Brevet FR2489328A1 — publié le 19820305

La présente invention est relative à de nouveaux es- ters de l'acide benzoîque substitué répondant à la for- mule I ci-après x I C - OY o Z est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène; X est un groupe hydroxy, estérifié ou non par un radical acyle en C2-5; Y est un radical hétérocyclique répondant à la formule II ci-dessous; R1 et R2, pris indépendamment, sont des ato- mes d'hydrogène et R1 et R2, pris conjointement avec l'hé- térocycle, forment un noyau aromatique 0 R1 R2 L'utilisation de l'acide 2-hydroxybenzoique et de ses dérivés, spécialement l'acide 2-acétyloxybenzoique, pour le traitement analgésique et anti-inflammatoire de certains états pathologiques, est un fait très bien connu. En dépit du travail énorme effectué par les expérimen- tateurs et les chercheurs pour la mise au point de nouveaux produits antiinflammatoires, l'acide 2-acétyloxybenzolque continue de nos jours à être le médicament préféré pour le traitement de la polyarthrite chronique évolutive. De ré- centes études entreprises sur cette molécule ont permis de découvrir un effet antithrombotique très intéressant, appa- renté peut-être bien à l'effet inhibiteur de l'acide 2-acé- tyloxybenzoique sur l'agglomération et l'adhésion des pla- quettes. Pour cette raison, il est indiqué lors d'atta- ques ischémiques transitoires (FDA Drug Bulletin, février 1980). D'autre part, la recherche de nouveaux dérivés répon- dant à la structure chimique de l'acide 2-hydroxybenzoique -2- a apporté de nouveaux composés d'une activité plus élevée que celle exercée par le composé auquel ils appartiennent, mais a aussi entraîné des effets secondaires plus impor- tants. Ainsi, la substitution d'un atome d'hydrogène à un halogène à la position 5 du noyau aromatique augmente l'ac- tivité analgésique et anti-inflammatoire de ce type de molé- cule (Rainsford, K. D., J. Pharm. Pharmacol., 28, 599, 1976), en accroissant également l'irritation de la muqueuse gas- trique qui est l'effet secondaire typique de ces médicaments. Plusieurs facteurs sont responsables de cet effet secon- daire. Parmi ceux-ci se range le comportement acide de ces molécules établi par le groupe carboxylique, caractéristi- que qui est encore augmentée par la substitution de l'halo- gène à la position 5. Cette agressivité gastrique, mise en évidence par des perturbations gastriques et dans cer- tains cas par de sévères hémorragies, est responsable du fait que ces composés ne peuvent pas être tolérés en parti- culier lorsqu'ils sont utilisés pour des traitements pro- longés, tels que la poly-arthrite chronique évolutive. Les composés de la formule (I) cités dans la présente invention non seulement maintiennent leur efficacité phar- macologique, mais ont aussi l'avantage de ne pas exercer une activité ulcérogène. Antérieurement à la présente invention, plusieurs cher- cheurs ont synthétisé des dérivés de l'acide 2-acétyloxy- benzoique sans obtenir des résultats satisfaisants. Parmi ces dérivés, les sels des amino-acéto-amides (brevet n 2.541.475 de la République fédérale d'Allemagne), les sels du 2-amino-2-méthylpropanol (brevet français no 2.300.571), les sels de l'amine hétérocyclique (brevet espagnol n 475.267) et les esters glycériliques de l'acide 2-acé- tyloxybenzoîque (brevet de l'Afrique du Sud n0 68-02187 et brevet français no 2.369.276) sont mentionnés dans la litté- rature relative aux brevets. Les nouveaux esters de l'acide benzoîque substitué dé- crits dans le présent mémoire, spécifiquement les esters 3-oxo-1,3-dihydrofuran-1-ylique et 3-oxo-1,3-dihydroisoben- -3- zofuran-l-ylique, ont une activité analgésique, anti-inflam- matoire et antipyrétique égale ou plus grande que celle de l'acide auquel ils appartiennent et n'exercent aucune ac- tion irritante sur la muqueuse gastrique. Parmi ces es- ters, l'ester 3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-l-ylique