Brevet FR2488893A1 — publié le 19820226

La présente invention a pour objet de nouvelles (benzofuryl-3) amino éthyl cétones, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Plus précisément, ces nouveaux composés répondent à la formule générale : dans laquelle - le symbole représente un groupe dialkylamino dont les radi caux alkyle identiques ou différents comportent de 1 a 4 atomes de carbone ; un groupe diallylamino . ou un radical hétérocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino, perhydroazépino, morpho lino, diméthylmorpholino, N-alkyl pipérazino dont le groupe alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, N-(hydroxy-2 éthyl) pipérazino, N-carbéthoxypipérazino, N-benzylpipérazino, N-méthoxyphénylpipérazino, N-propinylpipérazino - RX représente un composé physiologiquement acceptable et choisi parmi les acides minéraux ou organiques et les halogénures d'alkyle ou d'aryle ; et - n est un nombre entier pouvant prendre la valeur 0,1 ou 2. A titre de composés ( formule RX particulièrement préférés, on peut citer pour les acides minéraux,l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique ; pour les acides organiques, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide malélque, l'acide malique, l'acide fumarique, l'acide citrique, l'acide embonique et l'acide méthane sulfonique ; pour les halogénures d'alkyle, le bromure de méthyle, le bromure d'éthyle et le bromure de butyle ; et pour les halogénures d'aryle, 1é- bromure de benzyle. Dans le cas où n dans la formule (I) prend la valeur zéro, les composés correspondants sont sous leur forme base et dans les cas 3ù n prend la valeur 1 ou 2, les composés correspondants sont sous la forme de sel d'ammonium. Les composés selon l'invention peuvent être obtenus par différentes voies de synthèse. Ainsi, selon une première voie, les composés de formule (I) sont synthétisés, dans les conditions de la réaction de Mannich, par action du méthanal et d'une amine de formule dans laquelle a la même signification que dans la formule (I), sur l'éthyl-2 acétyl-3 benzofuranne, ce qui conduit aux composés de formule ou a la même signification que dans la formule (I), composés qui sont ensuite éventuellement salifiés par addition d'un composé de formule RX, définie ci-dessus, ce qui conduit aux sels de formule où a la meme signification que dans la formule (Ia), RX a la meme signification que dans la formule (I) et m est égal à 1 ou 2. Selon une deuxième voie, les composés selon l'invention sont obtenus par la succession d'étapes suivantes - condensation d'un amino-3 propionitrile de formule où a la meme signification que dans la formule (I), sur l'éthyl-2 benzofuryl lithium-3, pour obtenir le composé de formule - hydrolyse de ce composé de formule (IV) pour aboutir au composé de formule - salification éventuelle du composé de formule (Ia) par un composé de formule RX définie ci-dessus, pour produire les sels de formule (Ib). Selon une troisième voie enfin, les composés selon l'invention sont obtenus par - action de l1éthyl-2 benzofuranne sur le chlorure de chloropropionyle, dans les conditions de la réaction de Friedel et Crafts, d'où il résulte la formation du composé de formule - condensation de l'amine de formule (II) sur le composé de formule (V), ce qui conduit aux composés de formule (Ta) auxquels ont peut éventuel lement faire subir une salification au moyen du composé de formule RX, ,définie ci-dessus, pour obtenir les composés de formule (Ib). Les préparations décrites ci-après sont données à titre d'illustration de l'invention. Exemple : Chlorhydrate d'(éthyl -2 benzofuryl-3)-1 N-morpholino-3 propanone Numéro de code : 1 Un mélange de 7,5 g d'éthyl-2 acétyl-3 benzofuranne, de 3,5 g de morpholine et de 6 g de trioxyméthylène dans 60 ml d'éthanol acidifié à pH 5 1 par HCl, est chauffé au reflux pendant 4 heures. Puis on évapore à sec sous vide, alcalinise le résidu par addition de soude 2 N, extrait au chloroforme, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et seche sur sulfate disodique anhydre. Apres élimination du solvant, la base résultante est dissoute dans l'éthanol absolu puis transformée en cblorhydrate par addition d'acide chlorhydrique anhydre.On isole ainsi le produit attendu que l'on recristallise dans l'méthanol pour obtenir 4 g (rendement : 33 Z) de cristaux blancs. Point de fusion : 1840 C Spectre IR : 2435 cm-1 (NHCH2), 1665 cm-1 (C = O) L'oxalate d'(éthyl-2 benzofuryl-3)-1 N-morpholino-3 propanone (numéro de code 1 bis) est quant à lui préparé par exemple, par dissolution de la base ci-dessus dans l'acétone, addition d'une solution de 3 équivalents d'acide oxalique dans l'acétone et chauffage au reflux pendant 30 minutes. On isole ainsi l'oxalate que l'on recristallise dans l'éthanol pour obtenir des cristaux blancs dont le point de fusion est 1940 C. Les composés répertoriés dans le tableau I ci-apres sont obtenus de façon analogue. TABLEAU I Numéro Solvant de Point Rende Spectre TR de -N - (RX) cristalli- de ment Spectre IR cm1) Code : n sation fusion (%) (0c) 1 -Nmo HC1 CH3C.920b 184 33 1665 32 HCI CH3B2OH 184 33 1665 (NHCH2) (c=O > I bis -N O (cool)2 " 194 u 0 2 -N(CII3)2 (COOH)2 " 160 2620-2500 TNHCB2:: 1670 (C=O) 3 bis -N 2 ( )2 CH30H 175 25 1650 (c=O) 4 -N 3 HCl CH3CH20H 169 35 2430 (NHcii2) 1675 (c=O) 4 bis -N 9 (COOH)2 CH3CH20H 194 40 0 az/' HCI GR3CB2OEI 62 50 2400 (IICH2) 5 i j \-J I675 (C=O)" 6 ~ HC- CII?CN 60 20 2420 (c=O) - 670 (C=O) 7 -N U O (COOH)2 CH3CR20H 173 60 1655 (C=O) \-/oe 3 : : 8 -N \~~~/ 2 NCl cii3CH2011 270 50 2420 (NHCH2) 1645 (c=0) TABLEAU I (suite) 1 Numéro Solvant de Point Rende- Spectre IR de -N.(RX) cristalli- de ment (3 cm'l) Code n sation fusion (%) ("c) I r-o 3430 (OH) 63 9 -N NCH2CH2OH 2 HC1 CH3CH20H 244 65 2425-2310 (NHCH2) 1 1650 (c=O) 9 (COOH)2 OH 2 CH3CN/CH3OH/ 9 bis 2 2 CH2CH2 H (cOOH)2 2 202,4 20 1650 (C=O) (1:1::1) n 03 10 -N ,NCO2C2H5 HC1 CH3CH2OH 191 50 2500-2370 (NHCH2) 1705-1670 (C=O) I 11 - U NCH2C6H5 2 Hcl " 264 70 2390-2280 (NHCH2) 1645 (C=O) . 12 N N 2 Hcl n 220 50 2400 (NHCH2) ~ Q 2 HC1 220 50 1675 (C=O) n 2 CH3CN/CH3OH/ (3 13 -N NCH2C-CH (CO08)2 3 3 199,4 10 2400 (N11c112) (11) 1665 (c=O) L'étude biologique des composés de formule (I) a permis de mettre en évidence que ces derniers sont actifs en tant qu'agents inhibiteurs du facteur XIII (facteur stabilisateur de la fibrine), de la formation de la fibrine et de l'agrégation plaquettaire. 1 / Activités d'inhibition du facteur XIII et de la formation de la fibrine Elles ont été mise en évidence en utilisant du plasma de lapin dans lequel les composés selon l'invention ont été ajoutés à une concentration finale de 1,25 x 10 4 g/ml dans une premiere série d'études, puis à 1,25 x 10 5 g/ml dans une deuxieme série. Deux tests ont été mis en oeuvre pour évaluer ces activités - la modification du thrombélastogramme, et - le dosage biologique du facteur XIII plasmatique. a) Modification du thrombélastogramme La technique utilisée est la technique classique de HARTERT adaptée au plasma de lapin (HARTERT H. - Klin. Wschr., 26, 577, 1948). Le principe de cette technique consiste à mettre en présence du plasma riche en plaquettes (PRP) provenant d'un sang recueilli sur citrate trisodique 5,5 H20 à 3,8 z à raison de 1 volume de citrate pour 4,5 volumes de sang, et le composé à étudier, dans des cuves siliconées maintenues à 370 C. On délenche ensuite le processus de coagulation par addition de CaCl2 à 1,29 % et on suit à l'aide d'un thrombélastographe la formation du caillot fibrino plaquettaire. Cette technique permet d'apprécier à la fois l'inhibition du facteur XIII par la mesure de l'index ##### (MARCHAL G., LERODX M.E., SAMAMA M. Atlas de thrombodynamographie, 1962-- éd. S.P.E.I., PARIS) et l'inhibition de la formation de la fibrine par la mesure de l'index ### Les résultats obtenus sont présentés dans les tableaux II et III ci-apres où les différents symboles ont les significations suivantes Amt = amplitude maximale du thrombélastogramme obtenue -avec le mélange PRP + sérum physiologique 9%. (t = témoins). Am 60 t = amplitude maximale du thrombélastogramme obtenue avec le mélange PRP + sérum physiologique 9% apres 60 min. d'enregistrement. Am X = amplitude maximale du thrombélastogramme obtenue avec le mélange PRP + composé à étudier. Am 60 X = amplitude maximale du thrombélastogramme obtenue avec le mélange PRP + composé à étudier après 60 min. d'en registrement. Il convient de noter : - que ie fait que l'index Am t est égal à 1 ou très peu diffé Arn 60 t rent de 1, est la preuve de la stabilité des témoins - que l'inhibition du facteux XIII par le composé étudié est d'au tant plus importante que l'index ##### est plus grand que 1, et - que l'inhibition de la formation de la fibrine par le composé étudié est d'autant plus importante que l'index ### est plus grand que 1. b) Dosage biologique du facteur XIII plasmatique Ce dosage a été effectué dans du plasma de lapin après recueil de sang sur citrate trisodique 5,5 H2d à 3,8 % à raison de 1 volume de citrate pour 9 volumes de sang et centrifugation à 3000 g pendant 30 minutes. Le principe de cette méthode (JOSSO F., PROU WARTELLEO., ALAGILL D., SOULIER J.P., Nouv. Rev. Franç. Hemat., 4, 267, 1964) consiste à ajouter du fibrinogène dépourvu de facteur XIII à des dilutions progressives du plasma contenant les composés à tester, et à déterminer la plus faible quantité de plasma pour laquelle ce réactif coagulé par la thrombine et le calcium reste insoluble dans l'acide monochloracétique à 1 %. On peut ainsi évaluer le pourcentage d'inhibition du facteur XIII par les composés à étudier à différentes concentrations, comparativement à un plasma témoin où les composés sont remplacés par du sérum physiologique à 90/oc. Les résultats obtenus sont également rassemblés dans les tableaux Il et III. Les deux activités étudiées (inhibition du facteur XIII et de la formation de la fibrine) peuvent s'influencer et favoriser un index par rapport à l'autre ; c'est ce qui explique certaines divergences apparentes dans les tableaux Il et III entre l'activité inhibitrice du facteur XIII mesurée par l'index Am X / Am 60 X et celle mesurée par le dosage biologique du facteur XIII dont la diminution est strictement spécifique de l'inhibition du facteur XIII. La présente étude montre que les dérivés testés par ces deux techniques différentes, pourraient avoir soit un effet inhibiteur sur la fibrine, soit un effet inhibiteur sur le facteur XIII, soit les deux à la fois. TABLEAU II Numéro de code CONCENTRATION FINALE = 1,25 . 10-4 g/ml des composés testés THROMBELASTOGRAPHIE POURCENTAGE D'INHIBITION Am t Am X Am t DU FACTEUR XIII Am 60 t Am 60 X Am X 1 1,00 1,92 1,50 50 1 bis 0,99 1,50 4,87 50 2 1,00 1,05 1,79 50 3 1,00 2,14 1,60 0 3 bis 1,00 1,67 1,20 50 4 1,00 1,26 1,64 50 4 bis 1,00 1,53 1,09 50 5 1,00 1,03 2,12 94 5 bis 1,00 1,00 2,44 87 6 1,00 1,09 3,00 50 7 1,00 1,77 1,64 50 8 1,00 1,84 1,26 0 9 1,00 1,37 2,12 75 9 bis 1,00 1,01 0,98 50 10 1,00 1,13 1,03 50 11 1,00 1,36 1,06 50 fital TABLEAU II (suite) Numéro de code CONCENTRATION FINALE - 1,25 . 10-4 g/ml des composés testés THROMBELASTOGRAPHIE POURCENTAGE D'INHIBITION Am t Am X Am t DU FACTEUR X Am 60 t Am 60 X Am X @ 12 0,99 1,78 2,28 50 13 1,01 1,55 1,49 50 TABLEAU III Numéro de code CONCENTRATION FINALE = 1,25 . 10-5 g/ml des composes - - testés THROMBELASTOGRAPHIE POURCENTAGE D'INHIBITION Am t Am X Am t DU FACTEUR X Am 60 t Am 60 X 1 1,00 1,01 0,96 0 1 bis 1,00 1,22 2,28 50 2 1,00 1,04 2,37 # 75 3 1,00 1,00 1,14 O 3 bis 1,00 1,15 2,78 50 4 1,00 1,42 1,88 0 4 bis 1,00 1,04 2,56 50 5 1,00 1,02 1,08 50 5 bis 1,00 1,00 1,10 50 6 6 1,00 1,00 0,98 0 7 1,00 1,00 1,07 0 8 1,00 1,00 1,05 0 9 1,00 1,00 1,03 0 9 bis 1,00 1,00 1,10 50 10 1,00 1,00 1,05 O 11 1,00 1,00 1,10 O TABLEAU III (suite) Numéro de code CONCENTRATION FINALE = 1,25 . 10-5 g/ml des composés testés THROMBELASTOGRAPHIE POURCENTAGE D'INHIBITION Am t Am X Am t DU FACTEUR XIII Am 60 t Am 60 X Am X 12 0,99 1,00 1,12 0 13 1,01 1,01 1,01 0 2 / Activité d'inhibition de l'agrégation plaquettaire La technique utilisée est la technique classique-de BORN (BORN G.V.R., CROSS J. - J. Physiol. 168, 178, 1962), méthode photométrique étudiant les variations de transmission lumineuse à travers un plasma citraté riche en plaquettes (PRP) mis en présence de divers agents agrégants, avec agitation et enregistrement graphique continu. Les variations des transmissions lumineuses sont le reflet de l'agrégation et de la désagrégation plaquettaire. Le PRP de lapin est obtenu par centrifugation à 1500 t/min. pendant 10 minutes d'un sang prélevé par ponction cardiaque sur citrate trisodique 5,5 H20 à 3,8 % à raison de 9 volumes de sang pour 1 volume de citrate, dans des tubes plastiques. L'étude in vitro de l'agrégation plaquettaire est faite à l'aide d'un agrégamètre, à 370 C, dans des petits tubes en verre, siliconés, sous agitation continue à 1100 t/min. Cet appareil est couplé à un enregistreur qui transcrit automatiquement les variations de transmissions lumineuses en fonction du temps sous forme de courbe sur un papier se déroulant à la vitesse de I cm/min. On laisse se dérouler l'enregistrement pendant 10 minutes Les inducteurs d'agrégation utilisés ont été : - l'adénosine 5' diphosphate (ADP), et - le collagène. Chaque composé a été étudié au moins à trois concentrations différentes dans le même plasma de manière à pouvoir déterminer, à l'aide d'un papier semi-logarithmique, pour chaque composé, la concentration efficace 50 (CE50) c'est- -dire la concentration finale du produit capable de reduire de 50 X la transmission lumineuse observée dans le tube témoin. Les résultats obtenus pour tous les composés selon l'invention sont présentés dans le tableau IV ci-après sous forme de CE50 exprimées en g/ml et en Molle/1 pour chaque produit vis- -vis de l'ADP et du collagène. TABLEAU IV Numéro de code ACTIVITE ANTI-AGREGANTE PLAQUETTAIRE des composés testés CE50 en g/ml finale CE50 en Mole/l finale A.D.P. COLLAGENE A.D.P. COLLAGENE 1 3,6 . 10-4 1,15 . 10-4 1,1 . 10-4 3,5 . 10 1 bis 1,4 . 10-4 1,30 . 10-4 3,7 . 10-4 3,4 . 10 2 1,1 . 10 9,2 . 10 3,3 . 10-4 2,7 3 1,3 . 10-4 1,0 . 10-4 4,2 . 10-4 3,2 . 10-4 3 bis 2,6 . 10-4 1,5 . 10-4 7,2 . 10-4 4,1 . 10-4 4 1,4 . 10-4 5,2 . 10-5 4,3 . 10-4 1,6 . 10-4 4 bis 3,6 . 10-4 5,8 . 10-5 9,6 . 10-4 1,5 . 10-4 5 3,5 . 10-4 1,5 . 10-5 1,0 . 10-3 4,5 . 10-5 5 bis 6,0 . 10-5 5,0 . 10-5 1,5 . 10-4 1,3 . 10-4 6 1,6 . 10-4 1,1 . 10-4 4,8 . 10-4 3,4 . 10-4 7 4,6 . 10-4 2,0 . 10-4 1,1 . 10-3 4,9 . 10-4 8 9,6 . 10-5 3,0 . 10-5 2,6 . 10-4 @@ @@@@ 8,0 . 9 2,4 . 10-4 1,0 . 10-4 5,9 . 10-4 2,6 . 10-4 9 bis 5,4 . 10-4 3,0 . 10-6 1,0 . 10-3 5,9 . 10-6 10 1,4 . 10-3 1,6 . 10-4 3,5 . 10-3 4,0 . 10-4 11 1,9 . 10-4 2,5 . 10-4 4,2 . 10-4 5,6 . 10-4 TABLEAU IV (suite) Numéro de code ACTIVITE ANTI-AGREGANTE PLAQUETIAIRE des composes testés CE50 en g/ml finale CE50 en Mole/I finale A.D.P. COLLAGENE A.D.P. COLLAGENE 12 4,2 . 10-4 9,7 . 10-5 9,0 . 10-4 2,1 . 10-4 13 2,7 . 10-4 9,2 . 10-5 5,5 . 10-4 1,9 . 10-4 On a par ailleurs procédé à une étude toxicologique des composés selon l'invention. Plus précisément, on a étudié la toxicité aigue par voie veineuse et par voie orale chez la souris mâle E.O.P.S. de souche swiss (élovage E.V.I.C. C.E.B.A.), chaque lot comportant 10 animaux. Les composés à tester ont été solubilisés à des concentrations variables dans le sérum physiologique et injectés par voie veineuse à raison de 10 ml de solution par kg de poids corporel. Dans le cas de l'administration par voie orale, les composés ont été utilisés en suspension, à différentes concentrations, dans une solution aqueuse de carboxyméthylcellulose à 1 %. Cette suspension a été administrée aux animaux non à jeun à l'aide d'une sonde oesophagienne, à raison de 25 ml par kg de poids corporel. Les animaux sont gardés en observation pendant 7 jours et les DL50 sont calculées par la méthode de LITCHFIELD et WILCOXON (J. Pharmacol. Exp. I1erap., 96-99, 1949), à partir des diverses mortalités constatées sur les lots de IO souris durant la période d'observation. Les résultats obtenus sont répertories dans le tableau V ci-après. TABLEAU V Numéro de code TOXICITE AIGUE (DL50 exprimée en mg/kg) CHEZ LA SOURIS des composés testés Voie : VETNEUSE Voie : ORALE 1 19,50 (17,40 - 21,82) 440 (293 - 662) 1 bis INSOLUBLE 1400 (1213 - 1616) 2 4,700 (41,66 - 53,03) 280 (194 - 405) 3 14,50 (12,29 - 17,11) 188 (151 - 233) 3 bis 17,50 (15,49 - 19,77) 220 (154 - 316) 4 9,50 (7,33 - 12,02) 160 (125 - 204) 4 bis 15,00 (13,01 - 17,30) 225 (151 - 335) 5 11,00 (8,23 - 14,70) 260 (179 - 378) 5 bis 19,00 (15,10 - 23,91) 475 (276 - 818) 6 37,00 (34,38 - 39,83) 1300 (1148 - 1472) 7 76,00 (72,52 - 79,65) 850 (542 - 1335) 8 46,00 (42,25 - 50,08) 1000 (738 - 1355) 9 49,00 (43,99 - 54,78) 610 (429 - 867) 9 bis 87,00 (81,07 - 93,38) 650 (499 - 847) 10 72,00 (68,13 - 76,10) 1050 (791 - 1485) 11 45,00 (43,28 - 46,79) 1200 (654 - 2202) 12 INSOLUBLE 900 (546 - 1485) 13 188,00 (182,98 - 193,15) 950 (694 - 1299) L'ensemble des études présentées ci-dessus montre l'intérêt des composés de formule (I) comme agents antithrombotiques susceptibles d'être exploités à titre préventif et curatif dans les différents états thrombotiques chez l'Homme et les animaux. Les nouveaux dérivés peuvent être présentés en vue de l'administration orale ou parentérale chez l'Homme et les animaux, notamment en association avec les excipients appropriés à ces voies. Ainsi, par exemple, ils peuvent être présentés sous la forme de comprimés, capsules, gélules ou solutions injectables. La présente invention comprend donc également les compositions pharmaceutiques contenant un ou plusieurs des composés de formule (I). La posologie quotidienne peut, selon les cas aller de 50 mg à 250 mg. Un exemple de composition pharmaceutique est le suivant (Ethyl-2 benzofuryl-3)-1 N-(diméthyl-2,6 morpholino)-3 propanone (oxalate) .................................. 100 mg Lactose ...................................... 100 mg Amidon ......................................... 45 mg Stéarate de magnésium ................................ 5 mg pour un comprimé pesant 250 mg. REVENDICATIONS 1. Nouvelles (benzofuryl-3)amino éthyl cétones, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale dans laquelle - le symbole représente un groupe dialkylamino dont les raIl- caux alkyle identiques ou différents comportant de 1 a 4 atomes de carbone ; un groupe diallylamino s ou un radical heterocyclique choisi parmi les suivants : pyrrolidino, pipéridino, perhydroazépine, morpho lino, dimethylmorpholino, N-alkyl pipérazino dont le groupe alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, N-(hydro y -2 éthyl) piperazino, N-carbéthoxypipérazino, N-benzylpipérazino, N-méthoxyphénylpipérazino, N-propinylpipérazino ; - RX représente un composé physiologiquement acceptable et choisi parmi les acides minéraux ou organiques et les-halogénures d'alkyle ou d'aryle b et - n est un notre entier pouvant prendre la valeur 0,1 ou 2. 2. Cétones selon la revendication 1, caractérisées en ce que RX désigne un composé choisi parmi les suivants : acide chlorhydrique, acide bromhydrique, acide sulfurique, acide phosphorique, acide oxalique, acide malonique, acide succinique, acide maléique, ac-ide malique, acide fumarique, acide citrique, acide embonique, acide méthane sulfonique, bromure de méthyle, bromure d'éthyle, bromure de butyle, bromure de benzyle. 3. A titre de médicaments, notamment pour la prévention et le traitement des différents états thrombotiques, les composés selon la revendication 1 ou 2. 4. Compositions pharmaceutiques, notamment pour la prévention et le traitement des différents états thrombotiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent un ou plusieurs composés selon la revendication 1 ou 2 à titre de principes actifs, éventuellement en association avec un véhicule approprié. 5. Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce qu il consiste dans l'action, dans les conditions de la réaction de MANNICH, du méthanal et d'une amine de formule dans laquelle 19 a la même signification que dans la formule (I), sur l'éthyl-2 acétyl-3 benzofuranne, ce qui conduit aux composés de formule où a la même signification que dans la formule (I), composés qui sont ensuite éventuellement salifiés par addition d'un compose de formule RX, ayant la même signification que dans la revendication 1 ou 2, ce qui conduit aux sels de formule ot a la même signification que dans la formule (Ia), RX a la meme signification que dans la formule (I) et m est égal à 1 ou 2. 6. Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce qu'il consiste dans la succession d'étapes suivantes - condensation d'un amino-3 propionitrile de formule où a la même signification que dans la formule (I), sur ltethyl-2 benzofuryl lithium-3, pour obtenir- le composé de formule - hydrolyse de ce composé de formule (IV) pour aboutir au composé de forme : - salitication eventuelle du compose de formule (la) par un composé de formule RX ayant la même signification que dans la revendication 1 ou 2, pour produire les sels de formule (Ib). 7. Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérise en ce qu'il consiste dans - l'action de l'éthyl-2 benzofuranne sur le chlorure de chloropropionyle, dans les conditions de la reaction de FRIEDEL et CRAFTS, d'où il ré sulte la formation du compose de formule : - la condensation de l'amine de formule (II) définie à la revendication 5, sur le composé de formule (V), ce qui conduit aux composés de for mule (Ia) déjà définie à la revendication 5, auxquels on peut éventuel lement faire subir une salification au moyen des composés de formule RX, définie dans la revendication 1 ou 2, pour obtenir les composés de formule (Ib) déjà définie à la revendication 5.