Brevet FR2494276A2 — publié le 19820521

FR 2494276 A2 19820521 FR 8024635 A 19801120 Dans le brevet principal et la première addition ont été décrites de nouvelles vinyl-3 céphalosporines de formule géné- rale: (O)n s R1NH- (I) O=L_ -H=GH-R3 * 3 000R2 leurs sels et leur préparation. Les produits de formule générale (I) , dans laquelle n éga0eO ou 1, se présentent sous forme bicyclooctène-2 ou -3 (selon la nomenclature des Chemical Abstracts) lorsque n = O ou sous forme bicyclooctène-2 lorsque n = 1, le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présentant la stéréoisomérie cis ou trans et a) le symbole R1 représente un atome d'hydrogène, un radical de formule générale: S R- -0c 4 11.-G (II) OR5 [dans laquelle R4 est un atomé d'hydrogène ou un radical protecteur (choisi parmi t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxy- carbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle ou trifluoracétyle) et R5 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, vinyle, cyanométhyle ou un groupement protecteur tel que trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2], un radical benzhydryle, trityle, un radical acyle de formule générale: R6C00- (III) dans laquelle R6 estatome d'hydrogène ou un radical alcoyle [éven- tuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical phényle ou --phénoxy] ou phényle, un radical de formule générale: R7 0 CO- (Iv) "dans laquelle R7 est un radical alcoyle ramifié non substitué ou alcoyle droit ou ramifié portant un ou plusieurs substituants [choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, trialcoylsilyle, phényle et phényle substitué (par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle)], vinyle, allyle ou quino- lylefl ou bien un radical nitrophénylthio, ou bien R1NH- est remplacé par un radical méthylèneimino dans lequel le radical méthylène est substitué par un groupement dialcoylamino ou aryle (lui-même éven- tuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy ou nitro) et le symbole R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical facile- ment éliminable par voie enzymatique de formule générale: -CH-000 R8 R (V) [dans laquelle R8 représente un radical alcoyle ou le radical cyblo- hexyle et R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle] ou un radical méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p. méthoxybenzyle, ou bien b) le symbole R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alca- noyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcanoyle contenant 2 à 8 atomes de carbone substitué (par des atomes de chlore ou de brome), azidoacétyle, cyanoacétyle, un radical acyle de formule générale: & Ar-C-CO- (VI) Q dans laquelle chaque Q est H ou méthyle et Ar représente un radical thiényl-2, thiényl-3, furyle-2, furyle-3, pyrrolyle-2, pyrrolyle-3 ou phényle [éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux trifluorométhyle, hydroxy, alcoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone), alcoyloxy (contenant 1 à 3 atomes de carbone), cyano ou nitro, dont au moins l'un est situé en méta ou en para du phényle], un radical acyle de formule générale: Ar-X-CH2-C0- (VII) dans laquelle X est l'oxygène ou le soufre et Ar est défini comme ci-dessus ou X représente le soufre et Ar représente pyridyl-4, un radical acyle répondant à la formule générale: Ar-CH-C00 i (VIII) dans laquelle Ar est défini comme précédemment et B représente un radical amino, amino protégé [par un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle benzhydryloxycarbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle], un radical sulfo, un radical hydroxy ou carboxy [éventuellement protégés par estérification respectivement avec un acide alcanoique ou un alcool (contenant 1 à 6 atomes de carbone)], azido, cyano ou carbamoyle, ou un radical (sydnone-3) -2 alcanoyle (dont la partie alcanoyle contient 1 à 3 atomes de carbone) ou un radical de formule générale: N =CH\ 1 NH(CH2)m (IX) N = dans laquelle m est 0 à 2 ou un radical amino-5 adipoyle [dans lequel le groupement amino est éventuellement protégé par un radical alcanoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un atome de chlore) et dans lequel le groupe carboxy est protégé par un groupe benzhydryle, trichloro-2,2,2 éthyle, t.alcoyle (contenant 4 à 6 atomes de carbone) ou nitrobenzyle] ou bien R1NH est remplacé par un groupement imide cyclique d'un acide dicarboxylique et le symbole R2 représente un radical t.alcoyle contenant 4 à 6 atomes de carbone, t.alcényle contenant 6 ou7 atomes de carbone, t.alcynyle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, benzyle, méthoxybenzyle, nitrobenzyle, trichloro-2,2,2 éthyle, benzhydryle, succinimidométhyle ou phtalimidométhyle ou un atome d'hydrogène et le symbole R3 représente un radical de formule générale: R' 3-S020- (X) ou R"3-COO- (XI) dans lesquelles R' représente un radical alcoyle, trifluorométhyle, trichlorométhyle ou phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyie ou nitro, et R"3 est défini comme R'3 ou représente un radical acylméthyle, acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alcoyloxycarbonylméthyle, alcoyloxycarbonyl-2 éthyle ou alcoyloxycarbonyl-2 propyle. Les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus (ou qui seront cités ci-après) sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone. Les mélanges des isomères bicyclooctène-2 et -3 et/ou cis et trans entrent dans le cadre de l'invention décrite dans le brevet principal et sa première addition. Dans ce qui suit la stéréoisomérie trans est désignée par E et la stéréoisomérie cis est désignée par Z. Par ailleurs, le groupement -OR5 du radical de formule générale (II) peut se trouver dans l'une des positions syn ou anti et ces isomères et leurs mélanges entrent aussi dans le cadre de l'invention décrite dans le brevet principal et sa première addition. La forme syn peut être représentée par la formule: S R4-NHm-, N -CCO- (II) _ -OR5 S R4-NH-f/j () O R50-N I/ - Selon le brevet principal et son addition les produits de formule générale (I) Pour lesquels, R et n étant définis comme précédemment, a,) R1 et R2 sont définis comme précédemment en a) à l'exception pour R1 de représenter l'hydrogène ou b1) R1 représente un radical alcanoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcanoyle contenant 2 à 8 atomes de carbone substitué par des atomes de chlore ou de brome, un radical acyle de formule géné- rale (VI) dans laquelle Q est H ou méthyle et Ar représente un radical thiényl-2, thiényl-3, furyle-2, furyle-3, pyrrolyle-2, pyrrolyle-35 ou phényle [éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux hydroxy, alcoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone) ou alcoyloxy (contenant 1 à 3 atomes de carbone), dont l'un est situé en méta ou en para du phényle], un radical acyle répondant à la formule générale (VII) un radical acyle répondant à la formule générale (VIII) dans lesquelles Ar est défini comme précédemment et B représente un radical amino protégé [par un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyl- oxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle], un radical sulfo, un radical hydroxy ou carboxy [éventuellement protégés par estérification avec un acide alcanoique ou un alcool (contenant 1 à 6 atomes de carbone)], ou un radical amino-5 adipoyle [dans lequel le groupement amino est éventuellement protégé par un radical alcanoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un atome de chlore) et dans lequel le groupe carboxy est protégé par un groupe benzhydryle, trichlo- ro-2,2,2 éthyle, t.alcoyle (contenant 4 à 6 atomes de carbone) ou nitrobenzyle] ou bien R1NH est remplacé par un groupement imide cyclique d'un acide dicarboxylique et R2 est défini comme pré- cédemment en b)j peuvent être préparés par action d'une forme activée d'un acide R'I S03 H ou R"3COOH, du type: (R'3 S02)20 (XII) R'3 s02 Hal (XIII) (R"3 00)2 0 (XIV) R"3 C0 Hal (XV) [dans ces formules R'3 et R"3 sont définis comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène], sur un produit de formule générale: ( )n S R -NH- l1 EH g) (XVI) 0: N -CH-CHO COOR2 dans laquelle, n étant défini comme précédemment, le produit se présente sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthyli- dène-3 bicyclooctane lorsque n = 0 et sous forme oxoéthyl-3 bicyclo- octène-2 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = 1, et R1est défini comme ci-dessus (à l'exception de représenter un radical de formule générale (II) dans laquelle R4 est hydrogène) et R2 est défini comme cidessus (à l'exception de représenter l'hydrogène) ou sur un mélange de ses isomères, suivie éventuellement de la réduction du sulfoxyde obtenu et, le-cas échéant, de l'élimi- nation des groupements protecteurs de la fonction amine du radical de formule générale (II) et/ou éventuellement de la fonction acide lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) pour lequel les fonctions amine et/ou acide sont libres. II/- Selon le brevet principal et son addition, les produits de formule générale (I), dans laquelle R2, R3 et n sont définis comme précédemment et R1 représente l'hydrogène, peuvent être obtenus par élimination du radical R1, ou éventuellement élimination simul- tanée des radicaux R1 et R2, d'un produit de formule générale (I) [dans laquelle R1 est défini comme précédemment en a1) à l'excep- tion de représenter un radical de formule générale (II) ou représente un radical amino-5 adipoyle dont les fonctions amine et acide sont protégées, ou un radical de formule générale (VI) ou (VII) tel que défini pour R1 en b1)] et R2 a une définition corres- pondante. L'élimination du radical protecteur R1 s'effectue par toute méthode connue pour libérer une fonction amine sans toucher au reste de la molécule. III/- Selon le brevet principal et son addition les produits de formule générale (I) [dans laquelle R3 et n sont définis comme précédemment, R1 représente un radical de formule générale (II) tel que défini précédemment ou est défini comme précédemment en b) à l'exception de représenter l'hydrogène, et R2 a une définition correspondante], peuvent être préparés par action d'un acide représenté par la formule générale R OH (XX) dans laquelle R1 est défini comme ci-dessus, ou d'un dérivé réactif de cet acide, sur un produit de formule générale (I) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, ou le cas échéant sur un mélange des isomères de ce produit, suivie éventuellement de la réduction de l'oxyde obtenu puis éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs. IV/- Selon le brevet principal et son addition, les produits de formule générale (I) dans laquelle n = 1 peuvent être préparés par oxydation du produit correspondant de formule générale (I) dans laquelle n = O. V/- Les produits de formule générale (I) pour lesquels R3 et n sont définis comme précédemment, R1 est défini comme précédemment en a) et R2 est un radical de formule générale (V), peuvent être obtenus par estérification du produit correspondant de formule générale (I) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, par toute méthode connue pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule. VI/- Selon le brevet principal et son addition, les produits de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical de formule générale (II) (dans laquelle R4 est défini comme précé- demment à l'exception de représenter chloracétyle ou trichloracé- tyle et R5 est défini comme précédemment à l'exception de repré- senter un ralical vinyle) peuvent également être préparés par action 'd'une thiourée de formule générale: R 4-NH-CS-NH2 (xxxi) dans laquelle R4 est défini comme ci-dessus, sur un produit ou un mélange des isomères du produit de formule générale: ()n Hal-CH CO C-CONH- =} -CH=CH-R3 OR5 COO R2 dans laquelle R2 est défini comme précédemment en a) et R3 et n sont définis comme précédemment, R5 est défini comme ci-dessus et Hal représente un atome de chlore ou de brome, suivie éventuellement de la réduction du sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1), et éven- tuellement de l'élimination des radicaux protecteurs. Les produits de formule générale (I) sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de thiovinyl-3 céphalo- sporines de formule générale: R0 NH- 1 (XXXVIII) O= _ -CH=CH-SR COOR 2 dans laquelle -î) le symbole R est choisi parmi les significations suivantes: 1) alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 étlyle ou phényle 2) pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 éventuellement N-oxydés, 3) pyrimidinyl-2, pyridazinyl-3 substitué en position -6 (par un radi- cal alcoyle, méthoxy, amino ou acylamino) et éventuellement N-oxydé ou tétrazolo[4,5-b]pyridazinyl-6 4) dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 trlazine-l,2,4 yl-3 substitué en posi- tion -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-l,3,4 yl-5 substitués en position -1: a) par un radical alcoyle contenant 1 & 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoy- loxycarbonyle ou thiazolidinyl-2, b) par un radical allyle, dihydroxy-2,3 propyle; dihydroxy-1,3 propyl-2; formyl-2 hydroxy-2 éthyle; formyloxy-3 hydroxy-2 propyle; bis-formyloxy-2,3 propyle ou bis-formyloxy-1,3 propyle2, c) par un radical alcoyle contenant 2 & 4 atomes de carbone, substi- cu6 par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (dont la partie acyle peut être substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyl- sulfinyle, alcoylsulfonyle,amino,alcoylamino, dialcoylamino, sulfoamino, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle esgt éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoyl- amino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido, d) par un radical répondant à l'une des formules générales xaRa -alk-Ca (XXXMX' a) XaRa ou -CHCHO-CH (XXXIX b) -CH2-CIIOi-CI ya ou -alk-CI (XXXIX c) - OR" dans laquelle alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone, * et Y sont identiques et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre, et Ra représente un radical alcoyle, ou bien Xaet ya sont identiques ou différents et représent des atomes d'oxygène ou de soufre, et les radicaux Ra forment ensemble un radical alcoylène con- tenant 2 ou 3 atomes de carbone, et RP représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle contenant 1 & 3 atomes de carbone, e) par un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone aubsti- tué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino. ) dialcoyl-l,4 dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 alcoyl-l dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-l,2,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 6) triazol-l,3,4 yl-5, triazol-l,2, 3 yl-5 ou alcoyl-l triazol-1,2,4 yl-5 non substitué ou aubstitué en position -3 par alcoyloxycarbonyle 7) a) thiadiazol-l,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, hydroxyalcoylthio dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcoylsulfonyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, carboxy, carboxyalcoyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, acylamino ou acylaminoalcoyle, b) thiadiazol-1,2,4 yl-5 subscitué par un radical alcoyle ou alcoyloxy, 8) a) oxadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou aubstitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, phényle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle b) oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2. 9) tétrazolyl-5 non substitué ou substitué en position -1 par a) un radical alcoyle contenant I à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par alcoyloxy, sulfo, carboxy, formyle ou sulfamoyle, b) un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, carboxy- alcoylamino, sulfamoylamino, aulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, c) un radical alcoyle conLrtnant 1 à 5 atomes de carbone substitué par hydroxyimino ou alcoyloxyimino, d) un radical phényle, dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3 propyle-2; formyl-2 hydroxy-2 éthyle; formyloxy-3 hydroxy-2 propyle; bisformyloxy-2,3 propyle ou bisformyloxy1,3 propyle-2, ou e) un radical de formule générale (XXXIXa) pour lequel R0 est un atome d'hydrogène, ou un radical de formule générale (XXXIXb) le symbole R 1 représente un radical de formule générale (II) dans laquelle R5 est hydrogène, alcoyle, vinyle ou cyanométhyle et R4 représente un atome d'hydrogène, et le symbole R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (V), ou bien - 0) le symbole R représente un radical alcoyle ou phényle, le symbole R 1 est défini comme R1 précédemment en b) et le symbole R 2 est défini comme R2 précédemment en b). Dans les produits de formule générale (XXXVIII), le substituant en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, et, lorsque RO1 est un radical de formule géné- rale (II), celui-ci peut se présenter sous les formes syn ou anti. Les produits de formule générale (XXXVIII) existent également à l'état de mélanges de ces formes isomères. Les produits de formule générale (XXXVIII) peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (I) en opérant comme suit: 7/- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R est défini couine Ln a et f à l'exception de contenir un subs- tiLuant de formule générale (XXXIX c) peuvent être préparées par action d'un thiol de formule générale: R - SH (XL) (ou d'un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux) [dans laquelle le radical R, qui est défini comme ci-dessus, est protégé à l'état d'acétal (tel que défini par les formules générales (XXXIX a) et (XXXIX b) lorsque l'on veut obtenir une céphalo- sporine de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R contient un radical formyle ou acylalcoyle], sur un dérivé de la céphalosporine ou un mélange des isomères de formule générale (I), [dans laquelle Ri est un radical de formule générale (II) tel que défini précédemment et R2 a les défi- nitions correspondantes, ou R1est défini comme précédemment en b) et R2 a les définitions correspondantes], suivie éventuellement de la réduction de l'oxyde obtenu et de l'élimination des radicaux protecteurs. IIo)- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R ne contient pas de substituant de formule générale (XXXIX c) peuvent également être obtenues de la manière suivante: On fait agir un thiol de formule générale (XL) (ou un de ses sels alcalins ou alcalinoterreux) sur un produit ou un mélange d'iso- mres du produit de formule générale (I) [tel que défini en II/- pour la préparation des produits de formule générale (I) pour lesquels R1 est un atome d'hydrogène ou dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène et R2 a la définition correspondante] puis réduit éventuellement le sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine éventuellement les radicaux protecteurs de R pour préparer un produit de formule générale (O) R -NH i1-NH- -CH=CH-SR COOR2 dans laquelle, n étant défini comme précédemment, R1 et R2 sont définis comme précédemment au paragraphe II/- et R prend une défi- nition correspondante. On prépare un produit de formule générale: (O) S 2H N- g) (XLIII) O= LN_ -CH=CH-SR COO R2 dans laquelle R, R2 et n sont définis comme ci-dessus, par élimination du radical R1 d'un produit de formule générale (XLII) pour lequel-R1 est autre que l'atome d'hydrog&ne ou éventuellement élimination simultanée des radicaux protecteurs RI et R2 de ce produit. On prépare alors la thiovinyl-3 céphalosporine de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R, R 1 et R 2 sont définis comme précédemment, par acylation d'une amino-7 céphalosporine de formule générale (XLIII) au moyen d'un acide représenté par la formule générale: R -OH (XLIV) [dans laquelle R 1, qui est défini comme précédemment, est éven- tuellement protégé s'il comporte des radicaux pouvant interférer avec la réaction], ou d'un dérivé réactif de cet acide, puis on réduit l'oxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine les radicaux protecteurs. III /- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R ne contient pas de substituant de formule générale (XXXIX c) peuvent également être obtenues par action d'un thioloester de formule générale: R - SR (XLV) dans laquelle R'1 so{t représente un radical de formule générale (II) soit est défini comme R1 en b/- et R est défini comme ci-dessus [étant entendu que, lorsqu'il contient un substituant amino ou alcoylamino, celui-ci est protégé; lorsqu'il contient un substituant hydroxy ou carboxy celui-ci est libre ou protégé et lorsqu'il contient un substituant formyle ou acylalcoyle, celui-ci est protégé à l'état d'acétal de formule générale (XXXIX a) ou (XXXIX b)], sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (I) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène et R2 a la définition correspondante, suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu lorsque n = 1 et le cas échéant de l'élimination des radicaux protecteurs. IV/- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R 1 représente un radical de formule générale (II) (tel que défini précédemment, à l'exception pour R5 de représenter un radical vinyle), et R ne contient pas de substituant de formule générale (XXXIX c) peuvent être obtenus en opérant de la manière suivante: On prépare un produit de formule générale: (o)n v Hal-CH2CO C-CONH- 2 i (XLVI) N O= -CH=CH-SR COOR2 dans laquelle R5 et R sont définis comme ci-dessus et R2, Hal et n sont définis comme précédemment, par action d'un halogénure d'acide de formule générale: Hal-CH2 00- -CO Hal' N (XXXIV) O (xxxiv) \R5 (dans laquelle Hal et Hal' sont des atomes de chlore ou de brome et R5 est un radical alcoyle ou cyanométhyle) sur une amino-7 céphalo- sporine de formule générale (XLIII), ou bien par nitrosation d'un produit de formule générale: (O)n Hal-CH2COCH20COH- X 2 l (XLVII) 0=. -CH=CH-SR COOR2 dans laquelle Hal, R2 et n sont définis comme précédemment et R est défini comme ci-dessus. On fait agir une thiourée de formule générale (XXXI) sur le produit de formule générale (XLVI) dans les conditions décrites précédemment pour la préparation des produits de formule générale (I) à partir des produits de formule générale (XXXII), puis réduit le cas échéant le sulfoxyde obtenu et élimine éventuel- lement les radicaux protecteurs. V7- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3 substitué en position -4, ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyl- oxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1,par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement carbamoyloxy ou acyloxy (dont la partie acyle est éventuellement subs- tituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino)et R 1 et R2 1R 2 ont les définitions correspondantes,qui sont des dérivés fonctionnels du produit de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R est un radical - Oalk'-OH choisi parmi dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, hydroxyalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyl- oxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 et RO1 et Ro2 sont définis comme ci-dessus, peuvent être obtenus à partir d'un produit de. formule générale: R4-NH S (O)n s (XXXVIII') NJ --CONH- 1-- il/ N OR -CH=CH S @ C=C-Salk' -OH COOR2 (dans laquelle R4, R5, R2, -alk'-OH et n sont définis comme précédemment, à l'exception pour R4 de représenter l'atome d'hydrogène)par toute méthode connue pour obtenir un ester ou un carbamate à partir d'un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis s'il y a lieu, réduction du sulfoxyde obtenu et élimination des radicaux protecteurs. VI /- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1, 2,4 yl-3 substitué en position -4, ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement sulfoamino, alcoylsulfonyl- amino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuelle- ment substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, ou 1 6 représente un radical thiadiazol-l,3,4 yl-5 substitué par un radical acylamino ou acylaminoalcoyle, ou représente un radical oxadiazol-l,3,4 yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle, ou représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement acylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, et Ro et RO2 ont les définitions correspondantes, qui sont tous des dérivés fonctionnels de l'amine qui leur correspond, peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale: R -NH S (O)n 4 >n s N -C-CONH- (XXXVIIII") 9 R.