Brevet FR2492258A1 — publié le 19820423

La présente invention a pour objet un nouveau médi- cament, particulièrement utile comme anticonvulsivant, anxio- lytique et hypnotique, qui contient, en tant qu'ingrédient actif, de l'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole ou un sel de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable. L'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole, de formule: C S est un composé connu, qui peut être préparé par action du thio- cyanate de potassium et du brome sur la trifluorométhoxy-4 aniline en milieu acide acétique (cf. Chem. Abstr. 60, 692 (1964) et L.M. YAGUPOL'SKII, L.Z. GANDEL'SMAN, Zh. Obshch. Khim. 33, 2301 (1963). Un mode opératoire utilisable pour cette préparation est le suivant: A une solution de 84 g de trifluorométhoxy-4 aniline et 187 g de thiocyanate de potassium dans 500 ml d'acide acéti- que on ajoute goutte-à-goutte, en un heure, une solution de 77 g de brome dans 220 ml d'acide acétique. On agite à tempéra- ture ambiante pendant une nuit. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans 2 1 d'eau. On refroidit au bain de glace et neutralise par addition d'ammoniaque. L'insoluble est séparé par filtration, lavé à l'eau, puis recristallisé dans un mélange éthanol-eau (50-50). On obtient ainsi 77 g d'amino-2 trifluoro- méthoxy-6 benzothiazole, qui fond à 119 C. Toutefois, si l'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothia- zole est un composé connu, aucune propriété pharmacologique ou application thérapeutique n'a été signalée jusqu'ici pour ce composé. Il a maintenant été trouvé, conformément à la présente invention, que ce composé possède des propriétés pharmacologiques remarquables qui permettent de l'utiliser comme ingrédient actif de médicaments. Propriétés pharmacologiques: 1 ) Activité anticonvulsivante: Malgré sa structure chimique très différente de celle des benzodiazépines, l'amino2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole agit comme celles-ci sur les mécanismes gabaergiques qui con- tr81ent un certain nombre de réactions psychomotrices d'origine centrale. Ceci est illustré par le fait que ce composé inhibe les convulsions provoquées chez l'animal par un inhibiteur de synthèse du GABA (acide yaminobutyrique) tel que l'isoniazide (INH), et ce à des doses 4 fois plus faibles que celles qui sont nécessaires pour inhiber les convulsions provoquées par le blocage des récepteurs centraux de la glycine par la stry- chnine. Ce n'est pas le cas d'autres agents anticonvulsivants non benzodiazépiniques tels le zoxazolamine dont l'action sur des convulsions provoquées par l'INH ou par la strychnine est pratiquement identique. Ces effets ont été mis en évidence in vivo chez la souris et chez le rat. Chez la souris, le produit est administré, en doses croissantes, par voie orale, à des lots de 10 souris mAles CD1 (Charles River) de 20-27 g, 90 minutes avant l'exposition à un électrochoc supramaximal (ESM), selon la méthode décrite par G.M. Everett et R.K. Richards (J. Pharmacol. Exptl. Therap. 81, 402, 1944). Les résultats sont exprimés sous la forme d'une dose efficace 50 % (DE50), dose de produit qui protège 50 % des animaux contre les convulsions provoquées par 1'ESM. Chez le rat mâle CD (Charles River) de 200-230 g, les convulsions sont provoquées par l'injection sous-cutanée soit de 500 mg/kg d'isoniazide (INH) soit de 1,5 mg/kg de strychnine sous forme de sulfate. Selon le protocole décrit par J.L. Costa et al. (Adv. Biochem. Pharmacol., 14, 113, 1975), le produit à tester est administré par voie intrapéri- s tonéale 25 minutes après l'isoniazide et 5 minutes avant la strychnine. Le nombre d'animaux ayant présenté des convulsions est enregistré au cours d'une période d'observation de 60 minu- tes après l'injection de l'isoniazide et de 25 minutes après l'injection de la strychnine. Dans chaque cas la DE50 (dose de produit protégeant % des animaux contre les convulsions) est déterminée. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau ci-après o figurent également, à titre comparatif, les résultats fournis par deux anticonvulsivants de référence (acide valprof- que, phénobarbital). DE50 (mg/kg) PRODUITS E.S.M. I.N.H. STRYCHNINE (souris vo) (rat ip) (rat ip) Amino-2 trifluoro-2 méthoxy-6 benzothiazole 10 2, 8, Acide valproîque 450 180 inactif à 600 Phénobarbital 26 16 33 i 2 ) Activité anxiolyti ue L'activité anxiolytique du produit a été mise en évidence chez la souris, en utilisant une méthode conflictuelle, dite test des 4 plaques, décrite par J.R. Boissier et al. (Europ. J. Pharmacol. - 4, 145, 1968). minutes après 1' administration orale du produit, l'animal en expérience (souris mâle CD1 Charles River de -27 g) est placé dans une botte dont le plancher est formé de quatre plaques métalliques séparées. Chaque fois que l'ani- mal passe d'une plaque à une autre, on électrise l'ensemble des plaques. Rapidement l'animal associe déplacement et choc électrique et s'immobilise sur l'une des plaques. On détermine ainsi le nombre de traversées effectuées par la souris en 1 minute. Les animaux sont répartis en groupe de 20 souris, le groupe contr8le ne recevant que le véhicule. Les résultats obtenus pour les groupes traités sont exprimés par un pourcen- tage d'augmentation du nombre de passages par rapport au groupe contr8le et sont rassemblés dans le tableau ci-dessous: Dose d'amino-2 trifluoro- méthoxy-6 benzothiazole en mg/kg, par voie orale % d'augmentation du nombre de passages + 50 + 61 + 100 + 162 + 215 Propriétés toxicologiques Les toxicités aiguës de l'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole ont été déterminées chez la souris mâle CD1 (Charles River) par les voies intrapéritonéale et orale. Les DL50 ont été calculées, après 3 jours d'observation, par la méthode cumulative de J.J. Reed et H. Muench (Amer. J. Hyg., 27, 493, 1938). Les DL50 obtenues sont rassemblées dans le tableau suivant: Utilisation thérapeutique Le médicament selon l'invention, qui contient de l'amino-2 trifluorométhoxy-6 benzothiazole ou un sel de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable, peut être utilisé en thérapeutique humaine comme anticonvulsivant, anxiolytique et hypnotique. Il peut se présenter sous toutes les formes en usage dans le domaine des médicaments, telles que comprimés, capsules, gélules, suppositoires, solutions ingérables ou injec- tables, etc... La posologie dépend des effets recherchés et de la voie d'administration utilisée. Par exemple, par voie orale, elle peut être comprise entre 5 et 250 mg de substance active par jour, avec des doses unitaires de 1 à 50 mg de substance active. Voie d'administration DL50 mg/kg Intrapéritonéale 46 Orale 67 6 2492258 R E V E N D I C A T I O N S 1. Médicament, particulièrement utile comme anticon- vulsivant, anxiolytique et hypnotique, contenant une substance active et un véhicule pharmaceutiquement acceptable, carac- térisé en ce que la substance active est l'amino-2 trifluoro- méthoxy-6 benzothiazole ou un sel de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 2. Médicament selon la revendication 1 sous forme de dose unitaire contenant 1 à 50 mg de substance active.