Brevet FR2496654A1 — publié le 19820625

La présente invention concerne de nouveaux tri-, tétra- ou pentapeptides de formule générale: RC0-NHCHCO-NHCHCO-R 1. I 1 CH3 CH2CH2CO-NHCH-R2 3 2)2 x (i) (CH2n R -NH C-Rn 3 4 éventuellement leurs sels, leur préparation et les médicaments qui les contiennent. Dans la formule générale (I) RC0- représente un reste d'acide gras dans lequel R représente un radical alcoyle contenant 1 à 44 atomes de carbone (éventuel- lement substitué par un radical hydroxy, phényle ou cyclohexyle), alcényle contenant 2 à 29 atomes de carbone et pouvant contenir plus d'une double liaison ou un reste d'acide mycolique tel que rencontré dans la structure de la paroi bactérienne des myco- bactéries, de Nocardia ou de corynébactéries, R1 représente un radical hydroxy, amino, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxy, les symboles R2 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical carboxy, carbamoyle, alcoyloxy- carbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, benzyloxycarbonyle, N-carbonylglycyle ou N-carbonyl D alanyle éventuellement estérifié par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle, étant entendu que R2 et R4 ne peuvent pas représenter simultanément un atome d'hydrogène, R3 représente un atome d'hydrogène ou un reste glycyle ou D alanyle, étant entendu que, lorsque R2 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un radical Ncarbonylglycyle ou N-carbonyl D alanyle, R3 représente un atome d'hydrogène, X représente un atome de soufre ou un radical méthylène, m et n, identiques ou différents, représentent chacun un nombre entier égal à 1 ou 2, étant entendu que, lorsque X représente un radical méthylène, m et n ne peuvent pas être simultanément égaux à 1, étant entendu que l'alanine liée à l'acide glutamique est sous forme L, l'acide glutamique est sous forme D, la lanthionine, lorsque X représente un atome de soufre et m et n sont égaux à 1, la cystathionine, lorsque X représente un atome de soufre et m et n sont différents, l'homolanthionine, lorsque X représente un atome de soufre et m et n sont égaux à 2, l'acide diamino-2, 7 subérique, lorsque X représente un radical méthylène et l'un des symboles m ou n est égal à 1 et l'autre est égal à 2, sont sous forme D,D; L,L; DD,LL (racémique) ou D,L (méso) ou sous forme des mélanges L,meso ou D,meso, et la thialysine, lorsque l'un des symboles R2 ou R4 représente un atome-d'hydrogène, X représente un atome de soufre et m et n sont égaux à 1, est sous forme L ou D ou D,L. Selon la présente invention, les nouveaux peptides de formule générale (I) peuvent être obtenus selon les méthodes géné- ralement utilisées en chimie peptidique. Les différentes réactions sont mises en jeu après blocage,par des groupements protecteurs convenables, des fonctions amines ou acides qui ne doivent pas participer à la réaction et sont suivies éventuellement du déblo- cage de ces fonctions. Selon la présente invention, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un dipep- tide de formule générale: R CO - NH CH CO - NH CH CO - R I I5 CH3 CH2CH 2COOH () dans laquelle R est défini comme précédemment et R5 représente un radical amine, alcoyloxy contenant I à 4_atomes de carbone ou benzyloxy, sur un produit de formule générale: H2N NH-R2 ( H2)m X (III) ( a2)n R6 - NH CH-R4 dans laquelle R2, R4, X, m et n sont définis comme précédemment et R6 représente un groupement protecteur de la fonction amine ou un radical glycyle ou D alanyle dont la fonction amine est subs- tituée par un groupement protecteur de la fonction amine, suivie du remplacement du groupement protecteur représenté ou porté par R6 par un atome d'hydrogène et éventuellement du remplacement du radical R5, lorsqu'il représente un radical alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxy, par un radical hydroxy et des radicaux alcoyloxycarbonyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxycarbonylereprésentés ou portés par R2 et/ou R4,par des radicaux carboxy. Lorsque les symboles R2 et R4 sont différents d'un radi- cal carboxy ou ne contiennent pas un radical carboxy, la conden- sation du dipeptide de formule générale (II) est effectuée géné- ralement en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclo- hexylcarbodiimide en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène ou le diméthylformamide, à une tempéra- ture comprise entre -10 et 30 C. Généralement il est nécessaire d'activer la fonction acide libre du dipeptide de formule générale (II) préalablement à son action sur le produit de formule générale (III). De préfé- rence, le dérivé activé du dipeptide de formule générale (II) est un anhydride mixte, préparé in situ par action d'un halogénofor- miate d'alcoyle tel que le chloroformiate d'isobutyle. La conden- sation du dérivé activé s'effectue dans un solvant organique tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le chloroforme, le toluène ou le diméthylformamide ou en milieu hydro-organique, en présence d'une base (minérale, telle que la soude, ou organique, telle que la triéthylamine), à une température comprise entre -10 et +30 0C. Le remplacement du groupement protecteur de la fonction amine représenté ou porté par R6 par un atome d'hydrogène, du radical R5 par un radical hydroxy et des radicaux représentés ou portés par R2 et/ou R4 par des radicaux carboxy peut être effectué selon les méthodes connues en fonction de la nature de ces groupements. Il est particulièrement avantageux de choisir les radicaux R2, R4, R5 et R6 de telle manière que leur rempla- cement puisse s'effectuer en une seule étape. Par exemple, R6peut représenter ou contenir un radical t.butyloxycarbonyle, R1 peut représenter un radical t.butyloxy et R2 et/ou R4 peuvent repré- senter ou contenir un radical t.butyloxycarbornyle et, dans ces conditions, le remplacement de ces radicaux s'effectue par hydro- lyse acide. L'hydrolyse peut être effectuée en opérant dans l'acide acétique en présence d'acide chlorhydrique à une tempé- rature voisine de 2000. Par exemple encore, le groupement protecteur d'une fonction acide pouvanttêtre un radical benzyle et celui de la fonction amine un radical benzyloxycarbonyle, l'élimination simultanée de ces groupements protecteurs peut être effectuée au moyen d'acide bromhydrique dans l'acide trifluoroacétique ou bien en utilisant le sodium dans l'ammoniac liquide. Cependant, il peut être nécessaire d'éliminer un ou plusieurs de ces groupements protecteurs sans toucher aux autres. Dans ce cas les groupements protecteurs seront choisis, par exemple, de telle manière que leur remplacement s'effectue dans des conditions différentes d'hydro- lyse. Ainsi le groupement protecteur d'une fonction acide pourra être un radical t.butyle éliminable par action de l'acide chlor- hydrique dans l'acide acétique et le groupement protecteur de la fonction amine un radical benzyloxycarbonyle éliminable par action de l'acide bromhydrique dans l'acide acétique. Selon la présente invention, les nouveaux peptides de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de la L alanine de formule générale: RCO - NHCH CO - OH (Iv) CH3 dans laquelle R est défini comme précédemment, sur un di-, tri- ou tétrapeptide de formule générale: H2NCHCO-R1 CH2CH2 C0-NHO -R2 (VH2)m X (V) (H2)n x Qv) R6-NH CL-R4 dans laquelle R1, R2, R4, R6, X, m et n sont définis comme pré- cédemment, suivie du remplacement du groupement protecteur repré- senté ou porté par R6 par un atome d'hydrogène et éventuellement du remplacement du radical R1, lorsqu'il représente un radical alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxy, par un radical hydroxy, et des radicaux alcoyloxycarbonyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxycarbonyles représentés ou portés par R2 et/ou R4 par des radicaux carboxy, dans les condi- tions décrites ci-dessus pour l'action d'un produit de formule générale (II) sur un produit de formule générale (III). Selon la présente invention, les nouveaux peptides de formule générale (I) peuvent également être obtenus par action d'un acide de formule générale: RCO-OH (VI) dans laquelle R est défini comme précédemment sur un tri-, tétra- ou pentapeptide de formule générale: H2NfHCO-NCHC0-R1 CH3 on3 H2CH2C0-NHîlR2 î H2)m x (VII) (CH2)n R6-NHCH-R4 dans laquelle R1, R2, R4, R6, X, m et n sont définis comme précé- demment, suivie du remplacement du groupement protecteur repré- senté ou porté par R6 par un atome d'hydrogène et éventuellement du remplacement du radical R1, lorsqu'il représente un radical alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxy, par un radical hydroxy et des radicaux aicoyloxycarbonyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxycarbonyles représentés ou portés par R2 et/ou R4 par des radicaux carboxy, en opérant dans les conditions données précédemment pour la condensation du dipep- tide de formule générale (II) sur le produit de formule générale (III). Il est également possible d'utiliser l'acide de formule générale (III) sous forme d'halogénure d'acide, de préférence le chlorure,en effectuant la réaction dans un solvant organique tel que l'éther diéthylique ou le chlorure de méthylène, en présence d'une base (minérale,telle que la soude, ou organique, telle que la triéthylamine) à une température comprise entre 0 et 30 0. Selon la présente invention, les nouveaux peptides de formule générale (I) dans laquelle les symboles R2 et/ou R4 repré- sentent un radical N-carbonylglycyle ou N-carbonyl D alanyle éventuellement estérifié par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle peuventégalement être obtenus par action d'un aminoacide libre ou estérifié de formule générale: H2NHa0-R8 (VIII) R7 dans laquelle 17 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, l'aminoacide étant dans ce cas sous forme D, et R8 représente un radical hydroxy ou alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxy, sur un peptide de formule générale: RO0-NHFHCO-NHgCHCO-R5 OH CH2 CH2 00-NHCH-R 1 C2)m x (ix) (iH2)n R6-NHI-CH-R10 dans laquelle R, R5, R6, X, m et n sont définis comme précédemment et, l'un des symboles R9 ou R10 représentant un radical carboxy, l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy, carbamoyle, alcoyloxycarbonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, benzyloxycarbonyle, N-carbonylglycyle ou N-carbonyl D alanyle estérifié par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle, étant entendu que lorsque R9 et R10 représentent chacun un radical carboxy, R6 représente un groupement protecteur de la fonction amine, suivie éventuellement du remplacement des radicaux R5 et/ou RS, lorsqu'ils représentent un radical alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxy, par un radical hydroxy, et/ou des radicaux alcoyloxycarbonyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxycarbonyle représentés ou portés par R9 ou R10 par un radical carboxy, et du remplacement du groupement protecteur représenté ou porté par R6 par un atome d'hydrogène, dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un produit de formule générale (II) sur un produit de formule générale (III). Pour obtenir un produit de formule générale (I) dans lequel R2 et R4 sont identiques et représentent un radical N-carbonylglycyle ou N-carbonyl D alanyle éventuellement estérifié, il est possible d'utiliser un produit de formule générale (IX) dans laquelle R9 et R10 représentent chacun un radical carboxy. Pour obtenir un produit de formule générale (I) dans lequel les symboles R2 et R4 sont identiques ou différents et représentent un radical Ncarbonylglycyle ou N-carbonyl D alanyle éventuellement estérifié, il est possible d'utiliser un produit de formule générale (IX) dans laquelle l'un des symboles R9 ou R10 représente un radical carboxy et l'autre représente un radical alcoyloxycarbonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxy- carbonyle. Dans ces conditions, on fait réagir le produit de formule générale (VIII) sur le produit de formule générale (IX), puis, après remplacement du radical alcoyloxycarbonyle ou benzyl- oxycarbonyle représenté par R9 ou R10 par un radical carboxy, on fait réagir à nouveau le produit de formule générale (VIII) identique au(ou différent du)produit de formule générale (VIII) utilisé lors de la première condensation. Selon la présente invention, les nouveaux peptides de formule générale (I) dans laquelle R3 représente un radical glycyle ou D alanyle peuvent également être obtenus par action d'un aminoacide de formule générale: Ri -NHCH COOH 1 (X) dans laquelle R7 est défini comme précédemment et Ril représente un groupement protecteur de la fonction amine, sur un tri- ou tétrapeptide de formule générale: RCOO-NHCHCO-NHCHOCO-R1 ! CH3 H2CH2Co-E - R2 X (xi) CH {I H2)n 1 2 n H2N-0C -R14 dans laquelle R, R1, R2, R4, X, m et n sont définis comme précé- demment, R2 et R4 ne pouvant pas être simultanément un radical N-carbonylglycyle ou N-carbonyl D alanyle éventuellement este- rifié, suivie du remplacement de Ril par un atome d'hydrogène et éventuellement du remplacement de R1, lorsqu'il représente un radical alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxy, par un radical hydroxy et des radicaux alcoyloxycarbonyles conte- nant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxycarbonyles représentés ou portés par R2 et/ou R4 par des radicaux carboxy, dans les conditions décrites cidessus pour l'action d'un produit de formule générale (II) sur un acide de formule générale (III). Le dipeptide de formule générale (II) peut être obtenu par action d'un dérivé activé de la L alanine de formule générale: R 2-NHC0-0H R12 -IlHîHco-OH (XII) CH3 dans laquelle R12 représente un radical RCOdans lequel R est défini comme précédemment, ou un groupement protecteur de la fonction amine, sur un dérivé de l'acide D glutamique de formule générale H2NCHCO-R5 CH2éÉ2 CO -OH (XIII) dans laquelle R5 est défini comme précédemment et la fonction carboxy est éventuellement protégée, dans les conditions décrites ci-dessus pour l'action d'un produit de formule générale (II) sur un produit de formule générale (III), suivie le cas échéant, après remplacement du radical R12, lorsqu'il représente un groupement protecteur de la fonction amine, par un atome d'hydrogène, de l'action d'un acide de formule générale (VI) puis du remplacement du groupement carboxy protégé par un radical carboxy. Les dérivés de la lanthionine, c'est-à-dire les produits de formule générale (III) dans laquelle X représente un atome de soufre et m et n sont égaux à 1 peuvent être préparés de la manière suivante: a) - Le dérivé de la lanthionine de formule générale (III), dans laquelle R2 et R4 représentent un radical carboxy et R6 représente un radical benzyloxycarbonyle, peut être préparé selon la méthode de I. PHOTAKI et coll., J. Chem. Soc. Perkin I, 2599 (1979). b) - Le dérivé de la lanthionine de formule générale (III) dans laquelle R2 représente un radical carboxy, R4 représente un radical carbamoyleet R6représente un groupement protecteur de la fonction amine ou un radical glycyle ou D alanyle dont la fonction amine est substituée par un groupement protecteur de la fonction amine, sous forme D,D ou L,L peut être préparé à partir de la lanthionine correspondante dont la préparation est décrite par J. GREENSTEIN et M. WINITZ, "Chemistry of the Amino Acids", John Wiley and Sons, 1961, p. 2675. A cet effet, on prépare selon les méthodes connues l'ester dibenzylique de la dibenzyloxy- carbonyllanthionine qui est monosaponifié selon la méthode décrite par A. ARENDT et coll., Roczniki Chemii Ann. Soc. Chim. Polonorum, 48, 1305 (1974), [Chem. Abstr., 82, 31497 g (1975)] puis transformé par action du méthanol ammoniacal en monoamide de formule générale: Z-NHCHCOOH H2 p ((XIv) CH2 Z-NHCHCONH2 (dans laquelle Z représente un radical benzyloxycarbonyle) qui, après hydrolyse acide ou hydrogénolyse, fournit le monoamide de la lanthionine. Par action d'un sel de cuivre, tel que le bromure cuivri- que ou le carbonate basique de cuivre, sur le monoamide de la lanthionine, il se forme un complexe qui peut être représenté par la formule: H N CH CONH 21 2 CH H2 H N CH-COQ xv H2N'O-0 (XV') H2CO-CH NHi 2' 2 Ou 000-CHNE2 I 2 S H2 H2NCO CH NR2 dans laquelle le reste amino en a du groupement carbamoyle peut être acylé au moyen d'un aminoacide de formule générale (X) ou protégé par action d'un halogénoformiate d'alcoyle ou de benzyle. Le complexe ainsi formé est déplacé par action de l'hydrogène sulfuré pour donner l'amino acide ou le dipeptide de formule générale (III) dans laquelle R2 représente un radical carboxy, R4 représente un radical carbamoyle et R6 est défini comme ci-dessus. c)- Le dérivé de la lanthionine de formule générale (III) dans laquelle R2 représente un radical carboxy, R4 représente un radical carbamoyle, R6 représente un groupement protecteur de la fonction amine, sous forme méso, l'atome de carbone portant la fonction carbamoyle étant sous forme D, peut être préparé à partir de la mésolanthionine selon la méthode décrite dans le brevet belge 821 385.pour préparer l'acide diaminopimélamique. d)- Le dérivé de la lanthionine de formule générale (III) dans laquelle R2 représente un radical carbamoyle, R4 représente un radical carboxyet R6représente un groupement protecteur de la fonction amine ou un reste glycyle ou D alanyle dont la fonction amine est protégée par un groupement protecteur de la fonction amine peut être obtenu en protégeant la fonction amine en î du groupement carbamoyle du produit de formule générale (XV) par action d'un halogénoformiate d'alcoyle ou de benzyle. Le complexe ainsi formé est déplacé par action de l'hydrogène sulfuré pour donner le dérivé de la lanthionine de formule générale (III) dans laquelle R4 représente un radical carbamoyle, R2 représente un radical carboxy et R6 représente un groupement protecteur de la fonction amine. Le radical amino en a du groupement carboxy peut être protégé par un groupement protecteur ou acylé par action d'un dérivé activé d'un aminoacide de formule générale (X). Après remplacement du radical R6 par un atome d'hydrogène,par des méthodes qui ne touchent pas au reste de la molécule, on obtient le dérivé de la lanthionine de formule générale (III) dans laquelle R4 représente un radical carboxy, R2 représente un radical carba- moyle et représente un groupement protecteur de la fonction amine ou un reste glycyle ou D alanyle dont la fonction amine est subs- tituée par un groupement protecteur de la fonction amine. e)- Le dérivé de la lanthionine de formule générale (III) dans laquelle R4 représente un radical carbamoyle, R2 représente un radical alcoyloxycarbonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, benzyloxycarbonyle ou N-carborylglycyle ou N-carbonyl D alanyle éventuellement estérifiés par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle et R6 représente un groupement protec- teur de la fonction amine ou un radical glycyle ou D alanyle dont la fonction-amine est substituée par un groupement protecteur de la fonction amine, peut être obtenu, dans les conditions habituelles, par action d'un aminoacide de formule générale (VIII), ou d'un alcool aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone ou de l'alcool benzylique, sur un aminoacide ou un dipeptide de formule générale: Y-NHCHCOOH CHS (xvi) 2 (XVI) R6-NHCHCONH2 dans laquelle R6 est défini comme ci-dessus et Y représente un groupement protecteur de la fonction amine, en opérant dans les conditions habituelles, suivie du remplacement du groupement protecteur Y par un atome d'hydrogène et éventuellement du grou- pement ester (porté par le reste glycyle ou D alanyle) par un radical hydroxy, sans toucher au reste de la molécule. En parti- culier, il importe de choisir Y de telle manière que son rempla- cement par un atome d'hydrogène s'effectue sans toucher au grou- pement protecteur représenté ou porté par R6. f)- Le dérivé de la lanthionine de formule générale (III), dans laquelle R4 représente un radical carbamoyle, R2 représente un radical alcoyloxycarbonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxycarbonyle ou un reste N-carbonylglycyle ou N-carbonyl D alanyle éventuellement estérifié et R6 représente un radical glycyle ou D alanyle dont la fonction amine est substituée par un groupement protecteur de la fonction amine, peut être obtenu par action dans les conditions habituelles d'un aminoacide de formule générale (X) sur un produit de formule générale: Y-NHGH-R2 t '2 I CH S (XVII) CH l H2 H 2N CH CONH2 dans laquelle R2 est défini comme ci-dessus et Y représente un groupement protecteur de la fonction amine, en opérant dans les conditions habituelles, suivie du remplacement de Y par un atome d'hydrogène sans toucher au reste de la molécule. g)- Le dérivé de la lanthionine de formule générale (III) dans laquelle R2 représente un radical carbamoyle, R4 représente un radical alcoyloxycarbonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, benzyloxycarbonylecuN-carbonylglycyle ou N-carbonyl D alanyle éventuellement estérifiés par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyleet R6 représente un groupement protecteur de la fonction amine ou un reste glycyle ou D alanyle dont la fonction amine est substituée par un groupement protecteur de la fonction amine peut être obtenu par action, dans les conditions habituelles, d'un aminoacide de formule générale (VIII) ou d'un alcool aliphatique contenant I à 4 atomes de carbone ou de l'alcool benzylique sur un aminoacide ou un dipeptide de formule générale: y - NHCHCONH2 1 2 CE s (xviii) CH 1 2 R6-NHCH-COOH dans laquelle R6 est défini comme ci-dessus et Y représente un grou- pementprotecteur delafonction amine, enopérant dans les conditions habituelles, suivie du remplacement du groupement protecteur Y par un atome d'hydrogène et éventuellement du groupement ester porté par le reste glycyle ou D alanyle par un radical hydroxy, sans toucher au reste de la molécule. En particulier, il importe de choisir Y de telle manière que son remplacement par un atome d'hydrogène s'effectue sans toucher au groupement protecteur repré- senté ou porté par R6. Lorsque l'on fait réagir l'aminoacide de formule géné- rale (VIII) sur l'aminoacide de formule générale (XVI) ou (XVIII), on opère dans les conditions qui permettent la création d'une liaison peptidique sans toucher au reste de la molécule. Lorsque l'on fait réagir un alcool(aliphatique ou benzylique), on opère dans des conditions douces d'estérification afin de ne pas toucher aux groupements protecteurs Y et R6 et plus particulièrement selon la méthode de V. BOCOHI, Synthesis, p. 961 (1979). h)- Le dérivé de la lanthionine de formule générale (IIII dans laquelle R2 représente un radical carbamoyle, R4 représente un radical alcoyloxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle ou un reste N-carbonylglycyle ou N-carbonyl D alanyle éventuellement estérifiéet R6 représente un reste glycyle ou D alanyle dont la fonction amine est substituée par un groupement protecteur de la fonction amine, peut être obtenu, dans les conditions habituelles, par action d'un aminoacide de formule générale (X) sur un aminoacide ou un dipeptide de formule générale: Y -NHCHCONH i 2 ON S (XIX) H2NCHR 2 4 dans laquelle R4 est défini comme ci-dessus et Y représente un groupement protecteur de la fonction amine en opérant dans les conditions habituelles, suivie du remplacement du groupement Y par un atome d'hydrogène sans toucher à R1l. Les produits de formule générale (XVII) et(XIX) peuvent être obtenus selon les méthodes habituelles utilisées en chimie peptidique pour l'introduction d'un groupement protecteur de la fonction amine à partir d'un dérivé de la lanthionine de formule générale (III) dans laquelle l'un des radicaux R2 et R4 représente un radical carbamoyle, et l'autre représente un radical alcoyloxy- carbornyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxycarbonyle, ou un reste N-carbonylglycyle ou N-carbonyl D alanyle éventuellement estérifié et R6 représente un groupement protecteur de la fonction amine, suivies du remplacement du groupement protecteur R6 par un atome d'hydrogène sans toucher au reste de la molécule. En parti- culier les groupements protecteurs des fonctions amines du monoamide. de la lanthionine sont différents et choisis de telle manière que le remplacement de R6 n'entraîne pas celui de Y. i)- Le dérivé de la lanthionine de formule générale (III) dans laquelle R2 et R4 représentent chacun un radical carbamoyle et R6 représente un groupement protecteur de la fonction amine peuvent être obtenus par action de l'ammoniac sur l'anhydride mixte, préparé in situ par action d'un halogénoformiate d'alcoyle sur un dérivé de la lanthionine de formule générale: Y-NCHCOOOH ! CH sI (xx) ! gCH2 R6-NHCHCOOH dans laquelle Y représente un groupement protecteur différent de R6, suivie de l'élimination du groupement protecteur Y sans toucher au reste de la molécule. j)- Le dérivé de la lanthionine de formule générale (III) dans laquelle R2 et R4 représentent chacun un radical carbamoyle et R6 représente un radical glycyle ou D alanyle dont la fonction amine est substituée par un groupement protecteur peut être obtenu par action d'un aminoacide de formule générale (X) sur le dérivé de la lanthionine de formule générale: Y-NHCHCONH ia j 2 b (XXI) (xxi) tH2 H2NCHCONH2 dans laquelle Y représente un groupement protecteur de la fonction amine, suivie de l'élimination du groupement Y sans toucher au groupement protecteur porté par R6. k)- Le dérivé de la lanthionine de formule générale (III),dans laquelle R2 et R4 représentent chacun un radical alcoyloxy- carbonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxycarbonyleet R6 représente un groupement protecteur de la fonction amine, peut être obtenu par estérification d'un dérivé de la lanthionine de formule générale: Y-NHCHCOOH CH 1 2 s (xxII) i CH R6-NHIICHCOOH dans laquelle Y représente un groupement protecteur différent de R6 défini comme ci-dessus, suivie de l'élimination de Y sans toucher au reste de la molécule. 1)- Le dérivé de la lanthionine de formule générale (III),dans laquelle R2 et R4 représentent chacun un radical alecyloxycarbonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxycarbonyle et R6 repré- sente un radical glycyle ou D alanyle dont la fonction amine est substituée par un groupement protecteur de la fonction amine, peut êtreobtenu par action d'un aminoacide de formule générale (X) sur un dérivé de la lanthionine de formule générale: Y-NHOHCOO0R13 i 13 CH s (XXIII) I CH2 H2N 6-COOR13 dans laquelle R13 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyleetYreprésente un groupement protec- teur de la fonction amine, suivie de l'élimination de Y sans toucher au reste de la molécule. Les dérivés de la L lanthionine utilisables pour la préparation des produits selon la présente invention peuvent éga- lement être préparés à partir du diester éthylique de la dibenzyl- oxycarbonyl-L lanthionine dont la préparation est décrite par D. HARPP et coll., J. Org. Chem., 36, 73 (1971). Les dérivés de la lanthionine de formule générale (III), dans laquelle l'un des symboles R2 ou R4 représente un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxycarbonyle, N-carbonylglycyle ou N-carbonyl D alanyle éventuellement estérifié et l'autre représente un radical carboxy, alcoyloxycarbonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxy- carbonyle et R6 représente un groupement protecteur de la fonction amine ou un reste glycyle ou D alanyle dont la fonction amine est substituée par un groupement protecteur, peuvent être obtenus par action d'un dérivé de la cystéine de formule générale: X-NHCHCO-Y I (XXIV) CH2SH dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction amine ou un reste glycyle ou D alanyle dont la fonction amine est substituée par un groupement protecteur et Y représente un radical hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, benzyloxy, N-carbonylglycyle ou N-carbonyl D alanyle éventuellement estérifié, sur un produit de formule générale: X'-NHCHCO-Y' (XXV) * dans laquelle X' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction amine, Y' a la même définition que le symbole Y ci-dessus, et peut être différent de Y, et Z1 représente un atome d'halogène, autre que le fluor, ou un reste d'ester réactif tel qu'un radical toluènesulfonyle ou méthanesulfonyle, ou sur un produit de formule générale: X'-NHC CO-Y' (XXVI) n (.XXVI) IH2 dans laquelle X' et Y' ont les définitions données cidessus, suivie de l'élimination éventuelle de l'un des groupements protec- teurs X ou X' de la fonction amine du dérivé de la lanthionine ainsi obtenu. Généralement la condensation du produit de formule géné- rale (XXIV) sur un produit de formule générale (XXV) ou (XXVI) s'effectue dans un milieu hydro-organique, telqu'un mélange eau-tétrahydrofurannesen présence d'une base(minérale, telle que la soude ou la potasse, ou organique, telle qu'un hydroxyde d'ammo- nium quaternaire)à une température voisine de 0 C. La condensation peut aussi être effectuée dans l'ammoniac liquide. La condensation du dérivé de la cystéine de formule générale (XXIV) sur le produit de formule générale (XXV) peut s'accompagner d'une racémisation au niveau de l'atome de carbone asymétrique du produit de formule générale (XXV). Les dérivés de la thialysine, c'est-à-dire les produits de formule générale (III) dans laquelle l'un des symboles R2 ou R4 représente un atome d'hydrogène, X représente un atome de soufre et m et n sont égaux à 1 peuvent être obtenus à partir de la thialysine, dont la préparation est décrite par D. HOPE et coll., J. Chem. Soc. (C), 1098 (1966), selon les méthodes données ci-dessus pour la préparation des dérivés de la lanthionine. Les dérivés de la cystathionine, c'est-à-dire les pro- duits de formule générale (III) dans laquelle X représente un atome de soufre, m est égal à 1 et n est égal à 2, les symboles R2 et R4 étant différents d'un atome d'hydrogène peuvent être obtenus à partir des dérivés de la cystathionine dont la préparation est décrite en particulier par K. JOST et coll., Coll. Czech. Chem. Comm., 32, 2485 (1967) et par Z. PROCHAZKA et coll., Coll. Czech. Chem. Comm., 45, 1982 (1980), selon les méthodes données ci-dessus pour la préparation des dérivés de la lanthionine. Les dérivés de l'acide diamino-2,7 subérique, c'est-à-dire les produits de formule générale (III) dans laquelle X représente un radical méthylène et l'un des symboles m et n est égal à 1 et l'autre est égal à 2, les symboles R2 et R4 étant différents d'un atome d'hydrogène, peuvent être obtenus à partir des dérivés de l'acide diamino-2,7 subérique, dont la préparation est décrite dans J. Org. Chem., 45, 3078 (1980), selon les méthodes données ci-dessus pour la préparation des dérivés de la lanthionine. L'aminoacide de formule générale (IV) peut être obtenu par action d'un acide de formule générale (VI) ou d'un dérivé activé de cet acide sur la L alanine dont la fonction acide est éventuellement protégée sous forme d'ester, suivie éventuellement du remplacement de la fonction ester par la fonction carboxy, en opérant dans les conditions indiquées ci-dessus pour l'action de l'acide de formule générale (VI) sur le peptide de formule géné- rale (VII). Le peptide de formule générale (V) peut être obtenu par action, dans les conditions habituelles, d'un dérivé de l'acide D glutamique de formule générale (XIII) dont la fonction amine est protégée, et dans laquelle R5 représente un radical amino ou alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxy, sur un produit de formule générale (III) dans laquelle R2, R4, R6, X, m et n sont définis comme précédemment, suivie du remplacement éventuel du radical R5, lorsqu'il représente un radical alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxy, par un radical hydroxy et des radicaux alcoyloxycarbonyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxycarbonyles représentés ou portés par R2 et/ ou R4 par des radicaux carboxy sans toucher au reste de la molé- cule. Toutefois lorsque R5 forme avec le groupement carbonyle auquel il est lié une fonction ester, et R2 et/ou R4 représentent ou contiennent une fonction ester, il peut être nécessaire que les fonctions esters représentées ou portées par R5, R2 et/ou R4 soient différentes et choisies de telle manière que le rempla- cement de l'un des radicaux R2 ou R4 par un radical carboxy s'effectue sans toucher au radical R5 et à l'autre radical R2 et/ou R4. Le peptide de formule générale (VII) peut être obtenu par action, dans les conditions habituelles, d'un dérivé activé de la L alanine de formule générale: R14-ONHH-COOH (XXVII) CH3 dans laquelle R14 représente un groupement protecteur de la fonction amine sur un peptide de formule générale (V) dans laquelle R1, R2, R4, R6, X, met n sont définis comme précédemment, suivie du remplacement du radical R14 par un atome d'hydrogène et du remplacement éventuel du radical R1, lorsqu'il représente un radical alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyl- oxy, par un radical hydroxy et des radicaux alcoyloxycarbonyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxycarbonyle par des radicaux carboxy sans toucher au reste de la molécule. Lorsque R1, R2 et R4 forment ou contiennent une fonction ester, il est possible que ces fonctions soient différentes et choisies de telle manière que le remplacement d'un des radicaux R2 ou R4 par un radical carboxy s'effectule sans toucher au radical R1 et à l'autre radical R2 ou R4. Le peptide de formule générale (IX} dans laquelle R, R5, R6, R9, R10, X, m et n sont définis comme précédemment, peut être obtenu par action, dans les conditions habituelles, d'un dipeptide de formule générale (II) dans laquelle R et R5 sont définis comme précédemment, sur un produit de formule générale (III) dans laquelle R6 est défini comme précédemment et R2 et R4 ont les définitions données par R9 et R10, suivie du remplacement, le cas échéant, des radicaux R2 et/ou R4, lorsqu'ils représentent un radical alcoyloxycarbonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxycarbonyle,par un radical carboxy sans toucher au reste de la molécule. En particulier, lorsque R5 forme avec le groupement carbonyle auquel il est lié une fonction ester et R2 et/ou R4 représentent une fonction ester, il peut être nécessaire que les radicaux R5, R2 et R4 soient différents et choisis de telle manière que le remplacement des radicaux R2 et/ou R4 par un radical carboxy s'effectue sans toucher au radical R5 et éventuellement à l'un des radicaux R2 ou R4. Le peptide de formule générale (XI),dans laquelle R1 représente un radical hydroxy, amino ou alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxyetlessymboles R2 et R4 sont définis comme précédemment, peut être obtenu par action, dans les conditions habituelles, d'un dipeptide de formule générale (II) dans laquelle R et R5 sont définis comme ci- dessus sur un aminoacide de formule générale (III) dans laquelle R2 et R4 sont définis comme précé- demment et R6 représente un groupement protecteur de la fonction amine, suivie du remplacement de ce groupement protecteur par un atome d'hydrogène sans toucher au reste de la molécule. Selon l'invention les produits de formule générale (I) peuvent également être obtenus par action d'un produit de formule générale: R -NHCHCO-R 1 5 CH2CH2C0-NHCOHC0-Y (XXVIII) 2É 2 CH 2-Z2 dans laquelle R5 est défini comme précédemment, R15 représente un groupement protecteur de la fonction amine ou un reste L alanyle dont la fonction amine est substituée par un groupement protecteur de la fonction amine ou par un reste d'acide gras, Y est défini comme précédemment et Z2 représente un groupement -SH ou un atome d'halogène, autre que fluor, ou un reste d'ester réactif tel qu'un radical toluènesulfonyle ou méthanesulfonyle, sur un produit de formule générale: X -NHCHCO-Y 1 H- Zi (XXIX) CH 2-Z'2 dans laquelle X1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction amine ou un reste glycyle ou D alanyle dont la fonction amine est éventuellement substituée par un groupe- ment protecteur de la fonction amine, Y1 représente un radical hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, benzyloxy, N-carbonylglycyle ou N-carbonyl D alanyle éventuellement estérifiés et Z'2 a la môme définition que Z2, étant entendu que l'un des symboles Z2 ou Z'2 représente un radical -SH et que, lorsque Z'2 représente un radical toluènesulfonyle ou méthanesulfonyle, X1 est différent d'un reste glycyle ou D alanyle, dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un produit de formule géné- rale (XXIV) sur un produit de formule générale (XXV), suivie, lorsque R15 représente un groupement protecteur de la fonction amine, du remplacement de ce groupement protecteur par un atome d'hydrogène sans toucher au reste de la molécule, et de l'ac- tion d'un dérivé de la L alanine dont la fonction amine est substi- tuée par un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine et, dans ce dernier cas, de l'action de l'acide de formule générale (VI) après élimination de ce groupement pro- tecteur, et lorsque R15 représente un reste L alanyle dont la fonction amine est substituée par un groupement protecteur de la fonction amine, de l'action d'un acide de formule générale (VI) après élimination de ce groupement protecteur, puis élimination, le cas échéant, des groupements protecteurs représentés ou portés par R5, Y, X1 et Y1 sans toucher au reste de la molécule. La présente invention concerne également un procédé de préparation des produits de formule générale (I) par synthèse peptidique de Merrifield en phase solide. Le procédé consiste essentiellement à fixer sur un support approprié un aminoacide ou un peptide de formule générale: R17 -NHCH-R2 (OH2)m x (xxx) ( 2)n- R16-NHCH-R4 dans laquelle X, m et n sont définis comme précédemment, l'un des symboles R2 ou R4 représente un radical carboxy ou N-carbonyl- glycyle ou N-carbonyl D alanyle et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, alcoyloxycarbonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, benzyloxycarbonyle, N-carbonylglycyle ou N-carbonyl D alanyle estérifié par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle, R16 représente un groupement protecteur de la fonction amine ou un radical glycyle ou D alanyle dont la fonction amine est substituée par un groupement protecteur de la fonction amine et R17 représente un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que les groupements protecteurs de la fonction amine représentés ou portés par R17 et R16 sont différents, puis après déblocage de la fonction amine protégée par R17, à condenser: - soit l'acide D glutamique dont les fonctions amine et a-carboxy sont convenablement protégées, c'est-à-dire le produit de formule générale: Rî8-NHCHCO-R 5 CH CH CO-OR (XXXI) 2 2 dans laquelle R18 représente un groupement protecteur de la fonction amine différent de R16 et R5 représente un radical amino ou un radical alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxy, puis, après déblocage de la fonction amine protégée par le radical R18 sans toucher à R16, - soit un dérivé de la L alanine de formule générale (XXVII), puis, après déblocage de la fonction amine protégée par R14, étant entendu que R14 est différent de R16, l'acide de formule générale (VI), - soit un dérivé de la L alanine de formule générale (IV) - soit le dipeptide de formule générale: R 9-NHCHCO-NHCHCO-R5 19 1 5 (XXXII) CH3 bH2CH2C0-0H dans laquelle R5 est défini comme précédemment et R19 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que, lorsque R19 représente un groupement protecteur de la fonction amine,celui-ci est différent du groupe- ment protecteur R16 du produit de formule générale (XXX), et qu' ensuite on fait éventuellement réagir l'acide de formule géné- rale (VI), après déblocage de la fonction amine protégée par le radical R19, puis à séparer le produit obtenu de son support et à éliminer si nécessaire les groupements protecteurs des fonctions amines et carboxy. Selon une variante du procédé, il est possible de fixer sur un support approprié le peptide de formule générale: R20-NHfHCO-R5 CH2CH2CO-NECH-R2 (CH (H2)m (XXXIII) X j (CH2)n R16-NH-CH-R4 dans laquelle RS, R16, X, m et n sont définis comme précédemment, l'un des symboles R2 ou R4 représente un radical carboxy, N-carbonyl- glycyle ou N-carbonyl D alanyle et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, alcoyloxycarbonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, benzyloxycarbonyle, N-carbonylglycyle ou N-carbonyl D alanyle estérifié par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyleet R20représente un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que les groupements protecteurs de la fonction amine représentés ou portés par R16 et R20 sont différents, puis, après déblocage de la fonction amine protégée par R20, de condenser: - soit un dérivé de la L alanine de formule générale (XXVII) puis après déblocage de la fonction amine protégée par R14, l'acide gras de formule générale (VI), - soit un dérivé de la L alanine de formule générale (IV), puis à séparer le produit obtenu de son support et à éliminer, si néces- saire, les groupements protecteurs des fonctions amine et carboxy. Selon une autre variante du procédé, il est possible de fixer sur un support approprié le peptide de formule générale: R21 -NHCHCO-NHCHCO-R5 R21 5 CH5 H2CH2CO-NHCH-2R 3 2 2 2 2)m (xxxIv) X (H2)n (Ci) I 2 n R16-NH-CH-R4 dans laquelle R5, R16, X, m et n sont définis comme précédemment, l'un des symboles R2 ou R4 représente un radical carboxy, N-carbo- nylglycyle ou N-carbonyl D alanyle et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, alcoyloxycarbonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, benzyloxycarbonyle, N-carbonylglycyle ou N-carbonyl D alanyle estérifié par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle, et R21 représente un groupe- ment protecteur de la fonction amine différent du groupement protecteur de la fonction amine représenté ou porté par R16, puis, après déblocage de la fonction amine protégée par R21, de condenser l'acide de formule générale (VI), puis de séparer le produit obtenu de son support Bt d'éliminer, si nécessaire, les groupements protecteurs des fonctions amine et carboxy. La synthèse peptidique de Merrifield peut aussi être mise en oeuvre en fixant sur un support approprié un produit de formule générale (XXXI) ou (XXXII) dans lesquelles R5 représente un radical hydroxy, les symboles R18 et R19 sont respectivement définis comme précédemment et le radical ycarboxy est protégé, puis, après déblocage de ce groupement protecteur puis activation de la fonction acide, en faisant réagir le produit de formule générale (XXX) dont les fonctions amines et carboxy sont conve- nablement protégées, puis, le cas échéant selon les significations de R18 et R19, un acide de formule générale (VI) ou le dérivé de la L alanine de formule générale (XXVII) et,selon la signification de R14,éventuellement l'acide de formule générale (VI). Lorsque dans la formule générale (I), l'un des symboles R2 ou R4 représente un radical N-carbonylglycyle ou N-carbonyl D alanyle et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal carboxy, carbamoyle, alcoyloxycarbonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, benzyloxycarbonyle, N-carbonylglycyle ou N-carbonyl D alanyle éventuellement estérifié par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle, il est possible de fixer sur un support convenable la glycine ou la D alanine dont la fonction amine est protégée, puis, après déblocage de la fonction amine, de condenser un aminoacide ou un peptide de formule générale: R22-NHÂH-R2 R22 f 2 (CH2)m (XXXV) ( 02)n R16-NH CH-R4 1H 4 X dans laquelle R16, X, m et n sont définis comme précédemment, l'un des symboles R2 ou R4 représente-un radical carboxy et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, alcoyl- oxycarbonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, benzyloxycarbonyle, Ncarbonylglycyle ou N-carbonyl D) alanyle estérifié par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle, et R22 représente un groupement protecteur de la fonction amine différent de R16 ou un reste d'un D aminoacide de formule générale: R2 -NCHC0-R 23 1 5 OH20H 200-OH (XXXVI) dans laquelle R5 est défini comme précédemment et R23 représente un groupement protecteur de la fonction amine différent de R15 ou un reste d'un L aminoacide de formule générale: R2 -NECH-COOH 4 H (xxXVIi) dans laquelle R24 représente un groupement protecteur de la fonc- tion amine ou un reste d'acide gras défini précédemment, étant entendu que les groupements protecteurs représentés par R22, R23 et R24 sont différents de R16 et peuvent être éliminés sans toucher à ce dernier, puis - lorsque R22 représente un groupement protecteur de la fonction amine, d'éliminer ce groupement protecteur, puis de condenser: - soit un dérivé de l'acide D glutamique de formule générale (XXXVI) dans laquelle R23 représente un groupement protecteur de la fonction amine, puis, après élimination de R23, de condenser un dérivé de la L alanine de formule générale (XXXVII) dans laquelle R24 est défini comme précédemment et, lorsque R24 représente un groupement protecteur de la fonction amine, d'éliminer le radical R24, puis de condenser l'acide de formule générale (VI), - soit un dérivé de l'acide D glutamique de formule générale (XXXVI) dans laquelle R23 représente un reste d'un L aminoacide de formule générale (XXXVII) dans laquelle R24 est défini comme pré- cédemment, et, lorsque R24 représente un groupement protecteur de la fonction amine, d'éliminer le radical R24 puis de condenser l'acide gras de formule générale (VI), - lorsque R22 représente un reste d'un aminoacide de formule générale (XXXVI) dans laquelle R23 représente un groupement pro- tecteur de la fonction amine, d'éliminer ce groupement protecteur, puis de condenser un dérivé de la L alanine de formule générale (XXXVII) dans laquelle R24 est défini comme précédemment et, lorsque R24 représente un groupement protecteur de la fonction amine, d'éliminer le radical R24, puis de condenser l'acide gras de formule générale (VI), et - lorsque R22 représente un reste d'aminoacide de formule générale (XXXVI) dans laquelle R2 représente un reste d'un L aminoacide de formule générale (XXXVIIi dans laquelle R24 représente un groupement protecteur de la fonction amine, d'éliminer le radical R24 puis de condenser l'acide gras de formule générale (VI). Lorsque dans la formule générale (I), R3 représente un reste glycyle ou D alanyle, l'introduction d'un tel radical peut être effectuée à n'importe quel stade de la synthèse de Merrifield. Par exemple il est possible de fixer sur un support approprié le produit de formule générale (XXX) dans laquelle R16 représente un groupement protecteur de la fonction amine différent de R17, puis d'éliminer R16 sans toucher à R17 et de condenser un dérivé de la glycine ou de la D alanine dont la fonction amine est substituée par un groupement protecteur de la fonction amine différent de R17 puis, après élimination de R17, de condenser le produit de formule générale (XXXI) ou (XXXII) dans les conditions indiquées précé- demment, ou bien il est possible de fixer sur un support approprié le produit de formule générale (XXX) dans laquelle R16 représente un groupement protecteur de la fonction amine, puis de condenser un produit de formule générale (XXXI) ou (XXXII) dans les conditions indiquées précédemment, puis après élimination de R16 de condenser la glycine ou la D alanine dont la fonction amine est substituée par un groupement protecteur. Les supports qui conviennent particulièrement bien sont les copolykères styrène-divinylbenzène chlorométhylés ou hydroxy- méthylés. De préférence le copolymère styrène-divinylbenzène (98-2 ou 99-1) chlorométhylé est utilisé. La fixation des peptides de formule générale (XXX), (XXXI), (XXXII), (XXXIII) ou (XXXIV) sur le support chlorométhylé s'effectue selon les méthodes habituelles, en particulier en faisant réagir le peptide de formule générale (XXX), (XXXI), (XXXII), (XXXIII) ou (XXXIV) en solution dans un solvant organique tel que l'éthanol et en présence d'un accepteur d'acide tel que la triéthylamine. Il est particulièrement avantageux de chauffer le mélange réactionnel jusqu'à une température voisine de la tempé- rature d'ébullition du mélange réactionnel. Les groupements protecteurs des fonctions amines des peptides de formule générale (XXX), (XXXI), (XXXII), (XXXIII) ou (XXXIV) doivent être choisis de telle manière que leur élimination s'effectue sans toucher à la liaison peptide-support. En particulier les radicaux R171 R18, R19, R20 et R21 doivent être différents du radical R16 et être tels que leur élimination s'effectue sans toucher au groupement protecteur R16 et à la liaison peptide- support. Généralement les fonctions esters représentées ou portées par R2, R4 ou R5 sont choisies de telle manière que, lors de la coupure de la liaison peptide-support, les radicaux R2, R4 ou R5 puissent être soit conservés, soit transformés en radicaux carboxy ou carbamoyle selon que la coupure est une hydrolyse acide, une alcoolyse ou une ammonolyse. Plus particulièrement la liaison peptide-support, qui est de nature benzylique, est coupée par traitement au moyen d'un mélange acide bromhydrique-acide trifluoroacétique en régénérant une fonction acide. Les nouveaux peptides de formule générale (I) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que la cristallisation ou la chromatographie) ou chimiques (telles que formation d'un sel, cristallisation de celui-ci puis décomposition). Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides ou en sels métalli- ques ou en sels d'addition avec les bases organiques selon la nature des substituants. Z496654 Les sels d'addition avec les acides peuvent être obtenus par action des nouveaux produits sur des acides dans un solvant approprié. Généralement on solubilise le produit dans l'eau par addition de la quantité théorique d'acide puis on lyophilise la solution obtenue. Les sels métalliques ou les sels d'addition avec les bases organiques peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des bases minérales ou organiques dans un solvant approprié. Généralement on solubilise le produit dans l'eau par addition de la quantité théorique de base puis on lyophilise la solution obtenue. Les nouveaux composés selon la présente invention sont des adjuvants et des stimulants de l'immunité: ils augmentent les réactions d'hypersensibilité et/ou la production d'anticorps circulants vis-à-vis des antigènes avec lesquels ils sont adminis- trés et ils stimulent de manière non spécifique des réactions de défense contre certaines infections (par exemple l'infection de la souris par la bactérie intracellulaire Listeria monocytogenes). In vitro, ils sont actifs à des concentrations molaires généralement comprises entre 10-3 et 10-8, en particulier dans les tests suivants: stimulation de la synthèse de l'ADN (pouvoir mitogène) selon la technique de G. MARCHAL, Ann. Immunol. (Inst. Pasteur), 125 0, 519 (1974) - stimulation de la production d'anticorps selon la technique de P.H. KLEtSIUS, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (N.Y.), 135, 155 (1970) et H. VAN DIJK et N. BLOKSM&, J. Immunol. Methods, 14, 325 (1977) - augmentation du nombre de macrophages phagocytaires selon la technique de J. MICHL et coll., J. exp. Med., 144, 1465 (1976) - augmentation de l'activité cytostatique des macrophages d'un exsudat péritonéal vis-à-vis des cellules tumorales. In vivo, chez la souris, à des doses comprises entre 1 et 30 mg/kg, ils augmentent l'hypersensibilité retardée et la production d'anticorps en particulier selon la technique de T.E. MILLER et coll., J. Nat. Cancer Inst., 5_, 1669 (1973). Chez la souris, ils stimulent les réactions de défense contre l'infection soit à Listeria monocytogenes, soit à Klebsiella pneumoniae à des doses comprises entre 1 et 100 mg/kg selon la technique de R.M. FAUVE et B. HEVIN, C.R. Acad. Sci. (D), 285, 1589 (1977). Chez la souris, ils stimulent le pouvoir d'élimination du carbone colloïdal par le système réticulo-endothélial suivant la technique de B.N. HALPERN et coll., Ann. Institut Pasteur, 80, 582 (1951). Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention. Les produits selon la présente invention peuvent former des complexes avec les métaux alcalins ou alcalino-terreux; il en résulte que les résultats de l'analyse élémentaire des produits peuvent sensiblement s'écarter des valeurs théoriques. Cependant la structure des produits est confirmée par le rapport C/N ou C/S qui est en accord avec la théorie, par la teneur en acides aminés, et par leur homogénéité en chromatographie sur couche mince de silicagel. Les conditions d'hydrolyse utilisées pour déterminer le rapport des acides aminés entre eux [acide chlorhydrique concentré- acide acétique anhydre (1-1 en volumes) à 960C pendant 5 heures selon la méthode de I. PHOTAKI, J. Chem. Soc., Perkin I, 2599 (1979)] sont des conditions qui ne racémisent pas la lanthionine mais sont insuffisantes pour rompre entièrement la liaison amide entre l'acide gras et l'alanine. 249665 4 EXEMPLE I - On ajoute 1 em3 de chloroformiate d'isobutyle à une solution, maintenue à -5 C, de 3,9 g de N-(N-lauroyl L alanyl)- "-D glutamate de benzyle dans un mélange de 200 cm3 de tétrahydro- furanne et de 1,1 cm3 de triéthylamine. Le mélange est agité pen- dant 40 minutes à -5 0, puis on ajoute une solution refroidie à 0 C de 2,7 g de Na-benzyloxycarbonyl L lanthionine dans 158 cm3 de soude 0,1 N. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 minutes à 0 0, puis pendant 16 heures à 20 C environ. On évapore le tétra- hydrofuranne par concentration sous pression réduite (20 mm de mercure; 2, 7 kPa) à 500C; le concentrat est acidifié à pH 2 par addition d'environ 30 cm3 d'acide chlorhydrique 1 N, extrait 3 fois par 300 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les phases orga- niques réunies sont lavées avec 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium anhydre et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40C. Le résidu obtenu est trituré dans 200 cm3 d'éther, séparé par filtration et séché sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 2, 25 g de poudre amorphe à laquelle on ajoute 0,45 g d'un produit similaire obtenu dans une autre préparation. Ce mélange est chromatographié sur 50 g de gel de silice neutre (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 2, 3 cm de diamètre. Pour cela, on dissout les 2,65 g de produit dans 200 cm5 d'acétate d'éthyle bouillant et à la solution obtenue, on ajoute 5 g de gel de silice neutre (0,04-0,063 mm). On évapore à sec le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 0 et le résidu ainsi obtenu est chargé sur la colonne de silice. On élue successivement avec 300 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (2-8 en volumes), 150 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (1-1 en volumes), 750 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (3-1 en volumes), 1,2 litre d'acétate d'éthyle, 850 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-acide acétique (9-1 en volu- mes) et 250 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-acide acétique (8-2 en volumes) en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 51 à 70 sont réunies, concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C. Le résidu est trituré dans 200 cm3 d'éther, séparé par filtration, lavé 2 fois par cm5 au total d'éther et séché sous pression réduite (0,3 mm de mercure; 0,04 kPa) à 50 C. On obtient ainsi 1,86 g d'acide N2{O1-benzyl N-(N-lauroyl L alanyl) y-D glutamyl] N6-benzyloxy- carbonyl L,L diamino-2,6 thia-4 pimélique. Rf = 0,45 [silicagel; acétate d'éthyle - acide acétique (9-1 en volumes)] Dans une solution de 1,8 g d'acide N2-[O1-benzyl N- (N-lauroyl L alanyl) y-D glutamyl] N -benzyloxycarbonyl L,L diami- no-2,6 thia-4 pimélique dans 50 cm3 d'acide trifluoracétique, on envoie un courant d'acide bromnhydrique pendant 5 heures 1/2. Ensuite, lemélange réactiolnnel est purgé avec de l'azote pendant minutes, débarrassé d'un léger insoluble par filtration et concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C. Le résidu obtenu est trituré dans 50 om3 d'acé- tate d'éthyle, séparé par filtration et lavé 2 fois par 60 cm3 au total d'éther. On obtient ainsi 1,06 g d'une poudre amorphe trèshygroscopique que l'on dissout dans 50 cm3 d'une solution anhydre d'acide chlorhydrique 1,9 N dans l'acide acétique. Cette solution est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 0C. Le résidu est dissous dans 5 cm3 d'acide acétique anhydre et jeté dans 1 litre d'éther. Le précipité ainsi formé est séparé par filtration, lavé avec 100 cm3 d'éther, séché sous pression réduite (0,3 mm de mercure; 0,04 kPa) à C et dissous dans 10 cm3 d'eau. La solution ainsi obtenue se gélifie au bout de 1/2 heure; elle est alors diluée par 500 cm3 d'eau. Le précipité ainsi formé est séparé par filtration, dissous dans 5 cm3 d'acide acétique et jeté dans 800 cm3 d'éther. Le nouveau précipité ainsi formé est séparé par filtration, lavé 3 fois avec 300 cm3 au total d'éther et séché sous pression réduite (0,3 mm de mercure; 0,04 kPa) à 50 0C. On obtient ainsi 380 mg d'acide N2-[N-(Nlauroyl L alanyl)-y-D glutamyl] L,L diamino-2,6 thia-4 pimélique contenant 2,1 % d'eau. Rf = 0,25 [silicagel; n.butanol - pyridine - acide acétique - eau (50-206-24 en volumes)] Analyse: Calc. % C 52,87 H 7,85 N 9,48 S 5,43 Tr. 49,5 7,9 - 8,7 5,2 Cendres sulfuriques: 2,1 % Après hydrolyse dans un mélange acide chlorhydrique concentré - acide acétique anhydre (1-1 en volumes) pendant heures à 96 0C, l'analyse sur autoanalyseur BIOTRONIK révèle la présence des acides aminés suivants: Lan 1,00 (théorie = 1) méso Lan O (théorie = O) Glu 1,02 (théorie = 1) La No-benzyloxycarbonyl L lanthionine peut être préparée selon la méthode de I. PHOTAKI et coll., J. Chem. Soc. Pekin I, 2599 (1979). Le N-lauroyl L alanyl-o-D glutamate de benzyle peut être préparé selon l'une des deux méthodes suivantes: a) A une solution de 12,75 g de chlorhydrate de L alanyl-OE-D glutamate de benzyle dans 75 cm3 de soude 1 N, on ajoute simultanément en 37 minutes, 8 g de chlorure de lauroyle dissous dans 75 cm3 d'éther et 37,4 cm3 de soude 1 N de façon à maintenir le pH du mélange réactionnel compris entre 8 et 9. Le mélange est agité pendant 1 heure 20 minutes. Après décantation, la phase aqueuse est acidifiée à pH 2 par addition d'acide chlorhydrique 1 N (60 cm3) et extraite 3 fois par 300 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par 25 cm3 d'eau, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 450C. On obtient ainsi 7,4 g d'un solide blanc que l'on chroma- tographie sur 80 g de gel de silice neutre contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre. On élue successivement par 100 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle - méthanol (8-2 en volumes) et cm3 d'un mélange acétate d'éthyle - méthanol (1-1 en volumes), en recueillant des fractions de 50 cm3. La fraction 1 est concen- trée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à C. On obtient ainsi 2 g de N-lauroyl L alanyl-"-D glutamate de benzyle fondant à 130C. Les fractions 2 à 4 sont de même concentrées à sec et chromatographiées sur 100 g de gel de silice neutre (0,063-0,20 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre. On élue par 250 cm3 d'acétone en recueillant des fractions de 25 cam3. Les fractions 1 et 2 sont concentrées à sec sous pres- sion réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 45 0C. On obtient ainsi 4,07 g de N-lauroyl L alanyl-x-D glutamate de benzyle fondant à 13000 dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf = 0,9 [silicagel; n.butanol pyridine - acide acétique - eau (50-20-6-24 en volumes)] Analyse Calc. % C 66,10 H 8,63 N 5,71 Tr. 66,3 8,8 5,6 b) On ajoute 31 cm3 de chloroformiate d'isobutyle à une solution, maintenue à une température voisine de 10 0C, de 47,75 g d'acide laurique dans 3 litres de dioxanne et 33,3 cm3 de triéthyl- amine. Le mélange est agité pendant 20 minutes à 100C, puis on ajoute en 10 minutes une solution, refroidie à 100C, de 88,95 g de chlorhydrate de L alanyl-"-D glutamate de benzyle, dans un mélange de 1 litre de dioxanne, de 476 cm3 d'eau et de 476 cm3 de soude 1 N. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à 10'C, puis pendant 18 heures à une température voisine de 20 0C; il est ensuite dilué par addition de 4 litres d'eau, acidifié à pH 2 par addition d'acide chlorhydrique 1 N (environ 475 em3) et conservé pendant 2 heures à 0*C. Le précipité obtenu est séparé par filtration, lavé successivement par 500 cm3 d'eau et 500 cm3 d'éther, puis séché sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 200C. Le produit est mis en suspension dans 800 cm3 d'éther, agité pendant 1 heure, séparé par filtration et lavé 2 fois par 200 cm3 au total d'éther. Après séchage sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20*0, on obtient 71,79 g de N-lauroyl L alanyl-ot-D glutamate de benzyle fondant à 1300C. Rf = 0,77 [silicagel; acétate d'éthyle - méthanol (4,1 en volumes)]. Le chlorhydrate de L alanyl-x-D glutamate de benzyle peut être préparé de la façon suivante: On dissout 97,16 g de N-t.butyloxycarbonyl L alanyl-xD glutamate de benzyle dans 970 cm3 d'une solution anhydre d'acide chlorhydrique 1,7 N dans l'acide acétique. On agite pendant 2 heures, puis on ajoute rapidement 3,8 litres d'éther anhydre et on laisse reposer pendant 2 heures à 0 C. Le précipité huileux qui s'est formé, séparé du surnageant par décantation, est dissous dans 500 cm3 d'acétone; la solution ainsi obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C0. On obtient ainsi 88,9 g de chlorhydrate de L alanyl-oc-D glutamate de benzyle. Le N-t.butyloxycarbonyl L alanyl-oc-D glutamate de benzyle peut être préparé selon la méthode de E. BRICAS et coll., Biochemistry 2, 823 (1970). EXEMPLE 2 - On ajoute 2,6 cm3 de chloroformiate d'isobutyle à une solution maintenue à -50C, de 9,12 g de N-(N-lauroyl L alanyl) oc-D glutamate de t.butyle dans un mélange de 440 cm3 de tétra- hydrofuranne et de 2,8 cm5 de triéthylamine. Le mélange est agité pendant 20 minutes à -5 C, puis on ajoute une solution refroidie à 20C de 6,82 g d'acide N -benzyloxycarbonyl diamino-2 (L), 6 (D,L) thia-4 pimélamique dans un mélange de 20 cm3 de soude N et 172 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant 5 minutes à 0 C, puis pendant 20 heures à 20 0C environ. On évapore le tétrahydro- furanne par concentration sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C; le concentrat est refroidi à 00C, acidifié à pH 2 par addition d'acide chlorhydrique 1 N (25 cm3 environ). * Le précipité formé est séparé par filtration, lavé par 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N puis 2 fois par 400 cm3 au total d'eau et séché à l'air libre. On obtient ainsi 11,8 g d'une poudre légè- rement colorée en vert que l'on chromatographie sur 250 g de gel de silice neutre (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre. Pour cela, on dissout les 11,8 g de poudre dans cm3 d'acide acétique et à la solution obtenue, on ajoute 20 g de gel de silice neutre (0,04-0,063 mm). On évapore à sec le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50 C et le résidu ainsi obtenu est chargé sur la clonne de silice. On élue successivement avec 1 litre d'un mélange acétate d'éthyle - acide acétique (98-2 en volumes) et 3,2 litres d'un mélange acétate d'éthyle - acide acétique (9-1 en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 17 à 42 sont réunies, concen- trées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50 C. Le résidu obtenu est trituré dans 150 cm3 d'éther, séparé par filtration et séché. On obtient ainsi 6,3 g d'acide N2-[O1-t.butyl N-(N-lauroyl L alanyl)--y-D glutamyl] N6-benzyloxycarbonyl diamino-2(L), 6 (D,L) thia-4 pimélamique. Rf = 0,83 [silicagel; acide acétique - acétate d'éthyle (3-1 en volumes)] Rf = 0,63 [silicagel; n.butanol - pyridine - acide acétique - eau (50-206-24 en volumes)] Spectrométrie de masse = M=779 (théorie = 779) On dissout 6,3 g d'acide N2-[01-t.butyl N-(N-lauroyl L alanyl)-y D glutamyl] N6-benzyloxycarbonyl diamino-2(L), 6(D,L) thia-4 pimélamique dans un mélange refroidi à OC de 27,5 cm3 d'acide bromhydrique en solution à 35 % dans l'acide acétique, 9 cm3 de diéthylphosphite et 14 cm3 de diéthylsulfure. On agite le milieu réactionnel pendant 1 heure 1/4, puis on le verse dans 2 litres d'éther anhydre refroidi à O C. On agite le mélange pen- dant 2 heures; le précipité obtenu est séparé par filtration, lavé 4 fois par 1,2 litre au total d'éther et séché sous pression réduite (0,3 mm de mercure; 0,04 kPa). On obtient ainsi 7,5 g d'une poudre beige clair, hygroscopique, que l'on chromatographie sur 300 g de gel de silice neutre (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre. Pour cela, on dissout les 7,5 g de poudre dans un mélange de 100 cm3 de méthanol et 4 cm3 d'ammo- niaque (d = 0,92) et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute 16 g de gel de silice neutre (0,04-0,063 mm). On évapore à sec le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C et le résidu ainsi obtenu est chargé sur la colonne de silice. On élue avec 1,53 litre d'un mélange méthanol - acétate d'éthyle (8-2 en volumes) en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions 35 à 51 sont réunies, concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C. Le résidu obtenu est trituré dans 100 cm3 d'éther, séparé par filtration et séché à 40 C sous pression réduite (0,3 mm de mercure; 0,04 kPa). On obtient ainsi 4,05 g d'acide N2-[N-(N-lauroyl L alanyl)-y-D glutamyl] diamino-2(L), 6 (D,L) thia-4 pimélamique. Rf = 0,41 [silicagel; n.butanol - pyridine - acide acétique -eau (50-20-624 en volumes)] Spectrométrie de masse: M = 589 (théorie = 589) Analyse: Calc % C 52,95 H 8,03 N 11,88 S 5,44 Tr. 48,6 7,4 10,9 4,9 Le N-(Nlauroyl L alanyl) a-D glutamate de t.butyle peut être préparé de la façon suivante: On dissout 55 g de N-(N-lauroyl L alanyl)-D glutamate de o-t. butyle et de y-benzyle dans 4,7 litres de t.butanol. On ajoute 55 g de palladium sur noir (à 3 % de palladium), puis on fait passer un lent courant d'hydrogène pendant 7 heures. Après filtration, on concentre à sec le milieu réactionnel sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa puis 0,3 mm de mercure; 0,04 kPa) à 500C. On obtient ainsi 47,1 g d'huile épaisse que l'on dissout dans 500 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Cette solution est extraite 2 fois par 500 cm3 au total d'acétate d'éthyle, la phase acétate d'éthyle est lavée avec cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Les phases aqueuses réunies sont acidifiées à pH 3-4 par addition d'acide citrique, extraites 3 fois par 600 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Cette dernière phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite (?O20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 500C. On obtient ainsi 36,5 g de N-(N-lauroyl L alanyl) o-D glutamate de t.butyle sous forme d'une huile cristallisant à 20 00. Rf: 0,67 [silicagel; acétate d'éthyle - acide acétique (9-1 en volumes)] Spectrométrie de masse: M = 456 (théorie = 456) Le N-(N-lauroyl L alanyl) D glutamate de o-t.butyle et de y-benzyle peut être préparé de la façon suivante: On ajoute 23,2 cm3 de chloroformiate d'isobutyle à une solution, maintenue vers -7 C, de 48 g de N-lauroyl L alanine dans un mélange de 300 cm3 de tétrahydrofuranne et de 24,9 cm3 de triéthylamine. Le mélange est agité pendant 20 minutes vers -700 C, puis on ajoute une solution de 80 g de D glutamate de oc-t.butyle et de y-benzyle dans 330 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange réac- tionnel est agité pendant 30 minutes à une température voisine de 0 0, puis pendant 16 heures à une température voisine de 200 C; il est ensuite filtré. Le filtrat est concentré à sec sous pres- sion réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 4500 C. L'huile rési- duelle obtenue est reprise par 1,5 litre d'acétate d'éthyle, refroi- di vers 5 0, lavé successivement par 400 cm3 d'une solution saturée et glacée d'acide citrique, 4 fois par 1,2 litre au total d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 300 cm3 d'une solu- tion saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium, la phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa' à 45 0. On obtient 79 g d'huile jaune pâle qui est chromatographiée sur une colonne de 8 cm de diamètre contenant 2,4 kg de silice neutre (0,063-0,2 mm). On élue successivement par 3 litres d'un mélange de cyclohexane - acétate d'éthyle (85-15 en volumes), 2,4 litres d'un mélange de cyclohexane - acétate d'éthyle (80-20 en volumes), 15,6 litres d'un mélange de cyclohexane - acétate d'éthyle (75-25 en volumes), 2,4 litres d'un mélange de cyclohexane - acétate d'éthyle (70-30 en volumes), 2,4 litres d'un mélange de cyclohexane - acétate d'éthyle (65-35 en volumes, 3 litres d'un mélange de cyclohexane - acétate d'éthyle (60-40 en volumes), 4,2 litres d'un mélange de cyclohexane - acétate d'éthyle (50-50 en volumes et 4,2 litres d'un mélange de cyclohexane - acétate d'éthyle (40-60 en volumes) en recueillant des fractions de 600 cm3. Les fractions 34 à 60 réunies sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm demer- cure;2,7 Kpa)à40 C Onobtientainsi55 gde N-(N-lauroyl L alanyl)-D glutamate de ec-t.butyle et de y-benzyle sous forme d'huile jaune. Rf = 0,55 [silicagel; cyclohexane - acétate d'éthyle (1-1 en volumes)] Le D-glutamate de o-t.butyle et de y-benzyle peut être préparé de la façon suivante: On ajoute en 15 minutes, 49 cm3 d'acide sulfurique (d = 1,83) à une suspension, refroidie vers 13 C, de 64 g de D glutamate de y-benzyle dans 500 cm3 de dioxanne. A la solution ainsi obtenue, maintenue vers 13 C, on fait passer un courant d'isobutène pendant 40 minutes; ensuite le milieu réactionnel est conservé à 20 C pendant 16 heures, puis de nouveau, on y fait passer un courant d'isobutène pendant 4 heures et on laisse au repos pendant 20 heures. On ajoute alors,en 10 minutes, le mélange réactionnel à un mélange de 2,6 litres de soude N et de 4,15 litres d'éther, refroidi vers 0 C. On sépare la phase organique, on extrait la phase aqueuse avec 1 litre d'éther. Les phases orga- niques ainsi obtenues sont réunies, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 320C. On obtient ainsi 80 g de D glutamate de a-t.butyle et de y-benzyle, contenant environ 20 % de dioxanne et 10 % d'alcool benzylique. Une concentration sous pression plus faible ou à température plus élevée diminue le rendement. Ce produit ainsi obtenu doit être utilisé dans les quelques jours qui suivent l'isolement. Le N-lauroyl L alanine peut être préparé selon la méthode de E. JUNGERMANN et coll., J. Amer. Chem. Soc. 78, 172 (1956). Le D glutamate de y-benzyle peut être préparé selon la méthode de P. LEFRANCIER et E. BRICAS, Bull. Soc. Chim. France, 1965, 3668. N6 L'acide N -benzyloxycarbonyl diamino-2(L), 6(D,L) thia-4 pimélamique peut être préparé de la façon suivante: On ajoute 24,3 g de potasse en pastilles dissous dans 280 cm3 d'éthanol anhydre dans une solution de 25, 35 g de L cystéine, chlorhydrate, hydrate, dans 280 cm3 de diméthyl- formamide. A la bouillie ainsi obtenue, on ajoute 56,65 g de Nbenzyloxycarbonyl O-p.toluènesulfonyl DL sérinamide dissous dans 280 cm3 d'éthanol anhydre. On agite le mélangeréactionnel pendant heures à 20 C, ensuite on filtre l'insoluble, on le lave 2 fois par 60 cm3 au total d'éthanol. Les filtrats réunis sont concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 60'C. Le résidu semi-cristallisé ainsi obtenu est repris par 300 cm3 d'eau tiédie à 50 CO, l'insoluble est séparé par filtration, le filtrat est refroidi à 0 C, acidifié à pH 6-7 par addition de 5,5 cm3 d'acide acétique anhydre et conservé à 0 C pendant 20 heures à 4 C. L'insoluble est séparé par filtration, lavé successivement 2 fois par 200 cm3 au total d'eau, 2 fois par 120 cm3 au total 0 d'éthanol et 100 cm5 d'oxyde d'isopropyle, séché sous pression réduite (20 mam de mercure; 2,7 kPa) à 50 C. On obtient 27 g d'acide N6-benzyloxycarbonyl diamino-2(L), 6(D,L) thia-4 pimé- lamique fondant avec décomposition vers 185 C. Rf 0,50 [silicagel; n.butanol - pyridine - acide acétique - eau (50-20-624 en volumes)] Spectrométrie de masse: M = 341 (théorie = 341) []4206 = + 60 (acide chlorhydrique N; c = 1) L J436 Après hydrolyse dans un mélange acide chlorhydrique concentré - acide acétique anhydre (1-1.en volumes) pendant 5 heures à 960C, l'analyse sur autoanalyseur BIOTRONIK révèle la présence des acides aminés suivants: Lan 0,45 (théorie = 0,5) méso Lan 0,55 (théorie = 0,5) Le N- benzyloxycarbonyl O-p.toluènesulfonyl D,L sérinamide peut être préparé selon la méthode de L. BENOITON et coll., J. Chem. Soc. p. 824 (1964). EXEMPLE 3 - On ajoute 0,53 cm3 de chloroformiate d'isobutyle à une solution, maintenue à -5 C, de 720 mg de N-t.butyloxycarbonyl- glycine dans un mélange de 60 cm3 de tétrahydrofuranne et de 0,57 cm3 de triéthylamine. Le mélange est agité pendant 20 minutes à -50C, puis on ajoute une solution refroidie à 0 C de 2,55 g d'acide N2-[N-(N-lauroyl L alanyl)-y-D glutamyl] amino-2(L), 6(D,L) thia-4 pimélamique dans 50 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant quelques minutes à 0*C, puis pendant 18 heures à 15 C environ. On évapore le tétrahydrofuranne par concentration sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 45 C; le concen- trat est acidifié à pH 2 par addition de 1 cm3 d'acide acétique, extrait 3 fois par 90 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par 10 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 450C. Le résidu obtenu est trituré dans 50 cm3 d'éther et séché sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 0C. On obtient ainsi 2, 72 g de poudre orangée que l'on chromatographie sur 115 g de gel de silice neutre (0,04-0,063 mm) contenusdans une colonne de 2,5 cm de diamètre. Pour cela, on dissout 1l 2,72 g de poudre dans 40 cm3 d'acide acétique et à la solution obtenue, on ajoute 12 g de gel de silice neutre (0,04-0,063 mm). On évapore à sec le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 55 C et le résidu ainsi obtenu est chargé sur la colonne de silice. On élue successivement avec 1,68 litre d'un mélange acétate d'éthyle - acide acétique (9-1 en volumes) et 1,5 litre d'un mélange acétate d'éthyle - acide acétique (8-2 en volumes) en recueillant des fractions de cm3. Les fractions 14 à 53 sont réunies, concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 0C. Le résidu obtenu est trituré dans 50 cm3 d'éther, séparé par filtra- tion et séché sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 1,8 g d'acide N2-[N-(N-lauroyl L alanyl)- y-D glutamyl] N -t.butyloxycarbony1glycYl diamino-2(L), 6(D,L) thia-4 pimélamique. Rf = 0,43 [silicagel; n.butanol - pyridine - acide acétique - eau (50-206-24 en volumes)] On dissout 1,8 g d'acide N2-[N-(N-lauroyl L alanyl)- y-D glutamyl] N6-t.butyloxycarbonylglyoyl diamnino-2(L), 6(D,L) thia-4 pimélamique dans 36 cm3 d'une solution anhydre d'acide chlorhydrique 1,7 N dans l'acide acétique. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures, puis on le débaraspe d'un très léger insoluble par filtration; dans le filtrat, on ajoute cm3 d'éther et on agite pendant 1/4 d'heure. Le précipité apparu est séparé par filtration, lavé 3 fois par 60 cm3 au total d'éther, séché sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 1,44 g de poudre que l'on dissout dans 25 cm3 d'eau. On ajoute successivement 0,5 cm3 de triéthyl- amine et 0,5 cm3 d'acide acétique. Après 1/4 d'heure de repos dans un bain à 00 C, on sépare le précipité formé par filtration, le lave 2 fois par 10 cm3 au total d'eau et le sèche sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 1,18 g de poudre que l'on chromatographie sur 42 g de gel de- silice neutre (0,04-0,063 mm) content dans une colonne de 2,5 cm de diamètre. Pour cela, on dissout les 1,18 g de poudre dans cm3 de méthanol contenant 0,25 cm3 d'ammoniaque concentré et à la solution obtenue, on ajoute 5 g de gel de silice neutre (0,04-0,063 mm). On évapore à sec le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 5000 et le résidu ainsi obtenu est chargé sur la colonne de silice. On élue avec du méthanol en recueil- lant des fractions de 30 cm3. Lesfractions 14 à 26 sont réunies, concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 500 C. On obtient ainsi 630 mg d'acide N2-[N-(N-lauroyl L alanyl)- y-D glutamyl] N6-glycyl diamino-2(L), 6(D,L) thia-4 pimélamique. Rf = 0,30 [silicagel; n.butanol - pyridine - acide acétique - eau (50-206-24 en volumes)] Analyse: Calc % 52,00 H 7,79 N 12,99 S 4,96 Tr. 49,1 7, 7 12,0 4,6 Après hydrolyse dans un mélange acide chlorhydrique concentré acide acétique anhydre (1-1 en volumes) penlant heures à 9600 C, l'analyse sur autoanalyseur BIOTRONIK révèle la présence des acides aminés suivants: Glu = 0,92 (théorie = 1) Gly = 1,05 (théorie = 1) Lan = 0,55 (théorie = 0,5) méso Lan = 0,45 (théorie = 0,5) EXEMPLE 4 - On ajoute 0,3 cm3 de chloroformiate d'isobutyle à une solution, maintenue à -5 C, de 1,05 g de N-(N-lauroyl L alanyl)- e-D glutamate de t.butyle dans un mélange de 45 cm5 de tétrahydro- furanne et de 0,32 cm3 de triéthylamine. Le mélange est agité pendant 20 minutes à -5 C, puis on ajoute une solution refroidie à O C de 1 g de chlorhydrate de N -benzyloxycarbonyl diamino-2 (mé- lange D et L), 6(L) thia-4 pimélamoyl-glycine dans un mélange de 4,6 cm3 de soude 1 N, 23 cm3 d'eau et 17 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité pendant quelques minutes à 0 C, puis pendant 20 heures à 20 C environ, ensuite on acidifie à pH 3 par addition de 2,5 cm3 d'acide chlorhydrique 1 N. On évapore le tétrahydrofuranne par concentration sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50 C. Le concentrat est dilué par addition de 25 cm3 d'eau; le précipité apparu est séparé par filtration, lavé 3 fois par 15 cm3 au total d'eau distillée et séché sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 1,82 g de poudre que l'on chromatographie sur 91 g de gel de silice (0,04- 0,063 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre. On élue successivement par 200 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle - acide acétique (95-5 en volumes), 240 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle - acideacétique (9-1 en volumes), 240 cm3 d'un mélange acétate d'ét d'éthyle - acide acétique (1-1 en volumes) en recueillant des fractions de 40 cm3. Les fractions 16 à 21 sont réunies, concen- trées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 200 C. On obtient ainsi 510 mg de N2-[01-t.butyl N-(N-lauroyl L alanyl)-y-D glutamyl] N6benzyloxycarbonyl diamino-2 (mélange D et L), 6(L) thia-4 pimélamoyl-glycine. Rf = 0,76 [silicagel; n.butanol - pyridine - acide acétique - eau (50-20-6-24 en volumes)] On dissout 470 mg de N2-[01-t.butyl N-(N-lauroyl L ala- nyl)-y-D glutamyl] N6-benzyloxycarbonyl diamino-2 (mélange D et L), 6(L) thia-4pimélamoyl-glycine dans 5 cm3 d'acide bromhydrique en solution à 33 % dans l'acide acétique. On agite lemélange réaction- nel pendant 40 minutes à 20 C, le purge pendant 10 minutes par un barbotage d'azote et le concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa puis 0,3 mm de mercure; 0,04 kPa) à C. Le résidu obtenu est trituré dans 20 cm3 d'éther, séparé par filtration, lavé par 5 cm3 d'éther et séché sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 530 mg de poudre orangée que l'on dissout dans 20 cm3 d'eau. A cette solution, on ajoute 0,2 cm3 de triéthylamine puis 0,2 cm3 d'acide acétique. On refroidit le milieu réactionnel à 0 C pendant minutes. Le précipité ainsi formé est séparé par filtration, lavé 5 fois par 10 cm3 au total d'eau et séché sous pression réduite (0,3 mm de mercure; 0,04 kPa) à 20 C. On obtient 360 mg de poudre que l'on chromatographie sur 56 g de gel de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre. On élue avec du méthanol en recueillant des fractions de 5 cm3. Les fractions 5 à 16 sont réunies, concentrées à sec sous pression réduite (0,3 mm de mercure; 0,04 kPa) à 50 C. On obtient ainsi mg de N2[N-(N-lauroyl L alanyl)-y-D glutamyl] diamino-2 (mélange D et L), 6(L) thia-4 pimélamoyl-glycine. Rf = 0,26 [silicagel; n.butanol - pyridine - acide acétique - eau (50-206-24 en volumes)] Analyse: Calc. % C 52,00 H 7,79 N 12,99 S 4,96 Tr. 47,1 7,3 11,4 4,6 Après hydrolyse dans un mélange acide chlorhydrique concentré - acide acétique anhydre (1-1 en volumes) pendant heures à 960C, l'analyse sur autoanalyseur BIOTRONIK révèle la présence des acides aminés suivants: Glu = 1,00 (théorie = 1) Gly = 1,02 (théorie = 1) Lan = 0,60 (tnéorie = 1) méso Lan = 0,37) Une fraction supplémentaire de 90 mg de N2-[N-(N-lauroyl L alanyl)-y-D glutamyl] diamino-2 (mélange D et L), 6 (L)thia-4 pimélamoyl-glycine peut être obtenue de la façon suivante: les fractions 3 et 4 sont réunies, concentrées à sec sous pres- sion réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C et chromato- graphiées sur 22 g de gel de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre. On élue avec du méthanol en recueillant des fractions de 5 cm3. On réunit les fractions 7 à 18, les concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 0C et les sèche sous pression réduite (0,3 mm de mercure; 0,04 kPa) à 50 C0. Le N6 -benzyloxycarbonyl diamino-2 (mélange D et L), 6(L) thia-4 pimélamoyl-glycine peut être préparé de la façon suivante: 2 6 On dissout 2 g de N2-t.butyloxycarbonyl N6-benzyloxy- carbonyl diamino-2 (mélange D et L), 6(L) thia-4 pimélamoyl-glyci- nate de t.butyle dans 20 cm3 d'une solution anhydre d'acide chlorhydrique 1,65 N dans l'acide acétique. On agite pendant 2 heures à 20 0C. Ensuite, on ajoute au mélange réactionnel 50 cm3 d'éther. On obtient un précipité blanc que l'on sépare par fil- tration, lave 2 fois par 20 cm3 au total d'éther et sèche sous pression réduite (0,3 mm de mercure; 0,04 kPa) à 20 0. On obtient ainsi 1,13 g de chlorhydrate de N -benzyloxycarbonyl diamino-2 (mélange D et L), 6(L), thia-4 pimélamoyl-glycine. Rf = 0,38 [silicagel; n.butanol - pyridine - acide acétique - eau (50-206-24 en volumes)] Après hydrolyse dans un mélange acide chlorhydrique concentré - acide acétique anhydre (1-1 en volumes) pendant heures à 960C, l'analyse sur autoanalyseur BIOTRONIK révèle la présence des acides aminés suivants: Lan = 0,591(théorie = 1) méso Lan = 0,34J Gly = 1,00 (théorie = 1) 2 6 Le N -t.butyloxycarbonyl N -benzyloxycarbonyl diamino-2 (mélange D et L), 6(L), thia-4 pimélamoyl-glycinate de t.butyle peut être préparé de la fagon suivante: On ajoute 253 mg de potasse en pastilles dissous dans 9 cm3 d'éthanol anhydre dans une solution de 1,14 g de N-benzyl- oxycarbonyl L cystéinamide dans 9 cm3 de diméthylformamide. Cette solution ainsi obtenue est ajoutée dans une suspension de 1,98 g de N-t. butyloxycarbonyl O-p.toluènesulfonyl L séryl-glycinate de t.butyle dans 9 cm3 d'éthanol. On agite lemélange réactionnel pendant 4 heures à 20 0C. On obtient ainsi une solution jaune pâle que l'on concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 600C. Le résidu obtenu est trituré dans 50 cm3 d'eau, conservé à 5 C pendant 48 heures, séparé par filtration, lave par cm3 d'eau et séché sous pression réduite (0,3 mm de mercure; 0,04 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 2,1 g de N -t. butyloxycarbonyl N6-benzyloxycarbonyl diamino-2 (mélange D et L), 6(L), thia-4 pimélamoyl-glycinate de t.butyle sous forme de poudre blanche. Rf = 0,72 [silicagel; acétate d'éthyle]. Spectrométrie de masse = M = 554 (théorie = 554) Après hydrolyse dans un mélange acide chlorhydrique concentré - acide acétique anhydre (1-1 en volumes) pendant heures à 960, l'analyse sur autoanalyseur BIOTRONIK révèle la présence des acides aminés suivants: Lan = 0,59 méso Lan= 0,34 (théorie = 1) Gly = 1,00 (théorie = 1) Le N-t.butyloxycarbonyl 0-p.toluènesulfonyl L séryl- glycinate de t.butyle peut être préparé de la façon suivante: -En 3 minutes, on ajoute par petites portions 3,09 g de chlorure de p. toluènesulfonyle à une solution refroidie à -60 de 2,58 g de N-t. butyloxycarbonyl L séryl-glycinate de t.butyle dans 9 cm3 de pyridine. On maintient le mélange réactionnel pen- dant 2 heures à -60C, ensuite on le verse sur 60 g de glace pilée et conserve le mélange pendant 20 heures à 4'0. Le précipité ainsi obtenu est séparé par filtration, lavé 5 fois par 100 cm3 au total d'eau, séché sous pression réduite (20 mm de mercure) à 0 et recristallisé dans 100 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi 2,54 g de N-t.butyloxycarbonyl O-p.toluènesulfonyl L séryl- glycinate de t.butyle fondant à 180-182 C. Rf = 0,91 [silicagel; acétate d'éthyle] Le N-t.butyloxycarbonyl L sérylglycinate de t.butyle peut être préparé de la façon suivante: Dans une solution refroidie à 5 C, de 6,16 g de N-t.butyl- oxycarbonyl L sérine et de 3,93 g de glycinate de t.butyle dans cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 6,81 g de dicyclo- hexylcarbodiimide. On agite lemélange réactionnel pendant minutes à 5 C, puis pendant 18 heures à 20 C environ. Le précipité de dicyclohexylurée formé est séparé par filtration, lavé 2 fois par 40 cm3 au total de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées successivement 3 fois par cm3 au total d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois par 60 cm3 au total d'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 10,22 g d'huile que l'on chro- matographie sur 100 g de gel de silice neutre (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 3,4 cm de diamètre. On élue succes- sivement avec 500 cm3 d'un mélange cyclohexane - acétate d'éthyle (1-1 en volumes) et 600 cm3 d'un mélange cyclohexane - acétate d'éthyle (1-3 en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 5 à 8 sont réunies, concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C. On obtient ainsi 2,64 g de N-t. butyloxycarbonyl L séryl-glycinate de t.butyle sous forme d'huile cristallisant lentement. Rf = 0,68 [silicagel; acétate d'éthyle] EXEMPLE 5 - On ajoute 1,3 cm3 de chloroformiate d'isobutyle à une solution, maintenue à -10 C, de 4,56 g de N-(N-lauroyl L alanyl)- "-D glutamate de t.butyle dans un mélange de 230 cm3 de tétra- hydrofuranne et de 1,4 cm3 de triéthylamine. Le mélange est agité pendant 25 minutes à -100C, puis on ajoute une solution refroidie à 0 C de 3,78 g de chlorhydrate d'acide N2-benzyloxycarbonyl diamino-2 (L), 6 (D,L) thia4 pimélamique dans 100 cm3 de soude 0,1 N. Le mélange réactionnel est agité pendant 5 minutes à 0 C, puis pendant 18 heures à 20 C environ. On évapore le tétra- hydrofuranne par concentration sous pression réduite (20 mm de mercure; 2, 7 kPa) à 50 C; le concentrat est acidifié à pH 2 par addition d'environ 15 cm3 d'acide chlorhydrique 1 N. On sépare par décantation l'huile formée dans lemélange réactionnel et la triture dans 200 cm3 d'éther. On obtient un solide amorphe que l'on sépare par filtration, lave 3 fois avec 600 cm3 au total d'éther. On agite très fortement le produit obtenu dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle bouillant, puis après refroidissement à 20 C, on ajoute cm3 d'éther, refroidit la suspension à 0 C pendant 1/4 d'heure, sépare l'insoluble par filtration. Après lavage avec cm3 d'éther, séchage sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 200C, on obtient 5,15 g d'acide N -benzyloxycarbonyl N6-[01-t.butyl e-lauroyl L alanyl)-y-D glutamyl] diamino-2 (L), 6(D,L) thia-4 pimélamique. Rf = 0,69 [silicagel; acétate d'éthyle - acide acé- tique (3-1 en volumes)] Spectrométrie de masse = M = 779 (théorie = 779) On dissout 5 g d'acide N2_benzyloxycarbonyl N6-[01-t. butyl N-(N-lauroyl L alanyl)-y-D glutamyl diamino-2(L), 6(D,L) thia-4 pimélamique dans 30 cm3 d'acide bromhydrique en solution à 28 % dans l'acide acétique. On agite lemélangeréactionnel pendant 3 heures, le filtre pour le débarasser d'un léger inso- luble et le concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa, puis 0,3 mm de mercure; 0,04 kPa) à 50C0. Le résidu ainsi obtenu est tritré dans 400 cm3 d'éther, séparé par filtration et repris dans 1,5 litre d'eau sous forte agitation; il se solubilise instantanément dans l'eau, puis au bout de quelques minutes, il précipite. On le sépare par filtration, le lave successivement avec 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'éther, 50 cm3 d'acétate d'éthyle et 50 cm3 d'éther et le sèche sous pression réduite (0,3 mm de mercure; 0,04 kPa) à 50 0C. On obtient ainsi 3,2 g d'acide N -[N-(N-lauroyl L alanyl)-y-D glutamyl] diamino-2(L), 6(D,L) thia-4 pimélamique fondant avec décomposition vers 176 0. Rf = 0,32 [silicagel; n.butanol - pyridine - acide acétique - eau (50-206-24 en volumes)] Analyse: Calc. % C 52,95 H 8,03 N 11,87 S 5,44 Tr. 49,7 7,7 11,0 5,1 Cendres sulfuriques: 3,9 % Après hydrolyse dans un mélange acide chlorhydrique concentré - acide acétique anhydre (1-1 en volumes) pendant heures à 96 C, l'analyse sur autoanalyseur BIOTRONIK révèle la présence des acides aminés suivants: Lan = 0,55 (théorie = 0,5) méso Lan = 0,50 (théorie = 0,5) Glu = 1,00 (théorie = 1) Le chlorhydrate de l'acide N -benzyloxycarbonyl diamino-2 (L), 6(D,L) thia-4 pimélamique peut être préparé de la façon suivante: A une solution de 37 g d'acide N2-benzyloxycarbonyl N6- t.butyloxycarbonyl diamino-2(L), 6(D,L) thia-4 pimélamique dans cm3 d'acide acétique anhydre, on ajoute 500 cm3 d'une solution anhydre d'acide chlorhydrique 1,65 N dans l'acide acétique. On agite pendant 2 heures à une température voisine de 20 0. Ensuite, on concentre à sec lemélange réactionnel sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa, puis 0,3 mm de mercure; 0,04 kPa) à 5000. Le résidu obtenu est trituré 4 fois dans 2 litres au total d'éther, séparé par filtration, lavé 3 fois par 600 cm3 au total d'éther et séché sous pression réduite (0,3 mm de mercure; 0,04 kPa) à 20'0. On obtient ainsi 19,1 g de chlor- hydrate de l'acide N2-benzyloxycarbonyl diamino-2(L), 6(D,L) thia-4 pimélamique. Rf = 0,48 [silicagel; n.butanol - pyridine - acide acétique - eau (50-206-24 en volumes)] [D21 = -22,8 (acide chlorhydrique N; c = 1) Après hydrolyse dans un mélange acide chlorhydrique concentré - acide acétique anhydre (1-1 en volumes) pendant 5 heures à 96 0, l'analyse sur autoanalyseur BIOTRONIK révèle la présence des acides aminés suivants: Lan = 0,5 (théorie = 0,5) méso Lan = 0,5 (théorie = 0,5) L'acide N2benzyloxycarbonyl N -t.butyloxycarbonyl diamino-2(L), 6(D,L) thia-4 pimélamique peut être préparé de la façon suivante: On ajoute 16,8 g It potasse en pastilles dissous dans cm3 d'éthanol anhydre dans une solution de 25,5 g de N-benzyl- oxycarbonyl L cystéine dans 190 cm3 de diméthylformamide. A la solution ainsi obtenue, on ajoute 35,8 g de N-t.butyloxycarbonyl 0-p. toluènesulfonyl DL sérinamide dissous dans 190 cm3 de diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel pendant 18 heures à 20 C; ensuite on le concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa, puis 0, 3 mm de mercure; 0,04 kPa) à 600C. Le résidu ainsi obtenu est repris par 250 cm3 d'eau, extrait 3 fois par 600 cm3 au total d'acétate d'éthyle, acidifié à pH 3 par environ 40 g d'acide citrique. La phase aqueuse ainsi obtenue est extraite 3 fois par 600 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 0C. On obtient ainsi 37 g d'acide N2-benzyloxycarbonyl N -t.butyloxycarbonyl diamino-2(L) , 6(D,L) thia-4 pimélamique sous forme d'huile orangée. Rf = 0,49 [silicagel; acétate d'éthyle - acide acé- tique (9-1 en volumes)] Rf = 0,52 [silicagel; n.butanol - pyridine - acide acétique -eau (40-20-6-24 en volumes) Le N-benzyloxycarbonyl L cystéine peut être préparé selon la méthode de W. FOYE et coll., J. Am. Pharm. Ass. 46, 273 (1957). Le N-t.butyloxycarbonyl O-p.toluènesulfonyl DL séri- namide peut être préparé de la façon suivante: En 20 minutes, on ajoute par petites portions 67,5 g de chlorure de p.toluènesulfonyle à une solution refroidie entre -20 C et -100 C de 67 g N-t.butyloxycarbonyl DL sérinamide dans 280 cm3 de pyridine. On maintient lemélangeréactionnel pendant 1 heure 1/2 à une température comprise entre -10C et -5oC, puis on l'abandonne à 20 C pendant 2 heures 1/2. On le verse ensuite sur 550 g d'un mélange eau-glace. Le précipité blanc ainsi obtenu est séparé par filtration, lavé 4 fois par 1,2 litre au total d'eau, séché à l'air, lavé 2 fois par 400 cm3 au total d'éther et séché sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C. On obtient ainsi 73,3 g de N-t.butyloxycarbonyl O-p.toluène- sulfonyl DL sérinamide fondant à 161 C0. Rf = 0,82 [silicagel; acétate d'éthyle - acide acétique (9-1 en volumes)] Le N-t.butyloxycarbonyl DL sérinamide peut être préparé de la façon suivante: Dans une solution de 217 g de N-t.butyloxycarbonyl DL sérinate de méthyle dans 2,17 litres de méthanol, refroidie à 0 C, on fait passer un courant d'ammoniac pendant 7 heures; on laisse ensuite le mélange réactionnel au repos pendant 15 heures à 200 C, puis de nouveau après avoir refroidi vers 000 C, on fait passer un courant d'ammoniac pendant 6 heures et on laisse au repos à 200C pendant 18 heures. On concentre le mélange réaction- nel sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 0C. Le résidu ainsi obtenu est repris par 1,5 litre d'éther. Les cristaux obtenus sont séparés par filtration, lavés 3 fois par 1,5 litre au total d'éther et séchés à l'air. On obtient ainsi 158 g de N-t.butyloxycarbonyl DL sérinamide fondant à 115-116 C. Le N-t.butyloxycarbonyl DL sérinate de méthyle peut être préparé selon la méthode de N. BOGGS et coll., J. Org. Chem., 44, 2262 (1979). EXEMPLE 6 - On ajoute 0,28 cm3 de chloroformiate d'isobutyle à une solution, maintenue à -10 0C, de 382 mg de N-t.butyloxycarbonyl glycine dans un mélange de 32 cm3 de tétrahydrofuranne et de 0,3 cm3 de triéthylamine. Le mélange est agité pendant 20 minutes à -10 0, puis on ajoute une solution refroidie à 0 0 de 1,28 g d'acide N6-[N-(N-lauroyl L alanyl)-y-D glutamyl] diamino-2(L), 6(D,L) thia-4 pimélamique dans un mélange de 4,34 cm3 de soude 1 N et 32 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant minutes à 0 C, puis pendant 70 heures à 20 0C environ. On évapore le tétrahydrofuranne par concentration sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C, le concentrai est acidifié à pH 2 par addition d'environ 5 cm3 d'acide chorhydrique 1 N, extrait 3 fois par 90 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C. On obtient ainsi 1,7 g de poudre blanche que l'on chromatographie sur 50 g de gel de silice neutre (0,04- 0,063 mm) contenus dans une colonne de 2,4 cm de diamètre. On élue successivement avec 120 cm3 d'acétate d'éthyle, 560 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle - acide acétique (95-5 en volumes), 1,12 litre d'un mélange acétate d'éthyle-acide acétique (90-10 en volumes) et 480 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-acide acétique (80-20 en volumes) en recueillant des fractions de 40 cm3. Les fractions 25 à 57 sont réunies, concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 0C. Le résidu obtenu est trituré 3 fois dans 90 cm3 au total d'éther, séché sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 00. On obtient 490 mg d'acide N2-(t.butyloxycarbonylglycyl) N6-[N- (N-lauroyl L alanyl)-y-D glutamyl] diamino-2(L), 6(D,L) thia-4 pimélamique. Rf = 0,48 [silicagel; n.butanol - pyridine - acide acétique eau (50-20-6-24 en volumes)] Rf = 0,24 [silicagel; acétate d'éthyle acide acétique (3-1 en volumes)] On dissout 490 mg d'acide N2-(t. butyloxycarbonylglycyl) N6-[N-(N-lauroyl L alanyl)-y-D glutamyl] diamino2(L), 6(D,L) thia-4 pimélamique dans 10 cm3 d'une solution anhydre d'acide chlorhydrique 1,65 N dans l'acide acétique. On agite pendant 2 heures 1/4 à une température voisine de 2000 C. Ensuite, le mélange réactionnel est filtré pour le débarrasser d'un léger insoluble et est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 500C. Le résidu ainsi obtenu est trituré dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, séparé par filtration, lavé 3 fois par 150 cm3 au total d'éther. On obtient ainsi.0,42 g de poudre blanche que l'on chromatographie sur 24 g de gel de silice neutre (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 1,6 cm de diamètre. On élue avec de l'acide acétique en recueillant des fractions de cm3. Les fractions 24'à 45 sont réunies, concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 45 C. Le résidu obtenu est trituré dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, séparé par filtration, lavé 3 fois par 90 cm3 au total d'éther et séché sous pression réduite (0,3 mm de mercure.0,04 kPa) à 50C0. On obtient ainsi 200 mg de chlorhydrate d'acide N2-glycyl N6-[N- (N-lauroyl L alanyl)-y-D glutamyl) diamino-2(L), 6(D,L) thia-4 pimélamique. Rf = 0,29 [silicagel; n.butanol - pyridine - acide acétique eau (50-20-6-24 en volumes)] Analyse: Calc. % C 49,22 H 7,62 1Cl 5,19 N 12,50 S 4,6! Tr. 45,6 7,5 4,6 11,5 4,6 Spectrométrie de masse: M = 646 (théorie pour la base = 646). Après hydrolyse dans un mélange acide chlorhydrique concentré - acide acétique anhydre (1-1 en volumes) pendant heures à 9600, l'analyse sur autoanalyseur BIOTRONIK révèle la présence des acides aminés suivants: Lan 0,59 (théorie = 0,5) méso Lan = 0,43 (théorie = 0,5) Glu = 0,97. (théorie = 1) Gly = 1,00 (théorie = 1) o -.& - EXEMPPLE 7 On ajoute 0,65 cm5 de chloroformiate d'isobutyle à une solution, maintenue à -100C, de 2,28 g de N-(N-lauroyl L ala- ny)-&-D glutamate de t.butyle dans un mélange de 125 cm3 de tétrahydrofuranne et de 0,7 cm3 de triéthylamine. Le mélange est agité pendant 40 minutes à -10"O, puis on a-joute une solution refroidie à 0"0 de 1,9 g de chlorhydrate de N2-benzyloxycarbonyl L lanthioninediamide dans un mélange de 5 cm3 de soude 1 N et cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant 20 minutes vers 0 C, puis pendant 70 heures à 20 C environ. Le précipité apparu dans lemélange réactionnel est séparé par filtration, lavé successivement par 25 cm3 d'eau, 25 cm3 d'éthanol et 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 2,9 g de N2-[o1-t. butyl N-(N- lauroyl L alanyl)-y-D glutamyl] N -benzyloxycarbonyl L lanthioninediamide. Rf = 0,41 [silicagel; acétate d'éthyle - acide acétique (9-1 en volumes)] On dissout 4,4 g de N2-[01-t.butyl N-(N-lauroyl L ala- nyl)-y-D glutamyl] N -benzyloxycarbonyl L lanthioninediamide dans 44 cm3 d'acide bromhydrique en solution à 35 % dans l'acide acé- tique. On agite lemélange réactionnel pendant 4 heures à 20 C, ensuite on le purge pendant 1/2 heure avec de l'azote et on le concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 0. Le résidu ainsi obtenu est trituré dans 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle et séparé par filtration. Cette opération est répétée 2 fois, puis on agite le solide dans 50 cm3 d'acétone pendant une heure, le sépare par filtration, le lave 2 fois par 10 cm3 au total d'acétone et le sèche sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 2000 C. On obtient ainsi 3,24 g de bromhydrate de N2-[N-(N-lauroyl L alanyl)-y-D glutamyl] L lanthioninediamide sous forme de poudre crème. Rf = 0,47 [silicagel; n.butanol - pyridine - acide acétique - eau (50-206-24 en volumes)] Après hydrolyse dans un mélange acide chlorhydrique concentré - acide acétique anhydre (1-1 en volumes) pendant heures à 960, l'analyse sur autoanalyseur BIOTRONIK révèle la présence des acides aminés suivants: Glu = 0,87 (théorie = 1) Lan = 0,88 (théorie = 1) méso Lan = 0,12 (théorie = O) Le chlorhydrate de N2-benzyloxycarbonyl L lanthionine- diamide peut être préparé de la façon suivante: On dissout 9,56 g de N -benzyloxycarbonyl N -t.butyloxy- carbonyl L lanthioninediamide dans 190 cm3 d'une solution anhydre d'acide chlorhydrique 1,7 N dans l'acide acétique. On agite le mélange r actionnel pendant 1 heure à 20 C, le purge pendant 1/2 heure avec un courant d'azote et le verse sur 950 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après 1 heure 1/2 d'agitation, on sépare le précipité blanc apparu par filtration, le lave 2 fois par 200 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et le sèche sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 7,95 g de chlorhydrate de N2-benzyloxycarbonyl L lanthioninediamide. Le N2-benzyloxycarbonyl N -t.butyloxycarbonyl L lanthio- ninediamide peut être préparé de la façon suivante: On ajoute 14,4 cm3 de chloroformiate d'isobutyle dans une solution, maintenue à -10 C, de 27,7 g de N -benzyloxycarbonyl N6-t.butyloxycarbonyl L lanthionine dans 480 cm3 de tétrahydro- furanne et 13,5 cm3 de triéthylamine. La solution est agitée pendant 20 minutes à -10 0C, puis on fait passer un courant d'ammo- niac dans le mélange réactionnel pendant environ 3 heures vers -10O C. On concentre à sec le mélange réactionnel sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 45 0C. Le résidu p&teux est repris par un mélange de 500 cm3 de solution aqueuse à 7 % de carbonate de potassium et 250 cm3 d'acétate d'éthyle. L'insoluble est séparé par filtration, la phase organique est séparée par décantation, la phase aqueuse est extraite par 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées 3 fois par cm3 au total d'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 450C. Le résidu obtenu est agité pendant 1/2 heure dans 50 cm3 d'oxyde d'isopropyle, séparé par filtration, lavé 2 fois par 50 cm3 au total d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (20 mm de mercure; 2, 7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 9,1 g de N2-benzyloxycarbonyl N6-t. butyloxycarbonyl L lanthioninediamide fondant à 120 C. Rf = 0,61 [silicagel; acétate d'éthyle - acide acé- tique (9-1 en volumes)] Le N2-benzyloxycarbonyl N -t.butyloxycarbonyl L lanthio- nine peut être préparé de la façon suivante: A une suspension de 16,5 g de N -benzyloxycarbonyl L lanthionine et de 10,2 g de carbonate de sodium dans un mélange de 100 cm3 d'eau et 500 cm3 de dioxanne, on ajoute 11,6 g de dicarbonate de di t.butyle en solution dans 100 cm3 de dioxanne. Le mélange réactionnel est agité pendant 69 heures à une tempéra- ture voisine de 20 C. L'insoluble est séparé par filtration et le dioxanne du filtrat est éliminé par concentration sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 45 C. A la solution aqueuse résiduelle, on ajoute 150 cm3 d'une solution saturée d'acide citrique et 150 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée par décantation puis la phase aqueuse est extraite 2 fois par 150 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 100 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 45 C. On obtient ainsi 27,7 g de N2- benzyloxycarbonyl N6-t.butyloxycarbonyl L lanthionine sous forme d'huile jaune. EXEMPLE 8 - On ajoute 0,4 cm3 de chloroformiate d'isobutyle à une solution maintenue à -8 0, de 1,41 g de N-(N-lauroyl L alanyl)- a-D glutamate de t.butyle dans un mélange de 67 cm3 de tétrahydro- furanne et de 0,43 cm3 de triéthylamine. Le mélange est agité pendant 25 minutes à -7 0, puis on ajoute une solution refroidie à 0C de 1,1 g d'acide N7-benzyloxycarbonyl L,L diamino-2,7 thia-4 subéramique dans un mélange de 3,1 cm3 de soude 1N et 27 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant 10 minutes à -7 C, puis pendant 20 heures à 20 C environ. Ensuite, il est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 45 C. Le résidu obtenu est dissous dans 30 cm3 d'eau, acidifié à pH 2 par addition de 3,8 cm3 d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité formé est séparé par filtration, lavé 2 fois par cm3 au total d'eau et séché sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa, puis 0,3 mm de mercure; 0,04 kPa) à 2000. On obtient ainsi 2,9 g de poudre que l'on chromatographie sur 90 g de gel de silice neutre (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre. Pour cela, on dissout les 2,9 g de poudre dans un mélange de 30 cm3 d'acide acétique et 15 cm3 d'acétate d'éthyle et à la solution obtenue, on ajoute 9 g de gel de silice neutre (0,04-0,063 mm). On évapore à sec le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C et le résidu ainsi obtenu est chargé sur la colonne de silice. On élue avec 2,9 litres d'un mélange acétate d'éthyle acide acétique (95-5 en volumes) en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 17 à 55 sont réunies, concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 5000 C. Le résidu obtenu est trituré dans 100 cm3 d'éther, séparé par filtration, lavé 2 fois par 10 cm3 au total d'éther et séché sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 1,2 g d'acide * N2-[01-t.butyl N-(N-lauroyl L alanyl)-y-D glutamyl] N7-benzyloxy- carbonyl L,L diamino-2,7 thia-4 subéramique. Rf = 0,59 [silicagel; acétate d'éthyle - acide acétique (4-1 en volumes)] On dissout 1,2 g d'acide N2 -[o -t.butyl N-(N-lauroyl L alanyl)-y-D glutamyl N7-benzyloxycarbonyl L,L-diamino-2,7 thia-4 subéramique dans 12 cm3 d'acide bromhydrique en solution à 33 % dans l'acide acétique. On agite le mélangeréactionnel pen- dant 2 heures à 20 C, le concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C, le reprend par 20 cm3 d'acétate d'éthyle, le concentre à nouveau à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C, le triture dans un mélange de 100 cm3 d'éther et 10 cm3 d'acétate d'éthyle, le sépare par filtration et le lave 4 fois par 80 cm3 au total d'éther. Après séchage sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C, on obtient 950 mg de poudre brune que l'on chromatographie sur 40 g de gel de silice neutre (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre. Pour cela, on dissout les 950 mg de poudre dans un mélange de 30 cm3 de méthanol et 0,4 cm3 d'ammoniaque concentré (d = 0,92) et à la solution obtenue, on ajoute 3 g de gel de silice neutre(O,04-0,063 mm). On évapore à sec le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C et le résidu ainsi obtenu est chargé sur la colonne de silice. On élue successivement avec 260 cm3 d'un mélange n.butanol - acide acé- tique (4-1 en volumes) et 320 cm3 de méthanol en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 14 à 29 sont réunies, concen- trées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 550 C. Le résidu obtenu est trituré dans 100 cm3 d'éther, séparé par filtration, lavé 3 fois par 60 cm3 au total d'éther et séché sous pression réduite (0, 3 mm de mercure; 0,04 kPa) à 50 C. On obtient ainsi 450 mg d'acide N2-[N(N-lauroyl L alanyl)-y-D glutamyl] L,L diamino-2,7 thia-4 subéramique. Rf = 0,33 [silicagel; n.butanol - pyridine - acide acétique - eau (50-206-24 en volumes)] Spectrométrie de masse: M = 603 (théorie = 603) L'acide N7-benzyloxycarbonyl diamino-2(L), 7(L) thia-4 subéramique peut être préparé de la façon suivante: A une solution refroidie à -40 C de 720 mg de L cystine dans 90 cm3 d'ammoniac, on ajoute du sodium jusqu'à ce que l'on ait une solution bleue persistante (environ 360 mg de sodium). Ensuite, on ajoute successivement quelques mg de chlorure d'amonium pour décolorer le milieu réactionnel et 2 g de N-benzyloxycarbonyl L c-aminoybromobutyrate de méthyle. On agite le mélange réactionnel pendant 1/4 d'heure à -35 C, puis on y ajoute 25 ci3 de méthanol refroidi vers -35 C et on l'abandonne pendant 18 heures à 20 0. On le concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 4500. Le résidu obtenu est dissous dans 50 cm3 d'eau. Cette solution est acidifiée à pH 5-6 par addition de 6,5 cm3 d'acide acétique 1 N. Le précipité formé est séparé par filtration, lavé 3 fois par 60 cm3 au total d'eau et séché sous pression réduite (0,3 mm de mercure) à 20 C. On obtient ainsi 600 mg d'acide N7-benzyloxycarbonyl diamino-2(L), 7(L) thia-4 subéramique fon- dant à 240-244 C0. Rf = 0,40 [silicagel; n.butanol - pyridine - acide acétique - eau (50-206-24 en volumes)] Spectrométrie de masse: M = 355 (théorie = 355) Un deuxième jet de 600 mg d'acide N7-benzyloxycarbonyl diamino-2(L), 7(L) thia-4 subéramique peut être obtenu de la façon suivante: le filtrat obtenu ci-dessus est concentré à 5 cm3 sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C. Le précipité apparu dans le concentrat est séparé par filtration, lavé 2 fois par 4 cm3 au total d'eau et séché sous pression réduite (0,3 mm de mercure; 0,04 kPa) à 20 C. Le N-benzyloxycarbonyl L "-amino y-bromobutyrate de méthyle peut être préparé selon la méthode de Z. PROCHAZKA et coll., Coll. izech. Chem. Commun. 45, 1982 (1980). EXEMPLE 9 On ajoute 2,64 cm3 de chloroformiate d'isobutyle à une solution, maintenue à -5 C, de 8 g de N-(N-lauroyl L alanyl) D iso- glutamine dans un mélange de 200 cm3 de tétrahydrofuranne, de 400 cm3 de diméthylformamide et de 2,8 cm3 de triéthylamine. Le mélange est agité pendant 20 minutes à -5 0, puis on ajoute une solution refroidie à 5 C de 7,56 g de chlorhydrate d'acide N2-ben- zyloxycarbonyl diamino-2(L), 6(D,L) thia-4 pimélamique dans un mélange de 20 cm3 de soude N et de 80 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est agité pendant quelques minutes vers 00C, puis pendant 18 heures à 20 C environ. Ensuite, le tétrahydrofuranne est éliminé par concentration sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 0C. Le concentrat est débarassé d'un léger insoluble par filtration et dilué par 2 litres d'eau et 45 cm3 d'acide chlorhydrique N. Le précipité formé est séparé par fil- tration, lavé 2 fois par 400 cm3 au total d'eau et séché à l'air libre. On obtient ainsi 16,1 g de poudre crème que l'on chromato- graphie sur 450 g de gel de silice neutre (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 5 cm de diamètre. Pour cela, on dissout les 16,1 g de poudre dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle tiédi à 500C et à la solution obtenue, on ajoute 30 g de gel de silice neutre (0,04-0,063 mm). On évapore à sec le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 500 C et le résidu ainsi obtenu est chargé sur la colonne de silice. On élue successivement avec 1,5 litre d'un mélange acétate d'éthyle - acide acétique (1-1 en volumes), 750 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle - acide acé- tique (4-6 en volumes) et 750 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle - acide acétique (3-7 en volumes) en recueillant des fractions de cm3. Les fractions 20 à 60 sont réunies, concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C. Le résidu obtenu est trituré dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle, séparé par filtration et lavé par de l'éther. On obtient ainsi 7,1 g d'acide N6-[N-(N-lauroyl L alanyl) D isoglutaminyl] N2-benzyloxy- carbonyl diamino-2(L), 6 (DL) thia-4 pimélamique. Rf = 0,24 [siiicagel; acétate d'éthyle - acide acétique (7-3 en volumes)]. !6 On dissout 7 g d'acide N -[N-(N-laroyl L alanyl) D iscglutaminyl] N2benzyloxycarbonyl diamino-2(L), 6(D,L) thia-4 pimélamique dans un mélange de 50 cm3 d'acide bromhydrique en solution à 33 % dans l'acide acétique et de 50 cm3 d'acide acétique. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à 20 C, le concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 450C. Le résidu obtenu est trituré dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, séparé par filtration, lavé 2 fois par cm3 au total d'acétate d'éthyle et 3 fois par 150 Um3 au total d'éther. Après séchage sous pression réduite (0,3 mm de mercure.; 0,04 kPa) à 20 C, on obtient 8,14 g de poudre rose que l'on dissout dans 500 cm3 d'eau. Après 1/2 heure d'agitation, le précipité apparu est séparé par filtration, lavé successivement 2 fois par 100 cm3 au total d'eau, 5 fois par 250 cm3 au total d'éther et séché sous pression réduite (0,3 mm de mercure; 0,04 kPa) à 2000. On obtient ainsi 5,47 g d'acide N -[N-(N-lauroyl L alanyl) D isoglutaminyl] diamino-2(L), 6 (D,L) thia-4 piméla- mique. Rf = 0,39 [silicagel; n.butanol - pyridine - acide acétique - eau (50-20-6-24 en volumes)]. Spectrométrie de masse: M = 588 (théorie = 588) Le N-lauroyl L alanyl-D isoglutamine peut être préparé de la façon suivante: On dissout 6,6 g de N-lauroyl L alanyl-D isoglutaminate de benzyle dans 330 cm3 d'acide acétique. On ajoute 6,6 g de palladium sur noir (à 3 % de palladium) puis on fait passer un lent courant d'hydrogène pendant 2 heures. Après filtration du méliange réactionnel, on verse le filtrat dans 3 litres d'eau. Après 2 heures de repos à 0 C, le précipité apparu est séparé par filtration, lavé 2 fois par 80 cm3 au total d'eau, puis séché. On obtient ainsi 5,16 g de produit auquel on ajoute 0,5 g d'un produit obtenu dans des conditions analogues. Ce mélange est dissous dans 90 cm3 de méthanol bouillant et à la solution obtenue on ajoute 45 cm3 d'eau. Après 2 heures de repos à une température voisine de 20 C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 60 cm3 au total d'eau et séchés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 5,1 g de N-lauroyl L alanyl-D isoglutamine fondant à 165 C. Rf = 0,18 [silicagel; acétate d'éthyle - méthanol (4-1 en volumes)] Analyse: Cale. % = C 60,12 H 9,33 N 10,52 Tr. = 60,2 9,5 10,9 Le Nlauroyl L alanyl-D isoglutaminate de benzyle peut &tre préparé de la façon suivante: On ajoute 2,54 cm3 de chloroformiate d'isobutyle dans une solution, maintenue à 0 C, de 3,9 g d'acide laurique dans 156 cm3 de toluène anhydre et 2,7 cm3 de triéthylamine. Le mélange est agité pendant 20 minutes à 0 0, puis on ajoute une solution, refroidie à 0 0, de 6,7 g de chlorhydrate de L alanyl-D isogluta- minate de benzyle dans 52 cm3 d'eau et 2,7 cm3 de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 65 heures à une tempé- rature voisine de 20 0C. On obtient une masse réactionnelle d'aspect gélatineux à laquelle on ajoute 150 cm3 d'acétate d'éthyle. Le précipité est séparé par filtration, lavé par 30 cm3 d'eau puis séché. On obtient 7, 6 g de N-lauroyl L alanyl-D isoglutaminate de benzyle sous forme d'une poudre blanche. La phase aqueuse du filtrat précédent est extraite 2 fois par 100 cm3 au total d'acétate d'éthyle, cette phase acétate d'éthyle est réunie aveo la phase organique du filtrat, lavée par 125 cm3 d'acide chlor- hydrique 0,1 N, 120 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50 C. On obtient à nouveau 1,5 g de N-lauroyl L alanyl-D iso- glutaminate de benzyle. Le produit (7,6 g et 1,5 g)est recristallisé dans 120 cm3 de méthanol. On obtient ainsi 6,6 g de N-lauroyl L alanyl-D isoglutaminate de benzyle fondant à 1690C. Rf = 0,13 [silicagel; acétate d'éthyle] Le chlorhydrate de L alanyl-D isoglutaminate de benzyle peut être préparé selon le procédé de S. KUSUMOT0, Bull. Chem. Soc. Japon 49, 533 (1976). EXEMPLE 10 - En opérant comme à l'exemple 2, mais à partir de N-(N- lauroyl L alanyl) a-D glutamate de t.butyle et d'acide N -benzyl- oxycarbonyl L,L diamino-2,6 thia-4 pimélamique, on obtient l'acide N2-CN(N-lauroyl L alanyl)-y-D glutamyl] L,L diamino-2,6 thia-4 pimélamique qui, en opérant des les conditions de l'exemple 3, fournit l'acide N2-[N-(Nlauroyl L alanyl)-y-D glutamyl] N6-glycyl L,L diamino-2,6 thia-4 pimélamique. L'acide N6-benzyloxycarbonyl L,L diamino-2,6 thia-4 pimélamique peut être préparé de la façon suivante: A une solution de 3 cm3 d'éthanol et 0,33 cm3 de soude 4 N, on ajoute 250 mg de chlorhydrate de N benzyloxycarbonyl L,L diamino-2,6 thia-4 pimélamate de méthyle. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure 1/4; ensuite, on ajoute 0,65 cm3 d'acide chlorhydrique N et 3 cm3 d'eau pour amener le pH à la neutralité. Après 2 heures de repos à 2000, le précipité apparu est séparé par filtration, lavé successivement par 2 cm3 d'éthanol et 2 em3 dtacétone et séché sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 200C. On obtient ainsi 60 mg d'acide N6-benzyloxycarbonyl L,L diamino-2,6 thia-4 pimélamique. Rf = 0,53 [silicagel; n.butanol - pyridine - acide acétique - eau (50-206-24 en volumes)] Spectrométrie de masse: M = 341 (théorie = 341) Le N6benzyloxycarbonyl L,L diamino-2,6 thia-4 pimélamate de méthyle peut être préparé de la façon suivante: A une solution de 1,4 g de N -trityl N6benzyloxycarbonyl L,L diamino-2,6 thia-4 pimélamate de méthyle dans 6 cm3 d'acétone, on ajoute 0,25 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,19) et on agite pendant 2 minutes. Ensuite, on ajoute 12 cm3 d'oxyde d'isopropyle. L'huile relarguée est séparée par décantation, dissoute dans 5 cm3 d'acétone et relarguée par addition de 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Cette huile, séparée par décantation est redissoute dans 5 cm3 de méthanol. A cette solution, on ajoute de l'acétate d'éthyle jusqu'à ce que l'on obtienne un louche persis- tant. Le précipité ainsi formé, est séparé par filtration, lavé 2 fois par 10 cm3 au total d'acétate d'éthyle et séché sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 400 mg de chlorhydrate de N -benzyloxycarbonyl L,L diamino- 2,6 thia-4 pimélamate de méthyle. Rf = 0,70 [silicagel; n.butanol - pyridine - acide acétique - eau (50-206-24 en volumes)] Spectrométrie de masse: M = 355 (théorie = 355) 2 6 Le N2-trityl N6-benzyloxycarbonyl L,L diamino-2,6 thia-4 pimélamate de méthyle peut être préparé de la façon suivante: On ajoute 0,56 cm3 de chloroformiate d'isobutyle à une solution maintenue à -6 C, de 2,6 g d'acide O -méthyl N2-trityl N -benzyloxycarbonyl L,L diamino-2,6 thia-4 pimélique dans un mélange de 26 cm3 de chloroforme et de 0,6 cm3 de triéthylamine. Le mélange est agité pendant 20 minutes vers -6 C, puis on ajoute une solution refroidie à 0 C de 31 cm3 de chloroforme ammoniacal (1,4 N). Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure vers 0 C, puis pendant 25 heures à 20 0 environ, puis lavé par 50 cm3 d'eau et séché sur sulfate de sodium. Après concentration à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 400C, on obtient 2,9 g de N2-trityl N6-benzyloxycarbonyl L,L diamino-2,6 thia-4 pimélamate de méthyle sous forme d'huile jaune. Rf = 0,82 [silicagel; n.butanol - pyridine - acide acétique - eau (50-206-24 en volumes)] L'acide 01- méthyl N2-trityl N6-benzyloxycarbonyl L,L diamino-2,6 thia-4 pimélique peut être préparé selon la méthode de I. PHOTAKI et coll., J.C.S. PERKIN I 2599 (1979). EXEMPLE 11 - En opérant comme à l'exemple 2, mais à partir de N-(N-lauroyl L alanyl) oc-D glutamate de t.butyle et d'acide N -benzyloxycarbonyl L,L diamino-2, 6 thia-4 pimélamique, on obtient l'acide N6-[N-(N-lauroyl L alanyl)- -D glutamyl] L,L diamino-2,6 thia-4 pimélamique qui, en opérant dans les conditions décrites à l'exemple 3, fournit l'acide N -[N-(N-lauroyl L alanyl)- y-D glutamyl] N2-glycyl L,L diamino-2,6 thia-4 pimélamique. L'acide N -benzyloxycarbonyl L,L diamino-2,6 thia-4 pimélamique peut être préparé de la façon suivante: On ajoute 950 mg de chlorhydrate d'acide 01méthyl N -benzyloxycarbonyl L,L diamino-2,6 thia-4 pimélique dans 11 cm3 d'éthanol ammoniacal 2,3 N et la solution obtenue est conservée pendant 70 heures vers 20 0C. Ensuite, on élimine un léger inso- luble par filtration et concentre à sec le filtrat sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 5O C. Le résidu obtenu est trituré dans 20 cm3 d'acétone, séparé par filtration et séché sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 0,18 g d'acide N benzyloxycarbonyl L,L diamino-2,6 thia-4 pimélamique. Rf = 0,62 [silicagel; n.butanol - pyridine - acide acétique - eau (50-206-24 en volumes)] Spectrométrie de masse: M = 341 (théorie = 341) L'acide 01 méthyl N -benzyloxycarbonyl L,L diamino-2,6 thia-4 pimélique peut être préparé de la façon suivante: A une solution de 3 g d'acide O - méthyl N trityl N6-benzyloxycarbonyl L,L diamino-2,6 thia-4 pimélique dans 13 cm3 d'acétone, on ajoute 0,52 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,19) et on agite pendant 2 minutes. Ensuite on verse le milieu réactionnel dans 25 cm3 d'éther. L'huile relarguée est séparée par décantation et triturée dans un mélange de 5 cm3 d'acétone et 25 cm3 d'éther. Le solide blanc formé est séparé par filtration, dissous dans 5 cm3 de méthanol et précipité à nouveau par addition de 50 cm3 d'acétate d'éthyle et 25 cm3 d'éther. Après filtration, lavage par 20 cm3 d'éther et séchage sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C, on obtient 1 g de chlorhydrate d'acide 01- méthyl N -benzyloxycarbonyl L,L diamino- 2,6 thia-4 pimélique. Rf = 0,64 [silicagel; n.butanol - pyridine - acide acétique - eau (50-206-24 en volumes)] La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un composé selon l'inven- tion en association avec un ou plusieurs diluants ou excipients compatibles et pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions peuvent être utilisées soit comme adjuvants de vaccins soit comme stimulants non spécifiques de l'immunité anti-infectieuse et anti- tumorale. Utilisés comme adjuvants de vaccins, les produits selon l'invention sont administrés en même temps et par la même voie que l'antigène (viral, bactérien, parasitaire ou d'autre nature) contre lequel on souhaite augmenter chez le sujet immunisé (homme ou animal domestique) les réactions d'immunité cellulaire (hyper- sensibilité du type retardé) ou la production d'anticorps circu- lants ou locaux. Les produits sont administrés à des doses relativement faibles (de l'ordre du mg), mélangés avec l'antigène et par la même voie (intramusculaire, sous-cutanée, intraveineuse, intra- nasale, buccale). Si nécessaire, le produit et l'antigène peuvent être émulsifiés dans un excipient huileux approprié ou incorporés dans des liposomes. En tant qu'immunostimulants non spécifiques, ils sont administrés à des doses comprises entre 0,1 et 50 mg/kg par voie parentérale (intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire), intranasale, buccale, rectale, ou éventuellement intratumorale. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif est mélangé à un ou plusieurs diluants tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant, tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops ou des élixirs contenant des diluants inertes, tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme véhicule dans ces derniers cas, on peut employer le polyéthylèneglycol, un propylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injecta- bles, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent contenir également des adjuvants, en particulier des agents mouil- lants, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides, ren- dues stériles par exemple par irradiation, qui peuvent être dissou- tes dans de l'eau stérile ou dispersées dans tout autre milieu stérile injectable, éventuellement au moment de l'emploi. Les compositions pour administration intra-nasale peuvent être des solutions stériles aqueuses, des suspensions ou des émulsions qui peuvent être éventuellement associées à un agent propulseur compatible. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients, tels que le beurre de cacao ou un glycéride semi-synthétique. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent des compositions selon l'invention: EXEMPLE A - On prépare selon la technique habituelle une solution administrable par voie intraveineuse ayant la composition suivante: - acide N2-(N-lauroyl L alanyl-y-D glutamyl) L,L diamino-2,6 thia-4 pimélique... 0,5 g - soluté injectable.. 5 cm3 EXEMPLE B - On prépare selon la technique habituelle une solution administrable par voie intraveineuse ayant la composition suivante: - acide N2-[N-(lauroyl L alanyl)-p-D glutamyl] N6-glycyl diamino-2(L), 6(D,L) thia-4 pimé- lamique... 0,5 g - soluté injectable... 5 cm3 R E V E N D I C A T I 0 N S 1. Un nouveau tri-, tétra- ou pentapeptide caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale: RCO-NHCHCO-NHCHCO-R H3 &H2CH2C0O-NCH-R 3 2 2 I 2 (CH2)m X x (CH 2)n R3-NH dH-R4 dans laquelle RCO- représente un reste d'acide gras dans lequel R représente un radical alcoyle contenant 1 à 44 atomes de carbone (éventuel- lement substitué par un radical hydroxy, phényle ou cyclohexyle), alcényle contenant 2 à 29 atomes de carbone et pouvant contenir plus d'une double liaison ou un reste d'acide mycolique tel que rencontré dans la structure de la paroi bactérienne des myco- bactéries, de Nocardia ou de corynébactéries, R représente un radical hydroxy, amino, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxy, les symboles R2 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical carboxy, carbamoyle, alcoyloxy- carbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, benzyloxycarbonyle, N-carbonylglycyle ou N-carbonyl D alanyle éventuellement estérifié par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle, étant entendu que R2 et R4 ne peuvent pas représenter simultanément un atome d'hydrogène, R3 représente un atome d'hydrogène ou un reste glycyle ou D alanyle, étant entendu que, lorsque R2 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un radical Ncarbonylglycyle ou N-carbonyl D alanyle, R5 représente un atome d'hydrogène, X représente un atome de soufre ou un radical méthylène, m et n, identiques ou différents, représentent chacun un nombre entier égal à 1 ou 2, étant entundu que, Iu)n;q,],, X r pri ente Un radical méthylène, m et n ne peuvcnt. pas ê.re;iLlLauiment égaux à 1, étant entendu que l'alanine liée à l'acide glutainique est sous forme L, l'acide glutamique esL sous forme D, la lanthionine, lorsque X représente lun atome de soufre et m et n sont égaux à 1, la cystathionine, lorsque X représente un atome de soufre et m et n sont différents, l'homolanthionine, lorsque X représente un atome de soufre et m et n sont égaux à 2, l'acide diamino2,7 subérique, lorsque X représente un radical méthylène et l'un des symboles m ou n est égal à 1 et l'autre est égal à 2, sont sous forme D,D; L,L; DD,LL (racémique) ou D,L (méso) ou sous forme des mélanges L,meso ou D,meso, et la thialysine, lorsque l'un des symboles R2 ou R4 représente un atome d'hydrogène, X représente un atome de soufre et m et n sont égaux à 1, est sous forme L ou D ou D,L ainsi que leurs sels. 2. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dipeptide de formule générale: RCO-NgHC0O-NHCHCO-R 3 c22 c0 Il3 CE[2Cil2COOR dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1 et R5 représente un radical amino ou alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxy, sur un produit de formule générale': H NCH-R2 H2N 2 (OR 2 m (ClH)m X (OR)n 12n R6-NRCH-R4 dans laquelle R2, R4, X, m et n sont définis comme dans la reven- dication 1 et R6 représente un groupement protecteur de la fonction amine ou un reste glycyle ou D alanyle dont la fonction amine est substituée par un groupement protecteur, suivie du remplacement du groupement protecteur représenté ou porté par R6 par un atome d'hydrogène et éventuellement du remplacement du radical R5, lorsqu'il représente un radical alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxy, par un radical hydroxy et des radicaux alcoyloxycarbonyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxy- carbonyles représentés ou portés par R2 et/ou R4 par des radicaux carboxy, et isole le produit obtenu éventuellement sous forme de sel. 3. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de la L alanine de formule générale: RCONtHCHOO-OH I CH3 dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1, sur un di-, tri- ou tétrapeptide de formule générale: H2 NCHCO-R1 C CHHCO-NHCH-R2 ( H2)- j2 n R6-NHCOH-R4 dans laquelle R1, R2, R4, X, m et n sont définis comme dans la revendication 1 et R6 est défini comme dans la revendication 2, suivie du remplacement du groupement protecteur représenté ou porté par R6 par un atome d'hydrogène et éventuellement du rempla- cement du radical R1, lorsqu'il représente un radical alcoyloxy 20. contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxy, par un radical hydroxy, et des radicaux alcoyloxycarbonyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxycarbonyles représentés ou portés par R2 et/ou R4 par des radicaux carboxy, et isole le produit obtenu, éventuel- lement sous forme de sel. 4. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide de formule générale: RCO-OH dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1, ou un dérivé activé de cet acide, sur un tri-, tétra- ou pentapeptide de formule générale: H NCHCO-NHCHCO-R CH CH CH2 CO-NHCIL-R 3 2 2 j 2 g 2 m (CH2)m x R6-NHbH-R4 dans laquelle R1, R2, R4, X, m et n sont définis comme dans la revendication 1 et R6 est défini comme dans la revendication 2, suivie du remplacement du groupement protecteur porté par R6 par un atome d'hydrogène et éventuellement du radical R1, lorsqu'il représente un radical alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxy, par un radical hydroxy, et des radicaux alcoyloxy- carbonyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxycarbonyles représentés ou portés par R2 et/ou R4 par des radicaux carboxy, puis isole le produit obtenu éventuellement sous forme de sel. 5. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel les symboles R2 et/ou R4 représentent un radical N-carbonylglycyle ou N-carbonyl D alanyle éventuellement estérifié par un radical alcoyle contenant I à 4 atomes de carbone ou benzyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un aminoacide de formule générale: H2NCHC0-R8 D R7 dans laquelle R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, l'aminoacide étant dans ce cas sous forme D, et R8 repré- sente un radical hydroxy ou alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxy, sur un peptide de formule générale: RCU)-I4If ;IfC0 - IIH9TC0 -H5 CHi CH2CH2CO-NIIHCH-h9 X (CHl J 2 n - (ir2) R6-NH-CH-R 10 dans laquelle A, 15, fi%, X, m et n sont définis comme précédemment et l'un des symboles Rg ou R10 représentant un radical carboxy, 9 10 l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy, carbamoyle, alcuyluxycarbunyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, benryloxycarbonylt, N-carbonrylglycyle ou N-carbonyl D alanyle estérifié par tun radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle, étant entendu que lorsque R9 et R10 représentent chacun un radical carboxy, R6 représente un groupement protecteur de la fonction amine, suivie éventuellement du remplacement des radicaux R5 et/ou RS, lorsqu'ils représentent un radical alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxy, par un radical hydroxy, et/ou des radicaux alcoyloxycarbonyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxycarbonyleS représentés ou portés par R9 ou R10 par un radical carboxy, et du remplacement du groupement protecteur représenté ou porté par R6 par un atome d'hydrogène, puis isole le produit obtenu éventuellement sous forme de sel. 6. Procédé selon la revendication 5 pour la préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel les symboles R2 et R4 sont identiques et représentent un radical N-carbonylglycyle ou N-carbonyl D alanyle éventuellement estérifié caractérisé en ce que l'on fait réagir un aminoacide de formule générale: RCO-NHCHCO-NHCHCO-R. CH CH CH CONHCHC0-OH 3 2 2 (CH2)m (CH2)n R6-NHCHCO-OH dans laquelle R, R5, X, m et n sont définis comme dans la reven- dication 1 et R6 représente un groupement protecteur de la fonc- tion amine, puis élimine le radical R6, et isole le produit obtenu. 7. Procédé selon la revendication 5 pour la préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel les symboles R2 et R4 sont identiques ou différents et représentent un radical N-car- bonylglycyle ou N-carbonyl D alanyle éventuellement estérifié caractérisé en ce que l'on fait réagir un aminoacide de formule générale: H2NOHCO-R8 dans laquelle R7 et R8 sont définis comme dans la revendication 5, sur un produit de formule générale: RCO-NHOHCO-NHCHCO-R I I 5 CH3 CH2CH2C0-NHCH-R. 2)M (6) 12 n R6-NH-CH-R10 dans laquelle R, R5, X, m et n sont définis comme dans la reven- dication 1 et R6 représente un groupement protecteur de la fonc- tion amine, l'un des symboles R ou R10 représente un radical carboxy et l'autre représente un radical alcoyloxycarbonyle conte- nant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxycarbonyle, puis, après remplacement du radical alcoyloxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle par un radical carboxy, fait réagir l'aminoacide de formule générale: H2NFHCO-R8 R'7 dans laquelle R8 est défini comme ci-dessus et R'7 est identique au ou différent du radical R de l'aminoacide utilisé ci-dessus, puis élimine le radical R6, et isole le produit obtenu éventuellement sous forme de sel. 8. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel R3 représente un radical glycyle ou D alanyle carac- térisé en ce que l'on fait réagir un aminoacide de formule générale: R11-NHCHCO-OH dans laquelle R7 est défini comme dans la revendication 5 et Rl représente un groupement protecteur de la fonction amine sur un tri- ou tétrapeptide de formule générale: RC0-NHC0CO-NHCHC0-R I 1 1 CH3 CH CH C0-NHCH-R 3 2 2I z (IH2)m X (CH2) H2N-OH-R 2 4 dans laquelle R, R1, -R2, R4, X, m et n sont définis comme dans la revendication 1, étant entendu que R2 et R4 ne peuvent pas repré- senter simultanément un radical N-carbonylglycyle ou N-carbonyl D alanyle éventuellement estérifié, puis remplace le radical R1l par un atome d'hydrogène et éventuellement le radical R1, lorsqu'il représente un radical alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxy, par un radical hydroxy et des radicaux alcoyloxy- carbonyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxycarbonyles représentés par R2 et/ou R4 par des radicaux carboxy, puis isole le produit obtenu éventuellement sous forme de sel. 9. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule géné- rale: R15-NHHC0-R j 5 CH2CH2CO -NHfHC0-Y CH 2-Z2 dans laquelle R5 est défini comme dans la revendication 2, R15 repré- sente un groupement protecteur de la fonction amine ou un reste L alanyle dont la fonction amine est substituée par un groupement protecteur de la fonction amine ou par un reste d'acide gras, Y représente un radical hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, benzyloxy, Ncarbonylglycyle ou N-carbonyl D alanyle éventuellement estérifié par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle et Z2 représente un groupement -SE ou un atome d'halogène, autre que le fluor, ou un reste d'ester réactif tel qu'un radical toluènesulfonyle ou méthanesulfonyle, sur un produit de formule générale: X1-NHEHCO-Y CH2-Z'2 dans laquelle X1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction amine ou un reste glycyle ou D alanyle dont la fonction amine est éventuellement substituée par un groupement protecteur de la fonction amine, Y1 représente un radical hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, benzyloxy, N-carbonylglycyle ou N-carbonyl D alanyle éventuelle- ment estérifié et Z'2 a la même définition que Z2, étant entendu que l'un des symboles Z2 ou Z'2 représente un groupement -SH et que lorsque Z'2 représente un reste toluènesulfonyle et méthane- sulfonyle, Xi est différent d'un reste glycyle ou D alanyle, puis, lorsque R15 représente un groupement protecteur de la fonction amine, remplace ce groupement protecteur par un atome d'hydrogène et fait agir un dérivé de la L alanine dont la fonction amine est substituée par un reste d'acide gras ou un groupement protec- teur de la fonction amine et, dans ce dernier cas, d'un acide gras de formule générale RCOOH dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1, après élimination de ce groupement protecteur, ou, lorsque R15 représente un reste L alanyle dont la fonction amine est substituée par un groupement protecteur de la fonction amine, fait agir un acide gras de formule ROOOH, après élimination de ce groupement protecteur, puis élimine, le cas échéant, les groupements protecteurs représentés ou portés par R5, Y, X1 et Y1 sans toucher au reste de la molécule, et isole le produit obtenu éventuellement sous forme de sel. 7? 10. Procédé de préparation d'un produit selon la reverndication 1 caractérisé en ce que l'on fixe sur un support approprié un amino- acide ou un peptide de formule générale: R 17-NHCH-R2 7 2- 2 m X (CH2)n R16-NH-CH-R4 dans laquelle X, m et n sont définis comme dans la revendication 1, l'un des symboles R2 ou R4 représente un radical carboxy, N-carbo- nylglycyle ou N-carbonyl D alanyle et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, alcoyloxycarbonyle contenant I à 4 atomes de carbone, benzyloxycarbonyle, N-carbonylglycyle ou N-carbonyl D alanyle estérifié par unl radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle, R16 représente un groupement protecteur de la fonction amine ou un radical glycyle ou D alanyle dont la fonction amine est substituée par un groupement protecteur de la fonction amine et R17 représente un groupement protecteur de la fonction amine, étant entendu que les groupements protecteurs représentés ou portés par R16 et R17 sont différents, puis, après déblocage de la fonction amine protégée par R17, condense l'acide D glutamique dont les fonctions amine et oc-carboxy sont convena- blement protégées, c'est-à-dire le produit de formule générale: R18-NHCHCO-R5 CH2CH2CO-OH dans laquelle R18 représente un groupement protecteur de la fonction amine et R5 représente un radical amino, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyloxy, puis, après déblocage de la fonc- tion amine protégée par R18, condense un dérivé de la L alanine de formule générale: R14-NHCHCO-OH 14 H3 CH3 dans laquelle R14 représente un groupement protecteur de la fonction amine, puis, après déblocage de la fonction amine protégée par R14, condense l'acide de formule générale: RCO-OH dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1, puis sépare le produit obtenu de son support et élimine, si nécessaire, les groupements protecteurs des fonctions amines et carboxy, et isole le produit obtenu éventuellement sous forme de sel. 11. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fixe sur un support approprié un amino- acide ou un peptide de formule générale: R17-NHH-R2 (CH2)m I2mn (?11 2)n R 6-NHCH-R4 dans laquelle R2, -R4, R16, R17, X, m et n sont définis comme dans la revendication 10, puis, après déblocage de la fonction amine protégée par R17, condense un dérivé de l'acide glutamique de formule générale: R18-NHCHCO-R5 CH2CH2C0-0H dans laquelle R5 et R18 sont définis comme dans la revendication 9, puis, après déblocage de la fonction amine protégée par R18, condense un dérivé de la L alanine de formule générale: RCO-NHCHCO-OH ! OH3 dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1, puis sépare le produit obtenu de son support et élimine si nécessaire les groupements protecteurs des fonctions amines et carboxy, et isole le nroduit obtenu V n -a.- D ^ t.' g. 7' _________________________ f w r f J T j- h - e tut r6i t f un a nil q n4 CH3 CH2CH2C-0H dans laquelle R5 est défini comme dans la revendication 10 et R19 représente un reste d'acide gras ou un groupement protecteur de la dans laquelle R2, R4, RS, R16, X, m et n sont définis comme dans la revendication 10 et R20 représente un groupement protecteur de la fonction amine différent de celui représenté ou porté par R16, puis après déblocage de la fonction amine protégée par R20, on condense un dérivé de la L alanine de formule générale: R14-NHCHCO-OH 14 j CH3 dans laquelle R14 est défini comme dans la revendication 9, puis après déblocage de la fonction amine protégée par R14, on condense l'acide de formule générale: RCO-OH dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1, puis sépare le produit obtenu de son support et élimine, si nécessaire, les groupements protecteurs des fonctions amines et carboxy, et isole le produit obtenu éventuellement sous forme de sel. 14. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fixe sur un support approprié le peptide de formule générale: R20-NHCHCO-R5 CH2CH2CO-NHCH-R2 (CH2)m 2 m X (H2)n R16-NHCH-R4 dans laquelle R2, R4, R5, R16, X, m et n sont définis comme dans la revendication 10 et R20 est défini comme dans la revendication 13, puis, après déblocage de la fonction amine protégée par R20, on condense un dérivé de la L alanine de formule générale: RCO-NHCHCO-OH 6H3 dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1, puis sépare le produit obtenu de son support et élimine éventuellement les grou- pements protecteurs des fonctions amines et carboxy, et isole le produit obtenu éventuellement sous forme de sel. 15. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fixe sur un support approprié le peptide de formule générale: R21-NHVHC0-NHCHCO-R5 CH CH2CH2CO-NHCH-R 3 2 2 (CH) X (.H2)n R16-NICH-R4 dans laquelle R2, R4, R5, R16, X, m et n sont définis comme dans la revendication 10 et R21 représente un groupement protecteur de la fonction amine différent du groupement protecteur représenté ou porté par Ri6, puis, après déblocage de la fonction amine protégée par R21, on condense l'acide de formule générale: RCO-OH dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1, puis sépare le produit obtenu de son support, élimine si nécessaire les groupements protecteurs des fonctions amines et carboxy, et isole le produit obtenu éventuellement sous forme de sel. 16. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel l'un des symboles R2 ou R4 représente un radical N-carbonylglycyle ou N-carbonyl D alanyle et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy, carbamoyle, alcoyloxycar- bonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, benzyloxycarbonyle, Ncarbonylglycyle ou N-carbonyl D alanyle éventuellement estérifié par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle caractérisé en ce que l'on fixe sur un support approprié la glycine ou la D alanine dont la fonction amine est protégée, puis, après déblocage de la fonction amine, condense un aminoacide ou un peptide de formule générale: R22-NHCH-R2 (CH-2)m (CH2)n R16 XHCH 4 dans laquelle X, m et n sont définis comme dans la revendication 1, l'un des symboles R2 ou R4 représente un radical carboxy et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical carbamoyle, alcoyloxycarbonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, benzyloxy- carbonyle, N-carbonylglycyle ou N-carbonyl D alanyle estérifié par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle, R16 est défini comme dans la revendication 10 et R22 représente un groupement protecteur de la fonction amine différent de celui qui est représenté par R16, puis après déblocage de la fonction amine protégée par R22, met en oeuvre le procédé selon l'une des revendications 10, Il ou 12, puis isole le produit obtenu éven- tuellement sous forme de sel. 16. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué par le produit selon la revendication 1 à l'état pur ou en présence d'un ou plusieurs diluants compatibles et pharmacetiquement acceptables.