Brevet FR2497667A1 — publié le 19820716

-1- La présente invention se rapporte à une composi- tion thérapeutique à base de fructose-1,6-dinhosphete (FDP), utile pour le traitement des patients brûlés. Plus précisément, l'invention concerne une compo- sition thérapeutique pour administration intraveineuse à base de fructose1,6-diphosphate de sodium qui possède une forte action curative sur les altérations métaboliques et les lésions de la peau causées par les brûlures. Il est bien connu que les effets systémiques des brûlures sont dés principalement au fait que le courant sanguin est privé de liquides dont la teneur en protéines est similaire à celle du plasma (Underhill, F.P. et Fisk, M.E. 1930, Amer. J. Physiol. 95,330), et à l'hypercatabo- lisme protéique causé par la tension et les dommages des tissus (Wilmore, D.W. et Collaborateurs (1974), Am. Surg., ,653). Il est donc nécessaire que les patients brûlés subissent un traitement de base (TPE) consistant en une nutrition parentérale totale (TPN) riche en calories et en protéines, s'accompagnant d'administrations appropriées d'albumine, de plasma, de sang entier et d'électrolytes (PE). La nécessité d'administrer par TPN des quantités importantes de glucose et d'autres substances nutritives à des brûlés qui sont sujets à des désordres hormonaux sérieux en raison des tension qu'ils endurent, est à l'origine d'altérations métaboliques sérieures qui se caractérisent par une hyperazotémie et une hyperglycémie (D.W.Wilmore: "Parenteral nutrition in burn patients" in "Current conceps in parenteral nutrition", edited by J.M.Greep, P.B.Soeters, R.I.C.Wesdorp, C.W.R.Phaf, J.E.Fischer (1977) pag. 227-239 Martinus Nijhoff-Miedical Division, La Haye - Hollande). -2- - 9t - Ces altérations métabolicues affectent profondé- Ment 1'état g-n oral des oatients br !ês et Dar dessus tout les processus de réparation et 'e restauration des tissus brlés. Une régénération trop lente de la peau rûiéle ex- pose les patients à des risques très graves dont l1 plupart sont de nature infectieuse. Pour diminuer ces risques, il y a une importance vitale à accélérer au maximum la normali- sation de l'image métaboliaue du patient; en fait, c'est là-dessus que repose fondamentalement le processus de regé- nération de la peau brûlée. En outre, il est bien connu qu'on ne parvient pas à des effets de r4solution de ces altérations en administrant de l'insuline qui, entre autres, doit être maintenue dans certaines limites si l'on veut éviter des inconvénients sérieux (par exemple des altéra- tions des pointes d'hyper- et d'hypo-glycémie, un obstacle à la lipolyse, une décharge d'insuline avec diminution de la production d'insuline endogène, une hyperglucagonémie, etc.). En outre, une administration excessive d'insuline, en aug- mentant l'hydratation cellulaire, herOicape la restauration et la régénération des tissus brûlés. On doit noter en particulier qu'il n'existait pas jusqu'à maintenant de méthode thérapeutique -uelconque capa- ble d'accélérer, en l'absence des inconvénients mentionnés ci-dessus, le processus de normalisation des images métabo- liques des patients brûlés et par conséquent la régénération de la peau brûlée. La présente invention, en utilisant comme moyen thérapeutirue le fructose1,6-diphosphate de sodium, apporte une solution surprenante aux problèmes posés par la recherche de moyens aptes) diminuer dans une mesure importante les dommages induits oar les altérations m-tabolicues et de structure causées par les brûlures et par conséquent à pro- téger les oatients contre des complications graves (infec- -3- tieuses dans la plupert des cas) qui peuvent se produire lorsque la "maladie de la brûlure" se prolonge. Le fructose-1,6-diphosphate de sodium - qui est bien connu dans d'autres domaines thérapeutiques en raison de son activité dans les cardiopathies, les troubles du foetus, l'inertie utérine secondaire, la gestose, les syn- dromes toxémiques, etc. - ne présente pas d'inconvénients et ne cause pas de complications. On notera cependant que le produit selon l'inven- tion est administré par voie intraveineuse à des doses plus fortes que celles indiquées dans les applications mention-' nées, pour autant qu'on en soit averti, ainsi qu'à une plus grande vitesse de perfusion. Il est donc facile de constater comment la composi- tion thérapeutique selon l'invention peut s'avérer très bénéfique dans tous les cas o des patients br lés sont concernés lorsqu'il est nécessaire de diminuer dans une mesure importante les complications apparaissant en consé- quence directe de l'étendue et de la gravité des brûlures. L'invention a donc pour objet une composition thérapeutique à base de fructose-1,6-diphosphate (FDP) à l'état de sel sodique, en noudre lyophilisée ou micro- cristalline, à diluer dans un solvant aqueux au moment de l'utilisation ( ou bien consistant en une solution aqueuse déjà préparée du fructose-1,6diphosphate de sodium) conçue pour l'administration intraveineuse à des patients brûlés à des doses (se rapportant au frustose-1,6-diohosphate de sodium) non inférieures à 0,25 g/kg de poids corporel et par jour. Selon une variante de la présente invention, la composition thérapeutique peut également se présenter à l'état d'une poudre microcristalline ou lyophilisée, de fructose-1,6-diphosphate de sodium, et d'un solvant, pour l'usage topique. -4- Cette nouvelle application du sel de sodium du fructose-1,6diphosDhate dans le cas de brlures est basée sur une activité du FDP inconnue antérieurement. Cette activité surprenante a été mise en évidence au cours d'expériences pharmacologiques effectuées sur des lapins, des rats, des cobayes et des souris suisses, dans les laboratoires de recherche de la Biomedica Foscama. Ces essais ont mis en évidence à la fois l'effet de protection résultant de traitements préalables par le FDP (en dimi- nuant la mortalité animale après des brûlures expérimen- tales) et l'action thérapeutique de traitements par le FDP (qui se sont avérés améliorer l'état général des animaux brûlés et favoriser les processus de réparation de la peau brûlée). La nouvelle activité du FDP a été mise en évidence dans le cours de ces essais pharmacologiques effectués sur des animaux d'expérience et vérifiée par des contrôles cli- niques (Centro Ustioni - C.U. - Centre des brûlés de l'Hopital S. Eugenio à Rome). On trouvera dans les exemples qui suivent et qui illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée les résultats d'essais pharmacologiques effectués sur des souris suisses et les résultats d'une série d'essais clini- ques effectués sur des patients brûlés. EXEMPLES ESSAIS PHARMACOLOGIQUES EFFECTUES SUR DES SOURIS SUISSES On a utilisé 180 souris suisses mâles pesant 19 1 g, âgées d'environ 3 mois, qu'on a réparties en 6 groupes de 30. Traitements Irradiations par rayons X: tous les animaux (groupes 1, 2, 3, 4, 5, 6) ont été irradiés soigneusement par 800 r environ de rayons X (250 KVp; 5 mA; distance de la source de rayons = 80 cm; intensité: 27 r/mn; durée d'exposition: 30 mn). -5- FDP (groupes 1, 3, 5): 150 mg/kg de poids corpo- rel Témoins (groupes 2, 4, 6): 10 ml/kg de poids cor- porel de sérum physiologique. Les traitements par FDP et par sérum physiologique ont consisté en l'administration intraveineuse (dans la veine caudale) en 8 s, selon le programme suivant: Groupe 1 (FDP) et 2 (témoin); trois traitements respectivement 24, 14 et 1 heures avant l'exposition aux rayons X. Groupe 3 (FDP) et 4 (témoin); exposition aux rayons X puis traitement chaque jour d'observation. Groupe 5 (FDP) et 6 (témoin): trois traitements respectivement 24, 14 et 1 heures avant l'exposition aux rayons X puis un traitement après exposition, chaque Jour d'observation. Résultats: toutes les souris des groupes témoins (2, 4, 6) meurent dans un délai de 29 Jours après l'exposi- tion aux rayons X. 40 jours après l'exposition aux rayons X, le taux de survie pour les groupes traités par FDP est respective- ment de 8 souris (26,6 %) dans le groupe 1, 7 souris (23,3 %) dans le groupe 3 et 11 souris (36,6 %) dans le groupe 5. Survivants totaux: 26 souris (28,9 %) dans les groupes traités par FDP (1, 3, 5). Aucun survivant (t2 = 15; p Traitement de patients brûlés L'essai a été effectué sur 30 patients souffrant de brûlures recouvrant de 10 à 40 % de la surface du corps, avec des valeurs d'azotémie allant de 60 à 100 mg/100 ml, des valeurs de glycémie allant de 125 à 300 mg/100 ml, sans autres complications associées aux brûlures. -6- Les patients ont -té destinés aux deux traitements comparés selon un schéma de répartition tenant compte de la succession de leur hospitalisation au Centre Hospitalier et de la pravité de leurs brûlures (fixée par des critères pré- établis) de manière à obtenir deux groupes, consistant cha- cun en 15 patients, aussi homogènes que possible pour ce qui concerne l'âge, la gravité et l'étendue des brûlures, ainsi que l'altération de l'image métabolique (cette dernière dé- terminée princiralement de la base des valeurs de glycémie et d'azotémie). En outre, dans des circonstances déterminées (par exemple le déclenchement de complications infectieuses graves, la nécessité de traitements de dialyse, etc.), on a prévu de cesser le traitement et de remplacer les patients touchés par d'autres. Traitements comparés 1) TPE. Il consiste en la nutrition parentérale totale (TPN) riche en calories et protéines dont la compo- sition varie en fonction du poids du patient et s'accompagne de l'administration de plasma, d'albumine, de sang entier (administration proportionnelle à la perte des liquides en circulation) ainsi que de l'administration d'électrolytes (calculée d'après analyse permanente). 2) TPE + FDP. En plus du TPE, on administre tois fois par jour Dar voie intraveineuse 0,25 g/kg de poids cor- porel de FDP. Paramètres surveillés. Pour comparer l'efficacité des deux traitements, on tient compte à la fois de la durée de normalisation de l'azo- témie (nom:-re de jours durant lesquels l'azotémie reste au- dessus de 50 mg/100 ml) et de la durée de normalisation de la glycémie (nombre de jours durant lesquels la glycémie reste au-dessus de 120 mg/100 ml), -7- On prélève chaque matin des échantillons de sang pour les dosages d'azotémie et de glycémie et on envoie au laboratoire d'analyses après avoir marqué oar un numéro de code spécial pour chaque patient. On a examiné également les paramètres suivants ECG, radiographie pulmonaire, créatininérie, électrolytes, protéinémie totale et fractionnée, hémochrome, valeur de l'hématocrite, analyse des gaz du sang, test de sensibilité. Résultats: On a donc formé deux groupes expérimentaux suffi- samment homogènes en répartissant les patients. Iln'y avait pas de différence d'âge (âge: 32, 73 + 7,15 et 35,40 + 6,31)* ni de gravité et d'étendue des brûlures (pourcentage de la surface du corps: 23,73 + 2,29 et 22,53 + 2,32)*, ni dans les valeurs basiques d'azotémie (80,5 + 2,3 et 81,2 + 2,4 mg/100 ml)*, ni dans les valeurs basiques de glycémie (210,3 + 12,9 et 205,5 + 11,6 mg/100 ml)*. Même les valeurs de normalisation de l'azotémie (44,7 + 1,0 et 44,9 + 0,9 mg/100 ml)* et les valeurs de nor- malisation de la glycémie (99,8 + 6,9 et 100,5 + 5,1 mg/ ml)* coïncidaient dans les deux groupes. Le FDP s'est avéré efficace en diminuant à la fois la durée de normalisation de l'azotémie (jours: 11,6 + 0,7 et 7,1 + 0,7; test U MannWhitney: U = 23,5 p et 6,8 + 0,6; test U 1Mann-W hitney: U = 27 p Il résulte de ce qui précède oue l'image métaboliooue des patients traités par le FDP est normalisée beaucoup plus rapidement. En outre, on notera que dans les deux groupes la durée de normalisation de l'azotémie (x; exprim e en jours) est en relation signifiante avec la durée de normali- sation de la glycémie (y): -8- Groupe 1 (TPE) y = 0,87 + 0,85 x, r = 0,90, p des patients brûlés. * La première des valeurs moyennes (+ ET) entre parenthèses s'applinue au groupe 1 (traité par TPE) et la seconde au groupe 2 (traité par TPE + FDP). La tendance des deux valeurs de glycémie (y) et d'azotémie (y) est en relation signifiante (p l'image m4tabolicue de laquelle dépendent le cours de la ma- ladie et la gravité des complications apparentées. Il est clair aue l'invention n'est nullement limitfe aux applications spécifiques décriteset que l'homme de l'art peut y apporter des modifications sans pour autant sortir de son cadre. -9- REVENDICATIONS 1. Composition thérapeutique pour le traitement des patients brûlés, caractérisée en ce qu'elle consiste en fructose-l,6-diphosphate de sodium à l'état de poudre microcristalline ou lyophilisée et un solvant approprié à l'administration intraveineuse. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle consiste en une solution aqueuse du fructose- 1,6-diphosphate de sodium prête à l'emploi. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle est conditionnée sous la forme de doses unitaires de fructose-1,6diphosphate de sodium. 4. Composition thérapeutique pour le traitement des patients brûlés, caractérisée en ce qu'elle consiste en fructose-1,6-diphosphate de sodium à l'état de poudre microcristalline ou lyophilisée et un solvant, pour l'usage topique.