Brevet FR2495147A1 — publié le 19820604

La présente invention concerne un nouveau procédé pour préparer des dérivés d'amino-6 hydrazino-3 pyridazine. Plus particulièrement l'invention concerne un nouveau procédé pour préparer des composés de formule générale et leurs sels formés avec des acides, ou les symboles R5 et Rb representent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(C1-C6) alcényle(C3-C6), alcynyle(C3-C6), hydroxyalkyle(C1-C6), a lcoxy(C1-C4)- alkyle(C1-06), alcanoy oxy(C1-04)alkyle(C1-C6), phényle, phényle subs titué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux chloro, fluoro, bromo, alkyle(C1-C4) et alcoxy(Cl-C4), phenyle substitué par un radical mSthylènedioxy, ou phenylalkyle(C-C4) dont le cycle. phenyle peut être substitué comme ci-dessus, ou R et R5 peuvent former ensemble avec l'atome d'azote adjacent, un hétérocycle pentagonal 9 heptagonal entièrement ou partiellement hydrogéné qui peut contenir un hétéro-atome supplementaire choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre et porter 1 ou 2 substituants choisis parmi les radicaux alkyle(C1-C4) > hydroxy, hydroxyalkyle(Cl-C4), phényle et phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux chloro fluoro, brome, hydroxy, alkyle(C1-C4) et alcoxy (C1-C4), et R et R8 représentent des atomes d'hydrogène ou forment ensemble un radical butadiène-1,3-ylène formant un système benzo condensé avec le cycle pyridazine. On peut citer comme exemples de sels formés avec des acides des composés répondant à la formule I ci-dessus, les chlorhydrates, bromhydrates, iodhydrates, sulfates, phosphates, oxalates, tartrates, citrates, malates et analogues. A partir de ces sels, on peut obtenir les bases libres correspondantes en traitant le sel choisi avec une quantité équimoleculaire d'une base appropriée, telle que par exemple un hydroxyde alcalin.Les sels d'addition d'acides des composés de formule I peuvent être préparés en traitant la base libre avec une proportion équimoléculaire de l'acide prédéterminé. Les composés de formule I qui, du point de vue chimique, sont des dérivés d'amino-6 hydrazino-3 pyridazine, ainsi que les sels correspondants, sont utiles comme antihypertenseurs comme décrit par exemple dans les brevets belges n 687 855 et n 744 626, dans le brevet britannique n 1 373 548 et dans Progressa in Drug Research, Vol. 20, pages 203-205, publié par E. Juker, Birkhauser Verlag, Bâle 1976. Les composés- de formule I, en plus de leur action antihypertensive sont également utiles -comme intermédiaires dans la synthèse des composés décrits dans le brevet d'Afrique du Sud n0 67/7803 et dans la préparation des N-pyrrolylpyridazinamines de formule Il oÙ R5, 6 R7 et R8 ont la même signification que ci-dessus, R R, R1, R2 et 3, qui peuvent être semblables ou différents, représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (C1-C4), et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. (C1-C4), alkylamino(C1-C4) > bis-alkylamino(C1-C4)alcanoyle(C1-C4), halogenDalcanoyle(Cl-C4), alcoxy(C1-C4)carbonyle ou benzyloxycarbonyle. Les N-pyrrolylpyridazinamines de formule Il sont décrites dans la demande de brevet européen publiée sous le n 9555 comme agents antihypertenseurs. Les procédés de préparation des composés de formule I qui sont connus par la litterature chimique (par exemple ceux décrits dans le brevet britannique n 1157 642 et dans le brevet belge n 744 626) comprennent un premier stade de réaction qui est la condensation d'une dihalogéno3,6 pyridazine avec une amine primaire ou secondaire appropriée pour obtenir le dérivé de type amino-6 halogéno-3 pyridazine correspondant. On isole généralement ces composés et on les caractérise puis on les fait réagir avec un grand excès d'hydrate d'hydrazine très concentré pour obtenir les dérivés de type amino-6 hydrazino3pyridazinedésirés. Les procédés précités présentent plusieurs inconvénients qui sont essentiellement dus à l'emploi de quantités importantes d'hydrate d'hydrazine concentré comme constituant réactionnel dans le second stade de réaction. Comme il est bien connu par la litterature chimique (voir par exemple la huitième édition du Merck Index, page 539, 1968) et par l'expérience pratique, lthydrazine, l'état anhydre ainsi que sous la forme hydratée reactive, est un composé très toxique qui provoque une irritation oculaire retardée et s'enflamme facilement.Elle corrode le verre, le caoutchouc et certains aciers inoxydables et on doit l'utiliser dans des conditions réactionnelles rigoureusement contrôlées, par exemple en l'absence d'air et de traces de certains cations métalliques (par exemple le fer, le molybdène et similaires) pour eviter les explosions. Il est donc évident que l'emploi à l'échelle industrielle d'hydrazine très concentre pose divers problèmes difficiles du point de vue technique et du point de vue de la sécurite. Le procédé de l'invention supprime les inconvénients de l'art antérieur. Un des avantages du procédé de l'invention par rapport à ceux précédemment décrits est le remplacement de I'hydrazine,ou de l'hydrate d'hydrazine très concentre, par un dérivé de type carbazate d'alkyle(C4-C13) ce qui supprime les risques et les inconvénients précités. Selon les procédés de l'art anterieur, on obtient certains des produits, selon la nature de R5 et de R6, avec de faibles rendements tandis que, selon le nouveau procédé de l'invention, les rendements sont considérablement accrus. Le'schéma réactionnel est le suivant SCHEMA oÙ R5, R6, R7 et R8 ont la même définition que ci-dessus, R9, R10 et R11 representent indépendamment des radicaux alkyles(C1-C4)? X repré- sente un radical chloro, bromo ou iodo et HY représente un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, sulfurique, phosphorique et similaires. Le premier stade est la préparation des dérivés de type halogéno-3 pyridazinamine-6 où le radical halogéno est un radical chloro, bromo ou iodo. Selon le brevet britannique nO 1 115 642, on laisse réagir l'amine de formule HNR5R6 avec la dihalogéno-3,6 pyridazine appropriée de formule III à une température comprise entre 90 et 15O0C en présence d'un solvant ou sans solvant, à la température de fusion. On récupère selon les techniques habituelles les composés de formule IV ainsi obtenus. Le second stade est la préparation d'un sel d'addition d'acide du composé IV par réaction du dérivé de type halogéno-3 pyridazine amino-substitué en position 6 avec un excès d'un acide minéral HY, tel que l'acide chlorhydrique, sulfurique, phosphorique et simila ires. On fait ensuite réagir le produit de formule V ainsi obtenu avec un carbazate d'alkyle(C4-C13) pour obtenir le carbazate de pyridazinyle-3 amino-substitué en position 6. La caractéristique des dérivés de type carbazate d'alkyle que l'on peut utiliser dans le procédé de l'invention, est la facilité d'hydrolyse en conditions modérément acides, si bien que dès qu'ils ont réagi avec lthalogeno-6 pyridazinamine-3 choisie, on peut facilement effectuer l'hydrolyse pour obtenir le dérivé de type hydrazino de formule I. Selon le procédé de l'invention, on ajoute un excès de carbazate d'alkyle(C4-C13), de préférence environ 2 à 3 proportions molaires, à une solution du sel d'addition d'acide d'halogéno-6amino-3 pyridazine approprid dans un solvant organique inerte appropri4, c'est a-dire un solvant dans lequel les composés réagissants sont suffisamment solubles pour que la réaction s'effectue mais qui ne réagit pas lui-meme avec les groupes fonctionnels des composés réagissants ou des produits finals.De façon avantageuse, on choisit ces solvants parmi les alcanols contenant 3 à 6 atomes de carbone comme le propanol, le butanol, l'isobutanol, le pentanol-l, le pentanol-2, le pentanol-3, le méthyl-3 pentanol-2, le méthyl-4 pentanol-3, l'hexanol l'bexa- nol-2 ou l'hexanol-3, des