Brevet FR2487360A1 — publié le 19820129

Le diacétate de diflorasone, la fluocortolone, l'acétonide de fluocinolone, le fluocinonide, la para- méthasone et la fluprednisolone sont des 6as-fluoro- a1,4_ 3cétostéroides qui présentent un intérêt pharmacologique principalement comme agents anti-inflammatoires topiques. Selon les exigences de la technologie actuelle, la production de ces 6os-fluoro- A1'4-3cétostéroides nécessite l'épimérisation du groupe 6 -fluoro d'un stérol- de avant la 1-déshydrogénation (voir, par exemple, les - brevets des Etats-Unis d'Amérique N 3 980 778, N 3 014 938 et N 3 126 375 et J. Am. Chem. Soc. 82, 4001 (1960)). Il serait très avantageux de pouvoir épimériser un atome de fluor en position 6e dans un l1'4-3-céto- stéroide. Toutefois, antérieurement à la présente invention, aucun mode opératoire n'était connu pour la mise en oeuvre de ce procédé. D'autres auteurs ont fait connaître qu'ils avaient tenté d'y parvenir, mais sans résultat. Par exemple, D. H. R. Barton et collaborateurs rapportent dans le Nouveau Journal de Chimie, 1, 315 (1977), l'échec d'une tentative d'épimérisation d'un atome de fluor en position 6e dans un A 1'4-3-cétostérolde. Barton a tenté l'épimérisation d'un 6/ -fluoro- K1'4-3-cétostérolde en utilisant le tri- phénylméthyl-lithium. Au lieu d'obtenir l'épimérisation, il a obtenu l'élimination de l'atome de fluor. La présente invention remédie à ce problème. H. J. Ringold et S. K. Malhotra rapportent dans Tetrahedron Letters 669 (1972) la déconjugaison d'un A4- 3-cétostérolde. Toutefois, les auteurs indiquent qu'ils ont été incapables de déconjuguerun a ',4-3-cétostérolde (voir page 672). E. L. Shapiro et collaborateurs rapportent dans Steroids 3, 183 (1964) la déconjugaison d'un A1'4-3-céto- stérolde pour former un A 1'5-3-cétostérolde. Toutefois, le corps réactionnel ne contenait aucun atome de fluor en position C-6. Barton (cidessus) rapporte une tentative de déconjugaison d'un 6j -fluoro- 61'4-3cétostérolde. Il indique qu'au lieu d'obtenir la déconjugaison, il obtient l'élimination. La présente invention a résolu ce problème et permet la déconjugaison de 6 -fluoro- &1'4-3-céto- stéroides. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 188 322 revendique un procédé d'introduction d'un atome de fluor en position 6- d'un 9r,11 époxy- 1'4-3-cétostéroide dont la première étape de formation du dérivé 3énolique correspondant, par acylation ou éthérification, est suivie de la réaction avec un agent convenable d'halogénation. Le brevet britannique N 2 018 258 révèle prati- quement le même procédé que celui du brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 188 322. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 188 322 et le brevet britannique N 2 018 258 précités diffèrent tous deux du procédé de la présente invention en ce que ces procédés introduisent un atome de fluor dans le stéroide en position C-6 directement dans la configuration o, tandis que le procédé de la présente invention introduit un atome de fluor en position C-6 dans la configuration opposée ou configuration, l'opération étant suivie d'une épiméri- sation dans la position o. En outre, le procédé de la présente invention offre l'avantage de ne pas nécessiter que le groupe céto en position C-3 soit protégé sous la forme d'un éther ou ester énolique. Le brevet polonais N 85 557 décrit un procédé d'isomérisation d'un stéroide 63 -fluoro- A1'4-3-céto-11- oxygéné en le stéroide 6 stéroide 11-oxygéné. La présente invention propose un procédé de pré- paration d'un 6c -fluoro- a1'4-3-cétostérolde de formule VI qui consiste (1) à déconjuguer un 6/3-fluoro- 1'4-3- cétostéroide de formule IV par réaction avec un agent de déconjugaison, (2) à effectuer une désactivation avec un agent approprié pour produire un 6-fluoro- A1'5-3-céto- stéroide de formule V, (3) à isoler le 6-fluoro- l1'5-3- cétostéroide (V), (4) à isomériser le 6-fluoro- 1'5-3-céto- stéroide (V) par réaction avec un agent d'isomérisation et (5) à neutraliser avec un acide, R9 et la liaison --- ayant les définitions données ci-après. L'invention propose également un procédé de pré- paration d'un 6-fluoro- l1'5-3-cétostéroide de formule V. Le procédé de la présente invention permet l'épi- mérisation d'un atome de fluor en position 6 d'un A1,4_ 3-cétostéroide en l'épimère 6o -fluoro. La plupart des agents anti-inflammatoires topiques sont des 61'4-3-céto- stéroides et certains portent également un atome de fluor en position 6 c. Antérieurement à la présente invention, l'atome de fluor en position 6o d'un 6" -fluoro- '14_3- cétostéroide devait être introduit dans le stéroide avant la double liaison 1. Par conséquent, la présente inven- tion permet une plus grande souplesse dans la synthèse des 6E -fluoro- 41'4-3-cétostéroides. SCHEMA A R9 Rs Rs I -II III IV V VI F Le schéma A montre que les A1,'4-3cétostéroides très communs peuvent être transformés en le composé 6/ - fluoro- A1'4-3-céto (IV) de départ par des procédés bien connus de l'homme de l'art. Le 1'4-3-cétostéroide est déconjugué en le K1'5-3- cétostéroide (II) correspondant et l'opération est suivie d'une halogénation avec un N- halogénamide et le fluorure d'hydrogène pour former un 5 - halogéno-6g -fluoro-3-cétostéroide (III) qui produit par élimination le composé 6( -fluoro- _1'4-3-céto (IV) de départ désiré. De plus, les 6( -fluoro- g1'4-3-céto- stéroldes (IV) sont bien connus de l'homme de l'art (voir, par exemple, D. H. R. Barton, Nouveau Journal de Chimie, 1, 315 (1977) et R. H. Hesse, Israel Journal of Chemistry 17, 60 (1978). Les diagrammes du 6A -fluoro- àl'4-3-cétostéroide (IV) ne montrent pas la molécule stéroidique entière, mais principalement les noyaux A et B, attendu que c'est à leur endroit que le procédé de la présente invention se manifeste. La liaison.... dans le noyau C entre les atomes C9 et C11 signifie que le noyau C peut porter les types de substitution suivants: 9A,11f -époxy, A9(11),11i - hydroxy, 11-céto 11.-hydroxy, 9o -fluoro-11( -hydroxy et absence de substitution (atomes d'hydrogène sur les atomes C9 et C11). Il est préférable que la substitution du noyau C soit de la forme 9&,11i -époxy ou î9(11). On apprécie notamment que la substitution soit de la forme 9i,11i - époxy. De même, la formule chimique représentant le 63 - fluoro- a1'4-3-cétostéroide (IV) ne fait pas apparaître le noyau D ni la chaîne latérale en C17. Cela est dû au fait qu'il existe un grand nombre de variétés différentes admissibles pour le noyau D et la chaîne latérale en C17 (voir, par exemple, le schéma E). Le point important est que les groupes hydroxyle, lorsqu'ils sont présents, en positions C16, C17, C20 et/ou C21 soient protégés de la manière indiquée sur le schéma E. L'utilisation (formation et élimination) de groupes hydroxyle protecteurs est bien connue de l'homme de l'art. Le 6/ -fluoro- i1'4-3-cétostéroide (IV) peut être trans- formé en le 6oc-fluoro- 1'4-3-cétostéroide (VI) par deux procédés différents, mais similaires. L'un d'eux est un procédé à un seul réacteur qui peut être mis en oeuvre en 2 ou 3 étapes impliquant une épimérisation suivie d'une neutralisation de la base par un acide. L'autre est un procédé à deux réacteurs dans lequel la première étape implique une déconjugaison du 6$ -fluoro- A '4-3-céto- stéroide (IV), suivie d'une désactivation qui permet l'isolement du composé intermédiaire 6-fluoro- &1'5-3-céto (V), lui-même suivi d'une isomérisation du 6 S-fluoro- à1,4_ 3-cétostéroide (VI). Dans le procédé à deux réacteurs (schéma A), le 6[ -fluoro- A1'4-3cétostéroide est déconjugué par réaction avec un agent de déconjugaison qui est une base forte choi- sie dans le groupe formé de ORb, d'un acétylure ou de Rc R N Rb est un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone. Ro et RA sont égaux ou différents et représen- tent un atome d'hydrogène, un reste alkyle ayant 1 à 4 ato- mes de carbone, un reste cyclohexyle ou un reste phényle. Il est préférable que l'agent de déconjugaison soit choisi entre un méthylate, un éthylate et un tertio-butylate. Des dialkylamides appréciés comprennent le diéthylamide et le diisopropylamide. Un moyen de production de ORb, etc., est inclus parce que si une base forte n'entrant pas dans le cadre des agents de déconjugaison est utilisée dans le méthanol, l'espèce réelle engendrée in situ est un méthylate formé à partir du méthanol par la base forte. La production d'un agent de déconjugaison in situ équivaut à en mélanger un avec le 6A -fluoro- A1'4- 3-cétostéroide (IV). En général, un solvant aprotique est utilisé pour la réaction de décon- jugaison. Le solvant aprotique est utilisé de manière à ne pas protoner l'énolate intermédiaire engendré par l'agent de déconjugaison. Des solvants appréciés comprennent par exemple THF, DMSO, le dioxanne, DMF, la tétraméthylurée, le diméthylacétamide et le tertio-butanol. Le tertio- butanol et l'alcool tertio-amylique sont tous deux des solvants protiques, mais ils ne protonent pas l'énolate et 2487x650 sont donc convenables. Lorsque le solvant