Brevet FR2487353A1 — publié le 19820129

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés d'hydantoine ayant une excellente activité théra- peutique, à un procédé pour leur préparation, ainsi qu'à une composition thérapeutique les contenant. Plus particu- lièrement, l'invention est relative à des dérivés d'hydan- toine répondant à la formule générale: (tH X, (cH)n C) X2 dans laquelle: X1 et X2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur; Y représente un atome d'oxygène ou de soufre; R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de 1 'autre un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe phényle,_ou R 1 et R2 forment ensemble un cycle avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés,sous réserve que R1 et R2 ne représentent pas simultanément des atomes d'hydrogène; et n représente un nombre entier égal à 0 ou 1, ainsi que leurs sels; à un procédé pour leur prépara- tion; et à une composition thérapeutique les contenant. Dans la formule générale (I) les groupes alcoyle ou alcoxy inférieur indiqués dans les définitions de X1, X2, R1 et R2 sont des groupes alcoyle linéaires ou ramifiés en Cl à C6, par exemple des groupes alcoyle comme les grou- pes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso- butyle, tert-butyle, n-pentyle, isoamyle, n-hexyle, etc., ou des groupes alcoxy dérivant de ces groupes alcoyle. L'atome d'halogène indiqué dans la définition de X1 et X2 peut être un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. Le cycle formé par R1 et R2 ainsi que l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés peut être un groupe cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc.. Dans la présente invention, par "sels" on entend dési- gner des sels pharmaceutiquement acceptables, et notamment des sels de cations tels que les sels de sodium, de potas- sium, de calcium, de magnésium, etc.. on suppose qu'un composé suivant l'invention peut exister sous la forme de deux stéréoisomères et de leurs isomères optiques, puisqu'il contient un ou deux carbones asymétriques dans sa structure. Il est bien entendu que n'importe lequel de ces isomères entre dans le cadre de l'invention. Les dérivés d'hydantoine suivant l'invention sont des composés nouveaux non encore décrits dans la littérature et qui ont une excellente activité pour le traitement et la prévention des divers symptômes chroniques accompagnant le diabète sucré, c'est-à-dire les complications du diabè- te sucré comme,par exemple: la cataracte diabétique; la neuropathie diabétique; des lésions des capillaires telles que la néphrose diabétique, etc..; la rétinopathie diabéti- que; ainsi que diverses lécions artériosclérotiques dues au diabète sucré. A ce jour, on disposait dans le commerce d'un certain nombre de médicaments antidiabétiques comme ceux à base de sulfonium urée, de mésoxalates, de dérivés de guanidine, etc.. Ces médicaments ne sont toutefois pas des médica- ments spécifiques pour le traitement du diabète sucré, mais des médicaments symptomatiques pour le traitement de l'hy - perglycémie. Notamment, et en fait, il n'est pas exagéré de dire qu'il existe peu de médicaments pour le traitement des divers symptômes chroniques et complications du diabète - sucré, comme, par exemple: la cataracte diabétique; la neuropathie diabétique; la rétinopahtie diabétique, etc.. et qu'il n'existe pas de procédé efficace pour leur trai- tement. En particulier, il n'esiste essentiellement pas de traitement médical de la cataracte dans laquelle le cris- tallin devient opaque. C'est pourquoi on s'est attaché depuis longtemps à rechercher des médicaments efficaces pour ces maladies in- curables, mais toujours sans succès. Ces études visaient entre autres la recherche d'un inhibiteur de l'aldose réductase. Dans "Science", 182, 1146-8 (1973), J.H. Kinoshita et al. ont rapporté leur théorie suivant laquelle, chez les malades souffrant de diabète sucré, l'activité de l'aldose réductase croit dans le cristallin, des sucres (comme le glucose, etc..) y sont introduits, et les sucres sont réduits par voie enzymati- que en polyols (comme le sorbitol, etc..) avec pour résul- tat que l'accumulation de ces polyols provoque principale- mentdes lésions du stroma du cristallin, etc.. Depuis lors on a effectué des recherches poussées concernant l'inhibi- teur de l'aldose réductase, reposant sur la théorie de J.H. Kinoshita. C'est ainsi que Reinhard Sarges a découvert que des dérivés d'hydantoine particuliers ont une fonction inhibi- trice de l'aldose réductase (demande de brevet japonais no 53653/78) etc.. , et, parmi ces dérivés, a été proposée la d-6-fluoro-spiro-(chromane-4,4'-imidazoline)-2'5'- dione (appelée d'une façon générale "Sorbinil"). La Demanderesse s'est également longuement attachée à la recherche d'innombrables composés afin d'étudier et de mettre au point des remèdes pour des maladies incurables tels que les divers symptômes chroniques et complications du diabète sucré. Malgré de grandes difficultés, la Deman- deresse a enfin découvert que des dérivés d'hydantoine répondant à la formule générale: dans laquelle: X1 et X2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur; Y représente un atome d'oxygène ou de soufre; R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle infé- rieur ou un groupe phényle ou, ensemble et avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés R et R2 forment un cycle,sous réserve que R1 et R2 ne représentent pas simul- tanément des atomes d'hydrogène; et n représente un nom- bre entier égal à 0 ou 1, sont très efficaces pour le traitement de ces maladies incurables. C'est sur cette découverte que repose la présente invention. Le groupe de composés suivant l'invention présente non seulement une forte activité inhibitrice de l'aldose réductase, mais également une activité in vivo étonamment élevée, qui mérite une mention toute particulière.En outre, la toxicité du groupe de composés suivant l'invention est extrêmement faible, tout comme d'autres fonctions telles - que l'action sur le système nerveux central, etc.. Cela signifie qu'une dose extrêmement faible est cliniquement acceptable, ce qui est très important du fait qu'il est nécessaire d' administrer l'agent thérapeutique de façon continue pour le traitement de la cataracte diabé- tique, de la neuropathie diabétique, de la rétinopathie diabétique, des lésions des capillaires telles que la né- hprose diabétique, etc.. ainsi que de complications telles que diverses lésions artériosclérotiques dues au diabète sucré qui sont toutes du ressort de l'invention. Les composés suivant l'invention sont extrêmement précieux, car il n'existe actuellement essentiellement. aucun remède pour ces maladies incurables. C'est