Brevet FR2489823A1 — publié le 19820312

La présente invention concerne des composés chimiques portant trois composants hétérocycliques dont le composant central est un noyau de pipérazine qui est substitué en positions 1 et 4 par d'autres systèmes hétérocycliques dont l'un est la pyridine (classe 544, sous-classe 364). Les composés de l'invention répondent à la formule I / 3 -(CH2)4-N (I) 0 R2 et2 dans laquelle R et R sont choisis entre l'hydrogène et le radical méthyle et R3 est le radical cyano ou méthoxy. Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables sont également inclus. Ces composés sont des agents psy- chotropes qui offrent des avantages, sous ce rapport, en rais6n de leur absence d'effets de blocage extrapyra- midal et adrénergique aux doses exerçant une action psychotrope. On les prépare par l'application de procédés connus de synthèse aux composés de départ appropriés. Les structures de quatre composés de l'art anté- rieur, à savoir les composés N0 1, 2, 3 et 6, et de trois composés de la présente. invention, à savoir les composés No 4, 5 et 7, sont illustrés sur le tableau suivant: Structures Structures N du composé n * La 3méthylpipérazine comme noyau central; B est situé pipérazine. B 2-pyridyle 6-méthoxy-2- pyridyle 2-pyridyle 3-cyano-2- pyridyle 3-cyano-2- pyridyle 2-pyrimidyle 3-méthoxy-2- pyridyle remplace la pipérazine en position 1 de la Les composés N 1, 2, 3 et 6 ont fait l'objet, avec d'autres composés du même type de structure, d'une publication de Wu et collaborateurs intitulée "Psycho- sedative Agents. 2. 8-(4-Substituted 1-Piperazinylalkyl)-8- azaspiro/-4.5 7decane-7,9-diones", Journal of Medicinal Chemistry, 1972, volume 15, N 5, pages 477-479, dans laquelle ils sont désignés par les mêmes numéros que dans le présent mémoire, et des brevets des Etats-Unis d'Amé- rique N 3 717 634, N 3 907 801 et N 3 976 776, dans lesquels ces substances sont décrites comme des agents psychotropes possédant des propriétés typiques des prin- cipaux tranquillisants tels que la chlorpromazine. Ces deux derniers brevets résultent de la division du précé- dent. On pourra consulter les trois brevets des Etats- Unis d'Amérique cités en référence ci-dessus. Les composés N 3 et 6 du tableau précédent sont considérés dans les brevets précités comme des représen- tants appréciés de la série (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique NM 3 907 801 précité, colonne 3, lignes 1-12). Un groupe de composés de parenté plus éloignée est révélé dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique No 3 398 151 et dans le Journal of Medicinal Chemistry, volume 12, pages 876- 880 (1969), o il est question de composés ayant la for- mule générale. indiquée sur le tableau ci-dessus, mais dont le substituant B est le groupe phényle ou un groupe phényle substitué. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N0 4 182 763 a trait à l'utilisation anxiolytique du composé N0 6, qui est désigné par le nom de buspirone dans ledit brevet. On pourra également consulter ce dernier brevet. La demande d'approbation concernant l'utilisation de la buspirone pour le traitement de la névrose d'angoisse, auprès de l'U.S. Food and Drug Administration, était en cours à la date de dépôt de la présente demande aux Etats-Unis d'Amé- rique. Les résultats de tests biologiques concernant l'action psychotrope des composés Nos 1-7 et les effets secondaires correspondants de dépression sur le système nerveux central et de blocage alphaadrénergique sont indiqués sur le tableau suivant. Les valeurs obtenues pour la chlorpromazine sont incluses à titre de référence. Tests biologiques I. CAR-ED50 (mg/kg de poids corporel), rat à jeun traité par voie orale (psycho- trope). II. CAR-ED50 (mg/kg de poids corporel), rat alimenté, traité par voie intrapérito- néale (psychotrope). III. AED 0,3 (mg/kg de poids corporel),activité en cage, souris traitée par voie orale (dépression du système nerveux central). IV. AED 0,3 (mg/kg de poids corporel), activité en cage, souris traitée par voie intra- péritonéale (dépression du système ner- veux central). V. Epreuve de fixation aux récepteurs (IC50 en nM, spipérone tritiée utilisée comme ligand (psychotrope). VI. Epreuve de fixation aux récepteurs, IC50 en nM, WB-4101 tritié utilisé comme ligand (blocage alpha-adrénergique). VII. IC50 (gg/ml), action de blocage des récepteurs alpha-adrénergiques in vitro - vésicule séminale de rat - 1-norépinéphrine utilisée comme spasmogène. N du composé I II III IV V VI VII 1 - 22,6 - 41 - - 2,08 2 - >50 82 7,4 - 48 0,073 3 34 2,8 10 2,6 960 280 0,335 4 24 - 97 - 110 360 - 85 - - - 400 - - 6 48 4,3 92 33 120 1400 3,5 7 55 - - - 100* 65 - Chlor- promazine 39 4,8 - 3,6 40 31 0,0132 *Moyenne de deux déterminations. Les tests I et II sont basés sur la réponse condi- tionnée d'évitement. Les résultats concernant le test II ont été obtenus par la méthode décrite dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 3 717 634, N 3 907 801 et N 3 976 776 précités et dans les publications de Wu et collaborateurs mentionnées ci-dessus, méthode dans laquelle des rats éduqués sont maintenus à un régime normalisé de laboratoire et sont traités par voie intrapéritonéale avec le médicament d'essai. Le test I est une version modifiée du même test de réponse conditionnée d'évitement, à la dif- férence que l'on utilise des rats à jeun et que les animaux sont traités par voie orale. Une comparaison des résultats des tests I et II pour les composés N 3, N 6 et la chlor- promazine suggère que les valeurs obtenues en traitant des rats à jeun par voie orale sont environ 8 à 12 fois (ce qui est l'indice d'une moindre activité) ce que l'on obtient en utilisant la voie intrapéritonéale d'administration dans 24898 2t le cas de rats alimentés. Le test IV implique la mesure de l'activité motrice spontanée de souris comme un reflet des effets secondaires dépresseurs ou sédatifs du système nerveux central du composé d'essai. Le test est conduit confor- mément à la méthode décrite dans la publication de Wu et collaborateurs (1972, loc. cit.). Le test III est simi- laire, à la différence que les souris sont traitées orale- ment. D'après les résultats des tests III et IV pour les composés N's 2, 3 et 6, il est évident que la voie intra- péritonéale d'administration montre une activité plusieurs fois supérieure comparativement à la voie orale. La valeur AED 0,3 fait apparaître une réduction d'environ 50 % de l'activité motrice spontanée. Le test VII est une mesure in vitro de l'action de blocage des récepteurs alpha-adrénergiques utilisant la vésicule séminale isolée du rat. Une action de blocage des récepteurs alpha-adrénergiques est un effet secondaire indésirable des principaux tranquillisants tels que la chlorpromazine. La forte activité de blocage des récepteurs alphaadrénergiques ressort des résultats indiqués sur le tableau. La méthode du test VII est celle qui a été décrite dans la publication de Wu et collaborateurs (loc. cit. 1972). La valeur IC50 est la concentration du composé d'essai en solution qui inhibe de 50 % la réponse contrac- tile de la bande tissulaire à la 1-norépinéphrine. Une valeur faible traduit une activité forte. Les tests V et VI sont des épreuves de fixation aux récepteurs qui mesurent l'aptitude d'un composé à empêcher la fixation d'un ligand marqué par un isotope radio-actif à des sites spécifiques de grande affinité dans le tissu cérébral. Conformément à l'art antérieur, on a identifié divers ligands présentant des aspects de fonction ou de potentiel relativement à des effets secon- daires vis-à-vis du système nerveux central. L'aptitude d'un composé à inhiber la fixation in vitro d'un ligand marqué est considérée comme étant un reflet de l'aptitude du composé à assumer la fonction ou l'effet secondaire correspondant vis-à-vis du système nerveux central in vivo. Le test V est une épreuve de fixation de la dopamine qui reflète une activité neuroleptique (Burt, Creese et Snyder, Molec. Pharmacol. 12:800 (1976); Burt, Creese et Snyder, Science 196:326 (1977); Creese, Burt et Snyder, Science 192:481 (1976)). Le corps strié de rats mâles de race Sprague-Dawley (Charles River Laboratories) est utilisé comme tissu expérimental. Le ligand marqué par la radio-activité consiste en spipérone tritiée. Dans le test V, tout composé plus actif que la clozapine (IC50 =1000 nM) est considéré comme offrant une utilité potentielle. Par conséquent, toute valeur inférieure à 1000 nM dans le test V représente une utilité neuroleptique potentielle. Le test VI utilise le (2,6-diméthoxyphénoxyéthyl)- aminométhyl-1,4-benzodioxanne tritié, également connu sous la dénomination WB-4101, comme ligand marqué par la radio- activité, et un tissu récepteur du cortex cérébral (rats Sprague-Dawley). Le composé WB-4101 est un agent de blo- cage alpha-adrénergique et a une grande affinité pour les récepteurs alpha-adrénergiques qui se trouvent dans le cortex cérébral (Crews et collaborateurs, Science 202:322 (1978); Rosenblatt et collaborateurs, Brain Res. 160:186 (1979); U'Prichard et collaborateurs, Science 199:197 (1978); U'Prichard et collaborateurs, Molec. Pharmacol. 13:454 (1977)). Dans ce test, des composés ayant moins du dixième de la puissance de la phéntolamine, qui exerce une IC50 de 10 nM, sont considérés comme étant inactifs. Ainsi, tout composé ayant une valeur de plus de 100 nM est considéré comme inactif. Le composé N 4 est le composé préféré de la présente invention. Cette substance a une puissance con- venable dans les tests I et V reflétant une action neuro- leptique, et une puissance faible dans les tests III et VI reflétant une absence d'action sédative et une absence d'action de blocage alphaadrénergique. Elle se distingue de l'art antérieur et en particulier du composé N 3, le plus proche par sa structure, en ce qui concerne le pouvoir neuroleptique dans le test V, par l'absence d'action sédative qui est forte pour le composé No 3 (tests III et IV). Une faible.,tendance du composé N0 4 envers ces actions indésirables est évidente, par comparaison de ses valeurs dans les tests III et VI avec celles du composé N0 6 qui est connu pour les faibles activités de ces types qu'il possède. Les autres pyridines de l'art antérieur, à savoir les composés Nos 1 et 2, sont très sensiblement moins actifs dans le test de la réponse d'évitement conditionné illustré par les résultats du test II. Le composé No 2 est en outre un agent de blocage alpha-adrénergique relativement fort (tests VI et VII). Les composés No 4, 6 et 7 sont chacun inactifs à des doses orales de 200 mg/kg dans le test de catalepsie chez le rat (B. Costall et R. J. Naylor, Psychopharmacolo- gia, 34, 233-241 (1974)) signifiant un faible pouvoir de provocation de symptômes extrapyramidaux (SEP). Toutefois, cette dose du composé No 7 constitue la dose ALDD50 pour des rats. Chez les souris, la dose ALD50 pour le composé N0 7 a été trouvée égale à 500 mg/kg de poids corporel. La chlorpromazine donne une valeur ED5 de 4,1 mg/kg dans le test de catalepsie chez le rat, en corrélation avec sa tendance connue à provoquer des symptômes