Brevet FR2496106A1 — publié le 19820618

24961I1 1. La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés d'acide 7acylaminocéphalosporanique et à leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Plus particulièrement, elle se rapporte à de nouveaux dérivés d'acide 7acylaminocéphalosporanique et à leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui ont une activité antimicrobienne, à des procédés pour leur préparation, à une composition pharmaceutique les compre- nant, et à un procédé pour les utiliser de manière théra- peutique dans le traitement de maladies infectieuses chez les êtres humains et les animaux. En conséquence, un objet de la présente inven- tion est de prévoir de nouveaux dérivés d'acide 7-acylami- nocéphalosporanique et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui sont fortement actifs contre un certain nombre de microorganismes pathogènes et sont utiles com- me agents antimicrobiens, spécialement pour l'administra- tion orale. Un autre objet de la présente invention est de prévoir des procédés pour la préparation de nouveaux dérivés d'acide 7-acylaminocéphalosporanique et de leurs sels. Un autre objet de la présente invention est de prévoir une composition pharmaceutique comprenant en tant M-. 2. qu'ingrédients actifs, des dérivés dtacide 7-acylaminocé- phalosporanique et leurs sels pharmaceutiquement accepta- bles. Un autre objet encore de la présente invention est de prévoir un procédé pour utiliser ces dérivés d'aci- de 7-acylaminocéphalosporanique et leurs sels pharmaceuti- quement acceptables dans le traitement de maladies infec- tieuses par les microorganismes pathogènes chez les êtres humains et les animaux. Les dérivés recherchés dtacide 7-acylaminocépha- losporanique ayant la configuration syn sont nouveaux et peuvent être représentés par la formule générale suivante: y OR3 OR COOR2 o R1 est le groupe amino ou un groupe amino protégé et R2 est un groupe dialkyloxyalkyle inférieur, le groupe al- kyle ayant un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe se composant des groupes hydroxy, hydroxy protégé, alcoxy, carboxy, carboxy protégé, cycloalkylcarbonyloxy et des groupes hétérocycliques; un groupe alcoxy(inférieur) carbonyloxyalkyle inférieur; un groupe azidoalcoxy(inf6- rieur)carbonyloxyalkyle inférieur; un groupe aroyloxyalky- le inférieur; un groupe alcanoyl(supérieur)oxyalkyle inf6- rieur; le groupe phtalidyle, ou un groupe phtalidylidène- 3. alkyle inférieur, R est un groupe alkyle inférieur, Y est le groupe thio (-S-) ou sulfinyle (-SO-), et la ligne en pointillé représente le noyau de 2- ou de 3-céphem. Parmi les composés (I). les composés (Ia) sont 3-. 2496106 plus utiles comme agents antimicrobiens et peuvent être représentés par la formule suivante: s N - \- -CONH (la) OR COOR2 o R1 est le groupe amino ou un groupe amino protégé, R2 i0 est un groupe dialkylalcanoyloxyalkyle inférieur; un grou- pe alkyle ayant un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe se composant de groupes hydroxy, hydroxy protégé, alcoxy, carboxy, cycloalkylcarbonyloxy et des groupes hétérocycliques; alcoxy(inférieur)carbonyloxyalkyle infé- rieur; azidoalcoxy(inférieur)carbonyloxyalkyle inférieur; aroyloxyalkyle inférieur; alcanoyl(supérieur)oxyalkyle inférieur, phtalidyle ou phtalidylidènealkyle inférieur, et R est un groupe alkyle inférieur. Des sels convenables pharmaceutiquement accepta- bles des composés recherchés (I) sont des sels non toxi- ques classiques et peuvent comprendre un sel avec une base ou un sel d'addition avec un acide tel qu'un sel avec une base minérale, par exemple un sel de métal alcalin (par exemple un sel de sodium, un sel de potassium, etc.), un sel de métal alcalino-terreux (par exemple un sel de cal- cium, un sel de magnésium, etc.), un sel d'ammonium; un sel avec une base organique par exemple un sel d'amine orga- nique (par exemple un sel de triéthylamine, un sel de py- ridine, un sel de picoline, un sel d'éthanolamine, un sel 3Y de triéthanolamine, un sel de dicyclohexylamine, un sel de N,N'-dibenzyléthyilènediamine, etc.), etc.; un sel d'ad- dition avec un acide minéral (par exemple un chlorhydra- te, un bromhydrate, un sulfate, un phosphate, etc.); un sel d'addition avec un acide sulfonique ou un acide car- boxylique organique (par exemple un formiate, un acétate, un trifluoroacétate, un maléate, un tartrate, un méthane- sulfonate, un benzènesulfonate, un p-toluènesulfonate, etc.); un sel avec un aminoacide acide ou basique (par il exemple l'arginine, l'acide aspartique, l'acide glutami- que, etc.) et analogues. Selon la présente invention, les composés re- cherchés (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par les procédés comme illustrés par le schéma de réaction suivant: Procédé 1: y C-CONH R1 S O3 OR COOH (II) ou son sel 2 X-R (III) C-CONH y R1- /\\ Il S N ( OR COOR ou son sel Procédé 2: _ C-CONN - NO \o.3 I 2 OR3 COOR2 (Ib ou son sel Oxydation 0 I "--C-CON H -s N1/T R (Ic) OR3 COOR2 ou son sel Procédé 3: C-CONH R1o OR COOR (Ic) ou son sel Réduction s $/ TCONH 3 COOR2 (la) ou son sel Procédé 4 Rî-T- Iy-CONH 0 S NN \3 2 OR3 COORa (Id) ou son sel Elimination du groupe de protection du radical carbo- xy dans R2 a 3 (.e)R3 (le) O. ou -son sel Procédé 5: i l NJ [) ICCONH R N (Ig) OR COORd d ou son sel Procédé 6: -C-CONH N 2) (Ih) \ OR ou son sel Elimination du groupe de protection du radical amino dans R1 a Il - H2N N O (Ii) \ 3 COOR OR ou son sel Dans ces différentes formules, R1 R2 R3 t Y sont chacun tels que défini ci-dessus, R est le groupe amino protégé, Ra est un groupe carboxy(protégé)alkyle - 7- - 2496106 2R inférieur, R est un groupe carboxyalkyle inférieur, R2 est un groupe di(hydroxyprotcg)alkyle infrieur, et R est un groupe dihydroxyprotégé) alkyle inférieur, X est le groupe d est un groupe dihydroxyalkyle inférieur, X est le groupe hydroxy ou son dérivé réactif, et la ligne en pointillé représente le noyau de 2- ou de 3-céphem. Dans la description ci-dessus et dans la descrip- tion ultérieure de la présente invention, des exemples et des illustrations convenables des diverses définitions à inclure dans le domaine de protection de la présente in- vention sont expliqués en détail comme suit. Le terme "inférieur" est destiné à signifier un groupe ayant 1 à 6 atomes de carbone, et le terme "supé- rieur" est destiné à signifier un groupe ayant- 7 à 20 atomes de carbone, sauf indication contraire. Le groupe "amino protégé" convenable peut compren- dre un groupe amino substitué par un groupe classique de protection du groupe amino qui est utilisé dans les compo- sés de pénicilline et de céphalosporine, par exemple un groupe acyle comme mentionné ci-dessous, un groupe aralky- le inférieur tel qu'un groupe mono-(ou di- ou tri)phényl- alkyle inférieur (par exemple les groupes benzyle, benzhy- dryle, trityle, etc.), un groupe alcoxy(inférieur)carbo- nylalkylidène inférieur ou son tautomère énamine (par exemple legroupe lméthoxycarbonyl-l-propén-2-yle, etc.), _5 un groupe dialkyl(inférieur) aminométhylène (par exemple le groupe diméthylaminométhylène, etc.) etc. Le groupe "acyle" convenable peut comprendre un groupe acyle aliphatique, un groupe acyle aromatique, un groupe acyle hétérocyclique et un groupe acyle aliphati- que substitué par un ou plusieurs groupes aromatique(s) hétérocyclique(s). Le groupe acyle aliphatique peut comprendre des groupes acyles saturés ou non saturés, cycliques ou acy- cliques, tels qu'un.groupe alcanoyle inférieur (par exem- ple les groupes formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, pivaloyle, hexanoyle, etc.), un groupe alcane(inférieur)sulfonyle (par exemple 8. 2496106 les groupes mésyle, éthanesulfonyle, propanesulfonyle, etc.), un groupe alcoxy(inférieur)carbonyle (par exemple les groupes méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxy- carbonyle, butoxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, etc.),un groupe alkénoyle inférieur (par exemple les groupes acry- loyle, néthacryloyle, crotonoyle, etc.), un groupe cyclo- alcane(en C3-C7)carbonyle (par exemple les groupes cyclo- hexanecarbonyle, etc.) amidino et analogues. Le groupe acyle aromatique peut comprendre un O10 groupe aroyle (par exemple les groupes benzoyle, toluoyle, xyloyle, etc.), un groupe arènesulfonyle (par exemple le groupe benzènesulfonyle, le groupe tosyle, etc.) et analogues. Le groupe acyle hétérocyclique peut comprendre un groupe carbonyle hétérocyclique (par exemple les groupes furoyle, thénoyle, nicotinoyle, isonicotinoyle, thia- zolylcarbonyle, thiadiazolylcarbonyle, tétrazolylcarbony- le, etc.) et analogues. Le groupe acyle aliphatique substitué par un ou plusieurs groupes aromatiques peut comprendre un groupé aralcanoyle inférieur tel qu'un groupe phénylalcanoyle inférieur (par exemple les groupes phénylacétyle, phényl- propionyle, phénylhexanoyle etc.), un groupe aralcoxy(in- férieur)carbonyle tel qu'un groupe phénylalcoxy(inférieur) carbonyle (parexemple les groupes benzyloxycarbonyle, phé- néthyloxycarbonyle, etc.), un groupe phénoxyalcanoyle in- férieur (par exemple les groupes phénoxyacétyle, phénoxy- propionyle, etc.) et analogues. Le groupe acyle aliphatique substitué par un ou plusieurs groupes hétérocycliques peut comprendre les groupes thiénylacétyle, imidazolylacétyle, furylacétyle, tétrazolylacétyle, thiazolylacétyle, thiadiazolylacétyle, thiénylpropionyle, thiadiazolylpropionyle et analogues. Ces groupes acyles peuvent encore être substi- tués par un ou plusieurs substituants appropriés tels que des groupes alkyle inférieur (par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, pentyle, hexyle, etc.), 9. halogène (par exemple chlore, brome, iode, fluor), alcoxy inférieur (par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropo- xy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.),(alkyl inférieur) thio (par exemple méthylthio, éthylthio, propylthio, iso- propylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio, etc.), nitro et analogues, et un groupe acyle préféré portant ce ou ces substituants peut être un groupe mono( ou di ou tri)halo (alcanoyl inférieur) (par exemple chloracétyle, bromacétyle, dichloracétyle, trifluoracétyle, etc.), mono(ou di ou tri) halo(aleoxy inférieur)carbonyle (par exemple chlorométho- xycarbonyle, dichlorométhoxycarbonyle, 2,2,2-trichloroétho- xycarbonyle, etc.), nitro (ou halo ou alcoxy inférieur)ph6- nyl(alcoxy inférieur)carbonyle (par exemple nitrobenzyloxy- carbonyle, chlorobenzyloxycarbonyle, méthoxybenzyloxycar- bonyle, et analogues. Comme partie "alcanoyloxy" appropriée dans le ter- me "dialkanoyloxy(alkyle inférieur)" on citera les groupes formyloxy, acétoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyrylo- xy, valéryloxy, isovaléryloxy, pivaloyloxy, hexanoyloxy, heptanoyloxy, octanoyloxy, nonanoyloxy, décanoyloxy, ou analogues, et de préférence un groupe alcanoyloxy en C1 à Cl0. Comme partie "alkyle inférieur" dans les termes "dialkanoyloxy(alkyle inférieur)", "'carboxy protégé (alky- le inférieur)", "carboxy(alkyle inférieur)", "di(hydroxy- protégé)(alkyle inférieur)", et "dihydroxy(alkyle infé- rieur)" on citera les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopen- tyle, néopentyle, hexyle ou analogues et de préférence le groupe alkyle en C1 à C4. Comme groupe "alkyle" approprié on citera un grou- pe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C15 tels que les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso- butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, té- tradécyle, pentadécyle ou analogues, et de préférence un groupe alkyle en C1 à C10O 10. Comme partie "hydroxy protégé" et "hydroxy pro- tégé" dont le terme "di(hydroxy protégé)-(alkyle infé- rieur)" on citera le groupe hydroxy protégé par un groupe protecteur classique, par exemple avec un composé cétoni- que tel qu'une di(alkyle inférieur)cétone, par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone, la méthyl-n-propylcéto- ne, la diéthylcétone, la 2-hexanone, la 3-hexanone, la t- butylméthylcétone,etc.), la cyclohexanone, le biacétyle, l'acétylacétone, l'acétophénone, la propiophénone, la ben- zophénone, et analogues. Comme "alcoxy" on citera un alcoxy linéaire ou ramifié en C1 à C15 tel que les groupes méthoxy, éthoxy, pro- poxy, isopropoxy, butoxy, t-butoxy, pentyloxy,_hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, décyloxy, undécyloxy,dodé- cyloxy, tridécyloxy, tétradécyloxy, pentadécyloxy ou ana- logues et de préférence un groupe alcoxy en C1 à C12. Comme partie "carboxy protégé" et "carboxy proté- gé" dans le terme "(carboxy protégé)-(alkyle inférieur)", on citera un carboxy estérifié tel qu'lun groupe (alcoxy inférieur)carbonyle (par exemple un groupe méthoxyearbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, etc.), un groupe mono (ou di ou tri)phényl-(alcoxy inférieur)carbonyle qui peut porter un groupe nitro (par exemple un groupe benzyloxy- carbonyle, 4-nitrobenzyloxycarbonyle, phénéthyloxycarbo- nyle, benzhydryloxycarbonyle, trityloxycarbonyle, etc.) etc. Comme groupe "cycloalkylcarbonyloxy" approprié, on citera un groupe cycloalkylcarbonyloxy en C3 à C8 tel qu'un groupe cyclopentyloxycarbonyloxy, cyclohexylcarbonylo- xy, cycloheptylcarbonyloxy, etc. et de préférence un groupe (cycloalkyle en C5 à C6)carbonyloxy. Comme "groupe hétérocyclique" approprié, on cite- ra un groupe hétérocyclique saturé ou insaturé, monocycli- que ou polycyclique, contenant au moins un héteroatome tel queun atome d'oxygène, de soufre, d'azote, etc. On pré- fère particulièrement un groupe hétérocyclique tel qu'un il. groupe hétéromonocyclique insaturé à 3 à 8 maillons et de préférence à 5 ou 6 maillons contenant 1 à 4 atomes d'azote, tel que les groupes pyrrolyle, pyrrolinyle, imi- dazolyle, pyrazolyle, pyridyle et son N-oxyde, dihydropy- ridyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazolyle (par exemple 4H-1,2,4-triazolyle, 1H-1,2,3-triazolyle, 2H-1,2,3-triazolyle, etc.), tétrazolyle (par exemple 1H- tétrazolyle, 2H-tétrazolyle, etc.) etc. et analogues. Comme groupe "(aleoxy inférieur)carbonyloxy(al- l kyle inférieur)" on citera les groupes méthoxycarbonyloxy- méthyle, éthoxycarbonyloxyméthyle, 2-méthoxycarbonyloxy- éthyle, l-éthoxycarbonyloxyéthyle, l-isopropoxycarbonyloxy- éthyle et analogues. Comme groupe "azido(alcoxy inférieur)carbonyloxy (alkyle inférieur)" on citera les groupes azidométhoxycar- bonyloxyméthyle, 2-azidoéthoxycarbonyloxyméthyle, 1-(2- azidoéthoxycarbonyloxy)éthyle, 2-(2-azidoéthoxycarbonylo- xy)éthyle, etc. et analogues. Comme groupe "aroyloxy(alkyle inférieur)" appro- prié, on citera un groupe benzoyloxy(alkyle inférieur) (par exemple benzoyloxyméthyle, l-benzoyloxyéthyle, etc.), toluoyloxy(alkyle inférieur) (par exemple toluoyloxymé- thyle, 1-toluoyloxyéthyle, etc.) et analogues. Comme groupe "(alcanoyloxy supérieur)-(alkyle in- férieur)" on citera les groupes 2,3-diméthylpentanoyloxy- méthyle, tridécanoyloxyméthyle, octanoyloxyméthyle, tétra- décanoyloxyméthyle, tétradécanoyloxyéthyle, etc. Comme groupe "phtalidylidène(alkyle inférieur)" on citera les groupes 3-phtalidylidèneméthyle, 1-(3-phta- lidylidène)éthyle, 2-(3-phtalidylidène)éthyle,l-(3-phtali- dylidène)propyle, 2-(3-phtalidylidène)propyle, 3-(3-phtalidy- lidène)propyle, 1-(3-phtalidylidène)butyle, 2-(3-phtalidy- lidène)butyle, 3-(3-phtalidylidène)butyle, 4-(3-phtalidy- lidène)butyle, 1-(3-phtalidylidène)heptyle, etc... Comme "dérivé réactif de l'hydroxy" pour X, on citera un radical acide tel qu'un halogène (par exemple le chlore, le brome, l'iode, etc.), un sulfonate, un sulfate 12. etc. Comme exemples préférés de R, on citera les groupes dialcanoyloxy(alkyle inférieur) (par exemple dia- cétoxyméthyle, 1,2-diacétoxyéthyle, 1,2-dinonanoyloxyéthy- le, 1,2-dipropionyloxypropyle, 1,3-dipropionyloxypropyle, 1,3-dihexanoyloxypropyle, 1,3-diheptanoyloxypropyle, 1,3- dioctanoyloxypropyle, 1,3-dinonanoyloxypropyle, 1,3-didéca- noyloxypropyle, 1,3-dinonanoyloxybutyle, 1,3-dinonanoylo- xypentyle, 1,3-dinonanoyloxyhexyle, 2-nonanoyloxy-1-nona- noyloxyméthyléthyle, etc.) et de préférence di(C1-Co10)al- canoyloxy(C1-C6)alkyle; alkyle (par exemple méthyle, éthyle, propyle, * isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle, isopentyle, néo- pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undé- cyle, etc.); dihydroxy(alkyle inférieur) (par exemple 1,2-di- hydroxyéthyle, 1,2-dihydroxypropyle, 1,3-dihydroxypropyle, 2,3-dihydroxypropyle, 1,2-dihydroxybutyle, 1,3-dihydro- xybutyle, 1,4-dihydroxybutyle', 1,2-dihydroxypentyle, 1,3-di- hydroxypentyle, etc.); di(hydroxy protégé)(alkyle inférieur) tel qu'un groupe [2,2-di(alkyle inférieur)1,3-dioxolane-4-yl.]