Brevet FR2497661A1 — publié le 19820716

La présente invention concerne un nouveau médi- cament moulé. Plus particulièrement, l'invention concerne un nouveau médicament en forme de tige que l'on peut prati- quement enfoncer en totalité dans un organisme vivant. Un des objets de l'invention est de fournir un nouveau sys- tème d'administration de médicament pour appliquer locale- ment des médicaments à une partie atteinte d'un malade. Récemment, on a beaucoup étudié un procédé pour administrer en continu un médicament à une partie atteinte, ou au voisinage d'une partie atteinte, d'un malade présen- tant une tumeur ou un cancer local, pendant une période prolongée. Pour effectuer une administration avec libéra- tion programmée par application locale d'un médicament, on connatt divers procédés, tels que celui selon lequel des capsules contenant un médicament sont enfoncées autour d' une partie atteinte, un procédé dans lequel on façonne un médicament en comprimés ou en implants avec un excipient tel qu'une résine, si nécessaire, puis on les enfouit au- tour d'une partie atteinte, un procédé dans lequel on trai- te un médicament avec un agent formant une capsule selon un procédé connu en soi, et on injecte les micro-capsules contenant le médicament, ainsi obtenues, dans un muscle ou un vaisseau sanguin au voisinage d'une partie atteinte, pour que les capsules demeurent dans les capillaires au voisinage de la partie atteinte, afin de permettre au mé- dicament d'exsuder des capsules. Cependant, l'incorporation autour d'une partie atteinte nécessite une opération chirurgicale et les par- ties, dans lesquelles on peut enfouir un médicament, sont limitées. Lorsque l'on rend fluides des poudres ou des im- plants moulés par emploi d'un excipient et qu'on les injec- te directement dans l'organisme au moyen par exemple d'un injecteur, il est difficile de les enfouir profondément dans la partie atteinte bien qu'une opération chirurgicale ne soit pas nécessaire. Un défaut capital, signalé, du procédé utilisant des micro-capsules, est que ces capsu- les, qui séjournent dans un vaisseau sanguin, inhibent inévitablement la circulation sanguine, ce qui provoque une nécrose du voisinage. Des défauts communs aux deux pro- cédés sont la persistance dans l'organisme de la matière formant les capsules ou de la matière polymère de fixation. La matière de poids moléculaire élevé, qui demeure dans 1' organisme pendant un temps prolongé, exerce certaines in- fluences sur l'organisme vivant. Après avoir beaucoup étudié de nouveaux procédés d'administration de médicament, la demanderesse a conçu la présente invention. On entend ici par "matière de poids moléculaire élevé, absorbable par un organisme vivant" une matière de poids moléculaire élevé, qui est décomposée dans les condi- tions qui règnent dans un organisme vivant, par exemple sous l'effet des enzymes, de la température corporelle ou d'une combinaison des nombreux autres facteurs entrant en jeu dans l'organisme, en métabolites qui sont sans nocivité pour l'organisme vivant et qui sont absorbés dans l'organis- me vivant ou excrétés par cet organisme par des fonctions qui lui sont particulières. Ces matières de poids moléculai- re élevé peuvent être synthétisées chimiquement ou être ob- tenues à partir de matières présentes dans les organismes vivants ou être une combinaison de telles matières. Comme matières de poids moléculaire élevé, syn- thétisées chimiquement, on peut citer par exemple l'acide polyglycolique, l'acide polylactique, un copolymère d'acide glycolique et d'acide lactique et des compositions les con- tenant, ainsi que des cyanoacrylates de polyalkyle. Comme matières présentes dans les organismes vivants, on peut ci- ter par exemple le collagène soluble et la cellulose oxy- dée. On peut également les utiliser sous forme d'un de leurs mélanges. Cependant, les matières de poids moléculaire élevé, qui sont synthétisées totalement, chimiquement, absorba- bles par un organisme vivant, sont souhaitables pour le façonnage en tiges que l'on peut enfoncer dans un or- ganisme vivant pour atteindre le but caractéristique de l'invention. Des