ainsi que la présente invention a pour buts: - de fournir de nouveaux composés efficaces pour le traitement des symptômes chroniques et des complications du diabète sucré comme, par exemple: la cataracte diabéti- que, la neuropathie diabétique, la rétinopathie diabétique, les lésions des capillaires telles que la néphrose diabéti- que, etc.. ainsi que de divers lésions artériosclérotiques dues au diabète sucré; - de fournir un procédé pour la préparation d'un nouveau composé efficace pour le traitement de divers sym- ptômes chroniques et complications du diabète sucré comme, par exemple: la cataracte diabétique; la neuropathie dia- bétique; des lésions des capillaires comme la néphrose diabétique, etc.; diverses lésions artériosclérotiques dues au diabète sucré, et la rétinopathie diabétique. Les composés suivant l'invention peuvent être prépa- rés par divers procédés. On décrira ci-dessous un procédé représentatif: On prépare le composé suivant l'invention par conden- sation de trois ingrédients qui sont: (1) un composé répon- dant à la formule (II): X,./ ca2)n X2 dans laquelle X1' X2, R1, R2, Y et n ont les significa- tions précitées; (2) u ncyanure de métal alcalin comme le cyanure de sodium ou le cyanure de potassium; et (3) du carbonate d'ammonium. Comme exemples de solvants préférables utilisables dans la réaction suivant l'invention on citera: des alca- nolamides inférieurs tels que l'acétylamide; des alcanols miscibles à l'eau comme le méthanol, l'éthanol et le pro- panol; des éthers cycliques comme le dioxanne et le tétra- hydrofuranne; des alcoylène glycols inférieurs comme l'éthylène glycol et le triméthylène glycol; ainsi que des N,N-dialcoylamides comme le N,Ndiméthylformamide et le N,N-diéthylformamide, etc.. Bien que la réaction suivant l'invention dépende de la substance de départ de formule (II), on effectue la réaction à la température préférable de 50 à 150 C pendant un laps de temps d'environ 4 heures a 4 jours. Dans la réaction suivant l'invention, il est préféra- ble d'utiliser les substances de départ (1), (2) et (3) en des proportions telles que le cyanure de métal alcalin (2) et le carbonate d'ammonium (3) représentent au moins un léger excès par rapport au composé (1). Une fois la réac- tion terminée, on isole le composé (I) suivant l'invention sous la forme d'un précipité facile à recueillir par un mode opératoire classique, par exemple en diluant tout d'abord le mélange réactionnel à l'eau, puis en refroidis- sant la solution aqueuse résultante à la température am- biente, et ensuite en l'acidifiant. Lorsque le composé (I) est un dérivé mono-substitué en position 2, il doit se former 2 stéréoisomères du fait qu'il contient deux atomes de carbone asymétriques. Toutefois, conformément au procédé suivant l'inven- tion, il y a production prédominante de l'un des isomères. Cet isomère est plus actif, notamment en ce qui concerne l'inhibition de l'accumulation de sorbitol, comme on le décrira ci-après, que l'autre isomère qui est produit en une très faible proportion. C'est pourquoi on peut dire que le procédé suivant l'invention est un procédé très préférable. Dans ce procédé, la substance de départ de formule (II) peut être préparée suivant divers modes opératoires. Il est bien entendu que les substances préparées par n'im- porte quel mode opératoire sont utilisables suivant l'in- vention. Par exemple, on peut préparer la 6-fluoro-2-méthyl-4- chromanone de formule (II) dans laquelle X1= H, X2 = 6-F, R1= H, R2 = CH3, n 1 et Y = O par condensation de p- fluorophénol et d'acide crotonique en présence d'acide polyphosphorique, afin d'obtenir un cycle fermé. On prépare la 6-chloro-2-spiro-cyclohexane4-chromanone de formule (II) dans laquelle X1 = H, X2 = 6-Cl, n = 1, Y = 0 et R1 et R forment tous deux un noyau cyclohexane, par condensa- tion de 2-hydroxy-5-chloroacétophénone et de cyclohexanone en présence de pyrolidine, etc.. afin d'obtenir un cycle fermé. On réalise la synthèse de la 5-chloro-2,2-diméthyl-3- benzofuranone de formule (II) dans laquelle X1 = H, X2 = -C1, n = 0, Y O, R1 = R2 = CH3, par exemple suivant l'équation réactionnelle suivante: CH, C'U + Br-C-COBr AeC3 OH HI C S2 0 CH, C-C-CH, Na C, H, OH Hs " OHB r H ORN Benzene CH3 On prépare la 5chloro-2-méthyl-3-benzofuranone de formule (II) dans laquelle X1 = H, X2 = 5-Cl, n = 0, Y = O, R1 = H et R2 = CH3 en opérant comme décrit ci- dessus à propos de la 5-chloro-2,2-diméthyl-3-benzofuranone, par exemple suivant l'équation réactionnelle ci-dessous: C H, ul+ Br-CH--COBr -- C0 H CS, 0 CH, ic1l i. I I cC-C-H | i C, IC H, OH 10 o-CH, OH Br Benzene On prépare la 6-chloro-2-méthyl-4-thiochromanone de formule (II) dans laquelle X1 = H, X2 = 6-Cl, n = 1, Y = S, R1 = Het R2 =CH3 par condensation de p-chloro- thiophénol et d'acide crotonique en présence d'acide poly- phosphorique afin d'obtenir un cycle fermé. On réalise la synthèse de la 6-chloro-2-phényl-4- chromanone de formule (II) dans laquelle X1 = H, X2 = 6-Cl, n = 1, Y = O, R1 = H et R2 = phényle, par exemple conformé- ment à l'équation réactionnelle suivante: CI'C 0 COCH3 KO H + HC 0 0 il 7 H2 S04 C OHO Comme exemples représentatifs des composés suivant l'invention, on citera les suivants: 6-Fluoro-2-methyl-spiro-[ehroman -4,4'-imidazolidine] -2', 5'-dione 6-Chloro-2-méthyl-spiro-Echroman!-4,4'-imidazolidine] -2',5'dione 6-Chloro-2,2-diméthyl-spiro-[chroman-4,4'-imidazolidine] -2',5'dione 6-Fluoro-2,2-diméthyl-spiro-[chroman -4,4'-imidazolidine] -2',5'dione -Chloro-2,2-diméthyl-spiro-[benzofuran-3,4'- imidazolidine]-2',5'dione -Fluoro-2,2-diméthyl-spiro-[benzofuran-3,4'- imidazolidine]-2',5'dione 5-Chloro-2-méthyl-spiro-[benzofuran-3,4'-imidazolidine] -2',5'dione -Fluoro-2-méthyl-spiro-[benzofuran-3,4'-imidazolidine] -2',5'-dione 6-Méthyl-2,2-diméthyl-spiro-[chroman--4,4'-imidazolidine] -2',5'-dione 6Méthoxy-2,2-diméthyl-spiro-[ehroman.--4,4'-imidazolidine] -2',5'-dione 6,8-Dichloro-2,2-dimethyl-spiro-[chroman-4,4'- imidazolidine]-2',5i-dione 6-Bromo-2,2-diméthyl-spiro-Echroman.-4,4'imidazolidine] -2',5'-dione 6-Fluoro-2,2-diéthyl-spiro-[chroman -4,4'imidazolidine] -2',5'-dione 6-Chloro-2-éthyl-spiro-[chroman -4,4'imidazolidine] -2',5'-dione 6-Chloro-2-n-propyl-spiro-Echroman--4,4'imidazolidine] -2',5'-dione 6-Fluoro-2-ethyl-spiro-Echroman-4,4'imidazolidine] -2',5'-dione 6-Fluoro-2-n-propyl-spiro-[chroman -4,4'imidazolidine] -2',5'-dione 6-Chloro-2-isobutyl-spiro-[chroman-4,4'imidazolidine] -2',5'-dione 6-Chloro-2-isopropyl-spiro-[chroman 4,4'imidazolidine] -2',5'-dione 6-Chloro-2-n-butyl-spiro-Echroman.--4,4'imidazolidine] -2',5'-dione 6-Méthoxy-2-méthyl-spiro-Echroman.