Brevet FR2493144A1 — publié le 19820507

La présente invention concerne un adhésif analgésique antiphlogistique. Plus particulièrement, l'invention concerne un adhésif analgésique antiphlogistique contenant de l'indométhacine comme ingrédient actif et capable de guérir une partie atteinte sous la peau lorsqu'on l'applique directement a la peau par suite de l'absorption sûre de l'ingrédient actif à travers la peau. On sait que l'indométhacine est un antiphlogistique non stéroide ayant un excellent effet antiphlogistique. On considère que l'indométhacine a un effet antiphlogistique 85 fois supérieur à celui de la phénylbutazone (inhibition du granulome du rat), une fonction antalgique 75 fois supérieure à celle de l'aspirine (méthode de Randall et Selitto sur le rat) et une fonction antipyrétique fssupérieure à celle de la phénylbutazone (hyperthermie du lapin). Par conséquent on l'a couramment utilisée à ce jour pour traiter des symptômes tels que l'arthrite rhumatoide chronique, l'ostéo-arthrite, la spondylose déformante ou la périarthrite scapulo-humérale, etc. et de plus pour lutter contre l'inflammation et la douleur après une intervention chirurgicale ou une lésion externe. On utilise généralement l'indométhacine par voie orale ou sous forme de suppositoires. Bien que l'iridométhacine ait un effet thérapeutique puissant, elle a des effets secondaires tels que des troubles gastro- intestinaux et on évite donc particulièrement de l'administrer aux malades atteints d'ulcères de l'estomac. Récemment pour réduire ces effets secondaires, on a proposé des pommades contenant de l'indomé- thacine que l'on applique directement à la partie atteinte pour la guérir par absorption localisée de l'indométhacine à travers la peau. Ce procédé permet d'espérer une diminution suffisante des effets secondaires et d'obtenir sans danger les effets thérapeutiques pré- cédemment décrits de l'indométhacine. Cependant, bien que les pommades présentent les avan- tages précités, elles ont pour inconvénient qu'il est difficile d'admi- nistrer à l'organisme la dose convenable car la pommade appliquée à la surface du corps est enlevée par les vêtements et la vitesse de libération de l'indométhacine par la pommade est mal définie. De plus les vêtements sont salis par la pommade qu'ils enlèvent. Récemment, on a proposé pour supprimer ces divers inconvénients de l'application d'une pommade, un produit obtenu par mélange d'un médicament tel qu'un corticostéroide avec une composition adhésive autocollante et application du mélange à un substrat pour former une pellicule revêtue. Les produits contenant des corticostéroides permettent d'obtenir l'effet thérapeutique par simple contact des stéroides avec la peau, en raison de leurs caractéristiques lors de l'emploi clinique. Au contraire dans le cas de l'indométhacine, on ne peut pas obtenir l'effet désiré en formant simplement une couche adhésive autocollante contenant de 1'indométhacine sur un substrat car il est nécessaire que l'indométhacine pénètre profondément sous la peau pour qu'on obtienne l'effet thérapeutique. L'invention a pour objets: un adhésif analgésique antiphlogistique contenant une quantité importante d'indométhacine dans un élément d'absorption cutanée capable de libérer l'indométhacine dans la peau et de fournir l'indométhacine en profondeur sous la peau; un adhésif analgésique antiphlogistique qui adhère fortement à la peau pendant une durée désirée et qui ne laisse pas de résidu sur la peau lorsqu'on l'enlève; et un adhésif analgésique antiphlogistique qui ne laisse pas de traces indésirables sur la peau et ne provoque pas une sensa- tion désagréable de tension lorsqu'on l'applique à la peau. L'adhésif analgésique antiphlogistique de l'invention est constitué de: un substrat flexible et une couche adhésive autocollante contenant de l'indo- méthacine en contact étroit avec le substrat flexible, cette couche adhésive autocollante étant constituée d'un mélange de: (a) indométhacine, (b) un copolymère de (1) un acrylate d'alkyle en C4-C12 et (2) un monomère fonctionnel ayant un groupe fonctionnel dans sa molécule et/ou un monomère vinylique, ayant des propriétés d'adhésif autocollant à la température ordinaire et (c) un accélérateur d'absorption qui maintient l'indo- méthacine à l'état solubilisé dans le copolymère et qui peut diffuser dans la peau. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre de plusieurs exemples de réalisation et en se référant à la figure unique annexée qui montre la relation entre le temps d'immersion (heures en abscisses) et le taux de libération (% en ordonnées) de l'indométha- cine dans les adhésifs obtenus dans les exemples 1 et 2 et dans les exemples comparatifs 1 et 2. L'invention va maintenant être décrite de façon détaillée. Pour utiliser l'adhésif analgésique antiphlogistique de l'invention, on applique directement la couche adhésive autocol- lante à la partie à peindre. L'utilisation de l'adhésif analgésique antiphlogistique de l'invention supprime les inconvénients précités de l'application d'une pommade. Les caractéristiques de l'invention sont décrites ci-après. Le substrat flexible utilisé dans l'invention est un substrat qui ne se laisse pas pénétrer par la couche adhésive auto- collante et qui empêche efficacement l'adhésion de la couche aux vêtements. Des substrats flexibles appropriés sont par exemple le papier, les tissus tissés et non tissés préparés à partir de coton, de rayonne, de polyamides, de polyesters, etc., des feuilles de mousse épaisses d'environ 200 à environ 5 000>im et de préférence d'environ 200 à environ 1 000pm, préparées à partir de polyéthylène, d'uréthane, de caoutchouc, de chlorure de polyvinyle, etc., des pellicules de résine synthétique épaisses d'environ 10 à environ 200>lm préparées à partir de résines synthétiques de type polyéthylène, polyester, polyamide, chlorure de polyvinyle, caoutchouc, polyuréthanne, copo- lymère d'éthylène et d'acétate de vinyle, etc. On préfère soumettre les matières ayant une faible perméabilité à l'humidité à un traite- ment physico-chimique leur conférant une perméabilité à l'humidité (de préférence de 5 à 2 000 g/m.24 h) ce qui évite que la peau ne porte des marquas telles que celles entraînant une éruption, etc. provoquées par une circulation d'air insuffisante. De plus le substrat précédem- ment décrit est de préférence capable de s'allonger dans au moins une direction pour éviter une sensation désagréable de tension. Lorsqu'un substrat n'est pas élastique, on le soumet à un traitement approprié pour lui conférer de l'élasticité. Lorsque le substrat est élastique, il suit l'allongement et la rétraction de la peau lorsqu'on l'applique au corps. Dans l'invention on peut utiliser comme composant adhésif de la matière adhésive autocollante formée sur le substrat précédemment décrit, des copolymères acryliques ayant des propriétés d'adhésif autocollant à la température ordinaire (par exemple entre environ 20 et environ 30 C). Des copolymères acryliques appropriés ayant des pro- priétés d'adhésif autocollant à la température ordinaire sont composés, comme constituants essentiels, d'un acrylate d'alkyle en C4-C12 et d'un monomère fonctionnel ayant un groupe fonctionnel dans sa molé- cule et/ou d'un monomère vinylique. La moyenne en nombre du poids moléculaire du copolymère précédemment décrit est de façon appropriée d'environ 20 000 à envi- ron 500 000 et de préférence de 30 000 à 300 000. Cette gamme du poids moléculaire permet d'obtenir une excellente adhésion à la peau même si d'autres adhésifs sont présents avec le copolymère et assurent l'absence de résidu sur la peau après l'enlèvement. On peut citer comme exemples d'acrylates d'alkyle appropriés, l'acrylate de pentyle, l'acrylate de butyle, l'acrylate d'hexyle, l'acrylate d'heptyle, l'acrylate d'octyle, l'acrylate de nonyle, l'acrylate d'éthyl2-hexyle, l'acrylate de dodécyle, etc. Les monomères fonctionnels appropriés ayant un groupe fonctionnel sont constitués par ceux généralement connus qui ont un groupe fonctionnel tel qu'un groupe carboxy, hydroxy, amino, amido, époxy, etc. Cependant on préfère les deux types indiqués ci-après de monomères fonctionnels en raison de leurs propriétés d'adhésion à la peau (en particulier en cas de transpiration) et de leurs propriétés de cohésion. Un des monomères fonctionnels préférés est un monomère fonctionnel ayant un radical carboxy dans sa molécule tel que l'acide acrylique, l'acide méthacrylique, l'acide itaconique, l'acide maléique, l'acide crotonique, etc. L'autre monomère fonctionnel préféré est un monomère fonctionnel ayant un radical hydroxy dans sa molécule tel que l'acrylate d'hydroxymêthyle, le méthacrylate d'hydroxyméthyle, l'acrylate d'hydroxyéthyle, le méthacrylate d'hydroxydthyle, l'acrylate d'hydroxypropyle, le méthacrylate d'hydroxypropyle, l'acrylate d'hydroxybutyle, le méthacrylate d'hydroxybutyle, l'acrylate d'hydroxypentyle, le méthacrylate d'hydroxypentyle, l'acrylate d'hydroxyhexyle, le méthacrylate d'hydroxyhexyle, etc. On incorpore au copolymère ces monomères fonctionnels ayant un groupe fonctionnel dans leur molécule, A raison d'environ 0,1 à environ 20 % en poids, de préférence de 1 à 10 % en poids. On peut citer comme monomères vinyliques appropriés que l'on peut uti- liser l'acétate de vinyle, l'acrylonitrile, l'éther vinlylique, la vinylpyrrolidone, le propionate de vinyle, un méthacrylate d'alkyle dont le fragment alkyle comprend 1 à 10 atomes de carbone, etc. Cependant on préfère utiliser l'acétate de vinyle en raison de sa propriété de libération de l'ingrédient actif: de son innocuité rela- tivement a la stimulation de la peau et de l'amélioration des pro- priétés d'adhésion à la peau etc. On incorpore ces monomères vinyliques au copolymère à raison d'environ 1 à environ 50 % en poids, de préférence de 20 à % en poids. Lorsqu'on prépare des copolymères acryliques ayant des propriétés d'adhésif autocollant à la température ordinaire à partir de la composition précédemment décrite, on peut utiliser une quantité appropriée (par exemple environ 0,05 à environ 1 partie en poids pour 100 parties en poids du monomère) de composés azoiques tels que l'azobisisobutyronitrile ou de peroxydes tels que le peroxyde de benzoyle comme amorceurs de polymérisation. On préfère effectuer une polymérisation en solution mais on peut également effectuer une polymérisation en émulsion, une polymérisation en masse, etc. Dans l'invention la quantité d'indométhacine que l'on incorpore à la couche adhésive autocollante précédemment décrite, est d'environ 5 à environ 100 mg par gramme de copolymère. Cependant la quantité peut avoir une valeur supérieure ou inférieure à la gamme précédemment indiquée selon les symptUmes de la partie atteinte à traiter. 2493 1 4 4 Généralement, on dissout l'indométhacine de façon homogène dans la couche adhésive autocollante mais, si on le désire, on peut ne la dissoudre que dans une couche superficielle en contact avec la peau, la couche adhésive autocollante étant alors constituée de plusieu-s couches, par exemple de deux couches. Si on incorpore uniquement de l'indométhacine au copolymère précédemment décrit, on obtient un certain degré d'effet thérapeutique juste après l'application a la peau. Cependant la demanderesse a découvert que la majeure partie de l'indométhacine présente ne contribue pas à la guérison de la partie atteinte par suite de la cristallisation de l'indométhacine. Sans pour cela se lier à tune quelconque théorie, il semble que la cause de ce phénomène soit une limitation de la dif- fusion de l'indométhacine dans le copolymère et une inhibition de la diffusion et de la pénétration de l'indométhacine provoquée par la matrice fortement réticulée des matières protéiques fibreuses de la couche de kératine de la peau. La demanderesse a découvert que la libération de l'indométhacine par le copolymère et l'aptitude à l'absorption cutanée sont remarquablement améliorées par addition, au système constitué du copolymère précédemment décrit et d'indométhacine, d'une quantité déterminée d'une matière liquide ayant une propriété particulière. La matière liquide doit maintenir l'indométhacine à l'état solubilisé dans le copolymère et faire diffuser l'indométhacine dans la peau. En raison de cette fonction, cette matière liquide est appelée ici "accélérateur d'absorption". Comme on incorpore cet accélérateur d'absorption au copolymère avec l'indométhacine, il doit avoir un paramètre de solu- bilité (PS) de 11 ou moins et de préférence de 7,5 ou plus. On pré- fère que le paramètre de solubilité ne dépasse pas 11 car sinon la compatibilité avec le copolymère est moins bonne et l'accélérateur d'absorption altère les propriétés adhésives. Des expériences complémentaires ont montré que la différence des paramètres de solubilité de l'indométhacine et de l'accélérateur d'absorption doit être de 2 ou moins. Si la compatibilité de l'indométhacine (PS: 8,8) et de l'accélérateur d'absorption est insuffisante, la solubilité de l'indométhacine dans l'accélérateur d'absorption est moins bonne si bien que l'addition de l'accélérateur d'absorption n'a pas d'effet. D'autre part, si la compatibilité entre l'indométhacine et l'accélérateur d'absorption est trop bonne, la libération de l'indométhacine est altérée si bien que l'indométhacine est retenue par l'accéléra- teur d'absorption. De plus on choisit l'accélérateur d'absorption de façon que les caractéristiques du copolymère acrylique ne soient pratiquement pas altérées. On peut citer comme exemples appropriés de matières liquides pouvant être utilisées comme accélérateurs d'absorption satisfaisant aux conditions précitées, des esters d'acides alipha- tiques tels que des esters de l'acide caproïque comme le caproate d'éthyle (PS: 10,5), etc., des esters de l'acide adipique tels que l'adipate de diisopropyle (PS: 9,2), l'adipate de dibutyle (PS: 9,2) ou l'adipate de dibutyldiglycol (PS: 8,6), etc., et des esters de l'acide sébacique tels que le sébacate de diisopropyle (PS: 9,2) ou le sébacate de diéthyle (PS: 9,2), etc. De plus on peut utiliser des esters partiels préparés par réaction d'un polyalcool tel que le sorbitanne avec un acide aliphatique, des dérivés polyoxyéthyléniques d'esters acyliques de polyalcools prépares par réaction ultérieure de ces esters avec l'éthylèneglycol, par exemple le polyoxyéthylène- monooléate de sorbitanne (PS: 9,02) ou le polyoxyéthylène-monolaurate de sorbitanne (PS: 8,75), etc, et des polyalcools. On utilise au moins un accélérateur d'absorption à raison d'environ 1 à 30 parties en poids et de préférence de 3 à parties en poids pour 100 parties en poids du copolymère acrylique pour obtenir la matière adhésive autocollante utilisée dans l'inven- tion. Comme précédemment décrit, l'adhésif analgésique antiphlogistique de l'invention est constitué d'une combinaison d'un copolymère acrylique particulier, de l'accélérateur d'absorption et d'indométhacine pour permettre l'absorption cutanée d'une quantité importante d'indométhacine. Par conséquent l'adhésif analgésique antiphlogistique de l'invention a un excellent effet de guérison de la partie atteinte sous la peau. L'invention est illustrée par les exemples non limi- tatifs suivants dans lesquels les parties sont exprimées en poids sauf indication contraire. Exemple 1 Dans un réacteur muni d'un réfrigérant à reflux et d'un agitateur, on introduit 98 parties d'acrylate d'éthyl-2 hexyle, 2 parties d'acide acrylique, 0,2 partie de peroxyde de benzoyle et 150 parties d'acétate d'éthyle et on polymérise h 60 C pendant 8 heures sous atmosphère d'azote. On dilue la solution obtenue du copolymère (moyenne en nombre du poids moléculaire: 35 000) avec de l'acétate d'éthyle pour obtenir une teneur en matières solides de 20 % après dessiccation. On ajoute à la solution du copolymère acrylique parties d'indométhacine et 10 parties de sébacate de diéthyle pour parties de constituants solides de la solution. On applique ce mélange à un papier de séparation et on sèche pour former une couche adhésive autocollante contenant de l'indométhacine et du sébacate de diéthyle. On place ensuite sur la couche adhésive une pellicule de polyethylène (épaisse de 0,08 mm) dont on a soumis une surface a un traitement par décharge corona, de façon que la face traitée soit en regard de la couche adhésive puis on fait adhérer par pres- sion pour obtenir un adhésif analgésique antiphlogistique avec un papier de séparation. La couche adhésive de l'adhésif obtenu contient pg d'indométhacine/cm2 Exemple 2 Dans un réacteur muni d'un réfrigérant à reflux et d'un agitateur, on introduit 60 parties d'acrylate d'éthyl-2 hexyle, 40 parties d'acétate de vinyle, 0,2 partie d'azobisisobutyronitrile et 120 parties d'acétate d'éthyle et on polymérise à 60 C pendant 8 heures sous atmosphère d'azote. On dilue la solution du copolymère obtenue (moyenne en nombre du poids moléculaire: 78 000) avec de l'acétate d'éthyle pour obtenir une teneur en matières solides de 20 % après dessiccation. On ajoute à la solution de copolymûre acrylique ainsi obtenue 5 parties d'indométhacine et comme accélérateur d'absorption 10 parties de sébacate de diéthyle pour 100 parties de constituants solides de la solution. On applique ce mélange à un papier de séparation et on sèche pour former une couche adhésive autocollante contenant de l'indométhacine et l'accélérateur d'absorption précédemment décrit. On prépare ensuite un adhésif analgésique antiphlogistique comportant un papier de séparation selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. La couche adhésive de l'adhésif obtenu contient 200 ug d'indométhacine/cm Exemple 3 Dans un réacteur muni d'un réfrigérant a reflux et d'un agitateur, on introduit 80 parties d'acrylate de butyle, 18 par- ties d'acétate de vinyle, 2 parties d'acide acrylique, 0,2 partie de peroxyde de benzoyle et 150 parties d'acétate d'éthyle et on polymérise à 60 C pendant 8 heures sous atmosphère d'azote. On dilue la solution du copolymère obtenue (moyenne en nombre du poids molé- culaire: 110 000) avec de l'acétate d'éthyle pour obtenir une teneur en matières solides de 20 % après dessiccation. On ajoute à la solution du copolym.re acrylique ainsi obtenue 5 parties d'indométhacine, 5 parties d'adipate de diisopropyle (accélérateur d'absorption) et 5 parties de polyoxyéthylène-monooléate de sorbitanne (accélérateur d'absorption) pour 100 parties de cons- tituants solides de la solution, On applique le mélange obtenu à un papier de séparation et on sèche pour former une couche adhésive autocollante contenant l'indométhacine et les deux accélérateurs d'absorption précédemment décrits. On prépare ensuite un adhésif analgésique antiphlogistique comportant un papier de séparation selon le mode opératoire de l'exemple 1. La couche adhésive de l'adhésif obtenu contient 200 ug d'indométhacine/cm comme dans l'exemple 1. Exemple 4 Dans un réacteur muni d'un réfrigérant a reflux et d'un agitateur, on introduit 95 parties d'acrylate d'éthyl-2 hexyle, 2 parties d'acrylate d'hydroxyéthyle, 3 parties d'acide méthacrylique, 0,2 partie d'azobisisobutyronitrile et 150 parties d'acétate d'éthyle et on polymérise à 60 C pendant 8 heures sous atmosphère d'azote. On dilue la solution du copolymure obtenu (moyenne en nombre du poids moléculaire: 56 000) avec de l'acétate d'éthyle pour obtenir une teneur en matières solides de 20 % après dessiccation. A la solution de copolymère acrylique ainsi obtenue on ajoute 5 parties d'indométhacine et 10 parties de sébacate de diisopropyle pour 100 parties de constituants solides de la solution. On applique le mélange obtenu à un papier de séparation et on sèche pour former une couche adhésive autocollante contenant de l'indomé- thacine et du sébacate de diisopropyle. On prépare ensuite un adhésif analgésique antiphlogistique comportant un papier de sépara- tion selon le mode opératoire de l'exemple 1. La couche adhésive de l'adhésif obtenu contient 200,ug d'indométhacine/cm comme dans l'exemple 1. Exemple comparatif 1 On prépare un adhésif analgésique antiphlogistique comportant un papier de séparation selon le mode opératoire de l'exemple 1 si ce n'est qu'on n'ajoute pas les 10 parties de sébacate de diéthyle. Exemple comparatif 2 A une solution adhésive constituée de 70 parties d'un copolymère séquencé styrène-isoprène-styrène (teneur en styrène 14 % en poids), 100 parties de paraffine liquide, 130 parties de résine synthétique de polyterpène et 100 parties de toluène, on ajoute une quantité d'indométhaine correspondant à 5 parties pour 105 parties de constituants solides après dessiccation, on applique le mélange obtenu à un papier de séparation et on sèche. On prépare ensuite un adhésif analgésique antiphlogistique comportant un papier de séparation selon le mode opératoire de l'exemple 1. La couche adhésive de l'adhésif obtenu contient 200 pg d'indométhacine/cm comme dans l'exemple 1. On détermine de la façon suivante les caractéristiques de chaque adhésif des exemples 1 à 4 et des exemples comparatifs 1 et 2. (1) Détermination de l'absorption On tond le dos de cobayes et après un jour on applique à la peaupendant 8 heures, les adhésifs précédemment décrits dans l'exemple 1 et dans l'exemple comparatif 1 sur une surface de 4 cm Ensuite on enlève les adhésifs et on mesure la quantité d'indométha- cine demeurant dans la couche adhésive autocollante, ce qui permet de calculer l'absorption d'indométhacine (%) par comparaison avec la quantité initiale d'indométhacine. L'absorption est de 29,4 + 2,5 % pour l'adhésif de l'exemple 1 et de 12,6 + 3,7 % pour l'exemple com- paratif 1. (2) Essai d'inhibition de l'oedème intradermique à la carragheenine On utilise des groupes de six rats mâles Wistar pesant environ 250 g dont on rase le dos. Après 15 jours, on applique une bande d'échantillon et une bande témoin l'une à gauche et l'autre à droite du dos. On utilise comme bandes échantillons, les adhésifs des exemples 1 à 4 et des exemples comparatifs 1 et 2 en morceaux de 4 cm. On utilise comme bandes témoins les adhésifs préparés comme dans les exemples 1 à 4 et les exemples comparatifs 1 et 2, si ce n'est qu'on n'utilise pas d'indométhacine ni d'accélérateur d'absorp- tion. Deux heures après l'application, on retire les bandes d'essai et on injecte Q,05 ml d'une solution salée physiologique à 0,5 % de carragheenine dans les parties o les bandes étaient appli- quées. Après quatre heures on sacrifie les rats. On sépare la partie de la peau o l'irritant a été injecté et on découpe une zone d'oedème de 12 mm de diamètre. On détermine le poids de la peau découpée et on calcule le poids de l'oedème qui est la différence de poids entre la zone à laquelle la bande échantillon a été appliquée et la zone à laquelle la bande témoin a été appliquée. On calcule l'inhibition de l'oedéme intradermique à la carragheenine selon la formule suivante Inhibition de l'oedéme intradermique =c Vs 100 (%) à la carragheenine xc o Vc et Vs représentent chacun le poids moyen de l'oedéme intra- dermique pour l'application de la bande échantillon et pour l'appli- cation de la bande témoin. Les résultats de l'essai figurent dans le tableau I suivant. TABLEAU I Inhibition mique à la Exemple 1 Exemple comparatif 1 Exemple 2 Exemple 3 Exemple 4 Exemple comparatif 2 de l'oedème intrader- carragheenine (%) 31,8 18,9 ,5 29,6 23,2 11,9 (3) Essai de libération dans l'eau On découpe en morceaux de 16 cm2 les adhésifs des exemples 1 et 2 et des exemples comparatifs 1 et 2. On plonge ensuite les morceaux dans l'eau à 30 C et on détermine la relation entre le temps d'immersion et le taux de libération (%) de l'indométhacine. Les résultats sont illustrés par la figure annexée. Sur cette figure, la courbe 1 correspond à l'exemple 1, la courbe 2 à l'exemple 2, la courbe 3 a l'exemple comparatif 1 et la courbe 4 à l'exemple compa- ratif 2. Exemple 5 On prépare des adhésifs analgésiques antiphlogistiques selon le mode opératoire de l'exemple 1 si ce n'est qu'on ajoute parties ou 15 parties de sébacate de diéthyle pour 100 parties du copolymère. On détermine la force d'adhésion et la force de rétention des adhésifs. Les résultats obtenus figurent dans le tableau II ci-dessous TABLEAU II Force d'adhésion (cN/10 mm de largeur) Force de rétention (minute) Quantité ajoutée parties 10 parties 15 parties 515 399 329 3,4 1,3 1,0 - Exemple 1 Les méthodes de mesure utilisées pour les détermina- tions du tableau Il sont les suivantes Force d'adhésion On fait adhérer un échantillon large de 10 mm à une plaque de Bakélite. Pour mesurer le force d'adhésion, on enlève ensuite l'échantillon en le tirant selon un angle de 180 avec une vitesse de 300 mm/min. On opère à 230C et à 65 %/ d'humidité relative. Force de rétention A l'extrémité d'une plaque de Bakélite, on fait adhérer une extrémité d'un échantillon large de 10 mm de façon que la longueur d'adhésion soit de 20 mm. On charge l'autre extrémité de l'échantillon d'une masse de 300 g et on mesure le temps écoulé avant que l'échantillon se sépare de la plaque de Bakélite. Exemple 6 A une solution de copolymère semblable à celle décrite dans l'exemple 1, on ajoute de l'indométhacine en la quantité indiquée dans le tableau III ci-dessous et on ajoute 15 parties d'adipate de dibutylglycol (comme accélérateur d'absorption) à 100 parties de cette solution pour obtenir des adhésifs analgésiques antiphlogistiques. Les résultats de l'essai d'application pendant deux heures figurent dans le tableau III ci-dessous TABLEAU III Quantité ajoutée Inhibition de l'oedème intradermique à la ________________ carragqheenime (pg/cm2) (%) 23,7 26,1 400 35,3 * 20,4 i On applique 80 mg d'un gel contenant 1 % en poids d'indométhacine et on recouvre d'une feuille adhésive en Cellophane. Bien entendu diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui vien- nent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. 2493144- R E V E N D I C'A T I 0 N S 1. Adhésif analgésique antiphlogistique, caractérisé en ce qu'il est constitué de: un substrat flexible et une couche adhésive autocollante contenant de l'indo- méthacine en contact étroit avec ce substratflexible, cette couche adhésive autocollante étant constituée d'un mélange (a) d'indométhacine, (b) d'un copolymère de (1) un acrylate d'alkyle en C4-C12 et (2) un monomère fonctionnel ayant un groupe fonctionnel dans sa molécule et/ou un monomère vinylique ayant des propriétés d'adhésif autocollant à la température ordinaire, et (c) d'un accélérateur d'absorption qui maintient l'indométhacine a l'état solubilisé dans le copolymère et peut diffuser dans la peau. 2. Adhésif analgésique antiphlogistique selon la revendi- cation 1, caractérisé en ce que l'acrylate d'alkyle est constitué d'au moins un acrylate d'alkyle choisi parmi l'acrylate de pentyle, l'acrylate de butyle, l'acrylate d'hexyle, l'acrylate d'heptyle, l'acrylate d'octyle, l'acrylate de nonyle, i'acrylate d'éthyl-2 hexyle et l'acrylate de dodécyle. 3. Adhésif analgésique antiphlogistique selon la revendi- cation 1, caractérisé en ce que le monomère fonctionnel est un mono- mère qui comporte un radical carboxy. 4. Adhésif analgésique antiphlogistique selon la revendi- cation 3, caractérisé en ce que le monomère fonctionnel ayant un radical carboxy est au moins un monomère choisi parmi l'acide acry- lique, l'acide méthacrylique, l'acide itaconique, l'acide maléique (ou son anhydride) et l'acide crotonique. 5. Adhésif analgésique antiphlogistique selon la revendi- cation 1, caractérisé en ce que le monomère fonctionnel est un monomère comportant un radical hydroxy. 6. Adhésif analgésique antiphlogistique selon la revendi- cation 5, caractérisé en ce que le monomère fonctionnel comportant un radical hydroxy est au moins un monomère choisi parmi le groupe constitué par l'acrylate d'hydroxyméthyle, le méthacrylate d'hydroxy- méthyle, l'acrylate d'hydroxyéthyle, le méthacrylate d'hydroxyéthyle, l'acrylate d'hydroxypropyle, le méthacrylate d'hydroxypropyle, l'acrylate d'hydroxybutyle, le méthacrylate d'hydroxybutyle, l'acrylate d'hydroxypentyle, le méthacrylate d'hydroxypentyle, l'acrylate d'hydroxyhexyle et le méthacrylate d'hydroxyhexyle. 7. Adhésif analgésique antiphlogistique selon la revendi- cation 1, caractérisé en ce que le monomère vinylique est l'acétate de vinyle. 8. Adhésif analgésique antiphlogistique selon la revendi- cation 1, caractérisé en ce que la moyenne en nombre du poids molé- culaire du copolymère est d'environ 20 000 à environ 500 000. 9. Adhésif analgésique antiphlogistique selon l'une des revendications 1 ou 8, caractérisé en ce que la quantité du monomère fonctionnel dans le copolymère est d'environ 0,1 à environ 20% en poids. 10. Adhésif analgésique antiphlogistique selon l'une quelconque des revendications 1 ou 8, caractérisé en ce que la quantité du monomère vinylique dans le copolymère est d'environ 1 à environ 50% en poids. 11. Adhésif analgésique antiphlogistique selon la revendi- cation 1, caractérisé en ce que le paramètre de solubilité de l'accélérateur d'absorption est de 11 ou moins. 12. Adhésif analgésique antiphlogistique selon la revendi- cation 1, caractérisé en ce que la différence entre les paramètres de solubilité de l'indométhacine et de l'accélérateur d'absorption est de 2 ou moins. * 13. Adhésif analgésique antiphlogistique selon l'une quelconque des revendications 1, 11 ou 12, caractérisé en ce que l'accélérateur d'absorption est un ester d'acide aliphatique. 14. Adhésif analgésique antiphlogistique selon la revendi- cation 13, caractérisé en ce que l'ester d'acide aliphatique est au moins un ester d'acide aliphatique choisi parmi les esters de l'acide adipique, de l'acide sébacique et de l'acide caprolque. 15. Adhésif analgésique antiphlogistique selon l'une quelconque des revendications 1, 11 ou 12, caractérisé en ce que l'accélérateur d'absorption est un polyoxyéthylèneglycol-polyol. 16. Adhésif analgésique antiphlogistique selon la revendi- cation 13, caractérisé en ce que l'accélérateur d'absorption est un polyoxyéthylèneglycol-polyol. 17. Adhésif analgésique antiphlogistique selon l'une quelconque des revendications 1, 8, 11 ou 12, caractérisé en ce que le rapport pondéral du copolymère à l'accélérateur d'absorption est d'environ 1/0,01 à environ 1/0,3.