extrapyrami- daux. Les composés de la présente invention peuvent être administrés à des mammifères pour exercer leurs effets tranquillisants ou neuroleptiques et anxiolytiques de la même façon et avec les mêmes doses que pour la bus- pirone, et les autres pyrimidines et pyridines couvertes par les brevets des Etats-Unis d'Amérique N0 3 717 634, NO 3 907 801 et NO 3 976 776 précités. Des renseignements concernant la posologie, les formulations pharmaceutiques et l'administration sont données dans les brevets des Etats- Unis d'Amérique N0 3 976 776 et N0 4 182 763 précités. De même, les procédés décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N0 3 907 801 précité pour la synthèse des com- posés de pyridine N0 1, 2 et 3 de l'art antérieur sont applicables à la synthèse des composés de là présente invention et on renvoie à ce brevet pour les informations générales concernant ces procédés. -. Dans les procédés décrits ci-après, les tempeé- ratures sont exprimées en degrés centigrades. Les points de fusion n'ont pas été corrigés. Les caractéristiques du spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) tant pour les noyaux d'hydrogène (H-RMN) que pour les noyaux de l'isotope de carbone de poids moléculaire égal à 13 (13 C-PBN) se rapportent aux dérives chimiques (0) exprimées en parties par million (ppm) par rapport au tétraméthylsilane (TMS) utilisé comme étalon de référence. L'aire relative indiquée pour les diverses dérives dans les données spectrales de résonance magnétique des protons correspond au nombre d'atomes d'hydrogène d'un type fonctionnel particulier dans la molécule. La nature des dérives en ce qui concerne la multiplicité est qualifiée de large singulet (ls), singulet (s), multiplet (m), doublet (d) , triplet (t) ou doublet de doublets (dd), les constantes de couplage (J) étant mentionnées dans les cas opportuns tant pour le spectre de résonance magnétique des protons que pour le spectre de résonance magnétique des noyaux de 13C. La disposition adoptée est la suivante: résonance magnéti- que des protons (solvant): (aire relative, multiplicité, valeur J), et résonance magnétique des noyaux de C (sol- vant):-multiplicité 6. Les abréviations utilisées sont les suivantes: DMSO-d6 (deutérodiméthylsulfoxyde), CDCl3 (deutérochIoroforme), et ces abréviations sont d'ailleurs classiques. Les indications spectrales concernant le spec- tre infrarouge (IR) ne comprennent que les nombres d'ondes d'absorption (cm 1) ayant valeur d'identification du groupe fonctionnel. Les déterminations infrarouges ont été effectuées ou bien en utilisant le bromure de potas- sium (KBr) comme diluant, ou bien avec des liquides en utilisant la technique pelliculaire (film). Les analyses élémentaires sont indiquées en pourcentages en poids. Mode opératoire 1 8-/-4-(1-pipérazinyl)butyl_7-8-azaspiro/ 4.5_7décane-7,9- dione o I T-.CH CH CHcH X 2 2 2j On charge les ingrédients suivants dans un ballon réactionnel de 1 litre contenant 500 ml de toluène et on fait refluer le mélange pendant 18 heures. 3,3-tétraméthylèneglutaramide 33,4 g, 0,2 mole 1,4-dibromobutane 43,2 g, 0,2 mole carbonate de potassium 103,7 g, 0,75 mole Lorsque la période de reflux est terminée, on ajoute 64,6 g (0,75 mole) de pipérazine et on continue de chauffer au reflux pendant 7 heures. On filtre ensuite le mélange chaud pour enlever la matière insoluble, et on laisse le filtrat refroidir à la température ambiante pendant la nuit. La pipérazine qui n'a pas réagi se sépare sous la forme d'une matière solide cristalline que l'on enlève par filtration. Le solvant est chassé du filtrat par distillation sous vide, et le résidu est distillé à 180-210 /13,3 Pa; rendement 23,56 g (38 %). L'examen du