Brevet FR2486398A1 — publié le 19820115

Composition pour préparation ne présentant pas d'amertume. La présente invention concerne une composition pour prépara- tion qui contient une substance médicamenteuse amère soluble à l'eau mais dont le gout n'est pas amer et l'invention con- cerne également un procédé de production d'une telle compo- sition pour préparation. Etant donné qu'il,est indésirable d'administrer une substance médicamenteuse ayant une amertume accentuée en l'état, la substance médicamenteuse est habituellement administrée sous une forme dans laquelle l'amertume est suffisamment masquée telle que sous forme de tablettes enduites de sucre, de tablettes enduites par un film, de cachets, etc. Toutefois, une composition à base d'une telle subtance médicamenteuse amère sous une forme convenant pour une préparation sous la forme de poudre, de granulés fins, de granulés, etc., est intensément demandée et différents essais ont été ef- fectués pour masquer l'amertume de ces compositions. L'une des tentatives principales est basée sur une méthode dans laquelle une composition pour une préparation, telle une poudre, est produite en fondant un matériau solide ayant un point de fusion d'environ 40 à 1001C, en dispersant une substance médicamenteuse ayant une amertume accentuée dans le matériau fondu et en refroidissant et solidifiant ensuite la dispersion en la pulvérisant à travers une tuyère ou alternativement en solidifiant la dispersion par refroidis- sement en l'état et en la soumettant à un broyage. Toutefois, lorsqu'une telle composition conventionnelle pré- parée par un tel procédé est administrée par voie orale, la substance médicamenteuse résiste à la dissolution buccale et, de ce fait,.la composition peut avoir un excellent effet de masquage de l'amertume mais elle présente une dissolution de la substance médicamenteuse dans le tractus alimentaire faible ce qui se traduit par une réduction de la bio-disponi- bilité de la substance médicinale. Par exemple, le brevet britannique NO 1.323.161 décrit un procédé dans lequel les particules d'une substance médicamenteuse amère sont enduites avec un mélange (ayant un point de fusion supérieur à 95WC) de plus que 50% d'huile de ricin durcie et moins de 50% d'un acide gras ayant plus de 16 atomes de carbone. Toutefois la composition médicamenteuse obtenue peut présenter un excellent effet de masquage de l'amertume mais présente une difficulté considérable en ce qui concerne la possibilité d'absorption de la substance médicamenteuse. Pour surmonter une telle difficulté, on peut envisager de combiner le matériau solide cireux avec un matériau soluble à l'eau ayant un point de fusion de 40 à 100WC (par exemple du polyéthylène-glycol, un ester d'acide gras du saccharose ayant une balance hydrophile-lipophile élevée, etc,) mais il y a une difficulté dans le fait qu'un tel matériau soluble à l'eau ne se mélange pas uniformément avec un matériau solide cireux même s'ils sont mélangés à l'état fondu. De plus, la combinaison d'un excipient soluble à l'eau tel que le lactose, le mannitol, etc, est à peine efficace pour l'amé- lioration du défaut décrit ci-dessus. Dans ces circonstances, les inventeurs ont effectué différentes recherches pour réaliser des compositions pour des préparations, telles que des poudres, des granulés fins, des granules, etc, présentant une excellente solubilité et n'ayant aucune amertume et, à la suite de celles- ci, il a été découvert qu'une composition pour préparation ayant un effet excellent pour masquer l'amertume d'une substance médicamenteuse amère et présentant un haut degré de dissolution de la substance médicamenteuse, est obtenue en dispersant uniformément une substance médicamenteuse soluble à l'eau ayant une amertume marquée dans un matériau cireux fondu, en ajoutant à celle- ci un matériau à haut poids moléculaire gonflable à l'eau et en granulant finement le mélange et qu'elle présente un taux élevé de dissolution. Un but de la présente invention est en conséquence de fournir une composition pour préparation qui contient une substance médicamenteuse amère soluble à l'eau et dont le goût n'est pas amer. Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé de production d'une telle composition pour préparation. A savoir la présente invention a pour objet une composition pour préparation ne présentant pas d'amertume comprenant une substance médicamenteuse amère soluble à l'eau, un matériau cireux et un matériau à haut poids moléculaire gonflable à l'eau. De plus, conformément à un autre mode de réalisation de la présente invention, celle-ci a pour objet un procédé de pro- duction d'une composition pour préparation ne présentant- pas d'amertume qui consiste à disperser une substance médi- camenteuse amère soluble à l'eau dans un matériau cireux fondu, ensemble avec un matériau à haut poids moléculaire gonflable à l'eau et en solidifiant ensuite la dispersion. Les substances médicamenteuses utilisées dans la composition de la présente invention sont celles solubles à l'eau ayant une amertume marquée mais il n'y a pas de restriction parti- culière en ce qui concerne les types de substances et le degré de l'amertume. Des exemples pratiques de ces substances médicamenteuses sont le chlorhydrate de talampicilline qui 2486398- est un antibiotique, le chlorhydrate d'indénolol qui est un a-bloquant, le chlorhydrate d'hydralazine qui est un anti- dépressif, le chlorhydrate de chloropromazine qui est un tranquilisant, etc. Des exemples de matériaux cireux utilisés dans la présente invention sont des cires telles que la cire de carnauba, la cire d'abeille, etc.; des graisses et des huiles solides telles que l'huile de ricin hydrogénée, lemono-glycéride acétylé, etc., des acides gras supérieurs tels l'acide stéarique, l'acide palmitique, etc; et des alcools supérieurs tels que l'alcool cétylique, l'alcool stéarylique, etc. Dans la présente invention l'utilisation de matériaux à haut poids moléculaire gonflables à l'eau constitue la caracté- ristique et des exemples de ces matériaux sont l'hydroxypropyl- cellulose ayant un faible degré de substitution (L-HPC), la carboxyméthyl-cellulose ou un sel de calcium de celle- ci, la polyvinyl-pyrrolidone réticulé (PVPP), des résines échangeuses d'ion utilisées pour les médicaments, etc. La composition pour préparation de la présente invention est composée d'un mélange combiné de la substance médica- menteuse amère avec un ou plusieurs matériaux cireux et un ou plusieurs matériaux à haut poids moléculaire gonflables à l'eau. La composition pour préparation de la présente invention est produite en dispersant une substance médicamenteuse amère et un matériau à haut poids moléculaire gonflable à l'eau dans un matériau cireux fondu et en solidifiant ensuite par refroidissement par pulvérisation de la dispersion à travers un ajutage ou en solidifiant par refroidissement la dispersion en l'état et en la broyant en granulés fins au moyen d'un broyeur. Le taux convenable de combinaison de chacun des composants de la composition pour préparation de la présente invention est que la proportion du matériau cireux soit supérieure à trois parties (en poids) pour une partie de la substance médicamenteuse et que le matériau à haut poids moléculaire gonflable à l'eau représente 0,05 à 0,3 partie pour une partie du matériau cireux. Si le taux de combinaison du matériau cireux est plus faible, la viscosité de la dispersion obtenue en dispersant la substance médicamenteuse et le matériau à haut poids moléculaire dans le matériau cireux fondu devient élevée, ce qui rend difficile d'obtenir des granulés fins ou des particules en pulvérisant la dispersion et, de ce fait, d'obtenir des granulés ou particules bien enrobés. De même, si le taux de composition du matériau à haut poids moléculaire est plus faible, le pouvoir gonflant et l'effet de dissolution deviennent insuffisants tandis que, si le taux de combinaison est trop élevé, la viscosité de la dis- persion devient élevée et, de ce fait, il devient difficile de préparer des granulés ou particules fins. Différentes préparations ont été produites en utilisant la composition pour préparation de la présente invention en y ajoutant un excipient usuel pour la préparation tel que du lactose, du mannitol, etc, et, si nécessaire, d'autres ingrédients tels que les agents de coloration, des parfums, etc, mais ces préparations peuvent être produites également en ajoutant le composant ci-dessus mentionné durant la pro- duction des préparations. Ensuite, pour montrer les effets de la composition pour préparation de la présente invention, les résultats d'essais organoleptiques en ce qui concerne l'amertume et les résultats d'essais de dissolution sont donnés dans le tableau 1 ensemble avec les résultats d'échantillons de comparaison. Tableau I Echantillon d'essai Résultat Résultat de l'essai de dissolution(%) Exemple Substance Matériau Matériau à Rapport de l'essai organoleptique 30 min. 60 min. 90 min. médicamenteuse cireux haut-poids en poids moléculaire.... Comparaison I Chlorhydrate de talampicilline Il fi Il Il Il Comparaison 2 Chlorhydrate de hydralazine 7 'T Comparaison 3 Ch orhydïate d' lnàeno o 9. 'l Comparaison 4 Chlorydrate de chloropromazine I! Lubriwax il g !l t't lI Himako Lubriwax t il l 1l l 1:4 L-HPC L-HPC CMC Ca Amberite PVPP L-HPC L-HPC CMC Ca L-HPC L-HPC 1:3:0,25 1:4:0,5 1:4:0,5 1:4:0,5 1:5:1 1:5:1 1: 5 1:5:1 1:5:1 1:5 1:5:1 I: 5, 1;5:1 (-) (-) (-) (-) (-.) (- ) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) (-) 11,6 82,9 92,1 91,5 89,4 96,3 ,3 ,2 83, 9 81,8 11,6 ,2 ,0 87,9 12,1 ,4 96,4 96,3 93,8 98,5 93,4 6,9 ,4 84,5 ,7 87, 2 36,,7 ,5 13,5 88,1 96,8 97,2 94,3 98,2 94,1 7,9 87,1 87,7 17,3 89,3 34, 8 96,6 ro) o o0 Co Note: (1) Dans l'essai organoleptique (-) signifie qu'aucune amertume n'a été perçue au goût. (2) La mesure de la dissolution a été effectuée en ajou- tant 100 mg des granulés fins de l'échantillon dans un flacon de 100 millilitres contenant 50-ml du "premier liquide" de la Pharmacopée Japonaise à 37 + 0,5 C, en secouant le flacon dans un bain à température constante avec une amplitude de 3,5 cm et une fréquence de 120 secousses par minute et en mesurant ensuite la substance médicamenteuse ainsi dissoute par une méthode d'absorp- tiométrie. (3) Les échantillons de comparaison 1, 2, 3 et 4 ont été produits en suivant la même méthode que dans l'Exemple 1. Les résultats indiqués dans le Tableau ci-dessus montrent que la composition pour préparation de la présente invention ne donne aucune amertume à l'essai organoleptique et qu'en même temps, elle présente un excellent taux de dissolution par comparaison avec les compositions de comparaison. Les compositions de la présente invention et leurs procédés de production sont expliqués plus en détail dans les exemples suivants. EXEMPLE 1 Dans 300 g d'huile végétale hydrogénée (marque "Lubriwax 102H" fabriquée par Freund Industries Co., Ltd.) fondus au bain d'huile ont été dispersés uniformément 100 g de chlorhy- drate de talampicilline et 25g de L-hydroxypropylcellulose (marque "LHPC" fabriquée par Shin-Etsu Chemical Co., Ltd) et ensuite la dispersion a été pulvérisée dans une enceinte, à des températures inférieures à 30 C, au moyen d'un atomiseur du type à disque rotatif (fabriqué par Iwai Kikai Kogyo K.K.) pour fournir des granulés enduits passant au tamis de 0, 55 à 0,20 mm d'ouverture de maille. EXEMPLE 2 Chlorhydrate de talampicilline 100 g Huile végétale hydrogénée (Lubriwax 102H) 400 g L-hydroxypropylcellulose (L-HPC) 50 g Les granulés enduits ont été produits en utilisant les com- posants ci-dessus de la même manière que dans l'Exemple 1. EXEMPLE 3 Chlorhydrate de talampicilline 100 g Huile végétale hydrogénée (Lubriwax 102H) 400 g Sel de calcium de la carboxyméthylcellulose (Marque "ECG 505", fabriqué par Gotoku Yakuhin Kogyo K.K.) 50 g Les granulés enrobés ont été produits en utilisant les composants ci-dessus de la même manière que dans l'Exemple 1. EXEMPLE 4 Chlorhydrate de talampicilline 100 g Huile végétale hydrogénée (Lubriwax 102H) 400 g Résine échangeuse d'ion (Marque "Amberlite IRP-88", fabriquée par Rhom et Haas Co.) 50 g Des granulés enrobés ont été produits en utilisant les com- posants ci-dessus de la même manière que dans l'Exemple 1. EXEMPLE 5 Chlorhydrate de talampicilline 100 g Huile végétale hydrogénée (Lubriwax 102H) 500 g Polyvinylpyrrolidone réticulée (marque "Kollidon CL", fabriquée par BASF A.G.) 100 g Des granulés enrobés ont été produits en utilisant les composants ci-dessus de la m&me manière que dans l'exemple 1. 2486398 " EXEMPLE 6 Chlorhydrate de talampicilline 100 g Huile végétale hydrogénée (Marque "Hima KO", fabriquée par Kawaken Fine Chemical Co., Ltd.) 100 g Des granulés enrobés ont été produits en utilisant le com- posant ci-dessus de la même manière-que dans l'Exemple 1. EXEMPLE 7 Chlorhydrate d'hydralazine 100 g Huile végétale hydrogénée (Lubriwax 102H) 500 g L-hydroxypropylcellulose (L-HPC) 100 g Des granulés enrobés ont été produits en utilisant les com- posants ci-dessus de la même manière que dans l'Exemple 1. EXEMPLE 8 Chlorhydrate d'hydralazine 100 g Huile végétale hydrogénée (Lubriwax 102H) 500 g Sel de calcium de la carboxyméthyl cellulose (ECG 505) 100 g Des granulés enrobés ont été produits en utilisant les com- posants ci-dessus de la même manière que dans l'Exemple 1. EXEMPLE 9 Chlorhydrate d'indénolol 100 g Huile végétale hydrogénée (Lubriwax 102H) 500 g L-hydroxypropylcellulose (L-HPC) 100 g EXEMPLE 10 Chlorhydrate de chloropromazine - 100 g Huile végétale hydrogénée (Lubriwax 102H) 500 g L-hydroxypropylcellulose (L-HPC) 100 g Des granulés enrobés ont 6t6 produits en utilisant les com- posants ci-dessus de la même manière que dans l'Exemple 1. 1\ Revendications 1. Une composition pour préparation n'ayant pas d'amertume comprenant une substance médicamenteuse amère soluble à l'eau et un matériau cireux, - caractérisée en ce qu'elle comporte, en outre, un matériau à haut poids moléculaire gonflable à l'eau. 2. Une composition pour préparation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la proportion du matériau cireux est supérieure à trois parties en poids pour une partie de la substance médicamenteuse amère soluble à l'eau et en ce que la proportion de matériau à haut poids moléculaire gonflable à l'eau correspond à 0,05 à 0,3 partie en poids pour une partie du matériau cireux. 3. Une composition pour préparation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le matériau cireux est constitué par au moins un élément choisi parmi les cires, les graisses et huiles solides, les acides gras supérieurs et les alcools supérieurs et en ce que le matériau à haut poids moléculaire gonflable à l'eau est choisi parmi l'hydroxypropylcellulose à faible degré de substitution, la carboxyméthylcellulose, le sel de calcium de la carboxyméthylcellulose, la polyvinylpyr- rolidone réticulée et les résines échangeuses d'ions médi- cinales. 4. Une composition pour préparation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la substance médicamenteuse amère soluble à l'eau est le chlorhydrate de talampicilline. 5. Une composition pour préparation selon l'une quelconque \2 des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le matériau à haut poids moléculaire gonflable à l'eau est de l'hydroxypropylcellulose à faible degré de substitution. 6. Un procédé de production d'une composition pour préparation ne présentant pas d'amertume, caractérisé en ce qu'on disperse une substance médicamenteuse amère soluble à l'eau dans un matériau cireux fondu, ensemble avec un matériau à haut poids moléculaire gonflable à l'eau et solidifie ensuite la dispersion.