Brevet FR2491351A1 — publié le 19820409

La présente invention concerne un procédé d'obten- tion de microcapsules et, plus particulièrement, un procédé d'obtention de microcapsules contenant un agent doté d'une activité biologique. On connait divers procédés permettant la microcap- sulation de composés de tous genres, c'est-à-dire leur mise sous la forme de microcapsules. Selon ces procédés, on disperse généralement la substance à capsuler dans un solvant contenant une matière génératrice de parois. Au cours d'une seule et même étape du procédé, on élimine le solvant des microcapsules et l'on obtient ensuite le produit formé par les microcapsules. Un exemple de procédé antérieur classique de microcapsulation est décrit dans le brevet US 3.737.337, selon lequel on prépare une solution dans un solvant de matière polymère génératrice de parois ou coques. Le solvant n'est que partiellement solu- ble dans l'eau. On dissout ou disperse une matière solide destinée à former les noyaux dans la solution contenant le polymère et ensuite, en une seule opération, on disperse la solution contenant la matière à noyaux dans un liquide aqueux non miscible avec le solvant organique, en vue d'éliminer le solvant des microcapsules. Le brevet US 3.523.906 décrit un autre exemple de procédé selon lequel on élimine en une seule opération le solvant de microcapsules contenant une substance active. Selon ce procédé, on émulsifie la substance à encapsu- ler dans une solution de matière polymère dans un solvant non miscible avec l'eau, puis on émulsifie l'émulsion dans une solution aqueuse contenant un colloide hydrophile. On élimine alors le solvant des microcapsules par évaporation, en une seule opération, et on obtient le produit. Selon un autre procédé encore, décrit dans le brevet US 3.691. 090, un solvant organique est chassé par évaporation d'une dispersion de microcapsules dans un milieu aqueux, en une seule opération, de préférence sous pression réduite. De façon similaire, le brevet US 3.891. 570 décrit un procédé selon lequel du solvant présent dans une dispersion de microcapsules en milieu de polyacool est évaporé à partir des microcapsules par applica- tion de chaleur ou par application d'une pression réduite aux microcapsules. Un autre exemple de procédé d'élimination 2 2491351 de solvant en une seule étape est décrit dans le brevet US 3.960.757. Le problème que posent les techniques de capsula- tion classiques réside en ce que, notamment lors de leur application à la microcapsulation d'un agent pharmaceutique, tel que progestérone, il existe une limite au chargement possible en médicament. Selon les propriétés physiques et chimiques de l'excipient et de l'agent à mettre sous forme de microcapsules, lorsqu'on essaie de préparer des microcapsules à charge trop forte, la capsulation est incomplète, c'est-àdire que des cristaux d'agent actif dépassent hors des microcapsules ou se développent dans le milieu de traitement. On ressent donc toujours le besoin d'un procédé permettant de préparer des microcapsules qui aient de meilleures caractéristiques et soient de qualité supérieure. En conséquence, la présente invention a entre autres pour but de proposer un procédé d'obtention de micro- capsules qui puissent contenir une charge plus forte d'agent actif et soient de qualité améliorée. En bref, ce but de la présente invention, ainsi que d'autres qui apparaîtront plus loin, peuvent être atteints grâce à un procédé permettant de fabriquer des microcapsules contenant un agent actif par (a) dissolution ou dispersion d'un agent actif dans un solvant et dissolution dans ce solvant d'une matière génératrice de parois; (b) dispersion du solvant contenant l'agent actif et la matière génératrice de parois dans un milieu de traitement à phase continue; (c) évaporation partielle du solvant à partir de la dispersion selon (b), ce qui assure la formation dans la suspension de microcapsules contenant ledit agent actif; et (d) extraction du reste du solvant contenu dans les microcapsules. L'aspect-central du procédé d'obtention de micro- capsules à caractéristiques améliorées selon l'invention, réside en ce qu'au cours de la préparation, on procède à l'élimination du solvant contenu dans les microcapsules en suspension dans un milieu fluide en deux étapes distinctes 3 2491351 plutôt qu'une seule étape. En opérant l'élimination du solvant en deux étapes, on obtient un produit formé de microcapsules de qualité améliorée et qui contiennen nd'eg'ent actif. L'avan- tage du procédé de l'inventioh par rapport aux procédés classiques est que l'élimination du solvant en deux étapes permet d'obtenir en tant que produit des microcapsules qui présentent de manière inattendue des charges en agent actif plus élevées et une qualité meilleure que les microcapsules courantes produites par des procédés d'élimination du solvant en une seule étape. La substance à incorporer aux microcapsules est dissoute dans un solvant. Parmi les agents actifs indiqués pour incorporation aux microcapsules selon l'invention figurent les produits chimiques agricoles, parfums, agents de vulcanisation ou de réticulation, colorants, oxydants et agents à activité biologique. La quantité d'agent actif dissoute ou dispersée dans le solvant n'est pas particulière- ment critique, bien que le rapport agent actif/matière géné- ratrice de parois soit important en ce sens que, si ce rapport est trop élevé, il n'y a pas formation de microcapsules. Pratiquement, la proportion d'agent actif combiné avec la matière génératrice de parois peut atteindre jusqu'à 80 parties en poids environ pour 20 parties en poids de matière génératrice de parois. Il n'existe pas de limite inférieure au rapport dans-lequel on peut combiner l'agent actif avec la matière génératrice de parois, excepté que des microcapsu- les à très faible charge d'agent actif risquent de ne guère présenter d'intérêt pratique. Toutefois, il est clair que, plus la solution est diluée, plus est grande la proportion de solvant présent qu'il faut finalement éliminer des micro- capsules produites, à teneur donnée en agent actif. Usuelle- ment, l'agent actif est mis en solution ou en suspension dans le solvant à raison de 5 à 30 % en poids. Le solvant utilisé pour préparer la solution contenant l'agent actif peut être choisi parmi divers solvants organiques courants comportant les hydrocarbures aliphatiques halogénés, tels que chloroforme, chlorure de méthylène, méthyl- 4 249135 1 chloroforme et analogues; les composés d'hydrocarbures aromatiques; les composés d'hydrocarbures aromatiques halogénés; les éthers cycliques, tels que tétrahydrofuranne et analogues; les alcools, l'eau, l'acétone et analogues. Le solvant doit être une substance qui dissout la matière génératrice de parois, être chimiquement inerte par rapport à l'agent actif, être non miscible avec le milieu de traite- ment à phase continue et avoir un point d'ébullition infé- rieur à celui de ce milieu. La proportion de matière génératrice de parois à dissoudre dans le solvant dépend de la solubilité du polymère dans le solvant et de la viscosité résultante de la solution polymère. La viscosité est liée à la taille finale des microcapsules. Les mélanges de solvants précités peuvent également servir de solvant approprié pour l'agent actif. Il y a avantage à utiliser des solvants à point d'ébullition relativement faible parce qu'il est plus facile de les éliminer éventuellement par des techniques d'évaporation simples. A la solution contenant l'agent actif, on ajoute la matière génératrice de parois destinée à entourer et à confiner l'agent actif dans les microcapsules. La quantité de matière génératrice de parois ajoutée à la solution est telle que des microcapsules se forment facilement lors de la dispersion de la solution dans le milieu de traitement à phase continue. Il convient que le solvant contienne, avant sa dispersion dans le milieu de traitement à phase continue, tant l'agent actif que la matière constitutive de parois. Normalement, cette matière génératrice de parois est dissoute dans le solvant à raison de 5 à 35 % en poids. - Des matières génératrices de paroi appropriées comprennent le polystyrène, l'éthylcellulose, l'acétate de cellulose, le phtalate d'hydroxy-propylméthylcellulose, l'acétate de cellulose, l'éther dibutylaminohydroxypropy- lique, le butyr!tl polyvinylique, le formal polyvinylique, l'ester d'acide poly(méth)acrylique, le polyvinylacétal- diéthylamino acétate, le copolymère de méthacrylate de 2-méthyl-5-vinyl pyridine méthacrylate et d'acide méthacry- 2491351 lique, les polycarbonates, les polyesters, le polypropylèn'e, le copolymère chlorure de vinyle-acétate de vinyle, les polysaccharides, le distéarate de glycérol et analogues. Dans un groupe préféré figurent les matières polymères génératrices de parois qui sont biodégradables, telles que les polyesters aliphatiques, notamment les polylactides, polyglycolides, les polycaprolactones et leurs copolymères. Après avoir préparé la phase solvant contenant l'agent actif et la matière génératrice de parois, on forme des micro-gouttelettes de la matière génératrice de parois contenant l'agent actif en dispersant la solution contenant l'agent actif et là matière génératrice de parois dans un milieu de traitement à phase continue. Le milieu de traite- ment à phase continue doit être non miscible avec le solvant et avoir un point d'ébullition plus élevé que ce dernier. Bien que le milieu de traitement soit dans bien des cas de l'eau, on peut citer notamment, à titre d'exemples de milieux de traitement à phase continue non aqueux, des liquides organiques, tels que le xylène ou le toluène, des huiles synthétiques, telles que l'huile de silicones, et des huiles naturelles, telles que les huiles végétales et notamment huile d'arachides. Habituellement, on ajoute un agent tensio-actif (émulsifiant) au milieu de traitement à phase continue pour éviter l'agglomération des microcapsules et régler la taille des microgouttelettes de solvant formées dans l'émulsion. Un agent tensio-actif satisfaisant dans l'exemple o c'est de l'eau qui constitue le milieu de traitement à phase continue est l'alcool polyvinylique (APV) à une concentration de 1 à 10 %. On peut former la dispersion en soumettant le milieu de traitement à phase continue à une agitation mécanique par un dispositif, tel qu'un moulin à colloides, un homogénéiseur ou analogue. On peut aussi former une émulsion en ajoutant par petites gouttes la solution d'agent actif et de matière génératrice de parois au milieu à traitement à phase continue. Selon un mode préféré de réalisation de la dispersion, on disperse la solution de solvant organique dans une solution aqueuse contenant de 6 2491351 l'alcool polyvinylique. La température régnant pendant la formation de l'émulsion n'est pas particulièrement critique, mais peut influencer la taille et la qualité des microcap- sules. En outre, selon la nature du solvant et du milieu S de traitement à phase continue, la température ne doit pas être trop basse sous peine de voir le solvant et le milieu de traitement se solidifier ou le milieu de traitement devenir trop visqueux à des fins pratiques, ni élevée au point que le milieu de traitement s'évapore ou cesse d'être liquide. De plus, la température du milieu ne doit pas être assez élevée pour affecter la stabilité de l'agent actif particulier incorporé aux microcapsules. Par conséquent, on peut opérer la dispersion à toute température propre à maintenir des conditions opératoires stables. La dispersion qui est formée est une émulsion stable, à partir de laquelle le solvant organique présent dans les microgouttelettes contenues dans le fluide non miscible avec le solvant organique est partiellement éliminé à la première étape d'élimination de solvant.Le solvant est facile à éliminer par des techniques courantes, telles que chauffage ou application d'une dépression, isolément ou en combinaison. La température adoptée pour chasser par évapo- ration le solvant des microgouttelettes n'est pas critique, mais ne doit pas être assez élevée pour dégrader aucune matière sensible à la chaleur servant à la préparation de microcapsules de nature donnée, ni non plus pour évaporer le solvant avec une rapidité telle qu'il apparaisse des défauts dans la matière génératrice de parois. D'une manière générale, on élimine le solvant à raison de 10 à 90 % et, de préférence, de 40 à 60 % au cours de la première étape d'élimination de solvant. Après la première étape d'élimination de solvant, les microcapsules dispersées dans le milieu liquide non miscible au solvant sont isolées du milieu liquide par tout moyen de séparation commode. Ainsi, par exemple, on peut séparer le liquide des microcapsules par décantation ou filtrer la suspension microcapsules-liquide. On peut encore 7 2491351 opérer éventuellement par diverses autres combinaisons de techniques de séparation. Une fois les microcapsules isolées du milieu de traitement à phase continue, on élimine par extraction le reste de solvant des microcapsules. Dans cette seconde étape, on peut mettre les microcapsules en suspension dans le milieu de traitement à phase continue déjà utilisé à la première étape, avec ou sans agent tensio-actif, ou dans un autre liquide. Le milieu d'extraction extrait le solvant des microcapsules, mais sans dissoudre celles-ci. Au cours de l'extraction, il faut éliminer le milieu d'extraction chargé de solvant dissous et le remplacer par du milieu d'extraction frais. Le mieux est d'opérer en continu, la vitesse d'alimentation en milieu d'extraction étant alors critique. Si cette vitesse est trop faible, des cristaux d'agent actif font saillie hors des microcapsules ou crois- sent dans le milieu d'extraction. Bien entendu, la vitesse d'alimentation en milieu d'extraction varie d'un traitement à l'autre; elle est facile à déterminer lors de l'applica- tion du traitement et l'on s'abstiendra donc de fixer à cette vitesse des limites précises. Après en avoir éliminé le reste de solvant, on sèche les microcapsules par expo- sition à l'air ou par une autre technique de séchage classique, telle que séchage sous vide, sur dessiccant ou analogue. Les microcapsules produites selon la présente invention sont habituellement des particules de forme sphé- rique, bien qu'elles puissent parfois être de forme irrégu- lière. Les microcapsules peuvent être de taille variable, leurs diamètres s'échelonnant entre moins d'un micron et un millimètre et plus. De préférence, pour des compositions pharmaceutiques, les diamètres vont de moins d'un micron à 250 / m, ce qui permet d'administrer les microcapsules avec une seringue et une aiguille standards. Les microcapsules présentent de l'intérêt pour des applications très variées selon le type de substance libérable qu'on leur incorpore. Les microcapsules selon l'invention sont particulièrement intéressantes pour l'administration chez l'homme et l'ani- mal d'une variété d'agents à activité biologique. La plupart des composés cités ci-après à titre d'exemples sont désignés par leur dénomination commune internationale. Par exemple, lorsqu'elles contiennent un agent contraceptif, on peut les administrer soit par injection, soit par migration trans- cervicale et transport jusqu'aux organes de reproduction féminins internes, pour la régulation des naissances. Parmi les agents contraceptifs appropriés figurent les oestrogènes, tels que le diéthylstilboestrol, le 17-bêta-oestradiol, l'oestrone, l'éthinyl-oestradiol, le mestranol et analogues; les progestines, telles que la noréthindrone, le norgestryle, le diacétate d'éthynodiol, le lynestrenol, l'acétate de médroxyprogestérone, le diméthistérone, l'acétate de mégestrol, l'acétate de chlormadinone, le norgestimate, la noréthisté- rone, l'éthistérone, le mélengestrol, le noréthynodrel et analogues; et les composés spermicides, tels que le nonyl- phénoxypolyoxyéthylène glycol, le chlorure de benzéthonium, le chlorindanol et analogues. D'autres agents à activité biologique qui peuvent être incorporés dans les microcapsules selon l'invention comprennent les agents thérapeutiques gastro-intestinaux, tels que l'hydroxyde d'aluminium, le carbonate de calcium, le carbonate de magnésium, le carbonate de sodium et analogues; les agents d'infécondité non stéroidaux; les agents parasympathomimétiques; les agents psychotherapeutiques; les tranquillisants majeurs,tels que le chlorhydrate de chlorpromazine, la clozapine, la mésori- dazine, la métiapine, la réserpine, la thioridazine et analogues; les tranquilisants mineurs, tels que le chlordia- zépoxyde, le diazépam, le méprobamate, le témazépam et analogues; les décongestifs rhinologiques; les sédatifs- hypnotiques, tels que la codéine, le phénobarbital, le pentobarbital de sodium, le sécobarbital de sodium et ana- logues; d'autres stéroides, tels que la testostérone et le propionate de testostérone; les sulfonamides; les agents sympathomimétiques; les vaccins; les vitamines et substances nutritives, tels que les aminoacides essentiels, les graisses 9 2491351 essentielles et analogues; les antimalariens, tels que les 4aminoquinolines, les 8-aminoquinolines,la pyriméthamine et analogues; les antimigraineux tels que le mazindol, la phentermine et analogues; les antiparkinsoniens, tels que L-Dopa; les antispasmodiques, tels que l'atropine, le bromure de méthscopolamine et analogues; les antispasmodiques et agents anticholinergiques tels que les agents thérapeutiques biliaires, les agents digestifs, les enzymes et analogues; les antitussifs, tels que la dextrométhorphan, la noscapine et analogues; les bronchodilatateurs; les agents cardio- vasculaires, tels que les composés anti-hypertensifs, les alcaloïdes du Rauwolfia, les vasodilatateurs coronaires, la nitroglycérine, les nitrates organiques, le pentaéry- thritotétranitate et analogues; les substituts d'électrolyte, tels que le chlorure de potassium; les alcaloides de l'ergot, tels que l'ergotamine avec et sans caféine, les alcaloïdes d'ergot hydrogénés, le dihydroergocristine méthane-sulfate, le dihydroergocornine méthanesulfonate, dihydroergokryptine méthanesulfonate et leurs combinaisons; les alcaloïdes, tels que le sulfate d'atropine, la belladonne, le bromhydrate d'hyoscine et analogues; les analgésiques; les narcotiques, tels que la codéine, la dihydrocodiénone, la mépéridine, la morphine et analogues; les agents non narcotiques, tels que les salicylates, l'Aspirine, l'acétaminophène, le d-propo- xyphène et analogues; les antibiotiques, tels que les céphalosporines,le chloramphénicol, la gentamicine,la Kanamycine A, la Kanamycine B,les pénicillines, l'Ampicilline, la streptomycine A, l'antimycine A, le chloropantheniol, le métromidazole, l'oxytétracycline, la pénicilline G, les tétracyclines et analogues; les agents anti-cancéreux; les anticonvulsifs, tels que le méphénytoine, le phénobarbital, la triméthadione; les antiémétiques, tels que la thiéthyl- pérazine; les antihistaminiques, tels que la chlorophinazine, la dimenhydrinate, la diphénhydramine, la perphénazine, la tripélennamine et analogues; les anti-inflammatoires, tels que les agents hormonaux, l'hydrocortisone, la prednisolone, la prednisone, les agents non hormonaux, l'allopurinol, 2491351 l'Aspirine, indométhacine, le phénylbutazone et analogues; les prostaglandines; les drogues cytotoxiques, telles que le thiotépa, le chlorambucil, le cyclophosphamide, le mel- phalan, la moutarde azotée; le méthotrexate et analogues; les antigènes de microorganismes, tels que Neisseria gonorrhea, Mycobacterium tuberculosis, Herpes virus (humonis, types 1. et. 1. va nalis 2), Candida albcas, CandCandida tropicalis.Trichomonas vaga'inLSaemo-. Groupe B streptococcus ecoli, Microplasma hominis, Hemophilus ducreyi, Granuloma inguinale, Lymphopathia venereum,Treponema pallidum, Brucella abortus. Brucella melitensis, Brucella suis, Brucella canis, Campylobacter fetus, Campylobacter fetus intestinalis, Leptospira pomona, Listeria monocytogenes, Brucella ovis, Equine herpes virus 1, Equine arteritis virus, IBR-IBP virus, BVD-MB virus, Chlamydia psittaci, Trichomonas foetus, Toxoplasma gondii, Escherichia coli, Actinobacillus. equuli, Salmonella abortus ovis, Salmonella abortus equiCorynebacterlum/ Corynebacterium pyogenes, Actinobaccilus seminis, Mycoplasma bovigenitalium, Aspergillus fumigatus, Absidia ramosa, Trypanosoma equiperdum, Babesia caballi, Clostridium tetani et similaires; les anticorps contrecarrant les microorganismes sus-cités; et les enzymes telles que la ribonucléase, la neuramidinase, la trypsine, la glycogène phosphorylase, la déshydrogénase lactique du sperme, l'hyaluronidase du sperme, l'adénosinetriphosphatase, la phosphatase alcaline, la phosphatase estérase alcaline, l'amino peptidase, la trypsine, la chymotrypsine, l'amylase, la muramidase, l'acrosomal- protéinase, la diestérase, la déshydrogénase de l'acide glutamique, la déshydrogénase d'acide succinique, la bêta- glycophosphatase, la lipase, l'ATP-ase, l'alpha-peptate gamma-glutamylotranspeptidase, la stérol-3-bêta-ol-déshydrogé- nase, la DPN-di-aprorase. Après la description générale de l'invention, on va donner pour mieux faire comprendre l'invention certains exemples concrets de mise en oeuvre, dépourvus de tout caractère limitatif. EXEMPLE 1 On a dissous 2,5 g de progestérone et 10 g de il 2491351 poly-(DL-lactide) dans 38 g de chlorure de méthylène. On a dispersé la solution organique, sous forme de microgouttelettes, dans 120 g d'alcool polyvinylique aqueux à 5 %. On a effectué la dispersion en ajoutant la solution organique à une solution aqueuse d'alcool polyvinylique contenue dans un ballon en résine de 200 ml, ladite solution étant agitée. L'agitation de l'émulsion a été assurée par une roue à pales de turbine en "Teflon" mue par un moteur "Fisher" de modèle "Steadi- Speed". Après préparation d'une émulsion huile-dans-eau stable, on a réduit en continu la pression régnant au-dessus de l'émulsion et on l'a maintenue juste au-dessus du point d'apparition de mousse. On a poursuivi l'évaporation du solvant jusqu'à élimination de 40 à 60% du chlorure de méthylène. On a centrifugé la suspension de microcapsules à 41 g pendant 10 minutes. On a décanté alors le produit surnageant, on a remis les microcapsules en suspension dans 50 à 100 ml d'eau désionisée et l'on a versé la moitié de cette suspension dans un entonnoir en verre fritté à pores fins (4,5-5/ m) . On a appliqué une succion et on a filtré lentement les microcapsules. Au cours de la filtration, on a maintenu les microcapsules en suspension par agitation douce et addition en continu d'un appoint d'eau désionisée. On a lavé ainsi les microcap- sules jusqu'à avoir consommé 400 à 500 ml d'eau désionisée. Ce lavage a extrait le chlorure de méthylène résiduel qui subsistait dans les microcapsules et a durci ces dernières. On a laissé les microcapsules reposer pendant l'élimination des 10 derniers millilitres d'eau. Après avoir laissé l'eau s'égoutter du gâteau de microcapsules pendant environ une minute, on a réduit rapidement le gâteau en morceaux plus petits avec une spatule. En maintenant la succion appliquée à l'entonnoir filtrant, on a agité conti- nuellement les microcapsules dans ce dernier pendant 30 minutes. Les microcapsules étaient alors suffisamment sèches et on les a tamisées immédiatement à travers un tamis en acier inoxydable à mailles de 250 / m à l'aide d'une brosse 12 2491351 en poils de chameau. Le tamisage a contribué à sécher les microcapsules. Après ce tamisage à 250Xm, les microcapsules se prêtaient bien à un tamisage à travers des tamis à mailles plus petites; on a pu aussi les laisser sécher une nuit. Le produit final était constitué par des particules sphériques s'écoulant bien, contenant 20 % en poids de progestérone dans du poly(DL-lactide). EXEMPLE 2 On a dissous 3 g de norgestimate et 3 g de poly- (lactide-co-glycolide) dans 18 g de chlorure de méthylène. On a dispersé en microgouttelettes la solution organique dans 58 g d'alcool polyvinylique aqueux à 5 % en poids.On a obtenu l'émulsion par addition sous agitation de la solution organique a une solution d'alcool polyvinylique aqueux contenue dans un ballon en résine. L'agitation de l'émulsion a été assurée par une roue à pales de turbine en "Téflon" mue par un moteur Fisher de modèle "Steadi-Speed". Après préparation d'une émulsion huile-dans-eau stable, on a réduit en continu la pression régnant au-dessus de l'émulsion et on l'a maintenue juste au-dessus du point d'apparition de mousse. On a poursuivi l'évaporation du solvant jusqu'à élimination de 40 à 60 % du chlorure de méthylène. On a centrifugé la suspension de microcapsules à 27 G pendant 3 minutes. On a décanté alors le produit surnageant; on a remis les microcapsules en suspension dans 50 à 100 ml d'eau désionisée et l'on a versé dans un entonnoir en verre fritté à pores fins (4,5-5km). On a appliqué une succion et l'on a filtré lentement les microcapsules. Au cours de la filtration, on a maintenu les microcapsules en suspension par agitation douce et addition en continu d'un appoint d'eau désionisée. On a lavé ainsi les microcapsules jusqu'a avoir consomme 2 000 ml d'eau désionisée. Ce lavage a extrait le chlorure de méthylène résiduel qui subsistait'dans les microcapsules et a durci ces dernières. On a laissé les microcapsules reposer pendant l'extraction des 10 derniers millilitres d'eau. Après avoir laissé l'eau s'égoutter du gâteau de microcapsules pendant 13 249135 1 environ une minute, on a réduit rapidement le gâteau en morceaux avec une spatule. En maintenant la succion appli- quée à l'entonnoir filtrant, on a agité continuellement les microcapsules dans l'entonnoir pendant 30 minutes. Les microcapsules étaient alors suffisamment sèches, et on les a tamisées immédiatement à travers un tamis en acier inoxy- dable à l'aide d'une brosse en poils de chameau. Le produit final était constitué par des particules sphériques à écoulement libre, contenant 50 % de norgestimate dans du poly(lactide-co-glycolide). Bien entendu, la description qui précède n'est pas limitative et l'invention peut être mise en oeuvre suivant d'autres variantes sans que l'on sorte de son cadre. REVENDICATIONS 1. Procédé d'obtention de microcapsules chargées d'un agent actif, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes qui consistent: (a) à dissoudre ou disperser un agent actif dans un solvant et à dissoudre dans ledit solvant une matière génératrice de parois; (b) à disperser ledit solvant contenant l'agent actif et la matière génératrice de parois dans un milieu de traitement à phase continue; (c) à évaporer partiellement le solvant à partir de la dispersion îo selon (b), ce qui assure la formation dans la suspension de microcapsules contenant ledit agent actif; et (d) à extraire le reste du solvant contenu dans les microcapsules. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les microcapsules formées à l'étape (c) sont séparées du milieu de traitement à phase continue avant l'élimination complète du solvant à l'étape (d). 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le milieu de traitement à phase continue est de l'eau, du xylène, du toluène, une huile synthétique ou une huile naturelle. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que ledit milieu de traitement à phase continue comprend en outre un agent tensio-actif. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que ledit milieu de traitement à phase continue est de l'eau contenant 1 à 10 % d'alcool polyvinylique. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le produit fluide de l'étape (b) est une émulsion eau-dans-huile ou huile-dans-eau stable. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les composés aliphati- ques halogénés, les composés d'hydrocarbures aromatiques halogénés, les composés d'hydrocarbures aromatiques, les éthers cycliques, les alcools, l'eau et l'acétone. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le solvant est du chlorure de méthylène. 9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé 2491351 en ce qu'on chasse par évaporation le solvant de la disper- sion en réduisant la pression régnant au-dessus de la dis- persion. 10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'à l'étape (c), on chasse des microcapsules,(par évaporation), 10 à 90 % du solvant. 11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on élimine le solvant des microcapsules à l'étape (d) en lavant les microcapsules avec de l'eau contenant un agent tensio-actif par filtration sous vide. 12. Procédé selon la revendication 11, caracté- risé en ce qu'on sèche les microcapsules lavées en les mettant sous vide, puis en les tamisant. 13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la matière génératrice de parois est du polystyrène, de l'éthylcellulose, de l'acétate de cellulose, du phtalate d'hydroxy propylméthylcellulose, de l'acétate de cellulose, de l'éther dibutylaminohydroxypropylique, du butyral polyvi- nylique, du formal polyvinylique, de l'ester d'acide polymé- thacrylique, du polyvinylacétal-diéthylamino acétate, du copolymère de méthacrylate de 2-méthyl-5-vinylpyridine et d'acide méthacrylique, un polycarbonate, un polyester, du polypropylène, un copolymère chlorure de vinyle-acétate de vinyle, un polysaccharide ou du distéarate de glycérol. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que ledit polyester est un polylactide, un polyglycolide ou une polycaprolactone ou un de leurs copolymères. 15. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent actif est un agent à activité biologique choisi parmi les oestrogènes, les progestines, les agents thérapeutiques gastro-intestinaux, les agents d'infécondité non stéroidaux, les agents parasympathomimétiques, les agents psychothérapeutiques, les tranquillisants majeurs, les tranquillisants mineurs, les décongestifs rhinologiques, les sédatifshypnotiques, les stéroides non oestrogènes et non progestationels, les sulfonamides, les agents sympathomimé- tiques, les vaccins, les vitamines, les substances nutritives, 16 2491351 les composés antimalariens, les agents antimigraineux, les agents antiparkinsoniens, les agents antispasmodiques, et les anticholinergiques, les antitussifs, les bronchodilata- teurs, les agents cardiovasculaires, les substituts d'élec- trolyte, les alcaloïdes d'ergot, les analgésiques, les anti- narcotiques, les antibiotiques, les agents anti-cancéreux, les anticonvuisifs, les antiémétiques, les antihistaminiques, les agents anti-inflammatoires, le prostaglandines, les drogues cytotoxiques, les antigènes et les anticorps. 16. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on dissout ou disperse 30 % en poids dudit agent actif dans ledit solvant. 17. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on dissout 5 à 35% en poids de ladite matière géné- ratrice de parois dans ledit solvant. 18. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le rapport en poids agent actif/matières généra- trice de parois dans ledit solvant peut atteindre environ /20. 19. Produit en microcapsules préparé par le procédé selon la revendication 1.