spectre de résonance magnétique nucléaire indique une contamination du produit par une petite quantité de pipé- razine. Mode opératoire 2 2-/ 4-/-4-(7,9-dioxo-8-azaspiro/-4.5_/décan-8-yl)- butyl_7-1-pipérazinyl_7pyridine-3-carbonitrile Cil CH2CF.2CH2CHN N o Le produit du mode opératoire 1, en quantité de 5,0 g (0,0163 mole) et 2,26 g (0,0163 mole) de 2- chloro-3-cyanopyridine, 1,65 g (0,0163 mole) de triéthyl- amine et 40 ml d'éthanol sont chargés dans un récipient sous pression et l'espace vide est purgé à l'azote avant la fermeture. On chauffe ensuite le récipient à 150 C pendant 5 heures et on le laisse refroidir pendant la nuit. On décharge son contenu et on le partage entre 50 ml de chloroforme et 50 ml d'eau. La phase chloroformique est séparée, séchée et le solvant est chassé par distillation en donnant 6,27 g d'une huile. Une portion de cette der- nière pesant 5,68 g est dissoute dans du chloroforme et la solution est absorbée sur une colonne contenant 240 g de silice. La colonne est développée d'abord avec 2 litres de chloroforme, ce qui a pour résultat que la matière désirée reste intégralement sur la colonne, puis avec 2,5 1 de chloroforme contenant 2 % en volume d'éthanol. La pre- mière moitié de l'éluat CHC13/EtOH donne 3,4 g d'une huile dont le spectre de résonance magnétique nucléaire corres- pond à celui du produit désiré. L'huile, pesant 3,14 g, est dissoute dans 25 ml d'éthanol, la solution est refroi- die au bain de glace et elle est additionnée de 2,56 ml d'acide chlorhydrique éthanolique 2,99 N. La quantité d'acide chlorhydrique utilisée est la quantité stoechiomé- trique nécessaire pour la formation du monochlorhydrate du produit désiré. Le sel ne précipite pas et la solution est concentrée à sec, puis le résidu est trituré avec de 1 1 l'éther, ce qui entraîne sa cristallisation partielle. La matière solide est dissoute dans 250 ml d'acétone, la solution est filtrée, puis elle est versée dans 300 ml d'éther, ce qui entraîne la précipitation du monochlorhy- drate désiré. Il est séché sous vide à la température de reflux du toluène; rendement 2,31 g, point de fusion -182 . Analyse: Trouvé: C, 62,04; H, 7,29; N, 15,58. Spectre infrarouge (KBr): 1130, 1240, 1360, -1 1440, 1580, 1670, 1720, 2220, 2450 et 2950 cm1 H-RMIN (DMSO-d6): 1,54 (12,m); 2,65 (4, s); 3,12 (4, m); 3,66 (6, m); 4,27 (2, m); 7,04 (1, dd, 7,8 Hz, 4,8 Hz); 8,14 (1, dd, 7,8 Hz, 2,9 Hz); 8,46 (1, dd, 4,8 Hz, 2,0 Hz). 13C-RMN (DMSO-d6): 20,41, 23,66, 24,76, 36,82, 37,80, 39,08, 43,82, 44,71, 50,24, 55,00, 95,75, 115,99, 117,26, 144,19, 151,96, 159,76, 172,09. Mode opératoire 3 8-/ -4-(2-méthyl-4-/-phénylméthyl_7-1-pipérazinyl)butyl_7- 8-azaspiro/-4.5 7décane-7,9-dione 12C6H5 CH On prépare le dimaléate de 2-méthyl-4-benzyl- pipérazine conformément au procédé décrit par Cignarella et collaborateurs dans Il. Farmaco. Ed. Sc., volume 34, page 820. On fait refluer 16,9 g de cette matière (0,04 mole) dans 400 ml d'acétonitrile comme milieu réactionnel avec 12,1 g (0,04 mole) de 8-(1-bromo-4-butyl)-8-azaspiro/-4.5_7- décane-7,9-dione, 16,6 g (0,12 mole) de carbonate de potas- sium et quelques cristaux d'iodure de potassium pendant heures. Le solvant est chassé par distillation sous vide, le résidu est dissous dans 150 ml d'éther, la matière insoluble est enlevée par filtration et l'éther est.?chassé par distillation sous vide. Le résidu est une huilét'eesant 17,2 g, qui est dissoute dans 100 ml d'éthanol, acidifiee'. avec 11,06 ml d'acide chlorhydrique 7,6 N et mise de côté pour qu'elle refroidisse. La matière désirée cristallise.- sous la forme du dichlorhydrate hydraté en proportion moléculaire de 1/4 et elle est recueillie par filtration; rendement 15,58 g (80 %), point de fusion 238-240 . - Analyse: Trouvé: C, 61,45; H, 7,97; N, 8,35; H20,0,57. Spectre infrarouge: 1130, 1360, 1450, 1670, 1720, 2450 et 2950 cm-1. H-RMN (DMSO-d6): 1,36 (3, d, 6,0 Hz); 1,50 (12, m); 2,60 (4, s); 3,50 (11, m); 4,33 (2, s); 3,90 (2,ls). La 8-(1-bromo-4-butyl)-8-azaspiro/4.5 7décane- 7,9-dione utilisée comme matière de départ est préparée comme décrit dans le mode opératoire 1 avant l'addition de la pipérazine réactionnelle, à la différence que la quantité de 1,4-dibromobutane utilisée est doublée. Le produit est isolé après enlèvement de la matière insoluble par filtration du mélange réactionnel chaud, évaporation du toluène du filtrat et distillation du résidu sous vide, Eb. 160-167 /13,3 Pa, rendement 35,2 g (58 %) Mode opératoire 4 8-/ 4-(2-méthyl-1-pipérazinyl)butyl_7-8-azaspiro/-4.5_7- décane-7,9-dione ou N_ CH2CH2CH2CH2NH CH3 Le produit du mode opératoire 3, pesant 15,58 g (0,031 mole) est mis en suspension dans 110 ml d'eau et hydrogéné sur 2 g d'un catalyseur à 10 % de palladium fixé sur du carbone sous pression manométrique de 0,47 MPa et à la température ambiante. Lorsque l'absorption d'hydrogène a cessé, le catalyseur est enlevé par filtration et l'eau est chassée du filtrat par distillation sous vide. Le résidu est cristallisé dans 40 ml d'éthanol et le produit est séché jusqu'à poids constant; rendement 12,49 g du dichlorhydrate fondant à 215-217 . Analyse: Trouvé: C, 54,48; H, 8,21; N, 10,64. Spectre infrarouge (KBr): 1125, 1360, 1370, 1400, 1670, 1722, 2660 et 2950 cm1. H-RMN (DMSO-d6): 1,39 (3, d, 6,0 Hz); 1,50 (12, m); 2,61 (4, s); 3,40 (11, m); ,10 (3, ls). 13C-RMN (DMSO-d6): 13,50 q, 19,95 t, 23,61 t, 24,65 t, 36,77, 37,60, 39, 05, 43,79 t, 44,50, 50,61 t, 54,00 d, 176,34 s. Mode opératoire 5 2-/4-4- 4-(7,9-dioxo-8-azaspiro/-4.5_ 7décan-8-yl)butyl_7- 3-méthyl-1-pipérazinyl_/pyridine-3-carbonitrile 0 C - (CH2) 4-N CH3 On fait réagir le produit du mode opératoire 4, en quantité de 3,38 g (0,0105 mole), avec 1,46 g (0,0105 mole) de 2-chloro-3-cyanopyridine en présence de 1,06 g (0,0105 mole) de triéthylamine dans 40 ml d'éthanol dans un réci- pient sous pression comme décrit dans le mode opératoire 2. Le produit brut pesant 3,58 g est recueilli sous la forme d'une huile qui est dissoute dans 30 ml d'éthanol et la solution est traitée avec deux proportions moléculaires de chlorure d'hydrogène en solution éthanolique. Le sol- vant est chassé par distillation et le résidu est séché par distillation azéotropicue avec du benzène, ce qui entraîne la cristallisation du produit désiré sous la forme du monochlorhydrate fondant à 181-183 . Analyse: Trouvé: C, 62,45; H, 7,48; N, 15,16. Spectre infrarouge (KBr): 1135, 1350, 1440, 1580, 1670, 1720, 2220, 2460 et 2950 cm1. H-RMN (DMSO-d6): 1,50 (15 m); 2,62 (4, s); 3,50 (9, m); 4,16 (2, m); 7,02 (1, dd, 7,8 Hz, 4,9 Hz); 8,14 (1, dd, 7,8 Hz, 1,9 Hz); 8,45 (1, dd, 4,9 Hz, 1,9 Hz); 11,70 (1, ls). Mode opératoire 6 8-/-4-(3-méthyl-1-pipérazinyl)butyl_ 7-8-azaspiro/-4.5 7- décane-7,9-dione o0 _(CU2) 4-N -H -0 CH3 On chauffe au reflux dans 40 ml de toluène, pendant environ 16 heures, un mélange de 8-(1-bromo-4-butyl)-8- azaspiro/-4.5 7décane-7,9-dione préparée comme décrit dans le mode opératoire 3, en quantité de 8,14 g (0,027 mole) et de 5,41 g (0,054 mole) de 2-méthylpipérazine. Le brom- hydrate de 2-méthylpipérazine formé comme sous-produit est enlevé par filtration et le solvant est chassé du filtrat par distillation sous vide. Le résidu est dissous dans du chloroforme et extrait avec 100 ml d'acide chlorhydrique aqueux 1,5 N. Le produit est recueilli dans l'extrait aqueux par neutralisation avec de l'hydroxyde de sodium et extraction dans du chloroforme. Après déshydratation et