Brevet FR2491064A1 — publié le 19820402

L'invention concerne des dérivés de quinolone possédant une activité thérapeutique, des compositions thérapeutiques les contenant et des procédés pour leur préparation. L'invention fournit de nouvelles quinolones de formule générale I o CH2S(O)nCH 3". Ri dans laquelle n est 0, i ou 2; Ri est un radical alkyle inférieur; et R3 est l'hydrogène, un radical alkyle in- férieur, méthoxy ou méthylthio, un halogène ou un groupe trifluorométhyle. Le terme "alkyle inférieur" désigne un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de i à 4 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, butyle secondaire ou butyle tertiaire. R1 est de préférence un radical méthyle. Lors- que R3 est un halogèée, il est de préférence le chlore, le brome ou le fluor, en particulier le chlore ou le fluor. La demanderesse a trouvé que les composés de for- mule générale I possèdent une activité antihypertensive intéressante. Les composés abaissent la pression sanguine lorsqu'ils sont administrés à des mammifères hypertendus. C'est ainsi que la présente invention fournit également des compositions thérapeutiques qui comprennent une quino- lone de formule générale I, associée à un véhicule Dharma- ceutiquement acceptable. Tel qu'utilisé ci-après, le terme "composé actif" désigne un composé de quinolone de formule générale I. En thérapeutique, le composé actif peut être administré par voie orale, rectale ou parentérale, de préférence orale. C'est ainsi que les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent prendre la forme de toute composition pharmaceutique connue pour une administration orale, rec- tale ou parentérale. Les véhicules pharmaceutiquement acceptables utilisables dans ces compositions sont bien connus dans la technique de la pharmacie. Les compositions selon l'invention contiennent avantageusement de 0,1 à X en poids de composé actif. Les compositions selon l'invention sont généralement préparées sous une forme de dose unitaire. Les compositions pour administration orale sont les compositions préférées selon l'invention et sont les formes pharmaceutiques connues pour une telle administra- tion, par exemple comprimés, gélules, sirops et suspen- sions aqueuses ou huileuses. Les excipients utilisés dans la préparation de ces compositions sont les excipients connus dans la technique pharmaceutique. Des comprimés peuvent être préparés en mélangeant le composé actif avec un diluant inerte tel que le phosphate de calcium en pré- sence d'agents de désintégration, par exemple l'amidon de mals, et d'agents lubrifiants, par exemple le stéarate de magnésium, et en mettant le mélange sous forme de com- primés par des procédés connus. Si on le désire, ces com- primés peuvent être pourvus de revêtements entériques par des procédés connus, par exemple en utilisant l'acéto- phtalate de cellulose. Des gélules, par exemple des gélules de gélatine dures ou molles, contenant le composé actif avec ou sans excipients ajoutés, peuvent être également préparées par des moyens classiques et, si on le désire, pourvues de revêtements entériques d'une manière connue. Les compositions revêtues d'un enduit entérique, selon l'invention, peuvent être avantageuses, selon la nature du composé actif. Les comprimés et gélules peuvent avan- tageusement contenir chacun de 5 à 500 mg du composé actif. D'autres compositions pour une administration orale sont par exemple des suspensions aqueuses contenant le composé actif dans un milieu aqueux en présence d'un agent de mise en suspension non-toxique tel que la carboxyméthylcellulose sodique, et des suspensions huileuses contenant un composé selon l'invention dans une huile végétale appropriée, par exemple l'huile d'arachide. Les compositions selon l'invention destinées à une administration rectale sont les formes pharmaceutiquement connues pour une telle administration, par exemple des suppositoires avec des bases de beurre de cacao ou de po- lyéthylène glycol. Les compositions selon l'invention destinées à une administration parentérale sont les formes pharmaceutiques connues pour une telle administration, par exemple une suspension stérile dans des milieux aqueux et huileux ou des solutions stériles dans un solvant approprié. Dans certaines formulations, il peut s'avérer avan- tageux d'utiliser les composés selon l'invention sous la forme de particules de très petite dimension, par exemple telles que celles obtenues par un broyage à énergie de fluide. Dans les compositions selon l'invention, le composé actif peut, si on le désire, être associé à d'autres ingré- dients actifs pharmacologiquement acceptables. L'activité thérapeutique des composés de formule générale I a été démontrée au moyen de tests sur des ani- maux de laboratoire témoins. Ces tests comprennent, par exemple, l'administration orale de composés à une souche de rats spontanément hypertendus et l'administration intra- duodénale de composés à une souche de rats ayant une ten- sion normale. Les composés de formule générale I o n est 0 ou 2, peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale II o R3HI (II) dans laquelle R1 et R3 sont tels que définis ci-dessus et X est un groupe éliminable approprié, par exemple chloro ou acétoxy, avec l'anion méthane thiolate CH3' ou l'anion méthane sulfinate CH3S02. La réaction avec lranion méthane thiolate donne les composés o n est 0 et la réaction avec l'anion méthane sulfinate donne les composés o n est 2. Chaque anion est fourni de façon commode au moyen du sel de métal alcalin approprié, par exemple le sel de sodium. La réaction est effectuée d'une manière classique pour de telles réactions. Les composés de formule générale Il sont nouveaux et peuvent être préparés par des procédés connus dans la technique pour des composés semblables. Les composés de formule générale I o n est l peu- vent être préparés par oxydation des composés correspondants o n est 0. De même, les composés de formule générale I o n est 2 peuvent être préparés par oxydation des composés correspondants o n est 0 ou-1. Ces oxydations peuvent être effectuées d'une manière classique pour de telles réactions, par exemple en utilisant un peracide organique comme oxydant. Les composés de formule générale I o n est 2 peu- vent également être préparés par hydrolyse d'un sel de quinolinium de formule générale III Z i CH 2So2CH3 RI A dans laquelle Ri et R3 sont tels que définis ci-dessus, ? est un anion et Z est un groupe éliminable approprié, par exemple méthoxy ou chloro. L'hydrolyse peut être ef- fectuée en faisant réagir le composé de formule générale III avec de l'eau dans-des conditions neutres, acides ou basiques, selon la nature du groupe éliminable. Les composés de formule générale III sont nouveaux et peuvent être préparés par alkylation d'une quinoléine de formule générale IV: Z R3 CH2So2CH3 (IV) N C'est ainsi que l'anioniîest de façon commode un anion dérivé d'un agent d'alkylation, par exemple un anion halo- génure ou méthyl sulfate. Les composés de formule générale I o n est 2 peu- vent également être préparés par réarrangement thermique d'un composé de formule générale V: OR1 /5 3 H2SO2CH3 R3 dans laquelle R1 et R3sont tels que définis ci-dessus. Le réarrangement peut être effectué en chauffant le compo- sé de formule générale V à une température supérieure à son point de fusion, éventuellement en présence d'un li- quide organique inerte qui peut être un solvant pour le composé V. Les composés de formule générale V sont nouveaux. Ils peuvent être préparés à partir de la 4-chloro-3-chloro- méthylquinoléine correspondante par réaction avec le mé- thane sulfinate de sodium pour obtenir la 4-chloro-3-méthyl- sulfonylméthylquinoléine, suivie d'une réaction avec un alcoolate de sodium NaOR1 pour obtenir le composé V. Les composés de formule générale I o n est 1 ou 2 peuvent être également préparés par alkylation d'un composé de formule générale VI: OH 3 CH2S(O)nCH3 R dans laquelle n est 1 ou 2 et R3 est tel que défini ci- dessus. La réaction peut être effectuée en faisant réagir le