Brevet FR2492368A1 — publié le 19820423

Le secteur de la technique sur lequel porte la présente invention est celui des médicaments à usage humain et vétérinaire, et plus précisément celui des antalgiques. L'aspirine est connue et utilisée depuis de très nombreuses années pour ses propriétés analgésiques, antalgiques et antipyrétiques. Cependant ce médicament présente, à côté d'une efficacité confirmée et dont la dé- monstration n'est plus à faire, quelques inconvénients dont le principal est sa très faible solubilité dans l'eau et son caractère acide. On a donc recherché des moyens de remédier à ces inconvénients d'abord par la formation de sels avec des cathions monovalents ou divalents. Le caractère acide de l'aspirine était ainsi supprimé et la solubilité du produit obtenu grandement améliorée. Cependant on obtenait ainsi des composés de caractère nettement instables,-le radical acétyl de la molécule d'aspirine étant hydrolysé. Les produits de dégradation étaient l'acide acétique et l'acide salicylique tous deux plus ou moins salifiés par le cathion utilisé. On a alors découvert que l'acétylsalicylate de calcium était capable de donner une molécule complexe en se combinant avec une molécule d'urée. Le nouveau corps était très soluble dans l'eau et présentait un pH voisin de 5,6 en solution. Cependant, il était encore très fragile à l'hydrolyse et très difficile à obtenir pur, exempt d'ions salicylate. La présente invention concerne un dérivé proche de l'acétylsalicylate de calcium - urée, obtenu par un procédé original. Il s'agit de l'acétylsalicylate de magnésium - urée, de formule de formule brute C19 Hie Ca N2 O9 de poids moléculaire 442,65. Le procédé de fabrication fait appel à la réaction classique d'un acide sur un carbonate. Mais l'originalité consiste à introduire dans le milieu réactionnel, en préalable à cette réaction, la quantité nécessaire d'urée pour obtenir la formation du complexe au fur et à mesure de la formation du sel de magnésium. Le milieu réactionnel peut être constitué par de l'éthanol, de l'acétone ou de l'eau, mais, pour des raisons économiques, on préfère utiliser ce dernier solvant. La température à laquelle on opère est la température ordinaire. Une fois la solution finale obtenue, clarifiée par filtration, il est nécessaire d'opérer une évaporation sous vide du solvant pour obtenir, après concentration, la cristallisation de la substance en une poudre microcristalline blanche. Les caractéristiques physiques de cette substance sont les suivantes poudre microcristalline blanche à odeur rappelant celle de l'aspirine, de saveur légérement amère, très soluble dans l'eau, faiblement soluble dans l'alcool et l'acétone, pratiquement insoluble dans les autres solvants organiques tels que le chloroforme et les solvants chlorés, les hydrocarbures benzéniques et cyclaniques. L'acétylsalicylate de magnésium - urée, obtenu par ce procédé, présente l'avantage d'une bonne stabilité à l'état sec, et la solution aqueuse obtenue par dissolution, de pH voisin de 6, peut rester plusieurs heures à la température ordinaire avant de présenter une hydrolyse notable. Cependant, comme l'aspirine elle-même, il y aura lieu de préserver ce composé de l'humidité pour lui conserver ses propriétés initiales. Le pH de la solution aqueuse proche de la neutralité, autorise l'utilisation de ce composé en injections parenthérales. Les études pharmacologiques du produit résultant de l'invention sont encore actueellement en cours, mais elles ont déjà permis de dégager diverses propriétés permettant d'envisager l'utilisation de l'acétylsalicylate de magnésium - urée comme médicament à action antalgique, antipyrétique, analgésique et anti-inflammatoire. Les premières indications obtenues laissent supposer, en particulier, une action myo-relaxante de la musculature lisse explicable par l'action conjuguee du maintien du tonus de la fibre lisse par l'aspirine, et de l'action spasmolytique légère exercée par les sels de magnésium. Les essais de toxicité sont eux aussi en cours de réalisation, mais les premiers résultats laissent supposer une toxicité légèrement inférieure à celle de l'aspirine. Ainsi la DL50 per os, sur diverses espèces animales, se situe entre 2000 mg/kg et 3500 mg/kg, alors que la DL50 en IP est supérieure à 500 mg/kg chez la souris. En résumé, les premiers résultats des études toxico-pharmacologiques, en cours actuellement sur le produit de l'invention, permettent d'envisager des utilisations médicales de cette substance au moins aussi étendues que celles de l'aspirine. REVENDICATIONS 1. Procédé original de fabrication d'un composé, soluble dans l'eau, de l'aspirine, l'acétylsalicylate de magnésium - urée. Ce procédé réalise la complexation avec l'urée au fur et à mesure de la salification de l'acide acétylsalicylique par le carbonate de magnésium. 2. Le composé obtenu suivant la revendication 1, composé défini, soluble dans l'eau, la solution présentant un pH voisin de la neutralité. 3. Les médicaments pour la médecine humaine et vétérinaire, caractérisés par le fait qu'ils renferment, à titre de principe actif principal ou secondaire, à l'état pur ou en mélange, le dérivé des revendications 1 et 2.