150 % en poids sur la base du poids total de l'aspirine contenue dans la capsule. 8. Forme posologique unitaire suivant l'une des revendications 6 et 7, caractérisée en ce que la matière alcaline comprend sur la base du poids de l'aspirine dans la capsule: (a) environ 5 à environ 20 % de carbonate de calcium; (b) environ 2 à environ 10 % de carbonate de magné- sium; et (c) environ 2 à environ 20 % de composé oxy de magnésium. 9. Forme posologique unitaire suivant la revendi- cation 8, caractérisée en ce que le composé oxy de magné- sium est l'oxyde de magnésium, l'hydroxyde de magnésium ou un mélange d'oxyde de magnésium et d'hydroxyde de ma- gnesium. 10. Eorme posologique unitaire suivant l'une quel- conque des revendications 6 à 9, caractérisée en ce que l'aspirine est contenue dans la capsule en quantité d'en- viron 500 mg. 11. Forme posologique unitaire suivant'la revendi- cation 6, caractérisée en ce qu'au moins un autre ingrédient pharmaceutiquement actif est contenu dans la capsule. 12. Forme posologique unitaire suivant la reven- dication 11, caractérisée en ce que l'ingrédient pharmaceu- tiquement actif additionnel est un autre analgésique, un agent décongestif, un agent antihistaminique ou un mélange d'un agent décongestif, d'un agent antihistaminique et d'un agent antitussif.