de l'acide 2acétyloxy-benzoique et son dérivé 5-chloro ont présenté des propriétés pharmacologiques très intéressan- tes. Ainsi, durant l'étude de leur activité anti-inflamma- toire avec des doses équivalentes de ces composés et de l'acide 2acétyloxybenzoique, les nouveaux composés ont exercé une activité plus grande (70 à 80% d'augmentation) que ledit acide. En ce qui concerne leur activité analgé- sique, l'ester 3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-l-ylique de l'acide 2acétyloxybenzoîque et son dérivé 5-chloro sont deux à quatre fois plus actifs que l'acide. En plus d'ac- croitre les activités pharmacologiques de l'acide 2-acétyl- oxybenzoique, ces nouveaux composés n'exercent pratique- ment pas l'effet ulcérogène typique de l'acide. La présente invention concerne également des composi- tions pharmaceutiques utiles dans le traitement de certains états cliniques (accompagnés de douleur et d'inflammation) des mammifères, y compris les êtres humains. Les composi- tions pharmaceutiques consistent en une quantité efficace de composé de la formule I additionnée d'un additif ou d'un support pharmaceutiquement approprié. Il peut s'agir, par exemple, de comprimés, de gélules, de suspensions orales, de pommades, de solutions parentérales et de suppositoires. Les supports utilisés pour les compositions pharmaceutiques solides sont l'amidon de mais, le sucrose, le kaolin, le phosphate de calcium dibasique, la gélatine, l'amidon de blé, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la cellulose microcristalline et analogue. Les compositions pharmaceuti- ques liquides administrées par la voie orale peuvent être préparées au départ d'eau contenant de la carboxyméthyl- cellulose ou de la méthylcellulose ou de la gomme adragante ou de la gomme arabique, ou encore de la polyvinylpyrroli- done, en tant qu'agents de suspension. Les compositions -4- parentérales sont des préparations injectables improvisées contenant des composés microcristallins stériles de la for- mule I dont la dimension particulaire est de moins de 50 microns; avant leur injection, elles sont mises en suspen- sion dans de l'eau pour injection ou dans des solutions aqueuses stériles en mélange avec des agents de suspension (polyvinylpyrrolidone, carboxyméthylcellulose de sodium et analogue) et des agents bactéricides et fongicides (alcool benzylique, parabens et analogue). Les compositions pharmaceutiques sont préparées selon la description générale précitée pour prévoir une quantité efficace de composé de la formule I. En général, la forme de la dose unitaire (unité convenant comme dosage unitaire pour des mammifères) contient 3 à 70% en poids de consti- tuant actif. Il faut noter que le dosage exact d'un com- posé de la formule I varie fortement en fonction de la na- ture spécifique de l'état clinique en traitement, de la sévérité de cet état et d'autres facteurs. En général, la quantité efficace à administrer est de l'ordre de 0,1 mg environ par kilogramme à 100 mg environ par kilogramme de poids du corps du patient. Une dose journalière de l'ordre de 0,5 à 25 mg par kilogramme convient le mieux à l'obten- tion d'excellents résultats. Les nouveaux esters de l'acide 2- et/ou 5-substitué ben- zolque de la formule I reproduite ci-dessous X o C - on (I) z o X, Z et Y ont les significations mentionnées ci-dessus, peuvent être préparés en estérifiant l'acide 2-hydroxyben- zolque substitué correspondant dans son groupe carboxylique et ensuite dans son groupe hydroxyle, ou en faisant réagir l'acide 2-acyloxybenzolque substitué ou non avec la y-lac- tone de l'acide 4-halo-4-hydroxy-2-butanoîque ou le 1-hlalo- - 5 - 3-oxo-l,3-dihydroisobenzofurane dénommé également 1-halophta- lide. Le développement de la première réaction est le suivant: OH OH C--OH C- 0 a) Il + B.OH -i Il + O -H0 0 B X X (III) (IV) OH O 0C-O O\ 0 b) (IV) + -B.A