Brevet FR2489691A1 — publié le 19820312

Antibiotique AM-3603 et procédé pour sa production. La présente invention concerne un nouvel antibiotique que la demanderesse a appelé AM-3603 et un procédé pour sa production. L'invention repose sur la découverte qu'un certain micro-organisme du genre Streptomyces est capable de produire une nouvelle substance ayant une activité antibiotique. L'inven- tion a donc pour objets un nouvel antibiotique et un procédé pour sa production. L'invention concerne un nouvel antibiotique dit AM-3603, qui est stable sous forme d'une poudre amorphe blanchâtre sous sa forme fortement purifiée et qui présente les caractéristi- ques physico-chimiques suivantes 1) Analyse élémentaire: C: 62,3-67,7 %; H: 8,34-9,28 % N: 1,70-2,19 %; O: 22,4-26,8 %. On a constaté que l'analyse élémentaire de 1'-M-3603 permet difficilement d'obtenir un résultat constant. Par exem- ple, on a obtenu les résultats suivants lorsquion a déterminé indépendamment trois fois l'analyse élémentaire d'un échantil- lon d'AM-3603 préparé selon le procédé décrit ci-après à titre d'exemple. Essai C (%) H (%) N (%) O (%) 1 62,9 8,55 1,92 26,63 2 64,4 9,19 2,15 24,26 3 67,4 j 8,35 1,70 22,55 2) Poids moléculaire et formule moléculaire Méthode utilisée Résultat Méthode de Rast PM = 700 (supposé) Spectrométrie de masse-"FD" (m/e) = 745 (présumée) A partir de l'analyse élémentaire, du poids moléculaire estimé et des spectres de 1H-RMN et 13C- RMN, on a admis la formule moléculaire et le poids moléculaire suivants: C39+2H63+5NO 11+1 (PM = 721 + 45) 3) Point de fusion: -97 C 4) Rotation spécifique: l[]26,5 = +9 (c = 1, éthanol). ) Mobilité chromatographique La chromatographie avec une couche mince de gel de silice (0,2 mm) sur une plaque d'aluminium (Kieselgel G, Art 5554, commercialisé par E. Merck AG., République Fédérale d'Al- lemagne) effectuée de façon habituelle a donné les Rf suivants: 6) Spectre d'absorption ultraviolette: Comme illustré par la figure 1 7) Spectre d'absorption infrarouge: Comme illustré par la figure 2 pastille de KBr). 8) Spectre de 1H-RMN: Comme illustré par la figure 3 9) Spectre de 13CRMN: Comme illustré par la figure 4 ) Solubilité dans divers solvants: (dans l'éthanol). (selon la méthode à la (dans le CDC13). (dans le CDC13). Soluble dans le méthanol, l'éthanol, l'acétone, l'acé- tate d'éthyle, la pyridine, l'éther éthylique, le chloroforme, Système solvant Rf Benzène/acétone (1/1) 0,56 Chloroforme/méthanol (9/1) 0,59 Ethanol/eau (2/1) 0,74 Acetate d'éthyle/pyridine/eau (1/1/4) 0,48 Benzène/acétate d'éthyle (1/1) 0,18 le tétrachlorure de carbone, le benzène, le toluène, le dimé- thylsulfoxyde, la cyclohexanone, etc. Insoluble dans l'éther de pétrole, l'hexane normal et l'eau. 11) Réaction colorée: Réaction positive avec l'anisaldéhyde-acide sulfurique, la dinitro-2,4 phénylhydrazine, l'hydroxylamine, le sulfate de cérium et le réactif de Dragendorff. Réaction de Rydon-Smith négative et réactions négatives avec la ninhydrine et le chloru- re ferrique. 12) Nature: Neutre. Caractéristiques biologiques de 1'AM-3603: Les résultats indiqués dans le tableau 1 ont été obte- nus avec un échantillon de la substance active AM-3603 préparée selon le procédé décrit ci-après à titre d'exemple. Dans ce tableau on a dans chaque cas déterminé la CMI des bactéries avec de la gélose à l'infusion de coeur (pH 7,0) après incuba- tion à 37 C pendant 20 heures et on a déterminé la CMI des champignons avec une gélose glucosée à la pomme de terre (pH 6,0) après incubation à 27 C pendant 44 heures. TABLEAU 1 Concentration minimale inhibitrice (pg/ml) Organisme étudié MIC Staphylococcus aureus FDA 209 P Mycobacterium smegmatis ATCC 607 Corynebacterium paurometabolum KB-21 Streptococcus pyogenes C 203 Escherichia coli NIHJ Proteus vulgaris IFO 3167 Pseudomonas aeruginosa P3 Candida albicans KF-1 Sacchromyces sake KF-26 Cryptococcus neoformans KF-33 Penicillium crysogenum KF-97 Aspergillus niger KF-102 