Brevet FR2488258A1 — publié le 19820212

La présente invention concerne des acides cé- phalosporaniques, leurs esters et leurs sels. Plus préci- sément, cette invention concerne des composés céphalospo- raniques comportant, en position 7, le groupement 2-amino- thiazol syn-méthoxyimino acétamido et, en position 3, le groupement 1,2,3thiadiazol thiométhyle, éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-C6. Les brevets sud-africains No. 757 892, No. 772 030 et No. 781 870 décrivent, d'une manière générale, des composés céphalosporaniques qui comportent, en position 7, le groupement 2-aminothiazol-4-yl-synméthoxyimino-acétamido et, en position 3, un groupement 1,2,3-thiadiazol-5-yl-thio- méthyle. Cependant, comme tous ces brevets contiennent des descriptions génériques très larges et qu'aucun d'entre eux ne nomme ou décrit spécifiquement les composés de la pré- sente invention, ils ne constituent aucunement des réfé- rences anticipant l'invention de sélection décrite et re- vendiquée ici. Cette invention concerne des dérivés céphalospo- riniques de formule: C-CN R N aO N..- CH'2-S- S$ (I) COOH dans laquelle R est l'hydrogène ou R1, ce R1 étant un grou- pe alkyle en C1-C6, et les sels non toxiques, pharmaceuti- quement acceptables de ces dérivés. Ces composés sont des agents anti-bactériens actifs à la fois contre les bacté- ries Gram positives et les bactéries Gram négatives. La présente invention englobe en outre les compo- sitions contenant ces composés et les procédés d'utilisa- 2 2488258 tion desdits composés. On va maintenant décrire des modes de réalisation préférés de l'invention. Les composés de la présente invention peuvent être répartis en deux classes: H2Ne N-OCH3 il N IsC-C-NH 0 CH- (la 2S-S COOH o ôN C H2 -S - - s -' I COOH dans lesquelles R1 est un groupe alkyle en C1-C6. Un mo- de de réalisation préféré est représenté par la formule Ib dans laquelle R1 est un groupe alkyle en C1-C6. Un mode de réalisation davantage préféré est re- présenté par la formule Ib dans laquelle R1 est un groupe méthyle. Le mode de réalisation le plus apprécié de l'in- vention correspond à la formule Ia. Les nouveaux composés de cette invention peuvent être préparés sous la forme d'acides libres, conformément aux schémas A, B ou C ci-après: SCHEMA DE PREPARATION A 2N_ S- N-OCH3 :P- X O C CH2 -O -C-CH3+( (II) COOR - (III) H2N (I) Lecomposé II, c'est-à-dire l'acide 7-bêta-ffil- pha-syn-méthoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido-3- (acétoxyméthyl)-3-céphème-4-carboxylique, appelé aussi Cefo- taxime, est préparé par le procédé du brevet sud-africain No. 781 870. Le composé III, c'est-à-dire le 1,2,3-thiadiazole- -thiol, dans lequel R est l'hydrogène ou R1 et R1 est un groupe alkyle en C1-C6, et M est l'hydrogène ou un cation de métal alcalin, est préparé conformément au procédé de P.De- maree, M. Doria et J. Muchowski, "Five-Membered Heterocyclic Thiones, Partie VII (1,2): 1,2,3,-Thiadiazole-5-thiolates," J. Hetero, Chem. 15: 1295 (1978). Dans le présent mémoi- re descriptif, l'expression "groupe alkyle en C1-C6" dési- gne un substituant monovalent à chaîne droite ou ramifiée uniquement constitué-de carbone et d'hydrogène, ne conte- nant pas d'insaturation*et comportant 1 à 6 atomes de carbone. Des exemples de tels groupes alkyle sont les groupes méthyle, éthyle, npropyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, n-hexyle, 2-méthylpentyle et analogues. Des exemples de cations M de métaux alcalins convenables sont le sodium et le potassium. Conformément au schéma de préparation A, le com- posé céphalosporinique II est traité avec le composé thia- diazolique III dans un solvant polaire à un pH d'environ 6-7,5, de préférence d'environ 7-7,5, à environ 40-70 C, de préférence environ 65 C, pendant approximativement 4 à 12 heures, de préférence environ 6 à 12 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi et acidifié jusqu'à un pH d'environ 2,5-3,0 et le produit résultant est recueilli par des moyens usuels. Une grande diversité de solvants polaires peut être utilisée pour le mélange réactionnel, comme par exem- ple l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylsulfo- xyde, le tétrahydrofuranne, les alcools d'alkyle inférieur, les éthers'éthoxylés comme le diglyme, les phtalates d'al- kyle inférieur, les cétones d'alkyle inférieur, etc. Les solvants préférés sont l'éther diéthylique, l'acétone, l'al- cool éthyliqueet les mélanges de ces substances. Des sol- vants très appréciés sont les mélanges aqueux d'alcool é- thylique et d'acétone. Le solvant le plus apprécié est l'eau. La réaction est effectuée à un pH quelconque en- tre 6 et 7,5 car une acidité ou une basicité excessive dé- truit le cycle bêta-lactame et donne des produits indésira- bles. Un intervalle de pH préféré est 7-7,5. La réaction s'effectue à toute température comprise entre environ 40 et 70 C, mais une température de 65 C est préférée. Bien que la réaction soit conduite d'une manière très appropriée à une pression de 100 kPa (pression atmosphérique), il est aussi possible de travailler sous pression ou sous vide. Le mélange réactionnel peut être chauffé pendant 4 à 12 heures, mais de préférence pendant 6 à 12 heures. A la fin de cette durée de réaction, le mélange réactionnel est refroidi et acidifié, de préférence jusqu'à un pH de 2,5-3,0. Un pH plus faible n'est pas recommandé étant donné que le composé hétérocyclique aminé tend à se redissoudre tandis qu'un pH plus élevé n'est pas efficace pour séparer, par précipitation, le produit final désiré. Tout acide minéral dilué tel que l'acide sulfurique ou l'acide chlorhydrique est utilisé pour acidifier le mélan- ge réactionnel, mais l'acide chlorhydrique 1N est préféré. Le produit final est recueilli par tous moyens usuels, tels que par exemple la filtration, la chromato- graphie, etc. Eventuellement, le groupe amino substitué sur le groupe thiazole peut être protégé pendant la séquence réac- tionnelle ci-dessus, au moyen d'un groupe protecteur de groupe amino, pouvant être enlevé facilement et choisi par- mi ceux bien connus de l'homme de l'art dans la chimie des peptides, par exemple un groupe trityle, beizyle, benz - hydryle, chloracétyle, trichloracétyle, etc. On peut aussi se référer aux brevets sud-africains No. 781 870 et 757 892. Dans le cas o le groupe amino est ainsi protégé, le produit isolé cidessus doit être traité avec un agent convenable pour enlever le groupe protecteur, ce qui donne le produit désiré de formule I. SCHEMA DE PREPARATION B -OCH3 --COOH N-OCH3 j i- l 3 (VI) + C- N=C=N j (V) +H2N J( cR2S 1N\ iO rN 'CH2- / %\ o_ S-)S 2 COOH 2 (VII) I (vII S X N-OCH3 R2-NH iS C-C--NH s o o= -CH2-S -sN OOH (VIII) N-OCH3 NH2 WC-C-N I) nOOH R N o 2._ N/.fc-.- Z,00Hl R2-NH ' Mi N(v ( IV) 7 2488258 Le composé IV, à savoir l'acide 2-(2-R2amino-4- thiazolyl)-2-.yn-méthoxyiminoacétique dans lequel R2 est un groupe protecteur de groupe amino pouvant être facile- ment enlevé et bien connu de l'homme de l'art, est prépa- ré par le procédé du brevet belge No. 850 662, ou des bre- vets sudAfricains No. 7 703 775, No. 772 030 et No. 7 507 892. Comme exemples de groupes protecteurs de grou- pes amino qui conviennent, on peut citer ceux habituelle- ment utilisés dans la chimie des peptides comme les grou- pes alkylcarbonyle, par exemple les groupes formyle, acé- tyle, propionyle; les groupes alcoxycarbonyle, par exemple le groupe t-butoxycarbonyle; les groupes alcoxyalkylcarbo- nyle, par exemple les groupes méthoxyacétyle et méthoxypro- pionyle; les groupes alcoxycarbonyle substitués, par exem- ple le groupe trichloréthoxycarbonyle; les groupes aralco- xycarbonyle, par exemple le groupe benzyloxycarbonyle; les groupes aralcoxycarbonyle substitués comme le groupe p-nitro- benzyloxycarbonyle; et le groupe trityle. Le groupe trityle est celui que l'on préfère. Le composé VII, à savoir l'acide 7-amino-3-(1,2, 3-thiadiazol-5-yl) thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique dans lequel R est l'hydrogène ou R1, R1 étant un groupe alkyle en C1-C6, est préparé par le procédé de G.So Lewis et P.H. Nelson, "3- 1,2,3-Thiadiazol-5-ylthio)méthyl7cephalospo- rins", J. Med. Chem 22(10): 1214 (1979). Conformément au schéma de préparation B, le com- posé IV est mis à réagir avec le dicyclohexylcarbodiimide (composé V) dans un solvant tel que le chlorure de méthy- lène, le chloroforme ou l'acétate d'éthyle, sous agitation à 0-5 C, pendant 15 à 45 minutes, et ensuite à la tempéra- ture ambiante pendant I à 2 heures, à la-suite de quoi on effectue une filtration. Le filtrat contenant le composé VI (dans lequel R2 a la signification ci-dessus) est re- froidi brusquement dans un bain glace/méthanol et mis à réagir avec une solution froide du composé VII (dans le- quel R a la signification précitée) et de triéthylamine dans le même solvant que ci-dessus. Ce mélange est agité à 0-5 C pendant 15 à 45 minutes et ensuite à la tempéra- ture ambiante pendant environ 16 heures. Le mélange réac- tionnel est soumis à l'extraction, successivement avec un acide minéral dilué froid, de l'eau froide et de la sau- mure froide, puis il est s6ché. L'évaporation du solvant donne une huile qui est dissoute dans un mélange 1:1 de dioxanne et d'éther; de la diéthylamine est ajou- tée et la solution est refroidie brusquement et filtrée, ce qui donne le sel de diéthylammonium de l'acide 2-(2-R2- amino-4-thiazolyl) -2-sygn-méthoxyiminoacétique en tant que sous-produit. Le filtrat est dilué avec de l'éther, re- froidi brusquement et filtré, ce qui donne l'acide 7-E-2- (2-R2amino-4-thiazolyl) -2- s-méthoxyiminoacétamido7-3- (1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique (composé VIII, dans lequel R et R2 ont les significations précitées) sous la forme de son sel de diéthylammonium. Ce sel est mis à réagir avec un agent convenable choisi pour enlever le groupe protecteur R2 particulier utilisé. Ces agents sont bien connus de l'homme de l'art. Lorsque R2 est un groupe trityle, on préfère un traitement avec de l'acide formique à 80%, à la température ambiante, pendant 1 à 4 heures. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec de l'eau et filtré. Le filtrat est soumis à une évaporation à 25-35 C et le produit est précipité dans l'éther, ce qui donne le produit désiré de formule I. SCHEMA DE PREPARATION C -R2=H=S N-OCH3 R2-NH i il-CO I C-COOH (IV) H2N__ R X > CH2-S -4 Il COOH (VII) / -1 N-OCH3 R2'NH I C- + (IX) S \ N-OCH3 R2-NH N,> 0 CH2-ST \\tl (VIII) N , A CH2_Sj/ t g. o,J.-i0-- CH2-S N- Conformément au schéma de préparation C, le composé IV tel que défini cidessus est transformé en chlorure de 2-(2-R2amino-4-thiazolyi)-2-syn-méthoxyimino- carbonyle (composé IX) comme suit: le composé IV et un équivalent molaire d'une amine organique tertiaire (de préférence la triéthylamine) sont dissous dans un solvant organique non hydroxylique (par exemple le chlorure de mé- thylène, le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone; le chlorure de méthylène ou le chloroforme est préféré) et refroidis brusquement. A ce mélange froid et agité, on ajoute du pentachlorure de phosphore, en plusieurs frac- tions, pendant 15 à 30 minutes, et on agite le mélange réac- tionnel à 0-50C, pendant une durée additionnelle de 15 à minutes, à la suite de quoi on agite pendant environ 1 heure à la température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite soumis à évaporation sous pression réduite, re- dissous dans le chloroforme ou le chlorure de méthylène, et soumis à une nouvelle évaporation. Le résidu est re- pris dans l'acétone et filtré, ce qui donne le chlorhydrate de triéthylammonium cristallin, sous-produit qui est jeté. Le filtrat acétonique contenant le composé IX (dans lequel R2 a la signification précitée), est ajouté, en une durée d'environ 30 minutes, à une solution agitée, refroidie par de la glace, de l'acide 7-amino-céphalospora- nique-thiohétérocyclique (composé VII, comme défini ci- dessus), dans un mélange eau/acétone (3:2 en volume/volume) contenant 1 équivalent molaire d'une base faible tel que le bicarbonate de sodium et 2 équivalents molaires d'une amine tertiaire organique, de préférence la triéthylamine. Ce mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant environ une heure, acidifé jusqu'à pH 2 avec un a- cide aqueux dilué (par exemple de l'acide chlorhydrique 4N), dilué avec de l'eau, soumis à des extractions répétées avec un solvant organique comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, l'acétate d'éthyle, le benzène, etc. (l'acé- tate d'éthyle est préféré), lavé plusieurs fois avec de l'eau, séché et soumis à évaporation pour donner le pro- duit de formule VIII (comme défini ci-dessus). Le traitement avec un agent convenable pour en- lever le groupe protecteur R2 particulier utilisé donne le produit désiré de formule I. Le produit de formule I préparé par l'un des schémas de préparation A, B ou C, peut être converti en un ester ou en un sel pharmaceutiquement acceptable par traitement au moyen d'un alcool ou d'une base approprié. L'expression "esters ou sels non toxiques pharmaceutique- ment acceptables" désigne ceux des esters ou sels du com- posé parent qui ne modifient pas défavorablement, de ma- nière importante, les propriétés pharmaceutiques (par exem- ple la toxicité, l'efficacité, etc.) dudit composé parent, telles qu'elles sont habituellement utilisées dans l'art pharmaceutique. Les esters préférés sont les esters de pivaloyloxyméthyle, méthoxyméthyle, phtalidyle, benzamido- méthyle et 1'-éthoxycarbonyloxyméthyle. Les sels de la présente invention sont des sels de cations pharmaceutique- ment acceptables par rapport à la partie acide. Les ca- tions de métaux alcalins, par exemple de sodium et de po- tassium, sont préférés. Le sel de sodium est particulière- ment apprécié. Pour les buts visés par cette invention, il est bien entendu que les composés de formule I sont équi- valents à leurs sels de cations non toxiques, pharmaceuti- quement acceptables. On préfère généralement que le produit respectif de chaque étape du procédé, décrit ci-dessus dans le schéma de préparation A, B ou C, soit séparé et isolé avant son utilisation comme substance de départ pour les étapes sui- vantes. La séparation et l'isolement peuvent être effec- tués par tout processus de purification convenable comme par exemple l'évaporation, la cristallisation, la chroma- tographie en colonne, la chromatographie en couche mince, la distillation, etc. Les exemples appropriés décrits ci- après constituent des illustrations spécifiques de proces- sus caractéristiques de séparation et d'isolement; cepen- dant, d'autres processus de séparation équivalents pourraient bien entendu être aussi utilisés. En outre, il est bien il 12 2488258 entendu qu'on peut aussi utiliser, quoique de manière moins adéquate, des conditions de réaction (par exemple des tem- pératures, rapports molaires, durées de réaction) se situant tant audessus qu'en dessous des intervalles donnés plus haut. Les composés de la présente invention sont biolo- giquement actifs et présentent une puissance activité anti- bactérienne lorsqu'ils sont évalués selon la méthode de di- lution dans l'agar de Mueller-Hinton. Les résultats sont donnés sur les tableaux I, II et III. Sur le tableau I, les composés désignés sont définis comme il suit: Composé Ia = acide 7-bêta- rlpha-s_-méthoxyimino-alpha- (2-aminothiazol-4-yl)acétamido7-3- -(1,2,3- -thiadiazol-5-ylthio)méthyl7-3-céphème-4-car- boxylique Composé II = Céphalothine(Lilly) TABLEAU I Concentration inhibitrice - minimale g/ml Composé Microorganisme Ia II *GRAM-NEGATIF Klebsiella pneumoniae STFD-79-16 0,015 1 " " SSC-78-1 0,015 1 " oxytoca K-81-6 0,03 2 Enterobacter aerogenes STFD-79-14 0,03 128 cloacae K-79-16 0,25 >128 " K-81-46 0,12 64 Serratia marcescens TUL-78-15 I 128 i" " QHC-77-2 I >128 fI " K-81-39 0, 12 >128 Proteus morganii K-79-25 0,015 >128 ni tK-77-3 4 >128 rettgeri N76-1 0,015 >128 TABLEAU I (suite) ' Microorganisme GRAM-NEGATIF Providencia stuartti K-81-29 Escherichia coli STFD-79-20 "t " No. 311 " " K-81-14 Salmonella sp. SSC-79-57 (arizona) QHC-77-3 Citrobacter sp. K-81-27 Acinetobacter sp. STFD-79-17 "" K-77-1 "" K-77-6 Pseudomonas aeruginosa SSC-78-13 " " 12-4-4 "" TUL-78-2 GRAM-POSITIF Enterococcus sp. OSU-75-1 f" " SM-77-15 Staphylococcus aureus SSC-79-18 " FU-79-19-2 " " SSC-80-15 " " Smith Concentration inhibitrice minimale kg/ml Composé Ia 0,06 0,015 0,03 0,06 0,25 0,03 0,03 0,25 0,5 0,5 0,25 II ">128 -64 >128 >128 "128 > 128 >128 0,25 0,5 0,5 0,12 Sur le tableau II, les composés désignés sont définis comme il suit: Composé Ia Composé Composé Composé Composé Composé Composé II III IV V VI VII = acide 7-bêta- lphasyn-méthoxvimino-alpha- (2-aminothiazol-4-yl)acétamido/-3-E 1,2,3-thia- diazol-5-ylthio)méthyl7-3-céphème-4-carboxy- lique = Céfotaxime (Hoechst) = Cefménoxime (Takeda) = Ceftizoxime (Fujisawa) = Moxalactame (Lilly) = Céfoxitine(Merck) = Céfaperazone (Pfizer) TABLEAU II Concentration inhibitrice minimale ( g/ml) Composé Ia II III IV V VI VII Staphylococcus aureus, bêta-lactamase négatif SSC 79-3 0,12 0,5 1 1 2 2 0,5 "I 79-5 0,5 1 4 1 8 2 2 " 79-7 0,12 0,5 I 0,5 2 I 0,5 " 79-9 0,12 0,5 2 1 2 1 - 0,5 " 79-10 0,12 0,5 1 1 2 I 0,5 " 79-11 0,12 0,5 I 0,5 2 1 0,25 " 79-17 0,25 1 2 I 4 2 1 79-14 0,5 2 4 4 4 2 2 " 79-15 0,5 2 4 1 8 4 2 taphylococcus aureus, bêta-lactamase positif SSC 79-27 0,25 1 2 0,5 4 2 1 " 79-28 0,25 1 2 0,5 4 2 2 " 79-36 0,25 1 2 1 4 2 2 " 79-38 0,25 I 2 0,5 2 2 1 ti79...39 0,25 I 4 4 4 4 2 " 79-41 0,5 2 4 1 4 4 2 " 79-44 0,12 1 2 0,5 2 2 1 " 79-47 0,25 1 2 1 4 2 2 79-24 4 16 32 '128 32 16 128 II$ oe on co Vl $$ Sur le tableau III, les composés désignés sont identifiés comme il suit: Composé Ib(i) Composé II : Acide 7-bêta-/àlpha-syn-méthoxyimino-al- pha-(2-aminothiazol-47yl) acétamido7-3- -(l,2 3-thiadiazol-4-méthyl-5-ylhio)- méthylI-3-céphème-4-carboxylique : Céphalothin (Lilly) TABLEAU III Concentration inhibitri- ce minimale -g/ml Compo se Microorganisme Comp os Ib(i) II ===================== ===_========== Klebsiella pneumoniae Il Il Enterobacter aerogenes " cloacae Serratia marcescens Il l Proteus morganii " rettgeri Escherichia coli Il fi il i, Il Il Salmonella sp. il Acinetobacter Pseudomonas ae Il Il !l Enterococcus s I, fl STFD-79-6 SSC-78-1 AD STFD-79-14 K-79-16 TUL-78-15 QHC-77-2 K-79-25 N-76-1 STFD-79-20 No. 311 ESS 22-31 ATCC 25922 SSC-79-57 "(arizona) QHC-77-3 sp. STFD-79-17 K-77-1 ruginosa SSC-78-13 12-4-4 ATCC-27853 p. OSU-75-1 SM-77-15 Staphylococcus aureus il!l il Il Il Il Micrococcus luteus SSC-79-18 FU-79-19-2 Smith SSC-80-15 0,03 %0,03 0,12 0,25 ,03 128 >128 >128 >128 > 128 >128 4 0,03 > 128 >128 >128 >128 >128 0,12 0,12 0,03 0,5 0,03 Il 16 2488258 L'utilité de ces nouveaux composés est en outre montrée par leur aptitude pour combattre les infections léthales systmicumes chez la souris. L'essai mis en oeuvre utilise des souris femelles de souche CD-1 des laboratoires Char- les River, pesant chacune 20+2 grammes. Les souris sont infectées par injection intra-péritonéale d'une quantité suffisante de bactéries (voir tableau II), contenue soit dans 0,5 ml de mucine à 5% (souche de Staphylococcus aureus) soit dans un bouillon (Staphylococcus pyogenes ou Escherichia coli), ce qui tue-95 à 100% de souris non traitées en 48 heures. Les souris sont traitées par injection sous-cutanée du médicament à essayer, 30 minutes après infection, ce médi- cament étant utilisé à des doses variables contenues dans 0,5 ml d'agar aqueux à 0,2%. On note les taux de survie 7 jours après l'infection. Les résultats de trois essais séparés portant sur le composé Ia sont enregistrés et ap- paraissent sur le tableau IV sous la forme des doses effi- caces moyennes (ED50) qui sont déterminées par analyse statistique. Le composé désigné dans le tableau IV est le suiyant: Composé Ia = acide 7-bêta-/alpha-s -méthoxyimino-alpha- - ( 2-aminothiazol-4-y IYcétamido7-3--( 1,2,3- thiadiazol-5-ylthio)methy7-3-céphème-4-car- boxylique TABLEAU IV Dose efficace moyenne (ED50) mg/kg Bactéries infectantes (limites de fiabilité de 950/) Composé Ia Staphylococcus aureus Smith 2,9 (2,4-3,6) Staphylococcus aureus Fu-79-2 6,1 (4,4-8,4) Staphylococcus pyogenes C 203 0,1 (0,08-0,13) Escherichia coli 311 0,35 (0,28-0,44) Les composés actifs de l'invention sont efficaces pour le traitement d'infections bactériennes chez les ani- maux à sang chaud, lorsqu'ils sont administrés parentéra- lement en des quantités allant d'environ 15 mg à environ 200 mg par kilogramme de poids corporel, par jour. La dose préférée est d'environ 20 mg à environ 60 mg par ki- logramme de poids corporel, par jour. Une dpse unitaire préférée contient environ 15 mg à environ 2 g de composé actif et mieux encore environ 50 mg à environ 1 g de compo- sé actif. Les doses unitaires sont réglées de telle sor- te qu'une quantité totale d'environ 4 à 12 g de composés actifs soit administrée en une durée de 24 heures pour un sujet pesant environ 70 kg. Ce dosage peut être réglé pour fournir la réponse thérapeutique optimale. Par exemple, une dose quotidienne préférée pour des infections ne met- tant pas la vie du patient en danger est d'environ 15 à 200 mg par kilogramme de poids corporel pour des infections graves ou mettant la vie du patient en jeu, la dose peut être accrue jusqu'à 350 mg par kilogramme de poids corporel, par jour. La dose quotidienne peut être administrée en plusieurs fois ou bien être proportionnellement réduite en fonction des exigences de la situation thérapeutique. Ces composés actifs peuvent être administrés par de nombreuses méthodes convenables, par exemple par les voies intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée ou in- trapéritonéale. Des solutions ou des suspensions de ces composés actifs, sous forme de bases libres ou de sels pharmaceu- tiquement acceptables, peuvent être préparées dans de l'eau mélangée, de manière convenable, avec un agent ten- sioactif tel que l'hydroxypropylcellulose. On peut aussi préparer des dispersions dans le glycérol, les polyéthy- lène-glycols liquides et les mélanges de ces substances dans des huiles. Dans les conditions ordinaires de stockage et d'utilisation, ces préparations contiennent un agent conservateur pour empêcher la croissance de mi- croorganismes. Les formes pharmaceutiques convenant à l'iUjec- tion comprennent des solutions ou dispersions aqueuses stériles et des solutions ou dispersions injectables sté- riles. Dans tous les cas, la forme doit être stérile et doit être suffisamment.fluide pour faciliter l'utilisation d'une seringue hypodermique. Elle doit être stable dans les conditions de fabrication et de stockage et doit être préservée de la contamination par des microorganismes tels que des bactéries et des champignons. Le support peut être un solvant ou un milieu de dispersion contenant, par exem- ple, de l'eau, de l'éthanol, un polyol (par exemple le glycérol, le propylène-glycol et les polyéthylène-glycols liquides), des mélanges convenables de ces substances, et des huiles végétales. L'invention sera mieux comprise à l'examen des Préparations et Exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Dans l'ensemble du présent mémoire descriptif, sauf indication contraire, toutes les températures et tous les intervalles de températures sont donnés en degrés centigrades tandis que l'expression "température ambiante" se réfère à environ 20 C. Le terme "pourcentage" ou l'a- bréviation % se réfère au pourcentage pondéral,tandis que le terme "mole" se réfère à une molécule-gramme. Le ter- me "équivalent" désigne une quantité de réactif égale, en moles, aux moles du réactif mentionné avant ou après dans la Préparation ou l'Exemple et il s'agit de moles de poids ou volume fini. Exemple 1 Acide7-bêta- flpha-syn-méthoxyimino-alpha-(2-aminothiazol- 4-yl)acétamido7-3--( 1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)méthyl7-3- céphème-4-carboxylique Une solution de 245 mg du sel de sodium de l'acide 7-bêta-_/lpha-syn-méthoxyimino-alpha- ( 2-aminothiazol-4-yl) - acétamido7-céphalosporanique et de 78 mg du sel de potassium du 1,2,3thiadiazol-5-thiol dans 5 ml d'eau est chauffée à C, à un pH de 7,3, pendant 6 heures. La solution est soumise à une extraction avec de l'acétate d'éthyle et son pH est réglé à 2,5 avec de l'acide chlorhydrique 1N. Le précipité qui se forme est récupéré par filtration, ce qui donne 70 mg du produit désiré, sous la forme d'un solide de couleur tan [ A max = 5,62 (carbonyle de bêta-lactame) Exemple 2 Acide7-b&ta-/ lpha-syn-méthoxyimino-alpha- ( 2-aminothiazol- 4-yl)acétamido7-3-È-(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)méthyl7-3- céphème-4-carboxylique 3,17 g de dicyclohexylcarbodiimide sont ajoutés à une solution de 13,0 g d'acide 2-(2-tritylamino-4-thia- zolyl)-2-syn-méthoxyiminoacétique dans 60 ml de chlorure de méthylène. Le mélange est agité à froid pendant 30 mi- nutes et ensuite à la température ambiante pendant 1,5 heures. L'urée est enlevée par filtration, le filtrat est refroidi brusquement dans un bain glace/méthanol et une solution froide de 4,4 g d'acide 7-amino-3-(1,2,3-thiadia- zol-5-yl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique et de 3,72 ml de triéthylamine dans 60 ml de chlorure de méthylène est ajoutée. Ce mélange est agité à froid pendant 30 minutes et ensuite à la température ambiantependant environ 16 heures. Le mélange réactionnel est soumis successivement à l'extraction avec de l'acide chlorhydrique 0,5N, de l'eau et une saumure, puis déshydraté sur du sulfate de magnésium. L'évaporation du solvant donne une huile qui est dissoute dans une solution de 30 ml de dioxanne et 30 ml d'éther. On ajoute alors 2,92 ml de diéthylamine et on refroidit brusquement la solution, puis on la filtre, ce qui donne, en tant que sous-produit, 6,2 g du sel de diéthylammonium de l'acide 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-méthoxyimino- acétique. Le filtrat est dilué jusqu'à 500 ml avec de l'é- ther, refroidi brusquement et filtré, ce qui donne 8,5 g de sel de diéthylammonium de l'acide 7-f2-(2-tritylamino- 2488258 4-thiazolyl)-2- sy-(méthoxyimino)acétamido7-3-( 1,2,3- thiadiazol-5-yl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique. Un mélange de 2,4 g de ce sel de diéthylammonium et de 20 ml d'acide formique à 80% est agité à la tempé- rature ambiante pendant 2 heures, puis dilué avec 20 ml d'eau et filtré. Le filtrat est évaporé jusqu'à siccité, à 35 C, et le résidu est trituré avec de l'éther, filtré et séché, ce qui donne 1,4 g du produit désiré. Exemple 3 7-Bêta- lpha-syn-méthoxyimino-alpha- (2-aminothiazol-4-yl) - acétamido7-3-/-( 1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)méthyl7-3-céphè- me-4-carboxylate de sodium 3,5 g d' acide To bêta- flpha-syn-méthoxyimino-al- pha-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido7-3--( 1,2,3-thiadiazol- 5-ylthio)-méthyl7-3-céphème-4-carboxyliaue sont dissous dans 100 ml d'eau par addition goutte à goutte de 6,6 ml d'hydroxyde de sodium 1N. Cette solution est filtrée et le filtrat est lyophilisé, ce qui donne 3,3 g du produit désiré. Exemple 4 Acide 7-amino-3-/-( 1,2,3-thiadiazol-4-méthyl-5-ylthio)- méthyl7-3-céphème-4-carboxylique Un mélange de 4,04 g d'acide 7-aminocéphalospora- nique, 2,30 g de 4-méthyl-1,2,3-thiadiazol-5-thiolate de sodium et 1,24 g de bicarbonate de sodium dans 60 ml d'eau et 30 ml d'acétone est agité et soumis au reflux pendant 2,5 heures. Le mélange réactionnel est refroidi jusqu'à la température ambiante, acidifié jusqu'à un pH de 3,5 et le précipité est recueilli, lavé avec de l'eau et sé- ché, ce qui donne 3,7 g du composé désiré. Exemple 5 Acide7-6 âta-làlpha-syn-méthoxyimino-alpha-(2-tritylamino- thiazol-4-yl)-acétamido7-3/-( 1,2,3-thiadiazol-4-méthyl- -ylthio)-méthyl7-3-céphème-4-carboxylique 2,08 g de pentachlorure de phosphore sont ajoutés, en plusieurs fractions, à une solution froide de 4,44 g d'acide 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl-2-syn-méthoxyimino- acétique et de 1,41 ml de triéthylamine dans 70 ml de chlorure de méthylène. Ce mélange est agité à froid pendant 30 minutes et ensuite à la température ambiante pendant 30 minutes. Le solvant est enlevé sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 70 ml de chlorure de méthylène et soumis à nouveau à l'évaporation jusqu'à siccité. Ce résidu est mis en suspension dans 50 ml d'a- cétone et filtré, puis le filtrat est ajouté goutte à goutte, sous agitation, à une solution froide de 2,53 g d'acide 7-amino-3--( (1,2,3-thiadiazol-4-méthyl-5-ylthio) - méthyl7-3-céphème-4-carboxylique, 0,84 g de bicarbonate de sodium et 2,82 ml de triéthylamine dans 75 ml d'eau con- tenant 50 ml d'acétone. Ce mélange est agité à froid pendant 30 minutes, puis à la température ambiante pendant une heure et acidifié jusqu'à pH 2. 100 ml d'eau sont ajoutés et le mélange est soumis à extraction avec trois portions de 150 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits dans l'acétate d'éthyle sont réunis et lavés avec de l'eau et de la saumure, puis déshydratés sur du sulfate de ma- gnésium et soumis à évaporation, ce qui donne 6,3 g du composé désiré. Exemple 6 Acide7-6 ta- alpha-sn-méthoxyimino-alpha- ( 2-aminothia- zol-4-yl)-acétamido7-3--( 1,2,3-thiadiazol-4-méthyl-5- ylthio)méthyl-3-céphème-4-carboxylique 4,0 g d'acide 7-b ta- alpha-syn-méthoxyimino-al- pha- ( 2-tritylaminothiazol-4-yl) acétamido7-3--E( 1,2,3-thia- diazol-4-méthyl-5-ylthio)méthyl73-céphème-4-carboxylique sont ajoutés à 40 ml d'acide formique à 80% et le mélange est agité à la température ambiante pendant 2,5 heures. ml d'eau sont ensuite ajoutés et le mélange est filtré, puis le filtrat est soumis à évaporation à 35 C jusqu'à siccité. Le résidu est trituré avec de l'eau, filtré et séché, ce qui donne 1,7 g du produit désiré. Exemple 7 Préparation d'une crème tppique Ingrédient Composé actif.................. ....DTD: Laurylsulfate de sodium............ Propylène-glycol................... Alcool stéarylique................. Vaseline blanche................... Méthyl paraben...................... Propyl paraben....................... Eau purifiée.................... qsp % en poids 0,05-5 0,18 0,02 Exemple 8 Préparation d'une pommade topique Ingrédient Composé actif....................... Cholestérol......................... Alcool stéarylique................. Cire blanche........................ Vaseline blanche................qsp % en poids 0,05-5 Exemple 9 Préparation de produit pour administration intramusculaire 268 litres d'eau stérile pour injection sont pla- cés dans un réservoir de mélange et refroidis brusquement à 6 C + 4 C. 70,219 g d'acide 7-6ta-alpha-syn-méthoxyimi- no-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido7-3-(1,2,3-thiadia- zol-5-ylthio)méthyl7-3-céphème-4-carboxylique sont mis en suspension dans l'eau et 11,016 g de bicarbonate de sodium sont ajoutés sous la forme d'environ dix fractions égales. * La solution à 6 C + 4 C est homogénéisée pendant 3 à 5 heures et ensuite diluée jusqu'à 535 litres avec de l'eau stérile pour injection, à cette même température. La solution est ensuite filtrée dans des conditions stériles et sert à remplir des fioles stériles en verre, chacune jusqu'au volume de 50,56 ml, puis elle est lyophilisée. La reconstitution avec 11,6 ml d'un diluant convenable, comme de l'eau stérile pour injection, donne 15,8 ml de produit contenant le sel de sodium à une concentration de 400 mg/ml. Exemple 10 Préparation de produit pour administration intraveineuse On répète le processus de l'exemple concernant le produit pour administration intramusculaire. Les fioles sont remplies à 48,0 ml et lyophilisées. La reconstitution s'effectue avec 5 ml d'un diluant convenable, avec dilu- tion ultérieure jusqu'à 50 ml (ou jusqu'au volume désiré) ce qui donne une prfusio.n de 6 g. REVENDICATIONS 1) Composé caractérisé en ce qu'il est choisi parmi ceux répondant à la formule: H2 X _N-OCH3 N C-CNli R -O N CH2-S e COOH dans laquelle R est l'hydrogène ou R1, ce R1 étant un grou- pe alkyle en C1-C6; et les sels de cations non toxiques pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci. 2) Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par 1 'acide 7-bêta- alpha-syn-métho- xyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl) acétamido7-3--( 1,2 3- thiadiazol-5-ylthio)méthyl7-3-céphème-4-carboxylique. 3) Compoaé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'acide 7-bêta- úlpha-syn-métho- xyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido7-3-E-(1,2,3- thiadiazol-4-méthyl-5-ylthio)méthyl7-3-céphème-4-carboxy- lique. 4) Conmposition thérapeutique ayant notamment une acti- vitéanti-bactérienne caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable, un composé choisi parmi les composés de formule; s bi-OCE Il O COOH dans laquelle R est l'hydrogène ou R1, ce R1 étant un grou- pe alkyle en C1-C6, et les sels cationiques non toxiques pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci. ) Composition selon la revendication 4, caractéri- sée en ce que le composé est l'acide 7-bêta-alpha-syn- méthoxyimino-alpha(2-aminothiazol-4yl)acétamido7-3-/ 1,2, 3-thiadiazol-5-ylthio)méthyl7-3-céphème-4 carboxylique. 6) Composition selon la revendication 4, caractéri- sée en ce que le composé est l'acide 7-bêta-âlpha-syn- méthoxyimino-alpha-2-aminothiazol-4-yl)acétamido7-3- (-(1,2,3-thiadiazol-4-méthyl-5-ylthio)méthyV7-3-céphème- 4-carboxylique. 7) Composition selon l'une des revendications 4 à 6, caractérisée en ce qu'elle est présentée. sous une forme appropriée à l'administration orale, parentérale ou topique. 8) Procédé de préparation des composés de formule: HaX1f 'j) 3 NR-OCH3 É Nc-c- n.-CN--5 5 v COOH dans laquelle R est l'hydrogène ou R1, ce R1 étant un groupe alkyle en C1C6, ce procédé étant caractérisé dans laquelle R est l'hydrogène ou R1, ce R1 étant un groupe alkyle en C1-C6, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de for- mule MSF, s-S dans laquelle R a la signification précitée et M est l'hydrogène ou un cation de métal alcalin, avec le compo- sé H 2N N-OCH3 O- N [- CH2-O-C-CH3 COOH dans un solvant polaire, à un pH d'environ 6-7,5, à en- viron 40-70 C, pendant environ 4 à 12 heures, à refroi- dir et à acidifier le mélange réactionnel jusqu'à un pH d'environ 2,5-3,0, et à séparer le composé de formule I. Procédé de préparation des composés de formule: 9) (I) dans laquelle R est choisi parmi l'hydrogène et R1, ce R1 étant un groupe alkyle en C1-C6, ce procédé étant caracté- risé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule / sH NOCH3 C-COOH dans laquelle R2 est un groupe protecteur de groupe ami- no qui est facilement éliminable, avec le dicyclohexyl- carbodiimide, pour former un composé de formule R2-N N-OCH3 o dans laquelle R2 a la signification précitée; à faire réagir ce composé avec un composé de formule H2N dans laquelle R a la signification précitée, pour former un composé de formule dans laquelle R et R2 ont les significations précitées, et à enlever le groupe R2 pour obtenir le composé de formule I. o) Procédé de préparation des composés de formule: s H2N - 5 N- (I) dans laquelle R est l'hydrogène ou R1, ce R1 étant un groupe alkyle en C1-C6, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule: /S. N-OCH3 R2-NH-.L _COOH N G-COOH dans laquelle R2 est un groupe protecteur de groupe amino facilement éliminable, avec le pentachlorure de phosphore, pour former un composé de formule: S > N-OCH3 R2-NH- dans laquelle R2 a la signification précitée; à faire réa- gir ce composé avec un composé de formule H2N_ S 7 N EN CH2-S OOH dans laquelle R a la signification précitée, pour former un composé de formule S -OCH3 R2-NHK i A a Au NNC z É>R2 oS- dans laquelle R et R2 ont les significations précitées, et à éliminer le groupe R2, pour obtenir le composé de for- mule I.