Brevet FR2489318A1 — publié le 19820305

Dans le brevet italien N 1 043 762 délivré le 29 février 1980 et intitulé "Acidi /(1H-indazol-3-il)ossi7 acétici e processo per la loro preparazione", correspondant au brevet des E.U.A. N 3 470 194 délivré le 30 septembre 1969 et dans la demande de brevet italien N 15 267, déposée le 21 avril 1967, intitulée "Acidi / (lH-indazol-3-il)ossi7 alcanoici e processo per la loro preparazione", sont revendiqués une série de composés répondant à la formule générale OCH2COOH X et possédant d'intéressantes propriétés pharmacologiques. En particulier, on a trouvé que l'acide /_(1-benzyl-lH- indazol-3-yl)oxy7acétique (bendazac) est très intéressant comme agent anti-inflammatoire local et il a été introduit en médecine et utilisé pour cette activité. Les acides _ (lH-indazol-3-yl)oxy7alcanoiques, en particulier l'acide /(lbenzyl-lH-indazol-3-yl)oxy7acétique, ne sont que faiblement absorbés, même sous la forme d'un sel avec des métaux alcalins, alcalino-terreux ou avec des bases organiques comme la morpholine, la diéthanolamine, la pipé- razine, la triéthanolamine, la diisopropylamine, l'hydroxy- éthylmorpholine. En tout cas, on a trouvé que les concen- trations du bendazac dans le sang sont trop faibles pour permettre l'utilisation systémique du médicament. Comme rapporté par Silvestrini, Catanese et Lisciani dans "Proceedings of an International symposium of Inflam- mation Biochemistry and Drug Interaction" Excerpta Medica International Congress Series N 188 (1968) - la concen- tration moyenne dans le sérum trouvée chez l'homme après traitement pendant 8 jours avec des doses journalières de -2- à 900 mg est seulement de 8 pg/ml. On a maintenant trouvé que l'acide /-(l-benzyl-lH- indazol-3-yl)-oxy7acétique (bendazac) sous la forme d'un sel avec la lysine a une meilleure absorption. Comme montré dans le Tableau I, après une seule administration orale de 500 mg du sel de lysine, correspondant à environ 300 mg d'acide /- (l-benzyl-lH-indazol-3-yl)-oxy7acétique, la concentration moyenne trouvée dans le sérum chez 6 volon- taires, deux heures après l'administration, est de 30 pg/ml; dans les mêmes conditions, la concentration dans le sang obtenue avec 300 mg d'acide / (1-benzyl-lH-indazol-3-yl)- oxy/acétique ou bendazac est de 8 pg/ml. Le fait de disposer d'un sel*de bendazac (à savoir le sel de lysine) capable de produire de plus fortes con- centrations dans le sang que celles obtenues antérieurement avec le bendazac a donné des résultats qui modifient les utilisations possibles du médicament. TABLEAU I Concentrations dans le sérum chez l'homme après une seule administration orale de bendazac tel quel ou de sel de bendazac avec la lysine. Composé Sexe Poids en kg Dose en mg Concentrations en pg/ml 1 heure 2 heures 4 heures bendazac O O 8 heures X +5,2 11,7 8,7 + 5,0+ SE 0,94 1,26 0,88 0,63 O 60 15 56 25 10 sel de 55 20 32 16 8 bendazac 80 18 37 18 9 avec 500 lysine 75 (équiv. à environ 23 46 30 16 O 60 300 d'acide) 20 27 10 5 15 22 11 5 18,5 36,7 + 1,28 ,13 18,3 8,8 + 3,21 1,66 SE w bo no co -4- Chez l'homme, une étude a été conduite sur 8 patients souffrant de dyslipémie. Les patients ont été traités par 658 mg de sel de bendazac avec la lysine (correspondant à 400 mg de bendazac) sous la forme de capsules trois fois par jour. Les résultats obtenus sont résumés dans le Tableau II. TABLEAU II Effet du sel de bendazac avec la lysine sur les taux sanguins.de lipides totaux, de cholestérol et de triglycérides - Etude sur 8 patients Durée du traitement en semaines 0 1 3 Lipides totaux -1100 i 194 1147 + 138 1186 + 118 Cholestérol 219 38 205 29 165 + 18 Triglycérides 181 + 50 140 + 26 122 + 27 * en mg % Il y a lieu de noter que les résultats de l'étude ci-dessus ont été publiés (Allori et Silvestrini, 1975), sans mention, toutefois, du fait que le sel de bendazac a été utilisé sous la forme d'un sel avec la lysine. Comme ce fait était connu seulement des auteurs de la présente invention, il en résulte que la découverte des propriétés du sel de bendazac avec la lysine n'a pas été divulguée jusqu'à présent. Après 3 semaines de traitement, il y a eu une ré- duction marquée de la quantité de cholestérol dans le sang. Une réduction des-triglycérides, déjà évidente après une semaine, a été notée aussi. L'intensité de