Aspergillus brevipus KF-201 Sclerotinia cinerea KF-181 Piricularia oryzae KF-180 I Alteraria kikuchiana KF-185 Botrytis cinerea KF-184 Trichophyton interdigitale KF-62 Microsporum gypseum KF-65 Mucor racemosus KF-223 Fusarium oxysporum KF-166 Pellicularia sasakii KF-219 >100 >100 0,2 >100 > 100 >100 >100 >100 >100 >100 0,2 1,56 100 >100 2489691 Le tableau 1 indique que 1'AM-3603 de l'invention a une forte activité contre divers types de bactéries à gram- positif, de champignons phytopathogènes et de dermatophytes. La toxicité aiguë [DL50 pour la souris (i.p.)] de l1'AM-3603 est supérieure à 200 mg/kg selon la méthode de Behrens- Kârber appliquée à la souris mâle de souche ddY. On a également constaté que 1'AM-3603 est susceptible d'induire une déformation de certains champignons. Donc 1'AM3603 est intéressant pour le traitement de diverses maladies infectieuses de l'homme et des animaux provoquées par des bactéries et des champignons et de plus il semble que cette substance puisse être utilisée en agriculture. Pour identifier 1'AM-3603, on a comparé ses caractéris- tiques physico-chimiques et biologiques à celles de certains antibiotiques et on a constaté qu'aucun d'eux n'était identique à i'AM- 3603 de l'invention. Par exemple l'aabomycine S [brevet japonais publié No. 22119/75] et l'aabomycine A [Misato et coll.: J. of Antibiotics, 22, 457-462 et 463-466 (1969)] ont été différenciées sans erreur possible de 1'AM-3603 par la com- paraison directe des chromatogrammes en couche mince sur gel de silice. Egalement la venturicidine A [Rhodes et coll.: Nature, 192, 952-954 (1961) ] a été nettement différenciée de 1'AM-3603 par comparaison directe des chromatogrammes en couche mince sur gel de silice et des rotations spécifiques. Il semble donc que 1'AM-3603 de l'invention soit une nouvelle substance. L'invention concerne également un procédé pour produire 1'AM-3603 comme précédemment défini dans lequel on cultive en aérobiose dans un milieu, un micro-organisme appartenant au genre Streptomyces et capable de produire 1'AM-3603 pour accumu- ler 1'AM-3603 dans les bouillons de culture et on en récupère 1'AM-3603. Parmi les couches préférées que l'on peut utiliser dans l'invention, figure par exemple Streptomyces sp. AM-3603. Cette souche a été isolée par la demanderesse à partir d'un échantil- lon de terre d'Iruma-gun, Saitama-ken, Japon et sa culture pure a été déposée à l'Institut de Recherches sur les Fermentations, Ministère des Sciences et Technologies Industrielles, Gouverne- ment Japonais (Bikoken) à Tsukubashi, Japon sous la référence 6 2489691 FERM-P 5619 et a également été déposée aux Etats-Unis d'Améri- que sous la référence NRRL 12518. Caractéristiques microbiologiques de la souche FERM-P 5619: 1) Caractéristiques morphologiques: Des hyphes végétatives se développent bien sur les milieux organiques ou synthétiques mais elles ne sont générale- ment pas cloisonnées. Un mycélium aérien se forme abondamment sur divers milieux tels que le milieu amidon-sels minéraux- gélose, le milieu glucose-asparagine-gélose, le milieu glycérol- asparagine-gélose et similaires, mais se forme difficilement sur le milieu glycérol-malate de calcium-gélose, le milieu pep- tone-levure-fer-gélose, le milieu glucose-nitrate-gélose et similaires. Le mycélium aérien est coloré en blanc à jaune pâle et présente un aspect velouté ou cotonneux. Lorsqu'on l'observe au microscope, le sporophore est rectiligne ou en boucle. On observe des chaînes comportant plus de 10 spores. Les spores sont ovales et mesurent 0,4-0,5 pm x 1,0-1,1 pm. La surface des spores est lisse. On n'observe pas de sclérote, de sporange ni de zoospore. 2) Caractéristiques culturales sur divers milieux: Le tableau suivant montre les résultats obtenus selon la méthode indiquée par E.B. Shering et coll. [Int. J. Syst. Bacteriol. vol. 16, page 313 (1966)]. Dans chaque cas le nom de la couleur et le numéro de la nuance (entre parenthèses) indi- qués dans le tableau sont conformes au Color Harmony Manual [4ème édition par Container Corpn. of America, Chicago, U.S.A.] et ont été déterminés après cultures à 27 C pendant deux semai- nes. Le terme "ISP" indique le milieu choisi par l'Internatio- nal Streptomyces Project. 