Brevet FR2496668A1 — publié le 19820625

La présente invention est relative à des 5u- androstane-17-carboxylates et 5f-androstane-17l-car- boxylates, à leur préparation et à leur utilisation. Les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 3.828.080 et 3.856.828 décrivent divers esters al- kyliques et haloalkyliques de à4-et '4-androstane- -carboxylates, qui s'avèrent intéressants comme agents antiinflammatoires topiques. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.828.080 précise en outre que les stéroides décrits présentent un rapport acti- vité antiinflammatoire/activité du type cortisone in- désirable, qui est généralement bon. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.721.683 décrit des I4- et Z1'4-21halostéroldes qui présentent une activité accrue et/ou un rapport activité antiin- flammatoire topique /effets secondaires généraux favo- rable. Pratiquement tous les corticostéroïdes décrits comme ayant une activité antiinflammatoire topique sont 4 1,4 des /S ou 14 stéroïdes. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.055.922 décrit une série de 5à-stérol- des qui soit-disant conservent l'activité antiinflam- matoire topique du A 4- ou L\1'4-stéroide correspondant, tandis que l'activité générale est- pour toutes les ap- plications pratiques éliminée. La demanderesse a main- tenant établi que les "5a"stéroldes du brevet des Etats- Unis d'Amérique n 3.055.922 étaient en fait des "51". Cette matière fera l'objet d'une discussion plus dé- taillée ci-après. Par conséquent, les brevets des Etats-Unis d'A- mérique n 3.721.687 et n0 3.055.922 révèlent tous deux qu'il y a une séparation entre l'activité antiinflamma- toire topique et l'activité générale. Toutefois, le bre- vet des Etats-Unis d'Amérique n 3.721.687 précise que les 17a-acyloxy-/A1, 4 -stéroides présentent.une bonne séparation des activités tandis que le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.055.922 révèle que les 17a- hydroxy-5a-stéroldes présentent une bonne séparation des activités. La présente invention révèle que les a-androstane-17P-carboxylates et 53androstane-173- carboxylates présentent, d'une façon inattendue et surprenante, une excellente séparation des activités, et un rapport activité antiinflammatoire topique/ activité générale élevé. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.981.894 revendique divers esters de 17P-carboxylate qui sont intéressants comme agents antiinflammatoires. La nou- velle classe de stérotdes dans le brevet des Etats- Unis d'Amérique n 3.981.894 présente une substitution 16-méthyl-,5. De plus, les composés du brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.981.894 contiennent également une insaturation (%4 ou d1'4) dans le noyau A, tandis que les stéroides de la présente invention n'ont aucu- ne insaturation et sont soit des 5a- soit des 53-sté- roïdes Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.636.010 concerne divers esters de 173-carboxylate ayant une substitution 17a-hydroxy ou 17aacyloxy. Toutefois, seuls les composés 17a-hydroxy sont exemplifiés et on ne dé- crit pas d'esters de 17a-acyloxy-173-carboxylate. Le brevet des EtatsUnis d'Amérique n 4.093.721 décrit et revendique la classe étroite d'esters de 17a-acyloxy 17"-carboxylate qui présentent un bon rapport activité inflammatoire topique/activité glucocorticoidique in- désirable. Les composés des brevets des Etats-Unis d'Amérique n 3.636.010 et n 4.093.721 contiennent une insaturaion (4 1,4 insaturation ( 4 ou L4) dans le cycle A,tandis que les stéroides de la présente invention n'ont pas dinsa- turation et sont des 5a- ou 53-stéroides. La demande de brevet européen n 4.741 est re- lative à un procédé de fabrication de 170-thiocarbo- xylate de 17aacyloxy-androsta - 1,4-dién-3-one, qui sont des matières de départ dans le cadre de la présente invention. On se référera, pour ce qui est de la présente invention, aux Schémas A à J donnés ci-après. Schéma A OCOR2, c, =O0 R2 (1) G 1 5 2 V E ( I I) H '- R6 1 5 (il)CR2 -OCOR2 c, R2-L_ l| (III) 'H E R6 I F R l...' -'a1 (I HO t--O R( 6 R2 R9 (R6 R,(IV) o H - | Re Schéma B (IV) OH - -OH HO R16 (V) H R6 1, OH R16 R2' R6 -, OH - OR17 R2 A; (VI) (VII) -OR17 Ri. (v'I Il - (xv) I.. - H 4-0 {): HOa HO9| 9Lj 9 (x)) 98 OT (xl)I HO | -,o 9 % n e UYYYO Y Schéma D (XII) 0 --.OR20 H---- OR,-7 R20' 'X (XIII) Raz R6 1 / OR2o OR,, R16 R2 (XV) H - R6 / OR2o HO -R, R2 C ^(XV)I H Re Rlc À) (X:'l!] R6 OE {I^x) (li X) :'t u0...... gu oz M0 St eUtD 89996,Z Schéma F (XIX) R6 It R16 R6 (XX) (XXI) (XXI! H: Re -o0 II *n M t D Oú - H - H (iiixx) L SD (A',XX). "'0 - 01 (IIixx) i euip QD S 89996Z Schéma Il (XXVII) (XXVIII) R1,6 R2 (XXIX) *16 (XXX) (xxYj; R6 ({AXXX) wrss (i1/xxx) 0ú ("lixxx> S oz H - -= 0 (iiixxx) ZUS ( II IXXX) ci S d --'--- 9 0I _=H irxxx> (I IXXX) ---YI? cZ SE (^ x) ':T z ]DyO z8 01 91 0 (^X, -e'urgqDSS 9EJ (,IIIA) T X> ZuS A "t 01 Otlt aila ( I II t). - _' _^ A IS LLU OH s x2o u s _ _ _ _ _ _ _ LT 99968t Sur ces schémas se trouvent décrits des 5a-an- drostane-17l-carboxylates ( XV,XV' et XVIII), des 53- androstane-17l-carboxylates (XXIV et XXXII),ainsi que les 5a-androstane17T-thiocarboxylates (VIII,VIII' et XVII) et 53-androstane-173thiocarboxylates (XXVI et XXXIII) correspondants, qui sont intéressants comme agents antiinflammatoires. Ces agents sont particuliè- rement intéressants pour l'administration topique et locale parce qu'ils présentent la combinaison remarqua- o10 ble, lorsqu'ils sont appliqués localement, d'un effet éléet d'une activité générale faible, en produisant ainsi une plus faible action corticoidique générale in- désirable pour une quantité donnée d'activité antiinflam- matoire topique-locale par rapport aux corticoides ac- tuellement utilisés en thérapeutique. Des produits intermédiaires (VI, VII, X-XIV, XVI, XXI-XXIII, XXV, XXX et XXXI) intéressants dans la préparation des agents antiinflammatoires susmen- tionnés sont également décrits ainsi que des procédés pour leur préparation. La matière de départ constituée.-d'un 5a- 9(11)-corticolde (I, IX) peut être obtenue par une hydrogénation classique du A4 ou 4l'4-stérolde correspondant. Toutefois, au cours du processus d'hy- drogénation,la majorité du produit réduit obtenu est le 59- É9(11)-corticoide (XX), et le 5a-9(1l)-cor- ticoide (I,IX) n'est produit qu'en petites quantités. La voie préférée pour préparer les matières de départ formées de 5a-. 9(ll)-corticoldes (I,IX) ne consiste] 4 1,4_séod ors pas en une hydrogénation du 4- ou l'4-stéroide corres- pondant mais plutôt en une réduction par métal-amine 4 4_ stéréosélective d'un 4 - ou ê'4-stéroide(qui sont connus ou qui peuvent être aisément préparés à partir de stéroîdes connus par des méthodes bien connues des spécialistes de la technique). Le stéroide est réduit avec du sodium dans de l'ammoniac ou avec du lithium dans de l'ammoniac ou - des alkyl amines, telles que la méthylamine, l'éthylamine ou l'éthylène- diamine, de préférence avec du lithium dans de l'ammo- niac liquide. Avant de réaliser la réduction au moyen de lithium et d'ammoniac, la chaîne latérale de pregna- ne de la matière de départ de 41 - ouL1'4 -stérolde doit etre protégée. La chatne latérale est d'une façon appropriée protégée sous la forme d'un dérivé 17,20; ,21-bisdioxy (de préférence bisméthylènedioxy), comme cela est bien connu des spécialistes de la technique (brevets des Etats-Unis d'Amérique n 2.888.456 et n 2.888.457). La matière de départ de 4- ou. '4-stérol- de dans un diluant organique inerte, tel que le tétra- hydrofuranne, l'éther diéthylique ou le dioxane, est ajoutée à une solution de lithium dans de l'ammoniac liquide à une température allant de -60 C à -80 C. La réaction est contrôlée au moyen d'une chromatographie sur couche mince et lorsqu'elle est terminée (après environ 1 heure), on traite le produit de réaction, de la façon bien connue des spécialistes de la technique. Après la réduction stéréospécifique, le groupe de protection de la chaîne latérale est séparé, de la façon bien connue des spécialistes de la technique, au moyen d'une hydrolyse acide. L'acide acé- tique est un acide approprié. Ou bien, on peut obtenir les matières de départ formées de 5a- 9(11)-corticoi- des (I,IX) à partir d'une sapogénine qui présente la configuration 5a désirée. Par exemple, le 3-acétate de 39-hydroxy-5a-prégna-9(11), 16-dién20-one provenant de l'hécogénine est une matière de départ générale pour la préparation des 5a-A_9(11) -stéroides (I,IX) de la présente invention, ainsi que cela paraîtra évident pour un spécialiste de la technique. Cet intermédiaire a été converti en 21-acétate de 17a,21-dihydroxy-16C-méthyla-prégn-9(ll)-ène-3,20-dione (I) par J.Attenburrow et collaborateurs (J.Chem.Soc. 1961, 45-47). Voir Pre- parations 1-4. Un certain nombre de 5a-stéroldes servant de matières de départ dans le cadre de la présente inven- tion sont connus; voir, par exemple, J.Chem.Soc., 1961, 4560, ibid., 1958, 4001, J.Chem. Soc. Chem. Comm., 1976, 961, ainsi que le brevet britannique n 924.254. Le 21-acylate de 5a-prégn-9(ll)-ène (I) et le 17,21-diol de 5a-prégn-9(ll) -ène (IX) sont facilement interchangeables, ainsi que cela est bien connu des spécialistes de la technique. Coume décrit dans les Schémas A et B, on peut commencer avec le 21-acylate de a-prégn-9(ll)-ène (I) et modifier d'abord le cycle C en la fonctionnalité 9a:halo-ll-hydroxy,et convertir ensuite la chaine latérale de corticolde en C17 en l'es- ter de 179-carboxylate (exemples 14 à 20) ou en l'ester de 179-thiocarboxylate (exemples 14 à 19 et 21). A l'in- verse, comme illustré par les Schémas C, D et E, on peut d'abord transformer la chaIne latérale de corticoi- de en C17 en l'ester de 179-carboxylate ou l'ester de 17A-thiocarboxylate désiré et modifier ensuite le cycle C(exemples 1 à 13). Le Schéma A décrit les premières étapes de la première séquence, à savoir la transformation du 21- acylate de 5a-prégn-9(1)-ène en la 5a-bromhydrine (II) correspondante et ensuite en le 99,110-époxy-5a-pregnane (III) correspondant et ensuite en la 5a-haJohydrine (IV) correspondante. La transformation d'un 49(l)-sté- roide en le 9a-halo-ll3-hydroxy stéroide correspondant par la réaction décrite dans le Schéma A est bien connue des spécialistes de la technique. Le Schéma B décrit le procédé permettant de séparer l'ester en C21 par des moyens connus pour obtenir le 5a-pregnane-17,21-diol (V!, que l'on convertit ensuite en l'acide 17a-hydroxy-5a- androstane 173-carboxylique (VI) par oxydation dans un solvant approprié, tel que le méthanol, avec un Tent, tel qu'un periodate dans de l'eau. Voir, par exemple, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.828.080, Procédé A. La réaction est de préférence réalisée à une température de 20 -30 C, mais des températures supérieu- res ou inférieures sont appropriées. L'acide 17i-hydro- xy-5a-androstane 17A-carboxylique (VI) est ensuite acylé par des procédé connus (voir les brevets des Etats- Unis d'Amérique n 3.828.080 et n 3.856.828)pour for- mer l'acide 17a-acyloxy-5a-androstane 179-carboxylique (VII). L'acide 17a-acyloxy-5a-androstane 17A-carboxy- lique peut ensuite être estérifié par des procédés con- nus (voir les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 3.828.080 et n 3.856.828) pour former le 179-carbo- xylate de 17a-acyloxy-5a-androstane désiré (XV) ou le 17A-thiocarboxylate de 17a-acyloxy-5a-androstane dé- siré (VIII) par traitement du stérolde (VII) avec un sel d'une base appropriée (de préférence un sel de mé- tal alcalin) d'un alkyl, phényl ou benzyl sulfure ap- proprié. D'une manière particulière, on fait réagir un dérivé réactif du stérolde (VII) avec un excès (par exemple environ 1,1 à 5 équivalentsmolaires par rapport au stérolde) de sel de métal alcalin d'un composé de la formule R20aSH. Des exemples de sels de métaux alcalins sont, par exemple, le méthyl sulfure de sodium, l'éthyl sulfure de sodium, le benzyl sulfure de sodium, le phényl sulfure de sodium, le m6thyl sulfure de potassium,etc. On peut faire réagir directement le sel de métal alcalin avec le dérivé réactif de l'acide 17A-carboxylique, ou bien le sel peut être formé in situ par mélange d'un hydrure de métal alcalin, tel que l'hydrure de sodium ou l'hydrure de potassium,avec un alkyl, phényl ou benzyl sulfure. La réaction de thioestérification se fait aisément aux températures allant d'environ 10 C à 1000 C (de préférence aux températures d'environ 20 -25 C) dans un solvant inerte approprié, tel que le diméthyl- formamide, le _diéthylformamide, le diméthylacétamide, etc. Le dérivé réactif de l'acide 17A-carboxylique peut être un chlorure d'acide, mais il est de préférence un anhydride mixte, préparé par réaction d'un dialkyl (1 à 4,carbones)chlorophosphate (par exemple le diéthylchloro- phosphate) 'ou d'un dichlorure de N,N-dialkylphosphora- mide avec l'acide 179-carboxylique approprié (VII) dans un solvant inerte, tel que le tétrahydrofuranhe, sous une atmosphère inerte (azote). Les 179-thiocarboxylate de 17a-acyloxy-5a-an- drostane (VIII) et 17P-carboxylate de 17a-acyloxy-5a- androstane (XV) sont des 11-hydroxystéroides. Ils peu- vent être convertis en les composés 11-céto correspon- dants (VIII' et XV'), comme décrit dans le Schéma J, par des moyens bien connus des spécialistes de la techni- que. Dans la séquence de réactions à partir de la ma- tière de départ (I) formée de 21-acylate de 5a-prégn- 9(11)-ène jusqu'aux 179-thiocarboxylate de 17d-acylo- xy-5a-androstane (VIII) et 17A-carboxylate de 17a-acy- loxy-5a-androstane(XV) pharmacologiquement actifs la double liaison t 9(11) du cycle C est d'abord trans- formée en la fonctionnalité 9a-halo-11-hydroxy désirée et ensuite la chatne latérale de corticoide est modifiée en le 17a-acylate-171-(thio) carboxylate. Ou bien, la chatne latérale de cortico!de peut être modifiée d'abord et ensuite la fonctionnalité du cycle C peut être changée comme décrit dans les Schémas C, D et E. D'une manière plus particulière, le même 17a-carboxylate de 17a-acy- loxy-5a-androstane (XV) et le composé 11-céto correspon- dant (XV') peuvent être obtenus par le procédé décrit dans les Schémas C et D (exemples 1 à 10). Le 21-acylate de 5a-prégn-9(ll)-ène(I) est d'abord hydrolysé en le 17,21-diol de 5a-prégn-9(ll)-ène (IX), qui est ensuite clivé par oxydation en l'acide 17a-hydroxy-5a-prégn-9(ll)- ène 170-carboxylique (X), qui est ensuite acylé pour former l'acide 17a-acyloxy-5a-prégn-9(11)-ène 179-carbo- xylique (XI), que l'on estérifie ensuite en C20 pour for- mer le 17p-carboxylate de 17a-acyloxy-5a-prégn-9(ll)-ène (XII). Dans cette séquence réactionnelle, la chaîne laté- rale de corticolde a été modifiée en le 17-ester de 17a- acylate-179-carboxylate désiré,laissant la mêne fonctionna- 9(11) lité du cycle C J9(1) que dans la matière de départ formée de 21-acylate de 5a-prégn-9(ll)-ène (I). Ensuite, on modifie la fonctionnalité 9(l)du cycle C (Schéma D). Le 17B-carboxylate de 17a-acyloxy-5a-prégn- 9(11)-ène (XII) est d'abord converti en la bromhydrine de 17A-carboxylate de 5a-androstane (XIII), ensuite en le 179-carboxylate de 99,110-époxy-5aandrostane (XIV) et finalement en le 179-carboxylate de 17t-acyloxy-5a- androstane désiré (XV), le tout par des moyens bien connus des spécialistes de la technique. De plus, une autre voie (Schémas D et E)offre la possibilité de préparer des composés 9a,119-dichloro qui sont pharmacologiquement actifs en tant qu'agents antiinflammatoires. Pour préparer le 17p-carboxylate de 17aacyloxy-9, 11I-dichloro-5a-androstane (XVIII), on fait réagir le 17A-carboxylate de 17a-acyloxy-5a- prégn-9(11)-ène (XII) avec du chlore par des moyens connus, voir Exemple 11 et Schéma D. D'une manière si- milaire, le Schéma E se rapporte à un 170-thiocarboxyla- te de 17aacyloxy-9a,11l-dichloro-5a-androstane ("VII) que l'on prépare à partir d'acide 17a-acyloxy-5a-prégn- 9(11)-ène carbcxyli4e (XI) en convertioant d'abord cet acide en 179-thiocarboxylate de 17a-acyloxy-5a-androst-9(11)- ène (XVI) et en chlorant ensuite ce composé comme décrit ci-dessus. Le procédé de préparation des 17p-carboxylates de 5A-androstane de la présente invention est décrit dans les Schémas F à I. Les matières de départ du type 59-androstane (XX et XVIII) sont obtenues respectivement à partir des 64 ou 1,4 t- ou ' -3-céto stérods crrespieants (XIX-et X/I), par hyIDgénation E hydrolyse si R21 ne représente pas un atome d'hydrogène. On obtient une certaine quantité de 5a-isomère mais la plus grande partie du produit est constituépar le 55-isomère. La matière de départ formée de - ou de,1,4_ stéroide ( XIX) et XXVII) est soumise à une hydrogéna- tion, ainsi que cela est bien connu des spécialistes de la technique. On dissout le i - ou 61,4 -stéroide (XIX et XXVII) dans un solvant organique approprié, tel que l'acétate d'éthyle, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le toluène ou des alcools, comme le méthanol ou l'étha- nol. Des solvants préférés sont l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne et l'acétone. La réaction est réalisée en présence d'un catalyseur d'hydrogénation. Des cata- lyseurs sont bien connus des spécialistes de la techni- que et sont, par exemple, des catalyseurs hétérogènes tels que le palladium sur carbone, le platine sur car- bone, le dioxyde de platine,le palladium sur carbonate de baryum ou le palladium sur carbonate de calcium, le rhodium sur alumine, le rhodium sur carbone, le palla- dium sur sulfate de baryum ou le palladium sur oxyde de zinc, etc. Des catalyseurs solubles, tels que le chlorure de tris{-triphénylphosphine)rhodium (I), peu- vent également être utilisés. De plus, on peut éventuel- * lement utiliser des catalyseurs formés d'acides forts ou de bases fortes. Des acides forts appropriés sont les acides minéraux, tels que le chlorure d'hydrogène ou l'acide perchlorique, et des acides organiques, tels que l'acide p-toluènesulfonique ou l'acide 2,4-dinitro- benzène sulfonique. Des bases fortes appropriées sont des bases inorganiques, telles que l'hydroxyde de so- dium ou l'hydroxyde de potassium, et des bases organi- ques, telles que la triéthylamine ou le 1,4-diazabi- cyclo[2.2.2]octane (Dabco). La réaction est réalisée sous hydrogène en utilisant une pression de 1-10 at- mosphères. Une pression de 1 à 2 atmosphères est appro- priée. On peut utiliser une pression supérieure, sui- vant les nécessités. La réaction est réalisée à une température de -250C jusqu'à ce que l'absorption désirée d'hydrogène soit réalisée. Des températures inférieures ou supé- rieures s'avèrent appropriées, mais on préfère utiliser la température ambiante. Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée, on filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite. Le concentré contient un mélange des isomères 5a et 51. L'isomère 5a est formé stéréospé- cifiquement lorsque R9 représente du fluor. L'isomère 59 prédomine lorsque la fonctionnalité du cycle C est 9(11) 9(. Ce rapport dépend des conditions expérimentales et de la structure spécifique du substrat d'hydrogéna- tion. Le mélange d'isomères 53 et 5a est séparé par chromatographie, ainsi que cela est bien connu des spé- cialistes de la technique. On peut utiliser des adsor- bants, tels que le gel de silice, le Florisil et l'alu- mine. Divers solvants organiques, tels que le méthanol, l'acétone, l'acétate d'éthyle, l'éther, le chlorure de méthylène, l'hexane, le SSB et le chloroforme,sont uti- lisés pour l'élution soit seuls soit en combinaison. Les fractions contenant le produit stéroldique avec la configuration 59 telle que déterminée par résonance magnétique des noyaux de carbone sont combinées et con- centrées de manière à obtenir le produit 5A désiré.Si on le désire, on peut réaliser une nouvelle purification par cristallisation dans un solvant approprié. 4 1,4_ Si le É4- ou 1,4_ stéroide (XIX ou XXVII) est un 21-hydroxy stérofde (R21 est un atome d'hydrogène), aucun autre traitement n'est requis. Toutefois, il est généralement préférable de purifier les 21-esters plutôt que de purifier les 21-hydroxy stéroldes correspondants. Par conséquent, habituellement pour des raisons pratiques, les 44_ et A1, 4_ stéroides (XIX et XkVIII) seront des 21-esters (R21 représente -COR21a) plutôt que les analogues 21-hydroxy. L'hydrolyse du 21-ester en le com- posé 21-hydroxy correspondant est réalisée par des moyens bien connus des spécialistes de la technique, voir Ekem- ples 1 et 44. Lorsqu'un. - ou Al'4-stérolde (XIX, XXVII, XXXIV ou XXXV) est hydrogéné, deux produits isomères a et 50 peuvent être et sont formes. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.055.922 précise que l'on r.'on- tient que le 5a-isomère analytiquement pur et dans un rendement pratiquement quantitatif par hydrogénation des ' - et 1'4-stéroides avec le catalyseur de m - tal noble approprié. Le brevet des Etats-Unis d'Am rique n0 3.055.922 a été déposé en 1961. En 1972, J.L.Gough, J.P.Guthrie et J.P.Stothers [J. Chem.Soc.Chem.Coxmn.1972, 979 lontmis au point un procédé permettant de déterminer la stéréochimie d. la jonction des cycles A/B par ré- sonance magnétique des noyaux de carbone (RMC). Ces au- teurs ont rapporté que lorsque la jonction des cycles A/B est cis(59), l'atome de carbone C19 est moins proté- gé d'une valeur d'environ 11-12 ppm. En se basant sur cette indication et sur sa propre expérimentation, la demanderesse a déterminé que l'isomère prédominant obtenu lorsqu'un 4 - ou 1,4 -stéroide est hydrogéné sous les conditions mentionnées dans le cadre de la présente invention, est le 5 et non le 5a, comme rap- porté dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.055.922. On notera toutefois qu'au moment du dépôt de la demande correspondant au brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.055.922, la spectroscopie RMC n'était pas disponible. De plus, E.L.Shapiro et collaborateurs (J.Chem. Soc.Chem. Comn. 1976, 961) ont rapporté que l'hydrogé- nation des 4 - et J1'4 - 3-céto-9a-fluoro stéroides donnait exclusivement les 5-isomères. Il est possible de préparer les matières de départ du type 5p à partir de produits intermédiaires formés d'acides biliaires. Par exemple, le 21acétate de 11a,17a,21-trihydroxy-16p-méthyl-5-prégnane-3,20- dione [E.P.Oliveto et collanorateurs, J.Amer. Chem. Soc. 80, 6687 (1958)] peut aisément être converti en 17a,21-dihydroxy-16A-méthyl-53-prégn-9(11)-ène-3,20-dio- ne (XX). La demande de brevet européen n 4.741, pages 18- 19, décrit des composés entrant dans le cadre des com- posés de la formule (Xx) i, qui sont également des ma- tières de départ pour la présente invention, en parti- culier les méthyl et benzyl 6a,9a-difluoro-llp-hydroxy- 16a-méthyl-17-propionyloxy-androst-l,4-dién-3-one 17D- thiocarboxylates. Le Schéma H décrit la transformation du 9a-fluo- ro-21-acylate (XXVII) en le 9x-fluoro-5e-pregnane-21l-acy- late réduit (XXVIII), l'hydrolyse en le 5D-prégnane-17,21- diol (XXIX), le clivage par oxydation en l'acide 17a- hydroxy-50-androstane 179-carboxylique (XXX) et son es- térification en 17a en l'acide 17a-acyloxy-53-androstane 179-carboxylique (XXXI), que l'on convertit ensuite soit en le 17a-acyloxy-51-androstane 17A-carboxylate (XXXII), soit en le 17a-acyloxy-5P-androstane 179thiocarboxylate (XXXIII), voir Schéma I, par des moyens bien connus des spécialistes de la technique. Le Schéma I montreégale- ment que les 17a-acyloxy-5D-androstane 173-carboxylate (XXXII) et 17aacyloxy-5D-androstane 173-thiocarboxylate (XXXIII) pharmacologiquement actifs peuvent également être obtenus directement par hydrogénation respective- ment des androst-4-én-3-one 17A-carboxylate (XXXIV) et androst-4-én-3-one 179-thiocarboxylate (XXXV) correspon- dants,de même quedc leurs analogues,. Par ce processus, la modification du cycle C et de la chaîne latérale de corticolde en C17 se fait avant l'hydrogénation de l'insaturation A4 ou t dans le cycle A pour donner le composé réduit 5A. Par conséquent, il apparattra aisément pour le spécialiste de la technique qu'il y a un grand nombre de voies per- mettant d'obtenir un composé désiré donné (XXIV,XXVI, XXXII et XXXIII). Les moyens pour produire ces composés sont bien connus des specialistes de la technique. L'in- vention de la demanderesse consiste à utiliser les pro- cédés connus pour obtenir de nouveaux agents antiinflam- matoires intéressants En utilisant la voie décrite dans le Schéma H,on nr' obtient que des composés du type 9a-fluoro-11-hydro- xy, puisque les 9a-chloro déroides peuvent s'avérer instables sous les conditions de réaction des procédés du Schéma H, Exemples 43 à 46. Si l'on désire obtenir des 9a-chlorc stéroîdes dans le cadre de la série 5D, 4 1,4 on peut les obtenir par hydrogénation des 4 - ou a. -14_ 3-céto stéro5des correspondants (XXXIV ou XXXV) ou par le procédé décrit dans les Schémas F et G. Dans le pro- cédé des Schémas F et G, on modifie d'abord la chaIne latérale de cortico1de en C17, la dernière étape consis- tant en la chloration de la double liaison A9(11). Les Schémas F et G montrent qu'après l'hydrogénation du (l1)-21-acylate (XIX) et l'hydrolyse en le 59-prégn- 9(11)-ène-17,21-diol (XX), la chaîne latérale en C17 est clivée par oxydation pour donner l'acide 17a-hydroxy- p-androst-9(ll)-ène 179-carboxylique (XXI), que l'on estérifie ensuite en 17a pour obtenir l'acide 17a-acy- loxy-5g-androst-9(ll)-ène 17-carboxylique (XXII), qui est ensuite estérifié en C20 pour donner le 17a-acyloxy- i-androst-9(ll)-ène 173-carboxylate (XXIII), qui est chloré pour donner le 17a-acyloxy-99,11-dichloro-59- androstane 17A-carboxylate (XXIV). Ou bien, on peut trans- former l'acide 17a-acyloxy-59-androàt-9(11)-ène 173-car- boxylique (XXII) en 17a-acyloxy-9a,ll-dichloro-53-an- drostane 170-thiocarboxylate (XXVI)en produisant d'abord l'intermédiaire 17a-acyloxy-51-androst-9(11)-ène 17P- thiocarboxylate. (XXV) et en chlorant ce composé. Les stéroides de la présente invention pré- sentent un certain nombre de substituants variables, ainsi que cela est bien connu des spécialistes de la technique. Il-est préférable que R2 et R6 soient des atomes d'hydrogène. Il est préférable que R9 soit un atome de fluor ou de chlore; il est particulièrement préférable que R9 soit un atome de fluor. Il est préfé- rable que Rll soit un atome d'oxygène ou un groupe hy- droxyle; il est particulièrement préférable que Rl soit un groupe hydroxyle. Il est préférable que R16 soit un groupe méthyle. Il est préférable que R17 re- présente un groupe -COR17a et que R17a soit un groupe alkyle de l à 4 atomes de carbone ou un groupe phényle. Il est préférable que R20 représente un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone substitué avec 0-1 atome de fluor ou de chlore. Les 17a-acyloxy-5a-androstane 179-carboxylate (XV), 17a-acyloxy-5aandrostane 179-thiocarboxylate (VIII), 17a-acyloxy-9a,ll-dichloro-5a-androstane 179- carboxylate (XVIII), 17a-acyloxy-9a,ll-dichloro-5a- androstane 173-thiocarboxylate (XVII), 17a-acyloxy-59- androstane 17A-carboxylate (XXXII), 17a-acyloxy-59-an- drostane 179-thiocarboxylate (XXXIII), 17a-acyloxy-9x, 119-dichloro-59androstane 179-carboxylate (XXIV) et 17a-acyloxy-9clll-dichloro-5D-androstane 179-thiocarbo- xylate (XXVI) ainsi que les analogues 11-céto des com- posés VIII et XV, qui sont respectivement les composés VIII' et XV' de la présente invention,sont des agents antiinflaamatoires thérapeutiquement intéressants lors- qu'ils sont appliqués topiquement ou administrés lo- calement à des animaux à sang chaud sensibles à MI traite- ment avec des corticostéroîdes antiinflammatoires. Ces composés s'avèrent particulièrement intéressants pour l'administration topique et locale parce qu'ils présen- tent la combinaison remarquable lorsqu'ils sont appli- qués localement,d'un effet élevé et d'une faible activi- té générale, en produisant ainsi une action corticoldi- que générale indésirable de moindre importance pour une quantité donnée d'activité antiinflammatoire topi- que-locale par rapport aux corticotdes actuellement utilisés en thérapeutique. On les administre par la voie topique sur la peau, sur les yeux, sur les oreilles ekternes et les membranes muqueuses de la bouche, sur le nez, sur les voies respi- ratoires, dans le vagin, dans le rectum et dans le colon enflammés. Ils sont appliqués ou insUlls dans ces zones sous la forme de suspensions ou de solutions de médica- ment dans les formes posologiques usuelles, telles que des solutions, lotions, crèmes, pommades, gels, pates, aérosols, bandages ou rubans, gouttes, lave- ments, suppositoires, etc. Pour la thérapie de l'asthme, de la rhinite allergique et d'autres troubles respiratoires inflammatoires, on utilise les formes posologiques usuel- les, telles que les aérosols ou poudres, les solutions et suspensions pour inhalation. Ces composés(VIII,VIII',XV,XV',XVII, XVIII, XXIV, XXVI, XXXII et XXXIII) s'avèrent également intéressants pour une thérapeutique intralésionnelle locale par une injection à l'intérieur de cavités (par exemple intra- articulare) ou par injection dans les tissus monsde formes posologiques du type solution, suspension ou solu- tion-suspension. s'avèrent également intéressantespour la thérapeutique d'états infectés et enflammés au niveau secondaire, en particulier de la peau, des yeux, des canaux des oreilles externes, du rectum et du vagin, les formes posologiques de combinaison de ces stéro!des et d'agents antifongiques et/ou antibactériens, tels que le clotrimazole, la dichloroxine, le miconazole, la néomycine, la gentamycine, la clindamycine, le val- conazole, etc. La concentration et le régime de dosage de la forme posologique utilisée et la fréquence d'administra- tion dépendront de l'endroit et de l'état particuliers traités, de la gravité de la lésion enflammne, de la puissance du stérolde particulier, de la phase et du développement naturel de l'inflammation, de l'age et de l'état du patient, ainsi que d'autres facteurs con- nus des praticiens habilités au traitement des maladies inflammatoires cutanées et locales. Les gammes de concentrations de médicament, et les régimes de dosage de ces 5a- et 59-androstane- 179-carboxylates et 179-thiocarboxylates administrés par la voie topique (localement) sur des lésions inflam- matoires de la peau, des narines, du vagin, du rectum, du colon et des oreilles externes sont de l'ordre de O,O05/o5 à 2,5% avec une à quatre applications journaliè- res. D'une manière générale, on utilise de préféren- ce des concentrations de 0,01% à 0,2%. Ces mêmes gam- mes de concentrations sont utilisées pour les yeux, mais avec une à huit applications ou instillations journalières, suivant la phase et la gravité de la maladie. Pour la thérapeutique de l'asthme et d'autres inflammations des voies respiratoires, on utilise deux à trois inhalations ou pulvérisations journalières, contenant chacune de 0,001 à 2,0 mg de corticostérotde. On administre des doses allant de 1,0 à 10O mg du sté- rolde pour les inflammations intralésionnelles des ar- ticulations, des cavités tissulaires et des tissus mous. Le volume et la fréquence des injections dépendent prin- cipalement de la dimension de la lésion, de sa gravité,ainsi que de la sensibilité au traitement. Certains exemples de maladies inflammatoires o l'on peut appliquer ces stéroIdes par la voie topique et locale sont (I) les dermatoses, telles que le psori- asis, les dermatites atopique neurologique, de contact et allergique, le lichen plan, l'alopécie en air et les maladies immunologiques; (2) le prurit de l'anus, ainsi que les inflammations de la vulve, rectale et du colon; (3) la conjonctivite, la kératite ponctuée su- perficielle et la kératite du type zona ophtalmique; (4) les -. otites de contact, allergique et infec- tieuse sélectionnée du canal auditif externe; et (5)les affections nasalei et respiratoires allergiques-inflamma- toires, tels que la rhinite et l'asthme. Certains exemples d'états traités avec ces sté- roldes par injection dans des lésions locales sont (1) la polyarthrite chronique évolutive,la bursite et la péritendonite ainsi que (2) l'alopécie en aires,l'acné cystique, les chéloldes, les états de cicatrisation hypertrophiques et les lésions dermatiques du type ré- sistantes aux traitements, localisées. On donne ci-après les définitions et explications relatives aux termes et abréviations que l'on utilise tout au long du texte du présent brevet. Toutes les températures mentionnées sont données en degrés Celsius L'abréviation "SSB" désigne un mélange isomère d'hexanes. L'abréviation "IR" désigne la spectroscopie d'absorption dans l'infrarouge (pate d'huile minérale). L'abréviation "RMC" désigne la spectroscopie de résonance magnétique des noyaux de 13C dans le deuté- rochloroforme, les déplacements chimiques du groupe méthyle en C-19 étant rapportés en ppm (y)avec du tétraméthylsilane comme étalon interne (champ descendant). L'abréviation "DMF" désigne le diméthylformamide. L'abréviation "p-TSA" désigne l'acide p-toluène- sulfonique. L'abréviation "THF" désigne le tétrahydrofuranne. L'abréviation "RMP" désigne la spectroscopie de résonance magnétique des protons dans le deutérochloro- forme, les déplacements chimiques étant rapportés en ppm (i) avec du tétraméthylsilane comme étalon interne (champ descendant). L'abréviation "TMS" désigne le tétraméthylsilane. L'abréviation [a]D désigne la rotation optique spécifique dans le dioxane. Le terme "saumure" désigne une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. L'abréviation "CCM" désigne la chromatographie sur couche mince R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. R6 représente un atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupe méthyle. R9 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore. Rll représente un atome de chlore ou d'oxygène ou un groupe hydroxyle; lorsque Rll représente un atome de chlore ou un groupe hydroxyle, le signe..,, entre Rll et Cll représente une simple liaison dans la confi- guration A, et lorsque R1l représente un atome d'oxy- gène, le signe.... entre Rll et Cll représente une dou- ble liaison. R16 est un atome d'hydrogène ou un groupe hy- droxyle ou éthyle; le groupe hydroxyle peut former un acétonide avec R17. R17 représente un groupe-COR l7aou un acétonide avec R16 lorsque R16 représente de l'hdroxyle. R17a représente un atome d'hydrogène, un alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, du phényle,aou dap-méthylphényle. R20 représente un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone substitué pa O à 2 atomes de fluor, de chlo- re, de brome ou d'iode, le benzyle, un cycloalkyle de à 7 atomes de carbone, ou un groupe -CH2-C6Hll. -CH2CH2-C6H, -CH2CH2OH ou -CH2CH2OR. R20 représente un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou bien un groupe phényle ou benzyle éventuel- lement substitué par un substituant sur le noyau phény- le, qui est un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un alcoxy o la portion alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien du fluor, du chlore ou du brome. R21 représente un atome d'hydrogène ou un groupe COR21a- R21a représente un alkyle de 1 à 4 atomes de car- bone ou le phényle. Le signe -_ montre que le groupe attaché peut être soit dans la configuration a soit dans la configura- tion I. Le signe.... représente une simple ou double liaison Lorsque l'on utilise l'expression "alkyle de _ à atomes de carbone", elle incorpore lesiso- mèrs de celui-ci lorsqu'ils existent. Lorsque l'on utilise des paires de solvants, le rapport des solvants utilisés est exprimé en volume/ volume (vol./vol.). L'invention pourra être mieux comprise encore * grâce aux Exemples et Préparations que l'on présente ci- après. Préparation 1 17a,21-Dihydroxy-16-méthylprégna-4,9(11)- diène-3,20-dione On agite un mélange de 17a,21-dihydroxy-16g- methylprégna-4,9(11)-diène-3,20-dione 21-benzoate (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.725.392; 32 g) dans le méthanol (700 ml) avec du carbonate de potassium (5,3 g) dans l'eau (50 ml) à une température de 20 -25 C pendant environ 2 heures. On refroidit le mélange, on l'acidifie avec de l'acide acétique (7 ml), on le dilue avec de l'eau (475 ml) et on le concentre sous pression réduite. Le précipité est recueilli, lavé avec de l'eau et séché pour donner le composé cité en rubrique; chro- matographie sur couche mince (CCM): Rf = 0,70 (acétone- chlorure de méthylène, 20/80). Préparation 2 16D-Méthyl-17a,20:20,21-bisméthylènedio- xyprégna-4,9(11)dién-3-one On ajoute une solution d'acide chlorhydrique (250 ml) et i formaline(35%;250 ml)préparée à 0 C à une suspension agitée de 17a,21-dihydroxy-169-méthylprégna- 4,9(11)-diène-3,20-dione (Préparation 1; 32 g) dans le chlorure de méthylène (900 ml). On agite le mélange pendant 16 heures à 20 -250C et on le dilue avec de l'eau glacée (500 ml). La couche organique est sépa- rée, lavée successivement avec du carbonate de sodium aqueux froid et de l'eau, et est ensuite séchée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est chro- matographié sur colonne sur du gel de silice tassé dans du chlorure de méthylène. On réalise l'élution avec un malange d'acétone et de chlorure de méthylène, en com- mençant avec 0% d'acétone et en augmentant jusqu'à 7%. Les fractions appropriées sont rassemblées et concen- trées pour donner un solide, que l'on cristallise dans un mélange d'acétone et de SSB, de manière à donner le composé cité en rubrique; point de fusion de 232,5 - 237 C; [a]=29 ; UV max = 239,5 nm (ú = 17.250). Préparation 3 16-Méthyl-17a,20:20,21-bisméthylènedioxy- a-prégn-9(11)én-3-one On ajoute lentement (3/4 d'heure) une solution de 161-méthyl-17a,20:20,21-bisméthylènedioxyprégna-4,9(11) dién-3-one (Préparation 2; 22,8 g)dans le THF (290 ml) à une solution de lithium en fil (2,28 g) dans de l'anio- niac liquide (1,1 litre)à - 78 C. On agite le mélange pendant une heure supplémentaire. On ajoute ensuite du chlorure d'amonium (17,7 g). On laisse l'ammoniac s'é- vaporer au bain-marie et on concentre le mélange sous pression réduite. On agite le résidu avec de l'acétone (600 ml) et de l'eau (300 ml), on ajuste le pH à 6 avec de l'acide chlorhydrique et on dilue à nouveau le mélange avec de l'eau (1,1 litre). On recueille le solide, on le lave avec de l'eau et on le sèche à 60 C sous pression réduite pour donner un solide, que l'on recristallise dans de l'acétone aqueux pour donner le composé cité en rubrique; point de fusion de 247 -255 C; RMC 17,38; IR 277D, 1712, 1673, 1691, 1078,-1007 et 946 cm-1. Préparation 4 17a,21-Dihydroxy-169-m thyl-5a-prégn- 9(11)-ène-3,20-dione (IX) On chauffe sous reflux pendant 2 heures une sus- pension de 160-méthyl-17a,20:20,21-bisméthylènedioxy-5a- prégn-9(ll)-én-3-one (Préparation 3; 12,5 g), d'acide acétique (375 ml) et d'eau (125 ml). On dilue ensuite le mélange avec de la glace et de l'eau jusqu'à 4 litres et on l'agite pendant environ 20 minutes. Le solide est recueilli, lavé avec de l'eau et mis en suspension dans de l'acétone (750 ml) et de l'eau (375 ml). On neu- tralise le mélange avec de l'hydroxyde de sodium (1 N), on le dilue avec de l'eau glacée jusqu'à 4 litres, et on le refiltre ensuite. Le produit est recueilli et séché sous pression réduite pour donner le composé cité en rubrique; CCM: Rf, 0,18 (acétone-chlorure de mêthy- lène: 10/90). Exemple 1 17a,21-Dihydroxy-16p-mathyl-5ac-prégn-9 (l)-ène-3,20- dione (IX) On mélange une solution de 17a,21-dihydroxy- 169-méthyl-5a-prégn-9(11)-ène-3,20-dione 21-acétate (I,J.Chem. Soc. 1861; 4547; 4,89 g)dans le méthanol (225 ml) et le chlorure de méthylène (38 ml) avec du carbonate de potassium aqueux (10%; 15,4 ml) sous une atmosphère inerte. Le mélange de réaction est agité à 20 -250C pendant environ 2 heures et est ensuite neu- tralisé avec de l'acide acétique (2,1 ml)élué avec de l'eau, et concentré sous pression réduite. On refroi- dit le concentré et on le filtre ensuite. Le gâteau de filtration est séché sous pression réduite pour donner le composé cité en rubrique. Exemple 2 Acide 17a-hydroxy-16D-méthyl-5a-androst-9(ll)-én-3-one 17Dcarboxylique (X) Une solution d'acide periodique (5,57 g) dans l'eau (64 ml) est lentement ajoutée à une solution de 17a,21-dihydroxy-161-méthyl-5a-prégn-9(11)-ène-3,20- dione (IX; Exemple 1; 4,1 g) dans le méthanol (265 ml) à 230-28 C. On agite le mélange pendant environ 1,5 heure à 20 -25 C, on le dilue ensuite avec de l'eau, on le concentre sous pression réduite, on le refroidit