Brevet FR2487351A1 — publié le 19820129

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'ergoline, leur préparation et leur applica- tion en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les nouveaux dérivés de l'ergoline répondant à la formule I * (I) {,NHSO2_N/ w.. '" N-R R4-N dans laquelle R1 signifie un groupe éthyle ou n-propyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R3 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et R4 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. Un grand nombre de dérivés de l'ergoline, exer- çant un effet inhibiteur sur la sécrétion de la prolactine et faisant preuve d'une activité dopaminergique, par exemnile une activité antiparkinsonienne, en particulier les cauposés cportant un atame d'hydrogène en position 1 du squelette de -l'ergoline, ont été décrits dans la littérature, par exemple dans le brevet suisse n 605938. Dans ce brevet suisse, il est spécifié que la position 6 de l'ergoline est de préférence substituéepar un groupe méthyle ou par un reste alkyle ramifié en position a tel que le groupe isopropyle. Les composés décrits dans les exemples de ce brevet suisse comprennent tous un groupe méthyle situé en position 6. La demande de brevet allemand publiée sous le n0 2 656 344 décrit une large classe de dérivés de l'ergo- line possédant les propriétés mentionnées ci-dessus et substitués en position 6 par un groupe éthyle et en position 1 par un groupe méthyle. Dans cette demande de brevet allemand, il est indiqué que le substituant pré- féré en position 6 est le groupe méthyle et tous les composés spécifiés dans les exemples portent, comme subs- tituant en position 6, un groupe méthyle. Toutefois, aucun des composés de formule I portant un groupe éthyle ou npropyle en position 6 du squelette de l'ergoline n'a été décrit spécifiquement ou suggéré dans la littérature. La demanderesse a trouvé que ces composés présentent un profil pharmacologique très intéressant et sont particulièrement bien tolérés et actifs, par exemple comme il ressort des essais phar- macologiques indiqués ci-après. Le symbole R1 signifie de préférence un groupe n-propyle. De préférence, R2 et R3 sont identiques et signifient en particulier un groupe méthyle ou éthyle. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I on condense un composé de formule Il Il " RX 11% N-R5 (II) - ou l'un de ses précurseurs, avec un composé de formule IIII Y-N (III) R-6 ou l'un de ses précurseurs, formules dans lesquelles R2 et R4 ont les significations déjà données, R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle ou n-propyle, R6 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et l'un des symboles X et Y signifie un reste -SO2Z o Z signifie un reste susceptible d'être éliminé, et l'autre syemole représente un atome d'hydrogène. On effectue de préférence la réaction en faisant réagir un composé de formule Il dans laquelle X signifie un atome d'hydrogène, avec un composé de formule IV Z-SO -NR2R. (IV) dans laquelle R2, R6 et Z ont les significations déjà données. La réaction peut être effectuée selon des métho- des connues, utilisées pour la préparation de composés analogues. Dans les composés de formule IV, Z signifie de préférence un atome de chlore ou de brome. Comme solvant approprié, on peut utiliser par exemple un hydro- carbure aliphatique chloré tel que le chlorure de méthy- lène ou le chloroformeou un éther linéaire ou cyclique tel que le dioxanne. On opère avantageusement à une tempé- rature comprise entre environ -10 et 800. Les composés de formulesII et/ou III peuvent être mis en jeu sous la forme d'un précurseur, par exemple sous une forme protégée. Le groupe protecteur peut être par exemple fixé sur l'atome d'azote et peut être par exemple un groupe pro- tecteur d'un reste amino; la condensation terminée, on élimine ensuite les groupes protecteurs selon les méthodes connues. Lorsque R5et/ou R6signifient un atome d'hydrogène, il est nécessaire d'alkyler ultérieurement afin d'obtenir les composés de formule I. Outre l'alkylation en position 1 ou 6 &d squelette de l'ergoline, on peut facilement alkyler le reste sulfamoyle. Toutes les transformations ultérieures en com- posés de formule I, par exemple l'alkylation, peuvent être effectuées selon des méthodes connues. Le type d'agent d'alkylation, les quantités d'agent d'alkylation utilisées et les conditions de la réaction peuvent naturel- lement être choisis de manière à obtenir une alkylation sélective en position 1 ou 6 ou une mono- ou dialkylation du groupe sulfamoyle. L'alkylation en position 1 ou 6 du squelette de l'ergoline peut être effectuée,par exemple,par réaction du composé correspondant non substitué en position 1 ou 6, avec respectivement un composé de formule CH3-Z ou R1Z o R1 a la signification déjà donnée et Z représente un reste susceptible d'être éliminé, par exemple un atome d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 53 ou un reste d'acide sulfonique organique, par exemple un groupe tosyl- oxy. La réaction est effectuée de préférence dans un solvant organique inerte, avantageusement à une température comprise entre environ 10 et 100 et en présence d'une base. L'alkylation en position 6 peut également être effectuée sous des conditions réductrices, par exemple par hydrogénation catalytique sous des conditions ménagées. L'alkylation de l'atome d'azote du groupe sulfa- moyle peut être effectuée selon les méthodes habituelle- ment utilisées pour l'alkylation des amines. Toutefois,- lorsque dans le produit de départ R1 ou R4 signifie un atome d'hydrogène, ces positions seront d'abord alkylées sous les conditions de la réaction. On effectue la réaction de préférence avec un halogénure d'alkyle dans l'acétone, le diméthylformamide ou un hydrocarbure chloré, en présence d'une base. Lorsqu'on désire mono-alkyler l'atome d'azote du groupe sulfamoylamino (et également alkyler les positions 1 ou 6 du squelette de l'ergoline), on met en jeu l'halogénured'alkyle avantageuse- rent dans une proportion au plus équivalente par rapport à celle de l'ergoline de départ. Lorsqu'on désire dialkyler l'atome d'azote du groupe sulfamoylamino, on utilise avantageusemrent un excès d'halogénure d'alkyle. Les composés de-formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Le cas échéant, on peut transformer les bases libres de formule I en leurs sels d'addition d'acides en procédant selon des méthodes connues; à partir des sels, on peut libérer les bases selon des méthodes connues. Comme acides appropriés pour la formation des sels, on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide maléique, l'acide fumarique et l'acide tartrique. Les composés de formule II o X signifie un reste -SQ2Z, peuvent être obtenus par introduction du reste -SO2Z dans les composés correspondants de formule II o X signifie un atome d'hydrogène. Lorsque Z signifie un atome de chlore, ceci peut être effectué par exemple en faisant réagir un composé de formule II o - - X signifie un atome d'hydrogène, avec le chlorure de sulfuryle, si nécessaire en protégeant temporairement l'atome d'azote situé en position 1 ou 6 du squelette de l'ergoline lorsque R1 ou R4 représentent un atome d'hydro- gène. Certains des composés de formule II o X signifie un atome d'hydrogène sont nouveaux, par exemple les composés de formule II o X et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène et R4 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et les composés de formule II o X signifie un atome d'hydrogène, R4 représente un groupe méthyle et R5 signifie un groupe n-propyle. Tous les composés de formule II o X signifie un atome d'hydrogène, peuvent être obtenus selon des méthodes connues à partirde la 8ct-amino-6-méthyl-ergoline. Le groupe 8a-amino peut être protégé par exemple par un groupe benzyloxycarbonyle, le groupe méthyle situé en position 6 peut ensuite être remplacé par un groupe R1 et la position 1 peut être méthylée. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être obtenus selon des méthodes connues. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius. Exemple 1 8a-(N,N-diéthylsulfamoylamino)-6-n-propyl-ergoline A une solution chauffée au reflux de 2,2 g (8,2 mM) de 8a-amino-6-n-propyl-ergoline dans 50 ml de chloroforme et 5 ml de triéthylamine, on ajoute goutte à goutte une solution de 2 ml (env. 26 mM) de chlorure de diéthylsulfamoyle dans 5 ml de chloroforme. Après avoir chauffé le mélange au reflux pendant 12 heures, on le refroidit à la température ambiante, on ajoute 10 ml d'hydroxyde de sodium 2N et on agite le tout pendant une heure à la température ambiante. On extrait ensuite à trois reprises avec un mélange de chlorure de méthylène et d'isopropanol dans le rapport 9:1, on réunit les phases organiques, on les sèche sur du sulfate de sodium, on filtre et on concentre, ce qui donne le composé du titre. Le chlorhydrate du composé du titre, recris- tallisé dans un mélange à parts égal esd'éthanol et de chlorure de méthylènel fond à 160-162 ; [a]D -56 1 D= (c = 0,4 dans un mélange à parts égales d'éthanol et d'eau). Pour préparer le produit de départ, on peut procéder comme décrit ci-après: a) 8a-benzyloxycarbonylamino-6-méthylergoline On ajoute à la température ambiante 10,5 ml (75 mM) de chloroformiate de benzyle, à une suspension de 18 g (74,7 mM) de 8a-amino-6-méthylergoline dans 1000 ml de chloroforme, 150 ml d'isopropanol et 37 ml (74 mM) d'hydroxyde de sodium 2N. Apres avoir agité le mélange pendant 2 heures à la température ambiante, on sépare la phase organique, on la sèche, on la filtre et on la concentre. On filtre ensuite le produit brut résultant sur gel de silice avec un mélange de chlorure de méthylè- ne et de méthanol dans le rapport 99:1, ce qui donne la 8abenzyloxycarbonylamino-6-méthylergoline sous la forme d'une mousse. b) 8a-benzvloxycarbonylamino-6-cvanoero line On agite pendant 65 heures à la température ambiante, une solution de 29,5 g (79 mM) de 8a-benzyloxy- carbonylamino-6-méthylergoline obtenue sous a) et de 25 g (236 mM) de bromure de cyanogène dans 600 ml de chloroforme. Après avoir concentré le mélange dans un évaporateur rota- tif, on obtient la 8a-benzyloxycarbonylamino-6-cyano- ergoline que l'on sèche sous vide poussé. c) 8a-benzyloxycarbonylamninoeroline On ajoute 18 g (46,5 mM) de 8a-benzyloxycarbonyl- amino-6-cyanoergoline,obtenue ci-dessus sous b), dans ml d'acide acétique à une suspension de 40 g de poudre de zinc dans 100 ml d'acide acétique. Après avoir ajouté 40 ml d'eau, on chauffe le mélange à 100 pendant 10 heures. On filtre ensuite le mélange sur un auxiliaire de fil- tration tel que le produit onoercialisé sous la marque Hyflo, puis on le concentre dans un évaporateur rotatif. On répartit le résidu d'évaporation entre une solution aqueuse de bicarbonate de potassium et un mélange de chlorure de méthylène et d'isopropanol dans le rapport 9:1. Après avoir séché la phase organique sur du sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre, ce qui donne la 8c- benzyloxycarbonylaminoergoline à l'état brut. d) 8a-benzvloxycarbonlamino-6-n-eroEgle ro1ine On agite pendant 18 heures à la température ambiante une suspension de 17,5 g (env. 46 mM) de 8a- benzyloxycarbonylaminoergoline obtenue ci-dessus sous c), de 13,5 g de carbonate de potassium et de 6 vl (62mn) d'iodure de n-propyb dans 300 ml de diméthylformamide. Après avoir filtré le mélange, on le concentredansun évaporateur rotatif. On traite ensuite le résidu d'évaporation par du chlorure de méthylène et on lave avec de l'eau. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre, ce qui donne la 8a-benzyloxy- carbonylamino-6-n-propylergoline à l'état brut. e) 8a-amino-6-niroE2yleroUine On hydrogène sous pression normale, 12 g (env. mM) de 8c-benzyloxycarbonylamino -6-n-propylergoline obtenue ci-dessus sous d) dans 500 ml d'éthanol en présence de 1,5 g de palladium sur charbon (10% en poids), jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On filtre ensuite le mélange et on le concentre. On obtient ainsi la 8a-amino- 6-n-propylergoline quel'on recristallise dans le méthanol. En procédant comme décrit à l'exemple 1 et en mettant en jeu les produits de départ appropriés de formule II et de formule III o X signifie un atome d'hydrogène et Y représente un reste ClS02, on peut pré- parer les composés de formule I indiqués ci-après: Exemple 2 6-éthyl-8a-(N,N-diméthylsulfamoylamino)ergoline Le chlorhydrate fond à partir de 210 avec décomposition; [c20 -70 (c = 0,37 dans un mélange à parts égales d'éthanol et d'eau). Exemple 3 1-méthyl-8a-(N,N-diméthylsulfamoylamino)-6-n-propyl- ergoline Le chlorhydrate fond à partir de 220 avec décom- position; [c]i = _60o (c = 0,445 dans un mélange à parts D égales d'éthanol et d'eau). Exemple 4 6-éthyl-8a-(N,N-diéthylsulfamoylamino)ergoline Le chlorhydrate fond à partir de 180 avec dé- composition; [ca]D = _6lo (c = 0,45 dans un mélange à parts égales d'éthanol et d'eau). Exemple 5 8a-(N,N-diméthylsulfamoylamino)-6-n-propylergoline Le chlorhydrate fond à partir de 220' avec décomposition; [aD0= _630 (c = 0, 43 dans un mélange à parts égales d'éthanol et d'eau). Exemple 6 6-éthyl-8a- (N,N-diméthylsulfamoylamino) -1-méthylergoline Le chlorhydrate fond à partir de 230 avec décom- position; [aiD = _75o (c = 0,44 dans un mélange à parts égales d'éthanol et d'eau). Exemiple 7 8a-(N,N-diéthylsulfamoylamino)-l-méthyl-6-n-propyler- goline Le chlorhydrate fond à partir de 180 avec décom- position; [a]D = -31,5 (c = 0,96 dans la pyridine). D= Exemple 8 8a- (N-méthylsulfamoylamino)-6-n-propylergoline La base libre fond à 103-107 . Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, les composés de formule I et leurs sels se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. En particulier, ils exercent une action inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine mise en évidence chez la rate selon la méthode décrite dans Experientia 34, 1330 (1978). On garde des rates en cage avec des rats mâles fertiles. Le lendemain, on procède à un frottis vaginal et on retient pour l'essai les animaux fécondés, la fécondation étant mise en évidence par la présence des spermatozoïdes dans le frottis. Le cinquième jour après la fécondationon administre aux rates la substance à essayer par voie sous-cutanée. Le douzième jour après la fécondation, on sacrifie les animaux, on examine les cornes utérines et on détermine les implanta- tions. Une substance exerce une action inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine lorsqu'elle inhibe la fertilité. Administrés par voie sous-cutanée à des doses comprises entre environ 0, 001 et 0,1 mg/kg, les composés de formule I exercent dans cet essai une nette inhibition sur la sécré- tion de la prolactine. Grâce à cette propriété, les composés de formule I et leurs sels peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents inhibiteurs de la sécrétion de la prolactine, par exemple pour le traitement des troubles endocrinologiques associés à la sécrétion de la prolactine. Ils seront pres- crits à des doses quotidiennes comprises entre environ 0,1 et 1 mg de substance active, à administrer de façon appropriée sous forme de doses unitaires contenant chacune environ de 0,003 à 0,5 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour, ou sous une forme retard. Les composés de formule I se signalent égale- ment par une action stimulante sur les récepteurs dopa- minergiques centraux, comme il ressort de l'essai suivant. On a étudié, chez le rat, l'action des composés de formule I sur les récepteurs dopaminergiques centraux selon la méthode décrite par U. Ungerstedt dans Acta physiol. Scand. Suppl. 367, 69-93 (1971). On injecte uni- latéralement de la 6-hydroxydopamine dans la substance noire ce qui entraine, après une semaine, la dégénérescence unilatérale des voies nigrostriées. Cette lésion unila- térale engendre une hypersensibilité des récepteurs dopa- minergiques striés qui se traduit, après administration d'une substance stimulante, par un comportement de rota- tion contralatérale à la lésion. Administrés par voie intrapéritonéale à des doses comprises entre environ 0,05 et 2 mg/kg, les composés de formule I induisent, dans cet essai, une nette stimulation des récepteurs dopaminergi- ques centraux. Grâce à cette proprieté, les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents anti-parkinsoniens. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 0,5 et 10 mg qu'on administrera de facon appropriée sous forme de doses uni- 1l taires contenant chacune environ de 0,15 à 5 mg de subs- tance active, à raison de 2 à 4 fois par jour, ou sous une forme retard. Les composés de formule I exercent par ailleurs une action antidépressive mise en évidence par l'inhibi- tion qu'ils excercent sur le syndrome provoqué par la réserpine chez le rat. Administrée par voie intrapéritonéa- le à une dose de 5 mg/kg, la réserpine provoque chez le rat une ptZse et une catalepsie. Dans cet essai, les composés de formule I inhibent de façon significative la ptôse et la catalepsie provoquées par la réserpine, lorsqu'ils sont administrés par voie sous-cutanée à des doses comprises entre environ 0,01 et 0,1 mg/kg. Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme anti-dépresseurs. Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 1 et 10 mg de subs- - tance active qu'on administrera de façon appropriée sous forme de doses unitaires contenant chacune environ de 0,5 à 5 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jourou sous une forme retard. - Les composés de formule I peuvent être adminis- trés aussi bien à l'état de base libre que sous forme d'un sel dont l'activité est du même ordre que celle de la base libre correspondante. Le composé de formule I préféré est le compose de l'exemple 1. En tant que médicaments, les composés de formule I et leurs sels acceptables du point de vue-pharmaceu- tique, peuvent être administrés par voie orale, parenté- rale ou rectale, soit seuls, soit sous forme de composi- tions pharmaceutiques appropriées, en association avec des excipients, diluants et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. Ces compositions peuvent être formulées selon des méthodes connues et peuvent être par exemple des solutions ou des comprimés. Dans un groupe de composés de formule I, R1 signifie un groupe n-propyle et R4 représente un groupe méthyle. REVENDICATIONS 1.- Nouveaux dérivés de l'ergoline, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I I.NIl-SO2-N/R2 A -2 R3 (I) 1R R4-N dans laquelle R1 signifie un groupe éthyle ou n-propyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R3 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et R4 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 2.- Les dérivés de l'ergoline selon la revendi- cation 1, caractérisés en ce que R1 représente un groupe n-propyle et R4 signifie un groupe méthyle. 3.- Nouveaux dérivés de l'ergoline, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la 6-éthyl-8a-(N,N-dimé- thylsulfamoylamino)ergoline, la 1-méthyl-8a-(N,N-diméthyl- sulfamoylamino)-6-n-propylergoline, la 6-éthyl-8a-(N,N- diéthylsulfamoylamino)ergoline, la 8cc-(N,N-diméthylsulfa- moylamino)-6-n-propylergoline, la 6-éthyl-8a-(N,N-diméthyl- sulfamoylamino)-l-méthylergoline, la 8a-(N,N-diéthylsul- famoylamino)-l-méthyl-6-n-propylergoline et la 8a-(N- méthylsulfamoylamino)-6-n-propylergoline. 4.- La 8a-(N,N-diéthylsulfamoylamino)-6-n-propyl- ergoline. 5.- Les dérivés de l'ergoline spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acides. 6.- Un procédé de préparation de dérivés de l'ergoline de formule I NHSO 2-Nf R R (I) R1 dans laquelle R1 signifie un groupe éthyle ou npropyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R3 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et R4 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on condense un composé de formule II (II) R4 ou l'un de ses précurseurs, avec un composé de formule III Yx Y-N (III) ou l'un de ses précurseurs, formules dans lesquelles 2 et R4 ont les significations déjà données, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle ou n-propyle, R6 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et l'un des symboles X et Y signifie un reste -S02Z o Z signifie un reste susceptible d'être éliminé, et l'autre symbole représente un atome d'hydrogène, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus, en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 7.- L'application en thérapeutique des dérivés de l'ergoline spécifiés à l'une quelconque des revendica- tions 1 à 4, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique, à titre de principe actif de médicament. 8.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'ergoline répondant à la formule I R2 HA..NH-SO2-N /2 R3 X (-R R4-N dans laquelle R signifie un groupe éthyle ou n-propyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R3 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et R4 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 9.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de l'ergoline spécifié à l'une quelconque des revendications 2 et 3, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 10.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la 8a-(N,N-diéthyl- sulfamoylamino)-6-n-propylergoline, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Une composition pharmaceutique, caracté- risée en ce qu'elle contient un dérivé de l'ergoline spéci- fié à l'une quelconque des revendications 1 à 4, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.