Brevet FR2494843A1 — publié le 19820528

Dispositif de microdosage pour liquides La présente invention concerne un dispositif de microdosage pour liquides. Le dispositif de microdosage pour liquides est à appliquer, en premier lieu, dans le domaine des recherches chimiques, biochimiques, biomoléculaires, microbiologiques, médicales, le domaine des recherches de sélection, ainsi que pour des analyses cliniques. En outre, le dispositif en question peut être appliqué dans les industries chimique pharmacologique, radiochimique et microbiologique pour préparer des mélanges a plusieurs constituants à partir des solutions de substances ultra-pures prises en volumes de l'ordre de microlitres. Ces dernières années, le besoin en dispositifs de microdosage de plusieurs liquides dans une seule éprouvette s'est siblement accru, vu le développement poussé de méthodes nouvelles et très intéressantes d'analyse chimique et biochimique dans les recherches expérimentales en médecine et dans l'industrie. Parmi de telles méthodes, on peut citer celles de modelage biochimique et de construction et de modification de gènes, immunologiques, ensimatiques et d'analyse par bioluminescence, ainsi que des méthodes d'analyse cinétique clinique. A la base de telles méthodes se trouve la préparation d'un échantillon représentant en soi un mélange de plusieurs solutions de substances ultra-pures. Pour préparer un échantillon, on effectue le microdosage et le mélange simultanés de liquides en volume dans une seule et même éprouvette.Les volumes de chacune des solutions dosées, en fonction du but concret de l'analyse, dans ce cas, peuvent changer d'un échantillon à l'autre et les doses de solutions sont amenées dans l'éprouvette et mélangées soit simultanément, soit avec un retard controlé de l'amenée de l'un ou de plusieurs des constituants. L'amenée de doses avec un retard contrôlé permet non seulement d'améliorer la précision et la reproductibilité des analyses, mais aussi de révéler des caractéristiques nouvelles des réactions étant à la base de la méthode, et en fin de compte, d'obtenir une nouvelle information sur les substances analysées. Par exemple, dans les méthodes ensimatiques et d'analyse par bioluminescence, ainsi que dans les méthodes de modelage biochimique et de modification de gènes, la détermination des caractéristiques cinétiques des réactions de l'analyse permet d'évaluer, en plus du nombre de molécules biologiques, les propriétés fonctionnelles des molécules, tout comme de leurs centres actifs déterminés. D'autre part, dans toutes les méthodes d'analyse citées, chacune des matières amenées dans l'éprouvette a une concentration dépassant celle nécessaire au déroulement de la réaction. Cette concentration excessive est nécessaire pour qu'elle puisse revenir à sa valeur normale, à la suite de la dilution ultérieure par d'autres constituants de l'échantillon. Un mélange rapide et simultané de tous les constituants de l'échantillon peut donc constituer un facteur décisif pour le déroulement correct de la plupart des réactions de l'analyse. Cela s'explique par le fait que plusieurs molécules biologiquement actives constituant l'objectif de l'analyse, changent leur structure irreversiblement et perdent leur activité fonctionnelle en présence de hautes concentrations de certains sels, bien que ces derniers, en petites concentrations, soient des constituants indispensables à la réaction. Le dispositif de microdosage de plusieurs liquides dans la même éprouvette doit assurer, conformément au programme de l'analyse, la variation automatique de la valeur et du moment d'amenée dans l'éprouvette de doses de liquide dans chacune des voies de dosage, ainsi qu'un haut degré de reproductibilité et une bonne précision de dosage. I1 est important que, lors du microdosage de liquides en volume, une dose complète, qui est de beaucoup inférieure au volume d'une goutte, se détache du bout du tube d'amenée de liquide dans l'éprouvette. Un détachement incomplet de la dose du bout du tube peut réduire de plusieurs fois la précision de dosage calculé pour le doseur. Pour cette raison, dans les dispositifs de microdosage pour liquides, il est également important d'avoir une exécution convenable du doseur tout comme de l'ensemble d'amenée de doses de liquides dans 1 'éprouvette. L'avantage des méthodes citées réside dans leur sensibilité élevée qui, dans une grande mesure, dépend de la pureté des réactifs utilisés dans l'analyse. Par exemple, la méthode d'analyse par bioluminescence -13 permet de déceler 10 g de matière. En même temps, la présence dans l'échantillon même de quantités insignifiantes (plusieurs fractions en pourcentage), des impuretés, y compris de solutions utilisées par l'analyse, réduit la sensibilité de la méthode de plusieurs ordres de grandeur. L'exigence de préserver la pureté des solutions concerne également les échan- tillons et les solutions de départ à doser. Cela implique des restrictions supplémentaires déterminant la structure de l'ensemble d'amenée de doses de liquide dans l'eprouvette. Comme on vient de le noter, les réactions d'analyse à plusieurs réactifs participants exigent l'utilisation de solutions très concentrées. Cette haute concentration est nécessaire non seulement à la dilution ultérieure, lors de la préparation d'un mélange à plusieurs constituants, mais aussi à l'obtention des mélanges de haute réactivité. Cette dernière condition concerne en premier lieu l'analyse des molécules biologiques. Pour les raisons indiquées, dans les analyses citées, en pratique, on préférera toujours éviter l'addition à l'échantillon de solutions diluantes supplémentaires, en particulier, de liteau, ou de solutions tampons utilisées pour le lavage des tubes et des -doseurs effectué avant de changer les solutions à doser. L'utilisation dans lesdites méthodes de réactifs ultra-purs cotteux-donne lieu à encore une exigence à satisfaire dans le dispositif de microdosage pour liquides : aucune quantité de liquide à doser ne doit rester dans les enceintes des doseurs (dans les tubes1 ni dans les seringues, ni dans les réservoirs) après le dosage. On connaît un dispositif (voir le certificat d'auteur URSS nO 463027) comportant des doseurs à seringues à plongeurs fixés verticalement sur un support commun de façon que les tiges des plongeurs soient dirigées en haut. Les tiges sont mues à l'aide d'un entraîneur