et on le filtre. Le gateau de filtration est séché sous pres- - sion réduite pour donner le composé cité en rubrique. Exemple 3 Acide 17a-acétyloxy-16D-méthyl-5a-androst-9(11)-én-3- one 17-carboxylique (XI) En suivant le procédé général du brevet des Etats-Unis d'Amérique n"3.856.828, on refroidit jusqu'à 2 C avec agitation une solution d'acide 17a-hydroxy-169- méthyl-5a-androst-9(11)-én-3-one 17-carboxylique (X; Exem- ple 2; 3,6 g) et de chlorure de méthylène contenant de la triéthylamine (4,9 g). On ajoute lentement du chlo- rure d'acétyle (2,7 ml). On agite le mélange pendant une nouvelle période de 0,8 heure à 2 C et on le dilue en- suite avec du chlorure de méthylène (100 ml). On lave successivement le mélange avec du bicarbonate de sodium aqueux, de l'acide chlorhydrique et de l'eau et on filtre ensuite le mélange à travers du sulfate de sodium. On concentre le filtrat sous pression réduite pour obtenir un solide. Le solide est mis en suspension dans de l'acétone (120 ml) contenant de la diéthylamine (3,8 ml) et agité pendant 0,5 heure,et est ensuite concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est réparti entre de l'acide chlorhydrique aqueux (0,5 N; 260 ml) et de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont lavés avec de l'eau, séchés sur sulfate de magnésium, et concentrés pour donner le composé cité en rubrique. Exemple 4 Chlorométhyl 17a-acétyloxy-169-méthyl-5a-androst-9(11)- én-3-one 179-carboxylate (XII) Etape 1 17a-acétyloxy-169-méthyl-5a-androst- 9(11)-én-3-one 174-carboxylate de sodium Une solution d'acide 17a-acêtyloxy-16f-mQthyl- a-androst-9(ll)-én-3-one 179-carboxylique (XI; Exemple 3) dans le méthanol (125 ml) est triturée sous une atmosphère inerte avec de l'hydroxyde de sodium méthanolique 1 N (phénolphtaléine). La couleur de l'indicateur est détruite avec quelques gouttes d'acide chlorhydrique 0,1 N et le mélange est concentré sous pression réduite. On sèche le résidu sur du pentoxyde de phosphore souas pression ré- duite pour donner du 17c-acétyloxy-161-méthyl-5a-an- drost-9(ll)-én-3-one 17P-carboxylate de sodium anhydre. Etape 2 Chlorométhyl 17a-acétyloxy-16e-méthyl- 5a-androst-9(ll)-én-3-one 179-carboxy- late (XII) Un mélange de 17a-acétyloxy-16D-méthyl-5a-an- drost-9(ll)-én-3-one 17-carboxylate de sodium (étape 1; ,4 g) dans l'hexaméthylphosphoramide (20 ml) est agité avec du chloroiodométhane (5, 5 ml) sous une atmosphère inerte pendant environ 5 heures à 20 -25 C. On dilue en- suite le mélange de réaction avec de l'acétate d'éthyle. On lave le mélange successivement avec de l'eau, du bi- carbonate de potassium aqueux, de l'eau et de la saumure, on le sèche ensuite (sulfate de magnésium), on le fil- tre et on concentre le filtrat sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur colonne en utilisant du gel de silice (600 g) dans un mélange d'acétone et de méthylène (5/95). On réalise l'élution avec le même mé- lange de solvants, les fractions appropriées étant ras- semblées et concentrées pour donner un résidu qui,après cristallisation dans un mélange d'acétone et d'hexane, donne le composé cité en rubrique; point de fusion de 231,8 -232 C. Exemple 5 Chlorom6thyl 17a-acétyloxy-9t-bromo-11l-hydroxy-163-mé- thyl-Sa-androstan-3-one 1713-carboxylate (XIII) Une solution de chlorométhyl 17a-acétyloxy-169- méthyl-5a-androstan-9(11)-én-3-one 170-carboxylate (XII; Exemple 4; 2,5 g) dans le chlorure de méthylène ( 8 ml) et l'alcool tert-butylique (34 ml) est refroidie jusqu'à 20 C et mélangée avec une solution d'acide perchlorique (70%; 7,3 ml) dans l'eau (73 ml). On ajoute une solution de N-bromoacétamide (1,34 g dans 14 ml d'alcool tert-butylique) et on agite le mélange pen- dant environ 1 heure. On ajoute une solution du sulfi- te de sodium (1,34 g dans 14 ml d'eau), on dilue le mélange avec de l'eau et on le concentre sous pression réduite pour donner un précipité gomneux. On reprend le précipité dans du chlorure de méthylène, on le lave avec du bicarbonate de potassium aqueux, on le filtre sur du sulfate de sodium et on le concentre sous pres- sion réduite pour donner le composé cité en rubrique, que l'on utilise sans autre purification. Exemple 6 Chlorométhyl 17a-acétyloxy-9,11-époxy-16P-mèthyl-5a- androstan-3-one 179-carboxylate (XIV) On mélange une solution de la bromhydrine (XIII; exemple 5) dans le THF(45 mi) avec du 1,8-dia- zabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène (0,96 ml) et on la laisse au repos pendant la nuit à 50C. On dilue le mélange avec de l'eau (185 ml) et on le concentre sous pression réduite pour donner un précipité que l'on récupère et que l'on dissout dans du chlorure de méthylène. La so- lution au chlorure de méthylène est lavée successivement avec du bisulfate de potassium aqueux, de l'eau et du bicarbonate de potassium aqueux. Le mélange est ensuite filtré sur du sulfate de sodium et concentré pour donner une mousse, que l'on chromatographie sur du gel de sili- ce (265 g) tassé dans un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (2/98) et que l'on élue avec le même mélange de solvants. Les fractions appropriées sont rassemblées et concentrées pour donner le composé cité en rubrique; RMP: 0,96; 1,20; 1,41; 2,07; 3,48 et 5,69 Exemple 7 Chlorométhyl 17a-acétyloxy-9a-fluoro-1-hydroxy-160- méthyl-5a-androstan-3-one 179-carboxylate (XV) On ajoute un échantillon de chlorométhyl 17a- acétyloxy-9,11-époxy-163-méthyl- 5a-androstan-3-one 17D-carboxylate (XIV; Exemple 6; 0,5 g) à un mélange agité de fluorure d'hydrogène (5,28 g), de chlorure de méthylène (2,25 ml)et d'eau (2,14 ml)à -78WC. On agite le mélange pendant une heure à - 30 C, on le re- froidit ensuite jusqu'à 78 C, on le dilue avec du THF ( 8 ml) et on le verse dans un mélange froid de carbonate de potassium aqueux et de THF. La phase aqueuse est diluée avec de l'eau et extraite avec du chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont combinés, lavés avec de l'eau, séchés et concentrés sous pression réduite pour donner 0,48 g d'une mousse, que l'on chromatographie sur du gel de silice (100 g). On rassemble les fractions appropriées (CCM: Rf = 0,37; acétone-chlorure de méthylène: 5/95) et on les concen- tre pour donner un solide que l'on cristallise dans un mélange d'acétone et d'hexane de manière à obtenir le composé cité en rubrique; point de fusion de 216,5 C; RMP 1,02; 1,36; 1,42; 2,07; 4,25 à 5,7; [a]=D- 6 (C=O, se). D Exemple 8 Chlorométhyl 17a-acétyloxy-9a-chloro-113-hydroxy-163- méthyl-5a-androstan-3-one 17A-carboxylate (XV) On fait barboter du chlorure d'hydrogène dans une solution de chlorométhyl 17a-acétyloxy-9,11-époxy- 16p-méthyl-5a-androstan-3-one 179-carboxylate (XIV; Exemple 6; 0,53 g) dans le chloroforme (37 ml) à 0 C pendant 15 minutes. On lave le mélange avec de l'eau jusqu'à ce qu'il devienne neutre, on le sèche ensuite et on le concentre pour donner une mousse, que l'on chromatographie sur du gel de silice (50 g). L'élution est réalisée avec un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (5/95), et les fractions appropriées sont rassemblées, concentrées et cristallisées dans un mé- lange d'acétone et d'hexane pour donner le composé cité en rubrique; point de fusion de 182-182,5 C; [a]D=+ 10 (C 1,01); RMP 1,03; 1,43; 1,50; 2,08; 4,5 et 5,69. Exemple 9 Chloromithyl 17a-acétyloxy-9a-fluoro-16A-méthyl-5a-an- drostane-3,11-dione 179-carboxylate (XV') On ajoute du réactif de Jones (trioxyde de chro- me-acide sulfurique aqueux: 1,3 ml) à une solution de chlorométhyl 17a-acétyloxy-9a-fluoro-11l-hydroxy-160- méthyl-5a-androstan-3-one 170-carboxylate (XV; Exemple 7; 2 g) dans l'acétone (50 ml). On agite le mélange pendant 30 minutes à 20 -25 C. On ajoute de l'alcool isopropylique (1,3 ml), cette opération étant suivie d'une addition lente d'eau glacée (600 ml). On recuille le précipité, on le lave avec de l'eau et on le sèche. Le produit brut est chromatographié sur colonne sur du gel de silice en éluant avec un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (5/95). Les fractions ap- propriées (CCM) sont rassemblées, concentrées sous pression réduite et cristallisées pour donner le compo- sé cité en rubrique. Exemple 10 Chlorométhyl 17a-acêtyloxy-9a-chloro-]6D-m thyl-5a- androstane-3,11-dione 17A-carboxylate (XV') En suivant le procédé général de l'exemple 9 et en effectuant des modifications non critiques mais - en partant avec le chlorométhyl 17a-acétyloxy-9a-chloro- -hydroxy-169-m thyl-5a-androstan-3-one 17P-carboxy- late (XV; Exemple 8), on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 11 Chlorométhyl 17a-acétyloxy-9a,ll-dichloro-16f-méthyl- a-androstan-3-one 179-carboxylate (XVIII) Une solution de chlorométhyl 17a-acétyloxy-16A- mathyl-5a-androst-9(ll)-én-3-one 17e-carboxylate (XII; Exemple 4, 0,44 g) dans le cnloroforme (35 ml) contenant de la pyridine (0,3 ml) est refroidie jusqu'à-10C et traitéavec une solution de chlore et de tétrachlorure de carbone (1,2 équivalent;3,2 ml). On lave le mélange de réaction avec du bisulfate de potassium aqueux froid, de l'eau et du bicarbonate de potassium aqueux. On sè- che l'extrait organique et on le concentre sous pression réduite pour donner une mousse, que l'on chromatographie sur du gel de silice (50 g). L'élution est réalisée avec un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (5/95), les fractions appropriées étant rassemblées et concen- trées pour donner une matière, que l'on cristallise dans un mélange d'acétone et d'hexane de manière à ob- tenir le composé cité en rubrique; point de fusion de 178 -180 C; [a]D=+ 170 (X 1,01); RMP: 1,08; 1,44; 2,09; 4,74 et 5,69. Exemple 12 Méthyl 17a-acétyloxy-16D-méthyl-5a-androst-9(11)-én-3- one 179-thiocarboxylate (XVI) On ajoute lentement une solution de diéthylchlo- rophospnate (0,5 g) dans le THF (14 ml) à une solution de 17a-acétyloxy16g-mathyl-5a-androst-9(11)-én-3-one 179-carboxylate (XI; Exemple 3; 1,0 g) dans du THF (14 ml) contenant de la triéthylamine (0,4 ml),agité à 20 25 C sous une atmosphère inerte. On agite le mélange pendant la nuit et on le filtre ensuite. On ajoute au filtrat 5 ml d'une solution préparée préala- blement à partir de DMF (20 ml), d'hydrure de sodium (1,03 g; 55% dans de l'huile minérale) et de méthane- thiol (1 ml). On agite le mélange de réaction pendant 7 heures, on le dilue ensuite avec de l'acétate d'éthy- le, on le lave avec de l'eau et de la saumure. L'extrait organique est séché et concentré sous pression réduite en un résidu, que l'on chromatographie sur colonne en utilisant du gel de silice (1oO g) tassé dans un mélan- ge d'acétone et de chlorure de méthylène (5/95). L'élu- tion est réalisée avec le même m lange de solvants. Les fractions appropriées sont rassemblées et concen- trées pour donner le composé cité en rubrique. Exemple 13 Méthyl 17a-acétyloxy-9a,llg-dichloro-169-méthyl-5a- androstan-3-one 179-thiocarboxylate (XVII) En suivant le procédé général de l'exemple 11 et en réalisant des modifications non critiques mais en parLatavcle méthyl 17a-acétyloxy-16-m thyl-5a-androst- 9(11)-én-3-one 17a-thiocarboxylate (XVI;Exemple 12), on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 14 9a-Bromo-lle,17a,21-trihydroxy-16--méthyl-5a-prégnane- 3,20-dione 21-acétate (II) En suivant le procédé général de l'exemple 5 et en réalisant des modifications non critiques mais en partant avec le 17a,21-dihydroxy-16A-méthyl-5a- prégn-9(ll)-ène-3,20-dione 21-acétate (I,J.Chem. Soc. 1961, 4547), on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 15 9,11-Epoxy-17a,21-dihydroxy-169-méthyl-5a-prégnane- 3,20-dione 21-acétate En suivant le procédé général de l'exemple 6 et en effrtuant des modifications qui ne sont pas impor- tantes, mais en partant avec le 9u-bromo-fl,17a,21- trihydroxy-16$-méthyl-5a-prégnane-3,20-dione 21-acétate (II;Exemple 14), on obtient le composé cité en rubrique Exemple 16 9c-Fluoro-19,17a,21-trihydroxy-16A-méthyl-5a-prégnane- 3,20-dione 21-acétate (IV) En suivant le procédé général de l'exemple 7 et en effectuant des modifications qui ne sont pas impor- tantes, mais en partant avec le 9,11-époxy-17a,21-dihy- droxy-161-méthyl-5a-prégnane-3,20-dione 21-acetate (III; Exemple 15), on obtient le composé cité en rubri- que. Exemple 17 9a-Fluoro-llB,17a,21-trihydroxy-16D-méthyl-5a-prégnane- 3,20-dione (V) En suivant le procédé général de l'exemple 1 et en effectuant des modifications qui ne sont pas im- portantes, mais en partant avec le 9a-fluoro-ll9,17a, 21-trihydroxy-169-méthyl-5a-prégnane-3,20-dione 21-acé- tate (IV; Exemple 16), on obtient le composé cité en ru- brique. Exemple 18 Acide 9a-fluoro-11!,17a-dihydroxy-16P-méthyl-5a-andros- tan-3-one 17A-carboxylique (VI) En suivant le procédé général de l'exemple 2 et en effectuant des modifications qui ne sont pas impor- tantes, mais en partant avec la 9a-fluoro-11l,17a,21- trihydroxy-163-méthyl-5a-prégnane-3,20-dione (V; Exem- ple 17), on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 19 Acide 17a-acétyloxy-9a-fluoro-ll-hydroxy-16D-méthyl- a-androstan-3-one 179-carboxylique (VII) - En suivant le procédé général de l'exemple 3 et en effectuant des modificatinns qui ne sont pas im- portantes, mais en partant avec l'acide 9a-fluoro-11, 17a-dihydroxy-169-méthyl-5a-androstan-3-one 179-carbo- xylique (VI; Exemple 18), on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 20 Chlorométhyl 17a-acétyloxy-9a-fluoro-ll9-hydroxy-16e- méthyl-5a-androstan-3-one 17-carboxylate (XV) En suivant le procédé général de l'exemple 4 et en effectuant des modifications qui ne sont pas importantes, mais en partant avec l'acide 17a-acétyl- oxy-9a-fluoro-ll0-hydroxy-16A-méthyl-5a-androstan-3- one 179-carboxylique (VII; Exemple 19), on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 21 Méthyl 17a-acétyloxy-9z-fluoro-119-hydroxy-169-méthyl- a-androstan-3-one-17-thiocarboxylate (VIII) En suivant le procédé général de l'exemple 12 et en effectuant des modifications qui ne sont pas importantes, mais en partant avec l'acide 17a-acétylo- xy-9a-fluoro-19-hydroxy-169-méthyl-5a-androstant-3-one 179-carboxylique (VII; Exemple 19), on obtient le com- posé cité en rubrique Exemple 22 Méthyl 17a-acétyloxy-9a-fluoro-16D-méthyl-5a-androstane- 3,11-dione 17A-thiocarboxylate (VIII') En suivant le procédé général de l'exemple 9 et en effectuant des modifications qui ne sont pas importantes, mais en partant avec le méthyl 17a-acéty- loxy-9a-fluoro-ll-hydroxy-169-m thyl-5a-androstan-3- one 179-thiocarboxylate (VIII; Exemple 21), on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 23 Méthyl 9a-fluoro-11a-hydroxy-169-méthyl-17a-propionylo- xy-59-androstan-3-one 17A-carboxylate (XXXII) * Une solution de méthyl 9a-fluoro-llA-hydroxy- -méthyl-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dién-3-one-17B- carboxylate (XXXIV; brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.828.080; 2 g)dans l'acétone (100 ml)et la trié- thylamine (1 ml) est hydrogénée en présence d'un cata- lyseur de palladium sur carbone (5%;0,22 g) Sous une pression de deux atmosphères jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène soit terminée. Le produit est isolé par filtration et concentration du filtrat sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur colonne en utilisant du gel de silice et est dilué avec des milanges d'acétone et de chlorure de méthylène. Les fractions appropriées sont rassemblées et concentrêes On cristallise le concentré dans un mélange d'acétone et de SSB de manière à obtenir le composé cité en ru- brique, point de fusion de 1930-193,5 C; IR 3486, 1749, 1730, 1691, 1274, 1241, 1046, 1035, et 1016 cm 1; RMC 27,08 $; et [ai]D= 4 (C 0,83). Exemple 24 Chlorométhyl 9C-fluoio-ll3-hydroxy-16-méthyl-17a-aca- tyloxy-5-androstan-3-one 170-carboxylate (XXXII) Du chlorométhyl 9a-fluoro-ll9-hydroxy-169-mé- thyl-17a-acétyloxyandrosta-l,4-dién-3-one 170-carboxy- late (XXXIV; demande de brevet allemand publiée avant examen n 2.904.614; 1,50 g)dans de l'acétone (150 ml) est hydrogéné en présence de palladium sur carbone (5%; 1,1 g) sous une pression de 2 atmosphères jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène soit terminée. On récupère le produit brut de la manière usuelle et on le chroma- tographie sur colonne sur du gel de silice (150 g) tassé dans un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (5/95). On réalise l'élution avec le même système de solvants. Les fractions appropriées sont rassemblées et concentrées de manière à obtenir une matière que l'on cristallise dans un mélange d'acétone et d'hexane de manière à obtenir le composé cité en rubrique, point de fusion de 205,5 C (décomposition)e RMC 27,06; [a]D=- 2 (1,04) Exemple 25 Méthyl 9a-fluoro-llB-hydroxy-16a-méthyl-17a-propionylo- xy-50-androstan-3-one 173-carboxylate (XXXII) En suivant le procédé général de l'exemple 23 et en effectuant des modifications qui ne sont pas importantes mais en partant avec le méthyl 9u-fluoro- ll1-hydroxy-16a-âéthyl-17-propionyloxyandrosta-1,4-dién- 3-one 173-carboxylate (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.828.080; exemple 21), on obtient le composé ci- té en rubrique. Exemple 26 Méthyl 17a-butyryloxy-9a-fluoro-11-hydroxy-l16a-méthyl- 53-androstan-3-one 17P-carboxylate (XXXII) En suivant le procédé général de l'exemple 23 et en effectuant des modifications qui ne sont pas im- portantes, mais en partant avec le méthyl 17a-butyrylcKxy- 9a-fluoro-ll-hyd oxy-16a-méthylandrosta-1,4-dién-3-one 17-carbcxvlat(brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.828.08D; exemple 22),on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 27 Ethyl 9a-fluoro-11D-hydroxy-16D-méthyl--7a-propionyloxy- -androstan-3-one 173-carboxylate (XXXII) En suivant le procédé générald l'exemple 23 et en effectuant des modifications qui ne sont pas impor- tantes mais en partant avec 1' éthyl 59a-fluoro-11l-hy- droxy-160-méthyl-17a-propionyloxyandrosta-1,4-dién-3- one 170-carboxylate (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.828.080; exemple 9), on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 28 Méthyl 17a-acétoxy-9a-fluoro-11l-hydroxy-16D-méthyl- -androstan-3-one 17P-carboxylate (XXXII) En suivant le procédé général de l'exemple 23 et en effectuant des modifications qui ne sont pas im- portantes, mais en partant avec le méthyl 17a-acétoxy- 9a-fluoro-ll-hydroxy-163-mathylandrcta-l,4-dién-3-one 17A-carboxylate (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.828.080; Exemple 5), on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 29 Méthyl 17a-acgtoxy-9a-fluoro-16D-mêthyl-59-androstane- 3,11-dione 17f-carboxylate (XXXII) En suivant le procédé général de l'exemple 23 et en effectuant des modifications qui ne sont pas importantes, mais en partant avec le méthyl 17a-ac4- toxy-9a-fluoro-16p-méthylandrosta-l,4-diène-3,11-dione 1713-carboxylate (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.828.080; Exemple 14), on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 30 Méthyl 17a-acétoxy-9a-fluoro-ll9-hydroxy-16.-mêthyl- g-androstan-3-one 170-carboxylate (XXXII) En suivant le procédé général de l'exemple 23 et en effectuant des modifications non importantes mais en partant avec le méthyl 179-acétoxy-9a-fluoro- 119-hydroxy-16a-méthylandrostr-1,4-dién-3-one 179-carbo- xylate (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.828.083; Exemple 20), on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 31 Méthyl 17a-butyryloxy-9a-fluoro-11D-hydroxy-16e-méthyl- p-androstan-3-one 179-carboxylate (XXXII) En suivant le procédé général de l'exemple 23 et en effectuant des modifications qui ne sont pas im- portantes, mais en partant avec le méthyl 17a-butyry- loxy-9a-fluoro-llD-hydroxy-16-méthylandrcsta-1,4-dién- 3-one 173-carboxylate (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.828.080; Exemple 7), on obtient le composé cité en rubrique Exemple 32 Méthyl 9a-fluoro-ll9-hydroxy-16e-m'-thyl-17a-propionyloxy- g-androstan-3-one 17A-carboxylate (XXXII) En suivant le procédé général de l'exemple 23 et en effectuant des modifications qui ne sont pas importan- tes mais en partant avec le méthyl 9a-fluoro-11-hydroxy- 169-méthyl-17a-propionyloxyandrost-4-én.-3-one 173-car- boxylate (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.828.080; exemple 46), on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 33 Chloromêthyl 9a-fluoro-11-hydroxy-160-méthyl-17a-pro- pionyloxy-59-androstan-3-one 179-carboxylàte (XXXII) En suivant le procédé général de l'exemple 24 et en effectuant des-modifications qui ne sont pas im- portantes, mais en partant avec le chlorométhyl 9a- fluoro-119-hydroxy-16D-méthyl-17a-propionyloxyandrost- 1,4-dién-3-one 179-carboxylate, on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 34 Fluorométhyl 9- fluoro-11D-hydroxy-16D-méthyl-17a-pro- pionyloxy-59-androstan-3-one 17A-carboxylate (XXXII) En suivant le procédé général de l'exemple 24 et en effectuant des modifications qui ne sont pas importantes, mais en partant avec le fluorométhyl 9ga fluoro-11-hydroxy-160-méthyl-17a-propionyloxyandrosta- 1,4-dién-3-one 179-carboxylate, on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 35 2'-FluoréthYl- 9a- fluoro-llB-hydroxy-16-méthyl- 17a-propionyloxy-5-androstan-3-one 17-carboxyla- te (XXXII) En suivant le procédé général de l'exemple 24 et en effectuant des modifications qui ne sont pas im- portantes, mais en partant avec le 2'-fluoroéthyl 9a- fluoro-ll3-hydroxy-163-m thyl-17a-propionyloxyandrosta- 1,4-dién-3-one 17A-carboxylate, on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 36 Chlorométhyl 9a-chloro-11-hydroxy-16D-mth;1-17a-pro- pionyloxy-53-androstan-3-one 179-carboxylate (XXXII) En suivant le procédé général de l'exemple 24 et en effectuant des modifications qui ne sont pas im- portantes,mais en partant avec le chloromêthyl 9u-chlo- ro-ll-hydroxy-16D-mêthyl-17a-propionyloxyandrcsa-1,4- dién-3-one 179-carboxylate, on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 37 Chlorométhyl 9a-fluoro-ll-hydroxy-16a-méthyl-17a-pro- pionyloxy-5a-androstan-3-one 173-carboxylate (XXXII) En suivant le procédé général de l'exemple 24 et en effectuant des modifications qui ne sont pas im- portantes, mais en partant avec le chlorométhyl 9- flu or o- 11-hydroxy- 16ç-múthyl-17a-propionyloxyandrcsta - 1,4-dién-3-one 179-carboxylate, on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 38 Fluorométhyl 9a-fluoro-11-hydroxy-16a-methyl-17a-pro- pionyloxy-59-androstan-3-one 17A-carboxylate (XXXII) En suivant le procédé général de l'exemple 24 et en effectuant des modifications qui ne sont pas im- portantes, mais en partant avec le fluorométhyl 9a- fluoro-llp-hydroxy-16a-mé-thyl-17a-propionyloxyandrosta- 1,4-dién-3-one 179-carboxylate, on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 39 Fluorométhyl 9a-fluoro-1-hydroxy-16-ma-thyl-17a-pro- pionyloxy-59-androstan-3-one 179-carboxylate (XXXII) En suivant le procédé général de l'exemple 24 et en effectuant des modifications qui ne sont pas im- portantes, mais en partant avec le fluorométhyl 9a-fluo- ro-1-hydroxy-16e-méthyl-17a-propionyloxyandrosa-i, 4- dién-3-one 17D-carboxylate, on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 40 Chloromèthyl 9a-fluoro-169-méthyl-17a-propionyloxy-50- androstane-3,11-dione 17p-carboxylate (XXXII) En suivant le procédé général de l'exemple 24 et en effectuant des modifications qui ne sont pas im- portantes, mais en partant avec le chlorométhyl 9a- fluoro-169-méthyl-17a-propionyloxyandro-a-1, 4-diEn-3, 11- dionel7P-carboxylate, on obtient le composé cité en ru- brique. Exemple 41 Hexyl 17a-acétyloxy-9a-fluoro-110-hydroxy-16-méthyl- -androstan-3-one 179-thiocarboxylate (XXi-III) En suivant le procédé général de l'exemple 23 et en effectuant des modifications qui ne sont pas im- portantes, mais en partant avec l'hexyl 17a-acétyloxy- 9a-fluoro-ll0-hydroxy-16D-méthylandrosta-1,4-dién-3- one 179-thiocarboxylate (XXXV), on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 42 Chlorométhyl 17a-acé-tyloxy-9a-fluoro-1-hydroxy-169- méthyl-50-androstan-3-one 179-thiocarboxylate (XXXIII) En suivant le procédé général des exemples 23 et 24 et en effectuant des modifications qui ne sont pas importantes, mais en partant avec le chlorom-thyl 17a-acétyloxy-9a-fluoro-11-hydroxy-16D-méthylandrost- 4-én-3-one 179-thiocarboxylate (XFDV), on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 43 9a-Fluoro-ll,17a,21-trihydroxy-16-méthyl-50-prégnane- 3,20-dione 21-acétate (XXVIII) Un mélange de 9a-fluoro-11u,17a,21-trihydroxy- 16D-méthylprégna-1,4-diène-3,20-dione 21-acétate (XXivIi; g) dans l'acétone (200 ml) est hydrogéné en présence de palladium sur carbone (5%; 1 g) jusqu'à ce que l'ab- sorption d'hydrogène soit terminée. On filtre le mélange et on concentre le filtratscus pression réduite. On chro- matographie sur c6oaele concentré en utilisant du gel de silice (200 g) tassé dans un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (10/90). On réalise l'élution avec le même système de solvants.Les fractions appro- priées sont rassemblées et concentrées pour donner le produit qui, par cristallisation dans un mélange d'acé- tone et de SSB, donne le composé cité en rubrique. Exemple 44 9a-Fluoro-11l,17a,21-trihydroxy-16D-méthyl-5D-prégnane- 3,20-dione (XXIX) On agite du 9a-fluoro-11,17a,21-trihydroxy-16D- méthyl-59-prégnane-3,20-dione 21-acétate (Exemple 43; 21,6 g)dans du méthanol (680 ml) et du carbonate de potassium aqueux (10%; 75 ml) pendant 0,5 heure sous une atmosphère d'azote. On acidifie ensuite le mélange avec de l'acide acétique (6 ml), on dilue avec de l'eau et on le concentre sous pression réduite. Le mélange est refroidi et le solide est recueilli, séché et suc- cessivement cristallisé dans de l'acétone aqueux et de l'acétone pour donner le composé cité en rubrique. Exemple 45 Acide 9a-fluoro-119,17a-dihydroxy-16D-méthyl-55-andros- tan-3-one 179-carboxylique (XXX) En suivant le procédé général de l'exemple 2 et en effectuant des modifications qui ne sont pas impor- tantes, mais en partant avec la 9a-fluoro-1ll,17a,21- trihydroxy-16-m thyl-5D-prégnane-3,20-dione (XXIX; Exemple 44),on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 46 Acide 17a-acétyloxy-9a-fluoro-11-hydroxy-16b-méthyl- g-androstan-3-one 179-carboxylique (XXXI) En suivant le procédé général de l'exemple 3 et en effectuant Ws modifications qui ne sont pas im- portantes, mais en partant avec l'acide 9a-fluoro-11, 17a-dihydroxy-16a-méthyl-5g-androstan-3-one 173-carbo- xylique (XXX; Exemple 45), on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 47 Chlorométhyl 17a-acétyloxy-9a-fluoro-11l-hydroxy-163- méthyl-5g-androstan-3-one 179-carboxylate (XXXII) En suivant le procédé général de l'exemple 4 et en effectuant des modifications qui ne sont pas im- portantes, mais en partant avec l'acide 17a-acétyloxy- 9a-fluoro-ll9-hydroxy-169-méthyl-59-androstan-3-one 20.17a-carboxylique. (XXXI; Exemple 46), on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 48 Chlorométhyl 17a-acétyloxy-9a-fluoro-llD-hydroxy-169- méthyl-50-androstan-3-one 17A-thiocarboxylate (XXXIII) En suivant le procédé général des exemples 12 et 21 et en effectuant des modifications qui ne sont pas importantes, mais en partant avec l'acide 17a-acé- tyloxy-9a-fluoro-ll9-hydroxy-160-méthyl-5e-androstan- 3-one 179-carboxylique (XXXI; Exemple 46), on obtient le composé cité en rubrique Exemple 49 17t,21-Dihydroxy-16D-méthyl-59-prégn-9(11)-ène-3,20- dione (XX) En suivant le procédé général des exemples 23 et 1 et en effectuant des modifications qui ne sont pas importantes, mais en partant avec le 17a,21- dihydroxy-16A-méthyl-prégna-l,4,9(11)-triène-3,20- dione 21-acétate (XIX), on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 50 Acide 17a-hydroxy-16t-méthyl-5p-androst-9(11)-én-3-one 17P-carboxylique (XXI) En suivant le procédé général de l'exemple 2 et en effectuant des modifications qui ne sont pas importantes, mais en partant avec la 17a,21-dihydroxy- 169-méthyl-5A-prégn-9(ll)-ène-3,20-dione (XX; Exemple 49), on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 51 Acide 17a-acétyloxy-163-méthyl-53-androst-9(11)-én- 3-one 179-carboxylique (XXII) En suivant le procédé général de l'exemple 3 et en effectuant des modifications qui ne sont pas importantes, mais en partant avec l'acide 17a-hydroxy- 163-méthyl-5P-androst-9(11)-én-3-one 17D-carboxylique (XXI; Exemple 50), on obtient le composé cité en rubri- que. Exemple 52 Méthyl 17a-acatyloxy-16D-méthyl-50-androst-9(11)-én- 3-one 179-carboxylate (XXIII) En suivant le procédé général de:l'exemple 4, mais en substituant de l'iodure de méthyle à l'iodure de chlorométhyle, et en effectuant des modifications qui ne sont pas importantes, mais en partant avec l'acide 17a-acétyloxy-16g-méthyl-5D-androst-9(11)-én- 3-one 17A-carboxylique (XXII; Exemple 51), on obtient le composé cité en rubrique Exemple 53 Méthyl 17a-acétyloxy-9a,llP-dichloro-16e-méthyl-59- androstan-3-one 179-carboxylate (XXIV) En suivant le procédé àénéral de l'exemple 11 et en effectuant des modifications qui ne sont pas im- portantes, mais en partant avec le méthyl 17a-acétylo- xy-16D-méthyl-5D-androst-9(ll)-én-3-one 17A-carboxyla- te (XXIII; Exemple 52), on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 54 Méthyl 17a-acétyloxy-16--méthyl-5-androst-9(11)-én-3- one 179-thiocarboxylate (XXV) En suivant le procédé général de l'exemple 12 et en effectuant des modifications qui ne sont pas im- portantes, mais en partant avec l'acide 17a-acétyloxy- 16a-méthyl-5D-androst-9(11)-én-3-one 17P-carboxylique (XXII; Exemple 51), on obtient le composé cité en ru- brique. Exemple 55 Méthyl 17a-acétyloxy-9t,11P-dichloro-169-méthyl-59- androstan-3-one 17-thiocarboxylate (XXVI) En suivant le procédé général de l'exemple 13 et en effectuant des modifications qui ne sont pas im- portantes, mais en partant avec le méthyl 17a-acétylo- xy-169-méthyl-59-androst-9(11)-én-3-one 17A-thiocarbo- xylate (XXV; Exemple 54), on obtient le composé cité en rubrique Exemple 56 6a,9a-Difluoro-11,17a,21-trihydroxy-16-mnéthyl-5t- prégnane-3,20-dione 17,21-diacétate Une solution de 6a,9a-difluoro-11l,17a,21-tri- hydroxy-160-méthyl-prégna-l,4-diène-3,20-dione 17,21- diacétate (brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.980.778; 7 g) dans l'acétone (100 ml) est hydrogéné en présence de palladium sur carbone (5%; 0,25 g). On purifie