Brevet FR2486801A1 — publié le 19820122

La presente invention concerne des dérivés de l'indole, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention, sous la forme de racémates ou d'isomères optiquement actifs, répondent a la formule (I) dans laquelle n est 0 ou 1, R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy, R2 représente un radical alcoxycarbonyle ou CONHR5 dans lequel R5 est un radical alkyle, cycloalkyle ou ben::yle, R3 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alcoxy carbonyle, un radical alcoxy-carbonylmethyle ou un radical alkyl aminocarbonyl-méthyle, R4 est soit un atome d'hydrogène, soit le radical méthyle, soit un ;radical acyle, soit un radical CONHR6 dans lequel R6 est un atome 'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, benzyle, phényle ou phényle substitué, les. alkyles et alcoxy ayant de 1 a 4 atomes de carbone, les cycle alkyles ayant de 3 a 6 atomes de carbone, 15 l'exception des composés pour lesquels soit n=O R1=H, R2= COO (Et ou Me) R3=H ou CH3 et R4=H, soit n=1 R1=H, R2= COOEt, R3=H OU CH3 et R4=H, soit n=l R1=H, R2 CONHCH3 R3=H et R4=H frelon l'invention, on peut préparer les composés(I) selon les schémas réactionnels suivants Schéma 1 R3 # H n = O ou 1 Schéma 2 R3 = H n =1 La transformation de l'ester (I) en amide (I) où R2 =CONHR5 est effectuée de la même manière que dans le schéma réactionnel (I) de meme l'addition du radical R4 = CONHR5 sur les composés (I) où R2 = COOalk ou CONHR5 est effectuée de la même manière que dans le: schéma 1. Les composés pour lesquels R3 = H et n = 0 sont obtenus selon le mode de préparation décrit par Z.J.Vejdélek et Coll., J.of.Med.and Pharm.Chem., Vol.3, n03 (1961) p.427-440 . Les exemples suivants illustrent l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés. Exemple 1 Méthyl-6 tétrahydro-2,3,4,9 1H-pyrido[3,4-b] indole-1 acétate d'éthyle [n=1 R1= CH3-6 R2 = COOC2H5 R3=H R4=H] 1. On met en suspension dans 250ml d'éthanol, 52,62g (0,25 mole) chlorhydrate de méthyl-5 tryptamine et on porte à reflux. On met en suspension dans 250ml d'ethanol, 57,75g d'éthoxycarbonyl-3 dioxo-1,12 éthoxy-l propane et on ajoute goutte à goutte en 10mn 25ml d'acide chlorhydrique concentré. On ajoute cette suspension à la suspensior de méthyl-5 tryptamine HCl maintenue a la température de reflux. On laisse refroidir pendant la nuit. On élimine le solvant par évaporation e - on dissout le résidu dans 400ml d'eau et on alcalinise avec de l'amoniaque.Après extraction avec de l'acétate d'éthyle, on obtient une huile que l'on chromatographie sur une colonne de silice. Après solution avec un mélange 8/2 de chloroforme et d'éthanol, on obtien une huile qui se solidifie par trituration avec de l'éther de pétr le. Après recristallisation dans de l'hexane, le composé obtenu fond à 102-1030C. 12. On chauffe à reflux 45g du composé précédent dans 450ml d'une solution aqueuse à 10% de NaOH, pendant 20h. On ajoute, goutte à goutte, de l'acide chlorhydrique concentré (100ml), en 30mn, au mélange réactionnel refroidi. On filtre le solide obtenu et on le sèche sur P205. 3. On chauffe au reflux 99,6g du solide brut précédemment obtenu dans un mélange de 250ml d'éthanol et de 20ml d'acide sulfurique concentré, pendant 9h. On laisse reposer la nuit. On élimine l'étha- nol par évaporation et on alcalinise le solide résiduel avec de l'ammoniaque. On extrait avec 3 fois 300ml d'acétate d'éthyle la solution basique. On évapore. On obtient une huile qui, par trituration avec de l'éther de pétrole, donne un solide blanc. On le filtre et le sèche. Après recristallisation dans de l'hexane, le composé obtenu fond à 1030C. Exemple 2 Chloro-6 méthyl-1 tétrahydro-2,3,4,9 1H-pyrido [3,4-b] indole-l-carboxylate de méthyle [n=0 R1=Cl-6 R2= COOCH3 R3=CH3 R4=H] On fait réagir 36,1g (0,156 mole) de chlorhydrate de chloro-5 tryptamine en solution dans 350ml de méthanol avec 20g de pyruvate de méthyle.On laisse une semaine sous agitation à la température ambiante. On chasse le méthanol au