Brevet FR2486528A1 — publié le 19820115

La présente invention a pour objet des composés nouveaux de formule (0) 7J 12, R R12 dans laquelle p est égal à 1 ou 2; R7 est un groupe partant tel qu'un halogène, un groupe alkoxy(inf) alkylthio(inf), phénoxy, phénylthio, phenoxy substitué et phénylthio substitué dont le noyau phényle peut comporter 1 ou 2 substituants tels qu'un halogène, alkyl(inf), alkoxy(inf) et nitro; et R12 est A(CH2)mZ(CH2)nNH-, R2R3N- ou HS(CH2)nNH- ou pour p=1 R12 peut être R7 o R2 et R3 sont indépendamment l'hydrogène, un groupe alkyl(inf) alkényl(inf), alkynyl(inf), cycloalkyl(inf), cycloalkyl(inf)alkyl(inf) hydroxyalkyl(inf),alkoxy(inf)alkyl(inf), alkylthio(inf)alkyl(inf), aminoalkyl(inf), alkyl(inf)aminoalkyl(inf), dialkyl(inf)aminoalkyl (inf), pyrrolidinoalkyl(inf), piperidinoalkyl(inf), morpholinoalkyl (inf), piperazinoalkyl(inf), pyridylalkyl(inf, amino, alkyl(inf)amino, dialkyl(inf)amino, 2,2,2-trifluoroéthyl, 2-fluoroéthyl, hydroxy, alkoxy(inf), 2,3-dihydroxypropyl, cyano, cyanoalkyl(inf), amidino, alkyl(inf)amidino, A'-(CH2)mZ'(CH2)n,-, phényle, phénylalkyl(inf) , phényle substitué ou phénylalkyl(inf) substitué dont le cycle phényle peut comporter un ou deux substituants choisis indépendamment parmi alkyl(inf), hydroxy, alkoxy(inf) et halogène, ou un substituant choisi parmi méthylénedioxy, trifluorométhyle et dialkyl(inf)amino; entendu que R2 et R3 ne sont pas en même temps cycloalkyl(inf), phényle, phényle substitué, amino, alkyl(inf)amino, dialkyl(inf)amino, hydroxy, alkoxy(inf) , cyano, amidino, alkyl(inf)amidino ou A'-(CH2)mZ'(CH2)n,-, ou bien, R2 et R3, forment ensemble -CH2CH2X(CH2)r-; r est un nombre entier égal à 1, 2 ou 3, X est le méthylène, le soufre, l'oxygène ou N-R4; étant entendu que si p=2 et R7 est un méthoxy, R2 et R3 pris ensemble avec l'atomnie d'azote auquel ils sont liés ne forment pas un groupe morpholino, et que si r=1, X est un méthylène; R4 est l'hydrogène, alkyl(inf), alkenyl(inf), alkynyl(inf) alkanoyl(inf) ou benzoyle ni et mni' sont indépendamment un nombre entier égal à 0,1 ou 2 l n et n' sont indépendamment des nombres entiers égaux à 2, 3 ou 4, Z et Z' sont indépendamment S, 0 ou -CH2- A et A' indépendamment, sont des groupes phényle, imida- zolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, furyle, thiényle ou pyridyle et A et A' peuvent comporter indépendamment un ou deux substituants, le premier substituant étant un groupe alkyl(inf), hydroxy, trifluorométhyle, halogène, amino, hydroxyméthyle, alkoxy(inf) NHR -(CH2)qN = C et alkoxy(inf). q est un nombre entier compris entre 0 et 6 bornes comprises R4 indépendammentsont comme ci-dessus ou les deux groupes R4sont reliés entre eux pour former un groupe éthylène; et Rs et R6 sont indépendamment l'hydrogène, un radical alkyl(inf), alkényl{-inf),alkynyl(inf), cycloalkyl(inf), ou phényle étant entendu que R5 et R6 ne sont pas en même temps des groupes cycloalkyl(inf) ou phényle, ou bien R5 et R6 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un cycle pyrrolidino, morpholino, piperidino, méthylpipéridino, N-méthylpipérazino ou homopipéridino; et consistent en ce composé, ou un de ses sels,non toxique pharmaceutiquement acceptable, hydrate, solvate ou N-oxyde. Selon un mode de réalisation plus particulièrement préféré des composés de formule II, R2est A(CH2)mZ(CH2)nNH avec A est un groupe phényle, imidazolyle, thiazolyle, furyle, thiényle ou il3 24865Z8 pyridyle, chacun d'eux peut comporter un ou deux substituants, le premier substituant étant un radical alkyl(inf) NHR4 -N=C et -CH2NRsR6 -NHR4 et le second substituant étant un radical alkyl(inf) Z est le soufre, l'oxygène ou le méthylène; m est égal à 0 ou 1; n est égal à 2 ou 3; les groupes R4 indépendamment sont l'hydrogène, ou des alkyl(inf) ou bien les deux groupes R4 sont liés entre eux pour former un groupes éthylène; R5 et R6 pris indépendamment, sont l'hydrogène ou un radical alkyl(inf) ou bien R5 et R6 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un groupe pyrrolidino, morpholino, piperidino, méthylpipéridino, Nméthylpipérazino ou homopipéridino; et R7 est un alkoxy(inf) Selon un autre mode de réalisation plus particulièrement préféré des composés de formule II R'2 est R2R3N- avec R2et R3 sont indépendamment l'hydrogène, un radical alkyl(inf), alkenyl(inf). alkynyl(inf), cycloalkyl(inf)alkyl(inf), pyridylalkyl(inf), A'-(CH2)m, Z'(CH2)n,-, phénylalkyl(inf) ou 3,4-méthylénédioxybenzyle étant entendu que R2 et R3 ne peuvent pas être en même temps A'-(CH2)mnZ' (CH2)n,-; m' est égal à 0 ou 1; n' est égal à 2 ou 3; Z' est le soufre, l'oxygène ou le méthylène; A' est un groupe phényle, imidazolyle, thiazolyle, furyle, thiényle ou pyridyle, chacun de ces groupes pouvant comporter un ou deux substituants le premier substituant étant choisi parmi les alkyl(inf), C-NHR4 -NHR=C " 4 et CH2NRSR6 -N=CR 1 2486528 les groupes R" sont indépendamment l'hydrogène ou des groupes alkyl(inf) ou bien les deux groupes R4 forment ensemble un groupe éthylène; Rs et R6sont indépendamment l'hydrogène ou un radical alkyl(inf) ou bien R5 et R6 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un groupe pyrrolidino, morpholino, piperidino, méthylpipéridino, N-méthylpipérazino, ou homopiperidino et, et R7 est un groupe alkoxy(inf) Selon un autre mode de réalisation des composés de formule II R12 est HS(CH2)nNH- n avec n est un nombre entier compris entre 2 et 4 et R7 est un groupe alkoxy(inf) Selon un autre mode tout particulièrement préféré des composés de formule II R'2 est RI3 >"NCH2- CH2ZCH2CH2NH- H3 avec Z est le soufre ou le groupe méthylène et R13est l'hydrogène ou le groupe méthyle -: et R7 est un groupe alkoxy(inf) Selon un autre mode de réalisation particulièrement préféré des composés de formule II H R12 est R4N' S / H CH2 ZCH2 C!42 NH- avec Z est un atome de soufre ou le groupe méthylène les groupes R4sont indépendamment l'hydrogène ou le méthyle ou bien les deux groupes R" pris ensemble, forment un groupe éthylène et R7 est un groupe alkoxy (inf) Selon un autre mode de réalisation particulièrement préféré des composés de formule II, R1'2est R13 r >CNCH2 CH2ZCH2CH2NH- avec Rl'est l'hydrogène ou le méthyle; Z est le soufre ou un groupe méthylène et R7 est un groupe alkoxy(inf) Selon un autre mode de réalisation particulièrement préféré des composés de formule II R12est R- NCH2 CH2ZCH2CH2NH- H-IC/NC avec R13est l'hydrogène ou le méthyle Z est le soufre ou un groupe méthylène et R7 est un groupe alkoxy(inf) Selon un autre mode de réalisation particulièrement préféré des composés de formule II R12est 2-NCH2 CH2ZCH2CH2NH- R6/ R6 avec R5 et R6 sont indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyl(inf) Z est le soufre ou le groupe méthylène et R7 est un groupe alkoxy(inf) Selon un autre mode de réalisation particulièrement préféré des composés de formule II R12est i NCH2 OCH2CH2CH2NH- La présente invention se rapporte également à des composés nouveaux de formule s I R7 R7 dans laquelle R7 est un groupe partant tel qu'un halogène, alkoxy(inf), alkylthio (inf) et phénoxy ou phénylthio éventuellement porteurs d'l ou 2 substituants choisis parmi les halogènes, les groupes alkyl(inf) alkoxy(inf) et nitro Selon un mode préféré de réalisation des composés de formule I, R7 est un groupe alkoxy(inf), phénoxy, phénoxy substitué; de préférence, R7 est un groupe méthoxy. Dans la présente description, on entend par l'expression "sel non toxique pharmaceutiquement acceptable", un sel de composé de formule I avec un acide organique ou minéral non toxique pharmaceutiquement acceptable. - Ces acides sont bien connus: ce sont les acides chlohydrique, brom- hydrique, sulfurique, sulfamique, phosphorique, nitrique, maléique, fumarique, succinique, oxalique, benzoique, méthanesulfonique, éthanedisulfonique, benzenesulfonique, acétique, propionique, tartrique, citrique, camphosulfoni- que, et similaires. On prépare les sels selon les méthodes bien connues. On peut remarquer que certains des composés de formule I et les intermédiaires II décrits dans la présente description peuvent former des sels doubles ou triples, etc... Il est bien entendu que les sels des intermédiaires ne sont pas limités aux sels avec les acides non toxiques pharmaceutiquement acceptables lorsque lesdits intermédiaires ne sont pas utilisés eux-mêmes en tant que médicaments. On a constaté que le nombre de composés de formule I, de la présente invention, retiennent fortement les solvants à partir desquels on les a recristallisé. Dans certains cas, il semble que les produits sont de vrais solvates alors que dans d'autres cas les produits peuvent retenir surtout du solvant adventice ou bien, constituer un mélange de solvat avec du solvant adventice. Bien qu'il soit possible d'éliminer le solvant par séchage à température élevée, ceci a souvent pour effet de transformer un produit bien cristallisé en un solide caoutchouteux. Comme les produits solvatés ont en général des points de fusion fort nets, la pratique courante consiste à sécher les produits à température ambiante. S'il reste du solvant retenu, même après un séchage prolongé, on dose la teneur en solvant à l'aide d'une méthode convenable comme la RMN. Dans les exemples ci- dessous, on donne la teneur en solvant (le cas échéant); l'analyse et le point de fusion correspondent aux produits solvatés, sauf indication contraire. Les composés selon l'invention sont des composés nouveaux pouvant être notamment employés pour l'obtention des composés selon la première demande divisionnaire. EXEMPLE 1. Préparation de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde On ajoute une solution de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole (35,2 g; 24,1mmoles) [préparé selon le procédé décrit dans J. Org. Chem., , 2749 (1975)] dans 100 ml de chloroforme en 3 minutes, à une so- lution d'acide m-chloroperbenzoique (50,7 g; 25,0mioles;pur à 85%) dans 900 ml de chloroforme, à 20 C, sous agitation, en utilisant un bain réfrigérant pour empêcher que la réaction exothermique dépas- se une température de 32 C. Après 3 heures d'agitation à la température ambiante, on fait réagir l'excès de péracide avec 2,0 g supplémentai- res de 3,4-dimnéthoxy-1,2,5-thiadiazole et on poursuit l'agitation pendant 1 heure. On extrait la solution organique à l'aide de 2portions de 300 ml de solution à 1% de NaHCO3, lave par 250 ml d'eau, sèche, puis, éva- pore sous pression réduite pour obtenir 47,0 g de produit. Par recris- tallisation dans l'alcool isopropylique on obtient le composé en ru- brique (34,0 g). Une recristallisation supplémentaire dans l'alcool isopropylique permet d'obtenir un échantillon analytique (PF: 135- 137 C). Le composé obtenu présente la formule brute C4H6N203S et son analyse élémentaire conduit aux résultats suivants C H N S calculé: 29,63 3,72 17,27 19,77 trouvé: 29,53 3,75 17,26 19,83 EXEMPLE I Bis __________________ Autre exemple de préparation On ajoute, goutte à qoutte, une solution de oxaldiimidate de dimé- thyle (4,0g; 34,5mmole) et de pyridine (5,71ml, 5,58g, 70,6mmole) dans 8ml de CH2Cl2 à une solution refroidie de chlorure de thionyle (2,61ml, 4, 25g, 34,7mmole) dans 18ml de CH2C12, sous balayage de l'azote, à un rythme tel que la température de réaction demeure comprise entre O et 15 C. Apres 20 minutes d'agitation à température ambiante, on lave le mélange réactionnel à l'aide de deux portions de 11ml de HCl aqueux 0,055 N. On extrait la phase aqueuse à l'aide de 2 portions de 20ml de CH2Cl2 et on sèche les phases organiques combinées et les évapore à sec sous pression réduite. On recristallise le résidu, solide dans l'alcool isopropylique et on obtient 3,0g du composé en rubrique, F: 137-139 C. On peut préparer les composés de formuleII à partir des composés de formule I selon d'autres schémas réactionnels en passant par plusieurs familles de nouveaux intermédiaires SCHEMA REACTIONNEL 1 (O)p (O)p S S /N N A(CH2)mZ(CH2)nNH2 > N- II N N I ' - A(CH2)mZ(CH2)n Rn R7 R7 EXEMPLE 2 Le composé ainsi obtenu est utilisé pour l'obtention de 3-{2-[(5- méthyl-1H-imidazol-4-yl)méthylthio)-éthylamino}-4-méthylamino-1,2,5- thiadiazole 1-oxyde. On fait réagir une solution de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde obtenue selon l'Exemple 1 avec une quantité équimolaire de 2-E(5-méthyl- 1H-imidazol-4-yl)méthylthio]éthylamine, on traite le 3-{2-[(5-méthyl- 1H-imidazol-4-yl)méthylthiolèthylamino}-4-méthoxy-1,2,5-thiadiazole 1- oxyde obtenu par un excès de méthylamine, ce qui permet d'obtenir le composé en rubrique. EXEMPLE 3 3-{2-[(5-méthyt-lH-imidazot-4-yLt)méthytthio]-éthyltamino}-4- methoxy-1,2,5-thiadiazote 1,1-dioxyde A une suspension de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1-dio- xyde (2,Og; 11,2 mnmloles) [préparé selon le procédé décrit dans J. Org. Chem., 40, 2743 (1975)] dans 200ml de méthanol à température ambiante on ajoute une solution de 2-[(5-méthyl- 1H-imidazol-4-yl)-méthylthio]éthylamine (à partir du dichlorhy- drate, 2,73g; 11,2mmoles) [préparé selon le brevet belge 779 7751 dans 25ml de méthanol. Apres 30 minutes d'agitation, on obtient une solution méthanolique du composé en rubrique. La chromatographie en couche mince (Silice/CH2Cl2:CH30H(90/10) donne Rf = 0,44 EXEMPLE 4 3-{2-[(5-diméthytariinoethyl-2-fur),l)méthyLthio] thytamino}-4- méthoxy-1,2,5-thiadiazote 1,1-dioxyde On ajoute une solution de 2-[(5-diméthylaminoniéthyl-2-furyl)-niéthyl- thio]éthylamine (2,41 g; 11,2 muoles) [préparée selon le procédé uu brevet de Belgique 857,388J dans 20 mil de méthanol anhydre,en une foi! à une suspension de 3,4-diméthoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxyde (2,0 g; 11, 2 miloles) dans 200 mil de méthanol à 8 C sous agitation énergique. Après 15 minutes d'agitation à 8-10 C, on obtient une solution méthanolique du composé en rubrique. Bien entendu, la présente invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits et représentés; elle est susceptible de nom- breuses variantes accessibles à l'homme de l'art, sans que l'on ne s'écarte pour cela de l'esprit de l'invention. 2 2486528 REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux, les composés intermé- diaires de formule (o)p R? 'L R12 dans laquelle p est égal à 1 ou 2; R7 est un groupe partant tel qu'un halogène, un groupe alkoxy(inf) alkylthio(inf), phénoxy, phénylthio, phenoxy substitué et phénylthio substitué dont le noyau phényle peut comporter 1 ou 2 substituants tels qu'un halogène, alkyl(inf), alkoxy(inf) et nitro; et R12est A(CH2)mZ(CH2)nNH-, R2R3N- ou HS(CH2)nNH-ou pour p = 1, R12peut être R7 o R2 et R3 sont indépendanment l'hydrogène, un groupe alkyl(inf) alkényl(inf), alkynyl(inf), cycloalkyl(inf), cycloalkyl(inf) alkyl(inf), hydroxyalkyl(inf),alkoxy(inf)alkyl(inf), alkylthio(inf) alkyl(inf), aminoalkyl(inf), alkyl(inf)aminoalkyl(inf), dialkyl(inf) aminoalkyl (inf), pyrrolidinoalkyl(inf), piperidinoalkyl(inf), morpholinoalkyl (inf), piperazinoalkyl(inf), pyridylalkyl(inf, amino, alkyl(inf)amino, dialkyl (inf)amino, 2,2,2-trifluoroéthyl, 2-fluoroéthyl, hydroxy, alkoxy(inf), 2,3-dihydroxypropyl, cyano, cyanoalkyl(inf), amidino, alkyl(inf)amidino, A'-(CH2)mZ' (CH2)n,-, phényle, phénylalkyl(inf), phényle substitué ou phénylalkyl(inf) substitué dont le cycle phényle peut comporter un ou deux substituants choisis indépendamment parmi alkyl(inf), hydroxy, alkoxy(inf) et halogène, ou un substituant choisi parmi méthylénedioxy, trifluorométhyle et dialkyl(inf) amino; entendu que R2 et R3 ne sont pas en même temps cycloalkyl(inf), phényle, phényle substitué, amino, alkyl(inf)amino, dialkyl(inf)amino, hydroxy, alkoxy(inf), cyano, amidino, alkyl(inf)amidino ou A'-(CH2) mZ'(CH2)n,-, ou bien R2 et R3, forment ensemble -CH2CH2X(CH2)r-; r est un nombre entier égal à 1, 2 ou 3, X est le méthylène, le soufre, l'oxygène ou N-R4; étant entendu que si p=2 et R7 est un méthoxy, R2 et R3 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés ne forment pas un groupe morpholino, et que si r=1, X est un méthylène; R4 est l'hydrogène, alkyl(inf), alkenyl(inf), alkynyl(inf) alkanoyl(inf) ou benzoyle mi et mni' sont indépendamment un nombre entier égal à 0,1 ou 2 n et n' sont indpendanimmient des nombres entiers égaux à 2, 3 ou 4, Z et Z' sont indépendamment S, 0 ou -CH2- A et A' indépendamment, sont des groupes phényle, imida- zolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, furyle, thiényle ou pyridyle et A et A' peuvent comporter indépendamment un ou deux substituants, le premier substituant étant un groupe alkyl(inf), hydroxy, trifluorométhyle, halogène, amino, hydroxyméthyle, alkoxy(inf) NHR4 -(CH2)qN-= C N et -(CH2) qNR5R6 NHR4 et le second substituant étant un groupe alkyl(inf), hydroxy, trifluorométhyle, halogène, amino, hydroxyméthyle et alkoxy(inf). q est un nombre entier compris entre 0 et 6 bornes comprises R4 indépendammentsont comme ci-dessus ou les deux groupe R4sont reliés entre eux pour former un groupe éthylène; et R5 et R6 sont indépendamment l'hydrogène, un radical alkyl(inf), alkényl(inf),alkynyl(inf), cycloalkyl(inf), ou phényle étant entendu que Rs et R6 ne sont pas en même temps des groupes cycloalkyl(inf) ou phényle, ou bien R5 et R6 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un cycle pyrrolidino, morpholino, piperidino, méthylpipéridino, N-méthylpipérazino ou homopi péridino; et consistent en ce composé, ou un de ses sels, ou hydrate, solvate ou N-oxyde. 2.- A titre de produits industriels nouveaux, selon la revendication 2 les composés répondant à la formule:0 y - dans laquelle: R? R7 R7 est un groupe tel qu'un hlalogéne, alkoxy(inf), alkyl(inf)thio, phénoxy ou phénylthio, éventuellement porteurs d'un ou deux substituants choisis dans le groupe des halogénes, alkyl(inf), alokoxy(inf) et nitro. 3.- A titre de produits industriels nouveaux, les composés consistant en 3.4-diméthoxv-1.2.5-thiadiazole 1-oxvde.