Brevet FR2498186A1 — publié le 19820723

La présente invention concerne un procédé de prépa- ration de la chloro-5, -6, -7 ou -8 hydroxy-4 quinoléine de formule générale: OH Cl (I) à partir de la chloro-5, -6, -7 ou -8 tétrahydro-1,2, 3,4 quinoli- none-4 correspondante. Les produits de formule générale (I) sont particu- lièrement intéressants pour la synthèse de produits thérapeutique- ment actifs. Ainsi la chloro-7 hydroxy-4 quinoléine est utile comme intermédiaire pour la préparation de l'ester dihydroxy- propylique de l'acide N-(chloro-7 quinolyl-4) anthranilique connu sous le nom de glafénine qui est un analgésique et un anti-inflam- matoire remarquable. Il est connu de préparer une hydroxy-4 quinoléine à partir de la quinolinone correspondante soit par deshydrogénation catalytique en présence de palladium sur charbon [W.S. JOHNSON et B.G. BUELL, J. Amer. Chem. Soc., lI, 4513 (1952)] soit par trans- fert d'hydrogène catalysé par le palladium sur charbon en présence d'acide maléique (brevet des Etats-Unis d'Amérique 2 558 211). Cependant, lorsque l'on utilise, par exemple, la chloro-7 tétra- hydro-1,2,3,4 quinolinone-4 comme produit de départ, l'aromatisa- tion s'accompagne d'une déhalogénatior ce qui conduit à l'obtention d'un mélange de chloro-7 hydroxy-4 quinoléine et d'hydroxy-4 quinoléine. Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention,qu'une hydroxy-4 quinoléine de formule générale (I) peut être obtenue, avec de bons rendements et pratiquement exempte de produit déhalogéné, par deshydrogénation catalytique, en présence d'un catalyseur à base de ruthénium ou de platine sur support ou de leurs alliages, éventuellement en présence d'oxygène, d'une chloro-5, -6, -7 ou -8 tétrahydro-1,2,3,4 quino- linone-4 de formule générale: o î1 H Selon 'invention, la deshydrogénation catalytique est effectuée en présence d'un catalyseur constitué de ruthénium ou de platine ou de leurs alliages sur support tel que le charbon en opérant dans un solvant organique tel que le trichloro-1,2,4 benzène ou de preférence dans l'eau préalablement acidifiée au moyen d'acide sulfurique ou mieux d'acide chlorhydrique. Généralement la réaccion s'effectue à la température d'ébullition du mélanige réctoanel mais des rendements satisfaisants cont aussi obtenus en opdrant a température plus basse. Le catalysaur centient de préférence environ 5 Z en poids de métal et il est utilis5 en quantité telle que le zétal représente environ 0,01 atome-gramme par mole de quinolinoune de formule (II) maise en jeu. Il peut être avantageux d'opérer en présence d'ions halogénures et plus particulièrement d'ions iodures. Le passage de la quinolinone de formile (II) à l'hydroxy- q.,inoléine de formule (1) peut être fa'.orésé en opérant en présence d'oxygène et en utilis-ant les mêmes catal.'eurs. De préférence, la réaction est alors effectuée en milieu aqueux basique ou acide en opérant à une temperature voisine de 70OC et en agitant le mélange réactionnel en contact avec de l'oxygène pur. par ailleurs, dans le but d'augmenter la viesse de réaotion, il est particulièrement avantageux d'opérer sous une pression d'oxygène qui peut atteindre 10 bars. L'hydroxy-4 quinoléine de formule générale (I) peut être séparée du mélange réactionnel et purifljée par application des méthodes habituelles telles que la cristallisation ou la cbroma- tographie. La tétrahydro-i,2,3,4 quinolinue-4 de formule géné- rale (II) utilisée comme produit de départ peut avantageusement être préparée par cyclisation de l'acide e.U)n=roanilino-3 propioni- que correspondant au uoyen d'un mélange d'acide fluorhydrique et de trifluorure de bore. L'acide chloroanilino-3 propionique peut être obtenu par action d'un excès de chloroaniline sur l'acide acrylique. La réaction est effectuée dans l'eau à une température comprise entre et 1000C. La durée de la réaction est généralement comprise entre 1 et 4 heures. Par exemple, la chloro-7 hydroxy-4 quinoléine obtenue selon le procédé de la présente invention peut être transformée en glafénine selon le procédé décrit dans le brevet français 2413 M après transformation en dichloro-4,7 quinoléine au moyen par exemple d'oxychlorure de phosphore. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEKPLE 1 Un ballon de 100 cm3 équipé d'un agitateur magnétique et d'un réfrigérant ascendant est placé dans un bain d'huile chauffant. Le sommet du réfrigérant est relié à un gazomètre permettant de mesurer le volume de gaz dégagé. Dans le ballon on charge successivement - 0,593 g d'un catalyseur composé de 50 Z en poids de ruthénium sur charbon et de 50 Z d'eau. (La teneur en ruthénium dans le catalyseur sec est de 5 Z poids/poids) - 1,5664 g de chloro-7 quinolinone-4 (8,625 10 -3) - 60 cm3 de trichloro-1,2,4 benzène. Après avoir chargé les réactifs, l'appareil est dégazé à l'argon, puis le contenu du ballon est chauffé au reflux en 10 minutes. La température de la masse réactionnelle reste ainsi constante pendant tout le temps de la réaction (2080C). Après 4 heures de chauffage le volume d'hydrogène dégagé est de 110 cm3 mesuré à une température voisine de 20'C. La masse réactionnelle est alors refroidie. Le catalyseur est filtré et lavé sur le filtre avec du méthanol. Le méthanol de lavage est joint au filtrat. La solution obtenue est concentrée partiellement sous pression réduite afin d'éliminer le méthanol, puis lavée avec 40 cm3 de soude N. Par chromatographie en phase gazeuse on dose dans la phase organique restante.183,6 mg de chloro-7 quinolinone-4 de départ (1,01 10- 3M). La phase aqueuse est ajustée à pH 6 par addition d'acide sulfurique N puis extraite par 2 fois 50 cm3 de butanol normal. Le butanol est évaporé sous pression réduite. Pour doser les hydroxyquinoléines présentes dans le résidu, on les transforme en dérivés chloro correspondant par action de l'oxy- chlorure de phosphore. A cet effet on ajoute 25 cm3 de toluène au résidu de concentration et refroidit à 0 C. On ajoute alors 5 cm3 d'oxychlorure de phosphore et chauffe le mélange réactionnel à 95 C pendant 70 minutes tout en agitant. Après refroidissement, la masse réactionnelle est versée dans 130 cm3 d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 5 % puis la phase aqueuse extraite par 2 fois 20 cm3 de toluène. Par chromatographie gazeuse on dose dans la phase toluénique, en présence d'heptadécane comme étalon interne: - dichloro-4,7 quinoléine............. .. 1,053 g (5,32 10 3M) - chloro-4 quinoléine..................... 0, 187 g (1,14 10 M) On obtient ainsi: - un taux de transformation de la chloro-7 quinoléine de.................................... 88,3 % - un rendement en hydroxy-4 chloro-7 quinoléine de 69,8 Z par rapport à la chloro-7 quinolinone-4 transformée - un rendement en hydroxy-4 quinoléine de 15 % par rapport à la..DTD: chloro-7 quinolinone-4 transformée. La chloro-7 tétrahydro-l,2,3,4 quinolinone-4 de départ peut être préparée de la manière suivante: Dans un réacteur en acier inoxydable contenant 50 g d'acide fluorhydrique liquide refroidi à 5 C on ajoute 10 g d'acide m. chloroanilino-3 propionique (titrant 94,5 %). La solution est saturée de trifluorure de bore gazeux. A cet effet, le contenu du réacteur est maintenu à 20 C puis saturé par le trifluorure de bore gazeux sous une pression de 12 bars pendant 1 heure. Le réacteur est ensuite fermé puis - chauffé à 80 C pendant 20 heures. La pression s'élève d'abord jusqu'à 20 bars puis diminue progressivement pour se stabiliser vers16bars. Le réacteur est ensuite refroidi à 10 C puis ouvert de manière à laisser échapper le trifluorure de bore. Le liquide rougeâtre obtenu est versé dans un mélange d'eau et de glace. Apres extraction 3 fois par 100 cm3 de chloroforme, la couche organique est lavée plusieurs fois par cm3 d'eau jusqu'à pH compris entre 3 et 4 puis séchée sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite (10 mm de mercure; 1,33 kPa), on obtient 9 g de chloro-7 tétrahydro-1,2,3,4 quinolinone-4 cristallisée dont le titre déterminé par chromatographie en phase gazeuse est 94,5 %. Le taux de transformation est de 100 % et le rende- ment par rapport à l'acide m.chloroanilino-3 propionique est de 99 %. Par examen en chromatographie en phase gazeuse, la teneur en isomère chloro-5 est voisine de 0,7 %. L'acide m.chloroanilino-3 propionique de départ peut être préparé de la manière suivante: A un mélange de 510,3 g de m.chloroaniline dans cm3 d'eau, maintenu sous atmosphère d'argon et agité à 800 C, on ajoute en 10 minutes une solution de 72,05 g d'acide acrylique dans 100 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel constitué de 2 phases est maintenu pendant 3 heures à 800 C sous agitation puis refroidi à 20 C. Après décantation, la phase aqueuse (couche supérieure) est éliminée. A la phase organique on ajoute 423 cm3 d'une solution aqueuse de soude 2,6 N, en agitant et en maintenant la température à 20 C. Après décantation, la phase organique constituée de 303 g de m.chloroaniline est séparée. La phase aqueuse (850 cm3) est extraite 6 fois successivement par 450 cm3 d'éther. La phase aqueuse, dont on élimine l'éther par évaporation sous pression réduite ( 20 mm de mercure;2,7 kPa), est acidifiée par addition de 105 g d'acide sulfurique à 50 % (en poids). Le pH final est 3,5 (point isoélectrique). La température passe de 22 à 33 C puis on chauffe à 40 C. Après décantation, on sépare: - une phase organique infécieure (208,8 g) constituée d'acide m.chloroanilino-3 propionique fondu saturé d'eau (8,6 Z d'eau) - une phase aqueuse supérieure (601 g) contenant 2,28 g d'acide m.chloroanilino propioqique et 156 g de sulfate de sodium. La phase organique est chauffée pendant 1 heure à 80*C sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7kPa). On obtient ,4 g d'un produit contenant 94 % d'acide m.chloroanilino-3 propionique et 2,3 Z d'eau. EXEMPLE 2 Dans un appareil identique à celui utilisé-dans l'exemple 1, on charge: catalyseur décrit dans l'exemple 1................ 0,6077 g - chloro-7 quinolinone-4............................ 1,5697 g (8,64 10-3M) - acide sulfurique 1N (en zolution aqueuse)......... 60 cm3 On chauffe pendant 22 heures à 100 C; on obtient ainsi un dégagement d'hydrogène de 115 cm3 (théorie 216 cm3). On refroidit, filtre, lave le catalyseur et le réacteur successivement par du chlorure de méthylène et du méthanol. Les lavages sont joints au filtrat aqueux puis les slvomts sont évaporés sous pression réduite. La phase aqueuse est alcalinisée par addition de soude 5N puis est extraite par 2 fois 50 aiw5 de chlorure de méthylène. Dans la solution organique on dose per chromatographie gazeuse 48,5 mg de chloro-7 quinolinoae-4, ce qui correspond à un taux de transformation de 96,9 %. La phase aqueuse est acidifiée à pH 6 puis est traitée ensuite dans les conditions décrites à.l'exemple 1. On dose ainsi en chromatographie gazeuse: - 1,187 g de dichloro-4,7 quinoléine correspondant à un rendement de 71,6 Z en hydroxy-4 chloro-7 quinoléine par rapport à la chloro-7 quinolinone-4 transformée - 0,103 g de chloro-4 quinoléine correspondant à un rendement de 7,5 Z en hydroxy-4 quinoléine par rapport à la chloro-7 quinolinone-4 transformée. EXEMPLE 3 Dans un appareil identique à celui utilisé dans l'exemple 1, on charge: catalyseur décrit dans l'exemple 1............... 0,6032 g - chloro-7 quinolinone-4........................... 1,5347 g (8,45 10-3 M) - acide chlorhydrique 1N (en solution aqueuse)..... 60 cm3 On chauffe pendant 22 heures à 100 C; on obtient ainsi un dégagement d'hydrogène de 165 cm3 (théorie 211 cm3). On traite dans les conditions décrites dans l'exemple 2 et on obtient ainsi: - une solution organique dans laquelle on dose 53,8 mg de chloro-7 quinolinone-4 correspondant à un taux de transformation de 96,5 Z - une solution aqueuse qui après acidification à pH 6 est traitée dans les conditions décrites à l'exemple 1. On dose ainsi en chromatographie gazeuse: - 1,405 g de dichloro-4,7 quinoléine correspondant à un rendement de 87 Z en hydroxy-4 chloro-7 quinoléine par rapport à la chloro-7 quinolinone-4 transformée - 0,010 g de chloro-4 quinoléine correspondant à un rendement de 0,75 Z en hydroxy4 quinoléine par rapport à la chloro-7 quinolinone-4 transformée. EXEMPLE 4 Dans un appareil identique à celui qui est utilisé dans l'exemple 1, on charge: - catalyseur décrit dans l'exemple 1.............. 0,6130 g chloro-7 quinolinone-4.......................... 1,6089 g - soude N (en solution aqueuse)................... 60 cm3 On purge l'appareil avec de l'oxygène pur, remplit le gazomètre d'oxygène et chauffe pendant 7 heures 15 minutes la masse réactionnelle à 70 C. Le volume d'oxygène absorbé est de 27 cm3 (théorie 111 cm3)-. On refroidit, sépare le catalyseur par filtration et extrait par 2 fois 50 cm3 de ohlorure de méthylène. On dose 0,944 g de chloro-7 quinolinone-4 dans l'extrait chlorométhylénique ce qui correspond à un taux de transformation de 41,3 %. La solution aqueuse basique est traitée dans les conditions décrites à l'exemple 1. On dose ainsi par chromatographie gazeuse 0,473 g de dichloro-4,7 quinoléine correspondant à un rendement de 65 % en hydroxy-4 chloro-7 quinoléine par rapport à la chloro-7 quinolinone-4 transformée. Par examen chromatographique on ne détecte pas de chloro-4 quinoléine. EXEMPLE 5 On opère comme dans l'exemple 4 mais en utilisant les produits suivants: platine sur charbon à 5 % (p/p).............. 0,3266 g - chloro-7 quinolinone-4....................... 1,5477 g (8,52 10 M) - solution aqueuse de soude N.................. 60 cm3 Après avoir purgé l'appareil avec de l'oxygène pur on chauffe à 70 C pendant 7 heures 15 minutes. Le volume d'oxygène absorbé est de 37 cm3 (théorie 106,5 cm3). Le mélange réactionnel est traité dans les conditions de l'exemple 4. On dose ainsi 0,925 g de chloro-7 quinolinone-4 non convertie correspondant à un taux de transformation de 40,3 %. La solution aqueuse basique est traitée comme à l'exemple 4. On dose par chromatographie gazeuse 0,602 g de dichloro-4,7 quinoléine correspondant à un rendement de 88,6 % en hydroxy-4 chloro-7 quinoléine par rapport à la chloro-7 quinolinone-4 transformée. On ne détecte pas de chloro-4 quinoléine par chromatogra- phie gazeuse. EXEMPLE 6 Dans un autoclave chemisé par du Teflon de capacité cm3 on charge: platine à 5 Z sur charbon (p/p)................ 0,3032 g - chloro-7 quinolinone-4......................... 1,5106 g - solution aqueuse de soude N.................... 60 cm3 On place l'appareil sous une pression d'oxygène pur de bars et chauffe à 70 C. La pression observée est alors de 11 bars; la pression diminue et se stabilise à 8,8 bars après 20 minutes. Après 32 minutes on refroidit et traite le mélange réactionnel dans les conditions décrites à l'exemple 4. Le taux de transformation de la chloro-7 quinolinone-4 est de 99,5 Z. On dose par chromatographie gazeuse, 1,105 g de dichloro-4,7 quinoléine correspondant à un rendement de 67,3 % en hydroxy-4 chloro-7 quinoléine par rapport à la chloro-7 quinolinone-4 transformée. R E V E N D I C AT I 0 NS 1 - Procédé de préparation de la chloro-5, -6, -7 ou -8 hydroxy-4 quinoléine de formule générale: OH Cl \ ci caractérisé en ce que l'on effectue une deshydrogénation catalytique de la chloro-5, -6, -7 ou -8 tétrahydro-1,2,3,4 quinolinone-4 correspondante en présence d'un catalyseur à base de ruthénium ou de platine sur support ou de leurs alliages et éventuellement en présence d'oxygène. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on effectue la déshydrogénation catalytique en présence de ruthénium ou de platine sur charbon en opérant dans un solvant organique tel que le trichlorobenzène ou dans l'eau préalablement acidifiée par un acide minéral. 3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'on opère dans l'eau acidifiée par'l'acide chlorhydrique. 4 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on effectue la déshydrogénation catalytique en présence d'oxygène en opérant dans un milieu aquleux acide ou basique. 5 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'on opère en présence d'oxygè-e sous pression. 6 - Procédé selon la revendication 1 pour la Drépa- ration de la chloro-7 hydroxy-4 quinoléine Pratiquement exempte d'hydroxy4 quinoléine caractérisé en ce que l'on effectue une déshydrogénation catalytique de le chloro-7 tétrahydro-1,2,3,4 quinolinone-4 en présence d'un catalyseur à base de ruthénium ou de platine sur support ou de leurs alliages et éventuellement en présence d'oxygène. 7 - La chloro-7 hydroxy-4 quinoléine lorsqu'elle est obtenue par le procédé de la revendication 6.