Brevet FR2494691A1 — publié le 19820528

Nouvelles 2-acyl 4,5,6,7-tétrahydroisoxazolo /5,4-pyridinones-3 utiles comme médicaments, procédé de leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. La présente invention concerne de nouvelles 2acyl 4,5,6,7-tétrahydroisoxazolog5,4-c3pyridinones-3 utiles notamment comme médicaments, un procédé de préparation de ces dérivés et des compositions pharmaceutiques les contenant. L'invention concerne de nouveaux composés répondant à la formule où R représente un radical alcoyle, ramifié ou non ramifié, ayant 1 à 17 atomes de carbone inclusivement, un radical phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux alcoyles inférieurs, alcoxy inférieurs et halogéno, un radical phénylalcoyle, un radical alcoxy inférieur ou un radical -NHR1, ou R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, phényle ou cyclohexyle, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, qui se sont révélés avoir une activité liée à l'acide y-aminobutyrique (GABA) et dont l'emploi est indiqué pour le traitement des maladies liées à un mauvais fonctionnement du système GABA, telles que l'épilepsie, la maladie de Parkinson, la schizophrénie, la chorée de Huntington, les maladies impliquant un mauvais fonctionnement des hormones hypophysaires et l'artériosclérose cérébrale. De plus, ils ont des effets analgésiques et myo tonolytiques importants Le 4, 5, 6, 7-tétrahydroisoxazolo/5, 4-c/pyridinol-3 (désigné ci-après par l'abréviation THIP) a été récemment décrit comme ayant une activité liée au GABA, par exemple dans la demande de brevet européen nO 78 100 191.2. Il a cependant une action relativement brève et également certains effets secondaires. La demanderesse a découvert que de façon surprenante, les composés de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables ont une activité liée au GABA aussi importante que celle du THIP et que certains des nouveaux composés de l'invention ont également un effet prolongé par rapport au THIP. De plus, ces composés ont des effets analgesiques et myotonolytiques prononcés. L'invention concerne de plus leur application en tant que médicaments et les nouvelles compositions pharmaceutiques contenant comme ingrédient actif un composé de formule I ou un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Les propriétés des produits de l'invention les rendent particulièrement appropriés au traitement des maladies lié=s à un mauvais fonctionnement du système GABA, au soulagement des douleurs d'origines diverses et au traitement des états myotoniques (par exemple pour provoquer une myorelaxation ou pour traiter un spasme musculaire ou une spasticité musculaire). Les termes "alcoyle inférieur" et "alcoxy inférieur" désignent de tels radicaux ayant 1 à 6 atomes de carbone inclusivement. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I, on peut citer les sels formés avec des acides minéraux, par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, nitrates, sulfates, phosphates et similaires, ou avec des acides organiques, par exemple les acétates, propionates, glycolates, malonates, maléates, succinates, fumarates, tartrates, citrates, oxalates, benzoates, pamoates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzènesulfonates, toluènesulfonates et similaires, ces sels pouvant être préparés selon des procédés connus en soi, par exemple par addition de l'acide indiqué à la base, de préférence dans un solvant. Selon le procédé de l'invention, on soumet à une réaction d'acylation un composé de formule où R2 représente un groupe protecteur du radical amino facilement éliminable, avec un dérivé réactif d'un acide de formule R.COOH où R a la même définition que cidessus, à la température de reflux, puis on élimine le groupe protecteur R2 et on isole le composé de formule I sous forme de la base libre ou d'un de ses sels d'ad- dition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Lorsque R représente un radical -NHR1, il s'est révélé particulièrement avantageux d'utiliser comme dérivé réactif un isocyanate de formule Rl-N=C=O. 2 Comme groupes protecteurs R , on utilise de pré- férence des groupes que l'on peut ensuite éliminer très facilement tels que des groupes alcoxycarbonyles. De préférence, on effectue une substitution avec un groupe tert-butoxycarbonyle (tert-BOC) selon le procédé décrit par Tarbell et coll., Proc. Nat. Acad. Sci. 69 (3), p. 730, 1972. On effectue de préférence la N-acylation selon le procédé de l'invention de façon classique dans un solvant organique à la température de reflux On prépare facilement certains des composés de départ de formule II par réaction du 4,5,6,7tétrahy- droisoxazolof5,4-capyridinol-3 avec un dicarbonate de dialcoyle, de préférence le dicarbonate de di-tertbutyle. Après l'acylatipn selon le procédé de l'invention, on peut éliminer les groupes protecteurs R2 dans des conditions modérées telles qu'une hydrolyse ménagée. Lorsque R2 représente un radical tert-butoxycarbonyle, on peut l'éliminer facilement par réaction avec l'acide trifluoroacétique anhydre à environ 0 C. Le procédé de l'invention est illustré par les exemples pratiques suivants qui ne sont pas limitatifs. Exemple 1. 3-hydroxy 6-(tert-butoxycarbonyl) 4,5,6,7- tétrahydroisoxazolog5,4-cgpyridine (tert-BOC THIP). On met en suspension 11,1 g de bromhydrate de THIP dans 50 ml de dioxanne et 25 ml d'eau. Par addition de 4,0 g d'hydroxyde de sodium dans 25 ml d'eau en refroidissant par la glace, on obtient une solution limpide. On ajoute 11,0 g de dicarbonate de di-tertbutyle et on élève la température à 25oC. On agite énergiquement le mélange pendant encore 1,5 heure. On ajoute 300 ml d'acétate d'ét-hyle et 100 ml d'eau et on ajuste le pH de la solution aqueuse au voisinage de 3,0 avec une solution de sulfate monopotassique. On sépare la phase d'acétate d'éthyle et on lave avec 2 portions de 25 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore le solvant pour obtenir 11,8g (98 %) de produit. P.f. 134-136 C ; IR (KBr) : vOH 2 400-3 200 (bandes complexes larges), vc=O 1 690 cm1. Exemple 2. 2-benzoyl 4,5,6, 7-tétrahydroisoxazolo, 4-c)' pyridinone-3, et son oxalate. On porte à reflux 2,4 g de tert-BOC THIP avec 2,5 g d'anhydride benzoïque dans 40 ml de chloroforme pendant 13 heures. On lave la solution organique avec deux portions de 25 ml d'une solution glacée 0,1 M de carbonate de potassium, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore le chloroforme. On dissout l'huile restante dans 20 ml d'un mélange 1/1 d'éther et d'hexane normal. Après agitation et refroidissement pendant un certain temps, la 2-benzoyl 6-(tert-butoxycarbonyl) 4,5,6,7-tétrahydroisoxazoloz5,4-cgpyridinone-3 précipite. Rendement 1,3 g (38 %). P.f. 126-1280C. On ajoute ce produit à 10 ml d'acide trifluoroacétique anhydre glacé. On agite le mélange jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de dégagement de dioxyde de carbone. On évapore l'excès d'acide trifluoroacétique et on dissout l'huile obtenue dans quelques millilitres d'acétone anhydre. On ajoute 2 g d'acide oxalique anhydride dans 10 ml d'acétone anhydre. Par agitation et refroidissement, l'oxalate de la 2-benzoyl 4,5,6,7-tétrahydro isoxazolog5,4-cgpyridinone-3 précipite. Rendement 98 X. P.f. 210-213 C (décomposition). (Trouvé : C 53,22 H 4,45 N t0 ; 15H14N2 7 nécessite : C 3,89 H 4,23 ; N 8,38 %). Exemple 3. 2-acétyl 4,5,6,7-tétrahydroisoxazoloz5,4-A7 pyridinone-3 et son oxalate. On porte à reflux 7,2 g de tert-BOC THIP avec 5,0 g d'anhydride acétique dans 50 ml de chloroforme pendent 2 heures. On isole 6,4 g (rendement : 76 %) de 2-acétyl 6-(tert-butoxycarbonyl) 4,5,6,7-tétrahydro isoxazolog5,4-cSpyridinone-3 sous forme d'une huile par chromatographie sur colonne (Silicagel 60 "Merck") (élution avec un mélange 1/3 d'éther et de chlorure de méthylène). On élimine le groupe tert-BOC comme ci-dessus pour obtenir l'oxalate avec un rendement de 73 %. P.f. 177-1780C (décomp). (Trouvé : C 44,32 ; H 4,70 , N 10,58 , C10H12N207 nécessite : C 44,12 H 4,45 ; N 10,29 %). Exemple 4. 2-isobutyryl 4,5,6,7-tétrahydroisoxazolo Û5,4-c7pyridinone-3 et son oxalate. On prépare et on isole comme décrit dans l'exemple 3, avec un rendement de 82 , la 2-isobutyryl 6 (tert-butoxycarbonyl) 4,5,6,7-tétrahydroisoxazolo 5,4-cgpyridinone-3 intermédiaire. P.f. 118-1190C. On élimine le groupe tert-BOC comme ci-dessus pour obtenir l'oxalate avec un rendement de 94 %. P.f. 174-1760C (décomp.). (Trouvé : C 47,72 ; H 5,50 ; N 9,45 ; C12H16N207 nécessite : C 47,99 ; H 5,38 , N 9,33 %). Exemple 5. 2-carbamoyl 4,5,6,7-tétrahydroisoxazolo /5,4-cSpyridinone-3 et son oxalate. A une suspension de 3,2 g de cyanate'de potassium dans 50 ml de chlorure de méthylène, on ajoute une solution de 4,0 g d'acide trifluoroacétique dans 50 ml de chlorure de méthylène à 0 C. On ajoute lentement en refroidissant 4,8 g-de tert-BOC THIP dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène. On agite ensuite le mélange à la température ordinaire pendant 0,5 heure. On soumet la totalité du mélange réactionnel à une chromatographie sur colonne sans évaporation du chlorure de méthylène. On élue la 2-carbamoyl 6-(tert-butoxycarbonyl) 4,5,6,7tétrahydroisoxazolo[5,4-c]pyridinone-3 avec du méthanol à 10 % dans l'éther. Rendement : 4,6 g (81 %). P.f. 129-131 C. On élimine le groupe tert-BOC comme ci-dessus pour obtenir l'oxalate avec un rendement de 87 t. P.f. 209-2100C (décomp.). (Trouvé : C 39,48 ; H 4,24 , N 15,31 , CgHllN307 nécessite : C 39,56 ; H 4,07 , N 15,38 %). Exemple 6. 2- 2-(N-méthylcarbamoyl) 4,5,6, 7-tétrahydroiso xazoloS,4-cgpyridinone-3 et son oxalate. On porte à reflux 4,8 g de tert-BOC THIP avec 3,0 g d'isocyanate de méthyle dans 50 ml de chlorure de méthylène pendant 1,5 heure. On évapore le solvant. On agite le solide restant avec de l'éther isopropy- lique froid pour obtenir 5,4 g (91 %) de 2-(N-méthylcarbamoyl) 6-(tert-butoxycarbonyl) 4,5,6,7-tétrahydro isoxazolof5,4-cJpyridinone-3. P.f. 134-135 C. On élimine le groupe tert-BOC comme ci-dessus pour obtenir l'oxalate avec un rendement de 90 %. P.f. 168-1690C (décomp.). (Trouvé : C 41,60 ; H 4,74 , N 14,43 C10H13N307 nécessite : C 41,81 ; H 4,57 ; N 14,63 %). Exemple 7. 2- 2-(N-cyclohexylcarbamoyl) 4,5,6,7-tétrahy- droisoxazolog5,4-cgpyridinone-3 et son oxalate. On porte à reflux 3,6 g de tert-BOC THIP avec 1,9 g d'isocyanate de cyclohexyle dans 50 ml de chlorure de méthylène pendant 2 heures. On évapore la majeure partie du chlorure de méthylène et on précipite la 2- 2-(N-cyclohexylcarbamoyl) 6-(tert-butoxycarbonyl) 4,5,6,7-tétrahydroisoxazolo[5,4-c]pyridinone-3 par addition d'hexane normal. Rendement 4,8 g (88 %). P.f. 92-940C. On élimine le groupe tert-BOC comme cidessus pour obtenir l'oxalate avec un rendement de 87 %. P.f. 204-2050C (décomp.). (Trouvé : C 50,53 H 6,17 ; N 11,45 ; C15H21N307 nécessite : C 50,69 ; H 5,97 ; N N 11,83 %). Exemple 8. 2-(N-phénylcarbamoyl) 4,5,6,7-tétrahydroiso xazoloz5,4-cSpyridinone-3 et son oxalate. On porte à reflux 4,8 g de tert-BOC THIP, 2,1 g de triéthylamine et 2,5 g d'isocyanate de phényle dans 50 ml de tétrahydrofwanne anhydre pendant 1,5 heure. On évapore les matières volatiles et on dissout l'huile restante dans 100 ml d'éther. La 2-(N-phénylcarbamoyl) 6- (tert-butoxycarbonyl) 4,5,6,7-tétrahydroisoxazolo 5,4-cgpyridinone-3 précipite dans la solution. Rendement 4,9 g (68 %). P.f. 152-1540C On élimine le groupe tert-BOC comme ci-dessus pour obtenir l'oxalate avec un rendement de 90 X. P.f. 214-2180C (décomp.). (Trou vé : C 52,02 ; H 4,40 ; N N 12,01 ; C15H15N3O7 nécessite: C 51,57 ; H H 4,34 ; N 12,03 %). Les composés de formule I ont été étudiés selon des méthodes d'essai standards fiables décrites ci après : Antaaonisme vis-à-vis de l'isoniazide. Souris, malles, 20-25 g. isoniazide 300 mg/kg s.c. Cages de Macrolon type II. Dose et mode onératoire. On injecte le composé à étudier par voie intrapéritonéale à des doses de 0, 1/2, 1/8 et 1/32 de la DL50 i. v. déterminée. Dans le cas de substances insolu blets, on utilise des doses de 0, 1/4, 1/16 et 1/64 de la DL50 i.p. déterminée. On utilise 5 souris pour chaque dose. Immédiatement après l'administration de la substance étudiée, on injecte 300 mg/kg d'isoniazide par voie sous-cutanée. Cette dose d'isoniazide provoque des convulsions toniques et cloniques intermittentes én 60 minutes. On effectue les calculs par opération directe sur le terminal de traitement électronique des données. On enregistre les résultats sous forme du pourcentage d'accroissement du temps d'apparition des convulsions et de plus on calcule, selon le test de Van der Waerden, la dose efficace minimale, c'est-à-dire la dose la plus faible ayant un effet significatif. La DE50 est la dose exprimée en mg/kg qui accroit de 50 S le temps d'apparition des convulsions. Choc électrique avec un plancher qrillaqé sur la souris. Souris males 20-23 g. On utilise une cage en Perspex dont le fond est grillagé avec un couvercle en Perspex, dans laquelle on place un microphone sensible à la fréquence d'un cri de souris. Un stimulateur avec un potentiomètre à entrainement mécanique applique à la grille une série d'impulsions carrées ayant une intensité croissant en continu de l'ordre des milliampères. Les impulsions ont une fréquence de 20 cycles/seconde et une durée de 5 ms. On enregistre l'intensité sur un milliampèremètre digital raccordé au stimulateur. L'activation du microphone par un cri de souris coupe le courant et le milliampérage final apparait sur l'appareil de mesure. Dose et mode oératoire. On administre la substance étudiée par voie intrapéritonéale à des doses de 1/2, 1/4 et 1/8 de la DL50 intraveineuse déterminée. Pour les substances insolubles, on utilise des doses de 1/4, 1/8 et 1/16 de la DL50 intrapéritonéale. On utilise cinq souris pour chaque dose. Chaque souris constitue son propre témoin. Avant l'administration de la substance étudiée, on place les animaux sur la grille un à la fois et on détermine le seuil de douleur par élévation de l'intensité du courant jusqu'à ce que la souris crie. On peut lire le seuil de douleur sur le milliampèremètre. Quinze minutes et trente minutes après l'administration de la substance étudiée, on étudie à nouveau les souris et on enregistre les seuils de douleur. De plus, on peut tester la substance étudiée après administration orale à des doses de 1/1, 1/2 et 1/4 de la DL50 intraveineuse et déterminer le seuil de douleur avant et 30 minutes après l'administration. On étudie les substances insolubles par voie orale à des doses de 1/2, 1/4 et 1/8 de la DL50 intrapéritonéale. I1 existe un effet analgésique lorsque le seuil de douleur s'accroit par rapport à la valeur avant l'administration (valeur témoin). On indique les ré- sultats en pourcentages d'élévation du seuil de douleur calculés à partir de la valeur témoin. On peut également effectuer l'enregistrement direct. Dans ce cas, les instructions perforées et les cartes perforées sont utilisées de façon automatique et les résultats sont enregistrés sous forme de la dose efficace minimale déterminée d'après le test X de van der Waerden. Fixation du 3H-GABA aux membranes cérébrales du rat. Rats 125-200 g. Saccharose 0,32 M (solution fraichement préparée chaque jour). Triton X-100 à 10 %. Tampon Tris-citrate 0,05 N (pH N 6,8). Trisma &commat; (base) 6,05 g. Acide citrique monohydraté 3,502. pour 1 litre d'eau. 3H-GABA = acide aminobutyrique, y-2,3-3H(N) environ 35 Ci/mmol, de New England Nuclear (dilué chaque jour à 1 uM dans l'eau). Mode opératoire. A. Prénaration des membranes. On tue des rats par un coup sur la tête, on les saigne et on prélève les cerveaux qu'on refroidit dans du soluté salé glacé. Après rinçage et pesée, on réunit deux cerveaux qu'on homogénéise dans 40 ml de saccharose 0,32 M glacé avec un homogénéiseur mécanique ayant un pilon en Téflon (6 mouvements de va-et-vient, vitesse de rotation lente). On centrifuge les échantillons pendant 10 minutes à 00 g puis on centrifuge les surnageants pendant 20 minutes à 17 000 g (40C). A chaque culot, on ajoute 20 ml d'eau et on homogénéise les échantillons (Ultra Turrax) pendant 30 secondes. Après avoir à nouveau ajouté 1G ml d'eau, on centrifuge les échantillons pendant 20 minutes à 8 500 g (40C). On rejette les deux tiers du surnageant et on agite à la main par rotation la partie supérieure brun clair des culots. On centrifuge ce surnageant pendant 30 minutes à 37 500 g (40C). On homogénéise le culot (Ultra Turrax) pendant 1 minute dans 10 ml d'eau. On divise l'échantillon dans deux récipients de verre et on rajoute à chacun d'eux 25 ml d'eau (chaque récipient de verre contient alors les membranes d'un cerveau dans 30 ml d'eau). On centrifuge ces échantillons pendant 30 minutes à 37 500 g (40C), on congèle les culots dans un mélange acétone/neige carbonique mis dans un flacon bouché et stockés congelés jusqu'à utilisation (au moins une nuit). B. Prétraitement des membranes. Le jour des mesures, la boulette est congelée dans de l'acétone et de la neige carbonique pendant 20 minutes et on ajoute 25 ml d'eau avant homogénéisation (Ultra Turrax) pendant une minute. On ajoute 25 ml d'un tampon citrate-tris 0,05 N et 250 ml de Triton X-100 à 10 %, puis l'échantillon est incubé pendant 30 minutes à 370C et centrifugé à 37 500 g pendant 20 minutes (40C). Le surnageant est écarté et la boulette est mise en suspension dans un tampon citrate-0,05 N tris (Ultra Turrax, 75 sec.) jusqu'à une concentration de 30 mg du poids d'origine humide par ml. On laisse la suspension à température ambiante pendant 20 minutes puis on la conserve sur de la glace. C. Essai de liaison. Dans chaque tube d'incubation, en double, en opérant sur de la glace, on verse 780 microlitres d'eau, 200.microlitres de médicament dissous dans de l'eau, 20 microlitres de 3H-GABA, micromolaire (la concentration finale en 3H-GABA dans les tubes est de 10 nM) et 1000 microlitres de la suspension de membrane. Après incubation sur de la glace pendant 5 minutes, les échantillons sont centrifugés à 31 000 g pendant 18 minutes. Le surnageant est écarté et la boulette est lavée avec soin avec trois fois 5 ml d'eau glacée. On ajoute 1 ml de Soluène 350 et on incube les échantillons pendant 30 minutes à 370C. On ajoute 10 ml d'Instagel ou de Lumagel contenant 10 ml d'acide acé- tique par litre et on détermine la radioactivité par comptage des scintillations du liquide. La liaison non spécifique de 3H-GABA est déterminée par incubation des échantillons avec 1 nM de GABA. Chaque série est constituée par 8 doubles (un témoin, un contenant 1 nM de GABA et une à deux séries des composés d'essais étant selon des concentrations de 3 à 6. On calcule les moyennes des témoins et des échantillons à 1 mM de GABA. On enregistre sur papier semilogarithmique les comptages par minutes en fonction de la concentration en drogue et on trace la courbe en S correspondant au meilleur ajustement. On détermine les valeurs de la CI50 que l'on exprime par les concentrations pour lesquelles la fixation est égale à 50 x de la fixation totale moins la fixation non spécifique. Les résultats obtenus figurent dans le tableau suivant où les substances étudiées sont indiquées par le numéro de l'exemple décrivant leur préparation. Les résultats expérimentaux correspondants obtenus avec le THIP figurent à titre de référence. TABLEAU Substance Antagonisme Choc élec- CI50 de fixa étudiée vis-à-vis de trique sur tion du 3H-GABA l'isoniazide la souris Exemple 2 2,9 + 2,8 . 10 Exemple 3 3,2 + 3,3 . 1 lO Exemple 4 8,6 + 5,3 . lo Exemple 5 10,8 + 8,2 . Exemple 6 1,2 + 5,5 . THIP 1,3 + 1,7 . On peut administrer les composés de formulé I et leurs sels d'addition avec des acides non toxiques à des animaux tels que les chiens, les chats, les chevaux, les moutons ou similaires et à l'homme, par voie orale ou parentérale et on peut par exemple les utiliser sous forme de comprimés, de capsules, de poudres, de sirops ou de solutions stériles injectables ordinaires. Les résultats de l'administration à l'homme ont été très satisfaisants. De façon particulièrement appropriée, on administre les composés de formule I par voie orale sous forme de doses unitaires telles que des comprimés ou des capsules, chaque dose unitaire contenant un sel d'addition avec un acide non toxique d'un desdits composés à raison d'environ 5 à environ 100 mg et, tout préférentiellement cependant d'environ 10 à 50 mg calculé en amine libre, la dose journalière totale étant généralement comprise entre environ 20 et environ 200 mg. Les doses individuelles ainsi que les posologies journalières exactes doivent bien entendu être déterminées dans chaque cas particulier selon les prin- cipes médicaux sous la direction d'un médecin. Pour préparer des comprimés, on mélange généralement l'ingrédient actif avec des adjuvants ordinaires pour comprimés tels que de l'amidon de mais, de l'amidon de pomme de terre, du talc, du stéarate de-magnésium, de la gélatine, du lactose, des gommes ou similaires. Lorsque le composé de formule I est une amine libre, de préférence R représente un radical alcoyle inférieur ayant 8 à 17 atomes de carbone inclusivement et la composition peut de façon avantageuse etre une solution huileuse injectable, une telle solution ayant souvent un effet très prolongé par rapport à celui obtenu avec le composé correspondant non estérifié. Des exemples typiques de formules de compositions contenant la 3-acétoxy 4,5,6,7-tétrahydroisoxazolo J!,4-cgpyridine (appelée pour simplifier Lu 18-013) comme ingrédient actif figurent ci-dessous. 1. Comprimés contenant 10 mg de Lu 18-013 calculé en base libre sous forme de l'oxalate Lu 18-013 10 mg Lactose 37 mg Amidon de pomme de terre 74 mg Gélatine 2 mg Talc 8 mg 2. Capsules contenant chacune : Lu 18-13 25 mg Lactose 40 mg Stéarate de magnésium 0,5 mg On peut utiliser tout autre adjuvant pharmaceutique pour comprimés compatible avec l'ingrédient actif et des compositions et formes d'administration additionnelles peuvent être semblables à celles actuellement utilisées pour les neuroleptiques tels que le thiothixène, le clopenthixol et le flupenthixol. Egalement une combinaison des composés de formule I ainsi que de leurs sels avec des acides non toxiques avec d'autres ingrédients actifs en particulier d'autres neuroleptiques, thymoleptiques, tranquillisants ou similaires entrent dans le cadre de l'invention. Comme précédemment indiqué, lorsqu'on isole les composés de formule I sous forme d'un sel d'addition avec un acide, l'acide est de préférence choisi de fa çon a' comporter un anion qui est non toxique et pharmacologiquement acceptable, au moins aux doses thérapeutiques habituelles. On peut citer comme exemples de sels caractéristiques faisant partie de ce groupe preféré, les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, acétates, phosphates, nitrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, lactates, citrates, tartrates, ou bitartrates, pamoates et maléates des amines de formule I. D'autres acides conviennent également et si on le désire, on peut les utiliser. Par exemple on peut également utiliser comme acides formant un sel d'addition avec un acide, les acides fumarique, benzoïque, ascorbique, succinique, salicylique, bisméthylènesalicylique, propionique, gluconique, malique, malonique, mandélique, cinnamique, citraconique, stéarique, palmitique, itaconique, glycolique, benzènesulfonique, et sulfamique. Lorsqu'on désire isoler un composé de l'invention sous forme d'une base libre, on opère selon une technique classique telle que la dissolution du sel isolé ou non isolé dans l'eau, traitement avec une matière alcaline appropriée, extraction de la base libre libérée avec un solvant organique approprié, séchage de l'extrait et évaporation à sec ou distillation fractionnée pour isoler l'amine basique libre. Les médicaments de l'invention, compte tenu des propriétés ci-dessus, sont particulièrement appropriés dans les applications thérapeutiques suivantes, à savoir pour soulager, atténuer, adoucir ou inhiber les manifestations de certaines anomalies physiologiquespsychologiques des animaux ainsi que de l'homme. On administre à cet effet une quantité appropriée d'un composé de formule I ou d'un de ses sels d'addition avec des acides non toxiques. Une quantité appropriée est comprise entre environ 0,5 mg et environ 20 mg par kg de poids corporel et par jour et entre environ 20 mg et environ 200 mg par jour pour l'administration orale. REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule où R représente un radical alcoyle, ramifié ou non ramifié, ayant 1 à 17 atomes de carbone inclusivement, un radical phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux alcoyle inférieur, alcoxy inférieurs et halogéno, un radical phé nylalcoyle, un radical alcoxy inférieur ou un radical 1 .; 1 -NHR1 ou R1 représente un atome d'hydrogène ou un ra- dical alcoyle inférieur, phényle ou cyclohexyle, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé pour préparer un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule où R2 représente un groupe protecteur du radical amino facile à éliminer, avec un dérivé réactif d'un acide de formule R.COOH, où R a la meme définition que dans le composé désiré, à la température de reflux, puis l'élimination du groupe protecteur R et l'isolement du composé de formule I sous forme de la base libre ou d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 3. Nouveaux médicaments caractérisés en ce qu'ils renferment une quantité efficace d'au moins un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle renferme comme ingrédient actif au moins un des médicaments selon la revendication 3. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle contient de plus un tranquillisant mineur ou un neuroleptique.