Brevet FR2489822A1 — publié le 19820312

Dérivés de l'imidazole, leur préparation et leurs utilisations thérapeutiques. L'invention se rapporte à de nouveaux dérivés dazole, à leur préparation et à leurs utilisations tiques. Les composés générale: de l'imi- thérapeu- selon l'invention répondent à la formule R2 R8 R2 R9 NR N-C O/ p7 1 2 3 dans laquelle R1, R et R représentent chacun, indépendam- ment les uns des autres, un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe trifluorométhyle, nitro, alkyle inférieur ou alkylthio inférieur, l'un des symboles R4 et R5 représente l'hydrogène et l'autre l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur, R6 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R7 représente l'hydrogène, un groupe hydroxy, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, et R8 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, aryl-(alkyle inférieur) ou acyle et R9 forme avec R une liaison supplémentaire ou bien R9 représente un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou aryl(alkyle inférieur) et R8 forme avec R une liaison supplémentaire, avec les restrictions suivantes: R ou R ne peut représenter un groupe hydroxy lorsque R7 représente un groupe alcoxy infé- rieur et/ou R8 un groupe acyle, et R7 ne peut représenter un groupe hydroxy lorsque R4 ou R5 représente un groupe alcoxy inférieur et/ou R8 un groupe acyle; l'invention comprend également les sels des composés de formule I formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. Ces composés sont nouveaux et se distinguent par des -propriétés pharmacologiques intéressantes et surprenantes. L'invention a donc pour objets les dérivés de l'imidazole répondant à la formule générale I ci-dessus et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique en tant que tels et en tant que substances actives pharmaceutiques, la préparation de ces composés et les produits intermédiaires de la préparation de ces composés, des médicaments contenant un ou plusieurs composés de -formule générale I ou leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique et la préparation de ces médicaments, et l'utilisation des dérivés de l'imidazole répondant à la formule générale I et de leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage phar- maceutique dans la prévention et-le traitement de maladies. Les composés répondant à la formule générale I dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur peuvent exister dans la configuration (S) ou sous la forme de mélanges de ces deux configurations. L'invention comprend à la fois les isomères optiques purs et leurs mélanges, et en particulier les racémates correspondants. L'expression "alkyle inférieur" utilisée seule ou en combinaison, par exemple sous la forme "alkylthio inférieur", "alcoxy inférieur" ou sous une forme analogue, s'applique à des restes hydrocarbonés saturés à chaine droite ou ramifiée contenant au maximum 6 et de préférence au maximum 4 atomes de carbone, c'est-à-dire aux groupes tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, isobutyle, n-butyle, tert.-butyle, amyle, hexyle, etc. L'expression "alkylthio inférieur" s'applique à des restes tels que méthylthio, éthylthio, n-propylthio, isopropylthio et analogues. L'expression "alcoxy inférieur" s'applique à des restes tels que méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy et analogues. L'expression "halogènes" s'applique au fluor, au chlore, au brome ou à l'iode. L'expression "alcényle inférieur" s'applique à des restes hydrocarbonés à chaine droite ou ramifiée en C2-C6 contenant au moins une liaison carbone- carbone insaturée, et par exemple aux restes allyle, butényle, isobutényle et analogues. L'expression "aryl-(alkyle inférieur)" s'applique à des restes tels que benzyle, phénéthyle et analogues. L'expression "acyle" s'applique à des restes alcanoyle, aroyle et aryl(alcanoyle inférieur), et par exemple aux restes formyle, acétyle, propionyle, butyryle, anisoyle, phénylacé- tyle et analogues. R1, R2 et R représentent de préférence, indépendamment les uns des autres, des atomes d'hydrogène, de fluor, dechlore, de brome, des groupes trifluorométhyle, méthyle, éthyle ou isopropyle, R4 ou R5 représente de préférence l'hydrogène, le chlore, un groupe hydroxv ou mnthoxy, R6 représente de préférence l'hydrogène ou un groupe méthyle, R7 représente de préférence l'hydrogène, un groupe hydroxy, méthyle ou méthoxy. R8représente de préférence l'hydrogène, et R9 forme alors une liaison supplémentaire avec R. Uine classe appréciée des composés de formule générale I comprend ceux pour lesquels R1 ou R3 représente l'hydrogène et R et B3 ou R et R ont la même signification, R et R3 ou R1 et R représentant de préférence un halogène et tout particulièrement le chlore. Une classe particulièrement appréciée de composés de formule générale I comprend ceux pour lesquels R1 et R2 représentent tous deux le chlore et R3 l'hydrogène ou bien R et R3 représentent tous deux le chlore et R1 l'hydrogène, 4 5 89 R, R et R représentent des atomes d'hydrogène et R9 forme avec R une liaison supplémentaire. Lel-oxyde de 2-[[[2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-l-imida- zolidinyl]-oxy]méthyl]-pyridine constitue un composé parti- culièrement apprécié dans le cadre de l'invention. Parmi les autres composés particulièrement appréciés dans le cadre de l'invention, on citera les suivants: ng-{e de 2-[[[2-[(2,3-dichlorophényl)-imino]-l-imidazolidinyl]- oxy]-méthyl]-pyridine; --Arde de 2-[[[2-(2,6-dichloro-N-méthylanilino)-2-imidazoline-1- yl]-oxy]-méthyl]-pyridine; 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]1-imidazolidi- nyl]-oxy]-méthyl]-4-méthylpyridine; 1-oxyde de 4-[1-[[2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1-imidazoli- dinyl]-oxy]-éthyl]-pyridine; 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1-imidazolidi- nyl]-oxy]-méthyl]-5-méthylpyridine; 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]l-imidazolidi- nyl]-oxy]-méthyl]-6-'méthylpyridine et 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-l-imidazolidi- nyl]-oxy]-méthyl]-4-pyridinol. Les nouveaux composés de formule générale I et leurs sels formés par addition avec des acides acceptable pour l'usage pharmaceutique peuvent être préparés conformément à l'invention par l'un des procédés ci-après: a) on fait réagir un composé de formule générale R3 R2 R8 R9 R41/ \ I / N-C I OH dans laquelle l'un des symboles R41 et R51 représente l'hydro- gène et l'autre l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, R, R, R3, R8, R et R ayant les significations indiquées ci-dessus, avec un composé de formule générale: !il O dans laquelle X représente un groupe éliminable et R71 l'hydro- gène, un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, R ayant les significations indiquées ci-dessus; ou bien b) on acyle un composé de formule générale 15. R' Z R N R J R71 2 0 R 51 R1 R6 KN la I o 1 2 3 4 1 5 1 6 7 1 dans laquelle R, R2, R, R RR et R ont fications indiquées ci-dessus, sur l'atome d'azote secondaire; ou bien c) on soumet un composé de formule générale: P3 r2 R8 lb les signi- o oJ 42 52 dans laquelle l'un des symboles R et R2 représente l'hydro- gène et l'autre un groupe alcoxy inférieur, R72 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur ou bien R72 représente un groupe alxocy inférieur et l'un des symboles R 42 et R52 représente l'hydrogène et l'autre l'hydro- gène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, R1, R2, R, 6 8 9 -ess R, R, R et R ayant les significations indiquées ci-dessus. à des conditions appropriées pour la scission de l'éther, ou bien, d) on oxyde un composé de formule générale R3 R2 R81 R9 J, I CH dans laquelle R81 représente un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, aryl-(alkyle inférieur) ou acyle et R9 forme avec R une liaison supplémentaire, ou bien R9 repré- sente un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou aryl- (alkyle inférieur) et R 81 forme avec R une liaison supplé- mentaire, R, R, R, R, R et R ayant les significa tions indiquées cidessus, avec les restrictions que R4 ou R5 ne peut représenter le groupe hydroxy lorsque R7 représente un groupe alcoxy inférieur et/ou R81 un groupe acyle et que R ne peut représenter le groupe hydroxy lorsque R ou R représente un groupe alcoxy inférieur et/ou R81 un groupe acyle, sur l'atome d'azote de pyridine; ou bien e) dans un composé répondant à la formule générale: R3 R2 R82 I\ N - R41 I \ N R 71 R1 R1 1C b *R Ic , dans laquelle R représente un groupe acyle et R, R, R, 41 51 6 71 R, R, R et R ont les significations indiquées ci-dessus, on élimine le groupe acyle; et f) si on le désire, on sépare un mélange d'antipodes optiques obtenu dans ces conditions, et g) si on le désire, on convertit un composé de formule générale I ainsi obtenu en un sel par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique. La réaction entre un composé de formule générale II et un composé de formule générale III dans laquelle X représenteun atome ou groupe éliminable de type connu en soi tel qu'un atome d'halogène, par exemple de chlore, de brome ou d'iode, un groupe arylsulfonyloxy tel que ptoluène-sulfonyloxy, un groupe alkylsulfonyloxy tel que méthanesulfonyloxy, ou bien X représente un sel d'ammonium quaternaire ou de sulfonium, peut être réalisée selon des techniques connues en soi. Ainsi par exemple, on peut faire réagir un composé de formule II dans un système à deux phases en présence d'un catalyseur à transfert de phases et d'une base avec un composé de formule III. Les systèmes à deux phases qui conviennent sont par exemple les systèmes eau/toluène, eau/benzène