Brevet FR2491467A1 — publié le 19820409

La présente invention concerne certains nouveaux composés hétérocycliques et plus particulièrement des N-(alkyl inférieur > 3-phénoxy-l-azétidinecarboxamides, des compositions pharmaceutiques les contentant, leur préparation et leur utilisation. Les N-(alkyl inférieur)-3-phénoxy-1-azétidinecarboxamides n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. L'invention concerne plus spécialement de nouveaux N-(alkyl inférieur)-3-phénoxy-l-azétidinecarboxamides répondant à la formule générale dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, et R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe aminocarbonyle ou trifluoro méthyle. Les composés de formule I sont utiles à cause de leur action pharmacologique sur le système nerveux central. En particulier les nouveaux composés de formule I possèdent une activité anticonvulsivante. Les propriétés anticonvulsivantes sont déterminées en utilisant des groupes de cinq souris femelles adultes. On donne aux souris 5 et 150 mg/kg i.p. d'un médicament d'essai 30 minutes avant la stimulation électrique ou chimique. La stimulation électrique des animaux s'effectue en remplaçant des électrodes de bronze sur les cornées et en appliquant une stimulation électrique (60 Hz, impulsions de 5 ms, intensité 34 mA) pendant 0,2 seconde au moyen d'un "Grass Stimulator" et d'une source de courant constant et d'un "Hunter Tuner". L'absence de convulsions toniques à la cessation des stimulus est notée comme protection chez cet animal. On détermine le nombre d'animaux protégés contre les convulsions toniques à chaque dose. Pour la stimulation chimique, chaque animal reçoit une dose convulsivante (120 mg/kg i.p.) de pentylenetétrazole. La supression complète des convulsions toniques ou la prévention de la mort de l'animal pendant l'heure suivante est notée comme protection de cet animal. L'invention a donc pour objet certains nouveaux N- Caîkyl inférieur)-3-phénoxy-l-azétidinecarboxamides, les compositions les contenant, leur préparation et leur utilisation. Un autre objet de l'invention est de proposer de nouveaux N-(alkyl inférieur) 3-phénoxy-1-azétidinecarboxamides doués d'activité sur le système nerveux central. D'autres objets de l'invention apparaîtront à l'homme de l'art et d'autres objets encore apparaîtront ci-après. Dans la formule I ci-dessus et dans le cours de la présente description, les termes utilisés dans les définitions ont les significations suivantes. On entend par "alkyle inférieur" des radicaux alkyle en C1-C6, comprenant des groupes tels que méthyle, éthyle, propyle, butyle, amyle et hexyle. On préfère les groupes alkyle inférieur en C1 C4. On entend par "phénoxy" le groupe phénoxy non substitué et les groupes phénoxy monosubstitués dans lesquels le substituant est un groupe aminocarbonyle ou trifluorométhyle. On peut convenablement préparer les composés de l'invention en mettant en contact la 3-phénoxvazétidine appropriée de formule dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus avec l'isocyanate approprié de formule RNCO (III) dans laquelle R est tel que défini ci-dessus. On effectue la réaction en présence d'un solvant aprotique anhydre tel que benzène, toluène ou xylène. Le benzène est un solvant préféré. La température de réaction peut varier entre environ 5 et environ 200C et la durée entre environ 30 minutes et environ 24 heures. Les 3-phénoxyazétidines sont des composés nouveaux décrits dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique Serial n" 886,487 déposée au nom de la demanderesse le 14 mai 1978. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 N-méthyl 3-phénoxv-1-azétidinecarboxamide. On distribue 10,5 g (0,043 mole) de méthanesulfonate de 3-phénoxyazétidine entre 50 ml de benzene et 25 ml d'hydroxyde de sodium dilué. On sèche la couche benzénique sur sulfate de calcium et on filtre. On traite le filtrat par 2,6 g (0,043 mole) d > isocya- nate de méthyle et on agite la solution à la température ambiante pendant 18 heures. On concentre le mélange résultant sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique pour donner 1,2 g (14 %) du produit F. 139-141"C. Analyse élémentaire C () H (%) N (%) Calculé pour C11H14N202 64,06 6,84 13,58 Trouvé 63,85 6,81 13,49 Exemple 2 N-méthyl 3-(2-aminocarbonslphénoxy)-l-azétidinecaroxamide A 8,0 g (0,028 mole) de 2-(3-azétidinyloxy)benzamide dans 100 ml de benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte en agitant 1,6 g (0,028 mole) d'isocyanate de méthyle en refroidissant au bain de glace. On continue à agiter à la température ambiante pendant 24 heures. On filtre le solide et on le recristallise dans l'éthanol à 95 %. On obtient 4,0 g (57 %) de