Brevet FR2488135A1 — publié le 19820212

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques analgésiques et, en particulier, elle con- cerne la toxicité de l'acétaminophène (4-hydroxy acétanilide ou p-acétyl aminophénol). On recherche depuis longtemps des procédés pour diminuer la douleur des animaux à sang chaud et notamment des êtres humains. La recherche en vue de trouver une composi- tion analgésique efficace et sûre, pouvant être adminis- trée à des animaux à sang chaud, est donc une recherche continue, puisqu'une meilleure sécurité et une plus grande efficacité sont toujours souhaitables. L'une des compositions analgésiques les plus cou- rantes pour diminuer la douleur est l'acétylsalicylate de sodium. Malheureusement, cette substance présente quelques effets secondaires inopportuns, notamment chez cer- tains individus qui y sont sensibles. Cette sensibilité peut prendre la forme d'un dérangement d'estomac et de trou- bles du système digestif, et il peut y avoir des réactions allergiques qui, dans des cas peu courants, peuvent même entraîner la mort. C'est pourquoi i'acétaminophène, également connu sous le nom de 4hydroxyacétanilide ou p-acétylaminophénol, a été mis au point et est vendu comme analgésique destiné à ceux qui sont sensibles à l'acétylsalicylate de sodium. Malheureusement,si l'acétaminophène semble provoquer un moins grand nombre de troubles digestifs, la toxicité de l'acétaminophène est excessivement élevée et des dégâts pour le foie et même la mort peuvent provenir de l'ingestion de quantités excessives d'acétaminophène. On a tenté certaines approches pour dimi- nuer la toxicité de l'acétaminophène, mais aucune n'a été vraiment satisfaisante. Certains des problèmes rencontrés lorsqu'on a tenté de diminuer la toxicité de l'acétamino- phène consistent en des prix élevés, une efficacité insuf- fisante, la diminution de l'effet analgésique, et l'utilisa- tion de produits chimiques qui posent par eux-mêmes des problèmes de toxicologie. Selon l'invention, celle-ci propose un procédé pour diminuer la toxicité de l'acétaminophène pour un animal à sang chaud qui est exposé à l'état vivant à l'action de l'acéta- minophène. Le procédé consiste, dans les quatre heures de l'exposition à l'acétaminophène, à administrer à l'animal une dose de propylène-glycol. La dose représente une quantité d'environ 0,15 à environ 12 g par kg de poids corporel de l'animal et de préférence de 0,3 à environ 10 g par kg de poids corporel de l'animal (cette expression englobant égale- ment, dans le cas du présent mémoire, les êtres humains). L'invention comprend en outre,dans son cadre,une composition comprenant un mélange de l'acétaminophène et du propylène- glycol. Le procédé et la composition de l'invention sur- montent essentiellement tous les problèmes, antérieurement mentionnés, associés à la détoxification de l'acétaminophène. Le procédé est remarquablement bien efficace; le coût du procédé et de la composition est très faible, l'expérience montre qu'il y a peu ou pas de diminution de l'efficacité analgésique de l'acétaminophène par suite de la mise en oeuvre du procédé ou de l'utilisation de la composition de l'invention et, en fait, il peut même y avoir une certaine amplification de l'effet analgésique; et le propylène- glycol utilisé pour réaliser la détoxification de l'acétamino- phène est lui-même connu comme étant un composé non toxique. Comme antérieurement indiqué, le procédé de la présente invention pour diminuer la toxicité de l'acétamino- phène pour un animal à sang chaud ou pour un être humain exposé, à l'état vivant,à l'action de l'acétaminophène, con- siste à administrer du propylène-glycol à cet animal. L'admi- nistration du propylène-glycol, c'est-à-dire du composé de détoxification, est habituellement réalisée dans les quatre heures et de préférence dans les deux heures qui suivent l'exposition à l'acétaminophène. Le propylèneglycol exerce un effet d'autant plus grand que ce composé de détoxification est administré plus tôt. Encore mieux, pour éviter des effets toxicologiques, le composé de détoxification est administré en même temps que l'acétaminophène. Pour réaliser une telle administration simultanée, on associe l'acétaminophène et le composé de détoxification, c'est-à-dire le propylène-glycol en une seule composition de médicament comme un élixir. Le propylène-glycol présente également l'avantage d'être un sol- vant de l'acétaminophène. Le composé de détoxification peut être administré de n'importe quelle façon convenable. Par exemple, il peut être administré par voie orale, intrapéritonéale, sous-cutanée, intraveineuse ou intramusculaire. En général, le mode d'admi- nistration que l'on préfère le plus pour donner à la fois l'acétaminophène et le composé de détoxification, sous forme de la composition ou autrement, lorsque des essais ne sont pas en route, est la voie orale. On peut préférer une administra- tion intraveineuse ou intrapéritonéale lorsqu'une absorption rapide est nécessaire. En général, une dose suffisante du composé de détoxification est une quantité d'environ 0,15 à environ 12g de ce composé par kg de poids corporel de l'animal, de préfé- rence 0,3 à environ 10 g par kg de poids corporel de l'animal et encore mieux 0,3 à environ 6 g par kg de poids corporel de l'animal. En outre, la dose pondérale suffisante du composé de détoxification doit se situer entre 0,2 et 4000 fois la dose de l'acétaminophène, de préférence entre 0, 3 et 4000 fois la dose de l'écétaminophène et encore mieux entre O10 et 1000 fois cette dose de l'acétaminophène. Lorsqu'on doit administrer simultanément l'acétamino phène et le composé de détoxification, la composé selon la pré- sente invention convient particulièrement bien. Comme antérieu- rement indiqué, la composition selon la présente invention com- prend un mélange de l'acétaminophène et du propylène-glycol. La composition selon l'invention contient habituellement un 3n rapport pondérai du propylène-glycol à l'acétaminophène com- pris entre 0,2:l et environ 4000:1, de préférence entre 0,3:l et environ 4000:1 et encore mieux d'environ lO:l à envi- ron 1000:1. Le composé à effet de détoxification peut être dilué à l'aide d'au moins un véhicule ou diluant pharmaceutiquement inerte comme l'eau, une solution saline physiologique, du talc, de l'amidon, de la gomme d'acacia, du stéarate de magnésium, du lactose, du saccharose, du phosphate de calcium, une ou 2488135 ' plusieurs huiles ou cires minérales ou végétales, de la méthyl- cellulose et de l'éthanol. La composition peut également conte- nir un ingrédient pharmaceutique actif comme l'acide acétyl- salicylique ou de l'acétylsalicylate de sodium, de l'acétyl- salicylate d'aluminium, de l'anhydride acétylsalicylique, de la caféine et du phosphate de codéine. On peut administrer essentiellement n'importe quel ingrédient inerte ou n'importe quel ingrédient actif, en combinaison avec une composition de l'invention, pourvu que cette combinaison ne provoque pas de réactions biologiques adverses, ni de réactions chimiques adverses. De même, on peut administrer essentiellement n'im- porte ingrédient inerte, comme une charge, un agent d'aromati- sation ou un colorant, en combinaison avec une composition de l'invention, pourvu qu'il n'en résulte pas de réactions ad- verses. Les exemples suivants servent à illustrer et nulle- ment à limiter l'invention. EXEMPLE 1 On administre simultanément diverses doses d'acé- taminophène et de propylène-glycol dans une solution saline à 0,9% à des souris blanches, par injection intrapéritonéale de cm de la combinaison de l'acétaminophène, du propylène-gly- col et de la solution saline, par kg de poids corporel. On note le nombre de survivants au bout de 96 heures après cette admi- nistration. Les résultats obtenus sont présentés au tableau I. TABLEAU I Acétamino- Propylène- Rapport Nombre de % de souris phène (A) qlycol (P) P:A souris d'essai survivantes 3b 400 mg/kg néant 0:1 87 36 400 mg/kg 30 mg/kg 0,075:1 20 35 400 mg/kg 300 mg/kg 0,75:1 20 70 400 mg/kg 1500 mg/kg 3,75:1 20 80 400 mg/kg 3000 mg/kg 7,5:1 89 96 néant 3000 mg/kg 1:0 31 100 2488135 M EXEMPLE 2 On répète le mode opératoire de l'exemple 1, sauf que les doses sont administrées par voie orale. Les résultats obtenus sont Acétamino- phène (A) 600 mg/kg 600 mg/kg 600 mg/kg 600 mg/kg 600 mg/kg 600 mg/kg mg/kg - 200 mg/kg 400 mg/kg 400 mg/kg 800 mg/kg 800 mg/kg 2W néant néant présentés au tableau II. TABLEAU IIl Propylène- Rapport Nom glycol (P) P:A sou néant 0:1 mg/kg 0,05:1 300 mg/kg 0,5:1 3000 mg/kg 5:1 6000 mg/kg 10:1 12000 mg/kg 20:1 néant 0:1 12000 mg/kg 60:1 néant 0:1 1200 mg/kg 30:1 néant 0:1 12000 mg/kg 15:1 3000 mg/kg 1:0 12000 mo/ko 1:0 bre de iris d'essai 15. A de souris survivantes o0 EXEMPLE 3 On répète le mode opératoire de l'exemple 1, sauf que le propylène-glycol est administré par voie orale et que l'acétaminophène est administré par voie intrapéritonéale. Les résultats obtenus sont présentés au tableau III. TABLEAU III Acétamino- Propylène- Rapport Nombre de % de souris phène (A) qlycol (P) P:A souris d'essai survivantes 400 mg/kg néant 0:1 34 26 400 mg/kg 6000 mg/kg 15:1 14 92 néant 6000 mg/kg 1:0 15 100 EXEMPLE 4 On suit le mode opératoire de l'exemple 1, sauf -que l'on fait varier l'intervalle de temps séparant l'adminis- tration de l'acétaminophène et l'administration du propylène- _- 1 2488135 # glycol. Les résultats obtenus sont présentés au tableau IV. TABLEAU IV Acétamino- Propylène- Intervalle Nombre de o de souris phène (A) qlycol (P) de temps souris d'essai survivantes 400 mg/kg néant 10 0 400 mg/kg 6000 mg/kg simultanéité 9 100 400 mg/kg 6000 mg/kg -2 heures 20 50 400 mg/kg 6000 mg/kg 4 heures 16 12 Les exemples 1 à 4 montrent nettement le puissant effet du propylène-glycol sur la toxicité aiguë de Ilacétamino- phène, même lorsqu'un intervalle important de temps s'est écoulé entre l'exposition de l'animal vivant à l'acétaminophàne et son traitement par administration de propylène-glycol. Le propylène-glycol peut manifester un effet de diminution de toxicité de l'acétaminophène à une dose aussi faible que 0,3 kg par kg de poids corporel de souris ou même à une plus faible dose. Des doses de propylène-glycol excédant 12 g par kg ne semblent pas s'imposer, puisque de plus fortes concentra- tions en propylène-glycol risquent d'exercer elles-mêmes un effet toxique. La gamme que l'on préfère le plus se situe entre 300 mg environ (0,3 g) et 6000 mg environ (6 g) par kg, puisque le propylène-glycol ne semble pas exercer un effet toxique important dans cette gamme. On pense que des doses encore plus faibles, c'est-à-dire allant jusqu'à 150 ou 200 m9 par kg (0,15 ou 0,2 g/kg) de propylène-glycol,seront effica- ces sur les êtres-humains puisqu'en général il faut adminis- trer de plus faibles doses d'un principe actif ou médicament à de gros animaux pour obtenir le même effet. Le rapport entre le propylène-glycol et ltac4tamino- 3b phène peut être aussi faible que 0,5:1, et il peut encore y avoir un effet important (voir, par exemple, l'exemple 2, bien qu'on puisse utiliser des rapports bien plus élevés et l'on pense que les rapports élevés ne sont limités que par la dose maximale de propylène-glycol pouvant être utilisée en toute sécurité, par exemple jusqu'à moins d'environ 12 mg/kg, de préférence jusqu'à environ 10 OOOmg/kg et encore mieux jusqu'à environ 6000 mg/kg. On pense que le rapport préféré entre le propylène-glycol et l'acétaminophène se situe entre environ 2488135, 4:1 et environ 20:1. En général, il faut des rapports plus élevés en cas d'administration de plus fortes doses d'acéta- minophène. EXEMPLE 5 Pour montrer l'effet du propylène-glycol sur l'action analgésique de l'acétaminophène, on a utilisé un essai de contorsions dessouris, au cours duquel on a adminis- tré par voie intrapéritonéale de l'acide acétique à 1%, minutes avant de compter les contorsions abdominales de l'animal. La dose d'acide acétique à 1% administrée a repré- senté 0,01 cm3 par gramme de poids corporel. 45 minutes avant d'administrer l'acide acétique, on a donné par voie orale la composition dont on essayait l'action analgésique. Les résul- tats obtenus sont présentés au tableau V. TABLEAU V Médicament essayé Nombre de souris Nombre de contorsions d'essai pendant 5 minutes ________ ______ ___ (moyenne écart,type) Témoin 1. (Solution saline 7 20,7-4,4 à 0,9%) 2. 400 mg d'acétami- 9 8,4-5,9 nophène (dans une solution saline à 0,9%') par kg 3. Propylène-glycol 16 16,7-7,9 à 10% dans une solution saline à 0,9%A 4. 400 mg/kg d'acé- 10 6,6-4,3 taminophène dans du propylène-glycol à 10% dans une so- lution saline à 0,9% Les résultats présentés au tableau V donnent une indication du fait que le propylène-glycol ne nuit pas aux propriétés analgésiques de l'acétaminophène et peut en fait même amplifier de telles propriétés. De telles conclusions ne sont cependant pas définitives puisque les résultats des essais 1 et 3 se trou- vent dans le domaine des erreurs statistiques, ainsi que les résultats des essais 2 et 4. Les résultats présentés au tableau V montrent, par contre que s'il pouvait y avoir un effet adverse quelconque, on peut s'attendre à ce que cet effet adverse soit extrêmement faible. Il va de soi que, sans sortir du cadre de l'inven- tion, de nombreuses modifications peuvent être apportées aux détails de réalisation des compositions, et notamment des compositions pharmaceutiques, selon l'invention. 2488135 i REVENDICATIONS 1. Composition,caractérisée en ce qu'elle consiste essentiellement en du propylène-glycol et en de l'acétamino- phène. 2. Composition selon la revendication 1, caracté- risée en ce que le rapport pondéral entre le propylène-glycol et l'acétaminophène se situe entre 0,2:1 et 4000:1. 3. Composition selon la revendication 1, caracté- risée en ce que le rapport pondéral entre le propylne-glycol et l'acétaminophène se situe entre 10:1 et 1000:1. 4. Composition selon la revendication 1, caracté- risée en ce que la composition contient au moins un véhicule ou diluant pharmaceutiquement inerte.