commun. Le support a des vis de réglage destinées à préfixer la dose pour tous les doseurs à seringues. Les plongeurs des seringues de doseurs sont ramenés en position extrême basse en faisant descendre à la main ledit support. Les aiguilles des seringues de doseurs sont alors plongées dans les récipients contenant les liquides à doser. L'entraîneur montant jusqu'à buter, les seringues aspirent du liquide à doser. Puis, le support monte,les récipients contenant les liquides à doser sont éloignés et, à leur place, on met les éprouvettes où doivent être déversées les doses de liquides. On fait descendre à nouveau ledit support. On appuie sur l'entraîneur en effectuant ainsi l'introauction dosée de liquides dans les éprouvettes. Le peu d'automatisation de ce dispositif détermine un rendement insuffisant lors du dosage de plusieurs liquides dans la même éprouvette. La distosition des seringues doseuses tiges en haut empeche l'évacuation de l'air de l'enceinte de la seringue d'où une dégradation de la précision de dosage dans ce dispositif. La nécessité du lavage des enceintes des seringues de doseurs et de leurs aiguilles après chaque opération -de dosage baisse davantage encore le rendement du dispositif, et le liquide de lavage restant dans les aiguilles et dans les seringues dilue dans une grande mesure l'échantillon dans l'éprouvette.Dans le cas où une dilution est inadmissible, on ne lave pas l'aiguille, ce qui mène à une contamination réciproque importante des échantillons et des liquides à doser. On connaît aussi un dispositif de microdosage pour liquides (voir le brevet U.S.A. nO 3.991.616) comprenant une seringue, montée sur une tige de plongeur en haut et ayant dans la face en bout du corps plusieurs ouvertures dans lesquelles sont fixés des tubes. Chaque tube est constitué de trois sections, faites, respectivement, en polyamide, en PVC plastifié et en acier inoxydable, la section en polyamide étant fixée rigidement dans les ouvertures de la face en bout de la seringue. Les sections en PVC plastifié, avec des organes d'étranglement comportant un solénolde, forment l'organe de fermeture de chaque tube. Les sections en acier de chaque tube sont placées dans les récipients contenant les liquides à doser. Un récipient contient une solution tampon et une éprouvette est destinée à recevoir les doses du liquide. La tige du piston de la seringue est munie d'une commande lui imprimant un mouvement de va-et-vient réalisée sous la forme d'un moteur pas-à-pas. Lors du déplacement du piston vers le haut, tous les tubes se ferment sauf un qui est destiné à amener soit l'un des liquides à doser, soit la solution tampon. Par ce tube, le liquide est admis dans la cavité de la seringue. Lorsque le piston descend, tous les tubes se ferment sauf un qui conduit le liquide dosé dans l'é- prouvette. La solution tampon est amenée la dernière en assurant en même temps le lavage de la seringue. Dans ce dispositif, il est difficile de chasser l'air de la seringue, vu la disposition des seringues, tiges de pistons, en haut exigeant un temps supplémentaire pour la mise au point du dispositif avant le travail et étant la cause d'erreurs cosidérables car les bulles d'air se formant lors de l'aspiration des liquides visqueuses et non dégazées restent à l'intérieur de la seringue. Le passage successif de tous les liquides dosés par la même seringue exige le lavage obligatoire de la seringue après la préparation de chaque échantillon, le lavage devant être effectué au moins dix fois, pour assurer un nettoyage parfait de la seringue, ce qui est décrit en détail dans la revue Analytical Biochemistry, vol. 86, p.p. 1 à 20, 1978, Christian Stahly, John H. Wharton, Hans Noll "A computer Controlled Multichannel Micropipetter". Ce lavage obligatoire,d'une part, limite le rendement du dispositif de microdosage, et, d'autre part, se trouve à l'origine de la contamination réciproque des échantillons, car, même dix lavages, nombre déterminé expérimentalement, pour les solutions de certaines substances, ne suffisent pas au nettoyage complet. Dans ces conditions, il est impossible d'obtenir des échantillons qui ne seraient pas dilués avec une solution tampon, ce qui mène à la réduction de la concentration des constituants de l'échantillon et, partant, à une réactivité basse. En outre, le dosage successif de toutes les solutions constituant l'échantillon par la même seringue doseuse, la nécessité de tenir compte du volume de liquide se trouvant dans le tube d'amenée de doses, ainsi que de corrections dues à l'existence de jeux dans les joints mobiles de la commande du mouvement de va-et-vient de la tige de piston, compliquent le travail de l'opérateur conduisant un tel dispositif de dosage. On connaît un dispositif de microdosage pour liquides, comportant les doseurs à seringues en nombre égal au nombre de liquides à doser, avec des tubes par lesquels les liquides à doser sont amenés dans l'éprouvette correspondante, fixée dans une partie fixe, les seringues étant montées sur un support lié à un régulateur de doses de liquide exécuté sous la forme d'une commande de mouvement de va-et-vient des pistons par rapport aux cylindres des doseurs à seringue liée à un dispositif de consigne de la dose en volume de liquide et du moment de son amenée dans l'éprouvette faisant partie d'un bloc de commande du dispositif de microdosage une commande imprimant un mouvement de va-et-vient aux bouts des tubes d'amenée des liquides à doser étant raccordée à la sortie dudit bloc (voir le prospectus de la société zone, Finlande, "D Sample Processor"). Les sorties des doseurs à seringue sont reliées par l'intermédiaire de tubes, à des sondes respectives, montées sur un deuxième support qui est lié à un moteur pas-à-pas de déplacement horizontal et vertical. La disposition de chaque sonde correspond à la position de l'éprouvette respective dans une partie fixe appropriée du dispositif, portant trois rangées d'éprouvettes en nombre égal au nombre de seringues de dosage. Dans la zone de déplacement horizontal du deuxième support sont montés : la partie fixe portant les éprouvettes pour les échantillons, des cuves contenant les liquides à doser et une cuve avec un liquide de lavage munie d'un organe d'essuyage mécanique des sondes. La commande du travail du dispositif de microdosage est réalisée à l'aide d'un microprocesseur. En appuyant sur les touches appropriées, on effectue le déplacement horizontal du support qui vient en position au-dessus de la cuve avec le liquide de lavage, après quoi le support descend jusqu'à buter. Les seringues, les tubes et les sondes prennent du liquide de lavage grâce à un déplacement multiple de va-et-vient des pistons des seringues De leur position extrême basse, les pistons montent sur une distance correspondant au volume prédéterminé constituant la dose du premier liquide à doser, le deuxième support monte alors, se déplace horizontalement, en venant à la position au-dessus du premier liquide à doser, et descend dans la cuve respective.Les pistons se déplacent dans leurs positions extrêmes basses, il se produit la prise de la dose de liquide, le support monte, se déplace en position de première rangée d'éprou vettes pour échantillons et-descend. En résultat, les sondes entrent dans les éprouvettes. Les pistons montent et la dose du premier liquide à doser est déversée dans les éprouvettes. Puis c'est le deuxième support qui monte, se déplace horizontalement en position de cuve avec le liquide de lavage et descend. Par le déplacement des pistons vers le haut une partie de liquide de lavage est chassée des sondes. Le support monte, les sondes passant alors par organe d'essuyage mécanique des sondes, après quoi lé cycle de dosage se répète pour le deuxième liquide à doser, et ainsi de suite, conformément au nom bre de liquides à doser. La commande de déplacement de va-et-vient des tiges des seringues de dosage ne permet pas de modifier la valeur de la dose de chaque liquide de ceux simultanément dosés, ce qui limite le domaine d'application du dispo sitif. Etant donné que toutes les tiges sont deplacées par la même commande, il n'y a pas de possibilité de changer le moment d'amenée dans l'éprouvette de chaque liquide à doser, ce qui, à son tour, ne permet pas d'appliquer ce dispositif pour les analyses cinétiques, la première condition de leur réalisation étant la simultanéité d'amenée et de mélange de tous les constituants de l'é- chantillon. Pour la même raison, ce dispositif ne peut être appliqué pour toute une série d'analyses des molécu les biologiques fonctionnellement actives, ces analyses n'admettant pas de basses concentrations de prises d'essai des sels qui doivent obligatoirement être très concentrés pour agir dans la réaction dans l'échantillon, dont ils sont les constituants. En outre, ce dispositif ne peut pas être utilisé dans les~analyses où les con stituants de l'échantillon doivent être additionnés successivement vu que l'intervalle de temps dans lequel se suivent deux amenées de liquides ne doit pas être inférieur à la durée d'un cycle de dosage, qui dans ce dispositif est supérieur à 10 s. Le déplacement de va-et-vient des pistons des seringues lors de la prise et lors du déversement des liquides à doser dans chaque cycle de dosage n'exclut pas l'influence des jeux des joints mobiles de la commandé sur la course du piston, et partant, sur la précision du dosage. Une telle influence est déterminée par la conception de la commande des pistons des doseurs à seringues ne permettant d'effectuer que la prise d'une seule dose de liquide dans un cycle de dosage. Vu que le volume d'une dose est petit, il y a une grande probabilité de ce que la goutte ne tombe pas dans l'éprouvette. Pour l'introduction sûre de la dose dans l'échantillon, on est obligé donc de plonger le bout de la sonde directement dans le liquide déjà déversé dans l'éprouvette. Cela a un inconvénient tel qu'une certaine quantité de liquide se trouvant dans l'éprouvette est prise par la sonde qui l'entraîne sur son bout. Le volume de liquide pris par la sonde dans l'éprouvette atteint 30 à 40 ul, c'est-à-dire, le volume d'une goutte. Cela est inadmissible pour la plupart des analyses citées où le même volume a l'échantillon final comprenant tous les liquides dosés. On voit donc que le dispositif, en plus d'une précision basse de dosage, est inutilisable pour plusieurs types d'analyses. Bien que le dispositif possède une cuve à liquide de lavage, et un organe d'essuyage des sondes,il présente l'inconvénient d'une contamination réciproque des liquides à doser et des échantillons dosés. De plus, c'est justement le liquide de lavage et l'organe d'essuyage des sondes qui favorisent cette contamination réciproque. Dans chaque cycle de dosage une petite quantité de liquide à doser, entraînée par la sonde de l'éprouvette avec les doses versées, est apportée, dans le liquide de lavage. Il s'ensuit que, lors du dosage des solutions très concentrées, déjà après quelques cycles de dosage, la concentration de ces substances dans le liquide de lavage atteint plusieurs fractions en pourcentage. Deuxièmement, après chaque cycle de dosage une petite quantité de liquide de dosage pénètre dans le liquide de lavage à partir de la sonde lorsque le liquide de lavage est chassé de cette dernière, ce qui provoque ainsi une croissance graduelle de la teneur du liquide de lavage en substances dissoutes dans le liquide à doser. Troisièmement, l'organe d'essuyage mécanique des sondes n'assure pas l'essuyage de toute la surface de la sonde, et, à cause de ce fait, la sonde apporte du liquide de lavage dans les prises d'essai ; la sonde y porte donc toutes les substances contenues dans ce liquide de lavage. En outre, l'organe d'essuyage mecanique des sondes exige obligatoirement un centrage précis des sondes par rapport audit organe d'essuyage. La prise du liquide de dosage dans la sonde et dans le tube entraîne une dilution incontrôlable du liquide de dosage dans chaque cycle de dosage en provoquant la dégradation de la précision du dosage, et, partant, de toute l'analyse. La dilution des constituants de l'échantillon diminue la vitesse de déroulement de la réaction ce qui est inadmissible pour les analyses cinétiques. Un lavage à plusieurs reprises de la surface externe des sondes et de leurs enceintes et des enceintes des tubes entraîne des pertes des liquides à doser. De telles pertes sont indésirables lors du travail avec des substances ultra-pures. Pourtant, on ne peut pas exclure le lavage car la structure des doseurs, de leur commande et de l'organe de déplacement de va-et-vient des sondes d'amenée de doses de liquide détermine la nécessité d'un dosage consécutif de différents liquides par chaque doseur, ce qui exige le lavage obligatoire des tubes appropriés dans chaque cycle de dosage. En outre, il y a possibilité d'addition du liquide de lavage au liquide à doser à cause d'un mauvais essuyage des sondes. Les restes de liquides à doser ne peuvent donc pas etre utilisés pour une série d'analyses nouvelle et s'additionnent ainsi aux pertes de liquides à doser. L'invention vise à fournir un dispositif de microdosage pour liquides qui aurait une telle réalisation constructive du doseur à seringues qui permette de modifier la dose de chacun des liquides simultanément dosés au moment meme de son amenée dans l'éprouvette, d'exclure les pertes de ces liquides et leur contamination réciproque, et d'exclure l'opération de lavage des doseurs et des tubes lors du dosage. Conformément à l'invention, le dispositif de microdosage pour liquides comporte des doseurs à seringue en nombre correspondant au nombre de liquides à doser, ces doseurs étant associés à des tubes d'amenée de liquides dans une éprouvette appropriée fixée dans une partie fixe et placée sur un support lié à un régulateur de doses de liquides réalisé sous forme d'une commande du déplacement de va-et-vient des pistons des seringues de dosage par rapport à leurs cylindres liée à un dispositif de consigne de doses en volume et du moment de son injection dans l'éprouvette au moyen d'un dispositif faisant partie d'un bloc de commande qui a son entrée raccordée à la commande de déplacement de va-et-vient des bouts des tubes d'amenée de liquides à doser, et il est caractérisé en ce que chaque doseur à seringue est muni d'un fixateur du piston, pour la réalisation d'un dosage de liquide suivant un programme donné, lié à la sortie respective du dispositif de consigne de la dose en volume et du moment de son injection dans l'éprouvette, et en ce qu'il est prévu un support des bouts de tubes d'amenée programmée de liquides à doser dans une seule éprouvette et une commande de déplacement pas à pas de la partie fixe porte-éprouvettes raccordée à la sortie du bloc de commande du dispositif de microdosage. Il est avantageux que chaque fixateur de tige de seringue de doseur comporte un solénolde, un levier sous la forme d'une lame élastique à section variable dont un bout serait fixé à un support et l'autre est en contact avec le noyau du solénoïde, raccordé à la sortie correspondante du dispositif de consigne de la dose de liquide en volume et du moment de son injection dans l'éprouvette ; la lame et le support présentent alors des alésages épousant la tige du piston, le diamètre des alésages étant inférieur à la section de la tige de piston. Il est également avantageux que le support des bouts des tubes d'amenée de liquides à doser comporte une embase à ouverture centrale et des logements en nombre égal au nombre de liquides à doser, dans lesquels sont fixés rigidement des portions des tubes d'amenée de liquides à doser, cette embase étant solidaire du support de la commande de déplacement de va-et-vient des bouts des tubes d'amenée de liquides à doser, et qu'il y ait une conduite d'admission de l'air comprimé disposée de façon à pouvoir se déplacer dans l'ouverture centrale de l'embase, une douille conique solidaire d'un bout d'une conduite d'admission de l'air comprimé et possédant des orifices dans lesquels se placent librement les bouts des tubes d'amenée de liquides à doser, ces orifices se situant par rapport à l'axe de la douille à une distance supérieure à la distance séparant l'axe de l'embase de l'un quelconque des logements, une plaque courbe servant de butée et possédant un orifice dans lequel est fixé rigidement la conduite d'admission de l'air comprimé, dont le bout est disposé sous un angle par rapport à l'axe de détachement de gouttes des extrémités des tubes d'amenée de liquides à doser. I1 est aussi avantageux que la portion d'au moins un tube d'amenée de liquide à doser soit exécutée de telle façon que son volume interne soit égal au volume de travail maximal de la seringue de dosage correspondante, la dose en volume de laquelle correspond à la durée de l'immobilisation de la tige du piston. I1 est préférable que le dispositif de consigne de la dose en volume et du moment de son injection dans l'éprouvette comporte : une commande imprimant la rotation à un cylindre portant une carte perforée à programme et monté sur l'arbre de ladite commande de la rotation ; un transmetteur d'impulsions d'horloge et un transmetteur d'impulsions de code monté sur un guide avec la possibilité de déplacement le long de l'axe du cylindre porte-programme ; des compteurs d'impulsions d'horloge et un commutateur permettant un branchement séquentiel des sorties du transmetteur d'impulsions d'horloge et du transmetteur d'impulsions de code aux compteurs d'impulsions d'horloge ; un circuit comparateur,dont les entrées sont raccordées aux sorties de compteurs d'impulsions d'horloge correspondantes un compteur du nombre de tours de la commande de déplacement de va-et-vient des pistons par rapport aux cylindres des seringues de dosage, dont la sortie est raccordée aux entrées correspondantes du circuit comparateur ayant ses sorties raccordées aux solénoïdes des fixateurs correspondants des tiges des seringues de dosage ; un compteur de temps ayant ses sorties raccordées aux entrées du circuit comparateur ; un dispositif de consigne du temps de dosage, dont la sortie est raccordée à l'entrée du compteur de temps, le bloc de commande comportant un circuit de synchronisation de la mise en marche des régulateurs de doses et des commandes du dispositif de dosage ; un circuit de contrôle de l'état des fixateurs des tiges ; et des capteurs de position des fixateurs de tiges, montés sur les fixateurs et raccordés aux entrées correspondantes du circuit de contrôle de l'état des fixateurs, dont la sortie est raccordée à l'entrée du circuit de synchronisation de mise en marche des commandes du dispositif de dosage. Le dispositif de microdosage pour liquides selon la présente invention permet de modifier la dose de chacun des liquides dosés simultanément ainsi que le moment de son amenée dans l'éprouvette grâce à la présence des fixateurs des tiges des pistons des seringues de dosage, liés aux sorties correspondantes du dispositif de consigne de la dose de liquide en volume et du moment de son amenée dans l'éprouvette. La précision de dosage s'en trouve améliorée. Le dispositif permet d'effectuer un dosage simultané de différents liquides dans une éprouvette unique, ce dosage étant assuré grâce à la présence du support des bouts de tubes de dosage des liquides.On a supprimé complètement la contamination réciproque des liquides grâce au fait qu'on détache les gouttes des bouts des tubes au moyen d'un jet d'air comprimé et on n'a plus besoin de plonger les bouts des tubes dans le liquide dosé dans l'éprouvette. En outre, on n'a plus besoin de laver les seringues de dosage ni les tubes après chaque opération de dosage. Le jet d'air comprimé contribue aussi à un mélange meilleur des liquides constituant l'échantillon dans l'éprouvette. Dans ce qui suit, l'invention est expliquée à l'aide de variantes concrètes de sa réalisation avec références aux dessins annexés dans lesquels la fig. 1 représente le schéma d'un dispositif de microdosage pour liquides et le schéma synoptique de commande de ce dispositif, selon l'invention la fig. 2 montre, à droite, une coupe suivant la ligne II-II fig. 1, et à gauche une vue suivant la flèche P fig. 1, les fig. 3a et 3b représentent un support des bouts de tubes d'amenée de liquides à doser en une seule unique éprouvette, avec une conduite d'amenée de l'air comprimé, selon l'invention la fig. 4 est une coupe suivant la ligne IV-IV fig. 3a la fig. 5 représente la voie d'amenée du liquide à doser à partir de la seringue de dosage, par l'intermédiaire d'un robinet à trois voies, dans l'éprouvette, selon l'invention ;; la fig. 6 est un schéma synoptique d'un dispositif de consigne de la dose de liquide en volume et du moment de son amenée dans l'éprouvette,selon l'invention la fig. 7 montre une carte perforée portant le programme d'amenée de liquides à doser, dans l'éprouvette, selon l'invention. Le dispositif de microdosage pour liquides comporte des doseurs à seringue 1 (fig. 1) en nombre égal au nombre de liquides à doser, et associés à des tubes d'amenée 2 de liquides à doser dans une seule éprouvette. Les doseurs à seringue I sont disposés sur un support 3 réalisé sous la forme d'un cylindre à brides saillantes entre lesquelles sont fixés les cylindres 4 des doseurs à seringue 1. Le support 3 est monté sur l'arbre 5 d'un régulateur 6 de doses de liquide, réalisé sous la forme d'une commande de déplacement de va-et-vient des pistons par rapport aux cylindres de seringues. L'arbre 5 a un filetage 7 sur lequel se déplace le support 3 avec un taraudage correspondant. Le déplacement du support 3 se fait suivant un guide 8 destiné à prévenir le glissement du support 3. A l'intérieur des cylindres 4 se trouvent des pistons 9 avec leurs tiges IO. Le dispositif de dosage comporte des fixateurs Il immobilisant les tiges de pistons pour le dosage de liquides suivant des programmes donnés liés aux sorties correspondantes d'un dispositif de consigne de la dose de liquide en volume et du moment de son introduction dans l'éprouvette, faisant partie d'un bloc de commande 13 du dispositif de microdosage. Les fixateurs 11 sont rendus solidaires d'une plaque 14 à laquelle sont liés rigidement un guide 8 et le régulateur de doses 6. La plaque 14 est munie d'orifices 15 où s déplacent librement les tiges 10 des pistons. Le dispositif de dosage comporte aussi un support 16 des bouts des tubes d'amenée de liquides à doser pour le dosage programmé des liquides en une seule éprouvette, liés par l'intermédiaire des tubes 2 d'amenée de liquides à doser, à travers des robinets à trois voies 17 correspondants et des tubes 18, aux sorties 19 des doseurs à seringues 1. La sortie du bloc de commande 13 est raccordée à une commande 21 du déplacement pas-à-pas d'une partie fixe abritant des éprouvettes, et la sortie 22, à une commande 23 de déplacement de va-et-vient des bouts de tubes d'amenée de liquides à doser. Les liquides à doser se trouvent dans des récipients 24. Les récipients 24 communiquent avec les robinets à trois voies 17 par l'intermédiaire de tubes 25. Le dosage est effectué dans des éprouvettes 26 logées dans une partie fixe 27, liée à la commande 21 de déplacement pas-à-pas. Les fixateurs 11 et les doseurs à seringues 1 (fig. 2) sont montés symétriquement sur la plaque 14. Le fixateur Il de la tige du piston d'un doseur à seringue comporte un solénoïde 28, un levier 29 rea- lisé sous forme d'une lame élastique à section variable, dont un bout est rendu solidaire d'un support 30 par l'intermédiaire d'une vis 31, l'autre bout étant en contact avec le noyau 32 du solénoïde 28. Le solenolde 28 (fig. 1) est raccordé à la sortie appropriée du dispositif de consigne 12 de la dose de liquide en volume et du moment de son introduction dans l'eprou- vette. Dans la lame élastique 29 et dans le support 30 (fig. 2) sont pratiqués des alésages 33, 34 pour le passage de la tige 10 (fig. 1) du piston dont la section est inférieure à celle de la tige 10 du piston 9. Le support 16 des bouts des tubes de dosage de liquides dans une seule éprouvette (fig. 3a, b, 4) comporte une embase 35 ayant une ouverture centrale 36 et des logements 37 en nombre égal au nombre de liquides à doser. Dans les logements 37 sont fixées les portions de tubes 2 d'amenée de liquides à doser. L'embase 35 est solidaire d'un support 38 de la commande 23 (fig. 1) de déplacement de va-et-vient des bouts des tubes d'amenée de liquides à doser. Dans l'ouverture centrale 36 de l'embase 35 on dispose une conduite d'amenée 39 d'air comprimé portant à son bout, rigidement fixée, une douille conique 40 possédant des orifices 41 par lesquels passent librement des bouts des tubes 2 d'amenée de liquides à doser.Les orifices 41 sont disposés à une distance par rapport à l'axe de la douille 40 supérieure à la distance séparant l'axe de l'embase 35 d'un des logements quelconques 37. Une plaque courbe 42 est fixée rigidement à la conduite d'air comprimé 39, cette plaque 42 servant de butée et possédant un orifice 43 où passe la conduite 39. Pour des raisons de commodité et de représentation sur le dessin des fig. 3a et 3b, la plaque 42 est tournée d'un angle de 900 par rapport à sa position réelle. Le bout 44 de la conduite 39 d'amenée d!air comprimé est disposé en s'écartant de l'axe de détachement des gouttes des bouts des tubes 2 dans l'éprouvette 26 à liquides dosés. Les logements 37 sont pratiqués symétriquement dans l'embase 35. La portion 45 (fig. 5) du tube 2 d'amenée de liquides à doser est réalisée sous la forme d'une spirale, son volume interne étant égal au volume de travail maximal de la seringue du doseur 1 correspondant. Le dispositif de consigne 12 de doses de liquides en volume et du moment de leur introduction dans l'éprouvette comporte une commande 47 montée sur un bâti 46 (fig.6), l'arbre 48 de ladite commande portant, calé sur elle, un cylindre 49 tournant sous l'action de la commande 47. Le cylindre 49 porte une carte perforée 50 comportant un programme de dosage. Un transmetteur d'impulsions d'horloge 51 et une commande 52 faisant tourner un arbre fileté 53 sont fixés sur le bâti 46. Sur le filetage de l'arbre 53, un transmetteur d'impulsions de code est monté et se déplace suivant un guide 55. Le dispositif de consigne 12 comporte aussi des compteurs 56 d'impulsions d'horloge en nombre égal au nombre de doseurs 1, commandés par des impulsions de code fixant la dose en volume et provenant d'un transmetteur 54, et des compteurs d'impulsions d'horloge 57 en nombre égal au nombre de doseurs 1, commandés par les impulsions de code fixant le moment d'introduction de la dose dans l'éprouvette. On prévoit aussi un commutateur 58 pour le branchement consécutif des sorties de transmetteur d'impulsions d'horloge 51 et du transmetteur d'impulsions de code 54 aux compteurs d'impulsions d'horloge 56 et 57, et un circuit comparateur 59. Le compteur d'impulsions d'horloge 51 est branché à l'entrée 60 du commutateur 58, une autre entrée duquel 61 est branchée au transmetteur d'impulsions de code 54. La sortie 62 du commutateur 58 est raccordée à l'entrée de la commande 52 faisant tourner l'arbre effectuant le déplacement pas-à-pas du transmetteur d'impulsions de code 54. Les sorties 63 du commutateur 58 sont raccordées aux entrées des compteurs d'impulsions d'horloge 56, dont les sorties sont raccordées aux entrées 64 du circuit comparateur 59. D'autres entrées 65 du circuit comparateur 59 sont branchées à la sortie d'un compteur 66 du nombre de tours de la commande de déplacement de va-et-vient des pistons par rapport aux cylindres de seringues de dosage. L'entrée 67 du compteur 66 servant d'entrée au dispositif de consigne 12 (fig. 1) est connectée à la sortie du régulateur 6 de doses de liquides. Les sorties 68 (fig. 6) du commutateur 58 sont raccordées aux entrées des compteurs d'impulsions d'horloge 57, dont les sorties sont, à leur tour, connectées aux entrées 69 du circuit comparateur 59. D'autres entrées 70 du circuit comparateur 59 sont connectées à la sortie d'un compteur de temps 71 dont l'entrée 72 est raccordée à la sortie d'un dispositif 73 de consigne du temps de dosage. Les sorties 74 du circuit comparateur 59 sont raccordées aux solénoïdes 29 des fixateurs-ll portant les capteurs 75 de position des fixateurs. Les sorties des capteurs 75 sont connectées aux entrées 76 d'un circuit de contrôle d'état de fixateurs 77. Le bloc de commande 13 (fig. 1) comporte un circuit 78 de synchronisation de la mise en marche du régulateur de doses 6 et des commandes 21, 23 de dispositif de microdosage ; ce circuit 78 a son entrée branchée la sortie 79 du circuit 77 de contrôle de l'état des fixateurs Les sorties 80, 81 du circuit de synchronisation 78 sont raccordées, respectivement, à l'entrée du dispositif de consigne 12 pour la synchronisation de la mise en marche et de l'arrêt de la commande 52 faisant tourner l'arbre 53, et à l'entrée du régulateur 6 pour synchroniser la mise en marche et l'arrêt de la commande de déplacement de vaet-vient des pistons par rapport aux cylindres des seringues des doseurs. Les sorties du circuit de synchronisation 78 servent simultanément de sorties 20, 22 au bloc de commande 13.La sortie 82 du circuit de synchronisation 78 est branchée à l'entrée 83 du dispositif de consigne 12. Sur la carte perforée 50 (fig. 7), les colonnes IA' IB, IC correspondent aux seringues des doseurs remplies de liquides à doser A, B, C, et les lignes I, Il correspondent à une variante déterminée de dosage. Chaque ligne I, II est elle-même divisée en deux lignes de codage, dont une, "a", est destinée à préfixer la dose de liquide, et la deuxième, "b", sert à préfixer le moment d'introduction du liquide dans l'éprouvette. Chacun des rectangles ainsi formés est, à son tour, divisé en dix colonnes numérotées : 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 0 et trois lignes, correspondant au volume de dose maximal, soit au retard maximal d'introduction de la dose. Les colonnes et les lignes en s'entrecoupant forment un réseau dans les cases duquel on dispose les marques de code. Dans la variante décrite chaque ligne correspond à la numération décimale. La carte perforée 50 comporte une ligne 84 de marques d'horloge. Le dispositif de microdosage de liquides propose fonctionne comme suit. On porte sur la carte perforée 50 (fig. 7) les marques de code en les disposant dans les carrés correspondant.à la dose de liquide en volume nécessaire et au moment de son amenée, après quoi on fixe la carte perforée sur le cylindre 49 du dispositif de consigne 12 (fig. 1). Les robinets 17 étant mis en position montrée sur la fig. 1, on effectue la prise de liquides à doser dans les récipients 24 en remplissant les enceintes des seringues des doseurs 1. Pour ce faire, on fixe les tiges 10 des seringues des doseurs 1. La fixation de la tige 10 est réalisée grâce au serrage du levier 29 (fig. 2) contre le support 30 par le noyau 32 du solénoide 28 lorsque ce dernier est mis en circuit. Dans la position faisant communiquer entre.eux les tubes 18 et 25, on effectue l'amenée' simultanée des liquides à doser dans les seringues des doseurs 1. On met les robinets 17 en position pour laquelle les tubes 2 et 18 communiquent entre eux, et on effectue le remplissage des tubes 2 avec des liquides à doser. La commande 47 du cylindre 49 est mise en marche avec la mise en marche du dispositif de dosage et reste enclenchée lors du fonctionnement de ce dispositif. Lors de la rotation du cylindre 49 portant la carte perforée 50, le transmetteur 51 transforme les impulsions lumineuses provenant des marques d'horloge 84 en impulsions électriques et le transmetteur 54 de façon analogue transforme les impulsions lumineuses provenant des marques de code. L'amenée simultanée des liquides à doser se produit de la façon suivante Les impulsions électriques provenant des transmetteurs 51 et 54 sont appliquées simultanément sur les entrées 60, 61 du commutateur 58, qui réalise la commutation consécutive du transmetteur 51 d'impulsions d'horloge et du transmetteur 54 d'impulsions de code traduisant les marques de code de la ligne "a", destinée à déterminer la dose en volume, sur les entrées des compteurs 56 des sorties 63 du commutateur 58. Dans ce cas, dans chaque compteur 56, il se produit une mémorisation chiffre par chiffre, dans le système de numération décimal, des valeurs de doses en volume de chacun des liquides à doser, A, B, C, pour la première variante de dosage, ce qui détermine le début du cycle de dosage de chaque échantillon. Le signal de mise en marche de la commande 23 du support 16 des bouts de tubes, provenant du circuit de synchronisation 78 parvient à la sortie 22 du bloc de commande 13, ladite commande faisant descendre le support 16 vers l'éprouvette 26 en introduisant dans cette dernière les bouts des tubes 2. Lorsque la plaque 42 (fig. 3b) touche le bord de l'éprouvette 26, le déplacement du tube 39 et de la douille conique 40 cesse, tandis que la descente de l'embase 35 continue. La douille conique 40 s'approchant de la partie inférieure de l'embase 35,les bouts des tubes 2 touchent les parois de l'éprouvette 26. Au moment où l'embase 35 a atteint sa position extrême basse, un signal vient de la sortie 82 du circuit de synchronisation 78 à l'entrée 83 du dispositif de consigne 12, puis à ses entrées 74, mettant en circuit les solénoïdes 28. Ces derniers immobilisent les tiges 10. Les capteurs 75 fonctionnent alors en envoyant des signaux aux entrées 76 du circuit de con trôle 77 de l'état des fixateurs 11. Le signal provenant de la sortie 79 du circuit 77 est appliqué à l'entrée du circuit de synchronisation 78 qui fournit, par sa sortie 81, le signal de mise en marche de la commande de déplacement alternatif des pistons des seringues des doseurs. Lors de la rotation de l'arbre 5, le support 3 descend le long du guide 8, ce grâce à quoi les liquides à doser sont chassés des cavités des seringues des doseurs 1 et sont introduits dans les tubes 18; de là, les liquides, par l'intermédiaire des robinets 17 et des tubes 2, arrivent sur les parois des éprouvettes 26. Simultanément, des impulsions marquant les tours de la commande des seringues de doseurs arrivent à l'entrée 67 du compteur 66 qui compte ainsi le nombre de tours de la commande. Lorsque les signaux appliqués aux entrées 64, 65 du circuit comparateur coïncident, sa sortie 74 fournit un signal de débranchement du solénoide respectif 28, le fixateur 11 libérant dans ce cas la tige 10 de la seringue de doseur correspondante. Pour ce faire, le levier 29 du fixateur 11, grâce à l'élasticité de la plaque, déplace le noyau 32 en position de départ en libérant la tige 10. L'amenee du liquide à doser s'en trouve coupée, la dose en volume du liquide introduite dans l'éprouvette 26 étant ainsi déterminée. De façon analogue le microdosage est réalisé par toutes les seringues des doseurs 1. Lorsque toutes les seringues des doseurs 1 ont achevé le dosage de tous les liquides A, B, C, le signal correspondant à l'état de départ de tous les fixateurs 11 apparaît à la sortie 79 du circuit 77 de contrôle de l'état des fixateurs. Sur ce signal, la commande de doseurs s'arrête et un compresseur (ne figurant pas sur le dessin) est mis en marche. Le jet d'air comprimé sortant du bout 44 de la conduite 39 (fig. 3) agit sur les gouttes de liquide en les faisant se détacher des bouts des tubes d'amenée de liquides à doser. A l'issue d'un intervalle de temps prédéterminé, le compresseur est mis au repos, et un signal d'enclenchement provient de la sortie 22 du bloc de commande 13 sur la commande 23. Le support 16 des bouts des tubes 2 monte et sort les bouts des tubes de l'éprouvette 26 en les amenant dans leur position de départ supérieure. I1 se produit d'abord le déplacement de l'embase 35, tandis que la douille conique 40 reste immobile. Les bouts des tubes 2 s'éloignent de la paroi de l'éprouvette 26 et prennent la position de départ. Au moment où le support 16 vient dans sa position extrême haute, le signal de mise en marche provenant de la sortie 20 du circuit de synchronisation 78 est appliqué à l'entrée de la commande pas-à-pas 21 de déplacement de la partie fixe portant les éprouvettes. La partie fixe 27 tourne alors d'un pas et à la position du support 16 une éprouvette vide 26 propre vient se poser, prête à recevoir des prises d'essai constituant l'échantillon correspondant.à la deuxième variante de microdosage, après quoi arrive un signal de mise en marche de la commande de déplacement 52 pas-à-pas du transmetteur 54. Ce dernier se déplace sur la position de marques de code 84 de deuxième variante de microdosage. Puis, le cycle de dosage se répète pour un deuxième échantillon. La modification du moment d'amenée de doses de liquide est réalisée comme suit. Au début du cycle de dosage les impulsions électriques des transmetteurs 51 et 54, par l'intermédiaire du commutateur 58, viennent consécutivement des sorties 68 aux entrées des compteurs 57. Chaque compteur 57 mémorise alors chiffre par chifffe le temps de retard en comptant du moment de début du cycle de dosage de chaque liquide. Lorsque l'embase 35 est venue en sa position extrême basse, le signal de branchement des solénoïdes 28 pour la fixation des tiges 10 arrive seulement aux entrées des solénoïdes 28 des fixateurs 11 de ceux des doseurs dont le retard, conformément au programme de dosage, doit être nul. Le moment de fixation des tiges des autres doseurs I, déterminant le but de l'amenée dosée de liquides respectifs, est, lui-même, déterminé par la coincidence des états des compteurs 57 et 71, dont les signaux d'état arrivent, respectivement, aux en trées 69 et 70 du circuit comparateur 59. Aux sorties 74 du circuit comparateur 59 apparaît alors le signal de mise en circuit des solénoïdes 28 correspondants réalisant la fixation des tiges 10. Le fonctionnement ultérieur du dispositif de microdosage est analogue au cas d'amenée simultanée de liquides à doser. En cas de réalisation du tube 2 selon la fig. 5, le dosage est effectué de la façon suivante. Le bout du tube 2 est détaché du support 16 et est plongé dans le récipient 24 contenant un liquide à doser : on effectue alors la prise du liquide qui est aspiré dans le tube 2 jusqu'au robinet 17. Le robinet 17 se trouve alors en position faisant