Brevet FR2488255A1 — publié le 19820212

La présente invention se rapporte à de nouveaux 2-propéni- midamides substitués en-position 3, qu'on peut également considérer comme des propénamidines substituées en position 3, à des procédés pour leur préparation et à leurs utilisations thérapeutiques. Plus précisément, les composés selon l'invention sont des dérivés N'- cyanés et N'-carbamoylés de 3-furyl-, 3-thiényl- et 3-phényl-propéni- midamides. On a constaté que ces composés avaient une activité pharmacologique et pouvaient être utilisés notamment pour le trai- tement des ulcères peptiques. D'autres buts et avantages de l'invention apparaitront à la lecture de la description ci-après. Les composés selon l'invention répondent à la formule R1 ! 2 A-CH=CHC-R I dans laquelle A représente un groupe furyle, thiényle, phényle, chlorophényle ou (alcoxy inférieur)-phényle; R1 représente =NCN ou =NCONH et R2 représente -NHR3 ou -NHNH00R4, R3 représentant un atome d'hydro- gène, un groupe alkyle inférieur, phényl-(alkyle inférieur) ou cyclohexyle, ce dernier groupe pouvant éventuellement porter des substituants alkyle inférieur, et R4 représente un groupe alkyle inférieur; l'invention comprend également les seis des composés de formule I formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage phar- maceutique. On a constaté que les composés selon l'invention avaient un effet d'inhibition sur les sécrétions gastriques et pouvaient donc être utilisés, tels quels ou sous forme de compositions phar- maceutiques, dans le traitement des ulcères peptiques. Les composés répondant à la formule I peuvent être pré- parés par réaction du cyanamide avec un imidate répondant à la formule H NH A-CH=CH-M-OR III dans laquelle A a les significations indiquées en référence à la formule I et R représente un groupe alkyle, la réaction donnant un N'-cyano-2propénimidate de formule N-ON I A-CH=CH-C-OR IV qu'on fait ensuite réagir avec une amine ou un hydrazide de formules respectives H2NR3 ou H2 NNHCOR4, R3 et R4 ayant les significations 2 2 indiquées en référence à la formule I. Les composés selon l'invention répondant à la formule I sont donc des N'-cyano- ou N'-carbamoyl-2-propénimidamides substi- tués en position 3 qu'on peut également considérer comme les 2- propénamidines correspondantes, et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique; ces compo- sés peuvent porter sur le groupe amido des substituants alkyle infé- rieur, phényl-(alkyle inférieur), cyclohexyle lui-même éventuelle- ment substitué par un groupe alkyle inférieur, ou alcanoylamino. Les substituants du groupe amido qu'on préfère sont entre autres les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, phénéthyle, cyclohexyle, méthylcyclohexyle, éthylcyclohexyle et pro- pionylamido. L'expression "alkyle inférieur" telle qu'elle est utili- sée dans la présente demande, s'applique à des groupes alkyle con- tenant de 1 à 4 atomes de carbone. Pour chacun des composés de formule I, il existe deux isomères, l'isomère trans appelé E et l'isomère cis appelé Z. Les sels des composés de formule I formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique entrent également dans le cadre de l'invention.; les sels préférés sont entre autres les sels des acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfuri- que, fumarique, maléique et succinique qu'on peut former commodément à partir de la base correspondante par un mode opératoire classique. Les composés selon l'invention énumérès ci-après sont particulièrement intéressants: (1) N'-cyano-3-(2-thiényl)-2-propénimidamide (2) N'-cyano-3(2-furyl)-2-propénimidamide (3) N -méthyl-N'-cyano-3-(2-thiényl)-2propénimidamide - 10 (4) N-n-propyl-N'-cyano-3-(2-furyl)-2propénimidamide (5).N-isopropyl-N'-cyano-3-(2-thiényl)-2-propénimidamide (6) N-éthyl-N'-cyano-3-(2-furyl)-2-propénimidamide (7) N-n-butyl-N'-cyano3-(2-furyl)-2-propénimidamide (8) N-cyclohexyl-N'-cyano-3-(2-furyl)-2propénimidamide (9) N-(4-méthylcyclohexyl)-N'-cyano-3-(2-furyl)-2-propé- nimidamide (10) N-propionylamino-N' -cyano-3-(2-furyl)-2-propénimi- damide (11) N-n-propyl-N'-cyano-3-phényl-2-propénimidamide (12) N-n-butylN'-cyano-3-phényl-2-propénimidamide (13) N-isopropyl-N'-cyano-3-phényl-2propénimidamide (14) N-éthyl-N'-cyano-3-phényl-2-propénimidamide (15) Nisobutyl-N'-cyano-3-phényl-2-propénimidamide (16) N-cyclohexyl-N'-cyano-3phényl-2-propénimidamide (17) N-3-méthylcyclohexyl)-N'-cyano-3-(2-furyl)-2-pro- pénimidamide (18) N-phénéthyl-N'-cyano-3-(2-furyl)-2-propénimidamide (19) N-isopropyl-N'-cyano-3-(2-furyl)-2-propénimidamide (20) N-méthyl-N'-cyano3-phényl-2-propénimidamide (21) N'-cyano-3-(2-furyl)-2(E)-propénimidamide (22) N-isopropyl-N'-cyano-3-(2-furyl)-2(E)-propénimida- mide (23) N-(3-méthylcyclohexyl)-N'-cyano-3-phényl-2-propéni- midamide (24) N-(4-méthylcyclohexyl)-N'-cyano-3-phényl-2-propéni- midamide (25) N-méthyl-N'-cyano-3-phényl-2-propénimidamide (26) Chlorhydrate du N'-carbamoyl-3-(2-furyl)-2-propéni- midamide (27) Chlorhydrate du 2-propénimidamide (28) Chlorhydrate du propénimidamide (29) Chlorhydrate du 2-propénimidamide (30) Chlorhydrate du 2-propénimidamide (31) Chlorhydrate du propénimidamide (32) Chlorhydrate du moyl-3-phényl-2-propénimidamide (33) Chlorhydrate du 3phényl-2-propénimidamide (34) Chlorhydrate du 3-(2-furyl)-2propénimidamide (35) Chlorhydrate du N-n-propyl-N'-carbamoyl-3-phényl- N-n-butyl-IN'-carbamoyl-3-phényl-2- N-isopropyl-N'-carbamoyl-3-phényl- N-cyclohexyl-N'-carbamoyl-3-phényl- N-méthyl-N'-carbamoyl-3-phényl-2- N-(3-méthylcyclohexyl)-N'-carba- N-(4-méthylcyclohexyl)-N'-carbamoyl- N-(4-méthylcyclohexyl)-N'-carbamoyl- N-isopropyl-N'-carbamoyl-3-(2-f.uryl). -2-propénimidamide (36) N-méthyl-N'-cyano-3-(o-chlorophényl)-2-propénimida- mide (37) N-éthyl-N'-cyano-3-(o-chlorophényl)-2-propénimida- 29 mide (38) N-n-propyl-N'-cyano-3-(o-chlorophényl)-2-propénimi- damide (39) N-isobutyl-N'-cyano-3-(o-chlorophényl)-2-propénimida- mide (40) N-cyclohexyl-N'-cyan6-3-(o-chlorophényl)-2-propéni- midamide (41) N-(4-méthylcyclohexyl)-N'-cyano-3-(o-chlorophényl)- 2-propénimidamide (42) N-isopropyl-N'-cyano-3-(o-chlorophényl)-2-propéni- midamide (43) N-éthyl-N'-cyano-3-(p-chlorophényl)-2-propénimida- mide 248825S (44) N-isopropyl-N'-cyano-3-(p-chlorophényl)-2-prop'nimi- damide (45) N-n-propyl-N'-cyano-3-(p-chlorophényl)-2-propénimi- damide (46) N-isobutyl-N'-cyano-3-(p-chlorophényl)-2-propénimi- damide (47) N-cyclohexyl-N'-cyano-3-(p-chlorophényl)-2-propéni- midamide (48) N-(4-méthylcyclohexyl)-N'-cyano-3-(p-chlorophényl)- -10 2-propénimidamide (49) N-méthyl-N'-cyano-3-(p-méthoxyphényl)-2-propénimida- mide (50) N-éthyl-N'-cyano-3-(p-méthoxyphényl)-2-propénimida- mide (51) N-n-propyl-N'-cyano-3-(p-méthoxyphényl)-2-propénimi- damide (52) N-isobutyl-N'-cyano-3-(p-méthoxyphényl)-2-propéni- midamide (53) N-isobutyl-N'-cyano-3-(p-méthoxyphényl)-2-propénimi- damide (54) N-cyclohexyl-N'-cyano-3-(p-méthoxyphényl)-2-propé- nimidamide (55) N-(4-méthylcyclohexyl)-N'-cyano-3-(p-méthoxyphényl)- 2-propénimidamide (56) Chlorhydrate du N-isopropyl-N'-carbamoyl-3-(o-chloro- phényl)-2-propénimidamide (57) Chlorhydrate du N-méthyl-N'-carbamoyl-3-(o-chlorophé- nyl)-2-propénimidamide (58) Chlorhydrate du N-éthyl-N'-carbamoyl-3-(o-chlorophé- nyl)-2-propénimidamide (59) Chlorhydrate du N-cyclohexyl-N'-carbamoyl-3-(o-chloro- phényl)-2-propénimidamide (60) Chlorhydrate du N-n-propyl-N'-carbamoyl-3-(o-chloro- phényl)-2-propénimidamide (61) Chlorhydrate du N-(4-méthyleyclohexyl)-N'-carbamoyl- 3-(o-chlorophényl)-2-propénimidamide 6 2468255 (62) ehlorhydrate du N-isopropyl-N'-carbamoyl-3-(p- chlorophényl)-2-propénimidamide (63) Chlorhydrate du N-cyclohexyl-N'-carbamoyl-3-(p- chlorophényl)-2-propénimidamide (64)Chlorhydrate du N-(4-méthylcyclohexyl) -N'-carbamoyl- 3-(p-chlorophényl)-2-propénimidamide (65) Chlorhydrate du N-isopropyl-N'-carbamoyl-3-(p-mé- thoxyphényl)-2-propénimidamide (66) Chlorhydrate