Brevet FR2497665A1 — publié le 19820716

La présente invention concerne le domaine des médicaments à base de fluorure de sodium, et a pour objet une capsule molle gastro-résistante contenant du fluorure de sodium à haute dose. Ce dernier est utilisé dans le traitement de l'otospongiose, de I'ostéoporose de la maladie de Paget, ainsi que dans le traitement symptomatique de certaines affections hématologiques associées à une déminéralisation localisée (Maladie de Kahler). Il est de surcroît utilisé en rhumatologie dans les cas d'hypersensibilité gastrique. L'invention a également pour objet un procédé d'obtention d'une telle capsule. Actuellement, les médicaments à base de fluorure de sodium existants se présentent sous forme de comprimés ou de gélules, ces dernières étant munies ou non d'un enrobage entérique. Ces gélules et comprimés présentent cependant l'inconve- nient de se désagréger dans l'estomac (milieu acide). L'acide chlorhydrique stomacal attaque le fluorure de sodium avec libération d'acide fluorhydrique toxique. Ainsi, la prise de gélules ou de comprimés de fluorure de sodium à dose élevée et en traitement prolongé impose la nécessité de tenir compte d'effets secondaires néfastes pendant le traitement. L'enrobage entérique prévu pour les gélules permet d'obvier partiellement à cet inconvénient. Toutefois, dans la pratique, une gélule entérique fiable, et surtout stable dans le temps, est difficile à obtenir du fait de l'hydratation et de 11 oxydation des tuniques. D'autre part, lorsque ces gélules sont obtenues par superposition de films d'acétates ou de phtalates de cellulose, l'homogénéité de la tunique est particulièrement difficile à garantir, surtout dans le cas de lots de fabrication importants. Ce manque d'homogénéité des tuniques expose à des risques d'attaque par les sucs gastriques. En outre, le joint de fermeture est particulièrement vulnérable. La présente invention a pour but de pallier ces inconvénients. Elle a, en effet, pour objet une capsule de fluorure de sodium constituée, d'une part, par un mélange d'huile d'arachide pure suivant le recueil de normes des produits pharmaceutiques Codex, d'huile de soja hydrogénée, d'huiles végétales partiellement hydrogénées, de cire jaune d'abeille, et de fluorure de sodium, et, d'autre part, par une tunique connue en soi formée par un mélange de glycérine, de parahydroxybenzoate d'éthyle sodé, de parahydroxybenzoate de propyle sodé, de gélatine et d'huile silicone de viscosité 1000. L'invention a également pour objet un procédé d'obtention d'une telle capsule caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement, après qu'ait été réalisée, de manière connue, dans un premier temps, séparément, la préparation de la tunique à base de glycérine, de parahydroxybenzoate d'éthyle sodé, de parahydroxybenzoate de propyle sodé, de gélatine et d'huile silicone de viscosité 1000, à réaliser la préparation du contenu des capsules en chauffant l'huile d'arachide pure Codex à 60 C à 65 C et en y faisant fondre l'huile de soja hydrogénée, les huiles végétales partiellement hydrogénées, et la cire jaune d'abeille, en refroidissant alors le mélange à 20 C à 25 C, puis en incorporant le fluorure de sodium broyé, tamisé, et désaéré, et ensuite en homogénéisant le produit obtenu, puis à réaliser de manière connue la capsule proprement dite au moyen d'une machine connue en soi débitant en continu deux rubans calibrés d'environ 0,8 mm d'épaisseur lubrifiés avec de l'huile de vaseline fluide, et entre lesquels est injecté le mélange au fluorure, les capsules étant alors formées et soudées automatiquement. A leur sortie de la machine, les capsules sont lavées au trichloréthylène pour éliminer l'huile de vaseline, puis elles sont sèchées dans des tambours tournants chauffés par des lampes à infra-rouge et alimentés par un courant d'air sec. Ce traitement est suivi d'un sèchage final qui s'effectue, de manière connue, en plaçant les capsules sur des plateaux engagés dans des tunnels alimentés en air sec. Les capsules subissent alors un controle final en ce qui concerne leur poids et leur aspect. A la suite de ce contre est réalisé un traitement d'insolubilisation spécifique avec un mélange d'acétone et d'une solution aqueuse à 30 % en poids de formaldéhyde contenant un pourcentage en poids de 1,2 % de formaldéhyde, ou encore au moyen de films d'acétates ou de phtalates de cellulose. Les huiles végétales partiellement hydrogénées sont formées par un mélange, de préférence, à 65 % à 80 % d'huile de soja et à 35 % à 20 % d'huile de palme. Les opérations de fabrication et de finition sont effectuées dans des locaux alimentés en air à 20 C à 22 C et à environ 25 % d'humidité relative. A titre d'exemple, les quantités des différents produits nécessaires à la réalisation d'un million de capsules au fluorure de sodium sont les suivantes - Mélange pour la préparation des tuniques Eau 127,057 kg Glycérine 81,974 kg Parahydroxybenzoate d'éthyle sodé 0,819 kg Parahydroxybenzoate de propyle sodé 0,410 kg Gélatine 163,242 kg Huile silicone de viscosité 1000 37,227 kg - Mélange pour la préparation du contenu des capsules Huile d'arachide ioo,ooo kg Huile de soja hydrogénée 8,333 kg Huiles végétales partiellement hydrogénées 33,334 kg Cire jaune d'abeille - 8,333 kg Fluorure de sodium 10,000 kg Après sèchage, chaque capsule présentera une tunique, dont les proportions en poids des constituants sont les suivantes Gélatine 58 % Glycérine 29 % Huile silicone de viscosité 1000 13 % Parahydroxybenzoate d'éthyle sodé 0, 30 S6 Parahydroxybenzoate de propyle sodé 0,15 % et le contenu de chaque capsule présente les proportions suivantes Huile d'arachide 100,000 mg Huile de soja hydrogénée 8,333 mg Huiles végétales partiellement hydrogénées 33,334 mg Cire jaune d'abeille 8,333 mg Fluorure de sodium 10,000 mg Grâce à l'invention, il est possible de réaliser un médicament à base de fluorure de sodium à haute dose pouvant notamment être appliqué dans le domaine des traitements therapeutiques de I'otospongiose, et de l'ostéoporose, ainsi qu'en hématologie et en rhumatologie, avec une efficacité supérieure à celle des médicaments analogues existants, du fait que les effets secondaires sont évités. En effet, la capsule conforme à l'invention ne se désagrège pas dans l'estomac, mais seulement dans l'intestin (milieu alcalin), où ne s'opère donc pas de dissociation du fluorure de sodium, de sorte que des réactions toxiques sont évitées. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée au mode de réalisation décrit. Des modifications restent possibles, notamment du point de vue des constituants et de leurs proportions, sans sortir pour autant du domaine de protection de l'invention. -REVENDICATIONS- 1. Capsule de fluorure de sodium caractérisée en ce qu'elle est essentiellement constituée, d'une part par un mélange d'huile d'arachide pure suivant le recueil de normes des produits pharmaceutiques Codex, d'huile de soja hydrogénée, d'huiles végétales partiellement hydrogénées, de cire jaune d'abeille, et de fluorure de sodium, et, d'autre part, par une tunique connue en soi formée par un mélange de glycérine, de parahydroxybenzoate d'éthyle sodé, de parahydroxybenzoate de propyle sodé, de gélatine et d'huile silicone de viscosité 1000. 2. Procédé d'obtention d'une capsule au fluorure de sodium suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement, après qu'ait été réalisée de manière connue, dans un premier temps, séparément, la préparation de la tunique à base de glycérine, de parahydroxybenzoate d'éthyle sodé, de parahydroxybenzoate de propyle sodé, de gélatine et d'huile silicone de viscosité 1000, à réaliser la préparation du contenu des capsules en chauffant l'huile d'arachide pure Codex à 60 C à 65 C et en y faisant fondre l'huile de soja hydrogénée, les huiles végétales partiellement hydrogénées, et la cire jaune d'abeille, en refroidissant alors le mélange à 20 C à 25 C, puis en incorporant le fluorure de sodium broyé, tamisé, et désaéré, et ensuite en homogénéisant le produit obtenu, puis à réaliser de manière connue la capsule proprement dite au moyen d'une machine connue en soi débitant en continu deux rubans calibrés d'environ 0,8 mm d'épaisseur lubrifiés avec de l'huile de vaseline fluide, et entre lesquels est injecté le mélange au fluorure, les capsules étant alors formées et soudées automatiquement. 3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que les huiles végétales partiellement hydrogénées sont formées par un mélange, de préférence, à 65 % à 80 % d'huile de soja, et à 35 % à 20 % d'huile de palme. 4. Capsule au fluorure de sodium, suivant la revendication l, caractérisée en ce que les constituants du contenu sont dans les proportions suivantes Huile d'arachide ioe,oeo mg Huile de soja hydrogénée 8,333 mg Huiles végétales partiellement hydrogénées 33,334 mg Cire jaune d'abeille 8,333 mg Fluorure de sodium 10,000 mg