Brevet FR2488802A1 — publié le 19820226

248ûS02 La présente invention concerne un procédé d'accélé- ration de la dissolution de substances médicamenteuses lyophilisées difficilement solubles, à base de protéines, en particulier de protéines humaines. Diverses préparations à base de protéines à utiliser comme médicaments, se conservent sous la forme solide, de préférence à l'état lyophilisé, dans des récipients dé- finitifs; avant leur emploi, ils doivent être dissous dans des conditions stériles, la dissolution devant s'opérer rapidement et la préparation devant etre traitée avec mé- nagement. Ce mode opératoire comportait jusqu'à présent des difficultés, étant donné qu'une mousse apparaissait lors de l'agitation manuellela plus courante>du récipient contenant le solvant, mousse qui tombe mal ou même pas du tout. Cette formation de mousse est également nuisible à la structure des protéines, étant donné qu'il est connu que des modifications de la structure des protéines ou qu'une décomposition partielle peuvent se manifester de ce fait. La formation de mousse a également pour désa- vantage de ne permettre qu'un dosage imprécis de la solu- tion à administrer, ou que l'air contenu dans la prépara- tion peut rendre l'injection impossible. Dans les ins- tructions d'emploi pour la dissolution, on recommande par conséquent dans la plupart des cas un balancement précau- tionneux du récipient contenant le solvant, qui est consom- mateur de temps. La présente invention a pour objet d'obvier à ces désavantages et difficultés et concerne, plus précisément, un procédé dont la mise en oeuvre permet une dissolution ménagée et rapide de préparation de protéines solides difficilement solubles dans des conditions stériles, opé- ration au cours de laquelle on évite de manière fiable la formation de mousse avec les manifestations désavan- tageuses susmentionnées. Le procédé selon l'invention se caractérise 2488 O02 principalement en ce que l'on introduit un corps magné- tique, avantageusement un bâtonnet en une matière ferri- tique inoxydable ou revêtue de matière plastique, dans des conditions stériles> dans un récipient définitif avant la lyophilisation de sa charge et en ce qu!on place le récipient définitif après addition d'un solvant à la char- ge lyophilisée.dans la portée d'un champ magnétique tour- nantde manière à mettre le corps magnétisable en mouve- ment. La présente invention a également pour objet un ré- cipient définitif pour un médicament lyophilisé diffici- lement soluble, à la charge duquel est incorporée un corps magnétique stérile, avantageusement un bâtonnet en une matière ferritique inoxydable ou revêtue de matière plas- tique. L'invention a également pour objet un dispositif pour la mise en oeuvre du procédé qui comporte un bloc susceptible d'être chauffé en une matière amagnétique, qui comporte un ou plusieurs logements destinés à la ré- ception de récipients définitifs contenant une charge lyophilisée, caractérisé en ce qu'il comporte un agita- teur magnétique rotatif en-dessous des logements pré- cités. Selon une forme de réalisation préférée du disposi- tif suivant l'invention, des bagues d'adaptation en une matière amagnétique sont intraduisibles dans les logements du bloc, bagues dont le diamètre interne est adapté aux dimensions extérieures de récipients définitifs normalisés, la paroi interne des bagues d'adaptation comportant des dispositifs de retenue pour les récipients, de préférence des coinceurs à ressort. Les dessins annexés au présent mémoire illustrent une forme de réalisation d'un dispositif conforme à l'invention, o la figure 1 représente une coupe verticale et la figure 2 représente une vue de dessus du dispositif. Un bloc susceptible d'être chauffé 2, en une matière 248? 02 amagnétique, de préférence en aluminium, est enfermé dans un bottier 1 et est assuré à l'aide d'un Joint 1'. Le bloc comporte plusieurs logements 3, 3', 3'... avec des fonds fermés 4, 41,4 "... Les logements possèdent des diamètres divers selon la taille des récipients ou des récipients définitifs en cause. Un ou plusieurs loge- ments et, dans le cas de l'exemple, celui portant la no- tation de référence 3, se trouvent dans la portée d'un champ magnétique tournant;dans ce logement 3, on peut in- troduire une bague d'adaptation 5 dont le diamètre interne correspond au diamètre externe d'un récipient définitif normalisé ou standardisé. Le récipient définitif 6 est introduit dans cette bague d'adapatation 5. Selon une forme de réalisation particulièrement avan- - tageuse de l'invention, la paroi interne de la bague d'adap- tation comporte un dispositif de retenue 7, avantageusement des coinceurs à ressort, qui empêchent une rotation du ré- cipient définitif 6. Dans le récipient définitif 6 se trouve la préparation de protéines lyophilisée 12 à la- quelle on a incorporé, dans des conditions stériles, lors du remplissage du récipient, un bâtonnet 13 en une matière ferritique inoxydable ou revêtue de matière plastique. Le chauffage du bloc 2 s'effectue à l'aide d'une barre chauf- fante 14. Une partie des logements portant les notations de référence 3', 3'',.. peut également être équipée d'un dispositif d'agitation tel que décrit ci-dessus, une autre partie pouvant être utilisée pour la dissolution de prépa- rations moins sensibles. L'exemple qui suit sert à illus- trer la présente invention: En vue de l'occlusion de plaies, on fabrique des colles à la fibrine déterminéesà base de protéines humaines.conte- nant du fibrinogène et du facteur XIII, sous forme liquide, on les filtre de façon à les rendre stériles et on les introduit dans un récipient définitif stérilisé dans le- quel on a préalablement introduit un bâtonnet stérilisé en une matière ferritique. Ensuite, on lyophilise la 248î-02 préparation contenue dans le récipient définitif, de façon à enfermer le b&tonnet dans la masse solide. Après conservation et avant l'administration de la préparation, on introduit de l'eau distillée stérile dans le récipient définitif à l'aide d'une seringue d'injection et on intro- duit le récipient dans la bague d'adaptation telle que décrite à propos de la figure 1. Ensuite, on met l'aimant permanent 8 en mouvement à l'aide du moteur, si bien que l'on crée un champ tournant qui pénètre dans le récipient définitif et qui met le bâtonnet 13 en rotation. Le chauffage simultané entraine une dissolution rapide et sans formation de mousse. Des conditions stériles sont maintenues au cours de tout le processus de dissolution. 2488uO2 REVENDICATIONS 1. Procédé pour l'accélération de la dissolution de médicaments lyophilisés difficilement solubles à base de protéines, en particulier de protéines humaines, caracté- risé en ce que l'on introduit un corps magnétique, avan- tageusement un bâtonnet en une matière ferritique inoxy- dable ou revêtue de matière plastique, dans des conditions stériles. dans un récipient définitif avant la lyophilisa- tion de sa charge et en ce qu'on place le récipient défi- nitif>après addition d'un solvant à la charge lyophilisée} dans la portée d'un champ magnétique tournant de manière à mettre le corps magnétisable en mouvement. 2. Récipient définitif pour la mise en oeuvre du procédé suivant la revendication 1, contenant un médica- ment lyophilisé difficilement soluble à base de protéines, en particulier de protéines humaines, caractérisé en ce qu'un corps magnétique stérile, avantageusement un bâton- net en une matière ferritique inoxydable ou revêtue de matière plastique est enfermé dans la charge du récipient. 3. Dispositif pour la réalisation du procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comporte un bloc susceptible d'être chauffé (2) en une matière amagné- tique qui présente un ou plusieurs logements (3) pour la réception de récipients définitifs (6) contenant une charge lyophilisée, caractérisé en ce qu'il comprend un agitateur magnétique rotatif (8) monté en-dessous des logements (3). 4. Dispositif suivant la revendication 3, caractérisé en ce que des bagues d'adaptation (5) en une matière ama- gnétique sont intraduisibles dans les logements (3) du bloc (2), bague dont le diamètre interne est adapté aux dimensions extérieures de récipients définitifs (6) nor- malisés, la paroi interne des bagues d'adaptation étant pourvue de dispositifs de retenue (7) pour les récipients, avantageusement des coinceurs à ressort.