Brevet FR2491469A1 — publié le 19820409

La présente invention se rapporte à de nouveaux imino diacides bicycliques et à leurs procédes de préparation. Plus particulierement elle concerne des acides Azabicycloalcane dicarboxyliques de formule générale I dans laquelle A représente une liaison directe hydrogénée ou non hydrogénée, une structure cyclique, mono ou bicyclique, saturée, insaturee ou à caractere aromatique, pouvant incorporer un ou plusieurs hétéroatomes, non substituée ou substituée par un ou plusieurs substituants. n est egal à zero ou est un nombre entier variant de 1 à 3 X est un radical méthylène de formule dans laquelle R5 est de l'hydrogene, un hydroxyle ou un halogene et m est egal à zéro, 1, 2 ou 3 thio ou thioalcoylene de formule - S - CH2, oxo- ou oxyalcoylène de formule - 0 - CH2, imino ou imino alcoyle de la formule dans laquelle R6 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, phényle, phényle substitué, aralcoyle ou aralcoyle substitué. R1 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, ou un atome d'halogène. R est de l'hydrogène, un radical méthyle, trifluoromethyle, pentafluoroéthyle, hydroxymêthyle ou alcoxy méthyle, un radical aryl, aralcoyle ou aminoalcoyle de formula NH2 (CH2)r où r = 2, 3 ou 4. Z = NH - O - ou - S -, R2 est un hydroxyle, un alcoxy inférieur ou un groupe amino et, q = 0, 1 ou 2. R3 = - CN, CO - T avec T = OH, O-alcoyl, NH2, NH-alcoyl, N-dialcoyl R4 = H, alcoyl, aralcoyl linéaire ou ramifie, ou avec R6 = cycloalcoyle (C3 - C7), phenyle, R7 = CH3, CF3, cyclo alcoyle (C3 - C7) phényle Y est une liaison directe ou CH2, ou Y = O, S, NH quand p différent de zéro. p = O, 1, 2 L'invention se rapporte également aux sels de composés de formule genérale I dans laquelle R2 est un hydroxyle. Ces compo ses peuvent être salifiés par une base minérale ou organique, de préférence thérapeutiquement compatible. L'invention se rapporte également aux sels-de composés de formule I dans laquelle R contient un groupement basique aminé et/ou Z est NH. Ces composés peuvent être salifiés par un acide minéral ou organique, de préférence thérapeutiquement compatible. Les composés de formule I comportent au moins un atome de carbone asymétrique. Selon la position des substituants et le degré d'hydrogenation, il existe 1 à 7 centres d'asymétrie. Les composés racémiques peuvent être dedoublés en leurs me- langes de diastérêoisomères ou d'épimères, ou dedoubles en leurs énanti omères. Les composés selon l'inyention ainsi que leurs sels sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils inhibent notamment la transformation du décapeptîde Angiotensine I en l'octapeptide Angiotensine II par une inhibition de l'enzyme de cette conversion. Les composés selon l'invention ont une action inhibitrice sur les enzymes comme les carboxypolypeptidases ou les enkephalinases. Leur emploi en thérapeutique permet donc de réduire ou même de supprimer l'action d'enzymes, en agissant sur un des mécanismes direc tement responsables de l'hypertension ou de l'insuffisance cardiaque. L'invention se rapporte donc à l'emploi en thérapeutique des composes de formule genérale I et de leurs sels, notamment pour le traitement de l'hypertension artérielle et de l'insuffisance cardiaque. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un compose de formule générale I ou un de ses sels d'addition, avec une base ou un acide minéral ou organique, en association avec un excipient inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable. En vue de l'emploi en thérapeutique, les composés de formule genérale I ou leurs sels sont présentés sous des formes pharmaceutiques convenant pour l'administration par voie parentérale, buccale ou rectale. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention renferment, outre le principe actif, un ou plusieurs excipients inertes, non-toxiques convenant pour l'usage pharmaceutique et/ou un agent liant, un agent aromatisant, un agent de délitement, un agent édulcorant, un agent lubrifiant ou bien encore un vehicule liquide ou solide adapté à l'administration par voie parentérale ou rectale. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent en outre contenir un autre principe actif d'action synergique ou complementaire. Parmi ces derniers principes actifs, on pourra citer un diurétique et, notamment, un saliurétique, comme par exemple un thiazide, un dihydrothiazide, un chlorosulfamide, un acide dihydrobenzofuran 2-carboxylique ou un dérivé de l'acide phénoxy acétique. Des exemples de tels composés sont la N (3'-Chloro 4'-sulfamyl benzamido) 2-méthyl indoline, l'acide éthacrynique, le furosemide. On pourra également ajouter des substances a-adrénolytiques comme le prazosin ou tout autre antihypertenseur. La posologie utile peut varier largement en fonction de l'a- ge, du poids du patient, de la sévérité de l'indication thérapeutique ainsi que la voie d'administration. La voie d'administration préférée est la voie buccale mais la voie rectale ou parentérale sont egalement parfaitement appropriées au traitement de l'hyper tension. D'une manière générale, la posologie unitaire s'echelon- nera entre 100 et 500 mg. L'invention comprend egalement un procédé d'obtention des composés de formule générale I, selon lequel on soumet un ester d'alcoyle d'acide azabicycloalkane 2-carboxylique de formule gé nérale II dans laquelle la définition des substituants A, X, R1, n, q demeure celle mentionnée précédemment, Z' est NH2, OH, ou SH R' représente un radical aryl, aralcoyl ou un radical amino alcoyle primaire dont la fonction aminée est protegée par les radicaux habituels tels que par exemple benzyloxycarbonyl ou terbutoxycarbonyl, et R2 represente un radical alcoxy inférieur ou amino,.à une reaction d'alcoylation par un composé de formule générale III ou par un composé de formule générale IV dans lesquels la definition de substituants R3 et R4 resté celle mentionnée précédemment et Hal = Cl, Br ou I, pour obtenir une amide de formule générale V dans laquelle R' possède la définition fournie précédemment et R2 représente un radical alcoxy inférieur et les substituants Z, R1, R3, R4, X, A, n et q gardent les significations fournies anterieurement, et après alcoylation, le composé intermédiaire obtenu est éventuellement soumis à une réduction puis aux procédés de déprotection habituels tels que par exemple saponification totale ou partielle et/ou hydrogénolyse, et est ainsi transformé en compose de formule I. Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE 1 [N (Carboxy-1 ethyl)(L)alanyl] -2(L)carboxy-3 tétrahydro-1,2, 3, 4 isoquinoléine. Stade A Acide tétrahydroisoquinoleine (lévogyre) 3-carboxylique. Dans un ballon à trois tubulures surmonté d'un réfrigérant on introduit 15 g de 1 ss-phenylalanine, puis 34 ml d'une solution de formol à 40 % et 105 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe pendant 30 mn au bain-marie bouillant. On obtient ainsi une solution claire, on laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante et on ajoute alors 15 ml de formol et 30 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe ensuite 3 heures au reflux du solvant. On laisse refroidir puis on sépare le