composé VI avec un agent d'alkylation, par exemple un sulfate de dialkyle ou un iodure d'alkyle, d'une manière classique pour de telles réactions. Les composés de formule générale VI sont nouveaux. Les composés de formule générale VI o n est 2 peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale VII OH R31 avec le formaldéhyde et le méthane sulfinate de sodium en présence d'une amine tertiaire, par exemple la triéthyl- amine. Les composés de formule générale VI o n est 1 peuvent être préparés par oxydation des composés corres- pondants o n est 0. Ces derniers composés peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale VII avec le formaldéhyde et le méthane thiolate de sodium en présence d'une amine tertiaire, par exemple la triéthyl- amine. Les spécialistes de la technique remarqueront que, dans les composés de formule générale I définis ci-dessus o n est 1, le groupe CH3SO- contient un centre chiral sur l'atome de soufre. C'est ainsi que ces composés existent sous deux formes énantiomères. L'invention concerne les deux formes énantiomères et le mélange racémique de ces deux formes. Tel qu'indiqué ci-dessus, l'activité thérapeutique des quinolones de formule générale I a été démontrée par des tests qui comprennent (A) l'administration orale des composés à une souche de rats spontanément hypertendus et (B) l'administration intraduodénale des composés à une souche de rats ayant une tension normale. Ces tests ont été conduits de la manière suivante Test A. On utilise une souche Aoki-Okamoto de rats spon- tanément hypertendus. Avant l'administration du composé à essayer, les rats, par groupes de 4, sont mis à la diète pendant une nuit. On détermine la pression sanguine de la manière suivante. On place les rats dans un cabinet maintenu à 38 C, avec leurs queues saillant par des trous du cabinet. Après 30 minutes dans le cabinet, on mesure la pression sanguine en utilisant une manchette gonflable placée autour de la base de la queue et on enregistre les pulsations artérielles avec un transducteur de pouls pneu- matique (tensiomètre). Ch applique sur le poignet une pression supérieure à la pression sanguine attendue et on réduit lentement cette pression. La pression dans la man- chette à laquelle réapparaissent les pulsations artérielles est considérée comme la pression sanguine. On retire les rats du cabinet et chaque groupe reçoit par voie orale une dose déterminée du composé à essayer administré sous forme d'une solution ou suspension dans de la carboxyméthylcel- lulose aqueuse à 0,25 %. En plus, de la lecture avant l'administration de la dose, on mesure la pression sanguine 1,5 et 5,0 heures après l'administration de la dose. Un composé est considéré comme actif s'il donne une réduction de la pression sanguine de 30 X ou plus pour chacun de ces intervalles de temps. Test B. On utilise des rats mâles ayant une tension normale (souche Wistar) et pesant entre 210 et 240 g. On anesthésie les rats et on introduit des cannules dans l'artère caro- tide et dans le duodénum. On enregistre la pression san- guine par voie électronique au moyen d'un transducteur de pression relié à la cannule artérielle. On administre le composé à essayer dans le duodénum sous forme d'une solution ou d'une suspension dans de la carboxyméthylcel- lulose aqueuse à 0,25 X. On enregistre la pression sanguine avant l'administration de la dose et 30 minutes après. Les résultats sont exprimés comme la moyenne des détermi- nations faites sur 3 rats par niveau de dose. Les composés qui provoquent une chute évidemment due au médicament de la pression sanguine de 14 % ou plus pendant la période de 30 minutes après l'administration sont considérés comme actifs. Les sont actifs e" sont les composés énumérés dans le tableau i suivant dans le test A à une dose de 90 mg/kg ou moins composés préférés de l'invention. TABLEAU 1 Les composés énumérés dans le tableau 2 suivant ne sont pas actifs dans le test A à une dose de 90 mg/kg, mais sont actifs dans le test B à une dose de 90 mg/kg. / /,,CH2S(O)nCH3 CHI ! _0% Composé n R3 1 2 H 2 O 7-Cl 3 1 7-Cl 4 2 7-Cl I 7-CF3 6 2 7-CF3 7 2 7-F 8 2 6-F 9 2 7-CH3 1 7-Br 2 4 9 1 0 6 4 TABLEAU 2 o CH2S(O)nCH3 Ri 14 19 24 29 34 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 C2H5 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 O O O O O O O 8-OCH3 6-F 7-SCH3 7- C2H5 7-C2H5 8-C1 7-Br 7-Br 7-t-C4H9 H H H 7-CF3 6-OCH3 6-OCH3 7-OCH3 7-OCH3 7-OCH3 8-OCH3 8-OCH3 7-F 7-F 8-F 8-F 6-CH3 6-CH3 TABLEAU 2 (suite) Composé R1 n R3 37 CH3 2 6-CH3 37 CH3 2 6-CH3 38 CH3 2 8-CH3 39 CH3 O 6-Cl CH3 1 6-Cl 41 CH3 2 6-Cl 42 CH3 0 8-Cl 43 CH32 8-Cl 44 CH3 0 7-t-C4H9 CH3 1 7-t-C4H9 46 n-C3H7 2 H Les composés 10 à 20 inclus sont particulièrement actifs dans le test B et sont ies composés préférés de ceux énumérés dans le tableau 2. L'invention fournit un moyen d'abaisser la pression sanguine chez un mammifère hypertendu, qui consiste à ad- ministrer un composé de quinolone de la formule générale I défini cidessus. L'administration peut se faire par voie entérale ou parentérale; une administration par voie en- térale, spécialement une administration par voie orale, est préférée. Une dose appropriée pour un traitement de l'hypertension chez les mammifères, comprenant l'homme, est généralement comprise entre 0,1 et 100 mg/kg/jour, plus normalement entre 0,5 et 75 mg/kg/jour et en particu- lier entre 1 et 50 mg/kg/jour, administrée en une seule ou en plusieurs fois. Les formes de dose unitaire contien- nent avantageusement de 1 à 500 mg, spécialement de 5 à 500 mg du composé actif. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants, dans lesquels les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids et les compositions des solvants mixtes sont données en volume. Les nouveaux composés sont caractérisés au moyen d'une ou plusieurs des techniques spectroscopique suivantes: réso- nance magnétique nucléaire (1H ou 13C), spectroscopie in- frarouge et de masse. De plus, les produits des exemples ont des analyses élémentaires satisfaisantes. Les points de fusion sont indiqués en C. EXEMPLE 1. (a) A une suspension, sous reflux, de 15,O1 g de 3-hydroxyméthyl-1-méthyl4-quinolone finement broyée dans ml de dichlorométhane, on aJoute en 4 heures une solu- tion de 9,48 g de chlorure de thionyle dans 800 ml de dichlorométhane. On maintient le mélange à l'ébullition sous reflux pendant encore 1,5 heure, on refroidit à la température ambiante et on filtre pour obtenir un nouveau composé, le chlorhydrate de 3-chlorométhyl-1-méthyl-4- quinolone, point de fusion 178-181 . On ajoute 12,71 g de ce composé à une solution agitée de méthane thiolate de sodium dans le méthanol à O (116 ml contenant 0,109 mole de NaSCH3), en 5 minutes. On laisse le mélange résul- tant revenir à la température ambiante et on l'y maintient une nuit. On refroidit le mélange à O et on ajoute de l'eau afin de former une solution. On neutralise la solu- tion à pH 7,O avec de l'acide chlorhydrique dilué et on filtre. On sépare le méthanol du filtrat par distillation et on extrait le résidu avec du dichlorométhane (3 x 50 ml). On sèche les extraits réunis sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore afin d'obtenir un produit solide. On purifie le produit par chromatographie en phase liquide sous haute pression sur du gel de silice, en éluant avec un mélange isopropanol:dichlorométhane 15:85 à un débit d'écoulement de 300 ml/minute. On utilise le même solvant pour appliquer le produit sur du gel de silice. Ce procédé donne la nouvelle 1-méthyl-3-méthylthiométhyl-4quinolone, point de fusion 118-120 . (b) A une solution de 4,86 g de la 1-méthyl-3-mé- thylthiométhyl-4-quinolone ci-dessus dans 220 ml de dichlo- rométhane à -200, on ajoute en 1 heure une solution de 4,86 g d'acide 3chloroperbenzoique (à 85 %) dans 220 ml de dichlorométhane. On laisse la solution revenir à la température ambiante et on extrait avec une solution aqueuse, saturée, de bicarbonate de sodium jusqu'à l'éli- mination totale du peracide. On sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore pour ob- tenir un produit solide. On cristallise le produit dans l'acétone pour obtenir la nouvelle l-méthyl-3-méthylsulfi- nylméthyl-4-quinolone, point de fusion 93-95 . EXEMPLE 2. A une solution agitée de 1,3 g de 1-méthyl-3-mé- thylthiométhyl-4-quinolone dans 60 ml de dichlorométhane à -20 , en 20 minutes, on ajoute une solution de 2,75 g d'acide 3-perchlorobenzoïque (à 85 %) dans 85 ml de di- chlorométhane. On laisse la solution agitée revenir à la température ambiante et on agite alors pendant encore 1 heure. On extrait la solution avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à élimination to- tale du peracide. On sèche la phase organique sur du sul- fate de magnésium anhydre et on évapore afin d'obtenir un produit solide. On cristallise dans l'acétone pour obtenir la nouvelle 1-méthyl-3méthylsulfonylméthyl-4-quinolone, point de fusion 203-205 . EXEMPLE 3. (a) A une solution agitée de méthane thiolate de sodium dans le méthanol (16 ml contenant 0,039 mole de NaSMe) à 00 , on ajoute en 5 minutes 4,7 g de chlorhydrate de 3-chlorométhyl-1-méthyl-7-trifluorométhyl-4-quinolone. On laisse le mélange résultant revenir à la température ambiante, puis on verse dans 100 ml d'eau. On recueille le précipité résultant, on sèche et on cristallise dans un mélange dichlorométhane:éther de pétrole (point d'ébul- lition 60-80 C) pour obtenir la nouvelle 1-méthyl-3-méthyl- thiométhyl-7-trifluorométhyl-4-quinolone, point de fusion 182-184 . (b) Le matériau de départ pour la préparation ci- dessus est obtenu comme suit: On agite un mélange de 30,0 g de 4-hydroxy-7-tri- fluorométhylquinoléine, 36 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 40 % et 250 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 M à 40-50 pendant 8 heures. On recueille le produit solide et on sèche pour obtenir la nouvelle 4-hydroxy-3-hydroxyméthyl-7-trifluorométhylqui- noléine, point de fusion 302-3040. A une solution agitée de 23,6 g de 4-hydroxy-3- hydroxyméthyl-7-trifluorométhylquinoléine et de 16,3 g d'hydroxyde de potassium dans un mélange de 50 ml d'eau et de 50 ml de tétrahydrofuranne à la température ambiante, on ajoute en 5 minutes 24,4 g de sulfate de diméthyle. Après avoir agité pendant encore 3 heures à cette tempéra- ture, on recueille le produit solide. On extrait le fil- trat avec 3 fois 200 ml de dichlorométhane. On sèche les extraits réunis sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore pour obtenir une seconde portion du solide. On purifie les solides réunis par chromatographie en phase liquide sous haute pression sur du gel de silice, en éluant avec un mélange isopropanol:dichlorométhane 10:90 à un débit d'écoulement de 200 ml/minute. On utilise le même solvant pour appliquer le produit sur le gel de si- lice. Ce procédé fournit la nouvelle 3-hydroxyméthyl-1- méthyl-7-trifluorométhyl-4-quinolone, point de fusion 172-175 . A une suspension sous reflux de 5,0 g de 3-hydro- xyméthyl-1-méthyl-7-trifluorométhyl-4-quinolone finement broyée dans 200 ml de dichlorométhane, on ajoute en 1,5 heure une solution de 2,32 g de chlorure de thionyle dans ml de dichlorométhane. On maintient la solution à l'ébullition sous reflux pendant encore 0,5 heure, puis on évapore à sec sous pression réduite pour obtenir le nouveau chlorhydrate de 3-chlorométhyl-1-méthyl-7-trifluo- rométhyl-4-quinolone, point de fusion 182-189 . EXEMPLE 4. * A une solution agitée de 6,5 g de 1-méthyl-3- méthylthiométhyl-7-trifluorométhyl-4-quinolone dans 150 ml de dichlorométhane à -10 , on ajoute en 30 minutes une solution d'acide 3chloroperbenzoique (4,2 g, à 85 %) dans ml de dichlorométhane. On extrait la solution avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à élimination totale du peracide. On sèche la phase organi- que sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore pour obtenir un produit solide. On cristallise dans l'acé- tate d'éthyle:dichlorométhane pour obtenir la nouvelle 1-méthyl-3-méthylsulfinylméthyl-7-trifluorométhyl-4-quino- lone, point de fusion 208-210 . EXEMPLE 5. A une solution agitée de 7,8 g de 1-méthyl-3-mé- thylthiométhyl-7-trifluorométhyl-4-quinolone dans 150 ml de dichlorométhane à la température ambiante, on ajoute en 3 minutes une solution de 11,3 g d'acide 3-chloroper- benzoique (à 85 %) dans 100 ml de dichlorométhane. Après avoir agité à cette température pendant une autre période d'une heure, on extrait la solution avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à élimina- tion du peracide. On sèche la phase organique sur du suI- fate de magnésium anhydre et on évapore pour obtenir un produit solide. On cristallise dans un mélange alcool industriel dénaturé (méthylé):dichlorométhane pour obte- nir la nouvelle 1-méthyl-3-méthylsulfonylméthyl-4-trifluo- rométhyl-7-quinolone, point de fusion 240-242 . EXEMPLE 6. D'une manière semblable à celle décrite dans l'e- xemple 3, on traite la 7-chloro-4-hydroxy-3-hydroxyméthyl- quinoléine par du sulfate de diméthyle pour obtenir la nouvelle 7-chloro1-méthyl-3-hydroxyméthyl-4-quinolone, point de fusion 204-206 (à partir d'alcool dénaturé in- dustriel). Par réaction de ce produit avec du chlorure de thionyle, on obtient le chlorhydrate de 7-chloro-3-chloro- méthyl-l-méthyl-4-quinolone, point de fusion 205-207 , qu'on fait réagir avec du méthane thiolate de sodium pour donner la nouvelle 7-chloro-1-méthyl-3-méthylthiométhyl- 4-quinolone, point de fusion 163-164 (à partir d'alcool dénaturé industriel). EXEMPLE 7. D'une manière semblable à celle décrite dans l'e- xemple 4, on oxyde la 7-chloro-1-méthyl-3-méthylthiométhyl- 4-quinolone avec de l'acide 3-chloroperbenzoique pour donner la nouvelle 7-chloro-1-méthyl-3-méthylsulfinylmé- thyl-4-quinolone, point de fusion 180-181 (à partir de dichlorométhane:éther de pétrole, point d'ébullition -80 ). EXEMPLE 8. D'une manière semblable à celle décrite dans l'e- xemple 5, on oxyde la 7-chloro-l-méthyl-3-méthylthiométhyl- 4-quinolone avec de l'acide 3-chloroperbenzoique pour donner la nouvelle 7-chloro-1-méthyl-3-méthylsulfonylmé- thyl-4-quinolone, point de fusion 215-216 (à partir d'é- thanol). EXEMPLE 9. (a) D'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 5, on oxyde la 6-fluoro-l-méthyl-3-méthylthio- méthyl-4-quinolone avec de l'acide 3-chloroperbenzoique pour donner la nouvelle 6-fluoro-1-méthyl-3-méthylsulfo- nylméthyl-4-quinolone, point de fusion 200-205 (à partir d'alcool dénaturé industriel). (b) On obtient le matériau de départ pour la pré- paration ci-dessus d'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 3. On fait réagir la 6-fluoro-4-hydroxyquinoléine avec du formaldéhyde à 40 % dans une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse pour obtenir la nouvelle 6-fluoro-4- hydroxy-3-hydroxyméthyl-4-quinoléine, point de fusion 310-315 . On méthyle le produit avec du sulfate de dimé- thyle pour obtenir la nouvelle 6-fluoro-l-méthyl-3-hydroxy- méthyl-4-quinolone, point de fusion 209-212 . La réaction de ce produit avec du chlorure de thionyle, puis avec le méthane thiolate de sodium donne la nouvelle 6-fluoro-1- méthyl-3-méthylthiométhyl-4-quinolone, point de fusion 114-116 (à partir d'alcool dénaturé industriel). (c) On oxyde ce sulfure avec une quantité molaire d'acide 3chloroperbenzoïque dans le dichlorométhane entre -20 et -30 d'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 4 pour obtenir le nouveau sulfoxyde correspondant, la 6-fluoro-1-méthyl-3méthylsulfinylméthyl-4-quinolone, point de fusion 154-156 (à partir d'alcool dénaturé indus- triel). EXEMPLE 10. (a) A 35-37 C pendant 5,5 heures, on agite un mé- lange de 91,5 g de 7-fluoro-4-hydroxyquinoléine (contenant un peu d'isomère 5-fluoro), 666 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 1,0 N et 91,5 ml de formaldéhyde aqueux à 37 %. On ajoute une autre portion de formaldéhyde aqueux (91,5 ml à 37 %) et on poursuit l'agitation pendant 64 heures. On recueille le produit solide par filtration, on ajoute 600 ml d'eau et on acidifie le mélange à pH 4,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On