du N-cyclohexyl-N'-carbamoyl-3-(p-mé- thoxyphényl)-2-propénimidamide (67) Chlorhydrate du N-(4-méthylcyclohexyl)-N'-carbamoyl- 3-(p-méthoxyphényl)-2-propénimidamide Dans tout ce qui suit, les composés énumérés ci-dessus seront désignés par leur numéro d'ordre, de 1 à 67. Les composés de formule I selon l'invention peuvent être préparés de la manière suivante: on peut convertir un 2-propène-nitrile substitué en posi- tion 3 et répondant à la formule A - CH = CH - CN II dans laquelle A a les significations indiquées en référence à la formule I, en imino-éther de formule NH A - CH = CH - C - OR III dans laquelle R représente un radical alkyle, par une réaction de Pinner ou par réaction avec un alcool en présen- ce d'un catalyseur basique selon le mode opératoire décrit dans Journal of Organic Chemistry 26, page 412, dont les enseignements sont considérés comme intégrés à la présente demande. On fait ensuite réagir l'imino-éther de formule III avec le cyanamide dans l'alcool comme décrit dans Gazz. Chem. Ital. 41 II, page 98, 1911, dont les enseignements sont considérés comme in- tégrés à la présente demande. On obtient ainsi un N-cyanopropénimi- date d'alkyle substitué en position 3 qui répond à la formule NOÉ A- CH =CH- -lOR IV A - CH = CH - G - OR IV 2488$25S dans laquelle A a les significations indiquées en référence à la formule I et R représente un groupe alkyle, qu'on fait réagir avec une amine appropriée de formule H2NR3 ou un hydrazide approprié de formule H2NNHCOR4, R3 et R4 ayant les signi- fications indiquées en référence à la formule I, ce qui donne un N-cyano2-propénimidamide substitué en position 3 selon l'invention, répondant à la formule NON A- CH= CH- a R2 V R2 dans laquelle Ra les significations indiquées en référence à la formule I. Cette réaction se déroule correctement à température am- biante mais si c'est nécessaire ou si on le désire, on peut chauf- fer le mélange durant la réaction. En traitant le composé de formule V par Hl01 alcoolique ou par HCl concentré, on obtient un N'-carbamoylpropénimidamide se- lon l'invention, répondant à la formule N- CONH2 Il 2 2 A- CH= CH- C- R VI dans laquelle R2 a les significations indiquées en référence à la formule I. Le 2-propène-nitrile substitué en position 3 et répondant à la formule II peut être séparé correctement en les isomères res- pectifs E et Z par distillation, chromatographie sur colonne ou recristallisation. La forme isomère est retenue par l'intermédiaire de la série de réactions susmentionnées, comme nécessaire pour produire un composé selon cette invention. Les 2-propénimidamides substitués en position 3 selon l'in- vention ont un effet d'inhibition marqué sur les sécrétions gas- triques et leur utilisation en clinique en tant qu'agents anti- ulcère peptique est prometteuse. Ces composés peuvent être adminis- tr&s sous la forme de compositions pharmaceutiques contenant les excipients habituels pour l'administration orale et parentérale, à la posologie voulue. 24e8255 La posologie des présents composés est d'environ 500 mg - 1500 mg par jour pour un adulte. La posologie préférée est de 900 - 1200 mg. L'exemple suivant illustre la préparation d'une composition type selon la présente invention sous forme unitaire pour posologie orale. Constituants: Composé (9)............... 150 mg lactose................... 20 mg Amidon.................... 10 mg Stéarate de magnésium..... 