Brevet FR2493324A1 — publié le 19820507

La présente invention a pour objet des stéroldes 17-oxazolines, leur procédé de préparation, et leur applica- tion à la préparation des corticostéro!des. L'invention a pour objet les composés de formule (I) R dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par une fonction oxygénée ou azotée ou un atome d'halogène, ou Ri représente un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, R2 représente un radi- cal alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 repré- sente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné ren- fermant de 1 à 8 atomes de carbone, les noyaux A, B, C et D portent éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et sont éventuellement substitués, par une ou plusieurs fonctions hydroxyle ou cétone, par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkyloxy renfermant de l à 4 atomes de carbone, ou par un ou plusieurs radicaux alkènyle et alkynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone. Lorsque R1représente un radical alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle ou éthyle. Lorsque R1 représente un radical alkyle substitué par une fonction oxygénée, il s'agit de préférence du radical hydroxy-méthyle ou hydroxyéthyle, du radical formyle ou du radical acétyle. Lorsque R1 représente un radical alkyle substitué par une fonction azotée, il s'agit de préférence d'un groupement cyano ou du radical aminométhyle ou aminoéthyle. Lorsque R1 représente un radical alkyle substitué par un halogène, il s'agit de préférence d'un radical halométhyle CH2Hal, dans lequel Hal représente un atome d'halogène, comme par exemple un atome de chlore, de fluor ou de brome. Lorsque R1 représente un radical alkényle, il s'agit de préférence du radical vinyle ou allyle. Lorsque R1 représente un radical alkynyle, il s'agit de préférence du radical éthynyle. R2 représente de préférence un radical méthyle ou éthyle. Iorsque R3 représente un radical hydrocarboné, il s'agit de préférence d'un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone. Lorsque les noyaux A, B, C et D portent une ou plu- sieurs doubles liaisons il s'agit de préférence de doubles liaisons en 1(2), 3(4), 4(5) ou 9(11) ou d'un système de doubles liaisons conjuguées en 3(4) et 5(6) ou en 4(5) et 6(7) ou en 1(2) et 4(5) ou d'un système aromatique de trois doubles liaisons 1,3, 5 ou d'un système de trois doubles liaisons 1(2), 4(5), 6(7). Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par une fonction hydroxyle, il s'agit de préférence d'un groupe- ment hydroxyle en 3 ou 11. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par une fonction cétone, il s'agit de préférence d'une fonction cétone an 3 ou en 11. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de fluor, de chlore ou de brome en position 6 ou 9 par exemple. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle ou éthyle en 2, 6, 7, en 16 a ou en 16 3. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un radical alkyloxy, il s'agit de préférence d'un radical méthoxy ou éthoxy en 3 ou 11 à. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un radical alkényle, il s'agit de préférence du radical vinyle ou allyle en position 11 P par exemple. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un radical alkynyle, il s'agit de préférence du radical éthynyle en position 11 P par exemple. L'invention a tout spécialement pour objet les com- posés de formule (I) pour lesquels R2 représente le radical méthyle, ainsi que ceux pour lesquels R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. Parmi les composés préférés de l'invention on peut citer ceux pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène ainsi que ceux pour lesquels R3 représente un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et notamment le radical méthyle. On peut également citer comme composés préférés de l'invention les composés répondant à la formule (IA) R 2-t R3 dans laquelle R1, R2 et R3 conservent la même signification que précédemment, les noyaux B, C et D portent éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants définis précédem- ment, ou à la formule (IB) R CH2 2D (lBN C "O LO dans laquelle R1, R2, R3 et les noyaux C et D conservent leur signification précédente et L représente un groupement pro- tecteur d'une fonction alcool. Comme groupement protecteur d'une fonction alcool, on peut citer les radicaux méthoxy méthyle, P-méthoxy éthoxy méthyle, benzyle, pnitrobenzyle, triméthylsilyle, t-butyldiméthylsilyle, triéthylsilyle, acétyle, propionyle ou-benzoyle. Parmi les composés (IA) et (IB) préférés de l'inven- tion, on peut citer les composés (IA) pour lesquels les B,C etD:ne portent aucune insaturation, ainsi que les compo- sés (IB) pour lesquels les cycles C et D ne portent aucune insaturation. L'invention a tout particulièrement pour objet les produits dont la préparation est donnée en exemples, notam- ment le produit de l'exemple 2. L'invention a également pour objet un procédé de pré- paration des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) 2fci R1 NH COR3 (II) dans laquelle le radical NH COR est en position cis et/ou trans et dans laquelle R1, R2, R3 conservent la même signi- fication que précédemment, les noyaux A, B, C et D pouvant porter éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et être substitués par un ou plusieurs substituants définis précédemment, et alcI représente un radical alkyle renfer- mant de 1 à 8 atomes de carbone, à l'action d'un agent d'époxy- dation, puis simultanément à l'action d'un agent acide et à celle d'un agent de deshydratation en milieu anhydre pour obtenir le composé recherché. Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'invention: - l'agent d'époxydation est un peracide comme par exemple l'acide métachloroperbenzolque, l'acide perphtalique, l'acide peracétique ou l'acide performique, - l'agent acide est l'agent métachlorobenzoIque, l'acide phtalique, l'acide acétique ou l'acide formique, résultant de la réaction d'époxydation, - la deshydration en milieu anhydre est réalisée en chauffant au reflux le mélange réactionnel au sein du toluène ou du ben- zène et en éliminant l'eau par azeotropie. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation, caractérisé en ce que le produit de départ est le produit N (3-oxo pregn4,17 (20)-dien-20-yl) formamide, et le produit ainsi préparé le 17 R 4'méthylène spiro/androst -4-en 17,5' (4 H) oxazol-3-one. Les composés de formule (iI) utilisés comme produits de départ, pour lesquels R représente un radical hydrocar- boné peuvent être préparés selon le procédé décrit par D.HR BARTON et coll dans J. Chem. Soc. Perkin trans 1 1975,1242. Les composés de formule (II) pour lesquels R3 = H que l'on appelera ciaprès produits (II') sont des produits nouveaux et sont en eux-mêmes à titre de produits chimiques nouveaux un des obJets de l'invention; ils peuvent être pré- parés en faisant réagir sur des composés de formule (Y) R.2 1cl vca1c1 NC (V) un agent d'hydratation en milieu acide de la fonction iso- nitrile comme par exemple l'acide acétique, pro- pionique, chloroacétique, oxalique, ou formique. L'invention a notamment pour objet à titre de produit chimique nouveau, les composés de formule (II') et notamment le N-(3-oxo pregn-4-17(20)-dien-20-yl) formamide. L'invention a tout particulièrement pour objet à titre de produit industriel nécessaire à la mise en oeuvre du procé- dé de l'invention ces produits. Les composés de formule (V) (:V) peuvent être préparés en soumettant un composé de formule (VI): R2 =,V (VI) i dans laquelle R1, R2, A, B, C et D sont définis comme précé- demment, à l'action d'un composé de formule (VII) alco- - -PO (O alc2)2 (VII) H dans laquelle alie1 conserve la même. signification que précédemment et alc2 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone pour obtenir le composé de formule (V) correspondant. La partie expérimentale exposée ci-après décrit de façon détaillée la préparation du 20-isocyano 3-méthoxy-pregn- 3,5, 17(20) triene. L'invention a également pour objet l'application des composés de formule (I) à la préparation de produits stéroides d'un grand intérêt industriel, par un procédé simple, rapide avec d'excellents rendements. Les produits de l'invention permettent notamment la préparation des produits du brevet français 1 048 609 ou du brevet américain 3 646 012. Les produits de l'invention préparés très facilement à partir des composés 17-oxo correspondants, et transformés également très facilement en produits industriels très im- portants dans la synthèse de dérivés cortisoniques sont donc d'un très grand intérêt industriel. L'invention a pour objet l'application, caractérisée en ce que l'on soumet le composé de formule (I), à l'action d'un agent basique, puis à celle d'un agent d'halogénation pouvant introduire un atome d'halogène Hal, puis à celle d'un agent d'hydrolyse pour obtenir le composé de formule (III) Hal dans laquelle R1, R2, R3, A, B, C et D sont définis comme précé- demment, et Hal représente un atome d'halogène, puis soumet le composé de formule (III) à l'action d'un agent de saponifi- cation, pour obtenir le composé de formule (IV): Hal (IV) Dans un mode de réalisation préférée de l'application de l'invention, - l'agent basique utilisé est la pyridine ou tout autre amine tertiaire, - l'agent d'halogénation permet d'introduire un atome de brome, et peut être par exemple le perbromure de pyridinium PyH+ BR3-, - l'agent d'hydrolyse est un acide faible, comme l'acide acé- tique, ou formique, - l'agent de saponification est une base comme la soude, la potasse ou le carbonate acide de potassium. L'invention a plus particulièrement pour objet l'appli- cation caractérisée en ce que l'on soumet le 17 R 4'-méthylène spiro androst 4-en-17,5'"oxazole 3-one, à l'action d'un agent basique, puis à celle d'un agent de bromation pouvant intro- duire un atome de brome, puis à celle d'un agent d'hydrolyse puis à l'action d'un agent de saponification pour obtenir la 21 - bromo 17a-hydroxy pregn 4-en 3,20-dione. Le produit ainsi préparé correspond à un produit décrit par exemple dans le brevet français I 048 609 et peut servir d'intermédiaire pour la préparation de produits thérapeutiques précieux. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1: Préparation du 17 R. 3 acétylo x 2'-méthyl 4- méthylène spiro /androst-5-en 17,5'(4') oxazole/ On ajoute 2 lois 100 mg d'acide métachloroperbenzoi- que à 20 minutes d'intervalle, à une solution renfermant 300 mg de 30acétoxy 20-acétylamino pregn 5,17 (20) dien, préparé selon le procédé décrit par D. H.R. BARTON et coll dans J.Chem.Soc. Perkin 1/1975, 1242, dans 50ml de chlorure de méthy- lène, refroidit au bain de glace. On ajoute 20 minutes après la fin de l'addition d'acide métachloroperbenzolque, quelques gouttes de diméthylsulfure et porte le mélange réactionnel au reflux pendant une heure et demie à deux heures. On laisse refroidir. On agite le mélange réactionnel avec 50 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5%, puis le sèche. On obtient 308 mg d'un produit que l'on cristallise dans le méthanol (rendemant 50ru60%) point de fusion 178'1800C. D+92o CHCl3 c= 1% RMN: CDC13 ppm ,25 (1H du carbone en 6, doublet large) 4,90 (1H du carbone en 21, singulet) 4,5 - 4,3 (1H du carbone en 3 large) 2,05 (3H de l'acétate) CH 1,95 (3H de 'N 3, 3 1,05 (3H) 3H du CH3 en 19 singulet ;'0,80 (3H du CH3 en 18) Exemple 2: 17 R 4'-méthylène spiro androst 4-en-7,5' (4'H) oxazol -3-one. On ajoute 10 ml de dichlorométhane dans la solution pré- parée dans la préparation 1, puis 65 mg d'acide méta chloro- perbenzolque. Une fois l'époxydation terminée, on ajoute quel- ques gouttes de diméthylsulfure et 20 ml de toluène. On chauffe doucement pendant 40 minutes environ pour distiller environ ml de solvant. On obtient ainsi une solution renfermant le produit recherché, caractérisé par son spectre. IR. 1660, 1615 cm- M/e = 339 (M+) Préparation 1 On ajoute une solution renfermant 0,5 ml d'acide for- mique dans 5 ml d'acétate d'éthyle dans une solution renfer- mant 53 mg de(20-isocyano 3-méthoxy pregna 3,5 17(20) trien) dans 5 ml d'acétate d'éthyle préparés comme indiqué ci-après. On maintient le mélange réactionnel sous agitation à la tem- pérature ambiante pendant une nuit. On chasse l'acétate d'éthy- le sous pression réduite sans chauffer, et obtient ainsi une solution renfermant le produit recherché que l'on caractérise par son spectre. m/e 341 (M+), 326, 296, 281 IR 3400, 1660, 1610 cm-1 RMN: CDC13, ppm. 8.05-8.25 (1H large H du formyle) 6.9-7.4 (1H large H sur l'azote) 5.75 (1H lazge H en 4) 1.85 (3H singulet H du méthyle en 21) 1.20 (3H singulet du méthyle en 10) 0.95 (3H singulet du méthyle en 13) La solution préparée est utilisée telle quelle comme matière de départ de l'exemple 2. Préparation 2: 20-isocyano 3-méthoxy regna 3,5 17(20) triène. On introduit 40 - 50 minutes sous agitation, à 0-5'C sous azote une solution de 6 g de 1-isocyanoéthyl phosphonate de diéthyle préparé comme indiqué ci-après dans 20 ml de dimé- thoxyméthane, dans une suspension de 6 g d'hydrure de potas- sium à 21% dans l'huile lavé au pentane dans 20 ml de diméthoxyéthane. On ajoute ensuite 900 mg de 3-méthoxy andros- ta 3,5-diéne 17-one. On maintient le mélange réactionnel pen- dant 4 heures à OOC et une nuit à la température ambiante. On verse dans une solution saturée de chlorure de sodium, et extrait à l'éther. On lave à l'eau et sèche. On chromatographie sur alumine, en éluant avec un mélange d'hexane et d'éther (92-8). On obtient ainsi 915 mg (soit un rendement de 90,5%) du produit recherché que l'on recristallise dans l'hexane. Pt de fusion 114%v1340C. RMN CDC13 ppm ,20 (1H large H en 6) ,10 (1H large H en 4) 3,50 (3H singulet H du radical OCH3) 1,85 (3H singulet H du méthyle en 21) 1,22 (3H singulet H du méthyle en 13) 0,98 (3H singulet H du méthyle en 10) Préparation 3_: 1-isoc ano éthyl phosmhonate de diéthvle. Stade A: IZ-fonrmylminoéthyl slhnete de diéthyle. On maintient luer nvt. à la temperature ambianta 3,6 g de x-amtano éthyl rh spLonate de diétIhl. préparé selon le procédé décrit par Chalmers et Coll. J0 AM. Chem. Soc. 1953 y 5278 et 2 - danhydride formylacétique. On chauffe le mélange réactionnel sous pression de 0,5 - 1 mm de mercure pendant 15 20 minutes à la temperature de 120 C. On utilise le résidu obtenu tel quel dans le stade suivant. On obtient après distillation le produit recherché sous forme pure. Point d'ébullition 148 150 C sous 0,5 mm de mercure. RMN CDClx ppm - gJ 8,15 (1H large singulet -H) 7,80 (1H, NH) 1,1 - 1,6 (9H, H des CH3) Stade B: 1-îsocvano éthxlpho2shonate de diéthvle. On ajoute à 35 v400C en 30 minutes, une solution de ,5 g de phosgene dans 40 ml de dichlorométhane dans un mé- lange renfermant 9,85 g du produit préparé au stade A, 16 ml de triéthylamine et 25 ml de dichlorométhane. On maintient le mélange réactionnel à + 350C pendant 2 heures. On chasse le dichlorométhane sous pression réduite, et extrait le résidu à l'aide d'un mélange éther-pentane (1-3). On filtre, évapore, et distille. On obtient le produit recherché. Point d'ébulli- tion à 82 - 84 C, sous 0,5 mm de mercure. RMN C C14 ppm 3,6 - 4,4 (5H multiplets, protons du méthyle et du méthylène) 1,2 - 1,8 (9H multiplet). Application: 21-bromo- 17a hydroxy pregn-4-en-3,20-dione. Stade A: 21-bromo 17a-formylox2',regn-4-en 3L2O-dî On refroidit dans des conditions anhydres le mélange obtenu à l'exemple 2, et ajoute 0,5 ml de pyridine sèche, puis 60 mg de perbromure de pyridinium dans 6 ml de dichloro- méthane. On ajoute ensuite 3 ml d'acide acétique et 1 ml d'eau renfermant 20 à 30 mg de métabisulfite de sodium. On chauffe le mélange au bain d'eau pendant une heure environ. F }1 On évapore tous les solvants sous pression réduite, et l'on reprend le résidu dans 20 ml d'un mélange éther dichloro- méthane 2: 1. On lave à l'eau, puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de soude et l'on sèche. On obtient une huile qui cristallise après trituration dans un peu de méthanol. On filtre sur silice en éluant par le mélange éther dichloroéthane. On obtient 52 mg du produit.recherché fondant à 192 - 194 C. //D + 96 (CHCl3). Stade B * 21-bromo 17"-4hdroxy pre& 4-en-3Z 2-dione. On aJoute 48 mg de bicarbonate de potassium dans une solution renfermant 43 mg du produit préparé au stade A dans une solution renfermant 6 ml de méthanol et 1 ml d'eau. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pen- dant 2,5-3 heures. On ajoute 5 gouttes d'acide acétique et 10 ml d'une solution diluée de chlorure de sodium. On extrait au chlorure de méthylène. On sèche et obtient 37 mg du produit recherché, conforme au produit décrit dans la littérature. REVENDICATIONS 1) - Les composés de formule (I) 1 R2 t dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par une fonction oxygénée ou azotée ou un atome d'halogène, ou R1 représente un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, R2 représente un radi- cal alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 repré- sente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné- ren- fermant de 1 à 8 atomes de carbone, les noyaux A, B, C et D portent éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et sont éventuellement substitués, par une ou plusieurs fonctions hydroxyle ou cétone, par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou par un ou plusieurs radicaux alkènyle et alkynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone. 2) - Les composéb de formule (I) tels que définis à la reven- dication 1, pour lesquels R2 représente le radical méthyle. 3) - Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication 1 ou 2, pour lesquels R1 représente un atome d'hydro- gène ou un radical méthyle. 4) - Les composés de formule (I) tels que définis à la revendi- cation 1, 2 ou 3, pour lesquels R3 représente un atome d'hydro- gène. 5) - Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication 1, 2 ou 3, pour lesquels R3 représente un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et notam- ment le radical méthyle. 6) - Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quel- conque des revendications 1 à 5 répondant à la formule (IA) R2 - N dans laùelle R1, R2 et R3 conservenit la même signification que dans la revendication 1, les noyaux B, C et D portent éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants définis à la revendication 1, ou à la formule (IB) R CH2 R1 N - (IB) LO dans laquelle R1, R2, R3 et les noyaux C et D conservent leur signification précédente et L représente un groupement pro- tecteur d'une fonction alcool. 7) - Les composés de formule (I) tels que définis à la reven- dication 6 répondant à la formule (IA) dans laquelle les noyaux B, C et D ne portent aucune insaturation, ou à la for- mule (IB), dans laquelle les noyaux C et D ne portent aucune insaturation. 8) - Le composé. de formule (I) tels que définis à la reven- dication 1, dont le nom suit: - le 17R 4'-méthylène spiro androst-4-en-17, 5'(4H) oxazol - 3-one. 9)- Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) R alCl R -E COR_3 R1 C D NE C0R5 (1') dans laquelle le radic.ai NE COR3 eet en position cis et/ou trans et dan laquelle RIS, RP2, R3 conservent la même si-Mii iócation Nue dans la revendication 1 les noyaux A, B, C et D uant porter éveintuellement u=ie ou Dlusieurs doubles liai- sons et être substitués par ul ou plusieurs substituants dé- finis à la revendication 1, et alie représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, à l'action d'un agent d'époxydation, puis simultanément à l'action d'un agent acide et à celle d'un agent de deshydration en milieu anhydre pour obtenir le composé recherché. ) - Procédé de préparation tel que défini à la revendication 9, caractérisé en ce que le produit de départ utilisé est un composé de formule (II') R2 alc R1r. ^^^^CHO (II') dans laquelle A, B, C, D, R1, R2, et alc1 sont définis comme dans la revendication 9. 11) - A titre de produits intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 10, les produits de formule (II') tels que définis à la revendication 10 et notamment le N-(3-oxo pregn 4,17 (20) dien 20-yl) formamide. 12) - Application des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (I), à l'action d'un agent basique, puis à celle d'un agent d'halogénation, pouvant introduire un atome d'halogène Hal, puis à celle d'un agent d'hydrolyse pour obtenir le composé de formule (III) Hal OO3 (III) dans laquelle R1, R2, R3, A, B,C et D sont définis comme dans la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène, puis soumet les composés de formule (III) à l'action d'un agent de saponification pour obtenir le composé de formule (IV) IFai (Iv) OH 13) - Application selon la revendication 10, caractérisée en ce que l'on soumet le 17 R 4'-méthylène spiro androst-4-en- 17,5' (4H) oxazole 3-one, à l'action d'un agent basique, puis à celle d'un agent de bromation pouvant introduire un atome de brome, puis à celle d'un agent d'hydrolyse, puis à l'action d'un agent de saponification pour obtenir la 21-bromo 17a- hydroxy pregn-4-en 3,20-dione.