O -B.A O X (V) (VI) o B.OH est une base organique ou inorganique et A est un atome d'halogène. Pour obtenir les esters 3-oxo-l,3-dihy- drofuranyliques de l'acide 5-halo ou 2-hydroxybenzoique non substitué, le composé de la formule (V) est remplacé, dans le stade (b), par la y-lactone de l'acide 4-halo-4- hydroxy-2-butanoique. Durant la salification de l'acide -halo ou 2hydroxybenzoique non substitué stade (a), les bases utilisées de préférence sont les amines de la for- mule R1 - N R2 R3 o R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydro- gène ou des radicaux alkyles ou hydroxyalkyles comprenant 1 à 4 atomes de carbone; des exemples de ces amines sont la butylamine, la diéthylamine, la mono-éthanolamine, la diméthylamine et plus préférablement la triéthylamine. La réaction est réalisée à la température ambiante en utili- sant un milieu réactionnel polaire, à savoir le diméthyl- formamide, le diméthylacétamide, l'acétonitrile, l'acétone, le dioxane et analogue. -- 6 -- Au cours du deuxième stade de la synthèse, le sel de l'acide 5-halo ou 2hydroxybenzolque non substitué de la formule générale (IV) est mis à réagir avec le 3-halophta- lide ou la y-lactone de l'acide 4-halo-4-hydroxy-2-butanoique. Les proportions des corps en réaction (IV) et (V) peuvent varier selon un rapport molaire de l'ordre de 1/1 à 1/1,5 (composé IV-composé V). Le milieu réactionnel utilisé appar- tient à la salification précédente durant laquelle les corps en réaction et le composé formé de la formule générale VI sont parfaitement solubles et ne sont pas décomposés en sous-produits. Cette dégradation peut se manifester lorsque les solvants ne sont pas anhydres, ce qui décompose le 3-halophtalide ou la y-lactone de l'acide 4-halo-4-hydroxy- 2-butanolque. Par conséquent, la présence d'eau dans le milieu réactionnel diminue le rendement de la réaction. D'autre part, les composés de la formule (V) sont aussi généralement bien connus quant à leur préparation. Un exem- ple de ces composés (V) est le 3-bromophtalide obtenu en halogénant le phtalide avec du N-bromosuccinimide en pré- sence ou non de catalyseurs et dans du tétrachlorure de carbone anhydre (Org. Synth., 42, 26, 1962). Pareillement, le dérivé halogéné de l'acide 4-hydroxy-2-butanoique sé- lectionné est son dérivé 4-bromo qui est un composé pré- paré selon le procédé décrit dans Ann. Chem. 697, 42, 1966. Pour préparer les esters 3-oxo-l,3-dihydrofuran-l-yli- ques et/ou 3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-l-yliques des acides 5-halo ou 2-acyloxy-benzoique non substitué de la formule générale (VII):O Il O- -CAlk / o O il C- oY (VII) z o Z et Y ont les significations qui leur ont été attribuées précédemment et Alk est un radical alkyle de 1 à 4 atomes de -7- carbone, on peut utiliser les composés de la formule géné- rale (VI) ou les acides 5-halo ou 2-acyloxy-benzolque non substitués correspondants. Si ces derniers composés sont employés, le procédé est semblable à celui pour la prépa- ration des composés de la formule VI, en remplaçant les com- posés de la formule (III) par les composés de la formule (VIII): Il O -C - Alk O O X C-OHil (VIII) C OH z o Z et Alk ont les significations mentionnées ci-dessus. La préparation des composés de la formule générale (VII) à partir des composés (VI) est effectuée selon le développe- ment suivant O Il O -C - Alk OH Il Il Il Q C - OY O (C - Alk)2 C - OY z z (VI) (VII) o Z, Y et Alk ont les significations qui leur ont été at- tribuées précédemment. Cette réaction est réalisée en mé- langeant les composés de la formule (VI) avec un excès d'anhydride d'acide aliphatique [O(CO-Alk)2] en présence d'un catalyseur tel que de l'acide sulfurique. La durée de la réaction dépend de sa température qui peut être com- prise entre 35 et 900C. Les corps en réaction réagissent en présence ou en l'absence d'un solvant. Les solvants les plus couramment utilisés pour cette réaction sont les alcools aliphatiques inférieurs. Les exemples et les essais pharmacologiques suivants illustrent la présente invention. - 8 - EXEMPLE I. y-lactone de l'acide 4-bromo-4-hydroxy-2-butanoique. A 3,74 g d'une suspension de N-bromosuccinimide dans ml de tétrachlorure de carbone anhydre, on ajoute sous agitation 2,1 g de y-lactone d'acide 4hydroxy-2-butanoique. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux et est addi- tionné précédemment d'une quantité catalytique d'azo-isobu- tyronitrile. Apres chauffage pendant une heure, le mélange réactionnel est refroidi et filtré. Le solvant est séché en utilisant 5 g de sulfate de magnésium anhydre, puis est filtré et concentré sous vide. On obtient 2,16 g (rende- ment de 53%) de y-lactone d'acide 4-broiro-4-hydroxy-benzoique. EXEMPLE II. 3-bromophtalide (3-oxo-l-bromo-l,3-dihydroisobenzofurane). 5 g de phtalide et 6,64 g de N-bromosuccinimide sont versés dans 100 ml de tétrachlorure de carbone anhydre, en présence d'une quantité catalytique d'azo-isobutyronitrile. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 3 à 4 heures. La fin de la réaction est indiquée par la dispari- tion du N-bromosuccinimide au fond du flacon et l'apparition de succinimide à la surface. Le système est filtré et con- centré sous vide jusqu'à 8-10 ml. Le liquide restant est refroidi à la température ambiante. Le composé cristallisé est filtré et séché sous vide. On obtient 6,5 g (rendement de 81%) de 3-bromophtalide. EXEMPLE III. Ester 3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-l-ylique de l'aci- de 2-hydroxybenzolque. A 280 ml d'acétone, on ajoute 20,7 g d'acide 2-hydro- benzolque et on dissout par agitation. 21 ml de triéthyla- mine sont ensuite ajoutés et, après 15 minutes, 48 g de 3-bromophtalide sont versés sous agitation dans le mélange réactionnel résultant. Ce dernier est chauffé au reflux pendant 3 heures, puis versé dans 250 ml d'eau. Le mélange réactionnel est refroidi à 0-5 C pendant 2 heures. Le gâteau est filtré et recristallisé dans du méthanol. On obtient 33,8 g (rendement de 83,5%) de 2-hydroxybenzoate de 3-oxo- -9 - 1,3-dihydroisobenzofuran-1-yle (point de fusion: 130-131 C). -1 -1 Infrarouge: bandes (BrK): 3200 cm1 (O-H); 1975 cm1 -1 (C=O de y-lactone); 1670 cm1 (C=O ester aromatique; 1280 et 1240 cm1 (CO d'ester). Analyse élémentaire pour C15H1005 calculé: C 66,67%; H 3,73% trouvé: C 66,83%; H 3,94%. EXEMPLE IV. Ester 3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-1-ylique de l'aci- de 2-acétyloxybenzoique. 18 g d'acide 2-acétyloxybenzoique et 21 ml de triéthyla- mine sont ajoutés à 500 ml d'acétone et agités pendant 30 mi- nutes à la température ambiante. Dès que la dissolution to- tale est achevée, 32 g de 3-bromophtalide sont ajoutés et le système est chauffé au reflux pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à la température ambiante, puis est versé dans 500 ml d'eau distillée. Le composé formé est ex- trait avec du dichlorométhane (2 x 200 ml) et la couche acé- tone-eau est éliminée. La couche organique est lavée à l'eau (2 x 200 ml) et séchée sur du sulfate de magnésium an- hydre (5 g). La solution est évaporée à sec après filtra- tion. Le résidu est dissous avec du méthanol chauffé, puis est filtré avant l'addition de charbon actif (1 g) et d'un auxiliaire de filtration. Le système est laissé à refroi- dir jusqu'à 0-5 C et le composé cristallin est filtré et séché à 40 C sous vide. On obtient 26,2 g (rendement de 83,9%) de 2-acétyloxybenzoate de 3-oxo-l,3-dihydroisobenzo- furan-l-yle (point de fusion: 85,5-86 C). Infrarouge: bandes (BrK): 1790 cm-1 (CO de y-lactone); 1760 et 1720 cm-1 (CO d'esters aliphatiques et aromatiques). Analyse élémentaire pour C17H1206 calculé: C 65,39%; H 3,87%; trouvé: C 65,31%; H 3,89%. Exemple V. Ester 3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-l-ylique de