le produit par chromatographie sur du gel de silice et on le cristallise dans de l'acétone aqueux de manière à obtenir le composé cité en rubrique, point de fusion de 225 C; RMC 27,24 i; [a]D=+ 280 (C 1,12) *Exemple 57 6a,9a-Difluoro-lla,17a,21-trihydroxy-1613-méthyl-5$- prégnane-3,20-dione (XXIX) En suivant le procédé général de l'exemple 44 et en effectuant des modifications qui ne sont pas im- portantes, mais en partant avec le 6a,9a-difluoro-119, 17a,21-trihydroxy16D-mxthyl-59-prégnane-3,20-dione 17,21-diacétate (Exemple 56),on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 58 Acide 6a,9a-difluoro-ll,17a-dihydroxy-16-méthyl-5s- androstan-3-one 179-carboxylique (XXX) En suivant le procédé général de l'exemple 2 et en effectuant des modifications qui ne sont pas impor- tantes, mais en partant avec la 6a,9a-difluoro-ll9,17a, 21-trihydroxy-16Dméthyl-5--prégnane-3,20-dione (XXIX; Exemple 57), on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 59 Acide 17a-acétyloxy-6a,9a-difluoro-llD-hydroxy-16-mé- thyl-5p-androstan-3-one 179-carboxylique (XXXI) En suivant le procédé général de l'exemple 3 et en effectuant des modifications qui ne sont pas im- portantes, mais en partant avec l'acide 6a,9a-difluoro- 11,17a-dihydroxy-161-méthyl-5D-androstan -3-one 173- carboxylique (.XXX;Exemple 58), on obtient le composé ci- té en rubrique. Exemple 60 Chlorométhyl 17a-acêtyloxy-6a,9a-difluoro-ll9-hydroxy- 169-méthyl-59-androstan-3-one 17A-carboxylate (XXXII) En suivant le procédé général de l'exemple 4 et en effectuant des modifications qui ne sont pas importantes, mais en partant avec l'acide 17a-acétylo- xy-6a,9a-difluoro-lla-hydroxy-16P-méthyl-5D-androstan- 3-one 179-carboxylique (XXXI; Exemple 59), on obtient le composé cité en rubrique. Exemple 61 Chlorométhyl 17a-acétyloxy-6a,9a-difluoro-ll0-hydroxy- 169-méthylandrosta-l,4-dién-3-one 179-carboxylate (XXXIV) On convertit de l'acide 17a-acétyloxy-6a,9a- difluoro-ll-hydroxy-160-méthylandrosta-l,4-dién-3-one 179-carboxylique en le sel de sodium. On mélange le sel avec de l'hexaméthylphosphoramide (45 ml) et de l'iodure de chlorométhyle (7,25 ml) et on agite à 25 -30 C. Après une courte période, le mélange de réaction prend a forme d'un gel épais, qu'on laisse au repos pendant environ 1 heure. On secoue le mélange avec de l'acétate d'éthyle (100 ml) et de l'eau (100 ml). Les phases sont séparées et on lave l'extrait organique avec du carbonate de potassium (1 N), de l'eau et de la saumure. On concentre l'extrait séché en un solide, que l'on chromatographie sur du gel de silice (500 g) tassé dans un mélange d'a- cétone (5%) et de chlorure de méthylène. On réalise l'élution avec des mélanges d'acétone (5% et 10%) et de chlorure de méthylène en recueillant des fractions de 200 ml. Les fractions appropriées sont rassemblées et concentrées de manière à obtenir un siide, que l'on cristallise dans un mélange d'acétone et d'hexane pour donner le composé cité en rubrique, point de fusion de 2130-213,5 C; RMP 1,07; 1,45; 1,53; 2,03; 4,4; 6,3- 6,4; 7,0-7,2 i; UVà max = 236 nm (ú 17.150);[a]D=+ 29 (C 0,95). - Exemple 62 Chlorom thyl 17a-acétyloxy-6a,9a-difluoro-ll9-hydroxy- 1613-mthyl-5D-androstan-3-one 17D-carboxylate (XrXII) Du chlorométhyl 17aacétyloxy-6a,9a-difluoro- 11P-hydroxy-169-méthyl;ndrostâ -1,4-dién-3-one 17p- carboxylate (XK'IV; Exemple 61; 1,95 g) dans de l'acé- tone (100 ml) est hydrogéné dans une secoueuse de Parr à une pression de 2 atmosphères en présence de palladium sur carbone (5%; o,1 g).la vitesse d'hydrogénation est lent et l'on ajoute une quantité supplémentaire de ca- talyseur (0,2 g). Après 18 heures, la réaction n'est pas encore achevée. L'échantillon est récupéré, dis- sous dans de l'acétate d'éthyle (100 ml) et hydrogéné en présence de palladium sur carbone (5%; 0,4 g) et de p-TSA (16 mg) pendant 20 heures o On filtre le mélan- ge et on lave le filtrat avec de la saumure, on le sèche et on le concentre. On chromatographie le concen- tré sur du gel de silice (200 g)en éluant avec un mélange d'acétone (10%) et de chlorure de méthylène. Les frac- tions appropriées sont rassemblées et concentrées. On cristallise le concentré dans un mlange d'acétone et d'hexane de manière à obtenir le composé cité en rubri- que, point de fusion de 214 -214,5 C; RMP: 1,02; 1,30; 1,45; 2,08 et 5,0 ú REVENDICATIONS 1.Composé caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les 17a-acyloxy-59androstane-179-carboxylates répondant à la formule: tOR20 R,'..I c.. OR,6 (XXXII) R: R| u H R6 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R6 représente un atome d'hydrogène ou de fluor ou un groupe méthyle, R9 représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, Rll représente un atome de chlore ou d'oxygène ou un groupe hydroxyle, à la condition que, lorsque Rll représente un atome de chlore ou un groupe hydroxyle, le signe.... entre Rll et Cll représente une simple liaison dans la configura- tion, et que, lorsque Rll représente un atome d'oxy- gène,le signe.... entre Rll et Cll représente une double liaison, R16 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle ou méthyle, le groupe hydroxyle pouvant former un acétonide avec R17, R17 représente COR17a ou un acétonide avec R16 lorsque R16 représente un groupe hydroxyle, R20 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone substitué >ar 0-2 atomesde fluor, de chlore, de brome ou d'iode, du bepzyle, un cycloalkyle de 5.à 7 atomes de carbone, ou un groupe -CH2HC6Hl CH 2-C6Hl, -CH2CH2 OH ou -CH 2CH 20RR, le signe.. indique que le groupe attaché peut être soit dans la configuration a, soit dans la configuration g, et le signe.... représente une sim- ple ou double liaison; et les 17a-acyloxy-59-androsta- ne-173-thiocarboxylates répondant à la formule: R2c R61 R R6 10.(XXXIII) "R6 dans laquelle R202 représente un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe phényle ou benzyle éventuellement substitué par un substituant sur le noyau phényle, qui estun alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, un alcoxy o la portion alkyle com- porte de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien du fluor, du chlore ou du brome, et les symboles R2, R6, R9, Rll, R16, R17, et.... sont tels que définis précédem- ment. 2. Composé, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant les 17a-acyloxy-5a-androstane- 179-carboxylates répondant à la formule: / OR20 L...OR17 HO Rv6 R2 - (XV) R6 et les 17a-acyloxy-5a-androstane 17l-thiocarboxMates de la formule: O'SRzoe 0 Pleau H FI y,stet R2x (VIII) 0 H R formules dans lesquelles les symboles R2,R6,R9,R16, R17, R R20 R20 et. sont tels que définis à la reven- dication 1. 3. Composé, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant les 17a-acyloxy-11-céto-5a- androstane-179-carboxylates de la formule: OR2o R2, (XV') et les 17a-acyloxy-11-céto-5a-androstane 17B-thiocarbo- xylates de la formule: SP2oa 0O o0 H R,6 (VIII') R6 o les symboles R2, R6, R9, R16, R17, R20 20Ca et sont tels que définis à la revendication 1. 4. Composé, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant les 17a-acyloxy-9a,ll-dichlo- ro-5p-androstane 170-carboxylates de la formule: GR20 ci,' Ri l o- cid.... H =6 les 17a-acyloxy-9a,llg-dichloro-5a-androstane 17A- carboxylates de la formule:- R2c R2 002 (XVII:) R6 les 17a-acyloxy-9a, lg-dichloro-59-androstane 17f-thio- carboxylates de la formule O-YSR2oo Cl --À I....ORv- C1 '- ''6 { (XXVI) H et les 17a-acyloxy-9a,ll-dichloro-5a-androstane 17l- thiocarboxylates de la formule Cl^^ ^^ SR:c, R2 (XVII) H! R6 o les symboles R2R6R16 R17, R20, R20a et sont tels que définis à la revendication 1. 5. Composé, caractérisé en ce qu'il est choi- si dans le groupe comprenant les composés de la formule: R2 H = R6 et les composés de la formule: 0OH R,6 O OH ---OHR6 R6 (X)- (XXI) o les symboles R2,R6,R16 et, sont tels que définis à la revendication 1. 6. Composé, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant les composés de la formule: O 0 - H = R6 les composés de la formule: R2 H = R6 et les composés de la formule: -- --OR..- " R,, (XII) R6 R,6 (XVI) (XXIIi) R2 I 16 R 2\/ H à, (XXv) o les symboles R2, R6, R16, R17, R20,R20 et. sont tels que définis à la revendication 1. 7. Composé, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant les composés de la formule: 0. /OH R16 R2t (VI) R6 et les composés de la formule: OH Hi R2., -OR17 pR6 (VII) H - R6 O les symboles R2 R6,R9,R16,R17 et- sont tels que définis à la revendication 1. a1 2496668- 8. Composé, caractérisé en ce qu'il est choi- si dans le groupe comprenant les composés de la formule: (XYX) V I H: Rt et les composés de la formule: (Xxxi) o que - I - O H R6 les symboles R2. R6, R16, R17 et sont tels définis à la revendication 1. 9. Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule: 0C (XI) dans laquelle les symboles R2,R6,R16, R17 et r sont tels que définis à la revendication 1. 10. Composé,caractérisé en ce qu'il répond à la formule: (XIII) R2 dans laquelleles symboles R2,R6,R16,R17, R20 et - sont tels que définis à la revendication 1. 11. Composé, caractérisé en ce qu'il répon la formule: d à O. (XIV) R2 oR6 dans laquelle les symboles R2,R6,R16,R17, R20 et jr sont tels que définis à la revendication 1. 12. Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule: --- A I /"--C.' "' -Or,.vô (XXII) -Y)%16 dans laquelle les symboles R2,R6,R16, R17 et sont tels que définis à la revendication 1. 13. Composé, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant les méthyl 9u-fluoro-llp-hy- droxy-16P-méthyl-17a-propionyloxy-5L-androstan-3-one 17P-carboxylate et chlorométhyl 9a-fluoro-ll-hydroxy- 16p-méthyl-17a-acétyloxy-5D-androstan-3-one 17e-carbo- xylate. 14. Composé, caractérisé en ce qu'il est choisi dans le groupe comprenant les chlorométhyl 17a-acétyloxy- 9a-fluoro-11l-hydroxy-16D-méthyl-5a-androstan-3-one 17A- carboxylate et chlorométhyl 17a-acétyloxy-9a-chloro-ll- hydroxy-16D-méthyl-5a-androstan-3-one 17A-carboxylate. 15. Composé, caractérisé en ce qu'il est cons- titué par le chlorométhyl 17a-acétyloxy-9a,ll-dichloro- -méthyl-5a-androstan-3-one 17P-carbonvl a-p