Brevet FR2492382A1 — publié le 19820423

La présente invention concerne des dérivés d'imidazo[1,2-a] pyridine, leur préparation et leur application en thérapeuti- que. Des imidazo[1,2-a] pyridines ont déjà été décrites dans la littérature, par exemple dans les brevets britanniques 991 589 et 1 076 089 et dans diverses publications. Les composés de la présente invention répondent à la formule (I) N Z y 1 NN CH2-CONR1R2 dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radi- cal C_4 alkyle, 1-4 À Z représente un radical naphtyle ou un radical dans lequel X1 et X2 sont chacun indépendamment 2 1 2 l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical C1-4 alcoxy, un radical C1_4 alkyle ou le yroupe CF3, R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un radical C1i4 alkyle droit ou ramifié pouvant porter un atome d'halogène, un radical hydroxy, N(C1i4 alkyl)2, carbamoyle ou C1-4 alcoxy, soit le radical allyle, soit le radical propargyle, soit un radical C3_6 cycloalkyle, soit le radical benzyle, soit le radical phényle, ou R1 est un atome d'hydrogène et R2 est soit un radical C1-4 alcoxy, soit un radical N(C 1-4 alkyle)2, R1 et R2 ne pouvant être tous deux des atomes d'hydrogène ou bien NR1R2 représentent ensemble un hétérocycle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, ou un hétérocycle de formule X dans laquelle X est O,S,CHOR' ou N-R, R' étant un atome d'hydro- gène ou le radical-benzyle et R étant un atome d'hydrogène, un radical C1-4 alkyle ou le radical phényle pouvant porter un ra- dical méthoxy ou un atome d'halogène. Les composés préférés de l'invention sont ceux dans lesquels R1 et R2 sont tous deux des radicaux alkyles. Parmi ceux-ci le choix se porte sur les composés dans lesquels Y est en position 6 et représente soit un atome d'halogène, soit le radical méthyle. Et enfin on peut citer parmi ces derniers les composés dans les- quels Z est un radical X1 C. dans lequel X1 est un atome d'halogène ou le radical CH3 Selon l'invention, on peut préparer les composés (I) selon le schéma réactionnel suivant: Z /Y 1H2CN 2 2 2 (ii) (III) 2 CH CONR R2 Y H AHCONR R2 (I) La réaction de transformation du nitrile (II) en amide primaire est effectuée selon une méthode classique par exemple à l'aide d'un acide, tel que l'acide chlorhydrique sec gazeux, dans un solvant tel que l'acide formique à une température allant de 1- à 50 C. La saponification de l'amide primaire (III) en acide (IV) se fait dans de la potasse éthanolique à la température du re- flux. L'amidification de l'acide (IV) en composé (I) est réalisée selon toute méthode appropriée, par exemple par réaction de l'acide (IV) avec l'amine HNR1R2 en présence de carbonyldi- imidazole ou par réaction du chlorure de l'acide (IV) avec l'amine HNR1R2. 1 2V La méthode générale de préparation des nitriles de départ (II) est décrite dans la littérature, en particulier dans le brevet britannique 1 076 089. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés. EXEMPLE 1 Chloro-6 NiN-diméthyl (chloro-4 phényl)-2 imidazo [1,2-a] pyridine-3-acétamide. [Y = Cl-6, Z = (3Cl1 R1 = R2 = CH3] 1. On ajoute 22 g (0,0788 mole) de chloro-E (chloro-4 phényl)-2 imidazo[1,2-a] pyridine-3-acétonitrile à 85 ml d'acide formi- que à 99%, on traite la solution par un courant d'acide chlor- hydrique sec gazeux, pendant 3 à 4 heures. Quand tout le nitri- le est transformé, on chauffe un peu la solution afin de la déga- zer puis on verse la solution refroidie dans 1 1 d'eau; on agite 10 minutes puis on alcalinise avec 200 ml d'ammoniaque concentrée. On filtre le solide, le lave abondamment à l'eau et le sache à la trompe d'eau. On fait recristalliser, dans de l'éthanol,le chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 imidazo[1,2-a] pyri- dine-3-acétamide. F = 285-7 C 2. A 550 ml d'éthanol à 75%, on ajoute successivement 19,2 g de chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 imidazol[1,2-a] pyridine-3- acétamide et 19 g de KOH. La suspension est portée à la température du reflux pendant 10-16 heures. La réaction ter- minée, la solution est concentrée sous vide et le résidu est dissous dans 1/2 litre d'eau. Le léger insoluble est filtré et le filtrat est traité par 50 ml d'acide acétique. L'acide attendu précipite, on le filtre et le sèche grossièrement. On reprend le produit brut par 500 ml d'acétone et filtre à chaud l'acide chloro-6 (chloro-4 phényl)-2-imidazo[1,2-a] pyridine-3-acétique. F = 258-260 C 3. On met en suspension dans 60 ml de tétrahydrofuranne sec 4 g (12,45 mmoles)d'acide chloro-6 (chloro-4 phényl)-2 imida- zo[1,2-a] pyridine-3-acétique et 2,42 g (14,94 mmoles)de car- bonyldiimidazole. On agite le mélange réactionnel à 20 C jusqu'à la fin du dégagement de gaz carbonique puis on chauffe légérement à 40 C pendant 15 minutes et on refroidit à 0 C. On ajoute alors 14,94 mmoles de diméthylamine en solu- tion dans 5 ml de tétrahydrofuranne. On agite la suspension pendant 15 minutes à 20 C puis on la concentre; on traite le résidu par 300 ml d'eau et 50 ml d'une solution aqueuse saturée de MaRCO3.0n filtre l'insoluble, lave à l'eau et sèche. On fait recristalliser le composé obtenu dans un sol- vant tel que l'éthanol. F = 230 C EXEMPLE 2 Méthyl-4 îI(chloro-4 phényl)-2 imidazo [1,2-a] pyridinyl-3J méthylcarbonyl -1 pipérazine. [Y = H, Z Cl, NR1R2 -CH3 On ajoute 4,5 g (15,64 mmoles) d'acide (chloro-4 phényl)-2 imidazo[1,2-a] pyridine-3-acétique à une suspension de chlorure de N,N-diméthyl-chloro-méthylèneiminium, préparé par addition de 2,2 g (17,75 mmoles) de chlorure d'oxaiyle à 30 mnl ae acli- méthylformamide (DMF) à -10 C. On agite la suspension pen- dant 15 minutes à 0 C puis on y ajoute, peu à peu, à 0 C, 5,4 g (54 mmoles) de méthyl-4 pipérazine en solution dans ml de DMF sec. On agite la solution pendant 8 heures puis on la verse dans 750 ml d'eau. On extrait l'amide avec du CH2C12, on sèche la phase organique sur Na2SO4, on la concen- tre et on fait passer le résidu sur colonne de silice (éluant CHC CH2C12/CH30H 9/1) puis on fait recristalliser le composé ob- tenu dans un mélange éther isopropylique/acétonitrile. F = 175 C TABLEAU 2CONR1 R2 Composé Y Z NR1R2 F F(C) 4-C1-C H 4-C1-C 6H4 4-C1-C H 4-Cl-C H 4-Cl-C H 3-CF 3-C H 4-C1-C H 6 *4 4-C1-C H 4-Cli-C6H4 4-Cl-C 6H4 4-C1-C6H4 4-C-C1-C6H4 4-C1-C6H 4-C1-C6H4 4-Cl-C6H4 NHCH3 N (CH3)2 -c -N -N N-CH \__/ 3 -M -\ - -3 -N O \ J NHCH3 NHC2H5 NH-n-C H NH-i-C3H7 NH-n-C4H9 NH-t-C H NH - 187-8 157,5-158 206-7 >290 280-2 229-30 224 1 243-5 i H H H H H H H H 6-C1 6-Cl 6-C1 6-C1 6-C1 6-C1 6-C1 i Ii i TABLEAU (Suite 1) ComF.o Y Z NR1P.2i y^mpotév IN^ R c,À % _ _ CI 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C 6H 6 4 4-C1-C6H4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C64 4-Cl-C 6H4 4-Cl-C H4 4-Cl-C6H4 4-C1-C6H4 4-C1-C6H4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 4-Cl-C6H4 NHC6H5 26 5 NHCH2C 6H5 NHCH2CH20H dHCH2CH2OCH3 NHCH2CE2N (CH3)2 NHCH2CH=CH2 NHCH2-C-CH NHOCH3 NHN(CH3)2 NHCH2CONH2 7] (CEO) N(C2H,)2 N (C2H5) 2 N(n-C3H7)2 H3 N n-C3H7 CH3 N N CH(CH3)2 N(n-C4H9)2 N 265-7 253-4 260-1 19S-201 256-7 --1 -6 149-150 243-5 6-Cl 6-Cl 6-Ci 6-Ci 6-Cl 6-C1 6-Cl 6-Ci 6-Cl 6-C1 6-Cl 6-C1 6-C1 6C1 6-Cl 6-Cl 6-C1 i I i TABLEAU (Suite 2) Composé Y Z NI1R2 F ( l C) 4-Cl-C H 4-C1-C6H4 4-C1-C6H4 4-C1-C6H4 4-Cl-C H4 4-C1-C6H4 4-C1-C6H4 4-C1-C H 4-C1-C6H4 4-C1-C6H4 4-Cl-C H 4-Cl-C6H4 4-C1-C6H4 4-C1-C H4 C6H5 C6H5 4-CH 3-C 6H4 3-CH 6H4 4-CH3-C 6H c c xCD G - O H> 2HC1 NI -CH3 /-A- NO- NHCH3 NHC2H5 N2 5 NiH-CH2CH2OH N (CH3)2 NH-CH -CH -Cl c NHCH3 N(CH3)2 NHCH3 - N(CH3)2 219-220 208-9 -2 204-6 239-241 261-2 224-5 276-7 277-8 -6 6-C1 6-Cl 6-C1 6-Cl 6-C1 6-C1 6-C1 6-C1 6-CH3 6-CH3 6-CH3 6-CH3 6-CH3 6-CH3 6-Cl 6-C1 6-C1 6-C1 - 10 j TABLEAU (suite 3) Composé Y ----------------- 6-C1 6-Cl 6-Cl 6-C1 6-C1 6-C1 6-C1 6-C1 6-Cl 6-C1 6-C1 6-C1 6-C1 6-C1 6C1 6-C1 6-Cl 7-CH3 7-CH3 Z 4-CH30-C6H4 4-CH30-C6H4 4-Br-C H 4-Br-C H naphtyl-2 naphtyl-2 naphtyl-1 2-CH3-C6H4 3 6 4 2-CH 3-C6H4 2-CH 30-C6H4 3-C1-C6H4 3-CH30-C6H4 3-CH3O-C6H4 3,4-C12-C6H3 3,4-(CH3)E é 3f4PO3) 2-6H3 3,4- (CH 4-C1-C6H4 4-C1-C 6H4 NR1R2 F(C) NHCH3 N (CH3)2 NHC2H5 N (C2H5) 2 /(,--CH -N O \/ N(CH3)2 NHCH3 NHC2H5 NHC2H5 NHC2H5 N (C2H5) 2 N (CH3)2 N (CH3)2 N(n-C3H72 NHC 2H5 N (CH2 3)5 N (CH3) 2 217-8 193-4 187-8 -6 161-2 172-3 215-6 98-9 221-2 I n i l i TABLEAU (fin) Composé Y Z NR1R2 F ( C) 4-C1-C6H4 4-C1-C6H4 4-F-C H4 4-F-C H4 4-F-C H4 4-Br-C H4 4-CH -C H 4-C1-C H 4-C1-C6H4 NHCH3 N (C2H5) 2 N(CH3) 2 N(n-C4H9) 2 N(CH3)2 N (CH3) 2 N(CH3)2 N(n-C4H9)2 -N 90-l ,5 228-9 8-CH3 8-CH3 6-C1 6-C1 6-CH3 6-C1 6-CH3 6-CH3 6-C1 - L - i Les composés de l'invention ont été soumis à des essais phar- macologiques qui ont montré leurs intéressantes propriétés pharmacologiques dans les domaines anxiolytique, hypnotique et anticonvulsivant. La toxicité des composés a été déterminée chez la souris par voie intrapéritonéale. La DL 50 est supérieure à 1000 mg/kg. L'activité anxiolytique a été déterminée selon le "eating test" (Stephens, R.J. (1973) Brit. J. Pharmac., 49, 146 P). Dans ce test, les doses qui augmentent la consommation alimen- taire des souris varient de 0,1 à 10 mg/kg, i.p. L'activité hypnotique a été déterminée en observant l'action des composés sur la durée du sommeil. Cette action a été déterminée par l'influence des composés sur la durée du "sommeil" induit par le 4-hydroxy-butyrate de sodium (GHB) chez le rat curarisé sous respiration artificiel- le dont l'activité électrocorticographique est enregistrée * à-- l'aide d'électrodes corticales. Les composés de l'invention administrés à une dose de 10 mg/kg i.p, augmentent la durée totale du sommeil de + 5 à 31%, pour une durée limitée à 75 mn. L'activité anticonvulsivante a été déterminée selon le test de l'antagonisme vis à vis de la mortalité induite par la bicu- culline chez la souris (Worms, P., Depoortere, H. and Lloyd, K.G. (1979) Life Sci., 25, 607-614). Les produits à étudier sont injectés par voie intrapéri- tonéale, 30 mn avant la bicuculline (0,9 mg/kg i.v.). Le critère retenu pour ce test étant la léthalité, les pourcen- tages de mortalité sont notés pour chaque lot, 2 heures après administration de la bicuculline (lot téêoin: 100% mortalité). Pour chaque produit la dose active 50% (DA 50 ou dose proté- geant 50% d'animaux des effets léthaux de la bicuculline) est déterminé graphiquement. La DA 50 des composés de l'invention varie entre 0,3 et 30 mg/kg par voie i.p. Les résultats de ces différents tests montrent que les compo- sés de l'invention possédant des propriétés anxiolytiques, hypnotiques et anticonvulsivantes sont utiles pour le traite- ment des différents types d'épilepsies, pour le traitement des états d'anxiétés, des troubles du sommeil et autres affections neurologiques et psychiatriques. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée pour l'administration par voie orale, ou parentérale, par exemple sous forme de-comprimés, de dragées, de gélules, de solutions buvables ou injectables etc.. avec tout excipient approprié. La posologie quotidienne peut aller de 0,5 à 2000 mg. Revendications 1. Imidazo [1,2-aJ pyridines répondant à la formule (I) y- H2-CONR1R2 dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical C1-4 alkyle, Z représente un radical naphtyle ou un radical X1 X2 dans lequel X1 et X2sont chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical C1_4 alcoxy, un radical C1_4 alkyle ou le groupe CF3, R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un radical C1i4 alkyle droit ou ramifié pouvant porter un atome d'halogène, un radical hy- droxy, N(C1_4 alkyl)2, carbamoyle ou C4 alcoxy, soit le 1-4 radical allyle, soit le radical propargyle, soit un radical C36 cycloalkyle, soit le radical benzyle, soit le radical phényle, ou R1est un atome d'hydrogène et R2 est soit un radical C1i4 alcoxy, soit un radical N(C1_4 alkyle)2, R1 et R2 ne pouvant être tous deux des atomes d'hydrogène ou bien NR1R2représentent ensemble un-hétérocycle comportant de 3 à 6 atomes de carbone ou un hétérocycle de formule -N dans laquelle X est 0,S,CHOR' ou N-R, R' étant un atome d'hy- drogène ou le radical benzvle et R étant un atome d'hydrogène, un radical C1-4 alkyle ou le radical phényle pouvant porter un radical méthoxy ou un atome d'halogène, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmacologiquement acceptables. 2. Dérivés selon la revendication 1, dans lesquels R1 et R2 sont tous deux des radicaux alkyles. 3. Dérivés selon la revendication 1, dans lesquels Y est en position 6. 4. Dérivés selon la revendication 3, dans lesquels Y est un atome de chlore ou le radical méthyle. 5. Dérivés selon la revendication 1, dans lesquels Z est le radical X; X1 ayant la signification donnée dans la revendication 1. 6. Dérivés selon la revendication 5, dans lesquels Z est le radical Hal ou CH 7. Dérivés selon la revendication 1, dans lesquels R et R2 sont des radicaux alkyles, Y est un atome d'halogène ou radical méthyle en position 6 et Z est le radical X1 o X1 est un atome d'halogène ou le radical méthyle. a. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on transforme un nitrile de for- mule (II) Z Y (TI) %HCN en amide primaire (TII) Y - I C (III) H CONH2 nuis on transforme cet amide en acide (IV) (IV). et enfin on amidifie l'acide (IV) 9. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à tel 7. 10. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle con- tient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des re- vendications 1 à 7 en association avec tout excipient approprié.