produit. F. 236-2400C. Analyse élémentaire C (%) H (%) N (%) Calculé pour C12H15N303 57,82 6,07 16,86 Trouvé 57,74 6,11 16,48 Exemple 3 N-méthyl 3-(4-trifluorométhylphénoxy)-1-azétidinecarboxamide. On distribue 13,0 g (0,042 mole) d'oxalate de 3-(4-trifluorométhylphénoxy)azétidine entre 50 ml de benzène et 50 ml de solution d'hydroxyde de potassium. On sèche la couche benzénique sur sulfate de calcium et on filtre et on ajoute en agitant à la solution benzénique séchée 2,6 g (0,046 mole) d'isocyanate de méthyle. On continue à agiter pendant une nuit. On concentre le mélange sous pression réduite et on recristallise le résidu solide dans un mélange d'éther isopropylique et d'acétate d'éthyle. On obtient 7,5 g (65 %) de produit. F. 154-1570C. Analyse élémentaire C (%) R (%) N (%) Calculé pour C12H13F3N202 52,56 4,78 10,22 Trouvé 52,62 4,75 10,17 Exemple 4 N-méthyl 3-(3-trifluorométhylphénoxy)-1-azétidinecarboxamide. A 6,0 g (0,024 mole) de 3-(3-trifluorométhylphénoxy)- azétidine dans 50 ml de benzène anhydre on ajoute goutte à goutte en agitant 1,37 g (0,024 mole) d'isocyanate de méthyle et on continue à agiter pendant 30 minutes. Le solide qui cristallise dans le ballon est recristallisé au moyen d'éthanol à 95 % pour donner 5,0 g (76 %) de produit. F. 145-1470C. Analyse élémentaire c (%) 11 ( L) N (%) Calculé pour C12H13F3N202 52,56 4,78 10,22 Trouvé 52, 67 4,78 10,16 Exemple 5 N-méthvl 3-(2-trifluoromethylphénox)-1-azétidinecarbo amide. A une solution agitée de 4,5 g (0,02 mole) de 3-(2-tri fluorométhylphénoxy)azétidine dans 50 ml de benzène anhydre on ajoute lentement à la température ambiante 1,2 g (0,02 mole) d'isocyanate de méthyle. Après encore 30 minutes il se sépare un solide que l'on recueille et on recristallise dans le benzène. On obtient 3,5 g (68 %) de produit. F. 134-1360C. Analyse élémentaire C (%) H (%) N (%) Calculé pour C12H13F3N202 52,56 4,78 10,22 Trouvé 52,28 4,78 10,07 Exemple 6 N-méthyl 3-(3-aminocarbonylphénoxy)-1-azétidinecarboxamide. A une solution agitée de 7,0 g (0,036 mole) de 3-(3-azétidinyloxy)benzamide dans 75 ml de benzène anhydre on ajoute lentement 2,0 g (0,036 mole) d'isocyanate de méthyle. On continue à agiter à la température ambiante pendant 1 heure. I1 se sépare un solide que l'on filtre et recristallise dans l'éthanol à 60 %. On obtient 6,0 g (67 Z) de produit. F. 238-240 C. Analyse élémentaire C (a/o) H (%) N (%) Calculé pour C12H15N303 57,82 6,07 16,86 Trouvé 57,74 6,13 16,74 Exemple 7 N-méthyl 3-(4-aminocarbonylphénoxv)-1-azétidinecarboxamide A une solution agitée de 5,0 g (0,026 mole) de 4-(3-azétidinyloxy)benzamide dans 75 ml de benzène anhydre on ajoute goutte à goutte 1,5 g (0,026 mole) dtisocyanate de méthyle. On continue à agiter pendant 1 h 30 min. I1 se sépare un solide blanc que l'on filtre et on recristallise en utilisant l'éthanol à 95 Z. On triture le solide avec de l'acétonitrile (en raison des effets de solvatation de l'éthanol). On obtient 4,0 g (58 %) du produit. F. 208-2100C. Analyse élémentaire c (%) H (%) N (Z) Calculé pour C12H15N303 57,82 6,07 16,86 Trouvé 57,68 6,10 16,66 Formulation et administration Les N-(alkyl inférieur)-3-phénoxy-l-azétidinecarboxamides de l'invention actifs en pharmacologie sont efficaces dans le traitement des manifestations larvées et des grandes attaques d'épilepsie (petit mal et haut mal). Des quantités efficaces de ces composés peuvent être administrées par voie orale en capsules, tablettes ou élixirs. I1 est seulement nécessaire que l'ingrédient actif soit présent en quantité efficace, c'est-à-dire telle que l'on obtienne une dose efficace convenable en rapport avec la forme de dosage utilisée.La dose individuelle exacte ainsi que les doses journalières seront bien entendu déterminées selon les principes médicaux classiques sous la direction d'un médecin ou d'un vétérinaire. D'après une comparaison avec des composés anticonvulsivants connus, les doses journalières semblent se situer de préférence entre environ 0,5 et 1,5 mg/kg de poids corporel dans le traitement du petit mal et environ 25 à 35 mg/kg dans le traitement du haut mal. Des quantités très faibles des substances actives de l'invention, aussi faibles même que 0,1 mg sont efficaces dans le cas d'une thérapie mineure. Les dosages unitaires sont ordinairement de 5 mg ou au-dessus et de préférence de 25, 50 ou 100 mg par dose unitaire. Les ingrédients actifs de l'invention peuvent être combinés avec d'autres agents actifs comme indiqué précédemment ou avec des agents tampons, des antiacides ou analogues pour l'administration et la proportion de l'agent actif dont la composition peut varier largement. Capsules On prépare des capsules contenant 5 mg, 25 mg et 50 mg d'ingrédient actif; avec les quantités supérieures d'ingrédient actif, on peut réduire la quantité de lactose. Mélange caractéristique pour capsules mg par capsule Ingrédient actif 5,0 Lactose 296,7 Amidon 129,0 Stéarate de magnésium 4.3 Total 435,0 mg On mélange uniformément l'ingrédient actif choisi avec le lactose, l'amidon et le stéarate de magnésium et on met le mélange en capsules. D'autres compositions pour capsules contiennent une plus forte dose d'ingrédient actif comme ci-dessous Ingrédients 100 mg/capsule 250 mR/capsule 500 mg/capsule Ingrédient actif 100,0 250,0 500,0 Lactose 231,5 126,5 31,1 Amidon 99,2 54,2 13,4 Stéarate de magnésium 43 4,3 5.5 - Total, mg 435,0 435,0 550,0 Tablettes On donne ci-dessous une composition caractéristique pour tablettes contenant 5,0 mg d'ingrédient actif par tablette. La composition peut être utilisée pour d'autres teneurs en ingrédient actif par ajustement du poids de phosphate dicalcique. Ingrédients mg par tablette (1) Ingrédient actif 5,0 (2) Amidon de mais 13,6 (3) Amidon de maïs (pâte) 3,4 (4) Lactose 79,2 (5) Phosphate dicalcique 68,0 (6) Stéarate de calcium 0 9 Total 170,1 mg. On mélange uniformément les composants 1, 2 4 et 5. On prépare 3 sous forme d'une pate à 10 Z dans l'eau. On granule le mélange avec la pate d'amidon et on passe la masse humide au tamis de 2,38 mm. On sèche la granulation et on passe au tamis de 1,68 mm. On mélange les granules séchés avec le stéarate de calcium et on presse. On donne ci-après une autre composition pour tablettes contenant une dose plus élevée d'ingrédient actif. Tablettes à 50 mg Ingrédients mg par tablette Ingrédient actif 50,0 Lactose 90,0 Amidon "Milo" 20,0 Amidon de mais 38,0 Stéarate de calcium 2,0 Total 200,0 On mélange uniformément l'ingrédient actif, le lactose, l'amidon "Milo" et l'amidon de mais. Le mélange est granulé en utilisant de l'eau comme milieu de granulation. On passe les granules humides au tamis de 2,38 mm et on sèche pendant une nuit à 60-710C. On passe les granules séchés au tamis de 2 mm et on mélange avec la quantité appropriée de stéarate de calcium et on transforme ensuite ce mélange en tablettes dans une presse à tablettes. I1 est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois stécarter du cadre et de l'esprit de l'invention. R E V E N D I C A T I O N S 1. Nouveaux N- (alkyl inférfeur)-3-phénoxy-l-azétidinecaròosa mides caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle R est un reste alkyle inférieur et R est un atome d'hydrogène ou un reste aminocarbonyle ou trifluorométhyle. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en N-méthyl-3-phénoxy-l-azétidinecarboxamide. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en N-méthyl-3- (4-trifluorométhylphénoxy)-l-azétidinecarboxamide. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en N-méthyl-3- (3-trifluorométhylphénoxy)-l-azétidinecarboxamide. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en N-méthyl-3- (2-trifluorométhylphénoxy)-l-azétidinecarboxamide. 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est un reste aminocarbonyle. 7. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est un reste trifluorométhyle. 8. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on met en contact une 3-phénoxyazétidine de formule générale dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus avec un isocyanate de formule générale RNCO (III) dans laquelle R est tel que défini ci-dessus en présence d'un solvant aprotique anhydre à une température d'environ 5 à 200C pendant une duree d'environ 30 minutes à 24 heures. 9. Nouveaux médicaments utiles notamment comme anticonvulsuivants, caractérisés en ce qu'ils comportent comme ingrédient actif au moins un des composés selon la revendication 1. 10. Composition pharmaceutique contenant un médicament selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle contient l'ingrédient actif en association avec un support ou excipient pharmaceutique convenable. 11. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10, caracterisees en ce qu'elles sont conditionnées en doses unitaires contenant de 5 à 100 mg d'ingrédient actif. 12. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11, pour le traitement du petit mal, caractérisées en ce qu'elles sont conditionnées en vue de fournir une dose journalière d'environ 0,5 à 1,5 mg/kg de poids corporel. 13. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11, pour le traitement du haut mal, caractérisées en ce qu'elles sont conditionnées en vue de fournir une dose journalière d'environ 25 à 35 mg/kg de poids corporel. 14. Nouveaux composes intermediaires, caractérisés en ce qu'ils repondent à la formule générale dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus.