Brevet FR2496665A1 — publié le 19820625

La présente invention a trait à des dérivés de pénicilline qui sont doués de propriétés antibactériennes. L'invention concerne un dérivé de pénicilline de formule: RLI dans laquelle: R1 est l'un quelconque des substituants en position C-3 des céphalosporines connues douées d'activité antibactérienne; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (par exemple en C1 à C6, tel que méthyle), alkoxy (par exemple en C1 à C6, tel que méthoxy) ou alkylthio (par exemple en C1 à C6, tel que méthylthio); X est un atome d'azote ou un radical de formule G 5 N-R; R3,R4 et R5,qui peuvent être égaux ou différents, sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle (par exemple en C1 à C6, tel que méthyle), alcanoyle (par exemple en C1 à C6, tel qu'acétyle), hydroxy, alkoxy (par exemple en C1 à C6, tel que méthoxy) , amino, alcanoylamino (par exemple en C1 à C6, tel qu'acétylamino), alkylamino (par exemple en C1 à C6, tel que méthylamino), amino- alkyle (par exemple en C1 à C6, tel que 2-amino- méthyle), hydroxyalkyle (par exemple en C1 à C6, tel que 2-hydroxyéthyle), carboxyalkyle (par exemple en C2 à C6, tel que 2-carboxyéthyle), alcényle (par exemple en C2 à C6, tel qu'allyle), alkoxyalkyle (par exemple en C3 à C6, tel que méthoxyméthyle), alkoxycarbonylalkyle (par exemple en C3 à C8, tel que méthoxycarbonyl- méthyle), furylméthyle, phényle ou phénylalkyle (par exemple en C7 à Cll, tel que benzyle), le noyau phényle dans les deux derniers radicaux étant éventuellement substitué par un atome d'halogène (par exemple F, C1, Br) ou par un radical méthyle, méthoxy, nitro, hydroxy, amino, carboxy ou méthoxycarbonyle; A est un radical de formule: R t tR I dans laquelle: R6 et R7, qui peuvent être égaux ou différents, sont des radicaux halogénalkyle (par exemple en C1 à C6, tel que fluorométhyle, chlorométhyle, bromo- méthyle, difluorométhyle, trifluorométhyle), azido-alkyle (par exemple en C1 à- C6, tel qu'azidométhyle), cyanalkyle (par exemple en C2 à C6, tel que cyanométhyle), carboxyalkyle (par exemple en C2 à C6, tel que carboxyméthyle), alkoxycarbonylalkyle (par exemple en C3 à C8, tel que méthoxycarbonylméthyle), carbamoylalkyle (par exemple en C2 à C6, tel que carbamoyl- méthyle), alkylcarbamoylalkyle (par exemple en C3 à C8, tel que méthylcarbamoylméthyle), dialkylcarbamoylalkyle (par exemple en C4 à C1, tel que diméthylcarbamoylméthyle), (amino)- (carboxy)alkyle (par exemple en C2 à C6, tel que 2-amino-2-carboxyéthyle), alcényle (par exemple en C2 à C6, tel qu'allyle), nitro-alcényle (par exemple en C2 à C6, tel que 2-nitrovinyle), arylalcényle (par exemple en C8 à C15, tel que 1- phénylvinyle, 2-phénylvinyle, 2-phénylallyle, 3- phénylallyle), diarylalcényle (par exemple en 3 2496665 C14 à C25, tel que 1,2-diphénylvinyle, 2,2- diphénylvinyle, 2,3-diphénylallyle, 3,3- diphénylallyle), triarylalcényle (par exemple en C20 à C35, tel que 1,2,2-triphénylvinyle, 2,3,3- triphénylallyle), alkylthio (par exemple en C1 à C6, tel que méthylthio), amino-alkylthio (par exemple en C2 à C6, tel que 2-amino-éthylthio), alkylamino-alkylthio (par exemple en C3 à C8, tel que 2-méthylamino-éthylthio), dialkylamino- alkylthio (par exemple en C4 à C12, tel que 2- diméthylamino-éthylthio), amino-alkoxy (par exemple en C2 à C6, tel que 2amino-éthoxy), alkylamino-alkoxy (par exemple en C3 à C8, tel que 2méthylamino-éthoxy), dialkylamino-alkoxy (par exemple en C4 à C12, tel que 2-diméthyl- amino-éthoxy), arylthio (par exemple en C6 à C10, tel que phénylthio), aryloxy (par exemple en C6 à C1O, tel que phénoxy), arylalkyle (par exemple en C7 à Cll, tel que benzyle), amino, alkylamino (par exemple en C1 à C6, tel que méthylamino), dialkylamino (par exemple en C2 à C8, tel que diméthylamino), arylamino (par exemple en C6 à C10, tel que phénylamino), arylalkylamino (par exemple en C7 à Cll, tel que benzylamino), diaryl- amino (par exemple en C12 à C20, tel que diphénylamino), alcanoyle (par exemple en C1 à C6, tel qu'acétyle), aroyle (par exemple en C7 à Cll, tel que benzoyle), alkoxycarbonylamino (par exemple en C2. à C6, tel que méthoxycarbonyl- amino), aryloxycarbonylamino (par exemple en C7 à Cll, tel que phénoxycarbonylamino), alkoxy- -thiocarbonylamino (par exemple en C2 à C6, tel que méthoxythiocarbonylamino), aryloxythio- carbonylamino (par exemple en C7 à Cll, tel que phénoxythiocarbonylamino), alcanoylamino (par exemple en C1 à C6, tel qu'acétylamino), aroyl- amino (par exemple en C7 à Cll, tel que benzoyl- amino), alkyluréido (par exemple en C2 à C6, tel que 3-méthyluréido), aryluréido (par exemple en C7 à Cll, tel que 3-phényluréido), hydroxy- alcényle (par exemple en C3 à C8, tel que 3- hydroxyprop-l-ényle), carbamoyle, alkyl- carbamoyle (par exemple en C2 à C6, tel que méthylcarbamoyle), dialkylcarbamoyle (par exemple en C3 à C8, tel que diméthylcarbamoyle), (dialkylamino-alkyl)carbamoyle (par exemple en C5 à C1O, tel que (2-diméthylamino-éthyl)- carbamoyle), arylcarbamoyle (par exemple en C7 à Cll, tel que phénylcarbamoyle), thiocarbamoyle, (alkyl)thiocarbamoyle (par exemple en C2 à C6, tel que (méthyl)thiocarbamoyle), (dialkyl)thio- carbamoyle (par exemple en C3 à C8, tel que (diméthyl)thiocarbamoyle), (aryl)thiocarbamoyle (par exemple en C7 à C1l, tel que (phényl)thio- carbamoyle), (dialkylamino-alkyl)thiocarbamoyle (par exemple en C5 à C1O, tel que (2-diméthyl- amino-éthyl)thiocarbamoyle), alkoxyalkyle (par exemple en-C2 à C6, tel que méthoxyméthyle), alcanoyloxyalkyle (par exemple en C2 à C6, tel qu'acétoxyméthyle), carbamoyloxyalkyle (par exemple en C2 à C6, tel que