Brevet FR2490641A1 — publié le 19820326

La présente invention concerne des prostacyclines. Plus particulièrement l'invention concerne des prostacyclines de formule ot R est un hydrogène ou un alcoyle inférieur R1 est un hydrogène, un alcoyle inférieur, un hydroxyméthyle, R2 est un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un fluor R2 est un fluor, un trifluorométhyle ou un alcoyle inférieur et la liaison pointillée est éventuel lement hydrogénée, avec la condition que lorsque R1 est un hydrogène, R21 est un trifluorométhyle, et en sopécifiant en outre que lorsque R2 est un fluor, R2 est un alcoyle inférieur ou un fluor, et leurs sels. L'invention concerne en outre un procédé de préparation des prostacyclines de formule I et les intermédiaires employés pour cette préparation, ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant une prostacycline de formule I. Tel qu'il est utilisé dans toute cette demande, le terme "alcoyle inférieur" comprend les groupes alcoyle a chaîne droite ou ramifiée ayant de i a 7 atomes de carbone, comme les groupes méthyle et éthyle. Tel qu'il est également utilise ici, le terme acide alcanoique inférieur" comprend les acides alcanoiques ayant de 1 a 7 atomes de carbone, comme 1'acide formique et 1'acide acétique. En outre, tels qu'ils sont utilisés ici, les termes "halogène" ou "halo", sauf précision contraire, comprennent le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Les métaux alcalins comprennent tous les métaux alcalins comme le lithium, le sodium et le potassium. Le terme "aryle" se rapporte aux groupes hydrocarbonés aromatiques mono-nucleaires, comme les groupes phényle et tolyle, et aux groupes aryle poly-nucléaires, comme les groupes naphtyle, anthryle, phénanthryle et azulyle. Le groupe aryle préféré est le groupe phényle ou tolyle. On doit comprendre que la formule I ci-dessus comprend les énantiomêres optiquement actifs et les racémates. Les composés de formule I sont actifs comme agents anti-sécrétoires, bronchodilatateurs, inhibiteurs des plaquettes sanguines, agents anti-ulcérogènes et agents anti-hypertenseurs. Les Les composés de formule I ot R est un fluor ou un trifluorométhyle sont particulièrement utiles comme agents anti-hypertenseurs et pour faire baisser la tension artérielle. Les composés de formule I où R2 est un hydrogène ou un alcoyle inférieur et où R2' est un alcoyle inférieur sont particulièrement utiles comme agents anti-sécrétoires et anti-ulcérogènes. Parmi les composés de formule I on préfère ceux qui ont la configuration 6R indiquée par la formule 1-1 où R, R1, R2 et R21 ainsi que la liaison en pointillés sont tels qu'il est dit ci-dessus. Selon l'invention, on prépare les composés de formule I par un procédé qui implique de faire réagir un composé de formule où X est un halogène, R1 est un hydrogène, un alcoyle inférieur, un hydroxyméthyle ou COOR6, R6 est un alcoyle inférieur et R2, R2 et les conditions sont tels que ci-dessus, avec un hydrure de trialcoyl- ou de triaryl-étain et, Si on le désire, dans un ordre quelconque, d'hydrolyser tout groupe alcoxycarbonyle éventuellement présent et/ou d'hydrogéner la double liaison oléfinique présente dans le produit réactionnel de formule I. On peut transformer le composé de formule IV- en un composé de formule I par traitement avec un hydrure de trialcoyl-étain ou un hydrure de triaryl-étain. On peut utiliser dans cette réaction n'importe quel hydrure.de trialcoyl- ou de triaryl-étain classique. Parmi les hydrures d'étain préférés on peut citer les hydrures de tri-alcoyle inférieur-étain comme l'hydrure de tri- butylétain. Parmi les hydrures de triaryl-étain préférés il faut citer l'hydrure de triphénylétain. D'un autre côté, cette réaction peut s'effectuer en engendrant l'hydrure de triaryl- ou de trialcoylétain in situ. Ceci s'effectue en utilisant un chlorure de triarylou de trialcoylétain en présence d'un borohydrure de métal alcalin. Le borohydrure de métal alcalin transforme le chlorure de triaryl- ou de trialcoylétain