matières particulièrement préférées sont les polyesters aliphatiques. Il est bien connu que ces esters sont absorbés par les organismes vivants sous une forme dénuée de nocivité ou sont excrétés. L'acide polyglycoli- que et l'acide polylactique ont une résistance élevée à la compression et par conséquent, même lorsqu'on les moule en tiges en forme d'aiguille, ils conservent une résistance mécanique suffisante pour être enfoncés dans l'organisme. On peut obtenir des tiges ayant une résistance à la com- pression suffisante, pour être enfoncées dans un organis- me vivant, à partir d'un copolymère d'acide glycolique/aci- de lactique, en choisissant le rapport de l'acide glycoli- que à l'acide lactique dans le copolymère en fonction de la taille des tiges. La teneur en acide glycolique des homopolymères et copolymères d'acide glycolique est de préférence de 100 à 80% en poids. Dans les homopolymères et copolymères d'acide lactique, la teneur en acide lacti- que est de préférence de 100 à 90%, en poids. Comme acides polyglycoliques on peut utiliser ceux qui présentent un faible degré de polymérisation et une viscosité intrinsè- que d'environ 0,2 (déterminée dans une solution constituée de 7 parties en poids de trichlorophénol et 10 parties en poids de phénol à 30 C). En ce qui concerne l'opération de moulage, on préfère ceux dont la viscosité intrinsèque est d'au plus 0,9. Sous la forme de tiges, les homopolymères et copolymères d'acide lactique ont de préférence un degré de cristallinité d'au moins 30%. Les médicaments que l'on utilise suivant l'in- vention sont de préférence ceux que l'on peut appliquer directement aux parties entourant la partie atteinte, tels que des carcinostatiques, des hormones, l'insuline, des analgésiques locaux et des antibiotiques. Les carcinostatiques, utilisés dans l'invention, comprennent des antimétabolites tels que le 5-FU, le THFU et la cytarabine, des agents d'alkylation comme la carmus- tine et la nimustine (nidran), et des antibiotiques anti- cancéreux tels que la mitomycine, la carzinophiline, l'a- driamycine et la bléomycine. Comme autres domaines médicaux, dans lesquels on peut utiliser les tiges suivant l'invention, on peut citer l'anesthésie locale et la radiologie. Les anesthé- siques et les milieux de contraste, utilisés dans ce cas, entrent également dans le cadre de l'invention, De plus, on peut employer d'autres médicaments dans l'invention, sans aucune limitation particulière. Le rapport de la matière de poids moléculaire élevé, absorbable par un organisme vivant, au médicament, dans la composition moulée selon l'invention, est de pré- férence de 30 à 99 parties en poids pour 70 à 1 parties en poids. Le rapport est déterminé selon la vitesse re- quise de libération de l'ingrédient actif, selon la dose, la période, la taille et la concentration de la composi- tion moulée de l'invention, et également selon l'objectif de l'administration. L'invention concerne un médicament carcinostati- que moulé, à libération programmée, qui comprend 1 à 70% en poids, par rapport à un polyester aliphatique absorba- ble par un organisme vivant, d'un agent carcinostatique et que l'on peut enfoncer dans une partie atteinte d'un cancer. Pour obtenir le médicament carcinostatique façon- né en tige à libération programmée, pouvant être enfoncé directement dans l'organisme, on choisit comme matière de poids moléculaireélevé, fixant le médicament, un poly- ester aliphatique dépourvu de nocivité vis-à-vis de l'or- ganisme vivant, -décomposé et absorbé par l'organisme vi- vant et ayant d'excellentes propriétés physiques, en par- ticulier une résistance à la compression élevée et on choisit également de façon spécifique la teneur en médi- cament du produit moulé. Pour obtenir le médicament façonné en tige que l'on peut pratiquement enfoncer dans la chair ou dans un organe d'un organisme vivant sans avoir à employer aucun poussoir, selon l'invention, les tiges cylindriques de diamètre d'environ 1,5 à 2 mm doivent avoir une résistance à la compression de préférence au moins égale à 200 g lorsque leur longueur est de 1 cm. L'invention est caractérisée par le fait que l'on