Brevet FR2495936A1 — publié le 19820618

La présente invention concerne une composition pharmaceutique à usage topique à base d'un extrait total d'Hedysarum Fructescens Willd (Papilionacées), ladite com- position étant utile notamment pour le traitement de mala- dies virales tégumentaires, en particulier pour le traite- ment de l'herpès, du zona et de la varicelle. Hedysarum Fructescens Willd (Papilionacées), égale- ment dénommée Lespedeza capitata Michaux est une plante lé- gumineuse à flavonoides. Elle est originaire d'Amérique du Nord. Sa culture a commencé en France dès 1950, dans le Val de Loire, à partir de graines provenant d'Amérique du Nord. Cette plante contient à titre de constituants essentiels des flavonoides, des tannins, des acides-phénols. Pour plus de détails sur cette plante et ses constituants on pourra se reporter à l'ouvrage de Alain G. CHARLES intitulé "Contribution à l'étude du Lespedeza capitata Michaux, é16- gumineuse à flavonoides" éditions André Lesot (1962) Paris. L'étude chimique des flavonoides de cette plante a fait l'objet de la thèse présentée le 27 octobre 1978, par Alain Linard pour l'obtention du titre de doctorat 3ème cycle dans les disciplines pharmaceutiques (Université René aussl Descartes de Paris). A ce sujet on peut/citer l'article de M. TIN WA dans LLOYDIA, 32 (4) p. 509-11 (1969) qui concerne la séparation et l'identification de la Kampféritrine à par- tir de Lespedeza capitata; cette substance est un des fla- vonoides contenus dans Lespedeza capitata. On sait que certains extraits de Lespedeza capitata Michaux, les extraits flavonoidiques, ont des propriétés pharmaceutiques et plus particulièrement des propriétés hy- poazotémiques et hypocholestérolémiantes. A cet effet, on peut se référer notamment aux brevets spéciaux de médica- ments (BSM) 296 M et 6058 M ainsi qu'au brevet BE 670.550. Le brevet BSM 296 M concerne un lespédoside extrait de feuilles de Lespedeza capitata ayant des propriétés hy- poazotémiques et hypocholestérolemiantes.Ce lespédoside con- tient les dérivés flavoniques de la plante et est dépourvu des tannins. Il est administré par voie orale ou injectable. Le brevet BSM 6058 M concerne un nouveau médicament dont le principe actif, dénommé Lespécapitoside, est un fla- vonoide extrait des feuilles de Lespedeza capitata. Ce les- pécapitoside est obtenu par le procédé selon le brevet FR S 1 500 157. Ce médicament possède des propriétés hypoazoté- miques et antiathéromateuses, protégeant les parois arté- rielles contre les infiltrations lipidiques. Il est admi- nistrable par voie orale, intrapéritonéale ou intraveineuse. Le brevet BE 670 550 concerne un médicament injec- table obtenu à partir de Lespedeza capitata et utilisable notamment pour le traitement de l'hyperazotémie. Ce médi- cament est une solution aqueuse injectable d'extrait lyo- philisé de Lespedeza capitata Michaux obtenu selon un pro- cédé qui permet d'obtenir, à partir de certains végétaux, un extrait hydrosoluble débarrassé des tannins, des acides gras, des pigments, mais contenant, non altérées, les subs- tances pharmacologiquement actives de la plante, en parti- À..L Va2 de culier les flavonoides.etlesalcaloides.Aiiisilxr7 de/ capitata mis en oeuvre dans ce médicament est dépourvu des tannins. De plus, le médicament n'est ni présenté, ni pro- posé en vue de l'administration topique. Par ailleurs HARRY H.S. FONG et al./ J. Pharm, Sci. 61 (11) p. 1818 (1972) 7 ont démontré que certaines plantes présentaient une activité antitumorale due aux tannins. Par- mi ces plantes figure Lespedeza capitata var. velutina. Les extraits de plantes utilisés lors de ces essais ont été obtenus à partir des plantes broyées par percolation avec un mélange 1:1 d'éthanol (95%) et d'eau, puis élimination de l'alcool par évaporation flash. Ces extraits ont été sou- mis à la section "Drug Research And Development" du National Cancer Institute pour déterminer leur activité antitumorale; cette détermination a été effectuée selon les protocoles dé- crits dans Cancer Chemotherapy reports n 25, décembre 1962; selon ces protocoles les produits à tester sont injectés par voie