Brevet FR2497194A1 — publié le 19820702

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du 3-amino-propoxybenzéne, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulierement les composés répondant a la formule I dans laquelle R signifie un groupe phényle portant éventuellement un, deux ou trois substituants choisis parmi les atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ayant un nombre atomique de 9 a 35, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 a 7 atomes de carbone1 un groupe alcanoyle contenant de 1 a 5 atomes de carbone1 un groupe trifluorométhyle, 1 pyrrolyle, cyano ou carbamoyle, ou un groupe alcényle contenant de 2 a 5 atomes de carbone ou alcényloxy contenant de 3 a 5 atomes de carbone, la double liaison du groupe alcényloxy devant être fixée sur un atome de carbone autre que l'atome de carbone adjacent a l'atome d'oxygène, R2 signifie un groupe alkyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 a 7 atomes de carbone, un groupe cycloalkylalkyle dont le reste cycloalkyle contient de 3 a 7 atomes de carbone et le reste alkyle contient de 1 a 4 atomes de carbone, ou un groupe phényle ou phénylalkyle contenant de 7 a 10 atomes de carbone, ce groupe phényle ou le reste phényle du groupe phénylalkyle pouvant éventuellement porter un, deux ou trois substituants choisis parmi les atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 a 4 atomes de carbone, A représente un groupe alkylene contenant de 2 à 5 atomes de carbone, X signifie une liaisons directe ou un atome d'oxygène ou de soufre, Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, et Z signifie un atome d'oxygène et, dans ce cas, n signifie 2 ou 3, ou bien Z represente une liaison directe et, dans ce cas, n signifie 1, 2 ou 3, avec les conditions que a) lorsque R2 signifie un groupe alkyle, Z représente un atome d ' oxygène et le reste -NH-A-X-R ait une signifi cation autre que les restes de formule b) lorsque R2 signifie un groupe alkyle et que X représente une liaison ou un atome d'oxygène, Y signifie un atome d'oxygène, et c) lorsque R2 représente un groupe phényle non substitué ou monosubstitué, que X signifie une liaison, et que Z représente un atome d'oxygène ou lorsque R2 représente un groupe cycloalkyle ou cycloalkylalkyle et que X signifie une liaison, R1 ait une signification différente de l'hydrogène, et leurs dérivés hydrolysables acceptables du point de vue physiologique dans lesquels le groupe hydroxy situé en position 2 de la chaine latérale 3-aminopropoxy est sous forme esté rifiée. Par dérivés hydrolysables acceptables du point de vue physiologique, on entend les dérivés qui, sous des conditions physiologiques, sont scindés en composés correspondants ayant un groupe hydroxy en position 2 de la chaine latérale 3-aminopropoxy. Comme dérivés estérifiés des composés de formule I, on peut citer par exemple les composés de formule E dans laquelle R, R1, R2, A, X, Y, Z et n ont les significations déjà données, et Re représente un groupe alkyle contenant de 1 12 atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 a 7 atomes de carbone,ou un groupe phenyle ou phénylalkyle contenant de 7 à 12 atomes de carbone, ce groupe phényle ou le reste phényle du groupe phénylalkyle pouvant éventuellement être monosubstitué par un groupe alkyle contenant de 1 a 4 atomes de carbone, monosubstitué ou disubstituF par de l'halogène ayant un nomhre atomique de 9 a 35, ou monosubstitué, disubstitué ou trisubsti tué par des groupes alcoxy contenant de 1 4 atomes de carbone. Lorsque~les restes phényle sont trisubstitués, ils portent de préférence des substituants alcoxy, lesquels sont de préférence identiques. Les composés préférés de l'invention sont ceux dont le groupe hydroxy situé en position 2 de la chaine latérale 3-aminopropoxy se trouve sous une forme non esté- rifiée. Par "alkylène", on entend une chaine carbonée séparant le symbole X de l'atome d'azote de la chaine latérale 3-aminopropoxy par au moins deux atomes de carbone. Les groupes alkyle et/ou alcoxy et/ou alkylthio sont de préférence des groupes méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, méthylthio ou ethylthio, de préférence des groupes méthyle, méthoxy ou iaéthylthio Par halogène, on entend de préférence le chlore ou le brome, en particulier le brome. Les groupes cycloalkyle contiennent de préférence 3, 5 ou 6 atomes de carbone, en particulier 5 ou 6 atomes de carbone en ce qui concerne le substituant Flet de préférence 5 ou 6 atomes de carbone lorsqu'il s'agit du substituant R2. Les groupes alcényle préférés sont ceux contenant 2 ou 3 atomes de carbone, en particulier le groupe allyle. Les groupes alcényloxy préférés sont ceux contenant 3 ou 4 atomes de carbone, en particulier le groupe allyloxy.Les groupes cycloalkvlalkyle contiennent en particulier 3, 5 ou 6 atomes de carbone dans le reste cycloalkyle et en particulier 1 ou 2 atomes de carbone dans le reste alkyle; le groupe cycloalkylalkyle préféré est le groupe cyclopropylméthyle. Les groupes phénylalkyle préférés sont ceux contenant 7 ou 8 atomes de carbone, en particulier le groupe benzyle. A signifie de préférence un groupe éthylène. Lorsque A contient plus de 2 atomes de carbone, il s'agit de préférence d'un groupe triméthylène ou d'un groupe alkylène ramifié en position a, tel que les groupes -CH(CH3)CH2-, -C(CH3)2CH2- ou -C(CH3)2(CH2)2-. Lorsque R2 &alpha; &alpha; &alpha; signifie un groupe alkyle, A est de préférence non ramifié. X signifie de préférence une liaison directe ou un atome d'oxygène, en particulier un atome d'oxygène. R représente de préférence un groupe phényle substitué, de préférence mono- ou disubstitué, en particulier monosubstitué. R est de préférence substitué par un groupe alcoxy. Lorsque R est monosubstitué, le substituant est situé de préférence en position para. Lorsque R est disubstitué, il porte de préférence les deux substituants aux positions méta et para. Lorsque R est trisubstitué, il est substitué de préférence aux positions méta, méta et para. Lorsque R1 représente un groupe alcanoyle, il s'agit de préférence d'un groupe acétyle. R1 signifie de préférence un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cycloalkyle, alcényle ou cyano, en particulier un atome d'hydrogène ou un groupe cyano. R2 signifie de préférence un groupe alkyle, cycloalkyl -alkyle ou phénylalkyle, en particulier un groupe cycloalkyl-alkyle ou phénylalkyle. Lorsque R, represente un groupe phényle ou phénylaîkyle,. le cycle benzenique est de préférence substitué, en particulier mono- ou disubstitué, plus particulièrement monosubstitué. Les groupes phényle ou phénylalkyle représentés par R2 sont de préférence substitués par de l'alkoxy. Lorsque R2 représente un groupe phényle ou phénylalkyle monosubstitué sur le cycle benzénique, le substituant est situé de préférence en position para. Lorsque R2 représente un groupe phényle ou phénylalkyle disubstitue, le substituant se trouve de préférence aux positions méta et para. Lorsque R2 signifie un groupe phényle ou phénylalkyle trisubstitué, les substituants sont situés de préférence aux positions méta, méta et para. Y signifie de préférence un atome d'oxygène. n signifie de préférence 2. Z représente de préférence un atome d'oxygène. Lorsqu'un cycle phénylique est polysubstitué, les substituants sont de préférence -identiques. Un groupe de composés de formule I comprend les composés répondant à la formule Ia dans laquelle R, R1, n et Z ont les significations déjà données, R2a a l'une des significations données ci-dessus pour @ R2, R2a ne pouvant toutefois signifier un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, Aa représente un groupe alkylêne contenant de 2 à 5 atomes de carbone, et a signifie un atome d'oxygène ou de soufre, et leurs dérivés hydrolysables acceptables du point de vue physiologique dans lesquels le groupe hydroxy situe en position 2 de la chaine latérale 3-aminopropoxy est sous forme estérifiée. Dans un groupe particulier de composés de formule Ia, R1 est différent de l'hydrogène. Un autre groupe de composés de formule I comprend les composés répondant à la formule Ib dans laquelle R et R1 ont les significations déjà données, R2b représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, Ab signifie un groupe éthylène ou triméthylène, xb représente une liaison directe ou un atome d'oxygène, et nb signifie 2 ou 3, et leurs dérivés hydrolysables, acceptables du point de vue physiologique, dans lesquels le groupe hydroxy situé en position 2 de la channe latérale 3-aminopropoxy est sous forme estérifiée. Dans un groupe particulier de composés de formule Ib, R1 est différent de l'hydrogène. Dans un autre groupe particulier, X signifie un atome d'oxygène. Un autre groupe de composes de l'invention comprend les composés répondant à la formule Ipa dans laquelle RP représente un groupe phényle éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 groupes alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, R1pa signifie un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène - ayant un nombre atomique de 9 à 35, RP2a représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, Apa signifie un groupe alkylène contenant de 2 à 5 atomes de carbone, et np signifie 2 ou 3, le reste -NH-Apa-O-RP devant être différent d'un reste de formule Un autre groupe de composés de formule I comprend les composés répondant à la formule Ipb dans laquelle RP et np ont les significations déjà données, R2pb représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et APb signifie un groupe alkylêne contenant de 2 à 5 atomes de carbone, le reste -NH-Apb-RP devant être différent d'un reste de formule Un autre groupe de composés de formule I comprend les composés de formule Ipc dans laquelle Rp et np ont les significations déjà données, Ypc représente un atome d'oxygène ou de soufre, Rpc signifie un groupe 1-pyrrolyle, cyano ou carbamoyle, R2pc représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyl-alkyle dont le reste cycloalkyle contient de 3 à 7 atomes de carbone et le reste alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, Apc signifie un groupe alkylène contenant de 2 à 5 atomes de carbone, et XP représente un atome d'oxygène ou de soufre, le reste -NH-Apc-Xp-Rp devant être différent d'un reste de formule lorsque R2pc représente un groupe alkyle, et, Ypc signifiant un atome d'oxygène lorsque R2pc représente un groupe alkyle et XP signifie un atome d'oxygène. Un autre groupe de composés de formule I comprend les composés répondant à la formule Ipd dans laquelle RP et np ont les significations déjà données, ypd représente un atome d'oxygène ou de soufre, 1d et #R2pd ont respectivement les significations données ci-dessus 10 pour les symboles R1pc et R2pc, et Apd représente un groupe alkylène contenant de 2 à 5 atomes de carbone, le reste -NH-APd-RP devant être différent d'un reste de formule et Y- signifiant un atome d'oxygène lorsque R2pd représente un groupe alkyle. Un autre groupe de composés de formule I comprend les composés répondant à la formule Ipe dans laquelle RP et np ont les significations déjà données, RPe représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 ou un groupe cyano, R2pe signifie un groupe phényle éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 groupes alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et Ape représente un groupe alkylène contenant de 2 à 5 atomes de carbone. Dans les composés de formulesîpa à Ipe, le symbole RP représente avantageusement un groupe phényle substitué. Un autre groupe de composés de formule I comprend les composés répondant a la formule Is (formule Is voir page suivante) dans laquelle Rs représente un groupe phényle éventuellement substitué par 1 ou 2 groupes alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, R5 1 signifie un atome d'hydrogène ou d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, un groupe cyano ou carbamoyle ou un groupe alcényle contenant de 2 a s atomes de carbone ou cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone, R2s représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cyclopropylméthyle ou un groupe phénylalkyle contenant 7 ou 8 atomes de carbone dont le reste phényle est éventuellement substitué par 1 ou 2 groupes alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, A5 signifie un groupe éthylène ou triméthylène, X5 et Z5 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, une liaison directe ou un atome d'oxygène, et ns signifie 2 ou 3, Z signifiant un atome d'oxygène lorsque R25 représente un s groupe alkyle, et R1s devant être différent de l'hydrogène lorsque R2s représente un groupe cyclopropylméthyle et Xs signifie une liaison directe, et leurs dérivés hydrolysables, acceptables du point de vue physiologique, dans lesquels le groupe hydroxy situé en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy est sous forme estérifiée. Dans un groupe particulier de composés de formule Is, R1s est différent de l'hydrogène. Dans un autre groupe particulier, R25 a une signification autre que le groupe alkyle. L'invention comprend également un procédé permettant de préparer ces composés. Selon ce procédé, on obtient les composés de l'invention en faisant réagir un composé correspondant de formule II dans laquelle R1, R2, Y, Z et n ont les significations déjà données, et R représente un groupe capable de réagir avec une amine primaire pour former un groupe 2 amino- l-hydroxyéthyle, avec un composé approprié de formule III H2N-A-X-R (III) dans laquelle A, X et R ont les significations déjà données, et, le cas échéant, en estérifiant de manière appropriée la position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy dans les composés de formule I ainsi obtenus. Le procédé d'amination peut être effectué selon les méthodes habituelles pour la production de composés 3-amino-2-hydroxypropoxyaryliques analogues. signifier par exemple un groupe de formule R peut R peut -CH-CH2 ou un dérivé de ce groupe, par exemple un reste de formule -CH(OH)-CH2L, dans laquelle L signifie le chlore, le brome ou un groupe R -S02-0- où R représente un groupe phényle, y tolyle ou alkyle inférieur. L signifie en particulier le chlore. La réaction est effectuée de préférence dans l'éthanol ou dans un éther approprié tel que le dioxanne. On peut éventuellement utiliser un excès de l'amine de formule III comme solvant. On peut aussi effectuer la réaction dans la masse en fusion. On opère à des températures comprises entre environ 20 et 2000, avantageusement à la température de reflux du mélange réactionnel lorsqu'on utilise un solvant. L'estérification eventuelle du groupe hydroxy situé en position 2 de la chaîne latérale, peut être effectuée selon les méthodes habituelles pour la production d'esters analogues de composés 3-amino-2-hydroxypropoxyaryliques; le cas échéant, il est recommandé d'effectuer des réactions sélectives lorsque d'autres groupes réactifs sont présents. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Les bases libres des composés de l'invention peuvent être transformées en leurs sels selon les méthodes habituelles; à partir de sels,on peut libérer les bases selon les méthodes connues. Les acides appropriés pour la formation de sels comprennent l'acide chlorhydrique, l'acide malonique et l'acide fumarique. Les composés de l'invention comportent en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy un atome de carbone asymétrique. Les composés peuvent exister par conséquent sous forme de racémiques ou d'isomères optiques individuels. Les isomères optiques préférés sont ceux ayant la configuration S sur cet atome de carbone asymétrique de la chaîne latérale 3-aminopropoxy. Les isomères optiques individuels peuvent être obtenus selon les méthodes habituelles par exemple en utilisant des produits de départ optiquement actifs ou par cristallisation fractionnée des racémiques à l'aide d'acides optiquement actifs. Les produits de depart peuvent être obtenus selon des méthodes connues, à partir de produits connus. En particulier, on obtient les composés de formule II en introduisant par O-alkylation un groupe -OCH2-R dans un composé de formule IV dans laquelle R1, R2, Y, Z et n ont les significations déjà données. Les composés de formule IV sont mis en jeu de préférence sous forme anionique. Les composés de formule IVa dans laquelle Y et R2 ont les significations déjà données, n' signifie 2 ou 3, et Ri represente un atome d'hydrogène ou d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 53, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe alkanoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, 1-pyrrolyle, cyano ou carbamoyle, ou un groupe alcénvle contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou alcényloxy contenant de 3 à 5 atomes de carbone, la double liaison présente dans le groupe alcényloxy devant être fixée sur un atome de carbone autre que l'atome de carbone adjacent a l'atome d'oxygène, peuvent être obtenus par exemple par élimination du groupe protecteur dans un composé de formule V dans laquelle R1, R2, n' et Y ont les significations déjà données et Bz représente un groupe protecteur, par exemple benzyle ou tétranydropyrranyle.On opère sous des conditions appropriées, par exemple en présence de palladium sur charbon ou par hydrolyse acide. On peut préparer les composés de formule IVb dans laquelle R2, Y et n' ont les significations déjà données, et R1 représente un groupe alkylthio contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, par exemple par éthérification sélective du groupe hydroxy situé en position méta par rapport au substituant R1 d'un dérivé 1,4-dihydroxy correspondant, par exemple par réaction avec un équivalent molaire d'un composé de formule Hal-(CH2) ,-Y-R2, où R2, Y et n' ont les significations déjà données, et Hal représente un atome d'halogène, de préférence dans un solvant inerte tel que l'acétone et en présence d'une base tel que le carbonate de potassium. Pour préparer les composés de formule Va dans laquelle Bz, Y, R2 et n' ont les significations déjà données, on peut par exemple éthérifier d'une manière appropriée un 4-benzyloxyphénol, par exemple avec un dérivé bromé approprié, avantageusement selon une réaction comportant plus d'une étape, par exemple en formant d'abord le reste 'O(CH2) ,-Y-H puis en alkylant de manière à introduire le reste R2. On prépare les composes de formule Vb dans laquelle R2, Y, n' et Bz ont les significations déjà données, et R1' a l'une des significations donnée pour R1, R1' ne pouvant toutefois pas représenter un atome d'hydrogène, par exemple par introduction d'un atome de chlore, de brome ou d'iode, en position ortho par rapport au groupe hydroxy dans un composé de formule IVa où Ri signifie un atome d'hydrogène,. et, le cas échéant, on protège le groupe hydroxy du composé résultant de formule IVa où R; signifie un atome de brome, ce qui donne les composés de formule Vc dans laquelle R2, Y, n' et Bz ont les significations déjà données. On peut ensuite, si on le désire, transformer un composé de formule Vc par une réaction du type Grignard, par exemple avec du lithium, en composé correspondant de formule Vb où R1' représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone ou alcényle contenant de 2 à 5 atomes de carbone.On peut également transformer les composés de formule Vc en dérivés cyanés correspondants, par exemple par réaction avec du cyanure cuivreux dans du diméthylformamide puis, le cas échéant, on hydrolyse le groupe cyano ce qui donne les composés correspondants de formule Vb où R"' signifie un groupe carbamoyle. On peut, si on le désire, transformer ce composé carbamoylé par une dégradation selon Hofman en un dérivé aminé correspondant puis transformer ce dérivé aminé,par exemple par réaction avec du 2,5diméthoxyfuranne, en composé correspondant de formule Vb où R1' représente un groupe l-pyrrolyle.On peut également, si on le désire, transformer le dérivé aminé en sel de diazonium correspondant, par exemple avec de l'acide nitreux, puis faire réagir ce sel de diazonium avec par exemple du fluorure de potassium dans l'eau, ce qui permet d'obtenir les composés de formule Vb où R1' signifie un atome de fluor. On peut aussi transformer le sel de diazonium par réaction avec un acide aqueux en composé hydroxy correspondant puis éthérifier ce dernier, ce qui donne les composés correspondants de formule Vb où R1' représente un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou alcényloxy contenant de 3 à 5 atomes de carbone, la double liaison de ce dernier groupe étant fixe sur un atome de carbone autre que l'atome de carbone adjacent à l'atome d'oxygène. Les dérivés où R1' représentent un groupe alcanoyle peuvent être obtenus par une acylation selon Friedel-Crafts. Le cas échéant, le groupe diazonium peut être transformé en différents autres restes, par exemple en groupe alkylthio par réaction avec un thiolate de métal alcalin. Si nécessaire, le groupe trifluorométhyle peut être obtenu par fluoration d'un groupe carboxylique correspondant, ce dernier étant obtenu par hydrolyse d'un groupe cyano. Au lieu de mettre en jeu des composés de formule Vb comportant des groupes protecteurs, il est également possible d'utiliser directement les composés non protégés correspondants. Ainsi, on peut introduire en ortho le groupe R1 signifiant un reste p,o-alcényle en soumettant l'éther p, alcénylique correspondant à un réarrangement de Claisen. On peut, si on le désire, introduire un groupe cyclopentyle en soumettant l'éther 2-cyclopenténylique correspondant à un réarrangement de Claisen, ce qui donne l'ortho-cyclopent-2-énylphénol qui est ensuite hydrogéné. Les composes de formule IVc dans laquelle R1 et Y ont les significations déjà données, R2' a l'une des significations données ci-dessus pour R2, et n" signifie 1, 2 ou 3, peuvent par exemple être obtenus d'une manière analogue à celle décrite ci-dessus pour la préparation du composé de formule IVa à partir des composés protégés correspondants. Le cas échéant, le groupe protecteur peut être un groupe méthyle au lieu d'un groupe benzyle ou tétrahydropyrannyle La réaction d'élimination du groupe protecteur peut être effectuée en présence d'un alkyl-thiolate de mEtal alcalin. Les composés protégés où R1 a une signification différente d'un atome d'hydrogène ou d'un groupe alkylthio ou trifluorométhyle, peuvent être obtenus d'une manière analogue à celle décrite ci-dessus pour la préparation des composés de formule Vb. On peut également transformer un substituant R1 en un autre substituant R1 lorsque le composé est sous une forme non protégé, par exemple on peut obtenir des dérivés ortho-bromes simplement à partir des phénols correspondants.Les composés protégés où R1 signifie un atome d'hydrogène peuvent être obtenus en formant le reste éther -(CH2)n"-Y-R2 selon des méthodes connues, par exemple selon la réaction de Williamson. Les composés de formule IVd dans laquelle R1, Z, n et Y ont les significations déjà données, et R2' a l'une des significations donnees ci-dessus pour R2, R2" ne pouvant toutefois pas représenter un groupe cycloalkyl-alkyle, et leurs dérivés correspondants comportant des groupes protecteurs, par exemple des composés où le groupe hydroxy est protégé par un groupe benzyle, méthyle ou tétrahydro pyrannyle, sont nouveaux. Ils font partie de la présente invention. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius. Exemple 1 2- i2-hydroxy-3- [2- (4-méthoxyphénoxy) éthylamino) -propoxyW - 5-(2-méthoxyéthoxy)benzonitrile On dissout dans 30 ml d'éthanol 2,4 g de 2-(2,3époxypropoxy)-5-(2-méthoxyéthoxy)-benzonitrile et 8,35 g de 2-(4-méthoxyphénoxy)éthylamine et, après avoir évapore le solvant, on agite pendart 1 heure à 700 le mélange résultant. On dissout ensuite cette masse en fusion dans de l'éther puis on la laisse cristalliser tout en refroidissant. Après purification par recristallisation dans le benzène, on obtient le composé du titre fondant à 95-97 . Le produit de départ peut être obtenu comme décrit ci-après: A une solution de 4-(2-méthoxyéthoxy)phénol fondant à 98-99 [prépare par réaction de 4-benzyloxyphenol avec l'éther de 2-chloroéthyle et de méthyle suivie d'une élimination du groupe benzyle dans le 1benzyloxy-4-(2-methoxyéthoxy)benzène résultant (P.F. =41430) par hydrogénation avec du palladium sur charbonl dans le méthanol, on ajoute à 0 une solution de brome dans le chloroforme et on agite le tout pendant 2 heures. Après chromatographie sur gel de silice, on fait réagir pendant 60 heures le 2-bromo-4-(2-méthoxyéthoxy)-phénol (huile) ainsi obtenu, avec un melange de carbonate de potassium, d'acétone et de bromure de benzyle. Après chromatographie sur gel de silice, on fait réagir pendant 5 heures avec du cyanure cuivreux dans du diméthylformamide le l-benzyloxy-2-bromo-4- (2-méthoxyéthoxy) benzène (huile) résultant. On purifie ensuite le produit en le répartissant entre une solution aqueuse d'acide chlorhydrique et de l'acétate d'éthyle, puis on élimine le groupe benzyle dans le 2-benzyloxy-5-(2-méthoxyéthoxy) benzonitrile résultant, (P.F. = 50-51 ) , par hydrogénationavec du palladium à 10% sur du charbon dans le méthanol.On fait ensuite réagir à 1000 avec de l'épichlorhydrine et une quantité catalytique de pipéridine le 2-hydroxy-5 (2-méthoxyéthoxy)benzonitrile (huile), ce qui donne le 2(2 ,3-époxypropoxy) -5- (2-méthoxyéthoxy) benzonitrile sous forme d'une huile. En procédant comme décrit à l'exemple 1 et en utilisant les composés appropriés de formule II dans laquelle Rx représente un groupe et les composés appropriés de formule III, on obtient les composés suivants de formule I spécifiés dans le tableau I ciaprès. TABLEAU I Exemple A X R R1 R2 Y Z n Point de fusion 2 1) éthylène 0 p-Meo-phényle H cyclopropyl- 0 0 2 b 99-101 méthyle 32) éthylène 0 p-Meo-phényle H p-Meo-benzyle 0 0 2 b 97-98 43) éthylène 0 p-Meo-phényle H p-Meo-benzyle 0 liaison 2 b 108-109,5 5 éthylène liaison m,p-di-Meo- H méthyle 0 0 2 ch 143-144 phényle 6 triméthyl- liaison phényle H méthyle 0 0 2 ch 175 (d@c.) ène 7 éthylène 0 p-Meo-phényle H méthyle 0 0 2 b 113-115 8 éthylène 0 m,p-di-Meo- H méthyle 0 0 2 b 80-82 phényle 9 éthylène 0 p-Meo-phényle Br méthyle 0 0 2 ch 133-135 (déc.) 10 éthylène liaison m,p-di-Meo CN méthyle 0 0 2 b 93-95 phényle 114) éthylène 0 p-Meo-phényle H cyclopropyl- 0 @liai- 2 b 90-91 son méthyle 12 éthylène 0 phényle H méthyle 0 0 2 b 91-92 135) éthylène 0 p-MeO-phényle CONH2 méthyle 0 0 2 b 83-85 14 éthylène 0 phényle Br méthyle 0 0 2 b 70-71 15 éthylène 0 phényle CN méthyle 0 0 2 b 89-90 Exemple A X R R1 R2 Y Z n Point de fusion 16 triméthylène liaison phényle CN méthyle 0 0 2 b 84-85 17 triméthylène liaison phényle Br méthyle 0 0 2 b 66-68 18 éthylène 0 p-Meo-phënyle CN cyclopro- 0 0 2 b 64,5-65,5 pylméthyle b = sous forme de base libre déc. = décomposition ch = chlorhydrate Meo = méthoxy 1) Le 4-(2-cyclopropylméthoxyéthoxy)phénol (huile), utilisé comme produit de départ, est obtenu par réaction du 4-benzyloxyphénol avec le 2-bromoéthanol; on fait ensuite réagir le 4-(2-hydroxyéthoxy)-1-benzyloxybenzène résultant (P.F. 100-101 ) avec le chlorure de cyclopropylméthyle, puis on élimine le groupe benzyle dans le produit obtenu (huile), par hydrogénation avec du palladium sur charbon. 2) Le 4-[2-(4-méthoxybenzyloxy] éthoxy]phénol (huile), utilisé comme produit de départ, est obtenu par réaction d'un mélange d'hydroquinone, de chlorure de 2-(4-méthoxybenzyloxy)éthyle et de carbonate de potassium dans du diméthylformamide à 100 sous atmosphère inerte, suivie d'une purification par chromatographie sur gel de silice avec, comme éluant, un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 19:1. 3) Le 4-[2-(4-méthoxybenzyloxy)éthyl]phénol (huile), utilisé comme produit de départ, est obtenu par réaction du 4-(2-bromoéthyl)phénol avec du 4-méthoxybenzylate de sodium dans le tétrahydrofuranne. 4) Comme spécifié sous 3), mais en utilisant du cyclopropylméthanolate de sodium au lieu de 4-méthoxybenzylate de sodium. 5) Le 2-hydroxy-5-(2-méthoxyéthoxy)benzamide, utilisé comme produit de départ, est obtenu par hydrolyse du 2-benzyloxy-5-(2-méthoxyéthoxy)benzonitrile avec KOH dans le tert.-butanol suivie d'une élimination du groupe benzyle dans le 2-benzyloxy-5 (2-méthoxyéthoxy)benzamide résultant (P.F. 113-115 ) par hydrogénation avec du palladium sur charbon. Les composés de formule I, leurs dérives hydrolysables acceptables du point de vue physiologique et leurs sels, n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. Ces composés exercent en particulier un effet de blocage sur les récepteurs p-adrénergiques. L'effet inhibiteur sur les récepteurs ss-adrénergiques a été mis en évidence sur l'oreillette isolée du cobaye battant spontanément. La méthode employée est décrite par A. Bertholet et coll. dans Postgrad.Med. 57, Suppl. 1 [1981] 9-18. Dans cet essai, les composés de formule I inhibent l'effet chronotrope positif de l'isoprénaline lorsqu'ils sont ajoutés au bain à des concentrations comprises entre environ 10 8 et 10 6 M. Certains des composés de formule I, par exemple les composés des exemples 12, 14 et 15 exercent également un effet de blocage sur les récepteurs a-adrénergiques, comme cela a été mis en évidence par des essais standard. Cet effet inhibiteur a été déterminé par exemple sur l'aorte retournée du rat selon la méthode décrite par K.K.F.Ng, S. Duffy, W.J. Louis et A.E. Doyle dans Proceedings of the australien Physiological and Pharmacological Society, 6, [1975] 158P . Cette activité a également été confirmée par des études de liaisons, par exemple comme décrit par R.J. Summers, B. Jarrott et W.J. Louis dans Neuroscience Letters 20, (1980) p. 347-350. Grâce à ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents a- et p-bloqueurs, par exemple pour le traitement prophylactique et curatif des affections coronariennes telles que l'angine de poitrine, de troubles provenant.d'une hyperstimulation sympathique tels que les malaises cardiaques nerveux, de l'infarctus du myocarde,de l'hypertension, pour le traitement d'intervalle de la migraine et pour le traitement du glaucome et de la thyréotoxicose. Les composés de formule I exercent également un effet antiarythmique et peuvent de ce fait être employés comme agents antiarythmiques pour le traitement des troubles du rythme cardiaque cao:e par exemple la tachycardie supraventriculaire.Ils seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 10 et 500 mg de substance active ad ministrées de façon appropriée, par exemple parrie orale, en doses unitaires contenant chacune environ de 2,5 à 250 mg de substance active à raison de 2 à 4 fois par jour, ou sous forme retard. I1 ressort des essais effectués avec les composés de formule I que ces composés font preuve d'une manière surprenante de propriétés pharmacologiques marquées et à spectre plus large. En particulier, leur activité est plus cardiosélective que celle de composés similaires connus. Cette cardiosélectivité a été mise en évidence in vitro selon des essais standard effectués sur des tissus isolés du cobaye. Par exemple, on prépare des membranes du ventricule gauche et du poumon de cobaye en procédant selon la méthode standard décrite par G.Engel et coll. dans Triangle 19, [1980] p. 69-76 et, pour déterminer l'affinité de la substance à essayer envers les récepteurs p1- et ss2-adrénergiques, on fait réagir avec un p-ligand radioactif ajouté par voie exogène tel que le I 125-2-cyano-pindolol (I-CYP). Dans cet essai, la cardiosélectivité pour les récepteurs p1-adrénergiques par rapport aux récepteurs p2-adrénergiques s'élève à environ 80 fois pour le composé de l'exemple 1, à environ 410 fois pour le composé de l'exemple 2, à environ 170 fois pour le composé de l'exemple 3 et à environ 640 fois pour le composé de l'exemple 7. Les membranes de poumon et de ventricule gauche de cobaye peuvent être préparées par exemple comme suit: On décapite des cobayes adultes pesant de 350 à 500 g. On met ensuite le coeur et les poumons sous perfusion avec une solution tampon tris-saline (tris-HCl 10 mM, pH = 7,5, NaCl 0,154 M, 379 ettaprès les avoir re tirés, on élimine les tissus connectifs et la trachée. On prépare les membranes de poumons en procédant comme décrit par Kleinstein, J. et Glossmann H. dans Naunyn Schmiedeberg's Arch.Pharmacol., 305, [1978] p. 191-200, mais en modifiant le milieu A qui ne contient que 20 mM de bicarbonate de sodium. Le précipité final est mis en suspension dans 10 ml (20 mM) de bicarbonate de sodium et conservé dans l'azote liquide La préparation des membranes du ventricule gauche est effectuée selon la méthode décrite par McNamara, D.B. et colt. dans J.Biochem., 75, (1974] p. 795-803 jusqu'à l'étape où l'on obtient la fraction de membranes. Ces membranes sont conserves dans l'azote liquide puis diluées juste avant leur utilisation à la concentration appropriée telle qu'indiquèedans le texte. Ajoutés-à des concentrations comprises entre et et 10 M, les composés des exemples 1 à 18 font preuve dans ces essais in vitro d'un net effet de blocage des récepteurs p-adrenergiques. La haute sélectivité de l'effet bloqueur exercé par les composés de formule I est particulièrement importante pour le traitement des cas d'hypertension où des troubles asthmatiques existants peuvent être aggravés par l'administration de médicaments connus. Les composés de formule I font également preuve d'une certaine activité sympathicomimétique intrinsèque; cette propriété permet de prévenir une bradycardie non désirée et de réduire la fréquence de l'insuffisance cardiaque chez des sujets souffrant d'affection du myocarde. Les composés de formule I peuvent être administrès à l'état de bases libres ou sous forme de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique dont l'activité est du même ordre que celle des bases libres correspondantes. D'une manière générale, l'activite des isomères optiques dont l'atome de carbone situé en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy présente la configuration (S) ,est supérieure à celle des énantiomères (R) correspondants. Les composés de formule I sont particulièrement appropriés pour le traitement des affections coronariennes et de l'hypertension. Les composés des exemples 1, 2, 3 et 11, en particulier les exemples 1 et 3, sont préférés. Les composés de formule I, leurs dérivés hydrolysables acceptables du point de vue physiologique et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, peuvent être utilisés comme médicaments, tels quels ou sous forme de compositions pharmaceutiques en association avec des excipients, des véhicules et des diluants appropriés. Comme exemples de compositions appropriées, on peut citer par exemple les solutions ou les comprimés. REVENDICATION Nouveaux composés phenoliques, caractérisés en ce qu'ils repondent à la formule IVd dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogene ou d'halogène ayant un nombre atomique de 9 a 35, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 a 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone1 un groupe alcanoyle contenant de 1 a 5 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, 1 pyrrolyle, cyano ou carbamoyle, ou un groupe alcényle contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou alcényloxy contenant de 3 à 5 atomes de carbone, la double liaison du groupe alcényloxy devant être fixée sur un atome de carbone autre que l'atome de carbone adjacent à l'atome d'oxygène, Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, Z signifie un atome d'oxygène et, dans ce cas, n signi fie 2 ou 3, ou bien Z représente une liaison directe et, dans ce cas, n signifie 1, 2 ou 3, et R" signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, ou un groupe phényle ou phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone, ce groupe phényle ou le reste phényle du groupe phénylaîkyle pouvant éventuellement porter un, deux ou trois subs tituants choisis parmi les atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et leurs dérivés dans lesquels le groupe hydroxy est protégé par un groupe protecteur.