Brevet FR2497510A1 — publié le 19820709

La présente invention concerne une composition pharma- ceutique contenant de la 7-butyrobétaTne pour le traitement des syn- dromes provoqués par une carence en L-carnitine. Plus particulièrement, l'invention concerne une compo- sition pharmaceutique contenant de la y-butyrobdtatne et un procédé thérapeutique reposant sur l'administration de r-butyrobétatne pour le traitement de malades présentant des syndromes de carence générale et musculaire en L-carnitine, que pour simplifier on appelle ci-après "syndromes de carence en carnitine". La y-butyrobétatne, (CH3)3N-CH2-CH2-CH2-COOH n'a jamais été auparavant utilisée comme agent thérapeutique. La rbutyrobétarne est le précurseur de la L-carnitine dans la voie de biosynthèse de ce dernier composé. En pratique les recherches effectuées ces dernières années ont permis d'établir défi- nitivement que la voie de biosynthèse de la carnitine est la suivante +r+ H N -CH -CH 2CH2-CH2-CH-COO lysine (liée à une protéine) Sadénosylméthionine lysine-méthyltransférase N,3 + l 3- 6 (CH3)3N CH2 CH CH -CH -CH-COO N -triméthyllysine (CH) CHo -CH2 -CH-CH-COO hydroxy-3 triméthyllysine ( 3 2 2- OH (CH) N±CH -C CH -COO triméthylamino-4 butyrate 3 3 2 1 2 2 (butyrobétatne) hydroxylase 2 (CH + CH -CH -COO carnitine OH La synthèse chimique de la rbutyrobétarne est bien connue dans l'art. Un procédé de production de la T-butyrobétaine est décrit par exemple dans Can. J. Chem. 54 (1976) 3310-3311. La décou- verte que la carence en L-carnitine est le facteur sous-jacent d'états pathologiques très graves, en particulier chez les sujets jeunes, est relativement récente. En pratique, ce n'est qu'une 1973 que Engel et Angelini (Angel AG, Angelini C: Carnitine deficiency of human skeletal muscle associated with lipid storage myopathy: A new syndrome. Science 179: 899-902, 1973; Engel AG, Angelini C, Nelson AR: Identification of carnitine deficiency as a cause of human lipid storage myopathy. Dans Milhorat AT (éditeur): Exploratory concepts: II Control mecha- nisms in development and function of muscle. Amsterdam, Excerpta Medica) ont signalé une teneur extrêmement basse en carnitine dans les muscles squelettiques et une oxydation réduite in vitro des acides gras par le tissu musculaire d'une femme de 24 ans atteinte d'une variété rare de myopathie avec stockage lipidique. En 1975, Karpati et coll. (Neurology 25: 16-24, janvier 1975) ont signalé le cas d'un garçon de 11 ans atteint de carence générale en carnitine. Par suite de l'insuffisance de son développement musculaire, ce garçon ne pouvait que marcher lentement et n'était pas capable de courir, de sauter et de jouer normalement. Son poids et sa taille étaient nettement en dessous de la normale. Le tissu musculaire a été étudié au microscope électronique et on a observé deux populations de cellules musculaires, l'une normale l'autre anormale. Cette dernière était caractérisée par la présence d'un excès de gouttelettes lipidiques et par une abondance anormale de mitochondries. On a administré au garçon de la DL-carnitine (2 grammes par jour) pendant 5 mois. Les teneurs en carnitine dans le tissu musculaire, le foie et le plasma du malade et de ses parents figurent dans le tableau suivant. Teneurs en carnitine Plasma muscle foie (nanomol/ml) (nanomol/mg de protéines autres que le collagène) Malade A 7,9 0,50 0,73 B 19,4 - - C 57,0 0,48 1,02 Mère 32,8 13,24 - Père 33,4 18,35 - A: alimentation régulière, B: alimentation riche en viande et en poisson, C: après 5 mois d'administration de carnitine. On notera qu'avant l'administration de carnitine le tissu musculaire du malade ne contenait que des traces de carnitine tandis que les teneurs plasmatique et hépatique de la carnitine étaient réduites à environ 12% de la valeur moyenne. Dans les deux semaines qui ont suivi le début du trai- tement par la carnitine, le malade a présenté une amélioration régu- lière de la tolérance à l'effort, de la force musculaire, du bien- être général et de l'appétit. Après 5 mois d'administration de DLcarnitine, l'amélioration des paramètres précédents était encore accrue et le malade pouvait reprendre la scolarité à plein temps, jouer et pratiquer un sport. Cependant bien que les teneurs plasma- tiques en carnitine aient été ramenées à la normale, les teneurs en carnitine des tissus musculaire et hépatique étaient inchangées et l'accroissement de la masse musculaire n'était que faible à modéré. Les auteurs après avoir noté que "la conversion normale de la rbutyrobétatne en carnitine in vitro par le foie du malade sembla exclure une anomalie du stade final de la biosynthèse. Une anomalie de l'un quelconque des stades antérieurs de la voie de bio- synthèse demeurant cependant possible", concluent que "une anomalie primitive de la biosynthèse, couplée à une anomalie secondaire de la capacité de stockage ou de transport, pourrait expliquer toutes nos observations" (les concentrations plasmatique et hépatique nettement réduites avant l'administration de la carnitine; l'absence d'éléva- tion de la concentration dans le tissu musculaire et le foie, même après 5 mois d'administration de la carnitine, et malgré le retour à la normale de la teneur plasmatique en carnitine). Enfin, très récemment, A.G. Engel dans "Possible cause and effects of Carnitine deficiency in man Carnitine Biosynthesis, metabolisme and function. R.A. Frenkel et J.D. Mc. Garry (ed.) Academic Press, N.Y. 1980", a émis l'hypothèse que "si chez l'homme les reins sont principalement à l'origine de la synthèse de la.rbuty- robétatne, le rôle principal du foie étant d'hydroxyler ce composé en carnitine, une fixation cellulaire défectueuse de la e-butyrobétatne peut provoquer une carence générale en carnitine". Egalement sur les bases de l'hypothèse émise par cet auteur, l'administration de --buty- robétaine ne serait pas susceptible d'améliorer la fixation de ce composé et de provoquer le retour à la normale de la teneur en carni- tine du tissu musculaire de malades présentant des syndromes de carence en carnitine. La demanderesse a découvert (ce qui constitue une hypo- thèse de l'invention) que les syndromes de carence en L-carnitine sont dus à une anomalie dans les muscles squelettiques et le myocarde de la biosynthèse de la '-butyrobétaine (qui est le précurseur immédiat de la Lcarnitine dans la biosynthèse de ce composé) et non à une anoma- lie de la biosynthèse de la N -triméthyllysine ou de l'hydroxy-3 tri- méthyllysine dont dérive la lysine dans les stades de biosynthèse antérieurs. La demanderesse a également découvert que, de façon surprenante, l'administration de y-butyrobétatne à des malades-pré- sentant des syndromes de carence en L-carnitine (dont le foie et les reins conservent, comme il est connu, la capacité de transformer la ybutyrobétatne en L-carnitine) permet de ramener à la normale, après une certaine période de traitement, non seulement les teneurs plas- matiques en L-carnitine mais également les teneurs tissulaires, en particulier celles des muscles squelettiques. L'essence de l'invention est donc l'emploi de la y-buty- robétatne comme agent thérapeutique dans le traitement de malades pré- sentant des syndromes de carence en L-carnitine. Plus particulièrement, l'invention concerne une compo- sition pharmaceutique administrable par voie orale ou parentérale pour le traitement de maladesprésentant des syndromes de carence en L-car- nitine qui contient une quantité thérapeutique efficace de y-butyro- bêtatne et un excipient acceptable en pharmacologie. Cette composition pharmaceutique contient, lorsqu'elle est sous formed'unedose unitaire, environ 25 à environ 1 000 mg de -butyrobétatne. L'invention concerne également un procédé thérapeutique pour le traitement de malades présentant des syndromes de carence en L-carnitine qui comprend l'administration orale ou parentérale à des malades qui en ont besoin d'une quantité thérapeutique efficace de -rbutyrobétatne. Cette quantité thérapeutique efficace de y-butyro- bétaine est choisie de telle sorte qu'elle suffise à la production par biosynthèse chez ces malades d'une quantité de L-carnitine corres- pondant aux teneurs plasmatiques et tissulaires normales. En pratique, on administre par voie orale ou parenté- rale environ 2 à 20 mg de y-butyrobétaîne/kg de poids corporel et par jour bien que des quantités plus faibles ou plus importantes puissent Etre administrées après évaluation précise par un professionnel, de l'âge, du poids, de l'état général et de l'état pathologique du malade traité. La 'v-butyrobétatne est incorporée à une forme pharma- ceutique usuelle quelconque convenant à l'administration orale ou parentérale préparée selon des procédés classiques connus en soi des personnes habituées aux techniques pharmacologiques. Ces formes com- prennent des formes unitaires d'administration par voie orale solides et liquides, telles que par exemple des comprimés, des capsules, des solutions, des sirops et similaires et des formes injectables telles que par exemple des solutions stériles conditionnées dans des ampoules et des flacons. L'emploi de i-butyrobétatne dans le traitement des syn- dromes de carence en L-carnitine présente de plus un avantage écono- mique remarquable par rapport à l'emploi de la L-carnitine en plus de l'effet précité de retour à la normale également des teneurs en carni- tine du tissu musculaire. En fait, la préparation industrielle de la -butyrobétatne est moins compliquée et moins coûteuse que la prépara- tion de la L-carnitine. La préparation de la L-carnitine nécessite le dédoublement des antipodes optiques du mélange racémique que-l'on obtient inévitablement lors-de la synthèse chimique de la carnitine, tandis que les procédés enzymatiques proposés à ce jour ne sont pas satisfaisants en particulier lorsqu'on les applique à l'échelle indus- trielle. Bien entendu diverses modifications peuvent être appor- tées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sor- tir du cadre de l'invention. R E V E N D I CA T IONS --..--.- -----.....--- 1. Composition pharmaceutique administrable par voie orale ou parentérale, pour le traitement de malades présentant des syndromes de carence en Lcarnitine, caractérisée en ce qu'elle est constituée d'une quantité thérapeutique efficace de y-butyrobétatne et d'un exci- pient acceptable en pharmacologie. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'une dose unitaire conte- nant environ 25 à environ 1 000 mg de y-butyrobétatne. a