Brevet FR2489331A1 — publié le 19820305

248933' La présente invention concerne un dérivé de la théophylline et un dérivé de la théobromine, et des procé- dés pour leur préparation. Ces composés sont nouveaux et doués de propriétés pharmacologiques très intéressantes. Ces dérivés de la théophylline et de la théobro- mine répondent à la formule 0 R R 2 \ t [I 0 N N C3 dans laquelle R1 et R2 représentent un radical méthyle ou un groupe de formule R -(CH2 N X - z [II] sous réserve que l'un des radicaux R1 et R2 soit un radical méthyle et l'autre soit ce groupe; R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle infé- rieur; Z désigne un groupe X 1 dans lequel X1 et X x 2 qui peuvent être indentiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe trifluorométhyle ou un atome d'halogène, ou un groupe pyridyle ou un groupe "O Y -CH y dans lequel Y1 et Y2, qui peuvent être identiques ou diffé- rents, désignent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe trifluoro- méthyle ou un atome d'halogène, X désigne un atome d'azote ou de carbone et n est un nombre entier de 2 à 10, sous réserve que lorsque R2 est un groupe de formule II, X n'est pas du carbone et Z n'est pas un groupe pyridyle. L'invention comprend également les sels d'addition avec des acides des dérivés définis ci-dessus. Parmi les composés de l'invention, les dérivés de la théophylline répondent à la formule III ci-dessous: (CH2)n X - Z H3C N rn 0 N " N nCH3 dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, Z désigne un groupe_ X1 et X2, qui peuvent être identiques ou différents, dési- grient un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe trifluorométhyle ou un atome d'halogène, ou un groupe pyridyle ou un groupe Oy1 -CH dans lequel Y1 et Y2, qui peuvent être iden- tiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe trifluorométhyle ou un atome d'halogène, X désigne un atome d'azote ou de carbone, et n est un nombre entier de 2 à 10. Les dérivés de la théobromine répondent à la for- mule IV ci-dessous: no 0 I CH dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, Z désigne un groupe Xl dans lequel X2 X1 et X2, qui peuvent être identiques ou différents, dési- gnent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe trifluorométhyle ou un atome d'halogène, ou un groupe Y1 dans lequel Y -CHE y2 et Y2, qui peuvent être identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe trifluorométhyle ou un atome d'halogène, et n est un nombre entier de 2 à 10. Dans les définitions de R, X1, X2, Y1 et Y2 de la formule générale [I], l'expression "groupe alkyle inférieur" désigne des groupes alkyle linéaires ou ramifiés en C1 à C6, tels que les groupes méthyle, éthyle, npropyle, isopropyle, isobutyle, 1-méthylpropyle, tert-butyle, n-pentyle, 1-éthyl- propyle, isoamyle et n-hexyle. L'expression "groupe alcoxy inférieur" désigne des groupes alcoxy correspondant aux groupes alkyle inférieurs ci-dessus. Comme atomes d'halo- gène, on peut citer le chlore, le brome, l'iode et le fluor. Parmi les dérivés de la théobromine définis ci- dessus, on préfère ceux répondant à la formule IV dans la- quelle Z est -CH I& Y 2 X2 9 ou 10. Le composé [I] de la présente invention peut aisé- ment être transformé en un sel d'addition avec un acide par réaction avec un acide minéral ou organique pharmacologique- ment acceptable. Comme acides minéraux, on peut citer l'a- cide -chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydri- que et l'acide sulfurique, et comme acides organiques, l'a- cide maléique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'a- cide acétique, l'acide malonique, l'acide citrique et l'a- cide benzoique. On citera à présent des exemples typiques de déri- vés de la théophylline de l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs. 0 74 2-[4-p-chlorobenzhydrylpitpJrazinyl-(l1)]é'hyl}- theophylline 0 7- 3-E 4-p-chlorobenzhydrylpiperaziLyl-(1)]-n-propyl}theophylline o 7-t 4-[4-p-chlorob enzhydrylpiérazinyl-(l)]-n-butyli - theophylline o 7-{5-[4-p-méthylbenzhydrylpip érazinyl-(1)]-n-pentyl} - théophylline 0 7- 6-[ 4-p-méthoxybenzhydrylpipérazinyl- (l)]-n-hexyl} - théophylline o 7-{ 7-[ 4-o--trifluoromethylbenz#ydrylpipe-érazinyl-(1)]-n- heptyl}- theophylline 0 7-l8-r4-benzhydrylpi'Derazinyl-(l)]-n-octyl}- théophylline 0 7-{ 9-[4-p-chlorobenzhydrylDpiprazinyl-(l)]-n-nonyl}- theophylline o 7-IlO-[4-p-é thoxybenzhiydrylpiperazinyl-(1)]-nr-decyl]- théophylline 0 7-EL-[4-E(41, 4&-d' chorodiphénylmeéthyl)pipéraziny!-(1)]- n-buty!} -thieophylline ó 7- 2-[ (4-phe'nyl) ppeérazinyl- (1)] éthyl} theéophylline O 7- 2-E (4-phenyl)pipecaz'eryl-(l)]-n-erol}- eouhylin& 0-7{2-[ (4-phényl)piperazinyl-( 1)]--butyl3-théoDhylline O 7- 2- (4-phényl) pip eérazinyl- (1)]-r'-pentyl -théophylline o 7- [2-[ (4-phenyl)pipérazinyl-(l)]-n-hexyl -theophylline o 7-2-[4&-o-mréthylphnnYpliperazinyl-(1)]-éthylv- theophy! ine o 7-f3-[4-o-mrethylpheny1pip raz ny1-(1)]-n-propyl}- th eophyllin e 0 7-{ 5- [4-o-méthylphenylpiperazinyl-(1) J-n-pentyl} - theophylline 0 7- 2-[4-m-méthylpheniylpiperazi!n-l-( 1)]-e thyl}- theophylline 0 7-{4-[4-m-mét hylphenylpiperazinyl-(1)]-n-butyll - theophylline o 7-{ 5-[4-n-mréthylphenylpipe.érazinyl-(1)]-n-pentyl - théeophylline o 7- 6-[4-m-eméthylphenypip erazirl-(1)]-n-hexyl- theophylline 0 7-{2-[4-(2,3-diméthylphén.yl)piperazinyl-() J-ethyl}- ,. theophylline 0 7-{ 2-[4-(2,6-dizéthylphenyl)pioerazinyl-(1)]-éthylj- theophylline o 7-f 2- L4-( 2 6-dimethylpheny!l)piperazinyl-(1)]-n-propyl - theophylline 0 7- 4-[4-(2,6-dimréthylphe'nyl) piperazinyl-(l)]-n-butyll- theophylline - C 7-f 5-[ 4-(2, 6-dimréthylphe nyl)pipéerazinyl-(1)]-n-pentyll- théophyllir.e o 7-t 6-[4-(2,6-diméthylphényl)pipérazinyl-(l)]-n-hexjyl- théophylline 7-{f -[4-(2,3-diméthylphényl)piperazinyl-(1)]-n-propyl} - theophylline C 7- 4-[4-(2,3-dimthylDh nyl)pip azinyl-(l)]-n-buty!- théophylline 07-{ 5-[ 4-(2,3-dimrethylphenyl)piperazinyl-(l)]-n-pentyl}- l theophylline 7-f 6- [ 4- (2,3-dime thylphenyl)piperazinyl- (l)]-nhexyl1 - théecphylline 0 7-f 2-[4-(2,5-diméthylphényl)pipeérazinyl-(1)]-ethyl3- i théophylline o 7- 3- 4-(2,5-diméthylphenyl)piperazinyl-(l) -n-propyl}- 0lo theophylline 0 7-{4-[4-(2,5-dimeéthiypheny 1) poi erazinyl-(1)]-n-butyl}- theopeyllnne 0 7-[ 5-[4-(2,5-dimethylphénryl)pipérazinyl-(1)]-n-pentyl}- theophylline o 7-6-[4-(2,5-diméthyiphe'nyi)piperazinyl-(1)]-rn-hexyl}- theophylline 0 7-{2-[4-o-meéthoxyphnyl1pipe'razinyl-(1)]-ethyl}- theophylline 0 7-3-[4-p-.meéthoxjyphénylpi-orazinyl-(1)]-n-propyl- theophylline o 7-f - [ 4-o-me thoxyhénylpipé-erazinyl- (l)]-n-buty1- theophylline 0 7-f 5-[4-o0-méthoxyphénylipperazny il-( 1)]-n-pen-tly}- theophyliîne 0 7-f 6-[4-o-méthoxyphényl1pip5-azinyl-(1)]-n-hexyl}- théophylline 0 7-f 2- rL-m-méthoxyp-herwlpipérazinyl-(l)]-éthyl]- théophylline 7-( 3-[4-.m--rého.xyphény1oipe'raziny1-(1)]-n-propyV}- theophylline O 7-[4-[4-m-me'thoxyph'nylpipérazinyl-(1)]-n-butyl}- theophylline 0 7-i 5-[rL,-r-m-nthoxyphénylpiperazinyl-(1)]-n-pentyl3 theophylline o 7-{ 6-[4-am-é-thoxhnylpiperzinyl-(1)]-n-hexyl3- theophylline C 7-J 2- [ 4L-p-néthocryphénylpiperazinyl- (1)]-éthyl} - theophylline 0 7-{ 4-[4-p-méthoxyphénylpipéraziny(l-(1)]-n-butyl}- theophvlline c 7-15-[4-p-méthoxyphenylpipérazinyl-(1)]-n-pentyl}- theophylline 0 7-{f 6-[4-p-méthoxyhéenylpipérazinyl-(1)]-n-hexyl}- theophylline 6 7-l2-[r4-o-chloropheny!piperaziziyl-(1)]-ethyl}- theophylline o 7-f 4-[4-o-chlorophényl1piperazinyl-(1)]-n-butyl}- thnophylline o 7-15-[4-o-chlorophénylpipérazinyl-(1)]-n-pentyl}- th4o phylline 7-f 6-[4-o-chlorophenylpiDerazinyl-(1) 1-n-hexyYl1- theophylline 0 7- 2-[4-m-chlorophenylpiperazinyl-(1)]-ethyl- théophylline o 7- [ 4-[4-.m--chlorophénylpip erazinyl- (1)]-n-butyl} - théophylline 0 7-f 4-[ 4-.--chloropheénylpi pérazinyl-(1)]-n-penityl - theéophylline O 7-t 2-[4-o-chloroph:n.ylDiperazinyl-(1)]-ethy13- theophylline o 7-f4-[4-o-chlorophenylpiperazinyl1-(1)]-n-butyl}- J À theoph-1lline 7-f 5-[4-o-chlorophénylpoipoerazinyl-(1)]-n-pentyll- theophylline O 7- 6- [4-o-chlorophénylpi-perazi.-yl-( 1) J-n-hexyl3- theophylline o 7-f 2-[4-(3,4-dichloroph-ér.yl)pipérazinyl-(l)]-4thyl}- theophyvlline o 7 3 [4- (3 3 -acoro iney _)pi ?zny1-(!)j-]-p-ropyl}- - theopnhyl!ine O 7-f 4-[4-(3,4-dichlorophenyl)piperazinyl-(!)]-n-butyl}- theophylline o 7- 4-[;4-p-fluoropheny!piperazir.y-( 1)]-n-propyl}- theophylline o 7-[ 5-[4-p-fluorophénylpipeérazirnyl-( 1)]-n-butyl}- theophylline o 7-f 3-[4-m-trifluorométhylphénylpiperazinyl-(1)]-n-propyl}- theophylline 0 7-[4-[4-m-trifluoroeé-thylphénylpiperazinyl-(1l)]n-butyl}- theéophylline o 7-f 5-[4-m-trifluorométhylphenylpipérazinyl-(1)]-n-pentyl1- theophylline o 7-f 4-[4-o-trifluorom éthylphényl1pipérazinyl-(1)]-n-btyll- theophylline - -,,.. O 7-L 3- 4-p-tiluoroxetnhylheny lpipérazinyl-(1)]-n- propyl}- theophylline o 7-f 2-r[4-(2-pyridy) pi? (raziry1-(1) J-thy1 theoohylline O 7- 3-r4-(2-y-ridvl)pipérazinyl-(l)]-n-propyl- théophyllire o 7-24-[4-(2-pyridyl)pierazinyl-(1)]-n-buty3- th!eoohylline o 7-f 5-[4-(2-pyridyl)piperazinyl-(1)]-n-pentyl- théophylline c 7-' 4- L 4-( 2-p}yridy!)pierlaz inyl-(1) j-n-hexylj- théophyli:ne c 7-f7- [ r(3-m-ethyl1-4--m- e'rhylphényl)pip-razinyl-(1)]e-n- heptylj-théophylline O 7-f 2- [r(3-thyi-4-phnyl))piperazinyl-(1)]-éthyl} - théophylline c' 7_f 4-[ (3-méthyl-'-phéenyi)pipérazinyl-(1)]-n-butyl}- theophylline O 7-f5-[(3-methyl--4-phérenyl)pipérazinyl-(1)]-n-pentyl- theophylline O 7-f 2-[(3-méthyl-4-p-méthoxyphe!) yl)pipérazinyl-(1)]- ethyl -théophylline 7-l - [ (3-néthyl-4-p-ethoxyphenyl)piperazinyl-(l)]- n-pent-yl-hohylline O 7-[ 6-[(3-éthyl-4-p-méthoxyphényl)pipéraziny1-(1)]- n-hexyl -the'ophylline C 7-[heorh.ny-]-ne o7-{ 7- kr4-m-ch!oro pneny!i e aiy!- (1)]-n-hemtl,- c 7-f-[4-( 3,4-dimeéthylphéeny-l) piperazinyl-(l)]-n-octylj- théeophylline o 7-f 9-r4-(2,3-diéthylphDényl)pi-eérazinyl--(1)]-n--nonyl,- theophylline C 7-f 10-[4-m-ethoxrphenylpiperazinyl-(1)]-n-decyl}theophylline C 7-f 7- [4-( 2,3-dimethyDpheny)piperaziny -(1)]-r-heptyl}- theophylline. c 7-[7-r4-(2-mé thyl-3-ehylphpny!)pipérazinyl-(1)]-n- hep tyl -the'ophylline C 7-f 3-[4-( 2-méethyl-3-n-propylphényl)pipérazinyl-(l)]- n-propylj- theophy line 74 - -E (4-phen-yl)ip-pe4-idinyl]-éthevl th'ophylline 0 7-f 3- r (4-pheényl) pip éridinyl]-n-propyll -théophylline 0 7-f 4-[ ( 4-phenyl)pipéridinyi]-n-butyl]-the'ophylline o 7-f 5-r (4-p-chlorophényl)piperidinyl]-n-pentyll - theophylline 7-f 5-E 4-(3,4-dichblorophényvl)piperazinyl-(1)]-n- pentylj -theophylline c 7-f7-[E4-(2--uéthyl-5-chlorophenyl) piperazinyl-(1) 1-n- heptyl}-theophylline o 7-fl-E ( 4-o-meuhoxyph6nyl)piperazinyl-(1)]-n-decyl}- theophylline 0 7-{ tO-[/-(2-methy-l-5-chlorophe-nyl)piperazzn-ly!-(ll/- n-decy!} -theophy!lirne n-decyl} -theophylline 0 7-f!0-[4-(3,4-m -imet,-hy1lphenyl)piperazinyl-(!)]-n- decyl-.théophylline. Les dérivés de la théophylline et de la théobro- mine de l'invention sont des composés nouveaux non décrits dans la littérature. Ils ont des effets vasodilatateurs et d'augmentation du débit sanguin très prononcés et amé- liorent efficacement la circulation dans les artères céré- brales et coronaires et dans les vaisseaux capillaires. En outre, les composés de l'invention ont une action de régulation de la coagulation des plaquettes du sang. Ils sont donc utilisables comme remèdes dans diverses maladies provoquées par des perturbations du flux sanguin dans les vaisseaux capillaires, par des troubles des vaisseaux san- guins cérébraux et leurs séquelles, par l'angine de poi- trine et par l'infarctus du myocarde. En outre, les dérivés de la théophylline et de la théobromine de l'invention ont d'autres effets pharmacologiques très intéressants: une action sur le système nerveux central, une action anti- histaminique, une action analgésique, une action anti- asthmatique et une action hypotensive. En conséquence, les composés de l'invention peuvent être utilisés effica- cement comme psychodynamisants, agents anti-histaminiques, agents analgésiques, agents anti-asthmatiques et agents hypotenseurs. Les composés III de l'invention peuvent se prépa- rer par divers procédés. On adopte ordinairement un procédé représenté par le schéma réactionnel suivant (CH2)A H3C N R N O." ix + Hl-N X-Z CH3 V VI o E0 \ (CH2)n r X-Z *HOC C O0 N N III o A désigne un atome d'halogène ou un groupe p-toluène- sulfonyloxy, et R, X, Z et n sont tels que définis ci- dessus. En bref, un composé III de l'invention peut être obtenu en faisant réagir un composé de formule générale V avec un composé de-formule générale VI. La réaction est effectuée en l'absence de solvant ou en présence d'un solvant ne participant pas à la réac- tion, choisi de manière adéquate parmi des alcools infé- rieurs tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol et l'isopropanol, des solvants benzéniques tels que le benzène, le toluène et le xylène et des éthers tels que l'éther éthylique et le tétrahydrofurane. La réaction peut s'effec- tuer même à la température ambiante, mais on préfère opérer à chaud, à une température pouvant aller jusqu'au point d'ébullition du solvant. La réaction peut être effectuée de façon plus douce en ajoutant un agent de fixation des acides tels que la triéthylamine, un bicarbonate de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin ou la pyridine au mélange réactionnel. Des exemples non limitatifs de dérivés de la théo- bromine de l'invention sont les suivants: O 1- f 7-[ -ométhoxyphénylpipérazinyl-(1)]-n-heptyl} -théobromiLine O l- 6-f 4-o-méthoxyh nylptipérazi nyl -(1)]-nr-hexyl!- théobromine 0 1-f 5- 4-m-ethoxyphenylpiDpazinyl- () 1-n-pentyl}- theobromine 0 1-f 6-E [4-6--m aoxynylpierazinyl-(1)]-n-hexyll- t-eobromine o 1-4 8-[4-o--reéthoxy-phénylpipéraziny1- (l) j-n-octyll - theo'oromine 1- lO- [4-m-mre thoxyphenylDipuorazinyl-(l)]-n-decyl}théobromine C 1-{ 2-[ Z4-p-m thoxyphènyl1piporazinyl-(1) 1-éthy 1- theobromine 0 1- 4-[ 4-o-ethoxyphnylp ipèraziny1- (1)]-n-butyll- théobromine o 1- 4-r 4-o,m-dimethylphnyl1pip4razinyl-(1)]-n-butyl'- theobromine o 1-{2-E4-(2,6-diméthylphény-pipérazinyl-(1)]-éthyll- théobromnine o 1-f 3-[4-(2,6-diméthylphényl)pipérazinyl-(1)]-n-propyl}- théobromine O - 4- [4-(2, 6-'diméthylpheny1)pipérazinyl-(l)]-n-butyl}- theobromine o 1-{ 5-[4- (2,6-dim4 thylphnyl1) pipérazinyl-(1)]-n-pentyli- thiobromine o 1-C 2-[4-(2,3-diméthylphnryl)pipéraziny1- (1)]-thyl}- théobromine c 1--3-r4--(2,3-dimnthylpheny.l)piperazinyl-(1)]-n-uropyll- théobromine 0 1-f4-E4-(2,3-di.nmet'lohény-!)pipèrazinyl-(1) J-n-butylj- theobromrne c1-{ 5-r4-(2,3-di-méthvinhény1)-i-pef-aziny1-(1)]-n-"pentyl}- theobrormine c 1-[6-r4-(2,3-dimnthylphényl) piperazenyl-(1l)]-n-hexyl}- tneobromine o 1-ú2-[4-(2,5-dim-thylph?-nyr)piperazinyl-(1)]-thyl}- théobromine C 1-L3-LE4-(2,5-dimethyloheny!l)ipiraziny-( 1)]-n-propyl1theobromine 0 1- t- [ 4-( 2,5-dim thylphényl)piperaziny1-(1)]-n-butyl} - theobrormine 0 1-{5-[4-(2,5-dimethylpheny1)piperazinyl-(l)]-n-pentyl}- tlhsobromine 1-{76-[4-(2,5-dirménhylphényl)piperazinyl-(1)]-n-hexytl- otheobromine 0o 1-f 6-[4-(2,5-diméthylphnyl)pip&razinyl-(1)]-n-heptyl}- theobromine O 1- {8- [,4-(2,3-d4imethylphényl)piperazinyl-(1)]-n-noctyl}- theobromine o 1- [9- [4-(2,6-dimé thy!phényl)piprazinyl-(1) 1-n-nonyli- theobromine O 1-1{i- [4-( 2,5-diméthylphenyl)piperazinyl-(1)] -n-decyl}- theobromine o 1- {5- [4-benzhydryl-piperazinyl-(1)-n-pentyl-theobromline O 1-t2- L4-benzhydrylpipérazinyl-(1)] -èthylj -theobromine o 1- 3- 4-benzhydrylpipérazinyl-(1)]-n-propyl3- theobromine o 1- 4- [4-benzhydrylphiprazinyl-(1) -n-pentyi - theobromine o 1-t5- [4-benzhydrylpipèrazinyl-(1)]-n-pentyl]-théobromine o 1- t6- [4-benizhydrylpipèrazinyl-(1)j -n-hexyl -theobromine o -i2-[4-pchloroben-zhydr-ylpip'razinyl-(1)1-ety3 theobromine o 1- 3-L4-p-chlorobenzhydrylpipérazinyl-(1)]-n-propyl}- theèobromine o 1-d4- [4-p-chlorobenzhydrylpioerazinyl-(l)J -n-butyl - theobromine o 1- 5- [4-p-chlorobenzhydrylpipérazinyl-(1)J -n-pentyl)- theobromine o 1- t6-L [4-p-chlorobenzhydrylpipèrazinyl-(1)]-n-bexyl - theobromnine o 1- 10-[L4-p-methoxybenzhydrylpiperazinyl-(1)j -n-decyl - tneobromine o 1- 4-r[4-(4',4l"-dichloroph-oen.v!me-thlhyl)pipérazinyl- (!) - nr-butyl] - L'eobromine 0 -9--p-cbhorobenzhydryt piperaziny!-(1) -n-nonyl3- theobromine o 1-{ 8-[4-p-methylbenzhydryl!iperazinyi-(1)]-n-octyl}- theoboro mine o i-{7-[4-p-t.rifluorométhylbenzhydrylpipérazinyl-(1)]- n-heptyl} -theobromnine C 1- 6- [ 4-o-me thylphenylpiperazinyl- 1)]-n-hexylj - theobromine 0 1-{ 2-[/,-m-me thylphényplpiperazinyl-(1)]-ethyl}theobromine o l- 3-[4-p-m.thylphénylpip razinyl-(1)]-n-propyl}- theobromine l-[4-[ _-m-me'hylphenylpiperazinyl-(I)]-n-butyl- theobromine C 1-f 5-[ 4-p-msthyl1phLiylpipérazinyl- (l)]-n-pentyl3- théobromine o 1-_7-_r4-p-trifluoromethylpieérazinyl-(1)]-n-heptyl}- thnobromine 1-[ a-[ 4-p-ethoxyp-hnen1piperazlnyl- (1)]-n-octyl]- theobromine o 1-{2- [ 4-o-chloroph4ny1p iprazinvl- (1)]-ethyl]- tneobromine c 1- f3- [4-p-chl3oroph&inylpipèrazinyl- (1)]-n-propyll - theobromine 0!-{4-: 4-o-chloropheny 1pi prazinyl-(1)]-n-buty 1- theobromine O 1-{5-[ 4-p-chloropheny1pi-prazinyl-(1)]-n-penztylî- theobromine O 1-t6-[L 4-m-c-horophen y1piprazi1-nyi.(l)]-n-hexyl- théobromine oi-f7-r[4 4-p-mn-thox-yphenylp iperaziny!- (1)]-n-heptyl}- theobromine 1-[ 3-1 4-I (,3.-dich!oropheényl)piperaziny!-î(I)]-n-propy!}- theobromine o 1-f4-[4.-(3,4-dichloropheny1)piperazinyl_(1)]-n-butyll- theobromLie 0 1-f 5-[4.-(3,4--dic-hlorophyl)piperazinyl-(1)]-n-penty!}-- theobromine i- 6-r[4- 2,3-dl chia rophenyl) pip érazi nyl- (1) j-n-hexyl}- theobromine O 1-f 7- [4- (2,5-dich!oroph-any) pipé razinyl-( 1)]-n-heptyl} - theobromine C 1-f 8-[4- (2,6-dichlorapheny1)pi-peraziny!-(!)]-n-octyl} - theobromine 1-{9-[4-(3,4-dichloroph nyl)pipérazinyl-(l)]-n-nonyll- theoboromrine o 1-{10-[4-( 3,4-di-chlorophenyi)piperazinyl-(l)]-n-decyl} - theobromine O 14 2-L'3-méthyl-4-pheinylpin4-"az-inxyl-(1)']-e th"ylj- 0 1- 3- [3-mèthyi-4-phnylpiDérazinyl-( 1)]-nr-propyl)3- thàobromine G 1-f 4-[3-minthyl-4-phériylpiperazinyl-(1)]-n-butyl3- theobromine C 1- 5-[ 3-méthyl-4-phenyl!piprazinyl-(1)]-n-pen-tyl}- theooromlrne 1-{6-rL3-méthy-1-4-phenylpipérazinyl-(1)]-n-hexyl}- thèobromine C 1- -[3-methyl-i-p-méthoxyphenylpiperazinyl-(l)]-ethyll- theobromine o 1-!3- [3-méthyl-4-p-méthoxyph!niylpiperazinyl-(1)]-n- propyl}-theobromine O 1-{ 4-[3-zéthyl-4-o-métuhoxyphè-ylpipéraziny1-(1) j-n- butyll-theooromine c 1-f 5-[3-méthyl-4-m-puthoxyphenylpipérazinyl-(1)]-n- pentylj-thnobromine 1-f7-[4-p-fluorophenylpipérazinyl-(1)]-n-heptyll- theobromine O 1- 11O-[3-methyl-4-m-mèthoxyphelnylpip!razin-l-(1)]-n- decyjl-th-obromine O 1-{10-[4-(2, 4-di-mèthylpherypiperazinyl-( 1)]-n-decjyl}- théobromine Les composés [IV] de l'invention peuvent se pré- parer par divers procédés. On adopte ordinairement un pro- cédé représenté par le schéma réactionnel suivant: CH- viCEI VII CH? 0 UI 0 P. + H-N N-Z \ - VIII - (C2- -R -. 5cH)n - N N -Z IV dans lequel X désigne un atome d'halogène ou un groupe p-toluène-sulfonyloxy, et R, Z et n sont tels que définis cidessus. En bref, un composé IV de l'invention peut être obtenu en faisant réagir un composé de formule générale VII avec un composé de formule générale VIII. Cette réaction est effectuée en l'absence de sol- vant ou en présence d'un solvant ne participant pas à la réaction, choisi de manière adéquate parmi des alcools infé- rieurs tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol et l'isopropanol, des solvants benzéniques tels que le benzène, le toluène et le xylène et des éthers tels que l'éther éthylique et le tétrahydrofurane. La réaction peut s'effec- tuer même à la température ambiante, mais on préfère opérer à chaud, à une température pouvant aller jusqu'au point d'ébullition du solvant. La réaction peut être effectuée CH= -J de façon plus douce en ajoutant un agent de fixation des acides tel que la triéthylamine, un bicarbonate de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin ou la pyridine au mélange réactionnel. On décrira à présent les remarquables effets phy- siologiques des dérivés de la théophylline de l'invention en se référant à des composés typiques. Action d'augmentation du flux sanguin. 1 - Méthodes. On utilise comme animaux d'essai des chiens bâtards mâles et femelles d'un poids corporel de 8 à 20 kg, et on mesure les débits sanguins dans les artères vertébrales et fémorales. A cet effet, on fixe des sondes d'un débit-mètre électromagnétique (modèle MF-27 de la Société Nippon Koden) sur une artère vertébrale latérale et sur une artère fémo- rale latérale d'un chien anesthésié par du diéthyl barbital (240 mg/kg, injection hypodermique) et du pentobarbital so- dique (10 mg/kg, injection intraveineuse), et on mesure simultanément les débits sanguins des deux artères. On admi- nistre le composé d'essai par piqûre dans une artère à la dose de 0,1, 1 ou 10 lig par kg de poids corporel. 2 - Résultats. Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 2. L'intensité de l'augmentation du débit sanguin dont il est question dans le tableau 2 est déterminée en utilisant de la papavérine comme échantillon de référence. L'intensité de l'échantillon ayant une dose efficace minimale de 0,1 i'g/kg est-désignée par A, et celle d'un échantillon ayant une dose efficace minimale de 1,0 vg/kg est désignée par B. Les échantillons ayant des doses minimales efficaces de lig/kg sont répartis en 2 groupes, l'un ayant une inten- sité supérieure à celle de la papavérine. L'intensité du premier groupe est désignée par C, et celle du second est désignée par D. L'intensité de l'échantillon ayant une activité nulle est désignée par E. Les résultats concernant l'augmentation du débit sanguin et la durée d'action, ob- tenus dans 10 cas en utilisant la papavérine, sont donnés dans le tableau 1. 2489331i TABLEAU I Dose (microgramm/ kg) Accroissement du débit sanguin (moyenne (ml) Durée d'action + ES (minutes) Artère vertébrale Artère fémorale 0,3 + 0,2 11,3 + 2,7 0,4 + 0,3 0,08 + 0,05 0,55 + 0,07 0,09 + 0,06 12,6 + 2,7 0,54 + 0,07 Augmentation du débit (mil) Durée d'action (minutes) Dose (microgranmm/ kg) o0 H3CsNw H c - IJL 3 N CHi3 HO H3C - *3 CH3 OCH3 (Ci2) 4-N-N' N \ j 2H02 N artère vertébrale artère fémorale f"* artère vertébrale 2l1C. artère fémorale /--% ( CH2) 4-N'N- N ' Composé TABLEAU 2 Classe d'activité A A D C 7,8 1,7 0,1 0,1 0,7 N %O Ud è W -A TABLEAU 2 (suite) (CH2)5 \n 2HC- 2HiC.9 artère vertébrale artère fémorale O N C113 \j o (CH-23 N N i )6-N - el 3HC.g artère vertébrale artère fémorale CH53 r0 %O U4 w Lus H3C A A o016 1. or. H3C B B Les dérivés de la théobromine ont été étudiés de la même manière que précédemment à propos des dérivés de la théophylline. Les résultats sont donnés dans les tableaux 3 et 4. Les résultats du tableau 4 montrent que les composés du type théobromine ont une excellente action d'augmentation du débit sanguin. TABLEAU 3 Dose (microgramm/ kg) Accroissement Durée de l'écoulement d'action sanguin (moyenne + ES (minutes) (ml) Artère vertébrale Artère fémorale 0,3 + 0,2 11,3 + 2,7 0,4 + 0,3 0,08 + 0,05 0,55 + 0,07 0,09 + 0,06 12,6 + 2,7 0,54 + 0,07 TABLEAU 4 Augmentation du débit (mil) Durée d'action (minutes) Dose microgramme/ kg) CH O 1 3 N >2) I-ErN-CH g-c 21IC.a N 0113,CH3 H113 CH, 0 CH i 3 N N 0 I CCH3 CH 0 C.a 6 k 2- N(CH2) 6-nN artère vertébrale artère fémorale artère vertébrale 2HC.O artère fémDrale artère vertébrale 2HCg 2HC0 artère férmDrale artère vertébrale artère fémorale Composô 91F, 7 18,7 8r5 27f8 84 *5 ,4 107r9 1t52 lr72 0,69 0;76 0,68 lr89 lr39 0f1 0,1 0r1 0,1 M co D %0 w 248933' Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Exemple 1. Synthèse du chlorhydrate de 7-'2-[4-p-chlorobenzhydrylpi- pérazinyl ( 1)7-éthyl -théophylline. On agite dans du benzène sous reflux, pendant 18,5 heures, 6,3 g de 7-(2-brométhyl)théophylline, 5,7 g de 1- (p-chlorobenzhydryl)pipérazine et 4,0 g de triéthylamine. On élimine le chlorhydrate de triéthylamine par filtration et on extrait le filtrat par de l'acide chlorhydrique dilué. On alcalinise l'extrait par de l'hydroxyde de sodium dilué, puis on l'extrait par du chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'eau et on la sèche sur du carbonate de potassium anhydre.On élimine le solvant par distillation et on transforme les cristaux bruts résiduels en chlorhydrate de la manière habituelle. On fait recristalliser le chlorhy- drate dans du méthyl cellosolve et de l'eau, et l'on obtient 4,8 g du chlorhydrate de 7- 2-[4-p-chlorobenzhydrylpipéra- zinyl-(1l-éthyl} -théophylline désiré (rendement 42,5 %). Pf = 250-252 C. Composition élémentaire pour C26H2902N6CH.2HCl: Calculé: C = 55,16 %, H = 5,53 %, N = 14,85 Trouvé C = 55,19 %, H = 5,38 %, N = 14,87 %. ExemDle 2. Synthèse de la 7- 4-/4-o-méthoxyphénylpipérazinyl-(1)]-n- butyl1 -théophylline. On agite dans du benzène sous reflux pendant 18 heures 6,9 g de 7-(4bromo-n-butyl)théophylline, 3,8 g d'o-méthoxyphénylpipérazine et 4,0 g de triéthylamine. Les traitements ultérieurs sont effectués de la même manière qu'à l'exemple 1. On fait recristalliser les cristaux bruts * obtenus dans de l'éthanol, et l'on obtient 3,8 g de la 7- 14-[4-o-méthoxyphénylpipérazinyl- ( l?7-n-butyl} -théophylline désirée (rendement 37,6 %). Pf = 117-118 C. Composition élémentaire pour C22H3003N6: Calculé: C = 61,94 %, H = 7,10 %, N = 19,71 %. Trouvé: C = 62,10 %, H = 7,21%, N = 19,86 %. Exemple 3. Synthèse de la 7- 5-[4-o,m-diméthylphénylpipérazinyl-(1)! n-heptyl1théophylline. On agite dans du toluène sous reflux pendant 11,5 heures 9, 9 g de 1-(5-bromo-n-heptyl)théophylline, 3,8 g d'o,mdiméthylphénylpipérazine et 4,0 g de triéthylamine, et on effectue les traitements ultérieurs comme à l'exemple 1. On fait recristalliser les cristaux bruts obtenus dans de l'éthanol, et l'on obtient 4,3 g de la 7-[5-{4-o,m-dimé- thylphénylpipérazinyl- ( 1)j-n-heptyl -théophylline désirée. Pf = 115-117oC. Composition élémentaire pour C24H3402N6: Calculé: C = 65,71 %, H = 7,38 %, N = 19,16 %. Trouvé: C = 65,42 t, H = 7,92 %, N = 19,31 %. Exemple 4. Synthèse du chlorhydrate de 7-t7-/(3-méthyl-4-m-méthylphé- nyl)-pipérazinyl- (l)j-n-heptyl) -théophylline. On agite dans du toluène sous reflux pendant 11 heures 7,8 g de 7-(7bromo-n-heptyl)théophylline, 3,8 g de N-(m-méthylphényl)-2-méthyl-Npipérazine et 4,0 g de triéthylamine. On effectue les traitements ultérieurs comme à l'exemple 1, et l'on obtient 10 g de cristaux bruts. On purifie les cristaux bruts obtenus par chromatographie sur gel de silice et on les transforme en chlorhydrate par les procédés habituels. On obtient 5,3 g du chlorhydrate de 7-{7-Z3-méthyl(4-m-méthylphényl)pipérazinyl-(1)7-n-heptyl - théophylline désiré. Pf = 222-265 C. Composition élémentaire pour C26H3902N6C12.1/2 H20: Calculé: C = 57,02 %, H = 7,38 %, N = 15,35 %. Trouvé: C = 57,00 %, H = 7,88 %, N = 15,20 %. Exemples 5 à 95. Les composés du tableau 3 sont préparés conformé- ment au procédé décrit à l'exemple 1. Tableau 5 0 (CH12)n - N N N CH3 CH53 R Z Solvant --- dE.recris- tElisation Formule cF ( C) Analyse élémentaire (Valeurs sup: Valeurs inf: Valeurs calculées _Valeurs trouvées) C (i) M 2 N H N'C 6 3 N H - ethanol mthanol methanol 228-234 C19H2402N6 (decompo-' 19 l24 2 6 sition).2HC.8 143-145 C20H2602N6 51,70 9r45 51;53 9.16 62,79 6t87 62,66 6,90 4 N H - ethanol ethanol 114-115 C21H2802N6 63,60 7,13 63,61 7,25 I H e-% \ethanol/ H lc ether isopro- pylique 112-113 C22H3002N6 R -N. X - Z H3C %- o Exemple No. n X N (%) 8 5 N 19,04 21,98 22,01 21t34 64t, 44 7,38 7,49 , 47 ,43 N co CO -à grOH?* (UoTpTtod -woopp) 9i 00Cé?0 6çz-,Lç 9NZ09eHOQD ZZo-IZI p ç -OST X;Dxpg IOU'eq4%a "[ousa t[::l. 9NuzO8HizD 9IT-T1T 9NIoOHOOD oGI-61i 0011?. (UOTq.TG 9NZozçlú?o -odwoopp) çoz-0o0 -TTk,0tdoBT /ToLoeL H N 9 ln (% Co -,e Lc 'Lt 6ú'Lt. L6 'IZ 96 1?z 86'1Z L 6t Qo' 61 oo oz iTZ GL 6? 0? 6I 69'9 L9 '9 ú9 9 58 9 19'L IZ iL -- 1L. 99 175 96 'Z9 08 iZ9 S0 i59 9Z î 9 09 ú9 H N 7 H N Z ú1 18 ' IE t9 (1?, 86 Ez 06'91 06'9-[ ZS ?Z9 08 zZ9 z,z1 09 41? 9 9 tL IL /9 06'9 ,rg H N S Zl H N ú 11 (%) D (a,4Tns) 9 Il v la ri a v il TABLEAU 5 N (%) CH N H 3 CH-. 6 N H -c * 2 N H CH 3 N H CH3 CH3 C13 4 N H CH3 éthanol ethanol ethanol/ ôther iso- propylique éthanol ethanol. 239-24.1 (décorm- 23H3202N6 position).21ICe 224-226 C HO0N (d4com- 21i342 6 position) *2[lCB 103-106 'C21H2802N6 116-118 C22H3002N6 275-276 (décom- C23H32N602.HC_ position) ,30 ,32 56,35 56,05 63,61 63,64 64,35 64, 31 59,92 59,54 6,87 6,90 7,09 7,10 7,12 7,03 7,38 7,48 7,21 7,26 16,83 16, 98 16,43 16,42 2].,120 21.,05 ,47 t52 18,23 18,05 Co uw (suite) C-(,%) Li 9MEOIi tiçH'E 0 OLII-(5II 9N OEH-OZ 91ii./i 9Nm ? Z 0 ZçHô qqî-çq 9NZ09?l iCZî? o 4i-141 U311 (uoTiq. Tsod 9NU00oOC11Ho -woopp) oLT-L9I 9Nt% /i.ITZ 7 '8C1-9ç1 cHO IiO IOUqg? louqlq.a HO HO HO H enb,[p[do.xcl -ast Dt-E /IEou1vtflq l.'9 CHO -[ouetLjq ( o;)Hi (t") o (a-4n.s) 5 a V a q El V *; Ne Hi Iú'61 91 ' 61 6L'61 p1t s oz 9Z L'? Oi'IZ 9?0'I i7i, ' 9 CE T119'[ 66'51 (C'6T 91.'61 ('t) N 0Q6' L6'L c4'L 19'L I9*L 9ú'L 97/,6, ç3 ' L LC'L 4iL Oú'L 176'L çe iL zi ';9 IL9' 9 9 179 '49 d7 9 ú6'ú9 19'ú9 L'9g 00 99 IL' 9 H N i7 t7z H N ú úZ H N Z ZZ H N 9 }1 N g T A B L E A U 5 (suite) C M% ul (% CH 26 2 N H i c. CH3 27 3 N H b éthanol éthanol -141 C21H112802N6 ].28-129 C22113002N6 CI-I H- 28 4 N CH N H 30. 2 N CH3 CH3 H 3 3 N H C3 éthanol éthanol/ éther iso- propyl1ique méthyl cellosolve méthanol 251-252 C I 0 M (décom- C23 3402N6 position) I-IC. -83 C21H3402N6 1/21120 272-273 C (décom- C20H203 6 position) *2HCe 240-243 C (décom- C21H2803N6 position) 21HCB 117-118 C22H13003N6 61,94 7,10 62,10 7,21 N (%) 63,61 63,46 64,36 63,71 7,12 6,96 7,37 7,4l3 7,21 7,33 7,90 7,92 6, 00 ,68 6,24 6,15 21,20 21,12 21,1.2 ,47 ,31, 13,23 18,33 18,78 19,26 17,83 17,52 17,31 16,98 59,92 59,99 64, 39 64,63 ,95 ,76 51,95 51,76 4 N H C3 éthanol 19,71 19,86 ri ul uln3 T A B L E A U 5 (suite) éthanol éthanol/ éther iso- propDylique -1.21 C23H3203N6 H120 213-215 C2 HO N (dpcom- 24t3o)3 6 position) 2HCS 2 N H _ CH13 méthyl cellosolve 3 N H OCH3 méthyl - N Hcel losolve 4 NH OCH3 mthano1 lk NH _d 3méthanol OCH3 thanol N H ethanol 6 N H OCH3 ethanol -171 C20H'2603N6 ].61-163 C21H2803N6 211-212 C 0 N (décom- 2253003N6 position) HCQ -121 C23i3203N6 H20 208-210 C O N (decom- 24 3403N6 position) 2IiC.e g r Co wC Lm OCH= N H 3 6 N H C3 c (%) (4%) N (,) ,23 ,50 54,63 , 4,61 7,49 7,20 6,89 6,58 18,33 18,37 ,93 ,4.9 ,58 61,13 61,12 57,07 56,99 ,23 , 50 54,64 54,51 6,58 6,63 6,85 6,85 6,75 6,64 7,49 7,20 6,88 6,91 21,.09 21,14 ,38 ,58 18,15 18,05 18,33 18,37 ,93 ,99 a09NZWo6ZHZ 6-[I-LT.T go9NZOZit Zo Zzi-ZlZ o9NcZo -Z1i Hoç Z91-191 6ZI-LZI 9T-5TT atloqeou -Eouel. 9A1OSO11Go lou-e4p. L91-c91 Xlq.lle? S IIsw 9gI-551 -ou, oa çOoo Q H Q?11 H1 9i7 N ti 117t H H N tit zi7 Vt7 H N H N ? (aTnS) fln V ' a E V 09 9 99' 179 ' g 19, ' 6L'9g 179'9S qr- M m 0% M 1i'61 69' OP 91 z 6'OZ 99'0Z ' 61 9t0 1 61 lL'61 'I (0) N 9g'z9 69'Z9 96'g 9 09Lg LL' IL ççJ'L .'L 01'L OZ&L Ot L Z6'9 58'9 6S '9 9% '9 ( %) H4 LL' 19 176 ' 19 81'19 I'19 I'09 Z ' 09 (M) 0 O1C T A B L E'A U 5 (suite) 2 N 1H. Ca méthyl 2 -Iccellosolve 3 N H Ce éthanol. C.a Ji -È 49 4 N i.sopropanol/ éther iso- provylique 134-136 C19H2302N6Ca 109-1l.1 C20H12502N6Ce 96-98 C21H2702N6C4 Ce N H - 2 N éthanol/ métharnol H C méthyl cellosolve 53 HC méthyl 52 3 N H - C3' 1/2 H120 50.04 ,02 167-169 C19Hi2302N6Ce 56,63 56,66 241-242k C H 0 N Cú (décom202526C position).2HC.a 49,03 48, 66 107-109 C2HO2702N6C. 58,52 58,77 c () 56,63 56,86 57,61 57,55 58,52 58,82 H ( ,) ,77 ,93 6,06 6,35 6,33 6,4]1 N () ,86 ,63 ,1.6 ].9,00. 19,5]1. 19,26 6,13 6,17 ,57 ,20 6,33 6t38 16,23 w ,93 ,86 ,91 17,16 16,84 19,50 19,44 ou Co VOHIJ' (uol%'rsod ZOLEHi D -wooap) 9ZZ-úZZ 9NOZ5HO 6Z1-OZI rD9NEO9ZHIZD Zl1-oç1 zo. 09NZO1l7zHoz0 9l 71 8AIOSOIIeOD 9ZI-'ZI EiXqw 56'7 LO'g 96'9 Z8 9 V71- '71 A 1OSOI1eo 81'EG elZ9Z OZ'609 L7' 09 OZ 9 61/' 0 '9 10'15 (',v,. (' ") p P-09NZOU 1-l; À .09NZO6Zell"D 9Ez - 9 eV 90Hce 111-011 H N Z 96 H N 9 5 H N 5 7g s n u a f q a V, L -. f0 oe O0 (%J 764 91 Z'LI 00' 9 00'é9 0ú'9 -.C& 9 oC'9 179 5 ZlIl z 66'0Z 9IZ'1 '81 9'I5 ú, I5 176'65 L6'65 t6'i7g 61 "i7g H N '7 Z' 91 Z9'81 Ltn CO 1[ouf-et:q îm 'çq H N ú 65 H N 7 85 6 ' 61 Z '61 89' 4l IZ J 9'[ çO' 91 úZ '91 ( % 0) N1 H N ú Iq-> -[Ou.elqq.aw f lac> e4> P'D- )- -eç- 1 g /, lg -EoueLlI.Om 0-0 r-== à J,?1Ljq. O T-LT/-EouudojdosT (aogns) *TABLEAU 5 thano]./ N H F mthanol méthanol CF3 3 N H - méthanol CF3 Il -Cs éthanol/ ther iso- propylique CF3 éthanol/ N H 3 éther iso- - C F propylique 2 N H 3 N H N N-J méthanol éthanol éthanol 14.0-141 C221t2902N6F -116 C211-12502N6F3 215-218 C22H2602N6F3 - 2HC.C 114-115 C23H2902N6F3 153-155 C.8HI2302N7 139-140 C19H12502N7 -121 C20H2702N7 4 N c (,). 61,65 61,32 ,98 56,46 49, 16 l49,25 57,72 57,55 58,51 58, 48 59,50 59,52 ,l42 ,14 H (M%) 6,83 6,77 ,60 ,71 ,26 , 42 6,12 6,13 6,29 6,38 6,58 6,65 6,86 6,90 N (9l% 19,61 19,67 18,66 19,26 ].5,61 16, y 21 17,56 w 17,71 26,54 26,22 ,57 ,80 24,67 24,40 4 N t'O c.& Co %0 w. w (suite) FI -J/F% 1\1 mi TABLEAU 5 68 5 N H.- ethanol/ éther iso- propylique 102-10/1i C21H2902N7 C (o,) 1 ( ') 61,28 7,12 61,26 7,11 69 6 N H - \ ethanol 96-97 C221H31.02N7 3 N Hl -CH, 71 4 N H-C 71 1.N H. -CH 238-240 C23H13402N6 211('ú À 2I. C.g -117 (decom- C29Hl3602%6 position) 212-214 C30H3802N6 * 2HC0 250-252 C26H2902M6C4 *2HC. 59,144 59,28 ,09 59,114 69,56 69t87 6,29 6,4t2 6,50 6,48 7,26 7,39 61,30 6,87 61, 27 7 t Ol ,16 ,19 ,53 N () 23,66 62to1 7,36 7,l,.6 23,0/, 23,35 ,41 ,59 w ]-5,02q 114,93 16,79 14,30 14,51 14,85 14,87 Co w w (suite) ON bo OO {%4 '1E eab!iAcio:id @3btTAdox úI-111 -osT:at449 :0o/-66 ouo;eos 00-1-66 TouedoadOs-T 1ouuq4:e çOZ-o10 Àou1qf Q\ - H N anb:rpIàSaad f=1 611-LIT -osT.a4ta 1HO- H /loUueuiqa - OI-80eZ OH.g*OI.I'? (UOITTod ô'.)9NEOI-.i.iLE -Uooap) gEE [oumaw HO- H aalosolla HO -14aRWtu Z HO- H 9L N S N 1l 9L N 5L iq' oz L9 0E t16' 1Z 96 T1 ET4L 'L LL L99 L9 99 9e' 94t179 9ç &179 o> ú/L'9 09' 9 çHO- N çIO- NI 06' Co Z0 91 OL'51 Z6'ú1 '/'7T L 1l (%,G) N t, 09 z 6L -HO- N i1q 49 79 "9 09 9 1i0 &9 q6'q Z6'q 16' %1Q-4 00 1L Lc QO Lq ' L ' 9 L6 j5q 19 '9 (%) Lçq 79) O5 ZZ5175-- O1e À 019\ toççiezo (aT-ns)g n v a i a v, U & _ 9 P? &çg Ozal P-09A T A B L E A U 5 (suite) 2 N -CH3 O0CH3 éthanol N -CH3 _0OCH3 isopro- -C N<>y 3 panol 2 C 1I - 1.17-118 C21H28N603 -87 C2Hi310 3N6 m'thanol 155-156 C20H2502N5 3 C H - cf%méthyl 8OCHcellosolve 4 C Hl - éthanol C ethanol/ 87 7 N -CH3 a éther iso- 7N-CH3 ropylique 157-159 C21H2702N5 117-1138 C22H2902N5 -204 C25135 02N6CA HCe-H20 C (%) 61,14 63r56 ,36 ,69 66,10 66,05 66,80 67,01 551 l44 H (;) 6, 84 6,94 6,95 7,69 6,87 7,15 7,16 7,451 7,51 7,09 ,38 18 7 6]. 18,61 18. 63 19,06 19,17 w 18,36 18,55 17,71 17,70 ,92 co o4 OD Lw TAB L E A U 5 (suite) C (9/)- i-i (% N -/ CH3 7 N H CH3 CH3 8 N HI C 3 éthanol aqueux éthanol aqeux 239-241 C26H3702N6 2HC.e. 1/21120 181-183 C27 H4ON602 21ICS C9 N lI* éthanol/ éther iso- propylique 112-].1/4 C22H2602N6 2'IC M CH3 91 7 N H rrethanol aqueus 223-226 (decom- C25113502N6C-0 position) * 21IC- OCH3 92 10 N H ethanol 207-209 (decom- position) C28H4103N6 2HC4 57t02 57,46 58,79 58,71 7,38 7,45 7,68 7,58 ,35 ,77 ,24 ,22 ,11 ,09 , 90 ,93 17,535 1.7,31 53,90 53,49 6,17 6r60 ,09 ,50 57,71 57,76 7,91 14, 43 141 11 o \o w-1 .. T A B L E A U 5 (suite) C) II (%) N (^) CH1 93 10 N Hf ethanol 211-2co13 C28H410 2N6CS position).HIC. CH 94 10 N -CH 3 methanol/ éther iso- propylique CH3 methanol/ 1.0 N H _ éther iso- CH3 Propylique 211-21l (decom- position) 187-190 (decom- position) C29H 1602 6 21IC.- 2F1I20 C29H40,o2N6 21IC2 59, l.5 59,31 7,50 7,50 1l.,80 1l4,69 56,38 56,].2 59,87 59,42 8,17 7,76 7,99 7e96 13,60 13,l,6 14,0945 14,09 co ut Exemple 96. Synthèse de la 1-t4-f4-o,m-diméthylphénylpipérazinyl(1)]7 -n-butyl3 -théobromine. On agite dans du toluène sous reflux pendant 13 heures 9,5 g de 1-(4bromo-n-butyl)théobromine, 3,8 g d'o,m-diméthylphénylpipérazine et 4,0 g de triéthylamine. On élimine le chlorhydrate de triéthylamine par filtration et on extrait le filtrat par de l'acide chlorhydrique dilué. On alcalinise l'extrait par de l'hydroxyde de so- dium dilué, puis on l'extrait par le chloroforme. On lave la couche chloroformique à l'eau et on la sèche sur du carbonate de potassium anhydre. On élimine le solvant par distillation et on fait recristalliser les cristaux bruts résiduels dans le méthyl cellosolve. On obtient 3,7 g de la 1- {4-[4-o,m-dimiéthylphénylpipérazinyl-( 1)7-n-butyl3 - théobromine désirée (rendement 43,64 %). Pf = 134-135oC. Composition élémentaire pour C23H3202N6: Calculé: C = 65,05 %, H = 7,61%, N = 19,80 %. Trouvé: C = 65,11 %, H = 7,72 %, N = 19,46 %. Exemple 97. Synthèse du chlorhydrate de 1-j5-[4-benzhydrylpipérazinyl- (1)7-n-pentyl3 -théobromine. On agite dans du toluène sous reflux pendant 30 heures 7,9 g de 1-(5bromo-n-pentyl)théobromine, 5,0 g de N-benzhydrylpipérazine et 4,0 g de triéthylamine. On effec- tue les traitements ultérieurs de la même manière qu'à l'exemple 96. On transforme les cristaux bruts obtenus en chlorhydrate par les procédés habituels, et l'on ob- tient le chlorhydrate de 1-5-f4-benzhydrylpipérazinyl-(1)] -n-pentyl -théobromine désiré (rendement 40, 9 %). Pf = 262-264 C (décomp.). Composition élémentaire pour C29H3602N6.2HCl: Calculé: C = 60,93 %, H = 6,71 % N = 14,71%. Trouvé: C = 60,57 %, H = 7,15 %, N = 14,65 %. Exemple 98. Synthèse de la 1-[7-[4-o-méthoxyphénylpipérazinyl-(1)7-n- heptyl} -théobromine. On agite dans du toluène sous reflux pendant 11,5 heures 7,5 g de 1-(7bromo-n-heptyl)théobromine, 3,8 g de N-o-méthoxyphénylpipérazine et 4,0 g de triéthyl- amine, et on effectue les traitements ultérieurs de la même manière qu'à l'exemple 96. On purifie les cristaux bruts obtenus par chromatographie sur gel de silice et l'on obtient 4,6 g de la 1-{7-[4-ométhoxyphénylpipérazinyl-(1)i -n-heptyl3-théobromine désirée (rendement 49,1 %). Pf = 97-98oC. Composition élémentaire pour C25H3603N6: Calculé: C = 64,08 X, H = 7,74 %, N = 17,94 %. Trouvé: C = 63,90 %, H = 7,67 %, N = 18,01%. Exemples 99 à 148. Les composés du tableau 6 sont préparés par le procédé décrit à l'exemple 96. TABLEAU 6 CI-1 ( z___ I, 11 \ 1 - N. - (CH112) n-N - Z N N 0C O CH3 Solvant de recristali- sation Formule F ( C) Analyse élémentaire (Valeurs sup: Valeurs inf: Valeurs calculées Valeurs trouvées) Cil3 6 fi 2 Hl CH3 IH - 6 H1 CH3I 2 I{ CH 2 Il D Cl3 ethano ethanol 197-198 e.i... (décorn- '2/-34'/602 positi.on)21HC-21220 ethanol (décoïn- pOôit.ton) ethanol C20H2602N6' 21-HC.e 133-;:L35 C23H3202N6 !, 206-208 ethanol (déconm- p os it:L on) ethanol C21/H302N6' 2H11C. 21120 C221H2802N6 151-153 1Itxern-p1e 140. n R z - C (,%) 52,65 52,614 52,75 52 4.1 ,05 03 52,65 53,1.0 63,60 63,60 Nî (S) ,35 1.5, 28 1.8, 46 18,31 19,80 19,82 ,35 ,44 7,01 7,1.0 6,21 6,11 7,61 7,62 7,01 6 91 7,13 7, 05 21,20 21,28 -t' m co -.> 7l'oz 91 çiz ou4U 9I7;OZ OlE lE Ln 9ç j' 61C 91E' 6.1 Z3' 61 08 6 (%.) N OzI-811 Z9I-'[91 9NI OO-I -0,YZ) 9G1-'7/g enb!tIdoad -OST Ja /MoueOT1a ú1-'7Uú -[AIOOIL-ea 9EI-g7ZI Iouqetl 1ouuq: 1[OUuuwl. Govz [otoeq{v9 H2'HO HHOO 1tO ç çhHb 1.'0 çil çFI úHa C 7HO (olTns) 9 fv a È I G v, T- ën ot oM 16' 91 91' 61 917'61 08'61 g9 59 IL ' 9 '9 H g b9 9 09' 9 q6' b 19 çL oL I 'b T tb c . b', / oc'L (%) H H H %9 '* I9 G9 ço9g9 ' 59 11 z LOI 1.1 ç'L'1J9 9 SZ'f19 eG%,) o S0oi b01 H 9N 0 ilç H Fi ?,0 T A B LEA U 6 (suite) HCH3 CH3 CH *2 H CH3 H Clt Cl l4 H SC CI3 l > 14. H CIt CH C3 HIC5 --.5 CH3 OCH03 isopropanol! éther isopro- pylique e thanol ethanol ethanol i sopro- panol ethanol/ éther iso- pro.plique ethanol ( r 91.-93 C25113602N6 139-1l1 C21f2802N6 137-139 C22H113002N6 16l8-150 C231-13202N6 99-'103 C2z H3402N6 89-90 C25H3602N6 -:166 (decom- posi. t ion) C23H3203N6 IICJ I. () N (9') 18,57 18,50 21,20 2.1.,21 , 47 36 66,34 ,8lS 63,61 63,73 614,36 64,19 ,05 ,71 ,33 66,33 66,26 57,91 57,81 at. o' 8,02 8,31 7,12 7,30 7,37 7,44 7,63. 7,52 7,38 7,79 8,03 8,21 6,97 7,19 19,80 19,70 19,16 19,12 18, 57 18,24 17,62 17,21 ru Co w e, u4 CM / OJ- c113- aeAlOSIO0p ozliz/TÀ 09NZOCi.l16Io 9N0M UL L 11tZ) 9N 0î Si" il le., [ouUIIIos LOI-901 /IouvdoadosW SnOTIXCc .II-'[ Q[ QosT eq /'[ouedojdosT E'E-EE'[-ZZ L oueqa 19-6L /ouLet1q.a /IOUU41.0 c -O, H îD Q-Hl j'O HOOQ- 1. 1100 - (qTns) 9 nl v.I r s v L q,O, (O 4'. L40O L 1'oz g1s 7I9 G C 179 19gg 9 I9 i9 c5 cIz OZ 'I 86 cU 8Z'L 9Z-4 ET'[ 4 6 '9 1.4'9 ToueqL-l., 1. 9NUo09ZH [o ZZI-0I ozE-9?'[ 8LI-9141 61 'ç9 6L'E9 1:o3- [Ou.eLflq. Il ç TZg09 Li 09 9' &9 1 ' 81 r- i'l: (,l O L 6'1 6'L L [ 99' OZ 69 T. 611 ' 81 (%) N L69 59 &9 L9 ' /4 OL' L 'L (',) I t-ilo- Z ZZI 5 ' L9 '9 9'94 (%a) z) Z,969g s 9& ( Oç1ç9 i'-ç/ ' (,.0 IZI Il Z 16' Li 909'1 E9c1 ?19 &G1 '61 &6-[ 16'6 1 IL ' 61 Co & 0o 0 61' 6'C 91'[ 61 *IL' q 179C Vz7 4 L Ä 5 L ' r. 011-801 (,l-Zi7 'Cu i 96 '19 6 "T9 TOu-eLflW Le09 LZ'09 79 q9 -iL '49 o Cie/- 9Nú-oCI.ilIED o 611-91:1 louudoudosI ú01:-10 1ouLqq.a I 0I1-eO' -oBe Tt^cu /-1OLT lza (qTns) 9 n v a q I vT O0 -e tu H it? TEI H ú 1.)- 17 OET 6ZI 8gT çHIo- 0; 61 (9(', N LL&/L L/,. IJ. 09( (%) 1-i çi1o- LO'49 (O/u CIO LZI -H*- O úHo- 9ZI &D q sZI HDO f ---\ -%2- Zo H*OOHZ 9NEO6Zi.i9ED 9NO9úH6ZD 9OZTLHS7IEZ (UoTiqTP'Od -woDGp) 0 .Z-9Z' 79e- 9T Aou 591-ú91 1AI 99 89 e9 89 O0I 8 U9 NOIH9ED 9LI-gL L04 9g 9o gz 11'5 çg u N () l 0 çT7ZçT ToulqlUl O HO- ledodoaost HT- [ s IIa -OsolIX D o HD- oLlqX @> HD- T oueq:- H- 1 H O I0u13qla )Nt0E0TTO Oo- (,%) o (arlfns) 9n v sa 01% 4- ('J ç11ri Ogl'171 8t7'ú5 L4g09 6 '09 96 '89 0' 69 H 8úEI 599G 71 IL'&II U? 1 LT g LT 6L' Ll o4 '81 'ut '/.t )O'LT ç;9' 1 O1LT. ' L: T91ff) -N H 5 ai1 L, IL'9 O0O'L ' L L8 9 .8' 9 LS'9 '9 Zú49 /l ' 9 06' (') - ii LEI H 9EI H SET H Z H 9 E ET H ZúE1 TAB L E A U 6 (suite) c (,",) cO CBa 3 1 -CH I H -Cl 6 H -CH 7 H CH3 7 H -C I methyl cel.losolve ethanol/ éther iso- propylique ! miethanol/ ethanol. e thanol/ éther iso- Dropylique acetone/ éther iso- pronylique 194;-195 (decom- position) C271131 02N6 * 21'{C.-C 2H20 142-1/l.. C28Hi3302N6Ce -87 C29H3502N6C% * 211C.O -88 C30H3702N6C. À 211'. 81-83 C241H3302N6F purifié par chromatoaraphie 90-91 sur cololrle (gel de silie) C25113602N6 N ('") 1.3,64 13,74 16,1.3 16,1.6 52,64 53,,21 61,53 64,76 57, 4".7 56,96 57,92 63 12 62 69 66,34 66 24 Hi (,) ,95 6,4,0 6,52 6,17 6,68 6,33 6,69 7,30 7,33 8,02 8,03 83s03 1.3, 87 13,73 u1 o 13, 51 13,14 18 41F 18,33 18,57 18,54 ru co w n 0% oo OHZ/ITD3H TDO9NZHOZD ( esodmoopp) ESZ-ESE xnenbe meuetna %'o çHOo - Imaine Touetnq OH'I o9N011% ?0914 017 1PZ:D LLI- LI xnoite 1oueqa xnbe Toueq4a úHD -CR úHo H0 (evr4n-s) 9 fi v ' &,j s V L-' 81 8i &81 98' ú1 91j9' - 0G'1/ T tG0b Sa eI Ln ill G9 9 g9 "7[ q99 &IE 6BS 68 9 6Lo n Lonb Z '8 E9 (.9 g% L i'('L s( /)'-- 96 t'S 96' LS 0f'L5 171t 1/;z G9 T16' 29 6I'tlg iii& i1g H E 6;I úho- 8aI O0H -0'3J1'1 O9Ng[1i19?I H H LIT (v/') D 91T spi H a 0 -v-ow - ç 0 9 il Ilil 1-16U0 OZI-1 - ( roll? - Z0914 Ilit F16UD 248933'1 REVENDICATIONS 1. Composés de formule: O R1 R2 I N [iaJN CH3 dans laquelle R1 et R2 représentent un radical méthyle ou un groupe de formule: -(as) - X - Z sous réserve que l'un des radicaux Ri et R2 soit un radical méthyle et l'autre soit ce groupe; R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle infé- rieur; Z désigne un groupe X1 dans lequel X1 et X2, 2 qui peuvent être identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe trifluorométhyle ou un atome d'halogène, ou un groupe pyridyle ou un groupe _CH\ aY2 dans lequel Y1 et Y2, qui peuvent être identiques ou diffé- rents, désignent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe trifluoro- méthyle ou un atome d'halogène, X désigne un atome d'azote ou de carbone et n est un nombre entier de 2 à 10, sous réserve que lorsque R2 est un groupe de formule II, X n'est pas du carbone et Z n'est pas un groupe pyridyle. 2. Dérivés de la théophylline suivant la revendi- cation 1, de formule générale: o (cH 2)n N X-Z 0 N t N CH- dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, Z désigne un groupe X1 dans lequel X2 X1 et X2, qui peuvent être identiques ou différents, dési- gnent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe trifluorométhyle ou un atome d'halogène, ou un groupe pyridyle ou un groupe Y1 -CH dans lequel Y1 et Y2, qui peuvent être iden- Y2 tiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe trifluorométhyle ou un atome d'halogène, X désigne un atome d'azote ou de carbone, et n est un nombre entier de 2 à 10; et ses sels d'addition avec des acides. 3. Procédé de préparation de dérivés de la théo- phylline suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule: O (CH2)nA I H5C N NDT O N N =3 dans laquelle n est tel que défini à la revendication 2 et A désigne un atome d'halogène ou un groupe p-toluène-sulfo- nyloxy, avec un composé de formule H -N X -Z J __/ dans laquelle R, Z et X sont tels que définis à la reven- dication 2. 4. Dérivés de la théobromine suivant la revendica- tion 1 répondant à la formule ( N-G 2)n- N N -Z N dans laquelle R désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, Z désigne un groupe_. Xl dans lequel x2 X1 et X2, qui peuvent être identiques ou différents, dési- gnent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe trifluorométhyle ou un atome d'halogène, ou un groupe Y1 dans lequel Y1 -CHy2 et Y2' qui peuvent être identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe trifluorométhyle ou un atome d'halogène, et n est un nombre entier de 2 à 10; et ses sels d'addition avec des acides. 5. Procédé de préparation de dérivés de la theo- bromine suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule H3 0 CH3- dans laquelle n est tel que défini à la revendication 4 et X désigne un atome d'halogène ou un groupe p-toluène-sul- fonyloxy, avec un composé de formule: A, H - N N - Z dans laquelle R et Z sont tels que définis à tion 4. 6. Composé suivant la revendication n = 3; X est l'azote; R est l'hydrogène et pe pyridyle. 7. Composé suivant la revendication n = 4; X est l'azote; R est l'hydrogène et pe m-méthoxyphényle. 8. Composé suivant la revendication la revendica- 2, dans lequel Z est un grou- 2, dans lequel Z est un grou- 2, caractérisé en ce que n = 4; X est l'azote; R est l'hydrogène et Z est un radical p-chlorophényle. 9. Composé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que R est l'hydrogène et Z est un groupe / Y -CH -CHOy2 10. Composé suivant la revendication 4, caractéri- sé en ce que n = 5, R est l'hydrogène et Z est un groupe diphénylméthyle. 11. Composé suivant la revendication 4, caractéri- sé en ce que n = 6; R est l'hydrogène et Z est un groupe p-chlorophényle ou phénylméthyle. 12. Composition pharmaceutique à activité vaso- dilatatrice ou analgésique, caractérisée en ce qu'elle con- tient une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé suivant la revendication 1, associé à un véhicule pharma- cologiquement acceptable.