2 mg Les constituants sont mélangés et on remplit une capsule du mélange. Dans la préparation de compositions pharmaceutiques conte- nant les nouveaux composés, presque tous les excipients d'usage courant peuvent être employés. On citera par exemple à titre d'excipients utilisables,' l'eau, l'huile comestible, la dextri- ne, la cellulose cristallisée, le jus de réglisse, le glycose, etc... On a mis en évidence et chiffré les effets d'inhibition des composés sur les sécrétions gastriques en procédant à des es- sais sur des rats Wistar selon le mode opératoire décrit par Shay et collaborateurs dans Gastroenterology 26, 906. Après 4 heures de ligature du pylore, on a sacrifié les animaux, prélevé leur estomac, 248825S et procédé à des mesures de l'acidité et du volume en ml des sucs gastriques. Les composés soumis aux essais avaient été administrés par voie intraduodénale juste avant la ligature du pylore. Les ré- sultats obtenus sont rapportés dans le tableau I ci-après, exprimés en inhibition % par rapport aux résultats trouvés sur les animaux du groupe témoin. Comp.nQ Dose, mg/kg 10 o o TABLEAU I Inhibition, % du volume du suc gastrique 69,2 69,7 ,6 33,6 57,6 ,8 76,0 48,2 44,0 ,0 ,2 64,9 ,6 33,3 Inhibition, % de l'acidité totale 77,2 71,5 63,3 39,5 73,2 82,5 ,4 61,4 46,8 ,1 74,2 59,0 61,0 31,5 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute-. fois la limiter; dans ces exemples, le*s indications de parties et de % s'entendent en poids sauf mention contraire. EXEMPLE 1.- Composé 1: N'-cyano-3-(2-thiényl)-2-propénimidamide. On introduit 2,16 g de chlorhydrate du 3-(2-thiényl)-2- 248$255 propénimidate d'éthyle dans 4 ml d'eau froide, on alcalinise Tpar K203 C et on extrait à l'éther. On évapore la couche éthérée et on 2 3 redissout le résidu dans 1 ml d'éthanol. A la solution éthanolique, on ajoute 0,42 g de cyanamide et on laisse reposer une nuit à tempé- rature ambiante. On sépare les cristaux qui ont précipité et on re- cristallise dans un mélange éthanol/éther, 1:1. le composé obtenu - NCN CH=CH- C NH2 possède les caractéristiques suivantes: P.F. 17800 (Décomp.) IR. 3320, 3160, 2160, 1640, 1610, 1540 cm.- 1 S.M.: m/e 177 (M+) EXEMPLE 2.- Composé 2: N' -cyano-3-(2-furyl)-2-propénimidamide. On suit le mode opératoire de l'exemple 1 mais on part du chlorhydrate du 3-(2-furyl)-2-propénimidate d'éthyle; on obtient le composé de formule NCN _ CH=CH./c NH possédant les caractéristiques suivantes: P.F. 19800. IR..3340, 3180, 2170, 1660, 1550 cm.1 S.M.: m/e 161 (M+) EXEMPLE 3.- Composé 3: N-méthyl-N' -cyano-3- ( 2-thiényl)-2.-propénimida- mide. A. A une solution de 1,34 g de chlorhydrate du 3-(2- thiényl)-2-propénimidate d'éthyle dans 3 ml d'éthanol, n joDute successivement 0,6 g de triéthylamine et 0,252 g de cynamide. Aprs 2488 55 agitation pendant 30 mn à température ambiante, on élimine le sol- vant sous vide. On ajoute au résidu de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On traite la couche d'acétate d'éthyle de la manière habi- tuelle. B. On dissout le résidu de la couche d'acétate d'éthyle obtenue en A. ci-dessus dans le méthanol en chauffant, on ajoute - 12 ml d'une solution de méthylamine à 40% dans le méthanol et on aban- donne au repos pendant une nuit. On recueille le précipité et on re- cristallise dans le mélange éthanol/éther, 1:1; on obtient le com- posé de formule N-CN -l IUH=CH-C. NHCH3 possédant les caractéristiques suivantes: P.F.: 182 - 184oC. IR: 3400, 3220, 2150, 1620, 1580, 1400 cm. S.M.: m/e 191 (M+) EXEMPI3 4.- Composé 4: N-n-propyl-N'-cyano-3-(2-furyl)-2-propénimida- mide. On dissout 1,34 g de chlorhydrate du 3-(2-furyl)-2-propé- nimidate d'éthyle dans 3 ml d'éthanol et en refroidissant à la gla- ce, on ajoute une quantité équimoléculaire de triéthylamine. On ajou- te ensuite 0,25 g de cyanamide et on poursuit l'agitation pendant 1 heure à température ambiante. Après élimination du solvant, on redissout le résidu dans l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acé- tate d'éthyle à l'eau et on la sèche sur sulfate de magnésium. Après élimination de l'acétate d'éthyle, on ajoute au résidu $ ml de mé- thanol et 1,1 g de n-butylamine en chauffant légèrement et on pour- suit l'agitation pendant 1 heure. On évapore le mélange et on soumet le résidu à chromatographie sur colonne de Kiesel Gel 40 T avec l'acétate d'éthyle comme éluant. Après recristallisation dans l'acé- tone, on obtient le composé de formule N-CN >7 CN=CH- CH2CH23 NR H2CH2CH3 12 2488255 possédant les caractéristiques suivantes:P.F.: 188 - 189 C -1 IR. 3320, 3150, 2150, 1640, 1450 cm. S.M.: m/e 217 (M+) *XEMPIE 5.