recueille le résidu solide, on lave avec de l'eau et on sèche afin d'obtenir la nouvelle 7 fluoro-4-hydroxy-3-hydroxyméthyl- quinoléine, point de fusion 295-300 (contenant un peu d'isomère 5- fluoro). On obtient une autre quantité de produit, point de fusion 295300 , à partir du filtrat alcalin du mélange réactionnel par acidification à pH 4,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré, et on réunit au premier produit. (b) On mélange ce produit global avec 1300 ml d'eau, 17,3 g d'hydroxyde de potassium et 35 ml de sulfate de diméthyle. On agite le mélange à 25 pendant 17 heures, puis on rend basique avec de l'hydroxyde de potassium aqueux 5 N. On recueille le résidu, on lave avec de l'eau, on sèche et on cristallise dans l'alcool dénaturé indus- triel pour obtenir le nouveau composé, la 7-fluoro-3-hydro- xyméthyl-1-méthyl-4-quinolone, point de fusion 219-222 . (c) On fait réagir ce composé avec le chlorure de thionyle d'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 3 pour obtenir la 3-chlorométhyl-7-fluoro-1- méthyl-4-quinolone, point de fusion 169-171 . (d) On ajoute ce composé (20,7 g) en 10 minutes à une solution agitée de méthane thiolate de sodium dans le méthanol [obtenue à partir de 10 ml de méthane thiol et d'alcoolate de sodium méthanolique (0,64 M, 280 ml)- à . On agite le mélange à 200 pendant 1 heure, on verse ensuite dans 700 ml d'eau. On recueille le précipité et on cristallise dans l'alcool dénaturé industriel pour ob- tenir le nouveau composé, la 7-fluoro-1-méthyl-3-méthyl- thiométhyl-4-quinolone, point de fusion 167-169 . (e) On oxyde ce sulfure avec une quantité équimo- laire d'acide 3-chloroperbenzoique d'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 1 pour obtenir le nouveau sulfoxyde correspondant, la 7-fluoro-1-méthyl-3-méthyl- sulfinylméthyl-4-quinolone, point de fusion 179-180 (à partir d'alcool dénaturé industriel). (f) On oxyde le sulfure obtenu en (d) avec 2 équi- valents molaires d'acide 3-chloroperbenzoique de la même manière que dans l'exemple 2 pour obtenir la nouvelle sul- fone, la 7-fluoro-1-méthyl-3-méthylsulfonylméthyl-4-qui- nolone, point de fusion 212-215 (à partir d'alcool déna- turé industriel). EXEMPLE 11. (a) A une solution de 2,63 g de 7-méthyl-4-hydroxy- quinoléine dans 55 ml d'eau, on ajoute 3,5 ml de formal- déhyde aqueux à 37 X, 6,39 g de méthane sulfinate de sodium et 4 ml de triéthylamine. On chauffe le mélange en agitant sur un bain de vapeur pendant 60 heures, on refroidit à la température ambiante et on filtre. On lave le résidu solide avec de l'eau et on sèche pour obtenir le nouveau composé de 4-hydroxy-7-méthyl-3-méthylsulfonylméthylquinoléine, point de fusion 285-2900. (b) On dissout ce produit (3,0 g) dans 22 ml (con- tenant 1,91 g de KOH) d'hydroxyde de potassium aqueux. On ajoute 1,7 ml de sulfate de diméthyle et on agite le mé- lange pendant 16 heures à la température ambiante. On re- cueille le précipité solide par filtration, on lave avec de l'eau, on sèche et on cristallise dans l'alcool dénaturé industriel. On lave le produit avec de l'éther diéthylique pour obtenir le nouveau composé, la 1,7-diméthyl-3-méthyl- sulfonylméthyl-4-quinolone, point de fusion 193-195 . EXEMPLE 12. D'une manière semblable à celle décrite dans l'e- xemple 10, on effectue les réactions suivantes: (a) On fait réagir la 4hydroxy-6-méthoxyquinoléi- ne avec du formaldéhyde dans l'hydroxyde de sodium aqueux (initialement à 40-50 , puis maintenu à 60 pendant 18 heures) pour obtenir le nouveau composé, la 4-hydroxy-3- hydroxyméthyl-6-méthoxyquinoléine, point de fusion 327- 334 0. (b) On mélange ce composé (1,64 g) avec 80 ml de 2-butanone, 2,2 g de carbonate de potassium anhydre et 1,01 g de sulfate de diméthyle et on fait bouillir le mé- lange sous reflux pendant 3 heures. On filtre le mélange chaud. On refroidit le filtrat pour obtenir le nouveau composé, la 3-hydroxyméthyl6-méthoxy-1-méthyl-4-quinolone, point de fusion 194-197 . (c) On fait réagir ce composé avec du chlorure de thionyle dans le dichlorométhane pour obtenir le nouveau composé, le chlorhydrate de 3-chlorométhyl-6-méthoxy-1- méthyl-4-quinolone, point de fusion 204-206 (décomposi- tion). (d) On ajoute ce composé sous une forme finement broyée (10,0 g) par portions à une solution agitée de mé- thane thiolate de sodium dans le méthanol (60 ml contenant 0,12 M de NaSCH3) à 0-5 . On agite alors le-mélange à la température ambiante pendant 1 heure et on verse dans un mélange de glace et d'eau. On sépare le précipité par filtration et on extrait 4 fois le filtrat avec du dichlo- rométhane. On sèche et on évapore les extraits réunis. On cristallise le résidu dans l'isopropanol pour obtenir le nouveau composé, la 6-méthoxy-1-méthyl-3-méthylthiométhyl- 4-quinolone, point de fusion 122-123 . (e) On oxyde ce sulfure dans le dichlorométhane pour obtenir le nouveau composé, la 6-méthoxy-1-méthyl-3- méthylsulfonylméthyl-4-quinolone, point de fusion 264-267 (à partir de 2-éthoxyéthanol). EXEMPLE 13. D'une manière semblable à celle décrite dans l'e- xemple 12, on effectue les réactions suivantes: (a) On fait réagir la 4-hydroxy-7-méthoxyquino- léine avec du formaldéhyde dans l'hydroxyde de sodium aqueux (initialement à 40-500, puis maintenu à 600 pendant 18 heures) pour obtenir le nouveau composé, la 4-hydroxy- 3-hydroxyméthyl-7-méthoxyquinoléine, point de fusion 291-297 . (b) On méthyle ce composé avec du sulfate de di- méthyle dans de l'hydroxyde de potassium aqueux à 5-10 pour obtenir le nouveau composé, la 3-hydroxyméthyl-7- méthoxy-1-méthyl-4-quinolone, point de fusion 164-166 (à partir d'alcool dénaturé industriel). (c) On fait réagir ce composé avec du chlorure de thionyle dans du dichlorométhane pour obtenir le nouveau composé, le chlorhydrate de 3-chlorométhyl-7-méthoxy-1- méthyl-4-quinolone, point de fusion 198-2OO (décomposi- tion). (d) On fait réagir ce composé sous une forme fi- nement broyée avec du méthane thiolate de sodium dans le méthanol à 0-5 . On verse le mélange réactionnel à la température ambiante dans un mélange de glace et d'eau. On sépare le précipité par filtration et on extrait 4 fois le précipité avec du dichlorométhane. On sèche et on éva- pore les extraits réunis. On purifie le résidu par chro- matographie en phase liquide sous haute pression sur du gel de silice, en éluant avec du dichlorométhane:isopropa- nol 95:5 à un débit d'écoulement de 250 ml/minute. Ce procédé donne le nouveau composé, la 7-méthoxy- 1-méthyl-3-méthylthiométhyl-4-quinolone, point de fusion -136 . (e) On oxyde ce sulfure avec une quantité équimo- laire d'acide 3-chloroperbenzoique dans du dichlorométhane pour obtenir le sulfoxyde correspondant sous forme d'un produit impur. On purifie le produit par chromatographie en phase liquide sous haute pression sur du gel de silice, en utilisant du dichlorométhane:alcool dénaturé industriel :10 comme éluant à un débit d'écoulement de 200 ml/mi- nute pour obtenir le nouveau sulfoxyde, la 7-méthoxy-1- méthyl-3-méthylsulfinylméthyl-4-quinolone, point de fusion 171-174 . (f) On oxyde le sulfure provenant de (d) avec 2 équivalents molaires d'acide 3-chloroperbenzoique dans le dichlorométhane pour obtenir la nouvelle sulfone, la 7- méthoxy-l-méthyl-3-méthylsulfonylméthyl-4-quinolone, point de fusion 248-2490 (à partir de 2-éthoxyéthanol). EXEMPLE 14. D'une manière semblable à celle décrite dans l'e- xemple 10, on effectue les réactions suivantes. (a) On fait réagir la 4-hydroxy-8-méthoxyquinoléine avec du formaldéhyde dans de l'hydroxyde de sodium aqueux pour obtenir le nouveau composé, la 4-hydroxy-3-hydroxy- méthyl-8-méthoxyquinoléine, point de fusion > 350 . (b) On méthyle ce composé avec du sulfate de dimé- thyle dans de l'hydroxyde de potassium aqueux à 100 pour obtenir le nouveau composé, la 3-hydroxyméthyl-l-méthyl- 8-méthoxy-4-quinolone, point de fusion 162-167 . (c) On fait réagir ce composé avec du chlorure de thionyle dans du dichlorométhane pour obtenir le nouveau composé, le chlorhydrate de 3-chlorométhyl-8-méthoxy-1- méthyl-4-quinolone, point de fusion 184-186 (décomposi- tion). (d) On fait réagir ce composé avec du méthane thiolate de sodium dans du méthanol à 0-5 pour obtenir le nouveau composé, la 8-méthoxy-1-méthyl-3-méthylthio- méthyl-4-quinolone, point de fusion 143-145 . (e) On oxyde ce sulfure avec une quantité équimo- laire d'acide 3-chloroperbenzoique dans du dichlorométhane pour obtenir le nouveau sulfoxyde correspondant, la 8-mé- thoxy-l-méthyl-3-méthylsulfinyimethyl-4-quinolone, point de fusion 162164 (cristallisé dans l'acétate d'éthyle, puis dans l'acétate d'éthyle:dichlorométhane I0:4). (f) On oxyde le sulfure provenant de (d) avec 2 équivalents molaires d'acide 3-chloroperbenzoique dans du dichlorométhane pour obtenir la nouvelle sulfone corres- pondante, la 8-méthoxy-1-méthyl-3-méthylsulfonylméthyl- 4-quinolone, point de fusion 193-195 (à partir d'alcool dénaturé industriel). EXEMPLE 15. D'une manière semblable à celle décrite dans l'e- xemple 10, on effectue les réactions suivantes. (a) On fait réagir la 8-fluoro-4-hydroxyquinoléine avec du formaldéhyde dans de l'hydroxyde de sodium aqueux pour obtenir le nouveau composé, la 8-fluoro-4-hydroxy-3- hydroxyméthylquinoléine, point de fusion 176-178 (à par- tir de dichlorométhane). (b) On méthyle ce composé avec le sulfate de dimé- thyle dans de l'hydroxyde de potassium aqueux à 200 pour obtenir le nouveau composé, la 8-fluoro-3-hydroxyméthyl-1- méthyl-4-quinolone, point de fusion 206-210 . (c) On fait réagir ce composé avec du chlorure de thionyle dans le dichlorométhane pour obtenir le nouveau composé, la 3-chlorométhyl-8fluoro-1-méthyl-4-quinolone, 0,1 HCl, point de fusion 230-2330. (d) On fait réagir ce composé avec du méthane thiolate de sodium dans le méthanol à O pour obtenir le nouveau composé, la 8-fluoro-1-méthyl-3-méthylthiométhyl- 4-quinolone, point de fusion 165-167 (à partir d'alcool dénaturé industriel). (e) On oxyde ce sulfure avec une quantité équimo- laire d'acide 3-chloroperbenzoique dans le dichlorométhane pour obtenir le nouveau sulfoxyde correspondant, la 8-fluo- ro-1-méthyl-3-méthylsulfinylméthyl-4-quinolone, point de fusion 170-172 (à partir d'alcool dénaturé industriel). (f) On oxyde le sulfure provenant de (d) avec 2 équivalents molaires d'acide 3-chloroperbenzoique dans le dichlorométhane pour obtenir la nouvelle sulfone corres- pondante, la 8-fluoro-1-méthyl-3-méthylsulfonylméthyl-4- quinolone, point de fusion 236-2380. EXEMPLE 16. (a) On agite un mélange de 4,2 g de 4-hdyroxy-7- méthylthioquinoléine, 8,2 g de méthane sulfinate de sodium, 9,0 ml de formaldéhyde aqueux à 37 %, 2,85 ml de triéthyl- amine, 130 ml d'alcool dénaturé industriel et 50 ml d'eau et on fait bouillir sous reflux pendant 96 heures. On re- froidit le mélange à la température ambiante et on filtre. On lave le résidu avec de l'alcool dénaturé industriel chaud pour obtenir le nouveau composé, la 4-hydroxy-3- méthylsulfonylméthyl-7-méthylthioquinoléine, point de fu- sion 290-2920. (b) On méthyle ce composé avec du sulfate de dimé- thyle dans le tétrahydrofuranne aqueux (50 % volume/volume) à 20 pour obtenir le nouveau composé, la 1-méthyl-3-mé- thylsulfonylméthyl-7-méthylthio-4-quinolone, point de fu- sion 243-245 (à partir d'alcool dénaturé industriel). EXEMPLE 17. D'une manière semblable à celle décrite dans l'e- xemple 10, on effectue les réactions suivantes. (a) On fait réagir la 4-hydroxy-6-méthylquinoléine avec du formaldéhyde dans de l'hydroxyde de sodium aqueux à 40-45 pendant 60 heures pour obtenir le nouveau composé, la 4-hydroxy-3-hydroxyméthyl-6méthylquinoléine, point de fusion 188-189 (décomposition). (b) On méthyle ce composé avec du sulfate de dimé- thyle dans de l'hydroxyde de potassium aqueux à la tempéra- ture ambiante pour obtenir le nouveau composé, la 3-hydro- xyméthyl-1,6-diméthyl-4-quinolone, point de fusion 171- 173 (à partir d'alcool dénaturé industriel:acétate d'é- thyle). (c) On fait réagir ce composé avec du chlorure de thionyle dans le dichlorométhane pour obtenir le nouveau composé, le chlorhydrate de 3-chlorométhyl-1,6-diméthyl- 4-quinolone, point de fusion 215-224 . (d) On fait réagir ce composé avec du méthane thiolate de sodium dans le méthanol à 0-5 . On verse le mélange réactionnel dans l'eau, on fait bouillir le solide avec de l'alcool dénaturé industriel, on refroidit et on filtre. On concentre le filtrat pour obtenir la nouvelle 1,6-diméthyl-3-méthylthiométhyl-4-quinolone, point de fu- *sion 142-143 . (e) En oxydant ce sulfure avec une quantité équi- molaire d'acide 3-chloroperbenzoique, on obtient le nou- veau sulfoxyde correspondant, la 1,6-diméthyl-3-méthylsul- finylméthyl-4-quinolone, point de fusion 177-179 (à par- tir d'acétate d'éthyle). (f) En oxydant le sulfure provenant de (d) avec 2 équivalents molaires d'acide 3-chloroperbenzoique, on ob- tient la nouvelle sulfone correspondante, la 1,6-diméthyl- 3-méthylsulfonylméthyl-4-quinolone, point de fusion 252- 255 (à partir d'alcool dénaturé industriel). EXEMPLE 18. (a) A une suspension agitée de 10,0 g de 4-hydroxy- 8-méthylquinoléine dans 8,8 ml de triéthylamine et 15 ml d'alcool dénaturé industriel à O-50, on ajoute 10,4 ml de méthane thiol et 14,2 ml de formaldéhyde aqueux à 40 %. On agite le mélange et on porte à l'ébullition sous reflux pendant 30 heurps. On ajoute goutte à goutte 14, 2 ml de formaldéhyde aqueux à 40 % à une solution agitée de trié- thylamine (8,8 ml), et de méthane thiol (10,4 ml) dans ml d'éthanol, en maintenant la température en-dessous de 10 . On ajoute la solution résultante au mélange réac- tionnel ci-dessus et on agite le mélange en le portant à l'ébullition sous reflux pendant 20 heures. On laisse le mélange refroidir pendant une nuit. On recueille le solide cristallin résultant par filtration pour obtenir le nouveau composé, la 4-hydroxy-8-méthyl-3- méthylthiométhylquinoléine, point de fusion 226-2280. (b) A une solution agitée de ce composé (2,0 g) dans 80 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte une solution de 4,0 g d'acide 3-chloroperbenzoique à 85 % dans 100O ml de dichlorométhane. On recueille le précipité solide par filtration, on lave avec de l'éther diéthylique et on sèche afin d'obtenir le nouveau composé, la 4-hydroxy- 8-méthyl-3-méthylsulfonylméthylquinoléine, point de fusion 274-276 (décomposition). (c) A une suspension de cette sulfone (1,92 g) et de 2,11 g de carbonate de potassium dans 100 ml de 2-buta- none, on ajoute 1,08 ml de sulfate de diméthyle. On porte le mélange à l'ébullition sous reflux pendant 16 heures et on filtre à chaud. On laisse refroidir le filtrat pour obtenir le nouveau produit cristallin, la 1,8-diméthyl-3- méthylsulfonylméthyl-4-quinolone, point de fusion 244-246 . EXEMPLE 19. (a) On prépare comme suit le nouvel intermédiaire, la 7-éthyl-4-hydroxyquinoléine. On agite un mélange de 121 g de 3-éthylaniline et de 230 g d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle sur un bain de vapeur à 95-1000 pendant 1 heure, lorsque le dégagement d'alcool éthylique a cessé. 