Brevet FR2489693A1 — publié le 19820312

"Moyen libérant du médicament, son procédé de préparation et son utilisation." L'invention a pour objet un moyen solide ou semi-solide contenant un ou plusieurs médicaments, procédé de production d'un tel moyen et son utilisation. Lors du traitement des différentes étapes d'une maladie, on rencontre généralement des difficultés pour obtenir une concentration suffisante et uniforme du médicament. Souvent, par dosage intermittent, on obtient alternativement des con- centrations trop importantes ou trop faibles par rapport à la concentration idéale pour le traitement. Ainsi si on désire maintenir une concentration minimale appropriée, pendant un certain laps de temps, par exemple pour le traitement d'une infection, on est conduit à un sur- dosage immédiatement après la dose intermittente. Ceci donne souvent des effets secondaires présentant des difficultés à des degrés divers. Il en résulte que la réalisation d'un moyen permettant de libérer les médicaments,pendant un long laps de temps, à des concentrations thérapeutiquement satisfaisantes, consti- tue un besoin important. Selon le brevet U.S. 3 867 519, on a déjà essayé de sa- tisfaire ce besoin en utilisant un moyen, par exemple sous la forme d'une feuille, ce moyen est fait d'un polyélectrolyte réticulé avec un ion métallique bivalent ou polyvalent. Ce moyen contient un ou plusieurs médicaments, ces médicaments peuvent, par exemple, être incorporés dans des microcapsules qui à leur tour sont incorporées dans le moyen. Les micro- capsules sont produites de façon habituelle, en enrobant les médicaments par une mince couche de polymère. Ce moyen connu et sa préparation comportent de nombreux inconvénients. Par exemple ce moyen doit être lavé soigneuse- ment après la réaction de réticulation. Ceci entraîne des pertes importantes en médicament. En outre, le moyen est peu flexible en ce qui concerne le mécanisme de libération du médicament. Après la réaction de réticulation, le polymère contient des métaux lourds qui sont des poisons, tels que le cadmium ou le baryum. Ces métaux sont ensuite libérés lors de la bio- érosion du polymère lorsqu'on utilise ledit moyen dans l'oeil. La demanderesse a découvert, d'une façon surprenante, qu'il est possible de satisfaire le besoin ci-dessus mention- né et de réaliser des préparations de médicaments pouvant li- bérer lesdits médicaments pendant un long laps de temps, à des concentrations thérapeutiquement satisfaisantes, afin de surmonter les inconvénients susindiqués. L'invention a pour objet un moyen solide ou semi-solide, par exemple sous forme d'une membrane, d'un ovule ou d'une feuille contenant un ou plusieurs médicaments, ce moyen com- prenant un polymère choisi parmi l'agar, l'agarose et les dé- rivés de ces polymères. Le moyen selon l'invention est caractérisé par le fait qu'ux ou plusieurs matières à base de gel chromatographique réticulé, sont incorporées dans ledit moyen, ledit gel chro- matographique contenant un ou plusieurs médicaments et que - ledit moyen est fait d'un polymère sans aucune addition d'un agent réticulant. Selon un mode de réalisation approprié de l'invention,- - le moyen est fait d'au moins un des polymères agar, agarose ou d'un dérivé de ces derniers. On a obtenu des résultats particulièrement bons en utilisant comme polymère uniquement l'agarose. Selon un autre mode de réalisation, le moyen est fait d'un mélange d'au moins un des polymères agar, agarose ou un de leurs dérivés et d'au moins un autre polymère. Cet autre polymère contient avantageusement des groupes hydroxyle. Comme exemples de tels polymères contenant des groupes hydroxyle on peut citer l'amidon, le dextrane, la cellulose, l'agaropectine et leurs dérivés. Le moyen peut contenir des groupes fonctionnels tels que des groupes anioniques ou cationiques. Les groupes anioniques4 peuvent être constitués par exemple de groupe carboxy, de groupes acide sulfonique ou dé groupes acide phosphorique et les groupes cationiques peuvent être constitués par exemple de groupes diéthyl aminoéthyle, de groupes ?- morpholino éthyle ou de groupes di-(hydroxyéthyle)-aminoéthyle. Selon l'invention des particules d'un ou de plusieurs gel(s) chromatographique(s) réticulé(s) sont incorporées dans le moyen comme indiqué ci-dessus. Ledit gel chromatographique doit être constitué d'un polymère réticulé pouvant contenir des groupes hydroxyle, tes que l'alcool polyvinylique réticulé ou un carbohydrate réticulé ou un dérivé réticulé de l'un de ces polymères. Comme exemple d'hydrate de carbone approprié on peut citer la dextrine réticulée, l'amidon réticulé, le dextrane réticulé, la cellulose réticulée, ou un de leurs dérivés réticulé. On peut également utiliser d'autres gels chromatographi- ques tels que polyacrylamide réticulé ou polyvinylpyrrolidone réticulée. Dans certains cas ces polymères peuvent également contenir des groupes hydroxyle. Le gel chromatographique peut contenir des groupes anio- niques ou cationiques. Les groupes anioniques peuvent être par exemple des groupes carboxy, acide sulfonique ou acide phosphorique. Les groupes cationiques, peuvent être par exemple des groupes diéthylaminoéthyle, -morpholinoéthyle ou di-(hydro- xyéthyl)-amino-éthyle. Les gels chromatographiques susmentionnés, sont connus en tant que composés, comme indiqué par exemple par les publi- cations "Gelchromatography" par Determann (1967), 1l brevets britanniques 854 715 et 974 054, les brevets US 3 277 025 et 3 275 576 et les brevets suédois 209 015 et 222 291. Avantageusement le gel chromatographique se présente sous forme d'une matière ayant une dimension moyenne de parti- cules de 10 à 100 pm, par exemple de 20-500Spm. Les particules de gel chromatographique peuvent être in- corporées, de façon appropriée, dans le moyen selon l'inven- tion, en les mélangeant dans le polymère utilisé pour la pré- paration du moyen. Comme indiqué ci-dessus, le moyen peut être, par exemple sous forme d'une feuille, d'un ovule ou d'une mem- brane. Le moyen, selon l'invention, peut être produit, par exemple, par moulage. Les particules de gel chromatographique doivent contenir un ou plusieurs médicaments différents. Ces médicaments peu- vent être incorporés dans le gel chromatographique, par dif- férents moyens tels que absorption/adsorption, liaison ioni- que, liaison complexe ou liaison chimique. La méthode choisie pour incorporer le médicament, dépend en premier lieu des propriétés physiques et chimiques du médicament, mais égale- ment, dans une certaine mesure, de la vitesse avec laquelle le médicament doit être libéré lors de l'utilisation. Habi- tuellement le gel chromatographique peut être adapté de façon satisfaisante, aux qualités du médicament. On peut, selon l'invention, utiliser, si on le désire, un gel chromatographique différent pour chaque médicament. Selon un mode de réalisation de l'invention, non seule- ment le gel chromatographique mais le moyen lui-même contient un ou plusieurs médicaments. Ces médicaments peuvent être incorporés dans la matière du moyen de la même façon que dé- crit ci-dessus en rapport avec l'incorporation des médicaments dans- la matière du gel chromatographiques. Généralement le moyen contient de 75 à 99 % en poids d'eau, sous forme d'eau de gonflement. Lors du traitement de la peau, de plaies ou des muqueuses, il est particulière- ment souhaitable que le moyen soit gonflé d'eau ou d'une so- lution de chlorure de sodium physiologiquement acceptable. Le moyen est tellement acceptable aux tissus, en cet état qu'il peut être appliqué même dans la cavité oculaire et y libérer des médicaments tels que des antibiotiques ou des agents di- minuant la pression intraoculaire tels que la pilocarpine. Des exemples d'autres médicaments pouvant être incorporés dans le moyen, figurent dans le brevet U.S. 3 867 519. En outre, le moyen peut contenir des spermicides, des enzymes ou de la prostacycline. En incorporant des particules d'une matière de gel chro- matographique dans le moyen selon l'invention, la vitesse de libération des médicaments peut être ajustée de façon sa- tisfaisante. Selon ce mode de réalisation, les médicaments doivent notamment passer d'abord à travers la matière de gel chroma- tographique et ensuite à travers le moyen et entrer enfin, par exemple, dans une muqueuse. En choisissant des matières de gel chromatographique ayant une impénétrabilité appropriée, ainsi que des proprié- tés de diffusion connexes, la vitesse de libération du médi- cament peut être ajustée. En outre lors de la production de moyens contenant plusieurs médicaments différents, il est possible, comme indiqué ci- dessus, d'incorporer une matière de gel chromatographique spécifique pour chaque médicament. Les différentes matières de gel chromatographique peuvent dans ce cas posséder les mêmes propriétés ou des propriétés diffé- rentes d'impénétrabilité et de u2ffusion connexes. Ainsi il est possible de réaliser des combinaisons de préparations o les différents médicaments sont libérés à la même vitesse ou à des vitesses différentes. Bien entendu la proportion des médicaments dans la matière de gel chromatographique peut varier dans de larges limites suivant la nature du médicament et la nature de la matière de gel chromatographique. Selon l'invention il est possible de réaliser des condi- tions d'ajustement extraordinaire en ce qui concerne la vi- tesse de libération et les proportions du médicament. Si le médicament contient des groupes anioniques, ou cationiques, il est possible d'augmenter en outre l'aptitude du moyen de lier et de libérer ultérieurement une grande quan- tité de médicament, à condition que la matière de gel chroma- tographique contienne des ions contraires c'est-à-dire res- tivement des ions cationiques et anioniques. La vitesse de libération de tels médicaments liés à des ions peut être ajustée en outre comparativement aux autres réalisations ci-dessus décrites. Dans ce cas notamment les médicaments ne seront libérés qu'après le processus d'échange d'ions oil principalement des ions de sodium provenant du li- quide d'une plaie ou d'une muqueuse doivent passer d'abord dans et à travers le moyen puis dans les particules de la ma- tière de gel chromatographique. Le médicament à son tour doit ensuite diffuser à travers la matière de gel chromatographi- que et à travers le moyen pour enfin entrer par exemple, dans la membrane d'une muqueuse. Le temps nécessaire pour le médicament de diffuser en partant des particules de matière de gel chromatographique réticulé peut être prolongé en revêtant les particules avec une mince couche d'obturation au moyen d'une matière appro- priée telle que la polyvinylpyrrolidone. Selon un mode de réalisation de l'invention, le moyen est préparé de façon appropriée en dissolvant ou en mettant en suspension dans un solvant contenant de l'eau, de l'agar et/ou de l'agarose et/ou un dérivé de l'un de ces polymères, éventuellement ensemble avec un ou plusieurs autres polymères, les particules d'une ou plusieurs matières de gel chromatogra- phique réticulé contenant un ou plusieurs médicaments étant mélangées respectivement avec la solution ou la suspension. Le mélange ainsi obtenu est ensuite transformé en un moyen solide ou semisolide, par exemple, sous forme d'une feuille, d'un ovule ou d'une membrane, en l'appliquant à la surface d'un moule ou dans un moule et en le refroidissant rapidement ou en le laissant se refroidir. La solution ou la suspension des polymères précités est-- habituellement réalisée avec fourniture de chaleur. Comme indiqué ci-dessus, le moyen obtenu peut se présen- ter sous forme d'une feuille, d'un ovule ou d'une membrane qui à leur tour peuvent être divisés à la dimension désirée, par exemple par découpage. Bien entendu il est pratique de réaliser la feuille, l'ovule ou la membrane, par moulage, cette façon de procéder permettant d'utiliser une fabrication continue. La division de la feuille ou de la membrane en pièces plus petites peut également être faite d'une façon rationnelle. Bien entendu il est possible, selon l'invention, de pré- senter le moyen sous d'autres formes que feuille, ovule ou membrane. Cependant le moyen ayant les formes précitées trouve un champ d'application étendu. Comme indiqué ci-dessus, les moyens produits contiennent habituellement de 75 à 99 % en poids d'eau, lorsqu'ils sont gonflés d'eau. Souvent les moyens possèdent cette teneur en eau directement après leur préparation. Généralement une feuil- le, selon l'invention, contenant une telle teneur en eau est souple, flexible et glissante et souvent elle est transparente.. On peut facilement voir dans un microscope que les particules de gel chromatographique sont noyées dans la matière de po- lymère constituant la feuille. L'invention sera expliquée plus en détail à l'aide des exemples non limitatifs ci-après. L'exemple 1 concerne la production d'une membrane dans laquelle les particules de gel chromatographique sont noyées. Les particules contiennent comme médicament la pilocarpine. L'exemple 2 concerne la pro- duction d'une membrane dans laquelle sont noyées des parti- cules de gel chromatographique. Ces particules contiennent l'iode sous forme d'un complexe. L'exemple 3 concerne la production d'un moyen cylindri- que dans lequel on a incorporé des particules de gel chroma- tographique contenant de la prostaglandine. L'exemple 4 con- cerne la production d'une combinaison de préparations sous forme d'une membrane dans laquelle sont incorporées des par- ticules de deux matières de gel chromatographique différentes. Les premières particules de gel chromatographiques contien- nent un anesthésiant local et les autres contiennent un médi- cament anti-inflammatoire. En outre la matière du moyen lui-même contient un anesthésiant local. Enfin l'exemple 5 concerne la production d'une membrane dans laquelle des particules de gel chromatographique contenant un antibiotique ont été in- corporées. EXEMPLE 1 Une matière de gel chromatographique constituée du sel de sodium de carboxyméthyldextrine, produit à partir de dex- trine, selon les brevets U.S. 3 277 025 et 3 275 576, et ayant une aptitude au gonflement de 6,5 ml/g et une capacité d'é- change d'ions de 0,4 meq/g (milliéquivalent/gramme) en ce qui concerne les groupes carboxyméthyle. Une aptitude au gonflement de 6,5 ml/g signifie qu'un gramme de matière peut, en gonflant, absorber 6,5 ml d'eau. g de cette matière sous forme de gel sont transférés sur un entonnoir de Nutsch et traités avec 400 ml d'acide chlorhydrique 0,16 N en solution aqueuse contenant 50 % d'éthanol et 50 % d'eau distillée. on lave ensuite le gel jusqu'à neutralité avec 400 ml *de mélange contenant 50 % d'éthanol et 50 % d'eau distillée. On essore le gel, jusqu'à siccité, sur un entonnoir Nutsch o on le traite ensuite, par une solution de 10 g de chlorhydrate de pilocarpine (Merck), dans 200 ml de mélange de 50 % d'éthanol et de 50 % d'eau distillée. On lave le gel jusqu'à neutralité, avec une solution contenant 75 % d'étha- nol et 25 % d'eau distillée puis on le fait rétracter dans de l'éthanol à 99,5 %. Après séchage dans une étuve à 750C, pendant 5 heures, on obtient 38 g d'une poudre sèche ayant une teneur en azote de 0,34 %. On prépare par chauffage sur bain-marie bouillant, une solution contenant 4 g d'agarose("AGAROSE A 37, INDUBIOSE", Pharmindustrie) dans 100 g d'eau. On refroidit la solution à 600C et on y ajoute 5 g de la poudre de la matière de gel chromatographique susindiqué contenant de la pilocarpine liée par liaison ionique. La suspension ainsi obtenue est appliquée sur une plaque de verre en une couche ayant une épaisseur de 3 mm et on la laisse refroidir à la température ambiante. On obtient le moyen sous forme d'une membrane transparente, molle, flexible et glissante. Cette membrane peut être coupée en morceaux ayant la forme et la dimension désirées. On constate au microscope, que les particules de gel chromatographique contenant la pilocarpine liée par liaison ionique ont été moulées dans la membrane. La membrane ainsi produite convient pour le traitement de la maladie des yeux appelée glaucome. On place un morceau de membrane ayant la dimension désirée, sous la paupière su- périeure o la pilocarpine sera libérée et passera dans la muqueuse de l'oeil. EXEMPLE 2 Une matière de gel chromatographique réticulé contenant de l'iode, obtenue à partir de sucre, selon la demande de bre- vet suédois n0 405 680, a une teneur d'iode de 1,11 %, une ca- pacité d'échange de ions de 0,92 meq/g en ce qui concerne les groupes carboxyméthyle sous forme acide, une aptitude au gon- flement de 7,3 ml/g et une dimension moyenne des particules de Pm. 3 g de cette matière de gel sont ajoutés, en agitant, à une solution ayant une température de 45 C et contenant 6 g d'agarose ("Agarose A 37, Kebo 1. 7539") dans 100 ml d'eau distillée. Après homogénéisation, on applique la suspension visqueuse obtenue sur une plaque de verre, sous forme d'une couche ayant une épaisseur de 2 mmqu'on laisse refroidir à 22 C. Lorsqu'elle est solidifiée sous forme d'une membrane elle convient, par exemple, pour la désinfection de la peau ou des plaies. EXE'TPLE 3 Une matière de gel chromatographique réticulée, contenant u.e la prostaglandine, préparée à partir d'hydroxyéthylcellu- lose, selon la demande de brevet britannique 8001176, a une aptitude au gonflement de 5,3 ml/g et contient 0,35 % de prostaglandine (PGE2). 7 g de cette matière de gel sont ajoutés, en agitant, à une solution ayant une température de 44 C et contenant 1,06 g d'agarose ("Agarose A 37, Indubiose" Pharmindustrie) et 0,53 g d'hydroxyéthylcellulose (Art 822068, Merck) dans 50 ml d'eau distillée. La suspension ainsi obtenue est transformée en ovules de forme cylindrique, d'un diamètre de 15 mm et d'une longueur de 30 mm, par refroidissement dans un moule. On obtient ainsi d cette façon 10 ovules dont 5 sont séchés par congélation, de façon connue. Tous les ovules, qu'ils soient séchés par congélation ou non, sont destinés à une application intravaginale après une éventuelle stérilisation par des radiations. Ces ovules sont utilisés pour accélérer l'achèvement de la grossesse ou pour l'interruption légale de grossesse. EXEMPLE 4 0,2 g de lidocaine (chlorhydrate anhydre de lidocaine) est dissous dans 1 ml d'eau distillée, le pH étant ajusté à 6,5 par addition d'hydroxyde de sodium. La solution ainsi obtenue est mélangée avec 2 g d'une matière de gel chromatographique commercialement disponible ("Sephadex, G-25", Pharmacia Fine Chemicals) ayant une di- mension de particules de 20-80 1m et une aptitude au gonfle- ment de 4,8 ml/g. On laisse diffuser la solution dans la matière de gel chromatographique, tout en agitant, et le pro-- duit obtenu est séché. g de médicament anti-inflammatoire ("Betnovat" en so- lution à 0,1 pour cent, Glaxo Laboratories Ltd) sont mélangés avec 2,5 g d'une matière de gel chromatographique disponible commercialement ("Sephadex LH-20", Pharmacia Fine Chemicals) ayant une dimension moyenne des particules de 60 ym et une aptitude au gonflement de 4,1 ml/g. On laisse diffuser la solution, tout en agitant, pour former une matière de gel chro- matographique, et le produit ainsi obtenu est séché. On prépare une solution contenant 0,6 g d'agarose ("Agarose A 37, Indubiose", Pharmindustrie) dans 20 ml d'eau, en chauffant sur un bainmarie bouillant, avec agitation. On refroidit la solution obtenue à 45 C, les deux produits ci- dessus obtenus étant introduits dans la solution par agita- tion. On ajoute ensuite une solution de 0,2 g de lidocaine (chlorure anhydre de lidocaine) dans 1 ml d'eau distillée. On ajuste le pH de la solution à 6,5 par addition d'hydroxyde de sodium. On applique la suspension ainsi obtenue en une épaisseur de 2 ml sur une plaque de verre et on laisse refroi- dir à 20 C. La membrane obtenue peut être coupée en morceaux et elle convient, par exemple, pour le traitement de plaies infectées et douloureuses. EXEMPLE 5 On dissout 400 mg d'un antibiotique ("Chloromycetine", Parke-Davis, USA) dans 8 ml d'eau distillée. On ajoute la so- lution ainsi obtenue, tout en agitant à 2,0 g de gel de poly- acrylate chromatographique ("Biogel P-6", Bio-Rad Laboratories, USA) ayant une dimension moyenne de particules de 60 m. On sèche le produit ainsi obtenu par congélation de façon connue. On prépare une solution de 0,5 g d'agarose ('Agarose A 37, I'f Indubiose, Pharmindustrie) dans 20 ml d'eau distillée en chauffant, avec agitation, sur un bain-marie bouillant. On refroidit la solution ainsi obtenue à 460C et on mélange le produit ainsi obtenu avec la solution. il On applique la suspension obtenue en une couche de 2,5 ml sur une plaque de verre et on laisse refroidir à 200C. La membrane solidifiée peut être coupée en morceaux de dimen- sion désirée et utilisée pour-le traitement, par exemple, de blessures infectées ou d'infections des yeux. - REVENDI CATIONS 1.- Moyen solide ou semi-solide, par exemple sous la forme d'une membrane, d'un ovule ou d'une feuille, contenant un ou plusieurs médicaments, ce moyen comprenant un polymère choisi parmi l'agar, l'agarose et les dérivés de ces polymè- res, caractérisé par le fait que les particules d'une ou plu- sieurs matières de gel chromatographique réticulé sont incor- porées dans le moyen, ladite matière de gel chromatographique contenant un ou plusieurs médicaments et rue le moyen-est fait à partir d'un polymère sans aucune addition d'agent ré- ticulant. 2.- Moyen selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la matière de gel chromatographique ainsi que le moyen lui-même contient un ou plusieurs médicaments. 3.- Moyen selon les revendications 1 ou 2, caractérisé par le fait qu'il est constitué d'un mélange d'agar et/ou d'agarose et/ou-d'un dérivé de l'un de ces polymères et d'au moins un autre polymère. 4.- Moyen selon la revendication 3, caractérisé par le fait qu'il est fait d'agar et/ou d'agarose et/ou d'un dérivé de l'un de ces polymères et d'au moins un autre polymère con- tenant un ou plusieurs groupes hydroxyle. 5.- Moyen selon la revendication 4, caractérisé par le fait que le polymère contenant de l'hydroxyle est constitué d'amidon, de dextrane, de cellulose, d'agaropectine ou d'un polymère similaire ou d'un dérivé de l'un de ces polymères. 6.- Moyen selon les revendications 1 ou 2, caractérisé par le fait qu'il est fait d'agarose ou d'un dérivé de l'aga- rose. 7.- Moyen selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait qu'il contient des groupes fonc- tionnels tels que les groupes anioniques ou cationiques. 8.- Moyen selon la revendication 7, caractérisé par le fait que les groupes anioniques sont constitués, par exemple, de groupes carboxy, de groupes acide sulfonique, de groupes acide phosphorique ou de groupes similaires. 9.- Moyen selon la revendication 7. caractérisé par le fait que les groupes cationiques sont constitués de groupes diéthylaminoéthyle, de groupes -morpholinoéthyle, de groupes di-(hydroxyéthyl)-aminoéthyle ou de groupes similaires. 10.- Moyen selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé par le fait que la matière de gel chromato- graphique comprend un polymère réticulé. 11.- Moyen selon la revendication 10, caractérisé par le fait que la matière de gel chromatographique comprend un poly- mère réticulé contenant de l'hydroxyle, tel qu'un hydrate de carbone ou un dérivé d'hydrate de carbone. 12.-Moyen selon la revendication 11, caractérisé par le fait que la matière de gel chromatographique comprend de la dextrine réticulée, de l'amidon réticulé, du dextrane réticu- lé, de la cellulose réticulée, un polymère similaire réticulé ou un dérivé de l'un quelconque de ces polymères. 13.- Moyen selon la revendication 10, caractérisé par le fait que la matière de gel chromatographique comprend de l'al- cool polyvinylique réticulé, du polyacrylamide réticulé, du polyvinylpyrrolidone réticulé ou un polymère réticulé simi- laire. 14.- Moyen selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé par le fait que la matière de gel chromato- graphique contient des groupes cationiques ou anioniques. 15.- Moyen selon la revendication 14, caractérisé par le fait que les groupes anioniques sont constitués de groupes carboxy, de groupes acide sulfonique, de groupes acide phos- phorique ou de groupes similaires. 16.- Moyen selon la revendication 14, caractérisé par le fait que les groupes cationiques sont constitués de grou- pes diéthylaminoéthyle, de groupes '-morpholinoéthyle, de groupes di-(hydroxyéthyl)-aminoéthyle ou de groupes similaires. - 17.- Moyen selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisé par le fait que la matière de gel chroma- tographique a une dimension moyenne de particules de 10- 1000 >m. 18.- Moyen selon la revendication 17, caractérisé par le fait que la dimension moyenne de particules de 20 à 500 um. 19.- Moyen selon l'une quelconque des revendications l1à 18 caractérisé par le fait qu 'il est obtenu par moulage de particules de matière de gel chromatographique. 20.- Moyen selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, caractérisé par le fait qu'il contient à l'état gonflé dé 75 à 99 % en poids d'eau. 21.- Utilisation d'un moyen selon l'une quelconque des revendications 1 à 20, par application sur des blessures, sur la peau ou sur les muqueuses. 22.- Procédé de production d'un moyen selon l'une quel- conque des revendications 1 à 20, caractérisé par le fait qu'on dissout ou qu'on met en suspension dans un solvant con- tenant de l'eau, de l'agar et/ou de l'agarose et/ou un dérivé de l'un de ces polymères, éventuellement ensemble avec un ou plusieurs autres polymères, qu'on mélange avec la solution ou la suspension des particules d'une ou plusieurs matières de gel chromatographique réticulé contenant un ou plusieurs médicaments,qu'on transforme le mélange ainsi obtenu en un moyen solide ou semi-solide, par exemple sous la forme d'une feuille, d'un ovule ou d'une membrane, qu'on place ledit moyen sur la surface ou l'intérieur d'un moule, et qu'on le refroi- dit ou jon le laisse refroidir. 23.- Procédé selon la revendication 21, caractérisé par le fait que la solution ou la suspension est obtenue par four- niture de chaleur.