Brevet FR2489314A1 — publié le 19820305

La présente invention concerne des composi- tions contenant du platine et, plus particulièrement, des compositions utiles pour le traitement chimiothéra- peutique du cancer ou des néoplasmes malins. Dans le brevet britannique n 1.578.323, on décrit et revendique une composition comprenant un composé de coordination du platine possédant la struc- ture suivante: OH A X Pt B Y OH o X et Y sont des groupes halogénoïdes identiques ou différents mais représentant, de préférence, tous deux un groupe chlorure, cependant qu'ils peuvent représen- ter un autre halogénure ou pseudohalogénure, par exemple, un cyanate, un thiocyanate et un azide, tandis que A et B sont identiques ou différents et représentent chacun des groupes d'amines aliphatiques à chaîne ramifiée coordonnés avec Pt par l'intermédiaire de leurs atomes d'azote. Dans ce brevet britannique, on décrit et revendique également une composition pour le traitement du cancer ou d'un néoplasme malin, cette composition comprenant un composé de coordination du platine poss6- dant la structure suivante: OH A | X Pt OH o X et Y représentent des groupes halogéno!des iden- tiques ou différents mais, de préférence, ils repré- sentent tous deux un groupe chlorure, cependant qu'ils peuvent également représenter un autre halogénure ou un pseudohalogénure, par exemple, un cyanure, un cya- n&te, un thiocyanate ou un azide ou encore d'autres groupes semblables, tandis que A et B sont identiques ou différents et représentent chacun des groupes d'amines aliphatiques à chaine ramifiée ou des groupes d'amines aliphatiques à chaîne ramifiée C-substitués et coordonnés avec Pt par ltintermédiaire de leurs atomes d'azotes chacun d'eux répondant à la formule générale: CnR2n+iNH2 dans laquelle n peut varier de 3 à 9, tandis que tous les groupes R sont identiques ou différents et repré- sentent, de préférence, tous un atome d'hydrogènes cependant qu'ils peuvent également être choisis parmi le classe comprenant l'atome d'hydrogènes les groupes alkyle, aryle, alcaryle, et aralkyle, les atomes d'halo- gènes, les pseudohalogènes, les groupes hydroxy, carbo- nyle, formyle, nitro, amido et amino, les groupes d'acides sulfoniques, de sels d'acides sulfoniques, d'acides carboxyliques et de sels d'acides carboxyli- ques, de même que les groupes alkyle, aryles alcaryle et aralkyle substitués. De préférence, le platine est présent sous forme de Pt4+, formant ainsi un complexe neutre avec deux coordinats hydroxy et deux coordinats halogénures. Bien que des groupes R autres que l'atome d'hydrogène ne soient normalement pas préférés, on peut les utiliser et ils peuvent comprendre des groupes al- kyle inférieurs tels que le groupe méthyle ou le groupe éthyle, ou un groupe solubilisant tel qu'un groupe d'acide sulfonique. Des groupes solubilisants tels que les groupes d'acides carboxyliques, d'acide sulfoniques et de leurs sels, par exemple, les sels de sodium, de potassium ou de lithium, sont parfois appropriés comme substituants lorsque les conditions cliniques exigent une haute solubilité. Tout au long de la spécification et des revendications du brevet britannique précité, l'expres- sion "halogénolde" est utilisée pour désigner un halo- _-... -Jr. -; Il lb - p._i ú_ L".. - 31 génure (un chlorure, un bromure, un iodure ou un fluoru- re) ou un pseudohalogénure tel qu'un cyanure, un cyanate, un thiocyanate ou un azide. Parmi les composés aminés appropriés à chaîne ramifiée que lIon peut utiliser pour les groupes A et B, il y a l'isopropylamine, l'isobutylamine, l'isoamylamine et le 2-aminohexane. Un composé particulier rentrant dans le cadre des revendications du brevet britannique 1.578.323 est celui dans lequel les radicaux A et B de la formule générale représentent tous deux l'isopropylamine, tandis que X et Y représentent tous deux un chlorure, le com- plexe ainsi obtenu étant, dès lors, le complexe de cis-dichloro-trans-dihydroxy-bis(isopropylamine)plati- ne(IV). Le procédé de préparation décrit dans la spéci- fication de ce brevet comprend les étapes consistant à chauffer une bouillie du complexe correspondant de cis-diaminodichloroplatine(II) avec une solution de peroxyde d'hydrogène,pOrter à lébullition pendant 0,5 heure jusqu'à l'apparition d'une couleur jaune, refroidir, filtrer, laver le résidu avec de l'eau et de l'éther, puis sécher à l'air. On recristallise le produit brut obtenu dans un mélange de solvants constitué d'eau et de peroxyde d'hydrogène, puis on le sèche sous vide. Dtaprès les résultats de l'analyse élémentaire, du spectre d'absorption des rayons infrarouges et de la cristallographie radiographique d'un seul cristal, on lui attribue la formule de l'hydrate correspondant 1:1. Des travaux ultérieurs ont démontré que le complexe préparé et recristallisé comme décrit ci- dessus existait, en fait, sous forme d'un produit dlad- dition avec du peroxyde d'hydrogène dans un rapport de 2 molécules du complexe pour une molécule.de H202, mais on considère que la présence du peroxyde d'hydrogène est désavantageuse du point de vue pharmacologique. Toutefois, des essais entrepris en vue d'éliminer le peroxyde d'hydrogène par des moyens physiques ont inva- -- -, -.- - 1. -e Ie-- - - -çe. riablement échoué par suite de la décomposition du com- plexe donnant lieu à une perte des coordinats hydroxy. En consequence, jusqu'à présent, on a considéré qu'il était impossible de préparer et d'isoler le complexe sous une forme pratiquement pure, c:està-dire sans quantités décelables de peroxyde d'hydrogène ou d'autres molécules de solvatation. A présent, la Demanderesse a trouvé qu'après tout, le complexe pouvait être préparé sous une forme pratiquement pure. En conséquences suivant l'invention, on obtient un composé de coordination du platine sous une forme pratiquement pure et ayant la structure suivante: OH Ci /NH12CHI(CH3)2 C1î I % |NH2CH(CH3)2 OH Le composé suivant la présente invention est utile pour le traitement chimiothérapeutique du cancer ou des néoplasmes malins. L'invention englobe également un procédé de préparation d'un composé de coordination du platine sous une forme pratiquement pure et possédant la struc- ture suivante: OH CI / NH2CH(CH3)2 Pt C1 | t f NH2CH(CH3)2 OH ce procédé comprenant les étapes consistant à faire réagir le complexe de cis-dichloro-di(isopropylamine)pla- tine(II) avec du peroxyde d'hydrogène, isoler le produit, dissoudre le Npdiméthylacétamide, isoler le produit obtenu qui est un produit d'addition 1:1 de ce composé avec le N,N-diméthylacétamide, puis éliminer le N,N- diniéthylacétamide sous vide à une température infé- rieure à 800C, de préférence, inférieure à 50 0C. On a trouvé que l'utilisation de diméthyl- acétamide dans le procédé de l'invention en vue d'obte- nir le produit d'addition intermédiaire 1:1 permettait d'éliminer efficacement le peroxyde d'hydrogène lorsque des recristallisations directes effectuées en utilisant des solvants à usage général ont échoué, Comme on l'a indiqué ci-dessus, l'eau est inefficace; il en est de même en ce qui concerne le méthanol, en dépit de ltim- portant excès numérique de molécules de solvant compa- rativement aux molécules de peroxyde d'hydrogène alors que l'on aurait dû s'attendre à ce que l'un ou lVautre de ces solvants soit approprié en raison de leur pola- rité et de leur miscibilité avec le peroxyde d1hydro- gène. Le produit d'addition intermédiaire 1:1 de cis-dichloro-trans-dihydroxy-bis(isopropylamine)pla- tine(IV) avec le diméthylacétamide est lui-même une nouvelle composition qui peut être isolée et caracté- risée, cette composition étant également stable. On décrira à présent des formes de réali- sation de l'invention en se référant à l'exemple de préparation ci-après qui se rapporte (a) à la prépara- tion du complexe brut de cis-dichloro-trans-dihydroxy- bis(isopropylamine) Pt(IV) et (b) à la préparation du produit d'addition intermédiaire avec le diméthylacé- tamide en isolant ultérieurement le produit pratique- ment pur. EXEMPLE (a) Préparation du produit brut On forme une bouillie de 26,8 g de cis- Pt(i-C3H7NH2)2C12 recristallisé dans 50 ml d'eau chaude et, tout en agitant, on ajoute 100 ml (100 volumes) de peroxyde d'hydrogène aqueux. On fait bouillir la bouillie pendant une demi-heure jusqu'à ce qu'une couleur jaune apparaisse, après quoi on refroidit et on filtre. On lave le résidu avec de l'eau, puis avec de *.1..