7 2489691 TABLEAU 2 Caractéristiques culturales de la souche AM-3603 Milieu Caractéristiques culturales Gélose glucose- C: modérée, plate, ivoire clair nitrate (2ca) V: ivoire clair (2ca) MA: néant PS: néant Gélose saccharose- C: bonne, plate, blé clair (2ea) nitrate V: blé clair (2ea) MA: modéré, velouté, blanc (a) PS: néant Gélose glycérol- C: bonne, plate, jaune colonial malate de calcium (2ga) V: jaune colonial (2ga) MA: peu abondant, cotonneux, ivoire clair (2ca) PS: néant Gélose glucose- C: bonne, en relief, miel doré asparagine (2ic) V: miel doré (2ic) MA: abondant, cotonneux, blanc (a) PS: néant Gélose glycérol- C: bonne, en relief, jaune asparagine colonial (2ga) V: miel doré (2ic) MA: abondant, velouté et cotonneux, ivoire clair (2ca) PS: néant Gélose sels minéraux- C: bonne, ridée, miel doré (2ic) amidon (ISP) V: jaune colonial (2ga) MA: abondant, cotonneux, blanc (a) PS: néant TABLEAU 2 (suite 1) Milieu Caractéristiques culturales Gélose à la tyrosine C: bonne, en relief, ridée, (ISP) miel doré (2ic) V miel doré (2ic) MA:abondant, velouté, ivoire clair (2ca) PS: néant Gélose extrait de C:bonne, ridée, miel doré (2ic) levure-extrait de V miel doré (2ic) malt (ISP) MA:modéré, velouté, blanc (a) PS:néant Gélose à la farine C:bonne, en relief, jaune d'avoine (ISP) courge (2ia) V:crème (12ca) MA:modéré, cotonneux, blanc (a) PS: néant Gélose-peptone- C:bonne, ridée, blé clair (2ea) extrait de levure- V bambou (2gc) fer (ISP) V: bambou (2gc) fer (ISP) MA:néant PS: néant Gélose glucose- C:bonne, ridée, or vif (2pc) peptone V:or vif (2pc) MA:peu abondant, velouté, ivoire clair (2ia) PS:néant Gélose peptone- C:bonne, plate, blé clair (2ea) extrait de boeuf V:blé clair (2ea) 35. MA:néant PS: néant PS: néant 9 2489691 Abréviations: c (culture), V (verso), MA (mycélium aérien), PS (pigment soluble) et ISP (milieu employé par l'International Streptomyces Project). 3) Caractéristiques physiologiques: a) Formation de pigment mélanoide: milieu tyrosine-gélose milieu peptone-levure-fer-gélose - milieu glucose-peptone-gélatine (culture en profondeur à 21-23 C) - bouillon tryptone-extrait de levure - b) Réaction à la tyrosinase - c) Formation d'hydrogène sulfuré - d) Réduction des nitrates + e) Liquéfaction de la gélatine (milieu glucose-peptone-gélatine) + f) Hydrolyse de l'amidon + g) Coagulation du lait écrémé (37 C) h) Peptonisation du lait écrémé (37 C) + i) Décomposition de la cellulose j) Gamme des températures de culture ( C) 22 à 42 k) Assimilation de diverses sources de carbone (milieu de PridhamGotlieb): Assimilable: D-glucose, D-fructose, D-xylose, D-mannitol, L-inositol et raffinose. Plus ou moins as similable: Salicine. Non assimilable: L-arabinose, saccharose et L-rhamnose. 4) Composition de la paroi cellulaire: L'acide diaminopimélique est l'isomère LL. L'arabinose et le galactose ne sont pas détectés. ) Résumé des caractéristiques microbiologiques: La paroi cellulaire contient de l'acide LL-diamino- pimélique. Le sporophore est droit, flexueux ou en boucle et la surface des spores est lisse. En ce qui concerne les caractéristiques culturales, l'hyphe végétative est jaunâtre et sa couleur ne varie pas avec 2489691 le pH. Le mycélium aérien est blanchâtre à jaunâtre. Il ne se forme pas de pigment soluble ni de pigment mélanoide. A partir des résultats précédents, il semble que cette souche appartien- ne au genre Streptomyces et on peut la classer dans les séries blanche ou jaune selon la classification de Pridham et Tesner [Bergy's Manual of Determinative Bacteriology, 8ème édition, pages 748-829 (1974)3. On peut utiliser dans l'invention toute souche mutante de la présente souche et d'autres souches du genre Streptomyces tant qu'elles sont capables de produire l'AM-3603 par fermenta- tion. Selon l'invention on peut utiliser tout milieu synthéti- que ou organique contenant des sources appropriées de carbone et d'azote, des substances minérales et, si on le désire, diverses autres substances nutritives nécessaires à la fermenta- tion des micro-organismes du genre Streptomyces. On peut utili- ser une source de carbone et une source d'azote quelconque dans le procédé de l'invention, tant qu'elles sont assimilées par la souche utilisée. Par exemple, on préfère utiliser comme source de carbone le glucose, le fructose, le maltose, la mannite, le xylose, le galactose, le ribose, l'amidon et un hydrolysat correspondant à une concentration comprise entre 0,1 et 5 % calculée en glucose. On peut aussi utiliser comme sources de carbone, divers acides organiques tels que par exemple l'acide gluconique, l'acide pyruvi-que, l'aci-de lactique, l'acide acétique, etc.; divers amino-acides tels que, par exemple, la glycine, l'acide glutamique et l'alanine; divers alcools tels que, par exemple, le méthanol et l'éthanol; une paraffine normale et d'autres hydrocarbures non aromatiques; et diverses huiles et graisses végétales et animales. On peut citer comme exemples de sources d'azote utili- sées de préférence dans l'invention, l'ammoniac et des sels d'ammonium de divers acides organiques et minéraux, par exemple l'acide chlorique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique et l'acide acétique; des matières organiques azotées telles que, par exemple, l'urée, le peptone, la NZ- amine, l'extrait de viande, l'extrait de levure, la levure sèche, l'infusion de mais, l'hydrolysat de caséine, la farine de poisson, la farine de soja, le soja dégraissé et les produits de digestion correspondants. On peut également utili- ser divers amino-acides tels que la glycine, l'acide glutamique et l'alanine comme sources d'azote. Comme substances minérales, on peut utiliser, si on le désire, par exemple divers phosphates, le sulfate de magnésium, le chlorure de sodium et des traces de métaux lourds. Lorsqu'on cultive une souche auxotrophe avec un milieu organique ne contenant pas une substance nutritive appropriée nécessaire à la croissance de cette souche, il est nécessaire d'additionner le milieu d'une telle substance nutritive. On effectue la fermentation en conditions aérobies en culture agitée et/ou en culture submergée. On peut accumuler une quanti- té importante d'AM-3603 simultanément dans le milieu et dans le mycélium par exemple par culture à une température comprise dans la gamme de 20 à 40C pendant 1 à 8 jours. Le pH préféré du milieu est de 5 à 8. Après achèvement de la fermentation, on récupère l'antibiotique AM-3603 par exemple de la façon suivante: On sépare le bouillon cultivé en un filtrat et un sédi- ment par centrifugation. On traite le filtrat avec du charbon actif, des résines poreuses synthétiques macromoléculaires, des résines échangeuses d'ions ou diverses autres substances de façon à adsorber la substance active de l'invention. On extrait ensuite la substance active avec un solvant approprié. D'autre part on peut extraire la substance active du sédiment avec un solvant approprié, par exemple l'acétate d'éthyle, le butanol normal et l'acétone aqueuse. On concentre l'extrait ainsi obtenu et on le sèche pour obtenir l'AM-3603 brut. On purifie ensuite le produit brut d'une façon appropriée utilisée classi- quement pour purifier les substances lipophiles, par exemple par emploi combiné d'une chromatographie sur gel de silice et d'autres procédés de concentration, un procédé de relargage et similaires. On combine les fractions actives ainsi obtenues, on les concentre et on les sèche pour obtenir l'AM-3603 sous forme d'une poudre. On dose le produit de façon classique, par exem- ple selon une méthode biologique utilisant un micro-organisme sensible à l'AM-3603 (par exemple Piricularia orysae, Asper- gillus niger et Sclerotinia cinerea). 12 2489691 L'invention concerne également une culture pure d'un micro-organisme du genre Streptomyces capable de produire un antibiotique AM-3603, comme précédemment décrit. Les figures 1 et 2 illustrent respectivement le spectre d'absorption ultraviolette et le spectre d'absorption infra- rouge de l'AM-3603 préparé selon le procédé décrit dans l'exem- ple. Les figures 3 et 4 illustrent respectivement le spectre de résonance magnétique nucléaire de 1H et de 13C du même composé. L'invention est illustrée par l'exemple non limitatif suivant EXEMPLE On prélève une anse de mycélium et de spores de Streptomyces sp. AM-3603 (FERM-P 5619; NRRL 12518) à partir d'une culture inclinée et on en ensemence 100 ml d'un milieu d'ensemencement [glycérol (1,0 %), glucose (0,1 %), farine de soja (1,0 %), et chlorure de sodium (0,3 %); pH 7,0] dans un flacon de Sakaguchi de 500 ml et on cultive en agitant à 270C pendant 2 jours pour obtenir une culture d'ensemencement dont on transfère 1 litre dans 70 litres d'un milieu de fermentation [glycérol (2 %), glucose (0,4 %), farine de soja (1,0 %) et chlorure de sodium (0,3 %); pH 7,0] dans une jarre de fermenta- tion de 100 litres et on cultive à 270C pendant 3 jours avec aération (50 1/mn) et agitation (200 tr/mn). On ajuste le bouillon cultivé (65 litres) à pH 7,0 avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle (18 litres chaque fois). On recueille les couches d'acétate d'éthy- le et on les combine, puis on les concentre à 500 ml sous pres- sion réduite. On lave deux fois la solution obtenue avec de l'eau (100 ml chaque fois) et on sèche avec du sulfate de sodium (100 g). On concentre la solution, puis on ajoute 10 volumes d'hexane normal à la solution concentrée pour obtenir une poudre brute d'AM-3603 (25,4 g) dont on dissout 25 g dans de l'acétate d'éthyle (50 ml). On ajoute à cette solution du gel de silice (50 g; Art 7734, commercialisé par E. Merck AG., République Fédérale d'Allemagne). On chasse l'acétate d'éthyle de la solution par évaporation sous pression réduite pour obte- nir un résidu. On met le résidu en suspension dans du chloro- 13 2489691 forme (100 ml) et on transfère dans une colonne (5,3 x 49 cm) garnie de gel de silice (Art 7734) dans du chloroforme (1,5 1). On effectue une chromatographie sur colonne en utilisant l'un après l'autre les systèmes solvants suivants: chloroforme (2 1), chloroforme/méthanol (300/1; 3 1), chloroforme/méthanol (100/ 1; 3 1), chloroforme/méth anol (50/1; 5 1), chloroforme/ méthanol (20/1; 2 1) et chloroforme/méthanol (5/1; 2 1). On divise l'éluat en fractions (15-20 ml ch acune). On recueille les fractions actives (No. 354-803) et on les combine, puis on concentre et on sèche sous pression réduite pour obtenir une poudre (20 g) contenant 1'AM-3603 dont on dissout 19 g dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) et on ajoute de la poudre de gel de silice (40 g; Art 7734) à la solution. Ensuite on concentre la solution et on la sèche sous pression réduite pour obtenir un résidu. On met le résidu obtenu en suspension dans du benzène (80 ml) et on transfère dans une colonne (5,3 x 39 cm) garnie de gel de silice (400 g; Art 7734) dans du benzène (1,2 1). On effectue une chromatographie sur colonne en utili- sant les systèmes solvants suivants les uns après les autres: benzène (2 1), benzène/acetone (10/1; 3,5 1), benzène/acétone (6/1; 3,5 1), benzène/acetone (3/1; 3 1) et benzène/acetone (1/1; 2 1). On divise l'éluat en fractions (15-20 ml chacune). On recueille les fractions actives (No. 320-558) et on les combine puis on concentre sous pression réduite. On ajoute 10 volumes d'hexane normal à la solution concentrée pour obtenir une poudre (11 g) contenant de 1'AM-3603. On dissout une frac- tion (3 g) de cette poudre dans du benzène (10 ml) et on trans- fère la solution dans une colonne à cartouche (5,7 x 30 cm) garnie d'un gel de silice très poreux (taille des particules: 80 