Brevet FR2493147A1 — publié le 19820507

La présente invention concerne l'uti- lisation de composés de pyranone, comme produits pharmaceutiques. Certains composés de pyran-4-one ont déjà été décrits dans la littérature et, par exemple, des composés de ce type sont décrits dans "Annalen" 453, 148 (1927), "J. Chem. Soc." 3663 (1956), "Arch, Pharm." 308, 489 (1975), "Angew. Chem. Internat. Edit." 4, 527 (1965) et dans "J. Org. Chem." 28, 2266 (1963) et 30, 4263 (1965). Toutefois, les propriétés pharmaceutiques de ces composés n'ont pas été étudiées et, en aucun cas, une activité biologique utile ne leur a été attribuée. A présent, la Demanderesse a découvert que des composés de pyran-4-one, présentent une grande utilité comme produits pharmaceutiques, en particulier, pour le traitement d'états d'hypersensi- bilité immédiate. L'invention porte sur une composition pharmaceutique comprenant un support pharmaceutique- ment acceptable en association avec un composé de formule (II) R3 /'N. Il\ 1,4 dans laquelle R1 représente COORS, CONHR5, un groupe cyano, un groupe 5-tétrazolyle ou M6, R5 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, tandis que R6 représente un groupe phényle ou un groupe naphtyle, ce groupe phényle ou ce groupe naphtyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes dlhalogè- nes, les groupes alkyle contenant 1 à 6 atomes de car- bone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, hydroxy, benzyloxy, nitro, trifluorométhyle, carboxy, alkylsulfi- nyle dont le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle dont le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, N(R5)2 NHCOR5 et SR5, R 6 6 2'eSR; représente R ou -CH=CH-R lorsque R représente COORS, CONHR5, un groupe cyano ou un groupe 5-tétrazolyle ou R2 représente -CH=CH-R6 lorsque R1 représente R6; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un atome dlhalogène, un groupe hydroxy ou un groupe -OCH R6 et R4 représente um atome dlhydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ou un atome d'halogène, ou encore un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. Comme caractéristique supplémentaire, l'in- vention englobe un composé de formule (II) que llon utilise comme produit pharmaceutique, plus particuliè- rement pour le traitement des états d'hypersensibilité immédiate. Lorsqu'on se réfère à un groupe alkyle, on envisage à la fois les groupes alkyle à chaîne droite et à chaîne ramifiée, par exemple, le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe n-propyle, le groupe i-propyle, le groupe n-butyle, le groupe s-butyle, le groupe t- butyle, le groupe n-pentyle, le groupe n-hexyle, le groupe n-heptyle et le groupe n-octyle et, de préfé- rence, un groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, les groupes de loin préférés étant le groupe méthyle et le groupe éthyle. Lorsque R1 représente COOR5 et que R5 représente un groupe alkyle, il est entendu que les groupes alkyle substitués sont également envisagés et doivent être considérés comme des équivalents> compte tenu du fait qu'il suffit très souvent de fixer un groupe ester qui se clive aisément pour donner l'acide libre; parmi ces groupes alkyle substitués il y a, par exemple, le groupe acétoxyméthyle, le groupe méthylthiométhyle, le groupe méthylsulfinyl- méthyle et le groupe méthylsulfonylméthyle. L'expression "'atome d'halogène"l désigne un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode, en particulier, l'atome de chlore ou l'atome de brome. Lorsqu'on se réfère à un groupe phényle ou un-groupe naphtyle substitué, il peut y avoir un ou plusieurs substituants sur le noyau, par exemple, des substituants occupant les positions 1 à 3, de préférence, un seul substituant. Le substituant "alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone" est sous forme d'un groupe RO o R est un groupe alkyle pouvant être l'un ou l'autre des groupes alkyle mentionnés ci-dessus à titre d'exemple, en particulier, un groupe méthoxy ou un groupe éthoxy. Le groupe N(R5)2 est un groupe amino, un groupe monoalkylamino ou un groupe dialkylamino dans lequel un ou les deux groupes R5 est ou sont un ou des groupes alkyle, par exemple, le groupe méthyle ou le groupe éthyle. Un exemple préféré du substituant NHCOR5 est le groupe acétamido dans le- quel R5 est un groupe méthyle. Dans le cas de substi- tuants tels que les groupes alkylsulfinyle et alkylsul- fonyle, la fraction alkyle est, de préférence, le groupe méthyle ou le groupe éthyle et, dans le groupe R$S, R5 est également, de préférence, le groupe méthyle ou le groupe éthyle. De préférence, le groupe R6 est un groupe phényle éventuellement substitué et, lorsqu'il est subs- titué, il comporte, de préférence, un ou plusieurs grou- pes choisis parmi les atomes d'halogènes, les groupes alkyle et les groupes alcoxy. Les formules générales indiquées ci-dessus englobent les sels des composés, par exemple, ceux dans lesquels R est un groupe COOH ou un groupe 5-tétrazolylee ou encore les composés dans lesquels des groupes acides ou basiques sont reliés au substituant R6. De préfé- rence, les sels d'addition d'acide sont les sels d'addi- tion non toxiques et pharmaceutiquement acceptables avec des acides appropriés tels que ceux obtenus avec des acides inorganiques, par exemple, l'acide chlorhy- drique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ou encore avec des acides organiques tels que les acides carboxyliques organiques, par exemple, l'acide glycolique, l'acide maléique, l'acide hydroxymaléique, l'acide fumarique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide salicylique, l'acide oacétoxybenzoique, l'acide nicotinique ou l'acide isonicotinique, ou encore avec des acides sulfoniques organiques, par exemple, l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide 2-hydroxyéthane-sulfonique, l'acide toluène-p- sulfonique ou l'acide naphtalène-2-sulfonique. De préférence, les sels de composés acides sont des sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables de bases minérales appropriées telles que les hydroxydes de métaux alcalins, en particulier, les sels de potassium ou de sodium, ou d'hydroxydes de métaux alcalino-terreux, 2493 1 47 en particulier, les sels de calcium, ou encore de bases organiques telles que les amines. Indépendamment des sels pharmaceutiquement acceptables, il est entendu que d'autres sels font également partie des nouveaux compo- sés de la présente invention, par exemple, ceux obtenus avec l'acide picrique ou l'acide oxalique; ils peuvent être utilisés comme produits intermédiaires dans la purification des composés ou, par exemple, dans la pré- paration d'autres sels pharmaceutiquement acceptables ou encore, ils sont utiles à des fins d'identification, de caractérisation ou de purification. Dans la formule (II) ci-dessus, certains groupes préférés sont ceux comportant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes: (a) R1 représente COOR5, CONHR5 ou un groupe 5-tétra- zolyle, (b) R1 représente COOR5 et R5 représente, en particu- lier, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, (c) Ri représente un groupe phényle éventuellement substitué, (d) R2 représente un groupe phényle éventuellement substitué, (e) R2 représente un groupe phényle éventuellement substitué par un seul substituant choisi parmi les atomes d'halogènes, le groupe méthyle ou le groupe méthoxy, (f) R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'ha- logène ou un groupe hydroxy, en particulier, un atome dthydrogène, (g) R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, (h) R4 représente un atome d'halogène, (i) R2 représente -CH=CH-R6 o R6 représente un groupe phényle éventuellement substitué, (j) R6 représente un groupe phényle éventuellement substitué, (k) R6 représente ul groupe phényle éventuellement substitué par un seul substituant choisi parmi les atomes d'halogènes, le groupe méthyle ou le groupe méthoxy. Dès lors, les groupes préférés de composés sont ceux répondant à la formule R3 ' R \X, \/R4 R2 \/ R' n n dans laquelle (a) R1 représente COORS, CONHR5 ou un groupe 5tétrazolyle, R2 représente un groupe phényle éventuellement substitué, R3 représente un atome d'hy- drogène et R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, ou un sel pharmaceutiquement accep- table d'un composé de ce types (b) R1 représente COOR5, _ 2 CONHR ou un groupe 5-tétrazolyle, R représente -CH=CH-R6 ou R6 représente un groupe phényle éventuelle- ment substitué, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halo- gène, ou encore un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de ce type, (c) R1 représente un groupe phényle éventuellement substitué, R2 représente -CH=CH-R6 o R6 représente un groupe phényle éventuelle- ment substitué, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halo- gène, ou encore un sel pharnmaceutiquement acceptable d'un composé de ce type, ou (d) R1 représente COOR5, R2 représente un groupe phényle éventuellement substi- tué, R3 représente mun atome d'hydrogène et R4 repré- sente un atome d'halogène, ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de ce type. La présente invention englobe des procédés de préparation de composés de formule(II), notamment les procédés suivants: (A) On peut préparer des composés de formule (II) dans laquelle R1 représente COOR5, R2 représente R6 R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un atome dthalo- gène, en faisant réagir un composé de formule (III): \ /-\ X R, (III) t in X OH COOR5 dans laquelle X représente un atome dthalogène, avec une base. De préférence, on effectue la réaction à une température allant de 15 à 10o C et la base peut être, par exemple, le 1,5-diazabicyclo[4,3,O]-non-5- ène dans le diméthylsulfoxyde ou l'acétate de potassium dans l'éthanol. On peut préparer les produits intermédi- aires de formule (III) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, en faisant réagir un composé de formule (IV): / \ / (Iv) R2/ Hé \COOR5 avec un halogène moléculaire, par exemple, le brome, de préférence, en proportions molaires équivalentes et dans un solvant approprié tel que, par exemple, le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, le disulfure de carbone ou l'acide acétique. On peut, à son tour, préparer l'hexénoate (IV) en soumettant une buténone à une condensation de Claisen catalysée par une base, par exemple, avec de lloxalate de diéthyle dans de l' éther. / \./R / \./R S I. +(CooEt)2 - B t R2/ R2/ Ho" COOEt On peut préparer des produits intermédiai- res de formule (III) dans laquelle R4 est un atome d'halogène, en faisant réagir un composé de formule (V): $ 1i! (V) 1S R2/ HO" 'COORS avec un excès d'halogène moléculaire, de préférence, au moins deux équivalents molaires, par exemple, de brome. Lorsqu'on effctue cette réaction, on constate souvent qu'il convient d'éviter l'isolation du produit intermé- diaire de formule (III) et de cycliser le composé par addition directe d'une base au mélange réactionnel, par exemple, conformément au schéma suivant: / \Br il (i) 2Br \E " (ii) base / À R2/ H' \COORS R?" \O/ \ COOR5 (B) On peut préparer des composés de formule (I) dans laquelle Ri représente COORS CONHR, un groupe cyano, un groupe 5-tétrazolyle ou R6, R2 représente R6 ou -CH=CH-R6, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un atome d'halogène et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un atome d'halogène, en faisant réagir un composé de formule (VI): R3 a 4 (VI) s R2' o \RI avec un acide. De préférence, cet acide est un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sul- furique et la réaction est effectuée le plus avantageu- sement à une température allant de 0 à 100 C. Dans le cas de composés dans lesquels R3 ou R4 est un atome d'halogène, la réaction de llhalogène (par exemple, le brome) sur le composé correspondant dans lequel R3 ou R4 est un atome d'hydrogène, provoque la libération d'un acide, par exemple, le bromure dthydrogène, tandis qu'il se produit une cyclisation in situ. En variante, on peut effectuer une halogénation en présence d'une bases par exemple, sous l'action combinée du chlorure de trifluorométhoxysulfonyle et de la triéthylamine pour obtenir un composé de formule V qui, lors du trai- tement avec un acide, par exemple, le chlorure d'hydro- gène, subit une cyclisation pour donner le produit désiré. Cette réaction est particulièrement appro- priée pour la préparation de composés dans lesquels R1 représente COORS et, dans ce cas, un choix de condi- tions appropriées donne lieu a une hydrolyse et à la formation de l'acide libre dans lequel R1 représente COOH, ou à la formation de l'ester dans lequel R1 re- présente COOR5. Par exemple, la première réaction peut être amenée à se dérouler lorsqu'on chauffe le 2,4,6-trioxohexanoate (VII) à reflux avec un acide aqueux, par exemple, l'acide chlorhydrique. Le groupe ester reste fixé lorsqu'on choisit des conditions non aqueuses, par exemple, lorsqu'on emploie de l'acide 3.5 sulfurique concentré à basse température, par exemple, conformément au schéma suivant: R3\ Pl4 l 1C 11(VII) R No ou COORS H el \R2s 4 t-re flux > O C 11 1 R3. */ \,* 4 \,,oo \0/COOER2/ COOR5 Les composés de formule (VII) dans laquelle les groupes R2, R3 R4 et R5 ont les significations défi- l5 nies en formule (II) ci-dessus, sont de nouveaux composés et font partie de la présente invention, On prépare les produits intermédiaires de tricétones de formule (hé) en soumettant, à une condensa- tion catalysée par une base, des 1-aryl-l1,3-butane-diones qui sont d!un type connu dans la littérature, avec un ester de formule R1COOR5, par exemptle: R2CO CHIR3-CO-CH2R4 + (COORS)2 -2 composé (VII). Au cours de cette réaction, on utilise un excès dune base, par exemple, un hydrure d'un métal alcalin dans un mi- lieu non aqueux inerte tel que le diméthoxyéthane ou le diméthylformamide, afin de former le di-anion de la butane-dione. Les 1-aryl-1,3-butane-diones sont des com- poses connus dont des exemples sont décrits dans t"J. Am. Chem Soc." $6, 2665 (1934) et "'J. Am. Chem. Soc." 70, 4023 (1948). Dans la premiere référence, on prépare les composés par acylation de l1'acétophénone appropriée avec une combinaison d'un ester et d'une base et, dans la seconde référence, par acylation de llacétophénone appropriée avec des anhydrides et du trifluorure de bore. il (C) On peut préparer des composés de formule(II) dans laquelle R1 représente COOR5 ou R6, R2 représente -CH=CH-R6, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un atome d'halogène, un groupe hydroxy ou -OCH2R6 et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un atome d'halogèneen faisant réagir un aldéhyde de formule R6CHO avec une pyranone de for- mule: R3 \ /R4 ilil (VIII) Me\O/ \RI De préférence, on effectue cette réaction de condensation en présence d'une base telle que, par exemple, l'éthoxyde de sodium dans l'éthanol à une température allant de O à 100 C, par exemple, de la manière suivante: R4 RR /'\ /R NaOEt R\ / \/ ilii + R6CHO - i \F R11cF=R=C "SRi Lorsque R1 représente COOR5 et que R5 re- présente un groupe alkyle, il peut se produire une hydrolyse simultanée de l'ester pour donner l'acide libre dans lequel R1 représente COOH. On peut préparer le produit intermédiaire (VIII) dans lequel R1 représente R6cpar cyclisation d'une tricétone avec un acide conformément aux procédés décrits dans la littérature (voire par exemple, "J. Am. Chem. Soc." 80, 6360 (1958)) de la manière suivante: R3\ 4 R3 8 4 e ac id e. \/ il (vII) Me' kO RC \ R4 (IX) \&/ COOR5 avec un acide. De préférence, on effectue la réaction à une température allant de 0 à 11oeC, Un traitement avec un acide non nucléophile, par exemple, l'acide formique ou l'acide perchlorique, donne des composés de formule (II) dans laquelle R3 est un groupe hydroxy. Un traitement avec un halogénure d'hydrogène donne, dans des conditions modérées, 1l'ester dans lequel R3 est un atome d'halogène et, dans des conditions plus vigoureuses, ce traitement donne l'acide, par exemple Re 4 }tt9 /- R4 1 * R4 \ COOR5 reflux RP \O COOf dioxanrie eo 0C HC1 CK / %\ /R 1/'k R/\/ COOR8 On peut préparer la matière de départ (IX) en faisant agir un agent oxydant, par exemple, le per- oxyde dlhydrogène, sur lia 5-be-:zoyl-pyranone correspon- dan'be Re / \,R4 o - On peut préparer ces composés en faisant réagir un composé de formule COR6 R N-CH=C-CO-CH2R4 (X) dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, avec un oxalate de dialkyle (COOR5)9 en présence d'une base, pour effectuer en- 2' suite une acidification. De préférence, la réaction de l' oxalate de dialkyle avec le composé de formule (X) a lieu dans un solvant organique tel qu'un sol- rant alcoolique ou éthéréi ce qui nécessite la pré- sence dune base telle qu'un hydrure ou un alcoxyde d'un métal alcalin. Le traitement du produit avec un acide tel qu'un acide minérale par exemple, l'acide chlorhydrique, donne le composé désiré, On peut pré- parer le produit intermédiaire (X) en faisant réagir une cétone de formule: R6CO-CH2COCH2-R4 avec un dialkylamido-dialkylacétal de formule: (R)2N-CH(OR)2 ou en faisant réagir un composé de formule: R6CO CH=CHNR avec un agent d2acylation répondant à la formule R4CHI2COX o X représente Ln atome dehalogène, ou (4CH2C) 2 0 (E) On peut préparer des composés de formule (II)dans laquelle R1 représente C0.H, R2 représente R6 R3 re- présente un groupe hydroxy ouun groupe -OCH2R6 et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un atome d'halogène, en oxydant un composé de formule (XI): RaH2 \/ R (XI) Il i1 R \a/ CH2Q0H pour effectuer ensuite.lorsque R3 est un groupe hydroxy, le clivage du groupe R 6CH2. Dans ce procédé, l'agent oxydant peut être, par exemple, lt'acide chromique et la réaction est effectuée, de préférence, à une tempé- rature allant de O à 40PC. Lorsqu'il est nécessaire de cliver l'éther benzylique, on peut utiliser des réactifs bien connus tels qu'un mélange dtacides, par exemple, un mélange de bromure d'hydrogène et d'acide acétique: - f ROCR20 \./ V.R4 R6C20, \ I 4 R \/ CE20n Re" \/ COOR I RBr/ acide acétique HO\ / \ /R À À x s e On peut préparer des composés de formule (XI) par arylation d'un composé de formule: H\-/\ /R (XlI) avec un composé de formule (R6)2 IX o X représente un atome d'halogène, par exemple, un atome de brome, en présence d'une base, par exemple, le méthoxyde de sodium, dans du méthanol, à une température réaction- nelle allant de 20 à 8o C. La transformation du groupe hydroxy en un groupe R6CH20-s'effectue par une techni- que d'aralkylation classique. j,/À\/R4 II/ \CH R (XII) 0 C20 - i / \ /R R6 " \ / 'R2O i R6C RQ/ \ /R R6 / \/ "H2OH Les composés de formule (XII) sont connus et, par exemple, le composé dans lequel R4 est un atome d'hydrogène, est largement disponible sous le nom d"'acide kojique". (F) On peut préparer des composés de formule (Il) dans laquelle R1 représente COOR5, R2 représente R6, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un atome d'halo- gène, en faisant réagir un composé de formule (XIII): x,,, / \/R4 iR/ H/ COOR5 Re/" H/%,óooR$ (XIII) dans laquelle X représente un atome d'halogène, avec une base. Au cours de cette réaction, le composé de formule (XIII) est cyclisé, par exemple, avec une base telle que le 1,5-diazabicyclo[4e3,0]-non-5-ène dans le diméthyl- sulfoxyde, de préférence, à une température allant de à 5 C. On peut préparer des composés de formule (XIII) par condensation d'un halogénure de vinyle avec un oxalate de dialkyle de la manière suivante: il \81,/ \1 ( cooR5) ? 7 7" / \\.oe il ri R8/t Rd" \COOR5 24931 47 On comprendra que des composés préparés par les procédés ci-dessus et dans lesquels R1 repré- sente COOH ou COOR$, peuvent être aisément transformés en composés comportant d'autres substituants Ris ainsi qu'on le décrira ci-après. Des composés dans lesquels R1 représente COOR5, R5 représentant un groupe alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, peuvent être transformés en acides libres correspondants dans lesquels R1 représente COOH, par hydrolyse en présence dfun acide tel qu'un acide minéral, par exemples l'acide chlorhydrique, ou par réaction avec un trihalogénure de bore dans un solvant inerte, avec de l'iodure de lithium dans du diméthyl- formamide ou avec de l'iodure de sodium dans un mélange de méthyl-éthylcétone et de pyridine, Ces procédés sont bien connus dans la technique. En revanche, on peut préparer des composés dans lesquels R1 représente COOR5, R5 representant un groupe alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, aà partir de l'acide libre par esté- rification du groupe carboxy libre avec l' alcool appro- prié ou par traitement avec U,. halogénure d'alkyle en présence d'une base, Bien entendu, on peut préparer des sels de ltacide libre simplement par réaction avec un alcali. On peut préparer des composés dans les- quels R1 représente COMIR5, en faisant réagir un com- posé dans lequel R1 représente COOR5, R5 représentant un groupe alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, avec de l'ammoniac ou avec tl'amine appropriée de for- mule R5NHi ou on peut les préparer en faisant réagir de l'ammoniac ou une amine de formule RNiZ2 avec le chlorure d'acyle approprié qui, à son tour, peut pro- venir du dérivé carboxy libre, par réaction du chbrure de thionyle. Ces réactions sont bien connues dans la technique. On peut préparer des composés dans les- quels R1 représente CN, par déshydratation des amides dans lesquels R1 représente CONII2 un agent déshydra- tant approprié étant, -par exemple, un mélange de tri- phénylphosphine et de tétrachlorure de carbone. On peut préparer des composés dans les- quels Ri représente un groupe 5-tétrazolyleen faisant réagir le dérivé cyano préparé comme décrit ci-dessus, par exemple, avec de ltazide de sodium et du chlorure dtammonium dans du diméthylformamide. On peut préparer des sels à partir des dérivés 5-tétrazolyle par addi- tion d'une base conformément aux techniques classiques* On comprendra également que de nombreux composés de formule (II) peuvent 8tre transformés en d'autres composés par introduction de groupes dans le noyau R6 en recourant à des réactions chimiques simples et bien connues, Lorsqu'on désire avoir un substituant nitro dans le groupe R6, le composé non substitué peut etre soumis à une nitration avec un mélange dtacide nitrique et d'acide sulfurique concentrés par le pro- cédé classique. Le composé nitro peut être ensuite bransformé en d'autres substituants tels que des subs- tituants amino ou acylamino. Le composé amino peut être soumis à une diazotation et le sel de diazonium obtenu peut ét3e transformé en différents autres pro- duits, par exemple, par décomposition dans un alcool pour donner le composé correspondant substitué par un groupe alcoxy, ou par réaction avec un halogénure * cuivreux pour obtenir le composé correspondant substi- tué par un atome d'halogène et répondant à la formule (II). On peut préparer des composés substitués par un groupe hydroxy à partir des composés méthoxy correspon- dants par clivage, par exemple, avec du tribromure de bore. On peut préparer des dérivés aryliques substi- tués par des groupes alkylsulfonyle et alkylsulfinyle par oxydation du composé alkylthio correspondants par réaction avec l'acide m-chloroperoxybenzorque. Lorsque, dans la formule (II), R3 représen- te R6CH20, on comprendra que l'on peut préparer aisé- ment ces composés à partir des dérivés hydroxy corres- pondants par des techniques classiques dtalkylation. Bien que les composés répondant aux for- mules III, IV, V, VI, VII et XIII, par exemple,aient été représentés sous forme dténols, ils existent éga- lement sous forme de composés céto et, dans la plupart des systèmes, sous forme d'un mélange tautomère. Il a été indiqué que les pyranones répon- dant à la formule (II), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables étaient utiles pour le traitement prophylactique et thérapeutique de mala- dies dues à l'hypersensibilité immédiate, notamment l'asthme3 de même que pour soulager l'état asthmatique* Ces pyranones et leurs sels ont également une faible toxicité. Cette activité a été démontrée chez des cobayes en pratiquant 1' "essai sur poumons de cobayes hachés" décrit par Mongar et Schild dans "Journal of Physiology" (Londres) 131, 207 (1956) ou par Brockle- hurst dans "Journal of Physiology" (Londres) 151 416 (1960) ou encore l'essai de 'tHerxheimer" décrit dans "Journal of Physiology" (Londres) 117, 251 (1952). Par exemple,des composés ont inhibé, à raison de plus de 15%, la libération du médiateur dans ltessai sur poumons de cobayes hachés". Dans l'essai de "Herxhei- mer", qui est basé sur un spasme bronchique allergique provoqué chez les cobayes et ressemblant étroitement à une attaque d'asthme chez l'homme, certains composés ont exercé une activité à des doses allant de 25 à mg/kg. Les composés peuvent être administrés de diverses manières encore que, selon une caractéristi- que particulière, ils soient administrés efficacement par voie orale. C'est ainsi que ces composés peuvent 8tre administrés par voie orale, par voie rectale, par voie topique et par voie parentérale, par exemple, parinjection en les utilisant habituellement sous forme d'une composition pharmaceutique. Ces composi- tions sont préparées de façon bien connue dans la technique pharmaceutique et elles comprennent normale- ment au moins un composé ou un sel actif suivant l'in- vention en association avec un support pharmaceutique- ment acceptable pour ce composé ou ce sel. Lors de la préparation des compositions de la présente invention, on mélange habituellement l'ingrédient actif avec un support, on le dilue au moyen d'un support ou on lten- ferme dans un support qui peut être sous forme d'une capsule, d'un sachet, d'un papier ou d'un autre réci- pient. Lorsque le support fait office de diluant, il peut être une matière solide, semi-solide ou liquide agissant comme véhicule, excipient ou milieu pour l'ingrédient actif* Dès lors, la composition peut être sous forme de comprimés, de pastilles, de sachets, de cachets, d'élixirs, de suspensions d'aérosols (sous forme d'un solide ou dans un milieu liquide), d'onguents contenant, par exemple, jusqu'à 10% en poids du composé actif, de capsules de gélatine molle et de gélatine dure (gélules), de suppositoires, de suspen- sions pour injection et de poudres à conditionnement stérile. Parmi certains supports appropriés il y a, par exemple, le lactose, le dextrose, le sucrose, le sorbitol, le mannitol, les amidons, la gomme d'aca- cia, le phosphate de calcium, les alginates, la gomme adragante, la gélatine, le sirop, la méthyl-cellulose, lthydroxybenzoate de méthyle, l'hydroxybenzoate de propyle, le talc, le stéarate de magnésium ou l'huile minérale. De façon bien connue dans la technique, les compositions de l'invention peuvent être formulées de façon à assurer une libération rapide, prolongée ou retardée de l'ingrédient actif après administration au patient. De préférence, les compositions sont for- mulées en un dosage lunitaire, chaque dosage contenant S à 500 mg, plus souvent 25 à 200 mg de l'ingrédient actif, L'expression "forme de dosage unitaires désigne des unités physiquement distinctes appropriées comme dosages unitaires pour lthonîme et l'animal, chaque unité contenant une quantité prédéterminée de matière active calculée de façon à produire l'effet thérapeu- tique souhaité et ce, en association avec le support pharmaceutique requis. Les composés actifs sont efficaces dans une large gamme de dosages et, par exemple, des dosages quotidiens se situent norlmalement dans l'intervalle allant de 0,5 à 300 mg/kg tandis que, pour le traite- ment de l'être humain adulte, on adopte plus couramment des dosages se situant dans 1tintervalle allant de 5 à 100 mg/kg. Toutefois, il.1 est entendu que la quantité du composé réellement administre sera détermlinée par un médecin qui tiendra compte des circonstances auxquelles il a affaire, notassent l'état à traitera, le choix du composé à administrer et le mode d'acbninistration choisi; en conséquence, il est entendu que les inter- valles de dosages mentionnés ci-dessus ne limitent nullement le cadre de l'invention. Les exemples suivants illustrent l'iniven- tion. EXEMPLE 1 6-(4-chlorophényl)-24-dioxo-hex-5-énoate dthyle Pendant 15 minutes, on ajoute goutte à goutte une solution de 27,1 g de 4-(4-chlorophényl)-3- butén-2-one et de 21,9 g dtoxalate de diéthyle dans 200 ml d'éther diéthyliqtue sec à une suspension agitée d'éthoxyde de sodium (3,45 g de sodium dissous dans de léthanol absolu et un excès d'éthanol que l'on évapore) dans 400 ml d'éther diéthylique sec, cette suspension étant refroidie à 5-10 C au moyen d'un bain de glace. Un solide jaune commence à précipiter après 5 minutes. Après Z heures à la température ambiante, on sépare le solide (sel de sodium du produit) par fil- tration et on le lave avec 200 ml d'éther. Ensuite, on agite vigoureusement le solide pendant 30 minutes avec 600 ml d'acide chlorhydrique dilué 1M, puis on filtre le produit et on le lave avec de l'eau. Par recristallisation dans de l'éthanol, on obtient le produit sous rubrique sous forme d'aiguilles jaunes d'un point de fusion de 117- 188 C, EXEMPLES 2-4 s15 On prépare les composés ci-après par le procédé de l'exemple 1: 209 oHO C0oCH2CH R Exemple R Point de Solvant de fusion C) recristallisation 2 2-Cl 69-70 Ethanol 3 4-CH3 117-118 Ethanol 4 4-SCH3 99-102 Ethanol EXEMPLE 5 ,6-dibromo-2,4-dioxo-6-(4-méthoxyphényl)-hexanoate d'éthyle. Pendant une heure, on ajoute goutte à goutte 8,7 g de brome dans 15 ml d'acide acétique glacial à une suspension agitée de 15 g de 2,4-dioxo- 6-(4-méthoxyphényl)-hex-5-énoate d'éthyle dans 54 ml d'acide acétique, cette suspension étant refroidie à -20 C. Le mélange vire au rouge et le réactif se dissout pour donner une solution claire. Après 30 minutes, le produit commence à précipiter sous forme d'un solide jaune. Après une heure à la température ambiante, on ajoute 100 ml d'eau et 50 ml d'éther de pétrole -60 C, puis on sépare le solide par filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche sous vide. Comme solvant de recristallisation, on utilise de l'éther de pétrole 80-10 C. On décante la solution chaude d'une faible quantité d'une matière collante insoluble et l'on obtient le produit sous rubrique sous forme de cristaux. jaunes en poudre d'un point de fusion de 111 CI EXEMPLE 6 ,6-dibromo-2,4-dioxo-6-(4-mêthylthiophényl)-hexanoate d'éthyle. On prépare le composé ci-dessus par le procédé de l*exemple 5 et on le recristallise dans de l'éther de pétrole 80-O100oC (point de fusion: 123- C). EXEMPLE 7 5,6-dibromo-2.4-dioxo-6-(2-méthoxyphényl)-hexanoate d' éthyle. On prépare le composé ci-dessus par bro- mation comme décrit à l'exemple 5 en utilisant un mélange de disulfure de carbone et de chloroforme comme solvant réactionnel. On sépare le solvant du mélange réactionnel par évaporation et on recristal- lise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole 60-80 C pour obtenir le produit ci-dessus d'un point de fusion de 113-115 C. EXEMPLE 8 6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle. On ajoute goutte à goutte 3,2 g de 1,5- diazabicyclo[4,3,0]non-5-ène à une solution agitée de ,6 g de 5,6-dibromo2,4-dioxo-6-(4-méthoxyphényl)- hexanoate d'éthyle dans 30 ml de diméthylsulfoxyde, cette solution étant maintenue à une température de 20 C. Après 30 minutes à la température ambiante, tout en refroidissant, on ajoute 50 ml d'eau et 20 ml d'éther de pétrole 40-60OC. Par filtration, on sépare le solide jaune qui précipite, puis on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau. Une deuxième re- cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole 60-80 C donne le produit sous rubri- que sous forme d'aiguilles jaunes d'un point de fusion de 131-133 C avec sublimation. EXEMPLE 9 6-(4-méthylthiophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle. On prépare le composé ci-dessus par le procédé de l'exemple 8 et on le recristallise dans de l'éther de pétrole 80-100 C (point de fusion: 119-1230C). EXEMPLE 10 6-(2-méthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle. Pendant 5 heures, on chauffe à reflux une solution de 9,5 g de 5,6-dibromo-2,4-dioxo-6-(2-méthoxy- phényl)-hexanoate d'éthyle et de 10 g d'acétate de po- tassium dans 100 ml d'éthanol absolu, puis on laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit. On évapore le mélange et on dissout le résidu brun obtenu dans 150 ml d'eau et 150 ml d'éther diéthyli- que. On lave la solution éthérée avec de l'eau et du chlorure de sodium aqueux saturé, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on la filtre et on l'é- vapore pour obtenir un solide de couleur tan, Par recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau> on obtient le produit sous rubrique sous forme dai- guilles jaune pâle d'un point de fusion de 78-81 C. EXEMPLE 11 6-(2-chlorophényl)-4-oxo-411-pyranne-2-carboxylate d'éthyle. Pendant 30 minutes, on ajoute goutte à goutte 11,4 g de brome dans 70 ml de chloroforme à mune solution agitée de 20 g de 6-(2-chlorophényl)-2,4- dioxo-hex-5-énoate d'éthyle dans 200 ml de chloroforme, cette solution étant refroidie à 5-10C. La couleur du brome pâlit rapidement. Après une heure à la tempé- rature ambiante, on évapore la solution et on dissout le 6-(2chlorophényl)-5,6-dibromo-2 4-dioxo-hexanoate d'éthyle brut dans 200 ml de diméthylsulfoxyde. A la solution agitée maintenue à 15-20OC3 on ajoute 17,4 g de 1,5-diazabicyclo[4,3,Olnon-5-ène. Après une heure à la température ambiante, on ajoute 300 ml d'eau au mélange refroidi et on sépare le pré- cipité brun obtenu par filtration. Par recristallîsa- tion dans un mélange d'éthanol et d'eau, puis en re- cristallisant delux fois dans de l'éther de pétrole -100 C, on obtient le produit sous rubrique sous forme d'aiguilles jaunes d'un point de fusion de 104-106"C. EXEMPLE 12 6- À4-chior-ohènyl)-4-oxo-411-pyranne-2-carboxylate d'éthyle. On prépare le composé ci-dessus par le procédé de l'exemplell et on le recristallise dans un mélange dtéthanol et d'eau. (point de fusion: 131-135 C) EXEMPLE 13 Acide 6- (4-méthylphényl)-4-oxo- 4-pyranne-2-carboxylique On prépare le 6-(4-méthylphényl)-4-oxo-4H- pyranne-2-carboxylate d'éthyle à partir du 2,4-dioxo- 249314? 6-(4-méthylphényl)-hex-5-énoate d'éthyle par le procédé de l'exemple Il et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau (point de fusion: 140-146 C). On hydrolyse cet ester avec de leacide chlorhydrique con- centré à reflux pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 237-238 CQ EXEMIPLE 14 3-bromo-6- (4-chorophn) 4oxo-4.H-pyranne-2-carboxy- late d'éthyle. On ajoute goutte à goutte une solution de 7,06 ml de brome dans 70 ml de chloroforme à une solu- tion agitée de 19,2 g de 6-(4-chlorophényl)-2,4-dioxo- hex-5-énoate d'éthyle dans 300 ml de chloroforme à une température de 5 à 1OC. On agite la solution pendant 30 minutes à la température ambiante, puis on l'évapore pour obtenir une huile jaune. On dissout ce tribromure brut dans 150 ml de diméthylsulfoxyde et on ajoute 16,9 g de 1,5-diazabicyclo[4,3,O]non-5-ène à une tempé- rature de 20 à 25'C. On agite le mélange pendant 30 minutes à la température ambiante, puis on le dilue avec 300 ml dueau glacée afin de précipiter un solide brun collant. On fait descendre une solution de ce produit brut dans du chloroforme à travers une petite colonne de gel de silice (100 g), puis on l'évapore. On lave le solide résiduel avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole 60-800C, puis on le recristallise dans un mélange d'acétate dtéthyle et d'éther de pétrole 60-80 C pour obtenir le produit sous rubrique sous forme d'aiguilles jaunes (point de fusion: 146-149oC). EXEMPLE 15 3-bromo-6- (2-chlorophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxy- late d'éthyle. On prépare ce composé par le procédé dé- crit à l'exemple 14 (point de fusion: 104-107 C). EXEMPLE 16 Acide 3-bromo-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylique On prépare le 3-bromo-4-oxo-6-phényl-4H- pyranne-2-carboxylate d'éthyle par le procédé décrit à l'exemple 14 (point de fusion: 135-138 C). On hy- drolyse cet ester éthylique comme décrit à l'exemple 33 ci-après pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 2470C avec décomposition. EXEMPLE 17 6-(4-hydroxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle. On ajoute goutte à goutte 5 g de tribro- mure de bore à une solution agitée de 5,48 g de 6-(4- méthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle dans 40 ml de dichlorométhane, cette solution étant refroidie à une température de 05 C. Après deux heures à une température inférieure à 5 C, on ajoute prudemment de l'eau au mélange réactionnel> tout en refroidissant et, par filtration, on sépare le solide jaune qui précipite. Par recristallisation dans de l'éthanol, puis dans de l'acétate d'éthyle, on obtient le produit sous rubrique sous forme de cristaux jaunes d'un point de fusion de 213-215 C. EXEMPLES 18 et 19 6-(3-nitrophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle et 6-(2-nitrophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle On ajoute goutte à goutte une solution de 20 ml d'acide sulfurique concentré et de 20 ml d'acide nitrique concentré à 70% à une solution agitée de 48, 8 g de 6-phényl-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle dans 200 ml d'acide sulfurique concentré, cette solu- tion étant refroidie à une température allant de -10 à -15 C. Après 30 minutes, on verse la solution claire obtenue sur 800 ml d'eau glacée et 200 ml d'éther de pétrole 40-6o C, tout en agitant. Par filtration, on sépare le solide blanc qui précipite et on le lave avec de l'eau. Le produit brut contient un mélange des iso- mères 2-nitrophényle, 3-nitrophényle et 4-nitrophényle. Par recristallisation dans de l'éthanol, puis dans du toluène, on obtient le 6-(3-nitrophényl)-4- oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide blanc d'un point de fusion de 148-152 C. On obtient le 6-(2-nitrophényl)-4-oxo-4H- pyranne-2-carboxylate dtéthyle par évaporation des li- queurs mères de la recristallisation précédente dans l'éthanol, puis par recristallisation dans de l'éther diéthylique et une deuxième recristallisation dans du toluène (point de fusion: 140-142 C). EXEMPLE 20 Acide 6-(4-nitrophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique On obtient le 6-(4-nitrophényl)-4-oxo-4H- pyranne-2-carboxylate d'éthyle par évaporation des li- queurs mères de la première recristallisation dans du toluène effectuée à l'exemple 18, puis par séparation par chromatographie en colonne et par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pé- trole 60-80OC (point de fusion: 160-162 C). On hy- drolyse l'ester au moyen d'acide chlorhydrique concen- tré chauffé à reflux pour obtenir le composé sous ru- brique d'un point de fusion de 248-2500C (avecdécom- position). EXEMPLE 21 6-(3-aminophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle. On prépare le composé ci-dessus par le procédé décrit à l'exemple 59 ciaprès à partir du produit de l'exemple 18, puis on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau (point de fusion: 178-181 c). EXEMPLE 22 6-(3-acétamidophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle. On prépare ce composé par le procédé dé- crit à l'exemple 59 ci-après à partir du produit de l'exemple 21 et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau (point de fusion: 205-207C). EXEMPLE 23 Acide 6- (2-chlorophényl)-4-ox-4IIH-pyranne-2-carboxylique Pendant 2 heures, on chauffe à reflux un mélange de 3,9 g de 6-(2-chlorophényl)-4-oxo-4H11-pyranne- 2-carboxylate d'éthyle et de 40 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le réactif se dissout lors du chauffage et un solide commence à précipiter. On ajoute 40 ml d'eau au mélange refroidi et le solide obtenu de couleur cha- mois donne le produit sous rubrique sous forme dtai- guilles d'une couleur blanc légèrement sale (point de fusion: 241-246"C avec décomposition). EXEMPLES 24-L1 On prépare les composés suivants par le procédé de l'exemple 23, Exemple R Point de Solvant de recris- fusion tillation (o c) 24 4-C1 264-265 Eau 25 2-OCH3 257-260 Eau 26 4OCH3 250-253 Acide acétique 27 4-OH 261-265 Acide acétique 28 4-SCH3 230236 Acide acétique/eau 29 3-NO) 290-291 Acide acétique/eau 30 2-NO2 257258 Acide acétique/eau 31 3-NHI2 > 300 Eau EXEMPLE 32 Acide 6- (2-hydroxyphénl) -4-oxo-411-p.ranne-2-carboxylique On prépare le 6-(2-hydroxyphényl)-4-oxo-4H- pyranne-2-carboxylate dîéthyle par le procédé de l'exem- ple 17 (point de fusion: 213-215 C). On hydrolyse cet ester éthylique comme décrit à l'exemple 23 pour obte- nir le produit sous rubrique (point de fusion: 256- 258SC). EXEMPLE 33 Acide 3-bromo-6- (2-chlorophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2- carboxylique. Pendant 4 heures, on chauffe à reflux une solution agitée de 2,3 g de 3-bromo-6-(2-chlorophényl)- 4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate dîéthyle et de 2,5 ml de tribromure de bore dans 25 ml de dichlorométhane. Un solide de couleur tan se sépare par précipitation. Au mélange refroidi, on ajoute 25 ml d'eau et on sépare le solide jaune par filtration. Par recristallisation dans de l'acide acétique glacial, on obtient le produit sous rubrique sous forme d'aiguilles d'une couleur blanc légèrement sale (point de fusion: 205-207 C avec.décomposition). EXEMPLE 34 Acide 3-bromno-6-(4-chlorophényl)-4-oxo-411-pyranne-2- carboxylique On prépare le composé ci-dessus par le procédé de l'exemple 33 (point de fusion: 203-205 C avec décomposition). EXEMPLE 35 Acide 6- (3-octanamidophényl.)-4-oxo-4H-pyranne-2-carbo- xylique On prépare le 6-(3-octanamidophényl)-4-oxo- 4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle par le procédé décrit dans l'exemple 59 ci-après en utilisant de l'anhydride octanorque comme agent d'acylation, puis on recristal- lise dans un mélange d'éthanol et d'eau (point de fusion: 176 C). On hydrolyse cet ester éthylique par le procédé de l'exemple 23 pour obtenir le produit sous rubrique (point de fusion: 242-247 C avec décomposi- tion), EXEMPLE 36 Acide 4-oxo-6-phényl-5-phénylméthoxy-4H-pyranne-2- carboxylique. Pendant 20 heures, on chauffe, à 50 SOC, une solution agitée de 10,2 g de 5-hydroxy-2-hydroxy- méthyl-4H-pyran-4-one, de 26 g de bromure de diphényl- * iodonium et de 4,3 g de méthoxyde de sodium dans 100 ml de méthanol. On refroidit la solution et on la traite avec 200 ml d'eau et 100 ml d'éther de pétrole 60-80 C, puis on recristallise le produit solide dans un mé- lange d'éthanol et d'eau et ensuite, dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole 60-80C pour obtenir la 3-hydroxy-6-hydroxyméthyl-2-phényl-411-pyran- 4-one d'un point de fusion de 151-154 C. Pendant une heure, on chauffe, à 60 C, un mélange de 4,1 g de ce composé 3-hydroxy, de carbonate de potassium anhydre et de bromure de benzyle (3,42 g) dans 40 ml de diméthylformamide sec. Au mélange re- froidi> on ajoute 100 ml d'eau, on filtre le précipité jaune obtenu de 6-hydroxyméthyl-2-phényl-3-phényl- méthoxy-4H-pyran-4-one et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau (point de fusion: 108- 110o C). On ajoute goutte à goutte 7,30 ml (2,67M) d'un réactif de Jones à une solution agitée de 4,5 g de ce. composé hydrométhyle dans 300 ml d'acétone, cette solution étant refroidie à 5-10 C. Après avoir laissé reposer à la température ambiante pendant une nuit, on filtre le mélange et on évapore le filtrat pour obtenir un solide de couleur vert pâlec On dissout ce solide dans du bicarbonate de sodium aqueux et on filtre le précipité qui se sépare lors de l'acidification. Par recristallisation dans un mélange d'acide acétique et d'eau, on obtient le produit sous rubrique sous forme de cristaux de couleur blanc - légèrement sale (point de fusion: 161-17OC)o EXEMPLE 37 6- (4-méthoxyphényl)-4-oxo=-4H-pyranne-2-carboxamide. Pendant une heure, on-chauffe à reflux un mélange de 27,4 g de 6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyran- ne-2-carboxylate d'éthyle, de 50 ml d'une solution d'ammoniaque à 30% et de 300 ml d'éthanol. Par filtra- tion, on sépare le solide jaune qui précipite lors du refroidissement et on le recristallise dans un mélange d'acide acétique et d'éthanol pour obtenir le produit sous rubrique (point de fusion: 303-308ûC avec décom- position). EXEMPLES 38 et 39 On prépare les composés ci-après par le procédé de l'exemple 37: o 0NHWR' 3 R + lR Exemple R RI Point de Solvant de re- fusion cristallisation 38 4-OCH3 CH3 262-264 Ethanol/eau 39 4-OCI 3 n-C4H9 107-108 Acétate d'éthy- le/éther de pétrole 60-800 C EXEMPLE 40 4-oxo-6-phényl-4H-p. ranne-2 -carbonitrile Pendant 4 heures, on agite, à la température ambiante, un mélange de 4,26 g de 4-oxo-6-phényl-41t- pyranne-2-carboxamide, de 10548 g de triphénylphosphine et de 2,8 ml de triêthylamine dans 40 ml de tétrachlo- rure de carbone et 80 ml de dichlorométhane. Le reac- tif se dissout lentement. On ajoute 50 ml (iM) d'acide chlorhydrique dilué et 100 ml de chloroforme. On sépare la couche organique, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de mnagnésium anhydre, on la filtre et on ltévapore. On recristallise deux fois le résidu brun dans du tétrachlorure de carbone pour obtenir le produit sous rubrique sous forme de cristaux de couleur blanc légèrement sale (point de fusion: 146-149 C). EXEMPLE 41 6- (4-méthoxyphényl) -4-oxo-411-pprannc-2-carbonitrile On prépare le composé ci-dessus par le meme procédé que celui décrit à l'exemple 40, puis on le recristallise dans de l'éthanol (point de fusion: 148-15 eC). EXEMPLE 42 6-phényl-2-tétrazol-5-yl-4H-pyran-4-one Pendant 2 heures, on agite, à la tempéra- ture ambiante, un mélange de 1910 g de 4-oxo-6-phényl- 4H-pyranne-2-carbonitrile, de 0,45 g d'azide de sodium et de 0,37 g de chlorure d'ammonium dans 10 ml de dimréthylformamide sec. Il se forme un précipité. On ajoute 20 ml (1M) d'acide chlorhydrique dilué et, par filtration, on sépare le solide blanc obtenu. Par recristallisation dans de l'acide acétique, on obtient le produit sous rubrique sous forme de cristaux blancs d'un point de fusion de 251-254 C (avec décomposition). EXEMPLE 43 6-(4-méthoxyphényl)-2-tétrazol-5-yL-4H-pyran-4-one On prépare le composé ci-dessus par le procédé de l'exemple 42 et on le recristallîse dans un mélange d'acide acétique et d'eau (point de fusion: 237-240C avec décomposition), EXEMPLE 44 5-chloro-4-oxo-6-phényl-4H-pvranne-2-carboxylate d'éthyle Pendant 40 minutes, on chauffe, dans un bain d'huile à 80"C, un mélange agité de 16, 2 g de benzoylacétone et de 16,2 mi de diméthylformamide- diméthylacétale On élimine les matières volatiles sous vide et on recristallise le résidu dans de l'éther pour obtenir la 2-(diméthylaminométhylène)-1- phényl-1,3-butane-dione d'un point de fusion de 81-83 C. On ajoute une solution de 19 g de cette énamine et de 23,7 ml d'oxalate de diéthyle dans 120 ml.dt'éthanol à une solution d'éthoxyde de sodium pré- parée en dissolvant 3 g de sodium dans 60 ml d'éthanol. On agite la solution pendant 6 heures à la température ambiante, puis on l'acidifie avec 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 5M. On laisse reposer le mélange pendant une nuit, puis on le refroidit et on le dilue avec 300 ml d'eau pour obtenir des cristaux pâles de -benzoyl-4-oxo-4Hpyranne-2-carboxylate d'éthyle d'un point de fusion de 84-860C. On ajoute 2 g d'acétate de sodium solide à une solution agitée de 5,4 g de cet ester dans 80 ml de diméthylformamide à O-5 C. Pendant 15 minutes, on ajoute goutte à goutte 10 ml d'une solution de per- oxyde d'hydrogène à 30% et on agite le mélange pendant une heure supplémentaire à 0-5$C, puis on le dilue lentement avec 240 ml d'eau. On sèche le produit solide et on le recristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole 40-6 C pour obtenir l'époxyde à savoir le 6-benzoyl-5-oxo-2,7-dioxabicyclo[4,1,O]- hept-3-ène-3-carboxylate d'éthyle d'un point de fu- sion de 96-98 C. Pendant une heure et demie, on chauffe, à 55-60 C, une solution de 1,9 g de cet époxyde dans ml de dioxanne et 10 ml d'acide chlorhydrique 5M, on la refroidit, on la dilue avec de l'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'ex- trait avec une solution de bicarbonate de sodium, on le sèche et on l'évapore, puis on cristallise le résidu solide dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole -60 C pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 103-105 OC. EXEMPLE 45 -hydroxy-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylate dl'éthyle. Pendant une heure et demie, on chauffe à reflux une solution de 3,5 g de 6-benzoyl-5-oxo-2,7- dioxabicyclo[4,1,0]hept-3-ène-3-carboxylate d'éthyle dans 50 ml d'acide formique à 98-100%, puis on la refroidit, on la dilue avec de l'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec un excès d'une solution de bicarbonate de sodium, on le sèche et on l'évapore, puis on cristallise deux fois le résidu solide dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole 60-80C pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 155-157 C. EXEMPLE 46 6-(4-chlorophényl)-5-hydroxy-4-oxo-4H-pyranne-2-carbo- xylate d'éthyle. On prépare l'époxyde 6-(4-chlorobenzoyl)- -oxo-2,7-dioxabicyclo[4,1,0]hept-3-ène-3-carboxylate d'éthyle d'un point de fusion de 100 C par un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 44, puis on le fait réagir avec de l'acide formique comme décrit à l'exemple 45 et l'on obtient le produit sous rubrique d'un point de fusion de 157159 C. EXEMPLE 47 5-hydroxy-6-(4-hydroxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carbo- xylate d'éthyle. On prépare l'époxyde 6-(4-méthoxybenzoyl)- -oxo-2,7-dioxabicyclo[4,1,0]hept-3-ène-3-carboxylate d'éthyle d'un point de fusion de 960C par un procédé analogue à celui décrit à l'exemple 44 et on le fait réagir avec de l'acide formique comme décrit à l'exem- ple 45 pour obtenir le 5-hydroxy-6-(4-méthoxyphényl)- 4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle d'un point de fusion de 163-164 C. Tout en refroidissant, on ajoute goutte à goutte 1,2 ml de tribromure de bore à une solution agitée de 1,2 g de cet ester dans 50 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange pendant 6 heures à la température ambiante, puis on le dilue prudemment avec 25 ml d'eau. On recristallise le solide formé dans de l'éthanol et l'on obtient le produit sous rubrique d'un point de fusion de 228-232 Co EXEMPLE 48 Acide 5-hydroxy-6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne- 2-carboxylique. Pendant 2 heures, on chauffe, au bain de vapeur, une solution de 2,6 g de 5-hydroxy-6-(4-méthoxy- 2493 1 47 phényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle (préparé comme décrit à l'exemple 47) dans 30 ml de dioxanne et 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. On recristallise le produit solide dans de l'éthanol pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 258-260 C (avec décomposition). EXEMPLE 49 Acide 5-chloro-4-oxo-6-phényl-411-pyranne-2-carboxylique Pendant 2 heures, on chauffe à reflux une solution de 2,9 g de 6-benzoyl-5-oxo-2,7-dioxabicyclo- [4,1lO]hept-3-ène-3-carboxylate d'éthyle (préparé comme décrit à l'exemple44) dans 30 ml de dioxanne et 10 moles d'acide chlorhydrique concentré. On évapore la solution sous vide et on cristallise le résidu solide dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pé- trole 60-800C, puis dans un mélange de dioxanne et d'eau pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 216-218C 1avec décomposition). EXEMPLE 50 Acide 6-(4-chlorophényl)-5-hydroxy-4-oxo-4H-pyranne-2- carboxylicue. On prépare le composé ci-dessus par le procédé décrit à l'exemple 48 (point de fusion: 255- 256 C avec décomposition). EXEMPLE 51 2-[2- (4-chioropheny léthénl r ll6-ph(nyl-41HJpyran-4-one. On dissout 3,7 g de 2-méthyl-6-phényl-4H- pyran-4-one dans une solution d'éthoxyde de sodium préparée en dissolvant 0,46 g de sodium dans 50 ml d'éthanol. On ajoute une solution de 5,6 g de 4- chlorobenzaldehyde dans 50 ml d'éthanol et on agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. On recristallise le solide formé dans de l'éthanol pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 169-171 C. EXEMPLES 52-56 On prépare les composés ci-après par le procédé décrit à l'exemple 51. R Exemple R RI 52 4-NO2 53 3-CF3 54 4-MeS 4-MeO 56 4-Cl EXEMPLE 57 H H H 4-Cl 4-MeO Point de fusion 246-249 (décompo- sition) 149-151 167-168 187-189 171-172 Solvant de re- cristallisation Diméthylformamide/ éthanol Ethanol/eau Ethanol/eau Ethanol Ethanol Acide 4-_[2- _4-oxo-6- hénz1-pyran-2-yl)éthényl]ben- zoSque On ajoute 3,7 g de 2-méthyl-6-phényl-4H- pyran-4-one et 3 g de 4-carboxybenzaldéhyde à une solu- tion agitée d'éthoxyde de sodium préparée en dissolvant 1 g de sodium dans 75 ml d'éthanol, puis on chauffe le mélange à reflux pendant 1 heure, on le refroidit et on l'acidifie avec 25 ml d'acide chlorhydrique 2M. On recristallise le solide obtenu dans de l'acide acé- tique, puis dans un mélange de diméthylformamide et d'eau pour obtenir le produit sous rubrique de couleur jaune pâle et d'un point de fusion supérieur à 30oC. EXEMPLE 58 2-r2-(4-hydroxyphényl)éthényl]-6-phérnyl-4H-pyran-4-one On clive la liaison éther de la 2-[2-(4- méthoxyphényl)éthényl]-6-phényl-4H-pyran-4-one avec du tribromure de bore comme décrit à l'exemple 47 et l'on obtient le produit sous rubrique sous forme d'aiguilles de couleur orange (point de fusion: 198-201 C). EXEMPLE 59 2-r2-(4-acétamidophényl)éthényll-6-phényl-4H-pyran-4-one On ajoute une solution de 0,2 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 20 ml dtéthanol à une sus- pension agitée à reflux de 8,5 g de 2-[2-(4-nitrophényl)- éthényl]-6-phényl-4H-pyran-4-one et de 4,5 g de poudre de fer dans 80 ml d'éthanol et 20 ml d'eau. On chauffe s15 le mélange agité à reflux pendant 5 heures et l'on ajoute encore 02 ml d'acide chlorhydrique concentré après 2 heures. On filtre le mélange chaud et on évapore le filtrat sous vide. On cristallise le résidu solide dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole 60-80 C pour obtenir la 2-[2-(4-aminophényl)- éthényl]-6-phényl-4H-pyran-4-one d'un point de fusion de 192-194 C. Pendant une heure, on chauffe à reflux une suspension agitée de 2,3 g de ce composé dans 0,75 ml d'anhydride acétique et 50 ml de toluène. On refroidit le mélange et on cristallise le solide dans de l'éthanol pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 271-2720 C (avec décomposition). EXEMPLE 60 2-r2-(4-méthylsulfonylphényl)éthényll-6-phényl-4H- pyran-4-one Pendant 2 heures, on agite, à la tempéra- ture ambiante, une solution de 2,8 g de 2-[2-(4-méthyl- thiophényl)éthényl]-6-phényl-411-pyran-4-one et de 3,6 g d'acide m-chloroperoxybenzorque dans 45 ml de chloro- forme exempt d'éthanol, Par filtrations on sépare le solide blanc formé et on lave le filtrat avec une solution de bicarbonate de sodium, puis on le sèche et l'évapore. On cristallise le résidu dans un mélange dléthanol et de chloroforme pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 239- 241 C. EXEMPLE 61 Acide 4-oxo-6-(2-phényléthényl)-4H-pyranne-2-carboxy- lique Pendant 30 minutes, on ajoute une solu- tion de 49 g de 2-méthyl-2-(2-oxopropyl)-1,3-dioxolane et de 55 ml d'oxalate de diéthyle dans 50 ml d'éthanol à une solution agitée et refroidie d'éthoxyde de sodium préparée en dissolvant 9,4 g de sodium dans 150 ml d'éthanol. On agite la solution pendant 5 heures à la température ambiante, puis on l'acidifie avec 200 ml d'acide chlorhydrique 5M et ensuite, on l'agite pendant une heure supplémentaire. On dilue le mélange avec 800 ml d'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, on sèche l'extrait et on l'évapore, puis on distille le résidu sous vide (point d'ébullition: 110-120eC/ 0,2 mm). On cristallise 53,8 g du distillat dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole 40-60oC pour obtenir le 6-méthyl-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle d'un point de fusion de 35-38 C. On ajoute une solution de 3,6 g de cet ester dans 100 ml d'éthanol à une solution d'éthoxyde de sodium préparée en dissolvant 1 g de sodium dans ml d'éthanol. On ajoute 2,45 ml de benzaldéhyde et on chauffe le mélange agité à 80-90 C pendant une heure, on le refroidit, on le dilue avec 800 ml d'eau et on le lave avec de l'éther. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 2M et on l'ex- trait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait et on l'évapore, puis on recristallise le résidu solide dans un mélange de diméthylformamide et d'eau pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 227-228 C (avec décomposition). EXEMPLE 62 Acide 6- 2-(4-méthoxyphényl)éthényll-4-oxo-4H-pyranne- 2-carboxylique On prépare le composé ci-dessus comme décrit à l'exemple 61 (point de fusion: 232-234 C avec décomposition). EXEMPLE 63 Acide 6- F2- (4-hydroxyphényl é)'thényli -4-oxo-4H-pyranne- 2-carboxylique On ajoute 2,5 ml de tribromure de bore à une suspension agitée de 1,4 g d'acide 6-[2-(4-méthoxy- phényl) éthényl]-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique dans 140 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante et pendant une heure à la température de reflux. On ajoute 30 ml d'eau au mélange agité et on cristallise le produit solide dans un mélange d'éthanol et dleau pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 256C (avec décomposition). EXEMPLE 64 -bromo-6-(4 chloro -2 - -5-hexénoate d' t thyle On prépare le composé cidessus par le procédé décrit à l'exemple 1 (point de fusion 79-8z1" C) EXEMIPLE 6.5 6- (4-chlorophényl) -4-oxo-4.-pyranne-2-carboxylate d,éthyle On prépare le composé ci-dessus à partir de 5-bromo-6- (4-chlorophényl)-2,4-dioxo-5hexénoate d'éthyle (exemple 64) par le procédé décrit à l'exem- ple 8 et ce composé est identique au produit de l'exem- ple 12 en ce qui concerne le point de fusion, le spec- tre d'absorption des rayons infrarouges et le spectre de résonance magnétique nucléaire, EXEMPLE 66 6-(4-chlorophényl)-2,4,6-trioxohexanoate d'éthyle On ajoute une solution de 0,6 g de 1-(4- chlorophényl)-1l3-butane-dione et de 0,83 ml d'oxalate de diéthyle dans 2 ml de 1,2-diméthoxyéthane à une sus- pension agitée de 0,44 g d'hydrure de sodium (disper- sion à 50% dans l'huile minérale, lavée avec de l'es- sence 40-6OoC) dans 5 ml de 1,2-diméthoxyéthane sous une atmosphère d'azote, On chauffe le mélange agité à reflux pendant une heure, on le refroidit et on l'acidifie avec 10 ml d'acide chlorhydrique 2M. On recristallise le solide brun formé dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir le produit sous rubri- que d'un point de fusion de 93-94 C EXEMPLE 67 6-(4-chlorophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d' éthyl Pendant 3 heures, à une température de 0-5 C, on agite une solution de 0,26 g de 6-(4-chloro- phényl)-2,4,6-trioxohexanoate d'éthyle dans 3 mi d'acide sulfurique concentré froide puis on la verse sur 10 g de glace. On recristallise le produit solide dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir le produit sous rubrique qui est identique au produit décrit à l'exemple 12 concernant le point de fusion, le spectre d'absorption des rayons infrarouges, le spectre de résonance magnétique nucléaire et la chromatographie sur couche mince. EXEMPLE 68 Acide 6-(4-chlorophényl -4-oxo-411-pyranne-2-carboxy- lique - Pendant 2 heures, on chauffe, au bain de vapeur, une solution de 0,30 g de 6-(4-chlorophényl)- 2,4,6-trioxohexanoate d'éthyle dans 2 ml de dioxanne et 2 ml d'acide chlorhydrique concentré. On recris- tallise le solide formé de couleur pale dans de l'étha- nol pour obtenir le produit sous rubrique qui est iden- tique au produit décrit à l'exemple 24 en ce qui con- cerne le point de fusion, le spectre d'absorption des rayons infrarouges, le spectre de résonance magnétique nucléaire et la chromatographie sur couche mince. EXEMPLE 69 6-phényl-2 4, 6-trioxohexanoate d'éthyle On prépare ce composé par un procédé ana- logue à celui décrit à l'exemple 66 (point de fusion: 1050 c). EXEMPLE 70 6-phényl-2,4,6-trioxohexanoate de méthyle On prépare ce composé par un procédé analo- gue à celui décrit à l'exemple 66 en utilisant une solu- tion d'oxalate de diméthyle dans du diméthylformamide. (Point de fusion: 107-109 C). EXEMPLE 71 Acide 3-bromo-4-oxo-6-phényl-411-pyranne-2-carboxylique Pendant 30 minutes, on ajoute goutte à goutte une solution de 10,25 ml (0,198 mole) de brome dans 50 ml de chloroforme à une solution agitée de 52 g de 6phényl-2,4,6-trioxohexanoate d'éthyle dans 400 ml de chloroforme à une température de -10 à -20 C. On agite la solution de couleur pâle pendant 3 heures supplémentaires sans refroidissement, on la lave avec de l'eau et on l'évapore. On recristallise le solide résiduel dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obte- nir le 3-bromo-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle d'un point de fusion de 135 C. On hydrolyse cet ester comme décrit à l'exemple 33 pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 24 C (avec décomposition). EXIEMPLE 72 Acide 3-bromo-6-(4-méthylphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2- carboxylique On prépare le 6-(4-méthylphényl)-2,4,6- trioxohexanoate d'éthyle (point de fusion: 760C) par le procédé décrit à l'exemple 66, puis on le soumet à une bromation et à une cyclisation comme décrit à l'exemple 71 pour obtenir le 3-bromo-6-(4-méthylphényl)- 4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle d'un point de fusion de 144 C. On hydrolyse cet ester par le procédé décrit à l'exemple 33 pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 202-204 C (avec décom- position). EXEMPLE 73 * Acide 3-chloro-4-oxo-6-phényl-411H-pyranne-2-carboxylique Pendant 10 minutes, on ajoute 3,95 ml de chlorure de trifluorométhane-sulfonyle à une solution agitée de 8,1 g de 6-phényl-2,4,6-trioxohexanoate dléthyle et de 6,5 mil de triéthylamine dans 100 ml de dichlorométhane à une température de O à 5 C. On agite la solution pendant 2 heures à une température de O à C, puis on l'acidifie en la faisant passer dans du chlorure d'hydrogène gazeux. On agite le mélange pen- dant 3 heures à la température ambiante, on le lave avec de l'eau et on l'évapore pour obtenir une huile brune que l'on cristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau. On recristallise le produit dans un mélange d'éthanol et d'eau, ainsi que dans un mélange d'acéta- te d'éthyle et d'éther de pétrole 60-80 C pour obtenir le 3-chloro-4-oxo6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle d'un point de fusion de 121 C. On hydrolyse cet ester éthylique comme décrit à l'exemple 33 pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 250 C (avec décompo- sition). EXEIPLIE 74 3-bromo-4-oxo-6-phényl-44H-pyranne-2-carboxylat;e de méthyle On prépare le composé ci-dessus par un S procédé analogue à celui décrit à l'exemple 71 en utilisant du dichloromnthane comme solvant (point de fusion: 130 C). EXE:PLE 75 Acide 3-bromo-4-oxo- 6-plé'yl-4H-pyranne-2-carboxylique On ajoute 587 g de 3-bromo-4-oxo-6-phényl- 4H-pyranne-2-carboxylate de méthyle à une solution agitée de 315 g d'iodure de sodium sec dans 8 litres de méthyl-éthyl-cétone sèche. On chauffe la solution à reflux pendant 5 minutes. puis on ajoute 152 ml de pyridine et l'on poursuit le chauffage pendant 3 heu- res et demie. On refroidit le mélange, on dissout le produit solide dans 2 litres d'eau, puis on lave la solu- tion avec du dichlorométhane et on la filtre. On dilue le filtrat à 10 litres et on l'acidifie avec 760 ml d'acide chlorhydrique 5M pour précipiter le produit sous rubrique d' un point de fusion de 247C (avec décomposition), EXEMPLE 76 Acide 6- (-nh t an oxo- -yranne-2-carboxylique On ajoute goutte à goutte une solution de ,3 g de 1-(1-naphtalényl)-1,3-butane-dione et 6,75 ml d'oxalate de diéthyle dans 10 ml de l2-diméthoxy- éthane à une suspension agitée de 3,6 g dthydrure de sodium (dispersion à 50% dans de l'huile minérale, lavée dvec de l'essence 40-60 C) dans 40 ml de 1,2- diméthoxyéthanc sous une atmosphère d'azote. On chauf- fe le mélange agité à reflux pendant 5 minutes, on le refroidit, on l'acidifie avec 50 ml d'acide chlorhy- drique 2M. on le dilue avec 50 ml d'eau et on le filtre. On extrait le filtrat avec de l'acétate d'éthyle et on sèche l'extrait, puis on l'évapore pour obtenir le 2493 1 47 6- (1-naphtalényl)-2,4,6-trioxohexanoate d' éthyle sous forme d'une huile de couleur foncée. On dissout cet ester brut dans 50 ml de dioxanne et 50 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis S on chauffe la solution à reflux pendant une heure et demie et ensuite, on la concentre sous vide pour obte- nir un solide brun. On recristallise ce solide dans de l'éthanol, ainsi que dans un mélange dtéthanol et d'eau pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 248-249oC (avec décomposition). EXEMPLE 77 Acide 6-(4-benzyloxyphénl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carbo- xylique Pendant 20 heures, on agite, à la tempéra- ture ambiante, un mélange de 3,3 g de 6-(4-hydroxyphé- nyl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle, de 3,5 g de carbonate de potassium anhydre et de 2 ml de bromure de benzyle dans 30 ml de diméthylformnamide sec. On filtre le mélange, on refroidit le filtrat et on l'aci- difie avec 100 mal d'acide chlorhydrique 0,4M. On re- cristallise le produit solide dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir un mélange de 6-(4-benzyloxy- phényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle et de benzyle. Pendant 6 heures, sous une atmosphère d'azote, on chauffe une solution de 1,1 g de cet ester mixte et de 2 g d'iodure de lithium sec dans 30 ml de diméthylformamide sec à une température de 165-17OeC, on la refroidit, puis on la dilue avec 60 ml d'acide chlorhydrique 1M. On recristallise le produit solide dans de l'éthanol pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 235 C. EXEMPLE 78 Acide 6- (4-méthylsulfonylphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2- carboxylique On prépare le 6-(4-méthylsulfonylphényl)- 4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle (point de fu- sion: 176-179 C) par oxydation de 6-(4-méthylthiophé- nyl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle en adoptant le procédé décrit à l'exemple 60. On hydrolyse cet ester éthylique par le procédé décrit à l'exemple 23 pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 269-271 C (avec décomposition). EXEMPLE 79 N-méthyl-6-(4-méthylsulfonylîphnyl)-4-oxo-4H-pyranne-2- carboxamide. On prépare ce composé à partir de 6-(4- méthylsulfonylphényl)-4-oxo-411-pyranne-2-carboxylate d'éthyle (voir exemple 78) par le procédé décrit à l'exemple 37 (point de fusion: 262-2660 C). EXEMPLE 80 Acide 6-(3-acétamidophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxy- lique On prépare le composé ci-dessus par le procédé décrit à l'exemple 33 (point de fusion: 245- 2480C). EXEMPLE 81 3-bromo-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylate d'acé- toxyméthyle On ajoute 2,2 ml d'acétate de chloromé- thyle à une solution agitée de 5,9 g d'acide 3-bromo- 4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylique et de 2,9 ml de triéthylamine dans 40 ml de diméthylforinamide sec. On chauffe la solution à 70-80C pendant 3 heures, puis on la verse sur de l'eau glacée et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution de bicarbonate de sodium, on le sèche et on l'évapore, puis on cristallise le résidu dans un mé- lange d'éthanol et d'eau. On purifie le produit brut par chromatographie sur du gel de silice et,par recris- tallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole 6080 C, on obtient le produit sous rubrique sous forme d'aiguilles blanches d'un point de fusion de 121 C. EXEMPLE 82 3-bromo-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylate de méthylthiométhyle On prépare ce composé par le procédé décrit à l'exemple 81 (point de fusion: 148 C). EXEMPLE 83 3-bromo-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylate de méthylsulfinylméthyle Pendant 4 heures, on agite, à la tempé- rature ambiante, une solution de 0,36 g de 3-bromo-4- oxo-6-phényl-411-pyranne-2-carboxylate de méthylthio- méthyle et d-e 0,22 g d'acide m-chloroperoxybenzotque (pur à 80%) dans 5 ml de chloroforme, puis on la filtre, on la lave avec une solution de bicarbonate de sodium et on l'évapore. On recristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole 60- 800C pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 159'C. EXEMPLE 84 a-bromo-4-oxo-6-hényl-4H-pyranne-2-carboxylate de méthylsulfonylméthyle Pendant une heure: on chauffes à 6o Cv une solution agitëe de 0:36 g de 3-bromo-4-oxo-6-phényl- 4H-pyranne-2-carboxylate de méthylthiométhyle et de 0,44 g d'acide mchloroperoxybenzorque (pur à 80%) dans S ml de chloroforme. On dilue le mélange avec 50 ml de chloroforme pour dissoudre tout le solides puis on lave la solution avec une solution de bicarbonate de sodium, on la sèche et on l'évapore. On recristallise le résidu dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole 60-80C pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 192 C. 2493 47 EXEM_4PLE 82 Acide 5-méthyl-4-oxo-6-phényl-11-pyranne-2-carboxylique On prépare le 5-mêthyl-6-phényl-2,4,6- trioxohexanoate d'éthyle à partir de 2-mnéthyl-1-phényl- 1,3-butane-dioné par le procédé décrit à ltexemple 66. On soumet l'hexanoate huileux brut à une cyclisation comme décrit à l'exemple 68 pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 218 C, On peut préparer les formulations ci-après en utilisant, comme ingrédient actifle composé acide 3-bromo-4-oxo-6-phényl-411-pyranne-2-carboxylique et Iton peut préparer des formulations analogues à partir d!autres composés solides. EXEMPLE 86 On forme des comprimés contenant chacun mg d'ingrédient actif de la manière suivante Ingrédient actif 50 mg Amidon 200 mg Lactose 200 mg Polyvinylpyrrolidone (solution aqueuse à 10%) 20 mg Glycolate d amnsdon sodé 20 mg Stéarate de magnsium10 m Totali 500 mig Oin fait passer. l1amidon, le lactose et l'ingrédient actif à tiravers un tamis, puis on les méolange intimemeni; On mélange la solution de poly- vinylpyrrolidone avec le mlsange obtenu et' on fait passer la combinai. son à travers un tamis aà mailles n 12 (normes britanniques). On sèche les granules ainsi obtenus à une température d'environ 55 C et on les fait passer à travers ul tamis a mailles n 16 (normes britanniques), Ensuite, on ajoute le stéarate de magnéslum et le glycolate d'amidon sodé (que l'on a fait passer préalablement à travers un tamis à mail- les n0 60 (normes britanniques)) aux granules qui, après mélange, sont comprimés dans une machine formant des comprimés pesant chacun 500 mgo EXEMPLE 87 On prépare des capsules contenant chacune S 50 mg de médicament de la manière suivante: Ingrédient actif 50 mg Amidon 42 mg Lactose 45 mg Stéarate de magnésium -3 g Total 140 mg On fait passer le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium et l'ingrédient actif à travers un tamis à mailles n 44 (normes britanniqucs),puis on remplit des gélules dures avec le mélange ainsi formé en quantités de 140 mge EXEMPLE 88 On prépare des suppositoires contenant chacun 50 mg d'ingrédient actif de la manière suivante: Ingrédient actif 50 mg Glycérides d'acides gras saturés, pour compléter à 2.000 mg On fait passer l'ingrédient actif à tra- vers un tamis à mailles n 60 (normes britanniques) et on le met en suspension dans les glycérides d'acides gras saturés que l'on a préalablement fait fondre en appliquant la chaleur minimale nécessaire. On verse ensuite le mélange dans un moule à suppositoires d'une capacité nominale de 2 g, puis on laisse refroidir. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique comprenant un support pharmaceutiquement acceptable en association avec un composé répondant à la formule: R3 R4 R2 R dans laquelle R1 représente COOR5, CONHR5, un groupe cyanoo un groupe 5tétrazolyle ou R6 o R5 est un atome dthydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone et R est un groupe phényle ou un groupe naphtyle, ce groupe phényle ou ce groupe naphty- le étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogènes, les groupes alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, les groupes alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, hydroxy, benzyloxy, nitro> trifluorométhyle, carboxy, alkylsulfinyle dont les groupes alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle dont les groupes alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone, N(R5)2, NHCOR5 et SR$; R2 représente R6 ou -CH=CH-R6 lorsque R1 représente COOR5 CONIRS, un groupe cyano ou un groupe 5-tétrazolyle, ou encore R2 représente -CH=CHR6 lorsque R1 représente R6; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupe hydroxy ou -OCH2R6 et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ou un atome dthalogène, ou un sel pharmaceutiquement accep- table de ce composé. 2. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce que dans ledit composé, le substituant R6 représente un groupe phényle éventuellement substitué. 3. Composition pharmaceutique suivant la reven- dication 2, caractérisée en ce que dans ledit composé le substituant R1 représente COOR5, CONHR5 ou un groupe -tôtrazolyle. 4. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 2 et 3, caractérisée en ce que R représente un groupe phényle éventuellement substi- tué par un seul substituant choisi parmi les atomes d'halo- gènes, le groupe méthyle ou le groupe méthoxy. 5. Composition pharmaceutique suivant l'une quel- conque des revendications 2 à 4, caractérisée en ce que R3 est un atome d'hydrogène, et R est un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène. 6. Composition pharmaceutique suivant la revendi- cation 1, caractérisée en ce que dans ledit composé le substituant R1 représente COOR, R représente un groupe phényle éventuellement substitué, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'halogène. 7. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6 destinée au traitement d'états d'hypersensibilité immédiate.'