--4,4'imidazolidine] -2',5'-dione 7-Chloro-2-méthyl-spiro-[chroman-4,4'imidazolidine] -2',5'-dione 6-Methyl-2-méthyl-spiro-[chroman-4,4'imidazolidine] -2',5'-dione 6,7-Dichloro-2-méthyl-spiro-[chroman-4,4'imidazolidine] -2',5'-dione 2,2-Diméthyl-spiro-[chroman--4,4'imidazolidine]-2',5' -dione 2-Méthyl-spiro-[chroman.-4,4'-imidazolidine]2',5'-dione 2,2-Diméthyl-spiro-[thiochroman--4,4'-imidazolidine] -2',5'dione 6-Chloro--2-phényl-spiro-[chroman -4,4'-imidazolidine] -2',5'-dione 6-Fluoro-2-méthyl-spiro-[thiochroman--4,4'-imidazolidine] -2',5'-dione 6Fluoro-2,2-diméthyl-spiro-[thiochromah--4,4'- imidazolidine]-2',5'-dione 6-Chloro-2-méthyl-spiro-[thiochromant--4,4'-imidazolidine] -2',5'-dione 6-Chloro-2,2-diméthyl-spiro-[thiochroman-4,4'- imidazolidine]-2',5'-dione 6-Fluoro-2,2-diéthyl-spiro-[thiochroman,-4,4'- imidazolidine]-2',5'-dione 6,8-Dichloro-2,2-diméthyl-spiro-[thiochromans-4,4'- imidazolidine]-2',5'-dione 6-Fluoro-2-n-pentyl-spiro-[chroman--4,4'imidazolidine] -2',5'-dione 6-Chloro-2-n-hexyl-spiro-[chroman-4,4'imidazolidine] -2',5'-dione Cyelohexane -6-méthyl-spiro-[chroman.-4,4'- imidazolidine]-2',5'-dione Cyclohexane -6-chloro-spiro-[chroman.-4,4'- imidazolidine]-2',5'-dione Cyclopentane -6-chloro-spiro-[chromant-4,4'- imidazolidine]-2',5'-dione Cyelopentane -6-méthoxy-spiro-[chroman.-4,4'- imidazolidine]-2',5'-dione, et Cyclopentane -6-méthyl-spiro-Echroman--4,4'- imidazolidine]-2',5'-dione Les composés suivant l'invention sont utilisables pour le traitement et la prévention de divers symptômes chroniques des maladies incurables provoquées par le dia- bète sucré et ses complications diabétiques comme, par exemple: la cataracte diabétique; la neuropathie diabéti- que; la rétinopathie diabétique; diverses lésions artério- sclérotiques provoquées par le diabète sucré; ainsi que des lésions des capillaires comme la néphrite diabétique, etc.. ce qui rend la présente invention très précieuse. Les effets des composés suivant l'invention seront décrits ci-après de façon plus détaillée. Comme il découle de l'essai 1 décrit ci-après, les composés suivant l'invention permettent de réaliser une réduction et une inhibition assez élevée de l'accumulation de sorbitol dans le cristallin et le nerf sciatique du rat diabétique. A titre de composé témoin ou de référence, on a choisi un composé représentatif, la 6-fluoro-spiro- /chroman-4,4'-imidazolidine/-2',5'-dione décrite dans la demande de brevet japonais n0 53653/78. Comme mis en évi- dence dans les essais ci-après, les composés suivant l'in- vention ont un effet très remarquable sur l'inhibition de l'accumulation de ssorbitol, par comparaison avec le compo- sé témoin. Comme indiqué au tableau 1 ci-après, la 6-fluoro- 2-méthyl-spiro-/chroman-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione et la 6-chloro-2-méthyl-spiro-/chroman-4,4'-imidazolidine7- 2',5'-dione ont un effet d'environ 2 à 10 fois supérieur à celui du composé témoin sur l'inhibition de l'accumula- tion de sorbitol. Plus précisément, les composés suivant l'invention sont considérés agir de façon intense sur le système nerveux, car ils inhibent de façon très remarqua- ble l'accumulation de sorbitol dans, entre autres, le nerf sciatique. Cela est particulièrement avantageux en ce qui concerne la neuropathie qui est l'une des complications incurables du diabète sucré. L'effet très remarquable du composé suivant l'inven- tion sur l'inhibition de l'accumulation de sorbitol signi- fie que l'effet est obtenu même à faible dose. Cela est très important, car une administration continue est néces- saire pour traiter les complications incurables du diabète sucré telles que la cataracte diabétique, la neuropathie diabétique, etc.. Il en va de même en ce qui concerne l'essai 2 décrit ci-après, en ce qui concerne l'apparition d'une cataracte chez le rat galactosémique. Les composés suivant l'inven- tion retardent de façon remarquable l'apparition d'une cataracte chez le rat galactosémique et réduisent ou inhi- bent considérablement l'accumulation de galactitol dans le cristallin et le nerf sciatique. Comme il découle de l'es- sai 2, les composés suivant l'invention présentent un très faible pourcentage d'apparition de. la cataracte et une remarquable inhibition de l'accumulation de galactitol qui est plus de 5 fois supérieure à celle du composé témoin ou de référence. Il découle également de l'essai 3 décrit ci-après que les composés suivant l'invention inhibent aussi très remarquablement l'aldose rêductase. En outre, on a découvert que les composés suivant l'invention ont une action anti-métrazolique relativement faible qui est l'un des indices de l'action sur le système nerveux central, par comparaison avec le composé témoin. C'est ainsi que ces composés ont un très grand intérêt clinique, du fait des rares effets secondaires consécutifs à une plus faible action sur le système nerveux central. Comme décrit ci-dessus, une administration continue est nécessaire pendant un laps de temps prolongé, suivant la nature des maladies. Il s'ensuit que les composés sui- vant l'invention sont également très précieux à cet égard. Les excellents effets pharmacologiques des composés suivant l'invention sont illustrés par les essais suivants sur un composé représentatif suivant l'invention. Essai 1 Détermination du pouvoir réducteur on inhibiteur de l'accumulation de sorbitol dans le cristallin et le nerf sciatique du rat ayant un diabète induit par la streptozotocine Le pouvoir réducteur ou inhibiteur de l'accumulation de sorbitol dans le cristallin et le nerf sciatique de rats ayant un diabète induit par la streptozotocine présenté par les composés indiqués aux tableaux 1 et 2 ci-après a été testé conformément au protocole d'essai de M.J.Peter- son et al.,/Metabolism, Vol. 28, n 4, Suppl.1 (Avril), 456-461 (1979)/. On a choisi, comme témoin, la 6-fluoro- spiro-,-hroman-4,4'-imidazolidine/-2',5' -dione, le composé représentatif décrit dans la demande de brevet japonais précité n 53653/78. Dans cet essai, le degré d'accumula- tion de sorbitol dans le cristallin et le nerf sciatique du rat a été mesuré 28 heures après induction du diabète. Les composés figurant aux tableaux 1 et 2 ont été ad- ministrés par voie orale, aux doses indiquées dans les tableaux, 4, 8 et 25 heures après l'administration de streptozotocine. Le tableau 1 rapporte les essais effec- tués à des doses de 0,2 mg/kg, 1 mg/kg et 5 mg/kg, et le tableau 2 rapporte l'essai effectué à une dose de 10 mg/kg. Les résultats obtenus sont rapportés aux tableaux 1 et 2 en inhibition (%) de l'accumulation de sorbitol réalisée par les composés testés, par comparaison avec les résul- tats obtenus lorsqu'on n'a pas administré de composé. Parmi les composés des tableaux 1 et 2, la 6-fluoro- 2-méthyl-spiro-/chroman-4,4' -imidazolidine7/-2',5' -dione et la 6-chloro-2-méthyl-spiro-/chroman-4,4'-imidazolidine/- 2',5'-dione représentent les composés respectifs obtenus de façon prédominante aux exemples 1 et 2 décrits ci-après, ces composés étant des produits cristallisés ayant respec- tivement des points de fusion de 233-235 C et 283-285 C. Essai 2 Effet sur l'apparition de la cataracte chez le rat_ galactosemiqLue On utilise des rats Sprague-Dawley mâles de quatre semaines auxquels on fournit une alimentation contenant 30% de galactose, le composé témoin ou de référence, la 6-fluoro-spiro-/chroman-4,4'imidazolidine/-2, 5 -dione et le composé suivant l'invention, la 6-chloro-2,2-diméthyl- Tableau 1 Inhibition de l'accumulation de sorbitol (%) C.ompas. 0,2 (mg/kg) 1 (mg/kg) 5 (mg/kg) Composé NerfNef Nerf Criistallin Cristallun Cristallin e sciatiquE sciatique sciatique ,.,,,... Composé 6-Fluoro-spiro-[chroman-4,4'- 2 témoin imidazolidîne)-2',5'-dione 29 26 41 15 62 67 t,4 -im idazolidine]-2 ',5'-dione Composé6-ChFluoro-2méthyl-spiro-[chromanf- 32 73 78 100 93 100 suivant14,141-imidazolidine]2, 5' -dione 4'inventio 6-Chloro-2,2-dim9thyl-spiro-(ohromant- 147 60 86 78 95 4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione 6-Fluoro-2,2-diméthyl-spiro[chroman.- 35 22 58 33 72 81 7-Chloro-2-méthyl-spiro-chromanc- -- -- -- -- 83 -- 4,4'-imidazolidinen-2',5'-dione 6,7-Dichloro-2-méthyl-spiro-[chroman- _ _ 88 -- 4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione 2-Méthyl-spiro-[chroman-4,4'-...... 54 77 imidazolidine]-2',5'-dione FI r%) c-" Co Lu4 Tableau 2 Inhibition de l'accumulation Composé de sorbitol (%) Composoe Cristallin Nerf sciatique Composé 6-Fluoro-spiro-[ohromanc- témoin 4,41'-imidazolidine)-2',5'-dione 77 88 6-Chloro-2,2-diméthyl-spiro[ehromanc- 8 4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione 9 100 6-Fluoro-2,2-diméthylspiro-[chroman- 81 4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione 93 composé sumvaé 6,8Dichloro-2,2-diméthyl-spiro-[echroman- 8 suivant 4,41-imidazolidinel-21, 51-dione 87 55 l'invention -Chloro-2-méthyl-spiro-[benzofuran- 95 45 3,4'imidazolidine]-2',5'-dione 6-Fluoro-2-méthyl-spiro-tchroman- 1 4,4'imidazolidine]-2',5'-dione 100 6-Chloro-2-méthyl-spiro-[chroman- 97 82 34, 4'-imidazolidine]-2',5'-dione 6-Bromo-2,2-diméthyl-spiro-[chroman - 88 100 __ _ 14,4'-imidazolidine]-2',5'-dione 1- uin Co -J u9 W nA spiro-/chroman-4,4'-imidazolidine/-2',5'-dione sont admi- * nistrés une fois par jour à des doses de, respectivement, 1 mg/kg, 5 mg/kg et 25 mg/kg. Au 16ème jour de l'étude (24 heures après l'administration finale) on observe l'opacité du cristallin,' puis on procède à l'énucléation du cristallin et du nerf sciatique afin de déterminer la teneur en hydrates de carbone. Résultats (1) Effet inhibiteur sur l'appDarition de la cataracte Les résultats obtenus sont rapportés aux tableaux 3 et 4. La Fig.1 représente graphiquement les effets inhibi- teurs du composé témoin et du composé suivant l'invention sur l'apparition de la cataracte chez le rat galactosémi- que. A la Fig.1, l'abscisse indique le nombre de jours à partir du début de l'alimentation à 30% de galactose, et l'ordonnée indique les pourcentages d'apparition de la cataracte. A la Fig.1, les symboles cidessous représentent respectivement: O: les témoins pour le galactose, sans administration de composé, *: administration du composé témoin à 1 mg/kg, j: administration du composé témoin à 5 mg/kg, O: administration du composé suivant l'invention à 1 mg/kg. Il découle de la Fig.1 qu'on observe une opacité du cristallin chez les témoins pour le galactose au 3ème jour de l'étude, tandis qu'on observe un effet retard ou inhi- biteur de l'apparition de la' cataracte chez le groupe traité. Lorsque la dose est supérieure aux limites repré- sentées à la Fig.1, c'est-à-dire 25 mg/kg pour le composé témoin et 5 mg/kg, 25 mg/kg pour le composé suivant l'in- vention, on n'observe pas d'opacité du cristallin, même au 16ème jour de l'étude. Le tableau 3 rapporte les résultats de l'observation visuelle de l'opacité du cristallin au 16ème jour de l'étude Au tableau 3, - indique l'absence d'opacité et +, ++, et +++ représentent respectivement le degré d'opacité. TABLEAU 3 Dose Composé (mg/kg) - + ++ +++ Total Témoin. 0 Droit 6 6 Gauche 6 6 1 Droit 2 4 6 Gauche 3 3 6 Composé 5 Droit 2 4 6 témoin Gauche 2 4 6 2 Droit 6 6 Gauche 6 6 1 Droit 5 1 6- Gauche 5 1 6 Composé suivant Droit 6 6 l'invention Gauche 6 6 Droit 6 6 Gauche 6 6 Il découle de la Fig.1 et du tableau 3 que le composé suivant l'invention est supérieur au composé témoin. (2) Effet inhibiteur sur l'accumulation de qalactitol dans le cristallin et le nerf sciatique Les résultats obtenus sont rapportés au tableau 4. TABLEAU 4 Dose Inhibition (%) de 1'accumulation de galactito Composé (mg/kg) Cristallin Nerf sciatique Composé 1 -11 1 témoin 5 5 -12 22 17 Composé 1 2 5 suivant 5 19 50 l'invention 25 46 74 74 _ Il découle du tableau 4 que le composé suivant l'in- vention est remarquablement supérieur au composé témoin en ce qui concerne l'inhibition de l'accumulation de galactitol. Entre autres, l'effet inhibiteur du composé suivant l'invention sur l'accumulation de galactitol dans le nerf sciatique est de 5 fois ou plus supérieur à celui du composé témoin. Essai 3 Effet inhibiteur sur l'aldose réductase On prépare l'aldose réductase suivant le procédé de Hayman et al. /S. Hayman et K.K. Kinoshita; Journal of Biological Chemistry, Vol. 240, p.877 (1965)7/ et on déter- mine l'activité inhibitrice sur l'aldose réductase suivant le protocole opératoire de Gabbay et al. /K.H. Gabbay et J.H. Kinoshita, Method in Enzymology, Vol. 41, p.159 (1975)7. Les résultats obtenus sont rapportés au tableau 5 ci-après. Au tableau 5, DI50 représente la concentration pour une inhibition de 50% de l'aldose réductase. Lorsqu'on utilise les composés suivant l'invention comme principes actifs pour le traitement et la prévention des divers symptômes chroniques accompagnant le diabète sucré, c'est-à-dire les complications du diabète sucré comme par exemple: la cataracte diabétique, la neuropathie diabétique, les lésions des capillaires telles que la néphrose diabétique, etc., ainsi que la rétinopathie dia- bétique et diverses lésions artériosclérotiques dues au diabète sucré, on les administre par voie orale, parenté- rale ou topique. Bien que la posologie varie suivant les symptomes des affections à traiter, une posologie d'envi- ron 0,1 à 300 mg et, de préférence, d'environ 0,1 à 100 mg par jour convient, d'une façon générale, chez l'adulte. Les composés suivant l'invention peuvent être présen- tés sous diverses formes, notamment sous forme de compri- més, de granules, de poudre, de gélules, d'injections, de suppositoires, etc, en faisant appel aux modes opératoires classiques dans ce domaine. Lorsqu'on veut préparer une composition solide admi- nistrable par voie orale, on prépare la composition en additionnant le principe actif d'excipients et, si néces- saire, de liants, d'agents de désintégration, de lubrifiants, de colorants, de correcteurs du goût et de l'odeur, puis en la mettant sous forme de comprimés, comprimés enrobés, granules, poudre, gélules, etc., de façon classique. Comme exemples représentatifs d'excipients utilisables Tableau 5 Composé témoin Composé suivant lVinvention Composé G-Fluoro-spiro-[chroman-4,4'- imidazolidine]-2',5'-dione 6-Chloro-2,2-diméthyl-spiro- [chroman--4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione 6-Fluoro-2,2-diméthyl-spiro- [chroman-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione 6-Chloro-2-méthyl-spiro-[chroman- 4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione 6-Fluro-2-méthyl-spiro-[chroman- 4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione t -4 8 0 12 0 31 7 31 53 7 1- Do Do -L - - on citera: le lactose, l'amidon de mais, le sucre blanc, le sorbitol, le glucose, la cellulose cristalline, etc. Comme exemples de liants, on peut citer: l'alcool polyvinylique, l'éther polyvinylique, l'éthylcellulose, la méthylcellulose, la gomme arabique, la gomme adragante, la gélatine, la gomme laque, l'hydroxypropyl cellulose, l'hydroxypropyl amidon, la polyvinyl pyrolidone, le sucre blanc, le sorbitol, etc.. Comme agents de désintégration, on citera: l'amidon, l'agar-agar, la gélatine pulvérulente, la cellulose cris- talline, le carbonate de calcium, l'hydrogénocarbonate de sodium, le succinate de calcium, la dextrine, la pectine, etc.. Comme exemples de lubrifiants, on citera: le stéarate de magnésium, le talc, le polyethylène glycol, la silice, les huiles durcissantes, etc.. Comme exemples de colorants on citera les produits pharmaceutiquement acceptables. Comme exemples de correcteurs du goût et de l'odeur, on citera: la poudre de cacao, le menthol, les poudres aromatiques, l'essence de menthe poivrée, le bornéol, la poudre de canelle, etc.. Il est bien entendu que ces comprimés et granules peuvent être enrobés de façon appropriée, à l'aide de sucre, de gélatine, etc.. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Exemple 1 6-Fluoro-2-méthyl-spiro-/chroman-4 imidazoline/-2'L5 '-dione (1) Synthèse de la 6-fluoro-2-méthyl-4-chromanone On dissout 11,2 g (0,1 mole) de parafluorophénol et 17,2 g (0,2 mole) d'acide crotonique dans 100 ml d'acide polyphosphorique, et on fait réagir la solution à 120 C pendant 8 heures, tout en agitant fortement. Après refroi- dissement, on verse la solution réactionnelle sur 450 ml d'une solution glacée d'hydroxyde de sodium 2N, et on extrait la solution à l'aide de 500 ml de chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N et à l'eau, puis on sèche sur sulfate de magnésium. On distille le solvant et on recris- tallise le résidu dans 10 fois sa quantité de n-hexane, obtenant ainsi 5,8 g (rendement: 32%) de la 6-fluoro-2- méthyl-4-chromanone cherchée. Point de fusion: 68-69 C. (2) Synthèse de la 6-fluoro-2-méthyl-spiro-/chroman- 4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione Dans un autoclave de 300 ml on introduit 10,8 g (0,06 mole) de 6-fluoro-2-méthyl-4-chromanone préparée en (1) ci- dessus, 120 g d'acétamide, 11,7 g (0,18 mole) de cyanure de potassium et 37,4 g (0,39 mole) de carbonate d'ammo- nium. On fait réagir le tout à 70 C pendant 24 heures.Une fois la réaction terminée, on dissout le mélange réaction- nel dans 600 ml d'eau et on acidifie à l'acide chlorhydri- que. On recueille la masse cristalline déposée, par fil- tration, et on la dissout dans 600 ml d'une solution aqueu- se d'hydroxyde de sodium 2N. On additionne le mélange de carbone active. On élimine le carbone activé par filtra- tion, et on acidifie le filtrat à l'aide d'acide chlorhy- drique. On recueille le produit cristallin déposé, par filtration, puis on le lave à l'eau, le sèche et le re- cristallise dans l'alcool éthylique, obtenant ainsi 5,8 g (rendement: 39%) de la 6-fluoro-2-méthyl-spiro-/chroman- 4,4'-imidazolidine/-2',5'-dione cherchée, présentant les caractéristiques suivantes: Point de fusion = 233-235 C Analyse élémentaire: pour C12HllFN203 C H N Calculé % 57,60 4,43 11,20 Trouvé % 57,53 4,44 11,21 En outre, à partir de la liqueur-mère de recristalli- sation, on obtient un produit cristallin fondant à 230- 232 C qui est l'un des diastéréoisomères du composé cher- ché. La proportion de premier à second produit cristallin est de 10/1. Il s'avère que, parmi ces diastéréoisomères, celui ayant un point de fusion de 233-235 C et qui est obtenu de façon prédominante est de 3 à 5 fois plus actif que celui ayant un point de fusion de 230-232 C en ce qui concerne l'inhibition de l'accumulation de sorbitol. Comme la première 6-fluoro-2-méthyl-spiro/chroman- 4,4'-imidazolidioe/-2', 5'-dione cristalline (F = 233-235 C) est un produit de type dl, on lui fait subir une résolu- tion optique, en opérant comme suit. (1) On prépare une solution aqueuse de méthohydroxy qui- nine à partir de quinine, comme décrit par R.T. Major, J. Finkelstein, J. A.C.S., 63, 1368 (1941). A 0,02 mole de la solution on ajoute 120 ml de solution méthanolique contenant 4,7 g (0,02 mole) de dl-6-fluoro-2-méthyl-spiro- /chromane-4,4'-imidazolidine/-2',5'-dione. On sèche le mélange résultant sous pression réduite. On dissout le résidu dans 100 ml d'éthanol. On concentre la solution à un volume de 35 ml, et on laisse reposer la solution con- centrée. On recueille par filtration la masse cristalline qui s'est déposée, et on recristallise encore une fois dans l'éthanol, obtenant ainsi 2,4 g de sel cristallin de N-méthyl-quinium de la d-6-fluoro-2-méthyl-spiro/chroman- 4,4'-imidazolidine/-2',5'-dione. F = 216-217 C. --20 /-d- 30 = +37,60. Analyse élémentaire pour C12H10 FN203 C H N Calculé % 67,33 6,34 9,52 Trouvé % 67,20 6,40 9,45 (2) On dissout 1,5 g du sel ci-dessus dans 200 ml d'étha- nol. On additionne la solution de 5 ml d'acide chlorhydri- que concentré. On additionne la solution de 100 ml d'eau, ce qui fait déposer une masse cristalline qu'on recueille par filtration et qu'on recristallise dans une solution hydro-alcoolique, obtenant ainsi 0,4 g de cristaux incolo- res en forme de coussin de d-6-fluoro-2-méthyl-spiro- /chroman-4,4'-imidazolidine/-2',5'-dione, F. = 250-251 C. -/= +226,30 (mthanol). /D= +226,30 (méthanol). Analyse élémentaire pour C12HllFN 203 C H N Calculé % 57,60 4,43 11,20 Trouvé % 57,48 4,42 11,02 (3) On concentre la liqueur-mère restant après filtration de la masse cristalline principale ou prédominante de sel de N-méthyl-quinium de la d-6-fluoro-2-méthyl-spiro-/chro- man-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, obtenant ainsi, sous la forme d'une substance huileuse jaunâtre visqueuse, le sel de N-méthyl-quinium de la Q-6-fluoro-2-méthyl-spiro- /_hroman-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione. On ajoute de l'alcool à cette substance, afin d'obtenir une solution alcoolique qu'on additionne ensuite d'acide chlorhydrique concentré. Il se dépose une masse cristalline qu'on re- cueille par filtration et recristallise dans une solution hydroalcoolique, obtenant ainsi 0,3 g de 2-6-fluoro-2- méthyl-spiro-/chroman-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione. F = 244-245 C. -D = -189,7 (alcool). Analyse élémentaire pour C12HllFN203 C H N Calculé % 57,60 4,43 11,20 Trouvé % 57,36 4,42 11,03 La d-6-fluoro-2-méthyl-spiro-/chroman-4,4'-imidazoli- dine7-2',5'-dione précitée est environ 2 fois plus active que le produit correspondant de type dl. Plus particuliè- rement, lorsqu'on détermine l'effet inhibiteur de l'aldose réductase, en opérant comme décrit à l'essai 3, la DI50 du produit de type d est de 9,3 x 10 8 alors que la DI50 du produit de type dl est de 1,8 x 107. Exemple 2 6-Chloro-2-méthyl-spiro-/chroman- 4,4'-imidazolidine/-2',5'-dione (1) Svnthèse de la 6-chloro-2-méth1yl-4chromanone En opérant comme décrit auparagraphe (1) de l'exemple 1, on obtient la 6-chloro-2-méthyl-4-chromanone cherchée (5,8 g; rendement: 30,0%). F = 100-102 C. (2) Synthèse de la 6-chloro-2-mnéthyl-spiro- chroman- 4,4'-imidazolidine_-e2'L51-dione En utilisant la 6-chloro-2-méthyl-4chromanone obtenue en (1) ci-dessus et en opérant comme décrit au paragraphe (2) de l'exemple 1, on obtient la 6-chloro-2-méthyl-spiro- /chroman-4,4'-imidazolidine/-2',5'-dione cherchée (8,8 g; rendement: 55%> ayant les caractéristiques suivantes: F = 283-285 C. Analyse-élémentaire pour C12HllN203 C H N Calculé % 54,05 4,16 10,50 Trouvé % 54,10 3,71 10,55 En outre, à partir de la liqueur-mère de recristallisation, on obtient un produit cristallin ayant un point de fusion de 223-228 C qui est l'un des diastéréoisomères du composé cherché. La proportion de premier à second produit cristallin est de 8/1. Il s'avère que, parmi ces diastéréoisomères, le matériau cristallin obtenu de façon prédominante et ayant un point de fusion de 283-285 C est de 3 à 5 fois plus actif que l'autre, ayant un point de fusion de 223- 228 C,en ce qui concerne l'accumulation de sorbitol. Comme la première 6-chloro-2 - méthyl - spiro-/chro- man-4,4'-imidazolidine/-2',5'-dione cristalline (F = 283- 285 C) est un produit de type dl, on soumet le produit à une résolution optique, comme suit: (1) On dissout 12,3 g (0,046 mole) de la dl-6-chloro-2- méthyl-spiro/chroman-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione obte- nue ci-dessus dans 100 ml de méthanol et 150 ml d'acétone. Séparément, on prépare une solution aqueuse de métho- hydroxy-cinchonine en opérant comme décrit par R.J.Major, J. Finkelstein, J.A.C.S., 63, 1368 (1941). On ajoute 0,046 mole de la solution aqueuse de métho- hydroxy-cinchonine à la dl-6-chloro-2-méthyl-spiro-/chro- man-4,4'-imidazolidine/-2',5'-dione afin d'exactement neu- traliser cette dernière. On concentre la solution mélangée sous pression réduite. On additionne le produit résultant d'alcool éthylique, puis on concentre sous pression réduite On répète le processus ci-dessus et on obtient le sel de N-méthyl cinchonium sous la forme d'une substance amorphe. On dissout la substance amorphe dans 120 ml d'acétone. On laisse la solution reposer dans un réfrigérateur, ce qui fournit une masse cristalline - 7D0= +15,35 (c = 0,267 EtOH). On recristallise la masse cristalline, plusi- eurs fois, dans l'acétone, obtenant ainsi 9 g de sel de N-méthylcinchonium de la 1-6-chloro-2-méthyl-spiro- /chroman-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione. F = 171-173 C. -7D20= +4,2 (c = 0,297 EtOH). Analyse élémentaire pour C12H10C1N203.C20H26N20 C H N Calculé % 66,77 6,12 9,73 Trouvé % 66,34 6,39 9,51 (2) On traite le sel ci-dessus à l'aide de 200 ml d'acé- tate d'éthyle et 300 ml d'acide chlorhydrique MN. On lave la couche organique résultante à l'eau, on sèche sur sulfa- te de magnésium, puis on filtre. On concentre le filtrat sous pression réduite, obtenant ainsi 4 g de produit brut qu'on recristallise dans 130 ml d'acétate d'éthyle, ce qui fournit 2,5 g (rendement: 40,6%) de 2 -6-chloro-2- méthyl-spiro-/chroman-4,4'-imidazolidine/--2',5'-dione. F = 284-285 C. /_72_0 = - 213,4 (c = 0,097 EtOH) Analyse élémentaire pour C12Hl C1N203 C H N Calculé % 54,02 4,15 10,50 Trouvé % 54,01 4,11 10,51 (3) On recueille le sel de 1-spiro-hydantoine précité par filtration, laissant la liqueur-mère qu'on concentre à son tour, - -20 ce qui donne 10,5 g de produit brut _7 0= +260,6 (c = 0,267 EtOH). On recristallise le produit brut, plusieurs fois, dans l'acétone, obtenant ainsi 6,5 g de sel de N- méthyl-cinchonium de la d-6-chloro-2-méthyl-spiro-/chro- man-4,4'-imidazolidine/-2',5'-dione, F = 223,5-225 C. -/D20= +264,2 (c = 0,334 EtOH) Z;:D Analyse élémentaire pour C12H10ClN203.C20H25N2O C H N Calculé % 66,77 6,12 9,73 Trouvé % - 66,98 6,28 9,71 (4) On traite 5 g du produit ci-dessus à l'aide de 500 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'acide chlorhydrique iN. On lave la couche organique résultante à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, puis on filtre. On concentre le fil- trat sous pression réduite, obtenant ainsi 2,2 g d'une masse cristalline brute qu'on recristallise dans 70 ml d'acétate d'éthyle, ce qui fournit 1, 47 g (rendement: 27,4%) de d-6-chloro-2-méthyl-spiro-/chroman-4,4'-imidazolidine/- 2',5'-dione. F = 285-287 C. /-7D0= -+219,50 (c=0,205EtOH) Analyse élémentaire pour C12HllClN203 C H N Calculé % 54,02 4,15 10,50 Trouvé % 54,12 4,15 10,51 L'activité de la d-6-chloro-2-méthyl-spiro-/chroman- 4,4'-imidazolidine/-2',5'dione précitée est environ double de celle du produit correspondant de type dl. Plus parti- culièrement, lorsqu'on détermine l'effet inhibiteur sur l'aldose réductase comme décrit à l'essai 3, la DI50 du produit de type d est de 4, 3 x 108 tandis que la DI50 du produit de type dl est de 7,7 x 108. Exemple 3 6-Chloro-2,2-diméthyl-spiro-/chroman- 4,4'-imidazolidine/-2',5'-dione (1) Synthèse de la 6-chloro-2,2-diméthyl4-chromanone Dans un ballon de 200 ml à 4 cols on introduit 34,6 g (0,203 mole) de 5-chloro-2-hydroxyacétophénone et 15,5 g (0,258 mole) d'acétone. On dissout le mélange dans 60 ml de benzene et on ajoute goutte à goutte 4,1 g (0,0577mole) de pyrrolidine. Apres avoir agité pendant une heure, on monte sur le ballon un condenseur muni d'un séparateur d'eau et on chauffe la solution au reflux. On ajoute ensui- te encore 8 à 12 ml d'acétone, et on continue à chauffer au reflux pendant encore 3 heures. Une fois la réaction terminée, on lave le mélange réactionnel, trois fois, à l'aide de 150 ml de solution de NaOH 2N et à l'eau. On lave à nouveau le mélange trois fois à l'aide de NaOH 2N et à l'eau, puis on sèche sur MgSO4. On distille le solvaint et on distille le résidu sous vide, obtenant ainsi 26,8 g (rendement: 62,6%) du composé cherché, la 6-chloro-2,2- diméthyl-4-chromanone. Point d'ébullition: 95-100 C/0,2-0,3 mm de Hg. (2) Synthèse de la 6-chloro-2L2-diméthyl-spiro-/hroman- 4L4'-imidazolidine/-2:L5'-dione Dans un autoclave de 300 ml on introduit 10 g (0,0474 mole) de 6-chloro-2,2-diméthyl-4-chromanone obtenue en (1), 9,6 g (0,148 mole) de cyanure de potassium (KCN), 30 g (0,313 mole) de carbonate d'ammonium /(NH4)2CO3_/ et 190 g d'acétamide. On chauffe le contenu de l'autoclave à 70 C pendant 24 heures, puis à 110 C pendant 24 heures. Après refroidissement, on dissout le mélange dans 950 ml d'eau et on acidifie la solution à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On recueille le dépôt cristallin par filtra- tion et on le dissout dans 400 ml de solution aqueuse de NaOH 2N. On filtre la solution. On acidifie le filtrat à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et on abandonne pendant une nuit. On recueille le dépôt cristallin par fil- tration, on sèche et recristallise dans l'alcool éthylique, obtenant ainsi 8,3 g (rendement: 61%) du composé cherché, la 6-chloro-2,2-diméthylspiro-/chroman-4,4'-imidazolidine/ -2',5'-dione. F = 281-283 C. Analyse élémentaire C H N Calculé % 55,60 4,66 9,77 Trouvé % 55,72 4,78 10,17 Exemple 4 Cyclohexane4piro-2>-6-méthyl-spiro- /chroman-4,4'-imidazolidine7-2',5'-dione (1) Synthèse de la cyclohexane -4-chromanone Dans un ballon à fond rond à 4 cols muni d'un sépara- teur d'eau on introduit 8 g (0,06 mole) de 2-hydroxy-5- méthylacétophénone, 7,65 g (0,078 mole) de cyclohexanone et 15 ml de toluène. On ajoute 1,2 g (0,017 mole) de pyrro- lidine, goutte à goutte, à température ambiante. Apres avoir agité pendant un laps de temps de 30 minutes à une heure, on chauffe le mélange au reflux pendant 13 heures. Une fois la réaction terminée, on refroidit le mélange réactionnel, on le lave à l'aide de 200 ml d'une solution de NaOH 2N et à l'eau. Puis on lave le mélange à l'aide d'une solution de HC1 2N et à l'eau, puis on sèche sur MgSO4 et traite à l'aide de carbone activé. On filtre le mélange et on distille le solvant, obtenant ainsi 7,7 g (rendement: 55,8%) de la cyclohexane -4-chromanone cherchée. (2) Synthèse de la cyclohexane -6-méthyl-spiro- /chroman-4,4'-imidazolidine/-2',5'-dione Dans un autoclave de 100 ml on introduit 4,6 g (0,02 mole) de cyclohexane -4-chromanone obtenue en (1), 4 g (0,06 mole) de cyanure de potassium (KCN), 12,6 g (0,13 mole) de carbonate d'ammonium /(NH4)2CO3_7 et 80 g d'acétamide (CH3CONH2). On fait réagir le mélange à 60 C pendant 24 heures, puis à 110 C pendant 24 heures. Après refroidissement, on dissout le mélange réactionnel dans 400 ml d'eau et on acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On recueille le dépôt cristallin par filtration. On dissout à nouveau le produit cristallin dans 200 ml de solution de NaOH 2N. On filtre la solution et on acidifie le filtrat à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On recueille le dépôt cristallin par filtration et on le sèche. On recristallise le produit dans l'éthanol, obtenant ainsi 1,8 g (rendement: 30%) de la cyclohexane -6- méthyl-spiro-/chroman-4,4'-imidazolidine/-2',5'-dione cherchée. F = 267-269 C. Analyse élémentaire pour C17H20N203 C H N Calculé % 67,97 6,71 9,32 Trouvé % 67,25 6,97 8,77 Exemple 5 * -Chloro-2,2-diméthyl-spiro-/benzofuran -3,4'- imidazolidine7-2',5'-dione (1) Synthèse de la 5-chloro-2 2-diméthyl-3-benzofuranone Tout en agitant et en refroidissant sur de la glace, on ajoute 3 g de sodium métallique à 100 ml d'éthanol abso- lu afin de dissoudre le métal. Puis on additionne goutte à goutte la solution de 12,5 g (0,045 mole) de 4-chloro-2- (2-bromoisobutyryl)phénol dissous dans 60 ml de benzène, en 15 minutes environ, tout en chauffant au reflux (tempé- rature interne: 80 C). Une fois l'addition goutte à goutte terminée, on continue à agiter pendant encore 30 à 60 mi- nutes, en chauffant, puis on concetnre la solution sous vide, au tiers de son volume. On dilue la solution concen- trée à l'aide d'un volume important d'eau, et on extrait la solution à l'éther. On lave la couche éthérée à l'eau, puis on la concentre sous vide, obtenant ainsi 10 g de -chloro-2,2-diméthyl-4-benzofuranone brute. On recristal- lise le produit brut dans le méthanol, ce qui fournit 7,3 g (rendement: 82,5%) du composé cherché, sous la forme de cristaux incolores en coussin. F = 73,5-74,5 C. (2) Synthèse de la 5-chloro-2L2-diméthyl- siro- /-benzofuran -_34'-imidazolidine/-2,L51-dione On fait réagir un mélange de 6,9 g (0,035 mole) de 5-chloro-2,2-diméthyl-3-benzofuranone obtenue en (1), 7,0g (0,107 mole) de cyanure de potassium (KCN), 20 g (0,21 mole) de carbonate d'ammonium /(NH4)2CO3_ et 70 g d'acét- amide sur un bain d'huile à 85-95 C pendant 20 heures, puis à 105-110 C pendant 9 heures. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée afin de le dissoudre. On acidifie la solution à l'aide d'acide chlorhydrique, et on agite pendant 3 heures environ. On recueille le dépôt cristallin par filtration. On extrait le filtrat à l'acé- tate d'éthyle. On réunit le dépôt cristallin à la couche d'acétate d'éthyle. On chauffe le tout au reflux. On éli- mine par filtration les substances insolubles dans l'acé- tate d'éthyle. On concentre la solution d'acétate d'éthyle et on recristallise le dépôt cristallin dans le méthanol, obtenant ainsi 5,63 g (rendement: 60,3%) du composé cher- ché, la 5-chloro-2,2-diméthyl-spiro-/benzofuran - 3,4'- imidazolidine7-2',5'-dione. F = 228,5 - 229 C. Analyse élémentaire C H N Calculé % 54,04 4,16 10,50 Trouvé % 54,14 4,05 10,52 Exemples 6 à 30 En opérant comme décrit aux exemples 1 à 5, on obtient les composés indiqués au tableau 6. Tableau 6 (Partie 1) XI\ H2)n -RI asR Point de Formule __ Point deFome Analyse 6lmentaire (%) Ex. X! X, R! R, Y n fusion brute ligne supérieure: calcule I C) xz Ri RI yn ligne inférieure: trouve (OC) C' H N $ 9,008 4,9 5 ' 'i 06 0 6 6-F H --CHs -CH O 1 2 9 3 2 94 CIHlsN2 O F 5 90 8 4,9 5 1 0,6 ._______59,08 4,96 10,65 6 4,5 9 6,1 9 1 0,7 6 7 6-CHils H -CH& -C Hi 0 9 247-249 C,4'IoNt Os 6 4,2 1 6,3 3 1 0,9 2 6 0,85 5,83 1 0,1 4 8 6-OCH8 H -CH -CHs O I 1 8 6-1 8 8C14HN 04 6,3S 5, 9 10,3 0 ._ _ _ 661,3 35,9 91 0,3 0 4 9,5 1 3,8 3 8,8 8 9 6-Ci 8-Ci -CH8 -C Hi O 1 2 4 4-2 4 5Cl3HilN, Os C184 9,86 4,0 7 8,4 5 _9,864,07 8,45$ 4 8,0 1 4,03 8,62 6-Br H -CH, -CH8 O 1 2 9 9-3 0 0CsHisO N Br 47,9 6 4,03 8,5 7 _.... _. - 4 47,9 64,0 3 8,5 7 I1 6-F H -Cs H -Ce H O 1 2 01-2 0 4 CsH,N0NOF 61,63 5,8 6 9,5 9 6 1,68 5,8 9 9,5 6 5,6 0 4,6 6 9,9 7 12 6-Ci H -C8Hs H O I 2 67-2 6 8 ClHs3Nt 0 ci 5,60 4,66 9,9 7 6,0 5 4,6 7 1 4,0 4 w oe 4- ->1 Ln wa Tableau 6 (Partie 2) I} Point de Formu]e Analyse élémentaire(%) Ex. XX Xz R R, Y n fusion bute ligne supérieurecalculé (o C) ligne inférieure; trouvé 57,03 5,12 9,50 13 6-ce Il -n-C3 H1 H O 1 2 4 9-2 5 1Ci4Ht5N2 03 Cl 7,0 6 4,8.7 9,4 9 14ru 6 Cl H;249C i 5 7,0 35,1 2- 9,5 0 14 6-Ce H -CH CH, 5 6,4 94,9 6 9,4 7 8,3 3 5,5 4 9,0 7 6-Ce H -n-C4HO H O 1 247 -2 4 8C,H,7N2, 0, C3 55 9 7 ____________5 8,38 5,53 9,1 7 4,0 5 4,1 6 1 0,5 0 16 6-C8 H -CH, H 0 1 2 9 3-29 4C12H, Ce N2 O, _______5 4,1 0 3,7 1 1 C,5 5 9,54 5,38 1 0,68 17 6-OCH3 H -CH3 H 0 1 2 2 5-2 2 7CIH14N, 04 9,22 5,15 1 0,74 I 5 4,0 54,1 6I 0,5 0 18 7-Ce H -CH3 H 0 1 2 5 4- 255CI2HiN, CN5 3,05 4,1 6 1 0,50 _____________ ____________________ 5 3,9 8 4,15 1 0,4 6 3 4 0 r 7 3 1 1,3 8 19 6-CH, H -CH3 H O 1 2 6 5-2 6 7CIH,4N2 ? ?1, __ __ ___ _ _63,195,57 1 1,2 2 2,0 1 3,6 4 1 0,1 1 6-Cg 7-Ce -CCH3, H O 1.296- 297 C,2H,oCe, N21 3 10031 _.......... s5 1,8 8 3,75 1 0,0 i 21 6-Cd H O 1 2 6 3-2 6 5CiSHSN,0C N28,71 4,9 2 9,1 3 58,84 4,76 9,40 6 -ce H Q 24 1-2 43 CH1N. 03o Ce I 9,8.8 5,34 ;,? 8. 5,4 3 8,7 3 8,8 6 j w j-' Ln Lq Tableau 6 (Partie 3) Point (le Formule |||n tAnalyse élémentaire (%) Ex. xi RI nt yIl fusion bruteligne supérieure À calcul6 ligne inférieure: trouva C H N 6 3,5 66,0 0 9,2 7 23 6-OCH3 H 0 1 2 5 0-2 5 2CSoHIgN6 040 9,27 __ _ _ _CI __ 6 3,6 86,3 2 9,2 1 24 6-CH1 H 0 1 257- 259 Co0Hl&Nz O 67,1 1 6,33 9,7 8 C I _____ _________ _______________ 6 6,9 6 6,4 6 9,1 7 6 3,3 9 5,7 3 1 1,3 7 H H -CH3 -CH' O 1 2 4 9-2 5 0CH4N O 63, 5,3 11,3 _'.*. 6 3,7 45,8 3 1 1,4 3 6 2,0 6 5,2 1 1 2,0 6 26 H H -CH3 H O 1 2 5 5-2.5 9C',2H2N 36 22 2 5,2 7 1 1,8 5 _ _ _______ ____________________ 62,22 5,27 1,8 5 9,5 3 5,3 8! 0,6 8 27 H H -CH3 -CHs S 1 2 5 8-2 6 0Cs3HO2 Ns S5 9,535,38 10,68 ________.___________ 59,91 5,27 10,7 9 28 6-Ce H H O 1 2 9 9-3 0 0C7H3N2 o Ce6 2,1 03,9 88,5 2 _________ __________ _____________6 2,203,75 8,63 2,2 9 3,6 0 1 1,0 9 29 5-Ce H -CH3 H O 0 2 3 9 -2 4 2CilHe 03 Nt Cg 2,6 4 3,5 6 1 1,08 0,9 73,9 2 9, 9 0 6-ce H -CHs H S 1 2 7 8-2 7 9CiHs O2 N2 C S5 0,973,9 2 9,9 0 ________.________________5 0,91 3,95 9,92 w t ro C- oo A uL Lq Au tableau 6, les positions des substituants X et X2 indiqués dans la formule développée diffèrent suivant que n = O et n = 1, et ces positions sont indiquées en fonc- tion de ce nombre, comme ci-après: (1) lorsque n = O (2) lorsque n = i 1 0 H 6 B X R, Les noyaux cyclohexane et cyclopentane indiqués aux exemples 21 à 24 du tableau 6 indiquent que la liaison spiro se forme sur la position 2 des formules développées respectives, comme représenté ci-dessus. REVENDICATIONS 1. Dérivé d'hydantolne répondant à la formule géné- rale: X2 dans laquelle, X1 et X2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur; Y repré- sente un atome d'oxygène ou de soufre; R1 et R2, qui peu- vent être identiques ou différents, représentent indépen- damment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe phényle, ou, ensemble et avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés, R1 et R2 forment un cycle, sous réserve que R et R2ne représentent pas simultanément des atomes d'hydrogène; et n représente un nombre entier égal à 0 ou 1, et ses sels. 2. Dérivé d'hydantolne et ses sels suivant la reven- dication 1, caractérisé en ce que le dérivé d'hydantoine répond à la formule générale: AR dans laquelle: X1 et X2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur; R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent indé- pendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe phényle, ou, ensemble et avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixes, R1 et R2 forment un cycle, sous réserve que R1 et R2 ne repré- sentent pas simultanément des atomes d'hydrogène; et n représente un nombre entier égal à 0 ou 1. 3. Dérivé d'hydantoine et ses sels suivant la reven- dication 1, caractérisé en ce que le dérivé d'hydantoine répond à la formule générale: X, H X2X et R2 forment un cycle, sous réserve que R1 et R2 ne re- présentent pas simultanément des atomes d'hydrogène. 4. Dérivé d'hydantoine et ses sels suivant la reven- dication 1, caractérisé en ce que le dérivé d'hydantoine est la 6-fluoro2-méthyl-spiro-/chroman-4,4' -imidazolidine7 -2', 5 '-dione, la 6-chloro-2-méthyl-spiro-/chroman-4,4 '- imidazolidine7-2',5'-dione, la 6-chloro-2,2-diméthyl- spiro-/chroman-4,4'-imidazolidine7-2',5 '-dione, la 6-fluo- ro-2,2-diméthyl-spiro-/chroman-4,4' -imidazolidine/-2', 5 '- dione, la 6,8-dichloro-2,2-diméthyl-spiro-/chroman-4,4 '- imidazolidine7-2', 5' -dione, la 5-chloro-2-méthyl-spiro- /benzofuran - 3,4'-imidazolidine7-2',5'-dione, la 6-bromo- 2,2-diméthyl-spiro-/chroman-4,4'-imidazolidine7-2',5'- dione, la 6,7-dichloro-2-méthyl-spiro-/chroman-4,4'-imida- zolidine/-2',5'-dione, ou la 7-chloro-2-méthyl-spiro- /chroman-4,4 '-imidazolidine/-2',5'-dione. 5. Procédé de préparation d'un dérivé d'hydantoïne répondant à la formule générale: XI X2 dans laquelle: 'X et X2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur; Y repré- sente un atome d'oxygène ou de soufre; R1 et R2, qui peu- vent être identiques ou différents, représentent indépen- damment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe phényle, ou, ensemble et avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés, R1 et R2 forment un cycle, sous réserve que-R et R2 ne repré- sentent pas simultanément des atomes d'hydrogène; et n représente un nombre entier égal à 0 ou 1; caractérisé en ce qu'on fait réagir (A) un composé répondant à la formule générale: XI ( 2 dans laquelle X1' X2, Y, R1, R2 et n ont les significations précitées; (B) un cyanure métallique, et (C) du carbonate d'ammonium. 6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe actif, un composé répondant à la formule générale: XI dans laquelle: X1 et X2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alcoyle inférieur ou un groupe alcoxy inférieur; Y représente un atome d'oxygène ou de soufre; R1 et R2, qui peuvent être identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle infé- rieur ou un groupe phényle ou, ensemble et avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés, R1 et R2 forment un cycle, sous réserve que R1 et R2 ne représentent pas simul- tanément des atomes d'hydrogène; et n représente un nombre entier égal à O ou 1, et ses sels, en association avec un véhicule pharmaceutiquement accep- table.