l'aci- de 2-aceétyloxybenzoique. A 28,5 g de 2-hydroxy-benzoate de 3-oxo-l,3-dihydroiso- - 10 - benzofuran-l-yle obtenu conformément à l'exemple III, on ajoute 21 ml d'anhydride acétique. Le mélange est homogé- néisé et 2 ml d'acide sulfurique concentré sont ajoutés. Le système est chauffé à 55-60 C pendant 30 minutes sous agitation constante. Après refroidissement à la tempéra- ture ambiante, on ajoute 450 ml d'eau, ce qui précipite le composé formé en poursuivant l'agitation. La suspension est filtrée et le gâteau est dissous avec du méthanol chauffé au reflux. La solution est filtrée et refroidie à 0-5 C, ce qui donne un composé cristallin qui, après filtration et séchage, pèse 23,8 g (rendement de 76,9%). Le 2-acétyloxy- benzoate de 3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-l-yle obtenu (point de fusion: 86-87 C) a les mêmes propriétés physico- chimiques que celui préparé selon l'exemple IV. EXEMPLE VI. Ester 3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-l-ylique de l'aci- de 5-chloro-2-hydroxybenzoique. A 17,2 g d'une suspension d'acide 5-chloro-2-hydroxy- benzoique dans 380 ml d'acétone, on ajoute sous agitation 14 ml de triéthylamine. Lorsqu'une dissolution complète de cet acide est réalisée, on ajoute 21,3 g de 3-bromophtalide; le mélange réactionnel est ensuite chauffé au reflux pendant heures. Le mélange est alors refroidi à la température ambiante, puis est versé dans 500 ml d'eau distillée et abandonné une nuit entière à une température de 0-5 C. Le * gateau est filtré par aspiration et séché sous vide à 40 C. On obtient 31 g (rendement de 69,3%) de 5-chloro-2-hydroxy- benzoate de 3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-l-yle brut. Re- cristallisé dans un mélange méthanol-benzène-acétone (2/1/1), le produit a un point de fusion de 190-192 C. -1 -1 Infrarouge: bandes (BrK): 3220 cm1 (-OH); 1790 cm1 (CO de y-lactone); 1690 cm1 (CO dca,e ester non saturé); 1270 cm-1 (CO ester arylique). Analyse élémentaire pour C 15H 05C1 95 calculé: C 59,13%; H 2,98%; Cl 11, 64%; trouvé: C 58,89%; H 3,09%; Cl 11,69%. - 11 - EXEMPLE VII. Ester 3-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-l-ylique de l'aci- de 5-chloro-2-acétyloxybenzoique. 16 g d'acide 5-chloro-2-acétyloxybenzolque sont mis en suspension dans 300 ml d'acétone. 14 ml de triéthylamine sont tout d'abord ajoutés sous agitation continue, puis 21,3 g de 3-bromophtalide après 10 à 15 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé au reflux pendant 8 heures et refroidi à 30-35 C. 250 ml d'eau distillée sont ajoutés au mélange résultant pour précipiter le composé formé. Apres refroidissement à O-5 C, le gâteau est filtré et séché sous vide à 60 C. On obtient 17 g (rendement de 65,4%) de 5-chlo- ro-2-acétyloxybenzoate de 3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-1- yle (point de fusion: 116-118 C). Infrarouge: bandes (BrK): 1785 cm1 (C=O de y-lactone); -1 -1 1760 cm1 (C=O d'acétate); 1720 cm1 (C=O d'ester aromati- que); 1270, 1250 et 1220 cm1 (C-O d'esters). Analyse élémentaire pour C H 0 Ci1 C17 il 6 calculé: C 58,89%; H 3,20%; Cl 10,22%; trouvé: C 58,72%; H 3,42%; CI 10,45%. ESSAIS PHARMACOLOGIQUES. 1.- Effet sur la muqueuse gastrique. L'effet ulcérogène du 2-acétyloxybenzoate de 3-oxo-l,3- dihydroisobenzofuran-l-yle et de son dérivé 5-chloro est étudié sur l'estomac de rats selon la méthode de Shay et al. (ulcération par ligature du pylore) (Shay H.; Komapov S.A.; Feb S.S., Meraniz D.; Gruenstein M.; Siplet H.; Gastroentero- logy, 5, 43, 1945). On emploie des groupes de 5 rats de Sprague-Dowley (d'un poids de 200 à 300 g) que l'on attache pendant 48 heures avant l'essai. Le composé est adminis- tré par la voie orale après avoir été mis au préalable en suspension dans une solution aqueuse de carboxyméthylcellu- lose à 10%. Une heure après l'administration, le pylore est ligaturé et les animaux sont sacrifiés