Brevet FR2494280A1 — publié le 19820521

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de vinyl-3 céphalosporines de formule générale: S R NE- /s R, C) | / R3(I II l! i C000R2 et leur préparation. Le produit de formule générale (I) se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 (selon la nomenclature des Chemical Abstracts), les substituants R et -NR3R4 de la chaîne en posi- tion -3 peuvent se trouver en position cis ou trans du bicyclooctène et a) le symbole R1 représente un radical de formule générale: R6-NE S X il1 (II) I(I 3X-C-C0- N0OR5 Edans laquelle R5 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, vinyle, cyanométhyle, un groupement protecteur tel que trityle, tétrahydropyranyle ou méthoxy-2 propyl-2 ou un radical de formule générale: - C - COORc Ra \b 5(III) 5 dans laquelle R 5 et R, qui sont identiques ou différents, sont 5 des atomes d'hydrogène, des radicaux alcoyle ou forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone et Rc est un radical protecteur par exemple tel que cité ci-après pour R2,et R6 est un radical protecteur tel que t.butoxycarbonyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyl- oxycarbonyle ou p.méthoxybenzyloxycarbonylej, un radical benzhydryle, trityle, un radical acyle de formule générale: -C0- (Iv) Tdans laquelle R7 est un radical alccyle (substitué par un radical phényle ou phénoxy)J un radical de formule générale: R80 CO- (V) Edans laquelle R8 est un radical alcoyle ramifié non substitué ou alcoyle ramifié ou droit portant 1 ou plusieurs substituants [choisis parmi phényle et phényle substitué (par un radical alcoyloxy, nitro ou phényle)] , ou vinyle] ou bien R1NH est remplacé par un radical méthylène-imino dans lequel le radical méthylène est substitué par un groupement dial- coylamino ou aryle (lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy ou nitro) Ie symbole R2 représente un radical protecteur tel que méthoxy- méthyle, t.butyle, benzhydryle, benzyle, p.nitrobenzyle ou p. méthoxybenzyle, et le symbole R est un radical d'un premier groupe constitué par un radical phényle éventuellement substitué (par un radical alcoyle, trifluorométhyle, dialcoylaminométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, dialcoylamino ou par un atome d'halogène tel que le fluor ou le chlore), un radical hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons contenant un seul hétéroatome(tel que pyridyle-2 ou -3, thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3) éventuellement substitué par un radical alcoyle, alcoyloxy ou diméthylaminométhyle, ou bien un radical d'un second groupe constitué par un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, benzyle éventuellement subs- titué (par un atome d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyl- oxy, alcoylthio, dialcoylamino ou trifluorométhyle),un radical méthyle substitué par un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 chalnons tel que pyridyle-2 ou -3, thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou 3, un radical cycloalcoyle contenant 3 à 6 chaînons, ou un radical hété- rocyclyle- à 5 ou 6 chaînons'contenant un atome d'oxygène ou de soufre. Dans ce qui suit, un radical du second groupe sera désigné comme 'radical -CE RgR10" ou bien b) le symbole R1 représente un radical aminoprotecteur tel que trityle, silyle, un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 5 atomes de carbone, de préférence ramifié sur l'atome de carbone en x de l'atome d'oxygène et/ou éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux phényle ou furyle(tel que a-phényl- alcoyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, c-furylalcoyloxy- carbonyle) ou un radical (biphénylyl-4)-2 propyloxycarbonyle, ou un radical de formule générale: R - C - C0 - R f sR (vI) dans laquelle Ra est un radical phényle, thiényle, furyle, cyclohexadiényle ou cyclohexényle éventuellement substitués, Rb est un atome d'hydro- gène et R est un atome d'hydrogène, un radical hydroxy éventuel- lement protégé, un radical amino éventuellement protégé ou un radical sulfo éventuellement protégé, ou Ra est un radical phénoxy éventuellement substitué ou pyridyl- thio et Rb et Rc sont des atomes d'hydrogène, ou bien R est un radical phényle, thiényle, furyle et Rb et R- forment a ensemble un radical alcoyloxyimino, cycloalcoyloxyimino ou phényl- alcoyloxyimino de forme syn. Les radicaux phényle et phénoxy peuvent être substi- tués par des groupes hydroxy, alcoyloxy, acyloxy, benzoyloxy, 4-carbamoyloxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoylsulfonyl- amino, aminométhyle, t.butoxycarbonylaminométhyle ou par un atome d'halogène. Les radicaux thiényle, furyle, cyclohexadiényle et cyclohexényle peuvent être substitués par des radicaux amino- méthyle,notamment en position -5 sur les radicaux thiényle et furyle et en position -2 ou -3 sur les radicaux cyclohexadiényle et cyclohexényle. Les radicaux hydroxy, amino et sulfo que représente Rc peuvent être protégés par tout groupement connu dont la mise en place et l'élimination n'altèrent pas le reste de la molécule. Les groupements protecteurs d'hydroxy sont notamment ceux cités dans la demande de brevet français 2 321 294, exceptés les groupements halogénés ou le groupement stannyle; le symbole R2 représente un radical protecteur tel qu'un groupe aryle polysubstitué par des radicaux aliphatiques ou aromatiques comme alcoyle ou phényle, un groupe hétérocyclique aromatique contenant de l'oxygène ou du soufre, un groupe méthyle substitué comme t.alcoyle (contenant 4ou 5 atomes de carbone), diphényl- méthyle éventuellement substitué (par exemple 4,4'-diméthoxydiphé- nylméthyle), alcoyloxyphénylalcoyle (par exemple méthoxybenzyle, diméthoxybenzyle), nitrobenzyle, 4,5-diméthoxy 2-nitrobenzyle, furfuryle, ou un groupe 2-oxa (ou 2-thia) cycloaloyle ou 2-oxa (ou 2-thia) cycloalcényle à 5 à 7 chaînons, ou un groupe nitro- phényle ou 2,4-dinitrophényle, ou encore un radical silyle subs- titué(par exemple par des radicaux alcoyloxy, cycloalcoyle, phényle ou phénylalcoyle, notamment trialcoylsilyle) et le symbole R représente un radical alcoyle(contenant 1 à 7 atomes de carbone), un radical cycloalcoyle (contenant 3 à 7 atomes de carbone), un radical cycloalcoyl alcoyle (contenant 4 à 7 atomes de carbone), un radical aryle mono-ou bicyclique comme phényle ou naphtyle, un radical arylalcoyle comme phénylalcoyle, un radical hétérocyclyle ou hétérocyclylalcoyle pour lesquels l'hétérocycle est de préférence aromatique à 5 ou 6 chaînons et contient 1 à 4 atomes d'azote et/ou un atome d'oxygène ou de soufre, comme pyrrolyle, pyridyl-2 (ou -3), thiényle, furyle, imidazolyle, tétrazolyle, thiazolyle ou isothiazolyle, tous ces radicaux R pouvant être éventuellement substitués par des radicaux alcoyle ou alcoyloxy et les symboles R3 et R4, qui sont identiques ou différents, repré- sentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical alcoyloxy ou dialcoylamino) ou phényle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chatnons contenant éventuellement un autre hétéro- atome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuelle- ment substitué par un radical alcoyle, étant entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus (ou qui seront cités ci-après) sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. Dans la formule générale (I) les radicaux R et -NR3R4 peuvent se trouver en position cis ou trans. Il est également entendu que les mélanges des isomères bicyclooctène-2 et -3 et/ou cis et trans entrent dans le cadre de la présente invention. Dans ce qui suit la stéréoisomérie trans sera désignée par E et la stéréoisomérie cis sera désignée par Z. Par ailleurs, il est entendu que le groupement -OR5 du radical de formule générale (II) peut se trouver dans l'une des positions syn ou anti et que ces isomères et leurs mélanges entrent aussi dans le cadre de la présente-invention. La forme syn peut être représentée par la formule R6-NH S\ I {lCC0_ (II a) Il NLI _CCO- N-OR5 La forme anti peut être représentée par la formule R6NH, (II b) N. J -C-CO- I R50-N - Parmi les significations de R1 définies ci-dessusen (a) peuvent être citées notamment: méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle méthoxyimino-2 (t.butoxycarbonylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle trityloxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2acétyle tétrahydropyranyloxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle t. butoxycarbonylméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétyle, trityle, phénylacétyle phénoxyacétyle t.butoxycarbonyle benzyloxycarbonyle p.méthoxybenzyloxycarbonyle p.nitrobenzyloxycarbonyle diphénylméthoxycarbonyle (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle vinyloxycarbonyle Comme exemples de radicaux méthylèneimino on peut citer: diméthylaminométhylèneimino diméthoxy-3,4 benzylidèneimino nitro-4 benzylidèneimino 1/- Selon l'invention, les produits de formule géné- rale (I) pouxr lesquels R1, R2, R3 et R4 ont les définitions données précédemment, et R est un radical du premier groupe défini précé- demment en a) ou représente un radical défini en b) choisi parmi les radicaux aryle ou hétérocyclyle, peuvent etre obtenus par action d'un réactif, éventuellement préparé in situ, de formule générale: R -C(NR3R4)3 (VII) dans laquelle R , R3 et R4 sont définis comme ci-dessus, sur un dérivé de céphalosporine de formule générale: R1NE- 2 o= CH 2 CS (vII) 000R2 dans laquelle, R1 et R2 étant définis comme précédemment, le dérivé se présente sous forme méthyl-3 bicyclooctène-2 ou -5 ou méthylène-3 bicyclooctane. On opère généralement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphorotriamide, les glymes, le dioxanne, le diméthylacétamide ou dans un mélange de solvants (diméthylformamide-tétrahydrofuranne, diméthylformamide-diméthyl- acétamide, diméthylformamide-éther ou diméthylformamide-dioxanne par exemple& à une température comprise entre 20 0 et la température de reflux du mélange réactionnel. 2/- Selon l'invention, les produits de formule géné- rale (I) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précé- demment et R est un radical du second groupe défini précédemment en a) ou représente un radical défini en b) choisi parmi les radicaux alcoyle, cycloalcoyle, arylalcoyle ou hétérocyclylalcoyle, peuvent être obtenus par action d'un réactif, éventuellement préparé in situ, de formule générale: Rq\ C = R1 1 9\ 0C C (IXa) 3 4 R OR il Rmz C NR3R4 ou R. - i-o1 (Ixb) R 0' ilRîî NR3R4 k 324 (dans lesquelles R9 et R10 sont tels que R9R10CH- représente le radical RI défini ci-dessus, R3 et R4 sont définis comme précédem- ment et R11 est un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone), sur un dérivé de céphalosporine de formule générale (VIII). La réaction s'effectue généralement dans les conditions décrites précédemment pour la préparation des produits de formule générale (I) à partir des produits (VII) et (VIII). Les réactifs de formule générale (VII)peuvent 8tre obtenus selon ou par application de la méthode décrite par C.F. HOBBS et coll., J. Org. Chem. 36, 2885 (1971). Les réactifs de formule générale (IXa) peuvent être obtenus selon ou par application de la méthode décrite par H. BREDERECK et coll., Chem. Ber., 97, 3076 (1964)et Chem. Ber., 97 3081 (1964). Les réactifs de formule générale (IXb) peuvent être obtenus par application de la méthode décrite par H. MERWEIN et coll., Anm., 641, 1 (1961). Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (VIII) dans laquelle R1 représente un radical de formule générale (II) peuvent être préparés à partir des produits de formule générale: H2N- O= I.CH2 (x) OORt [dans laquelle, R2 étant défini comme précédemment, la position de la double liaison est définie comme pour le produit de formule générale (VIII)] par action d'un acide de formule générale R6NHv nS N -C-COOH (xi) Il NrvOR5 [dans laquelle R5 et R6 sont définis comme précédemment à l'exception pour R5 de représenter l'atome d'hydrogène] ou d'un dérivé réactif de cet acide suivie le cas échéant de l'élimination du radical protecteur de l'oxime. Il est entendu-que l'acide de formule générale-(XI) sous forme syn, anti ou leurs mélanges, conduit respectivement aux produits de formule générale(VIII)de forme syn, anti ou leurs mélanges. Généralement on effectue la condensation du produit de formule générale (XI), dont la fonction acide est libre, sur l'amino-7 cépha- losporine de formule générale (X) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide), le NN'carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-l dihydro-l,2 quinoléine, à une température comprise entre -20 et 40 C. Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule générale (XI) , il est possible de mettre en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester réactif de formule générale R -NH S N l-lC-COOZ il Né,OR5 LZdans laquelle, RS et R6 tant définis comme précédemment, Z repré- sente un radical succinimido, benzotriazolyl-l, nitro-4 phényle, dinitrb-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido- ou bien un halogénure d'acide, par exemple le chlorure d'acide. Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situ), on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (par exemple tétrahydrofuranne ou dioxanne), un solvant chloré (par exemple chloroforme ou chlorure de méthylène), un amide (par exemple diméthylformamide ou diméthylacétamide) ou une cétone (par exemple l'acétone), ainsi que des mélanges des solvants ci-dessus [en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (par exemple l'oxyde de pro- pylène) ou tel qu'une base organique azotée comme la pyridine, la diméthylaminopyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoylamine (par exemple triéthylamine)] ou dans un milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalfn de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une température comprise entre -40 et +40 C. Lorsque l'on met en oeuvre un ester réactif de formule générale (XII) on opère généralement en présence d'une trialcoylamine (par exemple triéthylamine) dans un solvant organique tel que le diméthyl- formamide, à une température comprise entre O et 40 C. L'introduction des groupements protecteurs R1 et/ou R2 des produits de formule générale (VIII), pour lesquels R1 et R2 sont définis comme précédemment en a) [à l'exception pour R1 de représenter unm radical de formule générale (II), et des produits de formule générale (X), pour lesquels R2 est défini comme précé- demment en a), peut être effectuée sur une céphalosporine respec- tivement de formule générale (X) ou de formule générale: S R1 a) (XIII) O= C,, H2 COOH 000E S ou H2N- O= L N H2 COOH par application des méthodes décrites dans les références sui- vantes: - lorsque R1 est un radical trityle: par analogie avec la méthode décrite par J.C. SBEERAN et coll., J. Amer. Chem. Soc., 8, 2983 (1962), - lorsque R1 est phénylacétyle ou phénoxyacétyle: selon E.H. FLYNN, Cephalosporins and Penicillins, Ac. Press (1972), - lorsque R1 est un radical t.butoxycarbonyle: selon L. MOPRODER et coll., Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 357, 1651 (1976), - lorsque R1 est benzyloxycarbonyle, p. méthoxybenzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle: par action d'un chloroformiate en milieu hydroorganique en présence d'un bicar- bonate alcalin, ou selon le brevet BE 788 885, - lorsque R1 est diphénylméthoxycarbonyle: par action de l'azidoformiate correspondant en milieu hydroorganique, en présence d'un bicarbonate alcalin, - - lorsque R1 est (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle: par ana- logie avec la méthode décrite dans Helv. Chim. Acta, 51, 924 (1968), - lorsque RINH est remplacé par diméthylamino-méthylèneimino: par analogie avec la méthode décrite par J.F. FITT, J. Org. Chem. 42(15), 2639 (1977), 1 1 - lorsque R1NE est remplacé par nitro-4 benzylidèneimino ou diméthoxy-3,4 benzylidèneimino: selon la méthode décrite par R.A. SIRESTONE, Tetrahedron Lett., 375 (1972), - lorsque R2 est méthoxyméthyle: selon S. SEKI et coll., Tetrahedron Lett., U, 2915 (1977), - lorsque R2 est t.butyle: selon R.J. STEPMAN, J. Med. Chem.,, 444 (1966), - lorsque R2 est benzhydryle: selon la demande de brevet néer- landais 73 03263, - lorsque R2 est p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle: selon R.R. CHAUVETTE et coll., J. Org. Chem., 38(17), 2994 (1973). Les dérivés de céphalosporine de formule générale (VIII) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment en b) peu- vent être obtenus par acylation d'un produit de formule générale (X) dans laquelle R2 est défini comme en b) par application des méthodes décrites dans la demande de brevet français 2 321 294. Les amino-7 céphalosporines de formule générale (X) dans laquelle R2 est défini comme en b) peuvent être obtenues par application ou par analogie avec les méthodes décrites par E.H. FLYNN, Cephalosporins and Penicillins, Ac. Press (1972). Les acides de formule générale (XII dans laquelle R5 est hydrogène ou alcoyle, peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet BE 850 662. Les produits de formule générale (XI)dans laquelle R5 est un radical vinyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet belge 869 079. Les produits de formule générale (XI) dans laquelle R5 est un radical cyanométhyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 812 625. Les acides de formule générale (XI),dans laquelle R5 est un radical protecteur, peuvent être préparés par protection de l'oxime d'un tel acide dans lequel R5 est hydrogène, par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. La protection s'effectue notamment par les groupements trityle ou tétrahydropyrannyle qui sont éliminables par acidolyse, par exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide formique (aqueux ou non) ou l'acide p.toluènesulfonique. La protection peut également s'effectuer par le groupement méthoxy-2 propyl-2 qui peut être éliminé par application de la méthode décrite dans le brevet belge 875 379. Les acides de formule générale (XI) dans laquelle R5 est un radical de formule générale (III) peuvent être préparés selon les méthodes décrites dans les brevets belges 864 810, 865 298, 876 541 et 876 542. Les nouveaux produits de formule générale (I) sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de céphalospo- rines de formule générale: (O) s R 1NH- 0=, -CE2-CO-R (XV) C000R 2 dans laquelle R 1 est défini comme en a) dans la formule géné- rale (I), ou représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle le radical R 5 contenu par R5 est un atome d'hydrogène, et R 2 est défini comme précédemment en a) ou représente un atome d'hydrogène, ou bien R 1 et R 2 sont définis comme précédemment en b) ou représentent des atomes d'hydrogène, R est défini comme précédemment en a) ou b) et n est égal à O ou 1 et qui se présentent sous forme (oxo-2 éthyl)-3 bicyclooctène-2 ou -3 lorsque n = O et sous forme (oxo-2 éthyl)-3 bicyclooctène-2 lorsque n = 1. Les produits de formule générale (xv) peuvent être obtenus à partir des produits de formule générale (I) en opérant comme suit: - Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XV) pour lequel RI1 est autre qu'un atome d'hydrogène et n = 0, on hydrolyse en milieu acide ou neutre l'énamine de formule géné- rale (1) ou un mélange de ses isomères, puis élimine éventuelle- ment les radicaux protecteursd'acide R05 et/ou R2 (pour obtenir un produit pour lequel R01 contient un radical carboxy libre et/ou RI2 est un atome d'hydrogène), ainsi que le cas échéant les radicaux protecteurs contenus par R 1 tel que défini en b). On opère de préférence dans un acide organique (par exemple acide formique, acide acétique) ou minéral (par exemple acide chlorhy- drique, acide sulfurique) en présence ou non d'un solvant, en milieu aqueux ou organique, à une température comprise entre -20C et la température de reflux du mélange réactionnel, puis traite éventuellement par une base minérale (bicarbonate alcalin) ou organique (amine ter- tiaire ou pyridine). Lorsque l'on opère en milieu organique, l'hydrolyse est réalisée par addition d'eau au mélange réactionnel. Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, il n'est pas nécessaire que le solvant soit miscible à la phase aqueuse acide. Le contact est alors réalisé par agitation vive. Parmi les solvants utilisables peuvent être cités les solvants chlorés, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, le diméthylformamide, les alcools. Il n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'inter- médiaire de formule générale (I) pour mettre en oeuvre cette réaction. * Lorsque l'on veut préparer un produit de formule géné- rale (XV) pour lequel R02 est un atome d'hydrogène, l'élimination des groupements protecteurs du radical carboxy s'effectue: - lorsqu'il s'agit d'un groupement t.butyle, p.méthoxy- benzyle ou benzhydryle: par traitement en milieu acide, dans les conditions décrites ci-après pour l'élimination du radical trityle protecteur d'amino. Dans le cas du radical benzhydryle, on peut opérer en présence d'anisole - lorsqu'il s'agit d'un groupement méthoxyméthyle: par traitement en milieu acide dilué - lorsqu'il s'agit d'un groupement p. nitrobenzyle: par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique ou hydrogénolyse). Lorsque l'on veut préparer un produit de formule géné- rale (XV) pour lequel R 2 est un atome d'hydrogène et R 1 est un radical de formule générale (Il) dans laquelle R5 est un groupe- ment de formule générale (III) dont la fonction acide est protégée, il est nécessaire d'utiliser une ènamine de formule générale (I) dans laquelle R2 et R c sont différents et éliminables sélecti- 2 5 vement. Il en est de même si l'on veut inversement préparer une cétone de formule générale (XV) dans laquelle R 1 contient un groupement carboxy libre et R 2 est autre qu'un atome d'hydrogène. Lorsque l'on veut éliminer les groupements protecteurs contenus par R 1 tel qu'il est défini précédemment en b), on opère comme décrit dans la demande de brevet français 2 321 294. - Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XV) dans laquelle R 1 est autre qu'un atome d'hydrogène et n = 1, on oxyde le produit de formule générale (XV) correspondant pour lequel n = O. On opère par application des méthodes décrites dans la demande de brevet allemand 2 637 176. - Lorsque l'on veut préparer une cétone de formule générale (XV) dans laquelle R 1 est un atome d'hydrogène, on élimine le radical R 1 d'un produit de formule générale (XV) [dans laquelle soit R 1 est défini comme R1 en a) à l'exception de représenter un radical de formule générale (II), soit R 1 représente un radical trityle, alcoyloxycarbonyle (dont la partie alcoyle contient 1 à 5 atomes de carbone) de préférence ramifié sur l'atome de carbone en a de l'atome d'oxygène et/ou éventuellement substitué, phénoxy- acétyle ou phénacétyle, et R 2 a l'une des définitions correspon- dantes données en a) ou en b) ou représente un atome d'hydrogène], ou bien on élimine simultanément les radicaux R 1 et R 2 d'un produit de formule générale (XV) [dans laquelle R01 est défini comme ci-dessus et R 2 a l'une des définitions correspondantes données en a) ou la définition d'un groupement facilement élimi- nable donnée en b), par exemple p.nitrobenzyle ou un groupe méthyle substitué tel que t.butyle ou diphénylméthyle]. L'élimination du/des radical(radicaux) protecteur(s) s'effectue par toute méthode connue pour la libération d'une fonc- tion amine et/ou acide qui n'altère pas le reste de la molécule. On opère notamment dans les conditions décrites dans la demande de brevet français 2 321 294. -A titre d'exemple: L'élimination des groupements protecteurs d'amines s'effectue - lorsque R 1 représente t.butoxycarbonyle, trityle ou p.méthoxy- benzyloxycarbonyle: par traitement en milieu acide. De préférence on utilise l'acide trifluoroacétique en opérant à une température comprise entre O et 20 0, ou bien on utilise l'acide formique anhydre ou aqueux, ou encore l'acide paratoluènesulfonique ou méthanesulfonique dans l'acétone ou l'acétonitrile à une tempéra- ture comprise entre 20 0C et la température de reflux du mélange réactionnel - lorsque R 1 représente phénylacétyle ou phénoxyacétyle: selon la méthode décrite dans le brevet BE 758 800, - lorsque R 1 représente benzyloxycarbonyle: par hydrogénation catalytique - lorsque R 1 représente diphénylméthoxycarbonyle, (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyleouvinyloxycarbonyle et lorsque R'1NH- est remplacé par diméthylaminométhylèneimino, diméthoxy-3,4 benzylidène- imino ou nitro-4 benzylidèneimino: par hydrolyse en milieu acide. - Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (XV) pour lequel R 1 est un radical de formule générale (II) contenant le cas échéant une fonction acide libre ou protégée, et R 2 a une définition donnée précédemment en a) ou représente un atome d'hydro- gène, ou bien R 1 et R 2 ont les définitions données en b) ou R 2 représente un atome d'hydrogène, et R aune définition correspon- dante donnée en a) ou b) et n est O ou 1, on peut aussi acyler une amino-7 céphalosporine (ou le cas échéant un mélange de ses iso- mères) de formule générale (XV) dans laquelle,R0, R02 et n étant définis comme ci-dessus, R%1 est un atome d'hydrogène, au moyen d'un acide représenté par la formule générale: R01 - OH (XVI) dans laquelle RI1 est défini comme ci-dessus, ou par action d'un dérivé réactif de cet acide, puis éventuellement éliminer les radicaux protecteurs. On opère par analogie avec la méthode décrite précédem- ment pour la préparation des produits de formule générale (VIII) à partir des produits de formules générales (X) et (XI), ou dans les conditions citées dans la demande de brevet français 2 321 294. Il est entendu que lorsque RI1 contient un radical amino ou acide, celui-ci est préalablement protégé. Lorsque R% contient un groupement hydroxyimino, hydroxy ou sulfo celui-ci est libre ou protégé. Ces radicaux sont ou peuvent être pro tgés selon les méthodes décrites dans la demande de brevet français 2 321 294. A titre d'exemple les fonctions amines sont protégées par un groupement protecteur tel que cité précédemment pour R6, les fonctions acides sont protégées par un groupement protecteur tel que défini précédemment pour R2, l'oxime peut être protégée par un groupement protecteur tel que cité précédemment pour R5. * L'élimination de ces radicaux s'effectue dans les conditions décrites précédemment; en particulier pour les grou- pements protecteurs d'amines - lorsqu'il s'agit d'un radical benzyle ou dibenzyle: par hydro- génation catalytique - lorsqu'il s'agit d'un radical p. nitrobenzyloxycarbonyle:par réduction, notamment par traitement par le zinc dans l'acide acétique. L'élimination des radicaux protecteurs d'oxime s'effec- tue - lorsqu'il s'agit du radical trityle ou tétrahydropyrannyle: par acidolyse par exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide formique aqueux ou non ou l'acide paratoluènesulfonique, - lorsqu'il s'agit du radical méthoxy-2 propyl-2: selon la méthode décrite dans le brevet belge 875 379. Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XV) dans laquelle R 1 et R 2 sont définis comme en b) ou représentent 1 2 des atomes d'hydrogène, R est défini comme en b) et n est défini comme précédemment sont décrits pour leurs propriétés antibactérien- nes, ou à titre d'intermédiaires pour la préparation de produits doués d'activité antibactérienne dans la demande de brevet français 2 321 294. Les produits de formule générale (XV) pour lesquels R 1 qui sera appelé ci-après R 1a est défini comme en a) ou représente un radical de formule générale (II) dans laquelle le symbole Rc5 contenu par R5, est un atome d'hydrogène, R 2 qui sera appelé ci-après RI2a est défini comme en a) ou représente un atome d'hydro- gène, n est défini comme précédemment et R est défini comme en a) sont des intermédiaires pour la préparation de produits de formule générale: H2N N O= -CHE=-SR COOH doués d'activité antibactérienne. Dans la formule générale (XVII), R est défini comme précédemment en a), R5 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, vinyle, cyanométhyle ou représente un groupement de formule géné- rale (III) dans laquelle Ra5 et Rb5 étant définis comme en a), R c5 est un atome d'hydrogène et R est choisi parmi les signifi- cations: 1) pyridyl-2, -3 ou -4 éventuellement N-oxydés 2) pyrimidinyl-2 3) méthyl-6 oxyde-1 pyridazinyl-3 4) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par a) un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone éven- tuellement substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, formyle, b) un radical allyle, dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1,3 propyl-2 ou formyl-2 hydroxy-2 éthyle, c) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone subs- titué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy ou acylamino (dont les portions acyles sont non substituées ou substituées par amino), alcoylsulfonylamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyl- uréido, ) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -1 ou dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -2 par un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical formyle 6) alcoyl-2 dihydro-2,5 oxo-5 triazine-1,2,4 yl-3 éventuellement substitué en position -6 par un radical alcoyle ou alcoyloxy dont les portions et radicaux alcoyles contiennent 1 ou 2 atomes de carbone, 7) amino-1 dihydro-1,2 oxo-2 pyrimidinyl-4 8) thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par alcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle, 9) tétrazolyl-5 substitué en position -1 par a) un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone éven- tuellement substitué- par un radical formyle, b) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone subs- titué par hydroxy, acylamino, ou dialcoylamino, ou ) a)alcoyl-1 triazol-1,2,4 yl-5 éventuellement substitué en posi- tion-3 par un radical alcoyloxycarbonyle dont les radicaux alcoyle et alcoyloxy contiennent 1 ou 2 atomes de carbone b) alcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 Il est entendu que les substituants R et SR peuvent être situés en. position E ou Z par rapport au noyau céphalosporine et que ces isomères et leurs mélanges entrent dans la définition de la formule générale (XVII). -De même le radical -OR5 peut se trouver dans les posi- tions syn ou anti et ces isomères et leurs mélanges entrent aussi dans la définition de la formule générale (XVII). Lorsque le radical R est un radical tétrahydro-1,4,5,6 triazinyle substitué en position -1 ou -4 ou tétrahydro-1,2,5,6 triazinyle substitué en position -2, il peut être représenté par les formes tautomères: ubst. subst. N- N N- N - ' N. -≤, =0 H -:; -=0 -OH (XVIIIb) subst. subst. rubst. subst. N--N -N ou - %O 0 Lorsque le radical R contient un substituant formyl- alcoyle, il peut se présenter sous sa forme aldéhyde libre ou hydrate d'aldéhyde. On observe notamment ces formes daans les condi- tions décrites ci-dessous. Les études de résonance magnétique nucléaire montrent en particulier que lorsque R est dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétra- hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3: - en solvant acide, tel que l'acide formique ou trifluoroacétique (deutérés), en présence ou non d'eau (lourde) le produit se présente principalement sous la forme d'aldéhyde libre. - en