communiquer les tubes 2 et 18 entre eux. Puis on met le robinet 17 en position de départ et, par le déplacement multiple du piston 9, on remplit les cavités du doseur 1 et du tube 18 avec le liquide tampon pris dans le récipient contenant le liquide tampon (récipient non montré sur les fig. 1,5). Ensuite, après avoir mis le robinet 17 dans sa position où les tubes 2 et 18 communiquent entre eux, on réalise le dosage du liquide à partir du tube 2. Pendant le dosage entre le liquide tampon et le liquide à doser il y a toujours une bulle d'air prévenant leur mélange. Le liquide tampon chassé de la cavité du doseur 1 passe par le tube 18 par l'intermédiaire du robinet 17 et du tube 2. Sa pression est transmise au liquide à doser se trouvant dans le tube 2. La quantité de liquide à doser chassée du tube 2 dans l'éprouvette correspond à la dose de liquide tampon fournie par le doseur à seringue 1. Le volume de la dose de liquide correspond, dans ce cas, à la durée de la fixation de la tige du doseur à seringue. Grâce à ladite réalisation constructive du tube 2, les pertes du liquide à doser sont complètement exclues. REVENDICATIONS 1.- Dispositif de microdosage pour liquides comprenant, en nombre égal au nombre de liquides à doser, des doseurs à seringue (1), associés à des tubes (2) d'amenées de liquides à doser dans une éprouvette respective fixée dans une partie fixe, et disposés sur un support (3) lié à un régulateur de doses de liquides (6), réalisé sous forme d'une commande de déplacement alternatif des pistons des seringues de doseurs par rapport à leurs cylindres, liée à un dispositif de con.- signe (12) de doses de liquides en volume et du moment de leur amenée dans l'éprouvette, ce dispositif de consigne faisant partie d'un bloc de commande (13) du dispositif de microdosage, à la sortie duquel il est raccordé une commande (23) de déplacement de va-et-vient des bouts de tubes d'amenée de liquides à doser, caractérisé en ce que chaque doseur 2.- Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que chaque fixateur (11) de la tige de piston de doseur à seringue (1) comporte un solénoïde (28), un levier (29) sous forme d'une lame élastique à section variable, dont une extrémité est fixée au support (30) et l'autre est en contact avec le noyau (32) du solénolde raccordé à la sortie respective (74) du dispositif de consigne (12) de la dose de liquide à doser en volume et du moment de son amenée dans l'éprouvette, et en ce que, dans la lame et dans le support, sont pratiqués des alésages (33, 34) épousant la tige (10) du piston (9), le diamètre de ces alésages étant inférieur au diamètre de la tige (10) du piston (9). 3.- Dispositif selon la revendication 1 ou 2, ca ractérisé en ce que le support (16) des bouts des tubes d'amenée de liquides à doser dans la même éprouvette comporte une embase (35), ayant une ouverture centrale (36) et des logements (37) en nombre égal au nombre de liquides à doser dans lesquels sont rigidement fixées des portions de tubes d'amenée (2) de liquides à doser, solidaire d'un support ss8) de la commande de déplacement (23) de va-et-vient des bouts de tubes d'amenée de liquides à doser, et en ce qu'il est prévu une conduite d'amenée de l'air comprimé, placée avec la possibilité de se déplacer dans l'ouverture centrale (36) de l'embase (35), une douille conique (40) solidaire du bout de la conduite d'amenée de l'air comprimé (39) munie d'orifices (41) dans lesquels se placent librement les bouts des tubes (2) d'amenée de liquides à doser, lesdits orifices étant éloignés de l'axe de la douille à une distance supérieure à celle séparant l'axe de l'embase (35) et l'un quelconque des logements (37), une plaque courbe (42) servant de butée et ayant un orifice (43) dans lequel est rigidement fixée la conduite (39) d'air comprimé, dont le bout (44) est disposé sous un angle par rapport à l'axe de détachement de gouttes des bouts des tubes (2) d'amenée de liquides à doser. 4.- Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la portion (45) d'au moins un tube d'amenée (2) de liquides à doser est réaliséede façon que son volume intérieur soit égal au volume de travail maximal du doseur à seringue (1) respectif fournissant une dose en volume correspondant à la durée d'immobilisation de la tige (10) du piston (9). 5. - Dispositif selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que le dispositif de consigne (12) du volume de dose de liquide et du moment d'amenée du liquide dans l'éprouvette comprend : une commande (47) imprimant la rotation à un cylindre (49) monté sur un arbre (48) de la commande (47) et portant une carte perforée (50) avec un programme ; un transmetteur (51) d'impulsions d'horloge et un transmetteur (54) d'impulsions de code monté sur un guide (55) avec une possibilité de déplacement le long de l'axe du cylindre (49) ; des compteurs d'impulsions d'horloge (56, 57) et un commutateur (58) destiné à brancher à tour de rôle les sorties des transmetteurs (51) d'impulsions d'horloge et (54) d'impulsions de code, respectivement, aux compteurs (56, 57) d'impulsions d'horloge ; un circuit comparateur (59) dont les entrées (64,69) sont raccordées aux sorties des compteurs respectifs (56, 573 d'impulsions d'horloge ; un compteur de nombre de tours (66) de la commande du déplacement de va-et-vient des pistons de doseurs à seringues par rapport à leurs cylindres, dont la sortie est raccordée aux entrées respectives (65) du circuit comparateur (59) ayant ses sorties raccordées aux solénoïdes (28) des fixateurs (11) correspondants des tiges (10) des pistons (9) des doseurs à seringue (1) -; un compteur de temps (71j ayant ses sorties raccordées aux entrées (70) du circuit comparateur (59) ; un dispositif de consigne (73) du temps de dosage dont la sortie est raccordée à l'entrée (72) du compteur de temps (71), le bloc de commande (13) comprenant un circuit de synchronisation (78) de la mise en circuit du régulateur de doses et des commandes du dispositif de microdosage ; un circuit de contrôle (77) de l'état des fixateurs de tiges et des capteurs (75) de la position des fixateurs de tiges installés sur les fixateurs (11) et raccordés aux entrées respectives (76) du circuit de contrôle (77) de l'état des fixateurs, dont la sortie (79) est connectee à l'entrée du circuit de synchronisa tion (78) de la mise en circuit des commandes du dispositif de microdosage.