Brevet FR2492663A1 — publié le 19820430

PRODUIT MEDICAMENTEUX REGULATEUR DU T-SYSTEME DE L'IMMUNITE ET SON PROCEDE DE PREPARATION. La présente invention concerne le domaine médical. Elle se rapporte plus particulièrement a l'immunopharmacologie, et plus précisément à un produit médicamenteux ou médicament régulateur du T-système de l'immunité ainsi qu'au procedé de préparation de ce produit médicamenteux ou médicament. Le produit médicamenteux selon l'invention trouve une large application dans le traitement des états immuno-déficitaires primaires et secondaires. Ce produit médicamenteux favorise la régénération de I'immuno-homoéostase de l'organisme et exerce une action régulatrice sur le système immun ainsi que sur le système hématopolétique. Cela concerne, en premier lieu, les T-lymphocytes et le rétablissement de l'équilibre de diverses subpopulations du T-systeme de l'immunité; le produit exerce, en fait, une influence indirecte sur le B-système de l'immunite. Le produit médicamenteux selon l'invention trouve une application clinique pour eliminer les perturbations de la fonction du T-système de l'immunité.Cela se rapporte notamment aux désordres bien connus du système immun resultant de diverses tumeurs, a la pathologie immuno-déficitaire congénitale (par exemple, avec manifestation du syndrome Louis Bar), à l'infection virale aiguë (par exemple Herpes Zoster) et certaines autres aFfections avec perturbation du statut immun, par exemple, le psoriasis et la lupo-erythemato-viscerite maligne. Les premières tentatives aux fins de retablir le système de l'immunité en cas d'états immuno-deficitaires primaires et secondaires ont été faites par transplantation du thymus embryonnaire ou néonatal, du thymus en bloc avec le sternum (Ju.M.Lopukhin, Ju.I.Morozov, R.V.Petrov: ''Problellies actuels de la transplantation des organes", Moscou, 1974, p. 286/302). Chez les malades atteints d'ataxie-télangiectasie (syndrome Louis-Bar), affection génésique due a la fonction troublée des T-cellules et a l'absence des immunoglobulines A et E (IgA, IGE), la transplantation du thymus provoque une génération partielle de l'immuno-competence et une dynamique clinique positive. Cependant, plusieurs composés biochimiques sont introduits dans l'organisme avec le tissu du thymus implanté dont une partie peut être toxique pour le récipient. La vascularité insuffisante, le conflit immunologique sont la cause d'une destruction rapide du transplant. Au cours de la transplantation du thymus, il est impossible de doser le principe actif administré dans l'organisme du malade. C'est pourquoi, l'effet thérapeutique après la transplantation du thymus est de courte durée et n'est pas toujours marqué.Toutes les circonstances sus-mentionnées stimulent l'intérêt du développement de préparations à partir du thymus ou d'autres organes, qui doivent posséder une activité biologique beaucoup plus élevée, un large spectre d'action thérapeutique à l'égard des états immuno-déficitaires primaires et secondaires provoqués par diverses actions du milieu ambiant, par néoformations malignes, préparations qui ne sont pas dotées des propriétés immunogènes et ne provoquent pas de complications après administration. Au cours de l'étude du-produit médicamenteux isolé à partir du thymus, il a été établi que son activité biologique est due à une protéine ayant une masse moléculaire de 12 600 daltons. Le procedé de préparation du produit médicamenteux implique l'homogénéisation du tissu du thymus dans le NaCl, l'élimination du précipité a partir de l'homogénéisat et des protéines thermolabiles à partir de la solution, la précipitation des protéines et des peptides dans la solution, la dissolution des proteines et des peptides précites, le relargage des peptides, la dissolution du precipité de peptides, le dessalement des peptides isolés et la lyophilisation de ces derniers (A.L.Goldstein, A.Guha, et al., Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 69, p.1800, 1972). Les etudes ultérieures ont montre que la protéine se compose d'une série de polypeptides à masse moléculaire inférieure à 1 000 daltons (Hopper J.A., McDaniel M.C. et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 249, p.125, 1975). Certains polypeptides ont été identifiés par électrophorèse par disque sur gel de polyacrylamide et focalisation isoélectrique en ampholytes. La fraction de la thymosine biologiquement active (Ve fraction) présente plus de 20 composants à masse moléculaire de 1 000 à 15 000 daltons. Signalons que certaines fractions polypeptidiques du produit médicamenteux du thymus ou leur combinaison sont dotées d'une activité biologique qui se révèledifférente dans les tests immunologiques in vivo et in vitro. Ainsi, l'alpha-thymosine à masse moléculaire de 3108 et à pH=4,2 est dotée d'une activité plus élevée dans le test d'inhibition de la migration des lymphocytes (Low T.L.K., Goldstein A.L.In: "The year in Hematology", R.Silber, J.Lobuc, A.S.Gordon et al., p.281/319, Plenum Publishing, New-York, 1978). D'autres peptides obtenus à partir du thymus, par exemple les peptides ss3 et ssl, induisent la synthèse de la désoxynucléotidiltransférase terminale dans les précurseurs des T-cellules. Un nombre de polypeptides du thymus, par exemple la'peptide ssl, est entierement identique aux peptides biologiquement actifs résultant d'autres organes, en particulier à l'ubiquitine (Brevet des Etats-Unis d'Amérique No. 4 002 602, 1977). L'ubiquitine est capable de provoquer l'expression de T- et B-marqueurs in vitre par activation du cycle adénylate cyclasique et d'exercer une influence sur les recepteurs ss-adrénergiques. On connaît également un facteur thymique humoral capable d'induire les cellules inulluno-competentes sn Vïtrn suivant la sensibilité des cellules à rosettes (formant la rosette) a l'azathioprine. La masse moléculaire du facteur humoral est d'environ 56 700 daltons; dans les fractions à masse moléculaire inférieure, on n'a décelé que des traces de l'activité biologique (White A.; In: "Biochemical Action of Hormons", (G.Lidunk, ed., vol. 7, Academic Press, N.Y. 1979). Ainsi, les peptides, les polypeptides et les protéines du thymus ont une tres large héterogénéité tant par la dimension des molécules que par leurs proprietés biologiques. Il est évident que le produit médicamenteux à base de peptides ayant une action