moule en tiges, pouvant être enfoncées dans l'orga- nisme, un mélange de la matière de poids moléculaire élevé, absorbable par l'organisme vivant, et du produit actif. On entend par "tiges que l'on peut pratiquement enfoncer dans un organisme vivant", des tiges, y compris les tiges en forme d'aiguille, de diamètre d'au plus environ 2 mm et des tiges obtenues par découpage d'une plaque moulée d'é- paisseur donnée en tiges de largeur appropriée d'au plus environ 5 mm, selon la largeur de la partie atteinte, dans laquelle on doit les insérer. On préfère que les tiges aient la forme d'une aiguille. Si nécessaire, on peut ap- pointer une extrémité de chaque tige pour pouvoir l'enfon- cer dans une partie atteinte ou à son voisinage, directe- ment au au moyen d'un poussoir ou similaire, comme on le fait pour l'acupuncture et l'application des moxas. Pour préparer un produit moulé en forme d'aiguille de 2 mm de diamètre au maximum, il est souhaitable de choisir, comme matière de poids moléculaire élevé, un acide polyglycoli- que ayant une résistance à la compression assez élevée. Selon la période, pendant laquelle le produit actif doit être libéré progressivement et selon la quantité de pro- duit actif, on peut utiliser une combinaison de tiges de diamètres et de longueurs différents, ou bien découper en tiges des plaques d'épaisseurs et de longueurs différen- tes, choisies. La longueur des tiges varie selon la partie at- teinte, dans laquelle elles sont destinées à ètre enfon- cées. Les tiges, destinées à être enfoncées dans des or- ganes, ont des longueurs comprises entre environ 1 cm et environ 5 cm (tiges en forme de cure-dent). On peut obtenir les médicaments moulés de l'in- vention selon divers procédés courants de moulage des ma- tières de poids moléculaire élevé. On choisit de façon appropriée le procédé selon l'objectif pour former des ti- ges ou des plaques. Par exemple on applique le filage à chaud ou le moulage par compression, par injection, par transfert, par coulée ou par frittage. Le produit actif est mélangé avec la matière de poids moléculaire élevé, absorbable, par fusion, à une température inférieure à la température de décomposition du produit actif, ou bien en solution dans un solvant, après quoi le mélange est mou- lé. Si l'on peut utiliser, pour la production du médica- ment moulé, un monomère de poids moléculaire élevé, faci- lement polymérisable en la matière de poids moléculaire élevé, absorbable, on mélange le monomère de poids molé- culaire élevé avec le produit actif, puis on introduit le mélange dans un moule, pour effectuer la polymérisation par un procédé approprié d'amorçage de la polymérisation de façon à obtenir le médicament moulé, désiré. Cependant, le procédé, dans lequel on emploie un solvant dans le sta- de de moulage, ou le procédé, dans lequel on polymérise un monomère pour obtenir un produit moulé, ne sont pas pré- férés, car l'élimination du solvant du médicament moulé ou l'élimination du monomère n'ayant pas réagi est difficile. Pour répartir uniformément le produit actif dans la base de poids moléculaire élevé, absorbable par un organisme vivant, il est souhaitable de mélanger de façon homogène- le produit actif en poudre avec la base en poudre, avant la fusion par chauffage. Le médicament, ainsi moulé en tiges, contient la matière de poids moléculaire élevé, de résistance à la compression relativement élevée, et il n'est pas tou- jours nécessaire d'utiliser un poussoir, tel qu'un injec- teur, ou une opération chirurgicale pour effectuer l'en- foncement. Les tiges peuvent être appliquées à une partie atteinte d'un malade de façon précise et facile pratique- ment, sans provoquer de saignement. Par conséquent, l'in- grédient actif à une concentration élevée agit sur la par- tie atteinte uniquement dans une zone limitée. En parti- culier dans le cas o une opération chirurgicale est im- possible pour le traitement de cancers d'organes tels que le foie, le médicament en forme de tige de l'invention peut être enfoncé pour effectuer le traitement. Si une petite quantité de milieu de contraste radiologique est incorporée au médicament, en plus d'un produit carcinosta- tique ou similaire, on peut confirmer le site d'enfonce- ment par radiographie, lors de l'administration. De plus, on peut maintenir ou ajuster la dose dans une partie at- teinte, profonde, par détermination préalable de la teneur et de la concentration dans la tige du produit actif à li- bérer progressivement, car le médicament de l'invention est constitué de tiges uniformes, ayant une teneur donnée en produit actif. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 On mélange de façon homogène 100 parties en poids d'un polymère (50/50) d'acide glycolique et d'acide lactique, passant au tamis de 0,25 mm d'ouverture de mail- le, avec 50 parties en poids de fluoro-5 uracile (produit de Mitsui Seiyaku Co.) finement pulvérisé pour obtenir une composition. On moule la composition en tiges de 1 mm de diamètre, au moyen d'un consistomètre de type Koka (pro- duit de Shimazu Seisakusho) à180 C. Le produit moulé d'une longueur de 1 cm a une résistance à la compression dans la direction longitudinale de 320 g. EXEMPLE 2 On dissout dans 1000 parties en poids d'acétone, parties de polycyanoacrylate d'éthyle obtenu par poly- mérisation de cyanoacrylate d'éthyle monom're, commercia- lisé comme adhésif pour les opérations chirurgicales, par coulée dans une boite de Pétri. On disperse dans la solu- tion 50 parties en poids de fluoro-5 uracile finement bro- yé, et on coule l'ensemble dans une boite de Pétri pour obtenir une plaque. On sèche la plaque à 100 C sous vide, pendant 24 heures, pour en chasser totalement l'acétone. On découpe en tiges la plaque ainsi obtenue, épaisse de 0,1 mm. Les tiges ont une résistance à la compression, déterminée comme dans 1' exemple 1, de 270 g. EXEMPLE 3 On mélange 100 parties en poids d'acide poly- glycolique (ayant une viscosité intrinsèque de 0,3 dans une solution mixte de 7 parties en poids de trichlorophé- nol) et de 10 parties en poids de phénol à 30 C), passant au tamis de 0, 25 mm d'ouverture de maille, avec 30 parties en poids de fluoro-5 uracile en poudre fine, dans un bain à température constante de 210 C, pour obtenir une solu- tion. On prépare des tiges de 1 mm de diamètre à partir de la solution selon la méthode de tirage de cristal. Les tiges ont une résistance à la compression dans la di- rection longitudinale de 750 g/cm. EXEMPLE 4 parties de cyanoacrylate d'éthyle monomère sont mélangées avec 30 parties de fluoro-5 uracile. On coule le mélange dans une botte de Pétri en verre à la température ordinaire, pour faire une plaque épaisse de 1 mm, constituée de polycyanoacrylate d'éthyle et de fluo- ro-5 uracile. On découpe la plaque en tiges de 1 mm de diamètre. Ces tiges ont une résistance à la compression dans la direction longitudinale de 640 g. EXEMPLE 5 On mélange 30 parties en poids d'acide polygly- colique (le même que celui de l'exemple 3) avec 70 par- ties en poids d'un copolymère d'acide glycolique et d'a- cide lactique (50/50; même que dans l'exemple 1). On dissout le mélange dans une solution de résine dans le chloroforme. On ajoute un produit chimique indiqué dans le tableau 1 à la solution obtenue et on coule l'ensemble dans un moule en forme d'aiguille. On vaporise le solvant pour obtenir un produit moulé en forme d'aiguille ayant un diamètre de 2 mm. La résistance à la compression dans la direction longitudinale (longueur 1 cm) figure dans le tableau 1. TABLEAU 1 Ingrédient actif Quantité pour un Résistance à la poids total de compression du mg produit moulé (Tétrahydrofuryl-2)-l fluoro-5 uracile 15 mg 740 g (carcinostatique) Mitomycine C 15 mg 750 g (carcinostatique) Ilosone 20 mg 250 g (carcinostatique) EXEMPLE 6 parties en poids d'acide polyglycolique (a- yant une viscosité intrinsèque de 0,3 dans une solution mixte de 7 parties en poids de trichlorophénol et 10 par- ties en poids de phénol à 300C), passant au tamis de 0,25 mm d'ouverture de maille, sont mélangés de façon homogène, avec 30 parties en poids de fluoro-5 uracile en poudre fine. On maintient le mélange dans un bain à température constante de 210 C pour former une solution. On prépare des tiges de 1 mm de diamètre à partir de la solution, par la méthode de tirage de cristal. Ces tiges, longues de 1 cm, ont une résistance à la com- pression dans la direction longitudinale de 750 g. EXEMPLE 7 On mélange de façon homogène 100 parties en poids d'un copolymire de 8C% d'acide glycolique avec 20% d'acide lactique, passant au tamis de 0,25 mm d'ouverture de maille, avec 50 parties en poids de mitomycine (produit de Sankyo Co.) finement broyée. On moule le mélange en ti- ges de 1 mm de diamètre au moyen d'un consistomètre de type Koka (produit de Shimazu Seisakusho) à 1800C. La résistance à la compression dans la direction longitu- dinale de tiges longues de 1 cm est de 380 g. Essai 1 On examine l'effet de libération programmée des tiges con- tenant du fluoro-5 uracile, préparées avec de l'acide poly- glycolique dans l'exemple 6. Pour cela on enfonce complètement dans le foie d'un rat de poids corporel 385 g,de 100 jours d'âge, une aiguille de médicament longue de 1 cm et d'un diamètre de 2 mm (poids total: 50 mg; teneur en fluoro-5 uracile: 16, 5 mg). Les variations de la quantité de fluoro-5 uracile demeurant dans la base de polymère sont examinées pour déterminer le taux d'exsudation du fluoro-5 uracile. Les résultats figurent dans le tableau 2. TABLEAU 2 Temps (jours) Quantité restante Taux (%) de fluoro-5 uracile (mg)- 1 10,73 65 3 6,11 37 3,79 23 7 1,82 11 11 0.49 3 0 0 On voit donc que le fluoro-5 uracile a été libéré progres- sivement en 15 jours. La concentration en fluoro-5 uracile du sérum du rat a une valeur faible de 0,2-0,021g/g pendant les 7 jours suivant l'enfouissement de l'aiguille. On suppose que l'ingrédient actif à concentration élevée n'agit que sur la partie atteinte et son voisinage sans provoquer aucun effet secondaire. Essai 2 On implante des cellules du sarcome de Yoshida dans l'ab- domen de deux rats pesant respectivement 296 et 340 g. Deux semaines après, on enfonce dans le corps de chaque rat une tige contenant du fluoro-5 uracile (longueur 1 cm, diamètre 1,5 mm; poids total 20 mg et teneur en fluoro-5 uracile 6,0 mg) obtenue par emploi d'acide poly- glycolique dans l'exemple 6, et on observe l'évolution du sarcome. Les résultats figurent dans le tableau 3. TABLEAU 3 Les valeurs entre parenthèses sont les diamètres du sar- come. On voit que la maladie a été totalement guérie 13 jours après l'administration du médicament moulé suivant l'in- ventiono Rat poids du rat Changeents a rès 1' dministration no avant l'admi- 4 8 l 13 20 nistration jours jours jours jours jours 296 g 303 315 330 332 360 II (15xlSmm) (18x14)(14xlO) (6x6) (0) (0) 340 g 340 359 364 376 402 (12x22mm) j(15x15)(14x14)(llxll)(6x6 (0) Revendications I. Médicament moulé, constitué par un mélange d'une matière de poids moléculaire élevé, absorbable par un or- ganisme vivant, et un produit thérapeutiquement açtif, ca- ractérisé en ce qu'il est moulé en tiges susceptibles d'4- tre enfoncées dans la chair/u dans un organe de l'organis- me vivant. 2. Médicament moulé, selon la revendication 1, carac- térisé en ce que la matière de poids moléculaire élevé, absorbable par un organisme vivant, est constitué par de l'acide polyglycolique, de l'acide polylactique, un copo- lymère de l'acide glycolique avec l'acide lactique ou/et des polycyanoacrylates d'alkyle. 3. Médicament selon la revendication 1 ou 2, carac- térisé en ce que le produit actif est un produit utilisa- ble à l'administration locale dans une partie atteinte. 4. Médicament selon une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le produit actif est un carcinosta- tique. 5. Médicament selon une des revendications 1 à 4, ca- ractérisé en ce que la tige a une résistance à la compres- sion d'au moins 200 g pour un diamètre de 1,5-2 mm et une longueur de 1 cmo 6. Carcinostatique moulé à libération programmée, se- lon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il contient 1 à 70% en poids d'agent carcinosta- tique, par rapport à un polyester aliphatique, notamment acide polyglycolique, acide polylactique ou un copolymère d'acide glycolique et d'acide lactique, et en ce qu'il est moulé en tiges destinées à être enfoncées dans une partie atteinte de l'organisme.