et analogues. Comme base on utilise de préférence l'hydroxyde de sodium, le carbonate de sodium ou de potassium ou une base analogue. Les catalyseurs à transfert de phases qui conviennent sont en premier lieu les sels d'ammonium quaternaire comme le sulfate, le bisulfate, l'hydroxyde de tétra-n-butylammonium, ou un sel analogue. Pour des raisons de commodité, on opère de préférence à température ambiante mais on peut sans incon- vénient travailler à une température supérieure ou inférieure à la température ambiante. La réaction d'un composé de formule II avec un composé de formule III peut également être réalisée dans un solvant orga- nique inerte tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofuranne, l'éther éthylique, l'oxyde de méthyle et de tertbutyle, le toluène, le xylène ou un solvant analogue en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, le tert-butylate de potassium ou une base analogue dans un inter- valle de température allant de -50 à + 1000C environ, de préférence entre 20 et 450C environ. L'acylation d'un composé de formule générale Ia selon le procédé b) peut être réalisée au moyen d'un agent acylant quelconque approprié, par exemple un anhydride d'acide carbo- xylique tel que l'anhydride acétique, l'anhydride benzolque ou un anhydride analogue, selon des techniques connues et courantes pour tous les techniciens en la matière. La conversion du ou des groupes alcoxy inférieur contenus dans un composé de formule générale Ib en groupes hydroxy selon le procédé c) est également réalisée selon des techniques connues en soi. La scission recherchée des éthers est réalisée par exemple à l'aide d'acide chlorhydrique, bromhydrique ou iodhydrique en solution aqueuse ou acétique, à chaud, de préférence à la température d'ébullition du mélange de réaction, ou à l'aide du tribromure de bore, du trichlorure de bore ou d'un réactif analogue dans un solvant organique inerte tel que le pentane, le benzène, le toluène, le chlorure de méthylène, etc., dans un intervalle de température allant de 00C environ jusqu'à la température ambiante. Dans les conditions décrites ci-dessus, un groupe acyle éventuellement présent dans la molécule est également scindé. L'oxydation d'un composé de formule générale IV sur l'atome d'azote de pyridine selon le procédé d) peut être réalisée au moyen de divers agents oxydants connus en soi. Parmi ceux qui conviennent, on citera en premier lieu des peracides comme l'acide perbenzoique, l'acide m-chloroperben- zoique, l'acide peracétique ou un acide analogue, le peroxyde d'hydrogène ou un hydroperoxyde d'alkyle tel que l'hydro- peroxyde de tert-butyle. Selon l'agent oxydant utilisé, les solvants qui conviennent sont des alcools comme le méthanol, des hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène et le chloroforme, des acides gras inférieurs comme l'acide formique, l'acide acétique et l'acide propionique, des hydrocarbures comme le benzène, le toluène, le cyclohexane et le pentane ou des solvants analogues. L'élimination du groupe acyle dans un composé de formule générale Ic selon le procédé e) est de préférence provoquée à l'aide d'un acide aqueux tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique dilué ou un acide analogue, éventuellement en présence d'un tiers-solvant tel que le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou un solvant analogue. Selon l'acide utilisé, on peut opérer dans un intervalle de température allant d'environ 0C jusqu'à la température d'ébullition du mélange de réaction. Lorsqu'on a obtenu un mélange d'antipodes optiques, sa séparation selon le procédé f) est réalisée-par des techniques connues en soi et courantes pour tous les techniciens en la matière. Ces séparations peuvent être réalisées par exemple en passant par l'intermédiaire des sels correspondants formés par addition avec des acides énantiomères. Les composés de formule I peuvent être convertis en sels par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, par exemple en les traitant avec un acide minéral tel qu'un hydracide halogéné, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, ou l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou un acide analogue, ou à l'aide d'un acide organique tel que l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide cyclohexylaminosulfonique ou un acide analogue.On peut convertir un sel d'un composé de formule I formé par addition avec un acide non acceptable pour l'usage pharmaceutique en la base libre en opérant de manière connue en soi, par exemple en traitant à l'aide d'un alcali, et si on le désire, convertir ensuite la base en un sel formé par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique. Les composés répondant à la formule générale Il dans laquelle R représente l'hydrogène et R forme avec R une liaison supplémentaire, qu'on utilise comme produits de départ, appartiennent à une classe de substances connue en soi. Les représentants de cette classe qui n'ont pas été expressément décrits antérieurement peuvent être préparés par des modes opératoires analogues à ceux utilisés pour les composés connus. Dans plusieurs des exemples qui suivent, on trouvera des indications détaillées relativement à la préparation de ces composés. Les composés répondant à la formule générale II dans laquelle l'un des symboles R8 et R9 représente un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou aryl-(alkyle inférieur) et l'autre forme avec R une liaison supplémentaire sont des composés nouveaux qu'on peut préparer en faisant réagir un composé de formule générale R3 R2H \N R51 R1 OC v dans laquelle R1, R, R 3, R R ont les significations indiquées cidessus, avec un composé de formule générale respective R 9-X VI ou R83-X VII dans laquelle R83 représente un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou aryl-(alkyle inférieur) et R9 et X ont les significations indiquées ci-dessus. En choisissant correctement les conditions de réaction on peut parvenir sans difficulté à alkyler sélectivement soit l'atome d'azote exocyclique, soit l'atome d'azote endocyclique. Lorsqu'on opère en milieu neutre ou légèrement basique, par exemple en présence de carbonate de sodium ou de potassium dans un solvant organique inerte tel que le méthanol, l'éthanol, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou un solvant analogue, ou dans un système à deux phases en présence d'un catalyseur à transfert de phases, éventuellement en présence d'une base faible, on peut alkyler sélectivement l'atome d'azote exocyclique à l'aide d'un composé de formule VI. Si par contre, on traite un composé de formule générale V par une base forte telle que l'hydrure de sodium dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le têtrahydro- furanne, le dioxanne ou un solvant analogue, on obtient l'anion correspondant qui est alkylé sur l'atome d'azote endocyclique par un composé de formule générale VII. Un composé obtenu dans ces conditions répond à la formule générale R3 R2 R83 R9 R4 / / R N-C RQ CH2 3O8 dans laquelle l'un des symboles R83 et R9 représentent un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou aryl-(alkyle inférieur) et l'autre forme avec R une liaison supplémentaire, et R, R2 R3, R41 et R51 ont les significations indiquées ci-dessus. - A partir d'un composé de formule VIII ci-dessus on peut éeiminer le groupe benzyle par traitement.à l'aide d'un hydracide halogéné, de préférence l'acide bromhydrique, ou à l'aide d'un acide de Lewis tel que le trichlorure de bore, dans un solvant inerte tel que le chlorure de méthylène, à des températures allant de -60 à 00C environ, ou encore à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que l'oxyke de platine, le palladium ou le palladium sur charbon dans un solviant tel que l'éthanol, le méthanol, l'acide acétique, l'eau ou leurs mélanges, éventuellement en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique. Naturellement, on travaillera uniquement dans des conditions dans lesquelles les autres éléments de structure présents dans la molécule ne subissent pas de modification indésirable. On obtient un composé de formule générale lla 1 2 3 41 51 83 9 dans laquelle, R, R, R, R, R, R etRont les significations indiquées ci-dessus. On peut préparer les composés répondant à la formule II dans laquelle R8 est un groupe acyle en éliminant le groupe benzyle dans un composé de formule V comme décrit ci-dessus, ce qui donne un composé de formule générale R3 R2 H I'. N R41 I C \ND R51 R1 OH lx dans laquelle R1, R2, R, R et R ont les significations indiquées ci-dessus, qu'on acyle sur l'atome d'azote secondaire. Cette acylation peut être réalisée à l'aide d'un agent acylant quelconque approprié, par exemple un anhydride (comme l'anhydri- de acétique, l'anhydride benzolque) ou un chlorure d'acide (par exemple le chlorure d'acétyle, le chlorure de l'acide phénylacétique). Les conditions de réaction appropriées peuvent être déterminées facilement par un technicien en la matière. Les composés répondant à la formule générale V appartien- nent à une classe de substances connue en soi. Les représen- tants de cette classe qui n'ont pas été expressément décrits antérieurement peuvent être préparés de manière connue en soi, c'est-à-dire par des modes opératoires analogues à ceux utili- sés pour préparer les représentants connus. Les composés répondant à la formule générale IV utilisés comme produits de départ peuvent être préparés par exemple au départ de composés de formule générale R3 R2 H I N \N R7 R/51 \R1 X R6. dans laquelle R 1, R2, R3, R41, RS, R6 et R71 ont les signifi- cations indiquées ci-dessus, qui sont connus en soi ou peuvent être