Brevet FR2489146A1 — publié le 19820305

Composition pharmaceutique à libération prolongée a base d'une substance médicamenteuse solide. La présente invention concerne une composition pharmaceutique à libération prolongée de Nicardipine (nom chimique ester méthyl-3-ester- (N-benzyl-N-méthylamino) -5-éthylique de l'acide diméthyl-2,6-(nitro-3 '-phényl) -4-dihydro-1,4- pyridine-dicarboxylique-3,5). La Nicardipine possède une activité dilatatrice vasculaire cérabrale et des coronaires et est utile pour soigner les maladies vasculaires cérébrales, l'hypertension et l'angine de poitrine. Jusqu'à maintenant, il était difficile de fournir une composition pharmaceutique à libération prolongée de nicardipine à cause de sa faible solubilité dans les intestins. A savoir, la nicarpidine ou son sel peut être facilement dissous dans le premier liquide (suc gastrique artificiel) de la Pharmacopée Japonaise, de sorte qu'il assure une activité médicamenteuse suffisante avec les compositions usuelles, mais il est légèrement dissous dans le second liquide (suc intestinal artificiel). Une composition pharmaceutique à libération prolongée présente, du point de vue médical, de nombreux avantages, tels que la diminution du nombre des administrations, la réduction des effets secondaires, l'entretien d'une concentration efficace de la substance médicamenteuse dans le sang. En conséquence, diverses compositions pharmaceutiques à libé ration prolongée ont été mises au point jusqu'à ce jour, à savoir par exemple une composition pharmaceutique contenant une grande quantité d'excipient qui se désintègre difficilement dans les instestins ou dans l'estomac, une composition pharmaceutique sous forme de granulés ou de comprimés recouverts d'un élément imperméablé, une composition pharmaceutique recouverte d'une membrane semi-perméable, une composition pharmaceutique dans laquelle un polymère présentant une faible solubilité ou hydrophile est mélangé avec, absorbé dans ou combiné avec une substance médicamenteuse pour libérer progressivement cette substance médicamenteuse. Comme polymère utilisé dans ce but, il y a un polymère carboxyvinylique, de type acide, un alcool polyvinylique, un acide polyacrylique, etc. Cependant dans le cas où la substance médicamenteuse elle-meme présente une solubilité faible, une composition pharmaceutique à libération prolongée ne peut pas montrer un effet de liberation prolongée et ne permet pas d' éviter aussi une diminution de la biodisponibilité. En conséquence, dans ce cas, il a été nécessaire de mélanger un additif pour augmenter la solubilité de la substance médicamenteuse dans le suc intestinal. Dans ces conditions, les inventeurs de la présente invention ont trouve qu'une composition pharmaceutique à libération prolongée de nicardipine peut être obtenue en utilisant de la nicardipine amorphe sans ajouter aucune substance améliorant la solubilité dans les intestins. Cette composition peut assurer constamment la concentration efficace en nicardipine dans le sang pendant une période longue parce qu'elle présente une possibilité d'absorption sup8rieure pour la membrane de l'appareil intestinal en dépit de la faible solubilité de la nicardipine dans le suc intestinal. La nicardipine amorphe utilisée dans la présente invention peut être préparée en pulvérisant par frottement la poudre de nicardipine, de préférence en pulvérisant la poudre de nicar dipine sous forme d'une poudre fine en utilisant un broyeur à boulets ou un broyeur à boulets vibrant. Dans le stade de pulvérisation, il est préférable d'ajouter certaines substances pour diminuer l'adhérence et la prise en masse de la nicardipine de manière que la nicardipine puisse être entièrement pulvérisée sous forme de poudre fine. Des exemples de telles substances sont le lactate de calcium, le TC-5 (marque déposée de Shinetsu Kagaku Kogyo Co.,ingré > dient:hydroxypropylmethylcellulose), l'Avicel (marque déposée de Asahikasei Kogyo Co., ingrédient : cellulose crystalline), etc. La modification de la nicardipine ou de son sel en la forme amorphe au cours du stade de pulvérisation peut être contrôlée par une diffraction aux rayons-X. La teneur de la composition en la poudre de nicardipine peut être contrôlée convenablement et est habituellement de 5 - 90%, de préférence 10 - 708, de manière encore plus préférentielle 20-40%,du poids total dela composition. La poudre de nicardipine est habituellement sous forme cristalline, par exemple le chlorhydrate de nicardipine est un cristal présentant un point de fusion de 168 - 1700 C. Mais il peut être possible de produite une nicardipine amorphe dans le stade de synthèse ou le stade de purification de la nicardipine etdans ce cas,la nicardipine amorphe obtenue peut être utilisée telle quelle pour préparer la composition de la présente invention. L'effet de libération prolongée de la poudre fine de nicardipine amorphe de la présente invention peut être obtenu en appliquant seulement un produit d'enduction pour éviter la désintégration et la dissolution dans l'estomac. De plus, un tel effet peut être obtenu en ajoutant un agent modifiant le pH, un agent augmentant la viscosité ou un agent insoluble à l'eau avant ou après le stade de pulvérisation. Comme agent modifiant le pH, il y a les bases solubles dans les intestins telles que le phtalate d'acétate de cellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l1Eudragit L, S, RL et RS (margues déposées, Rome et Haas Co., ingrédient : copolymère d'acide acrylique et d'ester d'acide méta-acrylique ou copolymère d'acide meta-acrylique et d'ester d'acide métaacrylique),etc. Comme agent augmentant la viscosité, il y a l'oxyde de polyéthylène, le Carbopol (marque déposée, B.F. Goodrich Co ingrédient : polymère carboxyvinylique), le polyacrylate de sodium, I'arginate de sodium, la carboxymé thy 3celLuaose calcique, la carboq yXctllulose sodique, le polyéthylèneglycol (poids moléculaire : 6000 - 20000), etc. Et comme agent insoluble à l'eau, il y a la cellulose cristalline (par exemple, l'Avicel (marque)), le phosphate de calcium, etc). Le rapport de composition des agents ci-dessus peut être contrôlé convenablement selon les formulations utilisées en pratique. La quantité de nicardipine b soxbée peut être contrôlée par le degré de pulvérisation de la nicardipine ou par la quantité ajoutée des agents ci-dessus, de sorte qu'il est possible de contrôler l'apparition de l'effet médicamenteux et le temps pendant lequel la nicardipine est efficace. La composition pharmaceutique de la présente invention est mise sous forme de granulés, de comprimés, de pilules, de capsules, etc., par un procédé conventionnel. Dans la préparation de ces formulations on peut ajouter un agent de dilution, un liant et autres ingrédients utilisés habituellement. La présente invention sera maintenant expliquée en détail au moyen des expériences et exemples suivants. EXPERIENCE6: Témoin: Après pulvérisation de la poudre cristalline de chlorhydrate de nicardipine par un broyeur à échantillon Wn utilisant un tamis de l mm) des mini-comprimés pesant chacun 35 mg ont été préparés par un procédé habituel selon la formulation suivante. Lès comprimés ont été enduits avec du phtalate d'acétate de cellulose dont le film est soluble dans les intestins pour fournir des comprimés solubles dans les intestins. Formulation Chlorhydrate de nicardipine 5,o mg Lactose 20,3 mg Amidon de malus 7,0 mg Hydroxypropylcellulose 1,4 mg Carboxyméthylcellulose calcique 1,1 mg Stéarate de magnésium 0,2 mg 35,0 mg Composition pharmaceutique de la présente invention 20g de poudre cristalline de chlorhydrate de nicardipine, 4g de TC-5 (marque) et 38 g d'Avicel (marque) ont été pulvérisés pendant 16 heures dans un broyeur à boulets vibrant, ce par quoi les cristaux de chlorhydrate de nicardipine ont été modifiés en leur forme amorphe. En utilisant la poudre ainsi obtenue, des comprimés pesant chacun 312 mg ont été préparés selon la formulation suivante, et ils ont été enduits avec du phtalate d'acétate de cellulose destiné à être dissous dans les intestins. Formulation Chlorhydrate de nicardipine 40 mg TC-5 8 mg Avicel 76 mg Particules 209 pour compression directe 120 mg (Fiji Kagaku Kogyo Co.) Carboxyméthylcellulose calcique 64 mg Stéarate de magnésium 4 mg 312 mg Concentration dans le sang Iorsqu' administré par voie orale à des chiens Echan- Nom- Dose Concentration dans le plasma sanguin (ng/kg) - Surfaoe sous tillai bre la courbe de de concentration chiens Ih 2h 3h 4h 6h- 8h 10h 12h dans le plasma- sanguin ( g/kg).h Temoin 6 5mg/Kg 7,7 6,9 3,4 1,3 0,1 9,2 - - - 29,35 Composi- 6 10mg/Kg 103,0 156,1 127,7 89,0 141,7 55,9 56,0 35,4 1362,90 tion phare ceutique de l'in invention EXEMPLE 1 15 g de poudre cristalline de chlorhydrate de nicardipine, 3 g de TC-5 (marque), 20,6 g d'Avicel (marque) et 18,2 g de HP-55 (marque, Shinetsu Kagaku Kogyo Co., ingrédient phtalate d'hydroxypropylmethylcellulose) ont été pulvérisés pendant 16 heures par un broyeur à boulets vibrant, ce par quoi les cristaux de chlorhydrate de nicardipine se sont modifies en la forme amorphe. En utilisant la poudre ainsi obtenue, des comprimés pesant chacun 500 mg ont été préparés selon la formulation suivante. Formulation Chlorhydrate de nicardipine 75 mg TC-5 15 mg Avicel 103 mg HP-55 91 mg Particules 209 pour compression directe 125 mg Carboxyméthylcellulose calcique 20 mg L-HPC (L-H31)+ 66 mg Stéarate de -magnésium 5 mg 500 mg +L-HpC(L-H31) : marque déposée de Shinetsu Kagaku Kogyo Co. ingrédient : Hydroxypropylcellulose inférieure substituée. EXEMPLE 2 20 g de poudre cristalline de chlorhydrate de nicardipine, 20 g de polyvinylpyrrolidone K-30 (marque déposée BASF Co.), 60 g de HP-55 (marque) et 4 g de Carbopol-940 (marque) ont été pulvérisés pendant 16 heures par un broyeur vibrant, ce par quoi les cristaux de chlorhydrate de nicardipine ont été modifiés en la forme amorphe. En utilisant la poudre ainsi obtenue, des comprimés pesant chacun 360 mg ont été prépares selon la formulation suivante. Formulation Chlorhydrate de nicardipine 60 mg Polyvinylpyrrolidone K-30 60 mg HP-55 180 mg Carbopol-940 12 mg Polyéthylèneglycol 6000 48 mg 360 mg EXEMPLE 3 40 g d'une poudre cristalline de chlorhydrate de nicarpidine, 200 g de lactate de calcium et 20 g d'oxyde de polyéthylène 18 ont été pulvérisés pendant 10 heures au broyeur à boulets vibrant, ce par quoi les cristaux de chlorhydrate de nicardipine ont été modifiés en la forme amorphe.En utilisant un granulateur à lit fluidisé (marque "Uniglat", Okawara Seisakusho Co.), 195 g de la poudre ainsi obtenue et 150 g de Kalica GS (marque, Kyowa Kagaku Kogyo Co., ingrédient : phosphate acide de calcium anhydre) ont été fluidisés, pulvérisés avec une solution de 20 g d'oxyde de polyéthylène 18 dans 3000 ml de chlorure de méthylène, et traités par un procédé conventionnel pour fournir des granulés fins. Des capsules ont été préparées en mettant 365 mg de granulés fins ainsi obtenus dans des capsules N0 1 de la manière conventionnelle-. EXEMPLE 4 La poudre cristalline de chlorhydrate de nicardipine, 80 g d'Eudragit RL (marque, Rohm et Hass Co., ingrédient : copolymère d'acide acrylique et d'ester d'acide méta-acrylique), 4 g d'arginate de s-odium et 200 g d'Avicel (marque) ont été pulvérisés pendant 16 heures au broyeur à boulets vibrant, ce par quoi les cristaux de chlorhydrate de nicardipine ont été modifiés en la forme amorphe. En utilisant la poudre ainsi obtenue , des comprimés pesant chacun 600 mg ont été préparés selon la formulation suivante. Formulation : Chlorhydrate de nicardipine 60 mg Eudragit RL 120 mg Arginate de sodium 6 mg Avicel 300 mg Lactose 78 mg Amidon de mais 30 mg Stéarate de magnésium 6 mg 600 mg EXEMPLE 5 50 g de poudre cristalline de chlorhydrate de nicardipine et 250 g de TC-5 (marque) ont été pulvérisés pendant 16 heures au broyeur à boulets vibrant, ce par quoi les cristaux de chlorhydrate de nicardipine ont été modifiés en leur forme amorphe. A 120 g de la poudre ainsi obtenue ont été ajoutés 140 g de lactose et 150 g d1Avicel (marque) et le tout a été mélangé de manière uniforme. La poudre mélangée ainsi obtenue a été mise en rotation dans un bassin d'enduction utilisé pour l'enduction au sucre usuelle et pulvérisée avec une solution de 10 g de méthylcellulose dans 1000 g d'eau pour fournir des pilules passant au tamis de 0,55 - 1 mm d'ouverture de maille. La moitié des pilules aÉté ensuite mise en rotation dans le même bassin d'enduction et pulvériséeavec une solution de 10 g d'Eudragit RL (marque) dans un mélange de 70 g d'acétone et 130 g d'isopropanol. Ensuite l'ensemble des pilules a été combiné et mélangé de manière uniforme. Des capsules ont été prépares en mettant 450 mg du mélange dans des capsules NO O. Revendications 1. Une composition pharmaceutique à libération prolongée de nicardipine ou de son sel, caractérisée en ce qu'elle contient de la nicardipine ou son sel sous forme amorphe. 2. Une composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la nicardipine amorphe ou son sel est obtenue en pulvérisant par frottement la nicarpidine ou son sel sous forme d'une poudre fine. 3. Une composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que la pulvérisation par frottement est effectuée dans un broyeur à boulets ou dans un broyeur à boulets vibrant.