Brevet FR2489145A1 — publié le 19820305

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques destinées à favoriser la guérison de plaies et blessures. Les patients souffrant de lésions ou de bles- sures multiples telles que des brûlures au troisième degré étendues ou ceux devant subir une opération chirur- gicale importante exigent fréquemment un apport de ma- tières nutritives par voie intraveineuse. Si la région à reconstituer est convenablement vascularisée, la péné- tration des matières nutritives ne pose pas de problème. Par contre, si la vascularisation est encore absente, la seule voie pour l'apport des matières nutritives à la région lésée est celle de la diffusion à partir des régions avoisinantes vascularisées. Si la région à reconstituer est importante, la capacité de régénération du tissu du patient peut devenir insuffisante et il en résulte des surfaces à grand risque d'infection et tout le monde sait que les blessures importantes infectées constituent un cauchemar aussi bien pour le patient que pour le médecin traitant et le personnel infirmier. Il est connu que la guérison de plaies peut être accélérée par une application directe de matières nutritives sur la région concernée. Le processus précis de l'absorption de ces matières nutritives par les cellules en cours de développement n'a cependant pas encore été élucidé entièrement. Jusqu'à présent, les applications de ce genre, principalement des amino-acides et des hydrates de carbone, se sont faites sous forme de solutions destinées à pénétrer dans les tissus et mainte- nues au contact de la plaie à l'aide d'un pansement. La demanderesse a trouvé à présent un type particulier de solution nutritive donnant d'excellents résultats dans la guérison de plaies et consistant en un gel aqueux semi-solide, l'expression "gel semi-solide" désignant dans le cadre du présent mémoire descriptif un produit de la consistance d'un onguent ou d'une crème, pouvant être étalé à la manière de ceux-ci, et incluant les dispersions colloïdales de matières telles que la carboxyméthyl-cellulose, l'agarose, etc., qui possèdent une structure analogue à celle d'un gel, mais ont une résilience ou élasticité nulle ou pratiquement nulle. Les compositions de ce genre s'avèrent plus aptes à l'ali- mentation d'une région blessée en matières nutritives que les compositions de consistance gélatineuse ou même soli- des préconisées jusqu'à présent. La présente invention concerne par conséquent une composition destinée à nourrir les tissus entourant une plaie ou blessure, ayant la forme d'un gel aqueux semi-solide et contenant tous les amino-acides essentiels et semi-essentiels et l'acide malique, le pH de cette composition se situant dans la gamme de 6,5 à 8. Il a en effet été constaté qu'une composition destinée à l'usage considéré doit de préférence posséder un pH voisin de la neutralité ou même légèrement alcalin, alors que beaucoup de solutions nutritives à administrer par voie intraveineuse ont un pH dans la gamme acide. Les compositions en forme de gel aqueux semi- solide selon l'invention, destinées à favoriser la guéri- son de plaies et blessures, sont préparées par le mélange des acides aminés essentiels et semi-essentiels et de l' acide malique en des proportions appropriées, précisées ci-après et d'un gélifiant, le pH de la composition formée étant ensuite ajusté entre 6,5 et 8. En plus des compositions destinées à favoriser la guérison de plaies et blessures et du procédé de leur préparation, l'invention a aussi pour objet un procédé pour accélérer la guérison de plaies et blessu- res, qui consiste à appliquer à la région à guérir-une composition telle que décrite dans le présent mémoire descriptif. La teneur totale en acides aminés d'une compo- sition selon l'invention est généralement de l'ordre de 3 à 17 % en poids; elle est fonction des amino-acides présents. Dans beaucoup de solutions nutritives à admi- nistrer par voie intraveineuse, l'apport total en azote est constitué de manière prédominante d'acides aminés simples tels que le glycocolle, l'alanine et l'acide glutamique. Le corps humain est capable de transformer ces substances en d'autres acides aminés non essentiels, normalement présents dans les tissus corporels. Il appa- rait cependant plus efficace de fournir directement aux tissus endommagés un mélange d'amino-acides correspondant aussi fidèlement que possible aux proportions respectives de ces substances dans les tissus corporels de l'Homme, car il est plus que probable que les mécanismes de syn- thèse d'autres acides aminés au départ du glycocolle, de l'alanine et(ou) de l'acide glutamique soient au moins partiellement bloqués dans les régions endommagées par une plaie, une blessure ou une intervention chirurgicale. Les compositions selon l'invention contiennent donc les amino-acides essentiels et semi-essentiels en des proportions respectives aussi proches que possible de celles rencontrées dans un tissu corporel sain; elles ne doivent par conséquent pas contenir des proportions plus élevées en glycocolle, alanine et acide glutamique, normalement prévues en vue d'une synthèse des autres acides aminés absents; la concentration globale en amino-acides d'un gel selon l'invention se situe de préférence entre 3 et 6 % en poids. Le processus primordial dans la guérison d'une plaie ou blessure est la régénération du tissu lésé par du tissu sain, formé essentiellement de tissu fibreux, et que pour activer ce processus, les préparations d' acides aminés bruts, obtenus par hydrolyse du collagène ou de l'élastine et qui sont relativement bon marché, mais ne contiennent pas tous les acides aminés essentiels, ne sont pas une solution idéale et les matières peptidiques, qu'elles risquent de contenir, sont susceptibles de pro- voquer des réactions secondaires indésirables. Lorsqu'un gel est hypertonique par suite de concentrations relativement élevées en amino-acides, la guérison d'une plaie peut être accélérée par suite d'une absorption accrue de sécrétions liquides par le gel et partant un passage accéléré des amino-acides du gel vers les tissus. Un gel sensiblement isotonique est par contre plus compatible avec les tissus en cours de granulation. Les compositions en forme de gel selon l'inven- tion doivent contenir la totalité des acides aminés essentiels et semiessentiels énumérés ci-dessous, de préférence dans les proportions indiquées (exprimées en g par kg de gel): L-isoleucine 1,3 à 5,7 Lleucine 2,1 à 8,8 L-lysine, chlorhydrate 3,1 à 8,5 L-méthionine 1,8 à 7,5 amino-acides L-phénylalanine 3,2 à 7,5 essentiels L-thréonine 1,0 à 4,0 Ltryptophane 0,5 à 1,7 L-valine 1,6 à 6,7 L-arginine 2,1 à 9,7 1,1 5,$ amino-acides L-histidine 1,1 à 5,8 semin-essentiels L-alanine 2,9 à 15,6J acide L-glutamique 1,9 à 21,6 glycocolle 2,0 à 25,0 L-proline 2,0 à 15,0 L-ornithine - L-aspartate 1,0 à 8,5 L-sérine 1,6 à 7,3 Les compositions particulièrement préférées contiennent les ingrédients ci-dessus dans les propor- tions ci-après (g par kg de gel): L-isoleucine 1,8 à 5,4 L-leucine 2,7 à 8,3 L-lysine, chlorhydrate 3,2 à 9,6 L-méthionine 2,2 à 6,8 Lphénylalanine 3,2 à 9,8 L-thréonine 1,5 à 4,5 L-tryptophane 0,6 à 2,0 Lvaline 2,1 à 6,3 L-arginine 4,3 à 12,9 L-histidine 1,0 à 3,2 L-alanine 4, 7 à 14,1 acide L-glutamique 0,9 à 2,9 glycocolle 2,0 à 6,2 L-proline 5,6 à 16,9 L-ornithine - L-aspartate 0,9 à 2,9 L-sérine 1,1 à 3,5 Les compositions nutritives selon l'invention pour accélérer la guérison de plaies et de blessures contiennent de préférence aussi des oligo-éléments et d'autres éléments minéraux tels que des ions sodium, potassium, magnésium, des chlorures et acétates. Un composant particulièrement important du gel nutritif selon l'invention est l'acide malique, qui par- ticipe d'une façon directe au processus de régénération. Sa concentration est de préférence choisie entre 2 et 6 % en poids. Le pH de la composition est de préférence ajusté au voisinage de la neutralité, soit dans la gamme de 6,5 24,89145 à 8 et surtout de 7 à 7,5. Il est évident que dans cette gamme de pH, certains des acides aminés et l'acide malique se trouvent partiellement sous forme de sels, par exemple de sels de métaux alcalins tels que les sels de sodium. L'agent gélifiant peut être choisi parmi les substances habituellement utilisées à cette fin dans le domaine pharmaceutique. A côté de la carboxyméthyl-cellu- lose de sodium, qui est l'agent gélifiant préféré, on peut encore mentionner d'autres dérivés cellulosiques tels que la cellulose microcristalline, des polysaccharides comme les alginates, liagarose, la gomme adragante, etc., et la polyvinylpyrrolidone. Une caractéristique avantageuse et tout à fait inattendue des compositions selon l'invention est le fait que malgré les concentrations relativement élevées de matières nutritives, qu'elles contiennent, elles sont résistantes aux infections bactériennes et fongiques, ce qui n'est pas le cas pour les compositions nutritives connues jusqu'à présent. Dans certains cas, on a même pu constater une certaine activité antibactérienne. Les essais réalisés par la Demanderesse ont montré que les compositions selon l'invention inhibent le développement du Candida albicans, du Clostridium sporogenes, du Pseudomonas aerogenes et de l'Escherichia coli et ont un effet microbicide sur le Staphylococcus aureus. Les compositions de l'invention peuvent être appliquées sur une surface blessée ou lésée à des inter- valles relativement longs, par exemple toutes les 12 heu- res. Cette façon de procéder ressemble à celle de l'admi- nistration de solutions d'amino-acides par une perfusion continue, mais permet de supprimer l'usage du flacon contenant le liquide de perfusion et la tringlerie pour suspendre celui-ci, de même que les tubes et l'aiguille, par lesquels le liquide s'écoule. Il n'était pas prévisible que l'on puisse pré- parer un gel avec des proportions suffisantes d'amino- acides pour d'aussi longues périodes d'application. Afin d'éviter l'infection des régions lésées en traitement, il est souvent recommandé de traiter celles-ci, entre deux applications d'un gel selon l'in- vention, avec une substance désinfectante telle qu'une substance à activité antibactérienne comme la Noxythioline, la Taurolidine, la Providone iodée, la chlorhexidine, ou un antibiotique convenant aux applications topiques comme l'Amfomycine, la Bacitracine, la Néomycine, la Tyrothricine, la Polymycine, une tétracycline ou un amino-glucoside. L'invention est illustrée par l'exemple non limitatif ci-après. EXEMPLE On prépare un gel, qui contient par kg les ingrédients ci-après dans les proportions indiquées: g carboxyméthyl-cellulose sodique 13,000 glycérol Pharmacopée britannique 10,000 propylène-glycol 10,000 L-isoleucine 3,586 L-leucine 5,444 L-lysine, chlorhydrate 6,382* L-méthionine 4,506 Lphénylalanine 6,459 L-thréonine 2,998 L-tryptophane 1,315 L-valine 4,206 L-arginine 8,635 L-histidine 2,060 L-alanine 9,380 acide L-glutamique 1, 876 glycocolle 4,129 L-proline 11,265 L-ornithine - L-aspartate 1,876 Lsérine 2,253 59,100 millimoles ions sodium Na + 32,87 ions potassium K + 28,04 ions magnésium Mg ++ 2,34 ions chlorure Ci - 63,04 ions acétate Ac - 4,68 acide malique 4,318 aqua destillata pour faire 1000,000. * (Base 5,016) Le glycérol et le propylène-glycol sont mélangés avec la carboxyméthyl-cellulose sodique jusqu'à l'obten- tion d'une dispersion unie. Les acides aminés, l'acide malique et les oligo-éléments sont dissous dans la frac- tion principale de l'eau à utiliser et le pH de la solu- tion est ajusté à 7,2 à l'aide d'hydroxyde de sodium. Sous agitation continue, on ajoute la dispersion préparée à cette solution jusqu'à dissolution complète des matières solides et élimination de l'air inclus. On porte au volume final avec le restant de l'eau. Le gel semi-solide transparent formé-est auto- clavé à 115-118 C pendant au moins 30 minutes. Sa consistance, déterminée à 20 C dans un visco- simètre Brookfield, est d'environ 20.000 centipoises. R E V E N D I C A T I 0 N S 1. Composition accélérant la gué- rison de plaies ou blessures sous forme d'un gel aqueux semi-solide à appliquer sur la région endommagée, carac- térisée en ce qu'elle contient la totalité des acides aminés essentiels et semi-essentiels et l'acide malique et possède un pH dans la gamme de 6,5 à 8. 2. Composition suivant la revendi- cation 1, caractérisée en ce qu'elle contient les acides aminés Lisoleucine, L-leucine, L-lysine, L-méthionine, L-phényl-alanine, Lthréonine, L-tryptophane, L-valine, L-arginine, L-histidine, L-alanine, acide L-glutamique, glycocolle, L-proline, L-sérine, L-ornithine et acide L-aspartique. 3. Composition suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que le gel est exempt de protéines et de peptides. 4. Composition suivant la revendi- cation 3, caractérisée en ce qu'elle contient un géli- fiant choisi parmi la carboxyméthyl-cellulose, la cellu- lose microcristalline, les alginates, l'agarose, la gomme adragante et la polyvinylpyrrolidone. 5. Composition suivant l'une quel- conque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que son pH est ajusté entre 7,0 et 7,5. 6. Composition suivant l'une quel- conque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la proportion totale des acides aminés est de 3 à 6 % en poids. 7. Composition suivant l'une quel- conque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la concentration en acide malique est de 2 à 6 % en poids. 8. Procédé de préparation d'une composition destinée à accélérer la guérison d'une plaie ou blessure sous forme d'un gel aqueux semi-solide, caractérisé en ce que l'on mélange tous les amino-acides essentiels et semi-essentiels et de l'acide malique avec un gélifiant et on ajuste le pH de la composition entre 6,5 et 8. 9. Procédé pour accélérer la guéri- son d'une plaie ou blessure, caractérisé en ce que l'on applique sur la région à guérir une composition suivant la revendication 1.