solvant basique tel que l'eau (lourde) additionnée de bicar- bonate de sodium, il se présente principalement sous la forme d'hydrate d'aldéhyde. - en solvant neutre tel que diméthylsulfoxyde (d6), les formes aldéhyde libre et hydrate d'aldéhyde sont présentes, l'addition d'eau entraînant progressivement la conversion de la forme aldéhyde libre en forme hydrate d'aldéhyde. Les produits de formule générale (XVII) peuvent être obtenus à partir des cétones de formule générale (XV) en opérant comme suit: Les céphalosporines de formule générale: (O)n s R0 NH-.. R0 (XIx) la j XX O= -N -CH=C-R12 000 R 2a [dans laquelle R la' R 2a et n sont définis comme précédemment ou Rola est un radical de formule générale (II) dans laquelle Rec l0R a 5 et/ou R sont des atomes d'hydrogène, R est défini comme précé- demment en a), étant entendu que lorsque n = 0 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 et/ou -3 et lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 et le symbole R12 représente un radical de formule générale: R' 12 S 2 (XX) dans laquelle R'12 représente un radical alcoyle, trihalogéno- méthyle (par exemple trifluorométhyle) ou phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux alcoyle ou nitro], peuvent être préparées par action d'une forme activée d'un acide R'12 S03E du type: (R'12 S02)20 (XXa) R '12 S02 Hal (XXb) ER'12 étant défini comme ci-dessus et Hal étant un atome d'halo- gène] sur une cétone de formule générale (XV) telle que définie pour les intermédiaires des produits de formule générale (XVII), ou sur un mélange de ses isomères, suivie éventuellement de la réduction du sulfoxyde obtenu lorsque n = 1 et éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine du radical de formule générale (II) et/ou de la(des) fonction(s) acide(s). Il est entendu que, lorsque R0la est un radical de formule générale (II) dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène, il est nécessaire que l'oxime soit protégée. La protection et l'élimination s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment. On opère généralement en présence - d'une base tertiaire de formule générale: y X N/1 (XXIa) dans laquelle X1, Y1 et Z1 représentent des radicaux alcoyle ou phényle, ou éventuellement deux d'entre eux forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés (par exemple la triéthyl- amine ou la diméthylaniline) - ou d'une pyridine substituée par des radicaux alcoyle ou dialcoyl- amino (par exemple la di-t.butyl-2,6--méthyl-4 pyridine) - ou d'un amidure de lithium obtenu par réaction d'un alcoyllithium (par exemple le n.butyllithium) sur une amine secondaire de formule générale: / X \N 2 (XXIb) Y2 dans laquelle X2 et Y2 représentent des radicaux alcoyle ou phényle, ou éventuellement X2 et Y2 forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés (par exemple la diisopropylamine ou la tétraméthyl-2,2,6,6 pipéridine) - ou d'un alcoolate de métal alcalin (par exemple le t.butylate de potassium) - ou d'un hydrure de métal alcalin (par exemple l'hydrure de potassium) - ou d'un alcoyllithium ou d'un aryllithium (par exemple le n-butyl- lithium ou le mésyllithium), dans un solvant organique tel qu'un éther (par exemple'le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou le diméthoxy-1,2 éthane) ou dans un mélange de solvants organiques comprenant un éther (tel que cité ci-dessus) et un solvant tel que l'hexaméthylphosphorotriamide, la N-méthyl- pyrrolidone ou la diméthyl-1,3 imidazolidinone-2, à une température comprise entre -78 C et la température de reflux du mélange réac- tionnel éventuellement sous atmosphère inerte (azote ou argon). ' Le cas échéant la réduction du S-oxyde s'effectue selon les méthodes décrites dans la demande de brevet allemand 2 637 176. L'élimination des radicaux protecteurs d'amine et d'acides s'effectue dans les conditions décrites précédemment. Il est également possible d'obtenir les produits de - formule générale: (o) tn S R o r_] I (XXII) 0=[ N, -CE=O-R12 000R 2 COOR 2a jdans laquelle R12 et n étant définis comme précédemment, lorsque n = O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et lorsque n = 1, le produit se présente sous forme bicyclo- octène-2, et R la représente un radical de formule générale (II) [dans laquelle R6 et Re (contenu dans R5) sont définis comme précédemment en a) ou repré- sentent des atomes d'hydrogènejl,en opérant de la manière suivante: On prépare une amino-7 céphalosporine de formule géné- rale: (o)n H2N- R (XXIII) 2a O=L__N 2 -OH=C-R1 OOOR0 2a [dans laquelle R 2a, R12 et n sont définis comme précédemment et la position de la double liaison ainsi que la configuration du substituant en -3 est la même que pour le produit de formule géné- rale (XIX)], par élimination du radical R 1a ou éventuellement élimination simultanée des radicaux protecteurs R la et R 2a d'un produit de formule générale (XIX) [dans laquelle R la est défini comme R1 précédemment en a) à l'exception de représenter un radi- cal de formule générale (II)]. On opère dans les conditions décrites précédemment pour la préparation d'un produit de formule générale (XV) dans laquelle R 1 est un atome d'hydrogène. On peut alors préparer les produits de formule générale (XXII) par acylation de l'amino-7 céphalosporine de formule géné- rale (XXIII) (ou le cas échéant d'un mélange de ses isomères), au moyen d'un acide de formule générale (XVI) dans laquelle RI1 est un radical tel que défini précédemment pour R la dans la formule générale (XXII), ou par action d'un dérivé réactif de cet acide, puis éventuellement réduction du sulfoxyde obtenu et éventuellement élimination des radicaux protecteurs. On opère dans les conditions décrites précédemment pour la préparation d'une amino-7 céphalosporine de formule générale (XV), les conditions de blocage étant les mêmes. Le cas échéant la réduction du sulfoxyde et l'élimina- tion des radicaux protecteurs d'acide et/ou d'amine, s'effectuent dans les conditions décrites précédemment. I-/ Les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (XVII) peuvent être préparées par action d'un thiol (ou d'un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux) de formule générale: R-SH (XXIV) dans laquelle R, qui est défini comme précédemment, est éventuel- lement protégé, sur un dérivé de la céphalosporine (ou un mélange des isomères) de formule générale (XXII) tel que défini précédemment, suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu lorsque n = 1 et le cas échéant de l'élimination des radicaux protecteurs. Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule géné- rale (XVII) dans laquelle R contient un radical formyle, on met en oeuvre un thiol de formule générale (XXIV) dans laquelle ce radical est protégé à l'état d'acétal de formule générale: alk-CHX (XXVa) ou -CH -CHOH-CHX (XXVb) dans lesquelles alk est un radical alcoylène contenant 1 ou 2 atomes de carbone, Xe et Y' sont identiques et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre et R représente un radical alcoyle, ou bien X et Ya sont identiques ou différents et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre et les radicaux R forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone. Il est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (XXIV) est susceptible d'interférer avec la réaction, il est préférable de protéger ce groupement, par toute méthode connue en soi et qui n'altère pas le reste de la molécule. S'il s'agit d'un groupement amino ou alcoylamino, la protection s'effectue par un radical tel que R6 défini précédemment. S'il s'agit de groupements hydroxy la protection s'effec- tue par des radicaux trityle, tétrahydropyrannyle, méthoxy-2 pro- pyl-2 ou bien, lorsqu'il s'agit d'un radical dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2, à l'état d'acétal cyclique sous forme d'un radical diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyle ou diméthyl-2,2 dioxannyl-5. Par ailleurs il est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (XXIV) comporte un radical hydroxy ou sulfonyle, il est préférable de mettre en oeuvre un produit de formule générale (XXII) dans laquelle n = O. Il est également entendu que, lorsque dans la formule générale (XXII), le radical R 1a représente un radical de formule générale (II) dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène, il est préférable de protéger l'oxime dans les conditions décrites précé- demment. La réaction des produits de formules générales (XXIV) et (XXII) s'effectue généralement en présence d'une base telle qu'une pyridine ou une base organique tertiaire de formule générale (XXIa). On utilise par exemple la diisopropyléthylamine ou la diéthylphénylamine. Lorsque l'on utilise un sel du thiol de formule générale (XXIV) il n'est pas nécessaire d'opérer en présence d'une base organique telle que définie ci-dessus. On opère avantageusement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile ou un mélange 'des solvants cités ci-dessus. Il est également possible d'opérer en présence de bicarbonate alcalin dans un solvant tel que cité ci-dessus, éventuellement en présence d'eau. On opère à une température comprise entre -20 C et la température de reflux du mélange réactionnel, la température choisie étant variable selon le thiol employé. De même, selon le thiol employé, le temps de réaction peut varier de 5 minutes à 48 heures. Eventuellement on opère sous azote. La réduction de l'oxyde et l'élimination des groupements protec- teurs d'amine, d'acide ou de l'oxime s'effectuent selon les méthodes décri- tes précédemment. L'élimination des radicaux protecteurs de groupements hydroxy s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour les radicaux protecteurs de l'oxime, c'est à dire: - par acidolyse par exemple par l'acide trifluoracétique, l'acide formique aqueux ou non ou l'acide paratoluènesulfonique lorsqu'il s'agit du radical trityle,tétrahydropyrannyle aodiméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyle ou dimé- thyl-2,2 dioxannyleeorsqu'on utilise l'acide formique, aqueux ou non, la libération des radicaux hydroxy protégés à l'état d'acétal cyclique peut conduire au moins partiellement aux mono ou diesters formiques correspondants, qui peuvent être séparés le cas échéant par chromatographie. - selon la méthode décrite dans le brevet belge 875 379 lorsqu'il s'agit du radical méthoxy-2 propyl-2. L'élimination des groupements de formule générale (XXV a) ou (XXV b) (lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XVII) dans laquelle R contient un radical formyle s'effectue - en présence d'un acide sulfonique (acide méthanesulfonique ou acide p. tolènesulfonique par exemple) dans un solvant organique (acétonitrile ou acétone par exemple), éventuellement en présence d'eau et éventuellement en présence d'un réactif acétalisable tel que l'acétone, l'acide glyoxyli- que, le benzaldéhyde ou l'acide pyruvique, à une température comprise entre C et la température de reflux du mélange réactionnel, - ou bien, lorsque le radical R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, par action d'acide formique aqueux (contenant de pré- férence moins de 10 % d'eau), soit en présence ou non de silice, soit par transacétalisation en présence d'un réactif ac6talisable tel que défini ci-dessus. Il est souvent préférable d'opérer au moyen du sulfo- xyde de la céphalosporine de formule générale (XXII). Dans le cas contraire, lorsque l'on obtient un mélange d'isomères bicyclo- octene-2 et bicyclooctène-3 de formule générale (XVrII), ce mélange peut être oxydé pour obtenir l'oxyde du produit correspondant de formule générale (XVII) qui se présente sous forme bicyclooctène-2. Cet oxyde peut alors être réduit pour obtenir l'isomère bicyclo- octène-2 de formule générale (XVII). Les thiols de formule générale (XXIV)(qui peuvent être mis en oeuvre sous leur forme tautomère), peuvent être préparés par application de l'une des méthodes suivantes selon la signi- fication du radical R: - lorsque R est un radical pyridyl-3: selon la méthode décrite par H.M. WUEST et E.E. SAKAL, J. Am. Chem. Soc., 7, 1210 (1951), - lorsque R est un radical oxyde-1 pyridyl-3: selon la méthode décrite par B. BLANK et coll., J. Med. Chem. 17, 1065 (1974), - lorsque R est un radical oxyde-1 pyridyl-4: selon la méthode décrite par R.A.Y. JONES et coll., J. Chem. Soc. 2937 (1960), - lorsque R est un radical méthyl-6 oxyde-1 pyridazinyl-3: selon la méthode décrite dans le brevet belge 787 635, - lorsque R est 1 /- un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5, 6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par un radical Ry choisi parmi: a) un radical allyle, alcoyle (1 ou 2 atomes de carbone, lui- même éventuellement substitué par un radical alcoyloxy ou alcoyl- thio), b) un radical dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (éventuellement protégés sous forme d'acétal cyclique) c) un radical alcoyle [2 à 3 atomes de carbone, lui-même substitué par hydroxy, carbamoyloxy, alcoylsulfonylamino, acylamino (éven- tuellement substitué), uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido], d) un radical de formule générale (XXVa) ou (XXVb), 2 /- un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -1, ou dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 tria- zine-1,2,4 yl-3 substitué en position -2 par un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone ou par un radical de formule générale (XXVa): en faisant agir un oxalate d'alcoyle sur une thiosemicarbazide de formules générales RY NH CS NH-NE? (XXVIa) H2 NCS IH NH-RY (xxvIb) S 2 (XXVIc) dans lesquelles Ry a la définition donnée ci-dessus en o1 /- et RY est un substituant défini ci-dessus en 2o/-, en présence d'un alcoolate alcalin, par exemple l'éthylate ou le méthylate de sodium ou le t.butylate de potassium, par application de la méthode décrite par M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970). Il n'est pas absolument nécessaire de purifier le produit obtenu (ni de libérer les radicaux protégés) pour le mettre en oeuvre pour la préparation des produits de formule générale (XVII). La thiosemicarbazide de formule générale (XXVIa), (XXVIb) ou (XXVIc) peut être préparée selon l'une des méthodes décrites par K.A. JENSEN et coll., Acta Chem. Scand., 22, 1 (1968), ou par application de la méthode décrite par Y. EAZAEOV et J.Y. POTOVSKII, Doklady Acad. Nauk. SSSR 134, 824 (1960) , étant entendu que, lorsque Ry contient un radical amino, ce dernier est protégé. La protection du radical amino et l'élimination du radical protecteur s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. On utilise notamment le groupement t.butoxycarbonyle, qui peut être éliminé par hydrolyse acide. - Lorsque R est un radical alcoyl-1 triazol-1,5,4 yl-5:par appli- cation de l'une des méthodes décrites par M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970); - Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par acyloxyalcoyle (éventuel- lement substitué): par acylation respectivement de la dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 mercapto-3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, dont le radical mercapto a été préalablement protégé (par exemple selon C.G. KRUSE et coll., Tet. Lett. 1725 (1976), par toute méthode connue pour acyler un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis libération du groupement mercapto en milieu acide. - Lorsque R est un radical alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine1,2,4 yl-3, alcoyl-1 triazol-1,2,4 yl-5 ou alcoyl-1 alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5: selon la méthode décrite par M. PESSON et M. ANTOINE, C.R. Acad. Sci., Ser C,267, 25, 1726 (1968). - Lorsque R est un radical alcoyl-2 dihydro-2,5 oxo-5 triazine- 1,2,4 yl-3 substitué en position -6 par un radical alcoyle ou alcoyloxy: selon la méthode décrite dans J. Antibiotics, 3, 783 (1980). - Lorsque R est un radical amino-1 dihydro-1,2 oxo-2 pyrimi- dinyl-4: selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 00005. - Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 éventuellement substitué par alcoyle: selon les méthodes décrites dans le brevet belge 830 821, Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par dialcoylaminoalcoyle: selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 446 254. - Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle: selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 76 80857, - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 éventuellement substitué en position -1 par alcoyle ou hydroxyalcoyle: selon les méthodes décrites dans le brevet belge 830 821. - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical dialcoylaminoalcoyle: par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 738 711. - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle: selon la méthode décrite dans le brevet US 4 117 123. - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical de formule générale (XXVa): par action d'azoture de sodium sur l'isothiocyanate correspondant, par analogie avec la méthode décrite par R.E. ORTH, J. Pharm. Sci. 52 (9), 909 (1963). II - Les thiovinylcéphalosporines de formule générale (XVII) peuvent également être obtenues de la manière suivante: On fait agir un thiol de formule générale (XXIV) (ou un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux) sur un produit ou un mélange d'isomères du produit de formule générale (XIX) [tel que défini pour la préparation de l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XXIII] puis réduit éventuellement le sulfoxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine éventuellement les radicaux protecteurs de R pour préparer un produit de formule générale: (O) S R0la -NH- Ro 1a g) X (XXVTT) 0= -H= - SR COOR 2a 2a dans laquelle, n étant défini comme précédemment, R , R la et R 2a sont définis comme ci-dessus et R prend une définition corres- pondante. La réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention d'un produit de formule générale (XVII) à partir d'un produit de formule générale (XXII) et d'un thiol de formule générale (XXIE). Il est entendu que le radical R du thiol est (le cas échéant) protégé comme décrit précédemment et que l'élimination des radicaux protecteurs peut être effectuée dans les conditions décrites précédemment. Il est cependant préférable de conserver les groupements protecteurs jusqu'à l'obtention du produit de formule générale (XVII). Il est souvent préférable d'employer un produit de formule générale (XIX) dans laquelle n = 1. Dans le cas contraire lorsque l'on obtient un mélange d'isomères bicyclooctène-2 et bicyclooctène-3, il est nécessaire de transformer le produit en sulfoxyde pour la suite des opérations, ce qui a pour effet de stabiliser la double liaison de telle manière que l'on ait un bicyclooctène-2, puis de réduire le sulfoxyde du produit final obtenu. On prépare un produit de formule générale: (o)n S H2N j I O LA -H=C-SR (XXVIII) o= _ -UnH=c-sR C000R 2a dans laquelle R, R , R 2a et n sont définis comme ci-dessus, par élimination du radical R 1a d'un produit de formule générale (XXVII) tel que défini précédemment ou éventuellement élimination simultanée des radicaux protecteurs R la et R 2a de ce produit. On opère dans les conditions décrites précédemment pour la préparation d'un produit de formule générale (XXIII). On prépare alors la thiovinyl-3 céphalosporine de formule générale (XVII) dans laquelle R, RI, R 1a et R 2a sont définis comme précédemment, par acylation d'une amino-7 céphalo- sporine de formule générale (XXVIII) au moyen d'un acide repré- senté par la formule générale (XI) E[dans laquelle R5 et R6 sont définis comme précédemment], ou d'un dérivé réactif de cet acide, dans les conditions décrites précédemment pour la préparation des produits de formule générale (VIII), puis on réduit l'oxyde obtenu (lorsque n = 1) et élimine les radicaux protecteurs. Il est entendu que: - les radicaux amino ou alcoylamino,qui existent dans certains radicaux R, doivent être protégés, et - les radicaux carboxy, hydroxy ou formyle contenus dans les radi- caux R peuvent être protégés. La protection et l'élimination des radicaux protecteurs ainsi que la réduction de l'oxyde s'effectuent dans les conditions décrites précédemment. Il est égalemernt entendu que, lorsque R contient un substituant hydroxy ou sulfonyle, on préfère mettre en oeuvre un produit de formule générale (XXVIII) dans laquelle n = O. Les produits de formules générales (XIX), (XXII) ou (XXVII), dans lesquelles n = 1,peuvent être obtenus par oxydation des produits correspondants dans lesquels n = 0 selon la méthode décrite dans la demande de brevet DE 2 637 176. Les isomères des produits de formules générales (I), (XV),(XVII), (XIX), (XXII), (XXIII), (XXVII), (XXVIII) peuvent être séparés par chromatographie ou par cristallisation. Plus particulièrement, les isomères bicyclooctène-2 des produits de formule générale (XV), (XVIi),(Xix), (XXII) ou (XXVII) peuvent être obtenus à partir des mélanges bicyclooctène-2+ bicyclooctène-3, par oxydation puis réduction. Les produits de formule générale (XVII) peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Selon les pro- cédés décrits,les produits peuvent être obtenus sous forme de trifluoroacétate, solvate avec l'acide formique ou l'eau ou paratoluènesulfonate. Les produits de formule générale (XVII), obtenus sous forme de ces sels, peuvent être libérés et trans- formés en sels d'autres acides selon les méthodes habituelles. Les produits de formule générale (XVII) peuvent aussi être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse), de l'ammoniac ou d'une amine sur un produit selon l'invention dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration ou décantation. Il peut être obtenu également par lyophilisation de sa solution. * Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels d'addition avec des acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (succinates, fumarates, maléates, p.toluènesulfonates), les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanol- amine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclo- hexylamine, N-benzyl-3-phénéthylamine, NN'-dibenzyléthylènediamine, diphénylènediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine). Les nouveaux produits selon l'invention et les produits de formules générales (XV) et (XVII) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XVII) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gram-positifs et Gram-négatifs. In vitro, ils se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 2 et 20 Pg/cm3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G (Staphylococcus aureus Smith), et à une concentration comprise entre 0, 1 et 1 gg/cm3 sur Escherichia coli souche NIHJ. In vivo, ils se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à Staphylococcus aureus Smith (sensible à la pénicilline G) à une dose comprise entre 1 et 20 mg/kg par jour par voie sous-cutanée,et à Escherichia coli (souche Monod) à des doses comprises entre 0,001 et 10 mg/kg par jour par voie sous-cutanée. Les produits de formule générale (XVII) sont utilisés dans des médicaments qui contiennent comme produit actif au moins un produit de formule générale (XVII) à l'état pur (sous forme libre ou sous forme de sel) ou sous forme d'une composition en association avec un ou plusieurs adjuvants pharmaceutiquement acceptables. Ces médicaments peuvent être utilisés par voie orale, parentérale ou rectale. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'in- vention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables. des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compo- sitions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou -aromatisants. Les compositions pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive et des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou un glycéride semi- synthétique. En thérapeutique humaine, ces médicaments sont parti- culièrement utiles dans le traitement des infections d'origine bactérienne. D'une façon générale, le médecin déterminera la poso- logie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter. Généralement, les doses sont comprises entre 1 et 10 g par jour de produit actif par voie orale, intramusculaire ou intraveineuse pour un adulte. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition pharmaceutique contenant un produit de formule générale (XVII). EXEMPLE - On prépare 100 cm3 d'une solution aqueuse isotonique contenant 1,52 g de bicarbonate de sodium et, comme produit actif, g d'[amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 car- boxy-2 j[(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio]-2 propène-1 yl-1f3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, isomère syn, forme Z. Après filtration sur filtre bactériologique, on répartit aseptique- ment cette solution en ampoules (à raison de 10 cm3 par ampoule), on lyophilise et on scelle les ampoules. Chaque ampoule contient l'équivalent de 1 g du produit actif, sous forme de son sel de sodium. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 A une solution de 2,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy- carbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo4.2.Q07 octène-2 (produit la) dans 10 cm3 de diméthylformamide à 80 C on ajoute goutte à. goutte 2,02 g de diméthylamino-l méthoxy-l éthylène en 50 minutes. Onconcentre à sec sous pression réduite (1 mm de mercure; 0, 13 kPa) à 30 C. Le résidu est dissous dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution est filtrée sur 50 g d'alumine basique. On élue avec 200 cm3 d'acétate d'éthyle et concentre l'éluat à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 propène-1 yl-1)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloE4.2.0J octène-2 (produit lb), mélange 50/50 des formes Z et E, sous forme d'une huile rouge. Spectre infra-rouge (CC14), bandes caractéristiques (cm-1) 3440, 1770 1720, 1505, 1370, 1160, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, a en ppm, J en Hz) Mélanges des isomères Z et E: 1,45 (s, -C(CH3)3); 1,88 et 1,94 (2s, =C-CH3); 2,85 et 2, 86 (2s, -N(CH3)2); 3,05 à 3,35 (m, -S-CH2-); i 3 3 5,05 (d, J = 4, -H en 6); 5,32 (m, -H en 7); 5,50 (d, J = 9, -CONH-); 5,83 et 6,03 (2s, -CH=); 6,89 (s, COOCH(C6H5)2). EXEMPLE 2 A une solution de 1,08 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy- carbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclol4.2.0J octène-2 (produit 2a) dans 15 cm3 de dioxanne h 80 C, on ajoute en 3 minutes une solution de 1,9 g de tris-diméthylaminométhylbenzène dans 15 cm3 de dioxanne en maintenant la température à 80 C, puis poursuit l'agitation à cette température pendant 15 minutes. Le mélange réactionnel est versé dans un mélange agité de 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 100 cm3 d'eau et de glace pilée. La phase organique est séparée, lavée deux fois par 50 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,040,06) (diamètre de la colonne: 4 cm, hauteur: 32 cm). On élue par 1,5 litre de mélange acétate d'éthyle- cyclohexane 20-80 (volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 19 à 26 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient 0,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl- amino-7 Ec-(e-diméthylaminostyrylJ-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo r4.2.O] octène-2, forme E (produit 2b) sous forme d'un solide jaune. Spectre infra-rouge (CHC13), bandes caractéristiques (cm 1) 3430, 1765, 1715, 1575, 1540, 1500, 1495, 1450, 1390, 1370, 1150, Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 3 en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, (CH3)3C-); 2,30 et 2,40 (2d, J = 14, 2H, -CH2-S-); 2,83 (s, 6H, -N(CH3)2); 4,97 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,20 (d, J = 9, 1H, CONH-); 5,27 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7); 6,61 (s, 1H, -CH=); 6,92 (s, 1H, -COOCH \). Les exemples suivants montrent comment les produits de formule générale (I) (éventuellement préparés in situ) peuvent être utilisés pour la préparation des produits de formule générale (XV) ou (XVII). EXEMPLE DE REFERENCE 1 A une solution de 345 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy- carbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclon4.2.0O octène-2 (produit 1A) dans 1600 cm3 de diméthylformamide anhydre à 80 C on ajoute goutte à goutte en 55 minutes 218 g de diméthylamino-1 méthoxy-l éthylène. On obtient ainsi une solution de benzhydryloxy- carbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 propène-1 yl-1)-3 oxo8'thia-5 aza-l bicyclo/4.2.Q7 octène-2 (produit lB) que l'on verse dans un mélange agité de 2 litres d'eau distillée, 2 kg de glace et 2,5 litres d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée avec 3 fois 1 litre d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 30 C. Le résidu est partagé en 2 parties égales que l'on chromato- graphie séparément chacune sur une colonne de 1500 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 8,5 cm; hauteur: 70 cm). On élue chaque colonne avec 20 litres de mélange acétate d'éthyle- cyclohexane 23-77 (volumes) en recueillant des fractions de 1 litre. On concentre à sec à 30 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) les fractions 7 à 15 de chaque colonne. On obtient ainsi 149 g d'acétonyl-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclon4.2.Q7 octène-2 (produit 1C) sous la forme d'une meringue jaune. Spectre infra-rouge (CHRC13), bandes caractéristiques (cm1) 3440, 1780, 1720, 1505, 1455, 1395, 1370, 160, 695 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,10 (s, 3H, CH3CO-); 3,29 et 3,62 (2d, J = 19, 2H, -SCH2-); 3, 57 et 3,67 (2d, J = 16, 2H,-CH2CO-); ,00 (d, J = 4, 1H, H6); 5,23 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 5,62 (dd, J = 4 et 9, 1H, H7); 6,97 (s, 1H, -COOCH"). Le produit (1C) peut être utilisé selon l'une ou l'autre des méthodes suivantes: A/ A une solution de 6,6 g de tétraméthyl-2,2,6,6 pipéridine dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne à 20 C on ajoute en 1 minute 26,5 cm3 de solution 1,6 M de n.butyllithium dans l'hexane. On agite pendant 30 minutes à 20 C puis refroidit le mélange à -70 C. On ajoute goutte à goutte en 20 minutes une solution de 22,2 g de produit (1C) dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant minutes à -70 0C et ajoute 35 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide en 3 minutes puis 10,7 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique en minutes. On agite pendant 45 minutes à 70 C puis laisse revenir à 0 C en 1 heure. Le mélange est alors dilué avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé successivement avec 650 cm3 d'acide chlorhydrique 0,2N et 300 cm3 d'eau distillée. La solution est séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 0C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 3,5 cm, hauteur: 70 cm). On élue avec 2 litres de mélange acétate d'éthyle/ cyclohexane 20-80 (volumes) et recueille des fractions de 100 cm3. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C les fractions 3 à 9. On obtient ainsi 6,3 g du mélange 66-34 (moles) des benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (trifluorométhanesulfonyloxy-2 propène-l yl-1)-3 thia-5 aza-1 bicycloC4.2. 0 octène-2 et octène-3, forme Z (produit 1D) sous forme d'une huile jaune. Spectre infra-rouge (CHC13), bandes caractéristiques (cm 1) 3440, 1790, 1720, 1505, 1455, 1420, 1370, 1155, 1140, 910, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 1,47 (s, 9H, -C(CH3)3); 1,94 (s, 3H, CH3-1= de l'octène-2).; 1,99 (s, 3H, CH3-C= de l'octène-3); 3,43 et 3,72 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 5,00 (d, J = 4, H6 octène-2); 5,04 (s, H2 de l'octène-3); ,26 (d, J = 4, H6 octène-3); 5,27 (d, J = 9,-CONH-octène-2); ,35 à 5,48 (m, 2H, H7 et -CONH- de l'octène-3); 5,56 (s, H4 de l'octène-3); 5,65 (dd, J = 4 et 9, H7 de l'octène-2); 6, 17 (s, 1H, -CHiC-de l'octène-2); 6,65 (s, 1H, -CH=C- de l'octène-3); 6,87 ! i (s, 1H, -COOCH Le produit (1D) peut être utilisé selon l'une ou l'autre des méthodes suivantes: A1/ On ajoute 1,53 g de sel de sodium de mercapto-5 méthyl-2 thiadiazole-l,3,4 à une solution de 5,9 g de mélange 66-34 (en moles) de produit (1D) dans 100 cm3 de diméthylformamide à 20 C. On agite pendant 1 heure 10 minutes à 200C puis dilue la solution avec 500 cm3 d'eau. On extrait avec 300 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche la phase organique sur sulfate de sodium, concentre à sec à 20 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) et chromatographie le résidu sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 3,5 cm; hauteur: 25 cm). On élue avec 1 litre de mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 35-65 (volumes) et recueille des fractions de 60 cm3. On concentre à sec à 20 C les fractions 8 à 14 sous pression réduite (20 mn de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 1,35 g de mélange 40-60 de benzhydryoxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 *{[(méthyl-2 thiadiazol -1, 3,4 yl-5) thio7-2 propène-1 yl-1}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo(4.2.0J octène-2 et octène-3, forme Z (produit 1E) sous forme d'une meringue jaune. Spectre infra-rouge (CHC13), bandes caractéristiques (cm1) 3440, 1780, 1720, 1505, 1455, 1390, 1370, 1160 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,06 (s large, CH3-C=, octène-2 et -3); 2,74 (s, CH3-Het de l'octène-2); 2,76 (s, CH3-Het de l'octène-3); 3,66 et 3,76 (2d, J = 18, SCH2- octène-3); 5,04 (d, J = 4, H6 octène-2); 5,19 (s, H2 octène-3); 5, 25 (d, J = 4, H6 octène-3); ,31 (d, J = 8, -CONH- octène-2); 5,36 à 5,46 (m, H7 et -CONH- octène-3); 5,66 (dd, J = 4 et 8, H7 octène-2); 6,18 (s, H4 octène-3); 6,58 (s, -CH=C- octène-3); 6,64 (s, -CH-C- octène-2); 6,90 (s, i à -COOCHt octène-3); 6,97 (s, -COOCHioctène-2). On refroidit à 0OC une solution de 0,22 g du produit (1E) dans 10 cm3 de dichlorométhane. On ajoute goutte à goutte en minutes une solution de 0, 07 g d'acide m.chloroperbenzoique à 85 % dans 5 cm3 de dichlorométhane. On agite ensuite la solution pendant 5 minutes à 0 C, lave avec 20 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium. et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 4 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 1 cm; hauteur: 10 cm). On élue avec 100 cm3 de mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 60-40 (volumes) et recueille des fractions de 3 cm3. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C les fractions 11 à 22. On obtient ainsi 0,12 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino 7 {C(méthyl-2 thiadiazol -1,3,4 yl-5) thioj-2 propane-1 yl-1}-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclor4.2.0J octène-2, forme Z (produit 1F) sous forme d'une meringue blanche. Spectre infra-rouge (CHC13), bandes caractéristiques (cm-1) 3420, 1800, 1720, 1505, 1455, 1370, 1160, 1045, 695 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ô en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,05 (s, 3H, -CH3); 2,72 (s, 3H, CH3- Hétérocycle); 3,70 et 4,03 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,58 (d, J = 4, 1H, H6); 5,77 (d, J = 8, 1H, -CONH-); 5,85 (dd, J = 4 et 9, 1H, H7); 6,75 (s, 1H, -CH=); 6,98 (s, -COOCHC). On chauffe à 40 C une solution de 4,45 g de produit (1F) dans 150 cm3 d'acétonitrile. On ajoute goutte à goutte en 5 minutes une solution de 2, 59 g d'acide p.toluènesulfonique (monohydraté) dans cm3 d'acétonitrile. Le mélange est agité à 40 C pendant 35 minutes puis versé dans 200 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On ajoute 500 cm3 d'eau distillée et extrait avec 500 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est lavée avec 500 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2, 7 kPa) à 20 C. On o10 obtient ainsi 3,53 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 {((méthyl-2 thiadiazol -1,3,4 yl-5) thio7-2 propène-1 yl-1}-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo4.2.0o octène-2, forme Z (produit 1G) sous la forme d'une meringue brune. Spectre infra-rouge (CHC13), bandes caractéristiques (cm-1) 3420, 1800, 1725, 1500, 1455, 1370, 1160, 1050, 695. On refroidit à 4 C une solution de 3,53 g de produit (1G) dans 250 cm3 de dichlorométhane. On ajoute successivement 3,28 g d'acide méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique et 1,54 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite le mélange pendant 1 heure 1/2 à 4 C puis concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. Le résidu est repris avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle et l'insoluble est séparé par filtration. La solution est lavée avec 100 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis avec 100 cm3 d'acide chlorhydrique O,lN. On sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 80 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 3 cm; hauteur: 64 cm). On élue avec 300 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle/ cyclohexane 35-65 (en volumes) puis avec 1200 cm3 du mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 70-30 (en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les fractions 12 à 20 sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {[(méthyl-2 thiadiazol -1,3,4 yl-5 thio]-2 propène-1 yl-1}-3 Iméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoq7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloC4.2.Q octène-2, isomère syn, forme Z (produit 1H) sous la forme d'une meringue blanche. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 3420, 1800, 1730, 1685, 1530, 1495, 1450, 1040, 755, 705 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 2,05 (s, 3H, CH3-M=); 2,72 (s, 3H, CH3- hétérocycle); 3,71 et 4,06 (2d, J = 18, 2H, SCH2-); 4,12 (s, 3H, =NOCH3); 4,61 (d, J = 5, 1H, H6); 6,21 (dd, J = 5 et 9, 1H, H7); 6,73 (s, 1H, -CH=); 6,76 (s, 1H, H sur thiazole); 6,97 (s, 1H, -COOCH -NH trityle); 7,44 (d, J = 9, 1H11, -CONH-). Une solution de 2,52 g de produit (1H) dans 40 cm3 de dichlorométhane est refroidie à -10 C. On ajoute succesbivement 0,95cm3 de N,N-diméthylacétamide et 0,7 g de trichlorure de phosphore. La solution est agitée pendant 20 minutes à -10 C puis versée dans 50 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On dilue avec 200 cm3 d'eau distillée et extrait avec 300 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 25 g de gel de silice Merck (0,06-0,20) (diamètre de la colonne: 2 cm; hauteur: 15 cm). On élue avec 500 cm3 de mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 50-50 (en volumes) en recueillant des fractions de 30 cm3. On concentre à sec les fractions 4 à 13 sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 0, 77 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {I(méthyl-2 thiadiazol -1,3,4 yl-5) thioj- 2 propène-l yl-1}-3 6méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloú2.2.07 octène-2, isomère syn, forme Z (produit 1I) sous la forme d'une meringue blanche. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm) 1790, 1725, 1685, 1525, 1495, 1450, 1050, 750, 700 Spectre de RMN du proton (350 M4Hz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 2,02 (s, 3H, CH3-C=); 2,7 (s, 3H, CH3- hétérocycle); 3,63 et 3,74 3 i (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,07 (s, 3H11, =NOCH3); 5,09 (d, J = 4, 1H, H6); 5,94 (dd, J = 4 et 9, 1H, H7); 6,6 (s, 1H, -CHZ); 6,76 (s, 1H, H thiazole); 6,84 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 6,94 (s, 1H, -COOCH); 7,04 (s large, lH,-NH-trityle). On dissout 0,76 g de produit (1I) dans 8 cm3 d'acide formique. On chauffe la solution à 50 0C et ajoute goutte à goutte 4 cm3 d'eau distillée en 10 minutes. On agite pendant 30 minutes à 0C puis ajoute 4 cm3 d'eau distillée, refroidit, filtre et concentre la solution à sec sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 400C. On ajoute 40 cm3 d'éthanol qu'on évapore sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 30 C et on répète encore 2 fois cette opération. On reprend le résidu avec 10 cm3 d'éthanol, filtre, lave le gâteau avec 20 cm3 d'éther diéthylique, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 20 C. On isole ainsi 60 mg d'r(amino-2 thiazolyl4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 {[(méthyl-2 thiadiazol -1,3,4 yl-5) thio]-2 propène-l yl-1}-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloi.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme Z (produit R1) sous forme d'une poudre jaune. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm) 3600, 2700, 1765, 1670, 1625, 1535, 1365, 1035 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz) 2,24 (s large, =ç-CH3); 2,75 (s, -CH3 thiadiazole); 3,87 (s, =N-OCH3); 4,51 (d, J = 14, 1H des -H du -S-CH2-); 5,44 (dd, J = 5 et 9, -H en 7); 5,62 (d, J = 5, -H en 6); 6,75 (s, -H thiazole); 7,07 (s, -CH=); 7,20 (s large, -NH2); 9,55 (d, J = 9, -CO-NH-). A2/ A une solution de 0,42 g de produit (1D) dans 10 cm3 de dichlorométhane à O C on ajoute en 20 minutes une solution de 0,13 g d'acide m.chloroperbenzoîque à 85 % dans 5 cm3 de dichlorométhane. On agite à 20 C pendant 10 heures puis lave la solution avec 20 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et sèche sur sulfate de sodium. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C et chromatographie le résidu sur une colonne de 6 g de gel de silice Merck (0,06-0,20) (diamètre de la colonne: 1 cm; hauteur: 12 cm). On élue avec 100 cm3 de mélange acétate d'éthyle/cyclohexane -70 (en volumes) en recueillant des fractions de 3 cm3. On concentre à sec les fractions 8 à 18 sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 0,14 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (trifluorométhanesulfonyloxy-2 propène- lyl-1)-3 thia-5 aza-1 bicycloú4.2.07 octène-2 (produit 1J) sous forme de meringue blanche. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm1) 3420, 3810, 1720, 1505, 1455, 1420, 1220, 1040 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 1,50 (s, 9H, -C(CH3)3); 1,98 (s, 3H, CH3-C=); 3,52 et 3,82 (2d, 3 3. 3 ' J = 18, 2H, -SCH2-); 4,59 (d, J = 4, 1H, H6); 5,73 (d, J = 8, 1H, -CONH-); 5,86 (dd, J = 4 et 8, 1H, H7); 6,44 (s, 1H, -CH=); 6,98 (s, 1H, -COOCH-). B/ A une solution de 1,28 g de tétraméthyl-2,2,6,6 pipéridine dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne à 20 C on ajoute en 2 minutes 5,37 cm3 d'une solution 1,6M de n.butyllithium dans l'hexane. Le mélange est agité pendant 1 heure à 20 C puis refroidi à -70 C. On ajoute alors goutte à goutte en 20 minutes une solution de 4,5 g de produit (lC) dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne puis agite la solution pendant 30 minutes à -70 C. On ajoute alors 7 cm3 d'hexaméthylphosphoro- triamide en 3 minutes puis 4,34 cm3 d'anhydride trifluorométhane- sulfonique en 3 minutes. On agite encore pendant 40 minutes à -70 C puis laisse revenir à 0 C en 40 minutes. Le mélange est alors versé dans un mélange agité de 125 cm3 d'acide chlorhydrique 0,25 N et de cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée avec 50 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 90 g de gel de silice Merck (0,06-0,20) (diamètre de la colonne: 2,4 cm; hauteur: 45 cm). On élue avec 1 litre de mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 20-80 (en volumes) et recueille des fractions de 100 cm3. On concentre à sec les fractions 2 à 7 sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (trifluorométhanesulfonyloxy-2 propène-1 yl-1)-3 thia-5 aza-l bicycloL4.2.07 octène-2, forme Z (produit 1K) sous forme d'une meringue jaune. Spectre infra-rouge (CHC13), bandes caractéristiques (cm) 3440, 1790, 1720, 1505, 1455, 1420, 1370, 1155, 1140, 910, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 1,47 (s, 9H, -C(CH3)3); 1,94 (s, 3H, CH3-C=-); 3,43 et 3,72 3 3 3' ç- (2d, J= 18, 2H, -SCH2-); 5,00 (d, J= 4, H6); 5,27 (d, J = 9, -CONH-); 5, 65 (dd, J = 4 et 9, H7); 6,17 (s, 1H, -CH=C-); 6,95 (s, 1H, -COOCH C/ A une solution de 0,78 g de tétraméthyl-2,2,6,6 pipéridine dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne à 20 C on ajoute en 10 minutes 3,44 cm3 de solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexane. On agite la solution pendant 10 minutes à 20 C puis on refroidit à -70 C. On ajoute alors en 20 minutes une solution de 2,54 g de produit (1C) dans6 cm3 de tétrahydrofuranne puis on agite pendant 15 minutes à -70 C. On ajoute successivement 7 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide en 3 minutes et une solution de 5,23 g de chlorure de p.toluènesulfo- nyle dans 7 cm3 de tétrahydrofuranne en 3 minutes. On agite pendant 45 minutes à -70 C puis laisse remonter la température jusqu'à 0 C, dilue la solution avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle et lave successivement avec 50 cm3 de solution7a'cide citrique, 50 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 110 g de gel de silice Merck (0,06-0,20) (diamètre de la colonne: 3 cm; hauteur: 26 cm). On élue avec 1200 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle/ cyclohexane 15-80 (en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les fractions 3 à 15 sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 0,94 g de benzhydryl- oxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (tosyloxy-2 propène-l yl-1)-3 oxo-8 thia -5 aza-l bicycloC4.2.0O octène-2, forme Z (produit 1L) sous forme d'une meringue jaune pale. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-) 3420, 1785, 1720, 1595, 1500, 1455, 1370, 815, 530 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 1,5 (s, 9H,C(CH3)3); 2,0 (s, 3H, CH3-C=); 2,35 (s, 3H, -CH3 tosyle); 3,51 (s large, 2H, -SCH2-); 4,78 (d, J = 4, 1H, H6); 5,92 (dd, J = 4 et 9, 1H, H7); 6,08 (s, 1H, -CH=); 6,93 (s, 1H, -COOCH00). D/ A une solution de 2,33 g de tétraméthyl-2,2,6,6 pipéridine dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne à 20 C, on ajoute en 10 minutes ,3 cm3 de solution 1, 6 M de butyllithium dans l'hexane. On agite pendant 20 minutes à 20 C puis on refroidit à -70 C. On ajoute alors en 15 minutes une solution de 7,61 g de produit (1C) dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite encore pendant 20 minutes à -70 C puis on ajoute 15 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide en 3 minutes et ensuite une solution de 4,5 cm3 de chlorure de méthanesulfonyle dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne en 3 minutes. On agite pendant 45 minutes à -70 C puis laisse remonter la température à 0 C et dilue le mélange avec 300 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution est lavée successivement avec cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. Le résidu est chromato- graphié sur une colonne de 150 g de gel de silice Merck (0,06-0,20) (diamètre de la colonne: 3,7 cm; hauteur: 30 cm). On élue avec 2,5 litres de mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 22-78 (en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C les fractions 12 à 20. On obtient ainsi 3,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy- carbonylamino-7 (mésyloxy-2 propène-1 yl-1)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, forme Z (produit 1M) sous forme d'une meringue jaune pâle. Spectre infra-rouge (CHC13), bandes caractéristiques (cm) 3430, 1790, 1720, 1610, 1500, 1455, 1375, 1155, 970 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 1,50 (s, 9H, -C(CH3)3); 1,80 (s, 3H, CH3-C=); 3,15 (s, 3H, -OS02CH3); 3,43 et 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 5,06 (s, J = 4, 1H, H6); ,38 (d, J = 9, 1H, -CONH-); 5,74 (dd, J = 4 et 9, 1H, H7); 6,97 (s, 1H, -COOCH'). Une solution de 1 g de produit (1M) dans 12 cm3 d'acétonitrile est chauffée à 38 C. On ajoute en 20 minutes une solution de 0,63 g de monohydrate d'acide p.toluènesulfonique dans 10 cm3 d'acétonitrile puis on maintient le mélange à 38 C pendant 1 heure. On dilue avec cm3 de dichlorométhane, lave la solution obtenue avec 20 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis avec 50 cm3 d'eau distillée, sèche sur sulfate de sodium et concentre jusqu'à un volume de 15 cm3 sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 0C. On obtient ainsi une solution d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 (mésyloxy2 propène-l yl-1)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloeZ.2.07 octène-2, forme Z (produit 1N) dans laquelle on ajoute 0,7 cm3 de triéthylamine (Solution A). A une suspension de 0,8 g d'acide méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl4)-2 acétique,isomèresyn dans 12 cm3 de dichlorométhane refroidie à -10 C, on ajoute successivement 0,16 cm3 de N,N-diméthyl- acétamide et 0,81 cm3 de solution benzénique de phosgène (2,5 M) en minutes. On agite encore pendant 16 heures à -10 C puis on ajoute la solution A goutte à goutte en 25 minutes. On agite la solution pendant 2 heures à -10 C puis on dilue avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle et lave avec 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 50 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis 50 cm3 d'eau distillée. On sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. Le résidu est chromatograph{é sur une colonne de 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 1,5 cm; hauteur: 12 cm). On élue avec 700 cm3 de mélange acétate d'éthyle/ cyclohexane 25-75 (en volumes) en recueillant des fractions de 25 cm3. On concentre à sec les fractions 10 à 21 sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) h 200C. On obtient ainsi 0,43 g de ber.zhydryloxy- carbonyl-2 (mésyloxy-2 propène-1 yl-1)-3 rméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclon.2.01 octène-2, isomère syn, forme E-(produit 1-0) sous forme d'une meringue jaune. Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 1,8 (s, =CCH3); 3,18 (s, -0S02-CH3); 3,42 et 3,78 (2d, J = 18, i 32 3 -S-CH2-); 4, 08 (s, =N-OCH3); 5,13 (d, J = 5, -H en 6); 6,09 (dd, J = 5 et 9, -H en 7); 6,86 (d, J = 9, -CO-NH-); 6,95 (s, -COO-CH(C6H5)2); 7,05 (mf, -NH-C(C6Hs) 3); 7,2 à 7,5 (mt aromatiques). Les produits 1J, 1K, 1L et 1-0 décrits en A2, B, C et D peuvent être utilisés pour préparer un produit de formule générale (XVII), par analogie avec la méthode décrite en A1. EXEMPLE DE REFERENCE 2 A une solution de 20,9 g d'acétonyl-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t. butoxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo(4.2.Q7 octène-2 (produit 2A) dans 400 cm3 d'acétonitrile à 38 C on ajoute en minutes une solution de 15,2 g de monohydrate d'acide p.toluène- sulfonique dans 200 cm3 d'acétonitrile. Le mélange est maintenu à 40 C pendant 25 minutes puis concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. Le résidu est repris avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle, 500 cm3 d'eau distillée et 150 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est séparée par décantation, lavée avec 200 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 30 C. On obtient ainsi 12,5 g d'acétonyl-3 amino-7 benzhydryloxy- carbonyl-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo(4.2.Q] octène-2 (produit 2B) sous la forme d'une huile orangée. Spectre infra-rouge (CHC13), bandes caractéristiques (cm) 3430, 1770, 1720, 1495, 1450, 1245, 755, 740 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, d en ppm, J en Hz) 2,02 (s, 3H, -CH3); 3,25 et 3,50 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,55 et 3,66 (2d, J = 17, 2H, -CH2-); 4,74 (d, J = 4, 1H, H7); 4,96 (d, J = 4, 1H, H6); 6,86 (s, 1H, -COOCH-). Le produit 2B peut être utilisé selon l'une ou l'autre des méthodes suivantes: A/ A une solution de 11,5 g de produit (2B) dans 115 cm3 de dichlorométhane à 20 C, on ajoute successivement 12 g d'acide méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique, isomère syn, mg de diméthylamino-4 pyridine et 6,72 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite le mélange pendant 3 heures à 20 C puis concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. Le résidu est repris avec 300 cm3 d'acétate d'éthyle et l'insoluble est éliminé par filtration. La solution est lavée avec 100 cm3 d'eau distillée puis avec 50 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 30 C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,06-0,20) (diamètre de la colonne: 4,5 cm; hauteur: 32 cm). On élue avec 3 litres de mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 40-60 (en volumes) en recueillant des fractions de 200 cm3. On concentre à sec les fractions 9 à 11 sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 7 g de mélange 80-20 des isomères acétonyl-3 benzhydryloxycarbonyl-2 rméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoj-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo(4.2.Q7 octène-2 et 3, isomère syn (produit 2C) sous forme d'une meringue beige. Spectre infra-rouge (CHC13), bandes caractéristiques (cm 1) 3410, 1785, 1725, 1685, 1595, 1585, 1495, 1450, 695 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 3 en ppm, J en Hz) 2,06 (s, CH3CO- de l'octène-3); 2,09 (s, CH3CO- de l'octène-2); 3,30 et 3,52 (2d, J = 18, -SCH2-); 3,6 (s large, -CH2CO- de l'octène-2 et -3); 4,07 (s, CH30N= octène-3); 4,08 (s, CH30N= octène-2); 5,10 (d, J = 4, H6 octène-2); 5,15 (s, H2 octène-3); 5,30 (d, J = 4, H6 octène-3); 5,75 (dd, J = 4 et 9, H7 octène-3); 5,95 (dd, J = 4 et 9, H7 octène-2); 6,74 (s, H du thiazole,octène-3); 6,77 (s, H du thiazole,octène-2); 6,83 (d, J = 9, CONH- octène-2); 6,84 (s, -COOCH octène-3); 6,87 (s, -COOCH octène-2); 6, 88 (d, J = 4, -CONH- octène-3); 7,01 (s large, -NH- trityle octènes-2 et -3). A une solution refroidie à 0 C de 6,7 g de produit (2C) dans 100 cm3 de dichlorométhane, on ajoute en 20 minutes une solution de 1,6 g d'acide m.chloroperbenzoique à 85 % dans 50 cm3 de dichloro- méthane. On agite pendant 1 heure 1/2 à O C puis ajoute 50 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 75 g de gel de silice Merck (0,06-0,20) (diamètre de la colonne: 3 cm; hauteur: 21 cm). On élue avec 1,5 litre de mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 70-30 (en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. On concentre à sec les fractions 7 à 10 sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 5 g d'acétonyl-3 benzhydryloxycarbonyl-2 rméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido_-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloe.2.01 octène-2, isomère syn (produit 2D) sous forme d'une meringue jaune. Une solution de 5 g de produit (2D) dans un mélange de 60 cm3 de dichlorométhane et de 2,3 cm3 de N,N-diméthylacétamide est refroidie à 10 C. On ajoute alors 1,01 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant une heure à -10 C. Le mélange réactionnel est dilué avec 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé successivement avec 50 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et 300 cm3 d'eau distillée, séché sur sulfate de sodium et concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 4,5 g d'acétonyl-3 benzhydryloxycarbonyl-2 6néthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclol4.2.Q7 octène-2, isomère syn, (produit 2E) sous la forme d'une meringue jaune. Spectre infra-rouge (CHC13), bandes caractéristiques (cm-1) 3410, 1785, 1725, 1685, 1515, 1450, 1370, 1040, 695 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Jz) 2,09 (s, 3H, CH3CO-); 3,30 et 3,52 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,62 (s, 2H, -CH2CO-); 4, 08 (s, 3H, =NOCH3); 5,10 (d, J = 4, H6); 5,95 (dd, J= 4 et 9, H7); 6,77 (s, H du thiazole); 6,83 (d, J = 9, -CONH-); 6,87 (s, -COOCH-); 7,01 (s, -NH- trityle). B/ A une suspension de 5,84 g de l'acide méthoxyimino-2 (trityl- amino-2 thiazolyl-4)-2 acétique (isomère syn) dans un mélange de cm3 de dichlorométhane et de 1,23 cm3 de N,N-diméthylacétamide à -10 C on ajoute en 20 minutes 6,47 cm3 de solution 2,5 M de phosgène dans le benzène. On laisse réagir pendant 16 heures à -10 C puis on ajoute en 20 minutes une solution de 5,57 g de produit (2B) dans un mélange de 50 cm3 de dichlorométhane et de 5,6 cm3 de triéthylamine. Le mélange est agité pendant 2 heures à -10 C. On ajoute 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5 N et sépare la phase organique par décantation. On sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 130 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 3 cm; hauteur: 37 cm). On élue avec 2 litres de mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 40-60 (en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C les fractions 8 à 14. On obtient ainsi 4 g d'acétonyl-3 benzhy4ryloxy- carbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo8 thia-5 aza-1 bicycloL4.2.0J octène-2, isomère syn (produit 2F) identique au produit (2E) préparé précédemment en A. Une solution de 4,5 g de produit (2E) dans 42 cm3 d'acide formique est chauffée à 50 C. On ajoute, en 15 minutes, 15 cm3 d'eau distillée et agite le mélange pendant 15 minutes à 50 C. On filtre et concentre à sec sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 20 C. Le résidu est repris 3 fois de suite avec 50 cm3 d'éthanol que l'on évapore à chaque fois à sec sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 20 C. Le résidu solide est recristallisé dans 60 cm3 de propanol-2 et les cristaux séparés par filtration, lavés avec 20 cm3 d'éther diéthylique et séchés sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 30 C. On obtient ainsi 1,2 g d'acétonyl-3 r(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoq7-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloú4.2.07 octène-2, isomère syn (produit 2G) sous la forme de cristaux beiges. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-) 3330, 1770, 1710, 1670, 1625, 1530, 1360, 1035 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ô en ppm, J en Hz) 2,2 (s, 3H, CH3CO-); 3,3 à 3,6 (m, 4H, -SCH2- et -CH2CO-); 4,0 (s, 3H, CH30N=); 5,10 (d, J = 4, 1H, H6); 5,82 (dd, J = 4 et 9, 1H, H7); 6,60 (s large, 2H, NH2); 6,80 (s, 1H, H du thiazole); 9,35 (d, J = 9, 1H, -CONH-). EXEMPLE DE REFERENCE 3 On ajoute goutte à goutte en 2 minutes une solution de 2,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 azal bicycloL4.2.07 octène-2 (produit 3A) dans 7 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide à une solution de 1,85 g de diméthyl- amino-l méthoxy-l éthylène dans 10 cm3 d'hexaméthylphosphorotriamide à 80 C. On agite la solution à 80 C pendant 2 heures. La solution est versée progressivement dans un mélange agité de 100 cm3 d'eau distillée et de 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée par décantation, lavée avec 50 cm3 de solution 1N d'acide citrique puis avec 2 fois 50 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de-sodium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,20) (diamètre de la colonne: 2 cm; hauteur: 34 cm). On élue avec un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 25- 75 (en volumes) en recueillant des fractions de 50 cm3. On concentre à sec les fractions 4 à 9 sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 30 C. On obtient ainsi 0,9 g de mélange d'acétonyl-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloe.2.0_ octène-2 et 3 (produit 3B) sous la forme *d'une meringue jaune pale. Spectre infra-rouge (CDCl3), bandes caractéristiques (cm-) 3440, 1780, 1720, 1505, 1455, 1395, 1370, 1160, 695 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ' en ppm, J en Hz) mélange d'octène-2 pour 65 % et d'octène-3 pour 35 % 1,45 (s, 9H, -C(CH3)3); 1,95 (s, -CO-CH3 octène-3); 2,09 (s, -CO-CH3 octène-2); 3,14 et 3,29 (2d, J = 17, -CH2-CO- octène-3); 3,27 et 3,57 (2d, J = 18, -S-CH2- octène-2); 3,56 et 3,68 (2d, J = 17, -CH2-CO- octène-2); 5,01 (d, J = 4, -H en 6 octène-2) ; 5,10 (s, -H en 2 octène-3); 5,21 (d, J = 4, -H en 6 octène-3); 5,25 (d, J = 9, -CO-NH- octène-2); 5,30 à 5,50 (mt, -CO-NH-et -H en 7 octène-3); , 63 (dd, J = 9 et 4, -H en 7 octène-2); 6,09 (s, -H en 4 octène-3); 6,81 (s, -COO-CH(C6H5)2 octène-3); 6,88 (s, -COO-CH(C6H5)2 octène-2); 7,2 à 7,5 (mt, aromatiques). A une solution de 0,2 g de produit (3B) dans 1,5 cm3 de dichlorométhane à -100C on ajoute en 10 minutes une solution de 0,8 g d'acide m.chloroperbenzoîque à 85 % dans 1,5 cm3 de dichlorométhane. La solution est agitée pendant 15 minutes à 0 C puis lavée avec 5 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 2 g de gel de.silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 0,8 cm; hauteur: 8 cm) . On élue avec 50 cm3 de mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 50-50 (en volumes) en recueillant des fractions de 1 cm3. Les fractions 13 à 17 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi mg d'acétonyl-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t. butoxycarbonylamino-7 oxd-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloú4.2.07 octène-2 (produit 3C) sous forme d'un solide jaune pâle. Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 1,43 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,00 (s, 3H, CH3CO-); 3,53-3,68-3,80-3,83 (4d, J = 19, 4H, -SCH2- et -CH2CO-); 4,98 (d, J = 4, 1H, H6); ,75 (dd, J = 4 et 10, 1H, H7) ; 6,17 (d, J = 10, 1H, -CONH-); 6,85 (s, 1H, -COOCH). EXEMPLE DE REFERENCE 4 A une solution de 5,23 g d'acétonyl-3 benzhydryloxycarbonyl-2 t. butoxycarbonylamino-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL7.2.07 octène-2 (produit 4A) dans 50 cm3 d'acétonitrile à 40 C on ajoute en 30 minutes une solution de 3,8 g de monohydrate d'acide p.toluènesulfonique dans cm3 d'acétonitrile. Le mélange est maintenu à 40 C pendant 30 minutes puis concentré sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C jusqu'à un volume de 30 cm3 environ. On dilue avec cm3 de dichlorométhane, lave la solution avec 50 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et sèche sur sulfate de magnésium. On obtient ainsi une solution d'acétonyl-3 amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8thia-5 aza-1 bicycloú4.2.0 octène-2 (produit 4B) identique au produit (2B) décrit dans l'exemple de référence 2. La solution ainsi obtenue est refroidie à 4 C et on ajoute 2,51 g d'acide D-c-t.butoxycarbonylaminophénylacétique et 2,27 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 2 heures à 4 C puis heures à 20 C. On filtre puis concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 120 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 3,5 cm; hauteur: 28 cm). On élue avec 1,5 litre de mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 30-70 (en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. On concentre à sec les fractions 5 à 10 sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 2,2 g d'acétonyl-3 benzhydryloxycarbonyl-2 D-a-t.butoxycarbonyl- aminophénylacétamido-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0 octêne-2 (produit 4C) sous la forme d'une meringue blanche. Spectre infra-rouge (CHC13), bandes caractéristiques (cm-) 3420, 1780, 1720, 1695, 1490, 1450, 1370, 1160, 695 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 1,46 (s, C(CH3)3); 2,10 (s, -CO-CH3); 3,18 et 3,46 (2d, J = 18, -S-CH2-); 3,58 (s, -CH2-CO-); 4,95 (d, J = 4, -H en 6); 5,22 (mf, >NH carbamate); 5,61 (d, J = 7,-N-CH-CO-); 5,82 (dd, J = 4 et 9, -H en 7); 6,86 (s, -COO-CH(C6H5)2); 7,2 à 7,5 (mt, aromatiques). On dissout 2,2 g de produit (4C) dans un mélange de 50 cm3 d'acide trifluoroacétique et de 4 cm3 d'anisole. La solution est agitée à 20 C pendant 20 minutes puis évaporée à sec sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 20 C. On ajoute 50 cm3 d'acétate d'éthyle et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20OC. On répète cette opération 3 fois. Le résidu est repris avec 100 cm3 d'éther diisopropylique. L'insoluble est filtré et séché sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa) à 20 C.On obtient ainsi 2,0 g de trifluoroacétate d'acétonyl-3 D-a-aminophénylacétamido-7 aza-l1 carboxy-2 oxo-8 thia-5/bicyclo 4.2.Q7 octène-2 que l'on dissout dans cm3 d'eau distillée. La solution est extraite avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est traitée par 20 cm3 de résine humide Amberlite IR-45 (OH% jusqu'à ce que le pH soit stabilisé vers 5,25 (environ 1 heure). La résine est séparée par filtration La phase aqueuse est lyophilisée. On obtient ainsi 0,46 g d'acétonyl-3 D-a- aminophénylacétamido-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclor4.2.oJ octène-2 (produit 4D) sous la forme d'une poudre beige. -1 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm) 3200, 3100, 1770, 1690, 1660, 1570, 1515, 1500, 1455, 750 et 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, 6 en ppm, J en Hz) 2,28 (mf, 3H, -CO-CH3); 3,35 à 4 (mt, 4H, -CH2CO- et -S-CH2-); ,26 (d, J = 4, 1H, -H en 6); 5,55 (s, 1H,,)N-CH-CO); ,91 (d, J = 4, 1H, -H en 7); 7,5 à 7,8 (mt, aromatiques). EXEMPLE DE REFERENCE 5 A une solution de 12,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 D-a- t.butoxycarbonylaminophénylacétamido-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4.2.Q0 octène-2 (produit 5A) dans 80 cm3 de diméthylformamide à 80 C on ajoute goutte à goutte en 35 minutes 8,1 g de diméthylamino-1 méthoxy-l éthylène puis on maintient la solution à 80 C pendant minutes. On obtient ainsi une solution de benzhydryloxycarbonyl-2 D-"-t. butoxycarbonylaminophénylacétamido-7 (diméthylamino-2 propène-l yl-1)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloL.2.0_ octène-2 (produit 5B) que l'on verse dans un mélange agité de 150 cm3 d'une solution N d'acide citrique et de 500 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 11,5 g de mélange d'acétonyl-3 benzhydryloxycarbonyl-2 D-a-t.butoxycarbonyl- aminophénylacétamido-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL.2.Q7 octène-2 et -3 (produit 5C) sous la forme d'une meringue brui.e qui est utilisée sans purification ultérieure. Une solution de 17,4 g du produit (5C) dans 300 cm3 de dichlorométhane est refroidie à 0 C. Une solution de 5,4 g d'acide m.chloroperbenzolque à 85 % dans 150 cm3 de dichlorométhane est ajoutée en 40 minutes. On agite la solution à 0 C pendant 2 heures. On lave la solution avec 50 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis avec 100 cm3 d'eau distillée. La solution est séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,060,2) (diamètre de la colonne: 4,0 cm; hauteur: 40 cm). On élue avec 1,5 litre de mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 65-35 (en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 6 à 10 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 4,2 g d'acétonyl-3 benzhydryloxycarbonyl-2 D-a-t.butoxycarbonylamino- phénylacétamido-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloC4.2.01 octène-2 (produit 5D) sous la forme d'une poudre beige. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-) 3340, 1790, 1715, 1690, 1660, 1520, 1495, 1455, 1390, 1370, 1170, 755, 740, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 1,42 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,03 (s, 3H, -CH3); 3,12 et 4,33 (2d, J 18, 2H, -SCH2-); 3, 26 (s large, 2H, -CH2CO-); 4,47 (d, J t 4, 1H, H6); ,24 ( large, 1H, NHCOO-); 5,87 (d, J = 2, 1H, Ar-,H-CO-);.6,00 (dd, J = 4 et 9, 1H, H7); 6,83 (s, 1H, -COOCH). N- Une solution de 0,67 g de produit (5D) dans 10 cm3 de dichlorométhane est refroidie à -10 C. On ajoute 0,7 cm3 de N,N-diméthyl- acétamide puis 0;18 cm3 de trichlorure de phosphore et agite la solution à -10 C pendant 1 heure. La solution est alors lavée avec 10 cm3 de solution aqueuse saturée dq bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 0,50 g d'acétonyl-3 benzhydryloxy- carbonyl-2 D-a-t.butoxycarbonylaminophénylacétamido-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.07 octène-2 (produit 5E) dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit (4C) obtenu dans l'exemple de référence 4. EXEMPLE DE REFERENCE 6 A une solution de 2,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 phénoxyacétamido-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclol4.2.0 octène-2 (produit 6A) dans 15 cm3 de diméthylformamide à 80 C on ajoute en 45 minutes une solution de 1,62 g de diméthylamino-1 méthoxy-l éthylène dans 3 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est ensuite agité pendant minutes à 80 C. On obtient ainsi une solution de benzhydryloxy- carbonyl-2 phénoxyacétamido-7 (diméthylamino-2 propène-1 yl-1)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo(4.2.Q7 octène-2 (produit 6B), qui est versée dans un mélange agité de 100 cm3 d'acétate d'éthyle, 50 cm3 d'eau distillée et 50 cm3 d'acide citrique N à 0 C. La phase organique est' séparée par décantation, lavée avec 2 fois 100 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 30 C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 20 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 2 cm; hauteur: 16 cm). On élue avec 600 cm3 de mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 28-72 (en volumes.) en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions 7 à 16 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 0,53 g d'acétonyl-3 benzhydryloxycarbonyl-2 phénoxyacétamido-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclon.2. 01 octène-2 (produit 6C) sous la forme d'une meringue jaune. Spectre infra-rouge (CHC13), bandes caractéristiques (cm 1) 3420, 1785, 1725, 1700, 1660, 1520, 1495, 1440, 690 Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 2,09 (s, 3H, CO-CH3); 3,10 à 3,90 (mt, 4H, -CH2-CO- et -S-CH2-); 4,57 (s, 2H, -O-CH2CO-); 5,05 (d, J = 5, 1H, -H en 6); 6,93 (dd, J = 9 et 5, 1H, -H en 7); 6, 95 (set d, J = 8, -COO-CH(C6H5)2 et -H aromatiques en ortho du phénoxyméthyl); 7,05 (t, J = 8, -H aromatique en para du phénoxyméthyl); 7,15 à 7,65 (mt, aromatiques et -CO-NH-). A une solution de 0,56 g de produit (6C) dans 12 cm3 de dichlorométhane refroidie à -10 C, on ajoute en 25 minutes une solution de 0,2 g d'acide m.chloroperbenzoique à 85 % dans 6cm3 de dichlorométhane, puis le mélange est maintenu à -10 C pendant 10 minutes. La solution est lavée avec 10 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne:l,5 cm;hauteur: 12 cm). On élue avec 600 cm3 de mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 50-50 (en volumes) en recueillant des fractions de 10 cm3. On concentre à sec les fractions 26 à 32 sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 0,12 g d'acétonyl-3 benzhydryloxycarbonyl-2 phénoxyacétamido-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloL.2.07 octène-2(produit 6D) sous la forme d'un solide blanc. Spectre de RMN du proton (360 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz) 1,97 (s, 3H, CH3); 3,54 et 3,81 (2d, J = 16, 2H, -CO-CH2-); 3,70 et 3,87 (2d, J = 18, 2H, -S(O)CH2-); 4,72 (s, 2H, -OCH2-); 5,04 (d, J = 5, 1H, H6); 6,12 (dd, J = 5 et 9, 1H, H7); 6,88 (s, 1H, -COOCH-); 8,16 (d, J = 9, -CONH-). EXEMPLE DE REFERENCE 7 Une suspension constituée par un mélange de 0,21 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 úa-(B-diméthylamino- styryl)X-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclot4.2.07 octane-2, forme E (produit 7A), de 5 cm3 d'acétate d'éthyle et de 3 cm3 d'acide chlorhy- drique 1N est agitée fortement à 20 C pendant 2 heures. La phase organique est décantée, lavée par 3 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis par 2 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20OC. On obtient ainsi 0,195 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t. butoxycarbonylamino-7 oxo-8 phénacyl-3 thia-5 aza-l bicyclo(4.2.Q7 octène-2 (produit 7B) sous forme d'une meringue jaune pale. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm-1) 3420, 1785, 1720, 1690, 1595, 1580, 1505, 1495, 1455, 1450, 1390, 1370, 760, 745 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H (CH3)3C-); 3,32 et 3,64 (2d, J = 19, 2H, -CH2S-); 4,09 et 4,47 (2d, J= 17, 2H, -CH2CO-); 5,04 (d, J= 5, 1H, H en 6); ,31 (d, J = 8, 1H, -CONH-); 5, 64 (dd, J - 5 et 8, 1H, H en 7); 6,86 (s, 1H, -COOCH On chauffe à 35 C une solution de 3 g de produit (7B) dans cm3 d'acétonitrile et on ajoute d'un coup une solution de 2,5 g d'acide p. toluènesulfonique monohydraté dans 15 cm3 d'acétonitrile et laisse 2 heures à 35 C. Le milieu réactionnel est alors versé dans 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait par 150 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée 2 fois par 100 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec lo sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 1,9 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 phénacyl-3 thia-5 aza-1 bicycloú4.2.07 octène-2 (produit 7C) sous forme de meringue brune. Spectre infra-rouge (CHC13), bandes caractéristiques (cm-) 3520, 3440, 1780, 1725, 1675, 1620, 1600, 1580, 1495, 1450, 695 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, d en ppm, J en Hz) 3,28 et 3,63 (2d, J= 18, 2H, -CH2S-); 4,00 et 4,42 (2d, J= 17, 2H, -CH2CO-); 4,70 et 4, 99 (2d, J = 4, 2H, H6 et H7); 6,88 (s, 1H, -COOCH). EXEMPLE DE REFERENCE 8 A une solution de 7,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy- carbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloe.2.0J octène-2 (produit 8A) dans 50 cm3 de dioxanne à 80 C, on ajoute en 8 minutes une solution de 7 g de tris-diméthylaminométhylbenzène dans 50 cm3 de dioxanne et on maintient à 80 C pendant 12 minutes sous agitation. A ce stade on obtient un mélange de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy- carbonylamino-7 ia-(e-diméthylaminostyryl).-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0J octène-2 et octène-3, formes Z et E (produit 8B). Le mélange réactionnel est versé dans un mélange agité de 200 cm3 d'acétate d'éthyle, de 20 cm3 d'acide chlorhydrique 1N et de 20 g de glace. L'agitation est continuée à 20 C pendant 22 heures. La phase organique est séparée, lavée par 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis 2 fois par 100 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous pression réduite- (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. Le résidu (11,2 g) est dissous dans 100 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 30-70 (en volumes). La solution est alors filtrée sur 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2), lavée par 200 cm3 du même mélange et le filtrat évaporé. On obtient 8,3 g d'un mélange de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 phénacyl-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0J octène-2 et octène-3 (produit 8C) sous forme d'une meringue blonde. Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm) 3420, 1785, 1720, 1690, 1595, 1580, 1505, 1495, 1455, 1450, 1390, 1370, 760, 745 - Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 3 en ppm, J en Hz) Mélange 5050 d'octène-2 et d'octène-3 1,45 (s, 9H, -C(CH3)3 octène-2 + octène-3); 3, 32 et 3,67 (2d, J = 18, 1H, -SCH2- octène-2); 3,69 et 3,92 (2d, J = 17, 1H, -CH2CO- octène-3); 4,08 et 4,46 (2d, J = 17, 1H, -CH2CO- octène-2); 5,07 (d, J = 5, 0,5 H, H en 6 octène-2); 5,24 (d, J = 4, 0,5 H, H en 6 octène-3); 5,30 (s, 0,5 H, H en 2 octène-3); 5,20 à 5,35 (m, 0,5 H, -CONH- octène-2); 5, 35 à 5,50 (m, 1H, H en 7 et -CONH- octène-3); 5,64 (d,d, J = 5 et 9, 0,5 H, -H en 7 octène-2); 6,14 (s, 0,5 H, H en 4 octène-3); 6,86 (s, 1H, -COOCH' octène-2 et octène-3). A une solution de 4,5 g de produit (8C) dans 90 cm3 de dichlorométhane à 5 C, on ajoute 1,6 g d'acide m.chloroperbenzoique à 85 % et laisse 30 minutes à 5 C sous agitation. Le mélange réactionnel est versé sur 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium; la phase organique est lavée par 50 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. Le résidu (4,25 g) est fixé sur 20 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et chromatographié sur une colonne de 150 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne: 3,6 cm; hauteur: 40 cm). On élue d'abord par 700 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 80-20 (en volumes) puis par 1 litre d'un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 70-30 (en volumes), par 500 cm3 d'un mélange 65-35, par 500 cm3 d'un mélange 60-40 et enfin par 1 litre d'un mélange 50-50 en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 47 à 56 sont réunies et le solvant est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 phénacyl-3 thia-5 aza-l bicycloLc.2.Q7 octène-2 (produit 8D) sous forme d'une meringue brune. Spectre infra-rouge (CHC13), bandes caractéristiques (cm1) 3410, 1800, 1715, 1685, 1595, 1580, 1500, 1445, 1390, 1370, 1165, 1040 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, a en ppm, J en Hz) 1,50 (s, 9H, (CH3)3C-); 3,62 (s, 2H, -CH2CO-); 3,65 et 5,28 (2d, J = 18, 2H, -CH2S+>0); 4,65 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,82 (s large, 2H, H en 7 et -CONH-); 6,86 (s, 1H, -COOCH-). A une solution de 8,15 g d'acide p.toluènesulfonique mono- hydraté dans 170 cm3 d'acétonitrile tiédie à 35 C on ajoute 10,1 g de produit (8D) et laisse à 35 C sous agitation pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est alors versé sur un mélange agité de 150 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et de 300 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée par 100 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 7 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 phénacyl-3 thia-5 aza-l bicyclot4.2.07 octène-2 (produit 8E) brut sous forme d'une huile épaisse utilisable sans purification. A une solution de 2,37 g de produit (8E), de 1,32 g d'acide D,a-t. butoxycarbonylaminophénylacétique et de 0,01 g de diméthylamino-4 pyridine dans 25 cm3 de dichlorométhane à 20 C, on ajoute sous agitation une solution de 1,08 g de dicyclohexylcarbodiimide dans 10 cm3 de dichlorométhane et laisse agiter pendant 2 heures à 20 C. Le mélange réactionnel est filtré, le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. Le résidu est dissous dans cm3 d'acétate d'éthyle, la solution est lavée par 30 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis par 25 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient 3,6 g d'un solide qui est mis en suspension dans 50 cm3 d'éther isopropylique. Après filtration, séchage de la solution sur sulfate de sodium et évaporation du solvant on obtient 2,45 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (D,a-t. butoxycarbonylamino phénylacétamido)-7 oxo-8 oxyde-5 phénacyl-3 thia-5 aza-1 bicycloL4.2.0O octène-2 (produit 8F) sous forme d'une poudre brun clair. Spectre infra-rouge (CHC13), bandes caractéristiques (cm-) 3420, 3380, 1800, 1710, 1690, 1595, 1585, 1575, 1510, 1490, 1480, 1450, 1445, 1390, 1365, 1165, 1045 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 3,52 (s, 2H, -CH2CO-); 3,63 et 5,21 (2d, J = 18, 2H, -CH2S + O); 4,58 (d, J = 4, H en 6); 5,56 et 5,80 (2s larges, 2H, -CH(NH-)CO); 6,06 (dd, J = 4 et 7, 1H, H en 7); 6,83 (s, 1H, -COOCH\). A une solution de 3 g de produit (8F) dans 30 cm3 de dichlorométhane et 1, 65 cm3 de diméthylacétamide refroidie à -7 C, on ajoute 0,71 cm3 de trichlorure de phosphore et maintient le mélange réactionnel sous agitation à,-3 C pendant 45 minutes. On verse alors le mélange dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 30 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et par 2 fois 30 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. Le résidu (3,2 g) est dissous dans 30 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane 25-75 (en volumes) et est chromatographié sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,04-0, 06) (diamètre de la colonne: 3,6 cm; hauteur: 39 cm). On élue par 1,5 litre d'un mélange acétate d'éthyle/ cyclohexane 25-75 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 21 à 29 sont recueillies et évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On recueille 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (D,c-t.butoxycarbonylamino phénylacétamido)-7 oxo8 phénacyl-3 thia-5 aza-1 bicyclo(4.2.07 octène-2 (produit 8G) sous forme d'une meringue jaune. Spectre infra-rouge (CHC 13), bandes caractéristiques (cm-) 3420, 1790, 1720, 1690, 1595, 1580, 1495, 1455, 1450, 1390, 1370, 1160 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 8 en ppm, J en Hz) 1,44 (s, 9H, (CH3)3C-); 3,21 et 3,53 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,09 et 4,34 (2d, J = 18, 2H, -CH2CO-); 5,00 (d, J = 4, 1H, H en 6); ,22 (m large,-NH-carbamate) ; 5,64 (d, J = 7, 1H, -NH-CH-CO-); ,83 (dd, J = 4 et 7, 1H, H en 7); 6,58 (s large, 1H, -CONH- amide); 6,85 (s, 1H, -COOCHi). 1 g de produit (8G) est dissous dans 13,9 cm3 d'acide trifluoroacétique et agité pendant 20 minutes à 20 C. L'acide trifluoroacétique est évaporé sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,13 kPa). Le résidu est repris 2 fois avec 20 cm3 d'acétate d'éthyle en concentrant à sec à chaque fois sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) pour chasser au maximum l'acide trifluoroacétique; le résidu final est dissous dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution ainsi obtenue est ajoutée goutte à goutte dans 30 cm3 d'éther isopro- pylique en agitant fortement. Le précipité obtenu est filtré, lavé par cm3 d'éther isopropylique et séché sous vide (1 mm de mercure; 0,13 kPa). On obtient ainsi 0,72 g de trifluoroacétate de (D,a-amino- phénylacétamido)-7 carboxy-2'oxo-8 phénacyl-3 thia-5 aza-l bicyclo L.2.Q7 octène-2 (produit 8H) sous forme d'une poudre blanchâtre. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-) 3300-2150, 1770, 1680, 1600, 1580, 1520, 1495, 1450, 1200, 1130, 800, 755, 720, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF3COOD, a en ppm, J en Hz) 3,49 et 3, 72 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 4,48 et 4,69 (2d, J = 17, 2H, -CH2CO-); 5,31 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,91 (d, J = 4, 1H, H en 7); ,51 (s large, 1H, CH(N)CO-); 7,50 à 8,03 (m, 1OH, aromatiques). EXEMPLE DE REFERENCE 9 Une solution de 1,25 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 phénacyl-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0J octène-2 (produit 9A) et de 1,05 cm3 de triéthylamine dans 10 cm3 de dichlorométhane refroidie à 0 C est ajoutée en 1 minute à une solution de chlorure de méthoxy-2 (tritylamino2 thiazolyl-4)-2 acétyle (préparé à partir de 1,21 g d'acide méthoxyimino2 (tritylamino-2 thiazolyl 4)-2 acétique, 1,3 cm3 d'une solution 2,4 M de phosgène dans du chlorobenzène, 0,23 cm3 de diméthylacétamide dans 15 cm3 de dichlorométhane pendant 16 heures à -7 C) à -10 C. Le mélange réactionnel est agité, pendant 1 heure à -5 C, puis 1 heure en laissant remonter la température de -5 C à 20 C, puis versé sur 5 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5 N. La phase organique est lavée par 10 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. Le résidu est solidifié dans 20 cm3 d'éther isopro- pylique. On obtient de cette façon 2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]7-7 oxo-8 oxyde-5 phénacyl-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.Q07 octène-2, isomère syn (produit 9B) sous forme d'un solide orangé. Spectre infra-rouge (CHC13), bandes caractéristiques (cm 1) 3400, 1800, 1725, 1680, 1590, 1580, 1510, 1490, 1445, 1040, 690 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 3,59 (s large, 2H); 3,68 et 5,22 (id, J = 18, 2H, -CH2S- et -CH2CO-); 4,09 (s, 3H, =NOCH3); 4,71 (d, J = 5, 1H, H en 6); 6,16 (dd, J = 5 et 9, 1H, H en 7); 6,74 (s, 1H, H thiazole); 6,85 (s, 1H, -COOCH(); 7,07 (s large, 1H, -NHC(C6H5)3); 7,50 (d, J = 9, 1H, -CONH-). A une solution de 4,3 g de produit (9B) et de 1,88 cm3 de diméthylacétamide dans 43 cm3 de dichlorométhane refroidie à -8 C, on ajoute en 1 minute 0,81 cm3 de trichlorure de phosphore et laisse pendant 1 heure sous agitation à -8 C. Le mélange est alors versé sur cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 30 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C.Le résidu est dissous dans 15 cm3 d'acétate d'éthyle, la solution est filtrée sur 13 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et lavée par 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 3,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxy- (tritylamino- 2 imino-2/thmazolyl-4)-2 acétamidqo-7 oxo-8 phénacyl-3 thia5 aza-1 bicyclol4.2.0] octane-2, isomère syn (produit 9C) sous forme d'un solide beige. Spectre infra-rouge (CHC13), bandes caractéristiques (cm1) 3400, 2820, 1780, 1725, 1680, 1590, 1580, 1520, 1490, 1450, 1040 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 3,30 et 3,63 (2d, J = 18, 2H, -CH2S-); 4,07 (s, 3H, =NOCH3); 4,11 et 4,40 (2d, J = 18, 2H, -CH2CO-); 5,11 (d, J = 5, 1H, H en 6); ,95 (dd, J = 5 et 9, 1H, H en 7); 6,77 (s, 1H, H du thiazole); 6,87 (s, 1H, -COOCH -NHC(c6H5)3). On dissout 2,7 g de produit (9C) dans 55 cm3 d'acide formique à 20 C. On ajoute 11 cm3 d'eau distillée et chauffe le mélange pendant minutes à 45 C. Le mélange est refroidi à 20 C, dilué par 44 cm3 d'eau et filtré. Le filtrat est amené à sec sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 20 C. Le résidu est repris 3 fois par cm3 d'éthanol en évaporant à chaque fois le solvant sous pression réduite (5 mm de mercure; 0,67 kPa) à 20 C pour éliminer l'eau et l'acide formique. Le résidu final est repris par 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, la phase aqueuse est lavée par 50 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifiée à pH 3 par de l'acide chlorhydrique 1N sous agitation en présence de 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 20 C. On obtient ainsi 0,54 g d>E(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoj-7 carboxy-2 oxo-8 phénacyl-3 thia-5 aza-1 bicyclo(4.2.03 octène-2, isomère syn (produit 9D) sous forme d'un solide beige. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-) 3340, 3250 à 2200, 1770, 1675, 1630, 1595, i580, 1530, 1445, 1040, 690 Spectre de PMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm, J en Hz) 3,45 et 3,63 (2d, J = 18, 2H, -CH2S-); 3,85 (s, 3H,:N-OCH3); 4,20 et 4,45 (2d, J = 18, 2H, -CH2CO-); 5,17 (d, J = 5, 1H, H en 6); 5,75 (dd, J = 5 et 9, 1H, H en 7); 6,75 (s, 1H, H thiazole); 7,2 (s, 2H, -NH2); 9,65 (d, J = 9, 1H, -CONH-). Le produit (9D) peut être mis en oeuvre par analogie avec la méthode décrite à lJexemple de référence 1 pour préparer un produit de formule générale (XVII). R E V E N D I C A TIONS 1 - Un nouveau dérivé de la céphalosporine caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale: S INE X- R 1NH-I i R " R4 COOR2 qui se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 dans laquelle a)- le symbole R1 représente un radical de formule générale: s R6I__100 N X0R5 "dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, vinyle, cyanométhyle, un groupement protecteur ou un radical de formule générale: - C - COOR 5 Raf/ kRb (dans laquelle Ra 5 et Rb5 qui sont identiques ou différents sont des atomes d'hydrogène, des radicaux alcoyle, ou forment ensemble un radical alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, et R5 est un radical protecteur d'acide) et R6 est un radical protecteur d' amino, un radical benzhydryle, trityle, un radical acyle de formule générale: R700- R7COEdans laquelle R7 est un radical alcoyle substitué par un radical phényle ou phénoxyl, un radical de formule générale: R8000- Idans laquelle R8 est un radical alcoyle ramifié non substitué ou alcoyle droit ou ramifié portant un ou plusieurs substituants [choisis parmi phényle et phényle substitué (par un radical alcoyl- oxy, nitro ou phényle)], ou vinyle], ou bien R1NH est remplacé par un radical méthylèneimino dans lequel le radical méthylène est substitué par un groupement dialcoylamino ou aryle (lui-même éventuellement substitué par 1 ou plusieurs radicaux méthoxy ou nitro), - le symbole R2 représente un radical protecteur et - le symbole R représente un radical d'un premier groupe constitué par un radical phényle éventuellement substitué(par un radical alcoyle, trifluorométhyle, dialcoylaminométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, dialcoylamino ou par un atome d'halogène tel que le fluor ou le chlore], un radical hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons contenant 1 seul hétéroatome tel que pyridyle-2 ou -3, thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3 éventuellement substitué par un radical alcoyle, alcoyloxy ou diméthylaminométhyle, ou bien un radical d'un second groupe constitué par un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, benzyle éventuellement subs- titué (par un atome d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, dialcoylamino ou trifluorométhyle), un radical méthyle substitué par un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 chaînons tel que pyridyle-2 ou -3, thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3, un radical cycloalcoyle contenant 3 à 6 chaînons, ou un radical hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons contenant un atome d'oxygène ou de soufre ou bien b)- le symbole R1 représente un radical trityle, silyle un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux phényle ou furyle, un radical (biphénylyl-4)-2 propyloxycarbonyle, ou un radical de formule générale: R - - C -0 a.o Rb RO dans laquelle Ra est un radical phényle, thiényle,.furyle, cyclohexadiényle ou cyclohexényle éventuellement substitués, Rb est un atome d'hydro- gène et Rc est un atome d'hydrogène, un radical hydroxy éventuel- lement protégé, un radical amino éventuellement protégé ou un radical sulfo éventuellement protégé, ou Ra est un radical phén- oxy éventuellement substitué ou pyridylthio et Rb et Ra sont des atomes d'hydrogène, ou bien Ra est un radical phényle, thiényle, furyle et Rb et R c forment ensemble un radical alcoyloxyimino, cycloalcoyloxyimino ou phénylalcoyloxyimino de forme syn - le symbole R2 représente un radical protecteur, et - le symbole RI représente un radical alcoyle contenant(1 à 7 atomes de carbone) un radical cycloalcoyle (contenant 3 à 7 atomes de carbone), un radical aryle mono ou bicyclique, un radical arylalcoyle comme phénylalcoyle, un radical hétérocyclyle ou hétérocyclylalcoyle à 5 ou 6 chaînons contenant 1 à 4 atomes d'azote et/ou un atome d'oxygène ou de soufre ces radicaux R pouvant être éventuellement substitués par des radicaux alcoyle ou alcoyloxy et les symboles R3 et R4, qui sont identiques ou différents, repré- sentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical alcoyloxy ou dialcoylamino) ou phényle ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéro- atome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuel- lement substitué par un radical alcoyle, étant entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles sont (saulf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. 2 - Un dérivé de la céphalosporine selon la revendication 1 tel que défini en a) caractérisé en ce que R1 représente un radical de formule générale: S R6NHE-/ \ Ill1 N X R5 dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, vinyle, cyanométhyle, trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyle2, ou un radical de formule générale: - O - COORc Ra5 5 dans laquelle R 5 et Rb5 sont définis comme dans la revendication 1, i 5 et Re5 est un radical méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, benzyle, p.nitrobenzyle, ou p.méthoxybenzyle. 3 - Un dérivé de la céphalosporine selon la revendication 1 tel que défini en a), caractérisé en ce que R2 est choisi parmi méthoxyméthyle, t. butyle, benzhydryle, benzyle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle. 4 - Un dérivé de la céphalosporine selon la revendication 1 tel que défini en b), caractérisé en ce que R2 est un groupe aryle polysubstitué par des radicaux aliphatiques ou aromatiques, un groupe hétérocyclique aromatique contenant de l'oxygène ou du soufre, un groupe t.alcoyle, diphénylméthyle éventuellement substitué, alcoyloxyphénylalcoyle, diméthoxybenzyle, nitrobenzyle, 4,5-diméthoxy 2-nitrobenzyle, furfuryle, ou un groupe 2-oxa (ou 2-thia) cycloalcoyle, 2-oxa (ou 2-thia) cycloalcényle contenant à 7 chaînons, ou un groupe nitrophényle ou 2,4- dinitrophényle, ou silyle substitué par des radicaux alcoyloxy, cycloalcoyle, phényle ou phénylalcoyle. - Un dérivé de la céphalosporine selon la revendication 1, défini comme en b) caractérisé en ce que R1 représente un radi- cal de formule générale: R - C- CO - R R dans laquelle Ra, Rb et Rc étant définis selon la revendication 1, les radicaux phényle et phénoxy que représente R peuvent être a substitués par des groupes hydroxy, alcoyloxy, acyloxy, benzoyl- oxy e 4-carbamoyloxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoyl- sulfonylamino, aminométhyle, t.butoxycarbonylaminométhyle ou par un atome d'halogène, les radicaux thiényle, furyle, cyclohexadiényle et cyclohexényle que représente Ra peuvent être substitués par des radicaux aminométhyle en position -5 sur les radicaux thiényle et furyle et en position -2 ou -3 sur les radicaux cyclohexadiényle et cyclohexényle. 6 - Un procédé de préparation d'un produit selon l'une des reven- dications 1 à 5 pour lequel R1,, R2 R3 et R4 sont définis comme dans les revendications 1 à 5 et R est soit un radical du pre- mier groupe défini en a) dans la revendication 1, soit choisi parmi les radicaux aryle ou hétérocyclyle définis en b) dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un réactif de formule générale: R -C (NR3R4)3 dans laquelle R , R3 et R4 sont définis comme ci-dessus, sur un dérivé de la céphalosporine de formule générale: R 1NH- 0= N CH2 o.OR C00R2 qui se présente sous forme méthyl-3 bicyclooctène-2 ou -3 ou méthylène-3 bicyclooctane et dans laquelle R1 et R2 sont définis selon l'une des revendication 1 à 5. 7 - Un procédé de préparation d'un produit selon l'une des reven- dications 1 à 5 pour lequel R1,i R2, R3 et R4 sont définis comme dans les revendications 1 à 5 et R est soit un radical du second groupe défini précédemment en a) dans la revendication 1, soit choisi parmi les radicaux alcoyle, cycloalcoyle, arylalcoyle ou hétérocyclylalcoyle définis en b) dans la revendication 1, carac- térisé en ce que l'on fait agir un réactif de formule générale: ORl Rg--C O il 0R9 ill 9 C = C11 ou R gCH - C - OR R10'. N R3R4 R1 il 3 10 R N R3R4 dans lesquelles R9 et R10 sont tels que R9 R10 CH- représente le radical R défini ci-dessus, R3 et R4 sont définis comme dans la revendication 1, et Rl est un radical aleoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, sur un dérivé de la céphalosporine de formule générale: R 1 NH- E O= N t CH2 0OOR2 défini comme dans la revendication 6.