pour donner l'hydrure d'étain correspondant- L'hydrure de trialcoyle ou de triaryle est présent dans la transformation du composé de formule IV en composé de formule I soit en une quantité molaire, soit en- quantités catalytiques. Cette réaction s'effectue dans un solvant organique inerte. On peut utiliser n'importe quel solvant organique inerte classique. Parmi les solvants organiques inertes préférés, il faut citer les solvants hydrocarbonés, comme les solvants hydrocarbonés aliphatiques et aromatiques. On préfère en particulier les solvants comme l'hexane, l'octane, le toluène ou le benzène. Cette réaction peut s'effectuer å la température ambiante et a la pression atmosphérique. D'un autre cOté, on peut utiliser des pressions augmentées ou réduites, et on préfère généralement des températures allant de 20 â 800C. Le mode de réalisation de cette réaction le plus apprécié consiste à effectuer la réaction au reflux. Si on le désire, on peut utiliser un inducteur à radical libre pour effectuer cette réaction. On peut utiliser n'importe quel inducteur à radical libre classique. Parmi les inducteurs à radical libre préférés on peut citer l'oxyde de benzoyle et le 2,2'-azobis (2-méthylpropionitrile). La présence d'un initiateur à radicaux libres peut accélérer la réaction. La transformation d'un groupe carboxy estérifié présent dans le composé de formule I ainsi obtenu peut s'effectuer par hydrolyse basique. On peut utiliser pour réaliser cette transformation n'importe quel procédé classique d'hydrolyse basique comme un traitement du composé de formule I avec une solutipn aqueuse d'hydroxyde de métal alcalin. Dans un composé de formule I où la liaison oléfinique facultative est présente, ladite double liaison peut etre hydrogénés pour donner le composé saturé correspondant en utilisant un catalyseur d'hydrogénation classique, comme l'oxyde de platine. On peut utiliser dans cette réaction n'importe laquelle des conditions classiques de 1 'hydrogénation catalytique. On peut préparer les composés de formule IV utilisés comme produits de départ dans le procédé de l'invention à partir de composé de formule en passant par l'intermédiaire 1" où R est un hydrogène, un alcoyle inférieur, un hydroxyméthyle ou un carboxy ; et où X, R1', R2 et R2 sont tels que ci-dessus. Selon la forme particulière de composé de formule I désiré, le composé de formule II qui est utilisé comme produit de départ peut être un racémate ou peut être sous la forme de ses antipodes optiques. On transforme le compose de formule Il pour donner le composé de formule III par hydrohalogênation. On peut utiliser n'importe quel procédé classique d'hydro halogénation pour effectuer cette réaction. Parmi les procédés préférés d'hydrohalogénation, on peut traiter le composé de formule II avec un agent hydrohalogénant comme les N-halosuccinimides. Généralement, cette réaction s'effectue en présence d'un solvant hydrocarboné halogéné, comme le chlorure de méthylène ou le chlorure d'éthylène. En fait, on peut utiliser n'importe quel solvant hydrocarboné halogéné classique. En effectuant cette réaction, on peut utiliser des températures allant de O à 350C. Généralement on préfère procéder à la température ambiante. On transforme le composé de formule III pour donner le composé de formule IV par estérification avec un alcanol inférieur ou un dérivé réactif d'un alcanol inférieur. On peut utiliser pour cette réaction n'importe lequel des dérivés réactifs classiques d'alcanol inférieur, comme un halogénure d'alcoyle inférieur ou un diazoalcane, y compris le diazométhane. On peut avoir recours à n'importe quel procédé classique d'estérification utilisant des alcanols inférieurs ou leurs dérivés réactifs en transformant le composé de formule III en composé de formule IV. Si on le désire, on peut séparer le composé de formule IV pour donner les énantiomères formés selon la configuration particulière de la chaîne latérale carboxylique. La séparation du composé de formule IV en ses énantiomères peut s'effectuer par des procédés classiques de séparation, comme par chromatographie. Dans le procédé de l'invention, tous les composés ayant un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques peuvent être produits sous forme de mélanges racémiques. Ces mélanges racémiques que l'on obtient peuvent être dédoublés aux étapes appropriées dans le procédé de l'invention par des procédés bien connus des spécialistes, après quoi, on peut obtenir les produits ultérieurs sous la forme des énantiomères optiquement purs correspondants. D'un autre coté, les énantiomères optiquement actifs ou racémates de formule I revendiqués peuvent être produits selon la forme optique du composé de formule Il utilisé comme produit de départ. Lorsque R dans le composé de formule I-est un hydrogène, les nouveaux composés de l'invention comprennent leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Parmi les sels pharmaceutiquement acceptables préférés, il faut citer les sels de métal alcalin, comme de potassium, de sodium ou de lithium. Un autre sel pharmaceutiquement acceptable pouvant être utilisé selon l'invention est le sel d'ammonium. Selon l'invention, on peut utiliser n'importe quel sel pharmaceutiquement acceptable classique. On peut vérifier que les composés de l'invention sont actifs comme agents permettant d'abaisser la tension artérielle par l'administration d'acide f6S, 8R, 9S, îlR, 12S,lGRS-6,9-epoxy-11-méthyl=16-fluoro-15-hydroxyprost- tl3E)-énosque (composé A) dans l'expérience suivante On utilise dans la présente étude des rats mâles Charles River pesant 170-210g. On induit chez ces rats une hypertension à la DOCA-Na par une néphrectomie suivie par une implantation sousocutande d'un pellet de 25 mg d'acétate de désoxycorticostérone , On dispose les animaux dans des cages individuelles et on leur donne une solution aqueuse de chlorure de sodium à 0,9 % en poids et un aliment pour rats ad libitum.On laisse s'écouler deux semaines entre le moment de l'intervention et le développement d'une hypertension, c'est-à-dire d'une tension artérielle systolique supérieure à 150 mm Hg. On mesure la tension artérielle systolique indirectement sur la queue de rats non anesthésiés (retenus dans des réceptacles chauffés pendant 5 à 10 min. à 37-380C) en utilisant un électromanomètre enregistreur (cristal piézoélectrique et brassard d'occlusion). L'électromanomètre et le brassard d'occlusion sont couplés à un enregistreur à deux canaux. Des lectures témoin sont faites avant l'administration du médicament et au bout de 1,3,6,24,48 et 72 h après l'administration du médicament. Tous les médicaments sont préparés fraîchement dans le polyéthylèneglycol -(PEl = 400) et oralement administrés aux rats.Le placebo que l'on utilise est le polyéthylèneglycol (PM = 400). On trouve que la dose efficace (DE40) du composé A qui produit une diminution de 40 mm Hg de la tension artérielle systolique 24 h apres l'administration est de 8,6 mg/kg p.o. On vérifie que les composés de l'invention sont actifs comme agents anti-scrétoires et anti-ulcérogènes en administrant le i6S,8R,9S,îîR,12S,î5RJméthyl-6,9- époxy-11 , 16-116-triméthyl-15-hydroxyprost (13E) -énoate (composé B) dans l1expérience suivante On teste le composé B comme dépresseur de la sécrétion gastrique chez le rat non anesthésié avec une fistule fine.Le jour précédant l'expérience, on cathétérise chirurgicalement des rats femelles ayant jeûné (poids moyen 250 g) dans la veine cave inférieure (pour la perfusion constante de sel physiologique et l'administration de composés), le canal cholédoque (pour détourner la bile et les sécrétions pancréatiques susceptibles de refluer en provoquant une contamination du contenu de l'estomac), le cardia gastrique (pour la perfusion d'un faible volume d'eau pendant l'expérience) et l'estomac glandulaire (pour collecter le contenu de l'estomac et le contrôler continuellement au moyen d'une microélectrode à pH). Le e jour de l'expérience, on commence la perfusion d'eau à travers l'estomac (pour recueillir le contenu de l'estomac et le contrôler continuellement au moyen d'une microélectrode à pH) pendant une période de 60 min. avant l'administration du médicament.Pendant cette période basale, le pH du flux sécrétoire est d'environ 1,5 pour tous les animaux. On recueille divers échantillons à des intervalles de 10 min. pendant cette période basale pour contrôler le pH. On administre par voie intraveineuse (i.v.) le composé dissous dans le polyéthylèneglycol (poids moléculaire moyen d'environ 400) après cette période basale et on recueille conti- nuellement des échantillons pendant 60 min. On analyse ensuite les échantillons du contenu de l'estomac pour déterminer leur pH, leur volume, leur teneur totale en acide (pEg/ml) et la production totale d'acide pendant 10 min. ( Eq/10 minutes).Les résultats montrent que la concentration en acide ( Eq/ml) est inhibée au maximum à 52 % 55 minutes apres administration du composé B à une dose de 40 pg/kg i.v. Egalement à cette dose, la production d'acide (pEq/10 ml) est inhibée au maximum à 72 % 55 minutes après l'administration du médicament. Les composés de formule I peuvent être utilisés par les spécialistes de la pharmacie et de la médecine vétérinaire sous une grande variété de préparations pharmaceutiques ou vétérinaires. Dans ces préparations, les nouveaux composés sont administrables sous la forme de comprimés, de pilules, de poudres, de capsules, de solutions injectables, de suppositoires, d'émulsions, de dispersions, de prémelanges alimentaires et sous d'autres formes appropriées. Il est commode de mélanger les préparations pharmaceutiques ou vétérinaires qui contiennent le composé de formule I avec un support organique pharma- ceutique non toxique ou un support inorganique pharmaceutique non toxique. Parmi les supports pharmaceutiquement acceptables caractéristiques, on peut citer par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline et d'autres supports pharmaceutiquement acceptables classiquement employés.Les préparations pharmaceutiques peuvent également contenir des substances auxiliaires non toxiques comme les agents émulsifiants, les agents de conservation et les agents mouillants, etc., comme par exemple le monolaurate de sorbitan, l'oléate de triéthanolamine, le polyoxyéthylène-sorbitan, le sulfosuccinate de dioctylsodium, etc. La dose quotidienne administrée pour les composés varie naturellement avec les nouveaux composés employés, de par la puissance meme de ces composés, et selon le mode d'administration choisi et la taille de l'organisme récepteur. La dose administrée n'est pas soumise à des limites définies, mais on utilisera habituellement des quantités efficaces de la fonction pharmacologique de la prostacycline. L'administration par injection représente un mode d'application typique pour administrer les composés de prostacycline de formule I. Par ce mode d'administration, on peut administrer par voie intraveineuse une solution stérile contenant la prostacycline de formule I à raison de 0,1 à 0,30 microgrammes par jour par kg de poids corporel. Pour administrer les composés de formule I aux animaux domestiques ou aux animaux de laboratoire, on prépare les composés sous la forme d'un pré-mélange alimentaire comme en mélangeant avec de la farine de poisson séchée, de la farine d'avoine, etc., et on ajoute le pré-mélange préparé à un aliment normal, administrant ainsi le composé à l'animal domestique ou de laborato-re sous forme de nourriture. L'invention est précisée par les exemples qui suivent. Ces exemples sont illustratifs mais non limi- statifs de l'invention revendiquée. Tel qu'il est utilisé dans les exemples, le terme "Sephadex LH-20" est un gel au dextran en forme de perle ayant des groupes hydroxy- propyle attachés aux liaisons éther dans les unités glucose des chaînes de dextran. Exemple 1 Dans une solution de 1,0 g d'acide [8R, os, 11R, 12S, 15R, 16R]-11-méthyl-16-fluoro-9,15-dihydroxy-prosta(5Z), (13E)-diénoîquè dans 10 ml de chlorure de méthylène on verse 0,67 g de