Brevet FR2492383A1 — publié le 19820423

i La présente invention concerne des halogénures d'ammonium spiro- quaternaire nouveaux et leur procédé de préparation. Elle concerne également l'utilisation des halogénures d'ammonium spiro-quaternaire dans la synthèse de "N-(2-pyrimidyl)pipérazinyl-alkylazospiroalcanediones" du brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 717 634, qui consti- tuent des agents psychopharmacologiques intéressants. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 717 634 fait connaître des procédés de synthèse de N-(hétérocyclo)- pipérazinyl-alkylazaspiroalcanediones à hétérocycle aromatique, d'après le schéma suivant: ( 3 0 (1) (I) /1 (3) Dans le schéma réactionnel ci-dessus, n est le nombre entier 4 ou 5, M est un métal alcalin formant un sel, tel que sodium ou potassium; représente, entre autres, le chlore, le brome, l'iode; et le symbole A qui relie le spiro-glutarimide et la N-(hetérocyclo)pipérazine à hétérocycle aromatique reprEsente une chaîne alkylénique divalente de 2 à 6 atomes de carbone. Le symbole B représente, entre autres, divers radicaux hétérocycliques comprenant le radical 2-pyriridinyle. Le procédé de la présente invention diffère de celui du brevet des EtatsUnis d'Amérique précité en ce que l'alkylation du spiro-glutarimide est effectuée directement avec des halogénures d'ammonium spiro-quaternaire nouveaux en présence d'une base sans formation préalable du sel métallique de spiro-glutarimide (1). La présente invention a trait, dans son ensemble, à des halogénures d'ammonium spiro-quaternaire nouveaux et utiles illustrés par la formule générale I: (I) et leur utilisation dans la synthèse de N-(2-pyrimidinyl)- pipérazinylalkylazaspiroalcanediones douées de propriétés psychopharmacologiques. Comme indiqué ci-dessus, une forme de réalisa- tion de, la présente invention concerne des halogênures d'ammonium spiroquaternaire de formule I: - (1) dans laquelle n est égal à 1 ou 2 et X est le chlore, le brome ou l'iode, obtenus par un procédé qui consiste à traiter la 1-(2-pyrimidinyl) -pipérazine de formule I: (II) avec un dihalogènalcane de formule III XCH2CH2(CH2)nCH2-X' (III) dans laquelle n est égal à 1 ou 2 et X et XI sont choisis, indépendamment, dans le groupe comprenant le chlore, le brome et l'iode. Dans la mise en oeuvre du procédé, les corps réactionnels sont mis en présence dans un milieu liquide inerte vis-à-vis de la réaction en présence d'une base forte telle qu'un oxyde, un hydroxyde, un amidure, un alcoolate ou un carbonate de métal alcalin, le carbonate de sodium et le carbonate de potassium étant particulièrement appréciés. Un milieu réactionnel liquide bouillant dans la plage d'environ à 1600C est préféré, la réaction étant avantageusement conduite au point d'ébullition du milieu choisi. Les milieux inertes convenables comprennent le diméthylformamide, de mime que les hydrocarbures liquides, des nitriles hydrocarbonés, des éthers hydrocarbonés et des alcanols, par exemple le xylène, l'acétonitrile, l'éther de dibutyle, l'isopropanol, le n-butanol, etc. Des durées convenables de réaction vont de 2 à 24 heures, la durée de la réaction dépendant à un certain degré de la température et du solvant réactionnel que l'on choisit. En général, des températures élevées facilitent la formation des halogénures d'ammonium quaternaire de formule I. Une autre forme de réalisation de la présente invention réside dans un procédé de production de N-(2- pyrimidinyl)pipérazinylalkylazaspiroalcanediones de formule IV: - (CIv) CE (1,V) dans laquelle n est égal à 1 ou 2 et t est égal à 4 ou 5, procédé qui consiste à condenser un halogénure d'ammonium spiroquaternaire de formule I: t iN (I) dans laquelle n est égal à 1 ou 2 et X est le chlore, le brome ou l'iode, avec un glutarimide à substituant spiro de formule V: o z1_ rNf (y) dans laquelle t est égal à 4 ou 5, en proportions sensiblement équimolaires dans un milieu réactionnel liquide en présence d'une base forte telle que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, etc. Dans la mise en oeuvre de ce procédé, on peut choisir les conditions réactionnelles que l'on utilise dans le procédé de préparation d'halogénures d'ammonium spiro-quaternaire de formule I décrit dans le présent mémoire. Ainsi, la condensation d'un halogénure d'ammonium spiro-quaternaire de formule I avec un glutarimide de formule V est effectuée dans un milieu liquide inerte vis-à-vis de la réaction en présence d'une base forte telle qu'un oxyde, un hydroxyde, un amidure, un alcoolate ou un carbonate de métal alcalin, le carbonate de sodium et le carbonate de potassium étant particulièrement appréciés. On utilise avantageusement un milieu réactionnel liquide bouillant dans la plage d'environ 80 à 160 C, la réaction étant avantageusement conduite au point d'ébullition du milieu choisi. Des milieux inertes convenables comprennent le diméthylformamide, ainsi que des hydrocarbures liquides, des nitriles hydrocarbonés, des éthers hydrocarbonés et des alcanols tels que le xylène, l'acétonitrile, l'éther de dibutyle, l'isopropanol, le n- butanol, etc. Des périodes réactionnelles convenables vont de 2 à 24 heures, la durée de la réaction dépendant à un certain degré de la température et du solvant réactionnel que l'on utilise. Une forme de réalisation appréciée de la présente invention réside dans un procédé de préparation de la 8-[4- 14-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl1butyl)-8-azaspiro(4.5)décane- 7,9-dione de formule IVa: o qui consiste à condenser un spiro-glutarimide de formule Va: (Va) avec un halogénure d'ammonium spiro-quaternaire de formule Ia: G (Za)Br (la) dans un milieu réactionnel liquide en présence d'une base forte. D'autres formes de réalisation appréciées du procédé ci-dessus pour la préparation de 8-[4-([4-(2-pyrimidinyl)-l- pipérazinylJbutylj-8-azaspiro[4.5)]décane-7,9-dione sont celles dans lesquelles la réaction est conduite dans le diméthylformamide en présence de carbonate de potassium. D'autres détails de la présente invention ressortent des exemples suivants, donnés à titre non limitatif. EXEMPLE 1 Chlorure de 8-(2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro(4.5)- décane On agite et on fait refluer pendant une période de 12 heures un mélange de 32,8 g (0,2 mole) de 1-(2- pyrimidinyl)pipérazine, 76,2 g (0,6 mole) de 1,4-dichloro- butane et 44,5 g (0,42 mole) de carbonate de sodium en poudre fine dans 300 ml d'acétonitrile. Le mélange réactionnel chaud est filtré et le résidu du filtre est lavé avec 50-100 ml d'acétonitrile chaud. Les filtrats rassemblés sont maintenus à la température ambiante jusqu'à ce qu'une cristallisation ait lieu puis ils sont refroidis, filtrés et la matière recueillie est lavée à l'acétone en donnant le chlorure de 8- (2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5Jdécane en un rendement de 70-90 %. Cette matière est hygroscopique et après séchage sous vide à la température ambiante, elle donne la forme monohydratée qui fond à environ 90 C et qui, par séchage prolongé sous vide à 90 C pendant plusieurs heures, donne le produit anhydre ayant un point de fusion d'environ 210 C. EXEMPLE 2 Bromure de 8-(2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro(4.5)décane Br G ' Qa/N J Réaction de la 1-(2-pyrimidinvl)pipérazine et du 1,4- dibromo-butane. On agite et on fait refluer pendant une période de 16 heures un mélange de 32,8 g (0,2 mole) de 1-(2- pyrimidinyl)pipérazine, 108 g (0,5 mole) de 1,4-dibromo- butane et 21,2 g (0,2 mole) de carbonate de sodium en poudre fine dans 400 ml d'isopropanol. Le mélange réactionnel chaud est filtré et le filtrat donne, au repos à la température ambiante, 50,3 g (rendement 84 %) de produit. Par cristalli- sation de cette matière dans l'isopropanol, on obtient le bromure de 8(2pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5)décane analytiquement pur fondant à 241,5-242,5WC (valeurs corrigées). Analyse: C(%) H(%) N(%) Br(%) Calculé pour C12H19N4* Br 48,17 6,40 18,72 26,71 Trouvé: 48,39 6,53 18,64 26,60. Réaction de la 1-(2-pyrimidinyl)pipérazine et du 1,4- dichloro-butane. On agite et on fait refluer pendant une période de 8 heures un mélange de 16,4 g (0,1 mole) de 1- (2-pyrimidinyl)pipérazine, 23,8 g (0,19 mole) de 1,4- dichlorobutane, 30,8 g (0,25 mole) de carbonate de sodium monohydraté et 44,6 g (0,375 mole) de bromure de potassium dans 150 ml d'isopropanol. Le mélange réactionnel chaud est filtré et les insolubles sont lavés à l'isopropanol chaud. En concentrant les filtrats rassemblés sous pression réduite et en triturant la matière résiduelle avec de l'acétone, on obtient le bromure de 8-(2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro- [4.5Jdécane en des rendements de 50-90 %. EXEMPLE 3 Chlorure de 3-(2-pyrimidinyl)-3-aza-6-azoniaspiro(5.5)undécane c1i La réaction de 16,4 g (0,1 mole) de 1-(2- pyrimidinyl)pipérazine, 28,2 g (0,2 mole) de 1,5-dichloro- pentane et 21,2 g (0,2 mole) de carbonate de sodium dans 300 ml d'isopropanol conformément au mode opératoire de l'exemple 2 donne le composé indiqué dans le titre. EXEMPLE 4 Bromure de 3-(2-pyrimidinyl)-3-aza-6-azoniaspiro 5.5)undécane Br Q On fait refluer pendant une période de 13 heures puis on filtre un mélange de 24,6 g (0,15 mole) de 1-(2- pyrimidinyl)pipérazine, 100 g (0,43 mole) de 1,5-dibromo- pentane et 31,8 g (0,3 mole) de carbonate de sodium en poudre dans 400 ml d'isopropanol. Au repos, le filtrat refroidi donne 44,1 g (rendement 94 %) de produit fondant à 225-230 C. La cristallisation dans l'isopropanol donne le bromure de 3- (2-pyrimidinyl)-3-aza-6-azoniaspirot5.5)Jundécane analytiquement pur fondant à 232-233 C. Analyse: C(%) H(%) N(%) Br(%) Calculé pour C13H21N4.Br 49,85 6,76 17,89 25,51 Trouvé: 50,03 6,87 17,84 25,44. EXEMPLE 5 8-t4-t4-(2-pyrimidinyl)-l-pipérazinylJ-butylJ-8-azaspiro(4,5)- décane-7,9-dione 0 N-cHl (CI!) ca - N [2 (CH2) 2C -N\/ Réaction dans le n-butanol - On fait refluer pendant une période de 21 heures, on filtre puis on évapore à sec un mélange de 7,5 g (0,045 mole) de 3,3-tétraméthylèneglutarimide, 15,4 g (0,045 mole) de bromure de 8-(2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro[4.5)- décane et 6,2 g (0,045 mole) de carbonate de potassium dans 250 ml de nbutanol. La matière résiduelle est chauffée pendant 45 minutes avec de l'anhydride acétique et évaporée à sec. De l'eau est ajoutée au résidu et le mélange est rendu basique avec de l'hydroxyde de sodium aqueux. Les insolubles sont recueillis et lavés à l'eau, et on obtient 11,5 g (rendement 66,5 %) de 8-(4-[4-(2-pyrimidinyl)-l- pipérazinyl)-butylJ-8-azaspiroL4.5Jdécane-7,9-dione sous la forme de la base libre fondant à 90-98 C. La base libre absorbée dans de l'isopropanol et traitée à l'acide chlorhydrique concentré donne le chlorhydrate. Par cristallisation dans l'isopropanol, on obtient le chlorhydrate de 8-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1- pipérazinylJbutylJ-8-azaspiro(4.5Jdécane-7,9-dione analytiquement pur. Analyse: C(%) H(%) N(%) Ci(%) Calculé pour C21H31N502.HC1 59,77 7,65 16,60 8,40 Trouvé: 60,07 7,72 16,74 8,27. Réaction dans le diméthylformamide. On maintient à 150-155 C pendant une période de réaction de 24 heures puis on évapore à sec sous pression réduite un mélange de 16,7 g (0,1 mole) de 3,3- tétraméthylène-glutarimide, 29,9 g (0,1 mole) de bromure de 8-(2pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro(4.5Jdécane et 16,6 g (0,12 mole) de carbonate de potassium dans 190 ml de diméthylformamide. La substance solide résultante est triturée avec 90 ml d'eau, reprise dans de l'acide chlorhydrique à 10 % et filtrée. Le filtrat acide est rendu basique avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 10 % et la base libre précipitée est recueillie et séchée en donnant la 8-14-t4-(2-pyrimidinyl)-l-pipérazinyljbutylj-8-azaspiro(4.5J- décane-7,9-dione. En suivant le mode opératoire ci-dessus mais en utilisant le chlorure de 8-(2-pyrimidinyl)-8-aza-5- azoniaspirot4.5jdécane monohydraté (27,3 g, 0,1 mole) à la place du bromure quaternaire correspondant, on obtient le composé indiqué dans le titre sous la forme de la base libre fondant à 100 C, en un rendement d'environ 80 %. REVENDICATIONS 1. Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule I: 2)n (1) dans laquelle n est égal à 1 ou2;et X est le chlore, le brome ou l'iode. 2. Le chlorure de 8-(2-pyrimidinyl)-8-aza-5- azoniaspiroL4.5jdécane, le bromure de 8-(2-pyrimidinyl)-8- aza-5-azoniaspiro[4.5Jdécane, le chlorure de 3-(2- pyrimidinyl)-3-aza-6-azoniaspiroL5.5Jundécane ou le bromure de 3-(2pyrimidinyl)-3-aza-6-azoniaspiro(5.5)undécane suivant la revendication 1. 3. Procédé de production d'un halogénure spiro- quaternaire de formule I: na (I) dans laquelle n est égal à 1 ou 2; et X est le chlore, le brome ou l'iode, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter la 1-(2- pyrimidinyl)pipérazine de formule II: (II) avec un dihalogénalcane de formule III: X-CH2CH2 (CH2)nCH2-X' (III) dans laquelle n est égal à 1 ou 2 et X et X' représentent le chlore, le brome ou l'iode, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, en présence d'une base forte. 4. Procédé suivant la revendication 3, caracté- risé en ce que le composé de formule III est le 1,4- dibromobutane ou le 1,4-dichlorobutane. 5. Procédé de production d'une N-(2- pyrimidinyl)-pipérazinyl-alkylazaspiroalcanedione de formule IV: 0- ( É -C é É( O) É-N7'I o0 (17) dans laquelle n est égal à 1 ou 2 et t est égal à 4 ou 5, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser un halogénure d'ammonium spiro-quaternaire de formule I: xe (I) dans laquelle n est égal à 1 ou 2 et X est le chlore, le brome ou l'iode, avec un glutarimide spirosubstitué de formule V: o0 (CE _ (v) dans laquelle t est égal à 4 ou 5, dans un milieu r6actionnel liquide en pr6sence d'une base forte. 6. Procédé suivant la revendication 5, caracté- risé en ce que le composé de formule I est le chlorure ou le bromure de 8-(2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro(4.5)décane. N N \-/O\- 7. Procéd6 de production de 8-t4-(4-(2- pyrimidinyl)-l-pipérazinyljbutylJ-8-azaspiro(4.5Jdécane-7,9- dione de formule IVa: (IVa) caractérisé en ce qu'il consiste à condenser un spiro- glutarimide de formule Va: avec un halogénure d'ammonium spiroquaternaire formule Ia: (Va) de BrO (a) (Ia) dans un milieu réactionnel liquide en présence d'une base forte.