0O refroidit le mélange à -60 et on triture la masse solide avec de l'éther de pétrole (point d'ébullition 40-60 ). On décante les liqueurs du produit solide et en réchauffant à la température ambiante on obtient le nouveau (3-éthylanilino)-méthylène malonate de diéthyle sous la forme d'une huile. En 30 minutes, on ajoute une solution de 50 g de cette huile dans 90 ml d'éther diphénylique à 60-80 à 420 ml d'éther diphénylique au reflux. On maintient le mé- lange au reflux pendant encore 30 minutes, puis on laisse refroidir à la température ambiante. On dilue le mélange avec un égal volume d'éther de pétrole (point d'ébullition -80 ) et on recueille le solide couleur tan, on lave avec de l'éther de pétrole et on sèche pour obtenir le nouveau 7éthyl-4-hydroxyquinoléine-3-carboxylate d'éthyle, point de fusion 257-260 . On chauffe au reflux un mélange agité de 7-éthyl- 4-hydroxy-quinoléine-3-carboxylate d'éthyle et d'une solu- tion aqueuse d'hydroxyde de sodium 5 M. Lorsque tous les solides sont dissous, on porte la solution à l'ébullition pendant encore 30 minutes, on refroidit et on acidifie à pH 4,0 avec 30 ml d'acide acétique glacial. On recueille le solide, on lave avec de l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage et on sèche pour obtenir le nouveau compo- sé, 1 'acide 7-éthyl-4-hydroxyquinoléine-3-carboxylique, point de fusion 175-178 . En 70 minutes, on ajoute peu à peu 200,8 g d'acide 7-éthyl-4hydroxyquinoléine-3-carboxylique à 1,64 litre d'éther diphénylique à l'ébullition. On refroidit le mé- lange agité à la température ambiante et on ajoute un égal volume d'éther de pétrole (point d'ébullition 60-800). On recueille le solide brun et on cristallise dans l'eau pour obtenir la nouvelle 7-éthyl-4-hydroxyquinoléine, point de fusion 148-1520. D'une manière analogue à celle décrite dans l'e- xemple 10, on effectue les réactions suivantes. (b) On fait réagir la 7-éthyl-4-hydroxyquinoléine avec du formaldéhyde aqueux à 40 % dans de l'hydroxyde de sodium aqueux pour obtenir le nouveau composé, la 7-éthyl- 4-hydroxy-3-hydroxyméthylquinoléine, point de fusion 180- 1820. (c) On méthyle ce composé avec du sulfate de dimé- thyle pour obtenir le nouveau composé, la 7-éthyl-l1-méthyl- 3-hydroxyméthyl-4-quinolone, point de fusion 147-148,5 (à partir d'acétate d'éthyle). (d) On fait réagir ce composé avec du chlorure de thionyle pour obtenir la 3-chlorométhyl-7-éthyl-l-méthyl- 4-quinolone, point de fusion 136,5-148 (décomposition). (e) On fait réagir ce composé avec du méthane thiolate de sodium pour obtenir le nouveau composé, la 7-éthyl-l-méthyl-3-méthylthiométhyl-4quinolone, point de fusion 104-106 (à partir d'alcool dénaturé industriel). (f) On oxyde ce sulfure avec une quantité équimo- laire d'acide 3-chloroperbenzoique afin d'obtenir le nou- veau sulfoxyde, la 7-éthyl-1l-méthyl-3-méthylsulfinylméthyl- 4-quinolone, point de fusion 144-146 (à partir d'acétate d'éthyle). (g) On oxyde le sulfure provenant de (e) avec 2 équivalents molaires d'acide 3-chloroperbenzoique afin d'obtenir la nouvelle sulfone, la 7-éthyl-1-méthyl-3-mé- thylsulfonylméthyl-4-quinolone, point de fusion 172-174 (à partir d'alcool dénaturé industriel). EXEMPLE 20. D'une manière semblable à celle décrite dans l'e- xemple 10, on effectue les réactions suivantes. (a) On fait réagir la 6-chloro-4-hydroxyquinoléine avec du formaldéhyde dans de l'hydroxyde de sodium aqueux à 55 pendant 24 heures pour obtenir le nouveau composé, la 6-chloro-4-hydroxy-3-hydroxyméthylquinoléine, point de fusion > 300 . (b) On méthyle ce composé avec du sulfate de dimé- thyle dans de l'hydroxyde de sodium aqueux à 55 pendant 24 heures pour obtenir le nouveau composé, la 6-chloro-4- hydroxy-3-hydroxyméthylquinoléine, point de fusion > 300 . (b) On méthyle ce composé avec du sulfate de dimé- thyle dans de l'hydroxyde de potassium aqueux à la tempéra- ture ambiante pour obtenir le nouveau composé, la 6-chloro-- 3-hydroxyméthyl-1-méthyl-4-quinolone, point de fusion 207-209 (à partir d'alcool dénaturé industriel/eau). (c) On fait réagir ce composé avec du chlorure de thionyle pour obtenir le nouveau composé, le chlorhydrate de 6-chloro-3-chlorométhyl-1-méthyl-4-quinolone. (d) On fait réagir ce composé avec du méthane thiolate de sodium dans le méthanol pour obtenir un pro- duit brut qu'on purifie par chromatographie en phase li- quide sous haute pression sur du gel de silice, en éluant avec un mélange dichlorométhane:isopropanol 90:10 à un débit d'écoulement de 250 ml/minute. On obtient le nouveau composé, la 6-chloro-1-méthyl-3-méthylthiométhyl-4-quino- lone, point de fusion 148-150 . (e) On oxyde ce sulfure avec une quantité équimo- laire d'acide 3-chloroperbenzoique pour obtenir le nouveau sulfoxyde, la 6-chloro-1-méthyl-3-méthylsulfinylméthyl-4- quinolone, point de fusion 217-219 . (f) On oxyde le sulfure provenant de (d) avec 2 équivalents molaires d'acide 3-chloroperbenzoique pour obtenir la nouvelle sUlfone, la 6-chloro-1-méthyl-3-mé- thylsulfonylméthyl-4-quinolone, point de fusion 237-239 (à partir d'acétate d'éthyle). EXEMPLE 21. D'une manière semblable à celle décrite dans l'e- xemple 10, on effectue les réactions suivantes. (a) On fait réagir la 8-chloro-4-hydroxyquinoléine avec du formaldéhyde dans de l'hydroxyde de sodium aqueux pour obtenir le nouveau composé, la 8-chloro-4-hydroxy-3- hydroxyméthylquinoléine, point de fusion > 3000 (à partir de méthanol). (b) On méthyle ce composé par ébullition sous re- flux avec du sulfate de diméthyle et du carbonate de po- tassium dans la 2-butanone. On obtient le nouveau composé, la 8-chloro-3hydroxyméthyl-l-méthyl-4-quinolone, point de fusion 182-184 (à partir de méthanol/eau). (c) On fait réagir ce composé avec du chlorure de thionyle dans le dichlorométhane pour obtenir le nouveau composé, le chlorhydrate de 8-chloro-3-chlorométhyl-1-mé- thyl-4-quinolone. (d) On fait réagir ce composé avec du méthane thiolate de sodium dans le méthanol pour obtenir le nouveau composé, la 8-chloro-1-méthyl-3-méthylthiométhyl-4-quino- lone, point de fusion 146-148 (à partir d'acétate d'éthy- le). (e) On oxyde ce sulfure avec une quantité équimo- laire d'acide 3-chloroperbenzoique pour obtenir le nouveau sulfoxyde, la 8-chloro-1-méthyl-3-méthylsulfinylméthyl-4- quinolone, point de fusion 156-158 (à partir d'acétate d'éthyle). (f) On oxyde le sulfure provenant de (d) avec 2 équivalents molaires d'acide 3-chloroperbenzoique pour obtenir la nouvelle sulfone, la 8-chloro-1-méthyl-3-mé- thylsulfonylméthyl-4-quinolone, point de fusion 225-2270 (à partir d'alcool dénaturé industriel). EXEMPLE 22. D'une manière semblable à celle décrite dans l'e- 2 4 9 1064 xemple 10, on effectue les réactions suivantes. (a) On fait réagir la 7-bromo-4-hydroxyquinoléine avec du formaldéhyde dans l'hydroxyde de sodium aqueux pour obtenir le nouveau composé, la 7-bromo-4-hydroxy-3- hydroxyméthylquinoléine, point de fusion > 300 . (b) On méthyle ce composé par ébullition sous re- flux avec du sulfate de diméthyle et du carbonate de po- tassium dans la 2-butanone. On obtient le nouveau composé, la 7-bromo-3hydroxyméthyl-1-méthyl-4-quinolone, point de fusion > 300 (à partir d'alcool dénaturé industriel). (c) On fait réagir ce composé avec le chlorure de thionyle dans le dichlorométhane pour obtenir le nouveau composé, le chlorhydrate de 7-bromo-3-chlorométhyl-1-mé- thyl-4-quinolone. (d) On fait réagir ce composé avec du méthane thiolate de sodium dans le méthanol pour obtenir un pro- duit brut qu'on purifie par chromatographie sur colonne sur du gel de silice, en éluant avec un mélange dichloro- méthane:alcool dénaturé industriel 9:1, suivie d'une chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On obtient le nouveau composé, la 7-bromo-l-méthyl-3-méthylthiométhyl-4-quinolone, point de fusion 168-1700. (e) On oxyde ce sulfure avec une quantité équimo- laire d'acide 3-chloroperbenzoique pour obtenir le nouveau sulfoxyde, la 7-bromo-1-méthyl-3-méthylsulfinylméthyl-4- quinolone, point de fusion 204-207 (à partir d'isopropa- nol). (f) On oxyde le sulfure provenant de (d) avec 2 équivalents molaires d'acide 3-chloro-perbenzoique afin d'obtenir la nouvelle sulfone, la 7-bromo-1-méthyl-3- méthylsulfonylméthyl-4-quinolone, point de fusion 243-245" (à partir d'alcool dénaturé industriel). EXEMPLE 23. D'une manière semblable à celle décrite dans l'e- xemple 10, on effectue les réactions suivantes. (a) On fait réagir la 7-t-butyl-4-hydroxyquinoléine avec du formaldéhyde dans l'hydroxyde de sodium aqueux pour obtenir le nouveau composé, la 7-t-butyl-3-hydroxy- méthyl-4-hydroxyquinoléine, point de fusion > 300 . (b) On méthyle ce composé par ébullition sous re- flux avec du sulfate de diméthyle et du carbonate de po- tassium dans la 2-butanone. On obtient le nouveau composé, la 7-t-butyl-3-hydroxyméthyl-1méthyl-4-quinolone, point de fusion 146-149 (à partir de toluène:éther de pétrole de point d'ébullition 60-80 ). (c) On fait réagir ce composé avec du chlorure de thionyle pour obtenir le nouveau composé 3-chlorométhylé correspondant. On fait réagir ce composé avec du méthane thiolate de sodium dans le méthanol