préparés par des procé- dés connus. Ainsi par exemple, on peut faire réagir un composé de formule générale X avec un dérivé réactif d'un acide carbo- xylique, par exemple un anhydride comme l'anhydride acétique, l'anhydride benzo!que ou un anhydride analogue ou avec un chlorure d'acide tel que le chlorure d'acétyle ou le chlorure de benzoyle ou un chlorure analogue, ou encore avec l'acide formique et l'anhydride acétique. On obtient ainsi un composé de fonrle générale 1 2 3 41 51 6 71 82 dans laquelle R, R2, R3 R, R1 ,R, R1 et R ont les significations indiquées ci-dessus. En outre, on peut faire réagir un composé de formule IIa conformément au procédé a) avec un composé de formule R71 XI dans laquelle X, R et R71 cidessus, ce qui donne un R3 n2 ont les significations indiquées composé de formule générale CN NJ D 71 i I 1 J 1 2 3 4 1 5 1 6 7 1 8 3 9 dans laquelle R,R RR R R, R41R51 R6 R R et R ont les significations indiquées ci-dessus. Les composés répondant à la formule générale IV dans laquelle R ou R5 et/ou R représentent des groupes hydroxy, peuvent être obtenus à partir des composés de formule générale IVb dans laquelle R 41 ou R51 et/ou RT représentent des groupes alcoxy inférieur, ceci par un procédé analogue ou procédé c) selon l'invention. Les composés répondant à la formule générale II dans la- quelle R8 ne représente par l'hydrogène, qui sont utilisés comme produits de départ, et les composés de formule générale IV sont nouveaux et constituent également des objets de l'in- vention. Les dérivés de l'imidazole selon l'invention, répondant à la formule générale I se distinguent, comme on l'a déjà indiqué, par des propriétés pharmacologiques intéressantes. En particulier, ils ont une activité analgésique et peuvent donc être utilisés comme analgésiques dans la prévention et le traitement des douleurs. Les propriétés analgésiques des composés de formule générale I peuvent être mises en évidence dans le test de convulsions ci-après: dans ces essais, on utilise 8 souris males (20 à 22 kg) par dose. 60 mn après administration orale de la substance soumise aux essais, on administre aux animaux par injection intrapéritonéale, 10 ml/k]g de la solution servant au test. Après un temps de latence de 5 mn, on note le nombre des animaux pour lesquels il n'apparait pas plus d'un symptôme caractéristique de convulsion (mouvement d'extension convul- sive du corps) en 5 mn. La DE50 est la dose en mg/kg (p.o) à laquelle 50% des animaux ne présentent pas plus d'une convul- sion. A. 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-l-imida- zolidinyl]-oxy]-méthyl]- pyridine, B. 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,3-dichlorophényl)-imino]-1-imida- zolidinyl]-oxy]-méthyl]- pyridine. C. 1-oxyde de 2-[[[2-(2,6-dichloro-N-méthylanilino)-2-imi- dazoline-l-yl]-oxy]-méthyl]-pyridine. D. 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1-imidazo- lidinyl]-oxy] -méthyl]-4-méthylpyridine, E. 1-oxyde de 4-[1-[[2-[(2,6dichlorophényl)-imino]-1-imi- dazolidinyi]-oxy]-méthyl]-pyridine, F. 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,6-dichlorophényl)-imino-l-1-imi- dazolidinyl]-oxy]-méthyl]-5-méthylpyridine, G. 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1-imi- dazolidinyl]-oxy]-méthyl]-6-méthylpyridine, H. 1-oxyde-de 2-[[[2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1-imi- dazolidinyl]-oxy]-méthyl]-4-pyridinol. Test de convulsions (souris) minutes après administration perorale: DE50 en mg/kg (p.o.) A 3,5 B 1,3 C 26,0 D 16,0 E 7,3 F 27,0 G 16,0 H 8,7 Sur les singes, après administration perorale, le composé A présente un effet de protection contre une stimulation élec- trique de la pulpe dentaire qui est 3 fois supérieur à celui de la morphine. Par contre, on n'a pas constaté d'activité agoniste de la morphine, ce qui permet de conclure à l'absence d'un effet de toxicomanie. L'analgésie causepar le composé A peut être supprimepar la yohimbine, bloquant des a-adréno- récepteurs, mais non pas le Naloxon, bloquant des opiarécep- teurs. Ce fait prouve clairement que cet analgésie est provoquée par un mécanisme indépendant des opiarécepteurs. On a constaté avec surprise que les dérivés de l'imidazole selon l'invention répondant à la formule générale I, contraire- ment à d'autres dérivés de l'imidazole présentant une activité pharmaceutique, n'avaient pas d'activité cardiovasculaire ou cette activité était minime, et pas d'activité inhibitrice à l'égard du système sympathique central. Les activités cardiovasculaires peuvent être déterminées par le mode opératoire ci-après. Avant administration de la substance, on mesure à plusieurs reprises la pression sanguine systolique et la fréquence cardiaque de rats femelles spontanément hypertoniques, en état de veille. Pour chaque dose, on utilise 5 animaux d'expérience pesant environ 300 g. La substance est administrée par sonde gastrique. Les deux paramètres sont mesurés 1, 3, 6 et 16 heures après l'administration et on calcule la variation pourcent par rapport aux valeurs témoins. La pression sanguine systolique est mesurée indirectement sur l'artère codale des rats par la méthode de Gerold et collaborateurs [Helv. Physiol. Acta 24, 58-69 (1966); Arzneimittelforschung 18, 1285-1287 (1968)]. L'activité inhibitrice du système sympathique central peut être déterminée par le mode opératoire ci-après: on détermine l'effet des composés soumis aux essais sur l'activité du système nerveux sympathique sur des chats en état de narcose par des uréthannes. L'activité sympathique préganglionnaire est déduite à l'aide d'électrodes de platine bipolaires de Nervus splanchnicus, et l'activité post-gan- glionnaire d'une ramification nerveuse allant vers les reins par la méthode de G. Hâusler [Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 286, 97-111 (1974)]. En outre, on mesure la pression sanguine artérielle à l'artère fémorale et la fréquence cardiaque. La substance soumise aux essais est injectée par voie intraveineuse. Lorsqu'une substance administrée aux doses provoquant une diminution de la pression sanguine inhibe de plus de 30% l'activité sympathique pendant plus de 30 mn, on dit qu'elle "possède une activité inhibitrice du système sympathique central". On trouvera dans le tableau ci-après les résultats obtenus avec les composés A à H; dans ce tableau, on indique les * variations maximums en pourcent parrapport aux valeurs témoins. Dose mg/kg (i.v.) i. --____ _____ _ Pression sanguine Chats anesthésiés Fréquence cardiaque Activité d'in- hibition du système sympathi- que central Dose, mg/kg (p.o.) Rats spontanément hypertensifs ! Pression sanguine AT% A 1,0 - 5 - 5 non 1,0 - 0,2 + 15,2 3,0 - 10 - 5 3,0 + 0,3 + 3,3 ,0 - 10 - 29 10,0 - 3,1 - 9,6 ,0 - 10,5 - 8,6 ,0 0 O B 1,0 - 5 0 non 1,0 - 4,1 - 11,8 3,0 - 25 - 6 3,0 - 7,8 - 8,4 ,0 - 50 (15') - 6 cx C 1,0 - 14 ( 5') - 6 non 1,0 + 0,3 + 6,3 3,0 - 21 (10') - 22 (10') 3,0 + 1,2 - 5,8 ,0 - 21 (10') - 22 (10') 10,0 + 2,2 + 3,2 D 1,0 - 22 ( 3') - 9 non 1,0 - 7,0 - 10,0 3,0 - 22 - 27 3,0 - 10,2 - 7,5 ,0 - 12,6 - 13,3 E 1,0 0 0 non 3,0 + 10,2 + 4,0 3,0 - 4 0 10,0 + 13,9 + 13,2 ,0 - 12 14 30,0 + 2,4 - 9,9 co CO Co %0 nô Composé Fréquence cardiaque A % I [ L I Dose mg/kg (i.v.) Rats spontanément hypertensifs t1c1 I. Pression sanguine Fréquence cardiaque Activité d'in- hibition du système sympa- thique central Dose, mg/kg (p.o) t i F 1,0 0 0 non 1,0 - 9,6 -4,9 3,0 0 0 3,0 - 10,4 - 5,5 ,0 O - 10 G 1,0 - 4 0 non 10,0 - 12,0 - 22,6 3,0 - 4 - 4 ,0 - 15 -13 H 1,0 - 12 0 non 3,0 - 27 (10') 2 ,0 - 62 (10') - 18 (10') Composé Pression sanguine % Fréquence cardiaque A % a r'> 4" Co oo co ru> anesthésiés Les composés répondant à la formule générale I et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous la forme de compositions pharmaceutiques qui les contiennent en mélange avec un véhicule pharmaceutique organique ou minéral inerte approprié à l'administration entérale ou parentérale, par-exemple l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalkylène-glycols, la vaseline, etc. Les compositions pharmaceutiques peuvent être à l'état solide, par exemple à l'état de comprimés, de dragées, de suppositoires, de capsules ou à l'état liquide, par exemple à l'état de solutions, de suspensions ou d'émul- sions. Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou contien- nent des produits auxiliaires tels que des préservateurs, des stabilisants, des agents mouillants ou émulsionnants, des sels qui servent à modifier la pression osmotique ou des tampons. Elles peuvent également contenir d'autres substances présen- tant un intérêt en thérapeutique. La posologie quotidienne à l'administration orale se situe entre 1 et 200 mg environ; pour l'administration intraveineuse, elle se situe entre 0,1 à 20 mg environ. Toutefois, ces poso- logies ne doivent être considérées que comme des exemples; selon la sévérité du cas traité et après avis du médecin traitant, on peut les modifier. Comme on l'a indiqué en introduction, l'invention a également pour objet des médicaments contenant un composé de formule générale I ou un sel d'un tel composé et d'un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique; elle comprend égale- ment un procédé de préparation de ces médicaments, procédé qui se caractérise en ce que l'on met sous une forme d'adminis- tration galénique un ou plusieurs composés de formule générale I ou leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, et le cas échéant une ou plusieurs autres substances présentant un intérêt en thérapeutique. L'invention comprend en outre l'utilisation des composés de formule générale I et de leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique dans la prévention et le traitement de maladies et en particulier la prévention et le traitement des douleurs. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcent s'entendent en poids sauf mention contraire; les points de fusion ne sont pas corrigés. Exemple 1 A une suspension de 9,84 g (40 millimoles) de 2-[(2,6-di- chlorophényl)-imino-l--oxy-imidazolidine, 1,4 g (4,1 milli- moles) de sulfate de tétra-n-butylammonium, 7,56 g (42 milli- moles) de chlorhydrate du N-oxyde de 2-chlorométhylpyridine dans 140 ml de toluène, on ajoute sous agitation énergique ml de lessive de soude à 28%. La température monte immédiatement à 30 C. 2 heures plus tard, on essore le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide à 60 C. Par recristallisation dans le méthanol et l'acétonitrile, on obtient le 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1- imidazolidinyl]-oxy]-méthyl]-pyridine fondant à 185-187 C. Le chlorhydrate recristallisé dans le mélange méthanol/acéto- nitrile avec 2,5 moles d'HCl fond à 171-173 C; le cyclo- hexylsylfamate correspondant se décompose lentement de 159 à 238 C. Exemple 2 On a préparé les composés ci-après par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1: à partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]l-hydroxy- imidazolidine et du N-oxyde de 3-chlorométhylpyridine, le dichlorhydrate du 1-oxyde de 3-[[[2-[(2,6-dichlorophényl)-imi- no]-l-imidazolidinyl]-oxy]-méthyl]-pyridine fondant à 199- C après recristallisation dans le mélange méthanol/acétone. A partir de la 2-[(o-chlorophényl)-imino]-1-hydroxy-imi- dazolidine et du N-oxyde de 2-chlorométhylpyridine, le brom- hydrate du 1-oxyde de 2-[[[2-[(o-chlorophényl)-imino]-1-imi- dazolidinyl]-oxy]-méthyl]-pyridine fondant à 166-167 C après recristallisation dans le mélange acétone/méthanol. A partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1-hydroxy- imidazolidine et du N-oxyde de 3-(1-chloréthyl)-pyridine, le dibromhydrade du 1-oxyde de 3-[1-[[2-[(2,6-dichlorophényl)- imino]-l-imidazolidinyl]-oxy]-éthyl]-pyridine fondant à 271-272 C (après recristallisation dans le mélange acétone/HBr à 30% dans l'acide acétique glacial). A partir de la 1-hydroxy-2-(phénylimino)-imidazoline et du Noxyde de 2-chlorométhylpyridine, le dibromhydrate du 1-oxyde de 2- [[2-(phénylimino)-1-imidazolidinyl]-oxy]-méthyll- pyridine fondant à 173 C après recristallisation dans le mélange acétone/HBr à 30% dans l'acide acétique glacial (déc.). A partir de la 2-F(2,6-dichlorophényl)-imino]-1-hydroxy- imidazolidine et du N-oxyde de 4-(1-chloréthyl)-pyridine, le dibromhydrate du 1-oxyde de 4-[1- [[2-[ (2,6-dichlorophényl)- imino]-l-imidazolidinyl]-oxy]-éthyl]-pyridine fondant à 232-233 C. A partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1-hydroxy- imidazolidine et du N-oxyde de 4-méthyl-2-chlorométhylpyridine, le 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1-imidazo- lidinyl]-oxy]-éthyl]-4-méthylpyridine fondant à 181 C après recristallisation dans le mélange méthanol/acétonitrile. A partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1-hydroxy- imidazolidine et du N-oxyde de 5-méthyl-2-chlorométhyl-pyridine, le 1-oxyde de 2-[[[2-[ (2,6-dichlorophényl)-imino]-1-imidazo- lidinyl]-oxy]-méthyl]-5-méthylpyridine fondant à 201-202 C après recristallisation dans l'acétonitrile. A partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1 hydroxy- imidazolidine et du N-oxyde de 2-(1-chloréthyl)-pyridine, le dibromhydrate du 1-oxyde de 2-[1-[[2-(2,6-dichlorophényl)- imino]-l-imidazolidinyl]-oxy]- éthyl]-pyridine fondant à 176- 177 C après recristallisation dans le mélange acétone/méthanol. A partir de la 1-hydroxy-2-[(a,a,a-trifluoro-m-tolyl)- imino]-imidazolidine et du N-oxyde de 2-chlorométhylpyridine, le 1-oxyde de 2-[[[2-(a,a,a-trifluoro-m-tolyl)-imino]-1- imidazolidinyl]-oxy]-méthyl]-pyridine fondant à 95-97 C après cristallisation dans l'éther isopropylique. A partir de la 2-[(2,3-dichlorophényl)-imino]-1-hydroxy- imidazolidine et du N-oxyde de 2-chlorométhylpyridine, le 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,3-dichlorophényl)-imino]-1-imidazoli- dinyl]-oxy]-méthyl]-pyridine fondant à 168-169 C après recristallisation dans l'acétonitrile. A partir de la 1-hydroxy-2-[(,a,a,-trifluoro-o-tolyl)- imido]-imidazoline et du N-oxyde de la 2-chlorométhylpyridine, le 1-oxyde de 2-[[[2-[ (,a,a-trifluoro-o-tolyl)-imino]-1- imidazolidinyl]-oxy]-méthyl]-pyridine fondant à 175-176 C après recristallisation dans le mélange méthanol/acétone. A partir de la 2-(o-cuménylimino)-i-hydroxy-imidazoli- dine et du N-oxyde de 2-chlorométhylpyridine, le 1-oxyde de 2-[[[2-(o-cuménylimino)-1-imidazolidinyl]-oxy]-méthyl]- pyridine fondant à 136-137 C après recristallisation dans le mélange acétone/éther isopropylique. A partir de la 2-[(2,5-dichlorophényl)-imino]-1- hydroxy- imidazolidine et du N-oxyde de 2-chlorométhyl-pyridine, le 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,5-dichlorophényl)-imino]-1-imidazoli- dinyl]-oxy]-méthyl]-pyridine fondant à 167-168 C après recris- tallisation dans l'acétonitrile. A partir de la 1-hydroxy-2-(-2,6-xylylimino)-imidazoli- dine et du N-oxyde de 2-chlorométhylpyridine, le 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,6-xylylimino)-1-imidazolidinyl]-oxy]-méthyl]- pyridine fondant à 118-120 C après recristallisation dans l'éther. A partir de la 2-[(2,4-dichlorophényl)-imino]-1-hydroxy- imidazolidine et du N-oxyde de 2-chlorométhyl-pyridine, le 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,4-dichlorophényl)-imino]-1-imidazoli- dinyl]-oxy]-méthyl]-pyridine fondant à 168-169 C après recris- tallisation dans le mélange chloroforme/éthanol. A partir de la 2-[(2,6-dibromophényl)-imino]-1-hydroxy- imidazolidine et du N-oxyde de 2-chlorométhyl-pyridine, le 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,6-dibromophényl)-imino]-1-imidazoli- dinyl]-oxy]l-méthyl]-pyridine fondant à 163-165 C après recris- tallisation dans l'éthanol. Exemple 3. a) On chauffe à l'ébullition au reflux pendant 6 heures une solution de 19,68 g (115 mullimoles) de 2,6-difluorophényl- isothiocyanate et 34,1 g (115 millimoles) de N-[2-(N-benzyloxy)- amino)-éthyl]-phtalimide dans 150 ml de benzène. Après refroi- dissement, on sépare un léger précipité puis on évapore sous vide. L'huile résiduelle cristallise dans l'éther isopropylique. On obtient la 1-(benzyloxy)-3-(2,6-difluorophényl)-1-(2-phta- limidoéthyl)-2-thiourée fondant à 141-143 C après recristal- lisation dans le mélange éther/chlorure de méthylène. b) On agite 30,1 g (64,4 millimoles) de la substance obtenue ci-dessus pendant une nuit dans 300 ml d'une solution de méthylamine à 40%. On maintient ensuite la solution pendant 1 heure à 50 C, on refroidit à 10 C et on extrait à l'éther. On agite la phase organique à trois reprises avec une solution d'acide tartrique à 15%. On alcalinise l'extrait aqueux par l'ammoniaque concentrée et on extrait à l'éther. On sèche les extraits éthérés et on évapore sous vide. L'huile résiduelle est utilisée sans autre purification dans l'opération sub- séquente. Le chlorhydrate de 1-(benzyloxy)-2-[(2,6-difluoro- phényl)-imino]-imidazolidine fond à 159-160 C après recris- tallisation dans l'acétone. c) On chauffe 16,0 g (52,7 millimoles) de la substance ci-dessus avec 100 ml d'acide bromhydrique à 48% à 150 C. 30 mn plus tard, on concentre la solution et on recristallise le résidu dans l'acétone. On obtient le bromhydrate de 2-[2,6-di- fluorophényl)imino]-l-hydroxy-imidazolidine fondant à 225 C (déc.). d) A partir de la 2-[(2,6-difluorophényl)-imino]-l- hydroxy-imidazolidine, et du N-oxyde de 2-chlorométhyl- pyridine, on obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1, le dichlorhydrate du 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,6- difluorophényl)-imino]-l-imidazolidinyl]-oxy]-méthyl]-pyridine fondant à 188-189 C après recristallisation dans le mélange acétone/ClH dans le dioxanne). Exemple 4. a) Par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 3a) on obtient à partir du 2-chloro-5-méthoxyphényl-isothio- cyanate et du N-[2-(N-benzyloxy)-amino)-éthyl]-phtalimide, la 1-(benzyloxy)-2-(2-chloro-5-méthoxyphényl)-1-(2-phtalimido- éthyl)-2-thiourée fondant à 138-139 C après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/éther. b) A partir de la substance ci-dessus, on obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 3b), le chlor- hydrate de la 1-(benzyloxy)-2-[(2-chloro-5-méthoxyphényl)- imino]-imidazolidine fondant à 198-200 C après recristallisa- tion dans le mélange acétone/ClH dans le dioxanne. c) On hydrogène sur palladium sur charbon une solution de 1,84 g (5 millimoles) de 1-(benzyloxy)-2-[(2-chloro-5-méthoxy- phényl)-imino]-imidazolidine dans 10 ml d'éthanol et 0,65 ml d'HCl à 25%. On filtre le catalyseur et on évapore la solution sous vide. On obtient le chlorhydrate de 2-[(2-chloro-5- méthoxyphényl)-imino]-l1-hydroxy-imidazolidine fondant à 182- 184 C après recristallisation dans l'acétone. d) A partir du N-oxyde de 2-[(2-chloro-5-méthoxyphényl)- imino]-l-hydroxy-imidazolidine et du N-oxyde de 2-chloro- méthylpyridine, on obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1, le dibromhydrate du 1-oxyde de 2-[[[2-[(2-chloro-5-méthoxyphényl)-imino-l-1-imidazolidinyl - oxy]-méthyl]-pyridine fondant à 167-168 C après recristal- lisation dans le mélange méthanol/acétone. Exemple 5 a) A une solution de 155,4 g (0,747 mole) de 2,4-di- chloro-3-nitrophénol dans 2 litres de chlorure de méthylène, on ajoute 16, 9 g de chlorure de benzyltriméthylammonium. On ajoute ensuite une solution de 44,8 g de lessive de soude dans 1,8 litres d'eau et, sous forte agitation, 143 ml de sulfate de diméthyle. 1 heure plus tard, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on sèche et on évapore sous vide. On obtient le 2,4-dichloro-3-nitro-anisole fondant à 97-99 C après recristallisation dans l'hexane. b) A une solution de 62,4 g (0,28 mole) de 2,4-dichloro- 3-nitro-anisole dans 750 ml d'éthanol, on ajoute 19 g de nickel de Raney et on hydrogène pendant 8 heures. On filtre la solution et on l'évapore sous vide. On reprend le résidu dans le chlorure de méthylène et on lave par une solution diluée de carbonate de sodium. Apres séchage de la phase organique sur sulfate de sodium et évaporation sous vide, on obtient le 2, 6-dichloro-3-méthoxyaniline bouillant à 84 C/0,1 mm Hg. c) On dissout 60,7 g (316 millimoles) de 2,6-dichloro-3- méthoxyaniline dans 65 ml de toluene et on ajoute 25 ml de thiophosgène dans 50 ml de toluène. On chauffe la solution au reflux pendant une nuit puis on évapore sous vide. On obtient le 2,6-dichloro-3-méthoxyphényl- isothiocyanate bouillant à 99/0,13 mm Hg. d) On chauffe au reflux pendant 5 heures 23,4 g (100 millimoles) de 2,6dichloro-3-méthoxyphényl-isothiocyanate de 29,0 g (97,8 millimoles) de N-[2-((benzyloxy)-amino)- éthyl]-phtalimide avec 150 ml de toluene. On essore le préci- pité et on le sèche. On obtient la 1-(benzyloxy)-3-(2,6- dichloro-3-méthoxyphényl)-1-(2-phtalimidoéthyl)-2-thiourée fondant à 175-176 C. e) On dissout 42,0 g (79,2 millimoles) de 1-(benzyloxy)- 3-(2,6-dichloro-3-méthoxyphényl)-1-(2-phtalimidoéthyl)-2- thiourée et 20,6 g (108 millimoles) de tétrafluoroborate de triéthyloxonium dans 500 ml-de chlorure de méthylène et on abandonne au repos pendant 2 heures à température ambiante. On lave la solution à l'aide d'une solution saturée de carbonate de sodium puis à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On obtient la 3-(benzyloxy)- 1-(2,6-dichloro-3-méthoxyphényl)-2-éthyl-3-(2-phtalimido- éthyl)-2-thiopseudourée fondant à 121-122 C après recris- tallisation dans l'éther isopropylique. f) On agite pendant une nuit à température ambiante un mélange de 46,0 g (82,4 millimoles) de 3-(benzyloxy)-1-(2,6- dichloro-3-méthoxyphényl)-2-éthyl-3-(2-phtalimidoéthyl)-2- thiopseudourée, 100 ml d'éthanol et 300 ml d'une solution aqueuse de méthylamine à 40%. On chauffe la solution pendant 2 heures à 50 C, on refroidit et on extrait à l'éther. On sèche la phase organique et on évapore sous vide. On reprend le résidu dans 250 ml de toluène. On chauffe la solution à l'ébullition pendant une nuit, on refroidit, on lave à la lessive de soude 3N puis à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On dissout une partie de l'huile résiduelle dans l'acétone et on ajoute du chlorure d'hydrogène dans le dioxanne. On obtient le dichlorhydrate de la 1-(benzy- oxy)-2-(2,6dichloro-3-méthoxyphényl)-imino-imidazolidine fondant à 222-223 C après recristallisation dans le mélange méthanol/acétonitrile. g) A une solution de 20,14 g (50 millimoles) de 1-(benzyl- oxy)-2-(2,6-dichloro-3-méthoxyphényl)-imino-imidazolidine dans ml d'éthanol, on ajoute 6,5 ml d'HCl concentré et 1,0 g de palladium sur charbon et on hydrogène à température ambiante. 2 heures plus tard, on filtre la solution et on évapore sous vide. On reprend le résidu dans l'acétone et on chauffe à l'ébullition au reflux. On obtient le chlorhydrate de la 2- [(2,6-dichloro-3-méthoxyphényl)-imino] -1-- hydroxy-imidazolidine fondant à 215-217 C. h) On met en suspension 19,0 g (60,7 millimoles) de chlorhydrate de la 2-[(2,6-dichloro-3-méthoxyphényl)-imino]-1- hydroxy-imidazolidine dans 160 ml de toluène. On ajoute succes- sivement 40 ml d'une solution d'hydroxyde de tétra-n-butyl- ammonium à 40%, 12,2 g (84,7 millimoles) de N-oxyde de 2-chloro- méthyl-pyridine et 250 ml d'une solution saturée de carbonate de potassium. 4 heures plus tard, on filtre le précipité, on le lave à l'eau puis à l'éther et on le recristallise dans le chloroforme et l'éthanol. On obtient le 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,6- dichloro-3-méthoxyphényl)-imino]l-imidazolidinyl]-oxy]-méthyl]- pyridine fondant à 199-200 C. Le dibromhydrate correspondant fond en se décomposant à 192 C après recristallisation dans le mélange méthanol/acétonitrile. Exemple 6 a) on ajoute par portions, en 10 mn, sous agitation et refroidissement à la glace, 57,6 g (0,3 mole) de 2,6-dichloro- 4-méthoxy-aniline à un mélange de 27,6 g (0,6 mole) d'acide formique et 61,2 g (0,6 mole) d'anhydride acétique. On dilue le mélange de réaction solide par 50 ml d'acide formique et on filtre. On reprend le précipité dans l'acétate d'éthyle. On lave la solution organique successivement par l'eau glacée, l'acide chlorhydrique 3N et une solution saturée de carbonate de sodium, on sèche et on évapore sous vide. Après recristal- lisation du résidu dans l'acétate d'éthyle, on obtient le 2,6-dichloro-4méthoxy-formanilide fondant à 152-153 C. * b) A une solution de 59,3 g (0,27 mole) de 2,6-dichloro- 4-méthoxyformanilide dans 600 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute 54,6 g (0,54 mole) de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte, en refroidissant à 20 C, en 30 mn, 200 ml (0,405 mole) d'une solution de phosgène à 20% dans le toluène. On agite encore 30 mn à température ambiante, on ajoute à la suspension de couleur jaune 600 ml de chlorure de méthylène anhydre et on alcalinise en refroidissant par l'ammoniac gazeux. On filtre la suspension et on évapore. On ajoute au résidu 300 mi de tétrahydrofuranne anhydre, on filtre et on évapore à nouveau. Après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/hexane, on obtient le 2,6-dichloro-4-méthoxyphényl- isocyanure fondant à 110-112 C. c) A une solution de 44g (0,218 mole) de 2,6-dichloro-4- méthoxyphényl-isocyanure dans 250 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute à 20 C, en 15 mn, une solution de 83 g (0,22 mole) -de dibromure du bromure de phényltriméthylammonium. Après évaporation de la solution de couleur orangée, on obtient la 2,6-dichloro-N-(dibromométhylène)-p- anisidine à l'état de couleur brun rouge qu'on utilise telle quelle, sans autre purification, dans l'opération subséquente. d) A une dispersion de 52,6 g (0,22 mole) de dichlor- hydrate de la N-(benzyloxy)-éthylène-diamine dans 200 ml d'eau, on ajoute par portions 76 g (0,55 mole) de carbonate de potas- sium. En refroidissant et sous bonne agitation, on ajoute goutte à goutte, à 15 C, une solution de 80 g (0,22 mole) de 2,6-dichloro-N(dibromométhylène)-p-anisidine dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec. On coule ensuite la suspension sur glace et on extrait à l'éther. On lave la phase organique avec une saumure saturée, on sèche et on évapore. Par traitement de l'huile obtenue par l'éther, on obtient la 1-(benzyloxy)-2- [(2,6-dichloro-4-méthoxyphényl)-imino]-imidazoline fondant à 90-92 C. e) On dissout 44,3 g (0,12 mole) de 1-(benzyloxy)-2-[2,6- dichloro-4-méthoxy-phényl)-imino]-imidazoline dans 350 ml d'éthanol et 350 ml d'acide acétique et on ajoute 13,8 ml (0,12 mole) de chlorure de benzyle. On hydrogène à pression normale en présence d'l g d'oxyde de platine. Lorsque l'absorp- tion d'hydrogène cesse, on filtre le catalyseur et on évapore la solution. On ajoute de l'eau au résidu et on extrait à l'éther. On alcalinise la phase aqueuse et on extrait par l'acétate d'éthyle. Après séchage et évaporation des extraits organiques et recristallisation du résidu dans le mélange acétate d'éthyle-méthanol, on obtient la 2-[(2,6-dichloro-4- méthoxyphényl)-imino]-l-hydroxy-imidazolidine fondant à 199- 201oC. f) A partir de la 2-[(2,6-dichloro-4-méthoxyphényl)-iminr]-l- hydroxy-imidazolidine et du N-oxyde de 2-chlorométhyl-pyridine, on obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1, le 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,6-dichloro-4-méthoxyphényl)-imino]- 1-imidazolidinyl]-oxy]-méthyl]-pyridine fondant à 184-186 C après recristallisation dans le méthanol. Exemple 7 On dissout 7,3 g (20,9 millimoles) de 1-oxyde de 2-[[[2- [(2-chloro-5-méthoxyphényl)-imino]-1-imidazolidinyl]-oxy]- méthyl]-pyridine dans 150 ml d'HBr à 48% et on porte au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement à température ambiante, on essore le précipité, on le lave avec un peu d'éthanol et on le sèche sous vide. Le dibromhydrate du l'-oxyde de 4-chloro-3- [[1-(2'-pyridylméthoxy)-2-imidazolidinylidène]-amino]-phénol fond à 214-216 C (déc.). Exemple 8 Par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 7, on obtient à partir du 1-oxyde de 2-[[[2-(2,6-dichloro-3-métho- xyphényl)-imino]-l-imidazolidinyl]-oxy]-méthyl]-pyridine et de l'acide bromhydrique à 48%, le dibromhydrate du l'-oxyde de 2,4-dichloro-3-[[1-(2'-pyridylméthoxy)-2-imidazolidinylidène]- imino]-phénol fondant à 196-197 C (déc.). après recristallisa- tion dans le mélange méthanol/acétone. 3e Exemple 9 A partir du 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,6-dichloro-4-méthoxy- phényl)-imino-l-1-imidazolidinyl]-oxy]-méthyl]-pyridine et de l'acide bromhydrique à 48%, on obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 7, le l'-oxyde du 3,5-dichloro-4- [[1-(2'-pyridylméthoxy)-2imidazolidinylidène]-imino]-phénol fondant à 208-210 C après recristallisation dans HBr à 48%. Exemple 10 a) On chauffe à 55 C pendant 2 heures une solution de 4,2 g (12,4 millimoles) de 2-[[[2-[(2,6-dichlorophényl)- imino]-l-imidazolidinyl]-oxy]-méthyl]-pyridine dans 25 ml d'anhydride acétique puis on évapore sous vide. On reprend le résidu dans l'éther. On agite la phase éthérée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche et on évapore sous vide. On obtient la 1-acétyl-2-[(2,6-dichloro- phényl)-imino]-3-(2-pyridylméthoxy)-imidazolidine fondant à 104-105 C après recristallisation dans l'éther isopropylique. b) On dissout 2,0 g (5,2 millimoles) de cette substance dans 20 ml de chloroforme et on ajoute à température ambiante 1,3 g (6,7 millimoles) d'acide m-chloroperbenzoique. 2 heures plus tard, on lave la solution par une solution de bicarbonate de sodium à 5 %, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On recristallise le résidu dans le mélange acéto- nitrile/chlorure de méthylène. On obtient le l'-oxyde de 1-acétyl-2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-3-(2'-pyridylméthoxy)- imidazolidine fondant à 200-202 C. Exemple 11 On chauffe à 50 C pendant 30 mn 705 mg (1,78 millimoles) de l'-oxyde de 1-acétyl-2[(2,6-dichlorophényl)-imino]-3- (2'-pyridylméthoxy)-imidazolidine et 3 ml d'acide chlorhydrique 3N. On alcalinise la solution par la lessive de soude et on extrait par l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organi- ques et on les évapore sous vide. On recristallise le résidu dans l'acétonitrile. On obtient le 1-oxyde de 2[[[2-[(2,6- dichlorophényl)-imino]-l-imidazolidinyl]-oxy]-méthyl]-pyridine qui fond à 185-186 C. Exemple 12 a) On refroidit à 5 C 2,3 g (6,8 millimoles) de 2-[[[2-[(2,5-dichlorophényl)-imino]-1-imidazolidinyl]-oxy]- méthyl]-pyridine et 5,1 ml d'acide formique et on ajoute 12,2 ml d'anhydride acétique. On ramène la solution à tempéra- ture ambiante et on évapore sous vide. On reprend le résidu dans l'éther. On lave la phase organique par une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche et on évapore sous vide. On chromatographie l'huile résiduelle sur gel de silice avec un mélange de 4 parties de chloroforme et d'une partie d'acétate d'éthyle comme éluant. On obtient la 2-[(2,5-dichlo- rophényl)-imino]-l-formyl-3-(2-pyridylméthoxy)-imidazolidine cristallisée qui fond à 91-92 C après recristallisation dans l'éther isopropylique. b) Par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple b) on obtient à partir de la 2-[(2,5-dichlorophényl)-imino]- 1-formyl-3-(2-pyridylméthoxy)-imidazolidine et de l'acide m-chloroperbenzoique de l'-oxyde de 2-[(2,5-dichlorophényl)- imino]-l-formyl-3-(2'-pyridylméthoxy)-imidazolidine fondant à 146-148 C après recristallisation dans l'acétone. Exemple 13 A une solution de 0,4 g (1 millimole) de l'-oxyde de 2-[(2,5-dichlorophényl)-imino]-1-formyl-3-(2'-pyridylméthoxy)- imidazolidine dans 5 ml d'éthanol, on ajoute 3 ml d'acide sulfurique 3N, on laisse reposer pendant 2 jours à température ambiante on alcalinise par une solution saturée de bicarbonate de sodium et on extrait par le chlorure de méthylène. On sèche la solution organique et on l'évapore sous vide. Le 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,5-dichlorophényl)-imino]-1-imidazolidinyl]-oxy]- méthyl]-pyridine obtenu par recristallisation du résidu dans l'acétonitrile fond à 167-168 C. Exemple 14. Par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 12a) on obtient à partir de la 2-[[[2-[(6-chloro-o-tolyl)-imino]-1- imidazolidinyl]-oxy]-méthyl]-pyridine, de l'acide formique et de l'anhydride acétique le 2-[(6-chloro-o-tolyl)-imino]-3- (2-pyridylméthoxy)-1-imidazolidine-carboxaldéhyde fondant à 63-64 C après recristallisation dans l'éther isopropylique. b) En opérant comme décrit dans l'exemple 10b) à partir du 2-[(6-chloro-o-tolyl)-imino]-3-(2-pyridylméthoxy)-1-imida- zolidine-carboxaldéhyde et de l'acide m-chloroperbenzoique, on obtient le l'-oxyde de 2-[(6)chloro-o-tolyl)-imino]-1- formyl-3(2'-pyridylméthoxy)-imidazolidine fondant à 166-167 C après recristallisation dans l'acétone. Exemple 15 En opérant comme décrit dans l'exemple 13, on obtient à partir du l'-oxyde de 2-[(6-chloro-o-tolyl)-imino]-1-formyl-3- (2'-pyridylméthoxy)-imidazolidine, le dichlorhydrate du l'-oxyde de 2- (6-chloro-o-tolyl)-imino -3-(2'-pyridylméthoxy)- imidazolidine fondant à 171-173 C après recristallisation dans le mélange dioxanne/acétone. Exemple 16 a) A une solution de 16,8g (50 millimoles) de 1-(benzylo- xy)-2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-imidazolidine dans 150 ml de méthanol sec, on ajoute 5,83 g (55millimoles) de carbonate de sodium et 7,81 g (55 millimoles) d'iodure de méthyle. On chauffe le mélange au reflux sous agitation pendant 4 heures puis on évapore sous vide. On partage le résidu entre l'eau et le chlorure de méthylène. On sèche la phase organique et on évapore. On chromatographie l'huile résiduelle sur gel de silice en éluant par un mélange chloroforme/éthanol, 9:1. On obtient une huile; on la dissout dans l'acétone et on la traite par ClH dans le dioxanne puis par l'éther jusqu'à apparition d'un trouble. Le chlorhydrate de 1-(benzyloxy)-2- (2,6-dichloro-N-méthylanilino)-2-imidazoline ainsi obtenu fond à 185-186 C. b) On chauffe 12,6 g (36 millimoles) de la base libre correspondante pendant 1 heure avec 70 ml d'HBr à 48% à 150 C. Apres refroidissement, on ajoute un peu de glace et une pointe de spatule de Norit. On filtre la solution et on alcalinise par l'ammoniaque concentrée. On essore le précipité, on le lave à l'eau et on le recristallise dans le mélange méthanol/acétonitrile. La 2-(2,6-dichloro-N-méthylanilino)-l-hydroxy-2-imidazo- line fond à 177-178 C (déc.). c) A partir de la 2-(2,6-dichloro-N-méthylanilino)-l- hydroxy-2-imidazoline et du N-oxyde de 2-chlorométhylpyridine, on obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'exem- ple 1, le dichlorhydrate du 1-oxyde de 2-[[[2-(2,6-dichloro- N-méthyl-anilino)-2-imidazoline-1-yl]-oxy]-méthyl -pyridine fondant à 156-157 C. Exemple 17 a) On chauffe à 100 C pendant 20 mn 9,9 g (29,4 millimoles) de 1-(benzyloxy)-2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-imidazolidine, 1,0 g de sulfate de tétra-n-butyl-ammonium et 5,0 ml de bromure d'allyle avec 35 ml d'eau. Au mélange obtenu, on ajoute une solution saturée de carbonate de sodium et on extrait à l'éther. On sèche la phase organique et on l'évapore sous vide. L'huile résiduelle, 2-(N-allyl-2,6-di-chloranilino)-1-(benzyloxy)-2- imidazoline, est utilisée dans l'opération subséquente sans autre purification. b) On dissout 9,0 g (24 millimoles) de cette substance dans 200 ml de chlorure de méthylène et on refroidit à -40 C. On ajoute goutte à goutte une solution de 14,5 g de trichlorure de bore dans 200 ml de chlorure de méthylène, on laisse revenir à température ambiante et on évapore la solution sous vide. Au résidu on ajoute une solution saturée de carbonate de sodium et du chlorure de méthylène. On filtre le précipité et on le recristallise dans le méthanol. On obtient ainsi la 2-(N-allyl- 2,6-dichloranilino)-l-hydroxy-2-imidazoline fondant à 204 C (dèc.). c) A partir de la 2-(N-allyl-2,6-dichloranilino)-1- hydroxy-2-imidazoline et du N-oxyde de 2-chlorométhyl- pyridine, on obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1, le 1-oxyde de 2-[[[2-(N-allyl-2,6-dichlorani- lino)-l-imidazoline-l-yl]-oxy]-méthyl]-pyridine fondant à 116-117 C après recristallisation dans l'éther isopropylique. Exemple 18 a) On dissout 16,8 g (50 millimoles) de 1-(benzyloxy)-2- 2'489822 [(2,6-dichlorophényl}-imino]-imidazolidine dans 80 ml de diméthylformamide et on ajoute sous agitation, à température ambiante, 1, 44 g (60 millimoles) d'hydrure de sodium. 1 heure plus tard, on ajoute goutte à goutte une solution de 4 ml (60 millimoles) d'iodure de méthyle dans 20 ml de toluène; la température monte à 48 C. 16 heures plus tard, on coule le mélange sur glace et on extrait à l'éther. On lave la phase organique successivement à l'eau, avec une solution d'acide tartrique à 15% puis à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous vide. On obtient la 1-(benzyloxy)-2-[ (2,6- dichlorophényl)-imino]-3-méthyl-imidazolidine qu'on utilise sans autre purification dans l'opération subséquente. b) On chauffe 20,6 g (58,8 millimoles) de cette substance avec 100 ml d'HBr à 48% à 150 C. 1 heure plus tard, on coule la solution sur glace, on ajoute du Norit et on filtre. On alcalinise le filtrat par l'ammoniaque concentrée. On essore le précipité, on le lave à l'eau et on sèche. La 2-[(2,6-di- chlorophényl)-imino] -1-hydroxy-3-méthyl-imidazolidine fond à 187-I89 C (déc.). c) A partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1- hydro- xy-3-méthyl-imidazolidine et du N-oxyde de 2-chlorométhyl- pyridine, on obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1 le dichlorhydrate du 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,6- dichlorophényl)-imino]-3-méthyl-1-imidazolidinyl]-oxy]-méthyl] - pyridine fondant à 177-178 C après recristallisation dans le mélange acétone/ClH dans le dioxanne. Exemple 19 a) A une suspension de 21,6 g (90 millimoles) de dichlor- hydrate de la N-(benzyloxy)-éthylène-diamine dans 250 ml de toluène, on ajoute 18,8 g (100 millimoles) de chlorure d'o- tolyl-imidocarbonyle, 3,4 g de bisulfate du tétra-n-butyl- ammonium et, sous forte agitation, goutte à goutte, 80 ml de lessive de soude à 28%. La température monte à 52 C. On agite le mélange pendant une nuit puis on dilue à l'éther. On sépare la phase organique, on lave à l'eau et on extrait à trois reprises par l'acide sulfurique 3N. On alcalinise la phase aqueuse acide par la lessive de soude concentrée et on extrait à l'éther. On sèche l'extrait éthéré et on l'évapore sous vide. On obtient la 1-(benzyloxy)-2-[(o-tolyl)-imino]- imidazolidine à l'état d'huile épaisse qu'on utilise directe- ment dans l'opération subséquente. b) On chauffe 22,5 g (80 millimoles) de cette substance pendant 30 mn avec 150 ml d'HBr à 48% à 150 C. On évapore le mélange de réaction sous vide. A partir du résidu, on obtient le bromhydrate de la 1-hydroxy-2-(o-tolylimino)-imida- zolidine fondant à 176-187 C après recristallisation dans l'acétone. c) A partir de la l-hydroxy-2-(o-tolylimino)-imidazoli- dine et du N-oxyde de 2-chlorométhyl-pyridine, on obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1, le dibromhydrate du 1-oxyde de 2-[[[2-(o-tolylimino)-1-imidazoli- dinyl]-oxy]-méthyl]-pyridine fondant à 195-1960C après recris- tallisation dans le mélange méthanol/acétone. Exemple 20 a) En opérant comme décrit dans l'exemple 19a), on obtient à partir du chlorure de (2,6-diéthylphényl)-imidocar- bonyle et du dichlorhydrate de la N-benzyloxy)-éthylène-diamine, la 1(benzyloxy)-2-[(2,6-diéthylphényl)-imino]-imidazolidine à l'état d'huile. b) En opérant comme décrit dans l'exemple 19b), on obtient à partir de la 1-(benzyloxy)-2-[(2,6-diéthylphényl)-imino]- imidazolidine et de l'acide bromhydrique, le bromhydrate de la 2-[(2,6diéthylphényl)-imino]-l-hydroxy-imidazolidine fondant à 129-130 C après recristallisation dans le mélange acétonitrile/éther. c) A partir de la 2-[(2,6-diéthylphényl)-imino]-1- hydroxy-imidazolidine et du N-oxyde de 2-chlorométhyl-pyridine, on obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1, le 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,6-diéthylphényl)-imino]-1-imida- zolidinyl]-oxy]-méthyl]-pyridine fondant à 124-125 C après recristallisation dans l'acétonitrile. Exemple 21 a) A partir de la 2-[[[2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1- imidazolidinyl]- oxy]-méthyl]-6-méthylpyridine, de l'acide formique et de l'anhydride acétique, on obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 12a) le 2-[(2,6- dichlorophényl)-imino]-3-[ (6-méthyl-2-pyridyl)-méthoxyl-1- imidazolidine-carboxaldéhyde fondant à 85-86 C après recris- tallisation dans l'éther isopropylique. b) A partir du 2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-3-[(6- méthyl-2-pyridyl)-méthoxy]-1-imidazolidine-carboxaldéhyde et de l'acide mchloroperbenzoique, on obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 10b), le l'-oxyde du 2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-3-[(6'-méthyl-2'-pyridyl)- méthoxy]-l-imidazolidine-carboxaldéhyde fondant à 159-160 C après recristallisation dans l'acétone. Exemple 22 A partir du l'-oxyde de 2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1- formyl-3-[2'-(6'-méthyl)-pyridylméthoxy]-imidazolidine, on obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 13, le 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1- imidazolidinyl]-oxy]-méthyl]-6-méthylpyridine fondant à 196- 197 C après recristallisation dans le mélange méthanol/acétone. Exemple 23. On agite pendant 10 heures à 55 C une suspension de 3,5g (10 millimoles) de 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,6-dichlorophényl)- imino]l--imidazolidinyl]-oxy]-méthyl]-pyridine et 20 ml d'anhydride acétique. Après refroidissement, on essore les cristaux qui ont précipité et on lave par le cyclohexane. On obtient le l'-oxyde de 1-acétyl-2-[(2,6-dichlorophênyl)-imino]- 3-[2'-pyridylméthoxyI-imidazolidine fondant à 200-202 C après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/ acétonitrile. Exemple 24. A partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1-hydroxy- imidazolidine et du 1-oxyde de 2-(chlorométhyl)-6-méthoxy- pyridine, on obtient par mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1, le 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,6-dichlorophényl)-imino] -1-imidazolidinyl]-oxy]méthyl]-6-méthoxypyridine fondant à - 184-185 C après recristallisation dans le mélange acétoni- trile/éther isopropylique. Exemple 25 A partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1-hydroxy- imidazolidine et du chlorhydrate du 1-oxyde de 2-(chloro- méthyl)-3-méthoxypyridine, on obtient par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1, le dibromhydrate du 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1-imidazolidinyl]-oxy]- méthyl]-3-méthoxypyridine fondant à 156-157 C (déc.) après recristallisation dans le mélange méthanol/acétone. Exemple 26. a) En opérant comme décrit dans l'exemple 1, on obtient à partir de la 2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1-hydroxy-imida- - zolidine et du chlorhydrate de 2-(chlorométhyl-4-méthoxypyri- dine, la 2-[[[2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1-imidazolidinyl]- oxy]-méthyl]-4-méthoxypyridine fondant à 127-128 C après recristallisation dans l'acétonitrile. b) En opérant comme décrit dans l'exemple 12a), on obtient à partir de la 2-[[[2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1-imidazo- lidinyl]-oxy]-méthyl]-4-méthoxypyridine, de l'acide formique et de l'anhydride acétique, le 2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]- 3-[(4-méthoxy-2-pyridyl)-méthoxy]-1-imidazolidine-carboxal- déhyde fondant à 134-135 C après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/éther isopropylique. c) En opérant comme décrit dans l'exemple 10b) on obtient à partir du 2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-3-[(4-méthoxy-2- pyridyl)-méthoxy]-1-imidazolidine-carboxaldéhyde et de l'acide m-chloroperbenzoique, le 1'-oxyde de 2-[(2,6-dichlorophényl)- imino]-3-[(4'-méthoxy-2'-pyridyl)-méthoxy]-1-imidazolidine- * carboxaldehyde fondant à 175-176 C après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/acétonitrile. Exemple 27 En opérant comme décrit dans l'exemple 13, on obtient à partir du l'-oxyde de 2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-3-[(4'- méthoxy-2'-pyridyl)-méthoxy]-1-imidazolidine et de l'acide sulfurique 3N, le 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,6-dichlorophényl)- imino]-l-imidazolidinyl]-oxy]-méthyl]-4-méthoxypyridine fondant à 155157 C après recristallisation dans le mélange chlorure de méthylène/acétonitrile. Exemple 28 En opérant comme décrit à l'exemple 7, on obtient à par- tir du 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1-imida- zolidinyl]-oxy]-méthyl]-4-méthoxypyridine et de l'acide bromhydrique à 48%, le dichlorhydrate du 1-oxyde de 2-[[[2- [(2,6-dichlorophényl)-imino]l-imidazolidinyl]-oxy]-méthyl]-4- pyridinol fondant à 182 C (déc.) après recristallisation dans le mélange acétone/chlorure d'hydrogène dans le dioxanne. Exemple 29 En opérant comme décrit dans l'exemple 7, on obtient du 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1-imidazoli- dinyl]-oxy]-méthyl]-6-méthoxypyridine et de l'acide bromhy- drique à 48%, le bromhydrate du 1-oxyde de 6-[[[2-[(2,6-di- chlorophényl)-imino]-l-imidazolidinyl]-oxy]-méthyl]-2- pyridinol fondant à 156-158 C après recristallisation dans l'acide bromnhydrique à 48%. Exemple 30. a) En opérant comme décrit dans l'exemple 1, à partir de la 2-[(2,6dichlorophényl)-imino]-1-hydroxy-imidazolidine et du chlorhydrate de 2chlorométhyl-5-méthoxypyridine, le dichlorhydrate de la 2-[[[2-(2,6-dichlorophényl)-imino]-1- imidazolidinyl]-oxy]-méthyl]-5-méthoxypyridine fondant à 107-108 C après recristallisation dans le mélange acétoni- trile/éther isopropylique. b) En opérant comme décrit dans l'exemple 12a) on obtient à partir de la 2-[[[2-1(2,6-dichlorophényl)-imino]-1- imidazolidinyl]-oxy]-méthyl]-5-méthoxypyridine, de l'acide formique et de l'anhydride acétique, le 2-[(2,6-dichloro- phényl)-imino]-3-[(5-méthoxy-2-pyridyl)-méthoxy]-l-imidazo- lidine-carboxaldéhyde fondant à 126-127 C après recristalli- sation dans l'acétonitrile. c) En opérant comme décrit dans l'exemple 10b), on obtient à partir du 2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-3-[(5- méthoxy-2-pyridyl)-méthoxy]-1-imidazolidine-carboxaldéhyde et de l'acide m-chloroperbenzoique, le l'-oxyde du 2-[(2,6- dichlorophényl)-imino]-3-[(5'-méthoxy-2'-pyridyl)-méthoxy]- 1-imidazolidine-carboxaldéhyde fondant à 148-149 C après recristallisation dans l'acétonitrile. Exemple 31 En opérant comme décrit à l'exemple 13, on obtient à partir du l'-oxyde de 2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-3- [5'-méthoxy-2'-pyridyl)-méthoxy]-l-imidazolidine-carboxal- déhyde et de l'acide sulfurique 3N, le dichlorhydrate du 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1-imidazoli- dinyl]-oxy]-méthyl]-5-méthoxypyridine fondant à 171-172 C (déc.) après recristallisation-dans l'acétonitrile. Exemple 32 En opérant comme décrit dans l'exemple 7, on obtient à partir du dichlorhydrate du 1-oxyde de 2-[[[2-[2,6-dichloro- phényl)-imino]-l-imidazolidinyl]-oxy]-méthyl]-5-méthoxypyridine et de l'acide bromhydrique à 48%, le dibromhydrate du 1-oxyde de 6-[[[2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-l-imidazolidinyl]-oxy]- méthyl]-3-pyridinol fondant à 232 C (déc.) après recristal- lisation dans le mélange éthanol/acétone. Exemple 33 En opérant comme décrit dans l'exemple 7, on obtient à partir du dibromhydrate de la 2-[[[2-[(2,6-dichlorophényl)- imino]-i-imidazolidinyl]-oxy]-méthyl]-3-méthoxypyridine et de l'acide bromhydrique à 48%, le dibromhydrate du 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1-imidazolidinyl]-oxy]- méthyl]-3-pyridinol fondant à 193-195 C (déc.) après recris- tallisation dans l'acétone. Exemple A Préparation de comprimés revêtus à la composition ci-après: Ncyclohexyl-sulfamate du 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]l- imidazolidinyl]-]oxy]-méthyl]-pyridine 5,32 mg lactose en poudre 34,68 mg amidon de mais blanc 59,0 mg talc 0,5 mg stéarate de magnésium 0,5 mg poids du noyau 100,00 mg vernis (matières sèches) env. 7,0 mg poids du comprimé revêtu 107,00 mg On humidifie le mélange de la substance active, du lactose en