Brevet FR2493850A1 — publié le 19820514

La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de dérivés de la triazoloquinazolinone ainsi que des nouveaux composés intermédiaires obtenus. L'invention a ainsi pour objet un procédé de préparation des composés répondant à la formule I: CH IR1 (CH2)n-N. _ I X N-_N o dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un radical nitro, trifluorométhyl, méthyl ou méthoxy, n représente un entier égal à 2, 3, 4, ou 5 et R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyl ou hydroxyalcoyl renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou R1 et R2 représentent avec l'atome d'azote un hétérocycle saturé, pouvant contenir un autre hétéroatome, hétérocycle pouvant être non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyles, alcoyles ou hydroxy- alcoyles renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, cycloalcoyles renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, acyles renfermant de 1 à atomes de carbone, alcoxycarbonyl renfermant de 2 à 6 atomes de carbone ou aryles, lesdits radicaux aryles pouvant eux-mêmes être non substitués ou substitués par un atome d'halogène ou un groupement trifluorométhyl ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Dans la formule générale I et dans ce qui suit, le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, ou pentyle. Lorsque R1 et R2 représentent un radical hydroxyalcoyle, le radical alcoyle est, de préférence, un radical méthyle, éthyle, propyle, butyle ou pentyle, et, plus particulièrement un radical éthyle. Comme exemples de radical hétérocyclique non substitué, on peut citer les radicaux pyrrolidino, pipéridino, morpholino et pipérazin-1-yl. Ces hétérocycles peuvent être substitués ?9LQRK 2 L.,- /.J'JV par exemple par un ou plusieurs radicaux hydroxyles, méthyles, éthyles, hydroxyéthyles, cycloalcoyles comportant de 3 à 6 atomes de carbone, comme les radicaux cyclopropyl ou cyclo- hexyl, par un ou plusieurs radicaux formyle, acétyle, carbamoyle, thiocarbamoyle, mono ou dialcoyle carbamoyle ou thiocarbamoyle, les radicaux alcoyles renfermant de I à 6 atomes de carbone par un ou plusieurs radicaux alcoylsulfonyles, les radicaux alcoyles renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, par un ou plusieurs radicaux méthoxy carbonyl, éthoxycarbonyl, propoxy- carbonyl, butoxycarbonyl ou isobutoxycarbonyl ou par un ou plusieurs radicaux aryles, tels que phényles. Les composés de formule I et leurs sels d'addition avec les acides ainsi qu'un procédé pour leur préparation, sont décrits dans la demande de brevet européen 81 400204-4 déposée le 10 Février 1981 publiée sous le n 0034529, intitulée "Nouveaux dérivés de la triazoloquinazolinone et leurs sels avec les acides, leur préparation, leur application comme médicaments ét les compositions les renfermant". Ainsi qu'il est indiqué dans la demande de brevet précitée, les composés de formule I sont notamment doués de remarquables propriétés antihistaminiques et bronchospasmolytiques et trouvent leur emploi notamment dans le traitement de l'asthme, de la bronchite et des désordres allergiques. Le nouveau procédé de préparation des composés de formule I, objet de l'invention, est caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II X î)NH-NH2 Ni2 dans laquelle X est défini comme précédemment, avec un composé de formule III R1 NH2-(CH2)n-N X dans laquelle R1, R2 et n sont définis comme précédemment, pour obtenir un composé de formule IV: XR1 XN N--NH2 R2 R2 ou dans laquelle X, n, R1 et R2 sont définis comme précédemment, que l'on fait réagir avec un agent de formylation, pour obtenir un composé de formule I que, si désiré, l'on fait réagir avec un acide minéral ou organique pour en former le sel. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé de l'invention: a) la réaction du composé de formule II avec le composé de formule III est effectuée à une température d'environ 180 C; b) l'agent de formylation est un orthoformiate d'alcoyle, notamment de méthyle ou d'éthyle et la réaction est effectuée dans le diméthylformamide, ou encore l'acide formique ou le diméthyl ou diéthyl acétal du diméthylformamide ou le dim éthylformamide associé à un chlorure d'acide tel que le chlorure de benzoyle; c) la formylation est effectuée en présence d'un agent acide, par exemple, l'acide paratoluène sulfonique, au reflux d'un solvant inerte, par exemple, le toluène; d) le groupement amino éventuellement présent dans le radical -NR1R2 du composé de formule IV, est protégé par exemple par un groupement formyle, acyle ou alkoxycarbonyle lors de la réaction de formylation, laquelle est alors suivie d'un déblo- cage de ce groupement amino; e) les composés de formule I dans laquelle NR1R2 représente un hétérocycle substitué notamment par un radical carbamoyle, thiocarbamoyle ou alkylsulfonyle, sont préparés à partir des composés correspondants