est le tertio- butanol, on préfère utiliser environ 10 équivalents d'agent de déconjugaison par équivalent de stéroide. Si l'on en utilise moins, le coût est plus faible, mais la durée de réaction est plus longue. Si l'on utilise plus de 10 équi- valents, la réaction est plus coûteuse, mais a lieu plus rapidement. Après la déconjugaison, le mélange réactionnel est désactivé au moyen d'un agent désactivateur qui est un composé fournissant un proton et pouvant de ce fait protoner l'énolate. Des agents désactivateurs comprennent par exemple l'acide acétique, le chlorure d'ammonium aqueux, l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide phospho- rique et l'eau. Il est préférable que l'agent de désacti- vation soit l'acide acétique ou le chlorure d'ammonium aqueux. Après la désactivation, le composé intermédiaire 6-fluoro- a1'5-3-céto (V) peut être isolé, le cas échéant. Le composé intermédiaire 6-fluoro- A1'5-3-céto (V) est utile à la production, par isomérisation, du 6c -fluoro- l'4- 3-cétostérolde (VI) par réaction avec un agent isomérisant. Des agents isomérisants comprennent des composés choisis dans le groupe comprenant ORb ou un hydroxyde ou un moyen de production de ORb ou d'hydroxyde. On inclut la possi- bilité de produire ORbG ou un hydroxyde parce que l'uti- lisation de diéthylamidure de sodium dans le méthanol produit réellement un méthylate in situ et est donc l'équivalent d'un méthylate. L'agent isomérisant élimine un proton, l'isomérisation a lieu et le stérolde acquiert'un proton du solvant protique. Par conséquent, des agents appréciés comprennent un méthylate dans le méthanol et un éthylate dans l'éthanol. Ce procédé à deux réacteurs est mis en oeuvre à 20-25 et peut être contrôlé par chromatographie sur couche mince comme illustré dans les exemples 1 et 2. L'agent isomérisant est neutralisé avec un acide. Il est préférable de choisir l'acide dans le groupe com- prenant l'acide acétique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et le chlorure d'ammonium. A titre de variante,au lieu deneutraliser l'agent isomérisant, on peut diluer le mélange réactionnel avec de l'eau et re- cueillir le stérolde de manière bien connue de l'homme de l'art, par exemple par filtration ou extraction. Le 6 -fluoro- I '4 -3-cétostéroide (IV) peut être épimérisé en le 6o.fluoro- 1l'4-3-cétostéroide (VI) désiré par un procédé à réacteur unique en trois étapes ou en deux étapes. Le procédé en trois étapes implique la réaction du 6( -fluoro- à1'4-3-cétostéroide (IV) avec un agent de dé- conjugaison en présence d'un solvant choisi dans le groupe comprenant THF, ,DMSO, DMF, le diéthylacétamide, le dioxanne, le tertio-butanol et l'alcool tertio-amylique. L'agent de déconjugaison est choisi dans le groupe comprenant ORb, un acétylure et Rc RC N ( ou un moyen de production de ORbG, d'un acétylure ou de Ro R N. Il est préférable que l'agent de déconjugaison soit un méthylate, un éthylate ou un tertio- butylate. Après la réaction du stéroide (IV) et de l'agent de déconjugaison, un alcool primaire ou secondaire de formule Rb-OH est adjoint au mélange réac- tionnel stéroidique. La réaction de l'agent de déconjugai- son et de l'alcool primaire ou secondaire (Rb-OH) forme un agent isomérisant in situ. Lorsque la réaction est achevée, la base est neutralisée par réaction avec un acide choisi de préférence dans le groupe comprenant l'acide acétique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et le chlorure d'ammonium. Au lieu d'une neu- tralisation, on peut diluer le mélange réactionnel de la manière indiquée ci-dessus. A titre de variante, le procédé à réacteur unique peut être mis en oeuvre en deux étapes. Le stéroide (IV) est d'abord mélangé avec l'agent de déconjugaison en pré- sence d'un alcool primaire ou secondaire (Rb-OH), puis une neutralisation est effectuée avec un acide ou une dilution avec de l'eau comme indiqué précédemment. Dans les deux procédés à réacteur unique, la réac- tion est conduite à 20-25 et est contrôlée par chromato- graphie sur couche mince. Dans les deux procédés à deux réacteurs et à réacteur unique illustrés sur le schéma A pour la transfor- mation du 6A -fluoro- l1'4-3-cétostéroide (IV) en l'isomère 6o (VI) désiré, il est préférable que la substitution dans le noyau C soit de la forme 91,11j -époxy ou 9(11). On préfère notamment que la substitution soit du type 9f,11/ - époxy, attendu que pour une certaine raison inconnue et inattendue, les réactions ont lieu beaucoup plus vite. Par exemple, la réaction d'épimérisation d'un 9&,11O -époxyde (IV) dans le méthanol (méthylate) est complète en 2 à 4 heu- res, tandis qu'en l'absence d 9/,11, -époxyde, la même réaction dure environ 80-90 heures. Les procédés de la présente invention sont utiles dans la production d'un 6cK-fluoro- dl'4-3-cétostéroide (VI) à partir d'un 6 -fluoro- A1'4-3cétostéroide (IV) que l'on peut aisément obtenir à partir des Al'4-3-cétostéroi- des (I) facilement disponibles. La fonctionnalité 6o'-fluoro- A1'4-3-cétostéroidi- que (IV) est commune à de nombreux stéroides qui sont utiles à cause de leur activité anti-inflammatoire topique. Ces stéroides antiinflammatoires topiquement comprennent par exemple le diacétate de diflorasone, le fluocinonide, l'acétonide de fluocinolone, la paraméthasone, la flupred- nisolone et la fluocortolone. L'introduction des diverses fonctionnalités de ces composés, telles que les groupes 11 - hydroxy, 16ú -hydroxy ou 90-fluoro, la formation d'un acétonide, la transformation de L9(11) en 9o -fluoro-113 - hydroxy peuvent avoir lieu avant ou après l'introduction du groupe 6osfluoro comme cela est bien connu de l'homme de l'art. Par exemple, lorsqu'on part du 20,21-acétonide de 6 -fluoro-17o,20,21-trihydroxy-16( -méthylprégna- 1,4,9(11)-triène-3-one (IV'), le procédé de la présente invention produit le 20,21-acétonide de 6oc-fluoro-17c,20,21- trihydroxy-16 -méthylprégna-1,4,9(11)-triène-3-one (VI') (voir exemples 1 à 2a). Par un processus chimique connu (schéma B), ce 6o -fluoro- e1'4-3cétostéroide (VI') est converti en diacétate de diflorasone (brevet des Etats-Unis d'Amérique N0 3 980 778) qui est un agent anti-inflammatoire topique du commerce. L'acétonide est séparé (brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 725 392, exemples 9-11) pour former le 20,21dihydroxystérolde (VII'); le 21-benzoate (VIII') est formé (exemple 12 du brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 725 392); par oxydation du 20hydroxyle, le 20-cétostéroide (IX') est formé par le procédé décrit dans l'exemple 13 du brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 725 392); le composé 11A -hydroxy-9K-bromo (X') est formé (exemple 15 du brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 725 392); l'époxyde (XI') est formé (exemple 16 du brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 725 392); l'ortho- ester (XII') est formé (brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 147 249), ce qui permet la formation du 17-acétate (XIII') par le procédé du brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 152 154 et la formation du diacétate (XIV') par des procédés très connus et l'ouverture de l'époxyde par le procédé de l'exemple 8 du brevet des Etats-Unis d'Amé- rique N 3 980 778 avec formation du diacétate du diflo- rasone (XV). 1 1 SCHEMA B CH3 (VI ') -OH -OH CH3 (VII ') O-R21 - CH3 (VIII ') O-CO-R2! OH (IX') F \4' O, F F Ox SCHEMA B (Suite) O- CO-R21 (X ') :H3 (xI') CH3 (XII '1) OH CH3 ( XIII') F O0 SCHEMA B (Suite) 0-CO-R21 - O-CO-R17 CH3 (XIV') -0-CO-R21 - -0-CO-R17 CH3 (xv') o HO o' F F SCHEMA C (IV") F (X$) (E) (XI) A1 Z487360 En se basant sur le procédé général (schéma A), le schéma B illustre l'utilité d'un 6o -fluoro- 1'4-3-céto- stéroide (VI') particulier lorsque le procédé de la présente invention est appliqué à un stéroide dans lequel le noyau C a une fonctionnalité 9(11). Après la transformation de l'atome 6 -fluoro en un atome 6c -fluoro, la double liai- son A9(11) est transformée par le procédé usuel en la bromhydrine (X'), en l'époxyde (XI'), puis en la fonction- nalité désirée 9o -fluoro-11 -hydroxy du noyau C (XV'). Le schéma C illustre d'une façon générale le procédé de la présente invention appliqué à une fonctionnalité 91,114 - époxyde (E) dans le noyau C. L'un des produits devant être obtenus par les procédés de la présente invention est le diacétate de di- florasone, c'est-à-dire le 17,21-diacétate de 60,9o -di- fluoro-113,17c,21-trihydroxy-16A -méthylprégna-1,4-diène- 3,20-dione (XV').La matière dedépart doit être le 20,21-acéto- nide de 6e -fluoro-17o,20,21-trihydroxy-16( -méthylprégna- 1,4,9(11)-triène-3-one (IV'). Pour produire du diacétate de diflorasone (XV') à partir du composé de départ (IV') par le procédé des schémas A et B, on épimérise l'atome de fluor en position 6 (V et VI) pour obtenir la fonctionnalité 60(-fluoroÀ1,4_ 3-céto désirée des noyaux A et B, puis (schéma B) on modifie la chaîne latérale en la 17o,21-dihydroxy-20-one (VI'-IX') désirée, on transforme la double liaison 9(11) en le 9(,l11 -époxyde (IX'-XI'), on transforme la chaîne laté- rale en sa forme finale, à savoir le 17,21-diacétate de 17x,21-dihydroxy20-one (XI'-XIV') et on ouvre l'époxyde pour obtenir la fonctionnalité 9ofluoro-11( -hydroxy désirée du noyau C (XIV'-XV'). Pour produire le même diacétate de diflorasone (XV') à partir du même composé de départ (IV') par le pro- cédé du schéma C, on suit le mode opératoire du schéma D, on modifié la chaîne latérale en le 21-acylate de 17&s,21- dihydroxy-20-one désiré (IV'-IXt i), on transforme la double liaison A 9(11) en le 9,11 -époxyde (IX/3'-E') et on hydrolyse le 21-ester de la chaîne latérale pour obtenir le composé (XI') qui est exactement le même composé du schéma B (voir exemple 12). Le composé (XI') est ensuite transformé en diacétate dediflorasone de la même manière que dans le schéma B. De là, la matière de départ (IV') peut être transformée en diacétate de diflorosone (XV') de deux façons différentes, par les procédés de la présente invention. Ces deux procédés se recouvrent légèrement en ce que la portion finale (XI'-XV') est identique; la portion initiale diffère en ce que dans l'un des procédés, l'époxyde est formé avant l'épimérisation, tandis que dans l'autre procédé, l'atome de fluor en position 6/ est épimérisé avant la formation de l'époxyde. Les deux procédés donnent le résultat désiré. SCHEMA D OX (IV,) O-CO-R21 OH F (VI ') (VIIIB') (IXS') F t OH OH F NJ/ SCHEMA D (Suite) O-CO-R21 o0 CH3 (xs') 0-CO-R21 -OH t1 CH3 (E') (XI ') F SCHEMA E - XR 0 R St D:: oXR -0R R I Les définitions et les explications suivantes sont données pour les termes et expressions ci-après chaque fois qu'ils sont utilisés dans le présent mémoire. Toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius. THF désigne le tétrahydrofuranne. THP désigne le reste tétrahydropyrannyle. DMSO est le diméthylsulfoxyde. DMF est le diméthylformamide SSB désigne un mélange d'hexanes isomères. DMAC est le diméthylacétamide. Le terme "saumure" désigne une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Lorsqu'on utilise des paires de solvants, le rapport des solvants utilisés est exprimé en volume/volume (v/v). R est le groupe méthyle ou éthyle. R5 est un atome de chlore ou de brome. R9 est un atome d'hydrogène ou de fluor. R16 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou hydroxy. R17 est un groupe méthyle ou phényle. R21 est un groupe méthyle ou phényle. Rb est un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de *carbone. RK. désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle ou un groupe phényle. R- est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle ou un groupe phényle. Une liaison sinueuse v indique que le groupe lié peut être en configuration o ou e. Une liaison du type --- est une liaison simple (sans substitution)ou une liaison double / -9(11)_7, 9(,11 -époxy, 11-céto ou 11/3 -hydroxy. Lorsque le terme "alkyle" est défini par une plage de nombres d'atomes de carbone, cette plage couvre également les isomères lorsqu'ils existent. L'invention est illustrée par les exemples sui- vants, donnés à titre non limitatif. Exemple 1 20,21-acétonide de 6-fluoro-17,20,21-trihydroxy-16/ - méthylprégna-1,5, 9(11)-triène-3-one (V) On agite à20-25 sous atmosphère d'azote un mélange de 1,0 g de 20,21-acétonide de 6e -fluoro-17o,20,21- trihydroxy-16p -méthylprégna-1,4,9(11)-triène-3-one (IV) et de 25 ml de tertio-butanol. On ajoute une solution de 16 ml de tertio-butylate de potassium à 20 % au mélange ci- dessus que l'on agite ensuite à 20-25 en contrôlant la réaction par chromatographie sur couche mince. Après agi- tation pendant 90 minutes, on traite le mélange réaction- nel avec de l'acide acétique aqueux (20 %, 63 ml), puis on le transfère dans une ampoule à brome contenant 100 ml d'eau. On extrait ce mélange avec deux fois 50 ml d'acétate d'éthyle. On rassemble les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle, on les lave avec deux fois 100 ml de bicarbonate de potassium aqueux à 10 %, on les lave avec 100 ml d'eau, on les lave avec 80 ml de solution aqueuse de chlorure de sodium à demisaturé, on les déshydrate sur du sulfate anhydre de magnésium et on les évapore à sec sous pression réduite tout en chauffant à 50 . On traite le résidu avec de l'acétone et on filtre la suspension résultante. On lave la matière solide avec de l'acétone froide et on la sèche sous pression réduite à70 pour obtenir le composé indiqué dans le titre, fondant à 188-192 . Exemple 2 20,21-acétonide de 6o -fluoro-17a,20,21-trihydroxy-16P - méthylprégna-1,4,9(11)-triène-3-one (VI') Une suspension de 0,40 g de 20,21-acétonide de 6- fluoro-17-,20,21-trihydroxy-16( -méthylprégna-1,5,9(11)- triène-3-one (V, exemple 1) dans 10 ml de méthanol est traitée avec 0,010 g de méthylate de sodium et agitée sous atmosphère d'azote à 20-25 . On contrôle la réaction par chromatographie sur couche mince. Après agitation pendant minutes, on désactive le mélange réactionnel par l'addi- tion d'une solution méthanolique d'acide acétique à 10 %. On concentre cette suspension à un faible volume sous pres- sion réduite. La suspension épaisse est refroidie et filtrée. La matière solide est lavée rapidement avec du méthanol refroidi à 0 et elle est déshydratée à 60 sous pression réduiteen donnant le composé indiqué dans le titre, fondant à 232-234 . Exemple 2a ,21-acétonide de 60 méthylprégna-1,4,9(11)-triène-3-one (VI') On agite à 20-25 un mélange de 1,0 g de 20,21- acétonide de 6 -fluoro-17x,20,21-trihydroxy-16 3-méthyl- prégna-1,4,9(11)-triène-3-one (IV) dans 24 ml de méthanol. On ajoute 14,5 ml de tertio-butylate de potassium dans le THF et on agite. Au bout de 24 heures, on observe par chro- matographie sur couche mince un mélange à 50:50 du produit (VI) et de matière de départ (IV). Au bout de 90 heures, la réaction est effectuée à plus de 95 %, d'après la chro- matographie sur couche mince. Le mélange réactionnel est ensuite traité comme dans l'exemple 2. Exemple 3 6o -fluoro-17o,20,21-trihydroxy-161 -méthylprégna-1,4,9(11)- triène-3-one (VII') En suivant le mode opératoire du brevet des Etats- Unis d'Amérique N 3 725 392 précité en général et plus particulièrement le mode opératoire des exemples 9 à 11 et en apportant des modifications non déterminantes, mais en partant du 20,21-acétonide de 6c'-fluoro-17o>,20,21-tri- hydroxy-16( -méthylprégna-1,4,9(11)-triène-3-one (VI', exemple 2), on obtient le composé indiqué dans le titre. Exemple 3a -fluoro-17c,20,21-trihydroxy-16/ -méthylprégna-1,4,9(11)- triène-3-one (VII') On agite à 20-25 un mélange de 30 g de 20,21- acétonide de 6f -fluoro-17.,20,21-trihydroxy-16/ -méthyl- prégna-1,4,9(11)-triène-3-one, 90 ml de THF et 30 ml de tertio-butanol. On agite 105 ml de tertio-butylate de potassium dans du THF (20 %) et on agite le mélange. Au bout de 10 minutes, on refroidit le mélange réactionnel à 15 . On ajoute 60 ml de méthanol en laissant monter la température de réaction à 25 . On agite le mélange pendant minutes, puis on ajoute 15 ml d'acide chlorhydrique con- centré dans 60 ml d'eau et on fait refluer le mélange pen- dant 1 heure. On ajoute 60 ml d'eau et on concentre le mélange sous pression réduite, à un volume de 30 ml. On refroidit cette suspension à 0-5 et on la filtre.On lave la matière solide avec quatre portions de 60 ml et une portion de 100 ml d'eau. On sèche la matière solide sous pression réduite, à 50 , pour obtenir le composé indi- qué dans le titre. Exemple 4 21-benzoate de 6o -fluoro-17 o,20,21-trihydroxy-16P -méthyl- prégna-1,4,9(11)-triène-3-one (VIII') En suivant le mode opératoire du brevet des Etats- Unis d'Amérique N 3 725 392 précité en général et plus particulièrement le mode opératoire de l'exemple 12 et sans apporter de modifications déterminantes, mais en partant de la 6o -fluoro-17i,20,21-trihydroxy-16 1,4,9(11)-triène-3-one (VII', exemple 3), on obtient le composé indiqué dans le titre. Exemple 5 21-benzoate de 6o -fluoro-17K, 21 -dihydroxy-16 -méthyl- prégna-1,4,9(11)-triène-3,20-dione (IX') En suivant d'une manière générale le mode opéra- toire du brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 725 392 précité et plus particulièrement le mode opératoire de l'exemple 13 et sans apporter de modifications déterminantes mais en partant du 21-benzoate de 6m -fluoro-17o,20,21- trihydroxy-16( -méthylprégna-1,4,9(11)-triène-3-one (VII', exemple 4), on obtient le composé indiqué dans le titre. Exemple 6 21-benzoate de 9o -bromo-6o -fluoro-113,17c,21-trihydroxy- 16i -méthylprégna-1,4-diène-3,20-dione (X') En suivant le mode opératoire général du brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 725 392 précité et plus par- ticulièrement celui de l'exemple 15 et sans apporter de modifications déterminantes, mais en partant du 21-benzoate de 6o -fluoro-17o,21-dihydroxy-16j -méthylprégna-1,4,9(11)- triène-3r20-dione (IX', exemple 5), on obtient le composé indiqué dans le titre. Exemple 7 6 o -fluoro-17o,21-dihydroxy-16e -méthyl-93,11 -oxydo- prégna-1,4-diène-3,20-dione (XI') En suivant le mode opératoire général du brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 725 392 précité et plus particulièrement celui de l'exemple 16 et sans apporter de modifications déterminantes, mais en partant du 21- benzoate de 9 -bromo-6c -fluoro-113,17o,21-trihydroxy- 16e -méthylprégna-1,4-diène-3,20-dione (X', exemple 6), on obtient le composé indiqué dans le titre. Exemple 8 17o,21-(1'-méthoxy)-éthylidènedioxy-6 o -fluoro-16f -méthyl- 9,113 -oxydoprégna-1,4-diène-3,20-dione (XII') En suivant le mode opératoire général du brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 147 249 précité et sans apporter de modifications déterminantes, et en faisant réagir la 6c -fluoro-17c,, 21-dihydroxy-16A -méthyl-9(3,11 - oxydoprégna-1,4-diène-3,20-dione (XI', exemple 7) avec l'ortho-acétate de méthyle, on obtient le composé indiqué dans le titre. Exemple 9 17-acétate de 6 o(-fluoro-17,21-dihydroxy-16/ -méthyl- 9ê,113 -oxydoprégna-1,4-diène-3,20-dione (XIII') En suivant le mode opératoire général du brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 152 154 précité et sans apporter de modifications déterminantes, mais en hydroly- sant la 17o,21-(1'-méthoxy)-éthylidènedioxy-6oc -fluoro- 16/ -méthyl-9t,11 -oxydoprégna-1,4-diène-3,20-dione (XII', exemple 8), on obtient le composé indiqué dans le titre. Exemple 10 17,21-diacétate de 6 cî-fluoro-17o,21-dihydroxy-16/ -méthyl- 9r,11/ -oxydoprégna-1,4-diène-3,20-dione (XIV') On chauffe du 17-acétate de 6c>-fluoro-17 cx,21- dihydroxy-16/ -méthyl-9,11/ -oxydoprégna-1,4-diène-3,20- dione (XIII', exemple 9) avec du chlorure d'acétyle et de la pyridine pour obtenir le composé indiqué dans le titre. Exemple 11 17,21-diacétate de 6-,9X.-difluoro-11,17,21-trihydroxy- 16/ -méthylprégna-1,4-diène-3,20-dione (XV', brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 980 778 précité) En suivant le mode opératoire de l'exemple 8 du brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 980 778 précité, on transforme le 17,21-diacétate de 6c -fluoro-17 x,21-dihydroxy- 16( -méthyl-9 à,11e -oxydoprégna-1,4-diène-3,20-dione (XIV', exemple 10) en le composé indiqué dans le titre. Exemple 12 62 -fluoro-17 o,21-dihydroxy-16/3 -méthyl-9/, 111 -oxydo- prégna-1,4-diène-3,20-dione (XI') Etape 1 6 -fluoro-17o,20,21-trihydroxy-16p -méthylprégna-1,4,9(11)- triène-3-one (VII ') En suivant le mode opératoire général de l'exemple 3 et sans apporter de modifications déterminantes, mais en partant du 20,21-acétonide de 6{ -fluoro-17 ",20,21-tri- hydroxy-16 -méthylprégna-1,4,9(11)-triène-3-one (IV'), on obtient la 6P -fluoro-17 prégna-1,4,9(11)-triène-3-one. Etape 2 21-benzoate de 6r-fluoro-17o,20,21-trihydroxy-16/>-méthyl- prégna-1,4,9(11)-triène-3-one (VII1 ') En suivant le mode opératoire général de l'exemple 7 et sans apporter de modifications déterminantes, mais en partant de la 6f -fluoro-17o,20,21-trihydroxy-16$ -méthyl- prégna-1,4,9(11)-triène-3-one (VII A', étape 1), on obtient le 21-benzoate de 6 -fluoro-17c,20,21-trihydroxy-16/3- méthylprégna-1,4,9(11)-triène-3-one. Etape 3 21-benzoate de 6t -fluoro-17o,21-dihydroxy-16/ -méthyl- prégna-1,4,9(11)-triène-3,20-dione (IX A') En suivant le mode opératoire général de l'exemple 8 et sans apporter de modifications déterminantes, mais en partant du 21-benzoate de 6e -fluoro-17o,20,21-trihydroxy- 16 -méthylprégna-1,4,9(11)-triène-3-one (VIIIj ', étape 2), on obtient la 6f$ -fluoro-17,21-dihydroxy-16j -méthyl- prégna-1,4,9(l1)-triène-3,20-dione. Etape 4 21-benzoate de 90 -bromo-6/ fluoro-11/3,17c,21-tri- hydroxy-16A -méthylprégna-1,4-diène-3,20-dione (X 1') En suivant le mode opératoire général de l'exemple 9 et sans apporter de modifications déterminantes, mais en partant du 21-benzoate de 6/ -fluoro-170,21-dihydroxy-16t$- méthylprégna-1,4,9(11)-triène-3,20-dione (IXP,', étape 3), on obtient le 21-benzoate de 9 -bromo-6p--fluoro-11l ,17c,21- trihydroxy-16/ -méthylprégna-1,4-diène-3,20-dione. Etape 5 6 c -fluoro-17 c.,21-dihydroxy-1 6 -méthyl-9A,11, -oxydo- prégna-1,4-diène-3,20-dione (XI') On agite du 21-benzoate de 9c -bromo-6f -fluoro- 11/,17c,21-trihydroxy-16a -méthylprégna-1,4-diène-3,20- dione (Xi ', étape 4) avec 106 ml de chlorure de méthylène et 222 ml de méthanol à 3 . On ajoute au mélange stéroldi- que une solution de tertio-butylate de potassium dans le THF (20 %, 57,5 ml) et la température s'élève de 3 à 11 . Après agitation pendant 1 heure et 45 minutes, on réchauffe le mélange réactionnel à 20-25 et l'épimérisation se révèle complète d'après la chromatographie sur couche mince. Le mélange réactionnel est désactivé par l'addition d'acide acétique cristallisable. La suspension est concentrée à un volume de 164 ml. On ajoute 100 ml d'eau et on concentre la suspension résultante à un volume de 164 ml sous pression- réduite. On ajoute lentement 431 ml d'eau et on refroidit à 5 la suspension résultante, puis on la filtre. On lave la matière solide avec de l'eau et on la sèche sous vide à 55 pour obtenir le composé indiqué dans le titre. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un 6o -fluoro- L1,4_ 3-cétostérolde de formule: (VI) o0 F caractérisé en ce qu'il consiste (1) à déconjuguer un 6 -fluoro- 1,4 -3-céto- stéroide de formule: (IV) par réaction avec un acide de déconjugaison, (2) à désactiver avec un désactivateur pour pro- duire un 6-fluoro- l1'5-3-cétostéroide de formule: F ( V) (3) à isoler le 6-fluoro- a1'5-3-cétostérolde (V) (4) à isomériser le 6-fluoro- 1l'5-3cétostéroide (V) par réaction avec un agent isomérisant et (5) à neutraliser avec un acide, R9 étant un atome d'hydrogène ou un atome de fluor et la liaison --- est une liaison simple (sans substitution) ou une liaison double /-- 9(11)7, 9,11 -époxy, 11-céto ou 11 -hydroxy. 24873w60 2. Procédé de préparation d'un 6-fluoro- L1,5_3- cétostéroide de formule: 1\() -(Y) F caractérisé en ce qu'il consiste: (1) à déconjuguer un 6e -fluoro- l'4-3-céto- stéroide de formule: (IV) par réaction avec un agent de déconjugaison, (2) à désactiver avec un désactivateur et (3) à isoler le 6-fluoro- l1'5-3cétostéroide (V), R9 et la liaison --- ayant la définition donnée dans la revendication 1. 3. Procédé de préparation d'un 6c -fluoro- A1'4-3- cétostérolde de formule: F (VI) caractérisé en ce qu'il consiste (1) à isomériser un 6p -fluoro- L1'5-3-céto- stérolde de formule: 24873 60 F (V) par réaction avec un agent isomérisant et (2) à neutraliser avec un acide, R9 et la liaison --- ayant les définitions données dans la revendication 1. 4. Un 6-fluoro- A1'5-3-cétostéroide de formule: (V) F dans laquelle R9 et la liaison.... ont la définition donnée dans la revendication 1. 5. Procédé de préparation d'un 6os-fluoro- a1,4_ 3-cétostéroide de formule: _X O. -- F (VI) caractérisé en ce qu'il consiste: (1) à mélanger un 6/ - A1'4-3-cétostéroide de formule: (IV) 2487?360 avec un agent de déconjugaison en présence d'un solvant choisi dans le groupe comprenant THF, DMSO, DMF, le diméthyl- acétamide, le dioxanne, le tertio-butanol et l'alcool tertio-amylique, (2) à mélanger avec un alcool primaire ou secon- daire de formule Rb-OH et (3) à neutraliser avec un acide, R9 et la liaison.... ayant les définitions données dans la revendication 1 et Rb étant un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone. 6. Procédé de préparation d'un 6C -fluoro- A1,4_ 3-cétostéroide de formule: o O _ F (I) caractérisé en ce qu'il consiste (1) à mélanger un 6/3 - a1'4-3cétostérolde de formule: (IV) avec un agent épimérisant en présence d'un alcool primaire ou secondaire de formule Rb-OH et (2) à neutraliser avec un acide, R9 et la liaison.... ayant les définitions données dans la revendication 1 et Rb ayant la définition donnée dans la revendication 5. 7. Procédé suivant l'une quelconque des revendi- cations 1, 2,5 et 6, caractérisé en ce que l'agent de déconjugaison est choisi dans le groupe comprenant ORb, un acétylure ou Ro R(3N ou un générateur de ORb d'acé- tylure ou de Ro RN N, Ro et RI représentant un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cyclohexyle ou un groupe phényle et Rb ayant la définition donnée dans la revendication 5. 8. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'agent de désactivation est un composé qui fournit un proton. 9. Procédé suivant l'une des revendications 1 et 3, caractérisé en ce que l'agent isomérisant est choisi entre ORb ou un hydroxyde ou un générateur de ORb ou d'hy- droxyde, Rb ayant la définition donnée dans la revendication 5. 10. Procédé suivant l'une quelconque des revendi- cations 1, 3, 5 et 6, caractérisé en ce que l'acide est choisi entre les acides acétique, chlorhydrique, sulfurique et phosphorique et le chlorure d'ammonium. 11. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le 6O fluoro- û1'4-3-cétostéroide (VI) est le ,21-acétonide de 6os-fluoro-17o,20,21-trihydroxy-16s - méthylprégna-1,4,9(11)-triène-3-one. 12. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le 6-fluoro- A1'5-3-cétostéroide (V) est le 20,21- acétonide de 6-fluoro-17c,20,21-trihydroxy-16 -méthyl- prégna-1,5,9(11)-triène-3-one.