- Composé 35: chlorhydrate du N-isopropyl-N'-carbamoyl-3- (2-thiényl)-2propénimidamide. On fait barboter du gaz chlorhydrique dans une solution du com- posé 5, c'est-à-die lè N-ispropyN.N'cyano-3-(2-thiényl)-2-propénimida- mide (0,05 g) dans 7 ml d'éthanol pendant 1 heure sous agitation. On évapore l'éthanol sous vide jusqu'à demi-volume environ. L'addition d'éther au mélange provoque la formation d'un précipité du composé de formule N-CONH - 2 tkW)iCH=CH-C.HC1i NHCH(CE3)2 P.F.: 161--163 0C. IR: 3400, 3150, 1710, 1640, 1600, 1570, 1270 cm.- S.M.: m/e 237 (M+ - HC01) EXEMPIE 6.- Lorsque, en opérant comme décrit dans l'exemple 3 A., on fait réagir l'un des composés suivants: chlorhydrate du 3-(2-thiényl)-2-propénimidate d' éthyle, chlorhydrate du 3-(2-furyl)-2-propénimidate d'éthyle ou chlorhydrate du 3-phényl-2-propénimidate d'éthyle avec le cyanamide puis, comme décrit dans l'exemple 3 B., avec une amine correspondante, on obtient les composés possédant les. formules et caractéristiques ciaprès: 3 o.3-CH=CH-C NHC2H5 P.F.: 137 - 138 0 0 IR: 3240, 3100, 2930-80, 2170, 1640, 1590, 1570, 1530, 1300, 1210 cm.-1 S.M.: m/e 189 (M+) Composé 10: N-propionylamino-N'-cyano-3-(2-furyl)-2-propénimidami- de N-CN CH=CH- NHNHC-CH2CH3 P.F.: 97 - 1020C -1 IR: 3320, 3170, 2150, 1660, 1620, 1580, 1530, 1375 cm. S.1M.:. m/e 216 (M+) Composé il: N-n-propyl-N'-cyano-3-phényl-2propénimidamide NCN CH=CH-C NH(CH2)g2C3 P.F. 135-136 0 -1 IR: 3230, 3100, 2950, 2160, 1640, 1580, 1540 cm. S.M. m/e 213 (M+) Composé 12: N-n-butyl-N' -cyano-3-phényl-2propénimidamide 14CN =CH NH(CR2) 3CE3 P.F.: 176-178 0 IR: 3325, 3250, 3160, 2960, 2160, 1660, 1640, 1585 cm.-1 S.M.: m/e 227 (M+ ) Composé 13 N: sorp 3 0omps8 3: -isprp yl-N'-cyano-3-ph'nyl-2prop'nimidamide NCN I { \NHCH(CH3-)2 P.F.: 197-2000o IR: 3250, 3100, 2960, 2160, 1640, 1590, 1540 cm-1 3S.M. m/e 213 (M+) 1 4 Composé 14: N-éthyl-N'-cyano-3-phényl-2-propénimidamide - NCN C H=CH-C NHC2H5 P.F.: 142-145 0C IR: 3240, 3100, 2960, 2160, 1640, 1590 cm-1 S.M.: m/e 199 (M+) Composé 15: N-isobutyl-N'-cyano-3-phényl-2-propénimidamide NCN - LCH=CH-C NCH2CH(CH3)2 P.F. 143-146 0C IR: 3240, 3100, 2940, 2150, 1635, 1580 cm1 S.M.: m/e 227 (M+) Composé 16: N-cyclohexyl-N'-cyano-3-phényl-2-propénimidamide 2o ,NCN P.F.: 163-1660C. IR: 3230, 2820, 2160, 1660, 1640, 1580, 1540 cm1 S.M.: m/e 254 (M+) Composé 17: N-3-méthyleyclohexyl)-N'-cyano-3-(2-furyl)-2-propénimi- damide /NCN li- NHH -CH-C H3 P.F.: 184-188 C. IR 3340,3170, 21'60, 1660, 1535, 1450, 1385, 1260 cm1 S.M.: m/e 257 (M+) 2488255 Composé 18: N-phénéthyl-N'-cyano-3-(2-furyl)-2-propénimidamide rJLrCH=CHCN NHCH2CH2.- P.F. 124-1270c IR: 3210, 3170, 3140, 2910, 2160, 1640, 1560, 1520, 1460 cm1 S.M.: m/e 265 (M+) Composé 19: N-isopropyl-N' -cyano-3-(2-furyl)-2 (E)-propénimidami- de NCN - oCH=CH=CH-C NHCH(CH3)2 P.F.: 135-137oC IR: 3320, 3160, 2950, 2150, 1640, 1560 cm-1 S.M. m/e 203 (M+) Composé 20: N-méthyl-N'-cyano-3-phényl-2-propénimidamide NCN C.CH-C NHCH3 P.F.: 175-179 C IR: 3230, 3100, 2160, 1640, 1595, 1540 cm-1 S.M.: m/e 185 (M+) Composé 21: N'-cyano-3-(2-furyl)-2 (E)-propénimidamide ,C CN S02-CH=CH-C P.P.: 192-1940C. IR: 3320, 3170, 2160, 1655, 1530 cm-1 S.M.: m/e 177 (M+) - 16 2488255 Composé 22 N-isopropyl-N'-cyano-3-(2-furyl) 2 (E)-propénimidamide 3CH=CH-C/ ' ' - NHCH(CH3)2 P.F.: 122-124 0C IR: 3240, 3080, 2950, 2150, 1630, 1540, 1520 cm-1 S.M.: m/e 203 Composé 23: N-(3-méthylcyclohexyl)-N'-cyano-3-phényl-2-propénimida- mide "--' $NCN (Ce=CHCH- II CH3 P.F. 135-1380C IR: 3210, 3075, 2900, 2150, 1660, 1630, 1575 cm-1 S.M.: m/e 267 (M+) Composé 24: N(4-méthylcyclohexyl) N'-cyano-3-phényl-2-propénimida- mide NCN CH=CH-C NH'-&CH3 P.F. 157-159 0C -1 IR: 3200, 2150, 1660, 1640, 1570, 1535 cm S.M.: m/.p 267 (M+) EXEMPLE 7.