Brevet FR2495471A1 — publié le 19820611

"Compositions pour le traitement de l'acné" La présente invention concerne des préparations pharmaceutiques et, plus particulièrement, des ingrédients actifs qui conviennent au traitement topique de l'acné. L'invention concerne également l'utilisation des prépa- rations pharmaceutiques et des ingrédients précités en vue de traiter médicalement l'acné chez les êtres humains. L'acné est une maladie inflammatoire courante dont les zones cutanées ou les glandes sébacées sont les plus grandes, les plus nombreuses et les plus actives. Sous ses formes les plus modérées, l'acné est un trouble plus ou moins superficiel qui se manifeste par de légères ir- ritations boutonneuses et l'hygiène ordinaire de la peau en constitue un traitement satisfaisant. Cependant, dans les types d'acné plus inflammatoire; une invasion bacté- rienne des ou autour des follicules pilo-sabacées se pro- duit et des pustules, des kystes infectés et, dans les cas extrêmes, des poches enflammées et infectées canalisatrices apparaissent, Ces lésions peuvent prendre de l'extension et laisser subsister des cicatrices défigurantes permanen- tes. L'acné est très courante à la puberté et au moins 80 % des adolescents en sent affligés. On sait que las éruptions faciales entrainent des chocs psychologiques chez de nom- breux adolescentstels qu'ils trouvent qu'il est difficile de faire les adaptations personnelles et, par conséquent, des symptômes de retranchement et d'apitoiement sur soi- même se manifestent. La victime de l'acné peut être cons- tamment consciente des imperfections faciales évidentes. Pour ces raisons, une préparation médicinale et le traite- ment à l'aide de cette dernière sont d'un intérêt manifeste et peuvent éliminer la nécessité de recourir à une p.%cho- thérapie. On a antérieurement appliqué par vaie topique sur la peau diverses formes de médication en vue de réduire la gravité de l'acné. On a utilisé à cette fin des savons anti-bactériens, tout comme des agents bactéricides, tels - - 2495471 que le soufre et le résorcinol. D'autres compositions topiques contenaient séparément du peroxyde de benzoyle, de l'hexachlorophène, de 1'érythromycine ou du sulfate de néomycine. Aucune de ces préparations antérieures n'a été totalement efficace. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 3 535 722 dé- crit une composition thérapeutique pour le traitement de l'acné, qui comprend une dispersion uniforme de peroxyde de benzoyle dans un milieu liquide contenant de l'eau et au moins un émolient organique. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique NO 4 056 611 dé- crit une composition thérapeutique pour le traitement de l'acné, qui comprend une dispersion stable de particules finement divisées de peroxyde- de benzoyle dans un véhicule alcoolique aqueux à phase unique. La phase unique de la composition est alipidique et contient un agent tensio- actif non ionique qui est soluble dans le véhicule alcoo- lique aqueux. Dans la description de la demande de brevet des E.U.A. NO 60 392, déposé le 25 juillet 1979 de la demanderesse, qui est incorporée au présent mémoire à titre de référence, on décrit l'emploi de dioctyl sulfosuccinate de sodium à titre d'agent stabilisant ou des compositions à base de peroxyde de benzoyle, ainsi que la stabilité accrue du peroxyde de benzoyle sous forme micronisée. Les composi- - tions à base de peroxyde de la technique antérieure, qui contiennent simplement des particules de peroxyde finement divisées dans une émulsion d'eau et de certains émollients choisis, souffrent du désavantage que lorsque la teneur en eau de l'émulsion se réduit par évaporation, il subsiste la plupart des émollients organiques et les grosses parti- -cules de peroxyde de benzoyle à la surface de la peau au voisinage et au contact des sites d'acné, ce qui peut pro- voquer une irritation. Au surplus, l'emploi d'importantes quantités d'agents tensio-actifs non ioniques dans des compositions de ce genre, à moins de faire appel à des particules extrêmement fines de peroxyde, entraînent une probabilité d'irritation provoquée par le peroxyde. De même, en raison des propriétés puissamment oxy- dantes du composant peroxyde, l'inclusion de cette sub- stance dans une émulsion ou une pommade classique ou avec d'autres ingrédients actifs, engendre des compositions instables qui manifestent rapidement une perte inaccep- table de pouvoir kératolytique. Conformément à la présente invention, on a découvert qu'un mélange sur la peau d'un peroxyde, en particulier de benzoyle, et d'érythromycine était particulièrement bénéfique, étant donné que ces composés exercent un effet de potentialisation statistiquement important. Le peroxyde de benzoyle inhibe la formation d'acides gras libres dans la peau, principalement par l'inactivation de la lipase extra-cellulaire (par oxydation) nécessaire à la scission de triglycéridesen acides gras libres et en glycérol. L'érythromycine réduit efficacement la concentration en Corynebacterium acnes (c'est-à-dire P. acnes), une bac- térie anaérobie normale qui constitue la source principale de la lipase. Au lieu du peroxyde de benzoyle qui consti- tue le peroxyde préféré, on peut aussi utiliser d'autres peroxydes d'acides organiques, comme le peroxyde de lau- royle. A la place de l'érythromycine qui constitue le composé préféré, on peut lui substituer des dérivés d'érythromycine, tels que le glucoheptonate ou le stéa- rate d'érythromycine. On peut appliquer ces deux ingrédients sur la peau, sous forme de mélange ou bien on peut les appliquer sépa- rément sur la peau. Lorsque l'on procède de la manière indiquée en dernier lieu, on applique de préférence d'abord l'érythromycine sur la peau et on applique ensuite le per- oxyde immédiatement ou peu de temps après. On peut tout aussi bien inverser l'ordre d'application. Si le mélange doit d'abord être préparé et être ensuite appliqué sur la peau, il est meilleur de réaliser le mélange au moment de tes l'application ou d'utiliser le mélange dans les 24 heu- res qui- suivent sa confection. Le prompt usage d'un prémélange a sa raison d'être dans la relative incompatibilité des deux agents actifs et, en raison de cette caractéristique, il est à conseil- ler d'introduire les deux agents dans des bouteilles, des fioles ou d'autres récipients séparés. Cependant, selon l'une de ses caractéristiques, la présente invention a pour objet un nouveau véhicule pour les ingrédients actifs,, tel que le mélange des ingrédients possède une durée de vie en pot et une stabilité étonnantes aux tem- pératures ordinairement employées pour la conservation de solutions d'érvthromycine; au surplus, le nouveau véhicule engendre une dispersion plus uniforme des ingrédients actifs. La composition de gel thérapeutique suivant la pré- sente invention doit contenir une quantité suffisante de peroxyde pour être thérapeutiquement efficàce et ne peut contenir plus de peroxyde que la quantité qui puisse être uniformément dispersée dans le véhicule pour former une composition facile à étaler. De telles conditions imposent que la composition contienne au moins 1 % et pas plus de % en poids de peroxyde et, de préférence, que la compo- sition contienne d'environ 2,5 à 15 % en poids de peroxyde. Le peroxyde qui forme l'un des constituants de la compo- sition doit être de pureté élevée et se présenter sous la forme de particules cristallines finement divisées, de préférence de particules micronisées possédant un calibre moyen des particules inférieur à 35 microns. L'utilisa- tion d'un peroxyde qui a été micronisé donne une plus longue durée de vie en pot et une meilleure stabilité - à la composition, lorsqu'on l'utilise en combinaison avec du dioctylsulfosuccinate de sodium comme agenttensio- actif. La composition sous forme de gel suivant la plé- sente invention peut avantageusement comprendre un agent mouillant supplémentaire, comme les esters de polyolset de sucres, les produits de la condensation de l'oxyde d'éthylène et d'acides gras, les alcools aliphatiques, les alkylphénols à longue chatne, les mercaptans à longue chaîne, les amides à longue chatne, les polyéthers d'alcools aliphatiques polyhydroxylés et les éthers alkyl- polyglycoliques, en une quantité qui fluctue d'environ 3 à environ 6 % en poids. On a constaté, non sans surprise, que dans un véhi- cule du type alcoolique aqueux, l'utilisation d'un peroxyde et d'un composé d'érythromycine en combinaison à du dioctyl- sulfosuccinate de sodium comme agent tensio-actif, engen- drait une composition manifestant une totale stabilité quant au peroxyde constituant, même soumise à des tempé- ratures supérieures à celles normalement rencontrées au cours de l'utilisation ordinaire du produit. De même, le mélange conforme à la présente invention permet par évaporation une libération uniforme du peroxyde, de façon à pallier les brlures et l'érythème engendrés avec d'autres compositions plus dures. La composition de gel aqueux suivant la présente in- vention contient d' environ 1 % à environ 30 % et, de pré- férence, d'environ 5 % à 15 % en poids, de peroxyde, plus particulièrement, du peroxyde de benzoyle micronisé pos- sédant un calibre des particules inférieur à environ 150 microns, avec un diamètre moyen des particules inférieur à environ 35 microns. Le dioctylsulfosuccinate de sodium qui sert d'agent tensio-actif tout en assurant la stabi- lité accrue de la composition, y est présent en la quan- tité d'environ 0,1 % à 2 % en poids par rapport à la composition. La composition peut également avantageuse- ment contenir un agent mouillant supplémentaire en une quantité d'environ 1,0 % à environ 6,0 % en poids et, de préférence, 3 % à 6 % en poids. D'autres objets et avantages de la présente invention apparaîtront plus clairement à la lecture de la descrip- tion détaillée qui suit, faite en regard des dessins illustratifs qui suivent dans lesquels: - la figure 1 représente une vue en perspective d'un em- ballage contenant 2 récipients, un pour chaque agent actif, - la figure 2 représente une coupe faite le long de la ligne 2-2 de la figure 1, - la figure 3 représente une coupe faite le long de la ligne 3-3 de la figure 2 et - la figure 4 représente une vue en perspective d'un em- ballage contenant un seul récipient. On peut légèrement saupoudrer une zone affectée de la peau d'un mélange des deux ingrédients actifs à peu près de la même manière que l'on appliquerait une poudre ordi- naire pour le visage. Ceci peut consister soit en une application du prémélange représenté sur la figure 4, soit en les applications successives des agents séparés dans les deux récipients représentés sous la figure 1, soit en l'application d'un prémélange des deux agents représentés sur la figure 1, préparé au moment de l'application. Cepen- dant, il est possible de diluer le mélange avec un véhicule qui peut être une poudre, un véhicule semi-solide de la consistance d'une crème, ou un liquide, comme une émulsion aqueuse ou avec un solvant organique, en particulier un mélange aqueux contenant du dioctylsulfosuccinate de sodium à titre de surfactif. Sur une base pondérale, l'érythromycine choisie et le peroxyde choisi doivent être dosés de façon à ce que lors- qu'ils sont appliqués sur la peau, le peroxyde constitue d'environ 1 à environ 30 fois le poids de l'érythromycine, de préférence d'environ 1 à environ 5 fois le poids de l'érythromycine. Dans une composition de prémélange comprenant un diluant à appliquer sur la peau, l'érythro- - mycine choisie doit être présente en une proportion variant de 0,5 % à 5,0 % p/p et le peroxyde choisi doit être pré- sent en une proportion variant de 1,0 % à 30 % p/p. La concentration préférée fluctue d'environ 2 % à environ 3 % de l'érythromycine choisie et d'environ 5 % à environ 10 % du peroxyde choisi. Comme l'érythromycine possède une solubilité limitée, les solvants dermatologiques préférés sont l'alcool ou l'acétone, mais la composition ne se limite pas du tout à ces liquides. L'érythromycine se dégrade rapidement en solution, même à la température normale. La réfrigération prolonge quelque peu la durée de vie en pot de telles solutions. Un véhicule ou diluant préféré est constitué d'un système à gel hydroalcoolique, mais des émulsions et des suspensions liquides, tout comme des crèmes, des pommades et des poudres sont aussi acceptables. On peut avoir re- cours à des procédés pharmaceutiques classiques pour pré- parer ces formes courantes de compositions médicinales topiques. Par exemple, on peut placer un prémélange dans un récipient ou analogue 9 pour pommade> classique, capsulé, comme le représente la figure 4 et cette façon de faire minimise le problème posé par la stabilité. Il faut instruire le patient qu'il doit réfrigérer la préparation. Ordinairement, la bouteille 9 peut être introduite dans une boîte en carton ou un emballage analogue 10. En vue de la préparation commercàale, il est des plus appropriés de. réaliser un emballage en carton 5 avec un couvercle 6, qui contient 2 récipients capsulés ainsi que les dessins le représentent. L'un des récipients pour- rait ne contenir que l'érythromycine et serait d'une conte- - nance suffisante pour accueillir tous les autres ingrédients que l'on doit ultérieurement mélanger à son contenu. L'autre récipient pourrait contenir une composition de gel aqueux de peroxyde de benzoyle, avec ou sans solvant pour l'érythromycine, comme aussi tous les autres ingrédients destinés à la préparation de la composition topique. Cepen- dant, on a trouvé, non sans surprise, que l'utilisation de dioctylsulfosuccinate de sodium à titre de surfactif assu- rait la stabilité de la composition. L'agent gélifiant utilisé aux fins de la présente invention peut être choisi, tant en ce qui concerne le type que la quantité de manière à obtenir des produits de diverses viscosités. Selon la forme de réalisation préférée de l'invention, l'agent gélifiant est choisi de façon à engendrer un gel élégamment formé et stable. On peut utiliser toute une série d'agents gélifiantsaux fins de la présente invention. Cependant, les agents gélifiants préférés sont l'hydroxypropylméthyl cellulose, le silicate de magnésium-aluminium colloldal et la cel- lulose microcristalline pure, comme aussi les polymères vinyliques dits hydroxylés, plus particulièrement ceux décrits dans le brevet des EtatsUnis d'.&mériaue N 2 798 053. Parmi les polymères vinyliques hydroxylés qui présentent un intérêt spécial aux fins de la présente invention, on peut citer, dans l'ensemble ceux décrits dans le brevet précité comme des interpolymères d'un acide acrylique monooléfinique monomère et d'environ 0,1 % à environ 10 % en poids, sur base du monomère total, d'un polyéther monomère d'un oligosaocharide dans lequel les groupes hydroxyles qui sont modifiés sont estérifiés par des groupes a/bile, ledit polyéther contenant au moins deux groupes éther allylique par molécule d'oligosaccharide. Comme interpolymère de ce type disponibles dans le commerce on peut Miter ceux vendu sous la marque de fabrique Carbopol. Ces composés sont décrits comme étant des polymères de l'acide acrylique réticulés avec environ 1 % d'un éther polyallylique du saccharose possédant une moyen- ne d'environ 5,8 groupes allyle pour chaque molécule de saccharose. Ces polymères possèdent un poids moléculaire d'un ordre de grandeur égal au million. Ces polymères sont vendus par la société B.F. Goodrich Chemical Company et sont mis sur le marché sous les marques de fabriques Carbopol 934, Carbopol 940 et Carbopol941. La quantité d'agents gélifiants que les compositions conformes à l'invention peuvent contenir peut également quelque peu varier. Ordinairement, cette quantité constitue d'environ 0,1 % à environ 15 % en poids et, de préférence, d'environ 0,5 à environ 3 % en poids, sur base du poids total de la composition finie. Comme on l'a mentionné plus haut, la préparation topique la plus simple est constituée d'un mélange d'érythromycine et de peroxyde de benzoyle pulvérulent, sans diluant, mais il doit être appliqué parcimonieusemen sur la peau. Au lieu d'appliquer un tel mélange des composés actifs, on peut d'abord appliquer l'un d'entre eux sur la peau et appliquer ensuite l'autre avec un léger frottement de manière à les mélanger sur la peau. Une préparation simplifiée appropriée est celle qui correspond à la formule suivante: EXEMPLE 1 Peroxyde de benzoyle 1 - 35 p/p Phosphate de calcium 63 - 98,5 p/p Erythromycine 0,5- 5 p/p On mélange intimement ces ingrédients les uns aux autres et on en saupoudre la zone affectée de la peau, de 1 à 4 fois par jour. Ce mélange peut être vendu dans le récipient 9 tel que représenté sur la figure 4. Si l'on désire obtenir une préparation liquide, on donne ci-dessous une composition simplifiée qui peut être préparée et appliquée sur la peau de 1 à 4 fois par Jour, comme si c'était une lotion ordinaire pour le visage. On pourrait la vendre dans l'une des bouteilles représentées sur la figure 1, avec ou sans le carton 5. EXEMPLE 2 Ethanol jusqu'à 100 p/p Erythromycine 0,5 - 5 p/p Peroxyde de benzoyle 1 30 p/p D'autres exemples qui illustrent la présente inventio sont les suivants: EXEMPLE 3 3.5 Lotion. Dans un premier récipient 7 on introduit les ingré- dients suivants, en proportions pondérales: f F % Alcool cétyl-stéarylique étho- xylé 7,00 % Alcool cétylique 0,75 % Myristate d'isopropyle 5,00 % Hydroxyanisole butylé 0,10 % Polyoxyl 40 stéarate 0,25-% Eau, désionisée ou distillée 68,80 % Propylène-glycol 3,00 % Peroxyde de benzoyle 5,00 % Acétone 10,00 % Dioctyl sulfosuccinate de sMium 0,10 % Dans un second récipient 8,on introduit l'ingrédient suivant, le récipient étant d'une contenance suffisante pour s'adapter à une quantité de solvant, de préférence l'éthanol ou l'acétone, dans la proportion de 3 cc/20 g de la composition contenue dans le récipient 7. Erythromycine 2 % p/p du contenu du réci- pient 7 On introduit les deux récipients dans un emballage vendable unique, tel que celui représenté par la notation de référence 5, avec comme instruction que le contenu de récipient 8 doit être ajouté au récipient 7 et ensuite intimement mélangé. Dans le récipient 8 contenant l'érythromycine, on peut-aussi introduire 3 cc d'éthanol par 20 g de matière contenue dans le récipient 7. La solution d'érythromycine dans l'éthanol est ensuite in- troduite dans le récipient 7 et le tout est vigoureusement mélangé. Ceci peut s'effectuer tant par le pharmacien que par le patient. Le patient doit appliquer la lotion sur la peau comme s'il s'agissait d'une éruption ordi- naire, de 1 à 4 fois par jour. Une variante de l'exemple 3 consiste à diluer da- vantage le contenu du récipient 8 avec le même solvant, si bien qu'une certaine quantité du contenu du récipient 7 soit d'abord appliquée sur la peau et qu'une certaine quantité du contenu du récipient 8 soit ensuite appli- quée sur la peau, de façon à ce que le mélange se pro- duise sur la peau en question. Ceci élimine les pertes dues au manque de durée de vie en pot ou à la conser- vation du mélange. EXEXPLE 4 Crème. Dans un premier récipient 7, on introduit les ingré dients qui suivent, en proportions pondérales: Alcool cétyl -stéarylique éthoxylé 15, 00 % Alcool cétylique 1,25 % Myristate d'isopropyle 5,00 % Hydroxyanisole butylé 0,10 % Polyoxyl 40 stéarate 0,25 % Eau, désionisée ou distillée 60, 60 % Propylène-glycol 3,00 % Peroxyde de benzoyle 5,00 % Acétone 10,00 % Dioctyl sulfosuccinate de sodium 0,10 % Dans un second récipient 8, on introduit l'ingrédient suivant, le récipient étant d'une contenance suffisamment importante pour s'adapter à une quantité d'un solvant, de préférence l'éthanol cu l'acétone, dans la proportion de 3 cc/20 g de la composition contenue dans le récipient 7. Erythromycine 3 % p/p du contenu du réci- pient 7. L'explication pour la vente et l'emploi dont on a parlé à l'exemple 3 s'applique également à cette crème. Etant donné que la préparation est de consistance cré- meuse, les récipient 7 et 8 doivent avoir des goulots suffisamment larges pour faciliter le mélange et le pré- lèvement de la crème. EXEMPLE 5 Gel. Le récipient 7 comporte les ingrédients qui suivent, _ en proportions pondérales: Eau, désionisée ou distillée 54,65 % Bentonite colloïdale 2, 50 % Polymère carboxyvinylique (forme aride) 1,00 % Dioctyl sulfosuccinate de sodium 1,00 % Diisopropanolamine 0,75 % Alcool éthylique, 200 35,00 % Hydroxyanisole butylé.0,I 5, Peroxyde de benzoyle (micronisé) 5,00 % Le récipient 8 ne contient que l'ingrédient suivant: Erythromycine 3 % p/p du contenu du récipient 7. L'explication pour l'emballage dans des récipients à large goulot et leur mélange au moment de l'emploijtelle qu'elle figure à l'exemple 4, s'applique également à ce gel. EXEMPLE 6 Suspension. Le récipient 7 contient les ingrédients suivants, en proportions pondérales: Eau, désionisée ou distillée 56,97 % Bentonite colioldale 1,50 5 Polymère carboxyvinylique(forme acide) 0,25 % Dioctyl sulfosuccinate de sodium 1,00 % Diisopropanolamine 0,18 % Alcool éthylique, 200 35,00 % Hydroxyanisole butylé 0,10 % Peroxyde de benzoyle (micronisé) 5,00 % Le récipient 8 ne contient que l'ingrédient qui suit: Erythromycine 2 % p/p du du contenu du récipient 7. L'explication décrite à l'exemple 3 s'applique éga- lement à cette suspension. EXEMPLE 7 On réduit ou on augmente la quantité de peroxyde de benzoyle dans l'un quelconque des exemples 3 à 6 entre les limites de 1 % à 30 % p/p du contenu du récipient 7, la quantité d'eau étant proportionnellement augmentée ou réduite. La quantité d'érythromycine dans le récipient 8 doit être dosée de façon à s'élever à la proportion d'un cinquième à deux fois p/p, la proportion dosée de peroxyde de benzoyle. EXEMPLE 8 Dans n'importe lequel des exemples susmentionnés, on substitue un autre peroxyde d'acide organique au peroxyde de benzoyle. EXEMPLE 9 Dans n'importe lequel des exemples 3 à 6, on substit de l'eau et/ou un alcanol inférieur, tel que le méthanol, l'éthanol, etc. à l'acétone. EXEMPLE 10 Dans n'importe lequel des exemples susmentionnés, on substitue un dérivé d'érythromycine à l'érythromycine. Ces exemples ne constituent que des illustrations de la présente invention et ne la limitent en aucune manière. Ainsi, par exemple, on peut substituer certains des in- grédients susmentionnés à d'autres ingrédients qui sont -bien connus des personnes spécialisées dans la confection de préparations dermatologiques. On peut ajouter diverses quantités d'autres ingrédients ou d'autres excipients ou les interchanger entre eux, sans pour autant sortir du cadre et de l'esprit de l'invention. L'utilisation d'acé- tone ou d'alcool peut également être amenée à varier selon que le préparateur le souhaite. EXEMPLE 1 il (A) On a agité 495,0 mg d'eau purifiée et on y a in- troduit, en remuant, 15,0 mg de Carbopol 940 (un polymère carboxyvinylique, forme acide, de la société B.F. Goodrich Co.). On a poursuivi l'agitation du mélange pendant 45 mn On y a ensuite ajouté 4, 095 mg d'hydroxyde de sodium dans 4,91 ml d'eau purifiée. On a poursuivi l'agitation du mélange pendant 10 minutes, puis on a ajouté 150,0 mg d'alcool éthylique, 0,50 mg de parfum et 0,50 mg de salycilate de méthyle. Au mélange agité, on a ensuite ajouté un mélange constitué de 210,0 mg de peroxyde de benzoyle micronisé humide (50 % de peroxyde de benzoyle- % d'eau), de 2,0 mg de dioctyl- sulfosuccinate de sodium, de 41,0 mg d'éther alkylpolyglycolique et de 41,0 mg d'eau purifiée. On a agité le mélange pendant 30 minutes jusqu'à l'obtention d'un mélange formant un gel lisse et élégant. (B) On a mélangé 3 échantillons de la composition de gel de la partie Apesant approximativement 20,0 g,à 0,8 g d'érythromycine dans 3,0 ml d'éthanol absolu, de façon à obtenir un poids total de 23,25 g. Chaque gramme d'échantillon contenait 34,40 mg d'érythromycine. Le jour initial de l'expérience (temps-O) on a mélange 3 échantillons de 20,0 g de gel àla solution d'érythromycine-EtOH pendant 3 minutes, à l'aide d'une spatule en matière plastique et on a laissé reposer le mélange pendant approximativement 15 minutes. On a prélevé un échantillon de 1,0 gen double de chacun des 3 échantillons et on y a ensuite d'abord in- troduit du MeOH et en second lieu un tampon de P04 0,1M de pH 8,0 pour obtenir un volume total de 200 ml. On a introduit ce mélange dans un mélangeur à faible vitesse pendant 3 minutes à la température ambiante. On a laissé reposer la solution pendant 5 minutes en vue de lui faire perdre sa couche de mousse et on a ensuite prélevé un échantillon de 1,0 ml et on l'a amené à un volume de 109 ml avec du tampon P04 0,1 M de pH 8, 0. On a placé ce mélange dans des bouteilles en acier inoxydable que l'on avait préalablement posées sur des plaques de gélose ensemencées. La couche d'ensemencement supérieure de 4 ml contenait 1,5 ml de réserve de S. lutea (à 25 % de transmission de lumière dans une dilution 1:40 de solution standardisée) par 100 ml de la gélose. Les plaques possédaient également des standard de référence appropriés de pg/ml de solution d'érythromycine dans d'autres bouteilles. Les plaques pour courbe standard, comme aussi les plaques d'essais furent incubées à 35 C pendant 18 heures. On a enlevé les bouteilles et on a lu les calibres des zones et on les a comparés aux calibres des zones stan- dard. EXEMPLE 12 (A) On a agité 536,0 mg d'eau purifiée et on y a in- troduit, tout en remuant, 15,0 mg de Carbopol 940 (un polymère carboxyvinylique, forme acide de la société B.F. Goodrich Co.) On a poursuivit l'agitation du mélange pendant 45 minutes. On y a ensuite introduit 4,095 mg d'hydroxyde de sodium dans 4,91 ml d'eau purifiée. On a continué l'agitation du mélange pendant 10 minutes, puis on y a introduit 150,0 mg d'élcool éthylique, 0,50 mg de parfum et 0, 50 mg de salicylate de méthyle. Au mélange agité on a ensuite ajouté un mélange constitué de 210,0 mg de peroxyde de benzoyle micronisé humide (50 % de peroxyde de benzoyle-50% d'eau), de 2,0 mg de dioctyl sulfosuccinate de sodium et de 41,0 mg d'eau purifiée. On a agité le mélange pendant 30 minutes jus- * qu'à l'obtention d'un mélange constitué d'un gel lisse et élégant. (B) On a mélangé des échantillons de la composition de gel de la partie A; pesant approximativement 20,0 g,à 0,5 g d'érythromycine dans 3,0 ml d'éthanol, de façon à obtenir un poids total de 22,87 g et on a introduit les compositions ainsi obtenues dans des récipients. Chaque gramme d'échantillon contenait environ 21,85 mg d'éry- thromycine. Le produit ainsi obtenu convenanit à l'uti- lisation en vue du traitement de l'acné. EXEIMPLE 13 En répétant le mode opératoire décrit à l'exemple 12, on a préparé la composition de gel qui suit: Peroxyde de benzoyle (micronisé) Erythromycine Alcool éthylique Ether laurylique de polyoxy- éthylène Silicate de magnésium-aluminium colloïdal Hydroxypropylméthyloellulose Acide citrique Dioctyl sulfosuccinate de sodium Eau ,46 % en poids 2,00 44,10 % en poids % en poids 6,00 % en poids 2,50 % 1,00 % 0,05 % 0,02 % en en en en poids poids poids poids jusqu'à la quan- tité voulue. Le produit ainsi obtenu possédait une bonne stabilité et était efficace pour le traitement de l'acné. REVENDICATIONS 1. Composition pour le traitement topique de l'acné, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre d'ingré- dient actif, un peroxyde d'un acide organique et un composé d'érythromycine choisi dans le groupe formé par l'érythromycine et son stéarate et son glucoheptonate et en ce que le peroxyde précité forme d'environ 0,5 à environ 30 fois le poids du composé d'érythromycine en question. 2. Composition suivant la revendication 1, caractéri seenc quele peroxyde est choisi dans le groupe formé par le peroxyde de benzoyle et le peroxyde de lauroyle. 3. Composition suivant l'une quelconque des reven- dications 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle comprend un excipient pharmaceutiquement acceptable. 4. Composition suivant la revendication 3, caracté- risée en ce qu'elle est une composition de gel comprenant du dioctyl sulfosuccinate de sodium à titre d'agent sta- bilisant et de surfactif. 5. Composition suivant l'une quelconque des revendi- cations 1 et 3, caractérisée en ce que le peroxyde cons- titue d'environ 1,0 % à environ 30 % du poids de la compo- sition et en ce que le composé d'érythromycine précité constitue d'environ 0,5 à environ 5 % du poids de la com- position. 6. Composition suivant l'une quelconque des revendi- cations 1 et 3, caractérisée en ce que le peroxyde est le peroxyde de benzoyle micronisé. 7. Composition suivant l'une quelconque des revendi- cations 1 et 3, caractérisée en ce que le composé d'éry- thromycine est l'érythromycine. 8. Composition de gel aqueuse alcoolique thérapeu- tique convenant au traitement de l'acné, caractérisée en ce qu'elle comprend: a) d'environ 1 % à environ 30 % en poids de peroxyde de benzoyle micronisé ayant un calibre des particules inférieur à 150 microns avec un calibre moyen des particules dans ladite composition inférieur à 35 microns, b) d'environ 2,0 % à environ 5,0 % en poids d'un composé d'érythromycine, c) d'environ 0,1 à environ 6,0 % en poids de dioctyl sulfosuccinate de sodium, d) d'environ 1,0 à environ 6,0 % en poids d'un autre agent mouillant, e) d'environ 0,5 % à environ 15 O en poids d'un agent gélifiant, f) d'environ 10 % à environ 80 % d'un alcool alkylique inférieur et g) de l'eau. 9. Composition de gel alcoolique aqueuse théra- peutique convenant au traitement de l'acné, caractérisée en ce que elle comprend: a) d'environ 1 % à environ 30 % en poids de peroxyde de benzoyle micronisé possédant un calibre des particules inférieur à environi5O0 microns avec un calibre moyen des particules dans ladite composition inférieur à environ 35 microns, b) d'environ 2,0 à environ 5, 0 % en poids d'un composé d'érythromycine, c) d'environ 0,1 % à environ 6, 0 % en poids de dioctyl sulfosuccinate de sodium et d) un agent gélifiant. 10. Composition suivant l'une quelconque des reven- dications 8 et 9, caractérisée en ce que l'agent gélifiant est choisi dans le groupe formé par le silicate de magné- sium-aluminium colloidal, l'hydroxypropylméthyl cellulose, la cellulose microcristalliné et les polymères vinyliques hydroxylés.