= -CH--CH -S --NH2 N)R 2 COOR2 dans laquelle R4, R5, R2 et n sont définis comme précédemment, à l'excep- tion pour R4 de représenter l'atome d'hydrogène et -A-NHI2 représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl13 substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, ou un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical amino ou aminoalcoyle, ou un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical amino- alcoyle, ou un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue en soi pour former une fonction amide, sulfamide, carbamate ou urée, sans toucher au reste de la molécule, puis le cas échéant réduction du sulfoxyde et élimination des groupements protec- teurs. VII /- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l, 2,4 yl-3 substitué en position -4 ou bien triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-l,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical thiazolidinyl-2 alcoyle, par un radical de formule générale (XXXIX c) ou par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyl- oxyiminoalcoyle dont la partie iminoalcoyle contient 2 à 5 atomes decarbone ou bien représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position 1 par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyimino- alcoyle dont la partie iminoalcoyle contient 2 à 5 atomes de carbone, et R 1 et R2 ont les définitions correspondantes, qui 1 2 sont des dérivés d'addition du produit de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R est l'un des hétérocycles cités ci-dessus substitué par un radical formylalcoyle (ou sa forme hydrate), peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale: R4-NHy (XXXVIII".) N -C}-CONH-C \ 0=LN L) -CH=CH-S-"i -alklCHO COOR2 dans laquelle R2, R4 et R5 sont définis comme précédemment et -jl-alk'CHO représente un radical dioxo-5,6 formylalcoyl-4 tétrahydro- 1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3,formylalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5, alcoyloxycarbonyl-2 formylalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 ou formylalcoyl-1 tétrazolyl-5, par addition respectivement de cystéamine, d'un alcool, d'hydroxylamine ou d'une alcoyloxyamine selon les méthodes connues pour former des dérivés d'addition de fonctions carbonylées, puis s'il y a lieu élimination des radicaux protecteurs. VIII /- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R 2 représente un radical de formule géné- rale (V) dans laquelle R8 et R9 sont définis comme précédemment, peuvent aussi être obtenues par estérification d'un produit de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R 2 représente un atome d'hydrogène et dont la fonction amine a été préalablement protégée, par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule. Le cas échéant les isomères des produits de formules générales (I), (XXXVIII), (XLII), (XLIII), (XLVI) ou (XLVII) sont séparés par chromatographie ou par cristallisation. Les produits selon le brevet principal et son addi- tion et les produits de formule générale (XXXVIII) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les produits de formule générale (I) dans laquelle existe un radical amino peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Selon les procédés indiqués, les produits-sont éventuellement obtenus sous forme de trifluoroacétate, de paratoluène- sulfonate ou de solvate avec l'acide formique. Les produits obtenus sous forme de ces sels peuvent être libérés et transformés en sels d'autres acides selon les méthodes habituelles. Les produits de formule générale (I) qui contiennent un radical carboxy peuvent aussi être transformés en sels métalli- ques ou en sels d'addition avec les bases organiques azotées selon les méthodes connues en soi. Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XXXVIII) tels que définis en a) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés antibactériennes particuliè- rement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gram-positifs et Gram-négatifs. Les dérivés de la céphalosporine de formule géné- rale (XXXVIII) tels que définis en A) sont décrits, pour leurs propriétés antibactériennes ou à titre d'intermédiaires pour la préparation de substances antibiotiques, dans le brevet US 4 065 620. La présente addition concerne de nouvelles vinyl-3 céphalosporines de formule générale (I) et leur préparation. Selon la présente addition, les produits de formule générale (I) (qui présentent la même stéréoisomérie que les produits du brevet principal) sont définis comme suit n est égal à 0 ou 1, et 1'/- le symbole R1 représente un radical de formule générale: S R4-NH-(A o- (IIa) N O-C-000Rc a /\b 5 de forme syn ou anti [dans laquelle R est défini comme dans le brevet principal et son a addition, R 5 et R 5 qui sont identiques ou différents représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle ou forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone et RC5 repré- sente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur tel que méthoxy- méthyle, t.butyle, benzhydryle, benzyle, p.nitrobenzyle et p.méthoxy- benzyle] - le symbole R2 est défini comme dans le brevet principal et son addition en a) et - le symbole R représente un radical R' 3-S020- (X) ou R"3C00O- (XI) tels que définis dans le brevet principal et son addition, ou repré- sente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode, ou bien 2 /- le symbole R1 est défini comme dans le brevet principal et sa première addition en a) ou b), le symbole R2 a unedéfinition correspondante donnée dans le brevet principal et sa première addition et le symbole R3 représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode. Il est entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles qui interviennent dans la définition ci-dessus (ou qui seront cités ci-après) sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. Il est également entendu que les mélanges des iso- mères bicyclooctène-2 et -3 et/ou cis et trans entrent dans le cadre de la présente addition. Lorsque R et Rb5 sont différents il existe éga- * 5 lement des diastéréoisomères. Ces isomères et leurs mélanges entrent * aussi dans le cadre de la présente invention. Ia/ Selon l'invention, les produits de formule générale (I) Dour lesquels, n étant défini comme précédemment, a'1) les symboles R1, R2 et R3 sont définis comme précédemment en 1 /, b'1) les symboles R1 et R2 sont définis comme dans le brevet principal en a) à l'exception pour R1 de représenter un atome d'hydrogène ou bien je symbole R1 reli:lseinte ut radical alcanoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcaulloyle contenant 2. 8 atomies de carbone substitué par des aLomes de chlore ou de brome, unm radical acyle de formule générale (VI) dans laquelle Q etL il ou mltLiyle eL Ar représente un radical thiényl-2, thiényl-3, turyle-2, turyle-3, pyrrolyle-2, pyrrolyle-3 ou phényle [éventuelleent substitué par des atonies d'halogène ou des radicaux hydroxy, alcoyle (contenant 1 à 3 atonies de carbone) ou alcoyloxy (conte- nant 1 à 3 atomes de carbone), dont au moins l'un est situé en méta ou en para du phényle}, un radical acyle de tomule générale (VII). un radical acyle répondant à la formule générale (VIII) dans laquelle Ar est défini commle précédemment et B représente un radical amino protégé Lpar un groupement beuzyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle], un radical sulfo, un radical hydroxy ou carboxy [éventuellement protégés par estérification avec un acide alcanoique ou un alcool (contenant 1 à 6 atomes de carbone)], ou un radical amino-5 adipoyle [dans lequel le groupement amino est éven- tuellement protégé par un radical alcanoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un atome de chlore) et dans lequel le groupe carboxy est protégé par un groupe benzhydryle, trichloro- 2,2,2 éthyle, t.alcoyle (contenant 4 à 6 atomes de carbone) ou nitrobenzyle] ou bien R 1NH est remplacé par un groupement imide cyclique d'un acdide dicarboxylique et R2 est défini comme en b) dans le brevet principal et le symbole R3 est défini comme ci-dessus en 2 )-] peuvent être pré- parés par action d'une forme activée d'un acide R' SOQ H ou R"3C00H, du type: (R'3 S02)20 (XII) R'3 SO2 Hal (XIII) (R"3 C0)2 0 (XIV) R"3 CO Hal (XV) définis comme précédemment ou d'un agent d'halogénation sur un produit de formule générale (XVI) [dans laquelle, n étant défini comme précédemment, le produit se présente sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = O et sous forme oxoéthyl-3 bicyclo- octène-2 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = 1, et R1 est défini comme ci-dessus (à l'exception de représenter un radical de formule générale (II) ou (IIa) dans laquelle R4 est hydrogène) et R2 est défini comme ci-dessus (à l'exception de représenter l'hydrogène)] ou sur un mélange de ses isomères, suivie éventuellement de la réduction du sulfoxyde obtenu et, le cas échéant, de l'élimination des groupements protecteurs de la fonction amine du radical de formule générale (II) et/ou éventuel- lement de la(des) fonction(s) acide(s) lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (I) pour lequel les fonctions amine et/ou acide sont libres. Il est entendu que, lorsque R1 est un radical de formule générale (II) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, il est nécessaire de protéger l'oxime par un groupement tel qu'indiqué précédemment, qui pourra par la suite être éliminé dans les conditions indiquées ci-après. On opère généralement en présence d'une base terti- aire de formule générale: Xi -N--,1 (XVII) dans laquelle X1, Y1 et Z1 représentent des radicaux alcoyle ou phényle, ou éventuellement deux d'entre eux forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés (par exemple en présence de triéthylamine ou de diméthylaniline) , dans un solvant organique chloré (par exemple d.chlorométhane), dans un ester (par exemple acétate d'éthyle), dais un éther (par exemple dioxanne, tétrahydro- furanne), dans un amide (par exemple diméthylacétamide, diméthyl- formamide ou hexamétL-lphosphorotriamide, dans l'acétonitrile ou la N-méthylpyrrolidone, ou dans un mélange de ces solvants ou direc- tement dans un solvant basique comme la pyridine, ou bien lorsque R3 est autre qu'un atome d'halogène, on peut opérer en milieu hydro- organique en présence d'un agent alcalin de condensation (par exemple bicarbonate alealin, soude ou potasse) à une température comprise entre 78 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Eventuellement on opère sous azote. Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (I) dans laqaelle R3 est un atome d'halogène, les agents d'halogénation peuvent être choisis parmi des dérivés halogénés du phosphore, notamment les composés d'addition d'halogène et de triarylphosphite, ou bien - le trichlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le dichlorotriphénylphosphorane ou le catéchyltrichlorophosphorane lorsque R3 est un atome de chlore, ou - le tribromure de phosphore, l'oxybromure de phosphore, le penta- bromure de phosphore ou le catéchyltribromophosphorane lorsque R3 est un atome de brome. Lorsque l'on utilise le trichlorure (ou le tribro- mure) de phosphore, on fait agir ce réactif sur un produit de formule générale (XVI) dans laquelle n = 0. Le catéchyltrichloro (ou tribromo) phosphorane qui peut être préparé in situ, peut être obtenu selon la méthode décrite par H. GROSS et U. KARSCH, J. Prakt. Chem, 29, 315 (1965). Les composés d'addition d'halogène et de triarylphos- phite qui peuvent être générés in situ, sont décrits par H.N.RYDON et B.L. TONGE, J. Chem. Soc., 5045 (1956), par J. MICHALSKI et coll., J. Org. Chem., 45, 3122 (1980) ou dans le brevet belge 881 424 et peuvent être préparés selon les méthodes mentionnées dans ces documents. La préparation des dérivés halogénés de formule géné- rale (I) s'effectue en milieu anhydre à partir d'un produit de formule générale (XVI) dans laquelle RI est protégé s'il contient une fonction acide. Lorsque le radical R1 est susceptible de former un iminohalogénure il est important de ne pas utiliser un excès de réactif d'halogénation. La réduction du S-oxyde peut être effectuée dans les conditions décrites dans la demande de brevet allemand 2 657 176. Le cas échéant, l'élimination des radicaux protec- teurs de la fonction amine et de la (des) fonction(s) acide(s) s'effectue en une seule étape ou en 2 étapes. A titre d'exemple: 1/- L'élimination des groupements protecteurs d'am s'effectue - lorsqu'il s'agit d'un radical t.butoxycarbcntyle, trityle, p. méthoxybenzyloxycarbonyle ou formyle: par traitement t milieu acide. De préférence on utilise l'acide trifluoral- en opérant à une température comprise entre 0 et 20 0C, ou b. on utilise l'acide formique anhydre ou aqueux, ou encore l't., paratoluènesulfonique ou méthanesulfonique dans l'acétone c,. dane l'acétonitrile à une température comprise entre 20 0 et la tempé- rature de reflux du mélange réactionnel. Dans ces conditions le produit de formule générale (I) peut être obtenu sous forme de trifluoroacétate, de solvate avec l'acide formique, de méthyl- sulfonate ou de paratoluènesulfonate, dont on peut libérer la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir une amine à partir de l'un de ses sels sans toucher au reste de la molécule. On opère notamment par mise en contact avec une résine échangeuse d'ions ou par action d'une base organique - lorsqu'il s'agit d'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou p. nitro- benzyloxycarbonyle: par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique) - lorsqu'il s'agit d'un radical chloracétyle ou trichloracétyle: par application de la méthode décrite dans le brevet français publié sous le no 2 243 199 - lorsqu'il s'agit d'un radical benzyle, dibenzyle ou benzyloxycarbonyle: par hydrogénation catalytique lorsqu'il s'agit d'un radical trifluoracétyle: par traitement en milieu basique. 2/ - L'élimination des groupements protecteurs du radical carboxy s'effectue - lorsqu'il s'agit d'un groupement t.butyle, p.méthoxybenzyle ou benzhy- dryle: par traitement en milieu acide, dans les conditions décrites cidessus pour l'élimination du radical trityle protecteur dIamino. Dans le cas du radical benzhydryle, on peut opérer en présence d'anisole lorsqu'il s'agit d'un groupement méthoxyméthyle: par traitement en milieu acide dilué - lorsqu'il s'agit d'un groupement p.nitrobenzyle: par réduction (notam- ment traitement par le zinc dans l'acide acétique ou hydrogénolyse). 3/ - L'élimination du groupement protecteur de l'oxime s'effectue lorsqu'il s'agit de groupement trityle ou tétrahydropyrannyle: par acidolyse, par exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide formi- que aqueux ou non, ou l'acide paratoluènesulfonique - lorsqu'il s'agit du groupement méthoxy-2 propyl-2: selon la méthode décrite dans le brevet belge 875 379. Ib/ - Selon l'invention, lorsque l'on prépare par le procédé Ia/ les produits de formule générale (I) définis ci-dessus en a'1) et b'1) et pour lesquels R3 est un atome de chlore ou de brome,selon les conditions opératoires on peut isoler l'intermédiaire dihalogéné de formule générale: (O)n S R1 NH- -/ 01 RL I C-C 3(XVIa) o=Vi H2 NR5 dans laquelle R1, R2, R3 et n étant définis comme ci-dessus, étant entendu que R2 ne représente pas l'atome d'hydrogène, lorsque n = 0 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2, qui peut être alors déhydrohalogéné. Lorsque l'on veut isoler l'intermédiaire dihalogéné, on opère par action d'un agent d'halogénation, dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (par exemple dichlorométhane, chloroforme, tétrachlorure de carbone, dichloro-1,2 éthane), un éther (par exemple éther éthylique, oxyde de propylène, tétra- hydrofuranne, dioxanne), un amide (par exemple diméthylacétamide, diméthylpropionamide, diméthylformamide, Nacétylmorpholine, N-acétylpipéridine, N-méthylpyrrolidone) ou un mélange de ces sol- vants, à une température un peu moins élevée que pour préparer le dérivé halogénovinyl correspondant, c'est-à-dire comprise entre -78 et 30'C. Il est également possible d'opérer en présence d'une base telle que la pyridine, dans l'un des solvants cités ci-dessus, à une température comprise entre -78 et 000 C. La déhydrohalogénation s'effectue en présence d'une base tertiaire telle que définie précédemment, d'une amine aroma- tique (par exemple pyridine, picoline, quinoléine) ou d'une base minérale (telle que la soude, la potasse, un carbonate ou un bicarbonate alcalin ou alcalino-terreux), en milieu organique ou hydroorganique dans les solvants cités précédemment, à une tempé- rature comprise entre -20 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Il n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'intermédiaire dihalogéné pour procéder à sa déhydrohalogénation. Les produits de formule générale (XVI) pour lesquels n = 0 et R1 et R2 sont définis comme précédemment en b'1), peuvent être obtenus comme décrit précédemment dans le brevet principal. Les produits de formule générale (XVI), dans laquelle n = 0 et R1 et R2 sont définis comme en 1 ) dans la présente addition,à l'exception pour R2 et R4 de représenter un atome d'hydrogène, peuvent être obtenus par hydrolyse d'une énamine de formule générale: S O=: y -CH =011-N 10 (X Il il COOR2 ou du mélange de ses isomères, [dans laquelle R1 et R2 sont définis comme ci-dessus et R et Ril, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical hydroxy, alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoyl- amino) ou phényle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons conte- nant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alooyle, étant entendu que l'énamine de formule générale (XVIII) se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et que le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie ois ou transi suivie éventuellement de l'éli- mination du radical protecteur de la fonction acide contenu par R1 lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XVI) dans laquelle R. contient une fonction acide libre. De préférence on hydrolyse une énamine de formule générale (XVIII) dans laquelle R10 et Ril représentent un radical méthyle. On opère généralement dans un acide organique (par exemple acide formique, acide acétique) ou minéral (par exemple acide chlorhydrique, acide sulfurique) en présence ou non d'un solvant, en milieu aqueux ou organique, à une température comprise entre -200C et la température de reflux du mélange réactionnel, puis traite éventuellement par une base minérale (bicarbonate alcalin) ou organique (amine tertiaire ou pyridine). Lorsque l'on opère en milieu organique, l'hydrolyse est réalisée par addition d'eau au mélange réactionnel; lorsque l'on opère en présence d'un solvant, il n'est pas nécessaire que le solvant soit miscible à la phase aqueuse acide: le contact est alors réalisé par agitation vive. Parmi les solvants utilisables peuvent être cités les solvants chlorés, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'acéto- nitrile, le diméthylformamide, les alcools. Il n'est pas absolument nécessaire de purifier le produit de formule générale (XVI) obtenu pour le mettre en oeuvre pour la préparation des produits de formule générale (M). Lorsque l'on veut préparer un produit de formule géné- rale (XVI) dans laquelle le radical de formule générale (IIa), qui représente R1, contient une fonction acide libre, il est nécessaire d'utiliser une énamine de formule générale (XVIII) dans laquelle les radicaux protecteurs d'acide R2 et Rc5 (dans R1) soient diffé- rents et éliminables sélectivement. L'élimination du radical pro- tecteur Rc s'effectue dans les conditions décrites précédemment. Les produits de formule générale (XVI), pour lesquels n = 1, peuvent être obtenus par oxydation des produits de formule générale (XVI) pour lesquels n est égal à 0, par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand DE 2 637 176. Les produits de formule générale (XVIII) pour lesquels R10 et Ril ont les définitions données précédemment (à l'exception de représenter alcoyle substitué par hydroxy, amino ou alcoylamino) peuvent être obtenus par action d'un produit éventuellement préparé in situ de formule générale: R12O R10 CH - N 1(XIX) R15/ R1 i 13 i rdans laquelle R10 et R11 sont définis comme précédemment et R12 et R13, qui sont identiques ou différents, soit représentent des grou- pements de formule générale: X2 R14 (XX) (dans laquelle X2 est un atome d'oxygène et R14 représente un radical alcoyle ou phényle), soit représentent l'un un radical de formule générale (XX) dans laquelle X2 est oxygène ou soufre et l'autre un radical amino de formule générale: R. - N (xxi) [dans laquelle R15 et R16 sont définis comme R10 et R11 dans la formule générale (XIX)], soit encore représentent chacun des radi- caux de formule générale (XXI)] sur un dérivé de céphalosporine de formule générale: S RNH O= __N/Y,-CH2 00C0 R2 dans laquelle, R1 et R2 étant définis comme en ia/- da la I isate addition (à l'exception pour R2 et R4 de représenter un aome d"nm/- gène), le dérivé se présente sous forme méthyl-3 bicyrmoctnem-2 ou -3 ou méthylène-3 bicyclooctane. On opère généralement dans un solvant orgamiqe iteR qm Ue diméthylformamide, l'hexaméthylphosphorotriamide,le dintIétide ou l'acétonitrile ou dans un mélange de solvants (diméthylfoúmramide- tétrahydrofuranne, diméthylformamide-diméthylacétamide, dinithhylf.mmmide- éther ou diméthylformamide-dioxanne par exemple) à une teup&rature Mm- prise entre 200C et la température de reflux du mélange rzt-ionnel. Lorsque l'on choisit un produit de formule giarale {'X"dams laquelle le radical (XXI) est différent de -N RloRll, il est prâfirb1ie de choisir un tel produit de manière que l'amine HN R15116 sunt plsm volatile que HN RloR1. Les produits de formule générale (xvII) dems 2hpEaee' R10 et Rll, qui sont identiques ou différents, reprélentxen-t des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoyl2amïe lmmo- vent être obtenus par transénamination à partir d'm m t de formule générale (XVIII) dans laquelle R10 et R11 re. EBMIt desm radicaux alcoyle, de préférence méthyle. La réaction s'effectue par action d'une (mm R de fommzLe générale: / R10 \ R11 (dans laquelle R10 et R11 ont les définitions correspim mt s mmsmr le produit de formule générale (XVIII), et l'on opère dans des - conditions analogues à celles décrites précédemment pour l'atlam d'un produit de formule générale (XIX) sur un dérivé de formule générale (XXII). Les produits de formule générale (XIX) peuvent être préparés selon les méthodes décrites par H. BREDERECK et coll., Chem. Ber. 101, 41 (1968), Chem. Ber. 101, 3058 (1968) et Chem. Ber. 106, 3725 (1973). Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XXII) peuvent être préparés à partir des produits de formule géné- rale: S 2H2 E2N_ U) (XXIY) COOR2 [dans laquelle R2 est défini comme ci-dessus et la position de la double liaison est définie comme pour le produit de formule générale (XXII)] par action d'un acide de formule générale: S R NH- 4 1l l-O- H il-C OH (XXVa) I N O-C-CO0Rc a,'/ % b 5 Ra5\R 5 [dans laquelle R4, Ra5, Rb et R c sont définis comme dans l'addition en 1 /- à l'exception pour R4 et R 5 de représenter l'hydrogène], ou d'un dérivé réactif de cet acide. Il est entendu que l'acide de formule générale (XXVa) sous forme syn, anti ou leurs mélanges, conduit respectivement aux produits de formule générale (XXII) de forme syn, anti ou leurs mélanges. Généralement on effectue la condensation du produit de formule générale (XXVa) dont la fonction acide est libre sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XXIV), dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le chloroforme ou le dichlorométhane, en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclo- hexylcarbodiimide), le N,N'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxy- carbonyl-1 dihydro-1,2 quinoléine, à une température comprise entre -20 et 40 C. Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule générale (XXVa), il est possible de mettre en oeuvre l'anhy- dride, un anhydride mixte ou un ester réactif de formule générale: S R -]NE- ( -C-COOZ (XXVIa) N O_0C_00Rc [dans laquelle,R RC5 rant définis comme cidessus, 5 [dans laquelle, R, Ra, Rb5 et Rc5 étant définis comme ci-dessus, Z représente un radical succinimido, benzotriazolyl-1, nitro-4 phé- nyle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido], ou bien des dérivés réactifs tels qu'un thioloester défini ci-après par la formule générale (XLV) ou un halogénure d'acide,par exemple le chlorure de l'acide de formule générale (XXVa). Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situ), on effectue la conden- sation dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (par exemple tétra- hydrofuranne ou dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme ou chlorure de méthylène), un amide (par exemple diméthylformamide ou diméthyl- acétamide) ou une cétone (par exemple l'acétone), ou dans des mélanges des solvants ci-dessus, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (par exemple l'oxyde de propylène) ou tel qu'une base organique azotée come la pyridine, la diméthylaminopyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoyl- amine (par exemple triéthylamine), ou dans un milieu hydroorganique en pré- sence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une température comprise entre -40 et 400C. il est également possible de mettre en oeuvre une céphalosporine de formule générale (XXIV) préalablement silylée par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 804 040. Lorsque l'on met en oeuvre un ester réactif de formule générale (XXVIa),ou un thioloester, on opère généralement en présence d'une trialcoyl- amine (par exemple triéthylamine) dans un solvant organique tel que le dimé- thylformamide, à une température comprise entre O et 400C. Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XXII) et (XXIV), dans lesquelles R2 représente un radical de for- mule générale (V), peuvent être obtenus par estérification de l'acide correspondant par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide, sans toucher au reste de la molécule. Généralement on fait réagir un sel alcalin ou un sel d'amine tertiaire d'un produit de formule générale: S (XXVII) R1NH-LI (m,,) COOH [dans laquelle R1 est défini comme ci-dessus] ou 2 (XXVIII) 0=[) CH2 COOH [dans lesquelles la position de la double liaison est définie comme pour les produits de formule générale (XXII) et (XXIV) et le cas échéant la fonction amine du radical R1 est protégée], sur un halo- génure de formule générale: X - CH - OCO R8 1 (XXIX) R9 dans laquelle R9 et R10 sont définis comme précédemment et X repré- sente un atome d'halogène, dans un solvant inerte tel que le diméthyl- formamide, à une température comprise entre O et 30 C. Les produits de formule générale (XXIX) peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 350 230. Les produits de formule générale (XXIV) peuvent être préparés comme décrit dans le brevet principal. Les acides de formule générale (XXVa) peuvent être préparés selon la méthode décrite dans les brevets belges 864 810, 865 298, 876 541 et 876 542. II/ - Selon l'invention, les produits de formule générale (I), dans laquelle n est défini comme précédemment, R3 est un atome d'halo- gène tel que défini précédemment en 2 /-, R1 représente un atome d'hydrogène et R2 a la définition correspondante [donnée en a) ou en b) dans le brevet principal] peuvent être obtenus par élimination du radical R1, ou éventuellement élimination simultanée des radi- caux R1 et R2, d'un produit de formule générale (I) [dans laquelle R est défini comme précédemment dans le brevet principal en a1) à l'exception de représenter un radical de formule générale (II) ou représente un radical amino-5 adipoyle dont les fonctions amine et acide sont protégées, ou un radical de formule générale (VI) ou (VII) tel que défini pour R1 en b1) dans le brevet principal et R2 a une définition correspondante choisie parmi les significations données en a1) ou b1)]. L'élimination du radical protecteur R1 s'effectue par toute méthode connue pour libérer une fonction amine sans toucher au reste de la molécule. A titre d'exemple, on peut citer les méthodes suivantes: - lorsque R1 représente trityle, benzhydryle, trichloracétyle, chloracé- tyle, t.butoxycarbonyle, trichloréthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p. méthoxybenzyloxycarbonyle ou p.nitrobenzyloxycarbonyle: selon les méthodes citées ci-dessus pour la libération du radical amino du produit de formule générale (I). On opère avantageusement par utilisation de l'acide p.toluènesulfonique dans l'acétonitrile à une température comprise entre 0 et 50oC. - lorsque R1 représente formyle, chloro-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, cyano-2 diméthyl-l,1 éthoxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, quinolyl-8 oxycarbonyle, q.nitro- phénylthio, p.nitrophénylthio, ou lorsque RNH est remplacé par diméthyl- aminométhylène-imino, diméthoxy-3,4 benzylidène-imino ou nitro-4 benzyli- dène-imino: par hydrolyse en milieu acide, - lorsque R1 représente trichloro-2,2,2 éthyle ou trichloro-2,2,2 dimé- thyl-l,1 éthoxycarbonyle: par traitement par le zinc dans l'acide acétique, - lorsque R1 représente acétyle, benzoyle, phénylacétyle, phénoxyacétyle ou amino-5 adipoyle protégé: selon la méthode décrite dans le brevet belge BE 758 800, - lorsque R1 représente triméthylsilyléthoxycarbonyle: selon la méthode décrite par H. GERLACH, Helv. Chim. Acta 60 (8), 3039 (1977), - lorsque R1 représente p.nitrobenzyloxycarbonyle: par hydrogéno- lyse en présence de palladium. III/ - Selon l'invention, les produits de formule générale (I) [dans laquelle n est défini comme précédemment, Rh, R2 et R3 sont définis comme précédemment en 1 /-, ou bien R1 est un radical de formule générale (II) tel que défini en a) dans le brevet principal et sa première addition ou un radical tel que défini en b) dans le brevet principal à l'exception de représenter l'atome d'hydrogène, R2 a une définition correspondante et R3 est un atome d'halogène] peuvent être préparés par action d'un acide représenté par la formule générale (XXX) dans laquelle R1 est défini comme ci-dessus, ou d'un dérivé réactif de cet acide, sur un produit de formule géné- rale (I) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène et R2 et R3 sont définis comme précédemment en 1 / ou 2 /, ou le cas échéant sur un mélange des isomères de ce produit, suivie éventuellement de la réduction de l'oxyde obtenu puis éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs. On opère par analogie avec la méthode décrite précédem- ment pour l'obtention d'un produit de formule générale (XXII) à par- tir de produits de formules générales (XXIV) et (XXVa), ou selon les méthodes citées dans le brevet US 4 065 620. Il est entendu que les conditions de protection de R1 sont les mêmes que pour la réaction des produits (XXII) avec les produits (XXV) ou (XXVa). Le cas échéant la réduction de l'oxyde, ainsi que l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine et de la (des) fonction(s) acide(s), peuvent être effectuées dans les condi- tions décrites pour obtenir le produit de formule générale (I) à partir d'un produit de formule générale (XVI). IV/ - Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle n = 1 peuvent être préparés par oxydation du produit correspondant de formule générale (I) dans laquelle n = 0. L'oxydation peut être effectuée par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule, notamment par application de la méthode décrite dans le brevet allemand DE 2 637 176. V/- Les produits de formule générale (I) [pour lesquels, n étant défini comme précédemment, R1 et R3 sont définis comme précédemment en 10/ étant entendu que le radical R 5 du groupement de formule générale (IIa) représentant R1 est autre que l'atome d'hydrogène, ou R1 est défini comme en a) dans le brevet principal et sa première addition et R3 est un atome d'halogène, et R2 est un radical de formule générale (V)], peuvent être obtenus par estérification du produit correspondant de formule générale (I) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, par toute méthode connue pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule. On opère généralement par action d'un sel alcalin ou d'un sel d'amine tertiaire du produit de formule générale (I) sur un halogénure de formule générale (XXIX), dans les conditions décrites précédemment pour la préparation de produits de formules générales (XXII) ou (XXIV) dans lesquelles R2 est un radical de formule générale (M). VI/- Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle n est défini comme précédemment, R1, R2 et R3 sont définis comme en 1 / dans la présente addition (à l'exception pour R4 de représenter chlor9cétyle ou trichlora- cétyle et pour R5 de représenter vinyle), ou bien R1 et R2 sont définis comme en a)- dans le brevet principal et la première addition (à l'exception pour R4 de représenter chloracétyle ou trichloracétyle et pour R5 de représenter vinyle) et R est défini comme précédemment en 20/, peuvent également être préparés par action d'une thiourée de formule générale: *R NH - CS - N2 (XXXI) dans laquelle R4 est défini comme ci-dessus, sur un produit ou un mélange des isomères du produit de formule générale (XXXII) dans laquelle R2, R3 et n sont définis comme ci-dessus, R5 est défini comme ci-dessus ou représente un radical de formule générale -CRa5 Rb -CO R 5 et Hal représente un atome de chlore ou de brome, 5 5 suivie éventuellement de la réduction du sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1), et éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs. On opère généralement en milieu aqueux, organique ou hydro- organique,par exemple dans des solvants ou des mélanges de solvants tels que les alcools (méthanol, éthanol), les cétones (acétone), les solvants chlorés (chloroforme, chlorure d'éthylène), les nitriles.(acétonitrile), les amides (diméthylformamide, diméthylacétamide), les éthers (tétra- hydrofuranne, dioxanne), les esters (acétate d'éthyle) ou.les acides (acide acétique, acide formique), en présence ou non d'une base telle que la soude, la potasse, les carbonates, les carbonates acides des métaux alcalins, les sels d'acides carboxyliques et de métaux alcalins (formiate de sodium, acétate de sodium) ou les amines tertiaires (triéthyl- amine, triméthylamine ou pyridine), à une température comprise entre -30 et 600C. Lorsque l'on opère en présence d'une base, selon la nature de celle-ci et la quantité introduite, on isole ou non l'intermédiaire de formule générale: (O) NH ()n Il s R4 -NH - C - S - CH2 CO C - CONH- (XII) 4 2 il N -C CH- R OR5 COOR2 (dans laquelle R2, R3, R4, R5 et n sont définis comme ci-dessus) , qui peut être alors cyclisé en milieu acide. La réduction du sulfoxyde et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectuent dans les conditions décrites précédemment. Les produits de formule générale (XXXII) dans laquelle R5 est défini comme ci-dessus à l'exception de représenter un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par action d'un halogénure d'acide de formule générale: Hal- CH 2CO-C-CO Hal' 2 1 N (XXXIV) \ R V5 dans laquelle Hal et Hal' sont des atomes de chlore ou de brome et R5 est défini comme ci-dessus (étant entendu que lorsque R5 contient une fonction acide, cette dernière est protégée) sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (I) dans laquelle R2 a la défi- nition donnée ci-dessus suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1) et de l'élimination des radicaux protecteurs. La réaction s'effectue généralement en milieu hydroorganique, par exemple eau-éther (tétrahydrofuranne, dioxanne), eau- cétone (acétone) ou eausolvant chloré (chloroforme, chlorure de méthylène), en presence d'un agent alcalin de condensation tel qu'un bicarbonate alcalin (par exemple bicarbonate de sodium) à une température comprise entre -40 et +40oC. Il est également possible d'opérer par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 399 418. Les produits de formule générale (XXXiv) peuvent être obtenus par halogénation d'un produit de formule générale: CH3 CO-C-CO Hal' \OR5 dans laquelle R5 et Hal' sont définis comme ci-dessus pour la formule générale (XXXIV) par toute méthode connue en soi pour la préparation de dérivés halogénés, qui n'altère pas le reste de la molécule. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXXIV) dans laquelle Hal représente un atome de brome, on fait agir le brome en présence d'un catalyseur, soit un catalyseur acide tel que l'acide bromhydrique, l'acide chlorhydrique, les acides sulfoniques (acide méthanesulfonique, acide p.toluènesulfonique anhydre ou acide benzènesulfonique), soit an présence de lumière ultra-violette. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXXI'V) dans laquelle Hal est un atome de chlore, on fait agir le chlore en présence d'un catalyseur tel que cité ci-dessus ou le chlorure de sulfuryle. L'halogénation s'effectue dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (par exemple dichlorométhane, chloroforme, tétrachlorure de carbone, dichloroéthane ou trichloroéthane) ou un éther (par exemple éther éthylique ou dioxanne) ou dans un mélange de ces solvants, à une température comprise entre -40 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Les produits de formule générale (XXXV) peuvent être préparés à partir des acides et des esters correspondants, selon la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 414 508. Les esters peuvent être eux-mêmes préparés par appli- cation de la méthode décrite par R. BUCOURT et coll., Tetrahedron, 34, 2233 (1978). Les acides de formule générale: CH COC-COOH N N (XXXVa) OR dans laquelle R est un radical -C R 5 Rb5-COOR5 pour lequel R5 5 5 5pcre l5 est autre qu'un atome d'hydrogène,peuvent être préparés par action d'un produit de formule générale: Z -C-C00RC Ra3e Rb 5 (XXXVI) R5 IR5 a b c. dans laquelle Ra5' R 5 et R 5 sont définis comme précédemment à l'exception pour R 5 de représenter un atome d'hydrogène, et Z3 représente un atome d'halogène ou un radical sulfate ou sulfonate, sur un produit de formule générale: CH CO-COOR'2 :(XXXVb) \H dans laquelle R'2 est un radical protecteur d'acide tel que défini précédemment pour R2, puis élimination du radical protecteur R'2. La réaction s'effectue généralement en présence d'une base minérale ou organique (par exemple la soude, la potasse, l'hydrure de sodium, le carbonate de potassium ou une base azotée telle que la triéthylamine) dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (par exemple dichlorométhane, dichloroéthane), un éther (par exemple tétrahydrofuranne, dioxanne), une cétone (par exemple acétone) ou un amide (par exemple diméthylformamide). Il est nécessaire que les radicaux protecteurs d'acide (R'2 et R 5) soient différents et éliminables sélectivement. L'élimination du radical protecteur R'2 s'effectue dans les conditions décrites précédemment. Les produits de formule générale (XXXII) dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par nitrosation d'un produit de formule générale: (O) rn s $ Hal-CH2 0o CH2 CONH- L ( (XXXVII) O= Nt-CHCH-R3 COOR2 dans laquelle R2, R3,-Hal et n sont définis comme ci-dessus, par ana- logie avec la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 399 418, puis éventuellement réduction du sulfoxyde et élimination des radicaux protecteurs. Les produits de formule générale (XxxII) dans laquelle R5 est un radical protecteur peuvent être obtenus par protection de l'oxime d'un produit de formule générale(XXXII) pour lequel- R est un atome d'hydrogène. Les produits de formule générale (XXXVII) peuvent être obtenus à partir d'une amino-7 céphalosporine de formule générale (I) dans laquelle R2 a la définition donnée ci-dessus,- par action d'un produit de formule générale: Hal-CH12-ODCH2-CO Hal (XXXIVa) dans laquelle Hal est défini comme précédemment, (qui peut être for- mé in situ), en opérant dans les conditions décrites précédemment pour condenser un produit de formule générale (XXXIV) avec un pro- duit de formule générale (I) ou par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 399 418. Les nouveaux produits de formule générale (I) sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVIII) dans laquelle 1/ le symbole R est défini comme précédemment en a/ dans le brevet principal et sa première addition ou bien le symbole R est choisi parmi 1/ dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -1, dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -2, triazol-1,2,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 substitués en position -1 a) par un radical aleoyle substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dial- coylcarbamoyle, hydroxyalcoylcarbamoyle (dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone), acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2, b) par un radical allyle, dihydroxy-2,3 propyle; dihydroxy-1,3 propyl-2; formyl-2 hydroxy-2 éthyle;-formyloxy-3 hydroxy-2 pZopyle; bis-formyloxy-2, 3 propyle ou bis-formyloxy-1,3 propyle-2, c) par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, substi- tué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (dont la partie acyle peut être substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyl- sulfinyle, alcoylsulfonyle,amino,alcoylamino, dialcoylamino, sulfoamino, alcoylaulfonylamino,' sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoyl- 3D amino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido, d) par un radical répondant à l'une des formules générales (XXXIXa), (XXXIXb) ou (XXXIXc) tel que défini précédemment dans le brevet principal et ses additions ou 4o e) par un radical alcoyle contenant 2 à 5 atomes de carbone subs- titué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino, ou bien 2/ dioxo-5,6 hydroxyalcoylcarbamoylalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dont la portion alcoyle portant le radical hydroxy contient 2 à 4 atomes de carbone, ou bien 3/ alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 subs- titué en position -4, alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3 substitué en position -2, alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro- 1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -1 ou alcoyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en posi- tion -1 par un radical formylalcoyle ou par un radical de formule générale (XXXIXa) pour lequel RP est un atome d'hydrogène, le symbole R 1 représente un radical de formule générale (II)[dans laquelle R5 est hydrogène, alcoyle, vinyle ou cyanométhyle et R4 est un atome d'hydrogène],ou représente un radical de formule géné- rale (IIa)[dans laquelle Ra et Rb5 sont définis comme précédemment etRc etR ot e sn et R 5 et R4 sont des atomes d'hydrogène]et le symbole R 2 repré- sente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (V), ou bien 31/ les symboles R, R 1 et R 2 sont définis comme précédemment en dans le brevet principal et sa première addition. Il est entendu que, dans les produits de formule géné- rale (XXXVIII), le substituant en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, et, lorsque R 1 est un radical de formule générale (II), celui-ci peut se présenter sous les forme; syn ou anti. Les produits de formule générale (XXXVIII) existent également à l'état de mélanges de ces formes isomères. Les produits de formule générale (XXXVIII) peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (I) en opérant comme suit: I ) - Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R est défini comme en o1 et P1 à l'exception de contenir un substituant de formule générale (XXXIXc) peuvent être préparées par action d'un thiol (ou d'un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux) de formule générale (XL) dans laquelle le radical R, qui est défini comme ci-dessus, est protégé à l'état d'acétal [tel que défini par les formules générales (XXXIXa) et (XXXIXb) lorsque l'on veut obtenir une céphalosporine de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R contient un radical formyle ou acylalcoyle],sur un dérivé de la céphalosporine ou un mélange des isomères de formule générale (I), [dans laquelle R1 est un radical de formule générale (II) ou (IIa) tels que définis précé- demment et R2 a une définition correspondante, ou Ri est défini comme précédemment en b) dans le brevet principal et R2 a une définition correspondante], suivie éventuellement de la réduction de l'oxyde obtenu et de l'élimination des radicaux protecteurs. Il est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (XL.) est susceptible d'interférer avec la réaction, il est préférable de protéger ce groupement, par toute méthode connue en soi et qui n'altère pas le reste de la molécule (notamment lorsque R contient un radical amino, alcoylamino, hydroxy ou carboxy). Lorsqu'il s'agit des groupements amino, alcoylamino ou carboxy, la protection s'effectue dans les conditions décrites précédem- ment. Lorsqu'il s'agit de groupements hydroxy, la protection s'effectue par les radicaux cités précédemment pour la protection de l'oxime, ou sous forme d'acétal cyclique pour la protection des radicaux dihydroxy-2, 3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (par exemple sous forme de radicaux diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyle ou diméthyl-2,2 dioxannyl5). Il est également entendu que,lorsque R5 représente un atome d'hydrogène, il est préférable de protéger l'oxime (dans les conditions décrites précédemment). Il est aussi préférable d'utiliser une céphalosporine dans laquelle le radical R 5 du groupement (IIa) est un radical protecteur d'acide. Par ailleurs il est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (XL) comporte un radical hydroxy ou sulfo, il est préférable de mettre en oeuvre un produit de formule géné- rale (I) dans laquelle n = o. on opère généralement en présence d'une base telle qu'une pyridine ou une base organique tertiaire de formule générale (XVII). On utilise par exemple la diisopropyléthylamine ou la diéthyl- phénylamine. La présence d'une telle base n'est pas nécessaire lorsque l'on fait agir un sel alcalin ou alcalino-terreux du thiol de formule géné- rale (XL). La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique, tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou l'acéto- nitrile ou un mélange des solvants cités ci-dessus. Il est également possible d'opérer en présence de bicarbonate alcalin dans un solvant tel que cité ci-dessus, éventuellement en présence d'eau. On opère à une température comprise entre -20C et la tempé- rature de reflux du mélange réactionnel, la température choisie étant variable selon le thiol employé. De même, selon le thiol employé, la durée de réaction peut varier de 5 minutes à 48 heures. Eventuellement on opère sous azote. De préférence lorsque l'on veut utiliser un bicyclooctène-3 de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical de formule générale (II) ou (IIa), on met en oeuvre un tel produit pour lequel R2 est autre que l'hydrogène. L'élimination du radical protecteur de R peut être effectuée indifféremment avant ou après la réduction de l'oxyde, avant, simultanément ou après l'élimination des autres radicaux protecteurs. La réduction de l'oxyde et l'élimination des groupements protecteurs s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment. Lorsque les radicaux dihydroxypropyle sont protégés à l'état d'acétals cycliques, l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue par acidolyse (acide trifluoracétique, acide formique aqueux ou non, acide p.toluènesulfonique). Lorsqu'on utilise l'acide formique, aqueux ou non, la libération des radicaux hydroxyles protégés à l'état d'acétal cyclique peut conduire au moins partiellement aux mono ou diesters formiques correspondants, qui peuvent être séparés le cas échéant par chromatographie. La libération des radicaux formylalcoyle ou acyl- alcoyle protégés sous forme de groupements de formule générale (XXXIXa) et (XXXIXb) (lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R contient un radical formyle ou acylalcoyle) s'effectue - en présence d'un acide sultonique (acide méthanesulfonique ou acide p. tolènesulfonique par exemple) dans un solvant organique (acétonitrile ou acetone par exemple), éventuellement en présence d'eau et éventuellement en présence d'un réactif acétalisable tel que l'acétone, l'acide glyoxyli- que, le benzaldéhyde ou l'acide pyruvique, à une température comprise entre C et la température de reflux du mélange réactionnel - ou bien, lorsque le radical R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3, par action d'acide formique aqueux (contenant de pré- férence moins de 10 Z d'eau), soit en présence ou non de silice, soit par transacétalisation en présence d'un réactif acétalisable tel que défini ci-dessus. Les thiols de formule générale (XL) (qui peuvent être mis en oeuvre sous leur forme tautomèire), peuvent être préparés par appli- cation de l'une des méthodes suivantes selon la signification du radical R; - lorsque R prend l'une des significations citées dans le brevet principal et sa première addition, selon l'une des méthodes décrites précédemment dans le brevet principal et sa première addition. - lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3 substitué en position -1, dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -2 ou alcoyloxyearbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 substitué en position -1 par un radical Ry choisi parmi: a) un radical allyle, alcoyle (1 à 4 atomes de carbone, lui-même substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, hydroxyalcoyl- carbamoyle (dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone), acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2) b) un radical dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (éventuellement protégé sous forme d'acétal cyclique) c) un radical alcoyle E2 à 4 atomes de carbone lui- même substitué par hydroxy, carbamoyloxy, dialcoylamino, alcoyl- sulfinyle, alcoylsulfonyle, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (éventuellement substitué), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido], d) un radical de formule générale (XXXIXa) ou (XXXIXb) e) un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyimino- alcoyle ou lorsque R est un radical dioxo-5,6 hydroxyalcoylcarbamoyl- alcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dont la portion alcoyle portant le radical hydroxy contient 2 à 4 atomes de carbone: en faisant agir un oxalate d'alcoyle sur une thiosemicarbazide de formule générale: H2N-CS-NH - NH - Ry (XLIa) RY H2N-CS N - NH2 (XLIb) ou RY1-NH-CS NH NH2 (XLIc) (dans laquelle RY est défini comme ci-dessus et RY1 est un radical hydroxyalcoylcarbamoylalcoyle), en présence d'un alcoolate alcalin, par exemple l'éthylate ou le méthylate de sodium ou le t.butylate de potassium, par application de la méthode décrite par M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970). Il n'est pas absolument nécessaire de purifier le produit obtenu (ni de libérer les radicaux protégés) pour le mettre en oeuvre pour la préparation des produits de formule géné- rale (XXXVIII). Les thiosemicarbazidesde formule générale (XLIa), (XLIb) ou (XLIc) peuvent être préparées selon l'une des méthodes décrites par K.A. JENSEN et coll., Acta Chem. Scand., 22, 1 (1968), ou par application de la méthode décrite par Y. KAZAKOV et J.Y. POTOVSKII, Doklady Acad. Nauk. SSSR 134, 824 (1960), étant entendu que, lorsque RY contient un radical amino, ce dernier est protégé. La protection du radical amino et l'élimination du radical protecteur s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. On utilise notamment le groupement t.butoxycarbonyle, qui peut être éliminé par hydrolyse acide. - Lorsque R est un radical triazol-1,2,4 yl-5 substitué en posi- tion-1 par un radical allyle ou alcoyloxyalcoyle, par un radical alcoyle (1 à 4 atomes de carbone) lui-même substitué comme défini ci-dessus en a) à l'exception d'un radical thiazolidinyl-2, par un radical tel que défini ci-dessus en c), ou par un radical alcoyloxyiminoalcoyle: par analogie avec les méthodes décrites par M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1599 (1970) ou O.R. Acad. Sci., Ser C, 267, 25, 1726 (1968). - Lorsque R est un radical triazol-1,2,4 yl-5 substitué en posi- tion -1 par thiazolidinyl-2 alcoyle ou par hydroxyiminoalcoyle: par action respectivement de cystéamine ou d'hydroxylamine sur un dialcoyloxyalcoyl-1 mercapto-5 triazole-1,2,4 qui peut être obtenu par analogie avec la méthode décrite par M. KANAOKA, J. Pharm. Soc. Japan, 75, 1149 (1955), à partir d'une dialcoyloxyalcoyl-4 thiosemi- carbazide. - Lorsque R est un radical triazol-1,2,4 yl-5 substitué en position-1 par dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (éventuellement protégés sous forme d'acétal cyclique), ou par un radical de formule générale (XXXIXa) ou (XXXIXb): par analogie avec la méthode décrite par M. KANAOKA, J. Pharm. Soc. Japan, 75, 1149 (1955). - Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3 substitué en position -1, dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -2 ou un radical alcoyl- oxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 ou triazol-1,2,4 yl-5 substitués en position -1 par acyloxyalcoyle (éventuellement substitué) par acylation respectivement de la dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-1 mercapto-3 tétrahydro-1,4, 5,6 triazine-1,2,4, de la dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-2 mercapto-3 tétrahydro1,2,5,6 triazine-1,2,4, de l'alcoyloxycarbonyl-3 hydroxyalcoyl-1 mercapto-5 triazole-1,2,4 ou de l'hydroxyalcoyl-1 mercapto-5 triazolJ-1,2,4 dont le radical mercapto a été préalablement protégé (par exemple selon C.G. KRUSE et coll., Tet. Lett. 1725 (1976), par toute méthode connue pour acyler un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis libération du groupement mercapto en milieu acide. - Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-5 substitué en position -1, dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -2 ou alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 ou triazol-1,2,4 yl-5 substitués en position -1 par aminoalcoyle ou alcoylaminoalcoyle: par libération de la fonction amine du produit correspondant, protégé par exemple par un groupement t.butoxycarbonyle. - Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3 substitué en position -1, dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -2, alcoyloxycarbonyl-3 triazol1,2,4 yl-5 ou triazol-1,2,4 yl-5 substitués en position -1 par sulfoaminoalcoyle: à partir du produit correspondant substitué par exemple par un radical t.butoxycarbonylaminoalcoyle, par analogie avec la méthode décrite dans le brevet belge 847 237. - Lorsque R est un radical alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine1,2,4 yl-3 substitué en position -4, alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5, 6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -2, alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -1 ou alcoyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3 substitué en position -1 par un radical formylalcoyle ou par un radical de formule générale (XXXIXa):en faisant agir un oxalate d'alcoyle sur une thiosemicarbazide, par analogie avec la méthode décrite par M. PESSON et M. ANTOINE, C.R. Acad. Sci. 267, 15C, 904 (1968) ou C.R. Acad. Sci. 267, 25, 1726 (1968). II ) - Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R ne contient pas de substituant de formule générale (XXXIXc) peuvent également être obtenues de la manière suivante: On fait agir un thiol de formule générale (XL) (ou un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux) tel que défini ci- dessus sur un produit ou un mélange d'isomères du produit de formule générale (I) [tel que défini en II/- pour la préparation des pro- duits de formule générale (I) pour lesquels R1 est un atome d'hydro- gène ou dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène et R2 a une définition correspondante] puis réduit éventuellement le sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine éventuellement les radicaux protecteurs de R pour préparer un produit de formule générale (XLII) dans laquelle, n étant défini comme précédemment, R1 et R2 sont définis comme en II/- dans la présente addition et R prend une définition correspondante. La réaction s'effectue dans les conditions décrites précédem- ment pour l'obtention d'un produit de formule générale (XXXVIII) à partir d'un produit de formule générale (I) et d'un thiol de formule générale (XL). Il est entendu que le radical R du thiol est (le cas échéant) protégé comme décrit précédemment et que l'élimination des radicaux pro- tecteurs peut être effectuée dans les conditions décrites précédemment. Il est cependant préférable de conserver les groupements protecteurs jusqu'à l'obtention du produit de formule générale (XXXVIII). On prépare un produit de formule générale (XLIIi) dans laquelle R, R2 et n sont définis comme ci-dessus, par élimination du radical R1 d'un produit de formule générale (XLII) pour lequel R! est autre que l'atome d'hydrogène ou éventuellement élimination simultanée des radicaux protecteurs R1 et R2 de ce produit. On opère dans les conditions décrites précédemment pour la préparation d'un produit de formule générale (I), dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène. On prépare alors la thiovinyl-3 céphalosporine de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R, Ro1 et RO2 sont définis comme précé- demment, par acylation d'une amino-7 céphalosporine de formule générale (XLIII) au moyen d'un acide représenté par la formule générale (XLIV) Ldans laquelle RO,,qui est défini comme précédemment est éventuellement protégé s'il comporte des radicaux pouvant interférer avec la réaction], ou d'un dérivé réactif de cet acide, dans les conditions décrites précé- demment pour la préparation des produits de formule générale (XXIII), puis on réduit l'oxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine les radicaux protecteurs. Il est entendu que - les radicaux amino ou alcoylamino,qui existent dans certains radicaux R, doivent être protégés, et que - les radicaux carboxy, hydroxy, formyle ou acylalcoyle contenus dans les radicaux R peuvent être protégés. Lorsque R 1 est un radical de formule générale (IIa) le radical R05 contenu dans ce dernier est obligatoirement un radical proteteur. protecteur. La protection et l'élimination des radicaux protecteurs s'effec- tuent dans les conditions décrites précédemment. La réduction de l'oxyde et l'élimination des autres radicaux protecteurs s'effectuent dans les conditions décrites précédemment. Il est également entendu que lorsque R contient un substituant hydroxy, sulfo, sulfinyle ou sulfonyle, on préfère mettre en oeuvre un produit de formule générale - (XLIII)dans laquelle n = O. III/- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R ne contient pas de substituant de formule générale (XXXIX c) peuvent également être obtenues par action d'un thioloester de formule générale: R' -SR (XLV) dans laquelle R' soit représente un radical de formule générale (II) ou (IIa) dans laquelle Re5 est un radical protecteur, soit est défini comme R1 en b/- et R est défini comme ci-dessus [étant entendu que, lorsqu'il contient un substituant amino ou alcoylamino, celui-ci est protégé; lorsqu'il contient un substituant hydroxy ou carboxy celui-ci est libre ou protégé et lorsou'il contient un substituant formyle ou acylalcoyle, celui-ci est protégé à l'état d'acétal de formule générale (XXXIX a) ou (XXXIX b)], sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (I) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène et R2 a la définition correspondante, suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu lorsque n = 1 et le cas échéant de l'élimination des radicaux protecteurs. Il est également entendu que les radicaux R'1 qui contiennent un groupement susceptible d'interférer avec la réaction sont préalablement protégés. Il en est de même pour l'oxime lorsque R' représente un radical de formule générale (II) dans laquelle R5 est un atome d'hydrogè-ne. Il est aussi préférable de mettre en oeuvre un produit dans lequel R' ne contient pas de substituant halogéné. i De même que pour les procédés décrits précédemment, lorsque R contient un substituant hydroxy, sulfo, sulfinyle ou sulfonyle, on préfère mettre en oeuvre un produit de formule générale (I) dans laquelle n = 0- 2494.276 La proteLtio etL]'lélimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment. La réaction du thioloester avec l'amino-7 céphalosporine de formule générale (I) s'effectue généralement en présence d'un accepteur d:acide tel qu'une base organique, plus particulièrement en présence d'une pyridine ou d'une base organique tertiaire de formule générale (XVII), notamment la triéthylamine, la NN-diisopropyl N-éthylamine, la diéthylphénylamine ou la N-méthylmorpholine. La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique tel qu'un amide (par exemple diméthylformamide, diméthyl- acétamide), un éther (par exemple tétrahydrofuranne, dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme, chlorure' de méthylène), une cétone (par exemple acétone) ou un nitrile (par exemple acétonitrile), ou bien dans un mélange de ces solvants. Il est également possible d'opérer en présence d'un bicarbonate alcalin dans l'un des solvants cités ci-dessus, éventuellement en présence d'eau. On opère à une température comprise entre -20OC et la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction s'effectue éventuellement sous azote. La réduction du S-oxyde s'effectue dans les conditions décrites précédemment. Les thioloesters de formule générale (XLV) peuvent être préparés par action d'un acide ou d'un dérivé réactif d'un acide de formule générale: R'1OH (XLIV a) sur un thiol de formule générale (XL) (ou sur un sel alcalin ou alcalino- terreux de ce thiol) suivie éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs. Dans la formule générale (XLIVa), R'1 représente un radical de formule générale (II) ou (IIa) dans laquelle R4 et R5(ou RC5)sont autres que l'hydrogène, ou bien R'1 est défini comme R1 en b/. Il est entendu que les substituants amino ou alcoyl- amino -Je R' et R sont protégés et que les substituants hydroxy ou t carboxy sont libres ou protégés. Il est également entendu que le radical R est protégé à l'état d'acétal lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XXXVIII) pour lequel R contient un radical formyle ou acylalcoyle. On opère dans les conditions décrites précédemment pour la préparation d'un produit de formule générale (XXII) à partir d'un produit de formule générale (XXIV) ou (XXIVa) ou d'un ester réactif de formule générale (XXVI) ou (XXVIa). Lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel R contient un radical carboxy ou sulfo il est préférable de faire agir un dérivé réactif de l'acide R'10H sur le thiol correspondant. Lorsque l'on veut obtenir un thioloester pour lequel R' est un radical de formule générale (II) tel que défini pour R 1 ou un radical de formule générale (IIa) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, on peut éliminer le radical t.butoxycarbonyle protecteur de l'aminothiazole par traitement en milieu acide anhydre. De préférence on emploie l'acide trifluoracétique en opérant entre 0 et 20 C. On peut éliminer le radical trityle pro- tecteur de l'oxime par acidolyse, par exemple par l'acide trifluor- acétique anhydre. * Le cas échéant, l'élimination du groupement trityle protecteur d'un substituant hydroxy du thioloester s'effectue dans les conditions décrites ci-dessus pour la libération de 1oxime. Il est avantageux de n'éliminer les groupements protecteurs qu'après la réaction du thioloester sur le produit de formule générale (I) dans laquelle R1 est l'atome d'hydrogène. IVY- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVIII) dans laquelle Ro1 représente un radical de formule générale (II) (tel que défini précédemment, à l'exception pour R5 de représenter un radical vinyle)ou (IIa), et R ne contient pas de substituant de formule générale (XXXIX c) peuvent être obtenus en opérant de la manière suivante: On prépare un produit de formule générale (XLVI) dans laquelle R est défini comme ci-dessus, R5 est défini comme dans la formule générale (XXXII) et R2, Hal et n sont définis comme précédemment, à partir d'un produit de formule générale (XLIII) ou d'un produit de formule générale (XLVII) [dans laquelle Hal, R2 et n sont définis comme précédemment et R est défini comme ci-dessus], par application des méthodes décrites précé- demment.pour la préparation du produit de formule générale (XXXII). Lorsque l'on prépare le produit de formule générale (XLVI) à partir d'un produit de formule générale (XLIII) le radical R est préala- blement protégé lorsqu'il contient un radical amino ou alcoylamino, et il est libre ou protégé lorsqu'il contient un radical hydroxy, carboxy, formyle ou acylalcoyle. Lorsque l'on prépare le produit de formule générale (XLVI) à partir d'un produit de formule générale (XLVII), le radical R est préa- lablement protégé lorsqu'il contient un radical amino, alcoylamino ou formyle, et il est libre ou protégé lorsqu'il contient un radical hydroxy, carboxy ou acylalcoyle. La protection et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment. On fait agir une thiourée de formule générale (XXXI) sur le produit de formule générale (XLVI) dans les conditions décrites précé- demment pour la préparation des produits de formule générale (I) à partir des produits de formule générale (XXXII), puis réduit le cas échéant le sulfoxyde obtenu et élimine éventuellement les radicaux protecteurs. Lorsque lton veut obtenir un produit de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R contient un radical formylalcoyle ou acyl- alcoyle, ce radical peut être protégé à l'état d'acétal, sous forme d'un radical de formule générale (XXXIX a) ou (XXXIXb) tel que défini précé- demment. La réduction du sulfoxyde et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectuent dans les conditions décrites précédemment. La céphalosporine de formule générale (XLVII) peut être préparée à partir d'une céphalosporine de formule générale (XLIII), par analogie avec la méthode décrite pour la préparation des pro- duits de formule générale (XXXVII). Vo/ - Les thiovinylcéphalosporines de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position-1 ou -4, dioxo-5,6 tétra- hydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position-2, ou bien triazol-1,5,4 yl-5, alcoyloxycarbonyl-2 triazol-l,3,4 yl-5, triazol- 1,2, 4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 substitués en position 1, par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement carbamoyloxy ou acyloxy (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), qui sont des dérivés fonctionnels du produit de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R est un radical - -alk'OH choisi parmi dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-1 (ou -4) tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-2 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, hydroxyalcoyl-1 triazol-1,3,4 (ou -1,2,4) yl-5, alcoyloxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-3 hydroxyalcoyl-1 triazol-1,2,4 yl-5 peuvent être obtenus par carbamatation ou estérification d'un pro- duit de formule générale (XXXVIII') (dans laquelle R4, R2, -alk'-OH et n sont définis comme précédemment dans la présente addition à l'exception pour R4 de représenter l'atome d'hydrogène et R5 est défini comme dans le brevet principal et la première addition ou re- présente un radical de formule générale -CR 5R -COOR 5 tel que 5 5 défini dans la présente addition) par toute méthode connue pour obtenir un ester ou un carbamate à partir d'un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis s'il y a lieu, réduction du sulfoxyde obtenu et élimination des radicaux protecteurs. L'estérification s'effectue à une température comprise entre -50oc et la température de reflux du mélange réactionnel, notam- ment par condensation de l'anhydride de l'acide (ou d'un autre dérivé réactif, par exemple halogénure) dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne), un solvant chloré (par exemple chlorure de méthylène), ou un mélange de ces solvants, en présence d'une base azotée commne la pyridine, la diméthylamino-4 pyridine ou une trialcoylamine (triéthylamine) ou d'un agent alcalin de condensation (par exemule bicarbonate de sodium) puis, le cas échéant, réduction du S-o-yde obtenu et élimination des groupements protecteurs selon les métsodes décrites précédemment. 249427? L'obtention du carbamnate s'effectue par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. On opère notamment par action d'isocyanate de chlorosulfonyle ou de trichloracétyle dans un solvant organique inerte, par exemple le tétrahydrofuranne ou l'acéto- nitrile, à une temperature comprise entre -80 et 200C, puis élimine les groupements protecteurs. VI /- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1, 2,4 yl-3 substitué en position -1 ou -4, dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -2, ou bien triazol-1,3,4 yl-5, alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5, triazol-1,2,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 subs- titués en position-1, par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par-un groupement sulfoamino, alcoylsulfonyl- amino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuelle- ment substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, ou représente un radical thiadiazol-l,3,4 yl-5 substitué par un radical acylamino ou acylaminoalcoyle, ou représente un radical oxadiazol-l,3,4 yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle, ou représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement acylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, et R et RI ont les définitions correspondantes, qui sont tous des I.2 dérivés fonctionnels de l'amine qui leur correspond, peuvent être obtenus par traitement d'une amine de formule générale (XXXVIII") dans laquelle R4, R5, R2 et n sont définis comme précédemment en V /, et - A -NH2 représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -1 ou -4, dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2, 4 yl-3 substitué en position -2, ou bien triazol-1,3,4 yl-5, alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5, triazol-1,2,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, ou un radical thiadiazol-l,3,4 yl-5 substitué par un radical amino ou aminoalcoyle, ou un radical oxadiazol-l,3,4 yl-5 substitué par un radical amino- alcoyle, ou un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue en soi pour former une fonction amide, sulfamide, carbamate ou urée, sans toucher au reste de la molécule, puis le cas échéant réduction du sulfoxyde et élimination des groupements protec- teurs. Il est entendu que les produits qui contiennent un groupe- ment sulfo, sulfonyle ou sulfamoyle sont préparés de préférence à partir d'un produit de-formule générale (XXXVIII") dans laquelle n = 0. Par ailleurs, lorsque l'on veut préparer un produit dont le radical R contient un groupement amino ou hydroxy, il est nécessaire de protéger ces radicaux dans le réactif utilisé. De même, lorsque R5 repré- sente l'atome d'hydrogène, il est nécessaire de protéger l'oxime. Lorsque R5 contient un groupement carboxy, celui-ci est libre ou protégé. Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XXXVIII) dans laquelle le radical R contient un substituant alcoylsulfo- nylamino, sulfamoylamino, acylamino (substitué ou non), alcoyloxycarbo- nylamino ou dialcoyluréido, la réaction est effectuée avantageusement par action, respectivement, du dérivé chlorosulfonyle, du chlorure d'acide, du chloroformiate ou du chlorure de dialcoylcarbamoyle corres- pondant dans les conditions décrites précédemment pour la réaction du chlorure de l'acide de formule générale (XXVa)sur l'amino-7 céphalo- sporine de formule générale (XXIV). Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XXXVIII) dans laquelle le radical R contient un substituant sulfoamino, alcoylsulfonylamino ou acylamino (substitué ou non), on peut effectuer la réaction au moyen de l'anhydride de l'acide correspondant, dans les conditions décrites précédemment pour faire réagir le produit de formule générale (XXVa)sous forme d'anhydride. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXXVIII) pour lequel R contient un radical acylamino (substitué ou non), il est également possible de faire agir l'acide correspondant, dans les conditions opératoires décrites précédemment pour l'emploi de l'acide de formule générale (XXVa). Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R contient un radical uréido ou alcoyluréido, on fait agir respectivement un isocyanate alcalin ou un isocyanate d'alcoyle sur le produit correspondant de formule générale (XXXVIII") en milieu hydroorganique ou organique (par exemple dans le tétrahydro- furanne) à une température comprise entre -20 et 600C. La réduction et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment. VII / - Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y -3 substitué en posi- tion -1 ou -4, dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -2, ou bien triazol-1,3,4 yl-5, alcoyloxy- carbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5, triazol-1,2,4 yl-5 ou alcoyloxycarbo- nyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical thiazolidinyl-2 alcoyle, par un radical de formule générale (XXXIXc) ou par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie iminoalcoyle contient 2 à 5 atomes de carbone ou bien repré- sente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie iminoalco- yle contient 2 à 5 atomes de carbone, et R 1 et R 2 ont des définitions correspondantes, qui sont des dérivés d'addition du produit de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R est l'un des hétérocycles cités cidessus substitué par un radical formylalcoyle (ou sa forme hydrate), peuvent être obtenus à partir d'un aldéhyde de formule générale (XXXVIII"') dans laquelle R2 et R4 sont définis comme précé- demment, R5 est défini comme précédemment en V / et -9-alk'OH0 représente un radical dioxo-5,6 formylalcoyl-1 (ou -4) tétrahydro- 1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, dioxo-5,6 formylalcoyl-2 tétrahydro- 1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, formylalcoyl-1 triazol-1,3,4 (ou -1,2,4) yl5, alcoyloxycarbonyl-2 formylalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5, alcoyloxycarbonyl-3 formylalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 ou formyl- alcoyl-1 tétrazolyl-5, par addition respectivement de cystéamine, d'un alcool, d'hydroxylamine ou d'une alcoyloxyamine selon les méthodes connues pour former des dérivés d'addition de fonctions carbonylées, puis s'il y a lieu élimination des radicaux protec- teurs. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique à une température comprise entre 20 0 et la température de reflux du mélange réactionnel. Les solvants organiques sont choisis en fonction de la solubilité des produits. Lorsque l'on met en oeuvre un produit de formule générale (XXXVIII") dans laquelle R4, R2 et Re5 (contenu 4?2 5 dans R5) sont autres que l'hydrogène, on utilise avantageusement des solvants tels que le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, les alcools, les cétones. Lorsque l'on met en oeuvre un produit de formule générale (XXXVIII"') dans laquelle R4, R2 et R 5 (contenu dans R5) sont des atomes d'hydrogène, on opère avantageusement dans des solvants.tels que la pyridine, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide. Lorsque l'on veut préparer un produit de formule géné- rale (XXXVIII) pour lequel le radical R contient un substituant de formule générale (XXXIXc), on opère en milieu acide. VIII /- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R 2 représente un radical de formule gêné- rale (V) dans laquelle R8 et R9 sont définis comme précédemment, et R 1 aune définition correspondante peuvent aussi être obtenues par estérification d'un produit de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R 2 représente un atome d'hydrogène et dont la fonction amine et le cas échéant la fonction acide de R 1 ont été préalable- ment protégées, par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule. On opère notamment dans les conditions décrites précé- demment pour la préparation de produits de formule générale (XXII) ou (XXIV) dans lesquelles R2 est un radical de formule générale (V). IXO/- Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R ne contient pas de substituant de formule générale (XXXIXc) et dans laquelle R 1 est un radical de formule générale (IIa) peuvent aussi être obtenues par action d'un produit de formule générale (XXXVI) sur une céphalosporine de formule géné- rale: R4NH /S (I)n -C-CONE- (XXXVIII iV) N O= v -CH=CH-SR OOH I 000R2 dans laquelle r R R2, R4 et n sont définis comme précédemment, à l'exception pour R4 de représenter un atome d'hydrogène puis le cas échéant réduction du sulfoxyde obtenu et élimination des grou- pements protecteurs. La fonction acide du produit de formule générale (XXXVI) peut être protégée par tout groupement protecteur défini précédem- ment pour la protection des radicaux carboxy. Il est entendu que les groupements amino et alcoylamino qui existent dans certains radicaux R sont protégés et que les groupements formyle sont libres ou protégés. La réaction s'effectue généralement en présence d'une base minérale ou organique (par exemple la soude, la potasse, l'hydrure de sodium, le carbonate de potassium ou une base azotée comme la triéthylamine), dans un solvant organique tel qu'un sol- vant chloré (par exemple dichlorométhane, dichloroéthane), un éther (par exemple tétrahydrofuranne, dioxanne), une cétone (par exemple acétone), un amide (par exemple diméthylformamide), éventuellement en présence d'eau. La réduction du sulfoxyde et l'élimination des radicaux protecteurs s'effectuent dans les conditions décrites précédemment. X /- Les thiavinyl-3 céphalosporines de formule générale (XXXVIII) dans laquelle R ne contient pas de substituant de formule générale (XXXIXc) peuvent également être obtenues à partir d'un produit ou d'un mélange des isomères du produit de formule générale (XVIa) par action d'un thiol de formule générale (XL) (ou d'un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux) dans laquelle R qui est défini comme ci-dessus est protégé si nécessaire dans les conditions définies précédemment en Il/, puis éventuellement réduction du sulfoxyde obtenu lorsque n = 1 et élimination des groupements protecteurs. La réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour la préparation des produits de formule générale (XXXVIII) à partir d'un produit de formule générale (I) et d'un produit de formule générale (XL). Les conditions de protection (et de libération) des différents radicaux sont également les mêmes que pour le procédé décrit en Il/. Les produits de formules générales (XVIa), (XXXII) ou (XXXVII) dans lesquelles n = 1 peuvent être obtenus par oxydation des produits correspondants dans lesquels n = 0 selon la méthode décrite dans la demande de brevet DE 2 637 176. Les isomères des produits de formules générales (I), (XVI), (XVIa.), (XVIII), (XXXII), (XXXVII), (XXXVIII), (XLII), (XLIII), (XLVI) ou (XLVII) peuvent être séparés par chromatographie ou par cristallisation. Les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle existe un radical amino peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Selon les procédés indiqués, les produits sont éventuellement obtenus sous forme de trifluoroacétate, de paratoluènesulfonate ou de solvate avec l'acide formique. Les produits obtenus sous forme de ces sels peuvent être libérés et transformés en sels d'autres acides selon les méthodes habituelles. Les produits de formule générale (1) qui contiennent un radi- cal carboxy peuvent aussi être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases organiques azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse) ou d'une amine sur un produit de formule générale (I) dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration ou décantation. Comme exemples de sels peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (tels que les sels de potassium, de sodium ou de lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux, les sels de bases azotées (sels de diméthylamine, de diéthylamine, de diisopropylamine, de dicyclohexylamine, de N-éthylpipéridine et de N-méthylmorpholine) et les sels d'addition avec les acides minéraux (tels que chlorhydrates ou bromhydrates) ou orga- niques (formiates, trifluoracétates, p.toluènesulfonates, naphtalène- sulfonates ou oxalates). * Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XXXVIII) décrits en o1/ et leurs sels pharmaceutiquement accep- tables présentent des propriétés anti-bactériennés particulièrement intéressantes. In vitro, ils se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,5 et 10 pg/cm3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G (Staphylococcus aureus Smith) et à une concentration comprise entre 0,01 et 2 1ig/cm3 sur Escherichia coli souche NIHJ. De plus la majorité d'entre eux se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 2 et 125 pg/cm3 sur Pseudomonas aeruginosa. In vivo, ils se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à Staphylococcus aureus Smith (sensible à la pénicilline G) à une dose comprise entre 0,5 et 15 mg/kg par jour par voie sous-cutanée, et à Escherichia coli (souche NIHJ) à des doses comprises entre 0,01 et 10 mg/kg par jour par voie sous-cutanée. Par ailleurs, la DL50 des produits de formule générale (XXXVIII) est comprise entre 1 g/kg et des doses supérieures à 2,5 g/kg par voie sous-cutanée chez la souris. Les cxc,.plcs àuivanrL, dionuie à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut êcre mise un pratique. Dans ces exemples, les produits sont cités selon la nomenclature des Chemical Abstracts. Il est entendu que tous les produits qui sont cités presentent la 3tereochiimie donnée par la formule générale partielle H H HN o / Sr i /1l N OI 249427.6 EXEMPLE 1 A une solution refroidie à 5 C de 4,45 g de benzhydryloxy- carbonyl-2 {[(t.butoxycarbonyl-2 propyl-2) oxyimino]-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido}-7 formylméthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4. 2.0] octène-2, isomère syn (produit la) dans 50 cm3 de pyridine, on ajoute 1,31 g de chlorure de p.toluènesulfonyle. On laisse remonter la température à 20"C en 30 minutes, agite pendant 1 heure à 20 C, verse dans 300 cm3 d'eau glacée, décante l'eau et reprend le produit pâteux insoluble dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave par 100 cm3 d'acide chlorhydrique 1N, 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit ainsi obtenu est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. 1 g de ce produit est purifié par chromatogra- phie sur une colonne de 20 g de gel de silice (0,05-0,2) (diamètre de de la colonne: 1,7 cm) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 80-20 (en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 4 à]2 contenant le produit pur sont évaporées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30 C pour donner 0,43 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {at.butoxy- carbonyl-2 propyl-2) oxyimincj-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido}7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloA..2.0O octène-2, isomère syn, (produit 1) mélange des formes E et Z (dans des proportions déterminées par RMN- de 75 % de forme E et 25 % de forme Z) sous la forme d'un solide jaune pâle. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 3260, 1790, 1720, 1680, 1630, 1595, 1580, 1520, 1490, 1450, 1380, 1370, 1190, 1180, 1070, 835, 750 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) mélange d'isomères E et Z dans les proportions 75/25 forme E,: 145 (s, 9H, -C(CH3) 3); 1,62 et 1,67 (2s, 6H, =N-O-C(CH3)2-); 2,48 (s, 3H, -CH3 tosyl); 3,42 et 3,50 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); ,08 (d, J = 4, 1H, -H en 6); 6,00 (dd, J = 4 et 9, 1H, -H en 7); 6,78 (s, 1H, H thiazole); 6,88 (mf, 1H, -NRC(C6H5)3); 6,90 et 6,97 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-S-); 6,92 (s, 1H, -COOCH(C6H5)2; 8,20 (d, J= 9, 1H, -CO-NH-) forme Z: 6,20 et 6,47 (2d, J = 7, -CH=CH-S- Z); 2,45 (s, -CH3 tosyl). Le produit (la) peut être obtenu de la manière suivante: On agite pendant 1 heure à 20 C un mélange de 6,45 g de benzliydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 {f(t.butoxycarbonyl-2 propyl-2) oxyimino]-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido}-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2. 0J octène-2, isomère syn, forme E (produit lb) en solution dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 64 cm3 d'acide chlor- hydrique IN. On décante, lave par 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'eau saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 4,95 g de produit (la) brut sous la forme d'une meringue brune. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm) 3400, 3270, 2720, 1770, 1725, 1685, 1525, 1495, 1450, 1370, 755, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 1,45 (s, 9H, -C(CH3)3); 1,64 et 1,67 (2s, 6H,(-CH3)2); 3,25 et 3,54 (2d, J =]8, 211, SCHi2-); 3,50 et 3,73 (2d, J = 16, 2H, -CH2CIO); ,10 (d, J = 4, 1Hi, Il en 6); 6,06 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,77 (s, 1H, H du thiazole); 6, 90 (s, 1H, -COOCH(); 8,22 (d, J = 9, 1H, -CONHI-); 9,58 (s, 1H, -CHO). Le produit (lb) peut être obtenu de la manière suivante: A une solution à 80 C sous azote de 6 g de benzhydryloxy- carbonyl-2 {f(t.butoxycarbonyl-2 propyl-2) oxyiminqj-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido}-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo L.2.Q7 octène-2, isomère syn (produit lc) dans 64 cm3 de diméthyl- formamide, on ajoute sous agitation 1,9 cm3 de t.butoxy bis-diméthyl- aminométhane et poursuit la réaction pendant 15 minutes. On verse ensuite le mélange dans un mélange de 200 cm3 d'acétate d'éthyle et cm3 d'eau, décante, lave par 3 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On obtient ainsi 6,5 g de produit (lb) brut sous la forme d'une meringue brune. On purifie une partie aliquote par chromatographie sur gel de silice Merck (0,04-0,06) en éluant par un mélange cyclohexane- acétate d'éthyle sous une pression de 40 kPa. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm) 3400, 3280, 1770, 1720, 1680, 1610, 1525, 1490, 1450, 1370, 940, 750, Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 1,45 (s, 9H, -C(CH 3)3); 1,64 et 1,71 (2s, 6H, =N-O-C(CH3)2-); 2,93 (s, 6H, -N(CH3)2); 3,20 et 3,30 (2d, J = 14, 2H, -S-CH2-); 5,18 (d, J = 4, 1H, -Hen 6); 5,71 (dd, J = 4 et 9, 1H, -Hen 7); 6,61 et 6,82 (2d, J = 14, 2H, -CH=CH-S-); 6, 88 (s, 1H, H thiazole); 6,92 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2); 6,92 (s large, 1H, NH-C(C6H 5)3); 8,28 (d, J = 9, 1H, -CO-NH-). Le produit (lc) peut être préparé par analogie avec le procédé décrit dans le brevet belge 876 541. EXEMPLE 2 On prépare une solution de composé d'addition du chlore et du triphénylphosphite en ajoutant, en 15 minutes, à 4 cm3 d'une solution à 10 % (poids/volume) de chlore dans du dichlorométhane refroidie à -5 C, une solution de 1,55 g de triphénylphosphite dans cm3 de dichlorométhane. Cette solution est ajoutée en 90 minutes à -10 C à une solution de 2,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy- carbonylamino-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo(4.2.01 octène2 (produit 2a) et de 0,4 cm3 de pyridine dans 15 cm3 de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est lavé par 20 cm3 d'eau distillée, 20 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et par 2 fois 20 cm3 d'eau distillée puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30 C. On obtient 4,6 g d'un mélange équimoléculaire de benzhydryloxy- carbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (dichloro-2,2 éthyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclor4.2.0O octène-2 (produit 2b) et de phosphate de triphényle. Ce mélange peut être utilisé sans purification supplémen- taire pour la suite de la synthèse en le redissolvant dans 15 cm3 de dichlorométhane sec et en ajoutant en 20 minutes à la solution refroidie à -10 C une solution de 1,22 g d'acide métachloroperbenzoîque à 85 % dans 30 cm3 de dichlorométhane. L'insoluble est éliminé par filtration et le filtrat est lavé par 2 fois 25 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 25 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium puis séché sur sulfate de magnésium. Le résidu obtenu après évaporation du solvant sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 35 C est chromatographié sur une colonne de silice (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 2 cm; hauteur: 30 cm) en éluant sous 50 kPa avec un mélange de cyclohuexane et d'acétate d'éthyle (60-40 en volumes) et en recueillant des fractions de 3o cmi. Les fractions 6 à 12 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40 C. On obtient 1,3 g d'une meringue jaune constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (dichloro-2,2 éthyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloZ4.2.07 octène-2 (produit 2c). Spectre de masse:pic moléculaire m/eê 578 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, (CH3)3C-); 3,10 (dd, J = 5 et 14, 1H, CH2-CHC12); 3,66 3 3 22 s (dd, J = 7 et 14, 1H, 2ème H du CH2CIIC12); 3,41 et 3,96 (2d, J = 18, 2H,-S(O)CH2-); 4,53 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,78 (d, J = 9, lH,-CONH-); ,83 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 5,87 (dd, J = 5 et 7, 1H, -CH CHCl2); 6,98 (s, lH,-CHAr2); 7,2 à 7,5 (m, 10H aromatiques). 2-LC1 2 On obtient le produit (2b) purifié en chromatographiant 4,6 g de mélange équimoléculaire de ce produit avec le phosphate de triphényle, tel qu'obtenu ci-dessus, sur une colonne de 30 g de gel de silice (0,2-0,06) en éluant par du dichlorométhane et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions 2 à 11 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30 C. Le résidu obtenu est soumis à une nouvelle chromatographie sur une colonne de silice (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 2 cm; hauteur: 30 cm) en éluant sous 50 kPa par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes) et recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions 7 et 8 contenant le produit pur sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 35 C et le produit séché sous pression réduite (0,2 mm de mercure; 0,027 kPa) à 25 C. Spectre de masse:pic moléculaire m/e = 562 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 1,46 (s, 911, (C1t3)3C-); 3,20 et 3,28 (2dd, J = 9 et 14, 2H, -CH2-CHC12); 3,65 (AB limite, J = 18, 2H,-SCH2-); 5,0 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,25 (d, J = 9, lH,-CONH-); 5,67 (dd, J - 4 et 9, 1H, H en 7); ,98 (dd, J = 9 et 4, 1H, -CH2-CHC12); 6,95 (s, lH, C02CH(C6H5)2); 7,20 à 7,50 (m, 10 H aromatiques). On agite à 25 C pendant 16 heures une solution de 3,3 g de produit (2c) et de 0,88 cm3 de triéthylamine dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne sec puis dilue le mélange réactionnel par 200 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution organique est lavée par 5 fois 60 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 35 C. On obtient 3,1 g de benzhydryloXycarbonyl-2 t. butoxycarbgnylaminn-7 (chloro-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloF4.2.0.7 octène-2, forme E (produit 2) sous la forme d'une meringue orangée. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3400, 1800, 1715, 1590, 1570, 1500, 1450, 1390, 1365, 1040, 960, 755 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, '' en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, (CH3)3C-); 3,20 et 3,94 (2d, J - 18, 2H, -S(O)CH2-); 4,53 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,78 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 5,86 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,45 (d, J = 14, 1H11, -CHCHC1); 7,03 (s, lH,-CO2CH(C6H5)2); 7,49 (d, J = 14, 1H, -CH=CHC1); 7,20 à 7,60 (m, 10H, aromatiques). Le produit (2a) peut être obtenu de la façon suivante: Une solution de 1,07 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy- carbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo L4.2. Q07 octène-2, forme E (produit 2d) dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle est agitée pendant 1 heure à 25 C avec 5 cm3 de solution aqueuse IN d'acide chlorhydrique. La phase organique est décantée, lavée 4 fois par 50 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. L'évaporation à sec du solvant sous pression réduite donne 1 g d'un produit dont le spectre IR montre qu'il s'agit principalement de produit (2a). Rf = 0,57 (chromatoplaque de gel de silice; éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 (en volumes)- Spectre infra-rouge (solution CitBr3), bandes caractéristiques (cm 1) 2840, 1785, 1720 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CHC13, 6 en ppm, J en Hz) 1,47 (s, 9H, (CH3)3C-O-); 3,24 et 3,55 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,50 et 3,66 (AB, J = 16, 2H, -CH2CHO); 4,98 (d, J = 4,5, 1H, H en 6); ,25 (d, J = 9, 1H, -CONH); 5,65 (dd, J = 4,5 et 9, 1H, H en 7); 6,87 (s, 1H, -CO2CH); 7,2 à 7,5 (massif, 1OH, aromatiques); 2- 9,54 (s, 1H, -CHO). Le produit (2d) peut être obtenu en opérant de la manière suivante: Une solution de 1,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy- carbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0 octène-3 (produit 2e) dans 100 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre est chauffée à 80 C en atmosphère d'azote. On ajoute alors rapidement 0,86 cm3 de bisdiméthylamino t.butoxyméthane. Le mélange réactionnel est maintenu à C pendant 5 minutes puis versé dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Après addition de 25 cm3 d'eau distillée, la phase organique est décantée, lavée par 4 fois 25 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2, 7 kPa) à 30 C et obtient 1,10 g d'un produit constitué principalement de produit (2d) sous la forme d'une meringue orangée. Rf = 0,29; chromatoplaque de gel de silice Cdichlorométhane- acétate d'éthyle 50-50(en volumes)J. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm) 3430, 3350, 2820, 1765, 1715, 1690, 1615, 1540, 1505, 1495, 1465, 1370, 1240, 940, 745, 600 Spectre UV visible - Ethanol X max = 390 nm E = 29000 (c = 2.10-5M) Spectre de masse: pic moléculaire = 535 fragments caractéris- tiques m/e = 378 et 379 (coupure du 0-lactame) Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 1,48 (s, (CH3)3C-OCO-, 9H); 2,89 (s, 6H, (CH3)2N-); 3,17 (AB, J = 14, 2H, -S-CH2- céphème); 5,02 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,27 (dd, J = 4 et 9, 111, Il en 7); 5,60 (d, J = 9, 1H, -OCONH); 6,71 (d, J = 14, liH, -Cl=CH-N); 6,49 (d, J = 14, 1H, -CH=CH-N); 6,95 (s, lit, -CH(C6H5)2; 7,2 à 7,5 (massif, aromatiques, 101H). Le produit (2e) peut être préparé par estérification de 3,2 g de t. butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclor4.2.(7 octène-3, (produit 2f), par 2,1 g de diphényldiazo- méthane entre 25 et 30 C pendant 16 heures. Après recristallisa- tion dans un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 90-10 (en volumes) on obtient 2,3 g de produit (2e) sous la forme de cristaux blancs (F = 161 C). * Le produit (2f) peut être préparé par conversion de 8,28 g du t. butoxycarbonylamino-7 méthoxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclof4.2.Q7 octène-2 (produit 2g) en utilisant la métuode de R.B. MORIN et coll., J. Amer. Chem. Soc., 91(6), 1401 (1969). On obtient 5,4 g de produit (2f). F = 2000 C (déc.) (après recristallisation dans l'acétate d'éthyle). Rf = 0,59 [chromatoplaque de gel de silice; éluant: mélange acétate d'éthyle-acétone-eau-acide formique 60-20-1-1 (en volumes)J. Le produit (2g) peut être préparé en estérifiant 16,7 g de t. butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloú4.2. O0 octène-2 (produit 2h) par une solution éthérée de diazométhane selon R.B. MORIN et coll., J. Amer. Chem. Soc., 91(6), - 1401 (1969). On obtient 13,6 g de produit (2g) sous la forme de cristaux blancs (F = 148 C). Rf = 0,45 fchromatoplaque de gel de silice; éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 (vol.)] EXEMPLE 3 A une solution refroidie à 0 C de 3 g de benzhydryloxy- carbonyl-2 {[(t.butoxycarbonyl-2 propyl-2) oxyiminq7-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido}-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo(4.2.0O octène-2, isomère syn,(produit 3a, mélange à 75 % de forme E et 25 % de forme Z) dans 50 cm3 de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte en 25 miL tes une solution de 0,464 g d'acide m.chloro- perbenzoique à 90 % dans]O cm3 de dichlorométhane. On agite pendant 1 heure à 0 C, dilue par 500 cra3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau eL 1(0 cllml d't:au batur,:': de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20'C sous 20 mu de mercure (2,7 IkPa). L.e résidu est chromatographié sur une colonne de 60 g de gel de silice Merck (0,06-0,2)(diamètre de la colonne: 2 cm, hauteur: 20 cmi),on élue par 1 litre d'un mélange cyplohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 5 à 14 sont concentrées à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), on recueille 1,9 g de penzhydryloxycarbonyl-2 {[(t. butoxycarbonyl-2 propyl-2) oxyiminoq7-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido}-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2. Q7 octène-2, isomère syn, forme E (produit 3) sous la forme d'une meringue jaune. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm) 3380, 1800, 1720, 1680, 1590, 1580, 1510, 1490, 1445, 1375, 1190, 1175, 1070, 730 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 1,37 (s, 9H, -C(CH3)3); 1,45 et 1,46 (2s, 6H, -O C(CH3)2-); 2,44 (s, 3H, -CH3 tosyle); 3,60 et 4,41 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 5,06 (d, J = 4, 1H, Il en 6); 5,96 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 9); 6,75 (d, J = 13, 1H, -CH=CHS-); 6, 73 (s, 1H, H du thiazole); 6,93 (s, 1H, -COOCH-); 7,48 et 7,84 (ab, 2H, J = 9); 8,16 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 8,73 (s, 1H, -NH C(C6H5)3). EXEMPLE 4 A une solution de 3,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino7 (chloro-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloLe.2.07 octène-2, forme E dans 15 cm3 d'acétonitrile à 40 C on ajoute en 15 minutes une solution de 2,2 g d'acide paratoluène- sulfonique (hydrate) dans 15 cm3 d'acétonitrile. Après 30 minutes à 40 C le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30 C. Le résidu est repris dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution obtenue est lavée par 2 fois 50 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'eau distillée puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 35 C.Le résidu est séché sous pression réduite (0,2 imi de mercure; 0,03 kPa) à 25 C pendant 1 heure. On obtient 2,5 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 (chloro-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclol4.2.03 octène-2, forme E, brut sous la forme d'une meringue orangée. Ce produit est redissous dans 45 cm3 de dichlorométhane sec et on ajoute une solution de 2,5 g d'acide méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique (isomère syn) et de 0,03 g de diméthylamino-4 pyridine dans cm3 de dichlorométhane sec puis (après refroidissement vers 4 C) 1,3 g de NN'-dicyclohexylcarbodiimide et 10 cm3 de dichlorométhane sec. Le mélange réactionnel est agité pendant 40 minutes vers 6 C puis 16 heures à 25 C. On filtre le précipité de N,N'-dicyclohexyiurée, que l'on rince par 2 fois 5 cm3 de dichlorométhane sec. Le filtrat et les lavages rassemblés sont concentrés à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30 C et le résidu obtenu est repris dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution obtenue est lavée successivement par 50 cm3 d'acide chlorhydrique O,2N, 2 fois 50 cm3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium. Le résidu obtenu après évaporation à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à C est chromatographié sur une colonne de silice (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 30 cm) en éluant sous une pression de 50 kPa par 800 cm3 de dichlorométhane puis par 1200 cm3 de mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (95-5 en volumes) O recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 12 à 25 contenant le produit pur sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient 1,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (chloro-2 vinvl)-3 lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidQ7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloL4.2.0O octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue de couleur crème. Spectre infra-rouge (CliBr3), bandes caractéristiques (cm) 3380, 2820, 1800, 1725, 1680, 1595, 1585, 1570, 1515, 1495, 1450, 1210, 1040, 930, 750 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 3 en ppm, J en Hz) 3,22 et 3,92 (2d, J = 18, 211, -S-CH 2-); 4,12 (s, 3H, =N-O-CH3); 4,63 (d, J = 5, 111, -H en 6); 6,21 (dd, J = 5 et 9, 1H, -H en 7); 6,44 et 7,50 (2d, J = 14, 2H, -CHCHC1); 6,74 (s, 1H, -H thiazole); /,01 (s, 111, -COu-Cil(C6l5)2); 7,11 (mf, 1H, -NHl-C(C61i5)3); 7,2 à 7,6 (nt, aromatiques); 7,54 (d, J = 9, -CO-NiI-). EXEMPLE 5 A une solution de 9,84 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloC4.2.0O octène-2, forme E (produit 5a) dans 170 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 11,66 g d'acide (t.butoxycarbonyl-2 propyl-2) oxyiminoj-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique, isomère syn (préparé selon le procédé décrit dans le brevet belge 876 541) et 0,1 g de diméthylamino-4 pyridine. On ajoute 50 cm3 de dinmithlylformamide pour obtenir une solution limpide, refroidit entre 0 C et 5 C et ajoute en 15 minutes, sous agitation, une solution de 4,21 g de N,N'-dicyclohlexylcarbodiimide dans 50 cm3 de dichlorométhane. On agite pendant 2 heures à 5 C et 2 heures à 20 C et concentre le mélange à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est repris dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle, on filtre, lave par 3 fois 100 cm3 d'eau, 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de bicarbo- nate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On chromatographie le résidu sur une colonne de 400 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 76 cm), on élue par 1 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (en volumes) et 4 litres d'un mélange 70-30 en recueillant des fractions de 250 cm3. On concentre à sec les fractions 6 à 11 à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 6,95 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(t.butoxycarbonyl-2 propyl-2) oxyiminq7-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido}-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclol4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E (produit 5) sous la forme d'une meringue jaune. Spectre infra-rouge (CliBr3), bandes caractéristiques (cm) 3380, 1800, 1720, 1680, 1590, 1580, 1510, 1490, 1445, 1375, 1190, 1175, 1070, 730 Spectre de RMN du proton (350 fflz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 1,37 (s, 9H, -C(CTJ3)3); 1,45 et 1,46 (2s, 6H, -O C(CH3)2-); 2,44 (s, 3H, -Cil3 tosyle); 3,60 et 4,41 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 5,o06 (d, J = 4, 111, 11 en 6); 5,96 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 9); 6,75 (d, J = 13, 111, -CH=CHS-); 6,73 (s, 1I, H du thiazole); 6,93 (s, 1H, -COOCH-); 7,48 et 7,84 (ab, 2H, J = 9); 8,16 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 8,73 (s, 111, -NIl C(C6H5)3). - Le produit (5a) peut être obtenu de la manière suivante On agite à 35 C pendant 2 heures une solution de 54,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyl- oxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0O octène-2 (produit 5b), forme E et de 30,4 g d'acide p. toluènesulfonique hydraté dans 1,4 litred'acétonitrile. On concentre à sec à 30 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend dans 1 litre d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est trituré dans 200 cm3 d'éther. On obtient 28,13 g de produit (5a) sous la forme d'une poudre brun clair. Rf = 0,32 chromatoplaque de gel de silice Cdeichlorométhane- méthanol 85-15 (vol.)j. Le produit (5b) peut être préparé de la manière suivante: Dans une solution refroidie à -10 C de 180,56 g de benzhydryl- oxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.Q7 octène-2 (ou -3), (produit 5c, mélange des formes E et Z) dans 1,4 litre de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte en 2 heures une solution de 55,22 g d'acide m.chloroperbenzoique à % dans 600 cm3 de dichlorométhane.Le mélange est lavé par 1,5 litre d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 1,5 litre d'eau, séché sur sulfate de sodium et concentré à 20 C sous pression réduite (20 mm de mercure) jusqu'au volume de 300 cm3. Cette solution est chromatographiée sur une colonne de 3 kg de gel de slice Merck (0,05- 0,2) (diamètre de la colonne: 9,2 cm; hauteur: 145 cm). On élue par des mélanges cycloliexane-acétate d'éthyle, successivement: 15 litres -20 (en volumes)] et 32 litres (70-30 (en volumes)] en recueillant des fractions de 600 cm3. Les fractions 27 et 28 sont recueillies et concentrées à sec, on obtient 5,56 g de la forme Z du produit (5b). Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 1,49 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,44 (s, 3H, -CH3); 3,36 et 4,04 (2d, J = 19, 2H, -SCH2-); 4, 44 (d, J = 4,5, 1H, H en 6); 5,73 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 5,81 (dd, J = 4, 5 et 9, 1H, H en 7); 6,42 (d, J = 7, 1H, -CH=CH OS02-); 6,46 (d, J = 7, 1H, =CH OS02-); 6,89 (s, 1H, -COOCH); 7,77 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle). Dans les fractions 29 à 34, on obtient 26 g du mélange des formes Z et E. Enfin dans les fractions 35 à 58, on obtient 43 g de la forme E du produit (5bh: Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H11, (Cil3)3C-); 2,46 (s, 3H, -CH3); 3,16 et 3,81 (2d, J = 18, 2H, -SCH2); 4,46 (d, J = 4,5, 1H, H en 6); 5,73 (d, J = 9, 1H, -CONII-); 5,8 (dd, J = 9 et 4,5, 111, H en 7); 6,83 (d, J = 13, t111, -CH=CH OSO2-); 6,83 (s, 1H, -COOCIIH(); 7,08 (d, J = 13, 1H, =CH OSO 2-); 7,73 (d, J = 9, 2H, Il en ortho du tosyle). Le produit (5c), mélange des formes E et Z, peut être obtenu de la manière suivante: A une solution de 113,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t. butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo(4.2.Q7 octène-2 (forme E) (produit 5d) dans 1 litre de tétra- hydrofuranne, on ajoute une solution de 50 cm3 d'acide formique dans 500 cm3 d'eau. On agite la solution homogène à 20 C pendant 20 minutes puis on la concentre au quart de son volume sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 C. On reprend le concentrat dans 2 litres d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 500 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium, 2 fois 500 cm3 d'eau et 2 fois 500 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec à 20 C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 112,4 g de produit brut qui sont traités en solution dans 250 cm3 de pyridine anhydre à 5 C par 57,2 g de chlorure de tosyle. Après 30 minutes à 5 C et 1 heure à 20C, on verse la solution dans 1 litre d'un mélange eau-glace pilée. On sépare la phase aqueuse et lave l'insoluble par 300 cm3 d'eau distillée. Le produit pâteux est mis en alution dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, on lave par 2 fois 750 cm3 d'acide chlorhydrique 1N, 2 fois 750 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 4 fois 750 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20 C. On obtient 121 g de produit constitué principalement de produit (5c) (mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue brune brute. Le produit (5d) est préparé comme décrit ci-dessus h l'exemple 2 pour le produit (2d). B/ Les intermédiaires dihalogénés des produits selon l'invention peuvent être isolés de la manière suivante: EXEMPLE 6 En opérant selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 2 on traite une solution de 2,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxy- imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 (oxo-2 éthyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.07 octène-2, isomère syn (produit 6a) dans 15 cm3 de dichlorométhane refroidie à -40 C par 5,5 cm3 d'une solution 0,5 M dans le dichlorométhane du composé d'addition du chlore et du triphénylphosphite. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à une température comprise entre -40 C et -20 'C puis dilué par 200 cm3 d'acétate d'éthy]e. La solution organique décantée est lavée par 50 cm3 de solution demi-saturée en bicarbonate de sodium et en chlorure de sodium puis 3 fois 50 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Les phases aqueuses sont réextraites par 50 cm3 d'acétate d'éthyle et les solutions organiques rassemblées sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30 C. Le résidu est agité pendant 16 heures avec 150 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Le précipité est essoré et lavé par 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle puis redissous dans cm3 de dichlormitithane et fixé sur 8 g de gel de silice (0,2-0,06) que l'on dépose sur une colonne de gel de silice (0,06-0,04) (diamètre de la colonne: 1,8 cm; hauteur: 35 cm). On élue sous une pression de kPa par un mélange de cyclulohexane et d'acétate d'éthyle (75-25 en volumes) en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 5 à 7 contenant le produit pur sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (30 mn de mercure; 4 kPa) à 30 C. On obtient 0,25 g de benzhydryloxycarbonyl- 2 (dichloro-2,2 éthyl)-3 oéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido,7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo L4.2.03 octène-2, isomère syn (produit 6b) sous la forme d'un solide blanchâtre. Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC1 3, 6 en ppm, J en Hz) 3,17 + 3,33 (2dd, J = 14 et 9 + J = 14 et 5, 2H, -CH2 -exo); 3,62 (AB limite, J = 18, 2}1, -CHt2-S-); 4, 08 (s, 311, =N-O-CH3); 5,06 (d, J = 5, 1H, -Hen 6); 5,94 à 6 (mt, 2H, -H en 7 et -CHC12); 6,76 (s, 1H, -H thiazole); 6,8 (d, J = 9, 1H, -CO-NH-); 6,92 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2); 7,04 (mf, 1H, -NH-C(C6H5)3); 7,15 à 7,5 (mt, aromatiques). A une solution refroidie h -10 C de 0,2 g de produit (6b) dans 5 cm3 de dichlorométhane, on ajoute d'un coup une solution de 0,05 g d'acide métachloroperbenzoique (à 85 %) dans 1 cm3 de dichlorométhane. Après 30 minutes à -10 C le mélange réactionnel est dilué par 20 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé 2 fois par 10 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 10 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Apres séchage sur sulfate de sodium et concentration à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30 C on obtient 0,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (dichloro-2,2 éthyl)-3 tméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo4.2.01 octène-2, isomère syn (produit 6) brut sous la forme d'une meringue orangée. Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 3 en ppm, J en Hz) 3,14 + 3,56 (2dd, J = 15 et 5 + J = 15 et 7, 2H, -CH2-exo); 3,39 et 3,96 (2d, J = 18, 211, -CH2-) ; 4,09 (s, 3H, =N-O-CH3); 4,58 (d,! 2 3' J = 5, 1H, -H en 6); 5,87 (dd, J = 5 et 7, 1H, -CHC12); 6,19 (dd, J = 5 et 9, 1H, -H en 7); 6,72 (s, 1H, -H thiazole); 6,94 (s, 1H, -COO-CH(C6H5) 2); 7,08 (mf, 11t, -NH-C(C6H5)3); 7,10 à 7,60 (mt, aromatiques + -CO-NH). EXEMIPLE DE REFERENCE 1 Le produit de l'exemple 3 peut être utilisé de la manière suivante: sous azot unt mIlange On chauffe à 60 C pendant 4 heures sous agitation-et / de 6,79 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(t.butoxycarbonyl-2 propyl-2) oxyiminoJ-2 (tritylamino-2 thliazolyl-4)-2 acétamido}-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.O7 octène-2, isomère syn, forme E (produit 1A), 60 cm3 de diméthylformamide, 1,68 g de (diméthoxy-2, 2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 1,25 cm3 de N,Ndiisopropyléthylamine. Le résidu obtenu après ce traitement est chromatographié sur une colonne de 125 g de gel de silice Merck (0,06- 0,2) (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 43 cm). On élue par 1,5 litre d!un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) et 1 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 100 cm3. ]5 Les fractions 16 à 21 sont concentrées à sec à 25 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), on obtient 5,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/(t. butoxycarbonyl-2 propyl-2) oxyiminoj-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido}-7 {I(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-33 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo 4. 2.02 octène-2,isomère syn, forme E (produit lB) sous la forme d'une meringue brune. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1) 1800, 1720, 1690, 1585, 1510, 1495, 1445, 1370, 1080, 1060, 1040, 940, 750, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz) 1,35 (s, 9H, C(CH3)3); 1,44 et 1,45 (2s, 6H, =N-O-C(CH3)2-); 3,32 (s, 6H, (-OCH 3)2); 3,65 et 4,36 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); 3,95 (d, J = 5, 211,) \N-CH2-); 4, 56 (t, J = 5, 1H, -CH); 5,09 (d, J = 5, 1iH, -H en 6); 5,95 (dd, J = 5 et 9, 1H, -H en 7); 6,78 (s, 1H, -H thiazole); 7 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2); 7, 02 et 7,1 (2d, J = 16, 2H, -CII=CII-S-); 8,23 (d, J = 9, 1H, -CO-NH-); 8, 73 (s, 1H, -NH-C(C6H5)3); 12,65 (s, 1H, =N-NH-CO- ou =N-N=C-OH). 3 a isoti On traite à -5 C pendant I heure 1/2, sous agitation, uné /en37 g de produit (1B) en solution dans 45 cm3 de dichlorométhane et 1,79 cm3 de N,N-diméthylacétamide et de 0,79 cm3 de trichlorure de phosphore. Le résidu obtenu après traitement est chromatographié sur une colonne de g de gel de silice Merck (0,06-0,2)(diamètre de la colonne: 2 cm, hauteur: 20 cm), on élue par 250 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40(en volumes) e-t 1,5 litre d'un mélange 30-70 en recueillant des fractions de 1)O0 cm3. Les fractions 5 à 14 sont concentrées à sec à 25'C sous 20 Imni de mercure, on obtient 4,02 g de benzhydryloxycarbo- nyl-2 ft(t.butoxycarbonyl-2 propyl-2) oxyimino_-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido}-7 fL(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra- hydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-33 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloA4.2.Q07 octène-2, isomère syn, forme E (produit 1C) sous la forme d'une meringue brun-clair. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm) 1790, 1720, 1690, 1585, 1520, 1495, 1450, 1370, 1080, 940, 750, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz) 1,37 (s, 9H, C(CH3)3); 1,42 (s, 6H, =N-O-C(CH3)2-); 3,31 (s, 6H, 3 3 zi(,6,-32 (-OCH3) 2); 3,64 et 3,89 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); 3,95 (d, J = 5, 2H,N-CH2-); 4, 56 (t, J = 5, 1H, -C) ; 5,26 (d, J 4, li1, -H en 6); 5,77 (dd, J = 4 et 9, 1H, -H en 7); 6,71 (s, 1H, -H thiazole); 6,90 et 7,03 (2d, J = 16, 2H, CH=CH-S-); 6,97 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2); 8,80 (s, 1H, -NH-C(C6H l5)3); 9, 39 (d, J = 9, 1H, -CO-NH-); 12,66 (s, 111, =N-NII-CO- ou =N-N=C-OH). On agite à 20 C pendant 20 minutes une solution de 3,89 g de produit (1C) dans 39 cm3 d'acide trifluoracétique. On concentre à sec à 20 C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa), reprend le résidu dans cm3 d'éther diéthylique, agite pendant 10 minutes et filtre. Le solide obtenu est traité à 50 C pendant 45 minutes par 80 cm3 d'acide formique, on ajoute 16 cm3 d'eau, maintient 30 minutes à 50 C et concentre à sec à 20 C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On reprend le résidu par 3 fois 150 cm3 d'acétone en évaporant à chaque fois à C sous 30 mm de mercure (4 kPa) et chauffe le résidu à reflux sous agitation dans 100 cm3 d'acétone. On filtre et recueille 2,15 g d'{(amino-2 thiazolyl-4)-2 E(carboxy-2 propyl-2) oxyiminqJ-2 acétamido}-7 carboxy-2 ((dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro1,4,5,6 triazine-l1,2,4 yl-3) thio-2 vinyJ7-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloL7.2.07 octène-2, isomere syn, forme E (produit R1)sous la forme d'une poudre jaune. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm) 3400, 3300, 3200, 2200, L780, 1720, 1685, 1585, 1540O 1000 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, 6 en ppm, J en Hz) 1,85 et 1, 86 (2s, 6bit, -Cil3); 3,90 (s large, 211, -SCH2-; 5,20 (s, 21, -CH2Cl10); 5,40 (d, J = 4, 11i, Il en 6); 6,12 (d, J = 4, 1H, HI en 7); 7,23 et 7,76 (2d, J = 16, 2H, -ClH=CH-); 7,50 (s, 1H, H du thiazole); 9,73 (s, 1H11, CliO). EXEMPLE DE REFERENCE 2 Le produit de l'exemple 2 peut être utilisé de la manière suivante: Une solution de O,54 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (chloro-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0J octêne-2, forme E (produit 2A), 0,25 g de (diméthoxy-2,2 éthyi)-4 dioxo-5,6 thioxo3 perhydrotriazine-l,2,4 et 0,19 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine dans 8 cm3 de N,N-diméthylformamide sec est portée à 60 C pendant 4 heures puis agitée pendant 16 heures à 250C et diluée par 100 cm3 de dichlorométhane. La solution est lavée successi- vement par 2 fois 50 cm3 de solution demi-saturée de chlorure de sodium, par 2 fois 50 cm3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'eau distillée. Après séchage de la couche organique sur sulfate de sodium et concentration à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 35 C, le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 2 cm; hauteur: 30 cm) en éluant sous 50 kPa par de l'acétate d'éthyle et recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions 12 à 16 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 35 C. On obtient 0,4 g de produit (2B) sous la forme d'un solide orangé amorphe. Ce produit est cristallisé dans 20 cm3 de mélange d'oxyde d'isopropyle et d'acétonitrile (75-25 en volumes). On obtient 0,15 g du produit cristallisé dont les caracté- ristiques sont les suivantes: Spt -t- iii J.lr-Ltg: (Kisr), bandes carac téristiques (cm) 3410, 1790, 1715, I'O80, 1490, 145X, 1155, 1115, 1075, 1040, 935, 750, 740, 695 Spectru du RMN du proton (80 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en liz) 1,45 (s, 911, (CIl3)3C-); 3,02 et 4,42 (2d, J = 18,5, 2H,-S(O)CH-i); 3,33 (s, 611, -CH(OCH 3)2); 3,97 (d, J = 5, 211tl, -CH2CH(OCH3)2); 4,55 (t, J = 5, Jll, -CH(OCI 3)2); 5,04 (d, J = 4, 1H, H en 6); ,80 (dd, J = 4 et 9, IH, If en 7); 6,40 (d, J = 9, CONH-C7); 6,98 (s, 1H, -CH(C 6i5)2); 7,08 (AB limite, 2H, -CH=CH-S-); 7,2 à 7,50 (im, 101H, aromatiques); 12,68 (s, 1H, -N=COH). On ajoute 5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl- amino-7 {E(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l, 2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo (4.2.Q7 octène-2, forme E (produit 2B) à 80 cm3 d'un mélange acétoni- trile-méthanol (85-15 en volumes) puis ajoute 6 g d'acide méthanesulfo- nique. Le mélange est devenu limpide. On laisse sous agitation pendant heures à 20 C et on filtre le précipité blanc formé. Le précipité est lavé 2 fois par 1L c3l d'acttonitrile, 2 fois par 25 cm3 d'acétate d'éthyle puis 2 fois par 25 cmi d'éther éthylique. Après séchage sous vide (0,5 mm de mercure: 0,07 kPa) on obtient 4,4 g deméthanesul- fonate du produit (2C) sous forme de cristaux blancs. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-) 3300, 2200, 1800, 1720, 1590, 1495, 1455, 1220, 1125, 1085, 1080, 1045, 945, 760, 710, 620, 600, 560 Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 2,48 (s, 3H, Cil H3SO3 11); 3,38 (s, 61H,(-OCH3)2); 3,74 et 4,45 (2d, J = 18, 3 3 32 2H, -SCH2-); 3,98 (d, J = 5, 211,)NCH2-); 4,58 (t, J 5, 1H, CH(OCH3)2); 5, 06 (d, J = 4, 111, H en 6); 5,38 (d, J = 4, 1H, H en 7); 7,0 (s, 111, -coocnI). On agite pendant 10 minutes à 20 C un mélange de 0,14 g de méthanesulfonate d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 {C(diméthoxy-2,2 éthyl) -4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-.V thio-2 vinyl}-3 oxo8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclof4.2.Q7 octène-2,forme E (produit 2C), 30 cm3 de dichlorométhane et 10 cm3 d'une solution demi- saturée de bicarbonate de sodium, on décante, lave la phase organique par cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et filtre. La solution filtrée est additionnée de 0,156 g d'acide t.butoxycarbonylméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique, isomère syn (préparé selon le brevet belge 865 298) et de 5 mg de diméthylamino-4 pyridine. On refroidit à 5 C, ajoute goutte à goutte en 3 minutes une solution de 50 mg de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide dans 1 cm3 de dichlorométhane et laisse remonter la température à 20 C en 3 heures. On lave le mélange par 20 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 20 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 C sous 20 nim de mercure (2,7 kPa). On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 1,8 cm; hauteur: 9 cm); on élue par 200 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 10 cm3. On concentre à sec les fractions 6 à 14 à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 50 mg de benzhydryloxycarbonyl-2 Et.butoxycarbonylmithoxy- imino-2 (tritylamino-2 t4iazolyl-4)-2 acétamidq7-7 {[(diméthoxy-2,2 éthyl) -4 dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 oxo8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclof4.2.03 octène-2, isomère (_produit 2D syn, forme E/, sous a forme d'une meringue de couleur crème dont les caractéristiques infra-rouge et RMN sont les suivantes: Spectre infrarouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm1) 1800, 1720, 1690, 1590, 1520, 1495, 1450, 1370, 1080, 1065, 1040, 945, 755, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, d en ppm, J en Hz) 1,40 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,24 (s, 6H,(-OCH3)2; 3,60 et 4,25 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,95 (d, J = 6, 2H, NCH2-); 4,52 (s, 2H, =NOCH2-); 2.1 2 2 4,54 (t, J = 6, 1H, -CH(OCH3)2); 5,08 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,91 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,82 (s, 1R, H du thiazole); 6,97 (s, 1H, - COOCH-) ; 6,96 et 7,0 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 8,68 (d, J = 9, 1H11, -CONH-); 8,74 (s, 1H, -NH C(C6H5)3; 12,35 (s, 1H, =NNHCO- ou =NN=C-OH) I 81. ai Ltriti Ai -5 (.,us agitation pendant I heure 15 une solution de 12,7 g du p.roduit (2D) dans 1O)b cs3 de dichlorométlhane et 4,34 cm3 de N,N-diîiîéthiyliacttassaido par 1,91 csm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélangte par 600 cn3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 200 cm3 d'une solution à 2 Z de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 30 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit mis en solution dans 50 cm3 de dichlorométhane est fixé sur g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et la poudre obtenue est déposée sur une colonne de 175 g de gel de silice (diamètre de la colonne: 3 cm, hauteur: 60 cm). On élue par 1,2 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 (en volumes) puis par 2,8 litres d'un mélange 40-60 (en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 13 à 28 sont réunies et évaporées à sec à 20 C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), on obtient 9,45 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Et.butoxy- carbonylméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoj-7 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl3J thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue jaune-orange (produit 2E). Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-) 3280, 1800, 1725, 1690, 1590, 1530, 1495, 1440, 1370, 1160, 1080, 945, 755, 700 Spectre de RMN du proton (350 MIHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 1,45 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,25 (s, 6H,(-OCH3)2);3,63 et 3,81 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,95 (d, J 6, 2H,è NCH2-); 4,52 (s, 2H1, =NOCH2-); 4,57 (t, J = 6, 1H, CH(OCH3)2); 5,24 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,78 (s, 1H, H du thiazole); 6,95 (s, 1H, -COOCH); 6,93 et 7,0 (2d, J = 16,2H, -CH=CH-); 8,80 (s, 1H, -NH C(C6H5)3); 9,50 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 12,62 (s, 1H, NNHCO- ou =N-N=C-OH). On agite à 20 C pendant 25 minutes une solution de 9,4 g de produit (2E) dans 95 cm3 d'acide trifluoracétique et concentre à sec à C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). Le résidu est trituré dans cllm3 d'éther ditliyliqlue, on filtre la suspension et obtient 6,7 g de poudre jaune. Le produit ainsi obtenu est mis en solution dans cm3 d'acide formlique pur, on chauffe à 50 C pendant 40 minutes et concentre à sec a 30 C sous 0,05 mmn de mercure (0,007 kPa). On reprend le résidu par 200 cm3 d'acétone, concentre à sec à 20 C sous 30 mm de mercure (4 kPa) et répète l'opération une seconde fois. Le solide obtenu est traité par 300 cm3 d'acétone à reflux pendant 15 minutes, on filtre à chaud et, après séchage, on obtient 4,45 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 carboxyméthoxyimino2 acétamidQ]-7 carboxy-2 t(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3)thio-2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclolZ..2.O0 octène-2, isomère syn, forme E (produit R2)sous la forme d'une poudre jaune. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm) 3600, 2200, 1775, 1815, 1680, 1635, 1585, 1195, 945, 800, 720 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, 6 en ppm, J en Hz) 3,88 (s large, 2H, -SCH2-); 5,12 (s, 2H, =NOCH2-); 5,21 (s, 2H, -CH2CHO); 5,39 (d, J = 4, 1H, H en 6); 6,10 (d, J = 4, 1H, H en 7); 7,24 et 7,75 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 7,52 (s, 1H, H du thiazole); 9,77 (s, 1H, -CHO). EXEMPLE DE REFERENCE 3 Le produit de l'exemple 4 peut être utilisé de la manière suivante: Une solution de 0,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (chloro-2 vinyl)-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo.2.07 octène-2, isomère syn, forme E (produit 3A), O, 23-g de (diéthoxy-2,2 éthyl)-l dioxo-5,6 méthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,19 cm3 de N,N-diiso- propyléthylamine dans 10 cm3 de N,N-diméthylformamide est agitée pendant 16 heures à 25 C puis 4 heures à 60 C, puis refroidie et diluée par 100 cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est lavée successivement par 2 fois 50 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, 2 fois par cai3 de solution siturt: de bicarbonate dte sodium et 2 fois 50 cm3 d'eau distillée puis; téchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression rédui te (30 inn de mcrture; 4 kPa) à 30 C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 3 cm; hauteur: 30 cm) en éluant sous une pression de 50 kPa par 2,5 litres d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (25-75 en volumes) en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 19 à 42 contenant le produit pur sont réunies et concentrées à sec. On obtient 0, 8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {tf(diéthoxy-2,2 éthyl)-l dioxo-5,6 méthyl4 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidQ7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo 1.2.o/ octène-2, isomère syn, formepf/sous ?a forme d'une meringue orangée dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 1) 3380, 2820, 1800, 1715, 1680, 1585, 1515, 1495, 1445, 1050, 940, 750 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz) 1,07 et 1,08 (2t, J = 7, 6H, 2-CH3); 3,28 (s, "N-CH3); 3,40 à 3,70 (2mt, 4H, (-O-CH2CH3)2); 3,62 et 4,36 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-) 3,85 (s, 3H, =N-OCH3); 3, 95 (AB limite, 2H, >N-CH2-); 4,85 (t, J = 6, 1H, -CHO); 5,08 (d, J = 4, 1H, -H en 6); 5,87 (dd, J = 4 et 9, 1H, -H en 7); 6,80 (s, 1H, -H thiazole); 6,99 (s, 1H, -COO-CH(C6H5)2) - 7,05 et 7,18 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 8,79 (s, 1H, -NH-C(C6H5)3); 9,12 (d, J = 9, 1H, -CO-NH-). Rf = 0,3 chromatoplaque de gel de silice Merck [éluant: mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle -80 en volumes7 On traite 2,3 g de produit (3B) par 0,44 cm3 de trichlorure de phosphore à -5 C pendant 1 heure 15 minutes. On obtient 2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {E(diéthoxy-2, 2 éthyl)-l dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 Lrméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq77 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.Q0 octène-2, isomère syn, forme E (produit 3C) sous la forme d'une meringue jaune. SpltcLrt inI[ra-rouge (CIIBr3), bandes caractéristiques (cm)-1 3390, 2820, 1785, 1/15, 1680), 1585, 1515, 1490, 1455, 1050, 940, 750, Spectre dt RMN d,: prut,,n ( 50 MlHz, DMSO, ô en ppm, J en Hz) 1,07 (t, J 7, bi1, I Ci3); 3,30 (s, N-CH3); 3,40 à 3,68 (2 mt, 4H, (-O-CIH2 -CH3)2); 3,68 et 3,92 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-); 3,83 (s, 3H, -2 3 2 2 0 =N-OCH3); 3,95 (d, J = 6, 2H,%N-CHI2-); 4,85 (t, J 6, 1H, -CHO) ; 3.1- 2 ,27 (d, J = 4, 1I, -li en 6); 5,79 (dd, J: 4 et 9, 1H, -H en 7); 6,75 (s, IH, -11 thiazole); 6,96 (s, 1H, -COO)CH(C6H5)2); 6,98 et 7,05 (2d, J = 16, 211, -CH=CH-S-); 8,82 (s, 1H, -NH-C(C6H5)3); 9,63 (d, J = 9, 1H, -CO-NH-). Une solution de 1,9 g de produit (3C) dans 20 cm3 d'acide formique est agitée pendant 30 minutes à 50 C puis diluée par 2 cm3 d'eau et agitée pendant 10 minutes à 50 C. Après refroidissement à 20 C le mélange réactionnel est filtré et le filtrat concentré sous pression réduite (0,1 mm de mercure; 0,013 kPa) à 35 C. Le résidu est trituré avec 20 cm3 d'éthanol que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 40 C. Cette opération est répétée 3 fois puis le résidu est repris par 30 cm3 d'éthanol. Le solide est isolé sur filtre à vide et lavé par 3 fois 10 cm3 d'éthanol et par 3 fois 10 cm3 d'éther éthylique et séché. On obtient 0,96 g d'E(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidol-7 carboxy-2 C(dioxo-5,6 formylméthyl-l méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloC4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E (produit R3) sous la forme d'un solide de couleur crème. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-) 3700-2200, 1770, 1710, 1675, 1580, 1550, 1040 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD,e en ppm, J en Hz) 3,66 (s, 3H, ) N-CH3); 3,85 (s large, 2H, -S-CH2); 4,31 (s, 3H, =N-O-CH3); 5,13 (s large, 2H,.)N-CH2-); 5,38 (d, J 4, 1H, -H en 6); 6,02 (d, J 4, 1H, -H en 7); 7,22 et 7,73 (2d, J 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,48 (s, 1H, -H thiazole); 9,74 (s, 1H, -H). La (diéthoxy-2,2 éthyl)-l dioxo-5,6 méthyl-4 thioxo-3 perhydro- triazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante: 8,8 g dI- (di. :rllxy- 2,2 éthyl)-l éthoxalyl-1 méthyl-4 Liioseimicarbazitl aiot IriiLt; s par 3,u8 g de t.butylate de potassium dans 60 cm3 de t.butanil secpendant 2 heures à 25 C. Le mélange réactionnel est dilué par 50 cm3 d'éther. Le précipité de sel de potassium du produit attendu est isolé sur filtre, lavé par 10 cm3 d'éther puis repris par 30 cmi3 d'eau. La solution obtenue est acidifiée à pl 3 par de l'acide chlorhydrique 4N. Le précipité est isolé sur filtre, lavé par 10 cm3 d'eau et 10 cm3 d'éther éthylique, puis séché sous pression réduite (2 mm de mercure; 0,27 kPa) à 20 0C. On obtient 3,65 g de (diéthoxy-2,2 éthyl)-l dioxo-5,6 méthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-l,2,4 sous la forme de cristaux blancs F = 136-138 C. La (diéthoxy-2,2 éthyl)-l éthoxalyl-l méthyl-4 thiosemi- carbazide peut être obtenue de la manière suivante: 19,4 g de (diéthoxy-2, 2 éthyl)-l méthyl-4 thiosemicarbazide dans 200 cm3 de dichlorométhane sec sont traités par 7,1 cm3 de pyridine et 9,85 cm3 de chlorure d'éthoxalyle pendant 1 heures à 2 C puis 16 heures à 25 C; après lavage par 100 cm3 d'eau, séchage sur sulfate de magnésium et concentration à sec sous pression réduite (30 mm de mercure; 4 kPa) à 30 C, le résidu est cristallisé dans cm3 d'éther éthylique. On obtient 8,5 g de (diéthoxy-2,2 éthyl)-l éthoxalyl-1 méthyl-4 thiosemicarbazide sous la forme de cristaux blancs (F = 122 C). La (diéthoxy-2,2 éthyl)-l méthyl-4 thiosemicarbazide peut être préparée de la manière suivante: 39,3 g de (diéthoxy-2,2 acétyl)-l méthyl-4 thiosemicarbazide et d'aluminium sont réduits par 18 g d'hydrure de lithium/dans 500 cm3 de tétrahydro- furanne sec pendant 1 heure 30 à 25 C puis 1 heure au reflux. On obtient 26,4 g de (diéthoxy-2,2 éthyl)-l méthyl-4 thiosemicarbazide sous la forme d'une huile incolore. Spectre infra-rouge (CC14), bandes caractéristiques (cm1) 3360, 3200, 1550, 1240, 1130, 1060 Spectre de masse m/e = 221, 175, 146 La (diéthoxy-2,2 acJtyl)--I méthyl-4 thiosemicarbazide peut être préparé(e de la manière suivante: 31,5 g d'hydrazide de l'acide diéthoxyacétique sont traités dans 200 cmn3 d'éther éthylique par 14,6 g d'isocyanate de méthyle pendant 20 heures entre 20 et 30)'C. La (diéthoxy-2,2 acétyl)-l méthyl-4 thiosemicarbazide cristallise dans le milieu. (Poids: 42 g; F = 116-118 C). EXEMPLE DE REFERENCE 4 Une solution de 1,09 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (dichloro-2,2 éthyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloî4.2.0O octène-2 (produit 4A), 0,49 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,77 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine dans 20 cm3 de N,N-diméthylformamide est agitée pendant 16 heures à 25 C et 4 heures à 60 C puis refroidie et diluée par 200 cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est lavée successivement par 2 fois 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, 2 fois 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 ciuu3 d'eau distillée puis séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite; le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (0,04-0,06) (diamètre de la colonne: 3 cm; hauteur: 30 cm) en éluant sous une pression de 50 kPa par de l'acétate d'éthyle et recueillant des fractions de cm3 environ. Les fractions 7 à 15 contenant le produit pur sont rassemblées et évaporées à sec. On obtient 0,7 g de benzhydryloxy- - carbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 {[(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-33 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloC4.2.07 octène-2 (forme E) dont les caractéristiques (2B) sont identiques à celles du produit/décrit dans l'exemple de référence 2. Ce produit peut être utilisé comme décrit précédemment à l'exemple de référence 2. Les intermédiaires dihalogénés des produits selon l'invention peuvent être mis en oeuvre de la manière suivante: EXEMPLE DE REFERENCE 5 On ajouLd Leà ulU soluLiol. de 0,09 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (dichliloro-2,2 éthyl)-3 rméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamiidoj-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.07 octène-2, isomère syn (produit 5A) et de 0,03 g de (diéthoxy-2,2 éthyl)-l dioxo-5,6 méthyl4 thioxo-3 perhydrotriazine-l,2,4 dans 2 cm3 de N,N diméthylformamide sec 0,04 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine et agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à 25 C puis 4 heures à OC. L'examen chromatographique met en évidence la formation du benzhydryloxycarbonyl-2 {L(diéthoxy-2,2 éthyl)-l dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1.,2,4 yl-17 thio2 vinyl}-3 rméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido_-7 oxo8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E (produit R5). Rf = 0,3 úchromatoplaque de gel de silice Merck; éluant: mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 20-80 (en volumes)7. Ce produit peut être alors utilisé comme décrit précédemment à l'exemple de référence 3. REVENDICATIONS 1 - Une nouvelle vinyl-3 céphalosporine caractérisée en ce qu'elle répond à la formule générale: (O)n 1'. S R1-NHl- o= N-CH=CH-R3 COOR2 dans laquelle n est égal à O ou 1, l0/ le symbole R1 représente un radical de formule générale: S R NH \ 4 1 N C - CO - Il N 0- C - COORc laR R R/a\Rb 5 5 [sous forme syn ou anti, dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, Ra e Ra5 et R 5 qui sont identiques ou différents représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle ou forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone et RC5 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur3, le symbole R2 représente un atome d'hydrogène, un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale: -CH - OCOR 1 8 R9 (dans laquelle R8 représente un radical alcoyle ou le radical cyclo- hexyle, et R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle) ou un radical méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p. méthoxybenzyle, et le symbole R3 représente un radical de formule générale: R'3 - SO20 - ou R"3 - COO - dans lesquelles R'3 représente un radical alcoyle, trifluorométhyle, trichlorométhyle, ou phényle non substitué ou substitué (par un atome d'halogène ou un radical alcoyle ou nitro) et R"3 est défini comme R'3 ou 3 3 représente un radical acylméthyle, acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alcoyl- oxycarbonylméthyle, alcoyloxycarbonyl-2 éthyle ou alcoyloxycarbonyl-2 propyle, ou R3 représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode, ou bien 2 / a- le symbole R1 représente un atome d'hydrogène, un radical de formule générale R4-NH S Y, N C - CO- I N OR5 de forme syn ou anti, [dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène ou un radical protecteur et R5 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, vinyle ou cyano- méthyle ou un groupement protecteur], un radical acyle de formule générale: R6CO- dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle [éventuel- lement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical phényle ou phénoxy] ou phényle, ou bien un radical de formule générale: R70 CO- dans laquelle R7 est un radical alcoyle ramifié non substitué ou un radical alcoyle droit ou ramifié portant un ou plusieurs substituants [choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux cyano, trialcoylsilyle, phényle, phényle substitué (par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle)], vinyle, allyle ou quinolyle, ou bien un radical nitrophénylthio, ou bien R1NH- est remplacé par un radical méthylèneimino dans lequel le radical méthylène est substitué par un groupement dialcoylamino ou aryle (lui- même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy ou nitro) et le symbole R2 est défini comme précédemment en J / ou bien b le symbole R1 représente - un atome d'hydrogène, - un radical alcanoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcanoyle contenant 2 à 8 atomes de carbone substitué (par des atomes de chlore ou de brome), - azidoacétyle, cyanoacétyle - un radical acyle de formule générale: Q Ar - C - CO - Q I dans laquelle Q est H ou méthyle et Ar représente un radical thiényl2, thiényl-3, furyle-2, furyle-3, pyrrolyle-2, pyrrolyle-3 ou phényle [éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux trifluorométhyle, hydroxy, alcoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone) alcoyloxy (contenant 1 à 3 atomes de carbone), cyano ou nitro, dont au moins l'un est situé en méta ou en para du phényle_7, un radical acyle de formule générale: Ar- X - CH2 - CO - dans laquelle X est l'oxygène ou le soufre et Ar est défini comme cidessus, ou X représente le soufre et Ar représente pyridyl-4, - un radical acyle de formule générale: Ar - CH - CO - B dans laquelle Ar est défini comme précédemment et B représente un radical amino, amino protégé [par un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyloxycarbonyle, cyclopenLyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, trityle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle], un radical sulfo, un radical hydroxy ou carboxy [éventuellement protégés par estérification (respectivement avec un acide alcanoIque ou un alcool contenant 1 à 6 atomes de carbone)], azido, cyano ou carbamoyle, ou un radical (sydnone-3)-2 alcanoyle (dont la partie alcanoyle contient 1 à 3 atomes de carbone) ou un radical acyle de formule générale: N = CH g I N -(CH2) dans laquelle m est 0 à 2 ou un radical amino-5 adipoyle údans lequel le groupement amino est éventuellement protégé par un radical alcanoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un atome de chlore) et dans lequel le groupe carboxy est protégé par un radical benzhydryle, trichloro-2,2,2 éthyle, t.alcoyle (contenant 4 à 6 atomes de carbone) ou nitrobenzyle7, le symbole R2 représente un radical t.alcoyle contenant 4 à 6 atomes de carbone, t.alcényle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, t.alcynyle contenant 6 ou 7 atomes de carbone, benzyle, méthoxybenzyle, nitro- benzyle, trichloro-2,2,2 éthyle, benzhydryle, succinimidométhyle ou phtalimidométhyle ou un atome d'hydrogène et le symbole R3 représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode, les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus étant (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, le produit se présentant sous forme bicyclooctène-2 ou -3 lorsque n =#O et sous forme bicyclooctène-2 lorsque n = 1 et le substituant en -3 étant de forme E ou Z, ainsi que les mélanges de ses isomères et ses sels. 2 - Un nouveau produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que, n, R2 et R3 étant définis comme dans la revendication 1 en l1/, R1 représente un radical de formule générale S R4-NH Y N - C - c N /'O- \ -Colc a b RC sont définis5 R sous forme syn ou anti, dans laquelle Rka, Rb et RC sont définis comme dans la revendication 1 et R4est un atome d'hydrogène ou un radical t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2, 2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxy- carbonyle, p. nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle ou trifluoracétyle. 3 - Un nouveau produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que, n et R3 étant définis comme dans la revendication 1 en 2 / a-, R1 représente un radical de formule générale S R -NH 4 ' N C - CO - Il "OR5 sous forme syn ou anti, dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène ou un radical t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxy- carbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, et R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, vinyle, cyanométhyle, trityle ou tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2, et R2 a unedéfinition correspondante. 4 - Un nouveau produit belon la revendication 1, caractérisé en ce que le radical protecteur R 5 est choisi parmi méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle, benzyle et p.méthoxybenzyle. - Un procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendi- cations 1, 2, 3 ou 4 pour lequel, n étant défini selon la revendi- cation 1, soit R1, R2 et R3 sont définis comme dans la revendication 1 en l / ou dans la revendication 2, soit R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1 en 2 / a- ou dans la revendication 3, à l'exception pour R1 de représenter l'atome d'hydrogène, ou bien R1 représente un radical alcanoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcanoyle contenant 2 à 8 atomes de carbone substitué (par des atomes de chlore ou de brome), un radical acyle de formule générale: Q Ar - C - CO - Q dans laquelle Q est HI ou méthyle et Ar représente un radical thiényl-2, thiényl-3, furyle-2, furyle- 4 pyrrolyle-2, pyrrolyle-3 ou phényle [éventuellement substitué par des atomes d'halogène ou des radicaux hydroxy, alcoyle (contenant 1 à 3 atomnies de carbone) ou alcoyloxy (contenant 1 à 3 atomes de carbone), dont au moins l'un est situé en méta ou en para du phényleg7, un radical acyle de formule générale: Ar - X - CH2 -CO - tel que défini dans la revendication 1, un radical acyle répondant à la formule générale: Ar- CH - CO - B dans laquelle Ar est défini comme dans la revendication l,et B représente un radical amino protégé jpar un groupement benzyloxycarbonyle, alcoyl- oxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, benzhydryl- oxycarbonyle, trityle ou trichliloro-2,2,2 éthoxycarbonyle7, un radical sulfo, un radical hydroxy ou cirboxy êventuellement protégé par estéri- fication, respectivement avec un acide alcanoique ou un alcool contenant I à 6 atomes de carbone), ou un radical amino-5 adipoyle (dans lequel le groupement amino est éventuel- lement protégé par un radical alcanoyle (contenant 1 à 3 atomes de carbone et éventuellement substitué par un atome de chlore) et dans lequel le groupe carboxy est protégé par un groupe benzhydryle, trichloro- 2,2,2 éthyle, t.alcoyle (contenant 4 à 6 atomes de carbone) ou nitrobenzvlejq7 et R2 est défini comme précédemment dans la revendication 1 en 2 / b- et R3est défini comme dans la revendication 1 en 2 /, caractérisé en ce que l'on fait agir un agent d'halogénation ou un produit de formule générale: (R'3So2)20 R' 3SO 2Hal (R" 3CO) 2 ou R"3COHal 1 dans lesquelles R' 3 et R"3 sont définis comme ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, sur un produit de formule générale: (o) n S R 1NH -X - O = N | - CH-CHO COOR2 Zdans laquelle, n étant défini comme dans la revendication 1, le produit se présente sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = 0 et sous forme oxoéthyl-3 bicyclooctène-2 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane lorsque n = 1, et R1 est défini comme ci-dessus [à l'exception de représenter un radical de formule générale: S S R NH Y R NH il ou N C - CO - N C - CO - Il Il N N 0- C - CoORC5 "'OR 4' \ b 5 lO5 5 dans laquelle R4 est l'hydrogène, (et/ou R 5 est hydrogène lorsqu' on fait agir un agent d'halogénation)j et R2 est défini comme ci-dessus à l'exception de représenter l'hydrogène. , ou sur un mélange de ses isomères, puis on réduit éventuellement le sulfoxyde obtenu, élimine éventuellement les groupements protecteurs, sépare éventuellement les isomères du produit obtenu et transforme éventuellement ce produit en un sel. 6 - Un procédé selon la revendication 5, pour la préparation d'un produit selon l'une des revendications 1, 2, 3 ou 4 pour lequel R3 est un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode, caractérisé en ce que l'on fait agir un agent d'halogénation choisi parmi les composés d'addition de chlore, de brome ou d'iode et de triarylphosphite, le trichlorure ou le tribromure de phosphore, l'oxy- chlorure ou l'oxybromure de phosphore, le pentachlorure ou le penta- bromure de phosphore, le dichlorotriphénylphosphorane et le catéchyl- trichloro (ou tribromo) phosphorane. 7 - Un procédé selon la revendication 5 pour la préparation d'un produit selon l'une des revendications 1, 2, 3 ou 4 pour lequel R3 est un atome de chlore ou de brome caractérisé en ce que l'on isole l'intermédiaire dihalogéné de formule générale: (O) t n s R1NH O CH 2 - CH COOR2 (ou un mélange de ses isomères) qui se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 lorsque n = 0 et sous forme bicyclooctène-2 lorsque n = 1, et dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 5 pour l'aldéhyde de départ et R3 est défini comme ci-dessus, puis on effectue la déhydrohalo- génation de ce dérivé, réduit éventuellement le sulfoxyde obtenu, élimine éventuellement les radicaux protecteurs, sépare éventuellement les isomères du produit obtenu et transforme éventuellement ce produit en un sel. 8 - A titre de moyen utilisable pour la préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel R3 est un atome de chlore ou de brome, un dérivé dihalogéné de formule générale: (o) n s R 0 CH - CH =C 3 2 R3 R3 COOR2 qui se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 lorsque n = 0 et sous forme bicyclooctène-2 lorsque n = 1 et dans laquelle,R1 étant défini comme dans la revendication 1, R2 est défini comme dans la revendi- cation 4 et R3 représente un atome de chlore ou de brome, ainsi que les mélanges de ses isomères. 9 - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel, R2, R3 et n étant définis comme précédemment, R1 repré- sente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on élimine le radical R1 ou éventuellement en ce que l'on élimine simultanément les radicaux R1 et R2 d'un produit selon la revendication 1 pour lequel, R3 et n étant définis comme dans la revendication 1, R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1 en 2 / a-, à l'exception pour R1 de représenter soit l'hydrogène soit un radical de formule générale: S R4-NH- 4 ( N -C-CO- OR ou bien R1 représente un radical amino-5 adipoyle dont les fonctions amine et acide sont protégées, ou un radical Q Ar - C - GO - J Q ou Ar- X - CH2CO - tel que défini dans la revendication 1 et R2 est défini comme dans la revendication 1 en 2 / b-, puis on sépare éventuellement le produit obtenu en ses isomères et le transforme éventuellement en un sel. - Un procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendi- cations 1, 2, 3 ou 4 pour lequel, n étant défini selon la revendi- cation 1, R1 représente un radical de formule générale: S $ R4NH ou R4NH i ou N C - CO- N C - CO - Il Il N N O - C - COOR ""OR Ad \b 5 5 tel que défini respectivement en 1 / ou en 2 / a- dans la revendi- cation 1 ou dans la revendication 2 ou 3, ou R1 est défini en 2 / b- dans la revendication 1 à l'exception de représenter l'atome d'hydrogène, et R2 et R3 ont unedéfinition correspondante caractérisé en ce que l'on acyle au moyen d'un acide représenté par la formule générale: R1OH (dans laquelle R1 est défini comme ci-dessus étant entendu que le cas échéant les radicaux R4 et/ou Rc5 contenus dans R1 sont autres que des atomes d'hydrogène), ou d'un dérivé réactif de cet acide, un produit selon la revendication]. pour lequel R1 représente l'hydrogène, ou éventuellement un mélange des isomères de ce produit, puis on réduit éventuellement l'oxyde obtenu, élimine éventuellement les radicaux protecteurs, sépare éventuellement les isomères du produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel. 11 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1, 2, 3 ou 4 pour lequel n est égal à 1, caractérisé en ce que l'on oxyde un produit selon la revendication 1, 2 ou 3 pour lequel n = 0 par toute méthode connue pour préparer un sulfoxyde à partir d'un sulfure sans toucher au reste de la molécule, puis sépare éventuelle- ment les isomères du produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel. 12 - Procédé pour la préparation d'un produit selon l'une des revendi- cations 1, 2, 3 ou 4 pour lequel, R3 et n étant définis comme dans la revendication 1, R1 est défini comme dans la revendication 1 en 1 / ou en 20/ a- ou dans la revendication 2 ou 3 et R2 représente un radical de formule générale - CH OCO R l 8 R9 tel que défini. dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on estérifie un produit selon l'une des revendications 1, 2 ou 3úpour lequel, R1, R3 et n étant définis comme ci-dessus (étant entendu que lorsque R1 contient un radical R 5 celui-ci est autre qu'un atome d'hydrogène), R2 est un atome d'hydrogènej,puis on réduit éventuelle- ment l'oxyde obtenu, élimine éventuellement les radicaux protecteurs et sépare éventuellement le produit obtenu en ses isomères. 13 - Procédé de préparation d'un produit selon l'une des revendications 1, 2, 3 ou 4 pour lequel, R3 et n étant définis comme dans la revendi- cation 1, R1 représente un radical de formule générale: s S R4NI.4" R4 Ni i N C - CO- N C- CO- Il Il N N t - C - COORC5OR 5 tel que défini respectivement en 1 / dans la revendication 1 ou 2 ou en 2 / a- dans la revendication 1 ou 3 úà l'exception pour R4 de représenter un radical chloracétyle ou trichloracétyle et/ou pour R5 de représenter vinyle7, etR2 a la définition correspondante donnée dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir une thiourée de formule générale: R4NH - CS - NH2 dans laquelle R4 est défini comme ci-dessus, sur un dérivé de céphalosporine de formule générale (O) | n S Hal - CH2COC - CONH v S 2 O N O t= CH = CH - R COOR2 dans laquelle R3 et n sont définis comme dans la revendication 1, R2 est défini comme ci-dessus, R5 est défini comme cidessus ou représente un radical -CR aR b-COOR C5 et Hal représente un atome de chlore ou de brome, ou éventuellement sur un mélange des isomères de ce produit, puis réduit éventuellement l'oxyde obtenu, élimine éventuel- lement les radicaux protecteurs, sépare éventuellement les isomères du produit obtenu et le transforme éventuellement en sel.