Brevet FR2487827A1 — publié le 19820205

Nouveaux dérivés de la phénétylamine et procédé pour leur production. La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la phénétylamine et les sels d'addition avec un acide de ceux- ci et plus particulièrement les nouveaux dérivés de phéné- thylamine et les sels d'addition avec un acide de ceux-ci présentant une action puissante de blocage 0-adrénergique lesquels sont utiles comme agents contre l'hypertension. Le brevet Grande Bretagne N 1.321.701 décrit une série de composés représentés par la formule suivante R - OH R4 Ri_ /CH-CH-NR5R6 R3 dans laquelle R1 est RS-, RSO- ou RSO2- (dans lesquelles R est un alcoyle en C1 - C10); R2 et R3 représentent chacun un hydrogène, un alcoyle en C1-C3, un alcoxy en C1-C4 ou un alcoylthio en C1C4; R4 représente un hydrogène ou un alcoyle en C1-C4; et R5t R 6 représentent chacun un alcoyle en Cl-C16 qui peut avoir été substitué par un groupe phényle ou un groupe phényle substitué et il indique que ces composés présentent une action de blocage P-adrénergique, un effet vasodilatateur périphérique, un effet antiarythmique et un effet hypotenseur. Le brevet Belge N 856.055 décrit une série de composés représentés par la formule Q Z R1 RP Yo C H-CH-NH-- (CH> n-Ar R3 dans laquelle Z est OH ou H; Rió R2 et P3 représentent chacun H ou un groupe alcoyle inférieur! n est I à 3; Ar est un groupe phényle qui peut avoir été substitué par 1 à 3 atomes d'halogène, des groupes alcoyles inférieurs.des groupes alcoxy inférieurs ou des groupes OH; Q est un groupe alcoyl-inférieur- S(O)m (m est 0, 1 ou 2); et Y est H, un groupe alcanoyle inférieur, un groupe aroyle, un groupe benzène-sulfonyle ou un groupe toluène-sulfonyle et il indique que ces composés présentent une activité de blocage /3adrénergique, une activité vasodilatatrice, un effet antiarythmique et un effet hypotenseur. Un but de la présente invention est de fournir des composés utiles pharmacologiquement qui présentent une activité hypo- tensive basée sur une action de blocage "-adrénergique et qui peuvent être utilisés comme agents antihypertenseurs. Un autre but de l'invention est de fournir un procédé de production des composés ci-dessus mentionnés utiles pharmaco- logiquement. A savoir conformément à la présente invention,celle-ci à pour objet des dérivés de la phénétylamine représentés par la formule I et les sels d'addition avec un acide de ceux- ci. S (O) R R CH-CH-NH-CH-(CH2)m-X / I I! R2 R3 R4 R5 2 3 4 5 dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur; R1 représente un groupe alcoyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle; R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur; R5 représente un atome d'hy- drogène ou un groupe alcoxy inférieur; X représente un atome d'oxygène ou un groupe méthylène; m représente un nombre entier de 1 à 3 et n représente un nombre entier de 0 à 2. Les composés de la présente invention sont utiles comme agents antihypertenseurs. Conformément à un autre mode de réalisation de l'invention, les composés représentés par la formule I ci-dessus décrite peuvent être préparés comme suit: (1). Le dérivé de la phénétylamine représenté par la formule générale S(O)nRo R / CH-CH-NH-CH-(CH2)m-X OH R3 R4 R5 dans laquelle Ro, R1, R3, R4, R5, X, m et n ont la même si- gnification que définie dans la formule I peut être obtenu en faisant réagir l'halohydrine représentée par la formule S(0) nRo 0 R / CH-CH-hal OH R3 OH R3 dans laquelle hal. représente un atome d'halogène et Ro, R1, R3 et n ont la même signification que ci-dessus ou l'époxyde représenté par la formule S (O) nRo R1 c - CH-R3 dans laquelle R0, R1, R3 et n ont la même signification que définie ci-dessus et l'amine représentée par la formule HN-CH-(CH2) m X & R4 R5 dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle et R4 RS, X et m ont la même signification que définie ci-dessus et, lorsque Z est un groupe benzyle, en éliminant le groupe du produit. (2). Le dérivé de la phénétylamine représenté par la formule S(O) nRo R R - CH-CH-NH-CH-(CH2)_- - QR1R OH R3 R4 dans laquelle Ro, R1, R3, R4, R5, X, mi et n ont la même si- gnification que dans la formule I peut être préparé en réduisant l'aminocétone représentée par la formule S(O)n Ro R5 R1 CO-CH-N-CH(CH 2) M-X 1 2 m R3I I R3 ZR4 dans laquelle Ro, R1, R3, R4, R5, X, m et n ont la même si- gnification que définie dans la formule I et, lorsque Z est un groupe benzyle, en éliminant le groupe du produit de la réduction. s (3). Le dérivé de la phénétylamine représenté par la formule S(O)nRo R I R1 / CH2CHNHCH-(CH2)m-X-j/ R3 4 dans laquelle Ro0, R1, R3, R4, R5, X, m et n ont la même si- gnification que définie dans la formule I peut être préparé en condensant la cétone représentée par la formule S(O) nRo R1 t \ CH2COR3 dans laquelle Ro, R1, R3 et n ont la même signification que ci-dessus définie et l'amine représentée par la formule R H2N-CH-(CH2)m-XR5 k4 dans laquelle R4, R5, X et m ont la même signification que définie ci-dessus, en réduisant le produit de condensation, et, quand n est 0, en traitant de plus le produit avec un agent d'oxydation. Le terme "inférieur" utilisé dans les formules ci-dessus décrites signifie une chaîne carbonée droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone. En conséquence, par exemple, un groupe alcoyle inférieur englobe le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe propyle, le groupe butyle, le groupe pentyle, le groupe isobutyle, etc. et un groupe alcoxy infé- rieur englobe le groupe methoxy, le groupe éthoxy, le groupe propoxy, le groupe butoxy, etc. De même, dans les formules ci-dessus décrites, les groupes R5 qui sont des substituants du noyau benzènique peuvent être disposés dans l'une quelconque des positions ortho, méta et para de la cha ne latérale. De plus, puisque le composé de formule rI) de la présente invention peut former facilement son sel et contient un ou des atomes de carbone assymétriques, le compose de la présente invention englobe les sels de celui-ci, son composé racémique, un mélange des composés racémiques et chaque substance opti- quement active. Les composés de formule (I) et les sels d'addition avec un acide de ceuxci fournis par la présente invention présentent des actions de blocage "adrénergique. En conséquence ils peuvent être utilisés pour différents traitements. Par exemple, ils peuvent être utilisés comme agents utiles pour le traite- ment de l'hypertension, de la défaillance cardiaque congestive, de l'angine de poitrine, du mauvais fonctionnement du tractus des voies urinaires inférieures, de l'hypertrophie de la prostate, du phéochromocytome et des désordres vasculaires périphériques. Les effets pharmacologiques des composés de la présente in- vention ont été déterminés par les expériences suivantes. Les effets des composés typiques de l'invention ont été comparés avec ceux de l'{hydroxy-l- (méthoxy-2-phénoxy)- 2-éthylaminoJ-2-éthyl}-5-méthyl-2-benzènesulfonamide (appelé ci-après "Composé A") qui est un des composés typiques décrits dans le brevet britannique No 2.006.772 et de la phentolamine. A. Action de blocage "-adrénergique: La pression sanguine a été mesurée sur des rats anesthésiés à l'uréthane et traités avec du pentolinium. Les effets des échantillons essayés (injection intraveineuse) pour annihiler la réponse hypertensive à la phényléphrine (10/g/kg i.v.) ont été mesurés et les résultats sont donnés dans le Tableau I. B. Effets antihypertenseurs sur des rats spontanément hypertendus: Administration orale: - La pression sanguine systolique a été mesurée indirectement par la méthode du manchonnage de la queue en utilisant un électrosphygmanomètre programmé (Nacro-Bio-Systems Inc., PE-300) sur des rats spontanément hypertendus ayant une pression sanguine systolique supérieure à 0,2 Pa, les résultats étant donnés dans le tableau II. Tableau I. Activité Q-bloquante Composésde la présente Activité "bloquante (rat) invention (Ex. No) ED50 (mg/kg) i.v. 0,045 6 0,021 8 0,0019 12 0,00014 Composés connus: Composé A 0,032 phentolamine 0,061 Tableau II. Effet antihypertenseur Composésde la présente Modification de la pression invention (Ex. No) sanguine systolique en Pa à la dose indiquée P.O. dose (mg/kg) 30 t 0,08 6 30 -0,085 8 30 -0,063 12 30 -0,077 Composés connus Composé A 30 -0,04 phentolamine 30 -0,07 L'administration clinique des composés de la présente invention est habituellement pratiquée par injection intraveineuse ou oralement sous forme des bases libres ou des sels d'addition avec un acide de celles-ci (par exemple les chlorhydrates, les oxalates, les sulfates, les maléates, les acétates, les fumarates, les lactates, les citrates, etc.,}. Il est conve- nable d'administrer environ 0,01 mg par dose unitaire du composé, plusieurs fois par jour, dans le cas d'une adminis- tration intraveineuse ou environ 1000 mg du composé, en deux ou trois fois par jourdans le cas d'une administration par voie orale. Les composés de la présente invention peuvent être formulés sous les formes de dosage usuelles, telles que, par exemple, des comprimés, des capsules, des pilules, des solutions, etc. et, dans ces casles médicaments peuvent être préparés par le procédé conventionnel en utilisant les excipients médicaux usuels. Le composé de la présente invention représenté par la formule (I) peut être produit par les procédés suivants. Procédé A S (0) nRo R1 CH-CH-hal. ou ô& RI3(,1I) Stade 1 s (0) nRo Rlj8 /) \ R5 HN-CH- (CH2) X I I m-X Z R4 (III] /e R H-CH-N-CH-(CH2) mXR5 !I 1 m- OH R3 Z R4 ("O (Hal. signifie halogène) (Z représente t hydrogène ou ur groupe benzyle mais lorsque n est 0 ou 1, Z représente un hydrogène) Stade 2 s (0) nRo R 1\ quand Z est un benzyle: \, R CH-CH-NH-CH-(CH2).