- W-I la _."s}e ---... - - - - l'éther et ensuite on le sèche à ltair, Le rendement est de 10,5 g (35%). Analyse élémentaire: C H N O C1 Calculé %: 16,55 4,87 6,43 11,03 16,28 Trouvé % 16,59 4,90 6,48 10,80 16, 20 Au spectre d'absorption des rayons infra- rouges, l'absorption nette du groupe hydroxy ( i O-H) -1 a lieu à 3.515 cm (b) Préparation du produit d'addition et isolation du produit pratiquement pur. On dissout 11 g du produit brut préparé comme décrit ci-dessus dans environ 1 litre de NN- diméthylacétamide et on filtre la solution ainsi obte- nue à travers une fritte de verre (porosité: 4) afin d'éliminer la matière insoluble éventuellement présente. Ensuite, on refroidit la solution à 50C pendant 2 heu- res, on l'ensemence pour éviter une sursaturation et on la conserve à -10 C pendant plusieurs jours. Par fil- tration, on sépare les cristaux obtenus, on les lave avec de l'éther et on les sèche. L'élimination du N,N-diméthylacétamide en vue d'obtenir un produit pratiquement pur est effectuée en chauffant les cristaux à une température de 50 C ou moins sous une pression de 0,1 torr pendant plusieurs jours ou jusqu'à ce que l'absence du N,N-diméthylacéta- mide soit confirmée par l'analyse gravimétrique thermi- que et/ou par chromatographie gaz/liquide. L'étape de dissolution du produit brut obte- nu sub (a) ci-dessus dans le N,N-diméthylacétamide peut être effectuée à la température ambiante, mais il est préférable d'adopter une température légèrement élevée, c'est-à-dire une température ne dépassant pas environ C. Des étapes facultatives suppmentaires de purification englobent la recristallisation du produit brut (étape (a)) dans une solution diluée de peroxyde d'hydrogène, cette étape étant suivie d'un séchage à une température d'environ 50 C sous vide, puis la filtration de la solution de N,N-diméthylacétamide (étape (b) ci- dessus) à travers un lit de gel de silice (70-230 mail- les) pour éliminer les espèces de polyhydroxy-platine éventuellement présentes. Les résultats analytiques pour la caractéri- sation du produit d'addition de peroxyde d'hydrogène suivant la technique antérieure, de même que pour la caractérisation du composé suivant l'invention. et du produit d'addition de NN-diméthylacétamide sont décrits ci-après et illustrés dans les dessins annexés dans les- quels: la figure 1 est un spectre d'absorption des rayons infrarouges d'un produit d'addition de peroxyde d'hydrogène suivant la technique antérieure; la figure 2 est un spectre d'absorption des rayons infrarouges du nouveau produit d'addition de diméthylacétamide; la figure 3 est un spectre d'absorption des rayons infrarouges du composé suivant l'invention; la figure 4 est un diagramme de diffraction radiographique de poudre du produit d'addition de pero- xyde d'hydrogène suivant la technique antérieure; la figure 5 est un diagramme de diffraction radiographique de poudre du nouveau produit d'addition de N,N-diméthylacétamide; la figure 6 est un diagramme de diffraction radiographique de poudre du composé suivant l'invention; la figure 7 représente des chromatogrammes de différents composés; la figure 8 représente les résultats de l'analyse gravimétrique thermique de différents compo- sés; la figure 9 est une vue stéréoscopique du produit d'addition de N,N-diméthylacétamide. 2489!14 Dans -la description détaillée ci-après, on prépare le cis, transcis-[PtCl2(OH)2(iPrNH2)2], c'est- à-dire le composé suivant l'invention, sous forme de charges individuelles A, B, C que l'on mélange en- suite convenablement ensemble pour obtenir une charge composite X. Les résultats analytiques sont les sui- vants: Forme physique: Poudre jaune (pour toutes les charges). Spectre d' absorption des rayons infrarouges: voir figures 1-3. Analyse élémentaire: Charge C H (%) () A 17,27 4,84 B 17,26 4,87 C 17,17 4,80 X 17,13 4,81 Théorie:17,23 4,82 N (%) 6,79 6,76 6,76 6,71 6,70 (%) 8,20 7,88 7,80 7,75 7,65 C1 (%) 16,58 16,85 16,86 16,81 16,95 Pt (%) 46,43 46,47 46,45 46,45 46,65 Chromatographie liquide sous haute pression (dosage en masse): Pureté (%) Charge A 97,31 B 100,17 C 97,63- X 98,27 Teneurs en impuretés: Charge % en poids NN-diméthyl- indice de peroxyde acétamide A -0,05 B 0,03 C 0,05 0,15 X 0,06 0,024 Teneur en humidité: charges) par analyse thernmogravimétrique. En se référant à présent aux dessins anne- xés, les figures 1, 2 et 3 montrent les spectres d'ab- sorption des rayons infrarouges de différents composés, 1 '. 