- On suit le mode opératoire de l'exemple 5 an partant res- pectivement des composés 2, 11, 12, 13, 16, 20, 23, 24 et 9; on ob- tient les composés ci-après: Composé 26: chlorhydrate du N'-carbamoyl-3-(2-furyl)-2-propénimida- mide NCONH2 C=C NH2-C C - NH2 P.F.: 192-194 0C. IR: 3240, 3150, 2920, 1725, 1660, 1630, 1520, 1470, 1380, 1320 cm-1 S.M.: m/e 179 (M+ - HC1) Composé 27: chlorhydrate du N-n-propyl-N'-carbamoyl-3-phényl-2-pro- pénimidamide NCONH2 v H=CH- NHCH2CH2CH3 P.F.. 175-178oC IR: 3230, 3110, 2950, 1720, 1650, 1610, 1570 cm1 S;M.: m/e 231 (M+ -HC1) Composé 28: chlorhydrate du N-n-butyl-N'-carbamoyl-3-phényl-2-pro- pénimidamide NCONH2 (9dCH=CH-uc.HCl IIH(CH2)3CE3 P.F.: 171-174o0. IR: 3210, 2950, 1715, 1650, 1600, 1560 cm-1 S.M.: m/e 245 (M+ - HCl) Composé 29: Chlorhydrate du N-isopropyl-N'-carbamoyl-3-phényl-2- propénimidamide NCONH2 NHCH(CH3)2 P.F. 165-166 C. IR: 3250, 3150, 1710, 1640, 1600, 1560 cm-1 S.M.: m/e 231 (M+ - HCOl) Composé 30: chlorhydrate du N-cyclohexyl-N'-carbamoyl-3-phényl-2- propénimidamide NCONH2 = l l H-CH-C.HCl. HN-G 1,7 P.F. 180-183 0C. IR: 3250, 3120, 2900, 1720, 1640, 1600, 1560 cm-1 S.M.: m/e 271 (M+ - HC1) Composé 31: N-méthyl-N'-carbamoyl-3-phényl-2-propénimidamide, HC1l NCONH2 H=CH-C.HCl -HCH3 P.F.: 175-1780C. IR: 3250, 3130, 1780, 1660, 1610 cm-1 S.M.: m/e 203 (M+ -HCl) Composé 32: chlorhydrate du N-(3-méthyleyclohexyl)-N'-carbamoyl-3- phényl-2-propénimidamide NCONH2 H-=CH-C ci CH3 P.?.: 169 - 17200 IR: 3280, 3100, 2910, 2850, 1730, 1650, 1600, 1460 cm 1 S.M.: m/d 285 (M+ - H01) Composé 33: Chlorhydrate du N-(4-méthyleyclohexyl)-N'I-carbamoyl-3- phényl-2-propénimidamide NCONH2 #.HC1. CH=CH- CHCl CH3 P.F.: 157 - 1590C -1 IR: 3200, 2150, 1660, 1640, 1570, 1535 cm- S.M.-: m/e 285 (M+ - HC1l) Composé 34: chlorhydrate du N-(4-méthylcyclohexyl)-N'-carbamoyl-3- (2-furyl)-2-propénimidamide NCONH iiii il -2 \7 CH=CH-C.HCl1 o NH-0 H3 P.F. 185 - 192 00. IR: 3380, 3270, 1720,1640, cm S.M.: m/e 275 (M+ L HC1) EXEMPLE 8. Composé 38: N-n-propyl-N'-cyano-3-(o-chlorophényl)-2- propénimidamide. A. Préparation du chlorhydrate du 3-(o-chlorophényl)-2- propénimidate d'éthyle. On dissout 10,47 g de 3-(0-chlorophényl)-2-propène-nitri- le dans un mélange de 10 ml d'éthanol et 5 ml d'éther. Après avoir introduit 2,34g d'HCl gazeux dans la solution à 0-3 C, on abandonne une semaine à température ambiante. On ajoute de l'éther et on filtre les cristaux qui précipitent; rendement: 7,44 g du chlorhydrate d'imidate recherché. B. A la solution de 2,416 g de chlorhydrate du 3-(o-chloro- phényl)-2-propénimidate d'éthyle dans 9 ml d'éthanol, on ajoute successivement 0,01 g de triéthylamine et 0,42 g de cyanamide. On agite 1 heure à température ambiante et on élimine le solvant sous vide. On ajoute au résidu de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On la- ve la couche d'acétate d'éthyle à l'eau et on la sèche sur Na2S04. On élimine le solvant par distillation et on redissout le résidu dans 10 ml d'éthanol. On ajoute à la solution 3 ml de n-prolylamine et on laisse le mélange reposer une nuit. Après élimination du sol- vant, on lave le produit avec un mélange acétate d'éthyle/n-hexane, 1:1. La recristallisation dans l'éthanol donne le composé 38 de for- mule lcN OCH-C \NH H2CH2CH3 P.F.: 134-13600 IR: (KBr) 3250, 2160, 1640, 1580, 1560, 1540 cm 1 S.M. m/e 247 (M+) EXEMPLE 9.- Composé 57: chlorhydrate du N-méthyl-N'-carbamoyl-3-(o-chlo- rophényl-2-propénimiidamide. On fait réagir le chlorhydrate du 3-(o-chlorophényl)-2- propénimidate d'éthyle obtenu dans l'exemple 8 A. avec la méthylami- ne par le mode opératoire de l'exemple 8 B.; on introduit 1,59 g du N-méthylN' -cyano-3- ( o-chlorophényl)-2-propénimidamide obtenu dans ml d'éthanol. On fait barboter dans cette solution pendant 1 heure, à t0 0-5oC, de l'HOl gazeux sec. On laisse reposer la solution pendant une nuit. Après élimination de l'éthanol par distillation, on recris- tallise le résidu dans l'éthanol; on obtient 1,30 g du composé recher- ché répondant à la formule c:i Cl NCONH2 c- cl NHCH3 et fondant à 223-2280C. IR (méthode au KBr): 3350, 3200, 3100, 2830, 1710, 1650, 1620 cm1 S.M.: m/s: 237 (M±HCl). EXEMPLE 10.