-(alky- le inférieur [par exemple (2,2-diméthyl-l,3-dioxolane-4- yl)méthyle, (2,2-diméthyl-l,3-dioxolane-4-yl)éthyle, (2,2- diméthyl-l,3-dioxolane-4-yl)propyle, (2,2-diéthyl-l,3- dioxolane-4-yl)méthyle, (2,2-dipropyl-l,3-dioxolane-4-yl)- butyle, (2-méthyl-2-éthyl-1l,3-dioxolane-4-yl)hlexyle, etc..] etc. dialcoxy(alkyle inférieur) (par exemple dimétho- xyméthyle, 1,2-diméthoxyéthyle, 1,2-dipropoxyéthyle, 1,3- diméthoxypropyle, 1,3-diéthoxypropyle, 1,3-diisopropoxy- -propyle, 1,3-di-t-butoxypropyle, 1,3-dipentyloxypropyle, 1,3-diheptyloxypropyle, 1,3-dioctyloxypropyle, 1,3-dinona- nyloxypropyle, 1,3-diundécyloxypropyle, 1,3-didodécyloxy- propyle, 1,2-diniéthoxypropyle, 1,2-dibutoxypropyle, 2,3- dioctyloxypropyle, 1,4-dibutoxybutyle, 2-éthoxy -l-éthoxy- méthyléthyle, 2-isopropoxy-l1-isopropoxyméthyléthyle, 2- 13. butoxy-l-butoxyméthyléthyle, 2-t-butoxy-l-t-butoxyméthyl- éthyle, 2-octyloxy-l-octyloxyméthyléthyle, 2-dodécyloxy- 1-dodécyloxyméthyléthyle, etc., et de préférence di(Ci- C12)alcoxy(C1-C6)alkyle; carboxy(alkyle inférieur) (par exemple carboxyméthyle, carboxyéthyle, 1-carboxypropyle, 2-carboxypropyle, 3-carboxypropyle, 1-carboxybutyle, 2-carboxybutyle, 4-car- boxybutyle, 5-carboxypentyle, 6-carboxyhexyle, etc.); (carboxy protégé) (alkyle inférieur) tel qu'un groupe carboxy(alkyle inférieur)estérifié etc.. et de pré- férence (alcoxy inférieur)carbonyle(alkyle inférieur (par exemple méthoxycarbonylméthyle, éthoxycarbonylméthyle, propoxycarbonylméthyle, t-butoxycarbonylméthyle, t-butoxy- carbonylpropyle, 1-t-butoxycarbonylpropyle, 3-t-butoxycar- bonylpropyle, 5-t-butoxycarbonylpentyle, etc.), mono(ou di ou tri) phényl(alcoxy inférieur)carbonyl(alkyle inférieur) qui peut porter un groupe nitro (par exemple benzyloxycar- bonylméthyle, 4-nitrobenzyloxycarbonylméthyle, benzhydry- loxycarbonylméthyle, 2-benzyloxycarbonyléthyle, 3-(4-nitro- benzyloxycarbonyl)propyle, 3-benzhydryloxycarbonylpropyle, 1-benzhydryloxycarbonylpropyle, 5-benzhydryloxycarbonyl- pentyle, 5-(4-nitrobenzyloxycarbonyl) pentyle, 6-(4-nitro- benzyloxycarbonyl)hexyle, trityloxycarbonylméthyle, etc.) etc. cycloalkylcarbonyloxy(alkyle inférieur) (par exem- ple cyclobutylcarbonyloxyméthyle, cyclopentylvarbonyloxy- méthyle, cyclopentylcarbonyloxyéthyle, cyclopentylcarbonyl- oxypropyle, cyclopentylcarbonyloxybutyle, cyclopentylcarbo- nyloxypentyle, cyclopentylcarbonyloxyhexyle, cyclohexyl- carbonyloxyméthyle, cyclohexylcarbonyloxyéthyle, cyclohexyl- carbonyloxybutyle, cyclohexylcarbonyloxypropyle, etc.), et de préférence (cycloalkyle en C5 à C6)carbonyloxyalkyle en C à C6). Un groupe hétérocyclique(alkyle inférieur) tel qu'un groupe hétéromonocyclique(alkyle inférieur) insaturé à 5 ou 6 maillons contenant 1 à 4 atomes dFazote,(par exem- ple pyrrolylméthyle, imidazolylméthyle, pyridylméthyle, py- ridyléthyle, pyridylpropyle, pyridylbutyle, pyridylpentyle, 14. pyridylhexyle, pyrimidinylméthyle, pyrimidinylpentyle, triazolyléthyle, tétrazolylméthyle, tétrazolylbutyle, té- trazolylpentyle, etc.), et de préférence pyridyl(alkyle en C1 à C6). alcoxycarbonyloxy(alkyle inférieur) (par exem- ple méthoxycarbonyloxyméthyle, éthoxycarbonyloxyméthyle, 2-méthoxycarbonyloxyéthyle, 1-éthoxycarbonyloxyéthyle, 1- isopropoxycarbonyloxyéthyle, 1-méthoxycarbonyloxyéthyle, etc.) et de préférence (alcoxy en C1 à C4)carbonyloxy i1 (alkyle en C1 à C4) et mieux encore (alcoxy en C1 à C3) carbonyloxy(alkyle en C1 à C) azido(alcoxy inférieur)carbonyloxy(alkyle in- férieur) (par exemple azidométhoxycarbonyloxyméthyle, 2- azidoéthoxycarbonyloxyméthyle, l-(2-azidoéthoxycarbonylo- xy)éthyle, 2-(2-azidoéthoxycarbdnyloxy)éthyle, etc.) et de préférence azido(alcoxy en C1 à C3)carbonyloxyalkyle en C à C; 1 -3 aroyloxy(alkyle inférieur) tel que benzoylo- xy(alkyle inférieur) (par exemple benzoyloxyméthyle, 1- benzoyloxyméthyle, etc.), toluoyloxy(alkyle inférieur) (par exemple toluoyloxyméthyle, l-toluoyloxyéthyle, etc.) etc. et de préfrence benzoyloxy(alkyle en C1 à C3)(alca- noyle supérieur)oxyalkyle inférieur, par exemple 2,3-di- méthylpentanoyloxyméthyle, tridécanoyloxyméthyle, octanoyl- oxyméthyle, tétradécanoyloxyméthyle, tétradécanoyloxyéthy- le, etc.) et de préférence (alcanoyloxy en C7 à C16)(alky- le en C1 à C3) phtalidylidène(alkyle inférieur) (par exemple 3-phtalidylidèneméthyle, 1-(3-phtalidylidène)éthyle, 2- (3-phtalidylidène)éthyle, 1-(3-phtalidylidène)propyle, 2-(3phtalidylidène)propyle, 3-(3-phtalidylidène)propyle, 1-(3-phtalidylidène) butyle, 2-(3-phtalidylidène)butyle, 3-(3-phtalidylidène)butyle, 4-(3phtalidylidène)butyle, 1-(3-phtalidylidène)heptyle, etc.) et de préférence phtalidylidène(alkyle en C1 à C4) et phtalidyle (par exem- ple 3-phtalidyle, etc.). Comme "alkyle inférieur" pour R,on citera les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso- 15. 2496106 butyle, t-butyle, pentyle, hexyle, etc. Les procédés 1 à 6 pour la préparation du compo- sé (I) de l'invention sont expliqués en détail dans ce qui suit. (1) Procédé 1 Le composé (1) ou un de ses sels peut être prépa- ré en faisant réagir le composé (II) ou un de ses sels avec un aqent estérifiant répondant à la formule: X-R2 (III) dans laquelle R2 et X sont tous deux tels que définis 1u ci-dessus. Comme sels appropriés du composé (II) on citera ceux donnés comme exemple pour le composé (I). La réaction peut être effectuée en présence d'une base organique ou minérale telle qu'un métal alcalin (par exemple le lithium, le sodium, le potassium, etc.), métal alcalino-terreux (par exemple le calcium, etc.), d'un hydrure de métal alcalin(par exemple l'hydrure de sodium), d'un hydrure de métal alcalino-terreux (par exemple l'hy- drure de calcium, etc.), d'un hydroxyde de métal alcalin (par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potas- sium, etc.), d'un carbonate de métal alcalin (par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, etc.), d'un bicarbonate de métal alcalin (par exemple le bicar- bonate de sodium, le bicarbonate de potassium, etc.), d'un alcoolate de métal alcalin (par exemple le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le t-butylate de potassium, etc.), d'un sel demétal alcalin d'acide alcanoique (par exemple l'acétate de sodium, etc.), d'une trialkylamine (par exemple la triéthylamine, etc.), d'une pyridine (par exemple la pyridine, la lutidine, la picoline, etc.), d'une quinoléine, etc. et elle peut aussi être effectuée en présence d'un iodure métallique (par exemple l'iodure de sodium, etc.). Cette réaction s'effectue habituellement dans un solvant classique qui n'influence pas dans un sens défavora- ble la réaction, tel que la N,N-diméthylformamide, le té- trahydrofurane, le diméthylsulfoxyde, la pyridine, le dioxane, le méthanol, l'éthanol, l'eau,l'acétone, l'acéto- 16. nitrile, le chloroforme,le benzène, le chlorure de méthy- lène, le chlorure d'éthylène, l'acétate d'éthyle, l'hexa- méthylphosphoramide, etc. ou un mélange de ceux-ci. Lorsque l'alcool est utilisé comme agent d'estérification (III), la réaction est effectuée de pré- férence en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le N,N'dicyclohexylcarbodiimide, le N-cyclohexyl-N'-(4-diéthylaminocyclohexyl) carbodiimide, le N,N'-diéthylcarbodiimide, le N,N'-diisopropylcarbodiimi- de, le N-éthyl-N'-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide, etc.), d'une cétèneimine (par exemple le N,N'-carbonylbis(2-mé- thylimidazole), d'une pentaméthylènecétène-N-cyclohexyili- mine, d'une diphénylcétène-N-cyclohexylimine,-etc. des com- posés d'éther oléfinique ou acétylénique (par exemple l'ét-hoxyacétylne, l'éther 6-chlorovinyléthylique), d'un ester d'acide sulfonique de dérivé de N-hydroxybenzotria- zole (par exemmle le 1-(4-chlorobenzènesulfonyloxy)-6- chloro-lH-benzotriazole, etc.), d'une combinaison de phos- phite de trialkyle ou de triphénylphosphine et de tétra- chlorure, de disulfure de carbone ou de diazènedicar- boxylate (par exemple diazènedicarboxylate de diéthyle, etc.) d'un composé du phosphore (par exemple d'un polyphos- phate d'6thyle, d'un polyphosphate d'isopropyle, d'un chlo- rure de phosphoryle, le trichlorure de phosphore, etc.), de chlorure de thionyle, de chlorure de benzènesulfonyle, de chlorure d'oxalyle, d'un sel de N-éthylbenzisoxazolium, de 3-sulfonate de N-éthyl-5-phénylisoxazolium, d'un réac- tif (désigné sous le nom de "réactif de Vilsmeier") formé par la réaction d'uneamide tel que la N,N-di(alkyle infé- 3-. rieur)formamide (par exemple la diméthylformamide, etc.), la Nméthylformamide, etc. avec un composé halogéné tel que le chlorure de thionyle, le chlorure de phosphoryle ou le phosgène, de tamis moléculaires, etc. La température de réaction n'est pas déterminan te et la réaction est habituellement effectuée en refroi- dissant, à une température supérieure à la température ambiante. 17. 2496106 Certains des composés de départ (III) utilisés dans le procédé 1 sont nouveaux et peuvent être préparés, par exemple à partir des composés connus par des procédés classiques. L'explication détaillée de ces procédés est donnée dans les préparations 2 à 6 ci-après. (2) Procédé 2: Le composé de l'invention (Ic) ou un de ses sels peut être préparé en oxydant le composé (lb) ou un de ses sels. Comme sels appropriés du composé (1b), on peut ci- ter les sels donnés comme exemple pour le composé (I). La réaction d'oxydation de l'invention peut être effectuée par un procédé classique utilisé pour la trans- formation de -S- en -1- par exemple en utilisant, un agent oxydant tel que l'acide m-chloroperbenzolque, l'acide per- benzoique, l'acide peracétique, l'ozone, le peroxyde d'hy- drogène, l'acide périodique, etc... La réaction de l'invention est-habituellement ef- fectuée dans un solvant tel que l'eau, l'acétone, le dio- xane, l'acétonitrile, le chloroforme, le chlorure de méthy- lène, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle ou n'importe quel autre solvant qui n'agit pas dans un sens défavorable sur la réaction. La température de réaction n'est pas déterminante et la réaction est de préférence effectuée en refroidissant ou à la température ambiante. (3) Procédé 3: Le composé (la) ou un de ses sels peut être prépa- ré en réduisant le composé (Ic) ou un de ses sels. Comme sels appropriés du composé (ic), on citera ceux donnés comme exemples pour le composé (I). La réduction conformément à l'invention peut être effectuée par un procédé classique utilisé pour la trans- 0 formation de -S- en -S-, par exemple, en utilisant du trichlorure de phosphore, une combinaison de chlorure stan- neux et de chlorure d'acétyle, une combinaison d'un iodure de métal alcalin (par exemple l'iodure de sodium, etc.) et 18. 2496106 d'un anhydride trihaloacétique (par exemple l'anhydride trifluoroacétique, etc.). Laréduction est habituellement effectuée dans un solvant tel que l'acétone,le dioxane, l'acétonitrile, le benzène, l'hexane, le chloroforme, le chlorure de méthylè- ne, le chlorure d'éthylène, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle, ou tout autre solvant qui n'agit pas dans un sens défavorable sur la réaction. La température de réaction n'est pas déterminante et la réaction peut habituellement être effectuée en re- froidissant ou à la température ambiante. (4) Procédé 4: Le composé (Ie) ou un de ses sels peut être prépa- ré en soumettant le composé (Id) ou un de ses sels à une réaction d'élimination du groupe protecteur du carboxy dans R2 a Comme procédé approprié pour la réaction d'élimina- tion on citera un procédé classique tel que l'hydrolyse, la réduction etc. (i) Pour l'hydrolyse: L'hydrolyse est de préférence effectuée en présen- ce d'un acide. Comme acide approprié, on citera un acide miné- ral (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydri- que, l'acide sulfurique, etc.), un acide organique (par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide tri- fluoroacétique, l'acide propionique,l'acide méthanesulfoni- que, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, etc.), une résine échangeuse d'ions acide, etc. Lorsqu'on utilise, dans cette réaction, un acide organique tel que l'acide trifluoroacétique et lacide p-toluènesulfonique, la réaction est de préférence effectuée en présence d'agents capteurs de cations (par exemple lianisole, etc..). L'acide convenant pour cette hydrolyse peut être choisi suivant la nature du groupe protecteur à éliminer, par exemple cette hydrolyse peut de préférence être utili- sée dans les cas o le groupe protecteur du carboxy est 19. 2496106 un groupe alkyle inférieur substitué ou non substitué, un groupe mono(ou di ou tri)phényl(alkyle inférieur) substi- tué ou non substitué, etc. L'hydrolyse est habituellement effectuée dans un solvant classique qui n'-agit pas dans un sens défavorable sur la réaction tel que l'eau, le méthanol, l'-éthanol, le propanol, l'alcool tbutylique, le tétrahydrofurane, la N,N-diméthylformamide, le dioxane ou un mélange de ceux-ci, et en outre les acides ci-dessus peuvent également être utilisés comme solvant lorsqu'ils sont sous forme liquide. La température de réaction de cutte hydrolyse n'est pas déterminante, et la réaction est habituellement effectuée en refroidissant à une température supérieure à la température ambiante. (Il) Pour la réduction: La réduction est effectuée d'une manière classi- que comprenant une réduction chimique et une réduction catalytique. Comme agents réducteurs appropriés utilisables dans la réduction chimique, on citera une combinaison d'un métal (par exemple l'étain, le zinc, le fer, etc.) ou d'un composé métallique (par exemple le chlorure de chrome, l'acétate de chrome, etc.), et d'un acide organique ou minéral (par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide trifluoroacétique, l'acide p- toluènesulfonique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhy- drique, etc.). Comme catalyseurs appropriés pour l'utilisation dans la réduction catalytique, on citera des catalyseurs classiques tels que des catalyseurs au platine (par exem- ple une plaque de platine, une éponge de platine, du noir de platine, du platine colloïdal, de l'oxyde de platine,un fil de platine, etc.), des catalyseurs au palladium (par exemple une éponge de palladium, du noir de palladium, de l'oxyde de palladium, du palladium sur carbone, du palla- dium colloïdal, du palladium sur sulfate de baryum, du palladium sur du carbonate de baryum, etc.), des cataly- seurs au nickel (par exemple du nickel réduit, de l'oxyde 20. 2496106 de nickel, du nickel de Raney), etc.), des catalyseurs au cobalt (par exemple du cobalt réduit, du cobalt de Raney, etc), des catalyseurs du fer (par exemple dufer réduit, du fer de Raney, etc.), des catalyseurs au cuivre (par exemple du cuivre réduit, du cuivre de Raney, du cuivre d'Ullman, etc.) etc. La manière d'effectuer la réduction peut être choisie en fonction de la nature du groupe protecteur à éli- miner, par exemple la réduction chimique peut être utili- sée de préférence lorsque le groupe protecteur du carboxy est un groupe halo(alkyle inférieur) ou un groupe analogue et la réduction catalytique est de préférence utilisée lors- que le groupe protecteur du carboxy est un groupe mono( ou di ou tri)phényl(alkyle inférieur) substitué ou non substi- tué, etc. La réduction est habituellement effectuée dans un solvant classique qui n'influe pas sur la réaction tel que l'eau, le méthanol, ltéthanol, le propanol, la N,N-dimé- thylformamide ou un mélange de ceux-ci. En outre,lorsque les acides ci-dessus devant être utilisés dans la réduc- tion chimique sont sous forme liquide, ils peuvent être aussi utilisés comme solvant.En outre, un solvant utilisa- ble dans la réduction catalytique peut être le solvant indi- qué ci-dessus, et un autre solvant classique tel que l'éther diéthylique, le dioxane, le tétrahydrofurane, etc. ou un mélange de ceux-ci. La température de réaction de cette réduction n'est pas déterminante et la réaction est habituellement effectuée sous refroidissement ou à chaud. Les procédés indiqués ci-dessus peuvent être choisis en fonction de la nature du groupe protecteur à éliminer. (5) Procédé 5 Le composé (1g) ou un de ses sels peuvent être préparés en soumettant le composé (If) ou un de ses sels à une réaction d'élimination du groupe protecteur de l'hy- droxy dans R2 c 21. 2496106 Le sel approprié du composé (If) peut être l'un de ceux donnés comme exemple pour le composé (I). La réaction est effectuée par un procédé classi- que tel qu'hydrolyse, réduction etc. Le procédé d'hydrolyse et de réduction, et les conditions de réaction (par exemple la température de réac- tion, le solvant, etc.) sont pratiquement les mêmes que ceux donnés comme exemple pour lSélimination du groupe protecteur du carboxy dans le procédé 4. 21 La présente invention comprend les cas ob le ou les groupes amino protégés, et/ou le ou les groupes carboxy protégés sont transformés en le ou les groupes amino libres et/ou le ou les groupes carboxy libres cor- respondants, respectivement,pendant la réaction. (6) Procédé 6: Le composé (Ii) ou un de ses sels peut être prépa- ré en soumettant le composé (Ih) ou un de ses sels à la réaction d'élimination du groupe protecteur du groupe amino dans R1. a Comme sel approprié du composé (Ih), on peut ci- ter ceux donnés comme exemple pour le composé (I). Cette réaction eut effectuée par un procédé clas- sique tel qu'hydrolyse, réduction, etc. La procédé d'hydrolyse et de réduction, et les conditions réactionneIies (par exemple température de réaction, solvant, etc.) soi-&-pztiquement les mêmes que celles données comme exemple pour-l"élimination du groupe protecteur du carboxy dans le procédé 4. La présente invention couvre les cas o le ou les groupes carboxy protégés et/ou le ou les groupes hy- * droxy protégés sont transformés en le ou les groupes car- boxy libres et/ou le ou les groupes hydroxy libres corres- pondants, respectivement, pendant la réaction. Les composés (I) dans lesquels R2 est un grdupe alkye'-leuvent se préparer par les procédés indiqués ci- dessus, et des explications détaillées sont données pour ceux-ci dans les exemples ci-dessous. 22. Les composés (1) de l'invention et leurs sels phar- maceutiquement acceptables sont nouveaux et présentent une activité antimicrobienne élevée, ils inhibent le dévelop- pement d'une grande variété de microorganismes pathogènes parmi lesquels des microorganismes gram-positifs et gram- négatifs et ils sont utiles comme agents antimicrobiens, en particulier pour l'administration orale. Pour l'administration thérapeutique, les composés de l'invention (1) et leurs sels pharmaceutiquement accep- tables sont utilisés sous forme d'une préparation pharma- ceutique classique contenant ce composé comme ingrédient actif,en mélange avec des supports pharmaceutiquement ac- ceptables tels qutun excipient organique ou minéral soli- de ou liquide convenant pour lFadministration orale, parentérale et externe. Les composés de Itinvention et leurs sels pharma- ceutiquement acceptables possèdent une activité antimicro- bienne élevée et seront utilisés pour l'administration par injection, en suppositoire ou orale en particulier pour 2- l'administration orale, leur préparation étant expliquée, par exemple comme il est indiqué ci-dessous. Les préparations pharmaceutiques peuvent être sous- forme solide, telle que comprimé, granulé, poudre, capsule ou sous une forme liquide telle que solution, suspension, sirop, émulsion, limonade, etc. Si nécessaire, on peut incorporer dans les prépa- rations ci-dessus des substances auxiliaires, des agents sta- bilisants, des agents mouillants, et tous autres additifs qui sont communément et classiquement utilisés dans les préparations de céphalosporine telles que le lactose, le stéarate de magnésium, l'argile blanche, le saccharose, l'amidon de mais, le talc, l'acide stéarique, la gélatine, l'agar-agar, la pectine, l'huile d'arachide, l'huile d'oli- ve, le beurre de cacao, l'éthylèneglycol, etc. La posologie des composés (1) peut varier; elle dépend de l'âge, de l'état du malade, de la nature de la maladie, de la nature des composés (I) administrés etc.En 23. 2496106 général, on peut administrer à un malade des quantités com- prises entre i mg et environ 4000 mg ou même davantage par jour. Une dose unique moyenne d'environ 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg, 2000 mg des composés (I) de l'in- vention peut être utilisée pour le traitement de maladies infectieuses provoquées par des microorganismes pathogè- nes. Les exemples suivants sont donnés à titre d'il- lustration de la présente invention. 24. 2496106 Préparation 1 Du chlorure de n-nonanoyle (23 g) a été ajouté goutte à goutte à une solution agitée db glycérine (6,0 g) dans de la pyridine sèche (60 ml) entre 0 et 5 C pendant 30 minutes.Le mélange a été agité à la même température pendant une heure, et puis on l'a laissé reposer à la température ambiante toute la nuit. Le mélange résultant a été déversé dans de l'eau et de la glace (300 ml), et extrait avec de l'acétate d'éthyle (50 ml x 2). L'extrait a été lavé avec de l'eau (10 ml), une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 % et une solution aqueuse satu- rée de chlorure de sodium (40 ml) tour à tour, et puis sé- ché sur du sulfate de magnésium anhydre. La solution a été évaporée sous vide, et le résidu a été soumis à la chromato- graphie sur colonne sur du gel de silice (636 g) avec un mélange de chloroforme et d'acétone (30: 1). L'éluat a été évaporé sous vide pour donner du 1,3-di-n-nonanoyloxy- 2-propanol, p.f. 30-31 C. -1 IR (Film): 3480, 1745 cm R.M.N. (CDC13, 6): 0,7-2,0 (30 H, m), 2,33 (4H,t, J=7Hz), 2,87 (1H, large s), 3,9-4,4 (5H, large s). Préparation 2 DU chlorure de bromoacétyle (113 g) a été ajouté goutte à goutte à une solutionagitée d'alcool 4-nitroben- zylique (9,2 g) et de pyridine (10 ml) dans du tétrahydro- furane sec (100 ml) à 0 C pendant 50 minutes. Le mélange a été agité entre 0 et 5 C pendant 30 minutes et évaporé sous vide. Le résidu a été dissous dans un mélange de chlo- roforme (70 ml) et d'eau (20 ml), et puis la couche organi- que a été séparée. La couche organique a été lavée avec une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique et de l'eau, tour à tour, et puis séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. La solution a été évaporée sous vide, et le résidu a été recristallisé dans du méthanol pour donner des cris- taux (6,74 g) de bromoacétate de 4-nitrobenzyle. 25. 2496106 -1 I.R.(Nujol): 1760, 1610 cm R.M.N. (CDC13,6): 4,13 (2H, s), 5,32 (2H, s) , 7,52 (2H, d, 3=9Hz), 8,23 (2H, d,J=9Hz). Préparation 3 Les composés suivants ont été obtenus d'une ma- nière semblable à celle de la préparation 2. (1) 6-bromohexanoate de 4-nitrobenzyle -1 IR (Film): 1740, 1605 cm 1 R.M. N. (CDC13,6): 1,1-2,1 (6H, m), 2,41 (2H,t, lE] J=6Hz), 3,40 (2H, t, J=6Hz) , 5,20 (2H,s), 7,47 (2H, d, 3=9Hz), 8,20 (2H, d, J=9Hz). (2) 4-chlorobutyrate de 4-nitrobenzyle -1 IR (Film): 1740 cm 1 R.M.N. (CDC13, 35): 1,9-2,3 (2H, In) 2,6 (2H, t, J=7Hz), 3,7 (2H, t, 3=6Hz), 5,3 (2H,s), 7,5 (2H, d, J=9Hz), 8,2 (2H, d, 3=9Hz). Préparation 4 De l'iodure de sodium (3,5 g) a été lentement ajouté à une solution agitée de bromoacétate de 4-nitroben- zyle (5,0 g) dans de l'acétone (50 ml) à ia température am- biante pendant 5 minutes, et la solution a été agitée à la même température pendant 2,25 heures. Le mélange résultant a été évaporé sous vide, et le résidu a été dissous dans un mélange d'acétate d'éthyle (40 mI) et d'eau (15 ml). La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et une solution aqueu- se de thiosulfate de sodium, tour à tour, et puis séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Après que la solution a été évaporée sous vide, on a laissé le résidu reposer dans un réfrigérateur toute la nuit et on l'a trituré avec du métha- nol (10 ml) pour donner des cristaux (5,25 g) d'iodoacétate de 4-nitrobenzyle, p.f. 62,5 à 63,5 C. -1 IR (Nujol): 1735 cm R.M.N. (CDC13,6): 3,80 (2H, s), 5,28 (2H, s), 3>5 7,55 (2H, d, J=9Hz), 8,25 (2H, d, J=9Hz). Préparation 5 Les composés suivants ont été obtenus d'une ma- nière semblable à celle de la préparation 4. 26. (1) 6-iodohexanoate de 4-nitrobenzyle -1 IR (Film): 1740 cm R.M.N. (CDC13,6): 1,2-2,1 (6H, m), 2,40 (2H, t, 3=6Hz), 3,15 (2H, t, 3=6Hz), 5, 17 (2H, s), 7,43 (2H, d, J=9Hz), 8,15 (2H, d, J=9Hz), (2) 4-iodobutyrate de 4-nitrobenzyle -1 IR (Film): 1745 cm R.M.N. (CDC13,6): 1,9-2,4 (2H,m), 2,56 (2H, t, J=6Hz), 3,27 (2H, t, J=6Hz), 5,27 (2H, s), 7,53 (2H, d, 3=9Hz), 8,23 (2H, d, J=9Hz). EXEMPLE 1 De l'iodure de n-butyle (13,4 g) et de la triéthyla- mine (6,1 ml) ont été ajoutés à une solution d'acide 7-[2- (2-formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-cé- phem-4-carboxylique (isomère syn, 10,0 g) dans de la N,N- diméthylformamide sèche (100 ml) en refroidissant par de la glace,et agités à 40 C pendant 3 heures et demie. La so- lution résultante a été déversée dans un mélange d'acétate d'éthyle (300 ml) et d'eau (500 ml) et rdglée à un pH de 1,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N. Après séparation de la couche organique, la couche aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (100 ml x 2). La couche organique et l'extrait ont été combinés et lavés avec une solution aqueu- se saturée de bicarbonate de sodium, une solution aqueuse à 5 % de thiosulfate de sodium et une solution aqueuse satu- rée de chlorure de sodium tour à tour, Après traitement de la solution avec du charbon activé, la solution a été sé- chée sur du sulfate de magnésium anhydre. La solution a été évaporée sous vide, et le rési- du a été trituré avec de l'éther diéthylique (100 ml). Les précipités ont été rassemblés par filtration, lavés avec de l'éther diéthylique (20 ml) deux fois et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous vide pour donner du 7-[2-(2- formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-céphem- 4-carboxylate de n-butyle (isomère syn, 7,6 g). IR (Nujol): 3250, 3170, 3050, 1790, 1780, 1770, 1725, 1700, 1660, 1635, 1565, 1550 cm1 27. 2496106 R.M.N. (DnSO-d6, 6): 0,88 (3H, t, 3=6Hz), 1,13-1,92 (4H, large), 3,62 (2H, d, J=4Hz), 3,88 (3H, s), 4,17 (2H, t, J=6Hz), 5,10 (1H, d, 3=5Hz), 5,85 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,47 (1H, t, J=4Hz), 7,35 (1H, s), 8,45 (1H, s), 9,63 (1H, d, J=8Hz), 12,82 (1H, s). EXEMPLE 2 D Des tamis moléculaires (3 A) (10 g) ont été ajou- tés à une solution d'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)- 2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 5 g) dans de la pyridine sèche (45 ml) et agités à la température ambiante pendant 40 minutes. Du tétrahydrofu- rane sec (15 ml) et du 2,2-diméthyl-4-hydroxyméthyl-l,3- dioxolane (1,6 g) ont été ajoutés à la solution et puis re- froidis avec de l'eau et de la glace. Après addition de di- cyclohexylcarbodiimide (3,8 g) à la solution, celle-ci a été agitée entre 0 et 3 C sous une atmosphère d'azote ga- zeux pendant 6 heures. Le mélange résultant a été ajouté à de l'eau et de la glace (300 ml) et séparé par filtra- 23 tion. Le filtrat a été extrait avec de l'acétate d'éthyle (300 ml) deux fois. De l'eau et de la glace ont été ajou- tées à l'extrait et la solution a été réglée à un pH de 3 à 4 avec de l'acide chlorhydrique 3N et lavé avec une so- lution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La couche or- --, ganique a été réglée à un pH de 7 à 8 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et lavée avec de l'eau. La solution a été séchée sur du sulfate de magné- siurn anhydre. La solution a été évaporée sous vide pour donner une huile marron (3,8 g). L'huile a été purifiée par chromatographie sur colonne sur du gel de silice pour donner du 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamido]-3-céphem-4-carboxylate de (2,2-diméthyl-1,3- dioxolan-4-yl)méthyle (isomère syn, 2,4 g). !R (Nujol): 3500, 3250, 3200, 3160, 3040, 1780, 1710, 1680, 1630 ci-1 R. M1.N. (CDC13, d): 1,37 (3H, s), 1,43 (3H, s), 3,5-3,7 (2H, m), 3,96 (3H, s), 3,6-4,6 28. 28. 