pour obtenir un pro- duit qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice, en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On obtient le nouveau composé, la 7-t-butyl-1-méthyl-3-méthylthiomé- thyl-4-quinolone, point de fusion 114-116 . (d) On oxyde ce sulfure avec une quantité équimo- laire d'acide 3-chloroperbenzoique pour obtenir le nouveau sulfoxyde, la 7-t-butyl-1-méthyl-3-méthylsulfinylméthyl-4- quinolone, point de fusion 166-168 (à partir d'acétate d'éthyle). (e) On oxyde le sulfure provenant de (c) avec 2 équivalents molaires d'acide 3chloroperbenzoique pour obtenir la nouvelle sulfone, la 7-t-butyl-1-méthyl-3- méthylsulfonylméthyl-4-quinolone, point de fusion 216-218 (à partir d'acétate d'éthyle). Le matériau de départ pour la préparation (a) est obtenu comme suit. On chauffe un mélange de 67,6 g de 3-t-butylaniline et d'éthoxyméthylène malonate de diéthyle sur le bain de vapeur pendant 3 heures, en recueillant l'éthanol formé par distillation. On dissout l'huile jaune résultante dans ml d'éther diphénylique et en 0,5 heure on ajoute à 800 ml d'éther diphénylique agité à 250-260 , l'éthanol formé étant recueJlli par distillation. On agite le mélange à 250-260 pendant 0,5 heure, puis on laisse refroidir à la température ambiante et on dilue avec un égal volume d'éther de pétrole (point d'ébullition 60-80 ). On re- cueille le précipité par filtration pour obtenir le nou- veau composé, le 7-t-butyl-4-hydroxyquinoléine-3-carbo- xylate d'éthyle, point de fusion 279-281 . On porte ce composé (92,0 g) à l'ébullition sous reflux avec 900 ml (à 10 % poids/volume) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium pendant 3 heures. On re- froidit le mélange et on acidifie avec de l'acide chlorhy- drique concentré. On recueille le précipité, on lave avec de l'eau et on sèche pour obtenir le nouveau composé, l'a- cide 7-t-butyl-4-hydroxyquinoléine-3-carboxylique, point de fusion 271 (décomposition). On décarboxyle ce composé (75 g) en l'ajoutant en 0,5 heure à 850 ml d'éther diphénylique à 2600. Après une autre heure à 260 , on refroidit le mélange à la tempéra- ture ambiante et on dilue avec un égal volume d'éther de pétrole (point d'ébullition 80-100O). On recueille le précipité, on sèche et on recristallise à partir d'alcool dénaturé industriel:eau pour obtenir le nouveau composé, la 7-t-butyl-4-hydroxyquinoléine, point de fusion 207-2090. EXEMPLE 24. A un mélange agité de 1,93 g de 4-hydroxy-3-méthyl- sulfonylméthylquinoléine, de 2,3 g de carbonate de potas- sium anhydre et de 80 ml de 2-butanone, on ajoute 2,93 g d'iodure d'éthyle. On porte le mélange à l'ébullition sous reflux pendant 24 heures et on évapore le solvant. On dilue le mélange avec 200 ml d'eau et on laisse pendant une nuit. On filtre le mélange et on évapore le filtrat à sec pour obtenir un solide blanc. On purifie par chromato- graphie en phase liquide sous haute pression sur du gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle:isopropanol 9:1 comme éluant à un débit d'écoulement de 200 ml/minute. On obtient le nouveau composé, le 1-éthyl-3-méthylsulfonyl- méthyl-4-quinolone, point de fusion 162-164 . EXEMPLE 25. (a) On agite un mélange de 5,0 g de 4-hydroxy-3- hydroxyméthylquinoléine, de 1,6 g de carbonate de potas- sium anhydre, de 2,6 ml de bromure de propyle et de 500 ml de 2-butanone et on porte à l'ébullition sous reflux pen- dant 18 heures, On ajoute encore 2 ml de bromure de pro- pyle et on porte le mélange à l'ébullition sous reflux pendant 23 heures. On évapore le solvant et on traite le résidu avec 100 ml d'eau, puis on rend basique avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 5 N. On extrait la solution avec 4 fois 100 ml de dichlorométhane. On sèche l'extrait et on évapore pour obtenir une huile. On triture cette huile avec de l'éther de pétrole:acétate d'éthyle:alcool dénaturé industriel 12:1:1 pour obtenir le nouveau compo- sé, la 3-hydroxyméthyl-1-propyl-4-quinolone, point de fu- sion 88-91 . D'une manière semblable à celle décrite dans l'e- xemple 10, on convertit successivement ce composé en les nouveaux composés suivants: (b) la 3-chlorométhyl-1-propyl-4-quinolone, point de fu- sion 125-127 , (c) la 3-méthylthiométhyl-1-propyl-4-quinolone, isolée sous forme d'une huile, (d) la 3-méthylsulfonylméthyl-1-propyl-4- quinolone, point de fusion 144-146 (à partir d'alcool dénaturé indus- triel). EXEMPLE 26. (a) On ajoute 14,2 g de 4-chloro-3-chlorométhylqui- noléine à une suspension agitée de 7,3 g de méthane sulfi- nate de sodium dans le diméthylformamide (150 ml) à la température ambiante. On agite le mélange pendant 14 heu- res à la température ambiante, puis pendant 0,5 heure à -100. On évapore la moitié du volume du solvant et on ajoute de l'eau au résidu. On recueille le produit solide résultant et on dissout dans le dichlorométhane. On sèche la solution, on filtre sur du charbon de bois et on éva- pore. On triture le solide résultant avec de l'éther de pétrole pour obtenir le nouveau composé, la 4-chloro-3- méthylsulfonylméthylquinoléine, point de fusion 202-204 . 32À (b) On ajoute ce composé (2,5 g) à du méthylate de sodium méthanolique(obtenu à partir de 0,25 g de sodium et de 50 ml de méthanol) et on porte le mélange à l'ébul- lition sous reflux pendant 2 heures. On ajoute encore du méthylate de sodium (obtenu à partir de 0,25 g de sodium et 5 ml de méthanol) et on porte le mélange à l'ébullition sons reflux pendant 4 heures. On laisse le mélange refroi- dir pendant une nuit, puis on dilue avec 100 ml d'eau. On recueille le résidu solide et on sèche pour obtenir la nou- velle 4-méthoxy-3-méthylsulfonylméthylquinoléine, point de fusion 151-154 . (c) On chauffe le composé ci-dessus (1,0 g) dans un bain d'huile à 160 (température de l'huile) pendant 1 heure. Après refroidissement à la température ambiante, on dissout le produit dans du méthanol bouillant. On filtre la solution chaude sur du charbon de bois et on laisse refroidir. On obtient le produit cristallin, la 1-méthyl- 3-méthylsulfonylméthyl-4-quinolone, point de fusion 200- 201 . EXEMPLE 27. (a) A une solution agitée de 5,0 g de 4-chloro-3- * méthylsulfonylméthyl-4-quinoléine dans 300 ml de dichloro- méthane, on ajoute 12,54 g de sulfate de diméthyle. On agite la solution à la température ambiante pendant 4 jours et on évapore à la moitié de son volume. On refroi- dit le mélange résultant pendant une nuit à 0-5 et on filtre pour obtenir le nouveau composé, le méthylsulfate de 4-chloro-l-méthyl-3méthylsulfonylméthylquinolinium, point de fusion 194-197 (décomposition). (b) On dissout ce composé (1,0 g) dans 75 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10 % et on maintient la solution à la température ambiante pendant minutes. Après isolement du produit par extraction avec du dichlorométhane et recristallisation dans le méthanol, on obtient la 1méthyl-3-méthylsulfonylméthyl-4-quinolone, point de fusion 202-204 . EXEMPLE 28. A une solution de 0,8 g de 3-acétoxyméthyl-l-mé- thyl-4-quinolone dans 15 ml d'acétone, on ajoute une solu- tion de 0,53 g de méthane sulfinate de sodium dans 10 ml d'eau. On porte le mélange à l'ébullition sous reflux pendant 4 heures. On évapore l'acétone du mélange, ce qui provoque la séparation d'un solide blanc qu'on recristal- lise dans l'alcool dénaturé industriel pour obtenir la l-méthyl-3méthylsulfonylméthyl-4-quinolone, point de fusion 195-197 . EXEMPLE 29. A une suspension agitée de 5,0 g de méthane sul- finate de sodium dans 70 ml de dimnéthylformamide anhydre à la température ambiante, on ajoute peu à peu en 1 minute 2,0 g de chlorhydrate de 3-chlorométhyl-l-méthyl-4-quino- lone. On agite le mélange à cette température pendant 16 heures, puis on évapore à sec. On triture le résidu avec ml d'eau, on filtre, on rend le filtrat basique avec de 1 'hydroxyde de sodium aqueux et on extrait avec 2 fois 50 ml de dichlorométhane. On sèche les extraits réunis sur du sul- fate de magnésium anhydre et on évapore afin d'obtenir la nouvelle 1méthyl-3-méthylsulfonylméthyl-4-quinolone, point de fusion 201-204 (à partir d'acétone). EXEMPLE 30. (a) D'une manière semblable à celle décrite dans l'exemple 18, on fait réagir la 4-hydroxyquinoléine avec du formaldéhyde aqueux à 40 % et du méthane thiol en pré- sence de triéthylamine pour obtenir la nouvelle 4-hydroxy- 3-méthylthiométhylquinoléine, point de fusion 196-197 (à partir d'isopropanol). (b) On ajoute goutte à goutte une solution de 3,92 g d'acide 3chloroperbenzoique (à 85 %) dans 100 ml de dichlorométhane à une suspension agitée de 4,4 g de 4-hydroxy-3-méthylthiométhylquinoléine dans 200 ml du même solvant à 0-5 . A la solution résultante, on ajoute 500 ml d'éther et on recueille la nouvelle 4-hydroxy-3-méthylsul- finylméthylquinoléine précipitée qu'on utilise sans autre purification. (c) A une solution agitée de 4,4 g de 4-hydroxy- 3-méthylsulfinylméthylquinoléine et de 1,68 g d'hydroxyde de potassium dans 20 ml d'eau à 0-5 , on ajoute 2,52 g de sulfate de diméthyle. On agite la solution à la tempéra- ture ambiante pendant 30 minutes, puis on neutralise avec de l'acide chlorhydrique aqueux 5 N. On triture le solide collant résultant avec de l'alcool dénaturé industriel pour obtenir un produit solide. On purifie le produit par chromatographie en phase liquide sous haute pression sur du gel de silice en éluant avec de l'isopropanol:dichloro- méthane 95:5 à un débit d'écoulement de 200 ml/minute. Ce procédé donne la nouvelle 1-méthyl-3-méthylsulfinylméthyl- 4-quinolone, point de fusion 94-960. EXEMPLE 31. (a) On agite un mélange de 2,9 g de 4-hydroxyquino- léine, 8,16 g de méthane sulfinate de sodium, 4,5 ml de formaldéhyde aqueux à 40 % et 70 ml d'eau à 95-100 pendant 24 heures. On ajoute encore 5 ml de formaldéhyde et on agite le mélange à 95-100O pendant encore 24 heures. On refroidit le mélange et on filtre pour obtenir la nouvelle 4-hydroxy-3-méthylsulfonylméthylquinoléine, point de fu- sion 280-282 (à partir d'alcool dénaturé industriel:eau). (b) A une solution agitée de 1,9 g de 4-hydroxy- 3-méthylsulfonylméthylquinoléine, et de 1,4 g d'hydroxyde de potassium dans 20 ml d'eau à 5 , on ajoute 3,0 ml de sulfate de diméthyle. On agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures, puis on filtre pour obtenir la nouvelle 2-méthyl-3-méthylsulfonylméthyl-4-quinoléine, point de fusion 204-205 (à partir d'acétone). EXEMPLE 32. Pour préparer des gélules, un mélange de parties égales en poids de 1-méthyl-3-méthylsulfonylméthyl-4-qui- nolone et de phosphate de calcium est placé dans des gé- lules de gélatine dure, chaque gélule contenant 10 mg d'ingrédient actif. EXEMPLE 33. Pour préparer des comprimés, on granule le mélange sec suivant et on le comprime dans une machine à comprimés pour obtenir des comprimés contenant 10 mg d'ingrédient actif. Parties en poids Composé actif: 10 Lactose: 5 Phosphate de calcium: 5 Amidon de mais: 5 EXEMPLE 34. Pour préparer des gélules, un mélange de parties égales en poids de 7-chloro-1-méthyl-3-méthylsulfinylmé- thyl-4-quinolone et de phosphate de calcium est enrobé dans des gélules de gélatine dure, chaque gélule contenant mg d'ingrédient actif. EXEMPLE 35. Pour la préparation de gélules, un mélange de par- ties égales en poids de 7-chloro-1-méthyl-3-méthylsulfonyl- méthyl-4-quinolone et de phosphate de calcium est placé dans des gélules de gélatine dure, chaque gélule contenant mg d'ingrédient actif. EXEMPLE 36. On prépare des comprimés avec les ingrédients sui- vants. Parties en poids Composé actif: 10,0 Lactose: 78,5 Polyvinylpyrrolidone: 5,0 Amidon de mais: 15,0 Stéarate de magnésium: 1,5 On mélange le composé actif, le lactose et une partie de l'amidon et on granule avec une solution de la polyvinylpyrrolidone dans l'éthanol. On mélange le granu- lat avec le stéarate de magnésium et le reste de l'amidon et on comprime le mélange dans une machine à comprimés pour obtenir des comprimés contenant 10 mg d'ingrédient actif. EXEMPLE 37. Selon le procédé de l'exemple 36, on prépare des comprimés contenant chacun 10 mg de 7-éthyl-1-méthyl-3- méthylsulfonylméthyl-4-quinolone. Les comprimés sont en- duits d'un revêtement entérique d'une manière classique en utilisant une solution à 20 % d'acéto-phtalate de cel- lulose et à 3 % de phtalate de diéthyle dans l'éthanol: dichlorométhane 1:1. EXEMPLE 38. Pour préparer des suppositoires, on incorpore 15 parties en poids du composé actif dans 1300 parties en poids d'une base de suppositoire au triglycéride et on forme le mélange en suppositoires contenant chacun 15 mg de composé actif. EXEMPLE 39. On prépare des comprimés tel que décrit dans l'e- xemple 36 en utilisant les quinolones suivantes comme com- posé actif. (a) la 1-méthyl-3-méthylsulfonylméthyl-4-quinolone; (b) la 7-chloro-1méthyl-3-méthylsulfonylméthyl-4-quinolone; (c) la 7-fluoro-1-méthyl-3méthylsulfonylméthyl-4-quinolone; (d) la 1,7-diméthyl-3-méthylsulfonylméthyl-4-quinolone. REVENDICATIONS 1. Quinolones de formule générale: o i CH2S(O)nCH3 R3 j I R1 dans laquelle n est O, 1 ou 2; R1 est un radical alkyle inférieur; et R3 est l'hydrogène, un radical alkyle infé- rieur, méthoxy ou méthylthio, un halogène ou un groupe trifluorométhyle. 2. Quinolones selon la revendication 1, caractéri- sées en ce que R1 est un radical méthyle. 3. Quinolones selon la revendication 2, caractéri- sées en ce que: (a) n est O et R3 est un substituant 7-chloro, ou (b) n est 1 et R3 est un substituant 7-chloro ou 7-bromo ou 7-trifluorométhyle, ou (c) n est 2 et R3 est l'hydrogène ou un substituant 7-chloro, 7-fluoro, 7-trifluorométhyle, 7-mé- thyle ou 6-fluoro. 4. l-méthyl-3-méthylsulfonylméthyl-4-quinolone. 5. 7-chloro-l-méthyl-3-méthylsulfonylméthyl-4- quinolone. 6. 7-fluoro-l-méthyl-3-méthylsulfonylméthyl-4- quinolone. 7. 1,7-diméthyl-3-méthylsulfonylméthyl-4-quino- lone. 8. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle comprend une quinolone de la formule générale dé- finie à la revendication 1 avec un véhicule pharmaceutique- ment acceptable. 9. Composition thérapeutique selon la revendica- tion 8, caractérisée en ce que la quinolone est telle que définie à la revendication 3. 10. Composition thérapeutique selon la revendica- tion 8 ou 9, sous forme de dose unitaire. 11. Composition thérapeutique selon la revendica- tion 10, sous la forme de comprimés, de gélules ou de suppositoires. 12. Compositions thérapeutiques selon l'une quel- conque des revendications 8, 10 et 11, caractérisées en ce que la quinolone est la 1-méthyl-3-méthylsulfonylmé- thyl-4-quinolone. 13. Procédé de préparation d'une quinolone de la formule générale définie à la revendication 1, dans la- quelle n est 0 ou 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale: 0 R3 1 CH-X R1 dans laquelle R1 et R3 sont tels que définis à la revendi- cation 1 et X est un groupe éliminable, avec l'anion mé- thane thiolate ou l'anion méthane sulfinate. 14. Procédé de préparation d'une quinolone de la formule générale définie à la revendication 1, dans la- quelle n est 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on oxyde une quinolone de la formule générale définie à la revendica- tion 1 dans laquelle n est O ou 1. 15. Procédé de préparation d'une quinolone de la formule générale définie à la revendication 1, dans la- quelle n est 2, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un sel de quinolinium de formule générale: z 3R._ CH2SO2CH3 R.. I'Y A A dans laquelle R1 et R3 sont tels que définis à la reven- dication 1, Z est un groupe éliminable et A est un anion. 16. Procédé de préparation d'une quinolone de la formule générale définie à la revendication 1, dans la- quelle n est 2, caractérisé en ce qu'on effectue un réar- rangement thermique d'un composé de formule générale: OR1 3/ R3 dans laquelle R1 et R3 sont tels que définis à la revendi- cation 1. 17. Procédé de préparation d'une quinolone de la formule générale définie dans la revendication 1, dans la- quelle n est 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on alkyle un composé de formule générale: OH 3 R CH2S(O)nCH3 dans laquelle R3 est tel que défini à la revendication 1 et n est 1 ou 2.