carbamoyloxyméthyle), alkylcarbamoyloxyalkyle (par exemple en C3 à C8, tel que méthylcarbamoyloxyalkyle), dialkyl- carbamoyloxyalkyle (par exemple en C4 à C12, tel que diméthylcarbamoyloxyméthyle), (aryl)- (hydroxy)alkyle (par exemple en C7 à Cll, tel que (phényl) (hydroxy) méthyle), (aryl) (amino)alkyle (par exemple en C7 à Cll, tel que (phényl)- (amino)méthyle), alcanoylamino-alkyle (par exemple en C2 à C6, tel qu'acétylaminométhyle), halogénalcanoylamino-alkyle (par exemple en C3 à C8, tel que 2-trifluoracétylamino-éthyle), aroylamino-alkyle (par exemple en C8 à C15, tel que benzoylamino-alkyle), uréido-alkyle (par exemple en C2 à C6, tel qu'uréidométhyle), (alkyluréido)alkyle (par exemple en C3 à C8, tel que (3-méthyluréido)méthyle), (dialkyluréido)- alkyle (par exemple en C4 à C12, tel que (3,3- diméthyluréido)méthyle), (aryluréido)alkyle (par exemple en C8 à C15, tel que (3-phényluréido)- méthyle), guanidino-alkyle (par exemple en C2 à C6, tel que guanidinométhyle), formimidoylamino- alkyle (par exemple en- C2 à C6, tel que formimidoylaminométhyle), alkylimidoylamino- alkyle (par exemple en C3 à C8, tel que méthyl- imidoylaminométhyle), alkoxy (par exemple en C1 à C6, tel que méthoxy), formyle, formylalkyle (par exemple en C2 à C6, tel que formylméthyle), alcanesulfonylamino-alkyle (par exemple en C2à C10, tel que méthanesulfonylaminométhyle) ou arènesulfonylamino-alkyle (par exemple en C7 à Ci5,'tel que benzènesulfonylaminométhyle), sont des radicaux alkyle (par exemple en C2 à C6, tel qu'éthyle, propyle) qui sont substitués sur des atomes différents de carbone par deux radicaux choisis entre des radicaux hydroxy, nitro, amino, alkylamino (par exemple en C1 à C6, tel que méthylamino), dialkylamino (par exemple en C2 à C8, tel que diméthylamino), arylamino (par exemple en C6 à C10, tel que phénylamino), arylalkylamino (par exemple en C7 à Cll, tel que benzylamino), (aryl) (alkyl)amino (par exemple en C7 à C15, tel'que (phényl)(méthyl)amino), (aryl- alkyl)(alkyl)amino (par exemple en C8 à C20, tel que (benzyl)(méthyl) amino), pyrrolidino, pipéridino, pipérazino, N-méthylpipérazino, morpholino, alkoxy (par exemple en C1 à C6, tel que méthoxy), alkylthio (par exemple en C1 à C6, tel que méthylthio), aryloxy (par exemple en C6à C10, tel que phénoxy), arylthio (par exemple en C6 à C10o, tel que phénylthio), arylalkoxy (par exemple en C7 à Cll, tel que benzyloxy) et aryl- alkylthio (par exemple en C7 à Cll, tel que benzylthio), ou bien R6 et R7 ou bien R6 et R7 ou bien R6 et R7 sont des radicaux alkyle (par exemple en C2 à C6, tel qu'éthyle, propyle) qui sont substitués sur un atome de carbone par un radical nitro, amino, alkylamino (par exemple en C1 à C6, tel que méthylamino), dialkylamino (par exemple en C2 à C10, tel que diméthylamino) ou alcanoylamino (par exemple en C1 à C6, tel qu'acétylamino) et sur un atome différent de carbone par un radical méthyle qui est lui-même substitué par deux radicaux choisis entre des radicaux cyano, alkoxycarbonyle (par exemple en C2 à C6, tel que méthoxycarbonyle) et alcanoyle (par exemple en C1 à C6, tel qu'acétyle), sont des radicaux de formule: R12-S-(CH2) (6)n 2m (8n R13 (CH2) m R -13 -(CH 2) Y R1 4 (CH2) q N IR15 R 16; (CH2) I.' (C2) q OR R17 R18CONH(CH2)m R19 R20N_ 0 (e R - N -(CH2)m R ou IV V VI V II VIFII Ix X 23/ C=CH- (CH2) q R dans laquelle: Y est un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical CH2, m a la valeur 1 à 6, _ a la valeur 0 à 6, n est égal à 0, 1 ou 2, R a la valeur 1 à 4, R12 est un radical alkyle (par exemple C1 à C6, tel que méthyle), aryle (par exemple en C6 à C10, tel que phényle) ou aralkyle (par exemple en C7 à 13 Cll, tel que benzyle), R13 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (par exemple en C1 à C6, tel que méthyle) ou aryle (par exemple en C6 à C10, tel que phényle), R14 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (par exemple en C1 à C6, tel que méthyle), aryle (par exemple en C6 à C10, tel que phényle), arylalkyle (par exemple en C7 à Cll, tel que benzyle) ou hétérocyclyle, R15 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle à chaine droite ou ramifiée (par exemple en C1 à C6, tel que méthyle, isopropyle) qui est éven- tuellement substitué par un radical carboxy, alkoxycarbonyle (par exemple en C2 à C6, tel que méthoxycarbonyle), carbamoyle ou cyano, R16 est un radical hétérocyclyle, R18 est un radical pyridyle, R19, R20 et R21 e 21, R22 et R23, qui sont égaux ou différents, sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle (par exemple en C1 à C6, tel que méthyle), ou aryle (par exemple en C6 à C10, tel que phényle), et qui sont égaux ou différents, sont des radicaux cyano, nitro, alkoxycarbonyle (par exemple en C2 à C6, tel que méthoxycarbonyle), aryloxy- carbonyle (par exemple en C7 à Cll, tel que phénoxycarbonyle), alcanoyle (par exemple en C1 à C6, tel qu'acétyle) ou aroyle (par exemple en C7 à Cll, tel que benzoyle), est un radical OH ou NH2, sont des radicaux hétérocycliques qui sont liés (à un noyau d'imidazole) par une liaison directe ou par un pont méthylène ou thiométhylène (SCH2), représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène (par exemple F, Cl, Br) ou un radical alkyle (par exemple en C1 à C6, tel que méthyle), cyano, hydroxy, carboxy, alkoxycarbonyle (par exemple en C2 à C6, tel que méthoxycarbonyle), amino- alkyle (par exemple en C1 à C6, tel qu'amino- méthyle, 2-amino-éthyle), alkylamino-alkyle (par exemple en C2 à C10, tel que méthylaminométhyle), dialkylamino-alkyle (par exemple en C3 à C15, tel que diméthylaminométhyle), hydroxyalkyle (par exemple