Brevet FR2493844A1 — publié le 19820514

La présente invention concerne des fluorophényl- thiadiazinylamines qui sont utiles comme relaxants musculaires et répondent à la formule générale dans laquelle le groupe alkyle est à chaîne droite ou ramifiée et contient 1 à 7 atomes de carbone. Ces composés présentent une séparation particulièrement souhaitable des effets produisant un effet relaxant musculaire à des doses qui ne sont pas sédatives. La présente invention concerne également un procédé pour obtenir un effet myorelaxant chez un patient, consistant à administrer une quantité efficace pour obtenir un effet relaxant musculaire d'un composé de formule générale dans laquelle R est un atome @'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C1-C7; R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C1-C7, allyle ou phényle; R2 est un groupe phényle, phényle monosubstitué par un atome de fluor ou de chlore, ou un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C1-C4, ou phényle disubstitué en positions 2 et 4 par C1 ou alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C1-C4; et R3 est l'hydrogène ou un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C1-C4, avec la condition supplémentaire que, lorsque R3 est un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée, R2 est un groupe phényle non substitué; ou d'un de ses sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie. Des exemples de groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C1-C7 qui peuvent être représentés R et R1 comprennent, par exemple, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle, tert-butyle, n-pentyle, isopentyle, néopentyle, n-hexyle, isohexyle, n-heptyle, isoheptyle, etc. Des exemples de groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C1-C5 et de groupes en C1-C4 mentionnées dans la description des groupes R1 e R2 -R3 > respectivement, comprennent, par exemple, les exemples correspondants mentionnés ci-dessus. Les sels d'addition d'acides des composés de formule I acceptables en pharmacie comprennent ceux formés avec n'importe quels acides inorganiques ou organiques. Les acides inor ganiques appropriés sont, par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique. Les acides organiques appropriés sont, par exemple, les acides carboxyliques tels qu'acides acétique, propionique, glycolique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, fumarique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxymaléique, benzoRque, hydroxvbenzoSque, phénylacétiques cinnamique, salicylique et 2-phé- noxybenzoïque, ou les acides sulfoniques tels que, par exemple, acide méthanesulfonique et acide 2-hydroxyéthanesulfonique. Parmi les composés de formule I, on préfère ceux dans lesquels R2 est un groupe phényle, en particulier 4-fluorophényle, et R3 est l'hydrogène. Des exemples de composés de l'invention comprennent ceux dans lesquels R et R1 sont H, CH3, C2H3 ou C3H7, en particulier ceux dans lesquels l'un des restes R et R1 est l'hydrogène. Ceux-ci comprennent, par exemple, les composés suivants :: N-méthyl-5-phényl- 6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine, N-éthyl-5-(4-fluorophényl)-6H-1,3,4 thiadiazine-2-amine, 5-(2,4"dichlorophényl)-6H-1,3,4-thiadiazine-2- amine, 5-(2,4-dichlorophényl)-N-méthyl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine, 5-(2,4-dichlorophényl)-N-éthyl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine, 5-(2,4dichlorophényl)-N,N-diméthyl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine, 5-(2,4dichlorophényl)-N-phényl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine, 5-(2,4-dichlorophényl)-N-(l-méthyléthyl)-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine, 5-(2,4 dichlorophényl)-N-propyl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine, 5-(2-fluoro phényl)-N-méthyl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine, N-éthyl-6-méthyl-5phényl-6H-1,3,4-thiadianzine-2-amine, 5-(2,4-dichlorophényl)-N hexyl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine et N-butyl-5-(2,4-dichlorophényl) 6H-1,3,4-thiadinacine-2-amien, 5-(2,4-dichlorophényl)-N-allyl-6H1,3,-thiadiazine-2-amine, 5-(2,4-dichlorophényl)-N-heptyl-6H-1,3,4 thiadiazine-2-amine et leurs sels d'addition d'acides. Les composés de l'invention sont utiles comme relaxants musculaires. Ces composés peuvent titre administrés aux animaux à sang chaud, mammifères, rats, souris, chiens, chats, chevaux, cochons, vaches, mcutons et a l'homme. Dans la présente description, le terme "patient" s'entend pour désigner l'animal o mammifère traité. L'activité de relaxant musculaire des composés de l'invention peut être illustrée par leur efficacité dans des essais pharmacologiques normalisés de sélection, par exemple en démontrant un antagonisme de la rigidité décérébrée chez le rats, l'inhibition des réflexes polysynaptionques chez le chat anesthés@é et le test de la queute d souris Straub. Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale soit seuls, soit sous forme d'une préparation pharmaceutique. Les préparations pharmaccutiques contenant des supports pharmaceutiques classiques et comme ingrédients actifs des composés de l'invention peuvent être utilisées sous forme de doses unitaires talles que des formes solides par exemple, tablettes, capsules et pilules, ou des solutions, suspen- sions ou émyulsions liquides pour l'administration orale ou parentérale. La dose unitaire administrée peut être n'importe quelle quantité efficace comme relaxant musculaire. La quantité du composé administré peut varier dans une large gamme pour donner une dose jornalière d'environ 10 à 100, de préférence 10 à 30 mg/kg de poids corporel du patin, pour donner l'effet désiré.Les doses unitaires peuvent contenir environ 5 à 500 mg d'un composé de formule I et être administrées, par exemple, 1 à 4 fois par jour. On prépare les composés de formule I par réaction d'un halogénure de phénacyle de formule dans laquelle R2 et R3 sont tels que défini ci-dessus et X est un atonie de chlore ou de brome, sec un chiosemicarbazide 4-substitur de formule dans laquelle R et R1 sont tels que définis ci-dessus. On effectue généralement la réaction en présence d'un solvant, par exemple un alcanol inférieur tel que méthanol, méthanol, isopropanol, n-propannol, n-butanol, etc., de préférence le méthanol.La durée de réaction peut varier d'environ 15 min à 1 h, elle est de préférence d'environ 30 min, selon les réactifs, le solvant et la température de réaction qui peut varier d'environ 60 à 80 C, elle est de préfé- rence d'environ 650C On traite généralement le produit en laissant refroidir le mélange de réaction et en concentrant ensuite sous vide.On recristallise ensuite le résidu résultent dans un solvant appropria, par exemple un mélange d'un alcanol inférieur avec, par exemple, l'acétone, la butanone ou l'acétate d'éthyle, par exemple, méthanol/acétone ou méthanol/acétate d'éthyle, pour produire le composé de formule I sous forme de son halohydrate. L'halogénure de phénecyle et le thiosemicarbazîde 4-substitué qui sont utilisés comme produits de départ dans la préparation des composés de formule I, sont l'un et l'autre disponibles dans le commerce, ou bien,lorsqu'ils ne sont pas disponibles, on peut les prépare tres facilement par des réactions chimiques classiques bien connues de l'homme de l'art Par exemple > on peut préparer les halogénures de phénacyle par halogénation de la méthyl(phényl facultativement substutué)cétone en utilisant un halogénure de sulfuryle, par exemple, le chlorure de sulfuryle, par exemple dans l'acide acétique, pour préparer le chlorure de phénacyle correspondant; ou par réaction du benzène facultativement substitué correspondant avec un halogénure d'halogénoacétylen par exemple le chlorure de chloroac6tyle, par une réaction de Friedel Crafts, an utilisant le trichlorure d'aluminium comme catalyseur, par exemple pour préparer le chlorure de phénacyle correspondant. On peut préparer les thiosemicarbazides 4-substitués par réaction classique de l'iso- cyanate substitué approprié avec l'hydrazine en présence, par exemple d'éther éthylique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Chlorhydrate de N-méthyl-5-phényl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine. On chauffe et on agite au reflux (650C) 5,255 g (0,05 mole) de 4-méthylthiosemicarbazide et 7,73 g (0,05 mole) de chlorure de phénacyle dans 200 ml de méthanol, pendant 30 min. A ce moment, on élimine le solvant sous vide. On dissout le résidu dans le méthanol, on chauffe et ensuite on dilue par l'acétone. Ensuite, on con centre jusqu'a environ 200 ml. Après repos pendant 2 jours, il se dépose 8,33 g de chlorhydrate de N-mdthyl-5-phényl-6H, 1,3, 4-thiadiazine-2-amine; F. 176-1780C. EXEMPLE 2 Chlorhydrate de N-éthyl-5-(4-fluorophényl)-6H-1,3 4-thiadiazine-2- amine. On chauffe et on agite au reflux (650C) 11,19 g de 4-éthylthiosemicarbazide et 17,6 g de chlorure de 4-fluorophénacyle dans 400 ml de méthanol pendant 30 min dans un ballon à fond rond de 1 litre, muni d'un agitateur à barreau magnétique et d'un condenseur protégé par un tube desséchant à CaC12. On laisse refroidir la solution à la température ambiante et ensuite on concentre jusqu'à un résidu solide jaune. On recristallise le résidu dans le mélange méthanol/butanone, ce qui donne 21,0 g (75,7%) de chlorhydrat de N-éthyl-5-(4-fluorophényl)-6H-1,3,4-thiadiazine-2amine; F. 192-1930C. On sèche le solide blanc jaunâtre pelucheux sous vide poussé à 650C. EXEMPLE 3 Chlorhydrate de 542s4-dichlorophényl)-6H-1*34-thiadiazine-2-amine. On agite et on chauffe 11,17 g (0,05 mole) de chlorure de 2,4-dichlorophénacyle et 4,36 g (0,05 mole) de thiosemicarbazide dans 250 ml de méthanol au reflux (65 C) pendant 30 min. On laisse refroidir la suspension résultante et on filtre pour obtenir un premiér jet de 4,56 g de chlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl) 6H-1, 3 ,4-thiadiazine-2-amine. On dilue ensuite le mélange de réaction par l'acétate d'éthyle et on concentre au bain de vapeur pour donner encore 6,2 g du même composé. On ajoute les deux produits et on recristallise dans le mélange méthanol/acétate d'éthyle. F. 170-1720C. EXEMPLE 4 Monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl)-N-méthyl-6H-1,3,4-thia dia z ine-2 -amine. On fait réagir 11,17 g de chlorure de 2,4-dichlorophénacyle et 5,755 g de 4-méthylthiosemicarbazide dans 200 ml de méthanol en utilisant le mode opératoire de l'exemple 2. On effectue la cristallisation initiale dans le mélange méthanol acétate d'éthyle. On recristallise ensuite le solide dans le mélange méthanol/acétate d'éthyle et on sèche à 65 C sous vide poussé pour obtenir le monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl)-N-méthyl-6H- 1,3,4-thiadiazine-2-amine; F. 1950C. EXEMPLE 5 Monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl)-N-éthyl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine. En utilisant les conditions réactionnelles de l'exemple 2, on fait réagir 9,3 g (0,04 mole) de chlorure de 2,4 dichlorophénacyle et 4,77 g (0,04 mole) de 4-éthylthiosemicarbazide dans 200 ml de méthanol pour produire, après recristallisation, dans ce cas dans le mélange méthanol/acétate d'éthyle, 6,5 g de monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl,-N-éthyl-6N-1,3,4-thia- diazine-2-amine; F. 197-1980C. EXEMPLE 6 Monochlorhydrate de 5-(2 4-dichlorophényl)-N,N-diméthyl-6H-1,3,4- thiadiazine-2-amine. On fait réagir 4,16 g (0,035 mole) de 4,4diméthylthiosemicarbazide et 7,82 g (0,035 mole) de chlorure de 2,4-dichlorophénacyle dans les conditions de l'exemple 2. Après concentration, on ajoute au résidu de l'acétate d'éthyle et on concentre à nouveau. On obtient un solide jaune en aiguilles. On sèche le solide sous vide poussé à 65 C. Ensuite, on le recristallise dans le mélange méthanol/acétate d'éthyle et on sèche à nouveau sous vide poussé pour obtenir le monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophény1)-N,N- diméthyl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine; F. 219-222 C. EXEMPLE 7 Monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl)-N-phényl-6H-1 3 4-thia- diazine-2-amine. On fait réagir 4,54 g (0,03 mole) de 4-phénylthiosemicarbazide et 6,70 g (0,03 mole) de chlorure de 2,4-dichlorophénacyle dans 200 ml de méthanol en utilisant les conditions de l'exemple 2. La recristallisation du solide dans le mélange métha nol/acétate d'éthyle donne 6,5 g de monochlorhydrate de 5-(2,4-dichloro- phényle)-N-phényl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine; F. 186 C. On sèche ensuite le solide sous vide poussé à 65 C. EXEMPLE 8 Monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl)-N-(1-méthyl)-6H-1,3,4 th ia d ia z ine -2 -amine . On fait reagir 3,99 g (0,03 mole) de 4-isopropyl thiosemicarbazide et 6,70 g (0,03 mole, de chlorure de 2,4-dichlorophénacyle dans 150 ml de méthanol dans les conditions de l'exemple 2. Le produit concentre cristallise et on le recristallise dans le mélange méthanol/acdtate d'éthyle. On sèche le produit sous vide poussé à 650C et on le recristallise à nouveau dans le mélange méthanol/acétate d'éthyle. On sèche enfin à nouveau à 650C sous vide poussé et on obtient le monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl)- N-(1-méthyléthyl)-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine; F. 207-208 C. EXEMPTE 9 Monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl)-N-propyl-6H-1,3,4-thiadiazine-2 -amine. On fait réagir 6,70 g (0,03 mole) de chlorure de 2,4-dichlorophénacyle et 3,99 g (0,03 mole) de 4-n-propylthiosemicarbazide dans 150 ml de méthanol, dans les conditions de l'exemple 1. Le produit concentré est cristallisé et,ensuite, on le recristallise dans le mélange méthanol/acétate d'éthyle pour donner 6,4g de monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl)-N-propyl-6H-1,3,4-thiadiazine2-amine; F. 184-185 C. On sèche ensuite le produit à 650C sous vide poussé. EXEMPLE 10 Monochlorhydrate de 5-(2-fluorophényl)-N-méthyl-6H-1.3 4-thiadiazine2-amine. On fait réagir 8,62 g (0,05 mole) de chlorure de 2-fluorophénacyle et 5,22 g de 4-méthylthiosemicarbazide dans 150 ml de méthanol, dans les conditions de l'exemple 2. On recristallise le produit dans le mélange méthanol/acétate d'éthyle, ce qui donne 6,7 g de monochlorhydrate de 5-(2-fluorophényl)-N-méthyl- 6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine; F. 183-184 C EXEMPLE Il Monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl)-N-hexyl-6H-1,3,4-thia diazine-2-amine. On fait réagir 3 50 g de n4iiexylthiosemîcarbazide et 4,47 g de chlorure de 2,4-dichlorophénacyle dans les conditions de l'exemple 2, dans 200 ml de méthanol. On recristallise le solide résultant dans le mélange méthanol/acétate éthyle, ce qui donne 4,5 g de monochlorhydrate d 5-(2,4-dichlorophényl)-N-hexyl-6H- 1,3,4-thiadiazine-2-amine; F. 173-174 c. EXEMPLE 12 Monochlorhydrate de N-butyl-5-(2,4-dichlorophényl)-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine. On fait réagir 4,47 g de chlorure de 2,4-dichloro phénacyle et 2,66 g de 4-n-butyîthiosemicarbazide dans les conditions de exemple 2, dans 150 ml de méthanol. On recristallise le solide obtenu dans le mélange méthanol/acétate d'éthyle et on obtient 3,98 g de monochlorhydrate de N-butyl-5-(2,4-dichlorophényl)-6H-1,3,4thiadiazine-2-amine; F. l80-1820C. EXEMPLE 13 Monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl)-N-allyl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amie. On fait réagir 3,93 g (0,03 mole) de 4-allylthiosemicarbazide et 7,00 g (0,03 mole) de chlorure de 2,4-dichlorophénacyle, dans les conditions de l'exemple 1. La recristallisation dans le mélange méthanol/acétate de méthyle donne 8 g de 5-(2,4-dichlo- rophényl)-N-allyl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine, HCl; F. 188-189 C. EXEMPLE 14 Monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl)-n-heptyl-6H-1,3,4-thia d iazine-2-amine. On fait réagir 3,78 g (0,02 mole) de 4-n-heptylthiosemicarbazide et 4,67 g (0,02 mole) de chlorure de 2,4-dichloro phénacyle, de manière analogue à l'exemple 1. Après recristallisation dans le mélange méthanol/acétate de méthyle, on obtient 5,2 g de monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl)-N-heptyl-6H-1,3,4thiadiazine-2-amine; F. 175-1770C. EXEMPLE 15 Bromhydrate de N-êthyl-6-méthyl-5-phényl-6H-1 3.4-thiadiazine-2-amine. On fait réagir 0,05 mole de bromure d'a-méthylphénacyle et 0,05 mole de 4-éthylthiosemicarbazide en utilisant le mode opératoire de l'exemple 1, pour préparer 8,0 g de bromhydrate de N-éthyl-6-méthyl-5-phényl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine; F. 1741750C. Après recristallisation dans le mélange méthanol/acétate d'éthyle, on sèche le produit à 650C sous vide poussé. EXEMPLE 16 Chlorhydrate de 5-(4-fluorophényl)-N-méthyl-6H-1,3,4-thiadiazine-2amine. On fait réagir 8,63 g de chlorure de 4-fluorophénacyle et 4,66 g de 4-méthylthiosemicarbazide en utilisant les conditions de l'exemple 1. On recristallise le produit résultant dans le mélange méthanol/acétate d'éthyle, ce qui donne 5,4 g de chlorhydrate de 5-(4-fluorophényl)-N-mXthyl-6X-1,3,4-thiadiazine-2- amine; F. 139-1410C. On sèche le produit sous vide poussé à 650C. EXEMPLE 17 Le présent exemple illustre une composition pour tablettes Par tablette (a) monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl)- 100,0 mg N-méthyl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine (b) amidon de blé 15,0 mg (c) lactose 33,5 mg (d) stéarate de magnésium 1,5 mg On utilise une portion de l'amidon de blé pour préparer une pSte d'amidon granulée que l'on granule avec le reste de l'amidon de blé et le lactose, on tamise et on mélange avec l'ingrédient actif (a) et le stéarate de magnésium. On presse le mélange en tablettes pesant chacune 150 mg. EXEMPLE 18 Le présent exemple illustre une composition pour injection parentérale, les quantités étant en poids par volume. Quantité a? monochlorhydrate de 3-(2,4-díchlorophényl)- 100,0 mg N-méthyl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine (b) chlorure de sodium q. s. (c) eau pour injection q.s.p. 20,0 ml On prépare la composition en dissolvant l'ingrédient actif (a) et suffisamment de chlorure de sodium dans l'eau pour inJection pour rendre la solution isotonique. La composition peut être délivrée dans une seule ampoule contenant 100 mg de l'ingrédient actif pour plusieurs prises ou dans 20 ampoules pour une dose unique. EXEMPLE 19 Le présent exemple illustre une composition pour capsules de gélatine dure. QuantitF (a) monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl)- 200,0 mg N-méthyl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine (b) talc 35,0 mg On prépare la composition en faisant passer les poudres sèches de (a) et (b) à travers un tamis en maille fine et en mélangeant ensuite bien. On charge ensuite la poudre dans des capsules de gélatine dure n O à raison d'un poids net de 235 mg par capsule. EXEMPLE 20 Le présent exemple illustre une composition pour pilules. Par pilule (a) monochlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl)- 200 mg N-méthyl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine (b) amidon de mats 130 mg (c) glucose liquide 20 ml On prépare les pilules en mélangeant l'ingré- dient actif (a) et l'amidon de mats; puis en ajoutant le glucose liquide,en malaxant énergiquement pour former une masse plastique dans laquelle on découpe et on moule les pilules. EXEMPLE 21 On peut administrer chacun des composés des exemples précédents pour obtenir la relaxation musculaire chez un patient souffrant, par exemple, de spasmes musculaires. La relaxation musculaire peut être induite chez les rats par administration de chlordiazépoxyde (Librium) par voie parentérale (i.v.). Ainsi, également, les composés de l'invention induisent une relaxation muscula ire comparables dans des conditions semblables. Par exemple, le composé de l'exemple 6 a un pouvoir triple de celui du clilor diazépoxyde, tandis que le composé de l'exemple 10 a à peu prcs la moitié de ce pouvoir, dans des conditions semblables d'administration parentérale. On suppose donc que le composé considéré sera administré à l'homme pour les memes indications et aux mêmes doses (ajustées pour le pouvoir différentiel) que celles observées chez les rats pour le chlordiazépoxyde. Par exemple, le composé de l'exemple 6 pourrait etre administré à des doses de 1 à 50 mg deux à quatre fois par jour, pour obtenir des effets bénéfiques. EXEMPLE 22 On prépare des compositions semblables à celles décrites dans les exemples 17 à 20, sauf qu'on utilise le chlorhydrate de 5-(4-fluorophényl)-N-méthyl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine ou le chlorhydrate de N-éthyl-5-(4-fluorophényl)-6H-1,3,4-thiadia- zine-2-anline au lieu du chlorhydrate de 5-(2,4-dichlorophényl)-N- méthyl-6H-1,3,4-thiadiazine-2-amine. REVENDICATIONS 1 - Nouvelles fluorophénylthiadiazinylamines, carac térisées en ce qu'elles répondent à la formule générale dans laquelle le groupe alkyle est à chaîne droite ou ramifiée et contient 1 à 7 atomes de carbone. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 5-(4-fluorophényl)-N-méthyl-6H-1,3,4-thiadiazine2-amine. 3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en N-éthyl-5-(4-fluorophényl)-6H-1 3 4-thiadiazine2-amine. 4 - Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que (a) on fait réagir un halogénure de phénacyle de formule générale dans laquelle X est le chlore ou ou le brome, avec un thiosemicarbazide 4-substitué de formule générale dans laquelle le groupe alkyle est tel que défini ci-dessus, (b) on fait réagir l'halohydrate obtenu sous (a) avec une base pour produire l'amine libre correspondante; ou bien (c) on fait réagir l'amine libre obtenue sous (b) avec un acide pour obtenir un sel d'addition d'acide correspondant. 5 - Nouveaux médicaments utiles notamment comme relaxants musculaires, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dés composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6 - Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un médicament selon la revendication 5.