'l- 4.. - - ..__..DTD: la caractéristique la plus remarquable étant les diffé- rents diagrammes d'absorption nette du groupe OH dans la région de 3.500 cm 1, ce qui indique que le produit d'addition de peroxyde d'hydrogène de la technique an- térieure, le nouveau produit d'addition de NN-diméthyl- acétamide et le composé suivant l'invention sous forme pratiquement pure, sont tous des composés pouvant être caractérisés et isolés séparément. En examinant les figures 4> 5 et 6, on aboutit à la même conclusion, l'évidence apparaissant, dans ce cas, dans les diagram- mes de diffraction radiographique de poudre. Dans chaque figure, on donne l'angle 2 e. de même que la O séparation des plans en A. La figure 7 montre les quantités de NN- diméthylacétamide présentes dans les charges A, B, C et X, ces quantités étant mesurées par chromatographie gaz/liquide. Pour un intervalle donné, une réponse sem- blable dans la charge A, B, C ou X comparativement à l'étalon représenterait une concentration en NN-dimé- thylacétamide d'environ 1% en poids. En figure 8 qui illustre les résultats de l'analyse gravimétrique thermique de différents composés, les légendes ont les significations suivantes: La ligne 1 se rapporte à un composé d'un produit d'addi- tion de peroxyde d'hydrogène de la technique antérieure; la ligne 2 se rapporte à un nouveau composé de produit d'addition de NNdiméthylacétamide; la ligne 3 se rapporte à un composé suivant l'invention. Pour faciliter la présentation, les tracés ont été déplacés arbitrairement sur l'axe des "t% en poids"'. On constate que la ligne 1 indique une plus forte perte de poids à environ 1600C suite à la perte de groupes trans-OH et de H202, tandis que les lignes 2 et 3 indiquent pratiquement la même perte de poids à cette température suite à la perte des groupes trans- OH uniquement. Dans la ligne 2, la saillie inclinée jusqu'à une température d'environ 150 C représente la perte de NN-diméthylacétamide, tandis que l'on peut ensuite constater que les composés représentés par les lignes 2 et 3 sont pratiquement identiques, La vue stéréoscopique de la figure 9 a été établie d'après l'étude cristallographique aux rayons X d'un seul cristal du produit d'addition de NN-diméthyl- acétamide. Des essais entrepris en vue d'isoler un cristal unique du composé pratiquement pur suivant l'invention à partir d'un seul cristal du produit d'ad- dition de N,N-dimethylacétamide ont abouti à une agglo- mération de microcristallites dont le diagramme de diffraction radiographique de poudre est représenté en figure 6. Le cis-dichloro-trans-dihydroxy-bis(iso- propylamine)Pt(IV) pratiquement pur peut être adminis- tré pratiquement de la même manière que celle décrite dans le brevet britannique 1.578.323 concernant le pro- duit d'addition de peroxyde d'hydrogène de la technique antérieure, 248e314 il REVENDICATIONS 1. Composé de coordination du platine sous forme pratiquement pure, caractérisé en ce qu'il possè- de la structure suivante: OH cl!t' NH2CH(CH3)2 Pt Cl | NH2CH(CH3)2 OH 2, Procédé de préparation d'un composé de coordination du platine sous forme pratiquement pure et possédant la structure suivante: - IOH Cl,..,/ NH2CH(CH3)2 Cl^ NH2CH(CH3)2 OH caractérisé en ce qu'il comprend les étapes qui con- sistent à faire réagir le cis-dichloro-di(isopropyla- mine)platine(II) avec du peroxyde d'hydrogène, isoler le produit, dissoudre ce produit dans du N,N-diméthyl- acétamide, isoler le produit obtenu comprenant un pro- duit d'addition 1:1 de ce composé avec le N,N-diméthyl- acétamide, puis éliminer ce N,N-diméthylacétamide sous vide à une température inférieure à 800C. 3. Procédé suivant la revendication 2, ca- ractérisé en ce quton élimine le NN-diméthylacétamide sous vide à une température inférieure à 500 C. 4. Composition caractérisée en ce qu'elle comprend un produit d'addition 1:1 de cis-dichloro- trans-dihydroxy-bis(isopropylamine)platine(IV) avec du diméthylacétamide. Par procuration de: JOHNSON MATThEY PUbLIC LIMITED COMPANY Le mandataire; R. Baudin