2496106 (5H, m), 5,07 (1H, d, 3=5Hz), 6,02 (1H, dd, J=5Hz, 9Hz), 6,5-6,8 (1H, m), 7,85 (1H, d, 3=9Hz), 8,57 (1H, s), 11,7 (1H, large s). EXEMPLE 3 Des tamis moléculaires (3 A) (15 g) ont été ajou- tés à une solution d'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)- 2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 8,2 g) dans de la pyridine sèche (80 ml), et agités à la température ambiante pendant 30 minutes. Du tétrahy- drofurane sec (15 ml) et de la 2-hydroxyméthylpyridine (2,2 g) ont été ajoutés à la solution et refroidis avec de l'eau et de la glace. Après addition de dicyclohexylcarbodiimide (6,2 g) à la solution, celle-ci a été agitée entre 0 et 3 C sous une atmosphère d'azote gazeux pendant 4 heures et, en outre, à la température ambiante pendant 14 heures. De l'acétate d'éthyle (200 ml) a été ajouté au mélange résul- tant et séparé par filtration. Le filtrat a été réglé à un pH de 3 à 4 avec de l'acide chlorhydrique 3N. Après avoir retiré la couche organique de la solution résultante, de l'acétate d'éthyle (400 ml) a été ajouté à la solution aqueuse. Celle-ci a été réglée à un pH de 8 à 9 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La cou- che aqueuse a été extraite avec une solution mélangée d'acétate d'éthyle (200 ml) et de tétrahydrofurane (200 ml). La couche organique a été combinée et lavée avec une solu- tion aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée sous vide pour donner une huile de couleur orange (6,0 g). L'huile a été purifiée par chromatographie sur colonne sur du gel de sili- ce pour donner de l'huile pure (3,5 g). L'huile a été pul- vérisée avec de l'éther diisopropylique pour donner une pou- dre jaune pâle (2,8 g de 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylate de 2-pyri- dylméthyle (isomère syn). IR (Nujol): 3250, 3150, 3050, 1760, 1730, -1 1690, 1650 cm R.M.N. (DMS0d6,â): 3,5-3,8 (2H,m), 3,93 (3H, s), 29. ,20 (1H, d, J=5Hz), 5,37 (2H, s), 5,98 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,5-6,8 (1H, m), 7,3-8,1 (4H, m), 8,5-8,8 (2H, m), 9,75 (1H, d, J=8Hz). EXEMPLE 4 De la dicyclohexylcarbodiimide (6,5 g) a été ajou- tée à une solution agitée d'acide 7-[2-(2-formamidothiazol- 4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (iso- mère syn, 8,6 g) et de 2-n-nonanoyloxy-1-n-nonanoyloxymé- thyléthanol (7,8 g) dans un mélange de pyridine sèche (80 ml) et de tétrahydrofurane sec (25 ml) à 3 C, et puis agitée entre 0 et 50C pendant 4 heures et on l'a laissée au repos à la température ambiante toute la nuit. Le mélange résul- tant a été déversé dans de l'eau et de la glace (450 ml) et extrait avec de l'acétate d'éthyle (450 ml). De l'eau (50 ml) a été ajoutée à l'extrait et réglée à un pH de 2 à 3 avec de l'acide sulfurique à 20 %.La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (100 ml x 2) et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, tour à tour, et séchée sur du sulfa- te de magnésium anhydre.Après avoir retiré la solution sous vide, le résidu a été soumis à la chromatographie sur colon- ne sur du gel de silice (370 g) avec un mélange de chloro- forme et d'acétone (5: 1). L'éluat a été évaporé sous vi- de pour donner une poudre (4,62 g) de 7-[2-(2-formamido- thiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxyla- te de 2-n-nonanoyloxy-l-n-nonanoyloxyméthyléthyle (isomère syn). IR (Nujol): 3330, 3260, 1785, 1740, 1680 cm1 R.M.N. (CDC13,6): 0,7-1,8 (30H, m), 2,30 (4H, t, J3=6Hz), 3,4-3,6 (2H,large s), 3,92 (3H, s), 4,1-4,4 (4H, m), 5,06 (1H, d, J=5Hz), 5,3- ,5 (1H, m), 6,03 (1H, q, J=5Hz, 8Hz), 6,48-6,65 (1H, m), 7,16 (1H, s), 7, 85 (1H, d, 3=8Hz), 8,52 (1H, s). EXEMPLE 5 De l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 6,0 g) 30. a été dissous dans une solution mélangée de diméthylsulfo- xyde sec (90 mi) et de diméthylformamide sèche (30 ml). Après addition de triéthylamine (1,58 g) à la solution agi- tée à 90C pendant 2 minutes, on y a ajouté du cyclohexane- carboxylate d'iodométhyle (4,2 g) avec agitation pendant 5 minutes, et puis on a agité avec refroidissement par de la glace pendant 35 minutes. De l'eau et de la glace (500 ml) ont été ajoutées à la solution résultante et on a extrait avec de l'acétate d'éthyle trois fois. La solution a été ultérieurement lavée avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium, une solution aqueuse de thiosulfa- te de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on a séché sur du sulfate de magnésium anhydre. La solution a été évaporée sous vide, et le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne sur du gel de si- lice (100 g) avec une solution mélangée de chloroforme et d'acétone (10: 3). L'éluat a été évaporé sous vide pour donner le résidu purifié. Le résidu a été pulvérisé avec de l'éther diisopropylique et séché sous vide pour donner du 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- céphem-4-carboxylate de cyclohexylcarbonyloxyméthyle (iso- mère syn, 4,0 g). IR (Nujol): 3410, 3300, 1775, 1745, 1670, -1 1620 cm1 R.M.N. (CDC13,6): 1, 0-2,5 (11H, m), 3,5-3,7 (2H, m), 4,05 (3H, s), 5,08 (1H, d, 3=5Hz), ,83 (2H, s),5,92 (2H, s), 6,10 (1H, ABq, J=9Hz, 5Hz), 6,6-6,9 (lH,m), '6,75 (1H, s), 8,00 (1H, d, J=9Hz). A une solution froide du composé précédent dans l'acétate d'éthyle, on a ajouté goutte à goutte de l'acide chlorhydrique en agitant le mélange, puis les précipités ont été recueillis par filtration de façon à donner du chlorhydrate de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamido]-3-céphem-4-carboxylate de cyclohexylcarbonyloxy- méthyle, (isomère syn). 31. EXEMPLE 6 A une solution de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylate de sodium (isomère syn, 5,0 g) dans de la N,N-dimnéthyl-formamide (100 ml), on a ajouté du bromoacétate de t-butyle (2,9 g)J et la solution a été agitée pendant 3 heures à la tempé- rature ambiante. Le mélange réactionnel a été extrait avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique a été lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau, tour à tour, et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. La solution a été évaporée sous vide pour donner du 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- céphem-4-carboxylate de t-but-oxycarbonylméthyle (isomère syn, 3,2 g), p. f. 188-1900C (décomposition). IR (Nujol): 3250, 3080, 1775, 1730, 1654, 1 1620 cm1 R.M.N. (DMSO,d6,6): 1,45 (9H, s), 3,65 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,70 (2H, s), 5,15 (1H, d, 0 J=5Hz), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,67 (1H, m), 6,72 (1H, s), 9,60 (1H, d, J=8Hz). EXEMPLE 7 Un mélange d'acide 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)- 2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 6,0 g) et de tamis moléculaires(20 g) dans de la pyri- dine sèche (60 ml), a été agité entre 0 et 5 C pendant une heure, et on y a ajouté du 2-n-octyloxy-1-n-octyloxyméthyl- éthanol (4,6 g). Du chlorure de benzènesulfonyle (2,6 g) a été ajouté goutte à goutte à la solution agitée entre -5 et -3 C pendant 30 minutes, et puis agité à 0 C pendant une heure. Le mélange résultant a été déversé dans de la glace broyée (300 g), réglé à un pH de 1 à 2 avec de l'acide sul- furique à 20 %o, et puis extrait avec de l'acétate d'éthyle (300 ml-). L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, tour à tour, et séché sur du sulfate de magnésium anhydre. La solution a été évaporée sous pression réduite,et le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne sur du gel de silice (200 g) avec un mélange de chloroforme et de méthanol (20: 1). L'éluat a été évaporé sous vide pour donner une poudre (3,1 5) de 7-[2-(2-formamidothia- zol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-2-céphem-4-carboxylate de 2-n-octyloxy-l-n-octyloxyméthyléthyle (isomère syn). -1 I.R. (Nujol): 3270, 1785, 1750, 1700,]665 cm R.ii.N. (CDC13,6): 0,6-2, 1 (30H, m), 3,2-3,8 (8H, m), 4,0 (3H, s), 4,9-5,2 (2H, m) ,3 (1H, d, 3=5Hz), 5,7-6,7 (3H, m), 7,2 32. 33. (1H, s), 8,0 (1H, d, J=8Hz), 8,6 (1H, s), 11,8 (1H, s). EXEMPLE 8 De la dicyclohexylcarbodiimide (3,96 g) a été ajoutée à une solution agitée d'acide 7-[2-(2-formamidothia- zol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 6,58 g) et de 2-n-dodécyloxy-1-n-dodécyloxy- méthyléthanol (8,23 g) dans un mélange de pyridine sèche (60 ml) et de tétrahydrofurane sec (20 ml) à 3 C, et puis agitée entre 0 et 5 C pendant 4,75 heures, et, en outre, à la température ambiante pendant une heure. Le mélange ré- sultant a été déversé dans de l'eauet de la glace (350'ml) et extrait avec de l'acétate d'éthyle (500 ml). De l'eau (50 ml) a été ajoutée à l'extrait et on a réglé à un pH de 2 à 3 avec de l'acide sulfurique à 20 X, La cotuche organi- que a été séparée et lavée avec une solution aqueuse satu- rée de chlorure de sodium (100 ml x 2) et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, tour à tour, et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Après évaporation de la solution sous vide, le résidu a été soumis à une chroma- tographie sur colonne sur du gel de silice (266 g) avec un mélange de chloroforme et de méthanol (20: 1). L'éluat a été évaporé sous vide pour donner une poudre (6,24 g) de 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-2- céphem-4-carboxylate de 2-n-dodécyloxy-1-n-dodécyloxyméthyl- éthyle (isomère syn). IR (Nujol): 3250, 1795, 1735, 1695, 1670 cm1 R.M.N. (CDC13,6): 0,7-2,1 (46H, m), 3,3-3,8 (8H, m), 4,9 (3H, s), 4,9-5,4 (3H, m), 5,7-6,7 (3H, m), 7,17 (1H, s), 7,8 (1H, d, J=8Hz), 8,5 (1H, s), 11,7 (1H, large s). EXEMPLE 9 Les exemples suivants ont été obtenus d'une ma- nière semblable à celle des exemples 1 à 8. (1) 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- do]-3-céphem-4-carboxylate de n-hexyle (isomère syn). IR (Nujol): 3250, 3170, 3050, 1790, 1740, 1720, 1700, 1660, 1640, 1570, 1550 cm1 *34. 2496106 R.M.N. (DMSO-d6,6): 0,82 (3H, t, J=6Hz), 1,00-1,77 (8H,large), 3,57 (2H, d, 3=4Hz), 3,87 (3H, s), 4,13 (2H,t, J=6Hz), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,48 (1H, t, J=4Hz), 7,37 (1H, s), 8,48 (1H, s), 9, 65 (1H, d, J=8Hz), 12,73 (1H, s) (2) 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- do]-3-c6phem-4-carboxylate de n-octyle (isomère syn). IR (Nujol): 3250, 3150, 3050, 1790, 1730, 1690, 1550 cm1 R.M.N. (DMSO-d6,3): 0,92 (3H, t, 3=6Hz), 1,10- 1,90 (12H, large), 3,60 (2H, d, J=4Hz), 3,90 (3H)s), 4,17 (2H,t, J=6Hz), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, dd, 3=5Hz, 8Hz), 6,50 (1H, t, J=4Hz), 7,22 (1H, s), 8,50 (1H, s), 9,67 (1H, d, 3=8Hz), 12,77 (1H, s) (3) 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-m6thoxyiminoacétami- do]-3-céphem-4-carboxylate de n-dàcyle (isomère syn). IR (Nujol): 3250, 3150, 3050, 1790, 1730, 1690, 1660, 1550 cm1 R.M.N. (DMSO-d6,6): 0,83 (3H, t, J=6Hz), 1,13- 1,83 (16H, large), 3,58 (2H, d, J=4Hz), 3,88 (3H, s), 4,17 (2H, t, J=6Hz), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,50 (1H, t, 3=4Hz), 7, 37 (1H, s), 8,50' (1H, s), 9,67 (1H, d, J=8Hz) (4) 7-[2-(2formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido] -2-céphem-4-carboxylate de 2-n-butoxy-1-n-butoxymé- thyléthyle (isomère syn), p.f. 82 à 840C. IR (Nujol): 3310, 1790, 1740, 1690 (large) cm-1 R.M.N. (CDC13, 6): 0,7-1, 1 (6H, m), 1,1-2,7 (8H, m), 3,3-3,7 (8H, m), 4,0 (3H, s), 4,8-5,4 (3H, m), 5,7-6,6 (3H, m), 7,2 (1H, s), 7,8 (1H, d, 3J=9Hz), 8,5 (1H, s), 11,7 (1H, large s) (5) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido 3-3- céphem-4-carboxylate de 4-nitrobenzyloxycarbonylméthy- 35. 2496106 35. le (isomère syn). IR (Nujol): 3450, 3320, 1775,1740, 1680 cm R.H.N. (CDC13,6): 3,56 (2Hlarge s), 4,02 (3H,s), 4,83 (2H,s), 5,05 (1H, d, J=5Hz), 5,28 (2H, s), 5,75 (2H, large s), 6,06 (1H, q, 3=8Hz, 5Hz), 6,66 (1H, t, J=4Hz), 6,72 (1H, s), 7,48 (2H, d, 3=9Hz), 7,93 (1H, d, 3=8Hz), 8,20 (2H, d, J=9Hz). (6) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- céphem-4-carboxylate de 5-(4-nitrobenzyloxycarbonyl) pentyle (isomère syn). IR (Nujol): 3400, 3300, 1770, 1720, 1670 cm1 R.M.N. (CDC13,6): 1,2-2,0 (6H, m), 2,40 (2H, t, 3=6Hz), 3,35-3,65 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,23 (2H,t, J=6Hz), 5,02 (1H, d, J=5Hz), ,17 (2H, s), 5,73 (2H,large s), 6,05 (1H, q, J=9Hz, 5Hz), 6,4-6,6 (1H, m), 6,70 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=lOHz), 7,83 (1H, d, J=9Hz), 8,15 (2H, d, J=lOHz) (7) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-céphem-4-carboxylate de 3-(4-nitrobenzyloxycarbonyl) propyle (isomère syn), p.f. 98 à 100 C. IR (Nujol): 3400, 3300, 1775, 1725,1675 cm1 R.M.N. (CDC13,): 1,8-2,3 (2H, m), 2,58 (2H, t, 3J=6Hz), 3,4-3,6 (2H,m), 4,0 (3H, s), 4,3 (2H, t, J=6Hz), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 5,18 (2H, s), 5,63 (2H,large s), 6,03 (1H, q, J=9Hz, 5Hz), 6,52 (1H, q, J=6Hz, 4Hz), 6,70 (1H, s), 7,47 (2H1, d, J=8Hz), 7,70 (1H, d, 3=9Hz), 8,13 (2H, d, J=8Hz) (8) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- céphem-4-carboxylate de 1-diphénylméthoxycarbonylpro- pyle (isombre syn), p.f. 133 à 1380C (décomposition). IR (Nujol): 3300, 1776, 1730, 1672 cm l R.M.N. (DMSO-d6,6): 0,92 (3H, m), 1,90 (2H, m), 3,62 (2Hm), 3,83 (3H, s), 5,07 (1H, m), ,17 (1H, m), 5,80 (1H, m), 6,60 (1H, m), 36. 2496106 6,68 (1H, s), 6,80 (1H, s), 7,3 (10H, m), 9,53 (1H, d, 3=8Hz) (9) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidQ]-3- céphem-4-carboxylate de n-hexyle (isomère syn). IR (Nujol): 3500, 3250, 3100, 3000-2200, 1780, -1 1730, 1660, 1630, 1540 cm R.H.N. (DHSO-d6S): 0,87 (3H, t, J=6Hz), 1,17- 1,90 (8H, large), 3,65 (2H, d, J=4Hz), 3,90 (3H, s), 4,23 (2H, t, 3=6Hz), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,57 (1H, d, J=4Hz), 6,80 (1H,s), 7,23 (2H, s), 9,67 (1H, d, 3=8Hz) (10) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidq]-3- céphem-4-carboxylate de n-octyle (isomère syn). IR (Nujol): 3500, 3260, 3100, 3000-2200, 1780, -1 1730, 1680, 1630, 1540 cm- R.M.N. (DMSO-d6,6): 0,87 (1H,t, J=6Hz), 1,10- 1,83 (12H, large), 3,63 (2H, d, 3=4Hz), 3,90 (3H, s), 4,23 (2H, t, J=6Hz), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,58 (1H,t, J=4Hz), 6,80 (1H, s), 7,23 (2H, s), 9,67 (1H, d, J=8Hz). (11) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- céphem-4-carboxylate de n-décyle (isomère syn). IR (Nujol): 3500, 3260, 3100, 3000-2000, 1780, 1730, 1660, 1630, 1540 cm R.M.N. (DMSO-d6,6): 0,87 (3H,t, J=6Hz), 1,13- 1,83 (16H, large), 3,63 (2H, d, J=4Hz), 3,87 (3H, s), 4,20 (2H, t, J=6Hz), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,57 (1H, t, J=4Hz), 6, 80 (1H, s), 7,23 (2H, s), 9,63 (1H, d, J=8Hz) (12) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoace6tamido]- 3-céphem-4-earboxylate de 2-pyridylméthyle (isomère syn). IR (Nujol): 3550, 34U0, 3300, 3150, 1780, 1730, 1690, 1670, 1650, 1630 cm1 R.M.N. (DMSO-d6,6): 3,5-3,8 (2H, m), 3,87 (3H, s), 37. ,16 (1H, d, J=5Hz), 5,34 (2H, s), 5,89 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,4-7,0 (1H, m), 6,74 (1H, s), 7,0-8,6 (6H, m), 9,59 (1H, d, J=8Hz) (13) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- céphem-4-carboxylate de 2-n-octyloxy-1-n-octyloxymé- thyléthyle (isomère syn). IR (Nujol) 3400, 3300, 1770, 1725, 1670 cml1 R.M.N. (CDC13,s): 0,6-2,0 (30H, m), 3,3-3,8 (1OH, m), 4,0 (3H, s), 5,05 (1H, d, 3=5Hz), 5,1-5,4 (1H, m), 5,75 (2H, large s), 6,07 (1H, q, J=5Hz, 9Hz), 6,3-6,7 (IH, m), 7,27 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=9Hz) (14) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- céphem-4-earboxylate de 2-n-dodécyloxy-1-n-dodécylo- xyméthyléthyle (isomère syn), p.f. 97 à 980C. IR (Nujol): 3420, 3250, 1760, 1725, 1650 cm1 R.M.N. (CDC13,6): 0,7-1,8 (46Hp m), 3,5-3,8 (10H, m), 4,05 -(-3H, s), 5,05 (1H, d, 3J=5Hz), ,27. (1H, m), 5,6 (2H, large s), 6,05 (1H, q, J=5Hz, 9Hz), 6,47-6,67 (1H, m), 6,78 (1H, (1H, s), 7,70 (1H, d, 3=9Hz) (15) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- céphem-4-carboxylatede 2-n-butoxy-1-butoxyméthyléthy- le (isombre syn), p.f. 83 à 85 C. IR (Nujol): 3400, 3300, 1770, 1725, 1675 cm 1 R.H.N. (CDC13,6): 0,92 (6H, t, 3=6Hz), 1,1-1,7 (8H, m), 3,2-3,8 (10H, m), 4,0 (3H, s), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 5,24 (1H, m), 5,7-6,2 (3H, m), 6,52 (1!t, large s), 6,71 (1H, s), 7,97 (1H, d, J=8Hz). A une solution froide du composé précédent dans l'acétate d'éthyle,on a ajouté goutte à goutte de l'acide chlorhydrique en agitant le mélange, puis les précipités ont été recueillis par filtration de façon à donner du chlorhydrate de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimi- noacétamido]-3-céphem-4-carboxylate de 2-N-butoxy-l-butoxy- méthylét-hyle (isomère syn). 38. (16) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- céphem-4-carborxylate de 2-n-nonanoyloxy-1-n-nonanoyloxy- méthyléthyle (isomère syn). IR (Nujol): 3420, 3320, 1780, 1735, 1675 cm R.H.N. (CDC1i3,): 0,7-2,0 (3OH, m), 2,1-2,6 (4H, m), 3,4-3,7 (2H, m), 4,05 (3H, s), 4,15-4,50 (4H, m), 5,10 (1H, d, 3=5Hz), ,2-5,8 (3H,m), 6,10 (1H, q, J3=5Hz, 8Hz), 39. 