Brevet FR2493315A1 — publié le 19820507

La présente invention se rapporte à de nou- veaux dérivés de la pipérazine et plus particulièrement à de nouveaux dérivés de la pipérazine, à des procédés pour leur préparation et à des compositions analgési- ques les contenant comme ingrédients actifs. Les dérivés de la pipérazine de l'invention répondent à la formule générale (1) dans laquelle R1 représente un groupe cyclopropylmétyle, un groupe isopropyle ou un groupe allyle et R2 repré- sente un groupe phényle ayant comme substituant un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle. Dans la formule, l'atome d'halogène peut être un atome de chlore, de brome ou de fluor. Le nouveau dérivé de la pipérazine de l'in- vention peut être sous la forme d'un sel d'addition aux acides, lesquels peuvent être des acides minéraux tels que par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et l'acide borique, et des acides organiques tels que l'acide oxalique, l'acide citrique, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide fumarique et l'acide maléique. Les dérivés de la pipérazine de l'invention sont des composés nouveaux qui n'ont pas été décrits dans la littérature, qui possèdent une activité anal- gésique et qui sont utiles comme analgésiques. Les dérivés de la pipérazine (1) de l'invention se préparent par exemple par les procédés suivants. Procédé A Ce procédé est caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé halogéné répondant à la formula générale (2) et le dérivé de la pipérazine répondant à la formule générale (3) conformément au schéma réac- tionnel suivant: R1X + HN N-R2 -- R- -R2 (B)l (2) (3) O10 dans lequel R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, et X représente un atome d'halogène. La réaction entre la composé halogéné (2) et le dérivé de la pipérazine (3) s'effectue dans un solvant et en présence d'un composé basique comme par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, la triéthylamine, la pyridine, ou la N,N-diméthylani- line. Le solvant peut être n'importe quel solvant organique inerte, et il n'est sujet à aucune limitation particulière. Comme exemples de solvants appropriés,on ci- tera le benzène, le toluène, le xyl ne, leméhao]l1mhol, l'isopropanol, l'éther, le dioxane, le tétrahydrofurane, le chloroforme, le dichlorométhane, le dichloréthane, et le N,N-diméthylformamide. La pro portion de composé halogéné (2), de dérivé de la pipérazine (3) et de composé basique doit être choisie de manière appropriée, mais il est géné- ralement avantageux de les utiliser en quantités appro- ximativement équimolaires. La température de réaction doit, elle-aussi, être choisie de manière appropriée, mais la réaction s'effectue en général avantageusement à une température allant de la température ambiante au point d'ébullition du solvant. Procédé B Ce procédé est caractérisé en ce qu'on réduit une acylpipérazine répondant à la formule générale (4) conformément au schéma réactionnel suivant: /T--\ redct. --\ R -CO-N N-R2 au r R CE 'N R2 (4) (5) dans lequel R2 est tel que défini ci-dessus, et R3 représente un groupe cyclopropyle ou un groupe vinyle. La réduction de l'acylpipérazine (4) s'effectue de préférence dans un solvant et en présence d'hydrure de lithium et d'aluminium ou de diborane comme agent réducteur. Le solvant doit être un solvant organique inerte qui ne participe pas à la réaction; on utilise de préférence l'éther diéthylique, le tétrehydrofurane, ou le diglyme. La quantité d'agent réducteur à utiliser doit être choisie de manière appropriée; il est généralement avantageux d'utiliser d'environ 0,5 à environ 5 moles d'agent réducteur par mole de l'acyl- pipérazine (4). La température de réaction doit, elle aussi, être choisie de manière appropriée; la réaction s'effectue avantageusement, en général, à une tempé- rature allant de la température ambiante aux environs du point d'ébullition du solvant. Les acylpipérazines (4) utilisées comme matière de départ dans la réaction ci-dessus sont toutes des composés nouveaux non décrits dans la littérature. Elles sont obtenues par condensation d'un acide car- boxylique répondant à la formule générale (6) ou d'un dérivé réactif de cet acide, avec un dérivé de la pipérazine répondant à la formule générale (3). R3-COOH + HN N-R R-O- N-R 2 R3-CO -N / N-R2 (6) (3) (4) Les dérivés réactifs d'acides carboxyliques (6) comprennent des halogénures d'acyle tels que des chlorures d'acyle et des bromures d'acyle; des acides d'acyle; des esters tels que l'ester méthylique, l'ester éethylique, et l'ester p-nitrophénylique; et des anhy- drides d'acide telles que des anhydrides mixtes obtenus en faisant réagir le chlorocarbonate de méthyle ou le chiorocarbonate d'éthyle avec un acide carboxylique (6). Il est possible d'utiliser sans isolement préalable le dérivé réactif d'acide carboxylique (6) dans la condensation avec un dérivé de la pipérazine (3). Il est également possible d'utiliser l'acylpipérazine'(4) formée par la condensation directement, sans isolement préalable, dans la réaction de réduction ultérieure. Le composé (1) de l'invention formé par les procédés A ou B peut être isolé et purifié par les moyens habituels tels que l'extraction, la recristal- lisation, et la chromatographie sur colonne. Le sel du composé (1) se prépare aussi par les procédés chimiques habituels. Le dérivé de la pipérazine de l'invention s'utilise comme analgésique, habituellement à une dose quotidienne d'environ 0,5 àeviron 1 000 mg, exprimée en composé purifié répondant à la formule (1), pour l'adulte, cette dose étant administrée de préférence en 2 ou 3 doses unitaires. La posologie doit être réglée de manière appropriée, en fonction des cas particuliers, suivant les caractéristiques cliniques du malade. La teneur en ingrédient actif de la composition analgé- sique de l'invention est avantageusement choisie dans un intervalle qui est en général d'environ 0,1 à environ 1 000 mg, de préférence de 0,2 à 500 mg environ, par dose unitaire. L'agent analgésique de l'invention est admi- nistré sous diverses formes telles que des préparations orales, des injections, des suppositoires pour appli- cation rectale, et des préparations externes. L'agent analgésique de l'invention est pres- crit en médecine sous forme de composition contenant n'importe lequel des supports et excipients habituels, et il est mélangé de la manière habituelle. Les préparations orales de la composition analgésique de l'invention, telles que comprimés, capsules, granulés et poudres, peuvent contenir des 1 0 excipients généralement utilisés dans la technique, tels que du carbonate de calcium, du phosphate de calcium, de l'amidon, du sucre de canne, du lactose, du talc, du stéarate de magnésium, de la gélatine, de la polyvinylpyrrolidone, de la gomme arabique, du sorbitol, de la cellulose microcristalline, du polyé- thylèneglycol, de la carboxyméthylcellulose, de la silice, du diéthylaminoacétate de polyvinylacétal, de l'hydroxypropylméthylcellulose, et de la gomme laque. Les comprimés peuvent être enrobés par un procédé connu dans la technique. Les préparations liquides de la présente composition pour administration orale de l'invention comprennent des suspensions, des solutions, des sirops, des élixirs, etc... dans de l'eau ou dans de l'huile, qui sont prescrits d'une manière généralement connue. Les injections de la présente composition sont des suspensions et des solutions dans l'eau ou l'huile, ou des poudres chargées et des poudres lyo- philisées qui sont dissoutes avant l'emploi. Les injec- tions se préparent de la manière habituelle. La présente composition pour suppositoires pour application rectale de l'invention peut contenir des excipients bien connus dans la technique tels que le polyéthylèneglycol, la lanoline, le beurre de cacao, et des triglycérides d'acides gras. Les préparations externes de la présente composition s'appliquent sous forme d'onguents ou de crèmes préparés en incorporant l'ingrédient actif de l'invention dans une base ou dans un autre produit d'une manière habituelle. L'invention est illustrée ci-dessous en se référant à des exemples de synthèses et de préparations ainsi qu'à des résultats d'essais d'activité analgé- sique et de toxicité aigGe, en tant qu'essais pharma- cologiques. Des exemples de synthèse de dérivés de la pipérazine de l'invention par les procédés A et B sont donnés di-dessous. Les caractéristiques des dérivés de la pipgrazine obtenus dans ces exemples et dans d'autres expériences effectuées de manière similaire à ces exemples sont données dans le tableau 1. Exemples de synthèse dans le procédé A Exemple 1 (synthèse du composé n 2 du tableau 1) A 50 ml d'éthanol, on ajoute 3,6 g (0,02 mole) de 1-(4fluorophényle)pipérazine, 2,0 g (0,022 mole) de chlorure de cyclopropylméthyle, et 1,9 g (0,023 mole) de bicarbonate de sodium. On maintient le mélange sous reflux pendant T heures tout en l'agitant. Après refroidissement, on débarrasse le mélange réactionnel des matières minérales par filtration et on concentre le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans de l'éther diéthylique et on introduit de l'acide chlo- rhydrique gazeux dans la solution, tout en refroidissant, pour précipiter les cristaux qui sont recueillis par filtration. Par recristallisation dans l'éthanol, on obtient 4,7 g (rendement 77 %) de dichl6rhydrate de 1-(cyclopropylméthyle)-4-(4-fluorophenyle) pipé- razine fondant à 153-154 C. Exemple 2 (synthèse du composé no 12 du tableau 1) On maintient sous reflux pendant 5 heures un mélange de 2,3 g (0,01 mole) de 1 (3-trifluorométhyl- phényle)pipérazine, 1,3 g (0,01 mole) de bromure d'isopropyle, 1,3 g de bicarbonate de sodium et 25 ml de N,N-diméthylformamide. Après refroidissement,et élimination des matières minérales par filtration, on concentre le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans de l'éther diéthylique. Tout en refroidissant, on introduit de l'acide chlorhydrique gazeux dans la solution éthérée, et on recueille par filtration les cristaux qui précipitent. On fait recristalliser les cristaux dans du méthanol, et l'on obtient 2,8 g (rendement 81 %) de dichlorhydrate de 1-(3-trifluoro- méthyl);-4-isopropylpipérazine fondant à 179-180 C. Exemple 3 (synthèse du composé n 14 du tableau 1) On obtient lé dichlorhydrate de l-allyl-4- (3-trifluorométhylphényl)pipérazine avec un rendement de 80 % en faisant réagir la 1-(3-trifluorométhyl- phényl)pipérazine et le bromure d'allyle d'une manière semblable à l'exemple 2. Exemple de synthèse par le procédé B Exemple 4 (synthèse du composé n 6 du tableau 1) - Dans 40 ml de dichlorométhane, on dissout 2,3 g (0,01 mole) de 1-(3-trifluorométhylphényl)pipé- razine et 1,0 g (0,01 mole) de triétnylamine. A la solution obtenue, on ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant et en agitant, une solution de 1,05 g (0,01 mole) de chlorure de cyclopropanecarbonyle dans ml de dichlorométhane. On fait réagir le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. On lave successivement le mélange réactionnel à l'eau, à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau, puis on le sèche sur sulfate de sodium 3nhydre, et on élimine le solvant par distillation, ce qui fournit la 1-(cyclopropanecarbonyle)-4-(3-trifluorométhylphényl) pipérazine sous forme d'une huile. a A 0,38 g (0,01 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte en agitant une solution de la 1-(cyclopropanecarbonyle)-4-(3-trifluorométhylphényl) pipérazine dans 20 ml de tétrahydrofurane. Lorsque l'addition goutte à goutte est terminée, on chauffe le mélange sous reflux en agitant pendant 7 heures, puis on le refroidit, on le mélange à de l'eau et à une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium diluée, et on le concentre sous vide. On extrait le résidu à l'éther et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On introduit de l'acide chlorhydrique gazeux sec dans la solution desséchée tout en refroidissant à la glace. On recueille les cristaux qui ont précipité par filtration et on les fait recristalliser dans l'éthanol. On obtient 2,8 g (76 % de rendement) de dichlorhydrate de 1-(cyclopropylméthyl)-4-(3-trifluo- rométhylphényl)pipérazine fondant à 172-173 C. Exemple de préparation 1 On prépare des injections de la manière ordinaire conformément à la formule suivante: dichlorhydrate de 1-(cyclopropylméthyl)-4- (3-trifluorométhylphényl)pipérazine 5 mg (composé no 6) Sérum physiologique pour faire 2 ml par ampoule. Exemple de préparation 2 On prépare des comprimés de la manière habi- tuelle selon la formule suivante: dichlorhydrate de 1-(cyclopropylméthyl)-4- (3-trifluorométhylphényl)pipérazine 50 mg (composé no 6) Lactose 85 Cellulose cristalline 50 Amidon hydroxypropylé 30 Talc 4 Stéarate de magnésium 1 Total 220 mg/comprimé Exemple de préparation 3 On prépare des capsules de la manière habi- tuelle selon la formule suivante: Dichlorhydrate de 1-(cyclopropylméthyl)-4- (3-trifluorométhylphényl)pipérazine 100 mg (Composé n0 6) Lactose 50 Fécule de pomme de terre 50 Cellulose cristalline 109 Stéarate de magnésium 1 Total 310 mg par capsule Exemple de préparation 4 On prépare des suppositoires de la manière habituelle selon la formule suivante: Citrate de 1-(cyclopropylméthyl)-4-(3-trifluo- rométhylphényl)pipérazine (composé n 10) 250 mg Witepzol W-35 (Dynamit Nobel Co.) 750 Total 1 000 mg par suppositoire Exemple de préparation 5 On prépare des granulés de la manière habi- tuelle suivant la formule ci-après: Citrate de 1-(cyclopropylméthyl)-4-(3-tri- fluorométhylphényl)pipérazine (composé n 10) 200 mg Lactose 500 Amidon de mais 280 Hydroxypropylcellulose 20 Total 1 000 mg par enveloppe Essais pharmacologiques On décrit ci-dessous les résultats de l'essai d'activité analgésique et de l'essai de toxicité aiguë effectués sur les composés de li nvention et sur l'aminopyrine comme témoin. Les résultats de l'essai de composés représentatifs sont résumés dans le tableau 2. I. Essai d'activité analési 9ue (1) Méthode de l'étirement induit par l'acide acétique On utilise pour l'essai des groupes comprenant chacun 10 souris mâles de souche dd (environ 18 g de poids corporel). A chaque souris, on administre par voie orale le médicament essayé. 30 minutes après l'administration, on injecte par voie intrapéritonéale 0,1 ml/10 g d'une solution d'acide acétique à 0,6 %. Vingt-cinq minutes après l'injection d'acide acétique, on observe le symptôme d'étirement pendant 5 minutes. L'efficacité en pourcentage est déterminée par la formule Nombre d'animaux ne présentant pas Efficacité en = le symptxme X 100 pourcentage Nombre d'animaux soumis à l'essai A partir des données d'efficacité, on calcule la dose efficace moyenne (DE) et ses limites de confiance à 95 % par la méthode Litchfield-Wilcoxon. (2) Méthode de Haffner modifiée. On utilise pour l'essai des groupes comprenant chacun 10 souris mâles de souche dd (environ 19 g de poids corporel). 30 minutes après l'administration orale du médicament essayé, on injecte par voie sous- cutanée 2 mg/kg de chlorhydrate de morphine. Au bout de 15 minutes, on pince la partie basasle de la queue de la souris avec des pinces de Kocher 4 fois à des intervalles de temps de 15 minutes, et on observe les réactions douloureuses de chaque souris. L'effica- cité en pourcentage est calculée par la formule Nombre de souris ne présen- tant pas de réaction Efc tdouloureuse x 100 pourcentage Nombre d'animaux soumis à l'essai A partir des données d'efficacité, on calcule la dose efficace moyenne (DE 50) et ses limites de confiance à 95 % par la méthode Litchfield-Wilcoxon. 2. Essai de toxicité aiq e On utilise pour l'essai des groupes de souris mâles de souche dd de 4 à 6 souris chacun (environ 19 g de poids corporel) . On observe les animaux pendant 72 heures après l'administration orale du médicament essayé. On calcule la dose léthale moyenne (DL50) et ses limites de confiance à 95 % à partir de la mortalité en 72 heures d'observation. Lorsque la dose léthale moyenne ne peut être obtenue, la dose (mg/kg) et le rapport (nombre d'animaux morts/nombre d'animaux soumis à l'essai) sont donnés dans le tableau 2. Tableau 1 R1-N N-R 1 \ 2 Com.IType point Composition élémentaire posé R1 R2 re de Formule () Calculé(trouvé N O...brute.... sel: FusionC N ,_ F o chlorhy- drate 197- 014H19FN2 '2H0l 54,73 (541,144) 6,89 (6,79) 9,12 (9,50) 153- 54173 6 89 9,12 154 C01H19%FN22HC1 (54,47) (6,62) (9,37) Cl., _ _.. i, ., Yoc1, ".183- 51,95 6554 8,65 186 C14H19CN2'2HC1 (52,33) (6,68) ('8,99) U 18085- 0 1 5 leH9CN (1,956,548)65 182,5 C14H190iN2'2HC1 (52,06) (6,71) (8,84) i ir ii., r;. ,. _. I ci 190 (d6- C111H18C12N2 2H01146,955,637,82 L'C1.H1 comp.) (117,31) (6,02) (8,22) " cm...).. ru tw nW (Suite) - CH2- v ru Tableau i (Suite) CF3 chlorhy- 172- 50,43 5,93 7584 drate 173 C15H19F3N2'2HC1 (50j58) (5,95) (8,02) __F3 164- 54,54 5,65 7,48 Oxalate CHFNo Oxalate 165 015H19F3N2'C2H204 (54,92) (5,79) (7,82) CF43 maléate 156-1 59,37 6,03 7129 - CF3 Mlae 5158 C15H19F3N2'C4H404 (59,67) (6,15) (7,1I40) CF3 45- 52;53 5,80 6,45 / artrate H N H> Tartrate 50 C15H19F3N2'C4H606 (5233) (6,32) (6,60) CF 3Citrate 105- C Hl N C6H 52,94 5,71 5,88 107 C15sH19F3N2'C6H807 (53,05) (5,66) (6,17) CF3 chlorhy- 173- 50,70 5,39 7j88 drate CH C175 15H18C1F3N2HC1 (50,61) (5,80) (7,92) (Suite) ", vo Lw -à u1 OW u.b Or lr 0%à ( aTnS) I neaIqeJ. le Tableau 2 Activité analgésique Toxicité aigUe Composé DE50 (mg/kg) D 50 (mg/kg) ou ________________ 50D(mg/kg)ou N0 Méthode de Nombre d'animaux l'étirement Méthode Dose morts induit par d'Hoffner Nombre d'animaux l'acide. (mg/kg) soumis à l'essai acétique 250 - 2/6 1 (6 12,6 8(4 113102500 - 3/6 (6,14 - 24,8) (4,8 - 25,2) 100 - 6/6 lO00 - 6/6 250 - 1/6 2 99,13,2 500 - 5/6 (29- 8,0) (9,6 - 18,2) 1000 - 6/6 250 - 0/6 43 13,80 ) 500 - 2/6 (935 - 20,0) 1000 - 6/6 250 - 0/6 14 17963500 - 5/6 (8,3 - 38,5) (3,8.-10,4) 1000 - 6/6 250 -0/6 17, 2 (3 7,,2 500 - 2/6 (8,1 - 36,5) (4,3 - 12,0) 1000 - 6/6 (Suite) un N ra i w t n Tableau 2 ( Suite) 250 - 0/6 6 2,8 37 250 - 0,/6 (1,7 - 4 6) (2 2 - 6,0) 500 - 4/6 00- 616 7 5;5 250 - 0/6 (31- 9,6) 500 - 2/6 3.0 1000 - 6/6 250 - 0/6 ?9 (2,3 10,2) 500 - 3/6 500 - 6/6 108,7 25 2500 - 0/6 1000 - 2/6 (4 6 - 16,4)(12 - 5,j4) 1000 - 6/6 250 - 0/6 _. _.. i __.-20I25_.8 500 - 5/6 1(12,1 - 33,7)(41 - 8,3) 1500 - 6/6 4,2 419 250 - 0/6 2. _ 4,.4, _500. 6/6_ 12 (2,63 - 60,8)(3 - 7,) 00 - 6/6 1000 - 6/6 13>6 7.0 250 - 0/6 1il (6,2 - 29,9)(4.2 - 11.6) 5500 - 4/6 -mlnopyrine 8 3 0 _ ( l 65v 0) t 74} 1,1000 - 616 (12720)-233,065,0 750 ___________ (>411>7 - 88> 8) (4>5,8 - 92,3) (74,1 - 75;9) ch ru REVENDI CATI ONS 1. Dérivé de la pipérazine répondant à la formule générale (1) l5- - R\ (l) d.ans laquelle R1 représente un groupe cyclopropylmé- thyle, un groupe isopropyle, ou un groupe allyle, et R2 représente un groupe phényle portant un atome d'halogène et/ou un groupe trifluorométhyle. 2. Dérivé de la pipérazine suivant la reven- dication 1, caractérisé en ce que R2 est un groupe phényle portant un groupe trifluorométhyle. 3. Dichlorhydrate de 1-(cyclopropylméthyl)- 4-(2-fluorophényl)-pipérazine. 4. Dichlorhydrate de 1-(cyclopropylméthyl)- 4-(4-fluorophényl)-pipérazine. 5. Dichlorhydrate de 1-(cyclopropylméthyl)- 4-(3-chlorophényl)-pipérazine. 6. Dichlorhydrate de i-(cyclopropylméthyl)- 4-(4-chlorophényl)-pipérazine. 7. Dichlorhydrate de 1-(cyclopropylméthyl)- 4-(3,4-dichlorophényl)-pipéiazine. 8. Dichlorhydrate de 1-(cyclopropylméthyl)- 4-(3-trifluorométhylphényl)-pipérazine. 9. Oxalate de 1-(cyclopropylméthyl)-4-(3- trifluorométhylphényl)-pipérazine. 10. Maléate de 1-(cyclopropylméthyl)-4-(3- trifluorométhylphényl)-pipérazine. 11. Tartrate de 1-(cyclopropylméthyl)-4-(3- trifluorométhylphényl)-pipérazine. 12. Citrate de 1-(cyclopropylméthyl)-4-(3- trifluorométhylphényl)-pipérazine. 13. Chlorhydrate de 1-(cyclopropylméthyl)-4- (3-trifluorométhyl-4-chlorophényl)pipérazine. 14. Dichlorhydrate de 1-Isopzopyl-4-(3-tri- fluorométhylphényl)-pipérazine. 15. Citrate de 1-Isopropyl-4-(3-trifluoro- méthylphényl)-pipérezine. 16. Dichlorhydrate de l-allyl-4-(3-trifluoro- méthylphényl) -pipérazine. 17. Procédé de préparation d'un dérivé de la pipérazine répondant à la formule générale (1) R i-N -R (1) dans laquelle R représente un groupe cyclopropyl- méthyle; un groupe isopropyle ou un groupe allyle, et R2 représente un groupe phényle portant un atome d'halogne ou un groupe trifluorométhyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé répondant à la formule générale (2)- 9 (2) dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus, et X représente un atome d'halogène, avec un composé répondant à la formule générale (3) N N-R2 (3) dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus. 18. Procédé de préparation d'un dérivé de la pipérazine répondant à la formule générale (5) (5) R-CH-N -N-R2 i 3 2-N dans laquelle R2 représente un groupe phényle portant un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle, et R3 représente un groupe cyclopropyle ou un groupe vinyle, caractérisé en ce qu'on réduit une acylpipé- razine répondant à la formule générale (4) R3-C-N N-R2 (4) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus. 19. Composition analgésique caractérisée en ce qu'elle comprend comme ingrédient actif un dérivé de la pipérazine répondant à la formule générale (1) R -N N-R2 ( M dans laque]le R1 représente un gxoupe cyclopropylméthyle, un groupe isopropyle ou un groupe allyle, et R2 représente un groupe phényle portant un atome d'halo- gène ou un groupe trifluorométhyle.