évaporation du chloroforme, le produit brut est obtenu sous la forme d'un résidu pesant 9,76 g. Il est distillé sous vide; Eb. 180-185 C/1,33 Pa; rendement 6,22 g. Une portion de cette matière pesant 1,5 g est dissoute dans ml d'éthanol et convertie en le chlorhydrate par trai- tement avec une quantité suffisante de solution éthanoli- * que de chlorure d'hydrogène pour former le dichlorhydrate. Le solvant est distillé sous vide et le résidu est cris- tallisé dans un mélange de 10 ml d'éthanol et de 35 ml d'acétone, ce qui donne le monochlorhydrate qui cristallise sous la forme de l'hémihydrate; rendement 1,05 g, point de fusion 196-198 C. Analyse: Trouvé: C, 53,61; H, 8,37; N, 10,06; H20,2,57. Spectre infrarouge (KBr): 1125, 1215, 1360, 1440, 1670, 1725, 2700 et 2950 cm-1 H-RMN (DMSO-d6): 1,51 (15, m); 2,80 (4, s); 3,85 (11, m); 10,60 (3, ls). 13C-RMN (DMSO-d6): 15,14 q, 20,41 t, 23,61 t, 24,56 t, 36,78 t, 37,73, 39, 04, 39,30, 43,78 t, 46,90 d, 47,90 t, 52,15 t, 55,10 t, 172,10 s. Mode opératoire 7 2-/- 4-/ 4-(7,9-dioxo-8-azaspiro/ - 4.5_7décan-8-yl)butyl_7- 2-méthyl-1-pipérazinyl_/pyridine-3-carbonitrile 3O C a-(CH).- f-- NI CH3 On fait réagir le produit du mode opératoire 6 avec la 2-chloro-3-cyanopyridine comme décrit dans les modes opératoires 2 et 5 pour obtenir cette substance. Mode opératoire 8 2-chloro-3-méthoxypyridine g (0,08 mole) de 3-méthoxy-2(1H)-pyridone, 12,3 g (0,08 mole) d'oxychlorure de phosphore et 11,9 g (0, 08 mole) de N,N-diéthylaniline sont réunis dans un récipient de réaction convenable et chauffés au reflux pendant 20 heures. On laisse refroidir le mélange réac- tionnel, puis on le mélange avec 200 ml d'eau et de glace. Le mélange aqueux est extrait à l'éther et les extraits sont déshydratés sur du sulfate de magnésium. L'agent déshydratant est ensuite enlevé par filtration et le solvant est chassé du filtrat par distillation sous vide. Le résidu est extrait avec 160 ml d'hexane bouillant et les phases d'extraction à l'hexane sont séparées du résidu par décantation alors qu'elles sont encore chaudes. La solution dans l'hexane est refroidie dans la glace et il en résulte la précipitation du produit désiré pesant 7,5 g et fondant à 46-48 . Mode opératoire 9 4-(3-méthoxy-2-pyridinyl)pipérazine On fait réagir 7 g (0,05 mole) de 2-chloro-3- méthoxypyridine avec 21,5 g (0,25 mole) de pipérazine en présence de 34,5 g (0,25 mole) de carbonate de potassium pulvérisé en utilisant 150 ml d'alcool amylique comme milieu de réaction. On chauffe le mélange au reflux dans un ballon à fond rond après déshydratation du mélange réactionnel par distillation. On utilise une période de reflux de 20 heures après l'élimination de l'eau. Le mé- lange réactionnel est filtré encore chaud et le solvant est chassé du filtrat par distillation. Le résidu est trituré avec du chloroforme et 1 g de matière solide est isolé par filtration. Le chloroforme est chassé du filtrat par distillation en donnant 3,88 g du produit désiré qui est purifié par distillation; Eb. 120-124 /13,3 Pa. Analyse: C, 61,72; H, 8,03; N, 20,83. Spectre infrarouge (film): 790, 1020, 1110, 1210, 1240, 1450, 1470, 1590, 2835 et 2940 cm-1. H-RMN (CDCl3): 1,91 (1, s); 3,05 (4, m); 3,36 (4, m); 3,84 (3, s); 6,77 (1, dd, 5,0 Hz, 7,8 Hz); 7,00 (1, dd, 1,9 Hz, 7,8 Hz); 7,85 (1, dd, 1,9 Hz, 5,0 Hz). Mode opératoire 10 8-/ 4-/-4-(3-méthoxy-2-pyridinyl)-1 -pipérazinyl_7butyl_7- 8-azaspiro/-4.5_ 7décane-7,9-dione /0 CH30 N-((CH 2) 4-N o0 On fait réagir 4,87 g (0,025 mole) de 4-(3- méthoxy-2-pyridinyl)pipérazine avec 7,62 g (0,025 mole) de 8-(1-bromo-4butyl)-8-azaspiro/-4.5_7décane-7,9-dione préparée comme décrit dans le mode opératoire 3 en pré- sence de 2,53 g (0,025 mole) de triéthylamine en utilisant ml d'éthanol comme milieu de réaction. On conduit la réaction dans un récipient souspression à une température de 150 C pendant 6 heures et demie de la manière décrite pour le mode opératoire 2. Après avoir laissé le récipient de réaction refroidir à la température ambiante, on l'ouvre et on concentre le mélange réactionnel par distillation du solvant sous vide.On dissout le résidu dans du chloro- forme et on lave sa solution avec 30 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 1N, puis avec 40 ml d'eau. La solution chloro- formique est déshydratée sur du sulfate de magnésium et le chloroforme est chassé par distillation sous vide, en don- nant 10,49 g du produit désiré. Cette matière est purifiée par chromatographie sur une colonne contenant 250 g de silice développée avec du chloroforme contenant 5 % en volume d'éthanol. Le produit est isolé de l'éluat et pèse 5,96 g. Cette matière brute est convertie en le dichlorhydrate par dissolution dans 50 ml d'éthanol et traitement de la solution avec du chlorure d'hydrogène. La matière insoluble est séparée par filtration et le filtrat est traité avec ml d'éther, ce qui entraîne la précipitation du di- chlorhydrate du produit désiré fondant à 194-196 ; rende- ment 5,56 g. Analyse: C, 57,02; H, 7,62; N, 11,46 Spectre infrarouge (KBr): 790, 1000, 1130, 1240, 1345, 1440, 1600, 1665, 1725, 2560, 2860 et 2950 cm-1 H-RMIN (DMSO-d6): 1,55 (12, m); 2,65 (4, s); 3,12 (4, m); 3,64 (6, m); 3,91 (3, s); 4,24 (2, m); 7,12 (1, dd, 5,3 Hz, 8,0 Hz); 7,62 (1, m); 7,78 (1, m); 11,40 (1, ls); 11,90 (1, ls). - 19 REVENDICATIONS 1. Un composé de formule: o R3 DC -CH2CH2CH2-NN ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé, formule dans laquelle R1 et R2 sont choisis entre l'hydrogène et le groupe méthyle et R3 est choisi entre le groupe cyano et le groupe méthoxy. 2. Le 2-/-4-/-4-(7,9-dioxo-8-azaspiro/-4.5_7- décan-8-yl_7-butyl_ 7-1-pipérazinyl_ 7-pyridine-3-carbo- nitrile ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé suivant la revendication 1. 3. Le 2-/4-/-4-(7,9-dioxo-8-azaspiro/-4.5_ 7- décan-8-yl) butY7-3-méthyl-1-pipérazinyl_7-pyridine-3-carbo- nitrile ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé suivant la revendication 1. 4. La 8-/-4-/-4-(3-méthoxy-2-pyridinyl)-1- pipérazinyl_7-butyl_ 7-8-azaspiro/-4.5_7-décane-7,9-dione suivant la revendication 1. 5. Médicament destiné à produire un effet tran- quillisant chez un mammifère psychotique, caractérisé en ce qu'il comprend une dose non toxique à effet neurolepti- que de 0,01 à 40 mg/kg de poids corporel dudit mammifère, d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4 à administrer audit mammifère par voie orale ou par voie parentérale. 6. Médicament destiné au traitement palliatif d'une névrose à prédominance de symptômes d'anxiété, caractérisé en ce qu'il comprend une dose non toxique à effet anxiolytique d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4 à administrer à un patient névro- tique par voie orale ou par voie parentérale. 7. Composition pharmaceutique sous une forme posologique unitaire qui convient à l'administration sys- témique à un mammifère, caractérisée en ce qu'elle comprend un support pharmaceutique et une quantité d'un composé sui- vant la revendication 1 offrant une dose quotidienne effi- cace de 0,01 à 40 mg/kg de poids corporel de l'hôte. 8. Procédé de production d'un composé de formule cN 1 0 ) et de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle Ri et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire entrer un composé de formule: ) en contact avec une 2-halogéno-3cyanopyridine à température élevée et, le cas échéant, à former un sel d'addition d'acide du composé résultant.