rotavapor. Le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle. On agite 15mn puis on filtre le précipite. On traite le précipité avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et on extrait à l'acétate d'éthyle. On élimine un insoluble par filtration. On décante la solution organique, on la lave, sèche et évapore au bain-marie sous vide. Le résidu huileux cristallise après quelques jours. Après recrista ~ lisation dans du toluène le composé fond à 1480C. Exemple 3 Méthyl-1 méthylaminocarbonyl-2 tétrahydro-2,3,4,9 l-pyrido 3,4 -b]indole-l-acétate d'éthyle n=1 R1=H R2=COOC2H5 R3=CH3 R4=CONHCH3 lon met en suspension 10,9g (0,04 mole) de méthyl-1 tétrahydro-2,3, ,9 1H-pyrido[3,4-b]indole-1-acétate d'éthyle dans 200ml de cyclohexane. On ajoute 3ml (0,04 mole)d'isocyanate de méthyle. On chauffe au reflux pendant 1 heure. On laisse refroidir une nuit au réfrigéra leur. On filtre le précipité. On recristallise le produit dans de 1 'éthanol. F=217 C Exemple 4 Aminocarbonyl-2 tétrahydro-2,3,4,9 1H-pyrido[3,4-b] indole-1-carboxylate d'éthyle [n=o R1=H R2=COOC2H5 R3=H R4-CONH2] On chauffe vers 600C 56,2g (0,2 mole) de tétrahydro-2,3,4,9 1Hpyrido[3,4-b]indole-1-carboxylate d'éthyle dans 1000ml d'eau. On ajoute en une seule fois une solution de 15,2g (0,234 mole) de cyanate de sodium pulvérulent dans 200ml d'eau.On agite 15mn puis refroidit vers LOOC. On décante la phase aqueuse réactionnelle, lave le compose avec de l'eau et le recristallise dans de l'éthanol. F=215-2170C. Exemple 5 Méthyl-1 méthylaminocarbonyl-1 tétrahydro-2,3,4,9 1H-pyrido[3,4-b]indole [ n=0 R1=H R2=CONH CH3 R3=CH3 R4=H On met 4,8g (0,02 mole) de méthyl-1 tétrahydro-2,3,4,9, 1H pyrido [3,4-b)] indole-1-carboxylate de méthyle en solution dans 100ml d'éthanol saturé de méthylamine. On laisse à 1 température ambiante pendant 48 heures. On élimine le solvant puis reprend le résidu par 20ml d'éthanol. On filtre et lave à l'éthanol F= 230-2310C. Exemple 6 Fluoro-6 méthylaminocarbonyl-1 tétrahydro-2,3,4,9 lH-pyrido[3,4-b]indole [1 R1 = F-6 R2=CONHCH3 R3=H R4=H J On place dans un autoclave 20g de fluoro-6 tétrahydro-2,3,4,9 1H-pyrido[3,4-b] inole-1-acétate d'éthyle (obtenu selon le procédé de l'exemple 1) et 500ml d'éthanol saturé de méthylamine. On chauffe à 1000C pendant 5 h. On chasse le solvant et obtient un solide blanc. On le recristallise dans de l'éthanol. F= 227 C. Exemple 7 Chloro-6 méthylaminocarbonyl-1 méthyl-1 acétyl-2 tétrahydro-2,3,4,9 1H-pyrido [3,4-b] indole tn=l R1 = C1-6 R2= CONHCH3 R3=CH3 R4=COCH3] On dissout 3g (0,0102 mole ) de chloro-6 méthylaminocarbonyl-1 méthyl-l tétrahydro-2,3,4,9 lH-pyrido 3-4-b indole dans 30ml j de pyridine. On ajoute 2ml d'anhydride acétique. On agite à la température ambiante pendant 48h. On évapore et chasse la pyridine On reprend le résidu avec 20ml d'éthanol et on filtre le préci pité. Après recristallisation dans 1'éthanol le produit fond à 214 C. Les composés de l'invention préparés à titre d'exemples sont représentés dans le tableau suivant. TABLEAU m.s = Méthane-sulfonate Composé R1 R2 R3 R4 n F ( C) 1 CH3-6 COOC2H5 H H 1 103 2 CH3-6 C00C2H5 COOC2H5 H 1 102-103 3 CH30-6 COOC2H5 H H 1 181 (maléate 4 CH30-6 COOC2H5 COOC2H5 H 1 100 IH COOC2H5 COOC2H5 H 1 80-82 6 Cl-6 COOC2H5 CH3 H 1 104 7 Cl-6 COOC2H5 H H 1 240 m.s 8 Cl-6 COOC2H5 COOC2H5 H 1 101 9 H COOC2H5 CH2COOC2H5 H 1 89 10 F-6 COOC2H5 H H 1 229-230 m.s 11 F-6 COOC2H5 COOC2H5 H 1 197 HCl 12 Cl-6 COOCH3 CH3 H 0 148 13 H COOC2H5 H CONH2 1 huile 14 H COOC2H5 CH2COOC2H CONHCH3 1 162 15 15 H COOC2H5 CH3 CONHCH3 1 217 Composé R1 R2 R3 R4 n F ( C) L I 16 H COOC2H5 H CONH2 0 215-217 17 H COOC2H5 H CONHC2H5 0 190-192 18 H COOC2H5 H CONF.C3H7n 0 170-175 19 H COOC2H5 H CONHC4Hgt 0 209-210 20 H COOC2H5 H CONHCH3 0 158-162 21 H COOC2H5 H CONBC3H7i 0 145-150 22 H COOC2H5 H CONHC6H5 0 164-168 23 23 H 1 COOC2H5 H CONH Q C 0 160 24 H COOC2H5 H CONHC4H9n 0 140 25 H CONHCH3 CH3 H 1 182 26 C1-6 CONHCH3 CE3 H 1 212 27 H CONHCH3 CH2COSHCH3 H 1 215 28 H coNHcH2q 3 H H 1 160 I29 H CONH 4 H H 1 166-168 i 30 F-6 CONHCH3 H H 1 227 31 C1-6 CONHCH3 H H 1 232-233 32 CH3-6 CONHCH3 H H 1 216 ! 33 CE 0-6 CONHCH3 H H-; 1 190 Composé R1 R2 R3 R4 n F ( C) 34 H CONHC2H4 H H 1 148-149 35 H CONHCH3 CH3 CH3 1 240 36 H CONHCH3 CH3 .H 0 230 37 H CONHCH3 CH3 CH3 0 207 38 Cl-6 CONHCH3 CH3 H 0 230 39 F-6 CONHCH3 CH3 H 0 238 40 Cl-6 CONHCH3 CH3 COCH3 1 214 41 Cl-6 CONHCH3 CH3 COCH3 0 2 Les composés de l'invention ont été soumis à divers essais phar macologiques. Les composés ont en effet été soumis au test de l'anoxie hypobare chez la souris et au test de l'action sur la durée du sommeil induit par le 4-hydroxy-butyrate de sodium chez le rat curarisé. ANOXIE HYPOBARE Des souris de souche CD1 sont maintenues dans une atmosphère ap- pauvrie en oxygène, par réalisation d'un vide partiel (190 mm de mercure correspondant à 5,25 % d'oxygène). Le temps de survie des animaux est noté. Ce temps est augmenté par les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire et en particulier cérébrale. Les composés étudiés sont administrés à plusiers doses, par voie intrapéritonéale, 10 minutes avant l'essai. Les pourcentages d'augmentation du temps de survie par rapport aux valeurs obtenues chez les animaux témoins sont cal culés. La dose active moyenne (DAM), dose qui augmente le temps de survie de 100% est déterminée graphiquement. La DAM des composés de l'invention varie de 13 à 26 mg/kg par voie i.p. ACTION SUR LA DUREE DU " SOMMEIL Cette action a été déterminée par l'influence des composés sur 1 I. - durée du n sommeil " induit par le 4-hydroxy-butyrate de sodium (GHB) chez le rat curarisé sous respiration artificielle dans le quel l'activité électrocorticographique est enregistrée par des électrodes corticales. Les composés de l'invention diminuent la durée totale du sommeil de 20 à 35%. L'étude pharmacologique des composés de l'invention montre qu'ils sont actifs dans l'épreuve d'anoxie hypobare chez la souris tout en n'étant que peu toxiques et qu'ils exercent une action signi ficative éveillante dans le test du " sommeil " induit par le 4-hydroxy-butyrate de sodium. Les composés de l'invention, possédant à la fois une activité anti anoxique et une activité psychotrope, peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des troubles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les troubles du comportement impu-: tables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose céré- brale en gériatrie , ainsi que pour le traitement des abscences dues à à des traumatismes crâniens, et le traitement des états dépressifs. L'invention comprend par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques, renfermant les composés et/ou leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur admi nistration, en particulier par voie orale ou parentérale. Les voies d'administration peuvent être les voies orale et parenté rale. La posologie quotidienne peut aller de 10 à 1000 mg. Revendication Compositions pharmaceutiques caractérisées- en ce qu'elles contiennent un composé répondant à la formule (I) sous la forme de racémate ou d'isomère optiquement actif , ou sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, formule dans laquelle n est 0 ou 1, R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy, R2 représente un radical alcoxycarbonyle ou CONHR5 dans lequel R5 est un- radical alkyle, cycloalkyle ou benzyle, R3 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical alcoxycarbonyle, un radical alcoxy-carbonylméthyle ou un radical alkylaminocarbonyl-méthyle, R4 est soit un atome d'hydrogène, soit le radical méthyle, soit un radical acyle, soit un radical CONHR6 dans lequel R6 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, benzyle, phényle ou phényle substitué, les alkyles et.alcoxy ayant de 1 à 4 atomes-de carbone, les cycloalkyles ayant de 3 à 6 atomes de carbone, à l'exception des composes pour lesquels soit n=O R1=H, R2 COO (Et ou Me) R3--H ou CH3 et R4=H, soit n=l R1=H, R2=COOEt, R3=H ou CH3 et R4=H, soit n=l R1=H R2 CONHCH3 R3=H et R4 = H