-X OH R3 R4 (I, oR3 a4 Stade 1: Habituellement le procédé est effectué en faisant réagir l'halohydrine de formule II1 ou l'époxyde de formule II2 et une quantité équimoléculaire ou une quantité en excès de l'amine de formule III dans un non-solvant ou un solvant organique. Comme solvant organique utilisé dans la réaction, on peut citer, par exemple, l'éthanol, le toluène, la méthyl- éthylcétone, l'acétonitrile,le tétrahydrofurane, le diméthyl- formamide, etc. De même la réaction s'effectue à la température ambiante ou sous chauffage, mais, pour favoriser la réaction, la réaction est habituellement effectuée sous chauffage ou sous chauffage au reflux. Stade 2: Lorsque Z est un groupe benzyle dans le composé Il' représenté ci-dessus, le groupe benzyle esc élimine en effectuant une hydrogénation catalytique usuelle en utilisant, par exemple, du carbone au palladium comme catalyseur. L'isolation et la purification du produit de la réaction de formule I1' ou Il sont effectuées par une opération usuelle telle qu'une filtration, une extraction par solvant, une chro- matographie sur colonne, une recristallisation, etc. Procédé B S (O) nRo R CO-CH-hal. _3 3 r Stade 1 R HN-CH-(CH2) x Z R4 | III1 '%III ] (CH2) m-XG (y) Stade 2 S (0) nRo R R H-CH-N-CH-(CH2) -X OH R3 Z i4 N Quand Z est un benzyl e Stade 3 l '13 -J > lui nxo R5 R. CHHNHCH(CH2)mX* J J- \\ //I\ I OH R3 R4 I1) Stade 1: Ce stade peut être effectué sous les mêmes con- ditions de réaction que le stade 1 du procédé A. Stade 2: Ce stade peut être effectué dans un solvant organique tel que le méthanol, l'éthanol, le toluène, l'acé- tonitrile, le tétrahydrofurane, etc. sous refroidissement ou à la température ambiante, en utilisant un hydrure métal- lique complexe tel que le borohydrure de sodium, de diborane, etc, et, lorsque la réduction est effectuée en présence d'un catalyseur d'hydrogénation usuel,tel que le carbone au pal- ladium, etc., l'élimination du groupe benzyle peut être ef- fectuée simultanément. Stade 3: Le stade peut être cffectué sous les mertes conditions-de réaction que le Stade 2 du Procédé A. Procédé C (O) 1_2R0 \ R1-7CH2CO-R3 - -- -a N -y R. i '5 \ Stade 1 I H2N-CH-(CH2)m -X t R4 II X NaIO4 ou H202 y (VI; Stade 1 H202 / S()1-2R0 R5 dans CH3COOH \R -CH CHNHCH(CH2) X RC 1H2 \ R53 4 31 R CHCHNH ^CH- ( CH R k SR0 Stade 2 SORt u - SR R CF.")CO-R., fvIII [ Stade 1: Le composé de formule I2 est obtenu en condensant le composé de formule VI et le composé de formule III dans un solvant organique tel que le méthanol, l'éthanol, le toluène, l'acétonitrile, le tétrahydrofurane, etc., et en réduisant ensuite le produit de la condensation en présence de PtO2ou d'un catalyseur au nickel de Raney ou avec NaBH4, etc. Stade 2: Le composé sulfinyle de formule I3 dans lequel n est 1 peut être obtenu en traitant le composé de formule I2 dans un solvant organique tel que le méthanol, l'éthanol, etc., en utilisant un agent d'oxydation convenable, tel que, par exemple, une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène (eau oxygénée à 10-50%), du métaperiodate de sodium, etc.De même le composé sulfonyle de la formule I4 dans lequel n est 2, peut être obtenu par traitement avec un agent oxydant (solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène, etc.) dans un solvant acide tel que l'acide formique, l'acide acétique, etc. Le procédé de production de la présente invention sera main- tenant décrit plus en détail et d'une manière plus pratique dans les exemples suivants. De plus, les matériaux bruts ou intermédiaires utilisés dans le procédé de la présente invention englobent de nouveaux composés et des exemples de production de ces composés sont également donnés dans les exemples de référence suivants. Exemple de référence 1. (a). Dans une suspension de 300 g de chlorure stanneux di-hydraté dans 1100 ml d'acide acétique glacial, a été introduit sous brassage du gaz chlorhydrique jusqu'à ce que la suspension devienne transparente et, ensuite, une solution de 50 g de chlorosulfonyl-3-méthyl-4-acétophénone dissous dans 100 ml d'acide acétique glacial y a été ajoutée goutte à goutte à 25-30WC. Après avoir brassé de plus le mélange pendant une heure, 2.000 ml d'eau ont été ajoutés au mélange réactionnel et le produit a été extrait avec 1000 ml de ben- zène. Après lavage de l'extrait benzènique avec de l'eau, le benzène a été chassé par distillation et le résidu a été distillé sous pression réduite pour fournir 37 g de mercapto- 3-méthyl-4-acétophénone ayan' un point débullition de 105- WC sous 2,6 mPa. (b). Un mélange de 31 g de mercapto3- mîéthyl-4-acétophénone, 1C 31 g de carbonate de potassiu' anhydrer 29 g d'iodure de méthyle et 360 mi d'acétone a êt6 brassé pendant trois heures à la température ambiante, le milange réactionnel obtenu a été filtré, le filtrat a été évaporé jusqu'à siccité. Le résidu formé a été dissous dans le benzène et, après lavage de la solution obtenue avec de l'eau, le benzène a été chassé par distillation. Le résidu a été alors distillé sous pression réduite pour fournir 29 g de méthyl-4-méthylthio-3-acétophénone ayant un point d'ébullition de 96-105WC sous 1 mPa. (c). Dans 200 ml de tétrachlorure de carbone ont été dissous g de méthyl4-méthylthio-3-acétophénone et ensuite 18 g de brome ont été ajoutés goutte à goutte à la solution, sous brassage, à la température ambiante. Apres achèvement de la réaction, le tétrachlorure de carbone a été chassé par distillation et le résidu obtenu a été recristallisé à partir du tétrachlorure de carbone pour fournir 18 g de méthyl-4'- méthylthio-3'-bromo-2-acétophénone ayant un point de fusion de 85-86WC. (d). A un mélange de 18 g de méthyl-4'-méthylthio-3'-bromo- 2-acétophénone et 300 ml de méthanol ont été progressivement ajoutés 8 g de borohydrate de sodium et le mélange a été ensuite brassé pendant une heure à 40-500C. Après avoir chassé par distillation le méthanol du mélange réactionnel, 200 ml d'eau ont été ajoutés au résidu et le produit a été extrait avec 300 ml de benzène. Ensuite le benzène a été chassé par distillation et le résidu formé a été purifié par chromatogra- phie sur colonne de gel de silice (éluant: benzène) pour fournir 8,5 g d'oxyde de méthyl-4-méthylthio-3-styrène huileux. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) S: 2,30 (3H, s, CH3) 2, 44 (3H, s, CH3-S) 2,75 et 3,10 (1H + 1H, q, H2C-/CH) o 3,84 (1H, q, HC CH2) Exemple de référence 2. (a). A une solution aqueuse de 400 g de sulfite de sodium- 7H20 dissous dans 615 ml d'eau ont été ajoutés 81 g de chloro- sulfonyl-3-méthyl-4-acétophénone et le mélange a été brassé pendant 30 minutes à 50-55 C. Après refroidissement, le mélange réactionnel a été acidifié par addition d'acide chlorhydrique concentré et extrait avec 1000 ml d'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'étyle obtenue a été lavée avec 500 ml d'eau et, après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, le solvant a été chassé par distillation pour fournir 50 g d'une poudre semblable à du caramel incolore d'acide acétyl- -méthyl-2-benzènesulfinique. Le produit a été dissous dans 500 ml d'éthanol à 60% et, après y avoir ajouté 8 g d'hydroxyde de sodium et 145 g d'iodure de méthyle, le mélange a été chauffé à reflux pendant 15 heures. Après achèvement de la réaction, le solvant a été chassé par distillation et après avoir ajouté de l'eau au résidu, le produit a été extrait avec 1000 ml d'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle obtenue a été lavée successivement avec 300 ml d'une solution aqueuse à 5% de thiosulfate de sodium, 300 ml d'une solution aqueuse à 5% d'hydroxyde de sodium et ensuite 300 ml d'eau et, après séchage sur du sulfate de magnésium anhydre, le solvant a été chassé par distillation pour fournir 44 g d'acétyl-5-méthyl-2-benzènesulfinate de méthyle. (b). Dans 200 ml de chloroforme ont été dissous 21,2 g d'acétyl-5-méthyl2-benzènesulfinate de méthyle et 16,8 g de brome ont été ajoutés goutte à goutte à la solution sous brassage à 40 C. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été ajouté à 500 mi.1 d'eau et la couche de chloro- forme formée a été récupérée, lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été ensuite chassé par distillation et les cristaux bruts formés ont été recristal- lisés à partir de l'éthanol pour fo-urnir 26 g de bromacétyl- 5-méthyl-2-benzènesu]lfinate de méthyle ayant un point de fusion de 123-125 C. Exemple de référence 3. (a). Tout en refroidissant à la glace une suspension de 84 g de chlorure stanneux -2120 dans 320 ml d'acide acétique glacial sous brassage jusqu'à ce qu'une solution transparente soit obtenue, du gaz chlorhydrique a été introduit dans la solution et ensuite 14,3 g de chlorosulfonyl-3-méthoxy-4- phénylacétone ont été ajoutés i la solution à 25-30 C. Après brassage supplémentaize du mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, le mélange réactionnel obtenu a été versé dans 320 ml d'acide chlorhydrique concentre et, après dilution du mélange avec 640 ml d'eau, le produit a été extrait avec 400 ml de chloroforme. La couche de chloroforme formée a été lavée avec de l'eau et ensuite le chloroforme a été chassé par distillation pour fournir 10 g de mercapto-3-méthoxy- 4-phénylacétone huileux. (b). Un mélange de 10 g de mercapto-3-méthoxy-4-phénylacé- tone, 9 g de carbonate de potassium anhydre, 42 g d'iodure de méthyle et 50 ml de méthyléthylcétone a été brassé sous chauffage au reflux pendant 20 heures et, après refroidisse- ment, le mélange réactionnel a été filtré. Le filtrat obtenu a été alors évaporé jusqu'à siccité. Le résidu formé a été dissous dans l'acétate d'éthyle etaprès lavage de la solution obtenue avec de l'eau, l'acétate d'éthyle a été chassé par distillation et les cristaux bruts obtenus ont été recris- tallisés à partir d'un mélange de n-hexane et d'éther pour fournir 9 g de méthylthio-3-méthoxy-4-phénylacétone ayant un point de fusion de 74-75 C. (c). En suivant la même procédure que dans le procédé (b) ci-dessus, en utilisant l'iodure d'isopropyle comme agent d'alcoylation, on a obtenu de l'isopropylthio-4-méthoxy-3- phénylacétone huileux. Le produit obtenu présente le spectre de résonance magnétique nucléaire suivant. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13): J 1,28 (3H, d, -CHc) 3 2,12 (3H, s, -COCH3) 3,32-3,60 (1H, m, -CH/ CH3 CH3 3,60 (2H, s, -CH2CO) 3,84 (3H, s, -OCH3 Exemple 1 SCH3 CH / CHCH2NHCHCH2CH2 OCH3 OH CH3 Un mélange de 6 g d'oxyde de méthyl-4-méthylthio-3-styrène- et de 7 g de (méthoxy-4-phényl)-3-méthyl-l-propylamine a été chauffé à 115 C pendant 3 heures. Après achèvement de la réaction, le mélange réactionnel a été dissous dans 100 ml de benzène et, après lavage deux fois, chaque fois avec 200 ml d'eau, la couche de benzène a été purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: un mélange de benzène, d'acétate d'éthyle et de méthanol (4: 3: 1 en volume)) pour fournir 3,5 g d' -t(l(méthoxy-4-phényl)-3-méthyl-1-propyla- mino) méthyl} méthyl-4-mméthylthio-3-benzène-méthanol amorphe. Le produit avait les propriétés physicochimiques suivantes: (i) Forme amorphe {iii Analyse élémentaJre pour C..... S. C(%) H(%) N(%) Calculée: 70,16 13 389 Trouvee: r69,98 8,20 3,75 (iii) Spectre de résonance mâgnétiaue n-cléaire (CDC1): 1,50 (3H, d, cHVs ' 2,25 (3H, s, CH3-' 3) 2,37 '3H, s, CH3-S) 3,79 (3H, s' CH3-O) 4,70 (1H, m, CH-OH) En suivant presque la mA.me procédure que dans 1 lExemple 1, les composés représentés dans les Exemples 2 et 3 suivants ont été obtenus. Exemple 2 SCH3 CH3 / -CHCH2NHCHCH2CH24 I CH CH3 (- (f(méthyl-l-phényl-3)propylamino)méthyl -méthyl-4-méthylthio- 3-benzène-méthanol. Propriétés physicochimiques: (i) Point de fusion: 48-600C. (ii) Analyse élémentaire pour C2OH27NOS: C(%) H(%) N(%) Calculée: 72,90 8,26 4,25 Trouvée: 72,80 8,26 4,36 (iii) Spectre de rénonance magnétique nucléaire (CDC13): : 1,10 (3H, d, CH3-CH) 2,30 (3H, s, CH3-O) 10.2,42 (3H, s, CH3-S) 4,61 (1H, q, CH-OH) Exemple 3 SCH3 CH3 CHCH2NHCH2CH2O - H HC1 OCH3 Chlorhydrate d' méthyl-4-méthylthio-3-benzène-méthanol. Propriétésphysicochimiques: (i) Point de fusion: 97-98 C (ii) Analyse élémentaire pour C19H25NO3S + HC1: C(%) H(%) N(%) Calculée: 59,44 6,83 3,65 Trouvée: 59,20 6,92 3,42 (iii) Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13): 3: 2,26 (3H, s, CH3 -) 2,37 (3H, s, CH 3-S 3,76 (3H, s, CH3-O) 4,84 (1H, m, CH-OH) Exemple 4 SOCH3 CH3 l HOCH CH3 4 CHCH2NHCHCH2C CH22 ON CH3 Dans 70 ml de m4thanol ont été dissous 2,5 g d' 4-phúnyl)-3-méyhyl- -erupy... j um tyl -m thyl-4-mthylthio- 3-benzène-méthanol et ensuite 8 ml d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène ont été ajouts goutte goutte à la solution sous refroidissement à la glace. Après avoir laissé au repos, durant la nuit, le mélange reactionnel à la température ambiante, le méthanol a été chassé par distil- lation et, après avoir ajouté 50 mlI d'eau au résidu, le produit a été extrait avec de l'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle formée a été séchée sur du sulfate de magnesium anhydre et, après avoir éliminé par distillation le solvant, le résidu a été purifié par une chromatographie sur colonne de gel de silice eluant: un mélange de benzène, d'acétate d'éthyle et de méthanol (4: 3: 1 en volume)) pour fournir 2,0 g d'une poudre semblable au caramel d'cc-[r(méthoxy-4- phényl)-3-méthyl-l-proprylamino]méthylJ-méthyl-4-méthylsu!finyl- 3-benzène-méthanol. Le produit avait les propriétés physicochimiques suivantes: (i) Forme amorphe (ii) Analyse élémentaire pour C21H29NO3S: C(%) H(%) N(%) Calculée: 67,17 7,78 3,73 Trouvée: 67,38 7,69 3,52 (iii) Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13): 6:1,04 (3H, d, CH3-CH) 2,46 (3H, s, CH3 5) 2,79 (3H, s, CH3-SO) 3,73 (3H, s, CH3-O) 4,58 (1H, q, CH-OH) En suivant presque la même procédure que dans l'Exemple 4, le composé représenté dans l'Exemple 5 suivant a été obtenu. Exemple 5 SOCH3 *CH3 CHCH2N'HCH2CH20 1 0-/ OH OOH OCH COOH Oxalate d'l ot (methoXY-2-phénoxy)-2-éthylamino]méthy1 -méthyl- 4-méthylsulfinyl-3-benzène-méthanol. Propriétés physicochimiques: (i) Point de fusion: 182-184 C (ii) Analyse élémentaire pour C19H25NO4S + (COOH)2: C(%) H(%) N(%) Calculée: 55,62 6,00 3,09 Trouvée: 55,49 5,95 3,16 (iii) Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) : 2,31 (3H, s, CH3) 2,63 (3H, s, CH3-SO) 3,80 (3H, s, CH3-O) 4,96 (1H, m, CH-OH) Exemple 6 22 SO2CH3 CH\ CHCH2NUCH2CH2O \ OH OCH.. Un mélange de 5i8 y 5e bromoacgtyi-mthyl-2-nzènesuifi nate de méthyle, 160 mi. de éfithyléthylc4tone et 10,3 g de N-benzyl-(o-métcxyphénoxy)-2-éthv1am ne a été chauffé au reflux sous brassage pendant 40 miinutes. Après achèvement de la réaction le solvant a été chassé par distillation, ml d'acétate d'éthyle ont été ajoutés au résidu formé et le bromhydrate de N-benzyl{métboxy-2-phénoxy)-2-éthylamine précipité a été éliminé par filtration. Le solvant a éte chassé par distillation du filtrat, le résidu obtenu a été dissous dans 125 ml de méthanol et 1,5 g de borohydrure de sodium ont été ajoutés à la solution sous refroidissement à la glace. Le mélange a été brassé pendant 2 heures à la température ambiante et ensuite le méthanol a été chassé par distilla- tion. Après avoir ajoLcé 100 ml d'eau au résidu formé, le produit a été extrait avec 200 ml d'acétate d'éthyle, la couche d'acétate d'éthyle obtenue a été lavée avec de l'eau et après séchage sur du sulfate de magnésium anhydre, le solvant a été chassé par distillation pour fournir 10 g d'a-[[N-benzyl-(méthoxy-2-phénoxy)-2-éthylamino]-2-méthyl - méthyl-4-méthoxysulfinyl-3-benzène-méthanol. Le produit a été dissous dans 100 ml de méthanol et, après avoir ajouté 0,8 g de carbone à 10% de palladium, le produit a été soumis à une réduction catalytique à la température normale et sous pression normale. Après achèvement de la réaction, le carbone au palladium a été éliminé par filtration et le filtrat a été évaporé jusqu'à siccité. Au résidu obtenu a été ajoutée une solution de 1,7 g d'acide oxalique dissous dans 17 ml de méthanol et le mélange a été laissé au repos pendant la nuit, à la température ambiante, pour fournir 6 g de cristaux incolores. Les cristaux ont été recristal- lisés à partir de 30 ml de méthanol pour fournir l'oxalate d'a- {f(méthoxy-2-phénoxy)-2-éthylamino1méthyl -méthyl-4- méthoAysulfinyl-3-benzène-méthanol. Le produit avait les propriétés physicochimiques suivantes: Point de fusion: 185-188 C Analyseélémentaire pour C19H25NO 5S + (COOH)2 C(%) H(%) N(%) Calculée: 53,72 5,80 2,98 Trouvée: 53,62 5,76 3,09 Spectre de résonance magnétique nucléaire (d6-DMSO): 6: 3,65 '3H, s, CH3-O) 3,22 (3H, s, CH3SO2) 3,71 (3H, s, CH3-O 5,04 (1H, m, CH-OH Exemple 7 SCH3 CH3O H 0CH2CHNHCH2CH2O0 3 2 2 2 CH3 CO 1.O,/H COOH OCH3 Un mélange de 8,4 g de méthoxy-4-méthylthio-3-phénylacétone, 6,7 g de méthoxy-2-phénoxyéthylamine et 150 ml de méthanol a été chauffé au reflux pendant 2 heures. Le mélange réaction a été refroidi jusqu'à une température inférieure à 10 C et après avoir ajouté 2,5 g de borohydrure de sodium au mélange réactionnel, sous brassage, à la température en dessous de 10 C, le mélange a à nouveau été brassé pendant 3 heures à la température ambiante. Ensuite le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite et après avoir ajouté de l'eau au résidu, le résidu a été extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium anhydre et alors le solvant a été chassé par distillation pour fournir un produit huileux. Le produit a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: chloroforme) pour fournir 8,5 g de { (méthoxy-2-phénoxv)-2-éthylamincó-2-méthyl- 2-éthy -4- (méthylthio)-2-anisol. Le produit (750 mg) a été dissous-dans 10 ml de mêthanol et apres y avoir ajouté une sOlution de 90 mg d'acide oxaliqus anhydre dissous dans 1 ml de méthanol, le mélange a été laissé au repos pendant la nuit à la température ambiante. 7-s cristaux formés ont été récupérés par filtration et recristallisés à partir de l'éthanol pour fournir 600 mg d oxalate de t|(méthoxy-2-phé- noxy)-2-éthylamino -2-méthyl-2-éthy! -4-(méthylthio)-2-anisol ayant un point de fusion de 173-174 C. Propriétés physicochimiques: (i) Analyse élémentaire pour C20H27N03S + (COOH)2: C(%M H(%) N(%) Calculée: 58,52 6,47 3,10 Trouvée 58,33 5,93 2,97 (ii) Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13): : 1,08 (3H, d, CH3-CH) 2,38 (3H, s, CH3S-) 3,78 (3H, s, CH3O-) 3,86 (3H, s, CH3-O-) En suivant presque la même procédure que dans l'Exemple 7, le composé suivant de l'Exemple 8 a été obtenu. Exemple 8 SCH3 CH30/ CH2CHNHCH2CH20 CH3 HC1 OCH2CH3 Chlorhydrate de {[(éthoxy-2-phénoxy)-2-éthylamino]-2-méthyl- 2-éthyl)-4-(méthylthio)-2-anisol. Propriétés physicochimiques: (i) Point de fusion: 88-89 C (ii) Analyse élémentaire pour C21H29NO3S + HC1 + 1/4H20 C(%) H(%) N(%) Calculée: 59,91 7,42 3,33 Trouvée: 59,74 7,45 3,45 (iii) Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13) 6: 2,31 (3H, s, CH3-S) 3,84 (3H, s, CH3-O) 4,44 (2H, t, CH2-O) Exemple 9 SOCH3 CH30 CH2CHNHCH2CH20 X CH 3 *1 COOH OCH3 Dans 100 ml d'un mélange de méthanol et d'eau (5: 1) ont été dissous 1,8 g de (i(méthoxy-2-phénoxy)-2-éthylamino]- 2-méthyl-2-éthyl-4-(méthylthio)-2-anisol et après y avoir ajouté goutte à goutte 10,5 ml d'une solution aqueuse 0,5M de métaperiodate de sodium à 0, C, le mélange a été brassé toute une nuit à 40C. Les cristaux formés ont été éliminés par filtration et le filtrat a été concentré sous pression réduite et le résidu formé a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: mélange de chloroforme et de méthanol (97: 3 rapport en volume)) pour fournir 722 mg de if[(méthoxy-2-phénoxy)-2-éthylamin -2-méthyl-2-éthyj - 4-(méthylsulfinyl)-2-anisol huileux. Le produit a été dissous dans I0 ml de méthanol et après V avoir ajouté une solution de 252 mg d'acide oxalique dihydraté dissous dans 6 ml de méthanol, le mélange a été laissé au repos toute la nuit à la température ambiante. Les cristaux précipités ont etc récupérés par filtration es recristallisés à partit de l'é- thanol pour fournir 700 mg d'oxa:ate de éL(méthoxy-2-phénoxy)- 2-éthylaminot -2-méthyl-2-éthyl. -4-(éthylsulfinyl)-2-anisol ayant un point de fusion de i72-174 C. Le produit avait les propriétés physicochimiques suivantes: (i) Analyse élémentaire pour C20H27N04S + (COOH)2: C(%) H(%) N(%) Calculée: 56,52 6,25 3,00 Trouvée: 56,17 6,25 3,01 (ii) Spectre de résonance magnétique nucléaire (d6-DMSO): 6:1,12 (3H, d, CH3-CH) 2,68 (3H, s, CH3SO-) 3,76 (3H, s, CH3-0-) 3,84 (3H, s, CH3-O-) Exemple 10 SOCH3 C0 I CH2CHNHCH2CH2O X CH 3 &HCl OCH2CH3 Dans 30 ml d'éthanol a été dissous 1,0 g de chlorhydrate de {t[(éthoxy-2-phénoxy)-2-éthylamino] -2-méthyl-2-éthyl3 -4- (méthylthio)-2-anisol et ensuite 0,5 g d'une solution aqueuse à 35% de peroxyde d'hydrogène a été ajouté à la solution sous brassage. Après brassage du mélange pendant 18 heures à la température ambiante, l'éthanol a été chassé par distil- lation sous pression réduite et le produit collant restant a été dispersé dans 20 ml d'eau et extrait avec 100 ml d'acé- tate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle a été lavée trois fois, à chaque fois avec 20 ml d'eau et après avoir acidifié la solution avec 0,2 ml d'acide chlorhydrique concentré, le solvant a été chassé par distillation sous pression réduite. Le matériau collant restant a été soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice, élué en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (rapport en volume 4: 1). Le produit collant obtenu a été cristallisé par addition de 3 ml d'isopropanol et les cristaux ont été récupérés par filtration pour fournir 0,4 g de chlorhydrate de L( éthoxy- 2-phénoxy)-2-éthylaminoJ-2-méthyl-2-éthyl -4-(méthylsulfinyl)- 2-anisol. Le produit avait les propriétés physicochimiques suivantes: (i) Point de fusion: 154-160 C (ii) Analyse élémentaire pour C21H29N04S + HCl: C(%) H(%) N(%) Calculée: 58,93 7,06 3,27 Trouvée: 58,64 7,07 3,41 (iii) Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13): : 2,70 (3H, s, CH3-SO) 3,82 (3H, s, CH3-O) 4,43 (2H, t, CH2-O) Exemple 11 SO2CH3 CH30 \ CH2CHNHCH2CH20 CH3 COOH -OOH OCH3 Dans 18 ml d'acide acétique glacial ont été dissous 1,8 g de {(méthoxy-2-phénoxy)-2-éthylamino]-2-méthyl-2-éthyl]-4- (méthylthio)-2-anisol et ensuite 1,15 g d'une solution aqueuse à 30% de peroxyde d'hydrogène ont été ajoutés goutte à goutte à la solution sous refroidissement à la glace. Après chauffage du mélange à 60 C pendant une heure, 100 ml d'eau ont été ajoutés au mélange réactionnel et le produit a été extrait avec de l'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle a été lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et.ensuite le solvant a =t: chasse par distillation. Le résidu obtenu a été purifié Dar chomatogr-ap'lie sur colon.ne de gel de silice (éluant: mélange de chloroforme et méthanol (rapport en volume 97: 3)) pour Fournir 1 g de [(méthoxy- 2-phénoxy) -2-éthylaminoj -2-mêthy! 2-éthy -4- méthylsulfonyl)- 2-anisol. Le produit à été dissous dans 10 mi de méthanol et après y avoir ajouté une solution de 230 mg d'acide oxalique anhydre, dissous dans 2 mil de méthanol, le mélange a été laissé au repos pendant la nuit à la température ambiante. Les cristaux ainsi formés ont eeé récupérés par filtration et recristallisés à partir du methanol pour fournir 700 mg d'oxalate de L[(mëthoxy-2-phénoxy)-2-éthylaminq] -2-mnéthyl- 2-éthyl -4-(méthylsulfonyl)-2-anisol ayant un point de fusion de 194-195 C. Le produit avait les propriétés physicochimiques suivantes: (i) Analyse élémentaire pour C20H27N05S + (COOH)2: C(%) H(%) N(%) Calculée: 54,65 6,04 2,90 Trouvée: 54,48 6,06 3,09 (ii) Spectre de résonance magnétique nucléaire (d6-DMSO): : 1,12 (3H, d, CH3-CH) 3,16 (3H, s, CH3-S02- 3,72 (3H, s, CH3-O-) 3,92 (3H, s, CH3-O-) En suivant presque la même procédure que dans l'Exemple 11, les composés donnés dans les exemples suivants ont été obtenus. Exemple 12 SO2CH3 CH30 \ CH2CHNHCH2CH2O " CH3 *HC1 e= OCH2CH3 Chlorhydrate de ef(éthoxy-2-phénoxy)-2-éthylamino]-2-méthyl- 2-éthyl3-4-(méthylsulfonyl)-2-anisol- Propriétés physicochimiques: (i) Point de fusion: 193-196 C (ii) Analyse élémentaire pour C21H29NO5S + HC1 C(%) H(%) N(%) Calculée: 56,81 6,81 3,15 Trouvée: 56,53 6,82 3,23 (iii) Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13): 3,16 (3H, s, CH3-S02) 3,94 (3H, s, CH3-O) 4,44 (2H, t, CH2-O) Exemple 13 SCH(CH3)2 CH30 / CH2CHNHCH2CH2 / \ CH COOH 31 OCH COOH Oxalate de L[(méthoxy-2-phénoxy)-2-éthylamino]-2-méthyl- 2-éthy3 -4-(isopropylthio)-2-anisol. Propriétés physicochimiques: (i) Point de fusion: 157-158 C (ii) Analyse élémentaire pour C22H3NO3S+(COOH)2: C(%) H(%) N(%) Calculée: 60,11 6,94 2,92 Trouvée: 60,10 7,05 2s84 (iii) spectre de résonance magnétigUe nucaaie d6-DMSO): : 1,08-1,22 (9H, m, CH, -CH-CH' 3 C; I - 3; c-3 3,72 (3H, s 3) 3,84 (3H, s,, Fi EemIple 14 SOCH(CH3)2 CH30 CH2CHNHCH2CH20 CH3 COOH OCH OOH Oxalate de {[(méthoxy-2-phénoxy)-2-êthylamino]-2-méthyl-2- éthyl} -4-(isopropylsulfinyl)-2-anisol. Propriétés physicochimiques: (i) Point de fusion: 146-147 C (ii) Analyse élémentaire pour C22H31NOS+(COOH)2: 2231 0SCOH2: C(%) H(%) N(%) Calculée: 58,17 6,71 2,83 Trouvée: 58,17 6,73 2,94 (iii) Spectre de résonance magnétique nucléaire (d6-DMSO): 6: 0,84; 1,12; 1,28 (chacun 3H, chacun s, -CH, CH3 -CH(CH3) 2) 3,76 (3H, s, OCH3) 3,82 (3H, s, {\--CH C -C3) Exemple 15 SO2CH(CH3)2 CH3 CH2CHNHCH2CH2O 0 CH3 COOH |0OH OCH3 Oxalate de 'tL(méthoxy-2-phénoxy)-2-éthylaminol-2-méthyl-2- éthyl3-4-(isopropylsulfonyl)-2-anisol. Propriétésphysicochimiques: (i) Point de fusion: 200-202 C (ii) Analyse élémentaire pour C22H31NO5S+(COOH) 2: C(%) H(%) N(%) Calculée: 56,35 6,50 2,74 Trouvée: 56,60 6,43 2,68 (iii) Spectre de résonance magnétique nucléaire (d6-DMSO): 6: 1,12-1,19 (9H, m, -CH, CH(CH3)2) 1-3- 3,74 (3H, s, (5 OCH3) 3,82 Revendications 1. Un dérivé de la phénétylamine représenté par la formule générale S(O) nRo R - / C-CH-NH- CH (CH2)-X---R i l f 2R - R2R3 e_4 5 dans laquelle R représente un groupe aluoy! e inférieur; R1 représente un groupe alcofle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, R3 et I4 représentent chacun uin atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R. représente un aomae d'hv- drogène ou-un groupe alcoxy inférieur, X représente un atome d'oxygène ou un groupe méthylène; m représente un nombre entier de 1 à 3 et n représente un nombre entier de 0 à 2 et les sels d'addition avec un acide de celui-ci. 2. Un dérivé de la phénétylamine selon la revendication l, caractérisé en ce que ce dérivé est!'a-{pL(mthoxy-2-phénoxy)- 2-éthylamino -méthy)l -méthyl-4-méthoxysulfinyl-3-benzène- méthanol. 3. Un dérivé de la phénétylamine selon la revendication 1, caractérisé en ce que ce dérivé est le L(éthoxy-2-phénoxy)- 2-éthylamino}-2-mnéthyl-2-éthyl -4- (méthylsulfonyl)-2-anisol. 4. Un dérivé de la phénétylamine selon la revendication 1, caractérisé en ce que ce dérivé est l'"- (méthoxy-2-phénoxy)- 2-éthylamino -méthyl -méthyl-4-méthylsulfinyl-3-benzène- méthanol. 5. Un dérivé de la phénétylamine selon la revendication 1, caractérisé en ce que ce dérivé est le 11(éthoxy-2-phénoxy)- 2-éthylaminl -2-méthyl-2-éthy -4-(méthylthio)-2-anisol. 6. A titre de nouveau médicament, un médicament caractérisé en ce qu'il comporte comme principe actif un des dérivés de la phénéthylamine selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7. Un procédé de production d'un dérivé de la phénétylamine représenté par la formule S(O) nRo / R1 - CH-CH-NH-CH-(CH2)m-X OH R3 R 5 dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur, R1 représente un groupe alcoyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R5 représente un atome d'hy- drogène ou un groupe alcoxy inférieur, X représente un atome d'oxygène ou un groupe méthylène, m représente un nombre entier de 1 à 3 et n représente un nombre entier de 0 à 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'halohydrine représentée par la formule S(O) nRo R1 CH-CH-H-hal. OH R3 dans laquelle hal. représente un atome d'halogène et Ro, R1, R3 et n ont la même signification que ci-dessus ou l'époxyde représenté par la formule S(O) nRo R 1 CH-H-R3 dans laquelle Ro, R1, R3, et n ont la même signification que ci-dessus et l'amine représentée par la formule HN-CH-(CH2)m-X I I R Z R4 dans laquelle Z représente un::oie d'hydrogène ou un groupe benzyle et R4, RS, X et m ont la fimme signification que ci- dessus et,lorsque Z est un groupe benzyle,o élimine le groupe benzyle du produit. 8. Un procédé de prcuction d'un drié de la phenétylamine représenté par la formule S(O)nRo RI- CH-CH-NH-CH- (CH2) 2mX / \\ bH b 3 4 - R dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur; O R! représente un groupe alcoyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur; R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un alcoyle inférieur; R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur; X représente un atome d'oxygène ou un groupe méthylène; m représente un nombre entier de 1 à 3 et n représente un nombre entier de O à 2 caractérisé en ce que l'on réduit l'aminocétone représentée par la formule S(O) nRo R1 CO-CH-N-CH(CH)m -it R3 3Z 4 5 dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle et Ro,, R1 R3, R4, R5, X, m et n ont la même signi- fication que ci-dessus et, lorsque Z est un groupe benzyle, on élimine le groupe benzyle du produit. 9. Un procédé de production d'un dérivé de la ph-nétylamine représenté par la formule S (O) nRo 1 1 -CH CH-NH-CH-(H)- 21 -(C2) -X / - R3 R -4 R1 dans laquelle RO représente un groupe alcoyle inférieur, R1 représente un groupe alcoyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R5 représente un atome d'hy- drogène ou un groupe alcoxy inférieur, X représente un atome d'oxygène ou un groupe méthylène, m représente un nombre entier de 1 à 3 et n représente un nombre entier de 0 à 2 caractérisé en ce qu'on condense l'acétone représentée par la formule S (O) nRo , 2R1 t \ CH2CO-R3 dans laquelle Ro, R1, R3 et n ont la même signification que ci-dessus,avec l'amine représentée par la formule H N-CH(CH 2)m \X 2 2>m R4 R5 dans laquelle R4, R5, X et m ont la même signification que ci-dessus, on réduit le produit de condensation et, lorsque n est 0, on traite de plus le produit avec un agent d'oxy- dation.