Brevet FR2495153A1 — publié le 19820604

La présente invention a pour objet de nouvelles dibenzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les 5,6-dihydro-5-(4pipéridinyl)-llH-dibenz[b,e]azépines. Ces composés seront désignés par la suite composés de l'invention. Plus spécialement l'invention comprend les composés répondant à la formule I R il N 7 R2 R dans laquelle R1 signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle conte- nant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone et substitué par un groupe cyano, un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 9 atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, cycloalkylalkyle contenant de 4 à 7 atomes de carboneou hydroxyalkyle contenant de 2 à atomes de carbone ou un ester hydrolysable de ce dernier, acceptable du point de vue physiologique, et R2 et R3 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe tri- fluorométhyle ou un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone. Dans la formule I, les radicaux alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant de 1 à 4 atomes de carbone con- tiennent de préférence de 1 à 3 atomes de carbone, en particulier 1 ou 2 atomes de carbone. Le reste alkyle du groupe cyanoalkyle, hydroxyalkyle, phénylalkyle ou cycloalkyl- alkyle contient de préférence 2 ou 3 atomes de carbone. Le groupe hydroxy, qu'il soit sous forme libre ou estérifiée, ou le groupe cyano sont fixes de préférence sur un atome de carbone différent de l'atome de carbone adjacent à l'atome d'azote. Les groupes alkyle substitués,par exemple le groupe cyanoalkyle, hydroxyalkyle, phénylalkyle ou cyclo- alkylalkyle, portent le substituant de préférenoe sur l'atome de carbone terminal le plus éloigné. Le groupe cycloalkyle ou le reste cycloalkyle du groupe cycloalkylalkyle signi- fie avantageusement un groupe cyclopentyle ou,en particu- lier, cyclopropyle. Le reste alkyle du groupe cycloalkyl- alkyle contient avantageusement 1 atome de carbone. Par halogène, on entend le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, avantageusement le fluor, le chlore ou le brome, de préférence le fluor ou le chlore. Par esters hydrolysables, acceptables du point de voe phy- siologique, il faut entendre les esters qui sont hydro- lysés sous des conditions physiologiques en composés correspondants comportant un groupe hydroxyalkylpipéridi- nyle. De tels esters sont en particulier ceux dérivés des acides alcanoIques contenant de 2 à ---------------------- 18 atomes de carbone, cycloalkylcarboxyliques dont le reste cycloalkyle contient de 3 à 7 atomes de carbone, de l'acide benzo!que, ou des acides phénylalcanoIques dont le reste alcanoyle contient de 2 à 7 atomes de carbone, le cycle benzénique de ces deux derniers acides pouvant porter un groupe alkyle en C1 C4, un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ou un, deux ou trois substi- tuants choisis parmi les groupes alcoxy en C 1C4. R1 signifie de préférence un groupe alkyle. R2 signifie de préférence un atome d'hydrogène. Lorsque R2 est différent de l'hydrogène, ce substituant est situé avantageusement en position 2 ou 3, en particulier 3. R3 signifie de préférence un atome d'halogène. R3 est fixé avantageusement en position 8 ou 9, en particulier 8. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de l'invention, a) on réduit un sel de 4-(5,6-dihydro-llH-dibenz[b,e]azépine 5-yl)pyridinium substitué en position 1, ce qui donne une 5,6-dihydro-5(4-pipéridinyl)-llH-dibenz[b,e]azépine substituée sur l'atome d'azote du reste pipéridinyle, ou bien b) on élimine le groupe alkyle ou benzyle d'une 5,6- dihydro-5-(1-alkyl- ou 1-benzyl-4-pipéridinyl)-11H- dibenz[b,e]azépine, ce qui donne une dibenz- azépine correspondante non substituée sur l'atome d'azote du reste pipéridinyle. Ainsi, on peut préparer comme suit les composés de formule I tels que définis ci-dessus: a) pour préparer les composés de formule Ia ' (Ia) R2. R3 dans laquelle R2 et R3 ont les significations déjà données et R1' a l'une des significations données pour R1, RI étant toutefois différent de l'hydrogène, on réduit un composé de formule II (formule II voir page suivante) N V (II) * R2 R3 dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations déjà données et Y signifie un anion, ou b) pour préparer les composés de formule Ib ". (Ib) R2 R3 R3 dans laquelle R2 et R3 ont les significations déjà données, on élimine le groupe R1 d'un composé de formule lb' gR (lb') R2 N' /- -R dans laquelle. R2 et R3 ont les significations déjà données et R" signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe benzyle. On peut effectuer la réaction selon a) en utilisant des agents de réduction appropriés pour réduire les sels de pyridinium N-substitués, par exemple du borohydrure de sodium, dans un mélange d'eau et d'un solvant miscible à l'eau, tel que l'éther diméthylique du diéthylèneglycol ou l'éther diméthylique de l'éthylène- glycol. On opère avantageusement à pH 6-7, à une tempéra- ture comprise entre environ 20 et environ 65 ,de préférenoe entre 35 et 45 . Dans les composés de formule II, Y peut signifier par exemple un ion halogénure, en particulier chlorure, bromure ou iodure, ou un anion arylsulfonate, par exemple p-toluènesulfonate. Pour le procédé b), on peut opérer selon des méthodes connues utilisées pour éliminer des groupes alkyle ou benzyle à partir d'amines tertiaires. La desal- kylation ou la débenzylation peuvent être effectuées avec des halogéno- -------------------------- formiates tels que les chloroformiates, par exemple le chloroformiate d'éthyle, de vinyle, de phényle ou de benzyle, dans un solvant tel que le 1,2-dichloroéthane, à la température ambiante. On opère avantageusement en présence d'un agent accepteur d'acides, par exemple le carbonate de potassium ou un mélange de carbonate de potassium et d'une trialkylamine stériquement encombrée telle que l'éthyl-diisopropylamine. L'hydrolyse de l'uré- thane résultant peut être effectuée par exemple avec de l'acide chlorhydrique alcoolique, à la température de reflux du mélange. Le groupe benzyle peut également être éliminé par hydrogénolyse, au moyen par exemple du palladium sur charbon. Pour préparer les composés de formule II, on peut par exemple faire réagir un composé de formule III (III) R2 R3 dans laquelle R2 et R3 ont les significations déjà données, avec un composé de formule IV Rï-Y (IV) dans laquelle Ri et Y ont les significations déjà données. La réaction peut être effectuée dans un solvant polaire, par exemple de l'acétonitrile, de l'isopropanol ou du diméthylformamide. La température appropriée est comprise entre 20 et la température de reflux du solvant, de préférence entre 20 et 40 . Lorsque R1 signifie un groupe hydroxyalkyle, il convient de protéger ce groupe temporairement par un groupe protecteur, par exemple un groupe acétyle, que l'on élimine par la suite. Pour préparer les composés de formule III, on peut par exemple faire réagir un composé de formule V H (V) R2 dans laquelle R2 et R3 ont les significations déjà données, avec un composé de formule VI N HX (VI) X dans laquelle les deux symboles X signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome de chlore ou de brome. La réaction est avantageusement effectuée en l'absence de solvant, à une température comprise entre et 2100, de préférence entre 160 et 1900. On peut par exemple préparer les composés de formule V par réduction d'un composé de formule VII - N-CO (VII) R3 R dans laquelle R2 et R ont les significations déjà données. Les sels de 4-(5,6-dihydro-llH-dibenz[b,elazépine- -yl)pyridinium substitués en position 1 autres que ceux répondant à la formule II, peuvent être obtenus d'une manière analogue à celle décrite ci-dessus pour les composés de formule II. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés de manière connue ou de manière analogue aux procé- dés décrits dans la présente demande. On peut, si on le désire, transformer les bases libres des composés de l'invention en sels d'addition d'acides; à partir des sels d'addition d'acides, on peut libérer les bases. Les acides appropriés sont par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide maléique, l'acide fumarique et l'acide succinique. Les exemples suivants illustent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les tempé- ratures sont toutes indiquées en degrés Celsius et sont données non corrigées. Exemple 1 8-chloro-5,6-dihydro-5-(l-méthyl-4-pipéridinyl)-llH-dibenz [b,e] azépine A une suspension de 1,25 g-de borohydrure de sodium dans 10 ml d'éther diméthylique du diéthylèneglycol, on ajoute à 35 , sous agitation, une solution de 3 g d'iodure de 4-(8-chloro-5,6-dihydro-llH-dibenz [b,e] azépine-5-yl)-1-méthyl-pyridinium dans 33 ml d'un mélange dans le rapport 10:1 d'étherdirmthyliquoe du diéthylèneglycol et d'eau. Apres avoir agité le mélange à 35 pendant 3 heures, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'évapore. On alcalinise ensuite le résidu d'évapo- ration avec de l'hydroxyde de sodium, on l'extrait avec du chlorure de méthylène, on sèche la phase organique et on l'évapore. On dissout le résidu dans de l'éthanol, on y ajoute une quantité équimolaire d'acide maléique, puis de l'éther, ce qui donne le composé du titre sous forme de maleate fondant à 182-185 . Pour préparer l'iodure de 4-(8-chloro-5,6-dihydro- llH-dibenz[b,e] azépine-5-yl)-1-méthyl-pyridinium, utilisé comme produit de départ, on peut procéder comme suit: a) 8-chloro-5,6-dihydro-11Hdibenz[b,e] azéine A une suspension de 1,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml de tétrahydrofuranne on ajoute, sous refroidissement à la glace, d'abord 1,05 ml de chloro- forme et ensuite, par portions, 3 g de 8-chloro-5,6- dihydro-llH-dibenz[b,e]azépine-6-one. Apres avoir agité le mélange à la température ambiante pendant 15 heures, on y ajoute goutte à goutte, tout en refroidissant avec de la glace, 9 ml d'une solution saturée de carbonate de potassium. On filtre ensuite le précipité qui s'est formé et on le lave avec de l'éther. Après avoir évaporé le filtrat, on recristallise le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène, d'éther et d'éther de pétrole, ce qui donne la 8-chloro-5,6-dihydro-llH-dibenz[b,e]azépine fondant à 132-135 . b) Iodure de 4-(8-chloro-5,6-dihydro-llH-dibenz[b,e] azinei5iy1)-l-méthl Eyridinium On chauffe à 185 pendant 4 heures un mélange de 1,5 g de 8chloro-5,6-dihydro-1lH-dibenz[b,e]azépine et de 5,1 g de chlorhydrate de 4-bromo-pyridine. On y ajoute ensuite de l'acide chlorhydrique 2N et de l'éther, on alcalinise la phase acide avec de l'hydroxyde de sodium et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. Après avoir séché la phase organique, on l'évapore et on chromatographie le résidu d'évaporation sur 15 fois sa quantité de gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange de chlorure de méthylène, de méthanol et d'ammoniaque concentrée, dans un rapport de 9:1:0,1. On évapore les fractions contenant le produit principal, la 4-(8-chloro-5,6-dihydro-llHdibenz[b,e]azépine-5-yl) pyridine. On dissout ensuite le résidu (1,0 g) dans 12 ml d'acétonitrile et on le traite à 40 par 1 ml d'iodure de méthyle. Apres avoir agité le mélange à la température ambiante pendant 90 minutes, on l'évapore sous pression réduite, ce qui donne l'iodure de 4-(8-chloro-5,6-dihydro- 11H-dibenz[b,e]azépine-5-yl)-1-méthyl pyridinium sous forme d'une huile jaune. Exemple 2 En procédant comme décrit à l'exemple 1, on peut également préparer les composés suivants de formule I. Exemple R1 R2 R3 Point de fusion du maleate a CH3 H H 147-151 b CH3 3-C1 H 198-202 c CH3 H 8-F 193-197 Les composés de l'invention et leurs sels n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux, ils se sinalent par d'intéressan- tes propriétés pharmacologiques et peuvent, par ons(oent, être utili- comme médicaments. - Les composés de l'invention exercent en particu- lier une activité neuroleptique, comme cela a été mis en évidence par des. essais standard. Ainsi, on observe une inhibition de l'activité motrice spontanée chez la souris apres administration des composés de l'invention par voie orale à une dose d'environ 1 à environ 50 mg/kg, selon la mthode décrite par Caviezel et Baillod [Pharm. Acta Helv. 33, (1958), 469-484]. En outre, les composés de l'invention inhibent chez la souris l'hypermotilité induite par la 4,a-diméthyl-m-tyramine (H 77/77) dans un essai effectué selon la méthode décrite par C. RUdeberg dans Psycho- pharmacology 59, 247-254 (1978), lorsqu'ils sont adminis- trés par voie intrapéritonéale à une dose comprise entre environ 0,1 et 10 mg/kg. Grâce à ces propriétés, les composés de l'in- vention peuvent être utilisés en thérapeutique comme neuroleptiques. Ils seront prescrits à une dose quotidienne comprise entre environ 25 et environ 600 mg de substance active à administrer avantageusement sous forme de doses unitaires contenant chacune environ 6 à 300 mg de subs- tance active, à raison de 2 à 4 fois par jour, ou sous forme retard. Les composés de l'invention exercent en outre une action anti-dépressive, comme cela a été mis en évidence par des essais standard. Ainsi, ils inhibent la catalepsie et la ptôse induites par la tétrabénazine chez le rat, lorsqu'ils sont administrés par voie intra- péritonéale à une dose comprise entre 5 et 15 mg/kg; cet essai est effectué selon la méthode décrite par Stille dans Arzneimittel-Forsch. 1964, 14, 534. Grâce à cette propriété, les composés de l'in- vention peuvent être utilisés en thérapeutique comme anti- dépresseurs. Ils seront administrés à une dose quotidienne comprise entre environ 10 et environ 500 mg de substance active, à administrer avantageusement en doses unitaires contenant chacune environ 2 à 250 mg de substance active, à raison de 2 à 4 fois par jour, ou sous forme retard. Par ailleurs, les composés de l'invention se signalent par une activité induisant, favorisant et prolon- geant le sommeil, comme cela a été mis en évidence par des essais standard. C'est ainsi p'ar exemple que dans un essai effectué selon la méthode décrite par - H. Kleinlogel dans European J. Pharmacol. 33, 159-163 (1975), les composés de l'invention, administrés par voie orale à des rats à une dose comprise entre 0,5 et 80 mg/kg, augmentent la durée de la phase II du sommeil et diminuent la phase d'éveil. Grâce à ces propriétés, les composés de l'inven- tion peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents induisant, favorisant et prolongeant le sommeil. Ils seront prescrits à une dose quotidienne comprise entre environ 10 et environ 100 mg de substance active, à admi- nistrer avantageusement peu avant l'heure du coucher. Les composés de l'invention peuvent être adminis- trés sous forme de sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. L'activité de ces sels d'addition d'acides est du même ordre que celle des bases libres. L'invention concerne également une composition pharmaceutique contenant un composé de l'invention à l'état de base libre ou sous la forme d'un sel d'addition d'acides acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec des excipients ou diluants pharmaceuti- ques. De telles compositions peuvent être par exemple des solutions ou-des comprimés. L'activité neuroleptique est l'application pré- férée. Le composé préféré est le composé de l'exemple 1. Un groupe de composé de formule I comprend ceux dans lesquels R1 signifie un groupe alkyle et R2 et R3 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène. REVENDICATIONS 1.- Les 5,6-dihydro-5-(4-pipéridinyl)-llH-dibenz [b,e]azépines, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 2.- Nouvelles dibenzazépines, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule I N 4 N 7 R2 R3 dans laquelle R1 signifie un atome d'hydrogène, un groupe alkyle conte- nant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone et substitué par un groupe cyano, un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 9 atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, cycloalkylalkyle contenant de 4 à 7 atomes de carbone,cu hydroxyalkyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou un ester hydrolysable de ce dernier, acceptable du point de vue physiologique, et R2 et R3 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe tri- fluorométhyle ou un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et les sels que ces composés forment avec des acides miné- raux ou organiques. 3.- La 8-chloro-5,6-dihydro-5-(1-méthyl-4-pipé- ridinyl)-llH-dibenz[be]azépine, et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques. 4.- Nouvelles dibenzazépines, caractérisées en ce qu'elles sont choisies parmi la 5,6 -dihydro-5-(1- méthyl-4-pipéridinyl)-llH-dibenz[b,e]azépine, la 3-chloro- ,6-dihydro-5- (1-méthyl-4-pipéridinyl) - 11H-dibenz [b,el azépine, et la 8-fluoro-5,6-dihydro-5-(1-méthyl-4-pipéri- dinyl)-llH-dibenz[b,e]azépine, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques. 5.- Un procédé de préparation des 5,6-dihydro-5- (4-pipéridinyl)-llH-dibenz [b,e]azépines substituées sur l'atome d'azote du reste pipéridinyle, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on réduit un sel_ de 4-(5,6-.ihdrà- llH-dibenz[b,e] azépine-5-yl)pyridinium substitué en posi- tion 1 et, le cas échéant, on transforme les -composés ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 6.- Un procédé de préparation des 5,6-dihydro-5- (4-pipéridinyl)-11H-dibenz[b,e]azépinesnon substituées sur l'atome d'azote du reste pipéridinyle, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on élimine le groupe alkyle ou benzyle d'une 5,6-dihydro-5-(1-alkyl- ou 1-benzyl-4-pipéridinyl)-- 11H-dibenz [b,e]azépine, et, le cas échéant, on transforme les composés ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides miné- raux ou organiques. 7.- Un procédé de préparation des 5,6-dihydro- -(4-pipéridinyl)-llH-dibenz[b,e] azépines de formule Ia R1' (Ia) R2---- N--- R3 dans laquelle R2 et R3 ont les significations données à la revendica- tion 2, et R' a l'une des significations données à la revendication 2 pour R1, Ri ne pouvant toutefois pas signifier l'hydro- gène, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule II R R2 R R3 dans laquelle Ri, R2 et R3 ont les significations données ci-dessus et Y représente un anion, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule Ia ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 8.- Un procédé de préparation des 5,6-dihydro- -(4-pipéridinyl)-llH-dibenz [b,e]azépines de formule Ib ;) (Ib) R2 dans laquelle R2 et R3 ont les significations données à la revendica- tion _2, et de leurs sels, caractérisé en ce qu'on élimine le groupe R" dans un composé de formule Ib' R2 R3 dans laquelle R2 et R3 ont les significations données à la revendica- tion 2, et R" représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou..un groupe benzyle, et, le cas échéant, on transforme les composés de formule Ib ainsi obtenus en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques. 9.- L'application en thérapeutique des 5,6- dihydro-5- (4-pipéridinyl)-llH-dibenz [b,e]azépines spéci- fiées à l'une quelconque des revendications 1 à 4, à titre de principes actifs de médicaments. 10.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une 5,6-dihydro-5- (4-pipéridinyl)-llH-dibenz [b,e] azépine, à 1' état de base libre ou sous la forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 11.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une 5,6-dihydro-5- (4-pipéridinyl)-llH-dibenz [b,e] azépine telle que spécifiée à l'une quelconque des revendications 2 à 4, a l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 12.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient, comme principe actif, l'une au moins des 5,6-dihydro-5-(4-pipéridinyl)llH-dibenz [b,e] azépines spécifiées à l'une quelconque des revendications 1 à 4, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.