en C1 à C6, tel qu'hydroxymnéthyle, 2- hydroxyéthyle) ou pyridyle (par exemple 4- pyridyle), ou un radical phényle éventuellement substitué par 1 ou 2 radicaux choisis entre des atomes d'halogènes (par exemple F, Cl, Br) et des radicaux nitro, amino, hydroxy, carboxy, cyano, alkyle (par exemple en C1 à C6, tel que méthyle) et alkoxycarbonyle (par exemple en C2 à C6, tel que méthoxycarbonyle); s'associent pour former, avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés, un noyau carbocyclique mono-, bi- ou tri- cyclique qui peut être non aromatique, partiellement aromatique ou totalement aromatique, la partie aromatique de ce noyau étant éventuellement substituée par 1, 2 ou 3 radicaux choisis entre des atomes d'halogènes (par exemple F, Cl, Br) et des radicaux hydroxy, amino, cyano, carboxy, carbamoyle, nitro, uréido, alkyle (par exemple en C1 à C6, tel que méthyle), alkoxy (par exemple en C1 à C6, tel que méthoxy), halogénalkyle (par R17 ou bien R6 et R7 ou bien R6 et R7 ou bien R6 et R7 9 2496665 exemple en C1 à C6, tel-que trifluorométhyle), alkylamino (par exemple en C1 à C6, tel que méthylamino), hydroxyalkyle (par exemple en C1 à C6, tel qu'hydroxyméthyle, 2-hydrQxyéthyle), amino-alkyle (par exemple en C1 à C6, tel qu'aminométhyle, 2-amino-éthyle), alcanoyl- amino (par exemple en C1 à C6, tel qu'acétyl- amino), azido-alkyle (par exemple en C1 à C6, tel qu'azidométhyle), dialkylamino (par exemple en C2 à C6, tel que diméthylamino), alkylamino- alkyle (par exemple en C2 à C10, tel que 2- méthylamino-éthyle), dialkylamino-alkyle (par exemple en C3 à C15, tel que 2-diméthylamino- éthyle), cyanalkyle (par exemple en C2 à C6, tel que cyanométhyle), carboxyalkyle (par exemple en C2 à C6, tel que carboxyméthyle), carbamoyl- alkyle (par exemple en C2 à C6, tel que carbamoylméthyle) et uréidoalkyle (par exemple en C2 à C6, tel qu'uréidométhyle) et des radicaux de formules: OCONH2 XI (CH2)e-N=CH-N (CH2)f XII 2425 R N-R25 (CH2)e-N-C XIII N26R27 NR R (CH2)e-NHCOCH2NH2 XIV (CH2)e-NHCOCH(Ph)NH2 XV et (CH2)e-NHCN XVI dans lesquelles: e a la valeur 0 à 6, f a la valeur 4 à 8 et R24 R25 R R26 et R27, et R8, R9, R10 et Ril ou bien qui peuvent être égaux ou différents, sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle (par exemple en C1 à C6, tel que méthyle); qui peuvent être égaux ou différents, sont choisis entre des atomes d'hydrogène et des radicaux carboxy, cyano, pyridyle, alcanoyle (par exemple en C1 à C6, tel qu'acétyle), hydroxyalkyle (par exemple en C1 à C6, tel qu'hydroxyméthyle), alkyle (par exemple en C1 à C10, tel que méthyle, éthyle, n-propyle, n- hexyle), phénoxyalkyle (par exemple en C7 à C12, tel que phénoxyméthyle) (dans lequel la partie phényle est éventuellement substituée par un radical diphénylméthyle) et phényle, les radicaux phényle étant éventuellement substitués par 1, 2 ou 3 radicaux choisis entre des atomes d'halogènes (par exemple F, Cl, Br) et des radicaux cyano, amino, carboxy, carbamoyle, hydroxy, phényle, phénoxy, diphénylméthyle, alkylamino (par exemple en C1 à C6, tel que méthylamino), alcanoylamino (par exemple en C1 à C6, tel qu'acétylamino), alcanesulfonylamino (par exemple en C1 à C6, tel que méthanesulfonyl- amino)-, amino-alkyle (par exemple en C1 à C6, tel qu'aminométhyle), hydroxyalkyle (par exemple en C1 a C6, tel qu'hydroxyméthyle), dialkylamino (par exemple en C2 à C10, tel que diméthylamino), alkoxycarbonyle (par exemple en C2 à C6, tel que méthoxycarbonyle), alkylcarbamoyle (par exemple en C2 à C6, tel que méthylcarbamoyle) et dialkyl- carbamoyle (par exemple en C3 à C10, tel que diméthylcarbamoyle), R9 et R10, lorsqu'ils sont en relation cis, s'associent pour former, avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés, un noyau carbocyclique de 3 à 6 chaînons, ce noyau étant éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis entre des radicaux phényle et halogénalkyle (par exemple en C1 à C6, tel que trifluorométhyle) et les noyaux de 4 à 6 chaînons renfermant éventuellement une double liaison dans une position autre que celles de la condensation du noyau; et lorsque le composé de formule I porte un groupe basique ou acide libre, les sels d'addition d'acides ou de bases acceptables du point de vue pharmaceutique de ce composé. Lorsque R6 ou R7 renferme un radical aryle, ce radical aryle peut éventuellement être substitué par un ou deux radicaux choisis entre des atomes d'halogènes et des radicaux nitro, amino, hydroxy, carboxy, cyano, alkyle (par exemple en C1 à C6, tel que méthyle), alkoxycarbonyle (par exemple en C2 à C6, tel que méthoxycarbonyle), sulfo, alkoxy (par exemple en C1 à C6, tel que méthoxy), halogénalkyle (par exemple en C1 à C6, tel que trifluorométhyle), alkyl- sulfamoyle (par exemple en C1 à C6, tel que méthylsulfamoyle) et dialkylsulfamoyle (par exemple en C2 à C8, tel que diméthylsulfamoyle). Lorsque R6 ou R7 est, ou contient, un hétérocycle, il y a lieu de remarquer que la définition de cet hétérocycle est limitée à celle qui suit: Un hétérocycle aromatique ou non aromatique pentagonal ou hexagonal qui compend 1, 2, 3 ou 4 hétéro- atomes choisis entre des atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, ce noyau étant éventuellement condensé avec un noyau benzénique. Un exemple particulier d'un tel noyau est un noyau de furanne, thiophène, pyrrole, oxazole, thiazole, imidazole, isoxazole, isothiazole, thiadiazole, oxadiazole, triazole, tétrazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine ou triazine. Dans un tel hétérocycle, un atome d'azote peut être sous la forme d'un N-oxyde. Le noyau benzénique condensé et/ou (si possible) le noyau hétérocyclique peuvent éventuellement être substitués par un ou deux substituants choisis entre des atomes d'halogènes (par exemple F, C1, Br) ou des radicaux alkyle (par exemple en C1 à C6, tel que méthyle), hydroxy, alkoxy (par exemple en C1 à C6, tel que méthoxy), phénoxy, thiol, alkylthio (par exemple en C1 à C6, tel que méthylthio), phénylthio, carboxy, alkoxycarbonyle (par exemple en C2 à C6, tel que méthoxycarbonyle), phénoxy- carbonyle, carbamoyle, alkylcarbamoyle (par exemple en C2 à C6, tel que méthylcarbamoyle), dialkylcarbamoyle (par exemple en C3 à C1o, tel que diméthylcarbamoyle), phényl- carbamoyle, diphénylcarbamoyle, nitro, amino, alkylamino (par exemple en C1 à C6, tel que niméthylamino), dialkylamino (par exemple en C2 à C8, tel que diméthylamino), phénylamino (phényl)(alkyl)amino (par exemple en C7 à C12, tel que (phényl)(méthyl)amino), diphénylamino, carbôxyamino, (carboxy)(alkyl)amino (par exemple en C2 à C6, tel que (carboxy)(méthyl)amino), (carboxy)(phényl)amino, alcanoyl- amino (par exemple en C1 à C6, tel qu'acétylamino), (alcanoyl) (alkyl) amino (par exemple en C2 à C10, tel que (acétyl)(méthyl)amino), benzoylamino, (benzoyl) (alkyl)amino (par exemple en C8 à C14, tel que (benzoyl)(méthyl)amino), cyano, phényle, sulfamoyle, alkylsulfamoyle (par exemple en C1 à C6, tel que méthylsulfamoyle), dialkylsulfamoyle (par exemple en C2 à C10, tel que diméthylsulfamoyle), phényl- sulfamoyle, halogénalkyle (par exemple en C1 à C6, tel que trifluorométhyle, 2,2,2-trifluoréthyle), amino-alkyle (par exemple en C1 à C6, tel que 2-amino-éthyle), alkylamino- alkyle (par exemple en C2 à C8, tel que 2-méthylamino- éthyle), dialkylamino-alkyle (par exemple en C3 à C12 tel que 2diméthylamino-éthyle), carboxyalkyle (par exemple en C2 à C6, tel que 2caboxyéthyle), sulfalkyle (par exemple en C1 à C6, tel que 2-sulféthyle). I1 y a lieu de remarquer également que l'hétérocycle peut être lié par l'intermédiaire d'un atome d'azote (ainsi, par exemple, il peut s'agir d'un radical pyridinium éventuellement substitué). Une valeur particulière de R1 est un radical carboxy ou un radical de formule: COOCHR2 OCOR29 XVII COOCHR2 28S COR29 XVII COOCHR2 8COR2 XIX 28 29XI COOCHR 80R XX COOCOOR29 XXI COOCHR 2OCOOR29 XXII R29 COOCH2 CH2N XXI 28 2 29 xî COOCHR OCH2CH2OCH XXIV XXVI COOCH2OCO (CH2) t-CHR-NH2 XXV Cooc)CH-_ oCop. XXVI COoc.F2CH- >XXVII ou COO-7 0rw R3*XXVIII t: dans laquelle: R28 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C6 (par exemple méthyle), R29 est un radical alkyle en C1 à C6 (par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n- butyle, tertio-butyle), R30 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C à C6 (par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, isobutyle, sec.-butyle), arylalkyle en C7 à Cll (par exemple benzyle) ou un radical alkoxycarbonyle en C2 à C6 (par exemple méthoxy- carbonyle), t est égal à 0 ou à 1, R31 est un radical alkyle en C1 à C6 (par exemple méthyle, éthyle), un radical aryle en C6 à C10 (par exemple phényle) ou un radical aralkyle en R5 C7 à Cll (par exemple benzyle), R32 est un atome d'hydrogène ou bien un, deux ou trois radicaux choisis entre des atomes d'halogènes (par exemple Cl, Br) et des radicaux nitro, cyano, alkyle, alkoxy, alkylthio, alkyl- sulfinyle et alcanesulfonyle ayant chacun 1 à 6 atomes de carbone (par exemple méthyle, méthoxy, méthylthio, méthylsulfinyle, méthyl- sulfonyle), alkoxycarbonyle, alkoxythiocarbonyle et acylamino ayant chacun 2 à 6 atomes de carbone (par exemple méthoxycarbonyle, méthylthio- carbonyle, acétylamino), aryle, aryloxy, arylthio, arylsulfinyle et arylsulfonyle ayant chacun 6 à 10 atomes de carbone - (par exemple phényle, phénoxy, phénylthio, phénylsulfinyle phénylsulfonyle) et des radicaux aryloxy- carbonyle, arylthiocarbonyle et aryloxythio- carbonyle ayant chacun 7 à 11 atomes de carbone (par exemple phénoxycarbonyle, phénylthio- carbonyle, phénoxythiocarbonyle), R33 est un atome d'hydrogène ou a l'une des valeurs données ci-dessus pour R31, et R34 est un atome d'hydrogène ou un, deux ou trois radicaux choisis entre des atomes d'halogènes (par exemple C1, Br) et des radicaux alkyle et alkoxy ayant chacun 1 à 6 atomes de carbone (par exemple méthyle, méthoxy), ou bien R1 est un radical tétrazol-5-yle. I1 y a lieu de remarquer que dans la formule I ci-dessus et d'un bout à l'autre du présent mémoire, la stéréochimie illustrée du noyau pénam de formule: a ou radicaux non identiques R9, et Ri et R12. Lorsqu'un tel atome de carbone est présent, le composé de formule I existe sous deux formes diastéréo-isomères. Lorsque deux de ces atomes de carbone sont présents, le composé de formule I existe sous quatre formes diastéréo-isomères. Il y a lieu de remarquer que les propriétés utiles, comme défini ci-après, de ces diastéréo-isomères peuvent être différentes et on conçoit donc que lorsque A-_ représente un radical de formule III, l'invention couvre le mélange de diastéréo- isomères représenté par la formule I et tout diastéréo- isomère individuel qui possède les propriétés utiles, la manière d'obtenir ces diastéréo-isomères individuels et de déterminer les propriétés biologiques de chacun étant du domaine des connaissances générales. Des remarques similaires s'appliquent au cas o le composé de formule I présente un centre asymétrique dans une autre partie de la molécule. Un sel d'addition d'acide particulier du dérivé de pénicilline de l'invention est, par exemple, un sel formé 16 2496665 avec l'acide chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, sulfurique, citrique ou maléique. Un sel convenable d'addition de base du dérivé de pénicilline de l'invention est, par exemple, un sel de métal alcalin (par exemple un sel de sodium ou de potassium), un sel de métal alcalinoterreux (par exemple un sel de calcium ou de magnésium) ou un sel d'une amine organique primaire, secondaire ou tertiaire (par exemple triéthylamine, procaine, dibenzylamine et N,N'-di- benzyléthylènediamine, et d'autres amines qui ont été utilisées pour former des sels de pénicillines). Le dérivé de pénicilline de la formule I peut être préparé par des procédés connus en eux-mêmes pour la production de composés analogues du point de vue chimique. Les procédés suivants, dans lesquels A, R, R2, X, R3 et R4 ont les définitions données ci-dessus, sauf -spécification contraire, constituent donc d'autres particularités de l'invention. Dans le procédé, la contraction - Pen représente un radical de formule Le procédé de l'invention est caractérisé par les opérations suivantes: (a) Pour les composés dans lesquels R1 est un radical carboxy ou un radical hétérocyclique portant un proton acide et o un radical carboxy existe éventuellement dans une autre partie de la molécule: déprotection du composé correspondant qui porte un ou plusieurs groupes protecteurs, à la place de l'atome ou des atomes d'hydrogène acide. Lorsque R1 est un radical carboxy, des groupes protecteurs utiles sont le radical triméthylsilyle (éliminé par l'eau), les radicaux benzyle et benzyle substitué, par exemple le radical p-nitrobenzyle ou p-méthoxybenzyle (éliminé par hydrogénolyse) et le radical 2,2,2-trichlor- éthyle (éliminé par le zinc et l'acide acétique). (b) Réaction d'un composé de formule: R3 I XXXI HN-Pen avec un composé de formule: >X dans laquelle R35 est un radical déplaçable. R35 est, par exemple, un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou de chlore. Lorsque R4 est un atome d'hydrogène, le composé de formule XXXII peut avantageusement être préparé in situ par réaction préalable du dérivé N-triphénylméthylé corres- pondant avec l'acide toluène-p-sulfonique. Le composé de formule XXXI est ensuite ajouté au mélange réactionnel. (c) Pour les composés dans lesquels R4 représente autre chose qu'un atome d'hydrogène et X est un atome d'azote: réaction d'un composé de formule XXXI avec un composé de formule: R3' 2s ' e XX l11 R37 dans laquelle R36 a la valeur, autre qu'un atome d'hydrogène, 4 37a donnée ci-dessus pour R4, R37 est un radical déplaçable et Z est un anion. R37 est, par exemple, un radical alkoxy ou alkylthio ayant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple un radical méthoxy ou méthylthio. Z est, par exemple, un anion halogénure, tel que chlorure, bromure ou iodure ou un anion méthanesulfonate ou toluène-p-sulfonate. (d) Pour les composés dans lesquels R4 est un atome d'hydrogène: remplacement par l'hydrogène du radical R38 d'un composé de formule: 18 2496665 >xxxzv \x>N - 2 dans laquelle R38 est un radical hydroxy, méthoxy ou méthyl- thio. On peut mettre le procédé en oeuvre en utilisant du trichlorure de titane. (e) Pour les composés dans lesquels R3 ou R4 représente un radical alkyle ou acyle éventuellement substitué et/ou dans lesquels A_ comprend un radical lié à un atome d'azote basique: alkylation ou acylation du composé correspondant dans lequel R ou R4 représente un atome d'hydrogène et/ou dans lequei l'atome d'azote basique de A porte un atome d'hydrogène. (h) Pour les composés dans lesquels R est un atome d'hydrogène et X est un atome d'azote, cyclisation d'un composé de formule: A/I - -1xxxv (i) Pourles composés dans lesquels X est un atome d'azote: cyclisation d'un composé de formule: R3S {ffios " 3s IRs XXXVi ! I \ M JC-NJ- Penr ou d'un tautomère de ce composé, formule dans laquelle R35 est un radical déplaçable, par exemple un atome de chlore ou de brome. (j) Pour les composés dans lesquels A- est un radical de formule II: déshydrogénation d'un composé de formule: - 1 X)Q(VlI P4 Pe r, La déshydrogénation peut, par exemple, être effectuée avec NiO2 ou MnO2, en particulier lorsque R4 est un atome d'hydrogène; ou (k) pour les composés dans lesquels A-" est un radical de formule II et R4 est un atome d'hydrogène: élimi- nation de R39-H d'un composé de formule: R R pex XXXVIII dans laquelle R39 est un radical déplaçable, par exemple un radical hydroxy, alcanesulfonyloxy (par exemple méthane- sulfonyloxy, trifluorométhanesulfonyloxy) ou arènesulfonyl- oxy (par exemple toluène-p-sulfonyloxy). L'élimination peut être effectuée, par exemple avec le toluène-p-sulfonate de 2- fluoro-l-méthylpyridinium ou avec les réactifs décrits dans Angewandte Chemie, édition internationale, 1979, 18, 707. Lorsque le procédé de l'invention produit le composé de formule I sous la forme de l'acide libre ou de la base libre ou du zwitterion et qu'un sel est désiré, le composé de formule I sous la forme acide libre ou sous la forme zwitterionique est amené à réagir avec une base qui donne un cation acceptable du point de vue pharmaceutique, ou bien le composé de formule I sous la forme de la base libre ou sous la forme zwitterionique est amené à réagir avec un acide qui donne un anion acceptable du point de vue pharmaceutique. Lorsque le procédé de l'invention produit le composé de formule I sous la forme d'un sel d'addition d'acide et que l'on désire obtenir la forme zwitterionique, on fait réagir le composé de formule I sous la forme du sel d'addition d'acide avec un époxyde de bas poids moléculaire tel que l'époxypropane. Comme on l'a mentionné ci-dessus, les dérivés de pénicilline de l'invention sont doués de propriétés anti- bactériennes. Ils constituent donc des agents antibactériens utiles doués d'activité antibactérienne in vitro contre des micro-organismes classiques de laboratoire, tant Gram- négatifs que Gram-positifs, qui sont utilisés pour la mise en évidence de l'activité contre des bactéries pathogènes. Le spectre antibactérien d'un compoEé particulier peut être déterminé par un test classique. Le composé de l'invention peut donc être utilisé pour combattre des infections dues à des bactéries, de la même manière générale que l'ampicilline, le mécilliname, l'amoxy-cilline et d'autres dérivés connus de pénicilline utilisés cliniquement. Donc, pour la voie préférée d'administration, la dose parentérale quotidienne pour un être humain se situe généralement dans la plage de 0,5 à 50 g, administrée en plusieurs prises ou par infusion continue. Lorsque le dérivé de pénicilline de l'invention est utilisé pour combattre des infections bactériennes expérimentales chez la souris, et qu'il est administré par voie intrapéritonéale, il ne produit pas de symptômes toxiques manifestes jusqu'à une dose atteignant dix fois la dose efficace du point de vue antibactérien. Le dérivé de pénicilline de l'invention peut être utilisé sous la forme d'une composition pharmaceutique qui renferme le dérivé de pénicilline en association avec un diluant ou véhicule non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique. La composition pharmaceutique peut, par exemple, se présenter sous une forme qui convient à l'administration orale, rectale, topique ou parentérale et, à cette fin, elle peut être formulée par des moyens connus dans l'art antérieur, par exemple en comprimés, capsules, solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses, émulsions, poudres dispersibles, suppositoires ou solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses injectables stériles. En plus du dérivé de pénicilline, la composition de l'invention peut aussi contenir ou peut être co- administrée avec un ou plusieurs agents antibactériens connus. Une composition orale représentative est un comprimé ou une capsule qui contient entre 100 mg et i g du dérivé de pénicilline. Une composition pharmaceutique appréciée est une composition qui convient pour l'injection intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, par exemple une composition injectable stérile renfermant i à 10 % en poids/poids du dérivé de pénicilline. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Les spectres de résonance magnétique nucléaire sont évaulés en 6 par rapport au tétraméthylsilane (6 = 0), comme étalon interne (s = singulet, d doublet, t = triplet, q = quadruplet, m multiplet, 1 = large). Les températures sont exprimées en degrés Celsius. Les abréviations suivantes ont été utilisées: TFA = acide trifluoracétique THF = tétrahydrofuranne HOAc = acide acétique EtOAc - acétate d'éthyle- MeOH = méthanol DMF = diméthylformamide DMSO = diméthylsulfoxyde éther = éther de diéthyle CLHP = chromatographie en phase liquide sous haute pression. Dans les exemples, le dérivé de pénicilline de l'invention est isolé sous la forme d'un sel, qui est ou bien un sel interne (zwitterion) ou bien un sel formé avec un acide tel que HCl ou l'acide toluxne-p-sulfonique. Le sel réel qui est isolé dépend de plusieurs facteurs comprenant la basicité du produit, les conditions de réaction, de traitement et de purification utilisées et la nature de la matière de départ (sel ou base libre). Exemple 1 On agite à la température ambiante pendant 3 heures un mélange de 200 mg de toluène-p-sulfonate de 6- amino-2,2-diméthylpénam-3-carboxylate de pivaloyloxyméthyle et de 108 mg de 2-fluorobenzimidazole dans 2 ml de chlorure de méthylène. On évapore le mélange réactionnel à sec et on triture le résidu avec de l'éther et de l'hexane pour obtenir mg de toluène-p-sulfonate de 6-(benzimidazol-2-yl)amino- 2,2-diméthylpénam-3-carboxylate de pivaloyloxyméthyle sous la forme d'une substance solide qui présente le spectre RMN dans d6DMSO suivant: 1,14 (s, 9H); 1,43 (s, 3H); 1,60 (s, 3H); 2,24 (s, 3H); 4,55 (s, 1H); 5,5-5,9 (m, 4H); 7,0- *7,54 (m, 8H). Exemple 2 On ajoute 150 mg de 2-fluorobenzimidazole en une seule portion à une solution de 171 mg de toluène-p-sulfonate d'acide 6-amino-2,2diméthylpénam-3-carboxylique anhydre dans du diméthylformamide anhydre et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure et demie. On évapore le mélange à sec sous pression réduite à la température ambiante et on triture le résidu obtenu, sous la forme d'une huile mobile, avec deux fois 10 ml de EtOAc, puis 2 ml d'acétonitrile anhydre, après quoi le produit cristallise. La substance solide est filtrée et lavée à l'acétonitrile et à l'éther en donnant 185 mg de toluène-p-sulfonate d'acide 6- (benzimidazol-2-yl)amino-2,2-diméthylpénam-3-carboxylique fondant à 181183 et ayant le spectre RMN dans d6DMSO suivant: 1,49 (s, 3H); 1,62 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 4,39 (s, 1H); 5,54 (1, 1H); 5,68 (d, 1H); 7,0-7,56 (m, 8H); 9,93 (1, 1H). Exemple 3 On dissout 324 mg d'acide 6-amino-2,2- diméthylpénam-3-carboxylique dans un tampon au phosphate à un pH égal à 7 en utilisant un équivalent de NaHCO3. On ajoute à la solution sous agitation du méthane-sulfonate de 1-méthyl- 3-méthoxybenzimidazolium et on continue d'agiter pendant 6 heures à la température ambiante. On filtre la substance solide blanche qui précipite, on la lave à l'eau glacée et on la sèche sous vide sur du pentoxyde de phosphore pour obtenir 186 mg d'acide 2,2-diméthyl-6-(1-méthylbenzimidazol-2- yl)aminopénam-3-carboxylique dihydraté ayant le spectre RMN dans d6DMSO suivant: 1,5 (s, 3H); 1,65 (s, 3H); 3,6 (s, 3H); 4,25 (s, 1H); 5,55 (m, 2H); 6,9-7,4 (m, 4H). Exemple 4 On hydrogène à la pression atmosphérique pendant 3 heures une solution de 360 mg de toluène-p-sulfonate de 2,2-diméthyl-6-(imidazol-2-yl)aminopénam-3-carboxylate de p- nitrobenzyle dans un mélange de 18 ml d'éthanol et de 5 ml de CH2C2 pendant 3 heures en présence de 180 mg de palladium à % en poids/poids sur du carbone. On filtre le mélange, on évapore le filtrat et on triture la gomme résiduelle jaune avec de l'éther pour obtenir 258 mg de toluènep-sulfonate d'acide 2,2-diméthyl-6-(imidazol-2-yl)aminopénam-3- carboxylique sous la forme d'une substance solide jaune ayant le spectre RMN dans d6DMSO suivant: 1,5 (s, 3H); 1,6 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 4,35 (s, 1H); 5,46 (d, 1H); 5,66 (d, 1H); 6,97 (s, 2H); 7,10 (d, 2H); 7,50 (d, 2H); 8,7-9,0 (1, 1H). Par intégration, le produit a une pureté de 50 % et contient 2 moles d'acide p-toluène-sulfonique par mole de 0- lactame. Le toluène-p-sulfonate de 2,2-diméthyl-6- (imidazol-2-yl)aminopénam-3-carboxylate de p-nitrobenzyle utilisé comme matière de départ peut être préparé comme suit: on agite à 50 C pendant 3 heures un mélange de 523 mg de toluène-p-sulfonate de 6-amino-2,2-diméthylpénam-3- carboxylate de p-nitrobenzyle et de 100 mg de 2-fluor- imidazole dans 2 ml d'acétonitrile. On évapore à sec la solution résultante et on triture à l'éther le résidu obtenu, ce qui donne 572 mg de toluène-p-sulfonate de 2,2-diméthyl-6- (imidazol-2-yl)aminopénam-3-carboxylate de p-nitrobenzyle sous la forme d'une substance solide pure à 50 % qu'on utilise sans autre purification. Exemple 5 Un mélange de 200 mg de toluène-p-sulfonate de 2,2-diméthyl-6-(4méthylimidazol-2-yl)aminopénam-3-carboxylate de p-nitrobenzyle et de palladium à 10 % en poids/poids sur du carbone dans 12 ml d'éthanol et 3 ml de chlorure de méthylène est agité par secousses sous atmosphère d'hydrogène à la pression atmosphérique pendant 3,5 heures. On filtre le mélange, on évapore le filtrat à sec et on triture la gomme résiduelle avec de l'éther pour obtenir 118 mg de toluène-p- sulfonate d'acide 2f,2-diméthyl-6-(4-méthylimidazol-2- yl)aminopénam-3-carboxylique sous la forme d'une poudre jaune présentant le spectre RMN dans d6DMSO plus CD3COOD suivant: 1,5 (s, 3H); 1,6 (s, 3H), 2,11 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 4,35 (s, 1H); 5,40 (d, 1H); 5,62 (d, 1H); 6, 72 (s, 1H); 7,1 (d, 2H); 7,5 (d, 2H); 8,76 (s, 1H). L'échantillon a une pureté d'environ 50 %. Le 2,2-diméthyl-6-(4-méthylimidazol-2-yl)amino- pénam-3-carboxylate de p-nitrobenzyle utilisé comme matière de départ peut être préparé par répétition de la seconde partie de l'exemple 4 en utilisant le 2-fluoro-4-méthyl- imidazole à la place du 2-fluorimidazole. Le produit de cette réaction est utilisé sans autre purification. Exemple 6 Une solution de 250 mg de 6-amino-2,2-diméthyl- pénam-3-carboxylate de pivaloyloxyméthyle (obtenue à partir du toluène-psulfonate par lavage avec du bicarbonate de sodium aqueux en présence de chlorure de méthylène) dans 6 ml d'acétonitrile (déshydraté sur un tamis moléculaire de 0,4 nm) est traitée sous atmosphère d'argon avec 110 mg de chlorhydrate de 2-chloro-2-imidazoline et un tamis moléculaire de 0,4 nm en poudre et on agite le mélange à la température ambiante pendant 19 heures. On le filtre et on évapore à sec le filtrat incolore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice à basse température en utilisant comme éluant un mélange MeOH/CH2C12 à 1/9 volume/volume. Les fractions intéressantes sont rassemblées et évaporées et le résidu est trituré avec de l'éther anhydre en donnant le chlorhydrate de 2,2-diméthyl-6- 2496665 (2-imidazolin-2-yl)aminopénam-3-carboxylate de pivaloyloxy- méthyle sous la forme d'une substance solide amorphe hygroscopique (93 mg) présentant le spectre RMN dans D20 suivant: 1,2 (s, 9H); 1,48 (s, 3H); 1, 62 (s, 3H); 3,75 (s, 4H); 5,32 (d, 1H); 5,7 (d, 1H); 5,82 (d, 1H); 5,95 (d, 1H). REVENDICATIONS 1. Un dérivé de pénicilline de formule: -1 O' dans laquelle: R1 est l'un quelconque des substituants en C-3 de céphalosporines connues douées d'activité anti- bactérienne; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy ou alkylthio X est un atome d'azote ou un R3,R4 et R5, A - radical de formule N-R5; qui peuvent être égaux ou différents, sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle, alcanoyle hydroxy, alkoxy, amino, alcanoyl- amino, alkylamino, amino-alkyle, hydroxyalkyle, carboxyalkyle, alcényle, alkoxyalkyle, alkoxy- carbonylalkyle, furylméthyle, phényle ou phényl- alkyle, le noyau phényle des deux derniers de ces radicaux étant éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical méthyle, méthoxy, nitro, hydroxy, amino, carboxy ou méthoxycarbonyle; est un radical de formule: ou o I I P! * - (O- Pl "" r e 1 dans laquelle: R6 et R7, qui peuvent être égaux ou différents, sont des radicaux halogénalkyle, azido-alkyle, cyan- alkyle, carboxyalkyle, alkoxycarbonylalkyle, carbamoylalkyle, alkylcarbamoylalkyle, dialkyl- carbamoylalkyle, (amino)(carboxy)alkyle, alcényle, nitro-alcényle, arylalcényle, diaryl- alcényle, triarylalcényle, alkylthio, amino- alkylthio, alkylamino-alkylthio, dialkylamino- alkylthio, amino-alkoxy, alkylamino-alkoxy, dialkylamino-alkoxy, arylthio, aryloxy, aryl- alkyle, amino, alkylamino, dialkylamino, aryl- amino, arylalkylamino, diarylamino, alcanoyle, aroyle, alkoxycarbonylamino, aryloxycarbonyl- amino, alkoxythiocarbonylamino, aryloxythio- carbonylamino, alcanoylamino, aroylamino, alkyl- uréido, aryluréido, hydroxyalcényle, carbamoyle, alkylcarbamoyle, dialkylcarbamoyle, (dialkyl- amino-alkyl)carbamoyle, arylcarbamoyle, thio- carbamoyle, (alkyl)thiocarbamoyle, (dialkyl)- thiocarbamoyle, (aryl)thiocarbamoyle, (dialkyl- amino-alkyl)thiocarbamoyle, alkoxyalkyle, alcanoyloxyalkyle, carbamoyloxyalkyle, alkyl- carbamoyloxyalkyle, dialkylcarbamoyloxyalkyle, (aryl)(hydroxy)alkyle, (aryl)(amino)alkyle, alcanoylamino-alkyle, halogénalcanoylamino- alkyle, aroylamino-alkyle, uréido-alkyle, (alkyluréido)alkyle, (dialkyluréido)alkyle, (aryluréido)alkyle, guanidino-alkyle, formimidoylamino-alkyle, alkyimidoylamino- alkyle, alkoxy, formyle, formylalkyle, alcane- sulfonylamino-alkyle ou arènesulfonylamino- alkyle, ou bien R6 et R7 sont des radicaux alkyle qui sont substitués sur des atomes différents de carbone par deux radicaux choisis entre des radicaux hydroxy, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, aryl- amino, arylalkylamino, (aryl)(alkyl)amino, R6 et R7 R6 et R7 (arylalkyl) (alkyl)amino, pyrrolidino, pipéridino, pipérazino, N-méthylpipérazino, morpholino, alkoxy, alkylthio, aryloxy, aryl- thio, arylalkoxy et arylalkylthio, ou bien sont des radicaux alkyle qui sont substitués sur un atome de carbone par un radical nitro, amino, alkylamino, dialkylamino ou alcanoylamino et sur un atome différent de carbone par un radical méthyle qui est lui-même substitué par deux radicaux choisis entre des radicaux cyano, alkoxycarbonyle et alcanoyle, ou bien sont des radicaux de formule: R -S-(CH2) (o)n ()n (CH2)) R13 1> (CH2)m Y R14 R16 ou il N OR15 R17 (CH2) q (CH2) q R CONH(CH2)m R19 R - N -(CH2)m R21 / R22 R23 / C=CH-(CH2)q R IV VI -R VII VIII IX X dans laquelle: Y est un atome d'oxygène ou de soufre ou un radical CH2, m a la valeur 1 à 6, _ a la valeur 0 à 6, n est égal à 0, 1 ou 2, R ' a la valeur 1 à 4, R12 est un radical alkyle, aryle ou aralkyle, R13 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle, R14 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, arylalkyle ou hétérocyclyle, R15 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée qui est éventuellement substitué par un radical carboxy, alkoxy- carbonyle, carbamoyle ou cyano, R16 est un radical hétérocyclyle, R18 est un radical pyridyle, R, R2 et R21, R22 et R23, R17 ou bien R6 et R7 R6 ou R7 qui peuvent être égaux ou différents, sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle ou aryle, et qui peuvent être égaux ou différents, sont des radicaux cyano, nitro, alkoxycarbonyle, aryloxy- carbonyle, alcanoyle ou aroyle, représente OH ou NH2, sont des radicaux hétérocycliques qui sont liés (au noyau d'imidazole) par une liaison directe ou par un pont méthylène ou thiométhylène, ou bien est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, cyano, hydroxy, carboxy, alkoxy- carbonyle, amino-alkyle, alkylamino-alkyle, dialkylamino-alkyle, hydroxyalkyle ou pyridyle, ou bien un radical phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis entre des atomes d'halogènes et des radicaux nitro, amino, hydroxy, carboxy, cyano, alkyle et alkoxycarbonyle; -29 s'associent en formant avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés, un noyau carbocyclique mono-, bi- ou tricyclique qui peut être non aromatique, partiellement aromatique ou entièrement aromatique, la partie aromatique de ce noyau étant éventuellement substituée par un, deux ou trois radicaux choisis entre des atomes d'halogènes et des radicaux hydroxy, amino, cyano, carboxy, carbamoyle, nitro, uréido, alkyle, alkoxy, halogénalkyle, alkylamino, hydroxyalkyle, amino-alkyle, alcanoylamino, azido-alkyle, dialkylamino, alkylaminoalkyle, dialkylamino-alkyle, cyanalkyle, carboxyalkyle, carbamoylalkyle et uréido-alkyle et des radicaux de formule: XI XII XIII XIV XV OCONH2 (CH2) -N=CH-N - (CH2) f R24R2 5 (CH2) e-N -C NR2 R2 (CH2) e-NHCOCH2NH2 (CH2) e-NHCOCH(Ph)NH2 XVI ( CH2) e-NHCN dans laquelle: e a une valeur 0 à 6, f a une valeur de 4 à 8, et R24, R25 R26 et R27, qui peuvent être égaux ou différents, sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle; et ou bien R6 et R7 et R8, R9, R10 et R11, qui peuvent être égaux ou différents, sont choisis entre des atomes d'hydrogène et des radicaux carboxy, cyano, pyridyle, alcanoyle, hydroxyalkyle, alkyle, phénoxyalkyle, (dont la partie phényle est éventuellement substituée par un radical diphénylméthyle) et phényle, les radicaux phényle étant éventuellement substitués par un, deux ou trois radicaux choisis entre des atomes d'halogènes et des radicaux cyano, amino, carboxycarbamoyle, hydroxy, phényle, phénoxy, diphénylméthyle, alkylamino, alcanoylamino, alcanesulfonylamino, amino-alkyle, hydroxy- alkyle, dialkylamino, alkoxycarbonyle, alkyl- carbamoyle et dialkylcarbamoyle, ou bien R9e 10, R9 et RO, lorsqu'ils sont en relation cis, forment ensemble, avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés, un noyau carbocyclique de 3 à 6 chaînons, ce noyau étant éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis entre des radicaux phényle et halogénalkyle et les noyaux de 4 à 6 chaînons renfermant éventuelle- ment une double liaison dans une position autre que celles de la condensation des noyaux; ou lorsque le composé de formule I contient un groupe basique ou acide, ses sels d'addition d'acides ou de bases acceptables du point de vue pharmaceutique. 2. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé de pénicilline suivant la revendication 1, en association avec un diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique.