Brevet FR2489824A1 — publié le 19820312

Procédé pour la préparation d'esters d'acide apovincaminique et produits ainsi obtenus. La présente invention concerne un nouveau procédé pour la préparation d'esters d'acide apovincaminique. Plus particu lièrement l'invention concerne un procédé pour la préparation d'esters d'acide apovincaminique racémiques ou optiquement actifs ayant la formule générale (I) dans laquelle R et R indépendamment représentent des groupes alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Selon la présente invention, les esters d'acide apovincaminique ayant la formule générale (I) sont préparés en faisant réagir un hydroxyamino-E-homo-éburnane ayant la formule générale (II) dans laquelle R et R2 ont la désignation ci-dessus, ou bien un sel d'addition acide de celui-ci, avec un acide sulfonique organique dans un solvant organique aprotique. Dans la définition de R et R, le terme alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carhone'lest utilisé pour se référer à des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone > tels que les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec.-butyle, etc. On sait que les esters d'acide apovincaminique ayant la formule générale (I) dans laquelle R et R2 ont les définitions ci-dessus, possèdent des propriétés pharmacologiques valables et en particulier le (+)-apovincaminate d'éthyle est un vasodilatateur excellent. Selon la demande de brevet hongroise nO 163 143, ces composés sont préparés ensoumettant la vincamineaactive phar maceutiquementwà l'hydrolyse et en transformant l'acide vincaminique obtenu en l'ester correspondant. A partir de l'ester d'acide vincaminique produit, l'ester d'acide apovincaminique correspondant est préparé par départ d'eau. Selon un autre procédé, la vincamine est d'abord transformée en apovincamine par départ d'eau, après quoi l'apovincamine est hydrolysée et l'acide apovincaminique obtenu est transformé en l'ester désiré. Un inconvénient de ce procédé réside dans le fait que d'abord la vincamine doit être préparée par une synthèse à plusieurs stades et qu'à partir de ce composé, les esters d'acide apovincaminique correspondant peuvent être obtenus seulement avec un rendement maximum de 60%. Selon un autre procédé révélé dans la demande de brevet japonaise publiée nO 53-061757, les composés de formule générale (I) > où R et R ont la définition précédente, sont préparés en faisant réagir lel4-oxo-l5-hydroxy-imino-3o, l6-E-homo-éburnane avec l'alcool approprie en présence d'un acide. L'inconvénient le plus important de ce procédé est dû au fait qu'à la température de la réaction impliquée,qui dépasse 100 à 1040C, une grande quantité de l'éther correspondant à l'alcool utilisé est également obtenue. Par exemple si l'alcool éthylique est utilisé en tant qu'alcool dans la réaction,de grandes quantités d'éther diéthylique sont également formées à cause de la présence de l'acide déshydratant. La formation de l'éther est particulièrement désavantageuse dans la technique à utiliser industriellement puisque la présence des éthers conduit à un risque accru d'incendie et d'explosion et par conséquent à des conditions extrêmes de sécurité. Un autre inconvénient de ce procédé est dû au fait que généralement l'acide sulfurique concentré extrêmement agressif est utilisé pour la déshydratation et par conséquent des réactions secondaires ont lieu qui diminuent le rendement et par ailleurs rendent mauvaise la qualite du produit final. Les auteurs de la présente invention ont maintenant découvert que si comme composé de départ, on utilise un composé qui a déjà le groupe ester correspondant à l'ester d'acide apovincaminique désiré de la formule générale (I), la présence d'alcool peut être éliminé et par conséquent il n'y a pas production d'éther. Dans ce but, les composés de formule générale (II),dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes definitions que ci-dessus, peuvent être utilisés particulièrement. Les composés de départ de formule générale (II) sont préparés selon un procédé révélé dans la demande de brevet hongroise RI-713 en partant des composés hexahydroindoloquinolizinium appropriés avec des diesters d'acide methylènemalonique. Dans le procédé conforme à la présente invention, les composés de formule générale (Il) peuvent être utilisés tels quels ou sous la forme de leur sel acide d'addition avec des acides minéraux ou organiques, de préférence sous forme de leur chlorhydrate. Les inventeurs ont encore découvert que si l'acide sulfurique concentré est remplacé par des acides sulfoniques organiques moins corrosifs, par exemple des acides sulfoniques aliphatiques ou aromatiques, le risque de corrosion des équipements utilisés est réduit considérablement. L'utilisation d'acidessulfoniques organiques à la place d'acide sulfurique concentré diminue également les réactions secondaires dues à la corrosion, améliorant ainsi non seulement le rendement, mais également la qualité du produit final. L'amélioration dans la qualité est particulièrement importante puisque les composés de formule générale (I)préparés par ce procédé sont envisagés pour des applications pharmaceutiques. Comme acidessulfoniquesaliphatiquea des acides sulfoniques contenant une chaîne carbonée aliphatique ayant 1 à 12 atomes de carbone, par exemple les acides méthanesulfonique, éthanesulfonique, dodécylsulfonique, etc. peuvent être utilisés. Les acides sulfoniques aromatiques comprennent les acides sulfoniques contenant un ou plusieurs noyaux aromatiques qui peuvent être substitués avec un ou plusieurs substituants identiques ou différents, par exemple les acides benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, oC-naphtylsulfonique, t- naph-tylsulfonique , etc. Pour 1 mole d'un composé de formule générale (II), on préfère utiliser 2 à 3 moles d'acide sulfonique. Comme solvants organiquesaprotiques, on peut utiliser des solvants tels que des hydrocarbures aromatiques éventuellement halogénés comme le benzène, le toluène, le xylène, le chlorobenzène, etc. ou des éthers cycliques comme le dioxane, etc. La réaction est effectuée à une température de 80Çà 1500C de préférence de 100 a 120 C. La durée de la réaction est fonction de la température. La réaction est effectuée de préférence dans des conditions anhydres. Par le nouveau procédé conforme à la présente invention, des composés racémiques et optiquement actifs de formule générale (I) peuvent être également préparés en partant de composés racémiques et optiquement actifs de formule générale (Il); respectivement. Un grand avantage du procedé de la présente invention sur les procédés connus dans l'art, est dû au fait que par ce procédé, les esters d'acide apovincaminique de formule générale (I) peuvent être préparés en partant de composés facilement accessibles, par des réactifs guère corrosifs, qui sont faciles à manipuler, avec un rendement accru et avec une grande pureté. Le procédé fourni est facile à réaliser à l'échelle industrielle et n'implique aucun problème de sécurité. Par conséquent, la realisation préférée le plus du procédé selon la présente invention, consiste à faire bouillir un composé de la formule générale (Il), ou un sel acide d'addition, de préférence son chlorhydrate, avec de l'acide p-toluènesulfonique sec dans le toluene pendant 1 à 2 heures. La présente invention est illustrée par les exemples descriptifs et non limitatifs ci-après. Exemple 1 70 g (0,1 mole) de tartrate de (-)-ld-(carbomethoxy- éthyl)-1&alpha;-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a] quinolizine-D-dibenzoyle sont mis en suspension dans 300 ml de toluène. A la suspension, on ajoute 70 ml d'une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde d'ammonium et le mélange réactionnel est agité à la température ordinaire pendant 10 minutes. La phase toluénique est séparée de la phase aqueuse et est séchée par distillation azéotropique,après quoi, le mélange est complété à 300 ml avec du toluène. A la solution toluénique, on ajoute 36 ml (31 g) de tert-butylnitrite et 25 g de tert-butylate de sodium et le mélange est agité sous azote à 300C pendant 25 minutes. Au mélange réactionnel, on ajoute 300 ml d'éthanol et on agite le tout à 600C pendant 1 heure.Le pH est réglé à 2 avec une solution aqueuse à 36% d'acide chlorhydrique. la température ordinaire, le mélange est refroidi à Oc et la substance précipitée est séparée par filtration à cette température et lavée avec deux portions de 100 ml d'eau. Le produit obtenu est séché à l'air puis traité avec 150 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium à 10%. Le produit est séparé par filtration, lavé avec trois portions de 50 ml d'eau, et séché. On obtient 20 g de (-)-14 ethoxy-carbonyl-14-hydroxyamino-Rt,16ct-eburnane fondant à 172-1730C. Rendement : 52%. ÈiD20 =-144,1 (c = 1, chloroforme). Exemple 2 19 g (0,05 mole) de (-)-14-éthoxycarbonyl-14-hydroxy amino-30C,16c/-éburnane préparés selon l'exemple l,et 19,8 g (0,125 mole) d'acide p-toluènesulfonique sec, sont mis à bouillir dans 350 ml de toluène sec pendant 1,5 heure. Le mélange réactionnel est refroidi à 200C, après quoipon ajoute 200 ml d'eau et le pH du mélange est réglé à 9 avec environ 20 ml d'ammoniaque concentrée.La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite avec 50 ml de toluène.Les phases toluéniques sont combinées, séchées sur du sulfate de sodium anhydre, filtrées; le filtrat est décoloré avec 1 g de charbon actif puis filtré.Le filtrat est évaporé à siccité sous vide, le résidu d'évaporation est dissous dans 20 ml d'éthanol, mis à bouillir pendant 1 minute, et est cristallisé après refroidissement à OOC. On obtientl6,6 g de (+)-apovincaminate d'éthyle, fondant à 144-146 C. Rendement : 95 %. 20 [&alpha;]D = +(144,1-145,1) (c = 1, chloroforme). Pureté : 99,8 à 100,1 % (dans l'acide acétique glacial, en présence d'un indicateur, en utilisant l'acide perchlorique pour le titrage). Exemple 3 A partir dtune solution de 47,5 g (0,25 mole) d'acide p-toluènesulfonique hydraté dans 400 ml de toluène, l'eau est éliminée par distillation azéotropique. Après quoi, 42 g (0,1 mole) de chlorhydrate de (-)-14-éthoxycarbonyl-14-hydroxy- amino-3CC 16&alpha;-éburnane sont ajoutés au mélange sec qui est ensuite chauffé au reflux pendant 2 heures sous agitation.Le mélange réactionnel est refroidi à +10 C, 100 ml d'eau, 30 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium à 25% et 2g de célite sont ajoutés;et le mélange réactionnel est agité à +lO0C pendant 5 minutes, après quoi il est filtré.Les phases aqueuse et toluénique du filtrat sont séparées, la phase aqueuse est extraite avec 50 ml de toluène, et les phases toluéniques sont combinées Les phases toluéniques combinées sont lavées avec 50 ml d'eau, séchées sur 20 g de sulfate de sodium anhydre et filtrées.Le filtrat est évaporé à siccite sous vide; au résidu d'évaporation, on ajoute 40 ml d'éthanol, on fait bouillir la solution obtenue pendant 1 minute puis onla refroidit à 0 C. Le mélange est laissé au repos à 0 C pendant 1 heure, le produit précipité est séparé par filtration, lavé en le recouvrant avec deux portions de 20 ml d'éthanol à une température de 0 C et séché. On obtient 30 g (86%) de (+)apovincaminate d'éthyle, fondant à 144 -146 C. COC2D = +(141 à 146) (c = 1, chloroforme). Analyse pour C22H25N202 (poids moléculaire : 350,44) calculé : C 75,33%, H 7,45%, N 7,99%; trouve : C 75,31%, H 7,42%, N 7,90%. Exemple 4 Suivant le procédé décrit dans l'exemple 3,mais en partant de 38 g (0,1 mole) de (-)-14-éthoxycarbonyl-14-hydroxy amino-3&alpha;,16&alpha;-éburnane, 31,5 g (90%) de (+)-apovincaminate d'éthyle fondant à l440-1460C, sont obtenus. [&alpha;]D20 = +(141 à 146) (c = 1, chloroforme). Exemple 5 Suivant le procédé décrit dans l'exemple 3 > mais en utilisant 400 ml de benzène à la place de 400 ml de toluène, comme solvant et en effectuant la réaction pendant 12 heures, on obtient 23,4 g(67%) de (+)-apovincaminate d'éthyle fondant à l410-1450C. [&alpha;]D20 = +(141 à 144)0 (c = 1, chloroforme). Exemple 6 Suivant le procédé décrit dans l'exemple 4, mais en utilisant 400 ml de xylène au lieu de 400 ml de toluène, comme solvant, et en effectuant la réaction en 30 minutes à une température de 1400C, on obtient 30,5 g (87,3%) de (+)-apovincaminate d'éthyle fondant à 1440-1460C. = y = +(141 à 146)0 (c = 1, chloroforme). D Exemple 7 Suivant le procédé décrit dans l'exemple 3, mais en utilisant 400 ml de chlorobenzène à la place de 400 ml de toluène, comme solvant, et en effectuant la réaction à 130 C pendant 40 minutes, on obtient 30,8 g (88%) de (+)-apovincaminate d'éthyle. Exemple 8 Suivant le procédé décrit dans l'exemple 3,mais en utilisant 43 g (0,25 mole) d'acide p-toluènesulfonique sec à la place de 47,5 g (0,25 mole) d'acide p-toluènesulfonique hydraté, et 400 ml de dioxane à la place de 400 ml de toluène, on obtient 18 g (51,5%) de (+)-apovincaminate d'éthyle fondant à 141 -143 C. 220 = +(140 à 143)0 (c = 1, chloroforme). D Exemple 9 Suivant le procédé décrit dans l'exemple mais en remplaçant 47,5 g (0,25 mole) d'acide p-toluènesulfonique hydraté par 27,5 g (0,25 mole) d ' acide éthanesulfonique, on obtient 30 g (86%) de (+)-apovincaminate d'éthyle fondant à 144-146 C. [&alpha;]20 = +(141 à 146) (c = 1, chloroforme). D Exemple 10 Suivant le procédé décrit dans l'exemple mais en remplaçant 48 g (0,25 mole) d' acide p-toluènesulfonique hydraté par 39,5 g (0,25 mole) d'acide benzènesulfonique, on obtient 30,5 g (87,5%) de (+)-apovincaminate d'éthyle fondant à 144 -146 C. [&alpha;]20 = +(141 à 146) (c = 1, chloroforme). REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation d'esters d'acide apovincaminique racémiques ou optiquement actifs, de formule générale (I) dans laquelle R et R représentent indépendamment des groupes alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, caractérisé par le fait qu'on fait réagir un hydroxyamino-Ehomo-éburnane de formule générale (II) dans laquelle R et R2 ont les définitions ci-dessus, ou bien un sel acide d'addition de ce composé, avec un acide sulfonique organique)dans un solvant organique aprotique. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise l'acide p-toluènesulfonique comme acide sulfonique organique. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on utilise l'acide éthanesulfonique ou l'acide benzènesulfonique comme acide sulfonique organique. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait qu on utilise comme solvant organique aprotiquesun hydrocarbure aromatique éventuellement substitué par de l'halogène, ou bien un éther cyclique 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait qu'on utilise le toluène comme solvant organique aprotique. 6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait qu'on utilise le benzène, le xylène, le chlorobenzène,ou le dioxane comme solvant organique aprotique. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait qu'on effectue la réaction dans des conditions anhydres. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que la réaction est effectuée à une température de 80 à 1500C. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que la réaction est effectuée à une température de 1000 à 120C 10. Esters d'acide apovincaminique racémiques ou optiquement actifs de formule générale (I) dans laquelle R et R ont les définitions données dans la revendication 1, préparés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9.