cycloolcanols comportant 5 à 7 atomes de carbone, tels que le cyclopentanol, le cyclohexanol ou le cycloheptanol, des glycols contenant 2 a 4 atomes de carbone et les éthers ou esters de mono- ou de di-alkyle(C1-C4) correspondants, par exemple l'éthylèneglycol, l'oxyde de bis(méthoxy-2 éthyle), l'éther monométhylique ou l'éther monoethylique de l'ethylèneglycol, l'éther monoisopropylique de l'éthylèneglycol, le monoacétate d'ethylène- glycol, le propanediol-1,2, le propanediol-1,3, le monoacétate de propanediol-1,3, l'éther monoéthylique du propanediol-1,3, le butanediol-1,2, le butanediol-2,3 ou l'éther monomethylique du butanediol-2,3 et l'alcool benzylique. Les solvants préférés sont des alcanols comportant 4 ou 5 atomes de carbone et les éthers de mono- et de di-alkyle (C1-C2) de I'éthylèneglycol et du propanediol-1,2. On chauffe généralement le mélange réactionnel 3 une température supérieure à SO0C et de préférence a la température de reflux du mélange réactionnel. On suit la reaction par chromatographie en couche mince et elle s'achève généralement en 24 A 36 heures ou plus. I1 n'est pas nécessaire d'isoler les composés de formule VI ainsi obtenus et on peut les hydrolyser directement en conditions modérément acides. Généralement, on emploie des acides minéraux et de préférence des hydracides halogénés. SeLon un mode de réalisation préferé, on utilise l'acide chlorhydrique à une concentration comprise entre 5% et 12%, Le stade d'hydrolyse produit également un haloge4hy drate d'hydrazine par suite de l'hydrolyse de l'excès de carbazate d'alkyle(C4-C13), et d'autres sous-produits. L'halogénhydrate d'hydrazine est insoluble dans l'hydracide halogéné concentré tandis que le produit principal demeure soluble dans ces conditions, ce qui permet la séparation par filtration. Parfois il est difficile de séparer complètezent le produit principal des sous-produits uniquement selon les modem ppXra- toires ci-dessus. Dans ce cas il peut être utile de préparer lthydvszone de lthydrazino-3 pyridazine amino-substituée en position 6 avec du benzaldéhyde ou d'autres aldéhydes aromatiques appropriés. On effectue de preférence cette réaction dans des conditions alcalines telles que celles obtenues avec des solutions aqueuses de carbonate ou de bicarbonate de métal alcalin et similaires. L'hydrazone du produit désire est généralement insoluble dans de nombreux solvants organiques dans lesquels au contraire les sous-produits de la réaction sont solubles. On peut utiliser ce fait pour la purification ; on sépare le produit principal des sous-produits indésirables par addition d'un desdits solvants organiques ou d'un de leurs mélanges. On effectue facilement la récupération par filtration. On peut citer comme exemples de tels solvants, les alcanols inférieurs ayant au moins 3 atomes de carbone, les éthers alkyliques et similaires. Les solvants préférés sont l'alcool isopropylique et l'éther éthylique. On hydrolyse ensuite l'hydrazone du dérivé d'hydrazino-3 pyridazine amino-substitué en position 6, dans des conditions acides pour obtenir le dérivé d'hydrazino-3 pyridazine amino-substitué en position 6 sous une forme pure et solide. Un agent d'hydrolyse préféré est un hydracide halogéné, HX, où X a la même définition que ci-dessus. Selon un autre mode de réalisation préféré, on utilise pour cette hydrolyse de l'acide chlorhydrique a 5-1OZ. Le stade de séparation avec du benzaldéhyde est décrit dans Journal of Medicinal Chemistry 1975, 18, 741-746 par Pifferai et coll. On peut utiliser les produits finals de formule I ainsi obtenus comme agents antihypertenseurs ou les utiliser pour préparer des N-pyrrolylpyridazinamines de formule Il, par réaction avec une dicétone appropriée (comme décrit dans la demande de brevet européen nO 0009655 précitée) ou les utiliser comme intermédiaires pour prepa- rer les composés du brevet d'Afrique du Sud nO 67/7803 précité. Les