non substitués, après déblocage éventuel des groupements amino protégés, par substitution en utilisant des méthodes connues en elles-mêmes. L'invention a notamment pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que: _Al R2 reprePset[ un raiu:al piperazinlyl éventuellement substitué sur le second atome d'azote. Les compo:s. de formule IV obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé de l'invention sont nouveaux et l'inverntioe a ainsi également pour objet ces composés, à titre de composés industriels nouveaux utiles notamment pour la mise en oeuvre du procédé de l'invention. Les composés de départ de formule II-peuvent être préparés selon le procédé décrit dans la demande de brevet européen publiée n 0034529. Les composés de formule III peuvent être préparés à partir des composés de formule V: C1-(CH2)n_I-CN (V) par réaction avec un composé de formule VI R1 H- en présence de triéthylamine, dans le toluène, puis par réduction du composé obtenu de formule VII R 1- (VII) NC-(CH2)n-1-i R par le borohydrure de sodium en présence de chlorure de cobalt dans un alcool tel que le méthanol ou par hydrogénation catalytique. Cette réduction par hydrogénation catalytique peut être effectuée en une mais aussi en plusieurs étapes. Il peut ainsi être avantageux de réaliser cette réduction en présence d'anhydride acétique et en hydrolysant le dérivé acylé ainsi obtenu. Des exemples de préparation des composés de départ figurent ci-après dans la partie experimentale. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 4-4(1,5-dihydro 7-méthyl 5-oxo /1 2,4/triazolo/5,1,b/quinazoline- 1-yl)butyl/pipérazine-1-carboxylate d'éthyle. a) 4-(3-cyanopropyl)pipérazine-1-carboxylate d'éthyle. On dissout 124 g de 4-chlorobutyronitrile dans 600 cm3 de toluène puis chauffe au reflux en éliminant l'eau formée pendant une heure. On refroidit la solution puis y ajoute 158 g de pipérazine-1-carboxylate d'éthyle et 170 cm3 de triéthylamine On chauffe au reflux pendant 24 heures. La suspension obtenue est refroidie à 20 C, puis on y ajoute 1 litre d'éther et filtre le précipité de chlorhydrate de triéthylamine formé. Le filtrat est traité au charbon actif puis évaporé à sec. On distille le résidu sous pression réduite et obtient g de produit attendu. Eb. 140-150 C sous 0,05 mm de mercure. b) 4-(4-aminobutyl)pipérazine-1-carboxylate d'éthyle. b1) Par réduction à l'aide de chlorure de cobalt. On dissout 200 g de produit obtenu ci-dessus et 20 g de chlorure de cobalt (sous forme d'hexahydrate) dans 2 litres de méthanol, refroidis dans un bain de glace, ajoute 125 g de borohydrure de sodium, par petites portions sous agitation et à une température inférieure à 10 C. On agite ensuite le mélange à 200C pendant 16 heures, puis ajoute 300 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (la suspension noire vire au bleu), on élimine le solvant sous pression réduite, puis dissout le résidu dans 2 litres d'eau et filtre. On ajuste la solution à pH 8 par addition de carbonate de potassium puis lave la solution au tétrachlorure de carbone. On ajuste le pH de la solution à 9-10 par addition de carbonate de potassium puis ajoute du chlorure de sodium jusqu'à saturation et extrait au chloroforme. On sèche les extraits chloroformiques, et évapore à sec puis, distille le résidu sous pression réduite. On obtient g de produit attendu. Eb. 135-1400C sous 0,3 mm de mercure. b) Par réduction catalytique (i stade) On dissout 60 g de 4-(3-cyanopropyl)pipérazine-1- carboxylate d'éthyle dans une solution à 10 % d'ammoniac dans l'éthanol. On y ajoute 6 g de rhodium sur alumine à 5 % puis hydrogène le mélange obtenu à 40 C sous une pression de 4 atmosphères jusqu'à fin d'absorption d'hydrogène. 6 2493850 On refroidit le mélange à température ambiante, puis filtre le catalyseur, puis évapore le solvant sous pression réduite. On distille l'huile résiduelle obtenue sous pression réduite et obtient 20 g de produit attendu. Eb.126-130 C sous ,15 - 0,20 mm de mercure. b3) Par réduction catalytique (2 stades) 1) 4-(A:a2étamidobutyl ipérazine-1-carboxvlate d'éthxle. On lave 20 g de nickel Raney T-1 deux fois à l'aide d'anhy- dride acétique, puis, l'introduit dans une solution de 100 g I ode 4-(3cyanopropyl)pipérazine-1-carboxylate d'éthyle dans 300 cm3 d'anhydride acétique. On ajoute 30 g d'acétate de sodium puis hydrogène le mélange obtenu sous une pression de 4 atmosphères à 50 C jusqu'à fin d'absorption d'hydrogène. On refroidit le mélange obtenu à température ambiante puis le verse dans l'eau. Lorsque la réaction se termine (élévation de la température jusqu'à 60 C), on filtre le catalyseur et le lave à l'eau. On ajoute au filtrat une solution d'hydroxyde de sodium jusqu'à obtention de pH 8-9, puis filtre. Le filtre est lavé à l'eau et au chloroforme. On extrait le filtrat au chloroforme, sèche puis concentre à sec et enfin cristallise le résidu dans l'éther. On obtient 105 g de produit attendu. 2) 414..aminobut l) iuérazine-1-carbolate d'éthyle__ On dissout 6 g de 4-(4-acétamidobutyl)pipérazine-1- carboxylate d'éthyle dans un mélange renfermant 12 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 24 cm3 d' eau puis chauffe la solution obtenue au reflux pendant 5 heures. On refroidit ensuite à température ambiante, ajoute du carbonate de potassium jusqu'à obtention d'un pH basique puis extrait au chloroforme. On sèche la phase organique puis l'évapore à sec. On obtient 4 g de produit attendu. c) 46-méth uinazolin- [4-l-amino 6-m)butyl/ RiDérazine-1- carboxylate d'éthzle. _ __ __ __ __ __ _ __ __ __ _ __- On chauffe à 180 C pendant 4 heures un mélange de 10 g de 4-(4-aminobutyl) pipérazine-1-carboxylate d'éthyle, g de 3-amino 2-hydrazino 6méthylquinazolin-4(3H)-one et 0,5 g d'acide paratoluène sulfonique. On refroidit ensuite à Cdissout le mélange réactionnel dans le toluène, puis lave à l'eau et filtre, la solution toluénique du produit attendu est utiliséete]le quelle pour le stade suivant. d) 4-/4=L1t:2:iLZ:roZ=aét. 5-oxo /1,2,4/triazolo/51-b/ quinazolin-ily)butyl/iérazine-1-carboxylate dtéthyle. On ajoute 0,25 g d'acide paratoluène sulionique à la solution obtenue au stade c) ci-dessus puis chauffe le mélange au reflux pendant 30 minutes en éliminant l'eau formée. On refroidit ensuite légèrement la solution puis ajoute 7,5 cm3 d'ortho- formiate d'éthyle et chauffe à nouveau au reflux pendant 20 heures. On refroidit la solution puis la concentre à 25 cm3 sous pression réduite. On triture le résidu dans l'éther, filtre les cristaux formés, les lave à nouveau à l'éther, puis les sèche sous pression réduite. On obtient 6,3 g de produit attendu. REVENDICATIONS 1) Procédé de preparation des composés de formule I: (CH2)n-N "R1 > N -N2) -I dans laquelle X représen-'te un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou ual radical nitro, trifluorométhyl, méthyl ou miéthoxy, n représente un entier égal à 2, 5, 4 ou 5 et R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle renfermant de I à 5 atomes de carbone ou R1 et R2 représentent avec l'atome d'azote un hétérocycle saturé, pouvant contenir un autre hétéroatome, hétérocycle pouvant être non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxyles, alcoyles ou hydroxy- alcoyles renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, cycloalcoyles renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, acyles renfermant de 1 à atomes de carbone, alcoxycarbonyl renfermant de 2 à 6 atomes de carbone ou aryles, lesdits radicaux aryles pouvant eux-mêmes être non substitués ou substitués par un atome d'halogène ou un groupement trifluorométhyle, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II: N i1 dans laquelle X est défini comme précédemment, avec un composé de formule III R1II NH2-(CH2)n_ -N III R2 dans laquelle R1, R2 et n sont définis comme précédemment, pour obtenir un composé de formule IV: X YNH-(CH2)n-N. v _ NH2 R2 IV N H 2R dans laquelle X, n, R1 et R2 sont définis comme précédemment, que l'on fait réagir avec un agent de formylation, pour obtenir un composé de formule I que, si désiré, l'on fait réagir avec un acide minéral ou organique pour en former le sel. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule III dans laquelle NJR1 R2 représente un radical pipérazin-1-yl éventuellement substitué sur le second atome d'azote. 3) Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que: a) la réaction du composé de formule II avec le composé de formule III est effectuée à une température d'environ 180 C- b) l'agent de formylation est un orthoformiate d'alcoyle, notamment de méthyle ou d'éthyle et la réaction est effectuée dans le diméthylformamide, ou encore l'acide formique ou le diméthyl ou diéthyl acétal du diméthylformamide ou le diméthyl- formamide associé à un chlorure d'acide tel que le chlorure de benzoyle, c) la formylation est effectuée en présence d'un agent acide, par exemple, l'acide paratoluène sulfonique, au reflux d'un solvant inerte, par exemple, le toluène, d) le ou les groupements amino éventuellement présents dans le radical -NR1R2 du composé de formule IV, sont protégés lors de la réaction de formylation, laquelle est alors suivie d'un déblocage de ces groupements amino, e) les composés de formule I dans laquelle -NR1R2 représente un hétérocycle substitué, notamment par un radical carbamoyle, thiocarbamoyle ou alkylsulfonyle, sont préparés à partir des composés correspondants non substitués, après déblocage éventuel des groupements amino protégés, par substitution en utilisant des méthodes connues en elles-mêmes. 4) A titre de composés industriels nouveaux nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de la revendication 1, les composés de formule IV: R1 X XN, NH-(CH2)n-N /R IV dans laquelle X, n, R1 et R2 sont définis comme à la revendication 1.