- En suivant le mode opératoire de l'exemple 8 ou de l'exem- ple 9, oh obtient les composés ci-après: Composé 36: N-méthyl-N' -cyano-3( o-chlorophényl)-2-propénimidamide PF: 200-201 C S.M. m/e 219 (M+) Composé 37: N-éthyl-N'-cyano-3-(o-chlorophényl)-2propénimidamide PF: 186 - 187C0. S.M. m/e 233 (M+) Composé 39: N-isobutyl-N' -cyano-3-(o-chlorophényl)-2propénimidamide PF: 134 - 136 C. S.M. m/e 261 (M+) Composé 40: N-cyclohexyl-N' -cyano-3-(o-chlorophényl)-2-propénimida- mide. PF: 166 - 168 C. S.M. m/e 288 (M+) - 24B8255 Composé 41: N-(4-méthycyclohexyl)-N'-cyano-3-(o-chlorophényl)-2- propénimidamide PF: 164 - 166 C. S.M. m/e 301 (M+) Composé 42: N-isopropyl-N'-cyano-3-(o-chlorophényl)-2propénimida- mide - PF: 144 - 146 C. S.M. m/e 247 (M+) Composé 43: N-éthyl-N'-cyano-3-(p-chlorophényl)-2propénimidamide PF 180 - 1840C. S.M. m/e 233 (M+) Composé 44! N-isopropyl-N'-cyano-3-(p-chlorophényl)-2-propénimida- mide PF 177 - 18100. S.M. m/e 247 (M+) Composé 45: N-n-propyl-N' -cyano-3-(p-chlorophényl)-2-propénimida- mide PF: 161 - 164 C. S.M. m/e 247 (M+) Composé 46: N-isobutyl-N'-cyano-3-(p-chlorophényl)-2-propénimida- mide PF: 180 - 185 0U. S.M. m/e 261 (M+) Composé 47: N-cyclohexyl-N'-cyano-3-(p-chlorophényl)-2-propénimi- damidePF: 210- 212 C0. S.M. m/e 287 (M+) Composé 48: N-(4-méthylceyclohexyl)-N' -cyano-3-(p-chlorophényl)-2- propénimidamide PF: 218-2200C. S.M. m/e 301 (M) Composé 49: N-méthyl-N'-cyano-3-(p-méthoxyphényl)-2propénimidamide PF: 198-200 C. S.M. m/e 215 (M+) Composé 50: N-éthyl-N'-cyano-3-(p-méthoxyphényl)-2propénimidamide PF: 156-160 C. S.M. m/e 299 (M+) Composé 51: N-n-propyl-N' -cyano-3-(p-méthoxyphényl)-2-propénimida- mide PF: 134 - 140 C S.M. m/e 243 (M+) Composé 52: N-isopropyl-N' -cyano-3-(p-méthoxyphényl)-2-propénimi- damide PF-: 138 - 143 C0. S.M. m/e 243 (M+) Composé 53: N-isobutyl-N'-cyano-3-(p-méthoxyphényl)-2-propénimida- mide PF: 140-144 0C S.M.- m/e 257 (M+) Composé 54: N-cyclohexyl-N'-cyano-3-(p-méthoxyphényl)-2-propénimi- damide PF: 140 - 14600 *S.M. m/e 283 (M+) Composé 55: N-(4-méthyleyclohexyl)-N' -cyano-3-(p-méthoxyphényl)-2- propénimidamide PF: 158 - 160 0C. S.M. m/e 297 (M+) Composé 56: chlorhydrate du N-isopropyl-N'-carbamoyl-3-(o-chloro- phényl) - 2-propénimidamide PF: 177 - 1780C S.M. m/e 265 (M±HCl) Composé 58: chlorhydrate du N-éthyl-N'-carbamoyl-3(o-chlorophényl 2-propénimidamide PF: 175 - 178 C. S.M.: 251 (M±HC1) Composé 59: chlorhydrate du N-cyclohexyl-N'-carbamoyl-3-(o-chloro- phényl)-2-propénimidamide PF: 277 - 27900. S.M. m/e 306 (M±HCl) Composé 60: chlorhydrate du N-n-propyl-N'-carbamoyl3-(o-chlorophé nyl)-2-propénimidamide _ t PF: 165-169 C0. S.M. m/e 265 (M-HCl) Composé 61: chlorhydrate du N-(4-méthyleyclohexyl)-N'-carbamoyl-3- (o-chlorophényl)-2-propénimidamide PF: 210 - 2200C S.M. m/e 319 (M±HCl) Composé 62: chlorhydrate du N-isopropyl-N'-carbamoyl-3-(p-chlorophé- nyl)-2-propénimidamide PF: 135 - 137oC - 10 S.M. m/e 302 (M±HCl) Composé 63: chlorhydrate du N-cyclohexyl-N'-carbamoyl-3-(p-chloro- phényl)-2-propénimidamide PF: 144-146 00. S.M. m/e 342 (M±Hl1) Composé 64: chlorhydrate du N-(4-méthyleyclohexyl)-N'-carbamoyl-3- (p-chlorophényl)-2-propénimidamide PF: 127 - 129 C0. S.M. m/e 319 (M±HC01) Composé 65: chlorhydrate de N-isopropyl-N'-carbamoyl-3-(p-méthoxy- phényl)-2-propénimidamide PF: 160 - 17500 S.M. m/e 261--(M+ -HOl) Composé 66: chlorhydrate du N-cyclohexyl-N'-carbamoyl-3-(p-méthoxy- phényl)-2-propénimidamide PF: 130- 1350 S.M. m/e 301 (M+ -HC1) Composé 67: chlorhydrate du N-(4-méthylcyclohexyl)-N'-carbamoyl-3- (p-méthoxyphényl) -2-propénimidamide PF: 175 - 18000 S.M. m/e 315 (M+ -HCl) REVENDICATIONS ______________ 1. Composés répondant à la formule R1 1I A-CH=CHC-R2 dans laquelle A représente un groupe furyle, thiényle, phényle, chloro- phényle ou (alcoxy inférieur)-phényle, R1 représente =NCN ou =NCONH et R2 représente -NHR ou -NHNHCOR, R représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, phényl-(alkyle inférieur) ou cyclohexyle, ce dernier pouvant éventuelle- ment être substitué par un groupe alkyle inférieur, et R4 un groupe alkyle inférieur, et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que: A représente un groupe furyle, thiényle, phényle, chloro- phényle ou méthoxyphényle, R1 représente =NCN ou =NCONH et R2 rersne-H33 ouRNNC2 R représente -NHR ou -NHNHCOC2H5, R représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe phéné- thyle ou un groupe cyclohexyle éventuellement substitué par un groupe alkyle inférieur. 2488255 3. Composés selon la revendication 1, à l'état de sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisésen ce que A représente un groupe furyle. 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A représente un groupe thiényle. 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A représente un groupe phényle, chlorophényle ou (alcoxy inférieur)-phényle. 7. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que R1 représente =NCN. 8. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractériséseen ce que R représente =NCONH2. 9. Composés selon la revendication7, caractérisés en ce 2 3 que R représente -NHR3. 10. Composés selon la revendication 8, caractérisés en ce 2 3 que R représente -NHR3. 11. Composés selon la revendication 7, caractérisés en 2 4 ce que R2 représente -NHNHCOR4. 12. Composés selon la revendication 8, caractérisés en ce 2 4 que R représente -NHNHCOR4. 13. Procédé de préparation des composés selon la revendi- cation 1 dans lesquels R1 représente un groupe =NCN, les autres symboles ayant les significations indiquées dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un imino-éther de formule NH A - CH = CH - -OR dans laquelle R représente un groupe alkyle et A a les significa- tions indiquées dans la revendication 1, avec le cyanamide, ce qui donne un N-cyano-2-propénimidate sub- stitué en position 3 répondant à la formule N-CN A - CH = CH - C - OR dans laquelle R et A ont les significations indiquées ci-dessus, qu'on fait réagir avec une amine de formule H2NR3 ou un hydrazi- 4 3 42 de de formule H2NNHCOR, R et R ayant les significations indi- quées dans la revendication 1. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'iminoéther qui sert de produit de départ a été préparé à partir d'un nitrile correspondant de formule A - CH=CH-CN dans laquelle A a les significations indiquées dans la revendi- LO cation 1, par traitement à l'aide d'un alcool en présence d'un catalyseur acide ou basique. 15. Procédé de préparation des composés selon la revendi- cation 1 dans lesquels R1 représente un groupe =NCONH2, caracté- risé en ce que l'on fait réagir un N'-cyano-2-propénimidamide L5 de formule N - CN A - CH = CH- - R2 dans laquelle A et R2 ont les significations indiquées dans la revendication 1, avec l'acide chlorhydrique dans l'alcool ou dans l'eau. 16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le N'-cyano2-propénimidamide de départ a lui-même été obtenu par réaction du cyanamide avec un imino-éther de formule NH I! A-CH=CH-CH-C-OR, dans laquelle R représente un groupe alkyle et A a les signifi- cations indiquées dans la revendication 15, la réaction donnant un Ncyano-2-propénimidate substitué en position 3 qui répond à la formule NCN Il A-CH=CH-C-OR dans laquelle R et A ont les significations indiquées ci-dessus, qu'on fait réagir avec une amine de formule H2NR3 ou un hydrazide de formule H2NNHCOR4, R3 et R4 ayant les significations indiquées 2dans la revendication 15. dans la revendication 15.. 2,7 48825$ 17. A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment en tant qu'inhibiteurs des sécrétions gastriques et agents anti- ulcère peptique, les composés selon la revendication 1. 18. Compositions thérapeutiques contenant en tant que substance active un composé selon la revendication 1.