Brevet FR2496463A1 — publié le 19820625

La présente invention concerne une composition pour réduire la sécrétion gastrique ou la formation des ulcères et, plus particulièrement, pour réduire la sécré tion gastrique ou la formation des ulcères chez les iflaTnmifêres,y compris chez lthomme, avec un N-aminoalkylpyrrole substitué. On sait que des indole-alcane inférieur-carboxamides substitués en position 2 ont une activité antisécrétion ou anti-ulcères (brevet US 4 021 448 et 4 069 337). Le brevet US 3 997 557 décrit des N-aminoalkylpyrroles substitués comme ayant une activité antiarythmique, comme étant des dépresseurs du système nerveux central et comme ayant des activité anti-inflammatoires et anti-hypertensives. Aucun document ne décrit ni ne suggère l'utilisation de N-aminoalkylpyrroles substitués comme agents anti-sécrétion ou anti-ulcères. L'invention a pour objet une composition pour réduire la sécrétion gastrique ou la formation des ul cères et, plus particulièrement, pour réduire la sécrétion gastrique ou la formation des ulcères chez les mammifères, à l'aide d'un N-aminoalkylpyrrole substitué. La composition comprend une quantité efficace, pour s'opposer à la sécrétion gastrique ou à la formation des ulcères, dTun N-aminoalkylpyrrole substitué de formule dans laquelle Z est une chatne hydrocarbonée droite ou ramifiée, saturée ouàinsaturation oléfinique ayant de 2 à 5 atomes de carbone; R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, R2 est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe phényle; ou R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés forment un hétérocycle choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, pipéridino, pipérazinyle, imidazolidonyle et morpholino; R3 est un atome dthydro- gène ou un groupe phényle ou un groupe phényle substitué;Ra est un groupe alkyle ayant ce 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, hydroxy, nitro, cyano, amino, acétamide, phényle ou phényle substitué; n est un entier de O à 3 inclus; X est un radical alkylène ayant de 3 à 7 atomes de carbone; et R5 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant 1 ou 2 atomes de carbone ou un atome dthalogène, ou l'5un de ses sels d'addition avec des acides physiologiquement acceptables. La présente invention a plus spécialement pour objet une composition ayant une activité anti-sécrétion gastrique et anti-ulcnres qui comprend à titre de principe actif un N-aminoalkylpyrrole substitué de formule dans laquelle Z représente une chaîne hydrocarbonée droite ou ramifiée, saturée ou à insaturation oléfinique ayant de 2 à 5 atomes de carbone; R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone;R2 représente un groupe alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe phényle; ou R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés forment un hétérocycle choisi parmi des radicaux pyrrolidinyle, pipéridino, pipérazinyle, imidazolidonyle et morpholino; R3 représente un atome d'hydro- gene ou un groupe phényle ou phényle substitué; R4 peut être en position méta, ortho ou para et représente un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, hydroxy, nitre, amino, cyano, acétamido, phényle ou phényle substitué5 n est un entier égal à 0, 1, 2 ou 3; et X est un radical alkylène ayant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe et R5 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant 1 ou 2 atomes de carbone ou un atome d'halogène ou l'un de ses sels d'addition avec des acides physiologiquement acceptables. Ces composés et leur préparation sont décrits dans le brevet américain 3 997 557. Des composés typiques sont les suivants le 1-(2-diméthylaminoéthyl)-2-phényl-4,5,6,7-'étra- hydroindole; le l-/2-(l-imidazolidonylethylg7-2-phényl-h,5ss6,7- tétrahydroindole; le 1-(2-diméthylaminoéthyl)-2-(p-méthoxyphényl)-4,5,6, 7-tétrahydroindole; le 1-(3-diméthylaminopropyl)-2-(p-méthoxyphényl)-4J5, 6,7-tétrahydroindole; le 2-(p-eromophényl)-1-(3-diméthylaminopropyl)-415,6,7- tétrahydroindole; le 2-(p-bromophényl)-1-[2-(1-morphloinoéthyl)]4,5,6,7 tétrahydroindole; le 1-(2-méthylaminoéthyl)-2-(m-trifluoroéthylphényl)-4, 5,6,7-tétrahydroindole; le 1-(3-di-iméthylaminopropyl)-2-(p-chlorophényl)-4,5,6, 7-tétrahydroindole; le 1-(2-isopropylaminopropyl)-2-(p-chlorophényl)-4,5,6, 7-tétrahydroindole; le 2-(p-hydroxyphényl-1-(2-isopropylaminoéthyl)-4,5,6, 7-tétrahydroindole; le 1-(2-diisopropylaminoéthyl)-2-p-hydroxyphényl)-4,5, 6X7-tétrahydroindole; le 1-(2-diéthylaminoéthyl)-2-phényl-5-méthyl-4,5,6,7tétrahydroindole; le 1-(2-diéthylaminoéthyl)-2-phényl-5-(t-butyl)-4,5,6, 7-tétrahydroindole; le 1-(2-diéthylamiffoéthyl)-2-phényl-5-méthoxy-h,5,6,7- tétrahydroindole; le 1-(2-isopropylaminoéthyl)-2-s(3,4-dichlorophényl)-4,5,6, 7-tétrahydroindole; le 1-(3-diméthylaminopropyl)-2,3-diphényl-4,5,6,7-tétrahydroindole; le l-/3-(1-pyrrolidinopropylg -2-(p-fluorophényl)-4,5, 6, 7-tétrahydroindole; le 1-(3-diméthylaminopropyl)-c-phényl-4,5-dthydrobenz [g]-indole; le 1(3-diméthylamincpropyl)-2-phényl-4,5-dShydrobenzZev indole; le 1-(3 diéthylaminopropyl)-4,5-dihydro-2-phénylbenzXe indole; le 1-(3-méthylaminopropyl)-2-phényl-7-chloro-4,5-dthydro- benz[e]indole; le 1-(3-méthylaminopropyl)-2-phényl-l,X,5,6-tétrahydro- cyclopenta/o7pyrrole; le 1-(2-méthylaminoéthyl)-2-(m-trifluorométhylphényl)1,4,5,6,7, 3-hexahydrocyclohepta[b]pyrrole; le 1-(3-diméthylaminopropyl)-2-(p-méthoxyphényl)-1,4,5, 6,7,8-hexahydrocylclohepta[be]pyrrole; le 1-(3-méthylaminopropyl)-2-(p-méthoxyphényl)-1,4,5,6, 7,8-hexahydrocyclohepta[be]pyrole; le 1-(3-diméthylaminopropyl)-2-(p-bromophényl)-1,4,5,6, 7,8-hexahydrocyclohepta/pyrrole; le 1-(3-diméthylaminopropyl)-2-(p-cyanophényl)-1,4,5,6, 7,8-hexahydrocyclohepta[b]pyrole; le 1-(3-diméthylaminopropyl)-2-(p-nitrophényl)-1,4,5,6, 7,8-hexahydrocyclohepta[b]pyrole; le 1-(3-diméthylaminopropyl)-2-(p-aminophenyl)-1,4,5,6, 7,8-hexahydrocyclohepta[b]pyrrole; le l-(3-dimethylaminopropyl)-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)- 1,4,5,6,7,8-hexahydrocyclohepta[b]pyrrole; le 1-(3-diméthylaminopropyl)-2-(p-fluorophényl)-1,4,5, 6,7,8-hexahydrocyclohepta[b]pyrrole; le 1-(3-diméthylaminopropyl)-2-phényl-4,5,6,7,8,9-hexa hydrocycloocta/b?pyrrole; le 1-(2-éthylaminoéthyl)-2-phényl-4,5,6,7,8,9-hexahydro cycloocta/ pyrrole; le l-(3-diméthylaminopropyl)-2-(p-nitrophényl)-4,5,6,7, 8,9-hexahydrocycloocta[b]pyrrole; le l-(3-diméthylaminopropyl)-2-(p-aminophényl)-4,526,7, 8,9-hexahydrocycloocta[b]pyrrole; le l-(3-diméthylaminopropyl)-2-(p-fluorophényl)-4,5,6, 7,8,9-hexahydrocycloocta[b]pyrrole; le 1-(3-diméthylaminopropyl)-2-(p-méthoxyphényl)-4s5,6, 7,8,9-hexahydrooctaZbJpyrrole; le 1-(3-méthylaminopropyl)-2-phényl-4,5,6,7-tétrahydro- dinole; le 2-(p-bromophényl)-l-(3-diméthylaminopropyl)-l,4,5,6, 7,8-hexahydrocyclohepta[b]pyrrole; le 2-(p-cyanophényl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1,4,5,6, 7,8-hexahydrocyclohepta[b]pyrrole; le 1-(3-méthylaminopropyl)-2-phényl-7-chloro-4,5-di hydrobenz/e7indole; le l-(X-diéthylaminopropyl)-2-(p-méthoxyphényl)-4,5,6, 7,,9-hexahydrocyclooctaib7pyrrole; le l-(4-diéthylamino-2-butényl)-2-phényl-4,5,5,7-tétra- hydroindole, chlorhydrate; le 1-(3-diméthylaminopropyl)-2-phényl-1,4,5,6-térahydro cyclopenta'bjpyrrole; le 1-(2-méthylaminoéthyl)-2-phényl-1,4,5,6,7,8-hexahydrocyclohepta[b]pyrrole; le 1-(3-diéthylaminopropyl)-2-phényl-1,4,5,6,7,8-hexa hydrocyclohepta/7pyrrole; le 1-(3-diéthylaminopropyl)-2-phényl-1,4,5,6,7,8-hexahydrocyclohepta[b]pyrole; et le 1-(1-méthyl-2-diméthylaminoéthyl)-2-phényl-1,4,5,6, 7,8-hexa hydrocyclohepta/bJpyrrole; et les sels physiologiquement acceptables de oes composés. Ces composés sont préparés comme décrit dans le brevet U.S. 3 997 557. De façon plus avantageuse, les composés utilisés dans la présente invention sont préparés par condensation d'une > -dicétone appropriée avec une aminoalkylamine ou aminoalkylèneamine appropriée comme illustré par le schéma suivant dans lequel X, Z, n, R1, R2 et R4 sont tels que définis précédemment. Dans un mode de mise en oeuvre, on laisse réagir la &gamma;-dicétone et l'aminoalkylamine avec ou sans solvant tel que de l'acide acétique ou de l'éthanol à une température de 50 à 1200C pendant une période allant de quelques minutes à 24 heures en présence ou en l'absence d'un catalyseur acide tel que l'acide chlorhydrique. Lorsque R4 représente NO2, le groupe nitre peut etre réduit par des méthodes connues, par exemple en agitantune solution du composé correspondant dans de l'acide acétique glacial sur un hydrogénateur Parr avec un catalyseur constitué par du charbon paliadié. De plus, lorsque R4 représente 9r, le brome peut être déplacé par un groupe cyano selon des méthodes connues telles que par exemple par réfaction avec du cyanure cuivreux. L'activité anti-sécrétion gastrique et antiulcères des N-aminoalkylpyrroles substitués utilisés dans la présente invention peut être mise en évidence en utilisant des méthodes classiques d'essais biologiques tels que celles décrites dans les brevet U,S. 4 G21 448 et 4 069 337. En particulier, la méthode décrite par Shay et al. (Gastroenterology 5, 43 (1945) ) peut être utilisée pour déterminer l'activité antisécrétion gastrique. L'activité anti-ulcères des N-aIkyl- aminopyrroles substitués peut être déterminée en utilisant la méthode décrite par Selmici et al. Acta. Physiol, Acad. Sci. Hung. 25 (1), 101-104 (1964). I1 est clair que la détermination réelle des effets biologiques obtenus pour chaque composé parti culer peut être aisément déterminée selon des méthodes d'essais classiques par les spécialistes des méthodes d'essais pharmacologiques sans une expérimentation trop importante. Les N-aminoalkylpyrroles substitués sont adminitrés en une quantité efficace suffisante pour inhiber chez les mammifères la sécrétion des fluides gastriques etZou inhiber l'ulcération de l'estomac, notamment en une quantité de 10 mg/kg de poids corporel par jour à 200 mg/kg de poids corporel par jour. Les composés sont de préférence administrés par voie orale. Les compositions à base de N-aminoalkylpyrroles substitués peuvent être préparées sous forme de doses unitaires telles que des comprimés ou des capsules destinés à l1administration par voie orale à des patients ou à des animaux, soit seuls, soit en combinaison avec des adJuvants appropriés tels que du carbonate de calcium, de l'amidon, du lactose-, du bicarbonate de sodium, du lauryl sulfate de sodium, du sucre, du dextrose, du mannitol, de la cellulose, de la gomme arabique, etc. Les composés peuvent également être mis sous une forme convenant pour l'administration par voie orale dans de l'alcool aqueux, du glycol ou des solutions huileuses ou des émulsions huile-eau de la meme tanière que les substances thérapeutiques classiques. Ils peuvent être mis sous une forme convenant pour un usage par voie orale avec des aliments ou en mélange avec des aliments pour un usage vétérinaire. REVENDICATIONS 1. Composition pour réduire la sécrétion gastrique ou la formation d'ulcères qui comprend une quantité efficace d'un N-aminoalkylpyrrole substitué, de formule dans laquelle Z est une chaine hydrocarbonée droite ou ramifiée, saturée ouàinsaturation oléfiniaue ayant de 2 à 5 atomes de carbone'. R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, R2 est un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe phényle; ou R1 et R2 ensemble avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés forment un héterocycle choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle, pipéridino, pipérazinyle imidazolidonyle et morpholino; R est un atome d'hydro- gène ou un groupe phényle ou un groupe phényle substitué;R4 est un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, hydroxy, nitro, cyano, amlno, acétamide, phényle ou phényle substitué; n est un entier de O à 3 inclus; X est un radical a1kylne ayant de 3 à 7 atomes de carbone; et R5 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe alcoxy ayant 1 ou 2 atomes de carbone ou un atome d'halogène, ou l'un de ses sels d'addition avec des acides physiologiquement acceptables. 2. Composition selon la revendication 1, Z est une chaîne hydrocarbonée droite ou ramifiée, saturée ayant 2 ou 3 atomes de carbone ; R3 est l'hydrogène ou un groupe phényle; R4 est un groupe méthyle, méthoxy, bromo, chloro, fluoro, hydroxy, trifluorométhyl, nitro, amino ou cyano ; X est un radical polyméthylène ayant de 3 à 6 atomes de carbone ; et R5 est un atome dthydrogène, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe méthoxy. 3. Composition selon la revendication 2 , caractérisée en ce que le N-aminoalkylpyrrole substitué est le 1-(3-diméthylaminopropyl)-2-phenyl-1,4,5,6-tetrahydrocyclopenta[b]pyrrole, le 1-(3-diméthylaminopropyl)-2-(p-bromo-phenyl)-4,5,6, 7-tétrahydroindole, le 1-(3-diméthylaminopropyl)-2-(p-méthoxyphenyl)-4,5,6,7,-tétrahydroindole, le 1-(2-méthylaminoéthyl)2-(m-trifluorométhylphenyl)-4,5,6,7-tétrahydroindole, le 1 (3-diméthylaminopropyl)-2,3-diphényl-4,5,6,7-tétrahydroindole, le 1-(2-méthylaminoéthyl)-2-phenyl-1,4,5,6,7,8-hezahydrocyclohepta[b]pyrrole, le 1-(3-diethylaminoproyl)-2-phenyl-1, 4,5,6,7,8-hexahydrocyclohepta[b]pyrrole, le 1-(3-diethylaminopropyl)-2-phenyl-1,4,5,6,7,8-hexahydrocyclohepta[b]pyrrole, le 1-(1-méthyl-2-diméthylaminoéthyl)-2-phenyl-1,4,5,6,7,8, hexahydrocycloheptaZb7pyrrole, le 1- (3-méthylaminopropyl) - 2-(p-méthoxyphenyl)-1,4,5,6,6,8-hexahydrocyclohepta[b]pyrrole, le 1-(2-éthylaminoéthyl)-2-phenyl-4,5,6,7,8,9-hexahy drocycloocta[b]pyrrole, le 1-(3-diméthylaminoprpyl)-2-(paminophenyl)-4,5,6,7,8,9-hexahydrocycloocta[b]pyrrole ou l'un de leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement acceptables.