poudre et d'une partie de l'amidon de mais avec un empois préparé à partir d'une autre partie de l'amidon de mais et d'eau, on malaxe, on met en granulés, on sèche et on tamise. On mélange ces granulés avec le restant d'amidon de mais, le talc et le stéarate de magnésium et on comprime sous forme de noyaux pesant 100 mg. Les noyaux sont vernis par l'une des techniques usuelles avec environ 7,0 mg de matières sèches de vernis. REVENDICATIONS Dérivés de l'imidazole répondant à la formule générale R3 R2 R8 R9 R4 1 1 R5 Ri C H O R6 N.NP R1 2 3 dans laquelle R1, R et R repréêseft chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluorométhyle, nitro, alkyle inférieur ou alkylthio infé- rieur, l'un des symboles R4 et R5 représente l'hydrogène et l'autre l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur, R6 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et R7 représente l'hydrogène, un groupe hydroxy, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur et, ou bien R8 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, aryl-(alkyle inférieur) ou acyle et R9 représente avec R une liaison supplémentaire, ou bien R9 représente un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou aryl(alkyle inférieur) et R8 représente avec R une liaison supplémentaire, avec les 4 5 restrictions que R ou R ne peut représenter un groupe hydroxy lorsque R7 représente un groupe alcoxy inférieur et/ou R8 un groupe acyle, et que R7 ne peut représenter un groupe hydroxy lorsque R ou R représente un groupe alcoxy inférieur et/ou R8 un groupe acyle, et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R7 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur. 248982-2 3. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisésen 1 2 3 ce que R1, R et R représentent chacun, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome, un groupe trifluorométhyle, méthyle, éthyle ou iso- propyle. 4. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que l'un des symboles R et R repré- sente l'hydrogène et l'autre l'hydrogène, le chlore, un groupe hydroxy ou méthoxy. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que R6 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle. 6. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 et 3 à 5, caractérisés en ce que R7 représente l'hydrogène, un groupe hydroxy, méthyle ou méthoxy. 7. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que R8 représente l'hydrogène, et R9 représente avec R une liaison supplémentaire. 8. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que R1 ou R3 représente l'hydrogène et R et R3 ou R et R ont la même signification. 9. Composés selon la revendication 8, caractérisés en ce que R2 et R3 ou R1 et R2 représentent des halogènes. 10. Composés selon la revendication 9, caractérisés en ce que R2 et R3 ou R1 et R2 représentent le chlore. 11. Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce 4 5 8 que R4, R5 et R représentent tous des atomes d'hydrogène et R représente avec R une liaison supplémentaire. 12. Composé selon la revendication 1, pris dans le groupe formé par les suivants: 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1-imidazolidinyl]- oxyl- méthyl]-pyridine. 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,3-dichlorophényl)-imino]-l-imidazoli- dinyl]-oxy]-méthyl]-pyridine, 1-oxyde de 2-[[[2- (2,6-dichloro-N-méthylanilino)-2-imidazoline- 1-yl]-oxy] - méthyl]-pyridine, 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1-imidazoli- dinyl]-oxy]-méthyl]-4-méthyl-pyridine, ^ D.. 4_ 1-oxyde de 4-[1-[[2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1-imidazoli- dinyl]-oxy]-éthyl]-pyridine, 1-oxyde de 2-[[[-1-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1-imidazoli- dinyl]-oxy]-méthyl]-5-méthylpyridine, 1-oxyde de 2-[ [2-[ (2,6dichlorophényl)-imino]-1-imidazoli- dinyl]-oxy]-méthyl]-6-méthylpyridine, 1-oxyde de 2-[[[2-[(2,6-dichlorophényl)-imino]-1-imidazoli- dinyl]-oxy]-méthyl]-4-pyridinol. 13. A titre de produits intermédiaires de la préparation des composés de formule I selon la revendication 1, les composés répondant à la formule générale R3 R2 R81 R41 N-C Ilb R/ \ b R1 R1 OH dans laquelle R1, R et R représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène, un halogène, un groupe trifluo- rométhyle, nitro, alkyle inférieur ou alkylthio inférieur, l'un des symboles R41 et R51 représente l'hydrogène et l'autre l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur et, ou bien R81 représente un groupe alkyle inférieur, alcényle infé- rieur, aryl-(alkyle inférieur) ou acyle et R représente avec R une liaison supplémentaire, ou bien R9 représente un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ouayl-(àekvleiliur) et R 81 représente avec R une liaison supplémentaire. 14. A titre de produits intermédiaires de la préparation des composés de formule I selon la revendication 1, les composés répondant à la formule générale R3 R2 R81 R9 N p4 /N dans laquelle R 1, R et R3 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène, un halogène, un groupe tri- fluorométhyle, nitro, alkyle inférieur ou alkylthio inférieur, l'un des symboles R4 et R5 représente l'hydrogène et l'autre l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy ou alcoxy inférieur, *6 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R7 représente l'hydrogène, un groupe hydroxy, alkyle inférieur, ou alcoxy inférieur et ou bien R81 représente un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, aryl-(alkyle inférieur) ou acyle et R représente avec R une liaison supplémentaire, ou bien R représente un groupe alkyle inférieur, alcényle infé- rieur ou aryle-(alkyle inférieur) et R 1 représente avec R une 4 5 liaison supplémentaire avec les restrictions que R ou R ne peut représenter le groupe hydroxy lorsque R7 représente un groupe alcoxy inférieur et/ou R un groupe acyle et que R7 ne peut représenter le groupe hydroxy lorsque R-ou R5 représente un groupe alcoxy inférieur et/ou R un groupe acyle. 15. Procédé de préparation.des composés de formule géné- rale I selon la revendication 1 et de leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceu- tique, ce procédé se caractérisant en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale R3 R2 R8 R4/ R \ND I R51 R1 OH dans laquelle l'un des symboles R 1 et R51 représente l'hydro- gène et-l'autre l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur et R1, R, R3, R, R ont les significations indiquées dans la revendication 1, avec un composé de formule générale R71 dans laquelle X représente un groupe éliminable et R71 repré- sente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, R ayant les significations indiquées dans la revendication 1. 16. Procédé de préparation des composés de formule générale I selon la revendication 1 et de leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage phar- maceutique, ce procédé se caractérisant en ce que l'on acyle sur l'atome d'azote secondaire un composé de formule générale la X dans laquelle R 1, R2, R3 et R ont les significations indiquées dans la revendication 1 et R41, R51 et R71 les significations indiquées dans la revendication 15. 17. Procédé de préparation des composés de formule générale I selon la revendication 1 et de leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceuti- que, ce procédé se caractérisant en ce que l'on soumet un composé de formule générale lb o 42 et52 dans laquelle l'un des symboles R et R représente l'hydro- gène et l'autre un groupe alcoxy inférieur et R représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, ou bien R7 représente un groupe alcoxy inférieur et l'un des symboles R42 et R52 représente l'hydrogène et l'autre l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, R 2 3 6 8 9 R, R, R, R, R et R ayant les significations indiquées dans la revendication 1, à des conditions appropriées pour la scission de l'éther. 18. Procédé de préparation des composés de formule générale I selon la revendication 1 et de leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharma- ceutique, caractérisé en ce que l'on oxyde sur l'atome d'azote de pyridine un composé de formule générale Ri. i 8 1 dans laquelle ou bien R représente un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur, aryl-(alkyle inférieur) ou acyle et R9 représente avec R une liaison supplémentaire, ou bien R9 représente un groupe alkyle inférieur alcényle inférieur ou aryl-(alkyle inférieur) et R81 représente avec R une liaison 1 2 3 4 5 6 7 supplémentaire,, R, R, R, R, R et R ayant les signi- fications indiquées dans la revendication 1, avec les restric- tions que R4 ou R5 ne peut représenter le groupe hydroxy lorsque R7 représente un groupe alcoxy inférieur et/ou R un groupe acyle, et que R7 ne peut représenter le groupe hydroxy lorsque R4 ou R5 représente un groupe alcoxy inférieur et/ou R81 un groupe acyle. 19. Procédé de préparation des composés de formule générale I selon la revendication 1 et de leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharma- ceutique, ce procédé se caractérisant en ce que, dans un composé de formule générale R3 R2 R82 2n, R41/ _ \N R71 R51 R1 1 CH o dans laquelle R représente un groupe acyle, et R, R, R et R6 ont les significations indiquées dans la revendication 41 51 71 1 et R, R et R les significations indiquées dans la revendication 16, on élimine le groupe acyle. 20. Procédé selon l'une quelconque des revendications 15 à 19, caractérisé en ce que, si on le désire, on sépare un mélange d'antipodes optiques obtenu et/ou on convertit un composé de formule générale I obtenu en un sel par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique.