Brevet FR2496461A1 — publié le 19820625

La présente invention se rapporte à la préparation de tablettes ou de comprimés comprenant de l'acétaminophène. En général, il y a quatre procédés principaux largement uti- lisés aux Etats-Unis pour la fabrication de tablettes ou de comprimés. Les quatre procédés sont: - Compression directe - Dans ce procédé, tous les produits exigés aidant la transformation en tablettes ou en comprimés sont incorporés dans un produit granulé à écoule- ment libre, tel que fourni par le fabricant d'analgésique en vrac. Le produit granulé n'exige pas de pré-traitement, ou de mélange avec des produits supplémentaires d'aide, et est introduit directement dans une presse de transformation en tablettes ou en comprimés. Ce procédé est largement utilisé dans la fabrication de tablettes ou de comprimés d'aspirine générique. - Mélange de poudres à l'état sec - Dans ce procédé, tous les produits exigés aidant la transformation en tablet- tes ou en comprimés sont mélangés avec de l'acétaminophène ou de l'aspirine de qualité cristal. Le mélange est alors introduit directement dans une presse de transformation en tablettes ou en comprimés. De la poudre d'acétaminophène re- vêtue de gélatine ou de polyvinylpyrrolidone est quelquefois utilisée à la place d'acétaminophène de qualité cristal. 2. 2496461 - Mélange de poudres à l'état sec pré-comprimé - Dans ce procédé, le mélange de poudres à l'état sec contenant tous les produits exigés aidant la transformation en tablet- tes ou en comprimés est pré-comprimé, soit par compactage sur rouleaux, soit par transformation en lingots sur rou- leaux.Le compactage sur rouleaux est le procédé le plus con- nu de préparation d'aspirine granulée. Un mélange homogène d'aspirine et d'amidon est compacté sur rouleaux, broyé, ta- misé et passé au tambour. Le produit granulé est introduit directement dans une presse de transformation en tablettes ou en comprimés. - Granulation à l'état humide - C'est le procédé le plus connu de granulation d'acétaminophène. Dans ce pro- cédé, des cristaux ou une poudre d'acétaminophène sont mélan- gés avec des excipients intragranulaires, puis mouillés jus- qu'à une consistance de poudre humide avec une solution aqueu- se de liant. Dans certains cas, la poudre est humidifiée jusqu'à avoir la consistance d'une pâte et amenée de force à travers un tamis à ouverture de mailles comprise entre 2,000 mm et 1,410 mm (10-14 mesh). La masse mouillée est alors sé- chée par des moyens classiques, broyée, tamisée, et mélangée avec des excipients extragranulaires et un lubrifiant. Ce mé- lange est alors envoyé dans une presse de transformation en tablettes ou en comprimés. L'acétaminophène n'est pas ordinairement suscepti- ble d'être transformé en tablettes ou en comprimés par les mêmes procédés que l'aspirine. Ces matières ont des proprié- tés nettement différentes. Ainsi,l'aspirine cristalline est facilement transformée en tablettes ou en comprimés, puisque les cristaux sont très mous et présentent une bonne plasti- cité/élasticité lorsqu'ils sont compactés pour former des tablettes ou des comprimés, En outre, la liaison cohésive/ adhésive à l'intérieur de la tablette d'aspirine est forte et l'aspirine elle-même fournit une bonne lubrification à la formulation. En conséquence, aucun lubrifiant n'est né- cessaire dans la formulation utilisée pour la transformation de l'aspirine en tablettes ou en comprimés. Par opposition, 3. 249646.1 les cristaux d'acétaminophène sont très durs et cassants et se fracturent très facilement. Les cristaux n'ont essentielle- ment aucune plasticité/élasticité et peuvent être transformés en tablettes ou en comprimés par les procédés normaux de transformation en tablettes ou en comprimés d'aspirine seule- ment en utilisant des niveaux élevés d'excipients et de l'acé- taminophène de qualité à gros cristaux. En outre, au moins % ou plus d'excipients sont exigés en plus des.niveaux éle- vés de lubrifiant. Les gros cristaux d'acétaminophène ont l'inconvénient d'être lentement dissous dans la masse et exi- gent des produits supplémentaires aidant la transformation en tablettes ou en comprimés pour augmenter la vitesse de dis- solution. En conséquence, l'acétaminophène a été de préféren- ce transformé en tablettes ou en comprimés en utilisant le pro- cédé de granulation à l'état humide puisqu'on n'a pas montré que le procédé de compression directe, le procédé de mélange de poudres sèches et le procédé par pré-compression étaient aptes à transformer en tablettes ou en comprimés l'acétamino- phène pour les raisons notées ci-dessus. Le procédé de compression directe pour la prépara- tion de tablettes ou de comprimés serait le procédé de choix pour préparer des tablettes ou des comprimés d'acétaminophè- ne si on pouvait préparer une formulation comprenant de l'acé- taminophène qui permettrait l'emploi de ce procédé. En con- séquence, on a besoin d'une formulation d'acétaminophène con- tenant tous les produits exigés aidant la transformation en tablettes ou en comprimés qui peuvent être utilisés pour la transformation directe en tablettes ou en comprimés par com- pression. C'est un objet de la présente invention de prévoir une formulation comprenant de l'acétaminophène qui est direc- tement compressible pour former des tablettes ou des comprimés. C'est un autre objet de la présente invention de prévoir une tablette ou un comprimé d'acétaminophène qui est préparé par un procédé de compression directe. Les objets indiqués ci-dessus de la présente inven- 4- 2496461 tion sont-atteints par le procédé et la formulation de la présente invention, dans lesquels on prévoit une formula- tion d'acétaminophène ayant un faible niveau d'excipients, qui permet ainsi des économies de fabrication, par suite du prix de revient élevé des excipients, et l'aptitude à pré- parer une tablette plus petite ou un comprimé plus petit ayant la même dose d'acétaminophène que de plus grosses ta- blettes et de plus gros comprimés préparés par d'autres pro- cédés. En outre,le procédé coûteux et fastidieux de granu- lation à l'état humide est éliminé. Bien que la granulation de l'aspirine par compres- sion directe soit utilisée largement pour préparer des ta- blettes ou des comprimés d'aspirine, une formulation sembla- ble et un procédé semblable de granulation ne sont pas di- rectement adaptables à la granulation de l'acétaminophène par suite de la différence de caractéristiques entre l'as- pirine et l'acétaminophène.La présente invention décrit une formulation et un procédé qui permettent la fabrication de produit granulé à base d'acétaminophène par compression di- recte, ayant des caractéristiques de niveau d'excipients et de transformation en tablettes ou en comprimés semblables au produit granulé à base d'aspirine réalisé, par compres- sion directe. Les tablettes ou des comprimés d'acétaminophè- ne d'excellente qualité ayant une concentration élevée d'acé- taminophène sont. obtenus par le procédé de compression di- recte. En outre, le produit granulé et les tablettes ou les comprimés fournis par la présente invention sont stables et ne rosissent pas. Le produit granulé peut être transformé en tablettes ou en comprimés dans une large gamme de pres- sions, fournissant des tablettes ou des comprimés ayant des caractéristiques-de désintégration et de dissolution remar- quablement rapides. Le caractère unique des produits granulés à base d'acétaminophène de la présente invention est dû aux consi- dérations suivantes: (1) tous les excipients sont incorpo- rés dans le produit granulé. Aucune autre addition d'exci- pients n'est nécessaire pour la transformation en tablettes 5. 2496461 ou en comprimés. (2) le produit granulé contient une concen- tration élevée, c'est-à-dire 80-90 ' en poids, d'agent anal- gésique actif, c'est-à-dire l'acétaminophène et (3) le pro- duit granulé n'exige pas de pré-traitement avant la transfor- mation en tablettes ou en comprimés. En général,le procédé de préparation du produit granulé à base di'acétar:inophène de la présente invention con- siste à introduire de la poudre d'acétaminophène et d'autres ingrédients, à utiliser dans la tablette ou le comprimé, dans un dispositif de fluidisation, à fluidiser le mélange avec de l'air chaud tout en pulvérisant le mélange avec une boue aqueuse d'amidon, à sécher le mélange, à ajouter un lubri- fiant et à mélanger les ingrédients jusqu'à l'uniformité. Selon la présente invention, on a trouvé qu'une formulation d'acétaminophène contenant des fibres broyées et réticulées de carboxyméthylcellulose sodique (NaCMC) permet la transformation en tablettes ou en comprimés de la formula- tion d'acétaminophène par le Drocédé de compression directe, procédé qui n'a, jusqu'à présent, pas été disponible pour la transformation en tablettes ou en comprimés de formulations d'acétaminophène. La formulation comprenant de l'acétamino- phène et des fibres broyées de NaCMC fournit des tablettes ou des comprimés de qualité supérieure en ce qui concerne la friabilité, la dissolution, la désintégration et l'aspect esthétique des tablettes ou des comprimés. Typiquement,les produits granulés à base d'acétami- nophène de la technique antérieure utilisés pour préparer des tablettes ou des comprimés par le procédé de granulation par voie humide contenaient approximativement 25-40 %O d'exci- pients. Les excipients couramment utilisés comprennent des liants, tels que la gélatine, la polyvinylpyrrolidone et l'amidon gélatinisé, des produits de désintégration, tels que l'amidon de mais et la cellulose microcristalline, des pro- duits de glissement, tels que la silice, le talc et l'ami- don de mais, et des lubrifiants tels que l'acide stéarique et des sels constitués de stéarates, par exemple le stéarate de magnésium. 6. 2496461 Par opposition aux procédés antérieurs de transforma- tion en tablettes ou en comprimés des produits granulés à base d'acétaminophène, le procédé et le produit granulé de la pré- sente invention permettent la préparation de tablettes ou de comprimés d'acétaminophène contenant 80-90 % d'acétaminophè- ne. Les qualités uniques du produit granulé de la pré- sente invention sont attribuables à l'utilisation de fibres broyées de NaCMC durant la granulation sur un lit fluidisé, en permettant ainsi les pourcentages supérieurs d'acétamino- phène dans le produit granulé et en obtenant encore des ta- blettes ou des comprimés de haute qualité. En général, les produits granulés de la présente in- vention comprennent environ 80 à environ 90 %O en poids d'acé- taminophène, environ 0,1 à environ 5,0 % en poids de fibres broyées de NaCMC, environ 1,0 %O à environ 15,0 %O en poids d'amidon pré-gélatinisé et environ 0,1 à environ 2,0 % en poids de lubrifiant, par exemple de l'acide stéarique ou du stéarate de magnésium. Des excipients supplémentaires ou à titre de variante peuvent comprendre un liant, par exemple des fibres de bois purifiées, un produit de désintégration, par exemple de l'amidon-giycolate de sodium, un anti-oxydant, par exemple du métabisulfite de sodium, un produit de conser- vation, par exemple du propylparaben, un produit tensio-ac- tif, par exemple des sels de métaux alcalins d'alkylsulfates ou sulfonates à poids moléculaire élevé, et des matières sem- blables ayant une nature du même genre. Une formulation typique préférée utile pour le pro- duit granulé selon la présente invention, son procédé de préparation et les propriétés des tablettes ou des comprimés ainsi obtenus, par comparaison avec les tablettes ou les comprimés du commerce, sont présentés dans l'exemple sui- vant et dans le tableau. EXEMPLE La formulation suivante est utilisée dans cet exemple: - 7- 2496461 TABLEAU Ingrédient % en poids Acétaminophène broyé ou écrasé 90,0 Fibres de NaC[IC broyées 3,50 Amidon pré-gélatinisé 6,00 Acide stéarique 0,50 La formulation ci-dessus est granulée dans un gra- nulateur à lit fluidisé. Les conditions de granulation utili- sant la formulation sont comme suit: 6.300 grammes d'acétaminophène broyé ou écrasé et 245 grammes de fibres broyées de NaCMC sont introduits dans le granulateur et fluidisés pendant environ 2 à 5 minutes afin d'homogénéiser les ingrédients.On prépare alors une disper- sion en utilisant 420 grammes d'amidon pré-gélatinisé dans 5.580 grammes d'eau par une agitation vigoureuse. Tout en mélangeant, la suspension est chauffée jusqu'à environ 85 C pour effectuer la gélification. Le mélange est refroidi et maintenu à 60-70 C. L'agitation est maintenue pour éviter la formation de film à la surface. Juste avant l'utilisation, 1,6 gramme de métabisulfite de sodium dissous dans 50 ml d'eau est introduit et mélangé dans la suspension d'amidon. La dispersion est atomnisée sur l'acétaminophène fluidisé/fi- bres broyées de NaCMC pendant une période de 30-90 minutes, dans des conditions de granulation typiques en ce qui concerne le débit d'air, la température et les paramètres de l'ajuta- ge de pulvérisation. Quand l'addition de liant est achevée, la fournée est séchée par fluidisation continue avec de l'air chaud jusqu'à un niveau d'humidité de 0,7 à 1,5 %O. Du stéara- te de magnésium ou de l'acide stéarique est ajouté et mélan- gé dans le produit par fluidisation pendant 1 à 5 minutes avec de l'air à la température ambiante. Bien qu'un niveau d'excipients de 10 % soit présen- té dans l'exemple ci-dessus, des niveaux d'excipients allant jusqu'à 20 ' et même plus, par exemple 25-40 ', peuvent être choisis tant que les fibres broyées de NaCMC sont présentes dans une gamme d'environ 0,1 à environ 5,0 % en poids. D'au- tres produits aidant la transformation en tablettes ou en com- 8.2496461 r'imés et leur concentratiorn, er,)lu5 oe ceux i'iqus aans l'exemple, peuvent être égalerrment choiis. W'atres soJs- tions acceptables de liarnts, qui peuvent 6tre jtilii e-, sont des solutions de gélatine, de plyvînyiç/rrolilre. de polyéthylèneglycol ou de leurs rn.l*nqe;, oarf'ent o0 mélangées avec de l'amidon gélatineux ou d'autres liante. La présente invention n'est pas liraitée aux exen- pies de réalisation qui viennent d'être décrits,elle est au contraire susceptible de modificatiors et de 'ariantez qui apparaîtront à l'homme de l'art. 9. 2496461 REVENDICATIONS 1 - A titre de produit industriel nouveau, produit granulé analgésique directement compressible, comprenant en- viron 80 " à environ 90 % en poids d'acétaminophène, environ 0,1 % à environ 5,0 ' en poids de fibres broyées de carboxy- méthylcellulose (NaCMC), environ 1,0 % à environ 15,0 % de liant et environ 0,1 % à environ 2,0 ' en poids de lubri- fiant. 2 - Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient environ 80 % en poids d'acétaminophène. 3 - Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient environ 85 % en poids d'acétaminophène. 4 - Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient environ 90 % en poids d'acétaminophène. 5 - Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient environ 3,5 % en poids de fibres de NaCMC. 6 - Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que le liant est de l'amidon pré-gélatinisé. 7 - Produit selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'amidon est présent en quantité d'environ 6 % en poids. 8 - Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que le lubrifiant est choisi dans le groupe se composant d'acide stéarique et de stéarate de magnésium. 9 - Produit selon la revendication 8,caractérisé en ce que le lubrifiant est présent en quantité d'environ 0,5 % en poids. - A titre de produit industriel nouveau, produit granulé analgésique directement compressible, comprenant en- viron 90 % en poids d'acétaminophène, environ 3,5 % en poids de NaCMC broyée, environ 6 %o en poids d'amidon pré-gélatini- sé et environ 0,5 % d'acide stéarique. l1 - A titre de produit industriel nouveau, tablet- te ou comprimé analgésique comprenant le produit granulé de la revendication 1. 12 - A titre de produit industriel nouveau, tablet- 10. 2496461 te ou comprimé analgésique comprenant le produit granulé de la revendication 10. 13 - Procédé de préparation d'un produit granulé, analgésique, caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger de l'acétaminophène et des fibres broyées de NaCMC dans un gra- nulateur et à les fluidiser, à former une dispersion de liant dans l'eau et à atomiser la dispersion sur le mélange fluidi- sé, à le sécher par fluidisation continue en présence d'air chauffé et à y ajouter un lubrifiant. 14 - Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le liant est de l'amidon pré-gélatinisé. - Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le lubrifiant est l'acide stéarique.