efficace doit renfermer des molécules à masse moléculaire déterminée et à activité biologique assez élevee. Dans ce cas, la composition unique des peptides détermine l'amplitude et l'efficacite de leur action thérapeutique. On peut en principe augmenter l'activité biologique des peptides par une purification complémentaire, ou par leur modification chimique ou enzymatique.Des tentatives aux fins d'appliquer en clinique des medicaments contenant des peptides pour la stimulation du T-système de l'immunité ont déjà été faites sur des malades souffrant d'états immuno-déficitaires primaires et secondaires. Dans le cas du statut immuno-déficitaire primaire (hypoplasie du thyrnus), l'état général du malade s'améliore après administration d'un médicament contenant les polypeptides du thymus. Cependant, l'état du malade immédiatement après la fin de l'immunothérapie s'aggrave brusquement (Goldstein A.L., Wara D.W. et al.: Transplant. Proc. V. 7, p.681/686, 1975). L'emploi du médicament contenant des polypeptides (Ve fraction du thymus) en cas d'états immuno-deficitaires secondaires, provoqués par les tumeurs malignes, n'a donné d'effet positif que chez 5 malades sur 32 malades traités atteint de leucémie. L'état général d'un malade atteint de chorioépithélioma s'est en fait aggravé (Shafer L.A., Goldstein A.L. et al.: Ann. N.Y. Acad. Sci., V.277, p.609/620, 1976). Il est à noter que le médicament contenant les polypeptides (Ve fraction) est prescrit à des doses excessivement élevées, à raison de 400 mg/m2/jour, généralement pendant 21 jours. On n'a pas noté de dynamique positive dans le statut immunologique chez des malades présentant des états immuno-déficitaires combinés graves (Astaldi A., Astaldi G.C.B. et al.; Cancer Treat. Rep.62, p.1779, 1978). Ainsi, la création d'un medicament à base de polypeptides thérapeutiquement plus efficaces à l'égard des immuno-déficits primaires et secondaires est-il un problème actuel de la médecine. La présente invention se propose de mettre au point un produit médicamenteux régulateur du'T-ssteme de l'immunité, possédant une activite thérapeutique plus élevée et ne présentant ni immunogénéité ni pyrogénéité. Le but de la présente invention est de rechercher un produit médicamenteux à base de polypeptides qui possede une activité thérapeutique élevée et ne présente ni immunogénéité ni pyrogénéité. Le problème ainsi posé a été résolu par mise au point d'un produit médicamenteux régulateur du T-système de l'immunité qui, conformément à l'invention, est caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif des peptides ayant une masse moléculaire de l'ordre de 1 500 à 6 000 daltons, présentant un maximum dans le spectre d'adsorption ultraviolet pour 208 et 275 nm et une mobilite électrophorétaque, dans un gel, à l'égard du bleu de bromophénol pour: 0,062-0,102; 0,156-09236; 0,354-0,37; 0,382-0,422; 0,432-0,472, 0,485-0,545; 0,850-0,930, et en ce qu'il contient en outre un excipient pharmaceutiquement acceptable. Le produit médicamenteux régulateur du T-système de l'immunité est dans la suite appelé "T-activine". L'excipient pour le produit médicamenteux nommé est la solution physiologique. La solution physiologique est une solution a 0,14M de NaCl. La teneur en principe actif du produit médicamenteux revendiqué constitue 100-200 mcg/ml injecte. Le produit médicamenteux selon l'invention presente une activité immunostimulatrice spécifique à l'égard des T-lymphocytes in vitra. Dans le test de restitution de la sensibilité des T-cellules à rosettes (formant les rosettes) envers l'azathioprine, le produit manifeste une activité a la dose de 1 mcg/3x106 lymphocytes. Le produit médicamenteux possède une action régulatrice du T-système de l'immunité lors de ses désordres chez des malades ayant des néoformations malignes, le psoriasis et certàines autres affections. L'action régulatrice de la T-activine se manifeste par la normalisation de la quantité et de l'équilibre des populations des T-lymphocytes en cas d'activité diminuée ou -élevée chez les malades. Le produit exerce une action lytique sur le tissu néoplasique primaire et les métastases. Il potentialise la polychimiotherapie spécifique, permet de réaliser la radiothérapie locale des tumeurs. La T-activine provoque une régénération stable et prolongée de la T-imnwnité chez les malades ayant des désordres du système immun dûs à l'état immuno-déficitaire primaire ou secondaire et exerce une action thérapeutique marquée dans le cas du syndrome de Lois-Barr, ainsi que du psoriasis. En outre, le produit médicamenteux abolit les symptômes d'in- toxication, normalise la température du corps et le statut neurologique pour toutes les formes des affections citées. Le produit médicamenteux ne provoque ni complications, effet pyrogène ou apparition des anticorps spécifiques ni idiosyncrasie. Le procédé de préparation du produit médicamenteux régulateur du T-système de l'immunité comprend les étapes suivantes: 1 - Homogénéisation du tissu du thymus dans NaCl 2 - Elimination du précipité formé à partir du produit de l'homogénéisation 3 - Elimination des proteines thermolabiles à partir de la solution 4 - Précipitation des protéines et des peptides dans la solution s - Dissolution des protéines et des peptides précipites 6 - Relargage des peptides 7 - Dissolution du précipité de peptides 8 - Dessalage des peptides et leur lyophilisation et est caractérisé, conformement à l'invention, en ce que: 9 - après l'étape (1), le produit de l'homogénéisation est maintenu à une température de 2 à 60C, pendant 12 à 16 heures, 10 - on effectue le relargage des peptides en trois étapes: une première étape: dans une solution à 20-30% de la saturation en sulfate d'ammonium, à un pH de 6,9-751 une deuxième étape: dans une solution à 40-55% de la saturation en sulfate d'ammonium, à un pH de 3,9-4,1 et une troisième etape: dans une solution à 45-552 de la saturation en sulfate d'ammonium, à un pH de 4,5-6,0; 11- on soumet la solution de peptides après l'étape (7), à une ultra filtration à travers une membrane ayant une limite nominale de rétention de 12 000 à 30 000 daltons suivant les proteines globu laires, et 12 - on soumet à la chromatographie l'ultrafiltrat obtenu en isolant les peptides ayant une niasse moleculaire de 1 500 à 6 000 daltons dans une solution tampon, à un pH de 6,8-8,2 et à une force ionique de 0,1 à 0,4M et après l'étape (8); 13 - on mélange les peptides avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. TABLEAU I Rétablissement des cellules a rosettes avec la T-activine in vitro % de T-cellules à rosettes dans Le sang périphérique NO de Diagnose APRES malade AVANT traitement avec La traitement T-attivine (1 meg sur 2x105 lymphocytes) 1 lymphosarcome 22 46 2 lymphosarcome 34 55 3 lymphosarcome 30 56 4 lymphosarcome 16 37 5 lymphogranulomatose 34 67 6 lymphogranulomatose 54 83 7 lymphogranulomatose 41 80 8 lymphogranulomatose 42 73 9 leucemie lymphoide chroniqu 44 70 10 psoriasis 42 51 11 psoriasis 42 59 12 psoriasis 12 60 13 psoriasis 23 59 Il est désirable de conduire le relargage dans l'étape (10) à une teneur en protéines et en peptides de 15 à 25 mg/ml de la solution. On parvient alors à un rendement plus complet en peptides biologiquement actifs. Il est avantageux de maintenir le produit de l'homogénéisation dans l'étape (2) tel que le rapport des phases solide et liquide soit égal à 1/3, et de réaliser la chromatographie sur gel des peptides dans l'étape (12) dans une solution tampon contenant KCl ou NaCl. Le produit médicamenteux selon l'invention, consistant en T-activine, est doté d'une activité immuno-stimulatrice élevée à l'égard de T-lymphocytes in vitro. Dans le test d'inhibition de la formation spontanée de rosettes à l'azathioprine, son action est perçue à la dose de 1 mcg sur 3X106 de lymphocytes. Le produit possède la faculté de rétablir la formation de T-rosettes en cas de désordres du système immun, y compris le cas des affections oncologiques et autres affections. Après le traitement des lymphocytes des maladies oncologiques et autres maladies à l'aide du produit médicamenteux selon l'invention, on observe in vitre la normalisation de la teneur en T-cellules à rosettes (formant les rosettes) (cf. le Tableau I, ci-avant). 1 La faculté de régénérer la réponse immunologique chez les animaux sous l'action de la T-activine résulte des données expérimentales obtenues sur les souris hymectomisées et les souris présentant une aplasie du thymus. Les souris thymectomisées acquièrent sous l'action du produit médicamenteux la faculté de former les cellules à rosettes dans divers délais après élimination du thymus. Les données relatives aux tests de détermination de l'influence de la T-activine à la dose de 40 mcg/m , 5, 35 et 245 jours après la thymectomie sur la réponse immune de souris thymectomisées aux érythrocytes du mouton (cellules à rosettes) sont représentées sur le graphique I, sur lequel sur l'axe des abscisses sont données les quantités de cellules à rose-ttes dans 103 de cellules noyaux de la rate, et sur l'axe des ordonnées, les délais (jours) apres la thymectomie;; désigne l'introduction des érythrocytes aux animaux thymectomisés normaux; désigne l'introduction des érythrocytes aux animaux thymectomisés; désigne l'introduction des érythrocytes avec administration de La T-activine aux animaux thymectomisés. On voit sur le graphique I que le rétablissement de la formation des rosettes de T-cellules jusqu'aux valeurs normales est noté chez les animaux 245 jours auprès la thymectomie, c'est-à-dire même pendant la période de vieillissement physiologique de l'organisme. L'influence indirecte, à travers le système T-immun, de la T-activine sur le système B-immun apres immunisation des souris "Nude" avec les érythrocytes du mouton, d'après le test des cellules formant les anticorps, est montrée sur le graphique 2, où sur l'axe des abscisses est désignée la quantité de cellules formant les anticorps sur 106 cellules à noyaux; désigne l'immunisation avec les érythrocytes du mouton, désigne l'immunisation avec Les érythrocytes du mouton avec L'adminis tration de la T-activine. On constate que sous l'action de la T-activine, les souris de la race "nude" acquièrent une reponse normale immunologique à l'antigene-T, dépendant notamment des érythrocytes du mouton, et qu'il se forme des cellules à anticorps spécifiques. Les résultats obtenus montrent une action régulatrice de la T-activine sur le système immun de l'organisme. Le produit médicamenteux n'exerce une action spécifique que sur les organes du système immun: le thymus, les noeuds lymphatiques et la rate. Après administration de la T-activine9 on observe dans ces organes une stimulation de la prolifération des cellules lymphoides et de la synthèse de l'acide désoxynucleique. D'après les données de la microscopie à lumière, on ne note pas de modifications morphologiques dans d'autres organes: foie, reins, coeur, paroi intestinale, poumons, moelle épinière et encéphale. Le produit médicamenteux n'est pas toxique et ne modifie pas les fonctions physiologiques du système nerveux, de la respirationD de la circulation en doses depassant de 100 fois la dose thérapeutique La T-activine ne provoque pas de désordres de l'hématopoése et de la composition des cellules du sang périphérique chez les animaux sains, ainsi que cela résulte des données consignées dans les Tableaux II (a, b, c) et T.III (a et b) ci-après. La propriété la plus importante de la T-activine est son effet positifinvivo à l'égard de la normalisation des indices du système T-immun et son action indirecte sur le système B-immun de l'organisme en cas de divers états pathologiques, ainsi que son action thérapeutique directe en cas d'etats immuno-déficitaires primaires: par exemple I'ataxie-télangiectasie (syndrome de Lois-Barr) et, en cas d'états immuno-déficitaires secondaires, y compris des tumeurs malignes, notamment lymphogranulomatose, lymphosarcome, rétino-bl astome, etc. Lors de l'évaluation du statut immunologique chez des malades presentant des états immuno-déficitaires primaires, on a noté des désordres fonctionnels de T- et B-systèmes, se manifestant par diminution de la faculté des T-lymphocytes à la blast-transformation, et par abaissement de la quantité d'immunoglobulines sériques A(IgA). Les données sont représentées dans le Tableau IV, également ci-après. COMPOSITION ERYTHROCYTAIRE DU SANG PERIPHERIQUE DES ANIMAUX EXPERIMENTAUX TABLEAU IIa une semaine après administration de La T-activine Contrôle Dose Dose 20 fois Indices @@@@@@@@@ thérapeutique multipliée M + m M T m n @p :p M + m ::p Hémuglobine g/% 12,0#0,57 11,70#0,15 > 0,02 11,1#0,5 > 0,1 Erythrocytes mln/ l 4,2#0,21 5,9#0,16 6,0#0,38 Indice de coloration 0,86#0,02 0,54#0,01 0,54#0,01 > 0,001 TABLEAU IIb .. deux semaines après administration de La T-activine Témoin Dose Dose 20 fois Indices thérapeutique multipliée M # m M # m p M # m p Hémoglobine g/% 12,0#0,57 13,9#1,10 0,01 14,1#0,40 0,001 Erythrocytes mln/ l 4,0#0,21 6,2#0,16 0,001 6,3#0,38 0,001 Indice de coloration 0,86#0,02 0,7#0,02 0,001 0,75#0,03 0,001 TABLEAU lic "e un an après administration de la T-activine Dose Témoin thérapeutique Indices M # m M # m p Hémoglobine g/% 15,2 # 0,66 15,5 # 0,75 0,2 Erythocytes mln/ l 6,2 # 0,28 6,7 # 0,2 0,1 Indice de coloration 0,84 # 0,04 0,78 # 0,02 0,1 TABLEAU IIIa * Composition Leucoytaire du sang péiphérique des animaux expérimentaux après administration de la dose thérapeutique et de la dose 20 fois multipliée de T-activine 14 jours après introduction de la préparation Témoin Dose thérapeutique Dose 20 fois multipliée Indices M # m M # m p M # m p Leutocytes 10 en l 4,7 # 0,3 4,95 # 0,27 0,2 4,64 # 0,12 0,2 Eosinophiles, % 3,0 # 0,8 0,50 # 0,2 0,01 0,50 # 0,2 0,01 Neutrophiles non-segmentés, % 1,5 # 0,3 3,50 # 1,3 0,1 3,50 + 0,4 0,01 Neutrophiles segmentés, % 14,0 # 2,6 18,50 # 2,7 0,1 13,25 + 3,6 0,05 Lymphocytes, % 76,5 # 3,2 74,0 # 2,5 0,05 81,0 + 4,2 0,05 Monocytes, % 5,0 # 1,1 3,5 # 1,1 0,05 1,75 # 0,2 0,05 Indice de déviation du noyau des neutrophiles 0,1 # 0,01 0,19 # 0,13 0,05 0,26 # 0,08 0,05 TABLEAU IIIb * Composition leucocytaire du sang périphérique des animaux expérimentaux après administration de la dose thérapeutique et d'un dose 20 fois multipliée de T-activine un an après introduction du produit médicamenteux Témoin Dose thérapeutique Dose 20 fois multipliée M#m M#m p M # m p Leucocytes, 10 en l 4,7 # 0,3 4,10 # 0,25 0,1 3,9 # 0,3 0,1 Eosinophiles, en % 3,0 # 0,8 1,50 # 0,2 0,02 1,8 # 0,2 0,02 Neutrophiles non-segmentés, en % 1,5 # 0,3 2,90 # 0,5 0,02 3,1 # 0,5 0,02 Neutrophiles segmentés, % 14,0 # 2,6 17,10 # 1,1 0,02 18,3 # 2,1 0,03 Lymphocytes, % 76,5 # 3,2 79,10 # 2,3 0,1 69,1 # 3,4 0,1 Monocytes, % 5,0 # 1,1 3,40 # 0,6 0,1 4,5 # 0,5 0,1 Indice de déviation du noyau des neutrophiles 0,1 # 0,01 0,15 # 0,05 0,2 0,13 # 0,03 0,2 TABLEAU IV * Dynamique de la modification de la concentration en immunoglobulines sériques (en mg/%) chez les enfants présentant le syndrome de Lois-Barr AVANT i@@unothérapie APRES immunothérapie APRES immunothérapie (7ème jour) (14ème jour) N i m m u n o g l o b u l i n e s IgA IgG IgM IgA IgG IgM IgA IgG IgM n o r m e 50-200 950-1980 70-200 1 45 350 49 74 330 505 82 560 103 2 110 1680 280 190 2460 500 48 2250 360 3 56 960 70 - - - 38 1030 140 4 - 1260 250 - - - - - 5 74 1140 90 8 1500 250 16 1350 350 6 58 690 250 - - - - - moyenne 69 # 23 964 # 444 146 # 93 - - - 46 # 27 1297 # 198 238 # 133 Comme on peut le voir sur le TabLeau IV, ci-avant, après administration du produit médicamenteux pendant 7 jours, on note une tendance à la restitution de l'activité fonctionnelle des T-lymphocytes dans le test de réaction de la blast-transformation. La quantité d'immunoglobulines sériques IgA, G, M, a augmenté, ce qui indique une stimulation indirecte du B-système de l'immu- nité. L'effet clinique survient 3 jours après administration du produit et s'exprime par la dynamique positive du syndrome de comportement acinétique rigide et hypercinetique, par le rétablissement de la vitesse de propagation de l'impulsion dans les fibres nerveuses et par l'augmentation de 1,5-2 fois de la force des contractions musculaires. Au cours de l'estimation du statut immunologique chez les malades souffrant de la lymphogranulomatose avec état immuno-déficitaire secondaire, on note des désordres quantitatifs et fonctionnels du T-système de l'immunité. Le Tableau V ci-après, resume les données montrant la diminution de la teneur absolue en T-lymphocytes et de leur activité fonctionnelle dans le test de la blast-transformation avec la phyto-hémagglutinine (PhGA). Ainsi qu'il ressort alors de la teneur en IgA, IgG, IgM, des désordres fonctionnels du B-systeme ne sont pas observés. [Cf. Tableau V (a et b)J. On constate après administration de la T-activine, le rétablissement de la teneur absolue en T-lymphocytes. Dans le groupe de malades ayant une teneur diminuée en T cellules à rosettes, on observe que l'index se rétablit jusqu'à la norme. L'activité fonctionnelle s'est également rétablie aux niveaux normaux. Les données obtenues indquent l'action régulatrice de la T-activine à l'égard de l'immunité cellulaire. Les données sont représentées dans le Tableau VI (a et b) . également ci-après. TABLEAU Va * Caractéristiques clinico-immunologiques des enfants avec la lymphogranulomatose (LMG) avant l'immunothérapie N du malade et Stade Nombre % Nombre Variante histologique absent de de E-cellules absent de de LGM lymphocytes à rosette T-lymphocytes son âge (an) plus de 1500 65 plus de 1000 Normes 1 2 3 4 5 6 1 7 II Aa variante cellulaire mélangée 726 29 211 2 6 III Ab " " " 1300 30 390 3 3 II Bb " " " 1080 36 388 4 3,5 III Ab " " " 2940 32 940 5 7 III Ab " " " 1480 25 370 6 3,5 II Ab " " " 875 46 402 7 13 III Bb " " " 1533 46 720 8 7 III Ab " " " 2394 46 1110 9 8 II Bb " " " 1495 52 748 10 7 III Bb prédominance lymphïde 2490 60 1494 11 7 II Ab variante cellulaire mélangée 2223 40 889 12 9 II Bb variante cellulaire mélangée 2070 41 848 13 4 III Ab variante cellulaire mélangée 1330 68 904 TABLEAU Vb Réaction de blast-transformation Concentration en immoglobulines sériques avec phHA (mg/%) X EAC * A M G fond phHA** indice plus de 40 10 - 30 50 - 200 70 - 200 950 - 1980 7 8 9 10 11 12 13 424 18 869 30,3 40 195 40 950 346 14 355 41,4 20 320 160 2 100 115 3 350 291,0 24 28 208 220 1 400 152 1 357 9,0 20 150 90 1 520 130 2 352 18,0 30 116 60 1 320 22 376 160 2 000 80 2 527 31,3 23 125 135 1 050 439 9 810 22,3 25 5,7 30 210 120 1 680 286 6 830 23 25 62 70 1 500 14 585 16 773 28,6 37 72 130 1 380 * EAC = cellules formant B-rosettes ** phHA = phytohémoglutinine TABLEAU VIa * Caractéristiques clinoco-immunologiques des enfants présentant la ly lymphogranulomatose N du malade et Stade Nombre % Nombre Variante histologique absent de de E-cellules absent de son âge (an) de LGM lymphocytes à rosette T-lymphocytes Norme plus de 1500 65 plus de 1000 1 2 3 4 65 6 1 7 II Aa variante cellulaire mélangée 1178 66 777 2 6 III Ab " " " 1316 65 855 3 3 II Bb " " " 1566 67 1049 4 3,5 III Ab " " " 2288 68 1556 5 7 III Ab " " " 1184 68 805 6 3,5 II Ab " " " 2544 68 1248 7 13 III Bb " " " 1540 72 1108 8 7 III Ab " " " 1591 68 1081 9 8 II Bb " " " 1664 64 1064 10 III Bb prédominance lymphoide 3180 55 1749 11 7 II Ab variante cellulaire mélangée 1071 67 717 12 9 IV Bb " " " 1040 13 4 III Ab " " " 1308 54 707 TABLEAU VIb Réaction de blast-transformation Concenration en immoglobulines sériques avec phHA (mg/%) % EAC fond phHA indice E M G plus de 40 10 - 30 50 - 200 70 - 200 950 - 1980 7 8 9 10 11 12 13 149 23 965 160 26 200 60 860 375 19 962 55 22 400 270 2 500 184 8 720 29 19 107 28 210 144 1 680 714 66 282 92 23 135 90 1 120 248 8 437 34 35 120 120 1 740 330 4 900 14 25 210 310 1 440 308 9 512 30 48 90 85 1 200 200 7 545 38 19 50 30 480 420 17 902 47 20 320 80 1 440 273 17 046 62 20 280 500 200 1513 34 433 22 40 45 70 1 050 Une propriété particulièrement importante du produit médicamenteux est son action thérapeutique à l'égard des affections oncologiques sur le fond des états immuno-déficitaires chez des malades.L'action thérapeutique optimale se révèle après administration du produit médicamenteux par injections à une dose journalière de 20 à 40 mcg/l m2 de la surface du corps. Chez les malades atteints de néoformations malignes avec intoxication spécifique, on observe alors, même au premier jour, la normalisation de la température, l'amélioration de l'état général, et de l'appétit. Sur le fond de 1 'immunothérapie avec la T-activine chez les enfants souffrant de la lymphogranulomatose au stade de généralisation du processus (II-IVe stades), on note déjà au premier jour après introduction du produit médicamenteux, la destruction, le ramollissement et l'élimination de certains noeuds lymphatiques à partir du conglomérat de noeuds lymphatiques affectés et, par la suite, la diminution à 60-70% de la surface des noeuds lymphatiques affectés, par rapport aux dimensions initiales, au 7-14e jour. L'analyse des cytogrammes des noeuds lymphatiques affectés au cours du traitement à la T-activine, montre l'augmentation de la teneur en lymphocytes des noeuds lymphatiques de 70-80% à 95-98% sur le fond de l'effet lymphonodulétique, les cellules spécifiques de Berezovsky-Sternberg se détruisant. Chez les enfants présentant une manifestation marquée de l'activité biologique du processus, on note la normalisation de la vitesse de sédimentation des érythrocytes (VSE) et l'arrêt de l'intoxication. Les données sont représentées sur le graphique 3a et 3b, où: a est l'influence sur Les symptômes de L'intoxication spécifique 'b est l'influence sur L'activité biologique du processus (VSE), avant administration de la T-activine, après administration de La T-activine. Sur le fond de la T-activine, se voient parallèlement normalisés la teneur absolue en T-lymphocytes périphériques, la teneur en E-cellules à rosettes et l'indice de stimulation des lymphocytes. Apres immunothérapie de la T-activine des malades présentant des néoformations malignes, il devient possible d'appliquer la polychimiothérapie, plus efficace, ou la radiothérapie locale. On note alors une rapide remission de l'affection maligne (TabLeau VII; ci-après)une dynamique positive de l'effet lymphonodulétique (graphique 4) où selon les abscisses sont indiquées les surfaces des noeuds lymphatiques en cm2 et, selon les ordonnées, les jours depuis le début du traitement. La liqne désigne les périodes d'administration de la T-activine, la ligne désigne la période d'absence de la thérapie médicamenteuse, la ligne désigne la periode de la chimiothérapie. TABLEAU VII L'effet de la T-activine sur les délsis de la rémission de la lymphogra nulomatose chez Les enfants Groupes de malades Délais de la rémission (mois) Pas de Nort I - Après immunothe- 1,5 - 2 6,0 12 @émi@@ion Mort rapie avec la T-activine, Nombre d enfants sur 13 enfants 12 | - - 2 - Enfants ne rece vant pas de 2 17 l I | T-activine, sur 22 enfants TABLEAU VIII effet de la T-activine sur la fréquence des complications chez Les enfants atteints de lymphogranulomatose Groupes de malades Formes de complications Insuffisance immunolo Affection cytotoxique gique induite (nombre d'enfants) (nombre d'enfants) Avec immunothérapie à la T-activine, 1 sur 13 enfants Sans immunothérapie à à la T-activine, 11 14 sur 22 enfants La T-activine provoque une restitution stable et prolongée de l'immunité. Lors du traitement des tumeurs malignes, le produit manifeste une action directe antitumorigène marquée, diminue le délai de l'approche de la rémission, potentialise la polychimiothérapie spécifique, permet la radiothérapie locale. Compte tenu de l'action régulatrice de la préparation, il est possible d'employer la T-activine pour le traitement des états hypoplasiques secondaires de l'hématopoèse. Sur le fond de l'immunothérapie, avec le produit médicamenteux, de l'état hypoplasique aigu en association avec l'état immuno-déficitaire, on observe une restitution de l'immunité, des indices du sang périphérique et de I'hématopoese de la moelle osseuse. L'action du produit médicamenteux pour le traitement d'autres affections, dues aux désordres du système immunitaire, telles que le psoriasis, la lupo érythémato-viscérite maligne et d'autres, conduit a un bon effet clinique déjà après le premier stade de l'immunothérapie. L'effet clinique de la T-activine se traduit, dans ce cas, par une diminution des délais d'approche de la rémission, ce qui est très important pour le traitement des malades résistant à la therapie médicamenteuse spécifique. La prescription du produit médicamenteux aux malades ne donne jamais de complications à effet pyrogène, ni d'apparition d'anticorps spécifiques à la T-activine. On n'a pas observé d'idiosyncrasie. Le procédé revendiqué de préparation du produit médicamenteux est pratiquement mis en oeuvre de la manière suivante: On utilise à titre de source de la matière première la glande thymique des veaux. On peut conserver le tissu de la glande avant son emploi à la température de -20 C jusqu'à 3 mois. On debarrasse le thymus de la capsule et on broie à froid jusqu'aux morceaux de 0,5 à lg. On ajoute à la matière première broyée une solution physiologique saline quelconque, généralement une solution 0,14M de NaCl, dans un rapport 1/3. On homogénéise ensuite la matière dans un homogénéiseur à tourbillons pendant 3 minutes à 8 000 tours/minute. On parvient, à