après 18 heures. L'estomac est retiré et examiné. L'ulcération de l'épithé- lium gastrique est évaluée comme suit: O = aucun endroit hémorragique; 1 = certains endroits hémorragiques isolés; - 12 - 2 = rougeur de l'épithélium gastrique; 3 = un à cinq petits ulcères d'un diamètre de moins de 3 mm; 4 = plus de cinq petits ulcères: 5 = ulcères d'un diamètre plus grand que 3 mm; 6 - ulcères perforés. Les résultats de cet essai sont les suivants: * Equivalent à 100 mg de ABA ABA = acide 2-acétyloxybenzoique PB = phénylbutazone OAB = 2-acétyloxybenzoate de 3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran- 1-yle OCB = A-acétyloxy-5-chloro-benzoate de 3-oxo-1,3-dihydroiso- benzofuran-l-yle. 2.- Activité anti-inflammatoire. L'effet inhibiteur des agents anti-inflammatoires sur l'oedème de la patte de rat, provoqué par l'injection de carraghénine (méthode de Winter, Proc, Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, 1962) est déterminé pour comparer l'activité anti- inflammatoire des nouveaux composés conformes à l'invention. Les résultats sont donnés au tableau ci-après: Composé Dose orale Evaluation Augmentation (mg/kg de poids) Témoin (eau) - 3,0 - ABA 100 4,2 - 1,2 PB 75 5,5 1,5 OAB - 170* 3,2 0,2 OCB 190* 3,3 0,3 Composé Dose orale Inhibition d'oedème en % (mg/kg de poids) 1 heure 2 heures ABA 100 17 { 21 OAB 170 31 t 36 I OCB 190 35 1 39 I I - 13 - En utilisant des doses équivalentes, on observe que l'effet anti-inflammatoire du 2-acétyloxybenzoate de 3-oxo- 1,3-dihydroisobenzofuran-l-yle (OAB) et de son dérivé 5-chlo- ro (OCB) est plus grand que celui exercé par l'acide 2-acé- tyloxybenzoique (ABA). 3.- Activité analgésique. L'activité analgésique des nouveaux composés de l'in- vention est évaluée sur des rats en appliquant la méthode de Jansen (essai sur plaque chaude) (Jansen P.; Jaganean A.; J. Pharm. Pharmacol., 9, 301, 1957) et en mesurant la période de latence des réactions douloureuses. Les résul- tats sont donnés ci-dessous: Dose Période de latence (secondes) I. mg/kg ABA I OAB i OCB I I I I 0,98 I 4,21 1 4,02 I I 7,80 t 14,17 1 13,94 l l I i - 14 - -R E V E N D I CATIONS- 1.- Nouveaux esters de l'acide benzoique substitué ré- pondant à la formule générale I ci-dessous: X o il oiC - OY (I) z o Z est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène; X est un groupe hydroxy estérifié ou non par un radical acyle en C2_5; Y est un radical hétérocyclique répondant à la formule II ci-après; R1 et R2, pris indépendamment, sont des atomes d'hydrogène et R1 et-R2, pris conjointement avec l'hétéro- cycle, forment un noyau aromatique: N\_0 ----O (Il) R1 R2 2.- Nouveaux esters suivant la revendication 1, caracté- risés en ce que le composé obtenu de formule I est: 2-hydroxybenzoate de 3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-l-yle. 3.- Nouveaux esters suivant la revendication 1, caracté- risés en ce que le composé obtenu de formule I est: 5-chloro-2-hydroxybenzoate de 3-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran- l-yle. 4.- Nouveaux esters suivant la revendication 1, caracté- risés en ce que le composé obtenu de formule I est: 2-acétyloxy-5-chloro-benzoate de 3-oxo-l,3-dihydroisobenzofu- ran-l-ylë. 5.- Composition pharmaceutique pour le traitement de la douleur et de l'inflammation chez les mammifères, caractérisée en ce qu'elle comprend une dose efficace d'un composé répondant à la formule générale I cidessous: - 15 - O Il C - OY (I) z o Z est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène; X est un groupe hydroxy estéridé ou non par un radical acyle en C2_5; Y est un radical hétérocyclique répondant à la for- mule II ci-après; R1 et R2, pris indépendamment, sont des atomes d'hydrogène et R1 et R2, pris ensemble, forment un noyau aromatique, ainsi que, d'autre part, un véhicule ou un support pharmaceutique approprié. 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