intrapéritonéale. D'autre part, on a déjà utilisé des substances pro- venant de plantes du genre Lespedeza dans le traitement local des affections virales cutanées ou de la muqueuse buccale. On peut se référer à cet effet à la revue soviétique STOMATOLOGIJA S.S.S. R. - 1976 - 55 n 1 p. 100-101 et à l'article de E.V. VERBENKO et al. dans Vestik Dermatol. i. Veneral., (1979) n 6, p. 51-53. Ces articles sont relatifs au traitement par la Chélépine de certaines maladies cuta- nées ou buccales d'origine virale. Du point de vue chimique, la Chélépine est l'ensemble des flavonoldes (kampférol, quercétine, orientine; homoorientine, lespédine, saponaré- tine et vitexine) isolés à partir de Lespedeza hedysaroides de la famille des légumineuses. Ces articles concernent donc l'utilisation, dans le traitement local de certaines maladies, d'un extrait exclusivement flavonique de Lespedeza hedysaroides qui est une espèce différente de Lespedeza capitata. Des études chromatographiques ont en outre montré que les flavonoides de cet extrait étaient différents de ceux de Lespedeza capitata. On a maintenant trouvé que l'extrait total de Lespe- deza capitata Michaux ou d'Hedysarum Fructescens Willd, con- sistant essentiellement en une combinaison de flavonoides, de tannins catéchiques et d'acides phénols, dépourvue d'al- caloides présente d'excellentes propriétés pharmacologiques, appropriées pour le traitement des infections virales tégu- mentaires, en particulier de l'herpès, du zona et de la va- ricelle. La présente invention concerne une composition phar- maceutique à usage topique, utile notamment, pour le traite- ment d'infections virales tégumentaires, qui contient, à titre d'ingrédient actif, un extrait total d'Hedysarum Frustescens Willd consistant essentiellement en une combi- naison de flavonoides, de tannins catéchiques et d'acides phénols, ladite composition étant dépourvue d'alcaloides L'extrait d'Hedysarum Fructescens Willd mis en oeu- vre dans la composition pharmaceutique selon l'invention est de couleur jaune-brun; cette couleur est variable selon le mode d'extraction. I1 est partiellement soluble, en particu- lier dans l'eau et l'éthanol. L'extrait total d'Hedysarum Frustescens Willd peut être obtenu par extraction à l'alcool éthylique à partir de la plante sèche, de la plante fraiche, éventuellement débar- rassée au préalable des graisses, des cires et de la chloro- phylle ou par extraction =à l'alcool éthylique après macéra- tion de la plante fraîche dans du propylène-glycol. On décrira ci-après, à titre non limitatif diffé- rents modes d'extraction de l'extrait total d'Hedysarum Fructescens Willd. Ces différents modes d'obtention donnent des résultats comparables quant à la composition qualita- tive; cependant, la richesse relative en principes actifs (flavonoides, tannins catéchiques et acides phénols) varie avec le mode d'obtention. Selon un mode d'obtention, on épuise la plante sèche (parties aériennes) par lixiviation alcoolique par exemple avec l'alcool éthylique à 600. Le volume de l'extrait hydro- alcoolique est ensuite réduit par concentration sous vide. La solution est laissée décanter, puis est ensuite filtrée. La concentration sous vide est réalisée jusqu'à consistance molle du résidu. Après déshydratation en étuve sous vide, l'extrait est pulvérisé et tamisé; on obtient ainsi un extrait sec classique. Un autre mode d'obtention consiste à épuiser la plante fraîche (parties aériennes) par lixiviation alcooli- que par exemple avec de l'alcool éthylique à 950. Le volume de l'extrait hydro-alcoolique est ensuite réduit par concen- tration sous vide. On ajoute alors de la poudre inerte, par exemple de la lévilite, à environ 25 % par rapport à l'ex- trait sec calculé dans l'étape précédente. Après homogénéi- sation, le mélange est réduit en poudre par nébulisation. On obtient ainsi un extrait total se présentant sous la forme d'un nébulisat. Selon un autre mode d'obtention, on peut au préala- ble éliminer de la plante les graisses, les cires et la chlorophylle par traitement à l'aide de différents solvants organiques (acétone, éther de pétrole, chloroforme et pro- duits similaires) et ensuite épuiser le produit résultant à l'aide d'alcool éthylique selon le mode opératoire ci-dessus. Selon un autre mode opératoire, la plante aérienne fraîche est broyée et traitée par macération dans le propy- lène-glycol ou un autre glycol, pendant environ 48 heures et est ensuite soumise à une lixiviation à l'alcool et à une filtration. On obtient ainsi un soluté glyco-alcoolique. La caractérisation des différents principes actifs de l'extrait total d'Hedysarum Fructescens Willd mis en oeuvre dans la composition selon l'invention, à savoir les flavonoldes, les tannins et les acides phénols, peut être effectuée par chromatographie bidimensionnelle en couche mince de cellulose. La caractérisation des tannins catéchiques est réa- lisée selon la technique définie par HASLAM E.[Chemistry of vegetable Tannins, Academic Press, London and New-York (1966), par chromatographie bidimensionnelle en couche mince esL de cellulose. L'élution/effectuée avec les systèmes ci-après: 1) butanol secondaire/acide acétique/eau dans un rapport volumique de 14-1-5 et 2) acide acétique à 6 % dans l'eau. La révélation est effectuée à l'aide d'acide para- toluène-sulfonique à 5 % dans l'alcool éthylique et par chauffage à 1000C pendant 2,5 minutes. La présence de tan- nins catéchiques est caractérisée par une coloration brune. La caractérisation des acides-phénols est aussi réalisée par chromatographie bidimensionnelle en couche mince de cellulose, selon la technique définie par PARIS (R.R.) et MURGU (L.) ["Sur les composés polyphénoliques de SPIRAEA CRENATA.L." Plantes Médicinales et Phytothérapie,4, n 2, p. 138-149, (1970). Les systèmes d'élution sont les suivants: 1) butanol/acide acétique/eau dans un rapport volu- mique de 4-1-5. 2) acide acétique/eau (rapport volumique 15/85). La révélation est réalisée à l'aide de chlorure ferrique à 5% dans l'eau ou à l'aide d'un rayonnement ultraviolet. La présence d'acides phénols est décelée par: - une fluorescence bleue (en U.V. à 350 nm) ou brun-mat (en U.V. à 254 nm); - une coloration bleue à bleu-vert avec le chlorure ferrique; _ une révélation à la paranitraniline diazotée suivie d'une seconde pulvérisatiQn d'une solution de carbonate disodique à 2%; les colorations obtenues sont spécifiques des acides phénols et elles sont comparées avec celles d'acides phénols de référence. La mise en évidence qualitative des flavonoides est effectuée par chromatographie bidimensionnelle sur couche mince de cellulose, selon la méthode de HARBORNE et WILLIAMS /Flavone and Flavonol glycosides in Harborne (J.B.), MABRY (T.J.) and MABRY (H.). The flavonoids Chapmian and Hall London 376-441 (1975)7_/. Les solvants d'élution sont les suivants: 1) butanol/acide acétique/eau dans le rapport volu- mique 4-1-5. 2) acide acétique/eau dans un rapport volumique -85. La révélation est effectuée avec du trichlorure d'aluminium à 2% dans l'alcool à 96 ou avec de l'acétate basique de plomb (solution officinale). L'observation est réalisée en lumière ultraviolette avant et après révélation des chromatogrammes. Lorsque le révélateur est le trichlo- rure d'aluminium, les flavonoides présentent une fluores- cence jaune plus ou moins intense, tandis aue lorsque le révélateur est de l'acétate basique de plomb, les ortho- diphénols présentent une fluorescence orangée en lumière ultraviolette, alors que pour les autres phénols on observe une fluorescence jaune ou jaune-vert. Pour plus de détail au sujet de la caractérisation des flavonoides on pourra se référer à la thèse de Alain LINARD citée précédemment. L'analyse quantitative des trois principes actifs de l'extrait total d'Hedysarum Fructescens Willd est réa- lisée selon les techniques ci-après. 1. Dosage des flavonoides Ce dosage est réalisé selon la méthode décrite par HORHAMMER L. et HANSEL R. 1951 L-Nachweiss und Bestimmung von Rutin neben Quercetin Arch. Pharm. 284 n 56 p. 276-280/. Cette méthode sera rappelée ci-après: a) dans le cas des extraits pulvérulents on prépare une solution d'essai ou solution à doser de la façon sui- vante: Dans un bécher de 150 ml, on place une prise d'essai de poudre exactement pesée, voisine de 1,50 g. On ajoute à 70 ml d'alcool éthylique à 70 bouillant. On maintient le mélange sous agitation magnétique chauffante pendant minutes. On filtre sur verre fritté et on recueille le filtrat quantitativement dans une fiole jaugée de 100 ml. On rince le verre fritté avec de l'alcool à 70 bouillant. On ajoute cette fraction au filtrat. Apres refroidissement, on complète au volume de 100 ml avec de l'alcool éthylique à 70 . Le dosage est réalisé directement à partir de l'ex- trait hydro-alcoolique obtenu. b) dans le cas d'un extrait liquide, le dosage est réalisé sur l'extrait lui-même, dilué au quart. Les'réactifs utilisés dans ce dosage sont les suivants: a) solution d'oxychlorure de zirconium à 3% dans l'eau; b) solution tampon obtenue avec le mélange suivant: Acide acétique glacial 24 ml Acétate de sodium cristallisé 27 g Eau 200 ml Alcool éthylique à 60 500 ml Le dosage des flavonoides est effectué de la façon suivante: A 0,1 ml de la solution à doser on ajoute 5 ml de solution tampon et 1 ml de solution aqueuse d'oxychlorure de zirconium à 3 % (P/V). Après 5 minutes, la densité opti- que est mesurée à 400 nm par rapport à une solution témoin dans laquelle la solution à doser est remplacée par de l'al- cool éthylique à 60 . La teneur en flavonoides est obtenue en se reportant à une courbe d'étalonnage établie pour une concentration en rutine de 0 à 200 pg (résultats en g pour 100 g d'extrait ou g pour 100 ml dans le cas d'extrait liquide). 2. Dosage des tannins catéchiques Le dosage des tannins catéchiques (y compris les catéchines) a été effectué à l'aide du réactif de Stiasny (2 volumes de formol à 30 % pour 1 volume d'acide chlorhydri- que concentré). I Selon la méthode décrite par A. CHARLES dans l'ouvrage "Contribution à l'Etude de Lespedeza capitata Michaux" cité précédemmentv Selon cette méthode on laisse 2 grammes d'extrait pulvérulent en contact pendant 2 heures avec 180 ml d'eau à 80 C. On filtre sur verre fritté, on lave le résidu à l'eau chaude jusqu'à obtention d'un volume final de 200 ml. Au filtrat, on ajoute 100 ml de réactif de Stiasny. Apres repos de 24 heures, le précipité est recueilli sur un fil- tre fritté taré, lavé jusqu'a neutralité et desséché à C à poids constant. On obtient ainsi la proportion de tannins catéchi- ques (et de catéchines) en g pour 100 g d'extrait pulvéru- lent. Dans le cas d'un extrait liquide, à 100 ml d'extrait, on ajoute 50 ml de réactif de Stiasny. Ensuite le processus est identique à celui de l'extrait sec ci-dessus. 3. Dosages des acides-phénols a) extrait pulvérulent: Un infusé à 10 % (P/V), fait extemporanément est acidifié par l'acide sulfurique à 10 % (V/V). Apres refroi- dissement on extrait par l'éther éthylique. La solution éthérée est épuisée par une solution de bicarbonate de so- dium à 2 % (éther I). Apres acidification de la phase aqueuse par l'acide sulfurique à 10 %, elle est épuisée par l'éther éthylique (éther II). Les fractions éthérées I et II sont réunies, séchées sur sulfate de sodium anhydre, évaporées à sec sous pression réduite. Elles sont conser- vées, sous vide, en présence d'anhydride phosphorique et pesées a poids constant. On obtient un résultat exprimé en g pour 100 g d'extrait pulvérulent. b) extrait liquide Si l'extrait contient de l'alcool éthylique, 100 ml de l'extrait sont évaporés sous pression réduite. Le volume de l'extrait est ajusté à 100 ml aved de l'eau, puis acidifié par l'acide sulfurique à 10 %. Ensuite le processus est identique à celui de l'extrait pulvérulent ci-dessus. La teneur en acides-phénols est exprimée en g pour 100 ml d'extrait. L'activité thérapeutique remarquable de l'extrait total d'Hedysarum Fructescens Willd résulte de la synergie entre les trois principes actifs contenus dans cet extrait.: les flavonoides, les tannins catéchiques et les acides- phénols. L'extrait total d'Hedysarum Fructes- cens Wi]ld possède des propriétés curatives très intéres- santes pour traiter l'herpès, le zona et également d'autres manifestations virales de la peau et des muqueuses. Contrai- rement à certains produits disponibles sur le marché et utilisés dans ce type de traitements, l'extrait total d'Hedysarum Fructescens Willd ne présente aucune toxicité et on n'a noté aucune contre-indication. L'extrait total d'Hedysarum Fructescens Willd agit efficacement même si le traitement n'est entrepris que lors- que la lésion a dépassé le premier stade d'évolution. L'extrait total d'Hedysarum Fructescens Willd peut être appliqué par voie topique sous différentes formes en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Ainsi, la composition selon l'invention peut se pré- senter sous la forme de solutions, par exemple de solutions aqueuses ou de solutions hydro-alcooliques contenant 2 à 10 % en poids de l'extrait total. La composition, selon l'invention, peut également se présenter sous la forme de crème dermique, le véhicule ment pharmaceutique /acceptable étant alors un excipient péné- trant tel qu'un mélange équilibré de polyglycols. Ces crèmes contiennent généralement 2 à 10 % en poids de l'extrait to- tal d'Hedysarum Fructescens Willd. La composition selon l'invention peut également être administrée sous la forme d'un collyre pour le traitement des lésions oculaires, telles que l'herpès cornéen ou le zona ophtalmique. Le véhicule pharmaceutique acceptable, qui convient aux fins de l'invention, est donc un véhicule qui permet une application topique et peut être notamment l'eau, les mélan- ges eau-alcool, les solutions physiologiques, les crèmes, onguents et autres véhicules solides, piteux ou liquides utilisés de manière classique. A titre de base de crème ou d'onguent on utilise toute substance ou combinaison de subs- tances utilisées à cet effet, telles que des polyglycols. L'invention va être maintenant décrite plus en dé- tail dans les exemples illustratifs et non limitatifs ci- après Exemple 1. Préparation de l'extrait total d'Hedysarum Fructes- cens Willd. A. extrait sec classique On a épuisé par lixiviation à l'alcool éthylique à 600, 100 kg de plantes sèches provenant de BEAULIEU (Loiret) France en utilisant 1000 litres d'alcool éthylique. On a réduit par concentration sous vide la solution hydro-alcoo- lique obtenue. On l'a laissée décanter, puis on l'a filtrée. Après déshydratation en étuve sous vide, l'extrait aété pulvérisé et tamisé. On a obtenu environ 10 kg d'extrait. La caractérisation des flavonoides, des acides phénols et des tannins réalisée selon les modes opératoires définis précédemment a donné un résultat positif; par contre, on n'a pas révélé la présence d'alcaloïdes. L'analyse quantitative de l'extrait ainsi obtenu, réalisée selon les modes opératoires définis ci-dessus, était sensiblement la suivante (en poids par poids d'ex- trait): flavonoides 9 à 12 % tannins: 32 à 35 % acides-phénols 0,4 à 0,5 % B. nébulisat L'équivalent de 200 kg de plantes sèches, traité par de l'alcool éthylique à 95 , a donné 1000 litres d'ex- trait hydro-alcoolique. Cet extrait hydro-alcoolique a été réduit par concentration sous vide. On a ensuite ajouté % de poudre inerte (lévilite) par rapport à l'extrait sec. Après homogénéisation, le mélange a été réduit en pou- dre par nébulisation. On a alors obtenu 8 kg d'extrait à 25 % de poudre inerte. La caractérisation des principes actifs de cet ex- trait (flavonoides, acides phénols et tannins) effectuée selon les modes opératoires ci-dessus a donné un résultat positif. On n'a pas décelé d'alcaloïdes dans l'extrait ain- si obtenu. L'analyse quantitative de l'extrait ainsi obtenu était la suivante (en poids par poids d'extrait) flavonoides: 9 à 12 % acides-phénols 0,6 à 0,9 % tannins: 38 à 40 % C. soluté glyco-alcoolique On a fait macérer pendant 48 heures 100 kg de plan- tes fraîches provenant également de BEAULIEU (Loiret) France dans 25 kg de propylène-glycol. On a ensuite effectué une lixiviation avec 75 kg d'alcool éthylique à 30 %. Après dé- * cantation, on a filtré et on a obtenu 100 kg d'extrait. La caractérisation des principes actifs de cet ex- trait (flavonoides, acides-phénols et tannins) effectuée selon les modes opératoires ci-dessus a donné un résultat positif. On n'a pas décelé d'alcaloïdes dans l'extrait ainsi obtenu. L'analyse quantitative de l'extrait ainsi obtenu était la suivante (en poids par volume d'extrait) flavonoides: 0,3 à 0,4 % acides-phénols 0,03 à 0,05 % tannins: 1,0 à 1,5 % Exemple 2. Essais cliniques On a utilisé une solution hydro-alcoolique à 5 % de l'extrait total obtenu selon l'exemple 1 (A) ou une crème dermique au même dosage, le véhicule étant constitué d'un mélange équilibré de poly-glycols. La crème, évitant les coulées de liquide, est parfois plus pratique à utiliser. L'activité de l'une ou l'autre forme était sensiblement la même. L'application a été réalisée soit par tamponnage avec la solution aqueuse, soit par application avec Léger massage avec la crème dermique. Le traitement a été réalisé dans cha- que cas pendant 2 ou 3 jours, ou plus si nécessaire, à raison de 2 à 4 fois par jour. ler cas: herpès lombaire récidivant Un homme de 50 ans avait un herpès lombaire récidi- vant (tous les deux mois en moyenne, surtout l'hiver). Les poussées d'herpès semblaient être provoquées par des phéno- mènes digestifs ou être une conséquence de la diminution de la résistance immunologique du sujet (par exemple fatigue ou préoccupation, coryza, etc...). Les poussées étaient traitées par les médications habituelles, qui n'amenaient qu'un léger raccourcissement de l'évolution des vésicules. La vaccination herpétique avait été sans effet notable. On a tamponné 2 à 3 fois par jour la lésion avec la solution hydro-alcoolique selon l'invention. Les résul- tats obtenus sont les suivants En septembre 1978 Application tardive de la solution selon l'inven- tion. On a obtenu le dessèchement des vésicules en 24 heu- res, puis apparition de croûte et la chute de celle-ci en trois jours. La disparition de la sensation de brûlure a eu lieu dès la première application le matin, celle-ci réap- paraissant le soir et redisparaissant dès la seconde appli- cation, pour ne plus revenir. La réaction ganglionnaire et la lourdeur de la jambe se sont atténuées en 24 heures. Novembre 1978: Applications de la composition selon l'invention dès la phase pré-vésiculaire. On a noté la disparition totale de la sensation de brûlure dès la première application, et la disparition définitive de la tension oedémateuse de la peau à la 3ème application. Février 1979 - Même traitement précoce, même résultat. En mai et octobre 1979 ainsi qu'en mars 1980 on a procédé au même traitement précoce et on a obtenu le même résultat. Aucune poussée herpétique n'a été notée depuis mars 1980. 2ème cas: Herpès récidivant de la commissure labiale Une femme de 58 ans présentant un herpès récidivant de la commissure labiale a été traitée à 2 reprises (en octobre 1979, et mars]980), mais toujours tardivement car la malade ne s'est préoccupée de traiter son herpès qu'après la formation de vésicules. Les poussées antérieures duraient une quinzaine de jours à chaque fois. Avec la composition selon l'invention on a obtenu le dessèchement des vésicules en 24 heures par application 3 fois par jour après les repas. La croûte est tombée 3 jours après. La sensation de brûlure a disparu dès les premières applications. 3ème cas * Herpès cataménial récidivant Une femme de 41 ans présentait un herpès cataménial récidivant. Le traitement avec la composition selon l'inven- tion a été réalisé dès le début des crises (octobre 1979 et mars 1980) par la crème dermique ou par la solution aqueuse à 5 %. Alors que, dans les crises antérieures, et malgré des applications locales de divers produits, la poussée plus ou moins légèrement raccourcie restait très gênante pour le sujet, on a constaté lors des deux traitements avec la composition selon l'invention un avortement de la lésion en moins de 48 heures avec disparition de la gêne locale. Une poussée ern décembre 1979, traitée après que les vésicules se sont formées avec la composition de l'in- vention a été stoppée et la lésion cicatrisée en 48 heures. Utilisée précocement dans l'herpès dermique ou mu- queux, la composition selon l'invention (solution aqueuse hydroalcooliquie ou crème) a fait avorter la lésion sans qu'il y ait formation de vésicules; la sensation de brûlure ou démangeaison a disparu presque instantanément. En 24 heu- res la peau ou la muqueuse a retrouvé son intégrité, la réac- tion ganglionnaire éventuelle avait disparu. Il convient de poursuivre cependant les applications pendant 2 ou 3 jours. Si la lésion en était déjà au stade vésiculaire, l'application de la composition selon l'invention a accéléré l'évolution: au lieu de 10 à 15 jours, le dessèchement des vésicules et la cicatrisation n'ont demandé que 2 à 3 jours. La sensation de brûlure ou démangeaison a disparu presque instantanément, les réactions ganglionnaires se sont effacées rapidement. Dans le traitement de l'herpès récidivant, il con- vient de répéter la cure dès l'apparition d'une nouvelle poussée herpétique. Après quelques traitements, on a cons- taté un espacement, puis une disparition des poussées her- pétiques. La composition selon l'invention à 5 % d'extrait total (sous forme desolution aqueuse hydro-alcoolique ou de crème dermique) a aussi été utilisée pour le traitement de zonas. Dans chaque cas on a noté une amélioratioii sensi- ble au bout d'une semaine de traitement dans la forme bul- beuse, au bout d'un temps plus long pour les autres formes. Les douleurs ont été notablement atténuées. L'invention procure donc une composition pharmaceu- tique non toxique, dénuée d'effets secondaires, et applica- ble par voie locale pour le traitement des maladies virales tégumentaires les plus variées. R E V E N D ICATIONS 1. Composition pharmaceutique à usage topique, no- tamment pour le traitement de maladies virales tégumentai- res, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre d'ingré- dient actif, une quantité efficace d'extrait total d'Hedysarum Fructescens Willd consistant essentiellement en une combinaison de flavonoides, de tannins catéchiques et d'acides phénols, dépourvue d'alcaloides, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, convenant pour l'administration topique. 2. Composition selon la revendication 1, caractéri- sée en ce que le véhicule pharmaceutiquement acceptable est de l'eau, un mélange eau-alcool ou une solution physiologique. 3. Composition selon la revendication 1, caracLéri- sée en ce que le véhicule pharmaceutiquement acceptable est un onguent à base de polyglycols. 4. Conmposition selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle contient 2 à 10 % en poids de l'extrait total. 5. Composition selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 4, caractérisée en ce que l'extrait total d'Hedysarum Fruatescens Willd est obtenu par lixiviation de la plante sèche (partie aérienne) à l'alcool, tel que l'al- cool éthylique, réduction par concentration sous vide de l'extrait hydroalcoolique ainsi obtenu, pulvérisation et tamisage, ledit extrait total se présentant sous la forme d'un extrait sec. 6. Composition selon la revendication 5, caractéri- sée en ce que la plante est au préalable débarrassée des graisses, des cires et de la chlorophylle. 7. Composition selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 4, caractérisée en ce que l'extrait total d'Hedysarum Fructescens Willd est obtenu par lixiviation de la plante fraîche à l'alcool, par exemple l'alcool éthyli- que, réduction par concentration sous vide de l'extrait hy- dro-alcoolique, addition de poudre inerte à raison de 25 % en poids par rapport à l'extrait hydro-alcoolique, homogénéi- sation et réduction en poudre par nébulisation. 8. Composition selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 4, caractérisée en ce que l'extrait total d'Hedysarum Fructescens Willd est traité par macération dans un glycol pendant environ 48 heures, puis soumis à une lixiviation à l'alcool et à une filtration, l'extrait total ainsi obtenu se présentant sous la forme d'un soluté glyco.- alcoolique. 9. Composition selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 8, pour le traitement de l'herpès, du zona et de la varicelle, caractérisée en ce qu'elle contient 2 à % en poids et spécialement 5 % en poids de l'extrait total d'Hedysarum Fructescens Willd consistant essentielle- ment en une combinaison de flavonoides, de tannins catéchi- ques et d'acides phénols, dépourvue d'alcaloïdes, en asso- ciation avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable con- venant pour l'administration topique.