ce stade, à broyer la matière jusqu'à obtention d'une masse homogène. Ceci est réalisé à froid, à une température de +2 à +4"C. Le rapport indiqué entre la matiere pre mièvre et la solution physiologique assure l'obtention d'un produit d'homogénéisation uniforme et un rendement plus complet en substances biologiquement actives de la matière première au cours de l'étape suivante. On maintient alors le produit d'homogénéisation a une température de +2 à60C pendant 12 à 16 heures. Les conditions dans lesquelles est réalisé le maintien (autolyse) sont déterminées par voie expérimentale,etla modification des paramètres de temps ou de température entraine la diminution du rendement et de l'activité biologique du produit visé. Au cours de l'autolyse, il se produit une destruction additionnelle des cellules, des membranes cytoplasmatiques et nucléaires, ainsi qu'une modification des protéines et des peptides sous l'action des enzymes. Cela assure l'augmentation du rendement en substances biologiquement actives et la transformation de ces substances avec l'élévation simultanée de l'activité biologique spécifique. On élimine ensuite des fragments grossiers insolubles par centrifugation à 14 000-20 0009 pendant une heure, à la température de 4"C. On vidange la couche surnageante à travers un filtre de marli ou de capron pour retenir les fragments de graisse dispersés. On chauffe ensuite la couche surnageante au bain-marie sous agitation vigoureuse, à une température de l'ordre de 70 à 90"C, généralement jusqu'à 80"C, et on maintient à cette température pendant 15 minutes. il se produit à ce stade la dénaturation des composants protéiques thermolabiles de ballast. Après refroidissement jusqu'à a température de 4"C, on élimine les composants thermolabiles par centrifugation à 14 000-20 0009 pendant une heure. On peut remplacer la centrifugation par n'importe quelle autre méthode assurant l'élimination des protéines dénaturées, notamment filtration sur des filtres ayant des dimensions de pores suffisantes. La couche surnageante contenant des protéines et des peptides biologiquement actifs thermostabiles, subit une précipitation par l'acétone. Il est possible d'utiliser un autre solvant organique, par exemple l'ethanol. L'opération est réalisée à une température comprise entre -20 et 250C. On ajoute, goutte à goutte, un volume de couche surnageante aux 5 volumes d'acétone, sous agitation simultanée du mélange. On maintient le mélange à une température de -200C pendant 2 jours. On parvient à ce stade à dissoudre les graisses et d'autres substances de ballast dans un solvant organique. Le précipité contient des protéines et des peptides biologiquement actifs. On élimine la partie liquide, on sèche le précipité sous vide à une température de 4"C. L'observation stricte du régime de température et du rapport entre la couche surnageante et l'acétone (de 1/5 à 1/7) est de grande importance au cours de la précipitation des peptides biologiquement actifs avec l'acétone. La modification de ces paramètres provoque une diminution de l'activité biologique de la matière et sa contamination par les substances de ballast. On dissout le précipité desséché dans une solution tampon 0,01M, de phosphate de sodium, à pH=7,0, à une température de 18-22"C et l'on agite pendant une heure. On élimine les produits insolubles par centrifugation à 10 000-16 OOOg pendant 40 minutes. On préleve la couche surnageante et on dilue avec une solution tampon jusqu'a une concentration de 15-25 mg/ml. il est recommandé d'utiliser notamment cette concentration de protéines et de peptides en solution, étant donné que cela assure les pertes minimales de peptides biologiquement actifs lors du relargage subséquent. On ajoute une solution saturée de sulfate d'ammonium à la solution obtenue jusqu'à une concentration finale de 20 à 30%, à un pH de 6,9 à 7,1. On agite le mélange à une température de 2 à 4 C pendant une heure. On elimine une partie insoluble par centrifugation à 16 OOOg pendant 30 à 40 minutes. On ajoute ensuite à la couche surnageante une solution à 10 d'acide acétique jusqu'à obtention d'un pH de 3,9-4,1. On observe alors une précipitation partielle de la matière biologiquement active. On obtient une précipitation complète en introduisant dans la couche surnageante le sulfate d'ammonium pulvérulent pour obtenir 45 à 55% de saturation, compte tenu du volume final du melange. On brasse le mélange à une température de 2 à 4 C pendant une heure. On obtient le précipité par centrifugation à 16 0009 pendant 30 à 40 minutes. On élimine la couche surnageante, on dissout le précipité dans une solution tampon 0,01M de tris- HCl à pH 8,0. La troisième étape de relargage est réalisée dans une solution à 45-55% de saturation du sulfate d'ammonium à pH 4,5-6,0. On brasse soigneusement la solution à une température comprise entre 2 et 4CC, pendant une heure, et on prélève le précipité par centrifugation à 16 OOOg, pendant 30 à 40 minutes. La réalisation du relargage en trois étapes permet de réaliser une purification additionnelle à partir des substances de ballast, ce qui est nécessaire pour obtenir un produit presentant les propriétés imposées. On dissout ensuite le précipité dans une solution tampon 10 uM de tris-HCl et à pH 8,0, et on porte la concentration de la protéine jusqu'à 8 à 12 mg/ml à l'aide de la même solution tampon. On soumet la solution obtenue à une ultra-filtration sur des filtres à membranes, à la limite nominale de rétention suivant les protéines globuleuses de 12 000 à 30 000 daltons, en atmosphère d'azote, sous pression de 3,0 à 3,5 atm., et à une température de l'ordre de 2 à 4 C. On utilise de préférence des membranes de Pellicon PSED (Millipores), bien qu'il soit possible d'employer tout autre filtre possédant les mêmes caractéristiques (VM-30, PM-30). On lave ensuite la membrane avec trois volumes de solution tampon O,01M de tris-HCl et pH 8,0. On obtient alors un passage complet des composants biologiquement actifs dans le filtrat. 80 à 85% des substances de ballast sont retenues sur le filtre. On prélève le filtrat et on lyophilise. On dissout la matière obtenue dans le volume minimal d'eau distillée et on soumet au dessalage par chromatographie d'exclusion dans des colonnes de 2,5 x 30 cm, chargées de Séfadex G-15# (medium). Il est possible d'employer un autre tamis moléculaire à caractéristiques analogues. On conduit l'élution dans de l'eau distillée. On recueille la matière contenant des composants protéiques et on sèche de nouveau par lyophilisation. On dissout la poudre sèche dans une solution tampon à pH 6,8-8,2 et à force ionique 0,1 à 0,4M, contenant NaCl ou KCl. On soumet la solution à la chromatographie sur gel dans une colonne de 2,5 x 100 cm remplie de Séfadex G-509 (medium), équilibrée préalablement avec la meme solution tampon. A titre de vecteur pour la chromatographie sur gel, on peut utiliser d'autres tamis moléculaires ayant la même caracteristique. On parvient à la séparation optimale des peptides biologiquement actifs dans la solution tampon effectuée avec les caractéristiques indiquées. Quand la chromatographie sur gel est terminée, on prélève le produit visé à masse moléculaire de 1 500 à 6 000 daltons. Dans cet intervalle, se trouvent notamment des peptides possedant l'action régulatrice sur le T-système immun de l'organisme. On dessale de nouveau la solution de peptides par chromatographie sur gel dans des colonnes chargées de Séfadex G-1 on lyophilise, on dissout dans une solution physiologique saline et on met dans des ampoules de 100 à 200 mcg/ml. D'autres caractéristiques et avantages de la presente invention apparaitront a la lecture de la description suivante et des exemples de préparation du produit médicamenteux donnés à titre illustratif mais non limitatif. EXEMPLE 1 On débarrasse de leur enveloppe 500g de thymus de veaux fraichement congelés (à -20 C) et on homogénéise dans une solution 0,614M de NaCl (volume de 1,65#) à la température de +4 C. On maintient le produit d'homogénéisation à cette température de +4 C pendant 16 heures. On centrifuge ensuite le produit d'homogénéisation à 20 OOOg pendant 2 heures. On élimine le précipité. On chauffe la couche surnageante, ayant un volume d'environ 1,5#, à une tem pérature de 80 C, pendant 15 minutes au bain-marie. Puis on refroidit la solution et élimine les composants dénaturés thermolabiles par centrifugation à 20 0009 durant 1 heure. On traite alors la couche surnageante (d'environ 1,35#) par le volume quintuple d'acétone refroidie jusqu'à -200C pendant 2 jours. On sépare le precipité formé à partir de la partie liquide par décantation et on sèche sous vide. On dissout le précipité dans 100 ml d'une solution tampon à 10 M de phosphate de sodium à pH 7,0, sous agitation continue, à température ambiante et durant 1 heure. On élimine la partie insoluble par centrifugation à 16 0009 pendant 40 minutes et on dilue la couche surnageante avec de l'eau distillée jusqu'à une concentration en protéine de 25 mg/ml d'après la méthode du biuret. On ajoute à la solution obtenue 39,6 ml d'une solution saturée de sulfate d'ammonium à 4 C, le pH étant de 7,0. On agite le mélange à la température de 4 C pendant 1 heure. On élimine la partie insoluble par centrifugation à 16 0009. On acidifie la couche surnageante à l'acide acétique jusqu'à pH 4,0, on ajoute 24,82g de sulfate d'ammonium et on agite à une température de 40C pendant 1 heure. On prélève le précipité formé par centrifugation, on dissout dans 80 ml d'une solution tampon 10 UNI de tris-HCl, à pH 8,0 et on précipite de nouveau par addition de 80 ml d'une solution saturée de sulfate d'ammonium à la température de 4 et à pH 5,0. On recueille de nouveau le. précipité par centrifugation, on dissout dans une solution tampon 10 M de tris-HCl et ph 8,0; on porte la concentration en protéine, déterminée par la méthode du biuret, jusqu'à 10 mg/ml à l'aide de la même solution tampon. On soumet la solution obtenue à ultrafiltration à travers la membrane de Pellicon PSED (Millipore) à la température de 4 C sous pression d'azote de 3,5-4 atm. On lave la membrane à l'aide de trois portions de 150 ml de solution tampon 10 pM de tris-HCl, à pH 8,0. Le volume et la concentration de la protéine pour la fraction sous le filtre et au-dessus du filtre sont respectivement de 510 ml, 0,7 mg/ml et de 0,6 ml, 12 mg/ml. Les deux fractions ont été testees après dessalage et lyophilisation quant à l'activité biologique dans le système de formation de T-rosettes. Seule la fraction sous le filtre possède l'activité biologique; la fraction retenue par le filtre s'est révélée inactive. On dissout une partie de fraction biologiquement active, à raison de 30 mg, dans une solution 0,2M de KCl préparée sur la solution tampon de tris-HCl, à pH 8,0 et on réalise la chromatographie sur gel dans une colonne de 1 x 100 cm, remplie de Séfadex G-50#, équilibrée avec la même solution tampon. On recueille des peptides à masse moléculaire de 1 500 à 6 000 daltons, on dessale dans la colonne avec le Séfadex G-15 et on lyophilise. La dose active minimale correspond à 1-2 mcg par 3,106 lymphocytes in vitro. Le rendement global en produit vise est de 110 mg/kg de thymus. L'activité, déterminée à l'aide du test d'inhibition à l'azathioprine de la formation spontanee des rosettes est d'au moins 3.106 lymphocytes. On dissout les peptides obtenus dans une solution 0,14M de NaCl. Pour déterminer l'hétérogénéité du produit médicamenteux du thymus suivant la masse moléculaire, on place 10 mg de produit dans 1 ml de solution tampon (solution 0,14M de NaCl - solution 0,01M de tris-HCl), à pH 8,0 dans une colonne de 1 x 100 cm remplie de Séfadex G-50# (fine), équilibrée par la même solution tampon. La vitesse d'élution est égale à 6,0 ml/heure, le temps de récolte de la fraction est de 15 minutes. On détermine dans chaque fraction la valeur de l'adsorption à 280 nm. Les composants actifs du produit médicamenteux ont été distribués dans des eprouvettes ayant un numéro d'ordre de 32 à 50. La colonne a été préalablement calibrée avec un mélange de substances normales de masse moléculaire connue.Cela a permis de déterminer la présence des composants à masse moléculaire de 1 500 à 6 000 daltons dans les éprouvettes indiquées. Pour déterminer l'hétérogénéité du produit médicamenteux, on a également réalisé l'électrophorèse analytique sur disque dans le gel à 15% de polyacrylamide, à pH 8,9, dans un appareil de la Société Reanal (Hongrie). 