1m) et on chromatographie avec un système de chromatogra- phie liquide haute pression de Water Associates [PrePAK/System 500, commercialisé par Japan Waters Co., Tokyo]. On utilise un système solvant benzène/acetone (4/1; 5 1) comme éluant et on divise l'éluat en fractions (50 ml chacune). On chromatographie une portion de chaque fraction sur une couche mince de gel de silice (0,2 mm; Art 5554, commercialisé par E. Merck AG., République Fédérale d'Allemagne) en utilisant un système sol- vant constitué de benzène/acétone (1/1). Dans chaque cas, on 14 2489691 pulvérise la couche mince avec de l'acide sulfurique, puis on chauffe pour développer la coloration. On recueille et on com- bine toutes les fractions présentant une tache unique[Numéro 19-371. On concentre les fractions combinées et on sèche sous pression réduite pour obtenir une poudre blanchâtre amorphe de AM-3603 de l'invention (1,45 g) dont les caractéristiques physico-chimiques sont celles précédemment décrites. -Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée au mode de réalisation de l'exemple décrit, elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art, suivant les applications envisagées et sans s'écarter pour cela du cadre de l'invention. 2489691 REVENDICATIONS 1. Nouvel antibiotique appelé AM-3603, caractérisé en ce qu'il est stable sous forme d'une poudre amorphe et en ce qu'il présente les caractéristiques physico-chimiques suivan- tes: 1) analyse élémentaire: essentiellement constitué de C, H, N et O; 2) poids moléculaire: 721 + 45 3) formule moléculaire: C H NO 39+2H63+5N 11+l 4) point de fus ion -97 C ) rotation spécifique: 726,5 [C6[a]D,5 = +9(c=l, éthanol) 6) mobilité chromatographique: 7) spectre d'absorption ultraviolette: comme illustré par la figure 1 (dans l'éthanol) 8) spectre d'absorption infrarouge: comme illustré par la figure 2 (méthode au KBr) 9) spectre de 1H-RMN: comme illustré par la figure 3 (dans le CDC13) ) spectre de 13C-RMN: comme illustré par la figure 4 (dans le CDCl3) système solvant Rf* benzène/acétone (1/1) 0,56 chloroforme/méthanol (9/1) 0,59 éthanol/eau (2/1) 0,74 acétate d'éthyle/pyridine/eau (1/1/4) 0,48 benzène/acétate d'éthyle (1/1) 0,18 *chromatographie en couche mince sur gel de silice 16 2489691 11) solubilité dans divers solvants: soluble dans le méthanol, l'éthanol, l'acétone, l'acétate d'éthyle, la pyridine, l'éther éthyli- que, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, -le benzène, le toluène, le diméthylsulfoxyde, le cyclohexanone, insoluble dans l'éther de pétrole, l'hexane nor- mal et l'eau 12) réaction colorée: réaction positive à l'anisaldéhyde-acide sulfuri- que, avec la dinitro-2,4 phénylhydrazine, l'hy- droxylamine et le sulfate de cérium et réaction de Dragendorff positive, réaction de Rydon-Smith, réaction à la ninhydri- ne et réaction avec le chlorure ferrique négati- ves 13) nature: neutre. 2. Antibiotique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il correspond à l'analyse élémentaire suivante: C': 62,3-67,7 %; H: 8,34-9,28 %; N: 1,70-2,19 %; O: 22,4-26,8 %. 3. Procédé pour produire un antibiotique AM-3603 sui- vant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il consiste à cultiver un micro-organisme appartenant au genre Streptomyces et capable de produire ledit AM-3603 dans un milieu en conditions aérobies pour accumuler ledit antibiotique dans le bouillon cultivé et à en récupérer ledit antibiotique. 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le micro-organisme est Streptomyces sp. AM-3603 (FERM- P 5619; NRRL 12518). 5. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on effectue la culture à une température de 20 à 40 C pendant 1 à 8 jours. 6. Micro-organisme pour produire un antibiotique AM- 3603 suivant la revendication 1 ou 2 par culture selon le pro- cédé de l'une des revendi cations 3 à 5, caractérisé en ce qu'il est constitué par une culture pure de Streptomyces identifié comme FERM-P 5619 ou NRRL 12518.