6, 5-6,7 (1H, m), 6,76 (lH,s), 7,93 (1H, d, J=8Hz) (17) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- céphern-4-carboxylate de 2,3-dihydroxypropyle (isomère syn) IR (Nujol): 3400, 3300, 1770, 1720, 1660 cm R.H.N. (DIISO-d6,6): 3,3-5,0 (9H,m), 3,82 (3H, s), ,02 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, dd, 3=5Hz, 8Hz), 6,5-6,8 (1H,m), 6, 68 (1H, s), 7,12 (2H, large s), 9,50 (1H, d, 3J=8Hz) (18) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyacédamido]-3-cé- phem-4-carboxylate de n-butyle (isomère syn) IR (Nujol): 3500-2200, 1780, 1730, L680, 1620, -1 1540 cm- R.M.N. (Di-S0-d6,6) 0,9 (3H, t, 3=6Hz), 1,13- 1,80 (4H,large), 3,63 (2H, d, J=4Hz), 3,85 (3H, t), 4,18 (2H,t, J=6Hz), 5, 12 (1H, d, 3=5Hz), 5,83 (1H, dd, 3=5Hz, 8Hz), 6,51 (1H, t, J=4Hz), 6,73 (1H, s), 7,18 (2H, s), 9,60 (1H, d, J=8Hz). EXEMPLE 10 Une solution d'acide 3-chloroperbenzoique (0,9 g) dans du chlorure de méthylène (10 ml) a été ajoutée goutte à goutte à une solution agitée de 7-[2-(2-formamidothiazol- 4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-2-céphem-4-carbo-xylate de 2-n-octyloxy-1n-octyloxyméthyléthyle (isomère syn, 3,0 g) dans du chlorure de méthylène (30 ml) entre -7 et -30C pen- dant 30 minutes, et puis agitée à O0C pendant 35 minutes.Le mélange résultant a été lavé avec une solution aqueuse di- luée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse satu- rée de chlorure de sodium, tour à tour et séché sur du sul- fate de magnésium anhydre. Après avoir retiré le solvant de la solution sous vide,le rési.tu a été soumis à la chromato- graphie sur colonne sur du gel de silice (120 g) avec unl mélange de chloroforme.et de mthanol (20: 1). L'éluat a été évaporé sous vide pour donner une poudre (2,44 g) de 1-oxyde de 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamido]-3-céphem-4-carboxylate de 2-n-octyloxy-l-n-octy- 40. loxyméthyléthyle.(isomère syn). IR (Nujol): 3200 (large), 1795, 1730, 1695, -1 1650 cm R.M.N. (CDC13,6): 0,7-1,8 (30H,m), 3,2-3,8 (10H, m), 3,90 (3H s), 4,62 (1H, d, J=5Hz), ,0-5, 4 (1H, m), 6,0-6,4 (2H, m), 7,22 (1H, s), 8,22 (1H, d, 3=9Hz), 8,43 (1H, s). EXEMPLE 11 Les composés suivants ont été obtenus d'une ma- nière semblable à celle de l'exemple 10. (i) 1-oxyde de 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxy- iminoacétamidd]-3-céphem-4-carboxylate de 2-n-dodécylo- xy-l-n-dodécyloxyméthyléthyle (isomère syn), p.f. 179 à 182 C. IR (Nujol): 3500, 3230, 1790, 1725, 1685, 1655 cm l R.M.N. (CDC13,6): 0,72,0 (46H, m), 3,2-3,3 (10H, m), 3,9 (3H, s), 4,6 (1H, d, J=4Hz), 5,0-5,4 (1H, m), 6,0-6,4 (2H, m), 7,3 (1H, s), 8,2 (1H, d, J=8Hz), 8,5 (1H, s) (2) 1-oxyde de 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylate de 2-n-butoxy- l-n-butoxyméthyléthyle (isomère syn), p.f. 186 à 188oC. IR (Nujol): 3500, 3260, 3170, 1790, 1735, -1 1695, 1665 cm- R.M.N. (CDC13,5): 0,75-1,75 (14H, m), 3,30-3,85 (10H, m), 3,93 (3H, s), 4, 72 (1H, d, 3P J=5Hz), 5,2-5,5 (1H, m), 6,15-6,55 (2H, m), 7,3 (1H, s), 8, 38 (1H, d, J=8Hz), 8,60 (1H,.), 11,8 (1H, large s) EXEMPLE 12 De l'anhydride 2,2.2-trifluoroacdtique (2,12 g) a été ajouté goutte à goutte à une solution agitée de 1-oxy- de de 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- do]-3-céphem-4-carboxylate de 2-n-octyloxy-l-n-octyloxy- 41. 2496106 méthyléthyle (isomère syn, 2,34 g) et dtiodure de sodium (1,56 g) dans de ltacétone sèche (40 ml) entre O et 5C pendant 45 minutes, et agité entre O et 5 C pendant 2 heu- res. Le mélange résultant a été déversé dans de l'eau et de la glace (200 ml) et puis extrait avec de l'acétate d'éthyle (110 mi). L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, tour à tour, et puis séché sur du sul- fate de magnésium anhydre. Après évaporation de la solu- tion sous vide, le résidu a été soumis à la chromatogra- phie sur colonne sur du gel de silice (100 g) avec un mé- lange de chloroforme et de méthanol (20: 1). L'éluat a été évaporé sous vide pour donner une poudre (1,57 g) de 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamid - 3-céphem-4-carboxylate de 2-n-octyloxy-1-n-octyloxymé- thyléthyle (isomère syn, 1,57 g). IR (Nujol): 3200 (large), 1785, 1725, 1680, 1650 cm- R.M.N. (CDCI3,6): 0,7-1,7 (30H, m), 3,3-3,8 (10H, m), 4,0 (3H, s), 5,07 (1H, d, 3=5Hz), ,1-5,4 (1H, m), 6,05 (1H, q, 3=5Hz, 8Hz), 6,5-6,7 (1H, m), 7,22 (1H, s), 7,85 (1H, d, J=8Hz), 8,53 (1H, s). EXEMPLE 13 Les composés suivants ont été obtenus d'une ma- nière semblable à celle de l'exemple 12. (1) 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- do]-3-céphem-4-carboxylate de 2-n-dodécyloxy-1-n-dodé- cyloxyméthyléthyle (isomère syn). IR (Nujol): 3350, 3300, 3200, 1780, 1730, -1 1700, 1660 cm R.O.N. (CDC13, d): 0,7-2,0 (46H, mi), 3,3-3,8 (10OH, m), 3,95 (3H, s), 5,05 (1H, d, 3=5Hz), 5,22 (1H, m), 6,02 (1H, q, J=51Hz, 9Hz), 6,47-6,70 (1H, m), 7,13 (1H, s), 7,77 (1H, d, J=9Hz), 8,50 (1H, s). 42. (2) 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- do]-3-céphem-4-carboxylate de 2-n-butoxy-1-n-butoxy- méthyléthyle (isomère syn), p.f. 83 à 870C. IR (Nujol): 3250, 1785, 1735, 1695, 1665 cm R.M.N. (CDC13,6): 0,65-1,8 (14H, m), 3,30-3,83 (10H, m), 3,93 (3H, s), 5,03 (1H, d, 3=5Hz), ,23 (1H, m), 6,00 (1H, q, J=5Hz, 8Hz), 6,a3-6,73 (1H, m), 7,20 (1H, s), 7,80 (1H, d, 3=8Hz), 8,50 (1H, s), 11,8 (1H, large s). - EXEMPLE 14 Une suspension de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- mé-thoxyiminoacétamido]- 3-céphem-4-carboxylate de 4-nitro- benzyloxycarbonylméthyle (isomère syn, 1,34 g) et de pal- ladium à 10 A sur du carbone (0,7 g) dans du tétrahydrofu- rane (50 ml) et de méthanol (15 ml) a été soumise à la réduc- tion catalytique sous une atmosphère d'hydrogène, sous 1 atmosphère, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène ait cessé. Après avoir retiré la substance insoluble par fil- tration, le filtrat a été concentré sous vide. Le résidu a été trituré avec-de l'acétate d'-éthyle pour donner une poudre (0,35 g) de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimi- noacétamido]-3-céphem-4-carboxylate de carboxyméthyle (isomère syn), p.f.> 250 C IR (Nujol): 3600, 3410, 3260, 1770, 1720, -1 1600 cm1 R.M.N. (DMSOd6,6): 3,5-3,8 (2H, large d), 3,85 (3H, s), 4,73 (2H, s), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (lH,q, J=8Hz, 5Hz), 6,55-6,87 (2H, m), 6,75 (1H, s), 7,2 (2H, large s), 9,60 (1H, d, 3=8Hz). EXEMPLE 15 A une solution d'anisol (5 ml) et d'acide trifluo- roacétique (6 ml), on a ajouté du 7-[2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylate de t- butoxycarbonylméthyle (isomère syn, 1,5 g) avec agitation à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été agi- té pendant une heure à la même température. Ensuite, la so- 43. lution résultante a été ajoutée goutte à goutte à de l'éther diisopropylique (150 ml). Les précipités ont été rassemblés par filtration et lavés avec de l:éther diiso- propylique.Les précipités ont été dissous dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La solution aqueuse a été réglée à un pH de 2,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré. Les précipités ont été rassemblés par filtra- tion, lavés avec de l'eau et séchés sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite pour donner du 7-[2-(2- 0 a.iinothiazol-4-yil)-2-méLhoxyimininoacètamnido]-3-céphlem-4- carboxylate de carboxyméthyle (isomère syn, 0,85 g), les spectres infrarouges et de résonance magnétique nucléaire étant les mêmes que ceux du composé recherché de l'exemple 14. i5 EXEMPLE 16 Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle des exemples 14 et 15. (1) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- céphem-4-carboxylate de 5-carboxypentyle (isomère syn), p.f. 120-140aC. IR (Nujol): 3400 (épaulement), 3280, 3170 (épaulement), 1770, 1715, 1670 cm1 R.M.N. (DMSO-d6,5): 1,2-1,9 (6H, m), 2,20 (2H, t, J=6Hz), 3-,60 (2H, large d, J=4Hz), 3,83 (3H,s), 4,16 (2H, t, J=5Hz), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5, 82 (1H, q, J=5Hz, 8Hz), 6,5 (1H, t, J=4Hz), 6,72 (1H, s), 7,15 (2H, large s), 9,57 (1H, d, 3=8Hz) (2) 7-[2-(2-aminothiazol-4->l)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- céphem-4-carboxylate de 3-carboxypropyle (isomère syn). IR (Nujol): 3400 (Épaulement), 3280, 3170, 1770, -1 1720, 1665 cm R.M.N. (DMSO-d6,6): 1,72,2 (2H, m), 2,36 (2H, t, J=6Hz) 3,66 (2H, large d, J=4Hz), 3,90 (3Hs), 4, 26 (2H, t, J=6Hz), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, q, J=5H1z, 8Hz), 6,60 (1H, t, J=4Hz), 6,80 (1H, s), 7,20 (2H, large s), 9,70 (1H, d, J=8Hz). - 44. (3) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- céphem-4-carboxylate de 1-carboxypropyle (isomère syn), p.f. 145 à 154 C (décomposition). IR (Nujol): 3300, 1776, 1724, 1666 cm1 R.N.N. (DF1SO-d6,6): 0,95 (3H, t, J=6Hz), 1,85 (2H, quintet, J=6Hz), 3,67 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,95 (1H, m), 5,13 (1H, d, J= Hz), 5,83 (1H, m), 6,60 (1H, m), 6,73 (1H, s), 9,55 (1H, d, J=8Hz). EXEIPLE 17 De l'acide chlorhydrique 12 N (1,4 ml) a été ajou- té à une solution de 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-mé- thoxyiminoacétamidcj]-3-céphem-4-carboxylate de (2,2-dimé- thyl-1,3-dioxolan-4-yl)méthyle (isomère syn, 1,8 9) dans du méthanoi (40 ml), et agité à la température ambiante pen- dant 2 heures. Après addition d'eau et de glace (200 ml) à la solution résultante, la solution a été réglée à un pH de 7 à 8 avec une soluLion aqueuse saturée de bicarbona- te de sodium. La solution a été extraite avec une solu- tion mélangée d'acétate d'éthyle (200 ml) et de tétrahydro- furane (100 ml) deux fois. L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de magnésium anhydre. La solution a été éva- porée sous vide pour donner une huile marron.(1,2 g). L'huile a été purifiée par chromatographie sur colonne sur de l'alumine neutre pour donner une huile jaune (0,7 g). L'huile a été. pulvérisée avec de l'éther diéthylique pour donner une poudre jaune pâle (0,5 g) de 7-[2-(2-aminothia- zol-4-yl)-2-méthoxyiminoace-tamido]-3-céphem-4-carboxylate 33 de 2,3-dihydroxypropyle (isomère syn). -1 IR (Nujol): 3400, 3300, 1770, 1720, 1660 cm 1 R.M.N. (DMSO-d6,6): 3,35,0 (9H, m), 3,82 (3H, s), 5,02 (1H, d, 3=5Hz), 5,87 (1H, dd, 3=5Hz, 8Hz), 6,5-6,8 (1H, m), 6,68 (!H, se, 7.12 (2H1.large z;!, 9,50 (1H, d, J=8H1z). A une solution froide du composé précédent dans l'acétate d'éthyle, on a ajouté goutte à goutte de l'acide chlorhydrique en agitant le mélange, puis les précipités ont été recueillis par filtration de façon à donner du chlorhydrate de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamido.]3-céphem-4-carboxylate de 2,3-dihydroxypropyle (isomère syn). 4 6.2496106 EXEMPLE 18 De l'acide chlorhydrique concentré (4 ml) a été ajouté goutte à goutte à une suspension de 7-[2-(2-formami- dothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido j-3-céphem-4-carboxy- late de n-butyle (isomère syn, 7,5 g) dans le méthanol (120 mi) pendant 5 minutes en refroidissant par de la glace,et agité à la température ambiante pendant 4,25 heures. La so- lution résultante a été déversée dans de l'eau refroidie (75 ml), et réglée à un pH de 5,5 avec une solution aqueuse 4N de soude à 5 C. Après traitement de la solution avec du charbon activé (0,38 g), la solution a été concentrée sous vide. Le résidu aqueux a été agité en refroidissant par de la glace pendant 30 minutes. Les précipités ont été rassem- blés par filtration, lavés avec de l'eau (10 ml x 2) et puis séchés sur du pentoxyde de phosphore pour donner une poudre jaune (6,55 g) de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-mé- thoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylate de n-butyle (isomère syn). IR (Nujol):3500-2200,1780, 1730,1680, 1620, 1540 cm R.M.N. (DMSO-d6, d): 0,9 (3H, t, J=6HZ), 1,13- 1,80 (4H, large), 3,63 (2H, d, J=4Hz), 3,85 (3H, s), 4,18 (2H, t, J=6Hz), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,51 (1H, t, J=4Hz), 6,73 (1H, s), 7,18 (2H, s), 9,60 (1H, d, J=8Hz). EXEMPLE 19 Les composés suivants ont été obtenus d'une maniè- re semblable à celles des exemples 17 et 18. (1) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- céphem-4-carboxylate de n-hexyle (isomère syn). IR (Nujol): 3500, 3250, 3100, 3000-2200. 1780, -l 1730, 1660, 1630, 1540 cm R.M.N. (DMSO-d6,6): 0,87 (3H, t, 3=6Hz), 1,17, 1,90 (8H, large), 3,65 (2H, d, J=4Hz), 3,90 (3H, s), 4,23 (2H, t, J=6Hz), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5, 90 (1H, dd, 3=5Hz, 8Hz), 6,57 (1H, t, J=4Hz), 6,80 (1H, s), 7,23 (2H, s), 9,67 (1H, d, J=8Hz) (2) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- 47. céphem-4-carboxylate de n-octyle (isomère syn) IR (Nujol): 3500, 3260, 3100, 3000-2200, 1780, 1730, 1680, 1630, 1540 -m R.M.N. (DMSO-d6,6): 0,87 (3H, t, J=6Hz), 1,10- 1,83 (12H, large), 3,63 (2H, d, J=4Hz), 3,90 (3H, s), 4,23 (2H, t, J=6Hz), 5,17 (1H, d,J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,58 (1H, t, J=4Hz), 6,80 (1H, s), 7,23 (2H, s), 9,67 (1H, d, J=8Hz) (3) 7-[2-(2-arninothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- céphem-4-carboxylate de n-décyle (isomère syn) IR (Nujol): 3500, 3260, 3100, 3000-2000, 1780, 1730, 1660, 1630, 1540 cm1 R.M.N. (DMSO-d6,6): 0,87 (3H t, J=6Hz), 1,13- 1,83 (16H, large), 3,63 (2H, d, J=4Hz), 3,87 (3H, s), 4,20 (2H, t, J=6Hz), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,57 (1H, t, J=4Hz), 6, 80 (1H, s), 7,23 (2H, s), 9,63 (1H, d, J=8Hz) (4) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- * céphem-4-carboxylate de 2-pyridylméthyle (isomère syn) IR (Nujol): 3550, 3400, 3300, 3150, 1780, 1730, 1690, 1670, 1650, 1630 cm1 R.M.N. (DMSO-d6, 6): 3,5-3,8 (2H, m), 3,87 (3H, s), 5,16 (1H1, d, J=5Hz), 5,34 (2H, s), 5, 89 (iH, dd, J=5H1z, 8Hz), 6,4-7,0 (1H, m), 6,74 (1H, s), 7,0-8,6 (6H, m), 9,59 (1H, d, J=8Hz) (5) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- céphem-4-carboxylate de 2-n-octyloxy-1-n-octyloxymé- thyléthyle (isomère syn). IR (Nujol): 3400, 3300, 1770, 1725, 1670 cm1 R.M.N. (CDC13,6): 0,6-2,0 (30H,m), 3,3-3,8 (10H, m), 4,0 (3H, s), 5,05 (1H, d, J=5Hz), 5,1-5,4 (1H, m), 5,75 (2H, large s), 6,07 (1H, q, J=5Hz, 9Hz), 6,3-6,7 (1H, m), 7,27 (1H, s), 7,90 (1H1, d, J=9Hz) 48. (6) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yi)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- céphem-4-carboxylate de 2-n-dodécyloxy-1-n-dodécyloxy- méthyléthyle (isomère syn), P.f. 97 à 98 C. -1 IR (Nujol): 3420, 3250, 1760, 1725, 1650 cm 1 R.r.N. (CDCI3,6): 0,7-1, 8 (46H, m), 3,3-3,8 (10H, m), 4,05 (3H, s), 5,05 (1H, d, J=5Hz), ,2.7 (IH, m), 5,6 (2H,large s), 6,05 (1H, q, J=5Hz, 9Hz), 6,47-6,67 (1H, m), 6,78 (1H, s), 7,70 (1H, d, 3=9Hz) (7) 7-[2-(2--aminothiazol-4-yl)-2-m6thoxyiminoac6tamido]-3- céphem-4-carboxylate de 2-n-butoxy-1-n-butoxyméthyléthyle (isomère syn), p.f. 83 à 85 C. IR (Nujol): 3400, 3300, 1770, 1725, 1675 cm- 1 R.M.N. (CDC13,6): 0,92 (6H, t, J=6Hz), 1,1-1,7 (8H, m), 3,2-3,8 (10H, m), 4,0 (3H, s), ,02 (1H, d, J=5Hz), 5,24 (1H, m), 5,7-6,2 (3H, m), 6,52 (1H,large s), 6,71 (1H, s), 7, 97 (1H, d, J=8Hz) (8) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- céphem-4-carboxylate de 2-n-nonanoyloxy-1-n-nonanoyloxy- méthyléthyle (isomère syn). IR (Nujol): 3420, 3320, 1780, 1735, 1675 cm-1 R.M.N. (CDC13,6): 0,7-2,0 (30H, m), 2,1-2,6 (4H, m), 3,4-3,7 (2H, m), 4,05 (3H, s), 4,15-4,50 (4H, m), 5,10 (1H, d, J=5Hz), ,2-5,8 (3H,m), 6,10 (1H, q, J=5Hz, 8Hz), 6,5-6,7 (1H,m), 6,76 (1H, s), 7,93 (1H, d, J=8Hz) (9) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- céphem-4-carboxylate de 4-nitrobenzyloxycarboxyméthy- le (isomère syn). IR (Nujol): 3450, 3320, 1775, 1740, 1680 cm-1 R.M.N. (CDC13,6): 3,56 (2H, large s), 4,02 (3H, s), 4,83 (2H, s), 5,05 (1H, d, J=5Hz), 5,28 (2H, s),5,75 (2H, large s), 6,06 (1H, q, J=8Hz, 5Hz), 6,66 (1H, t, J=4Hz), 6,72 (1H, s), 7,48 (2H, d, J=9Hz), 7,93 (1H, d, J=8Hz), 8,20 (2H, d, J=9Hz). 