précipité par filtration. Après essorage on le reprend par 200 ml d'eau bouillante et 400 ml d'ethanol chaud. On réunit les solutions qu'on neutralise par addition d'ammoniaque à 10 %. L'acide tétrahydroisoquinoléine 3-carboxylique cristallique. On laisse reposer le mélange cristallin une nuit en glacière puis on sépare le précipite que l'on essore et lave à ltethanol. On recueille ainsi 17,3 g de produit brut. Le produit est séché sous vide phosphorique. Analyse C10 H11 2 N = 177 C% H% Ni Calculé 67,78 6,26 7,90 Trouve 66,87 6,20 7,96 Spectre il NH2+ Bande à 2800 - 2400 cm 1 COO Bande carbonyle à 1630 cm 1 Pouvoir rotatoire = - 1080 (c = 2,2 NaOH normal) Stade B Chlorhydrate de tétrahydro - 1, 2, 3, 4 isoquinoléine (L) 3-carboxylate de méthyle. Dans un ballon à trois tubulures on charge successivement 5 g d'acide tetrahydroisoquinoléine 3-carboxylique et 30 ml de methanol. A cette suspension on ajoute par coulée tout en évitant que la temperature ne dépasse 0, + 5 , 6 g de chlorure de thionyle. L'addition dure environ 10 minutes. Apres achèvement de cette addition, on maintient l'agitation pendant 2 heures à température ambiante, puis on porte au reflux du solvant 1 heure et demie. Une fois le mélange complètement dissous, on arrête le chauffage puis on évapore à sec. Le résidu est repris au méthanol à trois reprises et amené ensuite à sec. On recueille enfin 8 g de cristaux incolores que l'on purifie par trituration avec de l'éther. On sépare les cristaux par filtration, on les essore, on les lave à l'éther et on les sèche. On obtient ainsi 6g4 de chlorhydrate de tétrahydroisoquinoléine 3-carboxylate de méthyle. Analyse C10 H13 N02 ClH = 227,69 C H N Cl % Calculé 58,03 6,20 6,15 15,57 Trouve 57,79 6,46 6,38 15,67 Spectre I R Bande carbonyle à 1735 cm 1 Bande NH2 + à 2800 - 2400 cm 1 Stade C Terbutoxycarbonyl (L) alanyl - 2(L)methoxycarbonyl - 3 Tétra- hydro 1, 2, 3, 4 isoquinoleine. 6,01 g (0,0264 mol) de chlorhydrate préparé au stade precédent sont dissous dans 50 ml dieau et la solution alcalinisée à pH 11 par NH4 OH puis extraite par 2 fois 50 ml d'éther sulfurique. Les solutions éthérées réunies sont séchées sur sulfate de calcium, filtrées et évaporées à sec. L'amino ester résiduel (5,04g est dissous dans 30 ml de diméthylformamide et cette solution ajoutée à une solution agitee de 5 g (0,0264 mol) de terbutycarbonyl (L) alanine dans 30 ml de diméthylformamide refroidie à 0, + 5"C. A la solution obtenue sont ajoutées successivement 3,6 g (C,026 mol) d'hydroxy-1 benztriazole dissous dans 40 ml de diméthylformami de puis 5,45 g (0,0264 mol) de dicyclohexylcarbodiimide dissous dans 30 ml de chloroforme. La masse réactionnelle est agitée pendant 18 h en laissant remonter à température ambiante. La dicyclohexyluree formée est filtrée et le filtrat e-vapore à sec sous 0,1 mm.H-g laisse un re- sidu qui est redissous dans 50 ml d'acétate d'éthyle et filtré à nouveau pour separer un second jet de dicyclohexylurée. Le filtrat est lavé successivement par 80 ml de solution aqueuse sature de NaC1, 2 x 40 ml de solution aqueuse d'acide citrique à 10 %, à nouveau 80 ml de solution aqueuse saturée de NaCL, 2 x 40 ml de solution aqueuse sature de C03 HNa, enfin par NaC1 en solution aqueuse saturée jusqu'à neutralité. La phase organique est sechee sur S04 Ca, filtrée et évaporée à sec sous vide. Le résidu d'évaporation est le produit attendu Poids : 9,1 g (95 %) Point de fusion: 98 - 1000 (Kofler) Analyse C19 H26 N2 O, C H Calculé 62,97 7,23 7,73 Trouve 63,15 7,05 7,97 Stade D Terbutoxycarbonyl (L) Alanyl - 2 (L) carboxy - 3 tétrahydro - 1, 2, 3, 4 isoquinoléine. 1,45 g (0,004 mol) de composé préparé au stade précédent sont dissous dans 20 ml de méthanol et la solution obtenue additionnée de 4,4 ml (0,004 mol) de soude aqueuse normale La solution est abandonnee 20 heures à température ambiante. Le méthanol est évaporé sous vide de la trompe à eau et le residu repris par 20 ml d'eau. Apres extraction des lnsaponifiables par l'acétate d'éthyle la phase aqueuse est acidifiée par 4,4 ml de HCl normal. Le précipite formé est extrait par 2 x 20 ml d'acéta- te d'éthyle qui est séché sur S04 Ca, filtré et évaporé. Le résidu obtenu est le produit cherché Poids : 1,3 g (93 %) Analyse C18 H24 N2 05 C H Cal culé 62,05 6,94 8,04 Trouvé 61,54 6,93 7,78 Stade E (L) Alanyl - 2 (L) carboxy - 3 tétrahydro - 1, 2, 3, 4 isoquinoléine. 1,1 g (0,00316 mol) de dérivé préparé au stade précédent sont agités à + 5 C avec 4,5 ml d'acide trifluoroacétique à l'abri de l'humidité. La solution obtenue est concentrée à sec sous 0,1 mm Hg. Le résidu cristallin hygroscopique d'évaporation est le produit cher ché, sous forme de trifluoroacétate solvaté par 0,5 mold'acide trifluoroacétique : Poids : 1,3 g (98 %) Analyse C32 H35 Fg N4 012 Calculé 45,83 4,21 6,68 Trouvé 45,99 4,62 6,55 0,7 g (0,0019 mol) de trifluoroacétate précédent sont transformes en 0,45 g (94 %) d'acide aminé libre correspondant, par passage sur 50 g de résine sul-fonée Dowex 50 W x 8 H+ puis élution par 500 ml d'ammoniaque normal. Point de fusion : 1700 C avec décomposiiton Stade F [N(carboxy-1 ethyl) (L) aîanyî} -2 (L) carboxy -3 tetrahydro -1, 2, 3, 4 isoquinoleine 0,849 g (0,0034 mol) de (L) Alanyl -2 carboxy -3 tétrahydro -1, 2, 3, 4 isoquinoleine sont dissous en présence de 1,9 g (0,0216 mol) d'acide pyruvique à 25 C dans 22 ml de soude normale et 50 ml de tampon pH 7 prélevés sur une solution preparée à partir de 50 ml de solution 0,1 molaire de phosphate monosodique et 29,1 ml de soude décinormale. 0,45 g (0,0072 mol) de cyanoborohydrure de sodium sont ajoutés en une fois. Le melange réactionnel est abandonné 22 h à la temperature ambiante. L'excès de cyanoborohydrure de sodium est décomposé par addition de 6 ml d'acide chlorhydrique concentré. La solution obtenue est passee sur résine échangeuse d'ion Dowex 50 H+. Après élution à l'eau distillée de la résine jusqu'à absence d'ion chlore, le produit fixé sur la resine est deplace en éluant par 1 1 de solution aqueuse normale d'ammoniaque. La solution ammoniacale est concentree à sec sous vide de la trompe à eau. Le residu d'évaporation est le sel monoammonique du produit cherché.Poids obtenu : 0,8 g (69,7 %) Analyse C16 H23 N3 05 C % H % N % Calcule 56,96 6,64 12,95 Trouvé 57,79 6,69 12,70 EXEMPLE 2 (carboxy-1 éthyl amino)-3 E(DL) méthyl-2 propanoyl] - 2 (L) carboxy-3 tétrahydro - 1, 2, 3, 4 isoquinoléine. Préparé comme dans l'exemple 1 (stade C) à partir d'acide terbutoxycarbonylamino -3 (DL) méthyl -2 propanolque et de (L) methoxycarbonyl -3 tétrahydro - 1, 2, 3, 4 isoquinoleine. La terbutoxycarbonylamino-3 (DL) méthyl - 2 prqpanoyl] -2 (L) méthoxycarboxyl-3 tétrahydro - 1, 2, 3, 4 isoquinoléine obtenue est saponifiée par la soude aqueuse en utilisant la méthode de 1' exemple 1 (stade D). La [terbutoxycarbonylamino - 3 (DL) méthyl-2 proPanoYll -2 (L) carboxy-3 têtrahydro - 1, 2, 3, 4 isoquinoleine obtenue est traité par l'acide trifluoroacétîque selon la méthode de l'exemple 1 (stade E), fournissant le trifluoroacétate de 1' [Amino-3 (DL) methyl-2 propanoyî] -2 (L) carboxy -3 tétrahydro 1, 2, 3, 4 isoquinoléine, qui est transformée en chlorhydrate par dissolution dans HCl normal en excès et concentration à sec. Analyse C14 H19 C1 N203 C H N Cl % Calculé 56,28 6,41 9,38 11,87 Trouvé 56,44 6,59 9,04 11,94 56,94 6,62 8.97 11,87 1,3 g (0,005 mol) de [(DL) methyl-2 amino -3 propanoyîJ -2 (L) carboxy-3tétrahydro-3 1, 2, 3, 4 isoquinoléine obtenu au stade précédent sont dissous dans 20 ml. de méthanol contenant 0,009 mol d'HCl et 0,515 9 d'acide pyruvique à 94 % 0,0055 mol). La solution est hydrogénée sous 0,5 bar en presence de 1 g de charbon palladié à 10 %. Environ la moitié de la quantité théorique d'hydrogène est absorbée en 1 heure. La suspension est filtrée, le filtrat est additionné de 0,515 g d'acide pyruvique puis neutralise par la tri éthyl amine à pH 7, 7,2. Après addition de 1 g de charbon palladié à 10 b, la suspension est à nouveau hydrogénée sous 0,5 bar jusqu'à disparition de l'amine primaire de départ que l'on contrôle par C.C.M. en révélant cette amine par la ninhydrine. Le melange réactionnel est filtre et le filtrat concentre est dissous dans 25 ml d'eau et passé sur 125 ml de résine échangeuse d'ion Dowex 50 H+. Le produit fixé sur la résine est élue par 500 ml de solution aqueuse normale d'ammoniaque puis 260 ml d'eau distillée. Les éluats réunis sont évaporés à sec. Le residu d'évaporation est le prosuit cherche sous forme de sel mono-ammonique. Poids obtenu : 0,6 g Analyse C17 H25 H3 05 Cal cule 58,11 7,17 11,43 Trouve 58,91 6,93 11,96 EXEMPLE 3 EXEMPLE ethyl)] carbox y 3 dole Stade A (DL) Carboxy - 2 Indoline 31,5 g de cette indoline (36 %) sont obtenus par saponification dans 250 ml de soude normale et 150 ml d'méthanol pendant 18 h à la température ambiante de 43 g (0,224 mol) d'ester éthylique correspondant préparé selon E. J. COREY et al (J. Amer. Chem. Soc. 197( 92, p. 2476). La solution hydroalcoolique est concentrée au 1/2, neutralisée par 25 ml d'acide chlorhydrique 10 N, filtrée, lavée à l'eau et séchee. L'acide brut est purifie par passage sur une colonne de résine échangeuse d'ion Dowex 50 W x 8 H+ et solution par l'ammoniaque taquet se 2 N. Le sel d'ammonium obtenu est dissous dans le minimum d'eau et l'acide précipité pour la quantité théorique d' HCl. Il est essore, lave à l'eau et séché à l'air. Analyse (du sel d'ammonium) Cg H12 N2 02 C % H % N % Calculé 59,99 6,71 15,54 Trouve 60,22 6,71 15,06 59,93 6,71 15,29 Stade B (L) Carboxy - 2 Indoline 60,5 g (0,37 ml de (DL) carboxy - 2 Indoline préparé au Stade A sont ajoutés à une solution de 44,9 g (0,37 mol) de (+) &alpha; méthyl benzylamine dans 400 ml d'éthanol anhydre. Le precipite obtenu est essoré et digéré dans 350 ml d'isopropanol anhydre au reflux. Apres refroidissement la suspension est filtrée, le précipité est lave par un peu d'isopropanol et séché. Poids obtenu de (L) carboxy -2 indoline, sel de (+) méthyl benzyl ami ne 29,8 g. 21 i = 5,3 (C = 1 % éthanol) O La (L) carboxy -2 indoline est préparé avec un rendement théorique par dissolution de 10 g du sel precédent (0:029 mol) dans 50 ml d'eau et acidification par 29 ml d'acide chlorhydrique normal. Le précipité est essoré, lave à l'eau , distille et séché. Purete optique : 96 % (C.P.V. après dérivation sous forma d'amide de l'acide (-) camphanique). La (D) carboxy -2 indoline a eté obtenue par le même procédé à partir de (DL) carboxy indoline et de (-)okméthyl benzylamine. Les configurations absolues des acides (L) et (D) ont été déterminées, comme suit - Des quantités analytiques (environ 0,5 g) de chacun des acides sont transformés en esters éthyliques par traitement par le chlorure de thionyle et l'méthanol selon le procédé décrit au Stade C. - Les esters sont réduits par l'hydrure de lithium aluminium selon E.J. COREY (Loc. Cit) en alcools primaires correspondants, qui sont identifiés par leur pouvoir rotatoire aux alcools décrit PAR E.J. COREY dont les configurations absolues respectives sont connues. Stade C (L) Ethoxycarbonyl -2 perhydroindole 11 g de (L) carboxy -2 indoline, sel de (+) a( méthyl benzylamine (0,032 mol) prépare au Stade B sont dissous dans 100 ml d'eau et transformes en acide correspondant par addition de 32 ml d'HC1 N. L'acide est essoré, lavé à l'eau et séche en dessicateur sur anhydride phosphorique, puis mis en suspension dans 50 ml d'méthanol anhydre. A 0, + 50 3,9 ml de chlorure de thionyle sont ajoutes en 10 minutes sous agitation et l'agitation est maintenue 1 heure à 25 OC puis 1 heure à 50"C. Le mélange est abandonné la nuit à 250, puis concentré à sec sous vide de la trompe à eau à 400 et repris par 50 ml de benzène anhydre puis amene de nouveau à sec, mis en suspension dans l'éther sulfurique anhydre et essoré. Le chlorhydrate de (L) éthoxycarbonyl -2 indoline obtenu est hydrogéne en solution dans 150 ml d'eau en présence de 2 g de charbon palladié pendant 8 heures à 45" C sous 50 kg/cm2. Apres refroidissement et filtration du catalyseur, le filtrat est évaporé à sec. Le résidu est le produit cherché sous forme de chlorhydrate. Poids : 6,9 g (93 %) C % H % N % Cl % Calcule 56,52 8,62 5,99 15,17 Trouvé 55,52 8,53 5,96 15,16 Stade D N r(L) t -Boc alanyll (L) éthoxy carbonyl - 2 perhydroindole Une solution comprenant 3 g (0,0128 mol) de chlorhydrate de (L) éthoxycarbonyl - 2 perhydroindole prépare au stade précédent (C), 15 ml de diméthylformamide (D.M.F.) séché et 1,8 ml de trié thylacine, est ajoutée à une solution refroidie à + 5 C et agitée de 2,42 g (0,0128 mol) de t - Boc (L) alanine dans 15 ml de D.M.F. Au melange obtenu sont additionnées successivement une solution de 1,7 g (0,0128 mol) de N, hydroxy benz-triazole dans 20 ml de D.M.F. puis une solution de 2,64 g (0,0128 mol) de dicyclohexyl carbodiimi de dans 15 ml de chloroforme sec. Après 65 heures d'agitation à 25 , la dicyclohexylurée formée est filtrée et lavee à l'acétate d'ethyle. Les filtrats reunis sont lavés successivement par 80 ml de solution aqueuse saturée de Nazi, 2 fois 40 ml de solution concentrée d'acide citrique, 2 fois 40 ml de solution aqueuse saturée de CO3H Na, puis à nouveau 2 fois 40 ml de solution de NaC1. La solution organique est séchée sur SO4Ca, filtrée, concentré à sec sous vide de la trompe à eau, le résidu est repris par 100 ml d'acétate d'éthyle. La solution es-t filtrée pour eliminer les der ni ères traces de dicyclohexylurée, et le filtrat concentré à sec laisse un residu qui est le produit cherché, sous forme d'une huile très visqueuse, Poids : 3,8 g (81 %) Analyse C19 H32 N2 O5 Calculé 61,93 8,75 7,60 Trouvé 61,76 8,56 7,77 Stade E N [(L) t - Boc Alanyl (L) carboxy - 2 perhydroindole 3,6 g (0,0098 mol) d'ester obtenu au Stade D sont dissous dans 30 ml de méthanol en présence de 11 ml de solution aqueuse normale de soude. Après 20 heures à 250, le méthanol est évapore sous vide de la trompe à eau et 60 ml d'eau sont ajoutés. La solution est lavée par 2 fois 50 ml d'acétate d'ethyle pour éliminer les insaponifiables puis acidifiée par 11 ml d'acide chlorhydrique N. Le précipité blanc forme est extrait par 2 x 50 ml d'acetate d'éthyle, qui sont réunis et lavés à l'eau, séchés sur SO4Ca, filtrés et concentrés à sec. Le résidu est le produit cherché. Poids : 1,9 g (57 %) Analyse C17 H28 N2 05 Calculé 59,98 8,29 8,23 Trouve 59,10 8,16 7,81 Stade F N - (L) Ala (L) - carboxy - 2 perhydroindole 1,6 g (0,0047 mol) d'acide préparé au stade précédent (E) sont agités à 0, + 50C en solution dans 10 ml d'acide trifluoroacétique pendant 1 heure, puis pendant 15 minutes supplémentaires à tempera- ture ambiante. Après évaporation à sec sous vide de la pompe à palettes, le résidu dissous dans 15 ml d'eau est passé sur une colonne de résine hangeuse d'ion Dowex W + 8H+. La colonne est éluée par 1 1 d'am moniaque aqueuse 2 N. Les éluats sont concentrés à sec sous vide. Le résidu obtenu est le produit cherché. Poids : 0,90 g (95 %) Analyse C12 H20 N2 03 C % H % N % Calculé 59,98 8,39 11,10 Trouvé 58,53 8,24 11,43 Stade G [N t(DL) Carboxy - 1 éthyl] (L) Alanyl - 1 (L) Carboxyl - 2 perhydroindole. 0,7 g (0,00291 mol) de N (L) Alanyl (L) carboxy - 2 perhydroindole préparé au stade precédent (F) et 1,67 g (0,0183 mol) d'acide pyruvique sont dissous dans 18 ml de soude aqueuse normale et 40 ml de tampon pH 7, la solution obtenue est soumise à la réduction par 0,400 g (0,0064 mol) de cyanoborohydrure de sodium comme décrit dans l'exemple 1 stade F. Après traitement par l'acide chlorhydrique concentre et passage sur resine échangeuse d'ion Dowex 50 H+, l'élut ammoniacal final évaporé à sec, laisse 0,76 g (79 %) de résidu qui est le produit cherche sous forme de sel monoammonique. Analyse C15 H27 N3 05 Calculé 54,70 8,26 12,76 Trouvé 54,10 7,78 12,77 EXEMPLE 4 Etude pharmacologique des composés de l'invention. Les composés selon l'invention sont testés par l'administration à des lots de chiens de race Mongrel, anesthésiés ou non, maintenus en respiration forcée à l'aide d'un appareil respiratoire Mark VII B La pression artérielle des chiens a été mesurée par un capteur de pression Statham P 23Db après cathétérisation de l'aorte par 1 intermédiaire de l'artère fémorale. L'enregistrement est réalisé par un appareil enregistreur Brush 400. L'angiotensine I et l'angiotensine II sont injectées aux animaux par voie intra-veineuse à la dose de 0,3 y/kg. On établit une courbe dose/activité pour chacune de ces hormones. On administre ensuite les composés selon l'invention par voie buccale ou intraveineuse à une dose croissante de 5 à 20 mg/kg. On établit ensuite une deuxieme courbe dose/activité pour llangiotensine I et pour l'angiotensine II apres administration des produits essayés. On constate une inhibition de l'activité hypertensive allant de 19 à 94 S par voie intraveineuse après 30 à 90 minutes et de 14 à 100 S p.o. se maintenant à plus de 6 heures apres l'administration. EXEMPLE 5 N-(DL) carboxy-1 éthyl) (L) Alanylj -2 (L)-carboxy-3 tétrahydro-1, 2, 3, 4 isoquinoléine (monosel d'ammonium) .... 50 g amidon de blé ..................................... 105 g ami don de maïs .................................... 90 g caséine formolé ................................. 20 g stéarate de magnésium .......... .................. 15 9 talc ....................................... 20 g pour 1000 comprimés. REVENDICATIONS L'invention a pour objet 10) Les acides azabicycloalkane di-carboxyliques de formule génerale I dans laquelle A represente une liaison directe hydrogénée ou non hydrogénée, une structure cyclique, mono ou bicyclique saturée, non sature, ou à caractere aromatique, pouvant incorporer un ou plusieurs héteroatomes, non substituée ou substituée par un ou plusieurs substituants, n est égal à zero ou represente un nombre entier variant de 1 à3, X est un radical méthylène de formule dans laquelle R5 est de l'hydrogène, un hydroxyle ou un halogène et m est un nombre égal à 0, 1, 2 ou 3, thio ou thioalcoylene de formule - S - CH2 -,oxo ou oxoalcoy lène de formule - OCH2 -, imino ou iminoalcoylene de formule CH2 -, dans laquelle R6 est de l'hydrogene, un radical alcoyle inférieur, phényle, phényle substitué, aralcoyle ou aralcoyle sub stitué, R est de l'hydrogène, un radical méthyle, trifluoromethyle, pentafluoroethyle, hydroxyméthyle, alcoxyméthyle, aryle, aralcoyle ou amino-alcoyle de formule NH2 -(CH2)r, où r = 2, 3 ou 4. R1 est un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alcoyl inférieur. R2 est un radical hydroxyle, alcoxy inférieur ou amino, Z = NH, - O - ou - S q = 0, 1 Qn 2 R - CN, CQ - T ayec T - OH, O-alcoyl, NH2, NH alcoyl, N dialcoyl Rq H, alcoyl, aralcoyl, linéaire ou ratifié, ou - (CH2)p Y - CH R7 avec R6 = cycloalcoyle (C3 - C7) ou phényle, R7 = CH3, CF3 ou cycloalcoyle (C3 - C7) Y est une liaison directe ou CH2 ou quand p est différent de zéro Y = - O -, - S - ou NH-, p = O, 1, 2, sous forme racémique ou optiquement actiye. 2 ) Les sels d'addition avec une base minérale ou organique des composés selon la revendication 1 pour lesquels R2 est un hydroxyle et/ou R3 est CO - T avec T = OH. 3 ) Les sels d'addition avec un acide minéral ou organique des composés selon la revendication (I) pour lesquels Z = i'H et/ou R = ami noal coyl e. 40) La N C(carbxy - 1 éthyl) alanyl] - 2 carboxy - 3, tétra- hydro 1, 2, 3, 4 isoquinoléine, ses énantiomères et ses sels. 50) La [( carboxy-1 éthylamino)-3 methyl-2 propanoyl)] - 2 carboxy-3 tétrahydro - 1, 2, 3, 4 isoquinoléine, ses énantiomères et ses sels. 6 ) Le [N(carboxy-1 éthyl)alanyl} - carboxy - 2 perhydroindole, ses énantiomères et ses sels. 70) Un procédé d'obtention des composés de formule, générale I, caractérisé en ce qu'on soumet un ester d'alcoyle d'acide azabicycloalcane -carboxylique de formule générale II dans laquelle la définition des substituants A, X, R1 et n demeure celle mentionne ci-dessus, Z' est NH2, OH, SH, R' represente un radical aryle, aralcoyle ou un radical amino alcoyle primaire dont la fonction aminée est protégée par les radicaux habituels tels que par exemple benzyloxycarbonyl ou terbutoxycarbonyl, et R2 représente un alcoxy inferieur ou amino, à une reaction d'alcoyaltion par un composé de formule générale (III) ou (IV) dans laquelle la définition des substituants R3 et R4 est celle mentionnée précédemment et Hal = Cl, Br ou I pour obtenir une amide de formule générale (V) dans laquelle R' possede la définition fournie précédemment1 R2 représente un radical alcoxy inferieur et les substituants Z, R1, R3, R4, X, A, n et q gardent les significations fournies an térieurement, et apres réduction eventuelle, l'amide (V) est sou mise aux procedés de déprotection habituels tels que par exemple saponification totale ou partielle et/ou hydrogénolyse, et est ainsi transformée en compose de formule générale (i) 8 ) Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé selon les revendications 1 à 3, en association avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique thérapeutiquement compatible. 90) Une composition pharmaceutique selon la revendication 8 dans laquelle l'excipient ou le véhicule sont ceux qui conviennent pour l'administration par voie parentérale, buccale, rectale ou sublinguale. 100) Une composition pharmaceutique selon la revendication 8 caractérisée en ce qu'elle renferme un autre principe actif d'ac- tion complémentaire ou synergique. 110) Une composition pharmaceutique selon les revendications 8 à 10 renfermant le principe actif à la dose de 50 à 500 mg utilisable dans le traitement de l'hypertension artérielle et de l'insuffisance cardiaque.