son effet de ' normalisation des lipides dans le sang est telle qu'elle justifie l'utilisation thérapeutique du sel de bendazac avec la lysine. Pour évaluer l'importance des résultats ci-dessus, on doit prendre en considération ce qui suit: -5- a) l'obtention de tanx sanguins suffisamment élevés du sel de bendazac avec la lysine pour permettre l'uti- lisation systémique du médicament n'a pas été décrite antérieurement dans la documentation technique publiée; b) l'utilisation systémique possible du sel de bendazac avec la lysine constitue une nouveauté par rapport aux utilisations antérieures de cette substance. Pour obtenir le sel de bendazac avec la lysine, on effectue la préparation en chauffant, de préférence dans de l'éthanol ou dans un mélange eau-acétone, des quantités équimoléculaires d'acide / (l-benzyllH-indazol-3-yl)oxy7 acétique et de l'amino-acide. Le sel cristallise au refroi- dissement sous la forme d'un bihydrate. Le sel ainsi obtenu peut être utilisé tel quel ou après séchage sous vide à poids constant. Tant le bihydrate que les sels anhydres avec une des deux formes optiquement actives de la lysine et aussi le sel avec la lysine racé- mique sont utilisés dans des formes pharmaceutiques dif- férentes. Dans l'utilisation, on administre le composé selon l'invention par voie orale dans des compositions classiques, à savoir en association avec des excipients pharmaceutiques généralement utilisés pour la production de compositions pour administration orale. Des doses individuelles comprises entre 0,250 g et 1 g doivent être administrées 2 ou 3 fois par jour. On peut utiliser des compositions pharmaceutiques classiques pour administration orale telles que des com- primés et des capsules; la dose unitaire pour chaque com- primé ou capsule peut être de 250 mg d'ingrédient actif. Les véhicules utilisés dans la préparation de ces compositions sont les excipients connus dans la technique pharmaceutique. Dans la préparation de comprimés, des excipients typiques sont, par exemple, des agents de désagrégation, par exemple l'amidon de mals, et des agents lubrifiants, par exemple le stéarate de magnésium; dans 2-489318 -6- la préparation de capsules, on peut utiliser des capsules en gélatine normales contenant l'ingrédient actif isolément ou en mélange avec un diluant. Les exemples non limitatifs suivants illustrent la préparation du sel qui fait l'objet de la présente in- vention. Exemple 1 Sel d'acide /- (l-benzyl-lH-indazol-3-yl)oxz7acétique avec la L-lysine On dissout 12 g (0,042 mole) d'acide / (1l-benzyl- lH-indazol-3-yl)oxy/acétique et 6,2 g (0,042 mole) de L-lysine dans 100 ml d'éthanol à 95 % en chauffant. On filtre le mélange à chaud de manière à éliminer les très petites quantités d'impuretés et ensuite on l'abandonne toute une nuit à la température ambiante. On sépare par filtration le produit cristallin et on le recristallise à partir d'éthanol à 95 %: on obtient d'abord 15 g du sel (rendement 75,9 %) tandis que la liqueur-mère donne encore du produit. Le composé est constitué d'une molécule d'acide / -(1-benzyl-lH-indazol-3-yl) oxy7acétique, une de L-lysine et deux d'eau de cristallisation; il présente un point de fusion de 178-81 C avec perte d'eau durant le chauffage. Exemple 2 Le sel obtenu selon l'exemple 1 est séché sous vide (5-10 torrs) à 105 C à poids constant; sous cette forme, il présente un point de fusion de 178-81 C avec décompo- sition. -7- REVENDICATIONS 1. Sel d'acide /(1-benzyl-lH-indazol-3-yl)oxy7 acétique avec la lysine. 2. Procédé pour la préparation du sel défini dans la revendication 1, caractérisé en ce que des quantités équimoléculaires d'acide / (l-benzyllH-indazol-3-yl)oxy7 acétique et de lysine sont dissoutes par chauffage dans un solvant, habituellement dans l'éthanol, l'acétone ou leurs mélanges avec de l'eau, à partir duquel le sel cristallise au refroidissement et ensuite il peut être ou ne pas être séché. 3. Procédé pour le traitement d'êtres humains, caractérisé en ce qu'on administre par voie orale à ces êtres humains une quantité pharmaceutiquement efficace du composé défini dans la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique comprenant une quantité pharmaceutiquement efficace du composé selon la revendication 1 en même temps qu'un véhicule pharmaceuti- quement acceptable.