49. (10) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- céphem-4-carboxylate de 5-(4-nitrobenzyloxycarbonyl) pentyle (isomère syn). IR (Nujol): 3400, 3300, 1770, 1720, 1670 cm 1 R.M.N. (CDC13,6): 1,2-2,0 (6H, m), 2,40 (2H, t, 3=6Hz), 3,35-3,65 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,23 (2H, t, J=6Hz), 5,02 (1H, d, J=5Hz), ,17 (2H, s), 5,73 (2H, large s), 6,05 (1H, q, J=9Hz, 5Hz), 6,4-6,6 (1H, m), 6,70 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=lOHz), 7, 83 (1H, d, J= 9Hz), 8,15 (2H, d, J=lOHz) (11) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-céphem-4-carboxylate de 3-(4-nitrobenzyloxycarbonyl) propyle (isomère syn), p.f. 98 à 100 C. -1 IR (Nujol): 3400, 3300, 1775, 1725, 1675 cm1 R.M.N. (CDC13,6): 1,8-2,3 (2H,m), 2,58 (2H, t, J=6Hz), 3,4-3,6 (2H, m), 4,0 (3H, s), 4,3 (2H, t, J=6Hz), 5,02 (1H, d, J=5Hz), 5,18 (2H, s), 5,63 (2H, large s), 6,03 (1H, q, J=9Hz, 5Hz), 6,52 (1H, q. J=6Hz, 4Hz), 6,70 (1H, s), 7,47 (2H, d, J=8Hz), 7,70 (1H, d, J=9Hz), 8,13 (2H, d, J=8Hz) (12) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-céphem-4-carboxylate de t-butoxycarbonyloxyméthyle (isomère syn), p.f. 188 à 190 C (décomposition). IR (Nujol): 3250, 3080,1775, 1730, 1654, 1620 cm1 R.M.N. (DNSO-d6,S): 1, 45 (9H, s), 3,65 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,70 (2H, s), 5,15 (1H, d), J=5Hz) , 5,87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,67 (1H, m), 6,72 (1H, s), 9,60 (1H, d, J=8Hz) (13) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- céphem-4-carboxylate de 1-diphénylméthoxycarbonyl- propyle (isomère syn), p.f. 133 à 138 C (décomposition) IR (Nujol): 3300, 1776, 1730, 1672 cm R.M.N. (DMSO-d6,6): 0,92 (3H, m), 1,90 (2H, m), 3,62 (2H m), 3,83 (3H, s), 5,07 (1H, m), ,17 (1H, m), 5,80 (1H, m), 6,60 (1H, m), 50. 6,68 (1H, s), 6,80 (1H, s), 7,3 (10H, m), 9,53 (1H, d, 3=8Hz) (14) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- céphem-4-carboxylate de 5-carboxypentyle (isomère syn), p.f. 120 à 1400C. IR (Nujol): 3400 (épaulement), 3280, 3170 (épaulement), 1770, 1715, 1670 cm1 R.M.N. (DMSO-d6,6): 1,2-1,9 (6H, m), 2,20 (2H, t, 3=6Hz), 3,60 (2H, large d, 3=4Hz), 3,83 (3H, s), 4,16 (2H, t, J=5Hz), 5,10 (1H, d, 3=5Hz), 5,82 (1H, q, 3=5Hz, 8Hz), 6,5 (tH, t, J=4Hz), 6,72 (1H, s), 7,15 (2H, large s), 9,57 (1H, d, J=8Hz) (15) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-céphem-4-carboxylate de 3-carboxypropyle (isomère syn). IR (Nujol): 3400 (épaulement) 3280, 3170, 1770, 1720, 1665 cm1 R.M.N. (DMSO-d6,6): 1, 7-2,2 (2H, m), 2,36 (2H, t, 3=6Hz), 3,66 (2H, large d, J=4Hz), 3,90 (3H,s) , 4,26 (2H, t, 3=6Hz), 5,17 (1H, d, 3=5Hz), 5,90 (1H, q, 3=5Hz, 8Hz), 6, 60 (1H, t, J=4Hz), 6,80 (1H, s), 7,20 (2H,large s), 9,70 (1H, d, 3=8Hz) (16) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-céphem-4-carboxylate de 1-carboxypropyle (isomère syn). p.f. 145 à 1540C (décomposition). IR (Nujol): 3300, 1776, 1724, 1666 cm1 R.M.N. (DMSO-d6,6): 0,95 (3H, t, 3=6Hz), 1,85 (2H, quintet, J=6Hz), 3,67 (2H, m), 3,87 (3H, s), 4,95 (1H, m), 5,13 (1H, d, 3=5Hz), ,83 (1H, m), 6,60 (1H, m), 6,73 (1H, s), 9,55 (1H, d, 3=8Hz) (17) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido] -3-céphem-4-carboxylate de cyclohexylcarbonyloxyméthy- le (isomère syn). IR (Nujol): 3410. 3300, 1775, 1745, 1670, 1620 cm1 51. R.H1.N. (CDC13,6): 1,0-2,5 (11H, m), 3,5-3,7 (2H,m), 4,05 (3H, s), 5,08 (1H, d, 3=SHz), ,83 (2H,s), 5,92 (2H, s), 6,10 (1H, ABq, J=9,0Hz, 5,0Hz), 6,6-6,9 (1H, m), 6, 75 (iH, s), 8,00 (1H, d, J=9,OHz). (18) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-céphem-4-carboxylate de carboxyméthyle (isomère syn). IR (Nujol): 3600, 3410, 3260, 1770, 1720, -1 1660 cm- R.M.N. (DMlSO-d6,6): 3,5-3,8 (2H,large d), 3,85 (3H, s), 4,73 (2H, s), 5, 15 (1H, d, J=8Hz), 5,87 (1H, q, J=8Hz, 5Hz), 6,55- 6,87 (2H, m), 6,75 (1H, s), 7,2 (2H, large s), 9,60 (1H, d, J=8Hz). Préparation 6 Du chlorure de p-toluènesulfonyle (1,2 g) a été ajouté à une solution agitée de 2,3-di-n-octyloxy-1-propa- nol (930 mg) dans de la pyridine sèche (10 ml) à 20C pen- dant 7 minutes. Le mélange réactionnel a été agité entre O et 5 C pendant 2 heures et à la température ambiante toute la nuit. La solution résultante a été déversée dans de l'eau et de la glace (50 ml) et extraite avec de l'acétate d'éthyle (40 ml). L'extrait a été lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué (20 ml) et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (20 ml), tour à tour, et séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été évaporé sous pression réduite pour donner une huile (920 mg) de p- toluènesulfonate de 2,3-di-n-octyloxy-l-propyle. IR (Film): 1600, 1465, 1365, 1190, 1180 cm1 R.M.N. (CDC13,6): 0,65-2,0 (30H, m), 2,42 (3H, s), 3,2-3,75 (7H, m), 3,83-4,30 (2H,m), 7,27 (2H, d, J=8Hz), 7,75 (2H, d, J=8Hz). Préparation 7 De l'iodure de sodium (4,07 g) a été ajouté à une solution agitée de p-toluènesulfonate de 2,3-di-n-octyloxy- 1-propyle (860 mg) dans de l'acétone (14 ml) à la tempéra- ture ambiante et chauffé au reflux pendant 11 heures. Le mé- 52. lange résultant a été évaporé sous pression réduite, et le résidu a été dissous dans un mélange d'eau (20 mi) et d'éther diéthylique (10 ml). La solution aqueuse a été sé- parée et extraite avec de l'éther diéthylique, et puis la couche organique et l'extrait ont été combinés. La solu- tion organique a été lavée avec une solution aqueuse satu- rée de chlorure de sodium deux fois, et séchée sur du sul- fate de magnésium anhydre. Le solvant a été évaporé sous pression réduite pour donner une huile (620 mg) d'iodure de 2,3-di-n-octyloxy-l-propyle. IR (Film): 1465, 1120 cm1 R.M.N. (CDC13,6): 0,67-1,9 (30H), 3,20-3,70 (9H, m). EXEMPLE 20 A une solution agitée d'iodure de 2,3-di-n-octyl- oxy-l-propyle (529 mg) dans du diméthylsulfoxyde (14 ml), on a ajouté de l'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-métho- xyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 1.427 mg) et de la triéthylamine (0,52 mi) à la températu- re ambiante, et on a agité à 40 C pendant 4 heures et à C pendant 4 heures. Le mélange résultant a été déver- sé dans de l'eau et de la glace (200 ml), réglé à un pH de 8 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et extrait avec de l'acétate d'éthyle (140 ml). L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (50 ml) et séché sur du sulfate de magnésium anhy- dre. Le solvant a été évaporé sous pression réduite. Après lavage du résidu avec du n-hexane (8 ml), le résidu a été trituré avec de l'éther de pétrole et puis les précipités ont été rassemblés par filtration pour donner du 7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4- carboxylate de 2,3-di-n-octyloxypropyle (isom-re syn, 160 mg), p.f. 75 à 78 C. IR (Nujol): 3400 (épaulement), 3300, 3200 (épau- lement), 1780, 1730, 1670 cm1 R.M.N. (CDC13,8): 0,6-2,0 (30H, m),3,2-3,8 (9H,m) 4,0 (3H,s), 4,1-4,5 (2H, m), - 53. ,03 (1H, d, J=6Hz), 5,4-6,2 (3H, m), 6,4-6,65 (1H, m), 6,72 (1H, s), 7,8-8,0 (1H, n). A une solution froide du composé précédent dans l'acétate d'éthyle,.on a ajouté goutte à goutte de l'acide chlorhydrique en agitant le mélange, puis les précipités ont été recueillis par filtration de façon à donner du chlorhydrate de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamido]-3-céphem-4-carboxylate de 2,3-di-N-octyloxypro- pyle (isomère syn). 54. (1) 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- do]-2-céphem-4-carboxylate de 2-isopropoxy-1-isopro- poxyméthyléthyle (isomère syn). IR (Nujol): 3500, 3250, 1775, 1745 (épaulement), -1 1680 cm1 R.M.N. (CDC13,S): 1,15 (12H, d, J=6Hz), 3,33- 3,80 (6H, m), 3,95 (3H, s), 4,9-5,4 (3H,m), 5,7-6,5 (3H, m), 7,18 (1H, s), 7,95 (1H, d, 3=9Hz), 8,53 (1H, s), 11,8 (1H, large s) (2) 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- do]-3-céphem-4-carboxylate de 2-t-butoxy-1-t-butoxy- méthyléthyle (isomère syn). IR (Nujol): 3500, 3300, 3250, 1775, 1750 (épaulement), 1680 cm1 R.M.N. (CDC13,&): 1,2 (18H, s), 3,55 (4H, d, 3=5Hz), 4,05 (3H,s), 4,9-5,3 (2H, m) , 5,35 (1H, d, J=4Hz), 5,8-6,1 (2H, m), 6,3-6,6 (1H, m), 7,3 (1H, s), 8,0 (1H, d, J=9Hz), 8,7 (1H, s), 11,8 (1H, large s) (3) 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- do]-3-céphem-4-carboxylate de 2-isopropoxy-1-isopro- poxyméthylétbhyle (isomère syn). IR (Nujol): 3500, 3220, 1785, 1725, 1680, 1660 -1 cm (4) 7-L2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- do]-3-céphem-4-carboxylate de 2-t-butoxy-1-t-butoxymé- thyléthyle (isomère syn). IR (Nujol): 3300, 1780, 1720, 1690, 1660 cm-1 (5) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- céphem-4-carboxylate de 2-éthoxy-1-éthoxyméthyléthyle (isomère syn). IR (Nujol): 3400, 3300, 3200 (épaulement),1775, 1725, 1675 cm' 55. EXEM!PLE 21 De la dicyclohexylcarbodiimide (9,0 g) a été ajou- tée à une solution agitée d'acide 7-[2-(2-formamidothiazol- 4-yl)-2-méthoxyiniinoacétamido]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn, 10, 5 g), et de 2-éthoxy-1-éthoxyméthyléthanol (3,8 g) dans un mélange de pyridine séchée (120 ml) et de tétrahydrofurane séché (37 miil) à 3 C. Le mélange réactionnel a été agité entre O et 5 C pendant 4 heures et puis on l'a laissé reposer à la même température toute la nuit. Le mé- lange résultant a été déversé dans de l'eau et de la gla- ce (500 ml) et l'extrait avec de l'acétate d'éthyle (450 ml). De l'eau et de la glace (70 ml) ont été ajoutées à l'extrait et puis la solution a été réglée à un pH de 2 à 3 avec de l'acide sulfurique à 20 %'.La couche organique a été séparée et lavée avec une solution aqueuse saturée de chlo- rure de sodium (200 ml) et une solution aqueuse de bicarbo- nate de sodium, tour à tour. La solution a été séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été évaporé sous pression réduite. Le résidu a été soumis à la chromatogra- phie sur colonne sur du gel de silice avec un mélange de chloroforme et d'acétone (3: l).L'é-luat a été concentré sous pression réduite pour donner du 7-[2-(2-formamidothia- zol-4-yl)-2-inéthoxyiminoacéLamido]-3-céphemi-4-carboxylate de 2-éthoxy-léthoxyméthyléthyle (isomère syn, 4,37 g), p.f. 104 à 106 C. IR (Nujol): 3500, 3250, 3200 (épaulement), 1780, -l 1730, 1680 cmi R.M.N. (CDC13,): 1,16 (6H, t, J=7Hz), 3,3-3,8 (10H, m), 3,93 (3H, s), 4,95-5,35 (2H,m), 6,0 (1H, q, J=8Hz, 5Hz), 6,55 (1H, m), 7,23 (1H, s), 7,87 (1H, d, J=8Hz), 8,5 (]H, s). EXEMPLE 22 Les composés suivants ont été obtenus d'une ma- nière semblable à celle des exemples 20 et 21. 56, 2496106 (6) 7-[2-(2-aminothliazol-4.-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-céphem-4-carboxylate de 2-isopropoxy-1-isopropoxy- méthyléthyle (isomère syn) IR (Nujol): 3400, 3300, 3200, 1775, 1725, 1670 cm-1 A une solution froide du composé précédent dans l'acétate d'éthyle, on a ajouté goutte à goutte de l'aci- de chlorhydrique en agitant le mélange, puis les préci- pités ont été recueillis par filtration de façon à don- ner du chlorhydrate de 7-[2-(2-ami-nothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylate de 2-isopro- poxy-l-isopropoxyméthyléthyle (isomère syn). 57. 2496106 (7) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-céphem-4-carboxylate de 2-t-butoxy-l-t-butoxyméthyl- éthyle (isomère syn). IR (Nujol): 3400, 3300, 3200, 1775, 1725, 1670 -1 cm. EXEMPLE 23 Une solution d'acide m-chloroperbenzoique (pureté ": 3,2 g) dans du chlorure de méthylène (50 ml) a été ajoutée goutte à goutte à une solution agitée de 7-[2-(2- li formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-2-céphem- 4-carboxylate de 2-isopropoxy-l-isopropoxyméthyléthyle (isomère syn, 7,5 g) dans du chlorure de méthylène (75 ml) entre 2 et 50C pendant 25 minutes, et agitée entre 0 et C pendant 20 minutes. Du sulfure de diméthyle (1 ml) a été ajouté au mélange résultant. Le mélange résultant a été lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de so- dium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, tour à tour. Après séchage de la solution sur du sulfate de magnésium anhydre, le solvant a été évaporé sous pres- sion réduite. Le résidu a été trituré avec de l'éther dié- thylique (100 ml), et puis les précipités ont été ras- semblés par filtration, pour donner du 1-oxyde de 7-[2- (2-formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidd]-3-cé- phem-4-carboxylate de 2-isopropoxy-l-isopropoxyméthyléthy- le (isomère syn 6,77 g). IR (Nujol): 3500, 3220, 3150 (épaulement), 1790, 1725, 1680 (épaulement), 1660 cm1 R.M.N. (CDC13,6): 1,13 (12H, d, J=6Hz), 3,33- 3,83 (8H, m), 3,93 (3H, s), 4,7 (1H, d, J=5Hz), 5,2 (1H, m), 6,05-6,50 (2H, m), 7,25 (1H, s), 8,30 (1H, d, J=9Hz), 8,50 (1H, s), 11,6 (lH,large s) 58. 2496106 EXEMPLE 24 Le composé suivant a été obtenu d'une manière semblable à celle de l'exemple 23. (1) 1-oxyde de 7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamido]-3-céphem-4-carboxylate de 2-n-butoxy-l-t- butoxyméthyléthyle (isomère syn). IR (Nujol): 3500, 3320, 3240, 1790, 1720, 1690 (épaulement), 1660 cm- R.M.N. (CDC13,6): 1,2 (18H, s), 3,4-3,7 (6H, m), 3,9 (3H s), 4,75 (1H, d, 3=4Hz), ,1 (1H, m), 6,2 (1H, q, 3=8Hz, 4Hz), 6,35 (1H, m), 7,3 (1H, s), 8,35 (1H, d, 3=8Hz), 8,5 (1H,s). ]5 EXEMPLE 25 Dans une solution agitée de 1-oxyde de 7-[2-(2- formamidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem- 4-carboxylate de 2-isopropoxy-l-isopropoxyméthyléthyle (iso- mère syn, 6,5 g) et d'iodure de sodium (5 g) dans de l'acé- tone sèche (130 ml), on a ajouté goutte à goutte de l'anhy- dride trifluoroacétique (7 g) à -2 C pendant 16 minutes, et on a agité entre 0 et 5"C pendant 1,2 heure. Le mélange résultant a été déversé dans de l'eau et de la glace (650 ml), et puis extrait avec de l'acétate d'éthyle (200 ml). L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse de sulfite de sodium(50 ml) et une solution aqueuse saturée de chloru- re de sodium (50 ml), tour à tour. La solution a été séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été évaporé sous pression réduite et le résidu a été trituré avec de l'éther diéthylique (100 ml). Les précipités ont été rassem- blés par filtration,pour donner du 7-[2-(2-formamidothia- zol-4-yl1)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylate de 2isopropoxy-l-isopropoxyméthyléthyle (isomère syn, 5,6 g). IR (Nujol): 3500, 3220, 1785, 1725, 1680, 1660 -1 R..N. (CDC1m36) 1,13 (12H, d, J=6Hz),,40- R.Hi.N. (CDC13,6s):1,13 (12H, d, 3=6Hz), 3,40- 59. 2496106 3,85 (8H, m), 3,97 (3H, s), 5,03-5,37 (2H, m), 5,8-6,2 (1H, m), 6,6 (1H, m), 7,23 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=8Hz), 8,57 (1H, s) EXEMPLE 26 Le composé suivant a été obtenu d'une manière sem- blable à celle de l'exemple 25. (1) 7-[2-(2-for,,amidothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- dcj-3-céphem-4-carboxylate de 2-t-butoxy-1-t-butoxy l méthyléthyle (isomère syn). IR (Nujol): 3300, 1780, 1720, 1690, 1660 cm1 R.M.N. (CDC13,6): 1,2 (18H, s), 3,4-3,8 (6H, m), 4,0 (3H,s), 5,0-5,3 (2H, m), ,95-6,2 (1H, m), 6,65 (1H, m), 7,25 (1H, s), 8,0 (1H, d, J=9Hz), 8,6 (1H, s), 11,8 (1H, large s) EXEMPLE 27 Dans une solution agitée de 7-[2-(2-formamidothia- zol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylate de 2-éthoxy-léthoxyméthyléthyle (isomère syn, 2,85 g) dans du méthanol (57 ml), on a ajouté lentement de l'acide chlorhydrique concentré (1,13 ml) à la température ambiante, et on a agité à la température ambiante pendant 3 heures.Le mélange résultant a été déversé dans de l'eau et de la gla- ce (280 ml), réglé à un pH de 7 à 8 avec une solution aqueu- se de bicarbonate de sodium, et puis extrait avec de l'acé- tate d'éthyle (150 ml). L'extrait a été lavé avec une solu- tion aqueuse saturée de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de magnésium anhydre. Après que le solvant a été évaporé sous pression réduite, le résidu a été soumis à la chromatographie sur colonne sur du gel de silice avec un mélange de chloroforme et de méthanol (30: 1). L'éluat a été concentré sous pression réduite pour donner du 7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-mnéthoxyimninoacétamido]-3-céphem-4- carboxylate de 2-éthoxy-1-éthoxyméthyléthyle (isomère syn, 1,77 g), p.f. 95 à 97 C. IR (Nujol): 3400, 3300, 3200 (épaulement), 1775, 1725, 1675 em' 60. 2496106 R.M.N. (CDC13,6): 1,17 (6H, t, 3=7Hz), 3,3-3,7 (1OH, m), 4,0 (3H, s), 4,95,4 (2H, m), 5,65-6,15 (3H, m), 6,5 (1H, m), 6,7 (1HF, s), 7,92 (1H, d, J=9Hz). EXEMPLE 28 Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de l'exemple 27. (1) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-céphem-4-carboxylate de 2-isopropoxy-1-isopropoxymé- thyléthyle (isomère syn), p.f. 102 à 1060C. -1 IR (Nujol): 3400, 3300, 3200, 1775, 17Z5, 1670 cm R.M.N. (CDC13,6): 1,13 (12H, d, 3=6Hz), 3,37- 3,83 (8H, m), 4,0 (3H, s), 4,97-5,40 (2H, m), 5,73 (2H, large s), 6,02 (1H, q, J=9Hz, 5Hz), 6,55 (1H, m), 6,73 (1H, s), 7,83 (1H, d, 3= 9Hz) (2) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- céphem-4-carboxylate de 2-t-butoxy-1-t-butoxyméthyl- éthyle (isomère syn), p.f. 120,5 à 124,5 C. IR (Nujol): 3400, 3300, 3200, 1775, 1725, 1670 cm1 R.M.N. (CDC13,6): 1,15 (18H, s), 3,4-3,7 (6H, m), 4,05 (3H,s), 5,05 (1H, d, J=5Hz), 4,9-5,2 (1H, m), 5,7 (2H, large s), 6,0 (1H, q, J=9Hz), 5Hz), 6,5 (1H, m), 6,7 (1H, s), 7,8 (1H, d, J-9Hz). EXEMPLE 29 * Composé A 50 mg Ethylcellulose 10 mg Produit dit Migryol 812 1 ml Le composé A [c'est-à-dire le 7-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylate de 2-n-butoxy-i-nbutoxyméthyléthyle (isomère syn)] a été mis en suspension dans le produit dit Migqryol 812 (marque déposée d'un produit fabriqué par la société dite Dynamit Nobel Chemicals) et dans de l'éthylcellulose pour produire la composition pour l'administration orale. 61. 2496106 Les composés suivants ont été utilisés à la place du composé A [c'est-à-dire le 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylate de 2-n-butoxy- l-n-butoxyméthyléthyle (isomère syn)]. (1) le 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido] -3-céphem-4-carboxylate de n-hexyle (isomère syn). (2) le 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-céphem-4-carboxylate de n-octyle (isomère syn). (3) le 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoJ -3-céphem-4-carboxylate de n-décyle (isomère syn). (4) le 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido] -3-céphem-4carboxylate de 2-pyridylméthyle (isomère syn). (5) le 7-[2-(2aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido] -3-céphem-4-carboxylate de 2-n-octyloxy-1-n-octyloxy- méthyléthyle (isomère syn). (6) le 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- do]-3-céphem-4-carboxylate de 2-n-dodécyloxy-l-n-do- décyloxyméthyléthyle (isomère syn). (7) le 7-[2-(2-aminothia.zol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido] -3-céphem-4-carboxylate de 2-n-nonanoyloxy-1l-n-nonanoylo- xyméthyléthyle (isomère syn). (8) le 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoI -3-céphem-4-carboxylate de 4-nitrobenzyloxycarbonyl- méthyle (isomère syn). (9) le 7-[2-(2-aminothiazol-t-yl)-2-méthoxyiminoacétamido] -3-céphem-4carboxylate de 5-(4-nitrobenzyloxycarbonyl) pentyle (isomère syn). (10) le 7-12-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- do]-3-céphem-4-carboxylate de 3-(4-nitrobenzyloxycar- bonyl)propyle (isomère syn). (11) le 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- do]-3-céphem-4-carboxylate de t-butoxycarbonyloxymé- thyle (isomère syn). (12) le 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido] -3-céphem-4-carboxylate de 1-diphénylméthoxycarbonyl- propyle (isomère syn). 62. Z496106 (13) le 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- do]- 3-céphem-4-carboxylate de 5-carboxypentyle (isomère syn). (14) le 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- do3-3-céphem-4-carboxylate de 3-carboxypropyle (isomère syn). (15) le 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- do]-3-céphem-4-carboxylate de 1-carboxypropyle (iso- mère syn). (16) le 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- do]-3-céphem-4-carboxylate de cyclohexylcarbonyloxy- méthyle (isomère syn). (17) le 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido] -3-céphem-4carboxylate de carboxyméthyle (isomère syn). (18) le 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- do -3-céphem-4-carboxylate de 2,3-di-n-octyloxypropy- le (isomère syn). (19) le 7-[2-(2-aminothiazol-4-yi)-2-méthoxyiminoacétami- do]-3-céphem-4-carboxylate de 2-éthoxy-1-éthoxyméthyl- éthyle (isomère syn). (20) le 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- do]-3-céphem-4-carboxylate de 2-isopropoxy-l-isopro- poxyméthyléthyle (isomère syn). (21) le 7-[2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-méthoxyiminoacétamidc] -3-céphem-4-carboxylate de 2-t-butoxv-l1-t-butoxymé- thyléthyle (isomère sn). EXEMPLE 30 A une solution de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylate de sodium (isomère syn) (4, 0 g) dans du diméthylsulfoxyde (40 ml), on a ajouté du l-iodoéthoxyformiate d'isopropyle (5,1 g). Le mélange a été agité pendant 30 minutes à la température ambiante et déversé dans un mélange d'eau froide et d'acé- tate d'éthyle. La couche organique a été séparée et la cou- che aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les couches organiques ont été combinées, lavées avec de l'eau, séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées à sec.Le 63. résidu a été soumis à la chromatographie sur colonne sur du gel de silice (50 g) en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (3: 2) en tant qu'éluant. Les éluats contenant un composé recherché ont été rassemblés et évaporés à sec pour donner du 7-[2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-méthc)xyiminoacétamido]3-céphem-4-carboxylate de 1-isopropoxycarbonyloxyéthyle (isomère syn) (1,5 g), p.f. à 125 C,(décomposition). IR (Nujol): 3450, 3370, 3150, 1790, 1760, 1680, -1 1620 cm- R.M.N. (DMS0-d6,6): 1,25 (6H, d, J=6,5Hz),l,50 (3H, d, J=5Hz), 3,4-3,9 (2H,m), 3,85 (3H, s), 4,5-5,1 (1H, m), 5,13 (1H, d, J=5Hz), ,87 (1H, 2d, J=5Hz, 8Hz), 6,5-6,8 (2H,m), 6,73 (1h, s), 7,20 (2H,large s), 9,57 (1H, d, J=8Hz). EXEMPLE 31 Les composés suivants ont été obtenus d'une maniè- re semblable à celle de l'exemple 30. (1) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- céphem-4-carboxylate de 1-(2-azidoéthoxycarbonyloxy)- éthyle (isomère syn), p.f. 100 à llO0C (décomposition). IR (Nujol): 3300, 2090, 1780-1760, 1670 cm1 R.M.N. (DMISO-d6,6): 1,53 (3H, d, J=5Hz), 3,6 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,30 (2H, t, J=4Hz), ,15 (1H-, d, J=5Hz), 5,86 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,7 (2H. m), 6,73 (1H, s), 7,18 (2H, s) , 9,60 (1H. d, 3=8Hz) (2) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- céphem-4-carboxylate de l-benzoyloxyéthyle (isomère syn),p.f. 140 à 150 C (décomposition). -1 IR (Nujol): 3300, 1773, 1734, 1670 cm 1 R.M.N. (DMSO-d6,3): 1,70 (3H, d, 3=5Hz), 3,6 (2H, m), 3,88 (3H, s), 5,20 (1H, d, 3=5Hz), 5,7-6,2 (1H, mni), 6,67 (IH,m), 6,76 (1H, s), 7,2 (3H, m), 7,4-8,1 (5H, m) (3) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- 64. céphem-4-carboxylate de 1-éthoxycarbonyloxyéthyle (iso- mère syn), p.f. 120 à 130 C (décomposition). -1 IR (Nujol): 3310, 1780-1755, 1670 cm 1 R.M.N. (DMS0-d6,d): 1,23 (3H, t, J=8Hz), 1,51 (3H, d, 3=5,5Hz), 3,63 (2H, m), 5,83 (3H, s), 4,02 (2H, q, J=8Hz), 5,12 (1H, d, J= 4,5Hz), 5,85 (1H, dd, J=4,5Hz, 8Hz), 6,60 (1H, t, J=3,5Hz), 6,71 (1H, s), 6,80 (1H, q, J=5,5H1z), 7,15 (2H, s), 9,53 (1H, d, u10 3=SHz). (4) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- céphem-4-carboxylate de 3-phtalidyle (isomère syn), p.f. 200 à 2050C (décomposition). ---1 IR (Nujol): 3310, 1780, 1744, 1670 cm R.M.N. (DMSO-d6,6): 3,6 (2H, m) , 3,83 (3H, s), ,12 (1H, d, J=4,5Hz), 5,80 (1H, dd, J= 4,5Hz, 7,5Hz), 6, 65 (1H, m), 6,68 (1H, s), 7,56, 7,66 (1H,- s), 7,80 (4H, s), 9,52 (1H, d, 3=7,5Hz). (5) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- céphem-4-carboxylate de tétradécanoyloxyméthyle (iso- mère syn), p.f. 133 à 137 C (décomposition) IR (Nujol): 3420, 3310, 1770, 1750, 1730, 1670, 1620, 1530, 1280, 1210 cm1 R.M.N. (DMS0-d6,6): 0,86 (3H, t, J=5Hz), 1,26 (20H, s), 1.4-1,7 (2H,m), 2,36 (2H, t, J=6Hz), 3,6 (2H, m), 3,86 (3H, s), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,6-6,0 (3H, m), 6,5-6,7 (1H, m), 6,72 (1H, s), 7,18 (2H,large s), 9,54 (1H, d, J=9Hz). (6) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- céphem-4-carboxylate de 2,3-diméthylpentanoyloxyméthy- le (isomère syn). IR (Nujol): 3400, 3300, 1770, 1745, 1670, -1 1620 cm1 R.M.N. (CDC13,6): 0, 9-2,0 (13H,m) 3,5-3,7 (2H,m), 4,00 (3H, s), 5,03 (1H, d, 3=5Hz), 5,87 (2H, s), 6,0 (2H, s), 6,03 (1H, ABq, 3=5Hz, 9Hz),6,6-6,8 (1H,m),6,67 (1H,s),8,07 (1H,d,J=9Hz). 65. A une solution froide du composé précédent dans l'acétate d'éthyle, on a ajouté goutte à goutte de l'acide chlorhydrique en agitant le mélange, puis les précipités ont été recueillis par filtration de façon à donner du chlorhydrate de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamido]-3-céphem-4-carboxylate de 1-isopropoxycarbonylo- xyéthyle (isomère syn). EXEMPLE 31 lu A une solution de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-mé- thoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylate de sodium (iso- mère syn, 2,02 g) dans du diméthylsulfoxyde (35 ml) on a ajouté du carbonate d'éthyle l1-iodoéthyle (4 -g) et le mé- lange est agité pendant 10 minutes à la température am- biante. Le mélange réactionnel est versé dans un mélange d'eau froide (150 ml) et d'acétate d'éthyle, et la couche organique séparée. La couche aqueuse est extraite avec l'acétate d'éthyle et les extraits combinés sont lavés avec du thiosulfate de sodium aqueux à 5 O et du chlorure de so- dium aqueux, et cette extraction est suivie d'un séchage sur du sulfate de magnésium. La solution est concentrée à 50 ml sous pression réduite etsoumise à une chromatographie sur colonne sur du gel de silice (50 g) en utilisant un solvant mélangé de benzène et d'acétate d'éthyle (3: 2 à 2: 3) comme éluant. Les éluats contenant un composé de la présente invention sont recueillis et évaporés jusqu'à siccité pour donner des précipités amorphes de l-éthoxycarbonyloxyéthyl 7-[2-(2-amTinothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-cé- phem-4-carboxylate (isomère syn, 0,9 g), p.f. 120 à 1300C (décomposition). -2496106 66. A une solution froide du composé précédent dans l'acétate d'éthyle, on a ajouté goutte à goutte de l'acide chlorhydrique en agitant le mélange, puis les précipités ont été recueillis par filtration de façon à donner du chlorhydrate de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamido]-3-céphem-4-carboxylate de 2,3-diméthylpenta- noylo%>méthyle (isomère syn). EXEMPLE 32 A une solution de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-mnéthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylate de sodium (isomère syn) (1,4 g) dans de la N,N-diméthylformamide (40 ml), on a ajouté du bromure de 3-phtalidylidèneéthyle (1,0 g), et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 15 minutes. Le mélange réactionnel a été déversé dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle (chacun en quantité de 200 ml) avec agitation. La solution organique séparée a été lavée avec une solution aqueuse à 5 " de bi- carbonate de sodium et puis avec de l'eau, suivi du sécha- ge sur du sulfate de magnésium. La solution résultante a été évaporée à sec -pour donner du 7-[2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-méthoxyiminoacétamido]j-3-céphem-4-carboxylate de 2-(3phtalidyliène)éthyle (isomère syn) (1,5 g), p.f. 150 à 156 C (décomposition). IR (Nujol): 3300, 1780, 1725, 1680, 1620 cm1 R.M.N. (DISO-d6,6): 3,65 (2H, q, J=17Hz), 3,83 (3H, s), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,16 (2H, d, J=7Hz), 5,95 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,17 (1H, t, 3=7Hz), 6,62 (1H, m), 6,75 - (1H, s), 7,63-8,25 (4H, m), 9,60 (1H, d, 3=8Hz). EXEMPLE 33 Du 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacé- tamido]-2-céphem-4-carboxylate de 2-n-dodécyloxy-l-n-do- décyloxyméthyle (isomère syn) a ét.é préparé par réaction d'acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthnxyiminoacétamido]- 3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) avec du 2-n-dodécylo- xy-l-n-dodécyloxyméthyléthanol en présence de chlorure de benzènesulfonyle d'une manière semblable à celle de l'exemple 7 67. IR (Nujol): 3250, 1795, 1735, 1695, 1670 cm 1 EXEMPLE 34 Les composés suivants ont été obtenus d'une ma- nière semblable à celle des exemples 17 et 18. Y 68, 2.496106 (1) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-céphem-4-carboxylate de 1-isopropoxycarbonyloxy- éthyle (isomère syn). IR (Nujol): 3450, 3370, 3150, 1790, 1760, 1680 cm1 A une solution froide du composé précédent dans i'acétate d'éthyle, on a ajouté goutte à goutte de l'acide chlorhydrique en agitant le mélange, puis les précipités ont été recueillis par filtration de façon à donner du chlorhydrate de 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylate de 1-isopro- poxycarbonyloxyéthyle (isomère syn). (2) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-céphem-4-carboxylate de 1-(2-azidoéthoxycarbonyloxy) éthyle (isomère syn), p.f. 100 à 110 C (décomposition). -1 1R (Nujol): 3300, 2090, 1780-1760, 1670 cm 1 R.H.N. (DMS0-d6,6): 1,53 (3H, d, 3=5Hz), 3,6 (4H, mni), 3,85 (3H, s), 4,30 (2H, t, 3=4Hz), ,15 (1H, d, J=5Hz), 5,86 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,7 (2H, m), 6,73 (1H, s), 7,18 (2H, s), 9,60 (1H, d, J=8Hz) (3) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-céphem-4-carboxylate de 1-benzoyloxyéthyle (isomère syn), p.f. 140 à 150 C (décomposition). IR (Nujol): 3300, 1773, 1734, 1670 cm1 R.M.N. (DMS0-d6,"): 1,70 (3H, d, J=5Hz), 3,6 (2H, m), 3,88 (3H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), ,7-6,2 (1H, m), 6, 67 (1H, m), 6,76 (1H, s), 7,2 (3H, m), 7,4-8,1 (5H, m) (4) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- céphem-4-carboxylate de 1-éthoxycarbonyloxyéthyle (isomère syn), p.f. 120 à 130 C (décomposition). -1 IR (Nujol): 3310, 1780-1755, 1670 cm R.M.N. (DHSO-d6,6): 1,23 (3H, t, J=8Hz), 1,51 (3H, d, J=5,5Hz), 3,63 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,02 (2H, q, J=8Hz), 5,12 (1H, d, J=4,5Hz), 5,85 (1H, dd, J=4,5Hz, 8Hz), 6,60 (1H, t, J=3,5Hz), 6,71 (1H, s), 6,80 (1H, q, J= ,5Hz), 7,15 (2H, s), 9,53 (1H, d, J=8Hz) (5) 7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-céphem-4-carboxylate de 3-phtalidyle (isomère syn), p.f. 200 à 205 C (décomposition). -1 IR (Nujol): 3310, 1780, 1744, 1670 cm- R.M.N. (DMSO-d6,6): 3,6 (2H,m), 3,83 (3H, s), 70. 2496106 ,12 (1H, d, 3=4,5Hz), 5,80 (1H, dd, 3=4,5Hz, 7,5Hz), 6,65 (1H, m), 6,68 (1H, s), 7,56, 7,66 (1H, s), 7,80 (4H, s), 9,52 (1H, d, J=7,5Hz) (6) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-céphem-4-carboxylate de tétradécanoyloxyméthyle (isomère syn), p.f. 133 à 1370C (décomposition). IR (Nujol): 3420, 3310, 1770, 1750, 1730, 1670, 1620, 1530, 1280, 1210 cm1 R.i.N. (DMSO-d6,6): 0,86 (3H, t, 3=5Hz), 1,26 (20H, s), 1,4-1,7 (2H, m), 2,36 (2H, t, 3=6Hz), 3,6 (2H, m), 3,86 (3H, s), 5,12 (1H, d, 3=5Hz), 5,6-6,0 (3H, m), 6,5-6,7 (1H, m), 6,72 (1H, s), 7,18 (2H,large s), 9,54 (1H, d, 3=9Hz) (7) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-céphem-4-carboxylate de 2,3-diméthylpentanoyloxy- méthyle (isomère syn). IR (Nujol): 3400, 3300, 1770-, 1745, 1670, 1620 -1 cm R.M.N. (CDC13, 5): 0,9-2,0 (13H, m), 3,5-3,7 (2H,m), 4,00 (3H, s), 5,03 (1H, d, 3=5Hz), ,87 (2H,s), 6,0 (2H, s), 6,03 (1H, ABq, J=5SHz, 9Hz), 6,6-6,8 (1H, m), 6,67 (1H, s), 8,07 (1H, d, J=9Hz) (8) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- céphem-4-carboxylate de 2-(3-phtalidylidène)éthyle (isomère syn) IR (Nujol): 3300, 1780, 1725, 1680, 1620 cm-1. EXEMPLE 35 Les composés suivants ont été utilisés à la pla- ce du composé A dans l'exemple 29. (1) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-céphem-4-carboxylate de 1-isopropoxycarbonyloxy- éthyle (isomère syn) (2) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yli)-2-méthioxyiminoacétamido]- 3-céphlem-4-carboxylate de 1-(2-azidoéthoxycarbonylo- xy)éthyle (isombre syn) 71. (3) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- céphem-4-carboxylate de 1-benzoyloxyéthyle (isomère syn) (4) 7-[2-(2-arairnothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-céphem-4-carboxylate de 1-éthoxycarbonyloxyéthyle (isomère syn) (5) 7[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido] -3-céphem-4-carboxylate de 3-phtalidyle (isomère syn) (6) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthioxyiminoacétamido - 3-céphem-4-carboxylate de tétradécanoyloxyméthyle (isomère syn) (7) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-céphem-4-carboxylate de 2,3-diméthylpentanoyloxy- méthyle (isomère syn) (8) 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-céphem-4-carboxylate de 2-(3-phtalidylidène)éthyle (isomère syn). L.a présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de varian- tes qui apparaîtront à l'homme de l'art. 72. REVENDICATIONS i - Isomère syn répondant à la formule: Y - C-CONH N XuOR3} 2 COOR2 i 2 o R est un groupe amino ou amino protégé; R est un groupe U10 dialcanoyloxyalkyle inférieur, le groupe alkyle ayant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes hydro- xy, hydroxy protégé, alcoxy, carboxy, carboxy protégé, cycloalkylcarbonyloxy et hétérocycliques,un groupe alcoxy (inférieur)carbonyloxyalkyle inférieur; un groupe azidoal- coxy(inférieur)carbonyloxyalkyle inférieur; un groupe aroy- loxyalkyle inférieur; un groupe alcanoyloxy(supérieur)oxy- alkyle inférieur; le groupe phtalidyle ou un groupe phtali- dylidènealkyle inférieur;.R3 est un groupe aikyle infé- rieur, Y est un groupe thio (-S-) ou sulfinyle (-SO-), et la ligne en pointillé représente le noyau de 2- ou 3- céphem et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2 - Composé selon la ravendication 1, caractéri- sé en ce que R1 est un groupe amino ou acylamino, R2 est un groupe dialkylalcanoyloxyalkyle inférieur, dihydroxyalky- Je(inférieur), di(hydroxy protégé)alkyle(inférieur), dial- coxyalkyle(inférieur), carboxyalkyle (inférieur), carboxy- alkyle(inférieur)estérifié, cycloalkylcarbonyloxyalkyle(in- férieur), hétérocyclique alk>le(inférieur), alcoxy(infé- rieur)carbonyloxyalkyle(inférieur), azido(alcoxy inférieur) carbonyloxy(alkyle inférieur), aroyloxy(alkyle inférieur), (alcanoyioxy supérieur)(alkyle inférizur), phtalidyle ou phtaiidylidène(alkyle inférieur), Y est un groupe thio et la ligne en pointillé représente un noyau 3-céphem, et ses sels d'addition aux acides. 3 - Composé selon la revendication 2, caractéri- sé en ce que R1 est un groupe amino et R est le groupe méthyle. 73. 4 Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R1 est un groupe amino, R2 est un groupe di(al- canoyloxy en C1 à Clo)(alkyle en C à C6) et R3 est un groupe alkyle en C1 à C6. 5 - Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R3 est un groupe méthyle. 6 - Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R2 est le 2-n-nonanoyloxy-1-n-nonanoyloxyméthyl- éthyle 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido] lO -3-céphem-4-carboxylate. 7 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est un groupe amino, R2 est un groupe dihy- droxy(alkyle en C à C6), et R3 est un groupe alkyle en Cl à C6. 8 - Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que R3 est le groupe méthyle. 9-Composé selon la revendication 8aractérisé en ce qu'il est 2,3-dihydroxypropyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylate. 10 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est le groupe amino, R2 est un groupe di(alco- xy en C1 à C15)(alkyle en C1 à C6), et R3 est un groupe alkyle en C1 à C6. 11 - Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que R3 est le groupe méthyle. 12 - Composé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il est le 2-éthoxy-1-éthoxyméthyléthyl 7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4- carboxylate, le 2-isopropoxy-l-isopropoxyméthyléthyl 7-[2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyininoacétamido]-3-céphem-4- carboxylate, le 2-n-butoxy-l-n-butoxyméthyléthyl 7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4- carboxylate, le 2-t-butoxy-l-t-butoxyméthyléthyl 7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4- carboxylate, le 2-n-octyloxy-1-n-octyloxyméthyléthyl 7-[2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem- 4-carboxylate, le 2,3-di-n-octyloxypropyl 7-[2-(2-aminothia- 74. zol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylate ou le 2-n-dodécyloxy-l-n-dodécyloxyméthyléthyl 7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimrninoacétamido]-3-céphem-4- carboxylate. 13 - Composé selon la revendication 2, caractéri- 1 2 sé en ce que R est un groupe amino, R2 est un groupe car- boxy(alkyle en C à C6) et R est un groupe alkyle en C à C6. 14 - Composé selon la revendication 13, caracté- risé en ce que R3 est le groupe méthyle. -Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il est le carboxyméthyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamido.]-3-céphem-4-carboxylate,_ le 1-carbo- xypropyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacéta- midc,]-3-céphem-4-carboxylate, le 3-carboxypropyl 7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoj-3-céphem-4- carboxylate ou le 5-carboxypentyl 7-[2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylate. 16 - Composé selon la revendication 2,caracté- risé en ce que R1 est un groupe amino, R2 est un groupe cycloalkyl(en C5 à C6)carbonyloxy(alkyle en C1 à C6) et R3 est un groupe alkyle en C à C6. 17 - Composé selon la revendication 16, caracté- risé en ce que R3 est le groupe méthyle. 18-Composé selon la revendication 17,caractérisé en ce qu'il est le cyclohexylcarbonyloxyméthyl 7-[2-(2-aminothia- zol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylate. 19 - Composé selon la revendication 2, caractéri- sé en ce que R1 est un groupe amine, R2 est un groupe pyridyl(alkyle en C1 à C6) et R3 est un groupe alkyle en C1 àC1 CI à C6À - Composé selon la revendication 19, caracté- risé en ce que R3 est un groupe méthyle. 21 - Composé selon la revendication 20, caracté- risé en ce qu'il est le 2-pyridylmnéthyl 7-[2-(2-aminothia- zol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylate 22 - Composé selon la revendication 2, caractéri- 75. se en ce que R1 est un groupe amino, R2 est un groupe alco- xy(alcoxy en C1 à C6) carbonyloxy(alkyle en C1 à C6) et R est un groupe alkyle en C à C6. 23 - Composé selon la revendication22, caracté- R3 risé en ce que R est le groupe méthyle. 24-Composé selon la revendication 24,caractérisé en ce qu'il est le l-éthoxycarbonyloxyéthyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- méthoxy)iminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylate ou le 1-iso- propoxycarbonyloxyéthyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-mé- thoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylate. - Composé selon la revendication 2, caracté- risé en ce que R1 est un groupe amino, R2 est un groupe azido(alcoxy en C1 à C6)carbonyloxy(alkyle en-C1 à C6) et R est un groupe alkyle en C1 à C6. 26 - Composé selon la revendication 25, caracté- risé en ce que R3 est un groupe méthyle. 27 - Composé selon la revendication 26,carac- térisé en ce qu'il est le 1-(2-azidoéthoxycarbonyloxy)éthyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- céphem-4-carboxylate. 28 - Composé selon la revendication 2, caracté- risé en ce que R1 est un groupe amino, R2 est un groupe benzoyloxy(alkyle en C1 à C6) et R3 est un groupe alkyle en C C 29 - Composé selon la revendication 28, caracté- risé en ce que R3 est le groupe méthyle. - Composé selon la revendication 28,caracté- risé en ce qu'il est le l-benzoyloxyéthyl 7-[2-(2-aminothia- zol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylate. 31 - Composé selon la revendication 2,caractéri- sé en ce que R1 est un groupe amino, R2 est un groupe (alcanoyloxy en C1 à C6)alkyle en C1 à C6, et R3 est un groupe alkyle en C1 à C6. 32 - Composé selon la revendication 31, caracté- risé en ce que R3 est le groupe méthyle. 33 - Composé selon 3a revendication 32, caractéri- sé en ce qu'il est le 2,3-diméthylpentanoyloxyméthyl 7-[2- 76. (2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem- 4-carboxylate ou le tétradécanoyloxyméthyl 7-[2-(2-amino- thiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxyla- te. 34 - Composé selon la revendication 2,caractéri- sd en ce que R est le groupe amino, R2 est un groupe phta- lidyle, et R3 est un groupe alkyle en C à C6. - Composé selon la revendication 34,caracté- risé en ce que R3 est le groupe méthyle. lU 36 - Composé selon la revendication 35, carac- térisé en ce qu'il est le 3-phtalidyl 7-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4-carboxylate. 37 - Composé selon la revendicationo2, caracté- 1 2 risé en ce que R1 est un groupe amino, R2 est un groupe phtalidylidène(alkyle en C1 à C6), et R est un groupe alky- 1 C6)esungopaky le en C1 à C6. 38 - Composé selon la revendication 37, caracté- risé en ce que R3 est un groupe méthyle. 39 - Composé selon la revendication 38,caracté- risé en ce qu'il est le 2-(3-phtalidylidène)éthyl 7-[2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-céphem-4- carboxylate. - Composé selon la revendication 2, caracté- risé en ce que R1 est un groupe amino, R2 est un groupe (alcoxy en C1 à C6)carbonyl(alkyle en C1 à C6) ou mono(ou di ou tri)phényl(alcoxy en C1 à C6)carbonyl(alkyle en C1 à C6) qui peut porter un groupe nitro, et R3 est un groupe alkyle en C1 à C6. 41 - Composé selon la revendication 2, caracté- risé en ce que R1 est un groupe alcanamido en C1 à C6, R2 est un groupe di(alcanoyloxy(en C1 à C6)alkyle en C1 à C6, un groupe dialcoxy(alcoxy en C1. à C15)alkyle en C1 à C6), un groupe pyridyl(alkyle en C1 à C6) ou un groupe [2,2-di(alkyle en C1 à C6)-1,3-dioxolan-4-yl]-(alkyle en Cl à C6), et R3 est un groupe alkyle en C1 à C6. Z496106 77. 42 - Composé selon la revendication 1, caractéri- sé en ce que R1 est un groupe acylamino, R2 est un groupe dialcoxy(alkyle inférieur) Y est un groupe sulfinyle et la ligne en pointillé représente le noyau 3-céphem. 43 - Composé selon la revendication 1, caractéri- sé en ce que R1 est un groupe acylamino, R2 est un groupe dialcoxy(alkyle inférieur), Y est un groupe thio, et la ligne en pointillé représente le noyau 2-céphem. 44 -Composition pharmaceutique antimicrobienne, lu comprenantcomme ingrédient actif, un ou plusieurs des composés suivant la revendication 1, en mélange avec des supports pharmaceutiquement acceptables. -Composition pharmaceutique antimicrobienne selon la revendication 44, caractérisée en ce que l'ingré- dient actif est choisi parmi les composés suivant la revendication 2. 46 -Composition pharmaceutique antimicrobienne selon-la revendication 45,caractérisée en ce que l'ingré-- dient actif est choisi parmi les composés selon la reven- dication 3. 47 - Composition pharmaceutique antimicrobienne selon la revendication 44, caractérisée en ce que l'in- grédient actif est choisi parmi les composés selon les revendications 4 à 43. 48 - Composition pharmaceutique antimicrobienne selon les revendications 44 à 47, caractérisée en ce que cette composition est utilisée pour l'administration ora- le. 49 - Procédé de préparation d'un isomère syn ré- pondant à la formule: N \ -CONHJ; : (I) R N x OR3 COOR2 OR COOR 78. dans laquelle R1 est un groupe amino ou amino protégé; R2 est un groupe alcanoyloxy(alkyle inférieur), un groupe alkyle ayant un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes hydroxy, hydroxy protégé, alcoxy, carboxy, carboxy protégé, cycloalkylcarbonyloxy, et un groupe hété- rocyclique; (alcoxy inférieur)carbonyloxy(alkyle infé- rieur); azido(alcoxy inférieur)carbonyloxy(alkyle in- férieur); aroyloxy(alkyle inférieur); (alcanoyloxy supé- rieur)(alkyle inférieur); phtalidyle ou phtalidylidène(al- kyle inférieur), R3 est un groupe alkyle inférieur, Y est un groupe thio (-S-), ou sulfinyle (-SO-), et la ligne en pointillé représente des noyaux 2- ou 3-cêphem, et un sel de ceux-ci, caractérisé en ce qu'on fait -réagir un composé répondant à la formule: y T C-CONH N OR COOH dans laquelle R1, R3 et Y répondent aux définitions ci- dessus ou un de ces sels avec un composé répondant à la formule: X - R2 (III) o R2 est tel que défini ci-dessus et X est un groupe hydroxy ou un de ses dérivés réactifs, pour donner le composé (I) ou un de ses sels. - Procédé selon la revendication 49, caracté- risé en ce qu'on procède à l'oxydation d'un composé répon- dant à la formule: S C-CONH (Ib) ,S O ON O 3 OR COOR2 79. dans laquelle R, R2 et R sont tels que définis ci-dessus, ou un de ses sels pour donner un composé répondant à la formule: C -C ONH---- ' S I (\\ |.NX (Ic) OR COOR2 1 2 OR lOC R o R 1, R et R sont tels que définis ci-dessus, ou un de ses sels. 51 - Procédé selon la revendication 49, caracté- risé en ce qu'on réduit un composé répondant à la formule: 0n S N J CCONH (Ic) R SN Nl OR3 COOR2 dans laquelle R!, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus. ou un de ses sels pour donner un composé répondant à la formule: -S Nî t C\ -C - CON (Ia) R N 0 R3 2 COUR o R1, R3 et R3 sont tels que définis ci-dessus, ou un de ses sels. 52 - Procédé selon la revendication 49, caracté- risé en ce qu'on soumet un composé répondant à la formu- le: 80. N' C-CONH ( S Il-\ é o- N (Id) S N "- 3 2 OR COOR2 a dans laquelle RI et R3 sont tels que définis ci-dessus, et Ra2 est un groupe carboxy protégé (alkyle infé- a rieur) ou un de ses sels, à une élimination du groupe pro- tecteur du groupe carboxy dans R2 pour donner un composé a répondant à la formule: s C-ONH (e R1 l \ O (le) R-y> N xS v32 OR COORb dans laquelle R1 et R3 sont tels que définis ci-dessus et b2 est un groupe (carboxy inférieur)alkyle ou un de ses Rb sels. 53 - Procédé selon la revendication 49, caracté- risé en ce qu'on soumet un composé répondant à la formule: S N C-CO.N! -w "N OR COORc C dans laquelle R1 et R sont tous deux tels que définis cidessus et ? Rc est un groupe diChydroxy protégé)(alkyle infé- c rieur) ou un de ses sels à l'élimination du groupe protec- teur de l'hydroxy dans R2 pour donner un composé répondant c 81. à la formule: S s/ N R 'XS/ 1N. N OR3 LOOR 2 dans laquelle Ri et R3 sont tels que définis ci-dessus, et Rd est un dihydroxy(alkyle inférieur), ou un de ses *sels. 54 - Procédé selon la revendication 49, caractérisé en ce qu'on soumet un composé répondant à la formule: S 1l5 rXUN c -cONH- r(.(Ih) a _S NII O N 3 OR2 dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, et R1 est un groupe amino protégé, ou un de ses sels à l'éli- a mination du groupe protecteur du groupe amino dans Ra pour a donner un composé répondant à la formule: N--C-CONH 2 OR COOR2 dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, ou un de ses sels.