Brevet FR2491470A1 — publié le 19820409

249147f ! La présente invention concerne de nouvelles cyclopropylméthyl pipé- razines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Ces nouvelles cyclopropylméthyl pipérazines répondent plus précisé- ment à la formule générale: I5 R R ty X '(A)n [Il CHT_ dans laquelle: - R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comportant de I à 4 atomes de carbone; - R1 représente: un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de I à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkylméthyle o le groupe cycloalkyle comporte de 3 à 6 atomes de carbone, un groupement hydroxy-2 éthyle, un groupement alkoxycarbonyle o le groupe alkoxy comporte 1 ou 2 atomes de carbone, un groupement carboxy-2 propyle ou N-benzyl carbamoyl-2 propyle, 25. un noyau phényle éventuellement substitué par un groupe méthoxy, trifluorométhyle ou acétyle, un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène et/ou par un groupe méthylènedioxy, un groupe benzoyle éventuellement substitué par un groupe méthy- lènedioxy; par trois groupes méthoxy; par deux groupes méthoxy respectivement en positions 3 et 5 et un groupe acétoxy en posi- tion 4; ou par deux groupes méthoxy respectivement en positions 3 et 5 et un groupe éthoxycarbonyloxy en position 4, un groupe cinnamoyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un groupe trifluorométhyle, ou par un ou plusieurs groupes méthoxy, un groupe phénoxyacétyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe méthoxy, un noyau (benzothiényl-3) méthyle, ou un radical de formule: R2 -(CH 2)m-N 2 R3 dans laquelle m = 2 ou 3 et R2 et R3 sont identiques et représen- tent alors un groupe alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ou forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical choisi parmi les suivants: pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylènimino,morpholino; - A représente un composé physiologiquement acceptable choisi parmi les acides minéraux, les acides organiques, les halogénures d'alkyle et les halogénures d'aryle; et - n = O, 1, 2 ou 3. A titre de composés A préférés, on peut citer pour les acides miné- raux, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique; pour les acides organiques, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide pyruvique, l'acide glycolique, l'acide oxalique, l'acide citrique, l'acide malonique, l'acide malique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide embonique et l'acide méthane sulfonique; pour les halogénures d'alkyle, le bromure-de méthyle, le bromure d'éthyle et le bromure dt butyle; et pour les halogénures d'aryle, le bromure de benzyle. Dans le cas o n dans la formule (I) prend la valeur zéro, les com- posés correspondants sont sous leur forme base et dans les cas o n prend la valeur 1, 2 ou 3, les composés correspondants sont sous la forme de sel d'ammo- nium. Les composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, sont obtenus par condensation d'au plus I mole de bromométhyl- cyclopropane sur I mole de pipérazine de formule: R- H- N N-H LMI dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes, les composés résultantsde formule: -R--, (A) H- G-CH -2 (A) n LI a3 2 4 9 1 4 7 O o R a la même signification que dans la formule (II) et n1 = O, étant ensuite éventuellement salifiés par addition d'un composé de formule A définie dans la formule (I), ce qui conduit aux composés de formule: R- H. 1,(A) nl H- -_CH2-- ou 2 selon la quantité de composé A ajoutée. La réaction de condensation ci-dessus est réalisée dans un solvant organique, inerte dans les conditions de la réaction et apte à solubiliser les réactifs, tel que par exemple l'acétate d'éthyle. Par ailleurs, on opèrera de préférence à une température pas trop élevée (par exemple à la température ambiante) pour éviter au maximum qu'une seconde molécule de bromométhylcyclo- propane ne vienne se condenser sur le composé de formule (II), et en présence d'une base qui peut être soit minérale et du type carbonate dipotassique, soit organique et du type triéthylamine. Enfin, pour des questions de rendement, il est recommandé d'utiliser un excès de pipérazine de formule (II) par rapport au bromométhylcyclopropane, ces composés pouvant par exemple être dans un rapport molaire d'environ 1/0,35. Les composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupe cyclopropylméthyle, sont quant à eux, obtenus par condensation d'au moins 2 moles de bromométhylcyclopropane sur 1 mole de pipérazine de formule (II), les composés résultants de formule: C, CH2 -CH--- R CH2-N CH2-----)n2 [Id \._ 2/2i o R et A ont la même signification que dans la formule (I) et n2 est égal à 1 ou 2 selon la quantité de composé A ajoutée. La réaction de condensation peut être réalisée dans les mêmes condi- tions opératoires (solvant, base) que précédemment. Il est néanmoins préférable d'opérer à température plus élevée pour favoriser la double condensation du bromométhylcyclopropane; le solvant utilisé pourra alors être choisi parmi ceux ayant un point d'ébullition assez élevé, comme par exemple le N,Ndiméthyl- formamide. Les composés selon l'invention pour lesquels R1 a la même significa- tion que dans la formule (I), à l'exception des valeurs suivantes: H, phényle et phényle substitué par un groupe méthoxy, trifluorométhyle ou acétyle, sont pour leur part, obtenus en condensant une pipérazine de formule (Ia) avec un composé de formule: R' - X tiiI! 1 dans laquelle X représente un atome d'halogène et R' a la même signification que R dans la formule (I), à l'exception des valeurs suivantes: H, phényle et phényle substitué par un groupe méthoxy, trifluorométhyle ou acétyle, ce qui conduit aux composés de formule: R R'-N N--CH2 o R'1 et R ont la même signification que dans les formules (III) et (I) respec- tivement et n1 = O, ces composés de formule (Ie) étant ensuite éventuellement salifiés par addition d'un composé de formule A définie précédemment pour con- duire aux composés de formule: R Rl--N N CH2- signification que dans la formule (I) et n3 est égal à 1, 2 ou 3 selon la quan- tité de composée A ajoutée et/ou de la réactivité de la base de formule (Ie). La condensation des composés de formules (Ia) et (III) est réalisée dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction et apte à dissoudre les réactifs. Plus précisément, quand dans la formule (III), R'1 249147C contient un groupe carbonyle directement relié à X, il en résulte des composés R' - X généralement très réactifs et dans ce cas il est préférable de réali- ser la condensation dans un solvant tel que l'acétate d'éthyle et à basse température, par exemple entre 0 C et la température ambiante. Quand ce même groupe R'1 contient un groupe - CH2 - relié directement à X, les composés de formule (III) résultants sont moins réactifs et la condensation est alors effectuée dans un solvant tel que l'isopropanol et au reflux. Enfin, les composés selon l'invention pour lesquels R a la même signification que dans la formule (I), à l'exception des valeurs H et CH2- R C>- -CH 2_2- Rf1 I, (A)n1 [Ig o R et R"1 ont la même.signification que dans la formule (IV) et n1 = 0, étant éventuellement salifiés par addition d'un composé de formule (A) déjà définie précédemment, ce qui conduit aux composés de formule: R dans laquelle R et A ont la même signification que dans la formule (I), R" a la même signification que dans la formule (IV) et n3 est égal à 1, 2 ou 3 selon la quantité de composé A ajoutée. La réaction de condensation est réalisée dans un solvant organique, inerte dans les conditions de la réaction et apte à dissoudre les réactifs, tel que le N,N-diméthylformamide. 24 91470 Par ailleurs, on opèrera de préférence à reflux et en présence d'une base minérale ou organique, du type carbonate dipotassique ou triéthyl- amine. La salification facultative des bases de formules (Ia), (Ic), (Ie) et (Ig) est réalisée selon les techniques classiques, par exemple par action du composé de formule (A) en solution dans un solvant approprié, sur la base éventuellement en solution dans un solvant organique approprié. Les préparations ci-après sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention. Exemple 1: Dicyclopropylméthyl-1,4 pipérazine (Ic) Numéro de code: 3 Un mélange de 51,6 g de pipérazine anhydre [(II) avec R = HI, de 216 g de bromométhylcyclopropane et de 128 g de carbonate dipotassique dans 400 ml de diméthylformamide, est chauffé pendant 30 heures à 110 C avec agita- tion. Après refroidissement, on filtre, élimine le solvant et les réactifs non transformés,sous vide, puis rectifie. On recueille le composé recherché sous la forme d'une huile incolore. Rendement: 60 % E8 = 137-140 C Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient la base correspondant au composé de numéro de code 13 répertoriée dans le tableau I ci-après. Le bis-chlorhydrate (Id) Lnuméro de code: 3a] de la base (Ic) ainsi préparée est obtenu en ajoutant une solution de 120 ml d'éthanol absolu saturé d'acide chlorhydrique gazeux à une solution de 30 g de la base obtenus ci- dessus dans 700 ml d'éthanol. Il en résulte le bis-chlorhydrate attendu, recristallisable dans l'éthanol. Ce sel se présente sous la forme de cristaux blancs et possède un point de fusion de 286 C. Par le même procédé, mais à partir de la base correspondante, on obtient le numéro de code 13 répertorié dans le tableau I ci-après. Le bis-oxalate (Id) [numéro de code: 3bJ de la base (Ic) préparée cidessus est obtenu en chauffant au reflux pendant 15 minutes une solution de g de dicyclopropylméthyl-1,4 pipérazine et de 5 g d'acide oxalique dans ml d'acétone. On isole ainsi le sel attendu, recristallisable dans l'eau. Il se présente sous la forme de cristaux blancs et fond à 266 C. Le biscitrate (Id) [numéro de code: 3cI de la dicyclopropylméthyl -1,4 pipérazine base est obtenu en chauffant au reflux pendant 15 minutes une solution de 5 g de cette base et de 5 g d'acide citrique dans l'acétone. Il en résulte le sel attendu, recristallisable dans l'eau. Il se présente sous la 2 4 9 1 4 70 forme de cristaux blancs fondant à 163 C. Le bis-bromométhylate (Ic) [numéro de code: 3d3 de la dicyclopro- pylméthyl-1,4 pipérazine base est obtenu en faisant passer pendant 15 minutes un courant de bromure de méthyle dans une solution de 5 g de ladite base dans 100 ml d'acétone. On concentre, filtre et recristallise le produit obtenu dans l'acétonitrile. On isole ainsi le sel attendu qui se présente sous la forme de cristaux blancs fondant à 225 C. Exemple 2: Cyclopropylméthyl-1 pipérazine (Ia) Numéro de code: 1 Un mélange de 46 g de bromométhylcyclopropane, 85,1 g de pipérazine anhydre et 23,4 g de carbonate dipotassique dans 400 ml d'acétate d'éthyle est agité pendant 5 heures à la température ambiante. On essore, lave la phase organique avec une solution aqueuse de soude 4N, élimine le solvant et distille sous vide. Il en résulte le produit attendu qui se présente sous la forme d'une huile incolore dont le point d'ébullition sous 25 mm de Hg est 110-120 C. Par le même procédé, mais à partir des réactifs appropriés, on obtient la base correspondant au composé de numéro de code 23 répertorié dans le tableau I ci-après. Exemple 3: Cyclopropylméthyl-1 carbéthoxy-4 pipérazine Numéro de code: 6 On chauffe au reflux pendant 6 heures, sous agitation, un mélange de 25,5 g de bromométhylcyclopropane, 30,5 g de N-carbéthoxypipérazine (IV) et 2, 5 g de carbonate dipotassique dans 25 ml de N,N-diméthylformamide. On filtre, élimine le solvant et distille sous vide. On isole ainsi le produit désiré qui se présente sous la forme d'une huile incolore dont le point d'ébullition sous 11 mm de Hg est de 142-148 C. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les bases correspondant aux composés numéros de code 2, 4, 5, 7 à 12, 14, 35 à 37, 40 et 41 répertoriés dans le tableau I ci-après. Exemple 4: Chlorhydrate de cyclopropylméthyl-1 p-fluorophénoxyacétyl-4 pipé- razine Numéro de code: 22 Une solution de 9,64 g de chlorure de parafluorophénoxyacétyle (III) dans 25 ml d'acétate d'éthyle est versée sous agitation à 0 C dans une solu- tion de 7,5 g de cyclopropylméthylpipérazine dans 25 ml d'acétate d'éthyle. On agite I heure à 20 C après la fin de l'addition. On essore, lave à l'éther et sèche le dérivé désiré qui est obtenu sous forme de chlorhydrate. On le recris- tallise dans un mélange éthanol absolu/éther éthylique (1/1), ce qui conduit à l'obtention de cristaux blancs fondant à 139 C. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de numéros de code 15 à 21, 38 et 39 répertoriés dans le tableau I ci-après. Exemple 5: Trichlorhydrate de cyclopropylméthyl-1 méthyl-3 (N-pipéridino2 éthyl)-4 pipérazine Numéro de code: 27 Una solution de 4,62 g de cyclopropylméthyl-1 méthyl-3 pipérazine et de 4,90 g de N-pipéridino-2 chloroéthane dans 100 ml d'isopropanol est chauffée - au reflux pendant 17 heures. Puis, on évapore à sec sous vide, reprend le résidu dans la soude 2N et extrait à l'éther éthylique. On élimine le solvant et transforme le produit résultant en chlorhydrate avec une solution d'éthanol saturé d'acide chlorhydrique gazeux anhydre. Le trichiorhydrate obtenu et recristallisé dans l'éthanol à 95 fond à 264 C. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de numéros de code 24 à 26 et 28 à 34 répertoriés dans le tableau I ci-après. TABLEAU I CH2 1 H Base - 110-1201 - - -_ - la H H (COOH)2thanol à 217,9 40 cétonitri 2 " CH3. 2HC1 le/éthanol 238 30 950 (1/9) _ - 3 if -CH2- 24,914 7 TABLEAU I (Suite) Numgro Solvant Point Rendement de RR (A)n de de code n cristal- fusion (Z) lisation ( C) bis- 3e H -CH -a sulfomê- Ethanol 252 30 2 thylate absolu bis-.Actoni- 78 30 3f lactate trile78 30 bis- Ethanol 3g " tartrateabsol 93 50 absolu bis- 3h pyruvate 95 Ethanol191 25 bis- 3i " maleate 224 50 bis- Ethanol Ethanol " -CH CH OH 2HCl absolu/ 191 20 2 2. céMi71yn _ 6. -COOC2H5 Base _ 142-1483 | 6a _ -COOC2H5HC1 Arielteo Acatoni- trile 1/27 3 Point d'ébullition h Il mg/Hg E49147O Il TABLEAU I (Suite) Numéro Solvant Point R de R R (A) de de Rendement code n cristal- fusion (%) lisation (C) Co21CH2 Ethanol 7 H -CH2 2HC1 absolu 232 35 _0 3- 8 CH2e CHI 2(C00H)2 a 950 169,9 30 1 9.,OI H1Ethanol 168 50 0.XCH3 2C Acctoni- 202 50 ",ô 2HCl trile 225 _ I, CF RC.Actoni- 11.. 32 à 950 14 H -CH 2HC1 Ethanol 250 40 à 95D 29t1473 TABLEAU I (Suite) Numéro Solvant Point de R R (A)n de de Rendement code n cristal- fusion (%) lisation ( C) 0C1 18 -C OCH3 Ethanol 230 35 H 0% OC02C2H5.c absolu _ _OCH3 2 2 -C -COCH=-CH F Acétoni- 19 " F3 HCl trile 215 40 ,.'. -COCH=CH CH3 Ethanol 20" 0CR3 iClà950, 221 45 Ethanol 21 0Ether t l -168 50 ___.__________ _H3_ lique(1/1)._ _ _ 2022 -COCH 20a C= 93 23 CH3 H 2HCl Ethanol 238 60 -CH2 CHC 2H 5)2 (COOH)2 Ethanol 201 60 26. -CH2CH2N 2(COOH)2 Ethanol 195 45 2.2 a 95. 2 _ C22 3E1 Ethanol 264 60 27 -CCHCH2' 3HCl 26950 28 " -CH2CH2N 2(COOH)2 Ethanol 195 55 29 -CH12CH2N_ Eth ano1 211 65 - 2COCH22 00 TABLEAU I(Suite) Numéro Solvant Point de R R (A) So n de de Rendement code 1 (A) de ded coden cristal- fusion (%) lisation ( C) CH -CH CH CH N(C H 3(COOH) Ethanol 148 45 3 2 2 2.2 52 2 à 950 Ethanol 31 -CH2CH2 C 3(COOH)2 Ethanol 262 60 32 CH2CH2CH2N 3(COOH) 2Ethanol 144 60 33 - -CH2CH2CH2 t 3(COOH)2Ethanol 149 65 2 950 34_ -CH CH2 CH2 Ethanol 60 341-CH 22 "2N 3(COOH)2à 950 260 -CH 2NI Ethanol " H2 2(COOH)2 Ethal 160 60 36 "i -CH 2(COOII)2thanol 114 60 _., ... ,. 37 fi I CH - 2(COOH)2Ethanol 169 58 38 - C OCH3 2(COO) Ethanol i95 55 _ 3 C 9 39 _ -CO _C CU (COOH) Etha2ol 158 45 Ethanol H -CH2 iCl absolu > 300 40 41 H IICl Ethanol >300 50 ah solu L'étude des composés selon l'invention a permis de mettre en évi- dence une activité cardiotrope, notamment inotrope positive. L'activité inotrope a été révélée par l'étude de l'action desdits composés sur la force contractile de l'oreillette gauche isolée du cobaye. La technique utilisée est celle de P. Lumley, K.J. Broadley et G.P. Lévy décrite dans Cardiovascular Research, 11, 17-25, 1977. Elle permet l'étude de la fonction inotropeA1 cardiaque; les récepteursAl étant cardiaques chez le cobaye comme chez l'homme, les résultatsobtenus chez le cobaye sont avanta- geusement transposables chez l'homme. Des cobayes,de sexe indifférent, sont assommés et saignés; l'oreil- lette gauche est rapidement prélevée et aussitôt immergée dans une solution de Kreibs-Henseleit, thermostatée à la température de 36 C et aérée par un mélange de 02 et CO2 (95 % et 5 %). Deux fils de lin sont attachés à ses extré- mités: l'un a pour fonction de mettre en contact l'oreillette avec une élec- trode d'argent négative de stimulation, l'autre sert à relier la préparation à un myographe isométrique (F-50 NARCO) puis à un système d'enregistrement (Physiograph M-K III NARCO). Un délai de 60 minutes est nécessaire pour assurer la stabilité de la préparation. Pendant toute la durée de l'essai, l'oreillette est entraînée élec- triquement par un neurostimulateur (Equipement Industriel II): voltage: supra- maximum - largeur: 5 milli/sec. - fréquence: 90 à 120 batt./min. Les agonistes, produits de référence ou composés selon l'invention, sont ajoutés au milieu nutritif suivant la méthode cumulative de VAN ROSSUM (Arch. Inter. Pharmacodyn., 143, 299-330,1963). Apres chaque quantité donnée d'agoniste ajoutée, on attend 3 minutes avant de rajouter une nouvelle quantité donnée du produit à étudier suivant la méthode décrite ci-dessus. La réponse de l'organe à chaque concentration a été appréciée par l'augmentation consécu- tive de la force contractile étalonnée en gramme. Celle-ci a été exprimée en pourcentage de l'augmentation maximale (100 %) pour chaque composé et une courbe dose-action a été tracée. La quantification de l'effet agoniste a été effectuée par le calcul du pD2 (E.J. Ariens and J.M. Van Rossum., Arch. Intern. Parmacodyn. CX, n 2, 2, 19 et Arch. Inter. Pharmacodyn. 143, 299-330, 1963), qui caractérise l'affinité du composé testé pour les récepteurs. L'effet agoniste est également caractérisé par l'activité intrinsè- que (t() qui définit la puissance relative de l'agoniste par rapport à un stan- dard qui a été, dans les essais, la dopamine dont l'activité intrinsèque est arbitrairement ( = 1. Pour chaque composé étudié, ont été déterminées au minimum trois courbes dose-action, donc trois pD2, en alternant avec le standard (dopamine). Les résultats obtenus sont répertoriés dans le tableau II ci-après, étant entendu que - plus pD2 est élevé et plus l'affinité du composé testé pour les récepteurs est marquée, et que - plus i est élevé, meilleure est l'activité intrinsèque. On a par ailleurs procédé à l'étude toxicologique des composés selon l'invention. Plus précisément, on a étudié la toxicité aiguë par voie veineuse chez la souris (10 animaux par lot), de sexe mâle, E.O.P.S. de souche SWISS (élevage EVIC-CEBA). Les composés à tester ont été solubilisés dans du sérum physiolo- gique à des concent mtions variables et les solutions obtenues ont été injec- tées par voie veineuse à raison de 10 ml/kg de poids corporel. L'administra- tion a été faite en 20 secondes. Les animaux sont gardés en observation clinique pendant une durée de trois heures après l'administration, puis quotidiennement pendant 7 jours. Les doses léthales 50 (DL50) sont calculées par la méthode de LITCHFIELD et WILCOXON (J. Pharmacol. Exp. Therap., 96-99, 1949), à partir des diverses mortalités constatées. Les résultats de cette étude sont également répertoriés dans le tableau II ci-après. TABLEAU II Numéro de Action inotrope Toxicité - DL50 code dtx. mgklv codpe du ------------- _ -____________ (mg/kg/i.v.) pD2 testé -- (196-204) 320 (313-327) (105-116) 37,5 (33,0-42,0) 460 (439-482) 41,0 (35,9-46,8) (185-195) 245 (240-250) 39,0 (34,5-44,1) 34,0 (32,0-37,0) ,0 (24,2-36,3) ,0 (86,0-95,0) 104 (99,7-108,4) 46,0 (41,4-51,2) (149-161) mg/kg-= 30 % de mortalité. 245 (236-255) 225 (219-232) ,0 (90,0-100,0) 52,0 (47,2-57,2) (108-122) (95-106) 280 (274-286) X Limite de confiance à 95 % 3a 6a ,54 3,95 4,52 2,90 4,27 4,82 4,26 ,44 3,44 ,06 3,50 3,11 a, 1i1 4,65 4,75 3,75 0,25 0,48 - 0,69 0,58 0,57 0,59 0,82 0,36 0,88 0,52 0,19 0,49 0,69 0,48 0,75 I - i i i TABLEAU II (Suite) Numcro de Action inotrope Toxicité - DL50 code Action in--'t-o-e (mg/kg/i.v.) composé testg pD OI-.-C (193-208) (143-158) 158 (153-163) (149-161) (89-101) 250 (236-265) (129-141) (160-170) 162 (152-173) (123-137) 215 (209-221) 77,0 (71,3-83,1) ,0 (61,0-70,0) ,0 (34,0-47,0) (122-139) 225 (219-231) 4,85 4,32 4,57 6,28 - 5,29 ,28 4,59 0,32 0,40 0,25 0,12 -0,24 0,17 0,69 & x Limite de confiance à 95 Z L'ensemble des études présentées ci-dessus montre l'intérêt des composés de formule (I) selon l'invention en thérapeutique humaine et animale, notamment comme agents pour le traitement des maladies cardiaques et en parti- culier des défaillances cardiaques et des troubles se caractérisant par un bas débit cardiaque. Les composés selon l'invention peuvent être présentés en vue de l'administration orale ou parentérale chez l'homme et les animaux, éventuelle- ment en association avec les excipients appropriés à ces voies. Ainsi, par exemple, ils peuvent être présentés sous la forme de comprimés, de capsules, de gélules ou de solutions injectables. La présente invention comprend donc l'application en thérapeutique des composés de formule (I), ainsi que les compositions pharmaceutiques conte- nant un ou plusieurs de ces composés en combinaison avec un excipient approprié. La posologie quotidienne peut, selon les cas, aller de 100 mg à I g. Un exemple de composition pharmaceutique administrable par voie orale est le suivant: Dicyclopropylméthyl-1,4 pipérazine, bis-chlorhydrate..... 250 mg Lactose.................................................. 50 mg Amidon. ................................................. 45 mg Stéarate de magnésium.................... 5 mg pour un comprimé pesant 350 mg..DTD: REVENDICATIONS 1. Nouvelles cyclopropylméthyl pipérazines, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale: R (N LJ (A)n [1] dans laquelle: -R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comportant de I a 4 atomes de carbone; - R1 représente: un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkylméthyle o le groupe cycloalkyle comporte de 3 à 6 atomes de carbone, un groupement hydroxy-2 éthyle, un groupement alkoxycarbonyle o le groupe alkoxy comporte 1 ou 2 atomes de carbone, un groupement carboxy-2 propyle ou N-benzyl carbamoyl-2 propyle, 2 un noyau phényle Éventuellement substitué par un groupe m6thoxy, trifluorométhyle ou acétyle, un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène et/ou par un groupe méthylènedioxy, un groupe benzoyle éventuellement substitué par un groupe méthy- lènedioxy; par trois groupes méthoxy; par deux groupes méthoxy respectivement en positions 3 et 5 et un groupe acétoxy en posi- tion 4; ou par deux groupes méthoxy respectivement en positions 3.et 5 et un groupe éthoxycarbonyloxy en position 4, un groupe cinnamoyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un groupe trifluorom6thyle, ou par un ou plusieurs groupes méthcxy, un groupe phénoxyac&tyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe m8thoxy, un noyau (benzothignyl-3) méthyle, ou 249 147) un radical de formule: -(CH2) -N / 2 -R3 dans laquelle m = 2 ou 3 et R2 et R3 sont identiques et représen- tent alors un groupe alkyle ayant de I à 3 atomes de carbone, ou forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical choisi parmi les suivants: pyrrolidino, piperidino, hexaméthylenimino, morpholino; -A représente un composé physiologiquement acceptable choisi parmi les acides minéraux, les acides organiques, les halogénures d'alkyle et les halogénures d'aryle; et - n = O, 1, 2 ou 3. 2. Nouvelles cyclopropylméthyl pipérazines selon la revendication 1, caractérisées en ce que A est choisi dans le groupe comprenant l'acide chlo- rhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide pyruvique, l'acide glycolique, l'acide oxalique, l'acide citrique, l'acide malonique, l'acide malique, l'acide succinique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide embonique, l'acide méthane sulfonique, le bromure de méthyle, le bromure d'éthyle, le bromure de butyle, le bromure de benzyle. 3. Nouveau médicament notamment pour le traitement des défaillances cardiaques et des troubles dus à un bas débit cardiaque, caractérisé en ce qu'il est constitué par au moins un composé selon la revendication 1 ou 2. 4. Composition médicamenteuse, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un composé selon la revendication 1 ou 2, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. 5. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste dans la condensation d'au plus 1 mole de bromométhylcyclopropane sur I mole de pipéra- zine de formule: H 4>- H LI 3 dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou un radical alkyle comportant de I à 4 atomes, les composés résultants de formule: R H--Nk,N- CH -2, ' (A)n' iaj o R a la même signification que dans la formule (II) et n! = 0, étant ensuite éventuellement salifiés par addition d'un composé de formule A définie dans la revendication 1, ce qui conduit aux composés de formule: R H N - CH2- à I ou 2 selon la quantité de composé A ajoutée. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réac- tion de condensation est réalisée à température ambiante, dans un solvant orga- nique, inerte dans les conditions de la réaction et apte à solubiliser les réactifs, tel l'acétate d'éthyle, et en présence d'une base du type carbonate dipotassique ou triéthylamine. 7. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupe cyclopropylméthyle, caractérisé en ce qu'il consiste dans la condensation d'au moins 2 moles de bromométhylcyclopropane sur 1 mole de pipérazine de formule (II), les composés résultants de formule: D; S [ -n[ci o R a la même signification que dans la revendication 1 et n1 = 0, étant ensuite éventuellement salifiés par addition d'un composé de formule A définie dans la revendication 1, ce qui conduit aux composés de formule: Cit--CN CH2 a À (A)n2 [Id o R et A ont la même signification que dans la revendication 1 et n2 est égal à I ou 2 selon la quantité de composé A ajoutée. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la réac- tion de condensation est réalisée au reflux, dans un solvant organique tel que la N,N-diméthylformamide, et en présence d'une base telle que le carbonate dipotassique ou la triéthylamine. 9. Procédé de préparation des composés de formule (I) o R a la même signification que dans la revendication 1, à l'exception des valeurs sui- vantes: H, phényle et phényle substitué par un groupe méthoxy, trifluorométhyle ou acétyle, caractérisé en ce qu'il consiste dans la condensation d'une pipéra- zine de formule (Ia) définie à la revendication 5, avec un composé de formule: R'I - X [II] dans laquelle X représente un atome d'halogène et R' a la même signification que R1 dans la revendication 1, à l'exception des valeurs suivantes: H, phényle et phényle substitué par un groupe méthoxy, trifluorométhyle ou acé- tyle, ce qui conduit aux composés de formule: 12, (A) [] o R'1 et R ont la même signification que dans la formule (III) et la revendi- cation 1 respectivement et n1 = O, ces composés de formule (Ie) étant ensuite éventuellement salifiés par addition d'un composé de formule A définie à la revendication 1 pour conduire aux composés de formule: 2Ril-N N -C. (A) [Ifq ! 2 I ou R'1 et R ont la même signification que dans la formule (Ie), A a la même signification que dans la revendication 1 et n3 est égal à 1, 2 ou 3 selon la quantité de composé A ajoutée et/ou de la réactivité de la base de formule (Ie). 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que lorsque dans la formule (III) R'1 contient un groupe carbonyle directement relié à X, la réaction de condensation est réalisée dans un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle et entre 0 C et la température ambiante. 11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que, lorsque dans la formule (III) R'1 contient un groupe -CH2- relié directement à X, la réaction de condensation est effectuée au reflux dans un solvant organique tel que l'isopropanol. 12. Procédé de préparation des composés de formule (I) o R1 a la même signification que dans la revendication 1, à l'exception des valeurs H et CH2- cyclopropane sur une pipérazine substituée de formule: 249 1 470 -C a R1 LIVI dans laquelle R a la même signification que dans la revendication 1 et R"1 a la même signification que R1 dans la revendication 1, à l'exception des valeurs - H et - CH2--d, les composés résultants de formule: R C>---CHî - 1 R' (A)n [] o R et R"1 ont la même signification que dans la formule (IV) et n1 = 0, étant éventuellement salifiés par addition d'un compose de formule (A) définie dans la revendication 1, ce qui conduit aux composés de formule: R t>___CE _ N R 1 (A)n[] dans laquelle R et A ont la même signification que dans la revendication 1, R" a la même signification que dans la formule (IV) et n3 est égal à 1, 2 ou 3 selon la quantité de composé A ajoutée. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que la réac- tion de condensation est réalisée dans un solvant organique, inerte dans les conditions de la réaction et apte à dissoudre les réactifstel que le N,Ndimé- thylformamide, au reflux et en présence d'une base du type carbonate dipotassi- que ou triéthylamine.