N-iodosuccinimide. Après avoir agité pendant 1 h à la température ambiante, on ajoute 50 nl de diéthyléther et on lave la solution avec du thiosulfate de sodium aqueux dilué. On sèche la couche organique (MgS04) et on retire le solvant par évaporation rotative sous une pression réduite pour donner 1,2 g d'un mélange d'acide [5R,6R,8R,9S, 11R, 128,15R,16R]-5-iodo-6,9-époxy ll-méthyl-16-fluoro-1-5-hydroxyprost-(13E)-énolque et d'acide [5S,6S,8R, 9S,11R,12S,15R,16R]-5-iodo-6,9-époxy ll-methyl-16-fluoro-15 hydroxyprost-(13E)-énolque.On dissout ce mélange dans 25 ml de diéthyléther et on le traite à 00C avec un excès d'une solution éthérée de diazométhane. Après avoir agité pendant 1 h, on retire les fractions volatiles par évaporation rotative et on purifie les matériaux résiduels par chromatographie sur gel de silide pour donner 0,62 g de [5R,6R,8R,9S,11R, 12S,15R,16RJ-méthyl-5-iodo-6,9-époxy-11-méthyl-16-fluoro15-hydroxypropst-(13E)-énoate, [#]25 D + 40,55 (CHCl3' c = 1,0 %) et 0,38 g de [5S,6S,8R,9S,11R,12S,15R,16R]- méthyl-5-iodo-6,9-epoxy-11-méthyl-16-fluoro-15-hydroxy- prost-(13E)-énoate, [&alpha;]25 D + 40,95 (CHCl)3' c = 1,0 %). Exemple 2 Dans une solution de 1,0 g de [5R,6R,8R,9S,11R,12S, 15R,16R]-méthyl-5-iodo-6,9-époxy-11-méthyl-16-fluoro-fluoro-15 hydroxyprost-(13E)-énoate dans 50 ml d'hexane, on verse 0,75 g d'hydrure de tri-n-butylétain et une quantité catalytique de 2,2'-azobis(2-méthylpropionitrile). On chauffe la solution à 500C pendant 3 h puis on retire le solvant et on sépare les matériaux résiduels par chromatographie sur gel de silice pour donner 0,72 g de [6S,8R,9S,11R,12S,15R,16R]-méthyl-6,9-époxy-11-méthyl-11-méthyl-16fluoro-15-hydroxyprost-(13E)-énoate. Exemple 3 Dans une solution de 0,7 g de 6S,8R,9S,llR,12S, 15R,16R]-méthyl-6,9-époxy-11-méthyl-16-fluoro-15 hydroxyprost-(13E)-énoate dans 30 ml de diméthoxyéthane, on verse 25 ml de méthanol et 8 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 1 N. Après avoir agité pendant 2 h 1/2 à la temperature ambiante, on retire le solvant sous une pression réduite et on acidifie le résidu avec de l'acide sulfurique dilué. On extrait le mélange obtenu avec du diéthyléther. On sèche les extraits réunis (MgS04) et on retire le solvant sous une pression reduite.On purifie le résidu par chromatographie sur Sephadex LH-20 en utilisant le chloroforme-hexane (65/35) comme éluant, pour donner 0,6 g d'acide [6S,8R,9S,11R,12S,15R,16R]-6,9-époxy-11-méthyl 16-fluoro-15-hydroxyprost- (13E) -énoique, 25 + 46,1 (CHC13, c = 1,0 %). Exemple 4 Par le procédé de l'exemple 2, on transforme le [5S,6S,8R,9S,11R,12S,15R,16R]-méthyl-5-iodo-6,9-époxy11-méthyl-16-fluoro-15-hydroxyprost-(13E)-énoate enoate en [6R,8R,9S,11R,12S,15R,16R]-méthyl-6,9-époxy-11-méthyl16-fluoro-15-hydroxyprost-(13E)-énoate. Exemple 5 Par le procédé de l'exemple 3, on transforme le [6R,8R,9S,11R,12S,15R,16R]-méthyl-6,9-époxy-11-méthyl16-fluoro-15-hydroxyprost-(13E)-énoate en acide [6R,8R,9S,11R,12S,15R,16R]-6,9-époxy-11-méthyl-16-fluoro15-hydroxyprost-(13E)-énoique, [&alpha;]25 D + 28,6 (CHCl3' c = 1,0 %). Exemple 6 Dans un mélange, refroidi avec de la glace et rapidement agité, de 0,45 g de [8R,9S,11R,12S,15R]-méthyl- 11,16,16-triméthyl-9,15-dihydroxyprosta-(5Z), (13E)diénoate, 5 ml de chlorure de méthylène et 10 ml de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on verse goutte à goutte une solution de 0,34 g d'iode dans 10 ml de chlorure de méthylène. Au bout d'1 h, on ajoute 30 ml d'éthyléther et on sépare les couches. On lave la couche organique avec du thiosulfate de sodium aqueux à 10 % puis on sèche sur sulfate de sodium. On retire le solvant par évaporation rotative pour donner 0,62 g de matériau résiduel qui donne par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle à 20 %/hexane comme éluant) 0,42 g de [5R,6R,8R,9S,11R,12S,15R]-méthyl-5- ido-6,9-6poxy-11,16,16-triméthyl-15-hydroxyprost-(13E)énoate, ir 3610, 1733 et 974 cm 1, et 0,04 g de [5S,6S,8R,9S,11R,12S,15R]-méthyl-5-iodo-6,9-époxy-11,16, 16-triméthyl-15-hydroxyprost-(13E)-énoate, ir 3610, 1733 et 974 cl 1. Exemple 7 Par le procédé de l'exemple 2, on transforme le [5R,6R,8R,9S,11R,12S,15R]-méthyl-5-iodo-6,9-époxy-11, 16,16-triméthyl-15-hydroxyprost-(13E)-énoate en [6S,8R,9S,11R,12S,15R]-méthyl-6,9-époxy-11,16,16triméthyl-15-hydroxyprost-(13E)-énoate, [&alpha;]25 D + 43,56 (CHCl3' c = 1,0 %). Exemple 8 Par le procédé de l'exemple 3, on transforme le [6S,8R,9S,11R,12S,15R]-méthyl-6,9-époxy-11,16,16triméthyl-15-hydroxyprost-(13E)-énoate en acide [6S,8R,9S,11R,12S,15R]-6,9-époxy-11,16,16-trtiméthyl15-hydroxyprost-(13E)-énoique, [&alpha;]25 D + 47,97 (CHCl3' c = 1,0 %). Exemple 9 Par le procédé de l'exemple 6, on transforme le [8R,9S,11R,12S,15R]-méthyl-11-méthyl-16,16-difluoro-9,15dihydroxyprosta-(5Z),(13E)-diénoate en un mélange de [5R,6R,8r,9S,11R,12S,15R]-méthyl-5-iodo-6,9-époxy-11 méthyl-16,16-difluoro-15-hydroxyprost-(13E)-énOate et de [5S-6S,8R,9S,11R,12S,15R]-méthyl-5-iodo-6,9-époxy-11 méthyl-16,16-difluoro-15-hydroxyprost-(13E)-énoate. Exemple 10 Par le procédé de l'exemple 2, on transforme le [5R,6R,8R,9S,11R,12S,15R]-méthyl-5-iodo-6,9-époxy-11méthyl-16,16-difluoro-15-hydroxyprost-(13E)-énoate en [6S,8R,9S,11R,12S,15R]-méthyl-6,9-époxy-11-méthyl-16,16difluro-15-hydroxyprost-(13E)-énoate. Exemple 11 Par le procédé de l'exemple 3, on transforme le /6S,8R,9S,lîR,12S,î5RJ-méthyl-6,9-époxy-11-méthyl-16,16 difluoro-15-hydroxyprost- (13E) -énoate en acide [6S,8R,9S,11R,12S,15R]-6,9-époxy-11-méthyl-16,16-difluoro15-hydroxyprost-(13E)-énoique. Exemple 12 Par le procédé de l'exemple 1, on transforme l'acide [8R,9S,11R,12R,15R,16R]-11-carboxy-16-fluoro-9,15dihydroxyprosta-(5Z), (13E)-diénoique en un mélange d'acide [5R,6R,8R,9S,11R,12R,15R,16R]-5-iodo-6,9-époxy-11-carboxy16-fluoro-15-hydroxyprost-(13E)-énoïque que l'on estérifie et que l'on sépare par chromatographie comme il est dit dans l'exemple 1 pour produire le [5R,6R,8R,9s,11R,12R, 15R,16R7-méthyl-5-5odo-6,9-6poxy-11-carbométhoxy-16- fluoro-15-hydroxyprost-(13E)-énoate et le [5S,6S-8R,9S, 11R,12R,15R,16R]-méthyl-5-iodo-6,9-époxy-11-carbométhoxy16-fluoro-15-hydroxyprost-(13E)-énoate. Exemple 13 Par le procédé de l'exemple 2, on transforme le [5R,6R,8R,9S,11R,12R,15R,16R]-méthyl-5-iodo-6,9-époxyll-carbométhoxy-16-fluoro-15-hydroxyprost-(13E)-énoate en [6S,8S,9s,11R,12R,15R,16R]-méthyl-6,9-époxy-11-carbo méthoxy-16-fluoro-15-hydroxyprost-(13E)-énoate. Exemple 14 Par le procédé de l'exemple 3, on transforme le [6S,8R,9s,11R,12S,15R]-méthyl-6,9-époxy-11-carbométhoxy16-fluor-15-hydroxyprost-(13E)-énoate en acide [6S,8R,11R,12S,15R]-6,9-époxy-11-carboxy-16-fluoro-16-fluoro-15 hydroxyprost- (13E) -énQlque. Exemple 15 Par le procédé de l'exemple 2; on transforme le [5S,6S,8R,9s,11R,12S,15R,16R]-méthyl-5-iodo-6,9-époxy ll-carbomethoxy-16-Eluoro-15-hydroxyprost-(13E)-enOase en [6R,8R,9s,12S,15R,16R]-méthyl-6,9-époxy-11-carboxy16-fluoro-15-hydroxyprost-(13E)-énoate. Exemple 16 Par le procédé de l'exemple 3, on transforme le [6S,8R,9S,11R,12S,15R,16R]-méthyl-6,9-époxy-11-carbo méthoxy-16-fluoro-15-hydroxyprost-(13E)-énoate en acide [6S,8r,9S,11R,12S,15R,16R]-6,9-époxy-11-carboxy-16fluoro-15-hydroxyprost-(13E)-énoïque. Exemple 17 Dans une solution de 704 mg (1,62 mmole) de [8R,9S,12R,15R,16R]-méthyl-16-trifluoro-méthyl-16méthyl-9,15-dihydroxpyosta-(5Z), (13E)-diénoate dans 10 ml de chlorure de méthylène on verse 410 g de Niodosuccinimide. Au bout de 2 h on dilue le mélange réactionnel avec 50 ml de diéthyléther, on lave avec 10 ml de thiosulfate de sodium à 2 %, et on sèche (MgSO4). L'évaporation rotative des fractions volatiles donne 922 mg de résidus huileux qui après purification par chromatographie sur gel de silice donnent le [5R,6R,8R,9S,12R,15R,16R]-méthyl-5-iodo-6,9-époxy-16 trifluoromethyl-16-methyl-15-hydroxyprost-tl3E)-enOave et le S,68,8R,9S,12R,15R,16RJ-méthyl-5-iodo-6,9- époxy-16-trifluorométhyl-16-méthyl-15-hydroxyprost- (13E) - énoate. Exemple 18 Par le procédé de l'exemple 2, on transforme le [5R,6R,8R,9S,12R,15R,16R]-méthyl-5-iodo-6,9-époxy-16trifluorométhyl-16-méthyl-15- hydroxyprost- (13E) - énoate en [6S,8R,9S,12R,15R,16R]-méthyl-6,9-époxy-16trifluorométhyl-16-méthyl-15-hydroxyprost-(13E)-énoate, Exemple 19 Par le procédé de l'exemple 3, on transforme le [6S,8R,9S,12R,15R,16R]-méthyl-6,9-époxy-16-trifluorométhyl-16-méthyl-15-hydroxyprost-(13E)-énoate en acide [6S,8R,9S,12R,15R,16R]-6,9-époxy-16-trifluorométhyl16-méthyl-15-hydroxuprost-(13E)-énoique. Exemple 20 Par le procédé de l'exemple 3, on transforme le [8R,9S,11R,12S,15R,16R]-méthyl-11-hydroxy-méthyl-16trifluorométhyl-9,15-dihydroxyprosta-(5Z), (13E)-diénoate en un mélange de /5R,6R,8R,95,lîR,128,15R,l6RJ-méthyl- 5-iodo-6,9-époxy-11-hydroxyméthyl-16-trifluorométhyl15-hydroxyprost-(13E)-énoate et de [5S,6S,8R,9S,11R, 12S,15R,160/ méthyl-5-iodo-6,9-époxy-11 hydroxyméthyl- 16-trifluorométhyl-15-hydroxprost-(13E)-énoate. Exemple 21 Par le procédé de l'exemple 2, on transforme le [5R,6R,8R,9S,11R,12S,15R,16R]-méthyl-5-iodo-6,9-époxy11-hydroxyméthyl-16-trifluorométhyl-15-hydroxyprost (13E)-énoate en [6S,8R,9S,11R,12S,15R,16R]-méthyl-6,9 époxy-1 1-hydroxyméthyl-1 6-trifluorométhyl-15-hydroxy- prost- (13E) -énoate. Exemple 22 A une solution de 275 mg d'acide 6S,8R,9S,llR, 12S,15R,16R]-6,9-époxy-11-méthyl-16-fluoro-15 hydroxyprost-(13E)-énolque dans 20 ml d'acétate d'éthyle on ajoute 30 mg d'oxyde de platine. On scelle le mélange sous une atmosphère d'hydrogène positive et on agite vigoureusement. Au bout de 8 h, on filtre le mélange réactionnel et on retire les fractions volatiles par évaporation rotatoire. On purifie le produit huileux résiduel par chromatographie sur 50 g de Sephadex LH-20 en utilisant du chloroforme/hexane (65/35) pour donner l'aciode [6S,8R,9S,11R,12S,15R,16R]-6,9-époxy-11-méthyl16-fluoro-15-hydroxprostanoïque. Exemple 23 Par le procédé de l'exemple 3, on transforme le [6S,8R,9S,11R,12S,15R,16R]-méthyl-6,9-époxy-11-hydroxy méthyl-16-trifluorométhyl-15-hydroxyprost-(13E)-enOate en acide [6S,8R,9S,llR,12S,15R,16R2-6,9-époxy-11- hydroxyméthyl-1 6-trifluorométhyl-15-hydroxyprost- (13E) énoique. Exemple 24 Par le procédé de l'exemple 23, on transforme le [8R,9S,12R,15R,16R]-méthyl-16-trifluorométhyl-9,15dihydroxyprosta-(5Z), (13E)-diénoate en [5R,6R,8R,9S,12R, 15R,16RS-méthyl-5-iodo-6,9-époxy-16-trifluoromethyl-15- hydroxyprost-(13E)-énoate et en [5S,6S,8R,9S,12R,15R, 16E7-méthyl-5-iodo-6,9-epoxy-16-trifluoromethyl-15- hydroxyprost-(13E)-énoate Exemple 25 Par le procédé de l'exemple 2, on transforme le R,6R,8R,98,12R,15R,16RJ-méthyl-5-iodo-6,9-époxy-16- trifluorométhyl-15-hydroxyprost-(13E)-énoate en [6S,8R,9S,12R,15R,16R]-méthyl-6,9-époxy-16-trifluorométhyl-15-hydroxyprost-(13E)-énoate. Exemple 26 Par le procédé de l'exemple 3, on transforme le [6S,8R,9S,12R,15R,16R]-méthyl0-6,9-époxy-16-trifluorométhyl-15-hydroxyprost-(13E)-énoate en acide [6S,8R,9S,12R,15R,16R]-6,9-époxy-16-trifluorométhyl15-hydroxyprost-(13E)-énoïque. Exemple 27 On prépare une capsule contenant les ingrédients suivants par comprimé Acide [6S,8R,9S,11R,12S,15R,16R] 6, 9-époxy-11-méthyl-16-fluoro- 15-hydroxyprost-(13E)-énoïque ....,, 200 mg phosphate dicalcique dihydraté non moulu 235 235 mg amidon de mais ......................... 70 mg laque 5-aluminium à 25 % jaune PD & . 2 mg Durkee Duratex*..................... 25 mg stéarate de calcium ................... 3 mg poids total ...0... 535 mg + huile de graine de coton hydrogénée (entièrement saturée). On mélange l'ensemble des ingrédients ci-dessus jusqu'S ce qu'ils soient bien mélangés dans un conteneur de-taille appropriée. On répartit la poudre dans deux capsules de gélatine dures faites de deux pièces pour obtenir un poids de 350 mg après remplissage en utilisant une encapsuleuse. Exemple 28 On prépare un comprimé contenant par comprimé Acide ]6S,8R,9S,11R,12S,15R,16R]6,9-époxy-11-méthyl-16-fluoro-15 hydroxyprost-S13E)-énolque 25 25 mg phosphate dicalcique dihydraté non moulu ............................. 175 mg amidon de mais ..................... 24 mg stéarate de magnésium .................. 1 mg poids total ...... 225 mg On mélange l'ingrédient actif et l'amidon de mais et on fait passer l'ensemble a travers un tamis 00 dans un moulin Fitzmill modèle "J" ayant des marteaux a sa partie antérieure. On mélange alors ce pré-mélange avec du phosphate dicalcique et une moitié du stéarate de magnésium, on le fait passer à travers un tamis lA dans un moulin Fitzmill modèle "J" ayant des couteaux dans sa partie antérieure, et on comprime en briquettes. On fait passer les briquettes à travers une lame 2A dans un moulin Fitzmill modèle "D" à faible vitesse avec les couteaux en avant et on ajoute le reste du stéarate de magnésium. On remue le mélange et on comprime. REVENDICATIONS 1/ Composés de formule où R est un hydrogène ou un alcoyle inférieur R1 est un hydrogène, un alcoyle inférieur, un hydroxyméthyle, -C-OR R2 est un hydrogène, um alcoyle inférieur ou un fluor , R2' est un fluor, un trifluorméthyle ou un alcoyle inférieur et la liaison pointillée est éventuel lement hydrogénée, avec la condition que lorsque R1 est un hydrogène, R2 est un trifluorométhyle, et en spécifiant en outre que lorsque R2 est un fluor, R2 est un alcoyle inférieur ou un fluor, et leurs sels. 2/ Les composés selon la revendication 1 où R est un alcoyle inférieur 3/L'acide[6S,8R,9S,11R,12S,15R,16R]-6,9-époxy ll-methyl-16-fluoro-15-hydroxyprost-(13E)-enolque. 4/ L'acide 66S,8R,9S,llR,12S,15RJ-6,9-époxy-lf- methyl-16,16-difluoro-15-hydroxyprost-(13E)-énolque. 5/ L'acide 6S,8R,9S,llR,12S,15R2-6,9-époxy-11, 16,16-triméthyl-15-hydroxyprost-(13E)-énoique. 6/ [6S,8R,9S,11R,12R,15R,16R]-méthyl-6,9-époxy ll-carbomethoxy-16-fluoro-15-hydroxyprost-(13E)-enOate, acide [6S,8R,9S,11R,12R,15R,16R]-6,9-époxy-11-carboxy16-fluoro-15-hydroxyprost-(13E)-énolque, acide [6S,8R,9S,12R,15R,16R]-6,9-époxy-16-trifluorométhyl-1 16-méthyl-15-hydroxyprost-(13E)-énoïque et [6S,8R,9S,11R,12S,15R,16R]-méthyl-6,9-époxy-11hydroxyméthyl-1 6-trifluorométhyl-15-hydroxyprost- (13E) énoate. 7/ Composés de formule I destines à être utilisés comme produits pharmaceutiques. 8/ Composés de formule I destinés à être utilisés comme agents anti-secrétoires et anti-ulcérogènes. 9/ Composés de formule I destines à etre utilisés comme agents anti-hypertensifs. 10/ Procédé de préparation de composés de formule où R est un hydrogène ou un alcoyle inférieur R1 est un hydrogène, un alcoyle inférieur, un hydroxyméthyle, R2 est un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un fluor R2' est un fluor, un trifluorométhyle ou un alcoyle inférieur et la liaison pointillée est éventuel lement hydrogénée, 1 2' avec la condition que lorsque R est un hydrogène, R est un trifluorométhyle, et en spécifiant en outre que lorsque R2 est un fluor, R2 est un alcoyle inférieur ou un fluor, et leurs sels, qui implique de faire réagir un composé de formule où X est un halogène, R1 est un hydrogène, un alcoyle inférieur, un hydroxyméthyle ou un alcoxycarbonyle inférieur, R6 est un alcoyle inférieur et R2, R2 et les conditions sont tels que ci-dessus, avec un hydrure de trialcoyl- ou de triaryl-étain et, si on le désire, dans un ordre quelconque, d'hydrolyser tout groupe alcoxycarbonyle éventuellement présent et/ou d'hydrogéner la double liaison oléfinique présente dans le produit réactionnel de formule I. 11/ Préparations pharmaceutiques contenant un composé de formule I ou un de ses sels et un support. 12/ Application dlun composé de formule I comme agent anti-secretoire, anti-ulcérogéne ou anti-hypertenseur. 13/Composés de formule I et leurs sels préparés par le procédé selon la revéndication 10. 14/ A titre d'intermediaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé de la revendication 10, les composés de formule où R6 est un alcoyle inférieur ; R1' est un hydrogène, un alcoyle inférieur, un hydroxyméthyle ou R2 est un alcoyle inférieur, un hydrogène ou un fluor ; R2' est un fluor, un trifluorométhyle ou un alcoyle inférieur ; et X est un halogène ; avec la condition supplémentaire que lorsque R2 est un fluor, R2' est lun fluor ou un alcoyle inférieur.