produits intermédiaires de formule VI sont nouveaux et constituent un autre objet de l'invention.Cependant les éthoxycarbonylhydrazipo-3 pyridazines amino-substituées de formule (où R1 et R2 représentent un radical alkyle(Cl-C6), allyle, hydroxy-2 éthyle ou hydroxy-2 propyle) sont décrites comme agents antihypertenseurs dans le brevet belge nO 811 847 et le brevet britannique nO 1 470 747. Cependant, ces composés ne peuvent pas être utilisés comme intermédiaires dans le procédé de l'invention car contrairement à un radical alcoxy(C4-C13) carbonyle, le radical éthoxycarbonyle ne s'hydrolyse pas facilement dans les conditions modérément acides utilisées dans le procédé de l'invention. L'invention est illustree par les exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 Dichlorhydrate d 'hydrazino-6 CN,N-bis (méthoxyéthyl) amino-3 pyridazine. A) On ajoute lentement 149 g (1 mole) de dichloro-3,6 pyridazine d 26,4 g (2 moles) de bis-(méthoxy-2 éthyl)amine chauffés å 1400C. On poursuit le chauffage avec agitation pendant encore 5 heures puis on laisse le mélange réactionnel revenir à la température ordinaire, on le dissout dans 600 ml d'acétate d'éthyle et on lave deux fois avec de l'eau (300 ml). On chasse le solvant organique par distillation sous vide et on purifie le résidu par distillation sous vide (E. 115-ll80c/ 0,53 mbar). On obtient 100 g de chloro-3 bis-(méthoxy-2 éthyl)amino-6 pyridazine ; rendement environ 40,7% ; F. 33-340C. B) On dissout 100 g du produit obtenu comme ci-dessus dans 200 ml d'méthanol et on acidifie par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique. On chasse le solvant par ébullition sous vide et on cristallise le résidu dans l'acétonitrile. Rendement 84 g (83%) de chlorhydrate de chloro-3 bis (méthoxy-2 éthyl)amino-6 pyridazine ; F. 130-1320C. C) On ajoute 72 g (0,0545 mole) de carbazate de tertbutyle 9 une solution de 65 g (0,23 mole) de chlorhydrate de chloro-3 bis-(méthoxy-2 éthyl)amino-6 pyridazine dans 9CO ml de méthoxy-2 éthylèneglycol. Après ébullition a la température de reflux pendant 26 heures, on laisse le mélange revenir à la température ordinaire et on évapore le solvant sous vide. On dissout le résidu dans de l'acide chlorhydrique a 10% en chauffant pendant quelques minutes 50-80 C, on sèche nouveau sous vide, on ajoute de l'acide chlorhydrique 37% puis on filtre. On récupère le chlorhydrate d'hydrazine sur le filtre, on distille le filtrat sous vide, on dissout le résidu obtenu dans de l'eau, on alcalinise avec du carbonate de sodium et on extrait avec du toluène (300 ml x 3). D) On ajoute 6 & g de benzaldéhyde a la solution aqueuse alcaline et on maintient le mélange réactionnel à chaud au bain-marie pendant 15 minutes puis on filtre. On rejette le filtrat, on dissout le solide sur le filtre dans du méthanol puis on chasse le méthanol par distillation sous vide, on reprend le résidu par l'isopropanol et on précipite par l'éther éthylique. On récupère la (N > N-bis(méthoxy-2 éthyl)amino)-6 pyridazinyl-3 beazaldéhyde-hydrazone et on la cristallise dans L'méthanol 95% ; rendement 34,5 g (45,6A) ; F. 138-1390C. E) On dissout le produit ci-dessus (32,5 g) dans 100 ru d'acide chlorhydrique a 37% et 400 ml d'eau puis on sèche sous vide. On répète cette opération jusqu' ce qu'il n'y ait plus de réaction avec la diphényl-2,4 hydrazine. On dissout le résidu dans l'isopropanol bouillant et on précipite par l'éther éthylique. On obtient 29,9 g (96,5X) du composé désiré ; F. 1950C (décomposition). Exemple 2 Dichlorhydrate d'hydrazino-6 (N,N-bis(éthyl)amino]-3 pyridazine. A) La chloro-3 bis(ethyl)amino-6 pyridazine est connue (voir Schonback et Klamstein Monatsh. Chem., 99, 15 (1968). B) Pour former le chlorhydrate de chloro-3 bis(éthyl)amino-6 pyridazine, on fait barboter de l'acide chlorhydrique dans une solution de chloro-3 bis(éthyl)amino-6 pyridazine dans le propanol-2. F. 134-135 C (après recristallisation dans un mélange de propanol-2 et d'éther éthylique) ; rendement environ 90%. C) On fait réagir 55,5 g (0,25 mole) du produit ci-dessus et 82,5 g (0,625 625 mole) de carbazate de tert-butyle comme en C) de l'exemple 1 et on hydrolyse l'ester tert-butylique de l'acide (bis (éthyl)amino-6 pyridazinyl-3j-2 hydrazino-carboxylique comme décrit dans la seconde partie de C) de l'exemple 1. D) On ajoute alors 62,5 g de benzaldéhyde au produit de la réaction ci-dessus comme décrit en D) de l'exemple 1 pour obtenir 20,9 g de (bis(éthyl)amino-6 pyridazinylj-2 benzaldéhyde-hydrazone. Rendement 31,2% ; F. 200-2050C. Ce composé a également été obtenu par Pifferi et coll. (J. of Medicinal Chemistry, 18, 741-746). Les rendements à partir de la chîoro-3 bistéthyl)- amino-6 pyridazine indiqués dans l'article précité sont de 15% (voir n 26 tableau IV, page 744], tandis que, selon le procédé de l'invention, on obtient un rendement d'environ 28% à partir du même produit. E) On obtient le produit désiré à partir du composé ci-dessus comme en E) de l'exemple 1 (rendement 99X) ; F. 235-238 C (decomposition). Exemple 3 Dichlorhydrate d'hydrazino-6 d'hydrazino-6 (morpholinyl-4)amino1-3 pyridazine. A) La chloro-3 (morpholinyl-4)-6 pyridazine est connue (voir E. Bellasio et coll. "I1 Farmaco" Ed. Sc. 24, 912 (1962). B) On dissout 30 g (0,15 mole) du produit ci-dessus dans le méthanol et on acidifie par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique. On rajoute 150 ml d'éther éthylique pour former un précipité qu'on recueille et qu'an cristallise dans l'isopropanol pour obtenir 27 g (rendement 76%) du chlorhydrate de chloro-3 (morpholinyl-4)-6 pyridazine. F. 197-2080C. C) On fait réagir 23,6 g (0,1 mole) du produit ci-dessus et 33,4 g (0,25 mole) de carbazate de tert-butyle comme décrit en C) de l'exemple 1. D) On ajoute 25 g de benzaldéhyde au produit de la réaction ci-dessus selon les modes opératoires decrits en D) de l'exemple 1 pour obtenir 11,6 g de (morpholinyl-4)-6 pyridazinyl-3 benzaldéhyde-hydrzone (41%) ; F. 278-280 C. E) On obtient 9,1 g du produit desiré à partir de 10 g du produit ci-dessus, selon les modes opératoires décrits en E) de l'exemple 1. Rendement 964.; F. 231-233 C. Bien entendu, diverses modifications peuvent autre apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitas tifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Procédé pour préparer des dérives d'hydrazino-3 pyridazinamine-6 répondant a la formule et leurs sels d'addition d'acides, où les symboles R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle(Cç), alcényle(C3-C6), alcynyle(C3-C6), hydroxyalkyle(C1-C6), alcoxy(Cl-C4)- alkyle(C1-C6), alcanoyloxy(C2-C4)alkyle(C1-C6), phényle, phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux chloro, fluoro, bromo, alkyle(Cl-C4), alcoxy(Cl-C4), phényle substitué par un radical méthylenedioxy ou phénylalkyle(C1-5C4) dont le cycle phényle peut être substitué comme ci-dessus, ou R et R6, avec l'atome d'azote adjacent, peuvent également former un hétérocycle pentagonal heptagonal entièrement ou partiellement hygrogéné qui peut contenir un hétéro-atome additionnel choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre et porter 1 ou 2 substituants choisis parmi les radicaux alkyle(C1-C4), hydroxy, hydroxyalkyle(Cl-C4), phényle ou phényle substitué par 1 a 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux chloro, fluoro, bromo, hydroxy, alkyle(Cl-C4) et alcoxy (C1-C4) et R7 et R8 représentent des atomes d'hydrogène ou forment ensemble un radical butadiène-1,3 ylène formant un système de type benzo condensé avec le cycle pyridazine, qui consiste à faire réagir un dérive de formule où X représente un radical chloro, bromo ou iodo et HY représente un acide mineral tel que l'acide chlorhydrique, sulfurique, phosphorique et similaires, avec un carbazate d'alkyle(C4-C13) de formule H2N-NH-COOC(R9R10R11) où R9, R10 et R11 représentent indépendamment des radicaux alkyles (C1-C4) dans un solvant organique inerte approprié, à chauffer à une température supérieure à 500C et à hydrolyser l'intermédiaire obtenu dans des conditions modérément acides. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise 2 à 3 moles de carbazate d'alkyle en C1-C4 par mole de dérivé de pyridazinamine. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on choisit le solvant organique parmi les alcanols contenant 3 à 6 atomes de carbone, tels que le propanol, le butanol, l'isobutanol, le pentanol-l, le pentanol-2, le pentanol-3, le méthyl-3 pentanol-2, le méthyl-4 pentanol-3, l'hexanol-l, l'hexanol-2 ou l'hexanol-3, des cycloalcanols comportant 5 à 7 atomes de carbone, tels que le cyclopentanol, le cyclohexanol ou le cycloheptanol, des glycols contenant 2 à 4 atomes de carbone et les éthers ou esters de mono- ou de di-alkyles(Cl-C4) correspondants, par exemple l'ethylèneglycol, l'éther monométhylique ou l'éther monoéthylique de l'éthylèneglycol, l'éther monoisopropylique de l'éthylèneglycol, le monoacétate d'éthylèneglycol, lepropanediolw le propanediol-1,3, le monoacétate de propanediol-1,3, l'éther monoéthylique de propanediol-1,3, le butanediol-1,3, le butanediol-2,3 et l'éther monométhylique du butanediol-2,3, l'alcool benzylique, le dioxanne ou le diméthylformamide. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la température est la température de reflux du mélange réactionnel. 5. Procéde selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrolyse avec de l'acide chlorhydrique 9 5-129.. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérise en ce qu'on prépare de façon pratique le produit final à partir du mélange réactionnel, par conversion en l'hydrazone correspondante du benzal déhyde ou d'un autre aldéhyde aromatique approprié. 7. Procédé selon la revendication i pour préparer un compose de formule I où R7 et R8 représentent un atome d'hydrogène et R5 et R6 représentent un radical alkyle(C1-C6), alcoxy(Cl-C4)alkyle- (C1-C6) ou R5 et R6, avec l'atome d'azote adjacent, représentent un hétérocycle pentagonal heptagonal entièrement ou partiellement hydre géné qui peut contenir un hét8ro-atome additionnel choisi parmi ltoxy- gène, l'azote et le soufre et porter 1 ou 2 substituants choisis parmi les radicaux alkyles(Cl-C4), hydroxy, hydroxyalkyle(C1-C4), phényle ou phényle substitué par 1 à 3 substituants choisisindépendamment parmi les radicaux chloro, fluoro, bromo, hydroxy, alkyle(C -C ) et 14 alcoxy(Cl-C4) . 8. Procédé pour preparer un composé de formule I où R7 et R8 representent un atome d'hydrogène et R5 et R6 représentent un radical alkyle(C1-C6), alcoxy(C1-C4)alkyle(C 1-c6) ou R5 et R6, avec l'atome d'azote adjacent, représentent un hétérocycle pentagonal 9 heptagonal entièrement ou partiellement hydrogéné qui peut contenir un hétéro-atome additionnel choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre et porter 1 3 2 substituants choisis parmi les radicaux alkyles(Cl-C4), hydroxy, hydroxyalkyle(Cl-C4), phényle et phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux chloro, fluoro, bromo, hydroxy, ulkyle(C1-C ) et alcoxy(C1-C4), caractérisé en ce que le solvant est le méthoxy-2 méthanol, la température du mélange réactionnel est la température de reflux, on effectue l'hydrolyse dans de l'acide chlorhydrique à 5-12X et on fait réagir de façon appropriée le produit final avec du benzaldehyde ou d'autres aldéhydes aromatiques pour former le dérivé de type hydrazone que l'on sépare et que l'on hydrolyse en conditions acides modérées. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 a 8, caractérisé en ce que le carbazate d'alkyle(C4-C13) réagissant est le carbazate de tert-butyle. 10. Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule où les symboles R5, R6 , R7 et R8 ont les mêmes significations que dans la revendication 1,