Brevet FR2494113A1 — publié le 19820521

La présente invention a pour objet une nouvelle association médicamenteuse favorisant le métabolisme de l'alcool. Plus précisément, cette nouvelle association se caractérise en ce qu'elle est constituée par de l'acide L-aspartique et de la L-arginine. L'acide L-aspartique, produit naturel bien connu, possède la propriété d'accélérer le cycle de Krebs, et par conséquent notamment d'accélérer le métabolisme de l'alcool. Cette augmentation de la vitesse de métabolisation de l'alcool est toutefois relativement faible et difficilement décelable. La L-arginine, produit naturel également connu, a elle aussi une action sur le cycle de Krebs, mais essentiellement au niveau des cellules hépatiques, action qui se manifeste notamment par une accélération du processus de métabolisation de l'alcool. Toutefois, comme précédemment, cette accélération est faible, difficilement décelable et inexploitable en pratique thérapeutique. La Demanderesse vient de mettre en évidence que si l'acide L-aspartique et la L-arginine ne produisaient chacun qu'un effet très faible sur la métabolisation de l'alcool, l'administration de l'association de ces deux principes actifs provoque chez les êtres vivants une forte accélération du processus de métabolisation de l'alcool, accélération de loin supérieure à la somme des activités propres de chacun des constituants de l'association. En d'autres termes, l'acide L-aspartique potentialise l'action que la L-arginine a sur le cycle de Krebs et vice-versa. I1 est à noter par ailleurs que l'adjonction d'un sucre à cette association potentialise encore l'activité de cette dernière en fournissant de l'éner gie utilisable dans le cycle de Krebs. Avantageusement, ce sucre sera constitué par le sorbitol. En effet, non seulement ce sucre particulier est une molécule énergétique, mais encore il possède une activité diurétique intéressante. Le sorbitol contribue donc de ce fait à l'élimination de l'alcool pouvant être présent dans l'organisme, à la fois par son action de potentialisation de l'association acide L-aspartique / L-arginine et par son action diurétique. Enfin, il est à noter que les résultats les plus intéressants du point de vue du catabolisme de l'alcool sont obtenus avec une association ayant sensiblement la composition suivante : acide L-aspartique : 34,4 %, L-arginine 45,6 %, sorbitol : 20 %. Dans le but de montrer les propriétés pharmacologiques intéressantes de la nouvelle association selon l'invention, la Demanderesse a procédé aux essais suivants 1/ Etude de l'effet de l'association selon l'invention sur l'alcoolisation aiguë chez le lapin A un lot de lapins adultes albinos des deux sexes et pesant en moyenne 3 kg, on administre, au temps zéro, par sonde gastrique, une dose unique de 1 g d'une association acide L-aspartique (34,4 %) / L-arginine (45,6 %) / sorbitol (20 %), ce qui représente une posologie d'environ 0,33 g/kg de poids corporel. Quinze minutes plus tard (temps O + 15), on administre aux animaux, toujours par sonde gastrique, de l'éthanol à 40 , à raison de 1 ml par 100 g de poids corporel.Cette dose, qui correspond à 4 g / kg d'alcool pur est supérieure au seuil physiologique maximal de métabolisation de l'alcool qui est de 2 à 2,5 g d'alcool par kg de poids corporel. A titre de témoin, on utilise un lot de lapins auxquels ont été administrés, d'une part au temps zéro, du saccharose à une dose correspondant à un niveau calorifique égal à celui de l'association administrée au lot de lapins évoqué précédemment, et d'autre part au temps 0 + 15 minutes, de l'éthanol à 40 dans les mêmes conditions que ci-dessus. On prélève au temps 0, puis toutes les 15 minutes jusqu'au temps 0 + 60 minutes, puis toutes les 30 minutes jusqu'au temps 0 + 180 minutes et enfin toutes les 60 minutes jusqu' au temps 0 + 300 minutes, 0,5 ml de sang. Après déprotéinisation, on dose l'alcool dans les différents échantillons prélevés selon les techniques habituelles. Le temps 0 correspond à une alcoolémie nulle chez le lapin normal à jeun. Les résultats obtenus avec le témoin et l'association selon l'invention sont répertoriés dans le tableau ci-après donnant l'alcoolémie en fonction du temps. TABLEAU L Temps de Témoin Association selon l'invention prélèvement (minutes) Alcoolémie (g/l) Alcoolémie (g/l) Moyenne Ecart type Moyenne Ecart type 0 0,056 0,035 -0,08 0,14 15 2,453 0,538 2,793 0,50 30 3,467 0,874 3,213 0,19 45 3,693 0,928 3,333 0,33 60 3,70 0,48 3,303 0,32 90 3,573 0,48 3,057 0,40 120 3,477 0,24 3,530 0,07 150 3,343 0,47 3,083 0,61 180 2,963 0,57 1 2,857 0,89 240 3,04 0,51 2,783 0,34 300 2,81 0,41 2,663 0,42 A partir de ces résultats, on trace alors la courbe (voir figure unique annexée) donnant l'alcoolémie en fonction du temps, courbe qui permet de mieux se rendre compte de la métabolisation de l'alcool chez les lapins traités préventivement à l'association selon l'invention, comparativement au lot témoin. On constate ainsi que jusqu'au temps environ 20 minutes, l'alcoolémie des lapins traités à l'association est légèrement supérieure à celle des lapins témoins. Puis après environ 20 minutes et jusqu'à 300 minutes, la courbe d'alcoolémie correspondant aux lapins traités par l'association s inscrit nettement sous celle correspondant aux lapins témoins, ce qui prouve que 20 minutes environ après l'absorption de l'alcool, l'association selon l'invention provoque une métabolisation de l'alcool nettement accrue comparativement au lot témoin. Il a en outre pu être montré que la métabolisation de l'alcool est d'autant plus importante que la charge alcoolemique est plus lourde. 2/ Etude de l'effet de l'association selon l'invention sur l'alcoolisation aiguë chez l'homme Cette étude a été effectuée sur deux adultes normaux, volontaires, pesant respectivement 65 kg et 70 kg et àjeun depuis 10 heures. L'un des sujets absorbe (temps 0), avec un verre d'eau, 9 g de l'association acide L-aspartique (34,4 %)/ L-arginine (45,6 %) / sorbitol (20 %), et l'autre sujet témoin n' absorbe (toujours temps 0) qu'une dose, équivalente en calories, de saccharose. Quinze minutes plus tard (temps O + 15), les deux sujets absorbent, en 15 minutes, 150 ml d'alcool à 45 , soit une dose uniforme moyenne de 67,5 g d'alcool pur, soit encore environ 1 g d'alcool pur par kg de poids corporel. Pour éviter toute méthode sanglante, ltevaluation du taux d'alcool sanguin chez les deux sujets, se fait par expiration dans un appareil doseur de l'alcool du type "ALCOCHECK", toutes les 5 minutes, pendant 3 heures. Le temps 0 correspond à une alcoolémie nulle chez le sujet normal à jeun. L'alcoolémie est déterminée à partir des indications de l'appareil doseur. Par ailleurs, les sujets manifestent des signes subjectifs d'ébriété (somnolence, malaises, etc...), aussi bien dans leur intensité que dans leur durée. Une semaine plus tard, l'expérience ci-dessus décrite est répétée sur les mêmes sujets, ces derniers étant toutefois inversés, c'est-à-dire que le sujet qui avait absorbé l'association selon 1 invention absorbera cette fois-ci le saccharose et reciproquement. Dans ces conditions, il a été constaté, d'une part une disparition de l'alcool plus rapide chez le sujet traité que chez le sujet témoin et, d'autre part une atténuation des signes subjectifs d'ébriété par l'association selon l'invention. Compte tenu des propriétés pharmacologiques ci-dessus dont est douée l'association selon l'invention et de sa toxicité inexistante aux doses admi nistrés, celle-ci peut être utilisée comme médicament protecteur hépatique, et notamment comme médicament préventif de la cirrhose et ralentisseur de l'évolu- tion de la cirrhose. L'invention s'étend par ailleurs aux compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'association en cause en combinaison avec un véhicule physiologiquement acceptable. Ces compositions peuvent être administrées par voie orale ou par voie intraveineuse et peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine , comme par exemple, les comprimés, les granulés, les gélules et les préparations injectables. La dose administrée est variable selon qutil s'agit d'un traitement préventif ou curatif, et selon le sujet en cause et la voie d'administration. Elle peut être pour un sujet de 60 kg, par exemple, comprise entre 8 et 12 g de principe actif par jour par voie orale, et comprise entre 0,8 g et 12 g de principe actif par jour par voie intraveineuse. Par ailleurs, l'association selon 1 'invention peut être combinée à un produit alimentaire, ce type de présentation ayant l'avantage de recevoir un meilleur accueil de la part des personnes hésitant à absorber les médicaments sous leurs formes traditionnelles. Plus précisément, l'association peut être incorporée audit produit alimentaire ou déposée sur celui-ci. Les deux acides aminés de l'association étant susceptibles de se dégrader à partir de 1000 C environ, il faudra, dans le cas où elle est incorporée à un produit alimentaire destiné à subir une cuisson tel que pain ou biscuit, faire en sorte que cette association ne soit pas soumise à des températures trop élevées. Par exemple, elle pourra être mélangée à de la pâte à pain ou à biscuit, le mélange résultant étant ensuite, avant d'être soumis à la cuisson au four, enveloppé de pâte vierge. Cette dernière joue ainsi en quelque sorte le rôle d'isolant thermique et empêche que le mélange soit soumis à de trop fortes températures. Comme indiqué précédemment, l'association selon 1' invention peut être déposée sur le produit alimentaire. Dans ce cas, elle sera de préférence préalablement mélangée avec une pâte (chocolat, crème de cacahouète) dont on enrobera ledit produit alimentaire. REVENDICATIONS 1. Association médicamenteuse pouvant être utilisée notamment comme médicament protecteur hépatique, caractérisée en ce qu'elle est constituée par de l'acide L-aspartique et de la L-arginine. 2. Association selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'en outre elle contient du sucre. 3. Association selon la revendication 2, caractérisée en ce que le sucre est le sorbitol. 4. Association selon la revendication 2 ou 3, caractérisée en ce qu'elle contient, en poids, environ 34,4 % d'acide L-aspartique, environ 45,6 % de L-arginine et environ 20 % de sucre. 5. Association selon l 'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme pharmaceutique contenant, outre les principes actifs, un véhicule physiologiquement acceptable. 6. Produit alimentaire, caractérisé en ce qu'une fraction de celui-ci est constituée par l'association selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.