400 à 600 mcg de produit médicamenteux dans 0,02 à 0,03 ml de solution tampon d'électrode ont été déposés dans chaque tube de gel. L'électrophorèse a été conduite à une température comprise entre 5 et 70C et avec une intensité de courant de 2 mA sur le tube pendant 1 à 1,5 heure. Le front du mouvement des ions est marque à l'aide de bleu de bromophénol. L'électrophorèse terminée, on prélève le gel des tubes, on fixe et colore avec une solution à 0,12 de noir d'amide lOB dans une solution à 7% d'acide acétique pendant 40 minutes, puis on lave le colorant avec la solution à 7% d'acide acétique.On décèle 7 bandes, auxquelles correspondent 7 composants du produit médicamenteux dont la nobilité électrophorétique est estimée suivant la formule: K@/f = @@/@ / / bph dans laquelle: est la longueur du gel avant coloration # est la longueur du gel apurés coloration #p est la distance présentée par la bande de la protéine, #bph est la distance présentée par le bleu de bromophénol. Les résultats sont résumes dans le Tableau IX ci-dessous: TABLEAU IX No de bande de la cathode 123 4 5 6 7 0,082 0,169 0,364 0,402 0,452 0,515 0,89 Pour déterminer les points iso-electriques des composants du produit médicamenteux du thymus, on a réalisé 1 'iso-électrofocalisation en couche mince du gel de polyacrylamide, dans une gamme de pH de 3,5 à 10, à l'aide de l'instrument dit lultiphor". La focalisation terminée, le gel est fixé pendant 16 heures dans l'acide trichloracétique, dans une solution à 25% d'isopropanol, coloré par le bleu de Cooniassi R-250 à 0,05% dans une solution à 10% d'acide acétique, dans la solution à 25% d'isopropanol pendant une nuit, puis on traite par la solution à 10' d'acide acétique. Le gradient de pH est déterminé suivant la position des protides marqueurs à point isoélectrique connu. Le produit médicamenteux du thymus est focalise dans 13 bandes correspondant aux valeurs des points isoélectriques suivantes: 4,0; 4,3; 4,6; 4,7; 4,8; 5,0; 5,2; 5,5; 6,1; 6,3; 6,7; 7,4; 9,0. Le produit médicamenteux du thymus contenant des polypeptides suivant l'analyse spectrale dans l'ultraviolet présente deux maxima d'adsorption: à 203 et 275 nm. EXEMPLE 2 On conduit les opérations de la même façon que décrit dans l'Exemple 1, si ce n'est que l'on maintient le produit d'homogénéisation à une température de 2 C pendant 12 heures, la colonne remplie de Séfadex G-50# étant équilibrée par une solution O,14M de NaCl dans une solution tampon 0,05M de tris-HCl à pH 7,2. Le rendement en produit visé est de 118 mg/kg de thymus. L'activité déterminé à l'aide du test d'inhibition à l'azathioprine de la formation spontanée des rosettes n'est pas supérieure à 1 mcg par 3.106 lymphocytes. EXEMPLE 3 On opère de la même façon que décrit dans l'Exemple 1, si ce n'est que l'on effectue le premier relargage dans une solution à 20% de la saturation du sulfate d'ammonium à pH 6,9, le deuxième relargage étant effectué dans une solution à 40% de la saturation du sulfate d'ammonium, à pH 3,9 et le troisième relargage, dans une solution à 45% de la saturation du sulfate d'ammonium, à pH 4,5; la colonne avec le Séfadex G-502 est équilibrée par une solution 0,14M de Nacl dans une solution 0,01M de tris-HCl, à pH 7,2. Le rendement en produit visé est de 115 mg/kg de thymus. L'activité déterminée à l'aide du test d'inhibition à l'azathioprine de la formation spontanée des rosettes n'est pas superieure à 1 mcg par 3.106 lymphocytes. REVENDICATIONS 1.- Produit médicamenteux régulateur du T-système de l'immunité, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif des peptides pré sentant une masse moléculaire de l'ordre de 1 500 à 6 000 daltons, présentant un maximum dans le spectre d'adsorption ultraviolet pour 208 et 275 nm et présentant une mobilité électrophorétique dans un gel de polyacrylamide à l'égard du bleu de bromophénol:0,062-0,102; 0,156-0,236; 0,354-O,374; 0,382-0,422; 0,432-0,472; 0,485-0,545; 0,850-0,930, et contient en outre un excipient pharmacologiquement acceptable. 2.- Produit médicamenteux suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'à titre d'excipient on utilise une solution physiologique. 3.- Produit médicamenteux suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'à titre de solution physiologique on utilise une solution 0,14M de NaCl. 4.- Produit médicamenteux suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la teneur en principe actif correspond à 100-200 mcg/ml injectés, 5.- Procédé de préparation du produit médicamenteux régulateur du T-système de l'immunité suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, impliquant les étapes suivantes: 1- homogénéisation du tissu de la glande de thymus dans NaCl, 2 - élimination du précipité à partir du produit d'homogénéisation, 3 - élimination des protéines thermolabiles à partir de la solution, 4 - précipitation des protéines et des peptides dans la solution S - dissolution des protéines et des peptides précites, 6- relargage des peptides, 7 - dissolution du précipité de peptides, 8- dessalage des peptides isolées et leur iyophilisation, et étant caractérisé en ce que: 9 - après l'étape (1), on maintient le produit d'homogénéisation à une température de 2 à 60C pendant 12 à 16 heures, et la- on effectue le relargage des peptides en trois étapes: la première: dans une solution à 20-30% de la saturation du sulfate d'ammonium, à un pH de 6,9-7,1, la deuxième: dans une solution à 40-55% de la saturation du sulfate d'ammonium, à un pH de 3,9-4,1, et la troisième: dans une solution à 45-55% de la saturation du sulfate d'ammonium, à un pH de 4,5-6,0, 11 - après l'étape (7), on soumet la solution de peptides à une ultrafiltra tion à travers une membrane ayant une limite de rétention nominale sui vant les protéines globuleuses de 12 000 à 30 000 daltons, et 12-on chromatographie l'ultrafiltrat obtenu avec isolement des peptides à masse moléculaire de 1500 à 6000 daltons dans la solution tampon à un pH 6,8-8,2 et à force ionique de 0,1-0,4M, et 13 - on effectue après l'étape (8) le mélange des peptides avec l'excipient pharmaceutiquement acceptable. 6.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on maintient le produit d'homogénéisation de l'étape (9) à un rapport des parties solide et liquide égal à 1/3. 7.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on effectue le relargage des peptides de l'étape (10) à une concentration dans la solution de 15 à 25 mg/ml. 8.- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on effectue la chromatographie sur gel des peptides dans l'étape (12) dans une solution tampon contenant KCl ou NaCl.